• Анализы
  • Анализ крови
  • Анализ мочи
  • Анализ кала
  • Анализ мазка
  • Спермограмма и MAR- тест
  • Биохимический анализ
  • Анализ на аллергены
  • Анализы на гормоны
  • Анализы на онкомаркеры
  • Анализы на инфекции
  • Генетические тесты
• Взрослое отделение
  • Аллерголог-иммунолог
  • Анестезиолог
  • Гастроэнтеролог
  • Генетик
  • Гинеколог
  • Гирудотерапия
  • Дерматовенеролог
  • Инфекционист
  • Кардиолог
  • Колопроктолог
  • Лечебный массаж
  • Мануальный терапевт
  • Невролог
  • Нефролог
  • Онколог
  • Остеопат
  • Офтальмолог
  • Оториноларинголог (ЛОР)
  • Психиатр
  • Психотерапевт
  • Психолог
  • Ревматолог
  • Рентген
  • Стоматолог
  • Сосудистый хирург
  • Терапевт
  • Травматолог-ортопед
  • УЗИ
  • Уролог
  • Физиотерапия
  • Функциональная диагностика
  • Хирург
  • Эндокринолог
  • Лечение варикоза
  • Склеротерапия
• Детское отделение
  • Педиатр
  • Вакцинопрофилактика
  • Детский аллерголог-иммунолог
  • Детский гастроэнтеролог
  • Детский гематолог
  • Детский гинеколог
  • Детский дерматолог
  • Детский инфекционист
  • Детский кардиолог
  • Детский массаж
  • Детский невролог
  • Детский нефролог
  • Детский отоларинголог (ЛОР)
  • Детский офтальмолог
  • Кабинет охраны зрения
  • Детский психолог
  • Рентген ребенку
  • Детский ортопед
  • УЗИ детям
  • Детский уролог
  • Детский хирург
  • Детский эндокринолог
  • Физиотерапия для детей
• Женское здоровье
  • Консультация акушера-гинеколога
  • Консультация гинеколога-эндокринолога
  • Ведение беременности
  • Гинекологические операции
  • Биопсия шейки матки
  • Гистероскопия матки
  • Эстетическая гинекология
  • Гинекологическое УЗИ
  • Кардиотокография (КТГ)
  • Возрастная гинекология 45+
  • Пренатальная диагностика
  • Лечение шейки матки
  • Офисная гистероскопия
  • Видеокольпоскопия
  • Пайпель-биопсия
  • Гистеросальпингография
  • Биоимпедансометрия
• Центр остеопатии
  • Остеопатия для беременных
  • Остеопатия для взрослых
  • Остеопатия для грудничков
  • Остеопатия для детей
• Оздоровление
  • Грудничковое плавание в бассейне «Китенок»
  • Грудничковое плавание в ванне центра СОК
  • Грудничковое плавание на дому
  • Обучение плаванию детей от 4-х лет
  • Гидрореабилитация для детей
  • Семейный клуб «СОЛО»
  • Аква — Йога для беременных
  • Йога для беременных
  • Йога для женского здоровья
  • Войта-терапия
  • Аэройога
  • Подводный душ — с массажем и хромотерапией
  • Телесно-ориентированная терапия в воде
  • Антицеллюлитный массаж
  • Курсы подготовки к родам и материнству БлагоРождение
  • Трайбл
• Врач на дом
  • Детский врач на дом
  • Медсестра на дом
  • Вызов специалиста на дом
  • Детский массаж на дому
  • Забор анализов на дому
  • ЭКГ на дому
  • УЗИ на дому
  • Процедурные манипуляции на дому
• Диагностика
  • УЗИ брюшной полости
  • УЗИ вен нижних конечностей
  • УЗИ глазных яблок
  • УЗИ головного мозга (нейросонография)
  • УЗИ желчного пузыря
  • УЗИ коленного сустава
  • УЗИ лимфатических узлов
  • УЗИ малого таза
  • УЗИ матки
  • УЗИ молочных желез
  • УЗИ мочевого пузыря
  • УЗИ мошонки
  • УЗИ мягких тканей
  • УЗИ надпочечников
  • УЗИ органов мочеполовой системы
  • УЗИ печени
  • УЗИ плевральных полостей
  • УЗИ плода
  • УЗИ поджелудочной железы
  • УЗИ позвоночника
  • УЗИ половых органов
  • УЗИ почек
  • УЗИ предстательной железы (УЗИ простаты)
  • УЗИ при беременности
  • УЗИ селезенки
  • УЗИ сердца
  • УЗИ скрининг
  • УЗИ слюнных желез
  • УЗИ сосудов
  • УЗИ суставов
  • УЗИ тазобедренных суставов
  • УЗИ шеи
  • УЗИ щитовидной железы и тимуса
  • УЗИ яичников
  • 3Д УЗИ
  • УЗДГ (ультразвуковая допплеграфия)
  • Рентген головы
  • Рентген грудной клетки
  • Рентген брюшной полости
  • Рентген позвоночника
  • Рентген конечностей
  • Рентген суставов
  • Рентген суставов челюсти
  • Рентген пазух носа
  • АД-мониторирование
  • Холтеровское мониторирование
  • Мониторирование ЭКГ и АД
  • РЭГ реоэнцефалография
  • Электроэнцефалограмма (ЭЭГ)
  • Эхоэнцефалография (Эхо-ЭГ)
  • ЭКГ электрокардиография
  • КИГ
  • ДОТ-тест
  • Хромосомный микроматричный анализ
  • Моногенные наследственные заболевания

