HETEROSUBTYPIC IMMUNE RESPONSE AND CROSS-PROTECTION AGAINST A HIGHLY PATHOGENIC A (H5N1) INFLUENZA VIRUS IN MICE IMMUNIZED WITH COLD-ADAPTED A/LENINGRAD/134/17/57 (h3N2) INFLUENZA VIRUS

509

2005, Т. 7, № 56

ным иммунным ответом, сформировавшимся после

прививки аттенуированным холодоадаптированным

вирусом А/Ленинград/134/17/57 (h3N2).

Список литературы

1. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакци$

на против гриппа.$ СПб, Наука, 1994.$ 151с.

2. Belshe R.B., Mendelman P.M. Safety and efficacy

of live attenuated, cold$adapted, influenza vaccine –

trivalent// Immunol. Allergy Clin. North Am. – 2003. $

Vol. 23.$ P. 745$767.

3. Epstein S.L., Lo C., Misplon J.A., Lawson C.M.,

Hendrickson B.A., Max E.E., Subbarao K. Mechanisms

of heterosubtypic immunity to lethal influenza A virus

infection in fully immunocompetent, T cell depleted, β2$

microglobulin$deficient, and J chain$deficient mice//

J. Immunol. – 1997. $ Vol.158. $ P.1222$1230.

4. Desheva J.A., Rudenko L.G., Alexandrova G.I., Lu

X., Rekstin A.R., Katz J.M., Cox N.J., Klimov A.I. Reas$

sortment between avian apathogenic and human atten$

uated cold$adapted viruses as an approach for prepar$

ing influenza pandemic vaccines// Options for the Con$

trol of Influenza V/ International Congress Series 1263/

ed. Kawaoka Y. $ 2004. $ P.724$727.

5. Katz J.M., Lu X., Young S.A., Galphin J.C. Adju$

vant activity of the heat$labile enterotoxin from entero$

toxigenic Escherichia coli for oral administration of in$

activated influenza virus vaccine// J.Infect.Dis. $ 1997.

$ Vol.175. $ P.352$363.

6. Kendal A.P., Skehel J.J., Pereira M.S. Concepts

and procedures for laboratory based influenza surveil$

lance/ ed. US Public Health Service, Atlanta, CDC. $

1982. $ P.B17$35.

7. Li S., Liu C., Klimov A., Subbarao K., Perdue M.L.,

Mo D. , Ji Y., Woods L., Hietala S., Bryant M. Recombi$

nant influenza A virus vaccines for the pandemic hu$

man A/Hong Kong/97 (H5N1) viruses// J.Infec.Dis.

– 1999. $ Vol.179. – P. 1132$1138.

8. Liang S, Mozdzanowska K., Pallandino G., Ger$

hard W. Heterosubtypic immunity to influenza type A

virus in mice// J.Immunol. $1994. $Vol.152.$ P.1653$

1661.

9. Lu X., Tumpey T.M., Morken T., Zaki S.R., Katz

J.M. A mouse model for the evaluation of pathogenesis

and immunity to influenza A(H5N1) viruses isolated

from humans// J.Virol.$1999.$ Vol.73.$ P.5903$5911.

10. Nguyen H.H., Moldoveanu Z., Novak M.J. van

Ginkel F.W., Ban E., Kiyono H., McGee J.R.,

Mestecky J. Heterosubypic immunity to lethal influ$

enza A virus infection is associated with virus$specif$

ic CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses induced

in mucosa$associated tissues// Virology. – 1999. $

Vol. 254. $ P.50$60.

11. Nicholson K.G., Colegate A.E., Podda A.,

Stephenson I., Wood J., Ypma E., Zambon M.C. Safety

and antigenicity of non$adjuvanted and MF59$adju$

vanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vac$

cine: a randomized trial of two potential vaccines against

H5N1 influenza// Lancet. $ 2001.$ Vol. 357.$ P.1937$

1943.

12. Reed L.J., Munch H.A. A simple method of esti$

mating fifty percent endpoints// Am.J.Hyg. –1938. $

Vol.27. $ P.493$497.

13. Rowe T., Aberharthy A.A., Hu$Primmer J., Th$

ompson W.W., Lu X.H., Lim W., Fukuda K., Cox N.J.,

Katz J.M. Detection of antibody to avian influenza

A(H5N1) virus in human serum by using a combina$

tion of serologic assays// J.Clin.Microbiol. – 1999. –

Vol. 37. – P. 937$943.

14. Rudenko L.G., Arden N.H., Grigorieva E.,

Naychin A., Rekstin A., Klimov A.I., Donina S., Deshe$

va J., Holman R.C., DeGuzman A.,Cox N.J., Katz J.D.

Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuat$

ed and U. S. inactivated influenza vaccines used alone

and in combination in nursing home residents//Vac$

cine.$ 2001.$ Vol.19.$ P.308$318.

15. Rudenko L.G., Lonskaya N.I., Klimov A.I., Va$

silieva R.I., Ramirez A. Clinical and epidemiological

evaluation of live, cold$adapted influenza vaccine for

3$14 –years$olds// Bull.WHO. $ 1996. $ Vol.74.$

P.77$84.

16. Schulman J.L., Kilbourne E.D. Induction of par$

tial specific heterotypic immunity in mice by a single

infection with influenza A virus// J.Bacteriol. $ 1965. $

Vol.89. $P.170.

17. Subbarao K., Chen H., Swayne D., Mingay L.,

Fodor E., Brownlee G., Xu X., Lu.X., Katz J., Cox N.,

Matsuoka Y. Evaluation of a genetically modified reas$

sortant H5N1 influenza A virus vaccine candidate gen$

erated by plasmid$based reverse genetics// Virology.$

2003.$ Vol.305.$ P. 192$200.

18. Takada A., Kuboki N., Okazaki K., Ninomiya

A. , Tanaka H., Itamura S., Nishimura H., Enami M.,

Tashiro M., Shortridge K.F., Kida H. Avirulent avi$

an influenza virus as vaccine strain against a poten$

tial human pandemic// J.Virol. – 1999. $ Vol. 73. $

P.8303$8307.

19. Takada A., Matsushita S., Ninomiya A., Kawao$

ka Y., Kida H. Intranasal immunization with formalin$

inactivated virus vaccine induces a broad spectrum of

heterosubtypic immunity against influenza A virus in$

fection in mice//Vaccine. $ 2003. $ Vol.21. $ P.3212$

3218.

20. Tumpey T.M., Renshaw M., Clements J.D., Katz

J.M. Mucosal delivery of inactivated influenza vaccine

induces B$cell$dependent heterosubtypic cross$protec$

tion against lethal influenza A H5N1 virus infection//

J.Virol. – 2001. $ Vol.75. $ P.5141$5150.

21. Webby R.J., Webster R.G. Are we ready for pan$

demic influenza?// Science.$ 2004.$ Vol.302.$ P.1519$

1522.

22. Webby R.J., Perez D. R., Coleman J.S., Guan

Y., Knight J.H., Govorkova E.A., McClain$Moss

Гетеросубтипический иммунный ответ

Микробиолог оценил опасность возможной эпидемии птичьего гриппа | Новости | Известия

Научный руководитель ГУ НИИ вакцин и сывороток имени Мечникова, академик РАМН и РАН Виталий Зверев в интервью «Ридусу» в пятницу, 4 июня, прокомментировал высказывание врача и телеведущего Александра Мясникова о том, что грядущая эпидемия птичьего гриппа представляет большую угрозу, чем пандемия коронавирусной инфекции.

По мнению Зверева, делать прогнозы о полномасштабной эпидемии птичьего гриппа пока рано, они раздуты на фоне нынешней пандемии. Кроме того, это совершенно разные вирусы, подчеркнул академик. И если произойдут эти мутации в гене, то это не значит, что этот вариант будет способен передаваться от человека к человеку.

«Все эти штаммы куриного гриппа, о которых сейчас говорят, среди людей никогда не вызывали эпидемий, потому что они или совсем не передаются, или плохо передаются, поэтому вероятность их возникновения совершенно ничтожна», — отметил микробиолог.

По его мнению, обеспокоенность ученых в данный момент вызывает другой штамм гриппа — h3N2, потому что человечество утратило коллективный иммунитет к нему.

Зверев также напомнил, что на самом деле эпидемии среди людей вызывали только три штамма вируса: h2N1 (свиной грипп), h4N2 (гонконгский грипп) и h3N2 (азиатский грипп). Отдельные случаи, когда человек болел какими-то другими вариантами, были, но, по словам ученого, не вызывали никогда даже вспышек заболеваний, не то что эпидемий.

3 июня глава Роспотребнадзора Анна Попова сообщила, что только за текущий год два вируса гриппа животных, в частности птиц, преодолели межвидовой барьер и перешли на человека.

Она отметила, что в настоящий момент стоит задача извлечь уроки из пандемии коронавирусной инфекции и подготовиться к любым подобным угрозам.

По ее словам, ситуация с гриппом отличается от COVID-19, так как у гриппа инкубационный период от нескольких часов, тогда как у коронавируса — 14 дней.

Ранее, 1 июня, в Китае был зарегистрирован первый в мире случай заражения человека птичьим гриппом h20N3. 41-летний мужчина почувствовал себя плохо в конце апреля. Состояние ухудшалось, и он был госпитализирован. В тот же день официальный представитель Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Тарик Язаревич рассказал, что организация проводит оценку рисков нового штамма птичьего гриппа, впервые обнаруженного у человека.

28 мая после проведения исследования стало известно, что пациент инфицирован h20N3. У людей, контактировавших с ним, вирус не выявлен.

22 мая ученые из Китая предположили, что состав и история мутации вируса птичьего гриппа H5N8 могут привести еще к одной пандемии. Новый штамм птичьего гриппа, как утверждают исследователи, впервые был обнаружен в Китае в 2010 году. В 2014 году вспышки заболевания были у птиц в Японии и Южной Корее, в 2016 году — в Индии, России, Монголии, США и Европе.

В свою очередь, директор НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Сомова Роспотребнадзора Михаил Щелканов 2 июня сообщил «Известиям», что переход к человеку этого варианта птичьего гриппа — своего рода сюрприз для научного сообщества.

Самые опасные инфекции в истории человечества — Биографии и справки

ТАСС-ДОСЬЕ. По данным на 24 января 2020 года, число подтвержденных случаев пневмонии в Китае, вызванной новым типом коронавируса 2019-nCoV, достигло 900. Случаи заражения зафиксированы также во Вьетнаме, в Таиланде, Республике Корея, США, Сингапуре и Японии.

Информация о наиболее опасных инфекционных заболеваниях — в материале ТАСС.

Чума

Чума (или чумная болезнь) — инфекционное заболевание, возбудителем которой является бактерия чумной палочки (лат. Yersinia Pestis; открыта в 1894 году), встречающаяся на мелких животных (грызунах) и на обитающих на них паразитах — блохах. К человеку передается через укус зараженной блохи, при прямом контакте с инфицированными материалами или воздушно-капельным путем от заболевшего. Инкубационный период — 3-7 дней, затем развиваются типичные для гриппа симптомы: внезапное повышение температуры, озноб, головная боль и ломота в теле, а также слабость, тошнота и рвота.

Существует три формы чумы. При бубонной — наиболее распространенной форме — бацилла чумы поражает лимфосистему. В результате лимфоузел становится твердым, на теле возникает бубон. В поздней стадии заболевания воспаленные лимфоузлы превращаются в гноящиеся раны. При септической форме инфекция проникает через трещины в кожном покрове и попадает сразу в кровь. Легочная — наиболее тяжелая и наименее распространенная форма чумы — сопровождается поражением органов дыхания. При отсутствии лечения болезнь может привести к тяжелым осложнениям и смерти (смертность — 30%-60%). В борьбе против чумы эффективно лечение антибиотиками, а также поддерживающая терапия. При отсутствии лечения болезнь может в короткий срок привести к летальному исходу.

Первые сведения о заболевании со сходными симптомами относятся к временам Древнего Рима. Однако считается, что оно имело распространение и в более ранний период на территории современных Ливии, Сирии и Египта. В прошлом чума вызывала широкомасштабные пандемии. В XIV в. одна из форм чумы, более известная как «черная смерть», по некоторым данным, унесла жизни 50 млн человек. По сведениям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2010-2015 годах было зарегистрировано 3 тыс. 248 случаев заболевания чумой разных форм, от болезни умерли 584 человека.

Оспа

Натуральная оспа вызывается вирусом вариола (лат. Variola). Передается воздушно-капельным путем, а также через предметы, с которыми контактировал инфицированный. Инкубационный период — 7-17 дней. Заболевание начинается с резкого повышения температуры, головной боли, нередко тошноты и рвоты. Через 2-3 дня температура спадает, на коже и слизистых появляется узелково-пузырьчатая сыпь, оставляющая после себя рубцы (оспины). В 30% случаев наблюдается летальный исход, при редких формах (сливная, геморрагическая, пурпурная) смертность достигает 70% и выше.

До недавнего времени считалось, что оспа появилась к Африке или Азии в IV-м тысячетелетии до н. э. Однако сегодня ученые высказывают предположение, что вирус человека близок вирусу верблюжьей оспы и перешел к человеку в ближневосточном регионе в начале нашей эры.

Эпидемия оспы впервые прокатилась по Китаю в IV в., в VI в. поразила Корею. В VIII в. болезнь была завезена в Европу (в XVII-XVIII вв. эпидемиями было охвачено практически все население Европы, ежегодно от этой болезни умирали более 1,5 млн человек; в России наивысшего распространения это заболевание достигло в XVIII в.). К началу XVI в. относятся первые упоминания об оспе в Америке, куда ее могли завезти испанские завоеватели. В конце XVIII в. оспа была завезена в Австралию.

Справиться с болезнью удалось благодаря реализуемой со второй половины 1960-х годов глобальной программе ВОЗ по вакцинации. Последний случай заболевания человека натуральной оспой был зафиксирован 26 октября 1977 года в Сомали. Официально о победе над болезнью было объявлено в 1980 году. Право на хранение вируса и проведения исследований имеют только две лаборатории — российский Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» (пос. Кольцово, Новосибирская обл.) и американский Центр по контролю и профилактике заболеваний (г.

Атланта, шт. Джорджия).

Холера

Холера — острая кишечная инфекция, вызываемая бактериями вида Vibrio cholerae, характеризующаяся поражением желудочно-кишечного тракта, нарушением водно-солевого обмена и обезвоживанием организма. Распространяется через загрязненную воду и продукты питания, тесно связана с плохими санитарными условиями и нехваткой чистой питьевой воды. Холера известна еще с античных времен и до середины XX в. оставалась одной из наиболее опасных эпидемических болезней. В XIX в. холера распространилась из своего первоначального резервуара в дельте реки Ганг в Индии по всему миру. Шесть последовательных пандемий унесли жизни нескольких миллионов людей по всему миру. Седьмая эпидемия началась в 1961 году в Южной Азии и распространилась в 1971 году на Африку, в 1991 году — на Америку. В настоящее время отдельные случаи и вспышки заболевания возникают в развивающихся и бедных странах, особенно при массовых стихийных бедствиях. Так, после разрушительного землетрясения на Гаити в январе 2010 года, число жертв вспышки холеры превысило 7,5 тыс.

В январе 2011 года холера из Гаити была перенесена в Венесуэлу, Доминиканскую Республику, Испанию, США и Мексику, в 2012 году — на Кубу.

По данным ВОЗ, ежегодно происходит от 3 млн до 5 млн случаев заболевания холерой, из них более 100 тыс. — с летальным исходом. Для предупреждения этого заболевания используется два вида вакцин. Они обеспечивают устойчивую защиту на уровне более 50% в течение двух лет.

«Свиной грипп»

«Свиной грипп» (англ. Swine Influenza) — условное название вирусной инфекционной болезни человека, первоначально распространившейся среди домашних свиней (в 2009 году в Мексике и США). Вирус передается бытовым и воздушно-капельным путем и вызывает типичные для гриппа и ОРВИ симптомы — кашель, головную боль, повышение температуры, рвоту, диарею, насморк. Наиболее опасны осложнения, в первую очередь — пневмония. «Свиной грипп» относится к наиболее часто встречающемуся гриппу типа А и объединяет подтипы h2N1 (самый распространенный), h2N2, h4N1, h4N2 и h3N3.

Наиболее надежным способом избежать заражения «свиным гриппом» является сезонная прививка.

В 1957-1958 годах к пандемии привел вирус h3N2, тогда переболело от 20% до 50% населения Земли и погибли от 1 млн до 4 млн человек, при этом чаще всего грипп поражал детей. Другой возбудитель — вирус h4N2 — вызвал эпидемию 1968-1969 годов, первые случаи которой были зафиксированы в Гонконге. Распространившаяся по всему миру болезнь унесла жизни до 4 млн человек. Значительная вспышка вируса h2N1 произошла в 2009-2010 годах. По данным ВОЗ, тогда пандемия охватила 30% населения Земли в 214 странах, умерли более 18 тыс. человек.

Считается, что одним из видов «свиного гриппа» была т. н. испанка — эпидемия 1918-1919 годов, распространившаяся по миру из Испании. Тогда заболели более 500 млн человек, погибли от 20 млн до 50 млн. Это самая массовая по количеству летальных исходов пандемия в истории человечества.

Эбола

Болезнь, вызванная вирусом Эбола (БВВЭ), поражает человека и некоторые виды животных. Впервые вирус был зафиксирован в 1976 году в Заире (ныне Демократическая Республика Конго, ДР Конго), в селении на берегу реки Эбола, в связи с чем и получил название. Считается, что носителями вируса изначально были летучие мыши. Он передается людям от диких животных и распространяется от человека человеку при тесном контакте через слизистую оболочку или повреждения на кожном покрове. Болезнь проявляется лихорадкой, желтухой, геморрагическим синдромом и почечной недостаточностью. Инкубационный период варьируется от 2 до 21 дня. В ходе вспышек заболевания смертность достигает 90%. Специалисты выделяют пять разновидностей вируса: Бундибуджио (BDBV), Заир (EBOV), Судан (SUDV), Таи Форест (TAFV), Рестон (RESTV; поражает только животных).

Вспышки лихорадки были зафиксированы в ДР Конго в 1976, 1995 и 2007 годы, в Судане в 1976 году, в Уганде в 2000 году и в Республике Конго в 2003 году. Наибольшее количество жизней унесла эпидемия в 2013-2016 годах, охватившая Гвинею, Сьерра-Леоне и Либерию. Случаи заболевания были зафиксированы также в Мали, Нигерии, Сенегале, Испании, Великобритании, Италии и США. По данным ВОЗ, с начала этой эпидемии заразились около 30 тыс. человек, умерли 11,3 тыс. человек. В 2018-2019 годах вспышки эпидемии с перерывами проходили в ДР Конго (3,4 тыс. заболевших, 2,3 тыс. умерших).

СПИД

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — заболевание, развивающееся при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус поражает иммунную систему и ослабляет защиту организма от инфекций и болезней. ВИЧ может передаваться при сексуальном контакте, переливании зараженной крови, использовании зараженных игл или острых инструментов, а также от матери ребенку во время беременности, родов и грудного вскармливания. СПИД может развиться через 2-15 лет после инфицирования. Лекарства, излечивающего от ВИЧ-инфекции, нет. Однако благодаря лечению антиретровирусными препаратами вирус можно контролировать, предотвращать его передачу и ослаблять разрушительное действие на организм.

Некоторые ученые считают, что ВИЧ передался от обезьян к человеку еще в 1920-х годах. Первой жертвой этого заболевания, предположительно, был мужчина, умерший в Конго в 1959 году (к такому выводу медики пришли, проанализировав позднее его историю болезни). Впервые симптомы заболевания, характерные для ВИЧ-инфекции, были описаны в июне 1981 года в США. В 1983 году исследователи из США и Франции описали вирус, который способен вызывать ВИЧ/СПИД.

Согласно данным Объединенной программы ООН по проблемам ВИЧ/СПИД, в 2018 году в мире насчитывалось около 37,9 млн ВИЧ-инфицированных, из них 1,7 млн — дети в возрасте до 15 лет. Наиболее неблагоприятным регионом являются страны Восточной и Южной Африки, где проживают порядка 20,6 млн зараженных. Число новых случаев заражения ВИЧ сократилось на 40% по сравнению с 1997 годом, когда этот показатель достиг пикового значения, — с 2,9 млн до 1,7 млн. В России с 1987 года, когда был выявлен первый случай заболевания, по 30 июня 2019 года было зарегистрировано 1,38 млн ВИЧ-инфекции среди граждан РФ, из них умерли 335 тыс. 867 человек.

Коронавирусы

Коронавирусы — это разновидности вирусов, принадлежащие к подсемейству Coronavirinae семейства Coronaviridae (порядок Nidovirales). Впервые они были открыты в 1960-х годах,  являются причиной желудочно-кишечных и респираторных инфекций как у человека, так и у животных. Насчитывается 39 коронавирусов, в том числе вирусы Тяжелого острого респираторного синдрома и Ближневосточного респираторного синдрома.

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), также известный как атипичная пневмония — острое инфекционное респираторное заболевание, которое характеризуется скоротечным развитием и вероятностью летального исхода около 10%. Инкубационный период (интервал между инфицированием и появлением симптомов) обычно составляет до 10 дней. Болезнь начинается с повышения температуры (более 38 градусов Цельсия), появления лихорадки, озноба, головной боли и боли в мышцах. По истечении 3-7 дней начинается фаза ухудшения состояния дыхательной системы. Заболевание распространяется воздушно-капельным и контактно-бытовым путем.

Впервые вспышка ТОРС была зарегистрирована в ноябре 2002 года в южно-китайской провинции Гуандун. В дальнейшем многочисленные случаи заболевания фиксировались в Китае, во Вьетнаме, в Новой Зеландии, Индонезии, Таиланде и на Филиппинах. Помимо азиатских стран, атипичная пневмония была зарегистрирована в Северной Америке и в Европе. В России был зафиксирован только один случай заболевания (пациент излечился). По данным ВОЗ, за время эпидемии в 2002-2003 годах общее число заболевших в 37 странах мира достигло 8 тыс. 437 человек, из них умерли более 800.

Ближневосточный респираторный синдром (БВРС) был выявлен в 2012 году в Саудовской Аравии, откуда он перекинулся на другие страны Ближнего Востока. По одной из версий ВОЗ, носителями вируса выступали верблюды. Проявления БВРС похожи на обычный грипп: повышенная температура, кашель, затрудненное дыхание, общее недомогание, диарея. Инкубационный период составляет 7-14 дней. Редко передается детям (по статистике, дети до 14 лет составляют 3% всех заболевших). Смертность — 35%-40%. В 2012-2015 годах случаи заболевания были зафиксированы более чем в 20 странах, включая Великобританию, Германию, Китай и США. Всего в мире с сентября 2012 года, по данным ВОЗ, было зафиксировано более 1,3 тыс. лабораторно подтвержденных случаев инфицирования, в том числе более 460 со смертельным исходом. Применяется лечение с использованием плазмы крови пациентов, которые успешно перенесли заражение коронавирусом.

В Китае сообщили о случае заражения новым штаммом птичьего гриппа. Похоже, он первый в мире | Громадское телевидение

Об этом сообщили в Управлении по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения Китая.

Заражение обнаружили у 41-летнего мужчины. 23 мая ему стало плохо: появилась лихорадка и другие симптомы заболевания. Уже 28 мая его госпитализировали в медучреждение.

Там у мужчины подтвердили птичий грипп, а китайский центр по контролю и профилактике заболеваний провел исследование и подтвердил, что у него был штамм вируса h20N3.

Пока неизвестно, как именно мужчина заразился. Медики сообщают, что сейчас он в стабильном состоянии и готов к выписке из больницы. У людей, с которыми инфицированный тесно контактировал, заражение не обнаружили.

Что это значит?

Паниковать не надо: в Китае циркулирует ряд различных штаммов птичьего гриппа, которые эпизодически выявляют у людей. Чаще всего заражаются люди, которые работают с птицей.

Последняя эпидемия птичьего гриппа в Китае произошла в 2016-2017 годах. Тогда штамм H7N9 привел к летальному осложнению у около 300 человек.

Кроме того, медики также отмечают, что новый штамм вируса птичьего гриппа является менее патогенным, а риск его распространения в больших масштабах был «очень низким». Сейчас о других случаях заражения человека штаммом h20N3 в мире не известно.

Больше о птичьем гриппе

Грипп птицы — это вирусная болезнь птиц, у которой высокий уровень заразности и для которой характерно острое течение с поражением органов дыхания, пищеварения и другими осложнениями.

Гриппом болеет птица любого возраста, а смертность во время заболевания достигает 80-100%. Лечение птичьего гриппа пока не разработали.

Кроме того, на птичий грипп могут болеть люди. Так, одновременно циркуляция человеческих типов вирусов гриппа (h2N1, h4N2, h3N2) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа (H5N1, H7N3) может привести к образованию пандемического варианта вируса птичьего гриппа H5N1, опасного для человека.

