Мукополисахариды это: МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — Большая Медицинская Энциклопедия

Содержание

МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — Большая Медицинская Энциклопедия

Мукополисахариды — сложные соединения, молекулы которых состоят из белкового компонента и ковалентно присоединенных к нему углеводных цепей, содержащих большое число повторяющихся дисахаридных звеньев из гексуроновых кислот и аминосахаров; входят в состав межклеточного вещества большинства видов соединительной ткани позвоночных, содержатся в коже, костях, синовиальной жидкости, хрящах, суставах, капсулах, стекловидном теле и роговице глаза, соединительнотканных волокнах сосудов и сердца. Вместе с волокнами коллагена (см.) и эластина (см.) Мукополисахариды образуют матрикс, или «основное вещество», в к-ром находятся фибробласты, являющиеся основными клетками соединительной ткани, синтезирующими Мукополисахариды. Биологическая роль Мукополисахаридов не ограничивается только тем, что они являются «опорными», «склеивающими» и «смазывающими» материалами. Эти соединения играют важную роль в процессах роста и регенерации тканей, оплодотворения и размножения, проницаемости клеточных мембран и во многих других процессах, обеспечивающих нормальное функционирование многих систем организма. Один из представителей этого класса углеводсодержащих соединений — гепарин (см.), обладает противосвертывающей активностью; он находится в межклеточном веществе многих органов — печени, легких, сердца, артериальных сосудов. М. покрывают поверхность почти всех животных клеток, участвуя в ионном обмене, иммунных реакциях, дифференцировке тканей. Нек-рые специализированные клетки, напр, гранулоциты или тромбоциты, содержат М. в специальных органеллах своей цитоплазмы. Наследственные нарушения обмена М., в частности недостаточность гидролитических ферментов, участвующих в распаде этих соединений, приводят к накоплению М. в лизосомах клеток и развитию тяжелых лизосомных болезней накопления — мукополисахаридозов (см.). Изменение нормального обмена М. происходит не только при мукополисахаридозах, но и при различных формах ревматизма, артритах, гиповитаминозах. При нек-рых физиологических и патологических состояниях концентрация Мукополисахаридов в крови может изменяться в сторону уменьшения или увеличения. При беременности, пролиферации или дистрофии тканей, различных инфекциях, облучении рентгеновскими лучами концентрация М. в плазме крови резко увеличивается. При нек-рых заболеваниях почек и поражениях паренхимы печени концентрация М. в крови снижается.

Имеются данные, что при нек-рых стрессовых ситуациях, особенно сопровождающихся повышением кровяного давления, в гладких мышечных клетках крупных сосудов в значительной степени возрастает образование сульфатированных М.— гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата. Накапливающиеся на стенках аорты и других сосудов сульфатированные М., как предполагают, связывают липопротеиды низкой плотности плазмы крови, что способствует образованию атеросклеротических бляшек.

Кроме взаимодействия с липопротеидами, Мукополисахариды способны образовывать комплексы с различными белками крови: с гемоглобином, альфа, бета и гамма-глобулинами, с компонентами фибринолитической системы (фибриногеном, плазминогеном). Нек-рые М. могут подавлять или активировать ряд ферментов. Так, гепарин в модельных опытах активирует аденилатциклазу, а накапливающиеся при болезни Гурлер дерматансульфат и гепарансульфат подавляют активность кислой β-D—галактозидазы лизосом (см. Гаргоилизм).

Большое значение имеют полианионные свойства М. для процессов кальцификации костной ткани. Удаление М. из срезов хряща приводит к резкому снижению отложении минеральных солей в этой ткани. Экспериментально показано, что способность декальцинированного хряща связывать ионы натрия, калия, кальция и др. находится в прямой зависимости от содержания хондроитинсульфата. При обработке декальцинированной кости гиалуронидазой (см.), участвующей в деградации М., включение ⁴⁵Ca в костную ткань резко снижается.

Термин «мукополисахариды» был предложен в 30-х гг. 20 в. Майером (К. Meyer) и в последующие несколько десятилетий широко использовался в научной литературе. При этом полагали, что М. не содержат белков, а их небольшие количества, обнаруживаемые в препаратах М. из различных источников, считали примесями. Однако по мере совершенствования методов препаративного выделения М. стало ясно, что практически во всех М. имеются белковые компоненты, к к-рым ковалентно присоединено значительное число линейных гетерополисахаридных цепей, получивших впоследствии название гликозаминогликанов.

В связи с этим Стейси (М. Stacey) и Баркер (S. Barker) в 1960 г. предложили мукополисахаридами называть углеводбелковые соединения, участвующие в реакциях, характерных гл. обр. для полисахаридов. В этих реакциях М. чаще всего называют просто гликозаминогликанами, иногда кислыми гликозаминогликанами или нейтральными гликозаминогликанами, указывая тем самым на относительное содержание остатков уроновых к-т в гетерополисахаридных цепях молекулы М. Мукополисахариды, поведение к-рых определяется гл. обр. белковым компонентом молекулы, было предложено называть мукопротеидами.

В научной литературе все чаще М. называют гликозаминопротеогликанами или протеогликанами, т. к. эти термины подчеркивают ковалентную связь практически всех типов гликозаминогликанов с белковым компонентом молекулы М., однако в мед. литературе термин «гликозаминогликаны» продолжает оставаться синонимом термина «мукополисахариды».

Формально М. могли бы рассматриваться как одна из разновидностей гликопротеидов (см.), однако принципиальные различия в структуре их молекул заставляют выделять эти углеводсодержащие биополимеры в два различных класса. Молекула гликопротеида состоит обычно из одной или нескольких углеводных цепей, в к-рых содержится не более 15—20 моносахаридных остатков, а углеводные цепи молекулы М., к-рых может насчитываться несколько десятков на молекулу, построены из очень большого числа повторяющихся дисахаридных фрагментов.

В зависимости от структуры углеводных цепей Мукополисахариды подразделяют на семь основных типов. Шесть из них — гиалуроновая кислота (см.), хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат (см.Хондроитинсерные кислоты), дерматансульфат, гепарин и гепарансульфат — являются структурно сходными и содержат в своих полисахаридных цепях чередующиеся дисахаридные звенья, состоящие из остатков сульфатированных аминосахаров и гексуроновых кислот (см.) — D-глюкуроновой или L-идуроновой. В седьмом типе М. углеводная часть представлена кератансульфатом или кератосульфатом,в дисахаридных звеньях к-рого вместо гексуроновых к-т находится D-галактоза. В дополнение к перечисленным семи основным типам гликозаминогликанов, входящих в состав молекулы М., выделены несколько новых типов хондроитинсульфатов (D, Е), дерматансульфата (Н), хондроитина, отличающихся различной степенью сульфатированности гексуроновых к-т и гексозаминов.

Кроме основных моносахаридных компонентов, в составе гликозаминогликанов М. в качестве минорных сахаров встречаются L-фукоза (см. Фукоза), сиаловые кислоты (см.), D-манноза (см. Манноза) и D-ксилоза (см. Ксилоза). Первые три сахара входят в боковые ветви гликозаминогликанов, а ксилоза участвует в образовании углеводпептидной связи большинства М.

Общее строение молекул М. можно представить на моделях двух типов. Согласно одной из них, сравнительно небольшая гидрофобная пептидная часть М. несет на себе значительное количество полисахаридных гидрофобных цепей. Таким строением обладают М. мембраны пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи). Часть молекул М. имеет другое строение — они вытянуты и в основе их лежит пептидный стержень, к к-рому через короткие (приблизительно 10 аминокислотных остатков) или длинные (ок. 35 аминокислотных остатков) интервалы присоединяются углеводные цепи. Присоединение гликозаминогликанов к пептидной части молекулы М. осуществляется через так наз. участок связывания, в к-ром углеводпептидная связь по большей части осуществляется через О-гликозидную связь D-ксилозы с остатком серина пептидной цепи. Кроме ксилозы, специфический участок связывания содержит два остатка галактозы и остаток глюкуроновой к-ты, к к-рой присоединяются повторяющиеся дисахаридные фрагменты, характерные для полисахаридных цепей М.

Мол. вес (масса) М. также варьирует в широких пределах (от 1-105 до 4-106). Такая полидисперсность наблюдается практически во всех препаратах М. и объясняется, по-видимому, не только значительными колебаниями в числе и длине цепей гликозаминогликанов, но и различиями в мол. весах белковых компонентов М. Кроме того, полидисперсность может объясняться способностью молекул М. агрегировать друг с другом, а также с другими биополимерами, в частности с белками.

Структура белковых компонентов М. изучена недостаточно. Аминокислотный состав М. хряща разных животных может свидетельствовать о сходстве их строения и о гомологичности структуры белковых компонентов. Однако, по мнению ряда исследователей, существование нескольких пептидных цепей в М. из хрящей не может быть исключено.

М. хорошо растворяются в воде и водно-солевых р-рах и не растворяются в спирте, ацетоне, эфире и нек-рых других органических растворителях. Полианионные свойства М. определяются присутствием в полисахаридных цепях не только карбоксильных (COOH-) групп гексуроновых к-т, но и сульфатными группировками. Биосинтез углеводной части М. осуществляется серией высокоспецифических гликозилтрансфераз и сульфотрансфераз. В распаде М. участвуют гидролитические ферменты лизосом: Гликозидазы (см. Карбогидразы),сульфатазы (см.), Пептидгидролазы (см.).

Препаративное выделение Мукополисахаридов из свежих или обезвоженных и обезжиренных ацетоном тканей проводят с помощью их экстрагирования солевыми р-рами. Для удаления белкового компонента полученные препараты М. обрабатывают протеолитическими ферментами, гидролизующими углеводпептидные связи. Белки удаляют денатурацией или дальнейшим ферментативным перевариванием, а смесь образовавшихся гликозаминогликанов разделяют фракционным осаждением цетавлоном или с помощью ионообменной хроматографии (см.). К микрометодам, применяемым для оценки степени чистоты М., относится электрофорез на бумаге или на ацетате целлюлозы (см. Электрофорез) в сочетании с иммунологическими методами. Гомогенность М. при таком анализе, подтвержденная аналитическим ультрацентрифугированием, обычно считается надежным критерием индивидуальности М., хотя могут быть определенные трудности в интерпретации результатов в связи с полиморфизмом М.

Методы количественного определения изолированных М. основаны гл. обр. на специфических цветных реакциях, к-рые дают их углеводные компоненты при взаимодействии с сильными к-тами при нагревании: гексуроновые кислоты определяются с помощью карбазола и орцина, нейтральные сахара — антроновым методом и т. д.

Несмотря на то, что структура углеводных компонентов различных М. сходна, между ними имеются определенные различия.

Гиалуроновая кислота является единственным представителем несульфатированных гликозаминогликанов. В отличие от других гликозаминогликанов цепь гиалуроновой к-ты отличается постоянством структуры, для нее не характерны разветвления или какие-либо изменения в составе углеводных компонентов. Другой особенностью гиалуроновой к-ты является большая длина ее цепи. Мол. вес (масса) гиалуроновой к-ты примерно в 10 раз превосходит мол. вес (массу) других гликозаминогликанов. Вследствие своей высокой гидрофильности гиалуроновая к-та связывает интерстициальную воду в межклеточных пространствах, что способствует резкому повышению противодействия тканей сжатию.

Наличие гиалуроновой к-ты в синовиальной жидкости обусловливает ее высокую структурную вязкость, в результате чего суставы способны выдерживать большую нагрузку. В тканях и жидкостях гиалуроновая к-та существует, по-видимому, в комплексе с тем или иным белком, количество к-рого обычно невелико (до 2%) и,по данным разных исследователей, варьирует в зависимости от источника и методов получения гиалуроновой к-ты. Несмотря на то, что ковалентная связь гиалуроновой к-ты с белком доказана в ряде случаев с помощью довольно тонких методов, хим. характер этой связи не выяснен.

