Лечение рака молочной железы гормональной терапией – какие риски?

Гормоны в организме женщины играют очень важную роль. Они влияют на то, как женщина выглядит и какое у нее настроение. Но самое главное — гормональный баланс определяет общее состояние здоровья.

Важнейшие группы женских гормонов — эстроген и прогестерон — регулирует клеточные функции, а именно их рост, деление и отмирание. Клетки некоторых видов рака молочной железы чувствительны к эстрогену и прогестерону и стимулируются ими к бесконтрольному делению и распространению. Гормональная (эндокринная) терапия направлена на подавление выработки гормонов в организме или изменение их взаимодействия с клетками опухоли.

Существует два типа гормональной терапии рака груди:

• Лекарства, которые препятствуют связи эстрогена и прогестерона с клетками рака и препятствуют росту опухоли.
• Лекарства, подавляющие выработку гормонов в организме.

Не стоит путать гормональную терапию с заместительной гормональной терапией (ЗГТ). ЗГТ — лечение, при котором используются гормоны, уменьшающие  последствия менопаузы.

В каких случаях назначают гормональную терапию?

Если у вас диагностирован гормонозависимый рак груди. Врач назначит исследование опухоли на предмет наличия рецепторов чувствительных к эстрогенам и прогестерону. Наличие этих рецепторов указывает на гормонозависимый рак —  то есть рост клеток этого вида рака зависит от гормонов. В этом случае врач, вероятно, назначит гормональную терапию как часть курса лечения.

Если вы уже лечились от рака груди.  Гормональная терапия снижает вероятность рецидива и распространение опухоли на здоровую грудь.

Если у вас в семейном анамнезе есть рак груди.

Если у вас обнаружены мутации в генах, повышающие риск заболевания. Гормональная терапия может снизить риски заболеть раком молочной железы.

Нужна помощь? Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы о назначении гормональной терапии по результатам генетического тестирования.

Оформить заявку на консультацию

Препараты для гормональной терапии:

• Анастрозол (Arimidex)
• Экземестан (Aromasin)
• Фулвестрант (Faslodex)
• Гозерелина (Zoladex)
• Летрозол (Femara)
• Лейпрорелин, ацетат лейпролина (Lupron)
• Мегестрол (Megace)
• Тамоксифен (Nolvadex, Soltamox)
• Торемифен (Fareston)

Тамоксифен

Тамоксифен — таблетированный препарат для лечения рака молочной железы. Он подавляет действие гормонов и препятствует воздействию эстрогенов на клетки опухоли.  Связываясь с эстрогенными рецепторами подобно эстрогенам, он транслоцируется в ядро опухолевой клетки и блокирует действие эстрогенов.

Врачи назначают Тамоксифен женщинам, у которых рак распространился по организму —  он замедляет или останавливает распространение опухолевых клеток. Также препарат демонстрирует свою эффективность в снижении вероятности рецидива некоторых видов рака груди на ранней стадии.

Женщинам с высоким риском рака молочной железы назначается Тамоксифен, чтобы снизить вероятность заболевания. Это своего рода альтернатива бдительному ожиданию или операции по удалению груди, называемой мастэктомией, до того, как болезнь проявится.

Тамоксифен назначают для:

• Лечения ранней формы рака молочной железы, протоковой карциномы in situ (DCIS), совместно с хирургическим вмешательством.
• Лечения аномальных клеток в молочной железе — лобулярной карциномы in situ (LCIS), чтобы уменьшить вероятность того, что они перерастут в онкологическую опухоль.
• Лечения гормонозависимого рака молочной железы у мужчин и женщин, рост клеток которого зависит от эстрогенов.
• Лечения рака груди при рецидивах или при распространении на другие части тела.
• Для снижения риска заболевания раком у женщин с предрасположенностью к заболеванию.

Тамоксифен противопоказан:

• во время беременности;
• женщинам, планирующим беременность;
• пациентам, у которых ранее были тромбы или инсульт.

Поговорите со своим врачом, чтобы узнать, подходит ли вам препарат тамоксифен.

Побочные эффекты Тамоксифена у женщин аналогичны некоторым симптомам менопаузы. Двумя наиболее частыми из них являются приливы и выделения из влагалища.

Другие побочные эффекты, проявляющиеся у женщин:

• вагинальная сухость или зуд;
• нарушение менструального цикла:
• головная боль;
• рвота и тошнота;
• кожная сыпь, покраснения, зуд;
• усталость;
• отеки и увеличение веса.

Проявление побочных эффектов могут быть похожи на признаки менопаузы, но тамоксифен не вызывает менопаузу.

У мужчин тамоксифен может вызывать:

• головную боль;
• тошноту и рвоту;
• кожную сыпь;
• эректильная дисфункция или снижение полового влечения.

Риски, связанные с применением тамоксифена:

• Фертильность. Тамоксифен вызывает овуляцию, что повышает риск беременности, поэтому женщинам в репродуктивном возрасте необходимо использовать надежные методы контрацепции в период терапии. Гормональные противозачаточные препараты противопоказаны. Они могут изменить принцип действия препарата и повлиять на опухоль.
• Тромбоз. в период лечения может повышаться риск образования тромбов в легких или крупных венах. Риск выше у курильщиков.
• Инсульт.
• Рак матки или саркома. Существует вероятность увеличения риска развития рака матки или саркомы. Но этот риск невелик и, как правило, превышает преимущества лечения Тамоксифеном. Поговорите со своим врачом, чтобы узнать наверняка.
• Катаракта. Тамоксифен в некоторых случаях может повышать риск развития катаракты, изменения роговицы и сетчатки глаза.
• Взаимодействие с другими препаратами. Действующие вещества других препаратов могут влиять на работу Тамоксифена, снижать его действие или увеличивать риск возникновения побочных эффектов. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Тамоксифен и профилактика рака груди

В крупном исследовании Национального института онкологии (США) изучалось влияние Тамоксифена на вероятность заболевания раком груди здоровых женщин в группе риска. Результаты исследования показали снижение заболеваемости на 50% у женщин, принимавших препарат.

Исследования также показали, что применение препарата уменьшает риск рецидива рака груди (протоковой карциномы in situ (DCIS)) у женщин на ранней стадии.

Могут ли другие лекарства предотвратить рак молочной железы?

Другой препарат, Ралоксифен (Evista), который предотвращает остеопороз, вызывающий истончение костей, аналогичен тамоксифену. Исследования показали, что он в некоторой степени препятствует возникновению рака груди у женщин из группы высокого риска, и вызывает меньше побочных эффектов. FDA одобрило этот препарат для профилактики рака груди.

Другие гормональные препараты:

Ингибиторы ароматазы —

класс лекарственных препаратов, называемых иногда антиэстрогенами. Они предотвращают расщепление тестостерона на эстроген и тем самым, снижающий общий уровень эстрогенов в организме. Опухолевые клетки лишаются “питания” эстрогенами, их рост замедляется или останавливается. Этот класс лекарственных препаратов включает:

• Анастрозол (Arimidex)
• Экземестан (Aromasin)
• Летрозол (Femara)

Ингибиторы ароматазы препятствуют распространению гормонозависимого рака молочной железы на поздних стадиях эффективнее, чем тамоксифен.

Для женщин, в период менопаузы, препараты могут бороться с раком даже при наличии метастазов.

Эти препараты принимаются обычно один раз в день.

Побочные эффекты препаратов

Обычно побочные эффекты при приеме препаратов класса ингибиторов ароматазы проявляются следующим образом:

• рвота и тошнота;
• диарея или запор;
• приливы;
• головная боль;
• боль в костях;
• сильная усталость;
• кожная сыпь;
• отеки;
• симптомы, похожие на грипп;
• повышенная потеря костной массы.

Фулвестрант (Faslodex): это инъекционный препарат, предотвращающий  прикрепление эстрогена к раковым клеткам.

Побочные эффекты включают:

• боль в месте укола;
• тошнота и рвота;
• потеря аппетита;
• слабость и утомляемость;
• приливы;
• кашель;
• боль в суставах, костях, мышцах;
• запоры;
• одышка.

Список литературы

https://www.webmd.com/breast-cancer/hormone-therapy-overview

Лечение гормонозависимого рака молочной железы в Израиле

Чем старше становится женщина, тем больше она рискует попасть под удар гормонального рака груди. Это онкологическое заболевание составляет 30-60% всех случаев онкологии молочной железы. Оно развивается из-за гормональных сбоев в организме, при которых стремительно начинают расти женские гормоны эстрогены, вырабатываемые яичниками.

Часто болезнь возникает у представительниц прекрасного пола с поздно начавшимся климаксом и гормонозависимыми новообразованиями репродуктивной системы – мастопатией, миомой матки, кистами яичников, регулярными нарушениями менструального цикла.

Давайте поговорим о том, что по сути значит гормонозависимый рак молочной железы

Клетки женской груди подчиняются действию половых гормонов. Происходит это при помощи белка-рецептора, доносящего к ним необходимую информацию. Протекающие при этом реакции помогают женщине подготовиться к беременности и кормлению. Как и в любом органе, в молочной железе при их делении могут образовываться «неправильные», генетически измененные.

У здоровой женщины их уничтожает иммунная система. У женщины с гормональными нарушениями они не только не погибают, но и начинают размножаться под прикрытием эстрогеновых рецепторов. Так возникает гормонозависимая опухоль молочной железы.

Каков прогноз 100%-ного выздоровления при гормональном раке молочной железы?

И сразу хорошая новость: как правило, гормональный рак является доброкачественным и прекрасно поддается лечению на ранних стадиях. В отличие от негормональной онкологии, он медленнее развивается и реже метастазирует. В 98% вовремя обнаруженную опухоль на нулевой и первой стадии можно победить. На 2 стадии лечение дает положительные результаты в 76% случаев. На третьей – варьируется до 70%.

С гордостью говорим о том, что в последние два десятилетия израильским специалистам удалось добиться выдающихся результатов – гормональная терапия при раке молочной железы вдвое снизила случаи рецидивов опухоли и возникновения ее во второй груди, а общие показатели положительных результатов лечения выросли на 25%.

Это стало возможным не только благодаря квалификации наших врачей, но и высокому самосознанию самих женщин, понимающих важность регулярного медицинского обследования.

Чем и как лечат гормонозависимый рак молочной железы в Израиле?

Основная задача при лечении онкологии груди – прекратить контакт между рецепторами опухоли и влиянием гормонов на них. С этой целью для лечения гормональнозависимого рака молочной железы на 1  и 2 стадиях используется эндокринная терапия. По сути это прием специальных препаратов, блокирующих выработку эстрогена и прогестерона, основная цель которых – нейтрализовать их воздействия на организм.

Как правило, препараты подобного рода принимаются длительно – на протяжении пяти и более лет. Схему лечения врач составляет индивидуально для каждой женщины на основе полного диагностического обследования и изучения всех особенностей опухоли.

Также гормональная терапия при раке молочной железы используется после оперативного вмешательства, лучевой и химиотерапии, чтобы уменьшить риск повторного появления рака, если стадия заболевания не позволяет обойтись без операции.

Эффективны ли гормональные препараты при раке молочной железы и каких из них используют в Израиле?

Лекарства, блокирующие эстроген: Томоксифен, Торемифен, Фулвестрант. Они принимаются в виде таблеток, способствуют приостановлению роста опухоли и вдвое снижают риск возникновения новообразования во второй груди. Фулвестрант является наиболее сильным в описанной линейке и показан в случае, если первые два препарата демонстрируют низкую положительную динамику.

Лекарства, снижающие уровень эстрогена: Летрозол, Анастрозол, Экземестан. Они являются ингибиторами ароматазы, т. е. блокируют в жировой ткани особый фермент, который в небольших количествах вырабатывает эстроген после наступления менопаузы. Показывают отличную положительную динамику при лечении гормонозависимого рака молочной железы 1 и 2 стадии у женщин в постклимактерическом периоде.

Какими лекарствами целесообразно проводить лечение, после полной диагностики и изучения особенностей новообразования решает лечащий врач в каждом конкретном случае. На протяжении всего курса терапии препараты могут быть изменены – это зависит от того, как на них будет реагировать опухоль.

Все лекарственные средства являются на 100% оригинальными. Приобрести их можно на месте, не сомневаясь в качестве и не ожидая очереди, как это часто бывает в государственных клиниках стран СНГ.

Какие методы, помимо гормонального лечения, используют при этом виде рака груди?

Наряду с регулярным приемом блокаторов гормонов, для лечения гормонозависимого рака молочной железы эффективно применяется химио- и лучевая терапия, реже – овариэктомия (операция по удалению яичников для прекращения выработки эстрогена и прогестерона и их влияния на молочную железу). Овариэктомия преимущественно проводится у женщин постклимактерического периода, поскольку основная задача наших докторов – сохранить репродуктивные функции.

Химиотерапия при гормонозависимом раке молочной железы

Химиотерапия эффективна для приостановления роста опухоли и профилактики рецидивов. Обычно этот метод лечения применяется у женщин репродуктивного возраста с поврежденными раковыми клетками лимфоузлами. Если шанс метастазирования опухоли оценивается онкологом как невысокий, она становится не актуальной. Нередко эта методика лечения используется и у женщин в пре-/постменопаузе.

Лучевая терапия при гормональном раке груди

Проводится в предоперационный период, чтобы взять под контроль рост новообразования и предупредить возможные рецидивы. После хирургического вмешательства назначается в случае обнаружения метастаз в лимфоузлах. На поздних стадиях, когда опухоль не подлежит удалению, используется в качестве паллиативного лечения, чтобы уменьшить болевые ощущения и улучшить качество жизни.

Оперативное удаление опухоли

К хирургическому удалению новообразования израильские врачи прибегают в случае, когда опухоль метастазировала в лимфоузлы, а гормональное лечение в комплексе с другими методиками не показывает положительной динамики.

Большинство таких операций проводятся при помощи кибер-ножа, обеспечивающего дополнительное облучение опухоли гамма-лучами, что в свою очередь снижает риски рецидива в будущем. Основная задача наших врачей – сохранить природную красоту женского тела, поэтому сразу после резекции железы выполняется операция по пластике груди.

После операции проводится гормональное лечение рака молочной железы. Терапия помогает установить контроль над уровнем выработки гормонов и предупредить рецидивы.
 

Сколько стоит лечение гормонозависимого рака молочной железы в Израиле?

Стоимость лечения онкологических заболеваний рассчитывается индивидуально для каждого пациента, поскольку сложно говорить о конкретных цифрах, не зная истории болезни, возраста, общего состояния здоровья.

Она составляется с учетом цены:

• Диагностического обследования
• Выбранных методик лечения
• Стадии, на которой было обнаружено заболевание
• Общего состояния здоровья и сопутствующих недугов
• Услуг лечащего врача, на котором вы остановите свой выбор

Однако наличие специалистов высокого уровня, высокотехнологичного оборудования и оригинальных лекарственных препаратов, которые вы без проблем сможете приобрести на месте, позволяет нам говорить о более низкой стоимости в сравнении с клиниками Европы и США.

Как проходит процесс лечения с DRA Medical?

После обращения в наш центр в течение трех дней вы проходите все диагностические процедуры, цель которых – подтвердить наличие опухоли и изучить ее особенности. Мы сопровождаем вас на протяжении всего периода лечения в Израиле, организуем ваше пребывание в стране, диагностику, прием специалистов, оказываем психологическую поддержку, переводим документы. Все наши консультанты имеют высшее медицинское образование.

На основании диагностических процедур специалисты подбирают оптимальный для вашего конкретного случая протокол лечения. Все основные процедуры проходят в Израиле. Далее возможно продолжить терапию дома по нашим протоколам и поддерживать связь с доктором при помощи онлайн-консультаций, поскольку лечение гормонозависимого рака, как правило, предполагает длительный прием медикаментов.

Общие закономерности роста гормонозависимых форм рака — Медицина — Наука — Каталог статей

1974 год

Прежде чем говорить о закономерностях роста гормонозависимых опухолей, надо дать четкое определение понятию «гормонозависимая опухоль». Что это такое?

По-видимому, только по традиции нередко к гормонозависимым опухолям все еще продолжают относить лишь две формы опухолей — рак молочной железы и простаты.

 

Между тем такое деление совершенно необоснованно. Раньше применение методов овариэктомии или тесто-стеронотерапии вызывали кратковременную ремиссию только в 20—25% случаях и считалось, что только 25%’ раковых опухолей молочных желез являются гормонозависимыми, а остальные — гормононезависимые. Но когда Huggins (1953) предложил овариэктомию дополнить адреналэктомией, успешная гормонотерапия наблюдалась уже у 40%’ больных. А в результате первых же десятков случаев применения гипофнзэктомии оказалось, что ремиссия возникает уже у 70% больных. И становится совершенно ясным, что процент ремиссий никак не может служить критерием гормонозависимости рака молочной железы. Сейчас уже стало очевидным, что критерий этот совершенно непригоден и для разделения на гормонозависимые и гормононезависимые других форм опухолей. В последнее десятилетие гормонотерапия применяется с успехом и при раке щитовидной железы, и при опухолях яичника, и при раке эндометрия, а в экспериментах гормонотерапия оказалась весьма успешной при меланоме, при опухолях коры надпочечника, при раке шейки матки.

 

Но чем же в таком случае гормонозависимая опухоль отличается от гормононезависимой? И что такое гормонозависимая опухоль?

 

Приведенные выше примеры показывают, что понятие «гормонозависимость» было спутано с понятием «гормо-ночувствительность». А ведь когда сформировался термин «гормонозависимый», то он отражал не чувствительность опухоли к воздействию гормональных препаратов, а зависимость роста данной опухоли от гормонов, причем, конечно, от своих собственных гормонов, а вовсе не экзогенных. Это имел в виду и Beatson (1896), когда он впервые определил зависимость роста опухоли молочной железы от гормонов яичника и предложил кастрировать больных раком молочной железы. Именно это же имел в виду Huggins, когда предложил дополнить овариэктомию больных еще и адреналэктомией с тем, чтобы по возможности полнее прекратить выработку в организме собственных эстрогенов. И именно эти данные и должны быть положены в основу содержания понятия «гормонозависимая опухоль».

 

Определение понятия «гормонозависимая опухоль»

Гормонозависимая опухоль — это опухоль, рост которой зависит от гормонов, причем от собственных гормонов организма. Поскольку же выше указывалось, что раковые клетки сохраняют реактивные свойства нормальных клеток (молочной железы), то данное определение следует уточнить тем, что гормонозависимая опухоль — это опухоль, возникшая в гормонозависимой ткани и поэтому сохранившая зависимость своего роста от тех же гормонов, от которых зависит и деление клеток нормальной ткани.

 

В данном определении речь идет о «ткани», а не об «органе». Дело в том, что гормонозависимые органы обычно включают в себя комплекс тканей, некоторые из которых гормонозависимы, а другие гормононезависимы. Соответственно с этим, например, опухоли, возникшие в молочной железе из гормононезависимых тканей, естественно, будут также гормононезависимыми. К ним относятся саркома молочной железы, рак Педже-та и рак кожи молочной железы. Эта оговорка чрезвычайно важна не только в теоретическом отношений, но и чисто практически.

 

Руководствуясь таким определением рака молочной железы как гормонозависимой опухоли, нетрудно понять, что гормонозависимые опухоли никак не ограничиваются двумя формами — молочной железы и простаты и в действительности их столько же, сколько в организме гормонозависимых органов и тканей.

 

Гормонозависимые опухоли

Если к горномозависи-мым опухолям относятся все опухоли, возникающие в гормонозависимых тканях, то к ним относятся прежде всего возникающие в железах эндокринной системы и в тканях, жизнедеятельность которых зависит от гормональной регуляции.

