Синдром поликистозных яичников: MedlinePlus Genetics

Синдром поликистозных яичников — это заболевание, которое поражает женщин в детородном возрасте и изменяет уровни нескольких гормонов, что приводит к проблемам, влияющим на многие системы организма.

Большинство женщин с синдромом поликистозных яичников вырабатывают избыток мужских половых гормонов (андрогенов), состояние, называемое гиперандрогенизмом. Слишком много этих гормонов обычно приводит к чрезмерному росту волос на теле (гирсутизм), акне и облысению по мужскому типу.

Гиперандрогения и аномальные уровни других половых гормонов препятствуют нормальному высвобождению яйцеклеток из яичников (овуляция) и регулярным менструальным периодам, что приводит к трудностям зачатия ребенка (субфертильность) или полной неспособности зачать ребенка (бесплодие). Для тех, кто забеременел, существует повышенный риск осложнений и прерывания беременности. Из-за нерегулярных и нечастых менструаций и гормональных нарушений у пораженных женщин повышен риск рака слизистой оболочки матки (рака эндометрия).

При синдроме поликистозных яичников один или оба яичника могут содержать несколько небольших незрелых фолликулов яичников, которые на медицинских изображениях могут выглядеть как кисты. Обычно фолликулы яичников содержат яйцеклетки, которые выделяются во время овуляции. При синдроме поликистозных яичников аномальный уровень гормонов препятствует росту и созреванию фолликулов для высвобождения яйцеклеток. Вместо этого незрелые фолликулы накапливаются в яичниках. У пораженных женщин таких фолликулов может быть 12 или более. Количество этих фолликулов обычно уменьшается с возрастом.

Около половины всех женщин с синдромом поликистозных яичников имеют избыточный вес или ожирение и имеют повышенный риск ожирения печени. Кроме того, у многих женщин с синдромом поликистозных яичников повышен уровень инсулина, гормона, который помогает контролировать уровень сахара в крови. К 40 годам около 10 процентов женщин с избыточным весом с синдромом поликистозных яичников развивают аномально высокий уровень сахара в крови (диабет 2 типа), и до 35 процентов заболевают преддиабетом (уровень сахара в крови выше нормы, который не достигает порогового значения для диабета ).Ожирение и повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемия) дополнительно увеличивают выработку андрогенов при синдроме поликистозных яичников.

Женщины с синдромом поликистозных яичников также подвержены повышенному риску развития метаболического синдрома, который представляет собой группу состояний, включающих высокое кровяное давление (гипертония), повышенный жир на животе, высокий уровень нездоровых жиров и низкий уровень здоровых жиров в крови. и высокий уровень сахара в крови. Около 20 процентов взрослых людей испытывают паузы в дыхании во время сна (апноэ во сне).Женщины с синдромом поликистозных яичников чаще, чем женщины в целом, страдают расстройствами настроения, такими как депрессия.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) | Центр репродуктивной медицины и репродуктивной медицины

Что такое СПКЯ?

По оценкам, от четырех до шести процентов женщин детородного возраста страдают синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Это самая распространенная эндокринопатия у женщин.

Если женщина обладает двумя из трех следующих характеристик, у нее может быть синдром поликистозных яичников:

1. Свидетельство овуляции или нерегулярного менструального цикла.
2. Признаки гиперандрогенемии, будь то клинические или биохимические, означают, что есть свидетельства повышенной выработки мужских гормонов. Это измеряется анализом крови, который измеряет уровень тестостерона. Еще одним признаком является гирсутизм или проблемы с ростом волос, то есть аномальный рост волос в гормонально зависимых областях, включая верхнюю губу, подбородок, лицо, грудь и нижнюю часть живота. Это может быть от очень легкой до очень тяжелой степени.
3. При трансвагинальном УЗИ органов малого таза изображение поликистозных яичников выглядит как крошечные кистообразные образования.Это яйца или фолликулы, окаймляющие яичники, которые начинают расти, а затем останавливаются на небольшом размере фолликула примерно 2-10 мм. Этот вид очень характерен и может быть использован для постановки диагноза.
4. Следует отметить, что при диагностике СПКЯ необходимо исключить другие заболевания, которые присутствуют, например, СПКЯ. Перед постановкой диагноза СПКЯ необходимо исключить следующие гормональные состояния: заболевание щитовидной железы, опухоли яичников и / или надпочечников, дефицит ферментов надпочечников и аномалии пролактина.

Это состояние может быть связано с множеством различных симптомов, в том числе:

• Высокий уровень мужских гормонов, также называемых андрогенами. Это может вызвать чрезмерное оволосение на лице и теле или гирсутизм
• Нерегулярный или отсутствующий менструальный цикл
• Может иметь или не иметь много мелких кист в яичниках, как видно на УЗИ
• Невозможность забеременеть
• Акне, жирная кожа
• Увеличение веса или ожирение, обычно избыточный вес приходится на талию
• Трудности похудения
• Сахарный диабет 2 типа
• Высокий холестерин, высокий уровень триглицеридов
• Высокое кровяное давление
• Пятна утолщенной темно-коричневой или черной кожи на шее, руках, груди или бедрах (черный акантоз)
• Апноэ во сне — чрезмерный храп и прерывистое дыхание во время сна
• Важной причиной для распознавания СПКЯ является то, что он может подвергнуть человека риску возникновения медицинских проблем типа синдрома инсулинорезистентности.У вас может развиться высокий риск диабета 2 типа, высокого уровня холестерина, высокого уровня триглицеридов и высокого кровяного давления. Женщина также может быть подвержена риску рака эндометрия или аномального роста слизистой оболочки матки. Вот почему важно, чтобы люди с СПКЯ лечились медикаментами и обращали внимание на их нерегулярные циклы.

Точная причина СПКЯ неизвестна. У СПКЯ есть наследственный компонент, что означает, что у женщин с этим заболеванием часто есть мать или сестра с СПКЯ.Вероятность заражения СПКЯ составляет пятьдесят процентов, если у вашей матери есть это заболевание. Многие женщины с СПКЯ имеют проблемы с весом, поэтому исследователи изучают взаимосвязь между СПКЯ и способностью организма вырабатывать инсулин. Инсулин — это гормон, регулирующий превращение сахара, крахмала и другой пищи в энергию для использования или хранения в организме. Женщины с СПКЯ вырабатывают слишком много инсулина, заставляя яичники реагировать и вырабатывать слишком много мужских гормонов. Инсулин также нарушает процесс созревания яичников и выделения яйцеклеток, создавая нерегулярные циклы.Нарушение нормального функционирования яичников при СПКЯ может привести к появлению прыщей, чрезмерному росту волос, увеличению веса и проблемам с овуляцией.

Для диагностики СПКЯ будут проводиться различные тесты. Ваш врач изучит историю болезни, проведет физический осмотр и проверит ваш уровень гормонов. Это может включать анализ уровней гормонов щитовидной железы, гипофиза и надпочечников. Вы можете проверить метаболизм глюкозы и уровень риска диабета, что делается с помощью двухчасового перорального теста на толерантность к глюкозе и введения инсулина натощак.

Ультразвуковое исследование влагалища может быть выполнено для исследования яичников на предмет кистозного внешнего вида и для оценки слизистой оболочки матки (или эндометрия).

Каждый месяц в яичниках женщины созревает скопление нескольких яйцеклеток, но обычно только одна становится зрелой или доминирующей. У женщин с СПКЯ яичник не получает правильных сигналов от гипофиза для выработки гормонов, необходимых для полного созревания любой из яйцеклеток.Некоторые исследователи считают, что это связано с высоким уровнем инсулина, который прерывает нормальные сигналы для роста яиц. Фолликулы, содержащие яйца, начинают расти, но не получают правильных сигналов. Фолликулы перестают расти или останавливаются и становятся атретичными, оставаясь в виде небольших кистозных участков, видимых на УЗИ. Поскольку яйцеклетка не созревает и не выделяется, овуляция не происходит, и гормон прогестерон не вырабатывается. Без прогестерона менструальный цикл женщины нерегулярный или отсутствует. Небольшие задержанные или атретические фолликулы вырабатывают мужские гормоны, которые способствуют развитию симптомов СПКЯ.

Нет лекарства от СПКЯ, поэтому нужно управлять им, чтобы предотвратить проблемы. Лечение основано на каждом индивидуальном случае. Ниже приведены описания методов лечения СПКЯ. Лечение СПКЯ основано на целях пациента.

• Образ жизни: Это самый важный фактор для длительного здоровья. Упражнение — ключ к успеху. Женщинам с СПКЯ необходимо выполнять больше обычных или обычных ареобических упражнений.Институт медицины рекомендует ежедневно выполнять 1 час ареобических упражнений. Необязательно делать это за один раз. Каждый день его можно разбить на два тридцатиминутных режима, но главное — это упражнения. Кроме того, диета важна для изменения образа жизни.
• Здоровый вес: Женщины, которые поддерживают нормальный вес, могут помочь справиться с СПКЯ. Поскольку ожирение является обычным явлением, здоровое питание и физическая активность помогают поддерживать здоровый вес.

Еще вопросы о СПКЯ?

Запишитесь на прием к специалисту по фертильности Вашингтонского университета!
Запишитесь на прием онлайн или позвоните нам по телефону 314-286-2497

Рост и развитие фолликулов | GLOWM

Фолликулогенез — это процесс, при котором рекрутированный примордиальный фолликул растет и развивается в специализированный графиевый фолликул, способный либо овулировать свою яйцеклетку в яйцевод в середине цикла для оплодотворения, либо умереть от атрезии.У женщин этот процесс длится долго, требуется почти 1 год для роста примордиального фолликула и его развития до стадии овуляции. В ходе фолликулогенеза рост достигается за счет пролиферации клеток и образования фолликулярной жидкости, тогда как развитие включает цитодифференцировку всех клеток и тканей в фолликуле. Только несколько фолликулов в яичниках человека выживают, чтобы завершить процесс цитодифференцировки, причем 99,9% из них умирают из-за запрограммированного механизма гибели клеток, называемого апоптозом.

Механизмы, регулирующие рост и развитие фолликулов, находятся под контролем изменяющихся концентраций лигандов ( i.е. гормонов и факторов роста). На эндокринном уровне фолликулогенез регулируется каскадным механизмом центральной нервной системы, передней доли гипофиза и яичников. Специализированные нейроны гипоталамуса выделяют импульсы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в портальные кровеносные сосуды, которые действуют на гонадотрофов, вызывая пульсирующее высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые действуют на клетки фолликулов яичников. для контроля фолликулогенеза. Хотя ГнРГ, ФСГ и ЛГ критически важны в регуляции фолликулогенеза, гормоны и факторы роста, которые сами являются продуктами фолликула, могут действовать локально, модулируя (усиливая или ослабляя) действие ФСГ и ЛГ.Это аутокринная / паракринная система развивающихся фолликулов. Считается, что эта местная регуляторная система играет важную роль в сложных механизмах, управляющих временем фолликулогенеза и становится ли фолликул доминирующим или атретическим.

