Бутират может включать ген гемоглобина, который генерирует эритроциты. Таким образом, бутират может предотвратить или справиться с некоторыми формами анемии, особенно во время беременности [103].

Бутират токсичен для некоторых вредных видов бактерий. Клеточные исследования показали, что масляная кислота может непосредственно убивать или ингибировать общий пищевой патоген – бактерию Salmonella, а также Clostridium perfringens, которая вызывает гангрену [104].

Кроме того, бутират может влиять на активность генов сальмонелл, снижая способность бактерий проникать в ткани и, возможно, вызывать заболевания [105].

Недавно исследователи обнаружили, что бутират может разрушать клеточную стенку бактерии H. pylori, вызывающей гастрит и язву [106].

Испытание бутирата против шигеллеза на кроликах показало, что он обладает противовоспалительным действием во время инфекции. Поскольку многие симптомы инфекции связаны с воспалением, этот результат свидетельствует о том, что бутират может снизить тяжесть бактериальной болезни [107].

Бутират может также убить бактерии косвенно, путем увеличения продукции хозяином противомикробных протеинов которые разрушают бактерии. Это также верно для фенилбутирата [108, 109].

В клеточных и животных исследованиях бутират является антибактериальным и может уменьшить воспаление, связанное с инфекцией. Человеческие испытания должны подтвердить это преимущество.

Побочные эффекты и безопасность бутирата

Бутират считается безопасным и полезным в количествах, обычно вырабатываемых здоровой кишечной флорой. Употребление пищевых волокон вместо добавок для повышения уровня бутирата, вероятно, предотвращает любой риск передозировки. Лучшие волокна для этой цели включают инулин, устойчивые крахмалы, пектин (многие фрукты) и овсяные отруби. Тем не менее, есть еще и пробиотический вариант — это применение классических («молочных») пропионовокислых бактерий, которые являются, судя по всему, единственными на сегодняшний день бактериями-пребиотиками, стимулирующими рост бифидо- и лактобактерий, а также осуществляющими тонкую настройку в соотношении КЦЖК, синтезируя пропионат и ацетат (как правило в пропорции 2/1) и способствуют увеличению содержания бутирата, путем модификации кишечной микробиоты с помошью бифидогенного стимулятора роста (bifidogenic growth stimulator (BGS)), в частности, 1,4-Дигидрокси-2-нафтойной кислоты (DHNA).

Дополнительная информация

Основными продуцентами масляной кислоты (бутирата) в кишечнике человека являются анаэробные бактерии видов: Eubacterium rectale, Eubacterium ramulus, Eubacterium hallii, Roseburia cecicola, Roseburia faecis, Faecalibacterium prausnitzii и ряд видов рода Coprococcus.

Результаты ряда исследований указывают, что для лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа характерны глубокие изменения состава кишечной микрофлоры, в частности уменьшение содержания видов, активно вырабатывающих бутират: Roseburia intestinalis и Faecalibacterium prausnitzii. Эти бактерии производят бутират и другие короткоцепочечные жирные кислоты путем ферментации пищевых волокон.

Препаратов-пробиотиков с продуцентами бутирата в настоящее время нет. Поэтому есть два наиболее естественных варианта повышения уровня бутирата в кишечнике (вместо специальных БАД, например, с бутиратом кальция) – потреблять пищевые волокна (например инулин из цикория) и/или молочные пропионовокислые бактерии (биопрепараты «Пропионикс», «Селенпропионикс», «Йодпропионикс»), т.к. их РБС (ростовый бифидогенный стимулятор) положительно влияет на увеличение уровня бутирата, продуцируемого другими бактериями, что доказано в ряде исследований:

Считается, что 1,4-Дигидрокси-2-нафтойная кислота (DHNA), ростовый бифидогенный стимулятор (РБС) пропионовокислых бактерий Propionibacterium freudenreichii, оказывает благоприятное действие в качестве пребиотика. Несмотря на то, что основным метаболитом пропионовокислых бактерий при брожении является пропионат, медицинское исследование показало, что пациенты (в т.ч. животные) демонстрируют увеличение концентрации бутирата стула после лечения с помощью РБС (пропионовокислых бактерий), который модифицировал кишечную микробиоту. Ссылки на исследования:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226014/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1856113/

См. дополнительно:

См. также: 

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
3. СИНБИОТИКИ
4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
6. ПРОПИОНИКС
7. ЙОДПРОПИОНИКС
8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
9. БИФИКАРДИО
10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
12. БИФИДОБАКТЕРИИ
13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
17. МИКРОБИОМ и ВЗК
18. МИКРОБИОМ И РАК
19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
48. НОВОСТИ

последствия применения Оксибутират натрия положительные свойства для бодибилдинга

За последние время на территории России, в том числе и Санкт- Петербурге, отмечается значительный рост случаев немедицинского употребления гамма-оксибутирата натрия, известного под названием оксибутират, и его структурных аналогов — гамма-бутиролактона и 1,4- бутандиола.

Натрия оксибутират и другие соли оксимасляной кислоты включены в список психотропных веществ (Список III) Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ, а бутиролактон — в Список сильнодействующих веществ ПККН.

Гамма-гидроксимасляная кислота (ГОМК, 4-гидроксибутировая кислота, GHB) является естественным компонентом организма млекопитающих. По своим свойствам она близка к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая выполняет функции нейромедиатора, участвуя в процессах центрального торможения, обусловливая процессы бодрствования и сна. ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер в отличие от своего эндогенного метаболита — ГОМК, который присутствует во всех тканях организма млекопитающих в незначительных количествах.

В анестезиологии, офтальмологии, психиатрии, неврологии и наркологии применяют оксибутират, главным образом, в виде водных растворов его натриевой соли.

Выпускается в виде: порошка, ампул по 10 мг 20% раствора; 5% сиропа во флаконах; 66,3% раствора во флаконах. Внутрь оксибутират натрия для курсового применения назначают по 0,75-1,5 г 3 раза в день, а качестве снотворного до 2 г на прием.

В медицине дозы гамма-оксибутирата натрия обычно не превышают 10-50 мг/кг при пероральном или внутривенном введении. Время полувыведения из плазмы крови составляет 0,3-1,0 ч при объеме распределения 0,4 л/кг. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Оксибутират практически не связывается с белками плазмы.

Немедицинское применение солей оксибутирата широко распространилось в 80-х годах 20 века среди культуристов, которые использовали их способность стимулировать выделение гормона роста, увеличивать утилизацию жиров и наращивание мышечной массы. Оксибутират применяется наркоманами для коррекции продолжительности действия стимуляторов группы «экстази» и для восстановления организма после продолжительных физических нагрузок.

Гамма оксибутират натрия — белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и в спирте. Водные растворы имеют рН от 7,9 до 8,9. При воздействии температуры или при кислых значениях рН водных растворов гамма-оксибутират натрия циклизуется в гамма-бутиролактон (GLB, бутиролактон).

В качестве заместителя гамма-оксибутирата натрия используются гамма- гидроксибутираль и 1,4-бутандиол (1,4-БД, бутан-1,4-диол).

Обладая фармакологической активностью, в организме они подвергаются метаболитическим превращениям с образованием ГОМК, которая и воздействует на организм..

1,4-бутандиол — бесцветная вязкая низко летучая жидкость со сладковатым вкусом. Хорошо растворим в воде, спиртах, ацетоне, ограниченно растворим в эфире, хлорбензоле, четыреххлористом углероде; плохо растворим в неполярных растворителях.

По химической свойствам типичный гликоль. Образует сложные эфиры с кислотами, их ангидридами и галогенангидридами. Плотность 1,0154г/см3. Т кип 228°С.

По химической структуре гамма-оксибутират натрия отличается от большинства наркотических средств и требует применения специального подхода, отличающегося от общепринятого в химико-токсикологическом анализе в настоящее время. Оксибутират натрия и 1,4-бутандиол относятся к веществам с линейной структурой, следовательно, не имеют максимумов поглощения в УФ- области спектра, характерных реакций окрашивания и требуют специальных подходов при изолировании.

Настоящая работа посвящена двум случаям определения оксибутирата в биологическом материале.

Случай 1. Гр-н Р.. Обнаружен на улице.

Случай 2. Гр-н А.,18 лет, скончался после вечеринки в компании друзей. Предварительный диагноз «Отравление наркотическим веществом».

Объектом исследования являлась моча. Изолирование ГОМК проводили при рН 5 этилацетатом. Извлечение упаривали до 200 мкл и исследовали методом газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектором. Исследование пробы проводилось с использованием аналитической системы Agilent Technologies GS6890/MS 5975B при следующих условиях: капиллярная кварцевая колонка KF-5MS 30мх0,32мм, газ носитель — гелий, скорость потока 0,8 мл/мин, автоматический режим ввода пробы, объем пробы 1 мкл. Температура инжектора 250°С, температура интерфейса 280°С, температура колонки изменялась в соответствии с программой: начальная 80°С выдерживалась постоянной 1 мин, далее повышалась со скоростью 5°С/мин до 140°С, далее повышалась со скоростью 40°С/мин до 250°С/мин и выдерживалась постоянной 5 мин.

Условия детектирования: энергия электронов ионизации 70эВ, режим детектирования сканированием всех ионов в заданном интервале величин отношения массы к заряду в пределах от 30 до 550 а.е.м. На хроматограмме анализируемого объекта наблюдался пик со временем удерживания 3,81 мин, который был идентифицирован с использованием библиотечных масс-спектров как 4-гидроксибутановая кислота (гамма- оксибутировая кислота). Масс-спектр идентифицируемого вещества: 31, 38, 42, 56 ,86 а.е.м.

В препарате содержится активный компонент натрия оксибутират .

Форма выпуска

Выпускается Натрия Оксибутират в форме кристаллического порошка светлого цвета. Вещество хорошо растворяется в воде и этаноле. Лекарство расфасовано во флаконы.

Фармакологическое действие

Этот препарат обладает наркозным, снотворным, антигипоксическим и анксиолитическим действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Для Натрия Оксибутирата характерно взаимодействие с различными рецепторами, оказывая влияние на функции Ca2+, K+ и других каналов. В результате подавляется высвобождение активирующих медиаторов из пресинаптических окончаний и происходит постсинаптическое торможение. Отмечено угнетающее действие препарата на нервную систему.

При приёме малых доз проявляется анксиолитический эффект, уменьшается выраженность невротических расстройств и некоторых вегетативных реакций на стрессы. Замечено и снотворное действие лекарственного средства.

Большие дозы препарата используются для общей и миорелаксации . Помимо этого, проявляется седативный, миорелаксирующий, противосудорожный и противошоковый эффект. Возможно развитие элементов ноотропной активности.

Во время лечения повышается общая устойчивость организма, мозга, сердца, и других органов к кислородной недостаточности. Отмечено улучшение микроциркуляции, увеличение клубочковой фильтрации, нормализация функций почек при кровопотере.

Установлено, что вещество проникает сквозь гистогематические барьеры.

Как сообщает Википедия, в настоящее время препарат снят с производства.

Показания к применению

Применение Натрия Оксибутирата показано при лечении:

• невротических расстройств;
• нарушений сна;
• послеоперационных психозов ;
• тяжёлых гипоксических состояний .

Помимо этого, препарат применяется в хирургической практике в качестве вводного наркоза во время проведения неполостных операций, сохраняя спонтанное дыхание.

Противопоказания к применению

Не следует применять препарат при:

• гипокалиемии;
• тяжёлых беременных , сопровождаемых гипокалиемией, гипертензивным синдромом;

Побочные эффекты

Сообщается, что при быстром внутривенном введении Оксибутирата Натрия, последствия могут быть самыми негативными и проявляться: психомоторным возбуждением, нарушением дыхания, тошнотой, рвотой, и гипокалиемией.

Оксибутират Натрия, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Данный препарат может применяться для внутривенного и внутримышечного введения, а также приёма внутрь.

Когда необходима общая анестезия, то лекарство вводится в вену особенно медленно, не больше 1-2 мл в минуту. При поддержании наркоза назначают дополнительно 40 мг на кг веса. Для вводного наркоза маленьким пациентам назначают 100 мг на кг веса с добавлением раствора глюкозы частыми каплями на протяжении 5-10 минут.

Дозировка при внутримышечном введении составляет 120-150мг на кг веса.

Для приёма внутрь взрослым пациентам назначают 100-200 мг на кг веса, детям — до 150 мг/кг.

Передозировка

В случаях передозировки может развиваться: подергивание конечностей, возбуждение и даже остановка дыхания.

«Бутират» – это сленговое название наркотического вещества оксибутирата натрия, распространенное, преимущественно, в среде наркозависимых. В настоящее время оно получило широкое распространение среди молодежи.

Что такое бутират?

Это лекарственное вещество, входящее в список жизненно необходимых препаратов, применяется он в анестезиологии, неврологии и офтальмологии. Оксибутират натрия представляет собой соль гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК).

При использовании в медицинских целях, и в необходимых дозах, данное средство способно активизировать метаболизм во многих тканях, параллельно повышая их устойчивость к кислородному голоданию. Оно улучшает микроциркуляцию, клубочковую фильтрацию почек и сократительную способность сердечной мышцы. Препарат оказывает расслабляющее и успокаивающее действие, а в значительных дозировках вызывает сон и состояние наркоза. Оксибутират натрия свободно минует гематоэнцефалический барьер, воздействуя на центральную нервную систему. Отмечено также, что он обладает противошоковым действием.

Обратите внимание: Влияние бутирата на организм человека хорошо изучено. В США и странах Европы данное лекарственное средство, характеризующееся ноотропной активностью, широко применяется для лечения катаплексии и последствий нарколепсии. В нашей стране препарат используют для лечения первичной открытоугольной глаукомы (для стимуляции метаболизма в сетчатке) и невротических состояний.

Как действует бутират?

Побочными эффектами приема вещества являются спутанное сознание, галлюцинации и патологическое мышление. Проще говоря, бутират натрия вызывает состояние наркотического опьянения. Среди прочих нежелательных эффектов называют немотивированное чувство беспокойства и нарушения сна.

Важно: Передозировка бутиратом возникает очень легко, поскольку в состоянии опьянения человек утрачивает контроль над количеством принятого вещества. Разница между сравнительно безопасной и смертельной дозой очень мала.

После приема бутирата действие вещества начинается уже спустя 10-20 минут. Длительность состояния наркотического опьянения составляет в среднем 1-2 часа (в комбинации с алкоголем или другими психоактивными веществами – дольше).

Средняя «доза» – 2 мл (в растворе). Препарат потребляют внутрь, обычно используя в качестве мерника пластиковые крышечки от бутылок. Практические не известны случаи, когда подросток отказывался от повторного приема. Первая доза вызывает чувство удовольствия и прилив энергии.

Уже после 2-3 «пробочки» количество токсина в печени приближается к критическим значениям, и на смену возбуждению нервной системы приходит торможение. В этом состоянии человек утрачивает интерес к окружающему миру; единственным его желанием остается только прилечь и поспать. В медицинской практике для погружения пациента в сон достаточно 3 мл, а для введения в состояние наркоза – 5-6 мл. Естественно, людям, у которых выработалась толерантность к бутирату, требуются большие дозировки.

Обратите внимание: Человек в состоянии наркотической эйфории представляет опасность для окружающих. Сотни людей погибли под колесами автомобилей, которыми управляли принявшие бутират водители.

Вред бутирата при приеме вещества для достижения состояния эйфории очевиден. Зависимый человек начинает страдать от паранойи. Хроническое отравление веществом способно спровоцировать тяжелые (иногда – необратимые) расстройства психики.

Абстинентный синдром развивается, как правило, спустя 4 часа после приема последней дозы. Для него характерна тревожность и мнительность, а также непреодолимое желание принять очередную порцию наркотика бутирата. Спустя еще 2-3 часа начинается тремор и нарушается координация движений. Обычно отмечаются проблемы с членораздельным произношением слов.

На фоне неоднократного приема развиваются «запои», продолжающиеся 1-2 недели и более. В этом состоянии пациент не может комфортно себя чувствовать без получения новой дозы. У него появляются холодный проливной пот и фотофобия (светобоязнь), а также развиваются расстройства сна. Наркозависимый часто не в состоянии уснуть без помощи сильнодействующих снотворных.

На организм девушки бутират воздействует самым неблагоприятным образом. Женщинам требуется меньший объем наркотика для утраты контроля над собой. Они становятся чрезмерно раскрепощенными в сексуальном плане, поскольку не отдают отчета в своих действиях. Это оборачивается заражением половыми инфекциями, ВИЧ и гепатитом. Нередки незапланированные беременности и, как следствие, аборты.

Особенно пагубно влияние бутирата на организм женщины, вынашивающей ребенка. Постоянные и даже однократные интоксикации могут стать причиной нарушений внутриутробного развития будущего ребенка и появлением уродств.

Признаки приема бутирата

После малых доз развивается состояние как после потребления спиртного – появляется легкая расслабленность и незначительное головокружение.
После приема средних доз отмечаются эйфория, неадекватность в поведении (чрезмерная раскрепощенность), сбивчивость речи, а также повышение либидо. Любители «легких наркотиков» иногда сравнивают эффект бутирата с действием «экстази».

Последствия употребления бутирата в высоких дозах – это полная утрата самоконтроля и параллельное повышение активности. К числу характерных признаков относятся и провалы в памяти. Наркозависимые могут погружаться в состояние глубокого сна или ступора. Нередко развивается кома. Особую опасность представляет смесь больших доз бутирата с алкоголем; такое отравление грозит летальным исходом вследствие остановки дыхания.

Обратите внимание: При случайном приеме раствора высокой концентрации организм постарается освободиться от яда за счет рвотного рефлекса. Однако мозг может «отключиться», а в состоянии глубокого наркотического сна высок риск аспирации рвотными массами.

Некоторых интересует вопрос «как вывести бутират»? Надо сказать, что как раз с этим проблем не возникает. Уже спустя 5 часов (в среднем) вещество практически нереально обнаружить в крови, поскольку оно распадается на углекислый газ и воду. Лишь в моче следы обнаруживаются в течение более продолжительного времени. Стандартные экспресс-тесты также оказываются неинформативны. Это существенно затрудняет выявление наркозависимых и искажает результаты медэкспертизы (например, после ДТП).

Психическая и физическая зависимость от бутирата могут сформироваться уже после приема первой дозы. Очень быстро формируется толерантность, вынуждающая постоянно увеличивать дозу.

Как бросить пить бутират?

Болезненная тяга к бутирату требует лечения с участием квалифицированных специалистов. Чтобы больному оказали помощь, требуется его согласие на процедуры и осознанное желание избавиться от зависимости.
Важно: Распространение данного психоактивного препарата на территории Российской Федерации находится под запретом с 1997 года.
Основной задачей наркологов является ускоренная детоксикация организма и выведение из своеобразного «запоя». На следующем этапе терапии психотерапевты ликвидируют психическую зависимость, создавая установку на возвращение к нормальному образу жизни.

Оксибутират натрия (Г-оксимасляная кислота, ГОМК) относится к препаратам со странной судьбой. С момента его открытия прошло больше сорока лет. Уже несколько лет, как умер его крёстный отец, французский исследователь Анри Лабори, но до сих пор клиническое применение оксибутирата натрия официально разрешено лишь во Франции, в Италии и на постсоветском пространстве.

Являясь в нашей стране абсолютно законным средством из арсенала анестезиологов и интенсивистов, ГОМК как анестетик, точнее, как гипнотик, тем не менее, всегда отличался какой-то необычностью, нестандартностью, располагаясь особняком в ряду препаратов для наркоза.

Если вы предпримете поиск информации по препарату в интернете, не надейтесь окунуться в мир нестандартной анестезиологии или социопсихологических концепций Лабори (не менее, кстати, интересных, чем его работы по биохимии и физиологии). 99% упоминаний о гамма-оксибутирате (GHB) вы найдёте на сайтах спортсменов и культуристов, которые считают его идеальным анаболиком, а также тусовщиков и эротоманов, признающих GHB одним из самых действенных и при этом безобидных психоэнергизаторов и афродизиаков. И это не случайно. GHB является одним из мощнейших из всех известных на сегодняшний день стимуляторов гипофиза.

Я думаю, что профессионал, применяющий то или иное лекарство, должен знать обо всех его свойствах, в том числе и о необычных, не имеющих прямого отношения к специальности.

Прежде чем перейти к обзору информации, содержащейся на профессиональных сайтах интернета, несколько слов об истории и основных свойствах этого вещества.

Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК), или, что то же самое, гамма-гидроксимасляная кислота, гамма-гидроксибутират, gamma-hydroxybuthyrate (GHB), была введена в клиническую практику в 1960 году французским исследователем Анри Лабори (1914-1995). Эта фигура редко упоминается в профессиональной анестезиологической литературе, где вкусы и предпочтения в последнее время определяются американцами с их специфическими представлениями о культурных ценностях. Между тем, каждое из открытий этого человека, а их было немало, могло бы обессмертить имя любого профессионала. Перечислим хотя бы некоторые:
Открытие и изучение смеси «глюкоза-калий-инсулин» (поляризующей смеси) и первое применение её при фибрилляции желудочков задолго до мексиканца Деметриоса Соди-Паллареса, который, кстати, ссылается в своих работах на Лабори как на автора идеи.
Теоретическое обоснование идеи применения аспартата калия и магния (современный панангин).
Открытие и первые клинические испытания хлорпромазина (аминазина) — первого нейролептика.
Открытие, исследование и первое клиническое применение оксибутирата.
Введение в анестезиологическую практику терминов «нейролептаналгезия» и «атараксия».
Прямые указания на потенциальные полезные свойства многих химических соединений, которые затем были реализованы в виде эффективных фармпрепаратов.
Знакомство с его работами убеждает, что этот человек видел суть медицины совсем не так, как она представляется нам сейчас. Он очень ясно понимал, что какими бы медиаторами ни возбуждались бы различные рецепторы, дело в большинстве случаев заканчивается той или иной переориентацией путей клеточного метаболизма, поскольку в основе любого физиологического акта лежат биохимические процессы. Его основной терапевтической идеей было воздействие на метаболические пути с помощью различных веществ, включающихся в метаболизм (глюкоза, левулеза, аспартат, гидрохинон, АЭТ, ГОМК, и множество других соединений).