• Аллергология
• Анестезиология
• Гастроэнтерология
• Гематология
• Генетика
• Гинекология
• Детские врачи
• Дерматовенерология
• Инфектология
• Кардиология
• Колопроктология
• Лабораторная диагностика
• Мануальная терапия
• Массаж
• Неврология
• Нефрология
• Онкология
• Остеопатия
• Оториноларингология
• Офтальмология
• Психиатрия
• Психология
• Психотерапия
• Ревматология
• Рентгенология
• Сосудистая хирургия
• Стоматология
• Терапия
• Травматология
• УЗИ специалисты
• Урология
• Физиотерапия
• Функциональная диагностика
• Хирургия
• Эндокринология
• Специалисты СОКа

• Для женщин
  • «Счастливое материнство» 2 триместр + обследования 1 триместра
  • Программа ведения беременности «Счастливое материнство» 3 триместр
  • Программа ведения беременности «Счастливое материнство» 2 триместр
  • Программа ведения беременности «Счастливое материнство» 1 триместр
  • Комплексный скрининг для выявления группы риска по хромосомной патологии плода
  • Предоперационная подготовка
  • Профилактика заболеваний шейки матки
  • Программа Подготовка к ЭКО и ВРТ
  • Комплексная программа «Ваша санаторно-курортная карта»
  • Комплексное гинекологическое обследование «Исключи инфекцию»
  • Комплексное обследование Женское здоровье
  • Комплексное обследование для женщин
  • Программа ведения беременности «Счастливое материнство»

Распространенность MBL также варьируется в зависимости от исследуемой популяции. В общих популяционных исследованиях MBL выявляется примерно у 4–5% взрослых при использовании типичных методов проточной цитометрии (4 цвета с чувствительностью обнаружения 1: 10000 событий) [4, 5, 12]. Общие тенденции в исследованиях указывают на больший риск MBL среди лиц с возрастом и среди мужчин, аналогично CLL [4–6]. В испанском исследовании ХЛЛ-подобный MBL был обнаружен более чем у 1 из 5 человек старше 60 лет [3, 7].Кроме того, та же группа, основываясь на анализе 638 здоровых взрослых (44 года), исследовала связь между частотой CLL-подобных MBL и объемом проанализированной пробы. Основываясь на этой модели, они предположили, что частота случаев MBL вырастет до 100% для субъектов старше 70 лет, если будет проанализировано более 45 мл периферической крови [7]. В недавнем исследовании 2098 здоровых доноров крови с использованием 6-цветной проточной цитометрии и анализа не менее 500000 событий общая распространенность составила 7.1% [13]. Распространенность была выше у мужчин, чем у женщин, и увеличивалась с возрастом у обоих полов. За каждые 10 лет распространенность MBL среди мужчин увеличивалась примерно в 1,4 раза, начиная с 6,0% в группе 45–64 лет и достигая 12,2% в группе 65 лет и старше.

MBL чаще встречается у родственников первой степени родства пациентов с семейным ХЛЛ, с зарегистрированной распространенностью от 12% до 18% [14–16]. Этот повышенный риск MBL особенно очевиден у молодых людей в возрасте от 16 до 40 лет с 17-кратным относительным риском, что позволяет предположить, что существует наследственная аномалия, которая увеличивает восприимчивость к развитию MBL в гораздо более раннем возрасте, чем население в целом.Сообщается, что у родственников пациентов со спорадическим ХЛЛ общая распространенность находится в диапазоне 4%, что аналогично тому, что обнаруживается в общей популяции. Однако у лиц старше 60 лет из семей со спорадическими ХЛЛ риск МБЛ, по-видимому, значительно повышен (примерно на 16%), аналогично тому, что наблюдается у родственников семейных случаев ХЛЛ [14].

В амбулаторных условиях распространенность MBL почти такая же, как в общей популяции, если встречаются пациенты с нормальными показателями крови [4, 5].Однако в одном исследовании с участием 2228 амбулаторных пациентов в возрасте 39–99 лет, направленных на исследование лимфоцитоза, распространенность MBL была намного выше, в пределах 13,9% [11].

2.2. Классификация MBL на низкое и высокое количество

В общих популяционных исследованиях в большинстве случаев MBL наблюдается очень низкое количество клональных B-клеток, обычно в диапазоне 0,1–10 / мк л, со средним количеством клональных B-клеток. клеток / л [20]. Напротив, случаи MBL, выявленные после исследования абсолютного лимфоцитоза, обычно имеют количество клональных B-клеток выше 450/ мкл л, в то время как среднее абсолютное количество клональных B-клеток составляет 2 939/ мк л [11, 18].

Основываясь на этой гетерогенности размера клона В-клеток, MBL теперь подразделяется на две категории: MBL с большим количеством (также известный как клинический MBL) и MBL с низким количеством [20, 21]. В литературе было предложено пороговое значение клональных B-клеток / л для различения LC-MBL и HC-MBL [20, 21]. Это пороговое значение, по-видимому, имеет клиническое значение, поскольку большинство случаев MBL несут клоны с очень низким количеством (56 клональных В-клеток / мкл л) или более 1500/ мкл мкл клональных В-клеток с различным риском. прогрессии [20].

Следует отметить, что случаи MBL как с малым, так и с большим количеством случаев обычно демонстрируют многоклональность, в отличие от CLL, в котором многоклональность гораздо менее распространена [22, 23].

