Медь понижена в крови: Медь в организме – что важно знать о ее дефиците

Содержание

Анализы на Церулоплазмин, цены в лаборатории KDL

Церулоплазмин – это медьсодержащий фермент, он играет важную роль в обмене меди в организме и является острофазовым белком (повышается при воспалении). Медь является важным минералом, участвующим в регуляции обмена железа, формировании соединительной ткани, производстве энергии в клетках и в работе нервной системы. Медь всасывается из пищи в кишечнике, а затем транспортируется в печень, где используется для производства белков и ферментов.

Около 95% меди в крови связано с церулоплазмином, однако при нарушениях обмена меди количество церулоплазмина в крови снижается, что позволяет использовать анализ крови на церулоплазмин в диагностике заболеваний, связанных с обменом меди, таких как болезнь Вильсона – Коновалова.

Болезнь Вильсона — Коновалова — это редкое наследственное нарушение транспорта меди, которое приводит к снижению содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови и накоплению меди в различных тканях.

Патологическое накопление меди в печени, мозге, роговице и почках вызывает цирроз, психоневрологические симптомы, появление кольца Флейшера (ободок вокруг радужки, вызванный накоплением меди)., гематурию и протеинурию и приводит к другим тяжелым последствиям.

Другая наследственная патология обмена меди — болезнь Менкеса, при которой медь всасывается из желудочно-кишечного тракта, но не транспортируется в печень, что приводит к недостаточности выработки церулоплазмина.

Помимо наследственных причин дефицит церулоплазмина может быть вызван недостаточным потреблением меди, длительным парентеральным питанием без добавок меди, мальабсорбцией, приемом некоторых лекарств (левоноргестрел и аспарагиназа).

В каких случаях обычно назначают исследование?

Для диагностики болезни Вильсона – Коновалова и болезни Менкеса;
При подозрении на децифит меди;
При наблюдении за лечением болезни Вильсона — Коновалова;

При наличии таких симптомов как анемия, тремор, тошнота, желтуха, хроническая усталость, изменения в поведении, затруднения при ходьбе или глотании, кольца Флейшера.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит измерение концентрации церулоплазмина в образце сыворотки крови пациента методом иммунотурбидиметрии.

Что означают результаты теста?

Низкий уровень церулоплазмина в сочетании со снижением концентрации меди в сыворотке и повышенной ее содержания в моче могут быть признаками болезни Вильсона – Коновалова. Если медь в моче также снижена – имеет место общий дефицит меди в организме.

При аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, при инфекциях и некоторых онкологических процессах уровень церулоплазмина в крови может повышаться. Следует помнить о том, что на церулоплазмин влияют любые инфекционные и воспалительные процессы, и его концентрация в крови растет в ответ на воспаление. Эстрогены, оральные контрацептивы, вальпроевая кислота могут повышать содержание меди в крови. Также возможно повышение при беременности.

Сроки выполнения теста.

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после взятия крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. С подробной информацией можно ознакомиться в соответствующем разделе статьи.

Анализы в KDL. Медь

Медь является важным минералом, который входит в состав различных клеточных ферментов. Они играют роль в регуляции обмена железа, формировании соединительной ткани, производстве энергии на клеточном уровне, выработке меланина (кожного пигмента) и работе нервной системы.

Медь поступает в организм с пищей, такой как орехи, шоколад, грибы, моллюски, продукты из цельного зерна, сухофрукты и печень. Медь может растворяться в питьевой воде, когда она течет по медным трубам, а также небольшое ее количество попадает в пищу при готовке и подаче еды в медной посуде. Как правило, медь в организме преобразуется в нетоксичную форму, связываясь с белком, затем транспортируется ее в печень, где происходит накопление запасов меди.

Часть меди идет на синтез фермента церулоплазмина. В составе церулоплазмина находится около 95% меди в крови, оставшаяся медь соединяется с другими белками и лишь небольшое ее количество присутствует в крови в свободной форме. Излишки меди удаляются из печени с желчью и затем выводится из организма кишечником. Небольшое количество меди выводится с мочой.

Основная причина повышения концентрации меди в крови — болезнь Вильсона-Коновалова. Это редкое наследственное заболевание, которое может привести к избыточному накоплению меди в печени, мозге и других органах. Избыток меди также может возникнуть, вследствие острой или хронической интоксикации медью.

Дефицит меди может возникать у пациентов с нарушением усвоения пищи – мальабсорбцией, муковисцидозом и целиакией, а также у младенцев на искусственном вскармливании.

Редкое генетическое заболевание, называемое синдромом Менкеса, приводит к дефициту меди в мозге и печени у детей. Заболевание, которое поражает главным образом мальчиков, проявляется отставанием физического и умственного развития, судорогами, патологией сосудов головного мозга и седыми, ломкими, изогнутыми волосами.

В каких случаях обычно назначают исследование?

При диагностике болезни Вильсона и других видов избытка меди, обычно назначается вместе с церулоплазмином;
При диагностике синдрома Менкеса;
При подозрении на дефицит меди;
Для наблюдения за пациентами, проходящими лечение дефицита меди;
При проявлениях анемии, тошноты, желтухи, хронической усталости, судорог, трудностей, связанных с ходьбой или глотанием, неврологических симптомов, задержки роста у детей.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит измерение концентрации меди в образце сыворотки крови пациента с помощью колориметрического метода.

Что означают результаты теста?

Высокий уровень меди может быть признаком следующих заболеваний:

Болезнь Вильсона-Коновалова;
Цирроз печени;
Аутоиммунные заболевания
Гемохроматоз;
Анемии.

Также уровень меди в крови повышается после приема медьсодержащих препаратов или в случае отравления медью.

Среди причин снижения уровня меди выделяют следующие:

болезнь Менкеса;
мальабсорбция, муковисцидоз, целиакия;
заболевания почек и печени;
искусственное вскармливание у младенцев;
остеопороз.

Сроки выполнения теста.

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после взятия крови.

Как подготовиться к анализу?

Что показывает анализ крови на церулоплазмин

Церулоплазмин – белок, который способен связывать медь. Он также играет важную роль в обмене железа. Белок окисляет всасывающийся из продуктов питания микроэлемент до трехвалентного. В дальнейшем он используется организмом для выработки гемоглобина.
Церулоплазмин в основном синтезируется в тканях печени (в клетках, которые называются гепатоциты). Недостаточный синтез белка чреват серьезными проблемами со здоровьем. Также встречаются генетические патологии, при которых вырабатываются аномальные молекулы этого белка. Молекулы, имеющие различные дефекты, не способны полностью выполнять свое функциональное назначение. Это также чревато негативными последствиями для состояния организма. В частности, во внутренних органах откладывается железо и медь, что приводит к нарушению их работы. Кроме того, переизбыток меди чреват проблемами в работе ЦНС.

Показания к исследованию

Анализ необходим в таких ситуациях:

диагностирование патологий печени невыясненной этиологии;
необходимость установления точной причины поражений ЦНС;
диагностирование наследственных патологий, для которых характерно нарушение обмена микроэлементов.

Общие сведения и интерпретация результатов

Медь – это жизненно необходимый для нормальной работы организма микроэлемент. Он поступает в организм вместе с продуктами питания. Медь усваивается из пищи в ЖКТ, затем попадает в печень. В этом органе она накапливается, и в дальнейшем используется организмом при выработке ферментов. Здесь также происходит присоединение меди к апоцерулоплазмину. Образовавшиеся при этом молекулы и называются церулоплазмин. Из печени белок выходит в кровь. С апоцерулоплазмином соединено около 95% от общего количества меди, поэтому результаты

анализа крови на церулоплазмин являются важным показателем при оценке обмена микроэлемента и подтверждении болезни Вильсона-Коновалова. Его концентрацию отслеживают, чтобы контролировать состояние пациентов с таким заболеванием.

Уровень белка значительно возрастает при аутоиммунных патологиях, воспалениях, инфекционных заболеваниях, во время беременности, под действием сильного стресса. Данный тест назначается, если у пациента присутствуют такие симптомы, как желтуха, тремор, анемия, нарушение мышечного тонуса, тошнота, болевые ощущения в животе. Иногда анализ проводят при подозрении на недостаток меди.

Интерпретацию результатов анализа должен выполнять только врач. При этом учитывается большое количество дополнительных факторов. Отклонения количества белка от нормы не дают возможности поставить точный диагноз. Для этого проводится дополнительное обследование. Все полученные результаты интерпретируются в комплексе.

Пониженные показатели белка и меди характерны для общей нехватки микроэлемента в организме. Сниженный церулоплазмин и уровень меди в крови при повышении ее концентрации в моче характерны для болезни Вильсона-Коновалова. Поставить диагноз на основании только этих исследований нельзя. Примерно в 40 % случаев этого заболевания количество белка не снижено, а, наоборот, повышено. Примерно в 5% случаев он остается в пределах нормы.
Распространенными причинами повышения уровня белка являются аутоиммунные и инфекционные заболевания, злокачественные и доброкачественные новообразования.

Также он может быть повышен при циррозе, гепатите, сахарном диабете, инфаркте и других заболеваниях.

Болезнь Вильсона — Справочник химика 21

Организм взрослого человека получает 2—5 мг меди в день, из которых усваивается около 30%. Общее содержание меди в организме человека составляет — 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в составе желчи) строго регулируются. Поскольку избыток меди оказывает токсическое действие, эта регуляция очень важна. Известно заболевание (болезнь Вильсона), при котором медь накапливается в печени и в мозге. Нормальное содержание меди в этих тканях составляет 10 г-атомов на 1 л. Для большей части хелатных центров двухвалентный нон меди оказывается паи- [c.445]
Церулоплазмин имеет голубоватый цвет, обусловленный наличием в его составе 0,32% меди обладает слабой каталитической активностью, окисляя аскорбиновую кислоту, адреналин, диоксифенилаланин и некоторые другие соединения.

Концентрация церулоплазмина в сыворотке крови в норме 25—43 мг% (1,7—2,9 мкмоль/л). При гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона—Коновалова) содержание церулоплазмина в сыворотке крови значительно снижено, а концентрация меди в моче высокая. Снижение уровня церулоплазмина отмечается также при мальабсорбции, нефрозе, дефиците меди, возникающем при парентеральном питании. [c.578]

Аминокислотный состав крови и мочи при болезни Вильсона [456]. [c.231]

Медь. В организме обычно присутствуют небольшие количества меди. Избыток меди является результатом болезни Вильсона, которая выражается в нарушении механизма процесса, контролирующего содержание меди, и медь накапливается в печени, мозге, почках и других органах [22]. Симптомом болезни является появление коричневых или зеленых кругов на роговой оболочке глаз. Избыток меди приводит к заболеваниям не- [c.287]

После синтеза нового препарата определяют константы, характеризующие кислотно-основные свойства и комплексообразование с катионами металлов. Затем можно определить действие назначенной дозы препарата на все другие компоненты кровеносной системы. В настоящее время можно одновременно исследовать более 9000 соединений. Выходные данные представляют в виде графиков зависимостей назначаемых концентраций препарата от равновесной концентрации каждой из частиц, образующихся в крови. Анализируя интересующие нас зависимости применительно к определенным задачам, например задаче удаления меди при лечении болезни Вильсона [28], можно оптимизировать количество препарата, необходимое для лечения, и оценить порог токсичности препарата. [c.290]

Болезнь Вильсона Церулоплазмин [c.485]

Существует предположение, что агаммаглобулинемия, гемофилия, болезнь Вильсона и другие наследственные заболевания вызываются какими-то нарушениями в рецессивных генах, ответственных за синтез соответствующих ферментов. [c.434]

Снижение скорости его синтеза у человека наблюдается только в случае болезни Вильсона или дефицита меди [3]. [c.373]

Медь включается в молекулу церулоплазмина только в процессе его биосинтеза. Внутриклеточным (хотя и очень бедным) источником меди для биосинтеза служат, по-видимому, микросомы [75]. Причиной очень малой скорости включения радиоактивной меди в церулоплазмин у больных болезнью Вильсона могут быть увеличенные запасы обычной меди в печени и малая скорость собственно синтеза церулоплазмина. Гетерозиготные носители одного из генов, ответственных за проявление болезни Вильсона, обычно характеризуются нормальной скоростью синтеза церулоплазмина, однако скорость включения радиоактивной меди у них понижена, что может быть вызвано небольшим увеличением содер-. жания меди в печени. [c.373]

Болезнь Вильсона (наследственный цирроз печени) характеризуется медленно прогрессирующим замещением гепатоцитов соединительной тканью. [c.83]

Наблюдаются редко сопутствуют болезни Вильсона [c. 285]

Б. Физиологическая основа. Около 5% меди сыворотки непрочно связано с альбумином, 95%—с церулоплазмином, окислительным ферментом, являющимся а2-глобулином голубого цвета. При болезни Вильсона содержание меди и церулоплазмина в сыворотке снижено, а концентрация меди в моче высокая. [c.371]

Выявление генетических заболеваний у родственников. Оптимальное генетическое консультирование при некоторых заболеваниях должно включать проверку родственников с повышенным риском (табл. 9.4). При некоторых состояниях выявление латентной формы заболевания у родственников может спасти жизнь, если сопровождается соответствующим лечением. Близкий родственник пациента с болезнью Вильсона имеет 25%-ную вероятность развития того же заболевания, но может быть слишком молод для проявления клинических симптомов. Сибсы больного наследственным по- [c.150]

I группа — собственно наследственные болезни (моногенные и хромосомные). Причиной их являются мутации. Проявления мутаций практически не зависят от среды, т. е. есть болезнь или ее нет, зависит только от наличия или отсутствия мутации. К этой группе болезней относятся, например, многие врожденные нарушения обмена фенилкетонурия, мукополисахаридозы, галактоземия нарушения синтеза структурных белков болезнь Марфана, несовершенный остеогенез наследственные нарушения транспортных белков гемоглобинопатии, болезнь Вильсона—Коновалова хромосомные болезни болезнь Дауна, синдром Шерешевского—Тернера и др. [c.111]

Железо входит в состав гемоглобина крови, а точнее в красные пигменты крови, обратимо связывающие молекулярный кислород. У взрослого человека в крови содержится около 2,6 г железа. В процессе жизнедеятельности в организме происходит постоянный распад и синтез гемоглобина. Для восстановления железа, потерянного с распадом гемоглобина, человеку необходимо суточное поступление в организм около 25 мг. Недостаток железа в организме приводит к заболеванию — анемии. Однако избыток железа в организме тоже вреден. С ним связан сидероз глаз и легких — заболевание, вызываемое отложением соединений железа в тканях этих орга-нов Недостаток в организме меди вызывает деструкцию кровеносных сосудов. Кроме того, считают, что его дефицит служит причиной раковых заболеваний. В некоторых случаях поражение раком легких у людей пожилого возраста врачи связывают с возрастным снижением меди в организме. Однако избыток меди приводит к нарушению психики и параличу некоторых органов (болезнь Вильсона). Для человека вред причиняют лишь большие количества соединений меди. В малых дозах они используются в медицине как вяжущее и бактерио-стазное (задерживающее рост и размножение бактерий) средство. Так, например, сульфат меди (И) Си304 используют при лечении конъюнктивитов в виде глазных капель (0,25 %-ный раствор), а также для прижиганий при трахоме в виде глазных карандашей (сплав сульфата меди (И), нитрата калия, квасцов и камфоры). При ожогах кожи фосфором производят ее обильное смачивание 5 %-ньш раствором сульфата меди(П). [c.170]

Церулоплазмин представляет собой голубой белок с мол. весом 150 ООО и содержит 8 ионов Си+ и 8 ионов Си +. Это главный медьсодержащий белок крови, и на его долю приходится 3% общего содержания меди в организме. Церулоплазмин, по-видимому, каким-то образом связан с регуляцией содержания меди в организме так, при болезни накопления меди (болезни Вильсона) содержание церулоплазмина оказывается низким. Кроме того, церулоплазмин обладает ферментативными свойствами, напоминая в этом отношении лакказу он тоже может катализировать окисление Fe + в Fe3+. Последняя реакция имеет важное значение, поскольку лишь Fe + может присоединяться к транспортирующему железо белку трансферрину (дополнение 14-Г). По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой. [c.448]

А. Пеницилламин. Как уже неоднократно указывалось выше, фармакологическое воздействие энантиомеров может быть совершенно различным. Наглядный пример тому — /3-меркапто-а-аминокислота (16). Так, 0-форма этого соединения является важным лекарственным средством, назначаемым при лечении ревматических артритов [66] и прошедшим клинические испытания как лекарственное средство против ряда других заболеваний, в частности болезни Вильсона [67], а его L-энaнтиoмep — высокотоксичное соединение [68]. Это показывает, насколько необходим точный и прямой аналитический метод определения оптической чистоты каждого лекарственного средства. Эта задача была решена двумя элегантными хроматографическими методами. [c.200]

При другом наследственном пороке обмена,-гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона), помимо генерализованной (общей) гипер-аминоацвдурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени, почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина. Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацвдурия наблюдается при галактоземии, синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях. Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре. [c.467]

Электрофоретическими методами установлено наличие 4 изоферментов церулоплазмина. В норме в сыворотке крови взрослых людей обнаруживается 2 изофермента, которые заметно различаются по своей подвижности при электрофорезе в ацетатном буфере при pH 5,5. В сыворотке новорожденных также были выявлены 2 фракции, имеющие большую электрофоретическую подвижность, чем изоферменты церулоплазмина взрослого человека. Следует отметить, что по своей электрофоретической подвижности изоферментный спектр церулоплазмина в сыворотке крови при болезни Вильсона—Коновалова сходен с изоферментным спектром новорожденных. [c.578]

При другой наследственной патологии — болезни Вильсона, помимо обшей гипераминоацидурии, отмечается снижение концентрации медьсодержащего белка — церулоплазмина — в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени, почках. Генетический дефект связан с нарущением синтеза церулоплазмина. Возможно, свободная медь образует комплексы с аминокислотами, которые не всасываются в почечных канальцах. [c.410]

Медь в моче и ткани определяли после озоления в смеси h3SO4—HNO3, применяя методику экстракции, описанную выше. Таким способом удавалось обнаружить в 1 л мочи 1 мкг меди. Используя 1 г ткани, можно обнаружить медь в концентрации до 1 мкг/100 г свежей ткани. При непосредственном определении меди в образцах мочи [294] предел обнаружения был полного определения меди в подобных образцах требуется всего 2 мин. [c.156]

Методика ВР. Эта методика ускоренного анализа позволяет определять все основные аминокислоты, обычно обнаруживаемые в физиологических жидкостях. Ее рекомендуется использовать для количественного определения аминокислот при таких патологических состояниях, как болезнь Вильсона, цитруллине-мия, псориаз, а также для определения алиментарных колебаний уровня аминокислот. Анализ проводят по следующему режиму. Буфер и нингидриновый реагент подают со скоростью соответственно 90 и 45 мл/ч. Анализ начинают с 0,38 н. натрийцитратным буфером pH 4,263 при температуре колонки 33,0 °С. Через 125 мин температуру повышают до 55,0 °С и заменяют буфер — на 0,35 н. натрийцитратный с pH 5,360. Продолжительность анализа 240 мин. [c.76]

При гепато-лентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона) наблюдается генерализованная аминоацидурия, связанная с поражением печени [87—89]. Однако аминоацидурия может появиться до развития признаков заболевания печени существенное повышение уровня аминокислот в крови обычно отсутствует. Имеются также указания на экскрецию пептидов с мочой при этом заболевании [89]. Особый интерес представляют данные о том, что у таких больных нарушен обмен меди [90—95]. Наблюдается отложение меди в чечевицеобразном ядре мозга, печени и роговице с мочой выделяются необычно большие количества меди в виде клешневидных комплексов с пептидами дикарбоновых аминокислот. В нормальной сыворотке крови медь связана с одним из а-глобулинов, церулоплазмином. Концентрация этого белка снижена при болезни Вильсона, однако общее количество меди в сыворотке крови соответствует норме или превышает ее [93, 95]. Между экскрецией аминокислот и экскрецией меди имеется параллелизм — например, повышенное выделение аминокислот, вызванное пищевым рационом с высоким содержанием белка, сопровождается повышенной экскрецией [c.469]

Относительно ферментативных свойств церулоплазмина имеются противоречивые данные, в особенности это касается реакции окисления аскорбиновой кислоты [25, 50]. В настоящее время считают, что ионы меди(II) церулоплазмина попеременно восстанавливаются и окисляются, взаимодействуя то с ионами железа (II), то с молекулярным кислородом [51]. В процессе этих превращений могут окисляться некоторые соединения, в том числе ДОПА и аскорбиновая кислота. Осаки и сотр. [52] для обозначения этого свойства ввели термин ферроксидазная активность . По их предположению церулоплазмин способствует окислению железа(II), хранящегося в печени, после чего железо(III) может быть связано в трансферрин. Действительно, с его помощью можно вызвать мобилизацию железа из депо печени, что было проделано in vivo на опытах со свиньями, в организме которых был дефицит меди, хотя пока не доказано, связано ли это явление с какими-либо физиологическими или патологическими последствиями. Так, например, у больных, страдающих болезнью Вильсона, годами может сохраняться дефицит церулоплазмина или даже наблюдается полное его отсутствие, что особенно часто бывает во время лечения. Тем не менее, хотя к моменту начала лечения анемия может достигать средней стадии, почти у всех таких пациентов содержание гемоглобина и гематокрита вскоре достигает нормального уровня, а в метаболизме железа не наблюдается каких-либо видимых отклонений от нормы. Эти парадоксальные явления нашли объяснение после того, как Тофам и Фриден [54] сообщили об идентификации и выделении в чистом виде из сыворотки крови человека нового медьсодержащего белка, отличающегося от церулоплазми- [c.369]