Однако, вернемся к основной теме.

В данной публикации я не ставлю перед собой цель исчерпывающего описания фармакологии оксибутирата натрия, а лишь хочу привлечь внимание коллег к тем свойствам этого препарата, которые находятся за пределами узкой традиционной сферы его применения в современной анестезиологии (т.н. «лечебные наркозы»).

Основные свойства оксибутирата натрия (с медицинской точки зрения).

• Гипнотик метаболического действия. Засыпание приятное, лёгкое. Сон очень полноценный, освежающий, придающий силы.
• Собственная аналгетическая активность низкая, но способен потенцировать действие аналгетиков, нейролептиков и других препаратов для наркоза.
  Чрезвычайно низкая токсичность.
• Эффективен при внутривенном, внутримышечном, ректальном и пероральном применении.
• В организме полностью включается в метаболизм, разлагаясь в конечном итоге до воды и углекислого газа. Незначительное количество выделяется с мочой.
• Не вызывает привыкания и пристрастия даже при регулярном применении.
• Синдром похмелья отсутствует.
• Выраженная крутизна кривой «доза-эффект». Удвоение дозы может привести к четырёхкратному возрастанию эффекта.
• В терапевтических дозах практически не угнетает дыхательный центр.
• Обеспечивает умеренную центральную миорелаксацию.
• Самый мощный из известных стимуляторов гипофиза. Однократный приём сопровождается кратковременным (длительностью несколько часов) подъёмом уровня соматотропного гормона в 10-15 раз.
• Самый мощный из известных препаратов, снижающий уровень калия в плазме крови за счёт перекачки его в клетки (реполяризация клеток).
• Повышает порог фибрилляции сердца.
• Анаболик прямого и опосредованного (через СТГ) действия.
• Существенно снижает уровень холестерина в крови.
• Обеспечивает адаптацию пациента к респиратору.
• Значительно усиливает мезентериальный кровоток.
• Мощный антигипоксант.
• Радиопротектор.

Некоторые из перечисленных выше свойств (плюс другие, о которых речь впереди) послужили причиной того, что этот препарат стали широко использовать в качестве т.н. биологически активной пищевой добавки, и именно в таком качестве его можно было купить без рецепта в киосках и аптекарских магазинах в странах Западной Европы и Америки. Кстати, именно как о препарате для специфического парентерального питания при критических состояниях вскользь упоминал о ГОМКе Лабори ещё в 1965 году, но мысль эту так и не развил. Эта идея связана с представлениями о метаболическом пути Варбурга-Диксона (пентозном шунте), который активизируется оксибутиратом, как о пути синтеза, репарации, реполяризации.

Ниже я привожу компиляторный обзор самых солидных, по моему мнению, источников из интернета. Он основан на документах Лондонской Токсикологической Группы, материалах John Morgenthaler and Dan Joy, и дополнен отрывками из других статей, заслуживающих доверия.

Введение

Гамма-оксибутират является нормальным компонентом метаболизма млекопитающих. Его можно обнаружить в любой клетке человеческого тела, где он играет роль нутриента (питательного продукта). В головном мозге наибольшие концентрации ГОМК обнаружены в гипоталамусе и в базальных ганглиях. В больших концентрациях также присутствует в почках, сердце, скелетных мышцах. Считается нейротрансмиттером, хотя не вполне удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым этому классу веществ. Является предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), но непосредственно на её рецепторы не воздействует.

Лабори обнаружил, что ГОМК свойственен ряд эффектов, нехарактерных для ГАМК. В течение многих лет проводились интенсивные исследования ГОМК. В Европе этот препарат интенсивно используется как общий анестетик, а также для лечения нарколепсии (дневной сонливости), в родовспоможении (усиливает схватки, способствует расширению шейки), для лечения алкоголизма и абстинентного синдрома, а также в различных других целях.

В 80-х годах ГОМК стал широко доступен в магазинах биоактивных пищевых добавок, где он продавался без рецепта и приобретался в основном культуристами в связи с его способностью стимулировать выделение гормона роста (СТГ), способствующего уменьшению количества жира и наращиванию мышечной массы. В последние годы он стал популярен в качестве энергезирующего, восстанавливающего силы препарата, обеспечивающего приятное, приподнятое настроение (подобно алкоголю, но без похмелья), а также мощные просексуальные эффекты.

Научные сообщения о GHB

В течение 30 лет, до 1990 года, все научные публикации о ГОМК сообщали только о многочисленных положительных физиологических эффектах препарата, а также об отсутствии долгосрочных отрицательных последствий его приёма. В 1964 году Лабори сообщил о его очень низкой токсичности как об одном из основных свойств ГОМК. В 1974 году он же впервые описал весь метаболизм препарата и отметил полное отсутствие необходимости детоксикации организма после его приёма. До 1989 года эта точка зрения оставалась незыблемой. Однако 8 ноября 1990 года FDA запретила безрецептурную продажу этого препарата в США в связи с 57 сообщениями об острых осложнениях, связанных с его применением. Эти так называемые «осложнения» на самом деле оказались обусловленными банальной передозировкой препарата, в результате которой, естественно, возникал глубокий медикаментозный сон, принимаемый окружающими за коматозное состояние.

В 1991 году двое учёных из Калифорнийского управления здравоохранения опубликовали сообщение о десяти случаях отравления GHB. Авторы, предупредили о возможности злоупотребления препаратом. Они сообщили, что все опрошенные пациенты отмечали на фоне его приёма приятное чувство «кайфа». Некоторые из них продолжали принимать препарат потому что «с ним чувствовали себя хорошо», что было расценено авторами как потенциальная угроза общественному здоровью. Несмотря на суровый язык документа, в нём не содержится сведений о долгосрочных неблагоприятных эффектах или формировании физиологической зависимости.

Из десяти случаев «отравления» в четырёх доза была неизвестна, в следующих четырёх имел место одновременный приём и других веществ, обычно, алкоголя, два пациента страдали нелеченной эпилепсией. В связи с тем, что алкоголь и другие депрессанты ЦНС официально не рекомендуется сочетать с приёмом ГОМК, и этот препарат противопоказан при эпилепсии, указанные случаи нельзя воспринимать всерьёз. Проблема передозировки не возникает, если выполняются указания по приёму препарата. Несмотря на обеспокоенный тон, авторы подтверждают, что «смертельных исходов не было» и что «прекращение приёма препарата сопровождалось полным восстановлением функций без долгосрочных побочных эффектов». Они пришли к заключению, что «прогноз при отравлении ГОМК вполне благоприятен».

Со времени его запрета в США в 1990 году ГОМК продолжает производиться в подпольных условиях и широко распространён на черном рынке, где известен под названиями GHB, Liquid Ecstasy, GBL, Blue Nitro, Female Viagra, Midnight Blue, RenewTrient, Reviarent, SomatoPro, Serenity, Enliven. В состав некотрых из указанных препаратов входят также специфические растительные компоненты.

Именно эти подпольные варианты препарата и породили проблему его токсичности. Дело в том, что промышленный растворитель Г-бутиролактон и каустическая сода (NaOH), применяемые для синтеза ГОМК, остаются в кустарном препарате в виде примесей. Эти вещества токсичны и могут вызывать отравления. Фармацевтический же препарат ГОМК в химическом отношении совершенно безопасен.

Почему же ГОМК был запрещён?

Вероятно, в 1990 году, принимая запрет на продажу ГОМК, FDA руководствовалась (как обычно) совсем иными мотивами, нежели охрана общественного здоровья. Такой запрет является единственным средством федерального контроля за распространением продукта, не признанного FDA в качестве фармпрепарата. При отсутствии истинной заботы об интересах общества указанный запрет может быть по сути дела лоббированием фармацевтической промышленности, не заинтересованной в наличии на рынке дешёвой и эффективной альтернативы снотворным средствам.

В чём же настоящая опасность?

Как и в случаях с любыми другими веществами, нежелательные и опасные эффекты могут возникать при приёме избыточных доз ГОМКа. Доза, всего в два раза превышающая ту, которая даёт релаксирующий эффект, может полностью «выбить из колеи». В этом отношении ГОМК можно сравнить с алкоголем: если выпьешь в два раза больше своей нормы, вряд ли будешь чувствовать себя в два раза лучше. Поэтому безопасность препарата в первую очередь обеспечивается выполнением рекомендаций по его приёму.

Фармакология ГОМК

ГОМК временно угнетает выделение дофамина клетками головного мозга. Это может приводить к увеличению запасов дофамина и последующий усиленный выброс этого вещества когда действие ГОМК проходит. Этим может объясняться феномен ночного пробуждения, типичный для больших доз ГОМК, а также отличное самочувствие, беззаботность и возбуждённость на следующий день после приёма.

ГОМК также стимулирует выделение гормона роста (соматотропного гормона, СТГ).

ГОМК вызывает отчётливую релаксацию скелетной мускулатуры.

ГОМК полностью метаболизируется в организме до воды и углекислого газа, не оставляя после себя токсичных метаболитов. Метаболизм настолько эффективен, что через 4-5 часов после инъекции препарат уже не обнаруживается в крови, и может быть выявлен только в моче.

ГОМК активизирует метаболический путь, известный как «пентозный шунт», который играет огромную роль в процессах синтеза белков. Активизация этого пути даёт также протеин-сберегающий эффект, тормозя распад белков организма. Эти свойства препарата, наряду со стимуляцией выброса СТГ и лежат в основе феномена наращивания мышечной массы и уменьшения запасов жиров, используемого культуристами и тяжелоатлетами. Диета при этом должна быть обогащена калием.

Большие (анестетические) дозы ГОМК вызывают некоторое повышение уровня сахара в крови и значительное понижение уровня холестерина. Дыхание становится более редким, но глубоким. Возможно появление умеренной брадикардии.

ГОМК когда-то называли «почти идеальным снотворным». В средних дозах он вызывает релаксацию и успокоение, которые создают отличные условия для естественного засыпания, а в больших дозах является снотворным.

Недостатком многих снотворных является нарушение структуры цикла сна, что препятствует полноценному восстановлению сил. Самым, пожалуй, выдающимся свойством сна, индуцированного ГОМК, является его полная идентичность естественному сну. Сохраняется способность реагировать на болевые стимулы. Это ограничивает ценность ГОМК в операционной. Во время сна, вызванного ГОМК, возрастает уровень СТГ в крови. Также, в отличие от действия прочих снотворных, ГОМК не уменьшает потребность организма в кислороде.

Основной недостаток оксибутирата как снотворного — короткая продолжительность действия, обычно составляющая около 3 часов. На фоне действия препарата сон оказывается глубоким и полноценным, но после прохождения действия препарата возможно преждевременное пробуждение, причём этот феномен становится более отчётливым при увеличении дозы. Некоторые предотвращают этот эффект, используя малые дозы, другие — используют его, чтобы, проснувшись, поработать ночью, а затем, возможно, принять следующую дозу и вновь заснуть.

Дозы

Лечение алкогольной абстиненции — 0.15 г х 3 раза в день.

Низкие дозы 0.5 — 1.5 г.

Средние дозы 1.0 — 2.5 г.

Высокие дозы 2.0 — 3.5 г.

Глубокий сон 3.0 — 5.0 г.

Медикаментозная кома > 5.0 г.

Следует иметь в виду, что чувствительность к препарату весьма индивидуальна.

Фармакокинетика

Начало действия: через 10 — 20 минут после перорального приёма.

Длительность действия: 1 — 3 часа.

Последействие (остаточные эффекты): 2 — 4 часа.

Пиковая концентрация в плазме: через 20 — 60 минут после перорального приёма.

Клиренс: 14 мл/мин/кг.

Т1/2: 20 мин.

Действие препарата существенно усиливается при приёме натощак.

Зависимость «доза-эффект»

Малые дозы: эффекты подобны лёгкому алкогольному опьянению. Лёгкая расслабленность, повышенная общительность, снижение точности движений, лёгкое головокружение.

Средние дозы: усиливается релаксация. Некоторые отмечают повышенную чувствительность к музыке, тягу к танцам. Улучшается настроение. Появляется некоторая сбивчивость речи, неадекватность, дурашливость. Иногда возникает тошнота. Во многих случаях отмечается гиперсексуальность: повышенная чувствительность к прикосновениям, у мужчин — усиление эрекции, усиливается оргазм.

Высокие дозы вызывают сон. При сохранённом сознании — нарушение равновесия, слабость, разбитость.

Передозировка возникает очень легко. Например, дополнительная четверть грамма — и эйфория сменяется чувством тошноты и рвотой. Эта проблема является, пожалуй, основной при внебольничном применении препарата. При сочетании ГОМК с другими препаратами ситуация может стать неуправляемой. Например, сочетание ГОМК+алкоголь может вызывать рвоту и потерю сознания.

Какие ощущения вызывает ГОМК?

Большинство людей сообщают, что ГОМК вызывает приятное чувство расслабления и спокойствия. Часто возникает безмятежность, чувственность, мягкая эйфория, говорливость. Беспокойство и напряжённость растворяются, превращаясь в чувство эмоционального тепла, благополучия и расслабленности. На следующее утро эффект похмелья, столь характерный для алкоголя и некоторых транквилизаторов, не возникает. Наоборот, многие сообщают о приливе свежести, энергии. Эффекты ГОМК проявляются обычно через 10-20 минут после перорального приёма и длятся не более полутора-трёх часов, хотя их можно продлять повторными дозами. Эффекты ГОМК очень сильно зависят от дозы. Даже незначительное увеличение дозы приводит к резкому усилению эффектов и появлению смешливости, глуповатости и болтливости, а иногда и головокружения. Более существенное превышение дозы вызывает сон.

ГОМК и секс

Наблюдаются несколько просексуальных эффектов ГОМК:

• Растормаживание.
• Повышение тактильной чувствительности.
• Повышение способности мужчин к эрекции.
• Увеличение интенсивности и продолжительности оргазма у мужчин и женщин.
• Возможно, основным просексуальным свойством ГОМК является именно растормаживание. Некоторые лица, применявшие препарат, полагают, что остальные эффекты являются вторичными по отношению к первому. Многие отмечают, что растормаживание особенно бывает выражено у женщин.

Женщины нередко сообщают, что на фоне ГОМК оргазмы становятся более продолжительными и интенсивными, но возникают с некоторой задержкой, особенно при приёме повышенных доз. Как и в отношении других эффектов, влияние ГОМК на оргазм очень сильно зависит от дозы.

ГОМК и спорт

Гормон роста (СТГ) обеспечивает снижение массы жировых отложений и наращивание мышечной массы. Культуристы и тяжелоатлеты уже давно используют ГОМК в качестве биоактивной пищевой добавки для увеличения уровня СТГ. Некоторые отмечают также увеличение физической выносливости на фоне действия оксибутирата. Сообщают также об увеличении аппетита, что также способствует целям спортсменов. Многие культуристы используют ГОМК в дополнении к стероидным циклам.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Гамма-оксибутират кальция

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Гамма-оксибутират кальция

Белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде.

Фармакология

Гамма-оксимасляная кислота является структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты, метаболитом мозговой ткани и эндогенным нейромедиатором. Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, увеличивает утилизацию глюкозы и кислорода, обладает ноотропной активностью и стимулирует анаболические процессы в нейронах, влияет на метаболизм дофамина и серотонина. Нормализует функциональную активность нейронов. Оказывает транквилизирующий эффект, не вызывая миорелаксации, предотвращает развитие невротических расстройств и вегетативных реакций в ответ на стрессовые воздействия. Седативное действие сочетается с незначительным стимулирующим эффектом (активизирующее и антиастеническое действие). Обладает адаптогенными свойствами и анальгетической активностью.

Быстро всасывается из ЖКТ , биодоступность составляет 80%. C max достигается через 1,5 ч после приема. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту. Т 1/2 — 1,17 ч.

Применение вещества Гамма-оксибутират кальция

Невротическое и неврозоподобное расстройство, обусловленное психогенным воздействием, токсическим или травматическим повреждением ЦНС; нарушение сна; хронический алкоголизм, абстинентный синдром с преобладанием астенодепрессивной и астеновегетативной симптоматики.

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Побочные действия вещества Гамма-оксибутират кальция

Головная боль, возбуждение, укорочение времени ночного сна или сонливость днем, тошнота, аллергические реакции.

Взаимодействие

Потенцирует действие барбитуратов, анальгетиков (в частности, морфина) и снотворных средств.

Пути введения

Внутрь, до еды.

Меры предосторожности вещества Гамма-оксибутират кальция

В связи с наличием седативного эффекта не следует применять в дневное время водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.

Бутират: последствия, эффект, действие на организм

Для безболезненного проведения операций анестезиологи часто используют оксибутират натрия, в определенных кругах известный, как бутират. Это антидепрессант с ноотропным действием, имеющий синтетическое происхождение. Сам по себе препарат не обезболивает, не имеет успокаивающего и обезболивающего эффекта, между тем усиливает действие других наркотических средств, поэтому хорошо подходит для наркоза. Врачи назначают бутират также при бессонницах, обратили на него внимание также спортсмены, применяющие его в качестве анаболика, не обошли вниманием препарат и наркоманы, достигающие с его помощью желаемого эффекта.

История изобретения

Первые упоминания о бутирате уходят в конец 19-го века, когда медики активно работали над изучением этого вещества, которое казалось крайне полезным. Особенно преуспел в этом француз А. Лабори, который в середине прошлого века рассказал миру о полезных свойствах бутирата. Именно он порекомендовал добавлять его в небольших дозах в качестве наркоза, после чего оксибутират натрия начали использовать анестезиологи и акушеры для облегчения родов. К слову, параллельно с ростом популярности бутирата проводились и исследования, направленные на изучения его негативного действия на организм. Об этом заговорили в 80-х годах прошлого века, но к тому времени использование бутирата было повсеместным и не всегда его использовали обоснованно.

Насколько опасен бутират

Многие непосвященные люди, понимая, насколько популярным является в медицине и среди спортсменов, недооценивают опасности, которую это средство несет. К тому же доказано, что препарат способен улучшать настроение и даже повышает сексуальную активность, но на самом деле это, казалось бы, полезное вещество имеет целый ряд побочных эффектов. При детальном изучении становится понятно, что бутират, на самом деле со временем разрушает организм, а особенно противопоказано его применение молодым людям. Поэтому его и относят в Российской Федерации к отравляющим веществам, к тому же он находится в списке опасных препаратов «Три».

Действие бутирата

Говоря о положительном эффекте бутирата, мы имеем в виду незначительные дозы, употребляемые однократно и в допустимых количествах. В этом случае у человека возникает состояние, напоминающее легкое алкогольное опьянение, мозг расслабляется, возникает чувство удовлетворенности, но именно так, как утверждают специалисты, действуют в малых дозах и другие яды. Находясь под воздействием бутирата, человек испытывает:

• многочисленные проблемы, окружающие нас на каждом шагу;
• психологическое привыкание, которое возникает уже после третьего приема;
• заторможенность, сонливость, апатию.

Между приемом бутирата и наступлением сонливости человек может вести себя неадекватно, причем последствия его применения могут быть самыми непредсказуемыми. Именно поэтому специалисты не рекомендуют после его приема садиться за руль, потому что нередко в этих случаях водитель засыпает, со всеми вытекающими отсюда последствиями. Опасность в виде различных травм и несчастных случаев на производстве подстерегает также «безлошадных», к тому же, находясь в состоянии эйфории человек забывает о чувстве опасности.

Несмотря на кажущуюся безопасность бутирата, сегодня сложно найти вещество, которое бы так активно действовало она психику человека. При этом срок привыкания к нему значительный, поэтому факт привыкания лучше предотвратить на ранней стадии. Если этого не сделать своевременно, жизнь человека может оказаться недолгой. Справиться с проблемой, особенно если речь идет о рецидиве, помогут только профессиональные наркологи.

Как спасти человека, зависимого от бутирата

Как уже было сказано, бутират – коварное вещество, действие которого напоминает легкое алкогольное опьянение, при этом после «протрезвления» не наступает похмелья, а человек чувствует себя прекрасно. Между тем, при длительном использовании препарата возможна интоксикация организма, и человек даже может впасть в кому, особенно если использовать его с другими наркотическими веществами. В этом случае спасти человека от остановки сердца очень сложно, а способны на это только профессиональные наркологи. К счастью, в России сегодня купить бутират сложно, так как в свободной продаже это запрещенное вещество запрещено. Огромную опасность, между тем, имеет препарат кустарного производства, изготавливаемый наркоторговцами и самими наркоманами.

