2. Рак и терапия опухолей

Подобно гематоэнцефалическому барьеру, микрососуды / капилляры опухоли головного мозга также ограничивают доставку лекарств в опухоли, образуя физический барьер [20]. Нет сомнений в том, что TBB более проницаем, чем гематоэнцефалический барьер [20, 21], но он значительно ограничивает доставку противоопухолевых препаратов и препятствует систематическому химиотерапевтическому лечению опухолей головного мозга [22].Это приводит к отказу от лекарственного препарата и чрезвычайно затрудняет процесс лечения солидных опухолей в головном мозге. Это основная причина клинических неудач многих эффективных и потенциальных противоопухолевых препаратов. Обычно это происходит не из-за недостаточной активности лекарства, а из-за того, что лекарство не попадает в мозг и опухоли [23]. В отличие от этого, существует несколько фармацевтических препаратов, которые используются в опухолеспецифической терапии, но которых оказалось недостаточно для проверки аберрантных сигнальных путей в опухолях мозга [24].Это делает химиотерапевтическое лечение неэффективным, и необходимое количество препарата не может попасть в мозг после доставки [25]. Следовательно, весьма вероятно, что высокотоксичные противоопухолевые химиотерапевтические препараты не следует вводить в достаточной концентрации обычными методами доставки, поскольку не было доказано, что эти методы очень полезны для определения долгосрочной выживаемости пациентов с опухолями головного мозга и большинства клинических случаев опухоли головного мозга оказываются фатальными [25]. Однако необходимо разработать новые хорошо продуманные более безопасные терапевтические стратегии, которые могут обеспечить соответствующую терапевтическую концентрацию противоопухолевого препарата.Они должны лучше реагировать на доставку за счет применения более безопасных систем или методов доставки лекарств, преодолевая любые физические и физиологические препятствия, существующие в головном мозге [26].

Однако для того, чтобы сделать легкую и успешную доставку лекарств, чтобы спасти жизнь пациентов с опухолями / раком, было разработано много потенциальных методов [23]. Эти подходы включают внутривенную химиотерапию, внутриартериальную доставку лекарств, местную доставку лекарств с помощью имплантированных полимеров или катетеров, разрушение ГЭБ и биохимическую модуляцию лекарственного средства [26].Некоторые другие методы доставки лекарств, такие как интрацеребровентрикулярная доставка с усилением конвекции, также оказались очень полезными. Кроме того, для повышения проницаемости БТБ терапевтические молекулы, ускоренные через клеточный вазомодулятор, могут проходить через него. Таким образом, модуляция проницаемости возможна без нарушения BBB / BTB [27]. Интересно, что K (Ca) каналы оказались потенциальными мишенями для биохимической модуляции проницаемости БТБ, что избирательно увеличивает доставку противоопухолевых лекарств к опухолям мозга [22].Аналогичным образом, BTB, нацеленные на специфические белки, также используются для увеличения доставки противоопухолевых лекарств к опухолям головного мозга [27]. Он ускоряется за счет образования пиноцитарных пузырьков, которые помогают транспортировать лекарства через ЖТБ. Это также ускоряется с помощью активаторов каналов [21]. Точно так же инфузионный миноксидилсульфат (MS), селективный активатор K (ATP) каналов, попадает через BTB в опухоль головного мозга и облегчает доставку определенных макромолекул, главным образом, антитела Her-2, аденовирусного зеленого флуоресцентного белка и карбоплатина к опухолям мозга [22].Это значительно увеличило выживаемость крыс с опухолью головного мозга. Таким образом, модели опухолей головного мозга крыс предназначены для тестирования улучшенной доставки лекарств в мозг после внутрикаротидного введения доноров брадикинина (Bk), оксида азота (NO) или агонистов растворимой гуанилатциклазы (SGC) и кальций-зависимых калиевых K (Ca) каналов [ 21]. Таким образом, модуляция этих каналов специфическими агонистами и агентами, которые продуцируют NO и цГМФ in situ , по существу требуется. Более того, избирательное открытие гематоэнцефалического барьера донором оксида азота увеличивает выживаемость крыс [28] и влияет на церебральный кровоток при внутримозговых глиомах C6 [29].Напротив, водорастворимые соединения ограничены площадью поверхности / проницаемостью капилляров опухоли [30]. Поэтому в новых методах проводятся манипуляции с ГЭБ для безопасной доставки лекарства в мозг. Эти методы неинвазивны и используются в целенаправленной молекулярной терапии. Кроме того, было обнаружено, что магнитно-резонансная томография многофункциональных магнитных наночастиц является очень успешным методом лечения рака [31].

