что это, препараты, показания и противопоказания

Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.

Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины.

Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.

На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.

Действие в организме

Противовоспалительное

Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.

Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.

Подавление иммунитета

Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.

Обмен веществ

Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.

Углеводный обмен.

Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.

Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.

Липидный обмен. Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.

Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.

В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.

Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.

Кровь

Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.

Противострессовое действие

Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях. 

Действие на другие гормоны

Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.

 

Виды препаратов

На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:

• от 8 до 12 часов, короткого действия: гидрокортизон, кортизон;
• от 18 до 36 часов, средней продолжительности: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон;
• от 36 до 54 часов, длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.

Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Применение

Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.

Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.

При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.

Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.

Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.

Формы препаратов

Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.

В лечении заболеваний дыхательной системы используются ингаляционные формы (Симбикорт, Пульмикорт, Серетид). Так как их применение обычно длительно, они сделаны так, чтобы оказывать минимальное системное действие.

Для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний суставов производят препараты для внутрисуставного введения (Дипроспан, Кенолог). Они высвобождаются медленно и действие 1 инъекции на сустав может быть достаточно долгим.

Мази (Синафлан), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.

Нежелательные эффекты: 

1. На начальных этапах приема:

• плохой сон;
• эмоциональная возбудимость;
• избыточный аппетит, прибавка в весе.

2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:

• гипертоническая болезнь;
• повышенный уровень сахара и риск диабета;
• язвы пищеварительной системы;
• акне.

3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:

• кушингоид;
• подавление работы надпочечников;
• ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
• остеонекроз;
• миопатия;
• плохое заживление при травмах.

4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):

• остеопороз;
• катаракта;
• атеросклероз;
• задержка роста у детей;
• жировая дистрофия печени.

Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.

 

Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.

Противопоказания

Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.

Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:

• декомпенсированный сахарный диабет;
• симптомы психических заболеваний;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• выраженный остеопороз;
• тяжелая гипертония;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза;
• системные микозы и грибковые поражения кожи;
• острые вирусные инфекции;
• тяжелые бактериальные заболевания;
• первичная глаукома;
• беременность.

Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.

Литература:

1. Клиническая фармакология : уч. пособие / под ред. Н. В. Изможеровой; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург : Издат-во УГМУ, 2018. — 108 с.
2. Борисова Е.О. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ//Лечебное дело 2007 №3

Принципы применения глюкокортикоидов в лечении ревматических болезней с учетом их эффективности и безопасности

Авторы: В.Н. Коваленко, О.Б. Яременко, Н.М. Шуба и др.

Глюкокортикоиды (ГК) получили широкое распространение в медицине с середины XX века, после первого успешного опыта использования кортизола и гидрокортизона для лечения больных ревматоидным артритом (РА) группой американских ученых (P. S. Hench, C. Slocumb, H. Polley, 1948). Результаты были столь впечатляющими, что исследователям, выделившим из надпочечников первые глюкокортикоидные гормоны и начавшим их применять с лечебной целью, уже через два года была присвоена Нобелевская премия (E.C. Kendall, T. Reichsten, P.S. Hench, 1950).

В современной ревматологической прак­тике применяются такие синтетические ГК, как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон и триамцинолон. Нет ни одного ревматического заболевания, при котором в тех или иных режимах не находили бы применения ГК, хотя их роль и возможности существенно различаются в зависимости от конкретной патологии (табл. 1).

При системных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах ГК являются препаратами первого ряда, без которых невозможно достижение клинико-лабораторной ремиссии. В практике лечения РА актуальность ГК сохраняется, несмотря на внедрение биологических болезнь-модифицирующих препаратов, хотя вопросы дозирования и длительности терапии ГК при этом заболевании остаются предметом дискуссий.

Номенклатура и классификация ГК
По химическому составу ГК подразделяются на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.). Наличие в молекуле фтора уменьшает минерало­кортикоидные свойства, но ассоциируется с риском развития миопатии. На этом основывается рекомендация избегать применения дексаметазона, триамцинолона и бетаметазона у пациентов с дермато­миозитом или с известной миопатией.

Синтетические ГК более активные, чем природные гормоны, поэтому действуют в меньших дозах. При сходной направленности действия синтетические ГК характеризуются различным соотношением глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств – ​соответственно, различаются и выраженность противо­воспалительного действия, и профили побочных эффектов. Исходя из этих различий составлены таблицы относительной эффективности и эквивалентных доз ГК (табл. 2, 3). 5 мг преднизолона соответствуют 4 мг мети­лпреднизолона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона. Минералокортикоидная активность (способность задерживать натрий, вызывать отеки, повышение артериального давления) практически ­отсутствует­ у метилпреднизолона, дексаметазона и бетаметазона, незначительно выражена у преднизолона, а самая высокая – ​у кортизона и гидро­кортизона. В связи с этим кортизон и гидрокортизон, с которых начинался ­терапевтический ­триумф ГК 70 лет назад, в настоящее время применяются для лечения заболеваний с гипофункцией надпочечников, а не с противовоспалительной целью.

Также ГК классифицируются по длительности действия, которая зависит от периода полувыведения (табл. 2). ­Быстрее всего выводятся из организма кортизон и кортизол. К препаратам средней длительности действия относят преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон, к длительно действующим – ​дексаметазон и бетаметазон. Не рекомендуется назначать ГК с длительным периодом полувыведения для длительного приема во избежание подавления выработки собственных глюкокортикоидных гормонов. Поэтому дексаметазон и бетаметазон используются в основном для стартовой и интенсивной терапии. Если необходима длительная терапия, предпочтение отдается преднизолону и метилпреднизолону, которые характеризуются оптимальным балансом противовоспалительного эффекта и побочных действий.

Механизмы действия
Для рационального использования ГК необходимо иметь представление о механизмах действия и их особенностях у разных представителей этой группы препаратов. На сегодняшний день известно, что ГК различаются по путям реализации своего иммуносупрессивного и противовоспалительного потенциала. Выделяют два пути действия ГК: геномный и негеномный (F. Buttgereit et al. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (8): 718-22).

Геномные эффекты ГК реализуются в дозах ≥2,5 мг в преднизолоновом эквиваленте посредством связывания с внутриклеточными цитозольными α-рецепторами (GRα). Терапевтическое действие развивается не ранее чем через 30 мин после образования ­гормонорецепторного комплекса. Связываясь с GRα, ГК воздействуют на внутриклеточные сигнальные пути, идущие от мембраны к ядру и опосредующие экспрессию генов синтеза провоспалительных факторов, а также регулируют жизненно важные метаболические процессы в клетке. ГК стимулируют выработку липо­кортина, который блокирует фосфолипазу А2. В результате блокируется распад фосфолипидов с образованием арахидоновой кислоты и, ­следовательно, нарушается синтез провоспалительных лейкотриенов и прос­тагландинов. Блокада ядерного транскрипционного фактора каппа ­B (NF-κB) приводит к угнетению синтеза интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-α ­(TNF-α), металлопротеиназ. NF-κB также влияет на активность индуцибельной ­NO-синтазы, с которой связано развитие цито­токсического окислительного стресса и системной воспалительной реакции.

Посредством сложной модуляции цито­кинов, интерлейкинов и молекул адгезии, а также вмешательства в процессы пролиферации и синтеза белка ГК блокируют чрезмерную активацию практически всех клеточных звеньев иммуновоспалительного ответа, включая макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки, базо­филы, фибро­бласты и лимфоциты. Таким образом, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ГК реализуются сразу несколькими параллельными путями.

Негеномные эффекты развиваются в течение первых секунд и минут после введения ГК в высоких дозах. Их объясняют непосредственным взаимодействием молекул ГК с биомембранами, а также стероидо­селективными мембранными рецепторами.

Выделяют четыре основных группы негеномных эффектов:

1) стабилизация клеточных мембран и мембран органелл, снижение проницаемости капиллярного эндотелия, защита клеток от цитотоксического воздействия;
2) угнетение активности фагоцитирующих мононуклеаров;
3) подавление миграции лейкоцитов в очаг воспаления;
4) снижение функциональной активности эндотелиоцитов, моноцитов, макро­фагов, нейтрофильных гранулоцитов ­и фибро­бластов.

Самыми выраженными негеномными эффектами обладают дексаметазон и метил­преднизолон. Они реализуются, начиная с 60 мг в преднизолоновом эквиваленте. Поэтому именно эти препараты в высоких дозах применяются для пульс-терапии в ревматологии.

Следует отметить, что ГК блокируют воспалительный каскад на более высоком уровне, чем это делают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Если сравнивать ГК с другими противовоспалительными препаратами, которые­ ­применяются ­для лечения ревматических заболеваний (сульфасалазин, соли золота, метотрексат, циклоспорин, антитела к TNF-α), то действие ГК на синтез цитокинов и другие факторы воспаления, а также функции иммуно­компетентных клеток более универсальное и всеобъемлющее.

Продолжается изучение механизмов реализации многочисленных внутри­клеточных эффектов ГК. Есть основания полагать, что некоторые различия между ГК обусловлены особенностями их рецепторного взаимодействия. Доказано существование двух типов глюкокортикоидных рецепторов – ​GRα и GRβ, которые экспрессируются в цитоплазме практически всех клеток организма. α-рецепторы признаны основными в цепочке реализации эффектов ГК, в то время как физиологическая роль β-рецепторов долгое время оставалась неясной. GRβ представлены в меньшем количестве и не связывают ГК. В некоторых, но не всех исследованиях было установлено, что GRβ оказывают доминантное негативное влияние на GRα-индуцированную трансактивацию ГК-зависимых генов (C.M. Bamberger et al. J. Clin. Invest. 1995; 95: 2435-2441. P.J. Hauk et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002; 27: 361-367. R.H. Oakley et al. J. Biol. Chem. 1999; 274: 27857-27866). Другими словами, вероятно, GRβ противодействуют реализации известных геномных эффектов ГК через GRα. При ауто­иммунных воспалительных заболеваниях возможна гиперэкспрессия GRβ, что неред­ко приводит к развитию устойчивости к ГК. То есть существование GRβ может объяснять терапевтические неу­дачи ГК-­терапии. Тем не менее есть данные о том, что реакция GRβ неодинакова под воздействием различных ГК. По данным О. Fruchter и соавт., GRβ подавляет GRα-индуцированную транс­активацию, стимулированную триамцинолоном, дексаметазоном, гидрокортизоном и бетаметазоном на 96, 68, 62 и 49% соответственно, однако этого не наблюдалось при использовании метилпреднизолона (O. Fruchter et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 3505-3509).

Полученные данные свидетельствуют о том, что метилпреднизолон может быть препаратом выбора при развитии резистентности к другим ГК.

Пульс-терапия
В 1976 году E.S. Cathcart и соавт. сообщили о положительном эффекте инфузий сверхвысоких доз метилпреднизолона у пациентов с волчаночным гломерулонефритом и быстрым ухудшением функции почек. С этого момента началось формирование концепции пульс-терапии ГК.

Пульс-терапия – ​интермиттирующее вве­дение препаратов в супрафармакологических дозах для усиления терапевтического эффекта и снижения риска побочных эффектов. Дозы ГК при этом превышают 250 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте в течение 1-5 дней (F. Buttgerent et al. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 718-722).

Для пульс-терапии ГК применяются как самостоятельно, так и в сочетании с цитостатиками (чаще всего циклофосфаном), плазмаферезом или внутривенным введением иммуноглобулина.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые ревматические заболевания и системные заболевания соединительной ткани с риском опасных для жизни исходов (ревматоидный васкулит, тяжелое рефрактерное течение анкилозирующего спондилита, волчаночный нефрит, поражения центральной нервной системы, тяжелые васкулиты, ­дерматомиозит и др.). При системных васкулитах пульс-­терапия особенно показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой стенке, до наступления необ­ратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях (на этапе индукции ремиссии).

Пульс-терапия противопоказана при наличии у пациента инфекционного заболевания, язвы желудка, глаукомы, плохо контролируемой артериальной гипер­тензии (АГ), декомпенсированного сахарного диабета (СД). Однако все противо­показания являются относительными, когда речь идет о спасении жизни.

В реализации выраженного терапевтического действия высоких доз ГК важную роль играют быстрые негеномные эффекты – ​стабилизация клеточных мембран и мембран органелл, снижение проницаемости капиллярного эндотелия, защита клеток от цитотоксического воздействия.

Чаще всего для проведения пульс-­терапии ГК в клинической практике используется метилпреднизолон, который характеризуется продолжительным действием (24-72 ч после инфузии) и линейным характером связывания с белками плазмы крови (концентрация метилпреднизолона в плазме крови соответствует дозе вводимого препарата). Противовоспалительный эффект метилпреднизолона превосходит по выраженности таковой у кортизона, гидро­кортизона, преднизолона и преднизона, а минералокортикоидный – ​практически не проявляется.

В зависимости от индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации врач может использовать один из вариантов пульс-терапии ГК (В.А. Насонова, Е.Л. Насонов и др., 2012):

– классический – ​метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд;
– средней интенсивности («миди»-пульс-терапия) – ​метилпреднизолон в дозе 500 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд;
– низкой интенсивности («мини»-пульс-терапия) – ​метилпреднизолон в дозе 250 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд.

Нет специальных показаний к проведению мини-, миди- и классической пульс-терапии. Режим определяется в индивидуальном порядке с учетом тяжести состояния, риска развития побочных эффектов и противопоказаний.
Для предупреждения побочных эффектов следует избегать чрезмерно быстрого введения ГК и проводить мониторинг состояния пациента во время и после инфузии. Большинство побочных эффектов появляется во время введения препарата или через несколько часов, очень редко – ​на вторые-третьи сутки. В связи с тем, что побочные эффекты требуют быстрой коррекции (например, гипергликемия), пульс-терапию следует проводить только в условиях стационара.

Побочные эффекты ГК и вопросы безопасности
Вмешательство синтетических ГК, применяемых с лечебной целью, в различные метаболические пути практически всех клеток организма обусловливает широкий спектр нежелательных эффектов (табл. 4).

В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) по применению системных ГК для терапии ревматических заболеваний (Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1560-1567) частота побочных эффектов ранжирована по данным рандомизированных контролируемых исследований (табл. 5). Все побочные эффекты ГК являются дозозависимыми, что прослеживается даже в диапазоне низких доз – ​от 5 до 7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. Некоторые авторы выделяют минимальные опасные дозы, ниже которых развитие побочного эффекта маловероятно или незначимо (G. Ruiz-Irastorza et al. Rheumatology, 2012 Jul; 51 (7): 1145-53). Однако согласно другим данным для большинства эффектов нет нижней границы дозы, и, например, потеря минеральной плотности костной ткани происходит при приеме ГК дольше 6 мес в любых дозах (A. Kavanaugh et al. Rheumatology, 2014; 53 (10): 1742-1751).

Также побочные эффекты ГК классифицируются по времени возникновения. Например, остеопороз, гипергликемия и синдром Кушинга наблюдаются рано, с первых месяцев лечения, а катаракта относится к отсроченным кумулятивным последствиям длительного приема ГК.

В клинической практике следует отличать действительно опасные и неприемлемые побочные явления от предвзятости и стереотипов, которые ухудшают комплаенс и несут риск терапевтических неудач. Значение некоторых побочных эффектов склонны преувеличивать и драматизировать как пациенты, так и врачи. Вместе с тем с появлением более совершенных молекул ГК (в частности, метилпреднизолона) и новых результатов исследований развеян ряд мифов, касающихся побочных эффектов ГК. Нельзя автоматически переносить данные о плохом профиле переносимости высоких доз ГК на пациентов, которые принимают низкие дозы. Кроме того, в клинической практике иногда бывает трудно отличить побочные эффекты от признаков прогрессирования или осложнений заболевания, по поводу которого они назначены.

Так, увеличение массы тела, характерное для высоких доз ГК, минимизировано при использовании низких доз современных молекул ГК и может быть связано не столько с метаболическими эффектами ГК, сколько со снижением активности воспаления и уменьшением явлений ревматоидной кахексии. Похожая прибавка массы тела отмечена также у пациентов, получающих ингибиторы TNF-α (M.S. Jurgens et al. Arthritis Care Res. 2013; 65 (1): 88-93).

Согласно данным Piper и соавт. ГК реже вызывают тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта, чем НПВП. Двукратное увеличение риска развития язв желудка, описанное на фоне лечения ГК, возможно, связано с сочетанным приемом НПВП (J.M. Piper et al. Ann. Intern. Med. 1991; 114: 735-740).

По данным исследований, риск остео­поротических переломов у пациентов с РА, принимающих ГК в средней дозе 8,6 мг/сут по преднизолону, составляет 33% в течение 5 лет. Однако воспалительная активность РА и ограничение физической активности пациентов при этом заболевании являются не менее важными факторами риска ­развития остеопороза, чем остеорезорбтивный эффект ГК (M.C. Van der Goes. Osteop. Int. 2013; 24: 1429-36).

Одним из опасных побочных эффектов ГК является гипергликемия, которая может привести к манифестации СД у лиц без такого диагноза или к срыву компенсации у пациентов с диагнозом СД, получающих лечение. Вместе с тем при условии тщательного мониторинга гликемического профиля это нежелательное действие ГК может быть успешно компенсировано увеличением дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов.

Актуальным и широко обсуждаемым остается вопрос оценки соотношения риска побочных явлений и пользы назначения ГК для системной терапии. На конг­рессе EULAR в 2016 году был представлен перспективный инструмент оценки риска – ​индекс токсичности ГК (GTI), который представляет из себя суммированный показатель действия ГК на разные органы и сис­темы (E.M. Miloslavsky et al. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76 (3): 543-546). 19 экспертов 11 специальностей по вопросам использования ГК в результате анализа информации и консенсусного принятия решений разработали и предложили оценивать токсичность ГК по 31 показателю. Составляющими этого показателя являются оценки индекса массы тела, толерантности к глюкозе, АГ, данные липидного обмена, показатели минеральной плотности костной ткани, выраженность стероидной миопатии, кожных изменений, нейропсихиатрические изменения и инфекции.

Изменения в каждой из этих систем с помощью математических коэффициентов градуированы как улучшение, отсутствие изменений, средней степени нарушения, тяжелые нарушения. Планируется создание на основе GTI онлайн-интерфейса для использования данного показателя как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической прак­тике. А пока продолжается разработка ­и валидизация подобного клинического инструмента, экспертные общества предлагают прагматичный ­подход к применению ГК в ревматологической практике.

Современные принципы применения ГК
В рекомендациях EULAR (2007) по применению ГК для лечения ревматических заболеваний сформулировано 10 основных положений, которые можно кратко резюмировать в основополагающие принципы:

– индивидуальный подбор дозы ГК в зависимости от заболевания, активности воспаления, факторов риска, ответа на лечение;
– минимизация дозы и длительности приема насколько это возможно;
– учет сопутствующей патологии и факторов риска;
– назначение дополнительной терапии для противодействия или компенсации побочных эффектов ГК. Например, кальция и витамина D на фоне терапии ГК в дозах ≥7,5 мг/сут по преднизолону более 3 мес.

В 2013 году EULAR выпустила основанные на доказательствах и совместном экспертном мнении рекомендации по терапии ревматических заболеваний ­средними и высокими дозами ГК (Ann. Rheum. Dis. doi: 10.1136/annrheumdis‑2013-203249). Перед назначением средних/высоких доз ГК следует оценить сопутствующие заболевания и состояния, которые могут увеличивать риск побочных эффектов ГК, такие как СД, нарушенная толерантность к глюкозе, сердечно-сосудистая патология, пептическая язва желудка, рецидивирующие инфекции, иммуносупрессия, глаукома и остеопороз. При этом следует учитывать и дополнительные факторы: например, здоровое питание и физическая активность при сердечно-­сосудистых заболеваниях являются превентивными факторами и уменьшают общий риск, а длительное течение заболевания, плохо контролированные гипертензия и дислипидемия повышают риск.

Следует подобрать адекватную стартовую дозу ГК для достижения необходимого терапевтического ответа, учитывая риск недостаточности терапии. В дальнейшем следует постоянно пересматривать необходимость в продолжении приема ГК и коррекции дозы в зависимости от терапевтического ответа и побочных эффектов.

Выводы
Учитывая рекомендации EULAR по проведению ГК-терапии у пациентов с ревматическими заболеваниями, с целью обеспечения более безопасного использования ГК в повседневной клинической практике является целесообразным выполнение следующих шагов.

1. Больной должен быть проинформирован о возможных побочных эффектах ГК-терапии перед началом ее проведения.
2. Выбор стартовой дозы препарата, а также последующей тактики при длительной ГК-терапии осуществляется с учетом вида ревматического заболевания, активности патологического процесса, наличия факторов риска и особенностей индивидуального ответа пациента на лечение; время приема ГК может быть важным ввиду циркадного ритма активации коры надпочечных желез.
3. При рассмотрении целесообразности назначения ГК следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска возникновения побочных реакций, а также необходимость терапевтических вмешательств с целью их предупреждения.
4. При длительной ГК-терапии дозы препаратов должны быть минимальными, а в случае ремиссии или низкой активности заболевания целесообразным является уменьшение дозы.
5. В зависимости от индивидуального риска пациента, дозы и длительности приема ГК во время лечения следует проводить мониторирование показателей массы тела, АГ, внутриглазного давления, уровня липидов крови и глюкозы, наличия оте­ков, развития симптомов сердечной недостаточности. Для оценки побочных явлений терапии ГК может использоваться новый индекс токсичности ГК (GTI).
6. При начальной терапии преднизоном в дозе ≥7,5 мг/сут и при длительности лечения более 3 мес необходимо назначить препараты кальция и витамина D. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами с целью профилактики ГК-индуцированного остеопороза должна основываться на оценке факторов риска, в том числе на данных исследования минеральной плотности костной ткани.
7. Пациентам, которые получают ГК и неселективные НПВП, следует проводить гастропротекторную терапию или применять альтернативное лечение селективными ингибиторами цикло­оксигеназы‑2. Нужно подчеркнуть, что исследования по оценке гастропротективных мероприятий у пациентов, которые принимают ГК, не проводились, поэтому на сегодня важным в профилактике гастроинтестинальных осложнений при одновременном применении ГК и НПВП является использование наиболее безопасных средств, в частности метилпреднизолона.
8. Всем пациентам, которые получали ГК-терапию более 1 мес, при наличии показаний к хирургическому вмешательству необходимо проводить адекватную заместительную терапию с целью компенсации возможной недостаточности надпочечников.
9. Прием ГК во время беременности не ассоциируется с дополнительным рис­ком для матери и ребенка (доза не должна превышать 10 мг/сут по преднизолону). Препаратами выбора для пациенток этой категории является метилпреднизолон и преднизолон. Данные препараты интенсивно метаболизируются в плаценте, попадая в кровь плода в незначительных концентрациях (10% от принятой дозы), в то время как концентрации дексаметазона в крови плода могут быть достаточно высокими, в связи с чем его использование является целесообразным в случае необходимости стимуляции дозревания легких у плода и при уверенности, что ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
10. У детей, которые принимают ГК, следует регулярно оценивать рост, а в случае его задержки назначать заместительную терапию соматотропином.

На современном этапе использование ГК остается важным направлением в лечении ревматических заболеваний, которые требуют своевременного выявления факторов риска и тщательного мониторинга состояния пациентов в ходе лечения, а также строгого исполнения рекомендаций относительно рационального применения данных препаратов. Эти мероприятия будут способствовать повышению безопасности долгосрочной ГК-терапии, увеличению длительности и улучшению качества жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.

Гидрокортизон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Hydrocortisone мазь д/наружн. прим. 1%: туба 10 г (1369)

ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Гидрокортизон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.

Гидрокортизон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени гидрокортизон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Гидрокортизон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. В меньшей степени, чем минералокортикоиды, влияет на процессы водно-электролитного обмена: способствует выведению ионов калия и кальция, задержке в организме ионов натрия и воды. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

В высоких дозах гидрокортизон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.

При наружном и местном применении терапевтическая активность гидрокортизона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности в 4 раза слабее преднизолона, по минералокортикоидной активности превосходит другие ГКС.