Таким образом, биосинтез церулоплазмина, вероятно, происходит в такой последовательности синтез нескольких полипептидных цепей, их сборка, присоединение полисахаридов и, наконец включение меди. Недавно было установлено, что при дефиците меди в плазме крыс присутствует апоцерулоплазмин, который обнаруживается иммунохимическими методами [76]. Он был также обнаружен в сыворотке крови здоровых людей и людей, страдающих болезнью Вильсона, у которых было отмечено пониженное содержание церулоплазмина, [77, 78]. Химическая природа апоцерулоплазмина и его физиологическая роль пока изучены слабо. [c.374]

Обмен меди. Медь входит в состав ферментов, например цитохромоксидазы (перенос е на 1/2О2). Медь присутствует в активном центре лизилоксидазы — фермента, осуществляющего формирование поперечных сщивок между полипептидными цепями коллагена и эластина. Недостаток меди приводит к образованию дефектного коллагена. В хранении и транспорте меди главную роль играет белок церулоплазмин, синтезирующийся в печени. Он участвует в образовании трансферрина. При нарушении синтеза церулоплазмина происходит патологическое накопление меди в печени и мозгу, что приводит к нарущению функции ЦНС (гепатолентикулярная дистрофия, болезнь Вильсона—Коновалова). [c.432]

Оставляя в стороне житейские сложности героев романа, остановимся на некоторых фактах, интересных с генетической точки зрения. Джолион IV имел резус-положительный фактор. В первом браке с Франсис, имевшей резус-отрицательный фактор, у него родилась дочь, которая вскоре умерла. У нее был резус-отрицательный фактор и страдала болезнью Вильсона. Во втором браке с резус-положительной Геленой родились резус-иоложительная дочь с болезнью Вильсона и резус-отрицательный сын, страдавший болезнью Вильсона и болезнью Ослера одновременно. В третьем браке с резус-отрицательной Ирен рождается здоровый сын с резус-отрицательным фактором. [c.83]

Снижение показателя имеет место при болезни Вильсона (в сочетании с повышенной экскрецией меди с мочой), малабсорбции, нефрозе, при дефиците меди, возникающем при парентеральном питании. [c.372]

Имеется много разрозненных данных [2340], касающихся других заболеваний. Например, у гетерозигот по различным липидозам наблюдается незначительное снижение в сочетании с личностными расстройствами. У гетерозигот по цистинурии часто образуются камни в почках гетерозиготы по галактокиназной недостаточности подвержены преждевременной катаракте при некоторых разновидностях болезни Вильсона описаны нарушения функционирования почечных канальцев и незначительные неврологические изменения. Возможный риск развития рака был тщательно изучен для гетерозигот по пигментной ксеродерме, которая обусловлена нарушением эксцизионной репарации ДНК (разд. 5.1 6.3). Повышенный риск рака в сравнительно молодом возрасте был характерен для синдрома Блума и для атаксии-теле-ангиэктазии (но не для анемии Фанкони). Интересно отметить, что вероятность заболеть раком кожи для гетерозигот по пигментной ксеродерме повышена только на юге США, но не в других районах страны В данном случае налицо экогенетическая проблема увеличение интенсивности УФ-излучения вызывает перегрузку эксцизионной системы репарации, которая вполне может справиться с низким уровнем УФ-излу-чения. [c.56]

Существует также ряд вполне определенных генетических состояний, которые сопровождаются шизофреноподобными психозами (табл. 8.21). К ним относятся 45,ХО- и Х -кариотипы, различные липидозы взрослых, врожденная гиперплазия надпочечников, гомоцистинурия, болезнь Вильсона и некоторые другие [216 Некоторые случаи позволяют даже предположить вероятные биологические механизмы например, снижение поступления фолиевой кислоты или изменение метаболизма и функции сульфатированных аминокислот типа метионина. Такие больные имеют, возможно, аномально высокую способность метилирования дофамина, и метионин, являясь общим источником метильных групп, может усиливать это действие. [c.132]

Физиологические функции Р-аланил-имида-зольных дипептидов не вполне ясны. Возможно, они выполняют буферные функции и под держивают pH в скелетной мышце, сокращающейся в анаэробных условиях. Карнозин и ансерин стимулируют АТР-азную активность миозина in vitro. Оба дипептида образуют хелатные комплексы с медью и способствуют поглощению этого металла. Они, следовательно, могут участвовать в патологическом процессе при болезни Вильсона (см. гл. 7). [c.345]

Метилгистйдин, обнаруживаемый в моче человека, вероятно, образуется из ансерина. Содержание 3-метилгистидина в моче человека обычно составляет около 50 мг/100 мл, у пациентов с болезнью Вильсона оно значительно ниже. [c.347]

Дифференциальная диагностика и лечение болезни Вильсона практические рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD))

Дифференциальная диагностика в целевых специфических популяциях

«Замаскированное» поражение печени.У пациентов с болезнью Вильсона (БВ), особенно у молодых, клинические и гистологические изменения могут быть практически неотличимы от таковых при аутоиммунном гепатите. На предмет наличия БВ необходимо проведение тщательного обследования всех детей с доказанным диагнозом аутоиммунного гепатита, а также всех взрослых с предполагаемым указанным диагнозом, которые быстро и адекватно не ответили на терапию кортикостероидами. У некоторых больных БВ отмечается улучшение при применении короткого курса кортикостероидов в сочетании с соответствующей терапией основного заболевания. У части пациентов нельзя исключить конкурирующие диагнозы БВ и аутоиммунного гепатита. Стеатоз печени при БВ не так выражен, как при неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП). Тем не менее у части пациентов с БВ симптомы очень напоминают НЖБП или эти заболевания могут существовать независимо у одного и того же больного.

Острая печеночная недостаточность

У большинства пациентов с БВ и острой печеночной недостаточностью имеется характерная клиническая картина:

гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса и признаками внутрисосудистого гемолиза;
коагулопатия, не отвечающая на парентеральное введение витамина К;
быстрое прогрессирование почечной недостаточности;
относительно небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз (обычно менее 2000 МЕ/л) с самого начала клинических проявлений;
нормальное или субнормальное значение щелочной фосфатазы (ЩФ) — обычно менее 40 МЕ/л;
соотношение «мужчины/женщины» 2 : 1.

Для постановки правильного диагноза необходимо проявлять высокую клиническую настороженность, поскольку стандартные лабораторные методы не всегда позволяют отличить острую печеночную недостаточность при БВ от того же состояния, вызванного вирусной инфекцией или лекарственной токсичностью. По сравнению с острой печеночной недостаточностью другой этиологии у большинства пациентов с БВ отмечается относительно умеренное повышение активности сывороточных аминотрансфераз, что часто приводит к недооценке тяжести состояния. Сывороточный уровень церулоплазмина (ЦПН) обычно понижен, однако прогностическая ценность этого исследования в условиях острой печеночной недостаточности незначительна. Уровень меди в сыворотке крови и ее суточное выделение с мочой существенно повышены. К сожалению, во многих лечебных заведениях невозможно быстрое получение данных показателей, поэтому диагностика должна быть основана на клинических проявлениях. Для подтверждения диагноза может быть использовано выявление колец Кайзера — Флейшера, но у 50 % таких больных они могут отсутствовать. Быстрая постановка диагноза играет очень большую роль, так как этой категории пациентов для выживания требуется экстренная трансплантация печени.

У некоторых больных с острой печеночной недостаточностью, вызванной БВ, активность АсАТ в сыворотке крови может быть выше, чем активность АлАТ, что потенциально отражает повреждение митохондрий. Тем не менее эти показатели достаточно часто и сильно варьируют, чтобы служить диагностическим критерием. Чаще в указанной ситуации отмечается низкая активность ЩФ, а соотношение ее уровня (в международных единицах на литр) и показателя общего билирубина (в миллиграммах на децилитр) составляет менее 2. Прогностический индекс, применяемый на момент постановки диагноза острой печеночной недостаточности у пациентов с БВ, который оценивает уровень выживаемости, основан на показателях общего билирубина, АсАТ в сыворотке крови и длительности протромбинового времени. Хотя данный индекс адекватно оценивает экстремальные случаи заболевания, он не слишком достоверен при более умеренной выраженности заболевания. Недавно этот индекс был переработан (теперь в него включены также показатели количества лейкоцитов и уровня альбумина в сыворотке крови), и, возможно, он станет информационно более ценным.

Острая печеночная недостаточность часто служит первым клиническим проявлением повреждения печени у пациентов с БВ, однако при обследовании у них, как правило, выявляется прогрессирующий цирроз. Предполагается, что наличие интеркуррентных заболеваний, таких как вирусная инфекция и лекарственная токсичность, может дать толчок быстрому прогрессированию печеночной патологии. Иногда у больных с острой печеночной недостаточностью, вызванной вирусным гепатитом, обнаруживается латентная БВ.

Пациенты с острой печеночной недостаточностью, вызванной БВ, включаются в высшую приоритетную группу листа ожидания для трансплантации печени по статусу 1А United Network for Organ Sharing независимо от наличия у них хронического заболевания печени.

Семейное скринирование

Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с БВ должны проходить скрининг на наличие у них заболевания (рис. 1). При этом требуется выявление кратковременных эпизодов желтухи в анамнезе, заболевания печени и ранней симптоматики неврологических отклонений. В процедуру скринирования входят также физикальный осмотр, определение в сыворотке крови уровней меди, церулоплазмина, проведение функциональных печеночных тестов, включающих определение активности сывороточных аминотрансфераз, содержания альбумина, а также конъюгированного и неконъюгированного билирубина. Измеряется количество меди, выделяемой с мочой за сутки, а с помощью щелевой лампы — наличие колец Кайзера — Флейшера. Лицам, у которых последние не выявляются, но имеются субнормальные показатели ЦПН и изменения печеночных тестов, показано проведение биопсии печени для подтверждения диагноза. Если это возможно, в качестве первичного скринирования необходимо молекулярное исследование мутаций гена АТР7В или изучение гаплотипа. Всем лицам старше 3–4 лет с выявленными при семейном скрининге симптомами заболевания должно быть назначено лечение.

Скрининг новорожденных

Определение церулоплазмина в образцах мочи новорожденных или в крови методом Гатри может помочь в распознавании БВ. Однако для более точной диагностики рекомендуется применение более тонких методов исследования, включающих иммунологические.

Лечение

В течение 50 лет после описания БВ не было определено эффективных способов лечения этого прогрессирующего фатального заболевания. Поскольку в тот период, когда лечение стало доступным, не было возможности проводить контролируемые исследования, терапия БВ исторически развивалась от внутримышечных инъекций британского антилюизита (2,3-димеркаптопропанол, или БАЛ) до гораздо более простого перорального применения пеницилламина.

Хотя проведенными исследованиями доказана эффективность пеницилламина в зависимости от дозы и соответственного выведения меди с мочой, в первое время после начала его применения клиническое использование было ограничено доступностью самого препарата. Дозы подбирались эмпирически, так как формальных исследований дозозависимости ответа на лечение не проводилось. Интересно отметить, что при первичном применении этой терапии препарат назначался только симптоматическим больным, поскольку хороших диагностических тестов для выявления асимптомных пациентов еще не было. Одновременно с прогрессом в диагностическом тестировании БВ началась новая эра в лечении заболевания, когда было установлено, что при терапии асимптомных больных прогрессирование данной патологии и смертность от нее могут быть предотвращены. Затем был разработан препарат триентин, специально предназначавшийся для больных с побочными реакциями на пеницилламин. Отдельно рассматривалось применение цинка (табл. 1).

Сегодня основной тенденцией лечения БВ остается пожизненная фармакологическая терапия. Трансплантация печени, которая позволяет корректировать повреждение органа при БВ, применяется в тяжелых и резистентных к лечению случаях. В целом подход к назначению лечения зависит от наличия клинически доказанного заболевания или лабораторных и гистологических признаков активного воспалительного процесса — неврологического или печеночного. Терапия назначается также в случаях выявления БВ у пациента еще до появления клинических симптомов.

Рекомендуемая первичная терапия для симптоматичных больных или пациентов с активным течением заболевания — это хелатирующие препараты. Однако в некоторых работах было показано, что первичное назначение цинка также дает адекватный эффект. Самый большой опыт лечения во всем мире все еще связан с D-пеницилламином, но в настоящее время для первичной терапии чаще стал использоваться триентин. Сейчас уже существуют данные, доказывающие его эффективность в лечении пациентов с декомпенсированным неврологическим или печеночным заболеванием. Ранее препятствиями для назначения триентина служили его ограниченный запас и беспокойство о дальнейшей доступности, а также отсутствие у многих клиницистов опыта его применения.

Комбинированная терапия с использованием цинка в сочетании с хелатором имеет теоретическое обоснование, так как наряду с блокированием захвата меди происходит удаление ее излишков из организма. В некоторых работах упоминается использование такой комбинированной терапии в качестве первичного средства лечения, однако необходимы дальнейшие исследования эффективности этого метода. После стабилизации симптомов заболевания или биохимических показателей (обычно через 2–6 мес. после начала лечения) пациенты могут быть переведены на поддерживающую дозу хелаторов или цинка. Бессимптомные больные после постановки диагноза уже могут получать поддерживающие дозы лекарственного средства. Перерыв в пожизненном лечении приводит к возвращению симптомов и развитию печеночной недостаточности, что требует пересадки печени для выживания больного.

D-пеницилламин

Пеницилламин как первый пероральный препарат для лечения БВ стал применяться с 1956 г. Считалось, что он представляет собой продукт распада пенициллина, но на самом деле это дважды замещенная метиловыми группами серосодержащая аминокислота цистеин. Подобно БАЛ, пеницилламин содержит свободную сульфгидрильную группу, которая хелатирует медь. В настоящее время пеницилламин выпускается в синтезированном виде, поэтому прямого отношения к пенициллину не имеет.

Главным эффектом действия D-пеницил-ламина при БВ является увеличение выделения меди с мочой. Препарат может действовать также посредством индуцирования металлотионеина. D-пеницилламин подавляет также синтез коллагена в организме и нормализует соотношение между его растворимыми и нерастворимыми фракциями. Кроме того, обладает определенной иммуносупрессивной активностью, что позволяет применять его при ревматоидном артрите. Он представляет собой хелатор для всех металлов и используется для лечения цистиноза.

D-пеницилламин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с двухпиковой кривой абсорбции в кишечнике. Захват может происходить с помощью необычных механизмов: дисульфидное связывание с мембраной энтероцита с последующим пиноцитозом. При приеме D-пеницилламина с пищей всасываемость уменьшается в целом на 50 %. Общая биодоступность оценивается в 40–70 %. После всасывания около 80 % препарата находится в циркуляции в виде связанных с плазменными белками комплексов.

Свободного D-пеницилламина в плазме мало, так как он формирует неактивные димеры или связывается с цистеином. Более 80 % препарата выводится из организма через почки. Период его полураспада составляет 1,7–7 ч, но существуют значительные индивидуальные вариации, и следы препарата или его метаболитов могут быть обнаружены в моче через несколько месяцев после прекращения терапии.

Использование D-пеницилламина как первичного средства лечения симптоматических больных БВ подтверждается многочисленными исследованиями. Во время первой фазы терапии у 10–50 % пролеченных пациентов отмечается ухудшение неврологической симптоматики. В недавних работах о таком побочном действии сообщалось для всех трех вариантов лечения БВ, но в большинстве случаев при применении D-пеницилламина (13,8 %). У больных с симптоматическим поражением печени признаки восстановления ее синтетической функции и клиническое улучшение (уменьшение выраженности желтухи и асцита) обычно наблюдаются в первые 2–6 мес. после начала терапии, но дальнейший прогресс лечения занимает весь первый год. Неспособность продолжать терапию приводит к существенному ухудшению состояния печени и развитию печеночной недостаточности через 1–12 мес. после прекращения лечения, что грозит смертью пациента или необходимостью трансплантации органа.

Применение D-пеницилламина связано с многочисленными побочными реакциями. Примерно у 30 % больных тяжелые побочные эффекты требуют прерывания лечения. В первые 1–3 нед. приема препарата могут появиться лихорадка, кожная сыпь, развиться лимфоаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения и протеинурия. При возникновении таких явлений необходимо прерывание терапии. Наличие альтернативных средств не требует добавления к лечению кортикостероидов.

К поздним побочным реакциям относят токсическое поражение почек, обычно проявляющееся протеинурией или появлением других клеточных элементов в моче, что требует немедленного прекращения приема D-пеницилламина. Среди поздних реакций необходимо отметить также волчаночноподобный синдром (гематурия, протеинурия и положительная реакция на антинуклеарные антитела). При применении высоких доз препарата (что в настоящее время для лечения БВ не используется) развивается синдром Гудпасчера. Выраженная токсичность для костного мозга проявляется тяжелой тромбоцитопенией или полной аплазией. Дерматологические реакции представляют собой прогерические изменения кожи (синдром преждевременного старения), пемфигоидные (напоминающие пузырчатку) изменения, язвы, плоский лишай и афтозный стоматит.

Переносимость D-пеницилламина может быть достигнута назначением минимальных доз препарата (250–500 мг/сут) с последующим повышением на 250 мг/сут каждые 4–7 дней до максимальной дозы в 1000–1500 мг/сут, разделенной на 2–4 приема. Поддерживающая доза обычно составляет 750–1000 мг/сут, разделенная на 2–4 приема. Дозы препарата у детей — 20 мг/кг/сут (округленно 250 мг), принимаемые за 2 или 3 раза. Наиболее эффективно применение препарата за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи, поскольку он подавляет всасывание. Изменение этих правил допустимо, если оно отвечает требованиям больного и сохраняет его готовность продолжать лечение.

За исключением развития побочных эффектов, описанных выше, другой важной особенностью терапии D-пеницилламином является возможное снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови после начала лечения.

Адекватность терапии проверяется измерением количества меди, выделяемой за сутки с мочой во время лечения. После начала терапии этот показатель может иметь наивысшее значение — более 1000 мкг (16 ммоль)/сут. При длительной (поддерживающей) терапии количество выделяемой с мочой меди обычно колеблется в пределах 200–500 мкг (3–8 ммоль)/сут. В дополнение к этому в случае эффективности лечения при оценке уровня меди, не связанной с ЦПН, отмечается снижение этого показателя.

Количество меди, выделяемой с мочой за сутки, менее 200 мкг (3,2 ммоль) может указывать либо на неэффективность терапии, либо на избыточное лечение с излишним удалением меди. При неэффективности лечения уровни меди, не связанной с ЦПН, повышены (более 15 мкг/дл, или более 150 мкг/л), в то время как при избыточной терапии они очень низки (менее 5 мкг/дл, или менее 150 мкг/л).

Триентин

Триентин (триэтилентетрамин дигидрохлорид, или 2,2,2-тетрамин), известный также под официальным названием «триен», является представителем семейства хелаторов с полиаминоподобной структурой. Химически он отличается от пеницилламина. В нем отсутствуют сульфгидрильные группы и медь хелатируется с формированием стабильного комплекса с четырьмя составляющими молекулами азота в плоском кольце.

Триентин был представлен в 1969 г. как альтернатива пеницилламину. Данных о его фармакокинетике немного. Он плохо всасывается в ЖКТ, абсорбируемая часть метаболизируется и инактивируется. Примерно 1 % введенного триентина и около 8 % биотрансформированного метаболита триентина — ацетилтриена в конечном итоге выводятся с мочой. Ацетилтриен — менее эффективный хелатор, чем триентин. Уровни меди, цинка и железа в моче повышаются параллельно уровню выводимого триентина.

Как и пеницилламин, триентин усиливает выделение меди почками. Данные о силе воздействия этих агентов противоречивы, и подбор дозы может устранить разницу. Оба препарата могут воздействовать на различные запасы меди в организме.