2.3. Клинический или высокопроизводительный MBL

HC-MBL тесно связан с CLL-Rai0, как это было показано в нескольких сериях [11, 18, 20, 21, 24]. Текущие данные указывают на то, что ХЛЛ с большей вероятностью разовьется у людей с клинической МБЛ, чем у пациентов с низким уровнем МБЛ [20]. В исследовании Rossi et al. 123 случая HC-MBL сравнивали со 154 случаями CLL Rai стадии 0 [18].Демографические были похожи. Случаи MBL характеризовались более низким процентом инфильтрации костного мозга, лучше сохраненной иммунной функцией, более благоприятным генетическим профилем, более медленной кинетикой заболевания и более длительным TFS по сравнению с CLL-0, что позволяет предположить, что HC-MBL является отдельным объектом. Однако другое исследование Kern et al. сравнили 298 случаев MBL с 356 пациентами с CLL в отношении биологических характеристик и цитогенетики и предположили, что эти две сущности в значительной степени перекрываются и представляют собой тесно связанные стадии одного и того же заболевания, которые различаются только массой опухоли, и что разделение MBL и CLL пороговым значением 5,000 / мкл клональных В-клеток L не могут быть воспроизведены генетическими аспектами [25].Исследования, включающие случаи клинической MBL, показали, что годовой риск прогрессирования ХЛЛ, требующего терапии, составляет от 1% до 2% (таблица 2) [11, 17, 26, 27]. В исследовании Leeds 185 CLL-подобных случаев MBL наблюдались в среднем в течение 80 месяцев, и 1,1% в год требовали лечения для прогрессирования заболевания [20]. Подобные результаты наблюдались в исследованиях Mayo Clinic, в которых сообщалось о 302 случаях CLL-подобных MBL и наблюдался 1,4% годовой риск прогрессирования до CLL, требующего терапии, со средним сроком наблюдения 18 месяцев [17].В итальянском исследовании 123 клинических случая ХЛЛ-подобных MBL отслеживались в среднем в течение 43 месяцев, и было замечено, что 4% в год требовали терапии в течение первых 7 лет, а затем снизились до 0% [18]. Эти исследования также показали, что абсолютное количество В-клеток является наиболее важным фактором, определяющим прогрессирование ХЛЛ. Однако не существует установленной точки отсечения B-ALC для прогнозирования риска прогрессирования CLL (таблица 2). В итальянском исследовании B-ALC, превышающий B-клеток / л, предсказывал самый высокий риск развития CLL или SLL, тогда как B-ALC при представлении ниже 1200 / л был оптимальной точкой отсечки для прогнозирования стабильного количества лимфоцитов [18] .В Великобритании точки отсечения исследования были аналогичны итальянским [20]. Уровень B-ALC ниже 1200 / л и выше 4000 / л был оптимальной точкой отсечки для прогнозирования стабильного и возрастающего количества лимфоцитов соответственно [20]. В исследовании Mayo Clinic Shanafelt et al. включены пациенты с MBL и Rai стадии 0 CLL и наблюдали, что порог 11000 / л B-ALC при постановке диагноза оптимально предсказывает выживаемость без лечения, а также общую выживаемость [28]. Об аналогичной пороговой точке 10 000 / л B-ALC сообщили Molica et al.а также Scarfo et al. как предиктор времени до первой терапии [19, 29, 30]. В последнем исследовании при использовании порогового уровня 10,374 / мкл л клональных В-клеток разница в показателях годового риска прогрессирования стала больше (2,4 против 8,5% в год) по сравнению с разницей, основанной на традиционном пороговом уровне. 5000/ мкл л клональных В-клеток (1,1% против 5,2% в год) [19].

Оценки количества B-клеток, по-видимому, недостаточно для четкого разделения категорий самого низкого и самого высокого риска. Для лучшей стратификации пациентов могут потребоваться биологические параметры [19]. Несколько факторов были оценены для прогнозирования исхода MBL, но с противоречивыми результатами. Предлагаемые биологические факторы включают гомологию IGHV, экспрессию CD38, CD49d и ZAP-70, а также кариотип FISH [18, 20, 21, 28].Цитогенетические параметры, а также статус мутации, по-видимому, имеют наилучшую прогностическую силу для прогнозирования риска прогрессирования ХЛЛ [18, 25].

Еще одним важным выводом этих исследований является то, что прогрессирование до ХЛЛ не выходило на плато в течение длительного периода наблюдения, что указывает на то, что клинический МБЛ всегда прогрессирует до ХЛЛ, если ему уделяется достаточно времени [31]. Однако лишь у небольшого числа пациентов на самом деле будет наблюдаться прогрессирование заболевания из-за низких темпов прогрессирования в год и возраста субъектов.

Помимо риска прогрессирования ХЛЛ, требующего терапии, HC-MBL несет также более высокий риск серьезной инфекции, чем у населения в целом. Основываясь на базе данных клиники Mayo, Moreira et al. сообщили, что HC-MBL имеет примерно в 3 раза более высокий риск госпитализации с инфекцией по сравнению с контрольной популяцией и что этот риск в четыре раза выше, чем риск прогрессирования до ХЛЛ, требующего лечения [32]. Интересно, что эта повышенная восприимчивость к инфекциям не была связана с гипогаммаглобулинемией.