 

Надо отметить, что и по этому вопросу в онкологии имеются крайние взгляды. Так, если еще нередко говорят только о существовании двух форм гормонозависимых опухолей, то некоторые онкологи утверждают, что поскольку без гормонов в любой ткани метаболизм невозможен, то, следовательно, к гормонозависимым опухолям надо относить все опухоли вообще. Но из уже изложенного ясно, что такие представления необоснованны, так как речь-то идет все-таки о зависимости деления клеток от действия гормонов, причем такого деления клеток, которое без соответствующих гормонов просто прекращается. Вот почему к гормонозависимым тканям следует относить опухоли, возникшие в следующих органах: яичниках и семенниках, щитовидной железе и надпочечниках, гипофизе и эпифизе, матке, молочной и предстательной железах, гортани и поджелудочной железе. К таким тканям относят также меланому.

 

Какой же удельный вес составляют гормонозависимые опухоли среди всех опухолей, встречающихся у человека?

 

Так, Камерон (1962) приводит следующие данные о ежегодно обнаруживаемых случаях рака в США у женщин.

Около 1/3 всех опухолей человека составляют гормонозависимые опухоли. Конечно, надо помнить, что некоторые опухоли гормонозависимых органов возникают из гормонозависимых тканей, как это было показано выше на примере опухолей молочной железы, но число таких опухолей не следует преувеличивать: их все-таки немного.

 

Основные закономерности роста гормонозависимых опухолей. Рост гормонозависимых опухолей зависит от наличия в организме достаточного количества тех гормонов, которые стимулируют деление раковых клеток. Эти гормоны в норме стимулируют и деление нормальных клеток одноименной ткани.

 

Рост гормонозависимых опухолей прекращается, если в организме прекратится выработка таких гормонов. Раковые клетки, так же как и нормальные, в отсутствие таких гормонов прекращают делиться.

 

Рост разных гормонозависимых опухолей зависит от различных, но собственных гормонов организма в биологически активных дозах.

 

Известны некоторые причины и ареактивности рака к гормонотерапии и прежде всего они связаны с недостаточными дозами гормональных препаратов, с быстрым выведением гормональных препаратов из организма, с временным прекращением гормонотерапии.

 

Ремиссии при гормонотерапии бывают кратковременными, возникает рецидив вследствие адаптации угнетаемой функции эндокринной железы к длительному постоянному воздействию гормонального препарата и, кроме того, устойчивости раковых клеток, оказавшихся в сублетальных условиях.

 

Развитие гормонозависимых опухолей можно стимулировать воздействием как экзогенных гормонов, так и собственными гормонами.

 

И наконец, воздействием экзо- и эндогенных гормонов можно предупреждать развитие гормонозависимых опухолей.

 

Проиллюстрируем все эти уже известные закономерности примерами.

 

Рост гормонозависимых опухолей зависит от влияния собственных гормонов

Обоснованность этого вывода вряд ли может вызвать сомнения. Удаление гипофиза как источника продукции ряда гормонов, стимулирующих деление клеток в гормонозависимых опухолях, возникающих в гормонозависимых тканях, вызывает торможение роста или регрессию этих опухолей. Это сопровождается снижением содержания или отсутствием в организме этих гормонов гипофиза. Следовательно, факт зависимости роста этих опухолей от собственных гормонов гипофиза не вызывает никаких сомнений. Но в пользу этого свидетельствуют, кроме того, и экспериментальные данные о стимуляции роста гормонозависимых опухолей в результате повышенного содержания в организме таких гормонов гипофиза.

 

Так, у самцов крыс, у которых ФСГ примерно в 5 раз больше, чем у самок, перевитый рак молочной железы растет заметно быстрее. Точно так же, если стимулировать продукцию ФСГ гипофиза прогестероном, рост и раковых опухолей молочной железы и яичника значительно прогрессирует (рис. 2).

 

Понятно, что угнетение или стимуляция роста гормонозависимых опухолей можно вызвать и воздействием экзогенных гормонов, вводимых извне, именно на этом и основаны лекарственные методы гормонотерапии рака.

 

Так, воздействием эстрогенов, которые угнетают продукцию ФСГ в гипофизе, удается вызвать торможение роста опухоли молочной железы, а тиреоидные гормоны, которые угнетают продукцию ТТГ в гипофизе, вызывают торможение роста раковой опухоли щитовидной железы. Кортикостероиды, которые способны вызвать угнетение продукции АК.ТГ в гипофизе, тормозят рост опухолей коры надпочечника. Имеются данные о том, что, угнетая продукцию ФСГ, ТТГ и АКТГ в гипофизе, удается добиться торможения роста и других гормонозависимых опухолей, рост которых зависит от этих гормонов гипофиза.

 

Аналогичные данные получены и для опухолей, рост которых зависит от собственных стероидных гормонов, вырабатывающихся в яичниках и семенниках. Так, в настоящее время при гормонотерапии рака молочной и предстательной железы почти всегда удаляют яичники или семенники и дополнительно добиваются прекращения продукции эстрогенов и андрогенов корой надпочечников путем воздействия кортикостероидов. И сейчас уже можно не сомневаться в том, что лечебный эффект в этих случаях зависит от того, насколько полно и на какое время прекращена выработка в организме больных собственных эстрогенов или андрогенов. Наоборот, доказано, что генерализация процесса всегда сопровождается повышенной экскрецией опять-таки собственных эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке простаты.

 

Правда, пока эти закономерности нельзя распространить на все вышеперечисленные формы гормонозависимых опухолей, но нельзя только потому, что при других формах гормонозависимых опухолей еще не применяются лекарственные методы гормонотерапии.

 

Почему же существует прямая зависимость роста гормонозависимых опухолей от собственных гормонов организма?

 

Нормальные и раковые клетки одноименных тканей реагируют на воздействие одних и тех же собственных гормонов однотипно

Онкологи прилагают немало усилий для того, чтобы отыскать какие-то предполагаемые «особые, специфические реактивные свойства» раковых клеток, причем чаще всего ищут в различных опухолях «одинаковую» реактивность, «одно и то же» реактивное свойство. Почему-то предполагают, что реактивные свойства всех опухолей должны чем-то принципиально отличаться от реактивных свойств всех нормальных тканей. Надо думать, что такой прдход в значительной степени связан с тем представлением о раковых клетках, которое на протяжении многих лет доминировало в онкологии и согласно которому «раковая клетка — это особая порода клеток» (Н. Н. Петров, 1954). Но если особая порода, то и особые реактивные свойства!

 

Между тем пока в раковых клетках разных опухолей каких-то особых, но общих для них специфических реактивных свойств не найдено. Хорошо известно, что в ответ на воздействие лучевых факторов и химиопрепаратов, способных вызвать гибель раковых клеток, гибнут и нормальные клеточные элементы, нераковые клетки, что по сути дела и мешает найти эффективные методы борьбы со злокачественными опухолями. Установлено, что в ответ на летальную дозу таких противораковых средств раковые клетки погибают, но погибают и нормальные клетки жизненно важных органов и погибает сам организм, а при сублетальной дозе таких противораковых факторов нормальные клетки щадятся, но и раковые клетки погибают не все, а часть их адаптируется к сублетальным условиям и деление их возобновляется. И когда говорят о том, что уже найдены некоторые противоопухолевые препараты, которые обладают «избирательным противоопухолевым свойством», то есть приводят к гибели только раковые клетки, а нормальные при этом не затрагиваются (Л. Ф. Ларионов, 1962), то такое представление еще требует доказательств.

 

В самом деле, если сейчас установлено, что овариэктомия + адреналэктомия вызывают регрессию рака молочной железы, то давно уже известно, что в ответ на’ овариэктомию + адреналэктомию и нормальная молочная железа атрофируется, а в ответ на гипофизэкто-мию и нормальная молочная железа, и рак молочной железы в одинаковой степени атрофируются, так же как и нормальная и раковая ткани щитовидной железы (рис. 3).

 

Спрашивается, почему же гормонозависимые формы рака реагируют на отсутствие в организме определенных гормонов так же, как и одноименные нормальные ткани?

 

Раковые клетки гормонозависимых опухолей сохраняют свойство реагировать на воздействие гормонов, присущее и нормальным клеткам. Из приведенных выше фактов становится очевидно, что раковые клетки гормонозависимых опухолей не приобретают какие-то особые реактивные свойства по отношению к гормонам, а просто у них сохраняются те реактивные свойства, ‘которыми обладают и нормальные клетки тех тканей, в которых возникла опухоль. И это не удивительно. Например эпителиальные клетки молочной железы сохраняют свойство реагировать на эстрогены и находясь в зачатке молочной железы у только что родившегося сосунка, и в процессе нормального развития молочных желез, и при гиперплазии во время беременности, и при гиперплазии, вызванной экзогенными эстрогенами, и при мастопатии, причем как кистозной, так и узловой, и при фиброаденоме, и, наконец, при раке молочной железы. Наоборот, при отсутствии в организме эстрогенов клетки эпителия прекращают делиться и у сосунка, что предупреждает развитие молочных желез, и при гиперплазии, что приводит к атрофии молочных желез, и при мастопатии, что приводит к излечению мастопатии как у животных, так и у человека, и при раке молочной железы.

 

Например, Е. А. Ирд и И. О. Смирнова (1968) обнаружили, что если у крыс любым путем вызвать развитие в яичниках фолликулярных кист, которые непрерывно вырабатывают повышенное количество эстрогенов, то у них совершенно закономерно развивается кистозная мастопатия, а затем у некоторых крыс возникают фиброаденомы или рак молочных желез. Но если ячники с кистами своевременно удалить до развития мастопатии, то возникшая уже гиперплазия исчезает, а если удалить яичники с кистами тогда, когда уже возникла мастопатия, то и мастопатия излечивается, а развитие опухолей предупреждается. Добиться этих результатов можно и не удаляя яичники с кистами, а вводя в организм йодистый калий, который, стимулируя продукцию лютеинизирующего и лютеотропного гормонов гипофиза, вызывает лютеинизацию фолликулярных кист, то есть практически излечивает их. И в этом случае в зависимости от этапа процесса канцерогенеза йодистый калий предупреждает развитие мастопатии, излечивает уже возникшую мастопатию и, более того, излечивает даже фиброаденомы, но рак молочной железы не излечивается ни удалением яичников с кистами, ни воздействием йодистого калия.

 

Но значит ли это, что раковые клетки молочных желез приобретают новые реактивные качества, которые и отличают их от реактивных свойств нормальных клеток молочной железы? Нет, не значит и вот почему.

 

Зависимость деления раковых клеток от действия эстрогенов бесспорна. Например, при овариэктомии в сочетании с адреналэктомией или с кортикостероидной терапией в организме полностью прекращается выработка эстрогенов — они прекращают экскретироваться с мочой. Наблюдается и лечебный эффект почти у половины больных с метастазами рака молочной железы, выражающейся нередко в полном рассасывании метастазов. И конечно, одного этого достаточно для того, чтобы убедиться в том, что и раковые клетки в отсутствие эстрогенов прекращают делиться. Следовательно, они обладают такой же реактивностью, как и нормальные клетки молочной железы, находящиеся или в зачатке железы, или в развивающейся железе, или в гиперплазированной железе, или, наконец, при развившейся мастопатии.

 

Но почему же другая половина больных не реагирует на отсутствие в организме эстрогенов?

 

Ареактивность рака молочных желез обусловлена наличием в организме эстрогенов

В организме животных и человека эстрогены вырабатываются не только яичниками и корой надпочечников (в порядке главным образом компенсации), но и добавочной тканью коры надпочечников — интерреналовой тканью. Эта ткань «разбросана» вдоль позвоночника и не имеет определенной локализации. Конечно, основным источником эстрогенов служат яичники, которые вырабатывают эстрогены циклически, и в каждом овариальном цикле количество вырабатываемых эстрогенов все время непрерывно колеблется. Но давно установлено, что после кастрации сначала количество эстрогенов резко снижается, а затем их уровень снова нарастает. Сейчас уже доказано, что в этом случае эстрогены вырабатываются корой надпочечников. Казалось бы, что если удалить из организма яичники и надпочечники и если действительно в этом случае эстрогены начнут вырабатываться интерреналовой тканью, то хирургическим путем добиться полного удаления из организма эстрогенов невозможно и, следовательно, невозможно добиться и лечебного эффекта.

 

Однако оказалось, что свойство интерреналовой ткани вырабатывать эстрогены чрезвычайно вариабельно. Если в одном организме она тотчас же начинает компенсировать эстрогенную недостаточность после овариэкто-мии и адреналэктомии, то в другом организме, особенно в условиях заместительной терапии, кортикостероиды угнетают синтез АКТГ, хотя в зависимости от дозы кортикостероидов и от степени реактивности АКТГ-функции гипофиза, степень угнетения будет различна. Поэтому различными оказываются и степени регрессии, ремиссия и ее длительность, и у половины больных наблюдается регрессия, а у половины — нет. У большинства отреагировавших больных ремиссия продолжается в течение 10—20 месяцев, но у некоторых — значительно меньше, а в отдельных случаях ремиссия бывает 4 года и более.

 

Понятно, что как только эта зависимость была осмыслена, некоторые гормонотерапевты предложили отказаться от адреналэктомии (как сложной операции) и рекомендовали вместо нее метод овариэктомии в сочетании с кортикостероидной терапией в расчете на то, что кортикостероиды, угнетая выработку АКТГ, способствуют прекращению продукции эстрогенов корой надпочечников и интерреналовой тканью. Как и ожидалось, результаты такой замены не ухудшили лечебный эффект. Но наряду с этим метод гормонотерапии рака молочной                железы — овариэктомия+кортизонотерапия — позволил подтвердить обоснованность изложенного выше представления о причинах ареактивности и причинах кратковременной ремиссии при этом методе.

 

Адаптация АКТГ-функции гипофиза к кортизону

Приведем один пример. У больной были множественные метастазы рака молочной железы, особенно в позвонках и в тазовых костях. Кастрация и последующее лечение кортизоном в течение ближайшего времени позволили больной обходиться без костылей и вызвали как субъективную, так и объективную ремиссию, которая сопровождалась полным отсутствием экскреции эстрогенов с мочой. Через полгода состояние больной вновь ухудшилось. В моче оказался высокий уровень эстрогенов. Повторное назначение кортизона в прежней дозировке положения не изменило. Тогда, учитывая возникновение адаптации функции эндокринных желез к постоянному введению гормонов в течение длительного времени, больной были назначены повышенные дозы кортизона, что вызвало новую ремиссию. Однако через несколько месяцев организм больной адаптировался и к этим дозам. Увеличение дозы кортизона еще вдвое вновь вызвало ремиссию, но еще более непродолжительную.

 

Такое же явление адаптации продукции ФСГ мы установили и при эстрогенотерапии рака молочной железы, причем это явление нам удалось изучить более тщательно.

 

Адаптация фолликулостимулирующей функции гипофиза к синэстролу

В эндрокринологии давно известно явление адаптации гонадотропных функций гипофиза к длительному воздействию ингибиторов, но применительно к условиям эстрогенотерапии рака молочных желез эту закономерность можно было экстраполировать только в порядке предположения. Нужны были доказательства, которые и были получены нами как в экспериментах, так и в клинике (рис. 4).

 

Группе крыс ежедневно вводили синэстрол в дозе 200 мкг — в дозе, которая способна полностью подавить продукцию ФСГ и вызвать лечебный эффект при перевивном и индуцированном раке молочной железы. Ежедневно 2—3 подопытных крыс забивали и определяли содержание ФСГ в их гипофизах. К 20-му дню опыта в гипофизах уже не обнаруживался ФСГ. Полное отсутствие ФСГ в гипофизе наблюдалось на протяжении 40 дней (все эти дни синэстрол продолжали ежедневно вводить по 200 мкг). Но вот через 60 дней в гипофизах вновь начал обнаруживаться ФСГ, причем с каждым последующим днем количество его все время возрастало и к 90-му дню оно превысило показатель, характерный для нормального содержания ФСГ в гипофизах интактных крыс (рис. 5,Л).

 

Таким образом, известная ранее закономерность, согласно которой в условиях постоянного воздействия эстрогенов в течение длительного времени гонадотропная функция гипофиза сначала полностью угнетается, а затем возобновляется, целиком распространяется и на условия, которые создаются при эстрогенотерапии рака молочных желез. И в свете этих данных становится оче видной одна из причин возникновения рецидива рака молочных желез: возобновляется продукция ФСГ, возобновляется и рост рака.

 

Чтобы установленная закономерность приобрела большую реальность, мы перевивали рак молочной железы до начала опыта крысам, у которых продукция ФСГ возобновилась несмотря на продолжающееся введение синэстрола. Как и ожидалось, у крыс с угнетенной продукцией ФСГ рак и перевился не у всех, и рос чрезвычайно медленно, тогда как у крыс с адаптированной, возобновленной продукцией ФСГ перевивка рака была 100% и рост его по темпам превышал рост рака у контрольных животных. И с этими данными вполне согласуются результаты клинических исследований причин возникновения рецидива в условиях продолжающейся гормонотерапии рака.

 

На рис. 5,Б показаны относительные количества эк-скретируемого с мочой ФСГ у больных раком молочной железы до гормонотерапии, у больных, находящихся в ремиссии, в ходе эстрогенотерапии, и у больных, у которых несмотря на продолжающееся лечение возник рецидив. Если эти данные сопоставить с данными, полученными в опытах на крысах, то общность выявляющейся закономерности не вызывает никаких сомнений.

Рак молочной железы (рак груди)

Рак молочной железы (рак груди)

Foto: Shutterstock

Это самое распространенное онкологическое заболевание у женщин. В целом вероятность заболеть раком груди — 12%, то есть каждая восьмая женщина в течение жизни столкнется с этим диагнозом.

Вероятность заболеть стремительно возрастает после 40-50 лет.

Опухоли молочной железы подразделяются на гормонозависимые и не гормонозависимые. Первый тип менее агрессивен и лучше лечится.

Рак груди также бывает генетически обусловленным — он намного опаснее, чем ненаследственные формы. Поэтому тем женщинам, чьи родственницы уже болели, нужно особенно тщательно подходить к диагностике и лечению.
В целом рак молочной железы лечится довольно хорошо. На ранних стадиях эффективность — более 90%. А выживаемость на первой стадии и вовсе приближается к 100%.

По словам руководителя отделения онкологии молочной железы МНИОИ им. Герцена Азиза Зикиряходжаева, сейчас рак груди все чаще обнаруживают достаточно рано: еще 20-30 лет назад только 40% опухолей находили на первой-второй стадии, сейчас — уже около 70%.

Далеко не всегда при раке молочной железы приходится удалять грудь. На первой-второй стадии удаляют лишь сектор железы, где находится опухоль. На более поздних стадиях приходится удалять железу полностью, но благодаря имплантам врачи могут сохранить эстетичный внешний вид.

В зависимости от стадии болезни и типа опухоли, операцию могут дополнить химиотерапией, гормональной или лучевой терапией.

Если рак распространился на лимфоузлы (обычно подмышечные, подлопаточные и подключичные), то их тоже приходится удалить.

Сегодня процедура гораздо более щадящая, чем в 1970-1980-е годы: тогда хирурги сразу удаляли все лимфоузлы, а иногда и мышцы — из-за этого у женщин развивались проблемы с рукой, лимфостаз (отеки).

Сейчас удаляют только пораженные лимфоузлы, а после операции проводят реабилитацию: дают нагрузки на руку, делают вакуум-дренаж. Благодаря этому женщины почти не сталкиваются с послеоперационными осложнениями.

