Видео о Амброксол гидрохлорид

Диапазон Лазолван — Взрослый

Лазолван ^® Таблетка от кашля содержит ту же силу, что и его аналог сиропа. Три доверенных способ действия Лазолвана ^® , который растворяет мокроту, очищается от легких и защищает от скопления новой мокроты был уникально разработан в планшет для максимального удобства.

Рекомендуемая доза следующая:

Взрослые: по 1 таблетке 3 раза в день

Для взрослых и подростков от 12 лет лет, терапевтический эффект может быть усилен за счет увеличения доза до 2 таблеток два раза в день.

Состав

Амброксола гидрохлорид 30 мг / таблетка

Высокодозный пероральный амброксол для раннего лечения легочного острого респираторного дистресс-синдрома: экспериментальное, рандомизированное, контролируемое исследовательское исследование | Журнал тропической педиатрии

Абстрактные

Цель: Оценить эффективность перорального приема высоких доз амброксола при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) в отношении дней без вентиляции легких (ДВД).

Дизайн: Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое слепое пилотное исследование.

Пациенты: Шестьдесят шесть пациентов на ИВЛ (от 1 месяца до 12 лет) с ОРДС, которым искусственная вентиляция легких проводилась вручную в течение <24 часов до поступления в педиатрическое отделение интенсивной терапии.

Вмешательства: Пациенты, рандомизированные на прием амброксола перорально (40 мг / кг / день в четыре приема) ( n = 32) или плацебо ( n = 34) до 10 дней, экстубации или смерти в зависимости от того, что наступит раньше .

Измерения и основные результаты: Большинство (91%) страдали пневмонией и бронхиолитом. Две исследовательские группы были схожи по исходным характеристикам. Среднее парциальное давление артериального кислорода / фракция вдыхаемого кислорода и индекс оксигенации были> 175 и <10, соответственно, без разницы в двух исследуемых группах. VFD были похожи в двух исследуемых группах. Общая летальность составила 26%. При приеме амброксола побочных эффектов не отмечалось.

Выводы: Среди пациентов с ОРДС легких, находящихся на ИВЛ, с индексом оксигенации <10 летальность составила 26%.Амброксол не улучшил VFD. После получения соответствующих фармакокинетических данных среди детей в критическом состоянии предлагается провести исследование с более высокими и более часто применяемыми дозами амброксола в большей выборке.

Введение

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) у детей обычно вызывается «прямыми» легочными причинами [1], особенно в странах с ограниченными ресурсами [2, 3]. Высвобождение цитокинов и оксидантов, протеазно-антипротеазный дисбаланс, дефицит сурфактанта и перепроизводство альвеолярной биожидкости — последние общие пути, независимо от причины.Несмотря на патологическое понимание ОРДС, его лечение остается сложной задачей. Хотя защитная вентиляция легких улучшила исход [4], поиск эффективного препарата продолжается [5]. Большинство фармакотерапевтических вмешательств, например, стероид [6], антиоксиданты [7, 8], замена сурфактанта [9] и β-агонисты [10, 11], нацелены на единственный путь сложного процесса, но потерпели неудачу. Препарат, действующий на несколько патогенетических путей, может иметь клинический эффект [8].

Амброксол обладает мукоактивными [12], противовоспалительными, антиоксидантными и сурфактантными свойствами [13].Более того, он избирательно концентрируется в легких [14]. Хотя клинические данные скудны [14–18], амброксол — безопасный и экономичный препарат — может рассматриваться для лечения ОРДС из-за его способности улучшать газообмен [19–21]. Если бы можно было установить клиническую эффективность, амброксол был бы привлекательным терапевтическим вариантом из-за его низкой стоимости и токсичности. Текущее исследовательское рандомизированное слепое контролируемое пилотное исследование было разработано для оценки эффективности перорального приема высоких доз амброксола у детей (в возрасте от 1 месяца до 12 лет), которым требуется вентиляция легких по поводу ОРДС ( p ARDS), с особым упором на дни без ИВЛ в 14 дней (ЧРП ₁₄ ) в условиях ограниченности ресурсов.Второстепенными целями были улучшение параметров вентиляции и оксигенации.

Материалы и методы

Пациенты

Все интубированные и вентилируемые пациенты в педиатрическом отделении интенсивной терапии (PICU) на 12 коек ежедневно проверялись на участие в исследовании в течение 14-месячного периода (с августа 2007 г. по сентябрь 2008 г.). Критерии отбора включали всех последовательных детей (возраст от 1 месяца до 12 лет) с дыхательной недостаточностью из-за диффузных двусторонних легочных инфильтратов, парциальное давление артериального кислорода (PaO2) / фракция вдыхаемого кислорода (FiO2) ≤300, положительное давление в конце выдоха (PEEP) ) ≥5 см вод.ст. и вентиляция ≥12 часов [22].Пациенты со стойкой гипотензией (определяемой как систолическое артериальное давление <5-го центиля [70 мм рт. позже. Пациенты находились на ИВЛ в течение> 24 часов, прежде чем механическая вентиляция была исключена, чтобы ограничить риск значительной баротравмы. Пациенты с активным кровотечением, требующим восполнения объема крови / жидкости, хроническим / рестриктивным заболеванием легких, реактивным заболеванием / заболеванием верхних дыхательных путей, нервно-мышечной дыхательной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением, врожденным, клапанным или миокардиальным пороком сердца, кардиогенным отеком легких и / или послеоперационными пациентами. исключены, чтобы ограничить искажающие факторы.Пациенты с острой почечной недостаточностью были исключены, так как амброксол выводится в основном почками.

Исследуемый препарат

Амброксол для перорального применения используется для лечения заболеваний легких и считается безопасным [23]. Более высокие внутривенные дозы у взрослых (1000 мг / день) [14, 16] и недоношенных новорожденных (30 мг / кг / день, 7 дней) [15, 24] также были безопасными. При пероральном введении амброксол быстро всасывается с биодоступностью 73%, а время достижения пиковой концентрации в плазме составляет ~ 2 часа в исследовании взрослых [25].Устранение t1 / 2 является двухфазным — с α t1 / 2, равным 1,3 часа, и β t1 / 2, равным 8,8 часа [25]. Таким образом, 40 мг / кг / день (в четыре приема) можно считать приемлемой максимальной безопасной пероральной дозой для детей. Хотя кишечная абсорбция у пациентов в критическом состоянии отличается от всасывания у здоровых людей, эта доза считалась отправной точкой для пилотного исследования.

Протокол исследования

было разработано и проанализировано в соответствии с рекомендациями и контрольным списком Сводных стандартов отчетности по испытаниям (рис.1) [26]. После информированного согласия отца / законного опекуна подходящие пациенты были рандомизированы для вмешательства или плацебо с использованием компьютерной таблицы случайных чисел в течение 24 часов после поступления в ОИТН. Задания на исследования были последовательно пронумерованы в непрозрачных и запечатанных конвертах. Группа вмешательства получала амброксол перорально (40 мг / кг / день) в четыре приема в течение 10 дней или до экстубации, в зависимости от того, что было раньше. Были приготовлены идентично выглядящие таблетки амброксола (50 мг) и плацебо, и были розданы упаковки, содержащие дозу для пациента с массой тела 20 кг.Таблетки измельчали, суспендировали в воде и вводили через назогастральный зонд. Следователи, врачи, медсестры и специалисты по обработке данных не знали, какое лечение назначено. Комитет по институциональной этике одобрил протокол исследования.

Рис. 1.

Блок-схема пациента во время клинических испытаний.

Рис. 1.

Схема пациентов в ходе клинических испытаний.

При зачислении регистрировались демографические данные пациентов, исходная оценка и педиатрический риск смертности III (PRISM-III).Жизненно важные показатели, сатурация кислорода на пульсоксиметре (SpO2) и центральное венозное давление (при необходимости) контролировались непрерывно и регистрировались каждые 2 часа. Настройки вентилятора, газы крови, CO2 в конце выдоха и данные рентгенограммы грудной клетки собирались в течение первых 28 дней или до экстубации, в зависимости от того, что было раньше. Кроме того, регистрировались состояние легких и респираторная поддержка, готовность к экстубации, водный баланс, потребление калорий и белка, а также оценка дисфункции логистических органов у детей (PeLOD) [27]. Исследования регистрировались, если они были доступны, и отражали значения, полученные ближе всего к 8 часам утра.

Пациенты в обеих группах получали лечение в соответствии с общепринятым протоколом отделения вентиляции, седации, гемодинамики, питания, готовности к экстубации и общего сестринского ухода. Использовалась легочная защитная вентиляция, которая включала вентиляцию с контролем давления с пиковым давлением нагнетания <30 см вод. Ст., ПДКВ 5–10 см вод. > 7.25) при необходимости. Целью было достижение оптимальной оксигенации (PaO2 60–80 мм рт. Ст., SpO2 88–92%) при ограничении баротравмы.Протокол седации включал непрерывные инфузии диазепама (в некоторых случаях мидазолам) и морфина для достижения и поддержания 3–4 баллов по шкале Рамзи [28] с перерывом в утренней седации. Внутривенное введение жидкости было начато как 2/3 поддерживающей терапии, и кормление было введено как можно раньше. Как только пациенты получали полноценное питание, объем снижался до полного поддержания. После достижения спонтанного дыхания, индекса оксигенации (ИО) <6, снижения и / или плато поддержки искусственной вентиляции легких в течение 12 часов пациентов проверяли на готовность к экстубации.Статус пациента был подтвержден при выписке из ОИТ. В случае смерти фиксировались первичные и вторичные причины смерти. Наблюдались нежелательные явления, о которых сообщалось в комитет по этике учреждения.

Результаты исследования

Принимая во внимание сложность достижения преимущества в отношении смертности в текущем сценарии оказания интенсивной терапии [29] и неясный вклад ОРДС в смертность [30], рассматривается комплексный показатель результатов, такой как дни без вентиляции (VFD), включающий как смертность, так и продолжительность вентиляции [31].Первичным результатом был VFD14, который определяется как количество дней от момента успешного отлучения до 14 дня (D14) включения в исследование. Смерть в течение первых 14 дней приравнивается к нерешенной дыхательной недостаточности и, таким образом, приравнивается к нулю VFD14. Вторичные показатели исходов включали общую смертность, количество дней после ИВЛ среди выживших, количество пациентов, живущих без ИВЛ на D14, время до выздоровления от ОРДС (то есть, когда пациенты соответствовали критериям готовности к экстубации после рандомизации), изменения в вентиляции и оксигенации. параметры.

Статистический анализ

Для разделения пациентов на две группы использовалась простая неограниченная рандомизация. Непараметрический U-критерий Манна-Уитни и критерий X2 (или точный критерий Фишера, если требуется) использовались для сравнения групп с количественными результатами. Анализ выживаемости с использованием кривых Каплана-Мейера проводился для данных времени до события, например, продолжительности вентиляции, времени до восстановления и пребывания в ОИТН. Были запланированы повторные меры дисперсионного анализа для оценки динамики параметров вентиляции и оксигенации.SPSS версии 16 использовался для статистического анализа. Значимым считалось p <0,05.

