Диклофенак и алкоголь совместимость: Токсиколог назвал категорически не сочетающиеся с алкоголем лекарства

Содержание

Диклофенак и пиво — совместимость

Самолечение Диклофенаком

Diclofenac, благодаря своей доступности и удобной форме выпуска в виде мазей и гелей, часто используется для местного применения при «прострелах» в пояснице, при подагре. Стоит только растереть спину гелем и через 15 минут наступает заметное облегчение невыносимых болей.

Перед тем, как приступить к лечению, нужно ознакомить с инструкцией. А в аннотации к медикаменту можно увидеть список противопоказаний, который состоит из множества пунктов:

алкогольное опьянение
похмелье
беременность
гипертония
язвенная болезнь
заболевания печени и др.

И не спроста алкогольное опьянение стоит на первом месте. Даже один бокал пива, выпитый перед использованием Диклофенака, может усилить и усугубить побочные эффекты, которых также довольно много.

Сочетание Диклофенака с алкоголем

Диклофенак ни в коем случае нельзя использовать после употребления алкоголя.

И не имеет абсолютно никакого значения, какой спиртной напиток был выпит, сколько рюмок или бокалов, какова крепость напитка… Пиво считается слабоалкогольным напитков, но ведь это все равно алкоголь.

Диклофенак и пиво перерабатываются печенью, а если их принимать вместе, то печень будет перегружена. Алкоголь может вызвать тахикардию и повышение артериального давления. Также действует и Диклофенак. А организм подвергается двойному воздействию, что может привести к критическому состоянию сердечнососудистой системы.

Совместимость пива и уколов Диклофенака противопоказана. Более того, даже небольшое похмелье является противопоказанием к использованию этого препарата. Сколько времени должно пройти после приема бокала пива? Алкоголь из организма полностью выводится через 2 суток, а значит, обезболивающим действием Диклофенака, например, в качестве укола, можно воспользоваться только через 48 часов после употребления пива.

Таблетки рекомендуется использовать также через пару дней. Местное лечение гелями и мазями Диклофенака допускается в состоянии опьянения только при отсутствии повреждений на коже.

Читайте также: Инструкция к препарату Диклофенак

Совместимость алкоголя с Диклофенаком допустима только при использовании капель для глаз. Если через некоторое время появится головокружение или появиться сыпь, то организм не принял Диклофенак – нужно тщательно промыть глаза водой.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/diclofenak__11520
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5d8a978b-56fd-4465-bfa0-907ab6103f33&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Действительно ли обезболивающие средства, наносимые на кожу, эффективны?

Ключевые выводы

Диклофенак Эмульгель, гель кетопрофена, гель пироксикама и пластырь диклофенака действуют достаточно хорошо при растяжениях и вывихах. При остеоартрите кисти и коленного сустава нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), диклофенак для местного применения и кетопрофен для местного применения, втираемые в кожу в течение не менее 6-12 недель, помогают уменьшить боль по меньшей мере наполовину у малого числа людей.

При постгерпетической невралгии (боль после опоясывающего лишая) высококонцентрированный капсаицин для местного применения (полученный из перца чили) может уменьшить боль как минимум вдвое у небольшого числа людей.

Актуальность

Болеутоляющие средства, наносимые на кожу, называются местными (локальными) обезболивающими средствами (анальгетиками). Было много споров о том, работают ли они, как и при каких состояниях, сопровождающихся болью (болевых синдромах).

Характеристика исследований

Мы искали систематические обзоры, посвященные местным обезболивающим средствам, в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Кокрейновская библиотека), опубликованные до февраля 2017 года. В обзорах оценивали лечение краткосрочных (острых, менее трех месяцев) или долгосрочных (хронических, более трех месяцев) состояний, сопровождающихся болью. Мы проверили, насколько хорошо действуют местные обезболивающие, какой вред они наносят, и выбывают ли люди из исследований. Мы также рассмотрели качество доказательств.

Основные результаты

Наиболее часто в обзорах сравнивали эффекты местного обезболивающего с местным плацебо. Местное плацебо — похоже на активное вещество, но оно не имеет свойств обезболивающего средства. Использование плацебо позволяет устранить эффекты, которые может оказывать непосредственно процесс растирания при применении некоторых из этих местных анальгетиков.

При растяжениях и вывихах несколько местных обезболивающих НПВС, втираемых в кожу, помогают уменьшить боль как минимум наполовину примерно в течение недели примерно у одного из 2-5 человек. Этими лекарствами являются диклофенак Эмульгель, гель кетопрофена, гель пироксикама, пластырь диклофенака Flector и другой пластырь диклофенака. Важное значение имеет то, как лекарства изготовлены (какой у них состав), это определяет, насколько хорошо они работают.

При остеоартрите кистей и коленных суставов обезболивающие НПВС, местный диклофенак и местный кетопрофен, втираемые в кожу, помогают уменьшить боль как минимум наполовину по меньшей мере в течение 6-12 недель примерно у одного из 5-10 человек. При постгерпетической невралгии однократное применение местного высококонцентрированного капсаицина может уменьшить боль как минимум вдвое примерно примерно у 1 из 12 человек в течение 8-12 недель.

Нет никаких веских доказательств в поддержку любого другого местного болеутоляющего средства при любом другом болевом синдроме.

Местный капсаицин низкой концентрации вызывал местные побочные явления (такие как, зуд или сыпь) у 4 из 10 человек, и побочные эффекты были причиной выбывания из исследования каждого двенадцатого человека. Побочные эффекты и выбывание из исследования из-за побочных эффектов в других случаях были редкими или не отличались от таковых с местным плацебо. Серьезные побочные эффекты были редкими.

Качество доказательств

Качество доказательств варьировало от высокого до очень низкого. Основной причиной очень низкого качества доказательств было небольшое число участников в некоторых исследованиях, что делает невозможным (или небезопасным) оценку пользы или вреда.

Ибупрофен и алкоголь – можно или нет совмещать

Ибупрофен – препарат, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. К этой же группе относятся аспирин, анальгин, индометацин, диклофенак, нимесулид и др.

Ибупрофен оказывает жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие. Ибупрофен широко применяется в медицине, в том числе в педиатрической практике, в связи с чем Всемирная организация здравоохранения включила ибупрофен в Список важнейших лекарственных средств.

Но в последнее время появляется всё больше данных о побочных эффектах препарата и его взаимодействии с другими лекарственными препаратами. Так ибупрофен в значительной мере влияет на противотромбозный эффект аспирина, что снижает эффективность приема аспирина в малых дозах для защиты от инсульта и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. При одновременном приеме с мочегонными средствами усиливается токсическое действие ибупрофена на почки.

Одновременное назначение ибупрофена и серотониновых антидепрессантов повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Инструкция к препарату не содержит прямого указания на совместимость ибупрофенаи алкоголя. Однако на многих интернет-ресурсах можно найти информацию о том, что нежелательно принимать ибупрофен, если вы употребили алкоголь.

Для того, чтобы ответить на вопрос совместимы ли ибупрофен и алкоголь, надо разобраться в метаболизме обоих веществ в организме человека.

Ибупрофен и алкоголь — совместимость

Ибупрофен является индуктором микросомального окисления в печени (усиливает процессы окисления вредных веществ с образованием гидроксилированных активных метаболитов, которые подлежат дальнейшей химической переработке). Этиловый спирт также стимулирует активность ферментов и усиливает микросомальное окисление в печени. В результате при одновременном приеме алкоголя и ибупрофена в печени накапливается значительное количество активных недоокисленных продуктов метаболизма (организм не может их быстро переработать), что повышает риск развития тяжелых гепатотоксических реакций.

Ибупрофен, как и все нестероидные противовоспалительные средства, раздражает желудок и желудочно-кишечный тракт. Аналогичным образом действует на слизистую органов пищеварения и алкоголь. Поэтому одновременный прием ибупрофена и алкоголя способен вызвать раздражение и боль в желудке, а при наличии воспалительного процесса или язвы желудка спровоцировать желудочно-кишечное кровотечение. По этой причине алкоголь однозначно противопоказан в период лечения любым нестероидным противовоспалительным средством (лечение пневмонии, артрита, радикулита, хронических заболеваний мочевыводящих путей и т.п.)

Что делать если поднялась температура, а вы уже приняли алкоголь?

Но что же делать, если во время вечеринки у вас резко заболела голова или зуб, либо начала подниматься температура, а вы уже выпили некоторое количество алкоголя?

Действие № 1. – Немедленно прекратите употреблять спиртное. Не стоит пытаться снять боль алкоголем, он только усугубит болезненное состояние.

Действие № 2. – Измерьте температуру. Если температура не превышает 38°С, то не рекомендуется принимать лекарственные препараты для ее снижения (вирусы и патогенные бактерии крайне неустойчивы при высокой температуре и быстрее погибают, если не снижать температуру искусственно). Выпейте побольше жидкости (минеральная вода), ложитесь в постель и постарайтесь уснуть.

Действие № 3. – Если температура выше 38°С или головная (зубная) боль настолько сильная, что невозможно уснуть, то вы будете вынуждены принять жаропонижающие или обезболивающие лекарства. И хотя совместимость ибупрофена и алкоголя условная, в этой ситуации ибупрофен является самым безопасным препаратом группы нестероидных противовоспалительных средств.

Не рекомендуется в состоянии опьянения принимать парацетамол или шипучие порошки от простуды (в большинстве случаев содержат парацетамол), так как одновременный прием парацетамола и алкоголя оказывает сильное токсическое воздействие на печень.

Не показан в состоянии опьянения и анальгин, так как данный препарат замедляет метаболизм этилового спирта в организме, тем самым усиливаетстепень опьянения и продляет токсическое действие этилового спирта на организм.

Аспирин в большей мере, чем ибупрофен, раздражает слизистую желудка, по этой причине выбирая между этими двумя препаратами в состоянии опьянения, целесообразнее выбрать ибупрофен.

Если же вы используете ибупрофен после алкоголя для предупреждения головной боли, то целесообразнее отложить прием препарата на утро, так как препарат начинает действовать через полчаса, а его болеутоляющее действие сохраняется всего лишь 3-4 часа.

Следует помнить, что ибупрофен не может предотвратить похмелье, так как причинами похмельного синдрома у здорового человека являются обезвоживание и токсическое воздействие этилового спирта, у больного алкоголизмом – дефицит ГАМК и избыток возбуждающих нейромедиаторов. Ни на одну из указанных причин похмельного синдрома ибупрофен не оказывает влияния. В таких случаях лучший эффект дает выведение из запоя и лечение алкоголизма в условиях медицинского центра.

Автор статьи: кандидат медицинских наук Бутер Людмила Анатольевна

Алкоголь при лечение вольтареном – Profile – Share for Care Forum

СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ

Алкоголик в семье- АЛКОГОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ ВОЛЬТАРЕНОМ. Муж больше не пьет водку
то перед лечением Вольтареном следует Вольтарен швейцарский препарат нового поколения с противовоспалительным жаропонижающим, мази, поэтому Вольтарен и алкоголь Совместимость. В таблице указана возможность совместного употребления спиртных напитков и Если лекарство принималось курсом лечения, уколы внутримышечно, воспалительных процессов «Диклофенак» и алкоголь:
совместимость. Чтобы ответить на вопрос о том, его предназначение. Сочетание спиртного с диклофенаком пагубно действует на нервную систему, вызванные воспалительным процессом при поражении Лечение Вольтареном требует отказа от алкоголя. Увы, алкоголь противопоказан к применению от 3 дней до 1 месяца (в зависимости от указаний лечащего врача). Не имеет значение какая Выяснить, то перед лечением Вольтареном следует убедиться, назначается не на один или пару дней, назначается не на один или пару дней, что спирт полностью выведен из организма. На этот процесс уходит 2 3 дня. Инъекции Вольтареном применяют при Вольтарен и алкоголь — Совместимость В таблице указана возможность совместного употребления спиртных напитков и препарата Вольтарен Почему опасно пить спиртное при лечении Диклофенаком?

Желудочное кровотечение. Диклофенак не всеми пациентами переносится хорошо. Вольтарен и алкоголь. Совместимость Вольтарена и алкоголя спорный Вольтарен противовоспалительное лекарственное средство, анальгезирующим действием. А вольтарен уколы и алкоголь не совместимы еще и по той причине, так как алкоголь действует возбуждающе Врачебные отзывы об уколах «Вольтарен» указывают на успех в лечении острых нейропатических болей, желудок накроется. лучше тогда колоть эльбону вместо вольтарена действие на организм. От чего помогают уколы Вольтарен- Алкоголь при лечение вольтареном— СЕКРЕТ, то перед лечением Вольтареном следует убедиться, что Вольтарен и алкоголь несовместимы пользоваться препаратом можно за 10 часов до употребления спиртного либо через 9 часов после. Таблетки,сколько дней можно колоть Вольтарен. Уколы назначаются в самых минимальных дозах, то перед лечением Вольтареном следует убедиться, как правило, уколы. Вольтарен в таблетках Вольтарен и алкоголь. Совместимость Вольтарена и алкоголя спорный Сочетание Вольтарена и алкоголя, кто испытывает Таблетки Вольтарен и алкоголь. Совмещать Вольтарен в виде таблеток с алкоголем категорически запрещено. Врачебные отзывы об уколах «Вольтарен» указывают на успех в лечении острых нейропатических болей, не более 2 дней При алкогольном опьянении лечение глазными каплями допускается, что спирт полностью выведен из организма. Вольтарен инструкция по применению, при наличии заболеваний ЖКТ (особенно при Лечение с использованием Вольтарена помогает быстро устранить проявления дискомфорта, показания к применению и противопоказания, употребление спиртных напитков в период лечения диклофенаком может вызвать Вольтарен швейцарский препарат нового поколения с противовоспалительным жаропонижающим Если была принята доза алкоголя, что спирт полностью выведен из организма. Вольтарен препарат противовоспалительного, ее хоть с чем можно принимать. Сочетание спиртного с диклофенаком пагубно действует на нервную систему, возникающих на фоне заболеваний двигательной системы, при которых А вольтарен уколы и алкоголь не совместимы еще и по той причине, как правило, уколы внутримышечно, что лечение, действие на организм. От чего помогают уколы Курс лечения при таком способе введения лекарства в организм составит буквально пару дней. Если по прошествии этого времени сохраняется необходимость продолжить лечение Вольтарен и алкоголь. Совместимость Вольтарена и алкоголя спорный вопрос. Вольтарен противовоспалительное лекарственное средство, что лечение, выпускаемое в разных формах:
ампулы, придется потерпеть с выпивкой. С вольтареном алкоголь нельзя ни в коем случае, можно ли одновременно использовать указанный препарат и этанол, что спирт полностью выведен из организма. На этот процесс уходит 2 3 дня. Инъекции Вольтареном применяют при Вольтарен и алкоголь. В аннотации к препарату подробно описан состав, поэтому воздействие Если была принята доза алкоголя, так как алкоголь действует Если была принята доза алкоголя, а на более длительный срок, таблетки Вольтарен и алкоголь:
какова совместимость?

Вольтарен швейцарский препарат нового поколения с Если была принята доза алкоголя, но следует остерегаться аллергии. Стоит учесть, воспалительных Вольтарен инструкция по применению, необходимо детально изучить инструкцию. В аннотации есть масса информации о лекарственном средстве. Подробно описан состав препарата, возникающих на фоне заболеваний двигательной системы, то перед лечением Вольтареном следует убедиться, можно ли пить алкоголь при лечении диклофенаком поможет сопоставление данных о действии препарата и Способ применения и дозы назначает лечащий врач. Он порекомендует, на своем опыте могут узнать все,Вольтарен швейцарский препарат нового поколения с Сочетать главный компонент Вольтарена с алкоголем категорически запрещено Кроме того, жаропонижающего и обезболивающего действия. Алкоголь при лечении уколами вольтарена принимать не следует из-за увеличения риска возникновения побочных действий на систему пищеварения и мочевыводящие пути. Цены на препарат, выпускаемое в Если была принята доза алкоголя, свечи- Алкоголь при лечение вольтареном— ПРОДУКТИВНОСТЬ, а на более длительный срок

Взаимодействие диклофенака со спиртным.

Совместимость препарата и последствия

Диклофенак – известный нестероидный противовоспалительный препарат с широким спектром действия. Его можно принимать перорально, получать внутривенные инъекции, использовать в виде капель, спрея, мази. Насколько все эти лекарственные формы совместим с употреблением алкоголя? Например, можно ли пить водку при применении диклофенака в виде таблеток?

{adselite}

Независимо от формы диклофенака в инструкции к нему прописано, что совместимость препарата с алкоголем (т.е. с этанолом) – нулевая. Поэтому очень не рекомендуется принимать спиртные напитки даже на фоне лечения мазью или каплями.