К профилактике рака молочной железы относят беременность и кормление грудью.

Многие считают, что оральные контрацептивы (ОК) увеличивают риск рака груди — врачи сходятся на том, что это не так. Вероятно, даже наоборот: в некоторых случаях ОК могут снизить риск рака.

Кстати, по поводу беременности: если раком молочной железы заболела молодая женщина, она сможет родить ребенка и после лечения. Если врачи назначают «химию» или лучевую терапию, они предлагают предварительно заморозить яйцеклетки. Беременеть можно спустя два года после выздоровления.

Первая линия терапии распространенного гормонозависимого HER2- рака молочной железы. Интенсификация лечения

В статье обсуждается применение комбинации летрозола и рибоциклиба в первой линии терапии диссеминированного гормонозависимого HER2- рака молочной железы. 

Метастазы в правое легкое, костальную плевру справа, парастернальные и медиастинальные лимфатические узлы (слева, сентябрь 2017 г.) и полный регресс метастазов на фоне терапии рибоциклибом и летрозолом (справа, август 2018 г.)

Введение

Рак молочной железы является одной из самых распространенных опухолей в мире [1]. В России в 2016 г. с впервые установленным диагнозом рака молочной железы поставлено на учет 68 547 пациентов [2]. Грубые показатели заболеваемости и смертности составили 87,09 и 28,27 на 100 тыс. женского населения соответственно, прирост заболеваемости за десять лет – 33,08% [2]. Ежегодно в Иркутской области рак молочной железы диагностируется более чем у 1200 женщин, около 10% из них на момент первичной диагностики имеют отдаленные метастазы [3, 4].

Несмотря на расширение знаний о молекулярно-генетических характеристиках рака молочной железы и развитие таргетной терапии, пятилетняя выживаемость пациенток с метастатическими формами рака остается около 27% [5]. После радикального лечения у 30% больных со стадией N- и до 70% со стадией N+ отмечаются рецидив и прогрессирование заболевания [6]. С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни [7].

Выбор терапии зависит от ряда молекулярно-генетических маркеров. До назначения лечения все больные должны пройти исследования рецепторов к стероидным гормонам – эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), HER2, Ki-67, а в ряде случаев исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [7, 8].

Установлено, что в 33% случаев злокачественная опухоль молочной железы гиперэкспрессирует рецепторы HER2, в 71% – РЭ и/или РП. В 19% случаев опухоль может быть отнесена к трижды негативному раку с отсутствием экспрессии рецепторов гормонов и HER2 [9]. В первой линии при рецептор-негативном раке назначают химио­терапию, при гормонозависимой опухоли в отсутствие признаков висцерального криза – гормонотерапию [7, 8]. К гормонозависимым опухолям относятся новообразования с позитивной экспрессией РЭ и/или РП в более чем 1% клеток опухоли. Медиана продолжительности ответа на первую линию гормонотерапии составляет от 11 до 16 месяцев [10, 11]. Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK4/6), включенные в схему лечения, способны повышать его эффективность [12].

Клинический случай

Пациентка З. 1972 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер в апреле 2014 г. В ходе обследования был диагностирован рак молочной железы T2N0M0, стадия IIА. При исследовании трукат-биоптата первичной опухоли обнаружена рецептор-позитивная опухоль с отрицательным статусом HER2 1+. Индекс пролиферации Ki-67 7%.

2 июня 2014 г. выполнены радикальная кожесберегающая маст­эктомия слева, одномоментная реконструкция левой молочной железы с эндопротезированием.

Результаты гистологического исследования операционного материала: левая молочная железа с подмышечной клетчаткой, в центральном секторе, в толще, опухолевый узел молочно-белого цвета 2,5 × 1,5 см, при микроскопии в опухоли структуры инвазивной карциномы неспецифицируемого типа, в клетчатке три лимфатических узла 1–1,5 см обычного строения pT2N0G2.

В рамках комплексного лечения с 23 июня по 6 октября 2014 г. проведено шесть курсов химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м², циклофосфан 600 мг/м²).

20 ноября 2014 г. выполнена операция – второй этап реконструкции левой молочной железы, эксплантация грудного экспандера, эндопротезирование имплантата ARION.

С ноября 2014 г. назначена адъювантная эндокринотерапия тамоксифеном 20 мг/сут ежедневно на протяжении пяти лет.

21 апреля 2016 г. проведены лапаротомия, ампутация матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия, удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормонотерапии рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследования BRCA-статуса не проводилось.

С мая 2017 г. появились сухой кашель, боли в грудной клетке, требовавшие регулярного приема анальгетиков. В июне 2017 г. пациентка обратила внимание на увеличение лимфатического узла в левой надключичной области. В июле 2017 г. обратилась к онкологу. При обследовании, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), выявлено прогрессирование заболевания: метастазы в плевре, легких и лимфатических узлах. Метастазирование в костную систему исключено на основании результатов остеогаммасцинтиграфии. Сопутствующей патологии не выявлено.

24 июля 2017 г. выполнена эксцизионная биопсия надключичного лимфатического узла слева.

При гистологическом исследовании в лимфоузле надключичной области слева размером до 1 см обнаружен метастаз аденокарциномы с солидно-железистыми структурами. Проведено иммуногистохимическое исследование на парафиновых срезах с антителами GCDPF-15, Mammaglobin, РЭ, РП. В клетках метастатической карциномы – позитивные реакции с вышеперечисленными маркерами. Реакция с HER2/neu негативная. Заключение: метастатическая рецептор-позитивная карцинома молочной железы.

Тамоксифен в адъювантном режиме отменен в связи с генерализацией процесса. В общем и биохимическом анализах крови клинически значимых отклонений не выявлено. Результаты электрокардиограммы в пределах нормы, корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридерика (QTcF), – 350 мсек.

8 сентября 2017 г. начато лечение в рамках клинического исследования IIIb фазы по оценке эффективности и безопасности комбинации в расширенной популяции пациентов CLEE011A2404 (NCT02941926): рибоциклиб (LEE011) в дозе 600 мг перорально ежедневно с 1-го по 21-й день цикла совместно с летрозолом 2,5 мг перорально ежедневно непрерывно длительно.

Через восемь недель терапии нормализовалось общее состояние, исчезли перечисленные выше жалобы. По данным МСКТ, в динамике (по состоянию на 28 ноября 2017 г., спустя два месяца терапии) достигнута частичная регрессия опухоли. При исследовании 20 февраля 2018 г. (через пять месяцев терапии) диагностирована полная регрессия опухоли, сохранявшаяся в сентябре 2018 г. (рисунок).

Из нежелательных явлений зарегистрированы кратковременная кожная сыпь, степень СТС АЕ 1, тошнота на первой неделе приема рибоциклиба, степень СТС АЕ 1. Нейтропения до 3-й степени СТС АЕ 1 продолжительностью менее семи дней отмечалась после первых двух циклов приема рибоциклиба и не потребовала снижения дозы.

Обсуждение

После проведенного в 2014 г. комплексного лечения в августе 2017 г. у пациентки диагностирован диссеминированный гормонозависимый рак молочной железы на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. Больная находилась в состоянии постменопаузы после ампутации матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия. Удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормоночувствительности рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследование BRCA-статуса в тот период не проводилось. В такой ситуации назначается гормонотерапия. Возможными опциями могут быть высокие дозы фулвестранта 500 мг каждые четыре недели или ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) в монорежиме [7, 8]. Данная терапия высокоэффективна, но у одних пациентов существует первичная резистентность, у других неминуемо развивается приобретенная. Медиана продолжительности ответа колеблется от 13,8 до 16,6 месяца [13].

Согласно данным клинического исследования FALCON, в отличие от анастрозола фулвестрант эффективен в отсутствие висцеральных метастазов.

При использовании новой группы препаратов ингибиторов CDK4/6 в терапии первой и последующих линий при гормонопозитивном HER2-негативном диссеминированном раке молочной железы были получены обнадеживающие результаты [12, 14–16]. В исследованиях MONALEESA2 и PALOMA2 при добавлении ингибитора CDK4/6 к ингибитору ароматазы увеличилась выживаемость без прогрессирования (ВБП) в первой линии. Так, на фоне применения комбинации рибоциклиба и летрозола ВБП увеличилась с 16 до 25,3 месяца по сравнению с монотерапией летрозолом. При этом комбинация «рибоциклиб + летрозол» существенно увеличила медиану ВБП как у пациентов с предшествующей нео(адъювантной) эндо­кринотерапией (19,3 месяца), так и без нее (на момент среза данных медиана ВБП не была достигнута) [17]. Двухлетняя ВБП в группе рибоциклиба и летрозола составила 54,7%, в группе плацебо – 35,9% [18]. Аналогичные результаты получены при использовании другого ингибитора CDK4/6 – палбоциклиба в комбинации с летрозолом [19]. В более позднем исследовании рибоциклиба в комбинации с тамоксифеном или нестероидным ингибитором ароматазы и гозерелином у женщин в пременопаузе в качестве первой линии терапии при гормонопозитивном HER2-негативном раке (MONALEESA 7) были подтверждены ранее полученные данные [20].

Еще один ингибитор CDK4/6 абемациклиб в комбинации с летрозолом или анастрозолом также значительно увеличивает ВБП [21]. Но в настоящее время абемациклиб не зарегистрирован в России.

Доказана эффективность комбинаций CDK4/6-ингибиторов с фулвестрантом [22–24].

Назначенная нами комбинация рибоциклиба и летрозола оказалась высокоэффективной и привела к обратному развитию клинической симптоматики (кашель, боли в грудной клетке), отмене сопутствующей обезболивающей терапии и полной регрессии опухоли, по данным МСКТ с контрастированием, в соответствии с критериями RECIST 1.1, через 16 недель от начала терапии.

К наиболее частым нежелательным явлениям при терапии рибоциклибом относятся нейтропения и повышение уровней трансаминаз [17, 18, 25, 26]. Удлинение интервала QTcF – явление достаточно редкое: по данным клинического исследования MONALESSA-2 – 3,3% случаев. В рассматриваемой ситуации из негативных явлений зарегистрированы кожная сыпь, степень СТС АЕ 1, тошнота на первой неделе приема рибоциклиба, степень СТС АЕ 1. Нейтропения до 3-й степени СТС АЕ 1 продолжительностью менее семи дней отмечалась после первых двух циклов приема комбинации рибоциклиба и летрозола. Клинически значимых изменений на электрокардиограмме и удлинения интервала QTcF не зарегистрировано. В целом переносимость комбинации была хорошей. Снижения доз препаратов или модификации режима приема не требовалось.

Заключение

Препараты группы ингибиторов CDK4/6 значительно повышают эффективность первой линии терапии гормонопозитивного HER2-негативного распространенного рака молочной железы. Комбинация рибоциклиба и летрозола, зарегистрированная в России, характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Приведенный клинический случай демонстрирует новый потенциал лечения распространенного рака молочной железы с возможностью достижения полной ремиссии.

диагноз, риск развития рака груди и его причины

К раку молочной железы приводят возрастные изменения, связанные с нарушением гормонального фона и дистрофическими процессами в тканях железы. Чем старше женщина, тем выше вероятность появления раковой опухоли, однако заболеть можно и в молодом возрасте. Прежде всего, это касается носительниц аномальных генов BRCA1 и BRCA1.

При этом точные причины рака груди, равно как и большинства других онкологических заболеваний, до настоящего времени врачам неизвестны. Поэтому справедливо говорить о факторах риска, которые достаточно хорошо изучены.

Вероятность риска развития заболевания и его возможные причины

В настоящий момент замечена связь между РМЖ и ранним началом менструаций, риск развития рака молочной железы повышен у женщин с поздно наступившей менопаузой.

Помимо этого, заболеть рискуют женщины:

• забеременевшие после 30 лет;
• никогда не беременевшие;
• имеющие близких родственниц (мать, сестра, дочь) с аналогичным диагнозом;
• проходившие длительные курсы гормональной терапии (эстроген+прогестерон).

Какие бы причины не привели к раку молочной железы, очень важно правильно определить тип опухоли и вовремя начать адекватное лечение. Поэтому при появлении первых симптомов необходимо сразу же обратиться к врачу, а женщинам из групп риска рекомендуется проходить регулярные профилактические осмотры у гинеколога или маммолога.

• Характерные симптомы

  Симптомы рака молочной железы зависят от формы и стадии заболевания. На нашем сайте вы найдете подробную информацию о характерных проявлениях болезни.

• Методы диагностики

  Современные методы диагностики позволяют с высокой точностью и минимальными последствиями для женщины определить характер и распространенность проблемы.

• Методы лечения

  Терапия рака груди включает различные способы, которые могут использоваться в качестве моно-лечения или в комплексе. Тактика и объем медицинской помощи определяется врачом с учетом особенностей болезни и общего состояния женщины. Подробнее узнать о методах лечения различных форм заболевания вы сможете в соответствующем разделе.

Виды рака молочной железы

К раку груди относится несколько типов злокачественных новообразований, которые могут развиваться в различных местах. Большая часть из них образуется в протоках молочной железы, некоторые опухоли растут в ее дольках. Соответственно, различают протоковый рак молочной железы и дольковый. К редким формам относится рак Педжета (опухоль в области соска), воспалительная и медуллярная формы заболевания.

Все виды рака груди подразделяют на инвазиные (инфильтративные) и неинвазивные (неинфильтративные). Инвазивные опухоли агрессивны: по мере развития они прорастают в окружающие ткани и органы. Неинвазиные новообразования остаются в пределах протока или дольки.

Протоковый неинвазивный и инвазивный рак молочной железы

Неинфильтративный рак молочной железы (протоковая карцинома) растет очень медленно (рак in situ – «на месте») и только в просвет протока. Новообразования этого типа наиболее легко поддаются лечению, объем которого часто минимален.

Инвазивный протоковый рак молочной железы встречается примерно в 80% из всех регистрируемых случаев. Такие новообразования растут быстро, их лечение, как правило, комплексное.

Для эффективной терапии важно не только местоположение раковой опухоли и ее способность к инфильтрации, но и чувствительность злокачественных клеток к различным факторам, влияющим на их рост и развитие.

Значение терминов «позитивный» и «негативный

Мембраны клеток раковых опухолей могут иметь рецепторы к женским половым гормонам – эстрогену (ER) и прогестерону (PR), а также к белку HER 2. С помощью этих рецепторов они присоединяют гормоны или белок и используют их для своей жизнедеятельности.

Раковые опухоли, у которых есть рецепторы к эстрогену, называются ER-позитивными (ER+), к прогестерону –  PR-позитивными (PR+), к белку — HER 2-позитивными (HER 2+). ER/PR-позитивные опухоли также называют гормонозависимыми.

Гормонозависимые формы заболевания хорошо поддаются гормонотерапии и плохо – химиотерапии. HER 2-позитивный гормононезависимый РМЖ чувствителен к химиотерапии и таргетной (целевой) терапии трастузумабом, но не чувствителен к гормонотерапии.

Если опухоль не имеет рецепторов какого-либо типа, говорят о негативном типе онкологического заболевания. Наиболее сложно лечится трижды негативный рак молочной железы (ER -/PR -/HER2 -). Такие новообразования обычно возникают у женщин молодого возраста и практически ничем не дают о себе знать на ранних стадиях. Их терапия по стандартным схемам малоэффективна: несмотря на чувствительность ER/PR/HER2-независимых опухолей к действию цитостатиков, болезнь склонна к ранним рецидивам.

Учитывая агрессивность и упорное течение, лечение трижды негативного рака молочной железы всегда комплексное, а его схема составляется индивидуально для каждой пациентки. Благодаря этому, даже в самых сложных случаях врачам часто удается достичь хорошего эффекта.

Современная классификация по стадиям

Начиная с 2002 года используется общепринятая международная классификация TNM, где T – это наличие и размер первичного новообразования, N – наличие и количество метастазов в регионарных лимфоузлах, M – наличие отдаленных метастазов. В соответствии с данной классификацией выделяют 8 стадий рака груди. Диагнозы кодируются следующим образом:

• аббревиатура T1сN0M0 означает, что у женщины диагностировано онкологическое заболевание молочной железы 1 стадии без метастазов с размером опухоли от 1 до 2 см;
• рак груди 3 стадии с размером первичной опухоли от 2 до 5 см и метастазами в надключичные лимфоузлы узлы на стороне поражения обозначается T2N3cM0.

Важно помнить, что это одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний у женщин старше 40 лет. Если опухоль удается своевременно обнаружить, шансы на выздоровление в абсолютном большинстве случаев высоки.

Виды рака груди. Booking Health

Рак груди – это самое часто встречаемое злокачественное онкологическое новообразование у женщин. Изредка патология встречается и у мужчин. Код рака груди по МКБ-10 – С50. Поговорим о том, какие типы заболевания существуют, и куда может метастазировать опухоль.

Содержание

1. Классификация
2. Стадии
3. Рак груди и метастазы
4. Молекулярная таксономия
5. Клиники и стоимость лечения
6. Организация лечения

Классификация

В молочной железе могут формироваться как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Рак груди – это злокачественное новообразование. Оно характеризуется инфильтративным ростом и дает метастазы.

Наибольшее значение имеют такие классификации:

• По локализации – где находится опухоль
• По гистологическому строению – из каких тканей происходит
• По TNM – определяет стадию, исходя из величины опухоли и наличия метастазов
• Молекулярная таксономия – используется для определения прогноза заболевания

Злокачественный рак груди может развиваться в различных участках груди.

Исходя из места расположения первичной опухоли различают рак:

• Соска
• Ареолы
• Подмышечной части груди
• Верхневнутреннего, верхненаружного, нижневнутреннего или нижненаружного квадранта
• Неуточненной локализации
• Выходящий за пределы указанных областей

Первичное расположение новообразования имеет значение в плане прогноза. Ведь из разных частей груди лимфа и кровь отекают по разным сосудам. Поэтому расположение опухоли определяет пути метастазирования. Различают такие гистотипы рака груди: карцинома коллоидная, метапластическая, решетчатая, лобулярная, медуллярная, папиллярная, кистозная. Существует также апокринный, криброзный, секреторный рак.

По времени удвоения объема новообразования различают такие темпы роста:

• Высокий – опухолевая масса удваивается за период времени меньше 3 месяцев
• Средний – удвоение происходит за 3-12 месяцев
• Низкий – опухоль удваивается больше чем за 1 календарный год

По форме новообразования рак груди может быть:

• Узловым – представляет собой четко ограниченную опухоль
• Диффузным – без четких границ
• Атипичным (сюда относится рак Педжета и первично-метастатический рак)

 

 

Стадии

Стадирование рака груди проводится на основании классификации TNM, где T – первичная опухоль, N – ближние метастазы, а M – отдаленные метастазы.

• Стадия 0. Это рак на месте. Сюда относится протоковая и дольковая карцинома. Раком на месте считается болезнь Педжета (соска), если нет признаков опухоли.
• Стадия 1. Регионарных и отдаленных метастазов нет.
• Стадия 2. Присутствует микроинвазия, либо опухоль небольшого диаметра – максимум до 5 см в самом большом измерении. Появляются метастазы в ближайших лимфоузлах. Это могут быть подмышечные или внутригрудные лимфатические узлы.
• Стадия 3. Если при раке груди опухоль 6 см и более, присутствуют регионарные метастазы, но нет отдаленных метастазов, это третья стадия заболевания. Новообразование может распространяться на кожу и грудную стенку. Нередко наблюдается отек, изъязвления, симптом «лимонной корки».
• Стадия 4. Это рак груди с метастазами в желудок, легкие, кости и другие отдаленные органы.