Результаты

Из 67 подходящих пациентов 33 были рандомизированы в группу амброксола, а 34 — в группу плацебо (рис. 1). Анализ по протоколу был проведен после исключения одного пациента из группы амброксола, у которого на 2-й день развилась острая почечная недостаточность, что привело к отмене препарата. Лечение включало неконтролируемую ручную вентиляцию легких с помощью самонадувающегося мешка в течение первых нескольких часов (обычно до 24 часов) в отделении неотложной помощи (ER) или педиатрических палатах (PW) перед поступлением в PICU, поскольку, как правило, вентилятор не был доступен для немедленного применения. .Из 66 пациентов 42 (64%) имели ОРДС от умеренной до тяжелой (PaO2 / FiO2; ≤200) [22] при рандомизации. У 13 из оставшихся 24 пациентов, у которых на момент включения в исследование была легкая форма ОРДС (PaO2 / FiO2; 201–300), впоследствии тяжесть прогрессировала. Две группы были сопоставимы по демографическому профилю, состоянию питания, тяжести заболевания при рандомизации, диагнозу, метаболическому профилю, причине повреждения легких, а также по исходным респираторным характеристикам (таблицы 1 и 2). Бронхопневмония и бронхиолит были наиболее частыми (91%) причинами PARDS.У трех пациентов (4,5%) была фебрильная нейтропения, вызванная химиотерапией. Восемь (12%) (по четыре в каждой группе) пациентов имели положительный посев крови при поступлении в ОИТ — Staphylococcus aureus (3), Burkholderia cepacia (2), Acinetobacter (1), E. coli (1). ) и Candida (1).

Исходные характеристики пациентов при включении

Исходные характеристики пациентов при включении

Исходные респираторные характеристики при включении

Исходные респираторные характеристики при включении

VFD14 был схожим в двух группах ( p = 0,56), как и время выздоровления от ОРДС и других клинических исходов (таблица 3 и 2). PaO2 / FiO2, OI, потребность в PEEP, дыхательный объем и PaCO2 также были одинаковыми в течение первых 14 дней (рис. 3 и 4). Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), наблюдались у 25 (38%) пациентов, больше в группе плацебо (16/34 против 9/32; p = 0,11). Из них 19 (76%) были положительными по культуре, из которых наиболее распространены грамотрицательные бациллы (14) (Candia, 4; Staphylococcus, 3).Инфекции кровотока (14) были наиболее распространенными, за ними следовали инфекции мочевыводящих путей (11). Смертность от всех причин составила 25,8% (17/66) с аналогичным распределением ранних (<3 дней) и поздних (> 3 дней) смертей в двух группах. ОРДС считался основной причиной смерти у 53% (9/17) пациентов, у троих из них был иммунодефицит. Сорок один процент (7/17) смертей был приписан ИСМП, в то время как один умер от аритмии, вызванной гиперкалиемией. Среди выживших средняя продолжительность вентиляции (межквартильный размах) составила 7 (6) и 8 (4.5) дни в группах амброксола и плацебо соответственно. Диарея отмечена у 6 (19%) пациентов, получавших амброксол. У одного пациента развилась почечная недостаточность на D2 амброксола. Серийное артериальное давление и сердечный компонент оценки PeLOD были сопоставимы в двух группах в течение первых 14 дней, что противоречит экспериментальным данным [33].

Рис. 2.

Кривые Каплана-Мейера, сравнивающие время до выздоровления от ОРДС в двух группах (цензура для смертности в ОИТН; тест Log-Rank, p = 0.94).

Рис. 2.

Кривые Каплана – Мейера, сравнивающие время до выздоровления от ОРДС в двух группах (цензура для смертности в ОИТН; тест Log-Rank, p = 0,94).

Рис. 3.

Точечный график, показывающий тенденцию среднего PaO ₂ : FiO ₂ отношения, индекса оксигенации и PEEP в течение первых 14 дней.

Рис. 3.

Точечный график, показывающий тенденцию среднего PaO ₂ : FiO ₂ отношения, индекса оксигенации и PEEP в течение первых 14 дней.

Рис. 4.

Точечный график, показывающий тенденцию среднего дыхательного объема и PaCO ₂ в течение первых 14 дней.

Рис. 4.

Точечный график, показывающий тенденцию среднего дыхательного объема и PaCO ₂ в течение первых 14 дней.

Первичные и вторичные переменные результата

Первичные и вторичные переменные результата

Обсуждение

Текущее исследование дополняет немногочисленные данные о клинических характеристиках и исходах вентилируемых педиатрических пациентов с ОРДС из развивающихся стран [2, 3, 34].Поскольку наша больница третичного уровня не имеет направлений и транспортной системы, мы обычно принимаем пациентов очень поздно. Таким образом, пациенты, вероятно, будут самой тяжелой из всех. Пневмония и бронхиолит были наиболее частыми (90%) причинами ОРДС, что делает его синдромом относительно однородной этиологии в наших условиях по сравнению с 40–65%, зарегистрированными в промышленно развитых странах (Таблица 4). Оценка PRISM-III, рассчитанная на основе данных, собранных в течение первых 24 часов после поступления в ОИТ, была сопоставима с таковой в других педиатрических исследованиях ОРДС [35, 37].Однако, поскольку все наши пациенты были реанимированы и получали постреанимационную поддерживающую терапию (включая ручную вентиляцию) в течение значительного периода в ER / PW перед переводом в PICU, многие жизненно важные показатели могли улучшиться к тому времени, когда они попали в PICU. Таким образом, фактические оценки PRISM-III в начале ручной вентиляции у ER / PW, вероятно, будут выше, чем оценки, рассчитанные при поступлении в PICU, что делает их хуже, чем то, что отражено в оценках PRISM-III. Смертность от всех причин (26%) значительно выше по сравнению с промышленно развитыми странами (таблица 4) после учета более высоких средних значений PaO2 / FiO2 (> 175), более низких средних значений OI (<10) и меньшего числа пациентов с ослабленным иммунитетом.Плохое направление к специалисту, продвинутая стадия заболевания при поступлении и неоптимальный постреанимационный уход у ER / PW могут быть одним из возможных причинных факторов. Еще одним фактором в отделении интенсивной терапии могут быть неоптимальное соотношение пациентов и медсестер, плохо обученные медсестры интенсивной терапии и плохая практика инфекционного контроля. Это проблемы, вызывающие озабоченность, и они указывают на возможности улучшения интенсивной терапии в условиях исследования.

Сравнение клинических характеристик и исходов ОРДС у детей в различных исследованиях

Сравнение клинических характеристик и исходов у детей ОРДС в различных исследованиях

Планировалось раннее лечение, чтобы иметь потенциальные положительные эффекты амброксол в начале острой фазы болезни.Мы впервые продемонстрировали безопасность, переносимость и роль перорального амброксола в высоких дозах (40 мг / кг / день в четыре приема) у пациентов с ИВЛ PARDS. Из-за небольшого размера выборки амброксол не улучшил оксигенацию, вентиляцию, VFD, время восстановления, смертность и, таким образом, не позволил предположить терапевтический потенциал в pARDS в условиях исследования. Две трети пациентов страдали гипоальбуминемией и, следовательно, отеком кишечника, что, возможно, влияло на биодоступность амброксола. Выбранная дозировка была максимально безопасной на основании доступных клинических данных.Терапевтическая эффективность и безопасность дальнейших более высоких доз могут быть предметом дальнейшего изучения. Более высокие дозы также могут быть полезны для уничтожения патогенов, прикрепленных к бронхиолярному / альвеолярному эпителию [39]. Амброксол избирательно концентрируется в легких в течение 3 минут после внутривенного введения, но резко падает через 2 часа [33]. Таким образом, для устойчивого клинического эффекта может потребоваться более частое введение (4 часа или даже 2 часа). Поскольку PARDS в основном был вызван пневмонией и бронхиолитом, и большинству (92%) выживших требовалась вентиляция в течение ≤14 дней, D14 может быть оптимальным эталоном для измерения VFD в условиях исследования.Это пилотное испытание основано на удобной выборке, результаты (Таблица 3) которой указывают на необходимость выборки из 388 пациентов в каждой группе с односторонним уровнем значимости (ошибка α) 0,05 и мощностью 80% для выявления 20% улучшения наблюдаемая медиана VFD14 составляет 5 дней (т.е. уменьшение VFD14 на 1 день) [40].

Сильные стороны включают рандомизированный дизайн и тщательно спланированные протоколы для определения управления аппаратом ИВЛ, седации и готовности к экстубации, чтобы минимизировать различия в ежедневном ведении пациентов.Также существует множество ограничений, главным из которых является нерегулируемая неконтролируемая вентиляция рук перед поступлением в ОИТН, которая могла вызвать баротравму. Отсутствие конкретной информации о его продолжительности может быть потенциальным препятствием. Когорта исследования была ограничена только pARDS. Эти проблемы неизбежны, и их нужно терпеть, чтобы разработать клинически эффективные вмешательства в распространенных условиях. Однако это повлияет на обобщаемость результатов. Исследование было недостаточно мощным, чтобы продемонстрировать разницу в VFD14.Данные о фармакокинетике амброксола, вводимого энтерально, у детей в критическом состоянии отсутствуют. Это необходимо решить, прежде чем проводить подобное исследование в будущем. Кроме того, воспалительные, окислительные и антипротеазные маркеры также должны быть оценены для оценки его фармакологической эффективности. Стратификация по степени тяжести ОРДС может идентифицировать подгруппу респондентов.

Выводы

предоставляет полезную информацию о преобладающей ситуации в странах с ограниченными ресурсами, информирует об ограничениях в проведении испытаний в этих условиях и сомнительной возможности обобщения их результатов.У детей PARDS чаще всего вызывается пневмонией и бронхиолитом. С учетом более высокого PaO2 / FiO2, более низкого OI и меньшего количества пациентов с иммунодефицитными состояниями, смертность высока по сравнению с промышленно развитыми сверстниками. Пероральный прием высоких доз амброксола не улучшил VFD14. В нынешней экономичной среде здравоохранения его потенциал в качестве адъювантной терапии следует изучить после решения вышеупомянутых проблем. Желательно большое проспективное исследование соответствующей мощности при более частом пероральном приеме амброксола.VFD14 в качестве комплексного критерия исхода предлагается для пациентов с отделением искусственной вентиляции легких в PARDS; однако он требует дальнейшей проверки.

Благодарности

Препарат (амброксола гидрохлорид) предоставлен компанией M / s Aristo Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Мумбаи (Индия). Таблетки лекарственного средства (амброксол) и плацебо (лактоза) были приготовлены в Институте фармацевтических наук Университета Пенджаба, Чандигарх (Индия).

Работа, проделанная в отделении неотложной и интенсивной терапии, Центр передовой педиатрии, Институт последипломного медицинского образования и исследований, Чандигарх-160012, Индия.

