Индукторы синтеза интерферонов
Входит в группу:
14.01 —
Иммуномодулирующие средства уд. или не поставляемые на рынок РФ
Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ
Описания препаратов с недействующими рег. Остальные препараты группы Другие подгруппы из группы КФУ: Иммуномодулирующие средства |
07.17
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 3, 4, 6, 8, 10, 12 или 20 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.
125 мг: 6 или 10 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 50, 60 или 72 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 6, 7, 10, 12, 14, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200, 250 или 500 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10 или 20 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 10, 20, 30 или 40 шт
д/приема внутрь 50 мг/5 мл: фл. 150 мл
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 200, 250, 300, 360, 500 или 600 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 40, 60, 100 или 120 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 240, 300 или 360 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 240, 300 или 360 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 120 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 40 шт.
уд. или не поставляемые на рынок РФУченые исследуют индукторы интерферонов для борьбы с коронавирусом
Пандемия коронавируса пришла неожиданно и полностью перевернула привычный уклад жизни людей, заставив мировое сообщество бросить все силы на поиски защиты от COVID-19. Ставка в первую очередь делается на создание вакцины.
Однако
эксперты призывают не сбрасывать со счетов и уже существующие
лекарственные препараты для лечения сезонных ОРВИ, которые также
дополнительно исследуются на предмет эффективности в отношении нового
коронавируса.
В числе наиболее перспективных – индукторы интерферонов.
Наука в поисках решения
После того как специалистам из Китая удалось выделить генетический код вируса, более сотни научных институтов и фармкомпаний по всему миру начали начали работать над вакциной для борьбы с COVID-19.
Одной из первых вакцин в мире, которым уже удалось успешно пройти этап доклинических испытаний, и вплотную приблизиться к финишной прямой – клиническим исследованиям на добровольцах, стала российская разработка Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи.
Доклинические
испытания этой вакцины были проведены 48-м Центрально-научным
исследовательским институтом Минобороны РФ – одним из ведущих научных
центров в России с большим опытом в области исследований противовирусных
вакцин и лекарственных средств. Ранее здесь были изучены и успешно
испытаны безопасность, иммуногенность и защитная эффективность
генно-инженерных вакцин геморрагической лихорадки Эбола,
ближневосточного респираторного синдрома и универсальной гриппозной
вакцины.
Говоря о результатах доклинических испытаний вакцины от коронавируса, начальник 48-го ЦНИИ Минобороны РФ Сергей Борисевич пояснил, что исследования проводились на двух видах животных — обезьянах и хомяках. По его словам, “во время проведения исследований были показаны и доказаны безопасность препарата и его защитная эффективность». Для дальнейшего испытания вакцины на людях уже отобраны 50 добровольцев-военнослужащих. Борисевич рассказал, что это 45 мужчин и пять женщин в возрасте от 25 до 50 лет, здоровые и без вредных привычек. Планируется, что клинические испытания вакцины будут завершены до конца июля.
При этом президент РАН Александр Сергеев отмечает: «Фактор времени очень важен. Быстрое создание вакцины способно предупредить еще большее глобальное распространение инфекции, предотвратить вторую, третью волну».
Не вакциной единой
Несмотря
на то, что все сейчас работают в очень интенсивном режиме, вакцина
появится не раньше осени. И это самый оптимистичный из публично
озвученных прогноз.
Кроме того, затем нужно будет организовать
производство вакцины в необходимом объеме. На все это объективно уйдет
какое-то время. Однако пандемия бушует прямо сейчас, и пока непонятно,
как поведет вирус после постепенного выхода большого количества людей из
самоизоляции.
Поэтому одновременно с процессом поиска вакцины ученые и фармакологи считают целесообразным дополнительно исследовать активность в отношении коронавируса нового типа уже имеющихся лекарств, ранее прошедших необходимые испытания в отношении других заболеваний и доказавших в них свою безопасность и эффективность.
Так,
на базе 48-го ЦНИИ Минобороны РФ, о котором уже шла речь выше,
буквально недавно завершился первый – лабораторный – этап исследования
российского противовирусного препарата Кагоцел, разработанного группой
компаний «Ниармедик». Препарат уже более 15 лет представлен на рынке и
имеет обширную доказательную базу его эффективности против различных
ОРВИ, к которым относятся и коронавирусы.
Результаты экспериментов 48-го ЦНИИ Минобороны РФ показали, что добавление действующего вещества исследуемого препарата к культуре клеток, инфицированных SARS-CoV-2, на 100% отменяет поражающее действие вируса на клетку и где-то на 98% подавляет его размножение.
В группе компаний «Ниармедик» считают этот результат очень обнадеживающим и заявляют о планах перейти к наиболее важному этапу оценки активности препарата Кагоцел в отношении SARS-CoV-2 – клиническим исследованиям.
«В ближайшее время планируется начать клинические исследования, чтобы проверить эффективность нашего продукта у реального больного. Проводить многоцентровые плацебоконтролируемые исследования будут независимые международные компании с соблюдением всех норм GCP. Первые результаты появятся до конца этого года», — отмечает глава группы компаний «Ниармедик» Владимир Нестеренко.
Интерфероны на страже иммунитета
Интерес
к исследованию потенциальной эффективности Кагоцела в отношении
коронавирусной инфекции появился в связи с тем, что этот препарат
относится к группе индукторов интерферонов, которые в том числе
упоминаются в действующих рекомендациях Минздрава РФ ввиду схожести
клинической картины ОРВИ с симптомами легких форм COVID-19.
«Такие препараты не направлены напрямую против конкретного инфекционного агента, а основаны на способности системы врожденного иммунитета противодействовать любым вирусам. Фактически это вакцина для выработки неспецифического иммунитета, когда не знаешь заранее, с чем столкнешься, — рассказывает Владимир Нестеренко — сегодня уже известно, что достаточно много людей переносит COVID-19 без клинических симптомов, а это значит, что врожденный иммунитет работает, и его активизация на ранней стадии болезни и для профилактики может сделать контакт с неизвестными вирусами менее опасным».
С ним согласен и заместитель председателя Сибирского отделения РАН Михаил Воевода. По утверждению ученого, «неспецифические
механизмы иммунитета являются универсальными и не зависят от
конкретного штамма вируса. Известно, что высокая восприимчивость к
респираторным инфекциям у пожилых лиц, а также у детей первых лет жизни
обусловлена возрастными особенностями реагирования иммунной системы, в
том числе сниженной интерферон-продуцирующей активностью
иммунокомпетентных клеток».
Михаил Воевода также добавляет: «Интерфероны вырабатываются в первые часы после инфицирования, и от эффективности их работы на данном этапе зависит вероятность развития инфекции, а также тяжесть ее протекания. Поэтому, пока не установлен возбудитель заболевания и нет возможности применять средства специфической терапии, направленные на инфекционный фактор, целесообразно поддерживать данную неспецифическую систему противовирусной защиты организма».
Таким образом, исследование индукторов интерферонов в отношении COVID-19 кажется вполне логичным решением. Но, конечно, для того чтобы полностью доказать их эффективность против новой коронавирусной инфекции, необходимо довести исследования до конца и проверить действие таких препаратов на реальных пациентах.
Напоминаем, что любой медицинский препарат может иметь противопоказания к его применению и использованию! Необходимо ознакомления с инструкцией по применению или получение консультации специалистов.
Лечение вирусных инфекций посредством применения в комплексной терапии индукторов интерферона Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»
Лечение вирусных инфекций посредством применения в комплексной терапии индукторов интерферона
М. Г. РОМАНЦОВ’, Ф. И. ЕРШОВ2, А. Л. КОВАЛЕНКО3, Д. С. СУХАНОВ’, О. М. ЛИБЕРАНСКАЯ3
1 ГБОУ ВПО «Северо-Западный медицинский университет им. И. И. Мечникова», Санкт-Петербург
2 ГУН «НИИ ЭМ им. Н. Ф. Гамалеи», Москва
3 ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург
Virus Infections and Interferon Inductors in the Complex Therapy
M. G. ROMANTSOV, F. I. ERSHOV, A. L. KOVALENKO, D. S. SUKHANOV, O. M. LIBERANSKAYA
I. I. Mechnikov North-Western Medical University, St.Petersburg
N. F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow
POLYSAN Co, St.Petersburg
Представлены индукторы интерферона различных химических групп, относящиеся к противовирусным средствам, описана индукция разных типов эндогенного интерферона в сыторотке крови. Показана эффективность Циклоферона в комплексном лечении хронического гепатита С, туберкулёза на фоне ВИЧ-инфекции, арбовирусных заболеваний, гриппа и ОРВИ.
Ключевые слова: индукторы интерферона, антивирусное действие, циклоферон, цитокины, иммунный ответ.
Interferon inductors of various chemical groups, belonging to antivirals, and induction of several types of endogenous interferon in blood serum are described. Cycloferon was shown efficient in the complex treatment of chronic hepatitis C, tuberculosis in HIV-infected subjects, arbovirus diseases, influenza and acute respiratory virus infections.
Key words: interferon inductors, antiviral activity, cycloferon, cytokines, immune response.
Индукторы эндогенного интерферона (ИЭИ) — самостоятельный класс высоко- и низкомолекулярных природныгх и синтетических соединений, способных «включать» систему интерферона (ИФН), вызывая в клетках синтез эндогенных интерферонов [1].
Интерфероны относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномоду-лирующей и другими видами активности. Представители семейства ИФН составляют важные индукторы естественного антивирусного ответа, влияющие на процесс адаптивного иммунного ответа, осуществляя распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Система ИФН характеризуется быстрым реагированием, являясь одной из важнейших составляющих естественного иммунитета, во многом определяя течение и исход вирусных инфекций [2] .
Условием для клинического применения ИЭИ является безопасность, специфическая активность и отсутствие токсичности [ 1 ]. Из вы-
© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. СЗМУ им. И. И. Мечникова
сокомолекулярных соединений следует отметить синтетические РНК — амплиген, полигуа-цил и полудан; из природных РНК — ларифан, ридостин. Группа ароматических углеводородов представлена полифенолами природного происхождения, к которым относятся рагосин, каго-цел, саврац и гозалидон. К ароматическим соединениям, в которых активные ИЭИ встречаются наиболее часто, следует отнести флюореноны и акриданоны, производные кар-боновых кислот [3, 4].
В результате целенаправленного скрининга высоко- и низкомолеклярных соединений природного и синтетического происхождения выявлены группы веществ, среди которых ИЭИ встречаются наиболее часто. Внутри этих групп обнаружены перспективные вещества, индуцирующие синтез ИФН, циркулирующий в кровотоке, пригодные для профилактики и лечения вирусных инфекций и заболеваний невирусной этиологии [2].
В табл. 1 представлена современная классификация индукторов эндогенного интерферона, включающая синтетические и природные соединения с основной интерферониндуцирующей активностью, а также иммунотропные препараты,
Таблица 1. Классификация индукторов интерферона
Химическая группа Препарат (коммерческое название)
A. СИНТЕТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОСНОВНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
Флуореноны Амиксин
Акриданоны Циклоферон
Олигопептиды Аллокин
Производное имидазо (4,5-С) квинолина Имиквимод (Альдара)
Полимеры (дс-РНК) Полудан, Полигуацил
Б. ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОСНОВНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Полифенолы Кагоцел, Мегосин, Саврац, Рагосин, Гозалидон
Полимеры (дс-РНК) Ридостин, Ларифан
Производные флавонидов и аминокислот Протефлазид
B. ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ВТОРИЧНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Т-миметики Тимоген, Тактивин, Изопринозин (Гропринозин), Иммунофан Иммуномодуляторы бактериального Лактобактерин, Биоспорин
происхождения — эубиотики
Вакциноподобные препараты Бронхомунал, Рибомунил, ИРС-19, Уроваксом
Липополисахариды Пирогенал, Продигиозан
Производные нуклеиновых кислот Натрия нуклеинат
Препараты пурина и пиримидина Метилурацил, Пентоксил
Производные бензимидазола Дибазол
Производные индола Арбидол
Растительные иммунокорректоры Родиола розовая, Гексал (Экстракт эхинацеи)
Г. ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С ВТОРИЧНОЙ ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
Метилксантины Теофиллин, Эуфиллин, Дипиридамол (Курантил), Кофеин
Производные изохинолина Папаверин, Но-шпа
Производные бензофурана Кордарон
Производные хромена Интеркордин
обладающие вторичной интерферониндуцирую-щей активностью; отдельно выделены препараты разных фармакологических групп, у которых подтверждена вторичная интерферониндуциру-ющая активность [5].
Так, у противовирусного препарата Арбидол, специфически подавляющего вирусы гриппа А и В, выявлена интерферониндуцирующая активность. Полифенолы (Кагоцел, Саврац) подавляют репликацию вирусов, реагируют с аминогруппами пуриновых и пирамидиновых соединений нуклеиновых кислот вирусов. Циклоферон способствует снижению вирусиндуцированного блокирования синтеза собственных белков, нарушает процесс «одевания» вируса в оболочку, препятствует сборке вирионов. Циклоферон обладает как прямым, так и опосредованным действием на различные звенья иммунитета. Им-муномодулирующий эффект Циклоферона заключается в стимуляции стволовых клеток костного мозга, активации макрофагов и их миграции в ткани, в завершении фагоцитоза, усилении активности цитотоксических Т-лимфоцитов посредством индукции эндогенного ИФН. Цик-лоферон является индуктором синтеза мРНК для ИФН-у, ИЛ-2-6-1, являясь индуктором смешанного (ТЫ|ТИ2) типа иммунного ответа. Двуспи-ральные ИЭИ (Ларифан, Ридостин, Полудан) являются поликлональными стимуляторами, вызывая продукцию ИФН у широкого круга популяций клеток (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, гранулоциты), стимулируя продук-
цию ИФН. Подобно иммуномодулятору полио-ксидонию Циклоферон и препараты дсРНК осуществляют свою иммунотропную активность воздействием на клетки макрофагально-фагоци-тарной системы, куда они проникают посредством эндоцитоза [1, 6, 7].
К наиболее востребованным интерферо-ниндуцирующим препаратам с высокой доказательной базой относится представитель группа акриданонов Циклоферон, являющийся мег-люминовой солью акридонуксусной кислоты. Препарат в дозе 4—14 мг/кг вызывает продукцию а/в, у, А-ИФН в период от 2 до 72 часов от момента введения, реализуя антивирусную, иммуномодулирующую активность [7].
Диапазон интерферониндуцирующих доз различается у препаратов, относящихся к разным классам соединений. Так, максимальная интер-ферониндуцирующая активность полинуклеоти-дов (Амплиген, Полигуацил) установлена при концентрации препаратов, равной 25—50 мкг/мл, а производные госсипола (Кагоцел, Саврац) осуществляют максимальную индукцию синтеза ИФН в дозе 125—150 мкг/мл. Способность индуктора вызывать синтез ИФН в той или иной ткани играет ключевую роль в распределении ИФН в организме. При введении Ларифана ИФН начинает определяться в мышцах, селезёнке и мозге животных, достигая максимума через 4—8 часов после приёма препарата. В печени, лёгких и сыворотке крови максимум накопления отмечается только через 48 часов, причём кон-
центрация ИФН в лёгких, печени, мозге и селезёнке в 4—8 раз выше уровня ИФН в сыворотке крови [3, 4, 8].
Данные о способности ИЭИ индуцировать синтез ИФН в органах и тканях позволяют судить о перспективах их клинического применения. Из известных сегодня индукторов наиболее активную продукцию ИФН вызывает Циклоферон, индуцирующий в организме животных до 1 000 000 ЕД/мл и в культурах клеток лимфоцитов человека до 1280—2560 ЕД/мл ИФН. Активными индукторами ИФН оказался и растительный полифенол (Рагосин), вызывающий продукцию ИФН в концентрации 1280 ЕД/мл, а также Ларифан (до 8000 ЕД/мл) [5].
Иммунный ответ на антиген, передающийся воздушным путём, зависит от комплексного взаимодействия факторов естественного (врождённого) и адаптивного (приобретённого) иммунитета, от клеток слизистой оболочки (дендритные, эпителиальные) верхних дыхательных путей, антигенов, Т- и В-лимфоцитов и неспецифических факторов защиты верхних дыхательных путей. Вирусы гриппа уничтожаются в течение нескольких часов механизмами естественного иммунитета, который не требует длительного периода индукции (слизь, интерферон, комплемент, антигенпредставляющие клетки, натуральные киллеры). Если вирус гриппа избегает этих ранних защитных механизмов, то он обнаруживается и уничтожается адаптивными механизмами, где Т- и В-лимфоциты и их продукты функционируют как антигенспецифические эффекторы (цито-токсические Т-клетки, антитела) [9].
Однако не все индукторы способны защищать организм от вируса гриппа в одинаковой степени, образующийся ИФН не успевает защитить организм от быстро развивающейся («острой») инфекции. Сегодня очевидной становится проблема качественно новых подходов к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ, ибо вакцинация против гриппа не может защитить от возбудителей ОРВИ. Поэтому весьма актуальны препараты, способствующие быстрой индукции ИФН, в частности Циклоферон (индукция ИФН начинается через 2 часа после приёма препарата) может быть применен с лечебной и профилактической целью как препарат «скорой помощи». Уже через 2 часа после применения концентрация ИФН обнаруживается в крови, а через 4—6 часов — в тканях лёгких, что обусловливает его эффективность против респираторных заболеваний и гриппа [5, 8, 10].
Фармакологические эффекты Циклоферона осуществляются за счёт его сродства к рецепторам альвеолярных макрофагов, вызывая интенсивную продукцию ИФН в лёгких, активацию естественного и коррекцию адаптивного иммунитета. Прямое воздействие Меглумина акридонацетата, к ко-
торому больные ОРВИ и гриппом чувствительны в 73% случаев, связано с подавлением репликации вируса, что делает его препаратом выбора, при респираторных инфекциях и гриппе.
Сезон эпидемического подъёма респираторной заболеваемости 2009—2010 гг. характеризовался наличием смешанной (вирусно-вирусной) микстинфекции, циркулировали вирусы гриппа А — h2N1/09 и h4N2 у 14 и 4% наблюдаемых, парагриппа, адено- и РС-вирус (соответственно в 11 и 4% случаев). Циклоферон обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, катарального синдрома, нормализовал температурную реакцию на 4-е сутки приёма препарата без использования антибактериальных средств, снижалась частота случаев и продолжительность ОРВИ и гриппа. Показано выраженное цитопротек-торное действие на слизистую оболочку полости носа, снижалась деструкция нейтрофилов, плоского цилиндрического эпителия, лимфоцитов. Содержание sIgA в ротоглоточной жидкости увеличилось в 4,5 раза, сохраняясь на высоком (410,62 мг/л) уровне спустя 1 месяц, уровень ли-зоцима увеличился после приёма Циклоферона на 24,2%. У больных группы сравнения указанных изменений не наблюдалось [11—15].
Циклоферон, как и некоторые другие индукторы, имеет сродство к рецепторам клеток Куп-фера и стимулирует синтез ИФН в печени, в связи с чем эффективен против вирусных гепатитов [8]. В ближайшие годы прогнозируют повсеместное распространение гепатотропных вирус -ных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническим гепатитом. У 7—16% больных формируется цирроз печени при естественном течении HCV-инфекции через 8—16 лет, в 1,3% случаев развивается гепатоцеллюлярная карцинома, а 3,7% случаев больные погибают вследствие прогрессирующего поражения печени. В исходе хронического гепатита С у большинства больных развивается цирроз печени, а 15% больных погибает [11].
Хронический гепатит С является малосимп-томной инфекцией, протекает с умеренно выраженным цитолитическим синдромом и высоким или умеренным уровнем виремии, у больных диагностируется II—III степень иммунных расстройств. Обнадёживающей и адекватной перспективой лечения больных хроническим гепатитом С является комбинация препаратов, подавляющих репликацию вируса, с индукторами интерферона. Оценивая результаты исследований по влиянию режимов противовирусной терапии с включением Циклоферона у больных хроническим гепатитом С генотипа 1b, не ответившим на ранее проводимую терапию, установлен клинический эффект, проявившийся полным ответом у 38,4% больных (по результатам PCR и активнос-
Таблица 2. Влияние Циклоферона на HCV
Условия обработки пробы культуральной жидкости Титры ИСУ (lg ) на день наблюдения
из ИСУ-инфицированных культур клеток МТ4 за инфицированными культурами клеток
4-й день 7-й день
Циклоферон Контроль (без обработки)
ти АлАТ), устойчивый вирусологический ответ в течение 18 месяцев наблюдения у 30,7%, биохимический — у 41% пациентов. У больных, получавших трёхкомпонентную терапию (Рибави-рин+Интераль+Циклоферон) к 48-й неделе лечения уже у 68% больных РНК НСУ не определялся, а у больных, не получавших Циклоферон, отсутствие вируса регистрировалось только у 27,2% больных. Фармакоэкономический анализ у получавших трёхкомпонентную терапию показал, что соотношение затраты/эффективность составило 25,9 против 32,8 у не получавших Циклофе-рон. Благодаря синергизму препаратов обеспечивается лучший фармакотерапевтический эффект, а трёхкомпонентная терапия является перспективным способом лечения [16—18].
Лечение детей с генотипом ИСУ 1Ь с применением комбинации препаратов (Интер-аль+Циклоферон) дало весьма обнадёживающие результаты — исчезновение РНК через 6 месяцев от начала лечения у 62,5% больных. Отмечено влияние препаратов на иммунную систему больных детей [20]. Положительный клинический эффект препаратов сопровождался активацией синтеза 1Ь-1 и ИФН-у с существенным сдвигом баланса цитокинов ТЫ/ТШ в сторону ТЫ. Циклоферон снижал уровень ТМБ-а, повышал концентрацию ИФН-у, а курс Интераля и Циклофе-рона способствовал снижению исходно высоких уровней ТМБ-а и ИЛ-1 [ 19]. Меглумина акридо-нацетат существенно снижал титры ИСУ [15]. В инфицированных вирусом клетках в культуре МТ4 ингибируется активность ИФН, ИЛ-2,4,6, заметно (до 11,5 нарастают титры вируса. Обработка инфицированных клеток Циклофероном восстанавливает активность мРНК цитокинов на фоне выраженной ингибиции вируса. При вирусном ответе определённую роль играет ИЛ-4, который подавляется ИСУ, но ингибиция преодолевается Циклофероном, что играет важную роль в подавлении инфекционной активности.
Можно полагать, что Циклоферон весьма перспективен при его использовании для снижения инфекционной активности ИСУ, поскольку препарат в 1,9—2,4 раза снижает активность вируса (табл. 2).
