Насколько эффективен препарат «Арбидол»

«Арбидол» — торговое наименование препарата умифеновир. Один из самых продаваемых лекарств в России при простуде, на рынке с 1974 года. Широко применяется при вирусных инфекциях у детей и взрослых.

Что написано в инструкции к препарату?

Противовирусное средство. Специфически подавляет in vitro (то есть не в человеке, а в пробирке!) вирусы гриппа А и В, а также другие вирусы — возбудители ОРВИ (коронавирус, риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа).

Обратите внимание – коронавирус уже есть в инструкции!

Как действует Арбидол?

В инструкции указано, что Арбидол препятствует слиянию оболочки вируса с клеточной мембраной организма. Препарат стимулирует активность интерферона (в исследовании на мышах — через 16 часов), а также других реакций иммунитета.

Также написано, что по данным исследований, препарат эффективен при гриппе и ОРВИ у взрослых пациентов в остром периоде заболевания. Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека в рекомендуемых дозах (это очень хорошо!).

Когда производитель рекомендует применять Арбидол?

• профилактика и лечение гриппа А и В, других ОРВИ у детей с 2 лет и взрослых;
• комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей с 2 лет (по этой рекомендации серьезных клинических исследований не опубликовано).

Доказательная база клинического применения Арбидола недостаточна, несмотря инструкцию к препарату. Нет исследований высокого качества по эффективности препарата при конкретных заболеваниях у людей. Поэтому Арбидол не включен в рекомендации международных организаций (в частности, ВОЗ) по лечению гриппа.

А при других ОРВИ противовирусные препараты в мире вообще не используются.

Попытка найти сведения по Арбидолу в Кокрейновской библиотеке (это основная информация по доказательной медицине) привела на страницу с указанием статьи: «Arbidol for preventing and treating influenza in adults and children / Liang Huang, Lingli Zhang, Yantao Liu, Rong Luo, Linan Zeng, Irina Telegina, Vasiliy V Vlassov / Cochrane Systematic Review — Intervention — Protocol Version published: 03 February 2017 /», но на этой странице написано, что эта Статья из библиотеки отозвана, без указания причин.

 

Еще Арбидол упоминается в перечне противовирусных средств для лечения гриппа Международным обществом по гриппу и другим ОРВИ (isirv-AVG) с указанием на то, что его клиническая эффективность не установлена

.

Есть ли серьезные исследования умифеновира?

В 2012 году в России начато многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «АРБИТР», финансируемое производителем (зарегистрировано в Минздраве РФ в 2011 г. под номером РКИ №375 и на сайте clinicaltrials.gov). Завершить исследование должны были в 2015 году, однако результаты до сих пор не опубликованы [A Study of Arbidol (Umifenovir) for Treatment and Prophylaxis of Influenza and Common Cold — No Study Results Posted. clinicaltrials.gov.].

Тем не менее, в журнале «Терапевтический архив» опубликована статья об этом исследовании [Н.Ю. Пшеничная, В.А. Булгакова, Н.И. Львов и др. / Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР) // Терапевтический архив. — 2019. — № 3. — С. 56-63]. Авторы сообщают, об эффективности умифеновира у взрослых пациентов при гриппе в течение острого периода заболевания в виде сокращения сроков всех симптомов болезни, снижения тяжести проявлений заболевания и сокращения срока элиминации вируса. У этого исследования есть дефекты: не обозначены конечные точки, не обоснован размер выборки, имеются недостатки дизайна и статистической обработки данных.

Доступен научный обзор противовирусных препаратов (Meeting Report Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. Antiviral Research. 2018 Jan;149:118-142. doi:10.1016/j.antiviral.2017.11.013), где представлены результаты исследований умифеновира. Исследование проведено на мышах, отмечена способность препарата  ингибировать размножение вирусов гриппа A и B в дозе 60 мг/кг, повышение выживаемости (50% по сравнению с 0% в группе плацебо, Leneva et al., 2016). Из минусов — отмечена сложность соблюдения режима лечения (4 раза в день) и высказано пожелание в разработке препаратов длительного действия.

Другое исследование на мышах (2008 год), которое спонсировано производителем Ингавирина, показало низкую эффективность Арбидола в сравнении с исследуемым Ингавирином [С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Максимов и др. / Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (h4N2) // Антибиотики и химиотерапия : журн. — 2008. — № 53. — С. 7-8]. Войны производителей, однако!

С начала 2010-х годов отдельные работы по умифеновиру in vitro или на животных, были опубликованы европейскими исследователями:

• Статья в журнале Американского общества микробиологов: «Арбидол подавляет инфицирование in vitro клеток млекопитающих с вирусом Эбола, аренавиром Tacaribe, вирусом герпеса человека 8 типа. Подтверждено подавление арбидолом вируса гепатита В и полиовируса. Арбидол ингибирует инфекцию при добавлении до или одновременно с вирусной инфекцией (на уровне проникновения вируса в клетки-хозяева) и менее эффективен при добавлении через 24 ч после заражения  [Pécheur E-I, Borisevich V, Halfmann P, Morrey JD, Smee DF, Prichard M, Mire CE, Kawaoka Y, Geisbert TW, Polyak SJ. 2016. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J Virol 90:3086–3092. doi:10.1128/JVI.02077-15].

То есть препарат в лабораторных условиях работает на этапе попадания вируса в организм, не позже.

• Статьи по лабораторному исследованию Арбидола при инфекции, вызванной вирусом Чикунгунья: арбидол ингибирует инфекцию в фибробластах легочной ткани (Delogu et al., 2011), созданы два аналога арбидола, более селективно подавляющие вирус in vitro [A. Di Mola, A. Peduto, A. La Gatta et al. / Structure-activity relationship study of arbidol derivatives as inhibitors of chikungunya virus replication // Bioorganic & medical chemistry. — 2014. — Vol. 22, no. 21. -P. 6014−6025. doi:10.1016/j.bmc.2014.09.013. PMID 25282648.].
• Арбидол вмешивается в цикл репликации на стадии адсорбции клеток,  может включаться в клеточные мембраны и мешает вирусу сливаться с эндосомальной мембраной (Blaising et al. , 2014) [Abdelnabi, R. Towards antivirals against chikungunya virus / R. Abdelnabi, J. Neyts, L. Delang // Antiviral Research. — 2015. — Vol. 121. -P. 59−68. — doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.017. — PMID 26119058].

Получается и при этой вирусной инфекции в лабораторных условиях Арбидол работает на уровне проникновения вируса в клетку.

• Исследование, опубликованное в журнале общества микробиологов Великобритании: изучался in vitro противовирусный эффект Арбидола и его производных на разных стадиях репликации вируса простого герпеса 1 типа – показана способность изучаемых препаратов снижать вирусную нагрузку и улучшать противовирусный ответ. Не наблюдалось значительного различия в инфекционности вируса, когда Арбидол добавлялся после вируса. Аналоги Арбидола были активнее и значительно снижали вызванную вирусом экспрессию цитокинов – предполагается, эти аналоги могут быть перспективны при ВПГ1. [B Perfetto, R Filosa, V.  De Gregorio et al. / In vitro antiviral and immunomodulatory activity of arbidol and structurally related derivatives in herpes simplex virus type 1-infected human keratinocytes (HaCat) // Journal of medical microbiology. — 2014. — Vol. 63, no. Pt. 11. — P. 1474-1483. doi:10.1099/jmm.0.076612-0. PMID 25187601.]

Опять же, эффект препарата лабораторно подтвержден, но ранний и менее эффективный чем у схожих соединений.

• Немецкое лабораторное исследование Арбидола и других противовирусных препаратов при инфекции вызванной вирусом геморрагической лихорадки Крым-Конго (на мышах): Арбидол наряду с другими препаратами подавлял репликацию вируса в лабораторных условиях, но не обладал эффективностью при исследовании на животных [L. Oestereich, T. Rieger, M. Neumann et al. / Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever / // PLOS neglected tropical diseases.  — 2014. -Vol. 8, no. 5. — P. e2804. doi:10.1371/journal.pntd.0002804. PMID24786461. PMC 4006714].

Суммируя изложенное, можно сказать, что у Арбидола есть доказанный лабораторный эффект – он мешает проникновению вируса в клетку и блокирует воспаление. Но: это только при одномоментном его поступлении вместе с вирусом и только в пробирке. Имеется ли желанный эффект у больных людей – не доказано.

Ну и конечно про коронавирус SARS—CoV-2!

В Китае провели клиническое исследование по стандартам доказательной медицины, которое продемонстрировало отсутствие лечебного эффекта Арбидола против COVID-19 [Li, et al. // Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial. // Med, Journal pre-proof, 17 April 2020; DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001].

Тем не менее, в России умифеновир включен во «Временные методические рекоменации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 28 апреля 2020 года в качестве возможного средства для лечения легких форм COVID-19 в комбинации с назальной формой рекомбинантного интерферона альфа.

Однако тот же документ сообщает об отсутствии доказательств его эффективности и безопасности, и что препарат находится на стадии клинических испытаний.

Одним словом, эффективность умифенавира при лечении коронавируса в дальнейшем предстоит проверить.

Стоит ли лечиться Арбидолом?

Ответ на этот вопрос пока открыт. Стоит сказать, что молекула лекарства интересная и имеет исследовательский потенциал, производителю нужно выполнить правильно организованные исследования на больных людях. Однако, понимая коммерческий успех Арбидола, вряд ли в ближайшее время подобные исследования будут проведены.

Так что каждый решает сам:

• Врачу нужно определиться будет ли он выполнять клинические рекомендации Минздрава и использовать этот препарат в лечении гриппа (Арбидол в этих рекомендациях перечислен третьим, после Тамифлю и Релензы)
• Пациенту – стоит ли этот препарат применять…

Будьте здоровы!

Является ли лекарственное средство Арбидол эффективным от нового короновируса (SARS-CoV-2), как оно действует на вирус?

Арбидол (МНН умифеновир, все формы выпуска) показан для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Возможность применения препарата Арбидола при ОРВИ различной этиологии обусловлена универсальным механизмом действия препарата, заключающемся в блокировании этапа проникновения вирусов в клетку. Благодаря данному механизму действия, препарат Арбидол обладает широким спектром противовирусной активности в отношении вирусов, вызывающих различные острые респираторные инфекции.

Проведенные исследования в 2020 году в отношении коронавируса SARS-CoV-2 показали, что механизм действия молекулы умифеновира связан с блокированием этапа фузии, на уровне взаимодействия поверхностного S-белка коронавирусов и рецептора АСЕ2 на поверхности клеток человека3, что подтверждено результатами молекулярного моделирования ^1.2.4

1. Ge Y. и др. A data-driven drug repositioning framework discovered a potential therapeutic agent targeting COVID-19 // bioRxiv. 2020. С. 2020.03.11.986836. Ге Уай. и др. Структурная основа репозиции лекарственных средств для поиска потенциального терапевтического агента, нацеленного на COVID-19// bioRxiv.2020. C. 2020.03.11. 986236.
2. Kong R. и др. COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19 // 2020. Конг Р. и др. Док-сервер COVID-19: интерактивный сервер для стыковки малых молекул, пептидов и антител для поиска потенциальных мишеней COVID-19// 2020
3. Sanders J.M. и др. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review // JAMA. 2020. Сандерс Дж. м. и др. Фармакологические методы лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19): обзор // JAMA. 2020.
4. Vankadari N. Arbidol: A potential antiviral drug for the treatment of SARS-CoV-2 by blocking the trimerization of viral spike glycoprotein ? // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. С. 105998. Ванкадари Н. Арбидол: потенциальный противовирусный препарат для лечения SARS-CоV-2 путем блокирования тримеризации вирусного спайкового гликопротеина ? // Int. В J. Antimicrob. Agents. 2020. С. 105998.
5. Wang X. и др. The anti-influenza virus drug, arbidol is an efficient inhibitor of SARS-CoV-2 in vitro // Cell Discov. 2020. Т. 6. № 1. С. 28. Ван X. и др. Противогриппозный вирусный препарат Арбидол как эффективный ингибитор атипичной пневмонии SARS-CоV-2 in vitro / / Cell Discov. 2020. Т. 6. № 1. С. 28.
6. Wu C. и др. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods // Acta Pharm. Sin. B. 2020. Ву К. и др. Анализ терапевтических мишеней для SARS-CоV-2 и обнаружение потенциальных лекарственных препаратов с помощью вычислительных методов / / акта Фарм. Грех. B. 2020 год.

Доказательная база по препарату Арбидол

Арбидол – оригинальный противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

• Включен экспертами Международного общества по гриппу и другим ОРВИ в перечень противовирусных средств для лечения гриппа (ISIRV)
• Включен в клинические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации
• Включен в рубрикатор Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

Арбидол блокирует раннюю стадию размножения вирусов, препятствуя проникновению вируса в клетку за счет блокирования слияния вирусов с мембраной клетки.
Американскими учеными из ведущего научного центра The Scripps Research Institute, La Jolla, (Сан Диего, Калифорния), в котором работают несколько лауреатов Нобелевской премии в области естественных наук, подтверждена «точка» связывания препарата Арбидол с вирусом гриппа. В конце декабря 2016 года в авторитетном международном журнале PNAS (второе по цитируемости специализированное издание в мире) опубликована статья, посвященная результатам исследования по механизму противовирусного действия российского препарата Арбидол. ¹
Ранее было продемонстрировано, что мишенью действия оригинального российского противовирусного препарата Арбидол является поверхностный белок вируса гриппа НА (гемагглютинин).²

Арбидол – оригинальная разработка российских ученых с международным признанием. В изучении препарата принимали участие страны: Россия, США, Великобритания, Австралия, Япония, Китай, Турция, Украина, Бельгия, Чехия, Франция, Италия, Испания, Италия, Индия и др. Научный интерес к молекуле умифеновир растет!

В клинические исследования по препарату Арбидол в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей, а также в лечении острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей в общей сложности было включено свыше 23 000 пациентов, в том числе более 6 500 детей.

В исследованиях препарата Арбидол принимали участие ведущие научные институты и медицинские учреждения России:

• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера;
• — НИИ вирусологии имени Д. И. Ивановского;
• — НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ;
• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи;
• — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова;
• — Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г. Н. Габричевского.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ «АРБИТР».

Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата АРБИДОЛ в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ (2011-2017)^3,4.

Цель исследования: Изучение эффективности и безопасности препарата Арбидол при лечении и профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ)

• — 359 пациентов от 18 до 65 лет на амбулаторном лечении
• — 15 аккредитованных исследовательских центров

Данное исследование проведено в соответствии с Национальным стандартом ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», который соответствует стандартам Руководства по Надлежащей клинической практике (ICH-GCP) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения у человека (ICH).

РЕЗУЛЬТАТЫ: оценка снижения тяжести заболевания и риска осложнений

• — Доля «выздоровевших» пациентов выше до 20% уже на 4-е сутки заболевания
• — Арбидол повышает долю пациентов с легким течением инфекционного заболевания на 25% и снижает длительность острого периода заболевания в 5,7 раз через 36 и 60 часов после начала терапии, соответственно.
• — Доля пациентов с быстрой элиминацией вируса выше до 40%
• — Доля пациентов с осложнениями ниже в 1,5 раза

Публикация промежуточных результатов (2015)
Публикация финальных результатов (2019)

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ «ЭГИДА»

Крупномасштабное фармакоэпидемическое исследование ЭГИДА^6,7

Железное доказательство.

Исследование подтвердило эффективность арбидола от COVID-19: Общество: Россия: Lenta.ru

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обнародовала статистику о числе случаев коронавируса в мире за все время пандемии. Девятизначное число не может не вызывать тревогу. В этих условиях ученые продолжают искать рецепты, которые помогли бы взять ситуацию под контроль. О том, почему последние исследования в области эффективной противовирусной терапии внушают оптимизм, — в материале «Ленты.ру».

Российские ученые провели масштабное фармако-эпидемиологическое исследование ЭГИДА-2020, которое охватывало 19 регионов РФ на протяжении последних двух лет. Его целью стал анализ течения различных респираторных инфекций — гриппа, ОРВИ, COVID-19 в период пандемии. Было проанализировано 2416 историй болезни пациентов, большинство которых попали в стационар с подтвержденным диагнозом коронавирусная инфекция легкого и среднетяжелого течения.

Исследователи отмечают, что до госпитализации большинство пациентов не принимали противовирусные препараты. Между тем ВОЗ называет их важным дополнением к терапии в условиях пандемии. Поэтому уже в стационаре 60 процентов пациентов получали умифеновир (основное название химической формулы арбидола), 10 процентам был назначен гидроксихлорохин, 5 процентам — фавипиравир, лопинавир или ритонавир и ингавирин, а 25 процентов не получали противовирусную терапию. В итоге умифеновир показал преимущества по влиянию на продолжительность основных симптомов при коронавирусе, таких как кашель, температура и ломота в теле.

Фото: Олег Харсеев / Коммерсантъ

Большое исследование ЭГИДА-2020 доказывает важность применения противовирусных препаратов, отмечает Елена Николаевна Карева, доктор медицинских наук, профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика РАМН П.В. Сергеева МБФ РНИМУ имени Н.И. Пирогова, профессор кафедры фармакологии ПМГМУ имени И.М. Сеченова. По ее словам, полученные результаты важны для осмысления опыта клинического применения препаратов, особенно в ситуации, когда лечебные подходы не выработаны. Тот факт, что подробные результаты исследования ЭГИДА-2020 будут представлены широкой общественности, эксперт приветствует: это работает против неподтвержденных слухов и необоснованных страхов.