Представлено на 20-м Ежегодном конгрессе ESPNIC Medical & Nursing в Вероне, Италия, 15–17 июня 2009 г. »

Список литературы

.

Острое повреждение легких и синдром острого респираторного трепана

Учебник Роджера по детской интенсивной терапии

Philadelphia, PA

Lippincott Williams & Wilkins

2008

731

66

et al. .

Китайская группа совместных исследований детской гипоксемической дыхательной недостаточности.Смертность и заболеваемость острой гипоксемической дыхательной недостаточностью и острым респираторным дистресс-синдромом у детей грудного и раннего возраста

Chin Med J

2012

125

2265

71

et al. .

Китайская группа совместных исследований детской респираторной недостаточности. Заболеваемость, лечение и смертность от острой гипоксемической дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома из проспективного исследования китайской сети педиатрической интенсивной терапии

Acta Paediatr

2010

99

715

21

.

Применение стратегии низкого дыхательного объема сети синдрома острого респираторного дистресс-синдрома при лечении острых травм легких у детей

Respir Care Clin N Am

2006

12

349

57

et al. .

Фармакологические методы лечения детей и новорожденных ALI / ARDS: обзор, основанный на доказательствах

Curr Drug Targets

2012

13

906

16

et al. ;

REVA-SRLF A / h2N1v 2009 Registry Group. Ранние кортикостероиды при тяжелой пневмонии гриппа A / h2N1 и остром респираторном дистресс-синдроме

Am J Respir Crit Care Med

2011

183

1200

6

.

Энтеральное введение омега-3 при остром респираторном дистресс-синдроме

Curr Opin Clin Nutr Metab Care

2009

12

123

8

et al..

Энтеральное питание с эйкозапентаеновой кислотой, гамма-линоленовой кислотой и антиоксидантами снижает альвеолярные медиаторы воспаления и приток белка у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом

Crit Care Med

2003

31

491

500

et al. .

Эффект экзогенного сурфактанта (калфактанта) при остром поражении легких у детей: рандомизированное контролируемое исследование

JAMA

2005

293

470

6

.

Терапия бета-адренергическими агонистами как потенциальное лечение острого повреждения легких

Am J Respir Crit Care Med

2006

173

254

5

et al. .

The ß-Agonist Lung Injury Trial (BALTI): рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование

Am J Respir Crit Care Med

2006

173

281

7

.

Система очистки дыхательных путей: физиология, патофизиология и эффекты амброксола

Med Monatsschr Pharm

2009

32

42

7

.

Амброксол в 21 веке: фармакологические и клинические обновления

Экспертное заключение Drug Metab Toxicol

2008

4

1119

29

.

Высокие дозы амброксола уменьшают легочные осложнения у пациентов с острым повреждением шейного отдела спинного мозга после операции

Neurocrit Care

2012

16

267

72

et al. .

Рандомизированное двойное слепое испытание амброксола для лечения респираторного дистресс-синдрома

Eur J Pediatr

1992

151

357

63

et al. .

Кратковременное периоперационное лечение амброксолом снижает легочные осложнения и затраты на больницу после легочной лобэктомии: рандомизированное исследование

евро J Cardiothorac Surg

2009

35

469

73

et al. .

Защитное действие амброксола при лучевом поражении легких и влияние на продукцию трансформирующего фактора роста бета (1) и фактора некроза опухоли альфа

Med Oncol

2010

27

697

701

и др. .

Защитное действие амброксола на легочную функцию после искусственного кровообращения

J Cardiovasc Pharmacol

2008

52

518

23

et al. .

Влияние амброксола в сочетании с низкими дозами гепарина на TNF-альфа и IL-1beta у кроликов с острым повреждением легких [Статья на китайском языке]

Чжунго Ин Юн Шэн Ли Сюэ За Чжи

2011

27

231

5

et al. .

Ингибирование воспалительных реакций амброксолом, муколитическим агентом, на мышиной модели острого повреждения легких, вызванного липополисахаридом

Intensive Care Med

2004

30

133

140

et al. .

Влияние высоких доз амброксола на повреждение легких, вызванное паракватом у крыс

Чжунхуа Лао Донг Вэй Шэн Чжи Е Бин За Чжи

2007

25

523

6

Целевая группа по определению ARDS

Острый респираторный дистресс-синдром: Берлинское определение

JAMA

2012

307

2526

33

.

Безопасность и схема использования сиропа от кашля амброксола, отпускаемого без рецепта: когортное исследование

Int J Clin Pharmacol Ther

2006

44

409

21

.

Влияние раннего лечения амброксолом на функции легких у недоношенных новорожденных, у которых впоследствии развилась бронхолегочная дисплазия

Респир Мед

2000

94

378

84

.

Стабильная биодоступность и фармакокинетика амброксола и кленбутерола, вводимых по отдельности и в сочетании в новом пероральном препарате

Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol

1989

27

467

72

;

CONSORT Group

CONSORT 2010 Заявление: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах

BMC Med

2010

8

18

et al. .

Оценка детской дисфункции логистических органов (PeLOD): проспективное, наблюдательное, многоцентровое исследование

Ланцет

2003

362

192

7

.

Как использовать шкалу Рамзи для оценки уровня седации в отделении интенсивной терапии

et al. .

Заболеваемость и исходы острого повреждения легких

N Engl J Med

2005

353

1685

93

.

Респираторный дистресс-синдром взрослых: современные концепции

New Horiz

1993

1

388

401

.

Статистическая оценка дней без вентиляции как показатель эффективности в клинических испытаниях методов лечения острого респираторного дистресс-синдрома

Crit Care Med

2002

30

1772

7

.

Гипоальбуминемия у тяжелобольных детей

Arch Pediatr Adolesc Med

2007

161

1048

1052

.

Амброксол для профилактики и лечения болезни гиалиновых мембран

Eur Resp J

1989

2

57s

65s

et al. .

Острый респираторный дистресс-синдром в педиатрическом отделении интенсивной терапии

Indian J Pediatr

2009

76

1013

16

и др. .

Частота и краткосрочные исходы острого повреждения легких у детей на ИВЛ

Eur Respir J

2003

22

980

5

et al. .

Влияние положения лежа на животе на клинические исходы у детей с острым повреждением легких: рандомизированное контролируемое исследование

JAMA

2005

294

229

37

и др. .

Острое повреждение легких у детей: проспективная оценка факторов риска, связанных со смертностью

Am J Respir Crit Care Med

2005

171

995

1001

и др.;

Педиатрическая исследовательская группа; Австралийско-новозеландское общество интенсивной терапии (ANZICS). Острое повреждение легких в педиатрической интенсивной терапии в Австралии и Новой Зеландии: проспективное многоцентровое обсервационное исследование

Pediatr Crit Care Med

2007

8

317

23

.

Влияние амброксола на функцию фагоцитарных клеток человека

Boll Ist Sieroter Milan

1985

64

236

9

Калькулятор размера выборки

Два параллельных выборочных средства. Гипотеза: одностороннее отсутствие неполноценности / превосходства

© Автор [2015]. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

ПРАЙМ PubMed | Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов

Citation

Cazan, Dorotheea, et al. «Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов.» Заключение эксперта по безопасности лекарственных средств, том 17, № 12, 2018, стр. 1211-1224.

Казан Д., Климек Л., Сперл А. и др. Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов. Expert Opin Drug Saf .2018; 17 (12): 1211-1224.

Cazan, D., Klimek, L., Sperl, A., Plomer, M., & Kölsch, S. (2018) Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов Заключение эксперта по безопасности лекарственных средств , 17 (12), 1211-1224.https://doi.org/10.1080/14740338.2018.1533954

Cazan D, et al. Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов. Expert Opin Drug Saf. 2018; 17 (12): 1211-1224. PubMed PMID: 30372367.

TY — JOUR T1 — Безопасность амброксола при лечении заболеваний дыхательных путей у взрослых пациентов. AU — Казан, Доротея, AU — Климек, Людгер, AU — Сперл, Аннетт, AU — Пломер, Мануэль, AU — Кёльш, Стефан, 1 год — 2018/11/22 / PY — 2018/10/30 / pubmed PY — 2019/1/4 / medline PY — 2018/10/30 / entrez KW — Острый бронхит KW — взрослые пациенты KW — амброксол KW — польза-риск KW — хронические заболевания легких KW — безопасность лекарств KW — отхаркивающее KW — муколитический SP — 1211 EP — 1224 JF — Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств JO — Экспертное мнение о наркотиках ВЛ — 17 ИС — 12 N2 — ВВЕДЕНИЕ: амброксол — широко используемый секретолитический и мукоактивный безрецептурный агент, который в основном используется для лечения респираторных заболеваний, связанных с вязкой слизью.После постмаркетинговых отчетов о реакциях гиперчувствительности и тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), которые могут быть связаны с амброксолом, Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Европейского Союза в апреле 2014 г. инициировал обзор безопасности амброксола по всем зарегистрированным показаниям. завершена в 2016 г. Охваченные области: Здесь мы оцениваем клиническую безопасность амброксола и даем экспертное заключение о соотношении пользы и риска амброксола при лечении взрослых пациентов с бронхолегочными заболеваниями.Доказательства для этого обзора получены из клинических испытаний амброксола, которые были предоставлены PRAC держателями регистрационных удостоверений на лекарства, содержащие амброксол. Мнение эксперта: Клинический опыт, накопленный в результате рандомизированных клинических испытаний и обсервационных исследований, свидетельствует о том, что амброксол является безопасным и хорошо переносимым препаратом для лечения бронхолегочных заболеваний с хорошо сбалансированным и благоприятным профилем пользы и риска. Все зарегистрированные нежелательные явления были умеренными и самоограничивающимися, а риск SCAR при приеме амброксола низкий.Дальнейшие исследования могут касаться безопасности и эффективности амброксола при детских заболеваниях легких и при дополнительных терапевтических показаниях, таких как биопленко-зависимые заболевания дыхательных путей и лизосомные нарушения накопления. СН — 1744-764Х UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/30372367/safety_of_ambroxol_in_the_treatment_of_airway_diseases_in_adult_patients_ L2 — https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14740338.2018.1533954 БД — ПРЕМЬЕР DP — Unbound Medicine ER —

Границы | Совместное использование легочного сурфактанта и амброксола для лечения COVID-19 ARDS: чего мы ждем?

Введение: ОРДС, связанное с COVID 19

С момента первого подтвержденного случая COVID-19 в Китае 31 декабря 2019 года глобальная статистика (на момент представления этой гипотезы) по подтвержденным случаям COVID-19 превышает 20 миллионов при более чем 750000 смертей (Ресурс по коронавирусу Center, 2020 — Панель мониторинга COVID-19 Центра системных наук и инженерии (CSSE) Университета Джонса Хопкинса).В настоящее время этот вирус распространился в более чем 210 стран и территорий и с середины марта 2020 года распространяется в развивающихся странах экспоненциально. Поскольку поиск эффективных методов лечения COVID-19 остается труднодостижимым, лечение клинических состояний, таких как ОРДС, при COVID-19 пациенты стали очень важны. Связанный с COVID 19 ОРДС (CARDS) унес несколько жизней в отделениях интенсивной терапии и вне их и стал серьезным бременем для систем здравоохранения во всем мире (Wu et al., 2020). Это бремя еще больше усугубляется длительным пребыванием пациентов в отделениях интенсивной терапии, что ограничивает доступность инфраструктуры здравоохранения и рабочей силы для недавно инфицированных и тяжело больных пациентов.

