Симптомы жильбера: Синдром Жильбера / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Содержание

Центр Молекулярной Генетики — Все о синдроме Жильбера

Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови).

Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%.

У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:

метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола.

Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

Синдром Жильбера » Лахта Клиника

Введение

Синдром Жильбера – наследуемая генетическая аномалия, проявляющаяся избытком билирубина в плазме крови и рядом связанных с гипербилирубинемией симптомов (см.

соотв. раздел). В отличие от большинства других наследственных синдромов, синдром Жильбера распространен весьма широко, – это подтверждается масштабными генетическими исследованиями последних лет, хотя ранее этот синдром также считался редким.

Как и должно быть при данном типе заболеваний, частота встречаемости синдрома Жильбера тесно связана с региональным, этническим, расовым факторами: для азиатов этот показатель оценивается на уровне порядка 3%, для людей африканского происхождения он достигает 36%, для европейцев же составляет 2-5%. В целом, оценки распространенности синдрома Жильбера в общей популяции человека на земном шаре варьируют в диапазоне от 1-5% до 10%. Среди носителей данной аномалии достоверно (до 10 раз) преобладают мужчины.

Заболевание названо в честь французского врача и ученого О.Н.Жильбера, который изучил и подробно описал его в 1901 году.

Синдром Жильбера называют также конституциональной, врожденной, идиопатической гипербилирубинемией, доброкачественной/негемолитической семейной желтухой и т. д. Следует подчеркнуть, что определения «доброкачественная» и «негемолитическая» подразумевают отсутствие патологического, неестественно быстрого разрушения эритроцитов крови (в норме этот процесс идет непрерывно, но он должен быть строго сбалансирован с гемопоэзом – воспроизводством форменных телец-клеток крови), хотя современные данные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях синдром Жильбера все же сопровождается аномальным гемолизом. Кроме того, обычно не наблюдается грубых морфологических изменений в печеночной паренхиме.

К настоящему времени описано пять наследственных синдромов-гепатозов, проявляющихся повышенной концентрацией свободного билирубина (см., напр., «Синдром Криглера-Найяра»).

Ключевым моментом в патогенезе синдрома Жильбера является дефектный ген UGT 1A1, который отвечает за кодирование одного из печеночных ферментов. В свою очередь, этот фермент (вряд ли неспециалисту понадобится его название, но на всякий случай: уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза, или УДФГТ) участвует в метаболизме билирубина, – печеночного азотистого пигмента. Билирубин же в организме присутствует в виде двух фракций: непрямой, или свободный билирубин (около 96%) и прямой, или связанный (остающаяся небольшая доля). Непрямой билирубин – один из многочисленных продуктов распада гемоглобина; он образуется и выявляется в плазме крови, токсичен, в избыточных концентрациях опасен для клеток (в особенности для мозговых нейронов), поэтому в норме эта фракция должна связываться в печени органическими кислотами, прежде всего глюкуроновой кислотой. Образующаяся в результате данного биохимического каскада «прямая» форма билирубина (связанная, конъюгированная) становится одним из компонентов желчи и в конечном счете выводится из организма. Генетически обусловленное снижение секреции УДФГТ (до 30% от нормы и ниже) приводит к циркулированию чрезмерных объемов свободного, непрямого, несвязанного билирубина. Поскольку это вещество относится к пигментам, т.е. является красящим, то отложение билирубина в кровоснабжаемых тканях и слизистых оболочках при определенной концентрации приводит к видимой желтухе: характерный коричнево-желтый оттенок различной интенсивности может приобретать кожа, глазные склеры и т. д. Заметим, что биохимическая схема здесь упрощена, но достаточна для того, чтобы составить общее представление о «круговороте билирубина» в организме и о сути синдрома Жильбера.

Интересно отметить, что тип наследования генетической мутации UGT 1A1 в одних источниках определяется как аутосомно-доминантный, в других – как аутосомно-рецессивный (от типа наследования зависят вероятности наличия, «срабатывания» или отсутствия генной аномалии у ребенка в тех случаях, когда один или оба родителя оказываются носителями сбойного гена либо носителями гена + носителями заболевания в клинической форме). Однако большинство современных авторов указывают, что синдром Жильбера встречается в нескольких вариантах, которые существенно отличаются, в том числе и по типу наследования, – следовательно, механизм передачи дефектного гена может быть как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным. В любом случае, человеку с клинически значимым или бессимптомным синдромом Жильбера (или же с известными случаями такой аномалии в семейном анамнезе) при планировании собственной семьи обязательно следует проконсультироваться с медицинским генетиком.

Синдрому Жильбера не присущ какой-либо специфический, легко узнаваемый симптомокомплекс, поскольку даже такой заметный симптом, как желтуха, сопутствует многим заболеваниям печени и билиарной (желчевыводящей) системы в целом. Нередко (примерно в каждом третьем случае) избыток билирубина вообще не ощущается пациентом, в остальных типичных случаях проявляется утомляемостью, диссомнией, снижением настроения и аппетита, диспептическими явлениями, незначительным увеличением печени, дискомфортом в правом подреберье. Интенсивность желтухи, как правило, невысока.

Вместе с тем, течение заболевания характеризуется волнообразностью; серьезное обострение может быть спровоцировано рядом фактором, прежде всего диетологическими нарушениями (напр., приемом алкоголя и любых других гепатотоксичных продуктов, напитков или веществ), а также вирусными гепатитами, гормональными дисбалансами, приемом некоторых медикаментов, физическими и психоэмоциональными перегрузками, объемными хирургическими вмешательствами и т. д. Кроме того, синдром Жильбера статистически связан с повышенным риском желчнокаменной болезни, холецистита и других заболеваний, хотя тяжелые осложнения синдрома как такового считаются крайне редкими.

