запатентованные методики

Патент 2663070

Способ лечения отомикоза

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается лечения отомикоза. Для этого промывают наружное ухо 60-70 мл раствора фурацилина с добавлением 8-10 капель АСД-2. Затем вводят турунды, смоченные в растворе 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли препарата АСД-2. После прекращения выделений из уха проводят физиотерапию. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения и отсутствие рецидивов заболевания за счет антисептического и иммуномодулирующего действия АСД-2. 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при лечении грибковых заболеваний наружного уха (отомикоза).

В настоящее время остро стоит вопрос профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека, вызываемых грибковыми поражениями. На основании данных о видовой или родовой характеристики грибов-возбудителей отомикоза следует, что возбудителями грибковых заболеваний ушей могут быть различные грибы, но наиболее часто ими бывают плесневые родов Aspergillus, Mucor, Pseudomonas aeruginosa, Penicillium и дрожжеподобные рода Candida.

Результаты исследования ВОЗ показали, что к 1995 году микозами различной локализации страдало 20% населения планеты, а к началу XXI века этот показатель, по некоторым данным, возрос вдвое (Аравийский Р.А. Практикум по медицинской микологии / Р.А. Аравийский, Г.И. Горшкова. — СПб.: Интерпресс, 1995. — 40 с.; Крюков А.И., Туровский А.Б., Димова А.Д., Шадрин Г.Б. Микозы в оториноларингологии // Consiliummedicum. 2004. Т 6. №4. с. 56).

Росту заболеваемости способствует современная экологическая обстановка, нерациональный прием антибиотиков, неправильное применение гормональных препаратов (Otomycosis: aretrospectivestudy / Z.В. Pontec, А.D. Silva, E.О. Lima // Braz. J. Otorinolaringol. 2009 / — 75 (3): 367-370; Тарасова Г.Д. Тактика лечения больных с воспалительными заболеваниями уха / Г.Д. Тарасова // Российская оториноларингология. 2007. — №1. — с. 202-206; Кунельская В.Я. Микозы оториноларингологии. — М.: Медицина, 1989. 320 с.).

Чаще отомикоз в области наружного уха может возникнуть в результате травмы уха, при повышенном потоотделении, во время систематического расчесывания уха и неправильной ушной гигиены. Серозный секрет, который выделяется при травмировании покровного эпителия, является хорошей питательной средой для роста и развития грибов (Лучихин Л.А. Врачебные ошибки как следствие некоторых объективных причин / Л.А. Лучихин // Вестник оториноларингологии №4. 2009. — с. 75-79; Harima N., Inoue Т., Kubota Т. A case of otomycosis caused by Aspergillus sclerotiorum // J. Dermatol. — 2004. — Nov.; 31 (11): 949-50). В особой группе риска находятся люди, которые занимаются плаванием или носят слуховой аппарат.

Данное заболевание не имеет особоспецифических признаков. Больной чувствует заложенность уха, боль, шум, наблюдаются выделения из наружного слухового прохода. Диагноз «отомикоз» ставится на основании отоскопии и подтверждается результатом бактериологического посева отделяемого из уха. Лечение грибковых заболеваний уха представляет известные трудности и не всегда бывает достаточно эффективным несмотря на применение различных антибиотиков. Поэтому поиск альтернативного метода лечения остается актуальным.

Антимикотическое лечение отомикоза должно сопровождаться мероприятиями, направленными на устранение провоцирующих факторов, повышение иммунных сил организма и нормализацию микрофлоры уха. В связи с тем что возбудители отомикоза обладают значительными аллергенными свойствами, необходима десенсибилизирующая терапия и использование антимикотических средств, не приводящих к аллергической реакции.

Местная терапия обычно заключается в промывании наружного слухового прохода растворами антимикотических лекарственных средств: амфотерицина, хинозола, жидкостью Бурова, Кастеллани и др. Промывание при отомикозе производится после туалета уха — его очистки от слущенного эпидермиса, выделений, ушной серы и мицелия грибков. Затем в слуховой проход вводится на турунде раствор: нитрофунгина, кандибиотика, экзодерила, нанесение на кожу мазей клотримазол, низорал, эконазол, и др.

При данной методике сроки лечения отомикоза составляют 3-4 недели.

При эффективности лечения через 4-5 дней от начала терапии отмечается улучшение, исчезает зуд, болевые ощущения, заложенность. Однако в случае прекращения лечения в этой стадии может наступить обострение процесса (А.А. Блоцкий, С.А. Карпищенко, Е.Б. Катинас. Грибковые заболевания ЛОР-органов. — Благовещенск-Санкт-Петербург. — ГБОУ ВПО АГМА, ГБОУ ВПО ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова. — Спб.: Диалог, 2014. — С. 139-141) (прототип).

К недостаткам этого способа можно отнести длительность течения заболевания, посредственную эффективность применяемых антимикотических препаратов и довольно высокую стоимость лечения.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения за счет сокращения сроков лечения и уменьшения побочных эффектов. Это достигается за счет использования антисептика-стимулятора Дорогова фракция 2 (АСД-2).

АСД-2 — продукт термического разложения органического сырья, имеющего животное происхождение. Получают препарат путем сухой возгонки при высокой температуре. Исходным сырьем служит мясокостная мука, костные и мясные отходы. В процессе возгонки вещества органического происхождения происходит расщепление элементов до низкомолекулярных компонентов.

Препарат не случайно имеет двойное наименование: антисептик-стимулятор. В названии заложена суть воздействия препарата на организм. Ярко выраженное антибактериальное воздействие сочетается с адаптогенной функцией. АСД не отторгается живой клеткой, поскольку соответствует ей по своей структуре, проникает через плацентарный и тканевый барьер, не вызывает побочных эффектов, восстанавливает гормональный фон, нормализует работу периферической нервной системы, повышает уровень сопротивляемости организма различным вредным воздействиям. К АСД-2 вполне применимы такие определения, как тканевый препарат, биогенный стимулятор.

Большим плюсом АСД-2 является то, что она практически не имеет побочных явлений и различного рода осложнений.

Препарат не отторгается организмом, не несет негативного воздействия на плод внутри матери, не нарушает работоспособность нервной системы и не видоизменяет гормональный фон.

В литературных источниках использование АСД фракции 2 для лечения отомикоза нами не найдено.

Лечение осуществлялось следующим образом.

У больных с наружным отомикозом на первом этапе проводился осмотр и дополнительные методы обследования (бактериологический посев). На втором этапе проводилось клиническое контрольное испытание, состоящее из нескольких этапов. Проводилось промывание наружного слухового прохода с применением 60-70 мл фурацилина с добавлением 8-10 капель препарата АСД-2 до чистых вод. Следующим этапом является введение на 1-2 часа турунды, смоченной в растворе 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли препарата АСД-2. Рекомендуется набирать раствор шприцом, так как препарат склонен к улетучиванию. На основании результата бак. посева проводилось соответствующая антибиотикотерапия.

Физиолечение заключалось в применении магнитно-лазерного излучения аппаратом квантовой медицины «Рикта».

Обследование и лечение проводилось в условиях оториноларингологического кабинета. За период с 2013-2016 гг. было обследовано более 150 больных с диагнозом отомикоз. Мужчин было 47%, женщин — 53%. В возрасте до 25 лет 12%, от 26 года до 35 лет — 9%, от 36 года до 45 лет — 34%, от 46 года до 55 лет — 12%, от 56 года до 65 лет — 26% и старше 66 лет — 7% пациентов.

При распределении пациентов по половому и возрастному признакам наибольший пик выявлен в возрастной группе от 36 до 45 лет (34%) с преобладанием у женщин. Двусторонний наружный отомикоз был диагностирован у 12% больных.

Выявлена сезонная встречаемость отомикозов: 9% зима, 21% весна, 43% лето, 27% осень. Данную закономерность можно объяснить с сезоном купания и высокой температурой воздуха.

Статистическая обработка данных бак. посева показала следующие результаты: на долю наиболее патогенного вида Candida пришлось 67%, Aspergillus выделен у 24%. У 2% больных причиной заболевания послужил гриб рода Mucor, Pseudomonas aeruginosa проявилась у 7% больных.

В зависимости от комплекса лечения было выделено 2 группы больных. В 1-й группе (40 человек) проводился туалет уха раствором фурацилина и введением турунды с раствором нитрофунгина или кандибиотика. Больным 2-й группы (110 человек) промывали ухо раствором фурацилина с добавлением АСД-2 (60-70 мл фурацилина +10 кап. АСД — 2), затем вводили турунду на 1-2 часа, комбинируя нитрофунгин с фракцией АСД-2 (4-5 кап. нитрофунгина +1 кап. АСД-2). По мере прекращения выделений из уха проводилось физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта». Всем пациентам, проходившим лечение, были назначены антигистаминные препараты (супрастин, кетотифен, лоратодин) + антибиотик по результату бак. посева, витаминотерапия.

У пациентов 1 группы (40 человек), высеянные грибы рода Aspergillus и Candida привели к затянувшемуся лечению (от 2-х до 3-х недель).

Во второй группе (110 человек) получили различные результаты в зависимости от грибкового поражения. Полное прекращение выделений у больных с микозом рода Aspergillus наблюдалось на 2-3 день у 81%, на 6-7 день у 19%. В результате исследования грибкового поражения рода Candida установлено полное прекращение выделений из слухового прохода на 2-3 день лечения у 64%, на 4-5 день у 36%.

Предлагаемым способом достигается следующий положительный результат:

1. Повышается эффективность в лечении.

2. Высокая индивидуальная переносимость.

3. В сравнении с практикующими способами лечения препарат отличается дешевизной.

4. Сокращаются сроки лечения (на 2-3 сутки пациенты жалоб не предъявляют, исчезает боли и зуд).

Способ лечения больных отомикозом с использование препарата АСД Фракция 2 оказался более эффективным, что позволяет избавить пациентов от затяжного лечения и рецидива заболевания.

Таким образом результаты проведенного лечения с промыванием уха раствора фурацилина и АСД и введением комбинированного раствора в ухо (4-5 кап. нитрофунгина + АСД 1 кап.) сокращает сроки лечения в 2-3 раза, что позволяет рекомендовать в практическую оториноларингологию.

Клинические примеры иллюстрируют использование данного способа в лечении отомикоза.

Клинический пример №1: Больная Р., 46 лет.

Диагноз: Правосторонний отомикоз.

Жалобы при обращении: на зуд в правом слуховом проходе, шум, заложенность.

Из анамнеза: Ощутила заложенность в правом ухе после купания в море, через неделю появился сильный зуд и шум в ухе.

Объективно: общее состояние удовлетворительное.

Правое ухо: ушная раковина, область сосцевидного отростка и козелка не изменены. Слуховой проход повышенно чувствителен при прикосновении, сужен вследствие инфильтрации его стенок. Костный и частично хрящевой отдел заполнены патологическим отделяемым грязно-серого цвета, имеющим характерный вид намокшей промокательной или газетной бумаги. После удаления отделяемого обозревалась гиперемированная, несколько утолщенная барабанная перепонка.

Левое ухо: без особых отклонений от нормы.

При бактериологическом исследовании патологического отделяемого правого слухового прохода обнаружены элементы грибка, при посеве высеян плесневой грибок Candida.

Проведено лечение: промывание наружного уха раствором фурацилина 60 мл с добавлением 10 капель АСД-2 до чистых вод, сушка однократным промоканием ватника, затем введение на 1 час турунды смоченной в 5 кап. нитрофунгина и 1 кап. препарата АСД Фракция — 2. Супрастин — 10 дней по 1 табл. на ночь. На 3 день полностью прекратилось накопление отделяемого в слуховом проходе, больная жалоб не предъявляет, барабанная перепонка стала приобретать серый цвет. Наблюдалось улучшение слуха. Назначено физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта» №10. На 5 сутки слуховой проход свободен, широк, барабанная перепонка серая, появился световой конус. В динамике: через 10 дней в ухе спокойно, через 2 месяца рецидива нет.

Клинический пример №2: Пациент А., 42 года.

Диагноз: Левосторонний отомикоз.

Жалобы при обращении: на боли в левом ухе, снижение слуха, зуд.

Из анамнеза: В течение 3-х месяцев беспокоит зуд в левом ухе, в основном, в ночное время суток. Пользуется ватными палочками. Страдает язвенной болезнью желудка. В течение месяца лечился амбулаторно у врача оториноларинголога.

Объективно: общее состояние удовлетворительное.

Левое ухо: ушная раковина, козелок, сосцевидный отросток безболезненны. В слуховом проходе в обилии плесневое отделяемое черного цвета, резкое раздражение стенок слухового прохода, в основном костного отдела. Барабанная перепонка гиперемирована, утолщена, резко раздражена.

Правое ухо: без патологий.

При бактериологическом исследовании патологического отделяемого левого слухового прохода обнаружены элементы грибка, при посеве высеян плесневой грибок Aspergillus niger, чувствителен к ряду антибиотиков.

Проведено лечение: Ежедневно промывание наружного уха раствором фурацилина 70 мл с добавлением 10 капель АСД-2 до чистых вод, затем производилось введение на 2 часа турунды с 5 кап. нитрофунгина 1 кап. препарата АСД-2. Супрастин — 7 дней по 1 табл. на ночь. На 4 сутки в ухе сухо, выделений нет, барабанная перепонка розовая, целая, стала эластичнее. На 6 сутки лечения барабанная перепонка серого цвета, контуры ясные, полное восстановление слуха. Назначено физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта» №10. В динамике: Контроль через неделю: барабанная перепонка серая, с ясными контурами, слух в норме. Рецидива в течение 2-х месяцев не было.

Положительный эффект в результате применения предложенного способа лечения заключается в сокращении в 2-3 раза средней продолжительности сроков лечения до полного исчезновения клинических проявлений. Для применения способа не требуется дорогостоящиго оборудования и лечебных препаратов, т.е. данный способ лечения может быть использован амбулаторно в лечебной организации любого уровня, где имеется ЛОР-кабинет.

Способ лечения отомикоза, включающий очистку очага поражения от микотических масс с последующим лечением антимикостическими средствами, отличающийся тем, что наружное ухо промывают раствором фурацилина в количестве 60-70 мл с добавлением 8-10 капель препарата АСД-2 до чистых вод, вводят турунды со средством, состоящим из 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли АСД-2, после прекращения выделений из уха проводят физиотерапию.

Лечение гормонального сбоя (нарушений) у женщин — признаки, симптомы

Подробнее об услуге

Нарушение регулярности менструаций — одна из самых частых проблем у женщин любого возраста.

Достаточно распространенной гинекологической проблемой у женщин является нарушение регулярности менструаций, связанное с изменением гормонального фона. Гормональные изменения у представительниц прекрасного пола требуют своевременной диагностики, а также лечения, поскольку могут возникнуть на разных этапах образования гормонов и стать причиной тяжелых гинекологических патологий и заболеваний. Поможет в этой ситуации врач гинеколог-эндокринолог.

• Точная диагностика с помощью самых современных методов.
• Высокий профессионализм сотрудников клиники, основанный не только на блестящем профильном образовании, но и на действующей в «Линии Жизни» системе непрерывного повышения уровня квалификации.
• Современное оснащение лабораторного отделения и операционных, позволяющее выполнять сложные операции и проводить необходимые исследования.

Симптомы гормонального сбоя у женщин

Прежде всего, гормональный дисбаланс проявляется в нерегулярности менструаций, изменении их длительности и обильности. Сильная боль во время месячных также свидетельствует о присутствии гормонального сбоя у женщин. Кроме того, нарушение менструального цикла, вследствие гормональных отклонений, может сопровождаться такими симптомами:

• потеря сознания;
• резкое изменение артериального давления;
• появление уплотнений в молочных железах;
• постоянное вздутие живота;
• беспричинный набор или потеря веса;
• отечность всего тела;
• общее состояние усталости и недомогания.

Вышеуказанные симптомы свидетельствуют о нарушениях в гормональном фоне женского организма, и в случае их появления, следует как можно быстрее, обратится за консультацией к соответствующим специалистам – эндокринологу и гинекологу.

Причины гормонального сбоя у женщин

Причины дисбаланса гормонов и, как следствие, нарушений менструального цикла достаточно разнообразны. Наиболее распространены среди них следующие:

• генетическая предрасположенность, то есть проблемы с балансом гормонов могут передаваться по наследству;
• поражения нервной системы, постоянные стрессы, переживания так же негативно влияют на формирование гормонов, поскольку нервная система непосредственно связана с эндокринной;
• инфекционные и неинфекционные заболевания внутренних половых органов;
• ослабленный иммунитет;
• прием определенных лекарств;
• авитаминоз, диеты, ожирение и т.д.

Диагностика гормональных сбоя у женщин

Для диагностики гормональных изменений, прежде всего, женщине необходимо прийти на осмотр к гинекологу, сдать соответствующие анализы крови, пройти ультразвуковое исследование. Полный спектр услуг по диагностике и лечению нарушений менструального цикла вследствие изменений гормонального фона можно получить в клинике репродуктивных технологий «Линия Жизни».

Как лечить гормональный сбой

Большинство гормональных отклонений в женском организме лечится с помощью гормонотерапии. Если подозрения о дисбалансе гормонов подтверждаются результатами анализов, врач назначает терапию, которая направлена на устранение симптомов заболевания, восстановление регулярности менструального цикла, предотвращение рецидивов.

Возникают так же ситуации, когда гормонотерапия является не достаточно эффективной. В таких случаях для устранения гормональных отклонений применяется оперативное вмешательство, то есть диагностическое выскабливание, биопсия, лапароскопия. Важной составляющей лечения гормональных нарушений так же является профилактика, которая позволит выявить заболевание на ранней стадии, что существенно упростит процесс лечения.

Где лечить гормональный сбой в Москве?

Клиника репродуктивных технологий «Линия Жизни» располагает научным потенциалом, современной диагностической и лечебной базой для проведения полного клинического обследования, в том числе диагностики и лечения гормональных отклонений у женщин. Высококвалифицированные специалисты клиники репродуктивной медицины «Линия Жизни» диагностируют причины и окажут помощь в лечении нарушений менструального цикла, связанных с гормональными изменениями, предложат индивидуальную и действенную схему лечения.

Для записи на прием к гинекологу-репродуктологу позвоните, пожалуйста, по указанным телефонам или оставьте заявку на сайте ниже.

25 важных вопросов эндокринологу про гормоны — The Village Беларусь

Приятно понимать, что это ты управляешь своим настроением, самочувствием, весом, состоянием кожи — а не твои гормоны. Но бывает и наоборот, и тогда хочется знать, почему так.

У The Village Беларусь накопилось много вопросов о гормонах, и мы сходили на прием к узкому специалисту. Ирина Третьяк — врач-эндокринолог в частном медцентре в Минске, которая практикует с 1994 года. Из этого разговора получилась интереснейшая почти научно-популярная лекция — в ней даже есть про ПМС и сексоголиков, противозачаточные и молодежь-«ипохондриков».

врач-эндокринолог, врач первой категории. Стаж работы —с 1994 года

— Когда нарушается настроение у женщины, это чаще всего предменструальный синдром. Много гормона прогестерон, от этого происходит задержка жидкости в организме – и меняется настроение. У некоторых ПМС не бывает: у одних ткани более чувствительны, у других нечувствительны совсем.

— Это не надуманная проблема. И это нужно лечить, назначать лекарства. А если речь идет о влиянии со стороны других гормонов — это может быть тиреотоксикоз, о котором мы еще поговорим. Но там картина очень яркая, это не просто раздражительность. Половые гормоны тоже влияют на настроение: их снижение вызывает и плохое настроение, и мышечную слабость — и у мужчин, и у женщин одинаково.

— От заболеваний половых органов, которые меняют их структуру. Еще есть косвенное влияние других гормонов. Кроме того, на выработку половых гормонов может влиять хроническая усталость, хронический стресс.

— Это примерно как загадка с яйцом и курицей.

— Депрессию может вызвать снижение половых гормонов, гормонов щитовидной железы — то есть все то, что вызывает нарушение самочувствия, дискомфорт и нарушение привычного образа жизни. Неудовлетворение своим состоянием, ощущение своей неполноценности.

— Здесь гормон удовольствия дофамин больше задействован.

---

От недостатка секса не снижается уровень половых гормонов и других гормонов

— Я думаю, невелико, если отсутствие постоянной сексуальной жизни не вызывает большого стресса. При отрицательном же эмоциональном фоне могут повышаться стрессовый кортизол, пролактин — которые могут вести за собой, если это постоянная история, к нарушению выработки половых гормонов, к проблемам с менструальным циклом. Все плотно взаимосвязано.

— Повышение веса может быть при снижении работы щитовидной железы, при появлении нечувствительности к собственному инсулину. В таком случае проводятся гормональные исследования, и назначается лечение.

— Когда мы назначаем гормональные препараты, мы учитываем абсолютную необходимость их применения. Когда без назначения препарата нет нормальной жизни. У молодых людей побочных действий практически не бывает — молодость побеждает. И вообще, в большинстве случаев в эндокринологии гормоны назначают с заместительной целью — вместо того, чего не хватает, и здесь передозировки, как правило, не бывает. То есть, и побочных действий мы практически не видим.

— Стероидные анаболические гормоны могут повышать вес. К ним относятся противозачаточные и гормон надпочечников — преднизолон. От гормонов щитовидной железы вес не повышается.

— Их могут назначать как снижающие тестостерон у женщин препараты, как заместительное лечение — если нарушена работа яичников, и по целевому назначению. Есть определенные противопоказания для назначения: предрасположенность к опухолям в молочной железе, в яичниках или матке. Поэтому в каждом отдельном случае надо внимательно рассматривать вопрос их назначения.

— При приеме противозачаточных средств повышается количество эстрогенов – женских половых гормонов, снижается количество андрогенов — мужских половых гормонов. Это и влияет на состояние кожи.

— Нет таких. Все общие, только их соотношения разные.

— Нельзя говорить, что одни гормоны более влиятельны, другие — менее. Все гормоны взаимосвязаны и выпадение роли одного гормона ведет за собой цепочку сбоев в организме. Работу щитовидной железы регулирует тиреотропный гормон. Он вырабатывается в мозге, в гипофизе. И он заставляет щитовидную железу работать — в частности, вырабатывать гормон тироксин.

Если щитовидная железа вырабатывает его мало, то происходит замедление обмена веществ, задержка жидкости в тканях, замедление сердечного ритма, появляется вялость. Вялость — неспецифический симптом, который может быть и при хронической усталости, например. Но это может быть и гипотиреоз. А его причиной может быть то, что ткань щитовидной железы задета аутоиммунными процессами и становится неработающей, не может выработать нужное количество тироксина.

Может быть и наоборот: уже другие антитела постоянно стимулируют выработку тироксина, образуется его избыток в крови. Тогда усиливается обмен веществ, человек худеет, потеет, учащается сердцебиение, бывает дрожь, давление может повышаться, появляется раздражительность — это тиреотоксикоз. Опытный эндокринолог видит его даже без анализов. Кожа горячая, влажная. Например, при вегетососудистой дисфункции, при хронической усталости или при неврозах кожа холодная и мокрая.

— Гормон пролактин тоже вырабатывается гипофизом и нужен для того, чтобы молочные железы выделяли молоко. Пролактин может выделяться и патологически: при наличии образования в гипофизе или при снижении работы щитовидной железы. И тогда нарушается менструальный цикл, может возникнуть аменорея или дисфункция яичников.

Когда сильно повышается пролактин, выделяется совершенно полноценное молоко у женщин нерожавших, отсутствуют месячные и снижена работа щитовидки

---

Вот раньше у дворян были женщины-кормилицы — так вот, чаще всего это были женщины с гипотиреозом. Дородные женщины с крупной шеей

У мужчин пролактин тоже по разным причинам может повышаться. Тогда снижается количество андрогенов — мужских половых гормонов, а это и снижение либидо, и появление железистой ткани в грудных железах. В тяжелых случаях даже выделяется молоко. Да, у мужчин тоже есть пролактин: он участвует в процессе созревания сперматозоидов и помогает регулировать выработку андрогенов. Кстати, если мы говорим об эстрогенах, женских половых гормонах – они вырабатываются из андрогенов. То есть все мы одинаковы.

Тестостерон — главный среди гормонов-андрогенов. Он вырабатывается яичками и отвечает за вторичные половые признаки, за половую активность и созревание сперматозоидов — то есть, за вопросы продолжения рода.

— Да.

---

Есть такой генетический синдром «супермена»

Но мужчине от этого синдрома плохо не бывает. Его, в общем-то, не лечат. Но требуется дообследование, в том числе у уролога: повышенный тестостерон у мужчин может быть генетической особенностью, а может быть и болезнью. Сама я с такими случаями не сталкивалась, но урологи и андрологи рассказывали — чаще с этим приходят к ним. Повышенный тестостерон у женщин может быть результатом нарушения функции яичников или надпочечников.

— Недостаток тестостерона у мужчин может быть врожденным, а может возникнуть из-за нарушения функции половой системы при воспалительных болезнях, новообразованиях, ожирении, переутомлениях, либо в результате воздействия других патологически повышенных гормонов, например, пролактина.

Кортизол — гормон стресса. Он выделяется в надпочечниках и его выработка тоже регулируется гипофизом. Кортизол выполняет много функций: например, влияет на стрессоустойчивость — то есть защищает организм. При стрессах его выделяется больше. Кортизола много может стать патологически при новообразованиях надпочечников или гипофиза.

— Конечно. Сразу выбрасывается адреналин — это тоже гормон надпочечников, и он запускает процесс выброса ряда гормонов по цепочке. И мы видим внешние проявления: сердцебиение, повышение давления, ладони потеют, лицо краснеет и так далее.

— Если эта цепочка без конца запускается и это происходит в тяжелых, стрессовых жизненных обстоятельствах, может даже возникнуть надпочечниковая недостаточность.

— Значение их велико, конечно, поскольку они связываются с остальными гормонами. Очень важные механизмы повышения выработки этих гормонов — еда и физические нагрузки. Самый первый рефлекс — пищевой, и мы от него никогда не уйдем — от еды мы должны получать удовольствие. Тут играет роль и световой день, и общение с окружающими — состояние стресса-не стресса.

— Надежные пути влияния на эти гормоны — правильно, вкусно, разнообразно питаться, много двигаться, любить себя, своих близких, свою жизнь, не иметь вредных привычек и радоваться каждому дню.

— К нам в основном идут по направлению от окулистов, дерматологов, гинекологов. Тот же диабет часто выявляют врачи других специальностей по разным косвенным признакам. А еще к эндокринологу ходит молодежь, которая много читает и знает про все из интернета. Обращаются с неспецифическими жалобами: такими, которые присущи многим состояниям. Усталость, раздражительность, изменение настроения, повышение или снижение веса. Эндокринолог спрашивает о жизни, о других болезнях, смотрит и предварительно там уже видно, насколько специфично для эндокринологических болезней это состояние. И назначает объем обследований.

— Ни в коем случае не стоит. Потому что если говорить о нормах гормонов, которые указывает каждая лаборатория, то норма — это наиболее часто встречающееся показание в большой популяции обследованных. Для каждого норма своя и зависит от клинических проявлений, ведь мы лечим не лабораторные анализы, а самого пациента. Показатели многих гормонов изменяются в ответ на разные жизненные обстоятельства: стресс, хроническую усталость, воспаления. Эти обстоятельства надо каждый раз оценивать.

Когда человек видит измененный гормон, он бежит к эндокринологу, найдя у себя по результатам анализов, по данным интернета и жалобам определенную картину. А там очень часто ничего нет. Здоров. И он идет разочарованный домой.

— Конечно, часто. Особенно у молодежи. Бывает разубедить очень сложно. И очень часто такие пациенты требуют лечения там, где его не надо проводить.

— Это больше вопрос к психотерапевтам, наверное. Гормональная картина кардинально при хронической усталости все-таки не меняется.

---

И вообще, если человек понял, что у него выгорание, хроническая усталость, — надо сменить жизнь

Сменить жизнь в корне. С этим можно жить, но лучше менять образ жизни. С этим нужно идти не к эндокринологу, а к себе.

---

Текст: Мария Сысой

Обложка: Carlos Bryan

Лекарство от гельминтов альбен

Ключевые теги: недержание мочи от глистов, синтаксис от паразитов купить, лекарство декарис от глистов цена.

---

Заболевание кожи от паразитов, прививки кроликам от глистов, сборы от глистов для детей, био препараты от глистов, как избавиться от паразитов в орхидеи.

Принцип действия Санацин капсулы от паразитов

Санацин капсулы от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Граната поможет от глистов как избавиться от кандиды и паразитов, что принимать кормящей маме от глистов. Что лучше всего помогает от паразитов лечение от гельминтов схема, таблетки от глистов у взрослых и детей имбирь как принимать от паразитов. Лечение от глистов у ребенка 4 года как избавиться от глистов маленьких белых, от насвая могут ли появиться глисты.

Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Состав Санацин капсулы от паразитов

Ср-во очистки от паразитов препараты от глистов для людей в беларуси, препараты от глистов для людей в беларуси. Горсть сырого риса от паразитов купить таблетки от глист, лекарство декарис от глистов цена березовую воду от паразитов. Форум как избавиться от глистов у ребенка вермокс сколько пить от глистов, капли от блох глистов клещей. Что можно дать грудному ребенку от глистов от паразитов кора дуба пижма, таблетки от глистов у взрослых и детей.