2.4. MBL с низким количеством или популяционный скрининг MBL

MBL с низким количеством клеток может быть обнаружен только путем применения высокочувствительных методов проточной цитометрии у здоровых людей. Данных об исходах MBL с небольшим количеством пациентов ограничено. Fazi et al. сообщили о 76 пациентах с LC-MBL и отметили, что после среднего периода наблюдения в 34 месяца 90% случаев сохранялись с течением времени по сравнению только с 44,4% и 66,7% атипичных CLL и CD5 (-) MBL, соответственно [33]. Кроме того, они сообщили, что большинство LC-MBL оставались стабильными без прогрессирования до клинически явного заболевания, предполагая, что потенциальный риск прогрессирования в явную CLL чрезвычайно редок и определенно меньше, чем риск клинического MBL.Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что естественная история LC-MBL отличается от HC-MBL, а LC-MBL не представляет собой истинного прелейкемического состояния, в отличие от HC-MBL. Эти результаты согласуются с молекулярными и биологическими различиями, наблюдаемыми между двумя подгруппами MBL [12, 34, 35].

Поскольку распространенность LC-MBL намного выше среди пожилых людей с пиком в 75% у лиц старше 90 лет, похоже, что LC-MBL может представлять собой эпифеномен иммунного старения, наблюдаемый у пожилых [33, 34].В соответствии с этой гипотезой происходит обнаружение увеличения популяции клональных Т-клеток [33]. Более чем в половине случаев были идентифицированы множественные клоны Т-клеток по сравнению с общей популяцией, что свидетельствует о широко распространенном нарушении регуляции иммунной системы при MBL. Клональные экспансии Т-клеток часто наблюдаются у пожилых людей [36]. Более того, было показано, что LC-MBL связан с уменьшенным количеством нормальных субпопуляций B-клеток, в основном незрелых и наивных B-клеток [37].

2.5. Гистопатология костного мозга

Исследование костного мозга не требуется для постановки диагноза MBL. Поэтому данные о костном мозге при MBL ограничены [38]. Наша группа недавно оценила гистопатологические и иммуногистохимические данные биопсии костного мозга (BMB) в серии из 48 случаев (данные не опубликованы). Средний процент инфильтрации костного мозга составлял 28% (диапазон 5–85%). Картина инфильтрации была интерстициальной или смешанной (узловой и интерстициальной) в большинстве случаев — 88%.Не было корреляции между степенью инфильтрации костного мозга и абсолютным количеством моноклональных В-клеток периферической крови.

2.6. Цитогенетические и молекулярные особенности MBL

В последнее время был достигнут значительный прогресс в отношении молекулярных и цитогенетических аспектов MBL. Сообщения о хромосомных аномалиях в MBL типа CLL показывают, что и LC-MBL, и HC-MBL несут одни и те же цитогенетические аберрации, связанные с хорошим прогнозом CLL [3, 11, 17, 18, 25, 35, 39, 40]. Частота делеций 13q, наиболее благоприятной цитогенетической подгруппы при ХЛЛ, аналогична частоте, наблюдаемой при недавно диагностированном ХЛЛ, поскольку она была обнаружена более чем в одной трети ХЛЛ-подобных МБЛ в обеих подкатегориях (низкое и высокое количество) .Даже в серии Salamanca del13q был обнаружен в 36% случаев, тогда как в итальянской серии Fazi et al. del13q был очевиден в 43,8% случаев LC-MBL [3, 33]. Это говорит о том, что делеция 13q возникает на ранней стадии естественного течения ХЛЛ-подобного MBL и, вероятно, не связана с прогрессированием заболевания [41]. Аналогичный результат наблюдается для трисомии 12, которая была обнаружена в 8–22% случаев среди различных серий, включая HC-MBL и LC-MBL [3, 11, 17, 25, 33, 35]. Однако делеции 11q и 17p, которые наблюдаются при ХЛЛ в сочетании с плохим прогнозом, нечасты при HC-MBL и LC-MBL [3, 11, 17, 25, 33, 35].В целом, LC-MBL показывает более низкую частоту генетических изменений, связанных с CLL, чем HC-MBL и CLL. Более того, сосуществование ≥2 цитогенетических изменений реже в MBLs, чем в CLL [35].

LC-MBL и HC-MBL имеют схожий статус соматической гипермутации, поскольку более двух третей случаев несут соматически мутированные гены IgHV [12, 25, 35, 39]. В исследовании Vardi et al. [34], немутантные гены IgHV использовались примерно в 25% случаев LC- и HC-MBL, как и в случае с CLL-0, тогда как в случаях немутантные гены IgHV наблюдались значительно чаще (~ 45%).Были выявлены значительные различия в использовании генов IgHV, а также в репертуаре генов Ig между LC-MBL и HC-MBL [12, 34, 35]. Репертуар генов IGHV LC-MBL демонстрирует явные различия по сравнению с HC-MBL и CLL-0, такие как подавленная частота генов IGHV1-69, IGHV4–34 и IGHV3–23 и чрезмерная представленность генов IGHV4– 59/61 гены [12, 34]. Последние гены чаще обнаруживаются у пожилых людей, что подтверждает мнение о том, что LC-MBL может представлять собой аспект возрастного иммунного старения [42].В отличие от LC-MBL, репертуар IGHV для HC-MBL очень похож на репертуар мутировавшего CLL, поскольку гены IGHV3–07 , IGHV3–23, и IGHV4–34 используются примерно в половине случаев. [12, 34]. Недавнее исследование группы Орфао, основанное на 78 CLL-подобных MBL и 117 клонах CLL, показало, что определенные паттерны использования гена IGHV связаны со специфическими генетическими изменениями [35]. На основании этих результатов авторы выделили три разные группы: группу, включающую в основном LC-MBL, обычно экспрессирующие ген Vh4-23, без цитогенетических изменений с хорошим прогнозом или с изолированными цитогенетическими изменениями с хорошим прогнозом, другую группу, которая в основном состояла из HC-MBL и ХЛЛ на поздних стадиях с обычное использование гена Vh2-69 наряду с наличием цитогенетических изменений с плохим прогнозом и третья группа с промежуточными признаками.Еще одно важное различие между LC-MBL и HC-MBL заключается в том, что стереотипия BcR чрезвычайно редка в LC-MBL, в отличие от HC-MBL и CLL, в которых стереотипия BcR является отличительной особенностью, присутствующей почти в одной трети случаев. пациенты [34, 43].