Манифестировать синдром Жильбера может в любом возрасте, начиная с момента рождения, и чаще всего это происходит в детстве или отрочестве (очень редко клинические симптомы впервые проявляются у лиц старше 30 лет).

Неспецифичность клинической картины затрудняет постановку диагноза и дифференциацию с симптоматическими схожими заболеваниями. При подозрении на синдром Жильбера в первую очередь назначаются биохимические анализы крови: существует ряд известных специалистам критериев, позволяющих более уверенно предполагать эту генетическую аномалию. Для оценки состояния внутренних органов, прежде всего печени, применяют УЗИ; по показаниям могут быть назначены и другие инструментальные методы диагностики, чрескожная биопсия печени и т. д. В условиях стационара практикуются различные функциональные пробы (проба голоданием, фенобарбиталовая проба и т.п.). Стопроцентной информативностью на сегодняшний день обладает прямой генетический анализ, однако его недостатком является относительно высокая стоимость в сравнении с традиционными видами диагностики.

Специального лечения и/или строгой диеты синдром Жильбера во многих случаях не требует, однако очень важно исключить все контролируемые (зависящие исключительно от воли человека) факторы риска – в целях профилактики обострений.

Если же клинические проявления резко усугубляются, подбирается индивидуальная терапевтическая схема. Как правило, она включает средства связывания и выведения избыточного билирубина (фенобарбитал), адсорбенты (активированный уголь), фототерапию, диуретики, желчегонные, витамины группы В и другие меры по показаниям.

Прогноз почти всегда благоприятный, – при соблюдении врачебных предписаний и рекомендаций.

Синдром Жильбера — причины, симптомы, последствия, диагностика и лечение

Механизм, по которому совершается обмен билирубина у крови у здоровых людей начинается с расформирования гемоглобина в селезенке, в процессе гемолиза с образованием вердоглобина и биливердина с дальнейшим восстановлением под действием ферментов дегидразов в не связанный билирубин, выделяясь из селезенки в кровь. Свободный билирубин оказывается связан альбуминами, которыми перемещается в печень, где перехватывается гепатоцитами (клетки печени), соединяясь с гиалуроновой кислотой. Результатом такого процесса становятся моно и диглюкорониды (связанный билирубин), которые поступая в область кишечника преобразовываются в уробилиноген и стеркомилиноген, отвечающий за цвет кала, и уробилин, придающий моче коричневатый оттенок. При нормальном обмене, уробилиноген не проникает в мочу, всасываясь в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, вновь преобразовываясь в билирубин. Нарушения обменного процесса билирубина приводит к различным патологиям, связанным с ферменопатиями, желтушными проявлениями без первичных нарушений в функционале и строении печеночной ткани, а так же при отсутствии симптомов холестаза (застой желчи).

Синдром Жильбера относится к пегментным гепатозам, при котором сбой в обмене билирубина происходит на фазе захвата и транспорта с коньюгацией (тесное сближение, соединение) билирубина. Жильбера наиболее сглаженная клиническая форма функциональной гипербилирубении, для которой характерно умеренное интерминирующее увеличение свободного билирубина. Болезнь Жильбера является наследственной патологией и передается по аутососмно- доминантному типу, то есть достаточно наследования от одного из родителей для проявления патологии. Иными словами информация о заболевании закладывается на генетическом уровне, и не является следствием нарушения эмбрионального развития, как например, параовариальная киста. Часто длительное время заболевание проходит в безсимптомной форме манифестируя лишь в следствии повышенного физического напряжения, стресса, постоянном чувстве голода, которое испытывают люди старающиеся сбросить лишние килограммы путем голодания, ОРВИ и других инфекционных заболеваниях. Надо отметить, что люди с болезнью Жильбера более восприимчивы к различного рода инфекциям в следствии сниженного иммунитета, как общего характера, так и узко урологического или гинекологического. Кондиломы вульвы, как следствие инфицирования папиломо вирусом, послеродовой параметирит, в риском развития хронического пластического пельвиоперитонита, воспалительные процессы матки и придатков чаще встречаются у женщин с ослабленным, в следствии патологических обменных процессов, иммунитетом.

Симптомы наличия синдрома Жильбера проявляются в желтушности кожи, в некоторых случаях схожей с гетерозиготной талассемией, и иклетичность склер, быстрой потере жизненного тонуса, утомляемости, иногда отмечаются не приятные ощущения в правом подреберье. Причем проявлению симптоматической картины характерна определенная периодичность. Вместе с тем, считать что Жильбера вполне безопасная патология было бы крайне опрометчиво. Последствия болезни Жильбера приводят к нарушению функции печени в частности и желудочно-кишечного тракта, запуская тем самым множественные патологические процессы: у четверти пациентов отмечается увеличение размеров печени, порядка тридцати пяти процентов страдают холециститом и холангитом, у более сорока процентов людей развивается дисфункция желчного пузыря с сфинктером Одди. В случае инфицирования вирусным гепатитом – его течение развивается реактивно, а это значит что шансы спасти человека минимальны. Алкогольный гепатит так же развивается молниеносно. Около десяти процентов получают развитие жировой дистрофии, а в некоторых случаях возникает гемангиома печени.

Синдром Жильбера и беременность не являются взаимоисключаемыми вещами, однако будущим родителям необходимо учесть некоторые вещи. Причины синдрома Жильбера кроются в наследовании мутирующего гена, а это значит, что велика вероятность наследования ребенком этого же заболевания. Кроме того, во время беременности женщине необходимо принимать лекарственные препараты, рекомендуемые врачом, поскольку на фоне заболевания увеличивается риск самопроизвольного выкидыша, а в некоторых случаях нарушение развития ребенка. Полный или частичный пузырный занос угрожает родителям с Жильбера.