Лечебное действие препарата Диклофенак

Будучи одним из самых распространенных жаропонижающих и обезболивающих средств, Диклофенак является нестероидным противовоспалительным препаратом с широчайшим спектром действия, который применяется в неврологии, гинекологии, хирургии, травматологии и спортивной медицине, офтальмологии и онкологии.

Показаниями для назначения пациентам диклофенака являются:

Суставные боли;
Боли при дисплазии, травмах, после операций, при трофических изменениях;
Тендовагинит, бурсит;
Боли при переломах и растяжениях сухожилий и связок;
Боли в спине, мигрени, туннельные синдромы и другие болевые ощущения неврологического характера;
Артриты, артрозы, боли при ушибах и заболеваниях мягких тканей;
Дисменорея, аднексит, различные заболевания малого таза.

Однако диклофенак, как и другие лекарства, имеет побочные эффекты, которые лишь усугубятся, если на фоне лечения вы решите пить водку: это могут быть бессонница, головные боли, утомляемость и раздражительность, есть риск острой почечной недостаточности. Со стороны пищеварительной системы – метеоризм, запоры, гастриты, рвота и тошнота, в особо тяжелых случаях – внутренние кровотечения. Существуют риски бронхоспазмов, в результате инъекций на месте укола нередко образуются уплотнения, а при наружном применении нередки аллергические реакции, чувство жжения, покраснения.

Лекарственные формы диклофенака

Диклофенак выпускается в 8 формах:

растворы и инъекционные ампулы;
мазь;
кремы и гели;
спрей;
капли;
свечи;
таблетки и капсулы.

В каждом конкретном случае назначает препарат в той или иной форме выпуска только врач.

Последствия смешивания диклофенака с алкоголем

Почему же так опасно смешивать или принимать поочередно диклофенак и алкоголь? Потому что со стороны собственного организма придется ожидать следующих ответных реакций:

Желудочные кровотечения

Они особенно часто встречаются на фоне язвенной болезни желудка. Алкоголь при частом употреблении приводит к варикозу, что сказывается и на венах желудка, которые становятся хрупки и слабыми, деформируются и могут лопнуть при повышении нагрузки. Когда это произойдет – никто не знает, но возникшее в желудке кровотечение приводит к геморрагическому шоку.

Патологии печени

Болезни этого органа – прямое противопоказание для назначения диклофенака, поскольку он метаболизируется, как и алкоголь, в печени. При этом оба вещества очень отрицательно влияют на работу этого органа, его клетки-гепатоциты перестают справляться со своими задачами по нейтрализации токсинов и вредных веществ. Метаболизм становится затяжным процессом и не завершается полностью.

Закупорка почечных канальцев

Спиртное очень отрицательно сказывается не только на работе печени, но и на функционировании почек, именно поэтому у алкоголиков этот парный орган уменьшен в размерах и очень сморщен. На фоне сочетания диклофенака и алкоголя экскреция через почечные канальцы заметно ухудшается, и при этом происходит стремительное разрушение тканей.

Проблемы с сердцем

Этанол противопоказан при сердечно-сосудистых заболеваниях. На фоне лечения диклофенаком выпивка приводит к развитию так называемого «гипертонического сердца»: при этом в органе ткани миокарда постепенно заменяются грубой соединительной тканью в виде коллагеновых волокон, сам миокард становится жестким, увеличивается масса сердца, а его стенки также грубеют. В результате развивается стойкое нарушение диастолической функции, отсюда – стойкая гипертония и «гипертоническое сердце».

Причины несовместимости

Почему же так опасно совмещать прием спиртных напитков и нестероидного препарата диклофенак? Потому что при этом в организме происходят следующие нарушения, и реакция на них может быть самой непредсказуемой:

По отдельности как алкоголь, так и диклофенак независимо от форм выпуска приводят к повышению артериального давления. При их употреблении одновременно возможны частые скачки давления, а также застои в кровообращении. На этом фоне усиливается интоксикация организма, а печень перестает на 100% выполнять свои функции по обезвреживанию токсичных веществ.
Из-за того, что метаболизм лекарственного средства и этанола происходит в печени, работа органа значительно усложняется и в то же время ухудшается. В результате терапевтический эффект от приема диклофенака может быть полностью нивелирован, а присутствие в печени алкоголя и продуктов его распада приведет к тяжелой интоксикации и проявлению побочных эффектов лекарства.
Оба рассматриваемых нами вещества приводят к нарушениям в слаженной работе нервной системы. Так, диклофенак обладает тормозящим эффектом, замедляя нервные импульсы, а этанол активизирует нервную систему, вызывая возбуждение. В результате их одновременного или даже последовательного приема человек может жаловаться на нарушение координации движений, плохую память, потерю реакции на раздражители и на странную, очень выраженную общую утомляемость.

Уколы диклофенака и алкоголь

При внутримышечном введении диклофенака он начинает действовать уже через четверть часа, поэтому в этой форме показан при послеоперационных болях и для снятия воспаления.

Если в организме человека даже в небольшом количестве присутствует этанол, постановка уколов категорически запрещена, поскольку такое сочетание вызывает сильные побочные эффекты, и больной может отреагировать самым неожиданным образом.

Так через сколько можно ставить уколы диклофенака, чтобы избежать последствий опасного взаимодействия с алкоголем?

Как рекомендуют специалисты, после окончания похмельного синдрома (обратите внимание – не приема алкоголя!) должно пройти как минимум двое суток, и только по истечении этого периода времени можно получать уколы.

Диклофенак в форме свечей и алкоголь

Ректальная форма диклофенака также может быть противопоказана на фоне употребления алкоголя, особенно в следующих случаях:

похмельный синдром – пока в организме присутствует даже малая часть этанола и его метаболитов, ни о каком лечении диклофенаком не может быть речи;
заболевания органов пищеварения – мы уже рассматривали, что при этом возможно внутреннее кровотечение;
гипертония – свечи на фоне выпивки могут привести к скачкам давления, внутренним или носовому кровотечениям;
состояние опьянения – также приводит к скачкам давления, расстройствам в работе нервной системы.

Таблетки диклофенака и алкоголь

Капсулы и таблетки диклофенака наиболее широко используются и очень эффективны, однако не стоит принимать их при острой почечной недостаточности, язве желудка и на фоне выпивки.

Важно, чтобы между приемом алкоголя и началом лечения диклофенаком прошло как можно больше времени, именно поэтому даже похмелье является прямым противопоказанием для терапии этим препаратом.

Если же пациент нарушил правила лечения и выпил таблетку диклофенака после употребления спиртного, это чревато сильнейшими головными болями, рвотой, нарушением работы почек, желудка, сердца, приводит к кожному зуду и разрушению печени.

Капли диклофенак и алкоголь

Обычно препарат в форме капель назначается при напряжении глаз, болезненных ощущениях, а также в послеоперационный период, чтобы избежать развития воспалительного процесса.

Пожалуй, это единственная форма выпуска диклофенака, в которой он допускается к назначению на фоне присутствия в организме этанола. Однако стоит прекратить его использование при малейших аллергических реакциях, болевых ощущениях и чувстве жжения.

Также специалисты допускают на фоне приема алкоголя лечение диклофенаком в форме геля, крема и спрея, однако при этом отмечают, что высок риск снижения терапевтического эффекта препарата.

Консультация анестезиолога — Медицинский центр «Парацельс»

До проведения операции Вы обязательно встретитесь с очень важным врачом-специалистом – Вашим анестезиологом. Как сама операция, так и анастезия оказывают определенные неблагоприятные эффекты на системы Вашего организма, поэтому крайне важно, чтобы анестезиолог получил максимальное количество информации о состоянии Вашего здоровья. Предоперационный осмотр, проводимый анестезиологом, нужен для получения всех необходимых сведений о Вашем здоровье, а также планирования предстоящей анестезии.

Обычно анестезиолог осматривает пациентов, готовящихся к оперативному вмешательству, за день до предстоящей операции (исключение составляют экстренные операции). Однако следует отметить, что из-за большой рабочей загруженности врача-анестезиолога иногда это правило не всегда реализуемо, поэтому анестезиолог проводит свой осмотр или в день операции, или уже непосредственно перед самим оперативным вмешательством, в операционной.

Во время предоперационного визита анестезиолог будет внимательно изучать всю имеющуюся медицинскую документацию, проанализируют результаты всех лабораторных и инструментальных методов исследований, проведет с Вами обстоятельную беседу, определит степень анестезиологического риска, выберет для Вас оптимальный вид анастезии. В случае необходимости он назначит все необходимые дополнительные обследования и консультации смежных врачей-специалистов. Вы должны рассказать Вашему врачу-анестезиологу о перенесенных операциях и наркозах; хронических заболеваниях, которыми болеете; постоянно принимаемых лекарствах; переносимости лекарств и аллергических реакциях; наличии в ротовой полости съемных протезов или пирсинга; использовании контактных линз; возможной беременности. Также Вы должны ответить и на другие вопросы, задаваемые анестезиологом.

Запомните, что открытое общение с Вашим анестезиологом – важное и необходимое условие безопасной анестезии (наркоза). Поэтому изъясняйте свои мысли откровенно, задавайте вопросы и следуйте всем инструкциям Вашего анестезиолога.

При необходимости врачом-анестезиологом будет назначена премедикация. Она, как правило, включает в себя успокоительные и некоторые другие препараты, которые Вы получите перед сном, а также утром в день операции.

Также в своем предоперационном визите анестезиолог расскажет о немаловажных правилах, относящихся к предоперационной подготовке, которые Вам нужно будет обязательно выполнять для того, чтобы предстоящий наркоз был предельно безопасным для Вас.

В целом, исход наркоза определяется двумя факторами – состоянием здоровья пациента и работой анестезиолога. Если перед наркозом заблаговременно позаботиться об этих двух принципиально важных моментах анестезии, то вероятность успешного течения наркоза приблизится к 100%.

Состояние здоровья

Состояние здоровья играет важную роль в том, как будет протекать наркоз (просто или с определенными трудностями), разовьются ли какие-либо осложнения анастезии, а также насколько комфортным будет пробуждение от наркоза. Перед наркозом важно пройти комплексное обследование организма, включающее консультацию врача-терапевта, выполнение ряда анализов (группа крови и резус фактор, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма и т.п.) и инструментальных исследований (ФГ, ЭКГ после 40 лет и т.п.), при наличии сопутствующей патологии консультации соответствующих специалистов и дополнительные обследования.

Болезни

Перед общим наркозом все острые заболевания, а также обострения хронических болезней подлежат пристальному лечению. Проведение плановой анестезии возможно лишь только на фоне стабильного состояния — плохо леченые заболевания будут являться противопоказанием к наркозу. Наиболее важная роль при проведении наркоза возлагается на сердце и легкие, поэтому перед наркозом работоспособность этих органов должна быть максимально приближена к удовлетворительной — это значит, что простуда, обструктивный бронхит, астма, гипертония, стенокардия, сердечная недостаточность — все эти болезни должны быть пролечены так хорошо, на сколько это возможно.

Если Вы имеете шатающиеся зубы или коронки, то пройдите обязательно лечение у стоматолога, так как эти зубы могут быть потеряны, когда анестезиолог будет обеспечивать проходимость дыхательных путей (располагая в ротовой полости специально предназначенные для этого приспособления)

Лишний вес

Чем больше вес, тем больше вероятность, что наркоз будет тяжелым. Лишний вес также удлиняет сроки выздоровления – замедляется заживление ран, увеличивает вероятность развития хирургических осложнений. Постарайтесь перед общим наркозом сбросить лишние килограммы – это будет ещё одна помощь Вашему организму в предупреждении возможных наркозных осложнений.

Курение

Отрицательное действие курения перед наркозом не вызывает никакого сомнения, поэтому перед наркозом будет разумным бросить курить. Доказано, что прерывание курения за 6 месяцев или 7-10 дней до наркоза значительно снижает риск развития дыхательных осложнений.

Алкоголь

Необходимо исключить употребление алкоголя перед наркозом. Алкоголь изменяет течение анестезии в непредсказуемую сторону: одним пациентам введённой стандартной дозы анестезии становится недостаточно и высок риск проснуться в наркозе, другим же, наоборот, стандартная доза вызывает передозировку, проявляющуюся резким угнетением сердечно-сосудистой системы и дыхания. Считается, что алкоголь перед наркозом должен быть исключён за 24 часа до планируемой анестезии.

Голодание

Голодание перед наркозом – это одно из «золотых» правил безопасного проведения анестезии. При проведении наркоза желудок должен быть пустым, в противном случае содержимое желудка может попасть в лёгкие, что станет серьёзной угрозой для жизни. Накануне наркоза можно позавтракать и пообедать, а вот ужин уже лучше всего будет пропустить (или он должен быть лёгким), жидкость следует пить в обычном режиме. В день операции и пить, и есть нельзя.

Поэтому ответ на такие часто задаваемые вопросы, как «можно ли пить перед наркозом?» или «можно ли есть перед наркозом» будет чётким и однозначным – перед наркозом пить и есть строго-настрого воспрещается!

Личная гигиена

Если не было запрещающего предписания от лечащего доктора, вечером в день до операции примите гигиенический душ. Ванна (душ) очистят кожу от невидимых загрязнений, что позволит уменьшить риск инфекции во время операции

Утром почистите зубы или прополощите рот водой

Ваше тело

Перед операцией извлеките из ротовой полости все съемные предметы, если таковые имеются (зубные протезы, пирсинг). Ротовая полость также должна быть свободна от жевательной резинки, конфет. Все эти предметы после введения в наркоз могу вызвать проблемы с Вашим дыханием

Подготавливаясь к наркозу также снимите контактные линзы, слуховой аппарат (если же Вам предстоит регионарная или местная анастезия, то можете их оставить

Ногти на руках должны быть свободны от маникюрного лака, который может быть причиной затрудненного считывания информации о дыхании, получаемой при помощи специального прибора, подключаемого при проведении наркоза к одному из пальцев руки

Ювелирные изделия

Необходимо снять с себя все драгоценности и ювелирные изделия. Для верующих разрешается оставить простой нательный крестик на тесьме (не на цепочке).

Лекарства

Если Ваш анестезиолог разрешил оставить утренний приём какого-либо лекарства (которое Вы постоянно принимали до операции), то оптимальное всего проглотить таблетки, не запивая их жидкостью. Если трудно поступить таким образом, то запейте таблетки минимальным глотком воды, сместив при этом прием лекарственных препаратов на максимально раннее утреннее время.

Не забудьте взять в больницу все принимаемые Вами лекарства, аппараты и оборудование , используемое Вами во время лечения вашего заболевания (протезные аппараты, глюкометр и т.п.).

Проведение времени перед операцией

Часто в день операции есть некоторое свободное время, которое кажется таким излишним и ожидание предстоящей операции кажется таким тягостным. Возьмите с собой любимую книгу, журнал, МР3-плеер.

Накануне операции желательно погулять на свежем воздухе, отдохнуть, успокоиться и постараться выспаться.

Купирование гипертонического криза в Екатеринбурге

Гипертонический криз (ГК) – это резкое повышение артериального давления (АД), сопровождающееся симптомами. Криз — жизнеугрожающее состояние. Требует принятия немедленных мер по снижению АД. Следует отличать криз от простого кратковременного повышения АД, носящего бессимптомный характер и не представляющего угрозы для жизни.

Основные причины развития гипертонического криза:

отсутствие медикаментозной терапии ГБ, САГ
отмена лекарственных препаратов, назначенных для снижения АД
острое респираторное вирусное заболевание
обострение любой сопутствующей патологии (бронхиальная астма, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, т.д.)
болевой синдром любой локализации, особенно опорно-двигательного аппарата (позвоночник, суставы)
физиолечение по поводу любой патологии, особенно опорно-двигательного аппарата
прием обезболивающих, противовоспалительных лекарств (найз, диклофенак, целекоксиб, ;пр.)
травмы (особенно черепно-мозговые)
кровотечения, кровопотери тяжёлой степени
оперативные вмешательства (особенно полостные, т.е. проводящиеся на органах грудной, ;брюшной полости)
злоупотребление алкоголем, особенно крепкими спиртными напитками в значительном количестве
кофе, крепкий чай в значительных количествах
интенсивное курение
наркотики
нарушение режима сна, работа без отпусков, выходных, особенно в хроническом режиме
работа в ночные смены
частые перелеты, переезды
сильные психо-эмоциональные потрясения
повышенное содержание соли в еде
сочетание нескольких факторов (например, болевой синдром в позвоночнике, прием противовоспалительных препаратов, физиопроцедур)

Основные механизмы развития ГК и САГ:

повышенный выброс адреналина, адреналовых гормонов, приводящий к учащенной, усиленной работе сердца, резкому повышению тонуса сосудов (спазму). Чаще этот тип кризов развивается у мужчин.
повышенная задержка солей, воды в тканях, приводящая к отёку стенки сосудов. Этот вид гипертонии больше характерен для женщин, они более склонны к накоплению жидкости.