ВИЧ-инфекция, оказывая значительное влияние на течение туберкулёза, снижает иммунный ответ, что приводит к увеличению числа случаев повторного заражения и развития туберкулёза, приводящего к смерти. С другой стороны, тубер-
1.5 6,0
3.6 11,5
кулёз у больных ВИЧ/СПИДом выступает в качестве оппортунистической инфекции, знаменуя собой терминальную стадию основного заболевания. Увеличивается число больных ВИЧ/СПИДом + туберкулёз, нуждающихся в назначении зарубежных, не всегда доступных для применения, дорогостоящих антиретровирусных и противотуберкулёзных препаратов. В связи с этим возникает необходимость использования эффективных отечественных препаратов. Применение препаратов интерферонового ряда (Интераль, Ингарон) и индуктора интерферона (Циклоферон) показано больным с уровнем СД4+ выше 350 кл/мкл — для предотвращения перехода ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа. Иммунокорригирующее действие Циклоферона у пациентов с иммунным резервом способствует относительно быстрой ликвидации симптомов туберкулёзной интоксикации и уменьшению респираторных проявлений [21, 22].
Мозговая ткань синтезирует ИФН в ответ на заражение вирусами, способными размножаться в ЦНС. Клетками-продуцентами являются клетки нейроглии, выстилающие стенки желудочков мозга, а концентрация ИФН в мозге при системном введении индуктора определяется его возможностью проникать через гематоэнцефаличес-кий барьер.
Циклоферон в комбинации с Рибавирином при арбовирусных инфекциях уменьшают число случаев тяжёлых форм заболевания, минимизируют синдром интоксикации, наблюдается раннее разрешение геморрагического синдрома, сокращение частоты осложнений за счёт стимуляции неспецифических механизмов, активирующих метаболическую активность фагоцитов, позволяя в комплексной терапии арбовирусных инфекций повышать эффективность терапии [7, 23, 24].
Интерферониндуцирующая активность любого индуктора т т\о определяется сродством конкретного препарата к рецепторам той или иной популяции иммуноцитов. В ответ на конкретный индуктор в синтезе ИФН могут принимать участие различные клетки иммунной системы, но некоторые индукторы обладают уникальной способностью «включать» продукцию ИФН только в определённых популяциях клеток, что является преимуществом перед поли-клональной стимуляцией иммуноцитов интерфероном. Универсальными продуцентами ИФН являются лейкоциты периферической крови. В ответ на индукцию они синтезируют 2 или более
пика ИФН, что свидетельствует об участии различных популяций лимфоцитов в его продукции. Гранулоциты, выделенные из лейкоцитарной массы периферической крови, синтезируют один пик продукции ИФН. Универсальными продуцентами ИФН в организме являются лимфоид-ные ткани. Иммуноциты начинают отвечать синтезом ИФН через разные промежутки времени вне зависимости от применённого к ним стимула. Деление общего пула лимфоцитов на субпопуляции Т- и В-лимфоцитов с помощью иммуноглобулина специфически связывающего В-клетки, позволило установить, что синтез «позднего» ИФН осуществляют в основном Т-лимфоциты. Так, «поздний» ИФН, образующийся в культурах лимфоцитов при воздействии высокомолекулярных индукторов растительного происхождения (Гозалидон, Саврац) и низкомолекулярного индуктора ИФН Амиксина, синтезируют Т-клетки. Наоборот, В-лимфоциты в ответ на индукцию Циклофероном, осуществляют продукцию «раннего» ИФН. Поэтому скорость накопления ИФН в организме определяется степенью участия той или иной популяции иммуноцитов в продукции ИФН в ответ на применённый индуктор. Цикло-ферон реализует свои интерферониндуцирующие способности, в основном, стимулируя продукцию ИФН в культурах В-лимфоцитов, в меньшей степени — в Т-лимфоцитах. Двуспиральные ИЭИ (Полудан, Амплиген, Ларифан, Ридостин) являются поликлональными стимуляторами, способны вызывать синтез ИФН в клетках мононукле-арно-фагоцитарной системы. Наиболее активный синтез ИФН в ответ на введение дву-спиральных РНК осуществляют Т-клетки, которые продуцируют интерфероны только в присутствии макрофагов [1, 3, 5].
ЛИТЕРАТУРА
1. Григорян С. С. Индукторы интерферона: итоги и перспективы. Интерферону — 50 лет / Юбилейный сборник, посвящённый открытию интерферонов / Под ред Ф. И. Ершова. М.: 2007; 66—71.
2. Ершов Ф. И., Наровлянский А. Н. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 г. Интерферон 2011: сборник научных статей. М.: 2012: 14—34.
3. Тазулахова Э. Б. Индукция и продукция интерферонов. Система интерферона в норме и патологии / Ф. И. Ершов. М.: 1996; 71—87.
4. Соколова Т. М.Иммунное узнавание вирусных нуклеиновых кислот приводит к индукции интерферонов и воспалительных цито-кинов. М.; Сборник научных статей. 2011; 52—62.
5. Ершов Ф. И., Тазулахова Э. Б. От чего зависят эффекты индукторов интерферона? Интерферон 2011: сборник научных статей. М.: 2012; 80—106.
6. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Иммунный ответ при вирусных инфекциях. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М.: 2009; 134—142.
7. Баженова Е. ДЦиклоферон: механизм действия, функции и применение в клинике.Экспер клин фармакол 2012; 7: 40—44.
8. Индукторы интерферона как антивирусные препараты этиотроп-ного действия / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: 2005: 211—220.
В ответ на индукцию лимфоцитов периферической крови человека Циклоферон избирательно стимулирует синтез преимущественно ИФН-в, однако в кровотоке в ответ на индукцию Циклофе-роном циркулирует и ИФН-а, образующийся в других лимфоидных тканях. Именно препараты, индуцирующие ИФН 1 типа (смесь а- и в-ИФН), обладают антивирусным (этиотропным) эффектом. Степень участия клеток в формировании ИФН различна и зависит от способности использованного индуктора к комплексированию с рецепторами определённых клеточных популяций, от способности конкретного индуктора стимулировать к продукции ИФН определённый(ые) ген(ы) ИФН [4, 7]. Участие клеток-продуцентов в синтезе интерферона в ответ на введение ИЭИ зависит от химической структуры вещества, определяющим условием для проявления препаратом интерферониндуцирующих свойств является взаимодействие с рецепторами клетки.
Заключение
Ведущая роль в борьбе с патогенами принадлежит системе интерферона. Это не только первая линия защиты организма от вирусных инфекций, препятствующая проникновению инфекционного начала внутрь клетки и размножению патогена, но и пусковой механизм цито-токсического ответа и адаптивного иммунитета. Для успешного лечения как острых, так и хронических заболеваний Циклоферон следует применять как можно раньше, при средних «вирусных нагрузках» (200—500 копий), усиливая их эффект препаратами направленного этиот-ропного действия, и иммуномодуляторами, обеспечивая наиболее оптимальный фармако-терапевтический эффект.
9..Противовирусные препараты: интерфе-роны и индукторы интерферонов. Грипп: эпидемиология, диа-гностика,лечение, профилактика / Под ред. О. И. Киселева, Л. М. Цибаловой, В. И. Покровского. М.: 2012; 338—345.
11. Ющук Н. Д., Бокова Н. О., Знойко О. О. Оптимизация диагностических подходов в тактике ведения больных гриппом. Леч врач 2012; 10: 64—67.
12. Петрова А. Г. Лечение острых респираторных заболеваний и гриппа. Поликлиника 2012; 58—59.
13. Лазуткина Е. Л., ЛазаренкоЛ. Л., Ландышев Ю. С. Эффективность применения индуктора интерферона в период обострения бронхиальной астмы на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Нов хир 2012; 43: 23—27.
14. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., Романцов М. Г. Вопросы лечения гриппа и ОРВИ у детей. Экспер клин фармакол 2011; 6: 41—45.
15. Ершов Ф. И., Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В. Ранние цитоки-новые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление. 2004; 1: 3—6.
16. Вирусные гепатиты. Антивирусные средства в педиатрии / Ф. И. Ершов, М. Г. Романцов. М.: 2005; 179—194.
17. Сологуб Т. В., Шулъдяков А. А., Горячева Л. /.Эффективность использования циклоферона в терапии хронического гепатита В. Антибиотики и химиотер 2011; 9: 37—41.
18. Романцов М. Г., Сологуб Т. В., Горячева Л. Г. Патогенетически обоснованная, с оценкой качества жизни, расчётом риска исхода заболевания, терапия больных вирусным гепатитом С. Антибиотики и химиотер 2010; 3—4: 45—54.
19. Горячева Л. Г.ИВ-ИС-вирусная инфекция у детей, инфицированных в раннем возрасте. Автореф. дисс. … д. м. н. Санкт-Петербург. 2005.
20. Василъева Д. К., Горячева Л. Г., Монахова Н. Е. Особенности иммунного ответа детей с хроническим гепатитом С, получавших этиотропную и патогенетическую терапию. Экспер клин фарма-кол 2011; 12: 33—35.
21. Иванов А. К., Пантелеев А. М, Суханов Д. С. Применение цикло-ферона в комплексном лечении больных тубекркулёзом, инфицированных ВИЧ и вирусными гепатитами. Клин мед 2010; 5: 71—76.
22. Иванов А. К., Сологуб Т. В., Пантелеев А. М. Комплексное лечение больных туберкулёзом, инфицированных ВИЧ, с применением циклоферона. Экспер клин фармакол 2010; 1.
23. Черенов И. В.,Галимзянов X. М, Сологуб Т. В. Оценка эффективности противовируснгых средств в терапии крымской геморрагической лихорадки. Клин мед 2012; 4: 59—62.
24. Шерышева Ю. В., Галимзянов X. М, Коваленко А. Ё.Оценка безопасности и фармакологической эффективности применения цик-лоферона при лечении астраханской риккетсиозной лихорадки. Антибиотики и химиотер 2012; 1: 26—31.
Приложение — Коммерсантъ Здравоохранение (126397)
В условиях карантина и самоизоляции, сопряженной с дефицитом активности, инсоляции и другими ограничениями, наиболее простым способом поддержать защитные силы организма является прием эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Среди них особое место занимают иммуномодуляторы, направленные на активацию собственных, или эндогенных, механизмов противовирусной защиты — в этом убежден Михаил Воевода, заместитель председателя Сибирского отделения РАН, председатель Высшего совета Общества врачей внутренней, спортивной и профилактической медицины, профессор, доктор медицинских наук, академик РАН.
Иммунный щит
— Проблемы, связанные с иммунитетом, сейчас крайне актуальны. Как работает иммунная система и как ее деятельность изменяется с возрастом?
— Иммунная система в течение всей жизни человека защищает нас от вирусных и бактериальных инфекций. Пик ее функционирования приходится на возраст 30–45 лет, после которого регистрируется снижение активности. Именно в этот период отмечается повышенная чувствительность организма к различного рода инфекционным заболеваниям. Летальность при некоторых инфекциях у пожилых пациентов может быть разительно выше, чем в других возрастных категориях.
Иммунной системе свойственны две основные функции: цитотоксическая, или способность разрушать измененные клетки, например зараженные вирусом, и антителообразующая, когда специфические молекулы — иммуноглобулины — нейтрализуют вирусы.
К большому сожалению, по мере старения организма эффективность указанных механизмов постепенно снижается. Становится меньше цитотоксических клеток, уменьшается продукция антител, и на этом фоне возрастает чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям.
— Возможно ли укрепить иммунный щит у пожилых людей, у которых функции иммунной системы ослаблены?
— Конечно, и самая эффективная защита — естественное повышение функций иммунной системы с помощью самых различных препаратов и мероприятий. Немаловажным будет изменение образа жизни, достаточная физическая активность, правильное питание, включая различные биологически активные добавки и поливитамины, снижение стрессовых факторов.
— Однако существует мнение, что укрепление иммунитета — это сказка. Современная фармацевтика может повысить иммунитет человека?
— В условиях самоизоляции, сопряженной с дефицитом активности, инсоляции и другими ограничениями, наиболее простым способом поддержать защитные силы организма является прием эффективных и безопасных лекарственных препаратов, доказавших свое положительное действие. Среди них особое место занимают иммуномодуляторы, направленные на активацию собственных, или эндогенных, механизмов противовирусной защиты.
Неспецифические механизмы иммунитета являются универсальными и не зависят от конкретного штамма вируса. Известно, что высокая восприимчивость к респираторным инфекциям у пожилых лиц, а также у детей первых лет жизни обусловлена возрастными особенностями реагирования иммунной системы, в том числе сниженной интерферон-продуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток.
В течение нескольких десятилетий в России для профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) применяются индукторы эндогенного интерферона (IFN), включающего различные типы молекул.
Фактор внутренней защиты
— Что такое индукторы интерферона и как они работают?
— Это группа биологически активных белков, синтезируемых клетками организма как часть защитной реакции на чужеродные агенты, например на вирусы. Система интерферона, включающая сами интерфероны, а также молекулы, распознающие их, существует в каждой клетке нашего организма. Интерфероны оказывают влияние на весь каскад защитных реакций организма, что делает их важнейшим фактором защиты от инфекций. К основным эффектам интерферонов можно отнести противовирусный, антимикробный, иммуномодулирующий и ряд других.
— Каков механизм действия индукторов эндогенного интерферона?
— Интерфероны вырабатываются в первые часы после инфицирования, и от эффективности их работы на данном этапе зависит вероятность развития инфекции, а также тяжесть ее протекания. Поэтому, пока не установлен возбудитель заболевания и нет возможности применять средства специфической терапии, направленные на инфекционный фактор, целесообразно поддерживать данную неспецифическую систему противовирусной защиты организма.
В качестве подходов используют как введение экзогенных интерферонов, то есть молекул интерферона, которые были синтезированы в лабораториях и способны заменить собственный интерферон человека, так и индукторов интерферонов.
Резюмируя, могу сказать, что индукторы интерферона — это препараты, которые не просто добавляют в организм «порцию» интерферонов, а регулируют их деятельность в организме.
— На российском рынке есть такие препараты?
— Среди зарегистрированных отечественных препаратов-индукторов значатся Циклоферон, Анаферон, Кагоцел и ряд других. Эти препараты вошли в арсенал терапевтов, педиатров и врачей общей практики, большинство из которых на собственном опыте смогли оценить их эффективность.
Минздрав рекомендует
— Но как оценить их с точки зрения современной медицины, основанной на доказательствах?
— Можно проанализировать общедоступные медицинские ресурсы, включая Государственный реестр лекарственных средств Минздрава, международную базу клинических исследований ClinicalTrials.gov и ресурс научных публикаций PubMed.gov.
Например, препарат Циклоферон (меглюмина акридонацетат), как указано в инструкции, используется в качестве средства неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше 4 лет. Схема применения препарата проста: лекарство назначается в возрастных дозировках по схеме: на первые, вторые, четвертые, шестые, восьмые сутки, далее еще пять приемов с интервалом 72 часа.
В Госреестре лекарственных средств зарегистрированы разрешения на проведение двух клинических исследований — в 2008 и 2010 годах.
В журнале «Терапевтический архив» в 2017 году вышла обзорная статья, основанная на обобщении данных 16 предшествующих публикаций. В ней говорится, что применение Циклоферона в пять раз повышает вероятность не заболеть ОРВИ либо перенести ее в легкой форме.
— Наверняка на препараты индукторов интерферона в период пандемии было направлено повышенное внимание медиков, пациентов, организаторов здравоохранения?
— Да, в связи со сходством клинической картины легких форм COVID-19 с клинической картиной сезонных ОРВИ до подтверждения этиологического диагноза, то есть до установки причины заболевания, в схемы терапии Минздрав рекомендовал включать препараты, рекомендованные для лечения сезонных ОРВИ, такие как интраназальные формы интерферона альфа, препараты индукторов интерферона, а также противовирусные препараты с широким спектром активности. Однако их реальная эффективность для профилактики или лечения COVID-19 может быть доказана только путем проведения клинических испытаний, на что требуется достаточное количество времени.
Натуральные киллеры
— Такой популярный и знакомый многим препарат, как Анаферон, можно применять для повышения иммунитета?
— Анаферон, а также Анаферон детский относятся к группе препаратов на основе обработанных, аффинно очищенных антител, созданных нашими сибирскими учеными академиками Евгением Гольдбергом, Марком Штарком в сотрудничестве с профессором Олегом Эпштейном. Они содержат разведения антител к интерферону гамма (IFN-?) и выпускаются в таблетках и каплях для приема внутрь.
В инструкциях по медицинскому применению указано, что Анаферон стимулирует продукцию IFN-?, который, как известно, является ключевым цитокином противовирусного иммунного ответа.
В основе действия Анаферона лежит активация натуральных, или естественных, киллеров (NK-клеток), которые обладают противовирусной и противоопухолевой цитотоксической активностью. При инфицировании вирусом это приводит к секреции ими молекул перфорина и гранзима Б (осуществляющих лизис, проще говоря — растворение, поврежденных или измененных клеток) и выбросу IFN-?. Влияние IFN-? на различные звенья противовирусной резистентности как раз и обеспечивает противовирусную активность препаратов.
— Проводились ли клинические исследования на эффективность и безопасность Анаферона?
— Да, препараты Анаферон и также Анаферон детский неоднократно подвергались клиническим испытаниям с соблюдением требований современной доказательной медицины. Результаты некоторых из них представлены на сайте ClinicalTrials.gov, что почетно для любого лекарственного препарата.
— Есть ли данные о том, насколько эффективен Анаферон для профилактики вирусных инфекций?
— Клинико-эпидемиологические исследования, проведенные среди разных категорий населения ведущими научно-исследовательскими центрами РФ (ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве», ФГБУ «НИИ гриппа» и др.), показали, что протективная (профилактическая) эффективность Анаферона у взрослых достигает 90%. Следует отметить, что снижение заболеваемости гриппом или ОРВИ на фоне трехмесячных курсов терапии в течение сезонного подъема наблюдалось в том числе у лиц пожилого возраста, пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми и бронхолегочными заболеваниями. Кроме того, в исследованиях доказан высокий профиль безопасности Анаферона.
Антивирусная поддержка
— Среди зарегистрированных отечественных препаратов-индукторов вы упомянули Кагоцел. Есть ли данные об эффективности этого препарата в противостоянии вирусным инфекциям?
— В соответствии с инструкцией по медицинскому применению Кагоцел является индуктором эндогенного интерферона и может применяться для профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей в возрасте от 3 лет. Длительность профилактического курса составляет от одной недели до нескольких месяцев. В базе данных Росздравнадзора зарегистрированы четыре рандомизированных контролируемых испытания (РКИ) Кагоцела.
— Так какую безопасную медикаментозную поддержку в качестве противовирусной профилактики вы можете порекомендовать?
— Могу сказать, что на основании поиска и анализа данных можно заключить, что, очевидно, наиболее изученными с позиций медицины, основанной на доказательствах, являются препараты Анаферон и Анаферон детский. Их профилактическая эффективность в отношении ОРВИ сочетается с хорошим профилем безопасности и позволяет рекомендовать препараты лицам разного возраста — в первую очередь пожилым и детям — без риска развития осложнений. В то же время все указанные лекарственные средства давно используются, хорошо известны специалистам и рекомендации по их применению можно получить у участкового врача.
Записала Дарья Аринина
Имеются противопоказания, необходимо получить консультацию специалиста
ГК «Ниармедик» поддержала врачей в сезон простуд
16 декабря, 2020
ГК «Ниармедик» завершила масштабную благотворительную акцию, передав в медицинские учреждения страны противовирусный препарат «Кагоцел».
Цель акции — поддержать врачей и медицинских работников, которые лечат больных гриппом и ОРВИ, а также поддержать иммунитет и избежать заражения COVID-19.
Более 260 тысяч упаковок препарата «Кагоцел» были направлены в 350 больниц и поликлиник 70 городов России во всех федеральных округах, в том числе Москвы и Санкт-Петербурга.
Врачи и руководители медицинских учреждений положительно оценили своевременную поддержку от компании.
«Благодаря дружеской поддержке ГК „Ниармедик“, появляется надежда, что все вместе мы сможем эффективно противостоять распространению коронавирусной инфекции. Благодарим за неизменный добросовестный труд всех Ваших сотрудников — и тех, кто занимается научными разработками и производством отечественных лекарственных средств, и тех, кто организует своевременные поставки препарата в регионы, независимо от любых кризисов», — написал А.В. Колесников, главный врач ГАУЗ МО «ЦГБ им. М.В. Гольца».
«Сейчас, как никогда раннее, условия нашей работы сопряжены с риском для здоровья и противовирусный препарат „Кагоцел“ будет прекрасным подспорьем для сотрудников», отметила главный врач ставропольского ГБУЗ СК «ГКБ № 2» М.В. Костровская.
«Знаем, что в рядах ГК „Ниармедик“ работают профессиональные медицинские работники, которые не понаслышке знают, как важно поддержать и уберечь коллектив лечебного учреждения в период эпидемии», — поблагодарила и.о. главного врача ГБУЗ «Городская детская больница» О.Г. Шорохова из города Петрозаводска.
Напомним, препарат «Кагоцел» относится к индукторам интерферона — лекарственным средствам, стимулирующим выработку организмом собственных интерферонов — белков, блокирующих размножение болезнетворных вирусов. Применение индукторов интерферона входит в различные клинические рекомендации Минздрава по терапии и профилактике гриппа и ОРВИ у взрослых и детей. Их применение для терапии любых недифференцированных ОРВИ в период пандемии, а также плановой и экстренной профилактики также включено во Временные методические рекомендации Минздрава «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».
Как защититься от COVID-19 и зачем нам нужен интерферон?
Что такое интерферон
Бороться с бактериями нам помогают антибиотики. А вот с вирусами не все так просто. Долгое время против вирусных инфекций не существовало никакого оружия. Но сегодня это уже не так. Помимо умифеновира и ингибиторов нейраминидазы мы можем противопоставить вирусам лекарства на базе интерферонов. Этот доступный вид терапии стал особенно актуальным, когда на человечество обрушились вспышки нового вирусного заболевания COVID-19. Согласно последним исследованиям, высокие дозы интерферона проявляют высокую эффективность при лечении этой тяжелой болезни и других ОРВИ.
В Китае изучали возможности интерферонотерапии на 77 взрослых, больных COVID-19 средней степени тяжести. Исследование показало, что интерферон-альфа-2b способствует снижению концентраций вируса в верхних дыхательных путях испытуемых, а также препятствует развитию воспаления в организме.
Интерферон – это не одно соединение. К интерферонам относят целую группу цитокиновых белков со схожими свойствами. Все они вырабатываются клетками человека в качестве защитных агентов при атаке вирусов, бактерий, а также в ответ на воздействие некоторых низкомолекулярных веществ.
Пожалуй, самое главное свойство интерферонов – это способность тормозить размножение вирусов, причем весьма изящным способом. Сами по себе интерфероны вирусам не вредят, однако заставляют клетки в очаге заражения вырабатывать каскад ферментов, блокирующих синтез вирусных белков (рис. 1). Но это далеко не все. Интерфероны в ответ на вирусную инфекцию активируют множество генов, ответственных за защиту организма от вражеских вторжений, активируют иммунную систему и подталкивают зараженные клетки к самоуничтожению – апоптозу.
Рисунок 1. Интерфероны прикрепляются к клеткам и побуждают их к выработке противовирусных белков-ферментов.