По сути, наблюдения ученых стали продолжением масштабной работы в рамках исследования ЭГИДА, которое проходило в 2010-2018 годах и охватывало более 5000 пациентов в возрасте от 1 месяца до 89 лет. Тогда опыт применения арбидола в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей также показал его высокую эффективность и хорошую переносимость. В частности, арбидол снижал риск развития осложнений гриппа и ОРВИ, ускорял выздоровление и способствовал более быстрой регрессии симптомов гриппа.

Арбидол давно и успешно применяется в России. Это оригинальный противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Эксперты говорят о его благоприятном профиле безопасности. В свое время в изучении препарата, разработанного российскими учеными, принимали участие специалисты из США, Великобритании, Австралии, Японии, Китая, Турции, Украины, Бельгии, Чехии, Франции, Италии, Испании, Индии и других стран. Но если раньше прицел арбидола был направлен на ОРВИ и грипп, то последние исследования подтвердили: препарат эффективен при COVID-19 и способствует более быстрому восстановлению пациентов.

Изучение механизма действия арбидола показало, что он действует на ранних стадиях вирусной репродукции, объясняет Елена Карева. «Препарат блокирует широкий спектр вирусов за счет комплексного механизма действия, — говорит эксперт. — В первую очередь он перекрывает вирусу вход в клетку. Ученые доказали торможение арбидолом репликации, то есть размножения коронавируса, поэтому его принимают и для лечения, и для профилактики». Длительный опыт применения, а также широкий спектр противовирусной активности отличает арбидол от других системных средств.

В России препарат продается без рецепта, хотя и назначается врачом, имеет изученный и понятный механизм действия. Он может быть востребован в том числе у групп населения, находящихся вне поля вакцинации. Это дети ввиду возраста; люди, переболевшие COVID-19 или получившие медотвод; а также те, кто имеет собственные взгляды на вакцинацию и не торопится делать прививку. Для них, считает Оксана Анатольевна Гизингер, доктор биологических наук, профессор кафедры иммунологии и аллергологии Медицинского института Российского университета Дружбы народов, и существуют схемы с использованием проверенных противовирусных препаратов. По ее мнению, арбидол следует рассматривать как препарат выбора для начала лечения ОРВИ любой этимологии, в том числе COVID-19, он подойдет в качестве постконтактной профилактики в семьях и предупреждения респираторных заболеваний.

Фото: Виктор Коротаев / Коммерсантъ

В России арбидол входит в новейшую 11-ю версию рекомендаций Минздрава по амбулаторному и стационарному лечению COVID-19. Однако российское исследование ЭГИДА-2020 — далеко не первая ласточка. «Данные, полученные российскими специалистами, коррелируют с международными исследованиями — например, с выводами китайских коллег — и подтверждают обоснованность нахождения препарата в рекомендациях Минздрава по диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции», — полагает Карева.

В Китае официально включили арбидол в рекомендательный список препаратов против COVID-19 еще в феврале прошлого года. Он был указан в качестве рекомендованного в шестой версии предварительного плана диагностики и лечения заболевания, следовало из материалов Национальной комиссии здравоохранения КНР. Препарат использовался в госпиталях Уханя, и включение его в схему лечения улучшало исход заболевания. Позже китайские ученые из института науки и технологии города Хуачжун пришли к выводу, что арбидол существенно снижает смертность у пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции.

Последние сообщения от специалистов центра молекулярной терапии и разработки лекарств в Шанхае и химфака университета Нью-Йорка и вовсе отводят противовирусной терапии значительную роль. По их данным, существует слабое место в клетках коронавируса, по которому можно ударить силами арбидола. Белок Mpro — ключевой фермент вируса, молекула умифеновира может связываться с ним и затормаживать его работу, считают эксперты.

Таким образом, наработанный научный опыт российских и зарубежных специалистов предлагает своевременную поддержку организму в виде доступных и понятных в работе противовирусных препаратов, обеспечивая организм запасом устойчивости к респираторным инфекциям.

промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР

НА — гемагглютинин

ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции

ПЦР — полимеразная цепная реакция

В структуре инфекционной патологии на долю острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), включая грипп, приходится почти 90%. По данным ВОЗ, ежегодно в мире гриппом и другими ОРВИ заболевают до 100 млн человек, из которых почти 4 млн умирают от их осложнений [1].

Известно более 200 видов возбудителей ОРВИ [2]. Однако грипп занимает обособленную позицию, что связано в первую очередь с высокой контагиозностью, патогенностью и изменчивостью вируса гриппа. Грипп занимает первое место среди причин госпитализации пациентов с ОРВИ и служит ведущей причиной смерти от вирусных инфекций [3].

Основной стратегией борьбы с гриппом наряду с вакцинацией является применение противовирусных препаратов [4, 5]. Данные, полученные в различных клинических исследованиях, свидетельствуют, что наибольший клинический эффект от противовирусной терапии достигается при ее раннем начале и проявляется в сокращении длительности симптомов, снижении тяжести течения заболевания, риска развития осложнений и смертельных исходов [6—14]. В настоящее время в глобальном масштабе для лечения гриппа наиболее широко применяются ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир. В Японии зарегистрированы другие препараты из этого класса — ламинамивир, перамивир. Кроме того, на различных стадиях клинического изучения находятся препараты для лечения гриппа, имеющие иные белки — мишени вируса гриппа: фавипиравир (ингибитор полимеразы), и препараты, мишенью действия которых является гемагглютинин (НА) вируса гриппа (нитазоксанид, флудаза) [15].

В России зарегистрирован и широко применяется отечественный препарат Арбидол (умифеновир). Многочисленные исследования, проведенные как в Российской Федерации, так и в ряде зарубежных стран, показали, что умифеновир действует на ранних стадиях репродукции вируса и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки [16—19]. Вирусспецифической мишенью действия умифеновира в цикле репродукции вируса гриппа является его поверхностный белок HA. Умифеновир взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие ингибирует слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящее к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [20, 21].

Противовирусная активность умифеновира in vitro и in vivo выявлена в отношении различных вирусов, в частности вирусов гриппа, А и В, включая сезонные и высокопатогенные подтипы A (h2N1)pdm09 и A (H5N1), ряда других возбудителей ОРВИ (аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирус, или вирус атипичной пневмонии — ТОРС, риновирус, вирус парагриппа) [22—25].

Изучение действия умифеновира на репродукцию эпидемических штаммов, выделенных на территории России и резистентных к химиопрепаратам, отличным от умифеновира по механизму вирусспецифического действия, показало, что препарат ингибирует репродукцию штаммов вируса гриппа, резистентных как к ремантадину, так и к осельтамивиру [26, 27].

Мутантные штаммы, резистентные к умифеновиру, получены пока только в опытах путем многократных (около 15) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций умифеновира. Определение нуклеотидной последовательности резистентных к умифеновиру мутантов показало, что резистентность к нему обусловлена мутациями в белке мишени в цепи НА2 [17]. Несмотря на то что умифеновир широко используется в Российской Федерации, до настоящего времени резистентные к умифеновиру штаммы у людей не выделены. Исследования более 1000 клинических изолятов, выделенных в России в эпидемические сезоны 2004—2013 гг., не выявили резистентных к умифеновиру штаммов вируса гриппа [26, 28, 29].

На основании результатов многолетних клинических исследований терапевтической и профилактической эффективности Арбидол разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе, А и В с 1988 г., а у детей — с 1995 г. Эффективность и безопасность применения Арбидола также подтверждены в многочисленных исследованиях в пострегистрационном периоде [30—46]. Тем не менее, ввиду высокой изменчивости вирусов гриппа остается актуальным получение современных данных об эффективности препарата.

С этой целью инициировано многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое (фаза IV) клиническое исследование АРБИТР, которое направлено на получение дополнительных данных о терапевтической эффективности и безопасности препарата Арбидол (умифеновир) у пациентов с диагнозом ОРВИ или грипп, а также дополнительных данных о безопасности и эффективности применения препарата Арбидоладля профилактики гриппа/ОРВИ среди контактных лиц заболевшего. В общей сложности в исследование планируется включить 850 пациентов, у 500 из них будет оцениваться эффективность терапии гриппа и других ОРВИ, у 350 — эффективность постконтактной профилактики гриппа и других ОРВИ.

Материалы и методы

В данной статье представлены наиболее значимые результаты, которые установлены при проведении анализа промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР.

Пациенты и методы. Многоцентровое пострегистрационное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование АРБИТР проводится на базе 15 исследовательских центров, ведущих амбулаторный прием пациентов в различных регионах Российской Федерации, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, в период с 22 сентября 2011 г. до настоящего времени. Исследование АРБИТР проводится в соответствии с российскими нормативно-регуляторными требованиями (ФЗ № 61 «Закон об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г.) и международным стандартом проведения клинических исследований ICH-GCP. Исследование проводится на основании разрешения, выданного Минздравсоцразвития России (№ 375 от 22 сентября 2011 г.).

В исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с неосложненной формой гриппа/ОРВИ, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 ч, температура тела составляла 38 °C и более при наличии как минимум одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и симптома, составляющего синдром интоксикации (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен быть отрицательным. Больных не включали в исследование, если в пределах предшествующих 12 мес они проходили противогриппозную вакцинацию, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные или другие препараты, влияющие на иммунную систему, злоупотребляют алкоголем или страдают наркоманией.

В исследовании применяется блоковая рандомизации [47, 48]. Пациенты с гриппом/ОРВИ случайным образом распределяются в одну из 2 равных по объему терапевтических групп: получающие терапию умифеновиром или получающие плацебо. Распределение пациентов в группу терапии умифеновиром (200 мг 4 раза в день в течение 5 дней) или плацебо осуществляется случайным образом с равной вероятностью распределения в ту или иную группу. В исследовании разрешена симптоматическая терапия, включая прием жаропонижающих препаратов, муколитических и местных сосудосуживающих средств.

В течение 19 дней 2 раза в сутки проводили оценку тяжести 7 основных симптомов ОРВИ (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-балльной шкалы (0 — симптом отсутствует, 3 — симптом сильно выражен). В своих дневниках больные отмечали выраженность каждого из 7 симптомов и фиксировали температуру тела в подмышечной впадине, которую они измеряли с помощью ртутного термометра 2 раза в сутки. В рамках исследования осуществлялись визиты врача к пациенту на 1, 3 и 19-й дни (для всех пациентов), а также дополнительно — с 4-го по 8-й день (для пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом). В рамках данных визитов проводили регистрацию врачом жалоб пациента, сбор сведений о нежелательных явлениях, контроль заполнения пациентом дневника и мазки со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки.

В ходе работы проводили исследования с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью верификации возбудителя и оценки скорости элиминации вируса гриппа. Лабораторную верификацию вируса методом ПЦР проводили с использованием следующих наборов реагентов: 1) набор реагентов для выявления РНК вирусов гриппа, А и гриппа В методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ГриппКомплекс) по ТУ 9398−055−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия; 2) набор реагентов для выявления РНК возбудителей ОРВИ человека методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (ОРЗ ВирусКомплекс) по ТУ 9398−056−46482062—2011, производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия.

В соответствии с Протоколом клинического исследования АРБИТР проведен промежуточный статистический анализ после включения 50% от запланированного объема выборки субъектов исследования (не менее 420 пациентов/контактных лиц заболевшего). Обработка данных, полученных в ходе клинического исследования, проведена в соответствии с инструкциями организатора исследования, требованиями Федерального закона РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ГОСТ Р52379—2005 «Надлежащая клиническая практика».

Целью приведенного в данной статье анализа являлась оценка эффективности препарата Арбидол (умифеновир) у пациентов с гриппом. Пациентов в группу с диагнозом гриппа включали на основании результатов ПЦР, а в отсутствие положительного ПЦР-анализа — на основании данных клинической картины заболевания, соответствии даты начала заболевания с информацией об эпидемической ситуации по заболеваемости гриппом в регионе, данных эпидемиологического анамнеза о заболевших гриппом в семье или по месту работы/учебы. Клиническими критериями, на основании которых предполагалось наличие у пациента диагноза гриппа, являлись наличие в анамнезе или в периоде терапии как минимум одного эпизода повышения температуры тела выше 38 °C в сочетании с кашлем и преобладанием на момент рандомизации большей выраженности симптомов, характеризующих интоксикацию (головная боль, миалгия, озноб, слабость), по сравнению катаральными симптомами (кашель, боль в горле, насморк/заложенность носа).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных, получаемых в ходе исследования, проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 12.0 («StatSoft», США). Для количественных показателей рассчитывали стандартные описательные статистики в исследуемых группах — среднее (mean), стандартное отклонение (SD), медиана (Me), интерквартильный размах (Q1; Q3), для качественных — частотные характеристики признаков в исследуемых группах. Для межгрупповых сравнений количественных показателей использовали критерий t Стьюдента для независимых выборок и его непараметрический аналог критерий U Манна—Уитни. Для сопоставления двух выборок по частоте выявления исследуемого события использовали многофункциональный критерий ф* Фишера (угловое преобразование Фишера) [49].

При использовании статистических процедур внутри- и межгрупповые различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Каждому пациенту сопоставляли вектор из 38 значений выраженности основных симптомов (кашель, боль в горле, насморк, головная боль, слабость, миалгия, озноб) в баллах (от 0 до 3) и в градусах Цельсия для симптома «температура тела».

Проводили оценку следующих критериев эффективности терапии.

1. Выраженность симптома/синдрома и тяжесть заболевания. Для оценки выраженности симптомов, синдромов (катарального и интоксикационного) или тяжести течения заболевания рассчитывали значение общей медианы для данного показателя. Доля пациентов в основной и контрольной группах с более легким проявлением симптома определялась как число пациентов, имеющих в каждый момент времени из наблюдаемого периода выраженность симптома меньше значения общей медианы. Оценку указанного показателя проводили в течение первых 3 сут от начала терапии, т. е. в то время, когда клинические проявления гриппа наиболее выражены и влияние терапии на выраженность наиболее значимо для пациента.

2. Время до разрешения всех симптомов заболевания. Определяли как период от момента начала терапии до момента, когда выраженность для каждого из 7 основных симптомов одновременно оказалась минимальной, т. е. 1 балл или менее, а температура тела была менее 37,2 °С с сохранением данного уровня выраженности симптомов и температуры тела в течение последующих 24 ч. Рассчитывали долю пациентов, у которых в определенный период времени от начала терапии наблюдалось снижение выраженности всех симптомов до минимального клинически значимого уровня.

3. Скорость элиминации вируса гриппа. При проведении оценки скорости элиминации вируса рассчитывали длительность периода до момента элиминации вируса и долю пациентов, у которых элиминация вируса наступила на 4-е сутки от начала терапии.

К сентябрю 2014 г. в общей сложности в исследование включены 448 пациентов из 15 исследовательских центров Российской Федерации: Екатеринбург (62 пациента, 36 контактных лиц), Санкт-Петербург (60 пациентов, 27 контактных лиц), Пермь (40 пациентов, 4 контактных лица), Челябинск (33 пациента, 33 контактных лица), Рязань (27 пациентов, 16 контактных лиц), Архангельск (21 пациент, 20 контактных лиц), Новосибирск (16 пациентов, 13 контактных лиц), Ярославль (14 пациентов, 2 контактных лица), Саратов (9 пациентов, 4 контактных лица), Казань (8 пациентов), Уфа (3 пациента). Из 448 пациентов 293 включены в группу терапии.

Для оценки эффективности умифеновира при лечении гриппа в анализ промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР, включены 119 пациентов, у которых заболевание, вызванное вирусом гриппа доказанно (n=45) или предположено (на основании клинической картины) (n=74). Распределение пациентов по группам, демографическая характеристика пациентов и клиническая картина заболевания на момент включения в исследование представлены в табл. 1. На момент включения в исследование достоверных различий между основной и контрольной группами по указанным параметрам не отмечено.

Таблица 1. Характеристика пациентов с гриппом на момент включения в исследование

Влияние умифеновира на тяжесть течения заболевания. На фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом отмечалось быстрое облегчение течения заболевания в большем числе случаев (рис. 1). Уже к концу первых суток от начала терапии число пациентов с более легким течением заболевания в основной группе на 35% превышало аналогичный показатель в контрольной группе (p<0,001) и указанные различия сохранялись в течение последующих суток терапии. Меньшая выраженность тяжести течения заболевания у большего числа больных гриппом в основной группе достигнута преимущественно за счет влияния терапии умифеновиром на выраженность синдрома интоксикации и в меньшей степени — проявлений катарального синдрома (табл. 2). Влияние умифеновира на тяжесть заболевания в целом и клинические проявления симптомов, характеризующих тяжесть интоксикации, наиболее выражено в группе пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом (табл. 3). В отсутствие достоверных различий по тяжести заболевания и выраженности основных симптомов и синдромов на момент начала терапии уже через 36 ч после начала лечения число пациентов, у которых отмечалось более легкое течение заболевания, в основной группе было на 37,5% больше, чем в контрольной (p<0,05). По другим показателям наблюдалась аналогичная картина: через 36 ч от начала терапии число пациентов с меньшей выраженностью головной боли было больше на 21% (p<0,05), озноба — на 42% (p<0,05), лихорадки — на 46% и синдрома интоксикации — на 30% (p<0,1) (см. табл. 3; рис. 2).

