Малярия

Малярия (Средние века итал. mala aria — «плохой воздух», ранее известная как «болотная лихорадка» ) — группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров рода Anopheles («малярийных комаров») и сопровождающихся лихорадкой, ознобами, спленомегалией (увеличением размеров селезёнки), гепатомегалией (увеличением размеров печени), анемией. Характеризуется хроническим рецидивирующим течением.

Ежегодно фиксируется 350—500 миллионов случаев заражения людей малярией, из них 1,3—3 миллиона заканчиваются смертью. 85—90 % случаев заражения приходится на районы Африки южнее Сахары, в подавляющем большинстве инфицируются дети в возрасте до 5 лет.

История

Есть предположение, что люди болеют малярией уже в течение 50 000 лет. Считается, что родиной малярии является Западная Африка (P. falciparum) и Центральная Африка (P. vivax). Молекулярно-генетические данные свидетельствуют, что предпаразитический предок плазмодия был свободноживущим простейшим, способным к фотосинтезу, который приспособился жить в кишечнике водных беспозвоночных. Также он мог жить в личинках первых кровососущих насекомых отряда Diptera, которые появились 150—200 миллионов лет назад, быстро приобретя возможность иметь двух хозяев. Древнейшие найденные окаменелости комаров с остатками малярийных паразитов имеют возраст 30 миллионов лет. С появлением человека развились малярийные паразиты, способные к смене хозяина между человеком и комарами рода Anopheles.

 Выяснение причины заболевания

В 1880 году французский военный врач Шарль Луи Альфонс Лаверан, работавший в Алжире, обнаружил в кровяных шариках больного малярией живой одноклеточный организм. Спустя год ученый опубликовал в медицинской печати статью «Паразитарный характер заболевания малярией: описание нового паразита, найденного в крови больных малярией». Это был первый случай, когда простейшие были идентифицированы как причина болезни. За это и другие открытия он был награждён Нобелевской премией по физиологии и медицине 1907 года. Название рода паразита Plasmodium было предложено в 1895 году итальянскими учеными Этторе Маркиафава (на англ.) (итал. Ettore Marchiafava) и Анджело Челли (на англ.) (итал. Angelo Celli)[10]. В 1894 году паразитолог Патрик Мэнсон впервые предположил, что малярия может передаваться человеку комарами. В 1896 г. кубинский врач Карлос Финлей, который лечил больных жёлтой лихорадкой в Гаване, высказал ту же гипотезу. Англичанин сэр Рональд Росс, работавший в Индии, показал в 1898 году, что определённые разновидности комаров передают малярию птицам, и выделил паразитов из слюнных желез комара. Ему также удалось найти паразитов в кишечнике комаров, питавшихся кровью больных людей, но не удалось проследить передачу паразитов от комаров к человеку. Джованни Батиста Грасси в 1898 г удалось осуществить экспериментальное заражение человека малярией через укус комара (он ставил опыты на добровольцах, в том числе и на себе). Он доказал также, что только комары рода Anopheles являются переносчиками малярии в Италии, разработал и внедрил меры профилактики малярии. Однако в 1902 Нобелевскую премию по медицине за описание жизненного цикла малярийного паразита получил только Рональд Росс. Данные, полученные Финлеем и Россом, в 1900 году были подтверждены медицинским советом, который возглавлял Вальтер Рид. Рекомендации этого совета были использованы Вильямом C. Гордасом для оздоровительных мероприятий, осуществлённых на строительстве Панамского канала.

В начале XX века, до открытия антибиотиков, практиковалось умышленное заражение малярией пациентов, больных сифилисом. Малярия обеспечивала повышенную температуру тела, при которой сифилис если и не проходил полностью, то во всяком случае снижал свою активность и переходил в латентную стадию. Контролируя течение лихорадки с помощью хинина, врачи таким образом пытались минимизировать негативные эффекты сифилиса. Несмотря на то, что некоторые пациенты умирали, это считалось предпочтительнее неизбежной смерти от сифилитической инфекции.

Открытие покоящейся стадии паразита

Хотя стадии жизненного цикла паразита, проходящие в кровяном русле человека и в теле комара, были описаны ещё в конце XIX — начале XX века, только в 1980-е годы стало известно о существовании покоящейся стадии. Открытие этой формы паразита окончательно объяснило, как люди, вылечившиеся от малярии, могли вновь заболевать спустя годы после исчезновения клеток плазмодия из кровяного русла.

Ареал

Малярийные комары живут почти во всех климатических зонах, за исключением субарктического, арктического поясов и пустынь. В России они обитают на всей европейской территории страны и в Западной Сибири, кроме полярных и приполярных широт. В Восточной Сибири не обитают: зимы там слишком суровые, и комары не выживают.

Однако для того, чтобы существовал риск заражения малярией, требуются, помимо малярийных комаров, условия для быстрого размножения их и переноса малярийного плазмодия. Такие условия достигаются в тех районах, где не бывает низких температур, имеются болота и выпадает много осадков. Поэтому малярия шире всего распространена в экваториальной и субэкваториальной зонах.

Также к естественному ареалу малярии относят влажный субтропический пояс: так, в районе Сочи малярия в начале XX века была большой проблемой до принятия мер по осушению заболоченной местности, нефтеванию водоёмов и проведению других мероприятий, приведших в итоге к уничтожению мест размножения малярийных комаров в курортной зоне.

В России и в СССР до начала 1950-х годов заболеваемость малярией была массовой, причем не только на Кавказе, в Закавказье и в Средней Азии, но и средней полосе европейской части (Поволжье и другие районы). Пик абсолютного числа заболевших пришелся на 1934—1935 годы, когда было зарегистрировано более 9 млн случаев малярии.

Этиология

Возбудители малярии — простейшие рода Plasmodium (плазмодии). Для человека патогенны четыре вида этого рода: P.vivax (англ.), P.ovale (англ.), P.malariae (англ.) и P.falciparum. В последние годы установлено, что малярию у человека в Юго-Восточной Азии вызывает также пятый вид — Plasmodium knowlesi. Человек заражается ими в момент инокуляции (впрыскивания) самкой малярийного комара одной из стадий жизненного цикла возбудителя (так называемых спорозоитов) в кровь или лимфатическую систему, которое происходит при кровососании.

Эритроцитарная, или клиническая стадия малярии начинается с прикрепления попавших в кровь мерозоитов к специфическим рецепторам на поверхности мембраны эритроцитов. Эти рецепторы, служащие мишенями для заражения, по-видимому, различны для разных видов малярийных плазмодиев.

Плазмодии, попадая в жертву, стимулируют выбросы ей веществ, являющихся привлекательными для комаров. К такому выводу пришли исследователи, когда провели серию экспериментов на мышах. Малярийные паразиты изменяли запах тела мышей, и особенно «привлекательным» этот запах становился в период их (паразитов) полного созревания.

Симптомы и диагностика

Симптомы малярии обычно следующие: лихорадка, ознобы, артралгия (боль в суставах), рвота, анемия, вызванная гемолизом, гемоглобинурия (выделение гемоглобина в моче) и конвульсии. Возможно также ощущение покалывания в коже, особенно в случае малярии, вызванной P. falciparum. Также могут наблюдаться спленомегалия (увеличенная селезенка), нестерпимая головная боль, ишемия головного мозга. Малярийная инфекция смертельно опасна. Особенно уязвимы дети и беременные женщины.

Диагноз ставится на основе выявления паразитов в мазках крови. Традиционно используют два типа мазков — тонкий и толстый (или так называемую «толстую каплю»). Тонкий мазок позволяет с большей надёжностью определить разновидность малярийного плазмодия, поскольку внешний вид паразита (форма его клеток) при данном типе исследования лучше сохраняется. Толстый мазок позволяет микроскописту просмотреть больший объём крови, поэтому этот метод чувствительнее, но внешний вид плазмодия при этом изменяется, что не позволяет легко различать разновидности плазмодия. Поставить диагноз на основе микроскопического исследования зачастую бывает затруднительно, так как незрелые трофозоиты разных видов малярийного плазмодия плохо различимы, и обычно необходимо несколько плазмодиев, находящихся на разных стадиях созревания, для надёжной дифференциальной диагностики.

В настоящее время используются также быстрые диагностические тесты (RDT, Rapid Diagnostic Tests) с использованием иммунохимических наборов (более дорогие, но дающие результат через 5—15 минут и не требующие использования микроскопа) и тесты с помощью ПЦР (наиболее дорогие, но наиболее надежные)

Виды (формы) малярии

Симптоматика, течение и прогноз заболевания отчасти зависят от вида плазмодия, который является возбудителем данной формы болезни.

• Возбудитель тропической малярии — P. falciparum. Вызывает наиболее опасную форму, часто протекающую с осложнениями и имеющую высокую смертность. Эта же форма наиболее широко распространена (91 % всех случаев малярии в 2006 г.).
• Возбудитель четырехдневной малярии — Plasmodium malariae. Приступы происходят обычно через 72 часа.
• Возбудители трехдневной малярии и похожей на неё овале-малярии — соответственно, Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Приступы происходят через каждые 40—48 часов.

Эти формы малярии различаются также по длительности инкубационного периода, продолжительности разных стадий жизненного цикла плазмодиев, симптоматике и течению.

Противомалярийный иммунитет

Иммунный ответ против малярийной инфекции развивается медленно. Он характеризуется малой эффективностью и практически не защищает от повторного инфицирования. Приобретённый иммунитет развивается после нескольких заболеваний малярией за несколько лет. Этот иммунитет специфичен к стадии заболевания, к виду и даже к конкретному штамму малярийного плазмодия. Но клинические проявления и симптомы уменьшаются с развитием специфического противомалярийного иммунитета.

Среди возможных объяснений такого слабого иммунного ответа называют нахождение малярийного плазмодия в клетках на протяжении большей части его жизненного цикла, общее угнетение иммунной системы, присутствие антигенов, которые не опознаются T-клетками, подавление пролиферации B-клеток, значительный полиморфизм малярийного плазмодия и быстрая смена потенциальных антигенов на его поверхности.

Лечение

Самым распространенным медикаментом для лечения малярии сегодня, как и раньше, является хинин. На некоторое время он был заменен хлорохином, но ныне снова приобрел популярность. Причиной этому стало появление в Азии и затем распространение по Африке и другим частям света Plasmodium falciparum с мутацией устойчивости к хлорохину.

Также существует несколько других веществ, которые используются для лечения и иногда для профилактики малярии. Многие из них могут использоваться для обеих целей. Их использование зависит преимущественно от устойчивости к ним паразитов в области, где используется тот или другой препарат.

В настоящее время наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения являются комбинированные с артемезинином лекарственные средства. Резолюция ВОЗ WHA60.18 (май 2007) настаивает на использовании этих препаратов, однако в РФ они до сих пор не зарегистрированы и не применяются.

Основные антималярийные препараты
Препарат	Англ. название	Профилактика	Лечение	Примечания
Артеметер-люмефантрин	Artemether-lumefantrine	—	+	коммерческое название Коартем
Артезунат-амодиахин	Artesunate-amodiaquine	+	—
Атовакуон-прогуанил	Atovaquone-proguanil	+	+	коммерческое название Маларон
Хинин	Quinine	—	+
Хлорохин	Chloroquine	+	+	после появления резистентности использование ограничено коммерческое название Делагил
Котрифазид	Cotrifazid	+	+
Доксициклин	Doxycycline	+	+
Мефлохин	Mefloquine	+	+	коммерческое название Лариам
Прогуанил	Proguanil	—	+
Примахин	Primaquine	+	—
Сульфадоксин-пириметамин	Sulfadoxine-pyrimethamine	+	+	коммерческое название Фансидар

Экстракты растения Artemisia annua (Полынь однолетняя), которые содержат вещество артемизинин и его синтетические аналоги, имеют высокую эффективность, но их производство дорого. В настоящее время (2006) изучаются клинические эффекты и возможность производства новых препаратов на основе артемизинина. Другая работа команды французских и южноафриканских исследователей разработала группу новых препаратов, известных как G25 и TE3, успешно испытанных на приматах.

Хотя противомалярийные лекарства присутствуют на рынке, болезнь представляет угрозу для людей, которые живут в эндемичных областях, где нет надлежащего доступа к эффективным препаратам. Согласно данным организации «Врачи без границ», средние затраты на лечение человека, зараженного малярией, в некоторых африканских странах составляют всего 0,25—2,40 $.

Профилактика

Методы, которые используются для предотвращения распространения болезни или для защиты в областях, эндемичных для малярии, включают профилактические лекарственные средства, уничтожение комаров и средства для предотвращения укусов комаров. В настоящий момент нет вакцины против малярии, но ведутся активные исследования для её создания.

Разработка вакцины

Ведутся разработки и начаты клинические испытания вакцин от малярии.

В марте 2013 года, после серии неудачных экспериментов, ученые из США успешно испытали на мышах быстродействующее средство против малярии, новый препарат готовят к испытанию на людях.

Малярия всегда была и остается одной из опаснейших болезней человека. К известным личностям, которые умерли от малярии, принадлежат: Александр Македонский, Аларих (король вестготов), Чингисхан, святой Августин, как минимум 5 римских пап, итальянский поэт Данте, император Священной Римской империи Карл V, Христофор Колумб, Оливер Кромвель, Микеланджело Меризи Караваджо, лорд Байрон и многие другие.

 Современные данные о малярии:

• В районах распространения малярии проживает 2,4 миллиарда человек, или 34 % населения мира.
• Ежегодно 300—500 миллионов человек заражается малярией, и, согласно ВОЗ, это число ежегодно возрастает на 16 %. 90 % случаев регистрируется в Африке, из остальных — 70 % случаев приходится на Индию, Бразилию, Шри-Ланку, Вьетнам, Колумбию и Соломоновы Острова.
• Ежегодно 1,5—3 миллиона человек умирает от малярии (в 15 раз больше, чем от ВИЧ/СПИД).
• За последнее десятилетие с третьего места по числу смертельных случаев за год (после пневмонии и туберкулёза) малярия вышла на первое среди инфекционных заболеваний.
• Каждый год около 30 000 человек, посещающих опасные районы, заболевают малярией, 1 % из них умирает.

Малярия

Этиология

Плазмодии – паразитические одноклеточные организмы, вызывающие малярию. Микробы проникают в организм человека при кровососании, во время которого они впрыскиваются самкой комара в кровь или лимфу. Плазмодии кратковременно пребывают в крови и проникают в клетки печени, поражая их. Печеночная стадия заболевания длится довольно долго, периодически вызывая рецидивы, обусловленные выходом простейших в кровеносное русло. Они прикрепляются к мембранам эритроцитов, что приводит к переходу печеночной стадии в эритроцитарную.

Малярийные комары распространены повсеместно. Они размножаются в непроточных, хорошо прогреваемых водоемах, где сохраняются благоприятные условия — повышенная влажность и высокая температура воздуха. Именно поэтому малярию называли раньше «болотной лихорадкой». Малярийные москиты внешне отличаются от других комаров: они немного крупнее, имеют более темную расцветку и поперечные белые полоски на ножках. Их укусы также отличаются от обычных комариных: кусаются малярийные москиты больнее, укушенное место отекает и зудит.

Патогенез

В развитии плазмодия выделяют 2 фазы: спорогонии в организме комара и шизогонии в организме человека.

• Тканевая шизогония длится 1-2 недели. Она происходит в гепатоцитах и заканчивается выходом микробов в кровеносное русло. Тканевая шизогония соответствует периоду инкубации и протекает без явных клинических признаков.
• Эритроцитарная шизогония развивается после распада красных кровяных телец и проникновения в плазму крови токсинов паразитов. С этой фазой связано появление основных симптомов малярии. Массивный распад эритроцитов может закончиться развитием гемолитической анемии, расстройства микроциркуляции, шока.

Эпидемиология

Источник инфекции – больные или носители. Особое значение в распространении инфекции имеют лица с рецидивирующим течением болезни, поскольку в их крови содержится максимальное количество паразитов. Носительство малярийных плазмодиев формируется в результате неадекватного лечения или устойчивости микробов к лекарственным средствам.

Распространяется инфекция чаще всего трансмиссивным путем с помощью переносчика – самки комара рода Anopheles. Заражение комаров происходит во время сосания крови у носителей малярийного паразита или у больных малярией людей.

 

В более редких случаях имеет место:

 

1. Трансплацентарный путь – от больной матери к ребенку,
2. Гемотрансфузионный путь – при переливании крови,
3. Заражение через контаминированный медицинский инструментарий.

Инфекция характеризуется высокой восприимчивостью. В наибольшей степени заражению малярией подвержены жители экваториальной и субэкваториальной зон. Малярия является основной причиной смерти маленьких детей, проживающих в эндемичных регионах.

регионы распространения малярии

Заболеваемость регистрируется обычно в осенне-летний период, а в жарких странах – в течение года. Это антропоноз: малярией болеют только люди.
Иммунитет после перенесенной инфекции нестойкий, типоспецифический.

Клиника

Малярия имеет острое начало и проявляется лихорадкой, ознобом, недомоганием, слабостью и головной болью. Температура тела повышается внезапно, больного трясет. В дальнейшем присоединяются диспепсический и болевой синдромы, которые проявляются болью в мышцах и суставах, тошнотой, рвотой, диареей, гепатоспленомегалией, судорогами.

Виды малярии

Для трехдневной малярии характерно приступообразное течение. Приступ длится 10-12 часов и условно подразделяется на 3 стадии: озноба, жара и апирексии.

проявления малярии

• В первую стадию больного знобит, его кожа бледнеет, конечности холодеют и синеют, развивается акроцианоз. Пульс становится частым, дыхание – поверхностным. Стадия озноба длится 2 часа, в течении которых температура тела постепенно повышается и в итоге достигает 40-41 градуса.
• Вторая стадия длится от 5-8 часов до суток. В это время самочувствие больных ухудшается: лицо становится красным, склеры инъецированными, слизистые оболочки сухими, язык обложенным. Развивается тахикардия, гипотония, одышка, возбуждение, рвота, возможны поносы.
• Приступ лихорадки заканчивается резким падением температуры тела, профузным потоотделением и улучшением состояния больного. Третья стадия длится от 2 до 5 часов и заканчивается глубоким сном.

В межприступный период температура тела нормализуется, больные испытывают усталость, разбитость, слабость. Селезенка и печень уплотняются, кожа и склеры становятся субиктеричными. В общем анализе крови обнаруживают эритропению, анемию, лейкопению, тромбоцитопению. На фоне приступов малярии страдают все системы организма: половая, выделительная, кроветворная.

Заболевание характеризуется длительным доброкачественным течением, приступы повторяются через день.

У детей малярия протекает очень тяжело. Клиника патологии у малышей в возрасте до 5 лет отличается своеобразием. Возникают атипичные приступы лихорадки без озноба и потливости. Ребенок бледнеет, его конечности холодеют, появляется общий цианоз, судороги, рвота. В начале болезни температура тела достигает высоких цифр, а затем держится стойкий субфебрилитет. Интоксикация часто сопровождается выраженной диспепсией: поносом, болью в животе. У больных детей развивается анемия и гепатоспленомегалия, на коже появляется геморрагическая или пятнистая сыпь.

При четырехдневной малярии возбудитель длительное время сохраняется в организме человека. Приступы лихорадки повторяются через каждые 48 часов. Симптоматика патологии во многом схожа с таковой при трехдневной малярии. Клинические симптомы малярии обусловлены низким уровнем паразитемии. У больных печень и селезенка увеличиваются медленно, анемия развивается постепенно.

Тропическая малярия протекает намного тяжелее. Заболевание характеризуется менее выраженными ознобом и потливостью, но более длительными приступами лихорадки с неправильной лихорадочной кривой. Во время падения температуры тела вновь возникает познабливание, второй подъем и критический спад. На фоне выраженной интоксикации у больных появляются церебральные признаки – головная боль, спутанность сознания, судороги, бессонница, бред, малярийная кома, коллапс. Возможно развитие токсического гепатита, респираторной и почечной патологии с соответствующими симптомами. У детей малярия имеет все характерные черты: лихорадочные пароксизмы, особый характер лихорадки, гепатоспленомегалия.

Диагностика

Диагностика малярии основывается на характерной клинической картине и данных эпиданамнеза.

Лабораторные методы исследования занимают ведущее место в диагностике малярии. Микроскопическое исследование крови больного позволяет определить количество микробов, а также их род и вид. Для этого готовят два типа мазка – тонкий и толстый. Исследование толстой капли крови проводят при подозрении на малярию, для идентификации плазмодия и определения его чувствительности к противомалярийным препаратам. Определить вид возбудителя и стадию его развития позволяет исследование тонкой капли крови.

В общем анализе крови у больных малярией обнаруживают гипохромную анемию, лейкоцитоз, тромбоцитопению; в общем анализе мочи – гемоглобинурию, гематурию.

Быстрым, достоверным и надежным методом лабораторной диагностики малярии является ПЦР. Этот дорогостоящий метод не используют для скрининга, а только в качестве дополнения к основной диагностике.

Серодиагностика имеет вспомогательное значение. Поводят иммуноферментный анализ, в ходе которого определяют наличие специфических антител в крови больного.

Лечение

Всех больных с малярией госпитализируют в инфекционный стационар.

Этиотропное лечение малярии: «Хингамин», «Хинин», «Хлоридин», «Хлорохин», «Акрихин», сульфаниламиды, антибиотики – «Тетрациклин», «Доксициклин».

1. «Хингамин» — широко применяемое противомалярийное лекарственное средство, вызывающее гибель плазмодиев. Таблетки назначают больным малярией и используют для профилактики инфекции. Принимать их следует после еды в течение 5 дней. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно капельно. Детям «Хингамин» назначают в виде внутримышечных инъекций двукратно с интервалом в 6 часов. Чтобы ускорить и усилить терапевтический эффект препарата, его назначают вместе с противовоспалительными и гормональными средствами.
2. «Хлоридин» представляет собой лекарственное средство, оказывающее повреждающее воздействие на различные формы плазмодиев. Этот препарат является довольно эффективным, но действует медленнее «Хингамина». В тяжелых случаях их рекомендуют принимать одновременно.
3. «Хинин» — быстродействующий противомалярийный препарат,оказывающий влияние на все штаммы плазмодиев. Препарат вводят внутривенно капельно. Это необходимо для создания высокой концентрации лекарства в сыворотки крови. Длительность лечения «Хинином» составляет 7-10 дней. Если внутривенное введение лекарства становится невозможным, его вводят внутримышечно или перорально. Лечение одним «Хинином» часто бывает недостаточным. В таких случаях его прием совмещают с приемом антибиотиков из группы тетрациклинов или других противомалярийных средств.

Кроме этиотропной терапии проводят симптоматическое и патогенетическое лечение, включающее дезинтоксикационные мероприятия, восстановление микроциркуляции, противоотечную терапию, борьбу с гипоксией.

Внутривенно вводят коллоидные, кристаллоидные, сложносолевые растворы, «Реополиглюкин», изотонический физиологический раствор, «Гемодез». Больным назначают «Фуросемид», «Маннитол», «Эуфиллин», проводят оксигенотерапию, гемосорбцию, гемодиализ.

Для лечения осложнений малярии используют глюкокортикостероиды – внутривенно «Преднизолон», «Дексаметазон». По показаниям переливают плазму или эритроцитарную массу.

Больным малярией следует укреплять иммунитет. В ежедневный рацион рекомендуют добавлять орехи, сухофрукты, апельсины, лимоны. Необходимо во время болезни исключить употребление «тяжелой» пищи, а отдавать предпочтение лучше супам, овощным салатам, кашам. Следует пить как можно больше воды. Она понижает температуру тела и выводит токсины из организма больного.

Лица, перенесшие малярию, находятся на диспансерном учете у врача-инфекциониста и в течение 2 лет проходят периодическое обследование на носительство плазмодиев.

Народные средства помогут ускорить процесс выздоровления:

• Чтобы понизить температуру, тело больного растирают водой с добавлением уксуса.
• В стакане с водой растворяют чайную ложку меда и щепотку корицы, тщательно перемешивают, кипятят, остужают и пьют. Это хорошее средство от малярии.
• Сухие листья базилика заливают кипяченой водой и настаивают три часа. Полученный настой процеживают и принимают дважды в день.
• Высушивают кору ивы, измельчают ее и заливают кипятком. Процеживают средство через марлю и принимают трижды в день до еды.
• Заваривают высушенную траву полыни и принимают настой несколько раз в день.
• Для укрепления иммунитета готовят средство из воды, сока лимона, цедры апельсина. Полезно пить натуральный сок граната, апельсина, абрикоса, грейпфрута.

Своевременная диагностика и специфическая терапия сокращают продолжительность болезни и предупреждают развитие тяжелых осложнений.

Профилактика

Профилактические мероприятия заключаются в своевременном выявлении и лечении больных малярией и носителей малярийного плазмодия, проведении эпидемиологического надзора за эндемическими регионами, уничтожении комаров и использовании средств от их укусов.

Прививка от малярии в настоящее время не разработана. Специфическая профилактика малярии заключается в использовании противомалярийных препаратов. Лица, выезжающие в эндемичные районы, должны пройти курс химиопрофилактики «Хингамином», «Амодиахином», «Хлоридином». Для наибольшей эффективности эти препараты рекомендуют чередовать каждый месяц.

С помощью натуральных или синтетических репеллентов можно защитить себя от укусов комаров. Они бывают коллективными и индивидуальными и выпускаются в виде спрея, крема, геля, карандашей, свечей и спиралей.

Комары боятся запаха томатов, валерианы, табака, масла базилика, аниса, кедра и эвкалипта. Пару капель эфирного масла добавляют в растительное масло и наносят его на открытые участки тела.