Все вышеперечисленные данные дополнительно подтверждают мнение о том, что LC-MBL не представляет собой действительно прелейкемическое состояние, а, скорее, является физиологическим процессом возрастного иммунного старения, несмотря на то, что он клонирован. HC-MBL, с другой стороны, обнаруживает значительное сходство с CLL-0 как на клиническом, так и на биологическом уровне [18, 25].В самой большой серии, опубликованной сегодня, включающей 333 CLL-подобных MBL, HC-MBL обнаруживает такую ​​же частоту немутантных перестроек (~ 25%) с CLL-0 [34]. Кроме того, как случаи HC-MBL, так и CLL-0 имели аналогичный репертуар генов IGHV, который отличался от такового для LC-MBL и. Другим важным наблюдением из вышеупомянутого исследования является наличие стереотипии BcR с той же частотой, что и у CLL-0 (~ 20%), что дополнительно подтверждает возможность того, что эти два объекта имеют общий иммуногенетический профиль.

Большинство случаев ХЛЛ-подобной МБЛ демонстрируют вялотекущее и стабильное клиническое течение. Однако небольшая часть случаев HC-MBL в конечном итоге прогрессирует до CLL. С другой стороны, было показано, что практически всем CLL предшествует MBL [3]. Поскольку лишь небольшая часть MBL фактически перерастет в ХЛЛ, требующую терапии, очень важно иметь возможность при диагностике различать эти редкие случаи, которые в конечном итоге перерастут в злокачественное заболевание. Понимание ключевых механизмов, участвующих в распространении клонов MBL, может помочь лучше понять естественную историю болезни и изменить наши стратегии для правильного управления предраковыми состояниями B-клеток.Учитывая тот факт, что цитогенетические аномалии обычно обнаруживаются даже в LC-MBL, существует вероятность того, что их роль может быть очень ограниченной или даже отсутствовать на ранних этапах развития MBL [34, 41]. Основные механизмы, ответственные за развитие и превращение MBL в CLL, еще не известны. Интересно, что LC-MBL остается стабильным, несмотря на то, что пролиферативные стимулы, такие как постоянная активация BCR, индуцированная Ag, приводят к приобретению генетических аберраций.Напротив, в HC-MBL, вероятно, существует генетическая предрасположенность, ведущая к быстрому переходу от LC-MBL к фазе HC-MBL / CLL [34]. Автономные генетические аномалии (например, одиночная мутация), влияющие на одни и те же или параллельные критические пути передачи сигналов, могут дополнительно поддерживать и усиливать начальную клональную экспансию [41]. Среди этих множественных патофизиологических механизмов прогрессирования MBL в CLL, стимуляция антигеном, по-видимому, играет решающую роль. В литературе есть доказательства связи между инфекциями и повышенным риском развития ХЛЛ [44, 45].

Технологии секвенирования нового поколения позволили идентифицировать несколько геномных изменений при ХЛЛ с прогностическим значением, таких как мутации генов ATM, p53, NOTCh2, SF3B1 и BIRC3, которые могут представлять новые биомаркеры, потенциально имеющие клиническое значение [46–48]. В MBL эти вторичные поражения встречаются значительно реже (0–3%), чем при CLL [23, 49, 50]. Однако недавнее многоцентровое исследование, проведенное Gruppo Italiano Studio Linfomi, показало гораздо более высокую распространенность мутаций NOTCH 1 в 100 случаях MBL (11%) при использовании высокочувствительного метода [51].

Недавно было высказано предположение, что микроРНК (miRs) участвуют в переходе от моноклонального B-клеточного лимфоцитоза (MBL) к CLL [52]. В исследовании Ferrajoli et al. протестировали кластер miR-15a / 16-1, экспрессию miR-21 и miR-155 в очищенных B-клетках здоровых людей, людей с MBL и пациентов с CLL, обнаружили, что miR-155 сверхэкспрессируется в B-клетках людей с MBL. и даже в большей степени это касается В-клеток пациентов с ХЛЛ по сравнению с В-клетками нормальных людей, и поддерживает использование клеточных и плазменных уровней miR-155 в качестве биомаркеров риска прогрессирования у лиц с МБЛ [53].

Несколько исследований показали наличие мультиклональности в значительной части случаев MBL (до 20%) [22]. Недавнее исследование показало, что B-клеточный рецептор клонов B-клеток из мультиклональных случаев демонстрирует немного более высокую степень гомологии HCDR3, чем клоны B-клеток из моноклональных случаев, в сочетании с уникальными гематологическими (например, более низким количеством B-лимфоцитов) и цитогенетические (например, более низкая частота цитогенетически измененных клонов) особенности, обычно связанные с более ранними стадиями заболевания.Основываясь на этих находках, авторы поддержали антиген-управляемую природу таких многоклональных экспансий B-клеток с потенциальным участием множества антигенов / эпитопов [54].