Иллюстрация: МедПорталТри основных типа интерферонов включают:
-
интерфероны-альфа (вырабатываются лейкоцитами),
-
интерфероны-бета (вырабатываются фибробластами),
-
интерфероны-гамма (вырабатываются клетками иммунной системы).
Интерфероны-альфа показывают высокую эффективность при лечении тяжелых вирусных инфекций (рис. 2) и тех ОРВИ, с которыми мы сталкиваемся каждую весну и осень. Один из самых известных – интерферон-альфа-2b (ИФН-альфа-2b). Его используют как средство терапии против гриппа и других заболеваний, связанных с поражением организма вирусами.
Что такое ОРВИ?Виновники ОРВИ или простуды – вирусы. Чаще всего это грипп (вирусы типов А и В), парагрипп, адено- и коронавирусы. К последним относится и новый вирус SARS-CoV-2, ответственный за пандемию COVID-19. Для ОРВИ характерны:
- воздушно-капельный путь передачи (вирус путешествует по воздуху вместе с микрокаплями, выделяемыми при чихании или кашле, и попадает в организм, оседая на слизистой оболочке носоглотки),
- поражение органов дыхания (инфекция развивается в верхних дыхательных путях, постепенно захватывая и нижние),
- быстрое развитие и острое течение (простуде обычно сопутствуют жар, ломота в мышцах, сильная усталость, боль в горле, кашель, заложенность и течение из носа).
Чаще всего ОРВИ протекает в относительно легкой форме и длится недолго, однако иногда простуда заканчивается осложнениями. Если симптомы не утихают дольше недели, повышается вероятность развития бронхита, гайморита, пневмонии, миокардита (воспаления сердечной мышцы), отита и даже менингита. Поэтому лечить ОРВИ нужно, не только снимая симптомы, но и поддерживая организм в борьбе с вирусом.
Препараты рекомбинантного интерферона
Рекомбинантные интерфероны – самые успешные на рынке, их создают с помощью геномных технологий и производят методом микробного синтеза. Получение интерферона из модифицированной E.coli обходится гораздо дешевле, чем выделение цитокинов из клеток крови человека, и позволяет производить лекарства в больших количествах. При этом структура рекомбинантного интерферона идентична природным белкам.
Рекомбинантные интерфероны-альфа (в частности, ИФН-альфа-2b) сегодня наиболее часто используются на практике. В результате лечения ОРВИ интерфероном сокращается время болезни, уменьшается проявление гриппоподобных симптомов, значительно снижается риск развития осложнений после вирусных инфекций.
Как принимают интерферон?
Основные способы доставки интерферона в организм в составе средств против простуды: интраназальный и ректальный. Интраназальный способ введения безопасен, но малоэффективен, если средство представляет собой водный раствор. В этом случае в носу всасыванию интерферона мешает мукозная слизь, отталкивающая воду (подробнее об этом – в статье «Актуальные аспекты иммунопрофилактики ОРВИ и COVID-19 в сложных эпидемиологических условиях»).
Прекрасной альтернативой водным растворам для интраназального ввода служат гели. Они дольше задерживаются на поверхности слизистой и проявляют высокую эффективность в качестве лечебно-профилактического средства против ОРВИ и COVID-19, в том числе у детей. Гель можно наносить на слизистую носа и рта (на миндалины) с целью предотвращения инфицирования или во время болезни – для снижения скорости распространения инфекции за счет активации местного иммунитета.
Гель на основе интерферона снижает количество рецидивов респираторных вирусных заболеваний в течение нескольких месяцев после завершения курса приема лекарства.
Самым эффективным способом доставки остается ректальный – лекарства на базе интерферона выпускаются в форме ректальных суппозиториев (рис. 2). Такой способ не вызывает нежелательных побочных эффектов и гарантирует быстрое всасывание лекарственного средства в кишечнике (лекарство напрямую всасывается в кровь, минуя печень), благодаря чему интерферон начинает работать уже через 15-20 минут после введения.
Рисунок 2. Динамика выделения антигенов возбудителя из зева и носа детей, больных ОРВИ, в ходе лечения с использованием ИФН-альфа-2b.
Источник: elibrary.ru
Совместное использование ректальных суппозиториев и геля для местного применения отличается повышенной эффективностью при лечении ОРВИ и помогает быстрее снизить выраженность симптомов (рис. 3).
Как увеличить биодоступность интерферона?
В состав некоторых лекарственных средств на базе интерферона входят также всем известные антиоксиданты: витамины С и Е. Их роль заключается в снижении окислительного стресса, борьбе со свободными радикалами, которые день за днем разрушают наши клетки.
Токоферол не только защищает мембраны клеток от окислительного повреждения, но и служит прекрасным химическим проводником. Являясь жирорастворимым, он без труда преодолевает трансэпидермальные барьеры, открывая путь другим активным веществам, напримаер, интерферону. Не удивительно, что препараты интерферона, содержащие токоферол ацетат, проявляют повышенную эффективность при лечении вирусных инфекций.
Индукторы интерферона
Индукторы интерферона – это вещества, которые побуждают клетку вырабатывать собственный интерферон. Они могут иметь разную природу, быть натурального или синтетического происхождения. В составе средств этой группы можно встретить: меглюмина акридонацетат, сополимер госсипола (растительного пигмента), тилорон.
Индукторы интерферона используют для профилактики и лечения ОРВИ наряду с рекомбинантным интерфероном, но для выраженного терапевтического эффекта им нужно гораздо больше времени, от 2 до 5 суток. Как правило, лекарства этой группы выпускаются в виде таблеток и имеют возрастные противопоказания к применению. Рекомендованы также для лечения герпеса.
Какие препараты содержат интерферон
Сегодня на рынке представлено множество лекарственных средств, имеющих корень «ферон» в названии. Однако далеко не все они содержат интерферон. Например, в составе «Анаферона» и «Эргоферона» нет интерферона, а также нет сколько-нибудь значимых количеств каких-либо действующих веществ, это гомеопатические средства. «Циклоферон», в свою очередь, содержит меглюмина акридонацетат и относится к группе индукторов интерферона.
Рекомбинантный интерферон-альфа-2b содержат противовирусные препараты, отпускаемые без рецепта: «Виферон» (ректальные суппозитории или гель для местного применения, в состав также входят витамины С и Е), «Гриппферон» (назальный спрей), «Генферон» (ректальные суппозитории).
Заключение
Интерферонотерапия – один из наиболее доступных на сегодня способов защиты от вирусов. Безрецептурные препараты в форме ректальных суппозиториев, кремов и гелей давно доказали свою эффективность в борьбе с ОРВИ. Вопросы профилактики и лечения вирусных инфекций приобрели особую актуальность во время пандемии COVID-19, и препараты на основе интерферона-альфа, вероятно, будут иметь большое значение в защите от новой инфекции наиболее уязвимых слоев населения: новорожденных, беременных женщин, детей до 5 лет и пожилых людей.
Источники
-
Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Парфенов В.В. Клиническая эффективность применения препарата Виферон при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых // Альманах клинической медицины. 2014. № 35. С. 109–115
-
Малиновская В.В., Коржов И.В., Мосягин И.Г. Актуальные аспекты противовирусной терапии ОРВИ и гриппа в воинских коллективах // Морская медицина. 2020. Т. 6, № 1. С. 15–00, http://dx.doi.org/10.22328/2413-5747-2019-5-4-15-23.
-
McKenzie C. Ferguson and all. Interferons as Therapeutic Agents in Infectious Diseases // Pharmacy Faculty Research, Scholarship, and Creative Activity. -2011
Fan-ching Lin and Howard A. Young. Interferons: Success in anti-viral immunotherapy // Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Aug; 25(4): 369–376. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.015
Профилактика гриппа
Природа создала множество эффективных способов защиты от гриппа. Человек тоже пополняет этот список, создавая лекарства и вакцины. Чтобы дать достойный отпор вирусу гриппа или значительно ослабить его удар по организму, нужно умело применять все известные на сегодняшний день способы, сочетать народные средства борьбы и профилактики гриппа с медикаментозными. Особенно актуальной эта тема становится в периоды межсезонья и во время эпидемий.
Меры и виды профилактики гриппа
Различают 3 типа профилактики:
- специфическая, направленная на борьбу с определенным вирусом с применением вакцин;
- профилактика с использованием медикаментозных противовирусных препаратов;
- неспецифическая, основанная на соблюдении правил общественной и личной гигиены, укреплении иммунитета и повышении стрессоустойчивости организма.
Любой человек, который какую-то часть времени находится в обществе, контактирует с коллегами на работе, одноклассниками в школе, одногруппниками в детском саду, рискует заразиться гриппом. Поэтому самый эффективный способ профилактики — ограничение контактов с больными и со всеми остальными (возможно здоровыми) людьми — практически неосуществим. Поэтому все известные методы профилактики направлены на то, чтобы человек подготовил свой организм к встрече с вирусом.
Вакцинопрофилактика
Самым надежным профилактическим средством от гриппа является вакцинация. Частицы ослабленного или убитого вируса попадают в организм человека с прививкой, запуская процесс выработки антител против данного штамма вируса. Этого иммунитета должно хватить на период от 6 месяцев до 1 года.
Делать прививку лучше не в разгар эпидемии, а приблизительно за месяц до ее начала, чтобы в организме успел выработаться достаточно крепкий защитный механизм против вируса гриппа.
Существуют категории людей, которым рекомендуют вакцинацию в обязательном порядке. По роду своей деятельности они контактируют с большим количеством людей, с больными или имеют какие-либо заболевания, при которых грипп может протекать в очень тяжелой форме, создавая дополнительную нагрузку на и без того ослабленный организм. В группе повышенного риска находятся:
- дети в возрасте до 6 лет;
- медицинские работники;
- преподаватели и учителя;
- работники дошкольных и других детских учреждений;
- люди старше 65 лет;
- люди любого возраста, страдающие сердечно-сосудистыми, легочными и различными хроническими заболеваниями.
К группе среднего риска относят:
- детей от 6 до 15 лет;
- взрослых старше 50 лет;
- работники сферы обслуживания;
- люди, задействованные в транспортной сфере;
- служащие воинских подразделений;
- беременные женщины во 2 и 3 триместре беременности.
Целью вакцинации против гриппа является не ликвидация этого вируса (полностью уничтожить вирус гриппа невозможно), а снижение случаев заболеваемости и смертности вследствие осложненного течения болезни.
Многие не могут пройти вакцинацию. Она противопоказана:
- людям с аллергией на куриный белок;
- детям в возрасте до 6 месяцев;
- гражданам, имеющим хронические заболевания в стадии обострения;
- всем, у кого во время предыдущей вакцинации обнаружилась аллергическая реакция на вакцину.
К тому же прививка защищает от нескольких наиболее распространенных штаммов вируса, а во время эпидемии может распространиться совершенно новый вид гриппа, тогда приобретенный иммунитет не сработает. Кроме этого не все успевают или хотят прививаться от гриппа. Поэтому эффективность прививки против гриппа составляет 15–20%. Это вовсе не означает, что прививаться не нужно.
Если вы находитесь в группе повышенного риска и сделали прививку, вероятность того, что вы окажетесь в числе этих 20% счастливчиков, которым грипп не страшен, очень велика. Для остальных существуют другие способы профилактики.
Препараты для профилактики вируса гриппа
Препараты для профилактики заболевания гриппом можно поделить на 2 группы:
- противовирусные средства: арбидол, ремантадин, амантадин, адапромин, оксолиновая мазь, тамифлю и др.;
- интерфероны (гриппферон, альфарон, интерферон альфа) и индукторы интерферонов (амиксин, циклоферон, кагоцел и др.).
Проводить профилактику гриппа противовирусными препаратами в период эпидемии малоэффективно. Использовать их в качестве экстренного средства против вируса нельзя. Однократный прием тоже бесполезен. Противовирусные средства нужно принимать по определенной схеме в преддверии вирусного сезона и в начале заболевания. Дозировку и схемы доопределяет врач.
Эффективность такой профилактики составляет примерно 15%. Ведь действие данных лекарств направлено против определенного типа вирусов. Противопоказаниями к их применению является детский возраст до 1 года и беременность.
Относительно новыми противовирусными препаратами являются ингибиторы нейроминидазы — реленза и тамифлю. Они эффективны для лечения и профилактики всех типов гриппа, при условии первого приема препарата не позднее 2 суток от появления первых симптомов.
Применение интерферонов и их индукторов позволяет организму создать внутриклеточную невосприимчивость к вирусам и способствует повышению иммунитета. Но принимать их без изучения иммунного статуса пациента небезопасно, так как длительное использование может привести к снижению защитных функций организма.
Неспецифические мероприятия по профилактике гриппа
Этот вид профилактики включает в себя разные методы и средства. К ним относятся:
- соблюдение правил общественной и личной гигиены;
- ограничение контактов с заболевшими гриппом людьми;
- повышение сопротивляемости и стрессоустойчивости организма ведением здорового образа жизни, правильным сбалансированным питанием, закаливанием и занятиями спортом;
- прием иммуностимуляторов, например, иммунала.
Чтобы не заболеть гриппом в период эпидемии и не заразить окружающих, все должны соблюдать простые правила гигиены:
- избегать прямого контакта с заболевшим человеком;
- надевать стерильную маску в местах большого скопления людей, в присутствии больных гриппом, а также если сами заражены, менять маску нужно не реже чем через 2 часа использования;
- при чихании и кашле прикрывать нос и рот одноразовыми платочками;
- часто мыть руки с мылом;
- регулярно проветривать помещение и делать влажную уборку.
Мы подготовили для вас информацию, где подробно рассказали, что общего между ОРВИ и гриппом и на что обязательно обращать внимание при подозрении на заболевание.
Также читайте про острую респираторную вирусную инфекцию: как диагностировать её и защитить свой организм
Неспецифическая профилактика основана большей частью на ведении рационального образа жизни. Прием витаминных препаратов в осенне-зимний период, закаливание, полноценное питание, правильный режим сна и отдыха, умеренные физические и умственные нагрузки, занятия спортом, все это простые и важные способы защитить свой организм от вируса гриппа.
Немаловажными являются и средства народной медицины. Отличными противовирусными свойствами обладают лук, чеснок, мята, шиповник, облепиха, клюква, брусника, лимон. На основе различных трав, ягод, фруктов и овощей можно приготовить лекарство от любой болезни и средство для повышения иммунитета.
Разнообразие способов и средств профилактики вируса гриппа не ограждает нас от встречи с ним, а дает возможность подготовиться к очередной вспышке заболевания и дать ему достойный отпор. Даже подхватив грипп и соблюдая эти меры, можно перенести вирус в легкой форме и избежать осложнений. А комплексное и грамотное использование всех методов каждым отдельным человеком поможет сохранить здоровье всего населения в целом.
Агент, индуцирующий интерферон — обзор
C Эффекты дцРНК
Обнаружена противовирусная активность полинуклеотидов, обусловленная индукцией интерферона, белка, запускающего сложный противовирусный механизм клеточной защиты ( 258, 259 ). Наиболее эффективными индукторами интерферона являются структурированные вирусные полирибонуклеотиды, такие как РНК парамиксовирусов или двухцепочечные вирусные РНК и комплексы синтетических полирибонуклеотидов, таких как поли (I) · поли (С) ( 260 ).Трехцепочечные комплексы полирибонуклеотидов и одноцепочечных полирибонуклеотидов, способные образовывать участки с внутримолекулярной структурой, такие как поли (I), проявляют более низкую активность. Было обнаружено, что полидезоксирибонуклеотиды, их комплексы с полирибонуклеотидами и полирибонуклеотиды, которые не могут образовывать складчатые структуры, постоянно неактивны ( 261 ). Одно из объяснений различий в активности состоит в том, что одноцепочечные полинуклеотиды легко разрушаются повсеместно распространенными нуклеазами, присутствующими в культуральной среде, в клетках и в организмах, тогда как двухцепочечные или многоцепочечные молекулы относительно устойчивы к нуклеазам.
Биологическая активность дцРНК не ограничивается индукцией интерферона. Соединения проявляют ряд биологических активностей, которые объясняются результатами как индукция широкого спектра генов, участвующих в противовирусных и опосредованных ростом ответах, включая онкогены c-myc , c-fos и c-Ha- ras. ( 262–264 ) и несколько цитокинов. Они также напрямую активируют некоторые ферменты, такие как 2 ‘, 5′-олигоаденилат (2′, 5’-A) синтетаза, участвующая в клеточных механизмах противовирусной защиты, запускаемых интерфероном ( 265 ), и рибосомно-ассоциативная защита. атированная дцРНК-зависимая протеинкиназа.
При активации дцРНК 2 ‘, 5′-A-синтетаза превращает АТФ в серию олигонуклеотидов, содержащих 2′, 5’-фосфодиэфирные связи ( 266 ). Эти соединения способны активировать латентную рибонуклеазу, которая ингибирует синтез белка, разрушая РНК ( 277 ). Производные 2-5A и 2-5A также напрямую ингибируют обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ-1, предотвращая образование комплекса ОТ / праймер ВИЧ-1 ( 268 ) и ингибируя ДНК-топоизомеразу I в ВИЧ-1-инфицированных клетках ( 269 ). ).
Другой интерферон-индуцированный внутриклеточный фермент, дцРНК-зависимая / регулируемая протеинкиназа (PKR), активируется поли (I) -поли (C) и аутофосфорилируется при активации дцРНК. После аутофосфорилирования PKR фосфорилирует субъединицу a фактора инициации синтеза белка эукариот eIF-2, что предотвращает дальнейшее инициирование полипептидной цепи и приводит к ингибированию синтеза белка ( 270 ). В отличие от 2 ‘, 5’-A-синтетазы, доза PKR дцРНК является двухфазной. Низкие концентрации дцРНК активируют ее, а высокие — ингибируют ( 271, 272 ).Сообщалось, что PKR является геном-супрессором опухоли ( 273 ). PKR активирует транскрипцию гена посредством регуляции факторов транскрипции NF-κB ( 274 ) и сильно участвует в контроле дифференцировки и роста ( 275, 276 ).
Помимо работы через dsRNA-зависимую протеинкиназу, dsRNA может ингибировать синтез белка путем прямого взаимодействия с eIF-2 ( 258 ). Двухцепочечные полирибонуклеотиды поли (А) · поли (U), поли (С) · поли (G) и поли (I) · поли (С) влияют на поведение клеток, участвующих в иммунных ответах; они усиливают как клеточно-опосредованную цитотоксичность, так и ответ В-клеток на антигены.Обработка клеток двухцепочечными РНК делает их более чувствительными к фактору некроза опухоли (TNFα), и было высказано предположение, что «маркировка» клеток РНК может быть естественным механизмом, который помогает фактору распознавать клетки, подлежащие удалению ( 277 ).
дцРНК активирует факторы DRAF1 и -2, которые связываются с интерферон-стимулированным ответным элементом в клетках. Активация DRAF1 и DRAF2 не зависит от действия интерферона, поскольку она происходит в клетках, нечувствительных к интерферону, и в клетках, у которых отсутствует локус интерферона α / β ( 278 ).Полный механизм, с помощью которого дцРНК приводит к активации специфических клеточных факторов и последующей индукции генов, еще не полностью ясен.
дцРНК может подавлять скорость роста опухолей ( 279, 280 ). Ингибирование роста клеток можно объяснить индукцией IFN в некоторых клеточных линиях ( 281 ), тогда как в других клеточных линиях чувствительность к дцРНК и IFN часто является независимым явлением ( 282 ). Обычно предполагалось, что IFN-независимая антипролиферативная активность дцРНК включает активацию зависимых от дцРНК ферментов 2 ‘, 5’-A-синтетазы и DAI.Быстрое увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ является достаточным для ингибирования роста, индуцированного дцРНК. Эти результаты предполагают, что дцРНК может проявлять свой антипролиферативный эффект посредством передачи сигнала цАМФ.
Эффективный индуктор интерферона поли (I) · поли (С) считался потенциально терапевтическим; однако он был слишком токсичным, и дозы, предсказанные как терапевтические, не могли быть достигнуты даже при использовании более эффективной композиции поли (I) · поли (C) с поли (L-лизином) и карбоксиметилцеллюлозой ( 283 ).Позже выяснилось, что токсические эффекты наблюдаются при длительной циркуляции соединения в организме. Поскольку индукция интерферона — это быстрый процесс, были разработаны модифицированные полинуклеотиды, которые эффективно индуцируют интерферон, но менее стабильны в организме, чем поли (I) · поли (С). Наиболее изученный препарат Амплиген представляет собой комплекс поли (I) с сополимером среднего состава (C 12 U) n ( 284, 285 ). В культуральных средах и в организме этот комплекс легко разлагается, давая возрастающие количества фрагментов, индуцирующих интерферон, которые сохраняют биологическую активность, когда они имеют размер по крайней мере около 50 нуклеотидов.Он так же хорош в качестве индуктора интерферона, как поли (I) · поли (С), но проявляет значительно меньшую токсичность. Он также демонстрирует более широкую специфичность по отношению к различным опухолевым клеткам ( 286 ).
Индукторы интерферона по JSTOR
АбстрактныйИнтерферон, белок, вырабатываемый естественным путем в ответ на инфекцию, делает клетки устойчивыми к широкому спектру вирусов. Его можно было бы использовать для борьбы с вирусными заболеваниями человека, если бы можно было продуцировать достаточные количества в человеческих клетках или если бы можно было найти неантигенный, нетоксичный индуктор его продуцирования.Приведены подробные сведения об интерфероне и веществах, которые вызывают его выработку, а также обсуждается их роль в вирусных инфекциях.
Информация о журналеИзданный Американским институтом биологических наук (AIBS), BioScience представляет читателям своевременные и авторитетные обзоры текущих исследований в области биологии, сопровождаемые эссе и дискуссионными разделами по образованию, государственной политике, истории и концептуальным основам биологических наук.Рецензируемый, часто цитируемый ежемесячный журнал с содержанием, написанным и отредактированным для доступа исследователей, преподавателей и студентов, BioScience включает статьи о результатах и методах исследований, достижениях в области биологического образования, профессионально написанные тематические статьи о последних рубежах в биологии. , обсуждение профессиональных вопросов, обзоры книг, новости об AIBS, политическая колонка (Washington Watch) и образовательная колонка (Eye on Education). Круглые столы, форумы и статьи о точках зрения представляют точки зрения лидеров мнений и приглашают к дальнейшим комментариям.BioScience входит в число лучших журналов в своей категории ISI (биология) как по импакт-фактору, так и по периодам полураспада цитирования.
Информация об издателеOxford University Press — это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP — крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким глобальным присутствием. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру.Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные труды по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.
Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину
Айзекс А. и Линденманн Дж. Влияние вирусов. I. Интерферон. Proc. R. Soc. Лонд., Б, Биол. Sci. 147 , 258–267 (1957). Открытие индукции и действия.