Потенциальные положительные эффекты бутирата при кишечных и внекишечных заболеваниях

Abstract

Многочисленные положительные эффекты на здоровье человека бутирата короткоцепочечных жирных кислот, синтезируемого из неабсорбированных углеводов микробиотой толстой кишки, хорошо задокументированы. На кишечном уровне бутират играет регулирующую роль в транспорте трансэпителиальной жидкости, уменьшает воспаление слизистой и окислительный статус, усиливает защитный барьер эпителия и регулирует висцеральную чувствительность и перистальтику кишечника.Кроме того, все больше исследований подчеркивают роль бутирата в профилактике и подавлении колоректального рака. На внекишечном уровне бутират оказывает потенциально полезное действие при многих состояниях, включая гемоглобинопатии, генетические метаболические заболевания, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность и ишемический инсульт. Механизмы действия бутирата различны; многие из них связаны с его мощным регуляторным действием на экспрессию генов. Эти данные предполагают широкий спектр положительных эффектов бутирата с высоким потенциалом терапевтического использования в медицине человека.

Ключевые слова: Короткоцепочечные жирные кислоты, пищевые волокна, толстая кишка, перенос ионов, воспаление, канцерогенез, кишечный барьер, окислительный стресс, висцеральное восприятие

ВВЕДЕНИЕ

Развитие кишечной экосистемы имеет решающее значение для многих функций желудочно-кишечного тракта и здоровье тела. Экосистема кишечника в основном состоит из эпителия, иммунных клеток, кишечных нейронов, кишечной микрофлоры и питательных веществ. Координационное взаимодействие между всеми этими компонентами является предметом интенсивных исследований по разработке новых стратегий лечения многих кишечных и внекишечных заболеваний.В этом контексте короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые микрофлорой кишечника, представляют собой четкий пример важности экосистемы кишечника. SCFAs представляют собой органические кислоты, продуцируемые кишечной микробной ферментацией в основном непереваренных пищевых углеводов, особенно устойчивых крахмалов и пищевых волокон, но также в небольшой части за счет пищевых и эндогенных белков. SCFAs представляют собой слабые кислоты с 2-5 атомами углерода, включая ацетат (C2), пропионат (C3), бутират (C4) и валерат (C5).SCFAs в основном продуцируются в толстой кишке. Соотношение концентраций SCFA в просвете толстой кишки составляет около 60% ацетата, 25% пропионата и 15% бутирата. В результате увеличения концентрации кислых продуктов ферментации pH просвета проксимального отдела толстой кишки ниже. Этот pH, по-видимому, способствует образованию бутирата, поскольку умеренно кислые значения pH позволяют бактериям, продуцирующим бутират, конкурировать с грамотрицательными бактериями, потребляющими углеводы, такими как Bacteroides spp [1]. Способность продуцировать бутират широко распространена среди грамположительных анаэробных бактерий, населяющих толстую кишку человека.Бактерии, продуцирующие бутират, представляют собой функциональную группу, а не целостную филогенетическую группу. Численно двумя наиболее важными группами продуцентов бутирата являются Faecalibacterium prausnitzii , который принадлежит к кластеру Clostridium leptum (или клостридиальный кластер IV), и Eubacterium rectale / Roseburia spp ., Которые относятся к Clostridium coccoides (или клостридиальный кластер XIVa) кластер фирмикутных бактерий [2]. Бутират является основным источником энергии для колоноцитов и участвует в поддержании здоровья слизистой оболочки толстой кишки [3].Недавно было продемонстрировано несколько кишечных и внекишечных эффектов бутирата (рисунок и таблица). Этот обзор сфокусирован на новых доказательствах возможного применения бутирата в медицине человека.

Таблица 1

Основные эффекты бутирата, потенциально полезные в медицине для человека

Множественные эффекты бутирата в тестинальный уровень.

ВЛИЯНИЕ БУТИРАТА НА КИШЕЧНОМ УРОВНЕ

Влияние на трансэпителиальный перенос ионов

Потенциально SCFAs абсорбируются каждым сегментом кишечника, как показано на моделях на животных и людях-добровольцах. Колоноциты поглощают бутират и другие SCFA посредством различных механизмов захвата SCFA апикальной мембраны, включая неионную диффузию, обмен SCFA / HCO ₃ ^– и активный транспорт транспортерами SCFA. Вовлеченные транспортные белки представляют собой изоформу переносчика монокарбоксилата 1 (MCT1), которая связана с трансмембранным H ⁺ -градиентом, и SLC5A8, который является сопряженным с Na ⁺ ко-переносчиком [3,4].Поглощение этих жирных кислот оказывает значительное влияние на поглощение NaCl и в целом на электролитный баланс [5]. В частности, бутират способен оказывать мощное про-абсорбирующее воздействие на транспорт NaCl в кишечнике и оказывать антисекреторное действие на секрецию Cl ^—. Мощные регуляторные про-абсорбционные / антисекреторные эффекты, вызываемые бутиратом на трансэпителиальный ионный транспорт, происходят через несколько механизмов: (1) Стимуляция абсорбции NaCl за счет действия двух связанных транспортных систем на щеточной границе кишечника: Cl ^— / HCO ₃ ^— и Na ⁺ / H ⁺ и Cl ^— / бутират и Na ⁺ / H ⁺ ; и (2) ингибирование секреции Cl ^— путем блокирования активности котранспортера Na-K-2Cl (NKCC1) на базолатеральной мембране энтероцитов. Исследования in vitro показали, что бутират оказывает ингибирующее действие на секрецию Cl ^— , вызванную простагландином E2, холерным токсином и фосфохолином. Этот эффект обусловлен снижением продукции внутриклеточного цАМФ, вторичным по отношению к экспрессии и регуляции аденилатциклазы [4]. Сравнительные исследования показали, что проабсорбтивный и антисекреторный эффекты бутирата значительно выше, чем у всех других SCFAs [6]. Клинические исследования у детей с острой диареей, вызванной V.cholerae показали уменьшение объема стула и более быстрое выздоровление у пациентов, получавших пероральную регидратационную терапию в дополнение к резистентному крахмалу, предшественнику бутирата, в рационе [7,8]. Эти результаты были подтверждены при других формах инфекционной диареи у детей и в исследованиях на животных моделях [9,10]. Более того, терапия бутиратом эффективна у пациентов, страдающих врожденной хлоридной диареей (ВХД) [11,12]. Это редкое генетическое заболевание вызвано мутациями в гене, кодирующем 26-членный белок A3 (SLC26A3) семейства связанных с растворенными веществами носители, который действует как анионообменник плазматической мембраны для Cl ^— и HCO ₃ [13].Механизм, лежащий в основе этого терапевтического эффекта, может быть связан, по крайней мере частично, со стимуляцией активности Cl ^— / бутират-обменник [11]. Также возможно, что бутират может уменьшать неправильный трафик или неправильную укладку белка SLC26A3, как показано для других молекул, участвующих в трансэпителиальном переносе ионов [14]. Альтернативно, бутират может усиливать экспрессию гена: ген SLC26A3 содержит область размером 290 п.н. между остатками -398 и -688, которая имеет решающее значение для активации транскрипции высокого уровня, индуцированной бутиратом.Это может объяснить различную реакцию пациентов, страдающих ХЗЛ, на бутират [12]. Фактически, в зависимости от генотипа пациента, мутации в вышеупомянутых регуляторных областях гена SLC26A3 могут влиять на скорость транскрипции гена. Также возможно, что другие каналы могут быть вовлечены в терапевтический эффект бутирата при ХЗП. SLC26A3, как и другие компоненты семейства SLC26, взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) [15,16]. Взаимодействие между CFTR и этими компонентами опосредуется связыванием регуляторного домена CFTR с переносчиком сульфата и доменом антагониста фактора сигма (STAS) SLC26.Взаимодействие усиливается за счет фосфорилирования регуляторного домена протеинкиназой А [17] и модулируется PDZ-связывающими каркасными белками. Важным следствием этого взаимодействия является то, что активность анионного обмена SLC26 усиливается, когда CFTR активируется путем фосфорилирования. Более того, два гена регулируют друг друга: избыточная экспрессия SLC26A3 или -A6 вызывает повышенную регуляцию CFTR, а — наоборот, [18]. В экспериментах с патч-зажимом активность канала CFTR, стимулированного протеинкиназой А, была в шесть раз выше в клетках HEK293, коэкспрессирующих как обменник SCL26, так и CFTR, чем в клетках HEK293, экспрессирующих только CFTR [12,15,16,18].Мутации могут нарушить взаимодействие между каналами и, таким образом, снизить эффект терапии бутиратом. Интересно, что было продемонстрировано, что бутират может действовать по разным механизмам в моделях in vitro кистозного фиброза: он может увеличивать экспрессию апикальной эпителиальной мембраны CFTR и может действовать как «шапероноподобная» молекула, как показано на модели клеточной линии ΔF508del CFTR [19]. Подобные механизмы могут иметь место и в CLD. Наконец, Clausen et al [20] продемонстрировали, что диарея, связанная с антибиотиками, связана со снижением концентраций в фекалиях и уровня продукции бутирата.Их результаты предполагают, что диарея, связанная с антибиотиками, может быть вторичной по отношению к нарушенной ферментации толстой кишки у субъектов, утилизированных другими способами, что приводит к снижению абсорбции бутирата и жидкости. В этом случае введение бутирата также может облегчить симптомы, связанные с применением антибиотиков.

Влияние на рост и дифференцировку клеток

Несколько эпидемиологических исследований подтверждают роль пищевых волокон в защите от колоректального рака [21-26]. Были предложены различные механизмы профилактических свойств клетчатки: сокращение времени прохождения фекалий в кишечнике, что снижает воздействие на слизистую оболочку канцерогенов просвета; абсорбция желчных кислот, биогенных аминов, бактериальных токсинов и выработка бутирата.Большинство антиканцерогенных эффектов бутирата наблюдается в клеточных линиях карциномы in vitro и . В этих моделях добавление бутирата приводит к ингибированию пролиферации, индукции апоптоза или дифференцировке опухолевых клеток [27-30]. Антиканцерогенное действие бутирата контрастирует с действием этого соединения на нормальные энтероциты. Фактически, было показано, что бутират стимулирует физиологический паттерн пролиферации в базальном крипте в толстой кишке, тогда как он уменьшает количество и размер аберрантных очагов крипт, которые являются самыми ранними обнаруживаемыми неопластическими поражениями в толстой кишке [31].Эти противоречивые модели бутирата представляют собой так называемый «парадокс бутирата» [27]. Важным механизмом, посредством которого бутират вызывает биологические эффекты в клетках карциномы толстой кишки, является гиперацетилирование гистонов путем ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Это компенсирует дисбаланс ацетилирования гистонов, который может приводить к нарушению регуляции транскрипции и замалчиванию генов, которые участвуют в контроле развития клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза и развития рака [32,35].В частности, в клеточных линиях рака толстой кишки человека бутират, действуя как ингибитор HDAC, увеличивает экспрессию гена p21 ( WAF1 ), избирательно регулируя степень ацетилирования связанных с геном гистонов, и вызывает остановку клеточного цикла G1 [36]. Новым механизмом, способствующим химиопрофилактическому эффекту бутирата, является подавление ключевого регулятора апоптоза и ангиогенеза нейропилина-1 (NRP-1), который, как было показано, способствует миграции опухолевых клеток и выживанию при раке толстой кишки в ответ на фактор роста эндотелия сосудов. (VEGF) связывание [37].В нескольких сообщениях показано, что апоптоз, запускаемый бутиратом in vitro , связан с нарушением регуляции белков семейства Bcl2, особенно с активацией BAK и подавлением BclxL [38,39], а не с повреждением клеток. Исследование Thangaraju et al. Предполагает новый способ действия бутирата в толстой кишке с участием GPR109A, рецептора никотината, связанного с G-белком [40,41], который распознает бутират с низким сродством. Этот рецептор экспрессируется в нормальной толстой кишке на обращенной к просвету апикальной мембране эпителиальных клеток толстой кишки, но подавляется при раке толстой кишки посредством метилирования ДНК .Thangaraju et al [42] показали, что ингибирование метилирования ДНК в клетках рака толстой кишки индуцирует экспрессию GPR109A и что активация рецептора вызывает апоптоз, специфичный для опухолевых клеток. Бутират является ингибитором HDAC, но апоптоз, индуцированный активацией GPR109A с его лигандами в раковых клетках толстой кишки, не включает ингибирование деацетилирования гистонов. Основные изменения в этом апоптотическом процессе включают подавление Bcl-2, Bcl-xL и циклина D1 и усиление пути рецептора смерти.Более того, недавнее исследование показало, что защитная роль пищевых волокон и продуктов их распада бутирата против колоректального рака может быть определена посредством модуляции канонической передачи сигналов Wnt, пути, конститутивно активируемого в большинстве случаев колоректального рака [43]. Известно, что бутират может влиять на вторичную химиопрофилактику, замедляя рост и активируя апоптоз в раковых клетках толстой кишки [44], но он также может действовать при первичной химиопрофилактике. Предлагаемый механизм заключается в усилении транскрипции детоксифицирующих ферментов, таких как глутатион-S-трансферазы (GST).Эта модуляция генов может защитить клетки от генотоксических канцерогенов, таких как H ₂ O ₂ и 4-гидроксиноненаль (HNE) [45,46].

Влияние на воспалительный и окислительный статус

Бутират играет роль противовоспалительного агента, в первую очередь посредством ингибирования активации ядерного фактора κB (NF-κB) в эпителиальных клетках толстой кишки человека [47], что может быть результатом ингибирование HDAC. NF-κB регулирует многие клеточные гены, участвующие в ранних иммунных воспалительных реакциях, включая IL-1b, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), циклооксигеназу-2. (COX-2), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), Т-клеточный рецептор-α (TCR-α) и молекулы MHC класса II [48-50] .Активность NF-κB часто нарушается при раке толстой кишки [51,52] и при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [53-55]. У пациентов с БК бутират снижает экспрессию провоспалительных цитокинов за счет ингибирования активации NF-κB и деградации IκBα [53]. Усиление активности рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), ядерного рецептора, высоко экспрессируемого в эпителиальных клетках толстой кишки, и ингибирование передачи сигналов IFNγ являются еще двумя противовоспалительными эффектами бутирата [56, 57].Бутират может воздействовать на иммунные клетки через специфические рецепторы, связанные с G-белком (GPR), для SCFA, GPR41 (или FFA3) и GPR43 (или FFA2), которые оба экспрессируются на иммунных клетках, включая полиморфно-ядерные клетки, что предполагает участие бутирата. в активации лейкоцитов [58]. Возможные иммуномодулирующие функции SCFAs подчеркнуты недавним исследованием GPR43 — / — мышей. У этих мышей наблюдается обострение воспаления, связанное с повышенной продукцией медиаторов воспаления и повышенным рекрутированием иммунных клеток [59].

Большинство клинических исследований, анализирующих влияние бутирата на воспалительный статус, было сосредоточено на пациентах с ЯК. Hallert и др. [60] проинструктировали 22 пациента с покоящимся ЯК добавить 60 г овсяных отрубей (что соответствует 20 г пищевых волокон) в свой ежедневный рацион. Четыре недели этого лечения привели к значительному увеличению концентрации бутирата в кале и значительному улучшению абдоминальных симптомов. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Vernia и др. [61] лечили 51 пациента с активным дистальным ЯК с помощью ректальных клизм, содержащих либо 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), либо 5-ASA плюс бутират натрия (80 ммоль / л). , дважды в день).Комбинированное лечение 5-АСК для местного применения плюс бутират натрия значительно улучшило показатель активности заболевания в большей степени, чем только 5-АСК. Эти и другие интервенционные исследования [62-64] показали, что введение бутирата в просвет или стимуляция выработки бутирата в просвете путем приема пищевых волокон приводит к уменьшению воспаления и симптомов у пациентов с ЯК.

Многочисленные исследования показали, что метаболизм бутирата нарушается в воспаленной слизистой оболочке кишечника пациентов с ВЗК.Последние данные показывают, что дефицит бутирата является результатом снижения поглощения бутирата воспаленной слизистой оболочкой из-за подавления MCT1. Сопутствующая индукция переносчика глюкозы GLUT1 предполагает, что воспаление может вызвать метаболический переход от бутирата к окислению глюкозы. Ожидается, что дефицит транспорта бутирата будет иметь клинические последствия. В частности, снижение внутриклеточной доступности бутирата в колоноцитах может снизить его защитные эффекты против рака у пациентов с ВЗК [65].

Ограниченные данные доклинических исследований показывают, что окислительный стресс в слизистой оболочке толстой кишки может модулироваться бутиратом. Окислительный стресс участвует как в воспалении [66], так и в процессе инициации и развития канцерогенеза [67]. Во время окислительного стресса возникает дисбаланс между генерацией активных форм кислорода (АФК) и механизмами антиоксидантной защиты, что приводит к каскаду реакций, в которых липиды, белки и / или ДНК могут быть повреждены. У здоровых людей было продемонстрировано, что местное введение бутирата в физиологических концентрациях увеличивает антиоксидант GSH и, возможно, снижает продукцию ROS, на что указывает снижение продукции мочевой кислоты [68].Поскольку толстая кишка человека постоянно подвергается воздействию различных токсических стимулов, повышенная выработка бутирата в толстой кишке может привести к повышенной устойчивости к токсическим стимулам, улучшая таким образом барьерную функцию. Это может быть актуально для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как постинфекционный синдром раздраженного кишечника (СРК), микроскопический колит, ВЗК и диверсионный колит.

Влияние на неспецифические механизмы защиты кишечника

Основными компонентами механизмов неспецифической защиты кишечного барьера являются слизистый слой, покрывающий эпителий, выработка антимикробных пептидов и плотные контакты, которые защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта от патогенов.Данные свидетельствуют о роли бутирата в усилении защитного барьера толстой кишки. Бутират стимулирует продукцию муцина MUC2 в клеточной линии колоноцитов человека (LS174T). Повышенная экспрессия гена MUC2 и индукция синтеза муцина могут влиять на слизистый слой, что приводит к усилению защиты от агентов просвета [69,70].

В сочетании с другими компонентами врожденной иммунной системы антимикробные пептиды (АМП) образуют первую линию защиты от инфекций.Двумя основными классами AMP, обнаруживаемыми у человека, являются дефенсины и кателицидины. В то время как кишечник экспрессирует множество дефенсинов, LL-37 является единственным пептидом, производным от кателицидина, который экспрессируется у человека. Несколько исследований продемонстрировали влияние бутирата на экспрессию гена LL-37 и предположили, что молекулярный механизм может быть связан с увеличением ацетилирования гистонов и передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназы (MAP) [71-75]. Использование ингибиторов HDAC, таких как бутират, для усиления экспрессии гена LL-37 может стать новым подходом к укреплению врожденного иммунитета для лечения или профилактики кишечных инфекций.

Бутират также регулирует защитный барьер толстой кишки, воздействуя на кишечную проницаемость, которая зависит от его концентрации. При низких концентрациях бутират вызывает зависимое от концентрации обратимое снижение проницаемости в моделях линии кишечных клеток [76,77]. Эффект бутирата на проницаемость кишечного эпителия включает сборку плотных контактов посредством AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [78].

Влияние на висцеральное восприятие и перистальтику кишечника

Мало что известно об экологической и пищевой регуляции кишечной нервной системы (ENS), которая контролирует перистальтику желудочно-кишечного тракта.Бутират регулирует гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки и может модулировать возбудимость нейронов. Сорет и др. [79] исследовали влияние бутирата на ENS и перистальтику толстой кишки и показали, in vivo и in vitro , что бутират значительно увеличивает долю холинацетилтрансферазы (ChAT), но не синтазы оксида азота ( nNOS) иммунореактивные нейроны кишечника. Бутират увеличивает холинергический опосредованный сократительный ответ кольцевой мышцы толстой кишки ex vivo .Авторы предполагают, что бутират может быть использован наряду с диетическими подходами для лечения различных нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, связанных с ингибированием транзита через толстую кишку.

Недавнее исследование Van Houten et al [80] показывает, что внутрипросветное введение физиологически релевантной дозы (от 50 до 100 ммоль / л ^—) бутирата в дистальный отдел толстой кишки увеличивает податливость и снижает боль, позывы и дискомфорт. с процедурой ректального баростата у здоровых людей.Это исследование предполагает потенциальный положительный эффект бутирата при расстройствах, связанных с висцеральной гиперчувствительностью, таких как СРК и детские колики, и обеспечивает основу для будущих испытаний с диетической модуляцией, приводящей к продукции бутирата в толстой кишке как у здоровых субъектов, так и у субъектов с СРК. Снижение висцерального восприятия, вызванное лечением бутиратом, может быть связано с повышенным высвобождением 5-HT, как ранее предполагали другие [81]. Другой возможный механизм, посредством которого бутират может влиять на висцеральное восприятие, — это ранее сообщаемое ингибирование гистондеацетилазы.Фактически, Chen et al [82] показали, что эти ингибиторы вызывают апоптоз микроглялей и ослабляют нейротоксичность, вызванную воспалением у крыс, что может влиять на висцеральное восприятие. Сообщалось, что бутират вызывает усиление перистальтики толстой кишки через выделение 5-HT [83]. В функциональных исследованиях бутират и пропионат вызывали фазовые и тонические сокращения циркулярной мышцы толстой кишки крысы. Дозозависимый сократительный эффект наблюдался только при нанесении SCFAs на слизистую и исчезал в препаратах, свободных от слизистой оболочки, что свидетельствует о наличии сенсорных механизмов вблизи эпителия [84,85].