Триентин представляет собой эффективное средство для лечения БВ и особенно показан при непереносимости пеницилламина, а также больным с клиническими признаками потенциальной его интолерантности (при любом заболевании почек в анамнезе, застойной спленомегалии, вызвавшей тяжелую тромбоцитопению, тенденции к аутоиммунным процессам). В некоторых работах отмечалось усиление неврологической симптоматики после начала лечения триентином, но эти явления встречаются реже, чем при применении пеницилламина. Триентин доказал также свою эффективность как средство первичной терапии даже у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Побочных эффектов при терапии триентином немного. Не сообщается о наличии гиперчувствительных реакций, хотя у одного пациента была выявлена фиксированная кожная реакция на введение препарата. Указания на панцитопению также редки. Поскольку триентин одновременно с медью хелатирует железо, необходимо избегать совместного введения этого препарата и препаратов железа, так как их комплекс токсичен. Последствием избыточной терапии может стать обратимая сидеробластическая анемия, вызывающая дефицит меди. В целом можно сказать, что побочные реакции, наблюдаемые при терапии пеницилламином, уменьшаются при замене его триентином, и их рецидива при длительном приеме препарата не отмечается. При использовании препарата пациентами с первичным билиарным циррозом сообщалось о развитии у них геморрагического гастрита, отсутствии вкусовых ощущений и появлении кожных высыпаний. В недавних исследованиях были упоминания о том, что применение триентина, подобно пеницилламину, может вызвать у больных БВ избыточное отложение железа в печени.

Обычно применяемая доза — 750–1500 мг/сут, разделенная на 2–3 раза, поддерживающая — 750 или 1000 мг. У детей зависимость дозы от массы тела не установлена, но обычно это доза 20 мг/кг/ сут, приближающаяся к 250 мг/сут, разделенная на 2–3 приема. Триентин вводится за 1 ч или через 2 ч после еды. Эффект его таблетированной формы может быть нестабилен при высокой температуре окружающей среды, что представляет проблему для лиц, путешествующих в страны с жарким климатом.

Адекватность терапии триентином оценивается определением содержания меди в суточ-ной моче во время лечения. Оно должно состав-лять примерно 200–500 мкг (3–8 ммоль)/сут при поддерживающей терапии, но может быть гораздо выше в начале лечения. В дополнение к этому определение уровня меди, не связанной с церулоплазмином, при эффективной терапии может указать на нормализацию ее концентрации в кровообращении.

Показатель выделяемой меди в моче ниже 200 мкг/сут свидетельствует либо о невосприимчивости к лечению, либо об избыточной терапии и слишком активном удалении меди из организма. При несостоятельности лечения уровень меди, не связанной с ЦПН, повышен (более 15 мкг/дл, или более 150 мкг/л), в то время как при избыточной терапии этот показатель очень низок (менее 5 мкг/дл, или менее 50 мкг/л).

Цинк

Это вещество было впервые использовано для лечения БВ Schouwink в Голландии в начале 1960-х годов. Механизм его действия отличается от пеницилламина и триентина. Цинк вмешивается в захват меди из ЖКТ и индуцирует энтероцитный металлотионеин — белок, богатый цистеином, который представляет собой эндогенный хелатор металлов. Металлотионеин обладает бульшим сродством к меди, чем к цинку, и, таким образом, в основном связывает медь в энтероците и ингибирует ее выход в портальную циркуляцию. Связанная медь не абсорбируется и выводится из организма с фекалиями. Поскольку медь попадает в ЖКТ также со слюной и секреторной продукцией желудка, терапия цинком может генерировать отрицательный баланс для меди и снижать ее накопление в организме. Цинк может эффективно действовать, индуцируя повышение уровня металлотионеина. При его применении отмечено очень небольшое количество побочных реакций. Главной из них является раздражение слизистой оболочки желудка, что может зависеть от воздействия соли металла. В некоторых работах сообщается о случаях поражения печени в начале лечения. Один из таких случаев закончился смертельным исходом. Цинк может обладать иммуносупрессивным эффектом и уменьшать хемотаксис лейкоцитов. Может произойти повышение уровня сывороточной липазы и/или амилазы без клинических или радиологических проявлений панкреатита. Неврологическая патология встречается редко. Является ли безопасной высокая доза цинка для пациентов с нарушениями функции почек, пока не установлено.

Хотя в целом цинк сейчас служит средством поддерживающей терапии, он использовался как средство первой линии в основном у асимптомных или малосимптомных пациентов. Создается впечатление, что он эффективен так же, как пеницилламин, но гораздо лучше переносится больными. Это подтверждено исследованиями больших групп взрослых пациентов с БВ.

Принимаемая доза рассчитывается в миллиграммах простого цинка. Для взрослых и старших детей она составляет 150 мг/сут на 3 приема (допускается 2-разовый прием). Используемая соль металла не меняет эффективность препарата, но может повлиять на его переносимость. В отношении побочных реакций со стороны ЖКТ отмечается, что ацетат и глюконат цинка лучше переносимы, чем сульфат, но у разных больных это может варьировать. Для маленьких детей (масса тела менее 50 кг) доза составляет 75 мг/сут в 3 приема. Для детей младше 5 лет она на данный момент полностью не установлена. Прием цинка во время еды уменьшает его всасываемость и эффективность лечения.

Адекватность терапии цинком оценивается клиническим и биохимическим улучшением и с помощью измерения количества меди в суточной моче, которое должно быть ниже 75 мкг (1,2 ммоль) при стабильном приеме препарата. В дополнение к этому при успешном лечении нормализуется уровень меди, не связанной с церулоплазмином.

Антиоксиданты

Антиоксиданты, в основном витамин Е, могут применяться как средство адъювантной терапии. При БВ наблюдается снижение содержания витамина Е в сыворотке крови и в печени. Периодически сообщается об уменьшении симптоматики при добавлении витамина Е к основному лечению, но точных исследований по этой теме не проводилось.

Диета

Прежде всего следует избегать приема пищи с высоким содержанием меди (моллюски, орехи, шоколад, грибы и различные внутренние органы животных), по крайней мере в течение первого года терапии. Диетическое ограничение поступления меди может отсрочить начало заболевания и дает возможность контролировать его течение. Тем не менее диета не может служить единственным методом лечения БВ. Требуется колодезную воду или воду, поступающую в дом по медным трубам, проверять на наличие в ней меди, но муниципальные водные запасы в целом проверять нет необходимости. Если содержание меди в воде повышено, рекомендуется применять водоочистительные системы. В домах с медными водопроводными трубами нужно сливать застоявшуюся воду перед ее использованием в кулинарных или других целях. Для хранения и приготовления пищи нежелательно использовать медные контейнеры или медную посуду.

Тетратиомолибдат аммония (ТМ)

ТМ — это очень мощный препарат, понижающий уровень меди. Он действует посредством двух механизмов: нарушения захвата меди в кишечнике (при приеме с пищей) и связывания меди в плазме (при употреблении между приемами пищи). В низких дозах ТМ удаляет медь из металлотионеина, но при применении высоких доз образует нерастворимый медный комплекс, откладывающийся в печени. В США ТМ остается экспериментальным препаратом и в коммерческую сеть не поступает. Недавние исследования показали некоторые его преимущества, так как при приеме не отмечено дегенерации нервной системы. Потенциальные побочные реакции включают угнетение костного мозга, токсическое повреждение печени и излишне активное выведение меди, вызывающее неврологическую дисфункцию. За счет массированного выведения меди из организма ТМ обладает также антиангиогенным действием.

Лечение в особых клинических ситуациях

Бессимптомные пациенты

Для бессимптомных или пресимптомных пациентов, выявленных при семейном скрининге, эффективным средством лечения для предотвращения развития клинической картины или прогрессирования заболевания служат хелаторы (например, D-пеницилламин) или цинк. Детям младше 3 лет предпочтительно назначать цинк.

Поддерживающая терапия

После адекватного курса лечения хелатирующим препаратом стабильные пациенты могут быть переведены на более низкую дозу (как было указано выше) или на терапию цинком. В основном такие пациенты получают лечение в течение 1–5 лет. Во время терапии у больных будет отсутствовать клиническая симптоматика с нормальным уровнем аминотрансфераз и неизмененной синтетической функцией печени. Концентрация меди, не связанной с церулоплазмином, обычно находится в пределах нормы, а суточное выделение меди с мочой составляет 200–500 мкг (3–8 ммоль). Преимущества длительного лечения цинком заключаются в том, что препарат более селективен в удалении меди, чем пеницилламин или триентин. Цинк обладает также меньшим количеством побочных действий. Убедительных исследований на изменение первичной терапии для взрослых больных с печеночной формой БВ не проведено, существуют только ограниченные данные по педиатрической практике. Независимо от того, насколько хорошим кажется состояние пациента, лечение не должно прекращаться. Прерывание терапии чревато трудноизлечимой декомпенсацией заболевания печени.

Острая печеночная недостаточность.

При острой печеночной недостаточности, вызванной БВ, для сохранения жизни пациентов показана трансплантация печени. Для определения возможности выживания после трансплантации Nazer и соавт. предложили прогностическую шкалу, основывающуюся на показателях билирубина, АсАТ в сыворотке крови и уровне протромбинового времени. Больные с 7 и более баллами по этой шкале имеют очень высокую вероятность летального исхода. Балльные системы были разработаны как для взрослых, так и для детей с острой печеночной недостаточностью и БВ. Обе системы имеют хорошее предсказательное значение, но, к сожалению, стандартно не применяются.

До трансплантации с целью защиты почек от вызванного медью повреждения канальцев может возникнуть необходимость в проведении плазмафереза и гемофильтрации, а также обменной трансфузии и гемофильтрации или диализа. Альбуминовый диализ доказал свою способность к стабилизации состояния пациентов с острой печеночной недостаточностью и может отсрочить, но не отменить трансплантацию печени. В данной ситуации может быть применено устройство ультрафильтрации рециркуляторной системы молекулярных адсорбентов.

Беременность.

У беременных женщин с БВ лечение должно продолжаться в течение всего срока беременности. Прерывание терапии в этот период вызывает развитие острой печеночной недостаточности. Накопленный опыт показывает, что применение хелаторов (пеницилламина и триентина) и солей цинка связано с положительным исходом беременности для матери и плода. Частота родовых негативных последствий у детей пролеченных пациенток низка. Вместе с тем редкость таких явлений затрудняет их сравнение с показателями во всей популяции. Доза солей цинка сохраняется неизменной во время всей беременности. Доза хелаторов должна быть минимизирована, особенно в последнем триместре, для того чтобы обеспечить лучшее заживление раны, если потребуется проведение кесарева сечения. Снижение дозы может составлять 25–50 % от первоначальной величины. Наблюдение за пациентками во время беременности должно проводиться часто.

Женщинам, получающим D-пеницил-ламин, не следует кормить ребенка грудью, так как препарат выводится с молоком матери и может повредить новорожденному. Данных о содержании триентина и цинка в молоке матери очень мало.

Трансплантация печени

Трансплантация печени представляет собой единственный эффективный метод лечения пациентов с БВ и острой печеночной недостаточностью. Он показан также всем больным с декомпенсированным заболеванием печени, не ответившим на медикаментозное лечение. Трансплантация корректирует метаболические дефекты в печени при БВ и может способствовать нормализации внепеченочного метаболизма меди. Выживание в течение года после операции колеблется в пределах 79–87 %, и те пациенты, которые пережили этот ранний период, сохраняют хорошие показатели выживаемости и в длительные сроки. Хотя большинство больных при трансплантации получают трупные донорские органы, возможно проведение пересадки печени и от живого донора. Особенно успешной является операция, когда донором служит гетерозиготный член семьи больного.

Менее определенные показания к трансплантации печени имеются для больных с выраженной неврологической симптоматикой. У некоторых пациентов с психическими или неврологическими симптомами частота последних после трансплантации печени уменьшается.

Цели терапии и динамическое наблюдение

Целью наблюдения за ходом лечения является подтверждение клинического и биохимического состояния пациента, его согласия на продолжение терапии, своевременное выявление побочных эффектов. Частота визитов может варьировать, но не должна быть реже 2 раз в год. Более частое наблюдение необходимо во время первичной фазы лечения, особенно для тех лиц, которые испытывают усиление симптоматики или появление побочного действия препаратов, а также для тех, кто может не выполнять назначений врача. Физикальный осмотр направлен на выявление заболевания печени и неврологических расстройств. При склонности пациента не выполнять врачебные рекомендации требуются повторные исследования на наличие колец Кайзера — Флейшера, так как первичное или повторное их появление может свидетельствовать об обострении заболевания. При физикальном осмотре пациентов, получающих пеницилламин, необходимо внимательно следить за появлением кожных изменений. Тщательный сбор анамнеза должен быть направлен на выявление жалоб психического характера, особенно типичных для депрессии.

Лабораторное исследование включает определение биохимических параметров печени, в том числе ее синтетической функции, с применением маркеров метаболизма меди (содержание меди церулоплазмина в сыворотке крови). Оценка содержания меди, не связанной с ЦПН, может оказаться наиболее важным показателем эффективности терапии. Количество меди, выделяемой за сутки с мочой во время лечения, отражает общий обмен меди. У пациентов, получающих D-пеницилламин или триентин, этот показатель должен составлять 200–500 мкг/сут (3–8 ммоль/сут), при приеме цинка не должен превышать 75 мкг/сут (1,2 ммоль/сут).

Для пациентов, получающих хелатирующую терапию, повышенный уровень меди в моче может означать невыполнение назначений врача, вследствие чего возможно ухудшение состояния печени. Низкий уровень микроэлемента в моче у данной категории больных может указывать на избыточность дозы, особенно если это сопровождается очень низким содержанием меди, не связанной с церулоплазмином. У этих больных может обнаруживаться также нейтропения, анемия, гиперферритинемия. У лиц, прервавших лечение или самостоятельно перешедших на субтерапевтические дозы, может наблюдаться низкий уровень суточного выделения меди с мочой, но высокий показатель меди, не связанной с церулоплазмином. Соблюдение рекомендаций по приему цинка может оцениваться измерением его содержания в сыворотке крови или количества в суточной моче, которое должно составлять порядка 2 мг. Всем пациентам, получающим хелаторы, необходимо проводить клинические анализы крови, а для подтверждения безопасности лечения — общие анализы мочи.

Заключение

Болезнь Вильсона — одно из первых заболеваний печени, для которого был найден эффективный метод терапии. До того как 50 лет назад еще не были разработаны методы лечения БВ, она представляла собой фатальное заболевание. Первым хелатирующим препаратом стал british anti-lewisite — британский антилюизит (димеркаптопропанол), представленный в 1951 г. Идентификация и тестирование в 1956 г. Джоном Уолшем (John Walsh) орального препарата D-пеницилламина революционизировали лечение БВ. Другим вариантом терапии стало применение солей цинка для блокирования кишечного всасывания меди, тетратиомолибдата для хелатирования меди и также блокирования ее кишечного всасывания. Наиболее эффективным лечением БВ, которое позволяет сохранить жизнь пациенту, служит ортотопическая трансплантация печени.

Анализ крови на медь

Медь в организме человека находится в связанном виде. Зачем нужен этот металл в нашем организме? Какие функции выполняет медь в крови человека?

Мы знаем, что из металлов самым важным (если можно говорить в таком ключе) для человеческого организма будет железо. Пигмент гемоглобин — это не что иное, как связь железа с белком. Он то присоединяет кислород, то отдает его, и присоединяет углекислый газ. Это позволяет обеспечивать газообмен в легких и насыщать кровь кислородом. Без железа нет легочного и клеточного дыхания, и нет жизни человека.

Кровь у человека красного цвета вследствие соединений железа. А вот у морских обитателей, например кальмаров, осьминогов и моллюсков, кровь голубая. Вместо железа дыхательным металлом там служит медь, а пигмент называется гемоцианином.

Зачем нужна медь в человеческом организме?

Без этого элемента невозможно работа многих ферментов. Ферменты, или энзимы — это такие органические крупные молекулы, которые сотни тысяч и в миллионы раз ускоряют химические реакции, но сами в этих реакциях не участвуют. Медь работает в активных центрах (кофакторах небелковой природы) ферментов, которые формируют коллаген и эластин соединительной ткани, вырабатывают энергию, помогают утилизировать то же самое железо, способствуют продукции кожного пигмента меланина.

Одним из таких энзимов, является цитохром-С-оксидаза. Ее роль – завершать цепочку цепи аэробного дыхания, и ее роль – переносить электроны на кислород, забирая их у цитохрома С, образуя воду. Во всех без исключения клетках многоклеточных, и одноклеточных, содержащих ядра – эукариот, этот фермент находится в митохондриях – «энергетических станциях» клеток. Без меди невозможно полноценное функционирование нервной системы.

Обмен ее в человеческом организме хорошо изучен. Больше всего этого элемента содержится в сухофруктах, например, урюке, грибах, различных орехах. Также много этого металла в шоколаде и животной печени. Весьма интересным способом употребления является питьё омедненной воды. Вода, длительно хранящаяся в медной посуде, насыщается ей, и человек может не просто удовлетворить суточную потребность, но даже и отравиться, особенно если в этой посуде держать кислые продукты, например, квасить капусту. Какова суточная норма меди для человека?

Во всём теле человека присутствует одномоментно примерно 150 мг этого металла, а суточное потребление для взрослого — 3 мг в сутки. А вот в рационе взрослого человека, с учетом фастфуда, и дефицита многих нутриентов, реальная суточная норма всего лишь 1 г. Поэтому длительное нахождение в таких условиях может привести к нехватке этого важного металла и нарушению кроветворения.

После того, как элемент всасывается в тонком кишечнике, она тут же связывается с белками крови, и транспортируется в печень. В самостоятельном состоянии этого металла в крови совсем мало. Почти 95% ее захватывает особый белок — церулоплазмин, функция которого — переносить медь, и участвовать в различных реакциях.

Каждая молекула этого белка имеет около 6 ионизированных атомов меди. Церулоплазмин присутствует не только у человека и высших приматов, но и у многих животных. Синтезируется он в печени, и его производство строго контролируется гормонами.

Остальные 5% связываются с неспецифическим сывороточным альбумином, или вообще находятся в свободном, несвязанном состоянии. Если возникает избыток элемента в употребляемых человеком продуктах, то она всё равно всасывается в систему портального кровотока, попадают в печень, а уже в печени и принимается «окончательное решение». Лишняя медь секретируется в желчь, а затем она попадает в просвет кишечника, и удаляется с калом, а часть – с мочой. Для чего нужно проводить исследование меди в плазме крови, и зачем делать этот анализ?

Показания к анализу

Прежде всего, анализ нужен для того, чтобы подтвердить или диагностировать болезнь Вильсона-Коновалова. Это генетически обусловленное заболевание, которое связано с накоплением меди в организме. Ее иногда называют гепатоцеребральная дистрофия, а патогномоничным (определяющим диагноз) симптомом называют кольцо Кайзер-Флейшера, когда офтальмолог видит по периферии радужки глаза розовое кольцо металлической, отложившейся меди, настолько её много в организме.

Второе показание — это подозрение на интоксикацию этим металлом и её соединениями, например, купоросом. Наконец, у пациентов с той же болезнью Вильсона-Коновалова регулярно, в динамике, берутся анализы на содержание меди в организме для контроля лечения. Лечат эту болезнь пожизненно Д-пеницилламином. Он связывает атомы этого металла, и выводит его из организма.

Нормы в крови

Референсное значение в сыворотке крови не зависит от возраста, а только лишь от пола. Нормы значений при анализе крови на медь:

для мужчин 710 – 1399 мкг/л;
для женщин 799 – 1551 мкг/л.

Измеряется количество металла в сыворотке крови в микрограммах на литр. Таким образом, минимальная нормальная концентрация — 700 микрограмм на литр. Это весьма маленькая концентрация. Так, для того, чтобы получить точно такую же концентрацию, опустив чайную ложку сахара в воду, воды должно быть взято 7150 литров. Это — одна чайная ложка сахара на 36 обычных двухсотлитровых бочек. Вот какая маленькая, и, тем не менее, жизненно важная концентрация меди в организме человека.

О нарушениях обмена

Несмотря на такую низкую концентрацию меди в сыворотке крови, довольно редко возникает состояние, связанное с нарушением обмена, как с избытком и недостатком. Гораздо чаще возникает хроническое перенасыщение всех тканей организма, либо связанное с болезнью Вильсона — Коновалова, либо с хроническим промышленным отравлением на производстве.

Так, при той же самой болезни Вильсона-Коновалова медь накапливается в организме, а вот в сыворотке крови её мало, поскольку церулоплазмина тоже мало, и он не может переносить медь полноценно. Зато она повышена в моче. Пожалуй, это главное нарушение обмена этого элемента.

При подозрении на нарушение обмена меди, или просто при желании врача назначить анализ на содержание элемента в сыворотке крови, желательно сразу же в паре, назначать анализ на церулоплазмин, или на медьсвязывающий и переносящий белок. Это примерно та же самая ситуация, что исследование железа в сыворотке крови вместе с трансферрином.

Пациент, который сдает анализ на медь в крови, желательно не должен болеть простудными инфекционными заболеваниями, поскольку церулоплазмин будет реагировать на инфекцию повышением уровня. Он относится к белкам острой фазы воспаления. Также уровень меди в плазме крови будет высоким во время беременности, на фоне лечения эстрогенами, а также вследствие приема некоторых лекарств. Так, это оральные контрацептивы, которые содержат эстрогены, карбамазепин и фенобарбитал. Они будут повышать уровень концентрации меди, а нифедипин из группы блокаторов кальция будет снижать концентрацию этого элемента в плазме крови.

