Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяемых в клинической практике, в том числе в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии, неврологии, нейрохирургии и др. Они считаются базовыми патогенетическими средствами при лечении аллергических и аутоиммунных заболеваний. Основными показаниями к применению препаратов этой группы являются системные заболевания соединительной ткани, бронхиальная астма, лейкозы, некоторые вирусные инфекции, экзема, другие кожные болезни и многие другие состояния. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания.

Глюкокортикоиды: натуральное или искусственное?

По происхождению глюкокортикоиды подразделяются на природные и синтетические. Природные препараты по сравнению с синтетическими быстрее метаболизируются и обладают ускоренным периодом полувыведения из организма. Из природных глюкокортикоидов практическое применение получили кортизон и гидрокортизон или его эфиры. Однако кортизон чаще, чем другие препараты этой группы, вызывает побочные явления, поэтому в настоящее время имеет ограниченное применение.

Новое поколение глюкокортикоидов

Путем модификации молекул стероидов получены глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности. Синтетический стероид метилпреднизолона ацепонат используют в медицинской практике с 1994 г. Эта молекула влияет на все фазы воспаления. Механизм действия метилпреднизолона обусловлен подавлением высвобождения медиаторов воспаления, улучшением микроциркуляции, снижением проницаемости капилляров и образования воспалительного экссудата. Препарат стабилизирует мембраны лизосом, повышает продукцию липокортинов, замедляет миграцию макрофагов, процессы инфильтрации и грануляции, снижает активность фибробластов, уменьшает продукцию коллагена и мукополисахаридов. Противоаллергическое и иммунодепрессивное действие препарата обусловлено снижением синтеза и секреции медиаторов аллергии и других биологически активных веществ. Метилпреднизолон изменяет иммунный ответ организма, снижая чувствительность эффекторных клеток к медиаторам аллергии и угнетая антителообразование. Кроме того, препарат оказывает выраженный эффект на обмен веществ и нарушает минерализацию костной ткани. Это вещество снижает синтез и увеличивает распад белка в мышечной ткани, синтез белка в печени, синтез высших жирных кислот и триглицеридов.

Литература

1. Лобанова Е.Г., Чекалина Н.Д. Глюкокортикоиды Справочник лекарств РЛС
2. Овчаренко С.И. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких.
3. Румянцев В.Г. Медикаментозное лечение язвенного колита.
4. Верткин А.П. Лечение внезапных сердечно-сосудистых заболеваний и синдромов на догоспитальном этапе.
5. Крюков А.И., Туровский А.Б. Острое воспаление наружного и среднего уха.
6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М.: Универсум паблишинг, 1996. — С. 119–130.
7. Березняков И.Г. Глюкокортикостероиды: клиническое применение (пособие для врачей). — Харьков, 1995. — 42 с.
8. Основы физиологии человека (под ред. Б.И. Ткаченко). — СПб.: Международный фонд истории науки. — Т. 1. — С. 178–183.
9. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М. М. Диффузные болезни соединительной ткани. — М.: Медицина, 1994. — 544 с.
10. Страчунский Л.С., Козлов С.H. Глюкокортикоидные препараты. — Смоленск, 1997. — 64 с.
11. Терапевтический справочник Вашингтонского университета (под ред. М. Вудли, А. Уэлан). — М.: Практика, 1995. — 832 с.
12. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L., Cupps T.R. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates.— Annals of internal medicine. — 1993. — Vol. 119, № 12. — P. 1198–1208.

Інформація для лікарів та фармацевтів. Призначено для розповсюдження на семінарах, симпозіумах, конференціях з медичної тематики. Перед застосуванням препарату необхідно ознайомитись з інструкцією для застосування.

Депо-Медрол (метилпреднізолону ацетат). Р.П. в Україні: № UА/10030/01/01 від 09.09.2014. Інструкція для медичного застосування препарату Депо-Медрол, суспензія для ін’єкцій

Медрол (метилпреднізолон). Р.П. в Україні: UA/2047/02/01, UA/2047/02/02, UA/2047/02/03
від 26. 07.2012 р. Інструкція для медичного застосування препарата Медрол, таблетки.

“Фармацевт Практик” #4′ 2016

Поділіться цим з друзями!

Вам також буде цікаво це:

ГКС для наружного применения — список препаратов из 04.05 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 04

ГКС для наружного применения Входит в группу: 04 — ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ СРЕДСТВА (ГКС) Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Акридерм® ГК Крем д/наружн. прим. 0.05 г+0.1 г+1 г/100 г: тубы 15 г или 30 г рег. №: Р N002179/01 от 05. 02.09 Дата перерегистрации: 12.08.16 Мазь д/наружн. прим. 0.05 г+0.1 г+1 г/100 г: тубы 15 г или 30 г рег. №: ЛСР-001890/10 от 12.03.10 Дата перерегистрации: 12.08.16 Тридерм® Крем д/наружн. прим. 500 мкг+10 мг+1 мг/1 г: тубы 15 г или 30 г рег. №: П N013502/01 от 29.07.08 Дата перерегистрации: 19.05.16 Мазь д/наружн. прим. 500 мкг+10 мг+1 мг/1 г: тубы 15 г или 30 г рег. №: П N013503/01 от 20.12.07 Дата перерегистрации: 30.05.16 Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Бемилон Крем д/наружн. прим.: тубы 15 г или 30 г рег. №: ЛСР-008173/09 от 15.10.09 Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Момедерм® Р-р д/наружн. прим. 0.1%: фл. 20, 30, 50 или 60 мл рег. №: ЛП-001375 от 20.12.11 Дата перерегистрации: 23. 12.13 Моново Крем д/наружн. прим. 0.1%: туба 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60 или 100 г рег. №: ЛП-001061 от 27.10.11 Кеналог Таб. 4 мг: 50 шт. рег. №: П N012381/01 от 12.10.10 Триамцинолон-ФПО® Таб. 4 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120 или 150 шт. рег. №: Р N001984/01 от 08.08.11 Дата перерегистрации: 27.08.19 Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Клеоре Крем д/наружн. прим. 20 мг+1 мг/1 г: туба 15 г рег. №: ЛСР-005291/10 от 08.06.10 Кортеф® Таб. 10 мг: 100 шт. рег. №: П N013028/01 от 19.12.11 Дата перерегистрации: 05.12.19 Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ Другие подгруппы из группы КФУ: ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ СРЕДСТВА (ГКС)

«Проблема ожирения решается рационом питания и физическими нагрузками»

Гусейн Фараджов:
– Добрый день, в эфире программа «О здоровье и не только с доктором Фараджовым». Я Гусейн Фараджов. Сегодня мы продолжаем наш цикл программ, который будет посвящен ожирению, лишнему весу. И мы начинаем говорить о заболеваниях и состояниях, при которых встречается такая беда, как ожирение. У нас в гостях Станислав Хан – врач-эндокринолог, диетолог, аспирант кафедры эндокринологии №1 Сеченовского университета. Что такое ожирение?

Станислав Хан:
– Я буду придерживаться такого же мнения, как и все доказательные врачи-эндокринологи, что ожирение – это заболевание, как правило хроническое, которое требует, как и любое хроническое заболевание, постоянного лечения, поддержания.

Гусейн Фараджов:
– Чаще всего причина ожирения какая?

Станислав Хан:
– Ожирение в большинстве своем имеет алиментарный характер, когда нет какой-то определенной причины, в народе называется гормональный сбой или проблемы с надпочечниками, как правило, ожирение имеет алиментарный характер, когда мы едим больше, чем требуется для нашей жизнедеятельности.

Гусейн Фараджов:
– К вам приходит пациент с ожирением, когда вы решаете, что нужно смотреть гормоны и назначаете гормоны?

Станислав Хан:
– Практически с порога видно, кто имеет гормональные причины ожирения, а их достаточно немного в общей популяции, в 97 процентах случаев ожирение наносит алиментарный характер, но тем не менее иногда все-таки подозрение есть, когда мы хотим исключить гормональную причину.

Гусейн Фараджов:
– Мы рассмотрим несколько заболеваний, которые чаще всего встречаются в связи с ожирением, и первое – это аутоиммунный тиреоидит.

Станислав Хан:
– Аутоиммунный тиреоидит – довольно часто встречающееся заболевание, как правило, поражает молодых женщин, но встречается и у мужчин. В организме человека начинают в больших достаточно количествах циркулировать антитела к ТПО, знакомый многим анализ, по какой-то причине поражают щитовидную железу, и она не может вырабатывать гормоны Т3 и Т4, которые нужны для нормального обмена веществ, прежде всего для энергетического обмена, чтобы наши клетки имели столько молекул АТФ, сколько им нужно, и поражаются в первую очередь быстро делящиеся клетки, это клетки кожи, волос, нервная система, желудочно-кишечный тракт, и отсюда возникают такие жалобы, как выпадение волос, сухость кожи, общая слабость, усталость, депрессивные состояния. Чтобы выявить это заболевание, достаточно сдать первым этапом гормон ТТГ, он достаточно чувствительный, это гормон, который выделяется передней долей гипофиза, и уже по его результатам мы можем заподозрить аутоиммунный тиреоидит и как его проявление первичный гипотиреоз.

Гусейн Фараджов:
–Человек, который страдает лишним весом, решает пообследоваться, сейчас у нас все любят прийти в лабораторию и сдать анализы. Если брать щитовидную железу, то достаточно ТТГ, один анализ.

Станислав Хан:
– Прежде всего мы должны думать о финансовой составляющей пациента. Можно сдать дорогие анализы на все микроэлементы и получить оттуда 2-3 анализа, которые будут действительно информативные. То же самое здесь, если есть подозрения, то достаточно сдать сначала ТТГ, при его повышении затем уже посмотреть не Т3 и Т4 сразу, а свободный Т4 и антитела к ТПО. Если есть повышение, можно прийти к эндокринологу и он назначит только те обследования, которые нужны.

Гусейн Фараджов:
– Какая симптоматика может быть при аутоиммунном тиреоидите?

Станислав Хан:
– Это заболевание сложное в плане диагностики, потому что есть маски гипотиреоза, проявления могут быть самые разнообразные, и они не специфические. Нет какой-то определенной жалобы, которая указывала бы с большой вероятностью на это заболевание. Это могут быть жалобы, начиная с выпадения волос, сухости кожи, поражения желудочно-кишечного тракта, заканчивая нарушением менструального цикла. Но все же для объективности эти проявления со стороны нарушения менструального цикла должны быть при запущенных формах, когда гипотиреоз выраженный и его очень долго не лечили, только тогда уже присоединяются эти жалобы.

Гусейн Фараджов:
– Дальнейшие какие обследования происходят?

Станислав Хан:
– Диагностика аутоиммунного тиреоидита включает в себя три пункта: гипотиреоз, подтвержденный лабораторными анализами, то есть это повышение ТТГ, снижение свободного Т4, наличие антител к ТПО и изменение по данным УЗИ щитовидной железы. Часто любят ставить подтвержденный аутоиммунный тиреоидит по данным только УЗИ при абсолютно нормальной функции щитовидной железы, и это может вызвать беспокойство со стороны пациента.

Гусейн Фараджов:
– Мы часто видим «диффузные изменения щитовидной железы».

Станислав Хан:
– И после этого вытекает диагноз ХАИТ, и это неправомочно, потому что нет критериев, которые подтвердили бы аутоиммунный тиреоидит.

Гусейн Фараджов:
– Вы всегда пальпируете щитовидную железу пациентов?

Станислав Хан:
– Во время коронавируса мы делаем это в перчатках, без эпидемии мы делали это своими руками.

Гусейн Фараджов:
– И в дальнейшем это постоянный прием препаратов? Из чего состоит лечение?

Станислав Хан:
– Если есть гипотиреоз, то организм испытывает недостаток гормонов щитовидной железы и их необходимо восполнять. Восполнять нужно таблетками, которые сейчас на нашем рынке доступны, они не такие дорогие, ежедневным приемом за 30-40 минут до еды строго натощак. И заранее расскажу самые главные страхи наших эндокринологических пациентов, что «посадили» на гормоны или просто всяческое нежелание, избегание приема гормонов, это абсолютно непонятная вещь, почему так наши пациенты боятся гормонов. Гормоны щитовидной железы жизненно необходимы, особенно если мы говорим про женщин, которые планируют беременность. Есть гормоны, которых опасаться стоит, но это глюкокортикоиды, когда они по жизненным показаниям необходимы пациенту, возникают побочные эффекты, в том числе и внешне проявляющиеся.

Гусейн Фараджов:
– В данном случае прием гормонов постоянный и самостоятельно дозу менять не рекомендовано?

Станислав Хан:
– Дозу мы подбираем пациентам.

Гусейн Фараджов:
– Но пациент не может поменять дозу, я говорю это потому, что пациенты это делают, могут просто отменить прием, потому что он себя хорошо чувствует, или попасть к другому доктору, который скажет, переборщили уже, прекращайте прием.

Станислав Хан:
– Были такие случаи, когда на фоне приема тироксина ТТГ нормализуется буквально за полтора месяца. И пациенты думали, что они выздоровели и отменяли прием препарата. Поверьте мне, если у вас был аутоиммунный тиреоидит и первичный гипотиреоз, если вы пересдадите ТТГ, через месяц-полтора он у вас заново повысится, поэтому это постоянный прием, пожизненная терапия. Но тут сразу психологически могу успокоить, кажется страшно на первый взгляд, что нужно принимать препарат каждый день в течение всей жизни, но аутоиммунный тиреоидит достаточно «доброе» заболевание, которое при компенсации гипотиреоза, если вы будете принимать нужную дозу, прогноз жизни никак не уменьшается. Поэтому здесь не нужно себя мучить, искать и открывать заново Америку, принимайте препарат, живите спокойно и радуйтесь жизни.

Гусейн Фараджов:
– Были времена, когда не было препаратов, просто подумайте, как жилось тогда. Сейчас есть возможность принимать препараты и жить прекрасно. К чему может привести прием глюкокортикоидов, потому что они все чаще и чаще назначаются. В чем тут опасность и какие могут быть подводные камни?

Станислав Хан:
– Во время коронавируса очень многих интересует вопрос, что в стационаре назначали большие дозы глюкокортикоидов. Действительно, даже короткий прием может нести негативные последствия для организма, но важно понимать соотношение риска и пользы. Иногда глюкокортикоиды являются единственной возможной терапией, которая применяется при аутоиммунных заболеваниях, достаточно серьезных, и здесь было бы глупо не принимать глюкокортикоиды, смотря на их побочные эффекты. Поэтому врачи, ревматологи в том числе, взвешивают несколько раз пользу и риск, и если чаша весов будет в пользу положительного влияния на пациента, тогда глюкокортикоиды должны быть назначены, и пациент должен их принимать, чтобы прожить как можно дольше.

Гусейн Фараджов:
– В данном случае очень важно, что эта группа препаратов самостоятельно не должна применяться.

Станислав Хан:
– Во время ординатуры нам рассказывал профессор, заведующий кафедрой. У молодой достаточно пациентки были проявления синдрома Кушинга, это большие щеки, лунообразное лицо, горбик появляется, тонкие конечности, красные стрии, то есть растяжки, они есть у пациентов с ожирением, но при Кушинге их невозможно перепутать, это ярко-багровые растяжки. Внешне пациентка полнела, все проявления были, как из учебника. Но дело в том, что не могли найти субстрат, опухоль ни в надпочечниках, ни в головном мозге, в гипофизе, и только уже спустя некоторое время она сама позвонила врачу и прислала фотографию крема, которым она мажет собаку, и все оказалось намного проще.

Гусейн Фараджов
– Расскажите немнож:ко про болезнь Кушинга.

– Станислав Хан:
Если говорить о профите этой программы, мы на своем приеме видим часто еще одни бессмысленные анализы, когда люди пытаются проверить надпочечники, хотя в этом очень мало смысла, и синдром усталых надпочечников – это то заболевание, которого нет в доказательной медицине, но тем не менее люди в поисках причины набора веса (всем трудно признаться, что причины в том, что мы много едим) сдают кортизол, назначают многие доктора сейчас кортизол утром, и иногда они приносят с огромными глазами повышенный кортизол. И я спешу расстроить: в одной трети случаев это может быть норма, у меня тоже повышенный кортизол утром, я его ради интереса сдал. Кортизол утром – это тот анализ, который сдается только в одном случае, когда мы пытаемся исключить надпочечниковую недостаточность, то есть когда в нашем организме мало кортизола.

Гусейн Фараджов:
– Я все чаще в назначениях докторов разных специальностей вижу направления на кортизол. Как правильно человек должен готовиться и сдать этот анализ?

Станислав Хан:
– Если мы все-таки заподозрили повышенную секрецию в организме кортизола, тогда мы должны пользоваться теми методами, которые у нас приняты. Это может быть ночной подавляющий тест с дексаметазоном, его методика на самом деле очень простая. Мы в 23:00 принимаем две таблетки дексаметазона и утром следующего дня сдаем кровь на кортизол. И наша цель, так как это проба подавляющая, подавить вот этим дексаметазоном кортизол. Если он будет меньше на утро, чем 50, тогда нужно радоваться, гиперкортицизма с большой вероятностью у вас в организме нет, то есть гиперпродукции. Второй валидизированный тест – анализ слюны вечером, но подходит он не всем, у курильщиков кортизол будет повыше. И третий тест – это сбор суточной мочи на кортизол. Эти три теста информативные, а кортизол утром абсолютно не информативный анализ.Только сейчас мне звонила из консультации коллега кардиолог, к которой пришла моя пациентка, у которой повышен кортизол, моих рекомендаций было мало, и она хочет узнать еще и у кардиолога, что это не опасно.

Гусейн Фараджов:
– Поговорим про инсулинорезистентность. Я как уролог-андролог на приеме обращаю на это внимание, и когда приходят мужчины с лишним весом, в первую очередь думаем об этом. Расскажите про это состояние и когда можно заподозрить инсулинорезистентность?

Станислав Хан:
– Я ни в коем случае не отрицаю состояние инсулинорезистентности, я лишь отрицаю его лабораторную диагностику, потому что анализ крови на инсулин является вторым по востребованности, хотя он абсолютно не информативен. Сейчас в меня полетят камни как от врачей, так и от пациентов, но тем не менее инсулин – это тот анализ, который не информативен, но пробуют считать индекс HOMA, индекс Caro, которые говорят о том, что у пациента есть инсулинорезистентность, нет, потому что сам инсулин по себе очень вариабелен, он зависит от того, что вы ели накануне, и инсулин в крови мы не измеряем. То же самое на приемах, часто приходят пациентки с четкой уверенностью, что у них диагностирована инсулинорезистентность, хотя это не диагноз, и им назначается метформин, глюкофаж более известен в народе, и они принимают его при абсолютно нормальных показателях глюкозы, гликированного гемоглобина, это неправильно, потому что показания для метформина – это диабет и преддиабет.
Инсулинорезистентность, если говорить для пациентов простым языком, в нормальном состоянии, когда мы едим пищу, которая содержит углеводы, у нас повышается закономерно уровень глюкозы в крови, повышенный уровень глюкозы в крови – это не есть норма, и все наши системы пытаются эту глюкозу убрать из кровотока. И убирается в основном в три ткани: печень, мышечную ткань, самый главный орган, который потребляет глюкозу, и жировую ткань. Вырабатывается инсулин, инсулин можно представить как ключи, открывает дверцы в эти клетки, и глюкоза уходит из кровотока.
Что происходит при инсулинорезистентности? Инсулинорезистентность сопровождает избыточный вес, жировой ткани становится больше, поджелудочная железа имеет определенный предел, когда она способна выработать инсулин. Инсулин выделяется, но его либо не хватает, потому что ткани стало больше, либо он не может открыть дверцу, и у нас возникает компенсаторный выброс еще инсулина, и мы можем выявить иногда повышенный уровень инсулина. Но главная моя мысль будет сегодня, что инсулинорезистентность является причиной ожирения. Что очень любят делать, и возникают огромные инсинуации, что сначала инсулинорезистентность, потом ожирение, вот это не совсем так. Причинно-следственная связь наоборот, сначала лишний вес, лишние килограммы, а уже потом патогенетически обоснованно возникает инсулинорезистентность.

Гусейн Фараджов:
– Достаточно на приеме глюкозы, гликированного гемоглобина, ТТГ. Пролактин нужно включать в этот список?

Станислав Хан:
– Не всем, только если есть жалобы, потому что пролактин имеет определенные проявления. У женщин это нарушение менструального цикла, выделение молозива из груди, снижение либидо, у мужчин снижение потенции. Если такие проявления есть, они необязательно будут связаны с гиперпролактинемией, то есть повышенным пролактином, тогда стоит действительно сдать пролактин. Но повышенный пролактин – это не повод бить тревогу, это не значит, что у вас гиперпролактинемия, потому что очень чувствительный показатель, на него могут влиять стресс, половой контакт, физические нагрузки. Мы смотрим на само повышение пролактина. Если при норме до 500 он повышен, 600, или даже 700, или даже 800, это физиологическое повышение.

Гусейн Фараджов:
– Нужно ли сразу макропролактин смотреть или достаточно просто пролактин?

Станислав Хан:
– Все зависит от уровня повышения. Следующим этапом мы подумаем в динамике смотреть небольшое повышение пролактина. Если это значение выше гораздо, тогда можно сдать на макропролактин.

Гусейн Фараджов:
– После какой цифры вы начинаете обследование? Ведь очень часто бывает гипердиагностика, увидели высокий пролактин – сразу МРТ головного мозга.

Станислав Хан:
– Опираясь на свою практику, от 1200, 1300 и выше, тогда я вторым этапом возьму пролактин и макропролактин, если это не макро, тогда я уже направлю на МРТ головного мозга, а всем подряд даже с небольшим повышением пролактина делать МРТ головного мозга – это лишняя трата денег и времени.

Гусейн Фараджов:
– При всех этих состояниях возможно ожирение. Будут ли проявления лишнего веса внешне отличаться при аутоиммунном тиреоидите, при диабете?

Станислав Хан:
– Любое похудение начинается с похода к эндокринологу, найти причины многие желают, и даже если у вас аутоиммунный тиреоидит, к ожирению он привести не может, будет небольшая прибавка массы тела, плюс 3-5 килограммов, но это не ожирение. Поэтому какой бы ни был запущенный гипотиреоз, не сбрасывайте все на него.
Гиперпролактинемия, то есть повышенный пролактин, здесь может быть сильно выраженное ожирение, но тоже в редких случаях. Непосредственно к ожирению может приводить эндогенный гиперкортицизм, когда повышен кортизол в крови, но здесь ожирение будет иметь свои специфические особенности, строение тела, которое позволит нам заподозрить. Поэтому только одну болезнь выделю, потому что была пациентка, которая ходила в зал три раза в неделю, питалась правильно и, к сожалению, эффекта было мало. Но и то там было не ожирение, там был избыточный вес, который после оперативного лечения, когда мы удалили источник продукции кортизола, нивелировался, сейчас она модель.