Синафлан-ФТ (мазь)

Если препарат вызывает симптомы раздражения или кожньте аллергические реакции (кожный зуд, жжение или покраснение), его применение следует немедленно прекратить. Не применять без перерыва дольше 2 недель. При продолжительном применении на обширной поверхности тела увеличивается частота проявления побочных действий и возможность развития отеков, гипертензии, гипергликемии, снижения сопротивляемости организма. Препарат не следует наносить на лицо. Избегать попадания в глаза.
для лечения заболеваний кожи, сопровождающихся инфекцией, рекомендуется назначать препарат вместе с антимикробными средствами. При применении окклюзионных повязок из-за повышенной биодоступности возможно развитие общерезорбтивных эффектов, характерных для ГКС. При наружном применении препарата возможны: снижение продукции АКТГ гипофизом, угнетение системы надпочечники-гипофиз, снижение уровня кортизола в крови и развитие ятрогенного синдрома I4ценко-Кушинга, который исчезает после отмены препарата. Показан периодический контроль функции надпочечников путем определения кортизола в крови и моче после стимуляции надпочечников АКТГ при длительном применении.
Следует избегать нанесения мази на веки или кожу вокруг глаз пациента с закрытоугольной и открытоугольной глаукомой, а также пациентам с катарактой, учитывая возможность усиления симптомов заболевания. Поскольку кортикостероиды могут всасываться через кожу, следует избегать длительного лечения, применения на обширных участках кожи, под окклюзионной повязкой у детей. Ввиду того, что соотношение поверхность-вес тела у детей выше, чем у взрослых, они подвержены более высокому риску системного побочного действия глюкокортикостероидов, включая дисфункцию гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси и синдром Кушинга. Терапия кортикостероидами может оказать побочное действие на рост и развитие детей. Показан периодический контроль функции коры надпочечников путем определения кортизола в крови и в моче после стимуляции надпочечников АКТГ. В случае развития инфекции в месте применения мази, следует провести соответствующее антибактериальное или противогрибковое лечение. Если симптомы инфекции не проходят, следует прекратить применение мази на период лечения инфекции.
Следует с осторожностью применять препарат при наличии атрофии подкожной клетчатки, преимущественно у пациентов пожилого возраста.
Избегать попадания лекарственного средства в глаза, на слизистые оболочки и раны.
Не применять препарат в областях вокруг глаз, ввиду риска возникновения глаукомы или катаракты.
Применять с особой осторожностью для лечения пациентов с псориазом, поскольку местное применение глюкокортикостероидов при псориазе может быть опасным ввиду рецидива, вызванного развитием устойчивости к препарату, риска возникновения генерализованного пустулезного псориаза и системной токсичности, вызванной кожной дисфункцией.
На коже лица, а также на коже паха и подмышек применять только в случаях особой необходимости, принимая во внимание повышенное всасывание и высокий риск развития побочных действий (телеангиоэктазии, dermatitis perioralis), даже после непродолжительного применения.
Во время лечения не рекомендуется делать прививки против оспы, а также проводить другие виды иммунизации (особенно при длительном применении на обширных участках кожи) из-за возможного отсутствия адекватного иммунологического ответа в виде продукции соответствующих антител.
Применение кортикостероидов может изменять внешний вид некоторых кожных поражений, что затрудняет постановку диагноза.
Следует использовать препарат в минимальном количестве в течение наименьшего периода времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Прекращать лечение необходимо постепенно, увеличивая интервалы между нанесениями.
При применении кортикостероидов системного и местного действия может возникать нарушение зрения. Если возникают такие симптомы как нечеткость зрения, или другие нарушения со стороны зрения, пациенту следует пройти обследование офтальмолога для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут включать катаракту, глаукому или такое редкое заболевание как центральная серозная хориоретинопатия, о чем сообщалось после применения кортикостероистероидов системного и местного действия.
Содержит ланолин. Может вызвать местные кожные реакции.
Содержит пропиленгликоль. Может вызвать раздражение кожи. Не использовать на коже молочных желез.
При применении мази в генитальной или анальной области из-за вспомогательного вещества белого мягкого парафина может происходить снижение прочности и разрывы латексных презервативов.

Дорогие побочные эффекты стероидной терапии у больных ревматоидным артритом

Актуальность 

Применение оральных глюкокортикостероидов (ГКС) у пациентов с ревматоидным артритом является часто обсуждаемой темой в связи с высоким риском развития побочных эффектов. В клинических рекомендациях говорится о необходимости назначения наиболее низкой эффективной дозы на короткий период, однако многие пациенты продолжают получать ГКС в течение длительного времени. 

Исследователи из США проанализировали ассоциации между кумулятивными дозами ГКС и потенциальными нежелательными явлениями. 

Дизайн исследования

Исследователи использовали базу данных MarketScan и выбрали пациентов ≥ 18 лет с ревматоидным артритом (период наблюдения декабрь 2012-декабрь 2013 года). За исследуемый период были рассчитаны кумулятивные дозы оральных ГКС.

У пациентов оценивали риск развития побочных эффектов, ассоциированных со стероидной терапией (остеопороз, переломы, асептический некроз костей, сахарный диабет 2 типа, язвы/кровотечения ЖКТ, катаракта, госпитализация по поводу оппортунистических инфекций, инфаркт миокарда, инсульт). 

Для расчета отношения шансов вышеперечисленных побочных явлений использовали метод множественной регрессии. 

Результаты

В финальный анализ вошли 84 357 пациентов, из которых 48% получали оральные ГКС и у 26% имели место побочные эффекты в течение исследуемого периода. 

• Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были остеопороз, переломы и катаракта. 
• Кумулятивная доза ГКС > 1800 мг была ассоциирована с повышением риска любых побочных эффектов, по сравнению с отсутствием терапии (отношение шансов, 1,19, 99,65% CI 1,09–1,30). При индивидуальном анализе побочных эффектов, самые высокие показатели отношения шансов при кумулятивной дозе ГКС > 1800 мг отмечены для остеопороза, переломов, асептического некроза костей, оппортунистических инфекций, диабета, инфаркта и инсульта. 
• Исследователи оценили затраты на лечение побочных эффектов, ассоциированных с ГКС. Оказалось, что у пациентов с кумулятивной дозой > 1800 мг она составила $3528. 

Заключение

Длительное назначение небольших и средних доз кортикостероидов у больных ревматоидным артритом сопряжено с достоверным повышением риска специфических побочных эффектов. 

Высокая кумулятивная доза ГКС ассоциирована с большими затратами на устранение нежелательных явлений. 

Источник: Jennie H. Best, Amanda M. Kong, Gregory M. Lenhart, et al. The Journal of Rheumatology. 2018, 45 (3) 320-328.

Студентам 3 курса специальности «Фармация» :: Петрозаводский государственный университет

Студентам 3 курса специальности «Фармация» к занятию по дисциплине «Фармакология» (09.04–22.04.2018) подготовить тему «Фармакология препаратов гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов. Фармакология лекарственных средств, применяемых при ожирении».

На занятие принести:

1. По 1 экземпляру каждой формы рецептурных бланков (всего 5 шт.), незаполненные. Рецептурные бланки можно скачать с сайта кафедры
2. Тетрадь с выписанными рецептами и таблицей.

Вопросы для повторения:

1. Гормоны. Определение, функции гормонов в организме. Локализация гормональных рецепторов, физиологические эффекты при стимуляции рецепторов. Классификация гормонов по химическому строению (пептидные, производные аминокислот, стероидные соединения).

Вопросы для подготовки:

1. Препараты гормонов гипоталамуса: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, октреотид, ланреотид, пасиреотид. Фармакологические эффекты при применении, показания, противопоказания к назначению. Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ): ганиреликс, цетрореликс. Ингибитор секреции ГнРГ: даназол. Стимуляторы дофаминовых рецепторов гипоталамуса: бромокриптин, хинаголид. Показания к применению. Побочные действия.
2. Препараты гормонов гипофиза: соматропин, тиротропин альфа, тетракозактид, гонадотропин хорионический, хориогонадотропин альфа, лутропин альфа, Ккорифоллитропин альфа, менотропины, урофоллитропин, фоллитропин-бета, фоллитропин альфа, окситоцин, карбетоцин, десмопрессин, терлипрессин. Антагонист окситоциновых рецепторов: атозибан. Фармакологические эффекты при применении, показания, противопоказания к назначению.
3. Препараты гормонов эпифиза: мелатонин. Фармакологические эффекты при применении, показания к назначению.
4. Препараты гормонов щитовидной железы: левотироксин натрия, лиотиронин, кальцитонин. Фармакологические эффекты при применении, показания к назначению.
5. Препараты гормонов паращитовидных желез. Классификация: 1. Препарат — аналог гормона паращитовидных желез: терипаратид. 2. Препарат, снижающий уровень ПТГ: этелкальцетид. Фармакологические эффекты при применении, показания к назначению.
6. Антитиреоидные средства. Классификация: А). Лекарственные средства, угнетающие продукцию ТТГ: калия йодид. Б). Лекарственные средства, угнетающие продукцию тиреоидных гормонов: тиамазол, пропилтиоурацил. Фармакологические эффекты, показания к применению.
7. Препараты гормона поджелудочной железы — инсулина. Классификация по длительности действия, по происхождению (генно-модифицированный человеческий): А). Препараты с быстрым развитием эффекта и кратковременным действием: 1. Ультракороткого действия: инсулин лизпро, инсулин глулизин, инсулин аспарт. 2. Короткого действия: инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный). Б) Препараты инсулина пролонгированного действия: 1. Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта и средней продолжительностью действия: инсулин-изофан (человеческий генноинженерный). 2. Препараты с медленным развитием эффекта и длительным действием: инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин деглудек. В). Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты): инсулин лизпро двухфазный, инсулин аспарт двухфазный, инсулин-изофан двухфазный (человеческий генно-инженерный), инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный). Способы введения, показания к применению, побочные эффекты.
8. Синтетические гипогликемические средства. Классификация: А). Стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина: 1). Производные сульфонилмочевины II,III поколения: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид. 2). Производные D-фенилаланина (меглитиниды): натеглинид, репаглинид. Б). Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани: бигуаниды: метформин. В). Понижающие резистентность тканей к инсулину: тиазолидиндионы (глитазоны): пиоглитазон, росиглитазон. Г). Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке: ингибиторы альфа-глюкозидазы (гликомодуляторы): акарбоза, миглитол. Д). Инкретиномиметики: 1). Агонисты глюкагоноподобного пептида-1: эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид. 2). Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: алоглиптин, гозоглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин. Е). Средства, снижающие реабсорбцию глюкозы в почках: ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа: эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин. Фармакологические эффекты, показания к применению.
9. Препарат гормона поджелудочной железы — глюкагона: глюкагон. Фармакологическое действие, показания к применению, форма выпуска.
10. Препараты глюкокортикостероидных (ГКС) гормонов. Классификация. А). Системные ГКС: 1). Короткого действия: гидрокортизон, мазипредон. 2). Средней длительности действия: преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон. 3). Длительного действия: дексаметазон, бетаметазон, митотан. Б). ГКС местного действия. 1). Ингаляционные: флутиказон, будесонид, циклесонид, 2). Интраназальные: мометазон. 3). Топические: флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, клобетазол, алклометазон. Фармакологические эффекты ГКС. Виды глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая (интенсивная, долговременная и лимитирующая – альтернирующая, интермиттирующая, пульс-терапия). Формы выпуска. Показания к применению, противопоказания. Побочные действия.
11. Препарат минералокортикоидного гормона: флудрокортизон. Механизм действия, показания к применению, побочные действия. Препарат-антагонист минералокортикоидного гормона: спиронолактон. Фармакологические эффекты, показания к назначению.
12. Препараты половых гормонов, их синтетические заменители и антигормональные средства. А). Препараты женских половых гормонов: эстроген-содержащие: естественные эстрогены: эстрадиол, эстриол, синтетические эстрогены: этинилэстрадиол, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол. Гестаген-содержащие: гестоден, дидрогестерон, норэтистерон, дезогестрел, левоноргестрел, линэстренол, этоноргестрел, дроспиренон, медроксипрогестерон, гидроксипрогестерона капроат, диеногест, линэстренол, прогестерон, гестринон, ралоксифен. Селективные модуляторы гестагеновых рецепторов: улипристал. Механизм действия, показания к назначению, побочные действия. Б). Препараты андрогенных гормонов: тестостерон. Механизм действия. Показания к применению. Побочные действия. В). Антигормональные препараты половых гормонов: Антиэстрогенный препарат: кломифен. Ингибиторы ароматазы: эксеместан. Антигестагенные препараты: мифепристон, тамоксифен. Антиандрогенные препараты: блокаторы андрогеновых рецепторов: ципротерон, флутамид, бикалутамид, ингибиторы 5-альфаредуктазы: финастерид, дутастерид. Механизм действия, показания к применению, побочные действия.
13. Препараты для заместительной гормональной терапии и гормональные противозачаточные средства. Препараты для заместительной гормональной терапии: классификация: А). Эстроген-гестагенные. Б). Эстроген-антиандрогенные. В). Препараты с эстрогенной, гестагенной и андрогенной активностью: тиболон. Показания к применению. Противопоказания. Гормональные противозачаточные средства. Классификация: монокомпонентные и многокомпонентные (комбинированные) оральные контрацептивы. А). Монокомпонентные (гестаген-содержащие) контрацептивы: пероральные мини-пили, посткоитальные контрацептивы, внутримышечные контрацептивы, обеспечивающие длительный контрацептивный эффект, препараты для имплантации: подкожной, внутриматочные системы, вагинальные кольца. Б). Комбинированные (многокомпонентные, эстроген-гестагенные) контрацептивы: комбинированные оральные контрацептивы: монофазные, многофазные. Противозачаточные трансдермальные системы (пластырь). Механизм действия, показания к применению, побочные действия, противопоказания.
14. Препараты анаболических стероидов: нандролон, метандиенон. Фармакологические эффекты, показания к использованию, противопоказания. Формы выпуска, правила выписки.
15. Лекарственные средства, применяемые при ожирении. Принципы лечения ожирения. Классификация: 1. Лекарственные средства, подавляющие аппетит (анорексигенные). 2. Лекарственные средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте (ингибиторы липаз). 3. Нелекарственные средства, применяемые при ожирении (заменители сахара).
16. Анорексигенные средства. Классификация: 1. Средства, влияющие на катехоламиергическую и серотонинергическую систему: сибутрамин. 2. Средства, вляющие на серотонинергическую систему: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин. Механизм действия, побочные эффекты.
17. Лекарственные средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте: ингибиторы липаз ЖКТ: орлистат. Механизм действия.
18. Нелекарственные средства, применяемые при ожирении: заменители сахара (подсластители): сахарин, цикламаты, аспартам, ацесульфам-К, сукралоза, ксилит, сорбит, фруктоза, стевия.

Выписать к занятию в тетрадь и уметь выписать на память следующие препараты, с указанием фармакологической группы лекарственного средства и состояния, при котором это лекарственное средство может быть назначено, формы рецептурного бланка:

1. Бромокриптин (табл.).
2. Октреотид (лиофилизат).
3. Ралоксифен (табл., покрытые оболочкой).
4. Левотироксин натрия (табл.).
5. Метформин (табл.).
6. Гидрокортизон (мазь).
7. Ципротерон+Этинилэстрадиол (драже).
8. Бетаметазон (крем).
9. Нандролон (масляный раствор).
10. Орлистат (капс.).

Составить таблицу:

Фармакологическая группа	Лекарственный препарат	Показания для применения	Побочные эффекты	Формы выпуска

Литература для подготовки:

1. Фармакология [Электронный ресурс]: учебник / Д.А. Харкевич. – 11-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – URL: http://www.studmedlib.ru/book/ISBNhtml.
2. Фармакология [Электронный ресурс]: учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. – 5-е изд., перераб. и доп. — Электрон. дан. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – URL: http://www.studmedlib.ru/book/ISBNhtml.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский, науч.ред.: С.Д.Южаков. – Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. – Москва: Новая Волна, 2008. – 1206 с.
4. Государственный реестр лекарственных средств. – Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx
5. Акимов Д.В. Глюкокортикоиды: Учебное пособие / Д.В. Акимов, И.А. Виноградова, Е.В. Шурыгина. Петрозаводск, 1996.
6. Виноградова И.А. Гормональные противозачаточные средства: Учебное пособие / И.А. Виноградова, О.К. Погодин, А.И. Шевченко. Петрозаводск, 2003.

Кафедра фармакологии, организации и экономики фармации

Мера отчаяния: дексаметазон при COVID-19 поможет лишь тяжелым больным | Статьи

Препарат дексаметазон, успешные клинические испытания которого глава ВОЗ назвал научным прорывом, действительно может быть эффективен для пациентов, находящихся в реанимации. Он подавляет активность иммунитета и останавливает «цитокиновый шторм», от которого сегодня умирают многие инфицированные COVID-19. Однако его ни в коем случае нельзя принимать людям с симптомами легкой и средней тяжести заболевания, предупреждают ученые. Если человек начнет использовать его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Также при длительном применении данное противовоспалительное средство может вызывать ожирение, диабет, остеопороз, глаукому и даже психические отклонения. Поэтому использовать препарат нужно с большой осторожностью под строгим врачебным контролем.

Прорыв из прошлого

Иммунодепрессанты, к которым относится противовоспалительный препарат дексаметазон, могут помочь бороться с тяжелой формой течения коронавирусной инфекции. Как сообщил «Известиям» заместитель директора по научной работе ИФХЭ РАН Олег Батищев, это средство помогает при осложнениях, вызванных гиперактивностью иммунной системы (так называемым цитокиновым штормом).

— Насколько мне известно, проверялось достаточно много препаратов, которые должны были помочь в борьбе с развитием такого пути протекания заболевания. Все они существуют давно, и их использовали при лечении ряда других, в основном аутоиммунных, патологий, — рассказал ученый. — Тот факт, что дексаметазон показал свою эффективность, безусловно, важная находка. Надеюсь, это поможет в лечении тяжелых форм COVID-19.

О прорывных результатах ранее заявили сотрудники Оксфордского университета. В сообщении на их сайте говорится о том, что недорогой и давно известный дексаметазон снижает смертность у госпитализированных пациентов с тяжелыми респираторными осложнениями COVID-19. Британские инфекционисты провели рандомизированное исследование, в рамках которого 2104 пациента получали по 6 мг этого препарата один раз в сутки (в виде таблеток или внутривенно) в течение десяти дней.

Фото: тасс/dpa/Marcel Kusch

Результаты оказались настолько впечатляющими, что о них тут же сообщила ВОЗ. И это несмотря на то, что само исследование еще не опубликовано. Генеральный директор ВОЗ назвал «научным прорывом» полученные данные об эффективности дексаметазона. По его словам, противовоспалительный препарат снижает риск смерти пациентов с COVID-19, подключенных к аппаратам ИВЛ, на 35%. А среди больных, получающих кислород, — на 20%.

Справка «Известий»

Дексаметазон широко применяется с 1980-х годов. Это лекарство из группы глюкокортикостероидов, которое оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и иммуносупрессивное ( подавляющее иммунитет ) действие на организм. Средство имеет синтетическое происхождение, по сути это аналог собственных гормонов человека, выделяемых надпочечниками. Оно подавляет функции тканевых макрофагов, а также ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Как подчеркивают специалисты, использование данного препарата опасно, так как все стероиды имеют большое количество серьезных побочных эффектов.

Неволшебная палочка

Несмотря на заявления ВОЗ, сам препарат не станет «волшебной палочкой» при коронавирусе, сообщил «Известиям» ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии МГУ им. М.В. Ломоносова Роман Зиновкин.

— Научным прорывом его применение считать нельзя, это просто довольно логичный ход, продиктованный особенностями COVID-19, — подчеркнул ученый. — В первую очередь препарат представляет собой иммунодепрессант. Когда у человека есть инфекция, давать ему подавители иммунитета — нестандартное решение. Но в тяжелых случаях COVID-19, когда собственная иммунная система начинает разрушать организм, такой подход, видимо, работает.

При этом у пациентов, к которым применяют дексаметазон, повышается риск получения вторичной бактериальной пневмонии, которая будет активнее развиваться на фоне подавленного иммунитета. Кроме того, возможно, будут хуже синтезироваться антитела к SARS-Cov-2 — в меньшем количестве, чем без этого препарата. В итоге у человека, перенесшего инфекцию и принимавшего дексаметазон, шанс заболеть второй раз становится выше. Использовать это лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке, пояснил Роман Зиновкин.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

Сами медики говорят, что ничего неожиданного в том, что данное лекарство оказалось эффективным, нет. Его применяют при различных угрожающих жизни состояниях, в том числе патологиях легких, рассказал «Известиям» врач скорой помощи Андрей Игнатов.

— Дексаметазон — это препарат выбора, так называемая терапия отчаяния. Его используют по жизненным показаниям, чтобы остановить острое воспаление, — отметил специалист. — При этом, как и у любых гормонов, у данного лекарства есть серьезные побочные эффекты.

В частности, при длительном применении, может нарушиться нормальная работа собственных надпочечников организма пациента. Также прием препарата временно повышает сахар крови, что будет способствовать набору веса и в крайнем случае — развитию диабета. Еще одно серьезное ограничение связано с тем, что глюкокортикостероиды способны вызывать остеопороз. Дексаметазон вымывает кальций из костей, из-за чего повышается их ломкость. В связи с чем возможно развитие катаракты, глаукомы, могут даже возникнуть проблемы с психикой.

Применять с осторожностью

В целом кортикостероиды вызывают ряд опасений у медицинского сообщества. В научной периодике встречается множество статей с критикой использования этих лекарств при атипичной пневмонии. Так, в мае в журнале Nature вышла статья группы ученых из КНР, в которой был проведен анализ имеющихся научных данных о влиянии терапии кортикостероидами на людей с коронавирусной инфекцией. «Использование кортикостероидов у субъектов с инфекциями SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV задержало очистку от вирусов и не привело к убедительному улучшению выживаемости, уменьшению продолжительности госпитализации или меньшему использованию искусственной вентиляции легких», — сказано в статье.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

— SARS ранее действительно лечили с использованием кортикостероидов, причем высокими дозами, вплоть до такого побочного эффекта, как асептические некрозы головки бедренной кости, — рассказал «Известиям» научный сотрудник лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ (вуз — участник проекта «5-100»), младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии Курского государственного медицинского университета Давид Наимзада.

Более того, использовать данное лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке.

— Для них этот препарат действительно нужен, — подчеркнул Роман Зиновкин. — Пациентам с легкими формами COVID-19 это средство безумно опасно. Возможно, у них даже есть тенденция к увеличению смертности при применении данного препарата. Если человек начнет применять его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Так что использовать дексаметазон следует только под строгим врачебным надзором.

В России дексаметазон широко применяют. Лекарство продается по рецепту в любой аптеке. Рекомендация использовать его присутствует и во временных методических руководствах для лечения коронавирусной инфекции. Средство предлагают применять при угрозе «цитокинового шторма» в сочетании с иммунодепрессантом тоцилизумабом.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Использование, типы, побочные эффекты и риски

Глюкокортикоиды — это мощные лекарства, которые борются с воспалением и работают с вашей иммунной системой для лечения широкого спектра проблем со здоровьем.

Ваше тело действительно вырабатывает собственные глюкокортикоиды. У этих гормонов много функций, таких как контроль того, как ваши клетки используют сахар и жир, и сдерживание воспаления . Иногда, однако, их недостаточно. Вот тогда-то и могут помочь рукотворные версии.

Как они работают

Воспаление — это реакция вашей иммунной системы на травму или инфекцию.Это заставляет ваше тело производить больше белых кровяных телец и химикатов, которые помогают вам выздороветь. Однако иногда такая реакция бывает слишком сильной и даже может быть опасной. Например, астма — это воспаление дыхательных путей, которое мешает дышать.

Если у вас аутоиммунное заболевание, ваше тело по ошибке вызывает воспаление. Это означает, что ваша иммунная система атакует здоровые клетки и ткани, как если бы они были вирусами или бактериями.

Глюкокортикоиды не дают организму вырабатывать так много химических веществ, участвующих в воспалении.Они также могут снизить реакцию вашей иммунной системы, изменив способ работы белых кровяных телец.

Состояния, которые они лечат

Глюкокортикоиды лечат многие состояния, вызванные воспалением, например:

Врачи также прописывают глюкокортикоиды людям, которым сделана трансплантация органов. После процедуры ваша иммунная система видит в новом органе захватчика и атакует его. Лекарства, которые ослабляют вашу иммунную систему, такие как глюкокортикоиды, могут удерживать ваше тело от отторжения нового органа.

Типы глюкокортикоидов

Глюкокортикоид — это разновидность стероидов. Тип, который вам нужен, зависит от конкретного состояния вашего здоровья.

Среди наиболее распространенных из них:

Побочные эффекты

Как глюкокортикоиды влияют на вас, будет зависеть от конкретного препарата или дозы, которую вы принимаете. Например, если вы принимаете только один препарат время от времени при обострениях воспаления суставов, у вас может не возникнуть никаких побочных эффектов.

Общие проблемы включают:

Каковы риски?

Для большинства людей обычно безопасно принимать глюкокортикоиды в течение короткого времени.Но их использование в течение длительного времени может вызвать проблемы со здоровьем, в том числе:

Если вы заметили какие-либо изменения в своем самочувствии во время приема этих препаратов, обязательно сообщите об этом своему врачу.

Если вы беременны или кормите грудью, поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах преднизона и других глюкокортикоидов. Эти лекарства могут представлять небольшой риск для вашего ребенка. Однако, если вы принимаете их из-за серьезной проблемы со здоровьем или опасного для жизни заболевания, продолжение лечения может перевесить вероятность того, что лекарства нанесут вред вашему ребенку.

Сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо из этих медицинских проблем, прежде чем вы начнете принимать глюкокортикоиды:

Побочные эффекты кортикостероидов — StatPearls

Продолжение образовательной деятельности

Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые затем распадаются на глюкокортикоиды. , минералокортикоиды и андрогенные половые гормоны. Они используются при множестве состояний, обычно называемых стероид-зависимыми расстройствами и дерматозами.Кортикостероиды представляют собой палку о двух концах: при правильной дозировке и в течение ограниченного времени можно ожидать значительного улучшения с низкой частотой побочных эффектов; однако неправильная доза и / или продолжительность и бессознательная отмена после длительного приема могут иметь катастрофические последствия. Кортикостероиды используются во всех медицинских областях. В этом упражнении рассматриваются обязательные свойства этой группы препаратов, их общие показания и противопоказания, способы применения, профиль нежелательных явлений, практические аспекты фармакокинетики различных молекул, основные принципы мониторинга, подход к максимальному увеличению пользы и минимизации побочных эффектов. и клинически значимые лекарственные взаимодействия, актуальные для всех специалистов, независимо от того, используются ли они изолированно или под руководством межпрофессиональной группы.

Цели:

• Рассмотреть противовоспалительное, антипролиферативное и иммунодепрессивное действие кортикостероидов.

• Обобщите мониторинг, необходимый для терапии кортикостероидами.

• Опишите возможные побочные эффекты кортикостероидной терапии.

• Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной командой для улучшения оказания помощи пациентам, нуждающимся в кортикостероидах.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды (основной глюкокортикоид, вырабатываемый организмом — кортизол), минералокортикоиды (основной минералокортикоид, вырабатываемый в организме, — альдостерон) и андрогенные половые гормоны. Эндогенный кортизон был впервые выделен в 1935 году и синтезирован в 1944 году. В 1948 году доктор Филип С. Хенч опубликовал введение кортизона (в то время называемого соединением E) 29-летней женщине, которая была прикована к постели вследствие активного ревматоидного артрита.Пациент смог ходить после трех дней лечения. Этот случай был опубликован в 1949 году, а в 1950 году Филип С. Хенч, Эдвард К. Кендалл и Тадеуш Райхштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологические эффекты ». [1]

Глюкокортикоиды (ГК) представляют собой группу лекарств, структурно и фармакологически подобных эндогенному гормону кортизолу с различными функциями, такими как противовоспалительное, иммунодепрессивное, антипролиферативное и сосудосуживающее.Их действия используются в медицине для лечения различных состояний, указанных ниже. Список показаний к глюкокортикоидам чрезвычайно длинный. Ниже мы сгруппировали и упомянули наиболее важные показания широкого спектра действия.

В качестве заместительной терапии

Системное симптоматическое лечение

Острый

• Аллергические реакции и анафилактический шок (сосудосуживающие эффекты)

• Астма (бронходилатирующее действие 9550003) 900 Например, тошнота из-за химиотерапии)

• Токсический отек легких

• Острое обострение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, витилиго, увеит, ревматоидный артрит, СКВ и т. д.

• Острое обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

• Отек мозга: рекомендуется только при определенных состояниях, таких как повышенное внутричерепное давление из-за новообразования или инфекции центральной нервной системы (ЦНС); обычно избегают при травмах головного мозга средней и тяжелой степени

Долгосрочно

• Хронические воспалительные заболевания (астма, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника)

• Ревматические заболевания (саркоидоз, синдром Шегрена, СКВ)

• Офтальмопатия Грейвса

• Местное симптоматическое лечение: передний увеит, стероид-зависимые дерматозы (SRD), теносиновит и остеоартрит или ювенильный идиопатический артрит электролитного и водного баланса путем модуляции транспорта ионов в эпителиальных клетках собирательных протоков почек.Применение минералокортикоидных препаратов ограничивается их заместительной терапией при остром надпочечниковом кризе и болезни Аддисона.

  Из-за того, что кортикостероиды играют несколько ролей в организме человека, они находят широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний. В результате их побочные эффекты, в свою очередь, стали еще одной важной медицинской проблемой, требующей особого внимания.

  Механизм действия

  Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

  Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов зависит от дозы, при этом иммунодепрессивные эффекты наблюдаются в основном при более высоких дозах.Фармакологические противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут происходить через геномные или негеномные механизмы. Большинство эффектов глюкокортикоидов осуществляется через геномные механизмы, что требует времени, в то время как немедленные эффекты через негеномные механизмы могут возникать при высоких дозах глюкокортикоидов (например, пульс-терапии). Клинически невозможно разделить эти эффекты.

  Геномные механизмы

  Будучи небольшими липофильными веществами, глюкокортикоиды легко проходят через клеточную мембрану путем диффузии и попадают в цитоплазму клеток-мишеней, где большая часть их действия опосредуется связыванием с внутрицитоплазматическими рецепторами глюкокортикоидов.Рецепторы глюкокортикоидов имеют две изоформы, α и β. Глюкокортикоиды связываются только с α-изоформой. Устойчивость к глюкокортикоидам у некоторых пациентов частично объясняется более высокими уровнями β-изоформы у этих пациентов. [2] Связывание глюкокортикоида с рецептором глюкокортикоидов приводит к выделению белков теплового шока, которые в противном случае связаны с рецептором глюкокортикоидов, что приводит к образованию активированного комплекса глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоид, который легко перемещается в ядро.В ядре клеток-мишеней этот комплекс обратимо связывается с несколькими специфическими участками ДНК, что приводит к стимуляции (трансактивации) и подавлению (трансрепрессии) транскрипции большого разнообразия генов. Транспрессия факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-κB [NF-κB], активаторный белок-1 и регуляторный фактор-3 интерферона, приводит к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6. , IL-8, TNF, IFN-гамма, Cox-2, VEGF и простагландины. Трансактивация факторов транскрипции, включая элементы глюкокортикоидного ответа (GRE), приводит к активации синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, ингибитор NF-κB и липокортин-1.

  Негеномные механизмы

  Непосредственные эффекты высоких доз глюкокортикоидов опосредуются негеномными механизмами. В высоких дозах глюкокортикоиды связывают ассоциированные с мембраной глюкокортикоидные рецепторы на клетках-мишенях, таких как Т-лимфоциты, что приводит к нарушению передачи сигналов рецептора и иммунному ответу Т-лимфоцитов. Высокие дозы глюкокортикоидов также взаимодействуют с круговоротом кальция и натрия через клеточную мембрану, что приводит к быстрому уменьшению воспаления.

  Изменяя выработку цитокинов через геномные и негеномные механизмы, глюкокортикоиды приводят к подавлению иммунной системы и уменьшению воспаления. Они нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Примечательно, что глюкокортикоиды практически не влияют на функцию В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Последующие эффекты глюкокортикоидов суммированы ниже:

  • Ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и отграничение нейтрофилов от маргинального пула кровеносных сосудов, вызывающих нейтрофильный лейкоцитоз

  • Уменьшение количества лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, эозинофилы и базофилы (снижение миелопоэза и высвобождения из костного мозга, а также усиление апоптоза)

  • Снижение пролиферации фибробластов

  • Снижение экспрессии рецепторов MHC-класса II и Fc на макрофагах и моноцитах

    Снижение

  • антиген фагенов

  презентация макрофагами

  • Снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами

  • Снижение пролиферации фибробластов.

  • Снижение образования производных арахидоновой кислоты путем стимулирования синтеза липокортина-A, который ингибирует фосфолипазу A2

  • Ингибирование металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина, которые в остальном ответственны за деградацию хряща

  ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA)

  Глюкокортикоиды оказывают негативное влияние на ось HPA. Они напрямую подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH).Кроме того, подавляя высвобождение провоспалительных цитокинов, которые стимулируют секрецию АКТГ и СРБ, глюкокортикоиды дополнительно косвенно подавляют секрецию АКТГ и CRH при воспалительных заболеваниях. Хроническое подавление оси HPA глюкокортикоидами приводит к функциональной атрофии надпочечников (сохраняя минералокортикоиды, продуцирующие внешнюю кору надпочечников, которая функционально независима от АКТГ). Риск этой функциональной атрофии и недостаточности надпочечников сложно предсказать и варьируется от пациента к пациенту, но в значительной степени зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Функция надпочечников обычно восстанавливается при медленном снижении дозы глюкокортикоидов.

  Минералкортикоидные эффекты

  Глюкокортикоиды связываются с минералокортикоидными рецепторами (MR) и вызывают свой минералокортикоидный эффект (т. Е. Повышают содержание натрия и снижают калий), но только при использовании в высоких дозах и в течение длительного периода.

  Администрация

  Доступны несколько препаратов глюкокортикоидов, каждый с различной эффективностью. Дексаметазон и бетаметазон обладают длительным действием, обладают наивысшей глюкокортикоидной эффективностью с биологическим периодом полураспада от 36 до 54 часов.Кортизон и кортизол обладают коротким действием с периодом полувыведения менее 12 часов и не часто используются. Преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон обладают промежуточным действием с биологическим периодом полувыведения от 18 до 36 часов. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты каждого доступного препарата различаются: кортизол и кортизон обладают почти 1: 1 глюкокортикоидным и минералокортикоидным эффектами, тогда как все остальные почти не обладают минералокортикоидными эффектами. Для этих различных препаратов можно рассчитать эквивалентные дозы глюкокортикоидов.5 мг преднизона по своим глюкокортикоидным эффектам эквивалентны 5 мг преднизолона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,60 мг бетаметазона, 20 мг кортизола и 25 мг кортизона.

  Внутривенное введение

  Парентеральное внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов может быть оправдано в экстренных случаях, таких как септический шок, обострение ХОБЛ и тяжелая острая астма. Пульсовая терапия глюкокортикоидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно, разделенные на 3-4 дневные дозы) в течение нескольких дней изучалась при нескольких ревматологических состояниях.Этот подход рекомендуется только для угрожающих органам или угрожающих жизни ситуаций, включая волчаночный нефрит (класс III или IV), гигантоклеточный артериит с потерей зрения, ANCA-ассоциированный васкулит и т. Д. Американский колледж ревматологии также рекомендует использовать внутривенные глюкокортикоиды у пациентов. при острой подагре, у которых нет возможности принимать лекарства внутрь.

  Пероральное введение

  Пероральные препараты обычно полезны как при острых, так и при хронических показаниях. При обострениях основного хронического заболевания (например, астмы, ХОБЛ, подагры, псевдоподагры, ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ) и др.), кратковременный прием от умеренных до высоких доз пероральных кортикостероидов обычно эффективен при лечении обострения. Пакеты с постепенным снижением дозы, начиная с высоких доз и постепенно постепенно снижаясь в течение 7–9 дней, коммерчески доступны и также могут использоваться в этих ситуациях. Длительная пероральная терапия кортикостероидами может быть необходима при хронических заболеваниях, таких как ревматическая полимиалгия, СКВ, РА, васкулит, миозит, заболевания, связанные с IgG4, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), лимфома, лейкемия, рассеянный склероз, трансплантация органов и т. Д.В таких случаях врачи должны прилагать все усилия, чтобы использовать глюкокортикоиды в минимально возможных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. У пациентов с длительным приемом глюкокортикоидов следует попытаться медленное снижение дозы, чтобы предотвратить надпочечниковый криз.

  Местная администрация

  Введение глюкокортикоидов может осуществляться несколькими несистемными путями, включая инъекции внутрисуставных суставов при воспалении суставов, ингаляционные при астме, местные при дерматологических проблемах, глазные капли при заболеваниях глаз и интраназальные при сезонных заболеваниях. ринит.Клиницисты обычно избегают внутримышечных (IM) глюкокортикоидов из-за риска местной атрофии мышц из-за эффекта депо, и единственными показаниями для внутримышечных глюкокортикоидов являются IM триамцинолона ацетонид при определенных воспалительных заболеваниях и внутримышечные инъекции бетаметазона беременной матери менее 37 недель. беременности, чтобы стимулировать созревание легких плода. При необходимости несистемный путь предпочтительнее системного пути введения, чтобы минимизировать системные побочные эффекты.

  Побочные эффекты

  Факторы, влияющие на побочные эффекты глюкокортикоидов

  Учитывая разнообразие механизмов действия глюкокортикоидов, они могут вызывать широкий спектр побочных эффектов, от легких до тяжелых, некоторые из которых неизбежны. Из всех факторов, влияющих на побочные эффекты глюкокортикоидов, доза и продолжительность терапии являются наиболее важными независимыми и хорошо задокументированными факторами риска. Обычно именно при «сверхфизиологических» дозах кортикостероидов возникают множественные и особенно тяжелые побочные эффекты глюкокортикоидов, начиная от легкого подавления гипоталамо-гипофизарной оси до тяжелых, опасных для жизни инфекций.[3] Однако длительное использование низких и средних доз глюкокортикоидов также может привести к ряду серьезных побочных эффектов. [4] [5] Побочные эффекты кортикостероидов зависят как от дозы, так и от времени. [6] Некоторые побочные эффекты имеют линейную зависимость от дозы, где частота увеличивается с увеличением дозы (экхимоз, кушингоидные особенности, пергаментоподобная кожа, отек ног и нарушение сна). Другие побочные эффекты могут следовать пороговой дозе-эффекту с повышенной частотой событий, превышающей определенное пороговое значение (увеличение веса и носовое кровотечение при дозе преднизона более 5 мг в день, глаукома, депрессия, гипертензия при дозе преднизона более 7).5 мг в сутки и т. Д.).

  Некоторые другие факторы могут влиять на побочные эффекты глюкокортикоидов. Пожилой возраст, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), одновременный прием других иммунодепрессантов, тяжесть и характер основного заболевания, а также плохой статус питания — все это может влиять на возникновение и величину побочных эффектов.

  Побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной системы

  Остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, — одно из хорошо известных и разрушительных побочных эффектов длительного приема глюкокортикоидов.У 40% пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, наблюдается потеря костной массы, приводящая к переломам [7]. Некоторые механизмы играют роль, включая активацию остеокластов за счет активации RANK-лиганда, а также снижение функции и количества остеобластов и остеоцитов. Первоначально поражается губчатая кость, при более длительном применении наблюдается потеря кортикальной кости. Потеря губчатой ​​кости может произойти в течение первых 6–12 месяцев терапии.

  Миопатия, индуцированная стероидами, , которая представляет собой обратимую безболезненную миопатию и является прямым результатом разрушения мышц, может возникать как в верхних, так и в нижних конечностях, обычно при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов.Мышечные ферменты (СК и альдолаза) обычно в норме, а результаты электромиографии неспецифичны. Биопсия мышц выявляет атрофию волокон типа II без воспаления. Отмена глюкокортикоидов и выполнение упражнений обычно приводит к разрешению миопатии. «Миопатия в критических состояниях» может также развиться у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии (ОИТ), которым требуются большие дозы внутривенных глюкокортикоидов и нейромышечных блокаторов. Он обычно проявляется тяжелой диффузной проксимальной и дистальной слабостью, которая развивается в течение нескольких дней.Хотя это обычно обратимо, миопатия при критических заболеваниях может привести к длительной госпитализации в ОИТ, увеличению продолжительности пребывания в больнице, тяжелой некротической миопатии и повышению смертности.

  Остеонекроз особенно проявляется при длительном приеме преднизона более 20 мг в день. Пациенты с СКВ и дети относятся к группе повышенного риска. Чаще всего поражаются бедра и колени, реже — плечи и лодыжки. Боль — это начальный признак, который со временем может стать сильным и изнуряющим.Магнитно-резонансная томография — самый чувствительный тест, особенно для раннего обнаружения. Обычная рентгенограмма может быть изначально отрицательной, но может быть полезной для последующего наблюдения. Первоначально лечение заключается в снижении веса и иммобилизации, но в тяжелых случаях может потребоваться операция и / или замена сустава.

  Метаболические и эндокринные побочные эффекты

  Системные глюкокортикоиды вызывают дозозависимое повышение уровня глюкозы натощак и более значительное повышение постпрандиальных значений у пациентов без ранее существовавшего сахарного диабета, но развитие диабета de novo у пациента с исходно нормальная толерантность к глюкозе встречается редко.Факторы риска впервые возникшей гипергликемии во время терапии глюкокортикоидами, по-видимому, такие же, как и для других пациентов. Однако пациенты с сахарным диабетом или непереносимостью глюкозы демонстрируют более высокий уровень глюкозы в крови при приеме глюкокортикоидов, что затрудняет контроль гликемии. [8]

  Развитие кушингоидных особенностей (перераспределение жировых отложений при туловищном ожирении, буйволиный горб и лунная морда) и увеличение веса зависят от дозы и продолжительности и могут развиваться рано.Частота кушингоидных признаков линейно увеличивалась с дозированием. Глюкокортикоидная терапия — наиболее частая причина синдрома Кушинга. Клиническая картина в педиатрической популяции аналогична таковой у взрослых и включает туловищное ожирение, изменения кожи и гипертонию. У детей также наблюдается замедление роста.

  Введение глюкокортикоидов может подавлять ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), снижая уровень кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) из гипоталамуса, адренокортикотропного гормона (ACTH) из передней доли гипофиза и эндогенного кортизола.Длительное подавление АКТГ вызывает атрофию надпочечников, а резкое прекращение или быстрая отмена глюкокортикоидов у таких пациентов может вызвать симптомы надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления супрессии надпочечников различны. Многие признаки и симптомы неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за симптомы интеркуррентного заболевания или основного состояния, которое лечится (слабость / утомляемость, недомогание, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль обычно по утрам, лихорадка. , анорексия / потеря веса, миалгия, артралгия, психиатрические симптомы, плохой рост и прибавка в весе у детей).Подавление надпочечников является наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности у детей и связано с более высокой смертностью в педиатрической популяции. У взрослых симптомы подавления надпочечников неспецифичны; поэтому состояние может оставаться нераспознанным до тех пор, пока не подвергнется воздействию физиологического стресса (болезнь, операция или травма), что приведет к кризу надпочечников. Дети с надпочечниковым кризом, вторичным по отношению к подавлению надпочечников, могут иметь гипотонию, шок, снижение сознания, летаргию, необъяснимую гипогликемию, судороги и даже смерть.

  Нарушение роста у маленьких детей и задержка полового созревания обычно проявляются у детей, получающих глюкокортикоиды от хронических заболеваний, таких как нефротический синдром и астма. Эффект наиболее выражен при ежедневной терапии и менее заметен при приеме через день, а также может наблюдаться при приеме ингаляционных глюкокортикоидов. Хотя нарушение роста может быть независимым побочным эффектом кортикостероидной терапии, оно также может быть признаком подавления функции надпочечников.

  Инфекции

  Использование глюкокортикоидов в умеренных и высоких дозах создает значительный риск инфекций, включая обычные легкие инфекции, а также серьезные опасные для жизни инфекции.Существует линейное увеличение риска с дозой и продолжительностью терапии, особенно с распространенными бактериальными, вирусными и грибковыми патогенами. Одновременный прием других иммунодепрессантов и пожилой возраст еще больше увеличивает риск инфекций. [9] [10] Доза преднизона менее 10 мг в день представляет минимальный риск инфицирования или его отсутствие. Пациенты, принимающие глюкокортикоиды, могут не проявлять общих признаков и симптомов инфекции так отчетливо из-за ингибирования высвобождения цитокинов и связанного с этим снижения воспалительных и лихорадочных реакций, что приводит к неспособности раннего распознавания инфекции.

  Сердечно-сосудистые побочные эффекты

  Минералокортикоидные эффекты, особенно наблюдаемые при использовании кортизола и кортизона, могут привести к задержке жидкости, отекам, увеличению веса, гипертонии и аритмиям за счет увеличения почечной экскреции калия, кальция и фосфата. Гипертония обычно возникает только при приеме более высоких доз. [11] Длительное использование средне-высоких доз глюкокортикоидов имеет последствия для преждевременного атеросклероза в зависимости от дозы. [12]

  Дерматологические побочные эффекты

  Некоторые кожные побочные эффекты могут возникать даже при использовании низких доз глюкокортикоидов, хотя риск увеличивается линейно с увеличением дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Хотя кожные побочные эффекты кажутся врачами клинически значимыми, они обычно больше всего беспокоят пациентов [13]. Эти побочные эффекты включают экхимоз, истончение и атрофию кожи, угри, легкий гирсутизм, лицевую эритему, полосу, нарушение заживления ран, истончение волос и периоральный дерматит.

  Офтальмологические побочные эффекты

  Риск катаракты значительно высок у пациентов, принимающих преднизон более 10 мг в день в течение более одного года, с линейной зависимостью от дозы.Однако сообщалось о повышенном риске катаракты даже при применении низких доз глюкокортикоидов [14]. Катаракта обычно двусторонняя и медленно прогрессирует. [15] Повышенное внутриглазное давление, особенно у пациентов с семейной историей открытоугольной глаукомы, наблюдается у пациентов, получающих внутриглазные глюкокортикоиды и высокие дозы системных глюкокортикоидов [16]. Глаукома часто безболезненна и может привести к потере поля зрения, купированию диска зрительного нерва и атрофии зрительного нерва. После прекращения системной терапии повышение внутриглазного давления обычно проходит в течение нескольких недель, но повреждение зрительного нерва часто остается необратимым.Редким побочным эффектом системного или даже местного применения глюкокортикоидов является центральная серозная хориоретинопатия; это приводит к образованию субретинальной жидкости в макулярной области, что приводит к отделению сетчатки от ее нижележащих фоторецепторов. Это состояние проявляется нечеткостью центрального зрения и снижением остроты зрения. [17] [18]

  Желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты

  Глюкокортикоиды повышают риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как гастрит, образование язвы желудка и кровотечение из ЖКТ.[19] Использование НПВП и глюкокортикоидов связано с 4-кратным увеличением риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием одного из этих препаратов по отдельности. Другие осложнения, связанные с применением глюкокортикоидов, включают панкреатит, перфорацию внутренних органов и стеатоз печени (жировая дистрофия печени), которые редко могут приводить к системной жировой эмболии или циррозу.

  Нейропсихиатрические побочные эффекты

  Пациенты, получающие глюкокортикоиды, часто испытывают улучшение самочувствия в течение нескольких дней после начала приема лекарств; Также может возникнуть легкая эйфория или беспокойство.Гипоманиакальные реакции и активированные состояния чаще встречаются на ранних этапах терапии, чем депрессия, но распространенность депрессии выше у пациентов, получающих более длительную терапию. Психоз может возникать, но почти исключительно при дозах преднизона более 20 мг в день, принимаемых в течение длительного периода. Сообщается о нарушениях сна, особенно при приеме разделенных доз, которые могут нарушать нормальный режим суточной выработки кортизола. Акатизия (двигательное возбуждение) — частый побочный эффект глюкокортикоидов.Риск развития данного психоневрологического расстройства после терапии глюкокортикоидами может увеличиваться у пациентов с историей этого состояния. Редкие случаи псевдоопухоли головного мозга также связаны с применением глюкокортикоидов [20].

  Существует конкретная документация о нейропсихиатрических побочных эффектах глюкокортикоидной терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих дексаметазон или преднизон для индукции и поддержания лечения. [21] Риск выше у детей дошкольного возраста, и симптомы обычно проявляются в течение первой недели терапии глюкокортикоидами.[22] [23] Острое нервно-психическое нарушение, вызванное глюкокортикоидами, может проявляться широким спектром поведенческих симптомов, включая эйфорию, агрессию, бессонницу, колебания настроения, депрессию, маниакальное поведение и даже откровенный психоз. [24] Хотя эти психические расстройства, как правило, проходят со временем после прекращения терапии глюкокортикоидами, у небольшой части пациентов могут наблюдаться стойкие симптомы даже после прекращения приема препарата [25].

  Противопоказания

  Общие противопоказания включают гиперчувствительность.

  Системная

  • Системная грибковая инфекция

  • Интратекальное введение

  • Церебральная малярия

  • Сопутствующая вакцинация живым или живым аттенуированным вирусом (при использовании глюкокортикоидов 9002bromd55

    0002 в иммуносупрессивных дозах)
    0002 (В / м введение)

  • Применение у недоношенных детей (составы, содержащие бензиловый спирт)

  Местное применение

  • Дерматологические: Бактериальная, вирусная или грибковая инфекция полости рта или горла (триамцинолон)

  • Офтальмологические: острые нелеченые гнойные глазные инфекции, грибковые или микобактериальные глазные инфекции, вирусный конъюнктивит или кератит

  Клиницисты могут вводить живые вирусные вакцины пациентам, которые находятся на:

  • Преднизон или его

  • se эквивалентно в дозах менее 20 мг в день в течение 14 дней или менее

  • Глюкокортикоиды, используемые для длительного физиологического замещения

  • Глюкокортикоиды, вводимые местно, в виде аэрозоля, внутрисуставных или бурсальных инъекций, при наличии нет клинических или лабораторных доказательств иммуносупрессии

  Мониторинг

  Базовая оценка и мониторинг

  Существующие ранее состояния, которые следует оценивать и лечить при начале приема глюкокортикоидов, включают:

  • Сахарный диабет

  • Плохо контролируемая гипертензия

  • Сердечная недостаточность и периферические отеки

  • Катаракта или глаукома

  • Язвенная болезнь

  • Наличие инфекции

  • Низкая плотность костей или остеопороз

  0071

  Перед тем, как начать длительную системную терапию глюкокортикоидами, клиницист должен провести тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, чтобы оценить факторы риска или ранее существовавшие состояния, которые потенциально могут быть обострены терапией глюкокортикоидами, как описано выше.[26]

  Исходные показатели массы тела, роста, артериального давления, МПК (минеральной плотности костной ткани) с помощью DEXA-сканирования и офтальмологического обследования должны быть получены вместе с лабораторными исследованиями, которые включают полный анализ крови (CBC), значения глюкозы в крови ( Уровень сахара в крови натощак, 2-часовой OGTT, Hb1Ac) и липидный профиль (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, TG) . У детей врач должен также проверить состояние питания и пубертатный статус. [27]

  Последующий мониторинг

  Оценка состояния костей

  Американский колледж ревматологии опубликовал специальные рекомендации по решению этой проблемы, чтобы помочь предотвратить и лечить GiOp.[28]

  • Всем взрослым, получающим преднизон 2,5 мг или более в день в течение более трех месяцев, следует рекомендовать оптимизировать потребление кальция и витамина D, а также рекомендовать бросить курить, придерживаться сбалансированной диеты и поддерживать нормальный вес. — упражнения на выносливость и ограничение употребления алкоголя до 1–2 спиртных напитков в день.