Таблица 2. Тяжесть течения заболевания на фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом

Таблица 3. Тяжесть течения заболевания и выраженность симптомов интоксикации у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом

Рис. 1. Динамика тяжести течения заболевания у пациентов с гриппом (число пациентов с легким течением заболевания).

Рис. 2. Число пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, у которых через 36 ч от начала терапии отмечались легкое течение заболевания и слабая выраженность основных симптомов интоксикации.

Влияние умифеновира на время разрешения всех симптомов. На фоне терапии умифеновиром у пациентов с гриппом отмечалось более быстрое разрешение всех симптомов, что особенно заметно в первые 5 сут от начала терапии, т. е. в период терапии препаратом. В основной группе число пациентов, у которых отмечено разрешение всех симптомов гриппа, превышало аналогичный показатель в группе плацебо в 3,7, в 3,4 и в 1,8 раза через 48, 60 и 72 ч от начала терапии соответственно (рис. 3). Различие между группами наиболее выражено у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, у которых на фоне терапии умифеновиром этот показатель через 60 ч от начала терапии превышал аналогичный в группе плацебо в 5,7 раза, а через 72 и 84 ч — в 3,2 раза (p<0,05) (рис. 4). Кроме того, отмечалось достоверное влияние терапии умифеновиром на длительность периода разрешения всех симптомов, составляющих синдром интоксикации (головная боль, миалгия, озноб, слабость, лихорадка), различия между основной и контрольной группой составили 14,6 ч (p<0,05).

Рис. 3. Длительность проявления основных симптомов острого периода у пациентов с гриппом (с лабораторно подтвержденным гриппом и пациентов с клиническим диагнозом грипп, т. е. с отрицательными результатами ПЦР).

Рис. 4. Длительность проявления основных симптомов острого периода у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, А и В.

Влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа. У пациентов с гриппом, получавших терапию умифеновиром, отмечалось сокращение периода выявления РНК вируса гриппа по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы, на 17 ч (84,4 и 103,4 ч; p=0,232). При проведении анализа данных раздельно по сезонам 2011—2012, 2012—2013 и 2013—2014 гг., в течение которых проводилось исследование, установлено, что достоверные различия по скорости элиминации вируса в основной и контрольной группах получены для пациентов, включенных в исследование в сезоны 2011—2012 и 2012—2013 гг., и разница в длительности периодов выявления РНК вируса гриппа между основной и контрольной группой в указанные сезоны составила 44 ч (88 и 132 ч; p<0,05). Кроме того, установлено, что на фоне терапии умифеновиром отмечается увеличение числа пациентов, у которых элиминация вируса гриппа достигнута к 4-м суткам от начала лечения (табл. 4). Так, вирус гриппа не определялся на 4-е сутки от начала терапии у 75% пациентов основной и у 47% контрольной групп (p<0,05). Для пациентов, включенных в исследование во время сезонов 2011—2012 и 2012—2013 гг., данные различия между основной и контрольной группами составили 72,7 и 18,2% соответственно (p<0,01).

Таблица 4. Сроки элиминации вируса гриппа на фоне терапии умифеновиром

Осложнения гриппа отмечались у 3,2% пациентов основной группы (2 случая бактериального бронхита) и у 7% пациентов контрольной группы (2 случая синусита, один случай бактериального бронхита и один случай пневмонии).

Отмечалась хорошая переносимость терапии. Частота побочных эффектов в основной группе составила 6,5%, в контрольной группе — 12,3%.

Известно, что выраженность симптомов коррелирует со степенью вирусной нагрузки независимо от подтипа вируса гриппа, вызвавшего заболевание [50, 51]. Поэтому применение препаратов, подавляющих репликацию вируса гриппа, снижает не только длительность, но и выраженность симптомов и тяжесть течения инфекционного заболевания. Это наблюдение также подтверждают данные, полученные нами в рамках клинического исследования АРБИТР. Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса, что, в частности, проявлялось снижением доли пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось в течение 4 сут и более. Кроме того, эти данные наряду с многочисленными исследованиями по механизму действия препарата свидетельствуют о прямом специфическом для вируса действии умифеновира. В настоящее время данный факт нашел отражение в присвоении ВОЗ умифеновиру международного кода АТХ как препарату прямого противовирусного действия [52].

Применение препарата умифеновир в нашем исследовании у пациентов с гриппом облегчало тяжесть заболевания, уменьшало выраженность катарального и интоксикационного синдромов. Наиболее отчетливо это наблюдалось в течение первых 2—3 сут от начала терапии, в период разгара болезни, когда влияние на тяжесть течения и выраженность симптомов является одной из наиболее важных задач противовирусной терапии. Доказано, что применение умифеновира у пациентов с гриппом (включая пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом) приводит к более быстрому разрешению всех симптомов в большинстве случаев в остром периоде заболевания.

Полученные данные чрезвычайно важны в понимании особенностей клинического применения препарата Арбидол (умифеновир) в условиях повседневной врачебной практики, объективной оценки противовирусного эффекта, воздействия на течение заболевания, а также безопасности приема препарата. Сбор и оценка таких данных необходимы в практике пострегистрационного применения препарата и поможет лучше понимать, какую динамику течения заболевания можно ожидать у пациентов, получающих курс этиотропной противовирусной терапии в условиях распространения современных штаммов вирусов гриппа и других ОРВИ.

Почему покупать «Арбидол» для защиты от коронавируса — не самая лучшая идея

https://www.znak.com/2020-02-21/pochemu_pokupat_arbidol_dlya_zachity_ot_koronavirusa_ne_samaya_luchshaya_ideya

2020.02.21

Национальная комиссия Министерства здравоохранения КНР выпустила шестую версию рекомендаций по лечению коронавирусной пневмонии, согласно которым в качестве противовирусного средства было предложено три раза в день принимать по 200 мг препарата «Абидол». Скорее всего, «Абидол» — дженерик российского препарата «Арбидол», который не имеет доказанной эффективности даже при лечении обычного гриппа. 

Jiang Kehong / Xinhua / Global Look Press

Что такое «Арбидол»?

Международное непатентованное наименование «Арбидола» — умифеновир (этиловый эфир метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты). Этот препарат относится к фармакологической группе «иммуномодуляторы» — то есть предназначен для «стимуляции иммунных процессов и активации иммунокомпетентных клеток». 

Согласно заявлению производителя, препарат был в разработан в 1974 году учеными Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ). От разработки молекулы до регистрации препарата прошло 14 лет. «За этот период в ходе множества экспериментов были получены исчерпывающие сведения о механизме действия препарата, о его высокой безопасности и эффективности в ходе ряда успешных экспериментов на животных и при изучении клинического действия препарата».

Однако Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала клинические испытания препарата Аrbidol, проведенные с 1993 по 2004 год, недостаточно качественными, чтобы соответствовать требованиям доказательной медицины.

Международное медицинское сообщество эффективность умифеновира и «Арбидола» не проверяло. В Кокрановском регистре контролируемых испытаний есть ссылки исключительно на исследования российских ученых. Неудивительно, что в рекомендациях ВОЗ по лечению гриппа «Арбидол» отсутствует.

Почему же тогда Китай включил «Арбидол» в клинические рекомендации?

В одной из научных работ было показано, что умифеновир способен связываться с вирусами гриппа, мешая им проникать в клетки. Хотя эффект был получен только в пробирке, а не на живых людях, этот факт позволяет считать препарат «потенциально эффективным» при респираторных вирусных инфекциях. 

Согласно разработанному ВОЗ «Руководству по решению этических проблем, связанных с инфекционными заболеваниями», если во время эпидемии нет лекарств с доказанной эффективностью, допустимо включать в национальные рекомендации потенциально эффективные средства. Однако это не означает автоматического международного признания эффективности «Арбидола» в качестве «антикоронавирусного» препарата. 

Включение в рекомендации — своеобразный «аванс» препарату, который еще должен будет доказать свою эффективность в строгих клинических испытаниях, качество которых будет признано международным медицинским сообществом. А пока их нет, утверждать, что «Арбидол» помогает от коронавируса, нельзя.

Хочешь, чтобы в стране были независимые СМИ? Поддержи Znak.com

петербуржцы делятся отзывами на препараты от COVID :: С.-Петербург :: РБК

Фото: Артеменков Александр/PhotoXPress.ru

Компания Media Research Family изучила отзывы пользователей в соцсетях о лекарствах от коронавируса. Большая часть из них оказались негативными. В условиях вынужденного самолечения люди жалуются на отсутствие эффективности, побочные действия и высокую стоимость препаратов.

Неоправданные надежды

За четыре недели с 5 октября по 1 ноября аналитики компании Media Research Family промониторили больше 97 тысяч сообщений с упоминаниями препаратов. При этом в одном сообщении могло упоминаться сразу несколько лекарственных средств. В среднем ежедневно появлялось по 3,5 тысячи упоминаний. Пик пришелся на 16 октября — 5 433 сообщений. В этот день снова был поставлен новый антирекорд по количеству зараженных в сутки — 15 150 россиян.

В Петербурге пик упоминаемости пришелся на 27 октября. В этот день в городе выявили 721 новый случай заражения. В соцсетях к этому времени чаще стали встречаться истории течения болезни и применяемого лечения. Популярные посты содержат информацию, предупреждающую об опасности болезни и сложности лечения. Препараты, назначаемые в соответствии с рекомендациями Минздрава, не оправдывают надежды пациентов, отмечают в компании Media Research Family.

Лечение на дому

Согласно опубликованным пользователями историям, попасть в поликлинику или вызвать скорую на дом было практически невозможно. При этом все симптомы COVID-19 были на лицо. Общероссийский топ рейтинга лекарственных средств возглавляет Арбидол — 35,5% от общего числа упоминаний, и Азитромицин — 27,7%. На третьем месте — фигурирующий в СМИ противовирусный препарат Фавипиравир с 9,3%.

Клинические характеристики и эффективность противовирусного препарата Арбидол у 220 неэкстренных пациентов с COVID ‐ 19 из больницы East-West-Lake Shelter в Ухане: серия ретроспективных случаев | Virology Journal

Сообщалось о том, что арбидол оказывает ингибирующее действие на различные вирусы, такие как грипп, вирус Зика, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, вирусы Коксаки B5, парагриппа, Эбола и вирусы гепатита B и C [3,4,5, 6,7]. Механически он ингибировал слияние вируса гриппа с эндосомальной мембраной за счет связывания с гидрофобной полостью в гемагглютинине на поверхности вируса и стабилизации конформации гемагглютинина до слияния [5].Благодаря широкому спектру действия Арбидол был лицензирован для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, в том числе гриппа, в Китае и России [5]. Что касается COVID-19, Чен и др. . [8] не обнаружил разницы между лопинавиром / ритонавиром и арбидолом в облегчении симптомов или ускорении выведения вируса. Однако последующее многоцентровое проспективное исследование, проведенное Wei et al . [9] продемонстрировал, что тройная комбинированная противовирусная терапия арбидолом, лопинавиром / литонавиром и рекомбинантным интерфероном α-2b показала более короткое время выделения вируса и время госпитализации по сравнению с двойной комбинированной противовирусной терапией без арбидола.Они также обнаружили, что 10–30 мкмоль / л арбидол эффективно подавлял коронавирус в 60 раз по сравнению с необработанной контрольной группой, а также значительно уменьшал повреждение клеток SARS-CoV-2 при тестировании на химиочувствительность in vitro (данные не были опубликованы. ). Здесь мы обнаружили эффективность арбидола в отношении выделения вируса, что ускоряет облегчение болезни у пациентов с COVID-19, не являющихся неотложными. Мы заметили, что у мужчин наблюдается более высокая температура и больше симптомов COVID-19, что может быть связано с активизацией рецептора SARS-Cov-2, ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) из-за курения и уровня тестостерона, а также чрезмерного иммунного воспалительного процесса. ответ [10, 11].Кроме того, у мужчин наблюдается лучший ответ на лекарства, что позволяет предположить, что определенные микросреды (например, pH, ион, гормон и цитокины) могут усилить эффективность арбидола. Для определения точных механизмов можно провести больше исследований in vivo и in vitro.

Некоторые результаты заслуживают пояснений. Арбидол сокращал продолжительность лихорадки по сравнению с пациентами без арбидола и с другими противовирусными препаратами соответственно (рис. 1, 2). Эффект казался более заметным при назначении на ранних стадиях заболевания и у пациентов мужского пола.Как показано на рис. 1e, комбинация арбидола и других противовирусных препаратов не показала лучшей эффективности по сравнению с только арбидолом. Мы предположили, что снижение в первые 5 дней периода лихорадки было в основном связано с арбидолом, и одновременное применение нескольких противовирусных препаратов могло усугубить нежелательную реакцию или вызвать множественные побочные реакции. Кроме того, у всех пациентов в группе Арбидол + другие противовирусные препараты были получены отрицательные нуклеиновые кислоты в респираторных образцах, но не в группе только Арбидол (Таблица 3), хотя разница была незначительной.Мы предположили, что количество испытуемых было недостаточным, что привело к определенной несогласованности результатов.

Несмотря на попытки исключить систематическую ошибку с помощью критического анализа, наше исследование все же имело ряд ограничений. Прежде всего, это было ретроспективное исследование и не проходило строгого клинического дизайна. Следовательно, он не может предоставить прямых доказательств эффективности арбидола у пациентов с COVID-19. Однако эти результаты предоставили значение для дальнейших экспериментальных или клинических исследований использования арбидола и даже послужили ориентиром для разработки новых терапевтических средств против SARS-CoV-2.Во-вторых, во время раннего начала (с января по февраль 2020 г.) заболевания в этой когорте лечебные методы лечения могут не соответствовать последним рекомендациям. Этим относительно легким пациентам в основном назначали арбидол и / или осельтамивир в качестве противовирусного лечения из-за необходимости неотложной помощи. В этом случае мы исключили предвзятое отношение к антибиотикам и традиционной китайской медицине, которые широко использовались в нашей когорте (таблицы 1, 2), и обнаружили значимые результаты применения арбидола. Следует отметить, что эффективность может быть связана с комбинированными эффектами, такими как Арбидол в сочетании с лекарством Chinses.Это заслуживает дальнейших исследований в более широкой когорте. В-третьих, пациенты были госпитализированы в больницу-приют (из гимназий, конференц-центров и т. Д.), Где лабораторные анализы и компьютерная томография грудной клетки не могли быть выполнены быстро из-за нехватки оборудования и персонала. Следовательно, наша система оценки эффективности не была идеальной. Обнаружение вирусных нуклеиновых кислот нельзя было проводить каждый день или в течение 7 дней с момента постановки первого диагноза; Таким образом, мы выбрали отрицательную конверсию в течение 14 дней как показатель лучшего ответа на лекарство.Это исследование было направлено на то, чтобы привлечь больше исследователей к пониманию возникающих инфекционных заболеваний. Несмотря на это, мы также предложили провести двойные слепые рандомизированные клинические испытания применения арбидола у пациентов с COVID-19, особенно у легких и распространенных.

Эффективность арбидола для профилактики COVID-19 у медицинских работников

Front Public Health. 2020; 8: 249.

, ¹ , ¹ , ² , ^{3, *} , ^{1, *} , ³ , ³ , ¹ и ¹

Чунгуан Ян

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, Больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Чунджин Кэ

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, Больница Тунцзи, Университет Хуачжун of Science and Technology, Ухань, Китай

Даоюань Юэ

² Отделение клинической лаборатории, Медицинский колледж Тунцзи, Больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Венган Ли

³ Отделение Профилактика и здоровье, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Чжицюань Ху

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Вэй Лю

³ Департамент профилактики и здравоохранения, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Шухуа Ху

³ Отделение профилактики и здравоохранения, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Шаоган Ван

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи , Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China

Jihong Liu

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, Больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

¹ Отделение урологии, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

90 016 2 Кафедра клинической лаборатории, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, Ухань, Китай

³ Кафедра профилактики и здравоохранения, Медицинский колледж Тунцзи, больница Тунцзи, Университет науки и технологий Хуачжун, Ухань, Китай

Отредактировал: Чжунхэн Чжан, Госпиталь сэра Ран Ран Шоу, Китай

Рецензировал: Ана Афонсо, Университет Сан-Паулу, Бразилия; Юнань Сюй, Чжэцзянский университет, Китай

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Инфекционные болезни — наблюдение, профилактика и лечение» журнала «Границы общественного здравоохранения»

Поступила в редакцию 6 мая 2020 г .; Принята в печать 20 мая 2020 г.

Авторские права © 2020 Ян, Кэ, Юэ, Ли, Ху, Лю, Ху, Ван и Лю.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

Реферат

Справочная информация: Передовые медицинские работники подвержены COVID-19 во время вспышки COVID-19, но необходимо изучить профилактические препараты против инфекции SARS-CoV-2.

Метод: В это исследование были включены специалисты первичного звена здравоохранения с диагнозом COVID-19 до 9 февраля 2020 года в больнице Тунцзи, Ухань, Китай, и такое же количество контрольных лиц в неинфицированной группе.Клинические и лабораторные данные были собраны с использованием стандартизированных форм.