Хондроитинсульфаты по сравнению с другими М. наиболее распространены в организме человека и животных. Они подразделяются на хондроитин-4-сульфат (хондроитинсульфат А), хондроитин-6-сульфат (хондроитинсульфат С) и дерматансульфат (хондроитинсульфат В). Полисахаридные цепи двух изомерных хондроитинсульфатов — хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфатов — содержат в качестве повторяющегося звена дисахарид, представляющий собой O-β-D-глюкуронозил-(1 —>3)-β-D-ацетилгалактозамин. При этом хондроитин-4-сульфат сульфатирован при четвертом углеродном атоме (С4), а хондроитин-6-сульфат — при C6-атоме N-ацетилгалактозамина. Каждая полисахаридная цепь обоих хондроитинсульфатов содержит от 30 до 50 дисахаридных фрагментов. Необходимо отметить, что степень сульфатирования полисахаридных цепей хондроитинсульфатов может варьировать. Гетерогенность полисахаридных цепей проявляется в том, что небольшая часть дисахаридных фрагментов хондроитинсульфатов вообще может не быть сульфатирована, а в других определенных участках полисахаридной цепи сульфатированы не только остатки N-ацетилгалактозамина, но и глюкуроновой к-ты. Наконец, структурная гетерогенность проявляется в том, что существуют гибридные молекулы хондроитинсульфатов, содержащие в своих полисахаридных цепях остатки N-ацетилгалактозамина, сульфатированные как при C4, так и при C6. Степень сульфатирования варьирует как в препаратах хондроитинсульфатов, выделенных из одного источника, так и в препаратах, выделенных из разных источников. Изомерные формы хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфатов могут присутствовать в ткани независимо друг от друга или в смеси друг с другом. Большинство препаратов хондроитинсульфатов отличается полидисперсностью. Мол. вес (масса) хондроитинсульфатов колеблется между 10 000 и 60 000. В хрящах и ткани артерий хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфаты соединены со специфическим белковым кором. Белковый компонент составляет ок. 17—22% от всей массы молекулы хондроитинсул ьфатпротеина.

Дерматансульфат (хондроитинсульфат В) является изомером хондроитинсульфатов, в к-ром вместо остатков D-глюкуроновой к-ты имеются остатки L-идуроновой к-ты, связанные α-1—>3-связью с сульфатированным обычно при C₄ N-ацетилгалактозамином. Такие повторяющиеся дисахаридные фрагменты соединены друг с другом β-1—>4-связями. Кроме типичных для дерматансульфата препаратов, содержащих только остатки L-идуроновой к-ты, получены препараты, в к-рых имеется нек-рое количество D-глюкуроновой к-ты; дерматансульфат из ткани аорты лошади наряду с типичными дисахаридными фрагментами содержит в своей молекуле фрагменты хондроитинсульфата и хондроитин-6-сульфата. По своим свойствам дерматансульфат сходен с другими хондроитинсульфатами, однако в отличие от хондроитинсульфата А он обладает свойствами антикоагулянта. Мол. вес (масса) дерматансульфата колеблется в зависимости от источника и способа получения и в среднем равна 23 000.

Кератансульфат, или кератосульфат, отличается от других М. тем, что его дисахаридные звенья не содержат уроновых к-т. Полисахаридная цепь кератансульфата состоит из чередующихся дисахаридных фрагментов, состоящих из остатков D-галактозы и 6-сульфата-N-ацетилглюкозамина, соединенных между собой β-1—>4-связью. Дисахаридные фрагменты соединены β-1—>3-связью. Остатки галактозы в кератансульфате также могут быть сульфатированы. Кроме того, в полисахаридных цепях кератансульфата есть остатки фукозы, маннозы, сиаловых к-т и N-ацетилгалактозамина, положение к-рых в цепи пока точно не известно. Имеются данные о том, что связь с белковым компонентом в кератансульфате из роговицы осуществляется при помощи глинюзиламидной связи между остатками глюкозамина и аспарагина, а в кератансульфате из хряща — при помощи О-гликозидной связи между остатками N-ацетилгалактозамина и OH-группой остатка серина или треонина.

Гепарин и гепарансульфат имеют очень сходную структуру с другими типами гликозаминогликанов, но отличаются от них по локализации и функции в животных тканях. В соединительной ткани гепарин встречается не как структурный компонент, а как внутриклеточный компонент тучных клеток (см.). Гепарин обнаруживается в коже, в тканях легких, печени, слизистой оболочке желудка. Считалось, что повторяющиеся дисахаридные фрагменты гепарина состоят из [(1—>4)-β-D-глюкуронозил — (1—>4)]-α-D-N-ацетилглюкозамина. Однако обнаружение в гепарине остатков L-идуроновой к-ты, а также β-связей D-глюкуроновой к-ты (фрагменты гепарина расщеплялись β-глюкуронидазой) позволило представить углеводную структуру этого биополимера в виде повторяющегося тетрасахаридного фрагмента. Такой тетрасахарид можно рассматривать как два связанных α-1—>4-связью дисахарида, содержащих в своем составе L-идуроновую (сульфатированную при C2) и D-глюкуроновую к-ты, связанные с сульфатированными при C2 и C6 остатками N-ацетилглюкозамина соответственно. Гепарансульфат состоит, по-видимому, из таких же фрагментов с большим количеством N-ацетильных и меньшим количеством N-сульфатных групп и низкой степенью О-сульфатирования.

Гистохимические методы определения мукополисахаридов в тканях

Успешность выявления М. в тканях в значительной мере определяется способом фиксации тканей. Лучшим способом фиксации тканей для гистохим, определения М. является лиофильная сушка (см. Лиофилизации). В гистологической практике в качестве универсального фиксатора углеводных соединений широко используется 10% р-р нейтрального формалина (по Лилли). Этот фиксатор обеспечивает возможность ориентировочного анализа М. при хорошей сохранности структур фиксируемой ткани. Для более полного осаждения М. к р-ру формалина добавляют этанол, соли Свинца, гидроокись бария. Для фиксации нейтральных М. применяется 96% этиловый спирт или жидкость Карнуа. Для сохранения в тканях легкорастворимых М. предложены способы фиксации с применением диоксана, смеси тетрагидрофурана с ацетоном, р-ра цианур-хлорида в метиловом спирте и др.

Большинство методов гистохимического определения М. являются групповыми, т. к. служат для обнаружения соединений с одинаковыми или похожими реакционными группами. Поэтому идентификация отдельных М. требует проведения хим. или ферментативного контроля, а в ряде случаев — применения дублирующих методов.

Групповым методом, лежащим в основе гистохим, определения углеводных соединений, является ШИК-реакция (см.), основанная на избирательном окислении йодной к-той 1,2-гликольных групп углеводов до альдегидов, к-рые в реакции с фуксинсернистой к-той образуют соединение малинового цвета. ШИК-положительную реакцию дают гликоген и нейтральные М., к-рые могут быть в комплексе с белками. Структуры, содержащие кислые М., в тканевых срезах не реагируют с фуксинсернистой к-той. При постановке ШИК-реакции после заливки кусочков ткани в парафин исчезает необходимость дифференцировать нейтральные М. с липидами, растворившимися при проводке срезов, присутствие гликогена исключается ферментным контролем с амилазой.

Специфическим методом гистохим, определения кислых М. является метахроматическое окрашивание их тиазиновыми красителями, к-рые изменяют свой цвет в сторону красного спектра (с появлением фиолетовых, сиреневых тонов) при взаимодействии с упорядоченными полианионными структурами. Хим. компоненты тканей, дающие метахроматическое окрашивание, получили название хромотропных веществ: отсюда выражения «хромотропная субстанция», «хромотропный отек», что означает присутствие в тканевом субстрате кислых М., дающих метахромазию (см.). Феномен метахромазии появляется при наличии активных диссоциированных кислотных групп, карбоксильных или сульфатных, поэтому выявление соединений, дающих метахроматическое окрашивание,проводится при различных значениях pH красящего р-ра. Метахромазия структур, содержащих гиалуроновую к-ту, выявляется при pH 4,0 и выше; сиаловые к-ты дают метахромазию при pH от 2,0 до 3,0; сульфатированные М. метахроматически окрашиваются при более низких значениях pH (от 0,5 до 1,5).

К групповым методам определения кислых Мукополисахаридов относятся также метод Хейла и окраска альциановым синим. Метод Хейла основан на связывании кислыми М. коллоидной гидроокиси железа с последующим выявлением ее локализации по образованию берлинской лазури. Этот метод в комбинации с ШИК-реакцией позволяет четко разграничить нейтральные и кислые М. и выявить кислые М. и ШИК-положительные структуры одновременно на одном срезе. Альциановый синий, относящийся к фталоцианинам, взаимодействует с карбоксильными и сульфатными группами кислых М., образуя с ними комплексы, подобно другим основным красителям (см.). Сульфатированные М. нек-рых тканевых структур слабо окрашиваются альциановым синим, а мягкое метилирование, удаляющее сульфатные группы, усиливает альцианофилию, по-видимому, за счет лучшего доступа красителя к карбоксильным группам субстрата.

Для дифференцирования сульфатированных М. и сиалогликозамино-протеогликанов используют метод метилирования, при к-ром карбоксильные группы блокируются, а сульфатные удаляются; при последующем деметилировании происходит восстановление карбоксильных групп. Т. о., метилирование — деметилирование можно использовать как избирательное десульфирование кислых М.

Идентификация отдельных хромотропных веществ, выявленных всеми этими методами, проводится посредством предварительной обработки тканевых срезов соответствующими ферментами: гиалуронидазами и непраминидазой. Необходимость проведения дифференциального гистохимического анализа М. диктуется тем, что хромотропные структуры, как правило, представляют собой сложные многокомпонентные системы различных углеводных соединений, определение к-рых необходимо для более глубокого понимания сущности физиологических и патологических процессов.

Библиография: Бычков С. М. и Захарова М. М. Новые данные о гликозаминогликанах и протеогликанах, Вопр. мед. химии, т. 25, № 3, с. 227, 1979, библиогр.; Видершайн Г. Я. Биохимические основы гликозидозов, с. 12, М., 1980; Дише 3. Цветные реакции углеводов, в кн.: Методы химии углеводов, пер. с англ., под ред. Н. К. Кочеткова, с. 20, М., 1967; Пирс Э. Гистохимия, пер. с англ., с. 207, М., 1962; Принципы и методы гистоцитохимического анализа в патологии, под. ред. А. П. Авцына и др., с. 15, М.—Л., 1971; Степаненко Б. Н. Химия и биохимия углеводов (полисахариды), с. 161, М., 1978; Briinacombe J. S.j a. Weber J-M. Mucopolisaccharides, Amsterdam, 1964; Complex carbohydrates of nervous tissue, ed by R. U. Margolis a. R. K. Margolis, 34., Y.—L, 1979; Dorfman A. Adventures in viscous solutions, Mol. Cell. Biochem., v. 4, p. 45, 1974, bibliogr.; Kimata K., a. o. Cytodifferentiation and proteoglycan biosynthesis, ibid., v. 1, p., 21 1, 1973, bibliogr.; Lindahl U. a. Hook l’ Glycosaminoglycans their and binding to biological macromolecules, Ann. Rev. Bio-Chem., v. 47, p. 385, 1978, bibliogr. McKusick V. A., Heritable disorders of connective tissue, St Louis, 1972. McManus J. F. A. a. Mowry R. w’ Staining methods, N. Y., 1960.

Г. Я. Видершайн; В. П. Быкова (пат. ан.).

Мукополисахариды — это… Что такое Мукополисахариды?

Хондроитинсульфат

Гликозаминогликаны — углеводная часть углеводсодержащих биополимеров гликозаминопротеогликанов или протеогликанов.