Грипп — Lumen Vita — Центр вакцинации в Ташкенте

Общие сведения

Грипп является острой респираторной вирусной инфекцией, которая поражает в основном нос, горло, бронхи и иногда легкие. Грипп легко передается от человека к человеку. Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. Возбудители данного заболевания – вирусы гриппа трех типов: A, B, C. Данные вирусы обладают способностью быстро изменяться, так как постоянно циркулируют среди людей и обмениваются генетическим материалом. Среди многих подтипов вирусов гриппа А в настоящее время в основном циркулируют подтипы A(h2N1) и A(h4N2). Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2—3 года, а вызванные серотипом В — каждые 4-6 лет. Случаи заболевания гриппом есть во всех частях мира. Случаи заболевания гриппом типа C происходят гораздо реже по сравнению с типами A и B. По этой причине вакцины от сезонного гриппа содержат только вирусы типа А и В.

Вероятность заболеть

Грипп распространен во всем мире, и им может заболеть любой человек из любой возрастной группы. Грипп распространен в глобальных масштабах, а ежегодные коэффициенты пораженности оцениваются на уровне 5%-10% среди взрослого населения и 20%-30% среди детей. Вирус гриппа может приводить к госпитализации и смерти, главным образом среди групп высокого риска (детей самого раннего возраста, беременных женщин, пожилых или хронически больных людей). По оценкам ВОЗ, от всех вариантов вируса гриппа во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс. человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может достигать миллиона.

Симптомы

Сезонный грипп передается легко и может быстро распространяться в школах, домах престарелых и инвалидов, на предприятиях и в городах. Когда инфицированный человек кашляет, зараженные вирусом капельки попадают в воздух. Их может вдохнуть другой человек и подвергнуться воздействию вируса. Грипп может также передаваться через руки, инфицированные вирусом. Период между инфицированием и заболеванием, известный как инкубационный период, длится около двух дней. Для сезонного гриппа характерны симптомы в виде внезапного появления высокой температуры (38 C – 40 C), кашля (обычно сухого, напряжённого, сопровождающегося болью за грудиной), головной и мышечной болью, болью в суставах, сильного недомогания (плохого самочувствия), болью в горле. Насморка, как правило, нет. Большинство людей выздоравливает в течение недели без какой-либо медицинской помощи. Но грипп может приводить к развитию осложнений или смерти у людей из групп повышенного риска.

Грипп: симптомы и профилактика

Инфографика от Роскомнадзор и АиФ. Подробнее

Осложнения после перенесенного заболевания

Ежегодные эпидемии гриппа могут оказывать серьезное воздействие на все возрастные группы. Самый высокий риск развития осложнений от гриппа– у детей в возрасте до двух лет, взрослых в возрасте 65 лет и старше и людей любого возраста с определенными заболеваниями (хронические болезни сердца, легких, почек, крови и болезни обмена веществ (например, диабет) или с ослабленной иммунной системой, а также у женщин во время беременности.Болезнь может приводить к госпитализации и смерти, главным образом, среди этих групп высокого риска. Вирус гриппа подавляет иммунные реакции организма, поэтому значительно снижается способность человека противостоять болезням.

Различают несколько основных видов осложнений при гриппе:

Лёгочные: бактериальная пневмония, геморрагическая пневмония, формирование абсцесса лёгкого, образование эмпиемы плевры (воспаление плевральных листков, сопровождающееся образованием гнойного экссудата в плевральной полости), острый респираторный дистресс-синдром.

Внелёгочные: бактериальные риниты, синуситы, отиты, трахеобронхиты, вирусный энцефалит, менингит, неврит, радикулоневрит, поражение печени (синдром Рея), токсико-аллергический шок.

Смертность

От осложнений, вызванных гриппом, умирают по данным ВОЗ от 250 до 500 тыс. человек ежегодно. При этом основная смертность приходится на людей пожилого возраста (у большинства из которых имеются те или иные хронические заболевания), а также на лиц любого возраста, имеющих хронические заболевания.

Грипп при беременности

• Грипп невероятно опасен для беременных женщин и новорожденных детей!
• Пандемия, вызванная вирусом A/h3N2/1957 – летальность среди женщин, находящихся на разных сроках беременности составила более 50%;
• Пандемия, вызванная вирусом A/h2N1/2009 – по разным данным, летальность среди беременных составила в Великобритании – 6,%, в США и Австралии – до 16%, в России (на примере Ульяновской области) – 42,8%;
• Перинатальная смертность среди младенцев, родившихся от заболевших гриппом беременных женщин – 39:1000 по сравнению с тем же показателем у детей от неинфицированных гриппом матерей – 7:1000.

Лечение

До последнего времени лечение гриппа было обычно симптоматическое, в виде жаропонижающих, отхаркивающих и противокашлевых средств, а также витаминов. Теперь с помощью современных противовирусных препаратов от гриппа, доступных в некоторых странах, можно эффективно предотвращать и лечить болезнь. Их необходимо принимать, по возможности, на ранних стадиях болезни (в течение 48 часов после проявления симптомов). Однако у некоторых вирусов гриппа развивается устойчивость к противовирусным препаратам, ограничивающая эффективность лечения.

Неосложнённый грипп не лечат антибиотиками, поскольку антибиотики показаны только для терапии бактериальных инфекций (к которым грипп не относится).

Также следует отметить, что большинство лекарственных препаратов для лечения гриппа первоначально люди принимают самостоятельно, а не по назначению врача. Самолечение в случае с гриппом неприемлемо и приводит к потере драгоценного времени!

Эффективность вакцинации

Эффективным путем профилактики болезни или ее тяжелых последствий является вакцинация. Вот уже более 60 лет имеются и используются безопасные и эффективные вакцины. У здоровых людей противогриппозная вакцина может обеспечить умеренную защиту. Однако среди пожилых людей противогриппозная вакцина может быть менее эффективной в предотвращении заболевания, но может ослабить тяжесть протекания гриппа и уменьшить число случаев развития осложнений и смерти.

К примеру, эффективность прививок против сезонного гриппа A (h2N1) многими отрицается, однако в Екатеринбурге (с 2004 г. прививают против гриппа более 30%, а в 2009 г. — 40,1% населения) среди заболевших гриппом А (h2N1) непривитые составили 91,8%, а среди умерших — 100%.

Эффективность иммунизации современными противогриппозными вакцинами составляет 70-90% и зависит как от конкретной вакцины, условии ее хранения и транспортировки, так и от эпидемиологической обстановки в конкретное время, от особенностей организма малыша и прочих факторов.

Вакцинация гриппа во время беременности снижает вероятность заболевания и тяжесть протекания инфекции у детей в возрасте до 6 месяцев жизни, для которых нет вакцин против гриппа и специфической противовирусной терапии, так как: снижается риск инфицирования матери после родов, а соответственно, и ребенка в первые месяцы жизни; формируется пассивный иммунитет у ребенка за счет передачи антител против гриппа от матери плоду.

Вакцины

На протяжении многих лет ВОЗ дважды в год обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцины, нацеленной на 3 (трехвалентная) самых характерных из циркулирующих типов вируса (два подтипа A и один подтип B вирусов гриппа). Начиная с сезона гриппа 2013-2014 годов в северном полушарии рекомендуется состав четырехвалентной вакцины, в которую добавлен второй вирус гриппа B в дополнение к вирусам, входящим в состав обычных трехвалентных вакцин. Ожидается, что четырехвалентные вакцины обеспечат более широкую защиту от инфекций, вызываемых вирусами гриппа подтипа В.

Подробнее о вакцинах

Последние эпидемии

Вирусы гриппа А могут также вызывать глобальные пандемии, характеризующиеся быстрым распространением новых подтипов вируса А (или штаммов подтипов), которые обладают способностью передачи от человека к человеку и достаточно отличаются по антигенной структуре от недавно циркулирующих вирусов гриппа. Зарегистрированные с середины 18-го столетия большие пандемии наблюдались с интервалом в 10-40 лет. Из них пандемия «испанского гриппа» 1918 года была наиболее тяжелой и, по расчетам, унесла в мире 20-40 миллионов или более человеческих жизней. Менее тяжелые пандемии наблюдались в 1957 году («азиатский грипп») и в 1968 году («гонконгский грипп»). В 2009 году глобальные вспышки, вызванные штаммом А(h2N1) («свиной грипп»), обозначенные как А(h2N1)pdm09, достигли пандемического уровня, хотя постепенно эволюционировали в картину сезонного гриппа в 2010 году.

Исторические сведения и интересные факты

Самой тяжелой считается пандемия гриппа 1918 года, которую в народе прозвали «испанкой». В конечном итоге, от нее пострадало 40% населения земного шара. Предупреждение и раннее лечение простудных заболеваний высокими дозами витамина С (аскорбиновой кислоты) пропагандировалось Лайнусом Полингом, из-за его авторитета этот способ получил широкое распространение. Недавнее подробное исследование показало, что приём 1—4 г аскорбиновой кислоты в сутки не приводит к уменьшению количества простудных заболеваний, хотя и несколько облегчает их протекание.

Источник: https://yaprivit.ru/diseases/gripp/ | Специалисты о прививках

Пандемия гриппа: основные положения о появлении возбудителя, критическая оценка риска ее развития в ближайшие годы

В 2003 году на основе анализа данных литературы нами были сформулированы 5 главных положений о возникновении вируса гриппа с пандемическими потенциями и предложены дополнительные меры соответствующей профилактики [6, 11, 18, 19]. В положениях были учтены доводы сторонников как антропонозной [2, 15, 16], так и зооантропонозной [12, 17, 22, 23] концепций происхождения пандемических вирусов. В последние годы ретроспективно удалось доказать, что появлявшиеся ранее пандемические вирусы имеют птичье происхождение [3, 14]. Кроме того, стало ясно, что явно преувеличено значение появления нового реассортантного вируса (имеется в виду возможность его превращения в возбудителя пандемии). Реассортация вируса гриппа человека (ВГЧ) и вируса гриппа птиц (ВГП) является лишь одним из важных, но не обязательным этапом всего комплекса необходимых изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса [7–9, 20]. Стали более понятными условия, факторы и механизмы возможного появления пандемического вируса из модифицированного ВГП [7, 17, 20, 22, 25].

С учетом прогресса в современных представлениях об эволюционной изменчивости вируса гриппа в этой статье представлена новая редакция главных положений о возникновении пандемического вируса и, исходя из них, дана критическая оценка распространенному мнению о неотвратимости развития пандемии в ближайшие годы.

Основные положения

1. Пандемию гриппа способен вызывать только достаточно патогенный вирус типа А, полностью изменивший гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу (НА) по отношению к иммунному по гриппу населению. Вирус должен активно передаваться среди людей воздушно-капельным путем, вызывая высококонтагиозное острое заболевание с коротким инкубационным периодом. Даже при зоонозном происхождении возбудителя единственным источником инфекции при пандемии является зараженный вирусом организм человека. Для активной воздушно-капельной передачи возбудителя при развитии пандемии должна осуществляться высокопродуктивная вирусная инфекция в верхних дыхательных путях людей с образованием больших количеств полноценных вирусов.

2. Появлявшиеся ранее пандемические вирусы типа А были по своей структуре либо реассортантами вирусов гриппа человека и птиц (h3N2, h4N2), либо адаптированным к человеку сугубо птичьим вирусом (h2N1). В последние 25 лет два из них (h2 и Н3) в виде естественных антигенных дрейфовых вариантов, возникающих в результате спонтанных мутаций и последующей селекции под воздействием противогриппозного иммунного прессинга, вызывают поочередные или сочетанные сезонные эпидемии. Это связано с особенностями этиологии современного гриппа. Ранее подтипы вируса гриппа А последовательно сменяли друг друга. В настоящее время данные вирусы по биологическим свойствам имеют все необходимые пандемические потенции, проявление которых не реализуется лишь из-за наличия к ним коллективного иммунитета. Возможно возвращение в ближайшие годы в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса h3N2, так как этот вирус циркулировал около 40 лет тому назад и коллективный иммунитет к нему сейчас практически отсутствует.

3. Превращение ВГП в глобально опасный для людей вирус теоретически возможно при осуществлении по крайней мере всех 5 основных генетически обусловленных изменений его свойств. Комплекс ключевых обязательных изменений включает:

3.1. Мутационные изменения структуры ГА НА птичьего вируса, в результате которых его крупная молекула приобретает способность эффективно расщепляться трипсиноподобными протеазами клеток эпителия верхнего отдела респираторного тракта человека на две субъединицы (ГА1НА1, ГА2НА2).

3.2. Сочетание у ГА НА ВГП мутационных изменений сайтов обоих полипептидов, обеспечивающих прикрепительную (ГА1НА1) и «раздевающую» (ГА2НА2) функции соответственно при адсорбции и проникновении вируса в клетки эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека.

3.3. Генетическую реассортацию родственных вирусов с образованием вирионов, состоящих из сердцевины вируса гриппа человека (ВГЧ) и оболочки ВГП, или мутационные изменения транскриптазного комплекса (PB1, PB1-F2, PB2, PA) самого ВГП. Оба типа генетических изменений необходимы для обеспечения способности модифицированного птичьего вируса к интенсивной транскрипции вирусного генома и повышенному накоплению структурных компонентов вируса в клетках слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека при пониженной температуре.

3.4. Обязательные дополнительные мутационные изменения (по всей вероятности, сразу в нескольких генах) реассортантного или адаптированного вируса и его селекцию в ходе последовательных непрерывных пассажей в человеческой популяции. Направление селекции — усиление и закрепление способности нового патогенного вируса к высокой репродукции в клетках верхних дыхательных путей человека, сопровождающейся возрастанием контагиозности острого заболевания. Процесс заканчивается формированием генетически относительно стабильного инфекционного агента — вероятного пандемического вируса.

4. Возникновение реассортантов вируса гриппа возможно в любом организме, в котором могут осуществляться одновременно высокая репродукция двух разных родственных вирусов и их генетическое взаимодействие в одних и тех же клетках. Этими организмами могут быть человек и домашние животные. Свиньи, обладая высокой восприимчивостью к человеческим и птичьим вирусам гриппа, могут служить резервуаром не только возникновения, но и сохранения шифт-вариантов вируса с новой антигенной формулой. Однако реассортанты с оболочкой ВГП и нуклеопротеидом ВГЧ, как и сами птичьи вирусы, имеют прежние специфические оболочечные рецепторы, а значит, по-прежнему теоретически крайне редко могут инфицировать человека и не придадут вирусу свойства передаваться от человека к человеку. Реассортация ВГЧ и ВГП является лишь одним из важных, но не обязательным этапом комплекса изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса.

5. Птицы (кроме перепелов, а возможно, и других видов) являются неподходящими объектами для формирования популяции ВГП с повышенной опасностью заражения для людей. Это частично объясняется тем, что ВГП (уток, кур, индеек и т.д.) характеризуется повышенной активностью связывания с рецепторами типа Sia (α 2–3) Gal, имеющимися в эпителии слизистых оболочек птиц, а ВГЧ — с Sia (α 2–6) Gal, преобладающими в клетках верхнего респираторного тракта человека. Поэтому если у птиц и появляются спонтанные мутанты вируса, способные к специфической адсорбции и проникновению в клетки носоглотки и трахеи человека, то эти частицы в организме птиц в результате естественного отбора обречены на гибель. Важна реализация таких мутаций, а закрепление их в вирусной популяции возможно лишь путем селекции при последовательном воспроизведении мутировавшего вируса в клетках с рецепторами типа Sia (α 2–6) Gal. Кроме того, следует учесть, что у птиц из-за высокой температуры тела не могут закрепиться термочувствительные мутанты, способные к высокому накоплению структурных компонентов вируса в организме человека с более низкой температурой. Следовательно, в организме домашних и диких птиц эпидемически/пандемически потенциально опасный вирус в принципе не может возникнуть.

6. Изменение свойств ВГП с помощью адаптивных мутаций, направленных на приобретение вирусной популяцией свойства заражать эпителиальные клетки носоглотки и трахеи человека, а также эффективно продуцироваться в них, может осуществляться в организме промежуточного хозяина — свиньи, возможно, и других млекопитающих и некоторых видов птиц (например, перепелов). Клетки трахеи свиней и перепелов содержат оба типа рецепторов (α 2–3 и α 2–6). Важно и то, что температура тела человека и свиньи почти одинакова.

7. Прямая адаптация ВГП в организме человека, минуя промежуточного хозяина, теоретически возможна лишь при сочетании ряда способствующих факторов и условий. Прежде всего, ВГП должен обладать способностью к длительному размножению в организме человека, не вызывая смертельного заболевания, то есть иметь слабопатогенные, а не высокопатогенные, как у H5N1, для человека свойства. Известно, что ВГП способен размножаться в альвеолах легких и конъюнктиве глаз человека, клетки которых распознают вирусные рецепторы птичьего типа (α 2–3). Альвеолярным и окулярным тропизмом ВГП объясняется возникновение соответственно зоонозных первичных гриппозных вирусных пневмоний и конъюнктивитов у людей. Инфицированию человека и распространению ВГП от клетки к клетке в направлении ворсинчатого эпителия верхних дыхательных путей («туннельный эффект»), а также последующей селекции инфекционных частиц с повышенной заразностью для человека будут способствовать: высокая доза возбудителя первичного заражения; скученность и большое количество детей в окружении лиц, заболевших птичьим гриппом; иммунодефицитные состояния (первичные и вторичные), иммуносупрессии; отсутствие или недостаточность карантинных и других противоэпидемических мероприятий при заносе птичьего гриппа и передаче его людям.

Обсуждение и заключение

Таким образом, сформулировано 7 главных положений о возможном появлении возбудителя пандемии гриппа. При определенных условиях новый пандемический вирус может появиться как из группы бывших пандемических вирусов (h2, h3, h4), так и из группы вирусов гриппа животных, прежде всего птиц (h5–h26). Вирусы первой группы, два из которых — h2 и h4 — в течение последних двух десятилетий циркулируют среди людей во время сезонных эпидемий в виде дрейфовых антигенных вариантов, имеют все необходимые биологические свойства пандемических вирусов, но их проявление не реализуется лишь из-за наличия выраженного коллективного иммунитета к этим эпидемически актуальным сезонным вирусам. Именно поэтому не следует ожидать в ближайшие десятилетия пандемии, вызванной вирусами подтипов h2 или h4. Отсчет можно начинать лишь с момента исчезновения феномена повторяющегося массового заражения населения одним из вариантов этих вирусов и нарушения в организации специфической иммунопрофилактики с помощью поливалентных гриппозных вакцин.

Нарастает опасность возвращения в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса подтипа h3N2, так как он активно циркулировал около 40 лет тому назад (последний раз его выделяли от людей в начале 80-х годов [23]) и коллективный иммунитет к нему в настоящее время отсутствует (по гемагглютинину, но не по нейраминидазе) [23]. Этот вирус, очевидно, не сохранился в человеческой популяции, поэтому не ясно, из какого резервуара инфекции возможно его появление. Можно ожидать, что возвращение этого вируса не приведет к опустошительной глобальной пандемии ввиду наличия у значительной части населения иммунологической памяти ко второму основному протективному антигену вируса — нейраминидазе (N2 или N1). Следовательно, предполагаемая пандемия (h3N2 или h3N1) по показателям заболеваемости и смертности будет носить мягкий характер. Однако патогенность возбудителя может существенно возрасти за счет приобретения вирусом от животных одной из новых для человека нейраминидаз (N3–N9). Если процесс опасного заноса этого вируса от животных к человеку случайно осуществится, то для превращения вируса в возбудителя пандемии потребуется много времени.

В последнее время, особенно в 2003–2006 гг., преобладала точка зрения, что возбудителем ближайшей пандемии будет модифицированный в естественных условиях патогенный для человека ВГП нового серотипа [1, 12–14, 17, 22, 24, 25]. Это мнение основано на генетических доказательствах птичьего происхождения известных пандемических вирусов, на распространении панзоотии гриппа среди диких и домашних птиц в начале XXI века, а также на фактах регистрации спорадических случаев тяжелейших форм зоонозного гриппа с высокой летальностью у людей [3, 14]. Особая опасность видится в возможности распространения среди населения ВГП подтипов H5, H7, H9. Как правило, речь идет о вирусе H5N1, которым чаще всего заражаются люди от больных птиц.

Ввиду перечисленных выше положений возможность превращения ВГП в пандемический вирус считается нами реальной только теоретически и маловероятной практически. Эту точку зрения автор со своими коллегами активно пропагандирует в течение последних пяти лет, анализируя совокупность разнообразных условий, факторов и механизмов возможного появления вируса гриппа с пандемическими потенциями [5–11, 19, 20]. Благодаря прогрессу в области изучения эволюции вируса гриппа и значительному улучшению международного надзора за гриппом впервые стало возможно планировать и заранее проводить мероприятия по сведению к минимуму риска внезапного появления возбудителя пандемии птичьего происхождения и замедлению его распространения. Предложены адекватные ветеринарно-санитарные, медико-санитарные и социальные меры профилактики пандемии [1, 4, 6, 8, 19]. Процесс стал управляемым с точки зрения воздействия на него человека. Поэтому угроза появления в ближайшие годы пандемии гриппа по-прежнему минимальна. Ситуация по гриппу за последнее время не стала хуже. Наоборот, риск возможного появления новой пандемии несколько уменьшился, и в целом прогноз пока благоприятен. Вполне возможно, что ожидаемой пандемии еще долго не будет. Однако необходимо считаться с предполагаемой опасностью внедрения в человеческую популяцию вируса с новой антигенной формулой в результате непреднамеренного или преднамеренного распространения модифицированного человеком ВГП.

Bibliography

1. Глобальный план ВОЗ по подготовке к борьбе с гриппом (WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5.). — 49 с.

2. Голубев Д.Б. Вирус птичьего гриппа и будущая пандемия // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2007. — № 2. — С. 9-14.

3. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф / Под ред. В.И. Покровского. — СПб.: Росток, 2005. — 269 с.

4. Ковалева Е.П. Птичий грипп. Эпидемиология и принципы профилактики // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. — № 6. — С. 5-7.

5. Кузнецов О.К. Имеются ли условия для появления в ближайшие годы пандемии гриппа? // Мат-лы Междунар. конф. «Актуальные вирусные инфекции: теоретические и практические аспекты». — СПб., 2004. — С. 22-23.

6. Кузнецов О.К. Условия, способствующие появлению вируса гриппа с пандемическими потенциями. Профилактические меры // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2003. — № 3. — С. 5-12.

7. Кузнецов О.К. Анализ основных этапов и механизмов возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. — № 5. — С. 8-13; № 6. — С. 22-26.

8. Кузнецов О.К. Применение гриппозных вакцин в периоды угрозы и развития пандемии // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2007. — № 1. — С. 31-37; № 2. — С. 39-43.

9. Кузнецов О.К., Алиева А.К., Алиев А.С. Анализ возможности появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Птицы и птицепродукты. — 2006. — № 6. — С. 43-46.

10. Кузнецов О.К., Голубев Д.Б. Пандемии гриппа пока не будет? // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2005. — № 6. — С. 3-5.

11. Кузнецов О.К., Киселев О.И. Вирус гриппа с пандемическими потенциями и меры по предотвращению его появления // Мед. акад. журн. — 2003. — № 2. — С. 112-121.

12. Львов Д.К., Ямникова С.С., Забережный А.Д., Гребенщикова Т.В. Межпопуляционное взаимодействие в системе вируса гриппа А — «животные — человек» // Вопросы вирусологии. — 2005. — № 4. — С. 4-11.

13. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2006. — № 5. — С. 4-17.

14. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии (WHO/CDS/2005.29). — 62 с.

15. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. — Л.: Медицина, 1984. — 384 с.

16. Belov A.B., Ogarkov P.I. Zoonosis (avian) influenza. Eepidemiological approach to pandemic prognosis // Preparedness to the iInfluenza р andemic — an Iinternational Outlook: Abstr. Int. Con. — SPb., 2007. — P. 91-95.

17. Horimoto T., Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses // Clin. Microbiol. Rev. — 2003. — Vol. 14, № 1. — P. 129-149.

18. Kuznetsov O.K. Influenza viruses with pandemic potential and measures to prevent their emergence // Strengthening Influenza pandemic preparedness through civil-military cooperation: Abstr. Int. Symp. — SPb., 2003. — P. 17.

19. Kuznetsov O.K. Basic assertions on emergence of influenza viruses with pandemic potential. Measures for prevention of their occurrence. Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-military cooperation / Ed. by J. Neville, O.I. Kiselev. — 2005. — P. 152-156.

20. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Avian influenza: the analysis of the stages and mechanisms of possible virus transformation into pandemic agent // Russian Biomed. J. (Medline.ru). — 2006. — Vol. 7. — P. 337-348.

21. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Key changes of hereditary properties of avian influenza virus (AIV) required for its possible transmutation into pandemic agent // Preparedness to the Iinfluenza Pandemic — an International Outlook: Abst. Int. Conf. — SPb., 2007. — P. 85-87.

22. Lee V.J., Fernandez G.G., Chen M.I. et. al. Influenza and the pandemic threat // Singapore Med. J. — 2006. — Vol. 47, № 6. — Р. 463-469.