Результаты: В это исследование было включено в общей сложности 164 субъекта, 82 случая в инфицированной группе и 82 контрольной группы в неинфицированной группе, со средним возрастом 37 лет, в том числе 63 мужчины и 101 женщина. Девятнадцать (23,2%) пациентов в инфицированной группе получали арбидол перорально, а 48 (58,5%) в неинфицированной группе (OR = 0,214, 95% ДИ 0,109–0,420). Совокупный уровень неинфицированных медицинских работников в группе арбидола был значительно выше, чем у лиц в группе, не принимавшей арбидол (лог-ранговый тест, χ ² = 98.74; P <0,001). Были госпитализированы 48 пациентов (58,5%) из группы инфицирования, средний возраст которых составлял 39 (31–49) лет, из которых 7 (14,6%) получали арбидол с профилактической целью. Тридцать четыре пациента (41,5%) с легкими симптомами получали лечение вне больницы, средний возраст среди которых составлял 34 (30–39) лет, а двенадцать пациентов (35,3%) принимали арбидол внутрь с профилактической целью. Частота госпитализаций была достоверно связана с возрастом ( P = 0,024) и пероральным приемом арбидола (OR = 0.313, 95% ДИ 0,108–0,909). В подобранном по возрасту исследовании случай-контроль частота госпитализаций не была достоверно связана с приемом арбидола ( P = 0,091).

Заключение: Профилактический пероральный прием арбидола был связан с более низкой частотой инфицирования SARS-CoV-2, но не с частотой госпитализации медицинских работников, что послужило основой для выбора профилактических препаратов для групп высокого риска.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, арбидол, медицинский работник, первичная профилактика

Введение

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19) быстро распространилось по всему миру с момента его открытия в декабре 2019 года (1).По состоянию на 14 апреля 2020 года SARS-CoV-2 поразил в общей сложности 1,8 миллиона человек, в том числе десятки тысяч медицинских работников (2). Медицинские работники восприимчивы к COVID-19. Предыдущая литература подтверждает, что область работы медицинских работников значительно влияет на вероятность заражения, когда они находятся в тесном контакте с коронавирусом (3). Более того, исследования показали значительную корреляцию между возрастом и прогнозом пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (4). Однако в настоящее время нет профилактических препаратов, подтвержденных клиническими исследованиями (5).Эксперименты показали, что арбидол, а именно умифеновир, подавляет репликацию вирусов SARS (6). Было также показано, что арбидол блокирует репликацию вируса, ингибируя слияние липидных мембран вируса гриппа с клетками-хозяевами (7). Основываясь на результатах вышеупомянутых исследований и доступности препарата, некоторые медицинские работники в больнице Тунцзи в профилактических целях приняли на себя пероральный противовирусный препарат арбидол в клинической практике, но его роль не ясна.

Таким образом, мы использовали сопоставимое по возрасту исследование случай-контроль для ретроспективного анализа корреляции между COVID-19 и профилактическим пероральным применением арбидола медицинскими работниками в больнице Tongji, чтобы изучить влияние арбидола на COVID-19 среди медицинских работников.

Методы

Дизайн исследования и участники

После вспышки в Ухани большое количество медицинских работников в нашей больнице оказались на переднем крае вспышки, что является хорошей выборкой для анализа. В связи с этим ретроспективно были отобраны работающие в больнице Тунцзи медицинские работники, которым был поставлен диагноз COVID-19 с помощью теста на нуклеиновую кислоту мазка из горла (инфекционная группа) до 9 февраля 2020 года. В зависимости от возраста и области работы они были сопоставлены по частоте, и было выбрано такое же количество неинфицированных медицинских работников, работающих в больнице Тунцзи (неинфицированная группа).Отделения высокого риска включали амбулаторное отделение и отделение неотложной помощи, отделение лихорадки, респираторное отделение, торакальное хирургическое и инфекционное отделение, тогда как другие отделения не относились к отделениям высокого риска. Неизвестно, принимали ли инфицированные и неинфицированные пациенты профилактически пероральный арбидол перед отбором. Защитные меры, принятые медицинскими работниками, были единодушно запрошены в том же отделении или на рабочем месте, например, защитный костюм, защитные очки, маски и т. Д.Пациенты в группе инфекции, которые принимали арбидол в течение 2 недель до появления первых симптомов, были определены как принимающие арбидол. Субъекты из неинфицированной группы, которые принимали перорально арбидол в тот же период, также были определены как принимающие арбидол. Профилактическая доза была определена как 200 мг каждые сутки перорально, тогда как терапевтическая доза была определена как 600 мг каждые сутки перорально.

Это исследование было рассмотрено и одобрено Медицинским этическим комитетом больницы Тунцзи при Хуачжунском университете науки и технологий (идентификатор IRB: TJ-C20200133).

Сбор данных

Сбор информации осуществлялся в основном с помощью системы электронных медицинских карт нашей больницы и телефонных интервью. Индикаторы сбора данных включали в основном возраст, пол, сопутствующие заболевания, род занятий, отдел работы, время начала COVID-19, прием арбидола, место изоляции (больница / дом / гостиница), лабораторные параметры, наличие тяжелой пневмонии во время госпитализации и клинические исходы. . Клинические данные были получены с использованием стандартизованных форм для всех вовлеченных субъектов.Два исследователя независимо проанализировали данные.

Результаты

Определено распределение COVID-19 среди медицинских работников нашей больницы с 5 января 2020 года. Статистический анализ был включен для изучения взаимосвязи между исходными характеристиками медицинских работников и инфекцией SARS-CoV-2. В группе инфицированных оценивалась связь профилактического перорального приема арбидола с госпитализацией и развитием тяжелой пневмонии.

Статистический анализ

Статистическая программа SPSS 23.0 использовался в этом исследовании. Для проверки нормальности данных использовался однократный тест k-s. Категориальные переменные были описаны как частота и проценты, а непрерывные переменные были описаны с использованием средних или медианных значений и межквартильного диапазона (IQR). Средние значения для непрерывных переменных сравнивались с использованием независимых групп t -тестов, когда данные были нормально распределены; в противном случае использовался тест Манна – Уитни. Пропорции категориальных переменных сравнивались с использованием критерия χ2, хотя точный критерий Фишера использовался, когда данные были ограничены.Уровни безинфекционной выживаемости сравнивали с использованием лог-рангового теста. Тесты проводились при уровне α = 0,05 (обе стороны), и P <0,05 указывает, что разница статистически значима.

Результаты

После вспышки в Ухане количество подтвержденных случаев быстро увеличивалось, с первоначальной оценкой R ₀ 2,2 (95% ДИ 1,4–3,9) (8). Аналогичным образом, число подтвержденных случаев заболевания среди медицинского персонала продолжает расти.В это исследование были включены в общей сложности 164 человека, 82 случая в инфицированной группе и 82 контрольной группы в неинфицированной группе со средним возрастом 37 лет, в том числе 63 мужчины и 101 женщина (). Шестьдесят специалистов здравоохранения работали в отделениях высокого риска и 104 пациента работали в отделениях не высокого риска. Небольшое количество случаев сопровождалось основными заболеваниями, в основном гипертонией и диабетом. Распределение начала заболевания среди медицинских работников в инфицированной группе, включенной в исследование, показано в.

Таблица 1

Исходные характеристики медицинских работников, включенных в исследование.

коэффициенты 90

9026 9019 9019 9019 , лет

Исследования	Все испытуемые	Зараженные	Незараженные	P -значение
группа	группа
		( n = 82)	( n = 82)	37 (31–46)	37 (31–46)	37 (32–43)	0.958
Отделение				1.000
Отделение высокого риска	60 (37%)	30 (37%)	30 (37%)	2199 Отделение не высокого риска	104 (63%)	52 (63%)	52 (63%)
Пол				0,077
Мужской 63 (38%)	26 (32%)	37 (45%)
Женский	101 (62%)	56 (68%)	45 (55%)
Род занятий				0.254
Врач	64 (39%)	27 (33%)	37 (45%)
Медсестра	85 (52%)	46 (56%)	39 (48%)
Другое	15 (9%)	9 (11%)	6 (7%)
Любые сопутствующие заболевания
Да	13 (8%)	7 (9%)	6 (7%)
Нет	151 (92%)	75 (91%)	76 (93%)
Арбидол				<0.001
Да	67 (41%)	19 (23%)	48 (59%)
Нет	97 (59%)	63 (77%)	34 (41%)

Распределение медицинских работников, участвовавших в расследовании. (A) Начало заболевания среди подтвержденных случаев COVID-19 в больнице Тунцзи. (B) Состав лиц, участвовавших в этом исследовании. (C) Уровень безинфекционной выживаемости людей, принимающих арбидол, и контрольных лиц в течение 45 дней после вспышки COVID-19.

Девятнадцать (23,2%) пациентов в инфицированной группе получали арбидол перорально с профилактической целью, а 48 (58,5%) пациентов в неинфицированной группе принимали арбидол. Сравнительный анализ инфицированных и неинфицированных групп показал, что не было никакой корреляции между инфекцией SARS-CoV-2 и полом, родом занятий и сопутствующими заболеваниями медицинских работников, но была значимая корреляция с арбидолом (23,2 против 58,5%). , OR = 0,214, 95% ДИ 0,109–0,420; P <0,001), что указывает на то, что арбидол защищает от COVID-19 у медицинских работников ().Совокупное количество медицинских работников, заболевших COVID-19, в нашей больнице продолжало расти с 5 января 2020 года по 8 февраля 2020 года. Недостаточная осведомленность о защите и недостаточные медицинские средства защиты были важными причинами заражения медицинского персонала на ранней стадии. Совокупный уровень неинфицированных медицинских работников в группе, принимавшей арбидол, был значительно выше, чем у лиц в группе, не принимавшей арбидол (лог-ранговый тест, χ ² = 98,74; P <0,001) ().

48 пациентов (58,5%) в группе инфекции были госпитализированы со средним возрастом 39 (31–49) лет, из которых 7 (14,6%) принимали арбидол в профилактических целях. Тридцать четыре человека (41,5%) имели легкие симптомы и были изолированы за пределами больницы (дома или в отеле). Средний возраст составлял 34 (30–39) лет, двенадцать человек (35,3%) принимали арбидол перорально. Среди пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, сравнительный анализ между госпитализированной группой и не госпитализированной группой показал, что частота госпитализаций была связана с возрастом ( P = 0.024) и пероральное применение арбидола (OR = 0,313, 95% ДИ 0,108–0,909; P = 0,029) (). Кроме того, пероральный прием арбидола также отрицательно коррелировал с продолжительностью положительного мазка из зева ( r = -0,286, P = 0,011). Между тем, не было никакой корреляции с полом, профессией или сопутствующими заболеваниями медицинских работников, что позволяет предположить, что более молодой возраст и профилактическое пероральное употребление арбидола могут защитить от прогрессирования заболевания.

Таблица 2

Характеристики инфицированных медицинских работников, включенных в исследование.

.230

Факторы исследования	Все пациенты ( n = 82)	Госпитализация ( n = 48)	Без госпитализации ( n = 34) P -значение
Возраст, лет	37 (31–46)	39 (31–49)	34 (30–39)	0,024
	Отдел				0.503
Отделение высокого риска	30 (37%)	19 (40%)	11 (32%)
Отделение не высокого риска	52 (63%)	29 (60%)	23 (68%)
Пол				0,180
Мужской	26 (32%)	18 (32%)	18 (32%)	18 (32%) 8 (24%)
Женский	56 (68%)	30 (63%)	26 (76%)
Любые сопутствующие заболевания
Да	7 (9%)	6 (13%)	1 (3%)
Нет	75 (91%)	42 (87%)	33 (97%)
Арбидол				0,029
Да	19 (23%)	7 (15%)	12
Нет	63 (77%)	41 (85%)	22 (65%)
нейтрофилов, × 10 9 на л	3.5 (2,2–4,3)	3,3 (2,0–3,9)	4,1 (3,2–5,1)	0,242
Лимфоцитов, × 10 9 на л	1,3 (1,0–1,6)	1,2 ( 0,8–1,5)	1,6 (1,1–2,1)	0,011
Моноциты, × 10 9 на л	0,5 (0,4–0,6)	0,5 (0,4–0,6)	0,5 (0,4– 0,6)	0,357
Эозинофилы, × 10 9 на л	0,1 (0.0–0,1)	0,1 (0,0–0,1)	0,0 (0,0–0,1)	0,999
Базофилы, × 10 9 на л	0,0 (0,0–0,0)	0,0 (0,0– 0,0)	0,0 (0,0–0,0)	0,536
Тромбоцитов, × 10 9 на л	202,6 (160,0–235,0)	191,7 (156,0–215,0)	195,0 (158,0–217,0)	0,008
Гемоглобин, г / л	135,1 (126,0–145,0)	136.7 (126,0–148,0)	129,0 (117,8–141,0)	0,103
АЛТ, ЕД / л	24,5 (11,0–29,0)	22,5 (12,0–27,0)	32,1 (10,3–55,0)	0,149
AST, U / L	26,8 (18,0–29,0)	26,1 (19,0–29,0)	29,0 (17,3–41,8)	0,932
		Альбумин, г / л 40,9 (38,9–44,7)	39,8 (38,5–43,5)	45,2 (44,1–48,0)	0.001
Общий билирубин, мкмоль / л	8,3 (5,1–9,7)	8,8 (5,1–10,1)	6,4 (4,8–7,6)	0,141
LDH, U / L	(180,8–263,0)	234,4 (184,0–266,0)	216,6 (174,0–244,0)	0,446
АМК, ммоль / л	3,8 (2,9–4,5)	4,0)	4,0 (2,92)	3,1 (2,7–3,7)	0,063
Креатинин, мкмоль / л	68.0 (55,5–78,0)	71,0 (56,0–83,0)	55,1 (50,0–59,0)	0,008
Протромбиновое время, секунды	13,5 (12,9–14,0)	13,6 (12,9–14,0)	13,1 (12,7–13,4)	0,265
D-димер, мкг / мл	0,4 (0,0–0,6)	0,4 (0,2–0,5)	0,3 (0,0–0,7)	0,551
Положительный мазок из зева, дни	8 (6–12)	9 (6–14)	7 (5–11)	0.018

Чтобы свести к минимуму возможные искажающие эффекты возраста, было проведено исследование типа случай-контроль. Однако в подобранном по возрасту исследовании случай-контроль частота госпитализаций не была достоверно связана с приемом арбидола ( P = 0,091) (). Кроме того, пероральный прием арбидола не имел значительной корреляции с продолжительностью положительного мазка из зева ( r = -0,240, P = 0,056) в зависимости от возраста, что указывает на то, что профилактический пероральный прием арбидола не может замедлить прогрессирование COVID-19.У четырех из 48 госпитализированных пациентов развилась тяжелая пневмония со средним возрастом 51 (43–62) года, и все они не принимали профилактический пероральный арбидол. Средний возраст 44 пациентов, не находящихся в критическом состоянии, составлял 39 (30–48) лет, 7 из них принимали арбидол перорально. Тяжелая пневмония была связана с возрастом ( P = 0,027), но не было обнаружено корреляции с полом, профессией, сопутствующими заболеваниями или пероральным приемом арбидола медицинских работников, что свидетельствует о уязвимости пожилых пациентов к тяжелой пневмонии.Один из 82 заболевших умер от дыхательной недостаточности во время госпитализации, остальные пациенты вылечились.

Таблица 3

Клинические характеристики инфицированных медицинских работников в сопоставленном исследовании случай-контроль.

200200 U2 22,5 (11,0–24,5) , г / л

Факторы исследования	Все пациенты	Госпитализация	Нет госпитализации	P -значение
9013	( n = 34)	( n = 34)
Возраст, лет	34.5 (30–40)	36,5 (30–41)	34 (30–39)	0,963
Департамент				0,318
	Департамент высокого риска 26266 (38%)	15 (44%)	11 (32%)
Невысокий риск	42 (62%)	19 (56%)	23 (68%)
Пол				0.417
Мужской	19 (28%)	11 (32%)	8 (24%)
Женский	49 (72%)	23 (68%)	26 (76%)
Любые сопутствующие заболевания				0,500
Да	3 (4%)	2 (6%)
Нет	65 (96%)	32 (94%)	33 (97%)
Арбидол				0.091
Есть	17 (25%)	5 (15%)	12 (35%)
Нет	51 (75%)	29 (85%)	22 (65%)
Нейтрофилов, × 10 9 на л	3,3 (2,1–4,2)	2,8 (1,9–3,8)	4,1 (3,2–5,1)	0,017
Лимфоцитов, × 10 9 на л	1,3 (1,0–1,6)	1.2 (0,9–1,6)	1,6 (1,1–2,1)	0,066
Моноциты, × 10 9 на л	0,5 (0,4–0,7)	0,5 (0,4–0,7)	0,5 ( 0,4–0,6)	0,553
Эозинофилов, × 10 9 на л	0,1 (0,0–0,1)	0,1 (0,0–0,1)	0,0 (0,0–0,1)	0,772
Базофилы, × 10 9 на л	0,0 (0,0–0,0)	0,0 (0,0–0.0)	0,0 (0,0–0,0)	0,478
Тромбоцитов, × 10 9 на л	208,5 (162,0–237,0)	195,0 (158,0–217,0)	195,0 (158,0–217,0)	0,052
Гемоглобин, г / л	134,0 (123,0–145,0)	136,2 (126,0–148,5)	129,0 (117,8–141,0)	0,152
19,1 (11,0–22,0)	32.1 (10,3–55,0)	0,639
AST, U / L	25,7 (17,5–28,5)	24,4 (18,0–28,0)	29,0 (17,3–41,8)	0,830
41,7 (39,2–44,9)	40,5 (38,8–43,7)	45,2 (44,1–48,0)	0,001
Общий билирубин, мкмоль / л	8,1 (4,9–10,1)	8,8 (4,9–10,5)	6,4 (4,8–7,6)	0,502
LDH, ед. / Л	227.4 (185,0–253,8)	230,9 (186,0–259,0)	216,6 (174,0–244,0)	0,522
АМК, ммоль / л	3,6 (2,8–4,4)	3,8) (2,9–4,4)	3,1 (2,7–3,7)	0,113
Креатинин, мкмоль / л	65,2 (52,5–74,5)	68,6 (56,5–78,0)	55,1 (50,0–59,0)	0,019	0,019	0,019	0,019	Протромбиновое время, секунды	13,6 (12,9–14,2)	13,6 (13,0–14,2).4)	13,1 (12,7–13,4)	0,187
D-димер, мкг / мл	0,3 (0,0–0,5)	0,3 (0,0–0,5)	0,3 (0,0–0,7)	0,668
Положительный мазок из зева, дни	8 (6–11)	9 (6–12)	7 (5–11)	0,286

Обсуждение

Для преодоления текущего тяжелого эпидемическая ситуация, COVID-19 стал горячей точкой исследования. В настоящее время имеется большое количество литературы, посвященной эпидемиологии, клиническим характеристикам и прогнозу заболевания (1, 4, 9).Однако исследований по лекарственной профилактике для этой особой группы медицинских работников не проводилось.