При стадировании учитывается тип рака груди. Это не только размер опухоли, но и расположение, особенности роста, наличие воспалительного процесса.

Различают:

• Микроинвазия рака – клетки распространяются на базальную мембрану, но опухоль прорастает не более чем на 2 мм
• Мультицентричный рак – наличие множественных синхронно растущих опухолей одно молочной железы
• Билатеральный рак – опухоли возникают в обоих молочных железах
• Воспалительный рак груди или отечно-инфильтративная форма злокачественного новообразования – сопровождается уплотнением и покраснением кожи, отеком, наличием раковых эмболов в коже, определяемых при биопсии
• Рак Педжета – характеризуется поражением соска, явные признаки опухоли могут отсутствовать

Рак груди и метастазы

Рак груди с метастазами лечится значительно тяжелее. Худшим прогнозом характеризуется наличие отдаленных очагов метастазирования.

Опухоль распространяется такими путями:

• Лимфогенный (через лимфатические сосуды)
• Гематогенный (через кровь)

Вначале появляются метастазы рака груди в регионарных лимфоузлах:

• Подлопаточных
• Под- и надключичных
• Парастернальных (возле грудины)
• Подмышечных

Позже появляются метастазы в отдаленных лимфатических узлах. К таковым относятся коллатеральные подмышечные и надключичные. Как лимфогенным, так и гематогенным путем опухоль метастазирует в кожу, мягкие ткани, внутренние органы. У многих женщин обнаруживаются метастазы рака груди в костях.

Вот основные органы, куда дает метастазы рак груди:

• Печень
• Легкие
• Позвоночник
• Тазовые и бедренные кости
• Плевра
• Яичники
• Головной мозг

Метастазы рака груди в легких могут быть как одиночными, так и множественными. Отдаленные метастазы в органы чаще распространяются гематогенным путем.

Молекулярная таксономия

Существует четыре молекулярных вида рака груди. Такое разделение необходимо для оценки прогноза заболевания и определения оптимальной терапевтической тактики. Есть молекулярные типы более благоприятные и более агрессивные. Некоторые хорошо реагируют на химиотерапию и гормональные препараты, другие плохо поддаются лечению.

Люминальный подтип А. Самый часто встречаемый рак груди – гормонозависимый, малоагрессивный. Это наиболее доброкачественный рак груди, если можно так выразиться в отношении злокачественной опухоли. Диагностируется у 40% пациенток. Нет экспрессии белка HER2. Отмечается наилучший прогноз. Такой рак груди у женщин хорошо поддается медикаментозному лечению.

Трижды негативный рак. Второй по частоте возникновения тип онкозаболевания – около 35% от всех случаев. Данный тип рака груди агрессивный. Он плохо поддается лечению, имеет худшие показатели выживаемости. Опухоль гормононезависимая, экспрессии белка HER2 нет.

Люминальный подтип В. Имеет промежуточный прогноз. Встречается у 15% женщин с болезнью рак груди. Опухоль эстрогензависимая. Выражена амплификация гена HER2.

HER2-позитивный рак. Встречается в 10% случаев. Это агрессивная форма рака груди. Прогноз заболевания неблагоприятный. Показатели выживаемости низкие, хотя они чуть выше, чем при трижды негативном раке. HER2-позитивный рак является гормононезависимой опухолью.

Клиники и стоимость лечения

В сфере лечения рака молочных желез лидируют такие клиники:

1. Университетская клиника Тюбингена, Отделение взрослой и детской гинекологии, маммологии, акушерства
2. Университетская клиника Ульма, Отделение акушерства, взрослой и детской гинекологии
3. Университетская клиника Шарите Берлин, Отделение взрослой и детской гинекологии, маммологии
4. Университетская клиника им. Гете Франкфурт-на-Майне, Отделение взрослой и детской гинекологии, акушерства и маммологии
5. Университетская клиника Галле (Заале), Отделение гинекологии и маммологии

Ориентировочная стоимость основных видов лечения составляет:

Окончательная стоимость медицинской программы зависит от индивидуальной схемы лечения и определяется после получения результатов первичного обследования.

Организация лечения

Компания Booking Health предоставляет услуги по организации лечения в зарубежных клиниках. Ни для кого не секрет, что в Германии результативность терапии рака груди выше, чем в большинстве других стран мира. Здесь используются современные методы лечения. Учитывается молекулярный тип рака, его стадия, гистологический тип, что позволяет получить максимальные результаты в каждом конкретном клиническом случае.

Наши услуги:

• Выбор клиники, где вы сможете получить качественное лечение по доступной цене
• Решение организационных вопросов с администрацией медучреждения, сокращение времени ожидания приема
• Обеспечение сервисных услуг: перевод документов, оформление визы, бронирование гостиницы и авиабилетов

У нас есть прямые договора со всеми крупными медучреждениями Германии. С помощью Booking Health вы сможете сэкономить до 70% от стоимости лечебных услуг. Оформите заявку на сайте, чтобы подробнее узнать о такой возможности.

 

Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!

 

---

Авторы: Доктор Надежда Иванисова, Доктор Вадим Жилюк

Читайте:

Почему Booking Health – Вопросы и ответы

Как не ошибиться в выборе клиники и специалиста

7 причин доверять рейтингу клиник на сайте Booking Health

Лечение рака легкого в Германии. Инновационные методы лечения

Отправить запрос на лечение

Гормональный канцерогенез | Канцерогенез | Оксфорд Академик

Аннотация

Гормонально-зависимые виды рака, а именно рака груди, эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, щитовидной железы и остеосаркомы, имеют уникальный механизм канцерогенеза. Эндогенные и экзогенные гормоны вызывают пролиферацию клеток и, следовательно, возможность накопления случайных генетических ошибок. Возникновение злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, которые происходят во время деления клеток, но конкретные гены, участвующие в прогрессировании гормонально-зависимого рака, в настоящее время неизвестны.В этом обзоре эпидемиология рака эндометрия и рака груди используется для иллюстрации парадигм гормонального канцерогенеза. Затем обсуждаются новые стратегии раннего выявления и предотвращения гормонального канцерогенеза. Это включает разработку полигенных моделей предрасположенности к раку и дальнейшую разработку безопасных и эффективных химиопрофилактических препаратов, которые блокируют активность целевой последовательности. Мы разработали полигенные модели рака груди и простаты после предположения, что функционально релевантные варианты последовательностей в генах, участвующих в метаболизме и транспорте стероидных гормонов, будут действовать вместе, а также взаимодействовать с хорошо известными гормонально связанными факторами риска, чтобы определить профиль высокого риска рака. .Комбинация генов, каждый из которых имеет незначительные вариации в выраженной активности, может обеспечить степень разделения риска, которая будет клинически полезной, поскольку они могут дать большую совокупную разницу через несколько десятилетий. Гены, включенные в модель рака груди, включают ген 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 ( HSD17B1 ), ген цитохрома P459c17α ( CYP17 ), ген ароматазы ( CYP19 ) и рецептор эстрогена альфа ( ER ). ) ген. Модель рака простаты включает ген рецептора андрогенов ( AR ), стероидную 5α-редуктазу типа II ( SRD5A2 ), CYP17 и ген 3β гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD3B2 ).Мы представляем данные из нашей многоэтнической когорты, чтобы поддержать эти модели.

AR, ген рецептора андрогена, КОК, комбинированные пероральные контрацептивы, CYP17 , ген цитохрома P459c17a, E2, эстрадиол, ER , ген рецептора эстрогена альфа, ЗГТ, заместительная гормональная терапия, HSD17B1 , ген 17β-гидроксистероид 1, дегидрогеназа 1 HSD3B2 , ген 3β-гидроксистероид дегидрогеназы, ОК, оральные контрацептивы, OR, отношение шансов, RR, относительный риск, SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны, SRD5A2 , ген стероидной 5α-редуктазы II типа.

В 1982 году мы обобщили доступные эпидемиологические и лабораторные данные, которые позволили сгруппировать несколько видов рака, а именно груди, простаты, эндометрия, яичек, яичников, щитовидной железы и остеосаркомы, в общую рубрику гормонально-зависимых раковых заболеваний (1). В отличие от широко признанных парадигм, включающих химические вещества и вирусы в качестве инициаторов и промоторов опухолей, гормональные раковые образования имеют совершенно иной механизм канцерогенеза: гормоны, как эндогенные, так и экзогенные, стимулируя пролиферацию клеток, увеличивают количество клеточных делений и возможность случайных генетических ошибок.

Ключевое различие между этой моделью «клеточной пролиферации» (рис. 1) и моделью химического канцерогенеза состоит в том, что не требуется никакого специфического инициатора. Вместо этого ошибки репликации ДНК во время деления клеток создают случайные мутации. В правильном временном или пространственном кластере эти мутации приводят к злокачественному фенотипу. Не менее важно, что гормональный стимул к делению клеток продолжается на всем пути развития. Таким образом, можно ожидать, что прерывание этого гормонального стимула с помощью антигормональной терапии, такой как тамоксифен, замедлит процесс прогрессирования до тех пор, пока фактическая гормональная независимость не произойдет в конце пути.В последние годы продолжали накапливаться доказательства в поддержку этой модели пролиферации клеток гормональной этиологии и прогрессирования рака (2). Антигормональная терапия оказалась эффективной в остановке прогрессирования заболевания и тем самым увеличении времени до рецидива или смерти.

Возникновение злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, которые происходят во время деления клеток, но конкретные гены, участвующие в прогрессировании гормонально-зависимого рака, в настоящее время неизвестны.Гены-кандидаты включают гены эндокринного пути (3,4), а также гены репарации ДНК, гены-супрессоры опухолей и онкогены (5-7). BRCA1 и BRCA2 — два таких гена-супрессора опухолей, которые были связаны с восприимчивостью к раку груди, яичников и, возможно, другим видам рака у определенных родственных групп (8,9). Мутации зародышевой линии в TP53 также связаны с повышенным риском рака груди в некоторых семьях (10). Однако мутации в этих генах, по-видимому, не участвуют в большинстве случаев спорадического рака груди.Онкоген HER2 / neu сверхэкспрессируется при распространенном раке молочной железы и, вероятно, представляет собой одно из критических событий в последней части прогрессирования рака молочной железы (11).

В следующих разделах эпидемиология рака эндометрия и рака груди используется для иллюстрации накопленных данных в поддержку парадигм гормонального канцерогенеза. Остальные разделы посвящены новым важным направлениям понимания и, в конечном итоге, предотвращения этой важной группы раковых заболеваний.

Роль гормонов при раке эндометрия

Установленные факторы риска рака эндометрия (Таблица I) показывают, что воздействие эстрогенов в отличие от прогестинов может прогнозировать риск рака эндометрия (1,12). Во время пременопаузального периода риск рака эндометрия можно объяснить митотической активностью в течение первой половины менструального цикла, когда эстрогену не противостоит прогестерон (13). Использование последовательных оральных контрацептивов (ОК) удвоило риск рака эндометрия у женщин, которые использовали их до того, как они были изъяты с рынка в 1976 году (14).Напротив, комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), которые доставляют эстроген и высокие дозы прогестерона в течение 21 дня 28-дневного цикла, снижают риск рака эндометрия (15–18).

Ожирение также является важным фактором риска рака эндометрия. Предполагается, что у женщин в постменопаузе превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани приводит к повышенному риску. Считается, что у женщин в пременопаузе ожирение происходит за счет увеличения ановуляторных циклов и связанной с ними прогестероновой недостаточности (19).

Защитный эффект паритета также можно объяснить неоспоримой гипотезой эстрогена (13). Самый высокий риск рака эндометрия встречается у нерожавших женщин, и риск уменьшается с каждой беременностью. Это объясняется тем, что во время беременности не происходит митотической активности из-за постоянно высокого уровня прогестерона.

Роль гормонов в развитии рака груди

Обширный и убедительный массив эпидемиологических и экспериментальных данных свидетельствует о причастности эстрогенов к этиологии рака груди человека (2).Исследования на животных неоднократно демонстрировали, что эстрогены могут вызывать и способствовать развитию опухолей молочной железы у грызунов и что удаление яичников животных или введение антиэстрогенных препаратов имело противоположный эффект (20).

Наиболее широко признанные факторы риска рака груди, показанные в таблице II, можно рассматривать как меры кумулятивной «дозы» эстрогена, воздействию которой подвергается эпителий груди с течением времени. Ранняя менархе и поздняя менопауза увеличивают количество овуляторных циклов с течением времени.Продолжительная лактация и, что более важно, физическая активность могут уменьшить количество овуляторных циклов. Физическая активность может отсрочить наступление регулярных овуляторных циклов, снизить частоту овуляторных циклов и снизить уровень циркулирующих гормонов яичников (21–24). В некоторых исследованиях жизненной активности было показано, что физическая активность имеет защитный эффект от рака груди (25, 26), в то время как другие исследования в определенные периоды времени не сообщали о защитном эффекте (27). Употребление алкоголя связано с линейным увеличением заболеваемости раком груди у женщин, употребляющих до 60 г алкоголя в день (2–5 порций) (28).Предполагается, что алкоголь может увеличить риск рака груди за счет повышения уровня эстрогена в плазме, а также уровня инсулиноподобного фактора роста (29). Основным источником эстрогена у женщин в постменопаузе является превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани; Таким образом, постменопаузальное ожирение увеличивает риск рака груди из-за увеличения выработки эстрогена. Ожирение также связано со снижением продукции SHBG и увеличением доли свободных и связанных с альбумином эстрогенов.Защитный эффект раннего возраста при первых родах сложен. В течение первого триместра беременности уровень свободного эстрадиола быстро повышается. Однако по мере продолжения беременности уровни пролактина и свободного эстрадиола снижаются, а уровни SHBG повышаются, что дает общий чистый эффект в отношении профиля эндогенного эстрогена. Возможно, что более важно, эффект первой беременности может заключаться в том, что некоторые предраковые клетки окончательно дифференцируются, тем самым теряя свой злокачественный потенциал.

Наиболее тщательно проведенные международные исследования, сравнивающие уровни эстрогенов в группах населения с различным риском рака груди, подтверждают роль эстрогенов, особенно эстрадиола, в патогенезе рака груди.В начале 1970-х годов MacMahon et al. (30) провел серию исследований подростков и молодых женщин в Азии и Северной Америке. Они обнаружили, что в образцах ночной мочи, собранных утром 21 дня менструального цикла, общий уровень эстрогена в моче был на 36% выше у североамериканских подростков. Аналогичные различия были обнаружены среди женщин в возрасте 20–39 лет. В двух более поздних исследованиях связь между эстрадиолом в сыворотке крови и риском рака груди была охарактеризована в популяциях Азии и Северной Америки (31,32).В одном исследовании уровни эстрадиола (E2) были на 20% выше в Лос-Анджелесе по сравнению с контрольной группой в пременопаузе в Шанхае (31). При сравнении женщин в постменопаузе E2 был на 36% выше в Лос-Анджелесе, чем у японских женщин того же возраста (32). Причины этих различий остаются плохо определенными, но отчасти объяснение может заключаться в том, что существуют генетические различия, которые влияют на биосинтез стероидных гормонов.

Результаты 29 эпидемиологических исследований эндогенных гормонов и рака груди в постменопаузе были недавно обобщены в метааналитическом обзоре (33).В совокупности шесть проспективных исследований, опубликованных на сегодняшний день, показывают, что у женщин в постменопаузе, у которых впоследствии развивается рак груди, средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови на 15% выше, чем у здоровых женщин ( P = 0,0003).

Роль других гормонов, помимо эстрогенов, менее ясна (34–39). Роль повышенных уровней прогестерона в этиологии рака груди противоречива (40), но недавние экспериментальные данные предполагают, что прогестины являются митогенами груди и, как таковые, могут увеличивать риск рака груди (41).Можно было бы предположить, что более низкий уровень ГСПГ приведет к повышенному риску рака груди, потому что это будет означать более высокую биодоступность эстрогена. Однако некоторые исследования показали положительную связь между SHBG и риском рака груди (37,39), в то время как другие показали обратную связь (34,36,38). Аналогичным образом было показано, что тестостерон увеличивает риск в некоторых (36–39), но не во всех (34) исследованиях, и существуют лишь ограниченные данные по андростендиону (34). Необходима дальнейшая работа, чтобы разрешить противоречивые данные о роли SHBG и рака груди, а также подтвердить связь с тестостероном и другими андрогенами, о которой сообщалось в некоторых исследованиях.Существует научная основа для связи между риском рака груди и сывороточными андрогенами, поскольку андрогены могут обеспечить большой пул субстрата для преобразования в эстроген за счет действия ароматазы в ткани груди.

Экзогенные гормоны

За последние два-три десятилетия стали широко использоваться внешние источники стероидных гормонов, которые также влияют на пролиферацию клеток и, следовательно, на риск гормонозависимого рака. Заместительная гормональная терапия и оральные контрацептивы — это две формы экзогенных гормонов, которые широко изучены.Один или оба этих агента играют роль в риске рака груди, яичников, шейки матки, эндометрия и колоректального рака.

Оральные контрацептивы

КОК, в состав которых входят эстроген и высокие дозы прогестерона, снижают риск рака яичников и эндометрия. Связь использования ОК с раком груди была темой многих обзорных статей (42). Недавний метаанализ 54 исследований, в которых приняли участие более 150 000 женщин, предоставил важную информацию о риске рака груди среди потребителей КОК (43).Результаты метаанализа показывают, что умеренное повышение риска рака груди было связано с текущим (ОР = 1,24; P <0,00001) и недавним (ОР = 1,16; P <0,00001) приемом КОК. Нет доказательств того, что это превышение риска продолжало сохраняться ≥10 лет после прекращения приема КОК. Однако степень ассоциации изменялась в зависимости от возраста при первом применении КОК. Для недавних пользователей риск был наибольшим для тех, кто начал использовать КОК в возрасте до 20 лет, и имел тенденцию к снижению с увеличением возраста на момент постановки диагноза.Однако общая продолжительность приема КОК не была связана с повышенным риском рака груди, если принять во внимание время последнего приема. Хотя объем этого метаанализа был широким, по истечении 10 лет после прекращения использования КОК по-прежнему мало информации. Более того, большинство женщин, прекративших употребление ≥10 лет назад, принимали КОК лишь в течение короткого периода времени. В следующем десятилетии женщины, которые начали употреблять в подростковом возрасте, достигнут 40 - 50 лет. В то время будет важно повторно изучить эффекты длительного и раннего использования КОК.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Заместительная гормональная терапия увеличивает риск рака груди. Недавний метаанализ, в котором приняли участие более 160 000 женщин, показал, что при текущем или недавнем применении ЗГТ риск рака груди увеличивается по сравнению с увеличением продолжительности использования (44). Для женщин, которые в последний раз использовали ЗГТ <5 лет до постановки диагноза, риск увеличивался на 2,3% ( P = 0,0002) за каждый год использования. Однако женщины, прекратившие прием ЗГТ за ≥5 лет до постановки диагноза, не имели повышенного риска независимо от продолжительности приема.

