симптомы, диагностика, лечение в Иркутске в Клинике Эксперт

Хроническая сердечная недостаточность. Тема, согласитесь, более чем актуальна. Особенно сегодня, в век немыслимых прежде скоростей и стрессов. О том, почему и как возникает эта патология, как диагностируется и лечится, рассказывает врач-кардиолог «Клиника Эксперт» Иркутск Наталья Александровна Шелест.

— Наталья Александровна, статистика показывает, что ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает больше людей, чем от какого-либо другого недуга. Давайте поговорим о хронической сердечной недостаточности. Что это за заболевание?

— Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – это не самостоятельное заболевание, а следствие какой-то болезни, осложнение таких патологий, как:

• ишемическая болезнь сердца;
• артериальная гипертония;
• врождённый и приобретённый пороки сердца;
• перенесённые миокардиты, кардиомиопатии, тахиаритмии (чаще фибрилляция предсердий) или брадиаритмии;
• заболевания бронхолёгочной системы (чаще это хроническая бронхообструктивная болезнь лёгких) или, в отдельных случаях, эндокринной системы (чаще сахарный диабет, реже гипертиреоз), когда уже формируется вторичная кардиомиопатия.

Хроническая форма сердечной недостаточности характеризуется периодически возникающими эпизодами обострения – это внезапное или, что бывает чаще, постепенное усиление симптомов.

При этом заболевании сердечная мышца ослабевает и уже не в силах в полной мере выполнять свою главную, насосную функцию. Это ведёт к нарушениям в снабжении организма кислородом, питательными веществами.

ХСН подразделяется на две формы: систолическая – когда у желудочков сердца недостаточно сил, чтобы эффективно выталкивать необходимое количество крови из сердца в аорту, и диастолическая – когда, вытолкнув кровь из сердца, сердечные мышцы не могут полностью расслабиться, желудочки не заполняются кровью в количестве, достаточном для дальнейшего адекватного кровоснабжения органов и тканей.

Также выделяют разные степени тяжести сердечной недостаточности. Существует международная классификация – с первого по четвёртый функциональные классы:

I функциональный класс – когда имеется заболевание сердца, но при этом отсутствуют субъективные признаки заболевания в покое и при любой физической нагрузке.

II функциональный класс – отсутствуют признаки заболевания в покое, но появляется ощущение дискомфорта при обычной физической нагрузке.

III функциональный класс – отсутствуют признаки заболевания в покое, но при минимальной физической нагрузке возникают симптомы заболевания, и человек вынужден ограничивать себя в физических нагрузках.

IV функциональный класс – ощущаются признаки заболевания даже в покое, любая физическая нагрузка приводит к усилению симптомов.

Функциональная классификация позволяет динамично оценивать изменения состояния пациента и эффективность лечения.

— Почему развивается хроническая сердечная недостаточность?

— Причиной развития диастолической формы чаще всего становится артериальная гипертония. Провоцируют появление этого вида патологии и ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии, заболевание сердца при амилоидозе (в разных органах и тканях происходит отложение аномального белка под названием амилоид) и саркоидозе (поражение различных органов и систем, чаще всего лёгких).

К систолической сердечной недостаточности чаще всего приводит инфаркт миокарда – когда часть сердечной мышцы полностью гибнет, на её месте образуется соединительная ткань, в результате чего страдает сократительная функция сердца. Другая причина – пороки сердца (врождённые или приобретённые), хроническая лёгочная болезнь сердца (при заболеваниях, сопровождающихся нарушением проходимости воздуха по бронхам).

Реже патологию вызывает токсическое поражение сердечной мышцы – это бывает при приёме некоторых медикаментозных препаратов или алкоголя.

— Каковы симптомы хронической сердечной недостаточности? И может ли она протекать бессимптомно?

— Да, на первых этапах хроническая сердечная недостаточность протекает без симптомов. Всё начинается с ухудшения переносимости привычной физической нагрузки. Человек быстро утомляется, его беспокоит одышка. Одышка сначала появляется при значительных физических нагрузках, позже – если болезнь не лечить – уже при небольших усилиях. А со временем она может беспокоить уже и в состоянии покоя, даже во сне (человек ощущает нехватку воздуха, но стоит ему сесть, симптом исчезает). Обычно люди чувствуют себя хуже в положении лёжа. Иногда одышка сопровождается приступами кашля, при котором может даже выделяться слизистая мокрота.

Также к симптомам заболевания относится учащённое сердцебиение. На первых стадиях человек ощущает его при физической нагрузке, а позже, когда болезнь начинает прогрессировать – и в покое.

Хроническая сердечная недостаточность часто сопровождается жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма – это фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия. В таких случаях оказание медицинской помощи должно быть незамедлительным.

Нередко хроническая сердечная недостаточность характеризуется отёками нижних конечностей. В самом начале они появляются ближе к вечеру в области лодыжек, стоп, а после отдыха исчезают. При отсутствии лечения отёки становятся постоянными в течение суток и сохраняются на протяжении недель, месяцев.

Они могут распространяться по всей длине ног, на брюшную стенку и поясничную область.

Далеко зашедшая нелеченая хроническая сердечная недостаточность сопровождается появлением жидкости в лёгких (гидроторакс), в сердце (гидроперикард), в брюшной полости (асцит).

В дополнение к этим симптомам может ещё ухудшаться аппетит, но при этом вес может оставаться прежним или даже постепенно увеличиваться за счёт отёков. При далеко зашедшей болезни начинаются нарушения функции печени, в должной мере не образуется белок, что может стать причиной снижения веса и неэффективности приёма мочегонных препаратов.

Усиление симптомов заболевания возникает на фоне инфекции, анемии, лихорадки, гипертиреоза, избыточного потребления соли, жидкости, чрезмерного употребления алкоголя, при почечной недостаточности, нарушениях сердечного ритма. Но наиболее важными причинами развития ХСН или декомпенсации ХСН является отсутствие лечения основного заболевания или несоблюдение режима медикаментозной терапии сердечной недостаточности.

— Что включает в себя диагностика хронической сердечной недостаточности?

— Первым делом начинается сбор информации: врач выслушивает жалобы пациента, знакомится с историей его жизни и болезни, выясняя, какими иными заболеваниями он страдал прежде или страдает сейчас, как проводилось лечение. Потом следует полный осмотр.

Далее начинается этап инструментального и лабораторного обследования. Делается кардиограмма, рентген органов грудной клетки, УЗИ сердца (иначе это называется эхокардиография), УЗИ брюшной полости. При необходимости могут назначаться такие исследования, как коронарокардиография, радиоизотопная ангиография, гамма-сцинтиграфия.

Кроме того, проводятся биохимические анализы крови. Врач смотрит, нет ли сопутствующих недугов – например, сахарного диабета, заболевания щитовидной железы.

Сегодня очень актуально определение содержания натрийуретического пептида: если этот показатель в норме, у человека, однозначно, нет хронической сердечной недостаточности. Этот же показатель используют для определения прогноза при ХСН.

— Наталья Александровна, а как проводится лечение хронической сердечной недостаточности?

— В зависимости от функционального класса существуют различные схемы подбора терапии. При малосимптомном течении заболевания мы рекомендуем для начала изменить образ жизни, но при этом надо лечить основное заболевание, спровоцировавшее появление хронической сердечной недостаточности – например, ту же ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию.

Обязательно проговариваем с пациентом диету. Прежде всего, надо снизить потребление поваренной соли: до 5-6 граммов в сутки на первой стадии заболевания, а если недуг уже прогрессирует – до 3-4 граммов или даже придётся полностью отказаться от соли. Сбалансированное питание и нормализацию веса мы рекомендуем, т. к. это помогает существенно облегчить работу сердца и снизить повышенный уровень артериального давления.

То же касается употребления жидкости: на первой стадии не более 2 литров в сутки, при декомпенсации хронической сердечной недостаточности – до полутора-одного литра. Надо постоянно контролировать массу тела: если прибавка в весе составляет 2 килограмма за два-три дня, это говорит об ухудшении течения заболевания и требует усиления терапии.

И, конечно, при лечении хронической сердечной недостаточности применяются лекарственные препараты. Могут назначаться лекарства, контролирующие артериальное давление, содержание жидкости в организме, препараты, сдерживающие изменения структуры сердечной мышцы, не дающие прогрессировать сердечной недостаточности. Есть средства, которые позволяют сократить частоту сокращений сердца в покое, повышают его насосную функцию, улучшают доступ кислорода к сердцу, купируют жизнеугрожающие нарушения ритма. Многие из таких лекарств требуют динамического наблюдения за пациентом со стороны врача.

Полезна физическая нагрузка (разумеется, строго дозированная, в зависимости от состояния больного). Мы также рекомендуем отказаться от курения, чрезмерного употребления алкоголя.

Всем пациентам с сердечной недостаточностью, независимо от её происхождения, необходимо проведение вакцинации против гриппа и пневмококковых заболеваний.

Беседовал Игорь Чичинов

Редакция рекомендует:

Боль в груди: всегда ли сердце?
Что такое аритмия сердца?
Холтеровское мониторирование ЭКГ: что это такое и для чего применяется?

Для справки:

Шелест Наталья Александровна

Выпускница лечебного факультета Иркутского государственного медицинского университета 2000 года.
В 2001 году окончила интернатуру в Иркутском институте усовершенствования врачей по направлению «Терапия».
В 2002 году — профессиональная переподготовка по кардиологии.
В настоящее время — врач-кардиолог в «Клиника Эксперт» Иркутск. Принимает по адресу: ул. Кожова, 9а.

Клинические разборы

Повестка: Гипокальциемическая кардиомиопатия и модуляция сердечной сократимости. Больная А., 40 лет. Диагноз: Гипокальциемическая кардиомиопатия. Хроническая сердечная недостаточность IIб, III ФК (NYHA). Имплантация модулятора сердечной сократимости OPTIMIZER SMART от 23.10.2017г. Субтотальная резекция щитовидной железы по поводу диффузного токсического зоба. Первичный послеоперационный гипотиреоз. Послеоперационный гипопаратиреоз. Энцефалопатия сложного генеза (сосудистая, дисметаболическая). Симптоматическая эпилепсия с полиморфными приступами (генерализованными и парциальными комплексными). Синдром Фара. Синдром крампи. Катаракта обоих глаз. Докладчики: — Гупало Елена Михайловна, к.м.н., н.с. отдела клинической электрофизиологии. — Саидова Марина Абдулатиповна, д.м.н, проф. руководитель отдела ультразвуковых методов диагностики. Вопросы для обсуждения: Тактика лечения больных с кардиомиопатией, сердечной недостаточностью и нарушением кальциевого обмена. Роль модулятора сердечной сократимости, реализующего инотропный эффект через мобилизацию внутриклеточного кальция, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии, обусловленной гипокальциемией. Роль терапии, направленной на нормализацию кальциевого обмена, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Презентация В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов С.А., член-корр. РАН., д.м.н., проф. Кухарчук В.В., д.м.н., г.н.с. Ежов М.В., д.б.н., проф. Покровский С.Н., д.м.н., проф. Саидова М.А., д.м.н., проф. Карпов Ю.А., д.м.н., проф. Панченко Е.П., д.м.н., проф. Капелько В.И., д.м.н., проф. Голицын С.П., к.м.н., с.н.с. Грамович В.В., к.м.н.,…

Дмитрий Напалков рассказал о симптомах и профилактике сердечной недостаточности

Профессор кафедры факультетской терапии №1 Сеченовского университета посоветовал обратить внимание на одышку, снижение переносимости физических нагрузок и тахикардию

Что такое хроническая сердечная недостаточность, насколько она опасна, на какие симптомы стоит обратить внимание, чтобы вовремя начать лечение, и находятся ли такие пациенты в группе риска во время пандемии коронавируса. Об этом и многом другом в эксклюзивном интервью NEWS.ru рассказал доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Дмитрий Напалков.

— Что такое хроническая сердечная недостаточность?

— Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) можно отнести к осложнениям или синдромам, возникающим на фоне уже имеющихся заболеваний. Это не отдельная болезнь. В числе наиболее частых причин развития сердечной недостаточности (СН) можно назвать ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, клапанные поражения сердца. В ряде случаев микрососудистая ангиопатия на фоне сахарного диабета тоже способствует развитию сердечной недостаточности.

СН выражается в ухудшении насосной функции сердца, то есть фактически сердце «устаёт», у него не остаётся резерва, чтобы проталкивать кровь и обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Наиболее частыми проявлениями сердечной недостаточности могут быть одышка, утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок. Также к признакам СН относят периферические отёки.

Вероятно, в перспективе распространённость заболевания будет только возрастать. Дело в том, что чем больше увеличивается средняя продолжительность жизни, тем больше шансов дожить до развития сердечной недостаточности. В развитых странах считается, что среди пациентов в возрасте 65 лет и старше примерно каждый десятый страдает СН.

— Почему сейчас так мало говорят о хронической сердечной недостаточности? Значит ли это, что это менее серьёзное заболевание, чем инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания, информации о которых больше?

— На мой взгляд, это связано в первую очередь с низкой выявляемостью СН. Для её предотвращения необходимы своевременная диагностика и лечение ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и других состояний, которые ведут к нарушению. Таким образом, в фокусе внимания часто находятся болезни, которые приводят к развитию сердечной недостаточности. Кроме того, в отличие от других заболеваний сердца именно в отношении СН появляется не так много новых препаратов, которые могут кардинально увеличить продолжительность жизни этих пациентов.

— Можно ли сравнивать ХСН с инфарктом или другими заболеваниями? Насколько это состояние серьёзнее и страшнее для пациента?

— Сравнивать довольно сложно, поскольку инфаркт миокарда часто осложняется не только хронической, но и острой сердечной недостаточностью. В целом, когда мы говорим о СН, мы подразумеваем именно хроническую форму — состояние не острое, а усугубляющееся с течением времени.

Сейчас уже появилось понимание того, что это не просто «плохая работа» сердца, а целый ряд изменений, которые происходят в организме и приводят к декомпенсации работы нейрогормональных систем, увеличению риска аритмий, плохому кровоснабжению органов и тканей. Пациенты с ХСН имеют в пять раз больше шансов умереть, чем пациенты без данного синдрома.

— Помимо отёчности и одышки на какие ещё симптомы стоит обратить внимание пациентам?

— Было бы неправильно говорить о том, что любой пациент с одышкой страдает сердечной недостаточностью. Согласно ряду исследований, для ХСН характерен симптомокомплекс, то есть набор симптомов. Сюда относятся одышка, снижение переносимости физических нагрузок и тахикардия — постоянно сохраняющийся учащённый пульс, который может составлять порядка 100 и более ударов в минуту. Если у пациента есть эти симптомы, а он наблюдает у себя, например, периферические отёки на ногах, тогда шанс наличия у него сердечной недостаточности составляет около 80%.

Очень важно обращать внимание на старших родственников: если вы наблюдаете у своих родителей эти симптомы, видите, что человек не может выполнить ту нагрузку, которая ещё полгода назад не вызывала у него проблем, и при этом у него нет болей в сердце или высокого артериального давления, то здесь есть смысл обратиться к врачу. Очень часто сердечная недостаточность проявляется на фоне развития аритмий. Иногда симптомом СН является невозможность спокойно спать ночью — появляется ощущение нехватки воздуха, необходимость подкладывать высокие подушки под голову. Многие пациенты с сердечной недостаточностью вынуждены спать практически сидя, и это является одним из проявлений СН.

— Как в нашей стране обстоят дела с диагностикой и лечением сердечной недостаточности?

— Довольно сложно говорить о какой-то общей статистике. В основном терапевты и кардиологи используют одни и те же методы исследования и способы диагностики сердечной недостаточности. Нельзя сказать, что мы как-то принципиально отстаём в лечении СН по сравнению с другими странами. Что касается диагностики, то, вне всякого сомнения, чтобы врач поставил диагноз «хроническая сердечная недостаточность», пациент должен к нему прийти. Выявление диагноза, как правило, происходит во время развёрнутого кардиологического обследования или госпитализации пациента. Для диагностики сердечной недостаточности используется ряд методов исследования, которые невозможно провести в домашних условиях (например, эхокардиография).

— Если говорить о существующих подходах к лечению ХСН, насколько они эффективны и позволяют вовремя отследить таких пациентов?

— Самый эффективный подход в лечении сердечной недостаточности — это максимальная профилактика её развития. Если же СН уже развилась, то, конечно, есть препараты, которые обладают доказанным влиянием и улучшают прогноз этих пациентов. До последнего времени в основном использовались ингибиторы АПФ либо сартаны, а также антагонисты минералокортикоидных рецепторов и бета-адреноблокаторы. Такое лечение действительно улучшает прогноз и позволяет пациентам прожить дольше, но напрямую на самочувствие эти препараты влияния не оказывают. Поэтому больные часто отменяют их приём самостоятельно. Этого делать ни в коем случае нельзя, и врач должен объяснять это своим пациентам.

Существует ещё группа диуретических препаратов. Их очень любят пациенты, потому что они приводят к выраженному уменьшению отёков, улучшению ситуации с одышкой. Однако надо понимать, что диуретики — это класс препаратов, которые снимают симптомы, но не влияют на течение заболевания. Независимо от того, принимает их пациент или нет, они не улучшают его долгосрочные перспективы.

Появляются и новые возможности для лечения ХСН: есть комбинированные средства, которые в ходе клинических исследований показали неожиданно очень хороший результат, — препараты противодиабетической группы, причём у пациентов не только с сахарным диабетом, но и без него. Это пока только начало, не исключено, что в будущем об этом подходе и о средствах мы будем знать гораздо больше.

— Профилактика хронической сердечной недостаточности возможна? Что необходимо предпринять?

— Существуют как медикаментозные, так и немедикаментозные подходы по профилактике. Во втором случае речь идёт, например, об ограничении соли, адекватной физической активности, уменьшении количества употребляемого алкоголя. В целом это меры профилактики любых сердечно-сосудистых заболеваний. В плане медикаментозной профилактики во всех рекомендациях по СН говорится о необходимости лечения её причин. Тогда у пациента появляется шанс на то, что сердечная недостаточность будет выражена в меньшей степени либо она появится как можно позже.

— Как пандемия коронавируса повлияла на пациентов с СН? Можно ли говорить, что они находятся в группе риска?

— Если говорить о СН, то это достаточно неоднородная группа пациентов из-за разнообразия причин её развития.

Большинство пациентов с сердечной недостаточностью — это люди за 65 лет. А возраст 65 лет и старше в силу сопутствующих патологий является фактором риска неблагоприятного протекания коронавирусной инфекции. В целом наличие сердечно-сосудистого заболевания является предиктором неблагоприятного прогноза при коронавирусной инфекции.

И если это была сложная ситуация, когда у человека и сердечная, и дыхательная недостаточность, и поражения органов, то, как и у любого тяжёлого пациента, вирусная инфекция протекает хуже. Это связано со стрессом для организма во время тяжёлой инфекции, но не связано с самим вирусом.

— Как таким пациентам обезопасить себя в условиях распространения коронавирусной инфекции? И что делать тем, кто в течение нескольких месяцев не имел возможности обратиться к врачу?

— Пациентам с любыми хроническими заболеваниями невозможно находиться без внимания врача. Предостеречь себя самостоятельно от прогрессирования сердечной недостаточности невозможно. В ряде случаев врачу необходимо разобраться, с чем связано прогрессирование: с появлением осложнения, которое усугубило течение СН, либо с тем, что пациент самостоятельно за время изоляции отменил себе часть препаратов. Для этого нужна тесная связь с врачом и в ряде случаев проведение дополнительных исследований. Поэтому пациентам с сердечной недостаточностью с соблюдением всех мер предосторожности стоит планировать посещение своего врача, особенно если с момента последнего визита прошло более трёх месяцев. Пациент с диагностированной СН в обязательном порядке не реже трёх-четырёх раз в год должен посещать кардиолога.

Приложения: Последние новости России и мира – Коммерсантъ Здравоохранение (88735)

В России зарегистрирован первый в мире препарат, который уменьшает на треть летальность при декомпенсации пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН), заболеванием 21 века. Это новая надежда, с таким диагнозом умирают люди в полном расцвете сил. Ибо смертность от сердечной недостаточности в России почти в десять раз превышает смертность от инфаркта миокарда.

Счет на миллионы

Только в развитых европейских странах сердечной недостаточностью страдает около 28 млн человек. Общее количество людей в России, у которых ХСН диагностирована,— 5,1 млн человек, но реальные показатели значительно выше — около 9 млн человек. В какой-то момент жизни сердечная недостаточность обнаруживается у каждого пятого человека.

Судить об истинных масштабах распространения ХСН в России врачи могут лишь по данным исследования «Эпоха», проведенного еще в начале 2000-х годов. Согласно ему, ХСН можно диагностировать примерно у 7% соотечественников. «Но эти данные, на мой взгляд, занижены. Ведь диагноз «сердечная недостаточность» не попадает у нас в статистические отчеты — это же не болезнь, а осложнение. В странах же Европы ХСН затрагивает от 2% до 4% населения»,— рассказывает Сергей Терещенко, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности федерального государственного бюджетного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ (РКНПК).

Получается, что у нас таких больных, как минимум, вдвое больше, чем в Европе. Почему? Прежде всего потому, что качество лечения приводящих к ХСН заболеваний в России долгие годы отставало от зарубежных стандартов. До 2006 года в нашей стране практически не проводили системного тромболизиса (введение разжижающих тромбы препаратов) больным с инфарктом миокарда. «Если европейцам с ишемической болезнью сердца или стенокардией обязательно делали коронарографию, у нас до начала XXI века эта процедура была чрезвычайно редка. А сегодня в одной Москве 30 ангиографических установок для ее проведения»,— говорит доктор Терещенко.

Кроме того, заболеваемость ХСН неуклонно повышается в связи со старением населения. В мире (а недавно — и в России) научились лечить инфаркты миокарда и другие болезни, в результате которых и развивается сердечная недостаточность. У нас появились десятки современных сосудистых центров, и вопрос с инфарктами вроде бы закрыт. А вот где лечить сердечную недостаточность — не ясно.

В ближайшее время этот вопрос встанет еще острее. По прогнозам, уже в 2020 году сердечной недостаточностью будет страдать не менее 10% населения страны, а это примерно 14 млн человек.

Новая эпидемия

Врачи говорят, что XXI век стал веком эпидемии сердечной недостаточности. В последние годы наблюдается неуклонный рост как общего количества пациентов с СН, так и больных трудоспособного и раннего пенсионного возраста. То есть фактически молодых тяжелобольных людей. В России есть лишь одно специализированное отделение в Институте клинической кардиологии им А. Л. Мясникова — старейшем подразделении РКНПК. Поэтому неудивительно, что мало кто из наших граждан знает, что такое сердечная недостаточность. ХСН — это не болезнь, а осложнение различных сердечно-сосудистых и других заболеваний. При ее возникновении сердце начинает хуже перекачивать кровь и органы получают меньше питательных веществ и кислорода. В результате человеку трудно справляться даже с самыми простыми нагрузками, например подъемом по лестнице или даже завязыванием шнурков на обуви.

Чаще всего сердечная недостаточность является следствием артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, сахарного диабета, пороков сердца и других причин, а также их сочетания. При этом риск развития ХСН увеличивается с возрастом, но у мужчин заболевание, как правило, развивается раньше.

«Подавляющее большинство больных сердечной недостаточностью в России — женщины. 60% пациентов стационаров с диагнозом ХСН у нас представительницы прекрасного пола,— рассказывает ведущий научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности РКНПК Игорь Жиров.— Причина в том, что женщины не только дольше живут — они тщательнее следят за здоровьем. У мужчин же ХСН, как правило, выявляют на последних стадиях».

В отличие от стран ЕС и США, где сердечная недостаточность — болезнь людей 70-89 лет, у нас ее чаще всего диагностируют в группе 50-69 лет. По данным исследований, в России каждый четвертый больной сердечной недостаточностью моложе 60 лет. При этом медиана выживаемости таких пациентов с момента постановки диагноза — примерно пять лет (в странах Европы — семь-восемь лет). Это хуже, чем при онкологических заболеваниях, где медиана выживаемости доходит до десяти лет.

Главные симптомы ХСН — одышка, удушье, немотивированная слабость, сердцебиение и отеки. При их возникновении нужно немедленно обратиться к врачу. Но не все об этом знают. «В странах Европы, к примеру, прохожим на улицах раздают листовки, как действовать при возникновении таких угрожающих жизни симптомов. У нас же культура обращения за врачебной помощью невысока»,— замечает Сергей Терещенко.

«К сожалению, сердечная недостаточность была диагностирована у моего отца народного артиста Семена Фарады слишком поздно,— рассказывает известный актер Михаил Полицеймако.— Болеть он начал куда раньше, чем заметил болезнь. Уже с 55 лет у него появилась одышка. Отец решил, что она есть у большинства людей в таком возрасте, и не обращал на нее внимания. Он не следил за здоровьем, думал, все пройдет. И такое легкомысленное отношение к себе привело к трагическим последствиям».

Пожизненное предписание

При сердечной недостаточности пациент должен неопределенно долго (то есть пожизненно) принимать комплекс препаратов: бета-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, мочегонные. .. Порой количество наименований лекарств на один прием доходит до 8. «Но часто бывает так: попили таблетки — отеки спали, одышка ушла — все, лекарства бросают. Говорят: «Зачем травиться?» А такое пренебрежение зачастую заканчивается трагически»,— продолжает Сергей Терещенко. «Самое лучшее лечение не поможет больному, если он не будет его принимать»,— отмечает Игорь Жиров.

Поскольку сердечная недостаточность — заболевание хроническое, добиться снижения риска смерти и госпитализации возможно. Медики отмечают, что важно как можно раньше выявлять и лечить сердечную недостаточность. Для диагностики у нас есть все — главное, чтобы пациенты регулярно проходили хотя бы ЭКГ.

Что же касается лечения, то в большинстве случаев больным ХСН назначают лекарства. В арсенале врачей сегодня немало эффективных препаратов, позволяющих продлить людям жизнь — нужно только как можно раньше начать лечение. У таких долгожителей, как Элизабет Тейлор, Сальвадор Дали, Виталий Гинзбург, в свое время тоже диагностировали сердечную недостаточность.

Лечение прежде всего зависит от болезни, которая вызвала ХСН. У 70% пациентов имеется полиорганная патология. Иными словами, болезней несколько: хроническая обструктивная болезнь легких, депрессия, анемия, болезни печени, почек… Поэтому задача у врача очень сложная — подобрать пациенту нужные лекарстве в нужной дозе, чтобы помочь, а не навредить. На это может уйти до полугода. В случае если врач достаточно компетентен. Но таких у нас, к сожалению, немного.

«Правильное лечение при сердечной недостаточности в России получает только 60% пациентов. Дело в том, что у нас крайне мало специалистов по лечению ХСН. Наше отделение в кардиоцентре единственное в стране. У нас всего 45 коек, и мы не можем взять к себе пациентов со всей страны. А большинство больных лечатся у врача-терапевта в районной поликлинике. Ничего плохого я не хочу сказать о врачах-терапевтах, но у них не хватает времени на больных: они завалены писаниной. А больной с сердечной недостаточностью требует большего внимания, большего времени. России остро нужны региональные отделения по лечению ХСН. И нужны врачи. В Европе, к примеру, лечением таких больных занимаются специалисты по сердечной недостаточности: там сначала пять лет учатся на кардиолога, потом еще два года специализируются по ХСН. Без решения этого вопроса мы вряд ли сможем решить проблему смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране»,— констатирует Сергей Терещенко.

Симптом декомпенсации

Самое страшное, к чему может привести ХСН,— это резкое и угрожающее жизни обострение всех симптомов (в течение нескольких часов, суток, недели), которое называется декомпенсацией. В России треть всех больных, а именно 2,4 млн человек, имеет терминальную стадию заболевания, которая часто сопровождается декомпенсацией.

При каждой декомпенсации повреждается сердечная мышца, а также так называемые органы-мишени, в том числе печень и почки. Именно эпизод обострения кардинально меняет течение болезни и повышает риск летального исхода. По статистике до 30% пациентов с декомпенсацией ХСН после выписки из стационара умирают в течение года. В итоге смертность от сердечной недостаточности почти в десять раз превышает смертность от инфаркта миокарда. Ежегодно до 612 тыс. россиян, страдающих ХСН, умирают. «Больной с сердечной недостаточностью будто бы садится на эскалатор, который везет его вниз. С каждым обострением скорость увеличивается, каждая последующая декомпенсация приближает пациента к летальному исходу»,— говорит Игорь Жиров.

К декомпенсации может привести легкомысленное отношение пациента к приему назначенных врачом препаратов, пневмония, повышенные нагрузки, инфекции. Любой эмоциональный стресс также может вызвать декомпенсацию. Даже просмотр футбола! Немецкие ученые провели исследование, согласно которому количество приступов сердечной недостаточности резко возрастало в дни, когда играла сборная Германии.

Разумеется, при появлении даже самых легких симптомов декомпенсации (усиление одышки, более редкое мочеиспускание, кашель, появление отеков в области лодыжек и живота, быстрая утомляемость, затруднение дыхания в положении лежа, быстрая прибавка в весе, ощущение сердцебиения и пр. ) больной должен обратиться к врачу или вызвать скорую. Ведь в большинстве случаев декомпенсацию можно предупредить. «По идее такому пациенту требуется реанимационная помощь, но если симптомы неярко выражены, его положат в обычное терапевтическое отделение. А тут еще сокращают стационары, говорят: лечите амбулаторно. Но как можно лечить амбулаторно пациента, которому требуется постоянная инфузионная терапия?» — возмущается Сергей Терещенко.

Лечение декомпенсации ХСН — дело крайне сложное. Практически все существовавшие до сих пор лекарства были нацелены на уменьшение выраженности симптомов — отеков и одышки, что, увы, не уменьшает риска тяжелых последствий. Поэтому появление принципиально нового препарата для лечения больных с декомпенсацией ХСН врачи встретили с особым энтузиазмом.

Бесплатно не положено

«Лекарство создано на основе гормона релаксина, который регулирует в человеческом организме сердечную деятельность. Это один из первых препаратов, который уменьшает летальность при декомпенсации ХСН где-то на 30%. Он одновременно стабилизирует состояние пациента и защищает от повреждения сердце, печень и почки. Нам стоит гордиться, что этот препарат первым зарегистрирован в нашей стране, и пока мы единственные в мире. У России появилась уникальная возможность начать его применение в клинической практике и отработать методики, чтобы потом делиться ими со всем миром. Не мы поедем учиться в Европу или США — мы теперь можем сами учить коллег из-за рубежа»,— рассказывает Сергей Терещенко. Речь о препарате серелаксин (международное непатентованное название. — «Ъ»).