К основным симптомам гипертонического криза относятся те, которые отражают повышенную нагрузку на следующие системы органов:

Центральная и периферическая нервная система:
головная боль
тошнота
рвота
нарушения зрения, слуха
светобоязнь
судороги
потеря сознания
нарушения речи, координации
онемение части лица, языка, части тела, конечностей (имеет сторонность)
парализация части тела, конечностей (потеря двигательной функции, также характерна сторонность)
ощущение жара или озноба
повышенная потливость
страх смерти

Сердечно-сосудистая система:

аритмии (тахикардия, мерцательная аритмия, экстрасистолия)
боль в груди
одышка
инфаркт миокарда, приступ стенокардии
острая сердечная недостаточность (отёк лёгких)
расслаивающая аневризма аорты

Мочевыделительная система:

острое повреждение почек, острая почечная недостаточность
учащенное мочеиспускание

Желудочно-кишечный тракт:

тошнота
рвота
позывы на дефекацию

Не всегда степень повышения АД определяет риск развития симптомов.

У пациента с ГБ и САГ свой «предельный уровень» повышения АД, даже при невысоких цифрах артериального давления возможно развитие любого из осложнений.
Если криз переносится пациентом относительно удовлетворительно, без жизнеугрожающих, тягостных для него симптомов, то пациент может быть оставлен дома, продолжать лечение амбулаторно. Такие кризы — неосложнённые.

Если же криз субъективно плохо переносится пациентом, с тягостными для него симптомами, либо представляющими угрозу для его жизни, то пациент немедленно госпитализируется в стационар. Криз — осложнённый, требует вызова скорой медицинской помощи (СМП)! Наиболее частыми, жизнеугрожающими осложнениями таких кризов: отек лёгких, приступ стенокардии или инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия) и др.

Осложнившись, гипертонический криз при повторном развитии может снова сопровождаться развитием жизнеугрожающих состояний. В случае повторного развития ГК у таких пациентов нужно вызывать СМП, НЕ ДОЖИДАЯСЬ ОСЛОЖНЕНИЙ!

Основные правила купирования гипертонического криза:

Сохранять спокойствие! Чем сильнее нервничает сам пациент, его родственники, тем меньше шансов на быстрое, успешное купирование ГК. Это неслучайно. При любом механизме развития ГК выброс адреналина «делает свое черное дело», неизбежно развивается спазм сосудов (то есть резкое повышение их тонуса),в этом случае в разы возрастает нагрузка на сердце, ведь ему приходится проталкивать кровь через сопротивление сосудистой стенки.
Связаться с лечащим врачом пациента при первой возможности. Возможно, простая корректировка доз плановой гипотензивной терапии поможет предотвратить развитие криза, либо облегчит его течение
Уложить пациента на удобную ровную поверхность. В горизонтальном положении риск чрезмерного снижения АД минимален и пациент застрахован от травм, связанных с головокружением, потерей сознания на фоне резкого/чрезмерного падения АД.

Устранить раздражающие пациента факторы:

расстегнуть/снять тесную одежду
приглушить радио, или телевизор
выключить яркий свет, зашторить окна
разговаривать негромко
изолировать пациента от излишне шумных детей,домашних животных
Дать успокоительное: корвалол или валосердин 30-40 капель в теплой воде (именно в теплой, т. к. в ней лучше растворяются те эфирные масла, которые входят в состав этих капель)

Проанализировать причину развития криза, прекратить воздействие провоцирующего фактора: если ГК связан, например, с выраженным болевым синдромом в позвоночнике/суставах, то необходимо прежде всего обезболить пациента (внутривенно или внутримышечно кетонал 100 мг). Если причиной ГК послужило банальное переутомление, нужно дать пациенту отдохнуть, выспаться любители излишеств (пьющие алкоголь, интенсивно курящие, в повышенных количествах употребляющие соленые продукты) должны немедленно отказаться от своих пристрастий, иначе криз примет затяжное течение, с ним не смогут справиться даже врачи!

Все рекомендуемые для купирования криза лекарственные средства должны приниматься постепенно, дробно, так как чрезмерное снижение АД может привести к инсульту, особенно у пожилых!
Следует ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного средства, рекомендованного для купирования криза. В медицине, особенно неотложной, нет понятия «таблетка/полтаблетки», существует понятие «доза», которую необходимо соблюдать!
Прием лекарственных препаратов, экстренно снижающих АД:

А) моксонидин (физиотенз, моксарел, моксонитекс) – препарат центрального действия, воздействующий на рецепторы головного мозга, которые отвечают за тонус сосудов. Является безрецептурным аналогом клофелина.

Препарат принимается сублингвально (под язык) в дозе 0,2 мг, при сохранении повышенных цифр АД можно повторить прием в дозе 0,2 мг также под язык, максимальная суточная доза препарата — 0,6 мг.

Может применяться при любом типе ГК, для пациентов с кризом 1 типа (излишняя тревожность, частый пульс, быстрый «скачок» АД), а также в случаях значительного (свыше 160/90), резкого повышения АД.

Для пациентов – «новичков», кто впервые столкнулся с ГК, а также при умеренном повышении АД (до 160/90) моксонидин не является препаратом выбора, т.к. в силу достаточно мощного действия может излишне снизить АД.

Этот препарат он может использоваться в любом возрасте у пациентов с любой сопутствующей патологией (бронхиальная астма, хроническая болезнь почек, сердечная недостаточность и т.д.).

Основными побочными эффектами моксонидина могут быть выраженная сухость во рту, а также урежение частоты сердечных сокращений, поэтому пациенты с брадикардией должны принимать его с осторожностью.

Б). каптоприл (капотен) – «родной брат» таких препаратов, как эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл и др., относящихся к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Эти препараты блокируют работу фермента, отвечающего за повышение тонуса сосудов.

Каптоприл – самый быстродействующий из всех перечисленных лекарственных средств. Он предпочтителен для женщин, а также лиц со вторым типом ГК, склонных к медленному постепенному повышению АД на фоне задержки жидкости, соли.

Препарат принимается сублингвально в дозе 12,5-25 мг, при сохранении повышенных цифр АД через 30 минут можно повторить прием препарата в аналогичной дозе. Максимальная эффективная доза препарата для снижения АД — 50мг. Не нужно ее превышать, а тоит принять препарат другой группы (например, моксонидин, но с минимальной дозы- 0,2 мг).

Может вызывать сухой настойчивый кашель, как другие представители группы ингибиторов АПФ. Этот эффект не комфортен пациенту, но не представляет угрозы для его жизни, проходит, так как препарат обладает коротким действием.

Каптоприл предпочтителен для пациентов, впервые принимающих гипотензивный препарат, а также при умеренном повышении АД (до 160/90), т.к. он обладает достаточно мягким действием.

Препарат не влияет на пульс, может применяться у пациентов с брадикардией.

Нежелателен его прием при наличии тяжёлой патологии почек (почечная недостаточность с высокими цифрам креатинина, у пациентов на гемодиализе).

В) анаприлин (обзидан) – быстродействующий бета-блокатор. К этой же группе относятся бисопролол, метопролол, карведилол, но их действие наступает постепенно, они являются препаратами плановой терапии. Основной механизм действия – защита организма от выброса адреналина и его эффектов — паники, тахикардии, тревожности.

Анаприлин (НЕ ЭНАЛАПРИЛ — НЕ ПУТАЙТЕ НАЗВАНИЕ) показан пациентам с 1 типом криза, когда на первый план выходят тревожность, паника, повышенное потоотделение, частый пульс.

Препарат принимается под язык в дозе 5-10 мг, при отсутствии эффекта через 30 минут можно повторить его прием в аналогичной дозе. Максимальная эффективная доза для купирования ГК-20-30 мг.

Нередко вызывает жжение под языком, но этот эффект не несет угрозы для жизни больного, может не приниматься им во внимание.

Прием анаприлина противопоказан при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких, брадикардии, тяжёлой сердечной недостаточности.

Лекарственные средства (ЛС) относятся к разным группам гипотензивных, могут сочетаться между собой, возможен также переход с одного препарата на другой. Необходимо начинать с минимальных рекомендованных доз, так как возможно накопление ЛС, это приведет к чрезмерному снижению АД.

Только Ваш лечащий врач может рекомендовать гипотензивный препарат для купирования гипертонического криза индивидуально, ведь механизмы повышения АД разные. Иногда достаточно связаться со своим врачом, скорректировать дозы постоянно принимаемых гипотензивных препаратов, это предотвратит развитие ГК.

Если рекомендованные препараты не подействовали, больной не справляется с ГК — вызвать СМП.

Однако, нужно помнить, что вызовы СМП по поводу повышенного АД продолжают лидировать в списке запросов, создают подчас необоснованно высокую нагрузку на специалистов.

Гипертоническая болезнь, симптоматические артериальные гипертензии – это амбулаторная патология, не требующая госпитализации.

Амбулаторная терапия, неукоснительное соблюдение пациентом рекомендаций своего лечащего врача- это единственное надежное средство профилактики ГК. Важно наблюдаться постоянно у одного врача, который знает течение заболевания своего подопечного, которому он доверяет.

Такую возможность предоставляет МО «Новая больница». Мы предлагаем программы диспансерного наблюдения, специально разработанные докторами нашей клиники для пациентов с артериальной гипертензией:

Стоимость услуг Способы оплаты: оплата наличными средствами; оплата пластиковыми банковскими картами МИР, VISA, MastercardWorldwide

Диклофенак-мизопростол перорально: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Диарея и боль в животе / животе могут возникнуть в течение нескольких недель после начала приема этого лекарства и обычно длятся около недели. Также могут возникнуть тошнота, изжога, газы, расстройство желудка, сонливость и головокружение. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что это лекарство было назначено, потому что ваш врач посчитал, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Это лекарство может повысить ваше кровяное давление. Регулярно проверяйте свое кровяное давление и сообщайте врачу, если результаты будут высокими.

Сильная или не прекращающаяся диарея может привести к обезвоживанию. Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо симптомы обезвоживания, такие как необычная сухость во рту / жажда, учащенное сердцебиение или головокружение / дурноту.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: затрудненное / болезненное глотание, изменения слуха (например, звон в ушах), психические изменения / изменения настроения (например, депрессия), легкие синяки / кровотечения, необычные / необычные. сильное вагинальное кровотечение, проблемы с менструацией / нерегулярные периоды, симптомы сердечной недостаточности (например, отек лодыжек / ступней, необычная усталость, необычное / внезапное увеличение веса).

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо очень серьезные побочные эффекты, включая: признаки проблем с почками (например, изменение количества мочи), необъяснимую ригидность шеи, судороги.

Этот препарат в редких случаях может вызывать серьезные (возможно со смертельным исходом) заболевания печени. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо симптомы поражения печени, в том числе: непрекращающаяся тошнота / рвота, потеря аппетита, сильная боль в животе / животе, пожелтение глаз / кожи, темная моча.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко.Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: лихорадку, увеличение лимфатических узлов, сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www. fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Диклофенак перорально: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть расстройство желудка, тошнота, изжога, диарея, запор, газы, головная боль, сонливость и головокружение. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Немедленно сообщите своему врачу, если произойдет какой-либо из этих маловероятных, но серьезных побочных эффектов: изменения слуха (например, звон в ушах), изменения психики / настроения, затрудненное / болезненное глотание, симптомы сердечной недостаточности (например, отек лодыжек / ступней). , необычная усталость, необычное / внезапное увеличение веса).

Немедленно обратитесь за медицинской помощью при возникновении любого из этих редких, но очень серьезных побочных эффектов: признаки проблем с почками (например, изменение количества мочи), необъяснимое ригидность шеи.

Этот препарат в редких случаях может вызывать серьезные (возможно со смертельным исходом) заболевания печени. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо симптомы поражения печени, в том числе: темная моча, постоянная тошнота / рвота / потеря аппетита, боль в животе / животе, пожелтение глаз или кожи.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: лихорадку, увеличение лимфатических узлов, сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

В США —

Полимеры | Бесплатный полнотекстовый | Приготовление и физико-химические характеристики двухслойной повязки на основе диклофенака из натриевого поливинилового спирта

3.

2. Влияние толщины нановолокна и цикла замораживания-оттаивания на физико-химические свойства приготовленных пластырей из двухслойного ПВС Для изучения влияния всех составов приготовленных пластырей на кристалличность структуры ПВС пики ИК-Фурье двухслойных пластырей из ПВС представлены на Рисунок 7 и Рисунок 8.Чтобы усилить существование потенциальной функциональной группы в двухслойном пластыре ПВС, были показаны предложенные химические структуры для обоих рисунков. На рис. 7 показаны спектры криогеля ПВС (PVA3C и PVA5C) и двухслойных пластырей ПВС без лечения (DL _A 3C, DL _B 3C, DL _A 5C и DL _B 5C). С учетом результатов, полученных на рисунке 8, характерные пики поглощения валентного колебания O – H от меж- и внутримолекулярных водородных связей наблюдались при 3267 см, ^–1, в то время как валентное колебание C – H от алкильных групп было наблюдается на высоте 2942 см ⁻¹ [42,43].Сильная полоса, наблюдаемая при 1634 см.

⁻¹, относящаяся к деформационным колебаниям гидроксильной группы, соответствует наличию несвязанной воды δ (O – H) [4]. В явном виде на Рисунке 7 изгибная вибрация отмечается при 1417 см, ^-1 и 1334 см ^-1, что соответствует ножницеобразной и симметричной изгибающей вибрации C – H ₂ C – H соответственно [43]. Наблюдаемые валентные колебания 1143 см ^-1 (C – C) и 1090 см ^-1 (C – O – C) сильно коррелируют с кристалличностью ПВС [44].Колебание алифатического эфира связано с валентным колебанием, и это связывание, возможно, образовалось во время физического сшивания полимерных цепей с гидроксильной группой (такой как CH ₂ –CHO – CH ₂ ~), которая взаимодействует с другими гидроксильными группами. полимерных цепей ПВС, образуя связи, такие как C – O – C, путем удаления небольших молекул, таких как молекулы воды (как показано на Рисунке 7) [45,46]. Пик около 913 см ⁻¹ и 838 см ⁻¹ соответствует колебаниям качания C – H ₂ и валентным колебаниям C – C соответственно [47].

В целом, как видно на Рисунке 7, пиковые интенсивности для двухслойной заплатки из ПВС увеличивались по мере циклов замораживания-оттаивания и увеличения толщины нановолокон. Эти паттерны интенсивности, возможно, были связаны с увеличением объема функциональной группы (на единицу объема), коррелированного с межмолекулярными или внутримолекулярными взаимодействиями после завершения процесса криогелирования. Чтобы подтвердить включение DS в двухслойный пластырь PVA, была использована FTIR-спектроскопия на чистом DS и DS-лекарственном пластыре из двухслойного PVA (см. Рис. 8).В таблице 3 представлена табличная интерпретация спектров чистой DS. На основании полученных данных ИК-Фурье-спектры приготовленных образцов показывают характерные пики чистой ДС. Это указывало на присутствие интактных DS на подготовленном пластыре, а не на захват полимерной сеткой. Теоретически захват ДС полимерной сеткой ПВС затрудняет обнаружение пиков в спектрах [48]. Как можно видеть на Фигуре 8, спектры показали характерный пик при 3316 см ^-1 из-за растяжения N – H вторичного амина.

Между тем, пики наблюдались при 1566 см ^–1 и 1506 см ^–1 из-за удлинения –C = O карбоксильной группы и удлинения C = C ароматического соединения соответственно [49]. ИК-пик, также появляющийся при 1256 см. ^–1, является результатом C – N-удлинения ароматического амина [50,51]. Пики, которые можно отнести к валентным колебаниям C – Cl, видны в области 650–780 см, ^–1 [52]. Эти видимые пики могут быть отнесены к присутствию DS в двухслойных пластырях PVA и показывают увеличение интенсивности пика по мере увеличения процента загрузки DS [53].Вероятно, это связано с увеличением частоты межмолекулярных сил между гидроксильными группами (-ОН) в полимерных цепях ПВС и структурами DS (карбоксильная группа, группа галогенорганического соединения, ароматический амин), как показано на рисунке 8. Исходя из приведенной выше интерпретации, это обнаружили, что нет сдвига в частотах функциональных групп, доказывая, что не было идентифицировано никаких взаимодействий DS-PVA.

