Физиологические и другие причины повышения нейтрофилов

 

«У вас повышены нейтрофилы!» — такое заключение врачи достаточно часто дают своим пациентам. Увеличение числа этих клеток, или нейтрофилез, и правда является типичной реакцией на многие заболевания. Кроме того, их повышение может наблюдаться и в норме. Какие же ситуации приводят к тому, что нейтрофилы в крови повышены?

 

Физиологические причины нейтрофилеза:

Впервые повышение нейтрофилов человек переживает в возрасте, которого он не помнит. В период младенчества у всех людей наблюдается нейтрофильно-лимфоцитарный перекрест. Нейтрофилы и лимфоциты то повышаются, то понижаются относительно друг друга. В некоторые периоды нейтрофилы повышены у ребенка до 80% и более, хотя общепринятой нормой является меньшая величина.

Другие физиологические причины увеличения этих клеток в одинаковой степени характерны для детей и для взрослых. В частности, к этим причинам относится интенсивная физическая нагрузка: у человека, который много двигался, на протяжении нескольких часов после этого наблюдается высокий уровень нейтрофилов в крови.

 

Также колебания показателя в сторону повышения характерны для времени после приема пищи. Это одна из причин, по которым на сдачу общего анализа крови рекомендуют приходить натощак. В противном случае ложно завышенную величину нейтрофилов врачи могут ошибочно объяснить наличием у пациента каких-то заболеваний. 

 

Инфекции:

У каждого человека хоть раз в жизни возникали гнойно-воспалительные процессы. Чаще всего мы наблюдали их в наиболее безобидной форме – в виде прыщей и гнойничков на коже, но это может быть и другой, более серьезный и тяжелый процесс. 

А знаете ли вы, что гной – это погибшие лейкоциты? И не просто лейкоциты, а те из них, которые обладают способностью к фагоцитозу: уничтожению, «пожиранию» вредоносных частиц. В борьбе с агрессором они гибнут и клетка за клеткой формируют очаг воспаления. В одной капельке гноя содержатся миллионы лейкоцитов, и главным образом это нейтрофилы. А бывают заболевания, когда в организме больных скапливается до нескольких десятков миллилитров,  до литра гноя и даже более! Представляете, какие потери нейтрофилов несет организм? 

Но иммунитет себя в обиду не даст. В ответ на атаку микробов он воспроизведет и выделит в кровь новые лейкоциты, так что в целом их количество может даже возрасти сверх нормы, несмотря на то, что организм непрерывно производит гной. Так что нейтрофилез – это признак практически любого инфекционного заболевания, вызванного бактериями и грибками. Пневмония, ангина, абсцессы мягких тканей, гайморит… Перечисление может быть очень долгим, и во всех подобных случаях у любого пациента нейтрофилы в крови повышены.

Если нейтрофилы повышены у ребенка или взрослого, и причина тому – инфекционный процесс, то их разные виды увеличиваются неодинаково. В анализах крови оценивают две основных разновидности нейтрофилов: палочкоядерные и сегментоядерные.  При бактериальных и грибковых болезнях возрастают главным образом палочкоядерные нейтрофилы. Это молодые формы клеток, и увеличение их числа позволяет делать очевидные выводы о том, что костный мозг активно работает и интенсивно их производит.

По тому, насколько сильно  повышены нейтрофилы у человека, можно судить о серьезности болезни. Если возрастание показателя не превышает двукратного, это обычно говорит о наличии явной инфекции. Но иногда бывает, что из-за нейтрофилов общее количество лейкоцитов повышается в 5-10 раз. Это может быть признаком очень серьезного состояния – заражения крови, или сепсиса. 

 

Другие причины повышения нейтрофилов:

Сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы могут повышаться не только в перечисленных ситуациях. Также они увеличиваются у пациентов после массивных кровотечений, на 5-7 сутки после перенесенного инфаркта или инсульта. Ожоги, опухоли, некоторые кожные болезни, лейкозы тоже могут быть причиной изменений в анализах. Некоторые генетические заболевания, приводящие к нарушению выработки лейкоцитов, редко, но тоже способны стать фактором, приводящим к нейтрофилезу. 

Как видите, существует множество причин, по которым происходит повышение количества нейтрофилов в организме. От подобных результатов анализа далеко не всегда можно отмахнуться, посчитав отклонения нормой. Кроме того, высокие нейтрофилы далеко не во всех случаях объясняются инфекционными болезнями, легко побеждаемыми при помощи антибиотиков. Они могут быть проявлением других, иногда достаточно серьезных и сложно излечиваемых состояний. 

Поэтому при выявлении нейтрофилеза важно сразу же обратиться к специалисту, который поставит диагноз и назначит лечение. Это приведет к нормализации показатели нейтрофилов, а самое главное – поможет в ликвидации заболевания, которое вызвало нарушение их содержания в крови. 

Рак тоже может вызывать повышение нейтрофилов

В дополнение к рекомендованной схеме терапии с разрешения врача можно применять препарат Трансфер Фактор. Это средство оказывает нормализующее действие на состояние иммунной системы, мобилизует ее, исправляет возникшие при ее работе ошибки. Прием препарата оказывает положительное действие на состояние больного человека и помогает укрепить иммунитет здоровым людям.  

Neutrophil Activation (NEUT-GI)

Что даёт измерение грануляции нейтрофилов?

Гипергранулярность нейтрофилов, определяемая по высокому значению NEUT-GI, может указывать на изменения в морфологии нейтрофилов (размер, форма и состав), что может наблюдаться во время инфекции.

Активированные нейтрофилы можно отличить морфологически от остальных нейтрофилов по различным признакам, таким как токсическая зернистость, тельца Дёле, внутриклеточные включения в качестве грамотрицательных палочек, вакуолизация. «Токсическая зернистость» — это термин, используемый для описания увеличения плотности окрашивания и количества гранул, которое происходит регулярно при бактериальной инфекции и, часто, с другими причинами воспаления. Наличие цитоплазматических вакуолей свидетельствует о повышенной фагоцитарной активности нейтрофилов в ответ на бактериальную инфекцию. Редко, в присутствии подавляющего числа бактерий или грибков, микроорганизмы видны внутри вакуолей или свободно в цитоплазме нейтрофилов. Многие нейтрофилы в крови, содержащие тела Дёле, также являются признаком активации после воспалительной стимуляции.

Кроме включений одной из часто наблюдаемых патологий является гиперсегментация нейтрофилов. Она может наблюдаться в случае дефицита B12 или фолиевой кислоты, а также может быть наследственной патологией.

Гипогранулярность нейтрофилов, определяемая по низкому значению NEUT-GI, может указывать на дисплазию нейтрофилов, которая обычно наблюдается при миелодиспластическом синдроме (МДС). Автоматическое определение гипогранулярных нейтрофилов имеет важное диагностическое значение для различения МДС и таких причин нейтрофилии, как реактивные изменения крови, идиопатия и наследственные факторы. Доброкачественность исключена в случае наличия дисплазии, поэтому нейтрофилия в сочетании с низким значением NEUT-GI предполагает наличие скрытых миелопролиферативных нарушений. Миелопролиферативные нарушения, сопровождающиеся дисплазией, включают в себя хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) и атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ). Эти два состояния можно различить, приняв во внимание относительное содержание моноцитов по отношению к нейтрофилам, а также наличие незрелых гранулоцитов.

Общий анализ крови и воспаление: когда показаны антибиотики

Общий анализ крови, бесспорно, — самый популярный из всех существующих анализов. И не спроста, ведь его возможности, среди прочего, позволяют выявлять не только наличие и степень воспаления, но и определить его «происхождение» по отношению к возбудителю. А значит и выбор в пользу антибактериальной или противовирусной терапии можно сделать в самые первые дни воспаления, что не только ускорит выздоровление, но и позволит значимо снизить риск серьезных осложнений.

Лейкоцитарные отряды

Для людей «непосвященных», общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (1.0.D2.202) чаще всего похож на «китайский язык». Найти «предложение» о природе воспаления, в котором, на первый взгляд, кажется совершенно невозможным. Тогда как на самом деле, для первичного выяснения характера инфекции, чаще достаточно и «беглой» оценки численности различных представителей лейкоцитов.

1. Нейтрофилы

«Группой моментального реагирования» в борьбе с бактериями являются нейтрофилы, относительное (в %, по отношению к другим разновидностям лейкоцитов) повышение которых в общем анализе крови является надежным маркером любого бактериального воспаления и, соответственно, обоснованием в пользу антибактериального характера лечения.

Тогда как абсолютное увеличение численности нейтрофилов (клеток на литр крови) – чаще сопровождает достаточно тяжелые формы инфекций.

Эти представители лейкоцитов самыми первыми мигрируют из крови в очаг воспаления, где буквально «поедают» и «переваривают» врага с помощью «ядовитых» гранул.

Правда после такого «перекуса», нейтрофилы и сами оказываются нежизнеспособны и погибают. А клиническим отражением этого процесса является образование гноя в очаге воспаления.

2. Лимфоциты

Одновременно с увеличением нейтрофилов, в крови «бактериального» больного наблюдается относительное (в %) снижение основных борцов с вирусами – лимфоцитов, что является отражением нормального перераспределения «иммунных активов» под текущие задачи защиты. А сам процесс имеет название «относительной лимфопении».

3. Моноциты

В качестве «ликвидаторов последствий» воспаления, в очаг из крови «стягиваются» моноциты. Которые уже «на месте» трансформируются в более крупные – макрофаги, и эффективно очищают «пространство» от разрушенных клеток и бактерий.

Максимальное повышение моноцитов в общем анализе крови обычно наблюдается только в самом конце воспаления, как маркер завершения процесса и начала периода восстановления.

А, помимо прочего, моноциты — «солдаты» универсального назначения, и задействованы как при бактериальном, так и вирусном (особенно герпетического происхождения), а также аутоиммунном и некоторых других механизмах воспаления. Поэтому их повышение в той или иной степени характерно практически для всех видов воспалительного процесса.

Поделиться статьей:

Остались вопросы?

Общий анализ крови

Общий анализ крови – одно из наиболее частых лабораторных исследований. Он помогает врачам диагностировать различные расстройства здоровья, такие как анемия (малокровие), различные инфекции и онкологические заболевания крови, делать вывод об общем состоянии здоровья человека. Общий анализ крови назначается не только с целью диагностики различных заболеваний, но и для оценки эффективности лечения, наблюдения за изменениями состояния здоровья после диагностики определенных заболеваний.

Показатели, на которые необходимо обратить внимание

Лейкоциты (WBC)
Лейкоциты, или белые кровяные тельца, – это ответ иммунной системы организма на возможное заболевание. Увеличение их концентрации позволяет предположить, что в организме начался воспалительный процесс, напр., бактериальная инфекция, с которой борется иммунная система. В некоторых случаях, изменение концентрации лейкоцитов, обычно значительное ее увеличение, позволяет заподозрить онкологическое заболевание крови.

Эритроциты (RBC)
Эритроциты, или красные кровяные тельца, переносят кислород и другие газы, растворенные в крови. Когда количество эритроцитов в крови возрастает, это свидетельствует, что внутренние органы недостаточно обеспечены кислородом. Причиной этого могут быть различные заболевания сердца, легких, почек, дисбаланс или дегидратация гормональной системы, поэтому необходимо более детальное обследование. Снижение количества эритроцитов присуще анемии, причины которой тоже могут быть разные – нехватка железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, различные другие хронические или паразитарные заболевания, поэтому и в данном случае необходимо более детальное обследование и выяснение подлинной причины уменьшения количества красных кровяных телец.

Гемоглобин (HGB)
Гемоглобин тесно связан с эритроцитами – это белок, который обеспечивает перенос кислорода в ткани организма. Обычно именно снижение концентрации гемоглобина является первым признаком, позволяющим заподозрить анемию, чаще всего нехватку железа, так как концентрация гемоглобина в крови снижается намного быстрее, чем эритроцитов, а одним из важнейших составных его частей является железо.

Тромбоциты (PLT)
Тромбоциты – самые маленькие частицы крови, отвечающие за свертываемость крови. Рост их концентрации может быть обусловлен различными факторами – от стресса и возросшей физической нагрузки до хронических инфекций и онкологических заболеваний. Нередко снижение количества эти частиц крови обуславливают прием медикаментов и гормональных препаратов, а также вирусные или онкологические заболевания.

Нейтрофилы (NE)
Нейтрофилы – наибольшую концентрацию составляющие клетки лейкоцитов, основная функция которых – борьба с инфекцией. Обычно увеличение количества нейтрофилов вызывают инфекционные заболевания, однако увеличение концентрации этих частиц можно наблюдать также при заболеваниях соединительной ткани или злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда, отравлениях свинцом. Снижение количества нейтрофилов у взрослых встречается редко – чаще всего это вызывают вирусные инфекции, нехватка витамина B12, фолиевой кислоты, радиоактивное излучение или злокачественные новообразования.

Лимфоциты (LY)
Лимфоциты – чрезвычайно важные, до 30 проц. составляющие клетки, основная функция которых – формирование иммунной системы организма. Увеличение количества лимфоцитов в крови обычно вызывают вирусные, а также хронические инфекции, такие как туберкулез, сифилис или бруцеллез. Однако некоторые вирусные инфекции, например, ВИЧ, гепатит или грипп, могут вызвать снижение концентрации лимфоцитов. Причиной снижения количества лимфоцитов также могут быть дефицит цинка, потеря белков, радиоактивное излучение, химиотерапия, препараты, подавляющие иммунную систему.

Эозинофилы (EO)
Увеличение количества эозинофилов в крови вызывает подозрение на возможную аллергическую реакцию, особенно медикаментозную, а также паразитарную инфекцию, некоторые заболевания кожи и соединительной ткани, например, ревматоидный артрит, надпочечниковую недостаточность.

Базофилы (BA)
Эти кровяные клетки участвуют в быстрых аллергических реакциях, при которых значительно увеличивается концентрация базофилов. Это вызывает подозрение на аллергию на медикаменты, пищу или другие бытовые раздражители. И наоборот, концентрация базофилов падает при ревматоидном артрите, большом стрессе, у женщин – вовремя овуляции.

Кроме этих показателей, анализ крови позволяет определить скорость оседания эритроцитов (ENG), долю эритроцитов в общем объеме крови в процентах (HCT), средний объем эритроцитов (MCV) и тромбоцитов (MPV), средний гемоглобин эритроцитов (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) и другие показатели, позволяющие комплексно оценить результаты анализа. Ускоренное оседание Повышенная скорость оседания эритроцитов (ENG) позволяет заподозрить возможную инфекцию, заболевание суставов, рак или другую патологию.
Важно знать, что результаты анализа оцениваются только в комплексе, правильно интерпретировать их может только врач. Отклонение того или иного показателя позволяет заподозрить определенные заболевания, но чтобы подтвердить их, обычно требуются более подробные исследования.
Общий анализ крови хотя бы раз в год профилактически следует проводить для каждого человека, чтобы своевременно выявить возможные заболевания, оценить общее состояние здоровья и своевременно определить возможности его улучшения.

Предварительная регистрация для этого анализа не нужна.

Как подготовиться к анализу крови?

С учетом того, что показатели крови могут изменяться даже в ходе дня, анализ крови специалисты рекомендуют проводить утром, лучше всего до 10 часов. Перед тем как сдать кровь, следует избегать физической нагрузки, стресса, не курить и не употреблять алкоголь.
Также перед проведением некоторых анализов крови врач может указать временно прекратить прием определенных препаратов или провести анализ по окончании курса назначенных препаратов. Женщинам анализ крови не рекомендуется проводить во время менструаций.

 

Описание ФИЛГРАСТИМ показания, дозировки, противопоказания активного вещества FILGRASTIM

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.

Г-КСФ человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.

С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34⁺-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Что такое нейтрофилы? Роль, которую эти белые кровяные тельца играют в иммунной функции

Нейтрофилы — это разновидность белых кровяных телец. Они составляют самое большое количество всех видов белых кровяных телец. Они убивают и переваривают бактерии и грибки, помогая организму бороться с инфекциями и заживлять раны.