ВЛИЯНИЕ НА ВНЕШНЕМ УРОВНЕ

Гемоглобинопатии

Клинические испытания на пациентах с серповидноклеточной анемией и β-талассемией подтвердили способность бутирата увеличивать продукцию гемоглобина плода (HbF) [86-89]. Бутират является индуктором HbF через эпигенетическую регуляцию экспрессии гена глобина плода посредством ингибирования HDAC, что приводит к глобальному гиперацетилированию гистонов, включая нуклеосомы на промоторах γ-глобина [90]. Другие эксперименты показали, что бутират может вызывать быстрое усиление ассоциации мРНК γ-глобина с рибосомами [91].Другие авторы продемонстрировали активацию митоген-активируемых протеинкиназ p38 (MAPK) и путей передачи сигналов циклическими нуклеотидами в сочетании с индукцией HbF бутиратом [92]. Взятые вместе, эти исследования предполагают, что глобальное гиперацетилирование гистонов, вызванное ингибированием HDAC, не является уникальным механизмом, лежащим в основе бутиратной стимуляции HbF.

Генетические метаболические заболевания

Фенилбутират натрия 4 (4-PBA) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования у пациентов с дефицитом ферментов цикла мочевины, у которых он действует как поглотитель аммиака.Действительно, 4-PBA окисляется до фенилацетата, который связывается с глутамином и определяет выведение с мочой. У пациентов с дефицитом орнитин-транскарбамилазы использование 4-PBA позволяет улучшить метаболический контроль и увеличить потребление природного белка с пищей [93].

Также изучалось возможное использование бутирата для лечения Х-связанной адренолейкодистрофии (X-ALD), нарушения пероксисом, характеризующегося измененным метаболизмом и накоплением очень длинноцепочечных жирных кислот.Фенилбутират натрия 4 индуцирует, in vitro, на фибробластах пациентов с X-ALD и in vivo, у мышей с нокаутом X-ALD, увеличение β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью и пролиферацию пероксисом [94].

Гиперхолестеринемия

В нормальных липидемических условиях печень является наиболее важным участком биосинтеза холестерина, за ней следует кишечник. На биосинтез в печени и кишечнике приходится около 15% и 10%, соответственно, от общего количества биосинтеза холестерина каждый день [95,96].При гиперхолестеринемии, когда биосинтез холестерина подавляется в большинстве органов голоданием, кишечник становится основным местом биосинтеза холестерина, и его вклад может увеличиваться до 50%. Важно отметить, что недавние данные показывают, что глобальный эффект бутирата заключается в подавлении экспрессии девяти ключевых генов, участвующих в биосинтезе холестерина в кишечнике, потенциально ингибируя этот путь [97].

Ожирение и инсулинорезистентность

Пищевые добавки с бутиратом могут предотвращать и лечить вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность на моделях мышей.После 5-недельного лечения бутиратом мыши с ожирением потеряли 10,2% от своей первоначальной массы тела. В соответствии с изменением массы тела содержание жира снизилось на 10%. Кроме того, уровень глюкозы натощак снизился на 30%, резистентность к инсулину снизилась на 50%, а толерантность к инсулину внутрибрюшинно значительно улучшилась с помощью бутирата. Механизм действия бутирата связан с стимулированием расхода энергии и индукцией функции митохондрий. Стимуляция активности коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (PGC-1α), была предложена в качестве молекулярного механизма бутирата.Активация AMPK и ингибирование деацетилаз гистонов могут способствовать регуляции PGC-1α. Эти данные предполагают, что бутират может иметь потенциальное применение для профилактики и лечения метаболического синдрома у людей [98].

Ишемический инсульт

Церебральная ишемия усиливает нейрогенез в нейрогенных и ненейрогенных областях ишемического мозга моделей взрослых животных. Недавнее исследование продемонстрировало, что лечение бутиратом натрия после инсульта стимулировало включение бром-2’-дезоксиуридина (BrdU) в ишемический мозг крыс, подвергшихся постоянной церебральной ишемии.Обработка бутиратом также увеличивала количество клеток, экспрессирующих молекулу адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам, нестин, глиальный фибриллярный кислотный белок, белок, связывающий элемент фосфо-цАМФ (CREB) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) в различных областях мозга после церебральная ишемия [99]. Кроме того, обширная совместная локализация BrdU и молекулы адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам наблюдалась во многих областях после ишемии, а обработка бутиратом повышала уровни белка BDNF, фосфо-CREB и глиального фибриллярного кислого белка.Внутрижелудочковая инъекция K252a, антагониста рецептора тирозинкиназы B, заметно снижает долговременные поведенческие преимущества бутирата, ингибируя пролиферацию клеток, экспрессию нестина и активацию CREB [99]. В совокупности эти результаты предполагают, что индуцированная бутиратом пролиферация, миграция и дифференцировка клеток требуют передачи сигналов BDNF-тирозинкиназы B и могут способствовать долгосрочному положительному эффекту бутирата после ишемического повреждения.

ВОПРОСЫ, СВЯЗАННЫЕ С КЛИНИЧЕСКИМ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БУТИРАТА

Данные из литературы и клинического опыта нескольких исследовательских групп показывают широкий спектр возможностей потенциального терапевтического использования бутирата перорально без серьезных побочных эффектов (таблица).Некоторые продукты на основе бутирата продаются, но их распространение все еще очень ограничено и сильно недоукомплектовано из-за широкого спектра возможных показаний, особенно при хронических заболеваниях, когда можно прогнозировать длительное использование соединения. Основная проблема заключается в доступности составов бутирата, которые можно легко вводить перорально, в частности, для педиатрических пациентов, и в чрезвычайно плохой вкусовой привлекательности продуктов, доступных на рынке. Неприятный вкус и запах чрезвычайно затрудняют пероральный прием бутирата, особенно у детей.Таким образом, необходимы новые составы бутирата с улучшенными вкусовыми качествами, которые можно легко вводить перорально. Еще одно возможное решение — регулирование микрофлоры кишечника пробиотиками. Пробиотики — это живые и жизнеспособные микроорганизмы, которые, если их вводить в достаточных количествах, оказывают положительное влияние на хозяина. Пробиотические микроорганизмы генерируют низкомолекулярные побочные продукты метаболизма, называемые «постбиотиками», которые оказывают благотворное регулирующее влияние на биологические функции хозяина, включая бутират [100].

Таблица 2

Возможные терапевтические показания к применению бутирата в гастроэнтерологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бутират SCFA, основной конечный продукт микробной ферментации пищевых волокон в кишечнике человека, играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника. и общее состояние здоровья.Эффекты, оказываемые бутиратом, многочисленны и включают несколько различных механизмов действия. Его хорошо известный эпигенетический механизм посредством ингибирования HDAC приводит к регуляции экспрессии генов и контролю клеточной судьбы. На кишечном уровне бутират оказывает множество эффектов, таких как предотвращение и ингибирование канцерогенеза толстой кишки, улучшение воспаления, окислительного статуса, эпителиального защитного барьера и модуляция висцеральной чувствительности и перистальтики кишечника.На внекишечном уровне потенциальными областями применения бутирата, по-видимому, являются лечение серповидно-клеточной анемии, β-талассемии, муковисцидоза, дефицита фермента цикла мочевины, X-связанной адренолейкодистрофии, гиперхолестеринемии, ожирения, инсулинорезистентности и ишемического инсульта.

В заключение, растущее число исследований выявило новые механизмы и эффекты бутирата с широким спектром потенциальных клинических применений от кишечного тракта до периферических тканей. Однако необходимы дополнительные клинические исследования для выяснения роли бутирата в здоровье и болезнях, а также новые решения для более простого введения.

Потенциальные положительные эффекты бутирата при кишечных и внекишечных заболеваниях

Abstract

Многочисленные положительные эффекты на здоровье человека бутирата короткоцепочечных жирных кислот, синтезируемого из неабсорбированных углеводов микробиотой толстой кишки, хорошо известны. На кишечном уровне бутират играет регулирующую роль в транспорте трансэпителиальной жидкости, уменьшает воспаление слизистой и окислительный статус, усиливает защитный барьер эпителия и регулирует висцеральную чувствительность и перистальтику кишечника.Кроме того, все больше исследований подчеркивают роль бутирата в профилактике и подавлении колоректального рака. На внекишечном уровне бутират оказывает потенциально полезное действие при многих состояниях, включая гемоглобинопатии, генетические метаболические заболевания, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность и ишемический инсульт. Механизмы действия бутирата различны; многие из них связаны с его мощным регуляторным действием на экспрессию генов. Эти данные предполагают широкий спектр положительных эффектов бутирата с высоким потенциалом терапевтического использования в медицине человека.

Ключевые слова: Короткоцепочечные жирные кислоты, пищевые волокна, толстая кишка, перенос ионов, воспаление, канцерогенез, кишечный барьер, окислительный стресс, висцеральное восприятие

ВВЕДЕНИЕ

Развитие кишечной экосистемы имеет решающее значение для многих функций желудочно-кишечного тракта и здоровье тела. Экосистема кишечника в основном состоит из эпителия, иммунных клеток, кишечных нейронов, кишечной микрофлоры и питательных веществ. Координационное взаимодействие между всеми этими компонентами является предметом интенсивных исследований по разработке новых стратегий лечения многих кишечных и внекишечных заболеваний.В этом контексте короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые микрофлорой кишечника, представляют собой четкий пример важности экосистемы кишечника. SCFAs представляют собой органические кислоты, продуцируемые кишечной микробной ферментацией в основном непереваренных пищевых углеводов, особенно устойчивых крахмалов и пищевых волокон, но также в небольшой части за счет пищевых и эндогенных белков. SCFAs представляют собой слабые кислоты с 2-5 атомами углерода, включая ацетат (C2), пропионат (C3), бутират (C4) и валерат (C5).SCFAs в основном продуцируются в толстой кишке. Соотношение концентраций SCFA в просвете толстой кишки составляет около 60% ацетата, 25% пропионата и 15% бутирата. В результате увеличения концентрации кислых продуктов ферментации pH просвета проксимального отдела толстой кишки ниже. Этот pH, по-видимому, способствует образованию бутирата, поскольку умеренно кислые значения pH позволяют бактериям, продуцирующим бутират, конкурировать с грамотрицательными бактериями, потребляющими углеводы, такими как Bacteroides spp [1]. Способность продуцировать бутират широко распространена среди грамположительных анаэробных бактерий, населяющих толстую кишку человека.Бактерии, продуцирующие бутират, представляют собой функциональную группу, а не целостную филогенетическую группу. Численно двумя наиболее важными группами продуцентов бутирата являются Faecalibacterium prausnitzii , который принадлежит к кластеру Clostridium leptum (или клостридиальный кластер IV), и Eubacterium rectale / Roseburia spp ., Которые относятся к Clostridium coccoides (или клостридиальный кластер XIVa) кластер фирмикутных бактерий [2]. Бутират является основным источником энергии для колоноцитов и участвует в поддержании здоровья слизистой оболочки толстой кишки [3].Недавно было продемонстрировано несколько кишечных и внекишечных эффектов бутирата (рисунок и таблица). Этот обзор сфокусирован на новых доказательствах возможного применения бутирата в медицине человека.

Таблица 1

Основные эффекты бутирата, потенциально полезные в медицине для человека

Множественные эффекты бутирата в тестинальный уровень.

ВЛИЯНИЕ БУТИРАТА НА КИШЕЧНОМ УРОВНЕ

Влияние на трансэпителиальный перенос ионов

Потенциально SCFAs абсорбируются каждым сегментом кишечника, как показано на моделях на животных и людях-добровольцах. Колоноциты поглощают бутират и другие SCFA посредством различных механизмов захвата SCFA апикальной мембраны, включая неионную диффузию, обмен SCFA / HCO ₃ ^– и активный транспорт транспортерами SCFA. Вовлеченные транспортные белки представляют собой изоформу переносчика монокарбоксилата 1 (MCT1), которая связана с трансмембранным H ⁺ -градиентом, и SLC5A8, который является сопряженным с Na ⁺ ко-переносчиком [3,4].Поглощение этих жирных кислот оказывает значительное влияние на поглощение NaCl и в целом на электролитный баланс [5]. В частности, бутират способен оказывать мощное про-абсорбирующее воздействие на транспорт NaCl в кишечнике и оказывать антисекреторное действие на секрецию Cl ^—. Мощные регуляторные про-абсорбционные / антисекреторные эффекты, вызываемые бутиратом на трансэпителиальный ионный транспорт, происходят через несколько механизмов: (1) Стимуляция абсорбции NaCl за счет действия двух связанных транспортных систем на щеточной границе кишечника: Cl ^— / HCO ₃ ^— и Na ⁺ / H ⁺ и Cl ^— / бутират и Na ⁺ / H ⁺ ; и (2) ингибирование секреции Cl ^— путем блокирования активности котранспортера Na-K-2Cl (NKCC1) на базолатеральной мембране энтероцитов. Исследования in vitro показали, что бутират оказывает ингибирующее действие на секрецию Cl ^— , вызванную простагландином E2, холерным токсином и фосфохолином. Этот эффект обусловлен снижением продукции внутриклеточного цАМФ, вторичным по отношению к экспрессии и регуляции аденилатциклазы [4]. Сравнительные исследования показали, что проабсорбтивный и антисекреторный эффекты бутирата значительно выше, чем у всех других SCFAs [6]. Клинические исследования у детей с острой диареей, вызванной V.cholerae показали уменьшение объема стула и более быстрое выздоровление у пациентов, получавших пероральную регидратационную терапию в дополнение к резистентному крахмалу, предшественнику бутирата, в рационе [7,8]. Эти результаты были подтверждены при других формах инфекционной диареи у детей и в исследованиях на животных моделях [9,10]. Более того, терапия бутиратом эффективна у пациентов, страдающих врожденной хлоридной диареей (ВХД) [11,12]. Это редкое генетическое заболевание вызвано мутациями в гене, кодирующем 26-членный белок A3 (SLC26A3) семейства связанных с растворенными веществами носители, который действует как анионообменник плазматической мембраны для Cl ^— и HCO ₃ [13].Механизм, лежащий в основе этого терапевтического эффекта, может быть связан, по крайней мере частично, со стимуляцией активности Cl ^— / бутират-обменник [11]. Также возможно, что бутират может уменьшать неправильный трафик или неправильную укладку белка SLC26A3, как показано для других молекул, участвующих в трансэпителиальном переносе ионов [14]. Альтернативно, бутират может усиливать экспрессию гена: ген SLC26A3 содержит область размером 290 п.н. между остатками -398 и -688, которая имеет решающее значение для активации транскрипции высокого уровня, индуцированной бутиратом.Это может объяснить различную реакцию пациентов, страдающих ХЗЛ, на бутират [12]. Фактически, в зависимости от генотипа пациента, мутации в вышеупомянутых регуляторных областях гена SLC26A3 могут влиять на скорость транскрипции гена. Также возможно, что другие каналы могут быть вовлечены в терапевтический эффект бутирата при ХЗП. SLC26A3, как и другие компоненты семейства SLC26, взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) [15,16]. Взаимодействие между CFTR и этими компонентами опосредуется связыванием регуляторного домена CFTR с переносчиком сульфата и доменом антагониста фактора сигма (STAS) SLC26.Взаимодействие усиливается за счет фосфорилирования регуляторного домена протеинкиназой А [17] и модулируется PDZ-связывающими каркасными белками. Важным следствием этого взаимодействия является то, что активность анионного обмена SLC26 усиливается, когда CFTR активируется путем фосфорилирования. Более того, два гена регулируют друг друга: избыточная экспрессия SLC26A3 или -A6 вызывает повышенную регуляцию CFTR, а — наоборот, [18]. В экспериментах с патч-зажимом активность канала CFTR, стимулированного протеинкиназой А, была в шесть раз выше в клетках HEK293, коэкспрессирующих как обменник SCL26, так и CFTR, чем в клетках HEK293, экспрессирующих только CFTR [12,15,16,18].Мутации могут нарушить взаимодействие между каналами и, таким образом, снизить эффект терапии бутиратом. Интересно, что было продемонстрировано, что бутират может действовать по разным механизмам в моделях in vitro кистозного фиброза: он может увеличивать экспрессию апикальной эпителиальной мембраны CFTR и может действовать как «шапероноподобная» молекула, как показано на модели клеточной линии ΔF508del CFTR [19]. Подобные механизмы могут иметь место и в CLD. Наконец, Clausen et al [20] продемонстрировали, что диарея, связанная с антибиотиками, связана со снижением концентраций в фекалиях и уровня продукции бутирата.Их результаты предполагают, что диарея, связанная с антибиотиками, может быть вторичной по отношению к нарушенной ферментации толстой кишки у субъектов, утилизированных другими способами, что приводит к снижению абсорбции бутирата и жидкости. В этом случае введение бутирата также может облегчить симптомы, связанные с применением антибиотиков.

Влияние на рост и дифференцировку клеток

Несколько эпидемиологических исследований подтверждают роль пищевых волокон в защите от колоректального рака [21-26]. Были предложены различные механизмы профилактических свойств клетчатки: сокращение времени прохождения фекалий в кишечнике, что снижает воздействие на слизистую оболочку канцерогенов просвета; абсорбция желчных кислот, биогенных аминов, бактериальных токсинов и выработка бутирата.Большинство антиканцерогенных эффектов бутирата наблюдается в клеточных линиях карциномы in vitro и . В этих моделях добавление бутирата приводит к ингибированию пролиферации, индукции апоптоза или дифференцировке опухолевых клеток [27-30]. Антиканцерогенное действие бутирата контрастирует с действием этого соединения на нормальные энтероциты. Фактически, было показано, что бутират стимулирует физиологический паттерн пролиферации в базальном крипте в толстой кишке, тогда как он уменьшает количество и размер аберрантных очагов крипт, которые являются самыми ранними обнаруживаемыми неопластическими поражениями в толстой кишке [31].Эти противоречивые модели бутирата представляют собой так называемый «парадокс бутирата» [27]. Важным механизмом, посредством которого бутират вызывает биологические эффекты в клетках карциномы толстой кишки, является гиперацетилирование гистонов путем ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Это компенсирует дисбаланс ацетилирования гистонов, который может приводить к нарушению регуляции транскрипции и замалчиванию генов, которые участвуют в контроле развития клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза и развития рака [32,35].В частности, в клеточных линиях рака толстой кишки человека бутират, действуя как ингибитор HDAC, увеличивает экспрессию гена p21 ( WAF1 ), избирательно регулируя степень ацетилирования связанных с геном гистонов, и вызывает остановку клеточного цикла G1 [36]. Новым механизмом, способствующим химиопрофилактическому эффекту бутирата, является подавление ключевого регулятора апоптоза и ангиогенеза нейропилина-1 (NRP-1), который, как было показано, способствует миграции опухолевых клеток и выживанию при раке толстой кишки в ответ на фактор роста эндотелия сосудов. (VEGF) связывание [37].В нескольких сообщениях показано, что апоптоз, запускаемый бутиратом in vitro , связан с нарушением регуляции белков семейства Bcl2, особенно с активацией BAK и подавлением BclxL [38,39], а не с повреждением клеток. Исследование Thangaraju et al. Предполагает новый способ действия бутирата в толстой кишке с участием GPR109A, рецептора никотината, связанного с G-белком [40,41], который распознает бутират с низким сродством. Этот рецептор экспрессируется в нормальной толстой кишке на обращенной к просвету апикальной мембране эпителиальных клеток толстой кишки, но подавляется при раке толстой кишки посредством метилирования ДНК .Thangaraju et al [42] показали, что ингибирование метилирования ДНК в клетках рака толстой кишки индуцирует экспрессию GPR109A и что активация рецептора вызывает апоптоз, специфичный для опухолевых клеток. Бутират является ингибитором HDAC, но апоптоз, индуцированный активацией GPR109A с его лигандами в раковых клетках толстой кишки, не включает ингибирование деацетилирования гистонов. Основные изменения в этом апоптотическом процессе включают подавление Bcl-2, Bcl-xL и циклина D1 и усиление пути рецептора смерти.Более того, недавнее исследование показало, что защитная роль пищевых волокон и продуктов их распада бутирата против колоректального рака может быть определена посредством модуляции канонической передачи сигналов Wnt, пути, конститутивно активируемого в большинстве случаев колоректального рака [43]. Известно, что бутират может влиять на вторичную химиопрофилактику, замедляя рост и активируя апоптоз в раковых клетках толстой кишки [44], но он также может действовать при первичной химиопрофилактике. Предлагаемый механизм заключается в усилении транскрипции детоксифицирующих ферментов, таких как глутатион-S-трансферазы (GST).Эта модуляция генов может защитить клетки от генотоксических канцерогенов, таких как H ₂ O ₂ и 4-гидроксиноненаль (HNE) [45,46].