23. Luzianina T., Golubev D. Type A influenza (h3N2) viruses isolated in Leningrad in 1980 // J. Hyg. (Camb.). — 1985. — Vol. 95. — P. 493-504.

24. Webby R.J., Webster R.G. Are we ready for pandemic influenza? // Science. — 2003. — Vol. 302. — P. 1519-1522.

25. Webster R.G., Hulse D.J. Microbial adaptation and change: avian influenza // Rev. Sci. Tech. — 2004. — Vol. 23, № 2. — P. 453-465.

Инфекция, вызываемая вирусом гриппа птиц А (H5N1) — Этиология

Природным резервуаром почти для всех штаммов вируса гриппа А являются дикие водоплавающие птицы (утки, гуси). На сегодня идентифицировано 18 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы вирусов гриппа А, из них почти все, кроме h27N10 и h28N11, были идентифицированы у птиц.[35]Tong S, Zhu X, Li Y, et al. New world bats harbor diverse influenza A viruses. PLoS Pathog. 2013;9:e1003657. http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1003657 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24130481?tool=bestpractice.com Такие виды животных, как свиньи, морские млекопитающие, лошади, собаки, коты, летучие мыши также могут быть инфицированы вирусом гриппа А. Вирус ВППГ типа А H5N1у домашних и диких птиц может протекать бессимптомно или вызывать смертельное заболевание. Впервые штамм ВППГ H5N1был идентифицирован в 1959 году в Шотландии. Однако вирус ВППГ H5N1, который является предшественником для всех разновидностей вирусов ВППГ H5N1 азиатской линии, циркулирующих среди птиц, был выявлен в 1996 году у инфицированного гуся на юге Китая.

Большинство случаев заражения людей были спорадическими и были связаны с прямым (касание) или очень тесным контактом с больной или мертвой птицей, выращенной в домашних условиях (в основном, курами), а также сезонность случаев заболевания людей совпадала с возникновением вспышек у птиц.[18]World Health Organization. Update on human cases of highly pathogenic avian influenza A(H5N1) virus infection, 2010. Wkly Epidemiol Rec. 2011;86:161-166. http://www.who.int/wer/2011/wer8617.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21516633?tool=bestpractice.com [36]Areechokchai D, Jiraphongsa C, Laosiritaworn Y, et al. Investigation of avian influenza (H5N1) outbreak in humans: Thailand, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55(suppl 1):3-6. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/su5501a2.htm http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16645574?tool=bestpractice.com [37]Dinh PN, Long HT, Tien NT, et al. Risk factors for human infection with avian influenza A H5N1, Vietnam, 2004. Emerg Infect Dis. 2006;12:1841-1847. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/12/12/06-0829_article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17326934?tool=bestpractice.com [38]World Health Organization. Update on human cases of highly pathogenic avian influenza A(H5N1) virus infection, 2011. WHO Wkly Epidemiolog Rec. 2012;87:117-128. http://www.who.int/wer/2012/wer8713.pdf Другим фактором риска заражения вирусом является посещение птичьих рынков[39]Mounts AW, Kwong H, Izurieta HS, et al. Case-control study of risk factors for avian influenza A (H5N1) disease, Hong Kong, 1997. J Infect Dis. 1999;180:505-508. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395870?tool=bestpractice.com [40]Zhou L, Liao Q, Dong L, et al. Risk factors for human illness with avian influenza A (H5N1) virus infection in China. J Infect Dis. 2009;199:1726-1734. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19416076?tool=bestpractice.com [41]Wan XF, Dong L, Lan Y, et al. Indications that live poultry markets are a major source of human H5N1 influenza virus infection in China. J Virol. 2011;85:13432-13438. http://jvi.asm.org/content/85/24/13432.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976646?tool=bestpractice.com и длительный незащищенный тесный контакт с человеком, зараженным ВППГ подтипа H5N1.[17]Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A (H5N1) Virus; Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. N Engl J Med. 2008;358:261-273. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0707279 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199865?tool=bestpractice.com В некоторых случаях, если невозможно выявить путь заражения, причиной заражения считается контакт с вирусом в окружающей среде или тесный контакт с неизвестным инфицированным человеком.[42]Kandun IN, Tresnaningsih E, Purba WH, et al. Factors associated with case fatality of human H5N1 virus infections in Indonesia: a case series. Lancet. 2008;372:744-749. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706688?tool=bestpractice.com Групповые случаи ВППГ подтипа H5N1среди кровных членов семьи говорят о повышенной генетической восприимчивости. Впрочем, распространение от человека к человеку происходит очень редко.[43]Horby P, Sudoyo H, Viprakasit V, et al. What is the evidence of a role for host genetics in susceptibility to influenza A/H5N1? Epidemiol Infect. 2010;138:1550-1558. https://www.cambridge.org/core/journals/epidemiology-and-infection/article/what-is-the-evidence-of-a-role-for-host-genetics-in-susceptibility-to-influenza-ah5n1/B63BF1EEC7D345E98B5323FBB373CAC0/core-reader http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20236573?tool=bestpractice.com [44]Human cases of avian influenza A (H5N1) in North-West Frontier Province, Pakistan, October-November 2007. Wkly Epidemiol Rec. 2008;83:359-364. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18833663?tool=bestpractice.com [45]Aditama TY, Samaan G, Kusriastuti R, et al. Risk factors for cluster outbreaks of avian influenza A H5N1 infection, Indonesia. Clin Infect Dis. 2011;53:1237-1244. https://academic.oup.com/cid/article/53/12/1237/403331/Risk-Factors-for-Cluster-Outbreaks-of-Avian http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22016499?tool=bestpractice.com [46]Aditama TY, Samaan G, Kusriastuti R, et al. Avian influenza H5N1 transmission in households, Indonesia. PLoS One. 2012;7:e29971. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0029971 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22238686?tool=bestpractice.com [47]Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Engl J Med. 2006;355:2186-2194. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa060930#t=article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124016?tool=bestpractice.com Также были зафиксированы редкие случаи внутрибольничного заражения вирусом.[1]Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005;352:333-340. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa044021#t=article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668219?tool=bestpractice.com [2]Wang H, Feng Z, Shu Y, et al. Probable limited person-to-person transmission of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus in China. Lancet. 2008;371:1427-1434. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18400288?tool=bestpractice.com [48]Beigel JH, Farrar J, Han AM, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med. 2005;353:1374-1385. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra052211 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192482?tool=bestpractice.com Нет доказательств продолжающегося распространения вируса ВППГ H5N1от человека к человеку.

Экспериментальные исследования на хорьках показали, что вирус ВППГ H5N1 может приобретать специфические свойства для повышения своей заразности воздушно-капельным путем, что, в свою очередь, повышает риск распространения вируса от человека к человеку.[49]Imai M, Watanabe T, Hatta M, et al. Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/h2N1 virus in ferrets. Nature. 2012;486:420-428. https://www.nature.com/nature/journal/v486/n7403/full/nature10831.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22722205?tool=bestpractice.com Некоторые аминокислотные замены в этой модели млекопитающих, связанные с усилением респираторного распространения, уже были обнаружены среди вирусов ВПГГ подтипа H5N1, циркулирующих на данный момент среди домашней птицы.[50]Neumann G, Macken CA, Karasin AI, et al. Egyptian H5N1 influenza viruses-cause for concern? PLoS Pathog. 2012;8:e1002932. http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1002932 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23166487?tool=bestpractice.com Случаи спонтанных мутаций вируса вряд ли приведут к усилению контагиозности.[51]Russell CA, Fonville JM, Brown AE, et al. The potential for respiratory droplet-transmissible A/H5N1 influenza virus to evolve in a mammalian host. Science. 2012;336:1541-1547. http://science.sciencemag.org/content/336/6088/1541.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22723414?tool=bestpractice.com Изменение ВППГ H5N1 в современной эпидемиологической ситуации возникновения заболевания у людей, включая эпидемиологически связанные групповые или несвязанные случаи, свидетельствует о повышении контагиозности благодаря вирусным мутациям и об увеличении пандемического потенциала.[52]Uyeki TM, Bresee JS. Detecting human-to-human transmission of avian influenza A (H5N1). Emerg Infect Dis. 2007;13:1969-1971. http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/13/12/07-1153_article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258068?tool=bestpractice.com Однако, исследования, посвященные резкому возрастанию случаев заражения людей вирусом ВППГ H5N1 в Египте в 2014-2015 годах, связывают это не с вирусными мутациями, а с увеличением количества диагностических обследований людей, контактировавших с вирусом.[53]Refaey S, Azziz-Baumgartner E, Amin MM, et al. Increased number of human cases of influenza virus A(H5N1) infection, Egypt, 2014-15. Emerg Infect Dis. 2015;21:2171-2173. http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/21/12/15-0885_article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584397?tool=bestpractice.com [54]Le MQ, Horby P, Fox A, et al. Subclinical avian influenza A(H5N1) virus infection in human, Vietnam. Emerg Infect Dis. 2013;19:1674-1677. http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/19/10/13-0730_article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24047510?tool=bestpractice.com

Вирусы гриппа А являются объектом генетической рекомбинации. Считается, что вирусы, вызвавшие предыдущие пандемии, попали в человеческую популяцию посредством мутации из зоонозного резервуара (1918 – h2N1), генетической рекомбинации между низко патогенным птичьим гриппом и вирусами сезонного гриппа А (1957 – h3N2, 1968 – h4N2), а также генетической рекомбинации между тройной рекомбинацией свиного гриппа А (h2N1) и других вирусов свиного гриппа А (2009 – h2N1).[55]Garten RJ, Davis CT, Russell CA, et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(h2N1) influenza viruses circulating in humans. Science. 2009;325:197-201. http://science.sciencemag.org/content/325/5937/197.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19465683?tool=bestpractice.com [56]Horimoto T, Kawaoka Y. Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents. Nat Rev Microbiol. 2005;3:591-600. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16064053?tool=bestpractice.com

По словам официальных лиц, поставщик считает вирус h3N2 безопасным.

13 апреля 2005 г. (Новости CIDRAP) — Компания, отправившая образцы вируса гриппа, вызвавшего пандемию гриппа 1957 г., в тысячи лабораторий, знала, что это за вирус, но, по-видимому, полагала, что он не опасен из-за его текущей классификации безопасности, официальные лица сказал сегодня.

Компания Meridian Bioscience из Цинциннати отправила образцы гриппа A (h3N2) в тысячи лабораторий, в основном в Соединенных Штатах, в наборах, используемых лабораториями для проверки их способности идентифицировать вирусы.Наборы для тестирования были отправлены от имени Колледжа американских патологов (CAP) и трех других профессиональных организаций.

Во время телеконференции сегодня днем ​​представитель CAP доктор Джаред Шварц сказал, что Меридиан знает, что такое вирус, но считает, что он безопасен. Выбирая его, компания определила, что вирус классифицирован как агент уровня биобезопасности 2 (BSL-2), что означает, что он может легально использоваться в наборах, сказал он. Более ранние сообщения предполагали, что вирус мог быть неправильно маркирован.

«Теперь мы знаем, что они знали, что это вирус h3N2; если бы колледж знал об этом, мы бы не позволили им посылать вирус h3N2, даже если он классифицируется как уровень биобезопасности 2», — сказал Шварц.

Позже он добавил: «Мы не знаем, каков был процесс принятия решения. Похоже, это была ошибка в рассуждении при отправке организма, которого не видели в Соединенных Штатах или других странах в течение многих-многих лет».

Но Шварц и федеральные чиновники здравоохранения заявили, что сегодня вирус представляет очень небольшой риск для лабораторных работников и населения.

На отдельной телеконференции доктор Джули Гербердинг, директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), заявила, что тестовые наборы, содержащие вирус, были отправлены в начале сентября прошлого года. «Мы хотим заверить общественность в том, что у нас нет доказательств какой-либо угрозы здоровью кого-либо в сообществе в результате этого», и никаких доказательств болезни у сотрудников лабораторий, — сказала она. «У нас очень хороший эпиднадзор за гриппом в Соединенных Штатах, и мы не наблюдали никаких необычных форм гриппа в этом году.. . . Если бы появился необычный вирус гриппа, мы бы наверняка знали об этом ».

По словам Шварца, CDC уведомил CAP о ситуации 8 апреля и попросил организацию проинформировать лаборатории и приказать им уничтожить образцы вируса. «Мы попросили их [лаборатории] подписать лист бумаги, подтверждающий, что они уничтожили вирус. Мы уже получили более 1500 из них обратно», — сказал он.

Шварц и Гербердинг сказали, что вирус h3N2, использованный в наборах, был эталонным штаммом, то есть он годами использовался в лабораториях в качестве образца для контроля качества.Гербердинг сказал, что эталонные штаммы со временем становятся менее опасными. «Возможно, что этот штамм вируса представляет очень низкий риск передачи инфекции среди населения», — сказала она. «Но мы должны проявить осторожность».

Гербердинг сказал, что не совсем понятно, почему Meridian выбрал вирус h3N2, но прокомментировал: «Вероятно, это была ситуация, когда преимущества использования штамма, который хорошо растет и которым можно легко манипулировать в лаборатории, были движущей силой.»

По словам Шварца, CAP проинструктировал Meridian включить вирус гриппа A в свои тест-наборы, но не указал тип, выходящий за рамки этого. По его словам, впредь колледж планирует давать более конкретные инструкции.

Гербердинг объяснила, что для аккредитации лабораториям обычно нужно только продемонстрировать, что они могут определить, является ли вирус гриппом и тип A или B. «Вот почему мы не узнали об этом раньше», — сказала она.

Ситуация была обнаружена в марте Национальной микробиологической лабораторией Канады в Виннипеге, штат Мэн.

По словам Гербердинга, до того, как проблема обнаружилась, CDC рекомендовал реклассифицировать вирус h3N2 как агент BSL-3. Она пообещала ускорить реклассификацию. CDC определяет классификации в сотрудничестве с Национальными институтами здравоохранения.

По словам Гербердинга, в лабораториях BSL-3 с агентами работают с помощью оборудования, предназначенного для предотвращения любого заражения через воздух и, как следствие, респираторного воздействия. «Меры предосторожности уровня 2 менее строгие, но они также могут защитить рабочих от респираторного воздействия, если они соблюдаются должным образом», — добавила она.

Азиатский грипп (пандемия гриппа 1957 г.)

Пандемия гриппа 1957 года («азиатский грипп») была одной из самых известных пандемий гриппа в истории. «Азиатский грипп» был пандемией гриппа 2 категории, возникшей в Китае в начале 1956 года и продолжавшейся до 1958 года. от мутации диких уток в сочетании с ранее существовавшим человеческим штаммом. Вакцина против h3N2 была представлена ​​в 1957 году, и пандемия замедлилась. В 1958 году произошла вторая волна, и h3N2 стал частью регулярной волны сезонного гриппа.В 1968 году азиатский грипп h3N2 исчез из человеческой популяции и, как полагают, вымер в дикой природе. Флаконы с гриппом h3N2 остаются в лабораториях по всему миру. Белки и антитела гемагглютинина h3N2 (НА) пандемического гриппа 1957 года были основными инструментами исследования этой пандемии гриппа.

Содержание

Симптомы азиатского гриппа

Азиатский грипп вызывает симптомы, сходные с симптомами многих других штаммов гриппа, включая лихорадку, ломоту в теле, озноб, кашель, слабость и потерю аппетита.Азиатский грипп вызывает многие симптомы, обычно описываемые при вирусах гриппа. Грипп — это респираторное заболевание, поэтому среди больных гриппом широко распространены сухой кашель, боль в горле и затрудненное дыхание. Грипп обычно вызывает сильную лихорадку, ломоту или озноб в теле. У человека может отсутствовать аппетит и впоследствии он может похудеть. Восстановление от h3N2 может занять много недель; осложнения включают пневмонию, судороги, сердечную недостаточность и смерть.

Смертность от азиатского гриппа

Вирус азиатского гриппа был впервые обнаружен в Гуйчжоу.В феврале 1957 г. он распространился на Сингапур, к апрелю достиг Гонконга, а к июню — в США. Число погибших в США составило около 69 800 человек. Особенно уязвимы были пожилые люди. Оценки смертности во всем мире сильно различаются в зависимости от источника: от 1 миллиона до 4 миллионов, причем ВОЗ остановилась на «около двух миллионов».

Специфичность рецептора

и передача вирусов подтипа h3N2, выделенных во время пандемии 1957 г.

Abstract

Вирусы гриппа подтипа h3N2 не циркулировали среди людей более 40 лет.Периодическая изоляция птичьих штаммов h3 от видов свиней и птиц в сочетании с ослаблением популяционного иммунитета к гемагглютинину h3 (HA) требует исследования этого подтипа из-за его пандемического потенциала. В этом исследовании мы изучили трансмиссивность репрезентативных вирусов h3N2 человека, A / Albany / 6/58 (Alb / 58) и A / El Salvador / 2/57 (ElSalv / 57), выделенных во время пандемии 1957/58 г., в модель хорька. Рецепторные свойства этих вирусов h3N2 анализировали с использованием дозозависимых анализов прямого связывания гликанового массива.Вирус Alb / 58, который содержит комбинацию аминокислот 226L / 228S в HA и проявляет двойное связывание как с альфа-2,6-, так и с альфа-2,3-гликановыми рецепторами, эффективно передается наивным хорькам через респираторные капли. Неэффективная передача наблюдалась с вирусом ElSalv / 57, который содержит комбинацию аминокислот 226Q / 228G и предпочтительно связывает альфа-2,3-гликановые рецепторы, а не альфа-2,6-гликановые рецепторы. Однако произошло уникальное событие передачи вируса ElSalv / 57, в результате которого был получен естественный вариант вируса 226L / 228G h3N2, который проявлял повышенную специфичность связывания с альфа-2,6-гликановыми рецепторами и улучшенную переносимость через дыхательные капли.Наши исследования обеспечивают корреляцию между сродством связывания с гликановыми рецепторами с терминальной альфа-2,6-связанной сиаловой кислотой и эффективностью респираторно-капельной передачи вирусов пандемического гриппа h3N2.

Образец цитирования: Pappas C, Viswanathan K, Chandrasekaran A, Raman R, Katz JM, Sasisekharan R, et al. (2010) Рецепторная специфичность и передача вирусов подтипа h3N2, выделенных во время пандемии 1957 года. PLoS ONE 5 (6): e11158. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0011158

Редактор: Линци Чжан, Университет Цинхуа, Китай

Поступила: 18 января 2010 г .; Принята к печати: 13 мая 2010 г .; Опубликован: 21 июня 2010 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями декларации Creative Commons Public Domain, которая предусматривает, что после размещения в общественном достоянии эта работа может быть свободно воспроизведена, распространена, передана, модифицированы, созданы на основе или иным образом использованы кем-либо в любых законных целях.

Финансирование: Источником финансирования этой работы были Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эта работа была частично поддержана грантом NIH U54 GM62116 (R.S) и Альянсом исследований и технологий Сингапура и Массачусетского технологического института (R.S). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Среди нескольких известных подтипов гемагглютинина (HA) и нейраминдазы (NA) вирусов гриппа A [1] только три подтипа (h2N1, h3N2 и h4N2) были зарегистрированы как вызывающие широко распространенное и устойчивое заболевание у людей.В то время как подтипы h2N1 и h4N2 продолжают циркулировать среди людей, азиатский пандемический вирус h3N2 1957/58 г. (ответственный примерно за 2 миллиона смертей во всем мире) исчез из человеческой популяции после 1968 г. [2]. Пандемический штамм h3N2 1957 года возник как реассортант, в котором новый птицеподобный HA заменил преобладающий человеческий адаптированный поверхностный белок h2 HA [3]. Генетический анализ штамма 1957 г. и циркулирующих штаммов птичьего h3 показал, что пандемический вирус также приобрел новый ген субъединицы полимеразы PB1 и ген NA из вируса гриппа А, происходящего от диких водоплавающих птиц [4].

Хотя большая часть опасений по поводу пандемии гриппа была вызвана исключительно вирулентными штаммами вируса птичьего гриппа H5N1, существует также озабоченность по поводу возможности рециркуляции пандемического вируса у людей [5], [6]. Совсем недавно это беспокойство усилилось появлением нового штамма h2N1, глобальное распространение и уровень смертности которого побудили Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) объявить первую пандемию 21 ^st века [7]. Подобно нынешнему пандемическому вирусу h2N1, некоторые штаммы h3 представляют собой реассортантные вирусы свиного происхождения, содержащие гены, полученные от вирусов птичьего и свиного гриппа, и, по-видимому, более адаптированы к млекопитающим [8], [9].Из-за возникновения нескольких генетических изменений в человеческой популяции примерно в 1968 году до перемещения, люди, родившиеся после этого года, не имеют специфического В-клеточного иммунитета к h3 HA [10]. Более того, наблюдение за вирусами гриппа у видов птиц предоставило доказательства того, что вирусы h3 выделяются ежегодно, а некоторые вирусы h3N2 птиц, циркулирующие у диких и домашних птиц, антигенно сходны с пандемическим штаммом 1957 года [11], [12].

Одной из характеристик вируса пандемического гриппа A является его способность эффективно передаваться через дыхательные пути от человека к человеку.Мы и другие предприняли значительные усилия для разработки системы, использующей хорьков в качестве модели для исследования как прямого контакта, так и респираторно-капельной передачи вирусов гриппа A [13], [14], [15], [16]. Мы также установили корреляцию между трансмиссивностью у хорьков и биохимической специфичностью связывания белка НА с сиалированными гликановыми рецепторами для вирусов h2N1 [13], [17], [18]. Адаптация вируса гриппа А у человека связана со способностью НА изменять свое предпочтение связывания с гликановыми рецепторами, присутствующими в желудочно-кишечном тракте птиц, которые состоят из терминальных α2,3-связанных SA (обозначаемых как α2,3) [19]. тем, которые присутствуют в верхних дыхательных путях человека, которые обладают терминальной α2,6-связанной SA (обозначаемой α2,6) [20], [21], [22].В дополнение к адаптации HA, недавно было обнаружено, что адаптация основного белка полимеразы 2 (PB2) необходима для передачи вируса гриппа у экспериментально привитых млекопитающих. В частности, аминокислоты 627 и / или 701 PB2 связаны не только с трансмиссивностью, но и с эффективностью репликации вирусов [15], [23].

Большинство вышеперечисленных исследований было сосредоточено на подтипах h2N1, h4N2 и H5N1 и очень мало — на вирусах h3N2. Предпочтение связывания гликанового рецептора вирусов h3N2 было охарактеризовано с использованием твердофазных анализов связывания [24], а в последнее время — с использованием кристаллических структур [25], [26].Эти исследования указывают на важность аминокислоты 226 в определении специфичности связывания HA с человеческими α2,6 или птичьими α2,3 гликановыми рецепторами. Однако трансмиссивность этих вирусов на модели хорька, поскольку она связана с предпочтением связывания гликановых рецепторов, не установлена. Понимание механизмов, лежащих в основе предпочтения связывания рецепторов, и того, как это свойство влияет на эффективную передачу вируса пандемических штаммов, может помочь в наблюдении и реагировании на будущие вспышки вируса h3N2 в человеческой популяции.

В этом исследовании мы использовали модель хорька, которая повторяет эффективную передачу вирусов сезонного гриппа и слабую передачу вирусов птичьего гриппа людям [13], [14], [15], [16]. Предпочтение связывания гликанового рецептора вирусов h3N2 было охарактеризовано с использованием агглютинации эритроцитов (RBC) с последующим более обширным дозозависимым прямым анализом связывания гликанового массива. Птичий вирус h3N2 (A / Mallard / New York / 6750/78; Mallard / 78) не смог эффективно распространяться среди наивных хорьков, в то время как вирус h3N2 Alb / 58 человека эффективно передавался воздушно-капельным путем.Хотя изолят 1957 года, ElSalv / 57, не смог эффективно распространиться среди наивных хорьков, поразительно, что естественный вариант был изолирован от одного из контактных хорьков в редком случае передачи и показал улучшенную передачу на наивных хорьков по сравнению с вирусом дикого типа. Характеристика варианта h3N2 выявила ключевую мутацию (глутамин на лейцин в положении 226) в HA, которая была достаточной для изменения его рецепторного предпочтения с α2,3 на α2,6 SA.

Результаты

Мы выбрали два вируса h3N2 человека, ElSalv / 57 и Alb / 58, которые были изолированы во время азиатской пандемии 1957/58 года.Вирус ElSalv / 57 был выделен из Южного полушария в первый год пандемии, тогда как вирус Alb / 58 был выделен в 1958 году из Северного полушария. Мы также выбрали Mallard / 78, который является одним из первых птичьих вирусов h3N2, выделенных в конце 1970-х годов в качестве репрезентативного птичьего вируса для исследований передачи.