Хронология

Шаги и время фолликулогенеза человека показаны на рис. 2. У женщин фолликулогенез — длительный процесс. ^1,2,3 В каждом менструальном цикле доминирующий фолликул, который овулирует свою яйцеклетку, происходит из примордиального фолликула, который был задействован для инициирования роста почти на год раньше (рис.2). В широком смысле существует два типа фолликулов (рис. 2): преантральные (примордиальные, первичные, вторичные [класс 1], третичные [класс 2]) и антральные (граафовые, маленькие [класс 3, 4]. , 5], средний [6 класс], большой [7 класс], преовуляторный [8 класс]). Развитие преантральных и антральных фолликулов не зависит от гонадотропина и зависит от гонадотропина соответственно.

Скорость развития преантральных фолликулов медленная, требуется около 300 дней. для задействованного примордиального фолликула для завершения всего преантрального периода (рис. 2). Длительное время удвоения (около 10 дней) клеток гранулезы отвечает за медленную скорость роста. После образования антрального отдела в фолликуле 3 класса (около 0.4 мм) скорость роста увеличивается (рис. 2). Промежуток времени между формированием антрального отдела и развитием 20-миллиметрового преовуляторного фолликула составляет около 50 дней (рис. 2). Доминантный фолликул, по-видимому, выбран из когорты фолликулов класса 5 в конце лютеиновой фазы менструального цикла. ^1,2,3,4 Для роста доминантного фолликула и его развития до преовуляторной стадии требуется от 15 до 20 дней (рис. 2). Атрезия может возникать во всех фолликулах (преантральном и антральном) после стадии фолликула класса 1 или вторичной; тем не менее, самая высокая частота наблюдается в антральных фолликулах, диаметр которых превышает 2 мм ( i.е. класс 5, 6 и 7) (рис.2).

Процесс

Фолликулогенез происходит в коре яичника (рис. 3). Фолликулы в коре головного мозга представлены в широком диапазоне размеров, представляющих различные стадии фолликулогенеза. Целью фолликулогенеза является создание единственного доминантного фолликула из пула растущих фолликулов. В этот процесс вовлечены четыре основных регуляторных события: рекрутирование, преантральное развитие фолликула, отбор и атрезия.

ИСКОННЫЙ ФОЛЛИКЛ.

Все примордиальные фолликулы состоят из небольшого первичного ооцита (около 25 мкм в диаметре), задержанного на стадии диплотены (или диктиата) мейоза, одного слоя уплощенных (плоских) клеток гранулезы и базальной пластинки (рис.4). Средний диаметр примордиального фолликула человека составляет 29 мкм. ⁵ Благодаря базальной пластинке гранулеза и ооцит существуют в микросреде, в которой не происходит прямого контакта с другими клетками. Примордиальные фолликулы не имеют самостоятельного кровоснабжения. ⁶ Следовательно, примордиальные фолликулы имеют ограниченный доступ к эндокринной системе.

Набор персонала.

Первым важным событием в фолликулогенезе является набор. Вербовка — это процесс, при котором заблокированный примордиальный фолликул запускается, чтобы возобновить развитие и войти в пул растущих фолликулов. Все примордиальные фолликулы (ооциты), присутствующие в яичниках человека, образуются у плода между шестым и девятым месяцем беременности.Поскольку весь запас ооцитов в примордиальных фолликулах находится в профазе мейоза, ни один из них не способен к митотическому делению. Все ооциты (примордиальные фолликулы), способные участвовать в воспроизводстве в течение жизни женщины, присутствуют в яичниках при рождении (рис. 5). Общее количество примордиальных фолликулов в яичниках в любой момент времени называется резервом яичников (OR). ⁷ Процесс набора начинается вскоре после образования примордиальных фолликулов у плода, ⁸ и продолжается на протяжении всей жизни женщины, пока пул примордиальных фолликулов не исчерпается в период менопаузы (рис.5). Во время старения происходит двухэкспоненциальное уменьшение OR ^{7 , 9 , 10} (рис. 6). Число примордиальных фолликулов неуклонно падает на протяжении более трех десятилетий, но когда OR достигает критического числа около 25000 в возрасте 37,5 ± 1,2 года, скорость потери примордиальных фолликулов увеличивается примерно в два раза (рис. 6). Это изменение OR связано с возрастным снижением плодовитости, что, возможно, является причиной возрастного увеличения ФСГ у женщин после 36 лет. ⁷

Механизм.

Первый видимый признак (рис. 7) рекрутирования примордиального фолликула — это то, что некоторые клетки гранулезы начинают изменяться с плоской формы на кубовидную. ⁵ Первая кубовидная клетка видна, когда примордиальный фолликул содержит 8 клеток гранулезы, и процесс завершается, когда число гранулез достигает 19 (рис.8). За изменением формы следует начало, хотя и медленное, синтеза ДНК и митоза в клетках гранулезы. ⁸ Изменение формы и приобретение митотического потенциала в клетках гранулезы являются отличительными признаками набора. Такие наблюдения предполагают, что механизмы, управляющие рекрутированием, могут включать регуляторный ответ на уровне клеток гранулезы. Рекрутмент не зависит от гипофиза и, вероятно, контролируется аутокринными / паракринными механизмами. Неизвестно, вызывает ли это стимулятор или потеря ингибитора; однако примордиальные фолликулы подвергаются быстрому рекрутированию при удалении из яичника и культивировании in vitro. ¹¹ Эти наблюдения подтверждают идею ингибитора.

Для объяснения механизма рекрутирования было выдвинуто несколько различных гипотез. Во-первых, этот процесс, по-видимому, происходит в примордиальных фолликулах, ближайших к мозговому веществу, где видны кровеносные сосуды. Это подтверждает гипотезу о том, что воздействие питательных веществ или переносимых с кровью регуляторных молекул может играть роль в контроле рекрутирования.Во-вторых, был предложен механизм внутренних часов ооцитов для контроля рекрутирования. ¹² В этой гипотезе часы связаны со временем, когда ооцит инициирует мейоз у эмбриона. Примечательно, что набор можно модулировать. ⁸ У грызунов скорость рекрутирования может быть снижена путем удаления вилочковой железы новорожденного, голодания или лечения экзогенными опиоидными пептидами. Это важные наблюдения, потому что они утверждают, что пути передачи сигналов лиганд-рецептор могут регулировать рекрутирование.Понимание регуляторных механизмов, лежащих в основе рекрутирования, остается важной задачей репродуктивной биологии.

ПРЕАНТРАЛЬНАЯ ФОЛЛИКЛА.

Ранние стадии фолликулогенеза можно разделить на три класса в зависимости от количества слоев клеток гранулезы, развития ткани теки и экспрессии небольшой полости или антрального отдела. Классы — первичные, вторичные и ранние третичные фолликулы (рис. 9). По мере увеличения морфологической сложности в фолликуле происходят важные клеточные и физиологические изменения, которые делают его способным реагировать на гонадотропины.В следующих разделах исследуются структурные и функциональные изменения, сопровождающие рост и развитие преантральных фолликулов.

Первичный фолликул.

Первичный фолликул состоит из одной или нескольких кубовидных гранулезных клеток, расположенных в одном слое, окружающем ооцит (рис. 10). Одновременно с изменением формы и митотической активностью, которые сопровождают рекрутинг (рис. 7 и 10), клетки кубовидной гранулезы начинают экспрессировать рецепторы ФСГ. ^{13 , 14} Механизм, лежащий в основе этого критического события в фолликулогенезе, остается неопределенным, но у грызунов ¹⁵ есть доказательства того, что активин, полученный из гранулезы, может играть важную роль в экспрессии рецептора ФСГ посредством аутокринных / паракринных механизмов (Рис.11). Хотя клетки гранулезы экспрессируют рецепторы ФСГ на этой очень ранней стадии фолликулогенеза, считается, что физиологические уровни ФСГ в плазме во время нормального менструального цикла не влияют на реакции гранулезы, поскольку первичные фолликулы не имеют независимой сосудистой системы. Тем не менее, из-за наличия поблизости кровеносных сосудов (рис. 10), ФСГ-индуцированные изменения функции первичных фолликулов могут происходить в ответ на аномально высокие уровни ФСГ в плазме, такие как те, которые возникают во время индукции овуляции или старения.

Начиная примерно с момента набора, ооцит начинает расти и дифференцироваться.Этот период отмечен прогрессивным увеличением уровня синтеза РНК ооцитов. ¹⁶ В это время включен ряд важных генов ооцитов. Например, гены, кодирующие белки zona pellucida (ZP) (, т.е. ZP-1, ZP-2 и ZP-3), транскрибируются и транслируются. ¹⁷ Секретируемые белки ZP начинают полимеризоваться вблизи поверхности ооцита, образуя оболочку внеклеточного матрикса (пеллюцидную оболочку), которая в конечном итоге инкапсулирует яйцо. Важность блестящей оболочки подчеркивается тем фактом, что углеводная часть ZP-3 представляет собой видоспецифичную молекулу, связывающую сперматозоиды. ¹⁸ Он отвечает за запуск акросомной реакции в конденсированных сперматозоидах. ¹⁹

Во время развития первичного фолликула клетки гранулезы отправляют процессы через слой зоны, где они образуют щелевые соединения с клеточной мембраной ооцита, или оолемму (рис. 12). Щелевые соединения — это межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. ^{20 , 21} Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые напрямую связывают соседние клетки, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других низкомолекулярных сигнальных молекул, таких как цАМФ и кальций. ^{20 , 21} Коннексин 37 (C × 37) представляет собой коннексин, полученный из ооцитов, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими клетками гранулезы. ²² Данные по C × 37-дефицитным мышам приписывают C × 37 обязательную роль в фолликулогенезе, овуляции и фертильности. ²² Большие щелевые контакты также присутствуют между самими гранулезными клетками (Рис. 12). C × 43 является основным белком щелевого соединения, экспрессируемым в клетках гранулезы. ²³ Как следствие щелевых контактов первичный фолликул становится метаболически и электрически связанной единицей.Эта связь между гранулезой и ооцитом сохраняется на протяжении всего фолликулогенеза и отвечает за синхронное проявление важных активностей (положительных и отрицательных).

Вторичный фолликул.