Увы, пока широкое применение нового революционного средства ограничено: ни в одну госпрограмму препарат не входит. А значит, бесплатно людям не положен. Конечно, пациенты могут купить его самостоятельно, однако далеко не всем это средство по карману. «Наша система ОМС направлена в основном на то, чтобы выявлять недостатки в лечении и штрафовать медицинские организации. А на включение лекарства в стандарты лечения или список жизненно необходимых средств могут уйти годы»,— сетует доктор Терещенко.

Новое лекарство пока смогли закупить лишь немногие федеральные медицинские центры. Но когда оно будет доступно всем нуждающимся, когда у нас появятся специальные центры для лечения огромной армии больных сердечной недостаточностью — большой вопрос.

Арина Петрова

Современные аспекты медикаментозной терапии синдрома хронической сердечной недостаточности

Т.В. Статкевич, Н.П. Митьковская

УО «Белорусский государственный медицинский университет», Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Республика Беларусь

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой важную не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему для государства. Наличие синдрома ХСН не только значительно повышает риски неблагоприятного течения заболеваний, лежащих в его этиологической основе, но и само по себе через развитие декомпенсаций обуславливает высокую частоту смертельных исходов. Несмотря на все успехи фармакотерапии, прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью остается неблагоприятным. Более 40% пациентов умирают в течение 4 лет после постановки диагноза сердечной недостаточности, а однолетняя смертность пациентов с тяжелой ХСН (класс IV по NYHA) превышает 50%. Вышеизложенное обуславливает необходимость и важность использования всех возможных медикаментозных и немедикаментозных технологий терапии, направленных на снижение смертности, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов с ХСН, а также снижающих количество и вероятность декомпенсаций и связанных с ними госпитализаций, и делает это направление одним из самых приоритетных в медицине. В статье изложены современные подходы к лечению пациентов с синдромом ХСН с позиции доказательной медицины и с учетом рекомендаций ведущих международных организаций по лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Используемые лекарственные препараты проанализированы с позиции влияния на клиническую симптоматику, качество жизни пациентов, риск госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, а также показатели смертности. Сделан акцент на возможностях, механизме действия и дальнейших перспективах применения нового класса лекарственных препаратов в терапии ХСН, действующего на уровне ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы нейтральных эндопептидаз – ингибитора рецепторов ангиотензина-неприлизина.

ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, медикаментозная терапия, ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина

для цитирования: Т.В. Статкевич, Н.П. Митьковская. Современные аспекты медикаментозной терапии синдрома хронической сердечной недостаточности. Неотложная кардиология и кардиооваскулярные риски, 2020, Т. 4, № 2, С. 1085–1096

1. Adams K.F., Ghali J.K., Patterson J.H., Stough W.J., Butler J., Bauman J.L., Ventura Y., Sabbah H., Mackowiak J.I., Veldhuisen D.J. A perspective on re-evaluating digoxin’s role in the current management of patients with chronic systolic heart failure: targeting serum concentration to reduce hospitalization and improve safety profile. Eur J Heart Fail, 2014, vol. 16, no. 5, pp. 483-493. doi: 10.1002/ejhf.64.
2. Ambrosy A.P., Braunwald E., Morrow D.A., DeVore A.D. McCague K., Meng X., Duffy C.I., Rocha R., Velazquez E.J. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol, 2020, vol. 76, no. 9, pp.1034-1048. doi: 10.1016/j.jacc.2020.06.073.
3. Ambrosy A.P., DeVore A.D., Velazquez E.J. In-hospital initiation of sacubitril/valsartan in acute decompensated heart failure: being in the right place at the right time. Eur J Heart Fail, 2019, vol. 21, no. 8, pp.1008-1011. doi: 10.1002/ejhf.1540.
4. Bavishi C., KhanA.R., Ather S. Digoxin in patients with atrial fibrillation and heart failure: a meta-analysis. Int J Cardiol, 2015, vol. 188, pp. 99-101. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.04.031.
5. Böhm M., Borer J., Ford I., Gonzalez-Juanatey J.R., Komajda M., Lopez-Sendon J, Reil J-C, Swedberg K, Tavazzi L. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol, 2013, vol. 102, no. 1, pp. 11-22. doi: 10.1007/s00392-012-0467-8.
6. Burnett H., Earley A., Voors A., Senni M., McMurray J.J.V., Deschaseaux C., Cope S. Thirty Years of Evidence on the Efficacy of Drug Treatments for Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Network Meta-Analysis. Circ Heart Fail, 2017, vol. 10, no. 1, pp. e003529. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003529.
7. Chatterjee S., Biondi-Zoccai G., Abbate A., D’Ascenzo F., Castagno D., Van Tassell B., Mukherjee D., Lichstein E. Benefits of β blockers in patients with heart failure and reduced ejection fraction: network meta-analysis. BMJ, 2013, vol. 16, no. 346, pp. f55. doi: 10.1136/bmj.f55.
8. Cunningham J.W., Claggett B.L., O’Meara E., Prescott M.F., Pfeffer M.A., Shah S.J., Redfield M.M., Zannad F., Chiang L.M., Rizkala A.R., Victor C Shi V.C., Lefkowitz M.P., Rouleau J., McMurray J., Solomon S.D., Zile M.R. Effect of Sacubitril/Valsartan on Biomarkers of Extracellular Matrix Regulation in Patients With HFpEF. J Am Coll Cardiol, 2020, vol. 76, no. 5, pp.503-514. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.072.
9. Cunningham J.W., Vaduganathan M., Claggett B.L., Zile M.R., Anand I.S., Packer M., Zannad F., Lam C., Janssens S., Jhund P.S., Kober L., Rouleau J., Shah S.J., Chopra V.K., Shi V.C., Lefkowitz M.P., Prescott M.F., Pfeffer M.A., McMurray J., Solomon S.D. Effects of Sacubitril/Valsartan on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2020, vol. 8, no. 5, pp. 372-381. doi: 10.1016/j.jchf.2020.03.002.
10. Desai A.S., Solomon S.D., Shah A.M., Claggett B.L., Fang J.C., Izzo J., McCague K., Abbas C.A., Rocha R., Mitchell G.F. Effect of Sacubitril-Valsartan vs Enalapril on Aortic Stiffness in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019, vol. 322, no. 11, pp. 1-10. doi: 10.1001/jama.2019.12843.
11. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med, 1997, vol. 336, no. 8, pp. 525-533. doi: 10.1056/NEJM199702203360801.
12. Drazner M.H. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition (ARNI) Therapy and Reverse Remodeling in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA, 2019, vol. 322, no. 11, pp. 1051-1053. doi: 10.1001/jama.2019.12662.
13. Dunlay S.M., Roger V.L. Understanding the epidemic of heart failure: past, present, and future. Curr Heart Fail Rep, 2014, vol. 11, no. 4, pp. 404-415. doi: 10.1007/s11897-014-0220-x.
14. Faris R., Flather M., Purcell H., Henein M., Poole-Wilson P., Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol, 2002, vol. 82, no. 2, pp. 149-158. doi: 10.1016/s0167-5273(01)00600-3.
15. Faris R., Flather M., Purcell H., Poole-Wilson P., Coats A. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev, 2012, vol. 15, no. 2, pp. CD003838. doi: 10.1002/14651858.CD003838.pub3.
16. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA, 1995, vol. 273, pp. 1450-456.
17. Gaziano T.A., Fonarow G.C., Velazquez E.J., Morrow D.A., Braunwald E., Solomon S.D. Cost-effectiveness of Sacubitril-Valsartan in Hospitalized Patients Who Have Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA Cardiol, 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.2822. Online ahead of print.
18. Gheorghiade M., Shah A.N., Vaduganathan M., Butler J., Bonow R.O., Rosano G.M.C., Taylor S., Kupfer S., Misselwitz F., Sharma A., Fonarow G.C. Recognizing hospitalized heart failure as an entity and developing new therapies to improve outcomes: academics’, clinicians’, industry’s, regulators’, and payers’ perspectives. Heart Fail Clin, 2013, vol. 9, no. 3, pp.285-290. doi: 10.1016/j.hfc.2013.05.002.
19. Gori M., Volterrani M., Piepoli M., Senni M. Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi): Clinical studies on a new class of drugs. Int J Cardiol, 2017, vol. 226, pp. 136-140. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.083.
20. Januzzi Jr J.L., Prescott M.F., Butler J., Felker G.M., Maisel A.S., McCague K., Camacho A., Piña I.L., Rocha R.A., Shah A.M., Williamson K.M., Solomon S.D. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA, 2019, vol. 322, no. 11, pp. 1-11. doi: 10.1001/jama.2019.12821.
21. Kazuomi K. The Sacubitril/Valsartan, a First-in-Class, Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI): Potential Uses in Hypertension, Heart Failure, and Beyond. Curr Cardiol Rep, 2018, vol. 20, no. 5. doi: 10.1007/s11886-018-0944-4.
22. Maggioni A.P., Anker S.D., Dahlstrom U., Filippatos G., Ponikowski P., Zannad F., Amir O., Chioncel O., Leiro M.C., Drozdz J., Erglis A., Fazlibegovic E., Fonseca C., Fruhwald F., Gatzov P., Goncalvesova E., Hassanein M., Hradec J., Kavoliuniene A., Lainscak M., Logeart D., Merkely B., Metra M., Persson H., Seferovic P., Temizhan A., Tousoulis D., Tavazzi L. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail, 2013, vol. 15, no. 10, pp. 1173-1184. doi: 10.1093/eurjhf/hft134.
23. Maisel A., Mueller C., Adams K., Anker S.D., Aspromonte N., Cleland J.G.F., Cohen-Solal A., Dahlstrom U., DeMaria A., DiSomma S., Filippatos G.S., Fonarow G.C., Jourdain P., Komajda M., Liu P.P., McDonagh T., McDonald K., Mebazaa A., Nieminen M.S., Peacock W.F., Tubaro M., Valle R., Vanderhyden M., Yancy C.W., Zannad F.,Braunwald E. State of the ar t: using natriuretic peptide levels in clinical prac tice. Eur J Heart Fail, 2008, vol. 10, no. 9, pp. 824-839. doi: 10.1016/j.ejheart.2008.07.014.
24. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S., Gong J., Lefkowitz M.P., Rizkala A.R., Rouleau J.L., Shi V.C., Solomon S.D., Swedberg K., Zile M.R. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in hear t failure. N Engl J Med, 2014, vol. 371, no. 11, pp. 993-1004.
25. Miles J.A., Hanumanthu B.K., Patel K., Chen M., Siegel R.M., Kokkinidis D.J. Torsemide versus furosemide and intermediate-term outcomes in patients with heart failure: an updated meta-analysis. J Cardiovasc Med, 2019, vol. 20, no. 6, pp. 379-388. doi: 10.2459/JCM.0000000000000794.
26. Miller L.V., Missov E.D. Epidemiology of heart failure. Cardiol Clin, 2001, vol. 19, no. 4, pp. 547-555. doi: 10.1016/s0733-8651(05)70242-3.
27. Morrow D.A., Velazquez E.J., DeVore A.D., Desai A.S., Duffy C.I., Ambrosy A.P., Gurmu Y., McCague K., Rocha R., Braunwald E. Clinical Outcomes in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Randomly Assigned to Sacubitril/Valsartan or Enalapril in the PIONEER-HF Trial. Circulation, 2019, vol. 139, no. 19, pp. 2285-2288. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039331.
28. Nochioka K., Sakata Y., Shimokawa H. Combination Therapy of Renin Angiotensin System Inhibitors and β-Blockers in Patients with Heart Failure. Adv Exp Med Biol, 2018, vol. 1067, pp. 17-30. doi: 10.1007/5584_2018_179.
29. Orso F., Fabbri G., Maggioni A. Epidemiology of Heart Failure. Handb Exp Pharmacol, 2017, vol. 243, pp. 15-33. doi: 10.1007/164_2016_74.
30. Papademetriou V., Toumpourleka M., Imprialos K.P., Alataki S., Manafis A., Stavropoulos K. The Role of Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Curr Pharm Des, 2018, vol. 24, no. 46, pp. 5517-5524. doi: 10.2174/1381612825666190219141326.
31. Pascual-Figal D., Wachter R., Senni M., Bao W., Noè A., Schwende H., Butylin D., Prescott M.F. NT-proBNP Response to Sacubitril/Valsartan in Hospitalized Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction: TRANSITION Study. JACC Heart Fail, 2020, vol. 8, no. 10, pp. 822-833. doi: 10.1016/j.jchf.2020.05.012.
32. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J., Coats A., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., Van Der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail, 2016, vol. 18, no. 8, pp. 891-975. doi: 10.1002/ejhf.592.

Дела сердечные. Хроническая сердечная недостаточность.

Злокачественным состоянием кардиологи называют сердечную недостаточность. А больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) все больше и больше.

Чего НЕДОСТАЕТ сердцу

Если раньше умирали от инфарктов, нарушений ритма, пороков, то сейчас их научились лечить, и пациенты с данными заболеваниями могут позволить себе хорошее качество жизни. Но со временем сердце начинает хуже прокачивать кровь. Это называется сердечной недостаточностью. Лет 10-15 назад за год в стране умирало около 900 тысяч человек с ХСН.

Прошло десять лет

За это время профессорами ведущих НИИ внедрялись современные методы диагностики и лечения сердечной недостаточности. Обучались врачи, больные и их родственники учились контролировать свое состояние и правильно с ним жить, притом активной жизнью. Внедрение таких форм обучения сократили повторные госпитализации на 38%, риск смертности – на 47%. За эту работу группа ученых в 2010 году получила премию Правительства РФ.

Водитель ритма

Без высоких технологий тоже не обошлось. Был внедрен специальный водитель ритма. Суть его в том, что он задает сердцу правильный ритм и заводит его, если он останавливается. Современный аппарат заставляет желудочки одновременно сокращаться, что защищает от смертельной аритмии, улучшает работу сердца. Среди самых тяжелых пациентов смертность сократилась на 37%. 90% из них живут более 10 лет. Такие водители ритма устанавливают во многих центрах в России, но пользуются ими только 0,8%, в Европе же – 15-16% больных.

Новые технологии – новая жизнь

В повседневную практику вошло применение искусственного левого желудочка. Он стал миниатюрным и устанавливается при помощи эндоскопа, без разрезов. С его присутствием состояние сердца улучшается. Широко используется метод ударно волновой терапии, которая стимулирует рост новых сосудов, сердце лучше сокращается.

Кто должен быть начеку?

Важно диагностировать ХСН на ранней стадии. Следующие признаки могут указать на наличие заболевания: беспричинная усталость, слабость, одышка при незначительной нагрузке, отеки. Особенно внимательными к этим симптомам должны быть больные:

— гипертонией, ишемической болезнью сердца;

— обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой;

— сахарным диабетом;

— злоупотребляющие алкоголем и с табачной зависимостью.

Обновлены рекомендации по лечению тяжелых сердечных заболеваний — Российская газета

После перерыва из-за эпидемии COVID-19 снова началась диспансеризация — это предусмотрено нацпроектом «Здоровье». Врачи рекомендуют обследоваться: стресс из-за новой инфекции, длительная изоляция могут спровоцировать всплеск сердечных недугов.

Объединив в одну логическую цепочку лечение в стационаре с дальнейшим наблюдением, можно улучшить кардиологическую помощь таким больным. О том, как это будет сделано, «Российской газете» рассказал глава НМИЦ кардиологии, главный внештатный кардиолог Минздрава России, академик РАН Сергей Бойцов.

Когда говорят о болезнях сердца и сосудов, чаще подразумевают инфаркты, инсульты. Но на пустом месте катастрофа не случается, к ней приводят хронические недуги, на которые мы просто не обращаем внимание? 

Сергей Бойцов: Говоря об острых сердечно-сосудистых заболеваниях в силу их частоты и значимости влияния на смертность, мы называем инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения — инсульт, а также внезапные нарушения сердечного ритма. Хронические недуги — это стенокардия, которая развивается на фоне атеросклероза коронарных артерий, а также гипертоническая болезнь. Она в нашей стране встречается у сорока процентов взрослого населения. Наиболее тяжелые хронические заболевания — это уже упомянутые аритмии и сердечная недостаточность.

Недооценивать опасность этих заболеваний нельзя. Сегодня каждая вторая смерть в нашей стране — от болезней сердца и сосудов, и вклад хронических заболеваний в эту статистику — примерно 75 процентов.

Когда, в каком возрасте начинаются проблемы с сердцем и надо обследоваться?

Сергей Бойцов: Несмотря на то, что эти болезни чаще всего приходят с возрастом, заботиться о сердце надо с самых молодых лет. Повышение артериального давления сегодня мы наблюдаем даже у старшеклассников. Виной тому эпидемия ожирения. Раньше нарушения биохимических процессов в организме, повышение уровня холестерина мы отмечали начиная где-то с 35 лет, сейчас возрастной порог значительно ниже. Так что регулярно обследоваться надо уже буквально с 18 лет. Во время диспансеризации, к слову, у пациента также проверяют поведенческие факторы риска — курит ли он, какова его физическая активность, — и доктор объясняет, к чему это приведет. Не хочу пугать, но жизнь такова: если не заботиться о здоровье сердца и сосудов, то клинические проявления у мужчин появляются уже к 40 годам, у женщин — ближе к 50.

Вы сказали — гипертония у нас по факту у половины взрослого населения. Во время карантина многие не лечились, не бывали у врача, к тому же переедали и мало двигались. Какие риски это несет?

Сергей Бойцов: Проблема в том, что большинство гипертоников, особенно в начальной стадии заболевания, хорошо себя чувствуют. Лишь со временем проявляются головная боль, утомляемость, снижение концентрации внимания, ранние когнитивные нарушения.

Самые опасные осложнения гипертонии — это инсульт или инфаркт, после которого нередко развивается сердечная недостаточность. Это уже серьезно ухудшает качество жизни и увеличивает риск преждевременной смерти. Поэтому, конечно, сейчас нужно обязательно обследоваться.

О профилактике инсультов и инфарктов говорится много. Но о хронической сердечной недостаточности обычные люди не знают. Кому она грозит?

Сергей Бойцов: Вы правы, сердечная недостаточность почему-то остается в тени. Хотя распространенность ее велика — в России таких больных не меньше восьми млн, причем 2,5 млн — втяжелой форме.

Сердечная недостаточность — это снижение способности сердца перекачивать кровь. Сердце ведь, по сути, это живой насос, и чтобы он работал, сердечная мышца должна обладать двумя функциями: способностью сокращаться, выталкивая кровь в сосудистое русло и расслабляться, чтобы принять в сердце очередную порцию крови. Поэтому есть два типа заболевания: форма со сниженной фракцией выброса крови, когда сердце слабо сокращается. И второй вариант, когда нарушается функция расслабления — форма с сохраненной фракцией выброса крови. Первая форма развивается у людей, как правило, после инфаркта. Вторая связана с гипертонией и возрастными изменениями — стенки сердца уплотняются и утолщаются, и это мешает ему полноценно расслабляться.

Симптомы в обоих случаях схожи: одышка, утомляемость, плохая переносимость физической нагрузки. С развитием недуга появляются отеки, приступы удушья. Человек с трудом справляется с повседневными делами, он, по сути, становится инвалидом. Ну, и, конечно, растет риск внезапной смерти.

Эти два типа заболевания лечатся по-разному?

Сергей Бойцов: Лечение отличается. Первая форма сердечной недостаточности развивается в более молодом возрасте, ведь инфаркты у мужчин случаются уже начиная с 40-45 лет, хотя средний возраст — 62-64 года. Перспективы справиться с этим типом заболевания сейчас намного лучше. Появились лекарства, которые произвели революцию в терапии. Есть методы механической поддержки сердца, есть приборы, которые с помощью электрических стимулов модулируют силу сердечных сокращений — это новый вид высокотехнологичной помощи. Последняя возможность — трансплантация сердца. То есть нам есть чем побороться за пациента.

Что касается второго типа — здесь пока, к сожалению, очень немного классов лекарств, которые помогают уменьшить симптоматику, но на увеличение продолжительности жизни практически не влияют. Но поскольку продолжительность жизни растет, этот тип сердечной недостаточности становится все более актуальным и сейчас активно исследуется.

Как организована помощь таким больным?

Сергей Бойцов: Все пациенты с сердечной недостаточностью находятся на диспансерном наблюдении. Болезнь протекает волнообразно: даже на фоне длительного улучшения, как правило, наступает фаза декомпенсации. Поэтому наблюдение доктора — терапевта или кардиолога (у пациентов с тяжелой формой) необходимо.

Если у больного явное ухудшение, если нарастает одышка, приступы удушья и так далее — это требует госпитализации. Кстати, по частоте повторных госпитализаций мы судим об эффективности диспансерного наблюдения. Это еще и прогностический фактор.

Что делать, если в поликлинике нет кардиолога?

Сергей Бойцов: В любом регионе есть консультативные центры. Чаще всего в областной поликлинике. Примерно в 25 регионах работают кардиологические диспансеры. Плюс к этому развивается выездная помощь: специалисты регулярно выезжают на прием в райцентры. Наконец, консультативной практикой занимаются и в федеральных центрах.

Если говорить о качестве лечения, только что приняты новые клинические рекомендации для лечения хронической сердечной недостаточности, их писали специалисты Российского кардиологического общества с учетом самых современных знаний и уровня доказательности. Любой доктор может и должен использовать их уже сейчас.

Когда больному становится лучше, он нередко прекращает принимать лекарства. Насколько важно соблюдать то, что врачи называют «приверженностью к лечению»?

Сергей Бойцов: Хроническое заболевание имеет начало, но, к сожалению, у него нет конца — оно продолжается в течение всей жизни. Его надо контролировать постоянно. Еще каких-то лет десять назад мы сражались с устаревшим подходом к лечению гипертонии. Тогда многие врачи придерживались курсового подхода: попринимайте «таблеточки» несколько дней, а потом поберегите свою печень… Это глубокое заблуждение. Сейчас, к счастью, мы от этой беды избавились.

Для сердечной недостаточности непрерывность терапии тоже актуальна. Но такие пациенты, в отличие от гипертоников, сами быстро замечают ухудшение, если пропускают прием лекарств. Поэтому они строже соблюдают назначения.

Тем не менее феномен ускользания эффекта лечения существует. Дело ведь не только в аккуратном приеме лекарств. Пациенты иногда начинают нарушать водно-солевой режим, питание, забывают о физической активности, это сразу сказывается на течении болезни.

Как предполагается развивать кардиологическую помощь в стране?

Сергей Бойцов: Сейчас большинство больных с сердечной недостаточностью получают помощь в терапевтических отделениях, хотя им нужен кардиолог. Во многих странах применяют принцип преемственности лечения: медцентр объединяет стационар и амбулаторное подразделение. Один и тот же врач работает и в стационаре, и на приеме в поликлинике. Он лечит больного, а потом наблюдает и консультирует.

Такую «бесшовную» технологию нужно развивать и в нашей стране. В регионах начали создавать объединенные центры по лечению сердечной недостаточности, хотя нормативно это еще не закреплено. Помимо того, что больного после выписки из стационара «ведет» кардиолог, важную работу также выполняют медсестры. На них лежит патронаж пациентов. Такую практику внедряют в Нижегородской области, в Самаре, в Подмосковье, в других регионах.

Вопрос банальный, но все-таки: есть возможность избежать серьезных поражений сердца, не доводить до сердечной недостаточности?

Сергей Бойцов: Только половина больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью переживает пятилетний рубеж с момента постановки диагноза, поэтому это очень серьезный диагноз. Как защититься? Предотвратить развитие инфаркта. Надо устранить такие факторы риска, как гипертония, нарушение липидного обмена, развитие атеросклероза. А для этого нужно наладить питание, отказаться от курения и сохранять физические нагрузки. Контролируя течение гипертонии, мы защищаемся и от второй формы сердечной недостаточности. Жить с гипертонией можно долго, современные лекарства позволяют держать давление под контролем. Если вы это делаете — вы реально отодвигаете возникновение тяжелых осложнений. Вот такие простые вещи.

Наследственная сенсорная нейропатия I типа

Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 7.

^{1, 2}

Михаэла Ауэр-Грумбах

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 6 ноября 2007 г .; Принято 18 марта 2008 г.

Copyright © 2008 Auer-Grumbach; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) — это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.Точная распространенность неизвестна, но оценивается как очень низкая. Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Основным клиническим признаком HSN I является снижение чувствительности, распространяющееся в основном на дистальные части верхних и нижних конечностей. Характерны переменная дистальная мышечная слабость и истощение, а также хронические язвы кожи. Неизменно наблюдаются вегетативные особенности (обычно нарушения потоотделения). К серьезным и частым осложнениям относятся самопроизвольные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации.Некоторые пациенты страдают сильными болевыми приступами. В редких случаях наблюдались гипакус или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс. HSN I — это генетически гетерогенное состояние с тремя локусами и мутациями в двух генах ( SPTLC1 и RAB7 ), идентифицированных на данный момент. Диагноз основывается на клиническом наблюдении и подтверждается семейным анамнезом. Исследования нервной проводимости подтверждают сенсорную и моторную невропатию, поражающую преимущественно нижние конечности. Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей.Окончательный диагноз основан на обнаружении мутаций путем прямого секвенирования генов SPTLC1 и RAB7 . Правильная клиническая оценка и генетическое подтверждение диагноза важны для надлежащего генетического консультирования и прогноза. Дифференциальный диагноз включает другие наследственные сенсорные и вегетативные нейропатии (HSAN), особенно HSAN II, а также синдром диабетической стопы, алкогольную невропатию, невропатии, вызванные другими нейротоксинами / лекарственными средствами, иммуноопосредованную нейропатию, амилоидоз, заболевания спинного мозга, tabes dorsalis, лепру. невропатия или распадающиеся опухоли кожи, такие как амеланотическая меланома.Лечение HSN I следует рекомендациям по уходу за диабетической стопой (снятие давления на язву и искоренение инфекции с последующим использованием специальной защитной обуви) и начинается с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни.

Название болезни, синонимы и исторические термины (*)

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I)

Наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия I типа (HSAN I)

Синдром Шарко-Мари Тута типа 2B (HMSN 2B)

Наследственная сенсорная корешковая нейропатия *

Язвенная невропатия *

Синдром Тевенарда *

Семейный трофоневроз *

Малый перфорантный дюпид *

Семейная сирингомиелия *

9002 Тип I это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Эпидемиология

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний с низкой распространенностью. Подробных эпидемиологических данных в настоящее время нет. Частота заболевания по-прежнему отражается в отчетах нескольких пострадавших семей. Хотя впечатляющие клинические характеристики HSN I наблюдаются неврологами, терапевтами, ортопедами и дерматологами, это состояние все еще может быть недооценено. Это особенно верно для случаев без семейного анамнеза и тех пациентов с HSN I, которые не проявляют характерных клинических признаков.

Клиническое описание

Наследственные сенсорные невропатии (HSN), также известные как наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), относятся к большой группе наследственных невропатий. Как правило, HSN преимущественно влияют на периферические сенсорные и вегетативные нейроны, но при этом также наблюдается различное моторное вовлечение [1]. Классификация HSN, предложенная Dyck et al , была предложена до обнаружения ответственных генов и, таким образом, была основана на возрасте начала заболевания, способе наследования и преобладающем фенотипе.Он состоит из пяти основных подтипов (HSN, HSAN типы 1–5). HSN (HSAN) типа I (HSN I) характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте. Врожденные и ранние формы HSN подразделяются на подтипы HSN II — V и передаются по аутосомно-рецессивному признаку [1].

Этот обзор посвящен HSN типа I. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали генетическую гетерогенность между подтипами HSN I. Краткое содержание, представленное в следующем абзаце, описывает клинические и неврологические отклонения, при которых диагноз HSN I следует рассматривать у пациента или его семьи.

Основным и неизменным признаком HSN I является снижение чувствительности, которое в основном распространяется на дистальные части верхних и нижних конечностей (таблица). Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Вначале пациенты часто замечают потерю чувствительности в дистальных отделах и / или медленное заживление ран и / или хронических язв кожи. Последние изменения возникают из-за постоянного давления, то есть . длительные прогулки или когда пациенты носят неподходящую обувь.Незначительные раны или волдыри могут привести к глубоким изъязвлениям стопы. Другие пациенты сначала осознают, что они не могут различать теплые и холодные раздражители и нечувствительны к боли. При получении безболезненных ожогов и травм обращаются за медицинской помощью [1]. Неврологическое обследование выявляет дистальные сенсорные нарушения, которые могут влиять на все сенсорные качества или выборочно влиять на болевые ощущения и температуру с сохранением вибрации и ощущения положения суставов. Это диссоциированное сенсорное вовлечение обычно наблюдается у пациентов с мутациями SPTLC1 и возникает на ранних стадиях заболевания [2].Степень моторного вовлечения сильно варьируется, даже в пределах семьи, и варьируется от отсутствия до тяжелой дистальной мышечной слабости и истощения разгибателей стопы, что приводит к ступенчатой ​​походке. У пациентов с выраженным поражением двигательных нервов дополнительное присутствие заметных сенсорных аномалий и изъязвлений стопы являются единственными признаками, отделяющими HSN I от наследственной моторной и сенсорной нейропатии (HMSN, , т.е. . Синдром Шарко-Мари-Тута, CMT) [3,4]. Деформация стопы вызывает язвы и изменения кожи, такие как гиперкератоз в точках давления, что также часто проявляется при HSN I.К серьезным и частым осложнениям относятся спонтанные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации. Также часто наблюдаются вегетативные особенности, которые обычно заключаются в нарушениях потоотделения. По мере прогрессирования заболевания потеря чувствительности и двигательная слабость могут распространяться с дистальных частей нижних конечностей на более проксимальные, но также могут вовлекаться руки. В некоторых зарегистрированных семьях HSN I наблюдались гипакузис или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс.У некоторых пациентов наблюдаются положительные симптомы сильной стреляющей, жгучей и стреляющей боли в конечностях или даже в туловище [1]. Эти симптомы чаще описываются у пациентов с мутациями SPLTC1 [2]. Заболевание медленно прогрессирует, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни [1,2,5].

Таблица 1

Первичные диагностические критерии

Основные характеристики
Выраженная / преобладающая дистальная потеря чувствительности
Повторяющиеся изъязвления стопы / акромутации1
Дополнительные критерии
Вариабельное поражение дистального отдела моторики
Деформация стопы
Вегетативные нарушения
)
Аутосомно-доминантное наследование

Результаты электрофизиологических исследований и биопсии нервов

В HSN I существует широкая вариабельность электрофизиологических аномалий внутри и между семьями. Было показано в первую очередь повреждение аксональных нервов как двигательных, так и сенсорных нервов. Сенсорные потенциалы обычно отсутствуют в нижних конечностях, но часто регистрируются или даже нормальны в верхних конечностях, особенно у женщин [1,6]. Исследование Whitaker и соавт. в семье, позже было показано, что оно несет мутацию SPTLC1 , а исследование Dubourg et al также показывает замедление моторной проводимости, что, возможно, указывает на демиелинизирующий процесс [7,8].Нейрофизиологические исследования у пациентов с CMT2B с мутацией RAB7 показали смешанную моторную и сенсорную нейропатию с аксональным, а иногда и демиелинизирующим поражением нервов [2,9]. Результаты биопсии икроножного нерва были хорошо изучены у шести английских пациентов с мутацией SPTLC1 . В сильно пораженных нервах осталось лишь очень небольшое количество миелинизированных волокон, но электронная микроскопия показала разумное количество немиелинизированных аксонов, хотя наличие стопок уплощенных отростков шванновских клеток предполагало немиелинизированную потерю аксонов.Были также некоторые свидетельства первичной демиелинизации [6].