Это исследование показало, что профилактический пероральный прием арбидола был значительно связан со снижением уровня инфицирования SARS-CoV-2 среди медицинских работников, что показало, что арбидол может играть профилактическую роль у медицинских работников. Арбидол представляет собой противовирусное соединение широкого спектра действия, которое блокирует контакт, адгезию и слияние вирусных липидных капсул и мембран клеток-хозяев и блокирует репликацию вируса (6, 10). In vivo и in vitro Эксперименты подтверждают, что арбидол оказывает ингибирующее действие на различные респираторные вирусы, включая вирусы с оболочкой и без оболочки, а также вирусы РНК и ДНК (11). Рандомизированное контролируемое исследование давало рабочим арбидол (200 мг / сут) перорально во время эпидемии гриппа в течение 10–18 дней и обнаружило, что арбидол оказывает значительный профилактический эффект (12). Аналогичным образом Титова и соавт. пероральный прием арбидола пациентам с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) для профилактики вирусных инфекций (13).Недавно пероральное применение арбидола показало благоприятный клинический ответ у пациентов с COVID-19 (14). Эти результаты согласуются с результатами, полученными в нашем исследовании, о том, что арбидол отрицательно связан с инфекцией SARS-CoV-2.

Стоит отметить, что это исследование показало, что профилактический пероральный прием арбидола не был существенно связан с частотой госпитализаций и продолжительностью положительных мазков из зева у медицинских работников с COVID-19. Более того, нет статистической корреляции между профилактическим лечением и тяжелой пневмонией, что заслуживает дальнейшего рассмотрения.Возможные причины предполагались следующим образом. Арбидол эффективно блокирует проникновение вируса в клетки-хозяева и блокирует начальные стадии патогенного процесса вируса, обеспечивая профилактическую защиту (10, 11). Однако, когда в клетках-хозяевах реплицируется большое количество вирусов, защитный эффект арбидола ограничен. Поэтому перспективным вариантом может быть комбинированное применение арбидола и других противовирусных препаратов. Следует отметить, что профилактический пероральный прием арбидола чаще применялся среди не госпитализированных пациентов (35 vs.15%), хотя эта разница не была значимой после сопоставления с возрастом ( P = 0,091). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль и механизм арбидола при инфекциях SARS-CoV-2.

Арбидол был допущен к продаже в Китае в 2006 году для лечения инфекций верхних дыхательных путей, вызванных вирусами гриппа A и B. Он хорошо переносится людьми и безопасен. Шестьдесят семь медицинских работников, которые принимали пероральный арбидол, могли переносить его (в среднем 6,7 дней) в нашем исследовании, среди которых мало людей имели легкую диарею даже в терапевтической дозе (~ 10%).О серьезных побочных эффектах, связанных с пероральным приемом арбидола, не сообщалось.

Ограничения этого исследования

Это исследование также имеет ограничения. Это одноцентровое ретроспективное исследование ограниченного размера, в котором отсутствует многоцентровое проспективное когортное исследование для улучшенной проверки. Кроме того, нет гарантии, что осведомленность участников о защите и меры защиты были полностью согласованы.

Заключение

Таким образом, арбидол в значительной степени был связан со снижением инфицирования SARS-CoV-2 и мог играть профилактическую роль среди медицинских работников.Этот вывод также имеет определенное значение для других групп высокого риска, таких как члены семей пациентов с COVID-19 и персонал по борьбе с инфекционными заболеваниями.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Медицинским этическим комитетом больницы Тунцзи при Университете науки и технологий Хуачжун.Письменное информированное согласие на участие не требовалось для этого исследования в соответствии с национальным законодательством и институциональными требованиями.

Вклад авторов

CY, WLi и ZH внесли существенный вклад в дизайн исследования. CK и DY отвечали за черновик рукописи. JL взяла на себя ответственность за получение этического одобрения. WLiu и SH взяли на себя ответственность за сбор данных. CY и ZH внесли основной вклад в анализ и интерпретацию данных. CY и JL участвовали в диагностике и лечении медицинских работников.SW внесла в рукопись существенные исправления.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Работа поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81702989).

Ссылки

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al.. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019. N Engl J Med. (2020). 382: 727–33. 10.1056 / NEJMoa2001017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Всемирная организация здравоохранения . Информационная панель ВОЗ по коронавирусной болезни (COVID-19). Доступно в Интернете по адресу: https://covid19.who.int/ (по состоянию на 14 апреля 2020 г.) 3. Чо Си, Кан Дж. М., Ха Й., Пак Дж. Э., Ли Дж. Й., Ко Дж. Х. и др. . Вспышка БВРС-КоВ после контакта с одним пациентом в отделении неотложной помощи в Южной Корее: эпидемиологическое исследование вспышки.Ланцет. (2016) 388: 994–1001. 10.1016 / S0140-6736 (16) 30623-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Ван Д., Ху Б., Ху Ц., Чжу Ф., Лю Х, Чжан Дж. И др. . Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, инфицированной новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. ДЖАМА. (2020) 323: 1061–9. 10.1001 / jama.2020.1585 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Ли Дж., Де Клерк Э. Варианты лечения нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. (2020) 19: 149–150.10.1038 / d41573-020-00016-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Хамитов Р.А., Логинова С., Щукина В.Н., Борисевич С.В., Максимов В.А., Шустер А.М. [Противовирусная активность арбидола и его производных в отношении возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома в культурах клеток]. Vopr Virusol. (2008) 53: 9–13. [PubMed] [Google Scholar] 7. Крамарев С.А., Мощич А.П. [Лечение гриппа и ОРВИ]. Лик Справа. (2013). 99–106. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ли Кью, Гуань Х, Ву П, Ван Х, Чжоу Л., Тонг И и др.. Динамика ранней передачи новой пневмонии, инфицированной коронавирусом, в Ухане, Китай. N Engl J Med. (2020) 382: 1199–207. 10.1056 / NEJMoa2001316 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z и др. . Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. (2020) 395: 1054–62. 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Борискин Ю.С., Ленева И.А., Печер Е.И., Поляк С.Ю.Арбидол: противовирусное соединение широкого спектра действия, блокирующее слияние вирусов. Curr Med Chem. (2008) 15: 997–1005. 10.2174 / 0708784049658 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гагаринова В.М., Игнатьева Г.С., Синицкая Л.В., Иванова А.М., Родина М.А., Турьева А.В. [Новый химический препарат арбидол: его профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа]. Ж Микробиол Эпидемиол Иммунобиол. (1993) 40–3. [PubMed] [Google Scholar] 13. Титова О.Н., Петрова М.А., Шкляревич Н.А., Кузубова Н.А., Александров А.Л., Ковалева Л.Ф. и др.. Эффективность арбидола в профилактике вирусных обострений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Тер Арх. (2018) 90: 48–52. 10.26442 / terarkh3018-52 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Дэн Л., Ли Ц., Цзэн Ц., Лю Х, Ли Х, Чжан Х и др. . Арбидол в сочетании с LPV / r по сравнению с одним LPV / r против коронавирусной болезни 2019: ретроспективное когортное исследование. J Infect. (2020) S0163-4453 (20) 30113-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Фавипиравир против арбидола при COVID-19: рандомизированное клиническое испытание

Аннотация

Важность: ВОЗ пришла к выводу, что коронавирусную болезнь 2019 г. (COVID-19) можно охарактеризовать как пандемию.Но эффективного противовирусного препарата от COVID-19 пока нет. Цель: сравнить эффективность и безопасность фавипиравира и арбидола для лечения пациентов с COVID-19 при 7-дневной скорости клинического выздоровления. Дизайн: проспективное многоцентровое открытое рандомизированное исследование превосходства в феврале 2020 г. Условия: многоцентровое исследование. Участники: пациенты с подтвержденным COVID-19, госпитализированные в 3 больницы с 20 февраля 2020 г. по 12 марта 2020 г. Вмешательства: традиционная терапия + фавипиравир или арбидол. Основные результаты и меры. Первичным результатом было клиническое выздоровление через 7 дней.Вторичными исходами были продолжительность лихорадки, время облегчения кашля и дополнительная кислородная терапия или частота неинвазивной механической вентиляции. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с компьютерной томографией грудной клетки и лабораторно подтвержденной инфекцией COVID-19 были случайным образом распределены для приема фавипиравира или арбидола. Данные по безопасности были собраны для последующего наблюдения в течение 1 недели. Результаты: 120 пациентов были отнесены к группе фавипиравира (оценено 116) и 120 — к группе арбидола (120 оценено). В когорте FAS для обычных пациентов с COVID-19 показатель клинического выздоровления за 7 дней составил 55.86% в группе арбидола и 71,43% в группе фавипиравира (P = 0,0199). Для обычных пациентов с COVID-19 и пациентов с COVID-19 с артериальной гипертензией и / или диабетом время снижения температуры и облегчения кашля в группе фавипиравира было значительно короче, чем в группе арбидола (оба P <0,001), но статистической разницы не было. наблюдалась частота вспомогательной кислородной терапии или неинвазивной механической вентиляции легких (оба P> 0,05). Наиболее вероятными побочными эффектами были аномальные LFT, реакции со стороны психиатрических симптомов, реакции со стороны пищеварительного тракта и повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке (3 [2.50%] в группе арбидола против 16 [13,79%] в группе фавипиравира, P <0,0001). Выводы и значимость: у обычных пациентов с COVID-19, ранее не получавших противовирусную терапию, фавипиравир может рассматриваться как предпочтительный препарат из-за более высокой скорости клинического выздоровления за 7 дней и более эффективного снижения частоты лихорадки и кашля, за исключением некоторых побочных эффектов, связанных с противовирусными препаратами. эффекты. Регистрация исследования: это исследование зарегистрировано на Chictr.org.cn, номер ChiCTR200030254.

Умифеновир — обзор | Темы ScienceDirect

Лечение и профилактика

Для подавляющего большинства патогенных инфекций hCoV используется поддерживающая терапия, которая включает отдых, прием жидкости и анальгетиков, и в основном зависит от поддержки органов и лечения осложнений.Иногда назначают антибиотики широкого спектра действия, противовирусные препараты, интерфероны и / или противогрибковые препараты, чтобы минимизировать риск коинфекции условно-патогенными микроорганизмами (Momattin et al., 2013).

Лечение SARS-CoV рибавирином и кортикостероидами оказалось в значительной степени неэффективным, поскольку кортикостероиды подавляют гуморальный и клеточный компоненты иммунной системы (Ferron et al., 2018). Другие препараты, такие как пентоксифиллин, были многообещающими терапевтическими кандидатами для лечения SARS-CoV из-за его противовоспалительного, противовирусного, иммуномодулирующего и бронхорасширяющего действия, но они оказались в значительной степени безуспешными при клиническом лечении инфекции SARS-CoV (Bermejo Martin et al. ., 2003). Многие антиоксидантные соединения демонстрируют активность против SARS-CoV, ингибируя 3C-подобную протеазу (3CLpro), фермент, жизненно важный для репликации SARS-CoV (Jo et al., 2020). Соответственно, несколько исследований антиоксидантных соединений, включая кверцетин и родственные кверцетину соединения, сообщили об эффективном ингибировании 3CLpro, в некоторых случаях снижая репликацию SARS-CoV (Ryu et al., 2010).

Для БВРС-КоВ мониторинг эпидемий и расследование распространения инфекции позволяет эффективно выявлять, контролировать и предотвращать возможные пандемии.Комбинированное лечение БВРС-КоВ рибавирином и IFN-α2b было предложено в качестве раннего лечения после комбинации рибавирина и IFN. может подавлять репликацию БВРС-КоВ in vitro и улучшать клинические исходы у инфицированных БВРС-КоВ нечеловеческих приматов (Falzarano et al., 2013). Ограниченное эффективное терапевтическое окно инфекций БВРС-КоВ может также ограничивать эффективность противовирусных препаратов широкого спектра действия при лечении пациентов с тяжелым БВРС-КоВ (Widagdo et al., 2017). Алиспоривир, неиммуносупрессивный аналог циклоспорина А, ингибировал репликацию БВРС-КоВ in vitro и мог быть дополнительно усилен рибавирином, что подкрепляет потенциальное использование ингибиторов циклофилина в качестве направленных на хозяина ингибиторов широкого спектра репликации КоВ (de Wilde et al. ., 2017). Однако, поскольку ни один из этих потенциальных кандидатов против БВРС-КоВ не продемонстрировал значительных преимуществ при лечении острых инфекций БВРС-КоВ последовательным и контролируемым образом, поддерживающее лечение, адаптированное из руководящих принципов SARS-CoV, сформировало основу для лечения БВРС-КоВ ( Моджаррад, 2016). Были разработаны различные вакцины против БВРС-КоВ, одна из которых прошла клинические испытания. Было показано, что современные вакцины против БВРС-КоВ вызывают эффективную защиту на нескольких моделях животных (см. Обзор Chafekar and Fielding, 2018).

И исследователи, и производители фармацевтической продукции проводят крупномасштабные клинические испытания для оценки различных вариантов лечения COVID-19. Некоторые препараты, такие как умифеновир (арбидол), нацелены на блокирование связывания SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 для предотвращения проникновения, но его эффективность еще не установлена ​​(Wang et al., 2020e; Zhu et al., 2020c; Li et al., 2020b; Lian et al., 2020). Камостат мезилат также может блокировать проникновение SARS-CoV-2 в клетки легких человека (Hoffmann et al., 2020), но клинических данных, подтверждающих его эффективность, недостаточно (Kawase et al., 2012; Чжоу и др., 2015). Также рассматривались специфические моноклональные антитела (mAb), рекомбинантные человеческие рецепторы ACE2 или ингибиторы слияния, нацеленные на S-белок, но для клинических испытаний отсутствуют требуемые параметры безопасности и эффективности (Monteil et al., 2020; Tian et al., 2020; Xia et al., 2020b). Ингибиторы репликации вируса SARS-CoV-2 лопинавир и ритонавир (ингибиторы 3CLpro), а также ремдесивир, фавилавир и рибавирин (мишени RdRp) также были исследованы (Wang et al., 2020c; Tahir ul Qamar et al., 2020; Уильямсон и др., 2020; Grein et al., 2020; Cai et al., 2020; Цао и др., 2020; Hung et al., 2020).

Иммуномодуляторы используются для смягчения чрезмерной воспалительной реакции, вызванной SARS-CoV-2. Дексаметазон снизил смертность госпитализированных пациентов с COVID-19, которым была проведена инвазивная искусственная вентиляция легких, на 1/3 и на 1/5 для пациентов, получавших кислородную поддержку, но не было обнаружено никаких преимуществ у пациентов, которым не требовалась кислородная поддержка для лечения COVID-19 ( ВОССТАНОВЛЕНИЕ, 2020; The Recovery Collaborative Group, 2020).Тоцилизумаб и сарилумаб, антитела (Abs), специфичные к рецептору интерлейкина-6 (IL-6R), были эффективны при лечении тяжелой формы COVID-19 путем ослабления цитокинового шторма (Xu et al., 2020). Предварительные результаты с использованием экулизумаба, mAb, которое ингибирует провоспалительный белок комплемента C5, показали потенциал для лечения тяжелых случаев COVID-19 за счет снижения воспалительных маркеров и уровней C-реактивного белка (CRP) (Diurno et al., 2020). Сообщается, что SARS-CoV-2 более чувствителен к IFN типа I, чем SARS-CoV, что делает его многообещающим кандидатом для раннего лечения COVID-19 (Mantlo et al., 2020).

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило лечение плазмой выздоравливающих в качестве дополнительной терапии COVID-19, и предварительные результаты показывают, что состояние пациентов улучшилось после лечения, но есть возможные побочные эффекты (Duan et al., 2020; Shen et al. , 2020). И наоборот, mAb могут нейтрализовать инфекцию SARS-CoV-2 как in vitro, так и in vivo и имеют преимущество перед плазмотерапией в период выздоравливающих, поскольку они могут производиться в гораздо больших количествах для удовлетворения клинических требований (Wang et al., 2020a; Wu et al., 2020; Зост и др., 2020).