Вывод из вышеупомянутых исследований состоит в том, что прогрессирование MBL в CLL, вероятно, связано с множественными патофизиологическими механизмами, включая критические генные мутации и стимуляцию микроокружения наряду с предрасположенным к CLL генетическим фоном [41].

3. Практические аспекты диагностики MBL: нерешенные вопросы

3.1. Установление воспроизводимых прогностических факторов: проведение границы между MBL и CLL-0

В настоящее время ведутся активные исследования в области молекулярного патогенеза и прогрессирования MBL в CLL. К настоящему времени были зарегистрированы значительные успехи, чтобы лучше понять клинические аспекты этой сущности. В настоящее время все еще ведутся дискуссии о том, какое значение отсечки для В-клеток лучше всего, а также биологические или цитогенетические факторы для прогнозирования риска прогрессирования. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить факторы с прогностическим значением, которые позволили бы нам выявлять на ранних этапах случаи MBL с высоким риском прогрессирования до CLL, требующего терапии.С другой стороны, среди случаев CLL-0 значительная часть не прогрессирует. В идеале, в будущем категория клинического MBL могла бы применяться для всех этих случаев (MBL и CLL-0) без риска прогрессирования (независимо от их количества MBL) и стратифицировать в группу CLL-0 только те случаи с тенденция к прогрессу [41].

3.2. Процедуры постановки

Согласно руководящим принципам оценки MBL при постановке диагноза, визуализационные исследования не требуются [8]. Это вызывает опасения по поводу возможности того, что по крайней мере часть случаев, классифицированных как MBL, на самом деле может представлять собой небольшую лимфоцитарную лимфому [55] с узловой нагрузкой, не очевидной при физикальном обследовании (например,g., внутрибрюшная лимфаденопатия). Данные по этой теме ограничены. В сериале Скарфо и др. Подавляющее большинство (155/165) исследований визуализации случаев HC-MBL были отрицательными, что противоречит этой гипотезе [19]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить роль визуализационных исследований в не-CLL-подобных MBL.

3.3. MBL у доноров крови

Несколько общих популяционных исследований для идентификации MBL были выполнены на донорах крови [10, 13]. Недавно Shim et al.сообщают, что MBL — удивительно частая находка у здоровых доноров крови в диапазоне 7,1% [13]. Это открытие вызывает опасения относительно потенциального риска передачи предракового состояния реципиентам переливания крови [56]. Учитывая тот факт, что существует повышенный риск развития В-клеточных злокачественных новообразований, особенно при ХЛЛ, при переливании крови [57], очень важно прояснить этот вопрос. Поскольку LC-MBL обычно не ассоциируется с риском прогрессирования, продукты крови от таких доноров, вероятно, являются приемлемыми.Потенциальный риск в основном связан с донорами крови с HC-MBL. Таким образом, вопрос в том, следует ли проверять доноров с легким лимфоцитозом на MBL. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования. А пока рекомендация Shim et al. так как консервативный подход к переливанию крови оправдан [13].

3.4. MBL у доноров трансплантата

Последствия аллогенной трансплантации значительно сложнее, чем донорство крови, особенно если трансплантат предназначен для пациента с ХЛЛ.Распространенность MBL особенно высока у родственников семейных случаев ХЛЛ, достигая 18% в некоторых исследованиях [15]. Учитывая такую ​​высокую заболеваемость, вероятно, разумно рекомендовать, чтобы потенциальных HLA-подходящих родственных доноров для пациентов с ХЛЛ проверяли на наличие MBL или раннего ХЛЛ [58]. В настоящее время имеется ограниченное количество данных, оценивающих риск передачи MBL реципиентам и влияние на общую выживаемость после трансплантации.

3.5. Этические соображения

Клиницисты обычно сталкиваются с трудностями в том, как проинформировать и продолжить наблюдение за человеком с диагнозом MBL.Наиболее разумная стратегия для случаев HC-MBL — убедить их в том, что MBL не является злокачественным заболеванием и что риск прогрессирования до CLL низкий, но не незначительный, что указывает на ежегодную гематологическую консультацию с полным подсчетом клеток крови и физикальное обследование [31, 41]. Для LC-MBL, который выявляется в общих популяционных исследованиях после применения высокочувствительных методов проточной цитометрии, риск прогрессирования CLL очень низок, если таковой имеется. Основываясь на этих данных, было бы целесообразно не информировать людей о наличии MBL и не требовать проведения какого-либо мониторинга [34, 41].

На основании приведенных выше данных можно сделать следующие комментарии. ХЛЛ-подобная МБЛ — довольно распространенное заболевание, которое как минимум в 100 раз встречается чаще, чем ХЛЛ. Основываясь на абсолютном количестве клональных B-клеток, MBL делится на MBL с низким и большим количеством. Не все MBL несут одинаковый риск клинического прогрессирования. Абсолютное количество клональных B-лимфоцитов является единственным хорошо установленным прогностическим фактором для выявления риска прогрессирования MBL в CLL. Новые данные о биологии MBL могут помочь лучше различить подмножество MBL, которые с большей вероятностью будут прогрессировать, от тех случаев, когда нет склонности к прогрессированию.LC-MBL (500/ мкл клональных B-клеток, л) выявляется у здоровых взрослых во время скрининговых популяционных исследований, в то время как клинический или HC-MBL обычно выявляется при оценке лимфоцитоза. Согласно текущим данным, LC-MBL не имеет клинического значения и не требует какого-либо мониторинга. Похоже, что это скорее физиологический процесс возрастного иммунного старения, чем действительно предраковое состояние. Наконец, HC-MBL очень похож на CLL-Rai0, и в настоящее время ведутся исследования по выявлению факторов, которые могут помочь в различении случаев с высоким риском прогрессирования.В таблице 3 суммированы основные различия клинических, цитогенетических и молекулярных характеристик между HC-MBL, LC-MBL, CLL-0 и.