Вторичный фолликул — это преантральный фолликул с 2-10 слоями кубовидных или низко столбчатых клеток, которые образуют многослойный эпителий (рис. 13). Как видно на рисунке 10, переход от первичного ко вторичному фолликулу включает приобретение второго слоя клеток гранулезы.Этот переход осуществляется продолжающимся делением клеток гранулезы. Механизмы, регулирующие митоз гранулезы, плохо изучены. Однако захватывающие исследования на грызунах предоставили убедительные доказательства участия производного ооцитами фактора роста, называемого фактором дифференцировки роста-9 (GDF-9). GDF-9 является новым членом суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGF-β). ²⁴ GDF-9 сильно экспрессируется в яичнике; локализуется только в ооцитах рекрутированных фолликулов. ²⁵ У мышей с дефицитом GDF-9 рост и развитие фолликулов останавливаются на начальной стадии; следовательно, доминантные фолликулы не образуются, и самки бесплодны. ²⁶ Соответственно, GDF-9 является обязательным для фолликулогенеза после первичной стадии, предположительно потому, что он является обязательным митогеном для клеток гранулезы. Фундаментальная концепция, вытекающая из этой работы, заключается в том, что ооцит играет ключевую роль в регуляции фолликулогенеза благодаря своей способности продуцировать новые регуляторные лиганды ( e.грамм. GDF-9), которые имеют решающее значение для фолликулогенеза.

Одним из наиболее важных изменений, которые происходят в развитии вторичного фолликула, является приобретение слой тека.Эта ткань, которая состоит из слоя стромоподобных клеток вокруг базальной пластинки, впоследствии дифференцируется на внутреннюю и внешнюю теки (рис. 13). Развитие Theca сопровождается новообразованием множества мелких сосудов, предположительно за счет ангиогенеза (Fig. 13). Это критическое событие, потому что кровь циркулирует вокруг фолликула, доставляя питательные вещества и гормоны (, например, ФСГ, ЛГ) во вторичный фолликул, а также отходы и секреторные продукты. В связи с этим некоторые стромальные клетки внутреннего слоя экспрессируют рецепторы ЛГ. ²⁷ Эти клетки впоследствии дифференцируются в стероидогенные клетки, называемые интерстициальными клетками теки (TIC), наиболее вероятно в ответ на плазменный ЛГ, доставляемый сосудистой системой теки. ²⁷ Все клетки гранулезы вторичных фолликулов экспрессируют рецепторы ФСГ. ¹³ Кажется вероятным, что диффузия плазменного ФСГ во вторичный фолликул может вызывать ФСГ-зависимые ответы гранулезы. Внешний слой клеток стромы впоследствии дифференцируется в клетки гладкой мускулатуры, называемые внешней текой.Эти гладкомышечные клетки иннервируются вегетативной нервной системой. ²⁷

Во вторичном фолликуле ооцит завершает свой рост. Когда диаметр фолликула составляет около 200 мкм, ооцит достигает максимального размера и больше не растет, несмотря на то, что человеческий фолликул увеличивается в диаметре до 2 см и более (рис. 14). У грызунов хорошо известно, что клетки гранулезы играют обязательную роль в росте и дифференцировке ооцита. ^{28 , 29} Важным событием дифференциации, которое происходит, когда ооцит завершает свой рост, является приобретение способности возобновлять мейоз. ³⁰ Ооциты обычно не возобновляют мейоз во время фолликулогенеза, и должен действовать механизм, ингибирующий этот процесс (, т.е. распад зародышевых пузырьков [GVBD]) и возобновление мейоза. Основной механизм торможения остается неизвестным; однако есть данные, подтверждающие концепцию, что цАМФ, происходящий из гранулезы, может играть важную роль в ингибировании возобновления мейоза. ³⁰ По такому механизму ФСГ индуцирует цАМФ в клетках гранулезы, который диффундирует в ооцит через щелевое соединение C × 37, где он продолжает ингибировать GVBD (рис.15).

Третичный фолликул.

Когда преантральный фолликул завершает вторичную стадию развития, он содержит пять различных структурных единиц: полностью выросший ооцит, окруженный блестящей оболочкой, от шести до девяти слоев клеток гранулезы, базальную пластинку, внутреннюю и внешнюю теки. (Рис.13). Первым признаком начала развития третичного фолликула является появление полости в клетках гранулезы. ³¹ В ответ на внутренний стимул на одном полюсе ооцита начинает формироваться полость. Этот процесс, называемый кавитацией или началом образования антрального отдела, характеризуется накоплением жидкости между клетками гранулезы, что со временем приводит к образованию внутренней полости (рис. 16). По завершении кавитации устанавливается основной план графического фолликула, и все различные типы клеток занимают свои надлежащие места в ожидании стимулов, которые будут перемещать их по путям дифференцировки и пролиферации (рис.16). Основываясь на данных по фолликулам полиоцитов, механизм спецификации кавитации, вероятно, строго регулируется (Рис. 17).

Что контролирует кавитацию или раннее образование антрального отдела? Хорошо известно, что кавитация возникает у гипофизэктомированных животных, демонстрируя, что гормоны гипофиза, такие как ФСГ, не требуются для этого морфогенетического события. ³² С этой концепцией согласуется наблюдение, что кавитация возникает у мышей с дефицитом ФСГ-β. ^{33 , 34} Кажется разумным сделать вывод, что кавитация контролируется аутокринными / паракринными механизмами.В кавитацию вовлечены два фактора роста, экспрессируемые в самом фолликуле: активин и лиганд KIT. Обработка культивированных клеток гранулезы активином вызывает морфогенетические изменения, которые приводят к образованию гистологической единицы с антральной полостью. ³⁵ Блокирование действия лиганда KIT в яичнике предотвращает образование антральных фолликулов; следовательно, овуляции нет, и самка бесплодна. ³⁶ В этом отношении данные подтверждают концепцию о том, что щелевые соединения ооцитов также важны для кавитации.Щелевые соединения — это межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. ^{20 , 21} Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые напрямую связывают соседние клетки, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других низкомолекулярных сигнальных молекул, таких как цАМФ. ^{20 , 21} C × 37, по-видимому, представляет собой коннексин, полученный из ооцитов, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими клетками гранулезы. Данные, полученные на мышах с дефицитом C × 37, приписывают C × 37 обязательную роль в формировании графических фолликулов, овуляции и фертильности. ²² В совокупности все эти данные свидетельствуют о том, что активин, полученный из фолликулов, KIT и C × 37 участвуют в аутокринных / паракринных механизмах, контролирующих кавитацию.

ГРАФИАНСКИЙ ФОЛЛИКЛ.

Графический фолликул можно определить структурно как гетерогенное семейство относительно больших фолликулов (от 0,4 до 23 мм), характеризующихся полостью или антральным отделом, содержащим жидкость, называемую фолликулярной жидкостью или ликворными фолликулами. Характерной структурной единицей всех графиевых фолликулов является антральный отдел.По этой причине термин антральный фолликул правильно используется как синоним графического фолликула. Фолликулярная жидкость — это среда, в которой находятся клетки гранулезы и ооцит, и через которую регуляторные молекулы должны проходить на своем пути в это микросреду и из нее. ³⁷ Удивительно, но мы почти ничего не знаем о физиологическом значении антрального отдела и фолликулярной жидкости в фолликулогенезе. Понятно, что развитие фолликулов и овуляция происходят у птиц и земноводных, несмотря на отсутствие антрального отдела и фолликулярной жидкости.Тем не менее его присутствие у всех видов млекопитающих свидетельствует о его физиологическом значении.

Структура.

Графический фолликул представляет собой трехмерную структуру с центральным антральным отделом, окруженным множеством различных типов клеток (рис. 18). В графовом фолликуле есть шесть различных гистологических компонентов, включая внешнюю, внутреннюю, базальную пластинки, клетки гранулезы, ооцит и фолликулярную жидкость (рис. 18). Графический фолликул не меняет своей морфологической сложности по мере роста.Все графиевые фолликулы имеют одинаковую базовую архитектуру; Несмотря на то, что размер графических фолликулов резко изменился, их внешний вид остается более или менее неизменным.

Theca externa (Рис.19) характеризуется наличием гладкомышечных клеток, ^{38 , 39} , которые иннервируются вегетативными нервами. ²⁷ Хотя физиологическое значение наружной теки остается неясным, есть свидетельства того, что она сокращается во время овуляции и атрезии. ^{40 , 41} Изменения сократительной активности внешней теки могут быть связаны с атрезией и овуляцией; однако это не было строго доказано. Желтое тело сохраняет внешнюю теку на протяжении всей своей жизни, ⁴² , но значение при лютеинизации и лютеолизе неизвестно.

Theca interna is состоит из дифференцированных TIC, расположенных в матрице рыхлой соединительной ткани и кровеносных сосудов (рис. 19). Во всех граафовых фолликулах ЛГ является ключевым регулирующим гормоном функции TIC, и было установлено его значение в регулировании продукции андрогенов TIC in vivo и in vitro . ²⁷ Начиная с самых ранних стадий развития графиевых фолликулов, TIC выражают свое дифференцированное состояние как андрогены (, т.е. клетки, продуцирующие андростендион). ²⁷ Внутренняя тека обильно васкуляризована и служит для доставки гормонов (, например, ФСГ, ЛГ), молекул питательных веществ, витаминов и кофакторов, необходимых для роста и дифференцировки ооцитов и клеток гранулезы.

Нам мало известно о регуляторных элементах, контролирующих сосудистую сеть теки.Функциональная связь между сосудистой сетью и развитием граафовых фолликулов подтверждается свидетельством ⁴³ о том, что все граафовые фолликулы обезьян экспрессируют высокие уровни рецепторов ФСГ и ЛГ независимо от размера, но когда вводится ¹²⁵ I-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) Системно, только доминирующий граафовый фолликул, по-видимому, способен накапливать ¹²⁵ I-ХГЧ в внутренней теке. Эти результаты предполагают, что доминирующий графиевый фолликул выражает повышенную васкуляризацию, которая играет важную роль в его выбранном созревании.В связи с этим интенсивно исследуются фактор роста эндотелия сосудов из фолликулов ^{44 , 45} и другие ангиогенные факторы, такие как эндотелин ⁴⁶ .

Компартменты теки (, т.е. внешняя и внутренняя theca) выражают свои дифференцированные функции в начале развития графического фолликула (при кавитации) и, по-видимому, конститутивно выражают зрелый фенотип на протяжении всей жизни и смерти графического фолликула.В широком смысле мало или совсем нет доказательств того, что серьезные изменения происходят в слоях теки на различных стадиях развития графиевых фолликулов, помимо тех, которые связаны с сосудистой и пролиферативной активностью. Это может означать, что именно клетки гранулезы (и, возможно, ооцит) являются вариабельными и, следовательно, ответственными за разнообразие графических фолликулов.

В граафовом фолликуле гранулезные клетки и ооцит существуют как масса точно сформированных и точно расположенных клеток (рис.18). Пространственное изменение создает по крайней мере четыре различных слоя или домена гранулезных клеток: самый внешний домен — это гранулезная мембрана, самый внутренний домен — периантраль, промежуточный домен — кучевой оофор, а домен, расположенный рядом с ооцитом, — это лучшая корона ( Рис.20). Характерным гистологическим свойством домена мембраны является то, что он состоит из псевдостратифицированного эпителия высоких столбчатых гранулезных клеток, все из которых прикреплены к базальной пластинке.

