Гемолитическая болезнь новорожденныха — Медкор

Гемолитическая болезнь новорожденных — заболевание, развивающееся при несовместимости крови матери и новорожденного по Rh-фактору или системе АВО при образовании в организме матери антител, направленных против эритроцитов ребенка и передающихся ему трансплацентарно. Реже это заболевание может возникнуть при несовместимости по другим групповым антигенам эритроцитов.

Следует учесть, что имеется несколько типов резус-антигена. По предложению Фишера типы резус-антигена стали обозначать соответственно буквами D, Е и С. Обычно резус-конфликт развивается при несовместимости по Rh0, то есть (D)-антигену, по другим типам — реже. Несовместимость по антигенам АВ0, приводящая к гемолитической болезни новорожденных, обычно развивается при группе крови матери 0 (I) и группе крови ребенка А (II), при этом гемолитическая болезнь новорожденных может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты (гестоз беременных, инфекции и др.). При Rh-несовместимости обычно предшествует сенсибилизация женщины предшествующими беременностями к резус-D-антигену (в том числе и закончившимися абортами) или перенесенным в детстве переливанием крови, несовместимой по Rh-фактору. Последнее становится причиной изоиммунизации и развития гемолитической болезни плода уже при первой беременности.

Патогенез.

При беременности резус-отрицательной матери резус-положительным плодом в организме беременной вырабатываются антитела к D-антигену, они затем во время повторной беременности переходят через плаценту в кровь плода и приводят к гемолизу его эритроцитов. Гемолиз может произойти как до, так и после рождения ребенка. Развиваются анемия и гипербилирубинемия. В генезе гипербилирубинемии имеет значение не только гемолиз эритроцитов, но и недостаточность ферментной функции печени, свойственная периоду новорожденности.

Суть ее заключается в недостаточном образовании фермента глюкуронилтрансферазы, ответственной за конъюгацию непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой и превращение его в нетоксичный прямой билирубин. В первые дни жизни новорожденных с гемолитической болезнью увеличение билирубина происходит в основном за счет непрямого, к концу недели может быть подъем и прямого билирубина. Это связано еще и не только с указанным нарушением функции печени, но и с синдромом сгущения желчи. Непрямой билирубин может вызвать повреждение ганглиевых клеток базальных ядер продолговатого мозга и привести к так называемой ядерной желтухе. Продукты распада эритроцитов вызывают раздражение функции костного мозга, и в кровь выбрасываются молодые, незрелые клетки красной крови.

Клиника.

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться одной из трех клинических форм:

1) гемолитическая болезнь новорожденных с желтухой и общей водянкой;

2) гемолитическая болезнь новорожденных с умеренной анемией и без выраженной желтухи;

3) гемолитическая болезнь новорожденных с выраженной анемией и желтухой. Более часто встречаются вторая и третья формы, значительно реже — первая форма гемолитической болезни новорожденных.

Форма гемолитической болезни новорожденных с желтухой и общей водянкой —наиболее тяжелая форма гемолитической болезни новорожденных. При этой болезни плод погибает во внутриутробном периоде или наступает гибель новорожденного вскоре после рождения. У новорожденного отмечают общий отек тканей и отек внутри полостей (брюшной, плевральной, сердечной). Желтуха выражена не всегда и умеренно. Привлекает внимание выраженная бледность кожи. Значительно увеличены печень и селезенка. Выявляют значительные нарушения центральной и периферической гемодинамики, сердечно-сосудистую недостаточность (застой в большом и малом круге кровообращения). При исследовании крови находят значительное снижение количества эритроцитов (до 1,5·1012/л — 2·1012/л) и гемоглобина (ниже 80 г/л), выраженную гипопротеинемию (ниже 45 г/л). В настоящее время удается спасти жизнь некоторых детей с этой формой за счет проведения внутриутробного лечения плода и проведения заменных переливаний крови новорожденному. Клиника гемолитической болезни новорожденных с анемией и желтухой может проявиться через несколько часов после рождения ребенка или на 2-е сутки. Первым проявлением заболевания является желтуха, выраженность которой может быть различной в зависимости от тяжести болезни. В желтый цвет могут быть окрашены околоплодные воды и первородная смазка в случаях тяжелого течения желтушной формы гемолитической болезни новорожденных. Появившись, желтуха быстро нарастает. Отмечается увеличение печени и селезенки. Дети становятся вялыми, адинамичными. Они плохо сосут грудь. Тоны сердца приглушены, физиологические рефлексы снижены. Моча обычно темного цвета, стул окрашен нормально. В периферической крови снижено количество эритроцитов, гемоглобина (ниже 110–120 г/л), увеличено число нормобластов и эритробластов. Характерным является повышение уровня билирубина крови более 68,4 мкмоль/л (более 40 г/л), который нарастает в первые дни, и к 3–5-му дню после рождения уровень билирубина достигает максимальных цифр.

Опасность поражения ЦНС в виде ядерной желтухи появляется при повышении уровня непрямого билирубина выше 300 мкмоль/л. При развитии ядерной желтухи состояние ухудшается, еще больше нарастают вялость, адинамия, появляются сонливость, нистагм, опистотонус, “симптом заходящего солнца”. Отмечают гипотонию, гиподинамию, угнетение физиологических рефлексов. Затем повышается внутричерепное давление, появляются тремор конечностей, ригидность затылочных мышц, напряжение большого родничка. Могут быть брадикардия, урежение дыхания. Развивается цианоз, появляется приглушение тонов сердца. В крови — анемия. Клинически более легкая форма гемолитической болезни новорожденных — анемическая. Проявляется анемия чаще к концу 1-й или к середине 2-й недели. Появляется бледность кожных покровов, дети становятся несколько вялыми, хуже сосут грудь, наблюдается увеличение печени и селезенки. В крови снижено количество эритроцитов и гемоглобина, увеличены незрелые формы эритроцитов (эритробласты, нормобласты, ретикулоциты).

Современный взгляд на грудное вскармливание при неонатальных гипербилирубинемиях | Жданова

1. World Health Organization. Global Strategy on Infant and Young Child Feeding. Geneva, Switzerland: World Helath Organization, 2003.

2. Seagraves K, Brulte A, McNeely K, Pritham U. Supporting Breastfeeding to Reduce Newborn Readmissions for Hyperbilirubinemia. Nurs Womens Health, 2013, 17(6): 498–507.

3. Yang WC, Zhao LL, Li YC, Chen CH, Chang YJ, Fu YC, et al. Bodyweight loss in predicting neonatal hyperbilirubinemia 72 hours after birth in term newborn infants. BMC Pediatr, 2013, 13: 145.

4. Абольян Л.В., Новикова С.В. Современные аспекты грудного вскармливания Педиатрия, 2011, 90(1)6: 80-83.

5. Chou RH, Palmer RH, Ezhuthachan S, et al. Management of hyperbilirubinemia in newborns: measuring performance by using a benchmarking model. Pediatrics, 2003, 112: 1264–73.

6. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics, 2004, 114: 297–316.

7. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Карпова А.Л., Мебелова И.И., Пруткин М.Е., Сенькевич О.А., Харламова Н.В. Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией (клинические рекомендации). Неонатология: новости, мнения, обучение, 2017, 2: 113-126.

8. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. М., 2010.

9. Избранные клинические рекомендации по неонатологии. Под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

10. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). Клинические рекомендации. М., 2017.

11. Arias IM, Gartner LM, Seifter S. Neonatal unconjugated hyperbilirubinemia associated with breastfeeding and a factor in milk that inhibits glucuronide formation in vitro. J. Clin. Invest., 1963, 42: 913.

12. Newman AJ, Gross S. Hyperbilirubinemia in breast-fed infants. Pediatrics, 1963, 32: 995–1001.

13. Arias IM, Gartner LM, Seifter S, Furman M. Prolonged neonatal unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast feeding and a steriod, pregnane-3(alpha), 20(beta)-diol, in maternal milk that inhibits glucuronide formation in vitro. J. Clin. Invest., 1964, 43: 2037–2047.

