ВОЗ при поддержке множества партнеров разработала глобальную дорожную карту по достижению целей в области борьбы с менингитом на период до 2030 г.  В 2020 г. эта стратегия была одобрена в первой в истории резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения, посвященной менингиту, и единогласно поддержана государствами-членами ВОЗ.

В дорожной карте поставлена глобальная задача по освобождению мира от менингита, в рамках которой сформулированы три амбициозные цели:

• элиминация эпидемий бактериального менингита;
• сокращение числа случаев вакциноуправляемого бактериального менингита на 50% и смертности от него на 70%;
• снижение числа случаев вызванной менингитом инвалидности и повышение качества жизни людей, перенесших менингит любого типа.

В дорожной карте изложен общий план достижения этих целей посредством согласованных действий по пяти взаимосвязанным направлениям:

• предупреждение и ликвидация эпидемий с упором на разработку новых недорогостоящих вакцин, достижение высокого охвата иммунизацией, совершенствование стратегий профилактики и реагирования на эпидемии;
• диагностика и лечение с акцентом на быстрое подтверждение диагноза и оптимальное оказание медицинской помощи;
• эпиднадзор за заболеваниями для информационного обеспечения решений в области профилактики и борьбы с менингитом;
• оказание помощи и поддержки лицам, перенесшим менингит, с упором на раннее выявление и расширение доступа к помощи и поддержке при осложнениях менингита;
• информационно-разъяснительная работа и взаимодействие с населением для повышения осведомленности о менингите, привлечения стран к борьбе с заболеванием и обеспечения реализации права людей на профилактику, лечение и последующий уход.

В рамках другой сопутствующей инициативы ВОЗ в консультации с государствами-членами работает над межсекторальным глобальным планом действий по эпилепсии и другим неврологическим расстройствам для решения многочисленных проблем и устранения пробелов в области ухода и обслуживания людей с эпилепсией и другими неврологическими расстройствами во всем мире. Вопросы защиты права людей с инвалидностью также признаются и рассматриваются в Глобальном плане действий ВОЗ по инвалидности, подготовленном в соответствии с положениями Конвенции о правах ребенка и Конвенции о правах инвалидов (КПИ), а также в эпохальной резолюции о достижении наивысшего уровня здоровья для людей с инвалидностью, принятой на 74-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения.

Несмотря на то, что дорожная карта по борьбе с менингитом посвящена всем типам этого заболевания, в первую очередь она касается вопросов борьбы с основными возбудителями острого бактериального менингита (менингококк, пневмококк, haemophilus influenzae и стрептококк группы B). В 2019 г. эти бактерии были причиной более половины из 250 000 случаев смерти от всех форм менингита. Они также являются возбудителями других тяжелых заболеваний, таких как сепсис и пневмония. Против каждого из этих возбудителей инфекций вакцины либо уже существуют, либо, как в случае со стрептококком группы В, ожидаются в ближайшие годы.

Источники:

Defeating meningitis 2030: baseline situation analysis

Достижение целей в области борьбы с менингитом на период до 2030 г. Глобальная дорожная карта

Конфедерация организаций по борьбе с менингитом (comomeningitis.org)

Аугментин, Аугментин XR (амоксациллин / клавуланат) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое

Импетиго: диагностика и лечение — Американский семейный врач

1. Браун Дж., Шрайнер Д.Л., Шварц Р.А., Janniger CK. Импетиго: обновление. Инт Дж Дерматол . 2003; 42 (4): 251–255 ….

2. Feaster T, Певица JI. Местные методы лечения импетиго. Скорая помощь педиатру . 2010; 26 (3): 222–227, викторина 228–231.

3. Маккейг Л.Ф., Макдональдс ЛК, Мандал S, Джерниган ДБ. Инфекции кожи и мягких тканей, ассоциированные с Staphylococcus aureus, в амбулаторных условиях. Emerg Infect Dis . 2006. 12 (11): 1715–1723.

4. Коул С, Газвуд Дж. Диагностика и лечение импетиго. Врач Фам . 2007. 75 (6): 859–864.

5. Hochedez P, Канестри А, Лексо М, Валин Н, Брикайр Ф, Коумес Э.Инфекции кожи и мягких тканей у возвращающихся путешественников. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 2009. 80 (3): 431–434.

6. Бангерт С, Леви М, Hebert AA. Бактериальная резистентность и тенденции лечения импетиго: обзор. Педиатр дерматол . 2012. 29 (3): 243–248.

7. Любы ИП, Агбоатвалла М, Фейкин Д.Р., и другие. Влияние мытья рук на здоровье ребенка: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет .2005. 366 (9481): 225–233.

8. Конинг С, ван дер Санде Р., Верхаген А.П., и другие. Вмешательства при импетиго. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012; (1): CD003261.

9. Амагай М, Ямагути Т, Ханакава Y, Нисифудзи К., Сугай М, Стэнли-младший. Стафилококковый эксфолиативный токсин B специфически расщепляет десмоглеин 1. J Invest Dermatol . 2002. 118 (5): 845–850.

10. Сюй С, Halmi BH. Импетиго Бокхарта: осложнение использования водяной кровати. Инт Дж Дерматол . 1999. 38 (10): 769–770.

11. Джордж А, Рубин Г. Систематический обзор и метаанализ методов лечения импетиго. Br J Gen Pract . 2003. 53 (491): 480–487.

12. Сильверберг N, Блок С. Неосложненные инфекции кожи и кожных структур у детей: диагностика и текущие варианты лечения в США. Clin Pediatr (Phila) . 2008. 47 (3): 211–219.

13. Ильяс М, Толаймат А. Изменение эпидемиологии острого постстрептококкового гломерулонефрита в Северо-Восточной Флориде: сравнительное исследование. Педиатр Нефрол . 2008. 23 (7): 1101–1106.

14. Вайнберг Дж. М., Tyring SK. Ретапамулин: антибактериальное средство с новым механизмом действия в эпоху появления резистентности к золотистому стафилококку. J Лекарства Дерматол . 2010. 9 (10): 1198–1204.

15. Стивенс Д.Л., Бисно AL, Камеры ВЧ, и другие.; Общество инфекционных болезней Америки. Практические рекомендации по диагностике и лечению инфекций кожи и мягких тканей [опубликованные исправления появляются в Clin Infect Dis. 2006; 42 (8): 1219 и Clin Infect Dis. 2005; 41 (12): 1830]. Клин Инфекция Дис . 2005. 41 (10): 1373–1406.

16. Бисно AL, Стивенс Д.Л. Стрептококковые инфекции кожи и мягких тканей. N Engl J Med . 1996. 334 (4): 240–245.

17. Конинг С, van Suijlekom-Smit LW, Ноувен JL, и другие. Крем с фузидиевой кислотой в лечении импетиго в общей практике: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ . 2002. 324 (7331): 203–206.

18. Лю Ц., Байер А, Косгроув ЮВ, и другие. Руководство по клинической практике Американского общества инфекционистов по лечению метициллин-резистентных инфекций Staphylococcus aureus у взрослых и детей: краткое содержание. Клин Инфекция Дис . 2011. 52 (3): 285–292.

19. Мазь Альтабакс (ретапамулин) [листок-вкладыш]. Парк Исследовательского Треугольника, Северная Каролина: GlaxoSmithKline; 2010. https://www.gsksource.com/gskprm/en/US/adirect/gskprm?cmd=ProductDetailPage&product_id=1320843776888&featureKey=603182. По состоянию на 5 мая 2014 г.

20. Yan K, Мэдден Л, Чоудри А.Е., Voigt CS, Коупленд РА, Гонтарек Р.Р. Биохимическая характеристика взаимодействий нового производного плевромутилина ретапамулина с бактериальными рибосомами. Противомикробные агенты Chemother . 2006. 50 (11): 3875–3881.

21. Ландрам М.Л., Нойман С, Повар C, и другие. Эпидемиология Staphylococcus aureus крови и инфекций кожи и мягких тканей в системе здравоохранения США, 2005–2010 гг. ДЖАМА . 2012. 308 (1): 50–59.