Прежнее название гликозаминопротеогликанов «мукополисахариды» (от лат. mucus — слизь и «полисахариды») исключено из хим. номенклатуры, однако слова на «муко-» по прежнему применяются в медицине. (см., например, муколитики)

Гликозаминогликаны в составе протеогликанов входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани, содержатся в костях, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаза. Вместе с волокнами коллагена и эластина, протеогликаны образуют соединительнотканный матрикс (основное вещество). Один из представителей гликозаминогликанов — гепарин, обладающий противосвёртывающей активностью, находится в межклеточном веществе ткани печени, лёгких, сердца, стенках артерий. Протеогликаны покрывают поверхность клеток, играют важную роль в ионном обмене, иммунных реакциях, дифференцировке тканей. Генетические нарушения распада гликозаминогликанов приводят к развитию большой группы наследственных болезней обмена — мукополисахаридозов.

Молекулы гликозаминогликанов состоят из повторяющихся звеньев, которые построены из остатков -уроновых кислот (D-глюкуроновой или L-идуроновой) и сульфатированных и ацетилированных аминосахаров. Кроме указанных основных моносахаридных компонентов, в составе гликозаминогликанов в качестве так называемых минорных сахаров встречаются L-фукоза, сиаловые кислоты, D-манноза и D-ксилоза.

Практически все гликозаминогликаны ковалентно связаны с белком в молекуле гликозаминопротеогликанов (протеогликанов).

Гликозаминогликаны подразделяются на семь основных типов. Шесть из них структурно сходны — в их полисахаридных цепях чередуются дисахаридные звенья, состоящие из остатков сульфатированных аминосахаров (N-ацетилглюкозамина и N-ацетилгалактозамина) и гексуроновых кислот (D-глюкуроновой или L-идуроновой). Это:

гиалуроновые кислоты
хондроитин-4-сульфат
хондороитин-6-сульфат
дерматансульфат
гепарин
гепарансульфат

В гликозаминогликанах седьмого типа — кератансульфате, или кератосульфате, в дисахаридных звеньях — вместо уроновых кислот находится D-галактоза.

Число чередующихся дисахаридных звеньев в гликозаминогликанах может быть очень большим, и молекулярная масса протеогликанов за счёт этого достигает иногда нескольких миллионов. Несмотря на то, что общая структура различных гликозаминогликанов сходна, они имеют определённые отличительные особенности.

Сульфатные группы могут присоединяться к гликозаминогликанам через атом кислорода (O-сульфатирование) или через атом азота (N-сульфатирование)

Источники

Полисахариды: гликозаминогликаны
Несульфатированные, внеклеточные	Гиалуронан
Сульфатированные, внеклеточные	Хондроитин (Хондроитинсульфат, Дерматансульфат) · Гепарансульфат · Кератансульфаты
Сульфатированные, внутриклеточные	Гепарин
см. также: ферменты и заболевания, связанные с гликозаминогликанами

Wikimedia Foundation. 2010.

Мукополисахарид — это… Что такое Мукополисахарид?

Хондроитинсульфат

гиалуроновые кислоты
хондроитин-4-сульфат
хондороитин-6-сульфат
дерматансульфат
гепарин
гепарансульфат

Источники

Полисахариды: гликозаминогликаны
Несульфатированные, внеклеточные	Гиалуронан
Сульфатированные, внеклеточные	Хондроитин (Хондроитинсульфат, Дерматансульфат) · Гепарансульфат · Кератансульфаты
Сульфатированные, внутриклеточные	Гепарин
см. также: ферменты и заболевания, связанные с гликозаминогликанами

Wikimedia Foundation. 2010.

причины, симптомы и лечение в статье гинеколога-эндокринолога Боровикова О. И.

Дата публикации 24 декабря 2019Обновлено 24 декабря 2019

Мукополисахаридозы — это группа редких наследственных заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена веществ. Они обусловлены нехваткой определённых ферментов, которые участвуют в переработке (расщеплении) гликозаминогликанов — сложных молекул сахара. В связи с чем эти молекулы скапливаются в организме человека в опасно большом количестве и приводят к различным изменениям ^[1]^[14].

Самые явные проявления мукополисахаридозов — множественные деформации костей и суставов и нарушение физического развития (задержка и утеря ранее приобретённых навыков. При определённых типах заболевания (синдромах Шейе, Гурлер — Шейе, Хантера, Санфилиппо — I, II, III типах мукополисахаридозов) помимо прочего нарушается умственное развитие, начиная с лёгких когнитивных нарушений и заканчивая глубокой деменцией ^[13].

Изменения при мукополисахаридозах возникают в результате дефекта ферментного расщепления углеводной части молекулы мукополисахаридов (гликозаминогликанов). При этом в фибробластах и мезенхимальных клетках, которые способны трансформироваться в хрящевые, костные либо жировые клетки, накапливается хондроитинсульфат — вещество, являющееся основой хрящей. Это ведёт к нарушению структуры соединительной, костной и хрящевой ткани ^[13].

Мукополисахаридозы встречаются очень редко: примерно у одного ребёнка среди 56-325 тысяч новорождённых. Их причиной является мутация. Эти болезни довольно сложно диагностировать из-за малой осведомлённости врачей о них. Поэтому больным часто выставляют другие диагнозы и проводят неадекватное лечение.

Мукополисахаридозы делятся на несколько типов. Они различаются первичным генным дефектом, патологическим ферментом, преимущественным поражением той или иной системы органов и тканей, возрастом начала заболевания и тяжестью его течения (см. классификацию). В целом при этих генетических патологиях встречаются множественные нарушения: поражаются костная система, хрящи, печень, селезёнка, головной мозг, роговица глаза, органы лимфатической и дыхательной системы. Из-за особенностей строения дыхательных путей возникают частые инфекционные заболевания органов дыхания и слуха, что приводит к развитию тугоухости и респираторным расстройствам — бронхитам, пневмониям и др.

К самым частым проявлениям мукополисахаридозов относят низкорослость, волосатость и нарушения развития. Они дают о себе знать с раннего детства. Лицо ребёнка, как правило, приобретает грубые черты, становится «взрослым», а голова выглядит довольно большой из-за широкого лба и короткого носа. Губы и язык тоже становятся больше, чем у сверстников. Суставы пальцев плохо гнутся и двигаются. При отдельных типах заболевания нарушается слух и зрение, повреждаются сердечные клапаны и артерии ^[14].

Все формы мукополисахаридоза наследуются по аутосомно-рецессивному типу, т. е. мутировавший ген должен быть у обоих родителей. Исключением является мукополисахаридоз III типа: он наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.

Каждая форма мукополисахаридоза отличается нарушением выработки различных ферментов, что приводит к изменению функции фермента, его нехватке или отсутствию. В результате этого нарушается ферментозависимый распад гликозаминогликанов: из-за нехватки определённых ферментов организм не в состоянии преобразовывать и сохранять эти полисахариды в тканях. Нерасщеплённые гликозаминогликаны через кровь распространяются по всему организму, что приводит к их избыточному накоплению в различных органах и системах ^[14]. Чаще всего эти вещества скапливаются в соединительной ткани, сердце, печени, селезёнке, нервной ткани и оболочках мозга:

Отложение гликозаминогликанов в оболочках мозга способствует сужению субарахноидальных пространств, которые находятся под паутинной оболочкой головного мозга, и формированию гидроцефалии.
Поражение нервных клеток приводит к задержке умственного развития, прогрессирующей деменции.
Деформация метафизов (отделов трубчатых костей), утолщение межсуставных хрящей и суставных связок становятся причинами нарушения подвижности в суставах.
В результате отложения гликозаминогликанов в миндалинах, трахее и голосовых связках возникает отёчность верхних дыхательных путей, нарушается дыхание, что приводит к нарушению вентиляции, частым респираторным заболеваниям, отитам, обструктивным состояниям (непроходимости дыхательных путей).
Отложение гликозаминогликанов в тканях сердца сопровождается кардиомиопатиями и формированием клапанных пороков сердца.
Повреждение канальцев почек может приводить к прогрессирующей артериальной гипертензии.

В зависимости от первичного генетического дефекта выделяют несколько типов мукополисахаридоза:

МПС I типа включает в себя несколько подтипов: синдром Гурлер (H), Шейе (S) и Гурлер — Шейе (H/S) ^[6]^[7]. Мутация при данных фенотипах обнаруживается в гене IDUA, вызывает дефицит фермента альфа-L-идуронидазы ^[4].
МПС II типа— синдром Хантера ^[8]. Мутация при данном заболевании обнаруживается в гене IDS, вызывает дефицит либо отсутствие идуронат-2-сульфатазы, либо дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы ^[5].
МПС III типа— синдром Санфилиппо — имеет несколько подтипов:
МПС III А обусловлен мутацией в гене SGSH, приводит к нехватке гепаран-N-сульфатазы ^[9];
МПС III В обусловлен мутацией в гене NAGLU, вызывает дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы ^[10];
МПС III С обусловлен мутацией в гене HGSNAT, вызывает дефицит гепаран-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы ^[11];
МПС III D обусловлен мутацией в гене GNS, вызывает дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы ^[2]^[12].
МПС IV типа— синдром Моркио — делится на два подтипа:
МПС IV А связан с мутацией в гене GALNS, вызывает дефицит галактозамин-6-сульфатазы;
МПС IV В связан с мутацией в гене GLB1, вызывает недостаточность β-галактозидазы.
МПС VI типа— синдром Марото — Лами — связан с мутацией гена ARSB, вызывает дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы ^[3].
МПС VII типа — синдром Слая — возникает вследствие мутации гена GUSB, приводит к дефициту β-глюкуронидазы.
МПС IX типа является проявлением мутации гена HYAL1, приводит к недостаточности гиалуронидазы.

Остановимся подробнее на каждом типе мукополисахаридоза.

Мукополисахаридоз I H (синдром Гурлер). Основными симптомами заболевания являются: задержка психического и физического развития, умственная отсталость, грубые черты лица, пороки клапанов сердца, помутнение роговицы, низкорослость, тугоподвижность суставов. Первые признаки такого мукополисахаридоза появляются в течение первых 12 месяцев жизни младенца.

Иногда уже с самого рождения отмечается увеличение печени и селезёнки (гепатомегалия), пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Ближе к 6-12 месяцам лицо приобретает грубые черты, напоминающие гаргулью: голова становится больше, выступают лобные бугры, появляются широкие скулы, уплощается и втягивается переносица, укорачиваются носовые ходы, изменяется форма носа, ноздри выворачиваются, рот постоянно полуоткрыт, увеличивается язык, губы становятся пухлыми. Низкорослость становится заметной ближе к 2-5 годам, рост обычно ниже 100 см. Пропорции тела нарушены, шея укорочена ^[3].

Очень часто у таких пациентов уменьшается подвижность крупных и мелких суставов, особенно пальцев, укорачиваются трубчатые кости, кисти рук деформируются и приобретают форму «лапы с когтями» ^[1]. Уменьшаются головки бедренных костей, из-за чего формируется дисплазия тазобедренных суставов. Подвздошные кости приобретают треугольную форму.

С развитием болезни к клинической картине присоединяются признаки поражения внутренних органов, сердца и сосудов, головного мозга, нервной системы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы утолщаются клапаны, уменьшается диаметр артерий, нарушается сократимость сердечной мышцы, возникают кардиомиопатии, повышается артериальное давление. В итоге развивается сердечная недостаточность.

Основными проявлениями вовлечения нервной системы являются прогрессирующее снижение умственных способностей, задержка лингвистического (языкового) развития, гипотония мышц, снижение сухожильных рефлексов, патология черепно-мозговых нервов, снижение слуха ^[6]. Психическое и моторное развитие запаздывает, достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, после чего останавливается и регрессирует, иногда переходя в полную деменцию. Ухудшает ситуацию прогрессирующая гидроцефалия ^[1].