14. Bevan BR, Holton JB. Inhibition of bilirubin conjugation in rat liver slices by free fatty acids, with relevance to the problem of breast milk jaundice. Clin. Chim. Acta., 1972, 41: 101–107.

15. Gourley GR, Arend RA. β-Glucuronidase and hyperbilirubinemia in breast-fed and formulafed babies. Lancet, 1986, 1: 644–646.

16. Ip S, Chung M, Kulig J, O’Brien R, Sege R, Glicken S, Maisels MJ, Lau J. An Evidence-Based Review of Important Issues Concerning Neo natal Hyperbilirubinemia. Pediatrics, 2004, 114: e130–e153.

17. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, Newman TB, Stark AR, Watchko JF. Hyperbilirubinemia in the newborn infant > or =35 weeks’ gestation: an update with clarifications. Pediatrics, 2009, 124: 1193–1198.

18. Горяйнова А.Н., Анцупова М.А., Захарова И.Н. Желтухи здорового новорожденного. Причины. Течение. Прогноз. Медицинский совет, 2017, 19.

19. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, Bakker C, Oude Elferink RP, Chowdhury JR, Chowdhury NR, Jansen PL. Bilirubin UDPglucuronosyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man. J. Biol. Chem., 1994, 269: 17960–17964.

20. Arias IM, Gartner LM, Seifter S, Furman M. Prolonged Neonatal Unconjugated Hyperbilirubinemia Associated with Breast Feeding and a Steroid, Pregnane-3(Alpha), 20(Beta)-Diol, in Maternal Milk That Inhibits Glucuronide Formation in Vitro. J Clin Invest, 1964, 43: 2037–47.

21. Kumral A, Ozkan H, Duman N, Yesilirmak DC, Islekel H, Ozalp Y. Breast milk jaundice correlates with high levels of epidermal growth factor. Pediatr Res, 2009, 66: 218–21.

22. Maruo Y1, Nishizawa K, Sato H, Sawa H, Shimada M.Prolonged unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast milk and mutations of the bilirubin uridine diphosphateglucuronosyltransferase gene. Pediatrics, 2000 Nov, 106(5): E59.

23. Maruo Y, Morioka Y, Fujito H, Nakahara S, Yanagi T, Matsui K, Mori A, Sato H, Tukey RH, Takeuchi Y. Bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase variation is a genetic basis of breast milk jaundice. J Pediatr, 2014, 165(1): 36–41.

24. Ефимов М.С., Дегтярева А.В. Желтухи ново- рожденных. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016: 490-502.

25. Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr. Res., 2016, 79: 378–386.

26. Gartner LM. Journal of Perinatology, 2001, 21: 25-29.

27. Bloomer JR, Barrett PV, Rodkey FL, et al. Studies on the mechanism of fasting hyperbilirubinemia. Gastroenterology, 1971, 61: 479–487.

28. White GL Jr, Nelson JA, Pedersen DM, et al. Fasting and gender (and altitude?) influence reference intervals for serum bilirubin in healthy adults. Clin Chem, 1981, 27: 1140–1142.

29. Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Cовременные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде. Неонатология: новости, мнения, обучение, 2014, 3: 67-76.

30. Dewey KG, Nommsen-Rivers LA, Heinig MJ et al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss. Pediatrics, 2003, 112: 607-619.

31. Seagraves K, Brulte A, McNeely K, Pritham U. Supporting breastfeeding to reduce newborn readmissions for hyperbilirubinemia. Nurs Womens Health, 2013 Dec, 17(6): 498-507.

32. De Carvalho M, Klaus MH, Merkatz RB. Frequency of breast-feeding and serum bilirubin concentration. Am J Dis Child, 1982, 136: 737–8.

33. Yamauchi Y, Ymanouchi H. The relationship between rooming – in / notrooming – in and breast – feeding variables. Acta Pediatr Scand, 1990, 79: 1017–22.

34. Kuhr M, Paneth N. Feeding practices and early neonatal jaundice. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1982, 1: 485–8.

35. Maisels MJ, Newman TB. Kernicterus in otherwise healthy, breastfed term newborns. Pediatrics, 1995, 96: 730–3.

36. Weisman LE, Merenstein GB, Digirol M, et al. The effect of early meconium evacuation on early – onset hyperbilirubinemia. Am J Dis Child, 1983, 137: 666–8.

37. Brodersen R, Herman LS. Intestinal absorption of unconjugated bilirubin: a possible contributing factor in neonatal jaundice. Lancet,1963, I: 1242.

38. American Academy of Pediatrics: Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics, 2012, 129: e827-841.

39. ABM clinical protocol #3: Hospital guidelines for the use of supplementary feedings in the healthy term breastfed neonate, revised 2009. Breastfeed Med, 2009, 4: 175–182.

40. ABM clinical protocol #22: guidelines for management of jaundice in the breastfeeding infant equal to or greater than 35 weeks’ gestation. Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee. Breastfeed Med, 2010 Apr, 5(2): 87-93.

41. Protocol #10: Breastfeeding the Near Term Infant (35 to 37 Week Gestation). Academy of Breastfeeding Medicine. 2005. Breastfeeding Medicine, 2011, 6(3).

42. http://www.medela-russia.ru.

Неонатальная гемолитическая желтуха: морфологические особенности эритроцитов, которые помогут вам диагностировать основное заболевание — FullText — Neonatology 2014, Vol. 105, № 4

Аннотация

Справочная информация: Во многих случаях тяжелой неонатальной гипербилирубинемии основная причина желтухи никогда не определяется четко. Таким образом, они, как говорят, страдают «идиопатической» тяжелой неонатальной желтухой. Тем не менее, установление точной причины, если это генетическое заболевание, может дать информированное упреждающее руководство в отношении будущих эпизодов гемолиза, анемии или билирубинового холелитиаза. Цель: Секвенирование генов «следующего поколения» часто может выявить мутации, ответственные за тяжелую неонатальную гипербилирубинемию, но разумное использование этой новой технологии предполагает выборочное применение, используя это тестирование только в том случае, если недорогая технология не позволяет установить диагноз. Методы: В этом обзоре мы отображаем и обсуждаем пять типов морфологических аномалий эритроцитов, которые помогли нам классифицировать случаи гемолитической желтухи новорожденных. Результатов: В помощь применению недорогой технологии мы изучаем морфологические аномалии эритроцитов, которые легко идентифицируются на мазке крови. При обнаружении эти отклонения могут быть важными ключами к разгадке основного гемолитического состояния, приводящего к желтухе новорожденных. Выводы: Применение этих простых и недорогих методов может помочь неонатологам в уходе за новорожденными с гемолитической желтухой. Мы прогнозируем, что, используя эти принципы, термин «идиопатическая» желтуха новорожденных станет менее распространенным по мере выявления основных причин.

© 2014 S. Karger AG, Базель

Введение

Тяжелая желтуха — наиболее частое заболевание, требующее повторной госпитализации в течение первой недели после рождения [1,2]. К сожалению, у большинства новорожденных с крайней гипербилирубинемией нет диагноза, объясняющего их желтуху. Например, мы обнаружили, что у 66% новорожденных с общим сывороточным билирубином (TSB)> 30 мг / дл этиология не установлена, и они были названы «идиопатической» неонатальной желтухой [3].Это сопоставимо с отчетом из реестра ядерной желтухи США, где у 55% ​​новорожденных с ядерной желтерией этиологии не сообщалось [4].

Несомненно, каждый новорожденный с критически повышенным TSB имеет глубинные причины своей крайней желтухи. Мы предполагаем, что гемолиз лежит в основе многих случаев, которые в настоящее время называют идиопатическими. Это подтверждается исследованиями Kaplan et al. [5] и Майзелс и Кринг [6]. Последний показал значительно повышенные концентрации окиси углерода в конце выдоха у новорожденных с TSB> 75-го перцентиля для возраста.В некоторых случаях гемолиз ограничивается периодом новорожденности, в то время как в других он является частью пожизненного нарушения, такого как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) [7], дефицит пируваткиназы (PK) [8] или дефект мембраны эритроцитов [9]. Когда новорожденным требуется неотложное лечение тяжелой желтухи, возможно, упор на снижение TSB до безопасного уровня иногда затмевает необходимость выяснить, почему он вообще стал таким высоким, и, следовательно, неадекватные усилия прилагаются к диагностическим усилиям.