В организме взрослого человека может содержаться до 150 мг меди, больше всего – в печени и головном мозге – в совокупности около 50 %. А остальная половина этого богатства распределена по мышцам и костям. Медь – это один их важнейших для человеческого здоровья микроэлементов, который принимает участие во многих обменных реакциях. Медь входит в состав многих синтезирующихся в человеческом организме белков, некоторые из которых содержат сразу 4-6 ионов меди. Без меди невозможен обмен железа в организме, нормальное функционирование нервной системы, выработка пигмента меланина, образование соединительной ткани и даже получение организмом энергии в результате происходящих в клетках обменных процессов. Медь смягчает воспаления и облегчает протекание многих аутоиммунных заболеваний.

Вывод меди из организма осуществляется через печень. Вместе с желчью медь выводится в кишечник, а затем наружу, с каловыми массами. Поэтому ежедневно человек должен потреблять вместе с пищей не менее 1.5 мг и не более 5 мг меди. Однако при некоторых заболеваниях, таких как гастриты или язвенные поражения желудка, цирроз печени, потребность в этом микроэлементе возрастает. Медь содержится в злаковых культурах, орехах, грибах, печени, шоколаде, которые и являются основными источниками этого микроэлемента.

В крови медь находится в связанном состоянии – около 95 % в соединении с церруплазмином, а остальные 5 % связываются альбумином. В свободном состоянии в крови находится очень небольшое количество ионов меди.

Норма меди в крови. Расшифровка результата (таблица)

Любые отклонения содержания меди в организме человека как в ту, так и в другую сторону, могут привести к различным заболеваниям. Но наиболее часто встречается именно переизбыток меди, что обуславливается либо наследственными нарушениями, либо сбоями в обменных процессах меди в организме.

Анализ крови на содержание меди назначается в случаях, когда имеются основания подозревать как ее дефицит, так и повышение уровня. В частности, если у пациента наблюдаются следующие симптомы:

повышенная утомляемость,
нестабильность настроения,
тошнота и рвота,
боли в животе,
дрожания конечностей,
проблемы с глотанием,
анемия.

Исследование используется для диагностики различных заболеваний, которые могут быть связаны с отклонением уровня меди в организме от нормы, в частности, болезни Вильсона- Коновалова, для контроля ее лечения, а также, если имеются основания подозревать, что произошло отравление медью. Забор крови осуществляется из вены, с утра, натощак.

Норма меди в крови обычных людей и беременных женщин:

Если медь в крови повышена, что это значит?

Повышение уровня меди в крови может наблюдаться в результате следующих заболеваний:

аутоиммунные воспалительные заболевания хронического характера: системная красная волчанка, ревматоидный артрит и пр.,
повышенная функция щитовидной железы – гипертиреоз,
пониженная функция щитовидной железы – гипотериоз,
первичный биллиарный цирроз,
гемохроматоз,
лимфома,
лейкоз,
гиперкуприоз,
железодефицитная анемия,
пернициозная анемия,
алластическая анемия.

К повышению содержания меди в крови может привести переливание больному внутривенно препаратов, содержащих медь. К такому же результату могут привести и некоторые другие лекарственные препараты: оральные контрацептивы, фенобарбиталы, препараты на основе карбамазелина и фетоина. Поэтому перед сдачей анализа крови на медь обязательно проинформируйте вашего лечащего врача обо всех медикаментах, которые вы принимали в последнее время.

Если медь в крови понижена, что это значит?

Если содержание меди в крови оказывается меньше нормы, это может быть следствием мальабсорбции. вызванной такими заболеваниями, как муковисцидоз или целакия. Хорошо известна и болезнь Вильсона-Коновалова – наследственное заболевание, при котором нарушается обмен меди в организме и она откладывается в тканях. Еще одно генетическое заболевание, связанное с дефицитом меди известно под названием «болезни курчавых волос» или болезни Менкеса. Свое необычное название она получила из-за того, что одним из ее проявлений является выраженная курчавость волос, которые становятся при этом очень ломкими. Болезнь Менкеса встречается в основном у детей мужского пола.

Другие заболевания, которые могут привести к снижению концентрации меди в крови человека:

различные заболевания печени,
синдром Морфана,
заболевания почек,
нарушения метаболизма коллагена,
саркоидоз,
первичный остеопороз,
квашиоркор.

Если норма меди в крови повышается, то это может быть вызвано длительным периодом введения питательных веществ через вену. Уменьшение концентрации меди в крови может также говорить о недостаточном ее поступлении в организм вместе с пищевыми продуктами.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Цинк указывает на диабет – Наука – Коммерсантъ

Международная группа ученых из Турции, России, Румынии, Италии и Норвегии провела исследование, которое позволило установить, что между уровнем цинка в крови, окислением холестерина и развитием сахарного диабета есть связь.

Это заболевание давно перешло в разряд глобальных проблем здравоохранения, провоцируемых растущей урбанизацией, старением населения, проблемой лишнего веса и снижением физической активности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире около 420 млн человек страдают диабетом 1-го и 2-го типов, а смертность от этого заболевания быстро растет.

При сахарном диабете в метаболизме глюкозы и липидов происходят изменения. Экспериментальные и клинические исследования показали, что окислительные повреждения, характерные для этого заболевания, достоверно подтверждает уровень оксистеролов. Эти биоактивные соединения — продукт окисления холестерина, то есть они могут выступать в качестве надежного маркера перекисного окисления липидов. Оксистеролы имеют и цитотоксический эффект, следовательно, играют важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Исследования также показали значительные колебания уровня меди и цинка при сахарном диабете. Однако полученные данные были недостаточны и противоречивы.

Ученые предположили, что адекватный уровень цинка в крови предотвращает окислительную модификацию холестерина и формирование оксистеролов, и провели исследование, целью которого стал анализ уровня цинка, меди и оксистеролов при сахарном диабете 1-го и 2-го типов.

— В нашем исследовании приняли участие пациенты, страдающие диабетом обоих типов, а также контрольная группа здоровых людей,— рассказывает один из авторов исследования Алексей Тиньков, сотрудник лаборатории “Биотехнология и прикладная биоэлементология” Ярославского государственного университета и кафедры медицинской элементологии Российского университета дружбы народов.— У них был измерен уровень гликированного гемоглобина, оксистеролов, цинка и меди, исследованы рутинные лабораторные показатели: уровень глюкозы в крови натощак, общий холестерин и другие биохимические параметры. Уровень как цинка, так и оксистеролов был достоверно независимо связан с выраженностью гипергликемии, отражающей тяжесть сахарного диабета. В сравнении с контрольной группой у людей с обоими типами сахарного диабета значительно повышены оксистеролы и понижена концентрация цинка, причем эти нарушения более выражены при диабете 2-го типа.

— Эти результаты подтвердили наши более ранние данные, которые демонстрировали значительное изменение сывороточных уровней цинка у пациентов с преддиабетом и диабетом,— пояснил Алексей Тиньков.— В то же время ассоциация для других элементов, включая медь, была менее значимой или незначимой вовсе.

Таким образом, окислительный стресс может стать связующим звеном между сахарным диабетом, нарушением обмена цинка и повышенным уровнем оксистеролов. Эти данные могут использоваться и для оценки рисков заболевания, и для выявления потенциальных мишеней при лечении и профилактике сахарного диабета. Однако, заявляют ученые, для выявления глубинных механизмов, лежащих в основе наблюдаемых ассоциаций, необходимы дальнейшие исследования.

Многоликая медь в медицине и лечении

Реферат

Медь (Cu) — важный микроэлемент, обнаруженный во всех живых организмах, с уникальной способностью принимать два различных окислительно-восстановительных состояния — в окисленном (Cu ²⁺ ) и восстановленный (Cu ⁺). Он необходим для выживания и служит важным каталитическим кофактором в окислительно-восстановительной химии для белков, которые выполняют фундаментальные биологические функции, важные для роста и развития. Дефицит меди может привести к нарушению выработки энергии, аномальному метаболизму глюкозы и холестерина, усиленному окислительному повреждению, увеличению накопления железа (Fe) в тканях, изменению структуры и функции циркулирующей крови и иммунных клеток, аномальному синтезу и переработке нейропептидов, аномальной электрофизиологии сердца, нарушение сократимости миокарда и стойкое воздействие на нейроповеденческую и иммунную системы.Повышенный уровень меди был обнаружен при нескольких заболеваниях, таких как, например, болезнь Вильсона или болезнь Менке. Новые открытия, имеющие большой потенциал для применения в медицине, включают использование медьснижающей терапии для антиангиогенеза, антифиброзных и противовоспалительных целей. Также представляют интерес роль меди в образовании амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и успешное лечение этого заболевания на модели грызунов с помощью хелатирования меди. В этой работе мы постараемся описать основные аспекты использования меди при выбранных заболеваниях.Мы представим имеющиеся доказательства неблагоприятного воздействия, вызванного дефицитом и избытком меди. Мы постараемся также рассмотреть биомаркеры меди (выбранные ферменты), которые помогают отражать уровень меди в организме.

Ключевые слова: Медь, болезнь Вильсона, болезнь Менке, ферменты, болезнь Альцгеймера, металлотионеин, ацерулоплазмин, комплексы меди

Распределение, хранение, поглощение

Медь всасывается с пищей, в основном в двенадцатиперстной кишке, хотя считается, что некоторые всасывание происходит в желудке и в дистальной части тонкой кишки.Поглощение меди энтероцитами в основном регулируется транспортным белком 1 меди человека (hCTR1). Эти процессы опосредуются действием редуктаз в апикальной мембране, которые восстанавливают Cu (II) с пищей до Cu (I) — приемлемого состояния меди для этого рецептора. Недавние исследования показывают, что транспорт ионов Cu (I) может осуществляться с помощью транспортера двухвалентного металла 1 — это белок транспорта железа, расположенный на мембране энтероцитов. После всасывания в кишечнике медь выделяется в кровоток и связывается в виде Cu (II) с альбумином, транскупреином и низкомолекулярными комплексами медь-гистидин.Попадая в печень, медь быстро поглощается гепатоцитами также через hCTR1. Внутри цитоплазмы клеток медь либо хелатируется металлотионеином (МТ) для хранения, либо связывается с шапероном меди для доставки к конкретным белкам, либо связывается с восстановленным глутатионом. Идентифицированы три медных шаперона: CCS (шаперон меди для супероксиддисмутазы 1), COX17 (шаперон для цитохром с оксигеназы) и ATOX1 (шаперон для АТФаз — ATP7A и B). ATP7A доставляет медь к тирозиназе, а ATP7B — к лизилоксидазе и церулоплазмину (Cp) (Turecky et al.1984; de Romana et al. 2011).

Многокомпонентные исследования с изотопными следами и кинетическим моделированием подтверждают, что накопление меди относительно невелико, около 80–100 мг, в основном в печени, затем в мозге, почках и сердце (Jacobs and Wood 2003; Thiele 2003; Peña et al. 2000). Медь выводится в желудочно-кишечный тракт либо с желчью, либо в виде неабсорбированной меди. Только 10–15% меди реабсорбируется с желчью. Избыток меди выводится с фекалиями как в виде абсорбированных и непоглощенных ионов металлов, так и из экскреции с желчью, в среднем 0.5–1,3 мг в день и с небольшими количествами с мочой, слюной и потом. Среднее потребление меди взрослыми людьми колеблется от 0,6 до 1,6 мг в день, и основными источниками являются семена, зерно, орехи и бобы, моллюски и печень (Tapiero et al. 2003; Thiele 2003). Несколько диетических факторов были предложены в качестве возможных модификаторов абсорбции меди у людей. Например, недавние исследования показали, что пациенты, которые слишком часто использовали крем для зубных протезов, обогащенный цинком, страдали прогрессирующей миелополинейропатией, которая возникла из-за дефицита меди (Hedera et al.2009; Nations et al. 2008; de Romana et al. 2011). Определенные пребиотики, присутствующие в природе или добавленные в пищу, такие как короткоцепочечные фруктоолигосахариды, пектин и инулин, положительно влияют на абсорбцию меди. Аскорбиновая кислота и ее соли, используемые в пищевой промышленности (E300 – E3004), фитат (содержится в зерновых, особенно в отрубях, семенах бобовых и орехов), EDTA-Na / Fe и полифенолы, похоже, не влияют на его абсорбцию.

Заболевания, связанные с дефицитом или избытком меди

Болезнь Менке и болезнь Вильсона

Эссенциальность и токсичность меди хорошо характеризуются двумя редкими генетическими состояниями: болезнью Менкеса (MD) и болезнью Вильсона (WD).Болезнь Вильсона (аутосомно-рецессивная) и болезнь Менке (Х-сцепленная) представляют собой наиболее хорошо известные и изученные нарушения гомеостаза меди (Shim and Harris 2003). Они вызваны рецессивными дефектами генов ATP7B и ATP7A, которые по-разному экспрессируются в тканях (ATP7B экспрессируется в мембране TGN гепатоцита, ATP7A — на мембране TGN плаценты, кишечника и мозга соответственно). Оба белка, продуцируемые ATP7A и ATP7B, являются мембраносвязанными АТФазами, транспортирующими медь (Shim and Harris 2003).

Болезнь Менке является наследственным заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, и вызывается мутацией в гене ATP7A. Этот ген кодирует АТФазу, транспортирующую медь. Продукт гена ATP7A функционирует как внутриклеточный насос для транспортировки меди в сеть транс-Гольджи для включения в медь-требующие ферменты, включая дофамин-β-гидроксилазу, а также опосредует отток меди из клеток. Мутации в этом гене проявляются как нарушения дефицита меди и приводят к гипотермии, дегенерации нейронов, отклонениям в умственной отсталости в волосах (волосы на коже черепа, называемые курчавыми или стальной шерстью), переломам костей и аневризмам аорты (Uriu-Adams and Keen 2005).Нарушение функции ATP7A в кишечнике приводит к нарушению оттока меди из кишечника, накоплению избытка меди в кишечнике, нарушению всасывания меди в кровь и общему дефициту меди. Нарушение функции ATP7A через гематоэнцефалический барьер приводит к нарушению оттока меди из клеток этого барьера, накоплению меди в этих клетках и нарушению поглощения меди в головном мозге, даже если уровни циркулирующей меди нормализуются парентерально. медная терапия (Brewer 2003a, b).

Болезнь Вильсона (БВ) — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызываемое мутациями, выводящими из строя обе копии гена ATP7B. Этот ген отвечает за передачу меди в секреторный путь как за связывание с ЦП, так и за выведение с желчью (Brewer 2000). Клинические проявления — заболевание печени и неврологические нарушения. Роговица глаза также поражается, что приводит к характерному коричневому обесцвечиванию роговицы, что очень характерно для неврологического WD, кольца Kayser Fleischer »(Tapiero et al.2003). Несмотря на высокие уровни меди в печени, концентрации ЦП и меди в крови низкие, а выведение меди с мочой повышено. Когда болезнь Вильсона распознана вовремя, ее можно лечить несколькими способами, включая использование хелатирующих агентов (таких как EDTA-K ₂ / Ca, 2,3-димеркаптопропан-1-ол), высокие уровни добавок цинка. (40–50 мг три раза в день) и диета с низким содержанием Cu (Uriu-Adams and Keen 2005). Терапия болезни Вильсона в основном основана на добавлении цинка к пище, добавлении пеницилламина и тетратиомолибдата (TM) или триентина (дигидрохлорида триэтилентетрамина).Первой линией терапии для бессимптомных пациентов и пациентов с легким заболеванием печени является цинк в форме сульфата или ацетата. Основной механизм, при котором цинк эффективен при болезни Вильсона, заключается в том, что цинк конкурирует с медью за аналогичные сайты связывания — его механизм действия зависит от нарушения поглощения меди из желудочно-кишечного тракта (Abuduxikuer and Wang 2014; Wang et al.2013; Wiernicka et al., 2013; Wiernicka et al. др.2013; Угарте и др.2013). Цинк, вероятно, также может действовать путем индукции металлотионеина кишечных клеток.После индуцирования металлотионеин Т имеет высокое сродство к связыванию меди и предотвращает серозный перенос меди в кровь. Клетки кишечника быстро обновляются и выводят комплексную медь со стулом для окончательного выведения. Цинк блокирует не только пищевую медь, но и медь, которая эндогенно выводится через слюнные, желудочные и другие желудочно-кишечные соки. Таким образом, цинк эффективен в создании хронического отрицательного баланса меди (Litwin et al.2013; Prasad 2013; Roney and Colman 2004; Ugarte et al.2013). Механизм действия пеницилламина включает уменьшение хелатирования меди в организме и усиление выведения меди с мочой (Butler et al. 2001; Brewer 2000). Пеницилламин связывает медь с сульфгидрильными группами, и этот комплекс впоследствии удаляется из организма с мочой. Триентин имеет полиаминоподобную структуру, которая позволяет связывать медь, образуя стабильный комплекс с четырьмя составляющими атомами азота в плоском кольце. Как и пеницилламин, триентин способствует выведению меди с мочой (Gromadzka et al.2014). Механизм действия TM включает образование трехкомпонентного комплекса с белком и медью, и таким образом предотвращает всасывание меди из желудочно-кишечного тракта. TM, принимаемый во время еды, ассоциируется с медью, присутствующей в пище, тем самым предотвращая реабсорбцию меди (Yoshii et al. 2001). Если ТМ вводится между приемами пищи, он также всасывается в кровоток, где связывает свободные ионы меди или медь, слабо связанную с сывороточным альбумином (Brewer et al. 2000). Такой комплекс больше не доступен для клеточного поглощения, не обладает биологической активностью и выводится с желчью и мочой (Kalita et al.2014; Насулевич и др. 2004 г.).

Инфантильные и детские синдромы токсикоза меди

Синдром, называемый идиопатическим токсикозом меди (ICT), встречающийся у младенцев и детей раннего возраста, был замечен во многих частях мира и обычно связан с высоким уровнем меди в печени, вызванным высокими концентрациями медь в питьевой воде или пище (Brewer 2003a, b). В Западной Австрии, Германии и Италии в 1900–1980 годах от этого заболевания умерло около 138 младенцев. Точно так же в Индии младенцы, которых кормили молоком, хранящимся в латунных или медных контейнерах, заболели заболеванием, известным как индийский детский цирроз (ICC), при котором в печени повышен уровень меди.ICC патологически характеризуется микромикронодулярным циррозом, накоплением гиалина Мэллори в некротических гепатоцитах, характерными гранулами, положительными для орсеина, и поразительным отсутствием регенеративных узелков, без хронического заболевания желчевыводящих путей (Baker et al. 1995). Все эти синдромы (ICT и ICC) знакомы. Было высказано предположение, что эти нарушения являются результатом гена болезни Вильсона, который, как известно, вызывает умеренное накопление меди, но не вызывает медицинских проблем при обычном потреблении меди.Идея заключается в том, что, когда основной источник питания и / или воды для младенцев имеет высокое содержание меди, болезнь Вильсона может стать доминирующей и проявляться в гетерозиготной болезни (Butler et al. 2001). Альтернативная гипотеза состоит в том, что существует еще не обнаруженный ген, который нарушает выведение меди, вызывая эти синдромы (Brewer 2003a, b).

Ацерулоплазминемия

Ацерулоплазминемия — аутосомно-рецессивное заболевание — вызывается мутациями аллеля Cp на хромосоме 3q и приводит к полному отсутствию Cp в крови.Поэтому наблюдается накопление железа, вызывающее клинические проблемы в головном мозге и печени (Brewer 2003a, b). Отсутствие ЦП не вызывает заметных изменений в метаболизме меди, а только изменяет метаболизм железа. Он вызывает постепенное накопление железа в печени, поджелудочной железе, сетчатке и центральной нервной системе. ЦП обладает ферроксидазной активностью для мобилизации и использования накопленного железа от Fe (II) до Fe (III) (Tapiero et al. 2003; Harris et al. 1998), но это не единственный способ, которым ионы железа, может быть окислен.Они могут окисляться для загрузки трансферрина также с помощью гефестина, цитохромов и в реакциях типа Фентона (Chen et al. 2014).

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — это многофакторное заболевание, в которое вовлечены многие измененные клеточные процессы, такие как окислительный стресс, нейровоспаление, нарушения энергетического обмена и другие. Основными гистопатологическими особенностями, связанными с БА, являются сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки, связанные с аберрантным процессингом белка-предшественника амилоида (АРР), приводящим к отложению β-амилоида и гиперфосфорилированию тау-белка соответственно (Gonzalez-Dominguezet al.2014 г., Арнал и др. 2013; Этвуд и др. 2000). Основные области мозга, пораженные БА, включают энторинальную кору, гиппокамп, базальный передний мозг и миндалевидную железу, которые демонстрируют синаптическую потерю, приводящую к обширной атрофии головного мозга. Клинически пациенты с БА имеют симптомы потери памяти, изменения личности и поведения, а также нарушения исполнительной функции. Расчетное содержание меди в мозге здорового взрослого человека составляет 7–10% от общего содержания меди в организме, что аналогично тому, что содержится в печени, главном органе гомеостаза меди.В мозге взрослого человека медь особенно обогащена в гиппокампе и черной субстанции (Hung et al. 2013).