22. Рубин Р.Дж., Нельсон Дж. Д. Влияние гексахлорфеновых скрабов на реакцию на терапию плацебо или пенициллином при импетиго. Педиатрия . 1973; 52 (6): 854–859.

23. Кристенсен OB, Анехус С. Крем с перекисью водорода: альтернатива местным антибиотикам при лечении контагиозного импетиго. Acta Derm Venereol . 1994. 74 (6): 460–462.

24. Мартин К.В., Эрнст Э. Фитопрепараты для лечения бактериальных инфекций: обзор контролируемых клинических исследований. J Antimicrob Chemother . 2003. 51 (2): 241–246.

25.Шарки К.Э., аль-Турфи И.А., аль-Саллум С.М. Антибактериальная активность чая in vitro и in vivo (у пациентов с контагиозным импетиго). Дж Дерматол . 2000. 27 (11): 706–710.

26. Caelli M, Портеус Дж, Карсон CF, Хеллер Р, Райли ТВ. Масло чайного дерева в качестве альтернативного местного средства деколонизации против метициллин-резистентного золотистого стафилококка. Дж Хоспин Инфекция . 2000. 46 (3): 236–237.

27.Пена с миноциклином Foamix — 100% эффективность в клинических испытаниях фазы II импетиго без побочных эффектов. 80% значительно улучшились после 3 дней лечения. 14 марта 2012 г. http://www.foamix.co.il/news.asp?nodeID=515&itemID=2. На 2 апреля 2014 г. 5 июня 2013 г. http://www.drugs.com/clinical_trials/ferrer-successfully-completes-phase-i-clinical-trial-adult-paediatric-patients-impetigo-novel-15683.html. По состоянию на 8 мая 2014 г.

Амоксициллин: антибиотик для лечения бактериальных инфекций

Дозировка

Обычная доза амоксициллина в капсулах составляет от 250 до 500 мг 3 раза в день. Для детей доза может быть ниже.

Амоксициллин жидкий доступен в дозах 125 и 250 мг.

Как принимать

Постарайтесь распределять дозы равномерно в течение дня. Если вы принимаете его 3 раза в день, это может быть первым делом утром, в середине дня и перед сном.

Вы можете принимать амоксициллин до или после еды.

Глотайте капсулы амоксициллина целиком, запивая водой. Не жуйте и не ломайте их.

Амоксициллин выпускается в виде жидкости для детей и людей, которым трудно проглотить капсулы.

Если вы или ваш ребенок принимаете жидкий амоксициллин, его обычно возместит вам фармацевт. Лекарство будет поставляться с пластиковым шприцем или ложкой, чтобы помочь вам отмерить правильную дозу. Если у вас его нет, попросите его у фармацевта.Не используйте кухонную чайную ложку, так как она не даст нужного количества.

Если вы забыли принять дозу

Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, если только не пришло время для следующей дозы. В этом случае просто оставьте пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время.

Никогда не принимайте 2 дозы одновременно. Никогда не принимайте дополнительную дозу, чтобы наверстать упущенное.

Если вы часто забываете дозы, может быть полезно установить будильник, чтобы напомнить вам.Вы также можете посоветоваться с фармацевтом о других способах запоминания лекарств.

Если вы приняли слишком много

Принятие дополнительной дозы амоксициллина вряд ли нанесет вред вам или вашему ребенку, но если вы беспокоитесь, обратитесь к фармацевту или врачу.

Сыпь от амоксициллина: настоящая аллергия?

Я имел удовольствие обследовать годовалую женщину на аллергию на амоксициллин. Мама рассказала, что ее дочь простудилась неделю, но, похоже, ей стало лучше.Затем у нее поднялась температура до 102 градусов. На следующий день ее осмотрел педиатр, у нее была диагностирована первая инфекция уха, и она начала принимать амоксициллин два раза в день.

Пациентке стало лучше, но на пятый день она проснулась с сыпью по всему телу, и ее мать забеспокоилась, что у ее дочери аллергическая реакция. Амоксициллин был прекращен, и с тех пор ее мать беспокоилась о том, чтобы давать ей это лекарство.

Приблизительно от 5 до 10 процентов детей, принимающих амоксициллин или аугментин, в какой-то момент во время приема лекарства развивают кожную сыпь.Большинство этих реакций не аллергические, и большинство из них вызвано вирусами. Итак, как вы можете отличить?

Неаллергическая сыпь, возникающая при приеме амоксициллина или аугментина:

• Выглядят как маленькие (менее полдюйма) широко распространенные розовые пятна с симметричным узором или слегка приподнятые розовые шишки
• Обычно появляются на 5-7 день после начала приема амоксициллина или аугментина, но могут возникать в любое время в течение курса лечения.
• Она всегда появляется на груди, животе или спине и обычно затрагивает лицо, руки и ноги — сыпь может усилиться до того, как станет лучше
• Отличаются от крапивницы по внешнему виду (крапивница всегда поднимается, чешется и меняет место расположения)
• Обычно уходит через три дня, но может длиться от одного до шести дней
• Это не заразно, поэтому он / она может вернуться в школу

Предупреждающие знаки Это настоящая аллергическая реакция: внезапное появление сыпи в течение двух часов после первой дозы, затруднение дыхания или глотания или очень зудящая крапивница.

Как и родитель в приведенном выше сценарии, даже если вы знаете, что это не аллергическая реакция, вам все равно может показаться неправильным продолжать прием лекарства или давать его снова в будущем. Есть несколько причин, по которым лучше продолжать прием амоксициллина, чем прекращать прием или переходить на другой антибиотик:

• Переход на антибиотик широкого спектра действия может не потребоваться и может вызвать другие проблемы, такие как диарея или рвота.
• Прекращение приема лекарств может привести к неправильной маркировке вашего ребенка как аллергия на антибиотики семейства пенициллинов, что ограничит выбор антибиотиков в будущем.

Если ваш ребенок принимает амоксициллин или аугментин, и у него появляется сыпь, всегда консультируйтесь с педиатром. Если ваш педиатр сочтет это целесообразным, вас может осмотреть аллерголог, чтобы оценить, нужно ли избегать в будущем.

Если вы хотите найти ближайший к вам филиал отделения детской педиатрии Техаса, нажмите здесь.

Высокие и стандартные дозы амоксициллина плюс клавуланат для взрослых с острым синуситом: рандомизированное клиническое испытание | Клиническая фармация и фармакология | Открытие сети JAMA

Вопрос Будет ли дополнительный прием амоксициллина полезным для взрослых с острым бактериальным синуситом, получающих стандартные дозы амоксициллина и клавуланата?

Выводы Это рандомизированное клиническое исследование 157 пациентов с синуситом было остановлено досрочно из-за бесполезности, когда промежуточный анализ показал, что общую оценку «намного лучше» или «отсутствие симптомов» по ​​истечении 3 дней сообщили 31 из 70 пациентов (44.3%), которые получали стандартную дозу амоксициллина плюс клавуланат, но только 24 из 66 пациентов (36,4%) получали высокую дозу.

Значение Дополнительный прием амоксициллина не приносит пользы взрослым, получающим стандартные дозы амоксициллина и клавуланата при остром синусите.

Важность Острый бактериальный синусит является обычным явлением, но рекомендованное в настоящее время лечение антибиотиками дает минимальную пользу.

Объектив Подтвердить предыдущий вывод о том, что высокие дозы амоксициллина плюс клавуланат (с двойным количеством амоксициллина) могут превосходить стандартные дозы амоксициллина плюс клавуланат у взрослых.

Дизайн, обстановка и участники Это двойное слепое рандомизированное клиническое исследование сравнительной эффективности проводилось с 26 февраля 2018 г. по 10 мая 2020 г. в академической клинике внутренней медицины и педиатрии Медицинского центра Олбани, расположенного в Кохусе, штат Нью-Йорк. В число участников входили взрослые в возрасте 18 лет и старше, которым был назначен амоксициллин плюс клавуланат для лечения острого бактериального синусита, диагностированного в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционных заболеваний.