Ранняя диагностика причины тяжелой желтухи может иметь значение. Например, обнаружение дефицита G6PD побуждает к предупреждению, чтобы избежать окислительных стрессоров в виде пищи, лекарств или вирусных инфекций. Поскольку гипербилирубинемия у новорожденных с дефицитом G6PD часто возникает без явного обидного фактора, простое знание того, что это состояние существует, может побудить к тщательному наблюдению и выжидательной терапии. Кроме того, при постановке диагноза хронической гемолитической желтухи могут быть предоставлены упреждающие рекомендации относительно вероятности анемии в детстве и раннего билирубинового холелитиаза.

Основное состояние, вызывающее неонатальный гемолиз, может быть обнаружено с помощью функциональных анализов, а точные мутации могут быть идентифицированы с помощью секвенирования генов «следующего поколения» [10]. Однако простое исследование мазка крови может быть недорогим и быстрым начальным шагом, иногда делая ненужным более дорогостоящее тестирование. Чтобы помочь неонатологам в достижении этой цели, мы составили этот обзор общих морфологических аномалий эритроцитов, вызывающих гемолитическую желтуху у новорожденных. Когда морфологические данные сочетаются с семейным анамнезом и базовой лабораторной оценкой, можно распознать большинство случаев гемолитической желтухи и классифицировать причину.В этом обзоре мы не будем рассматривать все морфологические нарушения эритроцитов, такие как наследственный стоматоцитоз / ксероцитоз или состояния, связанные с избыточным количеством клеток-мишеней или акантоцитов. Читателям рекомендуются отличные обзоры этих аномалий [11,12].

Рассмотрение гемолиза как причинного механизма (таблица 1)

Гемолиз должен рассматриваться в первую очередь всякий раз, когда гипербилирубинемия возникает «рано», а именно, когда TSB превышает 95-й перцентильный часовой показатель номограммы в первый день после рождения [1].Простые способы подтвердить диагноз гемолиза включают обнаружение гемоглобина без эритроцитов в моче при стандартном анализе мочи и обнаружение розовой сыворотки при визуальном исследовании образца крови. Кроме того, отсутствие гаптоглобина в сыворотке можно быстро и недорого проверить и подтвердить диагноз гемолиза [13,14]. Однако уровни гаптоглобина могут быть низкими у новорожденных без гемолиза, поэтому анализ одного гаптоглобина может быть ненадежным параметром для оценки неонатального гемолиза.

Таблица 1

Морфологические аномалии эритроцитов новорожденных с необъяснимой тяжелой желтухой, как руководство к обнаружению основной причины гемолиза

Точное количественное определение угарного газа в выдыхаемом воздухе может быть точным методом обнаружения гемолиза [5,6] . Хотя для новорожденных и детей, не способных сделать принудительный выдох, в продаже нет клинических инструментов, многообещающий инструмент CoSense от Capnia, Inc. (Пало-Альто, Калифорния, США) недавно был одобрен в США и получил сертификат CE. марка в Европе, и наша группа и другие исследуют пациентов новорожденных (клинические испытания.gov / show / NCT01848691).

В случаях тяжелого неонатального гемолиза с отрицательным результатом прямого теста Кумба (DAT), если переливание считается срочным, мы настоятельно рекомендуем неонатологам забирать кровь в пробирку с ЭДТА-антикоагулянтом перед переливанием для морфологического анализа и специальных гематологических тестов. При осмотре квалифицированным специалистом морфология эритроцитов в обычном или суправитальном мазке крови может дать важную информацию о причине гемолиза.Технолог должен идентифицировать и записывать эти отклонения в разделе комментариев CBC. Однако неонатологи могут сами исследовать мазок крови или могут попросить детского гематолога помочь в анализе мазка и поиске этих морфологических результатов. Ниже мы приводим иллюстрации и описания, которые оказались особенно информативными.

Микросфероциты

Сфероциты (рис. 1) идентифицируются по отсутствию центральной зоны бледности, характерной для нормальных эритроцитов.Сфероциты утратили часть клеточной мембраны и характеризуются низким средним корпускулярным объемом (MCV) с нормальным содержанием гемоглобина, что приводит к повышенной средней концентрации корпускулярного гемоглобина (MCHC) [15]. Когда в мазке новорожденного с тяжелой желтухой обнаруживается большое количество сфероцитов, следует учитывать два основных фактора; Гемолитическая болезнь ABO и наследственный сфероцитоз (HS). Хотя DAT обычно положителен в первом случае и отрицателен во втором, редко могут быть желтушные новорожденные с гемолитической болезнью ABO с отрицательным результатом теста Кумбса из-за недостаточного количества материнских антител, чтобы сделать тест Кумбса положительным, но все же достаточного, чтобы привести к некоторым заболеваниям. степень гемолиза [16].Кроме того, DAT иногда бывает отрицательным, а косвенный Кумбс положительным.

Рис.1

Микросфероциты. а Новорожденный с гемолитической болезнью АВО. b Новорожденный с HS.

Сфероцитоз гемолитической болезни АВО будет уменьшаться в течение первых недель и должен полностью исчезнуть через 1-2 месяца после рождения. Напротив, сфероциты у новорожденных с HS сохраняются. Когда мать относится к группе O, ребенок A или B, DAT положителен и у ребенка ранняя гипербилирубинемия, мазок крови может не потребоваться для постановки диагноза.Однако недавно у нас был случай гемолитической желтухи O / B, когда гипербилирубинемия была настолько серьезной (TSB 41,7 мг / дл), что мы сочли необходимым дополнительное исследование, и действительно был обнаружен HS из-за мутации в SLC4A1 [17] . Поиск был инициирован тем, что было обнаружено очень большое количество сфероцитов, чего обычно не бывает при изолированной гемолитической желтухе ABO.

Около 65-70% новорожденных с HS наследуют заболевание по аутосомно-доминантному типу, поэтому этот диагноз несет родитель.Однако иногда родители с HS не знают о своем собственном диагнозе HS [11]. Это чаще встречается с умеренным фенотипом или с родителями, у которых тяжелая желтуха была только в неонатальном периоде. Из оставшихся 30-35% случаев HS некоторые являются мутациями de novo, а некоторые являются аутосомно-рецессивными разновидностями [11,18].

Мы не поддерживаем проведение теста на осмотическую хрупкость эритроцитов для подтверждения HS у новорожденного. Этот тест может быть дорогостоящим и часто бывает отрицательным (нормальным) у новорожденных с ГВ, только чтобы стать положительным (повышенная хрупкость) после нескольких месяцев жизни.Объяснение часто ложноотрицательных результатов у новорожденных связано с физиологически сниженной осмотической хрупкостью эритроцитов, типичной для неонатального периода, поскольку эритроциты более эластичны и способны расширяться в гипотонической среде без лизирования [11]. Таким образом, у новорожденных с ГВ обычно наблюдается «нормальный» результат теста на осмотическую хрупкость. Если требуется подтверждающий тест на HS, мы предпочитаем либо (1) подождать 3-4 месяца для проведения теста на осмотическую хрупкость, (2) выполнить тест лизиса подкисленного глицерина [19] или (3) выполнить тест на эозин-5- поток малеимида (EMA), который включает стехиометрическое связывание эозинового красителя с Band-3 на поверхности эритроцитов.Используя проточную цитометрию EMA, новорожденных с HS можно идентифицировать по паттерну связывания за пределами нормального «следа» [17,20].

У новорожденных можно определить точную мутацию HS. Однако это стоит дорого и обычно мало добавляет к клинической помощи. Мы проверяем точную мутацию только в атипичных или особо тяжелых случаях неонатального HS [17,18,21].