 

 

Под влиянием малярийного плазмодия комаров сильнее привлекает запах человека

Ученые выяснили, что комары, зараженные малярийным плазмодием, сильнее стремятся на запах человека, чем незараженные комары. Это помогает паразиту быстрее проходить цикл развития. Налицо манипуляция паразита поведением своего хозяина.

Малярия каждый год поражает 200 миллионов человек в мире, и в среднем 770 тысяч от нее умирают. Возбудитель болезни — одноклеточный организм (простейшее), малярийный плазмодий Plasmodium falciparum. В кровь человека плазмодий попадает при укусе комара рода Anopheles. Его жизненный цикл состоит из двух стадий. В организме человека он размножается бесполым путем в печени, а затем поступает в кровь и разрушает эритроциты. Поступающие при этом в кровь продукты жизнедеятельности плазмодия и разрушенных эритроцитов вызывают у человека приступы жестокой лихорадки. Если комар напьется крови больного человека, паразит попадает в его кишечник, в котором происходит половое размножение. Образуется ооциста, при разрыве которой несколько тысяч плазмодиев распространяются по телу комара и проникают в слюнные железы. И так далее.

Группа исследователей под руководством специалистов Лондонской школы гигиены и тропической медицины опубликовала результаты своего эксперимента в журнале PLoS ONE. Они решили экспериментально проверить предположение, что зараженные плазмодием комары начинают чаще и больше пить кровь человека. И поставили очень простой опыт.

Самок комаров Anopheles gambiae ученые инфицировали в лабораторных условиях. Для этого им давали пить кровь, в которой жили простейшие Plasmodium falciparum. Выборочно проверив некоторых особей на содержание в них плазмодия, убедились, что паразиты нашли своего хозяина и поселились в кишечнике комаров.

Затем исследователи пропитали нейлоновую губку человеческим потом и поместили ее вместе с контрольной губкой без запаха в стеклянный резервуар. В этом простейшем приборе сравнивали поведение зараженных и незараженных комаров. На губку без запаха комары практически не садились, а запах человека их привлекал. Но подсчет показал, что

зараженные плазмодием комары втрое больше времени проводили на поверхности пахучей губки, чем незараженные.

Раз их больше привлекает запах, значит, и кровь они пьют больше. Малярийному плазмодию от такого поведения сплошная выгода — ему надо из комара попасть в кровь человека, чтобы продолжить жизненный цикл.

Паразиты, таким образом, манипулируют своими хозяевами.

И это не единственный случай. Паразитизм — чрезвычайно адаптивная форма жизнедеятельности, и эти простые организмы настолько хитро устроены, что приспосабливают хозяина под себя, для своего лучшего проживания и размножения.

В данном случае паразиты каким-то образом изменяли обоняние комаров, делая их более чувствительными к запаху человека.

О том, как они это делают, авторы статьи рассуждают, упомянув предыдущие исследования. Тогда было показано, что у инфицированного комара изменяется содержание 12 белков в тканях головы. В их числе белок обонятельной системы OBR и рецептор к нему. Возможно, именно в этом кроется механизм усиления человеческой притягательности.

Ученые собираются продолжать исследования, чтобы выяснить, как зависит обоняние комаров от стадии развития малярийного плазмодия. Они собираются во время полета комара на запах при помощи микроэлектрода снимать электрическую активность с обонятельных нейронов. А также проверить свои выводы на множестве людей с разным запахом.

Практическая польза, которую может принести данное открытие для борьбы с малярией, очевидна. Выделив специфические вещества, привлекающие зараженных комаров, можно конструировать специальные ловушки.

Малярия и ее профилактика

Малярия и ее профилактика

 Малярия – инфекционное заболевание, возбудителями которого являются паразиты (плазмодии малярии), которые передаются от больного к здоровому человеку через укусы малярийных комаров. Болезнь наиболее распространена в странах с тропическим климатом.

Заболевание начинается с недомогания, слабости, головной боли, боли в мышцах, суставах, пояснице, сухости во рту, затем – приступы резкого повышения температуры, рвота, расстройства пищеварения, кашель, нарушения со стороны нервной и других систем организма. Без вовремя начатого лечения болезнь может закончиться смертью.

Современная эпидемическая ситуация

     В районах распространения малярии проживает 2,4 миллиарда человек или 40% населения мира.

     Ежегодно от 300 до 600 миллионов человек заражается малярией, и, согласно ВОЗ, эта цифра ежегодно возрастает на 16%. Ежегодно от 1,5 до 3 миллионов человек умирает от малярии (в 15 раз больше, чем от СПИДа). За последнее десятилетие с третьего места по числу смертельных случаев за год (после пневмонии и туберкулеза) малярия вышла на первое среди инфекционных заболеваний.

Более 100 стран, половина из которых находится в Африке, являются неблагополучными по малярии. Другие очаги массового заболевания – Индия, Бразилия, Шри-Ланка, Вьетнам и Колумбия.

Ежегодно на территории России регистрируются завозные случаи малярии из стран ближнего (СНГ) и дальнего (Азия, Африка) зарубежья, где активно действуют очаги малярии.

     Следует отметить, что при наличии завозных случаев возникает риск появления и местных очагов этого заболевания. Местные очаги регистрировались на территориях г. Москвы, Московской, Ростовской, Самарской, Оренбургской, Нижегородской и Рязанской областей, Республике Татарстан, Красноярском крае. На территории Пермского края также имеются условия для формирования местного малярийного очага. В 2015 году малярия диагностирована у трех жителей Перми – мужчины, работавшего в Анголе и у двух женщин,  вернувшихся после отдыха из Индии. В 2016 году уже зарегистрировано 3 случая малярии, в том числе 2 случая  у жителей Березников, вернувшихся после отдыха из Индии и 1 случай у мужчины вернувшегося из командировки в  ЦАР.

Возбудитель малярии и его развитие

Источником возбудителя малярии является больной человек или паразитоноситель, а переносчиком – комары рода Anopheles. В теле комаров, напившихся крови больного человека, формируется большое количество активных малярийных паразитов, которые, при кровососании комара попадают сначала в кровеносное русло, затем в клетки печени человека.

 У человека встречается пять форм малярии, вызываемой соответствующим видом малярийного плазмодия.

Клинические проявления малярии

Все виды малярии характеризуются повторяющимися приступами лихорадки с высокими подъемами температуры, ознобом, общим недомоганием, головной болью, анемией, увеличением печени и селезенки. Тяжесть течения обусловлена видом возбудителя, количеством паразитов в крови, возрастом больного (дети младших возрастов болеют наиболее тяжело), состоянием иммунной системы (беременные, ВИЧ-инфицированные являются группой риска), генетическими особенностями.

Симптомы болезни появляются через 7 или более дней (в среднем через 10-15 дней) после укуса инфицированного комара. В ряде случаев симптомы могут задержаться до 5-12 месяцев. В этот период времени происходит процесс преобразования и накопления паразита в клетках печени. Остановить весь процесс заболевания могут только специфические противомалярийные препараты.

Диагностика малярии

Основной метод диагностики малярии паразитологический – обнаружение малярийных плазмодиев в периферической крови (из пальца). Исследование крови на малярию у лихорадящих больных можно проводить независимо от стадии развития заболевания.

Лечение

Лечение больного малярией должно осуществляется только в условиях стационара противомалярийными препаратами, под строгим наблюдением врача. Если не начать лечение в течение первых 24 часов, малярия может развиться в тяжелую болезнь, часто заканчивающуюся смертельным исходом.

Профилактика малярии

Борьба с комарами, обработка помещения инсектицидами, профилактика укусов комаров.

Защита от укусов комаров должна быть предусмотрена как во время пребывания в помещении, так и вне его. В целях максимальной защиты открытых поверхностей тела от укусов комаров рекомендуется в вечернее время носить одежду с длинными рукавами, брюки, длинное платье. На открытые части тела, следует наносить репелленты.

После наступления сумерек рекомендуется находиться в помещениях, недоступных для залета комаров.

Спать следует под специальными сетками, обработанными инсектицидом длительного действия.

С целью предупреждения развития малярии может потребоваться прием профилактических медицинских препаратов (химиопрофилактика) до поездки, во время нее и после возвращения. Препарат и схема приема назначаются индивидуально врачом, в зависимости от показаний и страны, куда направляется турист.

По возвращении из путешествия следует обратить внимание на состояние здоровья. Внести в амбулаторную карту информацию о посещении эндемичной по малярии зоны. При появлении каких-либо жалоб, и прежде всего подъема температуры, следует немедленно обратиться к врачу и обследоваться на малярию.

Профилактика малярии — Профилактика заболеваний и ЗОЖ — Бюджетное учреждение Ханты-Мансийского автономного округа — Югры

 

Профилактика малярии

(Памятка для населения)

 

С наступлением лета увеличивается поток туристов, отправляющихся в страны с тропическим климатом.

Чтобы отдых за рубежом не был омрачен болезнью, следует знать о мерах профилактики наиболее распространенных экзотических заболеваний. При первичных симптомах болезни следует вовремя распознать их. Речь пойдет о малярии.

Берегись кровососущего!

Малярия — это паразитарное заболевание с острым, а иногда затяжным течением, характеризующееся наличием лихорадочных приступов, увеличением печени, селезенки, развитием анемии. Возбудители малярии относятся к роду Plasmodium. P.vivax. Возбудитель трехдневной ма­лярии, широко распространен в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки. P.ovale (овале-малярия) — возбудитель малярии типа трехдневной; его ареал в основном ограничен Экваториальной Африкой, отдельные случаи зарегистрированы на островах Океании и в Таиланде. P.malariae — возбудитель четырехдневной малярии и P.falciparum — возбудитель тропической малярии широко распространены в акваториальной Африке, а также в некоторых странах Азии, Океании Южной и Центральной Америки.

Заражение малярией происходит при укусе человека комаром рода Anopheles, который является переносчиком возбудителя. Сам комар заражается, питаясь кровью больного малярией или носителя половых форм малярийного плазмодия.

Потрясающий озноб!

Малярия характеризуется периодом острых приступов лихорадки (первичная атака), сменяющихся безлихорадочным периодом. У части нелеченых или недостаточно леченых больных лихорадка возобновляется через 7-14 и более дней в течение 2-3 месяцев после прекращения первичной атаки (ранние рецидивы). После инкубационного периода различной длительности (от 1 до 6 недель в зависимости от вида возбудителя) у неиммунных больных отмечаются характерное познабливание, головная боль, субфебрилитет, недомога­ние, боль в мышцах, иногда понос (при тропической малярии).

Малярийный приступ (пароксизм) протекает со сменой фаз: потрясающий озноб, жар, пот. В фазу озноба кожа бледная, холодная, шероховатая («гусиная») с цианотичным оттенком. Озноб продолжается от 10-15 минут до 2-3 часов и сопровождается очень быстрым подъемом температуры (до 39-40°С и выше). Через несколько часов жар сменяется профузным потоотделением. В целом малярийный пароксизм длится 6-12 часов, а при тропической малярии — до суток и более. После приступа наступает период нормализации температуры. Он длится 48 часов при трехдневной малярии и 72 часа — при четырехдневной.

Лечение больных проводят в инфекционном стационаре специальными противомалярийными препаратами. Успех лечения малярии в значительной степени определяется своевременностью и правильностью выбора препарата.

 

Профилактика

 

При пребывании в местах, где распространена малярия, следует  принимать следующие меры предосторожности:

— спать в комнатах, где окна и двери затянуты сеткой или сетчатым пологом, желательно пропитанным инсектицидом;

— с сумерек до рассвета одеваться так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги;

— открытые участки тела обрабатывать репеллентом, особенно оставаясь на открытом воздухе в вечернее и ночное время;
— людям, выезжающим в очаги средней и высокой эндемичности,  рекомендуется профилактический прием противомалярийных препаратов.

 

По оценке ВОЗ около 3 млрд. человек живёт с риском заражения малярией, почти половина из них проживает в слаборазвитых странах Африки, Юго-Восточной Азии и Латинской Америки, где риск заражения высокий.

Ежегодно в мире регистрируется до 200 млн. случаев малярии, из них около 660 тысяч заканчивается летальным исходом.

Усиление мер борьбы с малярией, прежде всего профилактических (применение пологов, пропитанных перметрином, защищающих от укусов комаров, профилактическое лечение детей и беременных женщин) способствует уменьшению бремени болезни. Благодаря их применению по сравнению с 2000 годом показатели смертности от малярии на глобальном уровне снизились на 25%, а в Африканском регионе — на 33%.

Основными факторами, способствующими распространению малярии в мире, являются: интенсивная миграция населения (туристы, сезонные рабочие, коммерсанты), глобальные изменения климата (повышение температуры воздуха и увеличение количества осадков), резистентность малярийных комаров к инсектицидам и малярийных плазмодиев к лекарственным препаратам.

В рамках реализации постановления Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 25.12.2007 «Об усилении мероприятий по предупреждению паразитарных заболеваний и элиминации малярии в Российской Федерации» на территории большинства субъектов Российской Федерации принимаются действенные меры по элиминации малярии, в том числе по предупреждению возникновения местных случаев трехдневной малярии, проведению фенологических наблюдений и противокомариных мероприятий, улучшению качества лабораторной диагностики малярии и по предупреждению летальных исходов от тропической малярии.

В результате принимаемых мер заболеваемость малярией в Российской Федерации за последние шесть лет сократилась с 201 сл. (в 2005 году) до 87сл. (в 2012 году). Случаи с местной передачей в 2012 году не зарегистрированы.

Завоз малярии зарегистрирован из ряда стран Африки (Гана, Гвинея, Кения, Камерун, Кот-д’Ивуа?р, Либерия, Мозамбик, Нигерия, Сенегал, Судан, Сьерра-Леоне, Южная Африканская Республика, Экваториальная Гвинея), из стран Южной Америки (Бразилия, Гайана), из Индии, Пакистана, Афганистана.

Завоз малярии из сопредельных государств (Таджикистана, Азербайджана, Узбекистана) практически прекратился благодаря интенсивным противоэпидемическим и профилактическим мероприятиям, проводимым в этих странах под руководством и при поддержке Всемирной организации здравоохранения.

Малярия – паразитарная тропическая болезнь, характеризующаяся приступами лихорадки, анемией и увеличением селезенки. Существует 4 вида малярии: тропическая, трехдневная, четырехдневная и овале-малярия. Наиболее тяжелая — тропическая. Малярия передается от больного человека к здоровому при кровососании самок комаров. Существует и еще два пути заражения — при переливании крови и внутриутробный, когда больная малярией женщина заражает своего будущего ребенка. Попавшие, в организм человека во время укуса малярийных комаров паразиты циркулируют в крови, а затем заносятся в печень, в клетках которой и развиваются.

Инкубационный (скрытый) период развития паразитов колеблется от семи дней до трех лет. Такая амплитуда зависит от вида малярии, при тропической малярии инкубационный период короткий. Болезнь начинается с симптомов общей интоксикации (слабость, разбитость, сильная головная боль, озноб). Затем наступают повторяющиеся приступы лихорадки, температура тела поднимается до 40 градусов и выше, держится несколько часов и сопровождается ознобом и сильным потоотделением в конце приступа. Если отмечается четкое повторение таких приступов через определенное время – ежедневно (через день или через два дня), следует подумать о возможном заболевании малярией и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Тропическая малярия наиболее тяжелая форма малярии. Инкубационный период колеблется от 8 до 16 дней. За 3-4 дня до развития клинических симптомов могут отмечаться головная боль, утомляемость, тошнота, снижение аппетита. Начальные проявления характеризуются выраженным ознобом, чувством жара, сильной головной болью. В ряде случаев приступы малярии наступают без озноба. Лихорадка в начале заболевания может быть постоянной без выраженных приступов, что затрудняет диагностику. При поздней диагностике и задержке с лечением тропическая малярия принять «злокачественное течение». Особенно увеличивается риск развития «злокачественной» малярии при задержке с лечением более 6 дней от начала болезни. Летальность при тропической малярии колеблется от 10 до 40% в зависимости от времени начала лечения, правильного подбора противомалярийных препаратов и оснащенности клиники. Дети, беременные женщины и не иммунные взрослые более подвержены развитию тяжелой тропической малярии. Церебральная малярия -наиболее частое осложнение тропической малярии, при этом характерны судороги, ригидность, кровоизлияния в сетчатку.

Паразиты малярии находятся в крови больного человека и могут быть обнаружены только при исследовании крови под микроскопом. Лечение этой опасной болезни осуществляется с учетом вида возбудителя и его чувствительности к химиопрепаратам.

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

 

Соблюдайте меры профилактики!

Генетики проследили эволюцию малярийного плазмодия Plasmodium vivax

Малярийный плазмодий Plasmodium vivax

DC/ Steven Glenn, Laboratory & Consultation Division, 1979

Генетики проследили за эволюционной историей возбудителя малярии Plasmodium vivax, рассказывается в Proceedings of the National Academy of Sciences. Предположительно, в начале своей эволюции патоген инфицировал горилл, шимпанзе и людей, а после выхода древних людей из Африки вместе с ними проник в Азию и, позднее, в Южную Америку. Африканцы, однако, выработали мутацию, подавляющую патоген, поэтому сейчас P. vivax почти не встречается на континенте.

Малярию у людей вызывают некоторые виды паразитических простейших из рода плазмодиев. В их числе Plasmodium falciparum, который вызывает самую тяжелую форму малярии, с наибольшим количеством смертельных случаев и Plasmodium vivax — виновник менее опасной формы, которая тем не менее может привести к смерти. P.vivax ежегодно заражает более восьми миллионов человек, в основном в Юго-Восточной Азии и Южной Америке. В Африке эта форма малярии почти не встречается, потому что многие местные жители выработали мутацию, сильно затрудняющую проникновение плазмодия в кровь, и, следовательно, развитие заболевания. Она подавляет экспрессию антигенов системы Даффи — белков, которые находятся на поверхности эритроцитов и служат рецепторами для P.vivax.

До недавнего времени ученые считали, что P.vivax появился в Азии, так как азиатская линия патогена оказалась древнейшей. Но позднее оказалось, что этот вид плазмодия встречается у африканских человекообразных обезьян шимпанзе и горилл, поэтому исследователи предположили, что его родиной все же является Африка. Генетики из пяти стран под руководством Беатрис Хан (Beatrice Hahn) и Пола Шарпа (Paul Sharp) из Пенсильванского университета решили прояснить этот вопрос.

Исследователи отобрали образцы крови у зараженных плазмодием P.vivax шести шимпанзе и одной гориллы из Западной Африки и отсеквенировали полные геномы паразита. Их сравнили с референсными последовательностями P.vivax из линий, встречающихся в Юго-Восточной Азии, Южной Америке и Океании.

Ученые обнаружили, что геномы человеческого и обезьяньего плазмодиев очень похожи и отличаются только на два процента. При этом геномы обезьяньего P.vivax примерно в десять раз больше различаются между собой по сравнению с человеческими. В геноме человеческих плазмодиев значительная часть мутаций — несинонимичные, то есть они меняют первичную последовательность белка и либо меняют его функции, либо выключают его. Все это указывает на то, что предок человеческого P.vivax прошел через «бутылочное горлышко», то есть его численность в какой-то момент резко сократилась, а потом генетическое разнообразие оставшихся линий стало увеличиваться.

Авторы статьи предложили два сценария появления человеческих линий плазмодия. Согласно первому, первоначально патоген инфицировал только человекообразных обезьян, и в какой-то момент преодолел видовой барьер и стал опасен и для людей. По второй версии, которую исследователи считают более вероятной, паразитическое простейшее изначально поражало и человекообразных обезьян, и людей. После выхода людей из Африки произошло резкое сокращение численности патогена, но оставшиеся линии размножились и добрались с людьми в Азию, Европу, а оттуда — в Америку. В то же время жители Тропической Африки выработали мутацию, подавляющую развитие патогена.

Недавно ученые сообщили, что недооценивали масштаб распространения обезьяньих малярийных плазмодиев среди людей. На острове Борнео ученые обнаружили случаи заражения Plasmodium cynomolgi. Подобно другому патогену, Plasmodium knowlesi, который раньше инфицировал только макак, а сейчас паразитирует и на людях, плазмодий преодолел видовой барьер и стал опасен для людей. Не в последнюю очередь это произошло из-за вырубки лесов, которая заставляет обезьян селиться вблизи человеческих жилищ.

Екатерина Русакова

Микроскопическое исследование «толстой капли» мазка крови на малярийные плазмодии (Plasmodium)

Малярия (лихорадка, болотная лихорадка) — острая или хроническая эндемическая трансмиссивная болезнь, характеризующаяся приступами лихорадки, увеличением печени и селезенки, гемолитической анемией, рецидивирующим течением. Заболевание у людей вызывают 4 вида малярийных плазмодиев: 1. Plasmodium vivax — возбудитель трехдневной формы малярии; 2. Plasmodium ovale — вызывает трехдневный овале-малярии; 3. Plasmodium malariae — возбудитель четырехдневной формы малярии; 4. Plasmodium falciparum — вызывает тропическую малярию. Заболевание через укусы передают самки комаров рода Anopheles. Кроме того, определенное эпидемиологическое значение имеет трансфузионная малярия, которая возникает после переливания крови от донора паразитоносителей или при манипуляции инструментами, загрязненными зараженной кровью. В процессе своей жизнедеятельности плазмодии проходят сложный цикл развития со сменой хозяина. Он состоит из двух фаз: половой (спорогонии), которая проходит в теле самки комара, и бесполой (шизогонии), что происходит в организме человека. Сначала плазмодии проникают в клетки печени (тканевая шизогония), позже — в эритроциты (эритроцитарная шизогония). Успешная лабораторная диагностика малярии возможна именно в период эритроцитарной шизогонии.

Микроскопическое исследование толстой капли и мазков крови

Микроскопическое исследование толстой капли и мазков крови является наиболее распространенным и важным методом диагностики заболевания. Кровь от больных надо брать до начала лечения и несколько раз повторять во время лечения. Плазмодиев в крови больше на высоте лихорадки, особенно после 2-3-го приступа, хотя их можно обнаружить и в период апирексии. Для исследования крови от каждого больного после прокола мякоти пальца готовят 4-8 препаратов (мазки и толстые капли), которые окрашивают по методу Романовского-Гимза. Ядра паразитов окрашиваются в красный, а цитоплазма — в сине-голубой цвет. При наличии возбудителей в эритроцитах обнаруживают различные стадии их развития: 1) кольцевидные трофозоиты возникают после их проникновения в эритроциты; узкий ободок цитоплазмы окружает вакуоль, которая выжимает ядро к периферии и паразит по форме напоминает кольцо (кольцо) 2) амебовидную трофозоиты (взрослые формы) 3) зрелые трофозоиты (шизонты), которые делятся на 6-24 еротроцитарних мерозоитов. При разрушении эритроцитов они попадают в плазму крови. Часть мерозоитов в эритроцитах превращается в незрелые мужские и женские половые клетки — микро-и макрогаметоциты. Для определения вида малярийных плазмодиев необходимо уметь дифференцировать их морфологические особенности. Сначала просматривают толстые капли. Если у них плазмодиев не проявляют, тонкие мазки крови вообще не исследуют. И только при наличии паразитов в толстой капле, особенности их строения изучают в мазках.

CDC — Малярия — О малярии

Комары Anopheles

Малярия передается человеку самками комаров рода Anopheles. Самки комаров принимают пищу из крови для производства яиц, и эта пища из крови является связующим звеном между человеком и комарами-хозяевами в жизненном цикле паразитов. Успешное развитие малярийного паразита в комаре (от стадии «гаметоцит» до стадии «спорозоит») зависит от нескольких факторов.Наиболее важными являются температура и влажность окружающей среды (более высокие температуры ускоряют рост паразита в комаре) и то, выживет ли Anopheles достаточно долго, чтобы позволить паразиту завершить свой цикл в комаре-хозяине («спорогонический» или «внешний» цикл, продолжительность от 9 до 18 дней). В отличие от человека-хозяина, хозяин-комар не сильно страдает от присутствия паразитов.

Схема взрослых самок комаров

Карта мира, показывающая распространение преобладающих переносчиков малярии

Anopheles freeborni Комар качает кровь
Изображение большего размера

Общая информация

Насчитывается около 3 500 видов комаров, сгруппированных в 41 род.Малярия человека передается только самками рода Anopheles . Из примерно 430 видов Anopheles только 30-40 являются переносчиками малярии (т. Е. Являются «переносчиками») в природе. Остальные либо кусают людей нечасто, либо не могут поддерживать развитие малярийных паразитов.

Географическое распространение

Anophelines встречаются по всему миру, кроме Антарктиды. Малярия передается различными видами Anopheles в разных географических регионах. В пределах географических регионов разная среда поддерживает разные виды.

Anophelines, которые могут передавать малярию, обнаружены не только в эндемичных по малярии районах, но и в районах, где малярия была ликвидирована. Таким образом, эти области подвержены риску повторного занесения болезни.

Жизненные этапы

Как и все комары, комары Anopheles в своем жизненном цикле проходят четыре стадии: яйцо, личинка, куколка и взрослая особь. Первые три этапа — водные и длятся 7-14 дней, в зависимости от вида и температуры окружающей среды. Кусающаяся самка комара Anopheles может переносить малярию.Самцы комаров не кусаются, поэтому не могут передавать малярию или другие заболевания. Взрослые самки, как правило, недолговечны, и лишь небольшая их часть живет достаточно долго (более 10 дней в тропических регионах) для передачи малярии.

Яйца

Взрослые самки за одну кладку откладывают 50-200 яиц. Яйца откладывают поодиночке прямо на воду и уникальны тем, что имеют поплавки с обеих сторон. Яйца неустойчивы к высыханию и вылупляются в течение 2-3 дней, хотя в более холодном климате вылупление может занять до 2-3 недель.