CARDS соответствуют нескольким характеристикам ОРДС перед COVID, по крайней мере, в отношении (1) среднего времени от появления симптома до интубации и (2) физиологии легких (Gibson et al., 2020). С другой стороны, в некоторых случаях CARDS, отвечающие берлинским критериям ОРДС, также нетипично связаны с более высокой эластичностью легких, при этом гипоксемия может быть связана с потерей регуляции перфузии легких и гипоксической вазоконстрикцией (Gattinoni et al., 2020b). Основываясь на специфических фенотипах, Marini и Gattinoni (2020) и Gattinoni et al.(2020a) далее классифицировали CARDS как «Тип 1: близкая к нормальной податливость легких при изолированной вирусной пневмонии / Тип L: низкая эластичность легких, меньший вес легких и низкий ответ на положительное давление в конце выдоха (ПДКВ)» и «Тип 2: Снижение податливости легких / Тип H: высокая эластичность, больший вес легких и высокий ответ PEEP »; и предложили отличительные клинические вмешательства для обоих подтипов. В дополнение к двум указанным выше фенотипам Zhao et al. (2020) представили промежуточный фенотип, связанный с «невосприимчивыми легкими с низкой податливостью.Вышеупомянутое обсуждение может быть расширено до известной и всеобъемлющей классификации ARDS (в дополнение к берлинским критериям), рассмотренной Calfee et al. (2014), где были описаны особенности гипервоспалительного и гиповоспалительного фенотипов ОРДС. Недавно было установлено, что симптомы и патология CARDS могут включать сочетание симптомов вирусной пневмонии и ARDS. В то время как тромбоз легких является признаком ОРДС, диффузный микроваскулярный тромбоз и диссеминированное внутрисосудистое свертывание были отчетливо зарегистрированы в случаях летального исхода при КАРДС.Это также сопровождалось увеличением сосудов, расширением легочных сосудов (компьютерная томография) и плевритной болью, которая обычно не наблюдается при ОРДС. Совместное возникновение пневмонии и ОРДС в КАРТОЧКАХ может также иметь отличительные особенности, такие как периферическое распределение помутнения и помутнения матового стекла. Это может сопровождаться круглыми помутнениями и теперь называется «шариками COVID» (Gibson et al., 2020). При скрининге на ранней стадии эти уникальные патологические особенности могут позволить раннее превентивное вмешательство, как предлагается в этой гипотезе.

Хотя классификация и определение КАРДС все еще исследуются, глобальный консенсус в отношении ее терапевтического воздействия является актуальной задачей. В комментарии, опубликованном в The Lancet Respiratory Medicine, Matthay et al. (2020) представили список потенциальных научно обоснованных терапевтических вариантов вмешательств, связанных с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), связанным с COVID 19, включая, помимо прочего, высокий поток кислорода в носу, положительное давление в конце выдоха, нервно-мышечную блокаду, положение лежа на животе. , вдыхаемый NO, регулирование жидкости и / или экстракорпоральная мембранная оксигенация.Совсем недавно Matera et al. (2020) также представили описательный обзор, включающий текущие проблемы и будущие направления фармакологического управления CARDS. Эта гипотеза основана на ранее изученных, рассмотренных и проанализированных исследованиях, включающих введение сурфактанта для вмешательств при ОРДС. Кроме того, он обеспечивает уникальную клиническую и фармацевтическую перспективу, направленную на обеспечение терапевтических и физико-химических вмешательств при тяжелом ОРДС у пациентов с COVID-19 с последствиями, доходящими до клинического воплощения.

ОРДС, легочные поверхностно-активные вещества и амброксол

В отличном отчете, опубликованном в Frontiers of Physiology, Nieman et al. (2020) описали ОРДС как патологическую тетраду с четырьмя центральными компонентами: (1) утечка эндотелия, характеризующаяся повышенной проницаемостью легочных капилляров; (2) дезактивация поверхностно-активного вещества, приводящая к высокому альвеолярному поверхностному натяжению; (3) альвеолярный отек, связанный с переполнением альвеол отечной жидкостью; и, наконец (4) рекрутирование / прекращение рекрутирования альвеол с каждым вдохом (рис. 1).Стоит отметить, что дезактивация сурфактанта происходит довольно рано при ОРДС, и потеря сурфактанта еще больше усугубляется белками в отечной жидкости и неправильной вентиляцией. С другой стороны, потеря сурфактанта приводит к увеличению поверхностного натяжения, тем самым дестабилизируя альвеолярный интерфейс, нарушая механику альвеол и, следовательно, разрушая альвеолы. Коллапс альвеол с ограниченной вентиляцией дополнительно влияет на секрецию сурфактанта клетками типа II, ухудшая и без того сниженную функцию сурфактанта.

Рисунок 1. (A) Патологическая тетрада острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Стенки альвеол содержат легочные капилляры (красные кружки) и выстланы жидкой гипофазой (синий слой внутри каждой альвеолы) с неповрежденным легочным поверхностно-активным слоем (маленький синий шарик с хвостом), нанесенным на гипофазу. Синдром системной воспалительной реакции (SIRS), вторичный по отношению к сепсису, травмам, ожогам, пневмонии и т. Д., Увеличивает проницаемость легочных капилляров.Эндотелиальная утечка: повышенная проницаемость микрососудов, позволяющая отеку легких перейти в альвеолы ​​(черные стрелки и желто-коричневые отечные пузырьки). Дезактивация поверхностно-активного вещества: непрерывный слой молекул легочного поверхностно-активного вещества разрушается по мере расширения отечных пузырьков, вызывая дезактивацию поверхностно-активного вещества (поверхностно-активное вещество попадает в альвеолярное пространство). Отек, захватывающий сурфактант с альвеолярной поверхности, белки в отечной жидкости, дезактивирующие сурфактант, и неправильная механическая вентиляция, вызывающая дальнейшее разрушение сурфактанта, — все это в совокупности усугубляет потерю сурфактанта.Альвеолярный отек: повышенная проницаемость капилляров и высокое поверхностное натяжение альвеол в сочетании с затоплением альвеол отечной жидкостью (желтовато-коричневый). Рекрутмент / прекращение рекрутирования (R / D): потеря функции сурфактанта приводит к увеличению поверхностного натяжения альвеол, вызывая потерю альвеолярной стабильности (т. Е. Вызывая альвеолярное R / D с каждым вдохом). Альвеолы ​​в верхнем кадре R / D полностью раздуты, но спадают во время выдоха в нижнем R / D кадре. Альвеолярный R / D, известный как ателектравма, является еще одним ключевым механизмом VILI. Фокус стресса: заполненные отеком или спавшиеся альвеолы, прилегающие к альвеолам, заполненным воздухом, создают фокус напряжения, заставляющий альвеолярную стенку изгибаться в направлении альвеолы, заполненной жидкостью (зеленая стрелка), что может вызвать стрессовое нарушение в альвеолярной стенке.Стресс-фокус — еще один ключевой механизм VILI. Таким образом, патологическая тетрада создает порочный круг: высокая проницаемость микрососудов → отек → дезактивация сурфактанта → высокое альвеолярное поверхностное натяжение → усиление отека → альвеолярный R / D → дальнейшее увеличение проницаемости микрососудов → тяжелый ОРДС. (B) Комбинация совместно распыленного сурфактанта и амброксола, таким образом, будет препятствовать вышеуказанному циклу с уменьшением воспаления и пониженной проницаемостью микрососудов → уменьшенным отеком → пополнением и активацией сурфактанта → пониженным альвеолярным поверхностным натяжением → меньшим отеком → восстановлением функции легких (Воспроизведено под Creative Лицензия Commons Attribution License (CC BY) от Nieman et al.(2020).

Природный легочный сурфактант в основном состоит из липидов (≈90%) и белков (≈8–10%). Фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), составляют основную часть липидов, в то время как нейтральные липиды составляют 5–10%. Белковая часть поверхностно-активного вещества состоит из двух разных типов: гидрофильных (SP-A и SP-D) белков из семейства коллектинов и гидрофобных аполипопротеинов (SP-B и SP-C). Био-химио-физическая функция вышеуказанных компонентов очень сложна.Фосфолипидный компонент в основном отвечает за низкое поверхностное натяжение из-за его высокой упаковки в межфазных пленках поверхностно-активного вещества. Отрицательно заряженные фосфолипиды, такие как фосфатидилглицерин (PG) и фосфатидилинозит (PI), хотя и доступны в небольших количествах, играют решающую роль во взаимодействии с катионными гидрофобными белками (SP-B и SP-C). Эти взаимодействия необходимы для межфазного переноса липидов и для образования поверхностно-активной пленки. SP-A и SP-D выполняют более биохимическую функцию, обеспечивая врожденную иммунную защиту (Pérez-Gil, 2008; Echaide et al., 2017). В дополнение к этому, Echaide et al. (2017) всесторонне определили и описали состав и важность легочного сурфактанта: «Легочный сурфактант представляет собой комплекс липидов и белков, собранных и секретируемых альвеолярным эпителием в тонкий слой жидкости, покрывающей респираторную поверхность легких. Там поверхностно-активное вещество образует межфазные пленки на границе раздела воздух-вода, резко снижая поверхностное натяжение и, таким образом, стабилизируя поверхность раздела, подвергающуюся воздействию воздуха, чтобы предотвратить коллапс альвеол по механике дыхания.Отсутствие или дефицит сурфактанта приводит к тяжелым патологиям легких ».

Заместительная терапия сурфактантами для взрослых с ОРДС была предметом нескольких клинических испытаний и метаанализов. Совсем недавно Meng et al. (2019) сообщили о метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, связанных с введением сурфактанта у взрослых с ОРДС (РКИ: 11, пациенты: 3038, и сурфактанты: Exosurf / Venticute / Pneumasurf / HL-10 / натуральные экстракты) и перечислили механизм действия. легочного сурфактанта при ОРДС как (1) поддержание более низкого альвеолярного давления и стабилизация альвеолярного объема, (2) стимулирование газообмена и распределения, (3) уменьшение отека в альвеолах и интерстиции, (4) модуляция системных воспалительных реакций и (5) уменьшение местных механических сил (Meng et al., 2019). Davidson et al. (2006) (РКИ: 06, пациенты: 1323 и сурфактанты: Exosurf / Survanta / Venticute) сообщили, что вмешательство экзогенного сурфактанта может улучшить оксигенацию, но может не иметь значительного влияния на исход смертности. С другой стороны, Zhang et al. (2013) (РКИ: 07, пациенты: 2144 и сурфактанты: Exosurf / Venticute / натуральные экстракты), не смогли «точно определить, влияет ли экзогенное сурфактант на оксигенацию, по данным включенных исследований». Наконец, Dushianthan et al. (2012) (РКИ: 08, пациенты: 2615 и сурфактанты: Exosurf / Survanta / Venticute / натуральные экстракты) предоставили клинический обзор экзогенного сурфактанта для вмешательства при ОРДС.В отчете об обзоре установлено, что традиционный подход к замене синтетического сурфактанта может иметь некоторые преимущества для улучшения оксигенации, но преимущества выживания не были окончательными. Сообщалось о некоторых преимуществах смертности при введении сурфактанта на основе рекомбинантного SP-C пациентам с ОРДС, вызванным аспирацией и пневмонией. Исследование также подчеркнуло необходимость инноваций и оптимизации состава поверхностно-активного вещества для получения естественного имитатора, особенно за счет включения правильной смеси белков поверхностно-активного вещества (Dushianthan et al., 2012). Из-за небольшого размера выборки выбранных испытаний и противоречивых / противоречивых результатов отдельных исследований эти отчеты предполагали, что для достижения определенного результата необходимо провести большие строгие клинические испытания.