Передача вируса птичьей кряквы / 78

Модель хорька использовалась для оценки патогенеза и трансмиссивности выбранных вирусов гриппа h3N2.Для экспериментов по передаче через дыхательные пути трем животным инокулировали i.n. с 10 ⁶ бляшкообразующими единицами (БОЕ) вируса. Приблизительно через 24 часа пары животных, контактировавших с прививкой, были созданы путем помещения наивного хорька в каждую из трех соседних клеток с перфорированными боковыми стенками, что позволило обмениваться дыхательными каплями при отсутствии прямого или непрямого контакта [16]. Передачу оценивали титрованием инфекционного вируса в смывах для носа и обнаружением вирус-специфических антител в сыворотке выздоравливающих.У хорьков, инокулированных вирусом птичьего кряквы / 78, не было никаких видимых клинических симптомов или значительной потери веса, и они не передавались через респираторные капли, несмотря на эффективную репликацию в верхних дыхательных путях инокулированных животных (рис. 1А). Титры вирусов в смывах из носа инокулированных хорьков достигли максимального среднего титра 10 ^7,3 EID ₅₀ / мл на четвертый день после инокуляции (p.i.) (Таблица 1). Ни в какой момент времени у трех привитых хорьков не наблюдалось чихания.Эти результаты показывают, что, как и вирусы птичьего гриппа других подтипов, вирус птичьего h3N2 не может эффективно передаваться между хорьками посредством респираторных капель.

Рис. 1. Эксперименты по передаче через дыхательные пути и прямому контакту с использованием птичьего вируса h3N2.

Для каждого эксперимента трем хорькам интраназально (i.n.) инокулировали 10 ⁶ EID ₅₀ вируса Mallard / 78 и помещали в отдельные клетки. A : Двадцать четыре часа спустя одного наивного хорька поместили в клетку, примыкающую к каждой из клеток, содержащих инокулированного хорька (передача дыхательных капель), разделенных перфорированными стенками для обеспечения обмена дыхательными каплями. B : Для экспериментов с прямой передачей одного наивного хорька содержали в той же клетке, что и инокулированный хорек. Пробы смыва из носа собирали у инокулированных и контактных хорьков через день и пересчитывали в яйца. Столбики одного цвета представляют пару привитых / контактных хорьков. Предел обнаружения вируса составил 10 ^1,5 EID ₅₀ / мл.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.g001

Вирус

Mallard / 78 был дополнительно исследован на его способность передаваться в условиях, когда хорьки содержались вместе в одной клетке (прямая контактная передача).Титры вирусов в смывах из носа инокулированных хорьков достигли пикового среднего титра 10 ^6,25 EID ₅₀ / мл на 2 день p.i. (Таблица 1, Рисунок 1B). Передача вируса кряквы / 78 была неэффективной, поскольку вирус был обнаружен в смывах из носа только у одного из трех контактных хорьков, а передача была подтверждена сероконверсией в инокуляционный штамм (таблица 1). Чихание присутствовало только у одного (в один день) из трех инокулированных вирусом кряквы / 78 хорьков, и пара хорьков для этой конкретной клетки была положительной на вирус кряквы / 78 на 4-й день после контакта (стр.c.).

Трансмиссивность вирусов h3N2 человека

Хорьки, инокулированные вирусом Alb / 58, обычно демонстрировали 7–9% -ную среднюю максимальную потерю веса и некоторую летаргию на пике вирусной инфекции. Пять из шести хорьков полностью выздоровели после прививки; однако один хорек, вакцинированный Alb / 58, умер на 8-й день p.i. после появления респираторных признаков (чихание и выделения из носа) и потеря 13% веса незадолго до смерти (Таблица 1, Рисунки 2A и B). Вирус Alb / 58 достиг пикового среднего титра смыва из носа 10 ^6.2 –10 ^5,9 EID ₅₀ / мл и устойчивые титры ≥10 ^4,0 EID ₅₀ / мл в течение 6 дней p.i. Чихание наблюдалось у большинства хорьков, инокулированных Alb / 58, и вирус эффективно передавался воздушно-капельным путем, а также путем прямой контактной передачи (Рисунки 2A и 2B). Вирус был обнаружен в смывах из носа контактных хорьков в период от 1 до 3 дней после операции. и у всех животных произошла сероконверсия к вирусу Alb / 58 (таблица 1). Эти результаты показывают, что, как и другие вирусы гриппа человека, адаптированный к человеку вирус h3N2 Alb / 58 был способен эффективно передаваться наивным хорькам как при прямом контакте, так и через респираторные капли.

Рис. 2. Эксперименты по передаче через дыхательные пути и прямому контакту с использованием вирусов h3N2 человека.

Для каждого эксперимента трех хорьков инокулировали внутримышечно. с 10 ⁶ EID ₅₀ Albany / 58, El Salv / 57 или мутантом El Salv / 57-Q226L. Каждого хорька помещали в индивидуальные клетки. A, C и E : Двадцать четыре часа спустя одного наивного хорька поместили в клетку, смежную с каждой из клеток, содержащих инокулированного хорька (передача респираторных капель), разделенных перфорированными стенками для обеспечения обмена респираторными каплями. B и D : Для экспериментов с прямой передачей одного наивного хорька поместили в ту же клетку с привитым хорьком. Образцы смыва для носа собирали у инокулированных и контактных хорьков через день и присваивали титры EID ₅₀ . Столбики одного цвета представляют пару привитых / контактных хорьков. Предел обнаружения вируса составил 10 ^1,5 EID ₅₀ / мл. †, хорек найден мертвым на 8-й день p.i.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.g002

Хорьки, инокулированные вирусом ElSalv / 57, демонстрировали умеренную летаргию и потерю веса, как и хорьки, инокулированные Alb / 58. Чихание присутствовало только у одного из шести хорьков, инокулированных ElSalv / 57 (чихание у одного животного на 4-й день p.i.) (Таблица 1). Вирус ElSalv / 57 достиг таких же пиковых титров, что и вирус Alb / 58 при смывании носа (пиковые титры, EID ₅₀ / мл = 10 ^6,5–7,0 ), однако вирус ElSalv / 57 не передавался эффективно через респираторные капли и не переносился передаваться при прямом контакте, о чем свидетельствует незначительное выделение вируса и сероконверсия среди контактных хорьков (рисунки 2C и D, таблица 1).Примечательно, что вирус был обнаружен в носовых смывах одного из хорьков, контактирующих с респираторными каплями, в конце эксперимента (рис. 2С). Сероконверсия произошла у этого контактного хорька (хорька № 3), а также у всех трех инокулированных хорьков (Таблица 1). Этот изолированный случай передачи вируса побудил нас исследовать, возник ли естественный мутантный вирус в ходе этого эксперимента.

Характеристика и трансмиссивность вируса природного варианта h3N2

Уникальное событие передачи вируса ElSalv / 57 от одного хорька побудило к дальнейшей характеристике вируса, который был выделен на 7-й день p.c. Следует отметить, что это событие передачи произошло необычно поздно по сравнению с вирусами, которые эффективно передаются в этой модели [15], [16]. РНК экстрагировали из вируса, присутствующего в смыве из носа, взятой у контактного хорька, и подвергали ОТ-ПЦР и анализу последовательности. Анализ последовательности идентифицировал природный вариант (обозначенный ElSalv / 57-Q226L), обладающий одной заменой аминокислоты в сайте связывания гликанового рецептора; глутамин (Q) в лейцин (L) в положении 226. Аминокислотное положение 226 HA h3 представляет собой ключевой остаток, который влияет на связывание с SA [20], [21], [26], [27].Только два других аминокислотных изменения произошли в HA вируса ElSalv / 57-Q226L, одно — в HA1 части молекулы в положении 16; изменение с аланина (A) на валин (V) (нумерация h4) и второе изменение, расположенное на HA2 в положении 460, изменение с аспарагиновой кислоты (D) на аспарагин (N). Оба изменения соответствуют областям неназначенных функций в белке НА.

Секвенировали HA от десяти до двенадцати вирусов, очищенных от бляшек, полученных из носовых смывов всех трех хорьков, инокулированных ElSalv / 57.Несмотря на то, что было обнаружено гетерогенное распределение вирусов с различной специфичностью связывания рецептора, вирус, демонстрирующий вариант генотипа L226 / G228, не был изолирован от хорька, инокулированного вирусом-донором (хорька № 3) (Таблица 2; специфичность связывания рецептора, охарактеризованная с помощью агглютинации эритроцитов (рисунок). S1 и таблица S1). Вместо этого комбинация Q226 / G228 и Q226 / S228 присутствовала в пропорции 1 ± 1 в смывах для носа, собранных на четвертый и шестой дни пи (таблица 2). Вирус из смыва для носа, собранный ранее при инфицировании (день 2 р.i.), показали, что все три хорька, инокулированных ElSalv / 57, имели ту же комбинацию аминокислот Q226 / G228, что и вирус дикого типа ElSalv / 57, что позволяет предположить, что мутация G228S произошла у хорька № 3 после инокуляции. Скрининг вирусов, очищенных от бляшек у двух оставшихся инокулированных хорьков (четвертый и шестой дни после заражения), которые не передавали вирус, показал, что их аминокислотная комбинация была либо идентична вирусу дикого типа ElSalv / 57 (Ferret # 1), либо комбинации Q226. / G228 и Q226 / S228 в пропорции 1∶9 (хорек №2) (таблица 2).

Затем очищенный от бляшек вирус ElSalv / 57-Q226L оценивали на его способность переноситься через респираторные капли. Подобно предыдущим экспериментам по передаче, трех хорьков инокулировали вирусом ElSalv / 57-Q226L 20 ⁶ EID ₅₀ / мл. У хорьков, инфицированных ElSalv / 57-Q226L, наблюдались пиковые средние титры смыва из носа на 2-й день p.i. (EID ₅₀ / мл = 10 ^6,25 ), что аналогично титрам, достигнутым у хорьков, инокулированных вирусом ElSalv / 57 дикого типа (таблица 1).Однако, в отличие от вируса ElSalv / 57 дикого типа, вирус ElSalv / 57-Q226L эффективно передавался всем наивным хорькам (рис. 2E). Эти результаты предполагают, что изменения одной аминокислоты в сайте связывания рецептора h3 HA могут быть достаточными для передачи через респираторные капли. Чтобы понять различия в трансмиссивности в зависимости от структурных и биохимических свойств HA, мы затем охарактеризовали предпочтение связывания гликанового рецептора вирусов h3 птиц и человека (дикого типа и естественные варианты HA) с использованием методологий агглютинации эритроцитов и гликановых массивов.

Специфичность связывания гликановых рецепторов вирусов h3 из пандемии 1957/58 гг.

Недавно обнаруженные с помощью рентгеновских лучей сокристаллические структуры HA h3 птиц и человека с репрезентативными гликановыми рецепторами α2,3 и α2,6 SA [26] дают представление о ключевых аминокислотах, участвующих в оптимальных контактах с этими рецепторами (рис. ). В дополнение к консервативным остаткам, которые связываются с SA — Ser / Thr136, Trp153, Thr155, His183, Glu190, Leu194 (нумерация основана на HA h4) — ключевые позиции остатков, которые участвуют в установлении контактов с другими сахарами гликановые рецепторы представлены в таблице 3.Среди этих положений (пронумерованных на основе HA h4) аминокислоты 137, 222, 226, 228 участвуют в установлении контактов с SA и предпоследним сахаром Gal как в рецепторах гликанов α2,3, так и α2,6. С другой стороны, аминокислоты 156, 189, 192 и 193 прямо или косвенно участвуют в установлении контактов с дополнительными сахарами на восстанавливающем конце предпоследнего Gal тетра-пентасахарида, связанного с α2,6 SA (например, множественные лактозаминные повторы завершается α2,6 SA) (Рисунок 3).

Рисунок 3.Структурная модель вирусов h3N2 человека с рецептором α2,6.

A , Стерео-изображение основанной на гомологии структурной модели HA Alb / 58 в комплексе с α2,6 олигосахаридом. Эта модель была построена с использованием репрезентативной сокристаллической структуры человеческого h3N2 HA — α2,6 рецептора (PDB ID: 2WR7) в качестве матрицы. Оптимальный контакт критического Leu226 с атомом C6 SA α2,6-связанного с мотивом Gal показан пунктирной линией. B , Стерео-изображение основанной на гомологии структурной модели HA ElSalv / 57 в комплексе с α2,6 олигосахаридом.Эта модель была построена с использованием птичьего HA h3N2 (PDB ID: 3KU3) в качестве шаблона. Основные различия в контактах между A и B заключаются в положениях 226 и 228, которые устанавливают контакты с SA α2,6, связанной с предпоследним Gal, и в положении 156, которое устанавливает контакты с дополнительными сахарами на восстанавливающем конце предпоследнего Gal. Сахар показан в виде палочек, окрашенных атомами (углерод оранжевый , кислород красный и азот синий ). Структурные модели на основе гомологии были построены, как описано ранее [18].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.g003

Изучение последовательностей HA трех вирусов h3N2, использованных в этом исследовании, выявило различия в сайте связывания гликанового рецептора. Основные различия вирусов h3N2 заключаются в положениях 226 и 228 НА. В то время как вирус Alb / 58 обладает L226 и S228, как ElSalv / 57, так и вирус птичьего h3N2 Mallard / 78 имеют Q226 и G228 в этих положениях (таблица 3). L226 и S228 устанавливают оптимальные контакты с SA α2,6-связью с Gal гликанового рецептора человека [26].Среди этих двух остатков L226 играет решающую роль в предпочтительном связывании с α2,6-связанной SA по сравнению с α2,3-связанной SA. Основываясь на этих аминокислотных различиях в сайте связывания гликанового рецептора HA h3, ожидалось, что вирус Alb / 58 будет иметь преимущественное предпочтение связывания с α2,6 по сравнению с α2,3 гликановыми рецепторами. С другой стороны, как ElSalv / 57, так и Mallard / 78, вероятно, предпочтительнее связывали α2,3 гликановые рецепторы, чем α2,6. Предполагаемые связывающие свойства были проверены экспериментально.

Анализ гемагглютинации со связыванием вирусов h3 с эритроцитами индейки (эритроцитами), ресиалилированными либо α2-3, либо α2-6 связанными сиалозидами, использовали в качестве предварительного скрининга рецепторной специфичности (рисунок S1, таблица S1). Было обнаружено, что вирусы Alb / 58 и Mallard / 78 агглютинируют сиалилированные эритроциты как α2,6, так и α2,3, в отличие от свойств связывания, наблюдаемых в предыдущем исследовании, в котором использовался твердофазный анализ связывания рецепторов [24]. Достигнутые дифференциальные титры гемагглютинации свидетельствуют о том, что вирус Alb / 58 обладал более сильным предпочтением связывания с α2,6 SA по сравнению с α2,3 SA рецепторами, тогда как вирус Mallard / 78, по-видимому, обладал сопоставимым предпочтением по отношению к обоим рецепторам в этом анализе (таблица S1).Однако вирус ElSalv / 57 предпочтительно агглютинировал сиалированные эритроциты α2,3 по сравнению с сиалированными эритроцитами α2,6, что согласуется с предыдущими исследованиями [24]. Природный вариант (мутант HA Q226L) вируса ElSalv / 57 показал предпочтительную агглютинацию сиалированных эритроцитов α2,6 по сравнению с сиалированными эритроцитами α2,3.

Ранее мы продемонстрировали, что высокая относительная аффинность связывания HA с рецепторами α2,6-гликана с характерной структурной топологией является важной детерминантой для адаптации вирусов гриппа A у человека [17].Учитывая наблюдаемые различия в трансмиссивности между вирусами h3N2 человека (включая природный вариант), мы подробно проанализировали прямое связывание этих вирусов дозозависимым образом с гликановым массивом, состоящим из четко определенных структур α2,3 и α2. , 6 олигосахаридов. Для этого анализа использовали пять гликанов, которые различаются по их сцеплению, длине и характерной структурной топологии, как описано ранее [17].

Вирус

Alb / 58 показал сигналы связывания как для α2,6, так и для α2,3 гликанов (рис. 4, таблица S2).Существенное связывание вируса гриппа человека с гликанами с α2-3 SA примечательно, поскольку этот паттерн обычно не характерен для адаптированных к человеку вирусов гриппа h2 и h4, включая вирусы 1918 (SC / 18: h2N1) и 1968 (h4N2). пандемические штаммы [13], [17], [24]. Однако значительно более высокие сигналы связывания для гликанов α2,6 (6’SLN и 6’SLN-LN) по сравнению с гликанами α2,3 во всем диапазоне вирусных титров продемонстрировали высокую относительную аффинность связывания вируса Alb / 58 с α2 , 6 гликанов.С другой стороны, вирус ElSalv / 57 показал предпочтительное связывание с олигосахаридами α2,3 по сравнению с олигосахаридами α2,6 (рис. 4). Связывание природного варианта ElSalv / 57 (несущего мутацию Q226L HA) показало преобладающие сигналы связывания с α2,6 и только минимальные сигналы связывания с α2,3 гликановыми рецепторами (рис. 4). Сравнение сигналов связывания α2,6 во всем диапазоне вирусных титров между вирусами Alb / 58 и ElSalv / 57 показывает, что вирус Alb / 58 имеет более высокую аффинность связывания α2,6, чем природный вариант.

Рис. 4. Связывание гликанов вирусов Alb / 58, ElSalv / 57 и A / El Salv / 57-Q226L.

Сигналы связывания выражены в процентах от максимального связывания каждого вируса с массивами гликанов. При насыщении титров НА как Alb / 58, так и A / El Salv / 57-Q226L показали сигналы связывания с длинными и короткими α2-6 гликанами, но Alb / 58 также показал высокие сигналы связывания с длинными и короткими гликанами α2-3. Вирус ElSalv / 57 показал аффинность связывания со всеми тремя типами гликанов α2–3, но также обнаружил некоторое связывание с длинными α2–6 гликанами при более высоких титрах.Типы гликанов, используемых в массивах, описаны (Таблица S2).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.g004

Приведенные выше экспериментальные данные по связыванию подтверждают предсказанные свойства связывания вирусов h3N2, основанные на структурном анализе и анализе последовательности сайтов связывания гликановых рецепторов на HA. Кроме того, аффинность связывания α2,6 вирусов h3N2 человека ElSalv / 57 и Alb / 58 коррелирует с их наблюдаемой переносимостью через респираторные капли наивным хорькам.Улучшенная переносимость через дыхательные капли природного варианта вируса ElSalv / 57 коррелирует с резким увеличением его специфичности связывания с α2,6-гликановыми рецепторами.

Обсуждение

Факторы, приводящие к появлению вируса пандемического гриппа, сложны и плохо изучены. Понимание молекулярных и биологических требований для эффективной передачи имеет решающее значение для раннего выявления потенциального пандемического вируса и применения оптимальных мер контроля.Несмотря на то, что вирус h3N2 был ответственен за крупную пандемию в 20 годах, отсутствие этого подтипа в человеческой популяции за последние 40 лет привело к тому, что подтипу h3 уделялось мало внимания. Более того, доля людей, у которых отсутствует серологический иммунитет к подтипу h3, постоянно увеличивается. Таким образом, если современный птичий вирус h3 преодолеет видовой барьер и приобретет способность к эффективной и устойчивой передаче среди людей, могут быть созданы условия для эпидемии гриппа или даже пандемии.Наше исследование является первым, которое характеризует передачу пандемических вирусов h3N2 у млекопитающих и восстанавливает взаимосвязь между трансмиссивностью и свойствами связывания гликановых рецепторов этих вирусов.

Эффективная передача вируса Alb / 58 согласуется с результатами передачи хорьков, полученными для других известных вирусов гриппа человека, включая пандемический вирус 1918 (SC / 18: h2N1) [13], [15]. Напротив, ElSalv / 57, другой вирус h3N2, выделенный от человека-хозяина, не передавал эффективно.Однако выделение и характеристика природного варианта (ElSalv / 57-Q226L), выделенного из носовой жидкости контактного хорька, выявили мутацию сайта связывания рецептора (Q226L) в HA. Считается, что аминокислоты в положениях 226 и 228 играют важную роль в различении гликановых рецепторов α2,3 и α2,6 [24]. Кроме того, когда этот природный вариант, полученный из носовой промывки контактного хорька, был очищен от бляшек и дополнительно протестирован, этот вирус продемонстрировал значительно улучшенную передачу через респираторные капли по сравнению с исходным вирусом ElSalv / 57.

В модели хорька не наблюдалась эффективная респираторно-капельная передача вирусов птичьего гриппа с предпочтительным связыванием рецептора α2,3 SA [15], [16]. Более того, мутации в HA, которые делают возможным переключение с человеческого α2,6 на предпочтение связывания SA рецепторов α2,3 птиц, приводят к тому, что вирус неспособен к передаче через респираторные капли [13]. Характеристика предпочтения связывания гликанов вирусов h3N2 показала, что вирус h3N2 птиц, Mallard / 78 и вирус ElSalv / 57 преимущественно связываются с рецепторами гликанов α2,3.Двойное связывание Mallard / 78 с обоими типами рецепторов можно объяснить недавними результатами, которые показали способность HA h3 птиц связываться как с человеческими, так и с птичьими рецепторами (рис. 3 и [26]). Неэффективная передача этих вирусов согласуется с ранее установленной взаимосвязью между предпочтением связывания α2,3-гликанового рецептора и плохой передачей адаптированных к птицам вирусов h2, H5, H7 и H9 [14], [15], [16], [ 28]. Вирус Alb / 58 показал двойное связывание как с гликановыми рецепторами α2,6, так и с α2,3, причем его аффинность связывания с α2,6 существенно выше, чем аффинность связывания с α2,3 (как наблюдалось в дозозависимом прямом анализе связывания с гликановым массивом). .Этот паттерн связывания отличается от паттерна, полученного с пандемическим штаммом 1918 (SC / 18: h2N1), который связывается исключительно со специфической субпопуляцией α2,6 сиалилированных олигосахаридов (включая 6’SLN-LN) [17]. Тем не менее, эффективная передача вируса Alb / 58 согласуется с результатами передачи вирусов гриппа человека хорьками, включая пандемический вирус 1918 г. (SC / 18: h2N1) [13], [29]. В то время как некоторые смешанные связующие, такие как вариант HA 1918 года A / New York / 1/1918 или вирус A / Hong Kong / 213/03 (H5N1), не передаются эффективно [13], [30], другие смешанные связующие, такие как A / Texas Вирус / 36/91 (h2N1) действительно распространяется эффективно [13], тем самым демонстрируя, что смешанное связывание не обязательно исключает передачу вируса.Анализ специфичности связывания гликанов природного варианта вируса ElSalv / 57, несущего мутацию Q226L в HA, показал резкий сдвиг в специфичности связывания гликанов с α2,6-гликановыми рецепторами по сравнению с его родительским вирусом. Эти результаты контрастируют с недавними результатами Xu et al. [25], которые наблюдали, что h3 HA 226L / 228G вызывает слабое связывание как с α2,6-, так и с α2,3 связанными гликанами. В текущем исследовании повышение специфичности связывания α2,6-гликана вируса ElSalv / 57 коррелировало с повышенной передачей респираторных капель неопытным хорькам.

Основываясь на данных о передаче, полученных на множестве птичьих и адаптированных к человеку вирусов за последние несколько лет, маловероятно, что вирус гриппа, обладающий сильным предпочтением рецептора α2,3 SA, мог бы эффективно распространяться среди людей [13], [16]. Тем не менее, все еще остается вопрос, циркулировали ли вирусы h3N2 со специфичностью связывания рецептора α2,3 SA в начале пандемии [20], [24], [31]. Оценка этой возможности включает понимание того, могут ли и каким образом эти рано циркулирующие вирусы переключать специфичность связывания рецептора.Такие исследования могут предоставить дополнительную информацию о механизмах адаптации гриппа к новому хозяину. Примечательно, что Alb / 58, адаптированный к человеку вирус с высоким числом пассажей, по-видимому, обладает связыванием α2,3 гликана в дополнение к связыванию α2,6 SA; эта особенность двойного связывания ранее была отмечена для вирусов h3N2 [20]. Хотя ряд пандемических вирусов h3N2 обладал предпочтением рецепторов α2,3 SA, внутренние гены этих вирусов (включая идентифицированный здесь природный вариант ElSalv / 57-Q226L) обладают характеристиками вирусов, адаптированных к человеку.В частности, пандемический вирус h3N2 обладал адаптированным для человека геном PB2. Адаптация PB2 также имеет решающее значение для эффективной респираторной передачи вируса гриппа в виде аэрозолей [15], [23]. В частности, простая аминокислотная замена глутаминовой кислоты на лизин в положении 627 аминокислоты поддерживает эффективную репликацию вируса гриппа при более низкой температуре (33 ° C), обнаруживаемой в дыхательных путях млекопитающих, и способствует эффективной передаче у хорьков и морских свинок.

В нашем исследовании многие вирусы, очищенные от зубного налета, полученные из трех инокулированных промываний носа хорьков, собранных позже в ходе инфекции, не показали гомогенной популяции по аминокислотам 226 и 228.Таким образом, различные остатки в рецепторном сайте связывания h3 HA, по-видимому, обеспечивают селективное преимущество, позволяя переключать рецепторную специфичность, обеспечивая передачу вариантного вируса. Учитывая эти результаты, сайт связывания рецептора HA h3 оказывается генетически нестабильным, что позволяет вирусу переключать свои предпочтения связывания во время репликации. Наконец, поскольку птичий и адаптированный к человеку вирусы h3N2, выделенные на ранних этапах пандемии, имеют сходство в своих гликановсвязывающих аминокислотах (таблица 3), мы предполагаем, основываясь на наших результатах, что эти аминокислоты обеспечивают молекулярную основу, которая позволяет легко переключение их предпочтений связывания рецепторов.Вместе с изменениями в PB2 эти изменения HA обеспечивают эффективную передачу вируса в организме человека-хозяина.