Поведение пациентов с синдромом Гурлер страдает из-за когнитивных нарушений, прогрессирующей тугоухости, бессонницы, связанной с ночной обструктивной задержкой дыхания. Со временем ребёнок становится всё активнее, развивается синдром дефицита внимания, агрессия, расстройства аутистического спектра.

При деформации позвоночника, утолщении оболочек спинного мозга изменяется походка, возникает мышечная гипотония, нарушается чувство равновесия, отмечается непроизвольное мочеиспускание и задержка мочи. При тяжёлом течении заболевания возможны судороги, требующие применения антиконвульсантов.

В возрасте 5-10 лет и старше часто развивается синдром запястного канала. Данное состояние требует обязательной коррекции, в противном случае развиваются контрактуры дистальных межфаланговых суставов, пальцы теряют чувствительность, наступает парез мышц большого пальца.

Скопление полисахаридов в глоточном лимфоидном кольце, надгортаннике и трахее является причиной сужения дыхательных путей, развития обструктивных состояний, рецидивирующих инфекций дыхательных путей и среднего уха.

Для больных мукополисахаридозом I типа также характерно поражение глаз в виде прогрессирующего помутнения роговицы, пигментной дегенерации и повышения внутриглазного давления ^[1].

Средняя продолжительность жизни детей с синдромом Гурлер достигает 10 лет. Частой причиной смерти становятся обструктивные заболевания дыхательной системы, острые и хронические инфекционные процессы, патология сердечно-сосудистой системы.

Мукополисахаридоз I H/S (синдром Гурлер — Шейе) является среднетяжёлой формой заболевания. К самым частым симптомам относятся нарушение движения в суставах, снижение прозрачности роговицы и низкий рост ^[7].

Первые признаки проявляются к 3-8 годам. Из-за преждевременного сращения черепных швов изменяется форма черепа и нарушается рост головного мозга. Переносица уплощается и западает, губы становятся пухлыми, верхняя челюсть становится меньше, повышается оволосение, кожа утолщается.

Как правило, в течение первых 12 месяцев жизни рост нормальный, но по мере взросления скорости роста снижается и развивается низкорослость. Пропорции тела нарушаются ^[1]. Суставы становятся тугоподвижными, нарушается форма костей, деформируется грудная клетка, возникает кифоз, сколиоз позвоночника.

С возрастом увеличиваются миндалины, рецидивируют респираторные заболевания, воспаления среднего уха, нарушается проходимость дыхательных путей. Со стороны глаз поражается роговица: происходит её помутнение из-за накопления гликозаминогликанов ^[7]. Нарушение мозга сопровождается задержкой психического, моторного, лингвистического развития, в исходе развивается деменция. Отмечается гидроцефалия, пахименингит в верхних отделах позвоночника, что приводит к компрессии спинного мозга, развитию патологии в нижележащих отделах ^[1]. Развивается синдром запястного канала, являющийся причиной контрактур суставов. Со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются клапанные аномалии за счёт утолщения створок, нарушение сократимости сердечной мышцы. Увеличение печени и селезенки приводит к диспропорциональному увеличению живота. Патология передней брюшной стенки проявляется пахово-мошоночными грыжами, широким пупочным кольцом с образованием грыж ^[6].

Мукополисахаридоз I S (синдром Шейе, или болезнь Гурлер с поздним началом) — лёгкая форма заболевания. Отличается стёртой клинической картиной. Грубые черты лица, напоминающие гаргулью, также присутствуют, но в более лёгкой степени, чем при синдроме Гурлер. Интеллект, психическое и моторное развитие, как правило, в пределах нормы. Иногда наблюдается незначительное запаздывание развития.

Основными клиническими проявлениями являются поражения суставов, сопровождающиеся нарушением их функции, и отставание в росте ^[1]. Поражение костей и суставов приводит к тугоподвижности конечностей, болевому синдрому, деформации кистей по типу «лапы с когтями», «пустой стопы», вальгусу в коленных суставах (Х-образным голеням), тоннельный синдром способствует развитию контрактур.

Характерны увеличение печени, селезёнки, образование пахово-мошоночных грыж, слабости пупочного кольца ^[1], болезни органов слуха и рецидивирующие инфекционные заболевания органов дыхательной системы, которые приводят к приступам ночного апноэ. Зрение страдает из-за неравномерного помутнения роговицы, повышения внутриглазного давления, пигментной дегенерации сетчатки, что более характерно для больных старше 30 лет.

Часто формируется компрессия срединного нерва, что приводит к развитию карпального туннельного синдрома, связанного со сдавлением срединного нерва между костями, мышцами и связками запястья. Клапанные пороки сердца, расширения аорты могут быть причиной развития сердечной недостаточности.

Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) бывает тяжёлой и умеренно тяжёлой формы. Такое разделение основано на степени поражения нервной системы и возрасте, в котором проявляются первые признаки болезни.

Синдром Хантера включает в себя множество различных признаков с поражением различных органов и систем ^[8]. Основу клинической картины составляют нарушения центральной нервной системы, проявляющиеся задержкой умственного развития, огрубление черт лица, низкорослость, нарушение подвижности суставов.

Большинство симптомов схожи с I типом болезни: грубые черты лица, напоминающие гаргулью, увеличенная мозговая часть черепа, выступающий лоб, уплощённая запавшая переносица, плоский нос с укороченными носовыми ходами, выворачивающиеся ноздри, приоткрытый рот, увеличенный язык, толстые губы, низкий рост, укороченная шея, тугоподвижность суставов, повышенное оволосение, пахово-мошоночные и пупочные грыжи. Отличается запоздалым прорезыванием зубов, длинными густыми ресницами, широкими густыми сросшимися бровями ^[8]. При прогрессировании заболевания волосы осветляются и выпрямляются, становятся сухими и жёсткими.

Для синдрома Хантера характерна сыпь в виде мелких узелков, группирующихся на спине, плечах и бёдрах. Её появление связано со скоплением мукополисахаридов в дерме.

За счёт укорочения и расширения пястных костей, развития пястного тонельного синдрома кисть приобретает когтистую форму. По мере прогрессирования заболевания формируется кифосколиоз, деформируются тазобедренные суставы, возникают различные костные аномалии, увеличивается размер турецкого седла — углубления в клиновидной кости черепа.

Рецидивирующие инфекции органов дыхания и слуха, увеличение миндалин приводят к тугоухости, апноэ во сне. Поражение глаз проявляется помутнением роговицы (реже, чем при других типах болезни), пигментной дегенерацией сетчатки, а при тяжёлых формах происходит дистрофия сетчатки и отёк диска. При развитии внутричерепной гипертензии наблюдается отёк зрительного нерва.

Психическое развитие начинает отставать в возрасте 1,5-3 лет. При тяжёлых формах заболевания к 8-10 годам появляется тяжёлая умственная отсталость и эпилепсия, которая трудно поддаётся лечению. Иногда формируется сообщающаяся гидроцефалия, парезы, потеря чувствительности в конечностях. Известны случаи сдавления спинного мозга, связанные с увеличением толщины оболочек, нестабильностью атлантоаксиального сустава (между затылочной костью и первым шейным позвонком). Это приводит к мышечной слабости, недержанию мочи, задержке мочеиспускания и неуклюжести ^[6]. Из-за поражения ствола головного мозга нарушается глотание и подвижность нижней челюсти. Возможны псевдобульбарные и бульбарные параличи (связанные с поражением продолговатого мозга).

Большую трудность представляют поведенческие нарушения: гиперактивность, агрессия, упрямство. Часто ухудшают ситуацию проблемы со сном, нарушения слуха. Со временем присоединяются расстройства аутистического спектра. Эти состояния трудно поддаются коррекции. При тяжёлом течении заболевания развивается деменция.

Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется клапанными пороками сердца, кардиомиопатией.

С раннего детского возраста отмечается увеличение печени и селезёнки, нарушение переваривания пищи и моторики кишечника. Увеличение языка и поражение височно-нижнечелюстного сустава приводят к нарушению глотания.

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) отличается от других тем, что при нём гликозаминогликаны скапливаются по большей части в тканях мозга, а не в соединительной ткани. Самые яркие клинические признаки: задержка психического развития, маловыраженное поражение суставов, лёгкое огрубление черт лица ^[2].

Первые проявления возникают на втором году жизни: низкорослость, умеренная тугоподвижность суставов, увеличение печени и селезёнки ^[9]. До 3 лет дети обычно развиваются в пределах нормы, а затем утрачиваются ранее приобретённые моторные и речевые навыки, нарушается психическое развитие. В дальнейшем возникает нарушение поведения, грубое нарушение психики, переходящее в деменцию. Речь, как правило, не формируется.

Характерны черепно-лицевые изменения: увеличенные лобные бугры, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые сросшиеся брови, густые ресницы, сухие и жёсткие волосы, повышенное оволосение ^[2].

Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио) сопровождается значительными деформациями костной системы, которые затрагивают в основном руки, ноги и грудную клетку.

В первые месяцы жизни ребёнка признаки заболевания отсутствуют, клиническая картина проявляется только в возрасте 1-3 лет. К 7-8 годам симптомы болезни становятся наиболее яркими. Характерна низкорослость, задержка физического развития. Кожа толстая, малоэластичная. Лицевые признаки: широкий рот, укороченный нос, редкие зубы, дисплазия эмали зубов.

Мышцы гипотоничны, грудная клетка деформирована, отмечается кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Интеллект не страдает ^[3]. Суставы тугоподвижны, нередко развиваются контрактуры. Часто появляется шейная миелопатия — поражение волокон спинного мозга с нарушением проведения нервного импульса. Иногда развивается тугоухость. Отмечается слабость апоневроза передней брюшной стенки с образованием грыж ^[3].

Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото — Лами) имеет разнообразные проявления, которые прогрессируют с разной скоростью. Характерна низкорослость, снижение зрения, грубые черты лица, тугоухость, снижение подвижности суставов, увеличение печени и селезёнки, поражение сердечно-сосудистой системы и органов дыхания. Интеллект, как правило, в пределах нормы.

Черты лица напоминают гаргулью. Нарушены пропорции тела, формируется карликовость. Суставы деформированы, множественные деформации костей приводят к инвалидизации. Отмечается нарушение развития тел грудных позвонков, их переломы при незначительной нагрузке. Часто возникает сдавление спинного мозга, связанное с нестабильностью шейного отдела позвоночника. Иногда развиваются клапанные пороки сердца, приводящие с сердечной недостаточности. Со стороны желудочно-кишечной системы наблюдается синдром раздражённого кишечника, увеличение печени и селезёнки.

Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) проявляется увеличением печени и селезёнки, образованием пахово-мошоночных или пупочных грыж, низкорослостью, деформацией грудной клетки, кифосколиозом в поясничном и крестцовом отделах позвоночника, искривлением нижних конечностей, рецидивирующими респираторными заболеваниями, грубыми чертами лица с широко расставленными глазами, уплощённой переносицей и вывернутыми вперёд ноздрями. Иногда наблюдаются клапанные пороки сердца и кардиомиопатия.

Мукополисахаридозы – путь к диагнозу. Клиническая фармакология и терапия

Мукополисахаридозы (МПС) – это группа редких лизосомных болезней накопления, характеризующихся нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ). Причиной каждого МПС является генетически обусловленный дефицит определенного лизосомного фермента, участвующего в разрушении ГАГ. Практически все МПС (за исключением МПС II) наследуются по аутосомно-рецессивному типу и с равной частотой встречаются у мальчиков и девочек. МПС II – это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое развивается у мальчиков, хотя описаны отдельные случаи и у девочек [1].