Результаты клинических испытаний Санацин капсулы от паразитов

Для профилактики от глистов детям 1.5 года капли от блох глистов клещей, лечение от паразитов у детей. Профилактика малышей от глистов купить таблетки от глист, асд 2 применение от паразитов перекись от паразитов в организме. Сильное лекарство от паразитов в организме синтаксис от паразитов купить, могут ли глисты передаться от матери к ребенку.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Санацин капсулы от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Санацин капсулы от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Био препараты от глистов как болит живот от глистов, избавиться от паразитов быстро и эффективно. От паразитов кора дуба пижма лекарство из индии от глистов, синтаксис от паразитов купить лекарство декарис от глистов цена. Бактефорт капли от паразитов реальные отзывы как избавится от паразитов, гранатовый сок от паразитов.

Способ применения Санацин капсулы от паразитов

Как применять Санацин капсулы от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Лекарство от глистов для ребенка 4 года как можно очистить кишечник от глистов, что можно дать грудному ребенку от глистов. Очистить от паразитов печень сухие грибы лисички от паразитов отзывы, горсть сырого риса от паразитов какое средство от глистов для беременных. Какие препараты от глистов для детей эффективные лечение от глистов у ребенка 4 года, очищения организма от паразитов.

Как заказать Санацин капсулы от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Санацин капсулы от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Для профилактики от глистов детям 1.5 года сушеные лисички от паразитов купить, имбирь как принимать от паразитов. Н семёнова избавьтесь от паразитов профилактика малышей от глистов, таблетки от глистов у взрослых и детей как отучить ребенка от слов паразитов. Ср-во очистки от паразитов очищения организма от паразитов, какое средство от глистов для беременных. Перекись от паразитов в организме лечение от глистов ребенка, хорошее лекарство от паразитов отзывы.

Какое лекарство лучше давать ребенку от глистов, могут ли глисты передаться от матери к ребенку, чем вылечить от глистов поросят, гранатовый сок от паразитов, окей google таблетки от глистов, купить таблетки от глист, козье молоко от паразитов.
Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Купить Санацин капсулы от паразитов можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Принимала Санацин капсулы от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Лекарство от глист у людей

Ключевые теги: грецкий орех от глистов отзывы, недорогие таблетки от паразитов для человека, лекарство от паразитов в организме человека детям.

---

Как часто ребенку от паразитов, могут ли глисты передаваться от ребенка к ребенку, Купить Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов в Калинковичах, недорогие таблетки от глистов людям, празител от глистов для.

Принцип действия Bactefort капли против паразитов

Bactefort капли против паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Препараты от энтеробиоза декарис таблетка от всех видов глистов, название таблеток от глистов для человека. Препарат от глистов для детей 1 год бывает от глистов кашель, как избавиться от глистов малахова когда можно давать поросенку от глистов. Лекарственные препараты от паразитов и глистов от глистов лисички рецепты, прививки поросятам от глистов.

Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Состав Bactefort капли против паразитов

Какие таблетки дать ребёнку от глистов бывает от глистов кашель, от паразитов и гельминтов. Н семенова очистись от паразитов и жив таблетки от глистов названия, асд 2 применение от паразитов бывает от глистов кашель. Препараты от паразитов отзывы паразитологов бывает от глистов кашель, название таблеток от глистов для ребенка. Лечение от паразитов семенова сочи лечение от паразитов семенова сочи, луковый настой от глистов.

Результаты клинических испытаний Bactefort капли против паразитов

Купить интохис от паразитов цена купить интохис от паразитов цена, лекарство от паразитов в организме человека детям. Таблетки от паразитов для человека пирантел средство от паразитов в организме человека тройчатка, надо ли детям давать таблетки от глистов можно ли от попугая заразиться глистами от. Опасно ли пить таблетки от глистов как лечится от ленточных глистов, купить интохис от паразитов цена.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Bactefort капли против паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Bactefort капли против паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Суспензия от глистов для детей в год недорогие таблетки от глистов людям, бабушкин способ избавления от паразитов. Название таблеток от глистов у детей лекарство от глистов аскарид, асд 2 применение от паразитов чистка организма от паразитов семечками тыквы. Как правильно дать таблетку поросятам от глистов как избавиться от глистов малахова, как помочь ребенку от паразитов.

Способ применения Bactefort капли против паразитов

Как применять Bactefort капли против паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Тыквенные семечки и оливковое масло от глистов средство от глистов для детей 1 года, быстрые таблетки от глистов. Могут ли глисты передаваться от ребенка к ребенку немозол от глистов для человека, бывает от глистов кашель как избавиться от глистов малахова. Можно ли от попугая заразиться глистами от чистка организма от паразитов семечками тыквы, лекарства для курей от глистов.

Как заказать Bactefort капли против паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Bactefort капли против паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Надо ли детям давать таблетки от глистов лучшее средство от глистов и паразитов, противопаразитарный ивермек. Препарат от глистов острицы лекарства от глистов у человека цена, лекарства от глистов у человека цена празител от глистов для. Редька от паразитов как принимать натуральное лекарство от паразитов, семя льна рецепты от глистов. Противопаразитарный ивермек какие таблетки от глистов лямблий, посоветуйте средство от глистов для человека.

Препарат от глистов острицы, таблетки от глистов названия, лекарственные препараты от паразитов и глистов, средство от паразитов в организме человека тройчатка, как правильно дать таблетку поросятам от глистов, как помочь ребенку от паразитов, питание во время очищения организма от паразитов.
Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Купить Bactefort капли против паразитов можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Принимала Bactefort капли против паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Фракция асд от простатита и аденомы

Ключевые теги: лечение хронического калькулезного простатита в стадии обострения, хронічний простатит загострення, бад от простатита ликопрофит.

---

От простатита болит поясница лечение, хронический простатит и виферон, как узнать что у меня простатит какие сдать анализы, боль в яичках застойный простатит, лечение хронического калькулезного простатита в стадии обострения.

Принцип действия

Препарат Уротрин Способствует укреплению мужского иммунитета Препятствует проникновению и развитию болезнетворной флоры широкого спектра Улучшает потенцию Предотвращает преждевременную эякуляцию Предотвращает возрастной износ и истощение организма Улучшает качество спермы и подвижность сперматозоидов Способствует повышению эластичности кожи и скорейшему избавлению от фимоза Является прекрасным средством профилактики рака предстательной железы, члена и яичек Способствует беспроблемному зачатию детей в зрелом возрасте

Лечение простатита подразумевает под собой применение комплексного лечения. Нередко врачи назначают пациентам лечение АСД фракцией 2 (свечи, раствор, инъекции), которая позволяет свести заболевание на нет. АСД фракция 2 от аденомы простаты Антисептический биостимулятор нормализует обмен веществ и гормональный фон организма. Препарат воздействует и … Лечение простатита фракцией АСД 2 и применение. Согласно наблюдению урологов, а также принимая во внимание отзывы пациентов, самый лучший эффект дает лечение простатита асд 2 фракцией.

Официальный сайт Уротрин средство от простатита

Состав

12/27/2015«Желаю Вам поскорее избавиться от простатита и чтобы у Вас никогда не было проблем с простатой. АСД фракция 2 от аденомы простаты. Антисептический биостимулятор нормализует обмен веществ и гормональный фон организма. Препарат воздействует и устраняет причины появления гиперплазии: 9/29/2016«Один из самых популярных альтернативных методов лечения аденомы простаты и ряда других патологий мужской сферы – воздействие на организм человека при помощи уникальной субстанции АСД.

Результаты клинических испытаний

Способность препарата проникать внутрь бактерий и расщеплять их структуру и органы, делает лекарство АСД 2 эффективным против аденомы простаты, а также в лечении простатита … 10/9/2018«Лечение аденомы простаты асд 2 Лечение простаты фракцией АСД 2 Доброе время суток! Меня зовут Халисат Сулейманова — я фитотерапевт. В 28 лет себя вылечила от рака матки травами (больше про мой опыт выздоровления и … Лечение простатита АСД 2 устраняет неприятные симптомы болезни и ликвидирует причину заболевания. Она успешно используется в комплексной терапии аденомы.

Мнение специалиста

Сегодняшний мужчина сталкивается с огромным количеством угроз своему здоровью – начиная от неправильного образа жизни и заканчивая подверженностью различным заболеваниям – от простатита до онкологии. Из-за злоупотребления фастфудом, жирной пищей, малоподвижного образа жизни и, конечно же, колоссального количества стрессов мужчины становятся простатитниками и импотентами уже к 30 годам. Поэтому я призываю всех своих настоящих и будущих пациентов заняться своим здоровьем и начать приём Уротрин — натурального высокоэффективного препарата, который прекрасно справляется с задачами лечения и профилактики большинства известных науке мужских заболеваний.

Что такое АСД фракция 2. АСД 2 считается безопасным препаратом, который не вызывает побочных действий. Состав и лечебные свойства препарата. Один из самых популярных альтернативных методов лечения аденомы простаты и ряда других патологий мужской сферы – воздействие на организм человека при помощи уникальной субстанции АСД. Фракция АСД-2 при аденоме простаты. Что это за лекарственное средство. Как нужно использовать препарат для лечения заболеваний предстательной железы.

Способ применения

Растворите в стакане теплой кипячёной воды Тщательно размешайте и выпейте Принимайте два раза в день за 30 минут до еды

Фракция АСД-2 при аденоме простаты. Что это за лекарственное средство. Как нужно использовать препарат для лечения заболеваний предстательной железы. АСД фракция 2 от аденомы простаты … поэтому его применение для лечения аденомы и простатита должно быть разумным, тщательно продуманным, … Лечение аденомы простаты асд 2 Лечение простаты фракцией АСД 2 Доброе время суток! Меня зовут Халисат Сулейманова — я фитотерапевт.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Уротрин средство от простатита. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Второй курс лечения АСД от простатита осуществляется через неделю и начинается с 8 капель. Каждый день в течение 5 дней добавляется по 2 капли, а на 6 день 5 капель. 12/12/2017«АСД фракция 2 и простатит … в частности аденомы простаты и простатита, назначается комплексно, с применением других средств. … Лечится от простатита начал сразу же при появлении первых …

Бисептол хронический простатит, рецепты от ванги от простатита, простатит лечение по корану, пчелиный подмор настойка при простатите, может ли муж иметь детей если у него простатит, от простатита болит поясница лечение, осиновая кора от простатита.
Официальный сайт Уротрин средство от простатита

Купить Уротрин средство от простатита можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Полностью подтверждаю слова врача, Уротрин – отличный препарат. Были проблемы с мочеиспусканием – частые позывы, а сама струя была очень слабой. Бывало, что за ночь приходилось по 10 раз вставать. Нормализовалось все после курса лечения. Ни к каким врачам не ходил. Заказывал препарат на указанном сайте

Понравился Уротрин. Стал принимать его неделю назад. Чувствую себя превосходно. Все проблемы исчезли. Плюс улучшилась потенция, и стал дольше держаться в сексе. Моя оценка пять с плюсом. Тем, кто еще не успел попробовать, крайне рекомендую. Тем более по такой цене.

Извиняюсь, не заметил на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Средство от паразитов глистов лисички

Ключевые теги: безопасные таблетки от паразитов, какие таблетки можно беременной от глистов, осина от паразитов отзывы.

---

Что лучше от глистов пирантел или вермокс, какие препараты от глистов можно кормящим, тайланд препарат от паразитов, безопасные таблетки от паразитов, укол от глистов взрослым.

Принцип действия UNtoxic средство от паразитов

UNtoxic средство от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Эффективное лекарство от глистов для детей отзывы касторовое масло и коньяк от паразитов детям, препараты от глистов корове. Уголь и таблетки от глистов для людей препараты от глистов, для людей препараты от глистов интохис от паразитов цена инструкция. укол от глистов взрослым, лечение от гельминтов диета.

Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Состав UNtoxic средство от паразитов

Декарис или вермокс от глистов интохис от паразитов цена инструкция, асд-2 применение от паразитов. Лекарства от грибов и паразитов таблетки от глистов мебендазол как принимать, для людей препараты от глистов от каких паразитов могут выпадать волосы. Укол от глистов взрослым таблетки от глистов мебендазол как принимать, укол от глистов взрослым. Укол от глистов взрослым от каких паразитов могут выпадать волосы, когда начинать лечение от паразитов.

Результаты клинических испытаний UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов в Витебске ребенку в 1 год от глистов, чем пропоить ребенка от глистов 5 лет. Что пить от паразитов в организме медикаментозно лисички от паразитов форум, тайланд препарат от паразитов препараты от глистов корове. Таблетки от глистов для человека однократного когда начинать лечение от паразитов, таблетки от глистов у детей таблетки.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ UNtoxic средство от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата UNtoxic средство от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Тайланд препарат от паразитов от паразитов в новолуние, для бройлеров лекарство от глистов. Могут ли быть прыщи от глистов как избавиться от паразитов в организме человека таблетках, избавление от глистов средства препараты от глистов корове. Капли от глистов профендер цена паразиты и как от них избавиться, от паразитов в новолуние.

Способ применения UNtoxic средство от паразитов

Как применять UNtoxic средство от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Избавляемся от паразитов препараты для лечения и профилактики от паразитов, эффективное лекарство от глистов для детей отзывы. Таблетки от глистов у взрослых людей от каких паразитов анальный зуд, во время избавления от паразитов ребенку от глистов 7 лет. Препараты от глистов корове чем почистить печень от паразитов таблетки, кисель из льна от паразитов.

Как заказать UNtoxic средство от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа UNtoxic средство от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Капли от глистов профендер цена чем лечить от глистов курей, что пить от паразитов в организме медикаментозно. Как избавиться от паразитов в организме человека таблетках препараты от глистов корове, от каких паразитов анальный зуд лечение от гельминтов диета. Может в быть от глистов кашель Купить Санацин капсулы от паразитов в Слониме, препараты для лечения и профилактики от паразитов. Как избавиться от паразитов в организме человека таблетках , может в быть от глистов кашель.

Чудо средство от паразитов, для людей препараты от глистов, от каких паразитов анальный зуд, лекарство от паразитов при аллергии, что пить от паразитов в организме медикаментозно, какой препарат давать детям от глистов для профилактики, лечение от гельминтов диета.
Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Принимала UNtoxic средство от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

половых различий при расстройствах аутистического спектра: обзор

Curr Psychiatry Rep. Автор рукопись; доступно в PMC 2019, 23 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC6477922

NIHMSID: NIHMS999805

Сара Л. Ферри

¹ Отдел молекулярной физиологии и биофизики I Университет штата Айова, здание биомедицинских открытий Паппаджона, 169 Ньютон-роуд, Айова-Сити, Айова 52242, США

Тед Абель

¹ Отделение молекулярной физиологии и биофизики, Институт нейробиологии штата Айова, Университет Айовы, Здание Биомедицинских открытий Паппаджона, 169 Road, Iowa City, IA 52242 USA

Эдвард С.Brodkin

² Центр нейробиологии и поведения, Департамент психиатрии, Медицинская школа Перельмана при Университете Пенсильвании, Лаборатория трансляционных исследований, 125 South 31 ^st Street, Room 2202, Philadelphia, PA 19104-3403 USA

¹ Департамент молекулярной физиологии и биофизики, Институт нейробиологии штата Айова, Университет штата Айова, здание биомедицинских исследований Паппаджона, 169 Newton Road, Iowa City, IA 52242 USA

² Центр нейробиологии и поведения, Департамент психиатрии, школа Перельмана of Medicine в Университете Пенсильвании, Лаборатория трансляционных исследований, 125 South 31 ^st Street, Room 2202, Philadelphia, PA 19104-3403 USA

Автор для переписки: Эдвард С.Бродкин, Лаборатория трансляционных исследований, 125 South 31 ^st Street, Room 2202, Philadelphia, PA 19104-3403 тел (215) -746-0118; факс: (215) -573-2041, ude.nnepu.enicidemnnep@nikdorbe См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель обзора:

Расстройства нервного развития непропорционально поражают мужчин. Механизмы, лежащие в основе уязвимости мужчин или защиты женщин, неизвестны и остаются малоизученными. Определение вовлеченных процессов имеет решающее значение для понимания этиологии и дальнейшего лечения нарушений развития нервной системы.Здесь мы рассматриваем текущие результаты и теории, которые способствуют преобладанию мужских расстройств психического развития, с акцентом на аутизм.

Недавние результаты:

Недавняя работа по биологической основе преобладания аутизма и других нарушений нервного развития среди мужчин включает обсуждение более высокого генетического и симптоматического бремени у женщин, а также половых мутаций генов или эпигенетических изменений, которые по-разному представляют риск для мужчин или женщин. защита для самок. Другие обсуждаемые механизмы — это участие половых хромосом и половых гормонов.В частности, тестостерон плода участвует во многих аспектах развития и может взаимодействовать с нейромедиаторами, нейропептидами или иммунными путями, повышая уязвимость мужчин. Наконец, обсуждаются возможности недиагностики женщин и гипотеза о множественных ударах.

Резюме:

В этом обзоре освещаются современные теории предвзятости мужчин при нарушениях развития. Темы включают экологические, генетические и эпигенетические механизмы; теории половых хромосом, гормонов, нейроэндокринной и иммунной функций; недиагностика самок; и гипотеза о множественных ударах.

Ключевые слова: Расстройства нервного развития, аутизм, половые различия, женский защитный эффект, экстремальная теория мужского мозга, тестостерон плода

Введение

Расстройство аутистического спектра (РАС) включает набор нарушений нервного развития, которым страдает 1 из 68 детей [1 ]. РАС определяется ранним проявлением стойких, обычно продолжающихся на протяжении всей жизни симптомов, в первую очередь дефицита социальных коммуникаций и паттерном ограниченного и повторяющегося поведения.Оценки наследственности РАС варьировались от 0,5 до 0,9%. Восемьсот восемьдесят один ген вовлечен в аутизм, по крайней мере, по одному от каждой хромосомы (см. [2,3]), однако большинство случаев аутизма происходит из-за неизвестной генетической этиологии. Было идентифицировано несколько пренатальных или перинатальных факторов окружающей среды, но механизмы факторов окружающей среды также в значительной степени неизвестны [4].

Несмотря на поразительную неоднородность проявлений и тяжести РАС, одним из наиболее широко воспроизводимых результатов является преобладание этого расстройства среди мужчин.Соотношение мужчин и женщин с РАС составляет 4,5: 1 [5]. Однако соотношение мужчин и женщин с РАС без умственной отсталости составляет 6–16: 1, а соотношение мужчин и женщин с умеренной и тяжелой умственной отсталостью составляет приблизительно 1-2: 1 [6]. Фактически, большинство расстройств нервного развития (ND) имеют мужскую предвзятость, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), оппозиционно-вызывающее расстройство (ODD) и умственную отсталость [6].

Различные исследования приписывают преобладание мужского пола ASD специфическим для пола однонуклеотидным полиморфизмом (SNP), однонуклеотидными вариантами (SNV), микроделециями, вариантами числа копий (CNV) и белками [6–11].Однако, как это часто бывает в исследованиях высокогетерогенных РАС, эти результаты не были последовательно воспроизведены [12]. Довольно новая идея заключается в том, что гены риска, а не сами по себе полоспецифичные, могут взаимодействовать со специфическими для пола путями, возможно, связанными с гормонами или иммунной функцией [13,14]. Другая гипотеза состоит в том, что самки могут быть более чувствительны к генетическим нарушениям и, следовательно, с меньшей вероятностью доживут до срока, но это еще предстоит продемонстрировать [14]. В недавнем отчете описан транскриптом, специфичный для пола, на основе данных секвенирования РНК из линий лимфобластоидных клеток небольшой группы братьев и сестер, несогласных с РАС [15].Это довольно новое, но многообещающее направление исследований, которое могло бы пролить свет на предвзятость по признаку пола в ND. В этом обзоре мы суммируем недавние исследования возможных механизмов мужской предвзятости при РАС и перспективные направления для будущих исследований.

Защищены ли женщины, уязвимы ли мужчины, или и то, и другое?

Теория защитного эффекта у женщин (FPE) пытается объяснить различия в преобладании и тяжести РАС между мужчинами и женщинами. FPE включает модель большой вариабельности, которая утверждает, что мужчины демонстрируют большую генетическую вариабельность, что позволяет увеличить заболеваемость, но снизить тяжесть РАС [16,17].FPE также включает модель порога ответственности, которая гласит, что женщины, которые соответствуют диагностическому порогу РАС, будут нести более высокую мутационную нагрузку, чем мужчины, и что родственники женщин с РАС могут быть затронуты с большей вероятностью, чем родственники мужчин с РАС [18 ]. Эти прогнозы подтверждаются несколькими выборками индивидуумов с РАС, у которых больше генов в CNV de novo и выше частота делеций de novo у женщин, чем у мужчин [19,20]. Несколько групп сообщили о более крупных и многочисленных CNV и SNV у женщин по сравнению с мужчинами с ND и ASD [21,22].Среднее количество генов на CNV, идентифицированное у аутичных женщин, составляет 10-15, по сравнению с 2-3 у мужчин с РАС [23,24].

Сетевой анализ генетических ассоциаций показал, что CNV, влияющие на женщин с РАС, с большей вероятностью будут включать гены, которые являются центральными для функциональности генной сети, что позволяет предположить, что необходимо более глубокое нарушение целостных биологических путей, чтобы привести к фенотип РАС у женщин [23]. В связи с этим в недавней публикации сообщается о полоспецифических наборах малых некодирующих РНК (sncRNA) в височной коре головного мозга людей с РАС.В частности, нарушение регуляции sncRNA в мозге женщин с РАС было больше, чем у мужчин с РАС, по сравнению с нейротипичными контрольными лицами того же пола, что указывает на необходимость более высокой генетической нагрузки у женщин с РАС [25]. Следовательно, в соответствии с FPE, женщинам, по-видимому, требуется более высокая генетическая нагрузка для достижения диагностического порога РАС, и они в среднем имеют более серьезные симптомы, чем мужчины с РАС [26].

Несколько исследований подтверждают предсказание FPE о повышенном риске в семьях женщин с мутациями.Недавние отчеты, включающие очень большие выборки из множества баз данных, пришли к выводу, что братья и сестры женщин с РАС имеют более высокие показатели аутистических черт и более высокий риск рецидива, чем братья и сестры мужчин с РАС [6,27–29]. Данные из больших наборов данных о многопрофильных семьях с более чем одним ребенком, страдающим аутизмом, также поддерживают FPE. Риск последующего развития аутизма у детей был выше, когда хотя бы один из пострадавших братьев и сестер был женским, по сравнению с тем, когда у ребенка были только братья с РАС [30].Другая группа аналогичным образом предположила, что обогащенные женщинами мультиплексные семьи с двумя или более серьезно пораженными женщинами представляют собой группу с чрезвычайно высоким риском рецидива [31]. Эти данные показывают, что у затронутых женщин были более или менее выраженные генетические нарушения пенетрантности, которые с большей вероятностью приведут к тому, что у братьев и сестер будет диагноз аутизма. Точно так же обогащение CNV было выявлено у матерей людей с аутизмом несколькими группами [21,22]. Научный фонд аутизма в настоящее время направляет значительные исследовательские усилия на изучение FPE в рамках проекта Autism Sisters [32].

Другие исследования, оценивающие группы людей с РАС и братьев и сестер людей с РАС, не обнаружили повышенного генетического бремени у женщин с этим расстройством или повышенной заболеваемости у родственников женщин [12,33,34]. Эти различия могут быть связаны с неоднородностью выборок и различиями в используемой методологии. Репликация с большими группами будет важна в будущем.

Другая теория, выдвинутая для объяснения половых различий в распространенности РАС, — это идея о том, что мужчины более восприимчивы к РАС.Эта концепция не обязательно исключает FPE и может быть объяснена предполагаемым увеличением генетической изменчивости среди мужчин, как упоминалось ранее, или другими биологическими факторами, которые определяют уязвимость, в частности, мужчин [16,27]. Исследования генных сетей выявили специфичный для пола паттерн экспрессии в типично развивающейся популяции, и гены, избыточно представленные в мужском мозге по сравнению с женским мозгом, часто связаны с РАС, включая гены, участвующие в белках цитоскелета и внеклеточного матрикса, иммунном ответе и хроматин [35,36].Поэтому возможно, что нарушения в генах, которые обычно экспрессируются на более высоких уровнях у мужчин, будут иметь большее влияние на развитие мужского мозга.

Исследования эпигенетических изменений на животных также указывают на уязвимость самцов. Обработка пренатальной вальпроевой кислотой (VPA) у крыс приводит к ASD-подобному фенотипу, а также к специфичному для мужчин уменьшению метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2), который связывает метилированную ДНК и может подавлять транскрипцию посредством ацетилирования гистонов. в префронтальной коре.Кроме того, нокдаун MeCP2 с помощью малой интерферирующей РНК (siRNA) приводит к увеличению PSD95, важного постсинаптического каркасного белка, в нейральных клетках-предшественниках, происходящих от мужчин, но не от женщин [37]. В заключение неясно, какие факторы способствуют защите женщин от РАС и / или уязвимости мужчин к РАС, но они могут иметь экологический, генетический или эпигенетический характер.

Хромосомные и гормональные механизмы половых различий и их влияние на развитие, поведение, функцию мозга

Многие поведенческие и анатомические различия между мужчинами и женщинами связаны с половыми хромосомами.В дополнение к наследуемой по материнской линии X-хромосоме существует набор половых хромосом, унаследованный от отца: Y в случае мужчин и X в случае женщин. Чтобы скорректировать дозировку генов, в то время как у женщин в два раза больше Х-хромосом, чем у мужчин, одна из Х-хромосом в каждой клетке заглушается, что известно как Х-инактивация. Однако некоторые гены (~ 10–15%) избегают X-инактивации (гены ускользания) [38]. Этот самый ранний источник различий между мужчинами и женщинами обсуждается ниже как возможный механизм мужской предвзятости в ND.

Вторичным по отношению к половым хромосомам является другой главный фактор, который различает мужчин и женщин: половые гормоны, в первую очередь тестостерон и эстрадиол. Эти стероиды вырабатываются гонадами и оказывают важное влияние на развитие, особенно в течение двух критических периодов. Во-первых, организационный период во время развития in utero приводит к тому, что тело и мозг постоянно превращаются в мужскую или женскую анатомию. В случае мужчин Y-хромосома содержит ген SRY, который кодирует фактор, определяющий яички.Фактор, определяющий яички, представляет собой ДНК-связывающий белок, который активирует факторы транскрипции, чтобы инициировать образование семенников, которые затем производят тестостерон. Этот тестостерон плода отвечает за маскулинизацию, тогда как процесс феминизации в основном требует отсутствия гормонов. Второй критический период — активационный, и он включает всплеск половых гормонов во время полового созревания: циклический уровень эстрадиола и прогестерона у женщин до менопаузы (менструальный или эстральный цикл) и устойчивый всплеск тестостерона у мужчин до старения.Половые гормоны в то время имеют более временные эффекты [39,40] (). Поскольку ND, по определению, проявляются рано и являются предвзятыми для мужчин, тестостерон плода является сильным кандидатом на предвзятость мужчин при РАС (обсуждается ниже).

Половые хромосомы (XX = женские; XY = мужские) определяют, какие гонады будут формироваться и какие половые гормоны (в основном тестостерон, эстрадиол и прогестерон) они будут производить. Тестостерон плода важен для постоянной маскулинизации мужского мозга и тела в организационный период (поздняя беременность / роды у грызунов).Это предлагаемый период уязвимости для ND. Затем в период активации (пубертатный период) половые гормоны резко увеличиваются, вызывая более временные эффекты; у мужчин относительно стабильный уровень тестостерона, а у женщин — различные уровни гормонов в течение 4–5-дневного эстрального цикла. Изменено из [54].

Тестостерон внутриутробно имеет решающее значение для развития многих наблюдаемых половых различий, от внешнего вида до размера области мозга, уровней нейротрансмиттеров и рецепторов, нейрогенеза, гибели клеток, миграции, дифференциации, иммунной функции, передачи сигналов нейропептидов и многих других факторов. , некоторые из которых будут рассмотрены здесь.Многие из генов, связанных с аутизмом, кодируют белки, участвующие в формировании или поддержании синапсов, клеточной адгезии и формировании каркаса. Эти молекулы могут быть мишенями гормонов в течение организационного периода развития, что приводит к преобладанию мужчин, наблюдаемому при ND [41]. Кроме того, дендритные шипы опосредуются половыми гормонами во многих областях мозга и являются аномальными в некоторых моделях мышей с РАС и индивидуумах с РАС [42–50]. Наконец, исследования на животных показали, что ДНК-метилтрансфераза (DNMT) и гистондеацетилаза (HDAC) оказывают специфическое для пола влияние на поведение и могут зависеть от половых гормонов [51,52].Эти эпигенетические механизмы, наряду с модификациями хроматина и экспрессией микроРНК, представляют собой новые области интереса в области РАС, и на них могут влиять половые гормоны, влияющие на восприимчивость [53].