3. Использование пролекарств

Из-за наличия физических препятствий, создаваемых ГЭБ, только небольшое количество лекарства проходит через барьер и достигает головного мозга.Однако отсутствие подходящего белка-переносчика замедляет поступление лекарства в мозг. Следовательно, чтобы сделать нормальные лекарственные препараты активными с медицинской точки зрения, добавляются липофильные молекулы, которые позволяют лекарству проходить через барьер. Таким образом, лекарство попадает в мозг в исходной и активной форме. Однако неактивные препараты могут активироваться после добавления липофильных молекул. Кроме того, ферменты за счет каталитического действия удаляют липофильную группу, высвобождая лекарство в его активную форму. Чаще лекарства, которые не могут проходить через гематоэнцефалический барьер, могут доставляться в мозг, не нарушая структурного барьера, путем создания пролекарств.Они в основном используются для лечения нейрональных заболеваний [32]. Таким образом, пролекарства могут повышать терапевтическую эффективность лекарств и / или уменьшать побочные эффекты с помощью различных механизмов, включая повышенную растворимость, улучшенную проницаемость и биодоступность, увеличенный период полужизни и нацеленную доставку в ткани [33]. Следовательно, для доставки лекарств в мозг используются различные системы пролекарств, такие как липофильные носители и рецепторно-опосредованные системы доставки пролекарств, а также ген-ориентированные ферментные пролекарственные системы [34]. Кроме того, пролекарства, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью, химически модифицируются для получения фармакологически активного агента, который должен подвергнуться трансформации in vivo для высвобождения активного лекарства [35].Таким образом, активное пролекарство может проходить через барьер, а затем повторно проходить через барьер, никогда не высвобождая лекарство в его активной форме.

Пролекарства — это биологически обратимые производные молекул лекарств, которые подвергаются ферментативной и / или химической трансформации in vivo с высвобождением активного исходного лекарственного средства. Это фармакологически активные агенты, которые преодолевают препятствия на пути к применению лекарства. После доставки в целевой сайт пролекарства оказывают желаемый фармакологический эффект [36].Более конкретно, неактивные лекарственные средства или терапевтические соединения становятся активными за счет добавления липофильных групп. Эти активные формы препарата лучше проникают через гематоэнцефалический барьер. Они разработаны с использованием наиболее распространенных функциональных групп, которые могут обеспечить проницаемость лекарственного средства через физическое или любое структурное барьерное устройство [36]. Пролекарства используются в терапии рака, включая антитело-направленную ферментную пролекарственную терапию (ADEPT) и ген-направленную ферментную пролекарственную терапию (GDEPT) [35]. Другими важными применениями стратегии пролекарств являются способность улучшать всасывание при пероральном приеме и растворимость в воде, повышать липофильность и активный транспорт, а также достигать сайт-селективной доставки [35].Эти наиболее благоприятные параметры по существу необходимы при открытии и разработке лекарств [36]. В настоящее время около 7–10% лекарств являются пролекарствами; доказано, что они являются эффективным средством улучшения физико-химических, биофармацевтических или фармакокинетических свойств фармакологически активных агентов. Кроме того, улучшения в базовой конструкции пролекарств могут быть сделаны с учетом функциональных групп в метаболизме лекарственного средства с участием ферментов цитохрома P450. Это повысит растворимость в воде, биодоступность, проницаемость и устойчивость к нацеливанию на опухоли.Это также поможет в разработке новых противовоспалительных средств против ВИЧ. Таким образом, используя транспортеры и гены опосредованного рецепторами эндоцитоза, ферменты и активированные пролекарства могут быть доставлены в раковые клетки и метастатические ткани [37].