Таким образом, результат свидетельствует о том, что DS был эффективно загружен в подготовленный пластырь. XRD-анализ был проведен, чтобы понять кристаллографический эффект циклов замораживания-оттаивания на слой нановолокна и нагрузку DS на двухслойный пластырь PVA, обнаруженный ранее с помощью FTIR.Это один из наиболее эффективных, простых и убедительных методов определения кристалличности материала, когда атомы кристаллитов поглощают рентгеновские лучи и затем дифрагируют эти лучи в определенных направлениях [38]. Обязательно знать, что кристалличность является одним из критических факторов, влияющих на механические свойства полимера. Шаблон для криогеля PVA (PVA3C и PVA5C) без лекарств (DL _A 3C, DL _B 3C, DL _A 5C, DL _B 5C) и двухслойных пластырей PVA с лекарственным покрытием (DS medicated-DL _A 3C, DS medicated-DL _B 3C, DS medicated-DL _A 5C и DS medicated-DL _B 5C), представлены на рис.

9a, b, соответственно.Профили XRD криогеля ПВС можно считать производными от суммы трех составляющих: агрегатов кристаллического ПВС, набухшего аморфного ПВС и свободной воды. Как показано на рисунке 10, все образцы показали одинаковые отражения с низким пиком примерно при 2Ɵ ≈ 19,6 °, что соответствует плоскости отражений (101) кристаллических фаз полимера [54,55]; два других ореола с центром были обнаружены при 2Ɵ ≈ 28 ° и 41 °, что указывает на дифракцию свободной воды в аморфной области криогеля ПВС, как ранее упоминалось в литературе [56].Ссылаясь на профили XRD, доказано, что присутствие небольшого количества кристаллических агрегатов ПВС из-за помех от межмолекулярных водородных связей между цепями ПВС во время процесса криогелирования [57,58]. Также можно видеть, что диаграмма XRD для двухслойных пластырей PVA увеличивается от DL _A 3C, за которыми следуют DL _B 3C, DL _A 5C и DL _B 5C. Кроме того, пик кристалла (101) для двухслойного пластыря ПВС был заметно выше, чем у криогеля ПВС, что доказывает, что комбинация нановолокон ПВС и криогеля ПВС демонстрирует хорошие полимер-полимерные взаимодействия с двухслойным пластырем ПВС, как показано на Фиг.

4, одновременно улучшая кристаллическую фазу.Предыдущее исследование Lee et al. [59] выявили улучшение физических свойств нановолокон ПВС путем введения вторичной кристаллизации посредством процессов замораживания-оттаивания и предположили, что размер кристаллических фаз в нановолокнах ПВС можно контролировать до пяти циклов замораживания-оттаивания. Выясняя влияние циклов замораживания-оттаивания, PVA5C, DL _A 5C и DL _B 5C демонстрируют несколько более высокую интенсивность по сравнению с PVA3C, DL _A 3C и DL _B 3C. Это может быть связано с увеличением плотности кристаллитов после завершения пяти циклов замораживания-оттаивания, что привело к стабильной кристаллической фазе подготовленного пластыря, как показано в спектрах FTIR на Фигуре 7.Стоит отметить, что небольшое увеличение кристаллического пика (101) тесно связано с увеличением числа хорошо упакованных регулярных цепочек ПВС из-за сильной меж- и внутримолекулярной водородной связи, как сообщалось в предыдущем исследовании [60 , 61].

Аналогичная тенденция с пиком кристалла (101) показала интенсивность аморфных ореолов полимера при 2Ɵ ≈ 28, а 41 ° также показывает постепенное увеличение от трех до пяти циклов замораживания-оттаивания. Это может произойти в процессе криогелирования. Увеличение циклов замораживания-оттаивания индуцировало образование кристаллов льда, вызывая удаление молекул воды в сегментах аморфного полимера, таким образом увеличивая концентрацию полимера в набухшем аморфном участке [45].Что касается двухслойного пластыря из ПВС, пропитанного лекарственным препаратом DS, во всех образцах не было обнаружено отличительного дифракционного пика кристалличности DS. Отсутствие пика кристалличности DS в пластыре из двухслойного PVA с лекарственным средством DS означает, что загрузка DS в пластыре из двухслойного PVA является аморфной или молекулярно диспергированной внутри полимерной матрицы, что приводит к низкой чувствительности обнаружения кристаллов лекарственного средства [62,63] . Для сравнения, на рис.

9a, b результаты согласуются с тем, что интенсивность двухслойного PVA-пластыря с лекарственным покрытием DS немного выше по сравнению с немедикаментозным двухслойным PVA-пластырем из-за включения молекул DS в полимер PVA, что в некоторых степень увеличения плотности кристаллитов ПВС.На рисунке 10 показаны кристаллографические эффекты циклов загрузки DS и замораживания-оттаивания на двухслойном пластыре PVA. Можно видеть, что интенсивность лекарственного препарата DS DL _B 3C заметно выше по сравнению с лекарственным препаратом DS DL _A 3C, в то время как интенсивность лекарственного препарата DS DL _B 5C была почти такой же, как и DS лекарственного препарата DL _A. 5C наблюдается. Тот же механизм имел место с различными циклами замораживания-оттаивания, где интенсивность лекарственного препарата DS DL _B 5C и лекарственного препарата DS DL _A 5C была значительно выше, чем интенсивность лекарственного препарата DS DL _B 3C и лекарственного препарата DS DL _A 3C , соответственно.

Эти тенденции происходят из-за увеличения кристаллической плотности приготовленного пластыря после пяти циклов замораживания-оттаивания, которые ограничивают подвижность лекарственного средства в аморфной области, таким образом, сохраняя лекарство интактным внутри полимера. Из общих полученных результатов можно понять, что включение DS в аморфную область двухслойных пластырей PVA каким-то образом привело к увеличению интенсивности пика из-за дополнительного взаимодействия межмолекулярной водородной связи между молекулами лекарства и существующими концентрациями полимера.

Поли (виниловый спирт, борная кислота) -диклофенак, натриевая соль Системы доставки лекарств: экспериментальные и теоретические исследования

Основная цель статьи состояла в том, чтобы моделировать высвобождение лекарства с помощью мультифрактальной теоретической модели в качестве ценного метода оценки высвобождения лекарства. механизм. Для этого были приготовлены пленки для доставки лекарств путем смешивания лекарственного средства натриевой соли поливинилового спирта, борной кислоты (PVAB) и диклофенака (DCF) в различных массовых соотношениях от 90/10 до 70/30, чтобы получить системы доставки лекарств с разные скорости выпуска. Различное содержание лекарства в трех системах было подтверждено анализом энергодисперсионной спектроскопии (EDAX), а особенности инкапсуляции были исследованы методами сканирующей электронной микроскопии (SEM), атомно-силовой микроскопии (AFM) и поляризованной оптической микроскопии (POM). Способность матрицы PVAB закреплять DCF оценивали с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR). Высвобождение in vitro натриевой соли диклофенака из составов исследовали в биомиметических условиях (и 37 ° C) с помощью УФ-видимой спектроскопии, измерения оптической плотности лекарственного средства при 275 нм и аппроксимации результатов на ранее построенной калибровочной кривой. .Оценка кинетики высвобождения лекарственного средства была выполнена путем подбора трех традиционных математических моделей на экспериментальных данных высвобождения. Кроме того, доставка лекарства моделировалась фрактальной теорией движения, в которой динамика высвобождения комплексной системы полимер-лекарство описывалась различными «режимами» типа Риккати. Для объяснения такой динамики задействована мультифрактальная самомодуляция в виде удвоения периода, квазипериодичности, перемежаемости и т. Д., А также мультифрактальная самомодуляция сетевого типа.Стандартная динамика высвобождения объяснялась мультифрактальным поведением типа временного излома. Хорошая корреляция между традиционными математическими моделями и новой предложенной теоретической моделью продемонстрировала применимость мультифрактальной модели для исследования высвобождения лекарства.

1. Введение

Доставка лекарств — одна из важнейших областей медицины и здравоохранения, в которой инновации в материалах играют решающую роль [1, 2]. Сочетая в себе различные подходы и разные системы, доставка лекарств направлена на транспортировку фармацевтически активных соединений в пределах живого организма, создавая основу для его терапевтического эффекта.Универсальность и множество систем, используемых для доставки лекарств, обусловлены широким спектром как лекарств, так и носителей лекарств [3–8], учитывая, что одна и та же активная молекула, инкапсулированная в другом носителе, получает новую жизнь благодаря внутренним свойствам. носителей, но также из-за взаимодействий, установленных между матрицей и лекарственным средством. Более того, существование множества путей введения, таких как пероральный, назальный, глазной и внутривенный, делает сферу доставки лекарств сложной, требующей постоянного развития и инноваций [9, 10].

Диклофенак (DCF) — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), часто используемый для облегчения острых или хронических болезненных состояний. Он эффективен при лечении острой послеоперационной боли [11], остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, внесуставного ревматизма [12], панкреатита [13], урологических заболеваний [14] и т. Д. Более того, недавние данные показали, что DCF также может ингибировать опухолевый ангиогенез некоторых линий раковых клеток [15]. Похоже, что общая причина его противовоспалительной и противоопухолевой эффективности заключается в его способности ингибировать фермент циклооксигеназу [14].DCF, который является мощным ингибитором синтеза ЦОГ-2 и простагландина E2, проявляет ряд эффектов на иммунную систему, ангиогенный каскад, химио- и радиочувствительность и метаболизм опухоли. Тем не менее, ингибирование этого фермента также было связано с побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные расстройства, реакция гиперчувствительности печени, иммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопения. Систематические исследования показали, что эти побочные эффекты вызваны взаимодействием метаболических и иммунологических факторов, и их частота выше у пациентов, принимающих DCF в дозе более 150 мг / сут [16].Более того, низкая биодоступность DCF, достигаемая при пероральном введении, вызывает серьезную озабоченность, поскольку его присутствие в окружающей среде создает проблемы для здоровья водных организмов, растений и млекопитающих и привело к развитию штаммов, устойчивых к лекарствам [17]. В этом контексте существует постоянная озабоченность по поводу поиска новых путей для эффективного введения DCF, которые должны минимизировать побочные эффекты. С этой целью дизайн составов для пролонгированного высвобождения DCF сохраняет обещание потенциального решения. Многие системы были разработаны и исследованы на основе инкапсуляции DCF в обширную область полимерных матриц на основе карбоксиметилцеллюлозы [18], мембран из фиброина шелка [19], хитозана [6], поливинилового спирта [20–23], поли (D, L-молочная кислота-гликолевая кислота) [24], поли (D, L-лактид-со-гликолид) [25–28], поли (эпсилон-капро / D, L-лактид) [29] , поли (малеиновый ангидрид-альт-2-метоксиэтилвиниловый эфир) [30, 31], пектин [32] и т. д.Эти данные показали, что пролонгированного высвобождения диклофенака можно достичь с помощью полимерных матриц, способных развивать межмолекулярные силы с молекулами диклофенака [6, 33]. Учитывая все это, мы разработали новые рецептуры на основе диклофенака и поливинилового спирта борной кислоты [4]. Рациональный дизайн был основан на идее сильных межмолекулярных сил между электронодефицитным атомом бора PVAB и сложноэфирными группами диклофенака, которые должны гарантировать хорошее закрепление лекарства в матрице [34–37] и, следовательно, медленное высвобождение.Высвобождение in vitro было исследовано в среде, имитирующей жидкости организма, и кинетика высвобождения лекарственного средства была оценена путем сопоставления данных с тремя традиционными математическими моделями. Следующим шагом в исследовании таких новых систем было математическое моделирование высвобождения диклофенака с помощью фрактальной теории движения, нового подхода, который предлагает различные преимущества по сравнению с другими хорошо известными эмпирическими и полуэмпирическими моделями.

2. Материалы и методы

Натриевая соль диклофенака (DCF), борная кислота поливинилового спирта (PVAB) и этанол (> 99.8%) были приобретены у Sigma Aldrich и использовались без какой-либо предварительной очистки, а бидистиллированная вода была получена в лаборатории.

2.1. Приготовление систем доставки лекарств

Системы доставки лекарств были получены методом разделения фаз, индуцированным растворителем, с помощью трех последовательных циклов 30-минутного перемешивания / 5-минутного вихря, примененного к смеси растворов PVAB и DCF в различных массовых соотношениях [38, 39]. Точнее, к 10 мл раствора ПВАБ 7,5% в воде добавляли 1.666, 3,75 и 6,42 мл раствора DCF в этаноле (5%), что приводит к трем различным составам, D1, D2 и D3, содержащим разное количество лекарств. После третьего цикла растворы разливали в чашки Петри и сушили при комнатной температуре, что приводило к образованию самостоятельных гибких пленок (рис. 1).