Вмешательства Амоксициллин 875 мг с клавуланатом 125 мг плюс плацебо (стандартная доза) или амоксициллин 875 мг (высокая доза) два раза в день в течение 7 дней.

Основные результаты и мероприятия Первичный результат эффективности представлял собой глобальную оценку «намного лучше» или «отсутствие симптомов» в конце 3 дней лечения с использованием шкалы глобального рейтинга улучшения, с результатами в диапазоне от 1 (намного хуже) до 6 (отсутствие симптомов). ). Первичным побочным эффектом была тяжелая диарея через 3 или 10 дней после начала лечения.

Результаты В ходе незапланированного промежуточного анализа, вызванного ограничениями COVID-19, были включены 157 из запланированных 240 участников (средний возраст 48,5 [диапазон: 18,7-84,0] лет; 117 женщин [74,5%]), из которых 79 были рандомизированы для получения стандартной дозы. и 78 к высокой дозе; 9 и 12, соответственно, были исключены или были потеряны для последующего наблюдения до оценки первичного результата. На 3-й день 31 из 70 участников (44,3%) в группе стандартной дозы сообщили о глобальной оценке «намного лучше» или «без симптомов», как и 24 из 66 (36.4%) в группе с высокими дозами для разницы в -7,9% (95% ДИ, от -24,4% до 8,5%; P = 0,35). Поэтому исследование было остановлено из-за тщетности. Диарея была обычным явлением в обеих группах к 3-му дню, при этом любая диарея была зарегистрирована у 29 из 71 участника (40,8%), получавших стандартную дозу, и у 28 из 65 (43,1%), получавших высокую дозу, и тяжелая диарея была зарегистрирована у 5 из 71 (7,0%). ) и 5 ​​из 65 (7,7%) соответственно.

Выводы и значимость Результаты этого рандомизированного клинического исследования показывают, что взрослые, получавшие лечение по поводу клинически диагностированного острого синусита, по-видимому, не выиграли от приема высоких доз по сравнению со стандартной дозой амоксициллина плюс клавуланат.

Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03431337

Острый синусит является распространенным амбулаторным диагнозом и обычно лечится антибиотиками, несмотря на то, что текущий рекомендованный режим (875 мг амоксициллина с 125 мг клавуланата внутрь два раза в день) ¹ показал в клинических испытаниях лишь минимальную пользу помимо плацебо. ² Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) рекомендует использовать высокие дозы амоксициллина с клавуланатом (содержащие амоксициллин 2000 мг, а не 875 мг два раза в день) только тогда, когда распространенность в сообществе устойчивых к пенициллину пневмококков превышает 10%. ¹ Однако немногие врачи первичного звена будут знать эту распространенность, и данные исследований на детях о проникновении амоксициллина в жидкость среднего уха ³ и о лечении острого синусита высокими дозами амоксициллина с клавуланатом ⁴ предполагают что более высокие дозы амоксициллина могут принести больше пользы и взрослым, даже в районах с низкой распространенностью пневмококков, устойчивых к пенициллину.

С 2014 по 2017 год проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали высокие и стандартные дозы амоксициллина с клавуланатом у взрослых с клинически диагностированным острым бактериальным синуситом. ⁵ Это исследование подтвердило, что очень немногие люди являются носителями устойчивых бактерий. Первичным результатом была субъективная оценка участниками улучшения после 3 дней лечения, зная, что большинство людей поправляются к 2 неделям, но ценят быстрое облегчение и пользу других распространенных методов лечения, например, при стрептококковом фарингите ⁶ и гриппе ⁷ — улучшение в значительной степени происходит быстрее. Исследуемый препарат представлял собой препарат с пролонгированным высвобождением высоких доз амоксициллина с клавуланатом.В середине испытания производитель прекратил выпуск всех форм исследуемого препарата. Исследуемый препарат был переведен на комбинацию стандартного амоксициллина немедленного высвобождения с клавуланатом (875/125 мг) и амоксициллина немедленного высвобождения (875 мг) два раза в день. Неожиданно препарат с пролонгированным высвобождением не дал значительного преимущества, но препарат с немедленным высвобождением давал; во второй части исследования, посвященной немедленному высвобождению, 52% участников, получавших высокие дозы, оценили симптомы как «намного лучше» в конце 3 дней лечения по сравнению с 34% участников, получавших стандартную дозу ( P =.04).

Это открытие, однако, необходимо было воспроизвести, потому что (1) это было, возможно, результатом анализа подгрупп, который изначально не планировался; (2) количество участников в части исследования, посвященной немедленному выпуску, составляло менее половины всей когорты, даже если этого было достаточно для нескорректированной статистической значимости; (3) вторичный результат — изменение рейтинга 16 симптомов (валидированный Sinonasal Outcome Test-16 [SNOT-16] ⁸ ) от исходного уровня до конца 3 и 10 дней после включения — не показало значительного улучшения. ; (4) биологическое объяснение — что высокая концентрация, достигаемая в течение короткого времени препаратом с немедленным высвобождением, может быть необходима для достаточного проникновения амоксициллина в синусовую жидкость, — было лишь гипотетическим; и (5) процент пациентов, сообщивших о тяжелой диарее в конце 3-го дня, был неожиданно на ⁹ выше для группы с немедленным высвобождением и высокими дозами.Настоящее исследование было направлено на подтверждение преимуществ высоких доз амоксициллина с немедленным высвобождением и клавуланатом, а также на изучение баланса для пациентов между более быстрым клиническим улучшением и более частой и тяжелой диареей.

Мы провели это рандомизированное двойное слепое прагматическое клиническое исследование сравнительной эффективности с 26 февраля 2018 г. по 10 мая 2020 г. в академической клинике внутренней медицины и педиатрии Медицинского колледжа Олбани в Кохусе, штат Нью-Йорк.Он был одобрен наблюдательным советом колледжа, зарегистрирован на ClinicalTrials.gov до начала набора участников и профинансирован соответствующим автором. Письменное информированное согласие было получено от каждого участника. Это исследование соответствовало руководству по составлению сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT), а полный протокол испытания доступен в Приложении 1.

Пациенты 18 лет и старше, которые обратились в офис с симптомами носовых пазух и которых клиницисты решили лечить антибиотиками, соответствовали критериям, если, по мнению лечащего врача, они соответствовали одной из диагностических категорий IDSA для острого бактериального синусита и если они не имел критерия исключения.3 категории IDSA: (1) стойкие симптомы ринита, гнойных выделений и / или боли в лице или зубах без улучшения (продолжительностью ≥10 дней), (2) тяжелые симптомы или признаки лихорадки не менее 102 ° F. и выделения из носа или лицевую боль (длящиеся ≥3-4 дней), или (3) ухудшение симптомов или признаков, характеризующихся новым началом лихорадки, головной боли или увеличением выделений из носа после типичного вирусного заболевания верхних дыхательных путей, которое длилось от 5 до 6 дней, и вначале наблюдалось улучшение (двойное заболевание).

Пациенты были исключены, если у них (1) была аллергия или непереносимость любого пенициллина или амоксициллина и клавуланата; (2) испытали серьезную реакцию гиперчувствительности на любой бета-лактам; (3) имели повышенный риск переноса устойчивых к амоксициллину бактерий, потому что они получали амоксициллин, пенициллин или другой бета-лактам в течение последнего месяца или были известны метициллин-устойчивые Staphylococcus aureus ; (4) имели хронические или рецидивирующие проблемы с носовыми пазухами, определяемые как стойкие симптомы заложенности носовых пазух, не связанные с носовой аллергией, в течение 8 недель или более ¹⁰ или 2 или более эпизодов синусита, леченного антибиотиками, за последние 3 месяца; (5) были признаны нуждающимися в высоких дозах амоксициллина и клавуланата или левофлоксацина или были отправлены в отделение неотложной помощи из-за признаков тяжелой инфекции или ослабленного иммунитета; (6) имели когнитивные нарушения и, следовательно, не могли дать надежную оценку симптомов; (7) были беременны или кормили грудью; (8) имели состояния с предупреждениями об амоксициллине, а именно текущий мононуклеоз, хроническое заболевание почек со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30, печеночная недостаточность, анамнез антибиотик-ассоциированного колита или использование аллопуринола; или (9) ранее участвовали в данном исследовании.