Недавние открытия показывают, что изменение гомеостаза биологических ионов металлов, включая цинк, железо, алюминий и медь, играет важную роль в патогенезе БА. Особое внимание было уделено гомеостазу меди (Duce et al. 2010; Uriu-Adams and Keen 2005; White et al. 1999; Ugarte et al. 2013). Медь является важным переходным металлом в различных метаболических путях и предотвращает чрезмерную активность рецепторов N -метил-d-аспартата, которые являются рецепторами возбуждающих нейротрансмиттеров (Noda et al.2013; Эскичи и Аксельсен 2012). Известно, что уровни меди в плазме и уровни свободной меди в сыворотке повышаются с возрастом и повышаются в мозге при БА (Noda et al. 2013; Eskici and Axelsen 2012). Некоторые авторы продемонстрировали, что свободная медь (также известная как NCBC или Cu, не связанная с церулоплазмином) повышена в крови пациентов с БА, отрицательно коррелирует с когнитивными функциями и предсказывает скорость потери когнитивных функций (Arnal et al.2013). Другие исследования показывают, что медь может способствовать агрегации β-амилоида. Кроме того, в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера наблюдалась необычно высокая концентрация меди (400 мкМ).В ряде сообщений высказывалась гипотеза, что гомодимеризация АРР может влиять на продукцию амилоида β. Интересно, что некоторые связывающие медь домены были идентифицированы на APP, рядом с доменом, подобным фактору роста, в N-концевом домене, который состоит из четырех аминокислот, His-147, His-151, Try-168 и Met-170 (Noda et al.2013; Eskici and Axelsen 2012; Atwood et al.2000).

Металл-индуцированный окислительный стресс — еще один механизм, который может привести к глубоким нейродегенеративным процессам при БА.Поскольку медь является окислительно-восстановительно активным металлом, аберрации в ее гомеостазе могут создавать благоприятные условия для окислительно-восстановительного цикла с образованием супероксида и окислительного повреждения восприимчивых областей мозга, где много легко окисляемых субстратов (например, полиненасыщенных липидов мембран), и нейрохимических реакций на основе окислительно-восстановительных процессов. встречаются (Gromadzka et al., 2014, Lopes da Silva et al., 2013). Парадоксально, но использование окислительно-восстановительной активности меди в реакциях Фентона или Габера-Вейсса способствует образованию токсичных активных форм кислорода (АФК).Следовательно, дихотомическая природа меди требует точной регуляции для поддержания соответствующего уровня и распределения в мозге, а также для предотвращения непреднамеренных взаимодействий с другими клеточными компонентами (Hung et al. 2013; Duce et al. 2010).

Прионные болезни

Клеточный прионный белок PrPC, медьсвязывающий белок, расположенный преимущественно в синапсах, представляет собой заякоренный GPI гликопротеин клеточной поверхности, обнаруживаемый в головном, спинном мозге и периферических тканях. Он играет причинную роль в патогенезе болезни Крейтцфельдта-Якоба, болезни Герстмана-Штрауслера-Шейнкера и фатальной семейной бессонницы, известной как прионные болезни (Mittergger et al.2009; Хорншоу и др. 1995а, б). Сообщается, что PrPC обладает медьзависимой SOD-подобной активностью. Это белок 33-35 кДа с четырьмя или пятью ионами Cu, связанными с четырьмя идентичными последовательностями из восьми аминокислот в N-концевой области белка. Медь придает структурную стабильность N-концевой области, а также другим частям молекулы (Tapiero et al. 2003; Hornshaw et al. 1995a, b). Переход PrPC из преимущественно α-спиральной формы в изоформу, богатую β-слоями, по-видимому, является причиной трансмиссивности и патогенеза (Brown 2003; Kramer et al.2001). В конце 90-х было показано, что медь стимулирует эндоцитоз прионного белка. Для стимуляции эндоцитоза PrPC требуются высококонсервативные повторы связывания Cu (II) в белке (Mittergger et al. 2009; Hijazi et al. 2003; Pauly and Harris 1998). Было также показано, что ионы меди способствуют ренатурации денатурированных гуанидином молекул PrPC с образованием устойчивой к протеазе инфекционной прионной частицы, которая накапливается в эндосоме из-за дефектной рециркуляции этой частицы в плазматическую мембрану.Сообщалось, что усиленная экспрессия PrPC увеличивает устойчивость клеток к поглощению меди (Pauly and Harris 1998; Ironside 1996). Он также повышает его устойчивость к токсичности меди и окислительному стрессу. Воздействие высоких нефизиологических концентраций ионов Cu (II) вызывает эндоцитоз этого белка и приносит медь в клетку. Похоже, что роль ионов Cu (II) в патогенезе прионной болезни довольно сложна (Tapiero et al. 2003; Bocharova et al. 2005).Медь может изменять структуру и способность к преобразованию PrPC с дальнейшими последствиями для передачи сигналов в клетках (Brown 2003; Hijazi et al. 2003). Но с другой стороны, более высокая доступность меди может вызвать некоторые условия окислительного стресса, которые вызывают повышенный уровень PrPC (Kramer et al. 2001).

Диабет

Сахарный диабет часто встречается у людей с ацерулоплазминомией. В настоящее время считается, что диабет является неблагоприятным следствием повышенного накопления ионов Fe в поджелудочной железе из-за отсутствия активности ферроксидазы в тканях (Uriu-Adams and Keen 2005).В то время как измененный метаболизм меди может прямо или косвенно изменять гомеостаз глюкозы, диабет, наоборот, может нарушать метаболизм меди (Takahashi et al. 1996). У грызунов диабет приводит к увеличению концентрации меди в печени и почках, что связано с повышенным уровнем металлотионеина. Присутствие ионов меди в крови может увеличить скорость образования конечных гликозилированных продуктов, что связано с патогенезом вторичных осложнений диабета.Другие исследования показали, что концентрации в плазме крови у людей с диабетом были выше, чем у людей, не страдающих диабетом — меди в плазме была особенно высока у диабетиков с такими осложнениями, как ретинопатия, гипертония и микрососудистые заболевания (Uriu-Adams and Keen 2005).

Ангиогенез и рак

Роль меди в росте и прогрессировании злокачественных новообразований была предметом интенсивных исследований, поскольку ионы меди генерируют свободные радикалы, которые могут активировать сигнальные пути для пролиферации клеток.Доказательства, полученные на протяжении многих лет, показали, что раковые клетки обычно требуют больше меди для своего роста и метаболизма, чем нормальные клетки в состоянии покоя. Поэтому агенты, влияющие на гомеостаз меди, представляют интерес для лечения рака (Easmon 2002). Высокие уровни меди в сыворотке и тканях были обнаружены в различных опухолях человека, включая лимфому Ходжкина, лейкоз, саркому, рак мозга, шейки матки, легких, груди и печени. Также было показано, что уровень меди в сыворотке возвращается к норме после ремиссии заболевания или после удаления опухоли.Было продемонстрировано, что медь необходима для ангиогенного процесса (Nasulewicz et al. 2004; Brewer et al. 2000; Turecky et al. 1984). Многие ангиогенные промоторы также зависят от нормального уровня меди. Ангиогенез — сложный процесс, который необходим для роста, инвазии и метастазирования опухоли. Исследования in vitro показали, что медь действует как критический ангиогенный эффектор, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Недавние исследования предоставили доказательства того, что ограничение биологической доступности меди пеницилламином или введением ТМ замедляет рост опухоли (Tapiero et al.2003). Умеренное снижение уровня меди с помощью таких препаратов, как TM, вызывает сильный антиангиогенез и мощные противораковые эффекты на нескольких моделях грызунов (Cox et al. 2001). Эффект медьснижающей терапии ТМ на подавление ангиогенеза опухоли может иметь несколько механизмов. Но наиболее вероятно, что TM подавляет уровни и транскрипцию белка NF-κB, а NF-κB известен как регулятор многих генов, участвующих в опухолевой инвазии, ангиогенезе и метастазировании (Pan et al. 2002). Недавние исследования показали, что медь напрямую стимулирует ангиогенез.Другие исследования показали, что медь, по-видимому, необходима для активации эндотелиальных клеток, поскольку она стимулирует их пролиферацию и миграцию (Nasulewicz et al. 2004). Было обнаружено, что некоторые ангиогенные факторы, такие как VEGF, основной фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин 1, активируются медью (Brewer et al. 2000). Факторы активации связываются с эндотелиальными клетками, переводят их из фазы G0 в фазу G1 и вызывают пролиферацию (Brewer 2003a, b; Yoshiii et al. 2001). Медь также связывается с несколькими белками (гепарин, церулоплазмин), которые, таким образом, приобретают ангиогенную активность, проявляющуюся в стимуляции эндотелиальных клеток (Turecky et al.1984). Умеренный дефицит меди у животных сильно подавляет реакцию на различные обычно ангиогенные стимулы при попадании в роговицу. Было показано, что опухоли, имплантированные в мозг животных с дефицитом меди, обладают сниженными ростовыми и инвазивными свойствами (Pan et al. 2002; Cox et al. 2001).

Иммунный ответ

Совсем недавно было обнаружено, что фиброзные и воспалительные цитокины также зависят от меди. В процессе воспаления изменяется обмен меди — ее уровень в сыворотке крови повышается.Сама медь важна для иммунного ответа, включая выработку IL-2 активированными лимфоцитарными клетками, и поддерживает активность и эффективность клеточного и гуморального иммунитета, воздействуя на Т-лимфоциты (Tapiero et. Al. 2003; Percival 1998).

Сердечно-сосудистые заболевания

Было продемонстрировано, что экспериментальный дефицит меди значительно увеличивает восприимчивость липопротеинов и сердечно-сосудистых тканей к перекисному окислению липидов, тем самым увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний (Percival 1998).Сердце и сердечные сосуды особенно уязвимы для дефицита меди. Изменения в морфологии сердца включают увеличение миоцитов, нарушение миофибрилл, фрагментированные базальные пластинки на границах раздела капилляры и миоциты, а также пролиферацию, набухание и фрагментацию митохондрий (Uriu-Adams and Keen 2005). Также в сердцах с дефицитом меди наблюдаются электрокардиографические аномалии и нарушение сократительной и митохондриальной респираторных функций. Гипертрофическая кардиомиопатия отмечается у людей с мутациями в медном шапероне для цитохром с оксидазы.Дефицит меди также приводит к анемии, так как цитохромоксидаза необходима для кроветворения. Эксперименты по истощению запасов меди также показывают нарушения артериального давления и стеноз аорты (Uriu-Adams and Keen 2005; Rowland and Schneider 2001). Восполнение Cu с помощью пищевых добавок с медью обращает вспять многие неблагоприятные гистопатологические и гемодинамические эффекты на сердце, возможно, за счет нормализации экспрессии генов, которые участвуют в сократимости, цикличности кальция, воспалении и метаболизме внеклеточного матрикса (Uriu-Adams and Keen 2005).Также есть данные, показывающие корреляцию между дефицитом меди и атеросклерозом. Повышенные концентрации общего холестерина и ЛПНП при снижении уровня ЛПВП наблюдаются у субъектов, получавших экспериментальную диету с низким содержанием меди (Brewer 2003a, b, Rowland and Schneider 2001).

Расстройства, связанные с окислительным стрессом

Наличие меди в двух окислительных состояниях позволяет ей служить кофактором в окислительно-восстановительных реакциях, таких как цитохром с оксидаза (участвует в митохондриальной цепи переноса электронов) и супероксиддисмутаза (участвует в детоксикации реактивного кислорода. разновидность).Избыток меди может привести к нарушениям здоровья, связанным с окислительным стрессом, многие из которых могут быть частично связаны с его окислительно-восстановительной реактивностью. Было высказано предположение, что медь способствует окислительному повреждению тканей посредством пути, опосредованного свободными радикалами, аналогичного реакции Фентона. Дефицит меди также прямо или косвенно влияет на компоненты системы окислительной защиты, и в результате на моделях культур клеток человека наблюдались повышенные ROS и окислительное повреждение липидов, ДНК и белков.Медь в состоянии Cu (I) может напрямую связываться со свободными тиолами цистеина или метионина, что приводит к окислению и последующим перекрестным связям между белками, что приводит к нарушению активности. Медь в состоянии Cu (II) предпочитает доноры азота, такие как гистидин, или доноры кислорода, такие как глутамат или аспартат.

Временный дефицит и токсичность меди

Дефицит меди описан в основном у младенцев, получающих полное парентеральное питание без адекватных минеральных добавок, или у лиц со стойким нефритическим синдромом, который увеличивает потери меди.Низкий статус меди был связан с пороками развития костей во время развития, повышенным остеопорозом, нарушением синтеза меланина, слабым иммунным ответом, следовательно, учащением инфекций, сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями метаболизма холестерина и нарушением метаболизма других микроэлементов, таких как мобилизация железа. .

Отравление медью — это обычно острый приступ, вызванный загрязнением медью питьевой воды или пищевых продуктов (Puig and Thiele 2002). Симптомы включают тошноту, рвоту и диарею, боль в животе, головную боль, тахикардию, затрудненное дыхание, гемолитическую анемию.Они начинаются у наиболее чувствительных субъектов при концентрации 3 мг / л (Peña et al. 2000). Некоторые исследователи предположили, что хроническое употребление питьевой воды с повышенной концентрацией Cu может быть опасным для восприимчивых групп населения, включая младенцев, маленьких детей и лиц, гетерозиготных по болезни Вильсона (Uriu-Adams and Keen 2005; Ugarte et al. 2013).

Cu-требующие / зависимые белки

Медь является важным питательным микроэлементом, который входит в состав нескольких белков, участвующих в различных биологических процессах, необходимых для поддержания жизни.Белки, требующие Cu, участвуют во множестве биологических процессов, и дефицит этих ферментов или изменения их активности часто вызывают болезненные состояния или патофизиологические состояния (Puig and Thiele, 2002). Некоторые авторы считают эти белки лучшими индикаторами метаболически активных запасов меди, чем сывороточные концентрации меди или ЦП, потому что активность ферментов чувствительна к изменениям в запасах меди.

Церулоплазмин (Cp)

Cp представляет собой одиночную полипептидную цепь с массой около 132 кДа.Белок Cp содержит семь ионов меди, что составляет более 70% всей меди, циркулирующей в сыворотке, и обеспечивает важную связь между метаболизмом меди и железа (Harris et al. 1998). Помимо своей потенциальной роли в доставке меди в клетки и выведении меди из организма, этот гликопротеин проявляет ферроксидазную активность и катализирует преобразование двухвалентного железа в трехвалентное железо, которое затем передается трансферрину. Это изменение помогает обеспечить железо в форме, необходимой для связывания с трансферрином (носителем плазмы железа Fe (III)), когда оно выходит из клеток для дальнейшего транспорта из костного мозга в красные кровяные тельца, где находится большая часть железа (Harris et al. al.1998). При тяжелом дефиците меди в плазме и тканях содержится мало или совсем отсутствует медьсодержащий ЦП, и, следовательно, происходит накопление железа в печени (Tapiero et al. 2003; Turecky et al. 1984; Takahashi et al. 1996). Иммунореактивные или измеренные ферментативным путем уровни ЦП используются для оценки запасов меди в организме, поскольку ЦП действует как белок, реактивный в острой фазе в условиях стресса и травм — его концентрация повышается в ответ на воспаление, инфекцию и различные хронические заболевания, такие как артрит.

Цитохром-с-оксидаза

Цитохром-с-оксидаза (CCO) связана с внутренней митохондриальной мембраной. Это компонент дыхательной цепи митохондрий, поэтому он участвует в производстве энергии. Он имеет четыре окислительно-восстановительных активных металлических сайта, два гемовых сайта и два медных сайта. Это терминальная оксидаза у большинства аэробных организмов, восстанавливающая молекулярный кислород (O ₂) до воды. В дополнение к восстановлению O ₂ цитохром С-оксидаза перекачивает протоны изнутри наружу мембраны (Tapiero et al.2003). Исследования показали, что активность CCO снижается в ответ на истощение запасов меди.

Металлотионеины (MT)

Металлотионеины (MT) представляют собой богатые цистеином связывающие металлы белки с низким молекулярным весом. Они представлены как минимум в двух изоформах, кодируемых несколькими генами. Биологические роли металлотионеинов заключаются в следующем: детоксикация ионов металлов, включая несущественные и избыточные ионы основных металлов, хранение основных микроэлементов, связывание АФК и форм азота (Ogra et al.2006 г.). МТ связывают ионы Zn, Cu и Cd, но в основном медь связана наиболее прочно и может вытеснять другие ионы. В восстановительных условиях металлотионеины могут связывать ионы меди и делать их редокс-неактивными. Металлотионеины индуцируются в условиях дефицита Cu для поддержания активности внутриклеточных Cu-проферментов, таких как цитохром С оксигеназа, и для поглощения ROS вместо содержащих медь антиоксидантов, таких как Cu / Zn-SOD (Ogra et al. 2006).

Cu / Zn-супероксиддисмутаза

Cu / Zn-SOD превращает супероксид-анионы в пероксид для дальнейшей утилизации (каталазой и глутатионпероксидазой) и в основном обнаруживается в цитозоле.Мутации Cu / Zn-SOD в последнее время вызывают интерес в связи с боковым амиотрофическим склерозом, когда усиление функции отвечает за лежащую в основе неврологическую симптоматику (Roney and Colman 2004; Tapiero et al. 2003). Потеря кинетической стабильности ответственна за экспонирование сульфидной связи к восстановлению и гидрофобной поверхности к потенциальному взаимодействию с другими белками (Itoh et al. 2009). Таким образом, было высказано предположение, что мутантный белок аномально связывает медь, генерируя АФК.Медь более важна, чем цинк, для кинетической стабилизации СОД. Отсутствие Cu в SOD может привести к образованию белка, склонного к агрегации, обладающего повышенной окислительной активностью и аномально взаимодействующего с другими белками (Lynch and Colón 2005)

Ферменты, активируемые ионами меди

Каталаза

Каталаза является ферментом, связывающим железо который катализирует превращение перекиси водорода в воду и кислород. Экспрессия специфической для сердца каталазы предотвращает повреждение сердца в результате окислительного воздействия.Дефицит меди может привести к снижению активности каталазы в тканях, таких как сердце и печень (Uriu-Adams and Keen 2005).

Глутатионпероксидаза (GPx)

Глутатионпероксидаза превращает гидропероксидные соединения в гидроксидные соединения. Сообщается, что активность этого фермента снижается в случае дефицита меди в печени и плазме. Дефицит Cu может снизить активность GPx за счет уменьшения мРНК фермента (Uriu-Adams and Keen 2005).

Гефестин

Гефестин является гомологом ЦП и разделяет некоторые его характеристики.Это трансмембранный белок размером около 134 кДа, расположенный в везикулах транс-Гольджи. Он обладает ферроксидазной активностью и участвует в абсорбции железа в кишечнике (отток железа из кишечника). Он может окислять ионы железа для связывания с апотрансферрином, что позволяет ему попадать в кровь в виде голотрансферрина (Tapiero et al. 2003). Следствием дефицита гепестина является анемия, связанная с полом.

Гликопротеин хрящевого матрикса

Гликопротеин хрящевого матрикса — еще один внутриклеточный гомолог ЦП с ферроксидазной и оксидазной активностями.Он расположен в везикулярных частях хондроцитов, а также в эпителиальных клетках глаза. Он может играть роль в формировании внеклеточного матрикса (Tapiero et al. 2003).

Протеин-6-лизиноксидаза

Лизилоксидаза играет решающую роль в образовании, созревании и стабилизации соединительных тканей. Недостаток этого фермента проявляется слабостью коллагена и кожи и отражает дефект сшивки коллагена и эластина. Лизилоксидаза является частью внеклеточного матрикса органов и тканей организма, включая хрящи и кости.Это мультимерный белок, состоящий из субъединиц 32 кДа, для активности которого необходима медь (Tapiero et al. 2003).

Другими важными Cu-зависимыми ферментами являются: тирозиназа (необходима для производства меланина), дофамин-β-гироксилаза (важна для производства катехоламинов), пептидилглицин-α-амидирующая монооксигеназа (требуется для обработки нейропептидов и пептидных гормонов), моноаминоксидаза (необходима для производство и метаболизм пигментов и нейротрансмиттеров) (Uriu-Adams and Keen 2005).