Дифференцировку гранулезной клетки можно проследить по ее положению в клеточной массе (рис.20). Например, клетки в домене мембраны прекращают пролиферировать раньше, чем в центральном домене. ^{47 , 48} Способность клеток гранулезы во внутренних доменах продолжать делиться на протяжении всего развития графиевых фолликулов, предполагает, что они могут быть клетками-предшественниками. Прекращение митоза в домене мембраны характеризуется прогрессирующим выражением явной дифференцировки, при которой они принимают функциональный фенотип полностью дифференцированных клеток. Этот процесс требует временной и координированной экспрессии генов, которые составляют основу цитодифференцировки гранулезы.Механизмы, с помощью которых это происходит, включают лиганд-зависимые сигнальные пути, которые связаны с активацией и ингибированием определенных генов. Например, нормальная дифференцировка клеток гранулезной мембраны требует активации специфических генов, в том числе генов ароматазы цитохрома P450 (P450 _arom ) ⁴⁹ и рецептора LH, ⁵⁰ и ингибирования структурных генов в пути апоптоза. . Напротив, клетки гранулезы в периантральном, кучевом и лучистом доменах пролиферируют, но они не могут экспрессировать гены, участвующие в терминальной дифференцировке (рис.20).

Что контролирует неоднородность гранулезы? Все клетки гранулезы в здоровом фолликуле графита экспрессируют рецептор ФСГ, ^{13 , 51 , 52} , и было показано, что клетки гранулезы мыши в доменах мембраны и кумулуса производят цАМФ в ответ на стимуляцию ФСГ . ⁵³ Эти наблюдения подтверждают, что пост-цАМФ регуляторные события участвуют в аспектах гетерогенности гранулезы. Идея о том, что ооцит играет ключевую роль в возникновении различных паттернов цитодифференцировки гранулезы во время развития графиевых фолликулов, подтверждается исследованиями на грызунах. ⁵⁴ Между ооцитом и клетками гранулезы происходит диалог, который оказывает большое влияние на фолликулогенез. В развивающихся граафовых фолликулах мышей дифференцированный паттерн пролиферации и дифференцировки между гранулезой в мембранных и кумулюсных доменах находится под контролем секретируемых морфогенов ооцитов. ⁵⁴ У мышей был обнаружен новый член семейства TGF-β, GDF-9. ^{24 , 25} Окончательное доказательство того, что GDF-9 является обязательным для фолликулогенеза, было получено в исследованиях мышей с дефицитом GDF-9. ²⁶ У этих животных отсутствие GDF-9 приводило к остановке роста и развития фолликулов на начальной стадии, и самки бесплодны. Эти данные подтверждают идею о том, что GDF-9, секретируемый яйцеклеткой, является обязательным для развития графиевых фолликулов, цитодифференцировки и пролиферации гранулезных клеток, а также для женской фертильности. Клиническая значимость этой новой концепции демонстрируется наличием мРНК GDF-9 в яичниках человека. ²⁵ Текущие проблемы состоят в выяснении механизмов, контролирующих экспрессию GDF-9, и в идентификации клеток-мишеней для GDF-9 и биологических процессов, которые регулирует GDF-9.Представление о том, что факторы роста, полученные из ооцитов, контролируют фолликулогенез и фертильность, может иметь важные последствия для физиологии и патофизиологии человека.

Классификация.

Все графиовы фолликулы можно условно разделить на две группы: здоровые и атретические (рис. 21). Основное различие между этими двумя группами заключается в том, происходит ли апоптоз в клетках гранулезы. Развитие графиевого фолликула (здорового или атретичного) со временем прогрессирует.Это означает, что вариабельность или гетерогенность являются нормальным следствием фолликулогенеза. Здоровый графиевый фолликул со временем становится все более дифференцированным, пока не достигнет преовуляторной стадии (рис. 22). Время этого процесса (рис. 2) у женщин составляет около 2 месяцев. ³ Когда это происходит, существует временной и пространственный паттерн экспрессии большого количества генов. В здоровых фолликулах эти гены управляют цитодифференцировкой, пролиферацией и образованием фолликулярной жидкости.В атретических фолликулах зависимые от времени изменения экспрессии генов вызывают прекращение митоза и экспрессию апоптоза (, т.е. атрезия фолликула). Во время атрезии ооциты и клетки гранулезы становятся обязанными экспрессировать гены, которые приводят к апоптозу. ⁵⁵ В здоровых и атретичных графиевых фолликулах механизмы контроля включают лиганд-зависимые сигнальные пути, которые ингибируют или стимулируют экспрессию дифференцировки и апоптоза (Рис. 22). Понимание молекулярных механизмов и клеточных последствий сигнальных путей лиганд-рецептор, которые контролируют судьбу граафовых фолликулов, является основной целью репродуктивных исследований.

Процесс образования графического фолликула рост и развитие можно условно разделить на несколько стадий в зависимости от размера фолликула (рис. 2 и 22). Для клиницистов и исследователей удобно и важно определять физиологические функции различных типов или классов фолликулов в течение всего цикла.У здорового графического фолликула человека есть предназначение завершить переход от малого (от 1 до 6 мм), среднего (от 7 до 11 мм) и большого (от 12 до 17 мм) до полностью дифференцированного преовуляторного состояния (от 18 до 23 мм). . Атретический графиновый фолликул предназначен для завершения перехода от малой к средней стадии (от 1 до 10 мм), но оказывается неспособным вырасти до больших размеров в нормальных физиологических условиях. ⁵⁶ Поскольку процесс развития графиевых фолликулов является асинхронным, он в любой момент времени производит большую гетерогенную популяцию графических фолликулов в яичниках (рис.3). Каждый из этих морфологически различных графиевых фолликулов представляет собой динамическую структуру, претерпевающую поток или прогрессию изменений в развитии на пути к тому, чтобы стать более дифференцированным или более атретичным (Рис. 22). Следует иметь в виду, что это приводит к наличию крайне неоднородного пула графиевых фолликулов. Это неоднородность, из-за которой трудно прийти к простому функциональному определению графического фолликула.

Размер графического фолликула в значительной степени определяется размером антрального отдела, который определяется объемом фолликулярной жидкости, который определяется биодоступностью ФСГ в жидкости. ⁵⁷ ФСГ является обязательным для развития графиевых фолликулов, и никакой другой лиганд сам по себе не обладает способностью индуцировать образование фолликулярной жидкости. В отсутствие ФСГ фолликулярная жидкость не образуется, и графитовые фолликулы не развиваются. Разрастание клеток фолликула также способствует росту графиевых фолликулов; В здоровых фолликулах клетки гранулезы и тека сильно разрастаются (в 100 раз), при этом антральный отдел заполняется фолликулярной жидкостью (рис.23). Эти события (, т. Е. увеличенное накопление фолликулярной жидкости и пролиферация клеток) ответственны за огромный рост здоровых граафиевых фолликулов. ^{3 , 58} Напротив, именно прекращение митоза и образование фолликулярной жидкости определяет размер атретического графинового фолликула.

Выбор доминантного фолликула.

В каждом менструальном цикле яичники обычно производят единственный доминантный фолликул, который участвует в единственной овуляции. Морфометрический анализ нормальных яичников человека (рис.2 и 3) указывает на то, что доминирующий фолликул, который будет овулировать в последующем цикле, выбран из когорты здоровых фолликулов класса 5 размером 4,7 ± 0,7 мм в диаметре в конце лютеиновой фазы менструального цикла. ^{1,2,3, 59} Во время отбора каждый фолликул когорты содержит полностью выросший ооцит, около 1 миллиона клеток гранулезы, внутреннюю теку, содержащую несколько слоев TIC, и внешнюю теку, состоящую из гладкомышечных клеток ( Рис.3 и 23).

Характерной чертой доминантного фолликула является высокая скорость митоза в клетках гранулезы.Данные свидетельствуют о том, что вскоре после средней лютеиновой фазы скорость митоза гранулезы резко (примерно в два раза) увеличивается в клетках гранулезы во всех когортных фолликулах. ^{2 , 56 , 60} Это говорит о том, что лютеолиз может сопровождаться всплеском митоза в гранулезе когорты фолликулов класса 5. Первым признаком того, что был выбран один фолликул, по-видимому, является то, что клетки гранулезы в выбранном фолликуле продолжают делиться с относительно высокой скоростью, в то время как пролиферация в гранулезе фолликулов другой когорты замедляется.Поскольку это различие становится очевидным в конце лютеиновой фазы, утверждалось, что отбор происходит на поздней лютеиновой фазе менструального цикла. Вследствие увеличения митоза доминантный фолликул продолжает быстро расти ^{3 , 4} во время фолликулярной фазы, достигая 6,9 ± 0,5 мм в дни с 1 по 5, 13,7 ± 1,2 мм в дни с 6 по 10 и 18,8 ± 0,5 мм на 11-14 дни. И наоборот, рост в фолликулах когорты происходит медленнее, и со временем атрезия становится все более очевидной в фолликулах недоминирующей когорты, предположительно из-за экспрессии специфических генов в апоптотическом пути. ⁵⁶ Атретический фолликул редко достигает более 10 мм в диаметре, независимо от стадии цикла. ^{4 , 56 , 60}

Процесс.

Имеются убедительные доказательства лабораторных животных ⁶¹ и экспериментов на приматах, ⁶² , что для достижения доминирования фолликула необходимо добиться вторичного повышения уровня ФСГ в плазме. Как показано на рисунке 24, вторичный подъем ФСГ у женщин начинается за несколько дней до того, как уровни прогестерона упадут до базального уровня в конце лютеиновой фазы, а уровни ФСГ остаются повышенными в течение первой недели фолликулярной фазы цикла. ⁶³ Эксперименты на обезьянах продемонстрировали, что доминантный фолликул подвергается атрезии, если вторичное повышение уровня ФСГ предотвращается обработкой экзогенным эстрадиолом. ⁶⁴ Важной концепцией репродуктивной биологии является то, что повышение биоактивного ФСГ является обязательным для отбора фолликулов и фертильности. ^{33 , 65} Похоже, что снижение продукции эстрадиола желтым телом является основной причиной вторичного повышения уровня ФСГ ⁶⁶ , а не падения ингибина А, производного от желтого тела (рис.24).