4. Пептидная маскировка

Кроме того, основным препятствием для воздействия на мозг терапевтических средств в целом (в том числе P / P-лекарств) является наличие различных барьеров. Как известно, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) контролирует концентрацию и поступление растворенных веществ в ЦНС.Однако для успешной проницаемости P / P лекарственного средства требуется липофильность, которая может быть достигнута путем добавления холестерильной группы, которая делает их способными проходить через BBB. Их можно доставить после внутрижелудочкового введения или любым другим неинвазивным методом. Однако для безопасной перевозки фармацевтических препаратов другим полезным способом является маскировка лекарств путем преобразования их химического состава в жирорастворимое лекарство. Однако за счет объединения с другими молекулярными группами основные характеристики пептида маскируются, и добавление липофильной группы делает его более вероятным для прохождения через гематоэнцефалический барьер.Следовательно, молекула холестерина используется вместо холестерина из-за ее липофильной природы. Он служит для сокрытия водорастворимых характеристик лекарственного средства, и такой тип маскировки помогает лекарству преодолевать гематоэнцефалический барьер. Подобная маскировка лекарственного пептида от ферментов, разлагающих пептиды, также происходит в мозге [32]. Однако более короткие пептиды с хорошим поверхностным зарядом могут связываться с рецепторами на одной стороне и маскировать отсутствие прохождения более крупных молекул. Однако целевая молекула может быть присоединена к лекарству; которые могут легко передать препарат через ГЭБ.Это может увеличить усвоение наркотиков мозгом. Кроме того, он может разложиться таким образом, что лекарство не сможет пройти обратно через мозг. Таким образом, для полного запрета обратного транспорта лекарственного средства его необходимо превратить в нетранспортную форму и сконцентрировать в мозге для лучшего терапевтического действия [32]. Кроме того, лекарство должно быть ферментативно разлагаемым, чтобы предотвратить передозировку ткани головного мозга, или его удаление могло бы минимизировать чрезмерное действие лекарства на нервную ткань. Следовательно, как дозировка, так и действие лекарства требуют тщательного мониторинга [32].Точно так же тиоэфиры C-концевого пептида также способствуют маскированию пептидов. Они также влияют на аминолиз пептидов вторичными аминами, используемыми для удаления группы Fmoc. Однако для их синтеза следует стратегия амидного линкера основной цепи (BAL), в которой функциональность сложного тиоэфира маскируется в виде сложного эфира тритиоорто на протяжении всего синтеза [38]. Это повысило бы эффективность и доставку лекарства. Это двойное маскирование дополнительной терапии альбутеролом используется для пациентов с рассеянным склерозом.Аналогичным образом, лечение глатирамера ацетатом и альбутеролом хорошо переносится и улучшает клинические исходы у пациентов с рассеянным склерозом. Но холестерин маскирует мембранные гликосфинголипидные ассоциированные с опухолью антигены, чтобы уменьшить их иммунное обнаружение в биоптатах рака человека [39]. В отличие от этого, разоблачение посредством проницаемой, но неотрывной обработки холестерин-связывающими детергентами дигитонином и эдельфозином сравнивается с оксидом фениларсина ПАО и перекрывает его [40]. Однако истощение поверхностных сайтов агонистами Y2, обрезанными на N-конце, указывает на большую доступность короткого высокоспирального пептида.Он показывает наличие динамического замаскированного пула, включающего большинство рецепторов Y2 на клеточной поверхности в прикрепленных клетках СНО [40]. Однако, несмотря на их потенциал, многие существующие пептидные и белковые препараты (P / P-препараты) оказываются неэффективными при лечении из-за их неспособности доставляться и устойчивости в мозге. Для обеспечения высокой доступности маскирующие молекулы должны иметь низкую молекулярную массу 400–500 Да, чтобы они могли легко пересекать ГЭБ и доставлять лекарство в фармакологически значимых количествах [32, 41, 42].