Этиология

HSN I является генетически гетерогенным заболеванием. В последние два десятилетия внедрение полногеномных исследований сцепления позволило провести генетическое тестирование нескольких семейств HSN и привело к выяснению молекулярно-генетического фона этих заболеваний. Подробные семейные исследования четко продемонстрировали клиническую и генетическую гетерогенность HSN I, и впоследствии были идентифицированы три генных локуса и два гена [10].В таблице приведены известные гены и генные локусы, а также фенотипические характеристики подтипов HSN I. Клиницист всегда должен знать, что диагноз HSN I зависит от пациентов с серьезной потерей чувствительности, достаточной для того, чтобы вызвать безболезненные травмы или изъязвления. Подробный семейный анамнез также часто может помочь в постановке правильного диагноза.

Таблица 2

Классификация наследственных сенсорных невропатий типа I (HSN I)

Подтип	Признак / дополнительные признаки	Локус	OMIM #
HSN IA	Преобладающая потеря боли и чувствительности к температуре, иногда начальный признак с длительным сохранением чувствительности к вибрации, жгучая и стреляющая боль, различное поражение дистальных отделов моторики, которое может быть тяжелая форма.	9q22.1 – q22.3	SPTLC1	162400
HSN IB	Преобладающая сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом, редко — изъязвления стопы; нормальная сила дистальных мышц.	3p24 – p22	неизвестно	608088
HSN IC (= CMT2B, HMSN IIB)	Выраженное поражение дистальных отделов моторики, часто как начальный признак заболевания, потеря чувствительности всех качеств, акро-увечья.	3q21	RAB7	600882
HSN ID	Выраженная потеря чувствительности и увечья рук и ног, акропатия; переменное моторное вовлечение.	неизвестно	неизвестно	—

Здесь предлагается подразделение на HSN IA, HSN IB, HSN IC и HSN ID, которое основано на различном генетическом фоне.

1. Наследственная сенсорная нейропатия IA типа (HSN IA), также известная как наследственная сенсорная и вегетативная невропатия (HSAN) типа I

Исторически сообщалось о нескольких семьях с ювенильным и взрослым HSN и предполагающим аутосомно-доминантное наследование.Большинство пациентов, описанных в этих ранних отчетах, демонстрировали типичные черты HSN с выраженными дистальными сенсорными нарушениями и акро-увечьями, а иногда и вовлечением дистальных мышц. Этим семьям был поставлен диагноз HSN I в классификации, предложенной Дайком [1]. В 1996 году Николсон и др. повторно исследовали членов семьи, о которых ранее сообщалось о типичных родственниках HSN I [11]. Образцы крови были взяты у пораженных и здоровых членов семьи для анализа генетической связи.Впоследствии ген болезни в этом семействе HSN I был сцеплен с хромосомой 9q21 – q22, и этот локус был подтвержден еще в двух австралийских семьях [12]. В 2001 году Докинз и др. показали, что специфические миссенс-мутации в длинной цепи серин-пальмитоилтрансферазы человеческого гена ( SPTLC1 ) приводят к HSN I. В этом исследовании 11 из 24 семей с HSN были проверены и несли патогенные мутации в ген SPTLC1 . Этот ген экспрессируется повсеместно и состоит из 15 экзонов [13].Наиболее распространенной мутацией была замена единственного основания c.399T> G в экзоне 5 кодирующей области SPTLC1 , приводящая к единственной аминокислотной замене цистеина на триптофан (C133W), и была обнаружена в восьми семействах HSN I в Австралии, Англии. и канадского происхождения. Еще две менее распространенные миссенс-мутации в экзонах 5 и 6 (c.398G> A и c.431T> A, , т.е. . C133Y и V144D) были идентифицированы в австрийской семье и в семье австралийско-английских потомков [13] .Независимо, выводы Докинза были подтверждены Bejaoui et al , которые сообщили о мутациях C133Y и C133W в двух других неродственных семьях с типичным HSN I [14]. Позднее у сестер-близнецов из Бельгии была идентифицирована новая миссенс-мутация c.1160G> C (G387A) в экзоне 13 [15]. Известные мутации SPTLC1 были также подтверждены в семьях HSN I из Чехии и Португалии [16,17]. Николсон и др. указали, что фенотип сенсомоторной нейропатии, вызванный c.399T> Точечная мутация G была такой же, как и описанная Кампеллом и Хоффманном, и, возможно, такая же, как и первоначально описанная Хиксом. Анализ гаплотипов в семьях, о которых сообщил Докинз, показал, что три австралийских семьи английского происхождения и три английские семьи имели один и тот же гаплотип на хромосоме 9, что указывает на общего основателя, как это было в шести из восьми семей в английском исследовании [6,18]. Впоследствии было высказано предположение, что SPTLC1 может быть причинным геном у большинства пациентов с HSN I.Однако это было поставлено под сомнение в большом исследовании Klein et al , в котором была идентифицирована только одна мутация SPTLC1 25 проверенных семейств HSN [19]. Все мутации, которые были идентифицированы как причина HSN I, обобщены в базе данных мутаций наследственных периферических невропатий [20].

Серин-пальмитоилтрансфераза (SPT) представляет собой пиридоксаль-5′-фосфат-зависимый фермент, который, как предполагается, является ключевым ферментом для регуляции уровней сфинголипидов в клетках. SPT у человека состоит из двух гетеро-субъединиц, SPTLC1 и SPTLC2 (или LCB1 и LCB2 у млекопитающих), которые обе связаны с эндоплазматическим ретикулумом (ER) [21].Регулирование синтеза сфинголипидов на стадии SPT предотвращает вредное накопление метаболических промежуточных сфинголипидов, включая сфингоидные основания и церамид, тогда как подавление других анаболических стадий в пути синтеза спинголипидов может вызывать накопление промежуточных продуктов. До сих пор неясно, почему мутации в белке, широко экспрессирующемся во всех тканях, вызывают патологию, которая сильно ограничена конкретными подмножествами клеток в ткани [22]. Мутации C133W и V144D SPTLC1 были первоначально предложены для увеличения функции серинпальмитоилтрансферазы с более высокими уровнями гликозилцерамида по сравнению с контролями, которые ведут себя как мутации усиления функции [13].Однако более поздние исследования показали, что обе мутации снижают нормальную активность серинпальмитоилтрансферазы в различных типах клеток млекопитающих, включая культивируемые лимфобласты от пациентов с HSN1, что указывает на то, что мутации SPTLC1 и являются доминирующими инактивирующими [23,24]. Причина расхождения двух исследований неизвестна [21]. Недавно Дедов и др. провели функциональные исследования с целью выявления механизмов, ведущих к фенотипу HSN I. Их тесты с использованием клеток от пациентов с HSN I с мутацией T399G- (Cys133Trp) в гене SPTLC1 показали снижение активности SPT в трансформированных лимфоцитах на 44%.Интересно, что это не влияло на различные связанные со спинголипидом функции, такие как биосинтез de novo , содержание сфинголипидов в клетках, пролиферацию или гибель клеток (апоптоз и некроз). Другие тесты показали аналогичные результаты без влияния на жизнеспособность клеток после удаления внеклеточных сфинголипидов, на проницаемость для тритона X-100 первичных лимфоцитов, на жизнеспособность или на показатели цельной крови. Таким образом, авторы пришли к выводу о достаточной активности немутантного аллеля для адекватного биосинтеза сфинголипидов и жизнеспособности клеток.Авторы предположили, что нейродегенерация в HSN1 обусловлена ​​довольно тонкими и долгосрочными эффектами, такими как аномальные белки, похожие на другие нейродегенерации.

SPTLC2 — второй ген белка SPT, расположен на хромосоме 14q24.3 – q31 и состоит из 12 экзонов [21]. Скрининг 12 индексных пациентов из семей с HSN, исключенных на мутации в гене SPTLC1 , не выявил каких-либо патогенных мутаций в гене SPTLC2 . Таким образом, авторы пришли к выводу, что мутации SPTLC2 и не являются частой причиной наследственной сенсорной нейропатии [25].

2. Наследственная сенсорная нейропатия типа IB (HSN IB) (также известная как наследственная сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом)

В 2002 году Spring et al сообщили о семье с аутосомно-доминантным наследственным HSN. Пациенты имели дистальную потерю чувствительности, обычно без язв стопы, но у взрослых начинался гастроэзофагеальный рефлюкс и кашель, а двигательные симптомы отсутствовали. Кашель может быть спровоцирован неприятным запахом и может привести к обмороку. Исследования нервной проводимости, биопсия икроножной кости и кожи выявили сенсорную аксональную невропатию.Аудиометрия показала нейросенсорную тугоухость у 4 из 10 пострадавших [26]. Локус болезни в этом семействе был сцеплен с интервалом 3,42 сМ на хромосоме 3p22 – p24 в 2003 году, а также был подтвержден во втором семействе со сходным фенотипом [27]. С тех пор больше не было описано семей с этой редкой формой HSN. Ген, ответственный за это заболевание, еще предстоит идентифицировать.

3. Наследственная сенсорная нейропатия типа IC (HSN IC), также известная как синдром Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B)

В 1995 году Квон и др. провели клиническое и генетическое исследование в большой американской семье. с аутосомно-доминантным HMSN 2 (CMT2) [3].В этой семье у пораженных лиц наблюдалась выраженная дистальная мышечная слабость и истощение, потеря чувствительности и изъязвления стопы, которые часто осложнялись ампутациями пальцев и / или стоп. Сканирование всего генома показало сцепление с хромосомой 3q13 – q22 [3]. Из-за значительного вовлечения моторных волокон заболевание этого семейства было генетически подразделено на наследственную моторную и сенсорную невропатию (HMSN) и получило название HMSN2B (CMT2B) [3,4]. Что касается выраженных язвенно-калечащих осложнений, эта классификация с самого начала подвергалась сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что болезнь лучше было бы назвать HSN типа 1 [28].Локус болезни на хромосоме 3q13 – q22 был подтвержден в небольшой шотландской семье и впоследствии в австрийской родословной, а критический интервал был значительно уточнен [9,29]. Наконец, в 2003 г. был идентифицирован ген, вызывающий CMT2B, и были обнаружены две миссенс-мутации в позднем эндосомном белке малой GTPase RAB7 [30]. Val162Met был обнаружен в экзоне 4 в ранее описанных американских и шотландских семьях, а также в небольшой австрийской семье. В большой австрийской семье, описанной в 2001 году, было обнаружено, что Leu129Phe в экзоне 3 связан с этим заболеванием.Позже эта мутация была подтверждена в других небольших австрийских семьях, предполагающих общего основателя, а также у пациентов из Бельгии и Чехии [17,30]. Третья миссенс-мутация в экзоне 4 гена RAB7 (Asn161Thr) была зарегистрирована в 2004 г. в английской семье [31]. Мутация расположена в высококонсервативной области, соседней с описанной мутацией Val162Met, и, таким образом, предполагает, что эта область может быть функционально важной горячей точкой для мутаций RAB7 [32].

RAB7 состоит из 5 экзонов и принадлежит семейству Rab Ras-связанных GTP-аз.Белки Rab необходимы для регуляции движения внутриклеточной мембраны. Они могут играть роль в связывании пузырьков и мембран-мишеней с цитоскелетом [32,33]. Ген RAB7 был локализован в поздних эндосомах и, как было показано, играет важную роль в позднем пути эндоцитоза. Хотя функция RAB7 уже подробно изучена, до сих пор остается неизвестным, как мутации в повсеместно экспрессируемом гене RAB7 вызывают невропатию CMT2B [30].

4. Наследственная сенсорная нейропатия типа 1D (HSN ID)

Дальнейшая генетическая гетерогенность была предложена в HSN I [19,34,35]. Klein et al. не смогли идентифицировать какие-либо мутации в гене RAB7 в большой серии семей HSN и у спорадических пациентов с HSN, из которых несколько затронутых лиц также имели выраженное истощение малоберцовых мышц. Кроме того, сцепление с известными локусами HSN I было исключено еще в нескольких семьях с аутосмально-доминантным наследованием. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования генетического сцепления в больших семьях для выявления новых генов, вызывающих HNS I [19].

Методы диагностики

У одного пациента клинический диагноз HSN I основан на наблюдении признаков и симптомов, описанных выше, и подтверждается семейным анамнезом, предполагающим аутосомно-доминантное наследование. Диагноз подтверждается дополнительными тестами, такими как исследования нервной проводимости, которые необходимы для подтверждения сенсорной и моторной невропатии, преимущественно поражающей нижние конечности. В единичных случаях необходимо исключить приобретенные невропатии (см. Дифференциальный диагноз) с помощью нескольких лабораторных тестов.Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей. С открытием нескольких отдельных локусов HSN и, в конечном итоге, расшифровкой основных дефектов генов, окончательный диагноз теперь является молекулярным и основан на обнаружении мутаций прямым секвенированием генов SPTLC1 и RAB7 . Большие семейства, в которых исключены мутации в SPTLC1 и RAB7 , могут использоваться для исследований сцепления в масштабе всего генома для обнаружения нового локуса HSN I или подтверждения сцепления с третьим известным локусом HSN I ( i.е . локус HSN IB). Такие большие семейства HSN будут наиболее полезны для идентификации дополнительных генов, которые участвуют в патогенезе HSN I.

Дифференциальный диагноз

HSN I следует отличать от других форм наследственной сенсорной невропатии (HSN типов II-V). Фенотип HSN II часто сходен с фенотипом HSN I. Основные отличия заключаются в аутосомно-рецессивном характере наследования HSN II, более раннем начале заболевания, диффузной потере чувствительности, которая иногда распространяется на все тело, и меньшей двигательной активности или ее отсутствии. симптомы в HSN II.Пациенты с HSN II также часто демонстрируют раннее начало тяжелых акро-увечий пальцев. HSN III — HSN V можно легко отличить от HSN I из-за начала врожденного заболевания. Кроме того, эти подтипы демонстрируют типичные особенности, такие как преобладающие вегетативные нарушения при HSN III или врожденная потеря боли и ангидроз при HSN IV.

В частности, у единичных пациентов с фенотипом HSN I важно исключить приобретенные причины язвенно-калечных невропатий. Основные дифференциальные диагнозы — синдром диабетической стопы и алкогольная нейропатия.Исключение других причин невропатий обычно можно сделать с помощью лабораторных и радиологических исследований и требует междисциплинарного обсуждения между неврологами, дерматологами и ортопедами. В таблице приведены другие заболевания, которые могут имитировать HSN I или связаны с подошвенными язвами стопы.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика наследственной сенсорной нейропатии 1 типа и язв стопы

10 лекарственные препараты

Наследственная сенсорная нейропатия 2 типа

Синдром диабетической стопы

Алкогольные нейропатии другие нейропатии

Иммуноопосредованная невропатия

Амилоидоз

Заболевания спинного мозга

Tabes dorsalis

Nepra Tumaris 9011 9011 9011 9011

Генетическое консультирование

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку, часто сообщается предыдущий семейный анамнез.Таким образом, существует 50% -ный менделевский риск для последующих поколений, независимо от пола больного человека и ребенка. Генетическое консультирование — важный инструмент для предотвращения новых случаев, если этого хотят члены семьи из группы риска. Прогностическое тестирование носителей мутации требует точного генетического консультирования, но, безусловно, полезно для молодых людей, чтобы избежать серьезных осложнений заболевания.

Пренатальная диагностика

Молекулярно-генетический диагноз может рассматриваться в семьях, в которых известна мутация, вызывающая заболевание.Однако прерывание беременности при HSN1 не рекомендуется. Если пациентом является мужчина, искусственное оплодотворение донорской спермой — еще один вариант, который можно обсудить с парой во время генетического консультирования.

Управление

На сегодняшний день нет доступных методов генной терапии для любого варианта аутосомно-доминантного HSN. Тем не менее, точный диагноз важен и требуется пациентами и членами семьи из группы риска. Язвенно-калечные осложнения являются наиболее серьезным, заметным и ведущим диагностическим признаком HSN I.Безболезненные нейропатические язвы стопы, наблюдаемые при нескольких подтипах аутосомно-доминантных HSN, часто имитируют язвы стопы, вызванные диабетической невропатией, и, таким образом, напоминают «синдром псевдодиабетической стопы » . Таким образом, лечение язв и инфекций стопы может осуществляться в соответствии с рекомендациями по уходу за диабетической стопой, которые начинаются с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Это, конечно же, включает ортопедический уход и использование хорошо сидящей обуви без точек давления.На сегодняшний день лечение осложнений со стопами вышло на эффективный уровень, позволяющий лечить их в амбулаторных условиях. Раннее лечение осложнений со стопами часто позволяет избежать госпитализации, особенно таких осложнений, как ампутация. Принципы лечения — снятие давления на язву, ликвидация инфекции и после этого специальная защитная обувь.

Прогноз

Если пациенты с HSN I получат соответствующее консультирование и лечение, прогноз хороший. Раннее лечение инфекций стопы позволяет избежать серьезных осложнений.Кроме того, осложнения поддаются лечению, что обеспечивает приемлемое качество жизни. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни.

Нерешенные вопросы

До сих пор неясно, как мутации в генах SPTLC1 и RAB7 приводят к фенотипу HSN I. Для многих семей и отдельных случаев HSN генетический фон все еще остается неизвестным из-за генетической гетерогенности генов. аутосомно-доминантный HSN. До сих пор нет причинного лечения HSN.Фармакологическое лечение или генная терапия необходимы, но требуют лучшего понимания молекулярных и функциональных механизмов, лежащих в основе различных генетических подтипов HSN I.

Ссылки

• Dyck PJ. Атрофия и дегенерация нейронов, поражающая преимущественно периферические сенсорные и вегетативные нейроны. В: Dyck PJTP, Griffin JW, Low PA, JF P, редактор. Периферическая невропатия. 3. У. Сондерс, Филадельфия; 1993. С. 1065–1093. [Google Scholar]
• Auer-Grumbach M, De Jonghe P, Verhoeven K, Timmerman V, Wagner K, Hartung HP, Nicholson GA.Аутосомно-доминантные наследственные невропатии с выраженной потерей чувствительности и увечьями: обзор. Arch Neurol. 2003. 60: 329–334. DOI: 10.1001 / archneur.60.3.329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Квон Дж. М., Эллиотт Дж. Л., Йи В. К., Иванович Дж., Скаварда Нью-Джерси, Мулсинтонг П. Дж., Гудфеллоу П. Дж. Отнесение второго локуса Шарко-Мари-Тута типа II к хромосоме 3q. Am J Hum Genet. 1995; 57: 853–858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Эллиотт Дж. Л., Квон Дж. М., Гудфеллоу П. Дж., Йи В. К..Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IIБ: клинико-электродиагностическая характеристика. Неврология. 1997. 48: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]
• Houlden H, Blake J, Reilly MM. Наследственные сенсорные невропатии. Curr Opin Neurol. 2004. 17: 569–577. DOI: 10.1097 / 00019052-200410000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King R, Blake J, Groves M, Love S, Woodward C, Hammans S, Nicoll J, Lennox G, O’Donovan DG, Gabriel C, Thomas PK, Рейли ММ. Клиническая, патологическая и генетическая характеристика наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии 1 типа (HSAN I) мозга.2006; 129: 411–425. DOI: 10,1093 / мозг / awh712. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Dubourg O, Barhoumi C, Azzedine H, Birouk N, Brice A., Bouche P, LeGuern E. Фенотипическое и генетическое исследование семьи с наследственной сенсорной невропатией и выраженной слабостью. Мышечный нерв. 2000; 23: 1508–1514. DOI: 10.1002 / 1097-4598 (200010) 23:10 <1508 :: AID-MUS6> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Whitaker JN, Falchuck ZM, Engel WK, Blaese RM, Strober W. Наследственная сенсорная невропатия.Связь с повышенным синтезом иммуноглобулина A. Arch Neurol. 1974. 30: 359–371. [PubMed] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Де Йонге П., Вагнер К., Верхувен К., Хартунг Г. П., Тиммерман В. Корреляции фенотип-генотип в семье CMT2B с уточненным локусом 3q13 – q22. Неврология. 2000; 55: 1552–1557. [PubMed] [Google Scholar]
• Верховен К., Тиммерман В., Мауко Б., Пибер Т. Р., Де Йонге П., Ауэр-Грумбах М. Последние достижения в области наследственных сенсорных и вегетативных невропатий. Curr Opin Neurol.2006; 19: 474–80. DOI: 10.1097 / 01.wco.0000245370.82317.f6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Уоллес, округ Колумбия. Медицинская монография Archdall 8, Sydney: Australasian Med. Паб. Компания с ограниченной ответственностью; 1970. Наследственная сенсорная корешковая невропатия. [Google Scholar]
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Кеннерсон М. Л., Гордон М. Дж., Черрисон А. К., Нэш Дж., Бананис Т. Ген наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN-I) отображается на хромосоме 9q22.1– q22.3. Нат Жене. 1996; 13: 101–104. DOI: 10.1038 / NG0596-101.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Халм Д. Д., Брамбхатт С. Б., Ауэр-Грумбах М., Николсон Г. А.. Мутации в SPTLC1, кодирующем серинпальмитоилтрансферазу, длинноцепочечную субъединицу-1, вызывают наследственную сенсорную нейропатию I типа. Nat Genet. 2001. 27: 309–312. DOI: 10,1038 / 85879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, Haan G, Ashby P, Wu L, de Jong P, Brown RH., Jr. SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа. Нат Жене. 2001; 27: 261–262.DOI: 10,1038 / 85817. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Верхувен К., Коэн К., Де Вриндт Э., Якобс А., Ван Гервен В., Смаутс I, По-Серраделл А., Мартин Дж. Дж., Тиммерман В., Де Йонге П. Мутация SPTLC1 в сестры-близнецы с наследственной сенсорной нейропатией I. Неврология. 2004. 62: 1001–1002. [PubMed] [Google Scholar]
• Геральдес Р., де Карвалью М., Сантос-Бенто М., Николсон Г. Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа в португальской семье — электродиагностические исследования и исследования вегетативной нервной системы.J Neurol Sci. 2004. 227: 35–38. DOI: 10.1016 / j.jns.2004.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Симан П., Мазанек Р., Бём Дж., Ридзон П., Баранкова Л., Виндпассинджер С., Ауэр-Грумбах М. Унаследованные язвенные невропатии CMT2B и HSN1 в чешских семьях. Аннотация, ПНС-Встреча. 2005. с. 235.
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Ауэр-Грумбах М., Брамбхатт С. Б., Халм Д. Д.. Наследственная сенсорная нейропатия I типа: анализ гаплотипов показывает, что ее основатели жили в южной Англии и Европе.Am J Hum Genet. 2001; 69: 655–659. DOI: 10,1086 / 323252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Кляйн С.Дж., Ву Й., Крукеберг К.Э., Хеббринг С.Дж., Андерсон С.А., Каннингем Дж.М., Дайк П.Дж., Кляйн Д.М., Тибодо С.Н., Дик П.Дж. Анализ мутаций SPTLC1 и RAB7 при доминантно наследственных и идиопатических сенсорных невропатиях. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1022–1024. DOI: 10.1136 / jnnp.2004.050062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• http: //www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/
• Ханада К. Серин-пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов. Biochim Biophys Acta. 2003; 1632: 16–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Дедов В.Н., Дедова И.В., Меррил А.Х., мл., Николсон Г.А. Активность частично ингибированной серинпальмитоилтрансферазы достаточна для нормального метаболизма сфинголипидов и жизнеспособности клеток пациента HSN1. Biochim Biophys Acta. 2004; 1688: 168–175. [PubMed] [Google Scholar]
• Беджауи К., Учида Й, Ясуда С., Хо М., Нисидзима М., Браун Р. Х., мл., Холлеран В. М., Ханада К.Мутации наследственной сенсорной нейропатии типа 1 оказывают доминирующее негативное влияние на серинпальмитоилтрансферазу, критически важную для синтеза сфинголипидов. J Clin Invest. 2002; 110: 1301–1308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гейбл К., Хан Дж., Монаган Э, Бачикова Д., Натараджан М., Уильямс Р., Данн TM. Мутации в генах дрожжевых LCB1 и LCB2, в том числе соответствующие мутации типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу. J Biol Chem.2002; 277: 10194–10200. DOI: 10.1074 / jbc.M107873200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Брамбхатт С., Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Хартунг Х. П., Верховен К., Тиммерман В., Де Йонге П., Кеннерсон М., ЛеГерн Е., Николсон Г. А.. Исключение субъединицы 2 длинноцепочечных оснований серинпальмитоилтрансферазы (SPTLC2) как частой причины наследственной сенсорной нейропатии. Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 656–658. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (02) 00015-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Spring PJ, Ing AJ, Nicholson GA, Cremer P, Spies JM, Pollard JD, Bassett M, Tuck R, Kerlin P, Bowler S, Cameron J.Аутосомно-доминантная наследственная сенсорная нейропатия с гастроэзофагеальным рефлюксом и кашлем: клинические особенности семьи. Журнал Neurol Sci (прил.) 2002; 199: 64. [PubMed] [Google Scholar]
• Кок С., Кеннерсон М.Л., Spring PJ, Ing AJ, Pollard JD, Nicholson GA. Локус наследственной сенсорной нейропатии с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом на хромосоме 3q22 – p24. Am J Hum Genet. 2003. 73: 632–637. DOI: 10,1086 / 377591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Де Йонге П., Тиммерман В., Фитц Патрик Д., Сполдерс П., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен К.Калечащие нейропатические язвы в семье с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 2B, связанной с хромосомой 3q13 – q22. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. 62: 570–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Vance JM, Speer MC, Stajich JM, West S, Wolpert C, Gaskell P, Lennon F, Tim RM, Rozear M, Othmane KB, et al. Ошибочная классификация и связь наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии I типа как болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 1996. 59: 258–262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, FitzPatrick D, Schmedding E, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen В, Вагнер К., Хартунг Х.П., Тиммерман В.Мутации в малом GTP-азе позднего эндосомального белка RAB7 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 2003. 72: 722–727. DOI: 10,1086 / 367847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King RH, Muddle JR, Warner TT, Reilly MM, Orrell RW, Ginsberg L. Новая мутация RAB7, связанная с язвенной невропатией. Энн Нейрол. 2004. 56: 586–590. DOI: 10.1002 / ana.20281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Эчард А., Джолливе Ф., Мартинес О., Лакапере Дж. Дж., Русселе А., Януэ-Лерози И., Гоуд Б.Взаимодействие кинезиноподобного белка, ассоциированного с Гольджи, с Rab6. Наука. 1998. 279: 580–585. DOI: 10.1126 / science.279.5350.580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Nielsen E, Severin F, Backer JM, Hyman AA, Zerial M. Rab5 регулирует подвижность ранних эндосом на микротрубочках. Nat Cell Biol. 1999; 1: 376–382. DOI: 10,1038 / 14075. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Тиммерман В., Де Йонге П., Хартунг ХП. Язвенно-калечная нейропатия в австрийском родстве без связи с наследственной моторной и сенсорной невропатией IIB и локусами наследственной сенсорной нейропатии I.Неврология. 2000; 54: 45–52. [PubMed] [Google Scholar]
• Bellone E, Rodolico C, Toscano A, Di Maria E, Cassandrini D, Pizzuti A, Pigullo S, Mazzeo A, Macaione V, Girlanda P, Vita G, Ajmar F, Mandich P. A семья с аутосомно-доминантной калечной нейропатией, не связанной ни с локусами болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B), ни с локусами наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN I). Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 286–291. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (01) 00282-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Наследственная сенсорная нейропатия I типа

Orphanet J Rare Dis.2008; 3: 7.

^{1, 2}

Михаэла Ауэр-Грумбах

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 6 ноября 2007 г .; Принята в печать 18 марта 2008 г.

Авторские права © 2008 Auer-Grumbach; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) — это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.Точная распространенность неизвестна, но оценивается как очень низкая. Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Основным клиническим признаком HSN I является снижение чувствительности, распространяющееся в основном на дистальные части верхних и нижних конечностей. Характерны переменная дистальная мышечная слабость и истощение, а также хронические язвы кожи. Неизменно наблюдаются вегетативные особенности (обычно нарушения потоотделения). К серьезным и частым осложнениям относятся самопроизвольные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации.Некоторые пациенты страдают сильными болевыми приступами. В редких случаях наблюдались гипакус или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс. HSN I — это генетически гетерогенное состояние с тремя локусами и мутациями в двух генах ( SPTLC1 и RAB7 ), идентифицированных на данный момент. Диагноз основывается на клиническом наблюдении и подтверждается семейным анамнезом. Исследования нервной проводимости подтверждают сенсорную и моторную невропатию, поражающую преимущественно нижние конечности. Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей.Окончательный диагноз основан на обнаружении мутаций путем прямого секвенирования генов SPTLC1 и RAB7 . Правильная клиническая оценка и генетическое подтверждение диагноза важны для надлежащего генетического консультирования и прогноза. Дифференциальный диагноз включает другие наследственные сенсорные и вегетативные нейропатии (HSAN), особенно HSAN II, а также синдром диабетической стопы, алкогольную невропатию, невропатии, вызванные другими нейротоксинами / лекарственными средствами, иммуноопосредованную нейропатию, амилоидоз, заболевания спинного мозга, tabes dorsalis, лепру. невропатия или распадающиеся опухоли кожи, такие как амеланотическая меланома.Лечение HSN I следует рекомендациям по уходу за диабетической стопой (снятие давления на язву и искоренение инфекции с последующим использованием специальной защитной обуви) и начинается с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни.

Название болезни, синонимы и исторические термины (*)

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I)

Наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия I типа (HSAN I)

Синдром Шарко-Мари Тута типа 2B (HMSN 2B)

Наследственная сенсорная корешковая нейропатия *

Язвенная невропатия *

Синдром Тевенарда *

Семейный трофоневроз *

Малый перфорантный дюпид *

Семейная сирингомиелия *

9002 Тип I это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Эпидемиология

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний с низкой распространенностью. Подробных эпидемиологических данных в настоящее время нет. Частота заболевания по-прежнему отражается в отчетах нескольких пострадавших семей. Хотя впечатляющие клинические характеристики HSN I наблюдаются неврологами, терапевтами, ортопедами и дерматологами, это состояние все еще может быть недооценено. Это особенно верно для случаев без семейного анамнеза и тех пациентов с HSN I, которые не проявляют характерных клинических признаков.