Как происходит вторичное повышение контрольного выбора ФСГ? Результаты исследований фолликулярной жидкости человека подтверждают вывод о том, что повышение уровня ФСГ в плазме приводит к прогрессивному накоплению относительно высоких концентраций ФСГ в микросреде одного фолликула в когорте; этому фолликулу суждено стать доминирующим (рис. 25). При развитии здоровых (доминантных) фолликулов (фолликулы классов 5-8) средняя концентрация ФСГ в фолликулярной жидкости увеличивается примерно с 1.От 3 мМЕ / мл (около 58 нг / мл) до около 3,2 мМЕ / мл (около 143 нг / мл) через фолликулярную фазу. ^{4 , 67} Напротив, ^{4 , 67} уровни ФСГ низкие или неопределяемые в микросреде недоминирующих когортных фолликулов (рис. 25).

Поступление ФСГ в фолликулярную жидкость через Считается, что кавитация обеспечивает индукционный стимул, который запускает процесс роста и развития графитовых фолликулов. На клеточном уровне именно рецептор ФСГ на клетке гранулезы является основным игроком в этом процессе. Когда соответствующий высокий порог ФСГ достигается в одном графовом фолликуле, он становится доминирующим. ³¹ Напротив, мелкие графиевые фолликулы в когорте с подпороговыми уровнями ФСГ становятся недоминирующими (рис. 22 и 25). Механизм, с помощью которого один маленький графиевый фолликул в когорте может концентрировать высокие уровни ФСГ в своем микроокружении, остается одной из загадок физиологии яичников. Важным моментом является то, что эстрадиол, продуцируемый доминантным фолликулом, ингибирует вторичный рост ФСГ по механизму отрицательной обратной связи (рис. 24 и 26). Считается, что это обеспечивает подпороговый уровень ФСГ в фолликулах недоминантной когорты, что затем приводит к атрезии.Митоз в клетках гранулезы фолликулов атретической когорты можно стимулировать путем лечения менопаузальным гонадотропином человека (чМГ) на ранней фолликулярной фазе. ⁵⁹ Если уровни ФСГ повышены до пороговых уровней в микросреде, то недоминантные фолликулы могут быть спасены от атрезии. Этот феномен может иметь значение для способа, которым экзогенный ФСГ или чМГ запускает образование множественных доминантных фолликулов у женщин, подвергающихся индукции овуляции.

Синдром лютеинизированного неразорвавшегося фолликула, НПВП и необъяснимое бесплодие

Считается, но не доказано, что женщины с «необъяснимым» бесплодием могут испытывать синдром лютеинизированного неразорвавшегося фолликула несколько чаще, чем фертильные женщины.Кроме того, многих беспокоит, что обезболивающие НПВП, такие как аспирин и ибупрофен, мешают овуляции, поскольку они подавляют активность простагландинов.

Лютеинизирующий гормон в первую очередь контролирует овуляцию

Овуляция связана со значительными гормональными изменениями, и процесс в основном находится под контролем лютеинизирующего гормона (ЛГ). Это гормон, который повышается в середине цикла примерно за 36 часов до овуляции и является основой для домашних наборов для прогнозирования овуляции.Овуляция — это процесс, который происходит в течение определенного периода времени, а не полномасштабный взрыв, как многие думают.

Во время овуляции клеточные химические вещества, называемые простагландинами и протеолитическими ферментами, ослабляют стенку фолликула, содержащего яйцеклетку, что приводит к разрыву, через который яйцеклетка выходит. Затем яйцеклетка попадает в маточную трубу, где ожидает оплодотворения спермой.

Клетки, оставшиеся в фолликуле яйцеклетки, претерпевают гормональное изменение, называемое лютеинизацией, и вырабатывают прогестерон — гормон, который подготавливает и поддерживает слизистую оболочку матки для имплантации.Эта структура теперь называется желтым телом. Если беременность не наступает, активность желтого тела снижается. По мере падения уровня эстрогена и прогестерона следует менструация.

Синдром лютеинизированного неразорвавшегося фолликула возникает, когда доминирующий фолликул яйцеклетки не разрывается

Регулярный цикл у женщины более чем в 95% случаев является признаком регулярной овуляции. Большинство тестов, которые используются для подтверждения овуляции, фиксируют только гормональные изменения. Последовательные ультразвуковые исследования могут использоваться для отслеживания роста фолликула и его коллапса после овуляции.У небольшого процента нормальных женщин доминирующий фолликул иногда подвергается процессу лютеинизации без разрыва после всплеска в середине цикла. В результате повышенной секреции прогестерона слизистая оболочка матки развивает свои нормальные характерные изменения после овуляции, но яйцеклетки не выделяются, и зачатие не может произойти. Это явление называется лютеинизированным неразорвавшимся фолликулом (LUF).

Считается, но не доказано, что женщины с «необъяснимым» бесплодием могут испытывать это явление несколько чаще, чем фертильные женщины.Истинная частота этой проблемы как среди фертильного, так и среди бесплодного населения неизвестна, но считается довольно низкой. Подавляющее большинство исследований по этой теме было опубликовано 25–35 лет назад, но эти исследования были очень низкого качества, часто проводились с очень небольшим количеством пациентов или группой сравнения.

Многие исследования, пытающиеся описать LUF, вместо этого описывают то, что мы теперь называем дисфункцией овуляции и незначительными аномальными гормональными параметрами овуляции. Нормальное желтое тело на начальных стадиях иногда может выглядеть как преовуляторный фолликул, поэтому иногда было трудно определить фиксацию коллапса фолликула, особенно с оборудованием, доступным в то время.Это означает, что распространенность проблемы могла быть переоценена. Таким образом, истинные масштабы и масштабы LUF остаются загадкой.

К счастью, эта проблема легко решается лекарствами для индукции овуляции и «запуском» овуляции с помощью соответствующей дозы инъекционного ХГЧ или агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (такого как Lupron). Поскольку это является основой для многих форм простой терапии бесплодия, возможность LUF покрывается, и ультразвуковой мониторинг после триггера не требуется.Следует отметить, что оплодотворение in vitro, , конечно, также может решить эту проблему.

Использование НПВП, связанное с синдромом лютеинизированного неразорвавшегося фолликула, вероятно, не является основной причиной бесплодия

Как упоминалось выше, процесс овуляции обычно связан с активностью простагландинов в фолликуле. Есть много разных типов простагландинов; некоторые из них участвуют в путях, вызывающих боль и воспаление. Обезболивающие, которые относятся к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), действуют путем ингибирования активности простагландинов.

Постоянный источник беспокойства среди населения, страдающего бесплодием, заключается в том, может ли применение НПВП вызвать бесплодие из-за синдрома лютеинизированного неразорвавшегося фолликула. Для некоторых женщин это действительно может быть небольшим фактором, способствующим некоторым циклам. Однако это вряд ли является основной причиной бесплодия, особенно потому, что показатели бесплодия не изменились после прекращения приема НПВП. И наоборот, очевидно, что одни НПВП не являются эффективным средством контрацепции. Однако, поскольку теоретический риск существует, имеет смысл по возможности избегать использования НПВП во время овуляции.

Эта тема, кажется, возникает и становится «популярной» каждые несколько лет. В Интернете об этом много вводящей в заблуждение информации, большая часть из которых публикуется самими пациентами, исходя из их собственных проблем с бесплодием. Такие пациенты часто критикуют за то, что их «подталкивают» к оплодотворению in vitro, оплодотворению, хотя на самом деле проблема заключается в «всего лишь» LUF. По правде говоря, большинство пациентов, которые успешно зачать ребенка во время посещения клиник по лечению бесплодия, делают это с помощью простых терапевтических подходов и не требуют ЭКО.

Независимо от того, какой подход используется, возможность того, что какое-либо из нескольких тонких отклонений, включая LUF, принимается во внимание и управляется во время терапии. В Fertility Answers мы очень внимательно следим за новыми данными во всех областях репродуктивной медицины. Мы гордимся тем, что предлагаем нашим пациентам успешные, научно обоснованные и экономически эффективные методы лечения в доброжелательной и доброжелательной обстановке.

Преждевременно разорванные доминантные фолликулы часто сохраняют компетентные ооциты у бесплодных женщин.

Это исследование продемонстрировало, что ооциты можно было извлечь из> 40% подтвержденных ультразвуковым исследованием доминантных фолликулов, которые могли быть аспирированы во время естественного или минимально стимулированного ЭКО-ЭКО.Кроме того, мы обнаружили, что эти ооциты были такими же компетентными, как и ооциты, полученные из фолликулов до разрыва. Эти данные подтверждают идею о том, что разрыв фолликула (выделение жидкости) и овуляция (экструзия КОК) являются отдельными процессами в последовательности событий.

Настоящее исследование также подтвердило, что задержка ооцитов может происходить у большого количества пациентов, о чем ранее сообщалось в циклах контролируемой гиперстимуляции яичников ^1,2 , и расширило эту возможность до разрыва единственного доминантного фолликула.Скорость восстановления ооцитов в настоящем исследовании (43,4%) ниже, чем ранее сообщавшаяся скорость восстановления (13/22, 60%), что может быть связано с различными методами аспирации (трансвагинальная аспирация под контролем ультразвука по сравнению с прямой аспирацией с лапароскопической визуализацией. ). Наиболее заметным следствием настоящего исследования является то, что задержка ооцитов (потеря экструзии) может происходить даже в спонтанных овуляторных циклах (естественных циклах), которые генерируют единственный доминантный фолликул.

Есть несколько возможных объяснений потери экструзии, которую мы наблюдали в доминантных фолликулах после разрыва.Первое объяснение связано с истинным нарушением овуляторного процесса, при котором ооциты никогда не выходят из фолликула. В этом контексте расширение кумулюсных клеток считается важным для высвобождения COC из клеточного слоя настенной гранулезы, хотя точный механизм этого высвобождения остается неизвестным ^3,4 . После выброса ЛГ клетки кумулюса начинают продуцировать и секретировать внеклеточный матрикс, который состоит из гиалуронана, протеогликанов и протеогликанов, связывающих белки, что облегчает отделение клеток от КОК и высвобождение КОК из клеточного слоя настенной гранулезы ⁵ .Связь между размножением кумулюсных клеток и высвобождением КОК также подтверждается данными, полученными на моделях мышей, поскольку генетические нарушения внеклеточного матрикса снижают частоту овуляции и увеличивают захват ооцитов лютеинизированными фолликулами, что предполагает, что экспансия кумулюсных клеток и высвобождение КОК неразделимы. -зависимые процессы ^3,6,7,8,9,10 . Наши результаты показали, что у значительного числа доминантных фолликулов после разрыва было меньше увеличенных кумулюсных клеток (т. Е.незрелые КОК), несмотря на ускоренное созревание ооцита (т. е. более высокую долю метафазы II). Следовательно, мы предполагаем, что ограниченное расширение кумулюсных клеток в сочетании с ускоренным созреванием ооцитов может способствовать потере экструзии в преждевременно разорванных доминантных фолликулах. Однако это не может быть основным механизмом, поскольку большинство КОК после разрыва состояли из зрелых ооцитов и зрелых кумулюсных клеток. Внутрифолликулярная беременность яичников, при которой концептус располагается глубоко внутри желтого тела, может быть следствием истинного нарушения экструзии ооцитов.В этом сценарии сперматозоид может проникнуть в фолликул через рыльце и оплодотворить ооцит, застрявший в фолликуле, что приведет к имплантации in situ ^11,12,13 .