CAS PubMed Google Scholar
Акира С., Уэмацу С. и Такеучи О. Распознавание патогенов и врожденный иммунитет. Cell 124 , 783–801 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Филд, А. К., Тайтелл, А. А., Лэмпсон, Г. П., Хиллеман, М. Р. Индукторы интерферона и резистентности хозяина.II. Многоцепочечные синтетические полинуклеотидные комплексы. Proc. Natl Acad. Sci. США 58 , 1004–1010 (1967).
CAS PubMed Google Scholar
Сен, Г. К. и Саркар, С. Н. Транскрипционная передача сигналов с помощью двухцепочечной РНК: роль TLR3. Cytokine Growth Factor Rev. 16 , 1–14 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Йонеяма, М.и другие. РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях. Nature Immunol. 5 , 730–737 (2004). Идентификация специфических цитоплазматических РНК-геликаз, распознающих вирусные РНК, как важных компонентов врожденной иммунной системы.
CAS Google Scholar
Tabeta, K. et al. Toll-подобные рецепторы 9 и 3 как важные компоненты врожденной иммунной защиты против цитомегаловирусной инфекции мышей. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101 , 3516–3521 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Kato, H. et al. Различная роль геликаз MDA5 и RIG-I в распознавании РНК-вирусов. Nature 441 , 101–105 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Gitlin, L. et al. Существенная роль mda-5 в ответах IFN типа I на полирибоинозиновые: полирибоцитидиловую кислоту и пикорнавирус энцефаломиокардита. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 8459–8464 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Le Goffic, R. et al. Вредный вклад Toll-подобного рецептора (TLR) 3 в острую пневмонию, вызванную вирусом гриппа А. PLoS Pathog. 2 , e53 (2006).
PubMed Google Scholar
Wang, T. et al. Толл-подобный рецептор 3 опосредует проникновение вируса Западного Нила в мозг, вызывая летальный энцефалит. Nature Med. 10 , 1366–1373 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Meylan, E. & Tschopp, J. Толл-подобные рецепторы и РНК-геликазы: два параллельных способа запуска противовирусных ответов. Мол. Ячейка 22 , 561–569 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Каваи Т. и Акира С. Передача противовирусных сигналов через рецепторы распознавания образов. J. Biochem. (Токио) 141 , 137–145 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Yoneyama, M. & Fujita, T. Датчик цитоплазматической двухцепочечной ДНК. Nature Immunol. 8 , 907–908 (2007).
CAS Google Scholar
Панне, Д., Маниатис, Т. и Харрисон, С. С. Атомная модель энхансомы интерферона-β. Cell 129 , 1111–1123 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Honda, K., Takaoka, A. & Taniguchi, T. Индукция гена интерферона типа I семейством факторов регуляции интерферона факторов транскрипции. Иммунитет 25 , 349–360 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Tenoever, B.R. et al. Множественные функции IKK-родственной киназы IKKɛ в опосредованном интерфероном противовирусном иммунитете. Наука 315 , 1274–1278 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Фитцджеральд, К. А. и др. IKKɛ и TBK1 являются важными компонентами сигнального пути IRF3. Nature Immunol. 4 , 491–496 (2003). Идентификация специфических протеинкиназ, которые отдаленно родственны более известным киназам IKK, необходима для активации IRF3 в ответ на многие микробные продукты.
CAS Google Scholar
Бирон, К. А. и Сен, Г. К. в Fields Virology (редакторы Knipe, D. M. et al.) 249–278 (Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006).
Google Scholar
Hiscott, J., Nguyen, T-L. A., Arguello, M., Nakhaei, P. & Paz, S. Манипуляции с путём ядерного фактора-κB и врожденным иммунным ответом вирусами. Онкоген 25 , 6844–6867 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Foy, E. et al. Контроль противовирусной защиты посредством нарушения вирусом гепатита С передачи сигналов гена-I, индуцируемого ретиноевой кислотой. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102 , 2986–2991 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Гарсия-Састре, А.И Бирон, С. А. Интерфероны типа 1 и отношения вирус-хозяин: урок разрядки. Наука 312 , 879–882 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Финлей Б. Б. и Макфадден Г. Антииммунология: уклонение иммунной системы хозяина от бактериальных и вирусных патогенов. Cell 124 , 767–782 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Пихльмайр, А.и другие. RIG-I опосредовал противовирусные ответы на одноцепочечную РНК, несущую 5′-фосфаты. Наука 314 , 997–1001 (2006).
CAS Google Scholar
Casrouge, A. et al. Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, при дефиците UNC-93B человека. Наука 314 , 308–312 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Хемми, Х.и другие. Toll-подобный рецептор распознает бактериальную ДНК. Nature 408 , 740–745 (2000).
CAS PubMed Google Scholar
Hemmi, H. et al. Небольшие противовирусные соединения активируют иммунные клетки через TLR7 MyD88-зависимый сигнальный путь. Nature Immunol. 3 , 196–200 (2002).
CAS Google Scholar
Робертс, З.J. et al. Химиотерапевтический агент DMXAA сильно и специфически активирует сигнальную ось TBK1-IRF-3. J. Exp. Med. 204 , 1559–1569 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
О’Нил, Л. А. Направленная передача сигнала как стратегия лечения воспалительных заболеваний. Nature Rev. Drug Discov. 5 , 549–563 (2006).
CAS Google Scholar
Криг, А.М. Терапевтический потенциал активации Toll-подобного рецептора 9. Nature Rev. Drug Discov. 5 , 471–484 (2006).
CAS Google Scholar
Havell, E.A. et al. Два антигенно различных вида человеческого интерферона. Proc. Natl Acad. Sci. USA 72 , 2185–2187 (1975).
CAS PubMed Google Scholar
Стрёли, М., Nagata, S. & Weissmann, C. По крайней мере, три α-интерферона человеческого типа: структура α 2. Science 209 , 1343–1347 (1980).
CAS PubMed Google Scholar
Taniguchi, T. et al. Интерфероны лейкоцитов и фибробластов человека структурно связаны. Nature 285 , 547–549 (1980).
CAS PubMed Google Scholar
Геддел, Д.V. et al. Структура восьми различных клонированных кДНК интерферона лейкоцитов человека. Nature 290 , 20–26 (1981).
CAS PubMed Google Scholar
Пестка С., Краузе К. Д. и Вальтер Р. Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы. Immunol. Ред. 202 , 8–32 (1998).
Google Scholar
Харди, М.П., Овчарек, К. М., Джермийн, Л. С., Эйдебак, М. и Герцог, П. Дж. Характеристика локуса интерферона типа I и идентификация новых генов. Genomics 84 , 331–345 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Коэльо, Л. Ф., де Фрейтас Алмейда, Г. М., Меннечет, Ф. Дж., Бланги, А. и Узе, Г. Интерферон-α и -β по-разному регулируют остеокластогенез: роль дифференциальной индукции экспрессии хемокина CXCL11. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102 , 11917–11922 (2005).
PubMed Google Scholar
Фостер, Г. Р. и др. Подтипы IFN-α по-разному влияют на подвижность Т-клеток человека. J. Immunol. 173 , 1663–1670 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Хилкенс, К. М., Шлаак, Дж. Ф. и Керр, И. М. Дифференциальные ответы на подтипы IFN-α в человеческих Т-клетках и дендритных клетках. J. Immunol. 171 , 5255–5263 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Узе, Г., Шрайбер, Г., Пилер, Дж. И Пеллегрини, С. Рецептор семейства интерферонов типа I. Cur. Темы Microbiol. Иммунол. 316 , 71–95 (2007).
CAS Google Scholar
Walker, J. & Tough, D. F. Модификация TLR-индуцированной активации дендритных клеток человека IFN типа I: синергетическое взаимодействие с агонистами TLR4, но не с агонистами TLR3. евро. J. Immunol. 36 , 1827–1836 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Робертс, Р. М., Лю, Л. и Алексенко, А. Новые и атипичные семейства интерферонов типа I у млекопитающих: сравнительные функции, структуры и эволюционные отношения. Прог. Nucleic Acid Res. Мол. Биол. 56 , 287–325 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
ЛаФлер, Д.W. et al. Интерферон-κ, новый интерферон типа I, экспрессируемый в кератиноцитах человека. J. Biol. Chem. 276 , 39765–39771 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Coccia, E. M. et al. Вирусная инфекция и агонисты Toll-подобных рецепторов индуцируют дифференциальную экспрессию интерферонов типа I и λ в плазматических плазматических и моноцитарных дендритных клетках человека. евро. J. Immunol. 34 , 796–805 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Мицуи, Ю. и Сенда, Т. Выяснение основной трехмерной структуры интерферонов типа I и ее функциональных и эволюционных последствий. J. Interferon Cytokine Res. 17 , 319–326 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Гавутис, М., Якс, Э., Ламкен, П. и Пилер, Дж.Определение констант скорости двумерного взаимодействия рецепторного комплекса цитокинов. Biophys. J. 90 , 3345–3355 (2006).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Jaitin, D. A. et al. Изучение дифференциального действия интерферонов (IFN): мутант IFN-α2 с повышенным сродством к IFNAR1 функционально подобен IFN-β. Мол. Cell Biol. 26 , 1888–1897 (2006). Идентификация структурных эффектов, которые приводят к разной активности α и β IFN. Показано, что профиль биоактивности данного подтипа IFN типа I связан со стабильностью его комплекса с рецептором, а не с какой-либо другой структурной особенностью.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Jaks, E., Gavutis, M., Uze, G., Martal, J. & Piehler, J. Дифференциальная аффинность субъединиц рецептора интерферонов типа I определяет активацию дифференциального сигнала. J. Mol. Биол. 366 , 525–539 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Kalie, E., Jaitin, D. A., Abramovich, R. & Schreiber, G. Мутант интерферона α2, оптимизированный с помощью фагового дисплея для связывания IFNAR1, обеспечивает специфически усиленную противоопухолевую активность. J. Biol. Chem. 282 , 11602–11611 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Севера, М.и другие. Дифференциальная чувствительность зрелых DC человека к IFN-α и IFN-β посредством модуляции экспрессии IFNAR. J. Leukoc. Биол. 79 , 1286–1294 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Frodsham, A.J. et al. Кластер генов рецепторов цитокинов класса II является основным локусом персистенции гепатита B. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103 , 9148–9153 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Бах, Э.A., Aguet, M. и Schreiber, R. D. Рецептор IFN-γ: парадигма передачи сигналов рецептора цитокина. Annu. Rev. Immunol. 15 , 563–591 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Котенко, С. В., Лангер, Дж. А. Фул-хаус: 12 рецепторов для 27 цитокинов. Внутр. Иммунофармакол. 4 , 593–608 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Roesler, J.и другие. Listeria monocytogenes и рецидивирующие микобактериальные инфекции у ребенка с полным дефицитом рецептора интерферона-γ (IFN-γR1): мутационный анализ и оценка терапевтических возможностей. Exp. Гематол. 27 , 1368–1374 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Узе, Г. и Моннерон, Д. IL-28 и IL-29: новички в семействе интерферонов. Biochimie 89 , 729–734 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Зинн, К., ДиМайо, Д. и Маниатис, Т. Идентификация двух различных регуляторных областей, прилегающих к гену β-интерферона человека. Cell 34 , 865–879 (1983).
CAS PubMed Google Scholar
Merlin, G., Chebath, J., Benech, P., Metz, R. & Revel, M. Молекулярное клонирование и последовательность частичной кДНК для интерферон-индуцированного (2′-5 ‘) олиго (A ) мРНК синтетазы из клеток человека. Proc. Natl Acad. Sci. USA 80 , 4904–4908 (1983).
CAS PubMed Google Scholar
Фридман, Р. Л., Мэнли, С. П., МакМахон, М., Керр, И. М. и Старк, Г. Р. Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция индуцированной интерфероном экспрессии генов в клетках человека. Cell 38 , 745–755 (1984).
CAS PubMed Google Scholar
Фридман Р.Л. и Старк, Г. Р. α-Интерферон-индуцированная транскрипция генов HLA и металлотионеина, содержащих гомологичные вышестоящие последовательности. Nature 314 , 637–639 (1985).
CAS PubMed Google Scholar
Fu, XY, Schindler, C., Improta, T., Aebersold, R. & Darnell, JE Jr. Белки ISGF-3, активатора транскрипции, индуцированного интерфероном α, определяют семейство генов, участвующих в передача сигнала. Proc. Natl Acad. Sci. USA 89 , 7840–7843 (1992). Идентификация факторов транскрипции (STAT и IRF), необходимых для ответа на IFN типа I.
CAS PubMed Google Scholar
Старк, Г. Р., Керр, И. М., Уильямс, Б. Р., Сильверман, Р. Х. и Шрайбер, Р. Д. Как клетки реагируют на интерфероны. Annu. Rev. Biochem. 67 , 227–264 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Шиндлер, К., Леви Д. Э. и Деккер Т. Передача сигналов JAK – STAT: от интерферонов к цитокинам. J. Biol. Chem. 282 , 20059–20063 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Веласкес, Л., Феллоус, М., Старк, Г. Р. и Пеллегрини, С. Протеинтирозинкиназа в сигнальном пути интерферона α / β. Cell 70 , 313–322 (1992). В этой статье идентифицируется член семейства JAK, который необходим для ответа на IFN, тем самым показывая, как IFN типа I стимулирует фосфорилирование остатков тирозина в рецепторе и STAT.
CAS PubMed Google Scholar
Цин, Ю. и Старк, Г. Р. Альтернативная активация STAT1 и STAT3 в ответ на интерферон-γ. J. Biol. Chem. 279 , 41679–41685 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
ван Боксель-Дезайр, А. Х., Рани, М. Р. и Старк, Г. Р. Комплексная модуляция передачи сигналов, специфичных для определенного типа клеток, в ответ на интерфероны I типа. Иммунитет 25 , 361–372 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
ван Боксель-Дезайр, А. Х. и Старк, Г. Р. Передача сигналов, специфичных для определенного типа клеток, в ответ на интерферон-γ. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 316 , 119–154 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Jouanguy, E. et al. Первичные иммунодефициты человека интерферонов I типа. Biochimie 89 , 878–883 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Рани, М. Р., Хибберт, Л., Сайзмор, Н., Старк, Г. Р. и Рансохофф, Р. М. Потребность в фосфоинозитид-3-киназе и Akt для опосредованной интерфероном-β индукции β-R1 ( SCYB11 ) ген. J. Biol. Chem. 277 , 38456–38461 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Рани, М.Р. и Рансохофф, Р. М. Альтернативные и дополнительные пути регуляции экспрессии генов, опосредованной IFN-β. J. Interferon Cytokine Res. 25 , 788–798 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Хилкенс, К. М., Шлаак, Дж. Ф. и Керр, И. М. Дифференциальные ответы на подтипы IFN-α в человеческих Т-клетках и дендритных клетках. J. Immunol. 171 , 5255–5263 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Платаниас, Л.C. Механизмы передачи сигналов, опосредованной интерфероном типа I и типа II. Nature Rev. Immunol. 5 , 375–386 (2005).
CAS Google Scholar
Александр, В. С. и Хилтон, Д. Дж. Роль супрессоров белков передачи сигналов цитокинов (SOCS) в регуляции иммунного ответа. Annu. Rev. Immunol. 22 , 503–529 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Йи, Т.и другие. Противораковая активность стибоглюконата натрия в синергии с ИФН. J. Immunol. 169 , 5978–5985 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Хо, Х. и Ивашкив, Л. Б. Роль STAT3 в ответах на интерферон I типа. Отрицательная регуляция STAT1-зависимой активации воспалительного гена. J. Biol. Chem. 281 , 14111–14118 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Ху, Х.и другие. Сенсибилизация передачи сигналов IFN-γ Jak – STAT во время активации макрофагов. Nature Immunol. 3 , 859–866 (2002).
CAS Google Scholar
Kirkwood, J. et al. Модуляция передачи сигналов STAT1 и STAT3 при меланоме с помощью высоких доз IFN-α2b. Clin. Cancer Res. 13 , 1523–1531 (2007).
PubMed Google Scholar
Кумар, А., Комман, М., Фликингер, Т. В., Хорват, К. М. и Старк, Г. Р. Дефектный TNF-α-индуцированный апоптоз в STAT1-нулевых клетках из-за низких конститутивных уровней каспаз. Наука 278 , 1630–1632 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Yang, J. et al. Новые роли нефосфорилированного STAT3 в онкогенезе и регуляции транскрипции. Cancer Res. 65 , 939–947 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Yang, J. et al. Нефосфорилированный STAT3 накапливается в ответ на IL-6 и активирует транскрипцию путем связывания с NFκB. Genes Dev. 21 , 1396–1408 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Дер, С. Д., Чжоу, А., Уильямс, Б. Р. и Сильверман, Р. Х. Идентификация генов, дифференциально регулируемых интерфероном α, β или γ, с использованием массивов олигонуклеотидов. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95 , 15623–15628 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
de Veer, M. J. et al. Функциональная классификация генов, стимулированных интерфероном, идентифицированная с помощью микрочипов. J. Leukoc. Биол. 69 , 912–920 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Сильверман, Р. Х.Встречи вирусов с OAS и РНКазой L во время противовирусного ответа интерфероном. J. Virol. 5 сентября 2007 г. (DOI: 10.1128 / JVI.01471-07).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Керр, И. М. и Браун, Р. Е. pppA2’p5’A2’p5’A: ингибитор синтеза белка, синтезируемый с фракцией фермента из клеток, обработанных интерфероном. Proc. Natl Acad. Sci. USA 75 , 256–260 (1978).
CAS PubMed Google Scholar
Чжоу А., Хассель Б. А. и Сильверман Р. Х. Экспрессивное клонирование 2–5А-зависимой РНКазы: уникально регулируемый медиатор действия интерферона. Cell 72 , 753–765 (1993).
CAS PubMed Google Scholar
Dong, B. & Silverman, R.H. 2–5A-зависимые молекулы РНКазы димеризуются во время активации 2-5A. J. Biol. Chem. 270 , 4133–4137 (1995).
CAS PubMed Google Scholar
Wreschner, D. H., McCauley, J. W., Skehel, J. J. & Kerr, I. M. Действие интерферона — специфичность последовательности ppp (A2’p) nA-зависимой рибонуклеазы. Nature 289 , 414–417 (1981).
CAS PubMed Google Scholar
Флойд-Смит, Г., Slattery, E. & Lengyel, P. Действие интерферона: картина расщепления РНК (2′-5 ‘) олигоаденилат-зависимой эндонуклеазой. Наука 212 , 1030–1032 (1981).
CAS PubMed Google Scholar
Zhou, A. et al. Действие интерферона и апоптоз нарушены у мышей, лишенных 2 ‘, 5’-олигоаденилат-зависимой РНКазы, L. EMBO J. 16 , 6355–6363 (1997).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Кастелли, Дж.C. et al. Роль 2′-5 ‘рибонуклеазы L, активируемой олигоаденилатом, в апоптозе. Cell Death Differ. 5 , 313–320 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Castelli, J. C. et al. Изучение противовирусного механизма интерферона: активация апоптоза системой 2–5А. J. Exp. Med. 186 , 967–972 (1997).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Малати, К., Донг, Б., Гейл, М. младший, Сильверман, Р. Х. Малая собственная РНК, генерируемая РНКазой L, усиливает противовирусный врожденный иммунитет. Природа 448 , 816–819 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Thakur, C. S. et al. Низкомолекулярные активаторы РНКазы L с широким спектром противовирусной активности. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104 , 9585–9590 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Робертс, W.К., Ованесян, А. Браун, Р. Е., Клеменс, М. Дж. И Керр, И. М. Интерферон-опосредованная протеинкиназа и низкомолекулярный ингибитор синтеза белка. Nature 264 , 477–480 (1976).
CAS PubMed Google Scholar
Zilberstein, A., Kimchi, A., Schmidt, A. & Revel, M. Выделение двух интерферон-индуцированных ингибиторов трансляции: протеинкиназы и олиго-изоаденилатсинтетазы. Proc. Natl Acad. Sci. USA 75 , 4734–4738 (1978).
CAS PubMed Google Scholar
Meurs, E. et al. Молекулярное клонирование и характеристика человеческой двухцепочечной РНК-активированной протеинкиназы, индуцированной интерфероном. Cell 62 , 379–390 (1990).
CAS PubMed Google Scholar
Уильямс, Б.R. Интеграция сигналов через PKR. Научный СТКЭ 89 , РЭ2 (2001).
Google Scholar
Уильямс, Б. Р. ПКР; сигнальная киназа для клеточного стресса. Онкоген 18 , 6112–6120 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Patel, R.C. & Sen, G.C. PACT, белковый активатор индуцированной интерфероном протеинкиназы PKR. EMBO J. 17 , 4379–4390 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Гейл, М. младший и Катце, М. Г. Молекулярные механизмы устойчивости к интерферону, опосредованные вирусным подавлением PKR, индуцированной интерфероном протеинкиназы. Pharmacol. Ther. 78 , 29–46 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Саркар, С.Н. и Сен, Г. С. Новые функции белков, кодируемых генами, индуцируемыми вирусным стрессом. Pharmacol. Ther. 103 , 245–259 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Wang, C. et al. α Интерферон вызывает различные программы контроля трансляции для подавления репликации РНК вируса гепатита С. J. Virol. 77 , 3898–3912 (2003).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Линденманн, Дж.Наследование устойчивости к вирусу гриппа у мышей. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 116 , 506–509 (1964).
CAS PubMed Google Scholar
Хорисбергер, М. А., Стахели, П. и Халлер, О. Интерферон индуцирует уникальный белок в клетках мыши, несущих ген устойчивости к вирусу гриппа. Proc. Natl Acad. Sci. США 80 , 1910–1914 (1983).
CAS PubMed Google Scholar
Стахели, П., Haller, O., Boll, W., Lindenmann, J. & Weissmann, C. Белок Mx: конститутивная экспрессия в клетках 3T3, трансформированных клонированной кДНК Mx, придает селективную устойчивость к вирусу гриппа. Cell 44 , 147–158 (1986).
CAS PubMed Google Scholar
Haller, O., Staeheli, P. & Kochs, G. Интерферон-индуцированные белки Mx в противовирусной защите хозяина. Biochimie 89 , 812–818 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Recht, M., Borden, E.C. и Knight, E. Jr. Человеческий IFN-индуцированный белок массой 15 кДа индуцирует секрецию IFN-γ. J. Immunol. 147 , 2617–2623 (1991).
CAS PubMed Google Scholar
D’Cunha, J. et al. In vitro и in vivo секреция человеческого ISG15, иммуномодулирующего цитокина, индуцированного IFN. J. Immunol. 157 , 4100–4108 (1996).