Личинки

Личинки комаров имеют хорошо развитую голову с щетками для рта, используемыми для кормления, большую грудную клетку и сегментированный живот. У них нет ног. В отличие от других комаров, личинки Anopheles не имеют дыхательного сифона и поэтому располагаются так, чтобы их тело было параллельно поверхности воды.

Верх: Яйцо Anopheles ; обратите внимание на боковые поплавки.
Дно: Anopheles яиц откладываются одиночно.

Личинки дышат через дыхальца, расположенные на 8-м сегменте брюшка, и поэтому должны часто выходить на поверхность.

Личинки проводят большую часть своего времени, питаясь водорослями, бактериями и другими микроорганизмами в поверхностном микрослое. Они делают это, поворачивая голову на 180 градусов и питаясь из-под микрослоя. Личинки ныряют под поверхность только тогда, когда их потревожат. Личинки плавают либо рывками всем телом, либо движением щеток для рта.

Личинки проходят 4 стадии развития, после чего превращаются в куколок. В конце каждого возраста личинки линяют, сбрасывая свой экзоскелет или кожу, чтобы обеспечить дальнейший рост.

Anopheles Личинка. Обратите внимание на положение, параллельное поверхности воды.

Личинки встречаются в самых разных средах обитания, но большинство видов предпочитают чистую незагрязненную воду. Личинки комаров Anopheles были обнаружены в пресноводных или соленых болотах, мангровых болотах, рисовых полях, травянистых канавах, краях ручьев и рек, а также в небольших временных водоемах.Многие виды предпочитают места обитания с растительностью. Другие предпочитают среды обитания, которых нет. Некоторые размножаются в открытых, освещенных солнцем бассейнах, в то время как другие встречаются только в затененных местах размножения в лесах. Некоторые виды размножаются в дуплах деревьев или пазухах листьев некоторых растений.

Куколка при взгляде сбоку имеет форму запятой. Это переходный этап от личинки к взрослой особи. Куколка не питается, но претерпевает радикальные метаморфозы. Голова и грудная клетка сливаются в головогруди, а брюшко изгибается снизу.Как и в случае с личинками, куколки должны часто выходить на поверхность, чтобы дышать, что они делают через пару дыхательных труб на головогруди. Через несколько дней в виде куколки дорсальная поверхность головогруди расщепляется, и взрослый комар выходит на поверхность воды.

Продолжительность от яйца до взрослой особи значительно варьируется у разных видов и сильно зависит от температуры окружающей среды. Комары могут превратиться из яйца в взрослую особь всего за 7 дней, но в тропических условиях обычно это занимает 10-14 дней.

Anopheles Куколка

Anopheles Взрослые. Обратите внимание (нижний ряд) на типичное положение покоя.

Взрослые

Как и все комары, взрослые анофелии имеют стройное тело с тремя отделами: головой, грудной клеткой и брюшком.

Голова предназначена для получения сенсорной информации и для кормления. На голове расположены глаза и пара длинных, многочлениковых усиков. Усики важны для обнаружения запахов хозяина, а также запахов в местах обитания водных личинок, где самки откладывают яйца.На голове также есть удлиненный, выступающий вперед хоботок, используемый для кормления, и два сенсорных щупика.

Грудная клетка предназначена для передвижения. К грудной клетке прикреплены три пары ног и одна пара крыльев.

Брюшная полость предназначена для переваривания пищи и развития яиц. Эта сегментированная часть тела значительно увеличивается, когда самка принимает пищу с кровью. Кровь со временем переваривается и служит источником белка для производства яиц, которые постепенно заполняют брюшную полость.

Комаров Anopheles можно отличить от других комаров по пальпам, длина которых равна длине хоботка, и по наличию отдельных блоков черной и белой чешуек на крыльях. Взрослых особей Anopheles можно также идентифицировать по их типичному положению покоя: самцы и самки отдыхают так, что их брюшко торчит вверх, а не параллельно поверхности, на которой они отдыхают .

Взрослые комары обычно спариваются в течение нескольких дней после выхода из стадии куколки.У некоторых видов самцы образуют большие стаи, обычно в сумерках, а самки летают в стаи для спаривания. Места спаривания многих видов остаются неизвестными.

Самцы живут около недели, питаясь нектаром и другими источниками сахара. Самки также питаются источниками сахара для получения энергии, но обычно им требуется кровяная мука для развития яиц. После полноценной еды самка будет отдыхать в течение нескольких дней, пока кровь переваривается и развиваются яйца. Этот процесс зависит от температуры, но в тропических условиях обычно занимает 2-3 дня.Когда яйца полностью развиваются, самка откладывает их, а затем ищет кровь, чтобы выдержать еще одну партию яиц.

Цикл повторяется до самой смерти самки. Самки могут прожить до месяца (или дольше в неволе), но большинство из них не живут дольше 1-2 недель в природе. Их шансы на выживание зависят от температуры и влажности, а также от их способности успешно питаться кровью, избегая при этом защиты хозяина.

Самка Anopheles dirus кормление

Факторы, участвующие в передаче малярии и борьбе с ней

Понимание биологии и поведения комаров Anopheles может помочь в разработке соответствующих стратегий борьбы.Факторы, которые влияют на способность комара переносить малярию, включают его врожденную восприимчивость к Plasmodium , выбор хозяина и продолжительность жизни. Наиболее опасны долгожители, предпочитающие человеческую кровь и поддерживающие развитие паразитов. Факторы, которые следует учитывать при разработке программы борьбы, включают восприимчивость малярийных комаров к инсектицидам и предпочтительное место кормления и отдыха взрослых комаров.

Подробнее: как уменьшить воздействие малярии

Предпочтительные источники крови

Одним из важных поведенческих факторов является степень, в которой вид Anopheles предпочитает питаться людьми (антропофилия) или животными, такими как крупный рогатый скот (зоофилия).Anthrophilic Anopheles с большей вероятностью передаст малярийных паразитов от одного человека к другому. Большинство комаров Anopheles не являются исключительно антропофильными или зоофильными; многие из них приспособлены и питаются любым доступным хостом. Однако основные переносчики малярии в Африке — An. gambiae и An. funestus , являются сильно антропофильными и, следовательно, являются двумя наиболее эффективными переносчиками малярии в мире.

Срок службы

Попадая в организм комара, малярийные паразиты должны развиться внутри комара, прежде чем они заразятся для человека.Время, необходимое для развития комара (внешний инкубационный период), занимает 9 дней или больше, в зависимости от вида паразита и температуры. Если комар не проживет дольше внешнего инкубационного периода, он не сможет передавать малярийных паразитов.

Непосредственно измерить продолжительность жизни комаров в природе невозможно, но во многих исследованиях продолжительность жизни косвенно измеряется путем изучения их репродуктивного статуса или путем маркировки, выпуска и повторного отлова взрослых комаров.Большинство комаров не живут достаточно долго, чтобы передавать малярию, но некоторые могут жить до трех недель в природе. Хотя данные свидетельствуют о том, что уровень смертности увеличивается с возрастом, большинство рабочих оценивают продолжительность жизни с точки зрения вероятности того, что комар однажды проживет. Обычно эти оценки варьируются от 0,7 до 0,9. Если выживаемость составляет 90% ежедневно, тогда значительная часть населения будет жить дольше 2 недель и будет способна передавать малярию.Любая мера контроля, сокращающая среднюю продолжительность жизни популяции комаров, снизит потенциал передачи. Таким образом, инсектициды не обязательно убивают комаров сразу, но могут быть эффективными, ограничивая их продолжительность жизни.

Способы кормления и отдыха

Большинство комаров Anopheles ведут сумеречный образ жизни (активны в сумерках или на рассвете) или ведут ночной образ жизни (активны ночью). Некоторые комары Anopheles питаются в помещении (эндофаги), а другие — на открытом воздухе (экзофаги).После кормления кровью около комаров Anopheles предпочитают отдых в помещении (эндофильный), тогда как другие предпочитают отдых на открытом воздухе (экзофильный). Укусы ночных, эндофагических комаров Anopheles можно значительно уменьшить за счет использования обработанных инсектицидами надкроватных сеток (ITN) или за счет улучшенной конструкции жилья для предотвращения проникновения комаров (например, оконных сеток). С эндофильными комарами легко бороться с помощью распыления в помещении остаточных инсектицидов. Напротив, экзофагические / экзофильные переносчики лучше всего контролируются путем сокращения источников (разрушения местообитаний личинок).

Устойчивость к инсектицидам

Меры контроля на основе инсектицидов (например, опрыскивание помещений инсектицидами, ИНН) являются основным способом уничтожения комаров, кусающих внутри помещений. Однако после длительного воздействия инсектицида в течение нескольких поколений у комаров, как и у других насекомых, может развиться резистентность, способность выживать при контакте с инсектицидом. Поскольку комары могут иметь много поколений в год, высокий уровень устойчивости может возникнуть очень быстро. Устойчивость комаров к некоторым инсектицидам была документально подтверждена в течение нескольких лет после их внедрения.Существует более 125 видов комаров с подтвержденной устойчивостью к одному или нескольким инсектицидам. Развитие устойчивости к инсектицидам, используемым для остаточного опрыскивания помещений, было основным препятствием во время Глобальной кампании по искоренению малярии. Разумное использование инсектицидов для борьбы с комарами может ограничить развитие и распространение устойчивости, особенно за счет ротации различных классов инсектицидов, используемых для борьбы. Мониторинг устойчивости важен для предупреждения программ контроля о переходе на более эффективные инсектициды.

Восприимчивость / огнеупорность

Около видов Anopheles являются плохими переносчиками малярии, поскольку паразиты в них не развиваются (или не развиваются вообще). Есть также вариации внутри видов. В лаборатории удалось отобрать штаммы An. gambiae , устойчивые к заражению малярийными паразитами. Эти невосприимчивые штаммы обладают иммунным ответом, который инкапсулирует и убивает паразитов после того, как они вторгаются в стенку желудка комара.Ученые изучают генетический механизм этой реакции. Есть надежда, что когда-нибудь генетически модифицированные комары, невосприимчивые к малярии, смогут заменить диких комаров, тем самым ограничив или исключив передачу малярии.

CDC — DPDx — Малярия

Молекулярная диагностика

Анализ в агарозном геле (2%) с помощью диагностического теста ПЦР для видоспецифического обнаружения ДНК Plasmodium .

Морфологические характеристики малярийных паразитов могут определять вид паразита, однако микроскописты могут иногда не различать виды в случаях, когда морфологические характеристики совпадают (особенно Plasmodium vivax и P.ovale ), а также в случаях, когда морфология паразита была изменена в результате лечения препаратами или неправильного хранения образца. В таких случаях вид Plasmodium можно определить с помощью подтверждающих молекулярных диагностических тестов. Кроме того, молекулярные тесты, такие как ПЦР, могут обнаруживать паразитов в образцах, где паразитемия может быть ниже обнаруживаемого уровня исследования мазка крови. Ниже описаны методы, используемые в настоящее время в CDC.

Видоспецифическая ПЦР-диагностика малярии

Геномная ДНК плазмодия экстрагируется из 200 мкл цельной крови с использованием набора QIAamp Blood Kit (кат.№ 29106; Qiagen Inc., Чатсуорт, Калифорния) или аналогичный продукт, который может дать сравнимую концентрацию геномной ДНК из того же объема крови.

Обнаружение и идентификация Plasmodium на уровне видов выполняется с помощью анализа ПЦР в реальном времени, как описано Rougemont et al 2004. Это двойной дуплексный анализ, который выявляет P. falciparum и P. vivax одновременно. реакция и P. malariae и P. ovale в параллельной реакции с использованием видоспецифичных зондов TaqMan.В случаях, когда подозревается заражение более чем одним видом Plasmodium , есть возможность использовать обычный анализ вложенной ПЦР (Snounou el al, 1993), который имеет улучшенное разрешение смешанной инфекции по сравнению с анализом ПЦР в реальном времени.

Анализ в агарозном геле (2%) с помощью диагностического теста ПЦР для видоспецифического обнаружения ДНК Plasmodium . ПЦР выполняли с использованием вложенных праймеров Snounou et al.1

• Дорожка S: Стандарт молекулярных пар оснований (лестница из 50 пар оснований).Черные стрелки показывают размер стандартных полос.
• Дорожка 1: Красная стрелка показывает диагностическую полосу для P. vivax (размер: 120 п.н.).
• Дорожка 2: Красная стрелка показывает диагностическую полосу для P. malariae (размер: 144 п.н.).
• Дорожка 3: Красная стрелка показывает диагностическую полосу для P. falciparum (размер: 205 п.н.).
• Дорожка 4: Красная стрелка показывает диагностическую полосу для P.ovale (размер: 800 п.н.).

Ссылка:

Матьё Ружмон, Мадлен Ван Саанен, Роланд Сахли, Ханс Петер Хинриксон, Жак Билле и Катя Жатон. Обнаружение четырех видов Plasmodium в крови людей с помощью субъединиц гена 18S рРНК и специфичных для видов ПЦР в реальном времени. J. Clin. Microbiol. 2004, 42 (12): 5636.

Snounou G, Viriyakosol S, Zhu XP и др. Высокочувствительное обнаружение малярийных паразитов человека с помощью вложенной полимеразной цепной реакции.Mol Biochem Parasitol 1993; 61: 315-320.

Обнаружение антител

Положительный результат ИФА с шизонтовым антигеном P. malariae .

Обнаружение антител к малярии для клинической диагностики выполняется с помощью теста непрямых флуоресцентных антител (IFA). Процедуру IFA можно использовать в качестве диагностического инструмента, чтобы определить, был ли пациент инфицирован Plasmodium . Из-за времени, необходимого для выработки антител, а также из-за наличия антител серологическое тестирование нецелесообразно для рутинной диагностики острой малярии.Однако обнаружение антител может быть полезно для:

• скрининг доноров крови, вовлеченных в случаи малярии, вызванной переливанием крови, когда паразитемия донора может быть ниже обнаруживаемого уровня исследования мазка крови
• обследование пациента, который недавно лечился от малярии, но диагноз ставится под сомнение

Видоспецифическое тестирование доступно для четырех видов человека: P. falciparum , P. vivax , P. malariae и P.ovale . Перекрестные реакции часто происходят между видами Plasmodium и видами Babesia . Стадия крови Plasmodium видов шизонтов (меронтов) используются в качестве антигена. Сыворотка пациента подвергается воздействию организмов; гомологичное антитело, если оно присутствует, присоединяется к антигену, образуя комплекс антиген-антитело (Ag-Ab). Затем добавляется меченное флуоресцеином антитело против человека, которое присоединяется к специфическим антителам пациента к малярии. При исследовании с помощью флуоресцентного микроскопа положительная реакция проявляется в том, что паразиты флуоресцируют яблочно-зеленым цветом.

Ссылка:

Зульцер А.Дж., Уилсон М. Тест флуоресцентных антител против малярии. Crit Rev Clin Lab Sci 1971; 2: 601-609.

Обнаружение антигена

Помимо микроскопии и молекулярных методов, существуют методы обнаружения малярийных паразитов на основе антигенов или ферментативной активности, связанной с паразитами. Эти методы часто упаковываются в индивидуальные тестовые наборы, называемые экспресс-диагностическими тестами или RDT.

Эти методы включают, среди прочего:

• обнаружение антигена (богатый гистидином протеин-2, HRP-2), ассоциированного с паразитами малярии ( P.falciparum )
• обнаружение альдолазы, специфичной для Plasmodium
• обнаружение лактатдегидрогеназы (pLDH), ассоциированной с Plasmodium , либо по ее ферментативной активности, либо с помощью иммуноанализа

В настоящее время существует только один RDT, лицензированный для использования в США. Для получения дополнительной информации посетите https://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/rdt.html

.

Помощники скамейки

Plasmodium Falciparum Malaria — StatPearls

Непрерывное образование

Малярия — глобальное инфекционное заболевание, которое остается основной причиной заболеваемости и смертности в развивающихся странах.Тяжелая и смертельная форма малярии вызывается преимущественно Plasmodium falciparum. Его ведение и прогноз зависят от осведомленности о возможном диагнозе у путешественников, возвращающихся из эндемичных районов, раннего распознавания и своевременного эффективного лечения. В этом упражнении рассматривается оценка и ведение пациентов с малярией falciparum, а также объясняется роль межпрофессиональной группы в оценке и лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

• Определить патофизиологию P.falciparum инфекция.

• Обобщите результаты, полученные у пациента с малярией, вызванной P. falciparum.

• Опишите частые осложнения у пациентов с тяжелой формой малярии, вызванной P. falciparum.

• Подчеркните важность коммуникации и сотрудничества между междисциплинарной командой для улучшения оказания помощи и улучшения результатов для пациентов, пораженных малярией, вызванной P. falciparum.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Введение

Малярия — это болезнь, переносимая комарами, вызываемая пятью простейшими: Plasmodium falciparum , P. vivax , P. malariae , P. ovale, и наиболее недавно замешанным P.knowlesi . Инфекция, вызванная P. falciparum , составляет более 90% смертности от малярии в мире и, следовательно, остается серьезной угрозой для общественного здравоохранения в глобальном масштабе. [1] [2] В Докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о малярии за 2019 год оценивается 228 миллионов случаев малярии во всем мире, что привело к 405000 смертей в 2018 году, многие в возрасте до 5 лет.Малярия эндемична более чем в 90 странах, поражая примерно 40% населения мира [2]. Значительное количество случаев завозной малярии и местной передачи после завоза имеет место в немалярийных странах, включая Северную Америку и Европу [3]. Малярия связана с путешественниками в эндемичные районы, и увеличение числа завозимых малярий требует понимания часто неспецифических симптомов, трудностей, связанных с диагностикой малярии, и возможностей лечения.[2]

Этиология

Известно, что пять видов рода Plasmodium вызывают малярию у людей. Вектор для Plasmodium spp. — это самка комара A nopheles , которая при кормлении вводит спорозоиты, содержащиеся в ее слюнных железах, в колотую рану [3]. Спорозоиты попадают в периферический кровоток и поглощаются гепатоцитами, где они подвергаются бесполой преэритроцитарной стадии печени, как печеночные шизонты, продолжающейся до 2 недель до начала стадии крови.[3] [4] По мере того, как они реплицируются в гепатоцитах, они образуют подвижные мерозоиты, которые впоследствии попадают в кровоток, где проникают в эритроциты (RBC). Процесс продолжается через последовательные циклы бесполой репликации мерозоитов, которые проходят стадии кольца, трофозоита и шизонта, прежде чем сформировать и высвободить новые инвазивные дочерние мерозоиты, которые, соответственно, инфицируют новые эритроциты, вызывая рост числа паразитов. [3] [5] P. falciparum продуцирует высокие уровни паразитов на стадии крови и, как известно, модифицирует поверхность инфицированных эритроцитов, создавая адгезивный фенотип, т.е.г. (липкая клетка), вызывая секвестрацию эритроцитов внутри сосудов малого и среднего размера, удаляя паразита из кровообращения почти на половину бесполого цикла. [6] Секвестрация приводит к предотвращению очищения селезенки от паразитов, повреждению эндотелия клеток-хозяев и обструкции микрососудов. [5] [6] Небольшая часть внутриэритроцитарных паразитов переключается на половое развитие, производя морфологически отличные мужские и женские гаметоциты, которые достигают дермы хозяина и попадают в организм комара, что делает его заразным для человека.[3] [4] [5] После проглатывания самкой комара A nopheles мужские микрогаметоциты проходят процесс экс-флагелляции в средней кишке комара, сливаясь с женскими макрогаметами, образуя зиготу. Затем зигота достигает стадии оокинеты, которая мигрирует через тонкую стенку, созревает в ооцисту, продуцируя и разрываясь, высвобождая многочисленные спорозоиты, которые рассредоточены по телу комара, включая слюнные железы, завершая, таким образом, жизненный цикл. Следовательно, гаметоциты имеют жизненно важное значение для цикла передачи малярии.[2] [4] [7] Однако клинические симптомы в основном являются результатом бесполых стадий размножения паразитов в крови человека. [5]

Эпидемиология

Во всем мире

В Докладе ВОЗ о малярии в мире за 2019 год указывается, что в 2018 году во всем мире произошло примерно 228 миллионов случаев малярии, и сообщается о неуклонном снижении числа случаев с 2010 года. В 2018 году девятнадцать африканских стран к югу от Сахары страны и Индия несут примерно 85% глобального бремени малярии.Наиболее распространенным и патогенным паразитом малярии, который чаще всего ассоциируется с тяжелыми заболеваниями и смертью, особенно в Африканском регионе ВОЗ, на который приходится 99,7% случаев малярии, является P. falciparum. [8] P. falciparum также широко распространен в регионах Юго-Восточной Азии, Восточного Средиземноморья и Западной части Тихого океана. Наиболее уязвимыми группами, затронутыми малярией в районах с высоким уровнем передачи, являются дети в возрасте до 5 лет, на их смерть приходится 67% случаев смерти от малярии в мире, и первородящие.В регионах с низким уровнем передачи инфекции все возрасты подвержены риску из-за низкого иммунитета. [2]

Соединенные Штаты

Большинство случаев малярии, диагностированных в Соединенных Штатах Америки, завезены из эндемичных стран [9]. Риск заражения зависит от продолжительности воздействия и интенсивности передачи малярии в географическом регионе. [10] В течение 2015 года CDC получил 1517 сообщений о подтвержденной малярии в Соединенных Штатах Америки, один из случаев был классифицирован как врожденный, 1485 случаев были завезены из эндемичных стран, а 31 сообщение было неполным.Снижение импорта малярии на 12,1% в 2015 году коррелирует с уменьшением числа случаев завоза из Западной Африки, возможно, из-за изменения поездок из-за эпидемии Эболы. Однако общая тенденция показывает, что с 1973 года ежегодно регистрируется в среднем 29 дополнительных случаев малярии, что совпадает с увеличением числа международных поездок. Среди случаев с определением вида большинство было P. falciparum , что составляет 86,6% случаев из Африки, 70.9% из Центральной Америки, 20,8% из Южной Америки и 4,8% из Азии . [8]

Основываясь на нынешних прогнозах изменения климата, исследователи предсказывают увеличение географического распространения малярии и более подходящий климат для передачи малярии в тропических регионах. [11] Однако несколько других определяющих факторов в эпидемиологии малярии помимо глобального потепления: например, политика, экономическое развитие, урбанизация и рост населения, миграционные изменения и т. Д.[3] [11] Кроме того, существует неминуемая угроза артемизининовой и множественной лекарственной устойчивости P. falciparum , особенно распространенной в субрегионе Большого Меконга (GMS), что приводит к высокой частоте неудач при комбинированной терапии с артемизинином. [12] [ 3]

Общая эпидемиология и группы риска

Тяжелая форма малярии возникает у пациентов с отсутствием или слабым иммунитетом. В тех частях мира, где наблюдается стабильная и интенсивная передача P. falciparum , тяжелая форма малярии чаще всего встречается у детей младше 5 лет, так как специфический приобретенный иммунитет развивается с возрастом (из-за повторных инфекций), обеспечивая повышенную, хотя и неполная, защита у детей старшего возраста и взрослых.Однако тяжелая форма малярии может возникнуть в любом возрасте в районах с низким и / или нестабильным уровнем передачи и у лиц без иммунитета (например, у путешественников в эндемичные районы) [13]. Восприимчивость к малярийным инфекциям увеличивается во время беременности. [14] Беременные женщины во втором триместре подвергаются наибольшему риску заражения, хотя риск в некоторой степени зависит от возраста и беременности, причем молодые первородящие животные подвергаются наибольшему риску в районах с высокой степенью передачи [15]. Женщины, живущие в районах с нестабильными и низкими показателями передачи малярии, инфицируются нечасто и поэтому лишены иммунитета, что часто приводит к быстрому прогрессированию малярии до тяжелой формы и смерти.[14]

Патофизиология

Разрыв первого печеночного шизонта и выброс подвижных мерозоитов в периферическое кровообращение для вторжения в эритроциты знаменует начало возможной симптоматической инфекции. У большинства инфицированных пациентов первый разрыв и инвазия обычно протекают бесследно, но по мере того, как бесполый цикл повторяется в следующие 24–48 часов, паразитемия нарастает, и, соответственно, усиливается иммунный ответ. Обычно это связано с повышением TNF-альфа и других воспалительных маркеров в каскаде, включая интерлейкин 10 (IL-10) и интерферон-гамма (IFN-гамма).[6] Более высокие паразитемии, как правило, связаны с более тяжелой клинической картиной, но взаимосвязь очень вариативна. [16]

Самым важным детерминантом вирулентности инфекции P. falciparum является способность паразита изменять поверхность инфицированных эритроцитов, создавая тем самым адгезивный фенотип. Цитоадгезия опосредуется семейством белков 1 мембраны эритроцитов 1 (PfEMP1) P. falciparum , который является продуктом транскрипции гена var.Существует огромное разнообразие генов var в популяции паразитов, что недавно было в центре внимания исследований из-за предполагаемой связи между повышенной транскрипцией конкретных генов var и развитием тяжелой малярии. [6] [17] Цитоадгезия инфицированных эритроцитов зрелой стадии к эндотелию, тромбоцитам и неинфицированным эритроцитам вызывает секвестрацию в микроциркуляторном русле различных органов, что приводит к обструкции микроциркуляции, нарушению перфузии тканей, лактоацидозу и, как следствие, к повреждению органов-мишеней.[18] [19] [20] Заметная секвестрация происходит в плаценте во время беременности, вызывая низкий вес при рождении, анемию, выкидыш и врожденную малярию. [6] [19]

По сути, ключевыми признаками, приводящими к летальному исходу, являются секвестрация P. falciparum в тканях в сочетании с повышающей регуляцией цитокинов и других токсичных веществ и отсутствием или несвоевременным предоставлением эффективной противомалярийной терапии. [6]

История и физика

Малярия — сложное заболевание со спектром клинических эффектов, которые не только различаются у детей и взрослых, но могут варьироваться от практически полного отсутствия у пациентов с бессимптомной паразитемией до неосложненной малярии и до тяжелой и, возможно, смертельной малярии.[20] Средний инкубационный период для P. falciparum составляет 12 дней, при этом большинство пациентов обращаются в эндемичные районы в первый или второй месяц после заражения. [21] [22] Ключевым моментом является составление подробной истории поездок любого пациента с лихорадкой или лихорадкой в ​​анамнезе, поскольку малярия является важным диагнозом, который необходимо учитывать любому человеку, который путешествовал в эндемичный по малярии район.