В настоящее время разрабатывается несколько вакцин против SARS-CoV-2 — рекомбинантные векторы, ДНК-вакцины, мРНК в липидных наночастицах, живые ослабленные вирусы и вакцины на основе белковых субъединиц (Smith et al., 2020; Zhu et al., 2020b; Гао и др., 2020). Некоторые из них проходят испытания в фазе II испытаний, а некоторые уже перешли в исследования фазы III (Hu et al., 2020). Вакцина с аденовирусом 5-го типа, экспрессирующая белок SARS-CoV-2 S, вызывает значительный гуморальный и клеточный иммунный ответ у большинства реципиентов после однократной иммунизации и оказалась безопасной (Zhu et al., 2020а). Начальная доза липидных наночастиц-кандидата в вакцину на основе мРНК, кодирующая предварительно слитый белок SARS-CoV-2 S (мРНК-1273), вызывает устойчивый нейтрализующий ответ антител дозозависимым образом, увеличиваясь после второй дозы (Jackson et al. др., 2020). Инактивированная вакцина на основе цельного вируса эффективно индуцирует выработку нейтрализующих антител и сообщает о низкой частоте побочных реакций (Xia et al., 2020a). Эти вакцины-кандидаты обещают предотвратить и контролировать распространение SARS-CoV-2, но сначала необходимо будет оценить их безопасность и иммуногенность с целью защиты здорового населения от инфекции SARS-CoV-2.

До тех пор, пока не будет произведена и распространена успешная эффективная вакцина, меры общественного здравоохранения будут наиболее эффективными для ограничения распространения SARS-CoV-2 и, в некоторой степени, MERS-CoV. Способность SARS-CoV-2 сохранять жизнеспособность на неодушевленных поверхностях подтверждает необходимость надлежащей санитарии путем регулярного мытья рук или использования дезинфицирующих средств для рук с содержанием этанола не менее 70%. Несмотря на некоторые разногласия по поводу эффективности масок в снижении передачи SARS-CoV-2, их простое присутствие действует как физический барьер, который может, по крайней мере, минимизировать распространение потенциально зараженных вирусом респираторных капель от одного человека к другому или на поверхности. .

(PDF) Препарат против вируса гриппа, арбидол, является эффективным ингибитором SARS-CoV-2 in vitro

, неэффективным в подавлении SARS-CoV

9

. Балоксавир марбоксил — это

, новый препарат против гриппа, который избирательно ингибирует эндонуклеазную активность

вирусной полимеразы, ответственной

за захват кэпированных праймеров с мРНК хозяина для инициации транскрипции вирусной мРНК

. Однако этот эндонуклеазный механизм «захвата кэпа-

» не является общим для коронавирусов

, которые кодируют свои собственные ферменты с образованием кэп-структур

5ʹ-мРНК

10

.Это может объяснить, почему balox-

avir не смог блокировать инфекцию SARS-CoV-2 (рис. 1а).

В процессе обзора данного исследования Choy et al. также

показал, что осельтамивир и балоксавир не ингибируют

SARS-CoV-2 in vitro

11

.

Арбидол, производное индола, лицензирован на

десятилетий в России и Китае против гриппа. Это препарат широкого спектра действия

против широкого спектра вирусов с оболочкой

,

и без оболочки.Арбидол взаимодействует с ароматическими аминокислотами до

и влияет на несколько стадий жизненного цикла вируса либо путем прямого воздействия на вирусные белки

, либо связанные с вирусами факторы хозяина

7

. Например, для

вируса гриппа кристаллические структуры показали, что

арбидол вставлен в гидрофобный карман слитой субъединицы

НА, тем самым препятствуя конформационному изменению

НА при низком pH и блокируя процесс слияния

12

.В вирусе гепатита С

арбидол нарушал как прикрепление вируса

, так и перемещение внутриклеточных пузырьков

13

. Сходным образом, мы обнаружили, что

арбидол играет роль в препятствовании связыванию SAS-CoV-2 (Рис.

1d) и перемещению внутриклеточных пузырьков (Рис. 1e, f). Арбидол

может также связываться с липидными мембранами и может изменять конфигурацию мембраны цитоплазмы или эндосомы,

, которые имеют решающее значение для прикрепления и слияния вирусов

7

.Можно было бы дополнительно исследовать, нацелен ли арбидол на вирус или /

и клетки, используя опубликованный метод

14

.

Таким образом, из шести противогриппозных препаратов только

арбидол эффективно подавлял инфекцию SARS-CoV-2.

Функционально он блокирует проникновение вируса, препятствуя прикреплению вируса

и его высвобождению из EL. Хотя SI

арбидола относительно низок (SI = 7,73), его фармакокинетический профиль, такой как максимальная концентрация

(Cmax), более важен для прогнозирования эффективности

.Обычно считается, что если Cmax достигает

EC

90

, лекарство, скорее всего, будет эффективным; тогда как если Cmax

достигает EC

50

, лекарство, возможно, эффективно in vivo.

У людей однократное пероральное введение 800 мг арбидола

приводит к Cmax ~ 4,1 мкМ

15

, и эта доза

эффективна и безопасна против различных вирусов гриппа с

EC

50

50

EC

50

15

.

значений в диапазоне от 2.5–20 мкМ

7,16

. Арбидол

также продемонстрировал противовоспалительную активность, которая может повышать его эффективность

in vivo

16

. Принимая во внимание EC

50

(4,11 мкМ)

арбидола против SARS-CoV-2, сравнимо или даже на

ниже, чем у вирусов гриппа, мы, следовательно, предполагаем, что

гексагидол потенциально является арбидолом. эффективен для лечения COVID-19

пациентов. Тем не менее, текущая доза арбидола (200 мг, 3

раза в день), рекомендованная китайскими руководящими принципами, может не обеспечить идеальной терапевтической эффективности для подавления инфекции SARS-CoV-2

, и ее следует повысить. .

Это должно быть подтверждено клиническими испытаниями.

Благодарности

Мы благодарим профессора Чжэньхуа Чжэн из Уханьского института вирусологии за любезное предоставление

кроличьих поликлональных антител против LAMP1; Beijing Savant

Biotechnology Co., ltd за любезно предоставленные моноклональные антитела против NP;

Цзя Ву, Цзюнь Лю и Хао Тан из лаборатории BSL-3 и доктору Дин Гао из

, основной факультет Уханьского института вирусологии, за их критическую поддержку; Доктор

Василия Арифа за научное редактирование статьи. Эта работа была поддержана грантами

из Национальных крупных проектов в области науки и технологий для «Основные новые

, инновации и разработки лекарственных средств» (2018ZX09711003), Национальная программа ключевых исследований и разработок

Китая (2020YFC0841700) и Национальная программа естественных наук

Фонд Китая (31621061).

Сведения об авторе

1

Государственная ключевая лаборатория вирусологии, Уханьский институт вирусологии, Центр

Мега-наука по биобезопасности, Китайская академия наук, Ухань 430071, Китай.

2

Национальный инженерный исследовательский центр по лекарственным средствам неотложной помощи, Пекин

Институт фармакологии и токсикологии, Пекин 100850, Китай.

3

Университет

Китайской академии наук, Пекин, 100049, Китай.

4

Национальный вирус

Ресурсный центр, Уханьский институт вирусологии Китайской академии наук,

Ухань 430071, Китай

Вклад авторов

M.W., W.Z. и Z.H. задумал и спланировал эксперименты. X.W., R.C., H.Z., J.

L., M.X., H.H., Y.L., L.Z., W.L., X.Y., Z.S. и F.D. участвовал в нескольких экспериментах

; M.W., Z.H., W.Z., X.W., R.C., H.Z., J.L., M.X., H.H. Y.L. и X.S. проанализировал

данных. M.W., R.C. и Z.H. написал газету. Z.H., M.W. и W.Z. обеспечил окончательное одобрение статьи

.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах

и институциональных филиалов.

Дополнительная информация прилагается к статье (https://doi.org/

10.1038 / s41421-020-0169-8).

Получено: 29 марта 2020 г. Принято: 11 апреля 2020 г.

Ссылки

1. Chen, N. et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019

в Ухане, Китай: описательное исследование.Ланцет

395,507–513 (2020).

2. Huang, C. et al. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым онавирусом cor-

2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет 395,497–506 (2020).

3. Wang, M. et al. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус

(2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269–271 (2020).

4. Ван, З., Ян, Б., Ли, К., Вэнь, Л., Чжан, Р. Клинические особенности 69 случаев заболевания

коронавирусом 2019 г. в Ухане, Китай.Clin. Заразить. Дис. ciaa272 (2020).

5. DeClercq, E. & Li, G. Утвержденные антивирусные препараты для лекарств в последние 50 лет.

Microbiol. Ред. 29,695–747 (2016).

6. Гаспарини, Р., Амицициа, Д., Лай, П.Л., Брагацци, Н.Л. и Панатто, Д. Соединения

с противогриппозной активностью: настоящее и будущее стратегий для оптимального лечения

и управления им. Часть I: Жизненный цикл вируса гриппа и

имеющихся в продаже лекарств. J. Prev. Med. Hyg. 55,69–85 (2014).

7. Блейзинг, Дж., Поляк, С. Дж., Пешер, Э. И. Арбидол как противовирусный препарат широкого спектра действия: обновление

. Антивирь. Res. 107,84–94 (2014).

8. Liu, J. et al. Гидроксихлорохин, менее токсичное производное хлорохина, эффективно подавляет инфекцию SARS-CoV-2 in vitro. Cell Discov. 6, 16 (2020).

9. Tan, E. L. et al. Ингибирование коронавирусной инфекции SARS in vitro с помощью клинически

одобренных противовирусных препаратов. Emerg. Заразить.Дис. 10,581–586 (2004).

Wang et al. Cell Discovery (2020) 6:28 Страница 4 из 5

Эффективность и безопасность арбидола в лечении пациентов с инфекцией COVID-19: рандомизированное клиническое исследование

Важность В декабре 2019 года в Ухане, Китай, произошла пневмония, инфицированная новым коронавирусом (2019-nCoV). Число случаев быстро увеличивалось, но информация о клинических характеристиках больных ограничена. Задача Описать эпидемиологические и клинические характеристики NCIP.Дизайн, сеттинг и участники Ретроспективная одноцентровая серия случаев 138 последовательных госпитализированных пациентов с подтвержденным NCIP в больнице Чжуннань Уханьского университета в Ухане, Китай, с 1 по 28 января 2020 г .; окончательная дата наблюдения — 3 февраля 2020 г. Экспозиции Документировано NCIP. Основные результаты и меры Были собраны и проанализированы эпидемиологические, демографические, клинические, лабораторные, радиологические и лечебные данные. Сравнивались исходы пациентов в критическом и некритическом состоянии.Предполагаемая передача инфекции в больнице подозревалась в том случае, если заразилась группа медицинских работников или госпитализированных пациентов в одних и тех же палатах, и можно было отследить возможный источник инфекции. Полученные результаты Из 138 госпитализированных пациентов с NCIP средний возраст составлял 56 лет (межквартильный размах, 42-68; диапазон, 22-92 года), и 75 (54,3%) были мужчинами. Связанная с больницей передача подозревалась как предполагаемый механизм инфекции для затронутых медицинских работников (40 [29%]) и госпитализированных пациентов (17 [12.3%]). Общие симптомы включали жар (136 [98,6%]), усталость (96 [69,6%]) и сухой кашель (82 [59,4%]). Лимфопения (количество лимфоцитов 0,8 × 10⁹ / л [межквартильный размах {IQR}, 0,6-1,1]) возникла у 97 пациентов (70,3%), пролонгированное протромбиновое время (13,0 секунды [IQR, 12,3-13,7]) — у 80 пациентов (58 %) и повышенный уровень лактатдегидрогеназы (261 Ед / л [IQR, 182-403]) у 55 пациентов (39,9%). Компьютерная томография грудной клетки показала двусторонние пятнистые тени или матовое стекло в легких у всех пациентов. Большинство пациентов получали противовирусную терапию (осельтамивир, 124 [89.9%]), и многие получали антибактериальную терапию (моксифлоксацин — 89 [64,4%]; цефтриаксон — 34 [24,6%]; азитромицин — 25 [18,1%]) и глюкокортикоидную терапию (62 [44,9%]). Тридцать шесть пациентов (26,1%) были переведены в отделение интенсивной терапии (ОИТ) из-за осложнений, включая синдром острого респираторного дистресс-синдрома (22 [61,1%]), аритмию (16 [44,4%]) и шок (11 [30,6%]). %]). Среднее время от появления первых симптомов до одышки составляло 5,0 дней, до госпитализации — 7,0 дней и до ОРДС — 8,0 дней. Пациенты, проходившие лечение в отделении интенсивной терапии (n = 36), по сравнению с пациентами, не проходившими лечение в отделении интенсивной терапии (n = 102), были старше (средний возраст 66 лет против 51 года), с большей вероятностью имели сопутствующие заболевания (26 [72.2%] против 38 [37,3%]), и у них чаще была одышка (23 [63,9%] против 20 [19,6%]) и анорексия (24 [66,7%] против 31 [30,4%]). Из 36 пациентов в отделении интенсивной терапии 4 (11,1%) получали высокопоточную кислородную терапию, 15 (41,7%) получали неинвазивную вентиляцию и 17 (47,2%) получали инвазивную вентиляцию (4 были переведены на экстракорпоральную мембранную оксигенацию). По состоянию на 3 февраля 47 пациентов (34,1%) были выписаны и 6 умерли (общая летальность 4,3%), но остальные пациенты все еще госпитализированы. Среди выписанных живыми (n = 47) средняя продолжительность пребывания в больнице составила 10 дней (IQR, 7.0-14,0). Выводы и актуальность В этой одноцентровой серии случаев из 138 госпитализированных пациентов с подтвержденным NCIP в Ухане, Китай, предполагаемая госпитальная передача 2019-nCoV подозревалась у 41% пациентов, 26% пациентов получали помощь в отделении интенсивной терапии, а смертность составила 4,3%.

Клиническая эффективность внутривенного перамивира по сравнению с осельтамивиром у пациентов с тяжелым гриппом А с первичной вирусной пневмонией: рандомизированное контролируемое исследование | Открытый форум по инфекционным болезням

Аннотация

Предпосылки

Доказательства высокого качества подтверждают отсутствие клинической эффективности перамивира у пациентов с тяжелым гриппом и первичной вирусной пневмонией.Чтобы оптимизировать клиническую терапию, мы оцениваем различную эффективность перамивира и осельтамивира в лечении тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией.

Методы

Одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование было проведено во время сезона китайского гриппа с декабря 2018 г. по апрель 2019 г. у пациентов с тяжелым гриппом А с первичной вирусной пневмонией. Всего было набрано 40 стационарных пациентов, которым вводили перамивир внутривенно (300 мг один раз в день в течение 5 дней) или осельтамивир перорально (75 мг два раза в день в течение 5 дней).

Результаты

Продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа в группе осельтамивира и группе перамивира составляла 2,95 дня и 2,80 дня соответственно. Время ремиссии клинических симптомов в группе осельтамивира и группе перамивира составляло 3,90 дня и 3,25 дня соответственно. Кроме того, время ремиссии симптомов кашля в группе перамивира (63,89 часа) было короче, чем в группе осельтамивира (75,53 часа). Между этими значениями не было значительной разницы ( P >.05). Время ремиссии симптомов лихорадки в группе осельтамивира составило 23,67 часа, что значительно дольше, чем в группе перамивира (12,32 часа) ( P = 0,034).

Выводы

Перамивир не менее эффективен, чем осельтамивир, при лечении тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией, и у пациентов, получавших перамивир, время ремиссии симптомов лихорадки было значительно короче, чем у пациентов, получавших осельтамивир.

Грипп — это острое респираторное заболевание, вызываемое вирусом гриппа, который характеризуется быстрой передачей и сильной инфекционностью.В типичный сезон гриппа вирусы гриппа могут вызвать инфекцию у 5–10% населения. Согласно исследованию глобального бремени болезней Всемирной организации здравоохранения, вирусы гриппа в настоящее время вызывают более 650 000 смертей во всем мире. Глобальная эпидемия гриппа вызвала серьезные проблемы в области общественного здравоохранения и экономики [1–4]. В последние годы последовательные вспышки гриппа в Китае привели к большому количеству тяжелых случаев и даже смертей. Грипп — заболевание, которое купируется самостоятельно при отсутствии осложнений.Наиболее частыми клиническими признаками являются лихорадка, кашель, головная боль, мышечная боль, общий дискомфорт и т. Д. Однако у некоторых пациентов, таких как пожилые люди, маленькие дети, тучные люди, беременные женщины и люди с хроническими основными заболеваниями, или даже общие в популяции, может развиться тяжелый случай из-за возникновения таких осложнений, как пневмония, повреждение нервной системы и повреждение сердца. Небольшое количество пациентов в критическом состоянии быстро прогрессирует и умирает от этих осложнений [5–7]. Фактически грипп обычно сопровождается первичной вирусной пневмонией.Поэтому в последнее время все большее число ученых сосредоточили свое внимание на изучении тяжелого гриппа в сочетании с первичной вирусной пневмонией [8].