  • Клиническая переоценка риска перелома должна выполняться на исходном уровне и каждые 12 месяцев у пациентов, длительно получающих глюкокортикоиды.

  • Измерение минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью DEXA-сканирования в идеале должно выполняться до или в течение шести месяцев после начала терапии глюкокортикоидами у всех взрослых в возрасте 40 лет и старше, а также у взрослых младше 40 лет, если есть наличие в анамнезе остеопоротических переломов или других факторов риска остеопороза.

  • У взрослых в возрасте 40 лет и старше необходима 10-летняя оценка риска перелома с использованием инструмента FRAX (диагностический инструмент, который учитывает клинические факторы и минеральную плотность костной ткани шейки бедра).[29]

  • На основании приведенных выше данных, помимо дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами, пациенты делятся на три категории риска переломов: низкий риск, средний риск и высокий риск. Их категория риска разрушения должна определять дальнейшее управление.

  • Бисфосфонаты, терипаратид или деносумаб рекомендуются пациентам в возрасте до 40 лет, но из категории умеренного или высокого риска переломов.

  • Бисфосфонаты, терипаратид, деносумаб или ралоксифен рекомендуются пациентам в возрасте 40 лет и старше из категории умеренного или высокого риска переломов.

  • Пероральные бисфосфонаты предпочтительны для всех этих пациентов.

  • Боковой рентген позвоночника следует рассматривать у взрослых в возрасте 65 лет и старше для оценки переломов позвоночника.

  • Рассмотрите возможность направления к эндокринологу / ревматологу, если риск перелома высок и / или МПК снижается.

  Оценка функции гипоталамуса: гипофизарно-надпочечниковая (HPA)

  Ось HPA должна пройти оценку, если пациент получал системные кортикостероиды более двух недель подряд или более трех совокупных недель за последние шесть месяцев или если у пациента сохраняются симптомы угнетения функции надпочечников.Скрининг заключается в измерении кортизола в слюне ранним утром после снижения дозы кортизола. Если утренний кортизол в норме, но у пациента наблюдаются симптомы подавления надпочечников, выполните тест на стимуляцию низкими дозами АКТГ, чтобы подтвердить диагноз. Рассмотрите возможность направления к эндокринологу для подтверждения диагноза.

  Оценка роста (дети и подростки)

  Рост у детей и подростков, получающих хроническую глюкокортикоидную терапию, следует контролировать каждые шесть месяцев и наносить на график роста.

  Оценка дислипидемии и сердечно-сосудистого риска (взрослые)

  Липидный профиль следует контролировать через месяц после начала приема глюкокортикоидов, а затем каждые 6–12 месяцев. Контроль гликемии требует оценки посредством скрининга на классические симптомы при каждом посещении: полиурия, полидипсия, потеря веса. Контролируйте параметры глюкозы в течение как минимум 48 часов после начала приема глюкокортикоидов, затем каждые 3-6 месяцев в течение первого года и ежегодно после этого. У детей ежегодный пероральный тест на толерантность к глюкозе заслуживает рассмотрения, если ребенок страдает ожирением или имеет факторы риска развития диабета.

  Оценка офтальмологических осложнений

  Следует рассмотреть возможность ежегодного офтальмологического обследования, особенно для тех, у кого есть симптомы катаракты, и раннее направление для оценки внутриглазного давления должно происходить, если в личном или семейном анамнезе есть открытоугольная глаукома, диабет mellitus или миопия высокой степени.

  Профилактика побочных эффектов

  Хотя некоторые побочные эффекты глюкокортикоидов неизбежны, некоторые из них можно предотвратить с помощью:

  • Использование самой низкой дозы глюкокортикоидов в течение кратчайшего периода, необходимого для достижения целей лечения

  • Ведение ранее существовавших коморбидных состояний

  • Мониторинг пациентов, проходящих лечение, на предмет побочных эффектов

  Пациенты, которым также требуется сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или антикоагулянтами, должны получать терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) .Нет единого мнения о лечении пациентов, принимающих только глюкокортикоиды, ИПП без НПВП и других факторов риска пептических осложнений.

  Пациенты, которым требуется длительный курс глюкокортикоидов, особенно в высоких дозах, должны пройти соответствующие прививки до начала терапии. Профилактика условно-патогенной инфекции, вызванной пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), также рекомендуется пациентам, получающим преднизон в дозе 20 мг или более в течение более двух недель.Профилактику можно прекратить, как только доза преднизона станет ниже 20 мг суточной дозы. Также следует оценивать симптомы серьезных инфекций и / или подверженность им, поскольку кортикостероиды относительно противопоказаны пациентам с нелеченными системными инфекциями. Одновременное использование других лекарств также заслуживает внимания перед началом терапии, поскольку между глюкокортикоидами и несколькими классами лекарств существует значимое лекарственное взаимодействие.

  Прекращение терапии глюкокортикоидами

  Резкое прекращение хронической терапии глюкокортикоидами может быть опасным, поскольку существует риск подавления оси HPA.Прекращение терапии глюкокортикоидами необходимо постепенно снижать. Как правило, у пациентов, получающих острую терапию кортикостероидами в течение менее 14–21 дня, не развивается подавление оси HPA, и лечение может быть прекращено без необходимости какого-либо режима постепенного снижения. Если терапия продолжается более трех недель, необходимо ее постепенное снижение (например, более двух месяцев), но общепринятой оптимальной схемы не существует [30].

  Токсичность

  Острый психоз может развиться у пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов.Немедленное прекращение приема препарата при появлении симптомов — это первый шаг. Хотя многие препараты, в том числе нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины и гидрокортизон, были опробованы с переменным успехом, в настоящее время нет единого мнения об идеальном терапевтическом средстве для остановки и обращения вспять вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических побочных эффектов у взрослых и детей. Их специфические побочные эффекты дополнительно ограничивают использование упомянутых выше лекарств. [24] [25] Результаты ограниченных интервенционных исследований показали уменьшение вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических симптомов при применении хлорпромазина и лоразепама, хотя и за счет сонливости, ортостатической гипотензии и парадоксального возбуждения.[31]

  Было показано, что физиологические дозы гидрокортизона улучшают легкие и умеренные психосоциальные расстройства и бессонницу, испытываемые детьми, у которых развились серьезные поведенческие проблемы при применении режима лечения на основе дексаметазона для лечения ОЛЛ. [32] Недавно сообщалось, что пероральный прием хлорида калия (KCl) в средней дозе 0,5 мг-экв / кг / день в два приема в день должен был быть умеренно эффективным в снижении психических расстройств, вызванных кортикостероидами, у большинства детей с ОЛЛ.При пероральном приеме KCl побочных эффектов не было обнаружено. [33]

  Улучшение результатов команды здравоохранения

  Глюкокортикоиды широко используются для лечения многих острых и хронических воспалительных заболеваний. Побочные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут затрагивать многие системы органов. В то время как кратковременное использование кортикостероидов связано с легкими побочными эффектами, длительное использование может привести к нескольким серьезным побочным эффектам, некоторые из которых необратимы. Вот почему необходим межпрофессиональный командный подход к терапии кортикостероидами и последующий мониторинг.Клиницисты должны учитывать побочные эффекты и сопутствующие заболевания пациентов перед назначением глюкокортикоидов и разумно применять глюкокортикоиды. Клиницист должен использовать минимально возможную дозу как можно короче. Обучение пациентов жизненно важно для раннего распознавания побочных эффектов. Дети особенно уязвимы к побочным эффектам кортикостероидов, и родители должны понимать преимущества и побочные эффекты глюкокортикоидов. Фармацевты должны предупреждать врачей о возможных лекарственных взаимодействиях, проверять дозировку и продолжительность, а также отвечать на вопросы пациентов.Бригада медсестер может сыграть решающую роль в общении с пациентом, раннем обнаружении побочных эффектов и регулярном мониторинге.

  Тесное общение с другими медицинскими работниками необходимо, чтобы гарантировать, что пациент не останется без наблюдения. [34] Такой вид методологии межпрофессиональной группы кортикостероидной терапии даст улучшенные результаты для пациентов, одновременно смягчая многочисленные и потенциально серьезные побочные эффекты такой терапии, особенно когда эти агенты используются в течение длительного времени.[Уровень 5]

  Дополнительное образование / Контрольные вопросы

  Ссылки

  1.

  HENCH PS, KENDALL EC. Влияние гормона коры надпочечников (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон; соединение E) и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Сотрудники Proc знакомятся с Мэйо Клин. 1949 г., 13 апреля; 24 (8): 181-97. [PubMed: 18118071]

  2.

  Chikanza IC. Механизмы устойчивости к кортикостероидам при ревматоидном артрите: предполагаемая роль бета-изоформы рецептора кортикостероидов.Ann N Y Acad Sci. 2002 июнь; 966: 39-48. [PubMed: 12114257]

  3.

  Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Механизмы, участвующие в побочных эффектах глюкокортикоидов. Pharmacol Ther. 2002 Октябрь; 96 (1): 23-43. [PubMed: 12441176]

  4.

  Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE. Длительная терапия низкими дозами кортикостероидов при ревматоидном артрите: анализ серьезных побочных эффектов. Am J Med. 1994 Февраль; 96 (2): 115-23.[PubMed: 8109596]

  5.

  Да Силва Дж. А., Якобс Дж. У., Кирван Дж. Р., Бурс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б., де Конинг Е. Дж., Буттгерайт Ф, Кутоло М., Капелл Х., Рау Р., Бийлсма Дж. У. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные доказательства и данные проспективных исследований. Ann Rheum Dis. 2006 Март; 65 (3): 285-93. [Бесплатная статья PMC: PMC1798053] [PubMed: 16107513]

  6.

  Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Дозозависимые паттерны глюкокортикоидов -индуцированные побочные эффекты.Ann Rheum Dis. 2009 Июль; 68 (7): 1119-24. [PubMed: 18684744]

  7.

  Dykman TR, Gluck OS, Murphy WA, Hahn TJ, Hahn BH. Оценка факторов, связанных с остеопенией, вызванной глюкокортикоидами, у пациентов с ревматическими заболеваниями. Rheum артрита. 1985 Апрель; 28 (4): 361-8. [PubMed: 3872664]

  8.

  Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, van der Zijl NJ, den Uyl D, Lems WF, Lafeber FP, Jacobs JW, Welsing PM, Diamant M, Bijlsma JW. Толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и функция β-клеток у пациентов с ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды в низких и средних дозах или без них.Ann Rheum Dis. 2011 ноя; 70 (11): 1887-94. [PubMed: 21

  0]

  9.

  Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Риск серьезных бактериальных инфекций среди пациентов с ревматоидным артритом, подвергшихся воздействию антагонистов фактора некроза опухоли альфа. Rheum артрита. 2007 Апрель; 56 (4): 1125-33. [PubMed: 17393394]

  10.

  Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, Gunraj N, Thorne JC, Pope J, Cividino A, Bombardier C. Серьезные инфекции в популяционной когорте из 86 039 пожилых людей с ревматоидным артритом.Arthritis Care Res (Хобокен). 2013 Март; 65 (3): 353-61. [PubMed: 22833532]

  11.

  Panoulas VF, Douglas KM, Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Nightingale P, Kita MD, Elisaf MS, Kitas GD. Длительное воздействие средних доз глюкокортикоидов ассоциируется с артериальной гипертензией у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология (Оксфорд). 2008 Янв; 47 (1): 72-5. [PubMed: 18077493]

  12.

  Whitworth JA. Механизмы гипертонии, вызванной глюкокортикоидами. Kidney Int.1987 Май; 31 (5): 1213-24. [PubMed: 3298796]

  13.

  van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T., Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Holland М., Кирван Дж. Р., Ровенски Дж., Сааг К. Г., Северинс Дж., Уэббер С., Вестховенс Р., Бийлсма Дж. У. Взгляд пациентов и ревматологов на глюкокортикоиды: упражнение для улучшения выполнения рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по ведению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических заболеваниях.Ann Rheum Dis. 2010 июн; 69 (6): 1015-21. [PubMed: 19762359]

  14.

  Тиле К., Буттгерайт Ф., Хушер Д., Цинк А., Немецкие совместные центры артрита. Текущее использование глюкокортикоидов у пациентов с ревматоидным артритом в Германии. Rheum артрита. 2005 октября 15; 53 (5): 740-7. [PubMed: 16208641]

  15.

  Skalka HW, Prchal JT. Влияние кортикостероидов на образование катаракты. Arch Ophthalmol. 1980 Октябрь; 98 (10): 1773-7. [PubMed: 7425901]

  16.

  Tripathi RC, Parapuram SK, Tripathi BJ, Zhong Y, Chalam KV.Кортикостероиды и риск глаукомы. Наркотики старения. 1999 декабрь; 15 (6): 439-50. [PubMed: 10641955]

  17.

  Long WF. Случай повышенного внутриглазного давления, связанный с системной стероидной терапией. Am J Optom Physiol Opt. 1977 Апрель; 54 (4): 248-52. [PubMed: 143890]

  18.

  Akingbehin AO. Глазная гипертензия, вызванная кортикостероидами. I. Распространенность закрытоугольной глаукомы. Br J Ophthalmol. 1982 Август; 66 (8): 536-40. [Бесплатная статья PMC: PMC1039844] [PubMed: 7104271]

  19.

  Пайпер Дж. М., Рэй В. А., Догерти Дж. Р., Гриффин МР. Использование кортикостероидов и язвенная болезнь: роль нестероидных противовоспалительных средств. Ann Intern Med. 1 мая 1991 г .; 114 (9): 735-40. [PubMed: 2012355]

  20.

  Brown ES, Chandler PA. Изменения настроения и когнитивные изменения во время терапии системными кортикостероидами. Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry. 2001 Февраль; 3 (1): 17-21. [Бесплатная статья PMC: PMC181154] [PubMed: 15014624]

  21.

  МакГрат П., Роусон-Хафф Н. Кортикостероиды во время продолжающейся терапии острого лимфобластного лейкоза: психосоциальное воздействие.Выпуски Compr Pediatr Nurs. 2010; 33 (1): 5-19. [PubMed: 20121577]

  22.

  Мракотски С.М., Сильверман Л. Нейроповеденческие побочные эффекты кортикостероидов во время активного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей зависят от возраста: отчет от Dana-Farber Cancer Institute Протокол ВСЕ Консорциума 00-01. Педиатр Рак крови. 2011 сентябрь; 57 (3): 492-8. [Бесплатная статья PMC: PMC3354622] [PubMed: 21560226]

  23.

  Tavassoli N, Montastruc-Fournier J, Montastruc JL., Французская ассоциация региональных центров фармаконадзора. Психиатрические побочные реакции на глюкокортикоиды у детей и подростков: намного выше риск при повышенных дозах. Br J Clin Pharmacol. Октябрь 2008 г .; 66 (4): 566-7. [Бесплатная статья PMC: PMC2561106] [PubMed: 18537961]

  24.

  Drozdowicz LB, Bostwick JM. Психиатрические побочные эффекты от использования педиатрических кортикостероидов. Mayo Clin Proc. 2014 июн; 89 (6): 817-34. [PubMed: 24943696]

  25.

  Стюарт Ф.А., Сигал Т.Ю., Киди С. Неблагоприятные психологические эффекты кортикостероидов у детей и подростков. Arch Dis Child. 2005 Май; 90 (5): 500-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1720409] [PubMed: 15851433]

  26.

  Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, Bartoszek M, Brenner AM. Мониторинг глюкокортикоидной терапии: фармакокинетический подход. Clin Pharmacol Ther. 1990 Октябрь; 48 (4): 390-8. [PubMed: 2225699]

  27.

  MILLER SE, NEILSON JM. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ВОЗНИКАЮЩЕГО ПОСЛЕ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ.Postgrad Med J. 1964, ноябрь; 40: 660-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2482796] [PubMed: 14230307]

  28.

  Бакли Л., Гуйатт Г., Финк Х.А., Кэннон М., Гроссман Дж., Хансен К.Э., Хамфри М.Б., Лейн Н.Э., Магри М., Миллер М., Моррисон Л. , Rao M, Robinson AB, Saha S, Wolver S, Bannuru RR, Vaysbrot E, Osani M, Turgunbaev M, Miller AS, McAlindon T. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по профилактике и лечению остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, 2017 г. Arthritis Rheumatol. 2017 август; 69 (8): 1521-1537.[PubMed: 28585373]

  29.

  Канис Дж. А., Йоханссон Х., Оден А., Макклоски Е. В.. Руководство по корректировке FRAX в соответствии с дозой глюкокортикоидов. Osteoporos Int. 2011 Март; 22 (3): 809-16. [PubMed: 21229233]

  30.

  Рихтер Б., Нейзес Г., Клар С. Схемы отмены глюкокортикоидов при хронических заболеваниях. Систематический обзор. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 сентябрь; 31 (3): 751-78. [PubMed: 12227130]

  31.

  Pelletier G, Lacroix Y, Moghrabi A, Robaey P.Двойное слепое перекрестное исследование хлорпромазина и лоразепама в лечении поведенческих проблем при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих глюкокортикоиды. Med Pediatr Oncol. 2000 апр; 34 (4): 276-7. [PubMed: 10742070]

  32.

  Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, Pluijm SM, Bierings MB, van den Bos C, Zwaan CM, Thygesen HH, Tissing WJ, Veening MA, Pieters R, ван ден Аккер ЭЛ. Гидрокортизон как средство лечения побочных эффектов, вызванных дексаметазоном, у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом: результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования.J Clin Oncol. 2016 01 июля; 34 (19): 2287-93. [PubMed: 27161966]

  33.

  Pariury H, Willhoite J, Michlitsch J, Agrawal A. Добавки калия смягчают вызванные кортикостероидами нейропсихиатрические эффекты у педиатрических онкологических пациентов. Педиатр Гематол Онкол. 2019 Октябрь; 36 (7): 445-450. [PubMed: 31538841]

  34.

  Strehl C, Buttgereit F. [Долгосрочная терапия глюкокортикоидами: есть ли безопасная дозировка?]. Интернист (Берл). 2016 сентябрь; 57 (9): 934-9. [PubMed: 27351788]

  Побочные эффекты кортикостероидов — StatPearls

  Continuing Education Activity

  Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогенные гормоны.Они используются при множестве состояний, обычно называемых стероид-зависимыми расстройствами и дерматозами. Кортикостероиды представляют собой палку о двух концах: при правильной дозировке и в течение ограниченного времени можно ожидать значительного улучшения с низкой частотой побочных эффектов; однако неправильная доза и / или продолжительность и бессознательная отмена после длительного приема могут иметь катастрофические последствия. Кортикостероиды используются во всех медицинских областях. В этом упражнении рассматриваются обязательные свойства этой группы препаратов, их общие показания и противопоказания, способы применения, профиль нежелательных явлений, практические аспекты фармакокинетики различных молекул, основные принципы мониторинга, подход к максимальному увеличению пользы и минимизации побочных эффектов. и клинически значимые лекарственные взаимодействия, актуальные для всех специалистов, независимо от того, используются ли они изолированно или под руководством межпрофессиональной группы.

  Цели:

  • Рассмотреть противовоспалительное, антипролиферативное и иммунодепрессивное действие кортикостероидов.

  • Обобщите мониторинг, необходимый для терапии кортикостероидами.

  • Опишите возможные побочные эффекты кортикостероидной терапии.

  • Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной командой для улучшения оказания помощи пациентам, нуждающимся в кортикостероидах.

  Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

  Показания

  Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды (основной глюкокортикоид, вырабатываемый организмом — кортизол), минералокортикоиды (основной минералокортикоид, вырабатываемый в организме, — альдостерон) и андрогенные половые гормоны. Эндогенный кортизон был впервые выделен в 1935 году и синтезирован в 1944 году. В 1948 году доктор Филип С. Хенч опубликовал введение кортизона (в то время называемого соединением E) 29-летней женщине, которая была прикована к постели вследствие активного ревматоидного артрита.Пациент смог ходить после трех дней лечения. Этот случай был опубликован в 1949 году, а в 1950 году Филип С. Хенч, Эдвард К. Кендалл и Тадеуш Райхштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологические эффекты ». [1]

  Глюкокортикоиды (ГК) представляют собой группу лекарств, структурно и фармакологически подобных эндогенному гормону кортизолу с различными функциями, такими как противовоспалительное, иммунодепрессивное, антипролиферативное и сосудосуживающее.Их действия используются в медицине для лечения различных состояний, указанных ниже. Список показаний к глюкокортикоидам чрезвычайно длинный. Ниже мы сгруппировали и упомянули наиболее важные показания широкого спектра действия.

  В качестве заместительной терапии

  Системное симптоматическое лечение

  Острый

  • Аллергические реакции и анафилактический шок (сосудосуживающие эффекты)

  • Астма (бронходилатирующее действие 9550003) 900 Например, тошнота из-за химиотерапии)

  • Токсический отек легких

  • Острое обострение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, витилиго, увеит, ревматоидный артрит, СКВ и т. д.

  • Острое обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

  • Отек мозга: рекомендуется только при определенных состояниях, таких как повышенное внутричерепное давление из-за новообразования или инфекции центральной нервной системы (ЦНС); обычно избегают при травмах головного мозга средней и тяжелой степени

  Долгосрочно

  • Хронические воспалительные заболевания (астма, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника)

  • Ревматические заболевания (саркоидоз, синдром Шегрена, СКВ)

  • Офтальмопатия Грейвса

  • Местное симптоматическое лечение: передний увеит, стероид-зависимые дерматозы (SRD), теносиновит и остеоартрит или ювенильный идиопатический артрит электролитного и водного баланса путем модуляции транспорта ионов в эпителиальных клетках собирательных протоков почек.Применение минералокортикоидных препаратов ограничивается их заместительной терапией при остром надпочечниковом кризе и болезни Аддисона.

    Из-за того, что кортикостероиды играют несколько ролей в организме человека, они находят широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний. В результате их побочные эффекты, в свою очередь, стали еще одной важной медицинской проблемой, требующей особого внимания.

    Механизм действия

    Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

    Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов зависит от дозы, при этом иммунодепрессивные эффекты наблюдаются в основном при более высоких дозах.Фармакологические противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут происходить через геномные или негеномные механизмы. Большинство эффектов глюкокортикоидов осуществляется через геномные механизмы, что требует времени, в то время как немедленные эффекты через негеномные механизмы могут возникать при высоких дозах глюкокортикоидов (например, пульс-терапии). Клинически невозможно разделить эти эффекты.

    Геномные механизмы

    Будучи небольшими липофильными веществами, глюкокортикоиды легко проходят через клеточную мембрану путем диффузии и попадают в цитоплазму клеток-мишеней, где большая часть их действия опосредуется связыванием с внутрицитоплазматическими рецепторами глюкокортикоидов.Рецепторы глюкокортикоидов имеют две изоформы, α и β. Глюкокортикоиды связываются только с α-изоформой. Устойчивость к глюкокортикоидам у некоторых пациентов частично объясняется более высокими уровнями β-изоформы у этих пациентов. [2] Связывание глюкокортикоида с рецептором глюкокортикоидов приводит к выделению белков теплового шока, которые в противном случае связаны с рецептором глюкокортикоидов, что приводит к образованию активированного комплекса глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоид, который легко перемещается в ядро.В ядре клеток-мишеней этот комплекс обратимо связывается с несколькими специфическими участками ДНК, что приводит к стимуляции (трансактивации) и подавлению (трансрепрессии) транскрипции большого разнообразия генов. Транспрессия факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-κB [NF-κB], активаторный белок-1 и регуляторный фактор-3 интерферона, приводит к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6. , IL-8, TNF, IFN-гамма, Cox-2, VEGF и простагландины. Трансактивация факторов транскрипции, включая элементы глюкокортикоидного ответа (GRE), приводит к активации синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, ингибитор NF-κB и липокортин-1.