Амброксол [2-амино-3,5-дибром-N- (транс-4-гидроксициклогексил) бензиламин], метаболит бромгексина, является муколитическим средством, отпускаемым без рецепта, и в течение последних 40 лет клинически использовался при различных респираторных заболеваниях. лет (Kantar et al., 2020). Сообщается, что помимо того, что амброксол является клинически подтвержденным мукоактивным агентом и стимулятором секреции, он обладает противовоспалительными, антиоксидантными, противовирусными и антибактериальными свойствами (Malerba and Ragnoli, 2008, Paleari et al., 2011). Для целей текущего приложения; Стоит отметить, что высокие дозы амброксола (≥15 мг / кг или 1000 мг / день) ранее использовались для лечения ОРДС и, как сообщалось, улучшили PaO ₂ / FiO ₂ , PO ₂ и SaO ₂ , а также улучшение профиля фосфолипидов в трахеальном эффлюенте у пациентов с ОРДС (Wu et al., 2014). Кроме того, метаанализ пришел к выводу, что лечение высокими дозами амброксола снижает уровни SOD, TNF-α и IL-6 в сыворотке, а также снижает частоту острого ушиба легкого и длительность пребывания в отделении интенсивной терапии (Wu et al. ., 2014). Кроме того, амброксол продемонстрировал высокое сродство к легочной ткани (в 16 раз выше, чем у сыворотки) и может оставаться на этом уровне более 8 часов (Mezzetti et al., 1990). Это продолжительное присутствие амброксола способно стимулировать синтез фосфолипидов, а также играть важную роль в генерации и секреции легочного сурфактанта (Xiang and Wang, 2019). Наиболее важно то, что инактивация поверхностно-активного вещества реактивными формами кислорода, в частности, включает как структурные, так и функциональные изменения SP-B и SP-C (Rodríguez-Capote et al., 2006). Стоит отметить, что амброксол не только способен модулировать продукцию поверхностно-активного вещества альвеолярными клетками, но также увеличивает уровни экспрессии SP-B и SP-C и, следовательно, может способствовать межфазному обмену поверхностно-активного вещества, как описано выше в разделе о составе поверхностно-активного вещества ( Seifart et al., 2005; Kanie et al., 2017).

Гипотеза и обсуждение

Несколько терапевтических агентов, таких как стероидные препараты, антиретровирусные и противомалярийные препараты, находятся на стадии исследования и испытаний; и несколько других перепрофилированы для вмешательства в COVID 19 (Zhou et al., 2020). Кроме того, Райс и Янц (2020) представили вдохновляющий отчет о превосходных, основанных на фактах, интервенционных рекомендациях, связанных с поддержкой вентиляции для CARDS, и обсудили связанные клинические особенности. Кислородные и вентиляционные вмешательства могут помочь с очень необходимой респираторной податливостью, но могут не решить основные физико-химические аспекты, такие как повышение напряжения слизистой и альвеол. Эта гипотеза предлагает научно обоснованное использование вдыхаемых, аэрозольных, природных или экзогенных легочных сурфактантов для (1) действия в качестве терапевтических агентов; и (2) действовать как наноносители (везикулы) или аэрозольные агенты для совместно вводимых лекарств, таких как амброксол (или других лекарств, используемых в клинической практике).

Из рисунка 1 ясно, что ARDS включает больше, чем просто отсутствие поверхностно-активного вещества, как в случае NRDS. Несколько исследований РКИ, проведенных для вмешательства сурфактанта при ОРДС, привели к умеренным и временным результатам. Это может быть связано со сложной патологией ARDS (по сравнению с NRDS), включая врожденную потерю и / или инактивацию эндогенного и / или экзогенного легочного сурфактанта (Taeusch et al., 2005). Willson (2015) справедливо описал роль потери сурфактанта и дезактивации синтеза и обмена сурфактанта в сложной патологии у недонатальных RDS как «побочный ущерб».Это еще раз информирует нас о том, что подход к вмешательству сурфактанта при ОРДС должен отличаться от подхода NRDS. Подтверждая вышеизложенное мнение, Raghavendran et al. (2011), подчеркнули ограничения используемых в настоящее время коммерчески доступных поверхностно-активных веществ (Exosurf ^® и Survanta ^® ), а также отсутствие целенаправленных вмешательств сурфактантов в легких при ОРДС. Поскольку CARDS является прямой легочной формой ОРДС, доставка экзогенного сурфактанта непосредственно в альвеолы ​​является оправданной.Авторы далее подчеркнули подходы комбинированной терапии (нацеленной на альвеолы ​​или даже внутривенную) наряду с терапией сурфактантом для достижения улучшенных результатов (см. Таблицу 8 ссылки). Кроме того, извлекая уроки из NRDS, сурфактантную терапию можно дополнить физическими подходами, такими как назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (nCPAP) (Verder et al., 2009).

В переписке, опубликованной в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, авторы выразили озабоченность по поводу субоптимальной дозы инстиллированного сурфактанта и, следовательно, доставки в альвеол, и рекомендовали «стоимость покрытия» (поверхностно-активное вещество, необходимое для покрытия проводящего ствола дыхательных путей) следует учитывать (Grotberg et al., 2017). У взрослого легкого есть ≈4 500 см ² проводящей поверхности дыхательных путей, что приводит к значительной потере сурфактанта до того, как оно достигнет альвеол. Это означает, что не только доза, но и способ доставки также становятся ограничивающим фактором. После того, как доза окончательно определена и учтена, доставка аэрозольного поверхностно-активного вещества может быть достигнута с помощью различных подходов в ОИТ и из него, таких как, но не ограничиваясь этим, неинвазивное распыление, CPAP и NIV; и, при необходимости, с использованием инвазивной интубированной вентиляции (Shah, 2011; Willson, 2015; Dhand, 2017; Rzepka-Wrona et al., 2018). Хотя эти клинические методы хорошо известны и используются, нацеленные наноносители, способные к самодемицеллизации, могут обеспечить стратегию покрытия или даже устранения стоимости покрытия. Однако стратегии нацеливания могут усложнить составление компонентов и могут дополнительно увеличить затраты.

Но не все так плохо в случае сурфактантной терапии при ОРДС. Еще в 1993 году Льюис и Джобе сообщили о положительных результатах — улучшении газообмена и снижении смертности — рандомизированного клинического исследования, в котором оценивалась эффективность экзогенного сурфактанта в виде аэрозоля при ОРДС.Основываясь на результатах, авторы предложили разработать оптимальные методы доставки сурфактанта, а также оптимальные препараты экзогенного сурфактанта (Lewis and Jobe, 1993). Это может быть достигнуто путем распыления легочного сурфактанта с использованием стандартизованных и клинически значимых подходов. Что касается эффективной и целевой доставки в легкие различных аэрозольных агентов, Dhand (2017) опубликовал основополагающий отчет, в котором описываются цели ингаляционной терапии во время механической вентиляции легких, а именно: обеспечение целевой доставки и оптимизация отложения лекарства в легких; последовательное и воспроизводимое дозирование; клинически осуществимая и безопасная доставка ингаляционных препаратов; и рентабельность (Willson, 2015).

Где это применимо, чтобы повлиять на эффективную и действенную локализованную доставку таких лекарств в легкие; Второй аспект этой гипотезы основан на присущих амфифильным и, следовательно, самособирающихся свойствах экзогенных компонентов легочного сурфактанта (таких как дипальмитоилфосфатидилхолин; DPPC) с образованием липосом и везикул. Из-за амфифильной природы легочных поверхностно-активных веществ, лекарства и терапевтические средства с различной растворимостью и твердотельными свойствами могут быть включены и / или коацервированы в эти носители путем «простого» смешивания лекарства с аэрозольным поверхностно-активным веществом (Yan et al., 2012). DPPC хорошо изучен и используется для разработки липосомальных ингаляционных суспензий для целевой доставки в легкие и вмешательств, включая проникновение биопленок и поглощение макрофагами (Chimote and Banerjee, 2010; Zhang et al., 2018). Кроме того, стратегии, вдохновленные эндогенным сурфактантом легких, включая аэрозоли нанопузырьков на основе фосфолипидов (Joshi et al., 2015; Altube et al., 2017; Parra et al., 2018), были описаны как легочные совместимые и эффективные платформы доставки лекарств.

Срочно необходимо рассмотреть оптимизированную комбинацию экзогенного поверхностно-активного вещества с правильными компонентами для имитации естественного легочного поверхностно-активного вещества, в том числе из группы известных и применяемых на практике, таких как Surfacen, Infasurf, Survanta, Curosurf, Exosurf, Venticute, Pneumasurf, HL- 10, и даже натуральные экстракты. Совсем недавно многообещающий синтетический рекомбинантный аналог SP-C (SPC33Leu) был предложен в опубликованной диссертации Karolinska Intitutet (Basabe-Burgos, 2020). Учитывая неотложность текущей пандемии, разработка и утверждение новых поверхностно-активных веществ регулирующими органами будет длительным процессом, но все же может претендовать на участие в клинических испытаниях.Возможно, пока нет прямых данных и доказательств для уровней сурфактанта у пациентов с CARDS; но есть подтверждающие биопсии, показывающие повреждение альвеолярных клеток типа II, которые по существу участвуют в производстве сурфактанта в легких (Tian et al., 2020; Xu et al., 2020).

Амброксол в качестве адъюванта к вмешательству легочного сурфактанта является здесь важным предложением. Как описано Plomer и de Zeeuw (2017), амброксол — это больше, чем просто отхаркивающее средство, он является мощным индуктором синтеза сурфактанта альвеолярными клетками 2 типа (Plomer and de Zeeuw, 2017; Depfenhart et al., 2020). В дополнение к этому амброксол может также способствовать секреции поверхностно-активных липидов клетками типа 2 (Post et al., 1983). Это важное соображение, учитывая «побочный ущерб», который наносится легочным уровням сурфактанта и его синтезу в результате ОРДС.