Накопление ГАГ в лизосомах различных тканей сопровождается разнообразными системными проявлениями, в том числе поражением опорно-двигательного аппарата, сердца, нервной системы, органа зрения и др., и приводит к прогрессирующему ухудшению функции внутренних органов. МПС в целом характеризуются тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом, поэтому многие пациенты умирают в детском или подростковом возрасте. Однако возможно и более легкое течение заболевания, в частности МПС I и МПС VI, когда симптомы появляются в подростковом или старшем возрасте и нарастают более постепенно, а пациенты доживают до зрелого возраста [2,3]. В таких случаях диагноз нередко устанавливают с опозданием, а МПС длительно протекает под маской других болезней, прежде всего ревматических. Выделение легкого варианта течения МПС весьма условно, так как при медленном прогрессировании заболевания в конечном итоге развивается тяжелое поражение отдельных органов, которое приводит к инвалидизации пациентов и может потребовать оперативного вмешательства (например, протезирование тазобедренного сустава, имплантация искусственного клапана сердца, декомпрессия спинного мозга) [4]. МПС – это неоднородная группа заболеваний, которые имеют как общие фенотипические признаки, так и существенные различия (табл. 1, 2)

ТАБЛИЦА 1. Спектр клиническихпроявлений МПС
• МПС I, II и VII – системные заболевания, поражающие различные органы и ткани, включая ЦНС; неврологические нарушения не бывают изолированными.
• МПС III характеризуется поражением ЦНС при отсутствии соматических проявлений.
• МПС IV поражает в основном опорно-двигательный аппарат и не сопровождается снижением интеллекта.
• При МПС VI наблюдается поражение различных органов и систем, интеллект остается нормальным.

ТАБЛИЦА 2. Классификация МПС
Тип	Название	Фермент	Ген	Тип наследования	Лечение
МПС I	Синдромы Гурлера, Шейе или Гурлера-Шейе	α-L-идуронидаза	IDUA 4p16.3	Аутосомно-рецессивный	Ларонидаза
МПС II	Синдром Хантера	Идуронат-2-сульфатаза	IDS Xq28	X-сцепленный рецессивный	Идурсульфаза
МПС IIIA	Синдром Санфилиппо A	Гепаран-N-сульфатаза	SGSH 17q25.3	Аутосомно-рецессивный	Разрабатывается
МПС IIIB	Синдром Санфилиппо В	α-N-ацетилглюкозаминидаза	NAGLU 17q21	Аутосомно-рецессивный
МПС IIIC	Синдром Санфилиппо С	Ацетил-КоА α-глюкозамин-ацетил-трансфераза	HGSNAT 8p11.1	Аутосомно-рецессивный
МПС IIID	Синдром Санфилиппо D	N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза	GNS 12q14	Аутосомно-рецессивный	—
MПС IVA	Синдром Моркио А	Галактозамин-6 сульфатсульфатаза	GALNS 16q24.3	Аутосомно-рецессивный	Элосульфаза
MПС IVB	Синдром Моркио В	β-Галактозидаза	GLB1 3p21.33	Аутосомно-рецессивный	—
MПС VI	Синдром Марото-Лами	Арилсульфатаза B	ARSB 5q11.q13	Аутосомно-рецессивный	Галсульфаза
МПС VII	Синдром Слая	β-Глюкуронидаза	GUSB 7q21.11	Аутосомно-рецессивный	Разрабатыва
МПС IX	Синдром Натовича	Гиалуронидаза I	AH 3p21.3-p21.2	Аутосомно-рецессивный	—

Своевременная диагностика МПС сегодня приобрела особое значение, учитывая возможность заместительной терапии рекомбинантными ферментами, такими как идурсульфаза (МПС II), ларонидаза (МПС I), галсульфаза (МПС VI) и элосульфаза (МПС IVA), которые позволяют улучшить состояние больных или по крайней мере затормозить прогрессирование заболевания [5]. Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) более эффективна, если ее начинают на более раннем этапе, когда еще отсутствуют необратимые проявления болезни.

Трудности диагностики МПС

МПС относятся к очень редким (орфанным) заболеваниям. В разных странах различные МПС регистрировали с частотой 1 на 16000-29000 живых новорожденных [6,7], а в 2007 году в Скандинавских странах распространенность МПС составила всего 4-7 случаев на 1 млн населения [8]. В связи с этим информированность врачей, особенно наблюдающих взрослых пациентов, о МПС низкая. Дополнительные сложности в диагностике возникают при более легком течении МПС, особенно при отсутствии типичных фенотипических проявлений, таких как низкий рост и характерные черты лица. Например, в зависимости от клинических проявлений и течения выделяют три формы МПС I – тяжелую (синдром Гурлера), промежуточную (синдром Гурлера-Шейе) и более легкую (синдром Шейе). Во всех случаях причиной заболевания является мутация гена, кодирующего α-L-идуронидазу. У пациентов с синдромом Гурлера симптомы появляются в раннем детском возрасте и часто наблюдается тяжелое поражение ЦНС, в то время как при синдроме Шейе симптомы менее выражены и возникают значительно позднее, а когнитивные расстройства обычно отсутствуют [9]. Два варианта течения заболевания – тяжелый и более легкий – возможны и при МПС VI (синдроме Марото–Лами), обусловленном мутациями гена, кодирующего арилсульфатазу В.

В клинике им. Е.М. Тареева за последние 3 года были обследованы 5 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 33 лет с МПС VI. У трех из них диагноз был установлен в подростковом возрасте (от 7 до 16 лет), а у двух – в возрасте 23 и 30 лет, соответственно. Необ хо димо подчеркнуть, что хотя у двух последних пациенток наблюдалось замедленное прогрессирование заболевания, тем не менее, в обоих случаях на момент госпитализации в клинику имелось тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата с резким ограничением подвижности в суставах, пороки клапанов сердца, стеноз шейного отдела позвоночника, нарушение проходимости дыхательных путей, поражение органа зрения и др. Обе пациентки были низкого роста (132 и 146 см) [4].

Замедленное прогрессирование течение иногда на блюдается и при МПС II (синдроме Хантера). Два года назад в нашу клинику был госпитализирован 42-летний пациент с МПС II, который был диагностирован в возрасте 13 лет на основании характерных изменений внешнего вида и наличия синдрома Хантера у старшего брата и подтвержден при энзимологическом (дефицит активности идуронат-2-сульфатазы) и молекулярногенетическом (мутация с.236С>А гена IDS в гемизиготном состоянии) исследованиях [10]. В течение длительного времени состояние пациента оставалось удовлетворительным. Успешно закончил школу, а затем институт. Работал инженером на заводе. С 30-летнего возраста прогрессирующее снижение чувствительности и боли в кистях и стопах, ухудшение зрения и выпадение центральных полей зрения, однако продолжал работать. Резкое ухудшение состояния, связанное с развитием сердечной недостаточности на фоне тяжелого порока аортального клапана, было отмечено только за год до госпитализации, т.е. в возрасте около 40 лет.

При обращении к ревматологу на МПС может указывать поражение суставов, не сопровождающееся признаками воспаления, такими как припухание, повышение СОЭ и/или уровня С-реактивного белка [12]. T. Rocha Siqueira и соавт. измеряли экскрецию ГАГ с мочой у 55 пациентов в возрасте от 3 до 21 года (в среднем 9 лет) с невоспалительной артропатией неясного генеза. У всех больных определялись дискомфорт или боль в суставах, а у 2/3 – скованность [12]. Экскре ция ГАГ была повышена у 1 из 55 больных. При дополнительном обследовании у 15-летней пациентки был установлен диагноз МПС II. Хотя очевидным ограничением этого исследования было небольшое число обследованных пациентов, тем не менее, полученные данные указывают на возможную роль скрининга в диагностике более легких форм МПС.

Как заподозрить МПС?

В настоящее время известно 11 лизосомных ферментов, дефицит которых приводит к развитию 7 типов МПС [13]. Замедленное прогрессирование заболевания и более поздняя диагностика чаще отмечаются у пациентов с МПС I, IV, VI и VII, в то время как другие типы МПС обычно характеризуются тяжелым течением и более короткой продолжительностью жизни. Следует отметить, что в задачи практического врача не входит дифференциальная диагностика различных МПС – вполне достаточно заподозрить этот диагноз и направить пациента на консультацию к генетику и/или провести скрининговое исследование (определение экскреции ГАГ с мочой).

Рис. 1. Два брата с МПС II. Низкий рост, короткая шея, характерные черты лица, ограничение подвижности в плечевых суставах, пупочная грыжа

Хотя МПС представляют собой неоднородную группу болезней и отличаются по тяжести течения и частоте поражения центральной нервной системы, тем не менее, в целом клинические проявления некоторых из них достаточно однотипны и позволяют предположить наличие заболевания, особенно у пациентов старшего возраста при наличии типичного фенотипа. При осмотре пациентов с МПС прежде всего обращают на себя внимание низкий рост, непропорциональное строение скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), а также грубые черты лица, толстые губы, увеличение языка, запавшее переносье, увеличение расстояния между глазами (гипертелоризм) (рис. 1, 2). При тяжелом течении МПС рост пациентов не превышает 95-100 см, хотя при медленном развитии заболевания может достигать 140-150 см. Например, в нашей серии наблюдений рост 5 взрослых пациентов с МПС VI варьировался от 132 до 153 см, а рост 42-летнего пациента с МПС II составлял 158 см. В крупном исследовании среди 121 пациента с МПС VI доля взрослых составляла около 25% [14]. Средний рост больных в возрасте 19-24 и 25-56 лет равнялся 142,7±20,1 и 157,0±8,5 см, соответственно. Таким образом, по крайней мере у части больных МПС рост может быть фактически нормальным.

Рис. 2. ПациентсМПСVI

При всех МПС развивается тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата (множественный дизостоз), которое проявляется тугоподвижностью и контрактурами суставов (в большей степени ухудшается разгибание), деформацией кистей (“когтистая лапа”) (рис. 3) и позвоночника (кифоз, сколиоз), воронкообразной грудной клеткой. Наблю даются недоразвитие таза, дисплазия головок бедренных костей и вальгусное положение шейки бедренной кости. Ограничение подвижности суставов отмечается уже в детском или подростковом возрасте, постепенно нарастает и в конечном итоге служит причиной инвалидизации больных.

Рис. 3. Характерныеизменениякистиупациента с МПС III

Для МПС IV (синдрома Моркио), в отличие от других типов МПС, типично развитие гипермобильности суставов, обусловленной деформацией метафизов, гипоплазией костей и деградацией соединительной ткани, окружающей суставы [15].

У пациентов с МПС часто наблюдаются обструкция глотки, верхних и нижних дыхательных путей, связанная с увеличением языка и миндалин, сужением трахеи, утолщением надгортанника и голосовых связок, отложением ГАГ в слизистой оболочке бронхов. Обструкция дыхательных путей сопровождается затрудненным дыханием и громким храпом с эпизодами апноэ во время сна. Характерно развитие рецидивирующего среднего отита, вызывающего прогрессирующую тухоугость, которая обусловлена как кондуктивными, так и нейросенсорными механизмами. Причинами нарушения функции дыхания могут быть также небольшие размеры и малоподвижность грудной клетки, растя жение живота в сочетании с кифозом, сколиозом и значительным поясничным лордозом, а также рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей.

Еще одно типичное проявление МПС – поражение клапанов сердца, частота которого достигает 60-90%. С. Wippermann и соавт. обследовали 84 больных в возрасте от 1 до 47 лет с различными типами МПС [16]. Частота недостаточности митрального и/или аортального клапана составила 75,0%, однако тяжелая митральная или аортальная регургитация наблюдалась только в 4,8% и 8,3% случаев, соответственно. Частота пороков клапанов сердца достигала 89-100% у больных МПС I, II и VI, но была ниже у пациентов с МПС III и IV – 3366%. В другом исследовании у 28 больных МПС VI частота поражения митрального клапана составила 96%, трикуспидального – 71% и аортального – 43% [17]. Следует отметить, что, в отличие от некоторых других лизосомных болезней накопления, таких как болезнь Фабри, для МПС не характерно тяжелое поражение миокарда.