Неосложненная P. falciparum Малярия

Малярию можно разделить на две формы болезни: неосложненную и тяжелую.[4] ВОЗ определяет наличие симптомов без клинических или лабораторных признаков, указывающих на серьезность или дисфункцию жизненно важных органов, как неосложненную малярию. [6] Симптомы, как правило, неспецифические, включая лихорадку, озноб, миалгию, головную боль, анорексию и кашель, что делает клинический диагноз недостоверным. [4] [21] У пациентов иногда появляются желудочно-кишечные симптомы, респираторные симптомы и желтуха. [22] Классические малярийные пароксизмы с резкой лихорадкой, ознобом и ознобом, возникающими через определенные промежутки времени, относительно редки, но если они присутствуют, они указывают на инфекцию P.ovale или P. vivax . [3] Прогрессирование до тяжелой или, в конечном итоге, смертельной болезни в основном ограничивается инфекциями, вызванными P. falciparum , хотя лишь небольшой процент, примерно от 1% до 2% инфекций, приводит к тяжелой малярии. [20] [13] Признаки тяжелого заболевания обычно появляются через 3-7 дней после появления вышеупомянутых неспецифических симптомов, хотя есть некоторые сообщения о быстром ухудшении состояния, неспособности восстановить сознание после большого припадка и неиммунных пациентах, умирающих в течение 24 часов после этого. их первый симптом.[13]

Тяжелая P. falciparum Малярия

Пациент с бесполой паразитемией P. falciparum (обнаруженной в мазке периферической крови или подтвержденной) с одним из перечисленных ниже клинических или лабораторных признаков с помощью экспресс-диагностики) и отсутствие другой подтвержденной причины его симптомов, классифицируется как тяжелая форма малярии. [13] [23] Хотя P. falciparum ответственен за большинство случаев тяжелой формы малярии, он также, хотя и редко, наблюдается у P.vivax и P. knowlesi инфекции. [18] [13]

Укороченный список признаков опасности используется для быстрой клинической оценки, которая включает прострацию, респираторный дистресс (ацидозное дыхание) и нарушение сознания. [4] Другие клинические проявления тяжелой малярии включают множественные судороги, рентгенологически подтвержденный отек легких (дыхательная недостаточность из-за острого повреждения легких, прогрессирующего до острого респираторного дистресс-синдрома), аномальное кровотечение (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), острое повреждение почек, желтуха, шок и кому.[4] [21] [13] Лабораторные признаки тяжелой малярии могут указывать на тяжелую анемию, гипогликемию, ацидоз, гиперлактатемию, почечную недостаточность и гиперпаразитемию . [13] Исчерпывающий список диагностических критериев малярии falciparum показан в таблице 1 — Диагностические критерии тяжелой малярии P. falciparum [13] [18].

Медицинский осмотр

Медицинский осмотр обычно ничем не примечателен, особенно у пациентов с неосложненной малярией.Они часто проявляются нерегулярной и беспорядочной лихорадкой, достигающей 41 ° C, иногда сопровождающейся возбуждением или спутанностью сознания. [3] [13] Легкая самопроизвольно разрешающаяся желтуха иногда наблюдается у пациентов с неосложненной малярией falciparum. [3] [22] Другие физические признаки могут включать анемию и постуральную гипотензию. [13] В некоторых случаях через несколько дней у пациентов может появиться болезненная гепатоспленомегалия. Однако пальпируемая селезенка особенно часто встречается у здорового населения в эндемичных районах, что свидетельствует о повторных инфекциях.[3] Полный список клинических признаков, связанных с тяжелой формой малярии, показан в Таблице 1 — Диагностические критерии тяжелой формы малярии P. falciparum . [13] [18]

Дети

Дети чаще проявляют неспецифические и желудочно-кишечные симптомы, такие как лихорадка, летаргия, недомогание, тошнота, рвота, спазмы в животе и сонливость. [22] У них более высокая вероятность развития гепатомегалии, спленомегалии и тяжелой анемии без нарушения функции основных органов, чем у взрослых.В случае тяжелой формы малярии они проявляются более частыми приступами (от 60% до 80%), гипогликемией и сопутствующим сепсисом, но у них меньше вероятность развития отека легких и почечной недостаточности, чем у взрослых. [3] [22]

Беременные женщины

Клинические признаки инфекции во время беременности варьируются от бессимптомной до тяжелой, в зависимости от степени (неполного) иммунитета, который женщина приобрела к моменту беременности. У полуиммунных беременных только несколько инфекций приводят к повышению температуры или другим симптомам.[15] Малярия во время беременности оказывает разрушительное воздействие не только на здоровье матери, но и связана с повышенной младенческой смертностью из-за низкой массы тела при рождении, вызванной либо задержкой внутриутробного развития, либо преждевременными родами, либо и тем, и другим. [15] Инфекции, вызванные P. falciparum , связаны с такими осложнениями, как материнская анемия, низкий вес при рождении, выкидыш, мертворождение и врожденная малярия. [6] [15] У беременной женщины во втором или третьем триместре более вероятно развитие тяжелой малярии с такими осложнениями, как гипогликемия и отек легких, чем у небеременных взрослых.[18]

Оценка

Если малярия считается возможным диагнозом, важно облегчить немедленное лабораторное тестирование. [4] Важно различать малярию non-falciparum и малярию falciparum [24]. Согласно руководящим принципам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), малярию следует регулярно подозревать у любого пациента с лихорадкой, который недавно путешествовал в эндемичные районы. Клинические признаки неосложненной или тяжелой малярии неспецифичны, поэтому требуется диагностика с помощью микроскопии или экспресс-диагностики (RDT).[18] Результаты должны быть сообщены запрашивающему врачу как можно скорее, в идеале в течение нескольких часов. [24]

Следует регулярно проводить полный анализ крови, мочевину, креатинин и электролиты, уровень глюкозы в крови и функциональные тесты печени. Тромбоцитопения предполагает как non-falciparum , так и falciparum малярию у неиммунных взрослых и детей. У тяжелобольных пациентов уместны дополнительные исследования, такие как анализ газов крови, посев крови, лактата и свертывания крови.У пациентов с лихорадкой и нарушением сознания следует рассмотреть возможность люмбальной пункции для исключения менингита [24].

Золотым стандартом диагностики является микроскопический анализ толстых и жидких мазков крови. Толстые мазки позволяют проводить точную количественную оценку паразитемии, так как паразитемии могут быть обнаружены до 30-50 / мкл, в то время как тонкие мазки позволяют определить вид Plasmodium , прогностическая оценка, основанная на стадии развития паразита и оценке доля нейтрофилов, содержащих малярийный пигмент.[13] [18] Три набора толстых и тонких мазков крови с интервалом от 12 до 24 часов должны быть выполнены опытным лабораторным персоналом, прежде чем клиницист сможет уверенно исключить малярию. [8]

Воспринимаемая паразитемия периферической крови сильно различается у пациентов с тяжелой формой малярии из-за секвестрации инфицированных эритроцитов в тканях. [13] [18] Хотя тяжелая форма малярии может проявляться при низком количестве паразитов, высокие показатели связаны с повышенным риском ухудшения состояния и последующей неудачей лечения даже без признаков или симптомов серьезности.[13] Наличие более 2% паразитированных эритроцитов предполагает повышенную вероятность развития тяжелого заболевания, а паразитемия более 10% считается одним из диагностических критериев тяжелого заболевания и связана с повышенной смертностью. [24] Более того, при тяжелой форме малярии, вызванной falciparum, неблагоприятные исходы можно предсказать по присутствию паразитов на поздней стадии в эритроцитах и ​​более 5% нейтрофилов, содержащих пигмент [18].

Быстрые диагностические тесты обычно используются в дополнение к препаратам крови и являются полезной альтернативой в условиях, когда микроскопический диагноз ненадежен или невозможен.[24] [9] Тем не менее, рекомендуется, чтобы все RDT сопровождались микроскопией для подтверждения и, в случае положительного результата, количественной оценки паразитемии. [9] Это иммунохроматографические тесты, которые чаще всего идентифицируют антигены малярии (например, P. falciparum histidine-rich-protein 2 (PfHRP2)) или фермент под названием Plasmodium лактатдегидрогеназа (pLDH). У тестов есть несколько недостатков, поскольку они не могут дать количественных результатов, могут оставаться положительными через несколько месяцев после заражения P.falciparum, или, при тестировании на pLDH, положительными только при наличии живых паразитов в крови. [13]

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) является одним из возможных методов диагностики, но даже в случае ее оперативного доступа слишком своевременна для использования для первоначальной диагностики и быстрого лечения острой малярии. Однако его следует использовать в исследовательских и эпидемиологических целях при любой малярийной инфекции в США, чтобы определить и подтвердить вид заражения. [8] Все случаи также должны быть оценены на предмет наличия лекарственной устойчивости в соответствии с рекомендациями CDC.[9]

Лечение / ведение

CDC рекомендует не начинать лечение малярии до тех пор, пока диагноз не будет подтвержден лабораторными исследованиями. Лечение следует начинать сразу после подтверждения малярийной инфекции. Однако эмпирическое лечение применяется только в крайних случаях, когда есть сильное клиническое подозрение с убедительной историей воздействия, наличие тяжелого заболевания или неспособность диагностировать малярию из-за неадекватного лабораторного оборудования.

При лечении следует руководствоваться тремя основными факторами: видом инфицирования Plasmodium , клиническим статусом пациента и лекарственной чувствительностью заражающего Plasmodium , определяемой географическим регионом, в котором была заражена инфекция. Чувствительность к хлорохину можно ожидать, если инфекция была приобретена в Центральной Америке к западу от Панамского канала, на Гаити и в Доминиканской Республике. В случае, когда диагноз сильно подозревается и не может быть подтвержден, или когда невозможно определить вид, учитывая глобальное распространение P.falciparum , устойчивый к хлорохину, врач должен выбрать вариант лечения, эффективный против устойчивого к хлорохину P. falciparum . CDC рекомендует делать дополнительные мазки крови при инфекциях, вызванных P. falciparum , после начала лечения, чтобы подтвердить адекватный паразитологический ответ (снижение плотности) на лечение.

Расширенные, основанные на фактических данных и исчерпывающие рекомендации по ведению малярии и оптимальному дозированию противомалярийных препаратов можно найти в третьем издании Руководства ВОЗ по лечению малярии.Алгоритмы лечения и ведения малярии в США доступны на официальном сайте CDC.

Неосложненная малярия Falciparum

Неосложненная малярия falciparum должна лечиться одним из комбинированных препаратов на основе артемизинина (ACT). Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) очень эффективна из-за ее воздействия на более широкий спектр жизненных циклов паразитов, вызывая более быстрое избавление от паразитов, и поэтому считается препаратом выбора при неосложненной малярии.[24] Продолжительность лечения АКТ составляет 3 дня. АКТ также рекомендуются беременным женщинам во втором и третьем триместре, но их следует использовать в течение первого триместра, только если другие варианты лечения недоступны. В течение первого триместра следует назначить комбинацию хинина и клиндамицина. В регионах с низким уровнем передачи гаметоцитоцидная терапия (например, примахин) добавляется к АКТ для снижения потенциала передачи (за исключением беременных женщин, младенцев младше 6 месяцев и женщин, кормящих грудью младенцев младше 6 месяцев).[18]

Существуют и другие варианты лечения, хотя и не такие эффективные, как АКТ, такие как атоваквон-прогуанил, сульфат хинина плюс доксициклин, тетрациклин или клиндамицин и мефлохин. При инфекциях P. falciparum , чувствительных к хлорохину (включая

беременных женщин), препаратом выбора является хлорохин. Однако для штаммов, устойчивых к хлорохину, можно использовать любой из перечисленных выше препаратов. Варианты лечения одинаковы для педиатрической популяции с дозами, скорректированными в зависимости от веса пациента.

Тяжелая форма малярии Falciparum

Всем пациентам с диагнозом или сильным подозрением на признаки и симптомы тяжелой малярии следует незамедлительно назначить парентеральную противомалярийную терапию. Эффективное, неотложное и соответствующее лечение имеет наибольшее влияние на прогноз [24].

Внутривенный или внутримышечный артесунат является лечением первой линии для всех пациентов (включая детей, кормящих женщин и беременных во всех триместрах) во всем мире и должен использоваться в течение как минимум 24 часов до тех пор, пока пероральные лекарства не станут переносимы.[18] Дети должны получать более высокую дозу (3 мг / кг массы тела на дозу) артесуната, чтобы обеспечить эквивалентный лекарственный эффект. Доза для детей старшего возраста и взрослых составляет 2,4 мг / кг массы тела на дозу. Следует ввести три дозы артесуната внутривенно: одну сразу, а затем через 12 и 24 часа.

Если артесунат недоступен, рекомендуется использовать артеметер, а не хинин. После полного 24-часового внутривенного введения артесуната следует завершить курс последующего приема препарата.Рекомендуется полный 3-дневный режим АКТ. Для возвращающегося путешественника последующие противомалярийные препараты должны быть отличными от противомалярийных препаратов, принимаемых для профилактики. [18]

Артесунат для внутривенного введения в настоящее время не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и коммерчески не доступен в США, но доступен в CDC в соответствии с протоколом расширенного доступа к исследуемым препаратам (IND). Он предварительно размещен в пунктах распространения по всей территории США и доступен после обращения в CDC.Поскольку тяжелая форма малярии может быстро прогрессировать, CDC предлагает рекомендации по пероральному лечению, которые можно использовать в ожидании введения артесуната внутривенно. Они рекомендуют временное лечение пероральным артеметером-люмефантрином (предпочтительно), атоваквоном-прогуанилом, сульфатом хинина или мефлохином. Если пациент не переносит пероральные препараты, следует рассмотреть возможность введения после противорвотного средства или через назогастральный зонд.

Пациенты с малярией falciparum должны быть госпитализированы из-за возможности ухудшения состояния даже после начала эффективного лечения.Если у пациентов установлено, что у них неосложненная малярия, их можно лечить амбулаторно после подтверждения того, что они могут переносить пероральную терапию, и паразитемия снизилась. [13] В идеале, пациент с тяжелой формой малярии должен быть помещен в отделение интенсивной терапии или отделение интенсивной терапии с тщательным мониторингом клинического статуса, основных показателей жизнедеятельности, уровня сознания и лабораторных показателей. [13] [24]

Важно обеспечить поддерживающую терапию, например глюкозу для поддержания эугликемии и ацетаминофен для контроля лихорадки, тщательный индивидуальный контроль жидкости у пациентов с различной степенью гиповолемии, ацидоза и острой почечной недостаточности.Переливание крови иногда показано при тяжелых анемиях; бензодиазепины следует использовать для контроля судорог. Однако профилактические противоэпилептические препараты не рекомендуются, а эмпирические антибиотики следует назначать детям с тяжелой формой малярии и взрослым с сопутствующим шоком. [4] [22] [18]

Дифференциальный диагноз

Другие инфекции, связанные с путешествиями, такие как брюшной тиф, вирусные геморрагические лихорадки (например, лихорадка Эбола, лихорадка Ласса и т. Д.), Гепатит, денге и другие арбовирусы, кишечная лихорадка, птичий грипп, туберкулез, инфекции MERS-CoV , ВИЧ, менингит и энцефалит могут напоминать малярию.Следует исключить нетропические инфекции, такие как бактериальная пневмония, сепсис и грипп. [24] [25]

Церебральная малярия может имитировать бактериальный менингит, корь, (местно распространенный) вирусный энцефалит, токсические синдромы и внутричерепные сосудистые или механические явления. [13]

Прогноз

Пациенты с неосложненной малярией, особенно при своевременной диагностике, лечении и надлежащем соблюдении режима лечения, обычно выздоравливают от малярии без последствий. Уровень смертности от неосложненной малярии низкий, около 0.1%. [3] [6] Уровень смертности резко возрастает, когда у пациента появляются признаки и симптомы тяжелой малярии falciparum . Взрослые имеют более высокий уровень смертности и более частое мультисистемное вовлечение, чем дети, при этом показатели смертности составляют 18,5% и 9,7% соответственно [20]. Было обнаружено, что двумя основными детерминантами, отражающими исход как для взрослых, так и для детей, являются уровень сознания, оцениваемый по шкале комы, и степень метаболического ацидоза, оцениваемая клинически по типу дыхания или, точнее, с измерением бикарбоната, дефицита оснований и лактата в плазме. .[13] В то время как общая смертность от лечения тяжелой малярии составляет от 10% до 20%, смертность беременных женщин достигает примерно 50%. [18]

Осложнения

Отдельным осложнением малярии, вызванной P. falciparum , является церебральная малярия (ЦМ), диффузная и симметричная энцефалопатия. [16] Это клинический синдром, определяемый как нарушение сознания (клинически определяемое, как указано в таблице 1), которое не может быть отнесено к другим причинам, таким как судороги, гипогликемия, седативные препараты или другие немалярийные причины, и связано с однозначным диагнозом малярии инфекция.Из-за нескольких других возможных причин измененного сознания, наличие ретинопатии использовалось в попытке повысить специфичность диагностики КМ и улучшить классификацию тяжелой малярии. [13]

Другие возможные осложнения, преимущественно вызванные P. falciparum , включают:

• Острое повреждение почек осложняет малярию, вызванную P. falciparum [18].
• Некардиогенный отек легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и гипоксия [13]
• Нарушения электролитов и жидкости [13]
• Нарушения кислотно-щелочного баланса — в основном ацидоз и гиперлактатемия [13]
• Гипогликемия, часто обостряющаяся терапией хинином [4]
• Анемия, при которой снижение уровня гемоглобина пропорционально тяжести заболевания и продолжительности заболевания до лечения [13] [16]
• Другие гематологические осложнения (отсроченная гемолитическая анемия после лечения артемизинином, гиперреактивная малярия спленомегалия (ГМС) и разрыв селезенки) [4]
• Лихорадка Блэкуотера и гемоглобинурия вследствие внутрисосудистого гемолиза у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями малярии falciparum [13]
• Глубокая тромбоцитопения часто ассоциируется с P.falciparum , однако кровотечение и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) случаются редко [13].
• Шок и ассоциированные инфекции (например, бактериемия Salmonella , аспирационная пневмония, нозокомиальные инфекции и т. Д.) [3] [13]
• Неврологические последствия (эпилепсия, постоянные очаговые нарушения и т. Д.) [4]

Тремя наиболее частыми осложнениями, возникающими у детей, являются церебральная малярия, тяжелая анемия и ацидоз, изолированные или частично совпадающие.[20]

Сдерживание и обучение пациентов

Хотя никакое вмешательство для предотвращения инфекции не является эффективным на 100%, существует несколько различных подходов, которые можно использовать по отдельности или в комбинации. Меры индивидуальной защиты снижают риск контакта с инфекционными комарами, а химиопрофилактика может помочь снизить риск неблагоприятного исхода в случае инфицирования. [26] Обычно применяемый подход — это «ABCD» малярии: A означает осведомленность о риске, B означает избегание укусов, C означает соблюдение химиопрофилактики, а D означает диагноз в случае лихорадки.При оценке риска развития тяжелой малярии и выборе подходящего противомалярийного препарата очень важно учитывать здоровье путешественника (особенно беременность, возраст, подавленность иммунитета). [10]

Необходимо подчеркнуть важность мер индивидуальной защиты, таких как защитная одежда, пропитанные инсектицидами противомоскитные сетки, применение эффективных репеллентов от комаров (более высокий процент активного ингредиента обеспечивает более длительную защиту) и опрыскивание жилого помещения инсектицидом.Рекомендуются продукты, содержащие 20-40% ДЭТА (N, N-диэтил-мета-толуамид), пикаридина, масло лимонного эвкалипта или PMD (п-ментан-3,8-диол) и IR3535. Также поощряется поведение, направленное на минимизацию контакта с комарами — например, оставаться в помещении с заката до рассвета, выбирать помещения с защитными экранами. [9] [26] Остаточное распыление в помещении и инсектицидные сетки длительного действия остаются наиболее эффективными средствами борьбы с малярией и ее ликвидации, несмотря на появление устойчивых к инсектицидам комаров Anopheles .[27] [28]

Стандартная рекомендация для всех путешественников в эндемичные районы — строгое соблюдение противомалярийных препаратов. Существует несколько вариантов лекарств, назначаемых после оценки индивидуального риска (уровень местной передачи, продолжительность воздействия, поездки в город или сельские районы, тип поездки и сезон), состояние здоровья путешественников, имеющиеся противопоказания, уровень лекарственной устойчивости паразитов ( в основном устойчивость к хлорохину и мефлохину) и предпочтения путешественников в зависимости от графика, стоимости и характера возможных побочных эффектов . Растет проблема продажи поддельных и некачественных лекарств в нескольких странах к югу от Сахары, и путешественникам следует рекомендовать покупать необходимые лекарства перед отъездом. [29] [10] Полный список рекомендаций по выбору лекарств можно найти на веб-сайте CDC — Информация о малярии по странам.

Поскольку беременные женщины подвергаются повышенному риску тяжелой формы малярии, ВОЗ и другие организации рекомендуют не ездить в эндемичные районы. [10]

Путешественники в эндемичные районы, бывшие жители эндемичных по малярии районов и люди с диагнозом малярия должны быть проинформированы в соответствии с рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), что они не могут сдавать кровь в течение 1 года после поездки или 3 года спустя. отъезд или повторный визит в страну или в течение 3 лет после лечения, соответственно.[9]

Путешественников следует проинформировать о том, что малярия может привести к летальному исходу при несвоевременном лечении, и поэтому при появлении симптомов малярии следует обращаться за медицинской помощью, находясь за границей, и не возвращаться для лечения, поскольку лечение может быть недоступно на Транзит . [9]

Жемчуг и другие проблемы

Вакцина против малярии была бы идеальным инструментом для контроля, предотвращения, ликвидации и, в конечном итоге, искоренения болезни. Сложность инфекции P. falciparum препятствовала нескольким попыткам разработки эффективной вакцины, однако приобретение частичного иммунитета и успешное лечение малярии очищенными иммуноглобулинами у полуиммунных взрослых показали, что разработка вакцины достижима.Исследователи определили несколько потенциальных целей в инфекционном цикле паразита. В настоящее время 20 вакцин-кандидатов проходят клинические испытания. [27] Самая многообещающая и наиболее совершенная вакцина, которая должна быть разработана на данный момент, — это лицензированная вакцина RTS, S-субъединица (RTS, S / ASO1), нацеленная на преэритроцитарную стадию инфекции, тем самым предотвращая заражение гепатоцитами и развитие паразитов, что, следовательно, ограничивает количество эритроцитов вторжение. Он состоит из рекомбинантного белка циркумспорозоитного белка (CSP) P. falciparum , конъюгированного с поверхностным антигеном гепатита В.[27] RTS, S / ASO1, первая вакцина против малярии, получившая одобрение регулирующих органов для использования на людях, была использована для запуска первой программы плановой вакцинации против малярии в Африке — пилотного исследования в Малави в апреле 2019 года, которое с тех пор распространилось на Кению. и Гана. Планируется, что пилотное исследование продлится около 50 месяцев и охватит 720 000 детей в кластерах вакцинации и контроля, однако несколько проблем безопасности, которые сейчас изучаются в пилотном исследовании, уже были выявлены в исследованиях фазы III: более высокий риск менингита. , церебральная малярия и удвоение женской смертности.Если в течение первых 24 месяцев испытания не будет выявлено серьезных проблем с безопасностью, пилотное исследование завершится до конца, прежде чем будет принято какое-либо решение о его более широком использовании в эндемичных странах [30].

Появление (широко используемой) популяции переносчиков малярии, устойчивых к пиретроидным инсектицидам, вызвало обширные исследования, в результате которых были получены первые результаты, предполагающие лучший эффект инсектицидных сеток длительного действия, обработанных ПБО (пиперонилбутоксидом), а не сеток с пиретроидным шнурованием. .[28]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Большинство случаев малярии в США завозно завозной, и поэтому их можно было бы избежать с помощью соответствующих мер личной защиты и соблюдения предписанной химиопрофилактики. Медицинские работники на всех уровнях должны быть осведомлены не только о диагностике и лечении малярии, но особенно о важности профилактики. Они должны быть в состоянии предоставить достаточно информации путешественникам, входящим в группу риска. Путешественники в эндемичных районах должны получить соответствующую одежду, инсектициды и другое защитное снаряжение на основе информации, предоставленной поставщиками медицинских услуг и CDC.Совместно врач и фармацевт должны принять решение, рекомендовать и назначить соответствующую химиопрофилактику, учитывая личные предпочтения путешественника, время поездки, текущее состояние здоровья, факторы риска, лекарственные взаимодействия и возможные противопоказания, подчеркивая при этом важность соблюдения режим приема лекарств.