Влияние на воспалительный и окислительный статус

Бутират играет роль противовоспалительного агента, в первую очередь посредством ингибирования активации ядерного фактора κB (NF-κB) в эпителиальных клетках толстой кишки человека [47], что может быть результатом ингибирование HDAC. NF-κB регулирует многие клеточные гены, участвующие в ранних иммунных воспалительных реакциях, включая IL-1b, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), циклооксигеназу-2. (COX-2), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), Т-клеточный рецептор-α (TCR-α) и молекулы MHC класса II [48-50] .Активность NF-κB часто нарушается при раке толстой кишки [51,52] и при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [53-55]. У пациентов с БК бутират снижает экспрессию провоспалительных цитокинов за счет ингибирования активации NF-κB и деградации IκBα [53]. Усиление активности рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), ядерного рецептора, высоко экспрессируемого в эпителиальных клетках толстой кишки, и ингибирование передачи сигналов IFNγ являются еще двумя противовоспалительными эффектами бутирата [56, 57].Бутират может воздействовать на иммунные клетки через специфические рецепторы, связанные с G-белком (GPR), для SCFA, GPR41 (или FFA3) и GPR43 (или FFA2), которые оба экспрессируются на иммунных клетках, включая полиморфно-ядерные клетки, что предполагает участие бутирата. в активации лейкоцитов [58]. Возможные иммуномодулирующие функции SCFAs подчеркнуты недавним исследованием GPR43 — / — мышей. У этих мышей наблюдается обострение воспаления, связанное с повышенной продукцией медиаторов воспаления и повышенным рекрутированием иммунных клеток [59].

Большинство клинических исследований, анализирующих влияние бутирата на воспалительный статус, было сосредоточено на пациентах с ЯК. Hallert и др. [60] проинструктировали 22 пациента с покоящимся ЯК добавить 60 г овсяных отрубей (что соответствует 20 г пищевых волокон) в свой ежедневный рацион. Четыре недели этого лечения привели к значительному увеличению концентрации бутирата в кале и значительному улучшению абдоминальных симптомов. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Vernia и др. [61] лечили 51 пациента с активным дистальным ЯК с помощью ректальных клизм, содержащих либо 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), либо 5-ASA плюс бутират натрия (80 ммоль / л). , дважды в день).Комбинированное лечение 5-АСК для местного применения плюс бутират натрия значительно улучшило показатель активности заболевания в большей степени, чем только 5-АСК. Эти и другие интервенционные исследования [62-64] показали, что введение бутирата в просвет или стимуляция выработки бутирата в просвете путем приема пищевых волокон приводит к уменьшению воспаления и симптомов у пациентов с ЯК.

Многочисленные исследования показали, что метаболизм бутирата нарушается в воспаленной слизистой оболочке кишечника пациентов с ВЗК.Последние данные показывают, что дефицит бутирата является результатом снижения поглощения бутирата воспаленной слизистой оболочкой из-за подавления MCT1. Сопутствующая индукция переносчика глюкозы GLUT1 предполагает, что воспаление может вызвать метаболический переход от бутирата к окислению глюкозы. Ожидается, что дефицит транспорта бутирата будет иметь клинические последствия. В частности, снижение внутриклеточной доступности бутирата в колоноцитах может снизить его защитные эффекты против рака у пациентов с ВЗК [65].

Ограниченные данные доклинических исследований показывают, что окислительный стресс в слизистой оболочке толстой кишки может модулироваться бутиратом. Окислительный стресс участвует как в воспалении [66], так и в процессе инициации и развития канцерогенеза [67]. Во время окислительного стресса возникает дисбаланс между генерацией активных форм кислорода (АФК) и механизмами антиоксидантной защиты, что приводит к каскаду реакций, в которых липиды, белки и / или ДНК могут быть повреждены. У здоровых людей было продемонстрировано, что местное введение бутирата в физиологических концентрациях увеличивает антиоксидант GSH и, возможно, снижает продукцию ROS, на что указывает снижение продукции мочевой кислоты [68].Поскольку толстая кишка человека постоянно подвергается воздействию различных токсических стимулов, повышенная выработка бутирата в толстой кишке может привести к повышенной устойчивости к токсическим стимулам, улучшая таким образом барьерную функцию. Это может быть актуально для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как постинфекционный синдром раздраженного кишечника (СРК), микроскопический колит, ВЗК и диверсионный колит.

Влияние на неспецифические механизмы защиты кишечника

Основными компонентами механизмов неспецифической защиты кишечного барьера являются слизистый слой, покрывающий эпителий, выработка антимикробных пептидов и плотные контакты, которые защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта от патогенов.Данные свидетельствуют о роли бутирата в усилении защитного барьера толстой кишки. Бутират стимулирует продукцию муцина MUC2 в клеточной линии колоноцитов человека (LS174T). Повышенная экспрессия гена MUC2 и индукция синтеза муцина могут влиять на слизистый слой, что приводит к усилению защиты от агентов просвета [69,70].

В сочетании с другими компонентами врожденной иммунной системы антимикробные пептиды (АМП) образуют первую линию защиты от инфекций.Двумя основными классами AMP, обнаруживаемыми у человека, являются дефенсины и кателицидины. В то время как кишечник экспрессирует множество дефенсинов, LL-37 является единственным пептидом, производным от кателицидина, который экспрессируется у человека. Несколько исследований продемонстрировали влияние бутирата на экспрессию гена LL-37 и предположили, что молекулярный механизм может быть связан с увеличением ацетилирования гистонов и передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназы (MAP) [71-75]. Использование ингибиторов HDAC, таких как бутират, для усиления экспрессии гена LL-37 может стать новым подходом к укреплению врожденного иммунитета для лечения или профилактики кишечных инфекций.

Бутират также регулирует защитный барьер толстой кишки, воздействуя на кишечную проницаемость, которая зависит от его концентрации. При низких концентрациях бутират вызывает зависимое от концентрации обратимое снижение проницаемости в моделях линии кишечных клеток [76,77]. Эффект бутирата на проницаемость кишечного эпителия включает сборку плотных контактов посредством AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [78].

Влияние на висцеральное восприятие и перистальтику кишечника

Мало что известно об экологической и пищевой регуляции кишечной нервной системы (ENS), которая контролирует перистальтику желудочно-кишечного тракта.Бутират регулирует гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки и может модулировать возбудимость нейронов. Сорет и др. [79] исследовали влияние бутирата на ENS и перистальтику толстой кишки и показали, in vivo и in vitro , что бутират значительно увеличивает долю холинацетилтрансферазы (ChAT), но не синтазы оксида азота ( nNOS) иммунореактивные нейроны кишечника. Бутират увеличивает холинергический опосредованный сократительный ответ кольцевой мышцы толстой кишки ex vivo .Авторы предполагают, что бутират может быть использован наряду с диетическими подходами для лечения различных нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, связанных с ингибированием транзита через толстую кишку.

Недавнее исследование Van Houten et al [80] показывает, что внутрипросветное введение физиологически релевантной дозы (от 50 до 100 ммоль / л ^—) бутирата в дистальный отдел толстой кишки увеличивает податливость и снижает боль, позывы и дискомфорт. с процедурой ректального баростата у здоровых людей.Это исследование предполагает потенциальный положительный эффект бутирата при расстройствах, связанных с висцеральной гиперчувствительностью, таких как СРК и детские колики, и обеспечивает основу для будущих испытаний с диетической модуляцией, приводящей к продукции бутирата в толстой кишке как у здоровых субъектов, так и у субъектов с СРК. Снижение висцерального восприятия, вызванное лечением бутиратом, может быть связано с повышенным высвобождением 5-HT, как ранее предполагали другие [81]. Другой возможный механизм, посредством которого бутират может влиять на висцеральное восприятие, — это ранее сообщаемое ингибирование гистондеацетилазы.Фактически, Chen et al [82] показали, что эти ингибиторы вызывают апоптоз микроглялей и ослабляют нейротоксичность, вызванную воспалением у крыс, что может влиять на висцеральное восприятие. Сообщалось, что бутират вызывает усиление перистальтики толстой кишки через выделение 5-HT [83]. В функциональных исследованиях бутират и пропионат вызывали фазовые и тонические сокращения циркулярной мышцы толстой кишки крысы. Дозозависимый сократительный эффект наблюдался только при нанесении SCFAs на слизистую и исчезал в препаратах, свободных от слизистой оболочки, что свидетельствует о наличии сенсорных механизмов вблизи эпителия [84,85].

ВЛИЯНИЕ НА ВНЕШНЕМ УРОВНЕ

Гемоглобинопатии

Клинические испытания на пациентах с серповидноклеточной анемией и β-талассемией подтвердили способность бутирата увеличивать продукцию гемоглобина плода (HbF) [86-89]. Бутират является индуктором HbF через эпигенетическую регуляцию экспрессии гена глобина плода посредством ингибирования HDAC, что приводит к глобальному гиперацетилированию гистонов, включая нуклеосомы на промоторах γ-глобина [90]. Другие эксперименты показали, что бутират может вызывать быстрое усиление ассоциации мРНК γ-глобина с рибосомами [91].Другие авторы продемонстрировали активацию митоген-активируемых протеинкиназ p38 (MAPK) и путей передачи сигналов циклическими нуклеотидами в сочетании с индукцией HbF бутиратом [92]. Взятые вместе, эти исследования предполагают, что глобальное гиперацетилирование гистонов, вызванное ингибированием HDAC, не является уникальным механизмом, лежащим в основе бутиратной стимуляции HbF.

Генетические метаболические заболевания

Фенилбутират натрия 4 (4-PBA) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования у пациентов с дефицитом ферментов цикла мочевины, у которых он действует как поглотитель аммиака.Действительно, 4-PBA окисляется до фенилацетата, который связывается с глутамином и определяет выведение с мочой. У пациентов с дефицитом орнитин-транскарбамилазы использование 4-PBA позволяет улучшить метаболический контроль и увеличить потребление природного белка с пищей [93].

Также изучалось возможное использование бутирата для лечения Х-связанной адренолейкодистрофии (X-ALD), нарушения пероксисом, характеризующегося измененным метаболизмом и накоплением очень длинноцепочечных жирных кислот.Фенилбутират натрия 4 индуцирует, in vitro, на фибробластах пациентов с X-ALD и in vivo, у мышей с нокаутом X-ALD, увеличение β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью и пролиферацию пероксисом [94].

Гиперхолестеринемия

В нормальных липидемических условиях печень является наиболее важным участком биосинтеза холестерина, за ней следует кишечник. На биосинтез в печени и кишечнике приходится около 15% и 10%, соответственно, от общего количества биосинтеза холестерина каждый день [95,96].При гиперхолестеринемии, когда биосинтез холестерина подавляется в большинстве органов голоданием, кишечник становится основным местом биосинтеза холестерина, и его вклад может увеличиваться до 50%. Важно отметить, что недавние данные показывают, что глобальный эффект бутирата заключается в подавлении экспрессии девяти ключевых генов, участвующих в биосинтезе холестерина в кишечнике, потенциально ингибируя этот путь [97].

Ожирение и инсулинорезистентность

Пищевые добавки с бутиратом могут предотвращать и лечить вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность на моделях мышей.После 5-недельного лечения бутиратом мыши с ожирением потеряли 10,2% от своей первоначальной массы тела. В соответствии с изменением массы тела содержание жира снизилось на 10%. Кроме того, уровень глюкозы натощак снизился на 30%, резистентность к инсулину снизилась на 50%, а толерантность к инсулину внутрибрюшинно значительно улучшилась с помощью бутирата. Механизм действия бутирата связан с стимулированием расхода энергии и индукцией функции митохондрий. Стимуляция активности коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (PGC-1α), была предложена в качестве молекулярного механизма бутирата.Активация AMPK и ингибирование деацетилаз гистонов могут способствовать регуляции PGC-1α. Эти данные предполагают, что бутират может иметь потенциальное применение для профилактики и лечения метаболического синдрома у людей [98].

Ишемический инсульт

Церебральная ишемия усиливает нейрогенез в нейрогенных и ненейрогенных областях ишемического мозга моделей взрослых животных. Недавнее исследование продемонстрировало, что лечение бутиратом натрия после инсульта стимулировало включение бром-2’-дезоксиуридина (BrdU) в ишемический мозг крыс, подвергшихся постоянной церебральной ишемии.Обработка бутиратом также увеличивала количество клеток, экспрессирующих молекулу адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам, нестин, глиальный фибриллярный кислотный белок, белок, связывающий элемент фосфо-цАМФ (CREB) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) в различных областях мозга после церебральная ишемия [99]. Кроме того, обширная совместная локализация BrdU и молекулы адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам наблюдалась во многих областях после ишемии, а обработка бутиратом повышала уровни белка BDNF, фосфо-CREB и глиального фибриллярного кислого белка.Внутрижелудочковая инъекция K252a, антагониста рецептора тирозинкиназы B, заметно снижает долговременные поведенческие преимущества бутирата, ингибируя пролиферацию клеток, экспрессию нестина и активацию CREB [99]. В совокупности эти результаты предполагают, что индуцированная бутиратом пролиферация, миграция и дифференцировка клеток требуют передачи сигналов BDNF-тирозинкиназы B и могут способствовать долгосрочному положительному эффекту бутирата после ишемического повреждения.

ВОПРОСЫ, СВЯЗАННЫЕ С КЛИНИЧЕСКИМ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БУТИРАТА

Данные из литературы и клинического опыта нескольких исследовательских групп показывают широкий спектр возможностей потенциального терапевтического использования бутирата перорально без серьезных побочных эффектов (таблица).Некоторые продукты на основе бутирата продаются, но их распространение все еще очень ограничено и сильно недоукомплектовано из-за широкого спектра возможных показаний, особенно при хронических заболеваниях, когда можно прогнозировать длительное использование соединения. Основная проблема заключается в доступности составов бутирата, которые можно легко вводить перорально, в частности, для педиатрических пациентов, и в чрезвычайно плохой вкусовой привлекательности продуктов, доступных на рынке. Неприятный вкус и запах чрезвычайно затрудняют пероральный прием бутирата, особенно у детей.Таким образом, необходимы новые составы бутирата с улучшенными вкусовыми качествами, которые можно легко вводить перорально. Еще одно возможное решение — регулирование микрофлоры кишечника пробиотиками. Пробиотики — это живые и жизнеспособные микроорганизмы, которые, если их вводить в достаточных количествах, оказывают положительное влияние на хозяина. Пробиотические микроорганизмы генерируют низкомолекулярные побочные продукты метаболизма, называемые «постбиотиками», которые оказывают благотворное регулирующее влияние на биологические функции хозяина, включая бутират [100].

Таблица 2

Возможные терапевтические показания к применению бутирата в гастроэнтерологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бутират SCFA, основной конечный продукт микробной ферментации пищевых волокон в кишечнике человека, играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника. и общее состояние здоровья.Эффекты, оказываемые бутиратом, многочисленны и включают несколько различных механизмов действия. Его хорошо известный эпигенетический механизм посредством ингибирования HDAC приводит к регуляции экспрессии генов и контролю клеточной судьбы. На кишечном уровне бутират оказывает множество эффектов, таких как предотвращение и ингибирование канцерогенеза толстой кишки, улучшение воспаления, окислительного статуса, эпителиального защитного барьера и модуляция висцеральной чувствительности и перистальтики кишечника.На внекишечном уровне потенциальными областями применения бутирата, по-видимому, являются лечение серповидно-клеточной анемии, β-талассемии, муковисцидоза, дефицита фермента цикла мочевины, X-связанной адренолейкодистрофии, гиперхолестеринемии, ожирения, инсулинорезистентности и ишемического инсульта.

В заключение, растущее число исследований выявило новые механизмы и эффекты бутирата с широким спектром потенциальных клинических применений от кишечного тракта до периферических тканей. Однако необходимы дополнительные клинические исследования для выяснения роли бутирата в здоровье и болезнях, а также новые решения для более простого введения.

Потенциальные положительные эффекты бутирата при кишечных и внекишечных заболеваниях

Abstract

Многочисленные положительные эффекты на здоровье человека бутирата короткоцепочечных жирных кислот, синтезируемого из неабсорбированных углеводов микробиотой толстой кишки, хорошо известны. На кишечном уровне бутират играет регулирующую роль в транспорте трансэпителиальной жидкости, уменьшает воспаление слизистой и окислительный статус, усиливает защитный барьер эпителия и регулирует висцеральную чувствительность и перистальтику кишечника.Кроме того, все больше исследований подчеркивают роль бутирата в профилактике и подавлении колоректального рака. На внекишечном уровне бутират оказывает потенциально полезное действие при многих состояниях, включая гемоглобинопатии, генетические метаболические заболевания, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность и ишемический инсульт. Механизмы действия бутирата различны; многие из них связаны с его мощным регуляторным действием на экспрессию генов. Эти данные предполагают широкий спектр положительных эффектов бутирата с высоким потенциалом терапевтического использования в медицине человека.

Ключевые слова: Короткоцепочечные жирные кислоты, пищевые волокна, толстая кишка, перенос ионов, воспаление, канцерогенез, кишечный барьер, окислительный стресс, висцеральное восприятие

ВВЕДЕНИЕ

Развитие кишечной экосистемы имеет решающее значение для многих функций желудочно-кишечного тракта и здоровье тела. Экосистема кишечника в основном состоит из эпителия, иммунных клеток, кишечных нейронов, кишечной микрофлоры и питательных веществ. Координационное взаимодействие между всеми этими компонентами является предметом интенсивных исследований по разработке новых стратегий лечения многих кишечных и внекишечных заболеваний.В этом контексте короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые микрофлорой кишечника, представляют собой четкий пример важности экосистемы кишечника. SCFAs представляют собой органические кислоты, продуцируемые кишечной микробной ферментацией в основном непереваренных пищевых углеводов, особенно устойчивых крахмалов и пищевых волокон, но также в небольшой части за счет пищевых и эндогенных белков. SCFAs представляют собой слабые кислоты с 2-5 атомами углерода, включая ацетат (C2), пропионат (C3), бутират (C4) и валерат (C5).SCFAs в основном продуцируются в толстой кишке. Соотношение концентраций SCFA в просвете толстой кишки составляет около 60% ацетата, 25% пропионата и 15% бутирата. В результате увеличения концентрации кислых продуктов ферментации pH просвета проксимального отдела толстой кишки ниже. Этот pH, по-видимому, способствует образованию бутирата, поскольку умеренно кислые значения pH позволяют бактериям, продуцирующим бутират, конкурировать с грамотрицательными бактериями, потребляющими углеводы, такими как Bacteroides spp [1]. Способность продуцировать бутират широко распространена среди грамположительных анаэробных бактерий, населяющих толстую кишку человека.Бактерии, продуцирующие бутират, представляют собой функциональную группу, а не целостную филогенетическую группу. Численно двумя наиболее важными группами продуцентов бутирата являются Faecalibacterium prausnitzii , который принадлежит к кластеру Clostridium leptum (или клостридиальный кластер IV), и Eubacterium rectale / Roseburia spp ., Которые относятся к Clostridium coccoides (или клостридиальный кластер XIVa) кластер фирмикутных бактерий [2]. Бутират является основным источником энергии для колоноцитов и участвует в поддержании здоровья слизистой оболочки толстой кишки [3].Недавно было продемонстрировано несколько кишечных и внекишечных эффектов бутирата (рисунок и таблица). Этот обзор сфокусирован на новых доказательствах возможного применения бутирата в медицине человека.

Таблица 1

Основные эффекты бутирата, потенциально полезные в медицине для человека

Множественные эффекты бутирата в тестинальный уровень.