Хотя это исследование было большим и всесторонним, оно все же может не определить истинный риск рака груди, который может быть отнесен на счет ЗГТ, поскольку существует много различий между пользователями ЗГТ и теми, кто ее не употребляет. У пользователей ЗГТ могут быть разные возможности для диагностики рака груди. Например, они могут чаще проходить маммографические и терапевтические осмотры. Женщины с семейным анамнезом рака груди с большей вероятностью не будут принимать ЗГТ, а потребители ЗГТ будут иметь более высокий социальный класс и образование.Laya et al. (45) предоставили прямые доказательства того, что текущее использование ЗГТ снижает чувствительность и специфичность маммографического скрининга, скорее всего, за счет увеличения рентгенологической плотности груди. Наконец, генетические детерминанты, такие как те, которые определяют уровни эндогенных гормонов, также могут играть роль в определении использования ЗГТ.

Новые направления гормонального канцерогенеза

Идея о том, что эндогенные уровни циркулирующих гормонов являются основными детерминантами риска рака, вызывает беспокойство, поскольку эндогенные гормоны не являются легко изменяемым фактором риска, таким как диета или курение.Мы просто не можем удалить или снизить уровень эндогенных гормонов, чтобы снизить риск рака. Таким образом, мы вынуждены разрабатывать новые стратегии раннего обнаружения и предотвращения. Эти новые стратегии только начинают изучаться. В области раннего обнаружения мы должны идентифицировать биомаркеры высокого риска, такие как конкретные генотипы. Что касается профилактики, то новые химиопрофилактические препараты, такие как тамоксифен, вселяют в людей из группы высокого риска надежду на то, что рак можно предотвратить.

Полигенные модели и биомаркеры

Хотя есть доказательства того, что гормональная секреция и метаболизм могут быть подвержены влиянию окружающей среды, например, через диету и физическую активность, контроль гормонального фона в значительной степени регулируется генетически.Таким образом, мы должны начать характеризовать сложные генетические массивы, которые вносят вклад в канцерогенез в тканях, чувствительных к гормонам, и идентифицировать кандидатные локусы в генах, ответственных за межиндивидуальные различия в уровнях стероидных гормонов. Эти локусы, вероятно, представляют собой релевантные варианты последовательностей, участвующие в метаболизме и транспорте стероидных гормонов. Термин «соответствующие варианты последовательности» относится к тем мутациям или полиморфизмам, которые могут быть продемонстрированы в лабораторных экспериментах для изменения структуры, функции, взаимодействия кодируемого белка с другими белками или периода полужизни и стабильности в клетке.

Модель рака груди

Мы предложили мультигенную модель предрасположенности к раку груди, которая включает несколько генов, участвующих в биосинтезе эстрогена, внутриклеточном связывании и транспорте E2, исходя из предположения, что индивидуальные вариации в уровнях эндогенных стероидных гормонов приведут к различиям в риске рака груди (3 ). Мы предположили, что эта индивидуальная изменчивость является результатом полиморфизма важнейших генов, контролирующих биосинтез и транспорт гормонов.Мы активно исследуем четыре таких гена: ген 17β-гидроксистероид дегидрогеназы 1 ( HSD17B1 ), ген цитохрома P459c17α ( CYP17 ), ген ароматазы ( CYP19 ) и ген рецептора эстрогена альфа ( ER ). . Последние результаты, предполагающие роль CYP17 в этиологии рака груди, представлены ниже.

Ген CYP17 кодирует фермент цитохрома p450c17α, который опосредует как стероидную 17α-гидроксилазную, так и 17,20-лиазную активности и функционирует в ключевых точках ветвления стероидогенеза человека (46).5′-нетранслируемая область (5′-UTR) CYP17 содержит полиморфизм одной пары оснований на 34 п.н. выше начала трансляции и на 27 п.н. ниже сайта начала транскрипции (47). Это изменение пары оснований создает сайт узнавания для рестрикционного фермента Msp AI и используется для обозначения двух аллелей, A1 (опубликованная последовательность) и A2 .

Кэри et al. (47) использовал этот полиморфизм для анализа сегрегации CYP17 в родословных с поликистозом яичников и облысением по мужскому типу (предположительно, вызванным общим основным заболеванием биосинтеза или метаболизма андрогенов).Они обнаружили связь (но не связь) между пораженным состоянием и аллелем A2.

Мы были первыми, кто продемонстрировал связь между риском рака груди и полиморфизмом CYP17 (48). В исследовании случай-контроль заболеваемости раком груди среди азиатских, афроамериканских и латинских женщин мы обнаружили в 2,5 раза повышенный риск прогрессирующего рака груди, связанный с аллелем CYP17 A2 . Это предполагает, что уровни гормонов в сыворотке могут отличаться в зависимости от генотипа CYP17 .Мы рассмотрели этот вывод в отдельном исследовании и обнаружили, что генотип CYP17 был связан с уровнями эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови среди молодых нерожавших женщин (49). Как показано на рисунках 2 и 3, уровень Е2 в сыворотке, измеренный примерно на 11 день менструального цикла, был на 11 и 57% выше ( P = 0,04), соответственно, среди женщин, гетеро- и гомозиготных по аллелю CYP17 A2 по сравнению с . A1 / A1 женщин. Точно так же около 22 дня цикла E2 было на 7 и 28% выше ( P = 0.06), а прогестерон был на 24 и 30% выше ( P = 0,04). Эти данные являются прямым доказательством генетического контроля уровней гормонов в сыворотке крови; однако размер выборки был небольшим, и результаты требовали подтверждения и дальнейшего изучения. Недавнее исследование, проведенное среди группы из 297 женщин в постменопаузе, подтверждает наши выводы. Хайман и др. . (50) обнаружили, что у женщин с генотипом A2 / A2 статистически значимо повышен уровень эстрона (+ 14,2%; P = 0.01) и дегидроэпиандростерон (+ 14,4%; P = 0,02) и умеренное, незначительное повышение эстрадиола (+ 18,8%; P = 0,08), тестостерона (+ 8,6%; P = 0,34), андростендиона (+ 17,1%; P = 0,06) и дегидроэпиандростерона сульфата (+ 7,2%; P = 0,26) по сравнению с женщинами с генотипом A1 / A1 .

С тех пор, как было опубликовано наше первоначальное исследование CYP17 , пять других исследований сообщили о CYP17 и раке груди (50–54).Как показано в Таблице III, результаты противоречивы и свидетельствуют о гетерогенности по этнической принадлежности. Очевидно, что для устранения этих очевидных несоответствий необходима дальнейшая работа. Однако эти данные показывают, как мультигенная модель восприимчивости, основанная на биосинтезе гормонов, может помочь нам понять основную этиологию гормонозависимых опухолей. Мы применили аналогичную модель к исследованию рака простаты.

Рак предстательной железы модель

Двумя наиболее важными факторами риска рака простаты являются возраст и этническая принадлежность.Рак простаты редко встречается в возрасте до 40 лет, но скорость его увеличения с возрастом выше, чем при любом другом раке. У афроамериканцев самый высокий уровень заболеваемости раком простаты в мире. В США заболеваемость раком простаты среди афроамериканцев на ~ 50–70% выше по сравнению с европейцами (55). К сожалению, не существует адекватных данных о заболеваемости раком простаты среди чернокожих в Африке. Самые низкие показатели рака простаты наблюдаются среди азиатского населения (коренные японцы и китайские мужчины).У японских и китайско-американских мужчин показатели выше, чем у мужчин на их родине; однако их показатели по-прежнему намного ниже, чем у кавказцев в США (4). Годы эпидемиологических исследований не смогли выявить каких-либо факторов окружающей среды или факторов риска, связанных с образом жизни, которые могли бы объяснить эти явные различия, обнаруженные между разными этническими группами. Как и рак груди, риск рака простаты, по-видимому, объясняется уровнем эндогенных гормонов (4,56,57).

При разработке модели канцерогенеза простаты интерес представляют гены, участвующие в биосинтезе, активации, инактивации и транспорте андрогенов.Первоначально мы выбрали четыре гена: рецептор андрогенов ( AR ), стероидную 5α-редуктазу типа II ( SRD5A2 ), CYP17 и гены 3β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD3B2 ) (4). AR отвечает за транспорт андрогенов, SRD5A2 кодирует фермент, ответственный за превращение тестостерона в метаболически более активный дигидротестостерон, а CYP17 (как описано выше) кодирует фермент, который функционирует в ключевых точках ветвления стероидогенеза человека. HSD3B2 выполняет двойную роль: он кодирует фермент, который катализирует критическую реакцию биосинтеза тестостерона, и участвует в метаболизме дигидротестостерона в простате (возможно, различных изоферментов). Из-за этой двойной роли HSD3B2 трудно предсказать, как функциональные варианты этого гена могут быть связаны с риском рака простаты. Хотя исследование всех четырех генов началось, первоначально основное внимание было уделено AR и SRD5A2 .

Исследование гена SRD5A2 началось с полиморфного динуклеотидного повтора (ТА) _n в 3′-UTR гена. Анализ этого маркера показал, что серия аллелей с относительно высоким числом повторов (17 и более) была уникальной для афроамериканцев и несколько чаще встречалась у афроамериканских мужчин с раком простаты по сравнению со здоровыми афроамериканскими мужчинами (58). . Последующее секвенирование SRD5A2 в выборке мужчин с высоким или низким уровнем циркулирующего андростандиол глюкуронида (AAG; биохимический серологический коррелят активности 5α-редуктазы простаты in vivo ) выявило многочисленные варианты последовательностей.Два из этих вариантов, V89L (валин → лейцин в кодоне 89) и A49T (аланин → треонин в кодоне 49), оказались сильными кандидатами на повышение риска рака простаты (59,60). Замена V89L показала заметные различия между этническими группами. Генотип VV наиболее распространен у афроамериканцев, латиноамериканцев и европеоидов, но относительно редко встречается у китайцев и японцев. Среди азиатских мужчин V89L показывает сильную корреляцию с уровнями AAG. Хотя мутация A49T редко встречается у здоровых мужчин, она сопряжена с очень высоким риском, особенно при распространенном раке простаты.У афроамериканских мужчин OR = 7,22 ( P = 0,001) для запущенного заболевания, а у латиноамериканских мужчин OR = 3,60 ( P = 0,04). Эти эпидемиологические данные подтверждаются данными in vitro , которые показали, что мутация A49T имеет в 5 раз более высокий V _max для конверсии тестостерона, чем нормальный фермент, а активность V89L снижена на ~ 33% по сравнению с ферментом дикого типа. .

В экзоне 1 AR были изучены два полиморфных полиаминокислотных тракта (тринуклеотидные повторы): полиглутамин (CAG) _n и полиглицин (GGC) _n .Было показано, что активность рецепторов андрогенов отрицательно коррелирует с количеством повторов CAG, и несколько групп (61–65) сообщили о связи с полиглутаминовой AR и риском рака простаты.

Третий полиморфный маркер в локусе AR также был оценен (4). Однонуклеотидный полиморфизм Stu I в кодоне 211, который обозначает два аллеля, S1 и S2 , расположен примерно на полпути между двумя тринуклеотидными повторами. Среди афроамериканских мужчин аллель S1 был связан со статистически значимым трехкратным повышением риска рака простаты среди мужчин в возрасте до 65 лет.Избыточная доля этого аллеля также была обнаружена среди случаев рака простаты с больным братом. Полиморфизм Stu I, по-видимому, не просто отражает короткие повторы CAG как функцию неравновесия по сцеплению. Эти предварительные данные предполагают, что среди афроамериканских мужчин вариация не-CAG-повторов в локусе AR может способствовать наследственному раку простаты.

Эта молекулярная модель, которая разрабатывается для рака простаты, и аналогичная модель для рака груди, иллюстрируют важность совместных исследований молекулярной биологии и эпидемиологических исследований для понимания процесса болезни.Мы должны начать думать об этих гормонально обусловленных раках как о сложных генетических признаках и начать как расширять эти модели, так и разрабатывать аналогичные мультигенные модели для других гормонально-связанных видов рака. В таблице IV мы приводим сводку вероятных генов-кандидатов для таких моделей.

Химиопрофилактика

Результаты прошедшего в прошлом году широко разрекламированного исследования тамоксифена предоставляют первую информацию рандомизированного клинического исследования, подтверждающую гипотезу о том, что рак груди можно предотвратить у женщин с высоким риском (66).Тамоксифен снижает риск инвазивного рака груди на 49% ( P <0,00001) и неинвазивного рака груди на 50% ( P <0,002). Эти результаты должны быть подкреплены переменными, которые остаются неизвестными. Неизвестно, полезен ли тамоксифен женщинам с мутациями BRCA, а также применимы ли результаты этого исследования к женщинам из этнических меньшинств. Еще предстоит определить, является ли это снижение заболеваемости просто задержкой начала развития опухоли, и если да, то как долго можно безопасно вводить тамоксифен.

Необходимо тщательно взвесить риски и преимущества химиопрофилактики тамоксифена и других химиопрофилактических препаратов против рака. Хотя тамоксифен снижает риск некоторых видов рака груди и переломов костей, он увеличивает риск рака эндометрия. Неизвестно, может ли тамоксифен снизить частоту сердечных заболеваний, и данные исследования предполагают, что препарат может увеличить риск инсульта и катаракты.

Аналогичным образом, химиопрофилактические методы лечения могут снизить заболеваемость и смертность от рака простаты, избегая при этом заболеваемости, связанной с хирургическим вмешательством.Чтобы определить влияние финастерида, ингибитора активности 5α-редуктазы (фермента метаболизма андрогенов), на риск рака простаты, Национальный институт рака начал общенациональное исследование, в котором изучались долгосрочные (7-летние) методы лечения финастеридом как потенциальное средство для простаты. химиопрофилактика рака у 18 000 здоровых взрослых мужчин. Хотя общенациональное исследование только начинается, химиопрофилактический потенциал финастерида был исследован на небольшой группе мужчин с повышенным уровнем сывороточного ПСА.Хотя препарат эффективно снижал уровень ПСА в сыворотке крови, у большего числа мужчин, принимавших финастерид, развился рак простаты, чем у мужчин, не принимавших ингибитор (67). Причины этого неожиданного открытия могут включать в себя то, что финастерид изменяет размер простаты и, следовательно, частоту обнаружения опухоли простаты, или что финастерид изменяет баланс уровней ДГТ и тестостерона таким образом, что увеличивает риск рака простаты.

Заключительные замечания

На неоплазию гормонально-чувствительных тканей в настоящее время приходится> 35% всех вновь диагностированных раковых заболеваний у мужчин и> 40% всех вновь диагностированных раковых заболеваний у женщин в США (68).Генетическая основа уровней эндогенных гормонов как важного фактора риска гормонозависимых опухолей была признана только недавно. Долгое время считалось, что в основном это рак, вызываемый окружающей средой, но сейчас становится все более очевидным, что генетическая предрасположенность, обусловленная полиморфизмом зародышевой линии в метаболических генах, играет решающую роль. Некоторые виды рака, связанные с гормонами, например Рак простаты, по-видимому, в значительной степени определяется этой лежащей в основе генетической предрасположенностью, в то время как другие, такие как рак груди и яичников, имеют влияние окружающей среды, которое может влиять на гормональную нагрузку человека в течение жизни.

Контроль над этими видами рака основан, во-первых, на распознавании генетической основы каждого рака, а во-вторых, на разработке подходящих вмешательств, которые блокируют активность целевой последовательности. Тамоксифен и финестерид являются ранними кандидатами для лечения рака груди и простаты соответственно, и их активность все еще активно исследуется.

Таблица I.

Сводка установленных факторов риска и защиты для рака эндометрия

Факторы риска (повышенное «беспрепятственное» воздействие эстрогена)

Поздняя менопауза

Последовательные оральные контрацептивы

Заместительная терапия эстрогенами

Защитные факторы (снижение беспрепятственного воздействия эстрогенов)

Беременность

Комбинированные оральные контрацептивы

Беременность

« нежелательные факторы риска »

Поздняя менопауза

Последовательные оральные контрацептивы

Ожирение

Заместительная терапия эстрогенами

Защитные факторы (снижение беспрепятственного воздействия эстрогенов)

Комбинированные пероральные контрацептивы

Таблица I.

Краткое изложение установленных факторов риска и защитных факторов для рака эндометрия

Факторы риска (повышенное «беспрепятственное» воздействие эстрогена)

Поздняя менопауза

Последовательные оральные контрацептивы

Ожирение заместительная терапия

Факторы защиты (снижение беспрепятственного воздействия эстрогена)

Беременность

Комбинированные оральные контрацептивы

Факторы риска (повышенное воздействие эстрогена

Последовательные оральные контрацептивы

Ожирение

Заместительная терапия эстрогенами

Защитные факторы (снижение беспрепятственного воздействия эстрогенов)

Беременность 90 278

Комбинированные пероральные контрацептивы

Таблица II.

Сводка установленных факторов риска и защитных факторов для рака груди

09 (повышенное воздействие гормонов) 276

Факторы риска (повышенное воздействие гормонов)
Ранняя менархе
Поздняя менопауза
Потребление алкоголя	Ожирение
Заместительная гормональная терапия
Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Факторы риска
Ранняя менархе
Поздняя менопауза
Употребление алкоголя
Ожирение в постменопаузе
Заместительная гормональная терапия	Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Упражнение

Таблица II.

Сводка установленных факторов риска и защитных факторов для рака груди

09 (повышенное воздействие гормонов) 276

Факторы риска (повышенное воздействие гормонов)
Ранняя менархе
Поздняя менопауза
Потребление алкоголя	Ожирение
Заместительная гормональная терапия
Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Факторы риска
Ранняя менархе
Поздняя менопауза
Употребление алкоголя
Ожирение в постменопаузе
Заместительная гормональная терапия	Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Физические упражнения

Таблица III.

Резюме всех опубликованных исследований CYP17 и рака груди

= 0,45)

Дизайн исследования .	Этническая принадлежность .	Количество дел a .	OR для рака груди и CYP17 b .		ссылку .
.	.	.	Все кейсы .	Продвинутые случаи .	.
нс, статистически не значимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный	Азиатский	174	1,32 ( P = 0,19)	2,52 ( P = 0.03)	48
кейс-контроль	афроамериканец
	латиноамериканец			9027-9027-9027-9027-кавказский кейс контроль	835	1,10 (нс)	0,88 (нс)	51
вложенный	Кавказский	115	0.89 (нс)	1,39 (нс)	54
case-control
case-control			1,7 (нс)	53
	Афроамериканец	20	1,40 ( P = 0,57)	0,6 (нс)
27	1.93 ( P = 0,17)	0,2 (нс)
case-control	Азиатский (тайваньский)	150	1,54 ( P = 0,15)	52
вложенных	случай-контроль европеоидов	464	0,97 (нс)	0,90 (нс)	50

.10 (нс) контроль (n90 (нс)

Дизайн исследования .	Этническая принадлежность .	Количество дел a .	OR для рака груди и CYP17 b .		ссылку .
.	.	.	Все кейсы .	Продвинутые случаи .	.
нс, статистически не значимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный	Азиатский	174	1,32 ( P = 0,19)	2,52 ( P = 0,03)	48
американский контроль-
	Латиноамериканец
корпус-контроль	Кавказский	835	0,88 (нс)	51
вложенный	Кавказский	115	0,89 (нс)	1,39 (нс)	54
случай-контроль	Кавказский	76	0,80 ( P = 0,45)	1,7 (нс)	53	9027-	1.40 ( P = 0,57)	0,6 (нс)
	Latina	27	1,93 ( P = 0,17)	0,2 (нс)	корпус		контроль	Азиатский (тайваньский)	150	1,54 ( P = 0,15)	—	52
вложенный	Кавказский случай контроль	464		50

Таблица III.