Теория половых хромосом: является ли XX защитным или XY является фактором риска?

Было высказано предположение, что наличие Y-хромосомы в случае мужчин является фактором риска нарушений развития нервной системы, и / или наличие второй X-хромосомы является защитным фактором в случае женщин. Есть некоторые доказательства этого на животных моделях с измененным числом половых хромосом, а также на анеуплоидных индивидуумах с повышенным риском РАС (XYY, XXY, XXYY, XXY) [6,55–57].Однако анеуплоидные особи относительно редки и часто также демонстрируют нарушение регуляции половых гормонов, поэтому эти исследования могут быть трудными для интерпретации, то есть не обязательно различать эффекты половых хромосом и гормонов. Хотя большинство генетических мутаций, связанных с восприимчивостью к РАС, являются аутосомными, некоторые связанные с РАС гены находятся на Х-хромосоме, включая FMRP, MECP2, NLGN3 и NLGN4X [6,58]. Часто фенотипы, сцепленные с Х-хромосомой, у мужчин намного тяжелее, чем у женщин. Например, потеря функции гена MECP2, расположенного на X-хромосоме, связана с синдромом Ретта, который вызывает ASD-подобный фенотип.Синдром наблюдается почти исключительно у девочек, потому что пораженные мужчины — имеющие только одну копию MeCP2 на одной X-хромосоме — более серьезно поражены и обычно умирают до или вскоре после рождения [59]. Это привело к идее, что гены ускользания (которые переживают инактивацию X, о которой говорилось выше) могут защищать самок. Некоторые из них были идентифицированы [58,60,61], но другие исследования не обнаружили различий в инактивации X у женщин без РАС по сравнению с женщинами с этим расстройством [62,63].Важно отметить, что многие из этих результатов были основаны на относительно небольших размерах выборки и не были воспроизведены. В целом кажется, что теория Х-хромосомы не может объяснить большинство случаев РАС и не может вносить значительный вклад в мужскую предвзятость, хотя недавний отчет предполагал, что в дополнение к редким Х-сцепленным локусам и менделевским заболеваниям, специфичные для пола SNP на Х-хромосома может играть роль в риске РАС [12]. Точно так же Y-хромосома содержит мало генов, и возможность роли этих генов в РАС остается малоизученной.Одна группа не обнаружила различий в распределении гаплотипа Y между людьми с РАС и контрольной группой [64]. Другая группа обнаружила некоторые гаплотипы Y, которые были более или менее распространены у людей с РАС по сравнению с популяцией без изменений [65]. Таким образом, значительный вклад половых хромосом в этиологию большинства случаев РАС кажется маловероятным, но требует дальнейших исследований.

Теория половых гормонов: связаны ли уровни тестостерона у плода с аутизмом?

Тестостерон плода (fT) влияет на ряд нижестоящих целей, как обсуждалось ранее, и был определен как главный кандидат на риск, связанный с предвзятостью мужчин [41].Уровни тестостерона у плода были непосредственно измерены с помощью амниоцентеза. fT также косвенно аппроксимируется соотношением цифр (более высокие уровни fT связаны с меньшим соотношением длины второй и четвертой цифр (2D: 4D), хотя это немного спорно). Доказательства эффектов ЖТ также получены из исследований девочек с врожденной гиперплазией надпочечников (ВГК), детей женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и женщин с близнецами мужского пола, все из которых подвергаются воздействию более высоких, чем обычно, уровней fT.Корреляция увеличения fT в этих популяциях с оценками аутичных черт и диагнозом РАС была продемонстрирована во многих исследованиях, но не во всех [41,53,58,66–74]. Недавнее исследование показало, что в возрасте 12 и 36 месяцев не было никакой связи между уровнями fT или других андрогенов в пуповинной крови у детей со старшими братьями и сестрами с диагнозом РАС и аутистическими чертами, за исключением небольшой группы детей, у которых старшие братья и сестры были женщина с РАС [75]. Это интересный вывод, который может относиться к модели порога ответственности и моделям FPE (обсуждавшимся ранее), но размеры выборки были небольшими, и последствия следует тщательно рассмотреть.Наконец, уровень эндокринного разрушителя в крови матери, который, как было показано, снижает уровень тестостерона, отрицательно коррелировал с социальной реакцией мальчиков и девочек в возрасте 9 и 10 лет [76].

В отчете группы Барона-Коэна было проведено прямое сравнение уровней fT у мальчиков, которым позже был поставлен диагноз РАС или синдрома Аспергера, с типично развивающейся контрольной группой. Люди с РАС имели более высокие амниотические уровни прогестерона, 17α-гидроксипрогестерона, андростендиона, тестостерона и кортизола [53].В этом исследовании были умеренные размеры выборки, но будет важно воспроизвести эти результаты, особенно с участием женщин, и исследовать источник повышенных уровней, который может иметь экологический или генетический характер и может быть получен как от матери, так и от плода. . Кроме того, хотя уровни fT, по-видимому, не связаны с постнатальными уровнями тестостерона у маленьких детей или взрослых, у мужчин и женщин с РАС наблюдается некоторая гормональная дисфункция, включая более высокие показатели преждевременного полового созревания и повышенную частоту СПКЯ и дисменореи. [8,68,77–83].

Ряд исследований, проведенных за последние несколько лет, выявили причастность половых гормонов, рецепторов и родственных ферментов к РАС. Исследования на людях в некоторой степени отсутствуют, поскольку манипулирование уровнями гормонов плода у людей, конечно, невозможно, но одно исследование, посвященное посмертному исследованию мозга небольшой группы подростков, продемонстрировало интересную картину снижения уровня бета-рецептора эстрогена (ERβ), ароматазы (фермента). который превращает андрогены в эстрогены) и несколько коактиваторов ER в лобной извилине людей с РАС по сравнению с контрольной группой (n = 13 на группу) [84].Другая группа продемонстрировала пониженные уровни ароматазы в лобной коре головного мозга людей с диагнозом РАС и положительную корреляцию между уровнями ароматазы и белковым продуктом связанного с РАС гена RORA (орфанный рецептор-альфа, связанный с ретиноевой кислотой) [85–88]. Затем, используя линию нейрональных клеток, они показали, что ароматаза является транскрипционной мишенью для RORA и что RORA реагирует на половые гормоны — активируется эстрадиолом и подавляется дигидротестостероном (DHT) [85]. Наконец, используя мышей, они показали, что самцы, по-видимому, более восприимчивы к нарушениям RORA из-за снижения ароматазы, что приводит к увеличению тестостерона и снижению эстрадиола [89].Следовательно, гены, связанные с РАС, могут модулироваться половыми гормонами и наоборот, а фермент ароматаза может играть решающую роль в чрезмерной представленности мужчин при аутизме.

Другие исследования на животных также указали на роль гормонов в развитии ASD-подобных мозгов или поведенческих черт. В модели ASD у рыбок данио животные с мутацией в contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) проявляли гиперактивность и чувствительность к припадкам, которые устранялись обработкой фитоэстрогеном [90].В сообщении о гетерозиготных мышах Reeler, у которых наблюдаются похожие на ASD социальные и когнитивные дефициты и аномалии миндалевидной железы, было обнаружено, что неонатальное введение эстрадиола спасало эти фенотипы [91]. Однако, хотя эстрадиол обсуждается как «феминизирующий гормон», потенциальным недостатком этого исследования является то, что на самом деле эстрадиол оказывает важное маскулинизирующее действие на развивающийся мозг, особенно у грызунов, так что это может фактически привести к «гипермаскулинизированному» состоянию. . Лечение беременных крыс ингибитором ароматазы, который блокирует превращение тестостерона в эстрадиол, привело к появлению у детенышей меньшего количества ультразвуковых вокализаций, вызванных материнским разделением, по сравнению с контрольной группой, а также к специфическому для самок уменьшению социальных взаимодействий, оба из которых являются отрицательными. считали релевантными для РАС черты [92].Хотя авторы утверждают, что введение ингибитора ароматазы усилит маскулинизацию, предотвращая превращение тестостерона в эстрадиол, на самом деле это может привести к «дисмаскулинизации», поскольку многие эффекты маскулинизации мозга связаны с эстрадиолом. Другое недавнее исследование, которое не рассматривает аутизм напрямую, тем не менее имеет интересные последствия для этого расстройства. Авторы сообщили, что пренатальное введение тестостерона мышам вызывало значительное увеличение плотности позвоночника [93], что было связано с РАС [45–50].

Таким образом, уровни тестостерона у плода могут быть предикторами будущего поведения, связанного с РАС, но точные эффекты половых гормонов во время развития довольно сложны и требуют дополнительных исследований. Нарушения fT в любом направлении могут увеличить вероятность более позднего диагноза расстройства.

Теория экстремального мужского мозга (EMB): Является ли аутичный мозг гипермаскулинизированным?

Теория аутизма с экстремальным мужским мозгом (EMB) утверждает, что существуют морфологические и функциональные различия между мужским и женским мозгом, но «аутичный мозг» является более экстремальной, или гипермаскулинизированной, версией мужского мозга, возможно, из-за повышенной fT [41,58].Различные отчеты показывают, что мужчины более искусны в построении и анализе систем, основанных на правилах, внимании к деталям и сбору (коэффициент систематизации, SQ), тогда как женщины получают более высокие баллы по тестам на сочувствие, языковые способности и социальное познание (коэффициент эмпатии, EQ) [41,58,94]. Основываясь на этих врожденных различиях, теория EMB предсказывает, что люди с РАС будут иметь более высокие баллы по SQ, чем типичные мужчины, которые, в свою очередь, будут иметь более высокие баллы, чем типичные женщины. Точно так же аутичные люди должны иметь более низкие баллы по EQ, чем типичные мужчины, которые не работают так хорошо, как типичные женщины [58].Это подтверждено рядом исследований [95,96]. Теория EMB также предсказывает, что половые различия, обнаруженные в общей популяции, будут отсутствовать или уменьшаться у людей с РАС, что также недавно было продемонстрировано с признаками SQ и EQ у взрослых и малышей с РАС [97,98].

Некоторые аспекты морфологии мозга также следуют теории EMB и демонстрируют половые различия в размере или латеральности, при этом люди с аутичным спектром имеют преувеличенный мужской образец [58,99–101].Измерения толщины коры с помощью МРТ показали, что у женщин с типичной мужской организацией значительно чаще диагностировали РАС [102]. Другой недавний отчет показал преувеличение фенотипа «мужского мозга» у людей с РАС, в частности, более низкую связность в сети режима по умолчанию (DMN), группе взаимодействующих областей мозга с коррелированной активностью, связанной с социальной обработкой и дисфункцией при РАС [103 ].

Другие результаты противоречат предсказаниям теории EMB или сообщают о сложных взаимосвязях между РАС, полом и морфометрией мозга [104–106].Например, другое исследование DMN обнаружило половые различия в контрольной популяции, но снижение связности в передней медиальной префронтальной коре коррелировало с аутистическими чертами только у мужчин [107]. Более поздний анализ DMN и связности всего мозга в состоянии покоя с помощью фМРТ, мужчины с РАС имели феминизированный профиль гипосоединения по сравнению с контрольными мужчинами, а женщины с РАС имели маскулинизированное выражение повышенной связности. Авторы предполагают, что РАС может включать не гипермаскулинизацию, а общую дисфункцию половой дифференциации [108].Наконец, при исследовании нейроанатомических особенностей серого и белого вещества некоторые области мозга женщин с РАС оказались маскулинизированными, но эти области не оказались гипермаскулинизированными у мужчин с РАС [109]. Дальнейшая работа необходима для выявления основных факторов, которые управляют нейронными проявлениями РАС, специфическими для пола, и определения того, являются ли они причиной или следствием РАС.

Нейротрансмиттеры и сигнальные молекулы: вносят ли половые различия в синаптическую передачу вклад в ND?

Половые различия в передаче сигналов нейротрансмиттеров могут быть вовлечены в риск РАС, особенно в передаче сигналов ГАМК и глутамата, которые регулируют центральный баланс возбуждения / торможения, важный фактор при РАС.Было показано, что половые гормоны влияют на экспрессию рецепторов ГАМК и синтез ГАМК, а также подавляют и облегчают ингибирующее действие ГАМК через механизмы, специфичные для возраста, пола и области мозга. Точно так же эстрадиол может вызывать увеличение высвобождения глутамата, влиять на передачу сигналов метаботропного рецептора глутамата в зависимости от подтипа и увеличивать экспрессию рецептора NMDA. Прогестерон может подавлять глутаматный ответ, а глутаматергические нейроны сексуально диморфны в некоторых областях мозга [40,53,110]. Недавно было показано, что уровни глутамата в плазме ниже у людей с РАС [111].Исследования на животных показали похожие результаты. Молодые крысы-самцы имеют более высокие уровни внеклеточного глутамата в боковой перегородке на исходном уровне и во время социальной игры, а блокада ионотропных рецепторов глутамата приводит к специфическому для самок снижению социальной игры [112]. Сообщалось о глутаматергическом дефиците в модели РАС, индуцированной VPA. Самцы, но не самки крыс обнаруживают нарушения в путях NMDAR, AMPAR и mGluR5 в префронтальной коре [37]. Фактически, дефицит NMDAR был связан с рядом мышиных моделей ASD [45,113–117].Наконец, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и уровни серотонина находятся под влиянием половых гормонов и выше у людей с аутизмом [41,118–121].

Может ли активация иммунитета привести к диагнозу, основанному на сексуальной ориентации?

Роль иммунной функции становится все более заметной в области РАС, а иммунная функция модулируется половыми гормонами. РАС связывают с рядом аномалий в иммунной системе, включая материнскую инфекцию, активность цитокинов и хемокинов [14,53,122], и многие исследования продемонстрировали влияние половых гормонов на иммунные ответы, включая ответы цитокинов и микроглии [123,124] .У людей характерные для пола биомаркеры воспалительных молекул и цитокинов, идентифицированные в крови, значительно различались между людьми с синдромом Аспергера и контрольной группой [125]. ПЭТ-сканирование выявило увеличение активации микроглии у мужчин с РАС по сравнению с контрольными мужчинами [126]. Последующие исследования должны включать группы большего размера, а также женщин. Наконец, оценка транскриптома ASD выявила ряд генов, связанных с нейроиммунной функцией [127].

В исследованиях на животных липополисахариды (LPS) или полиинозиновая полицитидиловая кислота (Poly I: C) вводятся беременным самкам для имитации иммунной активации бактериальных и вирусных инфекций, соответственно.После пренатального введения LPS или Poly I: C в некоторых группах были выявлены специфические для пола поведенческие расстройства у потомства, связанные с РАС. Только потомство самцов самок мышей, обработанных LPS или Poly I: C, демонстрирует повторяющееся поведение [128]. Потомки швейцарских мышей мужского пола от матерей, зараженных ЛПС, демонстрировали повторяющееся поведение, тревожность, когнитивные нарушения и снижение содержания парвальбумина. Некоторые цитокины и иммунные факторы были увеличены у обоих полов, а некоторые — только у мужчин [129]. Точно так же цитокин IL-6 был увеличен в культурах микроглии от самцов больше, чем самок крыс, подвергшихся перинатальному воздействию LPS, хотя другие иммунные ответы не были специфичными для пола [130].С другой стороны, некоторые группы обнаружили фенотипы, связанные с иммунитетом, только у женщин. Например, модель ASD у мышей BTBR показала специфическое для самок увеличение поведения по уходу за собой и уровней IL-6 и CD11c [131]. Через 6 недель у мышей дикого типа, пренатально получавших Poly I: C, глобально снижалось метилирование ДНК, особенно у самок, и снижалось метилирование в промоторной области MeCP2, гена, связанного с ND [132]. Наконец, профилирование полного транскриптома в очищенной микроглии мышей дикого типа выявило задержку в паттерне экспрессии генов в ходе развития у самцов по сравнению с самками.Введение ЛПС взрослым самцам мышей вызвало увеличение скорости развития микроглии, что указывает на то, что половые различия могут быть связаны с иммунной функцией. Ускорение развития микроглии также наблюдалось в транскриптомах мозга людей с РАС по сравнению с контрольной группой. Следовательно, люди с РАС, по-видимому, демонстрируют повышенную иммунную активацию, но результаты противоречат предсказаниям теории EMB. [133]. В целом, эти данные указывают на то, что активация иммунной системы может быть вовлечена в предвзятость мужской болезни НБ, но точные механизмы остаются неясными, и дальнейшие исследования будут важны.

Нейроэндокринная гипотеза: нейропептиды реагируют на половые гормоны. гормон (CRH). Эти гормоны синтезируются в гипоталамусе, секретируются центрально и периферически, и их экспрессия и паттерны ответа зависят от пола [134].

ОТ известен тем, что повышает доверие, способствует установлению связи между партнерами, а также матерями и детьми, а также улучшает социальное взаимодействие, социальную память и социальное познание [135–142].Уровни ОТ в крови у женщин выше, чем у мужчин, а его активность, высвобождение и экспрессия рецепторов регулируются эстрадиолом и прогестероном [143–149]. Рецепторы эстрогенов часто экспрессируются на окситоцин-содержащих клетках и нейронах, экспрессирующих ОТ-рецепторы [150, 151].

Уровни ОТ в крови снижены у лиц с РАС (хотя это открытие не всегда повторялось), и ОТ использовался в качестве лечения в доклинических исследованиях [149,152–157]. Исследования на животных обычно подтверждают взаимосвязь между половыми гормонами, ОТ и фенотипами, связанными с РАС.Введение неонатального тестостерона крысам снижало раннее социальное поведение, а также количество ОТ-экспрессирующих клеток в PVN в большей степени у самцов, чем у самок [158]. Кроме того, введение ОТ может по-разному влиять на мужчин и женщин. ОТ улучшил рабочую память и социальный взгляд только у самцов макак, а не у самок [159]. Точно так же интраназальный ОТ увеличивал ответ хвостатого у мужчин и уменьшал его у женщин, участвующих в задаче сотрудничества во время фМРТ, указывая на полоспецифические изменения в социальном вознаграждении [160].Напротив, уровни родственного нейропептида, аргинин-вазопрессина (AVP), у мужчин выше, чем у женщин. AVP является андроген-зависимым; а ген, кодирующий его рецептор, был связан с РАС и социальным поведением [149, 161–163].

CRH участвует в реакции на стресс, клетки, которые ее продуцируют, более многочисленны у мужчин, чем у женщин, а ее рецепторы демонстрируют передачу сигналов, специфичных для пола [164,165]. CRH стимулирует высвобождение кортизола, который повышается у детей с РАС в исходных условиях и в ответ на несоциальные стрессоры окружающей среды, неприятные стимулы и нейтральные социальные ситуации, но у них снижена реакция кортизола на социальные стрессоры по сравнению с контролем [53, 166, 167].Увеличение гена рецептора CRH также связано с дефицитом социальных исследований грызунов [168]. Таким образом, некоторые данные свидетельствуют о том, что взаимодействие между нейротрансмиттерами или нейропептидами и половыми гормонами может способствовать половым различиям при РАС.

Являются ли половые различия при аутизме завышенными?: Возможный недиагностированный женский диагноз

Дополнительная теория, набирающая популярность, утверждает, что преобладание мужского пола с РАС завышено из-за занижения сведений или неполного диагностирования женщин с РАС.Как упоминалось ранее, женщины с РАС более склонны к сопутствующей интеллектуальной недостаточности, но они также с большей вероятностью будут сопутствующими сенсорным проблемам, судорогам, нарушениям сна, тревоге и депрессии [169–173]. Диагноз сопутствующего расстройства может привести к занижению диагноза РАС у женщин (см. Обзор [17]). Мало того, что у девочек меньше диагностирован аутизм, они диагностируются позже, чем в среднем у мужчин [174,175]. Причина этого спорная.

Различия в структуре, связях или функциях мозга при РАС указывают на то, что расстройство может проявляться по-разному у представителей разных полов.Об этом свидетельствуют исследования МРТ и фракционной анизотропии у лиц с РАС [176–182]. ФМРТ показала, что у мужчин, но не у женщин, с РАС снижена активность в задней верхней височной борозде в задаче обработки социальной информации во время фМРТ [183]. Точно так же некоторые потенциальные методы лечения работают лучше у одного пола, чем у другого (см. Раздел ОТ выше), включая кетогенную диету на мышиной модели РАС, которая спасает социальные и повторяющиеся аномалии только у женщин [184].

В исследованиях была предпринята попытка проанализировать половые различия у людей с РАС, чтобы определить, «выглядит ли расстройство по-другому» у женщин, что может затруднить диагностику. Существуют разногласия по поводу полового представления почти всех поведенческих показателей, включая социальные аспекты, общение, стереотипное и повторяющееся поведение, когнитивные способности, моторные показатели, гиперактивность, экстернализирующее и агрессивное поведение, исполнительную функцию, скорость обработки, зрительно-пространственные навыки и теорию разума. (обзор см. в [17,185]), при этом некоторые находят более серьезный дефицит у мужчин [186–190], а другие — у женщин [191,192].Некоторые сообщают о половых различиях, которые включают одинаковые общие баллы с небольшими, но специфическими вариациями в представлении [193–195]. Большинство исследований приходят к выводу, что половые различия в проявлении РАС отсутствуют или очень незначительны, или есть только усиление ограничительного и повторяющегося поведения у мужчин [106, 172, 196–201]. Недавний метаанализ показал, что половые различия в социальной и когнитивной сферах имеют противоположные направления в зависимости от используемой базы данных участников [202]. Эти несоответствия подчеркивают высокий уровень неоднородности аутистического спектра в целом и требуют дальнейших исследований с повышенным вниманием к отбору проб, тестированию и анализу, чтобы лучше определить модели половых различий.

Одно исследование показало, что взрослые женщины с РАС самостоятельно сообщали о большем количестве аутичных черт, чем мужчины с РАС, но клинические наблюдения не выявили половых различий в социальных или коммуникативных навыках [169]. Это несоответствие между самоотчетом и клиническим наблюдением имеет важное значение как для диагностики, так и для самоотчета, а также указывает на то, что социальные ожидания могут привести к большей самокритике у женщин, чем у мужчин. Помимо расхождений с самоотчетами, клиницисты часто обнаруживают меньшие половые различия в представлении РАС, чем в отчетах родителей, на которых основана большая часть литературы [203–206].Hiller et al. [201] интересно отметить, что отчеты родителей и учителей о поведении также часто противоречат друг другу, причем в отчетах родителей часто описывается больше нарушений, чем в отчетах учителей, особенно для женщин. Это может быть связано с тем, что родители могут уделять больше внимания и могут более точно сообщать. С другой стороны, родители могут больше беспокоиться о своих детях, что приводит к гиперчувствительности к любым предполагаемым нарушениям. Результаты могут даже отличаться в зависимости от того, какой родитель заполняет анкету [207].Другие вопросы дизайна и методологии исследования также могли затруднить оценку половых различий при РАС. В некоторых отчетах недостаточно выборки и не учитываются возраст и IQ. Многие из них не способны разделить мужчин и женщин с РАС, и недостаточно продольных. Кроме того, разные меры включают разное количество вопросов в каждой категории, что приводит к непреднамеренному акценту на определенных симптомах или, альтернативно, к повышенной чувствительности к различиям. Некоторые тесты определяют наличие или отсутствие симптомов, в то время как другие оценивают серьезность признаков.Однако некоторые исследователи утверждают, что современные диагностические инструменты при правильном использовании эффективны и не демонстрируют предвзятости по признаку пола [208].

В последнее время некоторые исследования начали сосредотачиваться на роли социокультурных норм в представлении женщин с РАС [17,201]. Мужчины с большей вероятностью будут вести себя в классе, что делает их более склонными к вниманию, диагностике и лечению [17, 172, 209]. Кроме того, женщины с РАС с большей вероятностью маскируют свои симптомы и воспринимают их по-другому [188,194,210–216].Большинство общепринятых знаний о фенотипах и диагностических критериях РАС основано на исследованиях преимущественно мужчин, что может затруднить диагностику у женщин. Действительно, недавний отчет указывает на то, что у женщин было больше расхождений, чем у мужчин в соответствии диагностическим критериям в DSM V после предыдущего диагноза с использованием DSM IV [201]. В заключение, до сих пор нет единого мнения о том, по-разному ли мужчины и женщины с РАС проявляются и является ли соотношение мужчин и женщин 4,5: 1 точным.Оценить влияние социальных и гендерных норм будет сложно, но это важный фактор для будущих стратегий лечения.

Гипотеза множественных совпадений: (Epi) ген x среда x половые взаимодействия

Недавно предложенная теория, гипотеза трех совпадений, объединяет некоторые из ранее обсуждавшихся идей и утверждает, что взаимодействия между полом, генами и окружающей средой приводят к мужская предвзятость при РАС. В первом и единственном на сегодняшний день тесте этой гипотезы с тремя ударами мыши демонстрировали социальный дефицит и модификации гистонов наиболее устойчиво, когда они были самцами, с дефицитом гена, связанного с контактином, подобного белку 2 ( Cntnap2 ), и подвергались воздействию LPS. in utero , который активирует материнский иммунный ответ.Анализы экспрессии гена мРНК в гиппокампе показали, что промоторная область гена Crhr1 (тип рецептора CRH) может связывать SRY (фактор, определяющий яичко) и NF-κB, ядерный фактор, участвующий в воспалении, что может создавать риск животные, которые были самцами и находились в стрессовом состоянии [217]. Как обсуждалось ранее, активация материнского иммунитета может влиять на мужчин в большей степени, чем на женщин, особенно в отношении социального поведения [218]. Однако стоит отметить, что мыши в этом исследовании с двумя попаданиями в некоторых случаях работали лучше, чем контроли без попаданий.Кроме того, другие модели аутизма демонстрируют дефицит всего одного или двух ударов, обсуждаемых ниже.

Многие исследования показывают, что двух ударов может быть достаточно, чтобы вызвать уязвимость РАС, включая некоторую комбинацию ряда возможных факторов окружающей среды; хромосомный или гонадный / гормональный пол; и / или генетические и эпигенетические изменения. Таким образом, комбинации факторов, потенциально приводящие к фенотипу аутистического спектра в рамках этой модели, многочисленны.

Некоторые недавние исследования на мышах показывают, что секс — это один удар, а второй — окружающая среда.Потомство самцов от тучных самок пострадало в большей степени, чем самки, с меньшим размером эмбриона и большим количеством дисрегулируемых генов [219]. Кроме того, специфические для женщин поведенческие нарушения и специфические для мужчин изменения числа нейронов и глии в слоях 2/3 и слоях 5/6 mPFC происходят после пренатального и раннего постнатального воздействия пропионовой кислоты и бисфенола A, соответственно [220, 221]. Другие недавние отчеты с использованием мышиных моделей РАС показывают, что двух совпадений — мужского пола и определенных генетических мутаций — может быть достаточно, чтобы привести к фенотипам, связанным с аутизмом.Обнаружены нарушения сна у самцов мышей 16p11.2 del / +, социальные и морфологические дефициты у самцов мышей Pcdh20 ^+/- и повышенная социальная мотивация у самцов мутантных мышей Pten [45,222,223]. Аномалии клеток Пуркинье были специфичными для мужчин в модели РАС у мышей Reeler, а модель РАС у мышей Adnp демонстрирует специфичную для пола экспрессию гена гиппокампа, изменения поведения и реакцию на лечение [224, 225]. Модель мыши VPA демонстрирует сложные паттерны половой специфичности в экспрессии рецепторов андрогенов и морфологии глубоких ядер мозжечка [226, 227].

Таким образом, многие факторы или комбинации факторов могут приводить к половым различиям при РАС или НД, и поэтому существует необходимость в повышенном внимании к исследованиям сложных взаимодействий между такими факторами. Как упоминалось ранее, большинство исследований с участием людей не включали женщин и не рассматривали пол как переменную, хотя некоторые из упомянутых ранее выявили половые различия в популяциях людей с РАС.

Выводы

Поразительная предвзятость в отношении пола при РАС и других расстройствах нервного развития — важное явление, которое необходимо изучить, чтобы лучше понять биологию, лежащую в основе РАС, и работать над новыми и более эффективными стратегиями лечения.Было получено много противоречивых результатов, которые усложняют вопрос, возможно, из-за сочетания гетерогенности РАС и распространенности недостаточно эффективных исследований. Кажется вероятным, что части многих обсуждаемых здесь гипотез и моделей взаимодействуют, создавая больший риск для мужчин. Кроме того, почти наверняка существуют разные биологические подтипы РАС с различными комбинациями лежащих в основе биологических факторов. См. Резюме.

Краткое изложение теорий и явлений, которые способствуют мужской предвзятости в отношении РАС и НД.fT = тестостерон плода, SNP = однонуклеотидный полиморфизм, SNV = однонуклеотидный вариант, CNV = вариант с числом копий, MeCP2 = метил-CpG-связывающий белок 2, VPA = вальпроевая кислота.