Строит отличать заболевание от так называемого симптома Жильбера, коим является функциональная желтушность, часто возникающая у деток в первые дни после рождения. Свободный билирубин в этот период так же имеет повышенные показатели, однако в течении нескольких дней организм адаптируется и все возвращается к норме. В случае необходимости, деток ложат под специальные лампы, которые усиливают обменные процессы билирубина.

Диагностика синдрома Жильбера происходит на основании результатов анализа крови, как общего так и биохимического исследования, анализа кала и мочи. Причем сдать анализ на синдром Жильбера следует в период ограничения рациона до четырехсот к.калорий в сутки (голодный тест), кроме того, в некоторых случаях анализ на синдром Жильбера проводят с предварительным приемом фенобарбитала на протяжении пяти дней, который снижает билирубин при Жильбера индуцируя активность трансфераз, отвечающих за траспортировку и захват свободного билирубина. Рифампицированный тест проводится с повышением билирубина при синдроме Жильбера под действием препарата. На основании тестов дифференцируют заболевание с гемолитическими желтухами, которые более характерны дл ранних возрастных категорий с более высокими показателями билирубина.

В периоды обострения основным лечением Жильбера становятся короткие курсы фенобарбитала, эффективность которого достигается за счет активации тансфераз с последующим снижением уровня билирубина. В периоды ремиссии синдром Жильбера не подлежит лечению и излишний прием лекарственных препаратов может нанести значительных урон организму превышающий предполагаемую пользу. Прием гепатопротекторов – препараты восстанавливающие гепатоциты (клетки печени), витаминотерапия, направленная на поддержание иммунной системы и в некоторых случаях иммуннопротекторы на фоне щадящего режима с дозированными нагрузками, полноценным отдыхом и диетическим питанием является постоянным методом лечения болезни Жильбера.

Диета при синдроме Жильбера назначается с целью максимально облегчить возможную нагрузку на печень, облегчая отток желчи, соответствующую пятому столу в квалификации диет по Певзнеру. Питание при синдроме Жильбера полностью исключает употребление алкоголя и сигарет, жирной, пряной, острой и жаренной пищи. Рацион изобилует простой клетчаткой, фруктами и овощами, не жирным мясом и рыбой, допустимы бульоны и супы, продукты, приготовленные на пару.

Loading…

Нарушение обмена веществ

Синдром Жильбера (другие названия: конституциональная дисфункция печени, семейная негемолитическая желтуха, семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия) — доброкачественно протекающее наследственное нарушение обезвреживания в печени непрямого билирубина, проявляющееся повышенным уровнем свободного (непрямого) билирубина в крови.

Синдром Жильбера — довольно распространённый недуг. Являясь генетически обусловленным заболеванием, синдром Жильбера имеет разное распространение среди населения различных регионов планеты. По разным оценкам, им страдают 3-10% населения (хотя далеко не всегда они об этом осведомлены).

Прорыв в понимании причин синдрома Жильбера связан с расшифровкой в 1995 году генетического дефекта, ответственного за развитие заболевания (мутация гена UGT1A1), кодирующего фермент глюкуронилтрансферазу, участвующую в конъюгации билирубина. При недостатке или отсутствии данного фермента свободный билирубин не может быть связан с молекулой глюкуроновой кислоты, что приводит к его повышению в крови и, как следствие, окрашиванию кожи и белков глаз в желтый цвет.

Анализируемые гены:

Ген UGT1A1 — связан с изменением метаболизма билирубина. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых, синдрома Криглера — Найяра 2-го типа.

Метод определения: пиросеквенирование PyroMark

Фермент уридинфосфат-глюкуронозил трансфераза (УДФ-ГТ), локализованый на мебранах гепатоцитов и других клеток организма, контролирует образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов с молекулами глюкуроновой кислоты. Этот процесс называется глюкуронированием. Процесс глюкуронирования в организме представляет собой основной путь, обеспечивающий выведение из организма с желчью этих веществ. Ген UGT1A1 кодирует одну из изоформ фермента УДФ-ГТ. Её основным субстратом является билирубин.

Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Криглера — Найяра 2-го типа и синдром Жильбера. При наличии полиморфизма происходит снижение экспрессии гена UGT1A1, что является причиной снижения активности фермента. В результате обменные процессы нарушаются и в организме накапливается билирубин. Это и является необходимым, но не единственным фактором развития синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей нарушения заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

Синдром Криглера — Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8 раз, но, в отличие от синдрома Жильбера, для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных мутаций в гене UGT1A1.

Поскольку заболевания наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность развития синдрома Жильбера у ребенка, если один из родителей имеет мутацию в гене UGT1A1, составляет 50%.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи. Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Показания к назначению генетического теста:

Подозрение и подтверждение диагноза синдром Жильбера.
Для дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
Рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
Наличие длительной желтушности кожи, купируемой барбитуратами.
Повышенные значения уровня общего билирубина при отсутствии жалоб и нормальных биохимических показателей крови.
При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Необходимо воздержаться от приема пищи в течение 2-3 часов.

синдром Гилберта | Beacon Health System

Обзор

Синдром Гилберта (zheel-BAYRS) — распространенное безвредное заболевание печени, при котором печень не обрабатывает билирубин должным образом. Билирубин образуется при расщеплении красных кровяных телец.

Если у вас синдром Жильбера — также известный как конституциональная дисфункция печени и семейная негемолитическая желтуха — вы родились с этим заболеванием в результате наследственной мутации гена. Вы можете не знать, что у вас синдром Жильбера, пока он не обнаружен случайно, например, когда анализ крови показывает повышенный уровень билирубина.

Синдром Жильбера не требует лечения.

Симптомы

Наиболее частым признаком синдрома Гилберта является случайное появление желтоватого оттенка кожи и белков глаз в результате незначительного повышения уровня билирубина в крови. У людей с синдромом Жильбера может повышаться уровень билирубина и проявляться желтуха из-за:

Болезнь, например простуда или грипп
Пост или очень низкокалорийная диета
Обезвоживание
Менструация
Напряжение
Энергичные упражнения
Недостаток сна

Когда обращаться к врачу

Запишитесь на прием к врачу, если у вас желтуха, у которой много возможных причин.