Клиническое описание

Наследственные сенсорные невропатии (HSN), также известные как наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), относятся к большой группе наследственных невропатий. Как правило, HSN преимущественно влияют на периферические сенсорные и вегетативные нейроны, но при этом также наблюдается различное моторное вовлечение [1]. Классификация HSN, предложенная Dyck et al , была предложена до обнаружения ответственных генов и, таким образом, была основана на возрасте начала заболевания, способе наследования и преобладающем фенотипе.Он состоит из пяти основных подтипов (HSN, HSAN типы 1–5). HSN (HSAN) типа I (HSN I) характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте. Врожденные и ранние формы HSN подразделяются на подтипы HSN II — V и передаются по аутосомно-рецессивному признаку [1].

Этот обзор посвящен HSN типа I. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали генетическую гетерогенность между подтипами HSN I. Краткое содержание, представленное в следующем абзаце, описывает клинические и неврологические отклонения, при которых диагноз HSN I следует рассматривать у пациента или его семьи.

Основным и неизменным признаком HSN I является снижение чувствительности, которое в основном распространяется на дистальные части верхних и нижних конечностей (таблица). Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Вначале пациенты часто замечают потерю чувствительности в дистальных отделах и / или медленное заживление ран и / или хронических язв кожи. Последние изменения возникают из-за постоянного давления, то есть . длительные прогулки или когда пациенты носят неподходящую обувь.Незначительные раны или волдыри могут привести к глубоким изъязвлениям стопы. Другие пациенты сначала осознают, что они не могут различать теплые и холодные раздражители и нечувствительны к боли. При получении безболезненных ожогов и травм обращаются за медицинской помощью [1]. Неврологическое обследование выявляет дистальные сенсорные нарушения, которые могут влиять на все сенсорные качества или выборочно влиять на болевые ощущения и температуру с сохранением вибрации и ощущения положения суставов. Это диссоциированное сенсорное вовлечение обычно наблюдается у пациентов с мутациями SPTLC1 и возникает на ранних стадиях заболевания [2].Степень моторного вовлечения сильно варьируется, даже в пределах семьи, и варьируется от отсутствия до тяжелой дистальной мышечной слабости и истощения разгибателей стопы, что приводит к ступенчатой ​​походке. У пациентов с выраженным поражением двигательных нервов дополнительное присутствие заметных сенсорных аномалий и изъязвлений стопы являются единственными признаками, отделяющими HSN I от наследственной моторной и сенсорной нейропатии (HMSN, , т.е. . Синдром Шарко-Мари-Тута, CMT) [3,4]. Деформация стопы вызывает язвы и изменения кожи, такие как гиперкератоз в точках давления, что также часто проявляется при HSN I.К серьезным и частым осложнениям относятся спонтанные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации. Также часто наблюдаются вегетативные особенности, которые обычно заключаются в нарушениях потоотделения. По мере прогрессирования заболевания потеря чувствительности и двигательная слабость могут распространяться с дистальных частей нижних конечностей на более проксимальные, но также могут вовлекаться руки. В некоторых зарегистрированных семьях HSN I наблюдались гипакузис или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс.У некоторых пациентов наблюдаются положительные симптомы сильной стреляющей, жгучей и стреляющей боли в конечностях или даже в туловище [1]. Эти симптомы чаще описываются у пациентов с мутациями SPLTC1 [2]. Заболевание медленно прогрессирует, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни [1,2,5].

Таблица 1

Первичные диагностические критерии

Основные характеристики
Выраженная / преобладающая дистальная потеря чувствительности
Повторяющиеся изъязвления стопы / акромутации1
Дополнительные критерии
Вариабельное поражение дистального отдела моторики
Деформация стопы
Вегетативные нарушения
)
Аутосомно-доминантное наследование

Результаты электрофизиологических исследований и биопсии нервов

В HSN I существует широкая вариабельность электрофизиологических аномалий внутри и между семьями. Было показано в первую очередь повреждение аксональных нервов как двигательных, так и сенсорных нервов. Сенсорные потенциалы обычно отсутствуют в нижних конечностях, но часто регистрируются или даже нормальны в верхних конечностях, особенно у женщин [1,6]. Исследование Whitaker и соавт. в семье, позже было показано, что оно несет мутацию SPTLC1 , а исследование Dubourg et al также показывает замедление моторной проводимости, что, возможно, указывает на демиелинизирующий процесс [7,8].Нейрофизиологические исследования у пациентов с CMT2B с мутацией RAB7 показали смешанную моторную и сенсорную нейропатию с аксональным, а иногда и демиелинизирующим поражением нервов [2,9]. Результаты биопсии икроножного нерва были хорошо изучены у шести английских пациентов с мутацией SPTLC1 . В сильно пораженных нервах осталось лишь очень небольшое количество миелинизированных волокон, но электронная микроскопия показала разумное количество немиелинизированных аксонов, хотя наличие стопок уплощенных отростков шванновских клеток предполагало немиелинизированную потерю аксонов.Были также некоторые свидетельства первичной демиелинизации [6].

Этиология

HSN I является генетически гетерогенным заболеванием. В последние два десятилетия внедрение полногеномных исследований сцепления позволило провести генетическое тестирование нескольких семейств HSN и привело к выяснению молекулярно-генетического фона этих заболеваний. Подробные семейные исследования четко продемонстрировали клиническую и генетическую гетерогенность HSN I, и впоследствии были идентифицированы три генных локуса и два гена [10].В таблице приведены известные гены и генные локусы, а также фенотипические характеристики подтипов HSN I. Клиницист всегда должен знать, что диагноз HSN I зависит от пациентов с серьезной потерей чувствительности, достаточной для того, чтобы вызвать безболезненные травмы или изъязвления. Подробный семейный анамнез также часто может помочь в постановке правильного диагноза.

Таблица 2

Классификация наследственных сенсорных невропатий типа I (HSN I)

Подтип	Признак / дополнительные признаки	Локус	OMIM #
HSN IA	Преобладающая потеря боли и чувствительности к температуре, иногда начальный признак с длительным сохранением чувствительности к вибрации, жгучая и стреляющая боль, различное поражение дистальных отделов моторики, которое может быть тяжелая форма.	9q22.1 – q22.3	SPTLC1	162400
HSN IB	Преобладающая сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом, редко — изъязвления стопы; нормальная сила дистальных мышц.	3p24 – p22	неизвестно	608088
HSN IC (= CMT2B, HMSN IIB)	Выраженное поражение дистальных отделов моторики, часто как начальный признак заболевания, потеря чувствительности всех качеств, акро-увечья.	3q21	RAB7	600882
HSN ID	Выраженная потеря чувствительности и увечья рук и ног, акропатия; переменное моторное вовлечение.	неизвестно	неизвестно	—

Здесь предлагается подразделение на HSN IA, HSN IB, HSN IC и HSN ID, которое основано на различном генетическом фоне.

1. Наследственная сенсорная нейропатия IA типа (HSN IA), также известная как наследственная сенсорная и вегетативная невропатия (HSAN) типа I

Исторически сообщалось о нескольких семьях с ювенильным и взрослым HSN и предполагающим аутосомно-доминантное наследование.Большинство пациентов, описанных в этих ранних отчетах, демонстрировали типичные черты HSN с выраженными дистальными сенсорными нарушениями и акро-увечьями, а иногда и вовлечением дистальных мышц. Этим семьям был поставлен диагноз HSN I в классификации, предложенной Дайком [1]. В 1996 году Николсон и др. повторно исследовали членов семьи, о которых ранее сообщалось о типичных родственниках HSN I [11]. Образцы крови были взяты у пораженных и здоровых членов семьи для анализа генетической связи.Впоследствии ген болезни в этом семействе HSN I был сцеплен с хромосомой 9q21 – q22, и этот локус был подтвержден еще в двух австралийских семьях [12]. В 2001 году Докинз и др. показали, что специфические миссенс-мутации в длинной цепи серин-пальмитоилтрансферазы человеческого гена ( SPTLC1 ) приводят к HSN I. В этом исследовании 11 из 24 семей с HSN были проверены и несли патогенные мутации в ген SPTLC1 . Этот ген экспрессируется повсеместно и состоит из 15 экзонов [13].Наиболее распространенной мутацией была замена единственного основания c.399T> G в экзоне 5 кодирующей области SPTLC1 , приводящая к единственной аминокислотной замене цистеина на триптофан (C133W), и была обнаружена в восьми семействах HSN I в Австралии, Англии. и канадского происхождения. Еще две менее распространенные миссенс-мутации в экзонах 5 и 6 (c.398G> A и c.431T> A, , т.е. . C133Y и V144D) были идентифицированы в австрийской семье и в семье австралийско-английских потомков [13] .Независимо, выводы Докинза были подтверждены Bejaoui et al , которые сообщили о мутациях C133Y и C133W в двух других неродственных семьях с типичным HSN I [14]. Позднее у сестер-близнецов из Бельгии была идентифицирована новая миссенс-мутация c.1160G> C (G387A) в экзоне 13 [15]. Известные мутации SPTLC1 были также подтверждены в семьях HSN I из Чехии и Португалии [16,17]. Николсон и др. указали, что фенотип сенсомоторной нейропатии, вызванный c.399T> Точечная мутация G была такой же, как и описанная Кампеллом и Хоффманном, и, возможно, такая же, как и первоначально описанная Хиксом. Анализ гаплотипов в семьях, о которых сообщил Докинз, показал, что три австралийских семьи английского происхождения и три английские семьи имели один и тот же гаплотип на хромосоме 9, что указывает на общего основателя, как это было в шести из восьми семей в английском исследовании [6,18]. Впоследствии было высказано предположение, что SPTLC1 может быть причинным геном у большинства пациентов с HSN I.Однако это было поставлено под сомнение в большом исследовании Klein et al , в котором была идентифицирована только одна мутация SPTLC1 25 проверенных семейств HSN [19]. Все мутации, которые были идентифицированы как причина HSN I, обобщены в базе данных мутаций наследственных периферических невропатий [20].

Серин-пальмитоилтрансфераза (SPT) представляет собой пиридоксаль-5′-фосфат-зависимый фермент, который, как предполагается, является ключевым ферментом для регуляции уровней сфинголипидов в клетках. SPT у человека состоит из двух гетеро-субъединиц, SPTLC1 и SPTLC2 (или LCB1 и LCB2 у млекопитающих), которые обе связаны с эндоплазматическим ретикулумом (ER) [21].Регулирование синтеза сфинголипидов на стадии SPT предотвращает вредное накопление метаболических промежуточных сфинголипидов, включая сфингоидные основания и церамид, тогда как подавление других анаболических стадий в пути синтеза спинголипидов может вызывать накопление промежуточных продуктов. До сих пор неясно, почему мутации в белке, широко экспрессирующемся во всех тканях, вызывают патологию, которая сильно ограничена конкретными подмножествами клеток в ткани [22]. Мутации C133W и V144D SPTLC1 были первоначально предложены для увеличения функции серинпальмитоилтрансферазы с более высокими уровнями гликозилцерамида по сравнению с контролями, которые ведут себя как мутации усиления функции [13].Однако более поздние исследования показали, что обе мутации снижают нормальную активность серинпальмитоилтрансферазы в различных типах клеток млекопитающих, включая культивируемые лимфобласты от пациентов с HSN1, что указывает на то, что мутации SPTLC1 и являются доминирующими инактивирующими [23,24]. Причина расхождения двух исследований неизвестна [21]. Недавно Дедов и др. провели функциональные исследования с целью выявления механизмов, ведущих к фенотипу HSN I. Их тесты с использованием клеток от пациентов с HSN I с мутацией T399G- (Cys133Trp) в гене SPTLC1 показали снижение активности SPT в трансформированных лимфоцитах на 44%.Интересно, что это не влияло на различные связанные со спинголипидом функции, такие как биосинтез de novo , содержание сфинголипидов в клетках, пролиферацию или гибель клеток (апоптоз и некроз). Другие тесты показали аналогичные результаты без влияния на жизнеспособность клеток после удаления внеклеточных сфинголипидов, на проницаемость для тритона X-100 первичных лимфоцитов, на жизнеспособность или на показатели цельной крови. Таким образом, авторы пришли к выводу о достаточной активности немутантного аллеля для адекватного биосинтеза сфинголипидов и жизнеспособности клеток.Авторы предположили, что нейродегенерация в HSN1 обусловлена ​​довольно тонкими и долгосрочными эффектами, такими как аномальные белки, похожие на другие нейродегенерации.

SPTLC2 — второй ген белка SPT, расположен на хромосоме 14q24.3 – q31 и состоит из 12 экзонов [21]. Скрининг 12 индексных пациентов из семей с HSN, исключенных на мутации в гене SPTLC1 , не выявил каких-либо патогенных мутаций в гене SPTLC2 . Таким образом, авторы пришли к выводу, что мутации SPTLC2 и не являются частой причиной наследственной сенсорной нейропатии [25].

2. Наследственная сенсорная нейропатия типа IB (HSN IB) (также известная как наследственная сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом)

В 2002 году Spring et al сообщили о семье с аутосомно-доминантным наследственным HSN. Пациенты имели дистальную потерю чувствительности, обычно без язв стопы, но у взрослых начинался гастроэзофагеальный рефлюкс и кашель, а двигательные симптомы отсутствовали. Кашель может быть спровоцирован неприятным запахом и может привести к обмороку. Исследования нервной проводимости, биопсия икроножной кости и кожи выявили сенсорную аксональную невропатию.Аудиометрия показала нейросенсорную тугоухость у 4 из 10 пострадавших [26]. Локус болезни в этом семействе был сцеплен с интервалом 3,42 сМ на хромосоме 3p22 – p24 в 2003 году, а также был подтвержден во втором семействе со сходным фенотипом [27]. С тех пор больше не было описано семей с этой редкой формой HSN. Ген, ответственный за это заболевание, еще предстоит идентифицировать.

3. Наследственная сенсорная нейропатия типа IC (HSN IC), также известная как синдром Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B)

В 1995 году Квон и др. провели клиническое и генетическое исследование в большой американской семье. с аутосомно-доминантным HMSN 2 (CMT2) [3].В этой семье у пораженных лиц наблюдалась выраженная дистальная мышечная слабость и истощение, потеря чувствительности и изъязвления стопы, которые часто осложнялись ампутациями пальцев и / или стоп. Сканирование всего генома показало сцепление с хромосомой 3q13 – q22 [3]. Из-за значительного вовлечения моторных волокон заболевание этого семейства было генетически подразделено на наследственную моторную и сенсорную невропатию (HMSN) и получило название HMSN2B (CMT2B) [3,4]. Что касается выраженных язвенно-калечащих осложнений, эта классификация с самого начала подвергалась сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что болезнь лучше было бы назвать HSN типа 1 [28].Локус болезни на хромосоме 3q13 – q22 был подтвержден в небольшой шотландской семье и впоследствии в австрийской родословной, а критический интервал был значительно уточнен [9,29]. Наконец, в 2003 г. был идентифицирован ген, вызывающий CMT2B, и были обнаружены две миссенс-мутации в позднем эндосомном белке малой GTPase RAB7 [30]. Val162Met был обнаружен в экзоне 4 в ранее описанных американских и шотландских семьях, а также в небольшой австрийской семье. В большой австрийской семье, описанной в 2001 году, было обнаружено, что Leu129Phe в экзоне 3 связан с этим заболеванием.Позже эта мутация была подтверждена в других небольших австрийских семьях, предполагающих общего основателя, а также у пациентов из Бельгии и Чехии [17,30]. Третья миссенс-мутация в экзоне 4 гена RAB7 (Asn161Thr) была зарегистрирована в 2004 г. в английской семье [31]. Мутация расположена в высококонсервативной области, соседней с описанной мутацией Val162Met, и, таким образом, предполагает, что эта область может быть функционально важной горячей точкой для мутаций RAB7 [32].

RAB7 состоит из 5 экзонов и принадлежит семейству Rab Ras-связанных GTP-аз.Белки Rab необходимы для регуляции движения внутриклеточной мембраны. Они могут играть роль в связывании пузырьков и мембран-мишеней с цитоскелетом [32,33]. Ген RAB7 был локализован в поздних эндосомах и, как было показано, играет важную роль в позднем пути эндоцитоза. Хотя функция RAB7 уже подробно изучена, до сих пор остается неизвестным, как мутации в повсеместно экспрессируемом гене RAB7 вызывают невропатию CMT2B [30].

4. Наследственная сенсорная нейропатия типа 1D (HSN ID)

Дальнейшая генетическая гетерогенность была предложена в HSN I [19,34,35]. Klein et al. не смогли идентифицировать какие-либо мутации в гене RAB7 в большой серии семей HSN и у спорадических пациентов с HSN, из которых несколько затронутых лиц также имели выраженное истощение малоберцовых мышц. Кроме того, сцепление с известными локусами HSN I было исключено еще в нескольких семьях с аутосмально-доминантным наследованием. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования генетического сцепления в больших семьях для выявления новых генов, вызывающих HNS I [19].

Методы диагностики

У одного пациента клинический диагноз HSN I основан на наблюдении признаков и симптомов, описанных выше, и подтверждается семейным анамнезом, предполагающим аутосомно-доминантное наследование. Диагноз подтверждается дополнительными тестами, такими как исследования нервной проводимости, которые необходимы для подтверждения сенсорной и моторной невропатии, преимущественно поражающей нижние конечности. В единичных случаях необходимо исключить приобретенные невропатии (см. Дифференциальный диагноз) с помощью нескольких лабораторных тестов.Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей. С открытием нескольких отдельных локусов HSN и, в конечном итоге, расшифровкой основных дефектов генов, окончательный диагноз теперь является молекулярным и основан на обнаружении мутаций прямым секвенированием генов SPTLC1 и RAB7 . Большие семейства, в которых исключены мутации в SPTLC1 и RAB7 , могут использоваться для исследований сцепления в масштабе всего генома для обнаружения нового локуса HSN I или подтверждения сцепления с третьим известным локусом HSN I ( i.е . локус HSN IB). Такие большие семейства HSN будут наиболее полезны для идентификации дополнительных генов, которые участвуют в патогенезе HSN I.

Дифференциальный диагноз

HSN I следует отличать от других форм наследственной сенсорной невропатии (HSN типов II-V). Фенотип HSN II часто сходен с фенотипом HSN I. Основные отличия заключаются в аутосомно-рецессивном характере наследования HSN II, более раннем начале заболевания, диффузной потере чувствительности, которая иногда распространяется на все тело, и меньшей двигательной активности или ее отсутствии. симптомы в HSN II.Пациенты с HSN II также часто демонстрируют раннее начало тяжелых акро-увечий пальцев. HSN III — HSN V можно легко отличить от HSN I из-за начала врожденного заболевания. Кроме того, эти подтипы демонстрируют типичные особенности, такие как преобладающие вегетативные нарушения при HSN III или врожденная потеря боли и ангидроз при HSN IV.

В частности, у единичных пациентов с фенотипом HSN I важно исключить приобретенные причины язвенно-калечных невропатий. Основные дифференциальные диагнозы — синдром диабетической стопы и алкогольная нейропатия.Исключение других причин невропатий обычно можно сделать с помощью лабораторных и радиологических исследований и требует междисциплинарного обсуждения между неврологами, дерматологами и ортопедами. В таблице приведены другие заболевания, которые могут имитировать HSN I или связаны с подошвенными язвами стопы.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика наследственной сенсорной нейропатии 1 типа и язв стопы

10 лекарственные препараты

Наследственная сенсорная нейропатия 2 типа

Синдром диабетической стопы

Алкогольные нейропатии другие нейропатии

Иммуноопосредованная невропатия

Амилоидоз

Заболевания спинного мозга

Tabes dorsalis

Nepra Tumaris 9011 9011 9011 9011

Генетическое консультирование

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку, часто сообщается предыдущий семейный анамнез.Таким образом, существует 50% -ный менделевский риск для последующих поколений, независимо от пола больного человека и ребенка. Генетическое консультирование — важный инструмент для предотвращения новых случаев, если этого хотят члены семьи из группы риска. Прогностическое тестирование носителей мутации требует точного генетического консультирования, но, безусловно, полезно для молодых людей, чтобы избежать серьезных осложнений заболевания.

Пренатальная диагностика

Молекулярно-генетический диагноз может рассматриваться в семьях, в которых известна мутация, вызывающая заболевание.Однако прерывание беременности при HSN1 не рекомендуется. Если пациентом является мужчина, искусственное оплодотворение донорской спермой — еще один вариант, который можно обсудить с парой во время генетического консультирования.

Управление

На сегодняшний день нет доступных методов генной терапии для любого варианта аутосомно-доминантного HSN. Тем не менее, точный диагноз важен и требуется пациентами и членами семьи из группы риска. Язвенно-калечные осложнения являются наиболее серьезным, заметным и ведущим диагностическим признаком HSN I.Безболезненные нейропатические язвы стопы, наблюдаемые при нескольких подтипах аутосомно-доминантных HSN, часто имитируют язвы стопы, вызванные диабетической невропатией, и, таким образом, напоминают «синдром псевдодиабетической стопы » . Таким образом, лечение язв и инфекций стопы может осуществляться в соответствии с рекомендациями по уходу за диабетической стопой, которые начинаются с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Это, конечно же, включает ортопедический уход и использование хорошо сидящей обуви без точек давления.На сегодняшний день лечение осложнений со стопами вышло на эффективный уровень, позволяющий лечить их в амбулаторных условиях. Раннее лечение осложнений со стопами часто позволяет избежать госпитализации, особенно таких осложнений, как ампутация. Принципы лечения — снятие давления на язву, ликвидация инфекции и после этого специальная защитная обувь.

Прогноз

Если пациенты с HSN I получат соответствующее консультирование и лечение, прогноз хороший. Раннее лечение инфекций стопы позволяет избежать серьезных осложнений.Кроме того, осложнения поддаются лечению, что обеспечивает приемлемое качество жизни. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни.

Нерешенные вопросы

До сих пор неясно, как мутации в генах SPTLC1 и RAB7 приводят к фенотипу HSN I. Для многих семей и отдельных случаев HSN генетический фон все еще остается неизвестным из-за генетической гетерогенности генов. аутосомно-доминантный HSN. До сих пор нет причинного лечения HSN.Фармакологическое лечение или генная терапия необходимы, но требуют лучшего понимания молекулярных и функциональных механизмов, лежащих в основе различных генетических подтипов HSN I.

Ссылки

• Dyck PJ. Атрофия и дегенерация нейронов, поражающая преимущественно периферические сенсорные и вегетативные нейроны. В: Dyck PJTP, Griffin JW, Low PA, JF P, редактор. Периферическая невропатия. 3. У. Сондерс, Филадельфия; 1993. С. 1065–1093. [Google Scholar]
• Auer-Grumbach M, De Jonghe P, Verhoeven K, Timmerman V, Wagner K, Hartung HP, Nicholson GA.Аутосомно-доминантные наследственные невропатии с выраженной потерей чувствительности и увечьями: обзор. Arch Neurol. 2003. 60: 329–334. DOI: 10.1001 / archneur.60.3.329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Квон Дж. М., Эллиотт Дж. Л., Йи В. К., Иванович Дж., Скаварда Нью-Джерси, Мулсинтонг П. Дж., Гудфеллоу П. Дж. Отнесение второго локуса Шарко-Мари-Тута типа II к хромосоме 3q. Am J Hum Genet. 1995; 57: 853–858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Эллиотт Дж. Л., Квон Дж. М., Гудфеллоу П. Дж., Йи В. К..Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IIБ: клинико-электродиагностическая характеристика. Неврология. 1997. 48: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]
• Houlden H, Blake J, Reilly MM. Наследственные сенсорные невропатии. Curr Opin Neurol. 2004. 17: 569–577. DOI: 10.1097 / 00019052-200410000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King R, Blake J, Groves M, Love S, Woodward C, Hammans S, Nicoll J, Lennox G, O’Donovan DG, Gabriel C, Thomas PK, Рейли ММ. Клиническая, патологическая и генетическая характеристика наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии 1 типа (HSAN I) мозга.2006; 129: 411–425. DOI: 10,1093 / мозг / awh712. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Dubourg O, Barhoumi C, Azzedine H, Birouk N, Brice A., Bouche P, LeGuern E. Фенотипическое и генетическое исследование семьи с наследственной сенсорной невропатией и выраженной слабостью. Мышечный нерв. 2000; 23: 1508–1514. DOI: 10.1002 / 1097-4598 (200010) 23:10 <1508 :: AID-MUS6> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Whitaker JN, Falchuck ZM, Engel WK, Blaese RM, Strober W. Наследственная сенсорная невропатия.Связь с повышенным синтезом иммуноглобулина A. Arch Neurol. 1974. 30: 359–371. [PubMed] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Де Йонге П., Вагнер К., Верхувен К., Хартунг Г. П., Тиммерман В. Корреляции фенотип-генотип в семье CMT2B с уточненным локусом 3q13 – q22. Неврология. 2000; 55: 1552–1557. [PubMed] [Google Scholar]
• Верховен К., Тиммерман В., Мауко Б., Пибер Т. Р., Де Йонге П., Ауэр-Грумбах М. Последние достижения в области наследственных сенсорных и вегетативных невропатий. Curr Opin Neurol.2006; 19: 474–80. DOI: 10.1097 / 01.wco.0000245370.82317.f6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Уоллес, округ Колумбия. Медицинская монография Archdall 8, Sydney: Australasian Med. Паб. Компания с ограниченной ответственностью; 1970. Наследственная сенсорная корешковая невропатия. [Google Scholar]
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Кеннерсон М. Л., Гордон М. Дж., Черрисон А. К., Нэш Дж., Бананис Т. Ген наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN-I) отображается на хромосоме 9q22.1– q22.3. Нат Жене. 1996; 13: 101–104. DOI: 10.1038 / NG0596-101.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Халм Д. Д., Брамбхатт С. Б., Ауэр-Грумбах М., Николсон Г. А.. Мутации в SPTLC1, кодирующем серинпальмитоилтрансферазу, длинноцепочечную субъединицу-1, вызывают наследственную сенсорную нейропатию I типа. Nat Genet. 2001. 27: 309–312. DOI: 10,1038 / 85879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, Haan G, Ashby P, Wu L, de Jong P, Brown RH., Jr. SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа. Нат Жене. 2001; 27: 261–262.DOI: 10,1038 / 85817. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Верхувен К., Коэн К., Де Вриндт Э., Якобс А., Ван Гервен В., Смаутс I, По-Серраделл А., Мартин Дж. Дж., Тиммерман В., Де Йонге П. Мутация SPTLC1 в сестры-близнецы с наследственной сенсорной нейропатией I. Неврология. 2004. 62: 1001–1002. [PubMed] [Google Scholar]
• Геральдес Р., де Карвалью М., Сантос-Бенто М., Николсон Г. Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа в португальской семье — электродиагностические исследования и исследования вегетативной нервной системы.J Neurol Sci. 2004. 227: 35–38. DOI: 10.1016 / j.jns.2004.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Симан П., Мазанек Р., Бём Дж., Ридзон П., Баранкова Л., Виндпассинджер С., Ауэр-Грумбах М. Унаследованные язвенные невропатии CMT2B и HSN1 в чешских семьях. Аннотация, ПНС-Встреча. 2005. с. 235.
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Ауэр-Грумбах М., Брамбхатт С. Б., Халм Д. Д.. Наследственная сенсорная нейропатия I типа: анализ гаплотипов показывает, что ее основатели жили в южной Англии и Европе.Am J Hum Genet. 2001; 69: 655–659. DOI: 10,1086 / 323252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Кляйн С.Дж., Ву Й., Крукеберг К.Э., Хеббринг С.Дж., Андерсон С.А., Каннингем Дж.М., Дайк П.Дж., Кляйн Д.М., Тибодо С.Н., Дик П.Дж. Анализ мутаций SPTLC1 и RAB7 при доминантно наследственных и идиопатических сенсорных невропатиях. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1022–1024. DOI: 10.1136 / jnnp.2004.050062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• http: //www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/
• Ханада К. Серин-пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов. Biochim Biophys Acta. 2003; 1632: 16–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Дедов В.Н., Дедова И.В., Меррил А.Х., мл., Николсон Г.А. Активность частично ингибированной серинпальмитоилтрансферазы достаточна для нормального метаболизма сфинголипидов и жизнеспособности клеток пациента HSN1. Biochim Biophys Acta. 2004; 1688: 168–175. [PubMed] [Google Scholar]
• Беджауи К., Учида Й, Ясуда С., Хо М., Нисидзима М., Браун Р. Х., мл., Холлеран В. М., Ханада К.Мутации наследственной сенсорной нейропатии типа 1 оказывают доминирующее негативное влияние на серинпальмитоилтрансферазу, критически важную для синтеза сфинголипидов. J Clin Invest. 2002; 110: 1301–1308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гейбл К., Хан Дж., Монаган Э, Бачикова Д., Натараджан М., Уильямс Р., Данн TM. Мутации в генах дрожжевых LCB1 и LCB2, в том числе соответствующие мутации типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу. J Biol Chem.2002; 277: 10194–10200. DOI: 10.1074 / jbc.M107873200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Брамбхатт С., Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Хартунг Х. П., Верховен К., Тиммерман В., Де Йонге П., Кеннерсон М., ЛеГерн Е., Николсон Г. А.. Исключение субъединицы 2 длинноцепочечных оснований серинпальмитоилтрансферазы (SPTLC2) как частой причины наследственной сенсорной нейропатии. Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 656–658. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (02) 00015-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Spring PJ, Ing AJ, Nicholson GA, Cremer P, Spies JM, Pollard JD, Bassett M, Tuck R, Kerlin P, Bowler S, Cameron J.Аутосомно-доминантная наследственная сенсорная нейропатия с гастроэзофагеальным рефлюксом и кашлем: клинические особенности семьи. Журнал Neurol Sci (прил.) 2002; 199: 64. [PubMed] [Google Scholar]
• Кок С., Кеннерсон М.Л., Spring PJ, Ing AJ, Pollard JD, Nicholson GA. Локус наследственной сенсорной нейропатии с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом на хромосоме 3q22 – p24. Am J Hum Genet. 2003. 73: 632–637. DOI: 10,1086 / 377591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Де Йонге П., Тиммерман В., Фитц Патрик Д., Сполдерс П., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен К.Калечащие нейропатические язвы в семье с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 2B, связанной с хромосомой 3q13 – q22. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. 62: 570–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Vance JM, Speer MC, Stajich JM, West S, Wolpert C, Gaskell P, Lennon F, Tim RM, Rozear M, Othmane KB, et al. Ошибочная классификация и связь наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии I типа как болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 1996. 59: 258–262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, FitzPatrick D, Schmedding E, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen В, Вагнер К., Хартунг Х.П., Тиммерман В.Мутации в малом GTP-азе позднего эндосомального белка RAB7 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 2003. 72: 722–727. DOI: 10,1086 / 367847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King RH, Muddle JR, Warner TT, Reilly MM, Orrell RW, Ginsberg L. Новая мутация RAB7, связанная с язвенной невропатией. Энн Нейрол. 2004. 56: 586–590. DOI: 10.1002 / ana.20281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Эчард А., Джолливе Ф., Мартинес О., Лакапере Дж. Дж., Русселе А., Януэ-Лерози И., Гоуд Б.Взаимодействие кинезиноподобного белка, ассоциированного с Гольджи, с Rab6. Наука. 1998. 279: 580–585. DOI: 10.1126 / science.279.5350.580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Nielsen E, Severin F, Backer JM, Hyman AA, Zerial M. Rab5 регулирует подвижность ранних эндосом на микротрубочках. Nat Cell Biol. 1999; 1: 376–382. DOI: 10,1038 / 14075. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Тиммерман В., Де Йонге П., Хартунг ХП. Язвенно-калечная нейропатия в австрийском родстве без связи с наследственной моторной и сенсорной невропатией IIB и локусами наследственной сенсорной нейропатии I.Неврология. 2000; 54: 45–52. [PubMed] [Google Scholar]
• Bellone E, Rodolico C, Toscano A, Di Maria E, Cassandrini D, Pizzuti A, Pigullo S, Mazzeo A, Macaione V, Girlanda P, Vita G, Ajmar F, Mandich P. A семья с аутосомно-доминантной калечной нейропатией, не связанной ни с локусами болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B), ни с локусами наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN I). Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 286–291. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (01) 00282-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Наследственная сенсорная нейропатия I типа

Orphanet J Rare Dis.2008; 3: 7.