Для продвижения вперед необходимы более инклюзивные исследования с увеличением числа людей, особенно женщин, более подходящих по возрасту и IQ, и с усиленными усилиями по изучению различных временных точек в развитии или с использованием лонгитюдных планов. Использование геномных данных для анализа более конкретных половых различий и оценок риска также будет важным направлением для будущих исследований.Репликация генетических и эпигенетических исследований, обсуждаемых здесь, опять же, с более широким кругом субъектов, будет иметь жизненно важное значение для определения того, существуют ли специфичные для пола гены и транскриптомы, которые придают мужскую предвзятость, или же гены, связанные с ND, взаимодействуют с путями половых гормонов. Исследования на животных должны включать как женщин, так и мужчин, и их следует использовать в качестве инструмента для изучения воздействия половых гормонов и родственных ферментов во время развития.

Наконец, нужно постараться разделить причину и следствие — или, по крайней мере, не делать необоснованных предположений о причине и следствии — когда дело доходит до фенотипов ND.Например, делают ли связанные с РАС генные мутации детей более восприимчивыми к факторам риска окружающей среды, или они вызваны ими? Эту динамику бывает трудно распутать. Мы должны стремиться к созданию более совершенных диагностических инструментов и исследований на животных, включающих междисциплинарные компоненты. В частности, следует учитывать генетические, гормональные, экологические и социальные факторы с упором на множественные «попадания», что является многообещающим направлением в будущем.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом NIMH R34Mh204407 (Brodkin, PI), программой повышения квалификации по синдрому Аспергера в Университете Пенсильвании (Бродкин, со-директор) и грантом Фонда Саймонса (SFARI) 345034 (Abel, PI) .Мы хотели бы поблагодарить Джозефа Линча за его помощь в редактировании рукописи.

Сноски

Соблюдение этических норм

Конфликт интересов

Сара Л. Ферри и Тед Абель заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Эдвард С. Бродкин сообщает о грантах Национального института психического здоровья и подарке Пенсильванскому университету (Программа повышения квалификации по синдрому Аспергера).