CAS PubMed Google Scholar
Андерсен, Дж. Б. и Хассель, Б. А. Интерферон-регулируемый убиквитин-подобный белок, ISG15, в онкогенезе: друг или враг? Cytokine Growth Factor Rev. 17 , 411–421 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Окумура, А., Лу, Г., Питха-Роу, И. и Питха, П. М. Врожденный противовирусный ответ направлен на высвобождение ВИЧ-1 путем индукции убиквитин-подобного белка ISG15. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 1440–1445 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Lenschow, D. J. et al. Ген 15, стимулированный IFN, функционирует как критическая противовирусная молекула против вирусов гриппа, герпеса и Sindbis. Proc. Natl Acad. Sci.USA 104 , 1371–1376 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Zhou, Q. et al. Молекулярное клонирование фосфолипидной скрамблазы плазматической мембраны человека. Белок, опосредующий трансбислойное движение фосфолипидов плазматической мембраны. J. Biol. Chem. 272 , 18240–18244 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Бен-Эфраим, И., Zhou, Q., Wiedmer, T., Gerace, L. & Sims, P. J. Фосфолипидная скрамблаза 1 импортируется в ядро посредством рецептор-опосредованного пути и взаимодействует с ДНК. Биохимия 43 , 3518–3526 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Dong, B. et al. Фосфолипидная скрамблаза 1 усиливает противовирусную активность интерферона. J. Virol. 78 , 8983–8993 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Каягаки, Н.и другие. Интерфероны типа I (IFN) регулируют экспрессию индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL), связанного с фактором некроза опухоли, на человеческих Т-клетках: новый механизм противоопухолевого действия IFN типа I. J. Exp. Med. 189 , 1451–1460 (1999).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Чавла-Саркар, М., Лиман, Д. В. и Борден, Е. С. Предпочтительная индукция апоптоза интерфероном (IFN) -β по сравнению с IFN-α2: корреляция с индукцией TRAIL / Apo2L в клеточных линиях меланомы. Clin. Рак. Res. 7 , 1821–1831 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Chen, Q. et al. Apo2L / TRAIL и родственные Bcl-2 белки регулируют индуцированный интерфероном апоптоз I типа при множественной миеломе. Кровь 98 , 2183–2192 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Келли, Дж.M. et al. Характеристика человеческого гена, индуцируемого α- и β-интерферонами, и его экспрессия в клетках мыши. EMBO J. 5 , 1601–1606 (1986).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Мартенсен, П. М. и Юстесен, Дж. Малые ISG выходят вперед. J. Interferon Cytokine Res. 24 , 1–19 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Тахара, Э.Jr. et al. G1P3, ген 6–16, индуцируемый интерфероном, экспрессируется при раке желудка и ингибирует митохондриально-опосредованный апоптоз в клетках линии TMK-1 клеток рака желудка. Cancer Immunol. Immunother. 54 , 729–740 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Martensen, P. M. et al. Белок ISG12, индуцированный интерфероном α, локализован на ядерной мембране. евро. J. Biochem. 268 , 5947–5954 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Labrada, L., Liang, XH, Zheng, W., Johnston, C. & Levine, B. Возрастозависимая устойчивость мышей к летальному альфавирусному энцефалиту: анализ экспрессии генов в центральной нервной системе и идентификация нового индуцируемого интерфероном защитного гена, мышиного ISG12. J. Virol. 76 , 11688–11703 (2002).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Андерсон, С.L., Carton, J. M., Lou, J., Xing, L. & Rubin, B. Y. Интерферон-индуцированный гуанилат-связывающий белок-1 (GBP-1) опосредует противовирусный эффект против вируса везикулярного стоматита и вируса энцефаломиокардита. Virology 256 , 8–14 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Espert, L. et al. ISG20, новая интерферон-индуцированная РНКаза, специфичная для одноцепочечной РНК, определяет альтернативный противовирусный путь против РНК геномных вирусов. J. Biol. Chem. 278 , 16151–16158 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Regad, T. et al. ПМЛ опосредует индуцированное интерфероном антивирусное состояние против сложного ретровируса через его связь с вирусным трансактиватором. EMBO J. 20 , 3495–3505 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Лю Ю., George, C. X., Patterson, J. B. & Samuel, C. E. Функционально различные двухцепочечные РНК-связывающие домены, связанные с альтернативными вариантами сайтов сплайсинга интерферон-индуцируемой двухцепочечной РНК-специфической аденозиндезаминазы. J. Biol. Chem. 272 , 4419–4428 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Чин, К. С. и Крессвелл, П. Виперин (cig5), IFN-индуцируемый противовирусный белок, непосредственно индуцируемый цитомегаловирусом человека. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98 , 15125–15130 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Мелкова З. и Эстебан М. Ингибирование репликации ДНК вируса коровьей оспы путем индуцируемой экспрессии синтазы оксида азота. J. Immunol. 155 , 5711–5718 (1995).
CAS PubMed Google Scholar
Enninga, J., Леви Д. Е., Блобель Г. и Фонтура Б. М. Роль индукции нуклеопорина в высвобождении блока ядерного экспорта мРНК. Наука 295 , 1523–1525 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Samuel CE Противовирусное действие интерферонов. Clin. Microbiol. Ред. 14 , 778–809 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Сигал, Ф.P. et al. Природа основных продуцирующих интерферон клеток 1 типа в крови человека. Наука 284 , 1835–1837 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Zhao, W., Cha, E. N., Lee, C., Park, C. Y., Schindler, C. Stat2-зависимая регуляция экспрессии MHC класса II. J. Immunol. 179 , 463–471 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Cresswell, P.Внутриклеточное наблюдение: контроль сборки комплексов MHC класса I-пептид. Трафик 1 , 301–305 (2000). Обзор ролей конститутивных и IFN-индуцируемых компонентов в сборке комплекса MHC класса I-пептид.
CAS PubMed Google Scholar
Дрозина Г., Кохутек Дж., Джабран-Ферра Н. и Петерлин Б. М. Экспрессия генов MHC II. Curr. Вершина. Microbiol.Иммунол. 290 , 147–170 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Фру, К. и Янг, Ю. Презентация антигена с помощью MHC класса I и его регуляция с помощью интерферона γ. Curr. Opin. Иммунол. 11 , 76–81 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Gaczynska, M., Rock, K. L. & Goldberg, A. L. γ-Интерферон и экспрессия генов MHC регулируют гидролиз пептидов протеасомами. Nature 365 , 264–267 (1993).
CAS PubMed Google Scholar
Groothuis, T. & Neefjes, J. Особенности внутриклеточных пептидов и презентации антигена молекулами MHC класса I. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 300 , 127–148 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Коул, К.E. et al. Интерферон-индуцируемый альфа-хемоаттрактант Т-клеток (I-TAC): новый хемокин CXC, не связанный с ELR, с высокой активностью в отношении активированных Т-клеток за счет селективного связывания с высоким сродством с CXCR3. J. Exp. Med. 187 , 2009–2021 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Фарбер, Дж. М. МРНК макрофага, селективно индуцируемая γ-интерфероном, кодирует член семейства цитокинов фактора тромбоцитов 4. Proc. Natl Acad. Sci. USA 87 , 5238–5242 (1990).
CAS PubMed Google Scholar
Rani, M. R. et al. Характеристика β-R1, гена, который селективно индуцируется интерфероном β (IFN-β) по сравнению с IFN-α. J. Biol. Chem. 271 , 22878–22884 (1996).
CAS PubMed Google Scholar
Люстра, А.D., Unkeless, J. C. & Ravetch, J. V. γ-Интерферон транскрипционно регулирует ген раннего ответа, содержащий гомологию с белками тромбоцитов. Nature 315 , 672–676 (1985).
CAS PubMed Google Scholar
Ши, Ф. Д. и Ван, К. Л. Взаимное регулирование между естественными клетками-киллерами и аутореактивными Т-клетками. Nature Rev. Immunol. 6 , 751–760 (2006).
CAS Google Scholar
Фонтес, Дж.Д., Канадзава С., Некреп Н. и Петерлин Б. М. Трансактиватор класса II CIITA является транскрипционным интегратором. Microbes Infect. 1 , 863–869 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
LeibundGut-Landmann, S. et al. Специфичность и экспрессия CIITA , главного регулятора генов MHC класса II. евро. J. Immunol. 34 , 1513–1525 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Райт, К.Л. и Тинг, Дж. П. Эпигенетическая регуляция генов MHC-II и CIITA. Trends Immunol. 27 , 405–412 (2006). Обзор регуляции генов MHC класса II, IFN-индуцибельного фактора CIITA, модификации хроматина и конститутивных факторов транскрипции.
CAS PubMed Google Scholar
Дензин, Л. К., Хаммонд, С. и Крессвелл, П. Взаимодействие HLA-DM с промежуточными продуктами в созревании HLA-DR и роль HLA-DM в стабилизации пустых молекул HLA-DR. J. Exp. Med. 184 , 2153–2165 (1996).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Дензин, Л. К., Роббинс, Н. Ф., Карбой-Ньюкомб, С. и Крессвелл, П. Сборка и внутриклеточный транспорт HLA-DM и коррекция дефекта процессинга антигена класса II в клетках Т2. Иммунитет 1 , 595–606 (1994).
CAS PubMed Google Scholar
Gruneberg, U.и другие. Структура и функция новой молекулы MHC класса II, HLA-DM. Biochem. Soc. Пер. 25 , 208С (1997).
CAS Google Scholar
Кропшофер, Х., Арндт, С. О., Молденхауэр, Г., Хаммерлинг, Г. Дж. И Фогт, А. Б. HLA-DM действует как молекулярный шаперон и спасает пустые молекулы HLA-DR при лизосомном pH. Иммунитет 6 , 293–302 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Моррис, П.и другие. Существенная роль HLA-DM в презентации антигена основными молекулами гистосовместимости класса II. Nature 368 , 551–554 (1994).
CAS PubMed Google Scholar
Vogt, A. B. & Kropshofer, H. HLA-DM — эндосомальный и лизосомный шаперон для иммунной системы. Trends Biochem. Sci. 24 , 150–154 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Kleinschmidt, W.J. & Schultz, R.M. Сходство мышиного γ-интерферона и лимфокина, который делает макрофаги цитотоксичными. J. Interferon Res. 2 , 291–299 (1982).
CAS PubMed Google Scholar
Blumberg, B. S. Австралийский антиген и биология гепатита B. Science 197 , 17–25 (1977).
CAS PubMed Google Scholar
Гринберг, Х.B. et al. Влияние лейкоцитарного интерферона человека на инфицирование вирусом гепатита В у пациентов с хроническим активным гепатитом. N. Engl. J. Med. 295 , 517–522 (1976).
CAS PubMed Google Scholar
Weimar, W. et al. Интерферон фибробластов при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите. Ланцет 310 , 1282 (1977).
Google Scholar
Хуфнэгл, Дж.H. et al. Рандомизированное контролируемое исследование рекомбинантного человеческого α-интерферона у пациентов с хроническим гепатитом B. Гастроэнтерология 95 , 1318–1325 (1988).
CAS PubMed Google Scholar
Лок, А. С. и МакМэхон, Б. Дж. Хронический гепатит В. Гепатология 45 , 507–539 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Бертолетти, А., Майни, М. и Уильямс, Р. Роль специфических цитотоксических Т-клеток вируса гепатита В в повреждении печени и контроле над вирусами. Antiviral Res. 60 , 61–66 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Carmen, W. et al. Мутация, предотвращающая образование е-антигена гепатита В у пациентов с хронической инфекцией HBV. Lancet 2 , 588–591 (1989).
Google Scholar
Лау, Г.K. et al. Пегинтерферон альфа-2a, ламивудин и их комбинация для HBeAg-позитивного хронического гепатита B. N. Engl. J. Med. 352 , 2682–2695 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Marcellin, P. et al. Один пегинтерферон альфа-2a, один ламивудин и их комбинация у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. N. Engl. J. Med. 351 , 1206–1217 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Хофнэгл, Дж., Маллен, К. и Джонс, Д. Лечение хронического гепатита nonA nonB рекомбинантным человеческим α-интерфероном: предварительный отчет. N. Engl. J. Med. 328 , 465–470 (1986).
Google Scholar
Choo, Q.-L. и другие. Выделение клона кДНК, полученного из клона вирусного гепатита не-A, не-B, переносимого с кровью. Наука 244 , 359–361 (1989).
CAS PubMed Google Scholar
Heathcote, J. & Main, J. Лечение гепатита C. J. Viral Hepat. 12 , 223–235 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Фостер, Г. Р. Прошлое, настоящее и будущее лечение гепатита С. Семин. Liver Dis. 24 (Приложение 2), 97–104 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
де Конинг, Э. В., ван Бийстервельд, О. П. и Кантелл, К. Комбинированная терапия дендритного кератита с ацикловиром и α-интерфероном. Arch. Офтальмол. 101 , 1866–1868 (1983).
CAS PubMed Google Scholar
Джонс, Б.Р., Костер, Д. Дж., Фалькон, М. Г. и Кантелл, К. Местная терапия язвенного герпетического кератита человеческим интерфероном. Ланцет 17 , 128 (1976).
Google Scholar
Merigan, T.C. et al. Человеческий лейкоцитарный интерферон для лечения опоясывающего герпеса у онкологических больных. N. Engl. J. Med. 298 , 981–987 (1978).
CAS PubMed Google Scholar
Пазин, Г.J. et al. Профилактика реактивированной инфекции простого герпеса интерфероном лейкоцитов человека после операции на корешке тройничного нерва. N. Engl. J. Med. 301 , 225–230 (1979).
CAS PubMed Google Scholar
Winston, D. J. et al. Рекомбинантный интерферон α-2a для лечения опоясывающего герпеса у больных раком с ослабленным иммунитетом. Am. J. Med. 85 , 147–151 (1988).
CAS PubMed Google Scholar
Луи, С.F. et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание профилактики цитомегаловирусной инфекции человеческим лимфобластоидным интерфероном у реципиентов почечного трансплантата. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 7 , 1230–1237 (1992).
CAS PubMed Google Scholar
Haglund, S., Lundquist, P. G., Cantell, K. & Strander, H. Терапия интерфероном при ювенильном папилломатозе гортани. Arch. Отоларингол. 107 , 327–332 (1981).
CAS PubMed Google Scholar
Pazin, G.J. et al. Влияние интерферона-α на бородавки человека. J. Interferon Res. 2 , 235–243 (1982).
CAS PubMed Google Scholar
Eron, L.J. et al. Интерферонотерапия остроконечных кондилом. N. Engl. J. Med. 315 , 1059–1064 (1986).
CAS PubMed Google Scholar
Хили, Г.B. et al. Лечение рецидивирующего респираторного папилломатоза лейкоцитарным интерфероном человека. Результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования. N. Engl. J. Med. 319 , 401–407 (1988). Демонстрирует клинический эффект при этих новообразованиях, связанных с ВПЧ, с последствиями для лечения злокачественных новообразований верхних дыхательных путей, связанных с ВПЧ.
CAS PubMed Google Scholar
Век, П. К., Баддин, Д.A. & Whisnant, J.K. Интерфероны в лечении генитальных инфекций, вызванных вирусом папилломы человека. Am. J. Med. 85 , 159–164 (1988).
CAS PubMed Google Scholar
Deuñas, L. et al. Использование интерферона-α при папилломатозе гортани: восемь лет кубинской национальной программы. J. Laryngol. Отол. 111 , 134–140 (1997).
PubMed Google Scholar
Бейтнер, К.R. et al. Имиквимод, модификатор иммунного ответа, применяемый пациентами для лечения наружных остроконечных кондилом. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 789–794 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tyring, S. K. et al. Рандомизированное контролируемое молекулярное исследование клиренса остроконечных кондилом во время лечения имиквимодом. J. Infect. Дис. 178 , 551–555 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Мур, Р. А., Эдвардс, Дж. Э., Хопвуд, Дж. И Хикс, Д. Имиквимод для лечения остроконечных кондилом: количественный систематический обзор. BMC Infect. Дис. 1 , e3 (2001).
Google Scholar
Lane, H.C. et al. Интерферон-α у пациентов с бессимптомной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ann. Междунар. Med. 112 , 805–811 (1990).
CAS PubMed Google Scholar
Krown, SE, Aeppli, D. & Balfour, HH Jr. Фаза II, рандомизированное, открытое, основанное на сообществе исследование для сравнения безопасности и активности комбинированной терапии рекомбинантным интерфероном-α2b и зидовудином по сравнению с зидовудином только у пациентов с бессимптомной или умеренно симптоматической ВИЧ-инфекцией.Группа исследования протокола C91–253 по ВИЧ. J. Acquir. Иммунодефицит. Syndr. Гм. Ретровирол. 20 , 245–254 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Мериган, Т. К., Рид, С. Е., Холл, Т. С. и Тиррелл, Д. А. Ингибирование респираторной вирусной инфекции местно применяемым интерфероном. Ланцет 301 , 563–567 (1973).
Google Scholar
Скотт, Г.M. et al. Профилактика риновирусных простуд с помощью человеческого интерферона α-2 из Escherichia coli . Lancet 320 , 186–188 (1982).
Google Scholar
Хиггинс, П. Г. и др. Интраназальный интерферон как защита от экспериментальной респираторной коронавирусной инфекции у добровольцев. Антимикробный. Агенты Chemother. 24 , 713–715 (1983).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Тринор, Дж.Дж., Беттс, Р. Ф., Эрб, С. М., Рот, Ф. К. и Долин, Р. Интерферон, вводимый интраназально в качестве профилактики против экспериментально индуцированной инфекции вируса гриппа А у людей. J. Infect. Дис. 156 , 379–383 (1987).
CAS PubMed Google Scholar
Хайден, Ф. Г., Кайзер, Д. Л. и Альбрехт, Дж. К. Интраназальное лечение обычными простудными заболеваниями рекомбинантным α-2b интерфероном. Антимикробный.Агенты Chemother. 32 , 224–230 (1988).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Дуглас, Р. М. и др. Профилактическая эффективность интраназального α 2-интерферона против риновирусных инфекций в семье. N. Engl. J. Med. 314 , 65–70 (1986). Обсуждает, можно ли идентифицировать лучше переносимый IFN или индуктор.
CAS PubMed Google Scholar
Фарр, Б.М., Гвалтни, Дж. М. младший, Адамс, К. Ф. и Хайден, Ф. Г. Интраназальный интерферон-α 2 для профилактики естественных риновирусных простуд. Антимикробный. Агенты Chemother. 6 , 31–34 (1984).
Google Scholar
Loutfy, M. R. et al. Интерферон альфакон-1 плюс кортикостероиды при тяжелом остром респираторном синдроме: предварительное исследование. JAMA 290 , 3222–3228 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Джейкобс, Л., O’Malley, J., Freeman, A. & Ekes, R. Интратекальный интерферон уменьшает обострения рассеянного склероза. Наука 214 , 1026–1028 (1981). Исследование с использованием интратекального природного IFN-β, показывающее значительное снижение частоты рецидивов. Это стимулировало разработку рекомбинантного IFN-β для MS.
CAS PubMed Google Scholar
Knobler, R. L. et al. Системная терапия рассеянного склероза α-интерфероном. Неврология 34 , 1273–1279 (1984).
CAS PubMed Google Scholar
Панич, Х. С., Хирш, Р. Л., Хейли, А. С. и Джонсон, К. П. Обострения рассеянного склероза у пациентов, получавших γ-интерферон. Lancet 329 , 893–895 (1987).
Google Scholar
Панич, Х. С., Хирш, Р. Л., Шиндлер, Дж. И Джонсон, К. П. Лечение рассеянного склероза γ-интерфероном: обострения, связанные с активацией иммунной системы. Неврология 37 , 1097–1102 (1987).
CAS PubMed Google Scholar
IFNB Исследовательская группа MS. Интерферон β-1b эффективен при ремиттирующем рассеянном склерозе. I. Клинические результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Неврология 43 , 655–661 (1993).
Пати, Д. В. и Ли, Д. К. Интерферон β-1b эффективен при ремиттирующем рассеянном склерозе. II. Результаты МРТ-анализа многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Исследовательская группа МС / МРТ UBC и Исследовательская группа IFNB по рассеянному склерозу. Неврология 43 , 662–667 (1993). Первый отчет, показывающий, что системный рекомбинантный IFN-β может изменять естественное течение рассеянного склероза и что этот эффект может быть задокументирован с помощью МРТ.
CAS PubMed Google Scholar
Бермел Р. А. и Рудик Р. А. Лечение рассеянного склероза интерфероном-β. Neurotherapeutics 4 , 633–646 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Рудик, Р. А. и Каттер, Г. Интерферон-β при рассеянном склерозе: долгосрочные преимущества? Ann. Neurol. 61 , 283–285 (2007). В этом обзоре описаны исследования, которые после почти 15 лет использования убедительно показали, что лечение IFN-β может быть эффективным способом, на который надеялись исследователи: отсрочить или предотвратить начало прогрессирующего РС.
PubMed Google Scholar
Хаузер, С. Л. и Джонстон, С. С. Рекомбинантные терапевтические препараты: от кабинета до постели больного (если ваш план медицинского обслуживания соответствует). Ann. Neurol. 60 , 10A – 11A (2006).
PubMed Google Scholar
Ascherio, A. & Munger, K. L. Факторы риска рассеянного склероза, связанные с окружающей средой. Часть II: неинфекционные факторы. Ann. Neurol. 61 , 504–513 (2007). Риск РС — это сочетание генетики и окружающей среды. В этом обзоре резюмируется неинфекционный компонент окружающей среды.
CAS PubMed Google Scholar
Аскерио, А.& Munger, K. L. Факторы риска окружающей среды для рассеянного склероза. Часть I: роль инфекции. Ann. Neurol. 61 , 288–299 (2007). В этом обзоре обобщается инфекционная составляющая окружающей среды.
PubMed Google Scholar
Lincoln, M. R. et al. Преобладающая роль области HLA класса II в ассоциации области MHC с рассеянным склерозом. Nature Genet. 37 , 1108–1112 (2005). В этом отчете установлено, что ассоциация MHC, которая в значительной степени является самым сильным признаком генетической предрасположенности, находится в области HLA класса II.
CAS PubMed Google Scholar
Пелтонен, Л. Старые подозреваемые признаны виновными — первый геномный профиль рассеянного склероза. N. Engl. J. Med. 357 , 927–929 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Калабрези, П.A. et al. Увеличение растворимого VCAM-1 коррелирует с уменьшением повреждений при МРТ при рассеянном склерозе, леченном интерфероном β-1b. Ann. Neurol. 41 , 669–674 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Frank, J. A. et al. Серийная магнитно-резонансная томография с контрастным усилением у пациентов с ранним ремиттирующим рассеянным склерозом: значение для клинических испытаний. Ann. Neurol. 36 , S86 – S90 (1994).
PubMed Google Scholar
Stone, L.A. et al. Влияние интерферона-β на нарушения гематоэнцефалического барьера продемонстрировано с помощью магнитно-резонансной томографии с контрастированием при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 37 , 611–619 (1995). Этот отчет показал, что преобладающим терапевтическим эффектом IFN-β было подавление новых контрастных поражений при МРТ.
CAS PubMed Google Scholar
Шиоу, Л.R. et al. CD69 действует ниже интерферона-α / β, подавляя выход S1P1 и лимфоцитов из лимфоидных органов. Природа 440 , 540–544 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Stuve, O. et al. Интерферон β-1b снижает миграцию Т-лимфоцитов. in vitro. : влияние на матриксную металлопротеиназу-9. Ann. Neurol. 40 , 853–863 (1996).