    Негеномные механизмы

    Непосредственные эффекты высоких доз глюкокортикоидов опосредуются негеномными механизмами. В высоких дозах глюкокортикоиды связывают ассоциированные с мембраной глюкокортикоидные рецепторы на клетках-мишенях, таких как Т-лимфоциты, что приводит к нарушению передачи сигналов рецептора и иммунному ответу Т-лимфоцитов. Высокие дозы глюкокортикоидов также взаимодействуют с круговоротом кальция и натрия через клеточную мембрану, что приводит к быстрому уменьшению воспаления.

    Изменяя выработку цитокинов через геномные и негеномные механизмы, глюкокортикоиды приводят к подавлению иммунной системы и уменьшению воспаления. Они нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Примечательно, что глюкокортикоиды практически не влияют на функцию В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Последующие эффекты глюкокортикоидов суммированы ниже:

    • Ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и отграничение нейтрофилов от маргинального пула кровеносных сосудов, вызывающих нейтрофильный лейкоцитоз

    • Уменьшение количества лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, эозинофилы и базофилы (снижение миелопоэза и высвобождения из костного мозга, а также усиление апоптоза)

    • Снижение пролиферации фибробластов

    • Снижение экспрессии рецепторов MHC-класса II и Fc на макрофагах и моноцитах

      Снижение

    • антиген фагенов

    презентация макрофагами

    • Снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами

    • Снижение пролиферации фибробластов.

    • Снижение образования производных арахидоновой кислоты путем стимулирования синтеза липокортина-A, который ингибирует фосфолипазу A2

    • Ингибирование металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина, которые в остальном ответственны за деградацию хряща

    ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA)

    Глюкокортикоиды оказывают негативное влияние на ось HPA. Они напрямую подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH).Кроме того, подавляя высвобождение провоспалительных цитокинов, которые стимулируют секрецию АКТГ и СРБ, глюкокортикоиды дополнительно косвенно подавляют секрецию АКТГ и CRH при воспалительных заболеваниях. Хроническое подавление оси HPA глюкокортикоидами приводит к функциональной атрофии надпочечников (сохраняя минералокортикоиды, продуцирующие внешнюю кору надпочечников, которая функционально независима от АКТГ). Риск этой функциональной атрофии и недостаточности надпочечников сложно предсказать и варьируется от пациента к пациенту, но в значительной степени зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Функция надпочечников обычно восстанавливается при медленном снижении дозы глюкокортикоидов.

    Минералкортикоидные эффекты

    Глюкокортикоиды связываются с минералокортикоидными рецепторами (MR) и вызывают свой минералокортикоидный эффект (т. Е. Повышают содержание натрия и снижают калий), но только при использовании в высоких дозах и в течение длительного периода.

    Администрация

    Доступны несколько препаратов глюкокортикоидов, каждый с различной эффективностью. Дексаметазон и бетаметазон обладают длительным действием, обладают наивысшей глюкокортикоидной эффективностью с биологическим периодом полураспада от 36 до 54 часов.Кортизон и кортизол обладают коротким действием с периодом полувыведения менее 12 часов и не часто используются. Преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон обладают промежуточным действием с биологическим периодом полувыведения от 18 до 36 часов. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты каждого доступного препарата различаются: кортизол и кортизон обладают почти 1: 1 глюкокортикоидным и минералокортикоидным эффектами, тогда как все остальные почти не обладают минералокортикоидными эффектами. Для этих различных препаратов можно рассчитать эквивалентные дозы глюкокортикоидов.5 мг преднизона по своим глюкокортикоидным эффектам эквивалентны 5 мг преднизолона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,60 мг бетаметазона, 20 мг кортизола и 25 мг кортизона.

    Внутривенное введение

    Парентеральное внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов может быть оправдано в экстренных случаях, таких как септический шок, обострение ХОБЛ и тяжелая острая астма. Пульсовая терапия глюкокортикоидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно, разделенные на 3-4 дневные дозы) в течение нескольких дней изучалась при нескольких ревматологических состояниях.Этот подход рекомендуется только для угрожающих органам или угрожающих жизни ситуаций, включая волчаночный нефрит (класс III или IV), гигантоклеточный артериит с потерей зрения, ANCA-ассоциированный васкулит и т. Д. Американский колледж ревматологии также рекомендует использовать внутривенные глюкокортикоиды у пациентов. при острой подагре, у которых нет возможности принимать лекарства внутрь.

    Пероральное введение

    Пероральные препараты обычно полезны как при острых, так и при хронических показаниях. При обострениях основного хронического заболевания (например, астмы, ХОБЛ, подагры, псевдоподагры, ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ) и др.), кратковременный прием от умеренных до высоких доз пероральных кортикостероидов обычно эффективен при лечении обострения. Пакеты с постепенным снижением дозы, начиная с высоких доз и постепенно постепенно снижаясь в течение 7–9 дней, коммерчески доступны и также могут использоваться в этих ситуациях. Длительная пероральная терапия кортикостероидами может быть необходима при хронических заболеваниях, таких как ревматическая полимиалгия, СКВ, РА, васкулит, миозит, заболевания, связанные с IgG4, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), лимфома, лейкемия, рассеянный склероз, трансплантация органов и т. Д.В таких случаях врачи должны прилагать все усилия, чтобы использовать глюкокортикоиды в минимально возможных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. У пациентов с длительным приемом глюкокортикоидов следует попытаться медленное снижение дозы, чтобы предотвратить надпочечниковый криз.

    Местная администрация

    Введение глюкокортикоидов может осуществляться несколькими несистемными путями, включая инъекции внутрисуставных суставов при воспалении суставов, ингаляционные при астме, местные при дерматологических проблемах, глазные капли при заболеваниях глаз и интраназальные при сезонных заболеваниях. ринит.Клиницисты обычно избегают внутримышечных (IM) глюкокортикоидов из-за риска местной атрофии мышц из-за эффекта депо, и единственными показаниями для внутримышечных глюкокортикоидов являются IM триамцинолона ацетонид при определенных воспалительных заболеваниях и внутримышечные инъекции бетаметазона беременной матери менее 37 недель. беременности, чтобы стимулировать созревание легких плода. При необходимости несистемный путь предпочтительнее системного пути введения, чтобы минимизировать системные побочные эффекты.

    Побочные эффекты

    Факторы, влияющие на побочные эффекты глюкокортикоидов

    Учитывая разнообразие механизмов действия глюкокортикоидов, они могут вызывать широкий спектр побочных эффектов, от легких до тяжелых, некоторые из которых неизбежны. Из всех факторов, влияющих на побочные эффекты глюкокортикоидов, доза и продолжительность терапии являются наиболее важными независимыми и хорошо задокументированными факторами риска. Обычно именно при «сверхфизиологических» дозах кортикостероидов возникают множественные и особенно тяжелые побочные эффекты глюкокортикоидов, начиная от легкого подавления гипоталамо-гипофизарной оси до тяжелых, опасных для жизни инфекций.[3] Однако длительное использование низких и средних доз глюкокортикоидов также может привести к ряду серьезных побочных эффектов. [4] [5] Побочные эффекты кортикостероидов зависят как от дозы, так и от времени. [6] Некоторые побочные эффекты имеют линейную зависимость от дозы, где частота увеличивается с увеличением дозы (экхимоз, кушингоидные особенности, пергаментоподобная кожа, отек ног и нарушение сна). Другие побочные эффекты могут следовать пороговой дозе-эффекту с повышенной частотой событий, превышающей определенное пороговое значение (увеличение веса и носовое кровотечение при дозе преднизона более 5 мг в день, глаукома, депрессия, гипертензия при дозе преднизона более 7).5 мг в сутки и т. Д.).

    Некоторые другие факторы могут влиять на побочные эффекты глюкокортикоидов. Пожилой возраст, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), одновременный прием других иммунодепрессантов, тяжесть и характер основного заболевания, а также плохой статус питания — все это может влиять на возникновение и величину побочных эффектов.

    Побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной системы

    Остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, — одно из хорошо известных и разрушительных побочных эффектов длительного приема глюкокортикоидов.У 40% пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, наблюдается потеря костной массы, приводящая к переломам [7]. Некоторые механизмы играют роль, включая активацию остеокластов за счет активации RANK-лиганда, а также снижение функции и количества остеобластов и остеоцитов. Первоначально поражается губчатая кость, при более длительном применении наблюдается потеря кортикальной кости. Потеря губчатой ​​кости может произойти в течение первых 6–12 месяцев терапии.

    Миопатия, индуцированная стероидами, , которая представляет собой обратимую безболезненную миопатию и является прямым результатом разрушения мышц, может возникать как в верхних, так и в нижних конечностях, обычно при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов.Мышечные ферменты (СК и альдолаза) обычно в норме, а результаты электромиографии неспецифичны. Биопсия мышц выявляет атрофию волокон типа II без воспаления. Отмена глюкокортикоидов и выполнение упражнений обычно приводит к разрешению миопатии. «Миопатия в критических состояниях» может также развиться у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии (ОИТ), которым требуются большие дозы внутривенных глюкокортикоидов и нейромышечных блокаторов. Он обычно проявляется тяжелой диффузной проксимальной и дистальной слабостью, которая развивается в течение нескольких дней.Хотя это обычно обратимо, миопатия при критических заболеваниях может привести к длительной госпитализации в ОИТ, увеличению продолжительности пребывания в больнице, тяжелой некротической миопатии и повышению смертности.

    Остеонекроз особенно проявляется при длительном приеме преднизона более 20 мг в день. Пациенты с СКВ и дети относятся к группе повышенного риска. Чаще всего поражаются бедра и колени, реже — плечи и лодыжки. Боль — это начальный признак, который со временем может стать сильным и изнуряющим.Магнитно-резонансная томография — самый чувствительный тест, особенно для раннего обнаружения. Обычная рентгенограмма может быть изначально отрицательной, но может быть полезной для последующего наблюдения. Первоначально лечение заключается в снижении веса и иммобилизации, но в тяжелых случаях может потребоваться операция и / или замена сустава.

    Метаболические и эндокринные побочные эффекты

    Системные глюкокортикоиды вызывают дозозависимое повышение уровня глюкозы натощак и более значительное повышение постпрандиальных значений у пациентов без ранее существовавшего сахарного диабета, но развитие диабета de novo у пациента с исходно нормальная толерантность к глюкозе встречается редко.Факторы риска впервые возникшей гипергликемии во время терапии глюкокортикоидами, по-видимому, такие же, как и для других пациентов. Однако пациенты с сахарным диабетом или непереносимостью глюкозы демонстрируют более высокий уровень глюкозы в крови при приеме глюкокортикоидов, что затрудняет контроль гликемии. [8]

    Развитие кушингоидных особенностей (перераспределение жировых отложений при туловищном ожирении, буйволиный горб и лунная морда) и увеличение веса зависят от дозы и продолжительности и могут развиваться рано.Частота кушингоидных признаков линейно увеличивалась с дозированием. Глюкокортикоидная терапия — наиболее частая причина синдрома Кушинга. Клиническая картина в педиатрической популяции аналогична таковой у взрослых и включает туловищное ожирение, изменения кожи и гипертонию. У детей также наблюдается замедление роста.

    Введение глюкокортикоидов может подавлять ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), снижая уровень кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) из гипоталамуса, адренокортикотропного гормона (ACTH) из передней доли гипофиза и эндогенного кортизола.Длительное подавление АКТГ вызывает атрофию надпочечников, а резкое прекращение или быстрая отмена глюкокортикоидов у таких пациентов может вызвать симптомы надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления супрессии надпочечников различны. Многие признаки и симптомы неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за симптомы интеркуррентного заболевания или основного состояния, которое лечится (слабость / утомляемость, недомогание, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль обычно по утрам, лихорадка. , анорексия / потеря веса, миалгия, артралгия, психиатрические симптомы, плохой рост и прибавка в весе у детей).Подавление надпочечников является наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности у детей и связано с более высокой смертностью в педиатрической популяции. У взрослых симптомы подавления надпочечников неспецифичны; поэтому состояние может оставаться нераспознанным до тех пор, пока не подвергнется воздействию физиологического стресса (болезнь, операция или травма), что приведет к кризу надпочечников. Дети с надпочечниковым кризом, вторичным по отношению к подавлению надпочечников, могут иметь гипотонию, шок, снижение сознания, летаргию, необъяснимую гипогликемию, судороги и даже смерть.

    Нарушение роста у маленьких детей и задержка полового созревания обычно проявляются у детей, получающих глюкокортикоиды от хронических заболеваний, таких как нефротический синдром и астма. Эффект наиболее выражен при ежедневной терапии и менее заметен при приеме через день, а также может наблюдаться при приеме ингаляционных глюкокортикоидов. Хотя нарушение роста может быть независимым побочным эффектом кортикостероидной терапии, оно также может быть признаком подавления функции надпочечников.

    Инфекции

    Использование глюкокортикоидов в умеренных и высоких дозах создает значительный риск инфекций, включая обычные легкие инфекции, а также серьезные опасные для жизни инфекции.Существует линейное увеличение риска с дозой и продолжительностью терапии, особенно с распространенными бактериальными, вирусными и грибковыми патогенами. Одновременный прием других иммунодепрессантов и пожилой возраст еще больше увеличивает риск инфекций. [9] [10] Доза преднизона менее 10 мг в день представляет минимальный риск инфицирования или его отсутствие. Пациенты, принимающие глюкокортикоиды, могут не проявлять общих признаков и симптомов инфекции так отчетливо из-за ингибирования высвобождения цитокинов и связанного с этим снижения воспалительных и лихорадочных реакций, что приводит к неспособности раннего распознавания инфекции.

    Сердечно-сосудистые побочные эффекты

    Минералокортикоидные эффекты, особенно наблюдаемые при использовании кортизола и кортизона, могут привести к задержке жидкости, отекам, увеличению веса, гипертонии и аритмиям за счет увеличения почечной экскреции калия, кальция и фосфата. Гипертония обычно возникает только при приеме более высоких доз. [11] Длительное использование средне-высоких доз глюкокортикоидов имеет последствия для преждевременного атеросклероза в зависимости от дозы. [12]

    Дерматологические побочные эффекты

    Некоторые кожные побочные эффекты могут возникать даже при использовании низких доз глюкокортикоидов, хотя риск увеличивается линейно с увеличением дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Хотя кожные побочные эффекты кажутся врачами клинически значимыми, они обычно больше всего беспокоят пациентов [13]. Эти побочные эффекты включают экхимоз, истончение и атрофию кожи, угри, легкий гирсутизм, лицевую эритему, полосу, нарушение заживления ран, истончение волос и периоральный дерматит.

    Офтальмологические побочные эффекты

    Риск катаракты значительно высок у пациентов, принимающих преднизон более 10 мг в день в течение более одного года, с линейной зависимостью от дозы.Однако сообщалось о повышенном риске катаракты даже при применении низких доз глюкокортикоидов [14]. Катаракта обычно двусторонняя и медленно прогрессирует. [15] Повышенное внутриглазное давление, особенно у пациентов с семейной историей открытоугольной глаукомы, наблюдается у пациентов, получающих внутриглазные глюкокортикоиды и высокие дозы системных глюкокортикоидов [16]. Глаукома часто безболезненна и может привести к потере поля зрения, купированию диска зрительного нерва и атрофии зрительного нерва. После прекращения системной терапии повышение внутриглазного давления обычно проходит в течение нескольких недель, но повреждение зрительного нерва часто остается необратимым.Редким побочным эффектом системного или даже местного применения глюкокортикоидов является центральная серозная хориоретинопатия; это приводит к образованию субретинальной жидкости в макулярной области, что приводит к отделению сетчатки от ее нижележащих фоторецепторов. Это состояние проявляется нечеткостью центрального зрения и снижением остроты зрения. [17] [18]

    Желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты

    Глюкокортикоиды повышают риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как гастрит, образование язвы желудка и кровотечение из ЖКТ.[19] Использование НПВП и глюкокортикоидов связано с 4-кратным увеличением риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием одного из этих препаратов по отдельности. Другие осложнения, связанные с применением глюкокортикоидов, включают панкреатит, перфорацию внутренних органов и стеатоз печени (жировая дистрофия печени), которые редко могут приводить к системной жировой эмболии или циррозу.

    Нейропсихиатрические побочные эффекты

    Пациенты, получающие глюкокортикоиды, часто испытывают улучшение самочувствия в течение нескольких дней после начала приема лекарств; Также может возникнуть легкая эйфория или беспокойство.Гипоманиакальные реакции и активированные состояния чаще встречаются на ранних этапах терапии, чем депрессия, но распространенность депрессии выше у пациентов, получающих более длительную терапию. Психоз может возникать, но почти исключительно при дозах преднизона более 20 мг в день, принимаемых в течение длительного периода. Сообщается о нарушениях сна, особенно при приеме разделенных доз, которые могут нарушать нормальный режим суточной выработки кортизола. Акатизия (двигательное возбуждение) — частый побочный эффект глюкокортикоидов.Риск развития данного психоневрологического расстройства после терапии глюкокортикоидами может увеличиваться у пациентов с историей этого состояния. Редкие случаи псевдоопухоли головного мозга также связаны с применением глюкокортикоидов [20].

    Существует конкретная документация о нейропсихиатрических побочных эффектах глюкокортикоидной терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих дексаметазон или преднизон для индукции и поддержания лечения. [21] Риск выше у детей дошкольного возраста, и симптомы обычно проявляются в течение первой недели терапии глюкокортикоидами.[22] [23] Острое нервно-психическое нарушение, вызванное глюкокортикоидами, может проявляться широким спектром поведенческих симптомов, включая эйфорию, агрессию, бессонницу, колебания настроения, депрессию, маниакальное поведение и даже откровенный психоз. [24] Хотя эти психические расстройства, как правило, проходят со временем после прекращения терапии глюкокортикоидами, у небольшой части пациентов могут наблюдаться стойкие симптомы даже после прекращения приема препарата [25].

    Противопоказания

    Общие противопоказания включают гиперчувствительность.

    Системная

    • Системная грибковая инфекция

    • Интратекальное введение

    • Церебральная малярия

    • Сопутствующая вакцинация живым или живым аттенуированным вирусом (при использовании глюкокортикоидов 9002bromd55

      0002 в иммуносупрессивных дозах)
      0002 (В / м введение)

    • Применение у недоношенных детей (составы, содержащие бензиловый спирт)

    Местное применение

    • Дерматологические: Бактериальная, вирусная или грибковая инфекция полости рта или горла (триамцинолон)

    • Офтальмологические: острые нелеченые гнойные глазные инфекции, грибковые или микобактериальные глазные инфекции, вирусный конъюнктивит или кератит

    Клиницисты могут вводить живые вирусные вакцины пациентам, которые находятся на:

    • Преднизон или его

    • se эквивалентно в дозах менее 20 мг в день в течение 14 дней или менее

    • Глюкокортикоиды, используемые для длительного физиологического замещения

    • Глюкокортикоиды, вводимые местно, в виде аэрозоля, внутрисуставных или бурсальных инъекций, при наличии нет клинических или лабораторных доказательств иммуносупрессии

    Мониторинг

    Базовая оценка и мониторинг

    Существующие ранее состояния, которые следует оценивать и лечить при начале приема глюкокортикоидов, включают:

    • Сахарный диабет

    • Плохо контролируемая гипертензия

    • Сердечная недостаточность и периферические отеки

    • Катаракта или глаукома

    • Язвенная болезнь

    • Наличие инфекции

    • Низкая плотность костей или остеопороз

    0071

    Перед тем, как начать длительную системную терапию глюкокортикоидами, клиницист должен провести тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, чтобы оценить факторы риска или ранее существовавшие состояния, которые потенциально могут быть обострены терапией глюкокортикоидами, как описано выше.[26]

    Исходные показатели массы тела, роста, артериального давления, МПК (минеральной плотности костной ткани) с помощью DEXA-сканирования и офтальмологического обследования должны быть получены вместе с лабораторными исследованиями, которые включают полный анализ крови (CBC), значения глюкозы в крови ( Уровень сахара в крови натощак, 2-часовой OGTT, Hb1Ac) и липидный профиль (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, TG) . У детей врач должен также проверить состояние питания и пубертатный статус. [27]

    Последующий мониторинг

    Оценка состояния костей

    Американский колледж ревматологии опубликовал специальные рекомендации по решению этой проблемы, чтобы помочь предотвратить и лечить GiOp.[28]

    • Всем взрослым, получающим преднизон 2,5 мг или более в день в течение более трех месяцев, следует рекомендовать оптимизировать потребление кальция и витамина D, а также рекомендовать бросить курить, придерживаться сбалансированной диеты и поддерживать нормальный вес. — упражнения на выносливость и ограничение употребления алкоголя до 1–2 спиртных напитков в день.

    • Клиническая переоценка риска перелома должна выполняться на исходном уровне и каждые 12 месяцев у пациентов, длительно получающих глюкокортикоиды.

    • Измерение минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью DEXA-сканирования в идеале должно выполняться до или в течение шести месяцев после начала терапии глюкокортикоидами у всех взрослых в возрасте 40 лет и старше, а также у взрослых младше 40 лет, если есть наличие в анамнезе остеопоротических переломов или других факторов риска остеопороза.

    • У взрослых в возрасте 40 лет и старше необходима 10-летняя оценка риска перелома с использованием инструмента FRAX (диагностический инструмент, который учитывает клинические факторы и минеральную плотность костной ткани шейки бедра).[29]

    • На основании приведенных выше данных, помимо дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами, пациенты делятся на три категории риска переломов: низкий риск, средний риск и высокий риск. Их категория риска разрушения должна определять дальнейшее управление.

    • Бисфосфонаты, терипаратид или деносумаб рекомендуются пациентам в возрасте до 40 лет, но из категории умеренного или высокого риска переломов.

    • Бисфосфонаты, терипаратид, деносумаб или ралоксифен рекомендуются пациентам в возрасте 40 лет и старше из категории умеренного или высокого риска переломов.

    • Пероральные бисфосфонаты предпочтительны для всех этих пациентов.

    • Боковой рентген позвоночника следует рассматривать у взрослых в возрасте 65 лет и старше для оценки переломов позвоночника.

    • Рассмотрите возможность направления к эндокринологу / ревматологу, если риск перелома высок и / или МПК снижается.

    Оценка функции гипоталамуса: гипофизарно-надпочечниковая (HPA)

    Ось HPA должна пройти оценку, если пациент получал системные кортикостероиды более двух недель подряд или более трех совокупных недель за последние шесть месяцев или если у пациента сохраняются симптомы угнетения функции надпочечников.Скрининг заключается в измерении кортизола в слюне ранним утром после снижения дозы кортизола. Если утренний кортизол в норме, но у пациента наблюдаются симптомы подавления надпочечников, выполните тест на стимуляцию низкими дозами АКТГ, чтобы подтвердить диагноз. Рассмотрите возможность направления к эндокринологу для подтверждения диагноза.

    Оценка роста (дети и подростки)

    Рост у детей и подростков, получающих хроническую глюкокортикоидную терапию, следует контролировать каждые шесть месяцев и наносить на график роста.

    Оценка дислипидемии и сердечно-сосудистого риска (взрослые)

    Липидный профиль следует контролировать через месяц после начала приема глюкокортикоидов, а затем каждые 6–12 месяцев. Контроль гликемии требует оценки посредством скрининга на классические симптомы при каждом посещении: полиурия, полидипсия, потеря веса. Контролируйте параметры глюкозы в течение как минимум 48 часов после начала приема глюкокортикоидов, затем каждые 3-6 месяцев в течение первого года и ежегодно после этого. У детей ежегодный пероральный тест на толерантность к глюкозе заслуживает рассмотрения, если ребенок страдает ожирением или имеет факторы риска развития диабета.

    Оценка офтальмологических осложнений

    Следует рассмотреть возможность ежегодного офтальмологического обследования, особенно для тех, у кого есть симптомы катаракты, и раннее направление для оценки внутриглазного давления должно происходить, если в личном или семейном анамнезе есть открытоугольная глаукома, диабет mellitus или миопия высокой степени.

    Профилактика побочных эффектов

    Хотя некоторые побочные эффекты глюкокортикоидов неизбежны, некоторые из них можно предотвратить с помощью:

    • Использование самой низкой дозы глюкокортикоидов в течение кратчайшего периода, необходимого для достижения целей лечения

    • Ведение ранее существовавших коморбидных состояний

    • Мониторинг пациентов, проходящих лечение, на предмет побочных эффектов

    Пациенты, которым также требуется сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или антикоагулянтами, должны получать терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) .Нет единого мнения о лечении пациентов, принимающих только глюкокортикоиды, ИПП без НПВП и других факторов риска пептических осложнений.

    Пациенты, которым требуется длительный курс глюкокортикоидов, особенно в высоких дозах, должны пройти соответствующие прививки до начала терапии. Профилактика условно-патогенной инфекции, вызванной пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), также рекомендуется пациентам, получающим преднизон в дозе 20 мг или более в течение более двух недель.Профилактику можно прекратить, как только доза преднизона станет ниже 20 мг суточной дозы. Также следует оценивать симптомы серьезных инфекций и / или подверженность им, поскольку кортикостероиды относительно противопоказаны пациентам с нелеченными системными инфекциями. Одновременное использование других лекарств также заслуживает внимания перед началом терапии, поскольку между глюкокортикоидами и несколькими классами лекарств существует значимое лекарственное взаимодействие.