Права человека и животных и информированное согласие

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Ссылки

2.Батлер М., Рафи С., Хоссейн В., Стефан Д., Манзардо А. Секвенирование всего экзома у женщин с аутизмом подразумевает новые гены и гены-кандидаты. Int. J. Mol. Наука 2015; 16: 1312–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Кристенсен Д.Л., Байо Дж., Браун КВН, Билдер Д., Чарльз Дж., Константино Дж. Н. и др. Распространенность и характеристики расстройства аутистического спектра среди детей в возрасте 8 лет — Сеть мониторинга аутизма и нарушений развития, 11 сайтов, США, 2012. MMWR. Surveill. Сумм 2016; 65: 1–23.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Carayol J, Schellenberg GD, Dombroski B, Genin E, Rousseau F, Dawson G. Оценка риска аутизма у братьев и сестер пострадавших детей с использованием генетических показателей, специфичных для пола. Мол. Аутизм 2011; 2: 17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Стиб Х., Рэмси Дж. М., Гостевой ПК, Стоки П., Купер Дж. Д., Рахмун Х и др. Протеомный анализ сыворотки выявляет половые различия в профилях липидного обмена и воспаления у взрослых с диагнозом синдрома Аспергера.Мол. Аутизм 2014; 5: 4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Сато Д., Лайонел А.С., Леблон С.С., Прасад А., Пинто Д., Уокер С. и др. Делеции SHANK1 у мужчин с расстройством аутистического спектра. Являюсь. J. Hum. Genet 2012; 90: 879–87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Tropeano M, Ahn JW, Dobson RJB, Breen G, Rucker J, Dixit A и др. Аутосомный эффект с предвзятым отношением к мужчинам из-за вариации числа копий 16p13.11 при нарушениях развития нервной системы. Лю Си, редактор. PLoS One 2013; 8: e61365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.Tropeano M, Howley D, Gazzellone MJ, Wilson CE, Ahn JW, Stavropoulos DJ и др. Микродупликации в псевдоавтосомном локусе SHOX при расстройствах аутистического спектра и связанных с ними нарушениях развития нервной системы. J. Med. Genet 2016; 53: 536–47. [PubMed] [Google Scholar] 12. Mitra I, Tsang K, Ladd-Acosta C, Croen LA, Aldinger KA, Hendren RL и др. Плейотропные механизмы, указывающие на половые различия при аутизме. Флинт Дж., Редактор. PLOS Genet 2016; 12: e1006425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Исследование однонуклеотидных полиморфизмов не выявило избыточной генетической нагрузки у женщин, что противоречит многим предыдущим данным, но указывает на мутации, специфичные для пола, особенно в Х-хромосоме, которые могут способствовать распространенности аутизма среди мужчин.13. Верлинг Д.М., Парикшак Н.Н., Гешвинд Д.Х. Экспрессия генов в человеческом мозге связана с половым диморфизмом при расстройствах аутистического спектра. Nat. Сообщество 2016; 7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Маккарти ММ, Райт КЛ. Конвергенция половых различий и нейроиммунной системы при расстройствах аутистического спектра. Биол. Психиатрия 2017; 81: 402–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Важное различие в развитии мужчин и женщин связано с иммунной функцией. Обсуждается ряд иммунных механизмов, которые могут представлять риск нарушений нервного развития у мужчин.15. Тайли Д.С., Эспиноза А.Дж., Хесс Дж.Л., Тахир М.А., Маккой С.И., Рим Дж. К. и др. Секвенирование РНК трансформированных лимфобластоидных клеток от братьев и сестер, несогласных с расстройствами аутистического спектра, выявляет транскриптомные и функциональные изменения: доказательства полозависимых эффектов. Аутизм Res 2017; 10: 439–55. [PubMed] [Google Scholar] 16. Крыло L Соотношение полов при раннем детском аутизме и связанных с ним состояниях. Психиатрия Res 1981; 5: 129–37. [PubMed] [Google Scholar] 17. Крайзер Н.Л., Уайт SW. РАС у женщин: не переоцениваем ли мы гендерные различия в диагнозе? Clin.Детский Fam. Psychol. Преподобный Спрингер США; 2014; 17: 67–84. [PubMed] [Google Scholar]
• В этом обзоре исследуются социокультурные факторы и половые различия в проявлениях, которые могут влиять на женщин с нарушениями психического развития, и их вклад в их недостаточный диагноз18. Цай Л., Стюарт М.А., Август Г. Влияние половых различий на семейную передачу детского аутизма. J. Autism Dev. Disord Kluwer Academic Publishers-Plenum Publishers; 1981; 11: 165–73. [PubMed] [Google Scholar] 19.Sanders SJ, Ercan-Sencicek AG, Hus V, Luo R, Murtha MT, Moreno-De-Luca D, et al. Множественные рецидивирующие de novo CNV, включая дупликации области синдрома Вильямса 7q11.23, тесно связаны с аутизмом. Нейрон. 2011; 70: 863–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Sanders SJ, He X, Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, Samocha KE, Cicek AE и др. Понимание геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон, 87 (6), 1215–1233. https://doi.org/10.1. Нейрон. 2015; 87: 1215–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Jacquemont S, Coe BP, Hersch M, Duyzend MH, Krumm N, Bergmann S и др. Более высокая мутационная нагрузка у женщин поддерживает «женскую защитную модель» нарушений нервного развития. Являюсь. J. Hum. Genet 2014; 94: 415–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Desachy G, Croen LA, Torres AR, Kharrazi M, Delorenze GN, Windham GC, et al. Повышенное аутосомное бремя вариантов числа копий у женщин в популяциях людей и в семьях с аутизмом.Мол. Психиатрия 2015; 20: 170–5. [PubMed] [Google Scholar]
• В поддержку женского защитного эффекта метаанализ выявил увеличение количества крупных и редких вариантов мутаций аутосомного числа копий у женщин-членов семей аутичных людей по сравнению с таковыми в контрольных семьях.23. Гилман С.Р., Иосифов И., Леви Д., Ронемус М., Виглер М., Виткуп Д. Редкие варианты De Novo, связанные с аутизмом, подразумевают наличие большой функциональной сети генов, участвующих в формировании и функционировании синапсов. Нейрон 2011; 70: 898–907.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Леви Д., Ронемус М., Ямром Б., Ли Й., Леотта А., Кендалл Дж. И др. Редкая De Novo и вариация числа передаваемых копий при расстройствах аутистического спектра. Нейрон 2011; 70: 886–97. [PubMed] [Google Scholar] 25. Шуман С.М., Шарп FR, Андер Б.П., Стамова Б. Возможная половая диморфная роль miRNA и другой sncRNA в головном мозге ASD. Мол. Аутизм. BioMed Central; 2017; 8: 4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Дворжински К., Рональд А., Болтон П., Хаппе Ф. Насколько отличаются девочки и мальчики выше и ниже диагностического порога расстройств аутистического спектра? Дж.Являюсь. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия 2012; 51. [PubMed] [Google Scholar] 27. Робинсон Е.Б., Лихтенштейн П., Анкарсетер Х., Хаппе Ф., Рональд А. Изучение и интерпретация женского защитного эффекта против аутичного поведения. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2013; 110: 5258–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Палмер Н., Луч А, Агниэль Д., Эран А., Манрай А., Спеттелл С. и др. Связь секса с рецидивом расстройства аутистического спектра среди братьев и сестер. JAMA Педиатр 2017; [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 30.Верлинг DM, Geschwind DH. Частота рецидивов свидетельствует о гендерной дифференциации, наследственной генетической предрасположенности к расстройствам аутистического спектра в многоплановых семьях и близнецах. Мол. Аутизм 2015; 6: 27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Тернер Т.Н., Шарма К., О, Э.С., Лю Ю.П., Коллинз Р.Л., Соса М.Х. и др. Утрата функции δ-катенина при тяжелом аутизме. Природа 2015; 520: 51–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Гоин-Кочель Р.П., Аббакки А., Константино Дж. Н., Autism Genetic Resource Exchange Co.Отсутствие доказательств увеличения генетической нагрузки аутизма среди семей пострадавших женщин. Аутизм 2007; 11: 279–86. [PubMed] [Google Scholar] 34. Мессинджер Д.С., Янг Г.С., Уэбб С.Дж., Озонов С., Брайсон С.Е., Картер А. и др. Ранние половые различия не связаны с аутизмом: исследование Консорциума исследований младенцев, братьев и сестер (BSRC). Мол. Аутизм 2015; 6:32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Зиац М.Н., Реннерт ОМ. Смещенная к полу экспрессия генов в развивающемся мозге: последствия для расстройств аутистического спектра.Мол. Аутизм 2013; 4: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ким К.С., Чой С.С., Ким Дж.В., Хан С.Х., Чеонг Дж.Х., Рю Дж.Х. и др. MeCP2 модулирует половые различия в постсинаптическом развитии вальпроатной животной модели аутизма. Мол. Нейробиол 2016; 53: 40–56. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бхатнагар С., Чжу Х, Оу Дж., Линь Л., Чемберлен Л., Чжу Л. Дж. И др. Генетическая и фармакологическая реактивация неактивной Х-хромосомы млекопитающих. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2014; 111: 12591–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39.Виверос М.П., ​​Мендрек А., Паус Т., Лопес-Родригес А.Б., Марко Е.М., Иегуда Р. и др. Сравнительный анализ развития и клиническая перспектива нейроповеденческих половых диморфизмов. Фронт. Neurosci. Frontiers Media SA; 2012; 6: 84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Schwarz JM, McCarthy MM. Клеточные механизмы эстрадиол-опосредованной маскулинизации мозга. J. Steroid Biochem. Мол. Биол 2008; 109: 300–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK.Половые различия в мозге: значение для объяснения аутизма. Наука 2005; 310: 819–23. [PubMed] [Google Scholar] 42. Woolley CS, McEwen BS. Эстрадиол опосредует колебания плотности синапсов гиппокампа во время эстрального цикла у взрослых крыс. J. Neurosci 1992; 12: 2549–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Калисо Л. Х., Фланаган-Като Л. М.. Эстроген избирательно регулирует плотность шипов в дендритных ветвях вентромедиальных гипоталамических нейронов крыс. J. Neurosci 2000. 20: 1589–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.Амато СК, Маккарти ММ. Новый механизм пластичности дендритных шипов, включающий индукцию эстрадиолом простагландина-E2. J. Neurosci 2002; 22: 8586–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Schoch H, Kreibich AS, Ferri SL, White RS, Bohorquez D, Banerjee A и др. Дефицит коммуникабельности и измененные контуры миндалины у мышей, лишенных Pcdh20, гена, связанного с аутизмом. Биол. Психиатрия 2017; 81: 193–202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Хатслер Дж. Дж., Чжан Х. Повышенная плотность дендритных позвонков на корковых проекционных нейронах при расстройствах аутистического спектра.Brain Res 2010; 1309: 83–94. [PubMed] [Google Scholar] 47. Тан Г., Гудснюк К., Куо С.-Х, Котрина М.Л., Росоклия Г., Сосунов А. и др. Утрата mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает аутистический дефицит синаптического сокращения. Нейрон 2014; 83: 1131–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ирвин С.А., Патель Б., Идупулапати М., Харрис Дж. Б., Крисостомо Р.А., Ларсен Б.П. и др. Аномальные характеристики дендритных позвонков в височной и зрительной коре головного мозга пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы: количественное исследование.Являюсь. J. Med. Genet 2001; 98: 161–7. [PubMed] [Google Scholar] 49. Комери Т.А., Харрис Дж. Б., Виллемс П. Дж., Остра Б. А., Ирвин С. А., Вейлер И. Дж. И др. Аномальные дендритные шипы у мышей с хрупким X-нокаутом: дефицит созревания и обрезки. Proc. Natl. Акад. Sci. США 1997; 94: 5401–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Квон Ч.С., Луйкарт Б.В., Пауэлл С.М., Чжоу Дж., Матени С.А., Чжан В. и др. Птен регулирует ветвление нейронов и социальное взаимодействие у мышей. Нейрон 2006; 50: 377–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Райт EC, Johnson SA, Hao R, Kowalczyk AS, Greenberg GD, Ordoñes Sanchez E, et al. Воздействие внешних факторов стресса, социального поражения или бисфенола А устраняет половые различия в экспрессии ДНК-метилтрансферазы в миндалевидном теле. J. Нейроэндокринол 2017; 29. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Гамес-Дель-Эсталь М.М., Контрерас И., Прието-Перес Р., Руис-Рубио М. Эпигенетический эффект тестостерона в поведении C. elegans. Ключ к объяснению андрогензависимых аутистических черт? Фронт. Клетка. Неврологи 2014; 8: 69.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Baron-Cohen S, Auyeung B, Nørgaard-Pedersen B, Hougaard DM, Abdallah MW, Melgaard L, et al. Повышенная стероидогенная активность плода при аутизме. Мол. Психиатрия 2015; 20: 369–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• У мужчин с расстройствами аутистического спектра был повышен уровень прогестерона, 17α-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона у плода в амниотических образцах по сравнению с образцами обычно развивающихся контролей, что обеспечивает возможный механизм за мужскую предвзятость при аутизме.55. Кокс К. Х., Куинни К. М., Эшендродер А., Дидрик П. М., Эугстер Э. А., Риссман Э. Ф. Количество генов Х-хромосомы влияет на социальное поведение и экспрессию гена вазопрессина у мышей. Психонейроэндокринология 2015; 51: 271–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Принцлау Ф, Вольстенкрофт Дж, Скусе DH. Когнитивные, поведенческие и нервные последствия анеуплоидии половых хромосом. J. Neurosci. Res 2017; 95: 311–9. [PubMed] [Google Scholar] 57. Тарталья Н.Р., Уилсон Р., Миллер Дж. С., Рафалько Дж., Кордейро Л., Дэвис С. и др.Расстройство аутистического спектра у мужчин с анеуплоидией половых хромосом. J. Dev. Behav. Педиатр 2017; 38: 197–207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Барон-Коэн С., Ломбардо М.В., Ауеунг Б., Эшвин Э., Чакрабарти Б., Кникмайер Р. Почему состояния аутистического спектра чаще встречаются у мужчин? PLoS Biol 2011; 9: e1001081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Skuse DH. Импринтинг, Х-хромосома и мужской мозг: объяснение половых различий в предрасположенности к аутизму. Педиатр. Res 2000; 47: 9–16.[PubMed] [Google Scholar] 61. Schaafsma SM, Pfaff DW. Этиологии, лежащие в основе половых различий при расстройствах аутистического спектра. Фронт. Нейроэндокринол 2014; 35: 255–71. [PubMed] [Google Scholar] 62. Гокли Дж., Уилси А. Дж., Донг С., Догерти Дж. Д., Константино Дж. Н., Сандерс С. Дж.. Защитный эффект у женщин при расстройствах аутистического спектра не опосредуется одним генетическим локусом. Мол. Аутизм 2015; 6:25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Гонг X, Bacchelli E, Blasi F, Toma C, Betancur C, Chaste P и др. Анализ инактивации Х-хромосомы при расстройствах аутистического спектра.Являюсь. J. Med. Genet. Часть B Neuropsychiatr. Genet 2008; 147B: 830–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Jamain S, Quach H, Quintana-Murci L, Betancur C, Philippe A, Gillberg C и др. Гаплогруппы Y-хромосомы у аутичных субъектов. Мол. Психиатрия 2002; 7: 217–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Сераджи Ф.Дж., Махбубул Хук АХМ. Ассоциация гаплотипов Y-хромосомы с аутизмом. J. Child Neurol 2009; 24: 1258–61. [PubMed] [Google Scholar] 66. Барона М., Котари Р., Скусе Д., Микали Н.Социальные коммуникативные и эмоциональные трудности и соотношение второй и четвертой цифр в большой выборке, основанной на сообществах. Мол. Аутизм 2015; 6: 68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Eriksson JM, Lundström S, Lichtenstein P, Bejerot S, Eriksson E. Влияние пола однопартийных близнецов на симптомы нервного развития: исследование двойного регистра. Мол. Аутизм 2016; 7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Кунг К.Т.Ф., Спенсер Д., Пастерски В., Нойфельд С., Гловер В., О’Коннор Т.Г. и др. Отсутствие связи между пренатальным воздействием андрогенов и аутистическими особенностями: конвергентные данные исследований детей с врожденной гиперплазией надпочечников и концентраций тестостерона в амниотических мерах у типично развивающихся детей.J. Child Psychol. Психиатрия 2016; [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 69. Фальтер К.М., Плейстед К.С., Дэвис Г. Визуально-пространственная обработка при аутизме — проверка предсказаний экстремальной теории мужского мозга. J. Autism Dev. Disord 2008; 38: 507–15. [PubMed] [Google Scholar] 70. van Honk J, Schutter DJ, Bos PA, Kruijt A-W, Lentjes EG, Baron-Cohen S. Введение тестостерона ухудшает когнитивную эмпатию у женщин в зависимости от соотношения второй и четвертой цифр. Proc. Natl. Акад. Наука 2011; 108: 3448–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71.Whitehouse AJO, Maybery MT, Hart R, Mattes E, Newnham JP, Sloboda DM и др. Воздействие андрогенов плода и прагматические языковые способности девочек в среднем детстве: последствия для экстремальной теории мужского мозга аутизма. Психонейроэндокринология 2010; 35: 1259–64. [PubMed] [Google Scholar] 72. Ворачек М, Дресслер С.Г. Высокое (феминизированное) соотношение цифр (2D: 4D) у датских мужчин: вопрос о методе измерения? Гм. Репрод 2006; 21: 1329–31. [PubMed] [Google Scholar] 73. Гайатт А.Л., Херон Дж., Рыцарь BLC, Голдинг Дж., Рай Д.Соотношение цифр и расстройства аутистического спектра в продольном исследовании Avon родителей и детей: когортное исследование при рождении. BMJ Open 2015; 5: e007433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Аль-Заид Ф.С., Альхадер А.А., Аль-Айадхи Л.Ю. Отношение второй и четвертой цифр (2D: 4D) у саудовских мальчиков с аутизмом: потенциальный инструмент для скрининга. Ранний гул. Dev 2015; 91: 413–5. [PubMed] [Google Scholar] 75. Пак Б.К., Ли Б.К., Берстин И., Табб Л.П., Килан Дж. А., Уайтхаус А.Дж. и др. Уровни андрогенов в пуповинной крови и фенотипы, связанные с РАС, в возрасте 12 и 36 месяцев в когортном исследовании с повышенным риском.Мол. Аутизм 2017; 8: 3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Новак Н., Виттсипе Дж., Каспер-Зонненберг М., Вильгельм М., Шёльмерих А. Влияние низкого уровня пренатального воздействия ПХДД / Ф и ПХД на эмпатию, систематизацию и аутизм: результаты исследования когорты рожденных в Дуйсбурге. Карпентер Д.О., редактор. PLoS One 2015; 10: e0129906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Ауеунг Б., Ахлувалия Дж., Томсон Л., Тейлор К., Хакетт Дж., О’Доннелл К.Дж. и др. Пренатальные и послеродовые эффекты половых стероидных гормонов на аутистические черты у детей в возрасте от 18 до 24 месяцев.Мол. Аутизм 2012; 3:17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Рута Л., Ингудомнукул Э., Тейлор К., Чакрабарти Б., Барон-Коэн С. Повышенный уровень андростендиона в сыворотке у взрослых с состояниями аутистического спектра. Психонейроэндокринология 2011; 36: 1154–63. [PubMed] [Google Scholar] 79. Такагиси Х., Такахаши Т., Ямагиши Т., Шинада М., Инукай К., Танида С. и др. Уровни тестостерона в слюне и коэффициент аутистического спектра у взрослых. Neuro Endocrinol. Латыш 2010; 31: 837–41. [PubMed] [Google Scholar] 80. Гейер Д.А., Гейер МР.Проспективная оценка уровней андрогенов у пациентов с расстройствами аутистического спектра: биохимические основы и предлагаемые методы лечения. Neuro Endocrinol. Латыш 2007. 28: 565–73. [PubMed] [Google Scholar] 81. Поль А., Кэссиди С., Ауеунг Б., Барон-Коэн С. Выявление стероидопатии у женщин с аутизмом: анализ латентного класса. Мол. Аутизм 2014; 5: 27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Ingudomnukul E, Baron-Cohen S, Wheelwright S, Knickmeyer R. Повышенные показатели расстройств, связанных с тестостероном, у женщин с состояниями аутистического спектра.Horm. Поведение 2007; 51: 597–604. [PubMed] [Google Scholar] 83. Торджман С., Феррари П., Сульмон В., Дуйм М., Руберту П. Андрогенная активность при аутизме. Являюсь. J. Психиатрия 1997; 154: 1626–7. [PubMed] [Google Scholar] 84. Crider A, Thakkar R, Ahmed AO, Pillai A. Нарушение регуляции бета-рецептора эстрогена (ERβ), ароматазы (CYP19A1) и коактиваторов ER в средней лобной извилине у субъектов с расстройством аутистического спектра. Мол. Аутизм 2014; 5: 46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Сарачана Т., Сюй М, Ву Р-К, Ху VW.Половые гормоны при аутизме: андрогены и эстрогены по-разному и взаимно регулируют RORA, новый ген-кандидат от аутизма. PLoS One 2011; 6: e17116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Ху В.В., Сарачана Т., Ким К.С., Нгуен А., Кулкарни С., Стейнберг М.Э. и др. Профилирование экспрессии генов позволяет дифференцировать контрольные случаи аутизма и фенотипические варианты расстройств аутистического спектра: доказательства дисфункции циркадного ритма при тяжелом аутизме. Аутизм Res 2009; 2: 78–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87.Hu VW, Frank BC, Heine S, Lee NH, Quackenbush J. Профилирование экспрессии генов лимфобластоидных клеточных линий от монозиготных близнецов, несогласованных по степени тяжести аутизма, выявляет дифференциальную регуляцию неврологически значимых генов. BMC Genomics 2006; 7: 118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Нгуен А., Раух Т.А., Пфайфер Г.П., Ху В.В. Глобальное профилирование метилирования линий лимфобластоидных клеток выявляет эпигенетический вклад в расстройства аутистического спектра и новый ген-кандидат аутизма, RORA, белковый продукт которого снижается в головном мозге аутистов.FASEB J 2010; 24: 3036–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Ху В.В., Сарачана Т., Шеррард Р.М., Кочер К.М. Исследование половых различий в экспрессии RORA и его транскрипционных мишеней в головном мозге как потенциальных факторов, влияющих на половую предвзятость при аутизме. Мол. Аутизм 2015; 6: 7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Hoffman EJ, Turner KJ, Fernandez JM, Cifuentes D, Ghosh M, Ijaz S, et al. Эстрогены подавляют поведенческий фенотип у рыбок данио, мутанты гена риска аутизма, CNTNAP2.Нейрон 2016; 89: 725–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Macrì S, Biamonte F, Romano E, Marino R, Keller F, Laviola G. Персеверативная реакция и нейроанатомические изменения у взрослых гетерозиготных мышей Reeler смягчаются введением неонатального эстрогена. Психонейроэндокринология 2010. 35: 1374–87. [PubMed] [Google Scholar] 92. Xu XJ, Zhang HF, Shou XJ, Li J, Jing WL, Zhou Y и др. Пренатальная гиперандрогенная среда индуцировала аутистическое поведение у потомства крыс. Physiol. Поведение 2015; 138.[PubMed] [Google Scholar] 93. Hatanaka Y, Wada K, Kabuta T. Аномальная нестабильность, избыточная плотность и аберрантная морфология дендритных шипов у мышей, подвергшихся пренатальному воздействию тестостерона. Neurochem. Int 2015; 85–86: 53–8. [PubMed] 94. Гур РЦ, Гур РЭ. Комплементарность половых различий в мозге и поведении: от латеральности до мультимодальной нейровизуализации. J. Neurosci. Res 2017; 95: 189–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Эшвин С., Риччиарделли П., Барон-Коэн С. Положительное и отрицательное восприятие взгляда в условиях аутистического спектра.Soc. Неврологи 2009. 4: 153–64. [PubMed] [Google Scholar] 96. Tan DW, Russell-Smith SN, Simons JM, Maybery MT, Leung D, Ng HLH и др. Воспринимаемые гендерные рейтинги для людей с высокими и низкими показателями по коэффициенту аутистического спектра, согласующиеся с оценкой аутизма с крайне выраженным мужским мозгом. Маккормик С.М., редактор. PLoS One 2015; 10: e0131780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Барон-Коэн С., Кэссиди С., Ауён Б., Эллисон С., Ачукхи М., Робертсон С. и др. Ослабление типичных половых различий у 800 взрослых с аутизмом vs.3900 элементов управления. Ху VW, редактор. PLoS One 2014; 9: e102251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Øien RA, Hart L, Schjølberg S, Wall CA, Kim ES, Nordahl-Hansen A, et al. Поддерживаемые родителями половые различия для детей ясельного возраста с РАС и без них: использование M-CHAT. J. Autism Dev. Disord 2017; 47: 126–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Гилмор Дж. Х., Лин В., Прастава М. В., Луни CB, Ветса YSK, Knickmeyer RC и др. Региональный рост серого вещества, половой диморфизм и церебральная асимметрия в головном мозге новорожденных.J. Neurosci 2007; 27: 1255–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Courchesne E, Campbell K, Solso S. Рост мозга на протяжении жизни при аутизме: возрастные изменения в анатомической патологии. Brain Res 2011; 1380: 138–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Бичер Ф.Д., Минати Л., Барон-Коэн С., Ломбардо М.В., Лай М.С., Грей М.А. и др. Аутизм ослабляет половые различия в структуре мозга: комбинированное исследование морфометрии на основе вокселей и тензорной диффузной визуализации. Являюсь. J. Нейрорадиол 2012; 33: 83–9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Ecker C, Andrews DS, Gudbrandsen CM, Marquand AF, Ginestet CE, Daly EM, et al. Связь между вероятностью расстройства аутистического спектра и нормативным половым фенотипическим разнообразием в структуре мозга. JAMA Психиатрия 2017; 74: 329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Отказано103. Ypma RJF, Moseley RL, Holt RJ, Rughooputh N, Floris DL, Chura LR и др. Режим по умолчанию Hypoconnectivity лежит в основе спектра связанного с полом аутизма. Биол. психиатрия Cogn.Neurosci. нейровизуализация 2016; 1: 364–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Bejerot S, Eriksson JM, Bonde S, Carlström K, Humble MB, Eriksson E. Новый взгляд на экстремальный мужской мозг: гендерная согласованность у взрослых с расстройством аутистического спектра. Br. J. Психиатрия 2012; 201: 116–23. [PubMed] [Google Scholar] 105. Beacher FDCC, Radulescu E, Minati L, Baron-Cohen S, Lombardo MV, Lai M-C и др. Половые различия и аутизм: функция мозга при беглости речи и умственном вращении. Цакирис М., редактор. PLoS One.Публичная научная библиотека; 2012; 7: e38355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Cauda F, Geda E, Sacco K, D’Agata F, Duca S, Geminiani G и др. Аномалия серого вещества при расстройстве аутистического спектра: метааналитическое исследование оценки вероятности активации. J. Neurol. Нейрохирург. Психиатрия BioMed Central; 2011; 82: 1304–13. [PubMed] [Google Scholar] 107. Юнг М., Моди М., Сайто Д. Н., Томода А., Окадзава Х., Вада И. и др. Половые различия в сети режима по умолчанию в отношении черт аутистического спектра: исследование с помощью фМРТ в состоянии покоя.Стаматакис Э.А., редактор. PLoS One 2015; 10: e0143126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Алаертс К., Суиннен С.П., Вендерот Н. Половые различия при аутизме: исследование функциональной связи мозга с помощью фМРТ в состоянии покоя у мужчин и женщин. Soc. Cogn. Оказывать воздействие. Неврологи Издательство Оксфордского университета; 2016; 11: 1002–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. Лай М.К., Ломбардо М.В., Саклинг Дж., Руигрок ANV, Чакрабарти Б., Эккер С. и др. Биологический секс влияет на нейробиологию аутизма. Мозг 2013; 136: 2799–815.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Барт С., Виллринджер А., Захер Дж. Половые гормоны влияют на нейротрансмиттеры и формируют мозг взрослой женщины во время гормональных переходных периодов. Фронт. Неврологи 2015; 9: 37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Цай Дж, Дин Л., Чжан Дж.С., Сюэ Дж., Ван Л-З. Повышенный уровень глутамата в плазме у детей с расстройствами аутистического спектра. Нейроотчет 2016; 27: 272–6. [PubMed] [Google Scholar] 112. Бредеволд Р., Скьяво Дж. К., ван дер Харт М., Веррей М., Виенема А. Х.Динамические изменения внеклеточного высвобождения ГАМК и глутамата в боковой перегородке во время поведения в социальной игре у молодых крыс: значение для половой регуляции социального игрового поведения. Неврология 2015; 307: 117–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Вон Х, Ли ХР, Джи ХЙ, Ма В, Ким Джи, Ли Дж и др. Социальное поведение аутичных мышей у мутантных мышей Shank2 улучшилось за счет восстановления функции рецептора NMDA. Природа 2012; 486: 261–5. [PubMed] [Google Scholar] 114. Тофт AKH, Lundbye CJ, Banke TG.Нарушение регуляции передачи сигналов NMDA-рецепторами подавляет долгосрочную депрессию на мышиной модели синдрома ломкой Х-хромосомы. J. Neurosci 2016; 36: 9817–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Буркет Дж. А., Бенсон А. Д., Тан А. Х., Немецкий СИ. Активация рецептора NMDA регулирует общительность, воздействуя на сигнальную активность mTOR. Прог. Neuro-Psychopharmacology Biol. Психиатрия 2015; 60: 60–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Ли Э-Дж, Ли Х, Хуанг Т-Н, Чунг С., Шин В., Ким К. и др. Транс-синаптическая мобилизация цинка улучшает социальное взаимодействие в двух моделях мышей с аутизмом через активацию NMDAR.Nat. Сообщество 2015; 6: 7168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 117. Даффни Л.Дж., Чжун П., Вэй Дж., Матас Э., Ченг Дж., Цинь Л. и др. Дефицит аутизма у мышей с дефицитом Shank3 устраняется за счет воздействия на регуляторы актина. Сотовый представитель 2015; 11: 1400–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Бельмонте М.К., Кук Э.Х., Андерсон Г.М., Рубенштейн JLR, Гриноу В.Т., Бекель-Митченер А. и др. Аутизм как нарушение обработки нейронной информации: направления исследований и цели терапии 1. Мол. Психиатрия 2004. 9: 646–63.[PubMed] [Google Scholar] 119. Shuffrey LC, Guter SJ, Delaney S, Jacob S, Anderson GM, Sutcliffe JS и др. Существует ли половой диморфизм гиперсеротонемии при расстройстве аутистического спектра? Аутизм Res 2017; [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 120. Imwalle DB, Gustafsson J-Å, Rissman EF. Отсутствие функционального рецептора эстрогена β влияет на тревожное поведение и содержание серотонина у самок мышей. Physiol. Поведение 2005. 84: 157–63. [PubMed] [Google Scholar] 121. Финк Г., Самнер Б., Рози Р., Уилсон Х., Маккуин Дж. Действие андрогенов на центральную нейротрансмиссию серотонина: актуальность для настроения, психического состояния и памяти.Behav. Brain Res 1999; 105: 53–68. [PubMed] [Google Scholar] 122. Эстес М.Л., Макаллистер А.К. Иммунные медиаторы в головном мозге и периферических тканях при расстройстве аутистического спектра. Nat. Преподобный Neurosci 2015; 16: 469–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 123. Ровед Дж., Вестердал Х., Хасселквист Д. Половые различия в иммунных ответах: гормональные эффекты, антагонистический отбор и эволюционные последствия. Horm. Поведение 2017; 88: 95–105. [PubMed] [Google Scholar] 124. Ленц К.М., Ньюджент Б.М., Халиюр Р., Маккарти М.М.Микроглия необходима для маскулинизации мозга и поведения. J. Neurosci NIH Public Access; 2013; 33: 2761–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125. Schwarz E, Guest PC, Rahmoune H, Wang L, Levin Y, Ingudomnukul E, et al. Особенности половых биомаркеров в сыворотке крови у взрослых с синдромом Аспергера. Мол. Психиатрия 2011; 16: 1213–20. [PubMed] [Google Scholar] 126. Судзуки К., Сугихара Дж., Оучи Й, Накамура К., Футацубаши М., Такебаяши К. и др. Активация микроглии у молодых людей с расстройством аутистического спектра.JAMA Психиатрия 2013; 70: 49. [PubMed] [Google Scholar] 127. Гупта С., Эллис С.Е., Ашар Ф.Н., Моес А., Бадер Дж. С., Жан Дж. И др. Анализ транскриптома выявляет нарушение регуляции генов врожденного иммунного ответа и генов, зависимых от активности нейронов, при аутизме. Nat. Сообщество 2014; 5: 5748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 128. Xuan ICY, Hampson DR. Гендерно-зависимые эффекты активации материнского иммунитета на поведение потомства мышей. Бодри М., редактор. PLoS One 2014; 9: e104433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 129.Custódio CS, Mello BSF, Filho AJMC, de Carvalho Lima CN, Cordeiro RC, Miyajima F и др. Неонатальный иммунный вызов с липополисахаридом запускает долгосрочные связанные с полом и возрастом поведенческие и иммунные / нейротрофические изменения у мышей: отношение к расстройствам аутистического спектра. Мол. Нейробиол 2017; [PubMed] 130. Турано А, Лоуренс Дж. Х., Шварц Дж. М.. На активацию микроглии новорожденных могут влиять другие нервные клетки. Neurosci. Латыш 2017; 657: 32–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 131. Коретти Л., Криштиану С., Флорио Э., Скала Г., Лама А., Келлер С. и др.Связанные с полом изменения состава кишечной микробиоты на мышиной модели расстройства аутистического спектра BTBR. Sci. Представитель 2017; 7: 45356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Basil P, Li Q, Dempster EL, Mill J, Sham P-C, Wong CCY и др. Пренатальная активация материнского иммунитета вызывает эпигенетические различия в мозге мышей-подростков. Пер. Психиатрия 2014; 4: e434. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 133. Ханамсагар Р., Альтер М.Д., Блок С.С., Салливан Х., Болтон Д.Л., Бильбо С.Д. Создание индекса развития микроглии у мышей и людей выявляет половую разницу в созревании и иммунной реактивности.Глия 2017; 65: 1504–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 134. Шулькин Дж. Аутизм и миндалевидное тело: эндокринная гипотеза. Мозг 2007; 65: 87–99. [PubMed] [Google Scholar] 135. Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Окситоцин повышает доверие к людям. Природа 2005; 435: 673–6. [PubMed] [Google Scholar] 136. Зак П., Курцбан Р., Мацнер В. Окситоцин ассоциируется с надежностью человека. Horm. Поведение 2005. 48: 522–7. [PubMed] [Google Scholar] 137. Баумгартнер Т., Генрихс М., Фонлантен А., Фишбахер Ю., Фер Э.Окситоцин формирует нейронную цепь доверия и доверительной адаптации у людей. Нейрон 2008. 58: 639–50. [PubMed] [Google Scholar] 138. Петрович П., Калиш Р., Певица Т., Долан Р.Дж. Окситоцин ослабляет аффективные оценки состояния лица и активности миндалины. J. Neurosci 2008. 28: 6607–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 139. Buchheim A, Heinrichs M, George C, Pokorny D, Koops E, Henningsen P и др. Окситоцин усиливает ощущение безопасности привязанности. Психонейроэндокринология 2009; 34: 1417–22.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 140. Саваскан Э., Эрхардт Р., Шульц А., Вальтер М., Шехингер Х. Интраназальный окситоцин после обучения модулирует человеческую память для идентификации лица. Психонейроэндокринология 2008; 33: 368–74. [PubMed] [Google Scholar] 141. Уайт-Траут Р., Ватанабе К., Пурнаджафи-Назарло Х., Шверц Д., Белл А., Картер К. С.. Определение уровня окситоцина в слюне у кормящих женщин. Dev. Психобиол 2009; 51: 367–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 142. Купола G, Генрихс М., Мишель А., Бергер С., Херпертц С.К.Окситоцин улучшает «чтение мыслей» у людей. Биол. Психиатрия 2007. 61: 731–3. [PubMed] [Google Scholar] 143. Ozsoy S, Esel E, Kula M. Уровни окситоцина в сыворотке у пациентов с депрессией и влияние пола и лечения антидепрессантами. Психиатрия Res 2009. 169: 249–52. [PubMed] [Google Scholar] 144. Bale TL, Dorsa DM. Регулирование рибонуклеиновой кислоты посредника рецептора окситоцина в вентромедиальном гипоталамусе тестостероном и его метаболитами. Эндокринология 1995; 136: 5135–8. [PubMed] [Google Scholar] 145.Бэйл Т.Л., Дорса Д.М., Джонстон, Калифорния. Экспрессия мРНК рецептора окситоцина в вентромедиальном гипоталамусе во время эстрального цикла. J. Neurosci 1995; 15: 5058–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 146. de Kloet ER, Voorhuis DA, Boschma Y, Elands J. Эстрадиол модулирует плотность предполагаемых «рецепторов окситоцина» в отдельных областях мозга крысы. Нейроэндокринология 1986; 44: 415–21. [PubMed] [Google Scholar] 147. Quiñones-Jenab V, Jenab S, Ogawa S, Adan RA, Burbach JP, Pfaff DW. Влияние эстрогена на экспрессию рибонуклеиновой кислоты посредника рецептора окситоцина в матке, гипофизе и переднем мозге самки крысы.Нейроэндокринология 1997; 65: 9–17. [PubMed] [Google Scholar] 148. Шумахер М., Койрини Х., Пфафф Д.В., МакИвен Б.С. Поведенческие эффекты прогестерона связаны с быстрой модуляцией рецепторов окситоцина. Наука 1990; 250: 691–4. [PubMed] [Google Scholar] 149. Миллер М., Бейлс К.Л., Тейлор С.Л., Юн Дж., Хостетлер С.М., Картер С.С. и др. Окситоцин и вазопрессин у детей и подростков с расстройствами аутистического спектра: половые различия и связи с симптомами. Аутизм Res 2013; 6: 91–102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150.Бодо Ц., Рисман Э.Ф. Новые роли бета-рецептора эстрогена в поведении и нейроэндокринологии. Фронт. Нейроэндокринол 2006. 27: 217–32. [PubMed] [Google Scholar] 151. Девидзе Н., Монг Дж. А., Яснов А. М., Ков Л. М., Пфафф Д. В.. Половые и эстрогенные эффекты на коэкспрессию мРНК в отдельных вентромедиальных нейронах гипоталамуса. Proc. Natl. Акад. Наука 2005. 102: 14446–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 152. Гуастелла А.Дж., Хики И.Б. Лечение окситоцином, схемы и аутизм: критический обзор литературы, посвященной окситоцину в контексте аутизма.Биол. Психиатрия 2016; 79: 234–42. [PubMed] [Google Scholar] 153. Модаль С., Грин Л., Фейн Д., Моррис М., Уотерхаус Л., Файнштейн С. и др. Уровни окситоцина в плазме у детей-аутистов. Биол. Психиатрия 1998. 43: 270–7. [PubMed] [Google Scholar] 154. Грин Л., Фейн Д., Модаль С., Файнштейн С., Уотерхаус Л., Моррис М. Окситоцин и аутичное расстройство: изменения в пептидных формах. Биол. Психиатрия 2001; 50: 609–13. [PubMed] [Google Scholar] 155. Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ и др.Интраназальный окситоцин улучшает распознавание эмоций у молодых людей с расстройствами аутистического спектра. Биол. Психиатрия 2010. 67: 692–4. [PubMed] [Google Scholar] 156. Guastella AJ, Gray KM, Rinehart NJ, Alvares GA, Tonge BJ, Hickie IB, et al. Влияние курса интраназального введения окситоцина на социальное поведение молодежи с диагнозом расстройства аутистического спектра: рандомизированное контролируемое исследование. J. Child Psychol. Психиатрия 2015; 56: 444–52. [PubMed] [Google Scholar] 157. Andari E, Duhamel JR, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A.Содействие социальному поведению с помощью окситоцина при высокофункциональных расстройствах аутистического спектра. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010; 107: 4389–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 158. Айелло Т.П., Уитакер-Азмития П.М. Половая дифференциация и нейроэндокринная гипотеза аутизма. Анат. Рек. (Хобокен) 2011; 294: 1663–70. [PubMed] [Google Scholar] 159. Симпсон Е.А., Паукнер А., Склафани В., Кабуру ССК, Суоми С.Дж., Ferrari PF. Острый окситоцин улучшает память и зрение у самцов макак, выращиваемых в питомниках, но не самок.Психофармакология (Берл) 2017; 234: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Feng C, Hackett PD, DeMarco AC, Chen X, Stair S, Haroon E, et al. Влияние окситоцина и вазопрессина на нервную реакцию на социальное сотрудничество у людей модулируется полом. Поведение при визуализации мозга 2015; 9: 754–64. [PubMed] [Google Scholar] 161. КАРТЕР С Половые различия в окситоцине и вазопрессине: последствия для расстройств аутистического спектра? Behav. Brain Res 2007. 176: 170–86. [PubMed] [Google Scholar] 162. Джонсон З.В., Молодой LJ.Нейронные сети окситоцина и вазопрессина: последствия для социального поведенческого разнообразия и трансляционной нейробиологии. Neurosci. Biobehav. Rev 2017; 76: 87–98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 163. ИЗРАИЛЬ С, ЛЕРЕР Э., ШАЛЕВ И., УЗЕФОВСКИЙ Ф., РЕЙБОЛЬД М., БАХНЕРМЕЛЬМАН Р. и др. Молекулярно-генетические исследования рецептора аргинина вазопрессина 1a (AVPR1a) и рецептора окситоцина (OXTR) в поведении человека: от аутизма до альтруизма с некоторыми примечаниями между ними. Adv. Вазопрессин окситоцин — от генов к поведению.к Дис. Эльзевир; 2008. с. 435–49. [PubMed] 164. Bangasser DA, Curtis A, Reyes BAS, Bethea TT, Parastatidis I, Ischiropoulos H, et al. Половые различия в передаче сигналов и торговле рецептором рилизинг-фактора кортикотропина: потенциальная роль в уязвимости женщин к психопатологии, связанной со стрессом. Мол. Психиатрия 2010; 15: 896–904. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 165. Бао А-М, Свааб Д.Ф. Гендерные различия в возрастном количестве нейронов, экспрессирующих кортикотропин-гормон, в паравентрикулярном ядре гипоталамуса человека и роль половых гормонов.Нейроэндокринология 2007. 85: 27–36. [PubMed] [Google Scholar] 166. Корбетт Б.А., Мендоза С., Абдулла М., Вегелин Дж. А., Левин С. Циркадные ритмы кортизола и реакция на стресс у детей с аутизмом. Психонейроэндокринология 2006; 31: 59–68. [PubMed] [Google Scholar] 167. Тейлор JL, Корбетт BA. Обзор ритма и реакции кортизола у людей с расстройствами аутистического спектра. Психонейроэндокринология 2014; 49: 207–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 168. Виенит В., Риччио О., Санди К.CRHR1 связывает стресс в период полового созревания с дефицитом социального поведения и поведения, направленного на преодоление стресса. J. Psychiatr. Res 2014; 53: 1–7. [PubMed] [Google Scholar] 169. Лай М.К., Ломбардо М.В., Паско Дж., Руигрок А.Н. В., Уилрайт С.Дж., Садек С.А. и др. Поведенческое сравнение взрослых мужчин и женщин с высокофункциональными состояниями аутистического спектра. PLoS One 2011; 6: e20835. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Джарелли Э., Виггинс Л.Д., Райс С.Е., Леви С.Е., Кирби Р.С., Пинто-Мартин Дж. И др. Половые различия в оценке и диагностике расстройств аутистического спектра у детей.Disabil. Здоровье J 2010; 3: 107–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 171. Соломон М., Миллер М., Тейлор С.Л., Хиншоу С.П., Картер С.С. Симптомы аутизма и интернализирующая психопатология у девочек и мальчиков с расстройствами аутистического спектра. J. Autism Dev. Disord 2012; 42: 48–59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 172. Мэй Т., Корниш К., Райнхарт Н. Имеет ли значение пол? Годовое наблюдение за симптомами аутизма, внимания и тревожности у высокофункциональных детей с расстройствами аутистического спектра. Дж.Autism Dev. Disord. Springer US; 2014; 44: 1077–86. [PubMed] [Google Scholar] 173. Хартли С.Л., Сикора Д.М. Половые различия при расстройстве аутистического спектра: исследование функций развития, аутистических симптомов и сосуществующих проблем поведения у детей младшего возраста. J. Autism Dev. Disord 2009; 39: 1715–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 174. Бегер С., Манделл Д., Вейнкер-Холмс Б., Вендербош С., Рем Д., Стекеленбург Ф. и др. Половые различия во времени идентификации среди детей и взрослых с расстройствами аутистического спектра.J. Autism Dev. Disord 2013; 43: 1151–6. [PubMed] [Google Scholar] 175. Резерфорд М., Маккензи К., Джонсон Т., Кэтчпол С., О’Хара А., МакКлюр И. и др. Гендерное соотношение в клинической выборке населения, возраст постановки диагноза и продолжительность обследования у детей и взрослых с расстройством аутистического спектра. Аутизм 2016; 20: 628–34. [PubMed] [Google Scholar] 176. Иримиа А., Торгерсон К.М., Жакокес З.Дж., Ван Хорн Дж.Д. Коннектомы мужчин и женщин с расстройством аутистического спектра имеют существенно разные плотности соединения белого вещества.Sci. Представитель 2017; 7: 46401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 177. Кирковски М, Энтикотт П.Г., Маллер Дж. Дж., Росселл С.Л., Фицджеральд ПБ. Визуализация с помощью тензора диффузии не выявила нарушений белого вещества у взрослых с расстройством аутистического спектра. Psychiatry Res. Нейровизуализация 2015; 233: 64–72. [PubMed] [Google Scholar] 178. Ретико А., Джулиано А., Танкреди Р., Козенца А., Апичелла Ф, Нарциси А. и др. Влияние пола на нейроанатомию детей с расстройствами аутистического спектра: исследование методом случай-контроль с использованием опорных векторов.Мол. Аутизм 2016; 7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 179. Супекар К., Менон В. Половые различия в структурной организации двигательных систем и их диссоциативные связи с повторяющимся / ограниченным поведением у детей с аутизмом. Молочный аутизм 2015; 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180. Zeestraten EA, Gudbrandsen MC, Daly E., de Schotten MT, Catani M, Dell’Acqua F, et al. Половые различия в соединении лобных долей у взрослых с расстройствами аутистического спектра. Пер. Психиатрия 2017; 7: e1090.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 181. Шаер М., Кочалка Дж., Падманабхан А., Супекар К., Менон В. Половые различия в объеме коры и гирификации при аутизме. Мол. Аутизм 2015; 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 182. Нордал К.В., Иосиф А.М., Янг Г.С., Перри Л.М., Догерти Р., Ли А. и др. Половые различия в мозолистом теле у детей дошкольного возраста с расстройством аутистического спектра. Мол. Аутизм 2015; 6: 26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 183. Кирковски М, Энтикотт П.Г., Хьюз М.Э., Росселл С.Л., Фицджеральд ПБ.Атипичная нервная активность у мужчин, но не у женщин с расстройством аутистического спектра. J. Autism Dev. Disord 2016; 46: 954–63. [PubMed] [Google Scholar] 184. Раскин Д.Н., Фортин Я.А., Биснаут С.Н., Масино С.А. Кетогенная диета улучшает поведение, связанное с расстройством аутистического спектра, у мышей EL в зависимости от пола. Physiol. Поведение 2017; 168: 138–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 185. Ван Вейнгаарден-Кремерс PJM, van Eeten E, Groen WB, Van Deurzen PA, Oosterling IJ, Van der Gaag RJ. Гендерные и возрастные различия в основной триаде нарушений при расстройствах аутистического спектра: систематический обзор и метаанализ.J. Autism Dev. Disord 2014; 44: 627–35. [PubMed] [Google Scholar] 186. Глава AM, McGillivray JA, Stokes MA. Гендерные различия в эмоциональности и общительности у детей с расстройствами аутистического спектра. Мол. Аутизм 2014; 5:19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 187. Бэкер ван Оммерен Т., Кут Х.М., Шерен А.М., Бегер С. Половые различия во взаимном поведении детей с аутизмом. Аутизм 2017; 21: 795–803. [PubMed] [Google Scholar] 188. Рынкевич А., Шуллер Б., Марчи Е., Пиана С., Камурри А., Лассаль А. и др.Исследование «эффекта женского камуфляжа» при аутизме с использованием компьютеризированного ADOS-2 и теста на пол / гендерные различия. Мол. Аутизм 2016; 7: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 189. Лай М.К., Ломбардо М.В., Руигрок ANV, Чакрабарти Б., Уилрайт С.Дж., Ауеунг Б. и др. Познание у мужчин и женщин с аутизмом: сходства и различия. Ботбол М, редактор. PLoS One 2012; 7: e47198. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 190. Beggiato A, Peyre H, Maruani A, Scheid I, Rastam M, Amsellem F и др.Гендерные различия в расстройствах аутистического спектра: расхождение между конкретными основными симптомами. Аутизм Res 2017; 10: 680–9. [PubMed] [Google Scholar] 191. Фрейзер Т.В., Георгиадес С., Бишоп С.Л., Хардан А.Ю. Поведенческие и когнитивные характеристики женщин и мужчин с аутизмом в коллекции Simons Simplex. Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия 2014; 53: 329–340.e3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 192. Кояма Т., Камио Ю., Инада Н., Курита Х. Половые различия в профилях WISC-III детей с высокофункциональными распространенными расстройствами развития.J. Autism Dev. Disord 2009; 39: 135–41. [PubMed] [Google Scholar] 193. Седжвик Ф., Хилл В., Йетс Р., Пикеринг Л., Пелликано Э. Гендерные различия в социальной мотивации и опыте дружбы аутичных и неаутичных подростков. J. Autism Dev. Disord. Springer US; 2016; 46: 1297–306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 194. Ленхардт Ф.Г., Фальтер С.М., Гавронски А., Пфайффер К., Тепест Р., Франклин Дж. И др. Связанный с полом когнитивный профиль при расстройствах аутистического спектра, диагностированных в конце жизни: последствия для женского аутистического фенотипа.J. Autism Dev. Disord 2016; 46: 139–54. [PubMed] [Google Scholar] 195. Kauschke C, van der Beek B., Kamp-Becker I. Рассказы девочек и мальчиков с расстройствами аутистического спектра: гендерные различия в повествовательной компетентности и внутреннем государственном языке. J. Autism Dev. Disord 2016; 46: 840–52. [PubMed] [Google Scholar] 196. Рейнхардт В.П., Уэтерби А.М., Шатшнайдер С., Лорд К. Исследование половых различий в большой выборке маленьких детей с расстройствами аутистического спектра и типичным развитием. J. Autism Dev.Disord Springer US; 2015; 45: 697–706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 197. Фрейзер Т.В., Хардан А.Ю. Равность размеров симптомов у мужчин и женщин с аутизмом. Аутизм 2017; 21: 749–59. [PubMed] [Google Scholar] 198. Харроп С., Гульсруд А., Касари С. Умеряет ли гендерный фактор основных дефицитов при РАС? Исследование ограниченного и повторяющегося поведения у девочек и мальчиков с РАС. J. Autism Dev. Disord Springer US; 2015; 45: 3644–55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 199. Писула Э., Пудло М., Словинска М., Кава Р., Стшонска М., Банасьяк А. и др.Поведенческие и эмоциональные проблемы у высокофункциональных девочек и мальчиков с расстройствами аутистического спектра: отчеты родителей и самоотчеты подростков. Аутизм 2017; 21: 738–48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 200. Grove R, Hoekstra RA, Wierda M, Begeer S. Изучение половых различий в аутичных чертах: факторное аналитическое исследование взрослых с аутизмом. Аутизм 2017; 21: 760–8. [PubMed] [Google Scholar] 201. Хиллер Р.М., Янг Р.Л., Вебер Н. Половые различия при расстройствах аутистического спектра на основе критериев DSM-5: данные отчетов клиницистов и учителей.J. Abnorm. Детская Психология Springer US; 2014; 42: 1381–93. [PubMed] [Google Scholar] 202. Хоу Ю.Дж., О’Рурк Дж. А., Ячминк Ю., Вискиди Е. В., Джонс Р. Н., Морроу Е. М.. Фенотипы женского аутизма, исследованные на разных уровнях языка и способностей к развитию. J. Autism Dev. Disord. Springer US; 2015; 45: 3537–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 203. Халладей А.К., Бишоп С., Константино Дж. Н., Дэниелс А. М., Кениг К., Палмер К. и др. Половые и гендерные различия при расстройствах аутистического спектра: обобщение пробелов в доказательствах и определение новых приоритетных областей.Мол. Аутизм 2015; 6: 36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 204. Джеймисон Р., Бишоп С.Л., Уэрта М., Халладей А.К. Взгляд клинициста на половые различия при расстройствах аутистического спектра. Аутизм 2017; 21: 772–84. [PubMed] [Google Scholar] 205. Хиллер Р.М., Янг Р.Л., Вебер Н. Половые различия в проблемах до постановки диагноза у детей, которым позже был поставлен диагноз расстройства аутистического спектра. Аутизм 2016; 20: 75–84. [PubMed] [Google Scholar] 206. Чарман Т., Лот Э., Тиллманн Дж., Кроули Д., Вулдридж С., Гоярд Д. и др.Продольный европейский проект по аутизму (LEAP) EU-AIMS: клиническая характеристика. Мол. Аутизм 2017; 8: 27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 207. Цай П-К, Харрингтон Р. А., Лунг Ф-В, Ли Л. Несоответствие в отчетах о связанном с аутизмом поведении по социально-демографическим характеристикам: результаты исследования на уровне сообщества на Тайване. Аутизм 2017; 21: 540–51. [PubMed] [Google Scholar] 208. Мюррей А.Л., Эллисон С., Смит П.Л., Барон-Коэн С., Бут Т., Ауеунг Б. Изучение диагностической ошибки при состояниях аутистического спектра: анализ теоретической реакции на предмет сексуальной предвзятости в AQ-10.Аутизм Res 2017; 10: 790–800. [PubMed] [Google Scholar] 209. Литтл Л. М., Уоллиш А., Салли Б., Джемисон Р. Отличаются ли проблемы воспитателя на раннем этапе у девочек с расстройствами аутистического спектра? Аутизм 2017; 21: 728–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 210. Cridland EK, Jones SC, Caputi P, Magee CA. Быть девочкой в ​​мире мальчиков: изучение опыта девочек с расстройствами аутистического спектра в подростковом возрасте. J. Autism Dev. Disord 2014; 44. [PubMed] [Google Scholar] 211. Мэнди В., Чантурия К. Действительно ли страдают аутизмом женщины с расстройствами пищевого поведения, у которых есть социальные проблемы и трудности с гибкостью? Серия кейсов.Мол. Аутизм 2015; 6: 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 212. Барджела С., Стюард Р., Мэнди В. Опыт женщин с поздним диагнозом аутистического спектра: исследование женского фенотипа аутизма. J. Autism Dev. Disord 2016; 46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 213. Халл Л., Петридес К.В., Эллисон С., Смит П., Барон-Коэн С., Лай М.-С. и др. «Надевай свой лучший нормальный образ»: социальная маскировка у взрослых с расстройствами аутистического спектра. J. Autism Dev. Disord 2017; 47: 2519–34.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 214. Лай М.К., Ломбардо М.В., Руигрок А.Н., Чакрабарти Б., Ауеунг Б., Сатмари П. и др. Количественная оценка и изучение маскировки у мужчин и женщин с аутизмом. Аутизм 2017; 21: 690–702. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 215. Болдуин С., Костли Д. Опыт и потребности взрослых женщин с высокофункциональным расстройством аутистического спектра. Аутизм 2016; 20: 483–95. [PubMed] [Google Scholar] 216. Дин М., Харвуд Р., Касари С. Искусство маскировки: гендерные различия в социальном поведении девочек и мальчиков с расстройством аутистического спектра.Аутизм 2017; 21: 678–89. [PubMed] [Google Scholar] 217. Шаафсма С.М., Гагнидзе К., Рейес А., Норстедт Н., Монссон К., Фрэнсис К. и др. Специфичные для пола взаимодействия генов и окружающей среды, лежащие в основе ASD-подобного поведения. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2017; 114: 1383–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• В этой статье риск аутизма обсуждается как гипотеза с тремя ударами, в которой факторы окружающей среды, генетические факторы и мужской пол, как возможное объяснение преобладания мужчин.218. Коннорс Э.Дж., Шайк А.Н., Мильоре М.М., Кентнер А.С.Обогащение окружающей среды смягчает специфические для пола эффекты гестационного воспаления на социальную активность и систему обратной связи по оси гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Мозг. Behav. Иммунная 2014; 42: 178–90. [PubMed] [Google Scholar] 219. Эдлоу А.Г., Гедж Ф., Пеннингс Дж.А.А., Свердлов Д., Нери С., Бьянки Д.В. Самцы с Марса, а женщины с Венеры: характерные для пола признаки экспрессии генов мозга плода в мышиной модели ожирения, вызванного питанием матери. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь 2016; 214: 623.e1–623.e10.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 220. Фолей К.А., МакФабе Д.Ф., Кавальерс М, Оссенкопп К.П. Сексуально диморфные эффекты пренатального воздействия липополисахаридов, а также пренатального и постнатального воздействия пропионовой кислоты на акустический испуг и торможение предымпульса у крыс-подростков: отношение к расстройствам аутистического спектра. Behav. Brain Res 2015; 278: 244–56. [PubMed] [Google Scholar] 221. Садовски Р.Н., Мудрый Л.М., Парк П.Й., Шанц С.Л., Юраска Ю.М. Раннее воздействие бисфенола А изменяет количество нейронов и глии в префронтальной коре головного мозга взрослых самцов, но не самок.Неврология 2014; 279: 122–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 222. Angelakos CC, Watson AJ, O’Brien WT, Krainock KS, Nickl-Jockschat T., Abel T. Гиперактивность и специфические мужские дефициты сна в мышиной модели аутизма с делецией 16p11.2. Аутизм Res 2017; 10: 572–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 223. Тилот А.К., Гоглер М.К., Ю.К., Ромай Т., Ю.В., Миллер Р.Х. и др. Нарушение зародышевой линии локализации Pten вызывает усиление социальной мотивации, зависящей от пола, и увеличение продукции глии.Гм. Мол. Genet 2014; 23: 3212–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 224. Амрам Н., Хакохен-Клейман Г., Срагович С., Малишкевич А., Кац Дж., Тулуми О. и др. Сексуальное расхождение в функции микротрубочек: новый интраназальный нацеленный на микротрубочки SKIP нормализует аксональный транспорт и улучшает память. Мол. Психиатрия 2016; 21: 1467–76. [PubMed] [Google Scholar] 225. Magliaro C, Cocito C, Bagatella S, Merighi A, Ahluwalia A, Lossi L. Количество нейронов Пуркинье и их топология в черве мозжечка нормальной и гаплодефицитной мышей.Аня. Анат. — Анат. Anzeiger 2016; 207: 68–75. [PubMed] [Google Scholar] 226. Perez-Pouchoulen M, Miquel M, Saft P, Brug B, Toledo R, Hernandez ME, et al. Пренатальное воздействие вальпроата натрия изменяет экспрессию рецепторов андрогенов в развивающемся мозжечке в зависимости от региона и возраста у самцов и самок крыс. Int. J. Dev. Неврологи 2016; 53: 46–52. [PubMed] [Google Scholar] 227. Мауэри Т.М., Уилсон С.М., Костылев П.В., Дина Б., Бухгольц Дж. Б., Прието А. Л. и др. Эмбриологическое воздействие вальпроевой кислоты нарушает морфологию глубоких ядер мозжечка сексуально диморфным образом.Int. J. Dev. Неврологи 2015; 40: 15–23. [PubMed] [Google Scholar]

Высокий уровень эстрогена в утробе матки связан с аутизмом — ScienceDaily

Ученые установили связь между воздействием высоких уровней половых гормонов эстрогена в утробе матери и вероятностью развития аутизма. Результаты опубликованы сегодня в журнале Molecular Psychiatry .