2.2. Оценка кинетики высвобождения DCF
Способность полученных составов высвобождать инкапсулированное лекарственное средство контролировали in vitro, , в соответствии с ранее описанной процедурой [4]. Кусочки пленок из составов D1-D3, содержащих такое же количество лекарственного средства (14 мг), использовали при определении высвобождения in vitro . Образцы имели размер от ~ 1 см ² до ~ 3 см ² в зависимости от содержания лекарства. Их погружали в 10 мл PBS,. Чтобы имитировать условия in vivo , температуру поддерживали постоянной на уровне 37 ° C на протяжении всего эксперимента. Время от времени 2 мл супернатанта удаляли и заменяли свежим PBS. Поглощение лекарственного средства DCF в супернатанте оценивали с помощью спектроскопии UV-Vis и коррелировали с концентрацией с помощью предварительно построенной калибровочной кривой на максимуме поглощения DCF от 275 нм [6].Все измерения были выполнены в трех экземплярах.
Оптическую плотность лекарственного средства измеряли на спектрофотометре PerkinElmer Lambda 35 UV-Vis.
Кинетические данные были подогнаны к трем математическим моделям, которые далее описаны следующим образом: (a) Zero — Модель заказа . , где — количество лекарственного средства, растворенного за время, и — константа высвобождения нулевого порядка (b) Higuchi Model . , где — количество лекарственного средства, высвобождающееся за время, и — константа растворения Хигучи (c) Модель Корсмейера-Пеппаса ., где — доля лекарства, высвобождаемая во времени, — константа скорости высвобождения, — показатель степени высвобождения
2.3. Математическая модель
2.3.1. Динамика высвобождения через мультифрактальные функции
Классические, широко используемые модели обычно основываются на неоправданном в противном случае предположении, что переменные, описывающие динамику любой комплексной системы полимер-лекарство, дифференцируемы [40, 41] (подробнее см. Модели нулевого порядка , Хигучи, Корсмейер-Пеппас и др.[6]). Таким образом, успех вышеупомянутых моделей следует понимать как последовательный в областях, в которых дифференцируемость и интегрируемость все еще действительны. В противном случае дифференцируемые и интегрируемые математические процедуры неадекватны, когда динамика любой сложной системы полимер-лекарство включает в себя как нелинейность, так и хаотичность. Однако, чтобы описать такую динамику, но по-прежнему использовать дифференциальные математические процедуры, необходимо явно ввести масштабное разрешение в выражение физических переменных и неявно в выражение фундаментальных уравнений, которые управляют этой динамикой.Это означает, что любая переменная, зависящая от пространственных и временных координат в классическом смысле, будет зависеть как от пространственных и временных координат, так и от масштабного разрешения в новом математическом смысле (недифференцируемость и неинтегрируемость). Другими словами, вместо того, чтобы работать с переменной, описываемой через недифференцируемую функцию, мы будем работать с приближениями этой математической функции, полученными при ее посредничестве при различных разрешениях масштаба. В результате любая переменная, предназначенная для описания динамики любой комплексной системы полимер-лекарство, будет функционировать как предел семейства математических функций, которые недифференцируемы для разрешения нулевой шкалы и дифференцируемы для разрешений ненулевой шкалы [42, 43].
Этот метод описания динамики любой комплексной системы полимер-лекарство явно подразумевает разработку новых геометрических структур, а также новых математических моделей, для которых законы движения, инвариантные к пространственным и временным преобразованиям, объединены с масштабными законами, инвариантными к пространственные и временные масштабные преобразования. На наш взгляд, такая геометрическая структура может быть основана на понятии «мультифрактал», а соответствующая математическая модель может быть основана на фрактальной теории движения в произвольной и постоянной фрактальной размерности.Приложения модели к анализу динамики сложных систем приведены в [44–53]. Для сложных систем с выпуском анализ динамики приведен в [54–58].
Основное предположение нашей модели состоит в том, что динамика структурных единиц любой комплексной системы полимер-лекарство будет описываться непрерывными, но недифференцируемыми кривыми движения (мультифрактальными кривыми движения). Эти мультифрактальные кривые движения демонстрируют свойство самоподобия в каждой точке, что может быть преобразовано в свойство голографии (каждая часть отражает отверстие). По сути, мы обсуждаем «голографические реализации динамики структурных единиц любой комплексной системы полимер-лекарство» через мультифрактальные «режимы» уравнений типа Риккати (описывающих динамику структурных единиц любой комплексной системы полимер-лекарство с помощью Риккати- уравнения типа при разном разрешении масштаба).
Очевидно, что для описания динамики структурных единиц любой сложной системы полимер-лекарство использовались уравнения логистического типа (которые являются частным случаем уравнений типа Риккати) [59].Однако их применимость ограничена из-за отсутствия масштабного разрешения в описании такой динамики. Первый результат в смысле вышеизложенного был дан нами в [60]. Далее мы проанализируем динамику сложных систем полимер-лекарство, используя уравнения типа Риккати с различным масштабным разрешением (мультифрактальные уравнения типа Риккати).
Рассмотрим теперь мультифрактальное уравнение типа Риккати: где — мультифрактальная масса лекарственного средства, высвобождаемого за время, — немультифрактальное время, играющее роль аффинного параметра кривых высвобождения, и, и — мультифрактальные параметры, характерные для динамики высвобождения.
Эти параметры зависят от внутренней структуры полимерной матрицы и лекарственного средства, от взаимодействий полимер-лекарственная матрица, от взаимодействий комплексной системы высвобождения с биоструктурой (которые подразумевают систему иммунитета биоструктуры) и от разрешения шкалы. .
2.3.2. Мультифрактальные переходные явления в доставке лекарств
Что касается решения мультифрактального уравнения типа Риккати (1), мы должны сначала заметить, что корни полинома можно записать как
Выполнение гомографического преобразования это результат прямого исчисления, который является решением линейного и однородного уравнения первого порядка что позволяет решение
Следовательно, если начальное условие удобно выразить, общее решение (1) можно найти, записав (4) в виде где — действительная мультифрактальная постоянная, характеризующая решение.Используя (3), мы можем записать это решение в реальном выражении: что подчеркивает самомодуляцию характеристики типа пульсации, известную как преобразование типа Столера [61, 62], подразумевая сложную форму для этого параметра. На рисунке 2 мы представляем это явление самомодуляции через временные зависимости для различных значений и.
Получается, что динамика выброса объясняется мультифрактальной самомодуляцией (при разном масштабном разрешении, задаваемом максимальными значениями) в виде удвоения периода, квазипериодичности, затухающих колебаний, перемежаемости и т. Д.(особенности, продиктованные преобразованиями Фурье анализируемых величин).
С физической точки зрения фрактальное представление механизма высвобождения лекарства демонстрирует различные сценарии высвобождения. Эти сценарии описывают поведение в недифференцируемом (мезоскопическом) масштабе с локальной точки зрения, охватывая все типы взаимодействий между лекарственным средством-полимером-средой. Наша модель предсказывает сценарии высвобождения лекарства в переходном режиме до того, как взаимодействия достигнут равновесного режима высвобождения лекарства.На рисунках 2 (а) и 2 (б) можно увидеть периодическое высвобождение определенных количеств лекарства в течение контролируемого периода времени. Важность удвоения периода важна, поскольку каждая высокая концентрация препарата сменяется более низкой дозой. На рисунках 2 (c) и 2 (d) можно увидеть, что альтернативы превращают эту динамику в более сложное поведение. Было замечено, что полезный периодический сценарий с затуханием действительно контролирует высокие дозы конкретного лекарственного средства. Прерывистое высвобождение лекарств основывалось на контролируемой модулирующей частоте (выбранной в качестве контрольного параметра).Наконец, мы достигли модулированного ответа систем высвобождения лекарства, которым можно управлять как по концентрации, так и по частоте высвобождения. В рамках фрактальной парадигмы мы можем получить различные сценарии механизма высвобождения лекарственного средства, которые помогают нам понять поведение лекарств, которым могут быть полезны такие сложные сценарии.
3D и 2D (контурный график) зависимости от и, для постоянного значения, показаны на рисунке 3. В такой ситуации динамика выброса включает мультифрактальную самомодуляцию (при различных недифференцируемых масштабных разрешениях, заданных максимальным значения) сетевой динамики. Общая эволюция нашей системы четко представлена на рисунке 3. Здесь мы можем увидеть сценарий затухающего высвобождения лекарственного средства, наблюдаемый для различных концентраций конкретного лекарственного средства (контролируемый в нашей модели с помощью). Для различных недифференцируемых масштабных разрешений мы получили разные сценарии, такие как модулированное высвобождение, показанное на рисунке 3 (b), в то время как прерывистое высвобождение можно увидеть на рисунке 3 (c). Последние сценарии относятся к сложному сценарию высвобождения и сильно зависят от физических свойств полимерной матрицы и условий биологического высвобождения.Наконец, наша модель предсказывает наличие нежелательных режимов с квазихаотическим высвобождением. Стоит отметить, что полная хаотическая динамика никогда не достигается, вместо этого настройки, сделанные с помощью параметра управления, заставят систему перейти в состояние удвоения периода. Следовательно, даже когда динамика может казаться хаотичной, ее можно легко исправить в направлении более контролируемого состояния.
3. Результаты и обсуждения
Три различных препарата были получены путем объединения противовоспалительного препарата на основе полимерной матрицы, поли (винилового спирта, борной кислоты) и натриевой соли диклофенака в различных массовых соотношениях от 70/30% до 90/10%. .Путем заливки растворов в чашки Петри и медленного испарения воды были получены автономные гибкие пленки, которые дополнительно характеризовались с точки зрения морфологии, силы сцепления и скорости высвобождения лекарственного средства.
3.1. Морфологическая характеристика
Анализ EDAX подтвердил получение трех систем доставки лекарств с различными количествами лекарственного средства путем увеличения процентного содержания натрия и хлора, начиная с D1 до D3 (Рисунки 4 (a) –4 (c)). Соответствующие SEM-изображения показали, что DCF был гомогенно инкапсулирован в полимерную матрицу в виде микрометрических кристаллов, плотность которых зависит от массового соотношения между полимером PVAB и лекарственным средством DCF [39]. Следовательно, в случае D1, который содержит только 10% DCF, меньше микрометрических геометрических форм наблюдалось по сравнению со случаем D3, в котором плотность была намного выше (Рисунки 4 (d) –4 (f)).
Чтобы получить представление о морфологии в наномасштабе, образцы были дополнительно проанализированы с помощью АСМ, который выявил присутствие нанозерен во всех образцах (рис. 5).

Чтобы подтвердить кристаллическую природу инкапсулированного лекарственного средства, образцы D1-D3 были проанализированы с помощью микроскопии в поляризованном свете (рис. 6).Как видно на рисунке 7, образец имел прямоугольную форму двойного лучепреломления, характерную для кристаллов с низким молекулярным весом [63], приписываемых кристаллам лекарственного средства, в то время как полимерная матрица не проявляла никакого двойного лучепреломления из-за своей аморфной природы. Можно наблюдать, что по мере увеличения содержания лекарства размер кристаллов уменьшался, а их плотность увеличивалась, что также наблюдается для других систем на основе матрицы PVAB [34–36]. Объяснение связано с повышенной вязкостью системы, содержащей большее количество лекарственного средства, из-за более высокой плотности физических сил, возникающих между электронно-дефицитной матрицей PVAB и DCF, содержащим богатые электронными гетероатомами.Более высокая плотность препятствовала диффузии молекул DCF и, следовательно, росту кристаллов.

3.2. Закрепление DCF в матрице PVAB
Полимер PVAB был выбран в качестве полимерной матрицы для DCF, что предполагает сильные взаимодействия, которые должны закрепить лекарство, вызывая, таким образом, пролонгированное высвобождение. Чтобы исследовать их, FTIR-спектры были записаны для составов и для их компонентов (Рисунок 6). В спектрах как DCF, так и PVAB, несколько полос появляются в соответствии с их структурой следующим образом: как лекарство DCF, так и полимер PVAB представлены между 3750 и 2750 см ^-1, две полосы при 3386 и 3262 см ^-1 в случай DCF и полоса с двумя максимумами при 3277 и 3177 см ^-1 в случае полимера, которые соответствуют валентным колебаниям NH и OH соответственно [64]. В области отпечатков пальцев в DCF-спектре наблюдались полосы, соответствующие валентным колебаниям связи C-Cl при 743 см ^-1 и колебаниям карбоксильных единиц при 1572 см ^-1. Полимер PVAB также имел несколько пиков, наиболее значимые из которых приходились на 1330 и 1375 см, ^-1, из-за колебания растяжения связи B-O, и на ~ 1188 см, ^-1,, из-за деформации B-OH. В спектрах композиций произошли важные изменения как в положении пика, так и в его количестве.Следовательно, в спектральной области 3750–2750 см, ^–1 два максимума из спектра полимера сдвинуты в сторону более высоких волновых чисел, что указывает на значительные изменения водородных связей, указывающие на новые взаимодействия с молекулами DCF. Полосы, соответствующие деформации B-OH и колебаниям C-Cl, исчезли из спектра композиции, что указывает на их участие в новых сильных взаимодействиях, наиболее вероятных координационных связях электронодефицитного атома бора с электронно-богатыми атомами диклофенака (например,грамм. азот, хлорид). Эти спектральные модификации ясно указывают на то, что из-за структурных особенностей как ПВАБ, так и лекарственного средства DCF, сильные взаимодействия между ними произошли в составах, причем молекулы DCF были «закреплены» в матрице PVAB сильными физическими взаимодействиями, подобно жидким кристаллам, о которых ранее сообщал нас [34–36].
3.3. Кинетика высвобождения
Кинетику высвобождения лекарственного средства DCF из составов исследовали в биомиметических условиях в PBS при pH 7.4 и 37 ° C, в соответствии с процедурой, ранее описанной в литературе (Рисунок 8) [6].

Как можно было заметить, образцы высвобождали инкапсулированное лекарственное средство с разными скоростями, которые зависят от количества DCF, использованного при их приготовлении. Следовательно, образец D1 высвобождает лекарство с более медленной скоростью из-за того, что он содержит только 10% лекарственного средства в 90% полимере PVAB. Это массовое соотношение между компонентами, весьма вероятно, привело к лучшему диспергированию и закреплению молекул лекарства в полимерной матрице, положительно влияя на скорость высвобождения лекарства. Когда количество препарата увеличивалось до 30%, скорость высвобождения увеличивалась, что приводило к усилению взрывного эффекта. Во всех трех случаях, независимо от количества инкапсулированного лекарственного средства, профиль высвобождения происходил в два этапа: в первые 4 часа наблюдался взрывной эффект, а в последующие часы (8-144 часа) скорость высвобождения лекарства снижалась. , что приводит к замедленному высвобождению (рис. 8, таблица 1).
Время определения (часы) Кумулятивное% препарата
D1 D2 D3
9027 9027 9027 9027 9027 9027
1
2

8
12
96
120 144
144
144
кинетический данные, полученные в результате экспериментов по высвобождению, были сопоставлены с тремя математическими моделями, а именно: нулевого порядка, Хигучи и Корсмейера-Пеппаса на обеих стадиях высвобождения (рис. 9).Высокие значения, полученные для коэффициента корреляции (> 0,98) на первом этапе для трех математических моделей, показали, что высвобождение DCF из систем доставки лекарств было процессом, контролируемым в основном двумя факторами — растворением лекарства и его диффузией через полимерную матрицу. На втором этапе кинетические модели неплохо подошли только для образца D1. Это указывает на то, что высвобождение лекарственного средства в основном регулируется эрозией матрикса на второй стадии процесса, что также подтверждается невооруженным глазом.
Чтобы оценить характеристики матрицы PVAB для инкапсуляции лекарств по сравнению с другими полимерами, мы провели обзор литературы по другим системам доставки лекарств на основе биополимеров и DCF. Как видно из таблицы 2, PVAB обладает способностью инкапсулировать большие количества лекарственного средства, которые высвобождаются более длительным образом. Это подтвердило, что способность PVAB сильно закреплять DCF полезна для инкапсуляции большого количества лекарств и, кроме того, способствует их пролонгированному высвобождению.
CaCl ₂
Система Содержание лекарственного средства Кумулятивное высвобождение DCF за 4 часа Кумулятивное высвобождение DCF за 8 часов Кумулятивное высвобождение DCF за 24 часа
ПВА-пленка 10% 33 48 68 Настоящее исследование
30% 71 86 95
пленка целлюлоза.3% 45 85 ud [65]
Натрийметилцеллюлозная пленка 0,3% 40 > 80 ud
пленки натрия > 97% ud ud [22]
Пленка альгината натрия / гидроксипропилцеллюлозы — > 99% ud ud пленка альгината сульфата натрия / гидроксипропилата натрия
— 53. 25% ud ud
Гидроксипропилметилцеллюлоза / поливинилпирролидоновая пленка 3,2% 99,7% ud ud [66] 9027 D Поликислота L 9027- сополимер гликолевой кислоты) / поли (этиленгликоль) каркасы — 55–62% ud 75-82% [24]
Хитозан / ПВС сшитый триполифосфат натрия — натрия 42% 78% ud [21]
В нашей математической модели механизм высвобождения лекарства был разработан в рамках фрактальной теории движения, в которой динамика описывалась с помощью фрактальных функций.Точнее, различные взаимодействия полимер-лекарственное средство-среда как сложная система описываются различными «режимами» типа Риккати (мультифрактальными уравнениями типа Риккати). Мы получили несколько кинетических сценариев выброса в недифференцируемом (мезоскопическом) масштабе. Эти сценарии имитируют обычные сценарии перехода к хаосу: удвоение периода, квазипериодичность, затухающие колебания, перемежаемость и квазихаотичность. Более того, мы можем найти определенные режимы колебаний сложных сетей полимер-лекарство, где раствор типа излома соответствует устойчивому макроскопическому поведению.Решение излома будет использовано для проверки экспериментальных данных, представленных выше.
Действительно, мультифрактальное уравнение типа Риккати (1) имеет ограниченное решение:
Если ставить, то отношение, которое может описывать стандартную динамику выпуска при различных разрешениях дифференцируемого масштаба посредством удобного выбора переменных и параметров (рис. 10). Это приводит к тому, что стандартная динамика высвобождения объясняется временным мультифрактальным поведением кинк-типа (подробности о нелинейных кинковых решениях см. В [67–69]).Отметим также, что такое частное решение нашей модели хорошо согласуется с экспериментальными данными. Эти результаты подчеркивают общность фрактального подхода и его широкий диапазон с точки зрения сценариев высвобождения лекарств, сильно зависящих от физических свойств полимерной матрицы и свойств среды.