5. Защита ЦНС

5.1. Интраназальная доставка лекарств

Существует очень много лекарств, которые достигают ЦНС после назального введения в различных моделях на животных, а также у людей [43] (рис. 2). Однако обнаружено, что для доставки значительного количества лекарственного средства в мозг интраназальное введение нейропротективных агентов оказывается более полезным для лечения ишемического повреждения мозга. Это предпочтительный метод лечения местных заболеваний, таких как холодный кашель, ринит и т. Д. [44].Кроме того, для ускорения действия лекарственного средства коллоидные наночастицы слизистой оболочки или опухолевого барьера применяют интраназальный способ доставки, чтобы отправить их в различные части мозга. Но доставка пептидов и белков, кажется, очень трудна для их системного использования через нос [44]. Более того, для доставки пептида и белков требуются различные более подходящие наночастицы [44]. Когда назальный лекарственный состав доставляется глубоко и достаточно высоко в полость носа, он достигает обонятельной слизистой оболочки и транспортируется в мозг и / или спинномозговую жидкость через нейроны обонятельного рецептора.Он должен вызывать хороший иммунный ответ за счет преимущественного взаимодействия с лимфоидной тканью носовой полости (NALT). Тем не менее, транспорт лекарств через обонятельный эпителий [45] должен работать как канал для передачи лекарств в ЦНС, но при переносе лекарств у животных соотношение обонятельного и респираторного эпителия существенно отличается от отношения людей [46]. Более того, два возможных пути, то есть путь обонятельного нерва (аксональный транспорт) и путь обонятельного эпителия [47], по которым лекарства попадают в мозг.Более того, вскоре после назальной доставки лекарство сначала достигает респираторного эпителия, где абсорбируется в системный кровоток за счет трансклеточного и параклеточного пассивного всасывания, трансцитоза или эндоцитоза [47, 48]. Однако абсорбция через респираторный эпителий является основным путем переноса лекарств, вводимых через нос. Это может представлять собой потенциально экономящий время способ введения определенных системных препаратов, доставляемых в протоколах крионического лечения (например,g., адреналин или вазопрессин). Но иногда опосредованное ГЭБ исключение терапевтических агентов для мозга также остается безуспешным, и обнаруживается, что лекарство распространяется в нежелательных областях. Следовательно, для решения этой проблемы создаются гели на основе карбопола для назальной доставки биофармацевтических препаратов [49].

Однако обнаружено, что интраназальное введение NAD + оказывает нейропротекторное действие, поскольку снижает транзиторную фокальную ишемию [50]. Точно так же интраназальное введение ингибитора PARG галлотаннина также снижает ишемическое повреждение мозга у крыс [51].Такие агенты отменяют активацию поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1), которая играет важную роль в ишемическом повреждении головного мозга. Кроме того, наблюдалось, что НАД + снижает образование инфаркта на 86% даже при введении через 2 часа после начала ишемии [51]. Точно так же интраназальное введение антипортеров или блокаторов рецепторов NMDA обеспечивает нейрозащиту от более ранних событий глобальной ишемии, таких как деполяризация мембраны и эксайтотоксичность [52]. Точно так же назальное введение ЭПО (эритропоэтина) является потенциальным новым нейротерапевтическим подходом в лечении острого ишемического инсульта у людей [53].Это один из наиболее успешных методов, демонстрирующих нейропротекторную способность при лечении пациентов с острым инсультом и другими нейродегенеративными расстройствами. Несомненно, что этот новый терапевтический подход может произвести революцию в лечении нейродегенеративных расстройств в 21 веке [53].