Гусейн Фараджов:
– Вы занимаетесь лечением основных заболеваний. А как вы лечите ожирение?

Станислав Хан:
– На приеме мы видим кучу расстроенных лиц, когда мы говорим, что гормоны не влияют на ваш вес, потому что лично я не придумываю заболевания. Если гормональный фон в порядке, то мы говорим пациент правду, и здесь много обид и слез, потому что пациентки надеются иногда найти что-то. Если источника лишних килограммов нет, то здесь самые простые традиционные рекомендации – работа с питанием. Пациенты также не должны забывать о важной составляющей, это психологическая поддержка, потому что у многих есть расстройства пищевого поведения, но об этом лучше поговорить со специалистами.
Мой подход – это работа с питанием, я даю пациентам 3 месяца-полгода, и если ко мне приходит пациент и говорит о том, что не получается, нужен какой-то толчок, нужна поддержка, мы рассматриваем вопрос медикаментозной терапии. Сейчас на рынке есть эти препараты, и я их в своей практике активно использую, но нужно донести до пациента, что это не замена всех рекомендаций, это как дополнительная помощь, только с этой мыслью мы должны их назначать.

Гусейн Фараджов:
– То есть три месяца вы только лишь работаете с пищевым поведением.

Станислав Хан:
– Рацион питания. Я не люблю слово диета, потому что диета имеет какие-то временные ограничения. Это рациональное питание, сбалансированное по калориям и по соотношению белков, жиров, углеводов и клетчатки, и это физические нагрузки. Если 3 три месяца-полгода эффекта нет, пациентка еще больше набирает и сама просит дать ей какую-то помощь, предлагаем медикаменты.

Гусейн Фараджов:
– Как часто это имеет эффект в процентном соотношении?

Станислав Хан:
– Крайне редко, но иногда даже удивительно для меня, приходит 1-2 человека из 100, просто кто-то взялся за себя, кто-то продолжает плыть по течению и набирать дальше.

Гусейн Фараджов:
– Какие препараты вы применяете?

Станислав Хан:
– В своей практике я руководствуюсь рекомендациями по ожирению, есть три препарата: сибутрамин, орлистат и лираглутид.

Гусейн Фараджов:
– Все эти препараты по назначению врача. Какие показания и противопоказания у этих препаратов и когда вы их назначаете?

Станислав Хан:
– Сибутрамин, в аптеках можно найти Gold line plus, его точкой приложения является аппетит и больше действует на снижение аппетита. Здесь важно проанализировать жалобы пациентов. Если у них зверский аппетит или ночной жор, мы можем назначить сибутрамин. Препарат зарегистрированный, были вопросы о его безопасности, сейчас этот вопрос открыт, то есть мы не можем сказать однозначно, что он опасен или безопасен, нужны дополнительные исследования.

Гусейн Фараджов:
– И все-таки должны быть показания. Я всегда привожу свой пример, я принимал этот препарат, и мне это помогало, я для себя выработал модель приема пищи.

Станислав Хан:
– Пациенты не должны сами себе назначать, отсюда идут страшные истории на форумах.

Гусейн Фараджов:
– Какие противопоказания у Gold line?

Станислав Хан:
– Выраженные сердечно-сосудистые заболевания, то есть пациентам с ишемической болезнью сердца мы не должны рекомендовать такие препараты, с неконтролируемой артериальной гипертензией, когда очень трудно поддаются лечению высокие цифры артериального давления, нарушение ритма сердца. И мы должны будем отменять препарат, если увидим повышение частоты сердечных сокращений либо самого артериального давления, и это все должно проходить под наблюдением доктора, на первый взгляд безобидный препарат должен четко иметь свой профиль по безопасности.
Орлистат – замечательный препарат, который показан пациентам, у которых в рационе большой процент жирной пищи, такие пациенты тоже встречаются. Этот препарат блокирует ферменты, которые расщепляют жиры в нашем желудочно-кишечном тракте, и примерно 30 процентов жиров не всасываются и не попадают в кровоток, а выводятся естественным путем. Препарат хороший, он действует локально, в аптеках тоже можно найти.

Гусейн Фараджов:
– Кому он подходит?

Станислав Хан:
– Если мы проанализировали дневник питания и посчитали жиры, белки и углеводы, и мы видим превалирующую долю жиров, этот препарат будет рекомендован и он будет эффективен. Побочные эффекты примерно вы уже догадываетесь какие. И это даже не побочные эффекты, это следствие его точки приложения. Если в рационе будет много жиров по-прежнему и вы будете принимать препарат, жиры эти не будут расщепляться в организме, они должны куда-то деваться, и вы сами понимаете, какие жалобы будут возникать на этом фоне.

Гусейн Фараджов:
– Это жидкий стул?

Станислав Хан:
– Если бы. Это могут быть подтекания из того самого места жира, и многие пациенты, которые не понимают, как он работает, говорят о том, что возникают ужасные ситуации при смехе, чихании, и это из-за того, что принимают его бесконтрольно. И если мы уменьшили в своем рационе жиры и дополнительно принимаем препарат, такие побочные эффекты нивелируются. В орлистате есть дополнительное вещество гуммиарабик, которое способствует смягчению этих побочных эффектов. Они есть, но встречаются все реже.

– Гусейн Фараджов:
Какие противопоказания для этого препарата?

Станислав Хан:
– Индивидуальная непереносимость, потому что она есть у любого препарата. А так серьезных противопоказаний на первый взгляд не скажу.

Гусейн Фараджов:
– Я думаю, что то состояние, когда не управляется стул, будет еще одним звоночком для пациента – перестань есть жирное. Это должно сработать, и такой побочный эффект можно превратить в воспитательный. И препарат саксенда.

Станислав Хан:
– Это лираглутид, сейчас есть препарат саксенда, который зарегистрирован для пациентов с ожирением. Препарат замечательный, агонист глюкагонподобного пептида, у него есть масса дополнительных положительных эффектов. Он уменьшает продвижение пищи по желудочно-кишечному тракту, тем самым снижается аппетит, повышается энергообмен, то есть мы теряем больше калорий. Есть минусы, это противопоказания, перенесенный острый панкреатит, и есть открытый вопрос по поводу медуллярного рака щитовидной железы, тоже нужно быть аккуратным, хотя бы сдать анализ крови на кальцитонин.

Гусейн Фараджов:
– В любом случае это препарат рецептурный и под контролем врача, не заниматься самолечением. В каких случаях Вы его назначаете?

Станислав Хан:
– Лираглутид замечательный, потому что и на сердце хорошо влияет, есть исследования, что сохраняет бета-клетки поджелудочной железы. Минусы – это его цена, препарат не дешевый, тем более для такой страны, как Россия, он стоит порядка 22 тысяч пять ручек, их хватает примерно на два месяца, и инъекционная форма введения, то есть подкожные уколы психологически многим пациентам достаточно трудно принимать. Если все противопоказания исключены и пациент готов финансово принимать этот препарат, я его назначаю с удовольствием. У меня очень много пациентов находятся на орлистате, это те, кто финансово более затруднены и у них есть много жира в рационе, и саксенда, тоже огромный пул пациентов находятся на ней.

Гусейн Фараджов:
– Какая длительность лечения препаратом саксенда?

Станислав Хан:
– Саксенда не ограничена по приему, мы смотрим социальные факторы, если тяжело финансово, но хотя бы полгода пытаемся потянуть, уменьшаем дозировку. Терапевтическая дозировка – 3 миллиграмма, мы уменьшаем хотя бы до 1,8-2,4. Все зависит от целей, если пациенту комфортно, может принимать длительно.

Гусейн Фараджов:
– Делая вывод из нашего разговора, выход всегда есть, самое главное – найти своего врача. И если ожирение – это болезнь, то должно лечиться врачом. Ваши пожелания пациентам или людям, которые борются с лишним весом.

Станислав Хан:
– Ожирение – это действительно эпидемия, это проблема, которая с развитием нашего общества играет большую роль, поэтому каждый должен понимать, что это не крест на себе, есть помощь, за помощью главное обратиться. Начинайте принимать активные действия, меняйте свой образ жизни, меняйте рацион питания, физическую активность и находите своего врача, который вам будет в этом помогать. Желаю удачи на этом пути.

Гусейн Фараджов:
– Будьте здоровы, следите за своим весом, но не забывайте, что ощущение счастья должно присутствовать в любом случае.

Ссылка на публикацию: doctor.ru

история вопроса и современные тенденции.

Что такое глюкокортикоиды?

Глюкокортикоиды (ГС) (синоним: глюкокортикостероиды, ГКС) — это группа гормонов коры надпочечников. Главными представителями ГКС в организме человека являются кортизол и кортизон.

Применение глюкокортикоидов при беременности до сих пор является одним из наиболее дискуссионных вопросов акушерской практики. Пожалуй, ни с какими другими препаратами не было связано столько споров и диаметрально противоположных мнений.

Стероиды (или стероидные гормоны) — это гормоны, имеющие в своей структуре циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Стероидные гормоны вырабатываются не только в надпочечниках, но и в яичниках (эстрадиол, прогестерон), яичках (тестостерон), плаценте (эстриол) (в скобках указаны только основные представители стероидных гормонов в каждом органе). Особенностью всех стероидных гормонов является их взаимное превращение. Многие такие превращения происходят в коже, подкожной жировой клетчатке и в мышечной ткани (периферическая конверсия). Поэтому жировая и мышечная ткани часто рассматриваются как дополнительная железа внутренней секреции.

Кроме глюкокортикоидов кора надпочечников синтезирует и другие виды стероидных гормонов. К ним относятся минералокортикоиды (главный представитель альдостерон) и половые гормоны (андрогены и эстрогены). Совокупность всех стероидных гормонов, вырабатываемых в коре надпочечников, называется кортикостероидами (от слова cortex — кора).

В данной статье речь пойдет в основном о глюкокортикостероидах.

Под ГКС часто понимаются не только естественные гормоны коры надпочечников, но и лекарственные препараты, являющие аналогами этих гормонов. К таким препаратам относятся преднизолон, дексаметазон и метипред.

Биологическая характеристика глюкокортикоидов

Основное биологическое действие ГКС заключается в поддержании постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Главном отличием глюкокортикоидов от остальных стероидных гормонов является выраженное влияние на промежуточный обмен (совокупность биохимических процессов, при которых питательные вещества превращаются в структуры клетки). Из-за сходства химической структуры глюкокортикоидов и минералокортикоидов все глюкокортикоиды обладают дополнительным слабым минералокортикоидным действием, а все минералокортикоиды — слабым глюкокортикоидным действием. Поэтому деление стероидных гормонов надпочечников на глюко- и минералокортикоиды достаточно условно. К глюкокортикоидам относят гормоны, которые в первую очередь влияют на промежуточный обмен, а к минералокортикоидам — гормоны, в первую очередь влияющие на водно-солевой обмен.

В физиологических условиях ГКС обеспечивают адаптацию организма к стессу. Большая заслуга в изучении роли ГКС при стрессе принадлежит Гансу Селье, который доказал, что любое физическое и/или психическое напряжение и другие стрессорные сигналы (страх, опасность, испуг и т. д) приводят к усилению секреторной функции надпочечников. Поэтому ГКС играют первостепенную роль в регуляции равновесия между внешней и внутренней средой, обеспечивая жизненную устойчивость организма.

Физиологическое действие глюкокортикоидов на промежуточный обмен в основном носит анти-инсулиновый характер и включает в себя влияние на обмен белков, углеводов, жиров и нуклеиновых кислот.

Антиинсулиновый характер действия ГКС проявляется мобилизацией углеводов, основных источников энергии в организме. Но если в обычных условиях глюкоза образуется в основном из гликогена (животного крахмала), под действием ГКС для синтеза глюкозы (глюконеогенеза) начинают использоваться аминокислоты. Аминокислоты являются «кирпичиками» белка и главным источником биологически доступного азота в организме, необходимого и для синтеза нуклеиновых кислот. ГКС тормозят использование аминокислот для белкового синтеза и стимулируют расщепление белков в клетке. Одновременно блокируется захват аминокислот клеткой. Это и создает дополнительный резерв аминокислот, необходимый для глюконеогенеза. Расщепление аминокислот до глюкозы сопровождается повышением экскреции азота. Повышение концентрации аминокислот в крови еще более усиливает глюконеогенез в результате стимуляции секреции глюкагона.

Таким образом, главным «побочным действием» стресса на организм является торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в организме, а, следовательно, — торможение роста и деления клеток. Наиболее чувствительными к такому действию оказываются растущие и делящиеся клетки, в частности, клетки плода и клетки иммунной системы.

Увеличивается запасы гликогена в печени и усиливается печеночный синтез глюкозы (глюконеогенез). Кроме того, глюкокортикоиды оказывают прямое действие на печень, усиливая синтез таких печеночных ферментов, как тирозин-аминотрансфераза и триптофан-пирролаза. Подавление внепеченочного синтеза белков и стимуляция печеночного синтеза ферментов отражает действие ГКС на обмен нуклеиновых кислот. ГКС подавляют синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) во всем организме, кроме печени, где усиливается синтез РНК.

Глюкокортикоиды необходимы для мобилизации жирных кислот, оказывая разрешающее и активирующее действие гормонов, мобилизирующих жиры (катехоламины и гипофизарные пептиды).

Действие ГКС на структурные белки и жировую ткань значительно варьирует в различных частях тела. Фармакологические дозы кортизола могут серьезно опустошить запасы белкового матрикса костей позвоночника, но в минимальной степени затронуть компактную костную ткань длинных костей. Периферическая жировая ткань может уменьшаться, а жировые отложения на животе и между лопаток могут увеличиваться («бизонов горб», «бизонов воротник»).

В фармакологических дозах кортизол подавляет клеточный иммунитет, однако выработка антител подавляется только при достаточно больших дозах ГКС. Противовоспалительное действие ГКС является основным показанием к назначению этих препаратов.

Кортизол оказывает выраженное действие на водный баланс организма, подавляя поступление воды внутрь клетки. ГКС подавляют секрецию антидиуретического гормона, что приводит к усилению клубочковой фильтрации в почках. Из-за слабых минералокортикоидных свойств ГКС влияют на реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

ГКС оказывают влияние на психическую сферу, и эмоциональные расстройства характерны как для избытка, так и для недостатка кортизола в организме.

История открытия противовоспалительного действия ГКС и начало клинического применения глюкокортикоидных препаратов

Главная заслуга внедрения ГКС в клиническую практику принадлежит американским ученым: ревматологу Хенчу и биохимику Кенделлу, получившим за это в 1948 г. Нобелевскую премию. Однако путь от первых гипотез до клинического применения ГКС занял около четверти века. Интересно, что с самого начала гипотезы о наличии в организме некой противовоспалительной субстанции были связаны с беременностью.

В середине 20-х годов Hench обратил внимание на то, что при беременности происходит улучшение состояния больных ревматоидным артритом. Позднее им же было замечено, что при болезни Боткина тоже происходит улучшение суставных проявлений ревматоидного артрита. Постепенно у Хенча нарастало убеждение, что в организме имеется гипотетическая антиревматоидная субстанция X, которая уменьшает ревматоидные проявления во время беременности и при желтухе.

Поиск субстанции X активно проводился в течение 1930-х годов. Были испытаны экстракты из разных органов и тканей, но постепенно внимание Хенча целиком переключилось на гормоны.

В 1938 г. случайное знакомство Хенча с известным биохимиком Кенделлом (Kendall) переросло во многолетнее сотрудничество. С начала 1930-х годов Кенделл терпеливо и упорно занимался выделением и изучением кортикостероидных гормонов. В 1934 г. совместно с Mason и Meyers он выделил соединение E (кортизон), а в 1936 г. — соединение F (кортизол). Химическую структуру обоих веществ он определил в 1937 — 1938 гг.

Во время частых встреч Хенч и Кенделл обсуждали различные гипотезы и теории относительно природы субстанции X. Вначале их внимание было сосредоточено не на гормонах, а на лецитине, который они назначали больным с целью вызвать гиперлипидемию, потому что было известно, что гиперлипидемия характерна как для беременности, так и для желтухи.

Между тем стало известно, что командование германских военно-воздушных сил использовало полученные кортикостероиды для повышения боеспособности своих летчиков. Возможность использования кортикостероидов в качестве допинга в военных целях дало резкий толчок к изучению этих гормонов в США.

К 1941 г. выделение кортикостероидов из надпочечников телят было очень трудоемким процессом, однако это не помешало Инглу, одному из сотрудников Кенделла, начать испытания действия этих гормонов на животных. Было установлено их действие в виде усиления мышечной активности, повышения углеводного обмена и повышения физиологической устойчивости к физическим нагрузкам, холоду и токсическим веществам, как, например, к тифозной вакцине.

Хенч писал, что когда во время одной из встреч Кенделл рассказал ему о физиологическом действии кортикостероидов, он вспомнил о своих наблюдениях о благоприятном действии противотифозной вакцины на больных ревматоидным артритом. Он предположил, нет ли связи между двумя явлениями, и решил испытать кортизон в клинических условиях, если представится такая возможность. Но от намерения до его осуществления прошло целых 7 лет.

В 1944 г. в лаборатории фонда Мейо было изготовлено небольшое количество дегидрокортикостерона (соединение А по Кенделлу). В следующем году это соединение было получено в большем количестве и предоставлено для клинических целей фирмой Мерк. Но попытка лечения одного больного Аддисоновой болезнью не дала результата. Тогда внимание опять переключилось на кортизон (субстанция E по Кенделлу). Однако процесс получения его из желчи коров и быков был крайне неэкономичен, а технологический процесс — крайне сложен. Нужно было найти другие источники сырья и новые методы производства.

В 1947 г. объединенные усилия Мейо и Мерка позволили усовершенствовать экстракцию и синтез кортизона, а проблема недостатка желчи была преодолена использованием растительного сырья — восточноафриканского алоэ. Это дало возможность к маю 1948 г. начать производство сперва малых, а затем все увеличивающихся количеств кортизона.

В августе 1948 г. в клинику Хенча поступила 29-летняя больная, которая в течение 5 лет страдала ревматоидным артритом в тяжелой форме. Попытка лечения ее лактоферрином, вызывавшим желтуху, не дала результата. Тогда в начале сентября Хенч и Кенделл обратились в фирму Мерк с просьбой предоставить достаточное количество кортизона специально для этой больной.

Две незначительные, но важные «случайности» позволили Хенчу и Кенделлу добиться долгожданного успеха. По причинам, которые остались неизвестными, они решили назначать ежедневно по 100 мг кортизона. Эта доза была очень большой. Если бы они применили слишком малую дозу и не получили бы результата, открытие лечебного эффекта кортизона было бы отложено на несколько лет.

Другой незначительной «случайностью» был размер кристаллов. Если бы кристаллы, которые использовали исследователи, были бы большего размера, всасывание кортизона происходило бы медленнее и клинический эффект был бы не столь явным.

21 сентября 1948 г. была сделана первая инъекция. Эффект был поразительным. Резкое улучшение состояния пациентки и почти полное исчезновение всех функциональных нарушений произошли так быстро, что стали настоящей сенсацией. После сентября 1948 г. группа Хенча и Кенделла продолжала получать небольшие количества кортизона для клинических исследований. Целью авторов было более углубленное клиническое изучение нового средства и только после этого публикация о его открытии, которая планировалась не раньше 1950 — 1951 г.

Однако стоимость производства малых количеств кортизона была настолько высока, что фирма-производитель была вынуждена искать официальных подтверждений эффективности препарата. Возникли опасения, что информация о препарате просочится в прессу, и возникнет волна сенсационных публикаций о «чудодейственном препарате», исцеляющем артрит.

В таком положении Хенч и сотр. были вынуждены изменить свои первоначальные намерения и поторопиться с официальным сообщением об использовании кортизона.

В апреле 1949 г. они доложили результаты своих исследований на Международном конгрессе ревматологов. Доклад произвел сильное впечатление, и эта дата стала официальным началом применения кортизона. В 1949 г. Хенч и Кенделл за открытие лечебного эффекта кортизона получили Нобелевскую премию.

После этого возникла лавина публикаций о применении кортизона и его аналогов, и только за 8 лет (до 1957 г.) число публикаций на эту тему превысило 800.

После 1948 г. история кортизона превратилась в историю его производных и их приложении к лечению многих неэндокринных заболеваний. Сегодня ясно, что огромный успех кортикостероидной терапии связан с многогранным фармакодинамическим действием гормона, далеко выходящим за границы заместительной терапии. Это дало возможность расшифровать механизм многих заболеваний, патогенетическая близость которых даже не подозревалась. Кортикостероиды открыли новую главу в общей теории болезней и революционизировали многие понятия медицины. Все это объясняет ту психологическую атмосферу, которая породила как кортизоновую легенду, так и кортизоновый страх.

Хронический ревматоидный артрит — это тяжелое хроническое заболевание, которое до этого считалось неизлечимым. Поэтому первые сообщения об открытии нового лекарства родили бурю надежды и энтузиазма, переходящие в сверхнадежду и ожидание чудес. Многие врачи без достаточного изучения природы кортизона стали считать его лекарством вроде аспирина и анальгина и начали назначать его во все возрастающих дозах.

При таком злоупотреблении не замедлили появиться и нежелательные побочные действия кортизона, иногда даже катастрофические.

Определенную ответственность за это несла фармацевтическая промышленность. Создавая все новые и новые препараты, фармфирмы искусно рекламировали их силу и эффективность. Но между возможностями фармацевтической химии и клиникой имеются существенные различия. Так после 1950 г. практически каждые 2 года появлялись новые препараты кортикостероидов: в 1950 г. — гидрокортизон, в 1954 г. — преднизон и преднизолон, в 1955 г. — флуорогидрокортизон, в 1956 г. — триамсинолон, в 1958 г. — дексаметазон. Однако серьезная клиническая проверка каждого препарата должна была занимать не менее 3 — 4 лет. Ясно, что это несоответствие не могло не сказаться на здоровье больных.

Совершенно не удивительно, что первоначальная волна восторга и энтузиазма вскоре перешла в реактивный пессимизм, который получил название кортизонового ужаса, «horror cortisoni». Нужно было, чтобы прошло время, чтобы страсти успокоились, наступило взвешенное отношение к применению данных препаратов.