Наш фармацевт (G.G.) приготовил исследуемые препараты на основе рандомизированного распределения доз с использованием Excel (Microsoft Corporation), с этикетками на рецептурных бутылках только по номерам исследования. Набираемые врачи, исследовательский персонал и пациенты не знали назначенную дозу. Две лечебные группы, распределенные 1: 1, включали (1) стандартную дозу: 875 мг амоксициллина с 125 мг клавуланата плюс таблетку плацебо (содержащую лактазу) два раза в день в течение 7 дней и (2) высокая доза: 875 мг амоксициллина. 125 мг клавуланата плюс 875 мг амоксициллина два раза в день в течение 7 дней.

На момент регистрации участники заполнили SNOT-16, ⁸ , оценив 16 симптомов по шкале от 0 (нет проблем) до 3 (серьезная проблема): необходимость высморкаться, чихание, насморк, кашель, постназальные выделения. , густые выделения из носа, переполнение ушей, головная боль, боль в лице или давление, пробуждение ночью, недостаток хорошего ночного сна, просыпание усталым, утомляемость, снижение продуктивности, снижение концентрации внимания и разочарование, беспокойство или раздражительность. Они также указали на свою склонность к запорам, диарее или вагинальным дрожжевым инфекциям (женщины).Им посоветовали использовать ацетаминофен и назальный физиологический раствор для облегчения симптомов и дали список вопросов, которые им будут задавать в конце дня 3.

В конце третьего дня участники предоставили Глобальный рейтинг улучшения (GRI) по шкале, которую Гарбутт и его коллеги ¹¹ использовали в качестве вторичного результата и для проверки SNOT-16, ⁸ , где 1 означает намного хуже; 2, чуть хуже; 3, то же; 4, чуть лучше; 5, намного лучше; и 6 — без симптомов.Участники также снова ответили на СНОТ-16; оценил побочные эффекты диареи, боли в животе, зуда и выделений из влагалища или других по шкале от 0, указывающей отсутствие, до 3, указывающей на тяжелую; и указали, использовали ли они назальный солевой раствор, назальные стероиды (известно, что они улучшают симптомы ¹² ) или другие лекарства от симптомов синусита.

В конце 10-го дня участники снова представили GRI, ответили на вопросы SNOT-16 и сообщили о тяжести любых побочных эффектов.Они оценили баланс положительных и отрицательных эффектов и указали, будут ли они принимать антибиотик снова, если потребуется.

Первичным результатом эффективности был процент участников в каждой группе, присвоивших GRI 5 или 6 («намного лучше» или «нет симптомов») в конце 3 дней лечения. Вторичные результаты эффективности представляли собой процент в каждой группе, присвоивший GRI 5 или 6 на 10-й день, и среднюю степень улучшения общего балла SNOT-16 на 3-й и 10-й дни.Общий балл SNOT-16 представлял собой сумму всех 16 симптомов, оцененных по шкале от 0 (нет проблем) до 3 (серьезная проблема) с возможным диапазоном от 0 до 48. Первичный побочный эффект составил 3 балла ( тяжелая) при диарее на 3-й или 10-й день.

Предыдущее исследование ⁵ показало, что 34% участников в группе стандартной дозы сообщили о GRI 5 или 6 в конце 3 дней. Мы подсчитали, что размер выборки в 115 человек в каждой группе даст нам 80% -ную мощность для обнаружения увеличения GRI на 18 процентных пунктов среди тех, кто в группе с высокими дозами (т. Е. Увеличение до 52%, как сообщалось ранее ^5). ) с α =.05 для двустороннего теста. Таким образом, мы стремились набрать 240 пациентов (предполагалось, что 10 выбыли до 3-го дня).

Мы сравнили исходные характеристики, а также первичные и вторичные исходы, используя тесты χ ² , точные тесты Фишера и тесты t в зависимости от различий в пропорциях и средних значениях. Мы сообщили 95% ДИ и значения P для различий в пропорциях между двумя группами, и мы сообщили стандартные отклонения (SD) для средних значений для групп, а также 95% ДИ и значения P для различий между этими группами. средства.Мы использовали статистическое программное обеспечение Stata, версия 15.0 (StataCorp LLC) для анализа и оценили статистическую значимость на уровне 0,05.

Чтобы найти потенциальные смешивающие факторы, мы проанализировали влияние на первичный результат любых значительных различий между группами в исходных демографических и клинических характеристиках. В нашем незапланированном промежуточном анализе мы провели анализ наилучшего случая для участников, потерянных для последующего наблюдения, классифицируя тех, кто отсутствовал в группе высоких доз, как GRI 5 или 6, а в группе стандартной дозы — как GRI менее 5.После принятия решения о прекращении исследования мы дополнительно исследовали бесполезность исследования, рассчитав при различных предположениях условную мощность нахождения предлагаемого 18% увеличения положительных результатов в группе с высокой дозой, если мы продолжим запланированное включение 115 в каждой группе. группа.

Мы планировали провести повторный анализ, объединив участников этого исследования и участников второго периода первоначального исследования (поскольку методология была той же). Однако, учитывая отрицательные результаты текущего исследования, мы рассмотрели только первичный результат эффективности.

Набор был медленнее, чем ожидалось, по трем причинам: (1) перевод многих пациентов к поставщикам неотложной помощи; (2) необходимость предупреждать пациентов о риске тяжелой диареи, обнаруженном в предыдущем исследовании; и (3) начало COVID-19, которое привело к множеству виртуальных визитов к больным и меньшему количеству амбулаторных посещений в целом. Кроме того, у нас был неожиданно высокий уровень неспособности получить информацию о первичном исходе (21 из 157 включенных в исследование [13.4%]) в результате 7 участников, выбывших до 3-го дня, 13, с которыми не удалось связаться, и 1, не предоставившего общий рейтинг. Прежде чем продолжить исследование, наш статистик (AA) провел незапланированный промежуточный анализ для проверки на бесполезность и обнаружил, что первичный результат в группе высоких доз был хуже, чем в группе стандартной дозы, и что было бы бесполезно ожидать, что обнаруживают клинически или статистически значимое преимущество. В результате мы остановили судебное разбирательство в мае 2020 года.

Блок-схема CONSORT на Рисунке 1 показывает регистрацию пациентов и прогресс в исследовании. Из 669 пациентов в возрасте 18 лет и старше, лечившихся антибиотиками по поводу острого синусита, мы включили 157 и исключили 512. Причины исключения перечислены на Рисунке 1.

Из 157 включенных пациентов средний возраст составлял 48,5 (диапазон 18,7-84,0) года, и 117 (74,5%) составляли женщины. Семьдесят девять пациентов были рандомизированы в группу стандартной дозы (60 женщин [76,0%]; средний [SD] возраст — 48 лет.5 [16,2] лет) и 78 — в группу высоких доз (57 женщин [73,1%]; средний [SD] возраст 48,5 [15,8] лет). Другие исходные характеристики показаны в Таблице 1. Единственными значимыми различиями между группами лечения была более длительная средняя [SD] продолжительность заболевания у пациентов, рандомизированных на стандартную дозу (17,1 [2,7] дней), чем у пациентов с высокой дозой (13,9 [1,4]). дней) и более высокий процент аллергического ринита в группе стандартной дозы (21 [26,6%] против 10 [12,8%]). В соответствии с прогрессирующей потерей для последующего наблюдения и неполным сбором данных, результаты в таблице 2 предоставляют фактический числитель и знаменатель для каждого результата.