Второе объяснение потери экструзии — задержка овуляторного процесса. В этом контексте экструзия ооцитов может происходить медленнее, чем мы предполагали, или процесс экструзии может возобновиться спустя долгое время после разрыва фолликула. Тем не менее, трансвагинальное ультразвуковое исследование фолликулов, вызванных хорионическим гонадотропином человека, показало, что потеря фолликулярной жидкости является быстрым процессом со средним временем 0.9 мин для потери жидкости фолликулами> 70% и 6,1 мин для полной потери жидкости ¹⁴ . Кроме того, лапароскопические наблюдения подтверждают столь же быстрый процесс, поскольку ооциты появляются на поверхности яичника или маточной трубы в течение 2–3 минут после разрыва фолликула ¹⁵ . Другие лапароскопические наблюдения показали, что высвобождение фолликулярной жидкости было более сопоставимо со взрывом, чем с медленным истечением ² , и авторы предположили, что сильный отток фолликулярной жидкости способствовал экструзии свободно плавающего COC ² .Таким образом, трудно представить, что уменьшенный фолликул после высвобождения фолликулярной жидкости возобновляет процесс экструзии ооцита, который был захвачен кровосодержащими жидкостями ² . Кроме того, наши наблюдения показали, что ооциты оставались внутри фолликулов после разрыва, несмотря на сжимающее давление трансвагинального ультразвукового датчика и пункцию иглой во время извлечения ооцитов. Это говорит о том, что разорванные фолликулы не подвержены внешнему давлению сжатия во время экструзии ооцитов.Таким образом, основываясь на предыдущих отчетах и ​​на нашем опыте, мы не считаем, что наблюдаемые нами результаты являются всего лишь моментальным снимком текущего процесса экструзии ооцитов.

Третье объяснение потери экструзии — это эффекты экзогенных манипуляций, включая использование лекарств для запуска выброса ЛГ, который модулирует некоторые биохимические последовательности во время овуляторного процесса. Интересно, что потеря экструзии происходила чаще в циклах с более низкими уровнями ЛГ при запуске, чем в циклах с более высокими уровнями ЛГ при запуске (Таблица 3).Это может указывать на то, что несоответствующий преждевременный запуск может увеличить вероятность задержки ооцитов. Тем не менее, отношение шансов, приписываемое уровню ЛГ при срабатывании, было всего 0,99, что позволяет предположить, что время срабатывания триггера лишь незначительно влияло на вероятность удержания ооцитов. Помимо времени, фармакологические действия бусерелина могут увеличить вероятность потери экструзии, хотя мы не можем комментировать эту возможность, поскольку все женщины получали бусерелин в этом исследовании.

В этом исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, исследование включало циклы ЭКО-ЭТ, которые были гетерогенными с точки зрения стимуляции яичников. Другим ограничением является возможное смещение отбора, которое могло быть вызвано рассмотрением только фолликулов, которые преждевременно разорвались до запланированного извлечения ооцитов. Более того, наш опыт был ограничен женщинами с бесплодием, которым было показано ЭКО-ЭКО. Следовательно, наши результаты не могут быть воспроизведены во время циклов, в которых разрыв фолликулов происходит позже, чем через 33–35 ч после запуска ЛГ, или в циклах фертильных женщин.Более того, коэффициент восстановления ооцитов из фолликула после разрыва (43,4%) может быть завышен, так как довольно много случаев были признаны невозможными для пункции иглой, а минимально возможная оценка коэффициента восстановления ооцитов, основанная на наших данных, составляет 23,8% (255 / 1071 от общего числа разорванных фолликулов).

В заключение, это исследование показало, что зрелые ооциты можно обычным образом извлекать из фолликулов, которые преждевременно разорвались у бесплодных женщин, что позволяет предположить, что потеря экструзии не является редкостью среди этих женщин.В будущих исследованиях следует определить, происходит ли потеря экструзии только во время манипуляций с выбросом ЛГ с преждевременным разрывом фолликулов у бесплодных женщин или во время спонтанных овуляторных циклов у нормально фертильных женщин.

Что такое фолликулы и почему они важны для моей фертильности?

Что такое фолликулы яичников?

Фолликулы яичников — это небольшие мешочки, заполненные жидкостью, которые находятся внутри яичников женщины. Они выделяют гормоны, которые влияют на этапы менструального цикла, и женщины начинают половое созревание примерно с 300 000 до 400 000 из них.Каждый из них может выпустить яйцеклетку для оплодотворения. Фолликулы, их размер и состояние являются важной частью оценки лечения бесплодия и бесплодия.

Оценка фолликулов включает ультразвуковое исследование органов малого таза матки и яичников, а также анализ крови на анти-мюллеровский гормон. Ультразвуковое исследование органов малого таза позволит оценить размер и количество фолликулов в яичниках, что называется подсчетом антральных фолликулов. Результаты этого сканирования, а также анализ крови позволят специалисту по фертильности оценить вашу фертильность и, следовательно, вашу способность к зачатию.

Как яйца могут быть в фолликуле?

В нормальном менструальном цикле вырастет один фолликул, содержащий одну яйцеклетку. Фолликул будет увеличиваться в размерах, пока он не разорвется во время овуляции, в результате чего произойдет высвобождение яйцеклетки. Обычно это происходит примерно через 14 дней после начала менструального цикла.

Все ли фолликулы выделяют яйцеклетку?

Обычно да. В большинстве случаев фолликулы выделяют яйцеклетку. Однако вопрос о том, достаточно ли зрелая яйцеклетка или достаточно хорошего качества для оплодотворения.

Сколько в норме фолликулов?

Относится к возрасту, общему состоянию здоровья и образу жизни женщины. Однако большее количество фолликулов не обязательно гарантирует успешное оплодотворение. Качество яйцеклеток является ключевым фактором, и многие женщины с меньшим количеством фолликулов могут успешно зачать ребенка с помощью ЭКО из-за качества яйцеклеток.

Сколько осталось фолликулов на 30?

На качество и количество яйцеклеток женщины влияет ее возраст, а также другие проблемы со здоровьем и образом жизни.Количество фолликулов яичников у женщины уменьшается с возрастом, как и качество ее яйцеклеток. Однако после 35 лет фертильность женщины начинает значительно снижаться, и к возрасту от 30 до 25 лет шансы на успешную беременность невелики.

Как фолликулы связаны с моими шансами на зачатие ребенка?

Есть два основных фактора, которые следует учитывать, когда речь идет о женской мужественности:

• Качество яиц
• Количество фолликулов

Количество фолликулов, присутствующих в ваших яичниках, подскажет специалисту по репродуктивной системе о состоянии вашей фертильности.Это потому, что фолликулы содержат незрелые яйца. Эти незрелые яйца развиваются и увеличиваются в размере до тех пор, пока фолликул, в котором они удерживаются, не достигнет оптимального размера, после чего они высвобождаются (овуляция). Если у вас много фолликулов, у вас есть потенциал для выделения большего количества яйцеклеток, что увеличивает вероятность того, что одна из этих яйцеклеток будет достаточно здоровой, чтобы привести к успешной беременности.

Качество яиц зависит от вашего возраста, а также от вашего образа жизни. По мере того, как женщина становится старше, качество яйцеклеток снижается, особенно после 35 лет, и, как правило, примерно с 40 лет большинство женщин не могут зачать ребенка естественным путем.К сожалению, проверить качество ваших яиц невозможно.

Если вы хотите понять свои шансы на зачатие ребенка, мы рекомендуем пройти MOT по фертильности.

Почему происходит с моими фолликулами во время ЭКО?

Во время ЭКО вам назначат курс лекарств, чтобы стимулировать яичники к производству большего количества яйцеклеток. Наблюдение за фолликулами яичников является частью процесса лечения бесплодия. Во время фазы стимуляции вам сделают несколько ультразвуковых исследований органов малого таза, чтобы оценить правильность дозировки лекарств и время готовности к сбору яйцеклеток.Это включает в себя наблюдение за количеством и размером фолликулов на каждом яичнике.

Когда ваши фолликулы достигают 18-20 мм в диаметре, они считаются готовыми для сбора яйцеклеток. Вам сделают инъекцию триггерного гормона, чтобы стимулировать фолликулы к высвобождению зрелых яйцеклеток, которые были подготовлены в ваших фолликулах. Мы рассчитаем время вашей процедуры сбора яиц примерно через 36 часов после триггерной инъекции, чтобы мы могли собрать ваши яйца в наиболее удобное время. Затем собранные зрелые яйцеклетки будут переданы в лабораторию для оплодотворения спермой для создания эмбрионов.

Может ли ЭКО повлиять на мои фолликулы?

Синдром гиперстимуляции яичников может возникнуть, если яичники очень чувствительны к стимуляции и производят необычно большое количество фолликулов и, следовательно, яйцеклеток (обычно более 15) или высокий уровень эстрадиола. Это потенциально опасная ситуация, хотя СГЯ в тяжелой форме встречается только у 0,5% пациентов. Во время фазы моделирования вашего цикла лечения ваши фолликулы будут тщательно контролироваться ультразвуковым сканированием.Если мы думаем, что вы подвержены риску развития тяжелого СГЯ, вам и вашему специалисту по фертильности необходимо будет рассмотреть ряд вариантов, включая отказ от цикла, отсрочку сбора яйцеклеток или замораживание всех эмбрионов для переноса в более позднем цикле.

Что такое синдром поликистозных яичников?

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это заболевание, которое влияет на работу яичников. Обычно это означает, что на яичниках можно увидеть кисты или высокий уровень (мужских) гормонов в организме может помешать яичнику высвобождать яйцеклетку.

СПКЯ очень распространено и может поражать каждую пятую женщину. Симптомы СПКЯ могут включать нерегулярные менструации или их отсутствие, трудности с беременностью, рост волос, увеличение веса и прыщи. Хотя СПКЯ нельзя вылечить, его можно вылечить путем похудания или с помощью лекарств. Если вы пытаетесь зачать ребенка, существует множество вариантов, которые помогут вам зачать ребенка, включая лекарства, внутриматочное оплодотворение (ВМИ) или ЭКО. В большинстве случаев женщины с СПКЯ могут забеременеть.

Еще вопросы о вашей фертильности?

Если вам интересно узнать о своей фертильности или вы хотите узнать, где вы находитесь с точки зрения ваших общих шансов на зачатие, почему бы не заказать у нас женское обследование на фертильность.Это так же просто, как заполнить форму или позвонить нам по телефону 020 7563 4309.