^{1, 2}

Михаэла Ауэр-Грумбах

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 6 ноября 2007 г .; Принята в печать 18 марта 2008 г.

Авторские права © 2008 Auer-Grumbach; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) — это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.Точная распространенность неизвестна, но оценивается как очень низкая. Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Основным клиническим признаком HSN I является снижение чувствительности, распространяющееся в основном на дистальные части верхних и нижних конечностей. Характерны переменная дистальная мышечная слабость и истощение, а также хронические язвы кожи. Неизменно наблюдаются вегетативные особенности (обычно нарушения потоотделения). К серьезным и частым осложнениям относятся самопроизвольные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации.Некоторые пациенты страдают сильными болевыми приступами. В редких случаях наблюдались гипакус или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс. HSN I — это генетически гетерогенное состояние с тремя локусами и мутациями в двух генах ( SPTLC1 и RAB7 ), идентифицированных на данный момент. Диагноз основывается на клиническом наблюдении и подтверждается семейным анамнезом. Исследования нервной проводимости подтверждают сенсорную и моторную невропатию, поражающую преимущественно нижние конечности. Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей.Окончательный диагноз основан на обнаружении мутаций путем прямого секвенирования генов SPTLC1 и RAB7 . Правильная клиническая оценка и генетическое подтверждение диагноза важны для надлежащего генетического консультирования и прогноза. Дифференциальный диагноз включает другие наследственные сенсорные и вегетативные нейропатии (HSAN), особенно HSAN II, а также синдром диабетической стопы, алкогольную невропатию, невропатии, вызванные другими нейротоксинами / лекарственными средствами, иммуноопосредованную нейропатию, амилоидоз, заболевания спинного мозга, tabes dorsalis, лепру. невропатия или распадающиеся опухоли кожи, такие как амеланотическая меланома.Лечение HSN I следует рекомендациям по уходу за диабетической стопой (снятие давления на язву и искоренение инфекции с последующим использованием специальной защитной обуви) и начинается с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни.

Название болезни, синонимы и исторические термины (*)

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I)

Наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия I типа (HSAN I)

Синдром Шарко-Мари Тута типа 2B (HMSN 2B)

Наследственная сенсорная корешковая нейропатия *

Язвенная невропатия *

Синдром Тевенарда *

Семейный трофоневроз *

Малый перфорантный дюпид *

Семейная сирингомиелия *

9002 Тип I это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Эпидемиология

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний с низкой распространенностью. Подробных эпидемиологических данных в настоящее время нет. Частота заболевания по-прежнему отражается в отчетах нескольких пострадавших семей. Хотя впечатляющие клинические характеристики HSN I наблюдаются неврологами, терапевтами, ортопедами и дерматологами, это состояние все еще может быть недооценено. Это особенно верно для случаев без семейного анамнеза и тех пациентов с HSN I, которые не проявляют характерных клинических признаков.

Клиническое описание

Наследственные сенсорные невропатии (HSN), также известные как наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), относятся к большой группе наследственных невропатий. Как правило, HSN преимущественно влияют на периферические сенсорные и вегетативные нейроны, но при этом также наблюдается различное моторное вовлечение [1]. Классификация HSN, предложенная Dyck et al , была предложена до обнаружения ответственных генов и, таким образом, была основана на возрасте начала заболевания, способе наследования и преобладающем фенотипе.Он состоит из пяти основных подтипов (HSN, HSAN типы 1–5). HSN (HSAN) типа I (HSN I) характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте. Врожденные и ранние формы HSN подразделяются на подтипы HSN II — V и передаются по аутосомно-рецессивному признаку [1].

Этот обзор посвящен HSN типа I. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали генетическую гетерогенность между подтипами HSN I. Краткое содержание, представленное в следующем абзаце, описывает клинические и неврологические отклонения, при которых диагноз HSN I следует рассматривать у пациента или его семьи.

Основным и неизменным признаком HSN I является снижение чувствительности, которое в основном распространяется на дистальные части верхних и нижних конечностей (таблица). Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Вначале пациенты часто замечают потерю чувствительности в дистальных отделах и / или медленное заживление ран и / или хронических язв кожи. Последние изменения возникают из-за постоянного давления, то есть . длительные прогулки или когда пациенты носят неподходящую обувь.Незначительные раны или волдыри могут привести к глубоким изъязвлениям стопы. Другие пациенты сначала осознают, что они не могут различать теплые и холодные раздражители и нечувствительны к боли. При получении безболезненных ожогов и травм обращаются за медицинской помощью [1]. Неврологическое обследование выявляет дистальные сенсорные нарушения, которые могут влиять на все сенсорные качества или выборочно влиять на болевые ощущения и температуру с сохранением вибрации и ощущения положения суставов. Это диссоциированное сенсорное вовлечение обычно наблюдается у пациентов с мутациями SPTLC1 и возникает на ранних стадиях заболевания [2].Степень моторного вовлечения сильно варьируется, даже в пределах семьи, и варьируется от отсутствия до тяжелой дистальной мышечной слабости и истощения разгибателей стопы, что приводит к ступенчатой ​​походке. У пациентов с выраженным поражением двигательных нервов дополнительное присутствие заметных сенсорных аномалий и изъязвлений стопы являются единственными признаками, отделяющими HSN I от наследственной моторной и сенсорной нейропатии (HMSN, , т.е. . Синдром Шарко-Мари-Тута, CMT) [3,4]. Деформация стопы вызывает язвы и изменения кожи, такие как гиперкератоз в точках давления, что также часто проявляется при HSN I.К серьезным и частым осложнениям относятся спонтанные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации. Также часто наблюдаются вегетативные особенности, которые обычно заключаются в нарушениях потоотделения. По мере прогрессирования заболевания потеря чувствительности и двигательная слабость могут распространяться с дистальных частей нижних конечностей на более проксимальные, но также могут вовлекаться руки. В некоторых зарегистрированных семьях HSN I наблюдались гипакузис или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс.У некоторых пациентов наблюдаются положительные симптомы сильной стреляющей, жгучей и стреляющей боли в конечностях или даже в туловище [1]. Эти симптомы чаще описываются у пациентов с мутациями SPLTC1 [2]. Заболевание медленно прогрессирует, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни [1,2,5].

Таблица 1

Первичные диагностические критерии

Основные характеристики
Выраженная / преобладающая дистальная потеря чувствительности
Повторяющиеся изъязвления стопы / акромутации1
Дополнительные критерии
Вариабельное поражение дистального отдела моторики
Деформация стопы
Вегетативные нарушения
)
Аутосомно-доминантное наследование

Результаты электрофизиологических исследований и биопсии нервов

В HSN I существует широкая вариабельность электрофизиологических аномалий внутри и между семьями. Было показано в первую очередь повреждение аксональных нервов как двигательных, так и сенсорных нервов. Сенсорные потенциалы обычно отсутствуют в нижних конечностях, но часто регистрируются или даже нормальны в верхних конечностях, особенно у женщин [1,6]. Исследование Whitaker и соавт. в семье, позже было показано, что оно несет мутацию SPTLC1 , а исследование Dubourg et al также показывает замедление моторной проводимости, что, возможно, указывает на демиелинизирующий процесс [7,8].Нейрофизиологические исследования у пациентов с CMT2B с мутацией RAB7 показали смешанную моторную и сенсорную нейропатию с аксональным, а иногда и демиелинизирующим поражением нервов [2,9]. Результаты биопсии икроножного нерва были хорошо изучены у шести английских пациентов с мутацией SPTLC1 . В сильно пораженных нервах осталось лишь очень небольшое количество миелинизированных волокон, но электронная микроскопия показала разумное количество немиелинизированных аксонов, хотя наличие стопок уплощенных отростков шванновских клеток предполагало немиелинизированную потерю аксонов.Были также некоторые свидетельства первичной демиелинизации [6].

Этиология

HSN I является генетически гетерогенным заболеванием. В последние два десятилетия внедрение полногеномных исследований сцепления позволило провести генетическое тестирование нескольких семейств HSN и привело к выяснению молекулярно-генетического фона этих заболеваний. Подробные семейные исследования четко продемонстрировали клиническую и генетическую гетерогенность HSN I, и впоследствии были идентифицированы три генных локуса и два гена [10].В таблице приведены известные гены и генные локусы, а также фенотипические характеристики подтипов HSN I. Клиницист всегда должен знать, что диагноз HSN I зависит от пациентов с серьезной потерей чувствительности, достаточной для того, чтобы вызвать безболезненные травмы или изъязвления. Подробный семейный анамнез также часто может помочь в постановке правильного диагноза.

Таблица 2

Классификация наследственных сенсорных невропатий типа I (HSN I)

Подтип	Признак / дополнительные признаки	Локус	OMIM #
HSN IA	Преобладающая потеря боли и чувствительности к температуре, иногда начальный признак с длительным сохранением чувствительности к вибрации, жгучая и стреляющая боль, различное поражение дистальных отделов моторики, которое может быть тяжелая форма.	9q22.1 – q22.3	SPTLC1	162400
HSN IB	Преобладающая сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом, редко — изъязвления стопы; нормальная сила дистальных мышц.	3p24 – p22	неизвестно	608088
HSN IC (= CMT2B, HMSN IIB)	Выраженное поражение дистальных отделов моторики, часто как начальный признак заболевания, потеря чувствительности всех качеств, акро-увечья.	3q21	RAB7	600882
HSN ID	Выраженная потеря чувствительности и увечья рук и ног, акропатия; переменное моторное вовлечение.	неизвестно	неизвестно	—

Здесь предлагается подразделение на HSN IA, HSN IB, HSN IC и HSN ID, которое основано на различном генетическом фоне.

1. Наследственная сенсорная нейропатия IA типа (HSN IA), также известная как наследственная сенсорная и вегетативная невропатия (HSAN) типа I

Исторически сообщалось о нескольких семьях с ювенильным и взрослым HSN и предполагающим аутосомно-доминантное наследование.Большинство пациентов, описанных в этих ранних отчетах, демонстрировали типичные черты HSN с выраженными дистальными сенсорными нарушениями и акро-увечьями, а иногда и вовлечением дистальных мышц. Этим семьям был поставлен диагноз HSN I в классификации, предложенной Дайком [1]. В 1996 году Николсон и др. повторно исследовали членов семьи, о которых ранее сообщалось о типичных родственниках HSN I [11]. Образцы крови были взяты у пораженных и здоровых членов семьи для анализа генетической связи.Впоследствии ген болезни в этом семействе HSN I был сцеплен с хромосомой 9q21 – q22, и этот локус был подтвержден еще в двух австралийских семьях [12]. В 2001 году Докинз и др. показали, что специфические миссенс-мутации в длинной цепи серин-пальмитоилтрансферазы человеческого гена ( SPTLC1 ) приводят к HSN I. В этом исследовании 11 из 24 семей с HSN были проверены и несли патогенные мутации в ген SPTLC1 . Этот ген экспрессируется повсеместно и состоит из 15 экзонов [13].Наиболее распространенной мутацией была замена единственного основания c.399T> G в экзоне 5 кодирующей области SPTLC1 , приводящая к единственной аминокислотной замене цистеина на триптофан (C133W), и была обнаружена в восьми семействах HSN I в Австралии, Англии. и канадского происхождения. Еще две менее распространенные миссенс-мутации в экзонах 5 и 6 (c.398G> A и c.431T> A, , т.е. . C133Y и V144D) были идентифицированы в австрийской семье и в семье австралийско-английских потомков [13] .Независимо, выводы Докинза были подтверждены Bejaoui et al , которые сообщили о мутациях C133Y и C133W в двух других неродственных семьях с типичным HSN I [14]. Позднее у сестер-близнецов из Бельгии была идентифицирована новая миссенс-мутация c.1160G> C (G387A) в экзоне 13 [15]. Известные мутации SPTLC1 были также подтверждены в семьях HSN I из Чехии и Португалии [16,17]. Николсон и др. указали, что фенотип сенсомоторной нейропатии, вызванный c.399T> Точечная мутация G была такой же, как и описанная Кампеллом и Хоффманном, и, возможно, такая же, как и первоначально описанная Хиксом. Анализ гаплотипов в семьях, о которых сообщил Докинз, показал, что три австралийских семьи английского происхождения и три английские семьи имели один и тот же гаплотип на хромосоме 9, что указывает на общего основателя, как это было в шести из восьми семей в английском исследовании [6,18]. Впоследствии было высказано предположение, что SPTLC1 может быть причинным геном у большинства пациентов с HSN I.Однако это было поставлено под сомнение в большом исследовании Klein et al , в котором была идентифицирована только одна мутация SPTLC1 25 проверенных семейств HSN [19]. Все мутации, которые были идентифицированы как причина HSN I, обобщены в базе данных мутаций наследственных периферических невропатий [20].

Серин-пальмитоилтрансфераза (SPT) представляет собой пиридоксаль-5′-фосфат-зависимый фермент, который, как предполагается, является ключевым ферментом для регуляции уровней сфинголипидов в клетках. SPT у человека состоит из двух гетеро-субъединиц, SPTLC1 и SPTLC2 (или LCB1 и LCB2 у млекопитающих), которые обе связаны с эндоплазматическим ретикулумом (ER) [21].Регулирование синтеза сфинголипидов на стадии SPT предотвращает вредное накопление метаболических промежуточных сфинголипидов, включая сфингоидные основания и церамид, тогда как подавление других анаболических стадий в пути синтеза спинголипидов может вызывать накопление промежуточных продуктов. До сих пор неясно, почему мутации в белке, широко экспрессирующемся во всех тканях, вызывают патологию, которая сильно ограничена конкретными подмножествами клеток в ткани [22]. Мутации C133W и V144D SPTLC1 были первоначально предложены для увеличения функции серинпальмитоилтрансферазы с более высокими уровнями гликозилцерамида по сравнению с контролями, которые ведут себя как мутации усиления функции [13].Однако более поздние исследования показали, что обе мутации снижают нормальную активность серинпальмитоилтрансферазы в различных типах клеток млекопитающих, включая культивируемые лимфобласты от пациентов с HSN1, что указывает на то, что мутации SPTLC1 и являются доминирующими инактивирующими [23,24]. Причина расхождения двух исследований неизвестна [21]. Недавно Дедов и др. провели функциональные исследования с целью выявления механизмов, ведущих к фенотипу HSN I. Их тесты с использованием клеток от пациентов с HSN I с мутацией T399G- (Cys133Trp) в гене SPTLC1 показали снижение активности SPT в трансформированных лимфоцитах на 44%.Интересно, что это не влияло на различные связанные со спинголипидом функции, такие как биосинтез de novo , содержание сфинголипидов в клетках, пролиферацию или гибель клеток (апоптоз и некроз). Другие тесты показали аналогичные результаты без влияния на жизнеспособность клеток после удаления внеклеточных сфинголипидов, на проницаемость для тритона X-100 первичных лимфоцитов, на жизнеспособность или на показатели цельной крови. Таким образом, авторы пришли к выводу о достаточной активности немутантного аллеля для адекватного биосинтеза сфинголипидов и жизнеспособности клеток.Авторы предположили, что нейродегенерация в HSN1 обусловлена ​​довольно тонкими и долгосрочными эффектами, такими как аномальные белки, похожие на другие нейродегенерации.

SPTLC2 — второй ген белка SPT, расположен на хромосоме 14q24.3 – q31 и состоит из 12 экзонов [21]. Скрининг 12 индексных пациентов из семей с HSN, исключенных на мутации в гене SPTLC1 , не выявил каких-либо патогенных мутаций в гене SPTLC2 . Таким образом, авторы пришли к выводу, что мутации SPTLC2 и не являются частой причиной наследственной сенсорной нейропатии [25].

2. Наследственная сенсорная нейропатия типа IB (HSN IB) (также известная как наследственная сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом)

В 2002 году Spring et al сообщили о семье с аутосомно-доминантным наследственным HSN. Пациенты имели дистальную потерю чувствительности, обычно без язв стопы, но у взрослых начинался гастроэзофагеальный рефлюкс и кашель, а двигательные симптомы отсутствовали. Кашель может быть спровоцирован неприятным запахом и может привести к обмороку. Исследования нервной проводимости, биопсия икроножной кости и кожи выявили сенсорную аксональную невропатию.Аудиометрия показала нейросенсорную тугоухость у 4 из 10 пострадавших [26]. Локус болезни в этом семействе был сцеплен с интервалом 3,42 сМ на хромосоме 3p22 – p24 в 2003 году, а также был подтвержден во втором семействе со сходным фенотипом [27]. С тех пор больше не было описано семей с этой редкой формой HSN. Ген, ответственный за это заболевание, еще предстоит идентифицировать.

3. Наследственная сенсорная нейропатия типа IC (HSN IC), также известная как синдром Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B)

В 1995 году Квон и др. провели клиническое и генетическое исследование в большой американской семье. с аутосомно-доминантным HMSN 2 (CMT2) [3].В этой семье у пораженных лиц наблюдалась выраженная дистальная мышечная слабость и истощение, потеря чувствительности и изъязвления стопы, которые часто осложнялись ампутациями пальцев и / или стоп. Сканирование всего генома показало сцепление с хромосомой 3q13 – q22 [3]. Из-за значительного вовлечения моторных волокон заболевание этого семейства было генетически подразделено на наследственную моторную и сенсорную невропатию (HMSN) и получило название HMSN2B (CMT2B) [3,4]. Что касается выраженных язвенно-калечащих осложнений, эта классификация с самого начала подвергалась сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что болезнь лучше было бы назвать HSN типа 1 [28].Локус болезни на хромосоме 3q13 – q22 был подтвержден в небольшой шотландской семье и впоследствии в австрийской родословной, а критический интервал был значительно уточнен [9,29]. Наконец, в 2003 г. был идентифицирован ген, вызывающий CMT2B, и были обнаружены две миссенс-мутации в позднем эндосомном белке малой GTPase RAB7 [30]. Val162Met был обнаружен в экзоне 4 в ранее описанных американских и шотландских семьях, а также в небольшой австрийской семье. В большой австрийской семье, описанной в 2001 году, было обнаружено, что Leu129Phe в экзоне 3 связан с этим заболеванием.Позже эта мутация была подтверждена в других небольших австрийских семьях, предполагающих общего основателя, а также у пациентов из Бельгии и Чехии [17,30]. Третья миссенс-мутация в экзоне 4 гена RAB7 (Asn161Thr) была зарегистрирована в 2004 г. в английской семье [31]. Мутация расположена в высококонсервативной области, соседней с описанной мутацией Val162Met, и, таким образом, предполагает, что эта область может быть функционально важной горячей точкой для мутаций RAB7 [32].

RAB7 состоит из 5 экзонов и принадлежит семейству Rab Ras-связанных GTP-аз.Белки Rab необходимы для регуляции движения внутриклеточной мембраны. Они могут играть роль в связывании пузырьков и мембран-мишеней с цитоскелетом [32,33]. Ген RAB7 был локализован в поздних эндосомах и, как было показано, играет важную роль в позднем пути эндоцитоза. Хотя функция RAB7 уже подробно изучена, до сих пор остается неизвестным, как мутации в повсеместно экспрессируемом гене RAB7 вызывают невропатию CMT2B [30].

4. Наследственная сенсорная нейропатия типа 1D (HSN ID)

Дальнейшая генетическая гетерогенность была предложена в HSN I [19,34,35]. Klein et al. не смогли идентифицировать какие-либо мутации в гене RAB7 в большой серии семей HSN и у спорадических пациентов с HSN, из которых несколько затронутых лиц также имели выраженное истощение малоберцовых мышц. Кроме того, сцепление с известными локусами HSN I было исключено еще в нескольких семьях с аутосмально-доминантным наследованием. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования генетического сцепления в больших семьях для выявления новых генов, вызывающих HNS I [19].

Методы диагностики

У одного пациента клинический диагноз HSN I основан на наблюдении признаков и симптомов, описанных выше, и подтверждается семейным анамнезом, предполагающим аутосомно-доминантное наследование. Диагноз подтверждается дополнительными тестами, такими как исследования нервной проводимости, которые необходимы для подтверждения сенсорной и моторной невропатии, преимущественно поражающей нижние конечности. В единичных случаях необходимо исключить приобретенные невропатии (см. Дифференциальный диагноз) с помощью нескольких лабораторных тестов.Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей. С открытием нескольких отдельных локусов HSN и, в конечном итоге, расшифровкой основных дефектов генов, окончательный диагноз теперь является молекулярным и основан на обнаружении мутаций прямым секвенированием генов SPTLC1 и RAB7 . Большие семейства, в которых исключены мутации в SPTLC1 и RAB7 , могут использоваться для исследований сцепления в масштабе всего генома для обнаружения нового локуса HSN I или подтверждения сцепления с третьим известным локусом HSN I ( i.е . локус HSN IB). Такие большие семейства HSN будут наиболее полезны для идентификации дополнительных генов, которые участвуют в патогенезе HSN I.

Дифференциальный диагноз

HSN I следует отличать от других форм наследственной сенсорной невропатии (HSN типов II-V). Фенотип HSN II часто сходен с фенотипом HSN I. Основные отличия заключаются в аутосомно-рецессивном характере наследования HSN II, более раннем начале заболевания, диффузной потере чувствительности, которая иногда распространяется на все тело, и меньшей двигательной активности или ее отсутствии. симптомы в HSN II.Пациенты с HSN II также часто демонстрируют раннее начало тяжелых акро-увечий пальцев. HSN III — HSN V можно легко отличить от HSN I из-за начала врожденного заболевания. Кроме того, эти подтипы демонстрируют типичные особенности, такие как преобладающие вегетативные нарушения при HSN III или врожденная потеря боли и ангидроз при HSN IV.

В частности, у единичных пациентов с фенотипом HSN I важно исключить приобретенные причины язвенно-калечных невропатий. Основные дифференциальные диагнозы — синдром диабетической стопы и алкогольная нейропатия.Исключение других причин невропатий обычно можно сделать с помощью лабораторных и радиологических исследований и требует междисциплинарного обсуждения между неврологами, дерматологами и ортопедами. В таблице приведены другие заболевания, которые могут имитировать HSN I или связаны с подошвенными язвами стопы.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика наследственной сенсорной нейропатии 1 типа и язв стопы

10 лекарственные препараты

Наследственная сенсорная нейропатия 2 типа

Синдром диабетической стопы

Алкогольные нейропатии другие нейропатии

Иммуноопосредованная невропатия

Амилоидоз

Заболевания спинного мозга

Tabes dorsalis

Nepra Tumaris 9011 9011 9011 9011

Генетическое консультирование

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку, часто сообщается предыдущий семейный анамнез.Таким образом, существует 50% -ный менделевский риск для последующих поколений, независимо от пола больного человека и ребенка. Генетическое консультирование — важный инструмент для предотвращения новых случаев, если этого хотят члены семьи из группы риска. Прогностическое тестирование носителей мутации требует точного генетического консультирования, но, безусловно, полезно для молодых людей, чтобы избежать серьезных осложнений заболевания.

Пренатальная диагностика

Молекулярно-генетический диагноз может рассматриваться в семьях, в которых известна мутация, вызывающая заболевание.Однако прерывание беременности при HSN1 не рекомендуется. Если пациентом является мужчина, искусственное оплодотворение донорской спермой — еще один вариант, который можно обсудить с парой во время генетического консультирования.

Управление

На сегодняшний день нет доступных методов генной терапии для любого варианта аутосомно-доминантного HSN. Тем не менее, точный диагноз важен и требуется пациентами и членами семьи из группы риска. Язвенно-калечные осложнения являются наиболее серьезным, заметным и ведущим диагностическим признаком HSN I.Безболезненные нейропатические язвы стопы, наблюдаемые при нескольких подтипах аутосомно-доминантных HSN, часто имитируют язвы стопы, вызванные диабетической невропатией, и, таким образом, напоминают «синдром псевдодиабетической стопы » . Таким образом, лечение язв и инфекций стопы может осуществляться в соответствии с рекомендациями по уходу за диабетической стопой, которые начинаются с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Это, конечно же, включает ортопедический уход и использование хорошо сидящей обуви без точек давления.На сегодняшний день лечение осложнений со стопами вышло на эффективный уровень, позволяющий лечить их в амбулаторных условиях. Раннее лечение осложнений со стопами часто позволяет избежать госпитализации, особенно таких осложнений, как ампутация. Принципы лечения — снятие давления на язву, ликвидация инфекции и после этого специальная защитная обувь.

Прогноз

Если пациенты с HSN I получат соответствующее консультирование и лечение, прогноз хороший. Раннее лечение инфекций стопы позволяет избежать серьезных осложнений.Кроме того, осложнения поддаются лечению, что обеспечивает приемлемое качество жизни. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни.

Нерешенные вопросы

До сих пор неясно, как мутации в генах SPTLC1 и RAB7 приводят к фенотипу HSN I. Для многих семей и отдельных случаев HSN генетический фон все еще остается неизвестным из-за генетической гетерогенности генов. аутосомно-доминантный HSN. До сих пор нет причинного лечения HSN.Фармакологическое лечение или генная терапия необходимы, но требуют лучшего понимания молекулярных и функциональных механизмов, лежащих в основе различных генетических подтипов HSN I.