CAS PubMed Google Scholar
Лепперт, Д., Waubant, E., Burk, M. R., Oksenberg, J. R. & Hauser, S. L. Интерферон β-1b ингибирует секрецию желатиназы и миграцию in vitro человеческих Т-клеток: возможный механизм эффективности лечения при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 40 , 846–852 (1996).
CAS PubMed Google Scholar
Fernald, G.H. et al. Полногеномный сетевой анализ показывает глобальные свойства немедленных транскрипционных эффектов IFN-β у людей. J. Immunol. 178 , 5076–5085 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Рудик, Р. А., Ли, Дж. К., Саймон, Дж., Рансохофф, Р. М. и Фишер, Е. Определение статуса ответа на интерферон β у пациентов с рассеянным склерозом. Ann. Neurol. 56 , 548–555 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Гаттерман, Дж.У. Цитокиновая терапия: уроки интерферона α. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91 , 1198–1205 (1994). Обзор того, как были разработаны IFN, и их важность в качестве прототипа для других биологических препаратов в качестве противоопухолевых терапевтических средств.
CAS PubMed Google Scholar
Курцрок Р., Талпаз М. и Гуттерман Дж. У. Волосатоклеточный лейкоз: обзор лечения. руб. J. Haematol. 79 (доп.1), 17–20 (1991).
PubMed Google Scholar
Итальянская совместная исследовательская группа по хроническому миелоидному лейкозу. Долгосрочное наблюдение итальянского испытания интерферона-α по сравнению с традиционной химиотерапией при хроническом миелоидном лейкозе. Кровь 92 , 1541–1548 (1998).
Talpaz, M. Лечение хронического миелоидного лейкоза на основе интерферона-α и последствия ингибирования передачи сигнала. Семин. Гематол. 38 , 22–27 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Bonifazi, F. et al. Хронический миелоидный лейкоз и интерферон-α: исследование полных цитогенетических ответчиков. Кровь 98 , 3074–3081 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Борден, E.C. в Cancer Medicine 7 (eds Kufe, D.W. et al.) 733–743 (BC Decker, Ontario, 2006). Подробное описание клинической эффективности IFN как при гематологических злокачественных новообразованиях, так и при солидных опухолях. Полный текст на http://ncbi.nlm.nih.gov/books .
Google Scholar
Rohatiner, A. Z. et al. Мета-анализ для оценки роли интерферона при фолликулярной лимфоме. J. Clin. Онкол. 23 , 2215–2223 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Gresser, I., Maury, C. & Belardelli, F. Противоопухолевые эффекты интерферона у мышей, которым вводили интерферон-чувствительные и интерферон-устойчивые клетки лейкемии Friend. VI. Адъювантная терапия после операции по подавлению метастазов в печени и селезенке. Внутр. J. Cancer 39 , 789–792 (1987).
CAS PubMed Google Scholar
Мюллер, К.Р., Смеланд, С., Бауэр, Х. С., Сэтер, Г. и Страндер, Х. Интерферон-α как единственное вспомогательное лечение при остеосаркоме высокой степени: долгосрочные результаты серии исследований в больнице Каролинской. Acta Oncol. 44 , 475–480 (2005).
PubMed Google Scholar
Кирквуд, Дж. М. и др. Объединенный анализ Восточной совместной онкологической группы и межгрупповых исследований адъювантного интерферона в высоких дозах при меланоме. Clin. Cancer Res. 10 , 1670–1677 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Wheatley, K. et al. Оказывает ли адъювантный интерферон-α при меланоме высокого риска значительную пользу? Метаанализ рандомизированных исследований. Лечение рака. Ред. 29 , 241–252 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Эггермонт, А.М. М. и Гор, М. Рандомизированные испытания адъювантной терапии меланомы: хирургические и системные испытания. Семин. Онкол. 34 , 507–513 (2007).
Google Scholar
Weiss, K. Профиль безопасности терапии интерфероном-α. Семин. Онкол. 25 , S9 – S13 (1998).
Google Scholar
Кирквуд, Дж. М. и др. Механизмы и лечение токсичности, связанной с терапией высокими дозами интерферона α-2b. J. Clin. Онкол. 20 , 3703–3718 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Diaz, M.O. et al. Делеции генов интерферона при остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 322 , 77–82 (1990).
CAS PubMed Google Scholar
Fountain, J. W. et al. Гомозиготные делеции в полосе хромосомы человека 9p21 при меланоме. Proc. Natl Acad. Sci. USA 89 , 10557–10561 (1992).
CAS PubMed Google Scholar
Olopade, O. I. et al. Гомозиготная потеря генов интерферона определяет критическую область на 9p, которая удаляется при раке легких. Cancer Res. 53 (Приложение 10), 2410–2415 (1993).
CAS PubMed Google Scholar
Де Янг, К.L. et al. Клонирование нового члена семейства генов, индуцируемых интерфероном человека, связанного с контролем онкогенности в модели меланомы человека. Онкоген 15 , 453–457 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Динг, Й., Ли, Дж. Ф., Лу, Х., Ли, М. Х. и Ян, Д. Х. Интерферон-индуцируемый белок IFIXα1 действует как негативный регулятор HDM2. Мол. Cell Biol. 26 , 1979–1996 (2006).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Johnsen, A., France, J., Sy, M. S. & Harding, C. V. Снижение регуляции транспортера для презентации антигена, протеасомных субъединиц и главного комплекса гистосовместимости класса I в линиях опухолевых клеток. Cancer Res. 58 , 3660–3667 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Шоу, Дж.и другие. Профили экспрессии модели рака предстательной железы на человеческой клеточной линии показывают прямое участие передачи сигналов интерферона в прогрессировании опухоли простаты. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99 , 2830–2835 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Селигер Б. и др. Характеристика дефектов механизма процессинга антигена человеческого лимфоцитарного антигена класса I при почечно-клеточной карциноме с особым акцентом на связанное с транспортером подавление процессинга антигена. Clin. Cancer Res. 9 , 1721–1727 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Hoek, K. et al. Профилирование экспрессии выявляет новые пути превращения меланоцитов в меланомы. Cancer Res. 64 , 5270–5282 (2004). Указывает на потенциальную роль подавления конститутивной экспрессии ISG, возможно, за счет метилирования промотора в эволюции трансформации клеток.
CAS PubMed Google Scholar
Pitha-Rowe, I. et al. Анализ микроматрицы выявил UBE1L в качестве гена-кандидата для химиопрофилактики рака легких. Cancer Res. 64 , 8109–8115 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Ито Н. и др. Полиморфизм STAT3 позволяет прогнозировать ответ интерферона-α у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. J. Clin. Онкол. 25 , 2785–2791 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Casey, G. et al. Вариант RNASEL Arg462Gln участвует в 13% случаев рака простаты. Nature Genet. 32 , 581–583 (2002). Описывает мутированный ISG, который приводит к предрасположенности к злокачественному образованию.
CAS PubMed Google Scholar
Борден, Э.C. Увеличение эффектов стимулированных интерфероном генов путем обращения эпигенетического молчания: потенциальное применение к меланоме. Cytokine Growth Factor Rev. 18 , 491–501 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Nakaii, M. et al. IFN-α предотвращает рост предопухолевых поражений и подавляет развитие гепатоцеллюлярной карциномы у крыс. Канцерогенез 25 , 389–397 (2004).
Google Scholar
Борден, Э.С., Сидки, Ю.А., Эртюрк, Э., Виренга, В. и Брайан, Г.Т. Защита от канцероген-индуцированной карциномы мочевого пузыря мышей с помощью интерферонов и перорального индуцирующего интерферон пиримидинона, бропиримина. Cancer Res. 50 , 1071–1074 (1990). Доклинический пример возможности IFNs или индукторов для лечения лиц с высоким риском.
CAS PubMed Google Scholar
Кулик, Л.М. Может ли терапия гепатита С повлиять на развитие гепатоцеллюлярной карциномы? J. Natl Comp. Cancer Netw. 4 , 751–757 (2006).
Google Scholar
Чавла-Саркар, М. и др. Апоптоз и интерфероны: роль стимулированных интерфероном генов как медиаторов апоптоза. Апоптоз 8 , 237–249 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Бальестреро, А.и другие. Лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли, взаимодействует с противоопухолевыми лекарственными средствами для преодоления химиорезистентности у антиапоптотических членов семейства Bcl-2, экспрессирующих клетки jurkat. Clin. Cancer Res. 10 , 1463–1470 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Sato, K. et al. Противовирусный ответ естественных клеток-киллеров через индукцию гена TRAIL IFN-α / β. евро. Дж.Иммунол. 31 , 3138–3146 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
Chaperot, L. et al. Агонисты вирусов или TLR индуцируют TRAIL-опосредованную цитотоксическую активность плазматических дендритных клеток. J. Immunol. 176 , 248–255 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Бюхнер, С. А. и др. Регрессия базальноклеточной карциномы при лечении интерфероном-α внутри очага поражения опосредуется суицидом, индуцированным CD95 (Apo-1 / Fas) -CD95-лигандом. J. Clin. Вкладывать деньги. 100 , 2691–2696 (1997).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ugurel, S. et al. Гетерогенная восприимчивость к CD95-индуцированному апоптозу в клетках меланомы коррелирует с экспрессией Bcl-2 и Bcl-x и чувствительна к модуляции интерфероном-γ. Внутр. J. Cancer 82 , 727–736 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
Шварцберг, Л.S. et al. Модуляция пути передачи сигналов Fas с помощью IFN-γ в терапии рака толстой кишки: испытание фазы I и соответствующие исследования IFN-γ, 5-фторурацила и лейковорина. Clin. Рак. Res. 8 , 2488–2498 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Leaman, D. W. et al. Идентификация X-связанного ингибитора апоптоз-ассоциированного фактора-1 ( XAF1 ) в качестве стимулированного интерфероном гена, который усиливает индуцированный TRAIL / Apo2L апоптоз. J. Biol. Chem. 277 , 28504–28511 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Lee, M. G. et al. Гиперметилирование промотора CpG и подавление экспрессии XAF1 при злокачественных новообразованиях мочеполовой системы человека: влияние на ослабленный ответ p53 на апоптотические стрессы. Онкоген 25 , 5807–5822 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Pizzoferrato, E.и другие. Внематочная экспрессия фактора-1, регулирующего интерферон, способствует гибели клеток рака молочной железы человека и приводит к снижению экспрессии сурвивина. Cancer Res. 64 , 8381–8388 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Пфеффер, Л. М. и др. Биологические свойства рекомбинантных α-интерферонов: 40 лет со дня открытия интерферонов. Cancer Res. 58 , 2489–2499 (1998). Дополнительный обзор к этому.
CAS PubMed Google Scholar
Tannenbaum, C. S. & Hamilton, T. A. Иммунно-воспалительные механизмы в IFN-γ-опосредованной противоопухолевой активности. Семин. Cancer Biol. 10 , 113–123 (2000). Обзор иммунорегуляторных эффектов IFN.
CAS PubMed Google Scholar
Глимчер, Л.Х., Таунсенд, М. Дж., Салливан, Б. М. и Лорд, Г. М. Последние разработки в области регуляции транскрипции цитолитических эффекторных клеток. Nature Rev. Immunol. 4 , 900–911 (2004).
CAS Google Scholar
Михак З. и др. STAT1 в периферической ткани по-разному регулирует хоминг антиген-специфических клеток Th2 и Th3. J. Immunol. 176 , 4959–4967 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Данн, Г.П., Кебель, С. М. и Шрайбер, Р. Д. Интерфероны, иммунитет и иммуноредактирование рака. Nature Rev. Immunol. 6 , 836–848 (2006). Еще один превосходный и дополнительный обзор иммунорегуляторных эффектов IFN.
CAS Google Scholar
Swann, J. B. et al. IFN типа I способствует гомеостазу, активации и противоопухолевым функциям NK-клеток. J. Immunol. 178 , 7540–7549 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Strehl, B. et al. Интерферон-γ, функциональная пластичность убиквитин-протеасомной системы и процессинг антигена MHC класса I. Immunol. Ред. 207 , 19–30 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Greiner, J. W. et al. Внутрибрюшинное введение гамма-интерферона пациентам с карциномой усиливает экспрессию связанного с опухолью гликопротеина-72 и карциноэмбрионального антигена на злокачественных асцитных клетках. J. Clin. Онкол. 10 , 735–746 (1992).
CAS PubMed Google Scholar
Фолкман, Дж. Ангиогенез: организационный принцип открытия лекарств. Nature Rev. Drug Discovery 6 , 273–286 (2007).
CAS Google Scholar
Брути-Бой, Д. и Зеттер, Б. Р. Ингибирование подвижности клеток интерферонами. Наука 208 , 516–518 (1980).
CAS PubMed Google Scholar
Dvorak, H. F. & Gresser, I. Микрососудистые поражения в патогенезе интерферон-индуцированного некроза подкожных опухолей у мышей. J. Natl Cancer Inst. 81 , 497–502 (1989).
CAS PubMed Google Scholar
Сидки, Ю.А. и Борден, Е. С. Ингибирование ангиогенеза интерферонами: влияние на сосудистые ответы, индуцированные опухолью и лимфоцитами. Cancer Res. 47 , 5155–5161 (1987).
CAS PubMed Google Scholar
Динни, К. П. и др. Ингибирование экспрессии основного фактора роста фибробластов, ангиогенеза и роста карциномы мочевого пузыря человека у мышей системным введением интерферона-α. Cancer Res. 58 , 808–814 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
McCarty, MF, Bielenberg, D., Donawho, C., Bucana, CD & Fidler, IJ Доказательства причинной роли эндогенного интерферона-α / β в регуляции ангиогенеза, туморогенности и метастазирования кожных покровов. новообразования. Clin. Exp. Метастаз 19 , 609–615 (2002). Обзор, подчеркивающий потенциальную роль антиангиогенных эффектов IFN.
CAS PubMed Google Scholar
von Marschall, Z. et al. Влияние интерферона α на транскрипцию гена фактора роста эндотелия сосудов и ангиогенез опухоли. J. Natl Cancer Inst. 95 , 437–448 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
Резников Л.Л. и др. Спонтанные и индуцируемые цитокиновые ответы у здоровых людей, получающих разовую дозу IFN-α2b: повышенная продукция антагониста рецептора интерлейкина-1 и подавление IL-1-индуцированного IL-8. J. Interferon Cytokine Res. 18 , 897–903 (1998).
CAS PubMed Google Scholar
Янг, Дж. И Ричмонд, А. Ангиостатическая активность интерферон-индуцируемого белка-10 / CXCL10 в меланоме человека зависит от связывания с CXCR3, но не с гликозаминогликаном. Мол. Ther. 9 , 846–855 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Фельдман, Э.D. et al. Интерферон-γ-индуцируемый белок 10 селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в эндотелиальных клетках. Ann. Surg. Онкол. 13 , 125–133 (2006).
PubMed Google Scholar
Guenzi, E. et al. ГТФаза гуанилатсвязывающего протеина-1 контролирует инвазивную и ангиогенную способность эндотелиальных клеток посредством ингибирования экспрессии ММР-1. EMBO J. 22 , 3772–3782 (2003).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Линднер, Д. Дж. Интерфероны как антиангиогенные агенты. Curr. Онкол. Реп. 4 , 510–514 (2002).
Google Scholar
Faria, A. M. et al. Нуклеопорин Nup96 необходим для правильной экспрессии белков и функций, регулируемых интерфероном. Иммунитет 24 , 295–304 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Хан, Дж. К. и Бартон, Д. Дж. Активация и уклонение от пути противовирусной 2′-5′-олигоаденилатсинтетазы / рибонуклеазы L мРНК вируса гепатита С. РНК 8 , 512–525 (2002).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Gale, M. J. Jr et al. Доказательства того, что устойчивость вируса гепатита С к интерферону опосредуется репрессией протеинкиназы PKR неструктурным белком 5A. Virology 230 , 217–227 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Carpten, J. et al. Мутации зародышевой линии в гене рибонуклеазы L в семьях, показывающих сцепление с HPC1. Nature Genet. 30 , 181–184 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Urisman, A. et al. Идентификация нового гаммаретровируса в опухолях простаты пациентов, гомозиготных по варианту R462Q RNASEL. PLoS Pathog. 2 , e25 (2006).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Dong, B. et al. Инфекционный ретровирус, чувствительный к антивирусному пути ИФН из опухолей предстательной железы человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 1655–1660 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Педерсен, И.M. et al. Модуляция клеточных микроРНК интерфероном как противовирусный механизм. Природа 449 , 919–922 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Brideau-Andersen, A. D. et al. Направленная эволюция генно-перетасованных молекул IFN-α с профилями активности, адаптированными для лечения хронических вирусных заболеваний. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104 , 8269–8274 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
Walsh, R.J. et al. Экспрессия индуцируемого интерфероном гена I типа в крови присутствует и отражает активность заболевания при дерматомиозите и полимиозите. Arthritis Rheum. 56 , 3784–3792 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Границы | Интерфероны типа I при бактериальных инфекциях: закон о балансе
Введение
Успешная защита от патогенов требует как уничтожения инфекционного агента иммунной системой, так и защиты тканей от повреждающего воздействия иммунного ответа.Все больше данных указывает на то, что многие, если не большинство инфекционных заболеваний, возникают в результате недостаточной устойчивости, т.е. неспособности инфицированного хозяина восстанавливать и регенерировать разрушенные ткани, а не из-за неэффективной очистки от патогенов (1–4). Механизмы, которые сохраняют целостность тканей хозяина во время интенсивной воспалительной реакции против патогена, остаются не полностью изученными. Недавние исследования установили, что для успешной защиты тканей во время инфекции необходимы системы, которые уравновешивают иммунный ответ, а также механизмы, восстанавливающие гомеостаз тканей.Эти механизмы часто взаимозависимы и являются результатом таких посредников, как факторы роста, цитокины или липиды, продуцируемые иммунными клетками (1–4). Примеры включают противовоспалительный цитокин IL-10, способствующий регенерации ткани IL-22 и амфирегулин, ремоделирующий ткань TGF-β или пролонгированный липид липоксин (5-8). Примечательно, что несколько недавних исследований продемонстрировали, что интерфероны типа I (IFN) также могут действовать как критически важные цитокины, повышающие устойчивость во время инфекций, вызванных несколькими видами стрептококков (9–11).Такие защитные функции резко контрастируют с пагубным действием интерферона I типа при инфекциях многими другими видами бактерий (12, 13). Причины амбивалентной роли IFN типа I в бактериальных инфекциях остаются малоизученными. Тем не менее, похоже, что способность IFN типа I как подавлять, так и стимулировать иммунные ответы имеет решающее значение (Таблица 1; Рисунок 1). В этом обзоре основное внимание уделяется роли интерферонов типа I в балансировании про- и противовоспалительных процессов, а также программ выживания и гибели клеток во время антибактериальной защиты и обсуждается, как эти эффекты определяют исход инфекции.
Таблица 1. Эффекты передачи сигналов интерферонов типа I (IFN) при бактериальных инфекциях .
Рис. 1. Механизмы действия и эффекты интерферонов типа I (ИФН) при инфицировании бактериальными патогенами . Линии со стрелками представляют стимуляцию, а линии со стрелками представляют ингибирование IFN типа I. Сокращенные обозначения возбудителя: Spn, Streptococcus pneumoniae ; Spy, Streptococcus pyogenes ; GBS, Streptococcus группы B; Cb, Coxiella burnetii ; Lm, Listeria monocytogenes ; л.с., Helicobacter pylori ; Lp, Legionella pneumophilia ; Sa, Staphylococcus aureus ; футов, Francisella tularensis, подвид novicida; Ftt, Francisella tularensis, подвид tularensis; млн т, Mycobacterium tuberculosis ; St, Salmonella enterica серовар Typhimurium.
Индукция IFN типа I бактериями
IFN типа I были описаны более полувека назад как продукты, которые секретируются инфицированными вирусом клетками и препятствуют репликации вируса аутокринным и паракринным путями (40). В настоящее время известно, что IFN типа I представляют собой цитокины, продуцируемые в ответ на вирусные, бактериальные и грибковые патогены, а также паразиты. Эффекторные механизмы IFN типа I в основном происходят из продуктов генов, которые транскрипционно регулируются посредством передачи сигналов IFN типа I.IFN типа I индуцируют сотни генов, стимулированных интерфероном (ISG), посредством активации гомодимерного STAT1 и гетеротримерных факторов транскрипции STAT1-STAT2-IRF9 (т.е. ISGF3) (41). Бактерии запускают продукцию IFN типа I в основном после распознавания бактериальных нуклеиновых кислот или грамотрицательного липополисахарида клеточной стенки (LPS) рецепторами врожденного иммунитета (12, 42). Механизмы индукции лучше всего изучены для IFN-β, который принадлежит вместе с IFNα4 к первым IFN типа I, продуцируемым во время инфекции, и является драйвером других генов IFN типа I (43, 44).Индукция IFN-β бактериальной ДНК сложна и включает разные пути. Наиболее распространенный способ индукции IFN-β бактериальной ДНК — через сенсор цитозольной ДНК циклической GMP-AMP-синтазы, как описано для Francisella novicida , стрептококка группы B (GBS) ( Streptococcus agalactiae ), Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis и Neisseria gonorrhoeae (45–51). Датчик цитозольной ДНК Ifi204 (IFI16 у человека) способствует индукции IFN-β в течение F.novicida и L. monocytogenes (48, 49). События передачи сигналов ниже этих ДНК-сенсоров включают путь STING – TBK1 – IRF3, управляющий транскрипцией гена IFN-β. L. monocytogenes может активировать этот путь также независимо от зондирования ДНК. Этот альтернативный механизм управляется связыванием бактериального продукта c-di-AMP со STING (51, 52). Распознавание бактериальной ДНК посредством неметилированной ДНК, содержащей мотив CpG, эндосомным Toll-подобным рецептором 9 также может способствовать индукции IFN-β, хотя важность и актуальность этого пути в контексте общей продукции IFN-β и ответа хозяина до конца не выяснены (42).Бактериальная РНК недавно была признана еще одним ключевым индуктором IFN-β. Короткая и высококонсервативная последовательность, обнаруженная в бактериальной 23S рРНК, распознается TLR13 мыши, что приводит к Myd88- и IRF5-зависимой индукции IFN-β (9, 53–56). В человеческих клетках в качестве сенсора РНК, индуцирующей IFN-β, используется TLR8, а не TLR13, который отсутствует у людей (9, 53, 57-59). Точная природа бактериальной РНК, запускающей человеческий TLR8, еще предстоит определить.
ИндукцияIFN-β под действием LPS происходит после связывания этого лиганда с TLR4 и последующей интернализации в эндосому (60).Впоследствии TRIF-зависимая активация киназы TBK1 вызывает фосфорилирование фактора транскрипции IRF3 для стимуляции транскрипции гена IFN-β. Эндосомная передача сигналов также участвует в индукции IFN-β с помощью TLR2 в ответ на грамположительные бактерии, хотя этот механизм, по-видимому, ограничен специфическими иммунными клетками и / или патогенами (61–63). Сообщалось, что цитозольные рецепторы NOD1 и NOD2 запускают продукцию IFN-β после инфицирования Helicobacter pylori и M.tuberculosis соответственно (20, 64). Участие NOD2 может индуцировать IFN-β также в ответ на Staphylococcus aureus (14).