Первичный результат эффективности — общая оценка «намного лучше» или «отсутствие симптомов» (GRI 5 или 6) после 3 дней лечения — был достигнут 31 из 70 пациентов (44,3%), получавших стандартную дозу, но только 24 из 66 (36,4%) из тех, кто получал высокую дозу, статистически незначимая разница -7,9% (95% ДИ, от -24,4% до 8,5%; P = 0,35). На Рисунке 2 показана временная шкала основных результатов в каждой группе; к середине испытания разница в процентах стала довольно стабильной.

Не было выявлено значимых смешивающих факторов, несмотря на различия в исходных характеристиках. Во-первых, более длительная исходная продолжительность заболевания у пациентов, получавших стандартную дозу, по сравнению с высокой дозой (среднее [SD] 17,1 [2,7] против 13,9 [1,4] дней; P = 0,03) повысила вероятность того, что большее количество пациентов получившие стандартную дозу были уже на грани выздоровления. Однако продолжительность заболевания не была связана с положительным результатом по эффективности: у тех, у кого GRI составлял 5 или 6 к концу 3-го дня, средняя продолжительность заболевания [SD] составляла 15.8 [10,1] дней против 14,8 [8,4] дней для остальных ( P = 0,56). Во-вторых, более высокий процент аллергического ринита в группе стандартной дозы (21 [26,6%] против 10 [12,8%], P = 0,04) повысил вероятность смешанных симптомов. Тем не менее, несмотря на то, что несколько меньший процент пациентов с аллергическим ринитом сообщил о положительном первичном исходе на 3-й день (10 [35,7%] против 45 [41,7%]), разница не была значимой ( P = 0,57). В-третьих, различие участников с диагностической категорией двойного заболевания (12 [15.8%] со стандартной дозой и 18 [23,4%] с высокой дозой) не оказали никакого эффекта: 11 [40,7%] в категории двойного заболевания и 43 [41,1%] в других категориях имели положительный результат в конце день 3 ( P = 0,98).

Кроме того, как показано в eTable в Приложении 2, процент выбывших во время исследования существенно не изменил баланс важных исходных характеристик тех участников, которые были доступны в конце 3-го и 10-го дней, включая возраст; секс; основные условия курения, астмы или хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита; назальные стероиды; дни болезни; Категория IDSA; или балл СНОТ-16.Более того, для тех, кто потерян для последующего наблюдения, даже если мы назначили отрицательные исходы всем, получавшим стандартную дозу, а положительные — всем, получавшим высокую дозу, разница в первичном исходе была незначительной: 39,2% (31 из 79) имели отрицательный результат в группе стандартной дозы по сравнению с 46,2% (36 из 78) в группе высокой дозы, разница в 6,9% (95% ДИ, от -8,5% до 22,4%; P = 0,38). Комбинированные исходы первичной эффективности этого исследования и соответствующего сегмента исходного исследования составили 39.6% (53 из 134) оценили «намного лучше» или «без симптомов» через 3 дня в группах со стандартной дозой и 44,2% (57 из 129) в группах с высокой дозой, с разницей в 4,6% (95 % ДИ, от -7,3% до 16,5%; P = 0,45).

Вторичные результаты эффективности

Вторичные результаты эффективности также не показали значительного улучшения от высоких доз амоксициллина и клавуланата (таблица 2).На 10-й день 47 из 57 (82,5%) в группе стандартной дозы и 35 из 49 (71,4%) в группе высокой дозы имели оценку GRI 5 или 6 с разницей в -11,0% (95%). ДИ от -27,1% до 5,0%). Среднее (SD) снижение общего балла SNOT-16 на 3-й день составило 12,3 (11,5) для группы стандартной дозы и 13,3 (8,8) для группы высокой дозы для разницы в 1,0 (95% ДИ, −2,5). до 4,5), а на 10-й день — 21,4 (10,2) и 18,4 (11,4), соответственно, с разницей -3,1 (95% ДИ, от -7,2 до 1,1).

Апостериорный расчет процента в каждой группе, чье изменение средней оценки по всем симптомам SNOT-16 превышало минимальную клинически значимую разницу, равную 0.6 (по шкале от 0 до 3), определенная Гарбуттом и коллегами ⁸ , обнаружили, что среднее снижение на 0,6 или более на один симптом отмечалось 59,2% (42 из 71) пациентов в группе стандартной дозы и 63,1%. (41 из 65) пациентов в группе высоких доз в конце 3-го дня (разница 3,9%; 95% ДИ, от -12,4% до 20,3%; P = 0,64) и на 89,3% (50 из 56) участников стандартной дозы и 73,5% (36 из 49) участников высокой дозы (разница -15,8%; 95% ДИ, от -30,6% до -1,0%; P =.04) в конце 10-го дня.

Побочные эффекты, особенно диарея, были обычными в обеих группах лечения (таблица 2). В конце 3-го дня 57 из 136 участников (41,9%) сообщили по крайней мере о некоторой диарее, в том числе 29 из 71 (40,8%), получавших стандартную дозу, и 28 из 65 (43,1%), получавших высокую дозу (разница 2,2 % [95% ДИ, от -14,4% до 18,8%]), и 10 из 136 участников (7,4%) сообщили о тяжелой диарее, в том числе 5 из 71 (7,0%) стандартной дозы и 5 из 65 (7.7%) участники, принимавшие высокие дозы (разница 0,7% [95% ДИ, от -8,1% до 9,4%]). Сообщения о некоторых случаях диареи уменьшились на 10-й день до 28 из 107 (26,2%), в том числе 14 из 58 пациентов (24,1%), получавших стандартную дозу, и 14 из 49 пациентов (28,5%), получавших высокую дозу (разница в 4,4% [ 95% ДИ, от –12,3% до 21,2%]) и тяжелой диареи до 5 из 107 (4,7%), в том числе 2 из 58 (3,4%) и 3 из 49 (6,1%), соответственно (разница 2,7%). [95% ДИ, от -5,5% до 10,9%]).

Среди участниц женского пола любой зуд или выделения из влагалища были зарегистрированы на 3-й день у 11 из 55 (20.0%), получавших стандартную дозу, и 6 из 45 (13,3%), получавших высокую дозу (разница -6,7% [95% ДИ, от -21,2% до 7,8%]), и на 10-й день — 10 из 47 (21,3%) ) и 9 из 35 (25,7%), соответственно (разница в 4,4% [95% ДИ, от –14,2% до 23,1%]). О сильном вагинальном зуде или выделениях не сообщали ни участники, принимавшие стандартные дозы, ни 3 участника, принимавшие высокие дозы (2 из 45 [4,4%] на 3-й день и 1 из 35 [2,9%] на 10-й день).

Указание участников на то, что они были предрасположены к диарее или вагинальным дрожжевым инфекциям, было, как показано в таблице 3, связано с наличием по крайней мере легких симптомов.На 3-й день о любой диарее сообщили 16 из 26 участников (61,5%), склонных к диарее, и 41 из 105 участников (39,1%), не склонных к диарее ( P = 0,04). На 10 день о любых вагинальных симптомах сообщили 10 из 24 участников (41,7%), склонных к вагинальным симптомам, и 9 из 53 участников (17,0%), не склонных к вагинальным симптомам ( P = 0,02).

Общая оценка и анализ бесполезности

В целом, пациенты, которые принимали стандартную дозу, сообщили о более положительном балансе между хорошими и плохими эффектами антибиотиков — со средним значением (SD) 2.2 (1,5) балла против 1,8 (1,8) балла по шкале от −3 до +3 (разница −0,4 [95% ДИ, от −1,0 до 0,2] балла; P = 0,22) — и были более склонны повторно принять антибиотик (47 из 58 [81,0%] против 34 из 48 [70,8%], разница -10,2% [95% ДИ, от -26,5% до 6,1%]; P = 0,22).

Наш апостериорный анализ бесполезности показал, что если мы продолжим запланированное включение 115 человек в каждую группу, условная сила обнаружения предлагаемого увеличения положительных результатов на 18% в группе с высокими дозами будет только 12.9%, если текущие различия сохранятся (показано на Рисунке 2), и все еще только 45,1%, если мы предположим, что последующие результаты будут благоприятствовать высокой дозе на гипотетические 18%.