Согласно программе диагностики и лечения гриппа (издание 2019 г.), выпущенной Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики, 3 класса противогриппозных препаратов, представленных в настоящее время на рынке в Китае, — это блокаторы протонных каналов M2, ингибиторы гемагглютинина, и ингибиторы нейраминидазы. Типичными блокаторами протонных каналов M2 являются амантадин и римантадин.Однако блокаторы ионных каналов M2 эффективны только при гриппе A, а все штаммы гриппа A устойчивы к более старым лекарствам, поэтому эти препараты больше не рекомендуются. Типичным представителем ингибитора гемагглютинина является абидол. Однако его клиническое применение ограничено в Китае, поэтому его эффективность и побочные реакции требуют дальнейшего внимания [9–13]. В настоящее время ингибиторы нейраминидазы являются наиболее широко используемыми противогриппозными препаратами. Типичные ингибиторы нейраминидазы включают осельтамивир, занамивир и перамивир.Нейраминидаза, также известная как сиалидаза, представляет собой гликопротеин на поверхности вируса гриппа, который может катализировать гидролиз гликозидных связей между концом сиаловой кислоты и соседними олигосахаридами, способствуя отделению зрелых вирионов гриппа от клеток-хозяев, позволяя инфицировать новые клетки и в конечном итоге приводит к распространению вируса в организме человека. Ингибиторы нейраминидазы избирательно ингибируют нейраминидазу, тем самым влияя на репликацию и распространение вируса [14, 15]. Ингибиторы нейраминидазы, представленные в настоящее время на рынке, включают капсулы осельтамивира фосфата, гранулы осельтамивира фосфата, аэрозоль для ингаляционного порошка занамивира и инъекции перамивира хлорида натрия.Осельтамивир — это пероральный препарат, а занамивир — ингалянт, который не подходит для тяжелых пациентов. В 2009 году маркетинг инъекционного препарата перамивира натрия хлорида позволил создать удобный способ введения пациентам с тяжелым и критическим гриппом [16].

Перамивир — производное циклопентана, содержащее гуанидиновую группу и липофильную боковую цепь [17, 18]. Как новый препарат против гриппа, вводимый внутривенно, перамивир имеет период полувыведения в плазме 6-8 часов и высокую концентрацию в крови, и он может связываться с 3 участками аминокислотных остатков активного центра нейраминидазы; таким образом, перамивир является быстродействующим, длительным и сильнодействующим противогриппозным препаратом [19–21].Фактически, существует множество отечественных и международных исследований, подтверждающих эффективность перамивира. Например, результаты клеточных экспериментов и экспериментов на животных, установленные Boltz et al [22], показали, что перамивир оказывает сильное ингибирующее действие на штаммы вируса гриппа и что парентеральное введение перамивира может улучшить выживаемость животных. С тех пор клинические исследования фазы I – III, проведенные в США, подтвердили, что внутривенное лечение перамивиром обладает сильной ингибирующей активностью в отношении вируса гриппа и большей эффективностью, чем пероральный осельтамивир [23].В японском исследовании Komeda et al [24] были собраны данные о 1309 больных гриппом, принимавших перамивир в период с 2010 по 2012 год, для оценки клинической эффективности перамивира. Это испытание пришло к выводу, что среднее время для перамивира при лечении гриппа для облегчения симптомов гриппа и лихорадки составляло 3 дня, а эффективность перамивира при лечении гриппа была хорошей. Однако нет сообщений об эффективности перамивира в лечении тяжелого гриппа, осложненного первичной вирусной пневмонией, в стране или в мире.Исследования на животных, проведенные Tanaka et al [25] в 2015 году, продемонстрировали эффективное лечение вторичной пневмококковой пневмонии, вызванной летальными вирусами и вирусами гриппа, при внутривенном введении перамивира. Однако отсутствуют высококачественные доказательства рандомизированных контролируемых клинических испытаний, подтверждающие клиническую эффективность перамивира у пациентов с тяжелым гриппом и первичной вирусной пневмонией.

В этом исследовании представлены сравнительные данные об использовании различных ингибиторов нейраминидазы при лечении пациентов с тяжелым гриппом и первичной вирусной пневмонией.Мы оценили продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа (первичный индикатор), время до ремиссии клинических симптомов (первичный индикатор), время до ремиссии симптомов лихорадки (вторичный индикатор) и время до ремиссии симптомов кашля (вторичный индикатор). Целью исследования было доказать, что перамивир не менее эффективен, чем осельтамивир, в лечении тяжелого гриппа, осложненного первичной вирусной пневмонией.

МЕТОДЫ И ПАЦИЕНТЫ

Критерии диагностики

Наше исследование было рандомизированным контролируемым клиническим исследованием и проводилось в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации (1964 г., последняя поправка внесена в 2008 г.) Всемирной медицинской ассоциации.Это исследование было одобрено этическим комитетом дочерней больницы Суцянь Медицинского университета Сюйчжоу. Все участники дали письменное информированное согласие. Регистрационный номер клинического исследования был присвоен Китайским центром регистрации клинических исследований (ChiCTR1

1135). Во время сезона китайского гриппа с декабря 2018 года по апрель 2019 года это исследование проводилось в дочерней больнице Суцянь Медицинского университета Сюйчжоу. Пациентам, включенным в это исследование, был поставлен диагноз тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией, что соответствовало диагностическим критериям версии 2019 года «Программы диагностики и лечения гриппа».Во-первых, у всех пациентов были взяты мазки из зева для проведения полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Результаты показали, что пациенты были положительны на вирус гриппа А. Во-вторых, визуализирующее обследование пациента показало тень матового стекла и пятно-тень в легких, а посев мокроты пациента показал отсутствие роста бактерий или только стрептококк viridans и уровень С-реактивного белка <20 мг / л. В-третьих, согласно версии «Плана диагностики и лечения гриппа» от 2019 г., один из следующих симптомов указывает на тяжелый случай: (1) стойкая высокая температура> 3 дней, сопровождающаяся сильным кашлем, гнойной мокротой, кровавой мокротой или грудной клеткой. боль; (2) учащенное дыхание, затрудненное дыхание и цианоз губ; (3) неврологические изменения, например, замедленная реакция, летаргия, возбужденное состояние, судороги и т. Д .; (4) сильная рвота, диарея и обезвоживание; (5) сочетание с пневмонией; (6) значительное ухудшение исходных основных заболеваний; и (7) другие клинические состояния, требующие госпитализации.Пациенты, включенные в это исследование, имели первичную вирусную пневмонию, которая соответствовала серьезным критериям, определенным в «Программе диагностики и лечения гриппа». Одновременное выполнение трех вышеуказанных условий приводит к диагнозу тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией.

Пациенты и группы

Целевое число пациентов с тяжелым гриппом А с первичной вирусной пневмонией составило 22 на основании результатов, демонстрирующих не меньшую эффективность внутривенного перамивира по сравнению с осельтамивиром у больных гриппом [26].Учитывая, что период исследования представлял собой эпидемию гриппа с большим количеством пациентов, размер выборки был окончательно установлен на уровне 40. Всего в это исследование было включено 40 пациентов. Критерии включения были следующими: (1) подтвержденный тяжелый грипп A в сочетании с первичной вирусной пневмонией; (2) возраст ≥18 лет; и (3) время от появления симптомов гриппа до начала лечения было в пределах 48 часов. Критерии исключения были следующими: (1) исключение бактериальных, грибковых и атипичных патогенных инфекций; (2) вакцинация против гриппа в течение 6 месяцев и введение блокаторов ионных каналов M2 и ингибиторов нейраминидазы в течение 1 месяца; и (3) аллергия на ингибиторы нейраминидазы.В этом исследовании для генерации случайных чисел использовалось программное обеспечение SPSS 21.0, и участники были случайным образом разделены на группы перамивира и осельтамивира в соответствии с результатами.

Заявление о согласии пациента

Все участники этого исследования дали письменное информированное согласие.

Режим дозирования

Пациенты в группе перамивира получали внутривенную инфузию 300 мг перамивира натрия хлорида для инъекций (Ranbaxy, Гуанчжоу, Китай) один раз в день, а пациенты в критическом состоянии могли получать 600 мг каждый раз.Курс лечения 5 дней. Курс лечения тяжелых пациентов можно было бы соответствующим образом продлить. Пациенты в группе осельтамивира получали капсулы осельтамивира по 75 мг (Roche, Швейцария) два раза в день. Курс лечения 5 дней. Курс лечения тяжелых пациентов может быть соответствующим образом продлен.

Показатели оценки

Врач записывал основную информацию о каждом пациенте (включая имя, пол, возраст и т. Д.) И подробно записывал ремиссию симптомов гриппа (включая жар, кашель и т. Д.) 3 раза в день.Мазки из глотки собирались ежедневно после включения пациентов, а время и результаты записывались врачом. Медсестра измеряла температуру каждого пациента каждые 4 часа с помощью ртутного термометра и записывала ее. Вся информация должна регистрироваться ежедневно до выписки пациента.

Продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа означает изменение результата нуклеиновой кислоты вируса гриппа с положительного на отрицательный, которое сохраняется более 24 часов.Время ремиссии клинических симптомов относится к тому, исчезли ли все симптомы гриппа или у пациента проявляются только легкие симптомы гриппа, которые сохраняются более 24 часов. Под облегчением температуры понимается снижение температуры до 37,5 ° C и поддержание ее постоянной более 24 часов, тогда как облегчение кашля означает отсутствие или легкий кашель, который сохраняется более 24 часов.

Статистический анализ

Категориальные переменные в этом исследовании выражены в процентах, а различия между группами оценивались с использованием критерия χ ² или точного критерия Фишера.Данные измерений с нормальным распределением выражаются как среднее ± стандартное отклонение, данные измерений с ненормальным распределением выражаются как медиана (межквартильный размах). Сравнение между группами непрерывных переменных проверяется тестом Стьюдента t . Все данные в этом исследовании были обработаны с использованием программного обеспечения SPSS 21.0, и P <0,05 считалось значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с декабря 2018 г. по апрель 2019 г. в этом исследовании приняли участие 40 пациентов с тяжелым диагнозом гриппа А и первичной вирусной пневмонии.Затем они были случайным образом разделены на группы перамивира и осельтамивира равного размера. Все пациенты успешно завершили исследование (рис. 1). Все пациенты соответствовали критериям включения и исключения, и время первого приема препарата было в пределах 48 часов от начала гриппа. Исходная информация о пациентах представлена ​​в Таблице 1. После анализа с помощью статистического программного обеспечения SPSS основные данные по 2 группам пациентов существенно не различались.

Таблица 1.

Общая характеристика групп осельтамивира и перамивира

88 ± 0,7715 Осложнение первичной вирусной пневмонии 918 915 2018 915

Товар .	.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	P Значение .
Количество пациентов		20	20	—
Возраст, лет	Среднее значение ± стандартное отклонение	39.00 ± 21,11	33,25 ± 15,22	.46
	Диапазон	18–77	18–85
Пол	Мужчина / женщина	8/18 11	,75
	%	40/60	45/55
Максимальная температура тела, ° C	Среднее значение ± стандартное отклонение	38,67 ± 18 0,48	,35
	Диапазон	37,80–39,40	37,00–39,80
Подтип вируса	Тип A h2N1	1	Тип A h2N1		Тип A h4N2	19	19
	Тип B	0	0
Время от начала приема лекарств (≤48 часов)	Номер	20	20	—

918 Пневматическое соединение 9018 918 9182

Элемент .	.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	P Значение .
Количество пациентов		20	20	—
Возраст, лет	Среднее значение ± стандартное отклонение	39,00 ± 21,11	33,256 918 ± 15,22	33,256 ± 15,22 902		Диапазон	18–77	18–85
Пол	Мужской / женский	8/12	11 сентября	.75
	%	40/60	45/55
Максимальная температура тела, ° C	Среднее значение ± стандартное отклонение	38,67 ± 0,48	902,88 ± 0,718
	Диапазон	37,80–39,40	37,00–39,80
Подтип вируса	Тип A h2N1	1	1	1	1	00
	Тип A h4N2	19	19
	Тип B	0	0
0	20	—
Время от начала приема лекарств (≤48 часов)	Номер	20	20	—

Таблица 1.

Общая характеристика групп осельтамивира и перамивира

88 ± 0,7715 Осложнение первичной вирусной пневмонии 918 915 2018 915

Товар .	.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	P Значение .
Количество пациентов		20	20	—
Возраст, лет	Среднее значение ± стандартное отклонение	39.00 ± 21,11	33,25 ± 15,22	.46
	Диапазон	18–77	18–85
Пол	Мужчина / женщина	8/18 11	,75
	%	40/60	45/55
Максимальная температура тела, ° C	Среднее значение ± стандартное отклонение	38,67 ± 18 0,48	,35
	Диапазон	37,80–39,40	37,00–39,80
Подтип вируса	Тип A h2N1	1	Тип A h2N1		Тип A h4N2	19	19
	Тип B	0	0
Время от начала приема лекарств (≤48 часов)	Номер	20	20	—

918 Пневматическое соединение 9018 918 9182

Элемент .	.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	P Значение .
Количество пациентов		20	20	—
Возраст, лет	Среднее значение ± стандартное отклонение	39,00 ± 21,11	33,256 918 ± 15,22	33,256 ± 15,22 902		Диапазон	18–77	18–85
Пол	Мужской / женский	8/12	11 сентября	.75
	%	40/60	45/55
Максимальная температура тела, ° C	Среднее значение ± стандартное отклонение	38,67 ± 0,48	902,88 ± 0,718
	Диапазон	37,80–39,40	37,00–39,80
Подтип вируса	Тип A h2N1	1	1	1	1	00
	Тип A h4N2	19	19
	Тип B	0	0
0	20	—
Время от начала приема лекарств (≤48 часов)	Номер	20	20	—

Рисунок 1.

Рисунок 1.

Была оценена клиническая эффективность перамивира и осельтамивира при лечении тяжелого гриппа А в сочетании с первичной пневмонией. Основным оценочным показателем, выбранным в этом исследовании, была продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа. Вторичными показателями были время ремиссии симптомов лихорадки и время ремиссии симптомов кашля.

При заражении вирусом гриппа у пациентов разовьется лихорадка, головная боль, боли в мышцах, утомляемость, кашель и другие симптомы.В этом исследовании клинические симптомы всех включенных пациентов показаны в таблице 2. После выполнения теста χ ² не было значительных различий в клинических симптомах между двумя группами. Как показано в таблице 2, лихорадка и кашель были одними из двух основных клинических симптомов. Таким образом, это исследование использовало время ремиссии клинических симптомов, время купирования симптомов лихорадки и время купирования симптомов кашля в качестве вторичных показателей для оценки клинической эффективности перамивира при лечении пациентов с тяжелым гриппом и первичной вирусной пневмонией.

Таблица 2.

Клинические симптомы у больных гриппом в группе осельтамивира и группе перамивира

2 9189 14 0,1 0,19

.	Группа Осельтамивир .		Peramivir Group .		.
Признак .	Номер .	% .	Номер .	% .	P Значение .
Лихорадка	19	0,95	19	0,95	1,00
Кашель	16	0,8	918 9182	16	0,8	918 15 19
0,7	12	0,6	,51
Охлаждение	13	0.65	10	0,5	,34
Слабость	6	0,3	5	0,25	,72
Головная боль	5 3,16	1,00
Болезненность мышц	3	0,15	2	0,1	,63
Боль в горле	2	0.1	5	0,25	,21
Плотность груди	2	0,1	3	0,15	,63
		918 15	,55

9.9521182152118215

.	Группа Осельтамивир .		Peramivir Group .		.
Признак .	Номер .	% .	Номер .	% .	P Значение .
Лихорадка	19	0,95	19	0,95	1,00
Кашель	16	0,8	19	,15
Отхаркивание	14	0,7	12	0,6	,51
Охлаждение	13	0,65	10	Слабость	6	0,3	5	0,25	,72
Головная боль	3	0,15	3	0.15	1,00
Боль в мышцах	3	0,15	2	0,1	,63
Боль в горле	2		2	5 0,1
Плотность груди	2	0,1	3	0,15	,63
Насморк	2	0,1	1	0.05	,55

Таблица 2.

Клинические симптомы у больных гриппом в группе осельтамивира и группе перамивира

2 9189 14 0,1 0,19

.	Группа Осельтамивир .		Peramivir Group .		.
Признак .	Номер .	% .	Номер .	% .	P Значение .
Лихорадка	19	0,95	19	0,95	1,00
Кашель	16	0,8	918 9182	16	0,8	918 15 19
0,7	12	0,6	,51
Охлаждение	13	0.65	10	0,5	,34
Слабость	6	0,3	5	0,25	,72
Головная боль	5 3,16	1,00
Болезненность мышц	3	0,15	2	0,1	,63
Боль в горле	2	0.1	5	0,25	,21
Плотность груди	2	0,1	3	0,15	,63
		918 15	,55

9.9521182152118215

.	Группа Осельтамивир .		Peramivir Group .		.
Признак .	Номер .	% .	Номер .	% .	P Значение .
Лихорадка	19	0,95	19	0,95	1,00
Кашель	16	0,8	19	,15
Отхаркивание	14	0,7	12	0,6	,51
Охлаждение	13	0,65	10	Слабость	6	0,3	5	0,25	,72
Головная боль	3	0,15	3	0.15	1,00
Боль в мышцах	3	0,15	2	0,1	,63
Боль в горле	2		2	5 0,1
Плотность груди	2	0,1	3	0,15	,63
Насморк	2	0,1	1	0.05	,55

Как показано в Таблице 3 и на Фигуре 2A, продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа в группе осельтамивира и группе перамивира составляла 2,95 дня и 2,80 дня соответственно. Тест t показал, что разница между двумя группами не была значимой ( P > 0,05). Время ремиссии клинических симптомов в группе осельтамивира и группе перамивира составляло 3,90 дня и 3,25 дня соответственно, как показано в таблице 3 и на рисунке 2B.Также не было значительной разницы между этими значениями ( P > 0,05). Кроме того, время ремиссии симптомов кашля в группе перамивира (63,89 часа) было короче, чем в группе осельтамивира (75,53 часа). Однако разница между двумя группами не была значительной (таблица 3 и рисунок 2C). Время ремиссии симптомов лихорадки было одним из вторичных показателей, используемых для оценки клинической эффективности перамивира и осельтамивира при лечении тяжелого гриппа А в сочетании с первичной пневмонией.Таблица 3 показывает, что время ремиссии симптомов лихорадки в группе осельтамивира составило 23,67 часа, что значительно больше, чем в группе перамивира (12,32 часа) ( P = 0,034). Как показано на Рисунке 2D, доля пациентов с лихорадкой в ​​группе осельтамивира после 24, 48 и 72 часов лечения составляла 46,67%, 13,33% и 6,67% соответственно. Доля пациентов с лихорадкой после 24, 48 и 72 часов лечения в группе перамивира составляла 10,53%, 5,26% и 0% соответственно.Таким образом, доля пациентов с лихорадкой после медикаментозного лечения была значительно ниже в группе перамивира, чем в группе осельтамивира.