Нейтрофилы в белых кровяных тельцах

Белые кровяные тельца составляют около 1% от общего количества клеток крови вашего тела и являются важной частью вашей иммунной системы. Нейтрофилы — это клетки, которые первыми реагируют на любой тип инфекции или раны.Они составляют от 50% до 75% ваших лейкоцитов. Нейтрофилы производятся в костном мозге. Они живут меньше суток, поэтому в вашем костном мозге постоянно появляются новые.

Тестирование на нейтрофилы

Если ваш врач считает, что количество нейтрофилов может быть низким или высоким, он может назначить тест на абсолютное количество нейтрофилов (ANC). Обычно это делается как часть общего анализа крови (ОАК) с дифференциалом. Общий анализ крови показывает, сколько клеток каждого типа содержится в вашей крови. Дифференциал показывает, сколько лейкоцитов каждого типа содержится в вашей крови.ANC сообщает, сколько нейтрофилов в вашей крови.

Нормальное количество нейтрофилов зависит от различных факторов, таких как возраст, но обычно низкий уровень нейтрофилов составляет менее 45% от общего количества белых кровяных телец или 1 500 нейтрофилов на микролитр. Нормальный уровень нейтрофилов составляет от 1500 до 8000 нейтрофилов на микролитр. Высокий уровень нейтрофилов — более 8000 нейтрофилов на микролитр.

Что может вызвать высокое количество нейтрофилов?

Высокое количество нейтрофилов называется нейтрофилией или нейтрофильным лейкоцитозом.Это может быть вызвано множеством различных условий, в том числе:

Инфекция. Это наиболее частая причина повышенного количества нейтрофилов. Большинство бактериальных инфекций вызывают повышенное количество нейтрофилов, но не все. Вирусные инфекции обычно не вызывают нейтрофилию, но могут на ранней стадии инфекции. Некоторые грибковые и паразитарные инфекции также могут вызывать нейтрофилию.

Воспаление. Любое состояние, вызывающее воспаление в вашем теле, может увеличить количество нейтрофилов.Примеры этого включают:

• Ревматоидный артрит и подагра, которые являются разновидностями артрита
• Язвенный колит, который представляет собой раздражение и язвы в толстой кишке
• Повреждение тканей в результате ожогов, хирургических операций или травм
• Потеря крови
• Серповидно-клеточный кризис, который является одним из видов нарушения эритроцитов
• Острая почечная недостаточность
• Диабетический кетоацидоз, серьезное осложнение диабета, когда в крови накапливаются кислоты
• Синдром Кушинга, когда в вашем организме слишком много кортизола
• Преэклампсия и эклампсия, которые являются осложнениями беременности, которые могут вызвать повреждение органов.
• Сердечный приступ
• Острая гипоксия, то есть недостаток кислорода.

Лекарства. Некоторые лекарства могут вызывать нейтрофилию, например:

• Литий
• Гепарин
• Противоэпилептические препараты
• Миноциклин
• Клозапин
• Кортикостероиды

Некоторые виды рака. Раки, которые могут вызвать нейтрофилию, включают:

Как лечить высокое количество нейтрофилов?

Лечение нейтрофилии включает устранение основной причины. Высокое количество нейтрофилов само по себе не является проблемой.Ваш врач проведет тесты, чтобы выяснить, что вызывает у вас нейтрофилию, и вылечит это.

Что может вызвать низкое количество нейтрофилов?

Низкое количество нейтрофилов называется нейтропенией. Поскольку нейтрофилы — это клетки, которые являются частью вашего иммунного ответа на борьбу с инфекциями, нейтропения может повысить вероятность заражения. Если у вас тяжелая нейтропения, даже нормальные бактерии на вашем теле могут вызвать серьезные инфекции. Существует множество различных состояний и некоторые лекарства, которые могут вызвать нейтропению.

Рак и лечение рака. Раковые образования, поражающие костный мозг, такие как лимфома, лейкемия и миелома, могут вызывать нейтропению. Химиотерапия и облучение не позволяют вашему телу вырабатывать нейтрофилы, поэтому нейтропения является ожидаемым побочным эффектом этого лечения рака.

Инфекции. Некоторые типы инфекций могут вызывать нейтропению, например:

‌ Сепсис, который представляет собой крайнюю реакцию вашего организма на инфекцию, также может привести к нейтропении.‌

Лекарства. Многие лекарства связаны с нейтропенией. Это называется лекарственной нейтропенией и обычно происходит в течение 6 месяцев после начала приема лекарства. После прекращения приема лекарства нейтропения обычно проходит в течение одной недели.

Некоторые из этих лекарств включают:

Заболевания костного мозга. Состояния, влияющие на ваш костный мозг, такие как апластическая анемия, миелодиспластический синдром и миелофиброз, могут вызывать нейтропению.

Как лечится низкий уровень нейтрофилов?

Лечение нейтропении зависит от ее причины и степени тяжести. У людей с нейтропенией важно лечить любой источник инфекции. Если у вас нейтропения и жар, врач может назначить вам лечение антибиотиками, даже если источник инфекции не обнаружен. Если ваш врач считает, что ваше лекарство может вызывать нейтропению, он может переключить ваш рецепт на другое лекарство.

Вам могут дать лекарство, которое будет стимулировать ваш организм вырабатывать больше белых кровяных телец.Если у вас аутоиммунное заболевание, вызывающее нейтропению, врач может назначить кортикостероиды. Если нейтропения вызвана основным заболеванием, ее лечение может устранить нейтропению.

Нейтрофилия — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Нейтрофилия определяется как более высокое количество нейтрофилов в крови, чем нормальный референсный диапазон абсолютного количества нейтрофилов. Нейтрофилию можно увидеть при инфекциях, воспалениях и / или опухолевых процессах.Часто требуется дальнейшая оценка. На этом занятии рассматриваются патофизиология, причины, оценка и лечение нейтрофилии и подчеркивается роль межпрофессиональной группы в оценке и лечении пациентов с нейтрофилией.

Целей:

• Обзор патофизиологии нейтрофилии.

• Определите этиологию нейтрофилии.

• Опишите общие результаты физикального обследования пациентов с нейтрофилией.

• Опишите, как межпрофессиональная команда может координировать помощь для лечения пациентов с нейтрофилией и получения наилучших результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Нейтрофилы исторически определяются как «солдаты нашей врожденной иммунной системы». Они являются первой линией клеток, которые набираются в месте заражения и атакуют, поглощают и переваривают микроорганизмы, производя активные формы кислорода. [1] Они также играют жизненно важную роль при острых и хронических воспалительных процессах и аутоиммунных заболеваниях.[2] У взрослых приблизительный нормальный диапазон количества лейкоцитов (WBC) составляет от 4000 до 11000 клеток / мкл, из которых от 60 до 70% составляют зрелые нейтрофилы, циркулирующие в периферической крови. [3]

Абсолютное количество нейтрофилов (АНК), определяемое как процент нейтрофилов в кровотоке и у взрослых, обычно составляет от 2500 до 7000 нейтрофилов / мкл. Увеличение количества лейкоцитов более чем на 11000 клеток / мкл определяется как лейкоцитоз. Нейтрофилия является наиболее распространенным типом лейкоцитоза и определяется как увеличение абсолютного числа нейтрофилов приблизительно более чем на 7700 нейтрофилов / мкл (11000 клеток / мкл x 70 процентов), т.е.е., на два стандартных отклонения выше среднего.

Этиология

Причины нейтрофилии подразделяются на следующие категории:

• Мнимая нейтрофилия; нейтрофилия из-за различных артефактов, обнаруженных при работе с пробами крови в лабораторных условиях

• Первичная нейтрофилия; нейтрофилия из-за аномального увеличения выработки нейтрофилов костным мозгом из-за нарушения регуляции продукции нейтрофилов.

• Вторичная нейтрофилия; реактивная нейтрофилия может реагировать на широкий спектр раздражителей, подробно упомянутых ниже.

Мнимая нейтрофилия

Мнимую нейтрофилию можно увидеть в образцах крови, которые либо недостаточно антикоагулированы цитратом или гепарином, либо антикоагулированы на основе ЭДТА, вызывая скопление тромбоцитов в автоматическом счетчике клеток, что приводит к ложному увеличению количества нейтрофилов. Повторный анализ крови с адекватной антикоагулянтной терапией (гепарином или цитратом) и исследование мазка периферической крови (показывающего скопление тромбоцитов) могут помочь решить эту проблему.[4] [5] Другая возможность, при которой количество нейтрофилов может быть ложно повышено, — это выпавшие в осадок частицы криоглобулина в образце крови. Криоглобулин — это холодный нерастворимый белок, и повторный анализ крови при температуре тела должен решить эту проблему. [6]

Первичная нейтрофилия

Хронический идиопатический лейкоцитоз: учитывая, что нейтрофилия определяется как АНК, по крайней мере, на два стандартных отклонения выше среднего, количество нейтрофилов может значительно варьироваться среди бессимптомных здоровых людей, и 2.На основании вышеупомянутого определения можно считать, что 5 процентов населения страдают нейтрофилией. У среднего здорового человека с легкой нейтрофилией могут потребоваться серийные обследования, чтобы исключить отсутствие основной патологии. Поскольку регулирование количества нейтрофилов также контролируется генетически, в этой ситуации может быть полезна оценка анализа крови родителя или родителя [7].

Миелопролиферативные новообразования (MPN): MPN характеризуются избыточным и автономным образованием красных кровяных телец, лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому могут быть причиной первичной нейтрофилии.MPN, связанные с нейтрофилией, включают хронический миелоидный лейкоз (CML), эссенциальную тромбоцитемию (ET), истинную полицитемию (PV), хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML) [8] [9].

Генетическая / наследственная нейтрофилия: Подмножество популяции, затронутой этой категорией, — это новорожденные и дети, при этом некоторые нарушения выявляются во взрослом возрасте. Дефицит фактора адгезии лейкоцитов встречается редко, но представляет собой опасное для жизни заболевание, характеризующееся дефектом молекул адгезии лейкоцитов, приводящим к выраженному лейкоцитозу, рецидивирующим инфекциям и задержке отделения пуповины.[10] Другие причины включают врожденные аномалии и лейкемоидную реакцию, преходящее миелопролиферативное расстройство [TMD] синдрома Дауна, семейную холодовую крапивницу и лейкоцитоз, наследственную хроническую нейтрофилию (также известную как хронический нейтрофильный лейкоз). [11] [12]

Вторичная нейтрофилия

Инфекция / воспаление; Наиболее частая причина вторичной нейтрофилии — инфекция и воспаление. Бактериальные инфекции обычно связаны со сдвигом влево (т.е., увеличение процента ленточных форм лейкоцитов), токсичных грануляций и телец Дёле в периферическом мазке [13]. В то время как вирусные инфекции могут иметь высокое количество нейтрофилов с атипичными лимфоцитами. Здесь стоит упомянуть лейкемоидную реакцию, то есть количество лейкоцитов более 50000 клеток / мкл, вызванную различными инфекциями, такими как Clostridium difficile, туберкулез, а также лекарствами, такими как ATRA, и некоторыми негематологическими злокачественными новообразованиями. Важно отличать лейкемоидную реакцию от острого лейкоза, который является гематологическим злокачественным новообразованием.Как острое, так и хроническое воспаление может привести к нейтрофилии, в том числе болезнь Стилла, возникающая при ревматоидном артрите молодого, юношеского и взрослого возраста, гранулематозная болезнь, васкулит, миозит, хронический гепатит и воспалительное заболевание кишечника. [14]

Негематологические новообразования: Нейтрофилию можно увидеть при злокачественных опухолях солидных опухолей. Механизмы, приводящие к увеличению количества нейтрофилов, могут быть паранеопластической лейкемоидной реакцией, метастазами в костный мозг, неспецифическим опухолевым воспалением, инфекциями и высокими дозами кортикостероидов для терапии опухолей.[15]

Лекарства: Многие лекарства могут вызывать нейтрофилию по разным механизмам, и некоторые из них перечислены ниже.

• Рекомбинантные факторы, стимулирующие колонии гранулоцитов и гранулоцитов-макрофагов (G-CSF или GM-CSF), полностью транс-ретиноевую кислоту; Увеличьте количество нейтрофилов за счет прямой стимуляции миелопоэза костного мозга.

• глюкокортикоиды, плериксафор; Увеличьте количество нейтрофилов, вызывая выброс гранулоцитов из костного мозга в кровоток.

• Другие препараты включают литий и катехоламины.

Многие лекарства могут вызывать нейтрофилию из-за побочных реакций на лекарства, то есть аллергической или воспалительной реакции на лекарство.

Прочие: вторичная нейтрофилия также может быть результатом различных раздражителей. Эти стимулы могут включать физический или эмоциональный стресс, энергичные упражнения, изменения температуры, судорожную активность, курение сигарет, хирургическое вмешательство, ожирение, аспления или гипоспленизм, а также генерализованную стимуляцию костного мозга, такую ​​как гемолиз.[16] [17] [18]

Эпидемиология

Существует ограничение, позволяющее предсказать, какие пациенты подвержены повышенному риску развития нейтрофилии, учитывая множество факторов. Определенные социальные факторы, такие как курение, стресс и уровень физической активности, также могут влиять на риск нейтрофилии. Среди пациентов с нейтропенией существуют более стойкие этнические различия, чем среди пациентов с нейтрофилией; Как и у белых, у чернокожих людей общее количество лейкоцитов и нейтрофилов ниже. Тем не менее, в популяции латиноамериканцев отмечается более высокое количество лейкоцитов (средняя разница 0.9 / л) по сравнению с белым населением. [19]

Патофизиология

Циркулирующие нейтрофилы — это зрелые нейтрофилы, переходящие из костного мозга в периферическую кровь. Продолжительность жизни нейтрофилов в костном мозге составляет примерно десять дней, в периферической ткани — 2-3 дня и примерно менее 24 часов. в обращении. [20] Производство, пролиферация, дифференцировка и проникновение нейтрофилов в периферическую кровь жестко регулируются цитокинами и контролируются различными факторами транскрипции и роста.[21] [22] [23] Нейтрофилия может быть вызвана аберрантной выработкой нейтрофилов костным мозгом, демаргинированием нейтрофилов в кровоток и реактивной реакцией на инфекцию, воспаление и аллергической реакцией на лекарство.

Гистопатология

Исследование мазков периферической крови может быть полезным для выявления различных причин нейтрофилии. Слипание тромбоцитов можно увидеть на мазках периферической крови при искусственной нейтрофилии. Миелоциты, метамиелоциты и формы увеличенных полос наблюдаются при тяжелых инфекциях и / или при ХМЛ.Присутствие токсичных грануляций и телец Доле также можно увидеть при различных инфекционных и воспалительных состояниях.

Гранулематозные заболевания характеризуются гранулемами, которые определяются как локализованное скопление активированных эпителиоидных макрофагов. При дефиците фактора адгезии лейкоцитов (LAD) выраженная нейтрофилия, сопровождающаяся легким лимфоцитозом, может наблюдаться даже при отсутствии какой-либо продолжающейся инфекции. Если инфекция продолжается, биопсия инфицированных тканей может показать воспалительные инфильтраты, лишенные нейтрофилов.

Анамнез и физикальный

Анамнез должен быть сфокусирован на:

• Доказательствах активной или предшествующей инфекции и / или воспаления

• Предыдущие результаты общего анализа крови (CBC)

• Любые недавние изменения в лекарствах

• Оценка гематологических или негематологических злокачественных новообразований (недавняя потеря веса, снижение аппетита, опухшие железы, новая пальпируемая масса, общая боль в теле, усталость, ночная потливость, лихорадка или новые симптомы простуды и т. Д.)

• Семейный анамнез нейтрофилии

• Анамнез интенсивных упражнений, курения сигарет, нового физического или эмоционального стресса

• Анамнез функциональной или хирургической асплении

Физикальное обследование в целом должно быть всесторонним и комплексным. сосредоточиться на исключении вышеупомянутых исторических ключей.

• Обследование жизненно важных органов при лихорадке, тахикардии

• Обследование головы и шеи на предмет бледности лица и конъюнктивы и лимфаденопатии

• Обследование легких на снижение звуков дыхания или любых дополнительных звуков дыхания

• Обследование брюшной полости, вздутие живота, болезненность, масса и гепатоспленомегалия

• Обследование опорно-двигательного аппарата на предмет эритемы, болезненности, отека и / или деформации суставов

• Обследование кожи на предмет любых новых поражений, узелков и изменений цвета

Клиническими проявлениями при ПМЖВ являются пародонтит, рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, отсутствие гноя, плохое заживление ран и задержка отделения пуповины.