Причины

Аномальный ген, унаследованный вами от родителей, вызывает синдром Гилберта. Ген обычно контролирует фермент, который помогает расщеплять билирубин в печени. Когда у вас неэффективный ген, ваша кровь содержит избыточное количество билирубина, потому что ваше тело не производит достаточного количества фермента.

Как организм обычно перерабатывает билирубин

Билирубин — это желтоватый пигмент, образующийся при расщеплении старых красных кровяных телец в организме. Билирубин проходит через кровоток в печень, где фермент расщепляет пигмент и удаляет его из кровотока.

Билирубин переходит из печени в кишечник с желчью. Затем он выводится с калом. В крови остается небольшое количество билирубина.

Как аномальный ген передается через семьи

Аномальный ген, вызывающий синдром Гилберта, является обычным явлением. Многие люди несут одну копию этого гена. В большинстве случаев необходимы две аномальные копии, чтобы вызвать синдром Жильбера.

Факторы риска

Хотя синдром Жильбера присутствует с рождения, он обычно не замечается до периода полового созревания или позже, поскольку в период полового созревания увеличивается выработка билирубина. У вас повышенный риск синдрома Жильбера, если:

Оба ваших родителя несут аномальный ген, вызывающий заболевание
Ты мужчина

Осложнения

Низкий уровень фермента, обрабатывающего билирубин, который вызывает синдром Жильбера, также может усиливать побочные эффекты некоторых лекарств, поскольку этот фермент играет важную роль в выведении этих лекарств из организма.

Эти лекарства включают:

Иринотекан (Камптозар), химиотерапевтический препарат от рака
Некоторые ингибиторы протеаз, используемые для лечения ВИЧ

Если у вас синдром Жильбера, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем принимать новые лекарства.Кроме того, наличие любого другого состояния, препятствующего разрушению эритроцитов, может увеличить риск развития камней в желчном пузыре.

Диагноз

Ваш врач может заподозрить синдром Жильбера, если у вас необъяснимая желтуха или если уровень билирубина повышен в вашей крови. Другие признаки и симптомы, указывающие на синдром Жильбера, а также ряд других заболеваний печени, включают темную мочу и боль в животе.

Чтобы исключить более частые заболевания печени, ваш врач может назначить общий анализ крови и функциональные пробы печени.

Сочетание нормальных функциональных тестов крови и печени и повышенного уровня билирубина является индикатором синдрома Жильбера. Никакого другого обследования обычно не требуется, хотя генетическое обследование может подтвердить диагноз.

Лечение

Синдром Жильбера не требует лечения. Уровень билирубина в крови может со временем колебаться, и иногда у вас может возникнуть желтуха, которая обычно проходит сама по себе без каких-либо побочных эффектов.

Образ жизни и домашние средства

Определенные жизненные события, такие как стресс, могут вызывать эпизоды повышенного уровня билирубина при синдроме Гилберта, ведущие к желтухе.Принятие мер по управлению такими ситуациями может помочь держать уровень билирубина под контролем.

Эти шаги включают:

Убедитесь, что ваши врачи знают, что у вас синдром Жильбера. Поскольку синдром Гилберта влияет на то, как ваш организм обрабатывает определенные лекарства, каждый врач, которого вы посещаете, должен знать, что у вас есть это заболевание.
Соблюдайте здоровую диету. Избегайте крайне низкокалорийных диет. Придерживайтесь обычного графика приема пищи, избегайте голодания и пропусков приема пищи.
Управляйте стрессом. Найдите способы справиться со стрессом в своей жизни. Могут быть полезны упражнения, медитация и прослушивание музыки.

Подготовка к приему

Перед приемом вы можете записать вопросы, которые следует задать врачу, в том числе:

Уровень билирубина у меня значительно повышен?
Следует ли мне снова проверить уровень билирубина?
Может ли синдром Гилберта вызывать мои признаки и симптомы?
Могут ли лекарства, которые я принимаю от других заболеваний, усугубить синдром Жильбера?
Может ли синдром Жильбера вызвать осложнения или привести к повреждению печени?
Есть ли у меня повышенный риск образования камней в желчном пузыре?
Могу ли я что-нибудь сделать для поддержания низкого уровня билирубина?
Вредна ли желтуха?
Насколько вероятно, что мои дети унаследуют синдром Жильбера?

Последнее обновление: 8 октября 2020 г.

Симптомы синдрома Гилберта

Синдром Жильбера возникает из-за дефицита фермента UGT, который помогает в конъюгации свободного неконъюгированного билирубина.

Этот процесс конъюгации путем глюкуронизации помогает сделать билирубин водорастворимым и, наконец, способствует выведению билирубина с мочой и фекалиями.

Билирубин — продукт распада мертвых и старых эритроцитов. В то время как белковая часть гемоглобина, присутствующая в красных кровяных тельцах, утилизируется, гемовая часть выводится с билирубином.

Синдром Жильбера встречается у 1 из 20 человек. Для этого синдрома характерна желтуха. Однако существует большое количество больных, которые не знают о своем состоянии.

У них периодически повышается уровень билирубина в крови, который возвращается к норме и остается нормальным большую часть времени.

Когда начинают проявляться симптомы синдрома Жильбера?

Синдром Жильбера обычно диагностируется в возрасте от 15 до 30 лет. Обычно легкая бессимптомная желтуха впервые замечается у подростков.

Каковы симптомы синдрома Жильбера?

Симптомы синдрома Жильбера включают желтуху, усталость, а иногда и отсутствие симптомов.