Ссылки

• Dyck PJ. Атрофия и дегенерация нейронов, поражающая преимущественно периферические сенсорные и вегетативные нейроны. В: Dyck PJTP, Griffin JW, Low PA, JF P, редактор. Периферическая невропатия. 3. У. Сондерс, Филадельфия; 1993. С. 1065–1093. [Google Scholar]
• Auer-Grumbach M, De Jonghe P, Verhoeven K, Timmerman V, Wagner K, Hartung HP, Nicholson GA.Аутосомно-доминантные наследственные невропатии с выраженной потерей чувствительности и увечьями: обзор. Arch Neurol. 2003. 60: 329–334. DOI: 10.1001 / archneur.60.3.329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Квон Дж. М., Эллиотт Дж. Л., Йи В. К., Иванович Дж., Скаварда Нью-Джерси, Мулсинтонг П. Дж., Гудфеллоу П. Дж. Отнесение второго локуса Шарко-Мари-Тута типа II к хромосоме 3q. Am J Hum Genet. 1995; 57: 853–858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Эллиотт Дж. Л., Квон Дж. М., Гудфеллоу П. Дж., Йи В. К..Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IIБ: клинико-электродиагностическая характеристика. Неврология. 1997. 48: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]
• Houlden H, Blake J, Reilly MM. Наследственные сенсорные невропатии. Curr Opin Neurol. 2004. 17: 569–577. DOI: 10.1097 / 00019052-200410000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King R, Blake J, Groves M, Love S, Woodward C, Hammans S, Nicoll J, Lennox G, O’Donovan DG, Gabriel C, Thomas PK, Рейли ММ. Клиническая, патологическая и генетическая характеристика наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии 1 типа (HSAN I) мозга.2006; 129: 411–425. DOI: 10,1093 / мозг / awh712. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Dubourg O, Barhoumi C, Azzedine H, Birouk N, Brice A., Bouche P, LeGuern E. Фенотипическое и генетическое исследование семьи с наследственной сенсорной невропатией и выраженной слабостью. Мышечный нерв. 2000; 23: 1508–1514. DOI: 10.1002 / 1097-4598 (200010) 23:10 <1508 :: AID-MUS6> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Whitaker JN, Falchuck ZM, Engel WK, Blaese RM, Strober W. Наследственная сенсорная невропатия.Связь с повышенным синтезом иммуноглобулина A. Arch Neurol. 1974. 30: 359–371. [PubMed] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Де Йонге П., Вагнер К., Верхувен К., Хартунг Г. П., Тиммерман В. Корреляции фенотип-генотип в семье CMT2B с уточненным локусом 3q13 – q22. Неврология. 2000; 55: 1552–1557. [PubMed] [Google Scholar]
• Верховен К., Тиммерман В., Мауко Б., Пибер Т. Р., Де Йонге П., Ауэр-Грумбах М. Последние достижения в области наследственных сенсорных и вегетативных невропатий. Curr Opin Neurol.2006; 19: 474–80. DOI: 10.1097 / 01.wco.0000245370.82317.f6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Уоллес, округ Колумбия. Медицинская монография Archdall 8, Sydney: Australasian Med. Паб. Компания с ограниченной ответственностью; 1970. Наследственная сенсорная корешковая невропатия. [Google Scholar]
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Кеннерсон М. Л., Гордон М. Дж., Черрисон А. К., Нэш Дж., Бананис Т. Ген наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN-I) отображается на хромосоме 9q22.1– q22.3. Нат Жене. 1996; 13: 101–104. DOI: 10.1038 / NG0596-101.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Халм Д. Д., Брамбхатт С. Б., Ауэр-Грумбах М., Николсон Г. А.. Мутации в SPTLC1, кодирующем серинпальмитоилтрансферазу, длинноцепочечную субъединицу-1, вызывают наследственную сенсорную нейропатию I типа. Nat Genet. 2001. 27: 309–312. DOI: 10,1038 / 85879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, Haan G, Ashby P, Wu L, de Jong P, Brown RH., Jr. SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа. Нат Жене. 2001; 27: 261–262.DOI: 10,1038 / 85817. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Верхувен К., Коэн К., Де Вриндт Э., Якобс А., Ван Гервен В., Смаутс I, По-Серраделл А., Мартин Дж. Дж., Тиммерман В., Де Йонге П. Мутация SPTLC1 в сестры-близнецы с наследственной сенсорной нейропатией I. Неврология. 2004. 62: 1001–1002. [PubMed] [Google Scholar]
• Геральдес Р., де Карвалью М., Сантос-Бенто М., Николсон Г. Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа в португальской семье — электродиагностические исследования и исследования вегетативной нервной системы.J Neurol Sci. 2004. 227: 35–38. DOI: 10.1016 / j.jns.2004.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Симан П., Мазанек Р., Бём Дж., Ридзон П., Баранкова Л., Виндпассинджер С., Ауэр-Грумбах М. Унаследованные язвенные невропатии CMT2B и HSN1 в чешских семьях. Аннотация, ПНС-Встреча. 2005. с. 235.
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Ауэр-Грумбах М., Брамбхатт С. Б., Халм Д. Д.. Наследственная сенсорная нейропатия I типа: анализ гаплотипов показывает, что ее основатели жили в южной Англии и Европе.Am J Hum Genet. 2001; 69: 655–659. DOI: 10,1086 / 323252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Кляйн С.Дж., Ву Й., Крукеберг К.Э., Хеббринг С.Дж., Андерсон С.А., Каннингем Дж.М., Дайк П.Дж., Кляйн Д.М., Тибодо С.Н., Дик П.Дж. Анализ мутаций SPTLC1 и RAB7 при доминантно наследственных и идиопатических сенсорных невропатиях. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1022–1024. DOI: 10.1136 / jnnp.2004.050062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• http: //www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/
• Ханада К. Серин-пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов. Biochim Biophys Acta. 2003; 1632: 16–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Дедов В.Н., Дедова И.В., Меррил А.Х., мл., Николсон Г.А. Активность частично ингибированной серинпальмитоилтрансферазы достаточна для нормального метаболизма сфинголипидов и жизнеспособности клеток пациента HSN1. Biochim Biophys Acta. 2004; 1688: 168–175. [PubMed] [Google Scholar]
• Беджауи К., Учида Й, Ясуда С., Хо М., Нисидзима М., Браун Р. Х., мл., Холлеран В. М., Ханада К.Мутации наследственной сенсорной нейропатии типа 1 оказывают доминирующее негативное влияние на серинпальмитоилтрансферазу, критически важную для синтеза сфинголипидов. J Clin Invest. 2002; 110: 1301–1308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гейбл К., Хан Дж., Монаган Э, Бачикова Д., Натараджан М., Уильямс Р., Данн TM. Мутации в генах дрожжевых LCB1 и LCB2, в том числе соответствующие мутации типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу. J Biol Chem.2002; 277: 10194–10200. DOI: 10.1074 / jbc.M107873200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Брамбхатт С., Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Хартунг Х. П., Верховен К., Тиммерман В., Де Йонге П., Кеннерсон М., ЛеГерн Е., Николсон Г. А.. Исключение субъединицы 2 длинноцепочечных оснований серинпальмитоилтрансферазы (SPTLC2) как частой причины наследственной сенсорной нейропатии. Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 656–658. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (02) 00015-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Spring PJ, Ing AJ, Nicholson GA, Cremer P, Spies JM, Pollard JD, Bassett M, Tuck R, Kerlin P, Bowler S, Cameron J.Аутосомно-доминантная наследственная сенсорная нейропатия с гастроэзофагеальным рефлюксом и кашлем: клинические особенности семьи. Журнал Neurol Sci (прил.) 2002; 199: 64. [PubMed] [Google Scholar]
• Кок С., Кеннерсон М.Л., Spring PJ, Ing AJ, Pollard JD, Nicholson GA. Локус наследственной сенсорной нейропатии с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом на хромосоме 3q22 – p24. Am J Hum Genet. 2003. 73: 632–637. DOI: 10,1086 / 377591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Де Йонге П., Тиммерман В., Фитц Патрик Д., Сполдерс П., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен К.Калечащие нейропатические язвы в семье с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 2B, связанной с хромосомой 3q13 – q22. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. 62: 570–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Vance JM, Speer MC, Stajich JM, West S, Wolpert C, Gaskell P, Lennon F, Tim RM, Rozear M, Othmane KB, et al. Ошибочная классификация и связь наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии I типа как болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 1996. 59: 258–262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, FitzPatrick D, Schmedding E, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen В, Вагнер К., Хартунг Х.П., Тиммерман В.Мутации в малом GTP-азе позднего эндосомального белка RAB7 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 2003. 72: 722–727. DOI: 10,1086 / 367847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King RH, Muddle JR, Warner TT, Reilly MM, Orrell RW, Ginsberg L. Новая мутация RAB7, связанная с язвенной невропатией. Энн Нейрол. 2004. 56: 586–590. DOI: 10.1002 / ana.20281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Эчард А., Джолливе Ф., Мартинес О., Лакапере Дж. Дж., Русселе А., Януэ-Лерози И., Гоуд Б.Взаимодействие кинезиноподобного белка, ассоциированного с Гольджи, с Rab6. Наука. 1998. 279: 580–585. DOI: 10.1126 / science.279.5350.580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Nielsen E, Severin F, Backer JM, Hyman AA, Zerial M. Rab5 регулирует подвижность ранних эндосом на микротрубочках. Nat Cell Biol. 1999; 1: 376–382. DOI: 10,1038 / 14075. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Тиммерман В., Де Йонге П., Хартунг ХП. Язвенно-калечная нейропатия в австрийском родстве без связи с наследственной моторной и сенсорной невропатией IIB и локусами наследственной сенсорной нейропатии I.Неврология. 2000; 54: 45–52. [PubMed] [Google Scholar]
• Bellone E, Rodolico C, Toscano A, Di Maria E, Cassandrini D, Pizzuti A, Pigullo S, Mazzeo A, Macaione V, Girlanda P, Vita G, Ajmar F, Mandich P. A семья с аутосомно-доминантной калечной нейропатией, не связанной ни с локусами болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B), ни с локусами наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN I). Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 286–291. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (01) 00282-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Наследственная сенсорная нейропатия I типа

Orphanet J Rare Dis.2008; 3: 7.

^{1, 2}

Михаэла Ауэр-Грумбах

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

¹ Институт генетики человека, Грац, Австрия

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Австрия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 6 ноября 2007 г .; Принята в печать 18 марта 2008 г.

Авторские права © 2008 Auer-Grumbach; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) — это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.Точная распространенность неизвестна, но оценивается как очень низкая. Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Основным клиническим признаком HSN I является снижение чувствительности, распространяющееся в основном на дистальные части верхних и нижних конечностей. Характерны переменная дистальная мышечная слабость и истощение, а также хронические язвы кожи. Неизменно наблюдаются вегетативные особенности (обычно нарушения потоотделения). К серьезным и частым осложнениям относятся самопроизвольные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации.Некоторые пациенты страдают сильными болевыми приступами. В редких случаях наблюдались гипакус или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс. HSN I — это генетически гетерогенное состояние с тремя локусами и мутациями в двух генах ( SPTLC1 и RAB7 ), идентифицированных на данный момент. Диагноз основывается на клиническом наблюдении и подтверждается семейным анамнезом. Исследования нервной проводимости подтверждают сенсорную и моторную невропатию, поражающую преимущественно нижние конечности. Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей.Окончательный диагноз основан на обнаружении мутаций путем прямого секвенирования генов SPTLC1 и RAB7 . Правильная клиническая оценка и генетическое подтверждение диагноза важны для надлежащего генетического консультирования и прогноза. Дифференциальный диагноз включает другие наследственные сенсорные и вегетативные нейропатии (HSAN), особенно HSAN II, а также синдром диабетической стопы, алкогольную невропатию, невропатии, вызванные другими нейротоксинами / лекарственными средствами, иммуноопосредованную нейропатию, амилоидоз, заболевания спинного мозга, tabes dorsalis, лепру. невропатия или распадающиеся опухоли кожи, такие как амеланотическая меланома.Лечение HSN I следует рекомендациям по уходу за диабетической стопой (снятие давления на язву и искоренение инфекции с последующим использованием специальной защитной обуви) и начинается с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни.

Название болезни, синонимы и исторические термины (*)

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I)

Наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия I типа (HSAN I)

Синдром Шарко-Мари Тута типа 2B (HMSN 2B)

Наследственная сенсорная корешковая нейропатия *

Язвенная невропатия *

Синдром Тевенарда *

Семейный трофоневроз *

Малый перфорантный дюпид *

Семейная сирингомиелия *

9002 Тип I это медленно прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся выраженной преимущественно дистальной потерей чувствительности, вегетативными нарушениями, аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Эпидемиология

Наследственная сенсорная нейропатия I типа (HSN I) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний с низкой распространенностью. Подробных эпидемиологических данных в настоящее время нет. Частота заболевания по-прежнему отражается в отчетах нескольких пострадавших семей. Хотя впечатляющие клинические характеристики HSN I наблюдаются неврологами, терапевтами, ортопедами и дерматологами, это состояние все еще может быть недооценено. Это особенно верно для случаев без семейного анамнеза и тех пациентов с HSN I, которые не проявляют характерных клинических признаков.

Клиническое описание

Наследственные сенсорные невропатии (HSN), также известные как наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), относятся к большой группе наследственных невропатий. Как правило, HSN преимущественно влияют на периферические сенсорные и вегетативные нейроны, но при этом также наблюдается различное моторное вовлечение [1]. Классификация HSN, предложенная Dyck et al , была предложена до обнаружения ответственных генов и, таким образом, была основана на возрасте начала заболевания, способе наследования и преобладающем фенотипе.Он состоит из пяти основных подтипов (HSN, HSAN типы 1–5). HSN (HSAN) типа I (HSN I) характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте. Врожденные и ранние формы HSN подразделяются на подтипы HSN II — V и передаются по аутосомно-рецессивному признаку [1].

Этот обзор посвящен HSN типа I. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали генетическую гетерогенность между подтипами HSN I. Краткое содержание, представленное в следующем абзаце, описывает клинические и неврологические отклонения, при которых диагноз HSN I следует рассматривать у пациента или его семьи.

Основным и неизменным признаком HSN I является снижение чувствительности, которое в основном распространяется на дистальные части верхних и нижних конечностей (таблица). Начало заболевания колеблется между 2 и 5 десятилетиями жизни. Вначале пациенты часто замечают потерю чувствительности в дистальных отделах и / или медленное заживление ран и / или хронических язв кожи. Последние изменения возникают из-за постоянного давления, то есть . длительные прогулки или когда пациенты носят неподходящую обувь.Незначительные раны или волдыри могут привести к глубоким изъязвлениям стопы. Другие пациенты сначала осознают, что они не могут различать теплые и холодные раздражители и нечувствительны к боли. При получении безболезненных ожогов и травм обращаются за медицинской помощью [1]. Неврологическое обследование выявляет дистальные сенсорные нарушения, которые могут влиять на все сенсорные качества или выборочно влиять на болевые ощущения и температуру с сохранением вибрации и ощущения положения суставов. Это диссоциированное сенсорное вовлечение обычно наблюдается у пациентов с мутациями SPTLC1 и возникает на ранних стадиях заболевания [2].Степень моторного вовлечения сильно варьируется, даже в пределах семьи, и варьируется от отсутствия до тяжелой дистальной мышечной слабости и истощения разгибателей стопы, что приводит к ступенчатой ​​походке. У пациентов с выраженным поражением двигательных нервов дополнительное присутствие заметных сенсорных аномалий и изъязвлений стопы являются единственными признаками, отделяющими HSN I от наследственной моторной и сенсорной нейропатии (HMSN, , т.е. . Синдром Шарко-Мари-Тута, CMT) [3,4]. Деформация стопы вызывает язвы и изменения кожи, такие как гиперкератоз в точках давления, что также часто проявляется при HSN I.К серьезным и частым осложнениям относятся спонтанные переломы, остеомиелит и некроз, а также нейропатическая артропатия, которая может даже потребовать ампутации. Также часто наблюдаются вегетативные особенности, которые обычно заключаются в нарушениях потоотделения. По мере прогрессирования заболевания потеря чувствительности и двигательная слабость могут распространяться с дистальных частей нижних конечностей на более проксимальные, но также могут вовлекаться руки. В некоторых зарегистрированных семьях HSN I наблюдались гипакузис или глухота, кашель и гастроэзофагеальный рефлюкс.У некоторых пациентов наблюдаются положительные симптомы сильной стреляющей, жгучей и стреляющей боли в конечностях или даже в туловище [1]. Эти симптомы чаще описываются у пациентов с мутациями SPLTC1 [2]. Заболевание медленно прогрессирует, но часто приводит к тяжелой инвалидности после длительного периода болезни [1,2,5].

Таблица 1

Первичные диагностические критерии

Основные характеристики
Выраженная / преобладающая дистальная потеря чувствительности
Повторяющиеся изъязвления стопы / акромутации1
Дополнительные критерии
Вариабельное поражение дистального отдела моторики
Деформация стопы
Вегетативные нарушения
)
Аутосомно-доминантное наследование

Результаты электрофизиологических исследований и биопсии нервов

В HSN I существует широкая вариабельность электрофизиологических аномалий внутри и между семьями. Было показано в первую очередь повреждение аксональных нервов как двигательных, так и сенсорных нервов. Сенсорные потенциалы обычно отсутствуют в нижних конечностях, но часто регистрируются или даже нормальны в верхних конечностях, особенно у женщин [1,6]. Исследование Whitaker и соавт. в семье, позже было показано, что оно несет мутацию SPTLC1 , а исследование Dubourg et al также показывает замедление моторной проводимости, что, возможно, указывает на демиелинизирующий процесс [7,8].Нейрофизиологические исследования у пациентов с CMT2B с мутацией RAB7 показали смешанную моторную и сенсорную нейропатию с аксональным, а иногда и демиелинизирующим поражением нервов [2,9]. Результаты биопсии икроножного нерва были хорошо изучены у шести английских пациентов с мутацией SPTLC1 . В сильно пораженных нервах осталось лишь очень небольшое количество миелинизированных волокон, но электронная микроскопия показала разумное количество немиелинизированных аксонов, хотя наличие стопок уплощенных отростков шванновских клеток предполагало немиелинизированную потерю аксонов.Были также некоторые свидетельства первичной демиелинизации [6].

Этиология

HSN I является генетически гетерогенным заболеванием. В последние два десятилетия внедрение полногеномных исследований сцепления позволило провести генетическое тестирование нескольких семейств HSN и привело к выяснению молекулярно-генетического фона этих заболеваний. Подробные семейные исследования четко продемонстрировали клиническую и генетическую гетерогенность HSN I, и впоследствии были идентифицированы три генных локуса и два гена [10].В таблице приведены известные гены и генные локусы, а также фенотипические характеристики подтипов HSN I. Клиницист всегда должен знать, что диагноз HSN I зависит от пациентов с серьезной потерей чувствительности, достаточной для того, чтобы вызвать безболезненные травмы или изъязвления. Подробный семейный анамнез также часто может помочь в постановке правильного диагноза.

Таблица 2

Классификация наследственных сенсорных невропатий типа I (HSN I)

Подтип	Признак / дополнительные признаки	Локус	OMIM #
HSN IA	Преобладающая потеря боли и чувствительности к температуре, иногда начальный признак с длительным сохранением чувствительности к вибрации, жгучая и стреляющая боль, различное поражение дистальных отделов моторики, которое может быть тяжелая форма.	9q22.1 – q22.3	SPTLC1	162400
HSN IB	Преобладающая сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом, редко — изъязвления стопы; нормальная сила дистальных мышц.	3p24 – p22	неизвестно	608088
HSN IC (= CMT2B, HMSN IIB)	Выраженное поражение дистальных отделов моторики, часто как начальный признак заболевания, потеря чувствительности всех качеств, акро-увечья.	3q21	RAB7	600882
HSN ID	Выраженная потеря чувствительности и увечья рук и ног, акропатия; переменное моторное вовлечение.	неизвестно	неизвестно	—

Здесь предлагается подразделение на HSN IA, HSN IB, HSN IC и HSN ID, которое основано на различном генетическом фоне.

1. Наследственная сенсорная нейропатия IA типа (HSN IA), также известная как наследственная сенсорная и вегетативная невропатия (HSAN) типа I

Исторически сообщалось о нескольких семьях с ювенильным и взрослым HSN и предполагающим аутосомно-доминантное наследование.Большинство пациентов, описанных в этих ранних отчетах, демонстрировали типичные черты HSN с выраженными дистальными сенсорными нарушениями и акро-увечьями, а иногда и вовлечением дистальных мышц. Этим семьям был поставлен диагноз HSN I в классификации, предложенной Дайком [1]. В 1996 году Николсон и др. повторно исследовали членов семьи, о которых ранее сообщалось о типичных родственниках HSN I [11]. Образцы крови были взяты у пораженных и здоровых членов семьи для анализа генетической связи.Впоследствии ген болезни в этом семействе HSN I был сцеплен с хромосомой 9q21 – q22, и этот локус был подтвержден еще в двух австралийских семьях [12]. В 2001 году Докинз и др. показали, что специфические миссенс-мутации в длинной цепи серин-пальмитоилтрансферазы человеческого гена ( SPTLC1 ) приводят к HSN I. В этом исследовании 11 из 24 семей с HSN были проверены и несли патогенные мутации в ген SPTLC1 . Этот ген экспрессируется повсеместно и состоит из 15 экзонов [13].Наиболее распространенной мутацией была замена единственного основания c.399T> G в экзоне 5 кодирующей области SPTLC1 , приводящая к единственной аминокислотной замене цистеина на триптофан (C133W), и была обнаружена в восьми семействах HSN I в Австралии, Англии. и канадского происхождения. Еще две менее распространенные миссенс-мутации в экзонах 5 и 6 (c.398G> A и c.431T> A, , т.е. . C133Y и V144D) были идентифицированы в австрийской семье и в семье австралийско-английских потомков [13] .Независимо, выводы Докинза были подтверждены Bejaoui et al , которые сообщили о мутациях C133Y и C133W в двух других неродственных семьях с типичным HSN I [14]. Позднее у сестер-близнецов из Бельгии была идентифицирована новая миссенс-мутация c.1160G> C (G387A) в экзоне 13 [15]. Известные мутации SPTLC1 были также подтверждены в семьях HSN I из Чехии и Португалии [16,17]. Николсон и др. указали, что фенотип сенсомоторной нейропатии, вызванный c.399T> Точечная мутация G была такой же, как и описанная Кампеллом и Хоффманном, и, возможно, такая же, как и первоначально описанная Хиксом. Анализ гаплотипов в семьях, о которых сообщил Докинз, показал, что три австралийских семьи английского происхождения и три английские семьи имели один и тот же гаплотип на хромосоме 9, что указывает на общего основателя, как это было в шести из восьми семей в английском исследовании [6,18]. Впоследствии было высказано предположение, что SPTLC1 может быть причинным геном у большинства пациентов с HSN I.Однако это было поставлено под сомнение в большом исследовании Klein et al , в котором была идентифицирована только одна мутация SPTLC1 25 проверенных семейств HSN [19]. Все мутации, которые были идентифицированы как причина HSN I, обобщены в базе данных мутаций наследственных периферических невропатий [20].

Серин-пальмитоилтрансфераза (SPT) представляет собой пиридоксаль-5′-фосфат-зависимый фермент, который, как предполагается, является ключевым ферментом для регуляции уровней сфинголипидов в клетках. SPT у человека состоит из двух гетеро-субъединиц, SPTLC1 и SPTLC2 (или LCB1 и LCB2 у млекопитающих), которые обе связаны с эндоплазматическим ретикулумом (ER) [21].Регулирование синтеза сфинголипидов на стадии SPT предотвращает вредное накопление метаболических промежуточных сфинголипидов, включая сфингоидные основания и церамид, тогда как подавление других анаболических стадий в пути синтеза спинголипидов может вызывать накопление промежуточных продуктов. До сих пор неясно, почему мутации в белке, широко экспрессирующемся во всех тканях, вызывают патологию, которая сильно ограничена конкретными подмножествами клеток в ткани [22]. Мутации C133W и V144D SPTLC1 были первоначально предложены для увеличения функции серинпальмитоилтрансферазы с более высокими уровнями гликозилцерамида по сравнению с контролями, которые ведут себя как мутации усиления функции [13].Однако более поздние исследования показали, что обе мутации снижают нормальную активность серинпальмитоилтрансферазы в различных типах клеток млекопитающих, включая культивируемые лимфобласты от пациентов с HSN1, что указывает на то, что мутации SPTLC1 и являются доминирующими инактивирующими [23,24]. Причина расхождения двух исследований неизвестна [21]. Недавно Дедов и др. провели функциональные исследования с целью выявления механизмов, ведущих к фенотипу HSN I. Их тесты с использованием клеток от пациентов с HSN I с мутацией T399G- (Cys133Trp) в гене SPTLC1 показали снижение активности SPT в трансформированных лимфоцитах на 44%.Интересно, что это не влияло на различные связанные со спинголипидом функции, такие как биосинтез de novo , содержание сфинголипидов в клетках, пролиферацию или гибель клеток (апоптоз и некроз). Другие тесты показали аналогичные результаты без влияния на жизнеспособность клеток после удаления внеклеточных сфинголипидов, на проницаемость для тритона X-100 первичных лимфоцитов, на жизнеспособность или на показатели цельной крови. Таким образом, авторы пришли к выводу о достаточной активности немутантного аллеля для адекватного биосинтеза сфинголипидов и жизнеспособности клеток.Авторы предположили, что нейродегенерация в HSN1 обусловлена ​​довольно тонкими и долгосрочными эффектами, такими как аномальные белки, похожие на другие нейродегенерации.

SPTLC2 — второй ген белка SPT, расположен на хромосоме 14q24.3 – q31 и состоит из 12 экзонов [21]. Скрининг 12 индексных пациентов из семей с HSN, исключенных на мутации в гене SPTLC1 , не выявил каких-либо патогенных мутаций в гене SPTLC2 . Таким образом, авторы пришли к выводу, что мутации SPTLC2 и не являются частой причиной наследственной сенсорной нейропатии [25].

2. Наследственная сенсорная нейропатия типа IB (HSN IB) (также известная как наследственная сенсорная нейропатия с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом)

В 2002 году Spring et al сообщили о семье с аутосомно-доминантным наследственным HSN. Пациенты имели дистальную потерю чувствительности, обычно без язв стопы, но у взрослых начинался гастроэзофагеальный рефлюкс и кашель, а двигательные симптомы отсутствовали. Кашель может быть спровоцирован неприятным запахом и может привести к обмороку. Исследования нервной проводимости, биопсия икроножной кости и кожи выявили сенсорную аксональную невропатию.Аудиометрия показала нейросенсорную тугоухость у 4 из 10 пострадавших [26]. Локус болезни в этом семействе был сцеплен с интервалом 3,42 сМ на хромосоме 3p22 – p24 в 2003 году, а также был подтвержден во втором семействе со сходным фенотипом [27]. С тех пор больше не было описано семей с этой редкой формой HSN. Ген, ответственный за это заболевание, еще предстоит идентифицировать.

3. Наследственная сенсорная нейропатия типа IC (HSN IC), также известная как синдром Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B)

В 1995 году Квон и др. провели клиническое и генетическое исследование в большой американской семье. с аутосомно-доминантным HMSN 2 (CMT2) [3].В этой семье у пораженных лиц наблюдалась выраженная дистальная мышечная слабость и истощение, потеря чувствительности и изъязвления стопы, которые часто осложнялись ампутациями пальцев и / или стоп. Сканирование всего генома показало сцепление с хромосомой 3q13 – q22 [3]. Из-за значительного вовлечения моторных волокон заболевание этого семейства было генетически подразделено на наследственную моторную и сенсорную невропатию (HMSN) и получило название HMSN2B (CMT2B) [3,4]. Что касается выраженных язвенно-калечащих осложнений, эта классификация с самого начала подвергалась сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что болезнь лучше было бы назвать HSN типа 1 [28].Локус болезни на хромосоме 3q13 – q22 был подтвержден в небольшой шотландской семье и впоследствии в австрийской родословной, а критический интервал был значительно уточнен [9,29]. Наконец, в 2003 г. был идентифицирован ген, вызывающий CMT2B, и были обнаружены две миссенс-мутации в позднем эндосомном белке малой GTPase RAB7 [30]. Val162Met был обнаружен в экзоне 4 в ранее описанных американских и шотландских семьях, а также в небольшой австрийской семье. В большой австрийской семье, описанной в 2001 году, было обнаружено, что Leu129Phe в экзоне 3 связан с этим заболеванием.Позже эта мутация была подтверждена в других небольших австрийских семьях, предполагающих общего основателя, а также у пациентов из Бельгии и Чехии [17,30]. Третья миссенс-мутация в экзоне 4 гена RAB7 (Asn161Thr) была зарегистрирована в 2004 г. в английской семье [31]. Мутация расположена в высококонсервативной области, соседней с описанной мутацией Val162Met, и, таким образом, предполагает, что эта область может быть функционально важной горячей точкой для мутаций RAB7 [32].

RAB7 состоит из 5 экзонов и принадлежит семейству Rab Ras-связанных GTP-аз.Белки Rab необходимы для регуляции движения внутриклеточной мембраны. Они могут играть роль в связывании пузырьков и мембран-мишеней с цитоскелетом [32,33]. Ген RAB7 был локализован в поздних эндосомах и, как было показано, играет важную роль в позднем пути эндоцитоза. Хотя функция RAB7 уже подробно изучена, до сих пор остается неизвестным, как мутации в повсеместно экспрессируемом гене RAB7 вызывают невропатию CMT2B [30].

4. Наследственная сенсорная нейропатия типа 1D (HSN ID)

Дальнейшая генетическая гетерогенность была предложена в HSN I [19,34,35]. Klein et al. не смогли идентифицировать какие-либо мутации в гене RAB7 в большой серии семей HSN и у спорадических пациентов с HSN, из которых несколько затронутых лиц также имели выраженное истощение малоберцовых мышц. Кроме того, сцепление с известными локусами HSN I было исключено еще в нескольких семьях с аутосмально-доминантным наследованием. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования генетического сцепления в больших семьях для выявления новых генов, вызывающих HNS I [19].

Методы диагностики

У одного пациента клинический диагноз HSN I основан на наблюдении признаков и симптомов, описанных выше, и подтверждается семейным анамнезом, предполагающим аутосомно-доминантное наследование. Диагноз подтверждается дополнительными тестами, такими как исследования нервной проводимости, которые необходимы для подтверждения сенсорной и моторной невропатии, преимущественно поражающей нижние конечности. В единичных случаях необходимо исключить приобретенные невропатии (см. Дифференциальный диагноз) с помощью нескольких лабораторных тестов.Радиологические исследования, включая магнитно-резонансную томографию, полезны при подозрении на инфекцию или некроз костей. С открытием нескольких отдельных локусов HSN и, в конечном итоге, расшифровкой основных дефектов генов, окончательный диагноз теперь является молекулярным и основан на обнаружении мутаций прямым секвенированием генов SPTLC1 и RAB7 . Большие семейства, в которых исключены мутации в SPTLC1 и RAB7 , могут использоваться для исследований сцепления в масштабе всего генома для обнаружения нового локуса HSN I или подтверждения сцепления с третьим известным локусом HSN I ( i.е . локус HSN IB). Такие большие семейства HSN будут наиболее полезны для идентификации дополнительных генов, которые участвуют в патогенезе HSN I.

Дифференциальный диагноз

HSN I следует отличать от других форм наследственной сенсорной невропатии (HSN типов II-V). Фенотип HSN II часто сходен с фенотипом HSN I. Основные отличия заключаются в аутосомно-рецессивном характере наследования HSN II, более раннем начале заболевания, диффузной потере чувствительности, которая иногда распространяется на все тело, и меньшей двигательной активности или ее отсутствии. симптомы в HSN II.Пациенты с HSN II также часто демонстрируют раннее начало тяжелых акро-увечий пальцев. HSN III — HSN V можно легко отличить от HSN I из-за начала врожденного заболевания. Кроме того, эти подтипы демонстрируют типичные особенности, такие как преобладающие вегетативные нарушения при HSN III или врожденная потеря боли и ангидроз при HSN IV.

В частности, у единичных пациентов с фенотипом HSN I важно исключить приобретенные причины язвенно-калечных невропатий. Основные дифференциальные диагнозы — синдром диабетической стопы и алкогольная нейропатия.Исключение других причин невропатий обычно можно сделать с помощью лабораторных и радиологических исследований и требует междисциплинарного обсуждения между неврологами, дерматологами и ортопедами. В таблице приведены другие заболевания, которые могут имитировать HSN I или связаны с подошвенными язвами стопы.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика наследственной сенсорной нейропатии 1 типа и язв стопы

10 лекарственные препараты

Наследственная сенсорная нейропатия 2 типа

Синдром диабетической стопы

Алкогольные нейропатии другие нейропатии

Иммуноопосредованная невропатия

Амилоидоз

Заболевания спинного мозга

Tabes dorsalis

Nepra Tumaris 9011 9011 9011 9011

Генетическое консультирование

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку, часто сообщается предыдущий семейный анамнез.Таким образом, существует 50% -ный менделевский риск для последующих поколений, независимо от пола больного человека и ребенка. Генетическое консультирование — важный инструмент для предотвращения новых случаев, если этого хотят члены семьи из группы риска. Прогностическое тестирование носителей мутации требует точного генетического консультирования, но, безусловно, полезно для молодых людей, чтобы избежать серьезных осложнений заболевания.

Пренатальная диагностика

Молекулярно-генетический диагноз может рассматриваться в семьях, в которых известна мутация, вызывающая заболевание.Однако прерывание беременности при HSN1 не рекомендуется. Если пациентом является мужчина, искусственное оплодотворение донорской спермой — еще один вариант, который можно обсудить с парой во время генетического консультирования.

Управление

На сегодняшний день нет доступных методов генной терапии для любого варианта аутосомно-доминантного HSN. Тем не менее, точный диагноз важен и требуется пациентами и членами семьи из группы риска. Язвенно-калечные осложнения являются наиболее серьезным, заметным и ведущим диагностическим признаком HSN I.Безболезненные нейропатические язвы стопы, наблюдаемые при нескольких подтипах аутосомно-доминантных HSN, часто имитируют язвы стопы, вызванные диабетической невропатией, и, таким образом, напоминают «синдром псевдодиабетической стопы » . Таким образом, лечение язв и инфекций стопы может осуществляться в соответствии с рекомендациями по уходу за диабетической стопой, которые начинаются с раннего и точного консультирования пациентов о факторах риска развития язв стопы. Это, конечно же, включает ортопедический уход и использование хорошо сидящей обуви без точек давления.На сегодняшний день лечение осложнений со стопами вышло на эффективный уровень, позволяющий лечить их в амбулаторных условиях. Раннее лечение осложнений со стопами часто позволяет избежать госпитализации, особенно таких осложнений, как ампутация. Принципы лечения — снятие давления на язву, ликвидация инфекции и после этого специальная защитная обувь.

Прогноз

Если пациенты с HSN I получат соответствующее консультирование и лечение, прогноз хороший. Раннее лечение инфекций стопы позволяет избежать серьезных осложнений.Кроме того, осложнения поддаются лечению, что обеспечивает приемлемое качество жизни. Заболевание медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни.