Правосторонняя овуляция благоприятствует беременности больше, чем левосторонняя овуляция | Репродукция человека

Абстракция

Целью этого исследования было оценить, различаются ли частота овуляции и фертильный потенциал ооцитов из двух яичников у регулярно менструирующих женщин (1057 циклов у 856 фертильных женщин и 1033 цикла у 258 бесплодных женщин). И у фертильных, и у бесплодных женщин овуляция из правого яичника происходила чаще, чем из левого (55 против 45%; P <0.005). У бесплодных женщин длина фолликулярной фазы была одинаковой для правосторонней и левосторонней овуляции. Однако у бесплодных женщин, получавших внутриматочное оплодотворение (ВМИ) или экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), частота наступления беременности в связи с правосторонней овуляцией (13%) была выше, чем у левосторонней (9%). Соотношение беременностей, вызванных правым яичником, к общему числу беременностей было одинаковым у бесплодных и фертильных женщин (64,6%, 73/113 и 63,4%, 361/569 соответственно). Соотношение беременностей от правосторонней овуляции (~ 64%) к общему числу беременностей было выше, чем у правосторонней овуляции (~ 55%) во время небеременных циклов ( P <0.0001). Частота имплантации при правосторонней овуляции оказалась выше, чем при левосторонней, поскольку данные ЭКО показали более низкую частоту ( P = 0,03) преэмбрионального образования при правосторонней овуляции, чем при левосторонней. Уровень эстрадиола и тестостерона в средне-лютеиновой сыворотке был выше ( P <0,05) при правосторонней овуляции, чем при левосторонней. В совокупности как у фертильных, так и у бесплодных женщин потенциал фертильности ооцитов правого яичника превосходит потенциал левого яичника.

Введение

Обычно предполагается, что овуляция каждого из двух яичников происходит примерно одинаковое количество раз.Различные исследования показали, что правосторонняя овуляция происходит с той же частотой, что и левосторонняя овуляция (Balasch et al ., 1994, 81/156 естественных циклов, 52%; Fukuda et al ., 1996, 210/410. , 51%), или что правый яичник имеет тенденцию к большей овуляции, чем левый (Potashnik et al ., 1987, 62/97, 64%; Check et al ., 1991, 312/572, 54,5 %). Как было предложено в недавнем обзоре (Baker and Spears, 1999), похоже, нет никаких данных, подтверждающих предпочтение левого яичника.Однако вышеупомянутые исследования были основаны на относительно небольшом количестве, и вопрос о том, существует ли истинное предпочтение правому яичнику, все еще остается нерешенным.

Хотя характер овуляции в последующих циклах был предметом ряда исследований, окончательных данных о том, происходит ли овуляция с чередующихся сторон (т. Е. С противоположной стороны), пока нет: Dukelow, 1977; Hodgen, 1982; Marinho et al. . , 1982; Gougeon and Lefevre, 1984), с той же стороны (т.е.ипсилатерально: Werlin et al ., 1986) или случайным образом (Clark et al ., 1978; Check et al ., 1991). Однако было замечено, что в циклах с продолжительностью фолликулярной фазы <14 дней овуляция имела тенденцию происходить контралатерально, тогда как в циклах с более длинной фолликулярной фазой овуляция имела тенденцию происходить случайно (Wallach et al ., 1973; Fukuda et al ., 1996). Наблюдалась значительно более длительная фолликулярная фаза ипсилатеральной овуляции по сравнению с контралатеральной овуляцией (Potashnik et al ., 1987; Фукуда, и др., , 1996). Кроме того, ранее было показано, что вероятность беременности ооцитов от контралатеральной овуляции увеличивается по сравнению с таковыми от ипсилатеральной овуляции (Fukuda et al ., 1996, 1998, 1999). Однако неизвестно, различается ли потенциал фертильности ооцитов правого и левого яичников. В этом исследовании к этим вопросам подходили с использованием относительно большой популяции, состоящей из двух отдельных групп фертильных и бесплодных женщин, последняя группа проходила лечение с помощью внутриматочной инсеминации (ВМИ) или экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).Кроме того, продолжительность фолликулярной фазы, исход лечения и, в некоторых случаях, гормональный профиль фолликулярной жидкости и сыворотки в середине лютеиновой фазы у бесплодных женщин, перенесших ЭКО или ВМИ, также оценивались в отношении правостороннего и левостороннего овуляция.

Материалы и методы

Это ретроспективное исследование включало две группы женщин: одну фертильную, а другую — бесплодную. Женщины были классифицированы как бесплодные, если они не смогли забеременеть после как минимум 1 года незащищенного полового акта и обратились в нашу клинику с жалобами на бесплодие.Женщины из фертильной группы забеременели естественным путем и обратились в нашу клинику для проверки и наблюдения за беременностью. Большинство женщин также рожали в нашей клинике. Все женщины в двух группах имели регулярные менструальные циклы (29,4 ± 3,1 дня, диапазон 23–39) без нарушения овуляции и имели два интактных яичника без кисты яичника.

Сторона овуляции и длина фолликулярной фазы у бесплодных женщин

Наблюдения проводились с июня 1990 г. по декабрь 1999 г.Развитие фолликулов и овуляция оценивались в общей сложности в 1033 естественных циклах 258 женщин (возраст 31,2 ± 4,7 года, среднее значение ± стандартное отклонение, диапазон 22–45), проходящих лечение от бесплодия. Причины бесплодия: мужской фактор — 205 пар; неизвестно, 53 пары. Двести восемнадцать женщин прошли 727 циклов ВМИ и 92 женщины прошли 306 циклов ЭКО; 52 женщины прошли циклы как ВМИ, так и ЭКО. Среднее количество изученных циклов у каждого пациента составляло 4,0 (диапазон 1–10). Ни одна из женщин не получала экзогенных гонадотропинов или цитрата кломифена для стимуляции яичников.За развитием фолликулов ежедневно следили с помощью трансвагинального ультразвукового исследования [сканер SSA-250A Toshiba (Токио, Япония) с выпуклым вагинальным датчиком 5,0 МГц или сканер Sonovista CS или EX Mochida (Токио, Япония) с механическим секторным вагинальным датчиком 5,0, 6,0 или 7,5 МГц. ] с момента, когда диаметр фолликула составлял 14 мм, до образования желтого тела или извлечения ооцитов. Овуляция была предсказана по выбросу лютеинизирующего гормона в моче (L-check ^® ; Nipro, Осака, Япония или Gold Sign LH ^® ; Morinaga, Tokyo, Japan).Циклы, в которых развивались два или более преовуляторных фолликула, были исключены из этого исследования. Во время каждого цикла определяли сторону, на которой развивался доминантный фолликул. День 1 был определен как первый день менструации. Продолжительность фолликулярной фазы определялась как день разрыва фолликула или извлечения ооцитов (например, если разрыв фолликула подтверждался на 14 день, продолжительность фолликулярной фазы составляла 14 дней).

Процедура ЭКО у бесплодных женщин

Из 92 женщин, подвергшихся лечению ЭКО с использованием естественных циклов, причины бесплодия были следующими: мужской фактор, n = 72; неизвестно, n = 20.Среднее количество изученных циклов у каждого пациента составило 3,3 (диапазон 1–8). По крайней мере, в одной предыдущей попытке ЭКО у всех этих пар было получено преэмбриональное развитие. Все процедуры выполняли, как описано ранее (Foulot et al , 1989). Вкратце, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) давали, когда диаметр доминантного фолликула составлял> 18 мм, а ооцит извлекали через 34–35 ч после инъекции ХГЧ с помощью трансвагинальной пункции фолликула под контролем УЗИ. Скорость извлечения ооцитов, скорость оплодотворения, скорость расщепления, скорость преэмбрионального образования / общее количество извлеченных ооцитов, скорость беременности / цикл и скорость имплантации (клинические беременности / замена преэмбрионов) оценивались в правом и левом циклы овуляции.Клиническая беременность подтверждена наличием гестационного мешка при трансвагинальном УЗИ.

Измерение стероидных гормонов в фолликулярной жидкости, полученной при извлечении ооцитов, и в сыворотке, полученной в середине лютеиновой фазы от бесплодных женщин

Чтобы оценить состояние здоровья доминантного фолликула, контролировали гормональные профили фолликулярной жидкости, полученные при извлечении ооцитов, как описано ранее (Yding Andersen, 1993, 1995; Fukuda et al ., 1995). Подмножество образцов фолликулярной жидкости было отобрано случайным образом, чтобы образцы из правостороннего и левого циклов овуляции были представлены в равной степени. Были измерены концентрации эстрадиола, прогестерона, тестостерона и андростендиона и рассчитаны соотношения эстрадиол / тестостерон, эстрадиол / андростендион и эстрадиол / тестостерон + андростендион при правосторонней и левосторонней овуляции. Более того, сыворотка в середине лютеиновой фазы (+7 дней, 7 дней после извлечения ооцитов или разрыва фолликула) была собрана у подгруппы бесплодных женщин, у которых наблюдалась как минимум одна правосторонняя и одна левосторонняя овуляция, а также стероидный гормон. концентрации были измерены с использованием автоматической системы хемилюминесценции (ACS) для эстрадиола, прогестерона и тестостерона и радиоиммуноанализа для андростендиона.Образцы фолликулярной жидкости и среднего лютеина не были получены от одной и той же подгруппы женщин. Дисперсия внутри анализа составляла ≤5%, а дисперсия между исследованиями составляла ≤6%. Часть материала из настоящего исследования была использована в предыдущем исследовании (410 естественных циклов у 123 бесплодных женщин, Fukuda et al ., 1996), поскольку протокол процедуры и причины бесплодия не изменились на протяжении всего этого исследования.

Сторона овуляции и беременность в результате правосторонней и левосторонней овуляции у фертильных женщин

Наблюдения для этой части исследования проводились с января 1997 г. по декабрь 1999 г.Сторона овуляции оценивалась с помощью трансвагинального ультразвукового исследования в 1057 небеременных циклах у 856 женщин (возраст: 36,2 ± 6,4 года, диапазон 20–50). Эти женщины, родившие хотя бы одного живорожденного ребенка, ранее посещали нашу клинику для оценки рака матки, выделений из влагалища и других состояний, не связанных с проблемами фертильности. В 712 циклах был локализован доминантный фолликул диаметром> 14 мм, а в оставшихся 345 циклах было идентифицировано отдельное желтое тело в правом или левом яичнике.Если доминантный фолликул наблюдался во время первого посещения, исчезновение доминантного фолликула подтверждалось при втором посещении через 7–14 дней. Если желтое тело наблюдалось при первом посещении, наличие менструации подтверждалось при втором посещении ~ 14 дней спустя. Информация о дне начала и продолжительности менструального цикла была получена от каждой женщины. Если ультразвуковые наблюдения не подтвердили эту информацию, данные были исключены.