Резюме всех опубликованных исследований CYP17 и рака груди

9027 9027 9027 9027 90279 (нс) = 0,45)

Дизайн исследования .	Этническая принадлежность .	Количество дел a .	OR для рака груди и CYP17 b .		ссылку .
.	.	.	Все кейсы .	Продвинутые случаи .	.
нс, статистически не значимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный	Азиатский	174	1.32 ( P = 0,19)	2,52 ( P = 0,03)	48
case-control	Афро-американец									Latino
случай-контроль	Кавказский	835	1,10 (нс)	0,88 (нс)	51
1,39 (нс)	54
case-control
case-control			1,7 (нс)	53
	Афроамериканец	20	1,40 ( P = 0,57)	0,6 (нс)
27	1.93 ( P = 0,17)	0,2 (нс)
case-control	Азиатский (тайваньский)	150	1,54 ( P = 0,15)	52
вложенных	случай-контроль европеоидов	464	0,97 (нс)	0,90 (нс)	50

.10 (нс) контроль (n90 (нс)

Дизайн исследования .	Этническая принадлежность .	Количество дел a .	OR для рака груди и CYP17 b .		ссылку .
.	.	.	Все кейсы .	Продвинутые случаи .	.
нс, статистически не значимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный	Азиатский	174	1,32 ( P = 0,19)	2,52 ( P = 0,03)	48
американский контроль-
	Латиноамериканец
корпус-контроль	Кавказский	835	0,88 (нс)	51
вложенный	Кавказский	115	0,89 (нс)	1,39 (нс)	54
случай-контроль	Кавказский	76	0,80 ( P = 0,45)	1,7 (нс)	53	9027-	1.40 ( P = 0,57)	0,6 (нс)
	Latina	27	1,93 ( P = 0,17)	0,2 (нс)	корпус		контроль	Азиатский (тайваньский)	150	1,54 ( P = 0,15)	—	52
вложенный	Кавказский случай контроль	464		50

Таблица IV.

Отобранные гены-кандидаты в гормонально-зависимых раках

ER , PR

D 9278 9278 Эстроген 9000D 9275 Эстроген 9277 HSD17B2

, гены рецепторов эстрогенов

Место рака .	Гормоны .	Потенциально важные гены .
Грудь	Эстроген, прогестерон	CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR	000 Prostone 003 9277T 9277T 9277DI 9277 DI-900 , SRD5A2 , AR
Яичник	ФСГ, прогестерон	ФСГ , ФСХР , PR
Яичко	Внутриутробно эстроген	CYP17 , HSD17B1
TSH	Тиреоид	9277 TSH 9277

9 0613 Рак . ER , PR 000 Prostone 9277T 00 9279DI 00 Prostone , SRD5A2 , AR

D 9278 9278 Эстроген 9000D 9275 Эстроген 9277 HSD17B2

, гены рецепторов эстрогенов

Гормоны .	Потенциально важные гены .
Грудь	Эстроген, прогестерон	CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR
Яичник	ФСГ, прогестерон	ФСГ , ФСХР , PR
Яичко	Внутриутробно эстроген	CYP17 , HSD17B1
TSH	Тиреоид	9277 TSH 9277

Таблица IV.

Отобранные гены-кандидаты в гормонально-зависимых раках

ER , PR

D 9278 9278 Эстроген 9000D 9275 Эстроген 9277 HSD17B2

, гены рецепторов эстрогенов

Место рака .	Гормоны .	Потенциально важные гены .
Грудь	Эстроген, прогестерон	CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR	000 Prostone 003 9277T 9277T 9277DI 9277 DI-900 , SRD5A2 , AR
Яичник	ФСГ, прогестерон	ФСГ , ФСХР , PR
Яичко	Внутриутробно эстроген	CYP17 , HSD17B1
TSH	Тиреоид	9277 TSH 9277

9 0613 Рак . ER , PR

D 9278 9278 Эстроген 9000D 9275 Эстроген 9277 HSD17B2

, гены рецепторов эстрогенов

Гормоны .	Потенциально важные гены .
Грудь	Эстроген, прогестерон	CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR	000 Prostone 003 9277T 9277T 9277DI 9277 DI-900 , SRD5A2 , AR
Яичник	ФСГ, прогестерон	ФСГ , ФСХР , PR
Яичко	Внутриутробно эстроген	CYP17 , HSD17B1
TSH	Тиреоид	9277 TSH 9277

Фиг.1.

Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны, стимулируют пролиферацию клеток, что облегчает фиксацию генетических ошибок. Мутации зародышевой линии в соответствующих генах-супрессорах опухолей ускоряют трансформацию в злокачественный фенотип.

Рис. 1.

Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны стимулируют пролиферацию клеток, что облегчает фиксацию генетических ошибок. Мутации зародышевой линии в соответствующих генах-супрессорах опухолей ускоряют трансформацию в злокачественный фенотип.

Рис. 2.

Средние геометрические концентрации E2 в сыворотке среди молодых нерожавших женщин на 11 и 22 дни менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 2.

Геометрические средние сывороточные концентрации E2 среди молодых нерожавших женщин на 11 и 22 дни менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 3.

Геометрические средние концентрации прогестерона в сыворотке (Prg) среди молодых нерожавших женщин на 22 день менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 3.

Геометрические средние концентрации прогестерона в сыворотке (Prg) среди молодых нерожавших женщин на 22 день менструального цикла по генотипу CYP17 .

Список литературы

1

Хендерсон Б.Э., Росс Р.К., Пайк М.С. и Cassagrande, J.T. (

1982

) Эндогенные гормоны как главный фактор рака человека.

Cancer Res.

,

24

,

3232

–3239,2

Хендерсон Б.Э., Росс Р.К. и Бернштейн, Л. (

1988

) Эстрогены как причина рака человека: лекция на церемонии награждения Фонда Ричарда и Хинды Розенталь.

Cancer Res.

,

48

,

246

,3

Фейгельсон, Х.С., Росс, Р.К., Ю., М.К., Кутзи, Г.А., Райхард, Дж. К.В. и Хендерсон Б. (

1996

) Генетическая предрасположенность к раку в результате экзогенного и эндогенного воздействия.

J. Cell Biochem.

,

25S

,

15

–22.4

Росс, Р.К., Пайк, М.К., Кутзи, Г.А., Райхард, Д.К.В., Ю., М.К., Фейгельсон, Х., Станчик, Ф.З., Колонель, Л.Н. и Хендерсон Б. (

1998

) Метаболизм андрогенов и рак простаты: создание модели генетической предрасположенности.

Cancer Res.

,

58

,

4497 ​​

–4504,5

Sager, R. (

1989

) Гены-супрессоры опухолей: загадка и перспектива.

Наука

,

246

,

1406

.6

Stanbridge, E. (

1990

) Идентификация генов-супрессоров опухолей при колоректальном раке человека.

Наука

,

247

,

12

,7

Knudson, A. (

1971

) Мутация и рак: Статистическое исследование ретинобластомы.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

68

,

820

,8

Mikki, Y., Swensen, D., Shattuck-Eidens, P.A. et al. (

1994

) Сильный кандидат на ген восприимчивости к раку груди и яичников BRCA1.

Наука

,

266

,

66

–71.9

Вустер, Р., Бигнелл, Дж., Ланкастер, Дж., Свифт, С., Сил, С., Мэнджон, Дж., Коллинз, Н., Грегори, С. ., Гамбс, С. и Миклем, Г. (

1995

) Идентификация гена восприимчивости к раку груди BRCA2.

Природа

,

378

,

789

–792,10

Li, F.P. (1996) Семейная агрегация. В Шоттенфельде, Д. и Фраумени, Дж. Ф. (eds) Эпидемиология и профилактика рака. 2-е изд. Oxford University Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк, стр. 546–558.

11

Пьетрас, Р.Дж. и Пеграм, доктор медицины. (1999) Активация онкогенов и прогрессирование рака груди. В Манни, А. (ред.) Эндокринология рака молочной железы. Humana Press, Нью-Джерси, стр. 133–154.

12

Ключ, T.J.A. и Пайк, М. (

1988

) Зависимость «доза-эффект» между «не встречающимися» эстрогенами и скоростью митоза эндометрия: его центральная роль в объяснении и прогнозировании риска рака эндометрия.

руб.J. Рак

,

57

,

205

.13

Хендерсон Б.Э., Бернштейн Л. и Росс, Р. (1997) Этиология рака: гормональные факторы. В ДеВита, В.Т., Хеллман, С. и Розенберг, С.А. (eds) Рак: принципы и практика онкологии. 5 изд. Липпинкотт-Рэйвен, Пенсильвания, стр. 219–229.

14

Weiss, N.S., Szekely, D.R. и Остин Д.Ф. (

1976

) Рост заболеваемости раком эндометрия в Соединенных Штатах.

N. Engl. J. Med.

,

294

,

1259

–1262,15

Аноним (

1987

) Использование комбинированных оральных контрацептивов и риск рака эндометрия. Исследование рака и стероидных гормонов Центрами по контролю за заболеваниями и Национальным институтом детского здоровья и развития человека.

JAMA

,

257

,

796

–800,16

Хендерсон, Б.Е., Касагранде, Дж. Т., Пайк, М. К., Мак, Т., Росарио, И. и Герцог, А. (

1983

) Эпидемиология рака эндометрия у молодых женщин.

руб. J. Рак

,

47

,

749

–756,17

Weiss, N.S. и Сайвец Т.А. (

1980

) Заболеваемость раком эндометрия в связи с использованием оральных контрацептивов.

N. Engl. J. Med.

,

302

,

551

–554,18

Грейди, Д. и Эрнстер В.Л. (1996) Рак эндометрия. В Шоттенфельде, Д. и Фраумени, Дж. Ф. (eds) Эпидемиология и профилактика рака. Oxford University Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк, стр.1180–1206.

19

Потишман, Н., Гувер, Р.Н., Бринтон, Л.А. et al. (

1996

) Исследование эндогенных гормонов и рака эндометрия методом случай-контроль.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

1127

–1135,20

Дао, Т.Л. (1981) Роль стероидных гормонов яичников в канцерогенезе молочной железы. В Pike, M.C., Siiteri, P.K. и Welsch, C.W. (ред.) Гормоны и рак груди. (Отчет Банбери № 8). Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор, Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, стр.281–295.

21

Broocks, A., Pirke, K.M., Schweiger, U., Tuschl, R.J., Laessle, R.G., Strowitzki, T. et al. (

1990

) Циклическая функция яичников у спортсменов-любителей.

J. Appl. Physiol .

,

68

,

2083

–2086,22

Буллен, Б.А., Скринар, Г.С., Бейтинс, И.З., фон Меринг, Г., Тернбулл, Б.А. и МакАртур, Дж. У. (

1985

) Вызвание нарушений менструального цикла с помощью физических упражнений у нетренированных женщин.

Н.Англ. J. Med.

,

312

,

1349

–1353,23

Файхт, К.Б., Джонсон, Т.С., Мартин, Б.Дж., Спаркс, К.Э. и Wagner, W.W. Jr (

1978

) Вторичная аменорея у спортсменов.

Ланцет

,

2

,

1145

–1146,24

Фриш, Р. Э., Вишак, Г. и Винсент, Л. (

1980

) Отсроченное менархе и аменорея у артистов балета.

N. Engl. J. Med.

,

303

,

17

–19.25

Бернштейн, Л., Хендерсон, Б.Э., Ханиш, Р., Салливан-Галлей, Дж. и Росс, Р.К. (

1994

) Физические упражнения и снижение риска рака груди у молодых женщин.

J. Natl Cancer Inst.

,

86

,

1403

–1408,26

Тюн, И., Бренн, Т., Лунде, Э. и Гаард М. (

1997

) Физическая активность и риск рака груди.

N. Engl. J. Med.

,

336

,

1269

–1275.27

Рокхилл, Б., Уиллетт, В.С., Хантер, Д.Дж., Мэнсон, Д.Э., Хэнкинсон, С.Е., Шпигельман, Д. и Колдиц, Г.А. (

1998

) Физическая активность и риск рака груди в группе молодых женщин.

J. Natl Cancer Inst.

,

90

,

1155

–1160,28

Смит-Уорнер, С., Шпигельман, Д., Яун, С.С. et al. (

1998

) Алкоголь и рак груди у женщин. Объединенный анализ когортных исследований.

Дж.Являюсь. Med. Доц.

,

279

,

535

–540,29

Yu, H. (

1998

) Употребление алкоголя и риск рака груди.

J. Am. Med. Доц.

,

280

,

1138

–1139,30

MacMahon, B., Cole, P., Brown, J.B. et al. (

1974

) Профили эстрогенов в моче азиатских и североамериканских женщин.

Внутр. J. Рак

,

14

,

161

–167.31

Бернштейн, Л., Юань, Дж. М., Росс, Р. К. et al. (

1990

) Уровни гормонов сыворотки у китаянок в пременопаузе в Шанхае и у белых женщин в Лос-Анджелесе: результаты двух исследований рака молочной железы «случай-контроль».

Контроль причин рака

,

1

,

51

–58,32

Симидзу, Х., Росс, Р.К., Бернштейн, Л., Пайк, М.С. и Хендерсон Б. (

1990

) Уровни эстрогена в сыворотке у женщин в постменопаузе: сравнение белых американцев и японцев в Японии.

руб. J. Рак

,

62

,

451

–453,33

Thomas, H.V., Reeves, G.K. и Ки, T.J.A. (

1997

) Эндогенный эстроген и рак груди в постменопаузе: количественный обзор.

Контроль причин рака

,

8

,

922

–928,34

Lipworth, L., Adami, H.O., Trichopoulos, D., Carlstrom, K. и Манцорос, С. (

1996

) Уровни сывороточных стероидных гормонов, глобулин, связывающий половые гормоны, и индекс массы тела в этиологии рака молочной железы в постменопаузе.

Эпидемиология

,

7

,

96

–100,35

Тониоло П.Г., Левиц М., Зеленюх-Жакотт А. et al. (

1995

) Проспективное исследование эндогенных эстрогенов и рака груди у женщин в постменопаузе.

J. Natl Cancer Inst.

,

87

,

190

–197,36

Беррино, Ф., Мути, П., Микели, А. et al. (

1996

) Уровни половых гормонов в сыворотке крови после менопаузы и последующего рака груди.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

291

–296,37

Thomas, H.V., Key, T.J., Allen, D.S., Moore, J.W., Dowsett, M., Fentiman, I.S. и Ван Д.Ю. (

1997

) Проспективное исследование концентраций эндогенных сывороточных гормонов и риска рака груди у женщин в пременопаузе на острове Гернси.

руб. J. Рак

,

75

,

1075

–1079,38

Thomas, H.V., Key, T.J., Allen, D.S., Мур, Дж. У., Доусетт, М., Фентиман, И.С. и Ван Д.Ю. (

1997

) Проспективное исследование концентраций эндогенных сывороточных гормонов и риска рака груди у женщин в постменопаузе на острове Гернси.

руб. J. Рак

,

76

,

401

–405,39

Дорган, Дж. Ф., Лонгкоп, К., Стивенсон, Х. Э. et al. (

1996

) Связь преддиагностических уровней эстрогенов и андрогенов в сыворотке с риском рака груди.

Cancer Epidemiol.Биомаркеры Назад .

,

5

,

533

–539,40

Пайк, М.К., Спайсер, Д.В., Дамуш, Л. и Press, M.F. (

1993

) Эстрогены, прогестагены, нормальная пролиферация клеток груди и риск рака груди.

Epidemiol. Ред. .

,

15

,

17

–35,41

Клайн, Дж. М., Содерквист, Г., фон Шульц, Э., Скуг, Л. и фон Шульц Б. (

1996

) Влияние заместительной гормональной терапии на молочную железу у макак в постменопаузе, подвергшихся хирургическому вмешательству.

г. J. Obstet. Гинеколь .

,

174

,

93

–100,42

Feigelson, H.S. и Хендерсон Б. (

1996

) Эстрогены и рак груди.

Канцерогенез

,

17

,

2279

–2284,43

Совместная группа по гормональным факторам при раке груди (

1996

) Рак груди и гормональные контрацептивы: совместный повторный анализ индивидуальных данных о 53 297 женщинах с раком груди и 100 239 женщинах без рака груди из 54 эпидемиологических исследования.

Ланцет

,

347

,

1713

–1727,44

Совместная группа по гормональным факторам при раке груди (

1997

) Рак груди и заместительная гормональная терапия: совместный повторный анализ данных 51 эпидемиологического исследования 52 705 женщин с раком груди и 108 411 женщин без рака груди.

Ланцет

,

350

,

1047

–1059,45

Лайя, М.Б., Ларсон, Э.Б., Таплин, С.Х. и Уайт Э. (

1996

) Влияние заместительной терапии эстрогенами на специфичность и чувствительность скрининговой маммографии.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

643

–649,46

Брентано, С.Т., Пикадо-Леонард, Дж., Меллон, С.Х., Мур, К. и Миллер, W.L. (

1990

) Ткань-специфическая циклическая аденозин-3 ‘, 5’-монофосфат-индуцированная и подавленная сложным эфиром форбола транскрипция с промотора P450c17 человека в клетках мыши.

Мол. Эндокринол.

,

4

,

1972

–1979,47

Кэри, А.Х., Уотерворт, Д., Патель, К., Уайт, Д., Литтл, Дж., Новелли, П., Фрэнкс, С. и Уильямсон, Р. (

1994

) Поликистоз яичников и преждевременное облысение по мужскому типу связаны с одним аллелем гена метаболизма стероидов CYP17.

Hum. Мол. Genet.

,

3

,

1873

–1876,48

Фейгельсон, Х.С., Кутзи, Г.А., Колонел, Л.Н., Росс Р.К. и Хендерсон Б. (

1997

) Полиморфизм в гене CYP17 увеличивает риск рака груди.

Cancer Res.

,

57

,

1063

–1065,49

Фейгельсон, Х.С., Шеймс, Л.С., Пайк, М.С., Кутзи, Г.А., Станчик, Ф.З. и Хендерсон Б. (

1998

) Полиморфизм CYP17 связан с концентрацией эстрогена и прогестерона в сыворотке крови.

Cancer Res.

,

58

,

585

–587.50

Хайман, С.А., Хэнкинсон, С.Э., Шпигельман, Д., Колдиц, Г.А., Виллет, В.С., Шпайзер, Ф.Э., Келси, К.Т. и Хантер, Д.Дж. (

1999

) Связь между полиморфизмом в CYP17 с уровнями гормонов в плазме и раком груди.

Cancer Res.

,

59

,

1015

–1020,51

Даннинг, А.М., Хили, К.С., Фароа, П.Д.П., Фостер, Н.А., Липскомб, Д.М., Редман, К.Л., Истон, Д.Ф., Дэй, Н.Э. и Ponder, B.A.J. (

1998

) Нет связи между полиморфизмом гена метаболизма стероидов CYP17 и риском рака груди.

руб. J. Рак

,

77

,

2045

–2047,52

Черн, Х.Д., Хуанг, К.С., Шен, С.Ю., Ченг, С.У., Ян, С.Ю. и Чанг, К.Дж. (1998) Ассоциация CYP17 с восприимчивостью к раку груди на Тайване. Материалы восемьдесят девятой ежегодной встречи Американской ассоциации исследований рака в сотрудничестве с Центром непрерывного образования Медицинского центра Тулейнского университета. Cadmus Journal Services, Linthicum, MD, Vol.39, стр. 393.

53

Уэстон, А., Пэн, К., Блейвейс, И.Дж., Ксиски, Х.Б., Рой, Н., Мэлони, Н. и Вольф М.С. (

1998

) Генотип CYP17 и риск рака груди.

Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад .

,

7

,

941

–944,54

Хельцлсуэр, К.Дж., Хуанг, Х.Ю., Стрикленд, П.Т., Хоффман, С., Альберг, А.Дж., Комсток, Г.В. и Белл, Д.А. (

1998

) Связь между полиморфизмом CYP17 и развитием рака груди.

Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад .

,

7

,

945

–949,55

Росс, Р.К. и Шоттенфельд, Д. (1996) Рак простаты. В Шоттенфельде, Д. и Фраумени, Дж. Ф. (eds) Эпидемиология и профилактика рака. Oxford University Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк, стр. 1180–1206.

56

Gann, P.H., Hennekens, C.H., Ma, J., Longcope, C. и Штампфер М.Дж. (

1996

) Проспективное исследование уровней половых гормонов и риска рака простаты.

Дж.Natl Cancer Inst.

,

88

,

1118

–1126,57

Росс, Р.К., Бернштейн, Л., Джадд, Х. et al. (

1986

) Уровни тестостерона в сыворотке у здоровых молодых черных и белых мужчин.

J. Natl Cancer Inst.

,

76

,

45

–48,58

Росс, Р.К., Кутзи, Г.А., Райхард, Дж., Скиннер, Э. и Хендерсон Б. (

1995

) Имеет ли расово-этнические различия в риске рака простаты гормональную основу?

Рак

,

75

,

1778

–1782.59

Макридакис, Н., Росс, Р.К., Пайк, М.С., Чанг, Л., Станчик, Ф.З., Колонел, Л.Н., Ши, Ч.-Й., Ю., М.С., Хендерсон, Б.Э. и Reichardt, J.K.V. (

1997

) Распространенная миссенс-замена, которая модулирует активность простатической стероидной 5α-редуктазы.

Cancer Res.

,

57

,

1020

–1022,60

Макридакис, Н., Росс, Р.К., Пайк, М.С., Кроситто, Л.Э., Колонел, Л.Н., Пирс, К.Л., Хендерсон, Б.Э. и Reichardt, J.K.V. (

1999

) Миссенс-замена в гене SRD5A2 связана с раком простаты у афроамериканцев и латиноамериканцев в Лос-Анджелесе.

Ланцет

,

354

,

975

–978,61

Ingles, S.A., Ross, R.K., Yu, M.C., Irvine, R.A., LaPera, G., Haile, R.W. и Кутзи, Г.А. (

1997

) Связь риска рака простаты с генетическим полиморфизмом рецептора витамина D и рецептора андрогена.

J. Natl Cancer Inst.

,

89

,

166

–170,62

Стэнфорд, Дж. Л., Джаст Дж. Дж., Гиббс, М., Виклунд, К. Г., Нил, К. Л., Блюменштейн, Б.А. и Острандер Э. (

1997

) Полиморфные повторы в гене рецептора андрогенов: молекулярные маркеры риска рака простаты.

Cancer Res.

,

57

,

1194

–1198,63

Джованнуччи, Э., Штампфер, М.Дж., Критивас, К., Браун, М., Бруфски, А., Талкотт, Дж., Хеннекенс, К.Х. и Kantoff, P.W. (

1997

) Повторение CAG в гене рецептора андрогенов и его связь с раком простаты.

Proc.Natl Acad. Sci. США

,

94

,

3320

–3323,64

Харди, Д.О., Шер, Х.И., Богенрейдер, Т., Саббатини, П., Чжан, З.Ф., Нанус, Д.М. и Каттералл, Дж. Ф. (

1996

) Длина CAG-повтора рецептора андрогена при раке простаты: корреляция с возрастом начала.

J. Clin. Эндокринол. Метаб.

,

81

,

4400

–4405,65

Хакими, Дж. М., Шенберг, М. П., Рондинелли, Р. Х., Пиантадози, С. и Барак, Э.(

1997

) Варианты рецепторов андрогенов с короткими глутаминовыми или глициновыми повторами идентифицируют уникальные субпопуляции мужчин с раком простаты.

Clin. Cancer Res.

,

3

,

1599

–1608,66

Фишер, Б., Константино, Дж. П., Викерхэм, Д.Л. et al. (

1998

) Тамоксифен для профилактики рака груди: отчет о национальном исследовании P-1 проекта хирургического адъюванта груди и кишечника.

J. Natl Cancer Inst.

,

90

,

1371

–1388,67

Кот, Р.Дж., Скиннер, Э.К., Салем, С.Э., Мертес, С.Дж., Станчик, Ф.З., Хендерсон, Б.Э., Пайк, М.К. и Росс, Р.К. (

1998

) Влияние финастерида на предстательную железу у мужчин с повышенным уровнем простат-специфического антигена в сыворотке крови.

руб. J. Рак

,

78

,

413

–418,68

Винго, П.А., Тонг, Т. и Болден, С. (

1995

) Статистика рака 1995.

CA Cancer J. Clin

.,

45

,

8

–30. [Ошибка в CA Cancer J Clin ., 45 , 127–128.]

© Издательство Оксфордского университета

Эстроген и рак: информация и риски

Рак груди

В рамках Инициативы по охране здоровья женщин 8 506 женщин принимали комбинированную заместительную гормональную терапию (эстроген и прогестин) и наблюдались в среднем в течение 5.2 года. Женщины были оценены на предмет высокого риска с помощью модели Гейл, и не было обнаружено, что они подвержены повышенному риску развития рака груди. Они ежегодно проходили маммографию и обследования груди во время последующих посещений. Однако после длительной терапии у женщин, получавших комбинированную заместительную гормональную терапию, заболеваемость раком груди была на 26% выше, чем у женщин, принимавших плацебо. Количество случаев рака молочной железы in situ (ранняя стадия) не изменилось. Это исследование было прекращено досрочно из-за увеличения числа случаев рака груди в группе эстроген-прогестина.Это согласуется с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось об увеличении числа случаев рака груди у женщин, принимавших комбинацию эстроген-прогестин. Однако Инициатива по женскому здоровью показала, что женщины (с гистерэктомией), принимавшие только эстроген, не показали значительного увеличения риска рака груди. За женщинами, прекратившими прием гормонов, наблюдали на предмет риска рака груди, и было обнаружено, что риск снизился после прекращения приема гормонов. Это снижение риска было замечено после 18 месяцев отсутствия гормонов.

Рак эндометрия

Рак эндометрия — это рак матки, поражающий слизистую оболочку матки. Это наблюдается у женщин, которые принимают только эстроген и все еще имеют матку. Это связано с действием эстрогена на эту подкладку, которое усиливается при длительной стимуляции эстрогеном. Когда это происходит, может возникнуть гиперплазия эндометрия. Этот рак также отслеживался в рамках Инициативы по охране здоровья женщин. Риск рака эндометрия не увеличивался при эстроген-прогестиновой терапии в исследовании.Тамоксифен, агент, который может снизить риск развития рака груди, также может вызывать рак эндометрия из-за его аналогичного воздействия на слизистую оболочку эндометрия.

Рак прямой кишки

В исследовании «Инициатива по охране здоровья женщин» было отмечено снижение на 37% случаев рака толстой кишки у женщин, принимавших гормоны, по сравнению с женщинами, которые этого не делали. Это был положительный эффект от гормонов. Фактический механизм того, как это происходит, не ясен.

Рак яичников

Исследование, проведенное в рамках Демонстрационного проекта по обнаружению рака груди, изучило 329 случаев рака яичников, чтобы определить, повышают ли гормоны риск рака яичников.Результаты показали, что женщины, принимавшие только эстроген, имели повышенный риск развития рака яичников. Этот риск увеличивается с увеличением продолжительности использования, особенно если принимать его в течение 10 и более лет. Краткосрочная комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами не показала увеличения риска.

Заместительная гормональная терапия и эстроген-зависимые виды рака были спорным вопросом. Инициатива по женскому здоровью была крупным проспективным исследованием, в котором пытались ответить на конкретные вопросы о гормонах и их влиянии на организм.Результаты показали рост рака груди на 26%, отсутствие влияния на рак эндометрия и снижение на 37% рака толстой кишки. Однако результаты подняли дополнительные вопросы о заместительной гормональной терапии.

Важно обсудить с врачом ваш риск развития этих видов рака. Если вы относитесь к группе повышенного риска, то длительная заместительная гормональная терапия может быть для вас не лучшим вариантом. Оцените риски и преимущества гормональной терапии, чтобы принять обоснованное решение.

Специальный выпуск: Гормонозависимые онкологические заболевания: молекулярные механизмы и терапевтические последствия

Гормонозависимый рак груди и простаты — наиболее распространенные виды рака у женщин и мужчин соответственно. Эндогенные и экзогенные стероиды, а также протео- и пептидные гормоны играют важную роль в их развитии и прогрессировании. Фармакологические манипуляции с этими эндокринными механизмами являются краеугольным камнем лечения этих опухолей, которые в конечном итоге развивают устойчивость к эндокринной терапии.

В последнее время заметно улучшились знания о различных рецепторах эстрогена, прогестина и андрогена, как ядерных, так и мембраносвязанных. Стала очевидна роль мутаций рецепторов и взаимодействия с другими гормонами, включая пролактин или системы факторов роста, например, инсулиноподобный фактор роста или систему RANK / RANKL. Мутации факторов транскрипции половых стероидов и изменения их метаболизма оказывают существенное влияние на развитие опухоли и устойчивость к эндокринной терапии.

Другими типичными и частыми гормонозависимыми злокачественными новообразованиями являются рак эндометрия и яичников. Рак яичек и некоторые виды рака щитовидной железы относительно редки, но также считаются гормонозависимыми. Считается, что рак прямой кишки, легких и печени, а также менингиома связаны с гормонами.

Некоторые химические вещества окружающей среды с эстрогенной активностью, так называемые эндокринные разрушители, могут влиять на эндокринные регуляторные системы уже во время внутриутробной жизни и, таким образом, способствовать развитию вышеупомянутых опухолей.

Доктор Гюнтер Эмонс
Приглашенный редактор

Информация для подачи рукописей

Рукописи должны быть отправлены онлайн по адресу www.mdpi.com, зарегистрировавшись и войдя на этот сайт. После регистрации щелкните здесь, чтобы перейти к форме отправки. Рукописи можно подавать до установленного срока. Все статьи будут рецензироваться. Принятые статьи будут постоянно публиковаться в журнале (как только они будут приняты) и будут перечислены вместе на веб-сайте специального выпуска.Приглашаются исследовательские статьи, обзорные статьи, а также короткие сообщения. Для запланированных статей название и краткое резюме (около 100 слов) можно отправить в редакцию для объявления на этом сайте.

Представленные рукописи не должны были публиковаться ранее или рассматриваться для публикации в другом месте (за исключением трудов конференции). Все рукописи тщательно рецензируются в рамках процесса одинарного слепого рецензирования. Руководство для авторов и другая важная информация для подачи рукописей доступна на странице Инструкции для авторов. Cells — это международный рецензируемый ежемесячный журнал с открытым доступом, публикуемый MDPI.

Пожалуйста, посетите страницу Инструкции для авторов перед отправкой рукописи. Плата за обработку статьи (APC) для публикации в этом журнале с открытым доступом составляет 2000 швейцарских франков. Представленные документы должны быть хорошо отформатированы и написаны на хорошем английском языке. Авторы могут использовать MDPI Услуги редактирования на английском языке перед публикацией или во время редактирования автора.

Гормональная терапия рака груди Информационный бюллетень

Колер Б.А., Шерман Р.Л., Ховладер Н. и др.Ежегодный отчет для нации о статусе рака, 1975–2011 гг., В котором указана заболеваемость подтипами рака груди в зависимости от расы / этнической принадлежности, бедности и штата. Журнал Национального института рака 2015; 107 (6): djv048.

[Аннотация PubMed]

Джо Б.Н. Клинические особенности, диагностика и стадия впервые выявленного рака груди. В: UpToDate. Бурштейн HJ, Vora SR (ред.). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, 2019.

.

Рудловски К.Рак груди у мужчин. Уход за грудью (Базель) 2008; 3 (3): 183–189.

[Аннотация PubMed]

Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG), Davies C, Godwin J, et al. Релевантность рецепторов гормонов рака молочной железы и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 2011; 378 (9793) 771–784.

[Аннотация PubMed]

Untch M, Томссен К.Решения клинической практики в эндокринной терапии. Cancer Investigation 2010; 28 Дополнение 1: 4–13.

[Аннотация PubMed]

Реган М.М., Невен П., Джобби-Хердер А. и др. Оценка приема летрозола и тамоксифена в отдельности и в последовательности для женщин в постменопаузе с положительным по рецептору стероидным гормоном раком груди: рандомизированное клиническое исследование BIG 1–98 при медиане наблюдения 8,1 года. Ланцет онкологии 2011; 12 (12): 1101–1108.

[Аннотация PubMed]

Бурштейн HJ, Григгс JJ.Адъювантная гормональная терапия рака груди на ранней стадии. Клиники хирургической онкологии Северной Америки 2010; 19 (3): 639–647.

[Аннотация PubMed]

Совместная группа исследователей раннего рака груди (EBCTCG). Ингибиторы ароматазы по сравнению с тамоксифеном при раннем раке молочной железы: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 2015; 386 (10001): 1341–1352.

[Аннотация PubMed]

Фрэнсис П.А., Пагани О., Флеминг Г.Ф. и др.Адъювантная эндокринная терапия для лечения пременопаузального рака молочной железы. Медицинский журнал Новой Англии 2018; 379 (2): 122–137.

[Аннотация PubMed]

Хауэлл А., Пиппен Дж., Элледж Р.М. и др. Сравнение фулвестранта и анастрозола для лечения прогрессирующей карциномы молочной железы: проспективно запланированный комбинированный анализ выживаемости двух многоцентровых исследований. Cancer 2005; 104 (2): 236–239.

[Аннотация PubMed]

Робертсон Дж. Ф. Р., Бондаренко И. М., Тришкина Э. и др.Фулвестрант 500 мг по сравнению с 1 мг анастрозола при распространенном раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов (FALCON): международное рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3. Ланцет 2016; 388 (10063): 2997-3005.

[Аннотация PubMed]

Кузик Дж., Сестак И., Баум М. и др. Эффект анастрозола и тамоксифена в качестве адъювантного лечения рака груди на ранней стадии: 10-летний анализ исследования ATAC. Ланцет онкологии 2010; 11 (12): 1135–1141.

[Аннотация PubMed]

Моуридсен Х., Гершанович М., Сунь Й. и др. Фаза III исследования летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе: анализ выживаемости и обновление эффективности от Международной группы по лечению рака молочной железы с использованием летрозола. Журнал клинической онкологии 2003; 21 (11): 2101–2109.

[Аннотация PubMed]

Маури Д., Павлидис Н., Полизос Н.П., Иоаннидис JPA.Выживание с ингибиторами и инактиваторами ароматазы по сравнению со стандартной гормональной терапией при распространенном раке молочной железы: метаанализ. Журнал Национального института рака 2006; 98 (18): 1285–1291.

[Аннотация PubMed]

Финн Р.С., Мартин М., Руго Х.С. и др. Палбоциклиб и летрозол при запущенном раке молочной железы. Медицинский журнал Новой Англии 2016; 375 (20): 1925–1936.

[Аннотация PubMed]

Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al.Фулвестрант плюс палбоциклиб по сравнению с фулвестрантом плюс плацебо для лечения гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы, который прогрессировал на фоне предыдущей эндокринной терапии (PALOMA-3): окончательный анализ многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования фазы 3. Ланцет онкологии 2016; 17 (4): 425–439.

[Аннотация PubMed]

Sledge GW Jr, Той М., Невен П. и др. МОНАРХ 2: Абемациклиб в комбинации с фулвестрантом у женщин с прогрессирующим раком молочной железы HR + / HER2-, прогрессирующим на фоне эндокринной терапии. Журнал клинической онкологии 2017; 35 (25): 2875–2884.

[Аннотация PubMed]

Диклер М.Н., Толани С.М., Руго Х.С. и др. MONARCH 1, фаза II исследования абемациклиба, ингибитора CDK4 и CDK6, в качестве единственного агента у пациентов с рефрактерным HR + / HER2- метастатическим раком молочной железы. Клинические исследования рака 2017; 23 (17): 5218–5224.

[Аннотация PubMed]

Трипати Д., Им С.А., Коллеони М. и др.Рибоциклиб плюс эндокринная терапия для женщин в пременопаузе с гормоно-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы (MONALEESA-7): рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет онкологии 2018; 19 (7): 904–915.

[Аннотация PubMed]

Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Общая выживаемость при раке молочной железы при приеме рибоциклиба в сочетании с эндокринной терапией. Медицинский журнал Новой Англии 2019; 381 (4): 307–316.

[Аннотация PubMed]

Slamon DJ, Невен П., Чиа С. и др.Рандомизированное исследование фазы III рибоциклиба и фулвестранта при распространенном раке молочной железы, положительном по рецептору гормона и отрицательному по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека: MONALEESA-3. Журнал клинической онкологии 2018; 36 (24): 2465–2472.

[Аннотация PubMed]

Андре Ф., Сируелос Э., Рубовски Г. и др. Алпелисиб для лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA и положительным рецептором гормонов. Медицинский журнал Новой Англии 2019; 380 (20): 1929–1940.

[Аннотация PubMed]

Римави М., Ферреро Дж. М., де ла Хаба-Родригес Дж. И др. Трастузумаб первой линии в сочетании с ингибитором ароматазы, с пертузумабом или без него, при метастатическом или местнораспространенном раке молочной железы, положительном по рецептору эпидермального фактора роста 2 и положительному по рецептору гормона (PERTAIN): рандомизированное открытое исследование фазы II. Журнал клинической онкологии 2018; 36 (28): 2826–2835.

[Аннотация PubMed]

Чиа Й., Эллис МД, Ма CX.Неоадъювантная эндокринная терапия при первичном раке молочной железы: показания и использование в качестве инструмента исследования. Британский журнал рака 2010; 103 (6): 759–764.

[Аннотация PubMed]

Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Влияние тамоксифена по сравнению с ралоксифеном на риск развития инвазивного рака груди и другие исходы заболеваний: исследование NSABP тамоксифена и ралоксифена (STAR) P-2. JAMA 2006; 295 (23): 2727–2741.

[Аннотация PubMed]

Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S и др. Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: расширенное долгосрочное наблюдение за исследованием профилактики рака молочной железы IBIS-I. Ланцет онкологии 2015; 16 (1): 67–75.

[Аннотация PubMed]

Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Обновление Национального проекта по изучению хирургического адъюванта груди и кишечника Тамоксифена и ралоксифена (STAR). Испытание P-2: Предотвращение рака груди. Исследования по профилактике рака 2010; 3 (6): 696–706.

[Аннотация PubMed]

Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al. Экземестан для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе. Медицинский журнал Новой Англии 2011; 364 (25): 2381–2391.

[Аннотация PubMed]

Кузик Дж., Сестак И., Форбс Дж. Ф. и др. Анастрозол для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе высокого риска (IBIS-II): международное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2014; 383 (9922): 1041–1048.

[Аннотация PubMed]

Фишер Б., Костантино Дж. П., Викерхем Д. Л. и др. Тамоксифен для профилактики рака груди: отчет об исследовании P – 1 Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника. Журнал Национального института рака 1998; 90 (18): 1371–1388.

[Аннотация PubMed]

Hemeryck A, Belpaire FM. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом P-450: обновленная информация. Текущий метаболизм лекарств 2002; 3 (1): 13–37.