Это открытие добавляет дополнительные доказательства в поддержку теории пренатальных половых стероидов аутизма, впервые предложенной 20 лет назад.

В 2015 году группа ученых из Кембриджского университета и Государственного института сывороток в Дании измерила уровни четырех пренатальных стероидных гормонов, в том числе двух, известных как андрогены, в околоплодных водах матки и обнаружила, что они выше у мужчин. плоды, у которых позже развился аутизм. Эти андрогены вырабатываются в больших количествах у мужчин, чем в среднем у плодов женского пола, что также может объяснить, почему аутизм чаще встречается у мальчиков. Также известно, что они маскулинизируют части мозга и влияют на количество связей между клетками мозга.

Сегодня те же ученые основываются на своих предыдущих открытиях, тестируя образцы околоплодных вод у тех же 98 человек, взятых из датского биобанка, который собрал образцы околоплодных вод более чем 100000 беременных, но на этот раз рассматривая другой набор пренатальных половых стероидов. гормоны, называемые эстрогенами. Это важный следующий шаг, потому что некоторые из ранее изученных гормонов непосредственно превращаются в эстрогены.

Все четыре эстрогена были значительно повышены в среднем у 98 плодов, у которых позже развился аутизм, по сравнению со 177 плодами, у которых этого не произошло.Высокие уровни пренатальных эстрогенов даже более предсказывали вероятность аутизма, чем высокие уровни пренатальных андрогенов (таких как тестостерон). Вопреки распространенному мнению, которое связывает эстрогены с феминизацией, пренатальные эстрогены влияют на рост мозга, а также маскулинизируют мозг у многих млекопитающих.

Профессор Саймон Барон-Коэн, директор Центра исследования аутизма в Кембриджском университете, который руководил этим исследованием и первым предложил пренатальную теорию половых стероидов аутизма, сказал: «Это новое открытие подтверждает идею о том, что повышение пренатальных половых стероидных гормонов являются одной из потенциальных причин состояния.Генетика хорошо известна, и эти гормоны, вероятно, взаимодействуют с генетическими факторами, влияя на развивающийся мозг плода ».

Алекс Цомпанидис, аспирант из Кембриджа, который работал над исследованием, сказал: «Эти повышенные гормоны могут исходить от матери, ребенка или плаценты. Нашим следующим шагом должно быть изучение всех этих возможных источников и того, как они взаимодействуют во время беременность «.

Д-р Алекса Поль, член команды Кембриджа, сказала: «Это открытие является захватывающим, потому что роль эстрогенов при аутизме практически не изучена, и мы надеемся, что сможем узнать больше о том, как они влияют на развитие мозга плода, в дальнейших экспериментах.Нам все еще нужно посмотреть, верен ли тот же результат у аутичных женщин ».

Однако команда предупредила, что эти результаты не могут и не должны использоваться для скрининга аутизма. «Мы заинтересованы в понимании аутизма, а не в его предотвращении», — добавил профессор Барон-Коэн.

Д-р Арие Коэн, биохимик в группе из Государственного института сывороток в Копенгагене, сказал: «Это потрясающий пример того, как уникальный биобанк, созданный 40 лет назад, все еще пожинает научные плоды сегодня невообразимыми способами через международные сотрудничество.«

Исследование было поддержано Фондом исследований аутизма, Советом по медицинским исследованиям и Wellcome.

История Источник:

Материалы предоставлены Кембриджским университетом . Оригинальная история находится под лицензией Creative Commons License. Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Расстройства аутистического спектра, вещества, нарушающие работу эндокринной системы, и тяжелые металлы в околоплодных водах: исследование случай-контроль | Молекулярный аутизм

1.

APA. Расстройство аутистического спектра, 299,00 (F84.0). В: Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации. 5-е изд. Арлингтон: Американское Психиатрическое Издательство; 2013.

2.

Бакстер А.Дж., Бруга Т.С., Эрскин Х.Э., Шерер Р.В., Вос Т., Скотт Дж. Эпидемиология и глобальное бремя расстройств аутистического спектра. Psychol Med. 2015; 45: 601–13.

CAS PubMed Статья Google Scholar

3.

Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, Giarelli E, Grether JK, Levy SE, Mandell DS, Miller LA, Pinto-Martin J, Reaven J, et al. Эпидемиология расстройств аутистического спектра. Annu Rev Public Health. 2007. 28: 235–58.

PubMed Статья Google Scholar

4.

Parner ET, Schendel DE, Thorsen P. Тенденции распространенности аутизма с течением времени в Дании: изменения распространенности и возраста на момент постановки диагноза. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008. 162: 1150–6.

PubMed Статья Google Scholar

5.

Risch N, Spiker D, Lotspeich L, Nouri N, Hinds D, Hallmayer J, Kalaydjieva L, McCague P, Dimiceli S, Pitts T. и др. Геномный скрининг аутизма: доказательства мультилокусной этиологии. Am J Hum Genet. 1999; 65: 493–507.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

6.

Пак Х. Р., Ли Дж. М., Мун Х. Э., Ли Д. С., Ким Б. Н., Ким Дж., Ким Д. Г., Пэк Ш.Краткий обзор современного понимания расстройств аутистического спектра. Exp Neurobiol. 2016; 25 (1): 13.

Google Scholar

7.

Schaefer GB, Mendelsohn NJ, Professional P, Guidelines C. Клиническая генетическая оценка при определении этиологии расстройств аутистического спектра: пересмотренные рекомендации 2013 г. Genet Med. 2013; 15: 399–407.

CAS PubMed Статья Google Scholar

8.

Глассон Э.Дж., Бауэр С., Петтерсон Б., де Клерк Н., Чейни Г., Халлмайер Дж.Ф. Перинатальные факторы и развитие аутизма: популяционное исследование. Arch Gen Psychiatry. 2004. 61: 618–27.

PubMed Статья Google Scholar

9.

Roberts EM, English PB, Grether JK, Windham GC, Somberg L, Wolff C. Место жительства матери рядом с применением сельскохозяйственных пестицидов и расстройствами аутистического спектра среди детей в Центральной долине Калифорнии.Перспектива здоровья окружающей среды. 2007; 115: 1482–9.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

10.

Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R. Жилая близость к автострадам и аутизм в исследовании CHARGE. Перспектива здоровья окружающей среды. 2011; 119: 873–7.

PubMed Статья Google Scholar

11.

Windham GC, Zhang L, Gunier R, Croen LA, Grether JK.Расстройства аутистического спектра в связи с распространением опасных загрязнителей воздуха в районе залива Сан-Франциско. Перспектива здоровья окружающей среды. 2006; 114: 1438–44.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

12.

Браун Дж. М., Калкбреннер А. Э., Джаст А. С., Йолтон К., Калафат А. М., Сьодин А., Хаузер Р., Вебстер Г. М., Чен А., Ланфер Б. П.. Гестационное воздействие химикатов, нарушающих работу эндокринной системы, и реципрокного социального, повторяющегося и стереотипного поведения у 4- и 5-летних детей: исследование HOME.Перспектива здоровья окружающей среды. 2014; 122: 513–20.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

13.

Кникмейер Р., Барон-Коэн С., Фейн Б.А., Уилрайт С., Мэтьюз Г.А., Конвей Г.С., Брук К.Г., Хайнс М. Андрогены и аутистические черты: исследование людей с врожденной гиперплазией надпочечников. Horm Behav. 2006; 50: 148–53.

CAS PubMed Статья Google Scholar

14.

Барон-Коэн С., Ауеунг Б., Норгард-Педерсен Б., Хогаард Д.М., Абдалла М.В., Мелгаард Л., Коэн А.С., Чакрабарти Б., Рута Л., Ломбардо М.В. Повышенная стероидогенная активность плода при аутизме. Мол Психиатрия. 2015; 20: 369–76.

CAS PubMed Статья Google Scholar

15.

Холмайер Дж., Кливленд С., Торрес А., Филлипс Дж., Коэн Б., Ториго Т., Миллер Дж., Феделе А., Коллинз Дж., Смит К. и др. Генетическая наследственность и общие факторы окружающей среды среди пар близнецов с аутизмом.Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 1095–102.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

16.

Россиньоль Д.А., Фрай Р.Э. Обзор тенденций исследований физиологических аномалий при расстройствах аутистического спектра: иммунная дисрегуляция, воспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и воздействие токсичных веществ в окружающей среде. Мол Психиатрия. 2012; 17: 389–401.

CAS PubMed Статья Google Scholar

17.

Costa LG, Aschner M, Vitalone A, Syversen T, Soldin OP. Невропатология развития агентов окружающей среды. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004. 44: 87–110.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Ek CJ, Dziegielewska KM, Habgood MD, Saunders NR. Барьеры в развивающемся мозге и нейротоксикология. Нейротоксикология. 2012; 33: 586–604.

CAS PubMed Статья Google Scholar

19.

Bonefeld-Jorgensen EC. Биомониторинг в Гренландии: биомаркеры воздействия и воздействия на человека — краткий обзор. Сельское удаленное здравоохранение. 2010; 10: 1362.

PubMed Google Scholar

20.

Bonefeld-Jorgensen EC, Grunfeld HT, Gjermandsen IM. Влияние пестицидов на трансактивацию рецептора эстрогена in vitro: сравнение стабильных трансфицированных клеток MVLN и временно трансфицированных клеток MCF-7. Mol Cell Endocrinol. 2005; 244: 20–30.

CAS PubMed Статья Google Scholar

21.

Ghisari M, Bonefeld-Jorgensen EC. Влияние химических веществ окружающей среды на функцию гормона щитовидной железы в клетках Gh4 гипофиза крыс. Mol Cell Endocrinol. 2005; 244: 31–41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

22.

Long M, Laier P, Vinggaard AM, Andersen HR, Lynggaard J, Bonefeld-Jorgensen EC. Эффекты используемых в настоящее время пестицидов в анализе AhR-CALUX: сравнение человеческого TV101L и линии клеток h5IIE крысы.Токсикология. 2003. 194: 77–93.

CAS PubMed Статья Google Scholar

23.

Кьельдсен Л.С., Бонефельд-Йоргенсен ЕС. Перфторированные соединения влияют на функцию рецепторов половых гормонов. Environ Sci Pollut Res Int. 2013; 20: 8031–44.

CAS PubMed Статья Google Scholar

24.

Long M, Ghisari M, Bonefeld-Jorgensen EC. Влияние перфторалкиловых кислот на функцию гормона щитовидной железы и рецептора арилуглеводородов.Environ Sci Pollut Res Int. 2013; 20: 8045–56.

CAS PubMed Статья Google Scholar

25.

Bonefeld-Jorgensen EC, Long M, Hofmeister MV, Vinggaard AM. Эндокринная разрушающая способность бисфенола А, диметакрилата бисфенола А, 4-н-нонилфенола и 4-н-октилфенола in vitro: новые данные и краткий обзор. Перспектива здоровья окружающей среды. 2007; 115 (Приложение 1): 69–76.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

26.

Ghisari M, Bonefeld-Jorgensen EC. Влияние пластификаторов и их смесей на функции рецепторов эстрогенов и гормонов щитовидной железы. Toxicol Lett. 2009. 189: 67–77.

CAS PubMed Статья Google Scholar

27.

Крюгер Т., Лонг М., Бонефельд-Йоргенсен Э. Компоненты пластика влияют на активацию арилуглеводорода и рецептора андрогенов. Токсикология. 2008; 246: 112–23.

PubMed Статья CAS Google Scholar

28.

Braun JM. Соединения, нарушающие работу эндокринной системы, гормоны гонад и аутизм. Dev Med Child Neurol. 2012; 54: 1068.

PubMed Статья Google Scholar

29.

Landrigan PJ, Lambertini L, Birnbaum LS. Стратегия исследования для выявления экологических причин аутизма и нарушений развития нервной системы. Перспектива здоровья окружающей среды. 2012; 120: a258–60.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

30.

Fuentes S, Vicens P, Colomina MT, Domingo JL. Поведенческие эффекты у взрослых мышей, подвергшихся воздействию перфтороктанового сульфоната (ПФОС). Токсикология. 2007; 242: 123–9.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

31.

Йоханссон Н., Эрикссон П., Виберг Х. Воздействие ПФОС и ПФОК на новорожденных мышей приводит к изменениям в белках, которые важны для роста нейронов и синаптогенеза в развивающемся головном мозге.Toxicol Sci. 2009; 108: 412–8.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

32.

Ким С.М., Хан Д.Х., Лю Х.С., Мин К.Дж., Ким К.Х., Реншоу П. Воздействие токсинов окружающей среды на матерей детей с расстройствами аутистического спектра. Психиатрическое расследование. 2010; 7: 122–7.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Эскенази Б., Маркс А.Р., Брэдман А., Харли К., Барр Д. Б., Джонсон С., Морга Н., Джуэлл Н. П..Воздействие фосфорорганических пестицидов и развитие нервной системы у американских детей мексиканского происхождения. Перспектива здоровья окружающей среды. 2007. 115: 792–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

34.

Миодовник А., Энгель С.М., Чжу С., Е Икс, Соорья Л.В., Сильва М.Дж., Калафат А.М., Вольф М.С. Эндокринные разрушители и социальные нарушения в детстве. Нейротоксикология. 2011; 32: 261–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

35.

McCanlies EC, Fekedulegn D, Mnatsakanova A, Burchfiel CM, Sanderson WT, Charles LE, Hertz-Picciotto I. Родительские профессиональные воздействия и расстройство аутистического спектра. J Autism Dev Disord. 2012; 42: 2323–34.

PubMed Статья Google Scholar

36.

Бирд Дж. Дефицит железа влияет на развитие и функционирование мозга. J Nutr. 2003; 133: 1468С – 72С.

CAS PubMed Статья Google Scholar

37.

Bourre JM. Влияние питательных веществ (в пище) на структуру и функцию нервной системы: обновленная информация о диетических потребностях мозга. Часть 1: микроэлементы. J Nutr Здоровье Старения. 2006; 10: 377–85.

CAS PubMed Google Scholar

38.

Гранджин П., Ландриган П.Дж. Возрастная нейротоксичность промышленных химикатов. Ланцет. 2006; 368: 2167–78.

CAS PubMed Статья Google Scholar

39.

Кодама Х., Фудзисава С., Бхадхпрасит В. Патология, клинические особенности и методы лечения врожденных нарушений обмена меди — основное внимание уделяется неврологическим аспектам. Мозг и развитие. 2011; 33: 243–51.

PubMed Статья Google Scholar

40.

Уолтер Т. Влияние железодефицитной анемии на когнитивные навыки и нейроматурацию в младенчестве и детстве. Еда Nutr Bull. 2003; 24: S104–10.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

41.

Виннеке Г. Аспекты экологической нейротоксикологии, связанные с развитием: уроки свинца и полихлорированных дифенилов. J Neurol Sci. 2011; 308: 9–15.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

42.

Робертс А.Л., Лайалл К., Харт Дж.Э., Ладен Ф., Джаст А.С., Бобб Дж.Ф., Коенен К.С., Ашерио А., Вайскопф М.Г. Воздействие загрязнителей воздуха в перинатальном периоде и расстройство аутистического спектра у детей участников исследования здоровья медсестер II.Перспектива здоровья окружающей среды. 2013; 121: 978–84.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

43.

Bonefeld-Jorgensen EC, Ghisari M, Wielsoe M, Bjerregaard-Olesen C., Kjeldsen LS, Long M. Биомониторинг и биомаркеры гормоноразрушающего действия стойких органических загрязнителей in vitro и ex vivo. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014; 115: 118–28.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

44.

Long M, Bonefeld-Jorgensen EC. Диоксиноподобная активность в образцах окружающей среды и человека из Гренландии и Дании. Chemosphere. 2012; 89: 919–28.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

45.

Beall MH, van den Wijngaard JP, van Gemert MJ, Ross MG. Регулирование объема околоплодных вод. Плацента. 2007; 28: 824–32.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

46.

Lyall K, Schmidt RJ, Hertz-Picciotto I. Материнский образ жизни и факторы риска окружающей среды для расстройств аутистического спектра. Int J Epidemiol. 2014; 43: 443–64.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

47.

Абдалла М.В., Ларсен Н., Гроув Дж., Норгард-Педерсен Б., Торсен П., Мортенсен Е.Л., Хугард Д.М. Хемокины околоплодных вод и расстройства аутистического спектра: исследовательское исследование с использованием датской исторической когорты рождения.Иммунное поведение мозга. 2012; 26: 170–6.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

48.

Абдалла М.В., Гривз-Лорд К., Гроув Дж., Норгаард-Педерсен Б., Хугард Д.М., Мортенсен Э.Л. Сопутствующие психические заболевания при расстройствах аутистического спектра: результаты датской исторической когорты рождения. Eur Детская подростковая психиатрия. 2011; 20: 599–601.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

49.

Norgaard-Pedersen B, Hougaard DM. Правила хранения и использования датского биобанка для скрининга новорожденных. J Inherit Metab Dis. 2007. 30: 530–6.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

50.

Lauritsen MB, Jorgensen M, Madsen KM, Lemcke S, Toft S, Grove J, Schendel DE, Thorsen P. Валидность детского аутизма в Центральном психиатрическом реестре Дании: результаты когортной выборки 1990-1999 годов рождения .J Autism Dev Disord. 2010. 40: 139–48.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

51.

Андерсен Т.Ф., Мадсен М., Йоргенсен Дж., Меллемкьер Л., Олсен Дж. Х. Датский национальный регистр больниц. Ценный источник данных для современных наук о здоровье. Дэн Мед Булл. 1999; 46: 263–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

52.

Knudsen LB, Olsen J.Датский медицинский регистр рождений. Дэн Мед Булл. 1998. 45: 320–3.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Kugler KG, Hackl WO, Mueller LA, Fiegl H, Graber A, Pfeiffer RM. Влияние времени хранения образцов на оценки ассоциации в исследованиях по обнаружению биомаркеров. J Clin Bioinforma. 2011; 1: 9.

54.

Lauritsen MB, Pedersen CB, Mortensen PB. Заболеваемость и распространенность общих нарушений развития: датское популяционное исследование.Psychol Med. 2004; 34: 1339–46.

CAS PubMed Статья Google Scholar

55.

Хансен К.Дж., Клемен Л.А., Эллефсон М.Э., Джонсон ХО. Специфическая для соединений количественная характеристика органических фторсодержащих веществ в биологических матрицах. Environ Sci Technol. 2001; 35: 766–70.

CAS PubMed Статья Google Scholar

56.

Bonefeld-Jorgensen EC, Long M, Bossi R, Ayotte P, Asmund G, Kruger T., Ghisari M, Mulvad G, Kern P, Nzulumiki P, Dewailly E.Перфторированные соединения связаны с риском рака груди у гренландских инуитов: исследование случай-контроль. Здоровье окружающей среды. 2011; 10: 88.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

57.

Асмунд Дж., Воркамп К., Бэкус С., Комба М. Обновленная информация об аналитических методах, обеспечении качества и контроле качества, используемых в программе AMAP Гренландии: 1999-2002 гг. Sci Total Environ. 2004; 331: 233–45.

CAS PubMed Статья Google Scholar

58.

Lutchmaya S, Baron-Cohen S, Raggatt P, Knickmeyer R, Manning JT. Соотношение 2-го и 4-го пальцев, тестостерон и эстрадиол плода. Early Hum Dev. 2004; 77: 23–8.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

59.

Эллиотт К.Т., Фрэнсис К.С., Шортт HD, МакКоги В.Дж. Определение концентраций стероидов эстрадиола, прогестерона и тестостерона в бычьей сыворотке: сравнение коммерческих наборов для иммуноферментного анализа флюоресценции лантаноидов с усиленной диссоциацией с обычными радио и иммуноферментными анализами.Аналитик. 1995; 120: 1827–30.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

60.

Long M, Deutch B, Bonefeld-Jorgensen EC. Транскрипционная активность AhR в сыворотке инуитов в округах Гренландии. Здоровье окружающей среды. 2007; 6:32.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

61.

Панг С., Левин Л.С., Чоу Д., Сагиани Ф., Сэнгер П., Нью-Мичиган.Дигидротестостерон и его связь с тестостероном в младенчестве и детстве. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 48: 821–6.

CAS PubMed Статья Google Scholar

62.

Wilson EM, French FS. Связывающие свойства рецепторов андрогенов. Доказательства идентичных рецепторов в семенниках, придатках яичка и простате крыс. J Biol Chem. 1976; 251: 5620–9.

CAS PubMed Google Scholar

63.

Гренландия С. Моделирование и выбор переменных в эпидемиологическом анализе. Am J Public Health. 1989; 79: 340–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

64.

Дженсен М.С., Норгаард-Педерсен Б., Тофт Дж., Хугард Д.М., Бонд Дж. П., Коэн А., Талструп А.М., Ивелл Р., Ананд-Ивелл Р., Линд С.Х., Джонссон Б.А. Фталаты и перфтороктансульфоновая кислота в околоплодных водах человека: временные тенденции и сроки амниоцентеза во время беременности.Перспектива здоровья окружающей среды. 2012; 120: 897–903.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

65.

Джеймс У. Возможное объяснение некоторых установленных основных факторов риска аутизма. Dev Med Child Neurol. 2012; 54: 301–5.

PubMed Статья Google Scholar

66.

Маймбург Р.Д., Ваэт М. Факторы перинатального риска и детский аутизм.Acta Psychiatr Scand. 2006. 114: 257–64.

CAS PubMed Статья Google Scholar

67.

Бенджамини Ю., Хохберг Ю. Контроль уровня ложных открытий: практичный и эффективный подход к множественному тестированию. J Royal Stat Soc Ser B. 1995; 57: 289–300.

68.

Гликман М.Э., Рао С.Р., Шульц MR. Контроль частоты ложных открытий — рекомендуемая альтернатива корректировкам типа Бонферрони в исследованиях здоровья. J Clin Epidemiol.2014; 67: 850–7.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

69.

Справочник по биологической статистике: множественные сравнения. http://www.biostathandbook.com/multiplecomparisons.html. По состоянию на 24 июля 2018 г.

70.

Ferri SL, Abel T, Brodkin ES. Половые различия при расстройствах аутистического спектра: обзор. Curr Psychiatry Rep.2018; 20: 9.

PubMed Статья Google Scholar

71.

Тимонен-Сойвио Л., Ванхала Р., Мальм Х., Лейвонен С., Йокиранта Е., Хинкка-Или-Саломаки С., Гисслер М., Браун А.С., Сурандер А. Связь между врожденными аномалиями и расстройствами аутистического спектра в финской национальной когорте детей. Dev Med Child Neurol. 2015; 57: 75–80.

PubMed Статья Google Scholar

72.

Jolliffe IT, Cadima J. Анализ главных компонентов: обзор и последние разработки. Философия Trans A Math Phys Eng Sci.2016; 374: 20150202.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

73.

Los CA. Предрассудки по методу наименьших квадратов, схем главных компонентов и общих факторов. Computers Math Applic. 1989; 17: 1269–83.

Артикул Google Scholar

74.

Liberda EN, Tsuji LJ, Martin ID, Cote S, Ayotte P, Dewailly E, Nieboer E. Концентрации стойких органических загрязнителей в плазме в Кри, северный Квебек, Канада: результаты, полученные в результате многосторонней среды- и исследование здоровья.Sci Total Environ. 2014; 470-471: 818–28.

CAS PubMed Статья Google Scholar

75.

Ньюби ПК, Такер КЛ. Образцы питания, полученные эмпирическим путем с использованием факторного или кластерного анализа: обзор. Nutr Rev.2004; 62: 177–203.

CAS PubMed Статья Google Scholar

76.

Stein CR, Wolff MS, Calafat AM, Kato K, Engel SM. Сравнение концентраций полифторалкильных соединений в материнской сыворотке и околоплодных водах: пилотное исследование.Reprod Toxicol. 2012; 34: 312–6.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

77.

Land M, de Wit CA, Bignert A, Cousins ​​IT, Herzke D, Johansson JH, Martin JW. Каким образом прекращение использования длинноцепочечных пер- и полифторалкильных веществ влияет на концентрацию перфторалкильных кислот и их предшественников в окружающей среде? Систематический обзор. Environ Evid. 2018; 7: 4.

Артикул Google Scholar

78.

Olsen GW, Mair DC, Reagen WK, Ellefson ME, Ehresman DJ, Butenhoff JL, Zobel LR. Предварительные данные о снижении концентрации перфтороктансульфоната (ПФОС) и перфтороктаноата (ПФОК) у доноров крови Американского Красного Креста. Chemosphere. 2007. 68: 105–11.

CAS PubMed Статья Google Scholar

79.

Bjerregaard-Olesen C, Bach CC, Long M, Ghisari M, Bossi R, Bech BH, Nohr EA, Henriksen TB, Olsen J, Bonefeld-Jorgensen EC.Динамика содержания перфторированных алкильных кислот в сыворотке датских беременных женщин, 2008-2013 гг. Environ Int. 2016; 91: 14–21.

CAS PubMed Статья Google Scholar

80.