Желтуха

Пациенты с синдромом Жильбера время от времени склонны к развитию желтухи. Риск увеличивается из-за других проблем, таких как голодание, обезвоживание, повторяющаяся и обильная рвота, инфекции, физическая нагрузка и стресс, а также после операции. Менструация также может быть фактором, вызывающим повышение уровня билирубина.

Желтуха вызывается повышенным уровнем билирубина в крови. Классические симптомы желтухи включают изменение цвета на желтоватый оттенок:

кожа
слизистая оболочка рта
ногтевые ложа
белки глаз

Билирубин имеет оранжево-желтый цвет.Изменение цвета кожи и слизистых оболочек происходит из-за отложения избыточного билирубина.

Глаза являются наиболее частым местом поражения у пациентов с синдромом Жильбера и желтухой. Возможно потемнение цвета мочи. Особенно это заметно в первой утренней моче.

Потемнение мочи — частый признак вирусного гепатита. У многих пациентов с синдромом Жильбера может не быть темной мочи и может быть моча нормального соломенного цвета.

При приеме некоторых лекарств наблюдается обострение или усиление желтухи.К ним относятся атазанавир и индинавир (используются против ВИЧ-инфекции), гемфиброзил или комбинация гемфиброзила со статинами для снижения уровня холестерина и иринотекан, используемые против распространенного рака кишечника.

Усталость и слабость

Другие симптомы синдрома Жильбера включают:

усталость
слабость и утомляемость легкой степени
Слабые боли в животе, особенно в верхней части живота
легкая тошнота, иногда рвота
сильная потеря аппетита
непереносимость жиров
головокружение
Синдром раздраженного кишечника
трудности с концентрацией внимания на текущих задачах и т. Д.

Эти симптомы могут присутствовать у пациентов с синдромом Жильбера независимо от наличия или отсутствия явной желтухи.

Нет симптомов

Большинство пациентов обращаются без каких-либо симптомов заболевания. У этих пациентов может наблюдаться или не наблюдаться периодическое повышение уровня билирубина, приводящее к симптомам желтухи.

По крайней мере, 30% пациентов с синдромом Жильбера имеют это безмолвное состояние без каких-либо симптомов. (1-6)

Дополнительная литература

Синдром Гилберта — для здоровья

Синдром Гилберта — распространенное и безвредное заболевание, при котором у людей время от времени возникают эпизоды желтухи (пожелтение кожи и белков глаз).

Синдром Жильбера вызывается накоплением в крови желтого пигмента, называемого билирубином. Билирубин естественным образом содержится в крови и образуется при разрушении эритроцитов. Организм обычно удаляет билирубин, но при синдроме Жильбера этот процесс не работает должным образом.

Если у вас синдром Жильбера, во время эпизода желтухи у вас могут появиться такие симптомы, как:

Спазмы желудка
чувство сильной усталости (утомляемость)
Проблемы с концентрацией и ясностью мышления (мозговой туман)
общее недомогание

Однако примерно каждый третий человек с синдромом Жильбера не испытывает заметных симптомов, и это состояние выявляется только во время тестирования на другие, не связанные между собой состояния.

Люди с синдромом Жильбера часто обнаруживают, что существуют определенные «триггеры», которые могут вызвать желтуху, например:

обезвоживается
длительное отсутствие пищи (голодание)
болеет неродственной инфекцией
напряжение
у женщин с месячным периодом

Желтуха и любые связанные с ней симптомы проходят без необходимости лечения.

Люди с синдромом Жильбера часто обеспокоены желтухой, потому что желтуха часто может быть признаком основной проблемы с печенью, такой как цирроз (рубцевание печени) или гепатит С.

Однако важно подчеркнуть, что синдром Жильбера безвреден и не имеет ничего общего с проблемами с печенью. У людей с синдромом Жильбера вероятность развития заболеваний печени не выше, чем у населения в целом.

Что вызывает синдром Жильбера?

Синдром Гилберта — это генетическое заболевание. У людей с синдромом Гилберта есть дефектный ген, что означает, что в их организме есть проблемы с расщеплением в крови вещества, называемого билирубином.

Обычно, когда эритроциты достигают конца своей жизни (примерно через 120 дней), гемоглобин, красный пигмент, переносящий кислород в кровь, распадается на билирубин.

Печень превращает билирубин в водорастворимую форму, которая затем переходит в желчь и в конечном итоге выводится из организма с мочой или стулом. Билирубин придает моче светло-желтый цвет, а стул — темно-коричневый.

При синдроме Гилберта дефектный ген означает, что билирубин не конвертируется с нормальной скоростью. Он накапливается в кровотоке и может вызвать желтоватый оттенок кожи и глаз.

Кроме наследования аномального гена, нет никаких известных факторов риска развития синдрома Жильбера.Это не связано с каким-либо образом жизни и не вызвано факторами окружающей среды.

Диагностика синдрома Жильбера

Синдром Жильбера можно диагностировать с помощью анализа крови для измерения уровня билирубина в крови.

Вполне вероятно, что вам также нужно будет сделать другой тип анализа крови, называемый функциональным тестом печени. Когда печень повреждена, она выделяет ферменты в кровь. В то же время уровень белков, которые печень производит для поддержания здоровья организма, начинает падать.

Измеряя уровни этих ферментов и белков, можно создать достаточно точную картину того, насколько хорошо функционирует печень.

Если тесты показывают, что у вас высокий уровень билирубина в крови, но ваша печень работает нормально, диагноз синдрома Жильбера обычно можно поставить с уверенностью.

Кто страдает синдромом Жильбера?

Синдром Жильбера — обычное заболевание. Это чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

Симптомы синдрома Жильбера обычно впервые проявляются в период полового созревания, возможно, в результате гормональных изменений, происходящих в это время.

Жизнь с синдромом Жильбера

Синдром Жильбера не требует лечения, поскольку состояние не представляет угрозы для здоровья и не связано с какими-либо осложнениями.