Нерешенные вопросы

До сих пор неясно, как мутации в генах SPTLC1 и RAB7 приводят к фенотипу HSN I. Для многих семей и отдельных случаев HSN генетический фон все еще остается неизвестным из-за генетической гетерогенности генов. аутосомно-доминантный HSN. До сих пор нет причинного лечения HSN.Фармакологическое лечение или генная терапия необходимы, но требуют лучшего понимания молекулярных и функциональных механизмов, лежащих в основе различных генетических подтипов HSN I.

Ссылки

• Dyck PJ. Атрофия и дегенерация нейронов, поражающая преимущественно периферические сенсорные и вегетативные нейроны. В: Dyck PJTP, Griffin JW, Low PA, JF P, редактор. Периферическая невропатия. 3. У. Сондерс, Филадельфия; 1993. С. 1065–1093. [Google Scholar]
• Auer-Grumbach M, De Jonghe P, Verhoeven K, Timmerman V, Wagner K, Hartung HP, Nicholson GA.Аутосомно-доминантные наследственные невропатии с выраженной потерей чувствительности и увечьями: обзор. Arch Neurol. 2003. 60: 329–334. DOI: 10.1001 / archneur.60.3.329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Квон Дж. М., Эллиотт Дж. Л., Йи В. К., Иванович Дж., Скаварда Нью-Джерси, Мулсинтонг П. Дж., Гудфеллоу П. Дж. Отнесение второго локуса Шарко-Мари-Тута типа II к хромосоме 3q. Am J Hum Genet. 1995; 57: 853–858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Эллиотт Дж. Л., Квон Дж. М., Гудфеллоу П. Дж., Йи В. К..Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IIБ: клинико-электродиагностическая характеристика. Неврология. 1997. 48: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]
• Houlden H, Blake J, Reilly MM. Наследственные сенсорные невропатии. Curr Opin Neurol. 2004. 17: 569–577. DOI: 10.1097 / 00019052-200410000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King R, Blake J, Groves M, Love S, Woodward C, Hammans S, Nicoll J, Lennox G, O’Donovan DG, Gabriel C, Thomas PK, Рейли ММ. Клиническая, патологическая и генетическая характеристика наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии 1 типа (HSAN I) мозга.2006; 129: 411–425. DOI: 10,1093 / мозг / awh712. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Dubourg O, Barhoumi C, Azzedine H, Birouk N, Brice A., Bouche P, LeGuern E. Фенотипическое и генетическое исследование семьи с наследственной сенсорной невропатией и выраженной слабостью. Мышечный нерв. 2000; 23: 1508–1514. DOI: 10.1002 / 1097-4598 (200010) 23:10 <1508 :: AID-MUS6> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Whitaker JN, Falchuck ZM, Engel WK, Blaese RM, Strober W. Наследственная сенсорная невропатия.Связь с повышенным синтезом иммуноглобулина A. Arch Neurol. 1974. 30: 359–371. [PubMed] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Де Йонге П., Вагнер К., Верхувен К., Хартунг Г. П., Тиммерман В. Корреляции фенотип-генотип в семье CMT2B с уточненным локусом 3q13 – q22. Неврология. 2000; 55: 1552–1557. [PubMed] [Google Scholar]
• Верховен К., Тиммерман В., Мауко Б., Пибер Т. Р., Де Йонге П., Ауэр-Грумбах М. Последние достижения в области наследственных сенсорных и вегетативных невропатий. Curr Opin Neurol.2006; 19: 474–80. DOI: 10.1097 / 01.wco.0000245370.82317.f6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Уоллес, округ Колумбия. Медицинская монография Archdall 8, Sydney: Australasian Med. Паб. Компания с ограниченной ответственностью; 1970. Наследственная сенсорная корешковая невропатия. [Google Scholar]
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Кеннерсон М. Л., Гордон М. Дж., Черрисон А. К., Нэш Дж., Бананис Т. Ген наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN-I) отображается на хромосоме 9q22.1– q22.3. Нат Жене. 1996; 13: 101–104. DOI: 10.1038 / NG0596-101.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Халм Д. Д., Брамбхатт С. Б., Ауэр-Грумбах М., Николсон Г. А.. Мутации в SPTLC1, кодирующем серинпальмитоилтрансферазу, длинноцепочечную субъединицу-1, вызывают наследственную сенсорную нейропатию I типа. Nat Genet. 2001. 27: 309–312. DOI: 10,1038 / 85879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, Haan G, Ashby P, Wu L, de Jong P, Brown RH., Jr. SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа. Нат Жене. 2001; 27: 261–262.DOI: 10,1038 / 85817. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Верхувен К., Коэн К., Де Вриндт Э., Якобс А., Ван Гервен В., Смаутс I, По-Серраделл А., Мартин Дж. Дж., Тиммерман В., Де Йонге П. Мутация SPTLC1 в сестры-близнецы с наследственной сенсорной нейропатией I. Неврология. 2004. 62: 1001–1002. [PubMed] [Google Scholar]
• Геральдес Р., де Карвалью М., Сантос-Бенто М., Николсон Г. Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа в португальской семье — электродиагностические исследования и исследования вегетативной нервной системы.J Neurol Sci. 2004. 227: 35–38. DOI: 10.1016 / j.jns.2004.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Симан П., Мазанек Р., Бём Дж., Ридзон П., Баранкова Л., Виндпассинджер С., Ауэр-Грумбах М. Унаследованные язвенные невропатии CMT2B и HSN1 в чешских семьях. Аннотация, ПНС-Встреча. 2005. с. 235.
• Николсон Г.А., Докинз Дж. Л., Блэр И. П., Ауэр-Грумбах М., Брамбхатт С. Б., Халм Д. Д.. Наследственная сенсорная нейропатия I типа: анализ гаплотипов показывает, что ее основатели жили в южной Англии и Европе.Am J Hum Genet. 2001; 69: 655–659. DOI: 10,1086 / 323252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Кляйн С.Дж., Ву Й., Крукеберг К.Э., Хеббринг С.Дж., Андерсон С.А., Каннингем Дж.М., Дайк П.Дж., Кляйн Д.М., Тибодо С.Н., Дик П.Дж. Анализ мутаций SPTLC1 и RAB7 при доминантно наследственных и идиопатических сенсорных невропатиях. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1022–1024. DOI: 10.1136 / jnnp.2004.050062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• http: //www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/
• Ханада К. Серин-пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов. Biochim Biophys Acta. 2003; 1632: 16–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Дедов В.Н., Дедова И.В., Меррил А.Х., мл., Николсон Г.А. Активность частично ингибированной серинпальмитоилтрансферазы достаточна для нормального метаболизма сфинголипидов и жизнеспособности клеток пациента HSN1. Biochim Biophys Acta. 2004; 1688: 168–175. [PubMed] [Google Scholar]
• Беджауи К., Учида Й, Ясуда С., Хо М., Нисидзима М., Браун Р. Х., мл., Холлеран В. М., Ханада К.Мутации наследственной сенсорной нейропатии типа 1 оказывают доминирующее негативное влияние на серинпальмитоилтрансферазу, критически важную для синтеза сфинголипидов. J Clin Invest. 2002; 110: 1301–1308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гейбл К., Хан Дж., Монаган Э, Бачикова Д., Натараджан М., Уильямс Р., Данн TM. Мутации в генах дрожжевых LCB1 и LCB2, в том числе соответствующие мутации типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу. J Biol Chem.2002; 277: 10194–10200. DOI: 10.1074 / jbc.M107873200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Докинз Дж. Л., Брамбхатт С., Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Хартунг Х. П., Верховен К., Тиммерман В., Де Йонге П., Кеннерсон М., ЛеГерн Е., Николсон Г. А.. Исключение субъединицы 2 длинноцепочечных оснований серинпальмитоилтрансферазы (SPTLC2) как частой причины наследственной сенсорной нейропатии. Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 656–658. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (02) 00015-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Spring PJ, Ing AJ, Nicholson GA, Cremer P, Spies JM, Pollard JD, Bassett M, Tuck R, Kerlin P, Bowler S, Cameron J.Аутосомно-доминантная наследственная сенсорная нейропатия с гастроэзофагеальным рефлюксом и кашлем: клинические особенности семьи. Журнал Neurol Sci (прил.) 2002; 199: 64. [PubMed] [Google Scholar]
• Кок С., Кеннерсон М.Л., Spring PJ, Ing AJ, Pollard JD, Nicholson GA. Локус наследственной сенсорной нейропатии с кашлем и гастроэзофагеальным рефлюксом на хромосоме 3q22 – p24. Am J Hum Genet. 2003. 73: 632–637. DOI: 10,1086 / 377591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Де Йонге П., Тиммерман В., Фитц Патрик Д., Сполдерс П., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен К.Калечащие нейропатические язвы в семье с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 2B, связанной с хромосомой 3q13 – q22. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. 62: 570–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Vance JM, Speer MC, Stajich JM, West S, Wolpert C, Gaskell P, Lennon F, Tim RM, Rozear M, Othmane KB, et al. Ошибочная классификация и связь наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии I типа как болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 1996. 59: 258–262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, FitzPatrick D, Schmedding E, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen В, Вагнер К., Хартунг Х.П., Тиммерман В.Мутации в малом GTP-азе позднего эндосомального белка RAB7 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2B. Am J Hum Genet. 2003. 72: 722–727. DOI: 10,1086 / 367847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Houlden H, King RH, Muddle JR, Warner TT, Reilly MM, Orrell RW, Ginsberg L. Новая мутация RAB7, связанная с язвенной невропатией. Энн Нейрол. 2004. 56: 586–590. DOI: 10.1002 / ana.20281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Эчард А., Джолливе Ф., Мартинес О., Лакапере Дж. Дж., Русселе А., Януэ-Лерози И., Гоуд Б.Взаимодействие кинезиноподобного белка, ассоциированного с Гольджи, с Rab6. Наука. 1998. 279: 580–585. DOI: 10.1126 / science.279.5350.580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Nielsen E, Severin F, Backer JM, Hyman AA, Zerial M. Rab5 регулирует подвижность ранних эндосом на микротрубочках. Nat Cell Biol. 1999; 1: 376–382. DOI: 10,1038 / 14075. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ауэр-Грумбах М., Вагнер К., Тиммерман В., Де Йонге П., Хартунг ХП. Язвенно-калечная нейропатия в австрийском родстве без связи с наследственной моторной и сенсорной невропатией IIB и локусами наследственной сенсорной нейропатии I.Неврология. 2000; 54: 45–52. [PubMed] [Google Scholar]
• Bellone E, Rodolico C, Toscano A, Di Maria E, Cassandrini D, Pizzuti A, Pigullo S, Mazzeo A, Macaione V, Girlanda P, Vita G, Ajmar F, Mandich P. A семья с аутосомно-доминантной калечной нейропатией, не связанной ни с локусами болезни Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B), ни с локусами наследственной сенсорной нейропатии типа I (HSN I). Нервно-мышечное расстройство. 2002; 12: 286–291. DOI: 10.1016 / S0960-8966 (01) 00282-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия — обзор

Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии

Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (типы I – V) встречаются редко.Первоначально они были классифицированы в соответствии с возрастом начала заболевания, типом наследования и клиническими особенностями. Теперь они были подклассифицированы после обнаружения мутаций (Таблица 1). Большинство пациентов с наследственными сенсорными и вегетативными невропатиями (HSAN) имеют характерную приглушенную реакцию на внутрикожную инъекцию гистамина (рис. 1).

Таблица 1. Классификация наследственных сенсорных и вегетативных нейропатий (HSAN)

Тип I Тип I RAB7 .33ive IIC110 .3 NTRK1

Тип	Хромосома	Ген	Возраст начала	Наследование
9q22 – q22.3	SPTLC1	& gt; 2-я декада	Доминант
Тип IB	3p24 – p22	Неизвестно	& gt; 2-я декада	Доминант
Доминант
& gt; 2-я декада	Доминант
Идентификатор типа	Неизвестно	Неизвестно	> 2-я декада	Доминант
HSAN тип II					HSN2 / WNK1	Рождение — 1-я декада	Рецессивная
Тип IIB	5p15.1	FAM134B	Детство
KIF1A	Детство	Рецессивный
HSAN тип III	9q31–33	IKBKAP	Рождение
HSAN
Рождение	Рецессивное
HSAN типа V	1p13.1	NGFB	Детство	Рецессивный

Рис. 1. Типичная реакция обострения на гистамин происходит через антидромную активацию аксонных волокон, что приводит к расширению сосудов и воспалению кожи. Уменьшение количества ноцицептивных волокон предотвращает нормальное появление обострения и приводит к ограниченному эритематозному участку вокруг места инъекции у пациента с HSAN-III (верхнее предплечье) по сравнению с диффузным нормальным ответом (нижнее предплечье).

HSAN типа I является наиболее распространенным. Существует четыре мутации: подтипы A, B, C и D. Возраст начала — от 20 до 60 лет. Наследование в основном доминирует. Клинические признаки медленно прогрессируют и не влияют на продолжительность жизни.

HSAN типа IA связан с мутациями в гене серинпальмитоилтрансферазы-1 ( SPTLC1 ), который кодирует субъединицу SPTLC. Его дефицит вызывает повышение уровня сфинголипидов до токсичных уровней. Пациенты обычно имеют безболезненные язвы и медленно заживающие раны.Некоторые описывают стреляющую боль, стреляющую / колющую / жгучую боль в конечностях или туловище. Случайные сильные ожоги обычно являются частью истории болезни из-за притупления восприятия температуры. Травмы безболезненны. Повторное повреждение костей приводит к образованию суставов Шарко. Единственное поражение вегетативной нервной системы — это дистальный ангидроз.

HSAN типа IB встречается крайне редко и характеризуется хроническим кашлем и пищеводным рефлюксом, но без изъязвлений стопы. Глухота встречается у 40% больных.Мутация была картирована в локусе 3p24 – p22, и пораженный ген до сих пор неизвестен.

HSAN типа IC (также известный как тип Шарко – Мари – Тута 2B) проявляется дистальной двигательной слабостью, потерей чувствительности и изъязвлениями стопы. Тип IC вызывается мутациями в гене RAB7 , который, по-видимому, играет роль в переносе через мембрану.

HSAN тип ID имеет заметную потерю чувствительности с повреждениями рук и ног. Ответственная мутация еще не обнаружена.

HSAN типа II — аутосомно-рецессивное заболевание с ранним началом. Далее он подразделяется на два подтипа, при этом недавно была выявлена ​​третья мутация.

HSAN типа IIA (наследственная сенсорная корешковая нейропатия) — это группа рецессивных заболеваний, связанных с различными мутациями HSN2 гена WNK1 . Ген кодирует протеинкиназу. Начало заболевания варьируется от рождения до подросткового возраста и обычно сначала связано с покалыванием, жжением и онемением конечностей.В таком случае безболезненные инфекции и некроз преобладают в клинической картине, что приводит к спонтанным ампутациям. Прикосновение также может быть притуплено схемой распределения «перчатки и чулки». В единичных случаях сообщалось об апноэ, гастроэзофагеальном рефлюксе и нарушениях потоотделения.

HSAN типа IIB связан с мутациями, затрагивающими ген FAM134B , который кодирует белок аппарата Гольджи. Это очень редко и характеризуется ранним началом нарушения ноцицепции и прогрессирующими увечьями на руках и ногах.

У трех братьев из Афганистана недавно были обнаружены мутации в гене KIF1A (тип HSAN IIC?) У людей, страдающих язвенной сенсорной невропатией с притуплением положения и чувством вибрации вместе с дистальными двигательными нервами стоп.

HSAN типа III Вегетативная дисфункция доминирует в клинической картине у пациентов с HSAN типа III (также известный как синдром Райли-Дея или семейная дизавтономия). Артериальное давление необычно нестабильно с рождения.

Вегетативный фенотип является результатом избирательного дефекта афферентных барорефлексных путей, так что барорецепторы не могут воспринимать кровяное давление. Хотя количество эфферентных симпатических нервов уменьшено, они функционально активны, и их эффекты усиливаются из-за сверхчувствительности денервации. Уровни норадреналина в плазме крови в норме. Познавательные задачи и эмоциональное возбуждение повышают уровень циркулирующего норадреналина, что резко увеличивает кровяное давление и частоту сердечных сокращений.Стояние, седация и сон заметно снижают артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

Эпизодические приступы рвоты, сопровождающиеся пятнами на коже, чрезмерным потоотделением, гипертонией и тахикардией, являются обычным явлением и являются результатом внезапного и безудержного увеличения циркулирующих катехоламинов. Повреждение органов-мишеней является долгосрочным следствием гипертонии.

Восприятие боли притуплено, но не полностью отсутствует. Пациенты жалуются на плохо локализованную боль в костях и некоторую висцеральную боль, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.Может произойти членовредительство. Обезболивание роговицы часто приводит к появлению ссадин и медленно заживающих язв в результате алакримы (отсутствия слез).

HSAN типа III наследуется рецессивно и вызывается мутациями в гене, кодирующем I-Kappa B-ассоциированный белок (IKAP). Мутации приводят к тканеспецифической недостаточности IKAP, которая поражает в основном нервы.

HSAN типа IV или врожденная нечувствительность к боли при ангидрозе — безболезненный фенотип.Заболевание поражает симпатические нервы, ноцицептивные нейроны ганглия задних корешков (DRG) и восходящие холинергические нейроны базального отдела переднего мозга. Часто встречаются лихорадка, членовредительство и умственная отсталость.

HSAN типа IV является результатом мутаций, которые влияют на ген NTRK1 (ранее известный как TRK или TRKA ). Пораженный ген кодирует гликопротеин тирозинкиназы, охватывающий мембрану, который экспрессируется на селективных нейронах, происходящих от нервного гребня, во время эмбриогенеза.Гликопротеин фосфорилируется фактором роста нервов (NGF) и управляет пролиферацией и дифференцировкой нейронов на различных стадиях развития.

Потовые железы имеются, но судомоторная (симпатическая) иннервация отсутствует. Это приводит к полному ангидрозу. Гипертермия может привести к летальному исходу. Также уменьшается ощущение укола иглой. Часто наблюдаются плохое заживление ран, ампутация конечностей, рецидивирующие инфекции, остеомиелит, суставы Шарко (нейропатические) и язвы роговицы. Естественная история HSAN типа IV неясна.

HSAN типа V является наиболее недавно обнаруженным беспорядком HSAN. Он связан с мутациями в гене NGFβ , нейротрофическом рецепторе NGF. Заболевание связано с серьезным сокращением немиелинизированных нервных волокон и умеренной потерей тонких миелинизированных нервных волокон. У пациентов с HSAN V наблюдается избирательная потеря температуры и болевых ощущений, что приводит к безболезненным переломам, некрозу костей, остеохондриту и суставам Шарко. Умственная отсталость или ангидроз отсутствуют, что отличает его от IV типа.Обморок при стоянии, недержание мочи и боли в животе с диареей и запором были зарегистрированы в одном из первоначальных случаев. Гистаминовый тест может быть нормальным, если пациенты сообщают о зуде.

Целевые панели секвенирования нового поколения в диагностике болезни Шарко-Мари-Тута

Резюме

Цель Изучить эффективность панелей целевого секвенирования следующего поколения (NGS) в достижении молекулярной диагностики в Шарко-Мари. Заболевания зубов (CMT) и связанные с ними расстройства в клинических условиях.

Методы Мы проспективно набрали 220 пациентов из 2 специализированных центров, одного в Лондоне, Соединенное Королевство (n = 120), и одного в Айове (n = 100), для которых была запрошена целевая группа CMT NGS в качестве диагностический тест. PMP22 дупликация / делеция ранее была исключена в случаях демиелинизации. Мы рассмотрели генетические и клинические данные по завершении диагностического процесса.

Результаты После целевого секвенирования NGS точный молекулярный диагноз, определяемый как патогенный или вероятный патогенный вариант, был достигнут в 30% случаев (n = 67).Частота диагностики была аналогичной в Лондоне (32%) и Айове (29%). Варианты неизвестной значимости были обнаружены еще в 33% случаев. Мутации в GJB1 , MFN2 и MPZ составили 39% случаев, получивших генетическое подтверждение, в то время как остальные положительные случаи имели мутации в различных генах, включая Sh4TC2 , GDAP1 , IGHMBP2 , LRSAM1 , FDG4 и GARS , а также еще 12 менее распространенных генов.Также точно обнаруживались изменения количества копий в PMP22 , MPZ , MFN2 , Sh4TC2 и FDG4 . Определенный генетический диагноз был более вероятен в случаях с ранним началом, положительным семейным анамнезом нейропатии или кровного родства, а также демиелинизирующей невропатии.

Выводы Панели NGS являются эффективными инструментами в диагностике ШМТ, приводя к генетическому подтверждению в одной трети случаев, отрицательных для дупликации / делеции PMP22 , тем самым подчеркивая, насколько более редкие и ранее не диагностированные подтипы представляют собой важную часть генетического пейзаж CMT.

Глоссарий

CMT =

Болезнь Шарко-Мари-Тута;

CMTES =

балл на экзамене CMT;

CMTNS =

балл невропатии Шарко-Мари-Тута;

dHMN =

дистальная наследственная моторная нейропатия;

HSN =

наследственная сенсорная нейропатия;

MLPA =

мультиплексная амплификация зонда, зависимая от лигирования;

NGS =

секвенирование следующего поколения;

NHNN =

Национальная больница неврологии и нейрохирургии;

VUS =

варианта с неизвестной значимостью;

WES =

целое секвенирование экзома

Болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT) и родственные расстройства дистальная наследственная моторная нейропатия (dHMN) и наследственная сенсорная нейропатия (HSN) представляют собой наиболее распространенные наследственные неврологические состояния и для упрощения обсуждения все В этой статье три заболевания называются ШМТ. ¹ На сегодняшний день более 90 генов связаны с ШМТ, и их число растет. ²

Несмотря на генетическую гетерогенность, лежащую в основе ШМТ, на сегодняшний день до 90% всех генетически подтвержденных случаев в разных когортах, как сообщается, вызваны мутациями только в 4 генах — PMP22 дупликация / делеция и мутации в PMP22 , GJB1 , MFN2 и MPZ — в то время как до 40% пациентов остаются генетически невыявленными. ^{3, -, 5} Это неудивительно, если учесть, что до недавнего времени молекулярная диагностика CMT основывалась на мультиплексной лигатно-зависимой амплификации зонда (MLPA) для chr17p12 и стандартном секвенировании по Сэнгеру этих основных причинных генов.

В последние годы генетическая диагностика наследственных заболеваний быстро развивалась с появлением секвенирования следующего поколения (NGS). Технология NGS позволяет выполнять множественное параллельное секвенирование всего генома человека (секвенирование всего генома), его белковых кодирующих последовательностей (секвенирование всего экзома [WES]) или конкретных интересующих генов (целевые мультигенные панели).

Применение WES к молекулярно неопределенным семействам с CMT сделало возможным недавний экспоненциальный рост открытий генов, связанных с CMT. WES также доказал свою эффективность при скрининге пациентов с ШМТ на наличие известных генов, достигая молекулярного диагноза в 9–45% случаев, в зависимости от характеристик когорты и критериев, используемых для классификации причинных мутаций. ^{6, -, 9} Несмотря на это, внедрение WES в диагностическую практику затруднено из-за неоптимального охвата генов, а также из-за большого объема генерируемых данных.

В последние годы индивидуализированные целевые панели NGS релевантных для болезни генов стали предпочтительным методом использования NGS в клинической практике и предлагают высокую степень охвата выбранных генов.

Несколько групп опубликовали свое использование пользовательских панелей NGS для диагностики ШМТ в условиях исследования и подтвердили их эффективность при обнаружении точечных мутаций, небольших вставок и делеций, а также более крупных перестроек, включая обычную дупликацию chr17p12, вызывающую CMT1A. ^{10, -, 16} Тем не менее, данные о влиянии целевых панелей NGS на генетическую диагностику ШМТ в повседневной клинической практике ограничены. ^{17, -, 20} В этом исследовании описывается влияние целевых панелей NGS на молекулярную диагностику ШМТ и связанных расстройств в рутинной клинической практике в 2 специализированных клиниках в различных системах здравоохранения в Соединенном Королевстве (Лондон) и Соединенных Штатах (Айова) .

Методы

Панели NGS

В Лондоне NGS была проведена Национальной больницей неврологии и нейрохирургии (NHNN) Соединенного Королевства — аккредитованной лабораторией генетической диагностики, в которой были секвенированы 50 генов, связанных с ШМТ и родственными состояниями (uclh.nhs.uk/OurServices/ServiceA-Z/Neuro/NEURG/NGLAB/Pages/UCLHNeurogeneticspanels.aspx). Подгруппы панели также можно заказать для целевого секвенирования на основе фенотипа (например, HSN), варьируя от 11 до 50 генов. В лаборатории NHNN обогащение выполняли с помощью специальной панели Nextera Rapid Capture компании Illumina (Сан-Диего, Калифорния) до NGS на Illumina MiSeq, Hiseq 2500 или NextSeq 500. Все кодирующие экзоны транскриптов RefSeq генов и 15 оснований Были нацелены пары фланкирующих интронов, за исключением GJB1 , для которого целевая область расширена на 860 оснований выше стартового кодона ATG, чтобы включить нервно-специфическую промоторную область, и NTRK1 , для которого нацеливание расширено до включают известную мутацию сплайсинга c.851-33Т> А. Варианты, которые являются патогенными, вероятно, патогенными и имеют неопределенную клиническую значимость, были подтверждены двунаправленным секвенированием по Сэнгеру. Более 99% кодирующих экзонов всех генов в панели были секвенированы до глубины считывания 30 × или больше почти во всех случаях.

В Айове исследование NGS было поручено аккредитованным коммерческим компаниям, которые предоставили подробную информацию о 51 ± 23 (18–135) секвенированных и проанализированных генах.

Полный список генов, секвенированных и проанализированных в Лондоне и Айове, представлен в таблице e-1 (doi.org / 10.5061 / dryad.kp8pb51). Мутации были классифицированы в соответствии со стандартами и рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики 2015 года для интерпретации вариантов последовательностей ²¹ , а случаи с патогенными или вероятными патогенными мутациями считались генетически подтвержденными. Все случаи обсуждались после тестирования NGS в мультидисциплинарной среде, включая неврологов-специалистов по CMT, генетиков, генетических консультантов, нейрофизиологов и невропатологов, где это необходимо.

Сбор данных и статистический анализ

Пациенты с ШМТ, посещающие специализированные клиники наследственной невропатии в обоих центрах, были зарегистрированы с января 2015 года по декабрь 2017 года. Пациентам был поставлен диагноз ШМТ на основании наличия медленно прогрессирующей нейропатии с семейным анамнезом или без него и после исключение других частых причин приобретенной невропатии. После просмотра клинических карт для всех пациентов была записана следующая информация: возраст на момент тестирования NGS (включение), возраст начала, пол, семейный анамнез невропатии или кровного родства, симптомы в начале, дополнительный фенотип и скорость моторной проводимости недоминантной медианы. или локтевой нерв во время исследования проводимости первого нерва.Подтип CMT был классифицирован как CMT, если двигательные и сенсорные нервы были поражены одинаково, и dHMN или HSN, если невропатия проявляла исключительное или преимущественное поражение двигательных или сенсорных нервов, соответственно. Случаи CMT были далее подразделены на демиелинизирующую CMT, если скорость проводимости недоминирующего срединного или локтевого нерва была ≤38 м / с, и на аксональную или промежуточную CMT, если> 38 м / с. Тяжесть заболевания оценивалась с использованием ранее утвержденной шкалы нейропатии Шарко-Мари-Тута (CMTNS, v2) или экзаменационной оценки CMT (CMTES, v2) ²² , и случаи были разделены на легкие (CMTNS от 0 до 10 или CMTES от 0 до 7), умеренная (CMTNS от 11 до 20 или CMTES от 8 до 16) и тяжелая (CMTNS от 21 до 36 или CMTES от 17 до 28).В случаях, для которых не были собраны данные о CMTNS или CMTES, заболевание считалось легким, если ходьба была возможна без посторонней помощи, умеренной, если ходьба была возможна с ортезом стопы или тыльной флексией голеностопного сустава, была <3 балла Совета по медицинским исследованиям, и тяжелой, если пациенты нуждались в помощи при ходьбе. , например, палка или инвалидное кресло. Непрерывные данные показаны как среднее ± стандартное отклонение. Различия между группами определялись с помощью двухстороннего критерия t для количественных переменных и критерия χ ² для категориальных переменных, в зависимости от ситуации.Для оценки ассоциации соответствующих клинических переменных с положительным результатом целевого тестирования NGS была проведена многомерная логистическая регрессия. Коэффициент корреляции Пирсона был рассчитан для проверки связи наличия или количества вариантов неизвестной значимости (VUS) и тяжести заболевания. Все анализы были выполнены с использованием статистического программного обеспечения STATA, версия 14.

Утверждение стандартного протокола, регистрация и согласие пациента

Исследование было одобрено местными институциональными комитетами по этике.Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов (или опекунов пациентов), участвовавших в исследовании.

Доступность данных

Анонимные данные этого исследования будут предоставлены по запросу любого квалифицированного исследователя.

Результаты

Когорты пациентов

Всего 220 последовательных пациентов с ШМТ были включены в исследование с января 2015 г. по декабрь 2017 г. в Лондоне (n = 120) или Айове (n = 100). Соответствующие демографические и клинические характеристики приведены в таблице 1.Шестьдесят один процент составляли мужчины, а средний возраст при зачислении составлял 49 ± 17 лет. Наиболее частым подтипом CMT в зарегистрированных случаях была аксональная или промежуточная CMT (n = 143, 65%), за которой следовали демиелинизирующая CMT (n = 41, 19%), dHMN (n = 21, 9%) и HSN (n = 15,7%). Доля пациентов с dHMN и HSN была выше в Лондоне, чем в Айове, где в большинстве случаев имелась аксональная или промежуточная CMT; однако достоверной разницы в доле пациентов с демиелинизирующей ШМТ не наблюдалось. PMP22 Дупликация / делеция была исключена у всех пациентов с типичной демиелинизирующей ШМТ до тестирования NGS.Двадцать пациентов имели независимый фактор риска нейропатии, включая диабет (n = 9), парапротеин (n = 4), предшествующую химиотерапию (n = 2), ревматоидный артрит (n = 2), синдром Шегрена (n = 1), употребление алкоголя. чахотка (n = 1) или почечный трансплантат (n = 1). В 16 из 220 случаев диагноз ШМТ считался наиболее вероятным диагнозом, оправдывающим генетическое тестирование, но не был окончательным. Это отражает реальную клиническую практику. В Айове был более высокий процент семейных случаев, но количество случаев с началом невропатии до 20 лет было ниже по сравнению с лондонской когортой.Пациенты в Лондоне чаще подвергались предыдущему генетическому тестированию путем секвенирования генов-кандидатов по Сэнгеру по сравнению с пациентами в Айове, вероятно, из-за ограничений страхового покрытия в Соединенных Штатах.