Важнейшим вопросом диагностики и лечения малярии является рассмотрение возможности диагностики. При подозрении на диагноз малярии следует обращаться за советом к специалисту по инфекционным заболеваниям или туристической медицине, особенно в условиях тяжелого заболевания.[24] Выполнение микроскопического анализа окрашенного мазка крови часто зависит от нескольких факторов, таких как лабораторное оборудование, качество реагентов и опыт лаборатории. Поэтому лаборанты должны быть обучены составлению и анализу мазков крови, чтобы правильно диагностировать малярийную инфекцию. О результатах необходимо как можно скорее сообщить врачу. Обо всех лабораторно подтвержденных случаях малярии следует сообщать в CDC, чтобы помочь в их усилиях по эпиднадзору. Медицинские работники, входящие в состав межпрофессиональной команды (медсестры, респираторные терапевты, врачи и т. Д.), Ведущие пациентов с тяжелой малярией в отделениях интенсивной терапии или интенсивной терапии, должны быть обучены раннему распознаванию осложнений.

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Рисунок

Жизненный цикл малярийного паразита. Предоставлено Wikimedia Commons, Национальными институтами здравоохранения (NIH) (общественное достояние)

Рисунок

Комары переносят болезни, вирус Зика, лихорадку Денге, лихорадку Западного Нила, чикунгунью, желтую лихорадку, малярию.Предоставлено Национальным институтом здравоохранения (NIH)

Рисунок

Малярия мазка крови. Изображение любезно предоставлено С. Бхимджи, MD

Рисунок

Диагностические критерии тяжелой малярии, вызванной P. falciparum. Предоставлено Ларой Зекар, MD

Рисунок

Кольца P. falciparum в жидком мазке крови. Предоставлено Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC)

Ссылки

1.

Snow RW. Глобальная ликвидация малярии и важность эпидемиологии Plasmodium falciparum в Африке.BMC Med. 2015 3 февраля; 13:23. [Бесплатная статья PMC: PMC4314741] [PubMed: 25644195]

2.

Garcia LS. Малярия. Clin Lab Med. 2010 Март; 30 (1): 93-129. [PubMed: 20513543]

3.

Breman JG. Искоренение малярии. Sci Prog. 2009; 92 (Пт 1): 1-38. [PubMed: 19544698]

,

, 4.

,

, Эшли Э.А., Пьяэ Фио А., Вудроу С.Дж. Малярия. Ланцет. 2018 21 апреля; 391 (10130): 1608-1621. [PubMed: 29631781]

5.

Мейбалан Э., Марти М. Биология передачи малярии.Cold Spring Harb Perspect Med. 1 марта 2017 г .; 7 (3) [Бесплатная статья PMC: PMC5334247] [PubMed: 27836912]

6.

Милнер Д.А. Патогенез малярии. Cold Spring Harb Perspect Med. 2 января 2018 г .; 8 (1) [Бесплатная статья PMC: PMC5749143] [PubMed: 28533315]

7.

Дракли С., Сазерленд С., Бусема Дж. Т., Зауэрвейн Р. У., Таргет Г. Эпидемиология гаметоцитов Plasmodium falciparum: оружие массового распространения. Trends Parasitol. 2006 сентябрь; 22 (9): 424-30. [PubMed: 16846756]

8.

Mace KE, Arguin PM, Tan KR. Эпиднадзор за малярией — США, 2015 г. MMWR Surveill Summ. 2018 04 мая; 67 (7): 1-28. [Бесплатная статья PMC: PMC5933858] [PubMed: 29723168]

9.

Герстенлауэр К. Распознавание и лечение малярии. Nurs Clin North Am. 2019 июн; 54 (2): 245-260. [PubMed: 31027664]

10.

Гентон Б., Д’Акремон В. Профилактика малярии у путешественников. Заражение Dis Clin North Am. 2012 сентябрь; 26 (3): 637-54. [PubMed: 22963775]

11.

Селла В., Байя-да-Силва, округ Колумбия, Мело ГК, Тадей В.П., Сампайо В.С., Пимента П., Ласерда М.В.Г., Монтейро В.М.Влияют ли изменения климата на распространение и передачу малярии? Оценка доказательств и рекомендации для будущих исследований. Rev Soc Bras Med Trop. 2019; 52: e201

. [PubMed: 31800921]

12.

Дондорп AM, Smithuis FM, Woodrow C, Seidlein LV. Как бороться с малярией, устойчивой к артемизинину и множественной лекарственной устойчивостью. Trends Parasitol. 2017 Май; 33 (5): 353-363. [PubMed: 28187990]

13.

Тяжелая малярия. Trop Med Int Health. 2014 сентябрь; 19 Прил.1: 7-131. [PubMed: 25214480]

14.

Жареный М, Даффи ПЭ. Малярия при беременности. Cold Spring Harb Perspect Med. 1 июня 2017 г .; 7 (6) [Бесплатная статья PMC: PMC5453384] [PubMed: 28213434]

15.

Десаи М., Тер Куиле Ф.О., Ностен Ф., Макгреди Р., Асамоа К., Брабин Б., Ньюман Р.Д. Эпидемиология и бремя малярии у беременных. Lancet Infect Dis. 2007 февраль; 7 (2): 93-104. [PubMed: 17251080]

16.

Белый NJ. Анемия и малярия. Малар Дж. 19 октября 2018 г .; 17 (1): 371. [Бесплатная статья PMC: PMC6194647] [PubMed: 30340592]

17.

Даффи Ф, Бернабеу М., Бабар П.Х., Кесслер А., Ван К.В., Ваз М., Чери Л., Мандала В.Л., Роджерсон С.Дж., Тейлор Т.Е., Сейдел КБ, Лавсцен Т., Гомес Е., Ким К., Лусингу Дж., Ратод П.К., Эйчисон Дж. Д., Смит Дж. Д.. Мета-анализ Plasmodium falciparum var Подписи, способствующие тяжелой малярии у африканских детей и взрослых индейцев. mBio. 2019 30 апреля; 10 (2) [Бесплатная статья PMC: PMC6495371] [PubMed: 31040236]

18.

Plewes K, Leopold SJ, Kingston HWF, Dondorp AM. Малярия: что нового в борьбе с малярией? Заражение Dis Clin North Am.2019 Март; 33 (1): 39-60. [PubMed: 30712767]

19.

Beeson JG, Brown GV. Патогенез малярии, вызванной Plasmodium falciparum: роль адгезии паразитов и антигенная изменчивость. Cell Mol Life Sci. 2002 Февраль; 59 (2): 258-71. [PubMed: 113]

20.

Wassmer SC, Taylor TE, Rathod PK, Mishra SK, Mohanty S, Arevalo-Herrera M, Duraisingh MT, Smith JD. Изучение патогенеза тяжелой малярии: междисциплинарный и кросс-географический подход. Am J Trop Med Hyg.2015 сентябрь; 93 (3 доп.): 42-56. [Бесплатная статья PMC: PMC4574273] [PubMed: 26259939]

21.

Silva GBD, Pinto JR, Barros EJG, Farias GMN, Daher EF. Поражение почек при малярии: обновленная информация. Rev Inst Med Trop Сан-Паулу. 2017; 59: e53. [Бесплатная статья PMC: PMC5626226] [PubMed: 28793022]

22.

Fletcher TE, Beeching NJ. Малярия. Армейский медицинский корпус JR. 2013 сентябрь; 159 (3): 158-66. [PubMed: 24109136]

23.

Sypniewska P, Duda JF, Locatelli I, Althaus CR, Althaus F, Genton B.Клинические и лабораторные предикторы смерти африканских детей с признаками тяжелой малярии: систематический обзор и метаанализ. BMC Med. 2017 Август 3; 15 (1): 147. [Бесплатная статья PMC: PMC5541406] [PubMed: 28768513]

24.

Lalloo DG, Shingadia D, Bell DJ, Beeching NJ, Whitty CJM, Chiodini PL., Консультативный комитет PHE по профилактике малярии среди британских путешественников. Руководство Великобритании по лечению малярии, 2016 г. J Infect. 2016 июнь; 72 (6): 635-649. [Бесплатная статья PMC: PMC7132403] [PubMed: 26880088]

25.

Скаггс Хуанг Ф.А., Шлаудекер Э. Лихорадка у возвращающегося путешественника. Заражение Dis Clin North Am. Март 2018; 32 (1): 163-188. [Бесплатная статья PMC: PMC7135112] [PubMed: 29406974]

26.

Чен Л.Х., Уилсон М.Э., Шлагенхаф П. Профилактика малярии у лиц, совершающих длительные поездки. ДЖАМА. 2006 ноябрь 08; 296 (18): 2234-44. [PubMed: 170

]

27.

Фримпонг А., Куси К.А., Офори М.Ф., Ндифон В. Новые стратегии разработки вакцины против малярии. Фронт Иммунол. 2018; 9: 2769. [Бесплатная статья PMC: PMC6281765] [PubMed: 30555463]

28.

Киллин Г.Ф., Рэнсон Х. Необходимо бороться с устойчивыми к инсектицидам переносчиками малярии. Ланцет. 2018 21 апреля; 391 (10130): 1551-1552. [PubMed: 29655495]

29.

Брауэр В. Контрафактные и не отвечающие стандартам лекарства от малярии в Африке. Lancet Infect Dis. 2017 Октябрь; 17 (10): 1026-1027. [PubMed: 28948928]

30.

Aaby P, Fisker AB, Björkman A, Benn CS. Внедрение ВОЗ вакцины против малярии в Африке: можно ли ответить на вопросы безопасности всего через 24 месяца? BMJ. 2020 24 января; 368: l6920.[PubMed: 31980436]

Plasmodium — краткое введение в паразитов, вызывающих малярию у человека, и их основную биологию | Журнал физиологической антропологии

1.

Hedrick PW. Популяционная генетика устойчивости к малярии у человека. Наследственность (Edinb). 2011; 107: 283–304 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/hdy201116.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Хоус Р.Э., Патил А.П., Пиль Ф. Б., Ньянгири О. А., Кабария К. В., Гетинг П. В. и др.Глобальное распространение группы крови Даффи. Nat Commun. 2011; 2: 266 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/ncomms1265.

PubMed PubMed Central Google Scholar

3.

Миллер Л.Х., Мейсон С.Дж., Клайд Д.Ф., Макгиннисс М.Х. Фактор устойчивости к Plasmodium vivax в черных тонах. N Engl J Med. 1976; 295: 302–4 Доступно по адресу: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM197608052950602.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

4.

Kano FS, de Souza AM, de Menezes TL, Costa MA, Souza-Silva FA, Sanchez BAM, et al. Восприимчивость к малярии Plasmodium vivax , ассоциированной с полиморфизмом DARC (антиген Даффи), зависит от времени контакта с малярией. Sci Rep.2018; 8: 13851 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41598-018-32254-z.

PubMed PubMed Central Google Scholar

5.

Макманус К.Ф., Таравелла А.М., Хенн Б.М., Бустаманте С.Д., Сикора М., Корнехо О.Е.Популяционный генетический анализ локуса DARC (Даффи) выявляет адаптацию к постоянным вариациям, связанным с устойчивостью к малярии у людей. Plos Genet. 2017; 13: e1006560 PMID: 28282382. PMCID: PMC5365118. Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pgen.1006560.

PubMed PubMed Central Google Scholar

6.

ВОЗ. Всемирный доклад о малярии, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019. ISBN 978

65721 Доступно по адресу: https: // apps.who.int/iris/handle/10665/330011.

Google Scholar

7.

Цибульскис Р.Э., Алонсо П., Апонте Дж., Арегави М., Барретт А., Бержерон Л. и др. Малярия: глобальный прогресс 2000–2015 гг. И будущие вызовы. Заразите бедность. 2016; 5: 61 Доступно по адресу: http://idpjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40249-016-0151-8.

PubMed PubMed Central Google Scholar

8.

ВОЗ. Всемирный доклад о малярии, 2016 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2016. ISBN 978

11711 Доступно по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/252038.

Google Scholar

9.

Белый NJ. Лечение малярии. N Engl J Med. 1996; 335: 800–6 Доступно по адресу: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM1996051107.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

10.

Haldar K, Bhattacharjee S, Safeukui I. Устойчивость к лекарствам в Plasmodium . Nat Rev Microbiol. 2018; 16: 156–70 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/nrmicro.2017.161.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Сазерленд С.Дж. Стойкий паразитизм: адаптивная биология малярии и овальной малярии. Trends Parasitol. 2016; 32: 808–19 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1471430099X.

PubMed PubMed Central Google Scholar

12.

Чу CS, Уайт, штат Нью-Джерси. Ведение рецидива малярии Plasmodium vivax . Эксперт Rev Anti Infect Ther. 2016; 14: 885–900 Доступно по ссылке: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14787210.2016.1220304.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Baird JK. 8-аминохинолиновая терапия скрытой малярии.Clin Microbiol Rev.2019; 32: e00011–19 Доступно по адресу: https://cmr.asm.org/content/32/4/e00011-19. По состоянию на 3 августа 2019 г.

14.

Chin W, Contacos PG, Coatney GR, Kimball HR. Приобретенная естественным путем банальная малярия у человека, передаваемая обезьянам. Наука. 1965; 149: 865 Доступно по ссылке: https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.149.3686.865.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15.

Фонг Ю.Л., Кадиган, Роберт К.Г. Предполагаемый случай естественной малярии Plasmodium knowlesi у человека в Малайзии. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1971; 65: 839–40 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/trstmh/article-lookup/doi/10.1016/0035-9203(71)

-9.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16.

Сингх Б., Данешвар К. Plasmodium knowlesi малярия в Малайзии. Med J Malaysia.2010; 65: 166–72 PMID: 21939162. Доступно по адресу: http://www.e-mjm.org/2010/v65n3/Plasmodium_knowlesi_Malaria.pdf.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Кокс-Сингх Дж., Сингх Б. Малярия Ноулези: новое явление и значение для общественного здравоохранения? Trends Parasitol. 2008; 24: 406–10 Доступно по адресу: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714001797.

PubMed PubMed Central Google Scholar

18.

Сингх Б., Сунг Л.К., Матусоп А., Радхакришнан А., Шамсул С.С., Кокс-Сингх Дж. И др. Большой очаг естественных инфекций Plasmodium knowlesi у людей. Ланцет. 2004; 363: 1017–24 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673604158364.

PubMed PubMed Central Google Scholar

19.

Cox-Singh J, Davis TME, Lee K-S, Shamsul SSG, Matusop A, Ratnam S, et al. Plasmodium knowlesi Малярия среди людей широко распространена и потенциально опасна для жизни.Clin Infect Dis. 2008; 46: 165–71 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/cid/article-lookup/doi/10.1086/524888.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

20.

Vythilingam I, NoorAzian YM, Huat T., Jiram A, Yusri YM, Azahari AH, et al. Plasmodium knowlesi у людей, макак и комаров на полуострове Малайзия. Векторы паразитов. 2008; 1:26 PMID: 18710577. PMCID: PMC2531168. DOI: 10.1186 / 1756-3305-1-26.Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1186/1756-3305-1-26.

PubMed PubMed Central Google Scholar

21.

Белый NJ. Plasmodium knowlesi: Пятый паразит малярии человека. Clin Infect Dis. 2008; 46: 172–3 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/cid/article-lookup/doi/10.1086/524889.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Ли К.С., Кокс-Сингх Дж., Сингх Б. Морфологические особенности и дифференциальные подсчеты Plasmodium knowlesi паразитов в естественных инфекциях человека. Malar J. 2009; 8: 73 Доступно по адресу: http://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-8-73.

PubMed PubMed Central Google Scholar

23.

Фауст С., Добсон А.П. Малярии приматов: разнообразие, распространение и понимание зоонозов Plasmodium .Одно исцеление. 2015; 1: 66–75. https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2015.10.001.

Артикул Google Scholar

24.

Рамасами Р. Зоонозная малярия — глобальный обзор и потребности в исследованиях и политике. Front Public Heal. 2014; 2: 1–7. https://doi.org/10.3389/fpubh.2014.00123.

Артикул Google Scholar

25.

Раджа Т.Н., Ху Т.Х., Зайнудин Р., Ли К.С., Перкинс С.Л., Сингх Б. Малярийные паразиты длиннохвостых макак в Сараваке, Малайзийское Борнео: новый вид, демографические и эволюционные истории.BMC Evol Biol. 2018; 18:49 Доступно по ссылке: https://bmcevolbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12862-018-1170-9.

Google Scholar

26.

Ta TH, Hisam S, Lanza M, Jiram AI, Ismail N, Rubio JM. Первый случай естественного заражения человека Plasmodium cynomolgi . Malar J. 2014; 13:68 Доступно по адресу: http://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-13-68.

PubMed PubMed Central Google Scholar

27.

Coatney GR, Chin W, Contacos PG, King HK. Plasmodium inui , малярийный паразит четвертичного типа обезьян старого мира, передающийся человеку. J Parasitol. 1966; 52: 660 Доступно по ссылке: https://www.jstor.org/stable/3276423.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Brasil P, Zalis MG, de Pina-Costa A, Siqueira AM, Júnior CB, Silva S, et al. Вспышка малярии человека, вызванная Plasmodium simium , в Атлантическом лесу в Рио-де-Жанейро: молекулярно-эпидемиологическое расследование.Lancet Glob Heal. 2017; 5: e1038–46. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(17)30333-9 PMID: 28867401.

Статья Google Scholar

29.

Лалремруата А., Магрис М., Вивас-Мартинес С., Келер М., Эсен М., Кемпайя П. и др. Естественное заражение человека Plasmodium brasilianum : человек и обезьяна имеют общие паразиты четвертичной малярии в венесуэльской Амазонии. EBioMedicine. 2015; 2: 1186–92. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(17)30333-9.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

30.

Tazi L, Ayala FJ. Неопределенное направление переноса хозяина Plasmodium vivax v. P. simium и P. malariae v. P. brasilianum . Заразить Genet Evol. 2011; 11: 209–21 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1567134810002194.

PubMed PubMed Central Google Scholar

31.

Votýpka J, Modrý D, Oborník M, Šlapeta J, Lukeš J. Apicomplexa. В: Archibald J, et al., Редакторы. Справочник протистов. Чам: издательство Springer International Publishing; 2016. с. 1–58. https://doi.org/10.1007/978-3-319-32669-6_20-1.

Глава Google Scholar

32.

Perkins SL. Множество партнеров малярии: прошлое, настоящее и будущее систематики отряда haemosporida. J Parasitol. 2014; 100: 11–25 Доступно по: http: // www.bioone.org/doi/abs/10.1645/13-362.1.

PubMed PubMed Central Google Scholar

33.

Frischknecht F, Matuschewski K. Plasmodium Биология спорозоитов. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017; 7: a025478 Доступно по адресу: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a025478.

PubMed PubMed Central Google Scholar

34.

Amino R, Thiberge S, Martin B, Celli S, Shorte S, Frischknecht F и др. Количественная визуализация передачи Plasmodium от комара к млекопитающему. Nat Med. 2006; 12: 220–4 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/nm1350.

CAS Google Scholar

35.

Prudêncio M, Rodriguez A, Mota MM. Тихий путь к тысячам мерозоитов: стадия печени Plasmodium . Nat Rev Microbiol. 2006; 4: 849–56 Доступно по: http: // www.nature.com/articles/nrmicro1529.

PubMed PubMed Central Google Scholar

36.

Sturm A, Amino R, van de Sand C, Regen T, Retzlaff S, Rennenberg A, et al. Манипулирование гепатоцитами хозяина малярийным паразитом для доставки в синусоиды печени. Наука. 2006; 313: 1287–90 Доступно по адресу: https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.1129720.

CAS Google Scholar

37.

Джеральд Н., Махаджан Б., Кумар С. Митоз малярийного паразита человека Plasmodium falciparum . Эукариотическая клетка. 2011; 10: 474–82 Доступно по адресу: https://ec.asm.org/content/10/4/474.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

38.

Йослинг Г.А., Ллинас М. Половое развитие у паразитов Plasmodium : знание того, когда пора совершать коммит. Nat Rev Microbiol. 2015; 13: 573–87 Доступно по: http: // www.nature.com/articles/nrmicro3519.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

39.

Банселлс С., Ллора-Батль О, Поран А., Нётцель С., Ровира-Граеллс Н., Элементо О и др. Возвращаясь к начальным этапам полового развития малярийного паразита Plasmodium falciparum . Nat Microbiol. 2019; 4: 144–54 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41564-018-0291-7.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

40.

Шут П.Г., Мэрион М. Исследование гаметоцитов в западноафриканском штамме Plasmodium falciparum . Trans R Soc Trop Med Hyg. 1951; 44: 421–38 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/trstmh/article-lookup/doi/10.1016/S0035-9203(51)80020-8.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

41.

Malvy D, Torrentino-Madamet M, L’Ollivier C, Receveur M-C, Jeddi F, Delhaes L, et al. Plasmodium falciparum рецидив через два года после лечения неосложненной инфекции без возвращения в район, где малярия является эндемичной.Антимикробные агенты Chemother. 2017; 62 Доступно по адресу: https://aac.asm.org/lookup/doi/10.1128/AAC.01892-17.

42.

Battle KE, Karhunen MS, Bhatt S, Gething PW, Howes RE, Golding N, et al. Географические изменения при рецидиве Plasmodium vivax . Malar J. 2014; 13: 144 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-13-144.

PubMed PubMed Central Google Scholar

43.

Krotoski WA, Collins WE, Bray RS, Garnham PC, Cogswell FB, Gwadz RW, et al. Демонстрация гипнозоитов при заражении спорозоитом Plasmodium vivax . Am J Trop Med Hyg. 1982; 31: 1291–3. https://doi.org/10.4269/ajtmh.1982.31.1291.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

44.

Commons RJ, Simpson JA, Watson J, White NJ, Price RN. Оценка доли Plasmodium vivax рецидивов, вызванных рецидивом: систематический обзор и метаанализ.Am J Trop Med Hyg. 2020; 103: 1094–9 Доступно по адресу: http://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.20-0186.

PubMed PubMed Central Google Scholar

45.

Collins WE, Jeffery GM. Plasmodium malariae : паразиты и болезни. Clin Microbiol Rev.2007; 20: 579–92 Доступно по адресу: https://cmr.asm.org/content/20/4/579. По состоянию на 28 августа 2020 г.

46.

McKenzie FE, Jeffery GM, Collins WE. Гаметоцитемия и лихорадка при малярийных инфекциях у человека.J Parasitol. 2007; 93: 627–33 Доступно по адресу: http://www.bioone.org/doi/abs/10.1645/GE-1052R.1.

PubMed PubMed Central Google Scholar

47.

Винец Дж. М., Ли Дж., Маккатчан Т.Ф., Каслоу, округ Колумбия. Plasmodium malariae Инфекция у бессимптомной 74-летней гречанки со спленомегалией. N Engl J Med. 1998; 338: 367–71 Доступно по адресу: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM199802053380605.

CAS Google Scholar

48.

Велецкий Л., Грогер М., Лаглер Х., Валочник Дж., Ауэр Х., фюрер Х. П. и др. Молекулярные доказательства рецидива завезенной инфекции Plasmodium ovale wallikeri. Malar J. 2018; 17: 78 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-018-2226-4.

PubMed PubMed Central Google Scholar

49.

Groger M, Fischer HS, Veletzky L, Lalremruata A, Ramharter M. Систематический обзор клинических проявлений, лечения и характеристик рецидивов малярии человека Plasmodium ovale .Malar J. 2017; 16: 112 Доступно по адресу: http://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-017-1759-2.

PubMed PubMed Central Google Scholar

50.

Рихтер Дж., Франкен Дж., Мельхорн Х., Лабиш А., Хойссингер Д. Каковы доказательства существования гипнозоитов Plasmodium ovale ? Parasitol Res. 2010; 107: 1285–90 Доступно по адресу: http://link.springer.com/10.1007/s00436-010-2071-z.

PubMed PubMed Central Google Scholar

51.

Кротоски WA, Коллинз WE. Неспособность обнаружить гипнозоиты в ткани печени, содержащей экзоэритроцитарные шизонты Plasmodium knowlesi . Am J Trop Med Hyg. 1982; 31: 854–6 Доступно по адресу: http://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.1982.31.854.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

52.

Bennink S, Kiesow MJ, Pradel G. Развитие малярийных паразитов в средней кишке комаров. Cell Microbiol.2016; 18: 905–18 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/cmi.12604.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Sable MN, Chhabra G, Mishra S. Exflagellation Plasmodium vivax в периферической крови: необычная находка и ее значение. Врачи лаборатории J. 2019; 11: 161–3 Доступно по адресу: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.4103/JLP.JLP_19_19.

PubMed PubMed Central Google Scholar

54.

Sinden RE, Хартли RH. Выявление мейотического отдела малярийных паразитов. J Protozool. 1985; 32: 742–4 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1550-7408.1985.tb03113.x.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

55.

Walliker D, Quakyi I., Wellems T, McCutchan T, Szarfman A, London W, et al. Генетический анализ малярийного паразита человека Plasmodium falciparum . Наука. 1987. 236: 1661–6.https://doi.org/10.1126/science.3299700 PMID: 3299700. Доступно по ссылке: https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.3299700.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

56.

Фентон Б., Валликер Д. Генетический анализ полиморфных белков малярийного паразита человека Plasmodium falciparum . Genet Res. 1990; 55: 81–6 Доступно по адресу: https://www.cambridge.org/core/product/identifier/S0016672300025301/type/journal_article.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

57.

Siciliano G, Costa G, Suárez-Cortés P, Valleriani A, Alano P, Levashina EA. Критические этапы созревания оокинеты Plasmodium falciparum . Front Microbiol. 2020; 11 Доступно по адресу: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2020.00269/full.

58.