Оценка

Общий анализ крови и мазок периферической крови: Оценка нейтрофилии может быть начата с анализа общего анализа крови с дифференциалом и подтверждения автоматического дифференциала с помощью ручного анализа путем анализа мазка периферической крови. Обзор мазка периферической крови также может помочь дифференцировать причины нейтрофилии, как упоминалось выше в разделе гистопатологии.

Другие лабораторные исследования

Определенные лабораторные исследования могут помочь нам отличить первичную нейтрофилию от реактивной, например,

• Маркеры воспаления, включая СОЭ, СРБ, ЛДГ, ферритин

• Тесты функции печени и почек.

• Профиль коагуляции, включая APTT, PT / INR, фибриноген, димер D

• Посев крови, посев мокроты, посев мочи, посев из раны, посев кала и анализ спинномозговой жидкости (химия, гистопатология и посев).

• Тестирование Clostridium difficile

Специальные тесты

Другие тесты, которые могут помочь диагностировать нейтрофилию после анализа общего анализа крови и мазка периферической крови, — это биопсия костного мозга, проточная цитометрия и молекулярно-генетическое тестирование.

• Биопсия костного мозга помогает в установлении диагноза различных гематологических и негематологических злокачественных новообразований, поражающих костный мозг. Биопсия может использоваться для проведения морфологического анализа, проточной цитометрии и молекулярного тестирования.

• Проточная цитометрия может помочь диагностировать различные MPN, такие как CML, PV и ET, путем иммунофенотипирования периферической крови.

• ПМЖВ можно диагностировать с помощью молекулярного тестирования или проточной цитометрии.

Изображения

Визуализация, которая может помочь дифференцировать причины нейтрофилии, включает.

• Компьютерная томография (КТ) головы и шеи, груди, живота и таза.

• Магнитно-резонансная томография головы и шеи, груди, живота и таза, если КТ не принесла результатов

• Позитронно-эмиссионный тест ПЭТ

• Рентгенография грудной клетки

• Диагностическое УЗИ

Лечение / Управление

Лечение нейтрофилии основано на лечении основной причины нейтрофилии.При лейкемоидной реакции, когда количество лейкоцитов превышает 50 000, назначают агрессивную гидратацию и цитотоксическую терапию гидроксимочевиной для предотвращения осложнений, связанных с гиперкоагуляцией. При нейтрофилии, связанной с инфекцией / воспалением, следует применять антибиотики и противовоспалительную терапию.

Следует внимательно следить за приемом лекарств, которые вызывают нейтрофилию, и, возможно, потребуется отменить их, если они приведут к осложнениям. MPN обычно лечат циторедуктивными препаратами, обычно используется гидроксимочевина с серийным мониторингом общего анализа крови.Конкретные варианты лечения ХМЛ включают терапию ингибитором тирозинкиназы (TKI) с иматинибом, который ингибирует тирозинкиназу bcr-abl, аномальный продукт гена филадельфийской хромосомы t (9; 22) при ХМЛ и трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (HCT). 24] [25] [26]

Направление к гематологу следует рассматривать как часть обследования на наличие MPN.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз нейтрофилии включает:

• Инфекция, включая бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные

• Острое и хроническое воспаление e.g., гранулематозные заболевания, васкулит, воспалительные заболевания кишечника

• Лейкемоидная реакция

• Гематологические и негематологические злокачественные новообразования

• Лекарства

• Аспления или гипосплена

• активный курильщик, энергичные упражнения, беременность, ожирение)

• Повреждение тканей, например хирургическое вмешательство, травма, ожоги

• Лабораторные артефакты

• Унаследованные причины, такие как LAD, наследственная нейтрофилия

Прогноз Прогноз

нейтрофилия зависит от прогноза основной причины нейтрофилии.Нейтрофилия, наблюдаемая при инфекционном / воспалительном состоянии, разрешается с лечением этих состояний. Нейтрофилия, связанная с приемом лекарств, также может исчезнуть после окончания лечения или прекращения приема препарата. Прогноз при ХМЛ резко улучшился с введением TKI, включая иматиниб вместе с HCT [27]. HCT также успешно улучшил выживаемость у пациентов с LAD. [28]

Осложнения

Осложнениями нейтрофилии являются те, которые являются причинами нейтрофилии, например

• Гиперкоагуляция, связанная с лейкемоидными реакциями

• Бактериемия, септический шок и полиорганная недостаточность при нелеченных инфекциях

исцеление, тяжелый периодонтит, тяжелые умственные нарушения и неспособность развиваться при нелеченой ПМЖВ
• Тромбоз, кровотечение, трансформация в острый лейкоз, фиброз, наблюдаемые при нелеченых МПН [29] [30]

Консультации

Специалист по инфекционным заболеваниям следует оценивать пациентов с нейтрофилией, ассоциированной с инфекцией, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.Консультации гематолога / онколога следует рассматривать у пациентов с гематологическими и негематологическими злокачественными новообразованиями, связанными с нейтрофилией. Детям с плохим заживлением ран, пародонтитом и повторяющимися инфекциями следует рассмотреть возможность консультации педиатра, чтобы исключить ПМЖВ.

Сдерживание и обучение пациентов

Обучите пациентов отказу от курения, снижению веса, сбалансированной диете и методам релаксации нейтрофилии, проявляющимся в различных физических и эмоциональных стимулах.Расскажите пациентам о побочных эффектах некоторых лекарств, таких как ATRA, литий и G CSF, которые могут вызывать нейтрофилию.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Из-за сложности этого состояния для лечения состояний, связанных с нейтрофилией, требуется межпрофессиональная группа специалистов здравоохранения, включая врачей больниц, врачей первичной медико-санитарной помощи, специалистов, включая специалиста по инфекционным заболеваниям, гематолога / онколога, педиатра, медсестры, прошедшие специальную подготовку, и фармацевт, работающие вместе над улучшением ухода, ориентированного на пациента, и улучшением результатов.Специалисты должны рекомендовать варианты лечения, включая противомикробные препараты, циторедуктивную терапию, лейкоферез, иммунотерапию и HCT. Фармацевты должны изучить показания, дозировку, взаимодействия и противопоказания лекарств. Медсестры, ухаживающие за такими пациентами, должны следить за признаками и симптомами, связанными с состояниями, связанными с нейтрофилией, и сообщать о возникающих проблемах госпиталистам и специалистам. Таким образом, с помощью такого межпрофессионального командного подхода можно снизить заболеваемость и смертность, связанные с состояниями, связанными с нейтрофилией.[Уровень 5]

Рисунок

Изображение гранулемы (без некроза) в микроскоп на предметном стекле. Ткань на предметном стекле окрашивается двумя стандартными красителями (гематоксилин: синий, эозин: розовый), чтобы сделать его видимым. Гранулема на этом снимке обнаружена в лимфе (подробнее …)

Рисунок

Бластный криз, лейкемия, ХМЛ. Предоставлено Центрами по контролю и профилактике заболеваний (общественное достояние)

Рисунок

Бластная фаза Хронический миелоидный лейкоз.Предоставлено Риной Иден, DO

Рисунок

Слайд, окрашенный гематоксилином и эозином (H&E), демонстрирующий скопление тромбоцитов вокруг нейтрофила. Предоставлено доктором Венди Уорд, старшим патологом больницы Northwestern Medicine McHerny, штат Иллинойс.

Рисунок

Слайд, окрашенный гематоксилином и эозином (H&E), на котором показаны тельца Дёле, светло-голубые, овальные, базофильные, лейкоцитарные включения, расположенные в периферической цитоплазме нейтрофилов (стрелка). Предоставлено доктором Венди Уорд, старшим патологоанатомом (подробнее…)

Список литературы

1.

Кобаяши Ю. Роль хемокинов в биологии нейтрофилов. Передние биоски. 1 января 2008 г .; 13: 2400-7. [PubMed: 17981721]

2.

Колачковска Э., Кубес П. Рекрутинг и функция нейтрофилов при здоровье и воспалении. Nat Rev Immunol. 2013 Март; 13 (3): 159-75. [PubMed: 23435331]

3.

Hollowell JG, van Assendelft OW, Gunter EW, Lewis BG, Najjar M, Pfeiffer C., Центры по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр статистики здравоохранения.Гематологические и железосодержащие аналиты — справочные данные для лиц в возрасте от 1 года: США, 1988-94 гг. Vital Health Stat 11. Март 2005 г .; (247): 1-156. [PubMed: 15782774]

,

, 4.

,

, Соланки, Д.Л., Блэкберн, Британская Колумбия. Ложный лейкоцитоз и тромбоцитопения. Двойное явление, вызванное скоплением тромбоцитов in vitro. ДЖАМА. 1983, 11 ноября; 250 (18): 2514-5. [PubMed: 6632146]

5.

Savage RA. Псевдолейкоцитоз, вызванный скоплением тромбоцитов, вызванным ЭДТА. Am J Clin Pathol.1984 Март; 81 (3): 317-22. [PubMed: 6422738]

6.

Patel KJ, Hughes CG, Parapia LA. Псевдолейкоцитоз и псевдотромбоцитоз вследствие криоглобулинемии. J Clin Pathol. 1987 Янв; 40 (1): 120-1. [Бесплатная статья PMC: PMC1140844] [PubMed: 3818970]

7.

Ward HN, Reinhard EH. Хронический идиопатический лейкоцитоз. Ann Intern Med. 1971 август; 75 (2): 193-8. [PubMed: 5558646]

8.

Теффери А. Хронические миелоидные расстройства: Обзор классификации и лечения.Semin Hematol. 2001 Янв; 38 (1 Приложение 2): 1-4. [PubMed: 11242595]

9.

Арбер Д.А., Орази А., Хассерджиан Р., Тиле Дж., Боровиц М.Дж., Ле Бо М.М., Блумфилд С.Д., Каццола М., Вардиман Дж.В. Пересмотр в 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения. Кровь. 2016 19 мая; 127 (20): 2391-405. [PubMed: 27069254]

10.

Этциони А. Генетическая этиология дефектов адгезии лейкоцитов. Curr Opin Immunol. 2009 Октябрь; 21 (5): 481-6. [PubMed: 19647987]

11.

Elliott MA, Tefferi A. Хронический нейтрофильный лейкоз: обновленная информация о диагностике, молекулярной генетике и лечении 2018 г.. Am J Hematol. 2018 август; 93 (4): 578-587. [PubMed: 29512199]

12.

Weinstein HJ. Врожденный лейкоз и миелопролиферативные заболевания новорожденных, связанные с синдромом Дауна. Clin Haematol. 1978 Февраль; 7 (1): 147-54. [PubMed: 148990]

13.

Ванахита А., Голдсмит Е.А., Мушер Д.М. Состояния, связанные с лейкоцитозом в больнице третичного уровня, с особым вниманием к роли инфекции, вызванной Clostridium difficile.Clin Infect Dis. 2002, 15 июня; 34 (12): 1585-92. [PubMed: 12032893]

14.

Caprilli R, Corrao G, Taddei G, Tonelli F, Torchio P, Viscido A. Факторы прогноза послеоперационного рецидива болезни Крона. Gruppo Italiano per lo Studio del Colon e del Retto (GISC). Dis Colon Rectum. 1996 Март; 39 (3): 335-41. [PubMed: 8603558]

15.

Granger JM, Kontoyiannis DP. Этиология и исход крайнего лейкоцитоза у 758 пациентов с негематологическим раком: ретроспективное исследование в одном учреждении.Рак. 2009, 01 сентября; 115 (17): 3919-23. [PubMed: 19551882]

16.

Christensen RD, Hill HR. Изменения концентрации лейкоцитов в крови у спортсменов-подростков, вызванные физической нагрузкой. Am J Pediatr Hematol Oncol. Лето 1987 года; 9 (2): 140-2. [PubMed: 2954481]

17.

Маккарти Д.А., Перри Д.Д., Мелсом Р.Д., Дейл М.М. Лейкоцитоз, вызванный физической нагрузкой. Br Med J (Clin Res Ed). 1987, 12 сентября; 295 (6599): 636. [Бесплатная статья PMC: PMC1257766] [PubMed: 3117270]

18.

Макбрайд Дж. А., Дэйси Дж. В., Шепли Р. Влияние спленэктомии на количество лейкоцитов. Br J Haematol. 1968 Февраль; 14 (2): 225-31. [PubMed: 5635603]

19.

Ши М.М., Эверхарт Дж. Э., Берд-Холт Д. Д., Тисдейл Дж. Ф., Роджерс Г. П.. Распространенность нейтропении среди населения США: возраст, пол, статус курения и этнические различия. Ann Intern Med. 2007 г., апрель 3; 146 (7): 486-92. [PubMed: 17404350]

20.

Tak T, Tesselaar K, Pillay J, Borghans JA, Koenderman L. Какого возраста вы снова? Повторное определение периода полураспада нейтрофилов человека.J Leukoc Biol. 2013 Октябрь; 94 (4): 595-601. [PubMed: 23625199]

21.

Лихтман М.А., Чемберлен Дж. К., Вид Р. И., Пинкус А., Сантильо, Пенсильвания. Регуляция высвобождения гранулоцитов из нормального костного мозга. Prog Clin Biol Res. 1977; 13: 53-75. [PubMed: 400761]

22.

Tenen DG, Hromas R, Licht JD, Zhang DE. Факторы транскрипции, нормальное миелоидное развитие и лейкемия. Кровь. 1997 15 июля; 90 (2): 489-519. [PubMed: 9226149]

23.

Каушанский К. Линейно-специфические гематопоэтические факторы роста.N Engl J Med. 2006 11 мая; 354 ​​(19): 2034-45. [PubMed: 16687716]

24.

Гидроксимочевина в сравнении с бусульфаном при хроническом миелоидном лейкозе: метаанализ данных отдельных пациентов трех рандомизированных исследований. Коллективная группа исследователей хронического миелоидного лейкоза. Br J Haematol. 2000 сентябрь; 110 (3): 573-6. [PubMed: 10997966]

25.

Goldman JM, Apperley JF, Jones L, Marcus R, Goolden AW, Batchelor R, Hale G, Waldmann H, Reid CD, Hows J. Трансплантация костного мозга пациентам с хроническим миелоидным лейкозом .N Engl J Med. 1986, 23 января; 314 (4): 202-7. [PubMed: 3510388]

26.

Голдман Дж. М., Маджайль Н. С., Кляйн Дж. П., Ван З., Собочински К. А., Арора М., Горовиц М. М., Риццо Дж. Д.. Рецидив и поздняя смертность у 5-летних выживших после миелоаблативной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток при хроническом миелолейкозе в первой хронической фазе. J Clin Oncol. 10 апреля 2010; 28 (11): 1888-95. [Бесплатная статья PMC: PMC2860369] [PubMed: 20212247]

27.

Bower H, Björkholm M, Dickman PW, Höglund M, Lambert PC, Andersson TM.Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с хроническим миелоидным лейкозом приближается к продолжительности жизни населения в целом. J Clin Oncol. 2016 20 августа; 34 (24): 2851-7. [PubMed: 27325849]

28.

Qasim W., Cavazzana-Calvo M, Davies EG, Davis J, Duval M, Eames G, Farinha N, Filopovich A, Fischer A, Friedrich W., Gennery A, Heilmann C., Landais P, Horwitz M, Porta F, Sedlacek P, Seger R, Slatter M, Slatten M, Teague L, Eapen M, Veys P. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при недостаточности адгезии лейкоцитов.Педиатрия. 2009 Март; 123 (3): 836-40. [Бесплатная статья PMC: PMC3380632] [PubMed: 19255011]

29.

Elliott MA, Tefferi A. Тромбоз и кровотечение при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Br J Haematol. 2005 февраль; 128 (3): 275-90. [PubMed: 15667529]

30.

Noor SJ, Tan W, Wilding GE, Ford LA, Barcos M, Sait SN, Block AW, Thompson JE, Wang ES, Wetzler M. Миелоидная бластная трансформация миелопролиферативных новообразований — a рассмотрение 112 дел. Leuk Res.2011 Май; 35 (5): 608-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3017628] [PubMed: 20727590]

Причины нейтрофилии и лечение

Нейтрофилия — это увеличение количества циркулирующих нейтрофилов по сравнению с ожидаемым у здорового человека того же возраста, пола, расы и физиологического статуса. Это представляет собой увеличение количества нейтрофилов выше 7,5 x 109 / л и является одним из наиболее часто наблюдаемых изменений в FBC.