Таблица 3. Клиническая эффективность

в группе осельтамивира и группе перамивира

.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	.
Товар .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	P Значение .
Продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса, дни	2,95 ± 2,01	2,80 ± 0,95	,76
Время ремиссии клинических симптомов, дни	3,90 ± 2,27	9	,29
Время до снятия температуры, часов	23,67 ± 19.97	12,32 ± 10,39	0,034
Время уменьшения кашля, часов	75,53 ± 65,65	63,89 ± 37,41	,51

9176 9176 95 95 . Группа Осельтамивир . Peramivir Group . . Товар . Среднее значение ± стандартное отклонение . Среднее значение ± стандартное отклонение . P Значение . Продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса, дни 2,95 ± 2,01 2,80 ± 0,95,76 Время ремиссии клинических симптомов, дни 3,90 ± 2,279,29 Время до снятия температуры, часов 23,67 ± 19.97 12,32 ± 10,39 0,034 Время до облегчения кашля, часов 75,53 ± 65,65 63,89 ± 37,41,51 Таблица 3.

Антивирусная терапия в клинической группе Группа

669

6

6

6 .

.	Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	.
Товар .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	P Значение .
Продолжительность положительности вирусной нуклеиновой кислоты, дни	2,95 ± 2,01	2,80 ± 0,95	,76
Время ремиссии клинических симптомов, дни	3,90 ± 2,27
,29
Время до снятия температуры, часов	23.67 ± 19,97	12,32 ± 10,39	0,034
Время до облегчения кашля, часов	75,53 ± 65,65	63,89 ± 37,41	,51
Группа Осельтамивир .	Peramivir Group .	.
Товар .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	Среднее значение ± стандартное отклонение .	P Значение .
Продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса, дни	2,95 ± 2,01	2,80 ± 0,95	,76
Время ремиссии клинических симптомов, дни	3,90 ± 2,27	9	,29
Время до снятия температуры, часов	23,67 ± 19.97	12,32 ± 10,39	0,034
Время уменьшения кашля, часов	75,53 ± 65,65	63,89 ± 37,41	,51

Рисунок 2.

Кривые выживаемости Каплана-Мейера для продолжительности положительной вирусной нуклеиновой кислоты (A), времени ремиссии клинических симптомов (B), времени до облегчения кашля (C) и времени до снижения температуры (D) для группы осельтамивира и перамивира.

Рисунок 2.

Кривые выживаемости Каплана-Мейера для продолжительности положительной вирусной нуклеиновой кислоты (A), времени ремиссии клинических симптомов (B), времени до облегчения кашля (C) и времени до снижения температуры (D) для групп осельтамивира и перамивира .

ОБСУЖДЕНИЕ

Перамивир показал хорошие клинические результаты против гриппа с момента его появления на рынке. Имеются сообщения о применении перамивира при лечении взрослых и групп высокого риска (включая детей, пожилых людей, пациентов с ожирением, пациентов с хроническими основными заболеваниями и т. Д.).Однако сообщений о лечении тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией перамивиром немного. В нашем исследовании был выбран проспективный метод контроля для оценки клинической эффективности перамивира при лечении тяжелого гриппа, осложненного первичной вирусной пневмонией. Показатели оценки включали продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа, время ремиссии клинических симптомов, время ремиссии симптомов лихорадки и время ремиссии симптомов кашля. После включения пациентов их лечили перамивиром или осельтамивиром.Температура тела пациента, респираторные симптомы (такие как кашель, мокрота, фарингалгия и заложенность носа) и общие симптомы (такие как общая болезненность мышц, озноб и усталость) регистрировались 4 раза в день. Время отбора проб и результаты анализа мазков из зева регистрировались ежедневно. После анализа статистических результатов было обнаружено, что не было существенной разницы во времени перехода к отрицательности вируса гриппа между пациентами, принимавшими перамивир, и теми, кто принимал осельтамивир.В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Накамурой и соавторами [5] в 2013 году, не было значительных различий в изменении вирусного титра у пациентов с гриппом А с факторами высокого риска после приема перамивира или осельтамивира. Этот результат показал, что продолжительность вирусной положительности была одинаковой в обеих группах. Этот результат близок к результатам нашего исследования, которое указывает на то, что способность перамивира способствовать превращению в вирус гриппа у пациентов с тяжелым гриппом А с первичной вирусной пневмонией сопоставима с осельтамивиром.Рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, проведенное Kohno et al [27] в 2011 году, сравнивало клиническую эффективность внутривенного перамивира с пероральным осельтамивиром при лечении сезонного гриппа. Результаты показали, что средняя продолжительность симптомов гриппа составляла 78,0 и 81,8 часа в группах перамивира и осельтамивира соответственно. Не было значительной разницы во времени ремиссии клинических симптомов между двумя группами, что согласуется с результатами нашего исследования.Это говорит о том, что перамивир эквивалентен осельтамивиру в улучшении клинических симптомов гриппа у пациентов с тяжелым гриппом в сочетании с первичной вирусной пневмонией. Кроме того, в этом исследовании не было значительной разницы во времени облегчения симптомов кашля между двумя группами после внутривенного введения перамивира или перорального приема осельтамивира, что указывает на то, что влияние перамивира на улучшение симптомов кашля у пациентов с тяжелым гриппом с первичным вирусная пневмония не отличалась от осельтамивира.Рандомизированное контролируемое исследование стоимости и эффективности перамивира по сравнению с осельтамивиром при лечении пневмонии, вызванной вирусом гриппа у детей, проведенное Chen et al [28] в 2019 году, подтвердило, что у пациентов, получавших перамивир, время до исчезновения кашля было меньше. симптомы, чем у тех, кто лечился осельтамивиром. Это отличается от результатов нашего исследования. Это может быть связано с более сильной абсорбцией желудочно-кишечных препаратов у взрослых, чем у детей, поэтому в этом исследовании не было разницы во времени снятия симптомов кашля между внутривенным перамивиром и пероральным осельтамивиром.Наконец, результаты этого исследования показали, что время ремиссии лихорадки (12,32 часа) у пациентов, получавших перамивир, было значительно меньше, чем у пациентов, получавших осельтамивир (23,67 часа). Согласно метаанализу, проведенному Lee et al [4] в 2017 году, у пациентов, получавших перамивир внутривенно от гриппа, время лихорадки было короче, чем у пациентов, получавших пероральное лечение осельтамивиром. Этот результат согласуется с результатами нашего исследования. Таким образом, это исследование показывает, что внутривенный перамивир может восстанавливать температуру тела до нормы быстрее, чем пероральный осельтамивир, у пациентов с тяжелым гриппом и первичной вирусной пневмонией.

Кроме того, следует признать недостатки данного исследования. Во-первых, показателями этого исследования были продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа, время до ремиссии клинических симптомов, время до ремиссии симптомов лихорадки и время до ремиссии симптомов кашля. Однако включение таких показателей исхода, как смертность, продолжительность пребывания в больнице или порядковая шкала выздоровления от гриппа, было бы столь же полезно для госпитализированных пациентов. Во-вторых, это одноцентровое исследование, а не многоцентровое.В это исследование было включено 40 пациентов, поэтому размер выборки был небольшим. Это произошло потому, что целью данного исследования был тяжелый грипп А в сочетании с первичной вирусной пневмонией, и относительно небольшое количество пациентов соответствовало критериям включения. Таким образом, результаты этого исследования могут не совпадать с результатами в реальной популяции из-за небольшого размера выборки. Однако опубликовано лишь несколько клинических проспективных рандомизированных контролируемых исследований перамивира для лечения тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией.Кроме того, наша исследовательская группа проводит многоцентровое исследование на большой выборке. Мы ожидаем, что будут получены более значимые данные и результаты.

ВЫВОДЫ

В этом исследовании мы оценили эффективность перамивира и осельтамивира при лечении пациентов с тяжелым гриппом А и первичной вирусной пневмонией, сравнив продолжительность положительной нуклеиновой кислоты вируса гриппа, время до ремиссии клинических симптомов, время до ремиссии симптомов лихорадки, и время до ремиссии симптомов кашля.Не было значительных различий в продолжительности положительности нуклеиновых кислот вируса гриппа, времени ремиссии клинических симптомов и времени ремиссии симптомов кашля между группой осельтамивира и группой перамивира. Время ремиссии симптомов лихорадки в группе осельтамивира было значительно дольше, чем в группе перамивира. Основываясь на этих данных, мы заключаем, что перамивир не менее эффективен, чем осельтамивир, при лечении тяжелого гриппа А и первичной вирусной пневмонии и что у пациентов, получающих перамивир внутривенно, время ремиссии симптомов лихорадки значительно короче, чем у пациентов, получавших осельтамивир перорально.

Дополнительные данные

Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.

Благодарности

Мы благодарим всех участников за завершение этого исследования.

Финансовая поддержка. Это исследование финансировалось Научно-технической информационной сетью города Суцянь (№ Z2018188).

Возможный конфликт интересов. Все авторы: о конфликтах интересов не сообщалось. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов.

Список литературы

1.

Liu

Y

,

Huang

Y

,

Wei

BL

и др.

Эффективность и безопасность очищающего тепла и дезинтоксикационной инъекции при лечении гриппа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

.

Evid Based Complement Alternat Med

2014

;

2014

:

151235

.2.

Cox

NJ

,

Subbarao

K

.

Грипп

.

Ланцет

1999

;

354

:

1277

—

82

.3.

Вакцины против гриппа Позиционный документ ВОЗ — ноябрь 2012 г.

.

Wkly Epidemiol Rec

2012

;

87

:

461

—

76

.4.

Ли

J

,

Park

JH

,

Jwa

H

,

Kim

YH

.

Сравнение эффективности внутривенного перамивира и осельтамивира для лечения гриппа: систематический обзор и метаанализ

.

Yonsei Med J

2017

;

58

:

778

—

85

.5.

Накамура

S

,

Миядзаки

T

,

Идзумикава

K

и др.

Эффективность и безопасность внутривенного перамивира по сравнению с осельтамивиром у пациентов из группы высокого риска, инфицированных вирусами гриппа A и B: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

.

Открытый форум Infect Dis

2017

;

4

:

из 129

.6.

Исигуро

N

,

Koseki

N

,

Kaiho

M

и др.

Клиническая эффективность четырех ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, ланинамивир и перамивир) у детей с гриппом A и B в сезон гриппа 2014–2015–2016–2017 гг. В Японии

.

J Infect Chemother

2018

;

24

:

449

—

57

.7.

Komeda

T

,

Ishii

S

,

Itoh

Y

и др.

Постмаркетинговая оценка безопасности внутривенного противогриппозного ингибитора нейраминидазы перамивира: исследование применения препарата у пациентов с высокими факторами риска

.

J Infect Chemother

2016

;

22

:

677

—

84

.8.

Ван

JN

,

Ван

X

,

Yu

SL

и др.

Ретроспективный анализ трех противовирусных схем перамивира при лечении тяжелого гриппа А с первичной вирусной пневмонией

.

Can Respir J

2019

;

2019

:

3859230

.9.

Кадам

RU

,

Wilson

IA

.

Структурные основы ингибирования слияния вируса гриппа противовирусным препаратом Арбидол

.

Proc Natl Acad Sci U S A

2017

;

114

:

206

—

14

.10.

Wang

Y

,

Ding

Y

,

Yang

C

и др.

Ингибирование инфекционности и воспалительной реакции вируса гриппа арбидолом гидрохлоридом in vitro и in vivo (мыши и хорьки)

.

Biomed Pharmacother

2017

;

91

:

393

—

401

. 11.

Li

Y

,

Zhao

L

.

Статус исследований фармакологического действия, а также эффектов in vitro и in vivo арбидола против респираторных вирусов

.

Чин Дж. Клин Фармакол

2019

;

35

:

1964

—

8

.12.

Титова

ОН

,

Петрова

МА

,

Шкляревич

Н.А.

и др.

Эффективность арбидола в профилактике вирусных обострений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

.

Тер Арх

2018

;

90

:

48

—

52

. 13.

Ленева

ИА

,

Фалынскова

ИН

,

Махмудова

NR

и др.

Мониторинг чувствительности к умифеновиру и характеристика вирусов гриппа, выделенных в ходе клинического исследования ARBITR

.

J Med Virol

2019

;

91

:

588

—

97

. 14.

Lackenby

A

,

Besselaar

TG

,

Daniels

RS

и др.

Глобальная обновленная информация о чувствительности вирусов гриппа человека к ингибиторам нейраминидазы и статусе новых противовирусных препаратов, 2016–2017 годы

.

Antiviral Res

2018

;

157

:

38

—

46

.15.

Mawatari

M

,

Saito

R

,

Hibino

A

и др. ;

Японская группа совместных исследований гриппа

.

Эффективность четырех типов ингибиторов нейраминидазы, одобренных в Японии для лечения гриппа

.

PLoS One

2019

;

14

:

e0224683

.16.

Li

JH

,

Lin

FF

,

Du

JY

и др.

Противовирусные эффекты байкалина в сочетании с перамивиром против пандемического вируса h2N1 2009 in vitro и in vivo

.

Китайский Pharmacol Bull

2013

;

29

:

617

—

21

. 17.

Beard

KR

,

Brendish

NJ

,

Clark

TW

.

Лечение гриппа ингибиторами нейраминидазы

.

Curr Opin Infect Dis

2018

;

31

:

514

—

9

.18.

McLaughlin

MM

,

Skoglund

EW

,

Ison

MG

.

Перамивир: ингибитор нейраминидазы для внутривенного введения

.

Expert Opin Pharmacother

2015

;

16

:

1889

—

900

.19.

Bantia

S

,

Arnold

CS

,

Parker

CD

и др.

Активность перамивира против вируса гриппа у мышей при однократной внутримышечной инъекции

.

Antiviral Res

2006

;

69

:

39

—

45

.20.

Де Клерк

E

.

Противовирусные средства, активные против вирусов гриппа А

.

Nat Rev Drug Discov

2006

;

5

:

1015

—

25

. 21.

Gu

JF

.

Прогресс в исследованиях перамивира — нового высокоэффективного ингибитора нейраминидазы против вируса гриппа

.

Китайский J New Drugs

2013

;

22

:

989

—

97

. 22.

Boltz

DA

,

Ильюшина

NA

,

Arnold

CS

и др.

Внутримышечно вводимый ингибитор нейраминидазы перамивир эффективен против летального вируса гриппа H5N1 у мышей

.

Antiviral Res

2008

;

80

:

150

—

7

. 23.

Alame

MM

,

Massaad

E

,

Zaraket

H

.

Перамивир: новый внутривенный ингибитор нейраминидазы для лечения острых инфекций гриппа

.

Передний микробиол

2016

;

7

:

450

. 24.

Komeda

T

,

Ishii

S

,

Itoh

Y

и др.

Постмаркетинговая оценка безопасности и эффективности внутривенного антигриппозного ингибитора нейраминидазы перамивир (I): исследование использования наркотиков

.

J Infect Chemother

2014

;

20

:

689

—

95

. 25.

Танака

A

,

Накамура

S

,

Seki

M

и др.

Влияние внутривенного перамивира по сравнению с пероральным осельтамивиром на исход постгриппозной пневмококковой пневмонии у мышей

.

Антивир Тер

2015

;

20

:

11

—

9

. 26.

Йошино

Y

,

Seo

K

,

Koga

I

и др.

Клиническая эффективность ланинамивира и перамивира у пациентов с сезонным гриппом: рандомизированное клиническое исследование

.

Инфекция Dis

2017

;

49

:

417

—

9

. 27.

Kohno

S

,

Yen

MY

,

Cheong

HJ

и др. ;

S-021812 Группа клинических исследований

.

Рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, сравнивающее однократную внутривенную дозу перамивира с пероральным осельтамивиром у пациентов с сезонной инфекцией вируса гриппа

.

Противомикробные агенты Chemother

2011

;

55

:

5267

—

76

. 28.

Chen

S

J,

Dai

FL

,

Li

DD

и др.

Анализ экономической эффективности перамивира и осельтамивира в лечении гриппозной пневмонии у детей

.

Китайская медицина

,

2019

;

14

:

215

—

8

.

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), которая разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение. работы на любом носителе при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что произведение правильно процитировано.По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу journals.