Араки Т., Каваи С., Какута С., Кобаяси Х., Умэки Ю., Сайто-Накано И. и др. Анализ с помощью трехмерной электронной микроскопии показывает сегрегацию ядерной архитектуры, подобную эндополигении, в развитии ооцисты Plasmodium .Parasitol Int. 2020; 76: 102034 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1383576

385X.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

59.

Vaughan JA. Динамика популяций спорогонии Plasmodium . Trends Parasitol. 2007; 23: 63–70 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714003138.

PubMed PubMed Central Google Scholar

60.

Смит Р.К., Джейкобс-Лорена М. Plasmodium — взаимодействия москитов. Сказка о блокпостах и ​​объездах. Adv Insect Physiol. 2010. 39 (C): 119–49. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-381387-9.00004.

Артикул Google Scholar

61.

Creasey AM, Ranford-Cartwright LC, Moore DJ, Williamson DH, Wilson RJM, Walliker D, et al. Однородительское наследование митохондриального гена цитохрома b в Plasmodium falciparum .Курр Жене. 1993; 23: 360–4 Доступно по адресу: http://link.springer.com/10.1007/BF00310900.

CAS Google Scholar

62.

Кризи А., Мендис К., Карлтон Дж., Уильямсон Д., Уилсон И., Картер Р. Наследование внехромосомной ДНК у малярийных паразитов по материнской линии. Мол Биохим Паразитол. 1994; 65: 95–8 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0166685194

X.

CAS Google Scholar

63.

Маркус МБ. Вызывают ли гипнозоиты рецидив малярии? Trends Parasitol. Elsevier Ltd. 2015; 31: 239–45. https://doi.org/10.1016/j.pt.2015.02.003.

Артикул Google Scholar

64.

Имвонг М., Сноуну Г., Пукриттаяками С., Таномсинг Н., Ким Дж. Р., Нанди А. и др. Рецидивы инфекции Plasmodium vivax обычно возникают в результате активации гетерологичных гипнозоитов. J Infect Dis. 2007; 195: 927–33 Доступно по ссылке: https: // Acade.oup.com/jid/article-lookup/doi/10.1086/512241.

CAS Google Scholar

65.

Белый NJ. Детерминанты периодичности рецидивов малярии Plasmodium vivax . Malar J. 2011; 10: 297 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-10-297.

PubMed PubMed Central Google Scholar

66.

Эшли Э.А., Уайт, штат Нью-Джерси.Продолжительность случаев инфицирования Plasmodium falciparum . Malar J. 2014; 13: 500 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-13-500.

PubMed PubMed Central Google Scholar

67.

Маркус М.Б. Малярия: происхождение термина «гипнозоит». J Hist Biol. 2011; 44: 781–6 Доступно по адресу: http://link.springer.com/10.1007/s10739-010-9239-3.

Google Scholar

68.

Маркус МБ. Покой при малярии млекопитающих. Trends Parasitol. 2012; 28: 39–45 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714001838.

Google Scholar

69.

Маркус М.Б. Биологические концепции при рецидивирующей малярии Plasmodium vivax . Паразитология. 2018; 145: 1765–71 Доступно по адресу: https://www.cambridge.org/core/product/identifier/S003118201800032X/type/journal_article.

Google Scholar

70.

Austin SC. История маляриотерапии при нейросифилисе. ДЖАМА. 1992; 268: 516. Доступно по адресу: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx? https://doi.org/10.1001/jama.1992.034

0.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

71.

Силва-Филхо Дж. Л., Ласерда МВГ, Рекер М., Вассмер СК, Марти М., Коста ФТМ. Plasmodium vivax в кроветворных нишах: скрытый и опасный. Trends Parasitol.2020; 36: 447–58 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714300611.

PubMed PubMed Central Google Scholar

72.

Snounou G, Pérignon J-L. Маляриотерапия — безумие на службе у маляриологии. Adv Parasitol. 2013; 81: 223–55. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-407826-0.00006-0.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

73.

Генри Н. Б., Сермэ СС, Сицилиано Дж., Сомби С., Диарра А., Саньон Н. и др. Биология Plasmodium falciparum соотношение полов гаметоцитов и значение в передаче паразитов малярии. Malar J. 2019; 18:70 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-019-2707-0.

PubMed PubMed Central Google Scholar

74.

Tadesse FG, Meerstein-Kessel L, Gonçalves BP, Drakeley C, Ranford-Cartwright L, Bousema T.Соотношение полов в гаметоцитах: ключ к пониманию передачи Plasmodium falciparum ? Trends Parasitol. 2019; 35: 226–38 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714302514.

PubMed PubMed Central Google Scholar

75.

Картер Л.М., Kafsack BFC, Llinás M, Mideo N, Pollitt LC, Reece SE. Стресс и секс у малярийных паразитов. Общественное лечение Evol Med. 2013; 2013: 135–47 PMID: 24481194. PMCID: PMC3854026.Доступно по адресу: https://academic.oup.com/emph/article-lookup/doi/10.1093/emph/eot011.

Google Scholar

76.

Абдул-Гани Р., Баско Л.К., Байер Дж.С., Махди МАК. Включение параметров гаметоцитов в исследования эффективности противомалярийных препаратов: заполнение забытого пробела, необходимого для ликвидации малярии. Malar J. 2015; 14: 413 Доступно по адресу: http://www.malariajournal.com/content/14/1/413.

PubMed PubMed Central Google Scholar

77.

Omondi P, Burugu M, Matoke-Muhia D, Too E, Nambati EA, Chege W, et al. Клиренс гаметоцитов у детей из Западной Кении с неосложненной малярией Plasmodium falciparum после лечения артеметером – люмефантрином или дигидроартемизинином – пиперахином. Malar J. 2019; 18: 398 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-019-3032-3.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

78.

Гебру Т., Лалремруата А., Кремснер П.Г., Мордмюллер Б., Хельд Дж. Продолжительность жизни дифференцированных in vitro гаметоцитов Plasmodium falciparum . Malar J. 2017; 16: 330 Доступно по адресу: http://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-017-1986-6.

PubMed PubMed Central Google Scholar

79.

Дунио С., Миллиган П., Эдвардс Т., Сазерленд К., Таргет Дж., Пиндер М. Гаметоцитемия после медикаментозного лечения бессимптомного заболевания Plasmodium falciparum .Plos Clin Trials. 2006; 1: e20 Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pctr.0010020.

PubMed PubMed Central Google Scholar

80.

Роберт В., Авоно-Амбене Х.П., Ле Хесран Дж. Й., Трапе Дж. Ф. Гаметоцитемия и инфекционная способность комаров у пациентов с неосложненными приступами малярии Plasmodium falciparum , получавших хлорохин или сульфадоксин плюс пириметамин. Am J Trop Med Hyg. 2000; 62: 210–6 Доступно по: http: // www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.2000.62.210.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

81.

Данцлер К.В., Ма С., Нгото П., Стоун В.Д.Р., Тао Д., Риджпма С. и др. Естественно приобретенный иммунитет против незрелых гаметоцитов Plasmodium falciparum . Sci Transl Med. 2019; 11: eaav3963 Доступно по адресу: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aav3963.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

82.

Нгуитрагул В., Мюллер И., Кумпитак С., Сэсеу Т., Бантучай С., Йорсенг Р. и др. Очень высокий перенос гаметоцитов при бессимптомных инфекциях с низкой плотностью Plasmodium falciparum и P. vivax в западном Таиланде. Векторы паразитов. 2017; 10: 512 Доступно по адресу: https://parasitesandvectors.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13071-017-2407-y.

PubMed PubMed Central Google Scholar

83.

Алвес ФП, Гил ЛХС, Маррелли МТ, Риболла ПЕМ, Камарго ЭП, Да Силва ЛХП.Бессимптомные носители Plasmodium spp. в качестве источника инфекции комаров-переносчиков малярии в бразильской Амазонии. J Med Entomol. 2005; 42: 777–9 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/jme/article-lookup/doi/10.1093/jmedent/42.5.777.

Google Scholar

84.

Пега Муканджа И., Битеге Би Эссоне Дж. К., Сагара И., Касса Касса РФ, Ондзага Дж., Лекана Дуки Дж. Б. и др. Заметный рост распространенности бессимптомной инфекции Plasmodium falciparum в сельских районах Габона.Plos One. 2016; 11: e0153899 PMID: 27228058. PMCID: PMC4881998. Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0153899.

PubMed PubMed Central Google Scholar

85.

Sattabongkot J, Suansomjit C, Nguitragool W., Sirichaisinthop J, Warit S, Tiensuwan M, et al. Распространенность бессимптомных инфекций Plasmodium с субмикроскопической плотностью паразитов на северо-западной границе Таиланда: потенциальная угроза ликвидации малярии.Malar J. 2018; 17: 329 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-018-2476-1.

PubMed PubMed Central Google Scholar

86.

Doolan DL, Dobaño C, Baird JK. Приобретен иммунитет к малярии. Clin Microbiol Rev. 2009; 22: 13–36 Доступно по адресу: https://cmr.asm.org/content/22/1/13.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

87.

Picot S, Cucherat M, Bienvenu A-L. Систематический обзор и метаанализ диагностической точности методов петлевой изотермической амплификации (LAMP) по сравнению с микроскопией, полимеразной цепной реакцией и экспресс-диагностическими тестами для диагностики малярии. Int J Infect Dis. 2020; 98: 408–19 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1201971220305518.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

88.

Landier J, Haohankhunnatham W, Das S, Konghahong K, Christensen P, Raksuansak J, et al. Эксплуатационные характеристики сверхчувствительного экспресс-теста Plasmodium falciparum для выявления бессимптомных инфекций в Восточной Мьянме. J Clin Microbiol. 2018; 56: e00565–18. PMID: 29898998. PMCID: PMC6062819. https://doi.org/10.1128/jcm.00565-18.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

89.

Лин Дж.Т., Сондерс Д.Л., Мешник С.Р. Роль субмикроскопической паразитемии в передаче малярии: каковы доказательства? Trends Parasitol. 2014; 30: 183–90 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714

000336.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

90.

Marangi M, Di Tullio R, Mens PF, Martinelli D, Fazio V, Angarano G, et al. Распространенность Plasmodium spp. при бессимптомной малярии африканских мигрантов, оцениваемых с помощью амплификации на основе последовательности нуклеиновых кислот.Malar J. 2009; 8: 12 Доступно по адресу: http://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-8-12.

PubMed PubMed Central Google Scholar

91.

Mischlinger J, Rönnberg C, Álvarez-Martínez MJ, Bühler S, Paul M, Schlagenhauf P, et al. Завезенная малярия в странах, где малярия не является эндемическим заболеванием: сравнение лиц, путешествующих с полуиммунным и неиммунным заболеванием. Clin Microbiol Rev.2020; 33: e00104–19 Доступно по ссылке: https: // cmr.asm.org/content/33/2/e00104-19.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

92.

Верра Ф., Ангебен А., Мартелло Э., Джиорли Г., Перандин Ф., Бисоффи З. Систематический обзор малярии, передаваемой при переливании крови, в неэндемичных районах. Malar J. 2018; 17:36 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-018-2181-0.

PubMed PubMed Central Google Scholar

93.

Pierrotti LC, Levi ME, Di Santi SM, Segurado AC, Petersen E. Рекомендации по борьбе с малярией для реципиентов и доноров трансплантатов твердых органов. Трансплантация. 2018; 102: S16–26 Доступно по адресу: http://journals.lww.com/00007890-201802002-00003.

PubMed PubMed Central Google Scholar

94.

Monge-Maillo B, López-Vélez R, Ferrere-González F, Norman FF, Martínez-Pérez Á, Pérez-Molina JA. Скрининг на завозные инфекционные заболевания среди бессимптомных иммигрантов из Африки и Латинской Америки к югу от Сахары: проблема общественного здравоохранения.Am J Trop Med Hyg. 2015; 92: 848–56 Доступно по адресу: http://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.14-0520.

PubMed PubMed Central Google Scholar

95.

Монж-Майо Б., Лопес-Велес Р. Миграция и малярия в Европе. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012; 4: e2012014 Доступно по адресу: http://www.mjhid.org/index.php/mjhid/article/view/2012.014.

PubMed PubMed Central Google Scholar

96.

Ruggiero MA, Gordon DP, Orrell TM, Bailly N, Bourgoin T, Brusca RC и др. Классификация всех живых организмов более высокого уровня. Plos One. 2015; 10: e0119248 PMID: 251. PMCID: PMC4418965. Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0119248.

PubMed PubMed Central Google Scholar

97.

Сато С. Апикомплексная пластида и ее эволюция. Cell Mol Life Sci. 2011; 68: 1285–96 Доступно по: http: // link.springer.com/10.1007/s00018-011-0646-1.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

98.

McFadden GI, Yeh E. Апикопласт: теперь вы его видите, а теперь нет. Int J Parasitol. 2017; 47: 137–44 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0020751

2302.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

99.

Köhler S, Delwiche CF, Denny PW, Tilney LG, Webster P, Wilson RJM, et al.Пластида вероятного происхождения из зеленых водорослей у паразитов Apicomplexan. Наука. 1997; 275: 1485–9 Доступно по адресу: https://science.sciencemag.org/content/275/5305/1485.

PubMed PubMed Central Google Scholar

100.

Lemgruber L, Kudryashev M, Dekiwadia C, Riglar DT, Baum J, Stahlberg H, et al. Криоэлектронная томография выявляет четырехмембранную архитектуру апикопласта Plasmodium . Malar J. 2013; 12:25 Доступно по адресу: https: // malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-12-25.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

101.

Tomova C, Geerts WJC, Müller-Reichert T, Entzeroth R, Humbel BM. Новое понимание апикопласта Sarcocystis с помощью просвечивающей электронной томографии. Biol Cell. 2006; 98: 535–45 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1042/BC20060028.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

102.

Sato S, Sesay AK, держатель AA. Уникальная структура апикопластного генома малярийного паразита грызунов Plasmodium chabaudi chabaudi . Plos One. 2013; 8: e61778 PMID: 251. PMCID: PMC4418965. Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0061778.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

103.

Гарг А., Стейн А., Чжао В., Двиведи А., Фрутос Р., Корнильо Е., Мамун CB. Последовательность и аннотация апикопластного генома патогена человека Babesia microti .Plos One. 2014; 9: e107939 PMID: 25280009. PMCID: PMC4184790. Доступно по ссылке: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0107939.

PubMed PubMed Central Google Scholar

104.

Оборник М., Ванцова М., Лай Д.-Х., Яноушковец Дж., Килинг П.Дж., Лукеш Ю. Морфология и ультраструктура нескольких стадий жизненного цикла фотосинтетического родственника апикомплекса, Chromera velia . Протист. 2011; 162: 115–30 Доступно по адресу: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1434461010000453.

PubMed PubMed Central Google Scholar

105.

Мур Р.Б., Оборник М., Яноушковец Ю., Хрудимски Т., Ванцова М., Грин Д.Х. и др. Фотосинтетическая альвеолита, тесно связанная с апикомлексными паразитами. Природа. 2008; 451: 959–63 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/nature06635.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

106.

Oborník M, Modrý D, Lukeš M, Černotíková-Stříbrná E, Cihlář J, Tesařová M, et al. Морфология, ультраструктура и жизненный цикл Vitrella brassicaformis n. sp., n. gen., новый хромерид с Большого Барьерного рифа. Протист. 2012; 163: 306–23 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1434461011000939.

PubMed PubMed Central Google Scholar

107.

Яноусковец Дж., Горак А., Оборник М., Лукес Дж., Килинг П. Дж..Распространенное красное водорослевое происхождение апикомплексана, динофлагеллат и гетероконтов пластид. Proc Natl Acad Sci. 2010; 107: 10949–54 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1003335107.

PubMed PubMed Central Google Scholar

108.

Уилсон (Иэн) Р.Дж.М., Денни П.В., Прайзер П.Р., Рангачари К., Робертс К., Рой А., и др. . Полная генная карта пластидоподобной ДНК малярийного паразита Plasmodium falciparum .J Mol Biol. 1996. 261: 155–172. PMID: 8757284. Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S00222836960.

109.

Уилсон Р.Дж., Уильямсон Д.Х., Прайзер П. Малярия и другие апикомплексы: связь «растений». Infect Agents Dis. 1994; 3: 29–37 PMID: 7952925.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

110.

Gardner MJ, Hall N, Fung E, White O, Berriman M, Hyman RW, et al.Последовательность генома малярийного паразита человека Plasmodium falciparum . Природа. 2002; 419: 498–511. https://doi.org/10.1038/nature01097.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

111.

Jomaa H, Wiesner J, Sanderbrand S, Altincicek B, Weidemeyer C, Hintz M, et al. Ингибиторы немевалонатного пути биосинтеза изопреноидов как противомалярийные препараты. Наука. 1999; 285: 1573–6. https: // doi.org / 10.1126 / science.285.5433.1573 /.

CAS Статья PubMed Google Scholar

112.

Pillai S, Rajagopal C, Kapoor M, Kumar G, Gupta A, Surolia N. Функциональная характеристика β-кетоацил-ACP редуктазы (FabG) из Plasmodium falciparum . Biochem Biophys Res Commun. 2003; 303: 387–92 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X03003218.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

113.

Sato S, Clough B, Coates L, Wilson RJM. Ферменты для биосинтеза гема обнаружены как в митохондриях, так и в пластиде малярийного паразита Plasmodium falciparum . Протист. 2004; 155: 117–25 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1434461004701704.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

114.

Ke H, Sigala PA, Miura K, Morrisey JM, Mather MW, Crowley JR, et al. Путь биосинтеза гема важен для развития Plasmodium falciparum на стадии комара, но не на стадии крови.J Biol Chem. 2014; 289: 34827–37 Доступно по адресу: http://www.jbc.org/lookup/doi/10.1074/jbc.M114.615831.

PubMed PubMed Central Google Scholar

115.

van Schaijk BCL, Kumar TRS, Vos MW, Richman A, van Gemert G-J, Li T, et al. Биосинтез жирных кислот типа II необходим для развития спорозоитов Plasmodium falciparum в средней кишке комаров Anopheles . Эукариотическая клетка. 2014; 13: 550–9 Доступно по адресу: https: // ec.asm.org/content/13/5/550.

PubMed PubMed Central Google Scholar

116.

Воан А.М., О’Нил М.Т., Тарун А.С., Камарго Н., Фуонг TM, Али-АСИ и др. Синтез жирных кислот типа II необходим только для поздних стадий развития печеночных паразитов малярии. Cell Microbiol. 2009; 11: 506–20 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1462-5822.2008.01270.x.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

117.

Rathnapala UL, Goodman CD, McFadden GI. Новый генетический метод в Plasmodium berghei позволяет анализировать на стадии печени гены, необходимые для развития стадии комара, и демонстрирует, что синтез гема de novo необходим для развития стадии печени у малярийного паразита. Plos Pathog. 2017; 13: e1006396. PMID: 28617870. PMCID: PMC5472305. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006396.

118.

Yeh E, DeRisi JL. Химическое спасение малярийных паразитов, лишенных апикопласта, определяет функцию органелл на стадии крови Plasmodium falciparum .Plos Biol. 2011; 9: e1001138. PMID: 21

6. PMCID: PMC3166167. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001138.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

119.

Guggisberg AM, Amthor RE, Odom AR. Биосинтез изопреноидов у Plasmodium falciparum . Эукариотическая клетка. 2014; 13: 1348–59 Доступно по адресу: https://ec.asm.org/content/13/11/1348.

PubMed PubMed Central Google Scholar

120.

Кузуяма Т., Симидзу Т., Такахаши С., Сето Х. Фосмидомицин, специфический ингибитор 1-дезокси-d-ксилулозо-5-фосфатредуктоизомеразы немевалонатного пути биосинтеза терпеноидов. Tetrahedron Lett. 1998; 39: 7913–6 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403998017559.

CAS Google Scholar

121.

Wiesner J, Borrmann S, Jomaa H. Фосмидомицин для лечения малярии. Parasitol Res.2003; 90: S71–6 Доступно по адресу: http://link.springer.com/10.1007/s00436-002-0770-9.

PubMed PubMed Central Google Scholar

122.

Wiesner J, Henschker D, Hutchinson DB, Beck E, Jomaa H. Синергия in vitro и in vivo нового противомалярийного препарата фосмидомицина с клиндамицином. Антимикробные агенты Chemother. 2002; 46: 2889–94 Доступно по адресу: https://aac.asm.org/content/46/9/2889.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

123.

Clastre M, Goubard A, Prel A, Mincheva Z, Viaud-Massuart MC, Bout D и др. Метилэритритолфосфатный путь биосинтеза изопреноидов в кокцидиях: наличие и чувствительность к фосмидомицину. Exp Parasitol. 2007. 116: 375–84. https://doi.org/10.1016/j.exppara.2007.02.002.

CAS Статья Google Scholar

124.

Nair SC, Brooks CF, Goodman CD, Strurm A, McFadden GI, Sundriyal S, et al. Синтез предшественников изопреноидов апикопласта и молекулярные основы устойчивости к фосмидомицину у Toxoplasma gondii .J Exp Med. 2011; 208: 1547–59 Доступно по ссылке: https://rupress.org/jem/article/208/7/1547/41139/Apicoplast-isoprenoid-precursor-synthesis-and-the.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

125.

Baumeister S, Wiesner J, Reichenberg A, Hintz M, Bietz S, Harb OS, et al. Поглощению фосмидомицина эритроцитами, инфицированными Plasmodium и Babesia , способствуют новые пути проницаемости, индуцированные паразитами.Plos One. 2011; 6: e19334. PMID: 21573242. PMCID: PMC3087763. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019334.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

126.

Lell B, Ruangweerayut R, Wiesner J, Missinou MA, Schindler A, Baranek T. и др. Фосмидомицин, новое химиотерапевтическое средство от малярии. Антимикробные агенты Chemother. 2003; 47: 735–8 Доступно по адресу: https://aac.asm.org/content/47/2/735.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

127.

Тосо МА, Омото СК. Gregarina niphandrodes может не иметь как пластидного генома, так и органеллы. J Eukaryot Microbiol. 2007; 54: 66–72 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1550-7408.2006.00229.x.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

128.

He CY. Дефект сегрегации пластид у простейшего паразита Toxoplasma gondii . EMBO J. 2001; 20: 330–9 Доступно по адресу: http: // emboj.embopress.org/cgi/doi/10.1093/emboj/20.3.330.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

129.

Mathur V, Kolísko M, Hehenberger E, Irwin NAT, Leander BS, Kristmundsson Á, et al. Множественные независимые происхождения апикомлексаноподобных паразитов. Curr Biol. 2019; 29: 2936–2941.e5 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982219308644.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

130.

Xu Z, Li N, Guo Y, Feng Y, Xiao L. Сравнительный геномный анализ трех видов кишечника показывает снижение секретируемых детерминант патогенеза у бычьих специфичных и непатогенных видов Cryptosporidium . Microb Genomics. 2020; 6: e000379. PMID: 32416746. PMCID: PMC7371110. https://doi.org/10.1099/mgen.0.000379.

CAS Статья Google Scholar

131.

Ахан Дж., Талисуна А.О., Эрхарт А., Йека А., Тибендерана Дж. К., Балирейн Ф. Н. и др.Хинин, старый противомалярийный препарат в современном мире: роль в лечении малярии. Malar J. 2011; 10: 144 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1475-2875-10-144.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

132.

Росс Л.С., Фидок Д.А. Выяснение механизмов лекарственной устойчивости Plasmodium falciparum . Клеточный микроб-хозяин. 2019; 26: 35–47 Доступно по адресу: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1931312819302586.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

133.

Hyde JE. Малярия с лекарственной устойчивостью — открытие. FEBS J. 2007; 274: 4688–98 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1742-4658.2007.05999.x.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

134.

Cowman AF, Morry MJ, Biggs BA, Cross GA, Foote SJ.Аминокислотные изменения, связанные с устойчивостью к пириметамину в гене дигидрофолатредуктазы-тимидилатсинтазы Plasmodium falciparum . Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 9109–13 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.85.23.9109.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

135.

Петерсон Д.С., Валликер Д., Веллемс Т.Е. Доказательства того, что точечная мутация дигидрофолатредуктазы-тимидилатсинтазы придает устойчивость к пириметамину при малярии falciparum.Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 9114–8 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.85.23.9114.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

136.

Вальдеррамос С.Г., Фидок Д.А. Транспортеры, участвующие в устойчивости к противомалярийным препаратам. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 594–601 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165614706002240.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

137.

Ковман А.Ф., Галатис Д., Томпсон Дж. Отбор на устойчивость к мефлохину у Plasmodium falciparum связан с амплификацией гена pfmdr1 и перекрестной устойчивостью к галофантрину и хинину. Proc Natl Acad Sci. 1994; 91: 1143–7 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.91.3.1143.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

138.

Прайс Р.Н., Улеманн А.С., Брокман А., МакГриди Р., Эшли Е., Фаипун Л. и др.Устойчивость к мефлохину у Plasmodium falciparum и увеличение числа копий гена pfmdr1 . Ланцет. 2004; 364: 438–47 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673604167676.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

139.

Кастеллини М.А., Бугулишкис Дж.С., Каста Л.Дж., Бутц С.Е., Кларк А.Б., Кункель Т.А. и др. Устойчивость к лекарствам от малярии связана с дефектной репарацией несоответствия ДНК.Мол Биохим Паразитол. 2011; 177: 143–7 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166685111000697.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

140.

Trotta RF, Brown ML, Terrell JC, Geyer JA. Восстановление дефектной ДНК как потенциальный механизм быстрого развития лекарственной устойчивости у Plasmodium falciparum †. Биохимия. 2004; 43: 4885–91 Доступно по адресу: https://pubs.acs.org/doi/10.1021 / bi0499258.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

141.