Причины нейтрофилии

Инфекции:

• Острая и хроническая бактериальная инфекция, особенно гнойные бактерии, местные или генерализованные, включая милиарный туберкулез.
• Некоторые вирусные инфекции (например, ветряная оспа, простой герпес).
• Некоторые грибковые инфекции.
• Некоторые паразитарные инфекции (например, печеночный амебиаз, Pneumocystis carinii).

Обычно это происходит из-за перераспределения лейкоцитов или увеличения выработки костного мозга.

Нейтрофилия может возникать как нормальный физиологический процесс. У здоровых новорожденных больше нейтрофилов, а для детей младше одного месяца нормальный диапазон составляет 26х109 / л.У женщин детородного возраста количество нейтрофилов выше, чем у мужчин, причем количество нейтрофилов меняется в течение менструального цикла.

Беременность вызывает заметное повышение количества нейтрофилов, которое еще больше увеличивается во время и после родов. Энергичные упражнения могут удвоить количество нейтрофилов за счет изменения распределения лейкоцитов в кровообращении.

Нейтрофилия при патологических состояниях обычно возникает из-за повышенного выброса из костного мозга. Основные причины нейтрофилии указаны в рамке.

Реактивная нейтрофилия, причина которой связана с внешними факторами, а не с первичным гемопоэтическим расстройством, является обычным явлением, причем наиболее частой причиной является инфекция.

Диагноз
Чаще всего нейтрофилия является реактивным явлением, обычно вызываемым бактериальной инфекцией, при которой также может присутствовать лихорадка в результате выделения пирогенов лейкоцитов.

Сама по себе нейтрофилия обычно не вызывает симптомов, и нет известных прямых побочных эффектов до тех пор, пока количество не будет чрезвычайно повышено, как это наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, таких как хронический миелоидный лейкоз.

Около 15 процентов таких пациентов будут иметь количество лейкоцитов выше 300×109 / л, когда признаки и симптомы лейкостаза развиваются из-за нарушения микроциркуляции в легких, головном мозге, глазах, ушах или половом члене. У пациентов может быть тахипноэ, одышка, цианоз, головокружение, невнятная речь, делирий, ступор, нечеткость зрения, диплопия, вздутие вены сетчатки, кровоизлияния в сетчатку, отек папиллоэ, шум в ушах, нарушение слуха или приапизм.

Исследование
Тщательный анализ мазка крови может дать ключ к разгадке основной этиологии.

Воспаление любой причины, достаточно серьезное, чтобы вызвать интенсивное ускорение выработки нейтрофилов, приведет к изменениям цитоплазматической токсической грануляции и вакуолизации, хотя наличие вакуолизации нейтрофилов более специфично для инфекции, чаще всего септицемии. Также могут присутствовать тельца Дохле — базофильные включения в цитоплазме.

Другие характерные признаки реактивной нейтрофилии включают «сдвиг влево» в дифференциальном количестве лейкоцитов в периферической крови или увеличение числа полосовых форм при случайном присутствии таких клеток, как метамиелоциты и миелоциты.

Иногда этот сдвиг более выражен при чрезмерном лейкоцитозе и появлении незрелых миелобластов, когда это называется лейкемоидной реакцией и напоминает определенные формы миелоидного лейкоза.

Сопутствующие расстройства включают тяжелые или хронические инфекции, тяжелый гемолиз или метастатический рак. Лейкемоидные реакции наиболее выражены у детей.

Rouleaux может присутствовать, и количество тромбоцитов может повышаться во время острой фазы ответа. Может развиться нормохромная нормоцитарная анемия, а при хроническом воспалительном процессе эритроциты могут стать гипохромными и микроцитарными.

Если нейтрофилия сопровождается миелоцитами, промиелоцитами и повышенным содержанием базофилов в контексте спленомегалии, следует рассматривать первичную гематологическую причину, такую ​​как миелопролиферативное заболевание.

Управление
Специфическая терапия, если указано, обычно направлена ​​на первопричину нейтрофилии. Гиперлейкоцитоз требует срочного лечения лейкоферезом, гидратации и циторедуктивной терапии гидроксимочевиной.

Следует рассмотреть возможность направления к гематологу, если нейтрофилия возникает в сочетании со спленомегалией и другими аномалиями FBC, для исключения основного гематологического нарушения.После анализа мазка крови обычно берут образец костного мозга для установления диагноза.

У пациентов с первичным гематологическим диагнозом, таким как миелопролиферативное заболевание, лечение может включать цитотоксические агенты, включая гидроксимочевину, для контроля анализа крови. Такая терапия требует тщательного наблюдения специалиста с регулярным анализом крови из-за риска серьезного опасного для жизни угнетения костного мозга.

У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в настоящее время основой лечения является иматиниб, ингибитор тирозинкиназы.Опять же, это требует специализированного наблюдения. Наиболее важно то, что иматиниб значительно увеличил выживаемость при этом заболевании.

Д-р Ауэр — научный сотрудник Фонда исследований лейкемии, Barts и London NHS Trust

Воспаление:

• острые и тяжелые хронические (например, подагра, ревматоидный артрит, язвенный колит).
• Повреждение тканей: например, травма, операция, ожоги, острый панкреатит.
• Инфаркт ткани: например, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, вызвавшая инфаркт, серповидноклеточный криз.
• Острое кровотечение или гемолиз.
• Острая гипоксия.
• Метаболические и эндокринные нарушения: например, диабетический кетоацидоз, острая почечная недостаточность, синдром Кушинга, эклампсия и преэклампсия.
• Злокачественные новообразования: рак, лимфома, меланома, саркома
• Лекарственные средства, особенно кортикостероиды.
• Миелопролиферативные и лейкемические заболевания: хронический миелоидный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, включая истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелолейкоз (редко), другие редкие лейкемии.
• Лечение миелоидными факторами роста: цитокинами, такими как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
• Восстановление после нейтропении: восстановление после цитотоксической химиотерапии, лечение мегалобластной анемии.
• Реакции гиперчувствительности.
• Унаследованные причины: недостаточная поверхностная экспрессия молекул адгезии лейкоцитов, наследственная нейтрофилия, наследственная недостаточность рецепторов комплемента CR3.

Нейтрофилы: функции и связанные с ними заболевания

Нейтрофилы — это белые кровяные тельца, жизненно важные для иммунной системы.Они помогают бороться с инфекциями и предотвращают воспаление. Продолжайте читать, чтобы узнать больше об этих клетках.

Что такое нейтрофилы?

Нейтрофилы, также называемые полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯН), представляют собой белые кровяные тельца, защищающие от бактериальных, грибковых и других инфекций [1].

Это самые распространенные лейкоциты в организме. Они содержат гранулы, которые важны для антимикробного действия [1].

Как и другие клетки крови, нейтрофилы вырабатываются в костном мозге [2, 3].

Однако у них очень короткий срок службы. В крови они выживают менее 24 часов и автоматически самоуничтожаются [2].

Функция нейтрофилов

Нейтрофилы являются первыми реагентами в очагах инфекции и воспаления [1, 4].

Основная функция нейтрофилов — предотвращать инфекцию, атакуя патогены , которые пытаются вторгнуться в организм [5].

Их быстрая реакция делает их первой группой иммунных клеток, участвующих в иммунном ответе организма.Они производят антимикробные вещества и протеазы (ферменты), которые помогают разлагать и уничтожать микробы [5].

Нейтрофилы также могут привлекать цитокины (CXCL2, CCL3, IL-6, TNF-a) для воспалительной реакции организма на инфекцию [5, 6].

После завершения защиты организма от патогенов некоторые нейтрофилы активируют макрофаги (большие белые кровяные тельца), чтобы помочь с их удалением. Ограниченная продолжительность жизни нейтрофилов помогает предотвратить дальнейшее повреждение тканей и чрезмерное воспаление [7].

Нормальный диапазон

Нормальный диапазон нейтрофилов составляет около 1,5 — 8 × 109 / л, или 1500 — 8000 клеток / микролитр. Диапазон может незначительно отличаться в зависимости от лаборатории из-за различий в оборудовании, методах и используемых химикатах.

Нейтрофилы обычно составляют 40–80% лейкоцитов.

Нейтрофилов обычно может быть немного выше во время беременности [8].

Низкие нейтрофилы

Одного теста, показывающего низкий уровень нейтрофилов, недостаточно для постановки диагноза.Ваш врач интерпретирует этот тест с учетом вашей истории болезни и результатов других анализов и при необходимости повторяет его. Слегка заниженный результат может не иметь медицинского значения, так как этот тест часто меняется в зависимости от дня и у разных людей.

Аномально низкий уровень нейтрофилов в крови (ниже 1,5 × 109 / л), сохраняющийся более 6 месяцев, называется нейтропенией [9, 10].

Причины, перечисленные ниже, обычно связаны с низким уровнем нейтрофилов. Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником, чтобы поставить точный диагноз.

Причины

1) Инфекции

Бактериальные и вирусные инфекции, такие как корь, ВЭБ, аденовирус, гепатит, сепсис и ВИЧ, являются частыми причинами низкого количества нейтрофилов [11, 12, 13, 14, 15].

2) Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, ревматоидный артрит и диабет 1 типа, могут снижать количество нейтрофилов [16, 17, 18, 19, 20].

У людей с волчанкой повышен уровень гибели нейтрофильных клеток (апоптоз). У многих развивается нейтропения (аномально низкий уровень нейтрофилов) [19].

3) Дефицит питательных веществ

Дефицит витамина B9 (фолиевой кислоты), витамина B12 или меди может препятствовать выработке нейтрофилов [21, 22, 23, 24].

4) Повреждения / нарушения костного мозга

Повреждения и нарушения костного мозга могут снизить выработку клеток крови, включая нейтрофилы [25, 26, 27, 28].

5) Увеличенная селезенка

Увеличенная селезенка может увеличить разрушение клеток крови, включая нейтрофилы [28].

6) Рак

Различные виды рака связаны с низкими нейтрофилами, особенно когда они метастазируют в костный мозг [29].

7) Лучевая терапия

Лучевая терапия может уменьшить количество нейтрофилов [30, 31].

8) Лекарства

Некоторые лекарства могут снижать уровни нейтрофилов, включая антибиотики, противовирусные, противовоспалительные препараты, лекарства, используемые для лечения сверхактивной щитовидной железы, и химиотерапевтические препараты [32, 33, 34, 35].

10) Генетические заболевания

Некоторые редкие генетические нарушения могут вызывать низкий уровень нейтрофилов, такие как хроническая доброкачественная нейтропения и циклическая нейтропения [28, 36, 37, 38].

Повышение нейтрофилов

Самое важное — это работать со своим врачом, чтобы выяснить, что вызывает низкий уровень нейтрофилов, и лечить любые основные заболевания!

Обсудите дополнительные изменения образа жизни, перечисленные ниже, со своим врачом. Ни одну из этих стратегий никогда не следует применять вместо того, что рекомендует или предписывает ваш врач!

Поддерживайте работу иммунной системы, ведя здоровый образ жизни. Делайте упражнения, придерживайтесь здоровой диеты и воздерживайтесь от курения и употребления алкоголя.Важно иметь сбалансированную диету, содержащую достаточное количество питательных веществ, таких как витамин B12 и фолиевая кислота, которые необходимы для выработки белых кровяных телец, включая нейтрофилы [21, 22].

Регулярные умеренные упражнения могут помочь улучшить функцию и активность нейтрофилов [39].

Когда у вас низкий уровень нейтрофилов, вы можете быть более уязвимы для инфекции. Правильная гигиена может снизить риск инфекций [40].

Высокие нейтрофилы

Немного более высокий результат может не иметь медицинского значения, так как этот тест часто меняется ото дня к дню и у разных людей.Ваш врач интерпретирует этот тест с учетом вашей истории болезни и результатов других анализов и при необходимости повторяет его.

Аномально высокий уровень нейтрофилов в крови называется нейтрофилией [9].

Причины, перечисленные ниже, обычно связаны с низким уровнем нейтрофилов. Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником, чтобы поставить точный диагноз.

Причины

1) Инфекции и воспаления

Инфекции, вызванные бактериями, грибами, вирусами и паразитами, увеличивают количество нейтрофилов [9].

Воспалительные состояния также увеличивают количество нейтрофилов [41, 42, 43].

У пациентов с воспаленным аппендиксом (аппендицитом) количество нейтрофилов значительно выше нормы. Однако количество нейтрофилов не указывает на тяжесть заболевания и недостаточно чувствительно, чтобы быть маркером заболевания [43].

2) Курение

Исследования показывают, что курение увеличивает количество нейтрофилов [44].

3) Стресс

Стрессовая реакция увеличивает количество нейтрофилов, вероятно, за счет усиления воспаления [45].

4) Напряженные упражнения

Напряженные упражнения могут быстро увеличить количество нейтрофилов [46].

5) Недостаток сна

Исследование показало, что недостаток сна увеличивает количество нейтрофилов [47].

6) Повреждение ткани

Повреждение ткани в результате травмы или хирургического вмешательства увеличивает количество нейтрофилов [48, 49].

7) Депрессия

Исследование, в котором измеряли нейтрофилы у 41 человека с депрессией, показало, что их нейтрофилы были выше по сравнению со здоровыми людьми [50].

8) Лекарства и токсины

Некоторые препараты (глюкокортикоиды, адреналин, литий и т. Д.) и отравления (свинцом, ртутью, ядом насекомых и т. Д.) Также могут вызывать нейтрофилию [9, 51, 52, 53, 54].

9) Заболевания костного мозга

Заболевания костного мозга, такие как лейкемия, могут увеличивать выработку нейтрофилов [55, 56].

10) Генетические заболевания

Мутация в гене CSF3R способствует образованию нейтрофилов. Это может привести к более высокой восприимчивости к наследственной хронической нейтрофилии [9].

Влияние на здоровье высоких нейтрофилов

Слишком высокая активность нейтрофилов может увеличить высвобождение агентов, которые являются токсичными для клеток (цитотоксическими) и чрезмерно активируют части иммунной системы. В нормальных условиях это помогает защитить ваше тело от инфекций или травм. Однако длительное и нерегулируемое высвобождение этих соединений может повредить ткани вашего тела [57, 58].

1) Болезни сердца

Исследования показывают, что нейтрофилы усиливают воспаление бляшек в затвердевших артериях (атеросклероз) [59].

После сердечного приступа нейтрофилы очищают мертвые клетки и мусор вокруг травмированной области. После гибели нейтрофилов макрофаги высвобождают факторы роста, вызывая воспаление и образование тканей, из которых образует рубцы в сердце (фиброз сердца) [60].

Высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) является предиктором сердечных заболеваний. Это связано с повышенным риском нерегулярного сердцебиения (аритмии) и смерти у пациентов, перенесших процедуру лечения сердечных заболеваний (чрескожное коронарное вмешательство) [61, 62].

Исследование с участием 4625 человек показало, что более высокое количество нейтрофилов связано с более высоким риском сердечных заболеваний [63].

Другое исследование с участием 18 558 человек показало, что высокое количество нейтрофилов способствует риску сердечных заболеваний [64].

Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании с участием 4860 мужчин [65].

2) Рак

В целом нейтрофилы могут играть роль в возникновении рака, образовании опухоли и распространении опухоли в другие части тела (метастазирование) [66].

Нейтрофилы способствуют воспалению, высвобождая активные формы кислорода. Исследования показывают, что они также подавляют противоопухолевый ответ (путем стимуляции TGFβ для высвобождения iNOS или ARG1 для подавления CD8 + Т-лимфоцитов) [66].

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) — это маркер крови, который ученые использовали для прогнозирования исходов различных видов рака (кишечника, легких, головы, шеи, яичников и т. Д.). Многочисленные исследования показали, что повышенный NLR связан с плохим прогнозом при раке толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и рака легких [67, 68, 69, 70].

В обзоре более 100 исследований и 40 000 пациентов показатель NLR выше 4 был связан с худшими показателями общей выживаемости при раке [71].