Коаэрозолизированное вмешательство DPPC-амброксол может дать синергетический результат в вмешательстве ARDS на ранних стадиях и может быть потенциальным кандидатом для клинических испытаний COVID-19, поскольку оно может существенно облегчить врожденный воспалительный ответ, ослабить эпителиальные клетки. повреждение, уменьшение межклеточной экссудации и отека и, следовательно, уменьшение повреждения легких.При совместном введении амброксол может уменьшать воспаление (Takeda et al., 2016; Kanie et al., 2017), что, в свою очередь, может минимизировать проницаемость легочных капилляров, тем самым влияя на отечные пузырьки (Рисунок 1). Одновременно экзогенное сурфактант, доставленный в легкие, может восполнить дезактивированный сурфактант, и, следовательно, выстилка сурфактанта будет восстановлена. С точки зрения рецептуры и фармацевтики эта гипотеза DPPC-амброксола дополнительно подтверждается способностью к аэрозолу и распылению амброксола (Paleari et al., 2011). Окончательный состав может быть разработан как «распыленные, распыленные нанопузырьки DPPC, покрытые и загруженные амброксолом». Покрытие нанопузырьков амброксолом важно, учитывая связывание амброксола со слизистой оболочкой легких, как описано выше. Поскольку указанная выше система может действовать как наноноситель, адъювантные препараты, такие как дексаметазон, также могут быть загружены и доставлены в легкие в виде мульти терапевтически-многофункциональной наносистемы, тем самым уменьшая их системные побочные эффекты.

Результаты и мероприятия Европейской программы COST Action MP1404 «SimInhale — Моделирование и фармацевтические технологии для передовых ингаляционных лекарственных средств, адаптированных к пациентам» могут предоставить существенное и важное клиническое, фармацевтическое и промышленное применение и руководство по переводу гипотезы (Fattal and Kassinos, 2018).Если доставляется эффективно, с правильной дозировкой, своевременно и в сочетании с другими терапевтическими средствами; это раннее вмешательство, ожидающее проведения испытаний, может спасти множество жизней и даже помочь снизить нагрузку на систему здравоохранения.

Заключение

Настоящим предлагается новый и инновационный подход к физиотерапевтическому вмешательству для лечения ОРДС, связанного с COVID-19. Совместно аэрозольные экзогенные легочные сурфактанты и амброксол могут обеспечивать синергетические преимущества, связанные с пополнением и покрытием легочных покровов сурфактантом, а также с облегчением различных аномалий сурфактанта (снижение синтеза и рециркуляции сурфактанта и окислительный стресс, индуцированный АФК) амброксолом.Этот подход легко применим в фармацевтических и клинических условиях; и потенциально могут быть рассмотрены для срочного и немедленного клинического исследования COVID-19. Кроме того, этот подход предоставит научному сообществу некоторую ясность в отношении эффективности обоих компонентов вмешательства при ОРДС — загадка, тревожащая научное сообщество на протяжении десятилетий.

Мета-анализы, включенные в эту гипотезу, и ссылка на соответствующую таблицу, указанная здесь

Davidson et al.(2006): экзогенный легочный сурфактант для лечения взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (таблица 2).

Dushianthan et al. (2012): Терапия экзогенными сурфактантами при остром повреждении легких / остром респираторном дистресс-синдроме (таблица 5).

Zhang et al. (2013): Экзогенный легочный сурфактант при остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых (таблица 1).

Meng et al. (2019): Влияние введения сурфактанта на исходы у взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (таблица 2).

Авторские взносы

PK задумал гипотезу, написал и обсудил гипотезу.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Д-р Джошуа Саталин, Университет Южного Нью-Йорка, настоящим выражает благодарность за любезное предоставление изображения с высоким разрешением для Рисунка 1.

Посвящение

Эта статья посвящена профессору Виннесу Пиллэй (1970–2020) из Университета Витса, трагически скончавшемуся 24 июля 2020 года.

Список литературы

Алтубе, М. Дж., Кутро, А., Бакас, Л., Морилла, М. Дж., Дисальво, Е. А., и Ромеро, Е. Л. (2017). Распыление новых многофункциональных нанопузырьков: влияние pH-чувствительных археосом, нацеленных на макрофаги, на легочное сурфактант. J. Mater. Chem. В 5, 8083–8095. DOI: 10.1039 / c7tb01694h

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Басабе-Бургос, О.(2020). Разработка новых синтетических поверхностно-активных веществ легких для лечения респираторного дистресс-синдрома. Докторская диссертация, Каролинский институт, Швеция.

Google Scholar

Калфи, К. С., Делукки, К., Парсонс, П. Э., Томпсон, Б. Т., Уэр, Л. Б., и Маттей, М. А. (2014). Сеть NHLBI ARDS. Субфенотипы при остром респираторном дистресс-синдроме: анализ латентных классов данных двух рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Респир. Med. 2, 611–620. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (14) 70097-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чимоте, Г., и Банерджи, Р. (2010). Оценка in vitro ингаляционных липосом сурфактантов, нагруженных изониазидом, в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких. J. Biomed. Матер. Res. B Прил. Биоматер. 94, 1–10. DOI: 10.1002 / jbm.b.31608

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ресурсный центр по коронавирусу (2020). Центр ресурсов по коронавирусу — Панель мониторинга COVID-19 Центра системных наук и инженерии (CSSE). Балтимор, Мэриленд: Университет Джона Хопкинса.

Google Scholar

Дэвидсон, У. Дж., Доршеид, Д., Спрагг, Р., Шульцер, М., Мак, Э. и Аяс, Н. Т. (2006). Экзогенный легочный сурфактант для лечения взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом: результаты метаанализа. Крит. Уход 10: R41. DOI: 10.1186 / cc4851

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Депфенхарт, М., де Вильерс, Д., Лемперль, Г., Мейер, М., и ди Сомма, С. (2020). Возможные новые стратегии лечения COVID-19: есть ли роль бромгексина в качестве дополнительной терапии? Внутр. Emerg. Med. 2020, 1–12. DOI: 10.1007 / s11739-020-02383-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Душиантан А., Кьюсак Р., Госс В., Постл А. Д. и Грокотт М. П. (2012). Клинический обзор: терапия экзогенными сурфактантами при остром повреждении легких / остром респираторном дистресс-синдроме — что нам делать дальше? Крит.Уход 16: 238. DOI: 10.1186 / cc11512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эхаид М., Аутилио К., Арройо Р. и Перес-Хиль Дж. (2017). Восстановление легочных сурфактантных мембран и пленок на респираторной поверхности. Biochim. Биофиз. Acta Biomembr. 1859 (9, часть B), 1725–1739. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2017.03.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гаттинони, Л., Коппола, С., Крессони, М., Бусана, М., Росси, С., Чиумелло, Д. (2020b). COVID-19 не вызывает «типичного» острого респираторного дистресс-синдрома. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 201, 1299–1300. DOI: 10.1164 / rccm.202003-0817LE

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гибсон, П. Г., Цинь, Л., и Пуах, С. (2020). COVID-19 острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС): клинические особенности и отличия от типичного ОРДС до COVID-19. Med. J. Aust. 213, 54.e1–56.e1. DOI: 10.5694 / mja2.50674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гротберг, Дж. Б., Филоче, М., Уилсон, Д. Ф., Рагхавендран, К., и Ноттер, Р. Х. (2017). Способствовало ли снижение доставки сурфактанта через альвеол к отрицательным результатам у взрослых с острым респираторным дистресс-синдромом? Am. J. Respir. Крит. Care Med. 195, 538–540. DOI: 10.1164 / rccm.201607-1401le

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джоши, Н., Ширсат Н., Сингх А., Джоши К. С. и Банерджи Р. (2015). pH-чувствительные аэрозоли нанопузырьков: легочная совместимая и сайт-специфическая доставка лекарств при метастазах в легких. Sci. Реп. 4: 7085. DOI: 10.1038 / srep07085

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кани С., Йокохира М., Ямакава К., Накано-Нарусава Ю., Йошида С., Хашимото Н. и др. (2017). Подавляющее действие отхаркивающего препарата амброксола гидрохлорида на вызванное кварцем воспаление легких у крыс F344. J. Toxicol. Патол. 30, 153–159. DOI: 10.1293 / tox.2016-0050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кантар А., Климек Л., Казан Д., Сперл А., Сент У. и Мескита М. (2020). Обзор эффективности и безопасности амброксола для лечения острых и хронических респираторных заболеваний с особым вниманием к детям. Многопрофильный. Респир. Med. 15: 511. DOI: 10.4081 / mrm.2020.511

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Малерба, М., и Раньоли, Б. (2008). Амброксол в 21 веке: фармакологические и клинические обновления. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 4, 1119–1129. DOI: 10.1517 / 17425255.4.8.1119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Матера М. Г., Роглиани П., Кальцетта Л. и Каццола М. (2020). Фармакологическое ведение пациентов с COVID-19 с ОРДС (CARDS): повествовательный обзор. Респир. Med. 171: 106114. DOI: 10.1016 / j.rmed.2020.106114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Matthay, M.А., Олдрич, Дж. М., и Готтс, Дж. Э. (2020). Лечение тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома от COVID-19. Ланцет Респир. Med. 8, 433–434. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30127-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, С. С., Чанг, В., Лу, З. Х., Се, Дж. Ф., Цю, Х. Б., Ян, Ю. и др. (2019). Влияние введения сурфактанта на исходы у взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMC Pulmon. Med. 19: 9. DOI: 10.1186 / s12890-018-0761-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mezzetti, M., Colombo, L., Marini, M., Crosi, V., Pierfederici, P., and Mussini, E. (1990). Фармакокинетическое исследование легочного тропизма амброксола у пациентов, перенесших торакальные операции. Eur. J. Emerg. Surg. Интенсивная терапия 13, 179–185.