В то время как пути, вызывающие индукцию IFN-β бактериями, относительно хорошо изучены, необходимы дополнительные исследования для оценки важности отдельных путей для общей продукции IFN-β в целом организме, а не в клетках. Одно из редких исследований по этой теме показало, что доминирующий путь, индуцирующий IFN-β при инфицировании Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), является TLR13-опосредованным путем распознавания РНК (9).
Также необходима дополнительная работа для выяснения ключевых продуцирующих IFN-β клеток, как это было исследовано, например, во время инфекций L. monocytogenes (65–67), и выявленных специфических для определенного типа клеток особенностей индукции IFN-β (12, 15 , 16).
Изменение баланса I: преимущества иммуномодулирующих эффектов передачи сигналов IFN типа I во время бактериальных инфекций
Способность IFNтипа I стимулировать иммунные ответы против вирусов была установлена очень рано после их открытия, но вскоре стало ясно, что эти цитокины также обладают иммуносупрессивной активностью.Первые доказательства такой иммуносупрессивной активности были получены в исследовании, показавшем, что IFN типа I способны уменьшать отек подушечек, вызванный каррагенином (68). Таким образом, IFN типа I теперь рассматриваются как иммуномодулирующие цитокины, способные усиливать или ослаблять иммунный ответ, в зависимости от контекста. Эта неоднозначность вносит свой вклад в несопоставимые и все еще не полностью изученные роли IFN типа I при бактериальных инфекциях. Важно отметить, что на сегодняшний день не было обнаружено никаких объединяющих принципов: ни положительные, ни отрицательные эффекты передачи сигналов IFN типа I не коррелируют с широкой классификацией патогенов на грамположительные и -отрицательные, внеклеточные и внутриклеточные патогены или путем заражения (таблица 1). ; Фигура 1).
Иммуносупрессивные эффекты передачи сигналов IFN типа I полезны во время инфицирования грамположительным внеклеточным патогеном человека S. pyogenes (9). S. pyogenes является возбудителем легких (например, фарингит и скарлатина), но также инвазивных и опасных для жизни инфекций (например, целлюлита, некротического фасциита и синдрома токсического стрептококкового шока). Мыши с дефицитом рецептора IFN типа I IFNAR1 более восприимчивы к подкожному введению S.pyogenes , которая является актуальной моделью тяжелой инвазивной инфекции мягких тканей (15). Передача сигналов IFN типа I способствует устойчивости к S. pyogenes путем подавления транскрипции гена Il1b (9). Отсутствие передачи сигналов IFN типа I приводит к неограниченному производству IL-1β, вызывая, таким образом, летальное гипервоспаление и повреждение органов. Важно отметить, что передача сигналов IFN типа I уравновешивает, а не предотвращает транскрипцию Il1b , так что достигается контролируемая и жизненно важная продукция IL-1β (9).Ключевыми продуцентами и эффекторными клетками IFN-β в этой модели инфекции являются миелоидные клетки LysM + и CD11c + (9).
Иммуномодуляция посредством передачи сигналов IFN типа I является защитной во время инфицирования человеческим грамположительным внеклеточным патогеном GBS (16, 17). GBS считается комменсальным микробом, бессимптомно колонизирующим кожу и ткани слизистых оболочек у 30% людей, однако он является ведущей причиной тяжелой неонатальной пневмонии и менингита в развитых странах. Отсутствие IFNAR1 приводит к увеличению бактериальной нагрузки как при подкожном инфицировании GBS новорожденных мышей, так и при внутривенном инфицировании взрослых животных (16, 17).Точно так же передача сигналов IFN типа I защищает от неконтролируемой бактериемии во время инфицирования грамотрицательной внутриклеточной бактерией L. pneumophila , которая является частой причиной тяжелой пневмонии, болезни Легионера (18). Передача сигналов IFN типа I ингибирует клеточно-автономным образом репликацию L. pneumophila внутри инфицированной клетки (18, 19). Организменная физиология защитных эффектов передачи сигналов IFN типа I во время инфицирования GBS и L.pneumophila еще предстоит выяснить, поэтому в настоящее время неясно, влияют ли иммуносупрессивные или иммуностимулирующие эффекты IFN типа I на устойчивость против этих двух патогенов.
Стимуляция иммунного ответа с помощью передачи сигналов IFN типа I полезна для защиты от грамотрицательного патогена H. pylori (20). H. pylori — частая причина хронического гастрита и связана с повышенным риском язвы желудка и рака желудка.Дефицит передачи сигналов IFN типа I вызывает увеличение нагрузки на H. pylori в желудке перорально инфицированных мышей. Отсутствие IFN-ответов типа I связано со снижением уровней хемокина CXCL10, что позволяет предположить, что IFN-типы I способствуют защите против H. pylori путем стимуляции воспаления, вызванного CXCL10 (20). Иммуностимулирующие эффекты IFN типа I полезны также во время желудочной инфекции пищевым грамположительным внутриклеточным патогеном L. monocytogenes (28). L. monocytogenes инфицирует желудочно-кишечный тракт, где преодолевает эпителиальный барьер и распространяется в отдаленные органы. Дефицит передачи сигналов IFN типа I приводит к усилению бактериальной диссеминации и сопровождается уменьшением продукции нескольких провоспалительных цитокинов, включая TNF и IL-6, при желудочной инфекции с использованием желудочного зондирования (28). Интересно, что передача сигналов IFN типа I не играет роли в модели инфекции, использующей пищу, загрязненную L. monocytogenes (30).
Изменение баланса II: Недостатки иммуномодулирующих эффектов передачи сигналов IFN типа I во время бактериальных инфекций
Иммуносупрессия посредством передачи сигналов IFN типа I вредна во время инфицирования внутриклеточным патогеном и возбудителем туберкулеза, M. tuberculosis (22–24). Опосредованное передачей сигналов IFN типа I ингибирование цитокинов IL-1 во время легочной инфекции M. tuberculosis ослабляет противомикробную защиту и приводит к увеличению местной, а также системной бактериальной нагрузки (24).Ключевыми эффекторными клетками IFN типа I являются трансплантируемые воспалительные моноцитарно-макрофагальные клетки и DC (24). Точный механизм ингибирования IL-1 посредством передачи сигналов IFN типа I в этой модели инфекции не выяснен, но включает как прямые, так и косвенные механизмы (24). Непрямое ингибирование IL-1, по-видимому, опосредуется противовоспалительным цитокином IL-10, который, как известно, активируется IFN типа I (69). Важность передачи сигналов IFN типа I при инфекциях M. tuberculosis подчеркивается паттерном экспрессии генов, связанных с передачей сигналов IFN типа I, обнаруженным в клетках крови пациентов с активным туберкулезом (70).Вредная функция передачи сигналов IFN типа I во время легочной инфекции M. tuberculosis превращается в защитную, если передача сигналов IFN-γ отсутствует (71). В таких условиях IFN типа I ингибируют поляризацию макрофагов в допустимых к инфекции альтернативно активированных макрофагах.
Ингибирование иммунного ответа IFN типа I вредно во время инфицирования факультативной внутриклеточной грамотрицательной бактерией F. novicida (31). F.novicida — это подвид Francisella tularensis , который заражает людей через кожу или воздушно-капельным путем и вызывает язвенно-желтозную или легочную туляремию соответственно. Мыши с дефицитом IFNAR1, инфицированные внутрикожно F. novicida , отвечают повышенным продуцированием IL-17 по сравнению с животными дикого типа и, соответственно, более устойчивы к инфекции (31). Подобное повышение устойчивости наблюдается также при инфицировании легких F. tularensis (31).Ключевыми продуцентами IL-17 во время инфицирования F. novicida являются IL-17A + γδ Т-клетки, которые демонстрируют повышенную экспансию в отсутствие передачи сигналов IFN типа I.
Интерферон-β обостряет инфекцию, вызванную S. typhimurium , за счет снижения способности хозяина запускать полный иммунный ответ (34). S. typhimurium представляет собой грамотрицательный внутриклеточный патоген, связанный с гастроэнтеритом у людей и тяжелым заболеванием, напоминающим брюшной тиф у мышей. Мыши с дефицитом IFN-β более устойчивы к оральной инфекции S.typhimurium и демонстрируют повышенную экспрессию IL-1β и хемоаттрактантов нейтрофилов, CXCL1 и CXCL2 (34). Эти изменения объясняются опосредованным IFN-β ингибированием этих генов в макрофагах и не зависят от гибели макрофагов, вызванной S. typhimurium .
Listeria monocytogenes -индуцированная передача сигналов IFN типа I подавляет экспрессию субъединиц рецептора IFN типа II, IFNGR1 и IFNGR2, тем самым снижая чувствительность макрофагов и DC к IFN-γ (29).Подавление передачи сигналов IFN-γ приводит к повышенной восприимчивости к инфекции L. monocytogenes . Повышенная восприимчивость к инфекции L. monocytogenes также вызывается IFN-опосредованной индукцией противовоспалительного IL-10 (72).
Иммуносупрессивные эффекты IFN типа I вредны при постгриппозной бактериальной пневмонии (36–39). Иммунный ответ при вторичной постгриппозной инфекции грамположительным внеклеточным патогеном S.pneumoniae , основного возбудителя пневмонии, нарушена. Это вызвано способностью IFN типа I подавлять продукцию нейтрофильных хемоаттрактантов CXCL1 и CXCL2, хемоаттрактанта макрофагов CCL2 и стимулирующего воспаление цитокина IL-17 (36–38). Результирующее снижение инфильтрации лейкоцитов в легких снижает способность хозяина контролировать рост бактерий. Подобные изменения иммунного ответа, по-видимому, ответственны за повышенную восприимчивость мышей к постгриппозной инфекции S.aureus и Pseudomonas aeruginosa (39). Механизмы иммуносупрессивных эффектов передачи сигналов IFN типа I во время постгриппозной бактериальной инфекции не совсем понятны, но они могут действовать ниже опосредованного IFN типа I ингибирования цитокинов IL-1.
Усиление воспалительного ответа связано с пагубными эффектами передачи сигналов IFN типа I во время инфекции легких грамположительным внеклеточным патогеном S. aureus (21).Мыши с дефицитом IFNAR1 демонстрируют более низкую продукцию TNF и IL-6 и меньшую инфильтрацию лейкоцитов в легких по сравнению с животными дикого типа, что позволяет предположить, что передача сигналов IFN типа I вызывает усиленное повреждение тканей (21). Патогенность штаммов S. aureus коррелирует с уровнями IFN типа I, индуцированными при инфицировании штаммами с различной вирулентностью (14).
Изменение баланса III: Регулирование целостности тканей и клеток с помощью интерферонов типа I во время бактериальных инфекций
Передача сигналов IFN типа I играет незаменимую роль в сохранении эпителиального барьера и целостности эпителия во время инфекции легких S.pneumoniae (10, 11). Передача сигналов IFN типа I способствует поддержанию плотных контактов эпителия легких во время инфекции S. pneumoniae , тем самым уменьшая проникновение патогена из альвеол в паренхиму легких (10). Мыши с дефицитом IFNAR1 демонстрируют повышенную проницаемость эпителия легких и повышенную инвазивность инфекции S. pneumoniae , связанной с более высокой бактериальной нагрузкой в отдаленных органах. Передача сигналов IFN типа I защищает барьерную функцию легких в течение S.pneumoniae , также способствуя выживанию клеток альвеолярного эпителия типа II, что было выявлено делецией IFNAR1, специфичной для этого подтипа барьерного эпителия (11).
Обычным пагубным эффектом передачи сигналов IFN типа I во время бактериальных инфекций является индукция различных типов гибели лейкоцитарных клеток. IFN-облегчаемый апоптоз макрофагов и лимфоцитов I типа, по-видимому, способствует повышенной восприимчивости мышей WT по сравнению с животными с дефицитом IFNAR1 к внутривенной и внутрибрюшинной инфекции L.monocytogenes (25–27, 73). Гибель макрофагов, вызванная IFN I типа, также связана с вредными эффектами IFN I типа во время инфицирования F. novicida и S. typhimurium (32, 33). F. novicida способствует гибели макрофагов посредством IFN-опосредованной активации инфламмасомы типа I, тогда как S. typhimurium использует индукцию IFN типа I для стимуляции RIP-зависимого некроптоза макрофагов.
Заключение и дальнейшие направления
Существует множество доказательств ключевой роли IFN типа I в регуляции защиты от бактериальных патогенов.Сложные и часто разрозненные эффекты IFN типа I на исход различных бактериальных инфекций дают возможность использовать IFN типа I и их индукторы, а также эффекторы для адъювантной терапии, адаптированной к конкретным инфекционным заболеваниям. Предпосылкой для разработки таких методов лечения является детальное понимание молекулярной, клеточной и физиологии организма типа IFN в ходе бактериальных инфекций. Следующие темы кажутся особенно важными, поскольку они представляют собой довольно малоизученные, но критически важные области.
Виды возбудителей
Непоследовательная роль IFN типа I во время инфекций, вызванных различными бактериями, остается важной и сложной темой в текущем исследовании. На сегодняшний день обнаружено лишь несколько общих принципов действия IFN типа I. К ним относятся эффекты IFN типа I, способствующие гибели клеток, которые в основном вносят вклад в пагубные функции передачи сигналов IFN типа I. Другое частое наблюдение — подавление IL-1β и хемоаттрактантов нейтрофилов — эти эффекты, однако, связаны как с положительными, так и с вредными последствиями для исхода инфекции.Будущие исследования с использованием патогенов, которые еще не были подробно проанализированы, таких как Klebsiella pneumoniae , уропатогенные E. coli или Clostridium difficile , могут выявить новые общие принципы.
Пути заражения и тканевые особенности передачи сигналов IFN типа I
Сложность функции IFN типа I при бактериальных инфекциях дополнительно увеличивается из-за различных эффектов IFN типа I в ответ на один и тот же, но по-разному вводимый патоген.Интерфероны типа I вредны при внутрибрюшинном или внутривенном инфицировании L. monocytogenes , но являются защитными при более физиологически значимой внутрижелудочной инфекции (25–28). Напротив, передача сигналов IFN типа I не влияет на общий исход инфекции L. monocytogenes после приема пищи, зараженной патогенами (30). Эти наблюдения предполагают, что передача сигналов IFN типа I в отношении бактериальных инфекций выполняет различные функции в разных тканях / органах. Это предположение подтверждается недавним исследованием, показывающим, что экзогенный IFN типа I оказывает, в зависимости от места введения, неодинаковые эффекты на течение легочной инфекции, вызванной Coxiella burnetii (35).Заражение человека C. burnetii , грамотрицательной внутриклеточной бактерией, происходит после вдыхания бактерий и приводит к лихорадке Ку, которая может перерасти в атипичную пневмонию. Инфекция легких C. burnetii у мышей имеет более тяжелое течение у WT по сравнению с животными с дефицитом IFNAR1, что указывает на то, что передача сигналов IFN типа I является невыгодной в этой модели инфекции (35). Соответственно, внутрибрюшинное введение IFN типа I обостряет инфекцию C. burnetii .Однако интратрахеальная доставка IFN типа I улучшает течение инфекции C. burnetii . Механизмы этих различных эффектов передачи сигналов IFN типа I в различных тканях еще предстоит выяснить. В будущих исследованиях следует изучить другие патогены, которые, как известно, используют различные пути заражения, и сосредоточить внимание на физиологически наиболее значимых путях.
Наиболее значимые индукторы и эффекторы IFN типа I
Модуляция продукции IFN типа I во время бактериальной инфекции может представлять собой мощный подход в терапии инфекционных заболеваний.Терапевтическое нацеливание на продукцию IFN типа I требует знания наиболее важного пути, индуцирующего IFN типа I при данной инфекции. Поскольку большинство бактериальных патогенов задействуют более одного пути для стимуляции выработки IFN типа I, дальнейшие усилия должны быть сосредоточены на идентификации наиболее важных бактериальных и клеточных компонентов, участвующих в индукции IFN типа I. В этих исследованиях необходимо будет использовать комбинацию генетики бактерий и животных-хозяев для функциональной оценки и подходящего репортера, а также системы визуализации для обнаружения IFN типа I in vivo .Что касается эффекторов, недавние исследования предоставили ряд новых факторов, индуцированных IFN типа I, которые препятствуют репликации и выживанию патогенов. Примечательно, что недавно было показано, что различные IFN-индуцируемые малые GTP-связывающие белки типа I вносят значительный вклад в эффекты IFN типа I [например, Ref. (74–77)]. Эти эффекторы, которые еще предстоит обнаружить, представляют собой потенциальные мишени для терапевтического вмешательства.
Системы человека и мыши
В то время как многие защитные механизмы хозяина хорошо сохранены у мышей и людей, существуют важные различия.Например, мышиный индуктор IFN типа I TLR13 не экспрессируется у человека (9, 53). Напротив, человеческий, но не мышиный TLR8, по-видимому, участвует в индукции IFN типа I бактериальной РНК (59). Некоторые антимикробные функции нейтрофилов человека усиливаются IFN типа I (78), тогда как такие стимулирующие эффекты до сих пор не описаны для нейтрофилов мыши. В будущей работе следует уделять больше внимания исследованиям общих и отличительных особенностей функций IFN типа I при бактериальных инфекциях.
Авторские взносы
Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Финансирование
Эта работа была поддержана австрийским научным фондом (FWF), грантами P24540-B21 и I1621-B22 для PK, при финансовой поддержке Седьмой рамочной программы Европейского союза Marie Curie Initial Training Networks (FP7-PEOPLE-2012-ITN) для этого проекта. INBIONET в соответствии с соглашением о гранте PITN-GA-2012-316682 и инициативой совместного исследовательского кластера Венского университета и Венского медицинского университета.