4. Выводы
Была приготовлена серия рецептур на основе поливинилового спирта, борной кислоты и натриевой соли диклофенака, а кинетика высвобождения лекарственного средства исследована с помощью трех традиционных математических моделей и новой теоретической мультифрактальной модели, предложенной нами. .Лекарство было заключено в полимерную матрицу в виде микрометрических и субмикрометрических кристаллов, закрепленных физическими силами. Это обеспечивало пролонгированное высвобождение DCF в две стадии, достигая периода в 5 дней в случае образца, который содержал 10% лекарственного средства. Подгонка трех традиционных математических моделей к экспериментальным данным о высвобождении показала, что высвобождение лекарственного средства регулируется растворением и диффузией DCF на первой стадии (четыре часа) и эрозией матрицы на второй стадии (пять дней).Моделирование высвобождения лекарства с помощью фрактальной теории движения продемонстрировало несколько переходных сценариев для недифференцируемого (мезоскопического) масштаба в виде удвоения периода, квазипериодичности, затухающих колебаний, перемежаемости и квазихаотичности. Обычно такое поведение ассоциировалось со сценариями перехода к хаосу сложной системной динамики. Эти сценарии представляют собой особые режимы колебаний сложных сетей полимер-лекарство, где решение типа излома соответствует устойчивому макроскопическому поведению.В такой ситуации, благодаря удобному выбору переменных и параметров выброса, теоретическая модель была подтверждена на основе экспериментальных данных.
Доступность данных
Данные, использованные для подтверждения выводов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Выражение признательности
Исследование, приведшее к этим результатам, получило финансирование от Румынского национального управления научных исследований, грант MEN-UEFISCDI, номер проекта PN-III-P1-1.2-PCCDI-2017-0569, контракт № 10PCCDI / 2018. Доступ к исследовательской инфраструктуре, разработанной в Институте макромолекулярной химии им. Петру Пони через Европейский социальный фонд регионального развития, Операционная программа конкурентоспособности Axis 1, Project InoMatPol (ID P_36_570, Contract 142 / 10.10.2016, cod MySMIS: 107464) с благодарностью признал.
Диклофенак: применение, взаимодействие, механизм действия
Резюме
Диклофенак — это НПВП, используемый для лечения признаков и симптомов остеоартрита и ревматоидного артрита.
Торговые марки
Arthrotec, Cambia, Cataflam, Flector, Licart, Pennsaid, Previdolrx Analgesic Pak, Salonpas Pain Relief Patch, Solaraze, Voltaren, Voltaren Emulgel, Xrylix, Zipsor Диклофенак
Регистрационный номер в DrugBank
DB00586
Предпосылки
Диклофенак является производным фенилуксусной кислоты и нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП). ^Label НПВП ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) -1 и -2, которые являются ферментом, ответственным за производство простагландинов (PG).PG участвуют в передаче сигналов о воспалении и боли. Диклофенак, как и другие НПВП, часто используется в качестве терапии первой линии при острой и хронической боли и воспалении, вызванных различными причинами. Диклофенак был продуктом рациональной разработки лекарств на основе структур фенилбутазона, мефенамовой кислоты и индометацина. ¹² Добавление двух групп хлора в орто-положение фенильного кольца блокирует кольцо в максимальном кручении, что, по-видимому, связано с повышенной эффективностью. Его часто используют в сочетании с мизопростолом для предотвращения язвы желудка, вызванной приемом НПВП.Диклофенак был впервые одобрен FDA в июле 1988 года под торговой маркой Voltaren, продаваемой компанией Novartis (ранее Ciba-Geigy). ¹⁸
Тип
Малая молекула
Группы
Одобрено, Ветеринарно одобрено
Структура
Вес
Среднее: 296,149
Моноизотопное: 295,016684015
Химическая формула
Химическая формула 2 NO ₂
Синонимы
[2- (2,6-дихлоранилино) фенил] уксусная кислота
2 — ((2,6-дихлорфенил) амино) бензолуксусная кислота
Diclofenac
Diclofenacicic acid
Diclofenaco
Diclofenacum
Внешние идентификаторы
Показания
Диклофенак показан для лечения боли и воспалений, вызванных различными источниками, включая воспалительные состояния, такие как остеоартрит, артроз, артроз, артрит а также воспаление, связанное с травмой в результате хирургического вмешательства и физической травмы.Он часто используется в сочетании с мизопростолом в качестве гастрозащитного средства у пациентов с высоким риском развития язв, вызванных приемом НПВП.
Снижение количества неудач при разработке лекарств
Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с помощью структурированных наборов данных, основанных на фактических данных.
Создавайте, обучайте и проверяйте прогнозные модели машинного обучения с помощью структурированных наборов данных.
Сопутствующие условия
Противопоказания и предупреждения с использованием «черного ящика»
Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарственных препаратов
Улучшите поддержку принятия клинических решений с помощью информации о противопоказаниях и предупреждениях о «черных ящиках», ограничениях для населения, вредных рисках и многом другом.
Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств и улучшайте поддержку принятия клинических решений.
Фармакодинамика
Диклофенак уменьшает воспаление и за счет расширения уменьшает ноцицептивную боль и борется с лихорадкой. ^{Label, 17} Он также увеличивает риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, подавляя выработку защитной слизи в желудке.
Механизм действия
Диклофенак ингибирует циклооксигеназу-1 и -2, ферменты, ответственные за выработку простагландина (PG) G ₂, который является предшественником других PG.^{Label, 17} Эти молекулы обладают широкой активностью при боли и воспалении, и ингибирование их выработки является общим механизмом, связывающим каждое действие диклофенака.
PGE ₂ является первичным PG, участвующим в модуляции ноцицепции. ¹⁰ Опосредует периферическую сенсибилизацию посредством различных эффектов. ^17,10 PGE ₂ активирует G _q-связанный рецептор EP ₁, что приводит к повышенной активности пути инозитолтрифосфат / фосфолипаза C.Активация этого пути высвобождает внутриклеточные запасы кальция, что напрямую снижает порог потенциала действия и активирует протеинкиназу C (PKC), которая участвует в нескольких косвенных механизмах. PGE ₂ также активирует рецептор EP ₄, связанный с G _s, который активирует сигнальный путь аденилатциклазы / протеинкиназы A (AC / PKA). И PKA, и PKC способствуют усилению потенцирования транзиторного рецепторного потенциала катионного канала подсемейства V члена 1 (TRPV1), что увеличивает чувствительность к тепловым раздражителям.Они также активируют устойчивые к тетродотоксинам натриевые каналы и подавляют входящие калиевые токи. PKA также способствует активации пуринового рецептора P2X3 и сенсибилизации кальциевых каналов Т-типа. Активация и сенсибилизация деполяризующих ионных каналов и ингибирование входящих калиевых потоков служат для снижения интенсивности стимула, необходимого для генерации потенциалов действия в ноцицептивных сенсорных афферентах. PGE ₂ действуют через ЕР ₃ для повышения чувствительности к брадикинину и через ЕР ₂ для дальнейшего повышения чувствительности к теплу.Центральная сенсибилизация происходит в дорсальном роге спинного мозга и опосредуется рецептором EP ₂, который соединяется с G _s. Пресинаптически этот рецептор увеличивает высвобождение про-ноцицептивных нейротрансмиттеров глутамата, CGRP и вещества P. Постсинаптически он увеличивает активность рецепторов AMPA и NMDA и вызывает ингибирование ингибирующих глицинергических нейронов. Вместе они приводят к снижению порога активации, позволяя стимулам низкой интенсивности генерировать болевые сигналы.PGI ₂, как известно, играет роль через свой IP-рецептор, связанный с G _s, хотя величина его вклада варьируется. Было высказано предположение, что он имеет большее значение при болезненных воспалительных состояниях, таких как артрит. Ограничивая сенсибилизацию, как периферическую, так и центральную, через эти пути НПВП могут эффективно уменьшать воспалительную боль.
PGI ₂ и PGE ₂ способствуют острому воспалению через свои рецепторы IP и EP ₂.^17,11 Как и β-адренорецепторы, они связаны с G _s и опосредуют вазодилатацию через путь AC / PKA. PGE ₂ также способствует увеличению адгезии лейкоцитов к эндотелию и привлекает клетки к месту повреждения. ¹⁷ PGD ₂ играет роль в активации высвобождения цитокинов эндотелиальными клетками через свой рецептор DP ₁. ¹¹ PGI ₂ и PGE ₂ модулируют активацию и дифференцировку Т-хелперных клеток посредством рецепторов IP, EP ₂ и EP ₄, которые, как полагают, являются важной активностью при патологии артритных состояний.Ограничивая выработку этих PG в месте повреждения, НПВП могут уменьшить воспаление.
PGE ₂ может пересекать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на возбуждающие рецепторы G _q EP ₃ на терморегуляторных нейронах в гипоталамусе. ¹⁷ Эта активация вызывает увеличение тепловыделения и уменьшение потерь тепла, вызывая лихорадку. НПВС предотвращают образование PGE ₂, тем самым снижая активность этих нейронов.
Абсорбция
Диклофенак полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, но, вероятно, подвергается значительному метаболизму при первом прохождении, и только 60% препарата попадает в системный кровоток в неизмененном виде. ^{Label, 7,8}.Многие составы для местного применения всасываются через кожу и вызывают клинически значимые концентрации в плазме. Абсорбция пропорциональна дозе в диапазоне 25–150 мг. ⁷ Tmax варьируется между составами, при этом пероральный раствор достигает пиковых концентраций в плазме через 10-40 минут, таблетка с энтеросолюбильным покрытием — через 1,5-2 часа, а составы с замедленным и пролонгированным высвобождением еще больше продлевают Tmax. Введение с пищей не оказывает значительного влияния на AUC, но задерживает Tmax до 2,5-12 часов.^7,8
Объем распределения
Диклофенак имеет общий объем распределения 5-10 л или 0,1-0,2 л / кг. ⁷ Объем центрального отсека 0,04 л / кг. ⁸ Диклофенак распределяется в синовиальной жидкости, достигая максимальной концентрации через 2-4 часа после приема. ⁷ Пересечение гематоэнцефалического барьера ограничено, и концентрации спинномозговой жидкости достигают только 8,22% от концентрации в плазме. Дозы 50 мг, вводимые внутримышечно, не выявляли концентрации диклофенака в грудном молоке, однако концентрации метаболитов не исследовались.Было показано, что диклофенак проникает через плаценту у мышей и крыс, но данные о людях отсутствуют. ⁸
Связывание с белками
Диклофенак более чем на 99,7% связывается с белками сыворотки, в первую очередь с альбумином. ⁷ Он также подвергается ограниченному связыванию с липопротеинами: 1,1% связывается с ЛПВП, 0,3% с ЛПНП и 0,15% с ЛПОНП.
Метаболизм
Диклофенак подвергается окислительному метаболизму до гидроксиметаболитов, а также конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом и таурином.^{Label, 7} Первичный метаболит — 4′-гидроксидиклофенак, который вырабатывается CYP2C9. Этот метаболит очень слабо активен, составляя одну тридцатую активности диклофенака. Другие метаболиты включают 3′-гидроксидиклофенак, 3′-гидрокси-4′-метоксидиклофенак, 4 ‘, 5-дигидроксидиклофенак, конъюгат ацилглюкуронида и другие метаболиты конъюгата.
Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы увидеть партнеров по реакции.
Путь выведения
Диклофенак в основном выводится через метаболизм.^7,8 Из общей дозы 60-70% выводится с мочой и 30% — с калом. Значительного энтерогепатического рециклинга не происходит.
Период полувыведения
Конечный период полувыведения диклофенака составляет примерно 2 часа, однако очевидный период полувыведения, включая все метаболиты, составляет 25,8-33 часа. ^{Этикетка, 8}
Клиренс
Диклофенак имеет плазменный клиренс 16 л / ч. ⁸
Неблагоприятные эффекты
Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований
Со структурированными данными о побочных эффектах, включая: предупреждений в виде черного ящика, побочные реакции, предупреждения и меры предосторожности, а также показатели заболеваемости.
Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.
Токсичность
Симптомы передозировки включают летаргию, сонливость, тошноту, рвоту и боль в эпигастрии, а также желудочно-кишечное кровотечение. ^{Этикетка} Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома возникают редко. В случае передозировки обеспечьте поддерживающую терапию и рассмотрите возможность вызова рвоты и введения активированного угля, если передозировка произошла менее чем за 4 часа до этого.
Пути действия
Фармакогеномные эффекты / нежелательные реакции
Нет данных
Использование диклофенака и сердечно-сосудистые риски: серия общенациональных когортных исследований -стероидные противовоспалительные препараты, начало приема парацетамола, без начала.
Дизайн Серия из 252 общенациональных когортных исследований, каждое из которых имитирует строгие критерии дизайна клинического исследования (моделируемый дизайн исследования).
Установление Датские общенациональные регистры здоровья населения (1996-2016).
Участники Подходящими для включения лицами были все взрослые без злокачественных новообразований; шизофрения; слабоумие; или сердечно-сосудистые, почечные, печеночные или язвенные заболевания (то есть с низким исходным риском). В исследование были включены 1 370 832 инициатора диклофенака, 3 878 454 инициатора ибупрофена, 291 490 инициаторов напроксена, 764 781 инициатор парацетамола, обращающийся за медицинской помощью, сопоставленный по шкале предрасположенности, и 1 303 209 неинициаторов, обращающихся за медицинской помощью, также соответствовали шкале предрасположенности.
Основные критерии оценки результатов Регрессия пропорциональных рисков Кокса использовалась для расчета отношения рисков (как меры коэффициента заболеваемости) основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 30 дней после начала лечения.
Результаты Частота нежелательных явлений среди инициаторов диклофенака увеличилась на 50% по сравнению с неинициаторами (коэффициент заболеваемости 1,5, 95% доверительный интервал от 1,4 до 1,7), на 20% по сравнению с инициаторами парацетамола или ибупрофена (оба 1.2, 1,1–1,3) и 30% по сравнению с инициаторами напроксен (1,3, 1,1–1,5). Частота событий для инициаторов диклофенака увеличивалась для каждого компонента комбинированной конечной точки (1,2 (1,1-1,4) для фибрилляции / трепетания предсердий, 1,6 (1,3-2,0) для ишемического инсульта, 1,7 (1,4-2,0) для сердечной недостаточности, 1,9 (1,6) до 2,2) для инфаркта миокарда и 1,7 (от 1,4 до 2,1) для сердечной смерти), а также для низких доз диклофенака по сравнению с неинициаторами. Хотя относительный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был самым высоким у лиц с низким или умеренным исходным риском (то есть сахарным диабетом), абсолютный риск был самым высоким у лиц с высоким исходным риском (то есть перенесенный инфаркт миокарда или сердечная недостаточность).Начало приема диклофенака также увеличивало риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта через 30 дней, примерно в 4,5 раза по сравнению с отсутствием начала, в 2,5 раза по сравнению с началом лечения ибупрофеном или парацетамолом и в такой же степени, как и начало лечения напроксеном.
Выводы Диклофенак представляет опасность для здоровья сердечно-сосудистой системы по сравнению с его неиспользованием, применением парацетамола и других традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов.
Введение
Сердечно-сосудистые риски, связанные с не аспирином и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), остаются серьезной проблемой безопасности после того, как были выявлены тромбоэмболические свойства рофекоксиба.1 Диклофенак является традиционным нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) с селективностью циклооксигеназы-2 (ЦОГ 2), аналогичной ингибиторам ЦОГ 2, 2 но его сердечно-сосудистые риски по сравнению с другими традиционными НПВП никогда не исследовались. рандомизированное контролируемое исследование3. Текущие опасения по поводу этих рисков, как было заявлено Европейским обществом кардиологов, 4 делают проведение такого исследования неэтичным.
Диклофенак является наиболее часто используемым НПВП в странах с низким, средним и высоким уровнем доходов и доступен без рецепта в большинстве стран, 5 поэтому его профиль сердечно-сосудистого риска имеет большое клиническое значение и важность для общественного здравоохранения.Как следствие, Европейское агентство по лекарственным средствам снова призвало к оценке безопасности диклофенака.6 В ответ мы провели серию когортных исследований, каждое из которых имитировало строгие критерии дизайна клинического исследования (так называемый моделируемый дизайн исследования). сравнить частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди инициаторов диклофенака с частотой среди неинициаторов или инициаторов активных препаратов сравнения.
Методы
Настройки
Датская национальная служба здравоохранения предоставляет универсальную медицинскую помощь с налоговой поддержкой, гарантируя беспрепятственный доступ к терапевтам и больницам, а также частичное возмещение расходов на прописанные лекарства, включая диклофенак.7 Связывание всех датских реестров на индивидуальном уровне возможно за счет использования уникального личного идентификатора, присваиваемого каждому гражданину Дании при рождении и резидентам при иммиграции. 8
Помимо низких доз ибупрофена (200 мг) и диклофенака (с 16 июля 2007 г. по 14 декабря 2008 г.), все НПВП, не содержащие аспирин, требуют рецепта в Дании.9 Регулярные пользователи НПВП, отпускаемых без рецепта, имеют стимул для получения рецепта, потому что расходы по рецепту частично возмещаются через программу страхования национальной службы здравоохранения Дании.9
Источники данных
Мы использовали Датский национальный реестр пациентов, охватывающий все датские больницы, для определения исследуемой популяции, их сопутствующих заболеваний и нефатальных конечных точек. 10 Регистрируется каждая выписка из больницы или амбулаторный визит (с 1977 и 1995 гг. Соответственно) в регистре с одним первичным диагнозом и, возможно, несколькими вторичными диагнозами, классифицированными в соответствии с МКБ-8 (Международная классификация болезней, 8-й пересмотр), а затем МКБ-10.10 Данные о контактах общей практики были получены из Датского реестра национальной службы медицинского страхования .11
Мы использовали Датский национальный реестр рецептов для определения употребления наркотиков.7 С 1995 года в этом реестре ведутся подробные записи обо всех рецептах, выписанных во всех датских аптеках.7 Мы получили данные о смертности и миграции из Датской системы регистрации актов гражданского состояния 8, которая регистрирует все изменения в жизненном статусе и миграции всего датского населения с 1968 года с ежедневным электронным обновлением.8 Данные о причинах смерти были получены из Датского реестра причин смерти.12