Google Scholar

Ниман, Г. Ф., Аль-Халиси, Х., Коллиш-Сингуле, М., Саталин, Дж., Блэр, С., Триха, Г. и др. (2020). Физиологически обоснованная стратегия эффективного открытия, стабилизации и защиты остро поврежденного легкого. Фронт. Physiol. 11: 227. DOI: 10.3389 / fphys.2020.00227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Палеари Д., Росси Г. А., Николини Г. и Оливьери Д. (2011). Амброксол: многогранная молекула с дополнительными терапевтическими возможностями при респираторных заболеваниях в детском возрасте. Exp. Opin. Drug Discov. 6, 1203–1214. DOI: 10.1517 / 17460441.2011.629646

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Parra, F. L., Caimi, A. T., Altube, M. J., Cargnelutti, D. E., Vermeulen, M. E., de Farias, M. A., et al. (2018). Сделайте это просто: (SR-A1 + TLR7) макрофаги нацелены на NANOархеосомы. Фронт. Bioeng. Biotechnol. 6: 163. DOI: 10.3389 / fbioe.2018.00163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перес-Хиль, Дж. (2008).Структура легочных мембран и пленок сурфактанта: роль белков и липид-белковые взаимодействия. Biochim. Биофиз. Acta 1778, 1676–1695. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2008.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пломер, М., и де Зеув, Дж. (2017). Больше, чем отхаркивающее средство: новые научные данные об амброксоле в контексте лечения бронхолегочных заболеваний. MMW Fortschr Med. 159 (Приложение 5), 22–33. DOI: 10.4324 / 9781315563411-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Почта, м., Батенбург, Дж. Дж., Шурманс, Э. А., Ольденборг, В., ван дер Молен, А. Дж., И ван Голд, Л. М. (1983). Перфузируемое легкое крысы как модель для изучения образования сурфактанта и влияния амброксола на этот процесс. Легкое 161, 349–359. DOI: 10.1007 / bf02713884

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рагхавендран К., Уилсон Д. и Ноттер Р. Х. (2011). Сурфактантная терапия острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. Крит. Забота. Clin. 27, 525–559. DOI: 10.1016 / j.ccc.2011.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Райс, Т. В., и Янц, Д. Р. (2020). В защиту доказательной медицины для лечения ОРДС COVID-19. Ann. Являюсь. Грудной. Soc. 17, 787–789. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.202004-325IP

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес-Капоте, К., Мансанарес, Д., Хейнс, Т., и Поссмайер, Ф.(2006). Инактивация активных форм кислорода поверхностно-активного вещества включает структурные и функциональные изменения поверхностно-активных белков SP-B и SP-C. Biophys. J. 90, 2808–2821. DOI: 10.1529 / biophysj.105.073106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Rzepka-Wrona, P., Skoczynski, S., Wrona, D., and Barczyk, A. (2018). Ингаляционные методы, применяемые у пациентов с дыхательной недостаточностью, получавших неинвазивную искусственную вентиляцию легких. Кан. Респир.J. 2018: 8959370. DOI: 10.1155 / 2018/8959370

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зайфарт, К., Клостерман, У., Зайфарт, У., Мюллер, Б., Фогельмайер, К., фон Вихерт, П., и др. (2005). Клеточно-специфическая модуляция белков сурфактанта обработкой амброксолом. Toxicol Appl Pharmacol. 203, 27–35. DOI: 10.1016 / j.taap.2004.07.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Taeusch, H. W., Bernardino de la Serna, J., Перес-Гил, Дж., Алонсо, К., и Засадзински, Дж. А. (2005). Инактивация легочного сурфактанта из-за ингибированной сывороткой адсорбции и обращения гидрофильными полимерами: экспериментально. Biophys. J. 89, 1769–1779. DOI: 10.1529 / biophysj.105.062620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такеда К., Мияхара Н., Мацубара С., Таубе К., Китамура К., Хирано А. и др. (2016). Иммуномодулирующие эффекты амброксола на гиперчувствительность дыхательных путей и воспаление. Immune Netw. 16, 165–175. DOI: 10.4110 / дюйм.2016.16.3.165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тиан, С., Сюн, Ю., Лю, Х., Ниу, Л., Го, Дж., Ляо, М. и др. (2020). Патологическое исследование нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) с помощью посмертной основной биопсии. Мод. Патол. 33, 1007–1014. DOI: 10.1038 / s41379-020-0536-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вердер Х., Болин К., Кампер, Дж., Линдвалл, Р., и Йонссон, Б. (2009). Назальный CPAP и сурфактант для лечения респираторного дистресс-синдрома и профилактики бронхолегочной дисплазии. Acta Paediatr. 98, 1400–1408. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2009.01413.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J., Zhou, X., Xu, S., et al. (2020). Факторы риска, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом и смертью пациентов с коронавирусной болезнью пневмонии 2019 года в Ухане, Китай. JAMA Int. Med. 180, 934–943. DOI: 10.1001 / jamainternmed.2020.0994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, X., Li, S., Zhang, J., Zhang, Y., Han, L., Deng, Q., et al. (2014). Мета-анализ высоких доз амброксола для лечения острого повреждения легких / острого респираторного дистресс-синдрома на основе рандомизированных контролируемых исследований. J. Clin. Pharmacol. 54, 1199–1206. DOI: 10.1002 / jcph.389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сян, Дж., и Ван П. (2019). Эффективность легочного сурфактанта в сочетании с высокими дозами амброксола гидрохлорида при лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Exp. Ther. Med. 18, 654–658. DOI: 10.3892 / etm.2019.7615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., Zhang, J., Huang, L., Zhang, C., et al. (2020). Патологические данные COVID-19, связанные с синдромом острого респираторного дистресс-синдрома. Ланцет Респир. Med. 8, 420–422. DOI: 10.1016 / s2213-2600 (20) 30076-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, Ю. М., Ли, Ю. Д., Сонг, X. Л., Лю, М., Дяо, Ф., Ван, Ю. и др. (2012). Терапевтические эффекты вдыхания одного аэрозольного сурфактанта или с дексаметазоном, полученного с помощью нового неинвазивного устройства, при остром повреждении легких у крыс. J. Trauma Acute Care Surg. 73, 1114–1120. DOI: 10.1097 / ta.0b013e318265cbe9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Дж., Leifer, F., Rose, S., Chun, D. Y., Thaisz, J., Herr, T., et al. (2018). Суспензия для ингаляции липосом амикацина (ALIS) проникает в биопленки нетуберкулезных микобактерий и усиливает захват амикацина макрофагами. Фронт. Microbiol. 9: 915. DOI: 10.3389 / fmicb.2018.00915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Л. Н., Сун, Дж. П., Сюэ, X. Y. и Ван, Дж. Х. (2013). Экзогенный легочный сурфактант при остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Exp. Ther. Med. 5, 237–242. DOI: 10.3892 / etm.2012.746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, З., Кунг, В., Чанг, Х., Сюй, Ю.-Л., и Фрерихс, И. (2020). Пневмония COVID-19: для оценки фенотипа необходимы прикроватные инструменты. Крит. Уход 24: 272. DOI: 10.1186 / s13054-020-02973-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, К., Гао, К., Се, Ю. и Сюй, М. (2020). COVID-19 при спонтанном пневмомедиастинуме. Lancet Infect. Дис. 20: 510. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30156-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амброксол в комплексном лечении больных ОРЗ

Единый клинический протокол первичной медико-санитарной помощи для взрослых и детей. Острые респираторные инфекции. Приказ Минздрава Украины. 16 июля 2014 г., № 499.

Крамарев С.О. Подходы к антибактериальной терапии ОРЗ у детей / Крамарев С.О., Евтушенко В.В. // Актуальная инфектология. — 2015. — № 1 (6). — С. 7-12.

Фещенко Ю.И. Пневмония сегодня: клинические варианты, этиология и этиотропная терапия / Ю.И. Фещенко // Лечение и диагностика. — 2000. — №2. — С. 18-24.

Симонова О.И., Горинова Ю.В. Ингаляционная терапия раствором амброксола (Лазолван®): польза, особенности применения, эффективность // РМЖ. — 2014. — № 21. — Р. 1530.

Симонова О.I. Клинические эффекты амброксола гидрохлорида (лазолвана): от чего зависит эффективность препарата? // Педиатрия. — 2011. — № 5. — С. 128-133.

Бих К.М., Байер Дж., Эсперестер А., Пол Л.Д. Противовоспалительные свойства амброксола // Eur. J. Med. Res. — 2008. — Т. 13 (12). — С. 557-562.

Катальди М., Сблендорио В., Лео А., Пьяцца О. Биопленочные инфекции дыхательных путей: роль амброксола? // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2014. — Т.28 (2). — С. 98-108.

Малерба М., Раньоли Б. Амброксол в 21 веке: фармацевтические и клинические обновления // Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. — 2008. — Т. 4 (8). — С. 1119-1129.

Хуанг Дж., Сюй Дж., Тиан Л., Чжун Л. Механизм антиоксидантного действия амброксола на основе тиоредоксинредуктазы и / или тиоредоксиновой системы // Биохимия. — 2014. — Т. 97. — С. 92-103.

Zhang Z.Q., Wu Q.Q., Huang X.M., Lu H. Профилактика респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных с помощью антенатального амброксола: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований // Am.J. Perinatol. — 2013. — Т. 30 (7). — С. 529-536.

Cunnigham F.M. и другие. Влияние амброксола на мукоцилиарный транспорт у морских свинок // Br. J. Pharmacol. — 1983. — Т. 80 (Дополнение). — С. 693.

Eckert H., Lux M., Lachmann B. Роль альвеолярных макрофагов в обороте сурфактанта. Экспериментальное исследование метаболита VIII бромгексина (амброксола) // Легкие. — 1983. — Т. 161. — С. 213-218.

Хит М.Ф., Якобсон В.Действие лизосомальных фосфолипаз легких — дипальмитоилфосфатидилхолин и его значение для синтеза легочного сурфактанта // Педиатр. Res. — 1980. — Т. 14. — С. 254-258.

Боннетти П. Амброксол плюс амоксициллин в сравнении с одним только амоксициллином при различных инфекциях дыхательных путей. Исследование // Medica Internacional. — 1993. — Т. 20. — С. 99-103.

Сироп сальбутамола 2 мг / 5 мл — Обзор характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для специалистов в области здравоохранения

Сальбутамол 2 мг / 5 мл пероральный раствор

Каждые 5 мл содержат сульфат сальбутамола BP, эквивалентный 2 мг сальбутамола.

Пероральный раствор — пероральный раствор без сахара со вкусом малиновой колы.

Сальбутамол показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 2 до 12 лет.

Сальбутамол представляет собой бронходилататор с селективным β ₂ -агонистом, который обеспечивает бронходилатацию короткого действия при обратимой обструкции дыхательных путей. Сальбутамол используется для быстрого лечения астмы, бронхоспазма и обратимой обструкции дыхательных путей путем расширения дыхательных путей легких. Пероральный раствор сальбутамола 2 мг / 5 мл подходит для детей и взрослых, которые не могут использовать ингалятор.

Для приема внутрь. Перед употреблением флакон встряхнуть. Для измерения доз менее 5 мл можно использовать оральный шприц.

Взрослые

Обычная доза для взрослых составляет (4 мг) две ложки по 5 мл (10 мл) 3 или 4 раза в день, которую можно увеличить до (8 мг) четыре ложки по 5 мл (20 мл) 3 или 4 раза в день. Минимальная начальная доза составляет (2 мг) одну 5 мл ложку (5 мл) 3 или 4 раза в день.

Пожилые

У пожилых пациентов и пациентов, которые необычно чувствительны к этому классу лекарств, лечение можно начинать с (2 мг) одной 5 мл ложки (5 мл) 3 или 4 раза в день.

Педиатрическое население

2–6 лет: минимальная начальная доза составляет 1 мг в виде 2,5 мл раствора для приема внутрь три раза в день. Дозу можно увеличить до 2 мг в виде 5 мл раствора для приема внутрь три или четыре раза в день.

6–12 лет: минимальная начальная доза составляет 2 мг в виде 5 мл перорального раствора три раза в день. Это может быть увеличено до четырех раз в день.