ВЛИЯНИЕ БУТИРАТА НА КИШЕЧНОМ УРОВНЕ

Влияние на трансэпителиальный перенос ионов

Потенциально SCFAs абсорбируются каждым сегментом кишечника, как показано на моделях на животных и людях-добровольцах. Колоноциты поглощают бутират и другие SCFA посредством различных механизмов захвата SCFA апикальной мембраны, включая неионную диффузию, обмен SCFA / HCO ₃ ^– и активный транспорт транспортерами SCFA. Вовлеченные транспортные белки представляют собой изоформу переносчика монокарбоксилата 1 (MCT1), которая связана с трансмембранным H ⁺ -градиентом, и SLC5A8, который является сопряженным с Na ⁺ ко-переносчиком [3,4].Поглощение этих жирных кислот оказывает значительное влияние на поглощение NaCl и в целом на электролитный баланс [5]. В частности, бутират способен оказывать мощное про-абсорбирующее воздействие на транспорт NaCl в кишечнике и оказывать антисекреторное действие на секрецию Cl ^—. Мощные регуляторные про-абсорбционные / антисекреторные эффекты, вызываемые бутиратом на трансэпителиальный ионный транспорт, происходят через несколько механизмов: (1) Стимуляция абсорбции NaCl за счет действия двух связанных транспортных систем на щеточной границе кишечника: Cl ^— / HCO ₃ ^— и Na ⁺ / H ⁺ и Cl ^— / бутират и Na ⁺ / H ⁺ ; и (2) ингибирование секреции Cl ^— путем блокирования активности котранспортера Na-K-2Cl (NKCC1) на базолатеральной мембране энтероцитов. Исследования in vitro показали, что бутират оказывает ингибирующее действие на секрецию Cl ^— , вызванную простагландином E2, холерным токсином и фосфохолином. Этот эффект обусловлен снижением продукции внутриклеточного цАМФ, вторичным по отношению к экспрессии и регуляции аденилатциклазы [4]. Сравнительные исследования показали, что проабсорбтивный и антисекреторный эффекты бутирата значительно выше, чем у всех других SCFAs [6]. Клинические исследования у детей с острой диареей, вызванной V.cholerae показали уменьшение объема стула и более быстрое выздоровление у пациентов, получавших пероральную регидратационную терапию в дополнение к резистентному крахмалу, предшественнику бутирата, в рационе [7,8]. Эти результаты были подтверждены при других формах инфекционной диареи у детей и в исследованиях на животных моделях [9,10]. Более того, терапия бутиратом эффективна у пациентов, страдающих врожденной хлоридной диареей (ВХД) [11,12]. Это редкое генетическое заболевание вызвано мутациями в гене, кодирующем 26-членный белок A3 (SLC26A3) семейства связанных с растворенными веществами носители, который действует как анионообменник плазматической мембраны для Cl ^— и HCO ₃ [13].Механизм, лежащий в основе этого терапевтического эффекта, может быть связан, по крайней мере частично, со стимуляцией активности Cl ^— / бутират-обменник [11]. Также возможно, что бутират может уменьшать неправильный трафик или неправильную укладку белка SLC26A3, как показано для других молекул, участвующих в трансэпителиальном переносе ионов [14]. Альтернативно, бутират может усиливать экспрессию гена: ген SLC26A3 содержит область размером 290 п.н. между остатками -398 и -688, которая имеет решающее значение для активации транскрипции высокого уровня, индуцированной бутиратом.Это может объяснить различную реакцию пациентов, страдающих ХЗЛ, на бутират [12]. Фактически, в зависимости от генотипа пациента, мутации в вышеупомянутых регуляторных областях гена SLC26A3 могут влиять на скорость транскрипции гена. Также возможно, что другие каналы могут быть вовлечены в терапевтический эффект бутирата при ХЗП. SLC26A3, как и другие компоненты семейства SLC26, взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) [15,16]. Взаимодействие между CFTR и этими компонентами опосредуется связыванием регуляторного домена CFTR с переносчиком сульфата и доменом антагониста фактора сигма (STAS) SLC26.Взаимодействие усиливается за счет фосфорилирования регуляторного домена протеинкиназой А [17] и модулируется PDZ-связывающими каркасными белками. Важным следствием этого взаимодействия является то, что активность анионного обмена SLC26 усиливается, когда CFTR активируется путем фосфорилирования. Более того, два гена регулируют друг друга: избыточная экспрессия SLC26A3 или -A6 вызывает повышенную регуляцию CFTR, а — наоборот, [18]. В экспериментах с патч-зажимом активность канала CFTR, стимулированного протеинкиназой А, была в шесть раз выше в клетках HEK293, коэкспрессирующих как обменник SCL26, так и CFTR, чем в клетках HEK293, экспрессирующих только CFTR [12,15,16,18].Мутации могут нарушить взаимодействие между каналами и, таким образом, снизить эффект терапии бутиратом. Интересно, что было продемонстрировано, что бутират может действовать по разным механизмам в моделях in vitro кистозного фиброза: он может увеличивать экспрессию апикальной эпителиальной мембраны CFTR и может действовать как «шапероноподобная» молекула, как показано на модели клеточной линии ΔF508del CFTR [19]. Подобные механизмы могут иметь место и в CLD. Наконец, Clausen et al [20] продемонстрировали, что диарея, связанная с антибиотиками, связана со снижением концентраций в фекалиях и уровня продукции бутирата.Их результаты предполагают, что диарея, связанная с антибиотиками, может быть вторичной по отношению к нарушенной ферментации толстой кишки у субъектов, утилизированных другими способами, что приводит к снижению абсорбции бутирата и жидкости. В этом случае введение бутирата также может облегчить симптомы, связанные с применением антибиотиков.

Влияние на рост и дифференцировку клеток

Несколько эпидемиологических исследований подтверждают роль пищевых волокон в защите от колоректального рака [21-26]. Были предложены различные механизмы профилактических свойств клетчатки: сокращение времени прохождения фекалий в кишечнике, что снижает воздействие на слизистую оболочку канцерогенов просвета; абсорбция желчных кислот, биогенных аминов, бактериальных токсинов и выработка бутирата.Большинство антиканцерогенных эффектов бутирата наблюдается в клеточных линиях карциномы in vitro и . В этих моделях добавление бутирата приводит к ингибированию пролиферации, индукции апоптоза или дифференцировке опухолевых клеток [27-30]. Антиканцерогенное действие бутирата контрастирует с действием этого соединения на нормальные энтероциты. Фактически, было показано, что бутират стимулирует физиологический паттерн пролиферации в базальном крипте в толстой кишке, тогда как он уменьшает количество и размер аберрантных очагов крипт, которые являются самыми ранними обнаруживаемыми неопластическими поражениями в толстой кишке [31].Эти противоречивые модели бутирата представляют собой так называемый «парадокс бутирата» [27]. Важным механизмом, посредством которого бутират вызывает биологические эффекты в клетках карциномы толстой кишки, является гиперацетилирование гистонов путем ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Это компенсирует дисбаланс ацетилирования гистонов, который может приводить к нарушению регуляции транскрипции и замалчиванию генов, которые участвуют в контроле развития клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза и развития рака [32,35].В частности, в клеточных линиях рака толстой кишки человека бутират, действуя как ингибитор HDAC, увеличивает экспрессию гена p21 ( WAF1 ), избирательно регулируя степень ацетилирования связанных с геном гистонов, и вызывает остановку клеточного цикла G1 [36]. Новым механизмом, способствующим химиопрофилактическому эффекту бутирата, является подавление ключевого регулятора апоптоза и ангиогенеза нейропилина-1 (NRP-1), который, как было показано, способствует миграции опухолевых клеток и выживанию при раке толстой кишки в ответ на фактор роста эндотелия сосудов. (VEGF) связывание [37].В нескольких сообщениях показано, что апоптоз, запускаемый бутиратом in vitro , связан с нарушением регуляции белков семейства Bcl2, особенно с активацией BAK и подавлением BclxL [38,39], а не с повреждением клеток. Исследование Thangaraju et al. Предполагает новый способ действия бутирата в толстой кишке с участием GPR109A, рецептора никотината, связанного с G-белком [40,41], который распознает бутират с низким сродством. Этот рецептор экспрессируется в нормальной толстой кишке на обращенной к просвету апикальной мембране эпителиальных клеток толстой кишки, но подавляется при раке толстой кишки посредством метилирования ДНК .Thangaraju et al [42] показали, что ингибирование метилирования ДНК в клетках рака толстой кишки индуцирует экспрессию GPR109A и что активация рецептора вызывает апоптоз, специфичный для опухолевых клеток. Бутират является ингибитором HDAC, но апоптоз, индуцированный активацией GPR109A с его лигандами в раковых клетках толстой кишки, не включает ингибирование деацетилирования гистонов. Основные изменения в этом апоптотическом процессе включают подавление Bcl-2, Bcl-xL и циклина D1 и усиление пути рецептора смерти.Более того, недавнее исследование показало, что защитная роль пищевых волокон и продуктов их распада бутирата против колоректального рака может быть определена посредством модуляции канонической передачи сигналов Wnt, пути, конститутивно активируемого в большинстве случаев колоректального рака [43]. Известно, что бутират может влиять на вторичную химиопрофилактику, замедляя рост и активируя апоптоз в раковых клетках толстой кишки [44], но он также может действовать при первичной химиопрофилактике. Предлагаемый механизм заключается в усилении транскрипции детоксифицирующих ферментов, таких как глутатион-S-трансферазы (GST).Эта модуляция генов может защитить клетки от генотоксических канцерогенов, таких как H ₂ O ₂ и 4-гидроксиноненаль (HNE) [45,46].

Влияние на воспалительный и окислительный статус

Бутират играет роль противовоспалительного агента, в первую очередь посредством ингибирования активации ядерного фактора κB (NF-κB) в эпителиальных клетках толстой кишки человека [47], что может быть результатом ингибирование HDAC. NF-κB регулирует многие клеточные гены, участвующие в ранних иммунных воспалительных реакциях, включая IL-1b, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), циклооксигеназу-2. (COX-2), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), Т-клеточный рецептор-α (TCR-α) и молекулы MHC класса II [48-50] .Активность NF-κB часто нарушается при раке толстой кишки [51,52] и при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [53-55]. У пациентов с БК бутират снижает экспрессию провоспалительных цитокинов за счет ингибирования активации NF-κB и деградации IκBα [53]. Усиление активности рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), ядерного рецептора, высоко экспрессируемого в эпителиальных клетках толстой кишки, и ингибирование передачи сигналов IFNγ являются еще двумя противовоспалительными эффектами бутирата [56, 57].Бутират может воздействовать на иммунные клетки через специфические рецепторы, связанные с G-белком (GPR), для SCFA, GPR41 (или FFA3) и GPR43 (или FFA2), которые оба экспрессируются на иммунных клетках, включая полиморфно-ядерные клетки, что предполагает участие бутирата. в активации лейкоцитов [58]. Возможные иммуномодулирующие функции SCFAs подчеркнуты недавним исследованием GPR43 — / — мышей. У этих мышей наблюдается обострение воспаления, связанное с повышенной продукцией медиаторов воспаления и повышенным рекрутированием иммунных клеток [59].

Большинство клинических исследований, анализирующих влияние бутирата на воспалительный статус, было сосредоточено на пациентах с ЯК. Hallert и др. [60] проинструктировали 22 пациента с покоящимся ЯК добавить 60 г овсяных отрубей (что соответствует 20 г пищевых волокон) в свой ежедневный рацион. Четыре недели этого лечения привели к значительному увеличению концентрации бутирата в кале и значительному улучшению абдоминальных симптомов. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Vernia и др. [61] лечили 51 пациента с активным дистальным ЯК с помощью ректальных клизм, содержащих либо 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), либо 5-ASA плюс бутират натрия (80 ммоль / л). , дважды в день).Комбинированное лечение 5-АСК для местного применения плюс бутират натрия значительно улучшило показатель активности заболевания в большей степени, чем только 5-АСК. Эти и другие интервенционные исследования [62-64] показали, что введение бутирата в просвет или стимуляция выработки бутирата в просвете путем приема пищевых волокон приводит к уменьшению воспаления и симптомов у пациентов с ЯК.

Многочисленные исследования показали, что метаболизм бутирата нарушается в воспаленной слизистой оболочке кишечника пациентов с ВЗК.Последние данные показывают, что дефицит бутирата является результатом снижения поглощения бутирата воспаленной слизистой оболочкой из-за подавления MCT1. Сопутствующая индукция переносчика глюкозы GLUT1 предполагает, что воспаление может вызвать метаболический переход от бутирата к окислению глюкозы. Ожидается, что дефицит транспорта бутирата будет иметь клинические последствия. В частности, снижение внутриклеточной доступности бутирата в колоноцитах может снизить его защитные эффекты против рака у пациентов с ВЗК [65].

Ограниченные данные доклинических исследований показывают, что окислительный стресс в слизистой оболочке толстой кишки может модулироваться бутиратом. Окислительный стресс участвует как в воспалении [66], так и в процессе инициации и развития канцерогенеза [67]. Во время окислительного стресса возникает дисбаланс между генерацией активных форм кислорода (АФК) и механизмами антиоксидантной защиты, что приводит к каскаду реакций, в которых липиды, белки и / или ДНК могут быть повреждены. У здоровых людей было продемонстрировано, что местное введение бутирата в физиологических концентрациях увеличивает антиоксидант GSH и, возможно, снижает продукцию ROS, на что указывает снижение продукции мочевой кислоты [68].Поскольку толстая кишка человека постоянно подвергается воздействию различных токсических стимулов, повышенная выработка бутирата в толстой кишке может привести к повышенной устойчивости к токсическим стимулам, улучшая таким образом барьерную функцию. Это может быть актуально для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как постинфекционный синдром раздраженного кишечника (СРК), микроскопический колит, ВЗК и диверсионный колит.

Влияние на неспецифические механизмы защиты кишечника

Основными компонентами механизмов неспецифической защиты кишечного барьера являются слизистый слой, покрывающий эпителий, выработка антимикробных пептидов и плотные контакты, которые защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта от патогенов.Данные свидетельствуют о роли бутирата в усилении защитного барьера толстой кишки. Бутират стимулирует продукцию муцина MUC2 в клеточной линии колоноцитов человека (LS174T). Повышенная экспрессия гена MUC2 и индукция синтеза муцина могут влиять на слизистый слой, что приводит к усилению защиты от агентов просвета [69,70].

В сочетании с другими компонентами врожденной иммунной системы антимикробные пептиды (АМП) образуют первую линию защиты от инфекций.Двумя основными классами AMP, обнаруживаемыми у человека, являются дефенсины и кателицидины. В то время как кишечник экспрессирует множество дефенсинов, LL-37 является единственным пептидом, производным от кателицидина, который экспрессируется у человека. Несколько исследований продемонстрировали влияние бутирата на экспрессию гена LL-37 и предположили, что молекулярный механизм может быть связан с увеличением ацетилирования гистонов и передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназы (MAP) [71-75]. Использование ингибиторов HDAC, таких как бутират, для усиления экспрессии гена LL-37 может стать новым подходом к укреплению врожденного иммунитета для лечения или профилактики кишечных инфекций.

Бутират также регулирует защитный барьер толстой кишки, воздействуя на кишечную проницаемость, которая зависит от его концентрации. При низких концентрациях бутират вызывает зависимое от концентрации обратимое снижение проницаемости в моделях линии кишечных клеток [76,77]. Эффект бутирата на проницаемость кишечного эпителия включает сборку плотных контактов посредством AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [78].

Влияние на висцеральное восприятие и перистальтику кишечника

Мало что известно об экологической и пищевой регуляции кишечной нервной системы (ENS), которая контролирует перистальтику желудочно-кишечного тракта.Бутират регулирует гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки и может модулировать возбудимость нейронов. Сорет и др. [79] исследовали влияние бутирата на ENS и перистальтику толстой кишки и показали, in vivo и in vitro , что бутират значительно увеличивает долю холинацетилтрансферазы (ChAT), но не синтазы оксида азота ( nNOS) иммунореактивные нейроны кишечника. Бутират увеличивает холинергический опосредованный сократительный ответ кольцевой мышцы толстой кишки ex vivo .Авторы предполагают, что бутират может быть использован наряду с диетическими подходами для лечения различных нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, связанных с ингибированием транзита через толстую кишку.

Недавнее исследование Van Houten et al [80] показывает, что внутрипросветное введение физиологически релевантной дозы (от 50 до 100 ммоль / л ^—) бутирата в дистальный отдел толстой кишки увеличивает податливость и снижает боль, позывы и дискомфорт. с процедурой ректального баростата у здоровых людей.Это исследование предполагает потенциальный положительный эффект бутирата при расстройствах, связанных с висцеральной гиперчувствительностью, таких как СРК и детские колики, и обеспечивает основу для будущих испытаний с диетической модуляцией, приводящей к продукции бутирата в толстой кишке как у здоровых субъектов, так и у субъектов с СРК. Снижение висцерального восприятия, вызванное лечением бутиратом, может быть связано с повышенным высвобождением 5-HT, как ранее предполагали другие [81]. Другой возможный механизм, посредством которого бутират может влиять на висцеральное восприятие, — это ранее сообщаемое ингибирование гистондеацетилазы.Фактически, Chen et al [82] показали, что эти ингибиторы вызывают апоптоз микроглялей и ослабляют нейротоксичность, вызванную воспалением у крыс, что может влиять на висцеральное восприятие. Сообщалось, что бутират вызывает усиление перистальтики толстой кишки через выделение 5-HT [83]. В функциональных исследованиях бутират и пропионат вызывали фазовые и тонические сокращения циркулярной мышцы толстой кишки крысы. Дозозависимый сократительный эффект наблюдался только при нанесении SCFAs на слизистую и исчезал в препаратах, свободных от слизистой оболочки, что свидетельствует о наличии сенсорных механизмов вблизи эпителия [84,85].

ВЛИЯНИЕ НА ВНЕШНЕМ УРОВНЕ

Гемоглобинопатии

Клинические испытания на пациентах с серповидноклеточной анемией и β-талассемией подтвердили способность бутирата увеличивать продукцию гемоглобина плода (HbF) [86-89]. Бутират является индуктором HbF через эпигенетическую регуляцию экспрессии гена глобина плода посредством ингибирования HDAC, что приводит к глобальному гиперацетилированию гистонов, включая нуклеосомы на промоторах γ-глобина [90]. Другие эксперименты показали, что бутират может вызывать быстрое усиление ассоциации мРНК γ-глобина с рибосомами [91].Другие авторы продемонстрировали активацию митоген-активируемых протеинкиназ p38 (MAPK) и путей передачи сигналов циклическими нуклеотидами в сочетании с индукцией HbF бутиратом [92]. Взятые вместе, эти исследования предполагают, что глобальное гиперацетилирование гистонов, вызванное ингибированием HDAC, не является уникальным механизмом, лежащим в основе бутиратной стимуляции HbF.

Генетические метаболические заболевания

Фенилбутират натрия 4 (4-PBA) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования у пациентов с дефицитом ферментов цикла мочевины, у которых он действует как поглотитель аммиака.Действительно, 4-PBA окисляется до фенилацетата, который связывается с глутамином и определяет выведение с мочой. У пациентов с дефицитом орнитин-транскарбамилазы использование 4-PBA позволяет улучшить метаболический контроль и увеличить потребление природного белка с пищей [93].

Также изучалось возможное использование бутирата для лечения Х-связанной адренолейкодистрофии (X-ALD), нарушения пероксисом, характеризующегося измененным метаболизмом и накоплением очень длинноцепочечных жирных кислот.Фенилбутират натрия 4 индуцирует, in vitro, на фибробластах пациентов с X-ALD и in vivo, у мышей с нокаутом X-ALD, увеличение β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью и пролиферацию пероксисом [94].

Гиперхолестеринемия

В нормальных липидемических условиях печень является наиболее важным участком биосинтеза холестерина, за ней следует кишечник. На биосинтез в печени и кишечнике приходится около 15% и 10%, соответственно, от общего количества биосинтеза холестерина каждый день [95,96].При гиперхолестеринемии, когда биосинтез холестерина подавляется в большинстве органов голоданием, кишечник становится основным местом биосинтеза холестерина, и его вклад может увеличиваться до 50%. Важно отметить, что недавние данные показывают, что глобальный эффект бутирата заключается в подавлении экспрессии девяти ключевых генов, участвующих в биосинтезе холестерина в кишечнике, потенциально ингибируя этот путь [97].

Ожирение и инсулинорезистентность

Пищевые добавки с бутиратом могут предотвращать и лечить вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность на моделях мышей.После 5-недельного лечения бутиратом мыши с ожирением потеряли 10,2% от своей первоначальной массы тела. В соответствии с изменением массы тела содержание жира снизилось на 10%. Кроме того, уровень глюкозы натощак снизился на 30%, резистентность к инсулину снизилась на 50%, а толерантность к инсулину внутрибрюшинно значительно улучшилась с помощью бутирата. Механизм действия бутирата связан с стимулированием расхода энергии и индукцией функции митохондрий. Стимуляция активности коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (PGC-1α), была предложена в качестве молекулярного механизма бутирата.Активация AMPK и ингибирование деацетилаз гистонов могут способствовать регуляции PGC-1α. Эти данные предполагают, что бутират может иметь потенциальное применение для профилактики и лечения метаболического синдрома у людей [98].

Ишемический инсульт

Церебральная ишемия усиливает нейрогенез в нейрогенных и ненейрогенных областях ишемического мозга моделей взрослых животных. Недавнее исследование продемонстрировало, что лечение бутиратом натрия после инсульта стимулировало включение бром-2’-дезоксиуридина (BrdU) в ишемический мозг крыс, подвергшихся постоянной церебральной ишемии.Обработка бутиратом также увеличивала количество клеток, экспрессирующих молекулу адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам, нестин, глиальный фибриллярный кислотный белок, белок, связывающий элемент фосфо-цАМФ (CREB) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) в различных областях мозга после церебральная ишемия [99]. Кроме того, обширная совместная локализация BrdU и молекулы адгезии полисиаловой кислоты к нервным клеткам наблюдалась во многих областях после ишемии, а обработка бутиратом повышала уровни белка BDNF, фосфо-CREB и глиального фибриллярного кислого белка.Внутрижелудочковая инъекция K252a, антагониста рецептора тирозинкиназы B, заметно снижает долговременные поведенческие преимущества бутирата, ингибируя пролиферацию клеток, экспрессию нестина и активацию CREB [99]. В совокупности эти результаты предполагают, что индуцированная бутиратом пролиферация, миграция и дифференцировка клеток требуют передачи сигналов BDNF-тирозинкиназы B и могут способствовать долгосрочному положительному эффекту бутирата после ишемического повреждения.

ВОПРОСЫ, СВЯЗАННЫЕ С КЛИНИЧЕСКИМ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БУТИРАТА

Данные из литературы и клинического опыта нескольких исследовательских групп показывают широкий спектр возможностей потенциального терапевтического использования бутирата перорально без серьезных побочных эффектов (таблица).Некоторые продукты на основе бутирата продаются, но их распространение все еще очень ограничено и сильно недоукомплектовано из-за широкого спектра возможных показаний, особенно при хронических заболеваниях, когда можно прогнозировать длительное использование соединения. Основная проблема заключается в доступности составов бутирата, которые можно легко вводить перорально, в частности, для педиатрических пациентов, и в чрезвычайно плохой вкусовой привлекательности продуктов, доступных на рынке. Неприятный вкус и запах чрезвычайно затрудняют пероральный прием бутирата, особенно у детей.Таким образом, необходимы новые составы бутирата с улучшенными вкусовыми качествами, которые можно легко вводить перорально. Еще одно возможное решение — регулирование микрофлоры кишечника пробиотиками. Пробиотики — это живые и жизнеспособные микроорганизмы, которые, если их вводить в достаточных количествах, оказывают положительное влияние на хозяина. Пробиотические микроорганизмы генерируют низкомолекулярные побочные продукты метаболизма, называемые «постбиотиками», которые оказывают благотворное регулирующее влияние на биологические функции хозяина, включая бутират [100].