Материалы и методы

Вирусов

вирусов h3N2 были предоставлены Отделением вирусного надзора и диагностики (VSDB), CDC. Исходные изоляты вируса h3N2 человека или изоляты с низким уровнем пассажа яиц не доступны для исследования. A / Mallard / New York / 6750/78 (Mallard / 78) ранее был пассирован семь раз в эмбриональных куриных яйцах и два раза в клетках куриных почек; исходный вирус, использованный для экспериментов, был очищен от бляшек и выращен на клетках почек собаки Madin-Darby (MDCK) [32].Вирус A / Albany / 6/58 (Alb / 58) девять раз пассировал в куриных яйцах; Запас вируса выращивали в аллантоисной полости 10–11-дневных куриных яиц. Номера доступа GenBank для вирусов Mallard / 78 и Alb / 58 доступны по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/FLU.html. Вирус A / El Salvador / 2/57 (El Salv / 57; представленный инвентарный номер GenBank) был ранее восемь раз пассирован в яйцах, а запас вируса был выращен в клетках MDCK. Вирус El Salv / 57-Q226L (представленный номер доступа в GenBank) был получен путем очистки бляшек из носовой смывки контактного хорька во время эксперимента по передаче и выращен в клетках MDCK.Титр EID ₅₀ для каждой массы рассчитывали методом Рида и Мюнча после серийного титрования в яйцах [33]. Титр БОЕ для каждого материала, выращенного на клетках, также определяли с помощью стандартного анализа бляшек [34]. Вирусы были подтверждены с помощью ОТ-ПЦР и секвенирования. Сравнение полных геномов родительских вирусов ElSalv / 57 и El Salv / 57-Q226L выявило два изменения аминокислот в HA (A24V в HA1 и D135N в HA2), два изменения в нейраминидазе (V20A и F22L) и три изменения в матричный белок (R57K, G105R и S224R).Исследования с вирусами h3 проводились в условиях сдерживания уровня биобезопасности 3, включая улучшения, требуемые Программой выбора агентов Министерства сельского хозяйства США / CDC.

Заявление об этике

Все исследования на животных, описанные в этом исследовании, были специально одобрены Комитетом по уходу и использованию животных CDC (IACUC). Исследования на животных проводились под руководством IACUC CDC и Международной аккредитованной Ассоциацией по оценке и аккредитации лабораторий по уходу за животными.

Эксперименты по передаче хорька

В исследованиях передачи использовались

хорьков-самцов Fitch в возрасте 6–12 месяцев (Triple F Farms, Сейр, Пенсильвания). На протяжении каждого эксперимента хорьков содержали в клетках в мобильной чистой комнате Duo-Flo Bioclean (Lab Products, Сифорд, Делавэр), и было определено, что у них нет антител к циркулирующим вирусам гриппа A (h2N1, h4N2) и гриппа B. Хорьков инокулировали 10 ⁶ БОЕ или EID ₅₀ вируса в общем объеме 1 мл (500 мкл / ноздрю), как описано [32].Эксперименты по респираторно-капельной и контактной передаче проводились, как описано ранее [16]. Вкратце, через 24 часа после инокуляции неинфицированных хорьков содержали либо в соседних клетках для передачи (передача респираторных капель), либо в одной и той же клетке (прямая контактная передача). Температуру, вес и клинические симптомы регистрировали ежедневно в течение 14 дней. В течение этого периода каждые два дня собирали смывы из носа для определения вирусных титров как у инокулированных, так и у контактных хорьков.Сыворотку выздоравливающих у всех хорьков собирали на 18–21 дни p.i./p.c. и тестировали на антитела к h3 HA с использованием гомологичного вируса и 0,5% эритроцитов индейки или 1% эритроцитов лошади, как описано [35].

Анализы гемагглютинации

Анализы гемагглютинации с использованием ресиалированных эритроцитов индейки были выполнены, как описано ранее [34], [36] с небольшими изменениями. Эритроциты индейки ферментативно десиалировали с последующим ресиалированием с использованием либо α2-6- (N) -сиалилтрансферазы (Japan Tobacco Inc, Ивата, Япония), либо α2-3- (N) -сиалилтрансферазы (Calbiochem, Сан-Диего, Калифорния).Анализы проводили с использованием как 4, так и 8 единиц гемагглютинации вируса, давая идентичные результаты.

Дозозависимый анализ прямого связывания

Запасы вируса размножали в аллантоисной полости 10-дневных яиц с эмбрионами кур при 37 ° C. Аллантоисные жидкости собирали через 24 часа после инокуляции и инактивировали обработкой бета-пропиолактоном (BPL; 1/1000) в течение 3 дней при 4 ° C. Связывание вируса с лунками, покрытыми гликаном, проводили, как описано ранее [17], добавляя соответствующее количество вируса в каждую лунку после разбавления в PBS, содержащем 1% BSA, и инкубирования в течение ночи при 4 ° C.После промывки избытка вируса PBS, содержащим 0,05% Tween-20 и PBS, лунки инкубировали с антителом против вируса (антигрипп A хорька, индуцированный против El Salv / 57 и Alb / 58) в течение 5 часов при 4 ° C. После тщательной промывки антител планшет инкубировали с HRP-связанными козьими антителами против хорьков (Rockland Immunochemicals) в течение 2 часов при 4 ° C. После обширных промывок PBS, содержащим 0,05% Tween-20 и PBS, во всех случаях активность HRP оценивали с использованием набора Amplex Red Peroxidase Assay Kit (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя.Были включены соответствующие отрицательные контроли.

Вспомогательная информация

Рисунок S1.

Специфичность связывания рецептора с использованием агглютинации эритроцитов. Анализ гемагглютинации с использованием эритроцитов индейки (tRBC), ресиалилированных либо α2,3, либо α2,6 сиалилтрансферазой. A / Texas / 36/1991 и A / Duck / NY / 15024/1996 использовались в качестве контроля для людей и птиц соответственно. Эритроциты индейки ферментативно десиалировали с последующим ресиалированием с использованием либо α2-6- (N) -сиалилтрансферазы (Japan Tobacco Inc, Ивата, Япония), либо α2-3- (N) -сиалилтрансферазы (Calbiochem, Сан-Диего, Калифорния).Анализы проводили с использованием 8 единиц гемагглютинации вируса.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.s001

(2,04 МБ DOC)

Таблица S1.

Состав рецептор-связывающих аминокислот, присутствующих в гемагглютинине вирусов h3N2, используемых в этом исследовании, и их специфичность связывания рецептора. Вирусы анализировали методом гемагглютинации с использованием ресиалилированных красных кровяных телец индейки (RBC).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011158.s002

(0,04 МБ DOC)

Благодарности

Мы благодарим Эдди Джексона и его команду за исключительную заботу о животных, использованных в этом исследовании. Мы также благодарим Джессику А. Белзер за внимательное рассмотрение рукописи. RS выражает признательность за поддержку со стороны Сингапур-Массачусетского технологического института (MIT) Альянса по исследованиям и технологиям. Выводы и заключения в этом отчете принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения финансирующего агентства.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: CP KV AC RR JMK RS TMT. Проведены эксперименты: КП КВ АС РР ТМТ. Проанализированы данные: КП КВ переменного тока РР ЖМК РС ТМТ. Внесенные реактивы / материалы / инструменты анализа: CP KV AC RR JMK RS TMT. Написал статью: CP RR JMK RS TMT.

Ссылки

1. 1. Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, Bestebroer TM, Herfst S, et al. (2005) Характеристика нового подтипа гемагглютинина вируса гриппа A (h26), полученного от черноголовых чаек.J Virol 79: 2814–2822.
2. 2. Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ и др. (1998) Смертность от пандемии гриппа в сравнении с эпидемией: закономерность изменения возрастного распределения. J Infect Dis 178: 53–60.
3. 3. Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y (1992) Эволюция и экология вирусов гриппа А. Microbiol Rev 56: 152–179.
4. 4. Kawaoka Y, Krauss S, Webster RG (1989) Передача гена PB1 вирусов гриппа A от птиц к человеку во время пандемий 1957 и 1968 годов.J Virol 63: 4603–4608.
5. 5. Dowdle WR (1999) Повторное обращение к рециркуляции вируса гриппа А. Bull World Health Organ 77: 820–828.
6. 6. Даудл В.Р. (2006) Периодичность пандемии гриппа, рециркуляция вирусов и искусство оценки риска. Emerg Infect Dis 12: 34–39.
7. 7. Гартен Р.Дж., Дэвис С.Т., Рассел К.А., Шу Б., Линдстрем С. и др. (2009) Антигенные и генетические характеристики вирусов гриппа 2009 A (h2N1) свиного происхождения, циркулирующих среди людей.Science 325: 197–201. 11.
8. 8. Ассоциация здоровья животных США (2006) Отчет Комитета по трансмиссивным болезням домашней птицы и другим видам птиц. Ричмонд, Вирджиния: стр. 314–339.
9. 9. Ма В., Винсент А.Л., Грамер М.Р., Броквелл С.Б., Лагер К.М. и др. (2007) Идентификация вирусов гриппа А h3N3 свиней в США. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 20949–20954.
10. 10. Lindstrom SE, Cox NJ, Klimov A (2004) Генетический анализ вирусов гриппа человека h3N2 и ранних h4N2, 1957–1972: доказательства генетической дивергенции и множественных событий реассортации.Вирусология 328: 101–119.
11. 11. Шафер Дж. Р., Каваока Ю., Бин В. Дж., Сусс Дж., Сенне Д. и др. (1993) Происхождение пандемического вируса гриппа H3 1957 г. и сохранение его возможных предков в птичьем резервуаре. Вирусология 194: 781–788.
12. 12. Макарова Н.В., Каверин Н.В., Краусс С., Сенне Д., Вебстер Р.Г. (1999) Передача евразийского вируса птичьего гриппа h3 куликам Северной Америки. J Gen Virol 80 (Pt 12): 3167–3171.
13. 13. Tumpey TM, Maines TR, Van Hoeven N, Glaser L, Solorzano A, et al.(2007) Замена двух аминокислот в гемагглютинине вируса гриппа 1918 г. отменяет передачу. Наука 315: 655–659.
14. 14. Белсер Дж. А., Бликст О., Чен Л. М., Папас С., Мейн Т. Р. и др. (2008) Современные североамериканские вирусы гриппа H7 обладают специфичностью к рецепторам человека: последствия для передачи вируса. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 7558–7563.
15. 15. Ван Хувен Н., Паппас С., Белсер Дж. А., Мейн Т. Р., Зенг Х. и др. (2009) Белки HA человека и субъединицы полимеразы PB2 вызывают передачу вируса птичьего гриппа по воздуху.Proc Natl Acad Sci U S A 106: 3366–71.
16. 16. Maines TR, Chen LM, Matsuoka Y, Chen H, Rowe T. и др. (2006) Отсутствие передачи реассортантных вирусов гриппа H5N1 птиц и человека на модели хорьков. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 12121–12126.
17. 17. Чандрасекаран А., Сринивасан А., Раман Р., Вишванатан К., Рагурам С. и др. (2008) Топология гликана определяет человеческую адаптацию гемагглютинина вируса H5N1 птиц. Nat Biotechnol 26: 107–113.
18. 18.Сринивасан А., Вишванатан К., Раман Р., Чандрасекаран А., Рагурам С. и др. (2008) Количественное биохимическое обоснование различий в трансмиссивности вирусов пандемического гриппа А 1918 г. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 2800–2805.
19. 19. Ито Т., Коусейро Дж. Н., Келм С., Баум Л. Г., Краусс С. и др. (1998) Молекулярная основа генерации у свиней вирусов гриппа А с пандемическим потенциалом. J Virol 72: 7367–7373.
20. 20. Коннор Р. Дж., Каваока И., Вебстер Р. Г., Полсон Дж. К. (1994) Специфичность рецептора в изолятах вирусов гриппа h3 и h4 человека, птиц и лошадей.Вирусология 205: 17–23.
21. 21. Матросович М.Н., Гамбарян А.С., Тенеберг С, Пискарев В.Е., Ямникова С.С. и др. (1997) Вирусы птичьего гриппа А отличаются от вирусов человека распознаванием сиалилолигосахаридов и ганглиозидов и более высокой степенью сохранности сайта связывания рецептора НА. Вирусология 233: 224–234.
22. 22. Шинья К., Эбина М., Ямада С., Оно М., Касаи Н. и др. (2006) Птичий грипп: рецепторы вируса гриппа в дыхательных путях человека. Природа 440: 435–436.
23. 23. Steel J, Lowen AC, Mubareka S, Palese P (2009) Передача вируса гриппа в организме-млекопитающем увеличивается с помощью аминокислот 627K или 627E / 701N PB2. PLoS Pathog 5: e1000252.
24. 24. Матросович М., Тузиков А., Бовин Н., Гамбарян А., Климов А. и др. (2000) Ранние изменения рецептор-связывающих свойств гемагглютининов вируса птичьего гриппа h2, h3 и h4 после их введения млекопитающим. J Virol 74: 8502–8512.
25. 25.Xu R, McBride R, Paulson JC, Basler CF, Wilson IA (2009) Структура, рецепторное связывание и антигенность гемагглютининов вируса гриппа от пандемии h3N2 1957 года. J Virol 84: 1715–1721.
26. 26. Лю Дж., Стивенс Д. Д., Хейр Л. Ф., Уокер П. А., Кумбс П. Дж. И др. (2009) From the Cover: Структуры рецепторных комплексов, образованных гемагглютининами из пандемии азиатского гриппа 1957 года. Proc Natl Acad Sci U S. A 106: 17175–17180.
27. 27. Роджерс Г. Н., Д’Суза Б. Л. (1989) Рецепторные свойства изолятов вируса гриппа h2 человека и животных.Вирусология 173: 317–322.
28. 28. Ван Х., Соррелл Э.М., Сонг Х., Хоссейн М.Дж., Рамирес-Ньето Дж. И др. (2008) Репликация и передача вирусов гриппа H9N2 у хорьков: оценка пандемического потенциала. PLoS ONE 3: e2923.
29. 29. Ван Хувен Н., Паппас С., Белсер Дж. А., Мейн Т. Р., Зенг Х. и др. (2009) Белки HA человека и субъединицы полимеразы PB2 вызывают передачу вируса птичьего гриппа по воздуху. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 3366–3371.
30. 30.Йен Х.Л., Липатов А.С., Илюшина Н.А., Говоркова Е.А., Франкс Дж. И др. (2007) Неэффективная передача вирусов гриппа H5N1 в модели контакта с хорьком. J Virol 81: 6890–6898.
31. 31. Климов А. (1996) Эволюция вирусов гриппа человека A (h3N2). В: Браун AWHaRGW LE, редактор. Варианты борьбы с гриппом III. Elsevier Science B.V., стр. 546–552.
32. 32. Maines TR, Lu XH, Erb SM, Edwards L, Guarner J и др. (2005) Вирусы птичьего гриппа (H5N1), выделенные от людей в Азии в 2004 году, проявляют повышенную вирулентность у млекопитающих.Дж. Вирол 79: 11788–11800.
33. 33. Рид Л.Дж., Мюнч Х. (1938) Простой метод оценки 50-процентных конечных точек. Ам Дж. Хиг 27: 493–497.
34. 34. Глейзер Л., Стивенс Дж., Замарин Д., Уилсон И.А., Гарсия-Састре А. и др. (2005) Одна аминокислотная замена в гемагглютинине вируса гриппа 1918 года изменяет специфичность связывания рецептора. J Virol 79: 11533–11536.
35. 35. Stephenson I, Wood JM, Nicholson KG, Zambon MC (2003) Специфичность рецептора сиаловой кислоты на эритроцитах влияет на обнаружение антител к гемагглютинину птичьего гриппа.J Med Virol 70: 391–398.
36. 36. Глейзер Л., Замарин Д., Акланд Х.М., Спакман Э., Палезе П. и др. (2006) Анализ последовательности и рецепторная специфичность гемагглютинина недавнего вируса гриппа h3N2, выделенного из кур в Северной Америке. Glycoconj J 23: 93–99.

ЕРБ ВОЗ | Прошлые пандемии

Пандемия 2009 г.

Первая пандемия гриппа 21 века произошла в 2009–2010 годах и была вызвана вирусом гриппа A (h2N1).Это была первая пандемия, в отношении которой многие государства-члены разработали комплексные планы пандемии, в которых описаны меры общественного здравоохранения, которые необходимо принять для снижения заболеваемости и смертности. Впервые пандемическая вакцина была разработана, произведена и развернута во многих странах в течение первого года пандемии.
Хотя большинство случаев пандемии h2N1 были легкими, в глобальном масштабе, по оценкам, пандемия 2009 г. вызвала от 100 000 до 400 000 смертей только в первый год. Дети и молодые люди пострадали в большей степени по сравнению с сезонным гриппом, который вызывает тяжелые заболевания в основном у пожилых людей, лиц с хроническими заболеваниями и беременных женщин.

Пандемии ХХ века

Три пандемии гриппа произошли с интервалом в несколько десятилетий в течение 20-го века, самой серьезной из которых был так называемый «испанский грипп» (вызванный вирусом A (h2N1)), который, по оценкам, стал причиной 20–50 миллионов смертей в 1918–1919 гг. Более легкие пандемии произошли впоследствии в 1957–1958 гг. («Азиатский грипп», вызванный вирусом A (h3N2)) и в 1968 г. («гонконгский грипп», вызванный вирусом A (h4N2)), которые, по оценкам, вызвали 1 –4 миллиона смертей каждый.

Непрерывное обучение

С каждой пандемией исследователи, эксперты в области общественного здравоохранения и международные организации лучше понимают сложность и динамику пандемий гриппа. Благодаря совершенствованию систем наблюдения и отчетности можно задокументировать больше данных и характеристик вирусов, чем это было возможно десять лет назад.

Исследователи и эксперты в области общественного здравоохранения постоянно узнают больше о вирусе гриппа, вакцинах и мерах реагирования, и эти знания используются для улучшения возможностей, связанных как с сезонным, так и с пандемическим гриппом.Большая часть полученных знаний также может быть применена к другим областям наблюдения за заболеваниями или для реагирования на другие угрозы здоровью.

Подсказки гриппа: не забывайте про H и N: выстрелы

В биологии нет ничего проще вирусов.

Они прикрепляются к клеткам, открываются, а затем сбрасывают свои гены внутрь для размножения.

Но назвать вирусы не так-то просто.

Новый H7N9 распространяется по Китаю.И H5N1 появляется в Юго-Восточной Азии. Прошлым летом на деревенских ярмарках от h4N2 заболели десятки людей.

О, давайте не будем забывать ту боль в шее, h2N1, или свиной грипп, который прокатился по США в 2009 году.

Кто может заразиться гриппом? Грипп A представлен 144 штаммами. Все они существуют в птицах, но некоторые из них эволюционировали, чтобы заразить людей и других животных. Примечание. Ошибка для H7N9. У лошадей его никогда не находили.

Дэвид МакКэндлесс / информация прекрасна.сеть

Что, черт возьми, означают все эти H и N? H — сокращение от гемагглютинина. А N — сокращение от нейраминидазы. Подробнее о них чуть позже.

Но сначала мы должны охватить азбуку.

Грипп бывает трех основных типов: A, B и C. Эти категории немного говорят о том, насколько опасными могут быть вирусы.

Грипп C вызывает самое легкое заболевание. Хотя грипп B может вызвать у вас такое же заболевание, как и грипп A, он никогда не вызывал всемирную пандемию.Все они произошли от штамма гриппа А.

Между прочим, вирусы гриппа А — модницы. Они покрывают себя множеством аксессуаров.

Но вместо того, чтобы носить Дольче и Габбана, грипп предпочитает «H&N», также известный как гемагглютинин и нейраминидаза.

Гемагглютинин и нейраминидаза — это небольшие белковые шипы на поверхности гриппа, которые помогают ему проникать в клетки.

Шипы, как и сумки и обувь, бывают разных стилей.Существует 16 версий гемаглуттинина и девять — нейроманидазы.

Каждый грипп выбирает один стиль из стойки N, а другой — из стойки H. Новый птичий грипп в Китае, H7N9, охватывает себя в H7 и N9, в то время как h2N1 немного более сдержан и подходит только для стиля № 1 каждого из них.

Всего существует 144 различных подтипа гриппа A: от h2N1 до H9N16.

Все они существуют у диких птиц по всему миру, так что все они являются птичьим гриппом. Но время от времени у человека появляется способность заражать других животных.

h2N1 — один из самых беспорядочных. Он может заразить птиц, людей, свиней и лошадей. h3N2, с другой стороны, проникает только в людей и птиц.

Но все штаммы гриппа А являются социальными альпинистами. Им всегда не терпится примерить новое жилое помещение.

Значит, они видоизменяются. А еще они делают кое-что еще более коварное: меняют аксессуары.

Генетики называют это реассортацией. И исторически это сигнализирует о неприятностях.

Допустим, птица заражается двумя вирусами: h2N1 и h3N2. Когда два вируса воспроизводятся внутри клеток птицы, h2N1 может захватить аксессуары из h3N2.

Это создает новый штамм, который выглядит как h3N2, но теперь может инфицировать людей (потому что вначале он был просто h2N1).

Это то, что произошло в 1957 году во время пандемии азиатского гриппа, — говорит компьютерный биолог Ричард Гольдштейн из Национального института медицинских исследований в Лондоне.

Поскольку h3N2 никогда раньше не заражал людей, наша иммунная система никогда не видела эти аксессуары, и поэтому у нас было мало защиты от него.Новый штамм в конечном итоге убил около 70 000 американцев.

Но вирус на этом не остановился. «Затем в 1968 году он уловил h4 у птиц, что вызвало пандемию гонконгского гриппа», — говорит Гольдштейн Шотсу. Это убило еще 30 000 американцев.

А как насчет недавних эпидемий?

«Грипп 2009 года был настоящим кошмаром», — говорит он. «У этого вируса были некоторые сегменты h4N2, циркулирующие в организме человека во время пандемии 1968 года. У него были гены, полученные от птиц, h2 от свиней и N1 от совершенно другого вируса», — говорит он.«Затем они все смешались в свиньях».

Ученые все еще пытаются выяснить H7N9.

Пока что похоже, что вирус получил свой H от уток, N от перелетных птиц и некоторое количество другого генетического материала от кур, иммунологи недавно сообщили в The Lancet .

Но как этот модный баг попал в людей, до сих пор остается загадкой.

5 худших вспышек гриппа в новейшей истории | The Weather Channel — Статьи из Weather Channel

Концептуальная визуализация h2N1.

(Getty Images / Science Picture Co)

Текущий сезон гриппа 2019–2020 годов станет одним из худших за десятилетие. По данным CDC, с октября гриппом заразились от 19 до 26 миллионов человек и от 10 до 25 тысяч человек умерли. Но каким бы тяжелым ни был сезонный грипп в этом году, он бледнеет по сравнению с некоторыми из крупнейших пандемий гриппа в истории.

Это в значительной степени связано с тем, что у нас есть гораздо лучшее научное понимание вирусов гриппа, улучшенные стандарты гигиены и вакцины против гриппа, которые, хотя и никогда не эффективны на 100%, являются мощной защитой, помогающей защитить людей от заболеваний.

Однако даже после изобретения вакцины пандемии все еще случаются, потому что вирусы гриппа развиваются очень быстро. Вот пять крупнейших эпидемий в новейшей истории:

Эпидемия «русского гриппа» 1889 года

Известная как «русский грипп», эта вспышка гриппа, как полагают, началась в Санкт-Петербурге, но вскоре распространилась по всему миру. Европа и мир. Это была одна из первых эпидемий, о которой регулярно писала развивающаяся ежедневная пресса. Газеты писали о локальном распространении болезни, а также обсуждали ситуацию в других далеких европейских городах благодаря телеграфным сообщениям.По оценкам, от русского гриппа умерло около 1 миллиона человек.

Пандемия «испанского гриппа» 1918-1919 гг.

Жертвы испанского гриппа лежат в бусах в казарменной больнице в кампусе Колорадского сельскохозяйственного колледжа, Форт-Коллинз, Колорадо, 1918 г.

(Американская неофициальная коллекция о мировой войне I Photographs / PhotoQuest / Getty Images)

Известная в то время как «испанский грипп», эта пандемия гриппа была самой серьезной пандемией в истории человечества. Это было вызвано вирусом h2N1.По данным CDC, около 500 миллионов человек — или 1/3 населения мира — заразились вирусом во время пандемии, и от 50 до 100 миллионов человек погибли. 675 000 человек погибли только в Соединенных Штатах. Некоторые жертвы умерли в течение нескольких часов или дней после появления симптомов.