Более 12 лет: минимальная начальная доза составляет 2 мг три раза в день в виде 5 мл раствора для приема внутрь.Доза может быть увеличена до 4 мг в виде 10 мл раствора для приема внутрь три или четыре раза в день.

Вентолин хорошо переносится детьми, поэтому при необходимости можно осторожно увеличить эти дозы до максимальной.

Хотя сальбутамол внутривенно и иногда пероральный раствор сальбутамола используются для ведения неосложненных преждевременных родов, сальбутамол не следует применять при угрозе прерывания беременности в первом или втором триместре беременности.

Не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к любому из компонентов продукта, см. Раздел 6.1.

Бронходилататоры не должны быть единственным или основным средством лечения пациентов с тяжелой или нестабильной астмой. Тяжелая форма астмы требует регулярного медицинского осмотра, включая исследование функции легких, поскольку пациенты подвержены риску тяжелых приступов и даже смерти. Врачам следует рассмотреть возможность использования пероральных кортикостероидов и / или максимальной рекомендованной дозы ингаляционных кортикостероидов у этих пациентов.

Пациентам следует обратиться за медицинской помощью, если лечение пероральным раствором сальбутамола 2 мг / 5 мл становится менее эффективным.

Дозировку или частоту приема следует увеличивать только по рекомендации врача.

Пациенты, принимающие пероральный раствор сальбутамола 2 мг / 5 мл, также могут получать ингаляционные бронходилататоры короткого действия для облегчения симптомов.

Увеличение использования бронходилататоров, в частности ингаляционных бета-агонистов короткого действия ₂ -агонистов для облегчения симптомов, указывает на ухудшение контроля над астмой.Пациент должен быть проинструктирован обратиться за медицинской помощью, если лечение бронходилататорами короткого действия становится менее эффективным или ему требуется больше ингаляций, чем обычно.

В этой ситуации следует переоценить состояние пациентов и принять во внимание необходимость усиления противовоспалительной терапии (например, более высоких доз ингаляционных кортикостероидов или курса пероральных кортикостероидов). Тяжелые обострения астмы нужно лечить как обычно.

Пациентов следует предупредить о том, что в случае уменьшения обычного облегчения или уменьшения обычной продолжительности действия им не следует увеличивать дозу или частоту ее приема, а следует обратиться к врачу.

Сальбутамол вызывает расширение периферических сосудов, что может привести к рефлекторной тахикардии и увеличению сердечного выброса. С осторожностью следует применять пациентам, страдающим стенокардией, тяжелой тахикардией или тиреотоксикозом.

Сердечно-сосудистые эффекты могут наблюдаться при приеме симпатомиметических препаратов, включая сальбутамол. Имеются некоторые доказательства из постмаркетинговых данных и опубликованной литературы о редких случаях ишемии миокарда, связанной с сальбутамолом. Пациенты с тяжелым сердечным заболеванием (например,грамм. ишемическая болезнь сердца, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), которые получают сальбутамол, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль в груди или другие симптомы ухудшения сердечного заболевания. Следует обратить внимание на оценку таких симптомов, как одышка и боль в груди, поскольку они могут иметь респираторное или сердечное происхождение.

Тяжелые обострения астмы необходимо лечить обычным образом.

Следует проявлять осторожность при его использовании с анестетиками, такими как хлороформ, циклопропан, галотан и другими галогенированными агентами.

Сальбутамол не должен вызывать затруднения при мочеиспускании (мочеиспускании), потому что в отличие от симпатомиметических препаратов, таких как эфедрин, он не стимулирует α-адренорецепторы. Однако были сообщения о затруднениях при мочеиспускании у пациентов с увеличенной простатой.

Сальбутамол следует использовать во время беременности только в том случае, если врач считает его необходимым.

Сальбутамол не содержит сахаров.

Этот продукт нельзя разбавлять.

Потенциально серьезная гипокалиемия может возникнуть в результате терапии бета-2 агонистами, главным образом при парентеральном введении или введении небулайзером. Особая осторожность рекомендуется при острой тяжелой астме, поскольку этот эффект может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением производными ксантина и стероидами. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Как и другие агонисты β-адренорецепторов, сальбутамол может вызывать обратимые метаболические изменения, такие как повышение уровня глюкозы в крови.Пациенты с диабетом могут быть не в состоянии компенсировать повышение уровня глюкозы в крови, и сообщалось о развитии кетоацидоза. Одновременный прием кортикостероидов может усилить этот эффект.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (спирта), менее 100 мг на дозу 5 мл.

Следует проявлять осторожность при использовании с анестетиками, такими как хлороформ, циклопропан, галотан и другими галогенированными агентами.

Эффекты этого продукта могут быть изменены гуанетидином, резерпином, метилдопой, трициклическими антидепрессантами.

Пероральные препараты сальбутамола и неселективные бета-блокирующие препараты, такие как пропранолол, обычно не следует назначать вместе.

Сальбутамол не противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

Беременность

Применение лекарств во время беременности следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода.

Как и в случае с большинством лекарств, имеется мало опубликованных доказательств их безопасности на ранних стадиях беременности человека, но в исследованиях на животных были доказательства некоторого вредного воздействия на плод при очень высоких уровнях доз.

Грудное вскармливание

Поскольку сальбутамол, вероятно, секретируется с грудным молоком, его применение кормящими матерями требует особого внимания.

Неизвестно, оказывает ли сальбутамол вредное воздействие на новорожденного, поэтому его использование должно быть ограничено ситуациями, когда предполагается, что ожидаемая польза для матери может перевесить любой потенциальный риск для новорожденного.

Фертильность

Нет информации о влиянии сальбутамола на фертильность человека.Неблагоприятного воздействия на фертильность животных не наблюдалось (см. Раздел 5.3).

a) Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частым побочным эффектом перорального раствора сальбутамола 2 мг / 5 мл является тонкий тремор рук, который может мешать точной ручной работе. Также могут возникать напряжение, беспокойство и учащенное сердцебиение. Были очень редкие сообщения о мышечных спазмах. Редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, таких как ангионевротический отек, крапивница, бронхоспазм, гипотензия и коллапс.Потенциально серьезная гипокалиемия может возникнуть в результате терапии β ₂ -агонистом. Сообщалось также о эпизодических головных болях. Как и в случае с другими препаратами этого класса, сообщалось о редких сообщениях о гиперактивности у детей.

б) Табличный список побочных реакций

Нежелательные явления перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Частоты определяются как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10,000 и <1 / 1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.Очень частые и частые события обычно определялись на основе данных клинических испытаний. Редкие, очень редкие и неизвестные события обычно определялись по спонтанным данным.

* сообщается спонтанно в постмаркетинговых данных, поэтому частота считается неизвестной.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтых карточек на сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите желтую карточку MHRA в магазине приложений Google Play или Apple.

Симптомы

Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки сальбутамолом являются преходящие фармакологически опосредованные явления бета-агонистов, включая тахикардию, тремор, гиперактивность и метаболические эффекты, включая гипокалиемию (см. Разделы 4.4 и 4.8).

Передозировка сальбутамола может привести к гипокалиемии (аномально низкая концентрация калия в крови).Поэтому следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Сообщалось о лактоацидозе в сочетании с высокими терапевтическими дозами, а также передозировками бета-агонистов короткого действия, поэтому мониторинг повышенного уровня лактата в сыворотке крови и последующего метаболического ацидоза (особенно, если сохраняется или ухудшается тахипноэ, несмотря на исчезновение других симптомов). бронхоспазма, такого как свистящее дыхание) может быть показано при передозировке.

Сообщалось о тошноте, рвоте и гипергликемии, преимущественно у детей, а также при передозировке сальбутамола перорально.

Лечение

Предпочтительным антидотом при передозировке сульфатом сальбутамола является кардиоселективный бета-блокатор, который следует с осторожностью применять пациентам с бронхоспазмом в анамнезе. Дальнейшее лечение должно осуществляться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Фармакотерапевтическая группа: Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов

Код УВД: R03CC02

В качестве бета-адренергического стимулятора для облегчения бронхоспазма, возникающего при астме, бронхите, эмфиземе.Он обладает высокоселективным действием на рецепторы в мышцах бронхов, а в терапевтических дозах практически не влияет на сердечные рецепторы.

Сальбутамол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и подвергается метаболизму первого прохождения в печени. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение одного-четырех часов после перорального приема. После приема многократных пероральных доз сальбутамола 4 мг четыре раза в день стабильные концентрации в плазме достигаются через 3 дня. Около половины выводится с мочой в виде неактивного сульфатного конъюгата после перорального приема.Биодоступность сальбутамола, вводимого перорально, составляет около 50%.

Было показано, что, как и другие сильные селективные β2-агонисты, сальбутамол обладает тератогенным действием у мышей при подкожном введении. В репродуктивном исследовании у 9,3% плодов была обнаружена расщелина неба при дозе 2,5 мг / кг, что в 4 раза превышает максимальную пероральную дозу для человека. У крыс лечение в дозах 0,5, 2,32, 10,75 и 50 мг / кг / день перорально на протяжении всей беременности не приводило к значительным аномалиям плода. Единственным токсическим эффектом было увеличение неонатальной смертности на самом высоком уровне дозы в результате отсутствия материнской помощи.Репродуктивные исследования на кроликах при пероральных дозах 50 мг / кг / день (т.е. намного превышающих нормальную дозу для человека) показали, что у плода наблюдаются изменения, связанные с лечением; они включали открытые веки (клефария), вторичные расщелины неба (небный шизис), изменения окостенения лобных костей черепа (краниошизис) и изгиб конечностей.

В исследовании оральной фертильности и общей репродуктивной способности крыс в дозах 2 и 50 мг / кг / день, за исключением уменьшения количества отъемышей, доживающих до 21 дня после родов, при дозах 50 мг / кг / день не было неблагоприятного воздействия на фертильность, эмбриофетальное развитие, размер помета, массу тела при рождении или скорость роста.

Ксантановая камедь (E415)

Глицерин (E422)

Цитрат натрия (E331)

Ацесульфам калия (E950)

Бензоат натрия (E211)

Моногидрат лимонной кислоты

Малиновый ароматизатор HSE (содержащий этанол, пропиленгликоль, полисорбат (E432), масло мускатного ореха, сафрол и коричный альдегид)

Очищенная вода

36 месяцев — бутылка из янтарного стекла и бутылка из полиэтилена высокой плотности

Не хранить при температуре выше 25 ° C.Хранить в оригинальной упаковке.

Флакон из янтарного стекла на 100, 150 и 200 мл, тип III, с крышкой Pilfer-Proof, навинчивающейся крышкой или крышкой, недоступной для детей.

Бутылка из полиэтилена высокой плотности объемом 100 и 150 мл с завинчивающейся крышкой, крышкой с защитой от вскрытия или крышкой с защитой от детей.

Pinewood Laboratories Limited,

Торговая компания: Сосновая медицина

Ballymacarbry,

Клонмел,

Ко. Типперэри

Ирландия