Эллиптоциты

Эритроциты овальной или эллиптической формы (рис. 2) обычно возникают как аутосомно-доминантно наследуемое заболевание с множеством генотипов и фенотипами от полностью бессимптомной до умеренно тяжелой гемолитической анемии [22].Мутации, вызывающие это состояние, приводят к определенному типу нестабильности цитоскелета эритроцитов. Эритроциты постоянно находятся под действием деформирующих сил, поскольку они пересекают капиллярные пространства, диаметр которых уже их самих. Они деформируются, чтобы пройти через это пространство, но трансформируются в двояковогнутые диски, когда проходят через капилляр. Однако при наследственном эллиптоцитозе (HE) деформация делает клетку постоянно эллиптической, и эти клетки аномальной формы могут быть отброшены селезенкой, сокращая их выживаемость [22].

Рис. 2

В отличие от новорожденных с HS, новорожденные с HE не имеют четких индексов эритроцитов и идентифицируются только путем исследования мазка крови. У большинства новорожденных с ПЭ нет значительной желтухи или анемии, и это состояние обычно не выявляется в неонатальном периоде. Однако важное исключение, часто приводящее к тяжелой желтухе новорожденных, возникает, когда новорожденный наследует мутацию HE от одного родителя, а также наследует другой дефект мембраны эритроцитов от другого родителя, аналогично аутосомно-рецессивному состоянию.Недавно мы подробно описали такого новорожденного [23] с состоянием, названным пиропойкилоцитозом.

Покусочные и волдыри

Эти термины имеют четкое описание; у прикусной клетки, по-видимому, есть укус в форме рта. Блистерные клетки часто встречаются вместе с прикусными клетками (рис. 3). Это клетка, которая потеряла небольшую часть содержания гемоглобина, оставив пустое пространство, покрытое тонкой внешней мембраной, напоминающей волдырь на поверхности эритроцитов [24,25].Когда в мазке новорожденного с тяжелой желтухой наблюдаются укусы и волдыри, можно сделать вывод, что гемоглобин выпал в осадок на мембране или рядом с ней и что осадок (тельца Хайнца) был удален ретикулоэндотелиальными клетками. Состояния, приводящие к укусу новорожденного и появлению волдырей, включают острый гемолиз, вызванный нестабильными гемоглобинами (такими как гемоглобин F Poole — мутация γ-глобина или гемоглобин Hasharon — мутация α-глобина) [26]. Клетки укуса и волдыри также могут образовываться при дефиците G6PD или (гораздо реже) других ферментов того же пути, что приводит к гемолитическому кризису [27].Этого не происходит с недостаточными ферментами гликолитического пути (такими как дефицит PK), которые имеют свои собственные характерные морфологические признаки.

Рис. 3

Укусы или пузыри. a Блистерные клетки новорожденного с дефицитом G6PD. b Тела Хайнца новорожденного с дефицитом G6PD.

Когда наблюдаются укусы и волдыри, дефицит G6PD является основным соображением, особенно если новорожденный — мужчина экваториального происхождения.Однако в большинстве случаев дефицит G6PD у новорожденных не имеет ячеек прикуса или волдырей. Мы рекомендуем измерять ферментативную активность G6PD во всех случаях необъяснимой тяжелой неонатальной гипербилирубинемии. Следует иметь в виду, что в зависимости от тяжести дефекта значительно повышенное количество ретикулоцитов может сделать ферментативный анализ G6PD ложно отрицательным, поскольку ретикулоциты в значительной степени наделены активностью G6PD. Следовательно, пограничная низкая ферментативная активность G6PD у новорожденного с выраженным ретикулоцитозом и клетками укуса и / или волдыря должна интерпретироваться как возможный дефицит G6PD, и это может быть подтверждено позже, когда количество ретикулоцитов станет нормальным.Самок не следует исключать из рассмотрения из-за «лионизации» [28].

Эхиноциты

Эхиноциты, как показано на рисунке 4, представляют собой сокращенные и дегидратированные клетки с многочисленными довольно однородными спикулами. Иногда эхиноциты в мазке крови являются артефактом, но когда в крови новорожденного с гемолитической желтухой есть несколько эхиноцитов на поле высокого увеличения по всему мазку крови, что связано с полихромазией, обнаружение обычно является значительным. Когда эритроцитам не хватает АТФ для работы ионообменных насосов на клеточной поверхности, клетки могут становиться зубчатыми, что приводит к появлению сморщенных клеток со спикулами [8,11].По нашему опыту, дефицит PK является наиболее частым заболеванием у новорожденных с желтухой, приводящим к образованию этих клеток. Менее распространенные причины энергетической недостаточности, такие как дефицит глюкозо-фосфат-изомеразы и фосфофруктокиназы, также могут вызывать выраженный эхиноцитоз [8].

Рис. 4

Эхиноциты новорожденного с недостаточностью PK.

ФК ферментативная активность эритроцитов может быть недорого количественно определена с использованием небольших количеств крови. Дефицит PK — аутосомно-рецессивное заболевание; как правило, новорожденный представляет собой сложную гетерозиготу, унаследовав одну мутацию гена PK от одного родителя и другую мутацию в том же гене от другого родителя [8].Исключение составляют кровные родственники, где одна и та же мутация унаследована от бессимптомной матери и бессимптомного отца, таким образом, новорожденный является гомозиготой по мутации [29]. В целом, мы не стремимся идентифицировать точные мутации, ответственные за новорожденных с дефицитом PK. Исключения случаются в рамках эпидемиологических исследований и когда фенотип особенно серьезен [29].

Шистоциты

Фрагменты эритроцитов, как показано на рисунке 5, называются шистоцитами.Это предполагает механическое разрушение эритроцитов в сосудистой сети. Шистоциты неоднородны по размеру или форме, часто имеют небольшой вид с зазубринами и не имеют бледности в центре. У новорожденных с тяжелой желтухой шистоциты в мазке крови могут быть артефактом. Однако, если несколько шистоцитов видны в поле с большим увеличением по всему мазку крови, сопровождающему нормальные эритроциты, вероятно микроангиопатическое состояние. Внутрисосудистые нити фибрина, как это может происходить при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС), или большие гемангиомы могут вызывать шистоцитоз, когда циркулирующие эритроциты подвергаются травматическому механическому разрушению.

Рис. 5

Шистоциты новорожденного с ДВС-синдромом, ассоциированным с асфиксией при рождении.

Автоматический или ручной дифференциальный подсчет шистоцитов рекомендован, но пока еще не применяется на практике, а референсные интервалы недоступны для новорожденных [30]. Общие рекомендации рекомендуют, чтобы термин «шистоцитоз» был уместен, если> 1% эритроцитов в мазке крови доношенного новорожденного являются шистоцитами, или если> 5% шистоцитов обнаружено у недоношенного ребенка.Конкретные формы клеток, подходящие для включения в термин «шистоцит», включают следующее:

• Небольшие фрагменты с острыми углами или шипами (треугольные) и прямыми или искаженными границами цитоплазмы; окраска обычно темная, иногда бледная.

• Микропреступники, похожие на треугольные формы, но с круглым контуром с одной стороны.

• Клетки шлема, которые показывают ампутированную зону цитоплазмы с прямой границей и острыми углами.

• Кератоциты, на которых видны выступающие спикулы, окружающие вогнутую границу.

• Микросфероциты (маленькие темные сферы без центральной бледности) должны считаться шистоцитами только в присутствии шистоцитов другой формы.

Основная ценность количественного определения шистоцитов у новорожденных с желтухой — подтверждение наличия микроангиопатического состояния. При обнаружении тромбоцитопении у новорожденного с желтухой и шистоцитозом следует учитывать несколько клинических состояний: (1) ДВС-синдром, который может сопровождать перинатальную асфиксию, сепсис или другие инфекции [31]; (2) врожденная форма тромботической тромбоцитопенической пурпуры из-за дефицита протеазы ADAMTS13, расщепляющей фактор фон Виллебранда [31,32,33,34]; (3) гомозиготный дефицит протеина C [35]; (4) неонатальный гемолитико-уремический синдром [36,37,38,39] и (5) гигантская гемангиома или сосудистые опухоли [40].