В этом рандомизированном клиническом исследовании мы не обнаружили преимуществ лечения клинически диагностированного острого бактериального синусита высокими дозами амоксициллина с клавуланатом для пациентов. Этот результат неутешителен, поскольку стандартная доза ¹ , рекомендованная IDSA, имеет ограниченный эффект (по сравнению с плацебо). ² Этот результат также удивителен в свете многообещающих результатов предыдущего исследования. ⁵

Почему мы получаем такие разные результаты? Во-первых, текущее испытание страдает неполным сбором данных (хотя в основном по вторичным исходам). Однако эти недостающие данные не могут объяснить столь явное отсутствие пользы. Анализ отсутствующих первичных результатов в лучшем случае дал лишь незначительную разницу. Мы не обнаружили важных изменений в исходных характеристиках у участников, которые остались в конце 3-го и 10-го дней, и казалось бесполезным продолжать набор для достижения запланированного количества участников.Во-вторых, 2 группы не были полностью похожи на исходном уровне. Участники стандартной дозы сообщили о более длительной средней продолжительности болезни; следовательно, к концу дня у большего числа из них могло произойти спонтанное улучшение, не связанное с дозой антибиотика. Однако фактическое влияние продолжительности болезни оказалось минимальным. Кроме того, даже если бы был обнаружен эффект аллергического ринита в виде уменьшения ответа на антибиотики, это уменьшило бы первичные исходы у большего числа участников в группе стандартной дозы.В-третьих, одно или оба исследования могли пострадать из-за случайно искаженной нерепрезентативной выборки участников. Каким бы ни было объяснение, добавление нынешних участников к участникам нашего предыдущего исследования снизило эффективность высоких доз амоксициллина с клавуланатом до статистической незначимости.

Интересны три вторичных находки. Во-первых, частота диареи и вагинальных дрожжевых инфекций была довольно высокой, хотя большинство случаев были легкими. ⁹ Во-вторых, пациенты, которые сообщили о своей предрасположенности к побочным эффектам, с большей вероятностью испытали их.Независимо от того, представлял ли этот результат самоисполняющееся пророчество, эта информация может показаться важной при обсуждении с пациентами плюсов и минусов лечения антибиотиками. В-третьих, большое количество пациентов с предполагаемой аллергией на пенициллин (рис. 1) подчеркивает необходимость более широкого тестирования на аллергию на пенициллин. Как показано в нескольких исследованиях, ^{13 , 14} у большинства этих пациентов нет или больше нет аллергии на пенициллин, и им может быть полезно лечение пенициллином.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, как обсуждалось выше, мы остановили исследование на раннем этапе после включения только 157 (65%) из запланированных 240 участников, и нам не удалось получить данные последующего наблюдения о первичном исходе от 21 участника (13,4%) и о вторичных исходах от 21 участника (13,4%). большее число. Тем не менее, наш анализ в лучшем случае показал, что обнаружение отсутствия пользы от высоких доз амоксициллина с клавуланатом было устойчивым, и наши апостериорные анализы бесполезности подтвердили этот результат.Во-вторых, различия между двумя группами в исходных характеристиках — первоначально только количество дней болезни и процент сообщений об аллергическом рините — могли увеличиваться, поскольку пациенты были потеряны для последующего наблюдения. Однако для основного результата ни продолжительность заболевания, ни лежащий в основе аллергический ринит не оказали значительного влияния, и мы не обнаружили важных изменений в исходных характеристиках тех, кто оставался в исследовании в конце 3-го и 10-го дня. В-третьих, использование субъективная оценка в качестве основного результата допускала искажение несвязанными личными факторами.Тем не менее, субъективные результаты не только важны для пациентов, но, как указано во введении, обычно используются в исследованиях лечения инфекционных заболеваний, ^{6 , 7} , включая острый синусит. ^{8 , 11} Мы решили не получать данные о более объективных результатах, таких как дни отсутствия на работе или в школе, полагая, что такие данные будут недостаточными, но будущие исследования могли бы рассмотреть эти результаты.

Как врачи могут помочь своим пациентам с предполагаемым острым бактериальным синуситом в соответствии с текущими рекомендациями IDSA? Это рандомизированное клиническое исследование показало, что добавление большего количества амоксициллина к стандартному, но минимально полезному лечению амоксициллином и клавуланатом, по-видимому, не является ответом.Хинолоны продемонстрировали некоторую эффективность ¹⁵ , но не лишены рисков, включая предупреждения о черном ящике. ¹⁶ Следовательно, наилучшей политикой может быть упор на использование, в том числе в соответствии с рекомендациями IDSA, ¹ промываний физиологическим раствором и назальных стероидов. ¹²

Принято к публикации: 29 января 2021 г.

Опубликовано: 23 марта 2021 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2021.2713

Открытый доступ: Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями CC -По лицензии.© 2021 Грегори Дж. И др. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Пол Сорум, доктор медицины, доктор медицины и педиатрии, Медицинский центр Олбани, 1019 New Loudon Rd, Cohoes, NY 12047 ([email protected]).

Вклад авторов: Доктора Грегори и Сорум имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Грегори, Тайлер, Гарнизон, Сорум.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Тайлер, Гарнизон, Сорум.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Грегори, Хюинх, Тайлер, Коргаонкар-Черала, Ата.

Получено финансирование: Сорум.

Административная, техническая или материальная поддержка: Грегори, Хюинх, Тайлер, Коргаонкар-Черала, Гарнизон.

Наблюдение: Григорий, Гарнизон, Сорум.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Заявление об обмене данными: См. Приложение 3.

AUGMENTIN ™ при стоматологических инфекциях — Просмотр полного текста

Это двухгрупповое, параллельное, сравнительное, слепое рандомизированное исследование будет выполнено на взрослых субъектах мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет с острой одонтогенной инфекцией с наличием или без абсцесс.В общей сложности 472 субъекта будут рандомизированы в соотношении 1: 1, чтобы получить 205 оцениваемых субъектов в каждой группе исследования. После получения информированного согласия субъект подвергнется хирургическому вмешательству, включая хирургические разрезы, дренирование, удаление пораженного зуба, санацию раны, пункционный лаваж или трепанацию, если исследователь сочтет это необходимым. Эти хирургические вмешательства будут выполнены до начала исследуемого лечения. В день 0 после подтверждения права на участие субъекты будут рандомизированы в любую из исследуемых групп.Продолжительность лечения в исследовании будет составлять не менее 5 дней, которая может увеличиться до 7 дней, если исследователь почувствует необходимость продолжить лечение на 5-й день. В таких случаях клиническая оценка будет проведена снова на 7-й день. Таким образом, оценка эффективности будет должны выполняться на исходном уровне (день 0) до введения исследуемого лекарственного средства и в день 5 и / или 7. Лабораторные оценки безопасности будут выполнены во время скринингового визита и будут повторены в конце исследуемого лечения, то есть либо в день 5, либо в день 7. На Базовый уровень, День 2, День 5 и / или День 7, Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) будет использоваться для измерения количества боли и отека, которые испытает субъект.Эта шкала имеет числовые оценки от 0 до 10. Ноль будет означать «Нет боли», а 10 — «Наихудшая из возможных болей». Испытуемого попросят выбрать наиболее подходящий балл по ВАШ, который лучше всего описывает его / ее болевой статус за последние 24 часа. При использовании VAS для отека ноль будет означать «Нет отека», а 10 — «Максимально возможный отек». Исследователь выберет наиболее подходящий балл по ВАШ, который лучше всего описывает опухоль субъекта.

Образец для микробиологического посева будет получен по усмотрению исследователя при проведении хирургической процедуры.Когда микробиологический посев показан и осуществим, будут получены два набора (каждый из аэробных и анаэробных сред). Эта выборка будет сделана случайным образом примерно у 80 субъектов, которые дадут согласие на скрининг. Образцы будут собраны и отправлены в соответствующей транспортной среде в центральную лабораторию для определения посева и чувствительности к антибиотикам.

Отказ от протокола или исключения не будут разрешены.