ГКС у беременных животных

Первые сообщения французских и англоязычных авторов о применении кортизона у беременных животных были очень настораживающими. Все указывало на неблагоприятные последствия для плода. Возникли опасения, что аналогичное неблагоприятное влияние ГКС могут оказывать и на человеческий плод.

Каковы факты?

Courrier и Collonge (1951) в опытах на кроликах ежедневно вводили по 25 мг кортизона с 10-го до 23-го дня беременности. Вводимая доза составляла на 10 мг на кг веса (обычная терапевтическая доза у человека оставляет от 1 до 3 мг на кг веса). Наблюдение за этими подопытными животными показало, что применение кортизона приводит к выкидышам, резорбции зародышей и значительному уменьшению размеров оставшихся в живых плодов.

De Costa и Abelman (1952) подтверждают эти наблюдения.

Fraser (1951) в опытах на мышах обнаружил, что они также являются очень чувствительными к внутриутробному действию ГКС. Он обнаружил следующие нарушения: внутриутробную смерть, нежизнеспособность плода и уродства — волчью пасть и заячью губу.

Крысы оказались более устойчивыми. По Courrier и сотр. (1951), М. Parrot и Т. Duplessis (1957) плоды могут развиваться до срока родов несмотря на ежедневное введение от 10 до 25 мг кортизона. Однако размеры детенышей были меньше нормы, рост их был замедлен, а смерть наступала рано (в 90% случаев — до 14-го дня после рождения).

Опыты Moscona и Karnofski (1960) с введением кортизона в алантоис крысиного эмбриона показали, что нарушения развития тем более выражены, чем меньше срок беременности и чем больше доза кортизона.

Таким образом, влияние ГКС на беременность в первых экспериментах на животных выражалось в следующем: внутриутробная смерть с резорбцией плода, выкидыши, значительное уменьшение размеров оставшихся в живых плодов, нежизнеспособность новорожденных, уродства и дефицит роста.

Аргументы авторов, опровергавших неблагоприятное действие ГКС на плод у человека

Все вышеприведенные данные указывали на то, что к применению этих препаратов при беременности нужно подходить с особой осторожностью. Если бы подобные данные о влиянии на плод животных были бы получены в отношении одного из современных препаратов в наше время, такой препарат вряд ли бы стал применяться во время беременности вообще. Однако следует помнить, что эра тератологии еще не наступила, талидомидовая и диэтилстилбестроловая катастрофы еще не случились, а искушение использовать данные средства во время беременности было слишком велико.

Поэтому очень скоро появились опровержения тератогенного и абортивного действия глюкокортикоидных гормонов в терапевтических дозах на человеческий плод. Желание многих исследований применить глюкокортикоиды во время беременности было связано со многими причинами.

Во-первых, это касалось больных с ревматическими заболеваниями. До эпохи кортизона многие из них не могли расчитывать на возможность беременности и родов из-за инвалидизирующих последствий основного заболевания. Теперь такая возможность появилась. Эти пациентки составили первую группу наблюдений о влиянии глюкокортикоидов на человеческий плод.

Во-вторых, именно на рубеже 1950-х и 1960-х годов родилась иммунология репродукции. В эти годы господствовала теория Медавара о физиологическом подавлении иммунного ответа матери на иммунологически чужеродный плод, и многие проблемы беременности связывались с чрезмерной активацией иммунной системы матери в отношении плода («аллергическая реакция матери на плод как причина невынашивания беременности»). При этом было логично предположить, что назначение иммуносуппрессивных препаратов позволит решить эту проблему. Именно в эти годы в Чехословакии были начаты опыты с пересадкой кожного лоскута мужа пациенткам с невынашиванием беременности. Кожный лоскут рассматривался тогда не как иммуноген, вызывающий иммунный ответ матери (современное, правильное представление), а как иммуносорбент, «оттягивающий» на себя «вредные» антитела (устаревшее, неверное представление).

В-третьих, именно в эти годы была раскрыта природа адрено-генитального синдрома, связанная с дефектом синтеза кортизола. При этом в организме накапливаются предшественники кортизола, превращающиеся в мужские гормоны (андрогены). Андрогены могут нарушать процесс овуляции, а во время беременности — оказывать вирилизирующее действие на плод женского пола. Заместительная терапия глюкокортикоидами в таких случаях позволяет разгрузить ось гипофиз — кора надпочечников и прекратить выработку избыточного количества андрогенов в организме женщины. Кроме того, был разработан недорогой тест для оценки общей андрогенной продукции женского организма, определение суточной экскреции 17-кетостероидов с мочой.

Все эти факторы стали причиной того, что кортикостероиды при беременности на рубеже 1950-х и 60-х годов стали употребляться все чаще и чаще. Количество наблюдений применения глюкокортикоидов при беременности стало настолько велико, что первоначальные опасения в отношении применения глюкокортикостероидов при беременности были отвергнуты. Сторонники безопасности применения глюкокортикоидов при беременности выдвинули следующие доводы:

1. Исключительная редкость описанных случаев нарушений развития плода при применении глюкокортикоидов не позволяет считать это результатом действия глюкокортикоидов, поскольку их частота ниже общепринятой цифры в 2%.
2. Сообщения не доказывают причинно-следственной связи между гормонами и повреждением плода.
3. В описанных случаях нарушений развития плода применение глюкокортикоидов было связано с наличием основного заболевания, поэтому глюкокортикоиды не могут считаться единственным и самостоятельным патологическим фактором.
4. Сообщения об уродствах плода относятся к единичным случаям, тогда как в тысячах наблюдений повреждающего действия на плод не отмечалось.

Применение ГКС при невынашивании беременности на Западе

Во второй половине 50-х годов появилась теория, что невынашивание беременности может быть связано с гиперандрогенией. Французские авторы того времени (Bret, Jayle, Gueguen, Nolot и др.) отмечали, что оволосение по мужскому типу, размер плечевого пояса больше поперечного размера таза и повышенная секреция 17-кетостероидов связаны с повышенным риском выкидышей малого срока.

Bret и сотр. первыми назначили ГКС таким больным. Лечение начиналось со 100 мг кортизона в день, затем дозу снижали каждые 10 дней на 25 мг, так что весь курс лечения продолжался 40 дней. Если за это время уровень 17-КС снижался, назначение ГКС прекращали, в противном случае ГКС назначали до конца беременности.

Вместо кортизона Gueguen и Nolot (1961 г.) предпочитали назначать преднизон и преднизолон в малых дозах (от 10 до 1 мг). Главным показанием к назначению ГКС было увеличение экскреции 17 КС более 13 мг в сутки. Начальная доза составляла 9 мг, а поддерживающая — от 2 до 4 мг. Кортикотерапия начиналась со второй или третьей гестационной недели и продолжалось до конца беременности. Авторы не обнаружили никаких отклонений у родившихся детей.

Убеждение авторов о безопасности данной терапии было настолько велико, что рекомендовалось начинать глюкокортикоидную терапию во всех случаях, когда невозможно установить этиологию угрожающего выкидыша, потому что «все равно нечего терять» (Gueguen).

Однако данный подход к лечению невынашивания беременности не привился на Западе. Varangot и Thobroutscky в 1965 г. опубликовали исследование, в котором показали, что при невынашивании беременности назначение ГКС не улучшает прогноза беременности. Наблюдения за пациентками, получавшими ГКС по медицинским показаниям (ревматоидный артрит и др. аутоиммунные заболевания) не выявили снижения риска невынашивания беременности.

Работы конца 1950-х — начала 1960 по применению ГКС при невынашивании беременности фактически не оказали влияния на тактику ведения данного состояния на Западе, на что указывает тот факт, что научная группа ВОЗ в 1972 г. назвала советский опыт по лечению невынашивания беременности с помощью ГКС «интересной новостью», заслуживающей специального внимания. Чем мы и займемся в следующем разделе.

В 1990-е годы интерес к применению ГКС при невынашивании беременности на какое-то время вновь вспыхнул на Западе в связи с открытием антифосфолипидного синдрома. Но оказалось, что ГКС могут слегка снизить уровень антифосфолипидных антител, но не могут предотвратить образование микротромбозов плаценты. Поэтому данный подход не получил распространения и в настоящее время практически не применяется.

В современных зарубежных руководствах гиперандрогения во время беременности вообще не упоминается в качестве причин невынашивания беременности, а упоминания о применении ГКС отечественными авторами с целью лечения привычного выкидыша воспринимаются зарубежными специалистами с недоумением.

В одном из следующих разделов мы рассмотрим современные подходы и показания к применению глюкокортикоидной терапии при беременности за рубежом.

Применение ГКС при невынашивании беременности в нашей стране

В 1960 г. в монографии по кортикотерапии, вышедшей в СССР, иронически замечалось, что увлечение кортикостероидами на Западе дошло до такой степени, что ГКС пытаются назначать даже при бесплодии. В то время это казалось слишком новым.

Однако примерно с 1966 г. положение резко изменилось. Вышедшие к тому времени работы по гинекологической эндокринологии привлекли внимание отечественных врачей к эндокринным причинам невынашивания беременности. Особенно интересными в этом отношении показались гиперандрогенные состояния. В это время в больших городах появилась возможность диагностики гиперандрогенных состояний с помощью анализа мочи на 17-КС (продукты превращения глюкокортикоидов и андрогенов, поступающие в мочу). Анализ проводился химическим способом и не требовал дорогостоящего оборудования и реактивов. Оказалось также, что назначение глюкокортикоидных препаратов (преднизолона и дексаметазона) вызывает снижение стимуляции коры надпочечников со стороны гипофиза, секреция 17-КС при этом снижается. Новаторские публикации французских авторов, о которых мы писали выше, были восприняты как руководство к действию. Применение ГКС с целью лечения невынашивания беременности началось в невиданных доселе ни в одной стране масштабах. Главным энтузиастом метода, похоже, был И. С. Розовский, но метод был поддержан всемогущим Л. С. Персианиновым и начал внедряться в повседневную акушерскую практику.

Еще одним центром развития глюкокортикоидной терапии при невынашивании беременности стала братская Болгария. Анализ публикаций показывает, что болгарские авторы даже обгоняли советских как по количеству, так (увы!) и по качеству исследований. Применение преднизолона, дексаметазона, а затем метипреда достигло таких масштабов, что в 1980 г. болгарские авторы поставили вопрос о том, что «беременность должна считаться показанием для назначения глюкокортикоидов» (вот так!).

Почему это случилось?

Широкое распространение кортикостероидной терапии для лечения невынашивания беременности в нашей стране связано с несколькими причинами.

Во-первых, простота и внешняя понятность действий (есть невынашивание беременности — смотри 17-КС, если они повышены — назначай ГКС).

Во-вторых, мнимая безвредность такого лечения. И на этом следует остановиться подробнее. Отечественные авторы, писавшие и продолжающие писать о безвредности ГКС во время беременности, опирались на надежные зарубежные исследования. Но здесь речь идет об одном недоразумении. Дело в том, что в 1970-е годы была показана эффективность глюкокортикоидной терапии в снижении заболеваемости и смертности недоношенных детей. Назначение ГКС беременной женщине однократно или коротким курсом при угрозе преждевременных родов вызывает значительное улучшение созревания легких плода и резко улучшает перинатальные показатели. О безопасности именно такой терапии идут споры на Западе, и именно такая терапия была признана относительно безопасной для плода. У нас же эти аргументы приводятся в защиту назначения гормонального препарата в течение всей беременности!

Еще одной областью применения ГКС за рубежом являются случаи беременности при аутоиммунных заболеваниях. В данном случае назначение ГКС является вынужденной мерой, когда приходится выбирать из двух зол меньшее. Без этих препаратов общее состояние больных может ухудшиться. Когда говорят о безопасности терапии ГКС при таких состояниях, в первую очередь имеют в виду отсутствие выявленного тератогенного (вызывающего уродства) действия данных препаратов в терапевтических дозах на плод человека. Но такие явные проявления глюкокортикоидной терапии, как тенденция к рождению детей с низкой массой тела, отмечается практически всеми западными авторами, пишущими на эту тему.

В-третьих, была разработана (в основном, болгарами) целая идеология, доказывающая, что назначение ГКС во время беременности является не только безопасным, но даже полезным для плода. Для этого в описании биологического и фармакологического действия ГКС на плод вместо объяснений и доказательств использовались эмоционально окрашенные выражения. Например, вместо описания влияния ГКС на белковый, углеводный и жировой обмен, болгарские авторы писали, что они положительно влияют на различные виды обмена и улучшают их. То, что ГКС помогают справиться со стрессом, с точки зрения этих авторов, указывает и на то, что ГКС улучшают также адаптационные возможности плода. При этом сторонники ГКС в упор не видят (или не хотят видеть?), что это фармакологический сигнал стресса, что он посылается плоду в течение всей беременности , а стрессовая ситуация создается искусственно.

Эти и другие причины объясняют, почему и через пять лет после появления серьезных обзорных публикаций об отрицательном влиянии ГКС на здоровье будущего ребенка, данные препараты продолжают широко назначаться при беременности в нашей стране.

А зачем?

Аргументы сторонников ГКС при невынашивании беременности сводятся к следующему:

ГКС снижают «вредные» мужские половые гормоны, чем предотвращают развитие выкидыша.

Попробуем разобраться, так ли это.

Повышают ли андрогены риск невынашивания беременности?

Здесь тоже произошла путаница понятий. Действительно, мягкие формы гиперадрогении сопровождаются повышением риска невынашивания беременности. Но причиной этого являются не сами по себе андрогены, а те состояния, которые сопровождаются повышением уровня андрогенов. Андрогены являются предшественниками эстрогенов в яичнике. Если превращение андрогенов в эстрогены (ароматизация) происходит неправильно, овуляция часто оказывается некачественной. Это сопровождается ухудшением созревания слизистой оболочки матки (эндометрия) в первой половине менструального цикла и ухудшением секреторной трансформации эндометрия (подготовки к принятию зародыша) во второй половине цикла. Слизистая оболочка матки, слабо чувствительная к прогестерону, не может в полной мере отреагировать на сигналы, посылаемые плодным яйцом, что приводит к повышению частоты сбоев во взаимодействии мать— плод, приводящих к выкидышу. При этом нужно лечить не анализ (уроверь андрогенов), а причину — нарушение овуляции. Именно так рекомендуют действовать современные авторы. Назначение ГКС после овуляции никак не влияет на риск развития выкидыша (см. также рекомендации Королевской коллегии акушеров и гинекологов по невынашиванию беременности на нашем сервере).

Что касается уровня андрогенов при беременности, то нужно обратить внимание на следующее. Существует целый ряд состояний, когда уровень андрогенов при беременности бывает резко повышен. Эти состояния сопровождаются риском вирилизации плода, но не риском невынашивания беременности. В большинстве случаев речь идет о наследственных дефектах ферментов, отвечающих за синтез кортизола в надпочечниках. Уровень андрогенов при таких состояниях бывает на порядок выше, чем при мягких формах гиперандрогении. Эти состояния встречаются достаточно редко, а пациенты с детства наблюдаются у общих эндокринологов. Именно в этих случаях назначение ГКС бывает оправдано (речь идет о классической заместительной терапии).

Важной особенностью гормональной регуляции беременности является появление новой железы внутренней секреции — плаценты. Плацента вырабатывает большие количества прогестинов и эстрогенов (в основном — эстриола). Однако синтез стероидных гормонов плаценты происходит не «с нуля», а за счет превращения гормонов-предшественников, к коим относятся и андрогенные предшественники кортизола из надпочечников. Поэтому с мягкими формами повышения андрогенов плацента прекрасно справляется сама. Лучше доверять природе, чем назначать химические препараты.

Несколько слов о 17-кетостероидах. К 17-кетостероидам относятся эфиры этиохоланолона и андростерона с глюкуроновой и серной кислотами. Это основной продукт превращения гормонально мало активных предшественников кортизола, прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфата. В периферической ткани ДЭА-С может превращаться в активные формы андрогенов, но во время беременности он является одним из основных субстратов синтеза гормонов плаценты. Во время нормальной беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции этого периода. Определение экскреции 17-КС с мочой во время беременности с целью выявления показаний для назначения ГКС представляется устаревшим и научно не обоснованным. Мы не рекомендуем использование данного анализа в широкой практике. Данный анализ может быть полезен только в случае классических (но не «стертых») форм адрено-генитального синдрома, встречающихся довольно редко.

Почему они этого не делают?

В конце 1940-х — начале 1950-х годов произошла настоящая революция в фармакологии. Усовершенствование технологий и успехи биологии и медицины в понимании многих физиологических процессов на молекулярном уровне привели к тому, что ежегодно стали появляться сотни новых препаратов. И если до этого мало кто задумывался о возможном неблагоприятном действии лекарств на плод, с этих пор данная проблема заявила о себе очень грозно. В начале 60-х годов по Европе прокатилась эпидемия рождения детей с грубыми дефектами конечностей. Оказалось, что врожденные аномалии развития были связаны с приемом их матерями в ранние сроки беременности мягкого транквилизатора талидомида. Талидомид тестировался на беременных животных и не вызывал никаких аномалий развития у потомства. Талидомидный скандал заставил врачей задуматься о возможной опасности применения лекарств во время беременности и сделал их очень осторожными при назначении любых новых препаратов беременным женщинам. Это событие дало мощный толчок развитию новой науки, тератологии.

Оказалось, что фармакокинетика и фармакодинамика многих лекарственных препаратов во время беременности значительно отличается от того, что происходит вне беременности, а влияние лекарств на плод существенным образом отличается от влияния тех же препаратов на взрослый организм. Незрелость систем инактивации чужеродных соединений, хрупкость механизмов системо- и органогенеза могут быть причиной токсического и тератогенного действия вполне безобидных препаратов. Поэтому на Западе обычно не спешат внедрять новые методы лекарственной терапии во время беременности, предпочитая торопиться медленно.

Повышенная осторожность при назначении стероидных гормонов при беременности связана и с историей применения диэтилстилбестрола (ДЭС) во время беременности. Этот считавшийся не только безобидным, но и полезным препарат в течение нескольких десятилетий назначался пациенткам с угрозой прерывания беременности в качестве аналога эстрогенных гормонов. Впоследствии оказалось, что ДЭС вызывает развитие целого ряда заболеваний у потомства, включая редкие формы рака влагалища в подростковом возрасте.

Очень показательно, что Запад не купился на бравурные сообщения советских и болгарских авторов о безопасности массового назначения преднизолона и дексаметазона при невынашивании беременности. С 80-х годов появился целый ряд серьезных работ, доказывающих вначале неблагоприятное действие стресса у матери на развитие плода, а затем — влияние ГКС на плод, которое оказалось гораздо более комплексным и глубоким, чем влияние стресса, поскольку действие ГКС связано не только с чисто глюкокортикоидным действием, но и с дополнительным влиянием продуктов превращения глюкокортикоидов в организме, особенно выраженное на уровне центральной нервной системы плода. Этой теме посвящена особая публикация на нашем сервере.

Заключение

Данная работа не является еще одной попыткой дискуссии со сторонниками назначения ГКС при невынашивании беременности. После того, как было четко доказано неблагоприятное действие данных гормонов на плод,спорить стало не о чем. Это всего лишь попытка объяснить, почему мы опять оказались впереди планеты всей в проведении широкомасштабного эксперимента над будущими поколениями, расхлебывать результаты которого придется еще ни одно десятилетие.

их строение, функции, что вырабатывают

«Железы страха и смелости», «бойцы эндокринной системы» – такая контрастная метафора в отношении этих органов вполне объяснима, потому что именно они принимают непосредственное участие в формировании двух базовых человеческих эмоций — страха и гнева. Что такое надпочечники, какова их роль в организме, где они расположены? Попробуем разобраться.

Привлекавшие издавна внимание учёных, эти железы внутренней секреции были впервые описаны выдающимся итальянским врачом и анатомом Бартоломео Евстахием в середине 16 века. В настоящее время наука располагает подробной информацией о строении и функциях надпочечников, однако знаем мы о них, вероятно, ещё далеко не всё.

Как устроены надпочечники?

Надпочечников (иначе адреналовых желёз) в организме человека два. Расположены они в забрюшинном пространстве в области поясницы, и представляют собой небольшие «шапочки» над почками. Несмотря на то, что роль у надпочечников единая, они имеют разную форму. Железа, расположенная слева, визуально похожа на полумесяц, а правая напоминает треугольник.

Строение надпочечника

Снаружи железы покрыты капсулой из соединительной ткани. Взглянув на железу в разрезе, можно обнаружить в ней два слоя. Первый располагается на периферии органа и называется корковым веществом. В центральной области железы находится мозговое вещество.

Чтобы ответить на вопрос, к каким железам относятся надпочечники, достаточно обратиться к их строению. Надпочечники вырабатывают биологически активные вещества — гормоны, которые поступают прямо в кровь. Выводящих протоков у надпочечников нет, поэтому эти органы относят к железам внутренней секреции.

Корковое вещество составляет около 90 % от общей массы желёз. Его образуют клетки, продуцирующие кортикостероидные и половые гормоны.

В корковом слое выделяют три зоны, отличающиеся друг от друга строением составляющих их клеток.

1. Клубочковая – занимает около 15% всего коркового слоя. В её состав входят мелкие клетки, собранные в «клубочки», и синтезирующие минералокортикоиды – альдостерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон. Эти гормоны участвуют в регуляции артериального давления и водно-солевого баланса.

2. Пучковая – её структуру составляют длинные пучки крупных клеток, занимающих две трети коры надпочечников. Они вырабатывают глюкокортикоиды — гормоны, влияющие на иммунитет, подавляющие рост соединительной ткани, а также снижающие интенсивность воспалительных, аллергических реакций в организме. К ним относят, в частности, кортизол и кортизон.

3. Сетчатая – состоит из тонкого слоя мелких клеток различной формы, образующих сетчатую структуру. Здесь происходит образование половых гормонов – андростендиона, ДЭАSO4, которые ответственны за развитие вторичных половых признаков человека, имеют значение для вынашивания плода.

Мозговой слой, расположенный в центре надпочечников, состоит из хромаффинных клеток. Несмотря на малую долю в общем объёме желёз, именно клетками мозгового слоя продуцируются катехоламины – адреналин и норадреналин – которые управляют работой организма в условиях стресса.

Для чего нам нужны надпочечники?

Для жизни. И это не высокопарные слова. Безусловная значимость надпочечников подтверждается тем, что при их повреждении или удалении наступает смерть.

Образование гормонов и биологически активных веществ, которые непосредственно влияют на рост, развитие и функционирование жизненно важных органов – основная функция надпочечников. Благодаря гормонам, вырабатываемым мозговым и корковым слоем надпочечников, происходит регуляция различных обменных процессов. Кроме того, они принимают участие в иммунной защите организма, адаптации человека к внешним неблагоприятным условиям и изменяющимся внутренним факторам.