Заключение

Повышение качества здравоохранения достигается не только тогда, когда открытия улучшают результаты, но также когда сдерживаются или снижаются затраты на лечение [41]. Применение новых медицинских технологий может улучшить определенные результаты, но если эти технологии имеют очень высокую стоимость, не следует поощрять их неизбирательное и расточительное использование, предполагая, что доступны недорогие альтернативы для достижения тех же целей.

Навык анализа мазков крови, когда-то являвшийся рутинной частью тщательного медицинского осмотра, в настоящее время нельзя обучать или практиковать, как это было раньше [42].Исследование мазка крови — это не только средство выявления гематологического нарушения, вызывающего гемолитическую желтуху, но также может быть значительной мерой по сокращению затрат при постановке правильного диагноза. Генетическая диагностика причин гемолитической желтухи с помощью высокопроизводительного секвенирования скоро станет настолько информативной и убедительной, что потенциально сделает исследование мазка крови устаревшим. Считая, что наиболее разумное использование любой новой технологии включает сдерживание и сосредоточенность, мы поддерживаем этот простой анализ мазка крови, поиск морфологических данных, представленных в этом обзоре, приведет к диагностике многих новорожденных с желтухой, которых в настоящее время называют «идиопатическими».Более того, этот подход может ограничить неизбирательное использование дорогостоящего тестирования, тем самым представляя собой шаг к повышению ценности здравоохранения.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует раскрывать.

Список литературы

1. Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC, Poland R, Gourley GR, Kazmierczak S, Meloy L, Burgos AE, Hall JY, Stevenson DK: первоначальная оценка клинических испытаний и оценка риска для универсального скрининга на предмет гипербилирубинемии. Исследовательская группа.Скрининг перед выпиской на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию позволяет выявить младенцев, нуждающихся в фототерапии. Журнал Педиатр 2013; 162: 477-482.e1.
2. Бутани В.К., Стивенсон Д.К .: Необходимость технологий для предотвращения синдрома неврологической дисфункции, вызванного билирубином. Семин Перинатол 2011; 35: 97-100.
3. Christensen RD, Lambert DK, Henry E, Eggert LD, Yaish HM, Reading NS, Prchal JT: Необъяснимая крайняя гипербилирубинемия среди новорожденных в многобольничной системе здравоохранения. Клетки крови Mol Dis 2013; 50: 105-109.
4. Джонсон Л., Бутани В.К., Карп К., Сивьери Э.М., Шапиро С.М.: Клинический отчет пилотного реестра ядерной желтухи в США (с 1992 по 2004 год).Журнал Перинатол 2009; 29: S25-S45.
5. Kaplan M, Muraca M, Hammerman C, Rubaltelli FF, Vilei MT, Vreman HJ, Stevenson DK: Дисбаланс между производством и конъюгацией билирубина: фундаментальная концепция в механизме неонатальной желтухи. Педиатрия 2002; 110: e47-e49.
6. Майзелс М.Дж., Кринг Э.: Вклад гемолиза в раннюю желтуху у здоровых новорожденных.Педиатрия 2005; 118: 276-279.
7. Kaplan M, Muraca M, Vreman HJ, Hammerman C, Vilei MT, Rubaltelli FF, Stevenson DK: Неонатальный дисбаланс конъюгации продукции билирубина: эффект дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пограничная недоношенность. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F123-F127.
8. Zanella A, Bianchi P, Fermo E: дефицит пируваткиназы. Haematologica 2007; 92: 721-723.
9. Mohandas N, Gallagher PG: Мембрана красных клеток: прошлое, настоящее и будущее.Кровь 2008; 112: 3939-3948.
10. Кристенсен Р.Д., Нуссенцвейг Р.Х., Яиш Х.М., Генри Э., Эггерт Л.Д., Агарвал А.М.: Определение причин значительной гипербилирубинемии у новорожденных с использованием секвенирования генов «следующего поколения». 2013 г., отправлено.
11. Gallagher PG, Glader B: Наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз и другие нарушения, связанные с аномалиями мембраны эритроцитов; в Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT Jr (ред.): Клиническая гематология Винтроба, изд 12.Филадельфия, Липпинкотт / Уильямс и Уилкинс, 2009, стр. 911-932.
12. Брюс LJ: Наследственный стоматоцитоз и эритроциты с утечкой катионов — недавние разработки. Клетки крови Mol Dis 2009; 42: 216-222.
13. Chavez-Bueno S, Beasley JA, Goldbeck JM, Bright BC, Morton DJ, Whitby PW, Stull TL: Концентрации гаптоглобина у недоношенных и доношенных новорожденных.J Perinatol 2011; 31: 500-503.
14. Cakmak A, Calik M, Atas A, Hirfanoglu I, Erel O: Может ли гаптоглобин быть индикатором ранней диагностики желтухи новорожденных? J Clin Lab Anal 2008; 22: 409-414.
15. Yaish HM, Henry E, Baer VL, Bennett ST, Christensen RD: Простой метод скрининга новорожденных на наследственный сфероцитоз.J Appl Hematol 2013; 4: 27-32.
16. Гершель М., Каррисон Т., Вен М., Калдарелли Л., Барон Б. Маловероятно, что изоиммунизация может быть причиной гемолиза у новорожденных, несовместимых по системе АВО, но с прямым отрицательным тестом на антиглобулин. Педиатрия 2002; 110: 127-130.
17. Christensen RD, Yaish HM, Nussenzveig RH, Reading NS, Agarwal AM, Eggert LD, Prchal JT: Острая ядерная желтуха у новорожденного с несовместимостью группы крови O / B и мутацией в SLC4A1.Педиатрия 2013; 132: e531-e534.
18. Яиш Х.М., Кристенсен Р.Д., Агарвал А. Новорожденный с Кумбс-отрицательной гемолитической желтухой со сфероцитами, но нормальными показателями эритроцитов: редкий случай аутосомно-рецессивного наследственного сфероцитоза из-за дефицита α-спектрина. J. Perinatol 2013; 33: 404-406.
19. Hoffmann JJ, Swaak-Lammers N, Breed WP, ​​Strengers JL: Диагностическая ценность теста лизиса предварительно инкубированного подкисленного глицерина при гемолитической и негемолитической анемии. Eur J Haematol 1991; 47: 367-370.
20. Кар Р., Мишра П., Пати HP: Оценка теста проточной цитометрии эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза.Int J Lab Hematol 2010; 32: 8-16.
21. Кристенсен Р.Д., Генри Э .: Наследственный сфероцитоз у новорожденных с гипербилирубинемией. Педиатрия 2010; 125: 120-125.
22. King MJ, Zanella A: Наследственные нарушения мембран красных клеток и лабораторные диагностические исследования.Int J Lab Hematol 2013; 35: 237-243.
23. Christensen RD, Nussenzveig RH, Reading NS, Agarwal AM, Prchal JT, Yaish HM: Вариации как α-спектрина (SPTA1), так и β-спектрина (SPTB) у новорожденного с длительной желтухой в семье, где девять человек имели наследственный эллиптоцитоз.Неонатология 2014; 105: 1-4.
24. Ю Д., Лессин Л.С.: Гемолитическая анемия «укуса клетки», связанная с лекарствами. Am J Med 1992; 92: 243-248.
25. Мишрики Ю.Я .: Что ест эти красные кровяные тельца? Гемолитическая анемия, вызванная приемом лекарств.Постградская медицина 1998; 104: 45-46.
26. Бендер Дж. В., Рейли М. П., Асакура Т.: Молекулярная стабильность и функция гемоглобинов Хашарон (α ₂ 47 (CD5) Asp-His-β ₂ ) и Хашарон (α ₂ 47 (CD5) Asp-His-δ ₂ ). Гемоглобин 1984; 8: 61-73.
27. Christensen RD, Yaish HM, Wiedmeier SE, Reading NS, Pysher TJ, Palmer CA, Prchal JT: Было обнаружено, что смерть новорожденного, предположительно вызванная сепсисом, была вызвана ядерной желтухой с дефицитом G6PD.Педиатрия 2013; 132: e1694-e1698.
28. Kaplan M, Beutler E, Vreman HJ, Hammerman C, Levy-Lahad E, Renbaum P, Stevenson DK: неонатальная гипербилирубинемия у гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Педиатрия 1999; 104: 68-74.
29. Кристенсен Р.Д., Яиш Х.М., Джонсон С.Б., Бьянки П., Занелла А.: Шесть детей с дефицитом пируваткиназы из одного маленького городка: молекулярная характеристика гена PK-LR.Журнал Педиатр 2011; 159: 695-697.
30. Зини Дж., Д’Онофрио Дж., Бриггс К., Эрбер В., Джоу Дж. М., Ли С.Х., Макфадден С., Вивес-Корронс Дж. Л., Ютака Н., Лесесве Дж. Ф.; Международный совет по стандартизации в гематологии (ICSH): рекомендации ICSH по идентификации, диагностической ценности и количественному определению шистоцитов.Int J Lab Hematol 2012; 34: 107-116.
31. Motta M, Del Vecchio A, Radicioni M: Клиническое использование свежезамороженной плазмы и криопреципитата в отделении интенсивной терапии новорожденных. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24 (приложение 1): 129-131.
32. Лотта Л.А., Гараджола I, Палла Р., Каир А., Пейванди Ф .: Мутации и полиморфизмы ADAMTS13 при врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуре.Хум Мутат 2010; 31: 11-19.
33. Schiff DE, Roberts WD, Willert J, Tsai HM: Тромбоцитопения и тяжелая гипербилирубинемия в неонатальном периоде, вторичные по отношению к врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуре и дефициту ADAMTS13. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 535-538.
34. Камиллери Р.С., Скалли М., Томас М., Маки И.Дж., Лизнер Р., Чен В.Дж., Маннс К., Машин С.Дж.: фенотип-генотипическая корреляция мутаций ADAMTS13 у пациентов с врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпурой, проходящих лечение в Соединенном Королевстве.Дж. Тромб Хемост 2012; 10: 1792-1801.
35. Salonvaara M, Kuismanen K, Mononen T, Riikonen P: Диагностика и лечение новорожденного с дефицитом гомозиготного протеина C. Acta Paediatr 2004; 93: 137-139.
36. Фаллахпур М., Хафизи А., Фуладгар А., Раджабиан Б. Атипичный гемолитико-уремический синдром новорожденных может вызывать пренатальную асфиксию.Arch Iran Med 2012; 15: 729-730.
37. Бесбас Н., Гулхан Б., Карпман Д., Топалоглу Р., Дузова А., Коркмаз Э., Озалтин Ф .: Атипичный гемолитико-уремический синдром неонатального начала успешно лечится экулизумабом. Педиатр Нефрол 2013; 28: 155-158.
38. Menni F, Testa S, Guez S, Chiarelli G, Alberti L, Esposito S: неонатальный атипичный гемолитико-уремический синдром из-за метилмалоновой ацидурии и гомоцистинурии.Педиатр Нефрол 2012; 27: 1401-1405.
39. Лоуренс Дж .: Диагностика атипичного гемолитико-уремического синдрома: обзор тематических исследований. Clin Adv Hematol Oncol 2012; 10 (приложение 17): 9-11.
40. Йоханнан, доктор медицины, Абдулла А.М., Пател П.Дж.: Неонатальная гемангиоэндотелиома печени: проявление желтухи и микроангиопатической гемолитической анемии.Eur J Pediatr 1990; 149: 804-805.
41. Косгроув Д.М., Фишер М., Габоу П., Готтлиб Г., Халворсон Г.К., Джеймс Б.К., Каплан Г.С., Перлин Дж. Б., Петцель Р., Стил Г.Д., Туссен Дж. С. Десять стратегий по снижению затрат, повышению качества и вовлечению пациентов: взгляд ведущих руководители систем здравоохранения. Health Aff (Миллвуд) 2013; 32: 321-327.
42. Perkins SL: Исследование мазка крови; in Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT Jr (ред.): Клиническая гематология Винтроба, изд 12. Филадельфия, Липпинкотт / Уильямс и Уилкинс, 2009, стр. 9-10.