Кроме того, мозг имеет два пути прохождения наркотиков для транспортировки веществ; один — аксональный транспорт, который колеблется от 20–400 мм / день до более медленного 0,1–4 мм / день [54]. Считается, что это медленный путь, посредством которого агент проникает в обонятельный нейрон через эндоцитотические или пиноцитотические механизмы и перемещается в обонятельную луковицу, используя те же механизмы антероградного аксонального транспорта.По этому механизму клетка транспортирует эндогенные вещества в мозг [47]. Эпителиальный путь является значительно более быстрым путем прямой передачи от носа к головному мозгу, при этом соединения проходят парацеллюлярно через обонятельный эпителий в периневральное пространство, которое непрерывно с субарахноидальным пространством и находится в прямом контакте с CSF. Затем молекулы могут диффундировать в ткань головного мозга или выводиться потоком спинномозговой жидкости в лимфатические сосуды, а затем в системный кровоток [45, 55].Точно так же метод назального спрея может увеличить количество VIP (вазоактивного кишечного пептида), поступающего в мозг, и защитить центральную нервную систему. Следовательно, препараты, вводимые интраназальным путем, вызывают незначительное раздражение, которое проходит спонтанно в течение недели по окончании лечения [56]. Чаще интраназальная доставка является неинвазивным, безопасным (рис. 2, таблица 1) и альтернативным подходом, который быстро нацелен на доставку молекул в мозг при минимальном системном воздействии [57].

5.2. Внутрижелудочковая доставка лекарств

Внутрижелудочковая доставка лекарства используется для обезболивания, и лекарство доставляется в спинномозговой жидкости цистерны (позвонок C1-2) и внутричерепных желудочков. Этот метод в основном используется для доставки анальгетиков пациентам с опухолями головы, лица и шеи. Чаще он используется в церебральном нацеливании лекарств [63] путем прямого введения лекарств. Он требует меньшего количества лекарства и вызывает меньше побочных эффектов, чем пероральные препараты.В этих методах используется пластиковый резервуар, который подкожно имплантируется в кожу головы и соединяется с желудочками головного мозга выходным катетером. Таким образом, лекарство доставляется через этот имплантированный катетер, подключенный к насосу, который может быть программируемым и имплантированным или внешним. Например, инсулин напрямую направляется в мозг посредством интрацеребровентрикулярной (ICV) или интрапаренхимальной доставки (рис. 2). Это инвазивный метод со значительным риском, требующий повторного хирургического вмешательства и обеспечивающий возможность системной гипогликемии [57].Этот метод помогает в клинической терапии ассоциированных нейродегенеративных и сосудисто-нервных расстройств (рис. 1) [57].

Точно так же внутрижелудочковая доставка ритуксимаба активирует комплементы C3 и C5b-9 в спинномозговой жидкости. Он показывает повышенную эффективность внутрижелудочковой иммунотерапии как за счет модуляции врожденного иммунного ответа, так и за счет инноваций в доставке лекарств [64]. Точно так же внутрижелудочковые инъекции фолатных рецепторов α -положительных и -отрицательных экзосом в мозг мышей демонстрируют зависящую от фолатных рецепторов α доставку экзосом в паренхиму мозга [57].Кроме того, фактор роста эндотелия сосудов способствует покрытию перицитами капилляров головного мозга, что улучшает церебральный кровоток во время последующей фокальной церебральной ишемии и сохраняет метаболическую полутень [65]. Он также усиливает церебральный кровоток во время последующих эпизодов ишемии, что приводит к стабилизации энергетического состояния мозга. Возможно, он вызывает образование новых сосудов и улучшает выживаемость тканей мозга [66]. Точно так же нейротрофический фактор гипоталамического нейрона действует как новый фактор, который модулирует аппетит, потребление пищи, массу тела, повышенную экспрессию мРНК гипоталамуса Pomc и Mc4r [67].Важно отметить, что подавляющий аппетит эффект NENF был отменен у мышей с ожирением, получавших диету с высоким содержанием жиров, демонстрируя зависимую от диеты модуляцию функции NENF [68]. Аналогичным образом, фактор, производный от антиангиогенного пигментного эпителия (PEDF), многофункциональный секретируемый гликопротеин массой 50 кДа, способствует стволу за счет активации. Более того, внутрижелудочковая инъекция PEDF способствует обновлению стволовых клеток, а инъекция VEGF инициирует дифференцировку и нейрогенез в субвентрикулярной зоне [69]. Следовательно, усиление экспрессии PEDF в стволовых клетках имеет многообещающие терапевтические последствия, поскольку этот белок обладает несколькими биоактивностями почти во всех нормальных системах органов.Это будет важный компонент в разработке и внедрении новых методов лечения на основе стволовых клеток для борьбы с болезнями [68].