Комплексы меди

Текущий интерес к комплексам меди обусловлен их потенциальным использованием в качестве противомикробных, противовирусных, противовоспалительных, противоопухолевых средств, ингибиторов ферментов или химических нуклеаз.Биохимическое действие комплексов меди с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) было недавно изучено. Были приготовлены и структурно охарактеризованы многочисленные комплексы Cu (II) НПВП, демонстрирующие повышенную противовоспалительную и противояльцерогенную активность, а также сниженную желудочно-кишечную токсичность по сравнению с не входящим в комплекс лекарственным средством (Joseph and Nagashri 2012). Вероятно, что комплексы меди взаимодействуют с ферментами и подавляют жизненно важные функции клеток, а не взаимодействуют с ДНК и вызывают сшивание (Iakovidis et al.2011). Хелаты Cu (II) салицилальдоксима и резоцилальдоксима являются мощными антипролиферативными агентами, проявляющими сильные цитотоксические эффекты, сравнимые с действием адриамицина, за счет индукции остановки клеток и апоптоза (Ferreza et al. 2010). Их действие может включать ингибирование активности фермента топоизомеразы II путем предотвращения образования димера фермента и его реакции с ДНК. Было показано, что комплекс 2,6-бис (бензимидазо-2-ил) пиридин-медь (II) хлорид проявляет металлопротеазную активность. Комплексы карбоксиамидразонов проявляют повышенную антипролиферативную активность в отношении клеток меланомы мыши B16F10 (Fernandes et al.2012). Предполагается, что комбинация меди с карбоксиамидразоновыми лигандами может способствовать внутриклеточной транспортировке и блокировать рецепторы эстрогена. Комплексы меди, которые проявляют высокую SOD-подобную активность, являются сильнодействующими лекарствами от прионных заболеваний, поскольку такая активность коррелирует с антиприонной активностью. Известно, что прионные белки могут связывать ионы Cu (II) с высокой специфичностью, поскольку они обладают рядом участков меди. Более того, при развитии прионной болезни медь может модулировать скорость неправильного свертывания белка.

Тетрадентатные лиганды основания Шиффа, полученные в результате конденсации по Кневенагелю β-кетоанилидов и фурфурола с O-фенилендиамином и диэтилмалонатом, и их комплексы Cu (II) проявили антибактериальную активность против Esceriaia coli , Salmonella typhi , Staphyloc45. Kliebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa . Тетрадентатное основание Шиффа и их комплексы Cu (II) проявили противогрибковую активность против Aspergillus niger , Rhizopus stolonifer , Aspergillus flavus , Rhizoctonia bataticola и Candida albicans .Противогрибковая активность соединений меди цитрата кломифена была определена против двух грибов: Aspergillus flavus и Aspergillus niger (Creaven et al. 2010). Комплексы меди (II), содержащие основания Шиффа, полученные из S-бензилидентиокарбаматов и сахарината, проявляют противораковые свойства (Katwal et al. 2013). Эти комплексы были активны против линии лейкозных клеток HL-60, и их активность была выше, чем у доксорубицина. Комплексы меди (II) изатина-Шиффа обладают проапоптотической активностью.Комплекс меди со смешанными лигандами, такими как фенантролин или 2,2′-бипиридин и ацетилацетонат или глицинат, известны как кассиопеины. Они проявляют значительную противоопухолевую активность in vitro и in vivo против различных линий опухолевых клеток (Ferreza et al. 2010). Комплексы семикарбазона Cu (II) имитируют активность супероксиддисмутазы. Комплексы меди (II) с фенольным гидразоном используются в качестве красителей, бакелита и лекарств. Основания амидо-Шиффа образуют хелаты с Cu (II) и действуют как ингибиторы тромбина.Комплекс меди с изатином и его производными продемонстрировал множество биологических эффектов, включая ингибирование моноаминоксидазы. Сообщалось, что пирролидин-дитиокарбаматные комплексы Cu (II) вызывают ингибирование протеасомы in vitro против клеток рака простаты LNCaP. Эти комплексы меди приводили к низким уровням протеасомной химотрипсиноподобной активности и накоплению убиквитинированных белков.

Дефицит меди: причины, симптомы, влияние на здоровье и тесты

Дефицит меди встречается довольно редко, так как нам нужны лишь следовые количества, и большинство людей получают достаточно из диеты.Однако в некоторых случаях, например, при гипотиреозе, анемии, плохой иммунной функции и облысении, возможно, стоит провести расследование. Прочтите этот пост, чтобы узнать больше о вредных последствиях дефицита меди, связанных с ним состояниях и способах проверки уровня меди.

Введение и группы риска

Дефицит меди по Фрэнку встречается у людей редко [1].

Большинство взрослых, живущих в развитых странах, получают необходимое количество меди с пищей, добавками и питьевой водой [2].

Группы риска дефицита меди включают:

Младенцы (недоношенные, выздоравливающие после недоедания, получавшие только смесь коровьего молока, с длительной диареей, с холестазом) [3, 4, 5, 6]
Лица, принимающие добавки цинка или Зубные кремы, обогащенные цинком [7, 8]
Беременные и кормящие женщины [9]
Лица с проблемами пищеварения, которые приводят к нарушению всасывания питательных веществ, включая болезнь Крона, целиакию и синдром короткой кишки [10, 11, 12]
Лица, находящиеся на длительном парентеральном питании без меди [13]
Пациенты с муковисцидозом [14]
Лица с гипертонией [15]

Причины дефицита меди

1) Недостаточное усвоение меди

Болезнь Менкеса [16]
Операция по снижению веса (обходной желудочный анастомоз) [17, 18]
Гастрэктомия (удаление желудка) и эзофагэктомия (удаление пищевода) [16 , 18, 19]
Хронический прием антацидов [20]
Повышенное потребление цинка [21, 22, 8].
Синдромы мальабсорбции (болезнь Крона, целиакия, синдром короткой кишки) [10, 11]

2) Недостаточное потребление меди

Детская смесь с низким содержанием меди или смесь только из коровьего молока [3]
Парентеральное питание в течение длительного времени времени без добавок меди [13]
Белково-калорийное недоедание [23]

3) Чрезмерные потери меди

Нарушения всасывания [10, 11]
Хелатирующие агенты меди, такие как пеницилламин [24]
Ожоги [ 25]
Нефротический синдром [26]

Признаки и симптомы

Если вы заметили следующие признаки и симптомы дефицита меди, немедленно обратитесь за медицинской помощью.Добавки меди не предназначены для лечения диагностированного дефицита или любого из связанных состояний.

Анемия
Нейтропения (низкий уровень нейтрофилов)
Дегенерация соединительной ткани
Задержка роста
Костные аномалии
Бледность
Плохой температурный контроль
Слабое качество волос
в тяжелых случаях)
Судороги (в тяжелых случаях) [27]

Последствия для здоровья и связанные с ними состояния

Уровни меди являются маркером общего состояния здоровья и питания.Низкий или высокий уровень не обязательно указывает на проблему, если нет никаких симптомов или если ваш врач говорит вам не беспокоиться об этом.

1) Анемия

Низкое содержание меди связано с анемией [28, 29, 30, 31].

Анемия быстро корректируется в течение нескольких недель с помощью медных добавок, в то время как пероральное введение железа может не оказать никакого эффекта, если причина кроется в дефиците меди [32].

Дисплазия костного мозга может быть связана с дефицитом меди, поэтому важно учитывать дефицит меди при дифференциальной диагностике миелодиспластического синдрома (33, 34, 35).

2) Нарушение иммунитета

Дефицит меди связан с низким количеством лейкоцитов, известных как нейтрофилы (нейтропения) [30].

Нейтрофилы не могут производить супероксиды и убивать микроорганизмы так же эффективно у людей с дефицитом меди [36].

Низкое содержание меди также способствует активации и накоплению нейтрофилов в печени, что способствует развитию воспаления [37, 38, 39, 7].

Известно, что дефицит меди нарушает функцию макрофагов, что увеличивает восприимчивость к бактериальной инфекции [40, 41].

Исследования также показали, что при дефиците меди снижается рост Т-клеток и выработка ИЛ-2 [42].

3) Костные аномалии

Дефицит меди снижает прочность костей [43, 44].

Костные аномалии чаще всего встречаются у младенцев с низким весом при рождении и маленьких детей с дефицитом меди [45, 46].

Диета с дефицитом меди в младенчестве может привести к ломкости костей, что может привести к переломам, формам (несовершенный остеогенез и остеопороз) [47, 48].

Исследование на пожилых пациентах показало, что низкий (уровень меди в крови связан с увеличением частоты переломов костей [49].

4) Неврологические расстройства

Неврологические нарушения описаны у взрослых с дефицитом меди. Неврологические симптомы дефицита меди включают демиелинизацию центральной нервной системы, полинейропатию (повреждение нервов), спастичность, мышечную слабость и воспаление зрительного нерва [50, 51].

Миелопатия (заболевание спинного мозга) встречается у людей с дефицитом меди и проявляется затруднениями при ходьбе [16, 52].

Неврологические проявления обычно связаны со снижением уровня цитохром С оксидазы и могут быть аналогичны тем, которые наблюдаются при дефиците витамина B12 [53, 54].

Эти симптомы могут значительно улучшиться после перорального приема добавок меди [53, 55].

5) Болезни сердца

Тяжелый дефицит меди у крыс нарушил функцию сердца и вызвал увеличение сердца, что может привести к застойной сердечной недостаточности [56, 57, 58].

Кроме того, уменьшение расширения кровеносных сосудов и усиление кровотечений были связаны с уменьшением потребления меди у крыс [59, 60].

У мужчин, которых кормили диетой с низким содержанием меди, наблюдались нерегулярные сердечные ритмы [61].

Низкое содержание меди также может быть связано с высоким кровяным давлением. У людей с гипертонической болезнью уровень меди в крови был ниже, чем у людей с нормальным артериальным давлением [15].

Исследования показывают, что дефицит меди увеличивает уровень холестерина в плазме и «плохого» холестерина ЛПНП при одновременном снижении «хорошего» холестерина ЛПВП, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [62].

6) Бледная кожа

Медь является кофактором фермента тирозиназы, который необходим для образования пигмента меланина.Меланин — это пигмент, придающий цвет волосам, коже и глазам [63, 64].

Снижение пигментации кожи и общая бледность у младенцев с дефицитом меди можно объяснить снижением уровня меди [54].

7) Выпадение волос

Медь важна для роста волос [65].

Концентрация меди была снижена у мужчин с облысением по сравнению с мужчинами без облысения [66].

8) Гипотиреоз

Тяжелый дефицит меди связан с нарушением метаболизма гормонов щитовидной железы [67, 68].

Дефицит меди снижает общий Т3 в крови на 48%, общий Т4 в крови на 21% и Т3 всего мозга на 10% у новорожденных крыс [69].

Дефицит меди также снижает превращение Т4 в Т3, последний из которых является более мощным гормоном щитовидной железы [67].

Тесты статуса меди

1) Медь в крови

Концентрация меди в крови — это наиболее широко используемый лабораторный тест для оценки статуса меди.

Общее количество меди в крови

Этот тест измеряет общее количество меди в крови.

Обычно 65–90% меди в крови переносится белком под названием церулоплазмин [70].

Нормальные значения для общего содержания меди находятся в диапазоне 10-22 мкмоль / л или 65-140 мкг / дл .

Высокие концентрации меди в крови (гиперкапремия) наблюдаются при воспалениях, инфекциях, гематологических заболеваниях, беременности, заболеваниях печени и диабете [71, 72, 73, 74, 75, 76].

Низкие концентрации меди в крови (гипокупремия) наблюдаются при синдромах мальабсорбции, повышенном потреблении цинка, у пациентов после операции обходного желудочного анастомоза, у пациентов, находящихся на длительном парентеральном питании без добавок меди, и при нефротическом синдроме [17, 13, 10, 26].

Свободная медь в крови

Этот тест измеряет количество меди, не связанной церулоплазмином, медью, которая «свободна» накапливаться в печени и других органах.

Свободная медь в сыворотке крови составляет от 1,6 до 2,4 мкмоль / л.

2) Церулоплазмин крови

Церулоплазмин — это белок, переносящий медь в крови.

Нормальные уровни церулоплазмина в сыворотке: 2,83 — 5,50 мкмоль / л или 20-40 мг / дл

Церулоплазмин является реагентом острой фазы и может повышаться при стрессе, воспалении, гормональных изменениях, инфекциях и различных хронических заболеваниях. заболевания, такие как артрит и рак, поэтому его использование в качестве индикатора ограничено [77, 78].

3) Медь в суточной моче

Нормальный диапазон содержания меди в суточной моче составляет 20-50 мкг [79].

Высокий уровень меди в моче (гиперкаприурия) обнаруживается при болезни Менкеса, гемохроматозе, циррозе печени, инфекциях, злокачественных заболеваниях, воспалениях, у пациентов, принимающих контрацептивы, и при беременности [80].

Низкий уровень меди в моче (гипокуприурия) наблюдается при недостаточности питания, мальабсорбции, нефротическом синдроме и повышенном потреблении цинка [17, 13, 10, 26].

4) Медь в печени

Концентрация меди в печени является лучшим индикатором состояния меди.

Однако это инвазивная процедура, и она оправдана только при наличии доказательств повреждения печени в результате перегрузки медью [81].

Нормальные концентрации меди в печени находятся в диапазоне 20-50 мкг / г ткани.

Повышение содержания меди в печени наблюдается при болезни Вильсона и других заболеваниях печени.

5) Медьсодержащие ферменты в клетках крови

Определение медьсодержащих ферментов в красных кровяных тельцах представляется многообещающим методом для оценки статуса меди у людей.

Активность ферментов чувствительна к изменениям в запасах меди и не так чувствительна к факторам, не связанным со статусом меди, таким как воспаление и инфекция [82].

Активность супероксиддисмутазы (СОД)

СОД красных кровяных телец является хорошим маркером медного питания человека. Активность СОД хорошо коррелирует с содержанием меди в крови [83, 84].

Активность СОД изменяется в ответ на изменение статуса меди до того, как возникнут какие-либо различия в активности меди или церулоплазмина в крови [61].

Уменьшение активности СОД было обнаружено у пациентов с дефицитом меди и у пациентов с низким потреблением меди.

Цитохром-С оксидаза тромбоцитов

Цитохром- c Активность снижена при дефиците меди. Это снижение происходит до появления изменения активности СОД, что позволяет предположить, что это может быть более чувствительным маркером статуса меди [81].

Чувствительные индикаторы меди могут также включать активность фермента глутатионпероксидазы и концентрации меди в тромбоцитах и фактора свертывания крови VIII [84].

Наследственные заболевания обмена меди

1) Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — наследственное заболевание, при котором чрезмерное количество меди накапливается в организме, особенно в печени и головном мозге [85, 86 ].

Это вызвано мутациями в гене ATP7B, что приводит к нарушению выведения меди с желчью [87, 88].

У больных обычно имеется заболевание печени, в том числе хроническое (гепатит, цирроз или острая печеночная недостаточность) [89].

Неврологические и психиатрические симптомы чаще встречаются у взрослых и включают неуклюжесть, тремор, трудности при ходьбе, проблемы с речью, нарушение мыслительных способностей, депрессию, беспокойство и перепады настроения [89].

У многих людей медь откладывается в глазу и образует кольцо от зеленого до коричневатого цвета, называемое кольцом Кайзера-Флейшера [90].

Типичные лабораторные данные включают снижение церулоплазмина в крови, повышенную экскрецию меди с мочой и повышенное содержание меди в печени [85].

Лечение пеницилламином эффективно в большинстве случаев, в то время как триентин и цинк являются полезными альтернативами. Трансплантация печени необходима при необратимом повреждении печени [91].

2) Болезнь Менкеса

Болезнь Менкеса — редкое наследственное заболевание, вызванное отсутствием гена ATP7A [92].

Эта генетическая мутация приводит к нарушению транспорта меди через кишечник, плаценту и мозг. Таким образом, заболевание напоминает тяжелый пищевой дефицит меди, несмотря на адекватное потребление меди [93].

Дети с болезнью Менкеса обычно начинают проявлять симптомы в возрасте 2–4 месяцев, и большинство детей умирают к 3 годам [54].

Симптомы возникают из-за недостаточной активности основных купроэнзимов. Он характеризуется редкими, курчавыми волосами, неспособностью нормально развиваться, умственной отсталостью, неспособностью контролировать температуру тела и дефектами костей [94].

Лабораторные данные показали снижение содержания меди в крови и церулоплазмина [91].

Тяжелая форма болезни Менкеса приводит к летальному исходу, и лечения в настоящее время нет.Раннее лечение гистидином меди может оказаться полезным в менее тяжелых случаях [92].

3) Синдром затылочного рога

Синдром затылочного рога, также называемый Х-сцепленной кутис-лаксой, представляет собой менее тяжелую форму болезни Менкеса, которая начинается в раннем и среднем детстве [95].

Характеризуется отложениями кальция в костях черепа, жестких волосах, дряблой коже и суставах [96].

Дополнительная литература

Уровень меди в крови — обзор

6.1 Биологический мониторинг

В крови медь распределяется в пул плазмы, связанный с более крупными белками, в обменную фракцию низкомолекулярных комплексов меди и в пул эритроцитов, который частично не подлежит обмену. Большая часть меди в плазме крови связана с церулоплазмином, примерно 15% с альбумином, 10% с транскупреином и небольшие количества связаны с небольшими пептидами и аминокислотами (Lindner and Hazegh-Azam, 1996; Tapiero et al., ). 2003 г.).

Транскупреин и альбумин составляют основную часть обменного пула меди в плазме (Tapiero et al., 2003). Сообщается, что процент меди в плазме, связанной с церулоплазмином, находится в диапазоне примерно 60–95% (Linder, 1991; Olivares et al., 2000; Scott and Turnlund, 1994). Концентрация меди в эритроцитах примерно такая же, как в плазме.

В эритроцитах примерно 60% меди связано с Cu-Zn-SOD. Значительные количества меди также обнаруживаются в лейкоцитах (Vitoux et al., 1999).

Нормальная концентрация меди в плазме составляет приблизительно 1 мг / л в диапазоне приблизительно до 1.5 мг / л (Bergomi et al., 1997; Ford, 2000; Romero et al., 2002).

Несколько факторов, не связанных напрямую со статусом меди, но часто связанных с изменениями уровней церулоплазмина, делают плазменную медь ненадежным маркером статуса меди, за исключением более тяжелых состояний дефицита (Milne, 1998).

Повышенный уровень меди в сыворотке был измерен в клинически тяжелых случаях отравления сульфатом меди (Chuttani et al., 1965; Oldenquist and Salem, 1999).

Повышенные концентрации меди в сыворотке крови, измеренные при различных заболеваниях печени, карциномах, острых и хронических инфекциях, ревматоидном артрите и других состояниях, могут быть связаны с повышенным синтезом церулоплазмина как реагента острой фазы (Davis and Mertz, 1987; Linder and Hazegh-Azam, 1996), и поэтому не имеет отношения к статусу меди как таковой. Когда крысам вводили IL-1a, сывороточная концентрация церулоплазмина увеличивалась, но не активность церулоплазмина. Это открытие предполагает, что концентрация апо-церулоплазмина, не содержащего медь, увеличивается во время воспалительных реакций в острой фазе (Gitlin et al., 1992). Период полураспада апоцерулоплазмина (5 часов) намного короче, чем период полураспада холоцерулоплазмина (5,5 дня) (Gitlin, 1998). Сообщалось о суточных колебаниях содержания меди в плазме (Лифшиц и Хенкин, 1971).

У женщин, как правило, уровень меди в плазме выше, чем у мужчин (Milne, 1998). Более высокие уровни были также измерены у женщин, принимающих оральные контрацептивы, и у женщин в постменопаузе, получающих эстроген (Johnson et al., 1992; Milne and Johnson, 1993). Уровни меди в сыворотке крови повышаются во время беременности (Aaseth et al., 2001). Концентрация церулоплазмина в сыворотке крови также увеличивается во время беременности, достигая значений во время родов, которые примерно в два раза выше, чем у небеременных женщин (Flynn, 1982).

У здоровых взрослых выведение меди с мочой обычно составляет от 30 до 60 мкг Cu / день (Harris, 1991). Потребление с пищей 0,785 мг Cu / день в течение 42 дней, 1,68 мг Cu / день в течение 24 дней или 7,53 мг Cu / день в течение 24 дней не привело к изменению экскреции меди с мочой (Turnlund et al., 1990).Это говорит о том, что даже пероральное потребление, в несколько раз превышающее рекомендованное суточное потребление, не увеличивает выведение меди с мочой. Таким образом, содержание меди в моче непригодно для биологического мониторинга при умеренно повышенном пероральном потреблении. Однако вопрос о том, верно ли это, когда воздействие происходит при вдыхании, практически не изучен. Повышенная экскреция с мочой> 100 мкг Cu / 24 часа часто наблюдается у пациентов с болезнью Вильсона (Langner and Denk, 2004). Сообщалось о концентрациях меди в моче до 1787 мкг Cu / 24 часа у этих пациентов (Wang et al., 2004).

Ежедневное выведение меди с желчью у человека составляет примерно 2500 мкг (Linder and Hazegh-Azam, 1996). Содержание меди в грудном молоке снижается во время лактации, и вскоре после рождения были измерены средние уровни 750 мкг / л или 570 мкг / л (Davis and Mertz, 1987). Кроме того, содержание церулоплазмина в молоке снижается во время лактации (Linder et al., 1998).

Медь из грудного молока легче усваивается младенцем, чем медь из коровьего молока (Olivares et al., 2000).

Церулоплазмин | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Тест на церулоплазмин. Национальная медицинская библиотека США MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу https://medlineplus.gov/lab-tests/ceruloplasmin-test/. По состоянию на февраль 2020 г.