Автор Контакты

Доктор.Роберт Д. Кристенсен

Клиническая программа для женщин и новорожденных

Intermountain Healthcare

4401 Harrison Blvd, Ogden, UT 84403 (США)

Электронная почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 7 октября 2013 г.
Принято: 13 ноября 2013 г.
Опубликовано онлайн: 8 февраля 2014 г.
Дата выпуска: июнь 2014 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество фигур: 5
Количество столов: 1

ISSN: 1661-7800 (печатный)
eISSN: 1661-7819 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEO

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Гипербилирубинемия новорожденных (желтуха) продолжение

Причины желтухи

Ключ к разгадке этиологии неонатальной гипербилирубинемии может быть получен путем изучения семейного, материнского и неонатального анамнеза.Признаки также обнаруживаются при желтухе.

Нарушения перепроизводства

Чрезмерный гемолиз с перепроизводством билирубина является наиболее частой причиной неонатальной гипербилирубинемии. Раннее проявление желтухи предполагает аномально быстрое разрушение эритроцитов. Гемолитическая болезнь у новорожденных имеет две общие причины:

1. Несовместимость по системе ABO (словарь): младенцы с группой крови A или B, рожденные от матерей с группой крови O, получали специфические для материнского типа анти-A или анти-B антитела через плаценту.Антитело связывается с эритроцитами плода и вызывает гемолиз.
2. Rh-несовместимость (словарь): резус-положительные потомки ранее сенсибилизированных резус-отрицательных матерей подвергаются воздействию анти-резус-антител, обычно анти-D, с последующим гемолизом.

Младенцы с несовместимостью по ABO или резус-фактором могут иметь анемию или прогрессирующее снижение HCT с ретикулоцитозом. Прямой тест Кумбса обычно бывает положительным.

Реже неонатальная гипербилирубинемия может быть результатом наследственного гемолитического нарушения, такого как наследственный сфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобинопатия, такая как талассемия.

У младенцев с кефалогематомой или чрезмерным синяком может развиться гипербилирубинемия из-за разрушения экстравазированной крови. Точно так же младенец с необычно высоким HCT (венозный HCT> 65%) может иметь гипербилирубинемию из-за нормальной скорости разрушения аномально большой массы эритроцитов.

Гипербилирубинемия также может быть результатом повышенной энтерогепатической циркуляции билирубина из-за задержки прохождения мекония в результате механической обструкции или снижения перистальтики.

Дополнительная информация о желтухе

Нарушения неадекватной конъюгации или секреции

Это нечасто и является результатом обструкции желчных путей или нарушения печеночного захвата, конъюгации или канальцевого транспорта билирубина. Гипербилирубинемия может быть неконъюгированной или конъюгированной, в зависимости от того, является ли этиология недостаточной конъюгацией или недостаточной секрецией желчевыводящих путей. Примеры включают метаболические нарушения, такие как синдром Криглера-Наджара (неконъюгированный), галактоземия и атрезия желчных путей (конъюгированная).Этот тип расстройства следует заподозрить, если желтуха длится дольше первой недели жизни.

Комбинированные заболевания

К ним относятся бактериальный сепсис, внутриутробные инфекции, такие как сифилис, и нарушения обмена веществ, такие как сахарный диабет у матери. Также обратите внимание, что у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, может быть усиленное течение физиологической желтухи, возможно, связанное с повышенной энтерогепатической рециркуляцией билирубина.

toc | вернуться наверх | предыдущая страница | следующая страница

Гемолитическая болезнь новорожденных | Симптомы и причины

Каковы симптомы гемолитической болезни новорожденного?