У большинства больных МПС I, VI и VII часто отмечается помутнение роговицы, в то время как при других типах МПС оно отсутствует [18].

У пациентов с тяжелыми формами МПС I и II наб лю дается поражение ЦНС (поведенческие расстрои ̆ства, задержка умственного развития, ухудшение интеллекта, тяжелая когнитивная дисфункция) [10]. Выраженные неврологические и когнитивные расстройства характерны также для МПС III. В то же время у большинства пациентов с МПС VI сохраняется нормальный интеллект.

МПС I, II и VI могут привести к развитию синдрома запястного канала, проявляющегося стойкой болью и онемением пальцев кисти в результате сдавления срединного нерва между костями и сухожилиями мышц запястья. Возможно также сдавление спинного мозга вследствие сужения спинно-мозгового канала и нестабильности атлантоаксиального канала. Компрессион ная миелопатия может осложниться слабостью в нижних конечностях и спастической параплегией или квадриплегией.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики МПС у пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата представлен на рис. 4 [19]. Если контрактуры суставов определяются у новорожденного ребенка, то наиболее вероятен диагноз артрогрипоза – заболевания, характеризующегося врожденными контрактурами двух и более суставов несмежных областей в сочетании с мышечной гипо- или атрофией. Различают артрогрипоз с поражением верхних и/или нижних конечностей, генерализованный и дистальный варианты. Артрогрипоз – это не самостоятельная нозологическая форма, а скорее физический симптом, который может быть обусловлен различными причинами, например, ограничением движений плода во время его развития (многоводие, маловодие, пороки развития и опухоли матки, многоплодная беременность), нарушением развития мышц (вирусные инфекции), генетическими факторами и др.

Рис. 4. Алгоритм дифференциальной диагностики у пациентов с тугоподвижностью/контрактурами суставов

Боли и тугоподвижность суставов, появляющиеся в детском или подростковом возрасте, могут имитировать ревматические заболевания, в частности юношеский идиопатический артрит, ревматоидный или псориатический артрит. Основное значение для дифференциальной диагностики с этими заболеваниями имеют отсутствие воспалительной боли (т.е. боли, возникающей по утрам и сопровождающейся скованностью, которая уменьшается на фоне физической активности), локальных (припухание и болезненность при пальпации суставов) и системных (повышение температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления (рис. 4) [19]. Глюкокортикостероиды неэффективны, хотя нестероидные противовоспалительные препараты могут несколько уменьшить имеющиеся симптомы.

Признаки поражения суставов, появляющиеся в более старшем возрасте, часто расценивают как первичный остеоартроз. Дифференцировать поражение опорно-двигательного аппарата при МПС с этим забо леванием позволяют развитие артропатии в подростковом или молодом возрасте при отсутствии факторов риска первичного остеоартроза и наличие других типичных проявлений генетического заболевания (карликовый рост, измененные черты лица, порок клапана сердца, помутнение роговицы и т.п.) (табл. 3).

ТАБЛИЦА 3. Симптомы, позволяющие заподозрить МПС [19]
Поражение опорно-двигательного аппарата
Контрактуры суставов, развивающиеся в раннем возрасте и не сопровождающиеся признаками воспаления или эрозивными изменениями костей
“Когтистая лапа”
Деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, лордоз)
Рентгенологические признаки множественного дизостоза
Другие клинические проявления
Нарастающая “грубость” черт лица
Помутнение роговицы
Короткая ригидная шея
Частые респираторные инфекции, рецидивирующий средний отит, заложенность носа, шумное дыхание/храп
Шум в сердце
Пупочные и/или паховые грыжи
Низкий рост
Нарушение походки
Увеличение живота за счет печени и селезенки

Скрининговым методом диагностики МПС является измерение экскреции ГАГ с мочой. Определение типа ГАГ в моче (дерматансульфат, гепарансульфат, хондороитинсульфат и кератансульфат) с помощью тонкослойной хроматографии или электрофореза имеет определенное значение для дифференциальной диагностики МПС, однако результаты этих исследований все же не позволяют установить окончательный диагноз. Экскреция ГАГ с мочой у детей, подростков и молодых людей с МПС обычно превышает таковую у здоровых людей сопоставимого возраста [13]. Однако у взрослых людей с МПС, особенно с более легкими и медленно прогрессирующими формами заболевания, она может оказаться близкой к норме. Соответственно, следует осторожно интерпретировать результаты этих тестов и продолжать обследование, если диагноз МПС представляется вероятным на основании клинических данных.

Следующий этап диагностики – определение активности лизосомных ферментов в высушенных пятнах крови, лейкоцитах или фибробластах. Анализ высушенных пятен крови обычно проводят в тех случаях, когда образец необходимо отправить в лабораторию, находящуюся в другом городе или стране. Более надежным считают исследование лейкоцитов, выделенных из цельной крови, или культивированных фибробластов.

Для подтверждения диагноза проводят молекулярногенетическое исследование, которое необходимо также для выявления носителей мутантных генов и пренатальной диагностики.

Лечение мукополисахаридозов

Для патогенетической терапии МПС применяют рекомбинантные формы ферментов, дефицит которых лежит в основе развития соответствующего заболевания, в том числе ларонидазу для лечения МПС I, идурсульфазу – МПС II, галсульфазу – МПС VI, элосульфазу альфа – МПС IVa (в Российской Федерации последний препарат не зарегистрирован). Все препараты предназначены для внутривенного введения. Их эффективность и безопасность установлены как в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, так и длительных наб людательных исследованиях, позволивших изучить отдаленные эффекы ФЗТ [20].

Эффективность и безопасность галсульфазы оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом, 24-недельном исследовании 3 фазы у 39 больных МПС VI [21]. Критериями эффективности были толерантность к физической нагрузке и экскреция ГАГ с мочой. Лечение галсульфазой в течение 24 недель по сравнению с плацебо привело к значительному увеличению пройденной за 12 минут дистанции (р=0,025) и скорости подъема по лестнице (р=0,053) и достоверному снижению экскреции ГАГ с мочой (p<0,001).

P. Harmatz и соавт. изучали эффективность длительной терапии галсульфазой (97-260 недель) у 56 пациентов (средний возраст 12 лет; от 5 до 29 лет) с МПС VI, которые принимали участие в трех клинических исследованиях [22]. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась после начала лечения галсульфазой, а дос тиг нутый эффект сохранялся в отдаленном периоде. К концу наблюдения средняя степень снижения экскреции ГАГ составила от 71% до 79%. У подавляющего большинства пациентов (84-89%) наблюдалось стойкое увеличение толерантности к физической нагрузке, которую оценивали на основании пройденной за 6 или 12 минут дистанции и скорости подъема по лестнице. Переносимость ФЗТ была хорошей. Доля завершенных инфузий галсульфазы составила 98%. Лечение было прекращено только у 3 пациентов (один из группы плацебо). Нежелательные явления отмечались у всех пациентов, однако чаще всего были легкими или умеренно выраженными и не связанными с исследуемым препаратом.

R. Giugliani и соавт. проанализировали результаты 10-летнего наблюдения 117 пациентов с МПС VI [23]. У 55 больных проводилась ФЗТ галсульфазой в среднем в течение 6,8±2,2 лет. Через 10 лет экскреция ГАГ с мочой снизилась в среднем на 87,9%. Средний рост увеличился на 20,4±12,4 и 16,8±6,3 см у пациентов, которые начали лечение в возрасте 4-7 лет и 8-12 лет, соответственно. У пациентов, которые завершили 6-минутную пробу, пройденная дистанция увеличилась на 65,7±100,6 м, а форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – на 29% и 18%, соответственно. С помощью метода Каплана-Мейера было показано, что лечение галсульфазой приводит к значительному увеличению выживаемости больных МПС VI. Сходные данные были получены с помощью модели пропорционального риска Кокса. Таким образом, результаты исследования показали, что длительная терапия галсульфазой не только улучшает рост, толерантность к физической нагрузке и показатели функции легких, но и увеличивает выживаемость больных МПС VI.

Эффективность и безопасность идурсульфазы были установлены в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 96 больных в возрасте от 5 до 31 года с МПС II [24]. Первичным критерием эффективности была комбинированная конечная точка, включавшая в себя пройденную за 6 минут дистанцию и ФЖЕЛ в процентах от должной. По этому показателю через 1 год идурсульфаза достоверно превосходила плацебо. Кроме того, ФЗТ привела к достоверному увеличению объема движений в локтевом суставе, пройденной за 6 минут дистанции и ФЖЕЛ, а также достоверному уменьшению размеров печени и селезенки. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась по сравнению с плацебо. При продолжении лечения открытым методом в течение еще 2 лет были отмечены дальнейшее увеличение ФЖЕЛ и нормализация экскреции ГАГ [25]. Значительное увеличение роста при лечении идурсульфазой было выявлено при ретроспективном анализе результатов терапии у больных, включенных в регистр Hunter Outcome Survey [26].

Эффективность и безопасность ларонидазы (0,58 мг/кг/нед) изучались в 26-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 45 больных МПС I [27]. Лечение ларонидазой по сравнению с плацебо привело к достоверному увеличению медианы ФЖЕЛ (р=0,009) и пройденной за 6 минут дистанции (р=0,039), а также уменьшению размеров печени и экскреции ГАГ с мочой, а у пациентов с более тяжелой формой заболева ния – к уменьшению апноэ во время сна и увеличению объема движения в плечевых суставах. Эффективность препарата была также подтверждена при мета-анализе 4 исследований, которые показали, что препарат вызывает уменьшение экскреции ГАГ с мочой, гепатомегалии и индекса массы левого желудочка и улучшение объема движений в суставах у больных МПС I [28].

Заключение

МПС – это группа редких заболеваний, которые обычно диагностируют поздно вследствие низкой информированности врачей о лизосомных болезнях накопления. Наибольшие диагностические трудности возникают при более легких формах МПС, которые характеризуются медленным развитием соматических проявлений и стертостью типичных внешних признаков. Выделение легких, или ослабленных (attenuated), форм МПС весьма условно, так как в конечном итоге у таких больных развиваются инвалидизирующие осложения, часто требующие оперативного лечения. Одним из типичных симптомов МПС I, II и VI является нарастающая тугоподвижность в суставах, поэтому такие больные могут обращаться за помощью к ревматологам. Особенность поражения опорно-двигательного аппарата при МПС – отсутствие локальных (припухания суставов и болезненности при их пальпации) и системных (повышения температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления. Исключить остеоартроз позволяют молодой возраст пациента и отсутствие типичных факторов риска дегенеративных заболеваний суставов. Важное диагностическое значение имеют системные проявления, такие как пупочная и паховая грыжа, изменение черт лица, помутнение роговицы, низкий рост, увеличение печени и селезенки, рецидивирующие инфекции дыхательных путей и средний отит и др. Если заподозрен диагноз МПС, то необходимо определить экскрецию ГАГ с мочой, а также измерить активность лизосомных ферментов и провести молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза.

Мукополисахариды — Студопедия

Мукополисахариды получили свое название потому, что ряд веществ этого класса имеют слизистую консистенцию (от лат. mucus – слизь). Для мукополисахаридов характерно наличие их в молекулах значительного количества остатков аминосахаров и уроновых кислот. Это полисахариды соединительной ткани. Мукополисахариды обычно связаны с белками. Важнейшими представителями этой группы полисахаридов являются гиалуроновая кислота, хондроитин-серные кислоты и гепарин.