    Прекращение терапии глюкокортикоидами

    Резкое прекращение хронической терапии глюкокортикоидами может быть опасным, поскольку существует риск подавления оси HPA.Прекращение терапии глюкокортикоидами необходимо постепенно снижать. Как правило, у пациентов, получающих острую терапию кортикостероидами в течение менее 14–21 дня, не развивается подавление оси HPA, и лечение может быть прекращено без необходимости какого-либо режима постепенного снижения. Если терапия продолжается более трех недель, необходимо ее постепенное снижение (например, более двух месяцев), но общепринятой оптимальной схемы не существует [30].

    Токсичность

    Острый психоз может развиться у пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов.Немедленное прекращение приема препарата при появлении симптомов — это первый шаг. Хотя многие препараты, в том числе нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины и гидрокортизон, были опробованы с переменным успехом, в настоящее время нет единого мнения об идеальном терапевтическом средстве для остановки и обращения вспять вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических побочных эффектов у взрослых и детей. Их специфические побочные эффекты дополнительно ограничивают использование упомянутых выше лекарств. [24] [25] Результаты ограниченных интервенционных исследований показали уменьшение вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических симптомов при применении хлорпромазина и лоразепама, хотя и за счет сонливости, ортостатической гипотензии и парадоксального возбуждения.[31]

    Было показано, что физиологические дозы гидрокортизона улучшают легкие и умеренные психосоциальные расстройства и бессонницу, испытываемые детьми, у которых развились серьезные поведенческие проблемы при применении режима лечения на основе дексаметазона для лечения ОЛЛ. [32] Недавно сообщалось, что пероральный прием хлорида калия (KCl) в средней дозе 0,5 мг-экв / кг / день в два приема в день должен был быть умеренно эффективным в снижении психических расстройств, вызванных кортикостероидами, у большинства детей с ОЛЛ.При пероральном приеме KCl побочных эффектов не было обнаружено. [33]

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Глюкокортикоиды широко используются для лечения многих острых и хронических воспалительных заболеваний. Побочные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут затрагивать многие системы органов. В то время как кратковременное использование кортикостероидов связано с легкими побочными эффектами, длительное использование может привести к нескольким серьезным побочным эффектам, некоторые из которых необратимы. Вот почему необходим межпрофессиональный командный подход к терапии кортикостероидами и последующий мониторинг.Клиницисты должны учитывать побочные эффекты и сопутствующие заболевания пациентов перед назначением глюкокортикоидов и разумно применять глюкокортикоиды. Клиницист должен использовать минимально возможную дозу как можно короче. Обучение пациентов жизненно важно для раннего распознавания побочных эффектов. Дети особенно уязвимы к побочным эффектам кортикостероидов, и родители должны понимать преимущества и побочные эффекты глюкокортикоидов. Фармацевты должны предупреждать врачей о возможных лекарственных взаимодействиях, проверять дозировку и продолжительность, а также отвечать на вопросы пациентов.Бригада медсестер может сыграть решающую роль в общении с пациентом, раннем обнаружении побочных эффектов и регулярном мониторинге.

    Тесное общение с другими медицинскими работниками необходимо, чтобы гарантировать, что пациент не останется без наблюдения. [34] Такой вид методологии межпрофессиональной группы кортикостероидной терапии даст улучшенные результаты для пациентов, одновременно смягчая многочисленные и потенциально серьезные побочные эффекты такой терапии, особенно когда эти агенты используются в течение длительного времени.[Уровень 5]

    Дополнительное образование / Контрольные вопросы

    Ссылки

    1.

    HENCH PS, KENDALL EC. Влияние гормона коры надпочечников (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон; соединение E) и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Сотрудники Proc знакомятся с Мэйо Клин. 1949 г., 13 апреля; 24 (8): 181-97. [PubMed: 18118071]

    2.

    Chikanza IC. Механизмы устойчивости к кортикостероидам при ревматоидном артрите: предполагаемая роль бета-изоформы рецептора кортикостероидов.Ann N Y Acad Sci. 2002 июнь; 966: 39-48. [PubMed: 12114257]

    3.

    Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Механизмы, участвующие в побочных эффектах глюкокортикоидов. Pharmacol Ther. 2002 Октябрь; 96 (1): 23-43. [PubMed: 12441176]

    4.

    Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE. Длительная терапия низкими дозами кортикостероидов при ревматоидном артрите: анализ серьезных побочных эффектов. Am J Med. 1994 Февраль; 96 (2): 115-23.[PubMed: 8109596]

    5.

    Да Силва Дж. А., Якобс Дж. У., Кирван Дж. Р., Бурс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б., де Конинг Е. Дж., Буттгерайт Ф, Кутоло М., Капелл Х., Рау Р., Бийлсма Дж. У. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные доказательства и данные проспективных исследований. Ann Rheum Dis. 2006 Март; 65 (3): 285-93. [Бесплатная статья PMC: PMC1798053] [PubMed: 16107513]

    6.

    Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Дозозависимые паттерны глюкокортикоидов -индуцированные побочные эффекты.Ann Rheum Dis. 2009 Июль; 68 (7): 1119-24. [PubMed: 18684744]

    7.

    Dykman TR, Gluck OS, Murphy WA, Hahn TJ, Hahn BH. Оценка факторов, связанных с остеопенией, вызванной глюкокортикоидами, у пациентов с ревматическими заболеваниями. Rheum артрита. 1985 Апрель; 28 (4): 361-8. [PubMed: 3872664]

    8.

    Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, van der Zijl NJ, den Uyl D, Lems WF, Lafeber FP, Jacobs JW, Welsing PM, Diamant M, Bijlsma JW. Толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и функция β-клеток у пациентов с ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды в низких и средних дозах или без них.Ann Rheum Dis. 2011 ноя; 70 (11): 1887-94. [PubMed: 21

    0]

    9.

    Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Риск серьезных бактериальных инфекций среди пациентов с ревматоидным артритом, подвергшихся воздействию антагонистов фактора некроза опухоли альфа. Rheum артрита. 2007 Апрель; 56 (4): 1125-33. [PubMed: 17393394]

    10.

    Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, Gunraj N, Thorne JC, Pope J, Cividino A, Bombardier C. Серьезные инфекции в популяционной когорте из 86 039 пожилых людей с ревматоидным артритом.Arthritis Care Res (Хобокен). 2013 Март; 65 (3): 353-61. [PubMed: 22833532]

    11.

    Panoulas VF, Douglas KM, Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Nightingale P, Kita MD, Elisaf MS, Kitas GD. Длительное воздействие средних доз глюкокортикоидов ассоциируется с артериальной гипертензией у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология (Оксфорд). 2008 Янв; 47 (1): 72-5. [PubMed: 18077493]

    12.

    Whitworth JA. Механизмы гипертонии, вызванной глюкокортикоидами. Kidney Int.1987 Май; 31 (5): 1213-24. [PubMed: 3298796]

    13.

    van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T., Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Holland М., Кирван Дж. Р., Ровенски Дж., Сааг К. Г., Северинс Дж., Уэббер С., Вестховенс Р., Бийлсма Дж. У. Взгляд пациентов и ревматологов на глюкокортикоиды: упражнение для улучшения выполнения рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по ведению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических заболеваниях.Ann Rheum Dis. 2010 июн; 69 (6): 1015-21. [PubMed: 19762359]

    14.

    Тиле К., Буттгерайт Ф., Хушер Д., Цинк А., Немецкие совместные центры артрита. Текущее использование глюкокортикоидов у пациентов с ревматоидным артритом в Германии. Rheum артрита. 2005 октября 15; 53 (5): 740-7. [PubMed: 16208641]

    15.

    Skalka HW, Prchal JT. Влияние кортикостероидов на образование катаракты. Arch Ophthalmol. 1980 Октябрь; 98 (10): 1773-7. [PubMed: 7425901]

    16.

    Tripathi RC, Parapuram SK, Tripathi BJ, Zhong Y, Chalam KV.Кортикостероиды и риск глаукомы. Наркотики старения. 1999 декабрь; 15 (6): 439-50. [PubMed: 10641955]

    17.

    Long WF. Случай повышенного внутриглазного давления, связанный с системной стероидной терапией. Am J Optom Physiol Opt. 1977 Апрель; 54 (4): 248-52. [PubMed: 143890]

    18.

    Akingbehin AO. Глазная гипертензия, вызванная кортикостероидами. I. Распространенность закрытоугольной глаукомы. Br J Ophthalmol. 1982 Август; 66 (8): 536-40. [Бесплатная статья PMC: PMC1039844] [PubMed: 7104271]

    19.

    Пайпер Дж. М., Рэй В. А., Догерти Дж. Р., Гриффин МР. Использование кортикостероидов и язвенная болезнь: роль нестероидных противовоспалительных средств. Ann Intern Med. 1 мая 1991 г .; 114 (9): 735-40. [PubMed: 2012355]

    20.

    Brown ES, Chandler PA. Изменения настроения и когнитивные изменения во время терапии системными кортикостероидами. Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry. 2001 Февраль; 3 (1): 17-21. [Бесплатная статья PMC: PMC181154] [PubMed: 15014624]

    21.

    МакГрат П., Роусон-Хафф Н. Кортикостероиды во время продолжающейся терапии острого лимфобластного лейкоза: психосоциальное воздействие.Выпуски Compr Pediatr Nurs. 2010; 33 (1): 5-19. [PubMed: 20121577]

    22.

    Мракотски С.М., Сильверман Л. Нейроповеденческие побочные эффекты кортикостероидов во время активного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей зависят от возраста: отчет от Dana-Farber Cancer Institute Протокол ВСЕ Консорциума 00-01. Педиатр Рак крови. 2011 сентябрь; 57 (3): 492-8. [Бесплатная статья PMC: PMC3354622] [PubMed: 21560226]

    23.

    Tavassoli N, Montastruc-Fournier J, Montastruc JL., Французская ассоциация региональных центров фармаконадзора. Психиатрические побочные реакции на глюкокортикоиды у детей и подростков: намного выше риск при повышенных дозах. Br J Clin Pharmacol. Октябрь 2008 г .; 66 (4): 566-7. [Бесплатная статья PMC: PMC2561106] [PubMed: 18537961]

    24.

    Drozdowicz LB, Bostwick JM. Психиатрические побочные эффекты от использования педиатрических кортикостероидов. Mayo Clin Proc. 2014 июн; 89 (6): 817-34. [PubMed: 24943696]

    25.

    Стюарт Ф.А., Сигал Т.Ю., Киди С. Неблагоприятные психологические эффекты кортикостероидов у детей и подростков. Arch Dis Child. 2005 Май; 90 (5): 500-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1720409] [PubMed: 15851433]

    26.

    Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, Bartoszek M, Brenner AM. Мониторинг глюкокортикоидной терапии: фармакокинетический подход. Clin Pharmacol Ther. 1990 Октябрь; 48 (4): 390-8. [PubMed: 2225699]

    27.

    MILLER SE, NEILSON JM. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ВОЗНИКАЮЩЕГО ПОСЛЕ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ.Postgrad Med J. 1964, ноябрь; 40: 660-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2482796] [PubMed: 14230307]

    28.

    Бакли Л., Гуйатт Г., Финк Х.А., Кэннон М., Гроссман Дж., Хансен К.Э., Хамфри М.Б., Лейн Н.Э., Магри М., Миллер М., Моррисон Л. , Rao M, Robinson AB, Saha S, Wolver S, Bannuru RR, Vaysbrot E, Osani M, Turgunbaev M, Miller AS, McAlindon T. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по профилактике и лечению остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, 2017 г. Arthritis Rheumatol. 2017 август; 69 (8): 1521-1537.[PubMed: 28585373]

    29.

    Канис Дж. А., Йоханссон Х., Оден А., Макклоски Е. В.. Руководство по корректировке FRAX в соответствии с дозой глюкокортикоидов. Osteoporos Int. 2011 Март; 22 (3): 809-16. [PubMed: 21229233]

    30.

    Рихтер Б., Нейзес Г., Клар С. Схемы отмены глюкокортикоидов при хронических заболеваниях. Систематический обзор. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 сентябрь; 31 (3): 751-78. [PubMed: 12227130]

    31.

    Pelletier G, Lacroix Y, Moghrabi A, Robaey P.Двойное слепое перекрестное исследование хлорпромазина и лоразепама в лечении поведенческих проблем при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих глюкокортикоиды. Med Pediatr Oncol. 2000 апр; 34 (4): 276-7. [PubMed: 10742070]

    32.

    Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, Pluijm SM, Bierings MB, van den Bos C, Zwaan CM, Thygesen HH, Tissing WJ, Veening MA, Pieters R, ван ден Аккер ЭЛ. Гидрокортизон как средство лечения побочных эффектов, вызванных дексаметазоном, у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом: результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования.J Clin Oncol. 2016 01 июля; 34 (19): 2287-93. [PubMed: 27161966]

    33.

    Pariury H, Willhoite J, Michlitsch J, Agrawal A. Добавки калия смягчают вызванные кортикостероидами нейропсихиатрические эффекты у педиатрических онкологических пациентов. Педиатр Гематол Онкол. 2019 Октябрь; 36 (7): 445-450. [PubMed: 31538841]

    34.

    Strehl C, Buttgereit F. [Долгосрочная терапия глюкокортикоидами: есть ли безопасная дозировка?]. Интернист (Берл). 2016 сентябрь; 57 (9): 934-9. [PubMed: 27351788]

    Побочные эффекты кортикостероидов — StatPearls

    Continuing Education Activity

    Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогенные гормоны.Они используются при множестве состояний, обычно называемых стероид-зависимыми расстройствами и дерматозами. Кортикостероиды представляют собой палку о двух концах: при правильной дозировке и в течение ограниченного времени можно ожидать значительного улучшения с низкой частотой побочных эффектов; однако неправильная доза и / или продолжительность и бессознательная отмена после длительного приема могут иметь катастрофические последствия. Кортикостероиды используются во всех медицинских областях. В этом упражнении рассматриваются обязательные свойства этой группы препаратов, их общие показания и противопоказания, способы применения, профиль нежелательных явлений, практические аспекты фармакокинетики различных молекул, основные принципы мониторинга, подход к максимальному увеличению пользы и минимизации побочных эффектов. и клинически значимые лекарственные взаимодействия, актуальные для всех специалистов, независимо от того, используются ли они изолированно или под руководством межпрофессиональной группы.

    Цели:

    • Рассмотреть противовоспалительное, антипролиферативное и иммунодепрессивное действие кортикостероидов.

    • Обобщите мониторинг, необходимый для терапии кортикостероидами.

    • Опишите возможные побочные эффекты кортикостероидной терапии.

    • Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной командой для улучшения оказания помощи пациентам, нуждающимся в кортикостероидах.

    Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

    Показания

    Кортикостероиды — это гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды (основной глюкокортикоид, вырабатываемый организмом — кортизол), минералокортикоиды (основной минералокортикоид, вырабатываемый в организме, — альдостерон) и андрогенные половые гормоны. Эндогенный кортизон был впервые выделен в 1935 году и синтезирован в 1944 году. В 1948 году доктор Филип С. Хенч опубликовал введение кортизона (в то время называемого соединением E) 29-летней женщине, которая была прикована к постели вследствие активного ревматоидного артрита.Пациент смог ходить после трех дней лечения. Этот случай был опубликован в 1949 году, а в 1950 году Филип С. Хенч, Эдвард К. Кендалл и Тадеуш Райхштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологические эффекты ». [1]

    Глюкокортикоиды (ГК) представляют собой группу лекарств, структурно и фармакологически подобных эндогенному гормону кортизолу с различными функциями, такими как противовоспалительное, иммунодепрессивное, антипролиферативное и сосудосуживающее.Их действия используются в медицине для лечения различных состояний, указанных ниже. Список показаний к глюкокортикоидам чрезвычайно длинный. Ниже мы сгруппировали и упомянули наиболее важные показания широкого спектра действия.

    В качестве заместительной терапии

    Системное симптоматическое лечение

    Острый

    • Аллергические реакции и анафилактический шок (сосудосуживающие эффекты)

    • Астма (бронходилатирующее действие 9550003) 900 Например, тошнота из-за химиотерапии)

    • Токсический отек легких

    • Острое обострение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, витилиго, увеит, ревматоидный артрит, СКВ и т. д.

    • Острое обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

    • Отек мозга: рекомендуется только при определенных состояниях, таких как повышенное внутричерепное давление из-за новообразования или инфекции центральной нервной системы (ЦНС); обычно избегают при травмах головного мозга средней и тяжелой степени

    Долгосрочно

    • Хронические воспалительные заболевания (астма, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника)

    • Ревматические заболевания (саркоидоз, синдром Шегрена, СКВ)

    • Офтальмопатия Грейвса

    • Местное симптоматическое лечение: передний увеит, стероид-зависимые дерматозы (SRD), теносиновит и остеоартрит или ювенильный идиопатический артрит электролитного и водного баланса путем модуляции транспорта ионов в эпителиальных клетках собирательных протоков почек.Применение минералокортикоидных препаратов ограничивается их заместительной терапией при остром надпочечниковом кризе и болезни Аддисона.

      Из-за того, что кортикостероиды играют несколько ролей в организме человека, они находят широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний. В результате их побочные эффекты, в свою очередь, стали еще одной важной медицинской проблемой, требующей особого внимания.

      Механизм действия

      Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

      Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов зависит от дозы, при этом иммунодепрессивные эффекты наблюдаются в основном при более высоких дозах.Фармакологические противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут происходить через геномные или негеномные механизмы. Большинство эффектов глюкокортикоидов осуществляется через геномные механизмы, что требует времени, в то время как немедленные эффекты через негеномные механизмы могут возникать при высоких дозах глюкокортикоидов (например, пульс-терапии). Клинически невозможно разделить эти эффекты.

      Геномные механизмы

      Будучи небольшими липофильными веществами, глюкокортикоиды легко проходят через клеточную мембрану путем диффузии и попадают в цитоплазму клеток-мишеней, где большая часть их действия опосредуется связыванием с внутрицитоплазматическими рецепторами глюкокортикоидов.Рецепторы глюкокортикоидов имеют две изоформы, α и β. Глюкокортикоиды связываются только с α-изоформой. Устойчивость к глюкокортикоидам у некоторых пациентов частично объясняется более высокими уровнями β-изоформы у этих пациентов. [2] Связывание глюкокортикоида с рецептором глюкокортикоидов приводит к выделению белков теплового шока, которые в противном случае связаны с рецептором глюкокортикоидов, что приводит к образованию активированного комплекса глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоид, который легко перемещается в ядро.В ядре клеток-мишеней этот комплекс обратимо связывается с несколькими специфическими участками ДНК, что приводит к стимуляции (трансактивации) и подавлению (трансрепрессии) транскрипции большого разнообразия генов. Транспрессия факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-κB [NF-κB], активаторный белок-1 и регуляторный фактор-3 интерферона, приводит к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6. , IL-8, TNF, IFN-гамма, Cox-2, VEGF и простагландины. Трансактивация факторов транскрипции, включая элементы глюкокортикоидного ответа (GRE), приводит к активации синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, ингибитор NF-κB и липокортин-1.

      Негеномные механизмы

      Непосредственные эффекты высоких доз глюкокортикоидов опосредуются негеномными механизмами. В высоких дозах глюкокортикоиды связывают ассоциированные с мембраной глюкокортикоидные рецепторы на клетках-мишенях, таких как Т-лимфоциты, что приводит к нарушению передачи сигналов рецептора и иммунному ответу Т-лимфоцитов. Высокие дозы глюкокортикоидов также взаимодействуют с круговоротом кальция и натрия через клеточную мембрану, что приводит к быстрому уменьшению воспаления.

      Изменяя выработку цитокинов через геномные и негеномные механизмы, глюкокортикоиды приводят к подавлению иммунной системы и уменьшению воспаления. Они нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Примечательно, что глюкокортикоиды практически не влияют на функцию В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Последующие эффекты глюкокортикоидов суммированы ниже:

      • Ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и отграничение нейтрофилов от маргинального пула кровеносных сосудов, вызывающих нейтрофильный лейкоцитоз

      • Уменьшение количества лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, эозинофилы и базофилы (снижение миелопоэза и высвобождения из костного мозга, а также усиление апоптоза)

      • Снижение пролиферации фибробластов

      • Снижение экспрессии рецепторов MHC-класса II и Fc на макрофагах и моноцитах

        Снижение

      • антиген фагенов

      презентация макрофагами

      • Снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами

      • Снижение пролиферации фибробластов.

      • Снижение образования производных арахидоновой кислоты путем стимулирования синтеза липокортина-A, который ингибирует фосфолипазу A2

      • Ингибирование металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина, которые в остальном ответственны за деградацию хряща

      ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA)

      Глюкокортикоиды оказывают негативное влияние на ось HPA. Они напрямую подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH).Кроме того, подавляя высвобождение провоспалительных цитокинов, которые стимулируют секрецию АКТГ и СРБ, глюкокортикоиды дополнительно косвенно подавляют секрецию АКТГ и CRH при воспалительных заболеваниях. Хроническое подавление оси HPA глюкокортикоидами приводит к функциональной атрофии надпочечников (сохраняя минералокортикоиды, продуцирующие внешнюю кору надпочечников, которая функционально независима от АКТГ). Риск этой функциональной атрофии и недостаточности надпочечников сложно предсказать и варьируется от пациента к пациенту, но в значительной степени зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Функция надпочечников обычно восстанавливается при медленном снижении дозы глюкокортикоидов.

      Минералкортикоидные эффекты

      Глюкокортикоиды связываются с минералокортикоидными рецепторами (MR) и вызывают свой минералокортикоидный эффект (т. Е. Повышают содержание натрия и снижают калий), но только при использовании в высоких дозах и в течение длительного периода.

      Администрация

      Доступны несколько препаратов глюкокортикоидов, каждый с различной эффективностью. Дексаметазон и бетаметазон обладают длительным действием, обладают наивысшей глюкокортикоидной эффективностью с биологическим периодом полураспада от 36 до 54 часов.Кортизон и кортизол обладают коротким действием с периодом полувыведения менее 12 часов и не часто используются. Преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон обладают промежуточным действием с биологическим периодом полувыведения от 18 до 36 часов. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты каждого доступного препарата различаются: кортизол и кортизон обладают почти 1: 1 глюкокортикоидным и минералокортикоидным эффектами, тогда как все остальные почти не обладают минералокортикоидными эффектами. Для этих различных препаратов можно рассчитать эквивалентные дозы глюкокортикоидов.5 мг преднизона по своим глюкокортикоидным эффектам эквивалентны 5 мг преднизолона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,60 мг бетаметазона, 20 мг кортизола и 25 мг кортизона.

      Внутривенное введение

      Парентеральное внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов может быть оправдано в экстренных случаях, таких как септический шок, обострение ХОБЛ и тяжелая острая астма. Пульсовая терапия глюкокортикоидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно, разделенные на 3-4 дневные дозы) в течение нескольких дней изучалась при нескольких ревматологических состояниях.Этот подход рекомендуется только для угрожающих органам или угрожающих жизни ситуаций, включая волчаночный нефрит (класс III или IV), гигантоклеточный артериит с потерей зрения, ANCA-ассоциированный васкулит и т. Д. Американский колледж ревматологии также рекомендует использовать внутривенные глюкокортикоиды у пациентов. при острой подагре, у которых нет возможности принимать лекарства внутрь.

      Пероральное введение

      Пероральные препараты обычно полезны как при острых, так и при хронических показаниях. При обострениях основного хронического заболевания (например, астмы, ХОБЛ, подагры, псевдоподагры, ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ) и др.), кратковременный прием от умеренных до высоких доз пероральных кортикостероидов обычно эффективен при лечении обострения. Пакеты с постепенным снижением дозы, начиная с высоких доз и постепенно постепенно снижаясь в течение 7–9 дней, коммерчески доступны и также могут использоваться в этих ситуациях. Длительная пероральная терапия кортикостероидами может быть необходима при хронических заболеваниях, таких как ревматическая полимиалгия, СКВ, РА, васкулит, миозит, заболевания, связанные с IgG4, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), лимфома, лейкемия, рассеянный склероз, трансплантация органов и т. Д.В таких случаях врачи должны прилагать все усилия, чтобы использовать глюкокортикоиды в минимально возможных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. У пациентов с длительным приемом глюкокортикоидов следует попытаться медленное снижение дозы, чтобы предотвратить надпочечниковый криз.

      Местная администрация

      Введение глюкокортикоидов может осуществляться несколькими несистемными путями, включая инъекции внутрисуставных суставов при воспалении суставов, ингаляционные при астме, местные при дерматологических проблемах, глазные капли при заболеваниях глаз и интраназальные при сезонных заболеваниях. ринит.Клиницисты обычно избегают внутримышечных (IM) глюкокортикоидов из-за риска местной атрофии мышц из-за эффекта депо, и единственными показаниями для внутримышечных глюкокортикоидов являются IM триамцинолона ацетонид при определенных воспалительных заболеваниях и внутримышечные инъекции бетаметазона беременной матери менее 37 недель. беременности, чтобы стимулировать созревание легких плода. При необходимости несистемный путь предпочтительнее системного пути введения, чтобы минимизировать системные побочные эффекты.