Список литературы
2. Котас М.Е., Меджитов Р. Гомеостаз, воспаление и восприимчивость к болезням. Cell (2015) 26 (160): 816–27. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.02.010
CrossRef Полный текст | Google Scholar
3. Меджитов Р., Шнайдер Д.С., Соарес М.П. Толерантность к болезням как стратегия защиты. Наука (2012) 24 (335): 936–41. DOI: 10.1126 / science.1214935
CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Бакли К. Д., Гилрой Д. В., Серхан К. Н..Проработка липидных медиаторов и механизмов разрешения острого воспаления. Иммунитет (2014) 20 (40): 315–27. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.02.009
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Винн Т.А., Ваннелла К.М. Макрофаги в восстановлении, регенерации и фиброзе тканей. Иммунитет (2016) 15 (44): 450–62. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.02.015
CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Заисс Д.М., Гаузе WC, Осборн Л.С., Артис Д.Новые функции амфирегулина в управлении иммунитетом, воспалением и восстановлением тканей. Иммунитет (2015) 17 (42): 216–26. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.01.020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Castiglia V, Piersigilli A, Ebner F, Janos M, Goldmann O, Dambock U, et al. Передача сигналов интерферона типа I предотвращает летальное системное гипервоспаление, вызванное IL-1beta, во время инвазивной бактериальной инфекции мягких тканей. Клеточный микроб-хозяин (2016) 9 (19): 375–87.DOI: 10.1016 / j.chom.2016.02.003
CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. ЛеМессурье К.С., Хакер Х., Чи Л., Туоманен Э., Редеке В. Интерферон типа I защищает от пневмококковой инвазивной болезни, подавляя бактериальную трансмиграцию через легкие. PLoS Pathog (2013) 9: e1003727. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003727
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Майер Б. Б., Хладик А., Лаковиц К., Коросец А., Мартинс Р., Краль Дж. Б. и др.Интерферон типа I способствует выживанию альвеолярных эпителиальных клеток типа II во время легочной инфекции Streptococcus pneumoniae и стерильного повреждения легких у мышей. Eur J Immunol (2016) 46: 2175–86. DOI: 10.1002 / eji.201546201
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Boxx GM, Cheng G. Роль интерферона типа I в бактериальной инфекции. Клеточный микроб-хозяин (2016) 8 (19): 760–9. DOI: 10.1016 / j.chom.2016.05.016
CrossRef Полный текст | Google Scholar
13.Макнаб Ф., Майер-Барбер К., Шер А., Вак А., О’Гарра А. Интерфероны типа I при инфекционных заболеваниях. Nat Rev Immunol (2015) 15: 87–103. DOI: 10.1038 / nri3787
CrossRef Полный текст | Google Scholar
14. Parker D, Planet PJ, Soong G, Narechania A, Prince A. Индукция передачи сигналов интерферона типа I определяет относительную патогенность штаммов Staphylococcus aureus . PLoS Pathog (2014) 10: e1003951. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003951
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15.Грац Н., Хартвегер Х., Мэтт У., Краточвилл Ф., Янош М., Сигель С. и др. Продукция интерферона типа I, индуцированная нуклеиновыми кислотами, производными Streptococcus pyogenes , необходима для защиты хозяина. PLoS Pathog (2011) 7: e1001345. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1001345
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. Манкузо Г., Мидири А., Биондо С., Бенинати С., Зуммо С., Галбо Р. и др. Передача сигналов IFN типа I имеет решающее значение для устойчивости хозяина к различным видам патогенных бактерий. J Immunol (2007) 1 (178): 3126–33. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.5.3126
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Манкузо Дж., Гамбуцца М., Мидири А., Биондо С., Папасерги С., Акира С. и др. Распознавание бактерий TLR7 в лизосомах обычных дендритных клеток. Nat Immunol (2009) 10: 587–94. DOI: 10.1038 / ni.1733
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Липпманн Дж., Мюллер Х.С., Науйокс Дж., Табелинг С., Шин С., Витценрат М. и др.Рассечение пути интерферона типа I в борьбе с бактериальной внутриклеточной инфекцией у мышей. Cell Microbiol (2011) 13: 1668–82. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2011.01646.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Науйокс Дж., Табелинг С., Дилл Б.Д., Хоффманн С., Браун А.С., Кунце М. и др. IFN модифицируют протеом вакуолей, содержащих Legionella , и ограничивают инфекцию с помощью итаконовой кислоты, полученной из IRG1. PLoS Pathog (2016) 12: e1005408.DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005408
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Ватанабе Т., Асано Н., Фихтнер-Фейгл С., Горелик П.Л., Цуджи Ю., Мацумото Ю. и др. NOD1 участвует в защите мыши-хозяина от Helicobacter pylori посредством индукции IFN типа I и активации сигнального пути ISGF3. Дж. Клин Инвест (2010) 120: 1645–62. DOI: 10.1172 / JCI39481
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
21.Martin FJ, Gomez MI, Wetzel DM, Memmi G, O’Seaghdha M, Soong G и др. Staphylococcus aureus активирует передачу сигналов IFN типа I у мышей и людей через повторяющиеся последовательности Xr белка A. J Clin Invest (2009) 119: 1931–9. DOI: 10.1172 / JCI35879
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Манка С., Ценова Л., Фриман С., Барчак А. К., Тови М., Мюррей П. Дж. И др. Гипервирулентные штаммы M. tuberculosis W / Beijing активизируют IFN типа I и повышают экспрессию негативных регуляторов пути Jak-Stat. J Interferon Cytokine Res (2005) 25: 694–701. DOI: 10.1089 / jir.2005.25.694
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23. Стэнли С.А., Джондроу Дж. Э., Мансанилло П., Кокс Дж. С.. Ответ IFN типа I на инфекцию Mycobacterium tuberculosis требует секреции, опосредованной ESX-1, и вносит свой вклад в патогенез. J Immunol (2007) 178: 3143–52. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.5.3143
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24.Mayer-Barber KD, Andrade BB, Barber DL, Hieny S, Feng CG, Caspar P и др. Врожденные и адаптивные интерфероны подавляют продукцию ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета отдельными субпопуляциями легочного миелоида во время инфекции Mycobacterium tuberculosis . Иммунитет (2011) 23 (35): 1023–34. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.12.002
CrossRef Полный текст | Google Scholar
25. Ауэрбух В., Брокштедт Д.Г., Мейер-Морс Н., О’Риордан М., Портной Д.А. Мыши, лишенные рецептора интерферона типа I, устойчивы к Listeria monocytogenes . J Exp Med (2004) 16 (200): 527–33. DOI: 10.1084 / jem.20040976
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. О’Коннелл Р.М., Саха С.К., Вайдья С.А., Брун К.В., Миранда Г.А., Зарнегар Б. и др. Продукция интерферона типа I увеличивает восприимчивость к инфекции Listeria monocytogenes . J Exp Med (2004) 16 (200): 437–45. DOI: 10.1084 / jem.20040712
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. Карреро Дж. А., Кальдерон Б., Унануэ ER.Интерферон типа I повышает чувствительность лимфоцитов к апоптозу и снижает устойчивость к инфекции Listeria . J Exp Med (2004) 16 (200): 535–40. DOI: 10.1084 / jem.20040769
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
28. Кернбауэр Э., Майер В., Раух И., Мюллер М., Деккер Т. Путь заражения определяет влияние интерферонов типа I на врожденный иммунитет к Listeria monocytogenes . PLoS One (2013) 8: e65007. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0065007
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Rayamajhi M, Humann J, Penheiter K, Andreasen K, Lenz LL. Индукция IFN-alpha позволяет Listeria monocytogenes подавлять активацию макрофагов IFN-гамма. J Exp Med (2010) 15 (207): 327–37. DOI: 10.1084 / jem.200
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Питтс М.Г., Майерс-Моралес Т., Д’Орацио, SE. IFN типа I не повышает восприимчивость к пищевым Listeria monocytogenes . J Immunol (2016) 1 (196): 3109–16. DOI: 10.4049 / jimmunol.1502192
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Генри Т., Кириманджешвара Г.С., Руби Т., Джонс Дж. У., Пэн К., Перрет М. и др. Передача сигналов IFN типа I ограничивает секрецию IL-17A / F гаммадельта-Т-клетками во время бактериальных инфекций. J Immunol (2010) 1 (184): 3755–67. DOI: 10.4049 / jimmunol.05
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Генри Т., Бротке А., Вайс Д.С., Томпсон Л.Дж., Монак Д.М.Передача сигналов интерферона типа I необходима для активации воспаления во время инфекции Francisella . J Exp Med (2007) 14 (204): 987–94. DOI: 10.1084 / jem.20062665
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Робинсон Н., МакКомб С., Маллиган Р., Дудани Р., Кришнан Л., Сад С. Интерферон типа I вызывает некроптоз в макрофагах во время инфицирования Salmonella enterica серовар Typhimurium. Nat Immunol (2012) 13 (10): 954–62.DOI: 10.1038 / ni.2397
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Перкинс Д. Д., Раджайя Р., Теннант С. М., Рамачандран Г., Хиггинсон Е. Е., Дайсон Т. Н. и др. Salmonella Typhimurium кооптирует систему IFN типа I хозяина для избирательного ограничения транскрипционных ответов врожденного иммунитета макрофагов. J Immunol (2015) 1 (195): 2461–71. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500105
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Хеджес Дж. Ф., Робисон А., Киммел Е., Кристенсен К., Лукас Е., Рамстед А. и др.Интерферон типа I противодействует или способствует репликации Coxiella burnetii в зависимости от ткани. Infect Immun (2016) 84: 1815–25. DOI: 10.1128 / IAI.01540-15
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Shahangian A, Chow EK, Tian X, Kang JR, Ghaffari A, Liu SY, et al. IFN типа I опосредуют развитие бактериальной пневмонии после гриппа у мышей. Дж. Клин Инвест (2009) 119: 1910–20. DOI: 10.1172 / JCI35412
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37.Накамура С., Дэвис К. М., Вайзер Дж. Н.. Синергетическая стимуляция интерферонов типа I во время коинфекции вирусом гриппа способствует колонизации Streptococcus pneumoniae у мышей. Дж. Клин Инвест (2011) 121: 3657–65. DOI: 10.1172 / JCI57762
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Ли В., Мольтедо Б., Моран TM. Индукция интерферона типа I во время инфицирования вирусом гриппа увеличивает восприимчивость к вторичной инфекции Streptococcus pneumoniae за счет отрицательной регуляции Т-клеток гаммадельта. J Virol (2012) 86: 12304–12. DOI: 10.1128 / JVI.01269-12
CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Ли Б., Робинсон К.М., МакХью К.Дж., Шеллер Е.В., Мандалапу С., Чен С. и др. Интерферон I типа, индуцированный гриппом, увеличивает восприимчивость к грамотрицательной и грамположительной бактериальной пневмонии у мышей. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2015) 15 (309): L158–67. DOI: 10.1152 / ajplung.00338.2014
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40.Айзекс А., Линденманн Дж. Вирусное вмешательство. I. Интерферон. Proc R Soc Lond B Biol Sci (1957) 12 (147): 258–67. DOI: 10.1098 / rspb.1957.0048
CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Juang YT, Lowther W., Kellum M, Au WC, Lin R, Hiscott J, et al. Первичная активация транскрипции генов интерферона А и интерферона В регуляторным фактором 3 интерферона. Proc Natl Acad Sci U S. A (1998) 18 (95): 9837–42. DOI: 10.1073 / pnas.95.17.9837
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44.Мария I, Дурбин JE, Леви DE. Дифференциальная вирусная индукция отдельных генов интерферона-альфа по положительной обратной связи через фактор регуляции интерферона-7. EMBO J (1998) 17: 6660–9. DOI: 10.1093 / emboj / 17.22.6660
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
45. Андраде В.А., Агарвал С., Мо С., Шаффер С.А., Диллард Дж. П., Шмидт Т. и др. Индукция интерферона типа I с помощью Neisseria gonorrhoeae : двойная потребность в циклической GMP-AMP-синтазе и Toll-подобном рецепторе 4. Cell Rep (2016) 14 (15): 2438–48. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.05.030
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Андраде В.А., Фирон А., Шмидт Т., Хорнунг В., Фицджеральд К.А., Курт-Джонс Е.А. и др. Стрептококк группы B расщепляет циклический ди-АМФ, чтобы модулировать STING-зависимую продукцию интерферона I типа. Клеточный микроб-хозяин (2016) 13 (20): 49–59. DOI: 10.1016 / j.chom.2016.06.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47.Коллинз А.С., Цай Х., Ли Т., Франко Л.Х., Ли XD, Наир В.Р. и др. Циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой датчик ДНК врожденного иммунитета для Mycobacterium tuberculosis . Клеточный микроб-хозяин (2015) 10 (17): 820–8. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.005
CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Хансен К., Прабакаран Т., Лаустсен А., Йоргенсен С.Е., Рахбек С.Х., Дженсен С.Б. и др. Listeria monocytogenes индуцирует экспрессию IFNbeta посредством IFI16-, cGAS- и STING-зависимого пути. EMBO J (2014) 1 (33): 1654–66. DOI: 10.15252 / embj.201488029
CrossRef Полный текст | Google Scholar
49. Сторек К.М., Герцвольф Н.А., Ольсон М.Б., Монак Д.М. cGAS и Ifi204 сотрудничают для производства интерферонов типа I в ответ на инфекцию Francisella . J Immunol (2015) 1 (194): 3236–45. DOI: 10.4049 / jimmunol.1402764
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу И, Рыбникер Дж. И др. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует cGAS- и инфламмасомозависимые внутриклеточные иммунные ответы через ESX-1. Клеточный микроб-хозяин (2015) 10 (17): 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
51. Уотсон Р.О., Белл С.Л., Макдафф Д.А., Кимми Дж. М., Дайнер Э. Дж., Оливас Дж. И др. Цитозольный датчик cGAS обнаруживает ДНК Mycobacterium tuberculosis , чтобы индуцировать интерфероны типа I и активировать аутофагию. Клеточный микроб-хозяин (2015) 10 (17): 811–9. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.004
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
52. Вудворд Дж. Дж., Явароне А. Т., Портной Д. А.. c-ди-АМФ, секретируемый внутриклеточным Listeria monocytogenes , активирует ответ интерферона типа I. Наука (2010) 25 (328): 1703–5. DOI: 10.1126 / science.1189801
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
53. Фибер К., Янош М., Кестлер Т., Грац Н., Ли XD, Кастилья В. и др.Врожденный иммунный ответ на Streptococcus pyogenes зависит от комбинированной активации TLR13 и TLR2. PLoS One (2015) 10: e0119727. DOI: 10.1371 / journal.pone.0119727
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
56. Ольденбург М., Крюгер А., Ферстл Р., Кауфманн А., Нис Г., Зигмунд А. и др. TLR13 распознает бактериальную 23S рРНК, лишенную модификаций, формирующих устойчивость к эритромицину. Наука (2012) 31 (337): 1111–5. DOI: 10.1126 / наука.1220363
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
57. Бергстром Б., Ауне М. Х., Авух Дж. А., Коджен Дж. Ф., Бликс К. Дж., Райан Л. и др. TLR8 распознает РНК Staphylococcus aureus в первичных моноцитах и макрофагах человека и индуцирует продукцию IFN-бета через сигнальный путь TAK1-IKKbeta-IRF5. J Immunol (2015) 1 (195): 1100–11. DOI: 10.4049 / jimmunol.1403176
CrossRef Полный текст | Google Scholar
58. Эйгенброд Т., Пелка К., Латц Э., Крайкемейер Б., Далпке А.Х.TLR8 воспринимает бактериальную РНК в моноцитах человека и играет неизбыточную роль в распознавании Streptococcus pyogenes . J Immunol (2015) 1 (195): 1092–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.1403173
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
59. Крюгер А., Ольденбург М., Чебролю С., Байссер Д., Колтер Дж., Зигмунд А.М. и др. TLR8 человека распознает мотивы UR / URR в бактериальной и митохондриальной РНК. EMBO Rep (2015) 16 (12): 1656–63. DOI: 10.15252 / набр.201540861
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
60. Kagan JC, Su T, Horng T, Chow A, Akira S, Medzhitov R. TRAM связывает эндоцитоз Toll-подобного рецептора 4 с индукцией интерферона-бета. Nat Immunol (2008) 9: 361–8. DOI: 10.1038 / ni1569
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
61. Обри С., Корр С.К., Винерройтер С., Гулар С., Джонс Р., Джеймисон А.М. и др. И TLR2, и TRIF вносят вклад в продукцию интерферона-бета во время инфекции Listeria . PLoS One (2012) 7: e33299. DOI: 10.1371 / journal.pone.0033299
CrossRef Полный текст | Google Scholar
62. Дитрих Н., Линенклаус С., Вайс С., Гекара НО. Активация мышиного толл-подобного рецептора 2 вызывает ответы интерферона I типа из эндолизосомных компартментов. PLoS One (2010) 20 (5): e10250. DOI: 10.1371 / journal.pone.0010250
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
63. Стек Дж., Дойл С.Л., Коннолли Д.И., Райнерт Л.С., О’Киф К.М., Маклафлин Р.М. и др.TRAM необходим для передачи эндосомных сигналов TLR2 для индукции IFN типа I. J Immunol (2014) 15 (193): 6090–102. DOI: 10.4049 / jimmunol.1401605
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
64. Пандей А.К., Ян Й., Цзян Цз., Форчун С.М., Куломб Ф., Бер М.А. и др. NOD2, RIP2 и IRF5 играют критическую роль в ответе интерферона типа I на Mycobacterium tuberculosis . PLoS Pathog (2009) 5: e1000500. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000500
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
65.Dresing P, Borkens S, Kocur M, Kropp S, Scheu S. Репортерная модель флуоресценции определяет «Tip-DC» как клеточный источник интерферона бета при листериозе мышей. PLoS One (2010) 5: e15567. DOI: 10.1371 / journal.pone.0015567
CrossRef Полный текст | Google Scholar
66. Солодова Е., Яблонска Дж., Вайс С., Лиененклаус С. Производство IFN-бета во время инфекции Listeria monocytogenes ограничивается моноцитами / макрофагами. PLoS One (2011) 6: e18543.DOI: 10.1371 / journal.pone.0018543
CrossRef Полный текст | Google Scholar
67. Штокингер С., Кастнер Р., Кернбауэр Э., Пильц А., Вестермайер С., Ройттерер Б. и др. Характеристика клеток, продуцирующих интерферон, у мышей, инфицированных Listeria monocytogenes . PLoS Pathog (2009) 5: e1000355. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000355
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
68. Колтай М., Меос Э. Ингибирование острого воспалительного ответа индукторами интерферона. Nature (1973) 20 (242): 525–6. DOI: 10.1038 / 242525a0
CrossRef Полный текст | Google Scholar
69. Чанг Э.Ю., Го Б., Дойл С.Е., Ченг Г. Передний край: участие продукции IFN типа I и сигнального пути в индуцированной липополисахаридом продукции IL-10. J Immunol (2007) 1 (178): 6705–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.11.6705
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
70. Берри М.П., Грэм С.М., Макнаб Ф.В., Сюй З., Блох С.А., Они Т. и др.Интерферон-индуцируемая нейтрофильная сигнатура транскрипции крови при туберкулезе человека. Nature (2010) 19 (466): 973–7. DOI: 10.1038 / nature09247
CrossRef Полный текст | Google Scholar
71. Морейра-Тейшейра Л., Соуза Дж., Макнаб Ф.В., Торрадо Э., Кардосо Ф., Мачадо Х. и др. IFN типа I ингибирует альтернативную активацию макрофагов во время инфекции Mycobacterium tuberculosis и приводит к усиленной защите в отсутствие передачи сигналов IFN-гамма. J Immunol (2016) 197 (12): 4714–26.DOI: 10.4049 / jimmunol.1600584
CrossRef Полный текст | Google Scholar
72. Карреро Дж. А., Кальдерон Б., Унануэ ER. Лимфоциты вредны во время раннего врожденного иммунного ответа против Listeria monocytogenes . J Exp Med (2006) 17 (203): 933–40. DOI: 10.1084 / jem.20060045
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
73. Штокингер С., Матерна Т., Стойбер Д., Байр Л., Стейнборн Р., Кольбе Т. и др. Продукция IFN типа I сенсибилизирует макрофаги к гибели клеток, вызванной Listeria monocytogenes . J Immunol (2002) 1 (169): 6522–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.169.11.6522
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
74. Ким Б. Х., Чи Дж. Д., Брэдфилд С. Дж., Парк Е. С., Кумар П., МакМикинг Дж. Д.. Интерферон-индуцированные гуанилат-связывающие белки в активации инфламмасом и защите хозяина. Nat Immunol (2016) 17: 481–9. DOI: 10.1038 / ni.3440
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
75. Man SM, Place DE, Kuriakose T, Kanneganti TD.Интерферон-индуцируемые гуанилат-связывающие белки на границе клеточно-автономного иммунитета и активации инфламмасом. J Leukoc Biol (2016). DOI: 10.1189 / jlb.4MR0516-223R
CrossRef Полный текст | Google Scholar
76. Meunier E, Dick MS, Dreier RF, Schurmann N, Kenzelmann Broz D, Warming S, et al. Активация каспазы-11 требует лизиса патоген-содержащих вакуолей IFN-индуцированными GTPases. Nature (2014) 15 (509): 366–70. DOI: 10.1038 / природа13157
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
77.Meunier E, Wallet P, Dreier RF, Costanzo S, Anton L, Ruhl S и др. Гуанилат-связывающие белки способствуют активации инфламмасомы AIM2 во время инфицирования Francisella novicida . Nat Immunol (2015) 16: 476–84. DOI: 10.1038 / ni.3119
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
78. Uchiyama S, Keller N, Schlaepfer E, Grube C., Schuepbach RA, Speck RF, et al. Повышенный клиренс интерферона альфа группы A Streptococcus , несмотря на нейтропению. J Infect Dis (2016) 15 (214): 321–8. DOI: 10.1093 / infdis / jiw157
CrossRef Полный текст | Google Scholar
невирусных индукторов интерферона | Journal of General Physiology
Производство интерферона может стимулироваться большим разнообразием микробных и немикробные агенты, кроме вирусов. Немикробные индукторы можно разделить на полианионы, митогены и прочие категории, включая различные эндотоксины и антибиотики.Полианионы, по-видимому, требуют стабильного, высокого молекулярный вес основной цепи и высокая плотность свободных анионных групп, независимо от того, представляют собой полинуклеотиды, пластмассы или полисахариды. Митоген-индуцированный интерферон кажется, всего лишь одно из созвездия веществ, производимых после трансформация лимфоцитов. Процесс трансформации можно стимулировать либо специфическим иммунным распознаванием, либо неспецифическим фитогемагглютинином.Синтетические полинуклеотидные индукторы активны; термостабильный, двунитный РНК намного более активны, чем двухцепочечные ДНК или 1-, 3- или 4-цепочечные РНК. Некоторый успех был достигнут с потенцированием нуклеотидных индукторы за счет использования поликатионных веществ, образующих комплекс с полисахарид, одновременное введение метаболического антагониста или замещение фосфата тиофосфатом в полинуклеотидном скелете.В этапы взаимодействия интерферонстимулирующей РНК и клетки можно разделить в три этапа: во-первых, связывание с поверхностью клетки, затем, зависящий от температуры стадия «узнавания» и, наконец, деградация и использование мономеров в клеточный синтез РНК; сайт критического признания еще не был определенный. Подавляющее большинство полинуклеотидов, ассоциированных с клетками, остается в поверхность клетки.Информация от животных моделей, напоминающих болезни человека предполагает, что некоторые из этих нуклеотидных индукторов могут иметь клиническую ценность в терапии или профилактике.
Индукторы интерферона | SpringerLink
Abstract
Первым обнаруженным индуктором интерферона был вирус гриппа (Isaacs and Lindenmann, 1957). Через несколько лет после этого открытия стало очевидно, что практически каждое взаимодействие клетки с вирусом способно вырабатывать интерферон.На самом деле вирусологи так старательно смешивали вирусы и клетки, чтобы определить, индуцирует ли конкретный интересующий их вирус интерферон, что прошло несколько лет, прежде чем кто-либо обнаружил, что вещества, отличные от вирусов, способны индуцировать интерфероны. В 1963 году Айзекс и его сотрудники продемонстрировали, что «чужеродные» невирусные нуклеиновые кислоты, либо гетерологичная клеточная РНК, либо химически модифицированная гомологичная клеточная РНК, могут индуцировать продукцию интерферона (Rotem, Cox and Isaacs, 1963; Isaacs, Cox and Rotem, 1963).В 1964 году было обнаружено, что бактерии и бактериальные эндотоксины индуцируют интерфероны у цыплят (Ho, 1964a; Youngner and Stinebring, 1964; Stinebring and Youngner, 1964) и статолон плесневого продукта из Penicillium stoloniferum (Kleinschmidt, Cline и Murphy, 1964), как было обнаружено, индуцирует интерферон у мышей. Позже было обнаружено, что некоторые внутриклеточные микроорганизмы, такие как TRIC-агенты (Hanna, Merigan и Jawetz, 1967) и Toxoplasma gondii (Rytel and Jones, 1966), индуцируют интерферон в культуре клеток и in vivo.Затем к списку были добавлены синтетические полианионы, такие как сополимер пирана (Regelson, 1967), и двухцепочечные полирибонуклеотиды, полирибоинозиновая кислота-полирибоцитидиловая кислота (поли-1-поли) (Field и др. ., 1967a), с последующим иммунным распознаванием. реакции (Green, Cooperband и Kibrick, 1969) и синтетического низкомолекулярного соединения тилорона гидрохлорида, который был способен индуцировать сывороточный интерферон у мышей после перорального приема (Krueger and Mayer, 1970; Mayer and Krueger, 1970).
Ключевые слова
Фактор, ингибирующий миграцию Вирус болезни Ньюкасла Производство интерферона Венесуэльский вирус энцефалита лошадейЭти ключевые слова были добавлены машиной, а не авторами. Это экспериментальный процесс, и ключевые слова могут обновляться по мере улучшения алгоритма обучения.
Это предварительный просмотр содержимого подписки,
войдите в, чтобы проверить доступ.
Предварительный просмотр
Невозможно отобразить предварительный просмотр. Скачать превью PDF.
Информация об авторских правах
© Springer-Verlag / Wien 1981
Авторы и аффилированные лица
- 1.Интерфероновые лаборатории им. Слоана-Кеттеринга по изучению рака, Нью-Йорк, США
Прямое действие интерферона и индукторов интерферона клеток мышечной ткани на опухоль
Аннотация
Две активности ферментов, опосредованных интерфероном, протеинкиназа и pppA (2’p5’A) n -синтетаза (2-5A-синтетаза) были использованы для оценки присутствия и действия интерферона на опухолевые клетки HeLa у бестимусных голых мышей.Протеинкиназа проявляется в фосфорилировании эндогенных белков с молекулярной массой 67000 и 72000 в клетках мыши и человека соответственно. Обработка мышей с опухолью HeLa мышиным интерфероном (α и β) приводила к повышению уровней активности 2-5A-синтетазы и протеинкиназы ( M r 67000) в селезенке и легких, в то время как явных эффектов на HeLa не наблюдалось. клетки. В этих опухолевых клетках HeLa человеческого происхождения активность 2-5A-синтетазы и протеинкиназы ( M r 72000) значительно усилилась только после обработки мышей фибробластным (β) интерфероном человека.Когда мышам с опухолью HeLa делали инъекции полиаденилат-полиуридилата или полиинозинилат-полицитидилата, тогда активность 2-5А-синтетазы и протеинкиназы усиливалась в опухолевых клетках [протеинкиназа], а также в различных тканях [белок (). M r 67000) киназа] мышей, поскольку в этих условиях продуцировались как мышиные, так и человеческие интерфероны. Эти результаты указывают на прямое действие интерферона на гомологичные опухолевые клетки, и, кроме того, они указывают на то, что опухолевые клетки в организме могут сами продуцировать интерферон и отвечать на свой собственный интерферон.