Таблица 1

Демографические и клинические особенности когорты пациентов Шарко-Мари-Тута (CMT), подвергнутых целевому секвенированию следующего поколения (NGS)

Генетический диагноз

После целевого секвенирования NGS, генетический диагноз, определяемый как патогенный или вероятный патогенный вариант был достигнут в 30% случаев (n = 67) (таблицы 2 и e-2 [doi.org / 10.5061 / dryad.kp8pb51]). Частота диагностики была аналогичной в Лондоне (32%) и Айове (29%). Доля случаев с генетическим диагнозом была выше для демиелинизирующей CMT (n = 30/41, 73%) по сравнению с аксональной или промежуточной CMT (n = 32/143, 22%), dHMN (n = 3/21, 14%). ) или HSN (n = 2/15, 13%) (рисунок 1). В целом, варианты в GJB1 (n = 12), Sh4TC2 (n = 8), MFN2 (n = 8) и MPZ (n = 6) составили половину генетически подтвержденных пациентов, за которыми следовали по GDAP1 (n = 4), IGHMBP2 (n = 4), LRSAM1 , FDG4 и GARS (n = 3 на ген), AARS , LITAF и PMP22 (n = 2 на ген).У девяти пациентов были мутации еще в 9 различных генах.

Таблица 2

Генетическое распределение в молекулярно подтвержденных случаях

Рисунок 1 Распределение пациентов, получивших генетический диагноз в соответствии с подтипом болезни Шарко-Мари-Тута (CMT)

CMTR = болезнь Шарко-Мари-Тута и родственные расстройства; dHMN = дистальная наследственная моторная нейропатия; HSN = наследственная сенсорная нейропатия.

В Айове мутации в GJB1 , MPZ и MFN2 составили 66% генетически подтвержденных случаев (n = 19), за которыми следовали Sh4TC2 (3 случая) и 5 ​​менее распространенных генов.

В Лондоне только 18% раскрытых случаев имели мутацию в GJB1 , MPZ или MFN2 (n = 7). У пяти пациентов были мутации в Sh4TC2 . Мутации в LRSAM1 , FDG4 , GDAP1 , AARS и IGHMBP2 в совокупности составляли треть генетически подтвержденных пациентов.

Варианты числа копий были идентифицированы у 7 пациентов (3%) и у 5 из них были признаны патогенными или вероятными патогенными, включая делецию целого гена PMP22 , полную дупликацию гена MPZ , экзонную делецию MFN2 (экзоны 7 и 8), Sh4TC2 (экзон 7) и делеция из 90 пар оснований в экзоне 5 FDG4.

В целом, 30 патогенных или вероятных патогенных мутаций были новыми.

Предикторы положительного целевого тестирования NGS

Пациенты, которым был поставлен генетический диагноз после целевого секвенирования NGS, с большей вероятностью имели более ранний возраст начала, положительный семейный анамнез или демиелинизирующую невропатию. Было подтверждено, что эти переменные являются независимыми прогностическими факторами положительного результата тестирования NGS в модели многомерной логистической регрессии (таблица 3). Только у 1 из 16 пациентов с низкой предтестовой вероятностью наличия ШМТ тестирование NGS дало положительный результат.Пол, количество генов, представленных на панелях NGS, и тяжесть заболевания не были связаны с постановкой генетического диагноза.

Таблица 3

Переменные, связанные с положительным целевым панельным тестированием секвенирования следующего поколения

Вспомогательное тестирование

Чтобы подтвердить или отклонить вариант, обнаруженный NGS в качестве причины невропатии, дополнительные исследования были проведены в 57 случаях (26%), в том числе 25 случаев (21%) в Лондоне и 32 случая в Айове (32%). Анализ сегрегации был наиболее частым проведенным дополнительным расследованием (51 случай).ПЦР с длинным диапазоном с последующим секвенированием по Сэнгеру или MLPA была проведена в 5 случаях для подтверждения крупных реаранжировок, включая делецию целого гена PMP22 и дупликацию целого гена MPZ , делецию экзона MFN2 (экзоны 7 и 8), Sh4TC2 (экзон 7) (рисунок 2A), и делеция из 90 пар оснований в экзоне 5 FDG4 (рисунок 2B). Исследования РНК были выполнены для определения эффекта нового гомозиготного варианта 892-1 G> T в NDRG1 на сплайсинг.кДНК из РНК для периферической крови показала, что мутация сплайсинга приводит к делеции 9 пар оснований (c.892_900delCCGGCCAAG), что приводит к делеции 3 аминокислот в рамке считывания (рисунок 2C). Исследования in vitro были выполнены для сбора дополнительных функциональных доказательств патогенности некодирующей мутации в 3’UTR GJB1 ²³ и для проверки эффекта потери функции нового варианта в AARS при аминоацилировании дрожжей. анализ комплементации. Плазменные концентрации 1-дезоксисфинганина и 1-дезоксиметил-сфинганина в настоящее время измеряются в 3 случаях с вариантами в SPTLC1 и SPTLC2 .

Рисунок 2 Репрезентативные примеры вспомогательного тестирования секвенирования следующего поколения (NGS), выполненного в отдельных случаях

(A) Случай 122 представлен с ранним началом демиелинизирующей нейропатии, связанной со сколиозом и поражением черепных нервов. У него была сестра с похожим заболеванием. NGS для генов, связанных с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 1 (CMT1) и промежуточным, был выполнен и идентифицировал единственную мутацию c.386-2A> C в Sh4TC2 . Был проведен относительный анализ глубины чтения NGS (А.б) поиск варианта числа копий в Sh4TC2 и выявление делеции экзона 7 (обозначено красным * на графиках глубины считывания), что было подтверждено длинной ПЦР у обоих братьев и сестер (Aa) в сложном гетерозиготном состоянии с c.386-2A> C. (B) Пациенту 139 был поставлен диагноз CMT1 в первое десятилетие жизни. Нацеленная панель NGS была проведена в возрасте 72 лет, которая идентифицировала 2 варианта в FDG4 1304_1305delinsAA p. (Arg435Gln) и FDG4: c.1192-48_1233del. Была проведена ПЦР с дальним диапазоном, после чего последовало секвенирование по Сэнгеру продукта ПЦР с выделенной полосой геля (красный квадрат), идентифицирующего контрольные точки делеции FGD4 из 90 пар оснований.(C) Пациент 164 поступил с ранним началом CMT1. Панель, нацеленная на NGS для CMT1 генов, была проведена в возрасте 35 лет и идентифицировала гомозиготный вариант 892-1 G> T в NDRG1 , несущий потенциал к нарушению сплайсинга фланкирующих экзонов. РНК была извлечена из периферической крови и ретротранскрибирована в кДНК, показав, что мутация сплайсинга приводит к делеции 9 пар оснований транскрипта NDRG1 (c.892_900delCCGGCCAAG), что приводит к делеции в рамке считывания 3 аминокислот (красный прямоугольник).В отличие от типичных случаев CMT4D из-за стоп-мутаций в NDRG1 , у пациента 164 была относительно легкая невропатия без клинических доказательств потери слуха, что позволяет предположить, что мутация сплайсинга, приводящая к делеции 3 аминокислотных остатков в рамке считывания, может не отменить NDRG1. функция.

Варианты неизвестного значения

Девяносто восемь ВУЗ были обнаружены у 73 пациентов, включая 52 случая, для которых не удалось идентифицировать другой патогенный или вероятный патогенный вариант (таблица 4).Гетерозиготные варианты в генах Sh4TC2 , NTRK1 , PRX , NGF и PLEKHG5 и других генах, связанных с аутосомно-рецессивным CMT, составили половину случаев. VUS также часто обнаруживались в AARS , DYNC1h2 и SPTLC1 , и их интерпретация часто была сложной. В 18 случаях было более одного VUS. Подробный список представлен в таблице e-3 (doi.org/10.5061/dryad.kp8pb51). Множественные причины не позволили интерпретировать ВУЗ как причину нейропатии, в том числе наличие варианта в общедоступных контрольных базах данных по здоровью (20 случаев, 27%), новые варианты (17 случаев, 23%), слабые оценки патогенности, прогнозируемые in silico. (10 случаев, 15%), плохая сохранность мутированной аминокислоты у разных видов (7 случаев, 9%) и отсутствие функциональных доказательств патогенности (8 случаев, 11%).Оценка клинического фенотипа использовалась для исключения ВУС как патогенного у 27 пациентов (36%).

Таблица 4

Гены с идентифицированными вариантами неизвестной значимости

Не было существенной разницы в наличии VUS, выявленной у пациентов с (31%, n = 21) или без (34%, n = 52) определенного молекулярного диагноза ( Pearson χ ² = 0,15, значение p = 0,7), количество ВУС у пациентов с (1 ВУС в 27%, n = 18; 2 ВУС в 3%, n = 2; 3 или более ВУС в 3% , n = 2) или без (1 VUS у 25%, n = 39; 2 VUS у 7%, n = 10; 3 или более VUS у 3%, n = 4) определенного молекулярного диагноза (Пуассон χ ² = -0.16, p -значение = 0,76), также не было корреляции между присутствием (коэффициент корреляции Пирсона = -0,06, значение p = 0,6) или числом (коэффициент корреляции Пирсона = -0,16, p значение = 0,2 ) дополнительной ВУЗИ и тяжести заболевания у генетически подтвержденных пациентов.

Клинические особенности наиболее распространенных генетических подгрупп CMT

Мутации в GJB1 , включая 3 мутации в некодирующих областях гена, 2 в промоторе и 1 в 3’UTR, были обнаружены у 6 мужчин и 6 женщин. участников, представляя, таким образом, наиболее частую выявленную генетическую подгруппу (17% раскрытых случаев).Клинические признаки были аналогичны описанным ранее. ^24,25 Участники мужского пола имели начало в первом или втором десятилетии, тяжесть заболевания чаще была умеренной, а скорость проводимости находилась в диапазоне от промежуточного до демиелинизирующего. Участницы женского пола имели начало во втором или третьем десятилетии. У женщин-участниц скорость проводимости была нормальной в 2 случаях, сниженной в промежуточном диапазоне в 3 и медленной в диапазоне CMT1 в 1. Тяжесть заболевания была переменной.

При 8 диагностированных случаях рецессивные мутации в Sh4TC2 составляли 12% решенных случаев ШМТ и 27% подтипа демиелинизирующего ШМТ. Все пациенты были европеоидной расы, появление симптомов обычно регистрировалось в первое десятилетие, а двигательные этапы часто откладывались. Сколиоз наблюдался в 6 случаях, а поражение черепных нервов — в 3 случаях. Однако прогрессирование невропатии в целом было медленным, а степень тяжести умеренной. Скорости проводимости были снижены с 20 до 33 м / с.Наглядный случай полезности беспристрастного параллельного секвенирования с последующим анализом сегрегации по сравнению с прямым секвенированием гена-кандидата при интерпретации отдельных вариантов подчеркивается случаем двух пораженных братьев с CMT1, которым ранее был поставлен диагноз CMT1C из-за нового c.115C. > Мутация T p. (Pro39Ser) в LITAF , идентифицированная секвенированием по Сэнгеру. У пораженных пациентов был ранний сколиоз и глухота, что необычно для CMT1C, связанного с LITAF . После того, как мутация была обнаружена у здоровой сестры, был проведен дальнейший семейный анализ с помощью NGS, который выявил 2 сложные гетерозиготные патогенные мутации в Sh4TC2 (c.2860C> T p. [Arg954Ter] и c.3303delG p. [Arg1101SerfsTer15]), которые отделились от болезни в семье и привели к реклассификации c.115C> T p. (Pro39Ser) в LITAF как VUS .

Мутации в MFN2 , включая один случай с 2 ​​рецессивными вариантами, миссенс-вариант c.449G> T p. (Gly150Val) в сложном гетерозиготном состоянии с делецией экзонов 7-8, и один ранее описанный случай ²⁶ с 2 полудоминантными c.749G> A p. (Arg250Gln) и c.Миссенс-мутации 1085C> G p. (Thr362Arg) составляли 12% всех случаев CMT и 37% случаев CMT аксонов, получивших генетическое подтверждение. Начало заболевания варьировало от 3 до 52 лет, а степень тяжести варьировала от легкой до тяжелой, при этом более высокая степень инвалидности наблюдалась в случае с двумя полудоминантными мутациями.

У шести пациентов были мутации в MPZ , включая 4 миссенс-мутации, 1 мутацию, затрагивающую сайт сплайсинга, и 1 дупликацию целого гена. Три случая возникли в первые 2 года жизни с задержкой ходьбы и медленной или не регистрируемой скоростью нервной проводимости.Три дополнительных случая имели начало у взрослых, в том числе 2 с аксональной невропатией средней степени тяжести.

У четырех пациентов были мутации в GDAP1 . Два пациента с рецессивными мутациями в GDAP1 поступили с ранним началом тяжелой невропатии, связанной с параличом голосовых связок. Потенциалы двигательного действия не регистрировались. У двух пациентов с одиночными миссенс-мутациями развивалась более легкая аксональная нейропатия с более поздним началом. Пирамидные признаки присутствовали в одном случае.

У четырех пациентов были обнаружены гомозиготные или сложные гетерозиготные варианты в IGHMBP2 , вызывающие тяжелую аутосомно-рецессивную аксональную CMT с ранним началом.Два несвязанных случая, несущих один и тот же гомозиготный вариант c.1325A> G p. (Tyr442Cys) и оба из стран Ближнего Востока, имели ассоциированную респираторную недостаточность и рецидивирующее вздутие желудка. У одного пациента, о котором сообщалось ранее, это было связано с гипергидрозом рук и ног. ²⁷

Вероятные патогенные мутации в LRSAM1 были выявлены в 3 случаях CMT2 из Лондона. Все мутации происходили внутри или в непосредственной близости от домена пальца RING, где были зарегистрированы все предыдущие патогенные доминантные мутации.Следует отметить, что у 2 пациентов наблюдалась заметная потеря чувствительности к вибрации в нижних конечностях.

Три пациента с мутациями в FDG4 поступили с ранним началом умеренного или тяжелого аутосомно-рецессивного CMT1, связанного со сколиозом и поражением черепных нервов, и очень медленной скоростью проводимости в районе 10 м / с.

Пять случаев с доминантным аксональным CMT или dHMN имели мутации в генах тРНК-синтетазы: 3 в GARS и 2 в AARS . Два пациента с мутацией GARS имели характерную слабость и атрофию кисти.

Обсуждение

Это исследование предоставляет доказательства того, что целевые панели NGS являются полезным инструментом для молекулярной диагностики ШМТ в клинических условиях и способны диагностировать треть пациентов, не несущих дупликацию 17p.

Предыдущие исследования показали, что панели NGS технически надежны с точки зрения охвата и глубины считывания, а также сообщают о степени молекулярной диагностики наследственных невропатий в диапазоне от 6% до 46%. ^{10, -, 19} Различия в диагностической скорости в этих исследованиях как между собой, так и по сравнению с нашим, могут быть объяснены различиями в конкретных характеристиках тестируемых когорт, происходящих из клиник общей неврологии, генетической или специализированной наследственной невропатии. , количество зарегистрированных случаев демиелинизирующей ШМТ и переменное исключение более общих причинных генов предыдущим секвенированием MLPA и Sanger.В отличие от случаев демиелинизации, более 70% случаев аксональной CMT остаются генетически неподтвержденными после панельного тестирования NGS. Панели NGS исследуют только очень ограниченную часть кодирующей геномной ДНК. Недавние исследования показали, что значительная часть отсутствующей наследственности при неврологических заболеваниях, а также наследственных невропатиях может быть скрыта в некодирующих областях генома человека. ^{28, -, 31} Повышенная идентификация мутаций в некодирующих областях ДНК, вероятно, приведет к снижению процента пациентов без молекулярного диагноза.

Интересно, что 3% пациентов, прошедших панельное тестирование NGS, имели варианты числа копий в одном из генов, вызывающих CMT. Предыдущие сообщения также продемонстрировали способность NGS выявлять дупликации и делеции в хромосоме 17p12, а также варианты числа копий в других генах. ^14,17 Помимо обычных реаранжировок PMP22 , патогенные варианты числа копий известны в MPZ , GJB1 , MFN2 (в сложном гетерозиготном состоянии со второй патогенной мутацией), NDRG1 , GAN , и SEPT9 . ^32,33 Совсем недавно дупликация 78 т.п.н. локуса хромосомы 8q24.3 на хромосоме Xq27.1 и дупликация 1,35-мегабайт хромосомы 7q36.3 были идентифицированы как причина CMTX3 и dHMN1 , соответственно. . ³² Наше исследование выявило новые патогенные варианты числа копий в FDG4 и Sh4TC2 и предполагает, что внедрение панелей NGS в диагностических условиях приведет к повышенной идентификации структурных вариантов в известных генах CMT.

В отличие от большинства предыдущих исследований, мы стремились оценить точность панелей NGS в реальных клинических условиях. Мы проспективно включили 220 пациентов, обращающихся в специализированные клиники по поводу ШМТ в Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах, и для которых панели NGS были запрошены в качестве диагностического теста. Мы проанализировали их генетические и клинические данные по завершении диагностического процесса в мультидисциплинарной среде, поскольку это важный шаг в современной практике генетической диагностики.

Это исследование подтверждает, что мутации в GJB1 , MFN2 и MPZ составляют значительную долю (39%) генетически подтвержденных случаев ШМТ, как мы и другие показали в предыдущих исследованиях с использованием последовательного тестирования Сенгера. ^4,5 Остающийся 61% генетически диагностированных случаев связан с мутациями в различных менее распространенных генах. Интересно отметить, что мутации в этих генах составляли только 6–10% генетически подтвержденных случаев в наших двух предыдущих исследованиях, в которых рассматривалась распространенность генетических подтипов CMT в когортах Лондона и Айовы (ранее Детройт) на основе традиционных Секвенирование по Сэнгеру. ^4,5 Хотя прямое сравнение невозможно, поскольку некоторые из идентифицированных здесь генов не были известны в то время, это соответствовало бы увеличению диагностической эффективности для этих более редких генетических подтипов в 6-10 раз, таким образом подчеркивается эффективность беспристрастного панельного тестирования NGS в диагностике ШМТ. Согласно нашим критериям включения, эти проценты не полностью отражают распределение подтипов и мутаций в популяции CMT, поскольку дупликация и делеции PMP22 были исключены до включения в типичные случаи демиелинизации, что привело к меньшему включению этих пациентов по сравнению с пациентами с аксональные / промежуточные подтипы CMT.

Следует отметить, что в Айове мутации в одном из 3 общих генов ( GJB1 , MFN2 , MPZ ) объясняют более 65% положительных случаев по сравнению с только 18% в Лондоне. Расхождение, вероятно, связано с различиями в исходных характеристиках пациентов, включенных в исследование. В Лондоне значительное количество пациентов ранее тестировалось на мутации в этих генах с помощью секвенирования по Сэнгеру, поскольку оно бесплатно доступно на всей территории Соединенного Королевства в Национальной службе здравоохранения в неврологических и генетических клиниках, и, если таковые имеются, тестирование NGS не запрашивалось.Это могло привести к смещению отбора в лондонской когорте в сторону включения более редких генетических подтипов, в то время как частота мутаций, выявленных в Айове, может более надежно отражать их фактическую распространенность в общей популяции CMT. Различия в этнической принадлежности пациентов, включенных в 2 центра, также могли сместить спектр мутаций в сторону более редких подтипов среди населения Лондона.

В обеих когортах и ​​в соответствии с предыдущими отчетами, ^{34, -, 36} Sh4TC2 , по-видимому, является частой причиной аутосомно-рецессивной ШМТ в европеоидной популяции, объясняющей более четверти всех случаев демиелинизации после исключения дупликация / делеция PMP22 , за которой следует FDG4 .Рецессивные мутации в GDAP1 и IGHMBP2 также часто выявлялись при раннем начале и тяжелых случаях аксональной CMT. Три новые мутации и одна новая VUS в LRSAM1 были идентифицированы в лондонской когорте у пациентов с умеренно тяжелой аксональной нейропатией и выраженной потерей чувствительности. Мутации в генах тРНК-синтетазы, GARS и AARS , также были хорошо представлены среди идентифицированных генетических подтипов. VUS в MARS был идентифицирован в одном случае, невропатия которого иначе объяснялась вероятной патогенной мутацией в LRSAM1 , в то время как случаев с мутациями в HARS , YARS или KARS выявлено не было.

Положительный семейный анамнез на нейропатию в доминантных или Х-сцепленных случаях и кровнородственные браки в рецессивных случаях, ранний возраст начала невропатии и наличие пониженных скоростей проводимости были признаны независимыми предикторами положительного результата тестирования группами NGS. . Фактически, только 4/55 (7%) спорадических случаев аксональной или промежуточной ШМТ с началом спустя 20 лет получили генетическое подтверждение в настоящем исследовании по сравнению с 17 из 18 (94%) исследованных случаев семейной демиелинизирующей ШМТ с ранним началом.Процент генетически подтвержденных случаев снизился до 5% у пациентов с атипичными признаками или у которых нельзя было исключить негенетическую причину невропатии. Это согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими, что возраст начала заболевания является сильным прогностическим фактором для получения генетического диагноза. ¹¹

Средняя цена панели NGS, охватывающей 20 генов, в Соединенном Королевстве составляет 800 фунтов стерлингов (~ 1000 долларов США), что соответствует средней стоимости 40 фунтов стерлингов за ген. Учитывая, что цена традиционного секвенирования по Сэнгеру колеблется от 200 до 500 фунтов стерлингов, то есть более чем в 10 раз выше, панели NGS кажутся эффективными как с диагностической, так и с экономической точки зрения.

Хотя NGS-секвенирование позволяет секвенировать несколько генов за меньшее время по сравнению с последовательным секвенированием по Сэнгеру, время и опыт, необходимые для анализа многих идентифицированных вариантов, значительно увеличились. В частности, интерпретация VUS остается одной из самых больших диагностических проблем в эпоху NGS. Неправильная классификация ВУС как причинной или доброкачественной может иметь серьезные клинические и юридические последствия, особенно если подумать о доступных вариантах планирования семьи (например,g., пренатальная или доимплантационная диагностика), которую пациенты могут пройти после получения молекулярного диагноза. В нашем исследовании ВУС были выявлены примерно в одной трети протестированных случаев. Единичные варианты генов, связанных с ШМТ в рецессивном состоянии, были, безусловно, наиболее распространенным типом ВУС. Хотя их интерпретация как не являющаяся причиной невропатии сама по себе может показаться относительно простой, они требуют внимательного рассмотрения, поскольку большие перестройки или варианты в промоторных / некодирующих областях на другом аллеле могут быть пропущены как при секвенировании NGS, так и при секвенировании по Сэнгеру, как показано здесь в двух случаях. сообщили о переносе точечных мутаций в Sh4TC2 или FDG4 в одном аллеле и более крупной реаранжировки в другом аллеле.Внедрение полногеномного анализа в клиническую практику значительно поможет анализу таких случаев.

Интересно, что предыдущее исследование выявило, что количество редких VUS в генах, связанных с нейропатией, включая одиночные мутации в аутосомно-рецессивных генах CMT, было значительно выше у пациентов с CMT по сравнению с контрольной группой без изменений. ⁹ Было показано, что эти варианты генетически взаимодействуют на модели рыбок данио, усугубляя их фенотип. Авторы пришли к выводу, что комбинаторный эффект редких вариантов может вносить вклад в бремя заболевания CMT и частично объяснять его вариабельную фенотипическую экспрессивность.Воспользовавшись большим набором данных, собранным в этом исследовании, мы проанализировали наши данные, чтобы увидеть, может ли присутствие дополнительных VUS ухудшить фенотип у генетически подтвержденных пациентов. Мы не наблюдали каких-либо существенных различий в тяжести заболевания в решенных случаях с дополнительным ВУЗом по сравнению с пациентами без второго варианта. Генетическая гетерогенность исследуемой когорты и относительно небольшое количество пациентов на отдельные гены могут быть основным ограничивающим фактором в интерпретации отрицательного результата, поскольку VUS может действовать как модификатор для определенного подтипа CMT, но не для других.

Наконец, мы подтвердили, что NGS может точно определять изменения числа копий на уровне всего гена, а также на уровне одного экзона как для PMP22 , так и для других генов, включая MPZ , MFN2 , Sh4TC2 , и FDG4 . Насколько нам известно, вариации числа копий в Sh4TC2 и FDG4 ранее не сообщались как причина CMT. Это открытие подчеркивает, как структурные варианты в известных генах CMT потенциально могут составлять часть нынешней отсутствующей наследственности в CMT.

Наше исследование показало, что после исключения распространенной дупликации / делеции PMP22 панели NGS могут достичь молекулярного диагноза в одной трети случаев CMT, протестированных в специализированных клинических диагностических условиях, которые включают специальный многопрофильный пост генетический анализ. обсуждение. Шестьдесят процентов генетически подтвержденных случаев несли варианты в гетерогенных и часто очень редких генах, идентификация которых была бы чрезвычайно трудоемкой путем прямого секвенирования генов-кандидатов.Раннее начало заболевания, положительный семейный анамнез или кровное родство, а также снижение скорости нервной проводимости были предикторами достижения положительного генетического диагноза.

Вклад авторов

Андреа Кортезе: составление / редактирование рукописи, сбор данных, концепция или дизайн исследования, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных, статистический анализ. Джанель Уилкокс: разработка / редактирование рукописи, сбор данных, концепция или дизайн исследования, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных.Джеймс М. Полке: составление / редактирование рукописи, сбор данных, концепция или дизайн исследования, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных, руководство исследованием. Рой По: составление / редактирование рукописи, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных. Мариола Скорупинская: сбор данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных, руководство исследованием.Александр Россор: составление / редактирование рукописи, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных. Матильда Лаура: составление / редактирование рукописи, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение. Педро Дж. Томаселли: сбор данных, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, сбор данных. Генри Хоулден: составление / редактирование рукописи, концепции или дизайна исследования, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, внесение жизненно важных реагентов / инструментов / пациентов, сбор данных, руководство исследованием.Майкл Э. Шай: составление / редактирование рукописи, сбор данных, концепция или дизайн исследования, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, руководство исследованием, получение финансирования. Мэри М. Рейли: составление / редактирование рукописи, сбор данных, концепция или дизайн исследования, анализ или интерпретация данных, принимает на себя ответственность за проведение исследования и окончательное утверждение, руководство исследованием, получение финансирования.

Финансирование исследования

A.C. финансируется Консорциумом наследственной невропатии (INC), который является частью Сети клинических исследований редких заболеваний NIH (RDCRN) (U54NS065712), Совета медицинских исследований (MR / 179744) и Wellcome Trust (204841 / Z / 16). / Z). H.H. и M.M.R. поддерживаются Советом медицинских исследований (MRC), грантом центра MRC (G0601943), а также Национальными институтами неврологических заболеваний и инсульта (NINDS) и Управлением редких заболеваний (U54NS065712). H.H. также поддерживается Ataxia UK, MSA Trust, MDUK и The Muscular Dystrophy Association.INC (U54NS065712) является частью Национального центра развития трансляционных наук (NCATS) RDCRN. RDCRN — это инициатива Управления по исследованию редких заболеваний. NCATS финансируется благодаря сотрудничеству между NCATS и NINDS.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии раскрытия информации, относящейся к рукописи. Посетите Neurology.org/N для получения полной информации.

Сноски

• Для получения полной информации перейдите на Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытия, которые авторы сочтут актуальными, если таковые имеются, приведены в конце статьи.

• Плата за обработку статьи была профинансирована Wellcome Trust и Советом по медицинским исследованиям.

• Подкаст: NPub.org/wkykkn

• Получено 14 марта 2019 г.
• Принято в окончательной форме 24 июня 2019 г.

• Авторские права © 2019 Автор (ы). Опубликовано Wolters Kluwer Health, Inc. от имени Американской академии неврологии.

Что такое головокружение? Симптомы, причины, диагностика, лечение и профилактика

Диагностировать головокружение не всегда просто.На самом деле, это может быть сложный и сложный процесс, потому что людям с головокружением часто сложно описать свои конкретные симптомы.

Во-первых, ваш врач попытается выяснить, есть ли у вас «истинное головокружение», спросив о ваших конкретных жалобах. Затем основное внимание будет уделено диагностике причины. Ваш врач может узнать о вашей семье и истории болезни, провести медицинский осмотр и провести различные тесты. Они могут выполнить с вами маневр, называемый маневром Дикса Холлпайка, чтобы воссоздать симптомы головокружения.Если результат положительный, это диагностика периферического головокружения.

Другие медицинские осмотры позволяют измерить ваше равновесие, проанализировать движения глаз или оценить, на какой стороне вашего тела возникает головокружение. Визуализирующие обследования, такие как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), могут использоваться, чтобы позволить врачам увидеть, что происходит внутри вашего тела. В некоторых случаях также используются тесты на слух, зрение, анализ крови и даже тесты на аллергию.

Каждому человеку могут потребоваться разные тесты в зависимости от предполагаемой причины головокружения.

СВЯЗАННЫЙ: Узнайте больше о тестах на головокружение

Ваш терапевт может направить вас к специалисту, например отоларингологу или неврологу — специалистам, которые специализируются на внутреннем ухе или проблемах с балансом — для диагностики или лечения вашего состояния. .

При выборе специалиста следует учитывать его образование, подготовку и опыт. Вы также можете спросить, есть ли в специализированном учреждении оборудование для диагностики и лечения головокружения.

Хотя процесс диагностики иногда может показаться утомительным, важно придерживаться определенного курса, чтобы вы могли выяснить, что вызывает ваши симптомы.

Когда следует обращаться к врачу по поводу симптомов? Вам следует обратиться к врачу, если у вас есть симптомы головокружения, которые периодически возвращаются в течение более одной недели.

Также рекомендуется обратиться к врачу, если у вас есть головокружение любого типа, мешающее вашей повседневной деятельности.

Когда следует обращаться за неотложной помощью? Симптомы головокружения редко возникают в результате серьезных, опасных для жизни состояний.Но вам следует немедленно обратиться к врачу или обратиться за неотложной медицинской помощью, если вы испытываете головокружение, а также следующее:

• Новая, другая или сильная головная боль
• Потеря слуха
• Двойное зрение или потеря зрения
• Лихорадка
• Невнятная речь или проблемы с речью
• Слабость конечностей
• Потеря сознания
• Онемение или покалывание
• Затруднение при ходьбе
• Потеря координации
• Неспособность уснуть или постоянная рвота

Подробнее о диагностике головокружения и обследования, ранняя диагностика и ваши врачи

Прогноз головокружения

Во многих случаях симптомы головокружения проходят сами по себе в течение нескольких дней.Но для других это хроническое заболевание.