Сегодня известно более 50 стероидных соединений, вырабатываемых только корой надпочечников. К примеру, гидрокортизон обеспечивает накопление гликогена в печени и мышцах, тормозит синтез белка в одних тканях и ускоряет его образование в других. Он влияет также на обмен жиров, угнетает деятельность лимфоидной и соединительной тканей. Альдостерон отвечает за регуляцию водно-солевого обмена, поддерживая соотношение натриевых и калиевых солей.

Кортизол стимулирует иммунитет. Если организм подвергается непредвиденным нагрузкам, то в срочном порядке начинает вырабатываться данный гормон. Благодаря ему улучшается работа мозга, укрепляется сердечная мышца, организм обретает способность противостоять стрессам разного типа.

Количество адреналина и норадреналина, которые продуцируются клетками мозгового слоя надпочечников, обычно увеличивается в ситуации стресса. Повышение уровня адреналина в крови помогает запустить процессы, которые мобилизуют организм и делают его способным к выживанию в неблагоприятных условиях. При этом учащается дыхание, ускоряется поступление кислорода к тканям, повышается уровень сахара в крови, тонус кровеносных сосудов и давление. За счёт стимулирующего воздействия этих гормонов увеличивается мышечная сила, скорость реакции, выносливость и повышается болевой порог. Это позволяет реагировать на угрозу одним из вариантов － «бей» или «беги».

Регулируя важнейшие жизненные функции, надпочечники помогают нам быстро приспосабливаться к изменениям окружающей среды. Чтобы снизить риски нарушений работы надпочечников, следует по возможности избегать стрессов, быть физически активным, соблюдать режим труда и отдыха, правильно питаться и своевременно обращаться к врачу при появлении жалоб и с профилактическими целями.

Редакция рекомендует:

Соседствуя с щитовидной железой: что такое паращитовидные железы?

Лечение вазамоторного, аллергического, атрофического ринита

Лечение хронического ринита

В хроническую форму может перейти любой вид ринита при отсутствии адекватной терапии. Хронический насморк отличается постоянным воспалительным процессом в слизистой оболочке со слизистыми выделениями и периодической заложенностью. Лечение хронического ринита начинается с выявления причин его развития и их устранения. Спровоцировать постоянный насморк у взрослых могут хронические воспалительные болезни ЛОР-органов, аллергическая реакция, анатомические нарушения структуры носа. Эффективна для ликвидации воспаления и восстановления тканей физиотерапия: тепловые процедуры, микротоки, УВЧ.

Медикаментозная терапия назначается в соответствии с типом заболевания:

• Катаральный ринит – антибактериальные препараты местного действия;

• Гипертрофический ринит – применение склерозирующих средств для уменьшения носовых раковин;

• Атрофический ринит – симптоматическая терапия с орошением специальными растворами, содержащими морскую соль и йод;

• Вазомоторный и аллергический ринит – антигистаминные средства, глюкокортикоиды.

При неэффективности безоперационных методов показаны оперативные вмешательства: при гипертрофической форме заболевания – конхотомия, а при вазомоторном рините – вазотомия.

Лечение ринита лазером

Лечение ринита лазером применяется практически при всех формах заболевания.  Это современный, эффективный и безопасный способ терапии ринита. Например, воздействие лазером на слизистую оболочку носа при атрофическом рините способствует усилению ее трофики и снятию неприятных симптомов. Лазеротерапия при хроническом и вазомоторном рините улучшает обменные процессы в слизистой и позволяет ускорить процесс выздоровления. Воздействие лазера также позволяет избавиться от лишних сосудов и расширить просвет носового хода. Кроме этого, лазерное излучение применяют при операционном лечении и затрудненном дыхании. Вазотомия, иссечение части носовых раковин и другие вмешательства, проведенные с помощью лазера, лучше переносятся пациентами с ринитом, отличаются коротким сроком восстановления и низким риском осложнений.

При появлении первых признаков ринита нужно посетить отоларинголога, схему лечения в каждом конкретном случае должен подбирать только специалист.

Контрактура Дюпюитрена

Контрактура Дюпюитрена – пролиферативное заболевание ладонного апоневроза – соединительнотканной пластинки, защищающей сосудисто – нервные пучки кисти, выражающееся в его необратимом рубцовом перерождении, ограничивающем движения в суставах пальцев кисти.

Это заболевание встречается преимущественно у взрослых людей в возрасте от 40 до 60 лет. Мужчины страдают в 10 раз чаще, чем женщины. Причины развития заболевания неизвестны, но травмы или профессиональные нагрузки на кисти рук могут быть предрасполагающим фактором для развития болезни Дюпюитрена.

Чаще всего первично поражаются лучи 4 и 5 пальцев, затем заболевание может распространиться на весь апоневроз.

Вид ладонного апоневроза

В развитии заболевания выделяют 4 степени, в зависимости от выраженности ограничения разгибания пальцев

1я степень – формирование ганглиобразных утолщений ладонного апоневроза. На этой стадии движения в пальцах кисти не ограничены.

2я степень- ограничение разгибания пальца до 30 градусов. Ограничение функции кисти при этом не выражено. К сожалению на данном этапе развития заболевания пациенты редко обращаются за медицинской помощью.

3 степень. Разгибание в суставах пальца ограничено от 30 до 90 градусов. Обычно на этой стадии наблюдается поражение нескольких лучей апоневроза.

4 степень. Ограничение пассивного разгибания пальца менее 90 град. На данном этапе в патологический процесс вовлекаются оболочки сухожилий, сосудисто-нервные пучки, капсула суставов пальцев. Оперативное лечение контрактуры Дюпюитрена на данном этапе представляет значительные трудности.

Методы лечения контрактуры Дюпюитрена.

К неоперативным методам лечения контрактуры Дюпюитрена относятся инъекции препаратов глюкокортикоидов или синтетических коллагеназ – препаратов растворяющих соединительную ткань, в рубцово измененные части ладонного апоневроза. По данным зарубежных авторов, (BadalamenteMA,HurstLC:Enzyme injection as nonsurgical treatment of Dupuytren’s disease), на ранних стадиях заболевания, положительный результат подобного лечения достигает 77%. Однако частота рецидивов заболевания при неоперативном лечении в течение первых 3х лет достигает 50 процентов. Существует риск повреждения сухожилий сгибателей пальцев при введении коллагеназ при расположении рубцово-измененных тяжей непосредственно над сухожилиями. Поздние стадии контрактуры плохо поддаются консервативному лечению.

К оперативным методам лечения контрактуры Дюпюитрена относятся следующие:

Игольчатая апоневротомия. Малоинвазивный метод лечения. Суть методики заключается в следующем: под местной анестезией, с помощью инъекционной иглы, рубцово-измененные тяжи апоневроза пересекаются через маленькие проколы кожи. Трудоспособность после подобной манипуляции восстанавливается через 3 – 4 дня.

Клинический пример: ранний результат лечения билатеральной формы контрактуры Дюпюитрена 2 – 3 ст. Пациент – мужчина 75 лет с соматически осложненным анамнезом (сердечная недостаточность, постоянный прием антикоагулянтов) и высоким риском наркоза.

Вид кистей рук до операции:

Ранний результат – 2е сутки после операции.

Данный метод прост, не требует госпитализации, обеспечивает раннее восстановление функции кистей рук. Однако частота рецидивов заболевания при использовании данного метода достигает 65 процентов.

Мы считаем, что данный тип оперативного лечения подходит пациентам пожилого возраста, имеющих высокие риски наркоза, а также пациентам, желающим выполнить минимально инвазивную процедуру и готовым повторять ее при развитии рецидива заболевания.

Селективная апоневроэктомия. Наиболее часто используемый метод оперативного лечения. В данном случае удаляются только пораженные участки апоневроза. При изолированном поражении одного луча апоневроза, при 2 степени развития заболевания, операция может быть выполнена через небольшие разрезы кожи, что обеспечивает быстрое заживление послеоперационных ран, снижает риск некроза кожи в послеоперационном периоде, обеспечивает раннее восстановление функции кисти

Пример использования фигурных доступов:

Косметический и функциональный результат через год после селективной апонероэктомии у пациента 40 лет с изолированным поражением 4го луча апоневроза, выполненной через отдельные доступы.

Частота рецидивов, требующих повторного оперативного лечения при селективной апоневроэктомии не превышает 15 процентов.

Если при более легких степенях контрактуры Дюпюитрена чаще используются фигурные доступы, быстро заживающие и косметически выгодные, то при тяжелой степени контрактуры Дюпюитрена оправдано использование прямых доступов, улучшающих обзор.

Клинический случай лечения тяжелой контрактуры Дюпюитрена, выполненного специалистами нашего центра:

Пациент – мужчина 70ти лет, контрактура Дюпюитрена 3 ст, длительность заболевания – около 30ти лет.

Фотографии кисти до операции:

Функциональный результат через год после операции:

Специалисты Ортоцентра владеют всеми видами лечения контрактуры Дюпюитрена. При обращении к нам, мы подберем оптимальный для Вас вариант лечения. При оперативном лечении срок госпитализации колеблется от 3 часов до суток после операции.

Физиология, глюкокортикоиды — StatPearls — NCBI Bookshelf

Введение

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников (глюкокортикоиды: глюкоза-кортикальные стероиды). Глюкокортикоиды играют ключевую роль в метаболизме глюкозы, белков и жиров в организме. Они происходят из предшественников стероидов и синтезируются в основном в фасцикулярной зоне коры надпочечников. Их медицинское значение проистекает из их противовоспалительной, противоаллергической и иммуносупрессивной роли в организме, и эта особая роль используется в лечебных целях.Следует помнить, что глюкокортикоиды — это не печально известные анаболические стероиды, которые используются спортсменами для наращивания мышечной массы. Вместо этого это катаболические стероиды, которые вызывают разрушение периферических мышц. Важнейшим глюкокортикоидом в организме является кортизол. Он высвобождается в суточных циркадных ритмах, причем самые высокие уровни высвобождаются примерно в 8 утра, а самые низкие — между полуночью и 4 утра. [1]

Клеточный

Высвобождение кортизола находится под контролем оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA).Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из гипоталамуса и стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ действует путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (два рецептора меланокортина — MC2R). Это связывание приводит к активации аденилатциклазы, продукции цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA). PKA изменяет активность определенных факторов транскрипции посредством фосфорилирования.

Действие АКТГ включает активацию HMG-CoA-редуктазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза холестерина), увеличение поглощения сложных эфиров LDL-C (которые либо накапливаются, либо превращаются в холестерин), активацию гормоночувствительной липазы (HSL) и наконец, ингибирование ацил-кофермента A (CoA): холестерин-ацилтрансферазы (ACAT).Вышеуказанные действия АКТГ увеличивают доступный пул холестерина для стероидогенеза. Первый этап пути стероидогенеза происходит в митохондриях; StAR (индуцированный АКТГ) перемещает холестерин к внутренней митохондриальной мембране. Десмолаза, фермент CYP450, проявляет свое действие, катализируя разрыв боковой цепи холестерина. [2] [3]

Продукция глюкокортикоидов в фасцикулатной зоне включает холестерин-десмолазу, 17a-гидроксилазу, 21-гидроксилазу, 11β-гидроксилазу. Конечным продуктом этого пути является кортизон.Кортизон (неактивная форма кортизола) превращается гидроксистероиддегидрогеназой 1 типа в печени в свою активную форму кортизола. Кортизол высвобождается в крови в связке с кортизол-связывающим белком (CBP), который является белком глобулина. [4] Кортизол может связывать и активировать как рецепторы глюкокортикоидов, так и рецепторы альдостерона. 11β-гидроксистероид (тип II) дегидрогеназа, превращая кортизол в его инертную форму кортизона, предотвращает активацию кортизолом минералокортикоидных рецепторов.Однако при высоком уровне кортизола и насыщении 11β-HSD кортизол может активировать минералокортикоидные рецепторы. Обычно это результат лечения экзогенными глюкокортикоидами в сверхфизиологических дозах. [5]

При связывании с внутриклеточным цитоплазматическим рецептором глюкокортикоидов (GR) комплекс кортизол-GR перемещается внутрь ядра. Соединение действует на уровне ДНК, влияя на экспрессию множества генов и оказывая различное воздействие на различные клетки организма, такие как фибробласты, белые кровяные тельца и т. Д.[6]

Период полувыведения кортизола составляет 66 минут при нормальных условиях. Ферментативная система метаболизма кортизола находится в основном в печени. Метаболиты кортикостероидов выводятся с мочой — первичный метаболит кортизола тетрагидрокортизола. Небольшое количество свободного / несвязанного кортизола сыворотки не реабсорбируется в дистальных канальцах почек и выводится с мочой. Это небольшое количество кортизола имеет диагностическое значение.

Функция

Выделение глюкокортикоидов является пульсирующим в течение дня, достигая пика утром примерно в 8 часов утра.Глюкокортикоиды необходимы для нормального функционирования организма. Однако любая форма стресса (физический, психологический) является острым индуктором секреции кортизола. Из-за его роли в стрессе кортизол также называют гормоном стресса в организме. [7]

Метаболические функции

Кортизол влияет на метаболизм глюкозы, вызывая гипергликемию. Этот эффект связан не только с поддержанием нормального гомеостаза глюкозы, но и во время стресса глюкоза оказывается единственным субстратом, который обеспечивает энергией критически важные органы тела, такие как мозг и скелетные мышцы, во время стресса, такого как болезнь или упражнение.Гипергликемия вызывается увеличением синтеза ферментов, участвующих в гликогенолизе и глюконеогенезе. [8]

Кортизол стимулирует, активирует или индуцирует ферменты, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе. Он противодействует действию инсулина и снижает клеточное поглощение глюкозы, чтобы увеличить доступность глюкозы для мозга, красных кровяных телец и скелетных мышц. Кортизол увеличивает глюконеогенез, индуцируя экспрессию гена фермента PEPCK. Этот шаг происходит в цитозоле; фруктозо-1,6-бисфосфат превращается во фруктозо-6-фосфат.Противодействуя действию инсулина, он снижает (а) синтез гликогена и (б) поглощение глюкозы переносчиками глюта-четырех. Глюкокортикоиды для дальнейшего увеличения глюконеогенетических субстратов создают катаболическое состояние в мышцах, вызывая разрушение периферических мышц и мобилизуя аминокислоты в направлении печени, которые будут использоваться в глюконеогенезе (образование глюкозы из аминокислот).

Кроме того, глюкокортикоиды активируют гормоночувствительную липазу (HSL) в жировой ткани, что приводит к увеличению доступности свободных жирных кислот для бета-окисления.Эти метаболические действия глюкокортикоидов объясняют многие эффекты экзогенных глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды приводят к снижению мышечной массы; кожа становится тоньше, хрупкой и легко покрывается синяками. Глюкокортикоиды также вызывают гипергликемию и липодистрофию (перераспределение жира в задней части шеи — буйволиный горб, лицо — лицо луны — и уменьшение жировой ткани в конечностях). Механизм этого перераспределения жира неизвестен. [9]

Противовоспалительная и иммуносупрессивная функция

Глюкокортикоиды приводят к чистому увеличению количества лейкоцитов.Повышенное количество лейкоцитов представляет собой комбинацию уменьшения миграции нейтрофилов в тканях, ингибирования апоптоза нейтрофилов и ускорения созревания лейкоцитов в костном мозге и их высвобождения в кровоток. Что касается эозинофилов, глюкокортикоиды вызывают апоптоз и секвестрацию эозинофилов на периферии. Ингибирование передачи сигналов интерлейкина-2 (IL-2) (ингибирование пролиферации Т-клеток), нарушение высвобождения клеток из лимфоидных тканей, апоптоз Т-лимфоцитов, ингибирование NF-kB (снижение экспрессии генов цитокинов) и ингибирование дегрануляции тучных клеток эффекты глюкокортикоидов в лимфатической ткани.В условиях повышенного уровня глюкокортикоидов в крови макрофаги ретикулоэндотелиальной системы не могут распознавать и фагоцитировать антигены (даже опсонизированные антигены). Последствием этих эффектов является уменьшение размеров лимфоидной ткани (вилочковой железы, селезенки и лимфатических узлов). [10]

Неврологические эффекты

Некоторые люди с гиперкортизолемией (получая экзогенные дозы глюкокортикоидов или страдающие синдромом Кушинга) могут иметь депрессию.Этот эффект гиперкортизолемии, возможный результат индуцированного глюкокортикоидами нейронального возбуждения, может играть роль в патогенезе большого депрессивного расстройства. Пациенты с гиперкортизолемией испытывают трудности с засыпанием, уменьшение латентности быстрого сна и медленный сон. Кроме того, у этих людей часто наблюдаются изменения в паттернах электроэнцефалограммы. И наоборот, недостаточность кортизола связана с неспособностью выполнять задачи, требующие умственной концентрации.[11]

HPA регулирует уровни эндогенно продуцируемых глюкокортикоидов и предотвращает такие резкие эффекты в функциях организма. Такие пагубные эффекты имеют хроническое введение экзогенных глюкокортикоидов.

Механизм

Большинство эффектов глюкокортикоидов является результатом связывания кортизола с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов (GR). Этот комплекс перемещается в ядре, изменяя экспрессию генов различными способами. Внутриклеточные рецепторы GR связаны со стабилизирующими белками, такими как Hsp-90, в их свободном от стероидов состоянии.

После связывания с глюкокортикоидом комплекс стероид-GR перемещается по направлению к ДНК и действует на элементы ДНК GRE (элемент ответа на глюкокортикоиды). Таким образом, комплекс индуцирует транскрипцию целевой последовательности ДНК (трансактивацию) или действует в сочетании с другими факторами транскрипции, воздействуя на другие части ДНК, трансактивируя или подавляя транскрипцию гена. Этот комплекс может также присоединяться к nGRE (элементы отрицательного ответа на глюкокортикоиды) для прямого подавления или репрессии транскрипции гена.[12]

Существует гипотеза, что глюкокортикоиды действуют на посттрансляционном уровне. Они стабилизируют или дестабилизируют определенные мРНК, чтобы дополнительно модулировать образование белка. [13]

Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов проявляются через транспрессию, а метаболические эффекты через «трансактивацию». Около 20% всех генов находятся под контролем глюкокортикоидов. Трансактивация вызывает образование липокортина-1. Липокортин 1 снижает выработку фосфолипазы А2 (PLA2 участвует в образовании простагландинов и лейкотриенов), ингибирует ЦОГ-2 (посттранскрипционную активность), способствует отсоединению нейтрофилов от эндотелия и снижает миграцию нейтрофилов через эндотелий кровеносных сосудов.Эти события приводят к увеличению количества лейкоцитов.

Транспрессия или ингибирование гена снижает (а) продукцию ЦОГ-2, (б) индуцибельную БДУ и (в) большинство воспалительных цитокинов (от IL-1 до IL-6, IL-8, IL-10, IL-13). , GM-CSF, TNF-α, интерферон-γ). Другие эффекты глюкокортикоидов на метаболизм белков, жиров и глюкозы также осуществляются посредством того же механизма действия, то есть путем модуляции синтеза ферментов, который, в свою очередь, контролирует последующие события [14].

Сопутствующее тестирование

Некоторые моменты, которые следует помнить о тестировании на кортизол:

(a) Секреция кортизола имеет циркадный ритм.

(б) Концентрация кортизола увеличивается во время стресса.

(c) уровень белка, связывающего кортизол, увеличивается при гиперэстрогенных состояниях, таких как беременность, гипертиреоз, диабет и при некоторых гематологических нарушениях; они вызывают повышение уровня кортизола в сыворотке, что помогает поддерживать равновесие между связанным и несвязанным состоянием кортизола. CBG может снижаться при семейном дефиците CBG, гипотиреозе и состояниях дефицита белка, таких как тяжелое заболевание печени и нефротический синдром.Уровень кортизола также повышается препаратами, содержащими эстроген, синтетические глюкокортикоиды, такими как преднизон, беременность, и снижается препаратами, такими как андрогены и фенитоины. [15] [16] [17] [18] [19] [20]

Уровни кортизола можно определить путем измерения уровней кортизола в сыворотке / плазме, слюне или моче. Для успешного измерения уровня кортизола требуется 24-часовой сбор мочи. Нормальные значения колеблются от 2 до 6 мкг / 24 часа у женщин и от 3 до 10 мкг / 24 часа у мужчин. Кортизол слюны находится в равновесии со свободным кортизолом и может использоваться у детей в качестве альтернативы измерению в сыворотке.[21] [22]

Клиническая значимость

Глюкокортикоиды, как синтетические, так и натуральные, используются при различных заболеваниях.

1. Эндокринологи лечат надпочечниковую недостаточность и врожденную гиперплазию надпочечников.

2. Фармакологические дозы глюкокортикоидов используются для лечения различных аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний.

Ссылки

1.

Заманян З., Дехгани М., Хашеми Х.Наброски изменений циркадных ритмов кортизола и мелатонина у сотрудников службы безопасности Ширазского университета медицинских наук. Int J Prev Med. 2013 июл; 4 (7): 825-30. [Бесплатная статья PMC: PMC3775223] [PubMed: 24049602]

2.

Малкоски С.П., Дорин Р.И. Комплексная регуляция глюкокортикоидов на функционально определяемом элементе отрицательного глюкокортикоидного ответа гена человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона. Мол Эндокринол. 1999 Октябрь; 13 (10): 1629-44. [PubMed: 10517666]

3.

Спига Ф., Уокер Дж. Дж., Терри Дж. Р., Лайтман С. Л..Ось-ритмы HPA. Compr Physiol. 2014 июл; 4 (3): 1273-98. [PubMed: 24944037]

4.

Хенли Д., Лайтман С., Каррелл Р. Кортизол и CBG — Доставка кортизола в нужное место в нужное время. Pharmacol Ther. 2016 Октябрь; 166: 128-35. [PubMed: 27411675]

5.

Dammann C, Stapelfeld C, Maser E. Экспрессия и активность активирующего кортизол фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 тканеспецифичны и видоспецифичны. Chem Biol Interact. 2019 25 апреля; 303: 57-61.[PubMed: 30796905]

6.

Miller WL, Auchus RJ. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушений. Endocr Rev.2011, февраль; 32 (1): 81-151. [Бесплатная статья PMC: PMC3365799] [PubMed: 21051590]

7.

Рассел Г., Лайтман С. Реакция человека на стресс. Nat Rev Endocrinol. 2019 сентябрь; 15 (9): 525-534. [PubMed: 31249398]

8.