Число беременностей с правосторонней и левосторонней овуляцией оценивалось в 569 циклах беременностей у 533 женщин (возраст: 28.3 ± 3,1 года, диапазон 20–46, 36 женщин забеременели дважды), которые обратились в нашу клинику для подтверждения и оценки беременности после естественного зачатия. На 5–9 неделе беременности положение желтого тела определялось либо в правом, либо в левом яичнике, одновременно с подтверждением наличия гестационного мешка in utero . Эти 533 женщины отличались от описанных выше 856 фертильных женщин.

Статистический анализ

Статистическая оценка проводилась с использованием критерия Стьюдента t , критерия χ ² или точного критерия Фишера.При сравнении показателей беременности использовались отношение шансов и 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считались значимыми при P <0,05. Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Результаты

Сторона овуляции и длина фолликулярной фазы у бесплодных женщин

Овуляция из правого яичника произошла в 578 из 1033 циклов (55,9%; достоверно отличается от 50%, P = 0,01). Исключая беременные циклы, правосторонняя овуляция произошла в 505 из 920 небеременных циклов (54.9%; значительно отличается от 50%, P = 0,04). Продолжительность фолликулярной фазы была одинаковой независимо от того, развился ли доминантный фолликул в правом или левом яичнике, составляя 15,5 ± 2,9 дня для правосторонней овуляции и 15,3 ± 2,9 дня для левосторонней овуляции (Таблица I).

Исход ЭКО и исход беременности у бесплодных женщин

При естественном ЭКО правосторонняя овуляция наблюдалась в 178 из 306 циклов (58,2%). Скорость извлечения ооцитов, скорость оплодотворения и скорость дробления были одинаковыми для правосторонней и левосторонней овуляции.Однако скорость доэмбрионального образования при правосторонней овуляции была значительно ниже, чем при левосторонней ( P = 0,03). Напротив, хотя частота наступления беременности на цикл правосторонней овуляции (9%) казалась выше по сравнению с таковой при левосторонней овуляции (7%), разница не была значимой. Кроме того, хотя частота имплантации преэмбрионов, происходящих из фолликулов правого яичника (20%), оказалась выше, чем у левого яичника (13%), не было существенной разницы в скорости имплантации, как показано в Таблице II.

Исход беременности при ВМИ и ЭКО разной продолжительности фолликулярной фазы при правосторонней и левосторонней овуляции бесплодных женщин показан в Таблице III. Отношение беременностей, вызванных правым яичником, к общему числу беременностей (64,6%, 73/113) было значительно выше, чем отношение правосторонней овуляции к общему количеству небеременных циклов (54,9%, 505/920) [ отношение шансов 1,50 (95% ДИ 1,00–2,25), P <0,05], как показано в таблице IV.

Профили стероидных гормонов в фолликулярной жидкости и средней лютеиновой сыворотке у женщин с бесплодием

Концентрации эстрадиола, прогестерона, тестостерона и андростендиона в фолликулярной жидкости, полученные при извлечении ооцитов, и соотношения эстрадиол / тестостерон, эстрадиол / андростендион и эстрадиол / тестостерон + андростендион в правой и левой таблицах показаны в таблице овуляции. .Хотя правосторонняя овуляция показала более высокие концентрации эстрадиола, тестостерона и андростендиона в фолликулярной жидкости, чем левосторонняя овуляция, а концентрации прогестерона и эстрадиола / тестостерона, эстрадиола / андростендиона и эстрадиола / тестостерона + андростендиона, по-видимому, были снижены по сравнению с соотношением эстрадиола / тестостерона + андростендиона. для левосторонней овуляции достоверных различий между правосторонней и левосторонней овуляцией не было.

Средние лютеиновые (+7 дней) концентрации эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови при правосторонней овуляции были значительно выше, чем при левосторонней овуляции ( P = 0.03, P = 0,04 соответственно). Однако концентрации прогестерона и андростендиона были одинаковыми при правосторонней и левосторонней овуляции, как показано в таблице VI.

Сторона овуляции и беременностей, возникающих в результате правосторонней и левосторонней овуляции у фертильных женщин

Овуляция из правого яичника наблюдалась у 578 из 1057 естественных небеременных циклов (54,7%; значительно отличается от 50%, P = 0,04) фертильных женщин и была очень похожа на таковую у бесплодных женщин (54.9%), как показано в Таблице IV.

При оценке 569 циклов, в которых женщина была беременна, доминантный фолликул развился в правом яичнике в 361 случае. 361 беременность привела к 229 живорожденным, 21 самопроизвольному аборту и 111 искусственным абортам. Остальные 208 беременных циклов были ограничены развитием доминирующего фолликула в левом яичнике. В результате 208 беременностей родилось 130 живорожденных, 6 самопроизвольных абортов и 72 искусственных аборта.Те женщины, у которых были самопроизвольные или искусственные аборты, ранее родили по крайней мере одного живорожденного ребенка. Отношение беременностей от правосторонней овуляции к общему числу беременностей составило 63,4% (361/569), что аналогично таковому у бесплодных женщин (64,6%), и было значительно выше, чем соотношение правосторонней овуляции к общему числу беременностей. небеременные циклы (54,7%, 578/1057) [отношение шансов 1,44 (95% ДИ 1,28–1,62), P = 0,0006], как показано в Таблице IV.

Обсуждение

Это исследование, основанное на 2659 естественных менструальных циклах, показывает, что доминирующий фолликул чаще развивается в правом яичнике, чем в левом.В среднем 11 из 20 циклов овуляции (55%) происходят из правого яичника. Более того, это исследование демонстрирует, что вероятность беременности ооцитов из правого яичника, вероятно, выше, чем у ооцитов, полученных из левого яичника. Скорость имплантации преэмбрионов, происходящих из ооцитов правого яичника, по-видимому, выше по сравнению с таковыми из левого яичника, хотя частота преэмбрионального образования выше в ооцитах левого яичника. Гормональные профили подмножества образцов сыворотки, собранных в середине лютеиновой фазы, показали повышенные концентрации эстрадиола и тестостерона в результате правосторонней овуляции по сравнению с левосторонней овуляцией.

Самое крупное предыдущее исследование включало в общей сложности 572 естественных цикла и обнаружило частоту правосторонней овуляции 54,5% (Check et al., 1991), что почти идентично найденному нами (54,8%). В это исследование были включены только бесплодные женщины, тогда как в наше исследование были включены как фертильные, так и бесплодные. Однако мы не смогли продемонстрировать никакой разницы между фертильной и бесплодной группами. Асинхронность между активностью двух яичников не уникальна для людей.У ряда других видов обнаруживаются различия в активности двух яичников, некоторые даже более выраженные, чем у людей. У птиц активен только левый яичник, тогда как правый яичник остается неподвижным, что также наблюдается у китов и шиншилл. Если левый яичник у птиц удаляется или становится функционально нарушенным, правый яичник разовьется в активную гонаду. Преобладание овуляции из правого яичника также наблюдалось у коровы, хотя известно, что анатомия отличается от анатомии человека (Nation et al ., 1999). Механизм, с помощью которого эти два яичника различаются по своей активности, насколько нам известно, неизвестен ни для других видов, ни для человека.

Предполагая, что оба яичника испытывают одинаковый эндокринный контроль гормонов гипофиза, интересно отметить, что концентрация эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови из средней лютеиновой фазы через 7 дней после овуляции или извлечения ооцитов выше, когда овуляция происходит в период овуляции. правый яичник по сравнению с левым. Это может указывать на то, что механизм, который способствует установлению беременности из ооцитов, происходящих из правого яичника, связан с анатомической асимметрией.Васкуляризация может быть различной, и может иметь значение развитие других органов, таких как почки и надпочечники. Чтобы оценить, отличается ли васкуляризация, мы в настоящее время выполняем цветное допплеровское ультразвуковое исследование. Однако это не исключает возможности того, что ооциты, происходящие из правого яичника, по какой-то неизвестной причине обладают внутренне повышенным потенциалом беременности, вызывающим наблюдаемые эффекты.

Отношение беременностей от правосторонней овуляции к общему количеству беременностей было очень схожим для каждой группы пациенток: ЭКО, 62.5%; IUI, 65,1%; фертильные женщины — 63,4%, что позволяет предположить, что этот механизм не связан с общим потенциалом фертильности женщин. Ранее было продемонстрировано, что контрлатеральная овуляция в последующих циклах усиливает беременность в естественных циклах (Fukuda et al ., 1996, 1999, 2000) и в циклах, стимулированных цитратом кломифена (Fukuda et al ., 1998, 1999, 2000). . Если доминирующий фолликул развивается в яичнике, противоположном тому месту, где произошла овуляция в предыдущем цикле, фолликулярная жидкость содержит более благоприятное соотношение андрогенов и эстрогенов, и ооцит более склонен к оплодотворению и преэмбриональному развитию in vitro по сравнению с двух последовательных циклов овуляции из одного яичника.Однако предэмбриональное развитие при правосторонней овуляции ниже, чем при левосторонней, что позволяет предположить, что механизм, который увеличивает потенциал фертильности ооцитов из правого яичника, отличается от механизма контрлатеральной овуляции. В настоящее время мы проводим исследования, в которых отслеживается потенциал фертильности ооцитов с учетом овуляции из правого / левого яичника и латеральности в течение двух последовательных менструальных циклов.

В заключение, овуляция из правого яичника происходит чаще, чем из левого.Кроме того, ооциты правого яичника чаще вызывают беременность, чем ооциты левого яичника. Эта картина идентична в группе фертильных и бесплодных женщин. Основной механизм неизвестен, но может быть связан с повышенной выработкой эстрадиола и тестостерона желтым телом правого яичника.

Число правосторонних (R) и левосторонних (L) овуляций различной продолжительности фолликулярной фазы в 1033 естественных циклах 258 бесплодных женщин

Правый (R) и левосторонний (L) овальный количество различной длины фолликулярной фазы в 1033 естественных циклах 258 бесплодных женщин

Результат ЭКО 306 естественных циклов 92 бесплодных женщин с правосторонней овуляцией (R) и левосторонней овуляцией (L)

Результат ЭКО 306 естественных циклов 92 бесплодных женщин с правосторонней овуляцией (R) и левосторонней овуляцией (L)

Исход беременности ВМИ и ЭКО при различной продолжительности фолликулярной фазы при правосторонней овуляции (R) и левосторонней овуляции (L) бесплодных женщин

Исход беременности ВМИ и ЭКО при различной продолжительности фолликулярной фазы при правосторонней овуляции (R) и левосторонней овуляции (L) бесплодных женщин

Число беременных и небеременных циклов от правосторонней овуляции (R) и левосторонней овуляции (L) у бесплодных и фертильных женщин

Число беременных и небеременных циклов от правосторонней овуляции (R) и левосторонней овуляции (L) у бесплодных и фертильных женщин