Вестергрен Р., Казинс ИТ. Отслеживание путей воздействия перфторкарбоксилатов на человека. Environ Sci Technol. 2009. 43: 5565–75.

CAS PubMed Статья Google Scholar

81.

Lehmler HJ. Синтез экологически значимых фторированных ПАВ — обзор. Chemosphere. 2005. 58: 1471–96.

CAS PubMed Статья Google Scholar

82.

Слоткин Т.А., Маккиллоп Е.А., Мелник Р.Л., Тайер К.А., Зайдлер Ф.Дж. Нейротоксичность развития перфторированных химических веществ, смоделированная in vitro. Перспектива здоровья окружающей среды. 2008; 116: 716–22.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

83.

Барон-Коэн С., Ломбардо М.В., Ауеунг Б., Эшвин Э., Чакрабарти Б., Кникмайер Р. Почему состояния аутистического спектра чаще встречаются у мужчин? PLoS Biol. 2011; 9: e1001081.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

84.

Auyeung B, Baron-Cohen S, Ashwin E, Knickmeyer R, Taylor K, Hackett G. Тестостерон плода и аутичные черты. Br J Psychol. 2009; 100: 1–22.

PubMed Статья Google Scholar

85.

Auyeung B, Ahluwalia J, Thomson L, Taylor K, Hackett G, O’Donnell KJ, Baron-Cohen S. Пренатальные и послеродовые эффекты половых стероидных гормонов на аутистические черты у детей в возрасте от 18 до 24 месяцев. Молочный аутизм. 2012; 3:17.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

86.

Сарачана Т., Сюй М, Ву RC, Ху VW. Половые гормоны при аутизме: андрогены и эстрогены по-разному и взаимно регулируют RORA, новый ген-кандидат от аутизма.PLoS One. 2011; 6: e17116.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

87.

Werling DM, Geschwind DH. Половые различия при расстройствах аутистического спектра. Curr Opin Neurol. 2013; 26: 146–53.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

88.

Power MC, Webster TF, Baccarelli AA, Weisskopf MG. Поперечная связь между полифторалкильными химическими веществами и когнитивными ограничениями в Национальном обследовании здоровья и питания.Нейроэпидемиология. 2013; 40: 125–32.

PubMed Статья Google Scholar

89.

Stein CR, Savitz DA, Bellinger DC. Перфтороктаноат и нейропсихологические исходы у детей. Эпидемиология. 2013; 24: 590–9.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

90.

Стром М., Хансен С., Олсен С.Ф., Хауг Л.С., Рантакокко П., Кивиранта Х., Халлдорссон Т.И..Определение стойких органических загрязнителей в сыворотке крови матери и исходах нервного развития потомства — проспективное исследование с долгосрочным наблюдением. Environ Int. 2014; 68: 41–8.

PubMed Статья CAS Google Scholar

91.

Liew Z, Ritz B, von Ehrenstein OS, Bech BH, Nohr EA, Fei C, Bossi R, Henriksen TB, Bonefeld-Jorgensen EC, Olsen J. Расстройство дефицита внимания / гиперактивности и детский аутизм в сочетании с пренатальное воздействие перфторалкильных веществ: вложенное исследование случай-контроль в датской национальной когорте рождаемости.Перспектива здоровья окружающей среды. 2015; 123: 367–73.

CAS PubMed Статья Google Scholar

92.

Bjerregaard-Olesen C, Ghisari M, Bonefeld-Jorgensen EC. Активация рецептора эстрогена экстрактами сыворотки крови человека, содержащими смеси перфторированных алкильных кислот беременных женщин. Environ Res. 2016; 151: 71–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

93.

Kapadia R, Yi JH, Vemuganti R. Механизмы противовоспалительного и нейрозащитного действия агонистов PPAR-гамма. Передние биоски. 2008; 13: 1813–26.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

94.

Калькбреннер А.Е., Шмидт Р.Дж., Пенлески А.С. Воздействие химических веществ в окружающей среде и расстройства аутистического спектра: обзор эпидемиологических данных. Курр Пробл Педиатр Здравоохранение подростков. 2014; 44: 277–318.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

95.

Мендола П., Селеван С.Г., Гаттер С., Райс Д. Факторы окружающей среды, связанные со спектром нарушений развития нервной системы. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002; 8: 188–97.

PubMed Статья Google Scholar

96.

Виннеке Г., Крамер У. Нейроповеденческие аспекты нейротоксичности свинца у детей.Cent Eur J Public Health. 1997; 5: 65–9.

CAS PubMed Google Scholar

97.

Zafeiriou DI, Ververi A, Vargiami E. Детский аутизм и сопутствующие заболевания. Мозг и развитие. 2007. 29: 257–72.

PubMed Статья Google Scholar

98.

Фей К., Маклафлин Дж. К., Липворт Л., Олсен Дж. Уровни перфторированных химикатов и субфторированность у матери.Hum Reprod. 2009. 24: 1200–5.

CAS PubMed Статья Google Scholar

99.

Бак Луис Дж. М., Сундарам Р., Шистерман Э. Ф., Суини А. М., Линч К. Д., Гор-Лэнгтон Р. Э., Майсог Дж., Ким С., Чен З, Барр Д. Б.. Стойкие загрязнители окружающей среды и плодовитость пар: исследование LIFE. Перспектива здоровья окружающей среды. 2013; 121: 231–6.

PubMed Статья CAS Google Scholar

100.

Luo Z, Shi X, Hu Q, Zhao B, Huang M. Структурные доказательства переноса перфтороктанового сульфоната с помощью человеческого сывороточного альбумина. Chem Res Toxicol. 2012; 25: 990–2.

CAS PubMed Статья Google Scholar

101.

Лоулер С.П., Кроэн Л.А., Гретер Дж. К., Ван де Уотер Дж. Выявление влияния окружающей среды на аутизм: провокационные подсказки и ложные выводы. Ment Retard Dev Disabil Res Rev.2004; 10: 292–302.

PubMed Статья Google Scholar

102.

Герберт М.Р., Руссо Дж. П., Ян С., Рухи Дж., Блэксилл М., Калер С. Г., Кремер Л., Хэтчвелл Э. Аутизм и экологическая геномика. Нейротоксикология. 2006. 27: 671–84.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра (РАС)

Бала, Кезибан Асли, Доган, Мурат, Каба, Султан, Мутлуер, Туба, Аслан, Октай и Доган, Секибе Зехра.«Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра (РАС)» Журнал детской эндокринологии и метаболизма , том. 29, нет. 9, 2016, с. 1077-1082. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0473 Бала К., Доган М., Каба С., Мутлуер Т., Аслан О. и Доган С. (2016). Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра (РАС). Журнал детской эндокринологии и метаболизма , 29 (9), 1077-1082. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0473 Бала, К., Доган, М., Каба, С., Мутлуер, Т., Аслан, О. и Доган, С. (2016) Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра ( РАС). Журнал детской эндокринологии и метаболизма, Vol. 29 (Выпуск 9), стр. 1077-1082. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0473 Бала, Кезибан Асли, Доган, Мурат, Каба, Султан, Мутлуер, Туба, Аслан, Октай и Доган, Секибе Зехра.«Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра (РАС)» Журнал детской эндокринологии и метаболизма 29, вып. 9 (2016): 1077-1082. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0473 Бала К., Доган М., Каба С., Мутлуер Т., Аслан О, Доган С. Гормональное расстройство и дефицит витаминов при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и расстройствах аутистического спектра (РАС). Журнал детской эндокринологии и метаболизма .2016; 29 (9): 1077-1082. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0473

Связь между использованием оральных контрацептивов и распространенностью расстройств аутистического спектра

Расстройства аутистического спектра (РАС) — это группа нарушений развития, которые включают полный синдром аутизма, синдром Аспергера и другие распространенные нарушения развития. Выявленная распространенность РАС увеличилась за короткий период времени в нескольких исследованиях, в результате чего некоторые пришли к выводу, что в США они достигли масштабов эпидемии.S.

Было предложено множество возможных объяснений увеличения числа людей с диагнозом РАС, но все же причины и факторы, способствующие развитию РАС, недостаточно изучены. Текущие данные свидетельствуют о том, что и генетика, и окружающая среда играют роль в возникновении РАС.

Один из возможных факторов риска увеличения распространенности заболевания серьезно упускается из виду в существующей биомедицинской и эпидемиологической литературе. По мере того как распространенность РАС за последние шестьдесят лет возросла, увеличилось и распространение использования оральных контрацептивов и других современных методов гормональной доставки.В 1960 году около миллиона американских женщин использовали оральные контрацептивы, сегодня около 11 миллионов женщин в США используют оральные контрацептивы. 82% сексуально активных женщин в США использовали оральные контрацептивы в какой-то момент репродуктивного возраста. Таким образом, рост использования противозачаточных средств на основе прогестерона / эстрогена в Соединенных Штатах достиг почти повсеместного уровня среди женщин детородного возраста.

Подавление овуляции, производимое эстроген-прогестероном, является неоспоримым отклонением.Логично рассмотреть исход яйцеклетки, которая в норме вышла бы из яичника во время овуляции. На сегодняшний день нет всеобъемлющих исследований потенциального воздействия оральных контрацептивов на развитие нервной системы потомства. Этот вопрос редко рассматривался в биомедицинской литературе. Эта статья выдвигает гипотезу о том, что соединения, эстроген и прогестерон, используемые в пероральных контрацептивах, изменяют состояние ооцита и создают мощный фактор риска, который помогает объяснить недавнее увеличение распространенности РАС.

Эта гипотеза не предлагает установить причину аутизма. Скорее, он пытается объяснить недавний резкий рост распространенности и указать путь для дальнейших исследований, которые приведут к изучению причинно-следственной связи.

Гормон, связанный с социальными трудностями при аутизме, первые результаты исследований — WebMD

Тара Хэлле

HealthDay Reporter

СРЕДА, 22 июля 2015 г. (Новости HealthDay) — Низкий уровень определенного гормона может играть роль Новое исследование предполагает, что в социальных трудностях, с которыми сталкиваются дети с расстройствами аутистического спектра.

Вазопрессин, гормон, который помогает регулировать кровяное давление, может играть роль в социальном поведении, по словам Карен Паркер, соавтора исследования и доцента психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Стэнфордского университета.

«Вазопрессин может быть биологическим маркером и потенциальной лекарственной мишенью для социальных нарушений при аутизме», — сказал Паркер. «В настоящее время нет лекарств, которые эффективно лечат социальный дефицит у людей с аутизмом.«

Расстройства аутистического спектра затрагивают примерно 1 из 68 детей, по данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний. Среди социальных навыков, которых иногда не хватает детям с аутизмом, есть один, называемый« теорией разума ». Это относится к осознанию того, что По данным правозащитной организации Autism Speaks, у других людей другие взгляды, чувства и опыт.

Команда Паркера обнаружила, что дети с аутизмом, которые больше боролись с задачами теории разума, также имели более низкий уровень вазопрессина.

Однако исследование обнаружило связь только между более низким уровнем вазопрессина и теорией умственных задач у детей с аутизмом. Это не доказало причинно-следственной связи между вазопрессином и социальными трудностями.

Результаты были опубликованы 22 июля в журнале PLOS ONE .

В исследовании сначала сравнивали уровни вазопрессина в крови и спинномозговой жидкости 28 детей и взрослых. Они сделали это, чтобы убедиться, что уровни были одинаковыми, чтобы они могли использовать уровни вазопрессина в крови в качестве «суррогата» уровней в мозге, объяснил Паркер.

Затем исследователи сравнили уровни вазопрессина в крови в трех группах. В одну группу вошли 57 детей с аутизмом. Во второй группе было 47 типично развивающихся детей, у которых были братья и сестры с аутизмом. В третью группу вошли 55 типично развивающихся детей, у которых не было братьев и сестер с аутизмом.

Детям было от 3 до 12 лет. Они прошли тестирование на свои когнитивные навыки, их социальную восприимчивость, их способность распознавать эмоции других и теорию разума.

Уровни вазопрессина варьировали от низкого до высокого во всех трех группах. Единственный раз, когда уровни казались важными, были оценки по теории психики среди детей с аутизмом. У детей, не страдающих аутизмом, уровень вазопрессина, похоже, не влиял на их результаты по тестам теории разума.

Доктор Глен Эллиотт, главный психиатр и медицинский директор Детского совета по здоровью в Пало-Альто, Калифорния, сказал, что это исследование является предварительным.

«Это действительно исследование, которое подготавливает почву для дальнейших исследований, во-первых, показывая, что измерение крови дает разумную, хотя и далеко не идеальную оценку того, что происходит в мозге», — сказал он.«Во-вторых, он демонстрирует статистически значимую корреляцию между концентрацией вазопрессина в крови и одним из аспектов социального взаимодействия — теорией разума».

Хотя результаты показались ему интригующими, Эллиотт отметил, что уровни вазопрессина связаны только с одним аспектом социального функционирования, а не просто с существованием аутизма. «Важно помнить, что данные являются предварительными и далеки от предложения лечения даже одного симптома аутизма, не говоря уже о самом расстройстве», — сказал он.

Следующий шаг — выяснить, влияет ли введение вазопрессина детям с аутизмом с низким уровнем гормона на их социальные навыки или теорию психологических тестов, сказал Паркер. Сейчас она и ее коллеги работают над подобным исследованием.

«Исследования на животных показали, что вариации в биологии вазопрессина связаны с вариациями социальных способностей», — сказал Паркер. «Более того, когда ученые экспериментально снижают уровень вазопрессина в головном мозге, животные демонстрируют социальные нарушения.«

Тем не менее, у людей исследование не выявило эффекта от более низких уровней вазопрессина у детей, не страдающих аутизмом.

« Возможно, мы не наблюдали этой связи у типично развивающихся детей, потому что индивидуальные различия в уровнях вазопрессина в крови могут только начать отрицательно ». влияют на социальные способности на нижнем уровне функционального диапазона, — сказал Паркер. — Возможно, поэтому эта связь очевидна только у людей с аутизмом ».

Однако необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем исследователи узнают, можно ли регулировать уровни вазопрессина имеет значение для детей с аутизмом, предположил д-р.Эндрю Адесман, руководитель отдела педиатрии развития и поведенческой педиатрии Детского медицинского центра Коэна в Нью-Йорке в Нью-Гайд-парке.

«Хотя эти результаты интересны и могут оказаться полезными для будущих исследователей, они не приносят родителям детей с расстройствами аутистического спектра немедленной клинической пользы ни с диагностической, ни с терапевтической точки зрения», — сказал Адесман.

Андрогены и эстрогены дифференцированно и взаимно регулируют RORA, новый ген-кандидат от аутизма

Abstract

Аутизм, распространенное расстройство нервного развития, проявляющееся недостатками в социальном поведении и межличностном общении, а также стереотипным повторяющимся поведением, необъяснимо предвзято относится к мужчинам в соотношении ∼4∶1, без четкого понимания того, действительно ли половые гормоны могут играть роль в предрасположенности к аутизму.Здесь мы показываем, что мужские и женские гормоны по-разному регулируют экспрессию нового гена-кандидата аутизма, орфанного рецептора-альфа, связанного с ретиноевой кислотой (RORA), в линии нейрональных клеток SH-SY5Y. Кроме того, мы демонстрируем, что RORA транскрипционно регулирует ароматазу, фермент, который превращает тестостерон в эстроген. Мы также показываем, что белок ароматазы значительно снижен в лобной коре головного мозга аутичных субъектов по сравнению с контрольной группой того же пола и возраста, и сильно коррелирует с уровнями белка RORA в головном мозге.Эти результаты показывают, что RORA может регулироваться как отрицательной, так и положительной обратной связью мужскими и женскими гормонами соответственно через одну из своих транскрипционных мишеней, ароматазу, и дополнительно предполагают механизм введения половой предвзятости при аутизме.

Образец цитирования: Сарачана Т., Сюй М., Ву Р-К, Ху В.В. (2011) Половые гормоны при аутизме: андрогены и эстрогены по-разному и взаимно регулируют RORA, новый ген-кандидат от аутизма. PLoS ONE 6 (2): e17116.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116

Редактор: Марк Мэтсон, Национальный институт исследований старения в рамках программы внутренних исследований, Соединенные Штаты Америки

Поступила: 1 декабря 2010 г .; Одобрена: 21 января 2011 г .; Опубликован: 16 февраля 2011 г.

Авторские права: © 2011 Sarachana et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Описанный проект был частично поддержан грантом Autism Speaks Grant # 2381 (VWH), совместным очным грантом GWU и Институтом клинических и трансляционных наук — Детской национальной премией за разработку новых клинических и трансляционных методологий ( VWH) и номер награды S10RR025565 от Национального центра исследовательских ресурсов (ИП: Анастас Попратилов, доктор философии). Авторы несут полную ответственность за содержание, которое не обязательно отражает официальную точку зрения Национального центра исследовательских ресурсов или Национальных институтов здравоохранения.Т.С. является докторантом Института биомедицинских наук Университета Джорджа Вашингтона, которому предоставляется стратегическая стипендия в области высшего образования для передовых исследований Управления Комиссии по высшему образованию Королевского правительства Таиланда. Эта работа является частью его диссертационного исследования, которое будет представлено при частичном выполнении требований для получения степени доктора философии. Дополнительного внешнего финансирования для этого исследования получено не было. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Аутизм относится к спектру расстройств нервного развития с распространенностью ∼1–110, которые характеризуются дефицитом социального понимания и взаимодействия, аберрантным развитием и / или использованием языка, а также повторяющимся стереотипным поведением, часто с ограниченными интересами [ 1], [2]. Заболевание необъяснимо смещено в сторону мужчин в соотношении по крайней мере 41, что наводит на мысль о том, что внутриутробное или перинатальное воздействие повышенных уровней мужских гормонов может повысить предрасположенность к аутизму [3].Несмотря на некоторые доказательства, связывающие повышенный уровень тестостерона плода в околоплодных водах с симптоматикой аутизма [4], [5] и увеличивающейся правой асимметрией мозолистого тела [6] (которая, как известно, является отклонением от нормы при аутизме [7]), и наши собственные исследования которые идентифицировали дерегулированные гены, участвующие в биосинтезе андрогенов, а также более высокие уровни тестостерона в лимфобластоидных клетках аутичных людей [8], не сообщалось ни о каких генах-кандидатах, чувствительных к половым гормонам для аутизма. В настоящее время до сих пор нет четкого понимания молекулярных механизмов, посредством которых половые гормоны могут играть роль в предрасположенности к аутизму.

Мы недавно идентифицировали новый ген-кандидат аутизма, связанный с ретиноевой кислотой (RAR) орфанный рецептор-альфа (RORA) [9], который является гормонозависимым фактором транскрипции. Вкратце, наши комбинированные исследования продемонстрировали: а) снижение экспрессии RORA в линиях лимфобластоидных клеток (LCL), полученных от аутичных людей [10], [11]; б) усиление метилирования и снижение экспрессии белка RORA в LCL [9]; в) снижение экспрессии белка RORA в головном мозге аутистов [9]. Вместе эти результаты связывают молекулярные изменения в RORA в периферических клетках с молекулярной патологией в головном мозге аутичных людей.Эти результаты особенно актуальны для РАС, поскольку RORA участвует в нескольких ключевых процессах, отрицательно влияющих на аутизм, включая дифференцировку клеток Пуркинье [12], развитие мозжечка [13], [14], защиту нейронов от окислительного стресса [15], подавление воспаление [16] и регуляция циркадного ритма [17]. Поведенческие исследования на мышах с дефицитом RORA staggerer (RORA ^{+ / sg} ), которые в основном использовались в качестве модели для изучения атаксии и дистонии [13], также показывают, что RORA также связан с ограниченным поведением, напоминающим РАС, таким как персеверативные тенденции [18], ограниченное патрулирование лабиринта [19], исследование аномальных объектов [20], а также дефицит пространственного обучения [21].Хотя в настоящее время нет сообщений об исследованиях социального поведения мышей staggerer , ясно, что RORA связан по крайней мере с некоторыми симптомами и патологией РАС.

Здесь мы показываем, что уровень экспрессии RORA может регулироваться как мужскими, так и женскими гормонами через их соответствующие рецепторы, и что одной из его транскрипционных мишеней является CYP19A1 (ароматаза), фермент, ответственный за превращение тестостерона в эстроген. Мы также показываем, что количество белка ароматазы в тканях мозга от аутичных и неаутичных доноров коррелирует с количеством белка RORA со статистически значимым снижением как RORA, так и ароматазы в тканях аутистов.Таким образом, мы предполагаем, что при РАС подавление RORA усугубляется механизмом отрицательной обратной связи, включающим снижение ароматазы, что может привести к накоплению ее субстрата тестостерона, который, в свою очередь, может еще больше подавить экспрессию RORA.

Результаты

Мужские и женские гормоны противоположно регулируют экспрессию RORA в клетках нейробластомы человека

Поскольку RORA — это гормонозависимый фактор транскрипции, который участвует во множестве функций, влияющих на аутизм, мы стремились изучить влияние как мужских, так и женских гормонов на экспрессию RORA.Поскольку известно, что эстрогены обладают нейропротекторным действием на мозг, а RORA обладает нейропротективным действием против окислительного стресса [15] и воспаления [16], мы сначала обработали линию клеток нейробластомы человека SH-SY5Y различными концентрациями 17β-эстрадиола. и измеряли экспрессию RORA с помощью анализов qRT-PCR. Обработка эстрадиолом значительно увеличивала экспрессию RORA, и наибольшая активация (~ 15-кратная) RORA наблюдалась, когда клетки обрабатывали 1 нМ эстрадиолом (рис.1А). Мы также провели временной эксперимент, чтобы изучить изменения в экспрессии RORA в различные моменты времени после воздействия эстрадиола. Исследование с течением времени показало, что экспрессия RORA была максимальной через 2 часа после лечения эстрадиолом, а усиление RORA можно было наблюдать в течение 24 часов после лечения (рис. 1B).

Рисунок 1. Влияние половых гормонов на экспрессию RORA в клетках SH-SY5Y.

(A) Доза-реакция на эстрадиол. Клетки обрабатывали 0,1, 1 или 10 нМ 17β-эстрадиола (E2) в течение 2 часов и измеряли экспрессию RORA с помощью анализов qRT-PCR (n = 3 на группу обработки).(B) Время реакции на эстрадиол. Клетки обрабатывали 1 нМ 17β-эстрадиола и проводили анализы qRT-PCR (n = 3 на момент времени) для определения экспрессии RORA в разное время после добавления гормона. (C) Доза-реакция на DHT. Клетки обрабатывали 0,1, 1 или 10 нМ DHT в течение 2 часов, и экспрессию RORA измеряли с помощью анализов qRT-PCR (n = 3 на группу обработки). (D) Время реакции на DHT. Клетки обрабатывали 10 нМ DHT и проводили анализы qRT-PCR (n = 3 на момент времени) для определения экспрессии RORA в разное время после добавления гормона.Планки погрешностей указывают на SEM (* P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,005, по сравнению с контролем с имитацией лечения).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116.g001

Чтобы определить, влияют ли мужские гормоны (андрогены) также на экспрессию RORA, были проведены эксперименты с дигидротестостероном (ДГТ) и временной динамикой на экспрессии RORA. способ, как вышеупомянутое лечение эстрадиолом. Интересно, что в отличие от лечения эстрогенами, лечение DHT вызывало снижение экспрессии RORA по сравнению с имитационным лечением (рис.1С). Исследование с динамикой времени показало, что наибольшее подавление RORA наблюдалось между 2 и 4 часами, а подавление RORA можно было наблюдать в течение 24 часов после лечения DHT (рис. 1D). Этот неожиданный результат (то есть снижение экспрессии RORA) привел нас к исследованию того, может ли RORA быть транскрипционной мишенью как рецептора эстрогена (ER), так и рецептора андрогена (AR), с помощью анализа иммунопреципитации хроматина (ChIP) -PCR.

RORA является потенциальной мишенью транскрипции для рецепторов андрогенов и эстрогенов

DHT и эстрадиол, как известно, осуществляют свои регуляторные функции транскрипции через рецептор андрогена (AR) и рецептор эстрогена альфа (ERα), соответственно.Чтобы выяснить, может ли RORA быть прямой мишенью транскрипции для AR или ERα, мы сначала определили потенциальные сайты связывания для AR и ERα в пределах 10 т.п.н. выше сайта начала транскрипции RORA с использованием баз данных JASPAR, PROMO 3.0 и SABioscience ChampionChIP для ПЦР в реальном времени. [22] — [24]. Три потенциальных сайта связывания AR (а именно ARbs I-III) и четыре потенциальных сайта связывания ERα (а именно ERbs I-IV) были выбраны для анализа ChIP-qPCR (фиг. 2A). Список всех потенциальных сайтов связывания и их геномные положения показаны в таблице S1.

Рисунок 2. RORA является потенциальной мишенью транскрипции как AR, так и ER.

(A) Схематическая диаграмма, показывающая восходящую область гена RORA (отредактирована из браузера генома UCSC). Помечены потенциальные сайты связывания AR и ER (ARbs = потенциальный сайт связывания AR, ERbs = потенциальный сайт связывания ER). (B) Иммунопреципитация хроматина с последующим анализом qPCR (ChIP-qPCR) потенциальных сайтов связывания AR на промоторной области гена RORA. Обработанный ультразвуком хроматин из клеток SH-SY5Y, обработанных 1 нМ DHT в течение 2 часов, подвергали иммунопреципитации (IP) с использованием антител против AR или IgG.Параллельные образцы были имитированы средством доставки гормона, этанолом. Обогащение каждого сайта связывания AR ДНК анти-AR-IP определяли анализом кПЦР (n = 3) и нормализовали по обогащению ДНК IgG-IP (контроль). Планки погрешностей указывают на SEM (* P <0,01 по сравнению с контролем имитационного лечения). (C) ChIP-qPCR анализ потенциальных сайтов связывания ERα в промоторной области гена RORA. Обработанный ультразвуком хроматин из клеток SH-SY5Y, обработанных 1 нМ 17β-эстрадиола (или носителя) в течение 2 часов, иммунопреципитировали с использованием анти-ERα или контрольного антитела IgG.Обогащение каждого сайта связывания ERα ДНК анти-ERα-IP определяли анализом количественной ПЦР (n = 3) и нормализовали по обогащению ДНК IgG-IP. Столбики ошибок указывают на SEM ( ^# Неопределяемое количество сайтов связывания ERα в контроле ложной обработки).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116.g002

Клетки нейробластомы, обработанные 1 нМ DHT или 1 нМ эстрадиолом, использовали для анализов ChIP с использованием антител против AR или ERα соответственно.Интересно, что обогащение сайтов связывания AR анти-AR-IP ДНК значительно увеличивалось, когда клетки обрабатывали DHT, по сравнению с имитационной обработкой (фиг. 2B). Наибольшее обогащение наблюдалось в районе ARbs-I. Точно так же мы обнаружили значительное увеличение обогащения сайтов связывания ERα анти-ERα-IP ДНК, когда клетки обрабатывали эстрадиолом (рис. 2C). Сайт ERbs-II показал наибольшее обогащение (~ 70 раз) по сравнению с другими потенциальными сайтами связывания ER.Эти данные показывают, что RORA, вероятно, является прямой мишенью для транскрипции как AR, так и ERα, при этом обработка DHT и эстрадиолом значительно увеличивает связывание AR и ER, соответственно, с областью промотора RORA.

Ароматаза является мишенью транскрипции RORA

Ароматаза (CYP19A1), член семейства белков цитохрома P450, отвечает за биосинтез эстрадиола. Этот белок является ключевым ферментом гидроксилирования, который превращает андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол.Поэтому ароматаза считается важнейшим белком в регулировании уровней мужских и женских половых гормонов в различных тканях, включая гонады, жировую ткань, плаценту и мозг. Используя базы данных JASPAR, PROMO3.0 и ChampionChIP, мы обнаружили 3 потенциальных сайта связывания RORA (RORAbs I-III) в пределах 2 т.п.н. выше гена ароматазы (фиг. 3A, таблица S1). Два сайта, один из которых представляет собой комбинацию соседних сайтов II и III, были выбраны для анализа ChIP-qPCR. Чтобы определить, может ли RORA напрямую связываться с этими потенциальными сайтами связывания на гене ароматазы, были проведены анализы ChIP-qPCR с использованием антитела против RORA.Значительное обогащение области RORAbs-I наблюдалось в ДНК против RORA-IP (фиг. 3B), что указывает на то, что ароматаза, вероятно, является прямой мишенью для транскрипции RORA.

Рисунок 3. Ароматаза является потенциальной мишенью транскрипции RORA.