Exton JH. Регуляция глюконеогенеза глюкокортикоидами. Моногр Эндокринол.1979; 12: 535-46. [PubMed: 386091]

9.

Nieman LK. Синдром Кушинга: обновленная информация о признаках, симптомах и биохимическом скрининге. Eur J Endocrinol. 2015 Октябрь; 173 (4): M33-8. [Бесплатная статья PMC: PMC4553096] [PubMed: 26156970]

10.

Коутиньо А.Е., Чепмен К.Е. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов, последние разработки и механистические открытия. Mol Cell Endocrinol. 2011 15 марта; 335 (1): 2-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3047790] [PubMed: 20398732]

11.

Дабан С., Виета Е., Макин П., Янг А.Х. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и биполярное расстройство. Psychiatr Clin North Am. 2005 июн; 28 (2): 469-80. [PubMed: 15826743]

12.

Саклатвала Дж. Глюкокортикоиды: знаем ли мы, как они действуют? Arthritis Res. 2002; 4 (3): 146-50. [Бесплатная статья PMC: PMC128923] [PubMed: 12010562]

13.

Рен Т., Сидловски Дж. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых препаратов. N Engl J Med. 2005 20 октября; 353 (16): 1711-23.[PubMed: 16236742]

14.

Newton R, Holden NS. Разделение трансрепрессии и трансактивации: печальный развод для глюкокортикоидного рецептора? Mol Pharmacol. 2007 Октябрь; 72 (4): 799-809. [PubMed: 17622575]

15.

Торпи Д. Д., Бахманн А. В., Грайс Дж. Э., Фицджеральд С. П., Филлипс П. Дж., Уитворт Дж. А., Джексон Р. В.. Семейный дефицит кортикостероид-связывающего глобулина из-за новой нулевой мутации: связь с утомляемостью и относительной гипотензией. J Clin Endocrinol Metab.2001 август; 86 (8): 3692-700. [PubMed: 11502797]

16.

Hannibal KE, Bishop MD. Хронический стресс, дисфункция кортизола и боль: психонейроэндокринное обоснование управления стрессом при реабилитации боли. Phys Ther. 2014 декабрь; 94 (12): 1816-25. [Бесплатная статья PMC: PMC4263906] [PubMed: 25035267]

17.

Plechner AJ. Аномалия кортизола как причина повышенного эстрогена и дестабилизации иммунитета: идеи для медицины человека с ветеринарной точки зрения. Мед-гипотезы.2004; 62 (4): 575-81. [PubMed: 15050110]

18.

Кара С., Учактюрк А., Айдин О.Ф., Айдын М. Неблагоприятное влияние фенитоина на заместительную терапию глюкокортикоидами у ребенка с надпочечниковой недостаточностью. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 сентябрь; 23 (9): 963-6. [PubMed: 21175098]

19.

Гаффи А.Е., Вирт М.М., Хокс Р.М., Ян А.Л., Аберкромби Х.С. Уровни циркулирующего кортизола после введения экзогенного кортизола выше у женщин, использующих гормональные контрацептивы: данные двух предварительных исследований.Стресс. 2014 июл; 17 (4): 314-20. [Бесплатная статья PMC: PMC4273669] [PubMed: 24773147]

20.

Brownlee KK, Moore AW, Hackney AC. Связь между циркулирующим кортизолом и тестостероном: влияние физических упражнений. J Sports Sci Med. 01 марта 2005 г .; 4 (1): 76-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3880087] [PubMed: 24431964]

21.

Индер В.Дж., Димески Г., Рассел А. Измерение кортизола в слюне в 2012 году — лабораторные методы и клинические показания. Клин Эндокринол (Oxf).2012 ноябрь; 77 (5): 645-51. [PubMed: 22812714]

22.

Larsson CA, Gullberg B, Råstam L, Lindblad U. Кортизол слюны различается в зависимости от возраста и пола и показывает обратную связь с WHR у шведских женщин: перекрестное исследование. BMC Endocr Disord. 2009 21 июня; 9:16. [Бесплатная статья PMC: PMC2711063] [PubMed: 19545400]

Глюкокортикостероиды: текущие и будущие направления

Br J Pharmacol. 2011 May; 163 (1): 29–43.

Национальный институт сердца и легких, Имперский колледж, Лондон, Великобритания

Поступила в редакцию 29 октября 2010 г .; Пересмотрено 23 ноября 2010 г .; Принято 7 декабря 2010 г.

Abstract

Глюкокортикоиды являются наиболее эффективным противовоспалительным средством лечения астмы, но относительно неэффективны при хронической обструктивной болезни легких. Глюкокортикоиды подавляют воспаление с помощью нескольких молекулярных механизмов. Глюкокортикоиды подавляют множественные воспалительные гены, которые активируются при хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма, путем обращения вспять ацетилирования гистонов активированных воспалительных генов посредством связывания связанных с лигандом глюкокортикоидных рецепторов (GR) с молекулами коактиватора и привлечения гистондеацетилазы-2 для активированный комплекс транскрипции воспалительного гена ( транс -репрессия).При более высоких концентрациях глюкокортикоидов гомодимеры GR взаимодействуют с сайтами узнавания ДНК для активации транскрипции за счет повышенного ацетилирования гистонов противовоспалительных генов и транскрипции нескольких генов, связанных с побочными эффектами глюкокортикоидов ( транс -активация). Глюкокортикоиды также обладают посттранскрипционным действием и снижают стабильность некоторых провоспалительных видов мРНК. Снижение чувствительности к глюкокортикоидам обнаруживается у курящих пациентов с тяжелой астмой и астматиков, а также у всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.В настоящее время идентифицировано несколько молекулярных механизмов устойчивости к глюкокортикоидам, которые включают посттрансляционные модификации GR. Активность и экспрессия гистон-деацетилазы-2 заметно снижены в результате окислительного / нитратного стресса, так что воспаление становится устойчивым к противовоспалительному действию глюкокортикоидов. Для уменьшения побочных эффектов были разработаны диссоциированные глюкокортикоиды и селективные модуляторы GR, которые демонстрируют улучшенную репрессию транс- по сравнению с -транс- -активацией, но до сих пор было трудно отделить противовоспалительные эффекты от побочных эффектов.У пациентов с устойчивостью к глюкокортикоидам изучаются альтернативные противовоспалительные методы лечения, а также препараты, которые могут изменить молекулярные механизмы устойчивости к глюкокортикоидам.

Ключевые слова: астма, ХОБЛ, воспаление, киназа p38 MAP, гистондеацетилаза, стероидная резистентность, окислительный стресс, β ₂ -адренорецепторы

Введение

Глюкокортикостероиды (также называемые глюкокортикостероидами или наиболее эффективными кортикостероидами) противовоспалительные препараты, доступные для лечения многих хронических воспалительных и иммунных заболеваний, включая астму.Однако меньшинство пациентов с этими заболеваниями практически не реагирует даже на высокие дозы глюкокортикоидов. Некоторые другие воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальный фиброз легких и кистозный фиброз, по-видимому, в значительной степени устойчивы к глюкокортикоидам. И астма, и ХОБЛ связаны с хроническим воспалением дыхательных путей с активацией и привлечением многих воспалительных клеток и управляются сложной сетью медиаторов воспаления (Barnes, 2008a, b;).Однако существуют различия в природе этого воспаления и его воспалительных последствиях между этими заболеваниями, и, возможно, это лучше всего демонстрируется разной реакцией на глюкокортикоиды, которая является превосходной у большинства пациентов с астмой, но очень плохой у большинства пациентов с ХОБЛ. В настоящее время существует гораздо лучшее понимание того, как глюкокортикоиды подавляют хроническое воспаление при астме, а также почему они не работают у некоторых пациентов с астмой и большинства пациентов с ХОБЛ, несмотря на то, что воспалительные гены активируются при этих двух заболеваниях с помощью аналогичных молекулярных механизмов.Это дало представление о том, как можно улучшить глюкокортикоиды в будущем и как преодолеть резистентность к глюкокортикоидам с помощью новых классов терапии (Barnes and Adcock, 2009).

Клиническое применение при астме

Раннее использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) произвело революцию в лечении астмы, заметно снизив заболеваемость и смертность от астмы. В настоящее время ICS рекомендуются в качестве терапии первой линии для всех пациентов с персистирующей астмой, включая детей (Bateman et al ., 2008). Несколько глюкокортикоидов местного действия теперь доступны для ингаляции, и все они имеют схожую эффективность, но имеют фармакокинетические различия, которые объясняют различия в терапевтическом соотношении между этими препаратами. ICS очень эффективны для контроля симптомов астмы у астматических пациентов любого возраста и степени тяжести. ICS улучшает качество жизни пациентов с астмой и позволяет многим пациентам вести нормальный образ жизни, улучшает функцию легких, снижает частоту обострений и может предотвратить необратимые изменения дыхательных путей (Barnes et al ., 1998; O’Byrne et al ., 2006). ИКС были впервые введены для снижения потребности в пероральных глюкокортикоидах у пациентов с тяжелой астмой, и многие исследования подтвердили, что подавляющее большинство пациентов можно отлучить от пероральных глюкокортикоидов. Только около 1% астматических пациентов в настоящее время нуждаются в поддерживающем лечении пероральными глюкокортикоидами для контроля астмы («стероидозависимые» астматики), но для лечения обострений астмы по-прежнему необходимы короткие курсы пероральных глюкокортикоидов.Есть местные побочные эффекты ICS, в том числе повышенный кандидоз полости рта и дисфония, но они редко являются серьезной проблемой. Системные побочные эффекты, в основном возникающие из-за абсорбции ICS из легких, не являются проблемой для пациентов, получающих обычно требуемые дозы, но могут стать проблемой для пациентов с тяжелой астмой, которым требуются большие дозы для контроля астмы.

Клиническое применение при ХОБЛ

Большинство пациентов с ХОБЛ плохо реагируют на глюкокортикоиды по сравнению с астмой с незначительным улучшением функции легких или симптомов (Suissa and Barnes, 2009; Barnes, 2010a).Высокие дозы ИКС показали снижение (20-25%) обострений у пациентов с тяжелым заболеванием, и это является основным клиническим показанием для их применения (Rabe et al ., 2007). Однако даже влияние на обострения было поставлено под сомнение, поскольку оно в значительной степени объясняется артефактом в дизайне исследования (Suissa and Barnes, 2009). Несколько крупных исследований показали, что глюкокортикоиды не снижают прогрессирование ХОБЛ [измеряется по ежегодному снижению объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV ₁ )] (Yang et al ., 2007) и не смогли снизить смертность в большом исследовании, в котором это было основным критерием оценки (Calverley et al ., 2007). Эти результаты, вероятно, отражают устойчивость легочного воспаления к глюкокортикоидам у пациентов с ХОБЛ, что обсуждается ниже. Текущие руководящие принципы предполагают, что высокие дозы ИКС следует использовать только у пациентов с тяжелым заболеванием (ОФВ ₁ <50% от прогнозируемого), у которых есть частые обострения (≤2 в год), которые будут составлять около 10% пациентов, тогда как в настоящее время высокие - Дозы ИКС используются примерно у 80% пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ.Такое чрезмерное употребление глюкокортикоидов может вызвать несколько долгосрочных побочных эффектов, таких как остеопороз, диабет, катаракта, гипертония и пневмония (Barnes, 2010a). Пероральные глюкокортикоиды используются для лечения обострений, хотя они малоэффективны. Некоторым пациентам с ХОБЛ, которые также имеют сопутствующую астму (так называемый «синдром перекрытия»), полезен ИКС, и этих пациентов можно распознать по увеличению эозинофилов в мокроте и выдыхаемому оксиду азота, а также по большей обратимости бронходилататоров (Гибсон и Симпсон, 2009).

Противовоспалительные механизмы глюкокортикоидов

Были достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных механизмов, посредством которых глюкокортикоиды подавляют воспаление при астме (Rhen and Cidlowski, 2005; Barnes, 2006b; 2010b;). Глюкокортикоиды активируют многие противовоспалительные гены и подавляют многие провоспалительные гены, которые были активированы при воспалении (а также обладают несколькими посттранскрипционными эффектами. Понимание молекулярных механизмов действия глюкокортикоидов также дало новое понимание в понимании задействованных молекулярных механизмов в устойчивости к глюкокортикоидам (Barnes, Adcock, 2009).

Таблица 1

Влияние глюкокортикоидов на транскрипцию генов, относящихся к астме

Глюкокортикоидные рецепторы (GR)

диффундируют через мембрану глюкокортикоидов и связывают глюкокортикоиды через клеточные мембраны цитоплазма (Rhen, Cidlowski, 2005; Николаидес и др. ., 2010). После связывания лиганда GR активируются и высвобождаются из белков-шаперонов (белок теплового шока-90 и др.) И быстро перемещаются в ядро, где они проявляют свои молекулярные эффекты. Механизм ядерной транслокации включает ядерные импортирующие белки импортин-α (кариоферин-β) и импортин-13. (Голдфарб и др. ., 2004; Тао и др. ., 2006). Есть только одна форма GR, которая связывает глюкокортикоиды, называемая GRα. GRβ является альтернативно сплайсированной формой GR, которая взаимодействует с ДНК, но не с глюкокортикоидами, поэтому теоретически может действовать как доминантно-отрицательный ингибитор действия глюкокортикоидов, препятствуя связыванию GR с ДНК (Lewis-Tuffin and Cidlowski, 2006).Кроме того, есть доказательства того, что множественные изоформы GR генерируются посредством альтернативного сплайсинга и альтернативной инициации трансляции. Эти изоформы обладают уникальными паттернами распределения в тканях и профилями регуляции транскрипции. Более того, каждый из них подвергается различным посттрансляционным модификациям, которые могут влиять на функцию рецепторов, которые определяют клеточно-специфический ответ на глюкокортикоиды (Lu and Cidlowski, 2004).

Активация гена

Глюкокортикоидные рецепторы гомодимеризуются и связываются с элементами ответа на глюкокортикоиды (GRE) в промоторной области генов, чувствительных к глюкокортикоидам, и это взаимодействие включает (или иногда отключает) транскрипцию гена.Активация генов, чувствительных к глюкокортикоидам, происходит через взаимодействие между ДНК-связанным GR и молекулами транскрипционного коактиватора, такими как CREB-связывающий белок, которые обладают внутренней гистонацетилтрансферазной активностью и вызывают ацетилирование ядер гистонов (особенно гистона-4). Это маркирует гистоны для привлечения механизмов ремоделирования хроматина, таких как SWI / SNF, и последующей ассоциации РНК-полимеразы II, приводящей к активации гена ((Ito et al ., 2000; John et al ., 2008). Гены, которые активируются глюкокортикоидами, включают гены, кодирующие β ₂ -адренергические рецепторы и противовоспалительные белки, секретирующие ингибитор лейкопротеазы и митоген-активированную протеинкиназу фосфатазу-1 (MKP-1), которая ингибирует митоген-активированный белок (MAP). киназные пути. Эти эффекты могут способствовать противовоспалительному действию глюкокортикоидов (Clark, 2003; Barnes, 2006a). Взаимодействие GR с отрицательными GRE или с GRE, которые пересекают сайт начала транскрипции, может подавлять транскрипцию гена, и это может быть важным в опосредовании многих побочных эффектов глюкокортикоидов, таких как ингибирование остеокальцина, который участвует в синтезе костей ((Dostert and Хайнцель, 2004).

Глюкокортикоидная активация экспрессии противовоспалительных генов. Глюкокортикоиды связываются с цитоплазматическими рецепторами глюкокортикоидов (GR), которые перемещаются в ядро, где они связываются с элементами ответа глюкокортикоидов (GRE) в промоторной области стероид-чувствительных генов, а также прямо или косвенно с молекулами коактиватора, такими как CREB-связывающий белок ( CBP), активирующий фактор p300 / CBP (pCAF) или коактиватор стероидного рецептора-2 (SRC-2), которые обладают внутренней активностью гистонацетилтрансферазы (HAT), вызывая ацетилирование лизинов на гистоне h5, что приводит к активации генов, кодирующих анти- воспалительные белки, такие как ингибитор секреторной лейкопротеазы (SLPI), митоген-активированная киназа фосфатаза-1 (MKP-1), ингибитор ядерного фактора κB (IκB-α) и индуцированный глюкокортикоидами белок лейциновой молнии (GILZ).

Глюкокортикоиды регулируют экспрессию генов несколькими способами. Глюкокортикоиды проникают в клетку, чтобы связываться с рецепторами глюкокортикоидов (GR) в цитоплазме, которые перемещаются в ядро. Гомодимеры GR связываются с элементами ответа на глюкокортикоиды (GRE) в промоторной области стероид-чувствительных генов, которые могут кодировать противовоспалительные белки. Реже гомодимеры GR взаимодействуют с отрицательными GRE для подавления генов. Ядерный GR также взаимодействует с молекулами коактиватора, такими как CREB-связывающий белок (CBP), который активируется провоспалительными факторами транскрипции, такими как ядерный фактор-κB (NF-κB), тем самым отключая воспалительные гены. активируется этими факторами транскрипции.Другие сокращения : CRF, рилизинг-фактор кортикотропина; GILZ, белок лейциновой молнии, индуцированный глюкокортикоидами; IκB-α, ингибитор NF-κB; MKP-1, митоген-активированная киназа фосфатаза-1; ПОМК, проопиомеланокортин; SLPI, ингибитор секреторной лейкопротеазы.

Отключение активированных воспалительных генов

Основным действием глюкокортикоидов является отключение множества активированных воспалительных генов, которые кодируют цитокины, хемокины, молекулы адгезии, воспалительные ферменты и рецепторы (Barnes and Adcock, 2003).Эти гены включаются в дыхательных путях провоспалительными факторами транскрипции, такими как ядерный фактор-κB (NF-κB) и протеин-активатор-1 (AP-1), оба из которых обычно активируются в очагах воспаления при астме и ХОБЛ, приводящая к включению множества воспалительных генов. Эти гены активируются посредством взаимодействий с молекулами транскрипционных коактиваторов аналогично тому, как описано выше для транскрипции генов, опосредованной GR (Barnes et al ., 2005).

Активированный GR взаимодействует с молекулами корепрессора, ослабляя активность коактиватора, ассоциированного с NF-κB, тем самым снижая ацетилирование гистонов, ремоделирование хроматина и действие РНК-полимеразы II (Ito et al., ., 2000; Barnes, 2006b). Снижение ацетилирования гистонов, что более важно, происходит за счет специфического рекрутирования гистондеацетилазы-2 (HDAC2) в активированный комплекс воспалительных генов с помощью активированного GR, что приводит к эффективному подавлению активированных воспалительных генов в ядре (.Это может объяснить не только то, почему глюкокортикоиды настолько эффективны в борьбе с воспалением, но и то, почему они относительно безопасны, поскольку не затрагиваются гены, отличные от тех, которые кодируют воспалительные белки. GR становится ацетилированным после связывания лиганда, позволяя ему связываться с GRE, и HDAC2 может нацеливаться на ацетилированный GR, тем самым позволяя ему связываться с комплексом NF-κB (Ito et al ., 2006) (. Сайт ацетилирования GR является лизином богатая область -492-495 с последовательностью KKTK, которая аналогична сайтам ацетилирования, идентифицированным на рецепторах других ядерных гормонов.Сайт-направленный мутагенез остатков лизина K494 и K495 предотвращает ацетилирование GR и снижает активацию гена SLPI глюкокортикоидами, в то время как репрессия NF-κB не затрагивается. HDAC6 также участвует в функции GR посредством модуляции статуса ацетилирования hsp90 и, таким образом, ядерной транслокации GR (Kovacs et al ., 2005).

Глюкокортикоидное подавление активированных воспалительных генов. Воспалительные гены активируются воспалительными стимулами, такими как интерлейкин-1β (IL-1β) или фактор некроза опухоли-α (TNF-α), что приводит к активации IKKβ (ингибитор I-κB киназы-β), который активирует транскрипцию фактор ядерный фактор κB (NF-κB).Димер белков NF-κB p50 и p65 перемещается в ядро ​​и связывается со специфическими сайтами узнавания κB, а также с коактиваторами, такими как CREB-связывающий белок (CBP) или фактор активации p300 / CBP (pCAF), которые имеют собственная активность гистонацетилтрансферазы (HAT). Это приводит к ацетилированию ядра гистона h5, что приводит к повышенной экспрессии генов, кодирующих множество воспалительных белков. Глюкокортикоидные рецепторы (GR) после активации глюкокортикоидами перемещаются в ядро ​​и связываются с коактиваторами, чтобы напрямую ингибировать активность HAT и рекрутировать гистондеацетилазу-2 (HDAC2), которая обращает ацетилирование гистонов, что приводит к подавлению этих активированных воспалительных генов.

Ацетилирование рецепторов глюкокортикоидов (ГР). Связывание глюкокортикоидов с GR приводит к его ацетилированию гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT), такими как CREB-связывающий белок (CBP), и димер ацетилированного GR затем связывается с элементами ответа глюкокортикоидов (GRE) для активации или подавления генов (таких как гены побочных эффектов). Деацетилирование GR гистоновой деацетилазой-2 (HDAC2) необходимо для взаимодействия GR с CBP и ингибирования ядерного фактора-κB (NF-κB), чтобы выключить воспалительные гены.GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ИЛ, интерлейкин.

Дополнительные механизмы также важны в противовоспалительном действии глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды обладают мощным ингибирующим действием на сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) за счет индукции MKP-1, и это может подавлять экспрессию множества воспалительных генов (Clark, 2003; Barnes, 2006a) (. Важный эффект глюкокортикоидов в Лечение аллергических заболеваний осуществляется путем подавления клеток Th3 и цитокинов Th3 [интерлейкина (IL) 4, IL-5 и IL-13], и это может быть опосредовано ингибированием фактора транскрипции GATA3, который регулирует транскрипцию генов цитокинов Th3 ( Maneechotesuwan и др. ., 2007). Это контролируется транслокацией GATA3 из цитоплазмы в ядро ​​через импортин-α после фосфорилирования с помощью p38 MAPK. Глюкокортикоиды сильно ингибируют ядерную транслокацию GATA3, поскольку GR конкурирует за ядерный импорт посредством importin-α, а также индуцирует MKP-1, чтобы отменить фосфорилирование GATA3 с помощью p38 MAPK (Maneechotesuwan et al ., 2009). Дополнительный иммуносупрессивный эффект глюкокортикоидов заключается в повышенной активности и экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы, фермента, расщепляющего триптофан, который играет ключевую роль в регуляции функции Т-лимфоцитов при аллергических заболеваниях за счет повышенной секреции противовоспалительного средства. цитокин ИЛ-10 (Maneechotesuwan et al ., 2008). Интересно, что этот эффект глюкокортикоидов на индоламин-2,3-диоксигеназу дополнительно усиливается статинами (Maneechotesuwan et al ., 2010).