Келли Д., Кротти Дж., О’Муллейн Дж., Стэплтон М., Суини Б., О’Салливан СС. (Январь 2016 г.) Клиническая полезность измерения церулоплазмина с низким содержанием сыворотки в диагностике болезни Вильсона. Ирландский медицинский журнал .Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26

1. По состоянию на февраль 2020 г.

Tapper EB, Rahni DO, Arnaout R, Lai M. (октябрь 2013 г.) Чрезмерное использование сывороточного церулоплазмина. Американский медицинский журнал . Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23953876. По состоянию на февраль 2020 г.

(Обновлено в феврале 2019 г.) Гилрой Ричард. Обследование болезни Вильсона. Medscape. Доступно на сайте https://emedicine.medscape.com/article/183456-workup#c7.[Доступ в феврале 2020 г.]

(Обновлено в январе 2020 г.) Болезнь Вильсона. Домашний справочник Национальной библиотеки медицины США по генетике. Доступно в Интернете по адресу https://ghr.nlm.nih.gov/condition/wilson-disease. По состоянию на февраль 2020 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Кларк, В. и Дюфур, Д. Р., редакторы (2006). Современная практика клинической химии, AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. Кристенсон Р., Глава 17, Белки: анализ и интерпретация в сыворотке, моче и спинномозговой жидкости.Стр. 197 — 210.

Кокс, Д. и Робертс, Э. (24 января 2006 г.). Болезнь Вильсона. GeneReviews [Он-лайн информация]. Доступно на сайте http://www.genetests.org. Доступно 17.07.07.

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание]. Стр. 353.

(январь 2007 г.). Болезнь Вильсона по-прежнему трудно диагностировать. Medscape from Reuters Health, из Gut 2007; 56: 115-120. [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/550386. Доступно 27.07.07.

Дас С. и Рэй К. (13 октября 2006 г.). Болезнь Вильсона: обновление. Medscape from Nature Клиническая практика Неврология [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/543866. Доступно 27.07.07.

Ван Вурхиз, Б. (22 января 2007 г.). Церулоплазмин. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003662.htm. Доступно 27.07.07.

Ву, А. (2006). Клиническое руководство по лабораторным исследованиям Титца, четвертое издание. Сондерс Эльзевир, Сент-Луис, Миссури. Стр. 230 — 233.

Dugdale, D. (Обновлено 23 февраля 2009 г.). Церулоплазмин. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003662.htm. По состоянию на ноябрь 2010 г.

(© 1995-2010). Код единицы 8364: Церулоплазмин, сыворотка. Клиника Мэйо, Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/8364. По состоянию на ноябрь 2010 г.

Макмиллин, Г. и Робертс, В. (обновлено в мае 2010 г.). Болезнь Вильсона. ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/WilsonDz.html?client_ID=LTD#tabs=0. По состоянию на ноябрь 2010 г.

Mak, C. et. al. (12 июня 2008 г.). Диагностическая точность сывороточного церулоплазмина при болезни Вильсона: определение чувствительности и специфичности с помощью анализа кривой ROC среди субъектов с генотипом ATP7B. Клиническая химия . 2008; 54: 1356-1362 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.clinchem.org/cgi/content/full/54/8/1356. По состоянию на ноябрь 2010 г.

Johnson, L. (отредактировано в августе 2008 г.). Медь. Пособие Merck для специалистов здравоохранения [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.merckmanuals.com/professional/sec01/ch005/ch005c.html?qt=wilson disease & alt = sh # sec01-ch005-ch005c-534. По состоянию на ноябрь 2010 г.

Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, ред. Сент-Луис: Эльзевьер Сондерс; 2006, стр. 556 — 559.

(обновлено 23 июля 2014 г.). Болезнь Вильсона. Национальный институт диабета, болезней пищеварительной системы и почек [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-topics/digestive-diseases/wilson-disease/Pages/facts.aspx. По состоянию на декабрь 2014 г.

Дагдейл, Д.(Обновлено 2 февраля 2013 г.) Церулоплазмин. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003662.htm. По состоянию на декабрь 2014 г.

Strathmann, F. et. al. (Обновлено в ноябре 2014 г.). Болезнь Вильсона. ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/WilsonDz.html?client_ID=LTD. По состоянию на декабрь 2014 г.

(© 1995–2014). Церулоплазмин, сыворотка. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/8364. По состоянию на декабрь 2014 г.

Johnson, L. (отредактировано в апреле 2013 г.). Дефицит меди и токсичность. Руководство Merck Professional Edition [Электронная информация]. Доступно на сайте http://www.merckmanuals.com. По состоянию на декабрь 2014 г.

Гилрой Р. (Обновлено 2 мая 2014 г.). Болезнь Вильсона. Медицинские препараты и болезни [Информация в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/183456-overview.По состоянию на декабрь 2014 г.

Лоринц, М. (2012). Распознавание и лечение неврологической болезни Вильсона. Medscape Multispecialty от Semin Neurol. 2012; 32 (5): 538-543 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/805129. По состоянию на декабрь 2014 г.

Болезнь Вильсона

Обзор

Что такое болезнь Вильсона?

Болезнь Вильсона — это генетическое заболевание, которое не позволяет организму выводить излишки меди, вызывая накопление меди в печени, головном мозге, глазах и других органах.

Вашему организму требуется небольшое количество меди из пищи, чтобы оставаться здоровым, но слишком много меди вредно. Без лечения болезнь Вильсона может привести к высокому уровню меди, который вызывает опасное для жизни повреждение органов.

Насколько распространена болезнь Вильсона?

Специалисты все еще изучают, насколько распространена болезнь Вильсона. Более ранние исследования показали, что около 1 из 30 000 человек страдает болезнью Вильсона. Эти исследования проводились до того, как исследователи обнаружили генные мутации, вызывающие болезнь Вильсона.

Последние исследования генов людей показывают, что болезнь Вильсона может быть более распространенной. Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что примерно у 1 из 7000 человек есть генные мутации, вызывающие болезнь Вильсона.

Эксперты не уверены, почему исследования генов показывают, что болезнь Вильсона встречается чаще, чем считалось ранее. Одна из причин может заключаться в том, что у некоторых людей болезнь Вильсона не диагностирована. Другая причина может заключаться в том, что у некоторых людей есть генные мутации, вызывающие болезнь Вильсона, но болезнь не развивается.

Кто чаще болеет болезнью Вильсона?

Люди имеют более высокий шанс заболеть болезнью Вильсона, если у них есть семейная история болезни Вильсона, особенно если родственник первой степени родства — родитель, брат или ребенок — болен этой болезнью.

У людей с болезнью Вильсона симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 40 лет. Однако у некоторых людей симптомы появляются в более молодом или старшем возрасте. Врачи обнаружили первые симптомы болезни Вильсона у младенцев в возрасте 9 месяцев и у взрослых старше 70 лет.

Симптомы и причины

Что вызывает болезнь Вильсона?

Мутации гена ATP7B вызывают болезнь Вильсона. Эти генные мутации не позволяют организму выводить лишнюю медь. Обычно печень выделяет излишки меди в желчь. Желчь выносит медь вместе с другими токсинами и продуктами жизнедеятельности из организма через пищеварительный тракт. При болезни Вильсона печень выделяет меньше меди в желчь, и в организме остается больше меди.

Мутации ATP7B , вызывающие болезнь Вильсона, передаются по наследству, то есть передаются от родителя к ребенку.Эти мутации являются аутосомно-рецессивными, что означает, что человек должен унаследовать два гена ATP7B с мутациями, по одному от каждого родителя, чтобы иметь болезнь Вильсона. Люди, у которых есть один ген ATP7B без мутации и один ген ATP7B с мутацией, не страдают болезнью Вильсона, но они являются носителями этого заболевания.

Люди могут иметь наследственную болезнь Вильсона, если оба родителя являются носителями, не болеющими этой болезнью.

Каковы симптомы болезни Вильсона?

Симптомы болезни Вильсона различны.Болезнь Вильсона присутствует при рождении, но симптомы не проявляются до тех пор, пока медь не накапливается в печени, мозге или других органах.

Некоторые люди не имеют симптомов болезни Вильсона до того, как им поставят диагноз и не начнут лечение. Если у вас есть симптомы, они могут быть связаны с вашей печенью, нервной системой и психическим здоровьем, глазами или другими органами.

Печеночные симптомы

У людей с болезнью Вильсона могут развиться симптомы гепатита или воспаления печени.В некоторых случаях у людей появляются эти симптомы при острой печеночной недостаточности. Эти симптомы могут включать

чувство усталости
тошнота и рвота
плохой аппетит
боль над печенью, в верхней части живота
потемнение цвета мочи
осветление под цвет табуретки
Желтоватый оттенок белков глаз и кожи, называемый желтухой

У некоторых людей с болезнью Вильсона симптомы появляются только в том случае, если у них развивается хроническое заболевание печени и осложнения цирроза.Эти симптомы могут включать

чувство усталости или слабости
худеем, не пытаясь
Вздутие живота из-за скопления жидкости в брюшной полости, называемое асцитом
Отек голеней, щиколоток или стоп, называемый отеком
кожный зуд
желтуха

Нервная система и симптомы психического здоровья

У людей с болезнью Вильсона могут развиться симптомы нервной системы и психического здоровья после накопления меди в организме.Эти симптомы чаще встречаются у взрослых, но иногда встречаются у детей. Симптомы нервной системы могут включать

Проблемы с речью, глотанием или физической координацией
ригидность мышц
тремор или неконтролируемые движения

Симптомы психического здоровья могут включать

тревога
изменения настроения, личности или поведения
депрессия
психоз

Глазные симптомы

Многие люди с болезнью Вильсона имеют кольца Кайзера-Флейшера, которые представляют собой зеленоватые, золотые или коричневые кольца по краям роговицы.Скопление меди в глазах вызывает появление колец Кайзера-Флейшера. Врач может увидеть эти кольца во время специального осмотра зрения, называемого осмотром с помощью щелевой лампы.

Среди людей с симптомами болезни Вильсона со стороны нервной системы более 9 из 10 имеют кольца Кайзера-Флейшера. Однако среди людей, у которых есть только симптомы со стороны печени, 5 или 6 из 10 имеют кольца Кайзера-Флейшера.

Другие симптомы и проблемы со здоровьем

Болезнь Вильсона может поражать другие части вашего тела и вызывать симптомы или проблемы со здоровьем, в том числе

разновидность анемии, называемая гемолитической анемией
Проблемы с костями и суставами, такие как артрит или остеопороз
проблемы с сердцем, например кардиомиопатия
Проблемы с почками, такие как почечный канальцевый ацидоз и камни в почках

Диагностика и тесты

Как врачи диагностируют болезнь Вильсона?

Врачи диагностируют болезнь Вильсона на основании вашего медицинского и семейного анамнеза, медицинского осмотра, осмотра глаз и анализов.

Медицинский и семейный анамнез

Ваш врач спросит о вашей семейной и личной истории болезни Вильсона и других состояниях, которые могут вызывать ваши симптомы.

Физический экзамен

Во время медицинского осмотра ваш врач проверит наличие признаков повреждения печени, например

изменения в коже
увеличение печени или селезенки
болезненность или вздутие живота
Отек голеней, стоп или лодыжек, называемый отеком
желтоватый цвет белков глаз

Офтальмологический осмотр

Во время осмотра с помощью щелевой лампы врач будет использовать специальный свет, чтобы увидеть кольца Кайзера-Флейшера в ваших глазах.

Какие тесты используют врачи для диагностики болезни Вильсона?

Врачи обычно используют анализы крови и суточный анализ мочи для диагностики болезни Вильсона. Врачи также могут использовать биопсию печени и визуализацию.

Анализы крови

Для анализа крови медицинский работник возьмет у вас образец крови и отправит его в лабораторию.

Ваш врач может назначить один или несколько анализов крови, включая анализы, проверяющие количество

церулоплазмин, белок, переносящий медь в кровоток.Люди с болезнью Вильсона часто имеют низкий уровень церулоплазмина, но не всегда.
медь. У людей с болезнью Вильсона уровень меди в крови может быть ниже нормы. Острая печеночная недостаточность из-за болезни Вильсона может вызвать повышение уровня меди в крови.
ферменты печени аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартаттрансаминаза (АСТ). Люди с болезнью Вильсона могут иметь аномальные уровни АЛТ и АСТ.
эритроцитов для поиска признаков анемии.

Врачи могут назначить анализ крови для выявления генных мутаций, вызывающих болезнь Вильсона, если другие медицинские тесты не подтверждают или не исключают диагноз болезни.

24-часовой анализ мочи

В течение 24 часов вы будете собирать мочу дома в специальный контейнер, не содержащий меди, который предоставит специалист в области здравоохранения. Медицинский работник отправит мочу в лабораторию, которая проверит количество меди в вашей моче. У людей с болезнью Вильсона уровень меди в моче часто бывает выше нормы.

Биопсия печени

Если результаты анализов крови и мочи не подтверждают или не исключают диагноз болезни Вильсона, ваш врач может назначить биопсию печени.Во время биопсии печени врач возьмет небольшие кусочки ткани вашей печени. Патолог исследует ткань под микроскопом, чтобы найти признаки конкретных заболеваний печени, таких как болезнь Вильсона, и проверить наличие повреждений печени и цирроза. Кусок ткани печени будет отправлен в лабораторию, которая проверит количество меди в ткани.

Визуальные тесты

У людей с симптомами нервной системы врачи могут использовать визуализационные тесты для выявления признаков болезни Вильсона или других состояний в головном мозге.Врачи могут использовать

магнитно-резонансная томография (МРТ), при которой используются радиоволны и магниты для получения подробных изображений органов и мягких тканей без использования рентгеновских лучей
компьютерная томография (КТ), в которой для создания изображений используется комбинация рентгеновских лучей и компьютерных технологий

Ведение и лечение

Как врачи лечат болезнь Вильсона?

Врачи лечат болезнь Вильсона с помощью

лекарства, удаляющие медь из организма, называемые хелатирующими агентами
цинк, препятствующий усвоению меди кишечником

Во многих случаях лечение может улучшить или предотвратить симптомы и повреждение органов.Врачи также могут порекомендовать изменить свой рацион, чтобы избегать продуктов с высоким содержанием меди.

Людям с болезнью Вильсона необходимо пожизненное лечение. Прекращение лечения может вызвать острую печеночную недостаточность. Врачи регулярно проводят анализы крови и мочи, чтобы проверить эффективность лечения.

Хелатирующие агенты

Пеницилламин (Cupramine, Depen) и триентин (Syprine) — два хелатирующих агента, используемых для лечения болезни Вильсона. Эти лекарства выводят медь из организма.

Пеницилламин чаще вызывает побочные эффекты, чем триентин. Побочные эффекты пеницилламина могут включать жар, сыпь, проблемы с почками или костным мозгом. Пеницилламин также может снизить активность витамина B6, и врачи могут порекомендовать принимать добавки с витамином B6 вместе с пеницилламином. В некоторых случаях, когда люди с симптомами нервной системы начинают принимать хелатирующие агенты, их симптомы ухудшаются.

Когда начинается лечение, врачи постепенно увеличивают дозу хелатирующих агентов.Люди принимают более высокие дозы хелатирующих агентов до тех пор, пока из организма не будет удалена лишняя медь. Когда симптомы болезни Вильсона улучшатся и тесты покажут, что уровень меди находится на безопасном уровне, врачи могут назначить более низкие дозы хелатирующих агентов в качестве поддерживающего лечения. Поддерживающая обработка на протяжении всей жизни предотвращает повторное накопление меди.

Хелатирующие агенты могут мешать заживлению ран, и врачи могут назначать более низкие дозы хелатирующих агентов людям, которые планируют операцию.

цинк

Цинк препятствует усвоению меди кишечником. Врачи могут назначить цинк в качестве поддерживающего лечения после того, как хелатирующие агенты удалили лишнюю медь из организма. Врачи также могут прописать цинк людям, которые болеют болезнью Вильсона, но еще не имеют симптомов. Самый частый побочный эффект цинка — расстройство желудка.

Как врачи лечат болезнь Вильсона у беременных женщин?

Беременным женщинам следует продолжать лечение болезни Вильсона на протяжении всей беременности.Врачи могут назначить беременным женщинам меньшую дозу хелатирующих агентов. Поскольку плоду требуется небольшое количество меди, снижение дозы может сохранить безопасный уровень меди без удаления слишком большого количества меди.

В большинстве случаев врачи рекомендуют женщинам продолжать прием полной дозы цинка во время беременности. Специалисты рекомендуют женщинам с болезнью Вильсона не кормить грудью, если они принимают хелатирующие агенты. Пеницилламин присутствует в грудном молоке и может нанести вред ребенку.У специалистов мало информации о безопасности триентина и цинка в грудном молоке.

Каковы осложнения болезни Вильсона?

Болезнь Вильсона может привести к осложнениям, но ранняя диагностика и лечение могут снизить ваши шансы на их развитие.

Острая печеночная недостаточность

Болезнь Вильсона может вызвать острую печеночную недостаточность — состояние, при котором ваша печень выходит из строя без предупреждения. Около 5 процентов людей с болезнью Вильсона на момент постановки диагноза страдают острой печеночной недостаточностью.5 При острой печеночной недостаточности чаще всего требуется пересадка печени.

Острая почечная недостаточность и разновидность анемии, называемая гемолитической анемией, часто возникают у людей с острой печеночной недостаточностью из-за болезни Вильсона.

Цирроз

При циррозе рубцовая ткань заменяет здоровую ткань печени и препятствует нормальной работе печени. Рубцовая ткань также частично блокирует кровоток через печень. По мере обострения цирроза печень начинает отказывать.

Среди людей, у которых диагностирована болезнь Вильсона, от 35 до 45 процентов уже страдают циррозом печени на момент постановки диагноза.6

Цирроз увеличивает шанс заболеть раком печени. Однако врачи обнаружили, что рак печени реже встречается у людей с циррозом из-за болезни Вильсона, чем у людей, у которых цирроз печени вызван другими причинами.

Печеночная недостаточность

Цирроз может в конечном итоге привести к печеночной недостаточности. При печеночной недостаточности ваша печень сильно повреждена и перестает работать. Печеночную недостаточность также называют терминальной стадией заболевания печени. Это состояние может потребовать пересадки печени.

Как врачи лечат осложнения болезни Вильсона?

Если болезнь Вильсона приводит к циррозу печени, врачи могут лечить проблемы со здоровьем и осложнения, связанные с циррозом, с помощью лекарств, хирургического вмешательства и других медицинских процедур.

Если болезнь Вильсона вызывает острую печеночную недостаточность или печеночную недостаточность из-за цирроза, вам может потребоваться пересадка печени. Пересадка печени в большинстве случаев излечивает болезнь Вильсона.

Профилактика

Могу ли я предотвратить болезнь Вильсона?

Невозможно предотвратить болезнь Вильсона.Если у вас есть родственник первой степени родства — родитель, брат, сестра или ребенок — с болезнью Вильсона, поговорите со своим врачом о тестировании вас и других членов семьи на это заболевание. Врач может поставить диагноз и начать лечение болезни Вильсона до появления симптомов. Ранняя диагностика и лечение могут уменьшить или предотвратить повреждение органов.

Жить с

Чего мне следует избегать при болезни Вильсона?

Когда вы начинаете лечение болезни Вильсона, ваш врач может порекомендовать избегать продуктов с высоким содержанием меди, например

шоколад
печень
грибы
гайки
моллюски

После того, как лечение снизило уровень меди и вы начнете поддерживающее лечение, поговорите со своим врачом о том, можно ли безопасно есть эти продукты в умеренных количествах.

Если ваша водопроводная вода поступает из колодца или течет по медным трубам, проверьте уровень меди в воде. Вода, находящаяся в медных трубах, может собирать медь. Пропустите воду, чтобы промыть трубы, прежде чем пить воду или использовать ее для приготовления пищи. Возможно, вам понадобится фильтр для воды, чтобы удалить медь из водопроводной воды.

Из соображений безопасности проконсультируйтесь с врачом перед использованием пищевых добавок, таких как витамины, или любых дополнительных или альтернативных лекарств или медицинских методов.Некоторые пищевые добавки могут содержать медь.

Какие клинические испытания болезни Вильсона?

Клинические испытания — и другие виды клинических исследований — являются частью медицинских исследований, в которых участвуют такие люди, как вы. Когда вы добровольно принимаете участие в клиническом исследовании, вы помогаете врачам и исследователям больше узнать о болезнях и улучшить медицинское обслуживание людей в будущем.

Исследователи проводят клинические исследования, чтобы лучше понять заболевания печени, такие как болезнь Вильсона.Чтобы узнать больше о клинических испытаниях, спонсируемых Национальными институтами здравоохранения, щелкните здесь.

Какие клинические исследования болезни Вильсона ищут участников?

На сайте www.ClinicalTrials.gov можно просмотреть отфильтрованный список клинических исследований болезни Вильсона, которые финансируются из федерального бюджета, открыты и набираются. Вы можете расширить или сузить список, включив в него клинические исследования, проведенные отраслью, университетами и отдельными лицами; однако NIH не рассматривает эти исследования и не может гарантировать их безопасность.Прежде чем участвовать в клиническом исследовании, всегда консультируйтесь со своим врачом.