Пандемия так далеко зашла отчасти из-за передвижения войск во время Первой мировой войны. В то время также не было вакцин, останавливающих распространение вируса, противовирусных препаратов для его лечения и антибиотиков для лечения вторичных бактериальных инфекций, которые могут возникнуть при гриппе.Все, что могли сделать люди для сдерживания распространения болезни, — это мыть руки, избегать публичных собраний и помещать больных в карантин.

Пандемия «азиатского гриппа» 1957-58 гг.

Сотрудники Denver Post сделали прививки от гриппа в ноябре 1957 года.

(Дин Конгер / The Denver Post через Getty Images)

Впервые зарегистрирован в Сингапуре в феврале 1957 года новый грипп A Появился вирус (h3N2), получивший название «азиатский грипп». Сначала он распространился по Китаю и прилегающим регионам, а к лету этого года прибыл в США.

По данным CDC, во всем мире умерло около 1,1 миллиона человек; из этих смертей 116 000 были в США. В большинстве случаев это касается маленьких детей, пожилых людей и беременных женщин. Несмотря на то, что эта пандемия смертельна, смертность от нее была относительно низкой, поскольку вакцина была быстро разработана и сделана доступной. Также были доступны антибиотики для лечения вторичных инфекций.

Пандемия «гонконгского гриппа» 1968 года

Бутылка с вакциной против гриппа в 1968 году.

(Blick / RDB / ullstein bild via Getty Images)

Вспышка вируса гриппа A (h4N2) в Китае привела к пандемии гриппа 1968 года, также известной как «гонконгский грипп». Он начался в 1968 году и продолжался до 1969-70 годов. Считается, что вирус, ответственный за пандемию, произошел от штамма гриппа, вызвавшего пандемию 1957 года, путем «антигенного сдвига» — резкого, серьезного изменения в вирусе, которое приводит к появлению новых поверхностных белков, создавая подтип вируса, который у людей практически отсутствует. или нет иммунитета, потому что организм не распознает свои поверхностные белки.

По данным CDC, около 1 миллиона человек во всем мире умерли от этой пандемии, и 100 000 из этих смертей произошли в Соединенных Штатах.

Пандемия h2N1 2009 г.

Цветная трансмиссионная электронная микрофотография частиц вируса гриппа h2N1 от вспышки в апреле 2009 г.

(Getty Images / CDC)

В 2009 году в США появился новый вид вируса гриппа A (h2N1), который быстро распространился по всему миру. Первоначально известный как «свиной грипп», этот конкретный подтип вируса содержал новую комбинацию генов гриппа, которая ранее не была идентифицирована у животных или людей.Вирус был обозначен как (h2N1) pdm09.

Очень немногие молодые люди имели какой-либо существующий иммунитет к вирусу, но примерно у 1/3 людей старше 60 лет были антитела против него. Поскольку он сильно отличался от других вирусов h2N1, сезонная вакцинация также не обеспечивала особой перекрестной защиты. Когда вакцина была наконец изготовлена, ее не было в больших количествах до конца ноября, когда болезнь уже достигла пика.

По оценкам CDC, от 151 700 до 575 400 человек во всем мире умерло в течение первого года распространения вируса (h2N1) pdm09.Считается, что около 80% этих смертей приходятся на людей моложе 65 лет, что необычно. Во время типичных сезонных эпидемий гриппа 70-90% смертей приходится на людей старше 65 лет.

Знайте свой риск гриппа. Проверьте трекер гриппа в приложении Weather Channel.

границ | Сравнительный обзор респираторных вирусов SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппа A

Введение

Новый коронавирус 2019 года (SARS-CoV-2), коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и вирусы гриппа A являются основными патогенами, которые в первую очередь поражают дыхательную систему человека.Заболевания, связанные с их инфекциями, варьируются от легких респираторных заболеваний до острой пневмонии и даже дыхательной недостаточности. С 1918 года вирусы гриппа А вызвали четыре пандемии. Первая и самая тяжелая пандемия в новейшей истории, известная как «испанский грипп», произошла в 1918 году и была вызвана штаммом вируса гриппа А (IAV) h2N1 (1). Около 500 миллионов человек были инфицированы, и 50 миллионов человек умерли во время этой пандемии. Вторая пандемия, известная как «азиатский грипп», произошла в 1957 году, была вызвана штаммом h3N2 IAV и привела к ~ 1.1 миллион смертей во всем мире (2). Третья пандемия, известная как «гонконгский грипп», произошла в 1968 году и была вызвана штаммом IAV h4N2, в результате чего во всем мире погибло около 1 миллиона человек (3). Четвертая пандемия была вызвана вирусом гриппа A (h2N1) pdm09, также известным как «новый вирус гриппа A», и привела к 151 700–575 400 случаям смерти во всем мире с 2009 по 2010 год (4, 5). С того времени новый вирус гриппа А продолжал распространяться как вирус сезонного гриппа. С сентября 2019 года по февраль 2020 года этот вирус вызвал не менее 34 миллионов заболеваний гриппом и 20000 смертей.В ноябре 2002 года, перед четвертой пандемией гриппа А, в Южном Китае началась эпидемия, вызванная бета-коронавирусом (SARS-CoV) и известная как тяжелый острый респираторный синдром (SARS), которая распространилась на 29 стран. Вспышка атипичной пневмонии вызвала около 8000 инфекций и 774 случая смерти, прежде чем она была локализована в июле 2003 г., при этом коэффициент летальности (CFR) составил 9,6% (CFR составлял ~ 50% среди пациентов в возрасте 65 лет и старше) (6). Однако с 2004 года нигде в мире не регистрировалось ни одного случая заболевания атипичной пневмонией. В сентябре 2012 года Саудовская Аравия сообщила о первом случае ближневосточного респираторного синдрома (MERS), который был вызван другим типом бета-коронавируса (MERS-CoV).БВРС-КоВ распространился на 27 стран и вызвал к январю 2020 года 2 519 инфекций и 866 смертей при CFR 34,4% (7).

В декабре 2019 г. случаи нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19), вызванного новым бета-коронавирусом (SARS-CoV-2), впервые были зарегистрированы в Ухане, Китай (8). Эти случаи характеризовались острыми симптомами пневмонии, такими как лихорадка, сухой кашель, озноб, одышка и мышечные боли (9). Вспышка SARS-CoV-2 быстро распространилась по всему миру. Он заразил более 14 миллионов человек и привел к гибели более 500000 человек по состоянию на 20 июля 2020 года.По сравнению с двумя другими коронавирусами, SARS-CoV-2 кажется гораздо более заразным и заразным; это быстро привело к пандемии, которая стала глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения (Рисунки 1A – C).

Рисунок 1 . Общая характеристика вирусов SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппа А. (A) Эпидемии вирусов SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппа А. Хронология, естественные резервуары, общее количество смертей и симптомы пациентов, инфицированных этими вирусами. (B) Общее количество случаев и смертей, вызванных вирусами SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппа A (во время последнего сезонного гриппа 2019–2020 гг.). Вирус гриппа А заразил большинство людей, в то время как SARS-CoV-2 стал причиной большинства смертей. (C) Показатель летальности (CFR) пациентов, инфицированных вирусами SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппом A (последний сезонный грипп 2019–2020 гг.), Стратифицированный по возрасту.

Чтобы лучше понять текущую пандемию COVID-19, вызванную SARS-CoV-2, мы провели сравнительное исследование между SARS-CoV-2 и прошлыми эпидемическими / пандемическими вирусными инфекциями, которые в первую очередь влияют на дыхательную систему: вирусы гриппа A (h4N2 и штаммы h2N1) и два коронавируса SARS-CoV и MERS-CoV.Мы изучили геномные характеристики, передачу, резервуары и патогенез этих четырех патогенов. Мы также рассмотрели превентивные и контрольные меры, принимаемые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) против распространения этих патогенов. Кроме того, мы выяснили, как эти вирусы атакуют иммунную систему и связанный с ней ответ иммунной системы хозяина. Это сравнительное исследование поможет проинформировать администраторов общественного здравоохранения и медицинских экспертов о том, как правильно различать эти вирусы и определять профилактические и контрольные меры, рекомендованные ВОЗ против распространения SARS-CoV-2.

Краткое сравнение четырех патогенных вирусов, включая их характеристики, патогенез и передачу, представлено в таблице 1.

Таблица 1 . Общая характеристика вирусов SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и гриппа А.

Таксономия, структура и геномные свойства вирусов

Грипп A

Вирусы гриппа А, поражающие людей, в основном состоят из двух штаммов (h2N1 и h4N2). Оба штамма характеризуются как вирусы с оболочечной одноцепочечной РНК с отрицательным смыслом и общим размером генома ~ 13.5 кб (18, 19). Геном вируса гриппа A состоит из восьми различных сегментов, каждый из которых содержит область, кодирующую один или два белка со специфическими функциями, включая гемагглютинин (HA), основной белок полимеразы 2 (PB2), нуклеопротеин (NP), основной белок полимеразы 1. (PB1), нейраминидаза (NA), матрикс (M), неструктурный белок (NS1) и кислотный белок полимеразы (PA) (20, 21).

Белок НА вирусов гриппа А связывается с гликопротеиновыми концевыми рецепторами сиаловой кислоты и гликолипида, которые содержат группы сиаловой кислоты -2,6 и -2,3, присоединенные к галактозе.Хотя HA считается более важной антигенной детерминантой, чем NA, оба белка являются потенциально ограничивающими факторами для вирусной эволюции (20, 22). Кроме того, существуют три вирусных полимеразных белка, PB1, PB2 и PA, кодируемые в сегментах 1, 2 и 3 соответственно; эти белки-полимеразы образуют ферментный комплекс, который играет роль в транскрипции и репликации. Наконец, белок NP, кодируемый на сегменте 5, используется в качестве модели для создания дополнительных копий (23, 24).

Вирусы гриппа А проявляют свойства антигенного дрейфа / сдвига, что позволяет им избегать иммунного ответа хозяина.Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) определяют антигенный дрейф как генетическую изменчивость, которая происходит в структурах антигенов из-за точечных мутаций в генах HA и NA с течением времени, тогда как антигенный сдвиг является результатом внезапной генетической перегруппировки между двумя или более близкими родственные штаммы вируса гриппа (23, 24). Хорошо известным примером феномена антигенного сдвига является тройная реассортация, которая произошла в вирусе гриппа A pdm09 и вызвала пандемию 2009 г. в результате замены генов гемагглютинина h3 и полимеразы PB1 вируса h3N2 птиц двумя новыми птицами. гены h4 и PB1 (25, 26) (рис. 2А).Эти свойства антигенного дрейфа / сдвига могут потенциально снизить эффективность вакцин и стать серьезной проблемой в противовирусной терапии (27, 28).

Рисунок 2 . Эволюция гриппа А. (A) Вирусы гриппа А тройной реассортации подтипа h2N1, содержащие генные сегменты птиц, свиней и человека. Окрашенные сплошные гены представляют следующие генные сегменты: желтый, классический вирус свиньи A (h2N1); зеленый, североамериканский птичий вирус; синий, вирус A (h4N2) человека; серая, евразийская птицеподобная свинья A (h2N1). (B) Резервуары и случаи межвидовой передачи патогенных вирусов гриппа А. Дикие птицы, домашние птицы, свиньи, лошади и люди сохраняют свои вирусы гриппа А. Иногда происходят побочные эффекты, чаще всего от диких птиц (зеленые стрелки).

SARS-CoV

Семейство коронавирусов названо так из-за больших молекул белка-шипа, которые присутствуют на поверхности вируса и придают вирионам форму короны; геномы коронавирусов являются самыми крупными среди РНК-вирусов (29).Это семейство подразделяется как минимум на три основных рода (альфа, бета и гамма). В этом семействе в настоящее время известно семь вирусов, инфицирующих людей, а именно, NL63 и 229E из рода альфа и OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 из рода бета. SARS-CoV представляет собой вирус с положительной цепью РНК, принадлежащий к семейству Coronaviridae (30), заказ Nidovirales , род Betacoronavirus , линия B (от Международного комитета по таксономии вирусов).Он был охарактеризован как гигантский, оболочечный, положительно -цепочечный РНК-вирус с геномом, содержащим 29 727 нуклеотидов (~ 30 т.п.н.), 41% из которых составляют гуанин или цитозин. Геномное тело этого вируса имеет исходный порядок генов 5′-репликазы (rep), который составляет примерно две трети генома и состоит из крупных генов ORF1a и ORF1b. ORF1a и ORF1b гена rep кодируют два больших полипротеина, известных как pp1a (486 кДа) и pp1ab (790 кДа). Кроме того, белки 3′-структурного шипа (S), оболочки (E), мембраны (M) и нуклеокапсида (N) кодируются четырьмя открытыми рамками считывания (ORF) ниже гена rep (31).Продукты генов rep транслируются с геномной РНК, тогда как остальные вирусные белки транслируются с субгеномных мРНК. В дополнение к исходным генам геном SARS-CoV кодирует еще восемь предполагаемых дополнительных белков, известных как ORF 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b и 9b, длина которых варьируется от 39 до 274 аминокислот. Хотя ген rep SARS-CoV и структурные белки имеют некоторую гомологию последовательностей с другими коронавирусами, дополнительные белки не проявляют существенной гомологии с вирусными белками других коронавирусов на аминокислотном уровне (31).

МЕРС-КоВ

Хотя БВРС-КоВ принадлежит к тому же семейству, отряду и роду, что и SARS-CoV, это был первый член линии С бета-коронавируса, идентифицированный как «новый коронавирус» с размером генома 30 119 нуклеотидов. Геном БВРС-КоВ кодирует 10 белков. Эти 10 белков включают два полипротеина репликазы (ORF1ab и ORF1a), четыре структурных белка (E, N, S и M) и четыре неструктурных белка (ORF 3, 4a, 4b и 5) (32). В дополнение к генам rep и структурным генам, существуют гены вспомогательных белков, вкрапленные между генами структурных белков, которые могут мешать врожденному иммунному ответу хозяина у инфицированных животных (7).

SARS-CoV-2

Хотя SARS-CoV-2 принадлежит к тому же семейству и роду, что и SARS-CoV и MERS-CoV, геномный анализ выявил большее сходство между SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Таким образом, исследователи классифицировали его как представителя линии B (от Международного комитета по таксономии вирусов). Первоначально исследовательская группа Coronaviridae Международного комитета по таксономии вирусов определила этот вирус как родственную кладу прототипу коронавирусов тяжелого острого респираторного синдрома человека и летучих мышей (SARS-CoVs) вида Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом .Позже он был обозначен как SARS-CoV-2 (33). Размер генома РНК SARS-CoV-2 составляет 30 000 оснований в длину. Среди других бета-коронавирусов этот вирус характеризуется уникальной комбинацией многоосновных сайтов расщепления, отличительной чертой, которая, как известно, повышает патогенность и трансмиссивность других вирусов (34).

Геномный анализ SARS-CoV-2 показал, что геном состоит из шести основных ORF и имеет менее 80% идентичности нуклеотидной последовательности с SARS-CoV. Однако семь консервативных доменов репликазы в аминокислотной последовательности ORF1ab имеют общий 94.4% идентичны пациентам с SARS-CoV (35). Геномный анализ также показал, что геном SARS-CoV-2 очень похож на геном коронавируса летучих мышей (Bat CoV RaTG13) с идентичностью последовательностей 96,2%. Кроме того, рецептор-связывающий спайковый белок на 93,1% похож на Bat CoV RaTG13 (35). Между тем, по сравнению с SARS-CoV, наблюдались значительные различия в последовательности гена S SARS-CoV-2, включая три короткие вставки в N-концевом домене, изменения в четырех из пяти важных остатков в рецепторе. -связывающий мотив и присутствие неожиданного сайта расщепления фурином на границе S1 / S2 гликопротеина шипа SARS-CoV-2.Эта вставка является новой функцией, которая отличает SARS-CoV-2 от SARS-CoV и нескольких коронавирусов, связанных с SARS (SARSr-CoV) (36).

Происхождение и эволюция вирусов

Грипп A

Грипп Вирусы подтипа h2N1 и h4N2 представляют собой две из трех комбинаций, которые, как известно, широко циркулировали среди людей и в настоящее время вызывают сезонный грипп; эти штаммы произошли от птиц и свиней. До 1979 г. единственной линией, обнаруженной в стадах свиней из Европы, была линия 1A вируса классического свиного гриппа A h2N1 (25).Этот штамм имеет общего предка с вирусом, вызвавшим пандемию гриппа А среди людей в 1918 году. Однако в начале 1980-х классический штамм свиного h2N1 был вытеснен новым европейским штаммом энзоотического вируса свиного гриппа A: евразийской птицеподобной линией 1C h2N1 (h2 _av N1) (26). После быстрой передачи от птиц к млекопитающим вирус h2 _av N1 претерпел быструю и устойчивую адаптацию у млекопитающих. Кроме того, этот вирус также претерпел быструю перегруппировку, в результате чего появилось множество генотипов.Двумя первичными энзоотическими подтипами являются h2N2 (h2huN2) линии IB и h4N2, которые возникли в результате приобретения генных сегментов HA или NA, происходящих от сезонных вирусов гриппа человека (рис. 2B) (37).

Как упоминалось ранее, грипп A проявляет феномен антигенного дрейфа / сдвига, возникающий в результате способности белка НА претерпевать быструю эволюцию из-за пластичности вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Считается, что мутации, происходящие в белке НА, включая перегруппировку и мутации среди животных и людей, были движущими силами предыдущих пандемий (38).

Адаптивные мутации могут приводить к ряду фенотипических изменений, включая вариации антигенности, повышенное разнообразие последовательностей вирусных белков, способность избегать давления антител, предпочтение рецепторов, вирулентность, изменение функциональности слияния и уклонение от иммунного ответа. Быстрые модификации могут привести к появлению новых штаммов с характеристиками, отличными от любых ранее встречавшихся вирусов, что потенциально может вызвать новую эпидемию / пандемию (38).

SARS-CoV

На ранних стадиях вспышки атипичной пневмонии большинство новых случаев заражения пациентов подвергалось воздействию животных до развития болезни.Широкие исследования показали, что штаммы SARS-CoV передавались циветтам пальмовых растений от других животных (39–41). Позже в двух исследованиях сообщалось об открытии коронавирусов, связанных с SARS-CoV человека, которые были названы SARS-подобными коронавирусами или SARSr-CoVs, у подковообразных летучих мышей (род Rhinolophus ) (42, 43). Другое исследование показало, что вирусные штаммы коронавирусов, подобных SARS, содержат все генетические элементы, необходимые для формирования SARS-CoV. В частности, штамм летучих мышей WIV16, ближайший родственник SARS-CoV, вероятно, возник в результате рекомбинации двух других распространенных штаммов SARSr-CoV летучих мышей.Эти результаты предполагают, что летучие мыши могут быть естественными резервуарами вируса, а циветты пальм — лишь промежуточные хозяева (дополнительный рисунок 1) (44, 45).

Таким образом, сформировалась гипотеза, что прямой предок SARS-CoV был произведен путем рекомбинации внутри летучих мышей и затем передан циветтам пальм или другим млекопитающим посредством фекально-оральной передачи. Когда зараженные вирусом циветты были доставлены на рынок провинции Гуандун, вирус распространился среди циветт на рынке и претерпел дальнейшие мутации перед передачей человеку (46).

МЕРС-КоВ

В отличие от случаев SARS, в большинстве случаев MERS ранее контактировал с верблюдами-верблюдами. Штаммы БВРС-КоВ, выделенные от верблюдов, были почти идентичны штаммам, выделенным от людей (47, 48), а изоляты БВРС-КоВ, как было обнаружено, широко распространены у верблюдов с Ближнего Востока, Африки и Азии (49, 50) . Анализ геномной последовательности показал, что коронавирусы летучих мышей Tylonycteris HKU4 и HKU5 филогенетически родственны MERS-CoV (все они являются представителями линии бета-коронавируса C) (51).Как правило, все связанные БВРС-КоВ, изолированные от летучих мышей, подтверждают гипотезу о том, что БВРС-КоВ произошел от летучих мышей (дополнительный рисунок 1) (46).

SARS-CoV-2

Перед вспышкой эпидемии COVID-19 в конце января 2020 года несколько пациентов контактировали с различными животными (от диких животных до домашней птицы) на оптовом рынке морепродуктов в Хуанане. Когда CDC объявил ситуацию эпидемией, несколько исследований выявили потенциальные резервуары, но в настоящее время происхождение и эволюция SARS-CoV-2 остаются спорными.Самый ранний анализ геномной последовательности SARS-CoV-2 показал, что он является членом рода Betacoronavirus и относится к подроду Sarbecovirus , который также включает SARS-CoV (9, 35, 52–54). Как упоминалось выше, предварительные сравнения показали, что SARS-CoV-2 имеет почти 79% сходства с SARS-CoV на уровне нуклеотидной последовательности и 96% сходства с RaTG13 подковы летучей мыши (55–57). Соответственно, сравнительное исследование вируса RmYN02 от летучих мышей Rhinolophus в провинции Юнань, Китай, и SARS-CoV-2 показало, что RmYN02 был ближайшим родственником длинного гена репликазы SARS-CoV-2 (~ 97% нуклеотидной последовательности подобие) (35, 36).

Несмотря на то, что летучие мыши, вероятно, являются резервуарным хозяином для этого вируса, их общие биологические отличия от людей позволяют предположить, что другие виды млекопитающих выступали в качестве промежуточных хозяев, в которых SARS-CoV-2 получил некоторые или все мутации, необходимые для эффективного передача от человека. Один из предполагаемых промежуточных хозяев, малайский панголин, является носителем коронавирусов, демонстрирующих высокое сходство с SARS-CoV-2 в рецептор-связывающем домене, который содержит мутации, которые, как считается, способствуют связыванию с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), и демонстрируют 97% сходство аминокислотной последовательности.Напротив, геномное сходство было более отличным от SARS-CoV-2 (~ 91%) на уровне всего генома (дополнительный рисунок 1) (58, 59).

Коронавирусы имеют более низкую частоту мутаций, чем другие РНК-вирусы, особенно вирусы гриппа А, и высокую скорость репликации вируса в организме хозяина из-за активности экзорибонуклеазы 3′-к-5′, связанной с неструктурным белком nsp.14 (36, 60). Этот белок выполняет функцию проверки РНК и отвечает за устойчивость коронавирусов к РНК-мутагенам (60, 61).

Связывание рецепторов вирусов

Высокая непредсказуемость штаммов вирусов гриппа А и их НА связана со значительным расхождением между клетками-хозяевами в демонстрации различной уязвимости к вирусной инфекции. HA играет роль в опосредовании связывания вирусов гриппа A с рецепторами сиаловой кислоты клеток-хозяев (62). Сайт связывания рецептора находится на вершине R домена HA и содержит исключительно вариабельные антигенные связывающие петли (63). Как только вирус связывается с рецептором хозяина, происходит эндоцитоз вирусного элемента.Кроме того, pH-зависимый процесс слияния мембран играет важную роль в контроле высвобождения вирусного генома в клетку-хозяин. Штаммы вирусов гриппа A и их HA очень вариабельны, что вносит свой вклад в значительную разную уязвимость клеток-хозяев к вирусной инфекции (64).

Вирусы

гриппа A продемонстрировали доминантные геномные мутации, такие как мутации внутри петли HA 220 (Q223) и мутации D222G и D222N, в которых аспарагиновая кислота (D) заменена глицином (G) или аспарагином (N), соответственно.Мутация D222G отвечает за изменение аффинности связывания рецептора, что позволяет вирусу связываться с рецепторами сиаловой кислоты α-2,6 и α-2,3 на эпителиальных клетках верхних дыхательных путей и мерцательными эпителиальными клетками нижних отделов. дыхательных путей соответственно (65, 66).

Хотя HA играет решающую роль в связывании рецепторов и возможностях одновременных мутаций, NA также играет ключевую роль в удалении сиаловых кислот из клеточных рецепторов и из новых HA и NA на почкующихся вирионах, которые сиалилируются как часть процессов гликозилирования внутри клетка-хозяин (67).Баланс между HA и NA важен для вирусной пригодности. Любые мутации в HA или изменения окружающей среды, такие как условия низкого pH, могут влиять на активность NA против сиалогликанов (68, 69).

Тримерный шипованный белок SARS-CoV облегчает проникновение коронавируса в клетки-хозяева путем связывания с рецептором хозяина и последующего слияния мембран вируса и хозяина. Белок спайка состоит из трех сегментов, один из которых является эктодоменом (70). Эктодомен состоит из двух субъединиц: S1 и S2.Субъединица S1 содержит два отдельных домена, N-концевой домен (NTD) и C-домен, и каждый NTD или C-домен (иногда оба) связывается с рецептором хозяина, чтобы функционировать как рецептор-связывающий домен (RBD). ACE2 является рецептором клетки-хозяина SARS-CoV и основной мишенью дезактивирующих антител. Несколько исследований показали, что аффинность связывания между RBD каждого штамма SARS-CoV и ACE2 положительно коррелирует с заражением различных штаммов SARS-CoV в клетках-хозяевах (дополнительный рисунок 2) (71, 72).