Общая продолжительность участия каждого субъекта будет 6-9 дней, включая период скрининга 0-1 день (день -1 — день 0) и период лечения 5-7 дней (день 0 — день 5-7).

Основная цель исследования — сравнить клиническую эффективность (излечение и улучшение) обеих групп лечения, в которых используется ВАШ для оценки боли и отека. Поскольку параметры клинической эффективности являются субъективными, необходимо держать в поле зрения наблюдателя / исследователя во время оценки исследования. Кроме того, разработка слепого исследования является сложной задачей из-за различных режимов дозирования и состава исследуемых препаратов. Дизайн исследования двойного слепого манекена не рекомендуется из-за увеличения количества таблеток, которые, в свою очередь, могут повлиять на соблюдение режима лечения.Возможность чрезмерной инкапсуляции исключена из-за большого размера таблеток амоксициллин + клавулановая кислота. Таким образом, для сохранения слепоты для исследователей, исследование спроектировано как слепой наблюдатель, при этом исследователь остается слепым на протяжении всего периода исследования. Для каждого объекта будет назначен незащищенный член исследовательской группы, который будет участвовать в выдаче исследуемых препаратов субъектам. Неслепой член исследовательской группы будет присутствовать при оценке субъекта во время всех визитов в рамках исследования и будет следить за тем, чтобы исследователь не знал назначения лечения.

Исследуемое лечение включает амоксициллин + клавулановую кислоту (875 мг / 125 мг) два раза в день или клиндамицин (150 мг) четыре раза в день в течение 5-7 дней, принимаемые перорально во время еды. В качестве исследуемых препаратов будут использоваться Augmentin ™ (амоксициллин + клавулановая кислота) от GSK и Dalacin-C (клиндамицин) от Pfizer. Содержимое этикетки должно соответствовать всем применимым нормативным требованиям.

Пациенты могут получать дополнительную медицинскую терапию, например, анальгетиками или противовоспалительными препаратами.Однако опиоидные анальгетики и любые другие антибиотики, кроме исследуемых препаратов, не будут разрешены в течение всего периода исследования.

Это исследование будет проводиться в соответствии с ICH GCP, всеми применимыми требованиями к конфиденциальности субъектов и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации 2008 г., включая рассмотрение и утверждение протокола исследования IRB / IEC и любых последующих поправок при условии информированного согласия. и требования к отчетности исследователя.

Улучшилась ли точность перорального дозирования амоксициллина детям после пересмотра доз Британского национального формуляра в 2014 г.? Национальное перекрестное исследование в Англии

Сильные стороны и ограничения этого исследования

• Сильные стороны этого исследования заключаются в том, что это первое исследование, в котором оценивается это серьезное изменение в рекомендациях по дозированию антибиотиков для детей в Великобритании.

• Использование большой национально репрезентативной выборки детского населения Великобритании.

• Ограничения этого исследования заключаются в отсутствии данных для детей младше 2 лет.

• Предположение о том, что всем детям с одинаковой вероятностью будут назначены антибиотики.

• Предположение, что клиницисты соблюдают рекомендации.

Общие сведения

Более трети британских детей получают антибиотики каждый год, и более половины из них — пероральные пенициллины, чаще всего при среднем отите, симптомах боли в горле и кашле.1–3 В большинстве рецептов антибиотиков нет необходимости, учитывая, что большинство инфекционных заболеваний являются вирусными или имеют низкое соотношение риска и пользы, 4 5, но когда они необходимы, важно правильно их дозировать. Неточное дозирование антибиотиков может нанести детям ятрогенный вред. Субтерапевтические дозы антибиотиков могут привести к неэффективности лечения и способствовать развитию устойчивости к противомикробным препаратам, в то время как чрезмерные дозы могут увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов и токсичности.6 7 Дозирование лекарств в педиатрии более сложное, чем у взрослых, и в идеале должно отражать возраст и вес ребенка .Система возрастных групп, используемая для назначения педиатрических пероральных антибиотиков в Великобритании, имеет преимущества, заключающиеся в том, что она не требует актуальной информации о весе ребенка и упрощает выписывание рецептов во избежание более подверженных ошибкам измерений лекарств8. Дети не изменяются линейно с возрастом, система возрастных групп в Великобритании с большей вероятностью приведет к субоптимальному дозированию, чем в континентальной Европе, где рецепты обычно рассчитываются в зависимости от веса (т. е. миллиграммов на килограмм на дозу).8 Это еще больше осложняется тем, что несколько оригинальных фармакокинетических и фармакодинамических исследований предшествуют тенденции к росту ожирения у детей.

Относительно произвольный принцип уменьшения вдвое пероральных доз пенициллина для взрослых для детей старшего возраста и снова для детей младшего возраста младенцам был первоначально применен в 1960-х годах.11 Полосы амоксициллина, которые были первоначально опубликованы в Британском национальном формуляре 1976–1978 гг., Основном справочном источнике. для назначения лекарств в Великобритании, оставалась в силе в течение многих лет и, как правило, не подвергалась сомнению до 2011 года.10 В 2014 году Британский национальный фармакологический справочник для детей (BNFC) изменил свои возрастные дозы амоксициллина для детей на , что соответствует европейским рекомендациям после того, как широко распространенные опасения по поводу недостаточной дозировки были зарегистрированы у детей, получающих амоксициллин в системе первичной медико-санитарной помощи6. Текущие рекомендации по-прежнему рекомендуют возрастные группы с увеличением дозировки при необходимости до 30 мг / кг три раза в день. Из-за короткого периода полувыведения амоксициллина предпочтение отдается приему три раза в день. Доза для каждой возрастной группы была увеличена вдвое по сравнению с прежней стандартной дозой для всех возрастных групп (таблица 1).

Британский национальный формуляр для детей (BNFC) оральные дозы амоксициллина до и после изменения руководства в 2014 г. Используются возрастные группы.8 Однако у детей, госпитализированных в больницу, может быть другое распределение веса по сравнению с детьми в сообществе, каждый третий из которых имеет избыточный вес к возрасту 11 лет.В этом исследовании мы стремились оценить влияние этого изменения руководства путем оценки процента британских детей, получавших слишком высокую или слишком низкую дозу перорального амоксициллина, в зависимости от их веса до и после изменений в BNFC в 2014 году.

Методы

Хотя в службах первичной медико-санитарной помощи имеются электронные записи с подробным описанием доз лекарств, систематического мониторинга веса во время или почти во время назначения лекарств детям не проводится. Поэтому мы оценили дозу амоксициллина, которую ребенок получил бы как до, так и после изменения рекомендаций BNFC 2014, используя национально репрезентативное поперечное исследование веса британских детей.Мы использовали данные о возрасте и весе 1556 британских детей (в возрасте от 2 до 18 лет) из последнего обследования состояния здоровья в Англии, 2013 г. (HSE 2013) .12 Мы предположили, что соблюдаются рекомендации BNFC и что дети разного веса и возраста были с одинаковой вероятностью получат антибиотики, а затем оценили дозы, которые получит каждый ребенок, используя рекомендации по возрастным группам BNFC, до и после изменений 2014 г. (см. таблицу 1). Мы сравнили их с предполагаемым «золотым стандартом» дозирования амоксициллина13 на основе веса (см. Таблицу 2).Нашим основным результатом был риск передозировки или передозировки, определяемый как процент детей, которые теоретически получили бы дозу, выходящую за пределы предлагаемых пределов сводных характеристик продукта (SPC) 13.

Пределы дозирования амоксициллина, определенные на основе сводных характеристик продукта13

Чтобы позволить сравнения по возрастным категориям, которые незначительно различались в соответствии с рекомендациями BNFC на 2013/2014 и 2014/2015 гг., Мы включили детей в возрасте до пяти лет в категорию детей в возрасте 1–5 лет (таблица 1).Мы не смогли изучить влияние изменений дозировки у младенцев, используя эти данные, потому что HSE включает только детей в возрасте 2 лет и старше. Мы проанализировали статистическую значимость изменения риска недостаточной или передозировки с использованием тестов № ² . Мы выполнили эти анализы среди населения в целом, а также индивидуально для детей выше и ниже порогового значения 40 кг.