      Побочные эффекты

      Факторы, влияющие на побочные эффекты глюкокортикоидов

      Учитывая разнообразие механизмов действия глюкокортикоидов, они могут вызывать широкий спектр побочных эффектов, от легких до тяжелых, некоторые из которых неизбежны. Из всех факторов, влияющих на побочные эффекты глюкокортикоидов, доза и продолжительность терапии являются наиболее важными независимыми и хорошо задокументированными факторами риска. Обычно именно при «сверхфизиологических» дозах кортикостероидов возникают множественные и особенно тяжелые побочные эффекты глюкокортикоидов, начиная от легкого подавления гипоталамо-гипофизарной оси до тяжелых, опасных для жизни инфекций.[3] Однако длительное использование низких и средних доз глюкокортикоидов также может привести к ряду серьезных побочных эффектов. [4] [5] Побочные эффекты кортикостероидов зависят как от дозы, так и от времени. [6] Некоторые побочные эффекты имеют линейную зависимость от дозы, где частота увеличивается с увеличением дозы (экхимоз, кушингоидные особенности, пергаментоподобная кожа, отек ног и нарушение сна). Другие побочные эффекты могут следовать пороговой дозе-эффекту с повышенной частотой событий, превышающей определенное пороговое значение (увеличение веса и носовое кровотечение при дозе преднизона более 5 мг в день, глаукома, депрессия, гипертензия при дозе преднизона более 7).5 мг в сутки и т. Д.).

      Некоторые другие факторы могут влиять на побочные эффекты глюкокортикоидов. Пожилой возраст, сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), одновременный прием других иммунодепрессантов, тяжесть и характер основного заболевания, а также плохой статус питания — все это может влиять на возникновение и величину побочных эффектов.

      Побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной системы

      Остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, — одно из хорошо известных и разрушительных побочных эффектов длительного приема глюкокортикоидов.У 40% пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, наблюдается потеря костной массы, приводящая к переломам [7]. Некоторые механизмы играют роль, включая активацию остеокластов за счет активации RANK-лиганда, а также снижение функции и количества остеобластов и остеоцитов. Первоначально поражается губчатая кость, при более длительном применении наблюдается потеря кортикальной кости. Потеря губчатой ​​кости может произойти в течение первых 6–12 месяцев терапии.

      Миопатия, индуцированная стероидами, , которая представляет собой обратимую безболезненную миопатию и является прямым результатом разрушения мышц, может возникать как в верхних, так и в нижних конечностях, обычно при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов.Мышечные ферменты (СК и альдолаза) обычно в норме, а результаты электромиографии неспецифичны. Биопсия мышц выявляет атрофию волокон типа II без воспаления. Отмена глюкокортикоидов и выполнение упражнений обычно приводит к разрешению миопатии. «Миопатия в критических состояниях» может также развиться у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии (ОИТ), которым требуются большие дозы внутривенных глюкокортикоидов и нейромышечных блокаторов. Он обычно проявляется тяжелой диффузной проксимальной и дистальной слабостью, которая развивается в течение нескольких дней.Хотя это обычно обратимо, миопатия при критических заболеваниях может привести к длительной госпитализации в ОИТ, увеличению продолжительности пребывания в больнице, тяжелой некротической миопатии и повышению смертности.

      Остеонекроз особенно проявляется при длительном приеме преднизона более 20 мг в день. Пациенты с СКВ и дети относятся к группе повышенного риска. Чаще всего поражаются бедра и колени, реже — плечи и лодыжки. Боль — это начальный признак, который со временем может стать сильным и изнуряющим.Магнитно-резонансная томография — самый чувствительный тест, особенно для раннего обнаружения. Обычная рентгенограмма может быть изначально отрицательной, но может быть полезной для последующего наблюдения. Первоначально лечение заключается в снижении веса и иммобилизации, но в тяжелых случаях может потребоваться операция и / или замена сустава.

      Метаболические и эндокринные побочные эффекты

      Системные глюкокортикоиды вызывают дозозависимое повышение уровня глюкозы натощак и более значительное повышение постпрандиальных значений у пациентов без ранее существовавшего сахарного диабета, но развитие диабета de novo у пациента с исходно нормальная толерантность к глюкозе встречается редко.Факторы риска впервые возникшей гипергликемии во время терапии глюкокортикоидами, по-видимому, такие же, как и для других пациентов. Однако пациенты с сахарным диабетом или непереносимостью глюкозы демонстрируют более высокий уровень глюкозы в крови при приеме глюкокортикоидов, что затрудняет контроль гликемии. [8]

      Развитие кушингоидных особенностей (перераспределение жировых отложений при туловищном ожирении, буйволиный горб и лунная морда) и увеличение веса зависят от дозы и продолжительности и могут развиваться рано.Частота кушингоидных признаков линейно увеличивалась с дозированием. Глюкокортикоидная терапия — наиболее частая причина синдрома Кушинга. Клиническая картина в педиатрической популяции аналогична таковой у взрослых и включает туловищное ожирение, изменения кожи и гипертонию. У детей также наблюдается замедление роста.

      Введение глюкокортикоидов может подавлять ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), снижая уровень кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) из гипоталамуса, адренокортикотропного гормона (ACTH) из передней доли гипофиза и эндогенного кортизола.Длительное подавление АКТГ вызывает атрофию надпочечников, а резкое прекращение или быстрая отмена глюкокортикоидов у таких пациентов может вызвать симптомы надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления супрессии надпочечников различны. Многие признаки и симптомы неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за симптомы интеркуррентного заболевания или основного состояния, которое лечится (слабость / утомляемость, недомогание, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль обычно по утрам, лихорадка. , анорексия / потеря веса, миалгия, артралгия, психиатрические симптомы, плохой рост и прибавка в весе у детей).Подавление надпочечников является наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности у детей и связано с более высокой смертностью в педиатрической популяции. У взрослых симптомы подавления надпочечников неспецифичны; поэтому состояние может оставаться нераспознанным до тех пор, пока не подвергнется воздействию физиологического стресса (болезнь, операция или травма), что приведет к кризу надпочечников. Дети с надпочечниковым кризом, вторичным по отношению к подавлению надпочечников, могут иметь гипотонию, шок, снижение сознания, летаргию, необъяснимую гипогликемию, судороги и даже смерть.

      Нарушение роста у маленьких детей и задержка полового созревания обычно проявляются у детей, получающих глюкокортикоиды от хронических заболеваний, таких как нефротический синдром и астма. Эффект наиболее выражен при ежедневной терапии и менее заметен при приеме через день, а также может наблюдаться при приеме ингаляционных глюкокортикоидов. Хотя нарушение роста может быть независимым побочным эффектом кортикостероидной терапии, оно также может быть признаком подавления функции надпочечников.

      Инфекции

      Использование глюкокортикоидов в умеренных и высоких дозах создает значительный риск инфекций, включая обычные легкие инфекции, а также серьезные опасные для жизни инфекции.Существует линейное увеличение риска с дозой и продолжительностью терапии, особенно с распространенными бактериальными, вирусными и грибковыми патогенами. Одновременный прием других иммунодепрессантов и пожилой возраст еще больше увеличивает риск инфекций. [9] [10] Доза преднизона менее 10 мг в день представляет минимальный риск инфицирования или его отсутствие. Пациенты, принимающие глюкокортикоиды, могут не проявлять общих признаков и симптомов инфекции так отчетливо из-за ингибирования высвобождения цитокинов и связанного с этим снижения воспалительных и лихорадочных реакций, что приводит к неспособности раннего распознавания инфекции.

      Сердечно-сосудистые побочные эффекты

      Минералокортикоидные эффекты, особенно наблюдаемые при использовании кортизола и кортизона, могут привести к задержке жидкости, отекам, увеличению веса, гипертонии и аритмиям за счет увеличения почечной экскреции калия, кальция и фосфата. Гипертония обычно возникает только при приеме более высоких доз. [11] Длительное использование средне-высоких доз глюкокортикоидов имеет последствия для преждевременного атеросклероза в зависимости от дозы. [12]

      Дерматологические побочные эффекты

      Некоторые кожные побочные эффекты могут возникать даже при использовании низких доз глюкокортикоидов, хотя риск увеличивается линейно с увеличением дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Хотя кожные побочные эффекты кажутся врачами клинически значимыми, они обычно больше всего беспокоят пациентов [13]. Эти побочные эффекты включают экхимоз, истончение и атрофию кожи, угри, легкий гирсутизм, лицевую эритему, полосу, нарушение заживления ран, истончение волос и периоральный дерматит.

      Офтальмологические побочные эффекты

      Риск катаракты значительно высок у пациентов, принимающих преднизон более 10 мг в день в течение более одного года, с линейной зависимостью от дозы.Однако сообщалось о повышенном риске катаракты даже при применении низких доз глюкокортикоидов [14]. Катаракта обычно двусторонняя и медленно прогрессирует. [15] Повышенное внутриглазное давление, особенно у пациентов с семейной историей открытоугольной глаукомы, наблюдается у пациентов, получающих внутриглазные глюкокортикоиды и высокие дозы системных глюкокортикоидов [16]. Глаукома часто безболезненна и может привести к потере поля зрения, купированию диска зрительного нерва и атрофии зрительного нерва. После прекращения системной терапии повышение внутриглазного давления обычно проходит в течение нескольких недель, но повреждение зрительного нерва часто остается необратимым.Редким побочным эффектом системного или даже местного применения глюкокортикоидов является центральная серозная хориоретинопатия; это приводит к образованию субретинальной жидкости в макулярной области, что приводит к отделению сетчатки от ее нижележащих фоторецепторов. Это состояние проявляется нечеткостью центрального зрения и снижением остроты зрения. [17] [18]

      Желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты

      Глюкокортикоиды повышают риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как гастрит, образование язвы желудка и кровотечение из ЖКТ.[19] Использование НПВП и глюкокортикоидов связано с 4-кратным увеличением риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием одного из этих препаратов по отдельности. Другие осложнения, связанные с применением глюкокортикоидов, включают панкреатит, перфорацию внутренних органов и стеатоз печени (жировая дистрофия печени), которые редко могут приводить к системной жировой эмболии или циррозу.

      Нейропсихиатрические побочные эффекты

      Пациенты, получающие глюкокортикоиды, часто испытывают улучшение самочувствия в течение нескольких дней после начала приема лекарств; Также может возникнуть легкая эйфория или беспокойство.Гипоманиакальные реакции и активированные состояния чаще встречаются на ранних этапах терапии, чем депрессия, но распространенность депрессии выше у пациентов, получающих более длительную терапию. Психоз может возникать, но почти исключительно при дозах преднизона более 20 мг в день, принимаемых в течение длительного периода. Сообщается о нарушениях сна, особенно при приеме разделенных доз, которые могут нарушать нормальный режим суточной выработки кортизола. Акатизия (двигательное возбуждение) — частый побочный эффект глюкокортикоидов.Риск развития данного психоневрологического расстройства после терапии глюкокортикоидами может увеличиваться у пациентов с историей этого состояния. Редкие случаи псевдоопухоли головного мозга также связаны с применением глюкокортикоидов [20].

      Существует конкретная документация о нейропсихиатрических побочных эффектах глюкокортикоидной терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих дексаметазон или преднизон для индукции и поддержания лечения. [21] Риск выше у детей дошкольного возраста, и симптомы обычно проявляются в течение первой недели терапии глюкокортикоидами.[22] [23] Острое нервно-психическое нарушение, вызванное глюкокортикоидами, может проявляться широким спектром поведенческих симптомов, включая эйфорию, агрессию, бессонницу, колебания настроения, депрессию, маниакальное поведение и даже откровенный психоз. [24] Хотя эти психические расстройства, как правило, проходят со временем после прекращения терапии глюкокортикоидами, у небольшой части пациентов могут наблюдаться стойкие симптомы даже после прекращения приема препарата [25].

      Противопоказания

      Общие противопоказания включают гиперчувствительность.

      Системная

      • Системная грибковая инфекция

      • Интратекальное введение

      • Церебральная малярия

      • Сопутствующая вакцинация живым или живым аттенуированным вирусом (при использовании глюкокортикоидов 9002bromd55

        0002 в иммуносупрессивных дозах)
        0002 (В / м введение)

      • Применение у недоношенных детей (составы, содержащие бензиловый спирт)

      Местное применение

      • Дерматологические: Бактериальная, вирусная или грибковая инфекция полости рта или горла (триамцинолон)

      • Офтальмологические: острые нелеченые гнойные глазные инфекции, грибковые или микобактериальные глазные инфекции, вирусный конъюнктивит или кератит

      Клиницисты могут вводить живые вирусные вакцины пациентам, которые находятся на:

      • Преднизон или его

      • se эквивалентно в дозах менее 20 мг в день в течение 14 дней или менее

      • Глюкокортикоиды, используемые для длительного физиологического замещения

      • Глюкокортикоиды, вводимые местно, в виде аэрозоля, внутрисуставных или бурсальных инъекций, при наличии нет клинических или лабораторных доказательств иммуносупрессии

      Мониторинг

      Базовая оценка и мониторинг

      Существующие ранее состояния, которые следует оценивать и лечить при начале приема глюкокортикоидов, включают:

      • Сахарный диабет

      • Плохо контролируемая гипертензия

      • Сердечная недостаточность и периферические отеки

      • Катаракта или глаукома

      • Язвенная болезнь

      • Наличие инфекции

      • Низкая плотность костей или остеопороз

      0071

      Перед тем, как начать длительную системную терапию глюкокортикоидами, клиницист должен провести тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, чтобы оценить факторы риска или ранее существовавшие состояния, которые потенциально могут быть обострены терапией глюкокортикоидами, как описано выше.[26]

      Исходные показатели массы тела, роста, артериального давления, МПК (минеральной плотности костной ткани) с помощью DEXA-сканирования и офтальмологического обследования должны быть получены вместе с лабораторными исследованиями, которые включают полный анализ крови (CBC), значения глюкозы в крови ( Уровень сахара в крови натощак, 2-часовой OGTT, Hb1Ac) и липидный профиль (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, TG) . У детей врач должен также проверить состояние питания и пубертатный статус. [27]

      Последующий мониторинг

      Оценка состояния костей

      Американский колледж ревматологии опубликовал специальные рекомендации по решению этой проблемы, чтобы помочь предотвратить и лечить GiOp.[28]

      • Всем взрослым, получающим преднизон 2,5 мг или более в день в течение более трех месяцев, следует рекомендовать оптимизировать потребление кальция и витамина D, а также рекомендовать бросить курить, придерживаться сбалансированной диеты и поддерживать нормальный вес. — упражнения на выносливость и ограничение употребления алкоголя до 1–2 спиртных напитков в день.

      • Клиническая переоценка риска перелома должна выполняться на исходном уровне и каждые 12 месяцев у пациентов, длительно получающих глюкокортикоиды.

      • Измерение минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью DEXA-сканирования в идеале должно выполняться до или в течение шести месяцев после начала терапии глюкокортикоидами у всех взрослых в возрасте 40 лет и старше, а также у взрослых младше 40 лет, если есть наличие в анамнезе остеопоротических переломов или других факторов риска остеопороза.

      • У взрослых в возрасте 40 лет и старше необходима 10-летняя оценка риска перелома с использованием инструмента FRAX (диагностический инструмент, который учитывает клинические факторы и минеральную плотность костной ткани шейки бедра).[29]

      • На основании приведенных выше данных, помимо дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами, пациенты делятся на три категории риска переломов: низкий риск, средний риск и высокий риск. Их категория риска разрушения должна определять дальнейшее управление.

      • Бисфосфонаты, терипаратид или деносумаб рекомендуются пациентам в возрасте до 40 лет, но из категории умеренного или высокого риска переломов.

      • Бисфосфонаты, терипаратид, деносумаб или ралоксифен рекомендуются пациентам в возрасте 40 лет и старше из категории умеренного или высокого риска переломов.

      • Пероральные бисфосфонаты предпочтительны для всех этих пациентов.

      • Боковой рентген позвоночника следует рассматривать у взрослых в возрасте 65 лет и старше для оценки переломов позвоночника.

      • Рассмотрите возможность направления к эндокринологу / ревматологу, если риск перелома высок и / или МПК снижается.

      Оценка функции гипоталамуса: гипофизарно-надпочечниковая (HPA)

      Ось HPA должна пройти оценку, если пациент получал системные кортикостероиды более двух недель подряд или более трех совокупных недель за последние шесть месяцев или если у пациента сохраняются симптомы угнетения функции надпочечников.Скрининг заключается в измерении кортизола в слюне ранним утром после снижения дозы кортизола. Если утренний кортизол в норме, но у пациента наблюдаются симптомы подавления надпочечников, выполните тест на стимуляцию низкими дозами АКТГ, чтобы подтвердить диагноз. Рассмотрите возможность направления к эндокринологу для подтверждения диагноза.

      Оценка роста (дети и подростки)

      Рост у детей и подростков, получающих хроническую глюкокортикоидную терапию, следует контролировать каждые шесть месяцев и наносить на график роста.

      Оценка дислипидемии и сердечно-сосудистого риска (взрослые)

      Липидный профиль следует контролировать через месяц после начала приема глюкокортикоидов, а затем каждые 6–12 месяцев. Контроль гликемии требует оценки посредством скрининга на классические симптомы при каждом посещении: полиурия, полидипсия, потеря веса. Контролируйте параметры глюкозы в течение как минимум 48 часов после начала приема глюкокортикоидов, затем каждые 3-6 месяцев в течение первого года и ежегодно после этого. У детей ежегодный пероральный тест на толерантность к глюкозе заслуживает рассмотрения, если ребенок страдает ожирением или имеет факторы риска развития диабета.

      Оценка офтальмологических осложнений

      Следует рассмотреть возможность ежегодного офтальмологического обследования, особенно для тех, у кого есть симптомы катаракты, и раннее направление для оценки внутриглазного давления должно происходить, если в личном или семейном анамнезе есть открытоугольная глаукома, диабет mellitus или миопия высокой степени.

      Профилактика побочных эффектов

      Хотя некоторые побочные эффекты глюкокортикоидов неизбежны, некоторые из них можно предотвратить с помощью:

      • Использование самой низкой дозы глюкокортикоидов в течение кратчайшего периода, необходимого для достижения целей лечения

      • Ведение ранее существовавших коморбидных состояний

      • Мониторинг пациентов, проходящих лечение, на предмет побочных эффектов

      Пациенты, которым также требуется сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или антикоагулянтами, должны получать терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) .Нет единого мнения о лечении пациентов, принимающих только глюкокортикоиды, ИПП без НПВП и других факторов риска пептических осложнений.

      Пациенты, которым требуется длительный курс глюкокортикоидов, особенно в высоких дозах, должны пройти соответствующие прививки до начала терапии. Профилактика условно-патогенной инфекции, вызванной пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), также рекомендуется пациентам, получающим преднизон в дозе 20 мг или более в течение более двух недель.Профилактику можно прекратить, как только доза преднизона станет ниже 20 мг суточной дозы. Также следует оценивать симптомы серьезных инфекций и / или подверженность им, поскольку кортикостероиды относительно противопоказаны пациентам с нелеченными системными инфекциями. Одновременное использование других лекарств также заслуживает внимания перед началом терапии, поскольку между глюкокортикоидами и несколькими классами лекарств существует значимое лекарственное взаимодействие.

      Прекращение терапии глюкокортикоидами

      Резкое прекращение хронической терапии глюкокортикоидами может быть опасным, поскольку существует риск подавления оси HPA.Прекращение терапии глюкокортикоидами необходимо постепенно снижать. Как правило, у пациентов, получающих острую терапию кортикостероидами в течение менее 14–21 дня, не развивается подавление оси HPA, и лечение может быть прекращено без необходимости какого-либо режима постепенного снижения. Если терапия продолжается более трех недель, необходимо ее постепенное снижение (например, более двух месяцев), но общепринятой оптимальной схемы не существует [30].

      Токсичность

      Острый психоз может развиться у пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов.Немедленное прекращение приема препарата при появлении симптомов — это первый шаг. Хотя многие препараты, в том числе нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины и гидрокортизон, были опробованы с переменным успехом, в настоящее время нет единого мнения об идеальном терапевтическом средстве для остановки и обращения вспять вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических побочных эффектов у взрослых и детей. Их специфические побочные эффекты дополнительно ограничивают использование упомянутых выше лекарств. [24] [25] Результаты ограниченных интервенционных исследований показали уменьшение вызванных кортикостероидами нейропсихиатрических симптомов при применении хлорпромазина и лоразепама, хотя и за счет сонливости, ортостатической гипотензии и парадоксального возбуждения.[31]

      Было показано, что физиологические дозы гидрокортизона улучшают легкие и умеренные психосоциальные расстройства и бессонницу, испытываемые детьми, у которых развились серьезные поведенческие проблемы при применении режима лечения на основе дексаметазона для лечения ОЛЛ. [32] Недавно сообщалось, что пероральный прием хлорида калия (KCl) в средней дозе 0,5 мг-экв / кг / день в два приема в день должен был быть умеренно эффективным в снижении психических расстройств, вызванных кортикостероидами, у большинства детей с ОЛЛ.При пероральном приеме KCl побочных эффектов не было обнаружено. [33]

      Улучшение результатов команды здравоохранения

      Глюкокортикоиды широко используются для лечения многих острых и хронических воспалительных заболеваний. Побочные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут затрагивать многие системы органов. В то время как кратковременное использование кортикостероидов связано с легкими побочными эффектами, длительное использование может привести к нескольким серьезным побочным эффектам, некоторые из которых необратимы. Вот почему необходим межпрофессиональный командный подход к терапии кортикостероидами и последующий мониторинг.Клиницисты должны учитывать побочные эффекты и сопутствующие заболевания пациентов перед назначением глюкокортикоидов и разумно применять глюкокортикоиды. Клиницист должен использовать минимально возможную дозу как можно короче. Обучение пациентов жизненно важно для раннего распознавания побочных эффектов. Дети особенно уязвимы к побочным эффектам кортикостероидов, и родители должны понимать преимущества и побочные эффекты глюкокортикоидов. Фармацевты должны предупреждать врачей о возможных лекарственных взаимодействиях, проверять дозировку и продолжительность, а также отвечать на вопросы пациентов.Бригада медсестер может сыграть решающую роль в общении с пациентом, раннем обнаружении побочных эффектов и регулярном мониторинге.

      Тесное общение с другими медицинскими работниками необходимо, чтобы гарантировать, что пациент не останется без наблюдения. [34] Такой вид методологии межпрофессиональной группы кортикостероидной терапии даст улучшенные результаты для пациентов, одновременно смягчая многочисленные и потенциально серьезные побочные эффекты такой терапии, особенно когда эти агенты используются в течение длительного времени.[Уровень 5]

      Дополнительное образование / Контрольные вопросы

      Ссылки

      1.

      HENCH PS, KENDALL EC. Влияние гормона коры надпочечников (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон; соединение E) и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Сотрудники Proc знакомятся с Мэйо Клин. 1949 г., 13 апреля; 24 (8): 181-97. [PubMed: 18118071]

      2.

      Chikanza IC. Механизмы устойчивости к кортикостероидам при ревматоидном артрите: предполагаемая роль бета-изоформы рецептора кортикостероидов.Ann N Y Acad Sci. 2002 июнь; 966: 39-48. [PubMed: 12114257]

      3.

      Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Механизмы, участвующие в побочных эффектах глюкокортикоидов. Pharmacol Ther. 2002 Октябрь; 96 (1): 23-43. [PubMed: 12441176]

      4.

      Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE. Длительная терапия низкими дозами кортикостероидов при ревматоидном артрите: анализ серьезных побочных эффектов. Am J Med. 1994 Февраль; 96 (2): 115-23.[PubMed: 8109596]

      5.

      Да Силва Дж. А., Якобс Дж. У., Кирван Дж. Р., Бурс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б., де Конинг Е. Дж., Буттгерайт Ф, Кутоло М., Капелл Х., Рау Р., Бийлсма Дж. У. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные доказательства и данные проспективных исследований. Ann Rheum Dis. 2006 Март; 65 (3): 285-93. [Бесплатная статья PMC: PMC1798053] [PubMed: 16107513]

      6.

      Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Дозозависимые паттерны глюкокортикоидов -индуцированные побочные эффекты.Ann Rheum Dis. 2009 Июль; 68 (7): 1119-24. [PubMed: 18684744]

      7.

      Dykman TR, Gluck OS, Murphy WA, Hahn TJ, Hahn BH. Оценка факторов, связанных с остеопенией, вызванной глюкокортикоидами, у пациентов с ревматическими заболеваниями. Rheum артрита. 1985 Апрель; 28 (4): 361-8. [PubMed: 3872664]

      8.

      Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, van der Zijl NJ, den Uyl D, Lems WF, Lafeber FP, Jacobs JW, Welsing PM, Diamant M, Bijlsma JW. Толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и функция β-клеток у пациентов с ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды в низких и средних дозах или без них.Ann Rheum Dis. 2011 ноя; 70 (11): 1887-94. [PubMed: 21

      0]

      9.

      Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Риск серьезных бактериальных инфекций среди пациентов с ревматоидным артритом, подвергшихся воздействию антагонистов фактора некроза опухоли альфа. Rheum артрита. 2007 Апрель; 56 (4): 1125-33. [PubMed: 17393394]

      10.

      Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, Gunraj N, Thorne JC, Pope J, Cividino A, Bombardier C. Серьезные инфекции в популяционной когорте из 86 039 пожилых людей с ревматоидным артритом.Arthritis Care Res (Хобокен). 2013 Март; 65 (3): 353-61. [PubMed: 22833532]

      11.

      Panoulas VF, Douglas KM, Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Nightingale P, Kita MD, Elisaf MS, Kitas GD. Длительное воздействие средних доз глюкокортикоидов ассоциируется с артериальной гипертензией у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология (Оксфорд). 2008 Янв; 47 (1): 72-5. [PubMed: 18077493]

      12.

      Whitworth JA. Механизмы гипертонии, вызванной глюкокортикоидами. Kidney Int.1987 Май; 31 (5): 1213-24. [PubMed: 3298796]

      13.

      van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T., Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Holland М., Кирван Дж. Р., Ровенски Дж., Сааг К. Г., Северинс Дж., Уэббер С., Вестховенс Р., Бийлсма Дж. У. Взгляд пациентов и ревматологов на глюкокортикоиды: упражнение для улучшения выполнения рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по ведению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических заболеваниях.Ann Rheum Dis. 2010 июн; 69 (6): 1015-21. [PubMed: 19762359]

      14.

      Тиле К., Буттгерайт Ф., Хушер Д., Цинк А., Немецкие совместные центры артрита. Текущее использование глюкокортикоидов у пациентов с ревматоидным артритом в Германии. Rheum артрита. 2005 октября 15; 53 (5): 740-7. [PubMed: 16208641]

      15.

      Skalka HW, Prchal JT. Влияние кортикостероидов на образование катаракты. Arch Ophthalmol. 1980 Октябрь; 98 (10): 1773-7. [PubMed: 7425901]

      16.

      Tripathi RC, Parapuram SK, Tripathi BJ, Zhong Y, Chalam KV.Кортикостероиды и риск глаукомы. Наркотики старения. 1999 декабрь; 15 (6): 439-50. [PubMed: 10641955]

      17.

      Long WF. Случай повышенного внутриглазного давления, связанный с системной стероидной терапией. Am J Optom Physiol Opt. 1977 Апрель; 54 (4): 248-52. [PubMed: 143890]

      18.

      Akingbehin AO. Глазная гипертензия, вызванная кортикостероидами. I. Распространенность закрытоугольной глаукомы. Br J Ophthalmol. 1982 Август; 66 (8): 536-40. [Бесплатная статья PMC: PMC1039844] [PubMed: 7104271]

      19.

      Пайпер Дж. М., Рэй В. А., Догерти Дж. Р., Гриффин МР. Использование кортикостероидов и язвенная болезнь: роль нестероидных противовоспалительных средств. Ann Intern Med. 1 мая 1991 г .; 114 (9): 735-40. [PubMed: 2012355]

      20.

      Brown ES, Chandler PA. Изменения настроения и когнитивные изменения во время терапии системными кортикостероидами. Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry. 2001 Февраль; 3 (1): 17-21. [Бесплатная статья PMC: PMC181154] [PubMed: 15014624]

      21.

      МакГрат П., Роусон-Хафф Н. Кортикостероиды во время продолжающейся терапии острого лимфобластного лейкоза: психосоциальное воздействие.Выпуски Compr Pediatr Nurs. 2010; 33 (1): 5-19. [PubMed: 20121577]

      22.

      Мракотски С.М., Сильверман Л. Нейроповеденческие побочные эффекты кортикостероидов во время активного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей зависят от возраста: отчет от Dana-Farber Cancer Institute Протокол ВСЕ Консорциума 00-01. Педиатр Рак крови. 2011 сентябрь; 57 (3): 492-8. [Бесплатная статья PMC: PMC3354622] [PubMed: 21560226]

      23.

      Tavassoli N, Montastruc-Fournier J, Montastruc JL., Французская ассоциация региональных центров фармаконадзора. Психиатрические побочные реакции на глюкокортикоиды у детей и подростков: намного выше риск при повышенных дозах. Br J Clin Pharmacol. Октябрь 2008 г .; 66 (4): 566-7. [Бесплатная статья PMC: PMC2561106] [PubMed: 18537961]

      24.

      Drozdowicz LB, Bostwick JM. Психиатрические побочные эффекты от использования педиатрических кортикостероидов. Mayo Clin Proc. 2014 июн; 89 (6): 817-34. [PubMed: 24943696]

      25.

      Стюарт Ф.А., Сигал Т.Ю., Киди С. Неблагоприятные психологические эффекты кортикостероидов у детей и подростков. Arch Dis Child. 2005 Май; 90 (5): 500-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1720409] [PubMed: 15851433]

      26.

      Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, Bartoszek M, Brenner AM. Мониторинг глюкокортикоидной терапии: фармакокинетический подход. Clin Pharmacol Ther. 1990 Октябрь; 48 (4): 390-8. [PubMed: 2225699]

      27.

      MILLER SE, NEILSON JM. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ВОЗНИКАЮЩЕГО ПОСЛЕ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ.Postgrad Med J. 1964, ноябрь; 40: 660-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2482796] [PubMed: 14230307]

      28.

      Бакли Л., Гуйатт Г., Финк Х.А., Кэннон М., Гроссман Дж., Хансен К.Э., Хамфри М.Б., Лейн Н.Э., Магри М., Миллер М., Моррисон Л. , Rao M, Robinson AB, Saha S, Wolver S, Bannuru RR, Vaysbrot E, Osani M, Turgunbaev M, Miller AS, McAlindon T. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по профилактике и лечению остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, 2017 г. Arthritis Rheumatol. 2017 август; 69 (8): 1521-1537.[PubMed: 28585373]

      29.

      Канис Дж. А., Йоханссон Х., Оден А., Макклоски Е. В.. Руководство по корректировке FRAX в соответствии с дозой глюкокортикоидов. Osteoporos Int. 2011 Март; 22 (3): 809-16. [PubMed: 21229233]

      30.

      Рихтер Б., Нейзес Г., Клар С. Схемы отмены глюкокортикоидов при хронических заболеваниях. Систематический обзор. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 сентябрь; 31 (3): 751-78. [PubMed: 12227130]

      31.

      Pelletier G, Lacroix Y, Moghrabi A, Robaey P.Двойное слепое перекрестное исследование хлорпромазина и лоразепама в лечении поведенческих проблем при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих глюкокортикоиды. Med Pediatr Oncol. 2000 апр; 34 (4): 276-7. [PubMed: 10742070]

      32.

      Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, Pluijm SM, Bierings MB, van den Bos C, Zwaan CM, Thygesen HH, Tissing WJ, Veening MA, Pieters R, ван ден Аккер ЭЛ. Гидрокортизон как средство лечения побочных эффектов, вызванных дексаметазоном, у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом: результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования.J Clin Oncol. 2016 01 июля; 34 (19): 2287-93. [PubMed: 27161966]

      33.

      Pariury H, Willhoite J, Michlitsch J, Agrawal A. Добавки калия смягчают вызванные кортикостероидами нейропсихиатрические эффекты у педиатрических онкологических пациентов. Педиатр Гематол Онкол. 2019 Октябрь; 36 (7): 445-450. [PubMed: 31538841]

      34.

      Strehl C, Buttgereit F. [Долгосрочная терапия глюкокортикоидами: есть ли безопасная дозировка?]. Интернист (Берл). 2016 сентябрь; 57 (9): 934-9. [PubMed: 27351788]

      Побочные эффекты местных глюкокортикостероидов

      Местные кортикостероиды были внедрены в медицину около 50 лет назад.Они представляют собой важную веху в дерматологической терапии. Несмотря на поощрение сообщать о наблюдаемых побочных реакциях на лекарственные препараты, клиническая практика сообщения недостаточна и неполна. Точно так же в медицинской литературе не упоминаются побочные эффекты и безопасность местных кортикостероидов. Авторы предоставляют обновленный обзор своего профиля побочных эффектов. Дети более склонны к развитию системных реакций на местно применяемые лекарства из-за более высокого отношения общей площади поверхности тела к массе тела.Кожные побочные эффекты возникают регулярно при длительном лечении и зависят от химической природы препарата, носителя и места его применения. Наиболее частые побочные эффекты включают атрофию, стрии, розацеа, периоральный дерматит, угри и пурпуру. Те, которые встречаются с меньшей частотой, включают гипертрихоз, изменения пигментации, замедленное заживление ран и обострение кожных инфекций. Особый интерес представляет уровень контактной сенсибилизации против кортикостероидов, который значительно выше, чем принято считать.Системные реакции, такие как гипергликемия, глаукома и надпочечниковая недостаточность, также сообщаются после местного применения. Авторы представляют обновленный обзор местных и системных побочных эффектов при применении местных кортикостероидов, включая последний отчет FDA о безопасности таких стероидов у детей.

      Цель обучения

      По завершении этого учебного задания участники должны быть знакомы с актуальными кортикостероидами и их правильным использованием.

      Используемое сокращение

      HPA

      гипоталамус-гипофиз-надпочечники

      Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

      Полный текст

      Copyright © 2006 American Academy of Dermatology, Inc. Опубликовано Mosby, Inc. Все права защищены.

      Рекомендуемые статьи

      Цитирующие статьи

      Глюкокортикоиды — AMBOSS

      Резюме

      Синтетические глюкокортикоиды — это группа препаратов с противовоспалительным, иммунодепрессивным, метаболическим и эндокринным действием.Эти препараты структурно и функционально похожи на эндогенный глюкокортикоидный гормон кортизол. Глюкокортикоиды оказывают немедленное действие (например, сужение сосудов), которое не зависит от взаимодействия ДНК. Однако они оказывают основное противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, связываясь с рецепторами глюкокортикоидов, что вызывает сложные изменения транскрипции генов. Эти геномные эффекты начинают проявляться только через несколько часов. Точно так же глюкокортикоиды связываются с рецепторами минералокортикоидов, но для большинства глюкокортикоидных препаратов требуются высокие дозы для значительного минералокортикоидного эффекта.Системные глюкокортикоиды используются для заместительной гормональной терапии (например, при болезни Аддисона), при острых или хронических воспалительных заболеваниях (например, ревматоидном артрите) и для иммуносупрессии (например, после трансплантации органов). Местные глюкокортикоиды используются для лечения таких состояний, как дерматозы, астма и передний увеит. Побочные эффекты включают метаболические и эндокринные нарушения, увеличение веса, кожные реакции, гипертонию и психические расстройства; использование самой низкой возможной дозы в течение кратчайшего периода времени, обучение пациентов и регулярный скрининг могут помочь снизить частоту побочных эффектов и обеспечить раннее выявление, если они все же возникнут.Противопоказания для системных глюкокортикоидов включают системные грибковые инфекции и, в случае дексаметазона, церебральную малярию. Астматический статус является противопоказанием для приема ингаляционных глюкокортикоидов. Местные и офтальмологические глюкокортикоиды обычно противопоказаны, если есть уже существующие местные инфекции.

      В статье подробно описана фармакология синтетических глюкокортикоидов; соответственно, глюкокортикоиды относятся здесь к классу лекарств, а не к эндогенному гормону.

      Определение

      Обзор

      • Системные кортикостероиды
        • Кортикостероиды, которые вводятся перорально, внутривенно или внутримышечно
        • Действуют системно, поскольку они распределяются по телу
        • Примеры: См. Таблицу ниже.
      • Местные кортикостероиды (местные глюкокортикоиды)
        • Кортикостероиды, которые вводятся местно, внутрисуставно, в виде глазных / ушных капель, или в виде аэрозоля и ингаляций (ингаляционные кортикостероиды)
        • Действуют в основном на месте введения; фракция системно абсорбируется ^[4]
        • Примеры: беклометазон; , будесонид; , клобетазол; , и флутиказон
      • Эффективность системных кортикостероидов ^[3]
      
      12 99920 920 Промежуточный -действующий
      12–36 часов

      Относительная сила системных кортикостероидов [1] [3]
      Продолжительность действия		Эквивалент дозы	Относительная активность глюкокортикоидов	Относительная активность минералокортикоидов
      Системные глюкокортикоиды
      	920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 999	920 920 920 920 920 920 920 920 920	Кортизон
      	Промежуточное действие (12–36 часов)	Преднизолон			696
      9206
      Триамцинолон		Инъекционный [5] [6] [7] Актуальный
      пролонгированного действия 36–72 часа		Дексаметазон
      	Бетаметазон
      Флюдрокортизон

      Флудрокортизон не используется для определения активности глюкокортикоидов, а используется в качестве заменителя минералокортикоидов при лечении надпочечниковой недостаточности. ^{[3] [8]}

      Фармакодинамика

      1. Противовоспалительное и иммунодепрессивное
         • Острые эффекты (в течение нескольких минут)
         • Долгосрочные эффекты (в течение нескольких часов): глюкокортикоиды связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (ГР)
      2. Свойства минералокортикоидов
         • Кортизол может связываться с рецепторами минералокортикоидов в высоких концентрациях ^[9]
         • Эффекты включают, например, e.г., выведение натрия снижено, выведение калия повышено
      3. Антипролиферативный: запускает апоптоз клеток и подавляет пролиферацию фибробластов ^[10]
      4. Анаболически-андрогенные эффекты при злоупотреблении стероидами: увеличение мышечной массы и силы.

      Как острые, так и отдаленные эффекты глюкокортикоидов приводят к подавлению воспалительных процессов и иммуносупрессии.

      Каталожные номера: ^{[11] [12] [13] [14] [15]}

      Побочные эффекты

      Токсичность глюкокортикоидов зависит от дозы, вводимой в течение определенного периода времени.Следовательно, даже низкие дозы могут иметь токсические эффекты при длительном применении. Если глюкокортикоиды вводятся однократно или кратковременно (например, для лечения анафилактического шока), обычно не наблюдается значительных побочных эффектов даже при высоких дозах.

      Многие из перечисленных выше побочных эффектов также являются особенностями ятрогенного синдрома Кушинга.

      Большеберцовая кость БОЛЬШЕ, чем ФИБУЛА: кортизол повышает кровяное давление, инсулинорезистентность, глюконеогенез и аппетит; и снижает активность фибробластов, иммунный ответ и образование костей.

      Местных побочных эффектов ингаляционных глюкокортикоидов можно избежать, снизив дозу до минимально эффективного количества, полоская рот жидкостью для полоскания рта после каждой затяжки, улучшив технику ингаляции и соблюдение режима вакцинации, а также регулярно проводя вакцинацию.

      Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты. Выбор не исчерпывающий.

      Показания

      Противопоказания

      • Общие: гиперчувствительность.
      • Системный
      • Для местного применения
        • Дерматологические: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции полости рта или горла (триамцинолон)
        • Офтальмологические
      • Вдыхание: астматический статус или острый приступ астмы; требующие интенсивных мер (беклометазон, будесонид)
      • Относительные противопоказания: при определенных условиях следует избегать приема глюкокортикоидов из-за повышенного риска токсичности.

      Каталожные номера: ^[22]

      Перечислим наиболее важные противопоказания. Выбор не исчерпывающий.

      Дополнительные соображения

      • Системное администрирование
        • Снижение дозы во избежание токсичности
          • Кратковременное введение (≤ 3 недель): обычно нет необходимости в постепенном снижении дозы
          • Длительное введение (> 3 недель): режим постепенного снижения в зависимости от возраста и состояния пациента, а также от продолжительности / дозы предшествующего введения глюкокортикоидов → e.g., постепенно снижается в течение 2 месяцев
        • Следует избегать внезапного прекращения приема после хронического использования из-за риска надпочечниковой недостаточности (надпочечникового криза), вторичного по отношению к долгосрочному подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
      • Приложение IM

      Если порог Кушинга превышается в течение более длительного периода лечения, дозу глюкокортикоидов следует постепенно снижать, чтобы минимизировать риск недостаточности коры надпочечников.

      Интенсивная инъекция сопряжена с риском бактериального распространения и ятрогенного бактериального артрита.

      Каталожные номера: ^{[2] [23]}

      Профилактика осложнений терапии глюкокортикоидами

      Осложнения наиболее распространены при длительном системном лечении, но также могут возникать при применении более высоких доз местных и ингаляционных стероидов. Риск осложнений можно снизить за счет сокращения продолжительности лечения или низких доз. ^[24]

      Подход

      ^[25]

      Оценка риска

      96

      96 Инфекции 35]

      Факторы риска осложнений глюкокортикоидной терапии
      Подавление надпочечников и надпочечниковая недостаточность [72]72 [72] [30]
      Остеопороз [24]	Системная терапия в любой дозе ≥ 3 месяцев
      Язвенная болезнь [31]	Системная терапия минимум 7–28 дней увеличивает риск кровотечения.
      Диабет и гипергликемия [32] [33] [34]	Повышенный риск гипергликемии в течение 24–48 часов после начала системного лечения
      Системная терапия в течение минимум 2–4 недель в дозах> 20 мг / день
      Сердечно-сосудистые заболевания [36] [37] [38] [39] [40]	Артериальная гипертензия может возникнуть в результате применения любой схемы системного приема средних и высоких доз стероидов. Для изменения уровня липидов обычно требуется не менее 2 недель системной терапии.
      Заболевание глаз [41] [42]	Глаукома может возникнуть в результате нескольких недель приема любой формы стероидов. Риск катаракты увеличивается после> 1 года системной терапии высокими дозами.
      Психиатрические осложнения [43] [44]	Обычно в течение 2 недель после начала системной терапии, особенно при терапии очень высокими дозами

      Меры по предупреждению осложнений

      Меры по предупреждению осложнений глюкокортикоидной терапии
      Осложнение по предупреждению	До терапии	Во время терапии
      Надпочечниковая недостаточность 43 [Подавление надпочечников] 43 [Надпочечниковая недостаточность] 45]
      Остеопороз [26]		Для всех пациентов, принимающих ≥ 2.5 мг / сут преднизолона (или его эквивалента) в течение ≥ 3 месяцев
      Язвенная болезнь [47]
      Диабет и гипергликемия [24] исходный уровень H2062	Получение . [24] Рассмотрите возможность использования домашнего глюкометра для пациентов, длительно принимающих стероиды в средней и высокой дозе.
      Инфекции	Скрининг Вакцинация: Сделайте пропущенную или указанную вакцинацию пациентам до начала терапии, запланированной на срок> 14 дней. Живые вакцины: ≥ 4 недель до начала терапии, если возможно [35] [53] Неактивные вакцины:> 2 недель до начала терапии [54]
      Сердечно-сосудистые заболевания [24]
      Заболевания глаз [24] [41] [55]		Регулярные осмотры глаз 60 [42] 60 [42] 9209 9 о симптомах глаукомы.
      Психиатрическое заболевание [3] [24]	Скрининг пациентов на наличие сопутствующих психических заболеваний, например депрессии. [24]	Пересмотр в течение недели после начала стероидной терапии для изменения настроения. [43] Избегайте схем с раздельными дозами, чтобы предотвратить нарушение сна.

      Связанная минутная телеграмма

      Заинтересованы в новейших медицинских исследованиях, сокращенных до одной минуты? Подпишитесь на One-Minute Telegram в разделе «Советы и ссылки» ниже.

      Кортикостероиды

      Измененная реакция на физический стресс

      Если вы принимаете кортикостероиды более двух недель — даже если затем вы отказываетесь от приема лекарств, — ваши надпочечники могут стать вялыми, и ваше тело не сможет нормально реагировать на физическую нагрузку. Это называется надпочечниковой недостаточностью и может длиться до года после прекращения приема лекарств. Это потенциально опасно для жизни, потому что вы не можете нормально отреагировать на серьезное заболевание, операцию или травму.

      Решение: Если вы принимали кортикостероиды или принимали их в прошлом году, обязательно сообщите об этом своему стоматологу, врачу и всем поставщикам медицинских услуг, оказывающих вам помощь в любой неотложной ситуации или во время операции. В таких случаях ваш врач, скорее всего, назначит вам дополнительные стероиды или «стрессовые стероиды», чтобы восполнить любую надпочечниковую недостаточность.

      Изменения уровня сахара в крови

      Скачок уровня сахара в крови — частый побочный эффект кортикостероидов; это часто наблюдается в течение нескольких часов после первой дозы.После прекращения приема лекарств уровень сахара в крови обычно возвращается к норме, но у некоторых людей развивается постоянный диабет.

      Решение: Тесно сотрудничайте со своим врачом, чтобы контролировать уровень сахара в крови. Если он слишком высок, вам может потребоваться лекарство, чтобы его снизить. Если у вас уже есть диабет, ваш врач попытается найти альтернативу стероидной терапии.

      Потеря костей и смерть костей

      Потеря костной массы (остеопороз) может быть одним из самых серьезных последствий терапии кортикостероидами; тонкие, хрупкие кости могут привести к переломам.Также может возникнуть другая проблема — отмирание костей (остеонекроз).

      Решение: Ежедневные упражнения с отягощениями или отягощениями, такие как ходьба, бег трусцой или поднятие тяжестей, имеют решающее значение для сохранения прочности костей. Кроме того, Американский колледж ревматологии рекомендует ежедневно принимать от 1000 до 1200 мг кальция и 600-800 МЕ витамина D; Некоторым людям с умеренным или высоким риском переломов может потребоваться прием лекарств от остеопороза. Также бросьте курить, соблюдайте сбалансированную диету, ограничьте потребление алкоголя и поддерживайте здоровый вес.

      Увеличение веса

      Кортикостероиды влияют на то, как ваше тело накапливает и использует жир. Вы можете заметить опухшее лицо («лунное лицо») и увеличение жира на задней части шеи и вокруг средней части тела.

      Решение: Следите за потреблением калорий и регулярно выполняйте физические упражнения, чтобы предотвратить увеличение веса. Уменьшите потребление соли, потому что это может вызвать задержку жидкости. Большинство людей теряют лишние килограммы после прекращения приема стероидов, хотя на то, чтобы вернуть себе прежнее состояние, может уйти до года.

      Катаракта и глаукома

      Кортикостероиды могут увеличить риск катаракты (помутнения хрусталика глаза) и глаукомы (повышение давления в глазу, которое может привести к потере зрения).

      Решение: Вы должны пройти полное обследование зрения у офтальмолога перед началом приема стероидов и регулярные проверки зрения во время и после их приема. Некоторое повреждение глаз невозможно устранить, поэтому важно вовремя его поймать.

      Высокое кровяное давление

      Гормон кортизол помогает регулировать баланс воды, натрия и других электролитов в организме.Когда вы принимаете кортикостероиды, у вас может оставаться избыток жидкости, что приводит к соответствующему скачку артериального давления.

      Решение: Диета с низким содержанием натрия — лучший способ контролировать артериальное давление. Выбирайте готовые продукты с низким содержанием соли, чипсы, консервированные супы и заправки для салатов или вообще избегайте их. Ваш врач должен часто проверять ваше кровяное давление. Немедленно сообщите врачу, если заметите опухшие лодыжки или другие признаки скопления воды.

      Инфекции

      Кортикостероиды подавляют вашу иммунную систему, делая вас более уязвимыми для инфекций.Даже незначительные инфекции могут стать серьезными.

      Решение: Часто мойте руки и держитесь подальше от толпы и людей, которых вы знаете, что они больны. Если вы заметили какие-либо признаки инфекции — жар, кашель или болезненное мочеиспускание — немедленно обратитесь к врачу.

      Изменения настроения

      Люди редко думают о кортикостероидах как о препаратах, изменяющих настроение, но на самом деле они могут вызывать целый ряд эмоций, от возбуждения, беспокойства, агрессии или мании до глубокой депрессии.

      Решение: Проблемы с настроением гораздо чаще возникают при приеме высоких доз. Обязательно сообщите врачу о своих симптомах. Могут помочь упражнения, йога, глубокое дыхание и медитация.

      Изменения кожи

      Как местные, так и пероральные кортикостероиды влияют на способность вашего организма вырабатывать коллаген, основной структурный белок кожи. Это может привести к очень тонкой коже, а также к плохому заживлению ран, легким синякам, сломанным кровеносным сосудам и растяжкам.Некоторые из этих симптомов необратимы.

      Решение: Вы мало что можете сделать, чтобы предотвратить истончение кожи, особенно если это вызвано пероральными кортикостероидами. Но если вы используете местные стероиды, одновременное нанесение крема с ретиноидами может помочь предотвратить некоторое истончение.

      Прочие

      Стероиды могут вызывать множество других побочных эффектов, в том числе:

      • Нечеткое зрение, боль в глазах или проблемы с чтением
      • Головокружение
      • Головная боль
      • Нерегулярный пульс или сердцебиение
      • Онемение или покалывание в руках или ногах
      • Колотые удары ваши уши
      • Одышка или затрудненное дыхание, когда вы не активны
      • Проблемы с мочеиспусканием, мышлением или ходьбой

      .