C-домен субъединицы S1 шипового белка БВРС-КоВ также был идентифицирован как RBD (73). Однако, в отличие от SARS-CoV, MERS-CoV использует β-пропеллер дипептидилпептидазы 4 (DPP4) в качестве своего рецептора. Точно так же RBD MERS-CoV содержит дополнительный субдомен, который функционирует как рецептор-связывающий мотив (RBM). Хотя основные структуры RBD очень похожи между MERS-CoV и SARS-CoV, их RBM различны и могут приводить к распознаванию разных рецепторов (дополнительный рисунок 2) (73).

После вспышки SARS-CoV-2 в нескольких исследованиях был проанализирован его геном и сравнен с другими коронавирусами, такими как MERS-CoV и SARS-CoV (74, 75). Результаты этих исследований показали, что SARS-CoV-2 имеет структуру RBD, аналогичную SARS-CoV, несмотря на аминокислотные вариации в некоторых ключевых остатках (9). Геномное сравнение SARS-CoV-2 с SARS-CoV и коронавирусами, подобными SARS летучих мышей, показало, что субъединицы S1 шиповых белков имеют идентичность последовательностей ~ 75%, а недавние экспериментальные исследования подтвердили, что ACE2 является человеческим рецептором SARS- CoV-2 (34).Следовательно, важно охарактеризовать способность SARS-CoV-2 связывать рецепторы человека, чтобы оценить его способность передаваться от человека к человеку. В недавнем исследовании использовался метод стыковки белок-белок для измерения взаимодействия между RBD шипа SARS-CoV-2 и ACE2; было выявлено, что аффинность связывания человеческого рецептора SARS-CoV-2 составляла 73% от аффинности SARS-CoV, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 связывается с ACE2 с промежуточным сродством (76) (дополнительный рисунок 2).

Факторы хозяина, тяжесть заболевания и патогенез

Грипп, SARS и MERS вызвали серьезные глобальные угрозы здоровью, и теперь пандемия COVID-19 быстро распространяется по всему миру и оказывает широкомасштабное и серьезное воздействие.Как вирусные факторы, так и факторы хозяина определяют серьезность и клинические исходы заболеваний, вызываемых этими вирусами. Факторы хозяина включают иммунитет хозяина, возраст, пол, заболеваемость и генетические вариации.

Инфекции гриппа могут вызывать высокие показатели заболеваемости и смертности среди пожилых людей (65 лет и старше) и молодого населения с сопутствующими заболеваниями (Рисунок 1C). Патогенез после инфицирования гриппом А проходит в два этапа. Первая стадия определяется пиковым титром вируса, а также пиком воспаления, связанного с инфекцией, и длится от 1 до 3 дней.На второй стадии у некоторых пациентов инфекция прогрессирует, а в тяжелых случаях может быть связана с острым респираторным дистресс-синдромом, а иногда и со смертью (77). После того, как пациент инфицирован вирусом гриппа A, гуморальный иммунный ответ будет высвобождать нейтрализующие антитела, нацеленные на белок HA гриппа, блокируя связывание HA с сиаловой кислотой, тем самым предотвращая слияние вирусов, подавляя высвобождение вирионов потомства и задерживая протеолитические реакции. расщепление HA рецепторами хозяина (78).

Как только пациент инфицирован SARS-CoV, MERS-CoV или SARS-CoV-2, врожденная иммунная система хозяина идентифицирует вирус с помощью рецепторов распознавания образов, таких как toll-подобный рецептор, NOD-подобный рецептор, или рецептор, подобный RIG-I, для распознавания молекулярных структур, связанных с патогенами. Адаптивный иммунный ответ также играет важную противовирусную роль, стабилизируя механизм защиты хозяина от патогенов и сводя к минимуму риск развития аутоиммунного рефлекторного ответа или воспаления (9, 79).В целом коронавирусы человека можно разделить на два типа: низкопатогенные и высокопатогенные. Вирусы с низкой патогенностью, включая HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 и HCoV-HKU, могут вызывать легкие инфекции верхних дыхательных путей. Напротив, высокопатогенные вирусы, включая SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, могут вызывать инфекции нижних дыхательных путей, тяжелую пневмонию, а иногда и острое повреждение легких со смертельным исходом или острый респираторный дистресс-синдром, особенно у пожилых людей ( ≥65 лет) (Рисунок 1C) (80).

Помимо легких, коронавирусная инфекция может поражать другие органы или ткани, включая желудочно-кишечный тракт (81), селезенку, лимфатические узлы, мозг, скелетные мышцы, щитовидную железу и сердце (82, 83). Разрушение клеток легких вызывает местный иммунный ответ, вовлекающий макрофаги и моноциты, которые реагируют на инфекцию, высвобождают цитокины и усиливают адаптивные Т- и В-клеточные иммунные ответы. В некоторых случаях возникает дисфункциональный иммунный ответ, который может вызвать тяжелую легочную и системную патологию.Проникающий коронавирус может спровоцировать иммунные реакции хозяина, а чрезмерный иммунный ответ может вызвать иммунопатологическое повреждение (известное как цитокиновый шторм) у пациентов с коронавирусными инфекциями (9, 84). Цитокиновые штормы могут усиливать инфильтрацию ненейтрализующих антивирусных белков, которые облегчают проникновение вируса в клетки-хозяева, что приводит к увеличению вирусной инфекционности (82, 85). Таким образом, цитокиновые бури играют ключевую роль в патогенезе и клинических исходах пациентов с коронавирусной инфекцией.

Трансмиссивность и вирулентность

Для начала пандемии требуется распространение вируса в человеческой популяции, в которой ранее существовавший иммунитет незначителен или отсутствует вообще, и вирус должен иметь возможность сохраняться при передаче от человека к человеку (86, 87). Способность вирусов гриппа А адаптироваться к различным хозяевам и подвергаться реассортации обеспечивает постоянное генерирование новых штаммов. Эти штаммы имеют разную степень патогенности, пандемической трансмиссивности и репродуктивного числа ( R ₀ ) (таблица 1) (88).Однако только три подтипа гриппа A (h2 – h4) приобрели свойства вызывать пандемии за последние два столетия. Таким образом, понимание способности вируса к достижению заразного фенотипа является критическим фактором при оценке пандемического потенциала новых подтипов (89, 90). Использование животных моделей облегчило детальные исследования передачи вируса гриппа А контактным и респираторно-капельным путями. Было показано, что присутствие одного больного человека в небольшом пространстве, таком как самолет или комната, является достаточным для вспышки среди здоровых людей (дополнительный рисунок 3) (91).Хотя показатели инфицирования и летальности варьируются от одной пандемии к другой, частота инфицирования вирусом гриппа A в пандемиях была высокой, особенно среди людей с небольшим или отсутствующим ранее иммунитетом. Когда пандемические вирусы закрепляются среди людей, их эффективное сезонное распространение среди здоровых людей в конечном итоге создает устойчивую и даже более серьезную проблему для общественного здравоохранения с точки зрения госпитализаций и, в некоторых случаях, смертельных исходов. Размер частиц (92), расстояние распространения (92), расположение (92, 93), температура (94) и относительная влажность (95) считаются факторами, влияющими на скорость передачи вирусов гриппа А.Кроме того, рецепторы сиаловой кислоты (α-2,3 и α-2,6) могут влиять на общий видоспецифический клеточный тропизм вирусов гриппа A (63).

Загрязненные поверхности также играют важную роль в передаче. Респираторный патоген может выживать на поверхности, передаваться на руки или другое оборудование и инициировать инфекцию при контакте с глазами, носом или ртом (дополнительный рисунок 3) (96). Было показано, что грипп A выживает в течение 24–48 часов на поверхностях из нержавеющей стали и пластмассы.Напротив, штаммы сохранялись <8–12 ч на ткани, бумаге и тканях. Поддающиеся количественной оценке количества вирусов гриппа А передавались от поверхностей из нержавеющей стали к рукам через 24 часа и от тканей к рукам за период до 15 минут. Вирусы также выживают на руках до 5 минут после переноса с поверхностей окружающей среды. Эти результаты указывают на высокую скорость передачи вирусов гриппа А (97).

SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут выживать на поверхности в течение продолжительных периодов времени, иногда до месяцев.Как и в случае с вирусами гриппа А, факторы, влияющие на выживаемость этих вирусов на поверхности, включают вариацию штамма, титр, тип поверхности, способ осаждения, температуру, влажность и метод, используемый для определения жизнеспособности вируса (98, 99). Несколько исследований показали, что SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут выжить на сухой поверхности в течение достаточного времени для ускорения дальнейшей передачи. Жизнеспособный БВРС-КоВ был обнаружен на стальных и пластиковых поверхностях через 48 часов при 20 ° C и относительной влажности 40%, со сниженной жизнеспособностью около 8 часов при 30 ° C и относительной влажности 80% и около 24 часов при 30 ° C. при относительной влажности 30%.Расчетный период полураспада БВРС-КоВ составляет от ~ 0,5 до 1 ч (98). С другой стороны, другое исследование жизнеспособности вирусов SARS-CoV, обнаруженных на пластиковых поверхностях и чашках Петри из полистирола, показало, что вирус выживает более 5 дней и более 20 дней, соответственно, при комнатной температуре. Жизнеспособность вируса была постоянной при более низких температурах (28 ° C) и более низкой влажности (80–89%) (100), тогда как время выживания колебалось от 5 минут до 2 дней на бумаге, одноразовых халатах и ​​хлопковых халатах (99).

С момента начала вспышки SARS-CoV-2 несколько исследователей попытались проанализировать время выживания этого вируса на разных поверхностях. Одно исследование, опубликованное в середине марта 2020 года, проанализировало аэрозольную и поверхностную стабильность SARS-CoV-2 и SARS-CoV. В исследовании использовалось пять различных сред (аэрозоли, пластик, нержавеющая сталь, медь и картон). Результаты показали, что периоды полураспада SARS-CoV-2 и SARS-CoV в аэрозолях и меди были одинаковыми. Однако на картонных поверхностях период полураспада SARS-CoV-2 был больше, чем у SARS-CoV, а самые высокие уровни жизнеспособности обоих вирусов наблюдались на нержавеющей стали и пластике (~ 5.6 ч на нержавеющей стали и 6,8 ч на пластике). Исследователи пришли к выводу, что различия в эпидемиологических характеристиках этих вирусов могут быть вызваны другими факторами и что передача SARS-CoV-2 в виде аэрозолей и фомитов вероятна, поскольку вирус может оставаться жизнеспособным и заразным в аэрозолях и на поверхностях в течение нескольких часов до нескольких часов. дней соответственно (101).

Эффективное управление такими инфекциями и борьба с ними все чаще осуществляются с использованием обширного вклада математического моделирования, которое не только предоставляет информацию о природе самой инфекции, но также делает прогнозы о вероятном исходе альтернативных вариантов действий (102).Одной из полезных математических моделей является репродуктивное число R ₀ , которое определяется как среднее количество вторичных случаев, генерируемых на один типичный инфекционный случай (103). Значение R ₀ > 1 указывает на то, что инфекция может сохраняться или расти в популяции, тогда как значение R ₀ <1 указывает, что эта инфекция будет уменьшаться в популяции, хотя бывают исключения (103 ). Большинство значений сезонного гриппа R ₀ были рассчитаны для разных популяций и разных континентов, таких как Европа и Северная Америка, со средней оценкой баллов R ₀ = 1.27 (IQR: 1,19–1,37) (104). Первоначальные оценки репродуктивных чисел SARS-CoV и MERS-CoV были рассчитаны для Китая и Ближнего Востока с медианным значением R ₀ = 0,58 (IQR: 0,24–1,18) (105) и R ₀ среднее значение = 0,69 (95% ДИ: 0,50–0,92) (106), соответственно. Однако среди четырех вирусов SARS-CoV-2 считается наиболее заразным, например, значение R ₀ , связанное со вспышкой в ​​Италии, со средней оценкой баллов R ₀ = 3 .1 (коэффициент детерминации, r ² = 0,99) (107).

Профилактика, контроль и лечение вирусной инфекции

Стратегии предотвращения пандемических / эпидемических вирусов и борьбы с ними можно улучшить, если хорошо подготовиться. Стратегии готовности, которые в первую очередь включают карантин инфицированных людей, самозащиту (ношение масок, использование дезинфицирующих средств, мытье рук и дезинфекция поверхностей отбеливателем или спиртами) и социальное дистанцирование, считаются важными для всеобъемлющего плана, который может быть проверены и продвигаются путем проведения упражнений для вовлечения всего общества.

Пандемия гриппа может быть катастрофической, и в типичный год сезонных вспышек вирусы гриппа А вызывают до 5 миллионов случаев тяжелых заболеваний у людей и более 500 000 смертей. После того, как в феврале 2009 г. в Мексике появились первые подтвержденные случаи гриппа h2N1, случаи заболевания начали распространяться в Соединенных Штатах, и к концу апреля 2009 г. случаи были зарегистрированы в нескольких городах США и других странах на разных континентах, таких как Канада, Великобритания и Новая Зеландия (108).Во время последней пандемии была вызвана первая активация положений Международных медико-санитарных правил (ММСП). Обсуждения, приведшие к внедрению ММСП, основывались на опыте вспышки атипичной пневмонии в 2003 г. В этих правилах описываются обязанности отдельных стран и лидирующая роль ВОЗ в объявлении чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, и управлении ею, а также в разработке систематических подходов к эпиднадзору. , содействие техническому сотрудничеству и разделение материально-технической поддержки (108).Однако из-за значительного разнообразия вирусов гриппа у животных-хозяев обширные экспериментальные испытания и разработка мер по обеспечению готовности к пандемии против всех вирусов недостижимы (109).

В связи с этим ВОЗ периодически обновляет план управления рисками гриппа и обеспечения готовности, а в мае 2017 года был выпущен последний руководящий документ, Управление рисками пандемического гриппа (PIRM) (110). Этот обновленный документ поддерживает национальную и глобальную готовность к пандемии и управление рисками и использует уроки, извлеченные на страновом, региональном и глобальном уровнях (110).Кроме того, после PIRM было выпущено несколько документов ВОЗ по обеспечению готовности, таких как Основные шаги для разработки или обновления национального плана готовности к пандемическому гриппу (выпущен в марте 2018 г.) и Практическое руководство по разработке и проведению имитационных упражнений для тестирования и подтверждения пандемии. планы готовности к гриппу (опубликованы в сентябре 2018 г.) (111).

Во время эпидемии атипичной пневмонии заразились более 8000 человек, и 774 человека умерли с ноября 2002 года по декабрь 2003 года.SARS очень заразен и передается в основном воздушно-капельным путем; самые высокие показатели передачи SARS наблюдались в медицинских учреждениях (112). В конце вспышки атипичной пневмонии в ВОЗ были зарегистрированы случаи заболевания более 1700 медицинских работников из Китая (19% от общего числа случаев), Канады (43%), Франции (29%) и Гонконга. (22%). Во время этой эпидемии недостаточные или несоответствующие меры инфекционного контроля, такие как непоследовательное использование средств индивидуальной защиты, повторное использование масок N95 и отсутствие адекватного инфекционного контроля, были связаны с высоким риском заражения среди медицинских работников (113).Таким образом, в 2004 году, после того как эпидемия была сдержана, ВОЗ выпустила структуру, которая была подготовлена ​​в соответствии с шестью фазами эпидемии, начиная от обеспечения готовности, планирования и регулярного эпиднадзора за случаями до предотвращения последующего международного распространения, к нарушению глобальной передачи (114).

С 2012 года 27 стран сообщили о случаях MERS; Саудовская Аравия сообщила о ~ 80% случаев заболевания людей, и более 50% случаев среди медицинских работников были медсестрами (115).ВОЗ в сотрудничестве с Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций (ФАО), Всемирной организацией здравоохранения животных (МЭБ) и национальными правительствами работает с медицинскими работниками и учеными в пострадавших странах для сбора и обмена научными данными. на основе предыдущей эпидемии коронавируса. Этот процесс сбора информации был полезен для лучшего понимания вируса и вызываемого им заболевания, а также для регулирования приоритетов реагирования на вспышки, подходов к лечению и тактики клинического ведения (113).

Хотя накопленные знания и готовность к рискам в связи с пандемиями гриппа и эпидемиями SARS / MERS позволили исследователям изучить эффективность стратегических планов в борьбе с продолжающейся пандемией COVID-19, возник ряд проблем в предотвращении распространения COVID-19, такие как отсутствие медицинских принадлежностей и лабораторного оборудования для оценки болезни и наличие большого числа бессимптомных случаев. В ответ на объявление о чрезвычайной ситуации, ММСП обязали правительства раскрыть важную информацию, касающуюся идентификации и обнаружения COVID-19, независимо от возбудителя.В контексте Глобального плана гуманитарного реагирования была создана платформа кластера здравоохранения для оценки ответных мер на пандемию COVID-19 во всем мире. В этой структуре приняты следующие стратегии: сдерживание распространения пандемии COVID-19 и снижение заболеваемости и смертности; уменьшить ухудшение человеческого капитала и прав, социальной сплоченности и средств к существованию; и защищать, помогать и защищать беженцев, внутренне перемещенных лиц, мигрантов и принимающих сообществ, которые особенно уязвимы перед пандемией (источник: ВОЗ).Основная цель Кластера здравоохранения — координировать и поддерживать партнеров в предоставлении основных медицинских услуг для достижения рамочных стратегий. Эта цель достигается за счет различных ролей и задач, таких как повышение осведомленности, бдительность и планирование реагирования на страновом уровне, а также путем проведения тренингов и имитационных учений. Структура Кластера здравоохранения ВОЗ — это ворота к полезным ресурсам для поддержки готовности к COVID-19 и ответных мер (116).

Как правило, каждая пандемия / эпидемия представляет собой чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения неопределенного масштаба и воздействия; таким образом, важные элементы нынешних подходов к обеспечению готовности к пандемии и ее смягчению, такие как разработка вакцин и создание запасов противовирусных препаратов, требуют подробных вирусологических и иммунологических данных о вирусах с очевидным пандемическим потенциалом.Однако разработка вакцин против новых штаммов является сложной задачей. Таким образом, врачи и медицинские работники столкнулись с огромной проблемой предотвращения инфекций или стабилизации состояния пациентов. Таким образом, было предпринято несколько многообещающих попыток использовать различные противовирусные препараты, которые уже были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения инфекций вирусной пневмонии. Список противовирусных препаратов и подходов к вакцинам против вирусов гриппа, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, которые использовались в клиниках или проходят клинические испытания, обобщен в таблице 2.

Таблица 2 . Список противовирусных препаратов и подходов к вакцинам против SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и вирусов гриппа.

Обсуждение и заключение

Хотя способ передачи SARS-CoV-2 все еще остается неясным, предполагается, что все четыре вируса передаются по одному и тому же механизму. Заражение через респираторные капли или секреты инфицированных людей является основным путем передачи инфекции от человека к человеку. Распространение инфекции происходит быстрее при текущей вспышке, чем при эпидемиях SARS и MERS, хотя показатели передачи от человека человеку в целом были ниже для MERS.

CFR для четырех вирусов колеблется от 0,1 до 35% (таблица 1), с самым высоким показателем для случаев MERS и самым низким для сезонного гриппа; однако важно отметить, что CFR для COVID-19 следует толковать осторожно, поскольку вспышка все еще продолжается.

За исключением вирусов гриппа A, другие вирусы (SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2) схожи по передаче зоонозов. Резервуар-хозяева MERS-CoV — верблюды-дромадеры, а резервуарные хозяева SARS-CoV — вероятно, летучие мыши.До сих пор неясно, передавался ли SARS-CoV-2 зоонозным путем от инфицированной пальмовой циветты, змеи или другого животного на китайском рынке морепродуктов.

Что касается происхождения вируса, то SARS-CoV и SARS-CoV-2 происходят из Китая и имеют высокую степень сходства, включая воздействие на диких животных, тогда как MERS-CoV и SARS-CoV-2 имеют общие сходства в этих случаях. может протекать бессимптомно, продолжая распространять болезнь. Кроме того, вирусы гриппа A и SARS-CoV-2 также имеют схожие характеристики, когда дело доходит до передачи (127).

В условиях обширной передачи SARS-CoV-2 следует учитывать возможность SARS-CoV-2 у всех людей с лихорадкой или инфекцией нижних дыхательных путей, поскольку однозначно отличить сезонный грипп от COVID-19 сложно, даже если невозможно установить эпидемиологическую связь. Кроме того, своевременное сообщение о случаях заболевания, обновленная информация о клиническом статусе и расположении пациентов, анализ данных в режиме реального времени и соответствующее распространение информации имеют важное значение для принятия решений по управлению вспышкой.

Авторские взносы

ZA: концептуализация, методология, исследование, написание — первоначальный проект и визуализация. ML: визуализация. XW: концептуализация, методология, администрирование проекта, получение финансирования, написание — рецензирование и редактирование, а также надзор. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Работа была поддержана Китайским фармацевтическим университетом (грант № 3150120001, предоставленный XW).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Благодарим Китайский фармацевтический университет за поддержку и финансирование.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.552909/full#supplementary-material

Дополнительный рисунок 1. Источники и промежуточные хосты SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV.

Дополнительный рисунок 2. Взаимодействие вируса с хостом.Th2, T-помощник 1; Th27, T helper 17; ACE2, ангиотензинпревращающий фермент 2; ИНФ-1, интерферон 1; INFγ, интерферон гамма; DPP4, дипептидилпептидаза-4; НА, гемагглютинин; NA, нейраминидаза; M2e, белок Matrix 2; MHC-1, главный комплекс гистосовместимости 1 класса.

Дополнительный рисунок 3. Возможные пути передачи респираторной инфекции между инфицированными и восприимчивыми людьми (128). Респираторные инфекции с размером ядер капель ≤ 5 мкм могут распространяться на расстояние ≥1 м.Напротив, респираторные инфекции с размером ядер капель ≥5 мкм не могут распространяться на расстояние ≥1 м. Крупные капли могут падать на разные поверхности и заразить здоровых людей при прямом или косвенном контакте.

Сокращения

SARS-CoV-2, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2; SARS-CoV, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома; MERS-CoV, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома; ВОЗ — всемирная организация здравоохранения; CDC, центр по контролю и профилактике заболеваний; nt, нуклеотид; kb, килобаза; КДа, килодальтон, единица молекулярной массы.

Список литературы

1. Джордан Д. Самый смертоносный грипп: полная история открытия и реконструкции пандемического вируса 1918 года. Центры по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр иммунизации и респираторных заболеваний (NCIRD), 17 декабря (2019). Доступно в Интернете по адресу: https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/1918-pandemic-h2n1.html (по состоянию на 19 марта 2020 г.).

3. Вибоуд К., Грейс Р.Ф., Лафон Б.А., Миллер М.А., Симонсен Л. Многонациональное воздействие пандемии гриппа в Гонконге 1968 года: свидетельства тлеющей пандемии. J Infect Dis. (2005) 192: 233–48. DOI: 10.1086 / 431150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Гартен Р.Дж., Дэвис СТ, Рассел Калифорния, Шу Б., Линдстрем С., Балиш А. и др. Антигенные и генетические характеристики вирусов гриппа 2009 A (h2N1) свиного происхождения, циркулирующих среди людей. Наука. (2009) 325: 197–201. DOI: 10.1126 / science.1176225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Шие В.Дж., Блау Д.М., Денисон А.М., Делеон-Карнес М., Адем П., Бхатнагар Дж. И др.Пандемия гриппа A (h2N1) 2009 г .: патология и патогенез 100 смертельных случаев в США. Ам Дж. Патол . (2010) 177: 166–75. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.100115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Лу Р, Чжао Х, Ли Дж, Ниу П, Ян Б., Ву Х и др. Геномная характеристика и эпидемиология нового коронавируса 2019 г .: влияние на происхождение вируса и связывание с рецептором. Ланцет. (2020) 395: 565–74. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30251-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Xiao K, Zhai J, Feng Y, Zhou N, Zhang X, Zou JJ и др. Выделение коронавируса, связанного с SARS-CoV-2, от малайских ящеров. Природа . (2020) 583: 286–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2313-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Ван Х, Ян П, Лю К., Го Ф, Чжан И, Чжан Г и др. Проникновение коронавируса SARS в клетки-хозяева через новый клатрин- и кавеол-независимый эндоцитарный путь. Cell Res. (2008) 18: 290–301. DOI: 10.1038 / кр.2008,15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Миллет Дж. К., Уиттакер Г. Р.. Проникновение в клетки-хозяева коронавируса ближневосточного респираторного синдрома после двухэтапной фурин-опосредованной активации спайкового белка. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: 15214–9. DOI: 10.1073 / pnas.1407087111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Патологические данные COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед . (2020) 8: 420–2. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Ян М., Хон К.Л., Ли К., Фок Т.Ф., Ли СК. Влияние коронавируса SARS на систему крови: клинические данные и патофизиологическая гипотеза. Чжунго ши Ян Сюэ Е Сюэ За Чжи. (2003) 11: 217–21.