У каждого ребенка могут быть разные симптомы гемолитической болезни новорожденного (ГБН).Наиболее частые симптомы ГБН:

• бледная кожа
• Пожелтение околоплодных вод, пуповины, кожи и глаз
• увеличение печени или селезенки
• сильный отек тела

Симптомы во время беременности могут включать:

• Легкая анемия: когда у ребенка недостаточное количество красных кровяных телец, его кровь не может переносить достаточное количество кислорода из легких во все части его тела, в результате чего его органы и ткани начинают бороться.
• Гипербилирубинемия и желтуха: при распаде красных кровяных телец образуется билирубин, коричневато-желтое вещество, которое трудно вывести ребенку, и которое может накапливаться в его крови (гипербилирубинемия) и делать его кожу желтой.
• Тяжелая анемия с увеличением печени и селезенки: организм ребенка пытается компенсировать распад красных кровяных телец, очень быстро вырабатывая их в печени и селезенке, в результате чего органы становятся больше.Эти новые эритроциты часто являются незрелыми и не могут полностью функционировать, что приводит к тяжелой анемии.
• Hydrops fetalis: Когда организм ребенка не может справиться с анемией, его сердце начинает отказывать, и в его тканях и органах накапливается большое количество жидкости.

Возможные симптомы после рождения:

• Тяжелая гипербилирубинемия и желтуха: чрезмерное накопление билирубина в крови ребенка приводит к увеличению его печени.
• Kernicterus: Накопление билирубина в крови настолько велико, что он попадает в мозг, что может привести к необратимому повреждению мозга.

Что вызывает ГБН?

ГБН возникает, когда группы крови матери и ребенка несовместимы. Если несовместимые эритроциты ребенка переходят к матери через плаценту во время беременности или родов, иммунная система считает их чужеродными и реагирует выработкой белков, называемых антителами, которые атакуют и разрушают их. Это может привести к ряду осложнений, от легких до очень тяжелых.

Иммунная система матери также сохраняет эти антитела на случай, если несовместимые эритроциты снова появятся, что сделает их «сенсибилизированными».Из-за этого HDN с большей вероятностью может возникнуть во время второй или последующей беременности, а также после выкидыша или аборта.

Группа крови человека определяется наличием двух разных типов белков, называемых антигенами. Антигены A, B и O представляют собой классификацию крови человека как типа A, B, AB или O. Если у человека также есть антиген резус-фактора, его кровь резус-положительная, а если нет, то резус-отрицательная. .

Причины гемолиза у новорожденных с крайней гипербилирубинемией

Гемолиз может быть результатом наследственного пожизненного состояния, такого как HS, дефицит пируваткиназы или дефицит G6PD, ¹⁴ или временное и самоограничивающееся состояние, ограниченное неонатальным периодом такие как гемоглобин Хашарон или Ф Пул. ¹⁵ У некоторых новорожденных с «идиопатической» желтухой гипербилирубинемия наблюдается только в неонатальный период. Частично это может быть связано с незрелостью механизмов, регулирующих конъюгацию и выведение билирубина, или с редким состоянием нестабильного гемоглобина из-за мутаций в гамма-цепях гемоглобина. ⁵ Когда механизмы метаболизма билирубина полностью развиты, повышенная нагрузка билирубина из-за хронического гемолиза низкой степени может быть компенсирована ускоренным метаболизмом билирубина, что в дальнейшем приводит лишь к минимальной гипербилирубинемии.Точно так же, если костный мозг может компенсировать хронический гемолиз низкой степени за счет повышенного эритропоэза, анемия не возникает или является минимальной. ¹⁶ Мутации гамма-цепи также будут незначительными, если производство гамма-цепи будет отключено.

В первые дни жизни генетическое тестирование мутаций, связанных с гемолизом, имеет явные преимущества перед традиционными методами диагностики, такими как биохимическая энзимология и морфология клеток. Например, дефицит G6PD от легкой до умеренной степени тяжести может быть пропущен у новорожденных, когда количество ретикулоцитов велико, потому что относительное содержание фермента в ретикулоцитах может дать ложноотрицательный результат (нормальный уровень фермента).Кроме того, ГС легкой и средней степени тяжести, когда семейный анамнез не выявлен, можно пропустить в первые дни, потому что ретикулоцитоз не является чем-то необычным в этом возрасте, тестирование осмотической хрупкости в этот период, как известно, неточно, а сфероциты на теле мазок крови наблюдается при многих других состояниях в этом возрасте. ¹⁶ Более того, некоторым пациентам может потребоваться переливание крови, что делает биохимические исследования ненадежными и неинформативными. Мутации, которые приводят к фенотипически тяжелым случаям недостаточности пируваткиназы, дефицита G6PD и HS, неизменно проявляются позже в младенчестве, как правило, из-за связанной с ними анемии.Однако мутации, которые приводят к легким или умеренным формам этих нарушений, могут вызывать проблемную гипербилирубинемию только в неонатальном периоде и могут никогда не быть обнаружены после этого.

Исследование мазка крови на морфологию эритроцитов было и остается практическим и продуктивным методом диагностики новорожденных с проблемной гипербилирубинемией. ¹⁷ Однако в некоторых случаях этот метод, например, биохимическая энзимология, может быть менее информативным, чем панель генетического секвенирования.Например, эритроциты здоровых новорожденных часто имеют некоторые морфологические аномалии, и почти одна треть мазков крови недоношенных детей имеют такие аномалии, как сфероциты или шистоциты. Эти результаты могут затруднить интерпретацию мазка новорожденного. Панель секвенирования может дополнить информацию, полученную при исследовании мазка крови, энзимологии и проточной цитометрии EMA, особенно в необычных или сложных случаях, как показано в нашем настоящем отчете.

В нашем отчете мы признаем несколько ограничений и ошибок.Данные за один год дали небольшой размер выборки — всего 12 новорожденных. Кроме того, вероятно, было неудачно, что мы не выполнили секвенирование всех семи наших новорожденных с тяжелой желтухой из-за гемолитической болезни ABO, поскольку у многих из них были атипичные курсы с относительно поздней гипербилирубинемией, и некоторые из них могли иметь необнаруженные мутации, объясняющие их тяжелую и атипичную. курсы. Кроме того, поскольку мы проводили секвенирование ДНК только у четырех новорожденных, мы могли пропустить пациентов с полиморфизмом промотора UGT1A1 или аналогичными проблемами, способствующими их гипербилирубинемии. ^{6,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25}

Несмотря на недостатки нашего отчета, мы считаем, что полученные данные подтверждают наш вывод о том, что во многих случаях крайней неонатальной гипербилирубинемии в основе лежит гемолиз. Мы подозреваем, что правильное определение основного диагноза в этих случаях может быть полезным. Это может дать четкий ответ там, где раньше случай можно было назвать «идиопатической» желтухой или полностью приписать проблемам грудного вскармливания или обезвоживанию.Более того, диагностика генетических причин неонатальной желтухи может способствовать целенаправленному интенсивному мониторингу и лечению билирубина в семьях, родственных кругах или сообществах, где эти состояния были выявлены.

Гемолитическая болезнь новорожденных — проблемы здоровья детей

У некоторых людей резус-фактор представляет собой молекулу на поверхности эритроцитов. Кровь считается резус-положительной, если красные кровяные тельца человека имеют резус-фактор. Кровь считается резус-отрицательной, если красные кровяные тельца человека не имеют резус-фактора.Большинство людей резус-положительные.

Если у ребенка резус-положительные эритроциты, а у матери — резус-отрицательные красные кровяные тельца, то резус несовместимы. В результате иммунная система резус-отрицательной матери может распознавать эритроциты резус-положительного плода как «чужеродные» и вырабатывать антитела против резус-фактора в красных кровяных тельцах плода (этот процесс называется резус-сенсибилизацией). Антитела матери могут переходить из ее крови через плаценту в кровь плода до родов.Антитела матери прикрепляются к эритроцитам плода и разрушают (гемолизируют). Быстрый распад красных кровяных телец начинается, когда плод еще находится в утробе матери, и продолжается после родов. Эта поломка может вызвать анемию.