Гиалуроновая кислота построена из дисахаридных остатков, соединенных b-1,4-гликозидными связями. Дисахаридный фрагмент состоит из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, связанных b-1,3-гликозидной связью:

Гиалуроновая кислота имеет высокую молекулярную массу порядка 10⁶, растворы ее обладают высокой вязкостью. Высокая вязкость гиалуроновой кислоты отчасти вызвана ее полианионным характером при физиологических значениях рН, которые способствуют гидратированию цепей и образованию между ними водородных связей. Вследствие высокой вязкости она понижает проницаемость тканевых оболочек и препятствует проникновению в ткани болезнетворных микроорганизмов. Особенно высоко ее содержание в коже, стекловидном теле глаза, сухожилиях. Гиалуроновой кислоте присущи не только структурные функции. Пронизывая ткани в качестве межклеточного вещества гиалуроновая кислота регулирует поступление в клетки тех соединений, которые или нужны для жизнедеятельности клетки или являются ее продуктом.

Хондроитинсульфат– непременная составляющая часть хряща, костной ткани, сухожилий, сердечных клапанов. Хондроитинсульфат прочно связан с белком коллагеном.

Хондроитинсульфаты состоят из дисахаридных остатков N-ацетилированного хондрозина, соединенных b-1,4-гликозидными связями. В состав хондрозина входят D-глюкуроновая кислота и D-галактозамин, связанные между собой b-1,3-гликозидной связью.

Как свидетельствует само название, эти полисахариды являются эфирами серной кислоты (сульфатами). Сульфатная группа образует эфирную связь с гидрокисльной группой N-ацетил-D-галактозамина, находящейся либо в 4-м, либо в 6-м положении. Соответственно различают хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат.

Наличие дополнительных SO₃-группировок сообщает еще больший полианионный характер хондроитинам.

Гепарин – гетерополисахарид, широко распространенный в тканях животного организма и особенно в значительных количествах содержащийся в печени, сердце, мышцах и легких. Ничтожные количества гепарина задерживают свертывание крови, т.е. он является сильным природным антикоагулянтом. Благодаря этому гепарин получил практическое применение в медицине.

Гепарин состоит из повторяющихся дисахаридных единиц, в состав которых входят остатки D-глюкозамина и двух уроновых кислот – D-глюкуроновой и L-идуроновой (преобладает). Внутри дисахаридного фрагмента осуществляется a-1,4-связь, если фрагмент оканчивается L-идуроновой кислотой, и b-1,4-связь, если D-глюкуроновой кислотой.

Аминогруппа у большинства глюкозаминных остатков сульфатирована, а у некоторых из них – ацетилирована.

Мукополисахариды — Большая советская энциклопедия

Мукополисахари́ды

(от лат. mucus — слизь и Полисахариды)

полимерные углевод-белковые комплексы с преимущественным содержанием углеводной части (70—80%). Наиболее изучены кислые М. различных видов соединительной ткани и некоторых жидкостей организма (синовиальная жидкость суставов, стекловидное тело глаза). Основные представители М.: Гиалуроновая кислота, Гепарин, Хондроитинсерные кислоты, кератосульфат (входит в состав хрящей и роговицы глаза). Углеводная часть кислых М. — линейный полисахарид с периодически повторяющимся звеном, состоящим из остатка N-сульфо- или N-ацетиламиносахара (D-глюкозамина или D-галактозамина) и уроновой кислоты. Остатки серной кислоты в составе сульфатированных М. связаны с гидроксильными группами моносахаридных компонентов. Кислые М. сильно различаются по молекулярной массе, прочности связывания компонентов и по функциональным свойствам.

Благодаря способности связывать и удерживать воду кислые М. служат природным смазочным материалом суставов и определяют эластичность соединительной ткани; входя в состав хрящей и связок, М. выполняют опорно-двигательные функции. М. обладают бактерицидными свойствами. Состав М. соединительной ткани меняется при старении. Нарушения обмена М. вызывают изменение состава соединительной ткани и жидкостей организма и приводят к ряду заболеваний (коллагенозы, мукополисахаридозы, ревматизм и др.).

Лит.: Стейси М., Баркер С., Углеводы живых тканей, пер. с англ., М., 1965: Степаненко Б. Н., Углеводы. Успехи в изучении строения и метаболизма, М., 1968; Касавина Б. С., Кольчинский Т. А., Зенкевич Г. Д., Мукополисахариды костной и хрящевой ткани в норме и патологии, «Успехи современной биологии», 1970, т. 69, в. 3.

Н. Д. Габриэлян.

Источник: Большая советская энциклопедия на Gufo.me

Значения в других словарях

МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — сложные полисахариды. Желеподобные вещества, выполняющие в организме животных и человека роль природного смазочного материала… Большой энциклопедический словарь
мукополисахариды — МУКОПОЛИСАХАРИДЫ кислые гликозаминогликаны (полисахариды) животного происхождения. Молекулы М. линейны и построены из повторяющихся дисахаридных звеньев, в каждом из которых имеется остаток аминосахара (N-ацетил-D-глюкозамина… Химическая энциклопедия
Мукополисахариды — I Мукополисахариды см Гликозаминогликаны. II Мукополисахариды (син. гликозаминогликаны) высокомолекулярные полимеры, построенные в основном из гексозаминов и гексуроновых кислот, в живом организме находящиеся в виде соединений или комплексов с белками… Медицинская энциклопедия
мукополисахариды — МУКОПОЛИСАХАРИДЫ, природные полисахариды, состоящие из двух или неск. различных моносахаридов, а также остатков уроновых кислот, аминосахаров и др. Различают кислые… Ветеринарный энциклопедический словарь
мукополисахариды — Сложные биополимеры, состоящие из углеводов (70—80%) и белков. Представляют собой желеподобные вещества, выполняющие в животном организме роль природного смазочного материала; входят в состав разл. типов соединит, ткани и нек-рых биол. Биологический энциклопедический словарь
МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — МУКОПОЛИСАХАРИДЫ, класс полисахаридных молекул, состоящих из ами-носахаров, связанных в повторяющиеся элементы, образуя линейное неразветвленное полимерное соединение. Структурно они похожи на ГЛИКОГЕН и КРАХМАЛ. Научно-технический словарь

определение мукополисахаридов по The Free Dictionary

Мукополисахаридоз типа I (MPS-I) — это редкое наследственное нейрометаболическое заболевание, вызванное дефицитом лизосомного фермента IDUA (альфа-L-идуронидаза), необходимого для расщепления гликозаминогликанов (также известных как ГАГ или мукополисахариды). кожи рыб были разделены на четыре типа окрашиванием AB-PAS: слизистые клетки типа I содержали PAS-положительные нейтральные мукополисахариды и были окрашены в красный цвет; слизистые клетки типа II содержали PAS-отрицательные кислые мукополисахариды и были окрашены в синий цвет; слизистые клетки типа III содержали в основном нейтральные мукополисахариды вместе с небольшими количествами кислых мукополисахаридов, клетки были окрашены в пурпурно-красноватый цвет; Слизистые клетки типа IV содержали в основном кислые мукополисахариды вместе с небольшими количествами нейтральных мукополисахаридов, клетки были окрашены в голубовато-фиолетовый цвет.* Коллаген типов I, II, V, X и мукополисахариды — улучшенное соединение для восстановления коллагена У некоторых насекомых есть сперматекальная железа, содержащая секрецию, богатую гликогеном, гликопротеинами, фосфолипидами и мукополисахаридами (Bhatnagar and Musgrave, 1971; Wolfner, 2011; Pascini and Martins, 2017), который выделяется в просвет резервуара для поддержания жизнеспособности сперматозоидов. Окраски соответствовали: гематоксилину и эозину для общего гистологического анализа; Альциановый синий, толуидиновый синий и трихром Массона для идентификации клеток ЭКГ и характеристики содержания их гранул, а также пермуиновая кислота и реагент Шиффа (PAS) для обнаружения мукополисахаридов.Для хондрогенных культур наблюдали сферические микромассовые культуры, и отложения кислых мукополисахаридов были подтверждены окрашиванием альциановым синим, как показано на рис. Лабораторные исследования после скрининга новорожденных, аминокислот в плазме крови, органических и аминокислот в моче, мукополисахаридов и олигосахаридов. Все нормально. Врачи в Калифорнии провели экспериментальную внутривенную терапию, которая дает организму инструкции по изменению ДНК, Брайану Мадё, страдающему синдромом Хантера.Люди с синдромом Хантера не могут расщеплять длинные молекулы сахара, называемые мукополисахаридами. Это приводит к накоплению молекул и повреждению мозга и органов, а в тяжелых случаях может быть смертельным. Больным требуется регулярная заместительная ферментная терапия, но Маде сказал, что решил принять участие в испытании, так как «каждую секунду в течение дня он испытывал боль». 44-летний мужчина из Аризоны прошел лечение в детской больнице UCSF Benioff Children’s Hospital в Окленде в понедельник. Синдром Хантера — редкое заболевание, при котором люди рождаются без генетических инструкций для фермента, который расщепляет длинные молекулы сахара, называемые мукополисахаридами.Как следствие, мукополисахариды накапливаются в организме и повреждают мозг и другие органы. Мукополисахариды, гладкомышечные клетки и фибробласты утолщают интиму. Слюнные камни состоят в основном из фосфата кальция, карбонат-гидроксиапатита в сочетании с органической матрицей гликопротеинов и мукополисахаридов. Небольшие количества других солей, таких как магний, калий и аммоний, также участвуют в образовании зубного камня. .

Статья о мукополисахаридах по The Free Dictionary

углеводно-белковый полимер, содержащий от 70 до 80 процентов углеводов. Наиболее широко изучены различные типы кислых мукополисахаридов в соединительной ткани, синовиальной оболочке суставов и стекловидном теле глаза.

Основными типами мукополисахаридов являются гиалуроновая кислота, гепарин, хондроитин-серная кислота и кератосульфат (содержится в хрящах и роговице). Углеводная часть кислых мукополисахаридов представляет собой линейный полисахарид, состоящий из периодически повторяющихся звеньев с остатками N-сульфоаминосахара или N-ацетиламиносахара (D-глюкозамин или D-галактозамин) и уроновой кислотой.Остатки серной кислоты в сульфатных мукополисахаридах связаны с гидроксильными группами моносахаридных компонентов. Кислотные мукополисахариды широко различаются по молекулярной массе, энергии связи компонентов и функциональным свойствам.

Благодаря своей способности связывать и удерживать воду, кислые мукополисахариды служат естественной смазкой в суставах и придают эластичность соединительной ткани. Как компонент хряща и связок, мукополисахариды участвуют в опорных и двигательных функциях.Также они обладают бактерицидными свойствами.

С возрастом состав мукополисахаридов в соединительной ткани изменяется. Дисфункция метаболизма мукополисахаридов приводит к изменению состава соединительной ткани и жидкостей организма, что приводит к таким заболеваниям, как коллагеноз, мукополисахаридоз и ревматизм.

ССЫЛКИ

Стейси, М. и С. Баркер. Углеводы живых тканей. Москва, 1965. (Пер. С англ.)
Степаненко Б.Н. Углеводы: Успехи в изучении строения и метаболизма. Москва, 1968.
Касавина Б.С., Кольчинский Т.А., Зенкевич Г.Д. «Мукополисахариды костной и хрящевой ткани в норме и патологии». Успехи современной биологии, 1970, т. 69, вып. 3.

Статья о мукополисахариде из The Free Dictionary

ССЫЛКИ

Хондроитинсульфат — мукополисахарид

О хондроитинсульфате
Физиологические эффекты хондроитинсульфата

О хондроитинсульфате

Хондроитинсульфат относится к категории мукополисахаридов, сахаридных соединений, относящихся к крахмалу. Коммерчески доступный хондроитинсульфат выпускается в форме прозрачного белого порошка, который очень напоминает белую соль. Большая разница между мукополисахаридами и крахмалом заключается в том, что крахмал имеет относительно простую структуру.Он не содержит азота и не обладает антигенным действием, но мукополисахариды имеют более сложную структуру с атомом азота внутри своих молекул, и часто обладают антигенными свойствами. Белки и нуклеиновая кислота — важные соединения, содержащие азот и хорошо известные своими иммуногенными (антигенными) качествами, но по иммуногенности мукополисахариды ни в чем не уступают этим веществам. Другими словами, мукополисахариды, такие как хондроитинсульфат, в отличие от белков, поддерживают наше существование прямо сейчас! На самом деле мукополисахарид — это старое название протеогликана, но оно до сих пор используется многими исследователями.Если бы мы суммировали свойства хондроитинсульфата, мы бы сказали, что все его физиологические и фармакологические характеристики определяются его химической структурой — это большая составная молекула с сильным отрицательным зарядом. Помимо хондроитина, в нашем организме есть другие мукополисахариды, которые являются частями белковых молекул и работают синергетически.