Уменьшение нейтрофилов

Самое важное — работать со своим врачом, чтобы выяснить, что вызывает у вас высокий уровень нейтрофилов, и лечить любые основные заболевания!

Обсудите с врачом перечисленные ниже изменения образа жизни. Ни одну из этих стратегий никогда не следует применять вместо того, что рекомендует или предписывает ваш врач!

Стресс может повысить уровень нейтрофилов.Это означает, что избегание стресса или управление им может помочь предотвратить хроническое воспаление, связанное со стрессом [45].

Убедитесь, что вы достаточно спите (7-8 часов в сутки). Ограниченный сон был связан с повышенным уровнем нейтрофилов [47].

Бросить курить [44].

Гены / SNP

У лиц африканского происхождения уровень нейтрофилов ниже, чем у лиц европейского происхождения. Это уменьшенное количество может быть связано с изменением гена рецептора антигена Даффи для хемокинов ( DARC ), называемым «нулевым полиморфизмом Даффи», rs2814778 [72].

Мутации генов и низкий уровень нейтрофилов

VPS45 — это ген, кодирующий белок, который помогает контролировать перенос через мембрану. В исследовании 7 детей с мутациями в гене у детей был низкий уровень нейтрофилов (нейтропения) и дисфункция нейтрофилов [73].

Мутации в гене CXCR4 связаны с синдромом WHIM, редким заболеванием, при котором иммунная система организма не функционирует должным образом. У пациентов с WHIM очень низкий уровень нейтрофилов (нейтропения), потому что нейтрофилы не выходят из костного мозга [74].

У людей с болезнью Костмана уровень нейтрофилов ниже 0,2 × 109 / л. У некоторых пациентов есть мутации в ELA2 или HAX-1 . Кроме того, пациенты Костманна также могут приобрести мутаций гена CSF3R [9].

Пациенты Чедиака-Хигаши имеют мутаций гена CHS1 , которые могут вызывать нейтропению [9].

Швахмана-Даймонда — редкое заболевание, при котором у пациентов наблюдается нарушение движения нейтрофилов в крови. Ген SBDS имеет мутацию, связанную с нейтропенией [9].

Мутации генов и высокие нейтрофилы

Мутация в гене CSF3R способствует образованию нейтрофилов. Это может привести к более высокой восприимчивости к наследственной хронической нейтрофилии [9].

Мутация PSTPIP1 может играть роль в восприимчивости к нейтрофильным дерматозам [75].

Другие гены

Исследования показывают, что у людей с SNP rs204989 GPSM3 снижается выработка GPSM3 и обеспечивается защита от ревматоидного артрита.Это специфическое изменение уменьшает движение нейтрофилов к месту воспаления, что предотвращает длительное воспаление, связанное с артритом [76].

Мутация в гене RAC2 связана с дисфункцией нейтрофилов и может вызывать предрасположенность человека к бактериальным инфекциям. Это также связано с синдромом иммунодефицита человека [77].

Аномалия Пельгера-Хюэ — это генетическое заболевание, при котором ядра нейтрофилов имеют необычную форму. Однако пациенты с этим заболеванием в основном здоровы, и нейтрофилы по-прежнему функционируют нормально.Мутация в гене LBR вызывает аномалию Пельгера-Хюэ [9].

Границы | Нейтрофилы в COVID-19

Введение

Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), заболевание, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, было диагностировано у более чем 111 миллионов пациентов и привело к более чем 2,4 миллиона смертей во время пандемии 2020 года ( ВОЗ, covid19.who.int, по состоянию на 24 февраля 2021 г.). Ранее повышенное количество нейтрофилов в крови серьезно пораженных людей было отмечено как основная клиническая особенность этого нового заболевания (1).В сочетании с сопутствующей лимфопенией повышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам стало признаком тяжелой формы COVID-19 (2–4).

Исторически сложилось так, что многие исследования, посвященные изучению циркулирующих иммунных клеток при заболеваниях, были сосредоточены на анализе мононуклеарных клеток периферической крови, за исключением нейтрофилов и других гранулоцитов. Таким образом, знания об этой наиболее многочисленной, но также технически сложной фракции иммунных клеток в крови отстают (5). Недавние достижения в технологиях одноклеточной омики открыли новые возможности для изучения этой клеточной популяции у людей, особенно в патологических контекстах, бросая вызов пониманию того, что нейтрофилы представляют собой гомогенную популяцию короткоживущих клеток (6, 7).Как часть врожденной иммунной системы, гранулоциты являются одними из первых клеток, рекрутируемых в очаг инфекции, и играют ключевую роль в формировании раннего ответа на инсульт, а также в качестве посредника между врожденным и адаптивным звеном иммунной системы (8). Тем не менее, если их не регулировать должным образом, мощные эффекторные функции этих клеток могут привести к повреждению тканей (8). Здесь мы выделяем ключевые особенности и последние открытия биологии нейтрофилов человека, уделяя особое внимание COVID-19 (Рисунок 1).

Рисунок 1 Подгруппы нейтрофилов в состоянии здоровья и тяжелой форме COVID-19.Обзор различных подгрупп нейтрофилов, обнаруженных в костном мозге (слева), крови (в центре) и легких (бронхоальвеолярное пространство, справа) при здоровом (вверху) и тяжелом COVID-19 (внизу). HSC, гемопоэтические стволовые клетки; CLP, общие лимфоидные предшественники; GMP, клетки-предшественники гранулоцитов-моноцитов; Neu, нейтрофил; ISG, гены, стимулированные интерфероном; NET, нейтрофильная внеклеточная ловушка; АФК, активные формы кислорода; создано с помощью BioRender.com.

Онтология нейтрофилов

В последнее время многочисленные исследования выявили обширную гетерогенность нейтрофилов.Были идентифицированы разные подмножества, включающие стадии созревания, но также разные состояния клеточной активации (9-11). В частности, клетки-предшественники гранулоцитов и моноцитов (GMP) были описаны как гетерогенная смесь, включающая популяцию коммитированных нейтрофилами предшественников, называемых про-нейтрофилами (про-Neu) (CD81 ⁺ CD43 ⁺ CD15 ⁺ CD63 ⁺ CD66b ⁺ ), которые последовательно дифференцируются в предшественники, коммитированные по клонам (pre-Neu) (CD11b ⁺ CD66b ⁺ CD101 ^— CD45d ⁺ ), незрелые нейтрофилы (CD11b6 + CD101 ^+/- CD10 ^– CD16 ^+/- ) и зрелые нейтрофилы (CD11b ⁺ CD66b ⁺ CD101 ⁺ CD10 ⁺ CD16 ⁺

06) (10–) (10–) (10–).

Этот процесс созревания происходит в костном мозге (BM), и стадии дифференцировки характеризуются специфическими транскрипционными волнами. Pro- и pre-Neu обладают высокой сигнатурой пролиферации, которая уменьшается в зрелых нейтрофилах (6). Гены, которые лучше всего различают подмножества, кодируют компоненты их характерных гранул. Pro-Neu в основном экспрессируют гены азурофильных гранул (например, AZU1 ), за которыми следуют гены конкретных гранул, таких как LTF в пре-Neu и, наконец, гены желатиназы и секреторных гранул в зрелых нейтрофилах (6).Интересно, что большинство белков, обнаруженных в нейтрофилах, вырабатываются на ранних стадиях дифференцировки и хранятся в гранулах. Это приводит к снижению содержания мРНК в течение жизни (6) и, следовательно, к потенциальному несоответствию между экспрессией белков и генов (15). Переключение экспрессии хемокиновых рецепторов с CXCR4 на CXCR2, наконец, приводит к выходу зрелых нейтрофилов из BM в кровоток (16, 17). Этот процесс недавно был связан с циркадным ритмом с пиком свежевыпущенных нейтрофилов в ночное время (18).

Зрелые нейтрофилы, циркулирующие в условиях гомеостаза, подразделяются на три различных подгруппы: гомеостатические, которые образуют большинство, старые и нейтрофилы, связанные с интерферон-стимулированными генами (ISG) (6). Попадая в кровоток, нейтрофилы либо патрулируют сосудистую сеть, либо мигрируют в разные органы (7). Так же, как подавление CXCR4 отвечает за выход нейтрофилов из BM, повторная экспрессия CXCR4 на старых нейтрофилах в конечном итоге приведет к миграции обратно в BM, селезенку или печень, где старые нейтрофилы фагоцитируются макрофагами (18). , 19).Ранее экстравазированные нейтрофилы также могут повторно входить в кровоток, мигрировать в легочную микроциркуляцию, где они активируют CXCR4, чтобы впоследствии попасть в костный мозг для выведения (20). Кроме того, микрососуды легких признаны функциональной иммунной нишей (21, 22). Следует отметить, что большинство исследований, изучающих процессы дифференцировки, были выполнены на моделях мышей и, таким образом, не могут быть полностью перенесены на нейтрофилы человека (23). Однако кроветворные структуры, включая популяции предшественников в костном мозге плода и пуповинной крови (10), очень похожи между мышами и людьми (24).

Функция нейтрофилов в здоровье и болезнях

Нейтрофилы играют решающую роль в первой линии клеточной защиты от микробов. Они фагоцитируют бактерии и очищают их путем слияния с их цитоплазматическими гранулами, содержащими протеазы, дефенсины, антимикробные пептиды или активные формы кислорода (АФК). Кроме того, они могут образовывать внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET), в которых части ядра вместе с гранулами активно высвобождаются (25). Эти механизмы по-разному активны в вышеупомянутых субпопуляциях нейтрофилов.Емкость фагоцитоза, а также продукция АФК увеличиваются со стадией созревания (6, 12). Старение нейтрофилов во время циркуляции приводит к постепенной дегрануляции, которая снижает их способность к образованию NET (15).

Нейтрофилы выполняют свою эффекторную активность после миграции в периферические ткани. Циркулирующие зрелые нейтрофилы CXCR1 ⁺ CXCR2 ⁺ организуются в ткани с помощью градиентов CXCL1, CXCL2, CXCL8, CCL3 и CCL2 (26). Связывание этих хемокинов не только направляет локализацию, но также активирует их, как демонстрирует CXCL8, который может вызывать продукцию ROS и индуцировать шеддинг L-селектина (27).Другие важные медиаторы воспаления, такие как компонент комплемента C5a, способствуют привлечению нейтрофилов к участкам инфекции (28) и активации образования NET при воздействии интерферонов (29). Кроме того, все больше данных показывает связь между нейтрофилами и активированными тромбоцитами, которая направляет их миграцию в воспаленную ткань и индуцирует образование NET (30, 31). Вместе нейтрофилы и активированные тромбоциты могут вызывать процесс, называемый иммунотромбозом в кровеносных сосудах, где они способствуют образованию фибриновой сетки, которая может улавливать патогены (32), но, что более важно, внутрисосудистое образование NET само по себе может привести к фибриннезависимой окклюзии микрососуды, вызывающие массовую гибель клеток в пораженных участках (33).

В месте инфицирования нейтрофилы могут проявлять антимикробную активность. Здесь ось HIF-NFκB представляет собой дополнительную контрольную точку для предотвращения нежелательных эффекторных функций. HIF-1α экспрессируется на низких уровнях в циркулирующих нейтрофилах, но активируется в условиях гипоксии воспаленной ткани (34). Было описано, что путь HIF увеличивает экспрессию антимикробных пептидов и способствует дегрануляции, но, с другой стороны, может ингибировать продукцию ROS и образование NET (35).Более того, передача сигналов HIF ингибирует апоптоз нейтрофилов, продлевая их время жизни в воспаленной ткани (36).

Защитные механизмы нейтрофилов могут быть вызваны высокой ценой побочного ущерба. Помимо обычного использования их гранул и продуцируемых АФК для уничтожения патогенов при фагоцитозе, эти эффекторные молекулы могут высвобождаться и нацеливаться на окружающие ткани (37). Например, при остром респираторном дистресс-синдроме чрезмерная активация нейтрофилов может привести к повышенной проницаемости кровеносных сосудов из-за высвобождения дефенсинов и эластазы нейтрофилов (NE) (38, 39).Кроме того, образование NET может не только активировать альвеолярные макрофаги для очистки (40), но также в значительной степени способствует активации эндотелиальных клеток, обостряя воспалительный контур (37) или может активно повреждать эндотелиальную ткань (41).

Функциональная способность нейтрофилов и их экстравазация тесно связаны с внутренним циркадным процессом клетки (15, 18). Эта гомеостатическая программа обеспечивает защиту от чрезмерного воспаления и повреждения сосудов за счет постепенной потери белков гранул, что снижает токсическую активность нейтрофилов (15).Кроме того, старые нейтрофилы демонстрируют сниженную способность проникать в очаги воспаления и способствуют гомеостатическому клиренсу в невоспаленных тканях (18, 23). Нейтрофилы могут не только повреждать ткани хозяина, но они также могут подавлять точно настроенный адаптивный иммунный ответ. Так называемые гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки (MDSC), первоначально идентифицированные при раке (42, 43), теперь дополнительно описаны при множественных вирусных хронических инфекциях, таких как HCV (44) и ВИЧ (45–47), для подавления пролиферация лимфоцитов через истощение аргинина аргиназой-1 (48) или через экспрессию PD-L1 (46).Нейтрофилы с супрессивными свойствами также были обнаружены при нескольких в основном хронических неинфекционных заболеваниях, включая системную красную волчанку и пациентов с ревматоидным артритом. Этот тип нейтрофилов совмещается с мононуклеарными клетками после центрифугирования крови в градиенте плотности, поэтому их называют нейтрофилами низкой плотности (LDN) (49). Интересно, что также LDN с провоспалительным фенотипом были зарегистрированы при системных аутоиммунных заболеваниях и характеризуются повышенным уровнем секреции цитокинов (например,грамм. интерферон I типа) и образование NET (23, 50). Различие между иммуносупрессивными и провоспалительными LDN по-прежнему основывается исключительно на функциональных анализах, поскольку не было идентифицировано клеточных маркеров, позволяющих различить эти две подгруппы, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований для полного понимания их происхождения и функции (23).

Помимо активации циркулирующего пула зрелых нейтрофилов, тяжелые инсульты, такие как сепсис, травмы и вирусные инфекции, могут вызывать экстренный гранулопоэз, программу гематопоэтического ответа, которая быстро увеличивает продукцию нейтрофилов de novo , чтобы справиться с растущими потребностями.Этот механизм приводит к присутствию как незрелых нейтрофилов, так и зрелых популяций в периферической крови, которые могут действовать либо иммунодепрессивно, либо провоспалительно (11, 51). Несмотря на ограниченные знания о соответствующем вкладе зрелых и незрелых нейтрофилов в иммунный ответ и их отличительных особенностях, клинический интерес к этим клеткам растет из-за их все более очевидной корреляции с тяжестью заболевания и / или ответом на лечение многих патологий, таких как как сепсис и тяжелый грипп (11, 52–54).Явление экстренного гранулопоэза и наличие множества свежесгенерированных нейтрофилов может увеличить их разрушительную способность.

Нейтрофилы в COVID-19

Патофизиология тяжелой формы COVID-19 характеризуется изменением количества, фенотипа и функциональности нейтрофилов. При инфицировании SARS-CoV-2 повышенное количество нейтрофилов наблюдалось в эпителии носоглотки (55), а затем в более дистальных частях легкого (56). Повышенное количество нейтрофилов также было обнаружено в клиниках как признак COVID-19 в крови (2–4), а сигнатуры активации нейтрофилов — характерная черта транскриптомов крови в тяжелых случаях (57, 58).Дальнейший анализ образцов гранулоцитов приписал это изменение изменениям экспрессии генов в этих клетках, в отличие от простого изменения количества в циркуляции, с характерными особенностями маркеров пре- / незрелых нейтрофилов, активируемых у пациентов с тяжелым и легким COVID-19 (58). Кроме того, недавно были предложены уровни RETN, HGF и LCN2 в плазме, обычно продуцируемые нейтрофилами, для прогнозирования критических заболеваний и смертности (57).

Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) в образцах цельной крови после лизиса эритроцитов позволило всесторонне изучить регуляцию транскрипции нейтрофильного компартмента в крови пациентов с COVID-19 (13).Подкластеризация и аннотация клеток на основе маркеров выявили обширную гетерогенность с транскрипционно различными pro- и pre-Neu и семью кластерами зрелых нейтрофилов. Зрелые кластеры демонстрируют сильный сдвиг в сторону большего количества нейтрофилов, связанных с ISG, что коррелирует с тяжестью заболевания. Появление pro- и pre-Neu, в частности, в кровообращении у пациентов с тяжелой формой COVID-19 на более поздних стадиях заболевания является четким индикатором экстренного миелопоэза (13, 59). Pro-Neu характеризуются генами, участвующими в формировании NET, включая MPO , ELANE , PRTN3 , тогда как pre-Neu присутствуют с CD177 , CD24 , OLFM4 , LCN2 45 BPI. экспрессия, гены, которые были связаны с плохим исходом при сепсисе (60, 61).Интересно, что эти маркеры уже можно обнаружить с помощью секвенирования РНК массы цельной крови, дифференцируя тяжелых пациентов от легких (58). Более того, два зрелых кластера нейтрофилов оказались специфичными для тяжелого течения заболевания и напоминали фенотипы гранулоцитарных MDSC (62) и нейтрофилов PD-L1 ⁺ после заражения LPS in vivo (63). Более поздние исследования позволили выделить MDSC-подобные нейтрофилы от пациентов с COVID-19 и предоставили доказательства их способности подавлять пролиферацию Т-клеток и продукцию IFNγ (64, 65).Поскольку о более низких уровнях продукции IFNγ лимфоцитами сообщалось на ранней стадии (66), эти иммунодепрессивные нейтрофилы могут вносить вклад в этот фенотип.

Неконтролируемый кластерный анализ данных массовой цитометрии образцов цельной крови пациентов с COVID-19 подтвердил гетерогенность нейтрофилов, наблюдаемую в данных одноклеточной транскриптомики, и подтвердил специфические для болезни изменения в COVID-19 на уровне белка (13). Тяжелая форма COVID-19 связана с резким увеличением популяций незрелых нейтрофилов, определяемых их экспрессией CD11b, CD16, CD24, CD34 и CD38, и демонстрирует признаки недавней активации, такие как усиленная поверхностная экспрессия CD64, RANK и RANKL и снижение экспрессии CD62L. .Кроме того, спектральная проточная цитометрия подтвердила значительное увеличение незрелых / пре-Neu, определяемых здесь экспрессией CD10 ^lo CD101 ^—, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (59). Кроме того, повышенная поверхностная экспрессия PD-L1 и подавление CD62L в нейтрофилах поддерживают транскрипционную сигнатуру супрессивного фенотипа нейтрофилов при тяжелой форме COVID-19 (13).

Анализ

scRNA-seq фракции клеток низкой плотности, полученной из образцов крови пациентов с COVID-19 путем центрифугирования в градиенте плотности, выявил присутствие LDN, типичных для хронических инфекционных заболеваний, также в кровообращении в тяжелых случаях COVID-19 (13).Другое исследование показало более низкую гранулярность нейтрофилов у пациентов с COVID-19, что может объяснить более низкую плотность (67). Детальный анализ LDN частично отразил транскрипционную гетерогенность, наблюдаемую в образцах нейтрофилов цельной крови с отчетливыми про-, пре- и зрелыми кластерами нейтрофилов. Соответствующие COVID-19 паттерны экспрессии, такие как экспрессия генов, участвующих в формировании NET, а также ISG ( ISG15 , IFITM1 / 3 и RSAD2 ) были идентифицированы в LDN.В то время как все LDN экспрессировали высокие уровни S100A8 и S100A9 , были также экспрессированы алармины, которые, как описано, обладают функциями прогнозирования тяжести COVID-19 (59, 68), CD274, (PD-L1 ) и ARG 1. в различных подмножествах LDN. Эти данные показали, что LDN не являются транскрипционно однородными, а скорее представляют собой разные подмножества нейтрофилов, которые схожи по своим профилям плотности.

Функциональный анализ не показал изменения фагоцитозной способности нейтрофилов периферической крови пациентов с COVID-19 легкой и тяжелой степени (13).Однако продукция АФК при совместном культивировании с Escherichia coli или стимуляции форбол-12-миристат-13-ацетатом была значительно снижена в нейтрофилах от тяжелой степени по сравнению с пациентами с легкой формой COVID-19 или контрольной группой (13). Интересно, что дегрануляция первичных гранул, о чем свидетельствует повышенный уровень CD63 на клеточной поверхности, была повышена у пациентов с тяжелой формой COVID-19, что, вероятно, является причиной их повышенных уровней MPO и NE в сыворотке (69). Маркеры гранул желатиназы (CD11b) и вторичных гранул (CD66b) не изменялись на поверхности нейтрофилов здоровых и больных пациентов (69).

Функционально подтверждена также повышенная способность к формированию NET. Сообщалось не только о повышенных уровнях NET в плазме пациентов с COVID-19, что положительно коррелировало с тяжестью заболевания, но и вскрытие выявило явное обогащение NET в легких пациентов (67, 70). Повышенная способность к образованию NET при COVID-19 может быть связана с различными субпопуляциями нейтрофилов (13) или с медиаторами воспаления в кровотоке. Действительно, сыворотка от пациентов с тяжелой формой COVID-19 индуцирует образование NET (67, 71), что, по крайней мере, частично можно объяснить аутоантителами, поскольку инкубации фракции антител IgG от пациентов с тяжелой формой COVID-19 было достаточно для индукции образования NET в нейтрофилах. от здоровых пациентов (72).По крайней мере, 50% пациентов в этом исследовании были положительными на антифосфолипидные аутоантитела, которые могут объяснить этот эффект (72). Образование NET в легких может дополнительно запускаться прямым контактом нейтрофилов с SARS-CoV-2 в виде стимуляций in vitro с индуцированным вирусом образованием , вероятно, посредством передачи сигналов TLR7 (70, 71, 73). Было также высказано предположение, что NET убивают эпителиальные клетки легких (70). Другой патофизиологический механизм, связанный с нейтрофилами при тяжелой форме COVID-19, — это увеличение агрегатов тромбоцитов-нейтрофилов, которые способствуют увеличению уровней образования NET (67, 74, 75).Иммунотромбоз может привести к закупорке микрососудов в легких, вызывая гибель клеток в пораженных областях, что способствует ухудшению дыхательной функции органа. Риск иммунотромбоза дополнительно увеличивается из-за сужения сосудов, вызванного синдромом высвобождения цитокинов, наблюдаемым при тяжелой форме COVID-19 (76), или гипоксической вазоконстрикцией легких, которая, возможно, не регулируется при тяжелой форме COVID-19 (77, 78). Как упоминалось выше, гипоксия может способствовать активации нейтрофилов, дополнительно способствуя порочному кругу реактивности нейтрофилов в поврежденной ткани легкого.Более того, снижение сатурации кислорода в крови пациентов с тяжелой формой COVID-19 может активировать передачу сигналов HIF-1a в циркуляции и способствовать чрезмерной функции нейтрофилов у пациентов с COVID-19. Как было предложено другими, роль HIF-1a в COVID-19 требует дальнейшего внимания (79, 80). Обширный иммунотромбоз также может быть причиной серьезных сердечно-сосудистых событий, наблюдаемых при тяжелой форме COVID-19 (67, 81–86). Поскольку образование NET еще не было функционально связано с различными подмножествами нейтрофилов, которые были описаны с помощью scRNA-seq, будет интересно изучить, какую роль играет каждое подмножество.

Дальнейшие исследования scRNA-seq выявили увеличение количества нейтрофилов, инфильтрирующих ткань, при COVID-19 в верхних дыхательных путях (55) и бронхоальвеолярном пространстве (56, 87), что коррелирует с тяжестью заболевания. Нейтрофилы в бронхоальвеолярном пространстве представлены гетерогенной популяцией с очень небольшим количеством пре- / про-Neu и тремя зрелыми подгруппами. Они были дифференцированы на S100A12, , ^hi нейтрофилов (особенно при критическом COVID-19), CXCL8 ^hi нейтрофилов и CD74 ^hi нейтрофилов.Напротив, исследование, основанное на данных проточной цитометрии, не обнаружило повышенного количества нейтрофилов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 при бронхоальвеолярном лаваже по сравнению с другими пациентами интенсивной терапии (без пневмонии или пневмонии) (88). Однако разделение между ранним и поздним отбором проб показывает сильное увеличение нейтрофилов в более поздние моменты времени COVID-19 в легких, что указывает на возможное смещение из-за времени отбора проб.

Лечение повреждений, связанных с нейтрофилами, при COVID-19

В свете ключевой роли повреждения тканей, вызванного нейтрофилами, в патологии COVID-19, нацеливание на эффекторные функции или экстравазацию нейтрофилов в легкие представляет собой многообещающую возможность для фармакологического вмешательства (89).Помимо текущей пандемии SARS-CoV-2, ряд текущих фармакологических исследований направлен на изменение активности нейтрофилов при некоторых легочных заболеваниях, характеризующихся чрезмерным нейтрофильно-опосредованным повреждением тканей (например, ХОБЛ и бронхоэктатическая болезнь) (90–92). Эти исследования в основном нацелены на процесс рекрутирования нейтрофилов и хемотаксиса путем ингибирования хемокинового рецептора CXCR2. Примером является навариксин (MK-7123 / SCH 527123), который показал потенциал для улучшения функции легких у пациентов с ХОБЛ (90).

В связи с текущей потребностью в дополнительных терапевтических возможностях для пациентов с тяжелой формой COVID-19 в настоящее время проходят клинические исследования несколько стратегий, направленных на различные аспекты реакции хозяина на инфекцию SARS-CoV-2 (89). NE представляет собой фермент, который способствует инфицированию SARS-CoV-2 путем протеолитического праймирования вирусных гликопротеинов, обеспечивая слияние мембран в организме хозяина и опосредуя повреждение инфицированных легких (93). Кроме того, было обнаружено увеличение активности NE в плазме пациентов с COVID-19, обладающих провоспалительным и протромботическим эффектом, примером чего является окклюзия легочных микрососудов (75, 94).Таким образом, нацеливание на этот фермент представляет собой ценный вариант терапевтического вмешательства, особенно путем введения в легкие разработанных ингибиторов NE, помогая достичь более широкого терапевтического окна, избегая чрезмерных побочных эффектов. Ось CXCL8 / CXCR2, участвующая в миграции нейтрофилов, также изучается, и в настоящее время блокирующие антитела CXCL8 (MS-986253) проходят клинические испытания на пациентах с COVID-19. Кроме того, вышеупомянутый навариксин вместе с другими ингибиторами CXCR2 был предложен для лечения COVID-19 (95).Другая возможность блокировать гиперактивацию нейтрофилов — это воздействие на взаимодействие IL-1β / IL-1R; анакинра (ингибитор IL-1R) в настоящее время проходит клинические исследования, показывающие многообещающие предварительные результаты (96–99), тогда как канакинумаб (ингибитор IL-1β) не смог улучшить исход тяжелых пациентов с COVID-19 (https: //www.novartis. ru / новости / медиа-релизы / новартис-предоставляет-обновление-кан-ковид-испытание-госпитализированные-пациенты-ковид-19-пневмония-и-цитокин-релиз-синдром-CRS). Взаимодействие комплемента C5a-C5aR1 также, по-видимому, является кандидатом на модуляцию индуцированного нейтрофилами повреждения ткани (100).Было обнаружено, что молекула C5a увеличивается пропорционально тяжести COVID-19 (101) и, как известно, вызывает рекрутирование нейтрофилов, а также активацию путем связывания рецептора C5aR1 (28). Предварительные клинические исследования IFX-1 (вилобелимаб), моноклонального антитела против C5a, и Solris (экулизумаб), блокирующего C5 антитела, показали многообещающие результаты в лечении тяжелой формы COVID-19 (102, 103).

Кортикостероиды в настоящее время рекомендуются для лечения тяжелой формы COVID-19 (104), они снижают респираторный выброс нейтрофилов и их рекрутмент в воспаленную ткань на системном уровне (105), а вдыхаемые глюкокортикоиды снижают образование NET у пациентов с астмой (106 ).Кроме того, они могут оказывать провоспалительное и антиапоптотическое действие на нейтрофилы за счет снижения уровней как секретируемого антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA), так и Fas, подвергающегося воздействию мембраны (105).

Перспективы

Недавний всплеск расшифровки гетерогенности нейтрофилов начал прояснять захватывающую биологию этой гораздо менее упрощенной популяции клеток, чем считалось ранее. Особенно в контексте таких заболеваний, как COVID-19, стало ясно, что для понимания патологии необходимы знания о различных субпопуляциях нейтрофилов.Очевидно, что требуется гораздо больше работы, чтобы всесторонне связать описанные транскрипцией субпопуляции с клеточными функциями, а также их ролью в этиологии и исходах заболеваний.

Вклад авторов

Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

AA было поддержано внутренним грантом отдела геномики и иммунорегуляции Института LIMES и грантом ImmunoSensation² Women in Science.Работа JS была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG) в рамках стратегии превосходства Германии (EXC2151 — 3

048), проектом ЕС SYSCID (номер гранта 733100), финансируемым BMBF грантом iTREAT (01ZX1902B), ERA CVD (номер гранта 00160389). ), а также финансируемого BMBF проекта передового опыта «Диета – Тело – Мозг» (DietBB) (номер гранта 01EA1809A).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

COVID-19, Коронавирусная болезнь 2019; GMP, клетки-предшественники гранулоцитов-моноцитов; Neu, нейтрофил; ISG, гены, стимулированные интерфероном; NET, нейтрофильная внеклеточная ловушка; АФК, активные формы кислорода; MDSC, клетки-супрессоры гранулоцитарно-миелоидного происхождения; LDN, нейтрофилы низкой плотности; NE, эластаза нейтрофилов.