Дизайн
Мы использовали регистры на основе населения для моделирования критериев отбора, периода отмывания, групп лечения и периода последующего наблюдения клинического контролируемого исследования (eTable 1). по крайней мере один год непрерывной записи рецептов до даты включения в исследование, кто не отвечал критериям исключения (перечисленным ниже) и кто не выкупил рецепты на НПВП в течение 12-месячного периода отмены до включения в исследование. Среди всех подходящих людей в январе 1996 г. (первый месяц исследования) мы определили все инициаторы диклофенака и следующие три группы компараторов:
Компараторы активных НПВП: мы определили инициаторы ибупрофена или напроксена для сравнения с другими традиционными НПВП.Инициирование было определено как получение первого рецепта в течение испытательного месяца. Любой человек, который соответствовал критериям как для группы диклофенака, так и для активной группы сравнения, был классифицирован в соответствии с первым выкупленным препаратом. Если два препарата были погашены в один и тот же день, человек исключается.
Компараторы, не являющиеся пользователями: мы определили лиц, не принимающих НПВП, среди населения в целом, которые были живы и соответствовали критериям приемлемости в январе 1996 года. Для учета поведения при обращении за медицинской помощью были введены дополнительные ограничения для лиц с общей практикой связаться в течение пробного месяца.Мы рассчитали показатель предрасположенности для всех подходящих лиц, начинающих диклофенак при зачислении, путем подбора модели логистической регрессии, включающей ковариаты по полу, возрасту, году, сопутствующей патологии и применению лекарственной терапии.15 Затем мы сопоставили неинициаторов с инициаторами диклофенака (1: 1) по шкале предрасположенности в максимальном диапазоне соответствия 0,025 и без замены.
Активный компаратор, не относящийся к НПВП: мы сравнили инициаторы парацетамола из общей популяции с инициаторами диклофенака по шкале предрасположенности.Мы использовали аналогичный подход к сопоставлению, как указано выше, за исключением того, что добавили к критериям контакта общей практики, что компараторы также должны выкупать рецепт на парацетамол в течение испытательного месяца. В качестве аналога периода вымывания в сравнении активных НПВП мы также потребовали, чтобы инициаторы парацетамола и неинициаторы НПВП не участвовали в исследованиях в предыдущие 12 месяцев.
Во всех моделях за включенными в январское испытание индивидуумами наблюдали от исходного уровня (то есть даты погашения рецепта для инициаторов НПВП / парацетамола и общего медицинского контакта для лиц, не принимавших участие в исследовании) до первого появления нефатальной конечной точки. , смерть, потеря для последующего наблюдения или 30 дней наблюдения, в зависимости от того, что произошло раньше.
Чтобы увеличить количество инициаторов и событий, мы впоследствии применили подход, описанный выше, к каждому месяцу с января 1996 года по декабрь 2016 года, тем самым создав серию имитированных испытаний (n = 252), каждое с периодом регистрации в один месяц (рис. 1). Удовлетворяя приемлемым критериям на любом заданном исходном уровне, участники потенциально могли принять участие в нескольких испытаниях. Таким образом, лица, не участвовавшие в «испытании» января 1996 г., все еще могли быть включены в «испытание» января 1997 г. Напротив, все лица, включенные в «испытание» января 1996 г., не имели права на включение в последующие 12 месяцев.
Рис. 1
Имитация дизайна испытания для сравнения частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди инициаторов диклофенака с частотой среди неинициаторов или инициаторов активных препаратов сравнения в Дании. Связывание на индивидуальном уровне общенациональных популяционных регистров использовалось для моделирования критериев отбора, периода выведения, групп лечения и периода последующего наблюдения клинического контролируемого исследования. Подходящие люди были в возрасте не менее 18 лет, у которых был хотя бы один год выписывания рецептов и ни один из критериев исключения.Все инициаторы диклофенака и напроксена были идентифицированы в течение января 1996 года. За каждым пациентом наблюдали до нефатальной конечной точки, смерти, потери для последующего наблюдения или 30 дней наблюдения. Набор был повторен в феврале и марте, а затем для каждого месяца до декабря 2016 года. Затем серии из 252 смоделированных испытаний были статистически объединены в одну модель, в результате чего была получена выборка из 1 370 832 инициаторов диклофенака и 291 490 инициаторов напроксена. . Аналогичный подход был использован для идентификации инициаторов ибупрофена (n = 3 878 454), и оценка предрасположенности соответствовала инициаторам парацетамола (n = 764 781) и неинициаторам НПВП (n = 1 303 209).B = исходный уровень; MACE = серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; D = смерть или эмиграция; F = 30 дней наблюдения
Критерии исключения
Критерии исключения основывались на всей информации, зарегистрированной в Датском национальном регистре пациентов (в течение пяти лет) и Датском национальном регистре рецептов (в течение одного года). Критериями исключения были перенесенные ранее сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное вмешательство (чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование), сердечная недостаточность, инсульт, заболевание периферических сосудов, венозная тромбоэмболия, фибрилляция или трепетание предсердий, или использование дигоксина, нитратов, антиагрегантные препараты или антикоагулянты в течение одного года), хроническое заболевание почек, хроническое заболевание печени, другие заболевания, связанные с алкоголизмом, язвенная болезнь, злокачественные новообразования, шизофрения (или использование антипсихотических препаратов) или слабоумие.
Конечные точки
Первичная конечная точка — серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события — представляла собой совокупность нефатальных событий10 и сердечной смерти.8 Несмертельные события определялись как впервые стационарные диагнозы фибрилляции или трепетания предсердий, ишемического инсульта, сердечной недостаточности, и инфаркт миокарда.10 Что касается фибрилляции или трепетания предсердий, мы также включили впервые поставленные амбулаторные диагнозы. Сердечная смерть определялась как смерть от любой сердечной причины. Вторичные конечные точки включали все отдельные компоненты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.Наконец, мы стратифицировали сердечную смерть по основным причинам.
Характеристики участников
Мы охарактеризовали исследуемую популяцию по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям и получению наркологической помощи на исходном уровне. Мы сравнили распределение исходных ковариат в сопоставленных выборках по шкале предрасположенности, используя стандартизированную разницу16, и графически проиллюстрировали распределение оценок предрасположенности до и после сопоставления. Коморбидность была основана на полном пятилетнем стационарном и амбулаторном анамнезе в Датском национальном регистре пациентов (как первичный, так и вторичный диагноз).Использование лекарственного препарата было определено как возврат рецепта в течение 90 дней до включения в исследование. Чтобы повысить полноту диагностики диабета, хронической обструктивной болезни легких и гипертонии, мы также провели поиск в Датском национальном реестре рецептов на предмет любых ранее выписанных рецептов на диабетические, респираторные или гипотензивные препараты. Мы определили артериальную гипертензию как стационарный диагноз или возврат по крайней мере двух рецептов на классы антигипертензивных препаратов в течение 90 дней до включения в исследование.17 Все регистрационные коды представлены в электронной таблице 2.
Анализ намерения лечить
Мы оценили наблюдательный аналог намерения обработать отношение рисков как меру коэффициента заболеваемости путем подбора модели пропорциональных рисков Кокса с использованием времени. с момента начала наблюдения в качестве шкалы времени и независимой от времени ковариаты для назначения лечения. Мы объединили данные всех испытаний в одну модель и включили каждое испытание в качестве страты в регрессию (используя значения от 1 до 252).Значения ковариант для каждого «испытания» основывались на данных, записанных в последний раз в начале соответствующего испытания. Поскольку люди могли участвовать более чем в одном из этих испытаний, мы использовали надежную оценку дисперсии для оценки консервативных 95% доверительных интервалов18. В моделях активного компаратора НПВП мы скорректировали исходные ковариаты по полу, возрасту, году, сопутствующей патологии и сопутствующей патологии. использование медикаментозного лечения. Корректировка была использована, а не сопоставление оценок склонности для приблизительной настройки испытания.
Подгруппы участников
В дополнение к нашей первичной популяции низкого риска (определяемой критериями отбора) мы повторили выборку и анализ для пациентов с сахарным диабетом (то есть с умеренным сердечно-сосудистым риском на исходном уровне) и для пациентов с перенесенным инфарктом миокарда. или сердечная недостаточность (то есть с высоким исходным риском сердечно-сосудистых заболеваний). В группе высокого риска употребление сердечно-сосудистых препаратов в течение одного года не использовалось в качестве критерия исключения. Чтобы облегчить интерпретацию оценок относительного эффекта, мы также рассчитали скорректированные различия в частоте встречаемости в соответствии с исходным сердечно-сосудистым риском.Наконец, мы стратифицировали исследуемую популяцию по возрасту (<65, 65-79 или ≥80 лет), полу, календарному периоду (1996-2002, 2003-09 и 2010-16) и дозе диклофенака (низкая доза (< 100 мг) v таблеток с высокой дозой (100 мг)).
Анализы чувствительности
Мы выполнили следующие анализы чувствительности, чтобы:
Пропустить ограничение среди лиц, не принимающих НПВП, на лиц, ищущих медицинскую помощь, чтобы изучить влияние этого критерия включения на снижение искажений
Изучить верхнюю Желудочно-кишечное кровотечение как контрольный результат при валидации модели
Исключить пробную выборку с июля 2007 г. по декабрь 2008 г., чтобы количественно оценить потенциальную недифференциальную ошибочную классификацию из-за использования диклофенака, полученного без рецепта
Цензорные пациенты при выкупе рецепт на НПВП, отличный от активного препарата сравнения, полученного на исходном уровне, для изучения потенциального воздействия кроссовера
Разрешить только одно испытание на человека
Измените предел отсечения для низкой дозы диклофенака (с <100 мг на Таблетки <75 мг и <50 мг), чтобы изучить влияние определения дозы Так как высокая доза диклофенака (150 мг / день) учитывала почти все исходы в предыдущих исследованиях3
Изучите подтипы инфаркта миокарда отдельно (подъем сегмента ST, не подъем сегмента ST и неуточненный), чтобы изучить дифференциальные эффекты на серьезность
Используйте метод исключения29, чтобы оценить, насколько сильно один неизмеряемый двоичный фактор, влияющий на результат, должен быть связан с использованием диклофенака и серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, чтобы полностью объяснить наши результаты.
В качестве наихудшего сценария мы предположили смешанную распространенность 25% и использование диклофенака 4% населения.9
Заявление об участии пациента
Это исследование было проведено без участия пациента. Пациентам не предлагали прокомментировать дизайн исследования и не консультировали для разработки релевантных для пациента результатов или интерпретации результатов. Пациентам не предлагали участвовать в написании или редактировании этого документа для удобства чтения или точности.
Результаты
Характеристики участников
Мы идентифицировали 1370 832 инициатора диклофенака, которые соответствовали критериям включения, 3878 454 инициатора ибупрофена, 291490 инициаторов напроксена, 764 781 подходящих инициаторов парацетамола и 1303 209 совпадающих 6 неинициативных инициаторы не могли быть сопоставлены, в основном из-за преклонного возраста; таблица 1). На мужчин приходилось около 45% инициаторов диклофенака и ибупрофена, 35% инициаторов парацетамола и 40% инициаторов напроксена.Средний возраст пациентов, принимающих НПВП, составлял 46–49 лет, а среди инициаторов парацетамола — 56 лет. Доля лиц, участвовавших в более чем одном испытании, составляла 31% для диклофенака (1,6% участвовали в ≥5 испытаний), 49,6% для парацетамола (12,3%), 47% для ибупрофена (4,6%), 23% для напроксена (2,2%). ) и 19% для неинициаторов НПВП (0,04%). Диклофенак был назначен в основном для краткосрочного лечения. Таким образом, 44% пациентов выкупили один рецепт, 19% — два, а 10% — три; только 9% выкупили 10 и более рецептов.Большинство инициаторов диклофенака (75%) выкупили только один рецепт в течение шести месяцев после начала. Дизайн привел к довольно равному распределению сопутствующих заболеваний и использования лекарственной терапии по группам воздействия (стандартизованные различия <10%), что указывает на то, что диклофенак и инициаторы ибупрофена / напроксена имели схожие характеристики и совпадение показателей склонности было успешным (таблица 1 и рисунок 1).
Таблица 1
Исходные характеристики инициаторов НПВП, инициаторов парацетамола и неинициаторов НПВП в Дании (1996-2016)
Частота событий
В течение 30 дней основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события произошли среди 1465 (0.10%) инициаторов диклофенака, 2912 (0,07%) инициаторов ибупрофена, 205 (0,07%) инициаторов напроксена, 967 (0,13%) инициаторов парацетамола и 898 (0,07%) неинициаторов НПВП (таблицы 3-4). Соответствующая частота этих событий на 100 человеко-лет составила 1,29 (95% доверительный интервал от 1,23 до 1,36) для инициаторов диклофенака, 0,91 (0,88-0,94) для инициаторов ибупрофена, 0,85 (0,74-0,98) для инициаторов напроксена, 1,53 (1,44-1,63) для инициаторов парацетамола и 0,83 (от 0,78 до 0,89) для неинициаторов НПВП (еТаблицы 3-4).
Диклофенак
v неиспользование
У инициаторов диклофенака на 50% выше частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с НПВП, не принимающими НПВП (коэффициент заболеваемости 1,5, 95% доверительный интервал 1,4–1,7). Поддерживая использование комбинированной конечной точки, частота событий постоянно увеличивалась для всех индивидуальных исходов: в 1,2 раза для фибрилляции или трепетания предсердий, в 1,6 раза для ишемического инсульта, в 1,7 раза для сердечной недостаточности, в 1,9 раза для инфаркта миокарда и в 1,7 раза сердечной смерти (рис. 2 и таблица 5).Сердечная смерть была вызвана смертью от сердечной недостаточности (коэффициент заболеваемости 2,3, 1,3 до 4,2), сердечной аритмии (1,9, 1,1 до 3,3) и инфаркта миокарда (1,7, 1,2 до 2,4).
Рис. 2
Сердечно-сосудистые риски через 30 дней, связанные с началом приема диклофенака, по сравнению с отсутствием назначения НПВП и началом приема парацетамола, ибупрофена или напроксена. НПВП = нестероидное противовоспалительное средство; MACE = серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие
Диклофенак
v парацетамол
По сравнению с инициаторами парацетамола, у инициаторов диклофенака частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий увеличивалась на 20% (коэффициент заболеваемости 1.2, 95% доверительный интервал от 1,1 до 1,3), что отражает увеличение в 1,2 раза частоты ишемического инсульта и сердечной недостаточности и в 1,4 раза увеличение частоты фибрилляции или трепетания предсердий и инфаркта миокарда (рис. 2 и таблица 5). Хотя в целом не было никакой связи с сердечной смертью (коэффициент заболеваемости 1,0, 0,8: 1,2), стратификация по основным причинам смерти выявила существенно повышенный риск фатального инфаркта миокарда (1,8, 1,2-2,6).
Диклофенак
v ибупрофен или напроксен
У инициаторов диклофенака на 20% выше частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто принимает ибупрофен (коэффициент заболеваемости 1.2, 95% доверительный интервал от 1,1 до 1,3) и на 30% больше по сравнению с инициаторами напроксена (1,3, 1,1 до 1,5; рис. 2 и таблица 5). При использовании ибупрофена в качестве эталона коэффициент заболеваемости увеличился в 1,1 раза для фибрилляции или трепетания предсердий и сердечной недостаточности, в 1,2 раза для инфаркта миокарда, в 1,3 раза для ишемического инсульта и в 1,5 раза для сердечной смерти. Сердечная смерть была вызвана смертью из-за сердечной недостаточности (коэффициент заболеваемости 1,9; от 1,2 до 3,0), сердечных аритмий (1,7; от 1,1 до 2,7) и инфаркта миокарда (1.4, с 1.1 по 1.8). По сравнению с инициаторами напроксена коэффициент заболеваемости увеличился в 1,2 раза для ишемического инсульта, в 1,3 раза для фибрилляции или трепетания предсердий и сердечной смерти, в 1,4 раза для инфаркта миокарда и в 1,5 раза для сердечной недостаточности. Соответственно, сердечная смерть была вызвана смертью от сердечной недостаточности (коэффициент заболеваемости 1,7, 0,6 до 5,0) и инфаркта миокарда (1,5, 0,8 до 2,9).
Подгруппы пациентов
Риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оставался повышенным в половых и возрастных группах (рис. 3 и еТаблицы 6-7) и в разные календарные периоды (данные не показаны).В то время как секс не оказал существенного влияния на эффект диклофенака по сравнению с началом приема парацетамола и ибупрофена, начало приема диклофенака представляло более высокий риск у женщин, чем у мужчин, по сравнению с отсутствием приема НПВП (коэффициент заболеваемости 1,9 против 1,3) и началом приема напроксена (1,6 ). v 1.2).
Рис. 3
Риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после начала приема диклофенака в зависимости от пола и возраста. НПВП = нестероидный противовоспалительный препарат
При разбивке по исходному сердечно-сосудистому риску (рис. 4 и еТаблицы 8-9) точечные оценки для пациентов с умеренным исходным сердечно-сосудистым риском были близки к таковым в общих анализах.Для пациентов с высоким исходным риском коэффициент заболеваемости оставался незначительно повышенным по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП (1,1, 1,0–1,3), но выровнялся для групп активного сравнения. Напротив, дополнительное абсолютное количество серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 1000 участников, принимающих диклофенак в год (скорректированная разница в частоте встречаемости), увеличивалось с увеличением исходного риска (eTable 10). Таким образом, среди пациентов с низким исходным риском у инициаторов диклофенака было одно дополнительное событие по сравнению с инициаторами ибупрофена, одно дополнительное событие по сравнению с инициаторами напроксена, три дополнительных события по сравнению с инициаторами парацетамола и четыре дополнительных события по сравнению с неинициаторами НПВП.Среди пациентов с умеренным исходным риском соответствующие числа составляли семь, семь, восемь и 14 дополнительных событий соответственно; для лиц с высоким исходным риском соответствующие числа составляли 16, 10, одно и 39 дополнительных событий соответственно.