5.CD5 (-) MBL

Данные о клинических аспектах и ​​биологическом значении не-CLL-подобных MBL ограничены. Не-CLL-подобные MBL обычно подразделяются на две основные группы: CD5 (-) MBL и атипичные CD5 (+) MBL. Атипичный MBL проявляет CD5-позитивность наряду с более высокой экспрессией CD20 и другими иммунофенотипическими признаками, отличными от типичных CLL-подобных клеток MBL [3–5], напоминая иммунофенотип лимфомы из мантийных клеток. В большинстве случаев CD5 (-) MBL клональные В-клетки демонстрируют либо неклассифицируемый, либо иммунофенотип, подобный лимфоме маргинальной зоны (MZL-).Однако мы должны принять во внимание, что хотя большинство клонов лимфомы маргинальной зоны имеют CD5 (-), иногда CD5 является положительным.

Частота не-CLL-подобного MBL значительно ниже, чем CLL-подобного MBL, составляя менее 20% случаев MBL. В общих популяционных исследованиях распространенность колеблется от менее 1% до 2%, в основном в зависимости от чувствительности используемой проточной цитометрии [4, 5]. Частота не-CLL-подобных MBL увеличивается с возрастом. Nieto et al. обнаружили прогрессивно более высокую частоту не-ХЛЛ-подобных случаев MBL в общей популяции с возрастом от 0.От 4% среди субъектов в возрасте 40–59 лет до 5,4% среди лиц старше 80 лет с преобладанием мужчин [59].

Клиническое течение MBL с низким количеством клеток обычно протекает без признаков прогрессирования до явной лимфомы. Исследование Fazi et al., Которое включало только малочисленные случаи MBL, показало, что CD5 (-) MBL имел тенденцию быть временным в значительной части случаев (3/9) [33]. Эти результаты отличаются от результатов, опубликованных в серии из 12 атипичных ХЛЛ и CD5 (-) MBL, повторно оцененных через 12 месяцев после первого иммунофенотипического анализа [59].Все клоны были подтверждены и даже показали значительное увеличение средней концентрации клональных В-клеток без прогрессирования до явной лимфомы. Кроме того, в последнем исследовании было показано, что значительная часть случаев MBL, не связанных с ХЛЛ (4/13), продемонстрировала биклональность.

Биология и клиническое значение клинической не-ХЛЛ-подобной MBL были исследованы только недавно. Есть только ограниченная серия пациентов, обращающихся к этой проблеме. Амато и др. сообщили о 7 случаях CD5 (-) не-CLL-подобного клонального В-клеточного лимфоцитоза с абсолютным количеством лимфоцитов в диапазоне от 3600 до 9400/ мк л [60].Клональная популяция составляла от 95% до 99% В-клеток. Средний возраст постановки диагноза составлял 72,6 года. Соматические гипермутации гена IGHV были обнаружены в 6 из 7 случаев с репертуаром гена VH, отличным от репертуара CLL. Кроме того, цитогенетические аберрации были обнаружены в 5 из 6 случаев: в 2 случаях с изохромосомой 17q, которая привела к потере p53, и в 2 других случаях, в которых были обнаружены клоны с аномалиями 7q. В этих последних случаях не было доказательств наличия лимфомы маргинальной зоны селезенки. В течение периода наблюдения от 4 до 16 лет признаков прогрессирования до явной лимфомы не было.Лимфоцитоз стойкий, но не прогрессировал.

В 2010 году наша группа описала субъект с инфильтрацией костного мозга и вовлечением крови CD5 (-) лимфоцитами маргинального происхождения без какой-либо другой локализации заболевания, который был назван первичным MZL костного мозга (PBMMZL) [61]. Всего было проанализировано 23 случая; У 16 из них был лимфоцитоз. Все пациенты, включенные в это исследование, прошли обследование костного мозга, компьютерную томографию всего тела и гастроскопию. Лимфоциты крови были гетерогенными, состоящими в основном из небольших лимфоцитов, смешанных с лимфоцитами среднего размера с углублениями ядер, а также моноцитоидными и ворсинчатыми лимфоцитами в различных пропорциях.Иммунофенотип крови выявил клональную популяцию B-клеток с сильной экспрессией CD20 и CD79a и от умеренной до сильной экспрессии поверхностной легкой цепи; примерно в половине случаев также экспрессируются маркеры CD23 и CD11c, в то время как все случаи были отрицательными по антигену CD5. Парапротеинемия наблюдалась почти в половине случаев, в основном типа IgG или IgM на разных уровнях. Костный мозг всегда был инфильтрирован, но степень инфильтрации сильно различалась (10–90%, в среднем 25%).Результаты вышеупомянутого исследования показали, что CD5 (-) MBL проявляет много общего с лимфомами маргинальной зоны, в основном с селезеночной формой.

В попытке дополнительно оценить эти результаты мы провели сравнительное исследование лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) и CD5 (-) MBL, которое показало, что CD5 (-) MBL демонстрирует сходные с SMZL особенности в отношении морфологии лимфоматозных клеток, кости характер инфильтрации костного мозга и иммунофенотипические данные [62].