Как исследования, финансируемые NIDDK и NIH, способствуют пониманию болезни Вильсона?

NIDDK и другие компоненты NIH поддерживают фундаментальные исследования, чтобы улучшить наше понимание болезни Вильсона и заложить основу для будущих достижений в диагностике и лечении. Темы исследования включают

понимание того, как медь всасывается из кишечника, обрабатывается тканями, включая ткани мозга и печени, а затем удаляется из организма
понимание того, как генные мутации при болезни Вильсона приводят к тому, что медь не удаляется должным образом и накапливается в головном мозге, печени, эритроцитах и почках
разработка улучшенных тестов, которые врачи могли бы использовать для проверки на болезнь Вильсона у всех младенцев при рождении
разработка более эффективных методов лечения болезни Вильсона и более эффективных способов проверки уровня меди в крови и печени
разработка генной терапии болезни Вильсона, которая может удерживать медь в организме на безопасном уровне без необходимости специальной диеты или пожизненного лечения хелатирующими агентами

Источник: Национальные институты здравоохранения; Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек.

Дефицит цинка и эффективность цинковой терапии с уменьшением содержания свободной меди в сыворотке при болезни Альцгеймера

Мы находимся в разгаре эпидемии болезни Альцгеймера (БА) в развитых странах. Мы предположили, что употребление неорганической меди из питьевой воды, прием пищевых добавок и диета с высоким содержанием жиров являются основными причинными факторами. Проглатывание неорганической меди может напрямую повысить уровень свободной меди в крови. Группа Сквитти показала, что свободная от крови медь повышается при БА, коррелирует с познавательной способностью и предсказывает потерю познавательной способности.Во-вторых, мы показали, что пациенты с БА имеют дефицит цинка по сравнению с контрольной группой того же возраста. Цинк важен для защиты нейронов. Мы провели 6-месячное небольшое двойное слепое испытание новой рецептуры цинка на пациентах с БА. Мы обнаружили, что у пациентов 70 лет и старше терапия цинком защищала от снижения когнитивных функций по сравнению с контрольной группой плацебо. Мы также обнаружили, что терапия цинком значительно снижает уровень свободной меди в крови. Таким образом, эффективность цинка может быть связана с восстановлением уровня цинка в нейронах, снижением уровня свободной меди в крови или обоими этими факторами.

1. Введение

Мы находимся в разгаре эпидемии болезни Альцгеймера (БА), особенно в развитых странах [1]. Ранее мы предположили, что прием неорганической меди из питьевой воды и пищевых добавок, а также диета с высоким содержанием жиров являются основными причинными факторами при БА [2–5]. Эти два фактора взаимодействуют синергетически, потому что медь окисляет жиры до молекул, которые являются токсичными, особенно для нейронов. Эпидемия временно коррелирует с использованием медных водопроводов в развитых странах, и существует большое количество дополнительных данных, которые еще больше подтверждают причинную роль неорганической меди.Неорганическую медь не следует путать с органической медью, содержащейся в пище, которая надежно связана с белком. Неорганическая медь — это простая соль меди, не связанная ни с чем, и частично обрабатываемая механизмом кишечной абсорбции по-разному, так что некоторая ее часть немедленно вносит вклад в пул свободной меди в сыворотке [6]. Сквитти и ее группа показали, что этот пул расширяется при БА [7], отрицательно коррелирует с познанием [8] и предсказывает ухудшение познания [9].Итак, наша гипотеза о неорганической меди хорошо согласуется с работой Сквитти и др. группа.

Хотя мы считаем, что употребление неорганической меди и диета с высоким содержанием жиров являются основными причинными факторами, существует ряд других известных факторов риска БА. К ним относятся наличие аллеля аполипопротеина E4 [10], наличие повышенных уровней гомоцистеина [11] или наличие определенных аллелей генов управления железом, гемохроматоз [12] и трансферрина [13]. Последнее согласуется с гипотезой о меди, поскольку железо и медь токсичны по одному и тому же механизму — образованию окислительного разрушения.Кроме того, группа Сквитти показала, что наличие определенных вариантов гена ATP7B является фактором риска БА [14]. Поскольку продукты гена ATP7B контролируют уровень меди в организме, этот фактор риска также прекрасно согласуется с гипотезой о меди.

Фактор риска БА, который мы недавно наблюдали, в значительной степени игнорировался научным сообществом, занимающимся БА. Это дефицит цинка у пациентов с БА. Мы обнаружили [15], как и другая группа [16], что пациенты с БА имеют дефицит цинка.Цинк выполняет множество защитных функций в нейронах, и дефицит цинка может играть причинную роль в БА. Мы обнаружили и сообщим здесь, что терапия цинком предотвращает, по крайней мере, некоторое снижение когнитивных функций. Наши данные о терапии цинком могут также оказать дополнительную поддержку гипотезе о меди, поскольку мы обнаружили, что терапия цинком, помимо восстановления нормального уровня цинка, снижает уровень свободной меди в сыворотке крови при БА.

2. Демонстрация дефицита цинка в AD

Ниже приведены основные моменты нашего исследования [15].В общей сложности 29 пациентов с БА, диагностированных по стандартным критериям, сравнивали с 29 контрольными пациентами того же возраста и пола. Поскольку пожилые люди склонны принимать различные добавки, многие из которых содержат медь или цинк, мы прекратили их использование за 30 дней до исследования, что, насколько нам известно, было сделано впервые при изучении пациентов с БА. Цинк в сыворотке крови определяли методом атомной абсорбции.

Содержание цинка в сыворотке крови у людей снижается с возрастом по неизвестным причинам. Таким образом, у молодых людей средний уровень цинка в сыворотке составляет около 100 мк г / дл.В нашей группе из 29 нормальных, но пожилых людей среднее значение было намного ниже, чем 82,7 мк г / дл. Но среднее значение для 29 пациентов с БА, 76,2 мк г / дл, было значительно () ниже среднего значения для нормальной возрастной группы. Таким образом, пациенты с БА имеют относительно дефицит цинка по сравнению с контрольной группой того же возраста. Следует иметь в виду, что цинк в сыворотке крови является относительно поздним признаком дефицита цинка, но когда он низкий, у пациента наблюдается дефицит цинка.

3. Важен ли доступный в достаточном количестве цинк для здоровья нейронов?

Нейроны многих частей мозга имеют высокий уровень цинка, и очевидно, что цинк играет важную роль в нейронах.В некоторых нейронах высокие концентрации цинка секретируются вместе с глутаматом в синапс. Глутамат инициирует возгорание, а цинк гасит или останавливает возгорание [17]. При недостаточном количестве цинка индуцированное глутаматом возбуждение сохраняется и может повредить нейрон. Считается, что чрезмерная глутаматергическая эксайтотоксичность является обычным явлением при многих нейродегенеративных расстройствах, включая БА.

Другой возможный механизм, с помощью которого низкая доступность цинка в головном мозге может иметь вредные последствия, заключается в отсутствии адекватного ингибирования кальциневрина [18].Известно, что активность кальциневрина в головном мозге при БА высока, и это может иметь множество негативных побочных эффектов. Кальциневрин обычно ингибируется цинком, но стимулируется бета-амилоидом.

Дополнительную информацию о ключевой роли цинка в мозге предоставили исследования Adlard et al. [19], в котором они нокаутировали у мышей ген транспортера цинка-3 (ZnT3). ZnT3 — это насос, который закачивает цинк в везикулу, который выводится в синапс. Эти мыши с дефицитом цинка в синапсах являются фенокопией дефицита при БА.

В дополнение к проблеме, создаваемой системным дефицитом цинка, в мозге БА есть еще один механизм, который истощает нейроны столь необходимого цинка. Бета-амилоидные бляшки, которые накапливаются в головном мозге при БА, активно связывают цинк [19]. Таким образом, весьма вероятно, что нейроны головного мозга с БА испытывают серьезную нехватку доступного цинка, и, вероятно, многие из них в результате получают травмы и умирают.

4. Случайно контролируемое испытание терапии цинком

Учитывая вышеупомянутое обсуждение критической роли цинка в поддержании здоровья нейронов и демонстрацию того, что пациенты с БА имеют дефицит цинка, логично рассмотреть исследование терапии цинком при БА.Интересно, что в 1992 г. было проведено неконтролируемое испытание терапии цинком, как пероральной, так и парентеральной, с, как сообщается, драматическим положительным эффектом [20]. Неконтролируемый характер этого исследования снижает его значимость, но вызывает недоумение то, что это очень позитивное исследование не было продолжено. Вероятные причины заключаются в том, что испытания контролируемых лекарств обходятся дорого, а отсутствие патента на цинк делает его непривлекательным для фармацевтических компаний. В дополнение к предыдущим исследованиям на людях, было положительное исследование на животных, в котором добавка цинка вызвала улучшение в модели животных с БА [21].

Мы решили продолжить контролируемое испытание цинка в нашей эры. В качестве предыстории, один из нас (Дж. Дж. Брюэр) разработал цинковую терапию для лечения болезни Вильсона, наследственного заболевания, связанного с накоплением и токсичностью меди [22]. Цинк действует при этом заболевании, блокируя всасывание меди в кишечнике. Мы разработали соль ацетата цинка под торговой маркой Galzin, которая была одобрена FDA для лечения болезни Вильсона в 1997 году. Несмотря на эффективность, Galzin нужно было вводить три раза в день в дозах 50 мг, и каждую дозу нужно было отделять от пища, чтобы иметь желаемый эффект в кишечнике.Оказалось, что до 50% пациентов испытывали дискомфорт в желудке от Гальзина, а до 10% не могли его принять. Проблема заключалась в том, что цинковые капсулы растворялись в одном месте в пустом желудке, высвобождая всю соль цинка в этом месте, вызывая раздражение у многих пациентов.

В Adeona Pharmaceuticals мы разработали новую рецептуру цинка с цинксвязывающим агентом, который обеспечивает медленное высвобождение цинка. Кинетика этого состава такова, что в исследованиях растворения пиковое высвобождение цинка приходится на 6-8 часов, а цинк все еще выделяется через 24 часа.Таким образом, эта таблетка не вызывала желудочной непереносимости, и из-за медленного высвобождения ее можно было принимать один раз в день с круглосуточным повышением содержания цинка в сыворотке. Мы использовали эту новую формулу цинка в контролируемом исследовании AD, о котором сообщается здесь.

4.1. Методы

Исследование проводилось в Клируотере, Флорида, США, с участием доктора Дайаны Поллок из Центра Птака Альцгеймера, Института нейробиологии Мортона, Госпиталя Мортон Плант, Клируотер, Флорида, США в качестве главного исследователя. Он был разработан для набора 60 пациентов с AD.Пациентам был поставлен диагноз с использованием критериев Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней заболеваний. У них был БА от легкой до умеренной степени тяжести с рейтингом клинической деменции (CDR) 0,5–1,5 и средним показателем мини-теста психического состояния (MMSE) 25,6. Пациенты были случайным образом распределены для приема 150 мг нового препарата цинка один раз в день или соответствующего плацебо. Конечными точками были улучшение когнитивных функций по сравнению с контролем, улучшение сывороточного цинка и снижение сывороточной свободной меди. Познание измерялось тремя тестами: шкалой оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog), краткой оценкой психического состояния (MMSE) и суммой квадратов CDR (CDR-SOB).Лечение длилось 6 месяцев. Цинк и медь анализировали методом атомно-абсорбционной спектроскопии. Церулоплазмин измеряли нефелометрическим иммунологическим методом [23]. Тест Стьюдента t использовался для проверки статистической значимости, которая была установлена на уровне 0,05 или ниже.

4.2. Результаты

Поскольку это высокая доза цинка, пациенты контролировались на предмет дефицита меди с помощью сывороточного церулоплазмина. Для этой цели можно использовать церулоплазмин в сыворотке или медь в сыворотке, поскольку почти вся медь в сыворотке содержится в церулоплазмине.Мы выбираем церулоплазмин, потому что этот анализ более доступен в клинических лабораториях. Только у одного пациента наблюдалось снижение уровня церулоплазмина, достаточное для снижения дозы цинка до 75 мг / день. Данные этого пациента были включены в результаты исследования. Статистическую значимость данных о познании проверяли с помощью теста Стьюдента t . Как сообщил доктор Поллок на встрече Американской академии неврологии на Гавайях в 2011 году, в данных всех трех скрининговых тестов когнитивных функций наблюдается тенденция в пользу группы, получавшей цинк, по сравнению с группой плацебо.Значения для ADAS-Cog (), MMSE () и CDR-SOB () не были статистически значимыми, хотя CDR-SOB был близок к.

Изучая данные, мы отметили, что цинк существенно стабилизировал познавательные способности у пациентов, как молодых, так и старых. Однако в группе плацебо у более молодых пациентов не наблюдалось значительных изменений когнитивных функций, но примерно в возрасте 70 лет и старше они показали значительное ухудшение. Итак, мы проанализировали данные, сравнивая две группы пациентов в возрасте 70 лет и старше, при этом концепция заключалась в том, что большая вариабельность и непостоянство ухудшения состояния у более молодых пациентов, получавших плацебо, препятствовали тому, чтобы различия были значительными.

Очень впечатляющие результаты показаны в таблице 1. С ADAS-Cog более положительное изменение за 6-месячный период указывает на ухудшение, а в группе плацебо ухудшение на +1,27 балла, в то время как в группе лечения фактически улучшилось на -0,76 балла со статистически существенная разница у. С CDR-SOB более положительное изменение снова указывает на ухудшение, и в группе плацебо ухудшение на +0,87 балла, в то время как в группе лечения ухудшение значительно меньше (). При использовании MMSE отрицательное изменение указывает на ухудшение, а в группе плацебо — на -1.0 баллов, в то время как группа лечения фактически улучшилась до +0,58 балла, но результаты были не совсем статистически значимыми при.

Положительное изменение


Тест на познание	Направление ухудшения	Группа, получавшая цинк ()	Группа плацебо ()	значение


-0,76	+1,27	0.037
CDR-SOB	Положительное изменение	+0,25	+0,87	0,032
MMSE	Отрицательное изменение	+0,58

Мы также достигли наших конечных точек с цинком в сыворотке и медью без сыворотки. В группе плацебо исходный уровень цинка в сыворотке был 70,8 мк г / дл, а через 6 месяцев — 75,3 ().В группе, получавшей цинк, исходный уровень цинка в сыворотке был 76,4, а через 6 месяцев — 151,8 (). Что касается свободной меди в сыворотке в группе плацебо, исходная концентрация свободной меди в сыворотке составляла 34,8 мк г / дл, а через 6 месяцев — 34,9 (). В группе, получавшей цинк, исходный уровень свободной меди в сыворотке составлял 37,0, а через 6 месяцев — 30,8 (). Таким образом, дефицит цинка был очень эффективно устранен, а содержание свободной меди в сыворотке было значительно снижено с помощью цинковой терапии.

5. Обсуждение

Первый вопрос, который следует обсудить, — знаем ли мы теперь наверняка, что терапия цинком замедлит или остановит когнитивное снижение при БА.На данный момент мы не можем дать абсолютное «да»; ответ должен быть оговорен. Мы думаем, что данные достаточно убедительны, что это так. Во-первых, это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), рассмотренное в предыдущих разделах. Во-вторых, это неконтролируемые исследования Constantinidis в 1992 г. [20], которые были весьма положительными. В-третьих, есть исследования на животных моделях, проведенные Corona et al. [21], в которых добавка цинка значительно улучшила познавательные способности. В-четвертых, есть исследования нокаута ZnT3 на мышах, проведенные Adlard et al.[19], у которых мыши, лишенные большей части нейронального цинка, были фенокопией БА. В-пятых, есть четкие данные о том, что у пациентов с БА наблюдается больший дефицит цинка, чем у контрольной группы соответствующего возраста [15, 16]. В-шестых, все известные защитные функции адекватного уровня цинка в нейроне были рассмотрены ранее.

Итак, доказательства довольно убедительны, и рандомизированное контролируемое исследование является потенциальной опорой для положительного ответа на вопрос. Но слабость рандомизированного контролируемого исследования в том, что статистически значимое улучшение познавательной способности было получено в результате ретроспективного анализа данных о лицах в возрасте 70 лет и старше.Почему апостериорные данные слабее, чем предварительная проверка гипотез? Главный фактор заключается в том, что если вы манипулируете данными несколькими способами, возрастает вероятность того, что один из анализов станет значимым случайно. Наш апостериорный анализ был ограничен двумя оценками (другой анализ спрашивал, есть ли разница в результатах между двумя участками исследования). Так что ценность не сильно ослабла.

Другой фактор, который следует учитывать в нашем РКИ, заключается в том, что конечная выборка пациентов довольно мала: 14 пациентов с AD в возрасте 70 лет и старше, которые лечились цинком, и 15 пациентов с AD в возрасте 70 лет и старше, которые были контрольными.

Фактором, который укрепляет вывод об эффективности цинка, является последовательность трех тестов когнитивной оценки. Все три показали пользу в группе, получавшей цинк. Два были статистически значимыми, а один — близким. Если бы случай был главным фактором, можно было бы заподозрить неоднородность тестов. Согласованность убедительно подтверждает, что действовал биологический сигнал, то есть положительный эффект цинковой терапии на защиту познания.

Итак, на этом этапе мы делаем вывод, по общему признанию, еще не окончательный, что терапия цинком значительно замедляет потерю когнитивных функций при БА.

Второй вопрос для обсуждения, предполагающий эффективность цинка, — каков механизм? В первой части этой статьи мы изложили основу для двух вероятных механизмов. Во-первых, мы изложили нашу гипотезу о том, что употребление неорганической меди, например, с питьевой водой или приемом таблеток с добавками, увеличивает уровень свободной меди в сыворотке. Сквитти и ее группа показали в нескольких элегантных исследованиях, что уровень свободной меди в сыворотке высок при БА [7], что это коррелирует с показателями когнитивных функций [8], и это позволяет прогнозировать потерю когнитивных функций с течением времени [9].Эти данные указывают на то, что повышенное содержание свободной меди в сыворотке является причиной снижения когнитивных функций при БА. Мы значительно снизили содержание свободной меди в сыворотке в группе, получавшей цинк; таким образом, механизм положительного воздействия цинка, скорее всего, заключается в снижении содержания свободной меди в сыворотке крови.

Однако ранее в этой статье мы также указали, что у пациентов с БА наблюдается больший дефицит цинка, чем у контрольной группы соответствующего возраста, и что дефицит цинка из-за амилоидных бляшек еще больше истощает нейроны цинка, и мы указали, насколько важно адекватное количество цинка для нейронов. здоровье.Затем есть мыши с нокаутом по ZnT3, которые продуцируют фенокопию БА [19]. Нейроны у пациентов с AD, скорее всего, имеют дефицит цинка, поэтому можно утверждать, что восстановление цинка в нейронах пациентов с AD было механизмом для улучшения когнитивных функций в группе цинка в нашем исследовании.

Или, возможно, это и полезное снижение уровня свободной меди в сыворотке, и полезное восстановление нейронального цинка сыграли роль в наблюдаемом нами преимуществе цинковой терапии. Это можно изучить с помощью исследования, в котором у нас есть три группы пациентов: контрольная группа, группа, получающая цинк, как в описанном исследовании, и группа, получающая цинк, как во второй группе, плюс добавка меди для поддержания исходного уровня свободной меди в сыворотке.

Такое испытание было бы дорогостоящим. Возможно, более приоритетным является исследование, чтобы просто подтвердить пользу цинка у большего числа пациентов в течение более длительного периода времени. В настоящее время нам не известно о каких-либо планах проведения такого судебного разбирательства. А пока наше исследование доступно для всеобщего обозрения.

Медь | Анализ крови — продление жизни

Информация, представленная в Руководстве по дополнениям, предназначена только для информационных целей и не должна рассматриваться как медицинский совет.Рекомендации по питанию основаны на установленных руководящих принципах для людей со средним уровнем здоровья и на ассоциациях между витаминами, минералами и травами с состоянием здоровья из опубликованных научных исследований (на людях, животных или in vitro), клинического опыта или традиционного использования. Эти ассоциации могут быть не верны для всех людей и не основаны на конкретных брендах или составах продуктов. Пищевые и растительные продукты могут сильно различаться по чистоте ингредиентов, концентрации и комбинациям, что может по-разному влиять на людей.Проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или другим специалистом по поводу любых проблем со здоровьем, а также перед добавлением добавок к своим методам ухода за собой или прекращением приема любых прописанных лекарств. Важно не вносить никаких изменений в свой уход за собой, включая прием пищевых добавок, до или после операции без четкой рекомендации врача. Кроме того, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, чтобы убедиться, что совокупное суточное потребление меди, селена, цинка, витамина B6, фолиевой кислоты или любого другого питательного вещества не превышает установленных, допустимых верхних уровней потребления.Информация и заявления о пищевых добавках не оценивались Управлением по контролю за продуктами и лекарствами и не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.