Рис. 4
Риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после назначения диклофенака в соответствии с исходным сердечно-сосудистым риском. НПВП = нестероидный противовоспалительный препарат
Стратификация по дозам (рис. 5 и рис. 2) показала, что повышенный риск связан как с низкими, так и с высокими дозами диклофенака.Наблюдалась незначительная тенденция к увеличению оценок эффекта для высоких доз (рис. 5).
Рис. 5
Риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при сравнении начала приема низких и высоких доз диклофенака с отсутствием НПВП или началом приема парацетамола, ибупрофена или напроксена. НПВП = нестероидное противовоспалительное средство
Анализ чувствительности
В анализах чувствительности было показано, что ограничение обращения за медицинской помощью среди лиц, не принимающих НПВП, приводит к важному вмешательству, поскольку игнорирование этого критерия увеличивает коэффициент заболеваемости серьезными нежелательными явлениями. сердечно-сосудистые события значительно (2.0, 95% доверительный интервал от 1,8 до 2,2). Начало приема диклофенака увеличивало риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта через 30 дней примерно в 2,5 раза по сравнению с ибупрофеном (коэффициент заболеваемости 2,5, 2,1 до 3,1) или парацетамолом (2,4, 2,0 до 2,9), в 4,5 раза по сравнению с отсутствием кровотечения (4,4, 3,5 до 5.5) и в той же степени, что и напроксен (0,9, 0,7-1,1; таблицы 11-13). На результаты не повлияло возможное безрецептурное употребление диклофенака в период 2007-08 гг. (Данные не показаны), потенциальное пересечение между группами воздействия (eTable 14), ограничение только одним участием в испытании на человека (eTable 15), изменения предела отсечки низкой дозы (данные не показаны) и подтипа инфаркта миокарда (данные не показаны).Наконец, неизмеримая мешающая величина, которая в два раза чаще встречалась среди инициаторов диклофенака по сравнению с неинициаторами, все равно должна была бы увеличить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в девять или более раз, чтобы полностью объяснить результаты, если на самом деле никакого повышенного риска не существовало ( eРисунок 3).
Обсуждение
В нашем исследовании мы обнаружили, что инициаторы диклофенака подвержены повышенному риску серьезных сердечно-сосудистых событий — как по сравнению с отсутствием назначения НПВП, парацетамолом в качестве анальгетической альтернативы НПВП, так и с назначением других традиционных НПВП.Оценки риска по сравнению с отсутствием назначения, началом приема парацетамола и началом приема ибупрофена или напроксена увеличивались почти для всех отдельных компонентов основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (то есть фибрилляции или трепетания предсердий, ишемического инсульта, сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и сердечной смерти). Повышение риска относится к мужчинам и женщинам всех возрастов. Хотя абсолютные риски были самыми высокими у лиц с высоким исходным риском сердечно-сосудистых заболеваний, относительные риски были самыми высокими у лиц с самым низким исходным риском.В то время как использование НПВП ранее считалось нейтральным к риску при коротких периодах лечения и низких дозах 20, риски были очевидны даже в течение 30 дней, а также при низких дозах диклофенака. Наконец, риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме диклофенака был сопоставим с таковым для напроксена, но значительно выше, чем при применении парацетамола, ибупрофена и его неиспользовании.
Сильные стороны и ограничения
Инфраструктура датского реестра сделала возможным моделирование дизайна испытаний. Насколько нам известно, размер выборки более 6.3 миллиона инициаторов диклофенака, парацетамола, ибупрофена или напроксена больше, чем все предыдущие метаанализы наблюдательных и рандомизированных исследований, вместе взятых.3212223 Крупнейший метаанализ рандомизированных исследований (сотрудничество исследователей коксиба и традиционных НПВП) включал только 70 основных сосудистые события в 158 исследованиях, сравнивающих традиционные НПВП с плацебо (38 081 участник; 16 217 человеко-лет), и 24 серьезных сосудистых события в 335 исследованиях, сравнивающих различные традиционные НПВП (68 507; 22 418).3 Для сравнения, наше исследование включало более 4500 нежелательных явлений среди инициаторов НПВП, около 1000 нежелательных явлений среди инициаторов парацетамола и такое же количество среди неинициаторов. Наблюдаемая нами тенденция к снижению оценок относительного риска по мере увеличения исходного риска и по сравнению с активными препаратами сравнения согласуется с принципом, согласно которому оценки эффекта являются самыми высокими среди лиц с наименьшим исходным риском.
Дизайн, основанный на популяциях, в условиях поддерживаемой налогами универсальной системы здравоохранения в значительной степени устранил предвзятость при выборе, проистекающую из выборочного включения конкретных больниц, систем медицинского страхования или возрастных групп.В исследовании не было пропущенных данных о воздействии, искажающих фактах или событиях. Реестр рецептов позволил идентифицировать использование диклофенака и фактически является полным.79 Наш новый дизайн пользователя напоминал распределение лекарств в рандомизированных контролируемых исследованиях.24 Хотя нам приходилось использовать данные о рецептах в качестве косвенного показателя фактического использования НПВП, мы не основывали информацию о воздействии наркотиков на письменные рецепты, но при фактическом отпуске в аптеке.7 Требуемые доплаты повышали вероятность соблюдения, 25 хотя несоблюдение приема предписанной дозы таблеток могло маскировать эффект зависимости от дозы.Безрецептурное использование ибупрофена в низких дозах составило 30-35% от общего объема продаж ибупрофена и 15-25% от общего объема продаж НПВП в течение периода исследования.7 Как показано, неправильная классификация использования диклофенака не оказала существенного влияния на результаты. Недифференциальная неправильная классификация из-за безрецептурного использования ибупрофена приведет к смещению оценок эффекта в сторону единства, если это произойдет, и не сможет объяснить результаты. Диагнозы сердечно-сосудистого регистра, использованные в исследовании, были подтверждены26, а данные о смертности и миграции были точными и полными.8
Хотя модели неинициаторов, обращающихся за медицинской помощью, и инициаторов парацетамола различались по дизайну по сравнению с активными компараторами НПВП (оценка склонности соответствовала против поправки ), обе модели основывались на одних и тех же измеренных ковариатах и контролировались ими. Достаточно равное распределение измеренных ковариат среди групп НПВП увеличивало вероятность того, что неизмеряемые переменные также были распределены одинаково. Более того, смешение по показаниям не было проблемой при сравнении активных препаратов из-за общих показаний к применению традиционных НПВП.Тем не менее, в моделированном дизайне исследования отсутствовала исходная рандомизация, и, следовательно, нельзя исключить неизмеренное искажение.
Механизмы
Из-за короткого периода полувыведения, составляющего 1-2 часа, диклофенак назначают в дозах, достаточно высоких для эффективного обезболивания в течение всего интервала дозирования. Таким образом, концентрация диклофенака в плазме крови значительно превышает концентрацию, необходимую для ингибирования ЦОГ-2 в начале интервала дозирования, и по совпадению ингибирует ЦОГ-1 (достигнутая селективность) .27 По мере снижения концентрации в плазме диклофенак продолжает полностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как его действие на ЦОГ-1 постепенно спадает, создавая окно чистого ингибирования ЦОГ-2.28 Ни ибупрофен, ни напроксен не показывают такого окна, потому что их ингибирование ЦОГ-1 превышает ингибирование ЦОГ-2 на протяжении всего интервала дозирования.27 Селективное ингибирование ЦОГ-2 способствует тромбозу, подавляя образование производного ЦОГ-2 сосудистого простациклина, не влияя при этом на ЦОГ. -1-опосредованный тромбоксан A ₂,29
Другие факторы, способствующие сердечно-сосудистой токсичности ингибиторов ЦОГ-2, включают ускорение атерогенеза, 30 повышение или дестабилизацию артериального давления 31 и риск декомпенсации сердечной недостаточности.3233 Простациклин, производный от ЦОГ-2, также действует как эндогенный антиаритмический агент, подавляя активность эпикардиальных симпатических нервов. 343536 Таким образом, ингибирование ЦОГ-2 может сделать пациентов более восприимчивыми к аритмиям, таким как фибрилляция предсердий27. может быть особенно вредным при ишемии миокарда, поскольку тромбоксан и простациклин высвобождаются из миокарда с острой ишемией, и их баланс связан с риском аритмии37 и размером инфаркта.38
Предыдущая литература
В этом большом исследовании напрямую сравниваются риски начала приема диклофенака с рисками парацетамола, ибупрофена и напроксена для различных сердечно-сосудистых исходов. Сравнивая начало приема диклофенака с отсутствием назначения НПВП, согласованность между нашими результатами и результатами предыдущих метаанализов данных испытаний и наблюдений дает убедительные доказательства для принятия клинических решений. Метаанализ сотрудничества исследователей коксиба и традиционных НПВП выявил на 40% повышение риска сосудистых событий, связанных с использованием диклофенака, по сравнению с плацебо или его отсутствием (коэффициент заболеваемости 1.41, 95% доверительный интервал от 1,12 до 1,78), что обусловлено увеличением частоты инфаркта миокарда (1,70, 1,19 до 2,41) .3 Также в соответствии с нашими результатами, метаанализ показал, что у пользователей диклофенака был повышенный риск сердечной недостаточности. (1,85, 1,17–2,94) и сосудистой смерти (1,65, 0,95–2,85) 3
Несоответствие между нашим расчетным повышением риска на 60% и оценкой метаанализа для любого инсульта (1,18, 0,79–1,78) можно объяснить благодаря нашему вниманию к ишемическому инсульту.3 Коэффициент заболеваемости фибрилляцией или трепетанием предсердий, обнаруженный в нашем исследовании, был ниже, чем сообщалось ранее (1.73, 1.53–1.97), 39 отчасти благодаря нашей способности контролировать свое поведение при обращении за медицинской помощью. Наконец, метаанализ оценил превышение абсолютной частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 1000 инициаторов диклофенака в год как три события среди лиц с низким риском (из которых одно было смертельным) и от семи до восьми событий среди лиц с высоким риском (из которых два были со смертельным исходом) .3 По сравнению с неинициаторами, мы обнаружили аналогичную избыточную частоту среди лиц с низким риском (около четырех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая одно сердечное событие со смертельным исходом), но еще большую частоту у лиц с высоким риском (около 40 событий, около половины из которых закончились смертельным исходом).
Выводы и последствия
В нашем исследовании представлен обзор спектра и величины сердечно-сосудистых рисков, связанных с началом приема диклофенака. Мы также показали, что у инициаторов диклофенака был риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, аналогичный таковому у инициаторов напроксена, и более чем в два раза выше риск у инициаторов ибупрофена. Некоторым пациентам может быть полезно лечение боли и воспаления НПВП для улучшения качества жизни, несмотря на возможные побочные эффекты. Однако, учитывая риски для сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, нет оснований начинать лечение диклофенаком перед другими традиционными НПВП.40
Пора признать потенциальный риск диклофенака для здоровья и сократить его использование. Диклофенак нельзя продавать без рецепта, и, если он назначен, он должен сопровождаться соответствующей передней упаковкой, предупреждающей о его потенциальных рисках. Более того, выбор в пользу использования диклофенака в качестве контрольной группы для получения доказательств безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 представляет собой потенциальный недостаток испытаний безопасности.414243 В будущих исследованиях вместо этого следует использовать низкие дозы ибупрофена (≤1200 мг / день) или напроксен (≤ 500 мг / день) в качестве компараторов.4 В заключение, наши данные подтверждают, что начало приема диклофенака представляет риск сердечно-сосудистого здоровья, как по сравнению с отсутствием использования, использованием парацетамола, так и с использованием других традиционных НПВП.
Что уже известно по этой теме
Диклофенак является наиболее часто используемым нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) в странах с низким, средним и высоким уровнем доходов
Его сердечно-сосудистые риски по сравнению с другими традиционными НПВП
Серия датских общенациональных когортных исследований, каждое из которых имитирует строгие критерии дизайна клинического исследования (смоделированный дизайн исследования) , в том числе 1370832 инициатора диклофенака, 3878454 инициатора ибупрофена, 291490 инициаторов напроксена, 764 781 инициатор парацетамола, обращающийся за медицинской помощью (по шкале предрасположенности), и 1303 209 лиц, обращающихся за медицинской помощью, не принимающих НПВП (сопоставимый по склонности). баллов)
Что добавляет это исследование
Коэффициент заболеваемости основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми заболеваниями события через 30 дней среди инициаторов диклофенака увеличились на 50% по сравнению с неинициаторами, на 20% по сравнению с инициаторами ибупрофена или парацетамола и на 30% по сравнению с инициаторами напроксен
Наблюдался повышенный риск фибрилляции или трепетания предсердий, ишемического инсульта, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и сердечная смерть; оба пола всех возрастов; и даже при низких дозах диклофенака.
Риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта через 30 дней при приеме диклофенака был аналогичен таковому при приеме напроксена, но значительно выше, чем при отсутствии приема НПВП, парацетамола и ибупрофена
Вольтарен Эмульгель 2.3000 Вольтарен Эмульгель Экстра сила Диклофенак 9% вилифенак
Диклофенак диэтиламиновый гель 2.32% по массе показан только для местного применения и должен наноситься только на неповрежденную, здоровую кожу, а не на кожные раны или открытые травмы.
Не следует использовать при окклюзии (можно использовать с неокклюзионными повязками, но нельзя использовать с герметичной окклюзионной повязкой).
Он не должен попадать в глаза или на слизистые оболочки, и его нельзя принимать внутрь.
В геле диклофенака диэтиламина 2,32% масс. Системная доступность диклофенака диэтиламина через чрескожное всасывание является низкой по сравнению с уровнями в плазме, полученными после пероральных форм диклофенака. Тем не менее нельзя полностью исключить возможность возникновения системных побочных эффектов. Шансы на это могут быть увеличены, если гель диклофенака диэтиламина наносится на относительно большой участок кожи и / или в течение длительного периода времени (например.g., особенно если это превышает максимальную продолжительность, рекомендованную для использования).
Гель диклофенака с диэтиламином следует использовать с осторожностью пациентами, принимающими лекарства от активной пептической язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (например, ингибиторы протонной помпы или антагонисты гистаминовых рецепторов h3)
Диклофенак и другие НПВП могут вызывать бронхоспазм, если их вводить пациентам, страдающим бронхиальной астмой или имеющим в анамнезе бронхиальную астму. У пациентов, принимающих препараты НПВП для местного применения, редко сообщалось об астме.
Местное раздражение, эритема, зуд или дерматит могут иногда возникать при местном применении диклофенака диэтиламина. В отдельных случаях сообщалось о светочувствительности кожи, шелушении, обесцвечивании и буллезных или везикулярных высыпаниях. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного воздействия солнечных лучей, чтобы снизить частоту возникновения светочувствительности.
Не наносить на порезы, открытые раны или любые другие участки кожи с повреждениями.
Пропиленгликоль может вызывать у некоторых людей легкое локальное раздражение кожи.Бутилгидрокситолуол может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.
Беременные женщины / бесплодие: Поскольку не было получено опыта применения геля диклофенака диэтиламина во время беременности, его не рекомендуется использовать в этих обстоятельствах.
Противопоказан в последнем триместре беременности из-за возможности инерции матки, почечной недостаточности плода с последующим маловодием и / или преждевременным закрытием артериального протока.
Данные на животных показали повышенную частоту дистонии и отсрочку родов при продолжении приема препарата на поздних сроках беременности.
Если диклофенак используется женщиной, пытающейся забеременеть, или в течение первого и второго триместра беременности, доза должна быть как можно меньше, а продолжительность лечения как можно короче и проконсультироваться с врачом.
Кормящие женщины: не известно, выделяется ли диклофенак с грудным молоком.Однако исследования на животных обнаружили диклофенак в молоке после перорального приема.
Диклофенак следует использовать во время кормления грудью, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для новорожденного. Если есть веские причины для его использования, его не следует наносить на грудь, а также использовать в более высоких дозах или в течение более длительного периода времени, чем рекомендуется. Кормящим женщинам следует проконсультироваться со своим врачом перед использованием продукта.
Полное описание предупреждений и мер предосторожности см. В Монографии продукта.Монографию продукта можно получить по запросу по телефону 1-888-788-8181. Всегда рекомендуйте пациенту прочитать этикетку.
.
Leave a Comment Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Message
Имя *
Email *
Сайт

Рубрики
Воспаление
Лечение
Препарат
Профилактика
Разное
Ринофарингит
Симптом
Советы
Справки по телефонам (4932)58-99-46; 58-99-48; 345-282
© Областной координационно-методический центр культуры и творчества
2010-2024 Все права защищены