Ссылки

1. Хуанг С., Ван И, Ли Х, Рен Л., Чжао Дж., Ху И и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Гуань В-Дж, Ни З-И, Ху И, Лян В-Х, Оу Си-Кью, Хе Дж-Х и др. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 в китае. N Engl J Med (2020) 382: 1708–20. doi: 10.1056 / NEJMoa2002032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Джамареллос-Бурбулис Э.Дж., Нетеа М.Г., Ровина Н., Акиносоглу К., Антониаду А., Антонакос Н. и др.Комплексная иммунная дисрегуляция у пациентов с COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью. Клеточный микроб-хозяин (2020) 27: 992–1000.e3. doi: 10.1016 / j.chom.2020.04.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Цинь Ц., Чжоу Л., Ху З., Чжан С., Ян С., Тао Й и др. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. Clin Infect Dis (2020) 71: 762–8. doi: 10.1093 / cid / ciaa248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Джайон С., Понцетта А., Ди Митри Д., Сантони А., Бонекки Р., Мантовани А. Разнообразие и пластичность нейтрофилов в развитии опухоли и терапии. Nat Rev Cancer (2020) 20: 485–503. doi: 10.1038 / s41568-020-0281-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Xie X, Shi Q, Wu P, Zhang X, Kambara H, Su J, et al. Профили транскриптома отдельных клеток выявляют гетерогенность нейтрофилов в гомеостазе и инфекции. Nat Immunol (2020) 21: 1119–33.doi: 10.1038 / s41590-020-0736-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Баллестерос И., Рубио-Понсе А., Генуа М., Лусито Е., Квок И., Фернандес-Кальво Г. и др. Кооптация судеб нейтрофилов тканевыми средами. Cell (2020) 183: 1282–97.e18. doi: 10.1016 / j.cell.2020.10.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Kwok I, Becht E, Xia Y, Ng M, Teh YC, Tan L, et al. Комбинаторные одноклеточные анализы гетерогенности гранулоцитов-моноцитов-предшественников выявляют ранний уни-мощный предшественник нейтрофилов. Иммунитет (2020) 53: 303–318.e5. doi: 10.1016 / j.immuni.2020.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Скапини П., Марини О., Теккио С., Кассателла Массачусетс. Нейтрофилы человека в саге о клеточной гетерогенности: выводы и открытые вопросы. Immunol Rev (2016) 273: 48–60. doi: 10.1111 / imr.12448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Evrard M, Kwok IWH, Chong SZ, Teng KWW, Becht E, Chen J, et al.Анализ развития нейтрофилов костного мозга выявляет популяции, специализирующиеся на экспансии, перемещении и эффекторных функциях. Иммунитет (2018) 48: 364–79.e8. doi: 10.1016 / j.immuni.2018.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Шульте-Шреппинг Дж., Ройш Н., Паклик Д., Баслер К., Шликкейзер С., Чжан Б. и др. Тяжелая форма COVID-19 отмечена нарушением регуляции миелоидного клеточного отсека. Ячейка (2020) 182: 1419–40.e23. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Dinh HQ, Eggert T, Meyer MA, Zhu YP, Olingy CE, Llewellyn R, et al. Совместная экспрессия CD71 и CD117 позволяет идентифицировать раннюю популяцию унипотентных предшественников нейтрофилов в костном мозге человека. Иммунитет (2020) 53: 319–334.e6. doi: 10.1016 / j.immuni.2020.07.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Адровер Дж. М., Арока-Кревиллен А., Крейничук Г., Остос Ф., Рохас-Вега Й., Рубио-Понсе А. и др.Запрограммированное «обезоруживание» протеома нейтрофилов снижает степень воспаления. Nat Immunol (2020) 21: 135–44. doi: 10.1038 / s41590-019-0571-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Мартин С., Бердон РСЕ, Бриджер Дж., Гутьеррес-Рамос Дж. К., Уильямс Т. Дж., Рэнкин С. М.. Хемокины, действующие через CXCR2 и CXCR4, контролируют высвобождение нейтрофилов из костного мозга и их возвращение после старения. Иммунитет (2003) 19: 583–93. DOI: 10.1016 / s1074-7613 (03) 00263-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Адровер Дж. М., Дель Фресно К., Крайничук Дж., Куартеро М. И., Казанова-Асебес М., Вайс Л. А. и др. Таймер нейтрофилов координирует иммунную защиту и защиту сосудов. Иммунитет (2019) 50: 390–402.e10. doi: 10.1016 / j.immuni.2019.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Казанова-Асебес М., Питаваль С., Вайс Л.А., Номбела-Арриета С., Шевр Р., А.-Гонсалес Н. и др.Ритмическая модуляция гематопоэтической ниши через клиренс нейтрофилов. Cell (2013) 153: 1025–35. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Ван Дж., Хоссейн М., Танабаласуриар А., Гунцер М., Мейнингер С., Кубес П. Визуализация функции и судьбы нейтрофилов при стерильном повреждении и восстановлении. Наука (2017) 358: 111–6. doi: 10.1126 / science.aam9690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Йипп Б.Г., Ким Дж. Х., Лима Р., Збытнуик Л. Д., Петри Б., Сванлунд Н. и др. Легкие — это ниша защиты хозяина для немедленной защиты сосудов, опосредованной нейтрофилами. Sci Immunol (2017) 2: eaam8929. doi: 10.1126 / sciimmunol.aam8929

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Пеллин Д., Лоперфидо М., Барикорди С., Волок С.Л., Монтепелозо А., Вайнберг О.К. и др. Комплексный одноклеточный транскрипционный ландшафт гемопоэтических предшественников человека. Нац Коммуна (2019) 10: 2395.DOI: 10.1038 / s41467-019-10291-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Бринкманн В., Райхард Ю., Гусманн К., Фаулер Б., Улеманн Ю., Вайс Д.С. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов убивают бактерии. Science (2004) 303: 1532–5. DOI: 10.1126 / science.1092385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Капучетти А., Альбано Ф., Бонекки Р. Множественные роли хемокинов в биологии нейтрофилов. Фронт Иммунол (2020) 21: 1259.doi: 10.3389 / fimmu.2020.01259

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Домингес-Луис М.Дж., Армас-Гонсалес Э., Эррера-Гарсия А., Арсе-Франко М., Фериа М., Висенте-Мансанарес М. и др. Díaz-González F. Экспрессия L-селектина регулируется CXCL8-индуцированными реактивными формами кислорода, продуцируемыми во время катания нейтрофилов человека. Eur J Immunol (2019) 49: 386–97. doi: 10.1002 / eji.201847710

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ван Р, Сяо Х, Го Р, Ли Й, Шен Б.Роль C5a в остром повреждении легких, вызванном высокопатогенными вирусными инфекциями. Emerg Microbes Infect (2015) 4: 1–7. doi: 10.1038 / emi.2015.28

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Мартинелли С., Уросевич М., Дарьядел А., Оберхольцер П.А., Бауманн С., Фей М.Ф. и др. Индукция генов, опосредующих формирование интерферон-зависимой внеклеточной ловушки во время дифференцировки нейтрофилов. J Biol Chem (2004) 279: 44123–32. doi: 10.1074 / jbc.M405883200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Sreeramkumar V, Adrover JM, Ballesteros I, Cuartero MI, Rossaint J, Bilbao I, et al. Нейтрофилы сканируют активированные тромбоциты, чтобы вызвать воспаление. Science (2014) 346: 1234–8. DOI: 10.1126 / science.1256478

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Идальго А., Чанг Дж., Джанг Дж. Э., Пеиред А. Дж., Чан Э. Ю., Френетт П. С.. Гетеротипические взаимодействия, обеспечиваемые поляризованными микродоменами нейтрофилов, опосредуют тромбовоспалительное повреждение. Nat Med (2009) 15: 384–91.DOI: 10,1038 / нм.1939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хименес-Алькасар М., Рангасвами К., Панда Р., Биттерлинг Дж., Симсек Ю.Дж., Лонг А.Т. и др. Хозяин ДНКазы предотвращают закупорку сосудов внеклеточными ловушками нейтрофилов. Наука (2017) 358: 1202–6. doi: 10.1126 / science.aam8897

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Lodge KM, Cowburn AS, Li W, Condliffe AM. Влияние гипоксии на дегрануляцию нейтрофилов и последствия для хозяина. Int J Mol Sci (2020) 21: 1183. doi: 10.3390 / ijms21041183

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Уолмсли С.Р., Print C, Фарахи Н., Пейссонно С., Джонсон Р.С., Крамер Т. и др. Выживаемость нейтрофилов, вызванная гипоксией, опосредуется HIF-1альфа-зависимой активностью NF-kappaB. J Exp Med (2005) 201: 105–15. doi: 10.1084 / jem.20040624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Pechous RD. С такими друзьями: комплексная роль нейтрофилов в прогрессировании тяжелой пневмонии. Микробиол фронтальных клеточных инфекций (2017) 7: 160. doi: 10.3389 / fcimb.2017.00160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Грегуар М., Уэль Ф., Лесухайте М., Гакуэн А., Гиррик М., Мурсен Ф. и др. Нарушение эффероцитоза и клиренса нейтрофильных внеклеточных ловушек макрофагами при ОРДС. Eur Respir J (2018) 52: 1702590. doi: 10.1183 / 13993003.02590-2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Нарасараджу Т., Ян Э., Сами Р.П., Нг Х.Х., Пох В.П., Лью А.-А и др. Избыточные нейтрофилы и внеклеточные ловушки нейтрофилов способствуют острому повреждению легких при гриппозном пневмоните. Am J Pathol (2011) 179: 199–210. doi: 10.1016 / j.ajpath.2011.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Бронте В., Брандау С., Чен С.Х., Коломбо М.П., ​​Фрей А.Б., Гретен Т.Ф. и др. Рекомендации по номенклатуре и характеристикам миелоидных клеток-супрессоров. Нац Коммуна (2016) 7: 12150. doi: 10.1038 / ncomms12150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Родригес П.С., Эрнстофф М.С., Эрнандес С., Аткинс М., Забалета Дж., Сьерра Р. и др. При почечно-клеточной карциноме продуцирующие аргиназу I миелоидные супрессорные клетки представляют собой субпопуляцию активированных гранулоцитов. Cancer Res (2009) 69: 1553–60. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1921

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Го С.К., Роджерсон К.М., Ли Х.С., Голден-Мейсон Л., Розен Х.С., Хан Ю.С. Миелоидные клетки-супрессоры, индуцированные вирусом гепатита С, подавляют продукцию IFN-γ NK-клетками, изменяя клеточный метаболизм с помощью аргиназы-1. J Immunol (2016) 196: 2283–92. doi: 10.4049 / jimmunol.1501881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Фоллбрехт Т., Штирнер Р., Туфман А., Ройдер Дж., Хубер Р.М., Богнер Дж. Р. и др. Хроническая прогрессирующая инфекция ВИЧ-1 связана с повышенным уровнем миелоидных супрессорных клеток. AIDS (2012) 26: 31–7. doi: 10.1097 / QAD.0b013e328354b43f

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Клок Т., Мундер М., Тейлор Дж., Мюллер И., Кропф П. Характеристика новой популяции гранулоцитов низкой плотности, связанной с серьезностью заболевания при ВИЧ-1-инфекции. PloS One (2012) 7: e48939. doi: 10.1371 / journal.pone.0048939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Дросс С.Е., Мансон П.В., Ким С.Е., Братт Д.Л., Тунггал Х.С., Гервасси А.Л. и др.Кинетика частоты и функции миелоидных клеток-супрессоров во время инфицирования обезьяньим вирусом иммунодефицита, комбинированной антиретровирусной терапии и прерывания лечения. J Immunol (2017) 198: 757–66. doi: 10.4049 / jimmunol.1600759

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Драбчик-Плута М., Вернер Т., Хоффманн Д., Ленг К., Чен Л., Диттмер Ю. и др. Гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки подавляют вирус-специфические CD8 + Т-клеточные ответы во время острой ретровирусной инфекции Френда. Ретровирология (2017) 14:42. doi: 10.1186 / s12977-017-0364-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Hassani M, Hellebrekers P, Chen N, van Aalst C, Bongers S, Hietbrink F, et al. О происхождении нейтрофилов низкой плотности. J Leukoc Biol (2020) 107: 809–18. doi: 10.1002 / JLB.5HR0120-459R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Carmona-Rivera C, Kaplan MJ. Гранулоциты низкой плотности: особый класс нейтрофилов при системном аутоиммунитете. Semin Immunopathol (2013) 35: 455–63. doi: 10.1007 / s00281-013-0375-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Де Санто К., Салио М., Масри Ш., Ли ЛИ-Х, Донг Т., Спик А.О. и др. Инвариантные NKT-клетки снижают иммуносупрессивную активность индуцированных вирусом гриппа A миелоидных супрессорных клеток у мышей и людей. Дж. Клин Инвест (2008) 118: 4036–48. doi: 10.1172 / JCI36264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Маре Т.А., Тричер Д.Ф., Шанкар-Хари М., Бил Р., Льюис С.М., Чемберс Д.Д. и др. Диагностическое и прогностическое значение мониторинга уровня незрелых нейтрофилов в крови у пациентов с системным воспалением. Crit Care (2015) 19:57. doi: 10.1186 / s13054-015-0778-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Котляр Д., Лин А.Е., Лог Дж., Хьюз Т.К., Хури Н.М., Раджу С.С. и др. Одноклеточное профилирование болезни, вызванной вирусом Эбола, in vivo выявляет динамику вируса и хозяина. Ячейка (2020) 183: 1383–401.e19. doi: 10.1016 / j.cell.2020.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Чуа Р.Л., Лукассен С., Трамп С., Хенниг Б.П., Вендиш Д., Потт Ф. и др. Тяжесть COVID-19 коррелирует с взаимодействиями эпителия дыхательных путей с иммунными клетками, выявленными с помощью одноклеточного анализа. Nat Biotechnol (2020) 38: 970–9. doi: 10.1038 / s41587-020-0602-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J и др. Одноклеточный ландшафт бронхоальвеолярных иммунных клеток у пациентов с COVID-19. Nat Med (2020) 26: 842–4. doi: 10.1038 / s41591-020-0901-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Meizlish ML, Pine AB, Bishai JD, Goshua G, Nadelmann ER, Simonov M, et al. Сигнатура активации нейтрофилов предсказывает критическое заболевание и смертность при COVID-19. Blood Adv (2021) 5 (5): 1164–77. DOI: 10.1182 / bloodadvances.2020003568

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Aschenbrenner AC, Mouktaroudi M, Krämer B, Oestreich M, Antonakos N, Nuesch-Germano M, et al. Сигнатуры нейтрофилов, зависящие от тяжести заболевания, в транскриптомах крови стратифицируют пациентов с COVID-19. Genome Med (2021) 13: 7. doi: 10.1186 / s13073-020-00823-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Silvin A, Chapuis N, Dunsmore G, Goubet A-G, Dubuisson A, Derosa L, et al.Повышенный уровень кальпротектина и патологические подгруппы миелоидных клеток позволяют отличить тяжелую от легкой формы COVID-19. Cell (2020) 182: 1401–1418.e18. doi: 10.1016 / j.cell.2020.08.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Uhel F, Azzaoui I., Grégoire M, Pangault C, Dulong J, Tadié J-M, et al. Раннее увеличение количества циркулирующих гранулоцитарных миелоидных клеток-супрессоров предсказывает развитие внутрибольничных инфекций у пациентов с сепсисом. Am J Respir Crit Care Med (2017) 196: 315–27.doi: 10.1164 / rccm.201606-1143OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Ольха М.Н., Опока А.М., Лахни П., Хильдеман Д.А., Вонг Х.Р. Олфактомедин-4 является потенциальным маркером подгруппы патогенных нейтрофилов при септическом шоке. Crit Care Med (2017) 45: e426–32. DOI: 10.1097 / CCM.0000000000002102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Байик Д., Чжоу Й., Парк С., Хонг С., Вейл Д., Сильвер Д. Д. и др. Подгруппы миелоидных клеток-супрессоров управляют ростом глиобластомы в зависимости от пола. Рак Discov (2020) 10: 1210–25. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-19-1355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. de Kleijn S, Langereis JD, Leentjens J, Kox M, Netea MG, Koenderman L, et al. Нейтрофилы, стимулированные IFN-γ, подавляют пролиферацию лимфоцитов за счет экспрессии PD-L1. PloS One (2013) 8: e72249. doi: 10.1371 / journal.pone.0072249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Аграти С., Сакки А., Бордони В., Чимини Е., Нотари С., Грасси Г. и др.Увеличение количества супрессорных клеток миелоидного происхождения у пациентов с тяжелым коронавирусным заболеванием (COVID-19). Cell Death Differ (2020) 27: 3196–207. doi: 10.1038 / s41418-020-0572-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Сакки А., Грасси Г., Бордони В., Лоренцини П., Чимини Е., Казетти Р. и др. Раннее размножение миелоидных супрессорных клеток подавляет специфический для SARS-CoV-2 Т-клеточный ответ и может предсказать фатальный исход COVID-19. Смерть клетки (2020) 11: 921.doi: 10.1038 / s41419-020-03125-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H и др. Клинические и иммунологические особенности тяжелого и умеренного коронавирусного заболевания, 2019 г. J Clin Invest (2020) 130: 2620–9. doi: 10.1172 / JCI137244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Миддлтон EA, He X-Y, Denorme F, Campbell RA, Ng D, Salvatore SP и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов способствуют иммунотромбозу при остром респираторном дистресс-синдроме COVID-19. Кровь (2020) 136: 1169–79. doi: 10.1182 / blood.2020007008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Chen L, Long X, Xu Q, Tan J, Wang G, Cao Y, et al. Повышенные уровни S100A8 / A9 и HMGB1 в сыворотке крови при поступлении в больницу коррелируют с худшими клиническими исходами у пациентов с COVID-19. Cell Mol Immunol (2020) 17: 992–4. doi: 10.1038 / s41423-020-0492-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Парацкова З., Зенцова И., Блумфилд М., Врабцова П., Сметанова Дж., Клокперк А. и др. Дисгармоничные воспалительные признаки в COVID-19: усиление нейтрофилов, но нарушение реакции моноцитов и дендритных клеток. Ячейки (2020) 9: 2206. doi: 10.3390 / cell06

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, Toller-Kawahisa JE, de Lima M, Nascimento DC, et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов, вызванные SARS-CoV-2, опосредуют патологию COVID-19. J Exp Med (2020) 217: e20201129. doi: 10.1084 / jem.20201129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Арканжо А., Логулло Дж., Менезес CCB, де Соуза Карвалью Джангиаруло Т.С., Дос Рейс М.С., де Кастро GMM и др. Возникающая роль внеклеточных ловушек нейтрофилов в тяжелом остром респираторном синдроме коронавируса 2 (COVID-19). Sci Rep (2020) 10: 19630. doi: 10.1038 / s41598-020-76781-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Zuo Y, Estes SK, Ali RA, Gandhi AA, Yalavarthi S, Shi H, et al. Протромботические аутоантитела в сыворотке крови пациентов, госпитализированных с COVID-19. Sci Transl Med (2020) 12: eabd3876. doi: 10.1126 / scitranslmed.abd3876