Ингибирование киназы митоген-активированного протеина p38 (MAP) глюкокортикоидами. Киназа p38 MAP активируется воспалительными стрессами посредством активации киназы MAP-киназы (MKK) -3 и -6. p38 фосфорилирует (P) MAP-киназу-активируемую протеинкиназу (MAPKAPK) -2, которая играет роль в стабилизации матричной РНК (мРНК), кодирующей несколько воспалительных белков, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин (IL) -1β, IL-6, IL-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и циклооксигеназа (COX) -2.Эта мРНК характеризуется AU-богатыми элементами (ARE) в 3′-нетранслируемой области, что делает мРНК нестабильной и быстро разрушается. ARE-связывающие белки (AREBP) стабилизируют эти белки и могут быть активированы (вероятно, косвенно) с помощью MAPKAPK-2. Кортикостероиды индуцируют экспрессию MAP-киназы фосфатазы (MKP) -1, которая ингибирует p38 и, таким образом, предотвращает стабилизацию множества воспалительных белков.

Посттранскрипционные эффекты

Некоторые провоспалительные гены, такие как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), имеют нестабильную матричную РНК, которая быстро разрушается определенными РНКазами, но стабилизируется, когда клетки стимулируются медиаторами воспаления.Глюкокортикоиды обращают этот эффект на противоположный, что приводит к быстрой деградации мРНК и снижению секреции воспалительных белков (Bergmann et al ., 2004) (. Это может быть опосредовано повышенной экспрессией генов белков, которые дестабилизируют мРНК воспалительных белков, таких как цинк белок пальца тристетрапролин, который связывается с 3 ‘AU-богатой нетранслируемой областью мРНК (Smoak and Cidlowski, 2006).

Клеточные эффекты при астме и ХОБЛ

На клеточном уровне глюкокортикоиды уменьшают количество воспалительных клеток в дыхательных путях, включая эозинофилы, Т-лимфоциты, тучные клетки и дендритные клетки (Barnes et al ., 1998). Эти эффекты глюкокортикоидов вызываются ингибированием рекрутирования воспалительных клеток в дыхательные пути путем подавления продукции хемотаксических медиаторов и молекул адгезии и ингибирования выживания в дыхательных путях воспалительных клеток, таких как эозинофилы, Т-лимфоциты и тучные клетки. Эпителиальные клетки могут быть основной клеточной мишенью для ICS, которая является основой современного лечения астмы. ICS подавляют многие активированные воспалительные гены в эпителиальных клетках дыхательных путей.Целостность эпителия восстанавливается с помощью регулярной ИКС (Barnes et al ., 1998). Подавление воспаления слизистой оболочки происходит относительно быстро со значительным снижением уровня эозинофилов, обнаруживаемым в течение 3 часов и связанным со снижением гиперчувствительности дыхательных путей (Gibson et al ., 2001; Ketchell et al ., 2002; Erin et al ., 2008 г.). Это почти наверняка объясняет клинические преимущества, наблюдаемые при вдыхании комбинированного ингалятора будесонида и формотерола в качестве спасательной терапии при астме, поскольку это может остановить развитие обострения (Barnes, 2007).Однако обращение гиперреактивности дыхательных путей может занять несколько месяцев, чтобы достичь плато, что, вероятно, отражает восстановление структурных изменений в дыхательных путях (Juniper et al ., 1990).

У пациентов с ХОБЛ даже высокие дозы ИКС не способны уменьшить воспаление дыхательных путей. Эта устойчивость к глюкокортикоидам была продемонстрирована неспособностью высоких доз ИГС снизить воспалительные маркеры в биопсиях мокроты или бронхов пациентов с ХОБЛ (Keatings et al ., 1997; Culpitt et al ., 1999; Loppow et al ., 2001; Hattotuwa et al ., 2002; Bourbeau et al ., 2007). Причина, по которой ICS не может подавлять воспаление, не может быть объяснена нарушением доступа вдыхаемого лекарства к участкам воспаления, поскольку пероральный глюкокортикоид также неэффективен (Keatings et al ., 1997).

Взаимодействие с β

Вдыхаемые β ₂ -агонисты и глюкокортикоиды часто используются вместе (обычно в виде фиксированного комбинированного ингалятора, содержащего глюкокортикоид с β ₂ -агонистом длительного действия) в контроль астмы, и теперь признано, что между этими двумя классами лекарств существуют важные молекулярные взаимодействия (Barnes, 2002; Giembycz et al ., 2008; Ньютон и др. ., 2010). Глюкокортикоиды увеличивают транскрипцию гена рецептора β ₂ , что приводит к повышенной экспрессии рецепторов на клеточной поверхности. Это было продемонстрировано в легком человека in vitro (Mak et al ., 1995a) и слизистой оболочке носа in vivo после местного применения глюкокортикоида (Baraniuk et al ., 1997). Таким образом глюкокортикоиды защищают от подавления β ₂ -рецепторов после длительного приема (Mak et al ., 1995b). Это может быть важно для небронходилататорных эффектов β ₂ -агонистов, таких как стабилизация тучных клеток. Глюкокортикоиды могут также усиливать связывание β ₂ -рецепторов с G-белком (G _s ), таким образом усиливая эффекты β ₂ -агонистов и обращая вспять разобщение β ₂ -рецепторов, которое может происходить в ответ на медиаторы воспаления, такие как IL-1β, посредством стимулирующего действия на киназу рецептора, сопряженного с G-белком (Mak et al ., 2002).

В настоящее время появляется все больше доказательств того, что β ₂ -агонисты могут влиять на функцию GR и, таким образом, усиливать противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов. Β ₂ пролонгированного действия -агонисты увеличивают транслокацию GR из цитоплазмы в ядро ​​после активации глюкокортикоидами (Roth et al ., 2002). Этот эффект теперь продемонстрирован на макрофагах мокроты у пациентов с астмой после ИГС и ингаляции β ₂ -агониста длительного действия (Usmani et al ., 2005). Это говорит о том, что β ₂ -агонисты длительного действия и глюкокортикоиды усиливают положительные эффекты друг друга при терапии астмы, и это может способствовать большей эффективности комбинированных ингаляторов по сравнению с увеличенными дозами ICS в клинических испытаниях (Gibson et al . , 2007).

Устойчивость к глюкокортикоидам

Пациенты с тяжелой астмой плохо реагируют на глюкокортикоиды, что требует приема высоких доз, а очень небольшое количество пациентов полностью резистентны.С этими пациентами трудно справиться, поскольку они получают побочные эффекты от высоких доз глюкокортикоидов, несмотря на отсутствие клинической пользы. Все пациенты с ХОБЛ демонстрируют определенную степень устойчивости к глюкокортикоидам (Barnes, 2010a). Курящие астматики также относительно устойчивы к глюкокортикоидам и нуждаются в повышенных дозах глюкокортикоидов для контроля астмы (Thomson and Spears, 2005; Ahmad et al ., 2008). В настоящее время идентифицировано несколько молекулярных механизмов, объясняющих устойчивость к глюкокортикоидам при тяжелой астме и ХОБЛ (Adcock and Barnes, 2008; Barnes and Adcock, 2009).

Молекулярные механизмы устойчивости к глюкокортикоидам

В настоящее время идентифицировано несколько различных молекулярных механизмов, способствующих снижению противовоспалительного действия глюкокортикоидов, так что существует неоднородность механизмов даже в пределах одного заболевания ((Adcock and Barnes, 2008; Barnes and Adcock , 2009). Подобные молекулярные механизмы также были идентифицированы при различных воспалительных заболеваниях, что указывает на то, что в будущем могут быть общие терапевтические подходы к заболеваниям, устойчивым к глюкокортикоидам.

Таблица 2

Молекулярные механизмы резистентности к глюкокортикоидам

Генетическая восприимчивость

Ранние описания устойчивой к глюкокортикоидам астмы предполагали, что она чаще встречается в семьях (Carmichael et al ., 1981), указывая на то, что генетические факторы могут определять чувствительность к глюкокортикоидам. Исследования микроматрицы мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) от пациентов с астмой, чувствительных к глюкокортикоидам и нечувствительных к глюкокортикоидам, выявили 11 генов, которые различают этих пациентов (Hakonarson et al ., 2005), что предполагает возможность разработки геномного теста. на устойчивость к глюкокортикоидам. Однако у нормальных субъектов дифференциальная экспрессия генов между 10% с наибольшей и наименьшей чувствительностью к глюкокортикоидам циркулирующих генов идентифицировала 24 гена, из которых наиболее дискриминантным был рецептор морфогенетического белка кости типа II, который усиливал чувствительность к глюкокортикоидам при трансфекции в клетки (Donn et al. al ., 2007).

Очень редкий наследственный синдром семейной устойчивости к глюкокортикоидам характеризуется высоким уровнем циркулирующего кортизола без признаков или симптомов синдрома Кушинга (Lamberts, 2001). Клинические проявления, которые могут отсутствовать, связаны с избытком неглюкокортикоидных стероидов надпочечников, стимулируемым высоким уровнем адренокортикотропина, что приводит к гипертонии с гипокалиемией и / или признаками избытка андрогенов (обычно гирсутизм и нарушения менструального цикла у женщин).Наследование, по-видимому, является доминирующим при переменной экспрессии, но пока зарегистрировано только около десятка случаев. Также описаны единичные случаи. Некоторые нарушения функции GR были описаны в лейкоцитах или фибробластах периферической крови пациентов с семейной устойчивостью к глюкокортикоидам, включая снижение связывания кортизола, снижение количества, термолабильности и аномалии связывания с ДНК, все из которых связаны с мутациями GR. Эти пациенты явно отличаются от пациентов с резистентными к глюкокортикоидами воспалительными заболеваниями, и у пациентов с резистентной к глюкокортикоидам астмой мутационный анализ не выявил явных отклонений в структуре GR (Lane et al ., 1994). Различные одиночные ядерные полиморфизмы GR были связаны с измененными клеточными ответами на глюкокортикоиды, а полиморфизм GRβ (GR-9β) связан со сниженным trans -репрессионным ответом на глюкокортикоиды (van den Akker et al ., 2006). . Однако эти полиморфизмы еще предстоит связать с устойчивостью к глюкокортикоидам при заболеваниях дыхательных путей.

Дефектное связывание и транслокация GR

Повышенная экспрессия IL-2 и IL-4 в дыхательных путях пациентов с устойчивой к глюкокортикоидам астмой (Leung et al ., 1995) и in vitro , эти цитокины в комбинации снижают ядерную транслокацию GR и сродство связывания в ядре Т-клеток (Sher et al ., 1994; Irusen et al ., 2002; Matthews et al . , 2004). Один только IL-13 имитирует этот эффект в моноцитах (Spahn et al. ., 1996; Irusen et al. ., 2002). Механизм, посредством которого эти цитокины снижают функцию GR, может быть опосредован посредством фосфорилирования GR с помощью p38 MAPK, и их действие блокируется ингибитором p38 MAPK-α (Irusen et al ., 2002). В подтверждение этого p38 MAPK показывает большую степень активации в альвеолярных макрофагах у астматиков с плохой реакцией на глюкокортикоиды, чем у пациентов, которые показывают нормальный ответ (Bhavsar et al ., 2008). GR может фосфорилироваться несколькими киназами, которые могут изменять его связывание, стабильность, транслокацию в ядро, связывание с ДНК и взаимодействие с другими белками, такими как факторы транскрипции и молекулярные шапероны (Weigel and Moore, 2007). Остаток серина, фосфорилированный p38 MAPK, еще не определен и может быть Ser ²²⁶ или Ser ²¹¹ , или это может быть косвенным эффектом (Irusen et al ., 2002; Szatmary et al ., 2004; Миллер и др. ., 2005). IL-2 может также вызывать снижение ядерной транслокации в мышиных Т-клетках посредством механизма, включающего взаимодействие с фактором транскрипции STAT5 под контролем JAK3 (Goleva et al ., 2002). У пациентов с резистентной к глюкокортикоидам астмой у значительной части наблюдается снижение ядерной транслокации GR и снижение связывания GRE в PBMC после воздействия глюкокортикоидов, и это может быть объяснено фосфорилированием GR (Matthews et al ., 2004; Szatmary et al ., 2004). Другая N-концевая киназа c-Jun MAPK (JNK), которая активируется TNF-α и другими провоспалительными цитокинами, также непосредственно фосфорилирует GR по Ser ²²⁶ и ингибирует связывание GRE (Ismaili and Garabedian, 2004). Микробные суперантигены индуцируют устойчивость к глюкокортикоидам в Т-клетках in vitro посредством активации внеклеточных рецепторных киназных путей, что приводит к фосфорилированию GR (Li et al ., 2004). MKP-1 является эндогенным ингибитором MAPK, который активируется глюкокортикоидами, как обсуждалось выше.Макрофаги мышей с нокдауном гена MKP-1 демонстрируют сниженный противовоспалительный ответ на глюкокортикоиды in vitro (Abraham et al ., 2006). У астматических пациентов с нечувствительностью к глюкокортикоидам наблюдается значительное снижение экспрессии MKP-1 в альвеолярных макрофагах после воздействия глюкокортикоидов, и это коррелирует с повышенной активностью p38 MAPK (Bhavsar et al ., 2008).

In vitro GR может быть нитрозилирован донорами оксида азота (NO), что приводит к снижению сродства связывания с глюкокортикоидами (Galigniana et al ., 1999). При тяжелой астме и ХОБЛ наблюдается повышенная экспрессия индуцибельной NO-синтазы, которая продуцирует большие количества NO, которые могут снизить чувствительность к глюкокортикоидам. Однако вопрос о том, актуален ли этот механизм у пациентов, устойчивых к глюкокортикоидам, с помощью индуцибельных ингибиторов NO-синтазы. GR также может быть убиквитинирован и помечен для протеасомной деградации с помощью E3 ubiquitin ligases, подразумевая, что ингибиторы протеасом могут увеличивать чувствительность к глюкокортикоидам, хотя это еще не было продемонстрировано при резистентном к глюкокортикоидам заболевании (Wallace and Cidlowski, 2001).

Повышение GRβ

Сообщалось об увеличении экспрессии GRβ у резистентных к глюкокортикоидам пациентов с несколькими заболеваниями, включая астму, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника (Hamid et al ., 1999; Sousa et al ., 2000; Orii et al ., 2002; Kozaci et al ., 2007), но это не было подтверждено в нескольких других исследованиях (Gagliardo et al ., 2000; Pujols et al ., 2007). GRβ индуцируется провоспалительными цитокинами и обладает способностью конкурировать за связывание GRα с GRE, таким образом действуя как доминантно-отрицательный ингибитор (Webster et al ., 2001). Экспрессия GRβ также повышается микробными суперантигенами, такими как стафилококковые энтеротоксины, которые могут объяснять устойчивость к глюкокортикоидам при атопическом дерматите (Fakhri et al ., 2004). Однако в большинстве типов клеток, кроме нейтрофилов, экспрессия GRβ намного ниже, чем у GRα, что делает этот механизм маловероятным (Pujols et al ., 2007). Другой механизм может заключаться в вмешательстве в ядерную транслокацию GRα, потому что нокдаун GRβ в альвеолярных макрофагах у пациентов с резистентной к глюкокортикоидам астмой приводит к увеличению ядерной локализации GRα и повышенной чувствительности к глюкокортикоидам (Goleva et al ., 2006). Хотя глюкокортикоиды не связываются с GRβ, они транскрипционно активны, а антагонист GR мифепристон (RU-486) ​​связывается с GRβ, заставляя его перемещаться в ядро, но эндогенный лиганд GRβ в настоящее время не идентифицирован (Lewis-Tuffin et al. al ., 2007).

Активация фактора транскрипции

Чрезмерная активация AP-1 была идентифицирована как механизм устойчивости к глюкокортикоидам при астме, поскольку AP-1 связывает GR и, таким образом, предотвращает его взаимодействие с GRE и другими факторами транскрипции (Adcock et al ., 1995; Loke и др. ., 2006). AP-1 является гетеродимером белков Fos и Jun и может активироваться провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α, действующими через путь JNK. JNK активируется в большей степени, и наблюдается повышенная экспрессия c-Fos в МКПК и бронхиальных биоптатах, устойчивых к глюкокортикоидам, по сравнению с чувствительной астмой, без снижения активности JNK или c-Jun после приема высоких доз пероральных глюкокортикоидов (Lane et al. al ., 1998). Это может объяснить, почему усиление воспаления, обнаруживаемое при тяжелом воспалительном заболевании, приводит к вторичной устойчивости к глюкокортикоидам и является механизмом сохранения устойчивости независимо от первоначального механизма.Повышенный c-Jun приводит к деполимеризации цитоскелета, что также может снижать активность, активирующую транс- GR (Vardimon et al ., 2006). Кофилин-1 представляет собой актин-связывающий белок, который деполимеразирует цитоскелет, и в исследованиях массива генов было установлено, что он демонстрирует повышенную экспрессию в Т-клетках от устойчивых к глюкокортикоидам по сравнению с чувствительной астмой (Vasavda et al ., 2006). Чрезмерная экспрессия кофилина-1 приводит к устойчивости Т-клеток к глюкокортикоидам.

Аномальное ацетилирование гистонов

Ацетилирование гистонов играет решающую роль в регуляции воспалительных генов и механизма действия глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды включают гены, чувствительные к глюкокортикоидам, такие как MKP-1, посредством ацетилирования специфических остатков лизина (K5 и K16) на гистоне-4 (Ito et al ., 2000). У небольшой части пациентов с резистентной к глюкокортикоидам астмой GR нормально перемещается в ядро ​​после воздействия глюкокортикоидов, но не может ацетилировать K5, поэтому трансактивация генов не происходит (Matthews et al ., 2004). Эти пациенты демонстрируют слабый ответ на высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, но, в отличие от большинства пациентов с устойчивостью к глюкокортикоидам, по-видимому, имеют меньше побочных эффектов, поскольку многие из них опосредованы GRE (Dostert and Heinzel, 2004).

Привлечение HDAC2 к активированным воспалительным генам является основным механизмом репрессии воспалительных генов глюкокортикоидами (Barnes et al ., 2004), а снижение активности и экспрессии HDAC2 снижается при некоторых заболеваниях, на которые пациенты плохо реагируют.Например, HDAC2 заметно снижается в альвеолярных макрофагах, дыхательных путях и периферических легких у пациентов с ХОБЛ (Ito et al ., 2005), и аналогичные изменения обнаруживаются в PBMC и альвеолярных макрофагах пациентов с рефрактерной астмой (Hew et al. ., 2006) и в дыхательных путях курящих астматиков (Murahidy et al ., 2005). Резистентность бронхоальвеолярных макрофагов ХОБЛ к глюкокортикоидам обращена сверхэкспрессией HDAC2 (с использованием плазмидного вектора) до уровня, наблюдаемого у контрольных субъектов (Ito et al ., 2006). Механизмы снижения HDAC2 при ХОБЛ в настоящее время выясняются (Barnes, 2009b). Окислительный и нитрационный стресс приводят к образованию пероксинитрита, который нитрирует остатки тирозина на HDAC2, что приводит к его инактивации, убиквитинированию и деградации (Ito et al. ., 2004; Osoata et al. ., 2009). Окислительный стресс также активирует фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) δ, что приводит к фосфорилированию и инактивации HDAC2 (Marwick et al ., 2010; To et al ., 2010). Это подтверждено на мышах, подвергшихся воздействию сигаретного дыма, у которых развивается резистентное к глюкокортикоидам легочное воспаление. Эта устойчивость к глюкокортикоидам полностью отсутствует у мышей, у которых инактивирован ген PI3Kδ (Marwick et al ., 2009). Это говорит о том, что окислительный стресс может быть важным механизмом устойчивости к глюкокортикоидам и увеличивается при большинстве тяжелых воспалительных заболеваний, устойчивых к глюкокортикоидам.

Снижение регуляторных Т-клеток

Интерлейкин-10 является важным противовоспалительным и иммунорегуляторным цитокином и секретируется регуляторными Т-клетками в ответ на глюкокортикоиды (Hawrylowicz, 2005).У пациентов с резистентной к глюкокортикоидам астмой Т-хелперные клетки неспособны секретировать IL-10, но этот показатель восстанавливается до нормального уровня с помощью витамина D3 (кальцитриол) in vitro (Xystrakis et al ., 2006). Кроме того, введение витамина D ₃ трем резистентным к глюкокортикоидам астматикам также восстановило ответ Т-клеточного ИЛ-10 на глюкокортикоиды, предполагая, что это может быть полезным терапевтическим подходом в будущем.

Повышенный уровень P-гликопротеина

Ген множественной лекарственной устойчивости MDR1 (ABCB1) кодирует P-гликопротеин 170, выводящий лекарственный насос, член переносчиков АТФ-связывающих кассет, который транспортирует лекарства, включая глюкокортикоиды, из клеток.Следовательно, он был задействован как механизм устойчивости к глюкокортикоидам при воспалительных заболеваниях. Сообщалось о высоких уровнях экспрессии MDR1 в циркулирующих лимфоцитах пациентов с устойчивым к глюкокортикоидам воспалительным заболеванием кишечника (Farrell et al ., 2000; Farrell and Kelleher, 2003) и ревматоидным артритом (Tsujimura et al ., 2008). . Кроме того, определенные однонуклеотидные полиморфизмы MDR1 были связаны с устойчивостью к глюкокортикоидам при этих заболеваниях (Potocnik et al ., 2004; Дроздзик и др. ., 2006). Однако эти наблюдения не были подтверждены в других исследованиях, и этот механизм не изучался при заболеваниях дыхательных путей, устойчивых к глюкокортикоидам.

Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF)

Фактор ингибирования миграции макрофагов представляет собой провоспалительный цитокин, обладающий мощным антиглюкокортикоидным действием и связанный с несколькими воспалительными заболеваниями (Flaster et al ., 2007). MIF индуцируется глюкокортикоидами и подавляет их противовоспалительное действие, главным образом, за счет ингибирования индукции MKP-1 (Roger et al ., 2005). Сообщалось об увеличении экспрессии MIF в мононуклеарных клетках толстой кишки пациентов с устойчивым к глюкокортикоидам язвенным колитом, и антитела к MIF восстанавливают противовоспалительный ответ на глюкокортикоиды в этих клетках (Ishiguro et al ., 2006). Аналогичные результаты получены при резистентном к глюкокортикоидам ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Сообщалось также о связи полиморфизма гена MIF с устойчивостью к глюкокортикоидам (Baugh et al ., 2002; Griga et al ., 2007), хотя это оспаривается (Ayoub et al ., 2008). MIF также вовлечен в резистентность к глюкокортикоидам при астме (Rossi et al ., 1998), что указывает на возможность применения анти-MIF терапии при заболеваниях, устойчивых к глюкокортикоидам.