На основе этого анализа мы вскоре столкнулись с трудностью охарактеризовать и стратифицировать случаи с количеством клональных В-клеток более 5000/ мк л, которые не могут быть охарактеризованы как MBL, поскольку в настоящее время нет ни одного признанного объекта для включать такие случаи.

В целях дальнейшего изучения этого вопроса мы провели анализ 44 случаев с CD5 (-) клональными В-клетками [63]. 22 из них были представлены с менее чем 5000/ мкл л клональных В-клеток (среднее абсолютное количество клональных В-клеток составляло 1123/ мк мкл) и могли быть формально охарактеризованы как MBL, в то время как другие 22 случая были представлены с более чем 5000/ мкл мкл клональных В-клеток (среднее количество было 6096/ мк мкл) и не могли быть отнесены к общепризнанной сущности.Для описания этих случаев мы использовали термин «лимфопролиферация CD5-моноклональных В-клеток». Не было замечено различий между двумя группами в отношении морфологии лимфоматозных клеток, иммунофенотипа, структуры и степени инфильтрации костного мозга. Оценка костного мозга выявила различную степень инфильтрации (медиана 25%, диапазон 5–80%), в то время как картина инфильтрации была смешанной в большинстве случаев, а интрасинусоидальная инфильтрация была очевидна в одной трети случаев (Рисунки 1 ( а), 1 (б) и 1 (в)).Иммуногистохимия показала сильную экспрессию CD20 наряду с негативностью в отношении CD5 во всех случаях, тогда как DBA-44 был положительным примерно в половине случаев. Анализ статуса мутации IgHV и использования гена VH был проведен в 20 случаях. Немутантные гены VH были замечены только в 25% случаев, в то время как Vh5-34 * 01 был наиболее часто используемым геном VH. Различия наблюдались только в отношении клинического течения этих двух подкатегорий: в случаях с <5000/ мкл L клональных В-клеток 19/22 (86%) оставались стабильными после среднего периода наблюдения 27 месяцев, в то время как 2 имели постепенное увеличение ALC без цитопении или каких-либо других признаков, характерных для лимфопролиферативного заболевания.В одном случае через год MBL регрессировал. Среди случаев MBL с> 5000/ мкл клональных B-клеток L после среднего периода наблюдения в течение 48 месяцев (диапазон 7–154), у 10 был стабильный общий анализ крови, у 9 наблюдалось постепенное увеличение ALC, у 3 наблюдалось прогрессирование, а у 2 — разрешение лимфоцитоза через 6 и 24 месяца после постановки диагноза соответственно. У двух из 3 прогрессирующих пациентов развилась цитопения через 57 и 79 месяцев после постановки диагноза, соответственно, а у 1 пациента через 130 месяцев развилась минимальная спленомегалия и панцитопения. Эти 3 пациента лечились ритуксимабом и достигли полного ответа.Эти данные показали, что CD5-MBL демонстрирует много общего с лимфомами маргинальной зоны и что случаи с более чем 5000/ μ L клональных В-клеток могут иметь более агрессивное клиническое течение, чем типичные случаи MBL, вероятно, представляющие отдельную сущность. Лимфоплазмоцитарная лимфома и IgM-подобный MGUS представляют собой две другие сущности, которые могут перекрываться с CD5 (-) MBL, по крайней мере, в части случаев, характеризующихся плазмоцитарной дифференцировкой и парапротеинемией.

Berger et al. использовали термин лейкозная форма в попытке охарактеризовать лимфомы с признаками MZL, которые не могли быть отнесены ни к одной из подкатегорий MZL [64].Наша группа использовала термин «первичная лимфома маргинальной зоны костного мозга» для описания этих случаев.

Недавнее совместное исследование на более широкой группе пациентов тщательно оценило клинические аспекты, биологию и исход 102 случаев клонального В-клеточного лимфоцитоза, отличного от ХЛЛ [65]. Средний возраст при обращении составлял 70 лет с широким диапазоном от менее 40 до более 90 лет без предрасположенности к полу. Абсолютное количество лимфоцитов колебалось от 3000 до 37100/ мк л.Морфология лимфоцитов характеризовалась неоднородностью, состояла из небольших лимфоцитов, моноцитоидных, с примесью различных пропорций ворсинчатых лимфоцитов и лимфоцитов с плазмоцитоидными признаками. Парапротеинемия была очевидна примерно в одной трети случаев. Иммунофенотип соответствовал происхождению маргинальной зоны, поскольку клональные В-клетки демонстрировали сильную экспрессию маркеров В-клеток (CD20), от умеренной до сильной экспрессии поверхностного Ig и отрицательность для CD10, с оценкой Matutes 2.Другие маркеры были положительными в определенной доле случаев: CD5 в 18,6%, CD23 в 15,6% и CD38 в 11,3%. CD79b и FMC-7 были положительными в большинстве случаев (80%). CD49d был положительным во всех 35 изученных случаях наряду с низкой коэкспрессией CD38. Это было первое опубликованное исследование по оценке гистопатологии костного мозга и иммуногистохимии CBL. В большинстве случаев наблюдалась смешанная картина инфильтрации, в основном интерстициальная, а также интрасинусоидальная или узловая. Лимфоциты обычно были небольшого размера, тогда как процент инфильтрации костного мозга варьировался от менее 10% до более 70%, без корреляции между степенью инфильтрации костного мозга и абсолютным количеством циркулирующих клональных В-клеток. .Plasmacytic diff

Lymphocytosis ▷ Испанский перевод — Примеры использования Lymphocytosis в предложении на английском языке