Результаты

В HSE 2013 были данные о возрасте и весе 1556 детей в возрасте от 2 до 18 лет.Из них 881 (56%) весили менее 40 кг, а 675 (43%) — более 40 кг. По нашим оценкам, до изменения руководства BNFC 850 (54,6%) детей, получавших пероральный амоксициллин, получали недостаточную дозу. После смены рекомендаций это число упало до 91 (5,8%) (p <0,001). До 2014 года ни один из детей не получил бы дозу, превышающую рекомендованную, но после изменения руководства мы подсчитали, что восемь (0,5%) детей получили бы слишком высокую дозу (p <0,001) (таблица 3).Анализ чувствительности показал, что все эти дети были в возрасте 5 лет. Хотя более высокие дозы превышали рекомендуемый предел на 2–14%, только один из этих детей получил бы передозировку более 10%.

Расчетная недозировка и передозировка педиатрического амоксициллина до и после изменения рекомендаций Британского национального фармакологического справочника для детей (BNFC) в Обследовании состояния здоровья в Англии в 2014 г., выборка 2013 г. дети в возрасте 4 лет по-прежнему получали меньше рекомендованной дозы (рис. 1).Несмотря на изменение, 91 из 881 (10,3%) ребенка с массой тела менее 40 кг все еще получали недостаточную дозу после изменения руководства, но все 675 детей с массой тела более 40 кг в нашей выборке получили правильную дозу после изменений.

Расчетная доля несоответствующих доз перорального амоксициллина до и после изменения рекомендаций Британского национального фармакологического справочника для детей (BNFC) в 2014 г., рассчитана с использованием веса и возраста 1556 детей из Обследования состояния здоровья в Англии 2013 г.

Обсуждение

Изменения в возрастных дозах амоксициллина для перорального приема BNFC в 2014 году значительно повысили шансы того, что дети получат правильную дозу, с 46% до 94%, что резко снизило риск недодозировки у детей.Это компенсируется лишь очень небольшим увеличением количества, которое может быть дозировано выше рекомендуемого диапазона. Применяя эти проценты к текущим оценкам численности популяции британской когорты рожденных 14, примерно 7,5 миллионов детей и молодых людей в возрасте до 18 лет подвергались риску недозировки при назначении перорального амоксициллина до изменения руководства, которое сейчас сокращено примерно до 790 000. В отличие от этого, пересмотренное руководство ставит приблизительно 68 000 детей в группу повышенного риска получения немного более высокой дозы (2–14%), чем рекомендованный предел для детей, хотя существует мало доказательств того, что это может быть вредным.

Сильные и слабые стороны по сравнению с предыдущими исследованиями

Наше исследование является первым исследованием, оценивающим серьезные изменения в рекомендациях по дозированию антибиотиков для детей в Великобритании.

Используя последние данные HSE, мы смогли оценить теоретическое влияние изменения руководства на самую последнюю крупную национально репрезентативную выборку детского населения Великобритании. Хотя данные хорошего качества о назначении доступны из обычных электронных записей, в настоящее время нет систематически регистрируемых данных о весе детей, взятых во время назначения антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи, доступных для моделирования и проверки точности дозирования.Однако существуют серьезные проблемы с измерением влияния изменений в рекомендациях по дозировке лекарств в большой популяции, что может ограничить достоверность и обобщаемость наших результатов.

Во-первых, эти данные включают только детей в возрасте 2 лет и старше. Дети в возрасте до 2 лет составляют примерно 18,7% 14 педиатрической популяции, получают значительную часть рецептов педиатрических антибиотиков 15 и относятся к категории детей до 40 кг, поэтому изменения в рекомендациях, скорее всего, повлияют на них.Во-вторых, по нашим оценкам, всем детям с одинаковой вероятностью будут назначены антибиотики. Однако заболеваемость острыми бактериальными инфекциями выше среди детей дошкольного возраста, и есть некоторые свидетельства того, что дети с очень низким весом (<3-го центиля) могут подвергаться более высокому риску таких инфекций.16 17 Следовательно, наша оценка будет переоценивать `` правильную '' дозировку для этих групп. .

Третий источник ошибок — использование SPC в качестве золотого стандарта для определения верхней и нижней границы назначения.Фармакокинетические исследования у детей, на которых основывается «золотой стандарт» руководства по весу, ограничены и могут объяснить внутреннюю несогласованность в SPC. Минимально допустимая доза перорального амоксициллина для ребенка с массой тела от 18,75 кг до 40 кг выше, чем принятая для взрослого (поскольку 40 мг / кг / день больше 750 мг при весе более 18,75 кг). Имеются данные о стремлении к более высоким дозам в диапазоне 40–90 мг / кг / день для лечения острого среднего отита у детей 18, 19, и это несоответствие между допустимыми уровнями у детей и взрослых было выявлено ранее.20 Другим примером этого является то, что, по всей видимости, существует нелинейная зависимость ожирения и воздействия наркотиков21, которая может быть источником систематической ошибки в наших оценках. Определение подходящей дозировки также зависит от состояния, что мы не учли, например, с более высокими дозами, рекомендованными при остром среднем отите по сравнению с фарингитом.

Наконец, наши оценки также предполагают, что врачи следуют рекомендациям. Предыдущие исследования показывают, что это не обязательно так, 6 но это не оценивалось с момента изменения руководства.Наши выводы по изменению рекомендаций до 2014 года согласуются с расчетами средних весов Ахмеда и др. ’s10 из HSE 2011, которые предполагают значительную недостаточную дозировку. Белицкий и др. 8 недавно рассмотрели изменение рекомендаций BNFC после 2014 года для детей с массой тела менее 40 кг, поступивших в больницу. Показатели недостаточной дозировки были аналогичными (7% против наших 10,3%), но они обнаружили, что 11% детей получали дозы, превышающие рекомендованные, по сравнению с нашим исследованием (0,9%). Это может быть объяснено более тяжелым числом детей, находящихся в больнице, по сравнению с детьми, получающими лечение по месту жительства.

Последствия и будущие исследования

Наши результаты показывают, что недавние изменения в дозировке перорального амоксициллина BNFC 2014 по возрастному диапазону привели к более оптимальному назначению. Несмотря на то, что это значительное улучшение в пользу назначения лекарств на основе фактических данных, может возникнуть необходимость в повышении осведомленности лиц, назначающих лекарства, об этих изменениях. Это также может предоставить дополнительную возможность подчеркнуть необходимость разумного использования антибиотиков. Из этой теоретической модели не ясно, как эти вариации дозирования влияют на клинические исходы.Ответ на этот вопрос создает серьезные методологические проблемы для исследования, поскольку многим детям прописывают антибиотики, которые могут в них не нуждаться. Несмотря на значительную базу данных, свидетельствующую о том, что пенициллин имеет ограниченную пользу при острой боли в горле, среднем отите и других респираторных заболеваниях у детей, 4 5 назначение антибиотиков в учреждениях первичной медико-санитарной помощи Великобритании остается относительно высоким22–24. , которые мотивированы не только верой в эффективность препарата.Ожидания пациентов иногда приводятся в качестве причины для назначения лекарств, подкрепленные давлением рабочей нагрузки, трудностями в общении между врачом и пациентом и неопределенностью диагностики.25 Возможно, будет полезно провести дополнительные исследования, чтобы понять, назначают ли врачи дифференцированные дозы в соответствии с их назначением. Учитывая продолжающийся рост детского ожирения, вполне может быть разумным пересмотреть другие рекомендации по антибиотикам для детей соответственно. Так же, как и сами дозы, следует ли ставить под сомнение систему выбора дозировки: соответствие системы возрастных групп по сравнению с системой, основанной на весе? Первый позволяет просто назначать лекарства без необходимости обновлять вес, но рискует увеличить неточность дозирования.8 Мы рекомендуем провести дополнительные исследования для изучения фармакокинетики антибиотиков у детей с избыточной и недостаточной массой тела.