Гамильтон В.Л., Клаессенс А., Отто Т.Д., Кекре М., Фэрхерст Р.М., Райнер Дж. С. и др. Крайняя ошибка мутации и высокое содержание AT в Plasmodium falciparum . Nucleic Acids Res. 2017; 45 (4): 1889–901. PMID: 27994033. PMCID: PMC5389722. https://doi.org/10.1093/nar/gkw1259.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

142.

Лю В., Ли И., Learn GH, Rudicell RS, Robertson JD, Keele BF и др. Происхождение малярийного паразита человека Plasmodium falciparum у горилл. Природа. 2010; 467: 420–5 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/nature09442.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

143.

Валкюнас Г., Илгунас М., Букаускайте Д., Фрагнер К., Вайссенбек Х., Аткинсон Т.Т. и др. Характеристика Plasmodium relictum , космополитического возбудителя птичьей малярии.Malar J. 2018; 17: 184 Доступно по адресу: https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-018-2325-2.

PubMed PubMed Central Google Scholar

144.

Гален С.К., Борнер Дж., Мартинсен Э.С., Шаер Дж., Остин С.К., Вест СиДжей и др. Полифилия Plasmodium : всесторонний филогенетический анализ паразитов малярии (отряд Haemosporida) выявил широко распространенный таксономический конфликт. R Soc Open Sci. 2018; 5: 171780 Доступно по адресу: https: // royalsocietypublishing.org / doi / 10.1098 / rsos.171780.

PubMed PubMed Central Google Scholar

145.

Темплтон Т.Дж., Асада М., Джиратанх М., Исикава С.А., Тиавсирисуп С., Сивакумар Т. и др. Малярийные паразиты копытных. Sci Rep.2016; 6: 23230 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/srep23230.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

146.

Молина-Круз А., Леманн Т., Кнёкель Дж.Могут ли кукурузные комары переносить малярию у человека? Trends Parasitol. 2013; 29: 530–7 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714001554.

Google Scholar

147.

Williamson KBB, Zain M. Предполагаемый кулициновый хозяин малярийных паразитов человека. Природа. 1937; 139: 714 Доступно по ссылке: https://academic.oup.com/trstmh/article-lookup/doi/10.1016/S0035-9203(37)-3.

Google Scholar

148.

Knöckel J, Molina-Cruz A, Fischer E, Muratova O, Haile A, Barillas-Mury C и др. Невозможное путешествие? Развитие Plasmodium falciparum NF54 в Culex quinquefasciatus . Plos One. 2013; 8: e63387. PMID: 23658824. PMCID: PMC3643899. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063387.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

149.

Смит Р.К., Бариллас-Мьюри К. Ооцисты Plasmodium : игнорируемые мишени иммунитета комаров.Trends Parasitol. 2016; 32: 979–90 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S14714301428.

Google Scholar

150.

Молина-Крус А., Зилверсмит М.М., Неафси Д.Е., Хартл Д.Л., Бариллас-Мьюри С. Переносчики комаров и глобализация малярии Plasmodium falciparum . Анну Рев Жене. 2016; 50: 447–65 Доступно по адресу: http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-genet-120215-035211.

CAS Google Scholar

151.

Маканга Б., Янгари П., Рахола Н., Ружерон В., Эльгеро Е., Боунденга Л. и др. Передача обезьяньей малярии и возможность передачи от обезьян к человеку в Африке. Proc Natl Acad Sci. 2016; 113: 5329–34 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/lookup/doi/10.1073/pnas.1603008113.

CAS Google Scholar

152.

Лю В., Сундарараман С.А., Лой Д.Е., Learn GH, Li Y, Plenderleith LJ, et al. Мультигеномное разграничение видов Plasmodium из подрода Laverania , заражающих диких шимпанзе и горилл.Genome Biol Evol. 2016; 8: 1929–39 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/gbe/article-lookup/doi/10.1093/gbe/evw128.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

153.

Тейлор Д.В., Уэллс Р.А., Верн А., Розенберг Ю.Дж., Фогель С., Диггс К.Л. Паразитологические и иммунологические исследования экспериментальной инфекции Plasmodium falciparum у незапленэктомированных шимпанзе ( Pan troglodytes ). Am J Trop Med Hyg.1985; 34: 36–44 Доступно по адресу: http://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.1985.34.36.

CAS Google Scholar

154.

Криф С., Эскаланте А.А., Пачеко М.А., Мугиша Л., Андре С., Халбвакс М. и др. О разнообразии паразитов малярии у африканских обезьян и происхождении Plasmodium falciparum из Бонобо. Plos Pathog. 2010; 6: e1000765. PMID: 20169187. PMCID: PMC2820532. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000765.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

155.

Prugnolle F, Durand P, Neel C, Ollomo B, Ayala FJ, Arnathau C, et al. Африканские человекообразные обезьяны являются естественными хозяевами множества родственных видов малярии, в том числе Plasmodium falciparum . Proc Natl Acad Sci. 2010; 107: 1458–63 Доступно по адресу: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.00107.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

156.

Отто Т.Д., Гилабер А., Креллен Т., Беме У., Арнатау С., Сандерс М. и др. Геномы всех известных представителей подрода Plasmodium указывают на пути заражения вирулентной малярией человека. Nat Microbiol. 2018; 3: 687–97 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41564-018-0162-2.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

157.

Нианг М., Бей А.К., Маднани К.Г., Пелли С., Данква С., Канжи У и др. STEVOR — это связывающий эритроциты белок Plasmodium falciparum , который опосредует инвазию и розетку мерозоитов.Клеточный микроб-хозяин. 2014; 16: 81–93 Доступно по ссылке: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1931312814002182.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

158.

Plenderleith LJ, Liu W., MacLean OA, Li Y, Loy DE, Sundararaman SA, et al. Адаптивная эволюция RH5 у обезьян Plasmodium видов подрода Laverania . mBio. 2018; 9: e02237–17 PMID: 29362238. PMCID: PMC5784257. Доступно по адресу: https: // mbio.asm.org/content/9/1/e02237-17. По состоянию на 7 сентября 2020 г.

159.

Proto WR, Siegel SV, Dankwa S, Liu W, Kemp A, Marsden S, et al. Адаптация Plasmodium falciparum к человеку связана с потерей специфичного для обезьян лиганда инвазии эритроцитов. Nat Commun. 2019; 10: 4512 Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41467-019-12294-3.

PubMed PubMed Central Google Scholar

160.

Мита Т., Танабе К., Кита К.Распространение и эволюция лекарственной устойчивости Plasmodium falciparum . Parasitol Int. 2009; 58: 201–9 Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S138357690

06.

CAS Google Scholar

161.

Эшли Э.А., Дорда М., Фэрхерст Р.М., Амаратунга С., Лим П., Суон С. и др. Распространение устойчивости к артемизинину у Plasmodium falciparum малярии. N Engl J Med. 2014; 371: 411–23 Доступно по: http: // www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1314981.

PubMed PubMed Central Google Scholar

162.

Wellems TE, Plough CV. Малярия, устойчивая к хлорохину. J Infect Dis. 2001; 184: 770–6 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/jid/article-lookup/doi/10.1086/322858.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

163.

Fritz ML, Walker ED, Miller JR, Severson DW, Dworkin I.Дивергентные предпочтения хозяев для наземных и подземных комаров Culex pipiens и их гибридных потомков. Med Vet Entomol. 2015; 29: 115–23 Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1111/mve.12096.

CAS Google Scholar

164.

Хан М.Б., Эйзен Л., Макаллистер Дж., Сэвидж Х.М., Мутеби Дж.П., Эйзен Р.Дж. Обновленные данные о распространении Aedes (Stegomyia) aegypti и Aedes (Stegomyia) albopictus (Diptera: Culicidae) в США, 1995–2016 гг.J Med Entomol. 2017; 54: 1420–4 Доступно по адресу: https://academic.oup.com/jme/article/54/5/1420/3868585.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Факты о малярии

1. Название и природа возбудителя

Малярия — это острое или подострое инфекционное заболевание, вызываемое одним из четырех видов простейших из рода Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale или P.malariae , в основном передается комарами Anopheles . Иногда передача происходит при переливании крови, трансплантации органов, совместном использовании игл или врожденным путем от матери к плоду.

Малярия — одна из основных мировых проблем общественного здравоохранения, вызывающая 350–500 миллионов инфекций во всем мире и примерно 1 миллион смертей ежегодно. Передача малярии происходит на больших территориях Центральной и Южной Америки, Африки, Азии, Восточной Европы и южной части Тихого океана. В эндемичных районах, таких как тропическая Африка, заболеваемость малярией выше среди детей младше пяти лет из-за низкого приобретенного иммунитета.

2. Клинические особенности

Клинические проявления малярии во многом зависят от характера и интенсивности передачи малярии в районе проживания, что определяет степень приобретенного защитного иммунитета и, в свою очередь, клинический профиль болезни.

Инкубационный период в основном колеблется от 7 до 15 дней, но наблюдались длительные инкубационные периоды в несколько месяцев, в зависимости от пациентов и видов Plasmodium . Малярия характеризуется лихорадкой и гриппоподобными симптомами, включая озноб, головную боль, миалгию и недомогание; эти симптомы могут возникать через определенные промежутки времени.Малярия может быть связана с анемией и желтухой, а инфекций P. falciparum могут вызывать судороги, спутанность сознания, почечную недостаточность, кому и смерть, особенно у детей младшего возраста.

3. Трансмиссия

3.1 Резервуар

Животных резервуара для паразитов малярии нет; это чисто человеческое заболевание.

3,2 Режим передачи

Все четыре вида людей Plasmodium передаются через укус инфицированной самки комара Anopheles .Около 60–100 видов анофелинов в мире способны переносить малярию.

Инфицированные люди остаются заразными для комаров до тех пор, пока они несут зрелые гаметоцитарные формы плазмодия. Этот период зависит от вида Plasmodium , иммунного статуса пациентов и проводимого лечения; в эндемичных районах он обычно длится несколько недель.

3.3 Группы риска

В эндемичных районах к группам населения, подвергающимся более высокому риску тяжелой формы малярии, относятся дети в возрасте до пяти лет и беременные женщины.В нестабильных или малоэндемичных районах, а также среди путешественников из немалярийных регионов риску подвержены люди любого возраста.

4. Меры профилактики

Профилактика малярии в настоящее время основана на двух взаимодополняющих методах: химиопрофилактике и защите от укусов комаров. Хотя несколько вакцин против малярии находятся в стадии разработки, ни одна из них еще не доступна.

4.1 Химиопрофилактика

В Европе химиопрофилактика малярии предназначена только для путешественников в эндемичные по малярии страны, которые разделены на три (или четыре) группы, чтобы определить, какое лекарство рекомендуется для химиопрофилактики.Выбор лекарств зависит от пункта назначения, продолжительности потенциального контакта с переносчиками, характера устойчивости к паразитам, уровня и сезонности передачи, возраста и беременности. В эндемичных странах химиопрофилактика также может быть рекомендована для автохтонных детей раннего возраста и беременных женщин, в зависимости от уровня эндемичности и сезонности передачи.

4.2 Меры индивидуальной защиты от укусов комаров

Из-за того, что большинство комаров Anopheles питаются ночью, малярия передается преимущественно ночью.Меры индивидуальной защиты для снижения риска укусов комаров включают использование противомоскитных сеток (предпочтительно сеток, обработанных инсектицидами), сон или отдых в закрытых помещениях или помещениях с кондиционированием воздуха, ношение одежды, закрывающей большую часть тела, и использование средства от комаров в соответствии с инструкциями, указанными на этикетке продукта.

4.3 Борьба с комарами

Меры борьбы с переносчиками зависят от видов переносчиков, биологии комаров, эпидемиологического контекста, стоимости и приемлемости для населения.Основные текущие меры сосредоточены на сокращении контактов между комарами и людьми, уничтожении личинок за счет рационального природопользования и использования ларвицидов или личинок комаров-хищников, а также уничтожения взрослых комаров путем распыления остатков внутри помещений и обработанных инсектицидами надкроватных сеток.

5. Диагностика

Золотым стандартом лабораторного подтверждения малярии остается идентификация малярийных паразитов в мазках крови. Альтернативные методы лабораторной диагностики включают: 1) обнаружение антигена с помощью быстрых диагностических тестов, полезную альтернативу в ситуациях, когда надежный микроскопический диагноз недоступен; 2) молекулярная диагностика, которая более точна, чем микроскопия, но также более дорога и (в настоящее время все еще) требует наличия специализированной лаборатории; и 3) серология с использованием непрямой иммунофлуоресценции (IFA) или иммуноферментного анализа (ELISA).Серология не выявляет текущую инфекцию, а скорее измеряет прошлый опыт малярии.

6. Ведение и лечение

Хотя малярия может быть смертельной, болезни и смерть от малярии в значительной степени можно предотвратить. Ранняя диагностика и быстрое лечение являются основными элементами борьбы с малярией. Политика противомалярийного лечения различается в зависимости от страны и зависит от эпидемиологии заболевания, передачи, характера лекарственной устойчивости и политического и экономического контекста.Универсальной схемы лечения не существует. Лекарства, доступные в настоящее время для лечения малярии, включают хлорохин, амодиахин, примахин, сульфадоксин-пириметамин, мефлохин, атоваквон-прогуанил, хинин, доксициклин и производные артемизина, часто используемые в комбинированной терапии.

7. Ключевые области неопределенности

Исследования эффективной вакцины являются предметом постоянных международных усилий. Диагностика, обеспечивающая быстрое обнаружение инфекции, а также устойчивости паразита к имеющимся лекарствам и устойчивости переносчика к имеющимся инсектицидам, также находится в центре внимания продолжающихся исследований.

8. Список литературы

Baird JK. Эффективность противомалярийных препаратов. N Engl J Med 2005; 352: 1565-77.

Матущевский и Мюллер .. Вакцины против малярии — новости. FEBS J 2007; 274 (18): 4680-7.
Шанкс Г.Д., Эдштейн М.Д. Современная химиопрофилактика малярии. Наркотики 2005; 65: 2091-110.

ВОЗ. Борьба с переносчиками малярии и личная защита. Отчет исследовательской группы ВОЗ, Серия технических отчетов ВОЗ, 2006 г .; № 936.

ВОЗ. Международные путешествия и здоровье.Женева: издание ВОЗ; 2007.

Жизненный цикл малярийных паразитов | Инициатива PATH по вакцине против малярии

Малярийный паразит развивается как у людей, так и у самок комаров Anopheles . Размер и генетическая сложность паразита означает, что каждая инфекция представляет тысячи антигенов (белков) для иммунной системы человека.

Паразит также проходит несколько этапов жизни, даже находясь в организме человека-хозяина, представляя разные антигены на разных этапах своего жизненного цикла.Было сложно понять, какие из них могут быть полезной мишенью для разработки вакцины. Кроме того, паразит разработал серию стратегий, которые позволяют ему сбивать с толку, скрывать и дезориентировать иммунную систему человека.

1. Заражение малярией начинается, когда инфицированная самка комара Anopheles кусает человека, вводя в кровоток паразитов Plasmodium в форме спорозоитов.
   
2. Спорозоиты быстро проникают в печень человека.
   
3. Спорозоиты размножаются бесполым путем в клетках печени в течение следующих 7-10 дней, не вызывая никаких симптомов.
   
4. В модели на животных паразиты в форме мерозоитов высвобождаются из клеток печени в пузырьках, проходят через сердце и попадают в легкие, где оседают в капиллярах легких. Везикулы в конечном итоге распадаются, освобождая мерозоиты для перехода в фазу их развития в крови. *
   
5. В кровотоке мерозоиты вторгаются в красные кровяные тельца (эритроциты) и снова размножаются, пока клетки не лопнут.Затем они вторгаются в другие эритроциты. Этот цикл повторяется, вызывая лихорадку каждый раз, когда паразиты высвобождаются и вторгаются в клетки крови.
   
6. Некоторые инфицированные клетки крови выходят из цикла бесполого размножения. Вместо того чтобы размножаться, мерозоиты в этих клетках развиваются в половые формы паразита, называемые гаметоцитами, которые циркулируют в кровотоке.
   
7. Когда комар кусает инфицированного человека, он поглощает гаметоциты, которые в дальнейшем развиваются в зрелые половые клетки, называемые гаметами.
   
8. Оплодотворенные женские гаметы развиваются в активно движущиеся оокинеты, которые проникают сквозь стенку средней кишки комара и образуют ооцисты на внешней поверхности.
   
9. Внутри ооцисты развиваются тысячи активных спорозоитов. В конечном итоге ооциста лопается, высвобождая в полость тела спорозоиты, которые попадают в слюнные железы комара.
   
10. Цикл заражения человека начинается снова, когда комар кусает другого человека.

* Baer K, Klotz C, Kappe SH, et al.Высвобождение мерозоитов Plasmodium yoelii из печени в микрососуды легких. Патогены PLoS . 2007; (11): e171.

Структура повторяющихся белков малярийного паразита с вкраплениями Plasmodium

Значение

Паразиты Plasmodium , вызывающие малярию, реплицируются в клетках крови инфицированного хозяина. Эти паразиты отправляют небольшое количество белков на инфицированные поверхности клеток крови, позволяя им связывать молекулы хозяина, но также рискуя их обнаружением иммунной системой хозяина.Эти белки разделились на большие семейства, что позволяет паразиту избежать обнаружения с помощью антигенной вариации. Наиболее распространенным из этих семейств является семейство белков Plasmodium с -чередующимися повторами (PIR). Здесь мы представляем структуру белка PIR, раскрывая архитектуру его эктодомена и показывая, как он диверсифицировался. Наконец, мы используем методы на основе структуры, чтобы понять, какие небольшие семейства вариантов поверхностных антигенов являются PIR, и понять их эволюцию среди малярийных паразитов.

Abstract

Смертельные симптомы малярии проявляются в результате размножения паразитов Plasmodium в клетках крови. Члены нескольких вариантов семейств поверхностных белков экспрессируются на инфицированных поверхностях клеток крови. Из них самыми крупными и наиболее распространенными являются белки Plasmodium с -чередующимися повторами (PIR) с более чем 1000 вариантов в некоторых геномах. Их функции загадочны, но дифференциальная экспрессия гена pir ассоциируется с острой или хронической инфекцией на модели малярии у мышей.Принадлежность к суперсемейству PIR и включение в семейство вариантов поверхностных белков Plasmodium falciparum , таких как RIFINs и STEVORs, является спорным. Здесь мы раскрываем структуру внеклеточного домена PIR из Plasmodium chabaudi . Мы используем структурно-ориентированный анализ последовательностей и молекулярное моделирование, чтобы показать, что эта складка обнаруживается в белках PIR от малярийных паразитов, инфицированных мышами и людьми. Более того, мы показываем, что RIFIN и STEVOR не являются PIR.Это исследование дает структурное определение PIR и молекулярную основу для понимания их эволюции.

Симптомы малярии проявляются в результате размножения паразитов Plasmodium в крови. Это богатая среда, изобилующая питательными веществами, необходимыми для роста и обеспечивающая возможность передачи инфекции кровососущими насекомыми. Однако кровь также содержит большую часть механизмов иммунной защиты хозяина. Чтобы выжить в условиях иммунной атаки, паразиты Plasmodium эволюционировали и реплицировались, будучи скрытыми в клетках-хозяевах.На поверхности клеток-хозяев экспонируется лишь несколько белков паразитов, и они в основном разрослись в большие семейства белков, что позволяет использовать стратегию выживания популяции, основанную на антигенной изменчивости (1, 2).

Наиболее изученным из семейств поверхностных белков инфицированных эритроцитов является PfEMP1, члены которого взаимодействуют с эндотелиальными рецепторами человека, заставляя инфицированные эритроциты прилипать к сосудистой сети вдали от клиренса селезенки (1, 3, 4). Однако PfEMP1 обнаружены только в Plasmodium falciparum и близком к нему Laverania .Среди видов Plasmodium более распространены семейства малых вариантных поверхностных антигенов (VSA) (1). К ним относятся CIR Plasmodium chabaudi (5) и VIR Plasmodium vivax (6), часто известные как « Plasmodium -смешанные повторы» (PIR) (7). PIR могут быть очень многочисленными, с тысячами членов в некоторых геномах (8). Однако неясно, являются ли некоторые семейства небольших VSA из Laverania и более отдаленно родственных видов Plasmodium частью суперсемейства PIR.Например, RIFIN и STEVOR P. falciparum (9⇓ – 11) были предложены как PIR из-за их размеров, клеточного положения и наличия общих элементов последовательности в интронных областях их генов (12). Однако различия в структуре генов и низкая идентичность белковых последовательностей делают это отнесение сомнительным (7). Являются ли маленькие VSA частью более крупного суперсемейства со связанными функциями, или это разные семейства белков с разными ролями?

Также неясно, повсеместно ли обнаруживаются маленькие VSA на инфицированных поверхностях эритроцитов.Исследования обнаружили PIR на поверхности клеток крови, инфицированных P. vivax (6), Plasmodium yoelii (13) и Plasmodium berghei (14), или рядом с ними. Точно так же RIFIN и STEVOR были локализованы на поверхности эритроцитов, инфицированных P. falciparum (10, 15–17). Действительно, естественное инфицирование P. vivax индуцирует антитела, нацеленные на ВИР (18), в то время как необычные антитела, нацеленные на RIFIN, обнаруженные у взрослых в эндемичных по малярии регионах Африки, также распознают инфицированные эритроциты (19–21).Эти исследования предполагают, что маленькие VSA представляют собой молекулы поверхности инфицированных клеток крови, и указывают на то, что произошло расширение и диверсификация семей, что позволило им претерпеть антигенные изменения. Однако другие исследования поставили под сомнение универсальность этой модели, указав внутриклеточное расположение некоторых небольших VSA (22–24) или показав, что они экспрессируются на других стадиях жизненного цикла паразита, включая мерозоиты или гаметоциты (23, 25 № – 27). Привела ли диверсификация этих небольших семейств VSA к их использованию на разных этапах жизненного цикла и в разных клеточных местоположениях во время инфекции?

Ряд недавних исследований показывают, что небольшие VSA выполняют важные функции.Во-первых, P. chabaudi , введенные мышам через укус комара, менее вирулентны, чем те, которые вводятся путем прямой инъекции инфицированной крови (28). Основные различия в экспрессии генов у этих паразитов заключаются в репертуаре генов cir с более широким диапазоном из генов cir , экспрессируемых при передаче комаров (28). Различные гены cir также транскрибируются во время хронической фазы инфекции, передаваемой комарами P. chabaudi , по сравнению с генами, экспрессируемыми во время острой фазы (29).При пассировании на наивных мышах эти хронические паразиты более вирулентны, чем паразиты от острой стадии инфекции. Действительно, более вирулентный штамм P. chabaudi , PcCB, экспрессирует больше генов pir , связанных с хронической инфекцией, чем менее вирулентный штамм PcAS (30). Эти данные в совокупности указывают на пока неизвестную роль PIR в модулировании вирулентности инфекции. Один из возможных механизмов у некоторых видов Plasmodium может заключаться в адгезии инфицированных клеток в сосудистой сети, что позволяет избежать клиренса селезенки.Действительно, предполагается, что ВИР из P. vivax заставляют инфицированные ретикулоциты прикрепляться к эндотелиальным рецепторам, включая ICAM-1 (22, 31), в то время как RIFIN и STEVOR могут вызывать прикрепление инфицированных эритроцитов к неинфицированным эритроцитам, взаимодействуя с группой крови. антигены или гликофорин С (16, 32). В качестве альтернативы было показано, что подгруппы RIFIN взаимодействуют с ингибирующими иммунными рецепторами человека, такими как LILRB1 и LAIR1 (17). LILRB1-связывающие RIFIN имитируют естественный лиганд LILRB1, MHC класса I, позволяя RIFIN ингибировать маркеры активации естественных клеток-киллеров, что, скорее всего, снижает клиренс паразитов (33).Эти исследования предполагают широкую роль малых VSA как у млекопитающих, так и у насекомых-хозяев.

Важная роль, которую играют различные небольшие VSA, подчеркивает необходимость более детального понимания этих загадочных семейств белков паразитов. В частности, являются ли они членами одного и того же суперсемейства Plasmodium , эволюционировавшего для выполнения аналогичных функций во время инфекции, или небольшие VSA представляют разные семейства белков с разными ролями? Чтобы исследовать этот вопрос, мы определили структуру внеклеточного домена белка CIR из P.chabaudi . Мы сравнили эту структуру со структурой вариабельного домена LILRB1-связывающего RIFIN (33) и использовали структурно-управляемый анализ последовательности, чтобы предсказать, какие небольшие VSA являются частью суперсемейства PIR. Это обеспечивает основу для понимания функции и эволюции белка PIR.

Результаты

Структура

PIR белкового эктодомена P. chabaudi .

Чтобы определить структуру члена семейства PIR, мы сосредоточили внимание на белках из P.chabaudi, часто называют CIR. Они состоят из N-концевого внеклеточного домена размером от 28 кДа (236 остатков) до 133 кДа (1331 остаток) в штамме AS. Затем следует предсказанная трансмембранная спираль и небольшой внутриклеточный пептид. Мы оценили экспрессию панели из семи меньших эктодоменов CIR ( SI, приложение , рис. S1). Пять из них были экспрессированы в клетках HEK293F и подверглись испытаниям по кристаллизации. Кристаллы, сформированные для ПЧАС_1200500, содержали три копии в асимметричном блоке.Был собран полный набор данных до 2,15 Å, и структура была определена фазированием Sulphur-SAD с использованием аномального рассеяния от атомов серы, обнаруженных в пяти дисульфидных связях и шести остатках метионина в каждом мономере (рис. 1 A и SI. Приложение , Таблица S1). Полная модель была построена для остатков от 5 до 242. Еще 20 остатков, которые соединяют эктодомен с предсказанной трансмембранной спиралью, отсутствуют на С-конце, что позволяет предположить, что этот домен связан с мембраной через гибкий, неупорядоченный линкер.Действительно, предполагается, что остатки с 242 по 258 неупорядочены (Fig. 1 B ).