Возможно, вам будет полезно избегать известных триггеров этого состояния, таких как обезвоживание и голодание.

Синдром Гилберта — Симптомы и лечение болезни Гилберта

Пользователь соглашается и признает, что Пользователь прочитал, понял и принимает условия, содержащиеся в брошюре, прилагаемой к Устройству («Устройство ») в отношении его использования. , операции, возврат / замена и гарантийная политика.

Пользователь настоящим соглашается и признает, что Устройство (аппаратное и программное обеспечение), используемое в положении услуг Medanta предоставляется на условиях «как есть» и «как доступно» через Alivecor India Private Ограниченное. Medanta никоим образом не поддерживает и не продвигает Устройство, а также не несет ответственности. для любых претензий, заявлений или гарантий, явных или подразумеваемых, в отношении безопасности, надежности, долговечность и производительность устройства.
Однажды использованные услуги не могут быть отменены, за исключением случаев, когда Пользователь просит отменить услуга в день покупки, и в этом случае полная сумма комиссии за услугу будет возвращена Пользователю. при условии, что Устройство не было распаковано.
До истечения срока действия услуги Пользователь может продлить услуги, воспользовавшись различными программами. опции. Для указанных целей Пользователь может позвонить на нашу горячую линию +91 124 4141414 или посетить сайт www.medanta.org. Расширенная программа, используемая Пользователем, активируется автоматически по истечении срока действия существующей программы услуг.

В случаях, когда Пользователь выбрал использование Услуг через арендованное Устройство, возвращаемый депозит сумма в размере 5000 ₹ (« Сумма депозита ») применима и оплачивается Пользователем. Возврат депозита Сумма подлежит возврату Устройства в рабочем и неповрежденном состоянии. Возврат депозита Сумма должна быть произведена с помощью того же способа оплаты, что и покупка в тех случаях, когда Пользователь лично посещает Меданту для возврата Устройства. Если Пользователь решит вернуть Устройство по почте, Сумма депозита будет возвращена Medanta в электронном виде через НЕФТЬ или банковский перевод в течение семь (7) рабочих дней с момента получения Устройства и получения отсканированного изображения / копии «Аннулированного» Проверка банковского счета Пользователя.

По истечении срока действия услуг (с точки зрения количества ЭКГ или продолжительности программы), предоставленных Пользователю, Устройство должно быть возвращено в течение 10 (десяти) дней, в противном случае Сумма депозита будет конфисковано.
Обратите внимание, что пакет ЭКГ или возвращаемый залог за устройство не подлежат передаче от одного пациента к другому. Другая.

Границы | История болезни: гипербилирубинемия при синдроме Гилберта ослабляет метаболические нарушения, вызванные Covid-19

Введение

Синдром Гилберта (GS) — хроническое заболевание печени, характеризующееся негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемией из-за дефекта поглощения печенью неконъюгированного билирубина, которое было впервые описано Огюстином Гилбертом в 1901 году (1). GS, также называемый простой семейной желтухой или прерывистой желтухой, поражает 5–10% населения в целом, чаще всего встречается у мужчин (2). Клинически GS проявляется легкой рецидивирующей желтухой, утомляемостью и болями в животе, вызванными стрессом, инфекцией и менструацией. GS является результатом снижения активности фермента билирубин-уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы из-за мутации в гене UGT1A1. Существует более 100 вариантов гена UGT1A1, ассоциированного с фенотипом GS, и, как правило, не существует эффективного лечения GS, несмотря на то, что фенобарбитал может использоваться в тяжелых случаях (3).Ранее Maruhashi et al. (4) сообщили, что гипербилирубинемия при GS связана с кардиозащитным эффектом, связанным с антиоксидантным и сосудорасширяющим действием билирубина.

С другой стороны, коронавирусное заболевание 2019 г. (Covid-19), недавнее вирусное инфекционное заболевание, представленное в виде кластеров пневмонии и вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), вызвало огромное внимание среди как медицинские, так и научные сообщества с целью открытия эффективного терапевтического агента (5). Клинический спектр Covid-19 является бессимптомным или легким гриппоподобным заболеванием примерно у 85%, в основном у молодых людей; однако в 10% случаев развивается тяжелое заболевание с риском развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (6). Однако в тяжелых случаях Covid-19 может привести к внелегочным проявлениям, таким как острое сердечное повреждение, аритмии, острое повреждение почек, острое повреждение мозга, эндокринная недостаточность, полиорганная недостаточность, метаболические нарушения и даже смерть (7). В этом смысле, поскольку пандемия Covid-19 имеет серьезные проблемы со здоровьем, здесь мы представляем тематическое исследование пациента с GS, который заразился SARS-CoV-2.Этот случай особенно важен в отношении улучшающей роли гипербилирубинемии у пациентов с GS во время пневмонии Covid-19.

История болезни

Обеспокоенность

Мужчина 47 лет, известный случай GS с 4-летнего возраста, поступил в отделение неотложной помощи с лихорадкой, сухим кашлем, одышкой, головной болью, миалгией, потливостью, желтухой и общим плохим состоянием здоровья без реакции на лечение. эмпирические антибиотики и анальгетики около 3 дней. Кроме того, у мужчины 53 лет поднялась температура (38.9 ° C), кашель, головная боль, недомогание и потоотделение с диагнозом пневмония Covid-19 считались контрольными. Информированное устное согласие было получено от обоих пациентов, и это исследование было одобрено (MRT 7 августа 2020 г.) Научным редакционным советом Медицинского колледжа Университета Аль-Мустансирия, Багдад, Ирак.