Терапевтическое значение

Ингаляционные глюкокортикоиды очень эффективны при лечении большинства пациентов с астмой. Пациентам с тяжелой астмой могут потребоваться высокие дозы, и это связано с риском системных побочных эффектов, что привело к поиску ИКС с еще более высокими терапевтическими отношениями.Некоторые пациенты с астмой и большинство пациентов с ХОБЛ плохо реагируют на глюкокортикоиды и подвержены риску побочных эффектов, поэтому необходимы альтернативные противовоспалительные методы лечения или необходимо обратить вспять механизмы устойчивости к глюкокортикоидам. Устойчивость к противовоспалительному действию глюкокортикоидов является серьезным препятствием на пути эффективного контроля над многими распространенными заболеваниями и значительно увеличивает их заболеваемость и медицинские расходы.

Диссоциированные стероиды

Были предприняты согласованные усилия по разработке глюкокортикоидов, которые имеют уменьшенные побочные эффекты, сохраняя при этом противовоспалительную эффективность.Селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA или диссоциированные стероиды) более эффективны в репрессии транс , чем транс -активации, поэтому имеют меньше побочных эффектов (Schacke et al ., 2007). В настоящее время разработано несколько диссоциированных стероидов, в том числе неглюкокортикоидные модуляторы GR, но эффективность этих препаратов в качестве противовоспалительных средств остается неясной. У мышей с дефектной по димеризации GR некоторые воспалительные процессы могут подавляться глюкокортикоидами, тогда как другие не могут (Kleiman and Tuckermann, 2007).Это может отражать противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов, опосредованные трансактивацией генов, таких как MKP-1. Кроме того, у этих мышей могут возникать побочные эффекты глюкокортикоидов. Хотя несколько ингаляционных нестероидных модуляторов GR в настоящее время находятся в стадии клинической разработки для лечения астмы, исследований, демонстрирующих какое-либо клиническое преимущество, не проводилось (De Bosscher, 2010).

Альтернативные противовоспалительные методы лечения

Существует несколько терапевтических стратегий для лечения резистентных к глюкокортикоидам заболеваний, но наиболее важными общими подходами являются использование альтернативных противовоспалительных («сберегающих стероиды») методов лечения или изменение молекулярных механизмов глюкокортикоидов. сопротивление, если они определены.В настоящее время доступно несколько нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения некоторых резистентных к глюкокортикоидам заболеваний, но они могут обладать собственной токсичностью. Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин А и такролимус, могут быть эффективны у некоторых пациентов с резистентным к глюкокортикоидам ревматоидным артритом, но не были обнаружены очень эффективными при резистентной к глюкокортикоидам астме (Evans et al ., 2001; Kitahara and Kawai , 2007). Это привело к поиску новых противовоспалительных методов лечения, особенно для заболеваний с выраженной устойчивостью к глюкокортикоидам, таких как ХОБЛ, для которых в настоящее время нет эффективных противовоспалительных средств.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 представляют собой противовоспалительные препараты широкого спектра действия, которые в настоящее время проходят клиническую разработку для лечения нескольких воспалительных заболеваний, таких как ХОБЛ (Hatzelmann et al ., 2010). Однако системные дозы были ограничены побочными эффектами, такими как тошнота, диарея и головные боли. Рофлумиласт является первым ингибитором ФДЭ4, лицензированным для лечения воспаления у пациентов с ХОБЛ, и снижает нейтрофильное воспаление с некоторым улучшением функции легких и уменьшением обострений (Calverley et al ., 2009).

Несколько ингибиторов p38 MAPK находятся в стадии клинической разработки и теоретически могут быть особенно эффективными при астме с устойчивостью к глюкокортикоидам из-за IL-2 и IL-4, поскольку это отменяется in vitro селективными ингибиторами p38 MAPK (Irusen et al. ., 2002). Эти препараты также могут быть полезны при других воспалительных заболеваниях, нечувствительных к глюкокортикоидам, таких как ХОБЛ, при которых активируется p38 MAPK, и было показано, что они эффективны на моделях этих заболеваний на животных, устойчивых к глюкокортикоидам (Medicherla et al ., 2007). Однако у этих препаратов были проблемы с токсичностью и побочными эффектами. Блокирование NF-κB селективными ингибиторами ингибитора киназы NF-κB (IKKβ, IKK2) является еще одним способом лечения резистентного к глюкокортикоидам воспаления, но вполне вероятно, что эти препараты также будут иметь токсичность и побочные эффекты, поэтому могут быть подходящими только для местного применения. заявление.

Обращение вспять устойчивости к глюкокортикоидам

Другой терапевтический вариант лечения устойчивости к глюкокортикоидам — ​​обратить вспять причину устойчивости, если она может быть идентифицирована.Это возможно с прекращением курения у курящих астматиков (Chaudhuri et al ., 2006) и может быть возможно для некоторых пациентов с устойчивой к глюкокортикоидам астмой с помощью p38 MAPK, ингибиторов JNK и витамина D3 в будущем (Irusen et al . , 2002; Loke et al ., 2006; Xystrakis et al ., 2006). Существует несколько терапевтических стратегий ингибирования Р-гликопротеина для предотвращения оттока глюкокортикоидов, некоторые из которых основаны на наблюдениях, что верапамил и хинидин являются блокаторами оттока; в настоящее время разрабатывается несколько новых лекарств, но этот подход не исследовался при астме или ХОБЛ (Nobili et al ., 2006). Повышенный MIF участвует в устойчивости к глюкокортикоидам при некоторых заболеваниях, поэтому в настоящее время изучаются стратегии ингибирования MIF, включая низкомолекулярные ингибиторы и моноклональные антитела (Hoi et al ., 2007).

Селективная активация HDAC2 может быть достигнута с помощью теофиллина, который восстанавливает активность HDAC2 в макрофагах ХОБЛ до нормального состояния и обращает вспять устойчивость к глюкокортикоидам (Cosio et al ., 2004). У мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма, развивается резистентное к глюкокортикоидам воспаление, которое купируется низкими дозами теофиллина перорально (Fox et al ., 2007; Кому и др. ., 2010). У пациентов с ХОБЛ комбинация теофиллина и ICS более эффективна в уменьшении воспаления дыхательных путей, чем любое лекарство по отдельности (Ford et al ., 2010). Сейчас это приводит к терапевтическим испытаниям низких доз теофиллина при ХОБЛ. Теофиллин в низких дозах также улучшает контроль астмы у курящих пациентов, страдающих астмой, которые не реагируют только на ИКС (Spears et al ., 2009). Молекулярный механизм действия теофиллина по восстановлению HDAC2, по-видимому, заключается в избирательном ингибировании PI3Kδ, который активируется окислительным стрессом у пациентов с ХОБЛ (Marwick et al ., 2009; Кому и др. ., 2010). Это говорит о том, что селективные ингибиторы PI3Kδ также могут быть эффективными, и эти препараты в настоящее время находятся в стадии клинической разработки для лечения других заболеваний. Поскольку окислительный стресс, по-видимому, является важным механизмом снижения HDAC2 и приводит к устойчивости к глюкокортикоидам, антиоксиданты также должны быть эффективными. К сожалению, доступные в настоящее время антиоксиданты не очень эффективны, и еще несколько сильнодействующих антиоксидантов находятся в стадии клинической разработки. В будущем могут быть разработаны новые препараты, которые увеличивают HDAC2, когда будут лучше изучены молекулярные сигнальные пути, которые регулируют HDAC2 (Barnes, 2005; Barnes, 2009a).

Заключительные комментарии

Глюкокортикоиды остаются, безусловно, наиболее эффективной терапией для контроля астмы и подавления воспаления дыхательных путей, главным образом за счет репрессии активированных воспалительных генов, но также за счет увеличения транскрипции противовоспалительных генов, таких как MKP-1. Маловероятно, что в будущем удастся разработать более эффективные противовоспалительные методы лечения астмы, поскольку глюкокортикоиды обладают столь широким спектром противовоспалительного действия, отражающим их способность отключать все активированные воспалительные гены.В настоящее время ИКС являются одними из наиболее широко используемых лекарств в мире, и были приложены значительные усилия в попытке улучшить их терапевтическое соотношение. Добавление β ₂ -агонистов пролонгированного действия в форме комбинированных ингаляторов улучшает контроль астмы в большей степени, чем увеличение дозы ICS, и это стало стандартным подходом для контроля пациентов с умеренной и тяжелой астмой. Это, по крайней мере частично, объясняется благоприятными молекулярными взаимодействиями между глюкокортикоидами и β ₂ -агонистами.Селективные модуляторы GR, которые способствуют репрессии транс по сравнению с механизмами активации транс , были разработаны для уменьшения побочных эффектов, которые в значительной степени обусловлены активацией генов, но до сих пор оказалось трудно разработать клинически. Кроме того, теперь ясно, что некоторые противовоспалительные эффекты кортикостероидов обусловлены активацией транс противовоспалительных генов, тогда как некоторые побочные эффекты могут быть вызваны репрессией транс .

Основная область научных интересов в настоящее время сосредоточена на понимании устойчивости к глюкокортикоидам, поскольку она является основным препятствием для эффективного лечения пациентов с ХОБЛ и астматических пациентов с тяжелыми заболеваниями или курящих.Осознание того, что существуют различные молекулярные механизмы устойчивости к глюкокортикоидам, позволило идентифицировать несколько новых терапевтических мишеней. Основным механизмом снижения чувствительности к глюкокортикоидам при ХОБЛ, тяжелой астме и астме, связанной с курением, является снижение активности и экспрессии HDAC2 в результате окислительного стресса через активацию PI3Kδ. Этот путь может быть заблокирован низкими концентрациями теофиллина, а также селективными ингибиторами PI3Kδ, что указывает на новые терапевтические подходы к лечению тяжелой астмы и ХОБЛ в будущем.Другие препараты, нацеленные на этот путь, также находятся в разработке и могут привести к новой терапевтической стратегии, с помощью которой лекарственные средства способны обратить вспять резистентность к глюкокортикоидам при заболеваниях дыхательных путей и, возможно, других устойчивых к глюкокортикоидам воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз и рассеянный склероз.

Глоссарий

Аббревиатуры

Конфликт интересов

P.Б. получил финансирование для исследований, лекций и научных консультативных советов от нескольких фармацевтических компаний, которые занимаются лечением заболеваний дыхательных путей, включая AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Teva и UCB.

Дополнительная информация

Учебные материалы; Рис. 1–5 в виде слайда PowerPoint.