Рис. 1.

Структура PIR-белка P. chabaudi . ( A ) Структура эктодомена белка CIR из PCHAS_1200500 показана в радужном представлении, причем N-конец показан синим, а C-конец — красным. ( B ) Схема полного CIR-белка PCHAS_1200500, показывающая эктодомен (радуга) и трансмембранную спираль (TM; фиолетовый). Под схемой находится линия, представляющая предсказанный беспорядок в домене, с неупорядоченными областями красного цвета.( C ) Структура домена CIR, представленного в виде проволоки, с толщиной, масштабированной в соответствии с кристаллографическим B-фактором этой области модели. Широкие красные области проволоки указывают на более неупорядоченные области белкового домена.

CIR-эктодомен принимает компактную α-спиральную структуру, организованную в два отдельных кластера спиралей (Fig. 1 A ). Он не использует ту же структуру, что и известные поверхностные белковые модули Plasmodium , такие как домены DBL и CIDR, обнаруженные в белках PfEMP1, и сервер DALI не идентифицировал аналогичный белок известной структуры.N-концевая половина эктодомена образована из пяти плотно упакованных спиралей, соединенных длинными петлями, в значительной степени лишенными вторичной структуры. Это упирается в С-концевую часть эктодомена, которая сложена в виде кластера из трех параллельных спиралей, соединенных короткими петлями. С-конец складки состоит из длинного участка остатков, лишенного вторичной структуры, идущего рядом с двумя последними спиралями. Пять дисульфидных связей стабилизируют складку, подтверждая гипотезу о том, что CIR являются поверхностными белками, поскольку дисульфидные связи характерны для белков, находящихся в окислительной внеклеточной среде.Две дисульфидные связи лежат внутри петли между первой и второй спиралями, а третья связь стабилизирует петлю между спиралями 2 и 3. Последние две дисульфидные связи связывают спирали внутри ядра домена, причем одна связывающая спирали 1 и 6. и другие связывающие спирали 7 и 8.

Предполагается, что эктодомен CIR связан с мембранами через С-концевую трансмембранную спираль. На поверхности напротив этого места прикрепления преобладает длинная петля, которая связывает спирали 1 и 2.Это одна из наиболее гибких областей домена, содержащая остатки с наивысшими кристаллографическими B-факторами (рис. 1 C ). Кроме того, две копии домена в асимметричной единице кристалла имеют недостающую плотность в этой области, при этом в цепи B отсутствуют остатки с 45 по 48, а в цепи C отсутствуют остатки с 25 по 29, что снова указывает на гибкость. Другие области с более высокими B-факторами включают петли, связывающие спирали 4 и 5 и спирали 6 и 7, обе лежащие на одной стороне домена.Для любых белков CIR, обнаруженных на инфицированных эритроцитах, эта поверхность будет наиболее уязвима для иммунной системы. С нарушением, снижающим вероятность прикрепления антител, это предполагает, что гибкие и неупорядоченные последовательности эволюционировали на этой открытой поверхности, чтобы снизить вероятность иммунного обнаружения.

Разнообразие и сохранение в белках CIR.

Чтобы понять степень диверсификации белков CIR, мы проанализировали все 198 последовательностей CIR из штамма AS P.chabaudi , совместив их со структурой PCHAS_1200500. Консервационный логотип для последовательностей, выровненных таким образом, идентифицировал большинство консервативных остатков как цистеины или ароматические остатки, обнаруживаемые преимущественно на спиралях (фиг. 2 A ). Энтропия последовательности Шеннона, которая учитывает химические свойства боковых цепей аминокислот при оценке химической консервации, была рассчитана для каждого остатка, и эти оценки были нанесены на структуру PCHAS_1200500 (рис.2 В ). Большинство химически хорошо консервативных остатков с низкой энтропией было обнаружено в ядре белка, что стабилизирует упаковку спиралей и указывает на сохранение складки белка. Две дисульфидные связи, соответствующие Cys12-Cys165 и Cys42-Cys52, также были хорошо законсервированы. Напротив, поверхность белка не проявляет консервативности, как можно было бы ожидать для семейства антигенно отличных белков под иммунным давлением. Это отсутствие консервативности особенно заметно как в последовательности, так и в длине поверхностных петель, соединяющих спирали (рис.2). Это напоминает домены DBL и CIDR паразитов Plasmodium , которые также имеют консервативные ароматические соединения ядра и дисульфидные связи для стабилизации их складки, демонстрируя при этом большую диверсификацию на поверхности (34–37).

Рис. 2.

Сохранение и разнообразие белков CIR. ( A ) Все последовательности CIR из штамма AS P. chabaudi были сопоставлены со структурой PCHAS_1200500, и был создан логотип последовательности, пронумерованный в соответствии с PCHAS_1200500.( B ) Остатки, наиболее химически консервативные в отношении белков CIR штамма AS, показаны в виде палочек. Остатки имеют цветовую кодировку по энтропии Шеннона: от 0,75 до 1,0 желтым, от 0,5 до 0,75 оранжевым и <0,5 красным. Более низкая энтропия последовательности указывает на большее сохранение химических свойств боковой цепи. ( C ) Таблица длин петель и линкера между складкой домена PIR и трансмембранной спиралью. ( D ) Прогнозирование нарушения (оценка PONDR) для членов подсемейств белков CIR S7 и L1, в каждом случае представляя белок, ближайший по последовательности к логотипу последовательности для этого семейства белков, PCHAS_0500200 для семейства S7 и PCHAS_0601000 для Семья L1.Прогнозирование расстройства, определенное с помощью PONDR, наносится на график в зависимости от количества остатков. Ниже графиков представлены два белка, на которых домен белка PIR показан в виде радуги, а трансмембранная спираль — фиолетовым цветом.

Основной домен белка PIR начинается в пределах пяти остатков от N-конца каждого из этих 198 белков CIR. Однако существуют значительные различия в длине и природе линкера между этим доменом и трансмембранной спиралью, который составляет от 18 до 1117 остатков.CIR ранее были разделены на семейство S и семейство L, причем длина линкера является основным различием между этими группами (рис. 2 D и SI, приложение , рис. S2). Например, в подсемействе S7 CIR, которое содержит PCHAS_1200500 и связано с острой инфекцией (29), этот линкер составляет от 20 до 68 остатков, в среднем всего 37 остатков. Напротив, в семействе L1, экспрессия которого связана с при хронической инфекции он обычно намного длиннее, от 59 до 1117 остатков, в среднем 533.Анализ с использованием пяти различных предикторов белкового нарушения предполагает, что эта часть эктодомена в значительной степени неупорядочена во всех классах белков CIR (рис. 2 D и SI, приложение , рис. S2). Это указывает на то, что эктодомены всех CIR имеют сходную архитектуру со структурно консервативной, но разнородной по последовательностям N-концевой складкой, соединенной с трансмембранной спиралью через гибкий линкер с высокой вариабельностью длины.

Какие другие семейства белков плазмодия имеют общую белковую складку PIR?

Затем мы спросили, сохраняется ли свёртка белка CIR в небольших VSA, используя структурную проницательность для определения суперсемейства PIR.Сравнение структуры CIR с нашей структурой вариабельного домена RIFIN (PF3D7_1254800) (33) выявило очень разные архитектуры (рис. 3 A ). RIFIN в основном представляют собой небольшие белки от 30 до 50 кДа с N-концевым полуконсервным доменом и C-концевым вариабельным доменом, за которым следует предполагаемая трансмембранная спираль (32, 38). Было высказано предположение, что гидрофобная область, лежащая между вариабельным и константным доменами, действует как вторая трансмембранная спираль, но недавние исследования показывают, что она более вероятно является частью эктодомена (32, 38, 39).Вариабельный домен RIFIN состоит из трех ядер α-спирали, украшенных сложными петлями, которые включают сайт связывания LILRB1. Эта структура больше всего напоминает три С-концевые спирали белка CIR; однако топология и расположение этих спиралей не совпадают. Также маловероятно, что N-концевой консервативный домен RIFIN структурно подобен структуре белка CIR из-за разницы в размерах. В то время как домен белка CIR PCHAS_1200500 состоит из 241 остатка, N-концевой домен RIFIN 1254800 имеет длину всего 124 остатка.Следовательно, складка эктодомена CIR слишком велика для размещения внутри консервативного домена RIFIN. Эти находки предполагают, что RIFINs и CIRs не являются структурно эквивалентными, а скорее представляют собой два разных класса поверхностных белков Plasmodium .

Рис. 3.

Определение принадлежности к суперсемейству белков PIR на основе структуры. ( A ) Сравнение структуры эктодомена белка CIR со структурой вариабельного домена RIFIN (RIFIN _V ).Оба показаны в виде радуги от конца N (синий) до конца C (красный). На верхней правой панели показаны схемы этих двух белков с номерами, соответствующими положению в последовательности белка. Оба имеют трансмембранную спираль, представленную в виде пурпурной коробки, рядом с С-концом. RIFIN имеет переменную область (V; представление радуги) и постоянную область (C; бледно-голубой). ( B ) Оценки достоверности Phyre2 для моделирования малых VSA из разных видов Plasmodium с использованием известных структур белка CIR, его C-концевой доли (CIR _C : остатки от 152 до 241), его N-концевого доли (CIR _N : остатки с 4 по 151) или против домена RIFIN _v .Пунктирная линия представляет предел отсечения высокой достоверности 95%, а полосы ошибок показывают диапазон оценок, полученных из 10 примеров каждого моделированного белка PIR. ( C ) Модель внеклеточного домена белка PIR P. yoelii , PY17X_094500, на основе структуры CIR. Остатки с энтропией свойств от 0,75 до 1,0 выделены желтым цветом, от 0,5 до 0,75 — оранжевым, а с <0,5 - красным. Две дисульфидные связи, общие со структурой белка CIR, показаны фиолетовым цветом с помеченными соответствующими остатками цистеина.

Далее мы стремились определить, будут ли другие небольшие VSA, которые еще не были структурно охарактеризованы, использовать ту же складку, что и CIR или RIFIN. Мы изучили различные небольшие последовательности VSA из группы Vinckeia , заражающей грызунов, клады Plasmodium , инфицированной обезьянами и людьми, видов Laverania , инфицированных грызунами и птицами, с целью выявления видов Plasmodium . обзор эволюционного дерева Plasmodium ( SI Приложение , рис.S3). Для каждого семейства белков мы выбрали 10 последовательностей, выбранных для представления диапазона разнообразия последовательностей ( SI, приложение , рис. S3). Они были проанализированы с помощью потоковой передачи на основе структуры с использованием Phyre2 (40), генерирования моделей гомологии и предоставления оценки, которая представляет уверенность в сгенерированной модели (рис. 3 B и SI, приложение , рис. S3). Перенос 10 CIR с разными последовательностями в структуру PCHAS_1200500 сгенерировал модели с показателем достоверности Phyre2, равным 100%, что поддерживает сохранение этой складки среди PIR из P.chabaudi . Напротив, наложение 10 RIFIN с различными последовательностями на структуру PCHAS_1200500 дало средний балл достоверности только 1% (диапазон от 0,1 до 2,6%), поскольку RIFIN не разделяют складку белка CIR.

Чтобы определить, сохраняется ли складка в небольших VSA из других видов Plasmodium , инфицированных грызунами, мы выбрали белки из P. berghei и P. yoelii . В каждом случае Phyre2 генерировал молекулярные модели, основанные на наложении этих последовательностей на структуру PCHAS_1200500, со значениями достоверности 98.От 94 до 100%, что сильно указывает на консервативную складку (рис. 3 B и SI, приложение , рис. S3). Чтобы выявить степень сохранности VSA P. berghei и P. yoelii , мы также сгенерировали логотипы последовательностей для 135 P . белков berghei и 1011 белков P. yoelii , что позволяет сравнивать их с логотипами последовательностей для CIR. Нанесение их на модели гомологии показало, что P. berghei и P.yoelii VSA имеют общие характеристики консервативных последовательностей с CIR, включая сохранение двух дисульфидных связей, эквивалентных консервативным дисульфидным связям C12-C165 и C42-C52 в CIR, а также сохранение гидрофобных остатков, обнаруженных в ядре домена (рис. 3). C и SI Приложение , рис. S4). Эти данные показывают, что весьма вероятно, что VSA P. berghei и P. yoelii имеют ту же глобальную структуру, что и CIR P. chabaudi , и являются частью того же семейства белков PIR.

Затем мы провели такой же анализ с VSA от малярийных паразитов, заражающих человека, P. vivax , Plasmodium malariae , Plasmodium ovale и Plasmodium knowlesi . Десять из этих белков были нанизаны на структуру PCHAS_1200500 в Phyre2, и были получены оценки. В каждом случае средний балл превышал 95% -ный предел для модели с высокой степенью достоверности; 97,9% для P. vivax , 97,7% для P. malariae , 98.3% для P. ovale и 98,7% для P. knowlesi (рис. 3 и SI Приложение , рис. S3). Эти данные показывают, что небольшие VSA из этих кладов, заражающих грызунов и обезьян, являются частью суперсемейства PIR и имеют общую общую архитектуру.

Затем мы исследовали небольшие VSA из P. falciparum . Как описано выше, нанесение 10 различных последовательностей P. falciparum RIFIN на структуру CIR дало средний балл 1%, что свидетельствует об отсутствии структурного сходства (рис.3 B ), что согласуется с нашим сравнением структуры CIR со структурой вариабельного домена RIFIN (рис. 3 A ). Однако для постоянного домена RIFIN нет структуры. Поскольку он меньше, чем эктодомен CIR, мы оценили, имеет ли константный домен RIFIN структурную гомологию с N-концевыми или C-концевыми долями CIR. Для этого мы нанесли 10 последовательностей константных доменов RIFIN с различными последовательностями либо на N-концевые (спирали с 1 по 5), либо на C-концевые (спирали с 6 по 8) доли CIR.В обоих случаях нанесение последовательностей RIFIN на структуры CIR дало оценку достоверности <1%. Аналогичный анализ P. falciparum STEVOR дал средний балл достоверности 83,0%, когда мы добавляли последовательности STEVOR в структуру CIR, и 24,7%, когда мы накладывали последовательности STEVOR на структуру вариабельного домена RIFIN. Ни в том, ни в другом случае эти оценки не превышают 95% -ный порог высокой достоверности. Это сопоставимо с показателем достоверности 94,3% при включении девяти структур RIFIN в структуру вариабельного домена RIFIN (за исключением одного выброса).

Наконец, мы смоделировали небольшие VSA из Plasmodium reichenowi и Plasmodium gallinaceum . P. reichenowi , как и P. falciparum , входит в группу паразитов Laverania . Здесь добавление 10 последовательностей в структуру CIR дало средний балл 66,4%, в то время как подключение этих последовательностей к вариабельному домену RIFIN дало оценку 71,5%, обе из которых ниже порогового значения достоверности. Эти данные подтверждают размещение RIFIN и STEVOR P.falciparum и предполагаемые белки PIR P. reichenowi вне суперсемейства белков PIR. Точно так же нанесение 10 последовательностей небольших VSA из птичьего инфекционного P. gallinaceum на структуру CIR дало средний показатель достоверности 42,5%, в то время как нанесение на вариабельный домен RIFIN дало в среднем 7,2%. Этот анализ предполагает, что появление суперсемейства PIR произошло после отделения грызунов и обезьян-инфекционных видов Plasmodium от Laverania и видов-инфекций птиц, и указывает на то, что небольшие VSA, обнаруженные в последних, не являются PIR. белки.

Обсуждение

Структура эктодомена белка CIR P. chabaudi позволила нам изучить складку, лежащую в основе этого семейства белков, и определить степень его диверсификации. Мы обнаружили, что CIR принимают новую структуру, состоящую из восьми α-спиралей, разделенных на две доли. Несмотря на различную архитектуру, CIR имеют общие свойства с другими белками с поверхности эритроцитов, инфицированных Plasmodium . Как и домены CIDR и DBL P.falciparum PfEMP1, CIR построены на стержневом α-спиральном каркасе. Наиболее консервативные остатки являются гидрофобными и ароматическими или представляют собой остатки цистеина, образующие дисульфидные связи. Все это внутренние, стабилизирующие конструкцию. Поскольку дисульфидные связи образуются только в окисляющей внеклеточной среде, наличие пяти таких связей в структуре PCHAS_1200500 и сохранение двух из них у видов малярии, инфицированных грызунами, указывает на роль PIR на клеточной поверхности.

Аналогичным образом, при сравнении белков CIR с PfEMP1, каждый имеет свою собственную консервативную структурную складку, которая украшена гибкими поверхностными петлями. Это позволило значительно разнообразить поверхность как по последовательности, так и по длине петли. Это снова указывает на поверхностное расположение белков PIR с развитием антигенно отличных молекул, позволяющих последовательное развертывание во время инфекции, что является потенциальной движущей силой для диверсификации. В CIR эти домены прикреплены к поверхности клетки через линкер переменной длины, возможно, действуя как модуль межбелкового взаимодействия, качающийся на гибкой цепи.

Семейства небольших VSA из рода Plasmodium были предложены как часть суперсемейства PIR. Однако истинные масштабы этого семейства — и, следовательно, происхождение, общее или иное, генов разных видов — остаются неясными. Поскольку структуры более консервативны, чем последовательности, структура члена семейства белков PIR из P. chabaudi позволила нам изучить, какие другие небольшие VSA Plasmodium являются частью суперсемейства белков PIR.Этот анализ предсказывает, что большинство других исследованных белков, включая белки от инфекционных паразитов грызунов P. berghei и P. yoelii , а также от инфекционных видов человека P. ovale, P. vivax, P knowlesi и P. malariae , разделяют белковые складки PIR и могут быть помещены в суперсемейство PIR. Напротив, анализ белков RIFIN и STEVOR P. falciparum и небольших VSA P. reichenowi и P.gallinaceum предполагает, что они не разделяют эту складку, что ставит под сомнение их принадлежность к суперсемейству PIR. Таким образом, исследование генеалогического древа Plasmodium предполагает, что возникновение надсемейства PIR могло произойти после расхождения видов Laverania и инфекционных птиц Plasmodium от видов грызунов и обезьян, зараженных обезьянами. VSA из вида Plasmodium нельзя рассматривать как однородное целое.

Размещение RIFIN вне суперсемейства белков PIR имеет функциональные последствия. Экспрессия различных P. chabaudi pir s недавно была связана с острой или хронической инфекцией P. chabaudi (28, 29). Таким образом, появляется все больше свидетельств того, что RIFINs P. falciparum связываются с ингибирующими иммунными рецепторами, такими как LILRB1 и LAIR1 (17), и ослабляют передачу иммунных сигналов (33). Могут ли белки PIR взаимодействовать с ингибирующими иммунными рецепторами, тем самым способствуя развитию хронического заболевания? Это все еще возможно, но размещение PIRs и RIFINs в разных семействах белков предполагает, что если это действительно так, то это результат конвергентной эволюции.

Материалы и методы

Экспрессия и очистка белков.

Синтетические гены, кодирующие панель эктодоменов CIR, клонировали в вектор pTT3, давая C-концевую метку His6. В случае PCHAS_1200500 он содержал пять изменений (S5A, T125A, S152A, S176A и T179A), предназначенных для удаления предполагаемых N -связанных сайтов гликозилирования. Их трансфицировали в клетки HEK293F (Thermo Fisher Scientific) с использованием полиэтиленимина и через 5 дней собирали центрифугированием при 5000 × g .Супернатант заменяли буфером на 20 мМ Hepes pH 7,5, 150 мМ NaCl и 20 мМ имидазол с помощью тангенциальной проточной фильтрации, и белок очищали аффинной хроматографией с иммобилизованным металлом с использованием смолы Ni ²⁺ -NTA с последующим исключением по размеру. хроматография на колонке Superdex 75 10/300 (GE Healthcare Life Sciences).

Для метилирования белка добавляли 20 мМ диметиламин-борановый комплекс (ABC) и 40 мМ формальдегид, и смесь инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре.После инкубации это повторяли еще два раза с последующим добавлением 10 мМ ABC и инкубацией реакции в течение ночи. Затем белок очищали эксклюзионной хроматографией, как описано выше.

Кристаллизация, сбор данных и определение структуры.

Для кристаллизации метилированный PCHAS_1200500 (2-264) был сконцентрирован до 34 мг / мл, при этом были проведены испытания с использованием диффузии пара в сидячих каплях со смесью 100 нл раствора белка и 100 нл раствора для лунок.Кристаллы получали через 40 дней при 4 ° C с использованием раствора для лунок 0,1 М Hepes pH 6,5 и 45% мас. / Об. Поли (натриевой соли акриловой кислоты) 2100, а затем подвергали криоохлаждению для сбора данных в жидком азоте.

Данные Sulphur-SAD были собраны на длинноволновом канале связи I23 в алмазном источнике света с использованием длины волны 2,75520 Å. Данные были проиндексированы и масштабированы с помощью XDS, что дало разрешение 3 Å. Фазы были получены с использованием SHELXD, а затем была построена начальная модель с использованием Букканира с тремя молекулами в асимметричной единице кристалла.

Собственные данные были собраны на линии пучка ID23-1 в Европейском центре синхротронного излучения и проиндексированы и масштабированы с помощью GrenADES fastproc, что дало разрешение 2,15 Å. Первоначальная модель из данных Sulphur-SAD использовалась в качестве модели поиска, что позволило разместить ее в наборе данных с более высоким разрешением с помощью Phaser MR. Затем структура была построена и усовершенствована с использованием циклов Кут и Бастер.

Анализ кругового дихроизма.

Эксперименты с круговым дихроизмом проводили с использованием спектрофотометра Jasco J815 CD.CIR обессоливали 20 мМ фосфатом натрия pH 7,5 и 150 мМ NaF буфером с использованием колонок PD-10 (GE Healthcare) и разбавляли до концентрации 0,26 мг / мл. Спектр был получен при 20 ° C между 260 нм и 190 нм с использованием длины пути 1 мм, с измерениями каждые 0,5 нм за вычетом базовой линии, определенной с использованием буфера. Десять эквивалентных спектров были усреднены вместе.

Анализ последовательности.

Небольшие последовательности VSA были извлечены из геномов Plasmodium , включая 198 аминокислотных последовательностей из P.chabaudi AS v3 сборка генома (29), 135 последовательностей из сборки генома P. berghei ANKA (25), 1011 последовательностей из сборки генома P. yoelii 17X v3 (41), 70 последовательностей из P. Сборка генома штамма H knowlesi (42), 136 последовательностей из сборки генома P. malariae UG01 (43), 1495 последовательностей из сборки генома P. ovale curtisi GH01 (43), 185 последовательностей RIFIN и 31 последовательность STEVOR из сборки генома P. falciparum 3D7 (44), 1086 последовательностей из P.vivax P01 сборка генома (8), 487 последовательностей из сборки генома P. reichenowi G01 (45) и 20 последовательностей из сборки генома P. gallinaceum 8A. Все последовательности были получены из PlasmoDB (46).

Последовательности были выровнены с использованием MUSCLE v3.8.31 с параметрами по умолчанию. Логотипы последовательностей были созданы с использованием http://weblogo.threeplusone.com. Гомологические модели были построены с использованием сервера Phyre2 (40).

Филогенетический анализ.

Эволюционный анализ проводился в MEGA X (47, 48).История эволюции была выведена с использованием метода максимального правдоподобия и частотной модели Уилана и Голдмана (49). Показано дерево с наивысшим значением логарифма правдоподобия. Исходные деревья для эвристического поиска были получены автоматически путем применения алгоритмов Neighbor-Join и BioNJ к матрице попарных расстояний, оцененных с использованием модели Джонса – Тейлора – Торнтона, а затем выбора топологии с более высоким значением логарифмического правдоподобия. Дискретное гамма-распределение использовалось для моделирования различий в скорости эволюции между сайтами (пять категорий).Дерево нарисовано в масштабе, длина ветвей измеряется количеством замен на сайт.

Доступность данных.

Координаты и структурные факторы депонированы в банке данных белков (код PDB ID 6ZYV). Все остальные данные и белковые конструкции доступны у авторов по запросу.

Благодарности

Мы благодарим Эда Лоу и сотрудников канала связи Promixa1 в Soleil за помощь со сбором кристаллографических данных, а также Рамону Думан и Камель Эль Омари из канала I23 в Diamond Light Source за помощь в сборе длинноволновых кристаллографических данных.М.К.Х. является исследователем Wellcome Trust (101020 / Z / 13 / Z) и финансируется Советом по медицинским исследованиям (MR / T000368 / 1). T.E.H. финансируется стипендией Питера Дж. Браама для выпускников программы Global Wellbeing в Мертон-колледже, Оксфорд. A.J.R. финансируется Wellcome Trust (грант 206194 / Z / 17 / Z) и грантом Совета по медицинским исследованиям (MR / M003906 / 1). J.L. — старший следователь Wellcome Trust (104777 / Z / 14 / Z). J.L. и D.C. поддерживаются Институтом Фрэнсиса Крика, который получает основное финансирование от Wellcome Trust, Совета медицинских исследований Великобритании и Cancer Research UK (FC001101).

Сноски

• Авторы: T.E.H., A.J.R., J.L. и M.K.H. спланированное исследование; T.E.H. и A.J.R. проведенное исследование; T.E.H., D.C. и J.L. предоставили новые реагенты / аналитические инструменты; T.E.H. проанализированные данные; и T.E.H. и M.K.H. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.