Клинические и лабораторные результаты

Общий физический осмотр: пациент в сознании, с лихорадкой (39,8 ° C), желтухой и плохим состоянием здоровья. Его артериальное давление составляло 140/90 мм рт.ст., частота сердечных сокращений — 110 ударов в минуту, а индекс массы тела (ИМТ) — 33.73 кг / м ² и гипоксемия (SaO ₂ 91%). Рентген грудной клетки и компьютерная томография (КТ) грудной клетки продемонстрировали двусторонние заметные бронховаскулярные метки и помутнения матового стекла, соответственно, что наводит на мысль о пневмонии, вызванной Covid-19 (Рисунок 1). Радиологический балл использовался для определения радиологической степени тяжести согласно Wasilewski et al. (8).

Рисунок 1 . Рентген грудной клетки и компьютерная томография показали двусторонний вид матового стекла; (A) Только пациентов с Covid-19, (B) пациентов с Covid-19 с синдромом Жильбера.

Антитело против SARS-CoV-2 (IgM) было положительным (2,9 Ед / мл) у пациента с Covid-19 с GS по сравнению с (2,89 Ед / мл) только у пациента с Covid-19, что указывает на острый SARS-CoV-2 инфекция в обоих. Был проведен полный анализ крови (CBC), уровень глюкозы в крови натощак (FBG), гликированный гемоглобин (HbA1c), мочевина крови, креатинин сыворотки, C-реактивный белок (CRP), D-димер, лактатдегидрогеназа сыворотки (LDH) и сывороточный ферритин. в лабораторном отделении. Предварительные исследования показали высокий уровень FBG (165 мг / дл), HbA1c (5.5%), общий билирубин сыворотки (6,8 мг / дл), неконъюгированный билирубин (6 мг / дл), конъюгированный билирубин (0,8 мг / дл) и высокое количество лейкоцитов (16,073 / мкл) с лимфопенией (9,12 мк / л). ). Точно так же воспалительные биомаркеры были увеличены относительно контрольных диапазонов. D-димер (14000 нг / мл), CRP (243 мг / л), ферритин (654 нг / мл) и LDH (674U / л).

Функциональный тест печени и ультразвуковое исследование были выполнены, чтобы исключить повреждение печени. Взятые вместе, клинические данные, радиологические обследования и лабораторные данные этого пациента GS с Covid-19 сравнивались с подобранным пациентом COVID-19 без GS во время госпитализации (Таблица 1).

Таблица 1 . Кардиометаболический и воспалительный профили пациента GS с положительным результатом на COVID-19 по сравнению с контрольным пациентом на момент госпитализации.

Оба пациента получали анальгетик ацетаминофен (500 мг / день), азитромицин (500 мг / день) в течение первых 5 дней, ивермектин (12 мг / день), фамотидин (40 мг / день), растворимый инсулин (10 единиц). ) 3 раза / сут и монтелукаст (10 мг / сут). Помимо кислородной терапии с помощью назальной канюли с высоким потоком в течение 10 дней, пациенты также получали подкожно эноксапарин (60 мг / день) во время периода госпитализации в качестве профилактики венозной тромбоэмболии.

Последующие действия и результаты

Через 3 недели лечения все лабораторные исследования, рентгенологические и клинические данные вернулись к норме, за исключением неконъюгированного билирубина (таблица 2), и пациент был выписан домой. В частности, пациент GS продемонстрировал быстрое клиническое улучшение по сравнению с пациентом Covid-19 без GS в течение периода госпитализации.

Таблица 2 . Кардиометаболический и воспалительный профили пациента GS с положительным результатом на COVID-19 по сравнению с контрольным пациентом во время выписки.

Амбулаторное наблюдение с использованием мобильного дозвона в течение 2 недель после выписки показало полное выздоровление, и пациент GS вернулся к своей прежней физической форме и нормальной повседневной деятельности.

Краткое изложение клинического курса

Во время госпитализации у обоих пациентов с Covid-19 с ГС или без него наблюдались сопоставимые клинические проявления, такие как лихорадка, головная боль, потливость, сухой кашель, утомляемость и общее плохое состояние здоровья. Однако эти клинические особенности были менее серьезными у пациента с Covid-19 с GS по сравнению только с пациентом Covid-19.В дополнение к высоким уровням неконъюгированного билирубина в сыворотке у пациента с Covid-19 с GS, лабораторные и радиологические данные были лучше по сравнению с пациентом только с Covid-19. В период лечения пациенты получали такой же курс поддерживающей терапии, антибиотиков, антикоагулянтов и других препаратов. Во время периода госпитализации уровень глюкозы в крови натощак (FBG) был повышен у обоих пациентов с Covid-19 (FBG = 165 мг / дл в GS, 199 мг / дл в контроле Covid-19), что контролировалось путем подкожного введения растворимого инсулина 10 МЕ / день. при частом мониторинге ВБР.В частности, пациенту с Covid-19 с GS потребовалась меньшая кислородная терапия по сравнению с контрольными пациентами с Covid-19, которые больше зависели от кислородной терапии. Ближе к концу периода госпитализации пациент с Covid-19 с GS продемонстрировал быстрое клиническое улучшение по сравнению с пациентом с Covid-19 без GS. На третьей неделе ведения болезни были повторно оценены клинические, радиологические и лабораторные данные. Все исследования и клинические данные возвращаются к норме, за исключением неконъюгированного билирубина, который оставался выше у пациента с Covid-19 с GS (3 мг / дл) по сравнению с контрольным пациентом Covid-19 (1 мг / дл).Оба пациента были выписаны домой с полным выздоровлением и вернулись к нормальной повседневной деятельности.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое зарегистрированное клиническое исследование Covid-19 у пациента с GS. Пациент GS с Covid-19 показал быстрое клиническое улучшение и короткое пребывание в больнице по сравнению с пациентом Covid-19. Действительно, было доказано, что билирубин оказывает мощное антиоксидантное действие, которое может облегчить вызванный Covid-19 окислительный стресс (9). Также сообщалось, что билирубин оказывает кардиозащитное действие, улучшает функцию эндотелия и провоцирует высвобождение оксида азота (NO) (10), таким образом предотвращая эндотелиальную дисфункцию и сердечно-сосудистые осложнения при COVID-19 (11), что свидетельствует о гипертонии у пациентов. Случай Covid-19 по сравнению с пациентом GS с Covid-19.К сожалению, профиль окислительного стресса и эндогенная антиоксидантная способность не были измерены в настоящем исследовании, чтобы подтвердить антиоксидантный потенциал неконъюгированного билирубина в Covid-19.