[Аннотация PubMed]

Гормональная терапия рака | Исследования рака, Великобритания

Женские гормоны эстроген и прогестерон влияют на некоторые виды рака груди.Врачи описывают эти виды рака как положительные по рецепторам эстрогена (ER +) или как по рецепторам прогестерона (PR +), или как и то, и другое. Гормональное лечение рака груди предотвращает попадание этих гормонов в клетки рака груди.

Вы можете пройти несколько видов гормональной терапии для лечения рака груди. При раннем раке молочной железы он направлен на то, чтобы остановить возвращение рака.

Тамоксифен

Тамоксифен блокирует рецепторы эстрогена.Он не дает эстрогену говорить раковым клеткам о росте.

Тамоксифен — один из наиболее распространенных гормональных препаратов для лечения рака груди. Женщины, у которых все еще есть месячные (пременопаузальные), и женщины, у которых была менопауза (постменопаузальные), могут принимать тамоксифен.

Гормональная терапия (тамоксифен или ралоксифен) может быть предложена людям с высоким риском рака груди. Это называется химиопрофилактикой. Это подходит не всем.

Поговорите со своим врачом, если вы считаете, что подвержены высокому риску рака груди.

Ингибиторы ароматазы

У вас может быть ингибитор ароматазы, если вы пережили менопаузу.

После менопаузы яичники перестают вырабатывать эстроген. Но ваше тело по-прежнему вырабатывает небольшое количество, превращая другие гормоны (называемые андрогенами) в эстроген. Ароматаза — это фермент, благодаря которому происходят эти изменения. Ингибиторы ароматазы блокируют ароматазу, поэтому она не может превращать андрогены в эстроген.

Существует несколько различных типов ингибиторов ароматазы.У нас есть подробная информация об ингибиторах ароматазы, включая анастрозол (Аримидекс), экземестан (Аромазин) и летрозол (Фемара).

Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) или блокаторы ЛГ

Железа в головном мозге, называемая гипофизом, вырабатывает лютеинизирующий гормон (ЛГ), который контролирует количество гормонов, вырабатываемых яичниками.

Блокаторы ЛГ

— это препараты, останавливающие выработку лютеинизирующего гормона.Они делают это, блокируя сигнал от гипофиза к яичникам. Итак, яичники перестают вырабатывать эстроген или прогестерон.

Вы сможете пройти это лечение только в том случае, если у вас еще не было менопаузы. После менопаузы яичники не вырабатывают гормоны, поэтому этот препарат не поможет.

Гозерелин (Золадекс) — один из видов рака груди.

Фулвестрант

Фулвестрант (Faslodex) останавливает попадание эстрогена в раковые клетки, блокируя рецепторы эстрогена и уменьшая количество рецепторов в раковых клетках.У вас может быть это в сочетании с другими лекарствами от рака.

Эстроген способствует прогрессированию гормонозависимого рака молочной железы по оси CCL2-CCR2 за счет активации Twist через передачу сигналов PI3K / AKT / NF-κB

1.

Арья, М., Патель, Х.Р. и Уильямсон, М. Хемокины: ключевые игроки при раке. Curr. Med. Res. Opin. 19 , 557–564 (2003).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

2.

Salcedo, R. и др. . Эндотелиальные клетки человека экспрессируют CCR2 и отвечают на MCP-1: прямая роль MCP-1 в ангиогенезе и прогрессировании опухоли. Кровь 96 , 34–40 (2000).

PubMed CAS Google Scholar

3.

Matsushima, K., Larsen, C.G., Dubois, G.C. & Oppenheim, J. J. Очистка и характеристика нового хемотаксического и активирующего фактора моноцитов, продуцируемого линией миеломоноцитарных клеток человека. J. Exp. Med. 169 , 1485–1490 (1989).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

4.

Йошимура Т. и др. . Очистка и аминокислотный анализ двух хемоаттрактантов моноцитов, происходящих из глиомы человека. J. Exp. Med. 169 , 1449–1459 (1989).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

5.

Йошимура, Т. и др. . Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 / CCL2, продуцируемый стромальными клетками, способствует метастазированию в легкие клеток рака молочной железы мыши 4T1. PLoS ONE 8 , e58791 (2013).

ADS Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

6.

Файф, Б. Т., Хаффнагл, Г. Б., Кузил, В. А. и Карпус, В. Дж. Хемокиновый рецептор 2 СС имеет решающее значение для индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J. Exp. Med. 192 , 899–905 (2000).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

7.

Huang, DR, Wang, J., Kivisakk, P., Rollins, BJ & Ransohoff, RM Отсутствие моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 у мышей приводит к снижению локального рекрутирования макрофагов и антиген-специфическим Т-хелперам типа 1 иммунный ответ при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Дж.Exp. Med. 193 , 713–726 (2001).

8.

Эрнст К. А. и др. . Биохимическая и биологическая характеристика хемоаттрактантного белка-1 мышиных моноцитов. Идентификация двух функциональных доменов. J. Immunol. 152 , 3541–3549 (1994).

PubMed CAS Google Scholar

9.

Чаро И. Ф. и др. . Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия двух рецепторов хемоаттрактантного белка 1 моноцитов выявляют альтернативное сплайсинг карбоксиконцевых хвостов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 91 , 2752–2756 (1994).

ADS Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

10.

Qian, B.Z. и др. . CCL2 привлекает воспалительные моноциты для облегчения метастазирования опухоли груди. Природа 475 , 222–225 (2011).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

11.

Фанг, В. Б. и др. . Передача сигналов хемокинов CCL2 / CCR2 координирует выживание и подвижность клеток рака молочной железы через механизмы, зависимые от белка Smad3 и митоген-активируемой протеинкиназы p42 / 44 (MAPK). J. Biol. Chem. 287 , 36593–36608 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

12.

Сориа Г. и Бен-Барух А. Воспалительные хемокины CCL2 и CCL5 при раке груди. Cancer Lett. 267 , 271–285 (2008).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

13.

Borsig, L. и др. . Воспалительные хемокины и метастазы — отслеживание принадлежности. Онкоген 33 , 3217–3224 (2014).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

14.

Рока, Х., Варсос, З. и Пиента, К.J. CCL2 защищает клетки РС3 рака предстательной железы от аутофагической гибели посредством активации фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT-зависимого сурвивина. J. Biol. Chem. 283 , 25057–25073 (2008).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

15.

Hong, K.H., Ryu, J. & Han, K.H. Ангиогенез, индуцированный хемоаттрактантным белком-1 моноцитов, опосредуется фактором роста эндотелия сосудов-A. Кровь 105 , 1405–1407 (2005).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

16.

Lu, X. & Kang, Y. Хемокиновый (мотив C-C) лиганд 2 взаимодействует с CCR2 + стромальными клетками моноцитарного происхождения, способствуя метастазированию рака груди в легкие и кости. J. Biol. Chem. 284 , 29087–29096 (2009).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

17.

Сандху, С. К. и др. . Первое среди людей, первое в своем классе исследование фазы I карлумаба (CNTO 888), человеческого моноклонального антитела против CC-хемокинового лиганда 2 у пациентов с солидными опухолями. Рак химиотерапия. Pharmacol. 71 , 1041–1050 (2013).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

18.

Вела, М., Арис, М., Льоренте, М., Гарсия-Санз, Дж. А. и Кремер, Л. Хемокиновые рецепторы-специфические антитела в иммунотерапии рака: достижения и проблемы. Фронт. Иммунол. 6 , 12 (2015).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

19.

Брана, И. и др. . Карлумаб, моноклональное антитело против хемокинового лиганда 2 C-C, в комбинации с четырьмя режимами химиотерапии для лечения пациентов с солидными опухолями: открытое многоцентровое исследование фазы 1b. Targ. Онкол. 10 , 111–123 (2015).

Артикул Google Scholar

20.

Ягер, Д. Д. и Дэвидсон, Н. Е. Канцерогенез эстрогенов при раке груди. N. Engl. J. Med. 354 , 270–282 (2006).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

21.

Goldhirsch, A. и др. . Стратегии для подтипов — работа с разнообразием рака груди: основные моменты Санкт-Галленского международного экспертного консенсуса по первичной терапии раннего рака груди 2011 г. Ann. Онкол. 22 , 1736–1747 (2011).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

22.

Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG) и др. . Релевантность рецепторов гормонов рака молочной железы и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 378 , 771–784 (2011).

23.

Янг Дж., Мани С. А. и Вайнберг Р. А. Изучение нового поворота в метастазировании опухолей. Cancer Res. 66 , 4549–4552 (2006).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

24.

Янг Дж. и др. . Твист, главный регулятор морфогенеза, играет важную роль в метастазировании опухолей. Ячейка 117 , 927–939 (2004).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

25.

Li, Q. Q. и др. . Twist1-опосредованный адриамицин-индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход связан с множественной лекарственной устойчивостью и инвазивным потенциалом в клетках рака молочной железы. Clin. Cancer Res. 15 , 2657–2665 (2009).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

26.

Soini, Y. et al. . Факторы транскрипции zeb1, twist и snai1 при раке молочной железы. BMC Cancer 11 , 73 (2011).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

27.

Риаз, М. и др. . Высокая экспрессия мРНК TWIST1 связана с плохим прогнозом при раке молочной железы человека с отрицательным лимфоузлом и рецептором эстрогена и коэкспрессируется со стромальными генами, а также генами, связанными с ECM. Breast Cancer Res. 14 , R123 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

28.

Мирончик Ю. и др. . Сверхэкспрессия Twist индуцирует in vivo ангиогенез и коррелирует с хромосомной нестабильностью при раке груди. Cancer Res. 65 , 10801–10809 (2005).

Артикул CAS Google Scholar

29.

Мирзадеган Т. и др. . Идентификация сайта связывания для нового класса антагонистов рецептора хемокина CCR2b: связывание с общим мотивом рецептора хемокина в спиральном пучке. J. Biol. Chem. 275 , 25562–25571 (2000).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

30.

Арнаутова, И., Джордж, Дж., Кляйнман, Х. К. и Бентон, Г. Анализ образования эндотелиальных клеточных трубок на базальной мембране исполняется 20 лет: состояние науки и техники. Ангиогенез 12 , 267–274 (2009).

Артикул PubMed Google Scholar

31.

Стаматович, С. М. и др. . CCL2 регулирует ангиогенез посредством активации фактора транскрипции Ets-1. J. Immunol. 177 , 2651–2661 (2006).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

32.

Puisieux, A., Valsesia-Wittmann, S. & Ansieau, S. Поворот для выживаемости и прогрессирования рака. Br. J. Cancer 94 , 13–17 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

33.

Li, C. W. и др. . Эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируемый TNF-α, требует NF-κB-обеспечиваемой активации транскрипции Twist1. Cancer Res. 72 , 1290–1300 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

34.

Лоу-Марчелли, Дж. М. и др. . Twist1 индуцирует CCL2 и рекрутирует макрофаги для стимуляции ангиогенеза. Cancer Res. 73 , 662–671 (2013).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

35.

Хулка, Б. С. и Старк, А. Т. Рак груди: причина и профилактика. Ланцет 346 , 883–887 (1995).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

36.

Howell, A. et al. . Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака груди. Ланцет 365 , 60–62 (2005).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

37.

Nakatsumi, H., Matsumoto, M. & Nakayama, K. I. Неканонический путь регуляции экспрессии CCL2 с помощью оси mTORC1-FOXK1 способствует привлечению ассоциированных с опухолью макрофагов. Cell Rep. 21 , 2471–2486 (2017).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

38.

Fanti, P. и др. . Эстроген снижает уровни хемокинов в ткани молочной железы мышей: последствия для регулирующей роли MIP-1 альфа и MCP-1 / JE в образовании опухолей молочной железы. Эндокринная 22 , 161–168 (2003).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

39.

Seeger, H., Wallwiener, D. & Mueck, A.O. Различные эффекты эстрадиола и различных антиэстрогенов на TNF-α-индуцированные изменения биохимических маркеров роста и инвазии клеток рака груди человека. Life Sci. 78 , 1464–1468 (2006).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

40.

Svensson, S. и др. . CCL2 и CCL5 являются новыми терапевтическими мишенями для лечения эстроген-зависимого рака груди. Clin. Cancer Res. 21 , 3794–3805 (2015).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

41.

Уэно Т. и др. . Значение хемоаттрактантного белка-1 макрофагов в рекрутинге макрофагов, ангиогенезе и выживаемости при раке груди человека. Clin. Cancer Res. 6 , 3282–3289 (2000).

PubMed CAS Google Scholar

42.

Kim, J. Y. et al. . Прогностический эффект предоперационного уровня эстрадиола в сыворотке крови при раке молочной железы в постменопаузе. BMC Рак 13 , 503 (2013).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

43.

Мартин, Т. и др. . Цитокиновая индукция экспрессии гена хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в эндотелиальных клетках человека зависит от кооперативного действия NF-каппа B и AP-1. Eur. J. Immunol. 27 , 1091–1097 (1997).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

44.

Лоберг, Р. Д. и др. . CCL2 — мощный регулятор миграции и пролиферации клеток рака простаты. Неоплазия 8 , 578–586 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

45.

Schiff, R. и др. . Передовые концепции в биологии рецепторов эстрогена и эндокринной резистентности рака молочной железы: вовлеченная роль передачи сигналов факторами роста и корегуляторов рецепторов эстрогена. Рак химиотерапия. Pharmacol. 56 (Приложение 1), 10–20 (2005).

Артикул PubMed MathSciNet CAS Google Scholar

46.

Schiff, R. и др. . Перекрестный разговор между рецепторами эстрогена и факторами роста как молекулярной мишенью для преодоления эндокринной резистентности. Clin. Cancer Res. 10 , 331–336 (2004 г.).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

47.

Масгроув, Э. А. и Сазерленд, Р. Л. Биологические детерминанты эндокринной резистентности при раке молочной железы. Нат. Rev. Cancer 9 , 631–643 (2009).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

48.

Zilli, M. et al. . Молекулярные механизмы эндокринной резистентности и их значение в терапии рака груди. Biochim. Биофиз. Acta. 1795 , 62–81 (2009).

PubMed CAS Google Scholar

49.

Shah, Y. M. & Rowan, B.G. Путь киназы Src способствует действию агониста тамоксифена в эндометриальных клетках Исикавы за счет зависимой от фосфорилирования стабилизации взаимодействия промотора рецептора эстрогена (альфа) и повышения активности коактиватора 1 стероидного рецептора. Мол. Эндокринол. 19 , 732–748 (2005).

Артикул PubMed CAS Google Scholar

Статус рецепторов гормонов рака груди

Клетки рака груди, взятые во время биопсии или хирургического вмешательства, будут проверены на наличие в них определенных белков, которые являются рецепторами эстрогена или прогестерона.Когда гормоны эстроген и прогестерон присоединяются к этим рецепторам, они способствуют росту рака. Раковые опухоли называются положительными по рецепторам гормонов или отрицательными по рецепторам гормонов в зависимости от наличия у них этих рецепторов (белков). Знание статуса рецепторов гормонов важно при выборе вариантов лечения. Спросите своего врача о статусе рецепторов гормонов и о том, что это значит для вас.

Что такое рецепторы эстрогена и прогестерона?

Рецепторы

— это белки в клетках или на них, которые могут присоединяться к определенным веществам в крови.Нормальные клетки груди и некоторые клетки рака груди имеют рецепторы, которые прикрепляются к гормонам эстрогену и прогестерону и зависят от этих гормонов для роста.

Клетки рака груди могут иметь один, оба или ни один из этих рецепторов.

• ER-положительный: Рак молочной железы с рецепторами эстрогена называется ER-положительным (или ER +) раком.
• PR-позитивный : Рак груди с рецепторами прогестерона называется PR-позитивным раком (или PR +).
• Гормон рецептор-положительный : Если раковая клетка имеет один или оба рецептора, указанные выше, можно использовать термин гормон-рецептор-положительный (также называемый гормон-положительный или HR +) рак молочной железы.
• Гормон рецептор-отрицательный : Если раковая клетка не имеет ни эстрогенового, ни прогестеронового рецептора, это называется гормонально-отрицательным рецептором (также называемым гормонально-отрицательным или HR-).

Предотвращение присоединения гормонов эстрогена и прогестерона к рецепторам может помочь предотвратить рост и распространение рака.Есть препараты, которые можно использовать для этого.

Почему важно знать статус рецепторов гормонов?

Знание статуса рецепторов гормонов рака помогает врачам решить, как его лечить. Если у вашего рака есть один или оба этих рецептора гормона, можно использовать препараты гормональной терапии, чтобы либо снизить уровень эстрогена, либо остановить действие эстрогена на клетки рака груди. Этот вид лечения полезен при раке молочной железы с положительными рецепторами гормонов, но не работает с опухолями, отрицательными по рецепторам гормонов (как ER-, так и PR-отрицательными).

Все инвазивные виды рака молочной железы должны быть проверены на оба этих гормональных рецептора либо на образце биопсии, либо при удалении опухоли хирургическим путем. Примерно в 2 из 3 случаев рака молочной железы есть хотя бы один из этих рецепторов. Этот процент выше у пожилых женщин, чем у молодых женщин. DCIS также следует проверять на наличие рецепторов гормонов.

Что означают результаты теста на рецепторы гормонов?

Тест, называемый иммуногистохимией (ИГХ), чаще всего используется для определения наличия в раковых клетках рецепторов эстрогена и прогестерона.Результаты теста помогут вам и вашей команде специалистов по лечению рака принять правильные решения о лечении.

Результаты анализа покажут вам статус рецептора гормонов. Он будет говорить, что опухоль является рецептор-положительным гормоном , если по крайней мере 1% протестированных клеток имеют рецепторы эстрогена и / или прогестерона. В противном случае тест покажет, что опухоль отрицательная по рецепторам гормона .

Положительные по рецептору гормона (или положительные по гормону) клетки рака молочной железы имеют рецепторы либо эстрогена (ER), либо рецептора прогестерона (PR), либо и того, и другого.Эти виды рака груди можно лечить с помощью препаратов гормональной терапии, которые снижают уровень эстрогена или блокируют рецепторы эстрогена. Раковые опухоли, положительные по рецепторам гормонов, имеют тенденцию расти медленнее, чем рак, отрицательные по рецепторам гормонов. Женщины с раком, положительным по рецепторам гормонов, имеют тенденцию к лучшему прогнозу в краткосрочной перспективе, но этот рак иногда может вернуться через много лет после лечения.

Рак молочной железы, отрицательный по рецепторам гормонов (или отрицательный по гормонам), не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.При этом раке лечение гормональными препаратами не помогает. Эти виды рака имеют тенденцию расти быстрее, чем рак, положительный по рецепторам гормонов. Если они возвращаются после лечения, часто в первые несколько лет. Раковые образования, отрицательные по рецепторам гормонов, чаще встречаются у женщин, которые еще не прошли менопаузу.

Тройно-отрицательные клетки рака молочной железы не имеют рецепторов эстрогена или прогестерона, а также не производят слишком много белка под названием HER2 . Эти виды рака чаще встречаются у женщин моложе 40 лет, афроамериканок или женщин с мутацией в гене BRCA 1.Тройной отрицательный рак груди растет и распространяется быстрее, чем большинство других видов рака груди. Поскольку раковые клетки не имеют рецепторов гормонов, гормональная терапия не помогает при лечении этих видов рака. И поскольку у них не так много HER2, лекарства, нацеленные на HER2, тоже не помогают. Химиотерапия все еще может быть полезной. См. Раздел «Тройной отрицательный рак груди», чтобы узнать больше.

Тройной положительный рак является ER-положительным, PR-положительным и HER2-положительным. Эти виды рака можно лечить гормональными препаратами, а также лекарствами, нацеленными на HER2.

.