Таблица 2

Возможные терапевтические показания к применению бутирата в гастроэнтерологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бутират SCFA, основной конечный продукт микробной ферментации пищевых волокон в кишечнике человека, играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника. и общее состояние здоровья.Эффекты, оказываемые бутиратом, многочисленны и включают несколько различных механизмов действия. Его хорошо известный эпигенетический механизм посредством ингибирования HDAC приводит к регуляции экспрессии генов и контролю клеточной судьбы. На кишечном уровне бутират оказывает множество эффектов, таких как предотвращение и ингибирование канцерогенеза толстой кишки, улучшение воспаления, окислительного статуса, эпителиального защитного барьера и модуляция висцеральной чувствительности и перистальтики кишечника.На внекишечном уровне потенциальными областями применения бутирата, по-видимому, являются лечение серповидно-клеточной анемии, β-талассемии, муковисцидоза, дефицита фермента цикла мочевины, X-связанной адренолейкодистрофии, гиперхолестеринемии, ожирения, инсулинорезистентности и ишемического инсульта.

В заключение, растущее число исследований выявило новые механизмы и эффекты бутирата с широким спектром потенциальных клинических применений от кишечного тракта до периферических тканей. Однако необходимы дополнительные клинические исследования для выяснения роли бутирата в здоровье и болезнях, а также новые решения для более простого введения.

7+ преимуществ бутирата + побочные эффекты и источники

Бутират имеет решающее значение для здоровья кишечника и мозга и может предотвратить аутоиммунитет и ожирение. Читайте дальше, чтобы узнать о преимуществах бутирата, возможных побочных эффектах и ​​источниках.

Бутират представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA). Жирные кислоты — это строительные блоки жиров, которые необходимы нашим клеткам для функционирования. Бутират образуется, когда бактерии, живущие в нашем кишечнике, ферментируют неперевариваемые волокна из зерен, бобов, лука, бананов и других продуктов, богатых сложными углеводами [1, 2, 3].

Бутират — предпочтительный источник энергии для клеток стенки толстой кишки. Это важно для поддержания здорового барьера между толстой кишкой и кровотоком и предотвращает воспаление в кишечнике [4].

Производство бутирата во многом зависит от pH в толстой кишке. Бактерии, производящие бутират, процветают в более кислой среде (более низкий pH), тогда как бактерии, производящие другие SCFA, такие как ацетат и пропионат, предпочитают более щелочную среду (более высокий pH) [3].

• Является основным источником энергии для клеток толстой кишки
• Считается, что помогает предотвратить рак толстой кишки
• Повышает активность митохондрий
• Предотвращает проникновение токсинов через кишечный барьер
• Повышает чувствительность к инсулину
• Способствует здоровому весу
• Борьба с воспалением
• Предотвращает рост болезнетворных бактерий
• Защищает мозг

• Сильный запах
• Отсутствие качественных исследований на людях
• Трудно отделить бутират от других короткоцепочечных жирных кислот

Бутират ингибирует гистондеацетилазу (HDAC), фермент, который упаковывает ДНК в плотные, компактные структуры и предотвращает ее экспрессию; Другими словами, бутират разрыхляет структуру ДНК и увеличивает экспрессию генов [5, 6].

Препараты, ингибирующие HDAC, в настоящее время используются для лечения биполярного расстройства и предотвращения эпилептических припадков. Ранние исследования показывают, что они также могут быть эффективными антидепрессантами [7, 8].

Взаимосвязь между бутиратом и HDAC помогает объяснить, почему кишечная флора оказывает такое большое влияние на наше психическое здоровье. Конечно, у людей с большим депрессивным расстройством в кишечнике меньше бактерий, продуцирующих бутират [9].

Поскольку бутират присутствует практически в толстой кишке каждого человека и продуцируется флорой кишечника почти каждого человека, в этом разделе будут описаны физиологические функции бутирата и потенциальные преимущества добавок.

Добавки бутирата не были одобрены FDA для медицинского применения и, как правило, не имеют достоверных клинических исследований. Правила устанавливают для них производственные стандарты, но не гарантируют их безопасность или эффективность. Перед приемом добавок проконсультируйтесь с врачом.

Важные функции

1) Здоровье кишечника

Бутират необходим для поддержания здоровой среды в кишечнике. В толстой кишке человека анаэробные бактерии, такие как Clostridium butyricum, Roseburia Кишечник, и Faecalibacterium prausnitzii , ферментируют углеводы и производят короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA): ацетат, пропионат и бутират [3, 10, 11].

Источник энергии клеток толстой кишки

Бутират питает стенку толстой кишки, поддерживает здоровую выстилку и барьерную функцию толстой кишки и предотвращает воспаление кишечника [4].

В митохондриях клеток толстой кишки 70-90% бутирата окисляется до ацетил-КоА, который затем используется для выработки больших количеств АТФ, основной формы клеточной энергии [12].

Если в кишечнике недостаточно бактерий, продуцирующих бутират, у вас может быть больше шансов заболеть диареей, воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и даже раком толстой кишки [13, 14, 15, 16, 17].

Воспалительное заболевание кишечника

Короткоцепочечные жирные кислоты, особенно бутират, могут уменьшить симптомы воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). В одном исследовании с участием 13 человек с болезнью Крона, типом ВЗК, добавление бутирата улучшило состояние в 69% случаев, при этом симптомы полностью исчезли у 54% (семь участников) [18, 19, 20, 21].

Существует множество подходов к использованию бутирата для лечения ВЗК и колита. Стратегии лечения варьируются от диеты с высоким содержанием клетчатки до пробиотиков, продуцирующих бутират, таблеток бутирата с покрытием и ректальных клизм [22, 23].

Диарея и воспаление кишечника

Резистентный крахмал — это тип растворимой клетчатки, которую кишечные бактерии могут сбраживать в бутират. Диета, содержащая много резистентного крахмала, улучшила диарею в исследовании с участием 57 мальчиков [24].

Бутират также может предотвратить воспаление и язву желудка, вызванные алкоголем. У мышей, которым давали бутират перед употреблением алкоголя, было меньше воспалений и повреждений слизистой оболочки желудка [25].

Бутират натрия в сочетании с другими SCFA и диоксидом кремния также помогает при диарее путешественников, заболевании, распространенном среди тех, кто путешествует в экзотические страны [26].

Согласно большому количеству исследований, бутират жизненно важен для здоровой микрофлоры кишечника, контроля воспаления и поддержания прочного кишечного барьера.

2) Воспаление

Бутират подавляет активность клеток и белков, вызывающих воспаление [27].

В одном исследовании на человеческих клетках бутират резко снижал активность интерлейкина-12 (IL-12), воспалительного цитокина, в то же время увеличивая интерлейкин-10 (IL-10), который, как правило, обладает противовоспалительным действием [28].

У мышей пищевые волокна, продуцирующие бутират, противодействуют воспалениям и болезням, вызванным бактериальными токсинами. Воспалительные цитокины, ингибируемые бутиратом, включали интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) и гамма-интерферон (INF-y) [29].

Иммунный ответ

Бутират может уменьшить воспаление за счет увеличения активности иммунных клеток, называемых регуляторными Т-клетками или Treg. Эти специализированные клетки останавливают на своем пути другие иммунные клетки — Th2, Th3 и Th27, прежде чем они потеряют контроль.В свою очередь, Treg предотвращают чрезмерную реакцию слизистой оболочки кишечника на безвредные пищевые белки [30].

Кишечный барьер

Бутират также укрепляет барьер, образованный клетками стенки толстой кишки, тем самым предотвращая попадание микробов и бактериальных токсинов в кровоток [31].

Воспаление, вызванное старением

По мере того, как мы становимся старше, воспаление в нашем теле усиливается. У стареющих мышей диета с высоким содержанием клетчатки, которая производит бутират, противодействует возрастному увеличению воспаления, что позволяет предположить, что бутират может быть особенно полезен для пожилых людей.Однако для подтверждения этого преимущества потребуются исследования на людях [32].

Исследования на животных и клетках показывают, что бутират подавляет воспалительные цитокины и предотвращает попадание воспалительных бактериальных токсинов в кровоток.

3) Тонкая настройка иммунной системы

Будучи ингибитором HDAC, бутират регулирует иммунную систему несколькими способами.

Ингибиторы HDAC улучшают способность иммунных клеток к опухолям , таких как Т-клетки и естественные клетки-киллеры; в настоящее время они исследуются как потенциальные лекарства от рака.Этот класс соединений также снижает многие воспалительные сигналы и увеличивает Tregs , тип лейкоцитов, который предотвращает аллергию и аутоиммунитет [33, 34, 35].

Бутират более специфично защищает кишечный барьер и предотвращает проникновение патогенов и других вредных агентов в кровоток [36].

4) Мозговые и нервные клетки

Кишечник и микробиом сильно влияют на мозг. Кишечные бактерии «разговаривают» с вашими клетками, выделяя бутират, который (как ингибитор HDAC) включает определенные гены [37].

Познание

Бутират может улучшить обучаемость и долговременную память. Подобно упражнениям, бутират натрия увеличивал нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) у мышей. Проще говоря, бутират поставляет «пищу для мозга» ( нейро, = мозг, трофический, = еда) в гиппокамп, центр памяти и эмоций мозга. Это порождает новые нейроны, называемые нейрогенез , процесс, который может изменить форму мозга [38].

Влияние добавок бутирата или концентрации бутирата в кишечнике на когнитивные функции не тестировалось на людях.Однако этот эффект многократно повторялся у животных, и пробиотики, содержащие бактерии, продуцирующие бутират, были связаны со снижением стресса у людей. Следующими, вероятно, будут испытания бутирата и когнитивных функций на людях [39, 40, 32, 41].

Травма головного мозга

Существует огромное совпадение между улучшением когнитивных функций и восстановлением после повреждения мозга. Оба основаны на нейрогенезе — процессе, который восстанавливает и изменяет мозг.

В исследовании на мышах бутират натрия, введенный после инсульта, поддерживал развитие новых нервных клеток в поврежденных областях.Он также укрепил гематоэнцефалический барьер у мышей с травмой головного мозга, что помогло им выздороветь. Бактерии, продуцирующие бутират, также укрепляли этот барьер у мышей [42, 43, 44].

Clostridium butyricum, бактерии, продуцирующие бутират, могут помочь в лечении сосудистой деменции — заболевания, при котором закупорка кровеносных сосудов не позволяет клеткам мозга получать достаточное количество кислорода. В исследовании на мышах животные с C. butyricum в кишечнике испытали меньшую гибель клеток в мозгу [45].

Эти эффекты еще не исследовались в испытаниях на людях.

Повреждение нерва

Бутират может также помочь справиться с другими типами повреждения нервов. У морских свинок бутират натрия защищал нервные клетки уха после лечения антибиотиками , тем самым предотвращая потерю слуха [46].

Мыши с повреждением головного мозга из-за недостатка кислорода почувствовали себя лучше, если им перед травмой давали бактерии, продуцирующие бутират Clostridium butyricum [47].

Бутират натрия также предотвращал гибель нервных клеток в позвоночнике мышей со спинальной мышечной атрофией [48].

Исследования на животных показывают, что бутират обладает нейропротекторным действием, может улучшить память и уменьшить воздействие травм головного мозга. Для подтверждения этих эффектов потребуются испытания на людях.

5) Социальная жизнь

Бутират может повлиять на вашу социальную жизнь. Бутират, наряду с другими жирными кислотами, вырабатываемыми кишечными бактериями, является «социальным запахом».«Согласно одному исследованию, это может даже повлиять на то, сочтут ли вас привлекательными люди [37].

Человек может определить даже малейшее количество бутирата по запаху; на самом деле, наш нос лучше улавливает бутират, чем любое другое химическое вещество на Земле. При высоких концентрациях он вызывает реакцию отвращения, потому что может указывать на то, что что-то гниет или болеет. Однако в низких концентрациях он может сказать нам об иммунном статусе других людей [37].

Некоторые исследователи предположили, что легкий запах бутирата в запахе тела другого человека может указывать на то, что он здоров, силен и с ним приятно общаться [37].

Недостаточно доказательств для

Следующие предполагаемые преимущества подтверждены только ограниченными некачественными клиническими исследованиями. Недостаточно доказательств, подтверждающих использование бутирата для любого из перечисленных ниже применений. Не забудьте поговорить с врачом, прежде чем принимать добавки с бутиратом, и никогда не используйте их вместо того, что врач рекомендует или предписывает.

6) Положение о весе

Firmicutes и Bacteroidetes — две основные группы микробов, обитающих в кишечнике человека.Более высокое соотношение Firmicutes к Bacteroidetes было связано с увеличением веса и ожирением. Интересно, что добавление SCFAs (включая бутират), как было показано, способствует развитию Bacteroidetes , что приводит к потере веса у мышей [49, 50].

В исследовании с участием 118 человек с избыточным весом добавка, производящая бутиратные волокна, также привела к снижению массы тела и ИМТ [51].

В исследовании с участием 12 мужчин SCFAs, введенные непосредственно в толстую кишку, увеличивали количество сжигаемого жира и расходуемую энергию [52].

У мышей бутират и пропионат SCFAs (но не ацетат) предотвращали ожирение и инсулинорезистентность, вызванные диетой [53, 50].

В другом исследовании на мышах бутират заставлял мышей с ожирением терять 10% веса тела, в то время как их жировые отложения уменьшались на 10%. В сочетании с ограничением калорийности и упражнениями бутират может способствовать снижению веса при ожирении [54].

SCFAs могут предотвратить увеличение веса и ожирение с помощью нескольких механизмов, включая [50]:

• Ускорение сжигания жира (ускорение расщепления триглицеридов и окисления жирных кислот)
• Превращение жировых клеток в бурые жиры, которые легче сжигаются для получения энергии [55]
• Содействие образованию новых митохондрий
• Подавление хронического воспаления

Бутират, пробиотические бактерии, продуцирующие бутират, и волокна, которые превращаются в бутират, могут способствовать снижению веса за счет снижения потребления пищи и увеличения сжигания жира и использования энергии.

7) Положение о сахаре в крови

У людей с диабетом часто наблюдается дисбаланс кишечной флоры; в их кишечнике вырабатывается меньше бутирата. Обзорное исследование показало, что бутират помогает контролировать уровень сахара в крови как у животных, так и у людей с диабетом 2 типа [11].

Исследования на людях также показали связь между сбраживаемыми пищевыми волокнами и улучшенным контролем уровня сахара в крови [56, 57].

У мышей добавление бутирата увеличивает чувствительность к инсулину.Между тем, у диабетических крыс бутират натрия защищал инсулин-продуцирующие клетки и снижал уровень сахара в крови [54, 58].

Кроме того, у мышей с диабетом бутират снижал гемоглобин A1c в крови (HbA1c, показатель долгосрочного уровня сахара в крови), воспалительные цитокины и липополисахариды (LPS). Он также укрепил кишечный барьер [59].

Бутират может помочь справиться с диабетом, уравновешивая кишечную флору, подавляя воспаление и повышая чувствительность к инсулину. Чтобы подтвердить эту потенциальную пользу, необходимы дополнительные испытания.

Исследования на животных и клетках (доказательства отсутствуют)

Нет клинических данных, подтверждающих использование добавок бутирата при каких-либо состояниях, перечисленных в этом разделе. Ниже приводится краткое изложение существующих исследований на животных и клетках, которые должны направить дальнейшие исследования. Однако исследования, перечисленные ниже, не следует интерпретировать как подтверждающие какую-либо пользу для здоровья.

8) Настроение

Бутират увеличивает выработку фермента дофамина (тирозингидроксилазы) [60].

Благодаря действию на дофамин, бутират может также стабилизировать настроение; у грызунов он предотвращает депрессию и манию. У мышей, находящихся в состоянии хронического стресса, он действовал как антидепрессант; он также стабилизировал крыс с манией. Бутират натрия также снимал депрессию и улучшал когнитивные функции у мышей [61, 62, 39].

Бутират увеличивает рост нейронов в гиппокампе, части мозга, которая обычно сокращается у людей с депрессией. У крыс бутират натрия увеличивает количество белков, которые помогают отрастить мозг, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор глиальных клеток (GDNF).Это может объяснить стабилизирующие настроение свойства бутирата [63].

Фенилбутират натрия, препарат, содержащий бутират, используемый для лечения нарушений цикла мочевины, также уменьшал тревожность и депрессию у мышей [64].

Бутират снимает депрессию и стабилизирует настроение у животных. Он может быть эффективным при расстройствах настроения, но испытания на людях отсутствуют.

9) Зависимость и рецидив

Из-за его действия в качестве ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) некоторые исследователи предположили, что бутират потенциально может предотвратить или даже помочь обратить вспять наркозависимость.Бутират натрия уменьшал количество алкогольных зависимых крыс, предпочитающих пить [65].

Фенилбутират также снижает влечение к кокаину у крыс с кокаиновой зависимостью [66].

Однако есть свидетельства того, что очень высокие дозы бутирата могут действовать совместно с наркотиками, вызывающими злоупотребление, и способствовать развитию зависимости, в то время как более низкие дозы бутирата могут предотвращать зависимость [67].

Одно обзорное исследование показало, что влияние бутирата на зависимость также зависит от времени: небольшие дозы бутирата, вводимые одновременно с кокаином, наиболее эффективно предотвращают поведение, связанное с поиском наркотиков, и ускоряют время выздоровления у животных [68].

Доказательства лечения наркозависимости бутиратом несколько противоречивы. Дальнейшие исследования прояснят обстоятельства, при которых бутират борется или способствует развитию зависимости.

10) Аллергия

Бутират натрия улучшает симптомы и биологические маркеры аллергии у мышей с аллергическим ринитом (сенной лихорадкой) [69].

В клетках человека и мышей SCFAs, включая бутират, ингибируют увеличение лейкоцитов, называемых эозинофилами, в ответ на аллергены.Во время аллергической реакции эозинофилы сильно активируются и вызывают опасное воспаление; бутират помогает дезактивировать эти клетки и разрешить воспалительную реакцию [70].

Это потенциальное преимущество еще не было проверено в исследованиях на людях.

11) Симптомы аутизма

Бутират натрия снижает аутистическое поведение у мышей. Другое исследование показало, что бутират натрия помогает аутичным мышам лучше распознавать предметы [71, 72].

Примечательно, что пропионовая кислота, еще одна SCFA, используется для моделирования поведения, похожего на аутизм, у мышей и крыс.Контрастные эффекты пропионата и бутирата демонстрируют, насколько важно точно настроить микрофлору кишечника и их продукты; не все SCFA созданы равными [73].

Исследования на животных показывают, что бутират может облегчить симптомы аутизма. Однако другие SCFAs могут быть вредными, и испытания на людях не проводились.

12) Нейродегенеративные заболевания

Согласно исследованиям на животных, бутират потенциально может защитить нервы и клетки мозга от дегенеративных заболеваний.У мышей бутират способствовал выживанию нервных клеток у мышей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), заболеванием, при котором нервы, ответственные за движение, отмирают [74].

На мышиной модели болезни Альцгеймера, наиболее распространенного нейродегенеративного состояния, бутират натрия улучшал функцию памяти за счет ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). У мышей фенилбутират также предотвращал накопление бета-амилоидных белков в головном мозге. Когда эти белки накапливаются в бляшках, когнитивные симптомы болезни Альцгеймера прогрессируют [75, 76].

Болезнь Хантингтона — это состояние, при котором клетки мозга отмирают, вызывая мышечные проблемы и нарушение движений. У мышей с этим заболеванием фенилбутират улучшал подвижность, вес тела и способность распознавать предметы [77].

Такой же положительный эффект был продемонстрирован на культурах клеток человека. В нейронах с накоплением мутантного белка хантингтина, маркера болезни Хантингтона, бутират натрия позволяет клеткам жить дольше [78].

Согласно исследованиям на животных, бутират обладает нейропротекторным действием и может защищать от нейродегенеративных заболеваний, таких как БАС, болезнь Альцгеймера и Хантингтона.Однако испытания на людях еще не проводились.

13) Ущерб от радиации

Одно клеточное исследование предполагает, что бутират может защищать митохондрии — энергетические фабрики внутри клеток — от радиации. Бутират может также защищать митохондрии от других форм окислительного стресса, но его потенциал против радиационного отравления особенно обнадеживает [79].

14) Здоровье печени и поджелудочной железы

Бутират натрия предотвращал развитие у мышей неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), воспалительного заболевания, вызываемого накоплением жира в печени [80].

Бутират натрия также блокировал воспаление и защищал поджелудочную железу от воспаления у мышей [81].

15) Здоровье сердца

В комбинированном исследовании на мышах и клетках бутират натрия предотвращал затвердевание артерий (атеросклероз), подавляя воспаление [82].

Более того, исследование клеток показало, что бутират может снижать экспрессию генов, вырабатывающих холестерин, возможно, снижая выработку холестерина [83].