Liu et al. (12) обнаружили, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к подавлению ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), вызывая снижение сосудорасширяющих ангиотензинов (Ang 1–7 и Ang 1–9) и увеличение сосудосуживающего ангиотензина II (AngII ). Эти изменения сами по себе приводят к острому повреждению легких (ОПЛ), сердечно-сосудистым и метаболическим нарушениям у пациентов с Covid-19.Недавно Novák et al. (13) сообщили, что высокие уровни билирубина ослабляют метаболические нарушения за счет ингибирования и ослабления ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Кроме того, билирубин оказывает защитное действие против экспериментального ОПЗ, подавляя ишемико-реперфузионное повреждение и оказывая антипролиферативное действие (14). Следовательно, высокий уровень билирубина в сыворотке крови у пациентов с GS может уменьшить ALI и развитие ARDS за счет ослабления вызванной AngII вазоконстрикции легких и гипервоспаления (15).Эти результаты могут объяснить более низкий балл CT 4 у Covid-19 с GS по сравнению с контрольным баллом Covid-19 5.

Lin et al. (16) также проиллюстрировали, что билирубин подавляет чрезмерную активацию инфламмасом nod-подобного рецептора пирин3 (NLRP3) за счет ингибирования миелопероксидазы и последующего снижения высвобождения воспалительных цитокинов. Таким образом, высокие уровни билирубина в сыворотке крови у пациентов с GS могут ослаблять развитие цитокинового шторма во время прогрессирования Covid-19 за счет ингибирования высвобождения интерлейкина (IL) -6, фактора некроза опухоли (TNF) -α и IL-1β (17).Эти результаты могут объяснить низкий уровень воспалительных биомаркеров у пациента GS с Covid-19 по сравнению с пациентом Covid-19 без GS. Эти защитные эффекты высокого билирубина в GS отсутствуют у пациентов с пневмонией Covid-19 без GS. Было показано, что неконтролируемые высокие провоспалительные цитокины, окислительный стресс и неограниченная активация инфламмасом NLRP3 способствуют развитию ОПН и прогрессированию тяжести Covid-19 (18, 19).

Интересно, что уровень глюкозы в крови натощак (FBG) был повышен во время госпитализации из-за индуцированной SARS-CoV-2 инсулинорезистентности и временной дисфункции β-клеток поджелудочной железы.(20). Тем не менее, ВБР, по-видимому, ниже у пациентов с Covid-19 с GS, поскольку высокий уровень неконъюгированного билирубина в GS улучшает FBG и гиперинсулинемию за счет активации рецептора, активируемого пролиферацией пероксисом альфа (PPAR-α) (21).

С другой стороны, Santangelo et al. (22) раскрыли, что эндогенный билирубин обладает противовирусным свойством против вируса простого герпеса человека типа 1 (HSV-1), вируса гепатита C и энтеровируса EV71 посредством повышающей регуляции митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и N-конца c-Jun (JNK). ).И MAPK, и JNK участвуют в репликации и патогенезе SARS-CoV-2 и других коронавирусов (23). Следовательно, билирубин может стать будущим эндогенным агентом против SARS-CoV-2. Тем не менее, Liu et al. (24) обнаружили, что уровни билирубина в сыворотке коррелируют с повреждением печени и гемолизом, вызванным Covid-19, но автор проигнорировал антиоксидантные и противовоспалительные свойства билирубина.

Настоящее исследование клинического случая имело некоторые ограничения, в том числе генотип генетической последовательности и генетическая информация о семье пациента с GS не оценивалась, соответствующие прошлые вмешательства не регистрировались, а антиоксидантный профиль не оценивался.Несмотря на то, что это исследование считается исходным уровнем для будущих клинических испытаний и крупномасштабным проспективным подтверждением защитного эффекта неконъюгированного билирубина против Covid-19.

Заключение

В совокупности данные, полученные в этом исследовании, проливают свет на новый метод лечения COVID-19 за счет модуляции метаболизма билирубина. Кроме того, высокий уровень билирубина у пациента GS с COVID-19 оказывал защитный эффект против кардиометаболических нарушений, вызванных COVID-19.Фактически, у пациента GS выявлена более высокая устойчивость к кардиометаболическим нарушениям, связанным с COVID-19, по сравнению с другим пациентом с COVID-19 без GS, что напрямую связано с антиоксидантными, противовоспалительными и противовирусными эффектами неконъюгированного билирубина. Однако мы не можем сделать каких-либо окончательных выводов из нашего наблюдения; поэтому в этом отношении рекомендуются проспективные рандомизированные контролируемые исследования.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Университетом Аль-Мустансирия. Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Письменное информированное согласие было получено от человека (лиц) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Всем членам медицинского колледжа Университета Аль-Мустансирия. NC-M выражает признательность Португальскому фонду науки и технологий в рамках программы Horizon 2020 (PTDC / PSI-GER / 28076/2017).

Список литературы

1.Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Синдром Гилберта. Eur J. Педиатрия . (2012) 171: 11. DOI: 10.1007 / s00431-011-1641-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Айсо М., Яги М., Танака А., Миура К., Миура Р., Аризуми Т. и др. Синдром Жильбера с сопутствующим наследственным сфероцитозом, проявляющимся умеренной неконъюгированной гипербилирубинемией. Int Med . (2017) 56: 661–4. DOI: 10.2169 / internalmedicine.56.7362