Ссылки

• Абрахам С.М., Лоуренс Т., Клейман А., Уорден П., Медгалчи М., Такерманн Дж. И др. Противовоспалительные эффекты дексаметазона частично зависят от индукции фосфатазы 1 двойной специфичности.J Exp Med. 2006; 203: 1883–1889. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Adcock IM, Barnes PJ. Молекулярные механизмы устойчивости к кортикостероидам. Грудь. 2008. 134: 394–401. [PubMed] [Google Scholar]
• Adcock IM, Lane SJ, Brown CA, Lee TH, Barnes PJ. Аномальное взаимодействие глюкокортикоидного рецептора / AP-1 при стероидной резистентной астме. J Exp Med. 1995; 182: 1951–1958. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмад Т., Барнс П.Дж., Адкок И.М. Преодоление нечувствительности к стероидам у курящих астматиков.Curr Opin исследует наркотики. 2008; 9: 470–477. [PubMed] [Google Scholar]
• ван ден Аккер Э. Л., Рассчер Х., ван Россум Э. Ф., Бринкманн А. О., де Йонг Ф. Х., Хоккен А. и др. Полиморфизм глюкокортикоидных рецепторов влияет на трансрепрессию, но не на трансактивацию. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91: 2800–2803. [PubMed] [Google Scholar]
• Ayoub S, Hickey MJ, Morand EF. Механизмы заболевания: фактор ингибирования миграции макрофагов при СКВ, РА и атеросклерозе. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008. 4: 98–105.[PubMed] [Google Scholar]
• Баранюк Дж., Али М., Броуди Д., Манискалько Дж., Гомонд Э., Фицджеральд Т. и др. Глюкокортикоиды индуцируют функцию β ₂ -адренергических рецепторов в слизистой оболочке носа человека. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155: 704–710. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Научное обоснование комбинированных ингаляторов с β2-агонистами длительного действия и кортикостероидами. Eur Respir J. 2002; 19: 182–191. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Ориентация на гистоновую деацетилазу 2 при лечении хронической обструктивной болезни легких.Эксперт считает, что цели. 2005; 9: 1111–1121. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Влияние кортикостероидов на передачу сигналов в клетках. Eur Respir J. 2006a; 27: 413–426. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Как кортикостероиды контролируют воспаление. Br J Pharmacol. 2006b; 148: 245–254. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Barnes PJ. Научное обоснование использования одного ингалятора для контроля астмы. Eur Resp Dis. 2007. 29: 587–595. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж.Цитокиновые сети при астме и хронической обструктивной болезни легких. J Clin Invest. 2008a; 118: 3546–3556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Barnes PJ. Иммунология астмы и хронической обструктивной болезни легких. Нат Иммунол Ред. 2008b; 8: 183–192. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Гистоновая деацетилаза-2 и заболевание дыхательных путей. Ther Adv Respir Dis. 2009a; 3: 235–243. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Роль HDAC2 в патофизиологии ХОБЛ. Энн Рев Физиол.2009b; 71: 451–464. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Ингаляционные кортикостероиды при ХОБЛ: противоречие. Дыхание. 2010a; 80: 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж. Механизмы и резистентность в глюкокортикоидном контроле воспаления. J Стероид Biochem Mol Biol. 2010b; 120: 76–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж., Адкок И.М. Как кортикостероиды работают при астме? Ann Intern Med. 2003. 139: 359–370. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж., Адкок И.М.Устойчивость к глюкокортикоидам при воспалительных заболеваниях. Ланцет. 2009; 342: 1905–1917. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж., Педерсен С., Буссе WW. Эффективность и безопасность ингаляционных кортикостероидов: обновленная информация. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: S1 – S53. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж., Ито К., Адкок И.М. Механизм устойчивости к кортикостероидам при ХОБЛ: инактивация гистондеацетилазы. Ланцет. 2004; 363: 731–733. [PubMed] [Google Scholar]
• Барнс П.Дж., Адкок И.М., Ито К.Ацетилирование и деацетилирование гистонов: важность при воспалительных заболеваниях легких. Eur Respir J. 2005; 25: 552–563. [PubMed] [Google Scholar]
• Бейтман Э.Д., Херд С.С., Барнс П.Дж., Буске Дж., Дразен Дж. М., Фицджеральд М. и др. Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы: краткое изложение GINA. Eur Respir J. 2008; 31: 143–178. [PubMed] [Google Scholar]
• Боуг Дж. А., Читнис С., Доннелли С. К., Монтейро Дж., Лин Х, Плант Б. Дж. И др. Полиморфизм функционального промотора в гене фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF), связанный с тяжестью заболевания при ревматоидном артрите.Genes Immun. 2002. 3: 170–176. [PubMed] [Google Scholar]
• Bergmann MW, Staples KJ, Smith SJ, Barnes PJ, Newton R. Глюкокортикоидное ингибирование GM-CSF из Т-клеток не зависит от контроля со стороны NF-κB и CLE0. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004. 30: 555–563. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхавсар П., Хью М., Хорасани Н., Альфонсо Т., Барнс П.Дж., Адкок И. и др. Относительная нечувствительность альвеолярных макрофагов к кортикостероидам при тяжелой астме по сравнению с нетяжелой астмой. Грудная клетка. 2008; 63: 784–790.[PubMed] [Google Scholar]
• Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, Yamauchi Y, Olivenstein R, Hamid Q. Влияние салметерола / флутиказона пропионата на воспаление дыхательных путей при ХОБЛ: рандомизированное контролируемое исследование. Грудная клетка. 2007; 62: 938–943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Калверли П.М., Андерсон Дж. А., Челли Б., Фергюсон Г. Т., Дженкинс К., Джонс П. У. и др. Салметерол и флутиказона пропионат и выживаемость при хронической обструктивной болезни легких. N Engl J Med. 2007; 356: 775–789.[PubMed] [Google Scholar]
• Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Рофлумиласт при симптоматической хронической обструктивной болезни легких: два рандомизированных клинических исследования. Ланцет. 2009. 374: 685–694. [PubMed] [Google Scholar]
• Кармайкл Дж., Патерсон И.К., Диаз П., Кромптон Г.К., Кей А.Б., Грант ИВБ. Устойчивость к кортикостероидам при астме. Br Med J. 1981; 282: 1419–1422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чаудхури Р., Ливингстон Э., МакМахон А.Д., Лафферти Дж., Фрейзер И., Спирс М. и др.Влияние отказа от курения на функцию легких и воспаление дыхательных путей у курильщиков с астмой. Am J Respir Crit Care Med. 2006. 174: 127–133. [PubMed] [Google Scholar]
• Clark AR. МАР киназа фосфатаза 1: новый медиатор биологических эффектов глюкокортикоидов? J Endocrinol. 2003. 178: 5–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ. Теофиллин восстанавливает активность гистондеацетилазы и стероидные ответы в макрофагах ХОБЛ. J Exp Med.2004. 200: 689–695. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Culpitt SV, Nightingale JA, Barnes PJ. Влияние высоких доз ингаляционного стероида на клетки, цитокины и протеазы индуцированной мокроты при хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 1635–1639. [PubMed] [Google Scholar]
• Де Босшер К. Селективные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов. J Стероид Biochem Mol Biol. 2010; 120: 96–104. [PubMed] [Google Scholar]
• Донн Р., Берри А., Стивенс А., Фэрроу С., Беттс Дж., Стивенс Р. и др.Использование профилей экспрессии генов для идентификации нового гена, определяющего чувствительность к глюкокортикоидам, BMPRII. FASEB J. 2007; 21: 402–414. [PubMed] [Google Scholar]
• Dostert A, Heinzel T. Негативные элементы ответа рецепторов глюкокортикоидов и их роль в действии глюкокортикоидов. Curr Pharm Des. 2004. 10: 2807–2816. [PubMed] [Google Scholar]
• Дроздзик М., Рудас Т., Павлик А., Курзавски М., Черни Б., Горник В. и др. Влияние полиморфизма гена 3435C> T MDR1 на лечение ревматоидного артрита модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами.Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62: 933–937. [PubMed] [Google Scholar]
• Эрин Э.М., Захарасевич А.С., Николсон Г.К., Тан А.Дж., Сосед Х., Энгельштаттер Р. и др. Быстрый противовоспалительный эффект ингаляционного циклесонида при астме: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь. 2008. 134: 740–745. [PubMed] [Google Scholar]
• Evans DJ, Cullinan P, Geddes DM. Циклоспорин как пероральный кортикостероид сберегающий агент при стабильной астме (Кокрановский обзор) Cochrane Database Syst Rev.2001; 2: CD002993. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фахри С., Тулич М., Христодулопулос П., Фукакуса М., Френкиль С., Леунг Д. Я. и др.Микробные суперантигены индуцируют бета-рецептор глюкокортикоидов и резистентность к стероидам в модели назального эксплантата. Ларингоскоп. 2004. 114: 887–892. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррелл Р.Дж., Келлехер Д. Устойчивость к глюкокортикоидам при воспалительном заболевании кишечника. J Endocrinol. 2003. 178: 339–346. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррелл Р.Дж., Мерфи А., Лонг А., Доннелли С., Черикури А., О’Тул Д. и др. Выражение высокой множественной лекарственной устойчивости (P-гликопротеин 170) у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которые не прошли медикаментозное лечение.Гастроэнтерология. 2000. 118: 279–288. [PubMed] [Google Scholar]
• Фластер Х., Бернхаген Дж., Каландра Т., Букала Р. Диада глюкокортикоидного фактора, ингибирующего миграцию макрофагов: регуляция воспаления и иммунитета. Мол Эндокринол. 2007; 21: 1267–1280. [PubMed] [Google Scholar]
• Ford PA, Durham AL, Russell REK, Gordon F, Adcock IM, Barnes PJ. Лечебные эффекты низких доз теофиллина в сочетании с ингаляционными кортикостероидами при ХОБЛ. Грудь. 2010; 137: 1338–1344. [PubMed] [Google Scholar]
• Fox JC, Spicer D, Ito K, Barnes PJ, Fitzgerald MF.Комбинированная терапия пероральными или ингаляционными кортикостероидами с низкой дозой теофиллина устраняет нечувствительность к кортикостероидам на модели курящих мышей. Proc Am Thorac Soc. 2007; 2: A637. [Google Scholar]
• Гальярдо Р., Чанес П., Виньола А.М., Буске Дж., Вашье И., Годар П. и др. Глюкокортикоидные рецепторы α и β при глюкокортикоидной астме. Am J Respir Crit Care Med. 2000. 162: 7–13. [PubMed] [Google Scholar]
• Galigniana MD, Piwien-Pilipuk G, Assreuy J. Ингибирование связывания глюкокортикоидных рецепторов оксидом азота.Mol Pharmacol. 1999; 55: 317–323. [PubMed] [Google Scholar]
• Gibson PG, Simpson JL. Синдром наложения астмы и ХОБЛ: каковы его особенности и насколько это важно? Грудная клетка. 2009. 64: 728–735. [PubMed] [Google Scholar]
• Гибсон П.Г., Салтос Н., Фейкс К. Острые противовоспалительные эффекты вдыхаемого будесонида при астме: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Respir Crit Care Med. 2001. 163: 32–36. [PubMed] [Google Scholar]
• Гибсон П.Г., Пауэлл Х., Дюшар FM. Дифференциальные эффекты поддерживающего бета-агониста длительного действия и ингаляционных кортикостероидов на контроль астмы и обострения астмы.J Allergy Clin Immunol. 2007. 119: 344–350. [PubMed] [Google Scholar]
• Гимбыц М.А., Каур М., Ли Р., Ньютон Р. Святой Грааль лечения астмы: к пониманию того, как агонисты бета (2) -адренорецепторов длительного действия повышают клиническую эффективность ингаляционных кортикостероидов. Br J Pharmacol. 2008; 153: 1090–1104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гольдфарб Д.С., Корбетт А.Х., Мейсон Д.А., Харреман М.Т., Адам С.А. Импортин альфа: многоцелевой рецептор ядерного транспорта. Trends Cell Biol.2004. 14: 505–514. [PubMed] [Google Scholar]
• Голева Е., Кисич К.О., Леунг Д.Ю. Роль STAT5 в патогенезе резистентности к глюкокортикоидам, индуцированной IL-2. J Immunol. 2002; 169: 5934–5940. [PubMed] [Google Scholar]
• Голева Э., Ли Л.Б., Ив П.Т., Стрэнд М.Дж., Мартин Р.Дж., Люн Д.Ю. Повышение уровня бета-рецепторов глюкокортикоидов изменяет стероидный ответ при астме, нечувствительной к глюкокортикоидам. Am J Respir Crit Care Med. 2006. 173: 607–616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Грига Т., Вилкенс С., Виркус Н., Эпплен Дж., Шмигель В., Кляйн В.Полиморфизм гена фактора ингибирования миграции макрофагов участвует в генетической предрасположенности к болезни Крона и связан с кумулятивными дозами стероидов. Гепатогастроэнтерология. 2007. 54: 784–786. [PubMed] [Google Scholar]
• Хаконарсон Х., Бьорнсдоттир США, Халапи Э., Брэдфилд Дж., Зинк Ф., Муи М. и др. Профилирование генов, экспрессируемых в мононуклеарных клетках периферической крови, позволяет прогнозировать чувствительность к глюкокортикоидам у пациентов с астмой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2005; 102: 14789–14794.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hamid QA, Wenzel SE, Hauk PJ, Tsicopoulos A, Wallaert B., Lafitte JJ, et al. Повышение уровня бета-рецепторов глюкокортикоидов в клетках дыхательных путей при астме, нечувствительной к глюкокортикоидам. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 1600–1604. [PubMed] [Google Scholar]
• Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC. Влияние ингаляционного флутиказона на воспаление дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование биопсии.Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 1592–1596. [PubMed] [Google Scholar]
• Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R и др. Доклиническая фармакология рофлумиласта — селективного перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4, разрабатываемого для лечения хронической обструктивной болезни легких. Pulm Pharmacol Ther. 2010. 23: 235–256. [PubMed] [Google Scholar]
• Гаврилович CM. Регуляторные Т-клетки и ИЛ-10 при аллергическом воспалении. J Exp Med. 2005; 202: 1459–1463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хью М., Бхавсар П., Торрего А., Меа С., Хорасани Н., Барнс П.Дж. и др.Относительная нечувствительность мононуклеарных клеток периферической крови к кортикостероидам при тяжелой астме. Am J Respir Crit Care Med. 2006. 174: 134–141. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хой А.Ю., Искандер М.Н., Моранд Э.Ф. Фактор ингибирования миграции макрофагов: терапевтическая мишень при воспалительных заболеваниях. Цели лекарств от аллергии на воспаление. 2007; 6: 183–190. [PubMed] [Google Scholar]
• Ирусен Э., Мэтьюз Дж. Г., Такахаши А., Барнс П. Дж., Чанг К. Ф., Адкок И. М.. p38 Фосфорилирование глюкокортикоидного рецептора, индуцированное митоген-активированной протеинкиназой, снижает его активность: роль в стероид-нечувствительной астме.J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 649–657. [PubMed] [Google Scholar]
• Исигуро Ю., Окавара Т., Сакураба Х., Ямагата К., Хирага Х., Ямагути С. и др. Фактор ингибирования миграции макрофагов обладает провоспалительной активностью через путь p38 при устойчивом к глюкокортикоидам язвенном колите. Clin Immunol. 2006. 120: 335–341. [PubMed] [Google Scholar]
• Исмаили Н, Гарабедян MJ. Модуляция функции рецептора глюкокортикоидов посредством фосфорилирования. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1024: 86–101. [PubMed] [Google Scholar]
• Ито К., Барнс П.Дж., Адкок И.М.Рекрутирование глюкокортикоидного рецептора гистондеацетилазы 2 ингибирует индуцированное IL-1β ацетилирование гистона h5 по лизинам 8 и 12. Mol Cell Biol. 2000; 20: 6891–6903. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ито К., Томита Т., Барнс П.Дж., Адкок И.М. Окислительный стресс снижает активность гистондеацетилазы (HDAC) 2 и усиливает экспрессию гена IL-8: роль нитрования тирозина. Biochem Biophys Res Commun. 2004. 315: 240–245. [PubMed] [Google Scholar]
• Ито К., Ито М., Эллиотт В.М., Косио Б., Карамори Дж., Кон О.М. и др.Снижение активности гистондеацетилазы при хронической обструктивной болезни легких. N Engl J Med. 2005; 352: 1967–1976. [PubMed] [Google Scholar]
• Ито К., Ямамура С., Эссильфи-Куэй С., Косио Б., Ито М., Барнс П. Дж. И др. Опосредованное гистон-деацетилазой 2 деацетилирование глюкокортикоидного рецептора обеспечивает подавление NF-κB. J Exp Med. 2006; 203: 7–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Джон С., Сабо П.Дж., Джонсон Т.А., Сунг М.Х., Бидди С.К., Лайтман С.Л. и др. Взаимодействие рецептора глюкокортикоидов с ландшафтом хроматина.Mol Cell. 2008. 29: 611–624. [PubMed] [Google Scholar]
• Juniper EF, Kline PA, Yan Zieleshem MA, Ramsdale EH, O’Byrne PM, Hargreave FE. Долгосрочные эффекты будесонида на чувствительность дыхательных путей и тяжесть клинической астмы у ингаляционных стероид-зависимых астматиков. Eur Respir J. 1990; 3: 1122–1127. [PubMed] [Google Scholar]
• Китингс В.М., Джатаканон А., Уорсделл Ю.М., Барнс П.Дж. Влияние ингаляционных и пероральных глюкокортикоидов на воспалительные показатели при астме и ХОБЛ. Am J Respir Crit Care Med.1997. 155: 542–548. [PubMed] [Google Scholar]
• Кетчелл Р.И., Дженсен М.В., Ламли П., Райт А.М., Алленби М.И., О’Коннор Б.Дж. Быстрый эффект ингаляционного флутиказона пропионата на чувствительность дыхательных путей к аденозин-5′-монофосфату при легкой форме астмы. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 603–606. [PubMed] [Google Scholar]
• Китахара К., Кавай С. Циклоспорин и такролимус для лечения ревматоидного артрита. Curr Opin Rheumatol. 2007. 19: 238–245. [PubMed] [Google Scholar]
• Kleiman A, Tuckermann JP.Действие глюкокортикоидных рецепторов при благоприятных и побочных эффектах стероидной терапии: уроки на мышах с условным нокаутом. Mol Cell Endocrinol. 2007. 275: 98–108. [PubMed] [Google Scholar]
• Ковач Дж. Дж., Мерфи П. Дж., Гайярд С., Чжао Х, Ву Дж. Т., Никчитта К. В. и др. HDAC6 регулирует ацетилирование Hsp90 и шаперон-зависимую активацию рецептора глюкокортикоидов. Mol Cell. 2005; 18: 601–607. [PubMed] [Google Scholar]
• Kozaci DL, Chernajovsky Y, Chikanza IC. Дифференциальная экспрессия изоформ рецепторов кортикостероидов у резистентных и чувствительных к кортикостероидам пациентов с ревматоидным артритом.Ревматология (Оксфорд) 2007: 46: 579–585. [PubMed] [Google Scholar]
• Lamberts SW. Наследственная устойчивость к глюкокортикоидам. Энн Эндокринол (Париж) 2001; 62: 164–167. [PubMed] [Google Scholar]
• Lane SJ, Arm JP, Staynov DZ, Lee TH. Химический мутационный анализ кДНК человеческого глюкокортикоидного рецептора при резистентной к глюкокортикоидам бронхиальной астме. Am J Respir Cell Mol Biol. 1994; 11: 42–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Lane SJ, Adcock IM, Richards D, Hawrylowicz C, Barnes PJ, Lee TH.Резистентная к кортикостероидам бронхиальная астма связана с повышенной экспрессией c-Fos в моноцитах и ​​Т-лимфоцитах. J Clin Invest. 1998. 102: 2156–2164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Leung DYM, Martin RJ, Szefler SJ, Sher ER, Ying S, Kay AB, et al. Нарушение регуляции экспрессии генов интерлейкина 4, интерлейкина 5 и интерферона y при стероидрезистентной астме. J Exp Med. 1995; 181: 33–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lewis-Tuffin LJ, Cidlowski JA.Физиология человеческого глюкокортикоидного рецептора бета (hGRbeta) и устойчивость к глюкокортикоидам. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1069: 1–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Льюис-Таффин Л. Дж., Джуэлл С. М., Бинсток Р. Дж., Коллинз Дж. Б., Сидловски Дж. Бета-рецептор глюкокортикоидов человека связывает RU-486 и транскрипционно активен. Mol Cell Biol. 2007. 27: 2266–2282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Li LB, Goleva E, Hall CF, Ou LS, Leung DY. Индуцированная суперантигеном кортикостероидная резистентность Т-клеток человека происходит через активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы киназы / регулируемой внеклеточным сигналом киназы (MEK-ERK).J Allergy Clin Immunol. 2004. 114: 1059–1069. [PubMed] [Google Scholar]
• Локе Т.К., Маллетт К.Х., Ратофф Дж., О’Коннор Б.Дж., Ин С., Мэн К. и др. Системный глюкокортикоид снижает активацию слизистой оболочки бронхов компонентов протеина-активатора 1 у пациентов с астмой, чувствительных к глюкокортикоидам, но не устойчивых к глюкокортикоидам. J Allergy Clin Immunol. 2006. 118: 368–375. [PubMed] [Google Scholar]
• Loppow D, Schleiss MB, Kanniess F, Taube C, Jorres RA, Magnussen H. У пациентов с хроническим бронхитом четырехнедельное испытание ингаляционных стероидов не ослабляет воспаление дыхательных путей.Respir Med. 2001; 95: 115–121. [PubMed] [Google Scholar]
• Лу Н.З., Цидловски Дж. Происхождение и функции множества изоформ рецепторов глюкокортикоидов человека. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1024: 102–123. [PubMed] [Google Scholar]
• Мак Дж. К., Чуанг Т. Т., Харрис Калифорния, Барнс П. Дж. Повышенная экспрессия киназ рецепторов, связанных с G-белком, при муковисцидозе легких. Eur J Pharmacol. 2002. 436: 165–172. [PubMed] [Google Scholar]
• Mak JCW, Nishikawa M, Barnes PJ. Глюкокортикостероиды увеличивают транскрипцию β ₂ -адренергических рецепторов в легких человека.Am J Physiol. 1995a; 12: L41 – L46. [PubMed] [Google Scholar]
• Мак Дж.К.В., Нисикава М., Ширасаки Х., Мияясу К., Барнс П.Дж. Защитные эффекты глюкокортикоидов в отношении подавления легочного β ₂ -адренергических рецепторов in vivo . J Clin Invest. 1995b; 96: 99–106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Maneechotesuwan K, Xin Y, Ito K, Jazrawi E, Lee KY, Usmani OS и др. Регулирование генов цитокинов Th3 посредством p38 MAPK-опосредованного фосфорилирования GATA-3.J Immunol. 2007; 178: 2491–2498. [PubMed] [Google Scholar]
• Maneechotesuwan K, Supawita S, Kasetsinsombat K, Wongkajornsilp A, Barnes PJ. Активность индоламин-2, 3-диоксигеназы мокроты повышается в дыхательных путях при астме при использовании ингаляционных кортикостероидов. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121: 43–50. [PubMed] [Google Scholar]
• Maneechotesuwan K, Yao X, Ito K, Jazrawi E, Usmani OS, Adcock IM, et al. Подавление ядерного импорта и фосфорилирования GATA-3: новый механизм действия кортикостероидов при аллергических заболеваниях.PLoS Med. 2009; 6: e1000076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Maneechotesuwan K, Ekjiratrakul W, Kasetsinsombat K, Wongkajornsilp A, Barnes PJ. Статины усиливают противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов у пациентов с астмой за счет увеличения индукции индоламин-2, 3-диоксигеназы. J Allergy Clin Immunol. 2010. 126: 754–762. [PubMed] [Google Scholar]
• Марвик Дж., Карамори Дж., Стивенсон С. К., Казолари П., Джазрави Е., Барнс П. Дж. И др. Ингибирование PI3Kδ восстанавливает глюкокортикоидную функцию при воспалении дыхательных путей у мышей, вызванном курением.Am J Respir Crit Care Med. 2009. 179: 542–548. [PubMed] [Google Scholar]
• Марвик Дж., Карамори Дж., Казолари П., Маццони Ф., Киркхэм П. А., Адкок И. М. и др. Роль дельта фосфоинозитол-3-киназы в нарушении чувствительности к глюкокортикоидам у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1146–1153. [PubMed] [Google Scholar]
• Мэтьюз Дж. Г., Ито К., Барнс П. Дж., Адкок И. М.. Дефектная транслокация ядер глюкокортикоидных рецепторов и измененные паттерны ацетилирования гистонов у пациентов, резистентных к глюкокортикоидам.J Allergy Clin Immunol. 2004. 113: 1100–1108. [PubMed] [Google Scholar]
• Медичерла С., Фицджеральд М., Спайсер Д., Вудман П., Ма Дж. Й., Капун А. М. и др. Селективный ингибитор p38α MAP-киназы, SD-282, снижает воспаление в субхронической модели воспаления дыхательных путей, вызванного табачным дымом. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 324: 921–929. [PubMed] [Google Scholar]
• Миллер А.Л., Уэбб М.С., Копик А.Дж., Ван Й., Джонсон Б.Х., Кумар Р. и др. p38 Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) является ключевым медиатором в индуцированном глюкокортикоидами апоптозе лимфоидных клеток: корреляция между активацией p38 MAPK и сайт-специфическим фосфорилированием человеческого глюкокортикоидного рецептора по серину 211.Мол Эндокринол. 2005; 19: 1569–1583. [PubMed] [Google Scholar]
• Мурахиди А., Ито М., Адкок И.М., Барнс П.Дж., Ито К. Уменьшение экспрессии и активности гистондеацетилазы у курящих астматиков: механизм устойчивости к стероидам. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: A889. [Google Scholar]
• Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Фармакологические стратегии повышения эффективности и терапевтического соотношения глюкокортикоидов при воспалительных заболеваниях легких. Pharmacol Ther. 2010; 125: 286–327. [PubMed] [Google Scholar]
• Николаидес Северная Каролина, Галата З., Кино Т., Хрусос Г.П., Чармандари Э.Рецептор глюкокортикоидов человека: молекулярная основа биологической функции. Стероиды. 2010; 75: 1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Nobili S, Landini I, Giglioni B, Mini E. Фармакологические стратегии для преодоления множественной лекарственной устойчивости. Curr Drug Targets. 2006; 7: 861–879. [PubMed] [Google Scholar]
• О’Бирн П.М., Педерсен С., Бусс В.В., Тан В.С., Чен Ю.З., Олссон С.В. и др. Влияние раннего вмешательства с помощью ингаляционного будесонида на функцию легких при впервые диагностированной астме.Грудь. 2006. 129: 1478–1485. [PubMed] [Google Scholar]
• Ории Ф., Ашида Т., Номура М., Маемото А., Фуджики Т., Аябе Т. и др. Количественный анализ мРНК альфа / бета рецептора глюкокортикоидов человека при ВЗК. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 296: 1286–1294. [PubMed] [Google Scholar]
• Осоата Г., Ямамура С., Ито М., Вуппусетти С., Адкок И.М., Барнс П.Дж. и др. Нитрование отдельных остатков тирозина вызывает инактивацию гистондеацетилазы 2. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 384: 366–371.[PubMed] [Google Scholar]
• Potocnik U, Ferkolj I, Glavac D, Dean M. Полиморфизмы в гене множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) связаны с рефрактерной болезнью Крона и язвенным колитом. Genes Immun. 2004. 5: 530–539. [PubMed] [Google Scholar]
• Пуйольс Л., Муллол Дж., Пикадо С. Альфа- и бета-глюкокортикоидные рецепторы: актуальность при заболеваниях дыхательных путей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007; 7: 93–99. [PubMed] [Google Scholar]
• Рабе К.Ф., Херд С., Анзуето А., Барнс П.Дж., Буист С.А., Калверли П. и др.Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ — 2006 г. Обновление. Am J Respir Crit Care Med. 2007. 176: 532–555. [PubMed] [Google Scholar]
• Рен Т., Сидловски Дж. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых препаратов. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar]
• Роджер Т., Шансон А.Л., Кнауп-Реймонд М., Каландра Т. Фактор ингибирования миграции макрофагов способствует врожденным иммунным ответам путем подавления индуцированной глюкокортикоидами экспрессии митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1.Eur J Immunol. 2005. 35: 3405–3413. [PubMed] [Google Scholar]
• Росси А.Г., Хаслетт С., Хирани Н., Гриннинг А.П., Рахман И., Мец К.Н. и др. Циркулирующие эозинофилы человека секретируют фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF). Возможная роль при астме. J Clin Invest. 1998. 101: 2869–2874. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Roth M, Johnson PR, Rudiger JJ, King GG, Ge Q, Burgess JK и др. Взаимодействие глюкокортикоидов и агонистов β2 на гладкомышечных клетках дыхательных путей бронхов посредством синхронизированной клеточной передачи сигналов.Ланцет. 2002; 360: 1293–1299. [PubMed] [Google Scholar]
• Schacke H, Berger M, Rehwinkel H, Asadullah K. Селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA): новые лиганды с улучшенным терапевтическим индексом. Mol Cell Endocrinol. 2007. 275: 109–117. [PubMed] [Google Scholar]
• Sher ER, Leung YM, Surs W., Kam JC, Zieg G, Kamada AK и др. Стероидорезистентная астма. Клеточные механизмы, способствующие неадекватному ответу на терапию глюкокортикоидами. J Clin Invest. 1994; 93: 33–39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Smoak K, Cidlowski JA.Глюкокортикоиды регулируют синтез тристетрапролина и посттранскрипционно регулируют воспалительные сигналы фактора некроза опухоли альфа. Mol Cell Biol. 2006; 26: 9126–9135. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sousa AR, Lane SJ, Cidlowski JA, Staynov DZ, Lee TH. Устойчивость к глюкокортикоидам при астме связана с повышенной экспрессией in vivo бета-изоформы рецептора глюкокортикоидов. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 943–950. [PubMed] [Google Scholar]
• Spahn JD, Szefler SJ, Surs W., Doherty DE, Nimmagadda SR, Leung DY.Новое действие IL-13: индукция пониженного сродства связывания глюкокортикоидного рецептора моноцитов. J Immunol. 1996; 157: 2654–2659. [PubMed] [Google Scholar]
• Спирс М., Доннелли И., Джолли Л., Брэнниган М., Ито К., МакШарри К. и др. Влияние теофиллина и беклометазона на функцию легких у курильщиков с астмой — пилотное исследование. Eur Respir J. 2009; 33: 1010–1017. [PubMed] [Google Scholar]
• Суисса С., Барнс П.Дж. Ингаляционные кортикостероиды при ХОБЛ: аргументы против. Eur Respir J. 2009; 34: 13–16.[PubMed] [Google Scholar]
• Szatmary Z, Garabedian MJ, Vilcek J. Ингибирование активации транскрипции, опосредованной рецептором глюкокортикоидов, с помощью киназы митоген-активированного протеина (MAP) p38. J Biol Chem. 2004; 279: 43708–43715. [PubMed] [Google Scholar]
• Tao T, Lan J, Lukacs GL, Hache RJ, Kaplan F. Импортин 13 регулирует ядерный импорт глюкокортикоидного рецептора в эпителиальные клетки дыхательных путей. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006; 35: 668–680. [PubMed] [Google Scholar]
• Томсон, Северная Каролина, Спирс М.Влияние курения на ответ на лечение у пациентов с астмой. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 57–63. [PubMed] [Google Scholar]
• То М., Ито К., Кидзава Ю., Фаилла М., Ито М., Кусама Т. и др. Таргетинг на фосфоинозитид-3-киназу-δ с теофиллином отменяет нечувствительность к кортикостероидам при ХОБЛ. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 897–904. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Цудзимура С., Сайто К., Навата М., Накаямада С., Танака Ю. Преодоление лекарственной устойчивости лимфоцитов, вызванной Р-гликопротеином, у пациентов с рефрактерным ревматоидным артритом.Ann Rheum Dis. 2008. 67: 380–388. [PubMed] [Google Scholar]
• Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, Ito M, Johnson M, Barnes PJ, et al. Ядерная транслокация глюкокортикоидных рецепторов в клетках дыхательных путей после ингаляционной комбинированной терапии. Am J Respir Crit Care Med. 2005. 172: 704–712. [PubMed] [Google Scholar]
• Вардимон Л., Бен Дрор И., Орен А., Полак П. Цитоскелетный и клеточный контактный контроль пути глюкокортикоидов. Mol Cell Endocrinol. 2006; 252: 142–147. [PubMed] [Google Scholar]
• Васавда Н., Эйхгольц Т., Такахаши А., Аффлек К., Мэтьюз Дж. Г., Барнс П. Дж. И др.Экспрессия немышечного кофилина-1 и чувствительность к стероидам при тяжелой астме. J Allergy Clin Immunol. 2006. 118: 1090–1096. [PubMed] [Google Scholar]
• Уоллес AD, Cidlowski JA. Опосредованная протеасомами деградация глюкокортикоидных рецепторов ограничивает транскрипционную передачу сигналов глюкокортикоидами. J Biol Chem. 2001; 276: 42714–42721. [PubMed] [Google Scholar]
• Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA. Провоспалительные цитокины регулируют экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов человека и приводят к накоплению доминантно-отрицательной бета-изоформы: механизма формирования устойчивости к глюкокортикоидам.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 6865–6870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Weigel NL, Moore NL. Фосфорилирование стероидных рецепторов: ключевой модулятор множества функций рецепторов. Мол Эндокринол. 2007; 21: 2311–2319. [PubMed] [Google Scholar]
• Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S, Peek E, Urry Z, Richards DF и др. Устранение дефектной индукции регуляторных Т-клеток, секретирующих IL-10, у пациентов с астмой, устойчивой к глюкокортикоидам. J Clin Invest. 2006. 116: 146–155.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ян И.А., Фонг К.М., Сим Э.Х., Блэк П.Н., Лассерсон Т.Дж. Ингаляционные кортикостероиды при стабильной хронической обструктивной болезни легких. Кокрановская база данных Syst Rev.2007: CD002991. [PubMed] [Google Scholar]

Глюкокортикоиды

4 сентября 2015 г.

2 мин чтения

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на