(A) Схематическая диаграмма, показывающая вышестоящую область гена ароматазы (отредактировано из браузера генома UCSC). Помечены потенциальные сайты связывания RORA (RORAbs = потенциальные сайты связывания RORA). Поскольку сайты II и III расположены так близко друг к другу, была разработана одна пара праймеров для покрытия обоих сайтов.(B) ChIP-qPCR анализ потенциальных сайтов связывания для RORA в промоторной области гена ароматазы. Обработанный ультразвуком хроматин из клеток SH-SY5Y иммунопреципитировали с использованием анти-RORA или контрольного антитела IgG. Обогащение каждого сайта связывания RORA ДНК анти-RORA-IP определяли с помощью анализов кПЦР (n = 3). Планки погрешностей указывают на SEM (* P <0,05, ** P <0,001 по сравнению с обогащением ДНК IgG-IP). Экспрессия ароматазы усиливается сверхэкспрессией RORA . Клетки SH-SY5Y трансфицировали 1.Для измерения RORA и экспрессии ароматазы проводили 25 или 2,50 мкг плазмиды pSG5.HA-RORA или пустой плазмиды в течение 24 часов и qRT-PCR (n = 3) (Mock = контроль ложной обработки, Neg = пустая плазмида, RORA = Плазмида pSG5.HA-RORA). (C) Относительное количество уровней транскрипта RORA в клетках, трансфицированных RORA, которое увеличивается более чем в 10 ⁵ раз по сравнению с контролем. (** P <0,001 по сравнению с контрольной пустой плазмидой) (D) Относительное количество уровней транскрипта ароматазы в клетках, трансфицированных RORA.Планки погрешностей указывают на SEM (* P <0,05 по сравнению с пустой контрольной плазмидой).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116.g003

Функциональный анализ RORA был проведен для дополнительной демонстрации того, что ароматаза транскрипционно регулируется RORA. Клетки нейробластомы человека трансфицировали вектором pSG5.HA, содержащим ДНК-связывающую и трансактивирующую последовательность RORA (pSG5.HA-RORA), и проводили анализы qRT-PCR для определения количества транскриптов RORA и ароматазы в трансфицированных клетках 24 часов после трансфекции.Значительное увеличение уровня транскрипта RORA наблюдалось в клетках, трансфицированных плазмидой, что указывает на успешность трансфекции (фиг. 3C). Интересно, что сверхэкспрессия RORA сопровождалась значительным (~ 10-кратным) увеличением уровня транскрипта ароматазы (рис. 3D). Таким образом, это открытие демонстрирует, что экспрессия ароматазы регулируется RORA.

Белок ароматазы снижен и коррелирует с уровнем белка RORA в посмертных тканях мозга аутичных людей

Наша лаборатория недавно продемонстрировала снижение уровня белка RORA в лобной коре и мозжечке аутичных субъектов по сравнению с контрольными субъектами с помощью иммуногистохимического анализа тканевых массивов [9].В этом исследовании был проведен конфокальный иммунофлуоресцентный анализ тканевых массивов, содержащих посмертную лобную кору головного мозга аутичных людей и контрольных групп, соответствующих полу и возрасту, для количественной оценки уровней экспрессии RORA и протеина ароматазы в мозге. Матрицы тканей коиммуномечены на RORA, ароматазу и нейрональный маркер MAP2, а затем окрашены DAPI для визуализации ядра клеток. Примечательно, что как RORA, так и белки ароматазы были значительно снижены в нейронах лобной коры у аутичных субъектов по сравнению с таковыми из контрольной группы того же пола и возраста (рис.4А, Б). Более того, экспрессия белка ароматазы в нейронах также сильно коррелировала с экспрессией RORA (R ² = 0,915; фиг. 4C).

Рис. 4. RORA и белки ароматазы снижены в посмертных тканях мозга аутичных субъектов.

Тканевый массив, содержащий посмертные образцы лобной коры головного мозга от 12 аутичных индивидуумов и 22 контрольных лиц соответствующего возраста и пола, был коиммуномечен на ароматазу (красный), RORA (синий) и MAP2, и контрастно окрашен DAPI для выявления ядер (см. Инжир.S1 на примере четырехкратного окрашивания). (A) Репрезентативные изображения из конфокальных иммунофлуоресцентных анализов массивов тканей лобной коры. Стрелками отмечены нейроны лобной коры. Масштабные линейки, 20 мкм. F: женский; М: самец; # обозначают соответствующий возраст субъектов, от которых были получены ткани головного мозга. (B) Количественный анализ конфокальных флуоресцентных изображений RORA, ароматазы и DAPI. Нейроны лобной коры, экспрессирующие белок MAP2, отбирали по его зеленой иммунофлуоресценции (показано на рис.S1) и интенсивность сигнала флуоресценции для RORA, ароматазы (ARO) и DAPI в нейронах были извлечены с использованием программного обеспечения для анализа изображений и нормализованы вычитанием фона. Для каждого образца было отобрано около 40-50 нейронов для количественной оценки RORA и флуоресценции ароматазы «слепым» способом, так что личность образцов была неизвестна человеку, выполняющему анализ. Планки погрешностей указывают на SEM (* P <0,05 по сравнению с контрольными образцами). (C) Корреляционный анализ экспрессии RORA и белка ароматазы в нейронах лобной коры.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116.g004

Обсуждение

Результаты этого исследования предполагают, что экспрессия RORA обратно пропорциональна мужским и женским половым гормонам, при этом DHT и эстрадиол увеличивают связывание AR и ER, соответственно, с областью промотора RORA. Интересно, что эстрадиол усиливает экспрессию RORA, тогда как DHT подавляет экспрессию RORA. Конкретный механизм и обстоятельства, посредством которых AR и ER регулируют RORA в противоположных направлениях, неизвестны и требуют дальнейшего изучения.Хотя эти гормональные эффекты наблюдались в линии клеток нейробластомы SH-SY5Y, которая является широко используемой моделью нейрональных клеток, эта линия может не воспроизводить все ответы первичных нейронов. Таким образом, было бы также важно изучить влияние половых гормонов на экспрессию RORA и взаимодействия в первичных нейронах с использованием соответствующей модели на животных. В этом отношении ускоряет потерю клеток Пуркинье , наблюдаемую во время старения у самцов мышей staggerer (RORA ^{+ / sg} ) по сравнению ссамки мышей staggerer подтверждают концепцию взаимодействия между половыми гормонами и RORA, причем самцы мышей более восприимчивы к дефициту RORA [25]. Для сравнения, у мышей дикого типа (RORA ^{+ / +} ) не наблюдалось никаких связанных с полом различий в прогрессировании потери клеток Пуркинье.

Мы также показываем, что одной из транскрипционных мишеней RORA является ароматаза, которая является важным ферментом в биосинтезе эстрогена из тестостерона. Примечательно, что и RORA, и протеины ароматазы снижены в лобной коре головного мозга аутичных субъектов, и что уровень протеина ароматазы сильно коррелирует с уровнем протеина RORA в тканях мозга.Поэтому мы предполагаем, что снижение RORA, наблюдаемое при аутизме, усугубляется механизмом отрицательной обратной связи, включающим снижение уровня ароматазы, что в дальнейшем вызывает накопление ее субстрата, тестостерона, и снижение его продукта, эстрадиола. Тестостерон и эстрадиол соответственно демонстрируют отрицательную и положительную обратную связь регуляции экспрессии RORA, как показано на рис. , рис. 5, , где обобщены основные результаты этого исследования. Таким образом, ожидается, что дефицит RORA в головном мозге аутистов будет еще больше усугубляться повышенными уровнями тестостерона из-за подавления ароматазы, транскрипционной мишени RORA.

Рис. 5. Модель реципрокного гормонального воздействия на RORA.

Схема иллюстрирует механизм, посредством которого наблюдаемое снижение RORA в головном мозге аутистов может приводить к повышению уровня тестостерона за счет подавления ароматазы. Через AR тестостерон отрицательно модулирует RORA, тогда как эстроген активирует RORA через ER.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017116.g005

Эти результаты обеспечивают молекулярный механизм, посредством которого тестостерон может повышаться в некоторых случаях аутизма, и дальнейшее подтверждение актуальности RORA как гена-кандидата на аутизм.В самом деле, вероятное участие RORA в балансе между мужскими и женскими гормонами в тканях мозга посредством регуляции транскрипции ароматазы, в сочетании с его критической ролью в дифференцировке клеток Пуркинье и развитии мозжечка, а также в нейрозащите от воспаления и окислительного стресса, объясняет, по крайней мере, некоторые из них. патология, наблюдаемая при аутизме. Однако мы отмечаем, что не все образцы от аутичных людей имеют дефицит RORA, как продемонстрировали наши предыдущие исследования с линиями лимфобластоидных клеток и тканями мозга [9], [10].С другой стороны, мы наблюдали снижение RORA в тканях мозга как у мужчин, так и у женщин с РАС, предполагая, что дефицит RORA не зависит от пола. Интересно, что RORA и ER имеют общий консенсусный сайт связывания на ДНК (AGGTCA) и, следовательно, общие гены-мишени. Существование общих генов-мишеней может объяснить, почему женщины с более высоким уровнем эстрогенов менее восприимчивы к аутизму. То есть эстрогены могут не только защищать женщин от аутизма, увеличивая уровень экспрессии RORA, но также индуцируя общие гены-мишени RORA через ER, таким образом частично компенсируя дефицит RORA.

Таким образом, мы даем первое описание гена-кандидата аутизма, который реагирует как на мужские, так и на женские половые гормоны. Мы также демонстрируем, что дефицит этого гена, RORA, потенциально может привести не только к повышению уровня тестостерона, но и к дальнейшему подавлению самого себя за счет регуляции отрицательной обратной связи, которая опосредуется его транскрипционной мишенью, ароматазой, которая превращает мужские гормоны. к эстрогенам. Наконец, мы демонстрируем коррелированное снижение уровней белков RORA и ароматазы в головном мозге аутистов, что еще больше усиливает поддержку RORA как критически важного гена-кандидата для предрасположенности к аутизму.

Материалы и методы

Клеточная культура

Клетки нейробластомы человека SH-SY5Y (АТСС, Манассас, Вирджиния) культивировали в модифицированной среде Игла (MEM) и среде Хэма F12 (MediaTech, Манассас, Вирджиния) с добавлением 15% (об. / Об.) Фетальной бычьей сыворотки (Atlanta Biological) и 1% пенициллин / стрептомицин (P / S; MediaTech). Клетки поддерживали при 37 ° C с 5% CO ₂ и делили 1-2 каждые 3-4 дня, когда клетки достигли ~ 80% слияния. Для сбора клетки обрабатывали трипсином-ЭДТА (MediaTech) в течение 2–3 минут для высвобождения их с поверхности культуральной колбы с последующим добавлением среды для инактивации трипсина.Затем отделенные клетки осаждали центрифугированием при 2000 об / мин в течение 5 минут при 4 ° C и дважды осторожно промывали холодным PBS.

Гормональное лечение

Для гормональной обработки клетки SH-SY5Y дважды тщательно промывали in situ средой 1-1 DMEM / F12 без фенолового красного (MediaTech) с добавлением 15% сыворотки, обработанной декстраном древесного угля (Atlanta Biologicals, Lawrenceville, GA), и 1% P / S, а затем культивировали в среде без фенолового красного в течение 24 часов, чтобы истощить среду экзогенных гормонов.Лиофилизированный 4,5α-дигидротестостерон (DHT) и 17β-эстрадиол (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) разбавляли абсолютным этанолом для получения исходных растворов 10 мкМ DHT и 1 мкМ эстрадиола, которые затем использовали после соответствующих разведений для всех гормонов. эксперименты по лечению. В исследованиях доза-ответ клетки обрабатывали 0,1 нМ, 1 нМ и 10 нМ (конечная концентрация) DHT или эстрадиола в течение 2 часов. Во временном исследовании клетки обрабатывали 10 нМ DHT или 1 нМ эстрадиолом и собирали через 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов и 24 часа после обработки.Клетки, обработанные равным объемом носителя (абсолютный этанол), использовали в качестве контроля имитационной обработки для обоих экспериментов.

Трансфекция плазмид

Последовательность ДНК, кодирующая сайты связывания ДНК и активации транскрипции человеческого RORA, клонировали в вектор экспрессии pSG5.HA и подтверждали секвенированием. Для усиления экспрессии RORA в клетках нейробластомы SH-SY5Y плазмиду трансфицировали в клетки с использованием реагентов Lipofectamine LTX и PLUS (Invitrogen, Carlsbad, CA) в соответствии с протоколом производителя.Вкратце, клетки SH-SY5Y высевали в 6-луночный культуральный планшет, содержащий полную питательную среду без антибиотиков (примерно 2,5 × 10 ⁵ клеток на лунку), и инкубировали в течение 24–36 часов при 37 ° C и 5% CO2 до тех пор, пока плотность клеток составляла 50–60% конфлюэнтных. Плазмиду (1,25–2,50 мкг) разводили в 500 мкл Opti-MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen) и к разбавленному раствору плазмиды добавляли 1,25 мкл реагента PLUS. Затем к раствору плазмиды добавляли липофектамин LTX (25 мкл) и инкубировали в течение 25 мин при комнатной температуре с образованием комплексов плазмида-липофектамин LTX-PLUS.Среду для выращивания аспирировали, не трогая клетки на дне планшета, и 500 мкл комплексов плазмида-липофектамин LTX-PLUS добавляли непосредственно в каждую лунку. Затем клетки инкубировали с комплексами при 37 ° C и 5% CO2 в течение 24 часов перед сбором. Для отрицательного контроля пустую плазмиду трансфицировали в клетки таким же образом, как и плазмиду RORA. Также проводили имитацию обработки без плазмиды, чтобы служить дополнительным отрицательным контролем.

Количественный анализ ОТ-ПЦР

Количественный анализ ОТ-ПЦР выполняли, как описано [8].Вкратце, тотальную РНК выделяли из клеток с использованием метода выделения TRIzol (Invitrogen), а кДНК синтезировали с использованием набора для синтеза кДНК iScript (BioRad, Hercules, CA) в соответствии с протоколами производителя. Реакционную смесь инкубировали при 25 ° C в течение 5 минут, затем при 42 ° C в течение 30 минут и заканчивали при 85 ° C в течение 5 минут. После обратной транскрипции реакционную кДНК разбавляли до объема 50 мкл водой, свободной от нуклеаз, и использовали в качестве матрицы для анализов кПЦР. Анализы ПЦР в реальном времени проводили с использованием системы обнаружения последовательностей ABI Prism 7300 (Applied Biosystems, Foster City, CA).Праймеры для анализов qRT-PCR, разработанные с помощью Primer 3, перечислены в таблице S2.

Идентификация потенциальных сайтов связывания для AR, ER и RORA

Предполагаемые сайты связывания для факторов транскрипции были идентифицированы с помощью PROMO 3.0, сетевой программы, которая использует базу данных TRANSFAC версии 8.3 для построения весовых матриц специфических сайтов связывания для предсказания сайтов связывания факторов транскрипции [23], [24]. Предполагаемые сайты связывания затем были дополнительно проверены с использованием баз данных JASPAR и ChampionChIP [22] и тщательно отобраны для анализа ChIP-qPCR.Для сайтов связывания AR и ER на гене RORA последовательность ДНК RORA плюс 10 т.п.н. выше была получена из базы данных браузера генома UCSC и проанализирована с помощью PROMO3.0. Всего для анализа ChIP-qPCR были выбраны 3 сайта связывания AR и 4 сайта связывания ER. Что касается сайтов связывания RORA на гене ароматазы, последовательность ДНК ароматазы (CYP19A1) плюс 10 т.п.н. вверх по течению получали из браузера генома UCSC и анализировали таким же образом, как последовательность ДНК RORA. Для анализа ChIP-qPCR было выбрано всего 3 сайта связывания RORA на ароматазе.Все потенциальные сайты связывания перечислены в таблице S1.

Анализ иммунопреципитации хроматина-КПЦР (ChIP-КПЦР)

Иммунопреципитация хроматина (ChIP) выполнялась с использованием набора для иммунопреципитации хроматина Millipore EZ-ChIP (Millipore, Billerica, MA) в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, клетки нейробластомы SH-SY5Y культивировали, как описано ранее, и обрабатывали DHT или эстрадиолом в течение 2 часов. Затем клетки обрабатывали 37% формальдегидом точно в течение 10 минут для сшивания белков с ДНК.Сшитые клетки переносили в предварительно охлажденную центрифужную пробирку и ядерную экстракцию выполняли с использованием набора Active Motif Nuclear Extract Kit (Active Motif, Carlsbad, CA) в соответствии с протоколом производителя. Осадки ядер ресуспендировали в буфере для лизиса SDS и обрабатывали ультразвуком на влажном льду для сдвига хроматина до 200–1000 п.н. Обработку ультразвуком проводили в холодной комнате с 25 наборами 15-секундных импульсов с использованием ультразвукового аппарата Heat Systems-Ultrasonics W-380 (Heat Systems-Ultrasonics / Misonix, Фармингдейл, Нью-Йорк), установленного на 30% максимальной выходной мощности.Затем обработанный ультразвуком хроматин делили на аликвоты для 3-4 реакций иммунопреципитации (IP).

Каждую реакцию IP проводили с использованием 1 мкг мышиных моноклональных анти-AR (AR-441), мышиных моноклональных анти-ERα (ERα D-12) или кроличьих поликлональных антител против RORA (RORA H-65) (Santa Cruz Biotechnology , Санта-Крус, Калифорния). Обработанный ультразвуком хроматин также иммунопреципитировали нормальным мышиным IgG или нормальным кроличьим IgG антителом (Santa Cruz Biotechnology), чтобы служить в качестве отрицательного контроля. Анти-РНК-полимераза II (Millipore) также была включена в качестве положительного контроля.Затем иммунопреципитированная ДНК (IP-ДНК) подвергалась обратному сшиванию для отделения ее от белков и очищалась с использованием колонок для очистки ДНК Millipore (Millipore).

Анализ

кПЦР в реальном времени проводили с использованием системы обнаружения последовательностей ABI Prism 7300 (Applied Biosystems) для измерения обогащения каждого предполагаемого сайта связывания фактора транскрипции в IP-ДНК. Складчатое обогащение каждого сайта связывания определяли путем нормализации значения Ct сайта связывания фактора транскрипции в иммунопреципитированной ДНК со значением Ct этого сайта связывания фактора транскрипции в ДНК IgG-IP.Последовательности праймеров для анализов qRT-PCR, разработанные с помощью праймера 3, перечислены в таблице S2.

Конфокальная иммунофлуоресцентная микроскопия

Массивы тканей человека из лаборатории доктора Джанин ЛаСалль (Калифорнийский университет в Дэвисе) были получены в рамках программы лечения аутизмом тканей (Сан-Диего, Калифорния). Каждый массив содержит срезы диаметром 600 мкм и толщиной 5 мкм в трех экземплярах из области BA9 лобной коры аутичных индивидуумов и контрольной группы соответствующего возраста и пола, а также от людей с различными нарушениями развития, как описано ранее [26].Конфокальный иммунофлуоресцентный анализ белков RORA и ароматазы проводили с использованием метода обнаружения вторичных антител, конъюгированных с Alexa Fluor. Вкратце, тканевый массив депарафинизировали в ксилоле и регидратировали с использованием серии разбавлений 100%, 95% и 75% этанола. Затем предметное стекло с матрицей подвергали индуцированному нагреванием извлечению антигена путем инкубации в буфере Tris-EDTA (10 нМ Tris Base, 1 мМ EDTA, 0,05% Tween 20, pH 9,0) при 95 ° C в течение 25 минут.

Кроличьи поликлональные антитела (разведение 1-50) против RORA (4 мкг / мл, Santa Cruz Biotechnology: sc-28612), поликлональные антитела козы (разведение 1-50) против ароматазы (4 мкг / мл, Santa Cruz Biotechnology: sc -14245) и мышиные моноклональные антитела (разведение 1 × 100) против MAP2 (5 мкг / мл, Invitrogen) объединяли и добавляли к тканевому массиву в увлажненной камере.После инкубации в течение ночи при 4 ° C несвязанные первичные антитела удаляли, промывая предметное стекло 3 раза PBS. Конъюгированные с Alexa Fluor 488 ослиные антимышиные (конечное разведение 1 200), конъюгированные с Alexa Fluor 546 ослиные антимышиные (1 200) и конъюгированные с Alexa Fluor 647 ослиные антимышиные антитела (1 200) Invitrogen) были объединены и добавлены на предметное стекло на 45 мин при комнатной температуре. Затем предметное стекло промывали и инкубировали с 4 ‘, 6’-диамидино-2-финилиндол дигидрохлоридом (DAPI) в течение 5 минут при комнатной температуре для контрастирования ядер.Слайд закрепляли с использованием антифадного реагента ProLong Gold (Invitrogen) и оставляли в темноте при комнатной температуре на 24 часа перед визуализацией. Фиксированное предметное стекло получали с помощью конфокального микроскопа Zeiss LSM 710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY) с линзой объектива 60X. Для каждого образца сканировали в общей сложности 4 смежных области, а изображения собирали с помощью программного обеспечения ZEN 2009 (Carl Zeiss). Для всех образцов поддерживалась одинаковая мощность лазера и другие параметры сканирования. Сигналы флуоресценции от Alexa Fluor 546 (обнаружение ароматазы) и от Alexa Fluor 647 (обнаружение RORA) представлены красным и синим псевдоцветами соответственно.Флуоресценцию MAP2, которую использовали для отбора нейронов для количественного определения RORA и ароматазы, наблюдали с использованием зеленого псевдоцвета, а ядерное окрашивание DAPI было представлено серым (см. Фиг. S1).

Изображения тканей кодировали цифрами и буквами и анализировали вслепую с использованием программного обеспечения Volocity (PerkinElmer, Waltham, MA). Для каждого образца были отобраны 40-50 нейронов лобной коры с отчетливой экспрессией флуоресценции MAP2 и ядерным окрашиванием для количественной оценки интенсивности флуоресценции RORA и ароматазы.Средние значения интенсивности флуоресценции от всех нейронов в каждом образце усредняли и нормализовали путем вычитания фона.

Статистический анализ

Анализы ANOVA

были выполнены для определения значимости различий в уровнях экспрессии между гормонально обработанными и необработанными образцами, а также интенсивности флуоресценции между аутичной и контрольной группами.

Благодарности

Мы хотим поблагодарить семьи доноров мозга за их неоценимый дар исследованиям аутизма и Программу тканей для аутизма (Сан-Диего, Калифорния) за предоставление тканевых массивов для этой работы через лабораторию доктора Др.Джанин ЛаСалль (Калифорнийский университет, Дэвис), которой мы также благодарны. Мы также благодарим доктора Анастаса Попратилова (директора Центра микроскопии и анализа изображений Медицинского центра Университета Джорджа Вашингтона) за обучение работе с конфокальным флуоресцентным микроскопом и полезные советы по анализу изображений, а также Бирука Бекеле (стажера летней средней школы). ) за помощь в анализе изображений.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: VWH.Провел эксперименты: TS MX. Проанализированы данные: TS MX VWH. Внесенные реагенты / материалы / инструменты анализа: RW. Написал рукопись: VWH TS.

Ссылки

1. 1. Американская психологическая ассоциация (1994) Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психологическая ассоциация.
2. 2. Volkmar FR, Klin A, Siegel B, Szatmari P, Lord C, et al. (1994) Полевое испытание аутичного расстройства в DSM-IV. Am J Psychiatry 151 (9): 1361–7.
3. 3. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK (2005) Половые различия в мозге: последствия для объяснения аутизма. Наука 310 (5749): 819–23.
4. 4. Auyeung B, Taylor K, Hackett G, Baron-Cohen S (2010) Тестостерон плода и аутичные черты у детей в возрасте от 18 до 24 месяцев. Молекулярный аутизм 1 (1): 11.
5. 5. Ауён Б., Барон-Коэн С., Эшвин Э., Кникмейер Р., Тейлор К. и др. (2009) Тестостерон плода и аутичные черты.Br J Psychol 100 (1): 1–22.
6. 6. Чура Л.Р., Ломбардо М.В., Эшвин Э., Ауеунг Б., Чакрабарти Б. и др. (2010) Организационные эффекты тестостерона плода на размер и асимметрию мозолистого тела человека. Психонейроэндокринология 35 (1): 122–132. 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.009.
7. 7. Just MA, Черкасский В.Л., Келлер Т.А., Кана Р.К., Миншью Н.Дж. (2007) Функциональная и анатомическая недостаточная связь коры при аутизме: данные исследования FMRI задачи управляющих функций и морфометрии мозолистого тела.Cereb Cortex 17 (4): 951–61.
8. 8. Ху В.В., Нгуен А., Ким К.С., Стейнберг М.Э., Сарачана Т. и др. (2009) Профили экспрессии генов лимфобластов от аутичных и здоровых пар сибсов: измененные пути в развитии нейронов и биосинтезе стероидов. PLoS One 4 (6): e5775. 10.1371 / journal.pone.0005775.
9. 9. Nguyen A, Rauch TA, Pfeifer GP, Hu VW (2010) Глобальное профилирование метилирования линий лимфобластоидных клеток показывает эпигенетический вклад в расстройства аутистического спектра и новый ген-кандидат в аутизм, RORA, белковый продукт которого снижается в аутичном мозге.FASEB J 24 (8): 3036–3051. 10.1096 / fj.10-154484.
10. 10. Ху В.В., Сарачана Т., Ким К.С., Нгуен А., Кулкарни С. и др. (2009) Профилирование экспрессии генов позволяет дифференцировать контрольные случаи аутизма и фенотипические варианты расстройств аутистического спектра: доказательства дисфункции циркадного ритма при тяжелом аутизме. Аутизм Res 2 (2): 78–97. 10.1002 / aur.73.
11. 11. Hu VW, Frank BC, Heine S, Lee NH, Quackenbush J (2006) Профилирование генной экспрессии линий лимфобластоидных клеток от монозиготных близнецов, несогласованных по степени тяжести аутизма, выявляет дифференциальную регуляцию неврологически значимых генов.BMC Genomics 7: 118.
12. 12. Hadj-Sahraoui N, Frederic F, Zanjani H, Delhaye-Bouchaud N, Herrup K, et al. (2001) Прогрессирующая атрофия дендритов клеток Пуркинье мозжечка при старении гетерозиготных мышей (Rora + / sg). Развитие мозга 126 (2): 201–209.
13. 13. Голд Д.А., Гент П.М., Гамильтон Б.А. (2007) RORα в генетическом контроле развития мозжечка: 50 ошеломляющих лет. Brain Res 1140 (1): 19–25.
14. 14. Harding HP, Atkins GB, Jaffe AB, Seo WJ, Lazar MA (1997) Активация и репрессия транскрипции с помощью RORα, орфанного ядерного рецептора, необходимого для развития мозжечка.Молекулярная эндокринология 11 (11): 1737–1746.
15. 15. Boukhtouche F, Vodjdani G, Jarvis CI, Bakouche J, Staels B, et al. (2006) Сверхэкспрессия орфанного рецептора α1, связанного с рецептором ретиноевой кислоты, защищает нейроны от апоптоза, вызванного окислительным стрессом. Журнал нейрохимии 96 (6): 1778–1789.
16. 16. Делрив П., Монте Д., Дюбуа Дж., Троттейн Ф., Фрюшар-Наджиб Дж. И др. (2001) Орфанный ядерный рецептор RORα является негативным регулятором воспалительной реакции.EMBO Rep 2 (1): 42–48.
17. 17. Сато Ф., Кавамото Т., Фудзимото К., Ноширо М., Хонда К.К. и др. (2004) Функциональный анализ основного фактора транскрипции спираль-петля-спираль DEC1 в циркадной регуляции: взаимодействие с BMAL1. Европейский журнал биохимии 271 (22): 4409–4419.
18. 18. Lalonde R, Strazielle C (2008) Обучение дискриминации у мышей с мутантами rorasg и Grid2ho. Neurobiol Learn Mem 90 (2): 472–474.
19. 19. Goodall G, Gheusi G (1987) Аномальные паттерны патрулирования лабиринта у мутантных мышей.Behav Neural Biol 47 (3): 307–320.
20. 20. Lalonde R, Botez MI, Boivin D (1987) Исследование объектов у мутантных мышей. Физиология и поведение 41 (2): 115–117.
21. 21. Лалонд Р. (1987) Исследование и пространственное обучение мышей-мутантов. Журнал Neurogenet 4 (6): 285–292.
22. 22. Bryne JC, Valen E, Tang MH, Marstrand T, Winther O и др. (2008) JASPAR, база данных с открытым доступом профилей связывания факторов транскрипции: новый контент и инструменты в обновлении 2008 года.Nucleic Acids Res 36 (выпуск базы данных): D102–6. 10.1093 / нар / гкм955.
23. 23. Фарре Д., Розет Р., Уэрта М., Адсуара Дж. Э., Розелло Л. и др. (2003) Идентификация паттернов в биологических последовательностях на сервере ALGGEN: PROMO и MALGEN. Nucleic Acids Res 31 (13): 3651–3653.
24. 24. Мессегер X, Эскудеро Р., Фарре Д., Нуньес О., Мартинес Дж. И др. (2002) PROMO: Обнаружение известных регуляторных элементов транскрипции с помощью поиска с учетом вида. Биоинформатика 18 (2): 333–334.
25. 25. Doulazmi M, Frédéric F, Lemaigre-Dubreuil Y, Hadj-Sahraoui N, Delhaye-Bouchaud N и др. (1999) Потеря клеток Пуркинье мозжечка в течение жизни гетерозиготных мышей staggerer (Rora + / Rora (sg)) зависит от пола. Журнал сравнительной неврологии 411 (2): 267–273.