Rh-отрицательная мать может продуцировать резус-антитела, если она подвергается воздействию резус-положительных эритроцитов. Чаще всего женщины подвергаются воздействию резус-положительной крови, когда у них есть резус-положительный плод. Матери подвергаются наибольшему воздействию крови плода во время родов, поэтому именно тогда происходит наибольшая сенсибилизация по резус-фактору.Однако матери также могут подвергнуться воздействию на ранних сроках беременности, например, во время выкидыша или планового аборта, во время диагностического исследования плода (например, амниоцентеза или биопсии ворсин хориона), если у них есть травма живота или плацента отделяется слишком рано (отслойка плаценты). Таким образом, чаще всего гемолитическая болезнь возникает у плода, мать которого была сенсибилизирована во время более ранней беременности. Однако в редких случаях мать может вырабатывать антитела на ранних сроках беременности, а затем эти антитела поражают тот же плод позже во время этой беременности.Контакт может также произойти вне беременности, например, если матери в какой-либо момент в более раннем возрасте переливали резус-положительную кровь. После того, как мать подверглась воздействию и у нее выработались антитела, проблемы более вероятны при каждой последующей беременности, в которой плод является резус-положительным.

Тест Кумбса | Ясли для новорожденных

Это тест, который проводится на образце крови новорожденного, обычно у новорожденного с желтухой. Тест ищет «чужеродные» антитела, которые уже прилипли к эритроцитам младенца (rbcs), что является потенциальной причиной гемолиза.Это называется «гемолиз, опосредованный антителами».

Двумя наиболее распространенными формами опосредованного антителами гемолиза у новорожденных являются резус-несовместимость и несовместимость по системе АВО.

Rh несовместимость возникает, когда мать с типом Rh — (и имеет естественные анти-резус-антитела в ее сыворотке) рожает ребенка с Rh +. Если во время беременности или родов происходит какое-либо смешение материнской и плодной крови, материнские анти-резус-антитела будут активно атаковать Rh + rbcs ребенка, прикрепляясь к клеткам, а затем лизируя их.

Несовместимость по системе ABO происходит по тому же общему механизму. Чаще всего страдают матери типа O, поскольку они несут как анти-A, так и анти-B антитела. Если ребенок относится к типу A, типу B или типу AB, существует риск несовместимости. Это часто называют «установкой». Если во время беременности или родов происходит смешивание материнской и плодной крови, эти антитела также могут атаковать РСК ребенка и вызвать гемолиз. В целом эта реакция менее серьезна, чем резус-несовместимость (которая может быть фатальной, если она тяжелая и не лечится), и обычно приводит только к желтухе и легкой анемии.

Важно помнить, что наличие положительного теста Кумбса в лаборатории не обязательно приводит к гипербилирубинемии у младенца. Риск необходимости фототерапии, безусловно, выше, но существует множество факторов, влияющих на уровень билирубина, и оценка всех этих элементов имеет решающее значение для принятия надлежащего решения о лечении.

И наоборот, при отрицательном результате теста Кумбса может присутствовать активный гемолиз. Состояния, которые вызывают дефект rbc каким-либо образом (наследственный сфероцитоз, дефицит G6PD и т. Д.), Также могут привести к тяжелой гипербилирубинемии, но поскольку в этих процессах не используются антитела, тест Кумбса будет отрицательным.

Гипербилирубинемия и желтуха — Children’s Health Orange County

Что вызывает гипербилирубинемию?

Во время беременности плацента выводит билирубин. Когда ребенок рождается, его печень должна взять на себя эту функцию. Существует несколько причин гипербилирубинемии и желтухи, в том числе следующие:

• Физиологическая желтуха. Физиологическая желтуха возникает как «нормальная» реакция на ограниченную способность ребенка выводить билирубин в первые дни жизни.
• Желтуха грудного молока. У очень небольшого числа детей, находящихся на грудном вскармливании, желтуха развивается в возрасте от 2 до 12 недель. Дети, родившиеся рано, могут поначалу испытывать проблемы с грудным вскармливанием, а также у них может развиться желтуха.
• Желтуха от гемолиза. Желтуха может возникнуть из-за разрушения эритроцитов из-за гемолитической болезни новорожденного (резус-болезнь) или из-за слишком большого количества эритроцитов, которые естественным образом разрушаются и выделяют билирубин.
• Желтуха, связанная с нарушением функции печени. Желтуха может быть связана с нарушением функции печени из-за инфекции или других факторов. В этом состоянии прямой билирубин повышен.

Кто подвержен риску гипербилирубинемии?

Около 60 процентов доношенных и 80 процентов недоношенных детей заболевают желтухой. Младенцы от матерей-диабетиков и матерей с резус-фактором более склонны к развитию гипербилирубинемии и желтухи.

Почему гипербилирубинемия вызывает беспокойство?

Хотя низкий уровень билирубина обычно не вызывает беспокойства, большие его количества могут циркулировать в тканях мозга и вызывать судороги и повреждение мозга.Это состояние называется ядерной желтухой.

Каковы симптомы гипербилирубинемии?

Наиболее частые симптомы гипербилирубинемии:

• Желтый цвет кожи и глаз ребенка (обычно начинается с лица и спускается по телу)
• Плохое питание или вялость.

Симптомы гипербилирубинемии могут быть похожи на другие состояния или проблемы со здоровьем. Всегда консультируйтесь с врачом вашего ребенка для постановки диагноза.

Как диагностируется гипербилирубинемия?

Время появления желтухи помогает в диагностике.Желтуха, появляющаяся в первые 24 часа, является серьезным заболеванием и обычно требует немедленного лечения. Когда желтуха появляется на второй или третий день, она обычно носит «физиологический характер». Однако это может быть более серьезный вид желтухи. Когда желтуха появляется к концу первой недели, это может быть связано с инфекцией. Позднее появление желтухи, на второй неделе, часто связано с кормлением грудным молоком, но может иметь и другие серьезные причины, такие как атрезия желчных путей.

Диагностические тесты для гипербилирубинемии могут включать:

• Уровни прямого и непрямого билирубина. Они отражают, связан ли билирубин с другими веществами печенью, чтобы он мог выводиться (прямой), или циркулирует в кровотоке (непрямой).
• Подсчет эритроцитов
• Группа крови и тесты на несовместимость по резус-фактору (тест Кумба).

Как лечить гипербилирубинемию?

Лечение зависит от многих факторов, включая причину гипербилирубинемии и уровень билирубина.Цель состоит в том, чтобы не допустить повышения уровня билирубина до опасного уровня. Лечение может включать:

• Фототерапия. Поскольку билирубин поглощает свет, желтуха и повышенный уровень билирубина обычно снижаются, когда ребенок подвергается воздействию специальных источников синего спектра. Для начала фототерапии может потребоваться несколько часов, и она используется в течение дня и ночи. Могут использоваться различные методы, позволяющие подвергать всю кожу воздействию света. Во время фототерапии необходимо защищать глаза ребенка и следить за температурой.Уровень билирубина в крови проверяется, чтобы контролировать, работает ли фототерапия.
• Волоконно-оптическое одеяло. Другой вид фототерапии — это оптоволоконное одеяло, подкладываемое под ребенка. Его можно использовать отдельно или в сочетании с обычной фототерапией.
• Обменное переливание для замены крови с высоким уровнем билирубина свежей кровью с нормальным уровнем билирубина. Обменное переливание крови помогает увеличить количество эритроцитов и снизить уровень билирубина.Обменное переливание осуществляется путем попеременной подачи и забора крови в небольших количествах через вену или артерию. Если уровень билирубина остается высоким, может потребоваться повторное переливание крови.
• Достаточное увлажнение при грудном вскармливании или сцеживании грудного молока. Американская академия педиатрии рекомендует по возможности продолжать грудное вскармливание. Дети, находящиеся на грудном вскармливании и получающие фототерапию обезвоженными или страдающими чрезмерной потерей веса, могут получать добавку сцеженного грудного молока или смеси.
• Лечение любой основной причины гипербилирубинемии, например инфекции.

Можно ли предотвратить гипербилирубинемию (желтуху)?

Хотя гипербилирубинемию нельзя полностью предотвратить, раннее выявление и лечение важны для предотвращения повышения уровня билирубина до опасного уровня и, таким образом, предотвращения ядерной желтухи.