Если эти результаты могут быть воспроизведены на людях, бутират может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

16) Анемия

Бутират может включать ген гемоглобина, который вырабатывает эритроциты. Таким образом, бутират может предотвращать или контролировать некоторые формы анемии, особенно во время беременности [84].

17) Антибактериальная активность

Бутират токсичен для некоторых вредных видов бактерий. Клеточные исследования показали, что масляная кислота может непосредственно убивать или подавлять распространенные пищевые патогены Salmonella и Clostridium perfringens , вызывающие гангрену [85].

Более того, бутират может влиять на активность гена в Salmonella , снижая способность бактерий проникать в ткани и, возможно, вызывать заболевание [86].

Недавно исследователи обнаружили, что бутират может разрушать клеточную стенку H. pylori , бактерии, вызывающей гастрит и язвы [87].

Испытания бутирата против шигеллеза на кроликах показали, что он обладает противовоспалительным действием во время инфекции. Поскольку многие симптомы инфекции возникают из-за воспаления, этот результат позволяет предположить, что бутират может уменьшить тяжесть бактериального заболевания [88].

Бутират также может убивать бактерии косвенно, увеличивая выработку хозяином антимикробных белков, уничтожающих бактерии. Это справедливо и для фенилбутирата [89, 90].

Согласно исследованиям на клетках и животных, бутират обладает антибактериальным действием и может уменьшить воспаление, связанное с инфекцией. Испытания на людях еще не подтвердили это преимущество.

Бутират показал противоопухолевые эффекты в клеточных исследованиях; it подавлял рост опухоли, способствуя запрограммированной гибели (апоптозу) раковых клеток [91, 92, 93, 94].

Однако бутират сам по себе недостаточно эффективен, потому что он выводится слишком быстро. По этой причине вместо него было предложено использовать пролекарство бутирата, то есть другого химического вещества, которое организм метаболизирует в бутират [95].

Трибутирин — это новое пролекарство бутирата, которое содержится в молочном жире и меде. Трибутирин способен разрушать раковые клетки у пациентов с развитыми солидными опухолями [96, 97].

Еще как минимум два препарата, содержащих бутират с противораковой активностью, прошли или проходят испытания:

• Пиванекс (пивалоилоксиметилбутират), предотвращающий метастазы и рост кровеносных сосудов в опухолях [98]
• Бутироилоксиэтиловые эфиры, которые превращаются в формальдегид, который, в свою очередь, убивает раковые клетки [99]

Другой возможный подход — введение бактерий, продуцирующих бутират, в опухоли, чтобы уничтожить их изнутри.Эта стратегия еще не опробована [100].

Бутират натрия также можно комбинировать с другими веществами, убивающими рак. Например, его комбинация с никотинамидом и глюкаратом кальция предотвращала образование опухолей кожи у мышей [101].

В лейкозных клетках комбинация бутирата натрия и артемизинина, соединения растительного происхождения, была очень эффективной в уничтожении раковых клеток даже в низких дозах [102].

Некоторые предложили объединить интерлейкин-2 (IL-2), цитокин, активирующий клетки-киллеры, с бутиратом.Согласно испытаниям на крысах, эта комбинация помогает иммунной системе нацеливаться на раковые клетки [103].

В нескольких клеточных исследованиях бутират предотвращал рост опухолевых клеток и стимулировал разрушение раковых клеток в толстой кишке [104, 105, 106, 107].

Несколько обзорных исследований показывают связь между диетами с высоким содержанием клетчатки, которые питают бактерии, продуцирующие бутират, и снижением риска рака толстой кишки у людей [108, 109, 110].

Мыши на диете с высоким содержанием клетчатки, у которых в кишечнике были бактерии, продуцирующие бутират, получили на 75% меньше опухолей толстой кишки, чем мыши без этих бактерий.Мыши были защищены от рака толстой кишки только в том случае, если у них были соответствующие бактерии; одна только диета с высоким содержанием клетчатки не была защитной [111].

Диеты с высоким содержанием клетчатки, способствующие выработке бутирата, могут помочь предотвратить рак толстой кишки. Ранние исследования предполагают потенциальную роль пролекарств бутирата в других обстоятельствах, но требуется гораздо больше исследований.

Бутират считается безопасным и полезным в количествах, которые обычно вырабатываются здоровой кишечной флорой.Употребление пищевых волокон вместо добавок для увеличения бутирата, вероятно, предотвратит любой риск передозировки.

В исследовании на крысах добавление бутирата во время беременности и грудного вскармливания приводило к инсулинорезистентности и накоплению жира у потомства. Если вы беременны или кормите грудью, лучше избегать добавок бутирата, пока мы не узнаем больше [112].

Диеты с высоким содержанием клетчатки, способствующие производству бутирата, вероятно, безопасны для большинства людей. Если вы беременны, кормите грудью или у вас диагностирован рак толстой кишки, избегайте добавок бутирата.

Добавки бутирата представлены в нескольких различных формах, наиболее распространенными из которых являются бутират натрия и бутират калового магния. Эти добавки, как следует из их названия, доставляют бутират, связанный либо с натрием, либо с кальцием и магнием.

Вы также можете найти таблетки бутирата, покрытые оболочкой, в которых «шарики» бутирата защищены слоем жирных кислот.Теоретически жировое покрытие должно предотвращать высвобождение бутирата до того, как он достигнет кишечника.

К сожалению, мы не нашли исследований, сравнивающих и противопоставляющих различные формы добавок бутирата; в настоящее время мы не знаем, какая форма добавки может быть более или менее биодоступной или эффективной [113, 114].

Можно получить бутират из еды. Например, масляная кислота изобилует молочными продуктами, особенно сливочным маслом. Сливочное масло, давшее название бутирату, содержит от 3 до 4% бутирата в форме трибутирина.Растительные масла также в некоторой степени содержат бутират [115, 116, 117].

Употребление большего количества клетчатки увеличивает производство бутирата некоторыми бактериями в кишечнике. Обычно существует связь между более высоким потреблением растительной пищи и повышенным уровнем короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), включая бутират, в стуле. Однако не все продукты растительного происхождения содержат бутират; например, рацион , богатый фруктами или крахмалом, связан с высоким уровнем бутирата в кишечнике , а пшеничные отруби без крахмала — нет [118, 119, 120, 121].

В зависимости от состава кишечной флоры следующие волокна могут стимулировать их производство SFCA, включая бутират [122, 123, 124]:

• Инулин: артишоки, чеснок, лук-порей, лук и спаржа
• Фруктоолигосахариды (ФОС): фрукты и овощи, включая бананы, лук, чеснок и спаржу
• Устойчивый крахмал: вареный и охлажденный рис, картофель и зеленые бананы
• Пектин: яблоки, абрикосы, морковь, апельсины и др.
• Овсяные отруби
• Арабиноксилан
• Гуаровая камедь
• Арабиногалактан
• Мука из кукурузного крахмала, картофеля или подорожника

Еда на вынос

Среди жирных кислот с короткой цепью бутират может быть наиболее полезным для здоровья.Бутират, вырабатываемый здоровыми кишечными бактериями, уменьшает воспаление, защищает мозг и может помочь предотвратить ожирение и рак.

Хотя добавление бутирата напрямую возможно, безопаснее и эффективнее использовать пищевые волокна для увеличения производства бутирата кишечной флорой. Лучшие волокна для этой цели включают инулин (как в артишоках и чесноке), устойчивые крахмалы (рис, картофель и зеленые бананы), пектин (многие фрукты) и овсяные отруби.

Влияние бутирата и его производных на здоровье кишечника и животноводство

Реферат

Бутират вырабатывается микробной ферментацией в толстом кишечнике человека и животных. Он служит не только основным питательным веществом, которое обеспечивает энергией колоноциты, но и клеточным медиатором, регулирующим множество функций клеток кишечника и не только, включая экспрессию генов, дифференцировку клеток, развитие тканей кишечника, иммунную модуляцию, снижение окислительного стресса и контроль диареи. Хотя в медицине существует большое количество исследований с использованием бутирата для лечения кишечных заболеваний, важность бутирата для поддержания здоровья кишечника также привлекла значительное внимание исследователей к его применению в животноводстве, особенно в качестве альтернативы антибиотикам в корме.Из-за трудностей использования бутирата на практике (т. Е. Неприятного запаха и абсорбции в верхних отделах кишечника) были разработаны и исследованы различные формы бутирата, такие как бутират натрия и глицериды бутирата, их влияние на здоровье кишечника и показатели роста в разных странах. разные виды. Бутират и его производные обычно демонстрируют положительное влияние на животноводство, включая улучшение развития кишечника, контроль кишечных патогенов, уменьшение воспаления, улучшение показателей роста (включая состав туши) и модуляцию микробиоты кишечника.Эти преимущества более очевидны у молодых животных, и сообщалось о вариациях в результатах. В данной статье критически рассмотрены недавние результаты исследований бутирата и его производных на животных в отношении их эффектов и механизмов, лежащих в основе, и обсуждено значение этих результатов для улучшения здоровья кишечника и продуктивности животных. Кроме того, были процитированы важные результаты медицинских исследований на людях, имеющие отношение к животноводству.

Ключевые слова

Бутират

Бутирины

Альтернативы антибиотикам

Здоровье кишечника

Питание

Животноводство

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

© 2017 Crown copyright.Китайская ассоциация зоотехники и ветеринарной медицины. Производство и размещение компанией Elsevier B.V. от имени KeAi Communications Co., Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирование статей

Бутират — обзор | ScienceDirect Topics

15.3.2 Опосредованное бутиратом и бета-гидроксибутиратом ингибирование HDAC в отношении здоровья и болезней

Бутират и бета-гидроксибутират (β-OHB) являются метаболитами, которые служат как источниками углерода для получения энергии, так и функциональными метаболитами с Ингибирующая способность HDAC (рис.15.3). За прошедшие годы накопились данные, показывающие, что эта регуляторная функция играет важную защитную роль против ряда заболеваний. В этом разделе мы обсудим эти открытия, предложив еще один пример, когда метаболиты посредством эпигенетических средств могут иметь прямое влияние на клеточные функции.

Бутират представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту, вырабатываемую в высоких концентрациях в толстой кишке в результате опосредованного микробиотой метаболизма пищевых волокон. Это основной источник энергии колоноцитов, которые окисляют бутират до ацетил-КоА [62].На протяжении многих лет исследования питания показали, что диета, богатая клетчаткой, помогает предотвратить колит и рак толстой кишки у многих организмов, включая человека [63]. До недавнего времени причины этого оставались неуловимыми.

Бутират является мощным ингибитором HDAC класса I / II (рис. 15.3) с зарегистрированным IC ₅₀ 90 мкМ в клетках, полученных из карциномы толстой кишки HT-29 [64]. Недавние исследования на мышах показали, что сам бутират посредством ингибирования HDAC может регулировать программы транскрипции, участвующие в пролиферации клеток толстой кишки, действуя как защитный агент против трансформации / гиперпролиферации колоноцитов [65,66].Уровни бутирата существуют в пределах проксимального отдела толстой кишки в диапазоне от 5 мМ в эпителиальной стенке и диффундируют до 0,5 мМ в криптах толстой кишки. На таких высоких уровнях (5 мМ) бутират ингибирует активность HDAC класса I / II, вызывая усиление ацетилирования лизина гистона h4, в частности, в элементах, регулирующих программы транскрипции, что снижает пролиферацию . Напротив, воздействие in vitro бутирата в 10 раз меньше (0,5 мМ) не вызывает этого ингибирующего действия HDAC.Вместо этого эксперименты с радиоактивным индикатором в клетках, подвергшихся воздействию этой более низкой концентрации бутирата, показали, что ацетил-КоА, полученный из бутирата, использовался в ацетилировании гистонов, связанных с другим подмножеством генов, участвующих в , способствуя пролиферации клеток . Взятые вместе, результаты предполагают функциональную роль этого градиента бутирата, утверждая, что диффузия бутирата от эпителиальной стенки вниз к крипте обеспечивает опосредованный хроматином контроль транскрипции, который поддерживает покой более дифференцированных просветных клеток в эпителии, одновременно поддерживая активную пролиферацию предшественники в кишечных криптах [65].Эта регулирующая функция бутирата может действовать как защитный фактор против злокачественных новообразований толстой кишки, ингибируя аберрантную гиперпролиферацию кишечного эпителия. В последующем исследовании с использованием модели рака толстой кишки на мышах было определено, что полученный из микробиоты бутират из пищевых волокон действительно оказывает подавляющее действие на опухоль. Опосредованное бутиратом ингибирование активности HDAC привело к увеличению ацетилирования гистонов в генах, которые управляют апоптозом, уменьшая опухолевую нагрузку и степень тяжести [66]. Эти исследования на мышах предоставляют доказательства того, что повышенное содержание пищевых волокон защищает от злокачественных новообразований толстой кишки, и предполагают, что механизм защиты связан с динамикой хроматина, управляемой метаболитами, и контролем транскрипции.Поэтому диета, богатая клетчаткой, может использоваться для предотвращения злокачественных новообразований толстой кишки.

β-OHB, кетоновое тело со структурным сходством с бутиратом, также ингибирует HDAC (рис. 15.3). Было обнаружено, что он оказывает защитное действие на организм, особенно против окислительного стресса. Кетоновые тела образуются во время стресса, связанного с питанием, когда уровень глюкозы низкий [67]. К ним относятся условия голодания, полного цикла, физических упражнений и кетогенных диет, которые могут повышать уровень β-OHB в сыворотке от микромолярного до миллимолярного диапазона [4].Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии в периферических тканях, особенно в нейронах, для поддержания производства АТФ. Исследования, проведенные более 10 лет назад, показали, что кетогенные диеты обладают защитным эффектом на моделях дегенеративных неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, за счет увеличения выживаемости нейронов [68]. Сходные результаты были замечены в состояниях CR через заметное снижение продукции активных форм кислорода в нейронах [69].

То, как этот функциональный метаболит способствует снижению окислительного стресса, можно объяснить рядом механизмов, включая динамику хроматина.Например, в модели почек повышенные уровни β-OHB были способны ингибировать HDAC 1, 3 и 4, вызывая увеличение ацетилирования h4K9 и h4K14 в ключевых элементах ответа на окислительное повреждение. Это увеличение ацетилирования было связано с увеличением экспрессии этих генов, включая Foxo3a и металлотионеин Mt2 [70]. Здесь повышенное производство β-OHB кетонового тела в состоянии стресса, связанного с питательными веществами, играет двойную роль: производство альтернативного источника энергии для поддержания метаболического гомеостаза, а также функциональной молекулы, которая облегчает программы транскрипции, связанные со снижением окислительного стресса во время питательный стресс.

Почему я пробовал добавки с бутиратом для здоровья кишечника

В сотрудничестве с нашими друзьями из BodyBio

Келли Мартин — младший редактор goop. Она рассказывает о внимательности, проблемах окружающей среды, традициях исцеления и психоделической науке — и ей нравится тестировать все новинки в области хорошего самочувствия.

Я не был непослушным подростком, но когда я учился в старшей школе, я заявил своей ориентированной на стейки семье, любящей пиво и курицу, что я стал вегетарианцем. Это не имело ничего общего со здоровьем, окружающей средой или справедливостью в отношении животных; Я просто хотел посмотреть, смогу ли я справиться с этим в течение года.В итоге все оказалось легко. Но через несколько месяцев, во время посещения большой семьи, моя тетя спросила меня, чувствую ли я «лучше», и я не совсем понял, что она имела в виду. Я был молод и здоров и не подозревал, что мое тело может чувствовать что угодно, только не молодое и здоровое, поэтому я ответил: «Не совсем».

В данный момент я чувствовал себя совершенно нормально. Только после того, как год истек, и я снова начал есть курицу и говядину, я понял, что что-то не так. Каждый раз, когда я ел мясо, я чувствовал себя вялым и тяжелым.И мне, семнадцатилетнему, и еще не вполне созвучному своему телу, пришлось подумать об этом: оказывало ли на меня такое влияние мясо раньше? Или мое тело во время годичного мясного отпуска забыло, как переваривать куриную грудку?

Именно тогда у меня был мой большой вегетарианский момент ага: ощущение, что кусок мяса часами сидит у меня внизу живота, было слишком знакомо, чтобы быть новым. Мое пищеварение никогда не было отличным. Это было неожиданностью, хотя этого не должно было быть. (Я избавлю вас от подробностей и направлю вас на эти вопросы и ответы с гастроэнтерологом доктором Дж.S. Radi Shamsi обо всем, что вам нужно знать о фекалиях.) Через шесть месяцев я снова стал вегетарианцем. Я сказал тете, что да, чувствую себя лучше. Несколько лет спустя я окончательно отказался от молочных продуктов по тем же причинам: короткое время веганства помогло избавиться от дальнейших проблем с пищеварением — опять же, о которых я раньше не подозревал.

Я никогда не становился полноценным ботаником, но я перестал делать вид, что то, что я вкладываю в свое тело, не влияет на него. Вложения в пробиотики хорошего качества стоили того, и я слежу за другими добавками, которые могут помочь сохранить здоровье пищеварительной системы в долгосрочной перспективе.Поскольку я рассказываю о велнесе и тесно сотрудничаю с нашими покупателями товаров для здоровья, мне приходится много пробовать новые вещи. Меня больше всего привлекает продукт, когда я раньше не слышал о его активном ингредиенте и обнаружил, что за ним стоят серьезные исследования. Поэтому, когда шестинедельный запас добавки для поддержки кишечника, называемой бутиратом, от BodyBio, приземлился на мой стол, мне стало любопытно, что она может для меня сделать. Что сделало его еще более убедительным, так это то, что я был не первым сотрудником goop, который взял бутылку бутирата: как это часто бывает в goop, по крайней мере двое других пришли сюда раньше меня.Я спросил их, как им это понравилось. Они хлынули — они добавляли его уже несколько месяцев.

1. BodyBio Бутират BodyBio, 20 долларов

   КУПИТЬ СЕЙЧАС

Бутират — это короткоцепочечная жирная кислота, которая естественным образом вырабатывается в кишечнике, когда микробы в толстой кишке сбраживают пищевые волокна. Это основной источник энергии для клеток толстой кишки, и исследования на животных и клетках показывают, что бутират может поддерживать здоровую барьерную функцию кишечника. Предварительные исследования также показали, что SCFAs, включая бутират, могут способствовать здоровому микробиому и поддерживать гомеостаз кишечника.

BodyBio выпускается в вегетарианских капсулах. Принимайте один или два раза в день, запивая водой во время еды. У них отчетливый запах, но это потому, что BodyBio не использует наполнители или добавки, чтобы управлять естественным запахом бутирата. (И, честно говоря, я немного полюбил это.) Я начал с приема одного сразу после обеда — моего самого большого приема пищи — вместе с поливитаминами, пробиотиками и веганскими омега-3. После нескольких недель приема более низкой дозы я увеличил дозу до двух капсул.

Я хотел узнать больше о науке, лежащей в основе бутирата, поэтому я попросил команду BodyBio связать меня с одним из врачей, которые используют его в своей клинической практике.В конце концов я поговорил с Энн Шиппи, доктором медицины, функциональным врачом из Техаса, которая следила за наукой о кишечнике и микробиоме в течение последних пятнадцати лет. «Здоровье микробиома является основополагающим для каждого аспекта нашего здоровья», — говорит она. Вот где Шиппи начинает с пациентов: она может заказать несколько лабораторных тестов, чтобы определить исходную точку, а затем попросит их опробовать определенные кишечные протоколы, судя методом проб и ошибок, что работает для них, а что не так полезно. Когда на ее радаре появился бутират BodyBio, она добавила его в свой набор инструментов.

На что следует обратить внимание, если вы думаете о том, чтобы попробовать бутират, говорит Шиппи: Есть три типа. Все они используют масляную кислоту и какую-то соль, которые вместе образуют буферизованную форму бутирата. Лучше всего BodyBio для большинства людей — это бутират кальция и магния. «Большинство пациентов, которых я вижу, могут использовать больше кальция и магния», — говорит она, отмечая, что проверяет уровень магния людей в красных кровяных тельцах, а не только в плазме крови — часто он низкий. Бутират натрия-калия может быть полезен для людей, которые ведут активный образ жизни и могут захотеть уделять больше внимания своему электролитному балансу, но при этом подходит для людей, более чувствительных к натрию.Шиппи обычно резервирует бутират натрия для людей, которые являются серьезными спортсменами, имеют очень активную работу или проводят много времени на жаре — по сути, тем, кто теряет значительное количество натрия с потом. Она отмечает, что бутират натрия не подходит тем, кто страдает гипертонией, чувствительной к натрию.

Когда я начал принимать бутират — к сведению, я принимаю бутират кальция и магния — у меня не было проблемы с кишечником, которую я пытался решить. Но я проглотила свою первую бутылку, и сейчас чувствую себя хорошо.Я защищаю это чувство. Я почти десять лет пытаюсь понять, что нравится моему кишечнику, а что нет, и теперь у меня есть надежный режим приема добавок и диета, которая мне подходит.

Эта статья носит ознакомительный характер. Он не является и не предназначен для замены профессиональных медицинских рекомендаций, диагностики или лечения, и на них нельзя полагаться при получении конкретных медицинских рекомендаций. В той мере, в какой эта статья содержит советы врачей или практикующих врачей, выраженные взгляды являются взглядами указанного эксперта и не обязательно отражают точку зрения goop.