О сахаре

Обычно сахара, связанные со сладостями, химически представляют собой углеродные соединения с гидроксильной группой и восстановленной группой, содержащиеся в одной молекуле.Сахар с простейшей структурой называется моносахаридом, а его общий представитель, глюкоза, присутствует в организме человека, а также у большинства животных и растений. Количество глюкозы, производимой растениями на Земле, составляет более одного миллиарда тонн ежегодно. Когда два моносахарида связаны, он называется дисахаридом, а когда их три, он называется трисахаридом. Самый известный дисахарид — сахароза или столовый сахар — это сахар, который мы обычно используем в кулинарии.Сахариды, состоящие из 2-10 молекул моносахарида, классифицируются как олигосахариды, а сахариды, состоящие из 11 или более молекул, называются полисахаридами.

Моносахариды

Виноградный сахар (глюкоза) Это наиболее часто производимый моносахарид на Земле. Его сладость составляет около 70% сладости сахарозы, и он содержится в крови человека (около 0,1%). Он содержится во многих фруктах, таких как персики (4%) и груши (4%).

Фруктоза содержится в сладких фруктах; например, его содержание в винограде, яблоках и грушах составляет около 5-8%.Этот сахарид известен как самый сладкий (примерно в 1,7 раза слаще сахарозы). Он содержится в организме человека (около 0,5%).

Галактоза По сладости около 30% сладости сахарозы. Внутри нервной ткани мозга содержится много галактозы. Внутри человеческого организма он синтезируется из глюкозы и в свободном виде не встречается.

Олигосахариды

Сахароза (сахароза) . Это общеизвестный столовый сахар, используемый в кулинарии.По химическому составу это дисахарид, и пока он не разложится ферментативно на моносахариды, он не может всасываться в кишечнике человека.

Лактоза Этот дисахарид синтезируется в молочной железе и содержится только в молоке. Его сладость составляет около 16% от сладости сахарозы.

Мальтоза Это ингредиент многих сладостей. Его получают путем разложения крахмала с помощью солодового раствора. В природе не встречается.

Фруктоолигосахарид (олигофруктоза) Этот сахарид состоит из сахарозы и фруктозы, связанных одной или несколькими связями.Он содержится в таких растениях, как лопух и лук, и хотя он не всасывается в пищеварительной системе человека, он потребляется бактериями Lactobacillus bifidus в толстой кишке и поэтому считается полезным для здоровья.

Полисахариды

Крахмал — полисахарид, состоящий из нескольких звеньев глюкозы; он производится на нескольких заводах и стал основным источником энергии для человека.

Гликоген Это запасной полисахарид, обнаруженный у животных.Он похож на амилопектин, но имеет больше ответвлений. Его молекула велика (около нескольких миллионов), и в больших количествах он содержится в клетках печени и суставов.

Целлюлоза — наиболее часто производимое углеродное соединение на Земле. Годовой объем его заводского синтеза составляет более одного триллиона тонн. Как и крахмал, он состоит из молекул глюкозы, но они по-разному связаны, что делает целлюлозу бесполезной в качестве источника энергии для человека. Тем не менее, целлюлоза может стать пищей для других животных (т.например, овцы, верблюды и т. д.), в которых находятся микроорганизмы, продуцирующие катаболические ферменты, способные расщеплять целлюлозу.

Хондроитин сульфат также является полисахаридом; это типичный мукополисахарид, который был впервые выделен из хрящевой ткани в 1861 году. Через 90 лет после открытия хондроитинсульфата были обнаружены три типа хондроитина: A, B и C (тип D был открыт недавно), которые стали Это возможно в основном из-за ферментов (способных расщеплять хондроитинсульфат на дисахариды), обнаруженных профессором Сакару Судзуки из Университета Нагоя.

Хрящ животных (например, петушиный гребешок, рыбий хрящ) стал основным источником хондроитинсульфата. Япония — мировой лидер по производству хондроитинсульфата. В 1993 году общее мировое производство хондроитинсульфата составляло около 130 тонн, 100 тонн из которых были произведены в Японии. Из этих 100 тонн почти 90 были использованы в медицине и пищевой промышленности, а 10 тонн — в косметике.

Слово «хондроитин» произошло от греческих корней и означает нечто похожее на «источник хряща.«Хрящевая ткань обладает уникальными качествами, которые во многом определяются ее основным компонентом — хондроитинсульфатом. Его сложная структура делает невозможным химический синтез, поэтому экстракция из хрящевой ткани животных и культура микроорганизмов являются единственными вариантами промышленного производства. Как показали многочисленные исследования, хондроитинсульфат имеет гораздо более широкое распределение в тканях человеческого тела (по сравнению с другими мукополисахаридами), присутствуя не только в хрящах, костях и других твердых тканях, но также в головном мозге и большинстве других тканей и органов.Также было обнаружено, что хондроитинсульфат отвечает за многие жизненно важные функции внутренних органов. Существует четыре типа хондроитинсульфата: A, B, C и D. Среди них единственное различие между A и C — это положение сульфатной группы, что объясняет, почему эти два типа имеют почти одинаковые свойства и почему их область распространения в тканях практически идентичен. Для сравнения, типы B и D различаются по своим свойствам и распространению.

Хондроитинсульфат A и C Эти типы хондроитинсульфата составляют основу хряща и, конечно же, содержатся в соединительных тканях позвоночных и других низших животных, таких как кольчатые червяки, членистоногие, моллюски и т. Д.Хондроитинсульфат in vivo обычно связан с другими мукополисахаридами и белками и обычно находится в форме так называемого протеогликана.
Хондроитинсульфат B По структуре хондроитинсульфат B аналогичен хондроитинсульфату A, и, поскольку он был впервые обнаружен в тканях кожи, он широко известен как дерматансульфат. Этот мукополисахарид содержит редкий сахарид, называемый идозой, в форме идуроновой кислоты, что объясняет, почему его свойства отличаются от свойств других типов хондроитинсульфата.Помимо кожи, он распространяется в легких, сердечных клапанах, пуповине и других тканях. Связанный с коллагеном, он образует большие молекулы, которые, как известно, подавляют прилипание клеток. Этот эффект особенно важен, потому что он блокирует распространение раковых клеток.
Хондроитинсульфат D типа был обнаружен в акульем хряще. По структуре он похож на хондроитинсульфат C, но в нем больше сульфатных групп, что объясняет его уникальные физиологические эффекты.

Физиологические эффекты хондроитинсульфата

Известно, что мукополисахариды, которые включают сульфат хондроитина, функционируют, будучи связанными с белками в большинстве их форм. Это делает такие мукополисахариды, как гиалуроновая кислота, исключением. Соотношение полисахаридов и белков варьируется в зависимости от конкретной ткани. Как показано на рисунке, внутри протеогликана, содержащегося в хряще, невероятно длинные молекулы гиалуроновой кислоты служат его ядром, а белковые молекулы, которые также невероятно велики (молекулярная масса достигает 300000 г / моль), связаны между собой. к нему.С сульфатом хондроитина и сульфатом кератана, также прикрепленными к этому ядру, этот так называемый протеогликан выглядит как кисть. До сих пор неясно, почему протеогликаны имеют такую форму, но можно с уверенностью сказать, что, когда сотни таких протеогликанов укрепляются за счет связывания белков и свисают с ядер гиалуроновой кислоты, при этом молекулярная масса такой конструкции составляет более 50 000 000 г / моль патогенных бактерий, которые могут оказаться на его пути, обречены.

Хондроитинсульфат отвечает за «управление логистикой» в нашем организме.

Между большинством клеток человеческого организма находится протеогликан (содержащий хондроитинсульфат), который всегда занят накоплением воды, неорганических ионов, витаминов, гормонов и т. Д. И доставкой их к акцепторам клеток, когда это необходимо. Помимо «управления логистикой», протеогликан также действует как «таможня», подобно глиальным клеткам (которые помогают формировать нашу нервную систему), проверяя поступающие частицы и либо принимая, либо отклоняя их прохождение.

Хондроитинсульфат и задержка воды

Вода, без сомнения, является одним из важнейших компонентов организма человека (и других существ).Белки, которые часто называют источником жизни, и сам хондроитинсульфат могут выполнять свои функции только при наличии воды в качестве среды. Верно сказать, что, по крайней мере, для нашей солнечной системы, без воды нет жизни. Как показано в таблице ниже, водный коэффициент для среднего мужчины составляет около 60%, для женщины — около 51%, а для новорожденного — почти 80%! Между мужчинами и женщинами есть разница, потому что женщины от природы имеют больше жира, чем мужчины. Интересно, что содержание воды в мышцах (около 75%), которые выглядят очень твердыми, не сильно отличается от содержания воды в крови (80%) или мозге (68-84%).

Ткани и органы	Содержание воды (%)
Человеческое тело
Новорожденный	79
Взрослый мужчина	60
Взрослая женщина	51
Кровь	80
Мозг	68-84
Легкие	76
Мышцы	75
Кости	10

Водный баланс важен для нашего благополучия.Недостаток и избыток воды нежелательны. Худший сценарий — когда вода не поступает. Если содержание воды упадет всего на 10% ниже нормы, клетки организма больше не смогут осуществлять обмен веществ. Если содержание воды упадет на 20% (например, из-за холерной инфекции), это обязательно будет означать смерть. Чтобы предотвратить нехватку воды, область в глубине мозга (гипоталамус) контролирует содержание воды во всем теле. Это возможно из-за содержащегося в протеогликане хондроитинсульфата, который сам находится в межклеточном веществе тканей и органов.К сожалению, хондроитинсульфат может накапливать только воду. Противоположная функция (обезвоживание) достигается с помощью альбумина в крови. Внутри массивных молекул протеогликана кислотные группы (то есть сульфаты) хондроитинсульфатных и карбоксильных групп ответственны за притяжение воды. Они обладают отрицательным зарядом и поэтому могут притягивать молекулы воды, но еще сильнее их способность притягивать ионы натрия (Na +) и притягивать еще больше воды за счет осмолярного явления. Способность хондроитинсульфата притягивать воду имеет важное значение для здоровья кожи.

МУКОПОЛИСАХАРИДЫ — Большая Медицинская Энциклопедия

Гистохимические методы определения мукополисахаридов в тканях

Мукополисахариды — это… Что такое Мукополисахариды?

Источники

Мукополисахарид — это… Что такое Мукополисахарид?

Источники

причины, симптомы и лечение в статье гинеколога-эндокринолога Боровикова О. И.

Мукополисахаридозы – путь к диагнозу. Клиническая фармакология и терапия

Трудности диагностики МПС

Как заподозрить МПС?

Диагноз и дифференциальный диагноз

Лечение мукополисахаридозов

Заключение

Мукополисахариды — Студопедия

Мукополисахариды — Большая советская энциклопедия

Значения в других словарях

определение мукополисахаридов по The Free Dictionary

Статья о мукополисахаридах по The Free Dictionary

ССЫЛКИ

Статья о мукополисахариде из The Free Dictionary

ССЫЛКИ

Хондроитинсульфат — мукополисахарид

О хондроитинсульфате

О сахаре

Моносахариды

Олигосахариды

Полисахариды

Физиологические эффекты хондроитинсульфата

Хондроитинсульфат отвечает за «управление логистикой» в нашем организме.

Leave a Comment Отменить ответ