PubMed Аннотация | Google Scholar

16. Park GE, Kang CI, Ko JH, Cho SY, Ha YE, Kim YJ, et al.Дифференциальное количество клеток и уровень СРБ в крови как предикторы коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома у пациентов с острой лихорадкой во время внутрибольничной вспышки. J Korean Med Sci. (2017) 32: 151–4. DOI: 10.3346 / jkms.2017.32.1.151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

17. Перера Р.А., Ван П., Гомаа М.Р., Эль-Шешени Р., Кандейл А., Багато О. и др. Сероэпидемиология коронавируса MERS с использованием тестов микронейтрализации и нейтрализации псевдочастиц вируса показывает высокую распространенность антител у верблюдов-верблюдов в Египте, июнь 2013 г. евро Surveill. (2013) 18: 20574. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.36.20574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ли Н., Ле Саж В., Нанни А. В., Снайдер Д. Д., Купер В. С., Лакдавала С. С.. Полногеномный анализ ассоциации РНК вируса гриппа и нуклеопротеинов. Nucleic Acids Res. (2017) 45: 8968–77. DOI: 10.1093 / nar / gkx584

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Винсент А., Авада Л., Браун И., Чен Х., Клас Ф., Дофин Г. и др.Обзор вируса гриппа А среди свиней во всем мире: призыв к усилению эпиднадзора и исследований. Зоонозы в области общественного здравоохранения. (2014) 61: 4–17. DOI: 10.1111 / zph.12049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Тянь Дж., Чжан Ц., Ци В., Сюй Ц., Хуанг Л., Ли Х и др. Последовательность генома нового реассортантного вируса птичьего гриппа h4N2 в южном Китае. J Virol. (2012) 86: 9553–4. DOI: 10.1128 / JVI.01523-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Ан И, Чжон Би Джей, Бэ С.Е., Юнг Дж, Сон Х.С. Геномный анализ вирусов гриппа А, включая штаммы птичьего гриппа (H5N1). Eur J Epidemiol. (2006) 21: 511–9. DOI: 10.1007 / s10654-006-9031-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Андерсон Т.К., Маккен К.А., Льюис Н.С., Шойерманн Р.Х., Ван Рит К., Браун И.Х. и др. Основанная на филогенезе глобальная система номенклатуры и автоматизированный инструмент аннотации для генов гемагглютинина h2 из вирусов свиного гриппа А. мСфера. (2016) 1: e00275-16. DOI: 10.1128 / mSphere.00275-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Гуарначча Т., Кэролан Л.А., Маурер-Стро С., Ли Р.Т., Джоб Э., Ридинг ПК и др. Антигенный дрейф пандемического вируса гриппа 2009 A (h2N1) на модели хорька A. PLoS Pathog. (2013) 9: e1003354. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Тевавонг Н., Прачаянгпреча С., Вичиваттана П., Корконг С., Клинфуэнг С., Вонгпунсавад С. и др.Оценка антигенного дрейфа вирусов сезонного гриппа A (h4N2) и A (h2N1) pdm09. PloS ONE. (2015) 10: e0139958. DOI: 10.1371 / journal.pone.0139958

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Pellett PE, Mitra S, Holland TC. Глава 2 — основы вирусологии. В: Целис А.С., Босс Дж., Ред. Справочник по клинической неврологии . 123: Мичиган-Сити, ИН: Эльзевир (2014). п. 45–66.

Google Scholar

30. Торрес Дж., Махешвари У., Партхасарати К., Нг Л., Лю Д.X., Гонг X.Проводимость и связывание амантадина поры, образованной фланкированным лизином трансмембранным доменом белка оболочки коронавируса SARS. Prot Sci. (2007) 16: 2065–71. DOI: 10.1110 / пс. 062730007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Tan Y-J, Lim SG, Hong W. Понимание дополнительных вирусных белков, уникальных для коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). Antiviral Res. (2006) 72: 78–88. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2006.05.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Чунг Ю.С., Ким Дж.М., Ман Ким Х., Пак К.Р., Ли А., Ли Н.Дж. и др. Генетическая характеристика коронавируса ближневосточного респираторного синдрома, Южная Корея, (2018) Emerg Infect Dis. (2019) 25: 958–62. DOI: 10.3201 / eid2505.181534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Грифони А., Вейскопф Д., Рамирес С.И., Матеус Дж., Дэн Дж. М., Модербахер С. Р. и др. Мишени Т-клеточного ответа на коронавирус SARS-CoV-2 у людей с COVID-19 и у людей, не подвергавшихся воздействию. Ячейка . (2020) 181: 1489–501.e15. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.05.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Структура, функция и антигенность гликопротеина шипа SARS-CoV-2. Ячейка. (2020) 181: 281–92.e6. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.058

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Чен Дж., Лю Д., Лю Л., Лю П, Сюй Цюй, Ся Л. и др.Пилотное исследование применения гидроксихлорохина в лечении пациентов с распространенным коронавирусным заболеванием-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ Med Sci . (2020) 49: 215–19. DOI: 10.3785 / j.issn.1008-9292.2020.03.03

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

38. Castelán-Vega JA, Magaña-Hernández A, Jiménez-Alberto A, Ribas-Aparicio RM. Гемагглютинин гриппа A (h2N1) pdm09 мутирует в сторону стабильности. Adv Appl Bioinform Chem. (2014) 7: 37–44. DOI: 10.2147 / AABC.S68934

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Гуань И, Чжэн Б.Дж., Хе YQ, Лю Х.Л., Чжуан З.Х., Чунг С.Л. и др. Выделение и характеристика вирусов, связанных с коронавирусом SARS, от животных на юге Китая. Наука. (2003) 302: 276–8. DOI: 10.1126 / science.1087139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Ван М., Сюй Х.Ф., Чжан З.Б., Цзоу XZ, Гао И, Лю XN и др. [Анализ факторов риска тяжелых острых респираторных синдромов коронавирусной инфекции у работников животноводческих хозяйств]. Чжунхуа Лю Син Бин Сюэ За Чжи. (2004) 25: 503–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

42. Лау С.К., Ву ПК, Ли К.С., Хуанг Й., Цой Х.В., Вонг Б.Х. и др. Коронавирусоподобный вирус тяжелого острого респираторного синдрома у китайских подковоносов. Proc Natl Acad Sci USA. (2005) 102: 14040–5. DOI: 10.1073 / pnas.0506735102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Ху Б., Цзэн Л.П., Ян XL, Ге XY, Чжан В., Ли Б. и др.Обнаружение богатого генофонда коронавирусов, связанных с SARS летучих мышей, позволяет по-новому взглянуть на происхождение коронавируса SARS. PLoS Pathog. (2017) 13: e1006698. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1006698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Ван М.Н., Чжан В., Гао Ю.Т., Ху Б., Ге XY, Ян XL и др. Продольное наблюдение за SARS-подобными коронавирусами у летучих мышей с помощью количественной ПЦР в реальном времени. Virol Sin. (2016) 31: 78–80. DOI: 10.1007 / s12250-015-3703-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Радж В.С., Фараг Е.А., Реускен С.Б., Ламерс М.М., Па С.Д., Воерманс Дж. И др. Изоляция коронавируса MERS от верблюда-верблюда, Катар, (2014 г.) Emerg Infect Dis. (2014) 20: 1339–42. DOI: 10.3201 / eid2008.140663

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Chu DKW, Hui KPY, Perera R, Miguel E, Niemeyer D, Zhao J, et al. Коронавирусы MERS от верблюдов в Африке демонстрируют регионально-зависимое генетическое разнообразие. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115: 3144–9.DOI: 10.1073 / pnas.1718769115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Алагайли А.Н., Бризе Т., Мишра Н., Капур В., Самерофф С.К., Бурбело П.Д. и др. Инфекция коронавируса ближневосточного респираторного синдрома у верблюдов-верблюдов в Саудовской Аравии. мБио. (2014) 5: e00884-14. DOI: 10.1128 / mBio.01002-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Харкорт Дж. Л., Рудолер Н., Тамин А., Лешем Е., Расис М., Гилади М. и др.Распространенность антител к коронавирусу ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) у верблюдов-верблюдов в Израиле. Зоонозы в области общественного здравоохранения. (2018) 65: 749–54. DOI: 10.1111 / zph.12482

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лау С.К., Ли К.С., Цанг А.К., Лам С.С., Ахмед С., Чен Х. и др. Генетическая характеристика вирусов линии C Betacoronavirus у летучих мышей выявила заметное расхождение последовательностей в шиповом белке коронавируса летучих мышей pipistrellus HKU5 в японском pipistrelle: последствия для происхождения нового коронавируса ближневосточного респираторного синдрома. J Virol. (2013) 87: 8638–50. DOI: 10.1128 / JVI.01055-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG и др. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. (2020) 579: 265–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2008-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG и др. Поправка автора: новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. (2020) 580: E7. DOI: 10.1038 / s41586-020-2202-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, (2019) N Engl J Med. (2020) 382: 727–33. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E.Спайковый гликопротеин нового коронавируса 2019-nCoV содержит фурин-подобный сайт расщепления, отсутствующий в CoV той же клады. Antiviral Res. (2020) 176: 104742. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Крио-ЭМ структура спайка 2019-нКоВ в конформации до слияния. Наука. (2020) 367: 1260–3. DOI: 10.1126 / наука.abb2507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Kasibhatla SM, Kinikar M, Limaye S, Kale MM, Kulkarni-Kale U. Понимание эволюции SARS-CoV-2: взгляд на анализ генетического разнообразия гена RdRp. J Med Virol . (2020). DOI: 10.1002 / jmv.25909. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Минская Е., Герциг Т., Горбаленя А. Е., Кампаначчи В., Камбийо С., Канард Б. и др.Открытие 3 ‘-> 5’ экзорибонуклеазы РНК-вируса, которая критически участвует в синтезе РНК коронавируса. Proc Natl Acad Sci USA. (2006) 103: 5108–13. DOI: 10.1073 / pnas.0508200103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. Чувствительность коронавируса к противовирусному ремдесивиру (GS-5734) опосредована вирусной полимеразой и экзорибонуклеазой для корректуры. мБио. (2018) 9e00221–18. DOI: 10.1128 / mBio.00221-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Xiong X, Martin SR, Haire LF, Wharton SA, Daniels RS, Bennett MS и др. Связывание рецептора вирусом гриппа H7N9 человека. Природа. (2013) 499: 496–9. DOI: 10.1038 / nature12372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Скехел Дж. Дж., Вили, округ Колумбия. Связывание рецепторов и слияние мембран при проникновении вируса: гемагглютинин гриппа. Ann Rev Biochem. (2000) 69: 531–69. DOI: 10.1146 / annurev.biochem.69.1.531

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Mair CM, Ludwig K, Herrmann A, Sieben C. Связывание рецепторов и стабильность pH — как гемагглютинин вируса гриппа A влияет на вирусную инфекцию, специфичную для хозяина. Biochim Biophys Acta. (2014) 1838: 1153–68. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2013.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Baldo V, Bertoncello C, Cocchio S, Fonzo M, Pillon P, Buja A и др. Новый вирус пандемического гриппа A / (h2N1) pdm09: действительно ли он «новый» J Prev Med Hyg. (2016) 57: E19–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

67. Райтер-Шерер В., Куэльяр-Камачо Дж. Л., Бхатиа С., Хааг Р., Херрманн А., Лаустер Д. и др. Силовая спектроскопия показывает динамическое связывание гемагглютинина и нейраминидазы гриппа с сиаловой кислотой. Biophys J. (2019) 116: 1577. DOI: 10.1016 / j.bpj.2019.03.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Lai JCC, Karunarathna H, Wong HH, Peiris JSM, Nicholls JM. На активность нейраминидазы и специфичность вируса гриппа А влияет связывание гемагглютинина с рецептором. Emerg Microbes Infect. (2019) 8: 327–38. DOI: 10.1080 / 22221751.2019.1581034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Берд-Леотис Л., Каммингс Р.Д., Штайнхауэр Д.А. Взаимодействие между рецептором хозяина и гемагглютинином и нейраминидазой вируса гриппа. Int J Mol Sci. (2017) 18: 1541. DOI: 10.3390 / ijms18071541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Ли Ф., Берарди М., Ли В., Фарзан М., Дормитцер П.Р., Харрисон С.К. Конформационные состояния эктодомена спайкового белка коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома. J Virol. (2006) 80: 6794–800. DOI: 10.1128 / JVI.02744-05

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Ли Ф, Ли В., Фарзан М, Харрисон С.К.Структура спайкового рецептор-связывающего домена коронавируса SARS в комплексе с рецептором. Наука. (2005) 309: 1864–8. DOI: 10.1126 / science.1116480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Лю Ю., Чайлдс Р.А., Матросович Т., Уортон С., Пальма А.С., Чай В. и др. Измененная рецепторная специфичность и клеточный тропизм мутантов гемагглютинина D222G, выделенных из смертельных случаев пандемического вируса гриппа A (h2N1) 2009. J Virol. (2010) 84: 12069–74.DOI: 10.1128 / JVI.01639-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Ван Н., Ши X, Цзян Л., Чжан С., Ван Д., Тонг П. и др. Структура спайкового домена связывания рецептора БВРС-КоВ в комплексе с человеческим рецептором DPP4. Cell Res. (2013) 23: 986–93. DOI: 10.1038 / cr.2013.92

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Цао И, Ли Л., Фенг З, Ван С., Хуанг П., Сунь X и др. Сравнительный генетический анализ рецептора ACE2 нового коронавируса (2019-nCoV / SARS-CoV-2) в различных популяциях. Cell Discov. (2020) 6:11. DOI: 10.1038 / s41421-020-0147-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

75. Горбаленя А.Е., Бейкер С.К., Барик Р.С., де Гроот Р.Дж., Дростен С., Гуляева А.А. и др. Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Nat Microbiol. (2020) 5: 536–44. DOI: 10.1038 / s41564-020-0695-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

76. Хуанг К., Херрманн А.Быстрая оценка способности человека связываться с рецепторами нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). bioRxiv . (2020) 2020: 2020.02.01.930537. DOI: 10.1101 / 2020.02.01.930537

CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Ли М., Ли Л., Чжан И, Ван Х. Исследование экспрессии гена рецептора нового коронавируса 2019 года ACE2 в широком спектре тканей человека . Площадь исследований (2020).

PubMed Аннотация | Google Scholar

79.Чен И.Ю., Морияма М., Чанг М.Ф., Ичинохе Т. Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома виропорин 3a активирует инфламмасому NLRP3. Front Microbiol. (2019) 10:50. DOI: 10.3389 / fmicb.2019.00050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Роккс Б., Куикен Т., Херфст С., Бестеброер Т., Ламерс М.М., Ауд Маннинк Б.Б. и др. Сравнительный патогенез COVID-19, MERS и SARS на нечеловеческой модели приматов. Наука . (2020) 2020: eabb7314.DOI: 10.1126 / science.abb7314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Engl J Med. (2020) 382: 929–36. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Чаннаппанавар Р., Перлман С. Патогенные коронавирусные инфекции человека: причины и последствия цитокинового шторма и иммунопатология. Semin Immunopathol. (2017) 39: 529–39. DOI: 10.1007 / s00281-017-0629-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л., Чжао Дж, Ху И и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет. (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z и др.Использование противовоспалительных препаратов в лечении людей с тяжелой формой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): перспективы клинических иммунологов из Китая. Клин Иммунол . (2020) 214: 108393. DOI: 10.1016 / j.clim.2020.108393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Туфан А., Аваноглу Гюлер А., Матуччи-Цериник М. COVID-19, реакция иммунной системы, гипервоспаление и перепрофилирование противоревматических препаратов. Turkish J Med Sci. (2020) 50: 620–32.DOI: 10.3906 / sag-2004-168

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Xu R, Ekiert DC, Krause JC, Hai R, Crowe JE Jr, et al. Структурная основа существовавшего ранее иммунитета к вирусу пандемического гриппа h2N1 2009 г. Наука. (2010) 328: 357–60. DOI: 10.1126 / science.1186430

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Ито Ю., Шинья К., Кисо М., Ватанабе Т., Сакода Ю., Хатта М. и др. In vitro и in vivo характеристика новых вирусов гриппа h2N1 свиного происхождения. Природа. (2009) 460: 1021–5. DOI: 10.1038 / nature08260

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Schrauwen EJ, de Graaf M, Herfst S, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Fouchier RA. Детерминанты вирулентности вируса гриппа А. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2014) 33: 479–90. DOI: 10.1007 / s10096-013-1984-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Чен В., Кальво П.А., Малид Д., Гиббс Дж., Шуберт Ю., Бачик И. и др.Новый митохондриальный белок вируса гриппа А, который вызывает гибель клеток. Nat Med. (2001) 7: 1306–12. DOI: 10,1038 / нм1201-1306

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Мозер М.Р., Бендер Т.Р., Марголис Х.С., Нобл Г.Р., Кендал А.П., Риттер Д.Г. Вспышка гриппа на борту коммерческого авиалайнера. Am J Epidemiol. (1979) 110: 1–6. DOI: 10.1093 / oxfordjournals.aje.a112781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93.Никас М., Назаров В.В., Хаббард А. К пониманию риска вторичной воздушно-капельной инфекции: выброс респирабельных патогенов. J Occup Environ Hyg. (2005) 2: 143–54. DOI: 10.1080 / 154596205

466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Лоуэн А., Палезе П. Передача вируса гриппа в зонах умеренного климата осуществляется преимущественно аэрозолем, в тропиках — контактным путем: гипотеза. PLoS Curr. (2009) 1: Rrn1002. DOI: 10.1371 / токи.RRN1002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Полозов И.В., Безруков Л., Гавриш К., Циммерберг Дж. Прогрессивное упорядочение с понижением температуры фосфолипидов вируса гриппа. Nat Chem Biol. (2008) 4: 248–55. DOI: 10.1038 / nchembio.77

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Otter JA, Yezli S, French GL. Роль загрязненных поверхностей в передаче внутрибольничных патогенов. Infect Control Hosp Epidemiol. (2011) 32: 687–99. DOI: 10.1086 / 660363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Бин Б., Мур Б.М., Стернер Б., Петерсон Л.Р., Гердинг Д.Н., Бальфур Х.Х. младший. Выживание вирусов гриппа на поверхностях окружающей среды. J Заразить Dis . (1982) 146: 47–51. DOI: 10.1093 / infdis / 146.1.47

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. van Doremalen N, Bushmaker T, Munster VJ.Стабильность коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) в различных условиях окружающей среды. евро Surveill. (2013) 18: 20590. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.38.20590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Дуань С.М., Чжао XS, Вэнь РФ, Хуанг Дж.Дж., Пи Г.Х., Чжан С.Х. и др. Стабильность коронавируса SARS в образцах человека и окружающей среде и его чувствительность к нагреванию и УФ-облучению. Biomed Environ Sci. (2003) 16: 246–55.

PubMed Аннотация | Google Scholar

100. Чан К. Х., Пейрис Дж. С., Лам С. Ю., Пун Л. Л., Юэнь К. Ю., Сето У. Влияние температуры и относительной влажности на жизнеспособность коронавируса SARS. Adv Virol. (2011) 2011: 734690. DOI: 10.1155 / 2011/734690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. ван Дормален Н., Бушмейкер Т., Моррис Д.Х., Холбрук М.Г., Гэмбл А., Уильямсон Б.Н. и др. Аэрозольная и поверхностная стабильность SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV-1. N Engl J Med. (2020) 382: 1564–7. DOI: 10.1056 / NEJMc2004973

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Biggerstaff M, Cauchemez S, Reed C, Gambhir M, Finelli L. Оценки воспроизводимости при сезонном, пандемическом и зоонозном гриппе: систематический обзор литературы. BMC Infect Dis. (2014) 14: 480. DOI: 10.1186 / 1471-2334-14-480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105.Човелл Дж., Кастильо-Чавес К., Фенимор П. В., Крибс-Залета С. М., Арриола Л., Хайман Дж. М.. Параметры модели и борьба со вспышками атипичной пневмонии. Emerg Infect Dis. (2004) 10: 1258–63. DOI: 10.3201 / eid1007.030647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Бребан Р., Рио Дж., Фонтанет А. Межчеловеческая передача коронавируса ближневосточного респираторного синдрома: оценка пандемического риска. Ланцет. (2013) 382: 694–9. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61492-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Д’Ариенцо М., Конильо А. Оценка основного репродуктивного номера SARS-CoV-2, R0, на основе ранней фазы вспышки COVID-19 в Италии. Biosaf Health. (2020) 2: 57–9. DOI: 10.1016 / j.bsheal.2020.03.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Рассел К.А., Кассон П.М., Донис Р.О., Райли С., Данбар Дж., Рамбаут А. и др. Научный форум: улучшение оценки риска пандемического гриппа. eLife . (2014) 3: e03883. DOI: 10.7554 / eLife.03883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Прем К., Лю Й., Рассел Т.В., Кухарски А.Дж., Эгго Р.М., Дэвис Н. и др. Влияние стратегий контроля по сокращению социального смешения на результаты эпидемии COVID-19 в Ухане, Китай: модельное исследование. Ланцет Общественное здравоохранение . (2020) 5: e261–70. DOI: 10.1101 / 2020.03.09.20033050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. McDonald LC, Simor AE, Su IJ, Maloney S, Ofner M, Chen KT, et al. SARS в медицинских учреждениях Торонто и Тайваня. Emerg Infect Dis. (2004) 10: 777–81. DOI: 10.3201 / eid1005.030791

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Сувантарат Н., Аписарнтанарак А. Риски для медицинских работников с новыми заболеваниями: уроки БВРС-КоВ, лихорадки Эбола, атипичной пневмонии и птичьего гриппа. Curr Opin Infect Dis. (2015) 28: 349–61. DOI: 10.1097 / QCO.0000000000000183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Мемиш З.А., Коттен М., Мейер Б., Уотсон С.Дж., Альсахафи А.Дж., Аль-Рабиах А.А. и др.Заражение человека коронавирусом MERS после контакта с инфицированными верблюдами, Саудовская Аравия, 2013 г. Emerg Infect Dis . (2014) 20: 1012. DOI: 10.3201 / eid2006.140402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Пеэри Н.С., Шреста Н., Рахман М.С., Заки Р., Тан З., Биби С. и др. Эпидемии SARS, MERS и нового коронавируса (COVID-19), новейшие и самые большие глобальные угрозы здоровью: какие уроки мы извлекли? Int J Epidemiol . (2020) 49: 717–26.DOI: 10.1093 / ije / dyaa033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. Новые взгляды на противовирусные эффекты хлорохина против коронавируса: чего ожидать от COVID-19? Int J Антимикробные агенты . (2020): 105938. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105938

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S.Систематический обзор эффективности и безопасности хлорохина для лечения COVID-19. J Crit Care . (2020) 57: 279–83. DOI: 10.1016 / j.jcrc.2020.03.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Влияние хлорохина на вирусные инфекции: старый препарат против сегодняшних болезней? Lancet Infect Dis. (2003) 3: 722–7. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (03) 00806-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120.Хуанг З., Лю Х., Чжан Х, Вэнь Г, Чжу Ц., Чжао И и др. Транскриптомный анализ тканей легких после лечения hUC-MSCs и FTY720 острого повреждения легких, вызванного липополисахаридами, на моделях мышей. Int Immunopharmacol. (2018) 63: 26–34. DOI: 10.1016 / j.intimp.2018.06.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Zhang Z, Li W, Heng Z, Zheng J, Li P, Yuan X и др. Комбинированная терапия мезенхимальными стволовыми клетками пуповины человека и FTY720 ослабляет острое повреждение легких, вызванное липополисахаридом, на мышиной модели. Oncotarget. (2017) 8: 77407–14. DOI: 10.18632 / oncotarget.20491

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Wu W, Wang JF, Liu PM, Chen WX, Yin SM, Jiang SP и др. [Клинические особенности 96 пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом после госпитальной вспышки]. Чжунхуа Нэй Кэ За Чжи. (2003) 42: 453–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

124. Шариф-Якан А, Кандж СС. Появление БВРС-КоВ на Ближнем Востоке: происхождение, передача, лечение и перспективы. PLoS Патог . (2014) 10: e1004457. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004457

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Джефферсон Т., Джонс М., Доши П., Спенсер Э.А., Онакпоя И., Хенеган С.Дж. Осельтамивир от гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и резюме комментариев регулирующих органов. BMJ. (2014) 348: g2545. DOI: 10.1136 / bmj.g2545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Перамивир от гриппа. Aust Prescr . (2019) 42: 143. DOI: 10.18773 / austprescr.2019.047

CrossRef Полный текст

127. Cheng VC, Wong S.C, To KK, Ho P, Yuen K-Y. Готовность и превентивные меры инфекционного контроля против нового коронавируса в Китае. Дж Хоспин Инфекция . (2020) 104: 254–5. DOI: 10.1016 / j.jhin.2020.01.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Chartier Y, Pessoa-Silva C. Естественная вентиляция для инфекционного контроля в медицинских учреждениях .Всемирная организация здравоохранения (2009 г.).

Google Scholar

.