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Hiroki CH, Toller-Kawahisa JE, Fumagalli MJ, Colon DF, Figueiredo LTM, Fonseca BALD, et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов эффективно контролируют острую инфекцию вируса чикунгунья. Front Immunol (2019) 10: 3108.doi: 10.3389 / fimmu.2019.03108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Манн Б.К., Денорм Ф., Миддлтон Э.А., Портье I, Роули Дж. В., Стаббен С. и др. Экспрессия и функция гена тромбоцитов у пациентов с COVID-19. Кровь (2020) 136: 1317–29. doi: 10.1182 / blood.2020007214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Leppkes M, Knopf J, Naschberger E, Lindemann A, Singh J, Herrmann I, et al. Окклюзия сосудов внеклеточными ловушками нейтрофилов при COVID-19. EBioMedicine (2020) 58: 102925. doi: 10.1016 / j.ebiom.2020.102925

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Лукас К., Вонг П., Кляйн Дж., Кастро ТБР, Сильва Дж., Сундарам М. и др. Продольный анализ выявляет иммунологические перебои в работе при тяжелой форме COVID-19. Природа (2020) 584: 463–9. doi: 10.1038 / s41586-020-2588-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Archer SL, Sharp WW, Weir EK. Дифференциация пневмонии COVID-19 от синдрома острого респираторного дистресса и высокогорного отека легких: терапевтическое значение. Circulation (2020) 142: 101–4. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.120.047915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Кармути-Кинтана Х., Тандавараян Р.А., Келлер С.П., Сахаи С., Пандит Л.М., Акканти Б. Новые механизмы сужения легочных сосудов при синдроме острого респираторного дистресса (ОРДС), вызванном SARS-CoV-2, и потенциальные терапевтические мишени . Int J Mol Sci (2020) 21: 8081. doi: 10.3390 / ijms21218081

CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Серебровская З.О., Чонг Е.Ю., Серебровская Т.В., Тумановская Л.В., Си Л. Гипоксия, HIF-1α и COVID-19: от патогенных факторов к потенциальным терапевтическим мишеням. Acta Pharmacol Sin (2020) 41: 1539–46. DOI: 10.1038 / s41401-020-00554-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Джахани М., Доканехифард С., Мансури К. Гипоксия: ключевая особенность COVID-19, запускающая активацию HIF-1 и цитокиновый шторм. J Inflamm (Лондон) (2020) 17:33. doi: 10.1186 / s12950-020-00263-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Николай Л., Лойниг А., Брамбс С., Кайзер Р., Йоппич М., Хоффкнехт М. и др. Нейтрофильное воспаление сосудов и иммунотромбоз отличают тяжелую форму COVID-19 от гриппозной пневмонии. J Thromb Haemost (2020) 19: 574–81. doi: 10.1111 / jth.15179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Буа М.С., Буар Н.А., Лайман А.Дж., Обри М.К., Александр М.П., ​​Роден А.С. и др. Неокклюзионные фибриновые микротромбы в сердце, связанные с COVID-19. Тираж (2020) 143: 230–43.doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.120.050754

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. Подтверждение высокой совокупной частоты тромботических осложнений у тяжелобольных пациентов интенсивной терапии с COVID-19: обновленный анализ. Thromb Res (2020) 191: 148–50. doi: 10.1016 / j.thromres.2020.04.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85.Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов при COVID-19. JCI Insight (2020) 5: e138999. doi: 10.1172 / jci.insight.138999

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Барнс Б.Дж., Адровер Дж. М., Бакстер-Штольцфус А., Борчук А., Коулс-Лартиг Дж., Кроуфорд Дж. М. и др. Ориентация на потенциальные факторы COVID-19: внеклеточные ловушки нейтрофилов. J Exp Med (2020) 217: e20200652. doi: 10.1084 / jem.20200652

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87.Wauters E, Van Mol P, Garg AD, Jansen S, Van Herck Y, Vanderbeke L, et al. Отличить легкую болезнь от критического COVID-19 с помощью одноклеточного профилирования бронхоальвеолярных лаважей врожденного и адаптивного иммунитета. Cell Res (2021) 0: 1–19. doi: 10.1038 / s41422-020-00455-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Грант Р.А., Моралес-Небреда Л., Марков Н.С., Сваминатан С., Кверри М., Гузман Е.Р. и др. Цепи между инфицированными макрофагами и Т-клетками при пневмонии SARS-CoV-2. Природа (2021) 590: 635–41.doi: 10.1038 / s41586-020-03148-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Chiang C-C, Korinek M, Cheng W-J, Hwang T-L. Нацеливание на нейтрофилы для лечения острого респираторного дистресс-синдрома при коронавирусной болезни. Front Pharmacol (2020) 11: 572009. doi: 10.3389 / fphar.2020.572009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Реннард С.И., Дейл Д.К., Донохью Дж. Ф., Каннисс Ф., Магнуссен Х., Сазерленд Э. Р. и др. Антагонист CXCR2 MK-7123.Испытание фазы 2 для подтверждения концепции хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med (2015) 191: 1001–11. doi: 10.1164 / rccm.201405-0992OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Стокли Р., Де Сойза А., Гунавардена К., Перретт Дж., Форсман-Семб К., Энтвистл Н. и др. Фаза II исследования ингибитора нейтрофильной эластазы (AZD9668) у пациентов с бронхоэктазами. Respir Med (2013) 107: 524–33. DOI: 10.1016 / j.rmed.2012.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Thierry AR. Антипротеазные препараты, нацеленные на плазмин (оген) и нейтрофильную эластазу, могут быть полезны в борьбе с COVID-19. Physiol Rev (2020) 100: 1597–8. doi: 10.1152 / Physrev.00019.2020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Абэ Х., Окадзима К., Окабе Х., Такацуки К., Биндер Б. Протеазы гранулоцитов и перекись водорода синергетически инактивируют тромбомодулин эндотелиальных клеток in vitro. J Lab Clin Med (1994) 123: 874–81.

PubMed Аннотация | Google Scholar

95. Нарасараджу Т., Тан Б.М., Херрманн М., Мюллер С., Чоу В.Т.К., Радик М. Нейтрофилия и нетопатия как ключевые патологические факторы прогрессирующего поражения легких у пациентов с COVID-19. Front Pharmacol (2020) 11: 870. doi: 10.3389 / fphar.2020.00870

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I, et al.Анакинра при тяжелых формах COVID-19: когортное исследование. Lancet Rheumatol (2020) 2: e393–400. doi: 10.1016 / S2665-9913 (20) 30164-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Куистра Э. Дж., Вальдерс Н. Дж. Б., Грондман И., Янссен НАФ, де Нойер А. Х., Нетеа М. Г. и др. Лечение анакинрой у тяжелобольных пациентов с COVID-19: проспективное когортное исследование. Crit Care (2020) 24: 688. doi: 10.1186 / s13054-020-03364-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Карвелли Дж., Демария О, Вели Ф., Батиста Л., Чуаки Бенмансур Н., Фарес Дж. И др. Ассоциация воспаления COVID-19 с активацией оси C5a-C5aR1. Природа (2020) 588: 146–50. doi: 10.1038 / s41586-020-2600-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Vlaar APJ, de Bruin S, Busch M, Timmermans SAMEG, van Zeggeren IE, Koning R, et al. Лечение антителом против C5a IFX-1 (вилобелимаб) по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией для пациентов с тяжелой формой COVID-19 (PANAMO): исследовательское открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Lancet Rheumatol (2020) 2: e764–73. doi: 10.1016 / S2665-9913 (20) 30341-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Аннан Д., Хеминг Н., Гримальди-Бенсуда Л., Фремо-Бакки В., Виган М., Ру А.-Л. и др. Экулизумаб в качестве неотложной терапии для взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19 в отделении интенсивной терапии: исследование, подтверждающее правильность концепции. EClinicalMedicine (2020) 28: 100590. doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.RECOVERY Collaborative Group, Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л. и др. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — предварительный отчет. N Engl J Med (2020) 384 (8): 693–704. doi: 10.1056 / NEJMoa2021436

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Рончетти С., Риччи Э., Миглиорати Дж., Джентили М., Риккарди С. Как глюкокортикоиды влияют на жизнь нейтрофилов. Int J Mol Sci (2018) 19: 4090. doi: 10.3390 / ijms190

CrossRef Полный текст | Google Scholar

106.Гал З., Гези А., Паллингер Э., Вишновиц Т., Надь А., Поцелуй А. и др. Уровень внеклеточной ловушки нейтрофилов в плазме изменяется в зависимости от тяжести заболевания и вдыхания кортикостероидов при хронических воспалительных заболеваниях легких. Sci Rep (2020) 10: 4320. doi: 10.1038 / s41598-020-61253-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нейтропения (низкое количество нейтрофилов) — Клиника Мэйо

Нейтропения (noo-troe-PEE-nee-uh) возникает, когда у вас слишком мало нейтрофилов, типа белых кровяных телец.В то время как все белые кровяные тельца помогают вашему организму бороться с инфекциями, нейтрофилы важны для борьбы с некоторыми инфекциями, особенно вызванными бактериями.

Вы, вероятно, не узнаете, что у вас нейтропения. Люди часто узнают об этом только после того, как сдали анализ крови по другим причинам.

Один анализ крови, показывающий низкий уровень нейтрофилов, не обязательно означает, что у вас нейтропения. Эти уровни могут меняться изо дня в день, поэтому, если анализ крови показывает, что у вас нейтропения, его необходимо повторить для подтверждения.

Нейтропения может сделать вас более уязвимыми для инфекций. При тяжелой нейтропении даже нормальные бактерии изо рта и пищеварительного тракта могут вызвать серьезное заболевание.

Получите самую свежую информацию о здоровье от экспертов Mayo Clinic.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, касающихся здоровья, таких как COVID-19, а также опыта в области управления здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая имеющаяся у нас информация о вас. Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию.Если мы объединим эту информацию с вашими защищенными информация о здоровье, мы будем рассматривать всю эту информацию как защищенную информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о политика конфиденциальности. Вы можете отказаться от рассылки по электронной почте в любое время, нажав на ссылку для отказа от подписки в электронном письме.

Подписывайся!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней информации о здоровье.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить

26 ноября 2020 г. Показать ссылки

1. AskMayoExpert.Нейтропения. Рочестер, Миннесота: Фонд Мейо медицинского образования и исследований; 2017.
2. Нейтропения и риск заражения. Центры по контролю и профилактике заболеваний. https://www.cdc.gov/cancer/preventinfections/neutropenia.htm. По состоянию на 4 декабря 2018 г.
3. Берлинер Н. Обращение к взрослому с необъяснимой нейтропенией. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
4. Goldman L, et al., Eds. Лейкоцитоз и лейкопения. В: Медицина Гольдмана-Сесила.25-е ​​изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевир; 2016. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
5. Bope ET, et al. Нейтропения. В: Текущая терапия Конна, 2018. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир; 2018. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
6. McPherson RA, et al., Eds. Лейкоцитарные нарушения. В: Клиническая диагностика и лечение Генри лабораторными методами. 23-е изд. Сент-Луис, Миссури: Эльзевир; 2017. https://www.clinicalkey.com. Проверено 8 декабря 2018 г.

.

Нейтропения (для родителей) — Nemours KidsHealth

Что такое нейтропения?

Нейтропения (noo-treh-PEE-nee-eh) — это когда в крови недостаточно белых кровяных телец. Эти клетки, называемые нейтрофилами и , борются с бактериями. Бактерии — это микробы, вызывающие инфекции. Без достаточного количества нейтрофилов могут возникнуть серьезные инфекции.

Большинству детей с нейтропенией требуется немедленная медицинская помощь, если у них есть какие-либо признаки инфекции. Общие признаки включают лихорадку, распространяющееся покраснение вокруг пореза, дрожь или озноб. При быстром лечении большинство инфекций у детей с нейтропенией проходят.

Каковы признаки и симптомы нейтропении?

По сравнению с другими детьми у ребенка с нейтропенией могут быть инфекции:

• чаще
• более суровые
• , которые быстро ухудшаются

Симптомы зависят от того, какая инфекция у ребенка (например, боль в ухе у ребенка с ушной инфекцией).

Что вызывает нейтропению?

У человека с нейтропенией в кровотоке низкое количество нейтрофилов (NOO-treh-filz).

Нейтропения может быть вызвана:

• инфекций
• лекарств (например, химиотерапия)
• лучевая терапия
• генетическая (наследственная) проблема
• костный мозг (губчатая часть внутри костей, которая вырабатывает клетки крови) не работает должным образом
• иммунная система, борющаяся с микробами, атакующая нейтрофилы (так называемая аутоиммунная нейтропения )

Нейтропения май:

• при рождении ( врожденная нейтропения )
• приходят и уходят ( циклическая нейтропения )

Иногда врачи не знают, что вызывает у человека нейтропению (так называемая идиопатическая нейтропения ).

Как диагностируется нейтропения?

Врачи диагностируют нейтропению с помощью анализа крови, называемого полным анализом крови (CBC).

Чтобы выяснить, почему у ребенка нейтропения, гематолог (врач, специализирующийся на заболеваниях крови) позвонит:

• посмотреть на кровь ребенка под микроскопом
• взять небольшое количество костного мозга для исследования под микроскопом
• сделать анализы на инфекции
• делать генетические тесты

Как лечится нейтропения?

Лечение нейтропении зависит от ее причины и степени ее тяжести.Не все случаи нуждаются в лечении.

Врачи используют ANC (абсолютное количество нейтрофилов), чтобы помочь им принять решение о лечении. ANC — это анализ крови, который измеряет количество нейтрофилов. Чем меньше число, тем больше вероятность того, что ребенок заразится серьезными инфекциями.

Лечение, при необходимости, может включать:

• коррекция нейтропении с помощью:
  • Инъекции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста (G-CSF), чтобы подтолкнуть костный мозг к выработке большего количества нейтрофилов
  • стероидных препаратов, препятствующих атаке нейтрофилов иммунной системой организма
  • Переливание лейкоцитов, чтобы дать ребенку больше клеток, борющихся с инфекциями
  • Трансплантация стволовых клеток для замены кроветворных стволовых клеток здоровыми донорскими стволовыми клетками
  • хирургическое удаление селезенки (спленэктомия), поскольку селезенка иногда может разрушать нейтрофилы
  • Профилактика и лечение инфекций с помощью антибиотиков
• для детей с очень низким числом нейтрофилов, которые подвержены очень высокому риску заражения:
  • избегать общественных мест, в том числе школ
  • Избегать больных
  • в маске для лица, если им необходимо выйти из дома
  • Мытье рук хорошо и часто
  • Чистка зубов зубной нитью каждый день
  • без ректального термометра
  • Очистка порезов сразу после травмы с последующим наложением повязки
  • без бритвы
• избегать определенных продуктов, в том числе:
  • непастеризованные молочные продукты
  • сырые фрукты, овощи и орехи
  • мед сырой

Чем могут помочь родители?

Чтобы помочь своему ребенку, следуйте инструкциям врача по телефону:

• сдача анализов крови
• принимать любые лекарства
• профилактика инфекций

Когда мне звонить врачу?

Важно сразу же обратиться за медицинской помощью, если у детей с нейтропенией есть какие-либо признаки инфекции.Быстрое лечение обычно помогает им поправиться.

Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо признаки или симптомы инфекции, например:

• температура выше 100,4 ° F (38 ° C)
• озноб и / или потливость
• кашляет
• одышка
• язвы во рту
• боль в горле
• боль при мочеиспускании
• красная область вокруг надрыва кожи
• рвота или диарея
• новая боль

Что еще я должен знать?

Рождение ребенка с серьезным заболеванием может стать непростой задачей для любой семьи.Но вам не обязательно идти в одиночку. Поговорите с кем-нибудь из группы по уходу о том, как найти поддержку. Вы также можете посетить интернет-сайты для получения дополнительной информации и поддержки, например:

.