Аналогичным образом, внутрижелудочковая доставка ванкомицина используется для лечения менингита, вентрикулита и инфекций, связанных с ЦНС. Однако размещение ванкомицина в ЦНС способствует улучшению патофизиологических состояний, инсультов и травм, что будет способствовать лучшему пониманию влияния нейроактивных препаратов на фармакокинетические и фармакодинамические параметры у взрослых [68].Кроме того, исследованиями флуоресцентной микроскопии доказано, что FITC-D3 накапливается в вакуолярных отсеках клеток и может быть обнаружен в различных структурах и популяциях клеток после инъекции в мозг. Точно так же доставка с усилением конвекции в ядро ​​скорлупы [70], ОАП, поддержка давлением, терапия сурфактантами, введение инотропных лекарств, вагинальные роды, реанимация новорожденных и антенатальная кортикостероидная терапия могут более эффективно использоваться в случаях с ВЖК (внутрижелудочковое кровоизлияние) [71].Он в основном используется для лечения болезни гиалиновых мембран и преэклампсии у матери [60]. Аналогичным образом, внутривенное, интрацеребровентрикулярное или интраназальное введение миРНК в нейроны, глию и эндотелиальные клетки головного мозга (BCEC) используется для лечения неврологических заболеваний [72]. Терапия сайленсинга генов также используется для доставки короткой интерферирующей РНК (siRNA) в центральную нервную систему (ЦНС), в то время как дендримеры полилизина D3 и D5 [73] и сополимеры на основе HPMA-олиголизина с привитым мелиттином также используются для доставки генов [73].Точно так же полиплексы, содержащие мелиттин, также оказались многообещающими биоматериалами для доставки генов в мозг [73]. Более того, диффузия Gd-DTPA в глиомах может помочь в мониторинге в реальном времени интерстициальной доставки лекарств и количественной оценке биофизических структурных изменений в пораженной ткани [73]. Кроме того, паттерны распределения дендримеров G4 PAMAM в ЦНС могут облегчить разработку специализированных наноматериалов в свете будущих клинических применений. Он не вызывает апоптотической гибели нервных клеток в субмикромолярном диапазоне концентраций и вызывает низкую активацию микроглии в ткани мозга через неделю [74].

5.3. Использование пептидных радиофармпрепаратов

Радиоактивно меченные рецептор-связывающие пептиды и белки возникли как важный класс радиофармацевтических препаратов, которые изменили радионуклидную визуализацию в клинической практике. Они увеличили диагностический потенциал технологии нейровизуализации и оказались более сложным диагностическим инструментом для сканирования мозга на предмет болезни Альцгеймера. Что еще более важно, при визуализации мозга используются низкомолекулярные радиоактивные химические вещества, которые связываются с системами нейротрансмиттеров моноаминов или аминокислот.Например, было обнаружено, что радиофармпрепараты пептида эпидермального фактора роста (EGF) являются потенциальными кандидатами для нейровизуализации, которые используются для раннего обнаружения злокачественных глиом или опухолей головного мозга [75, 76]. Точно так же ПЭТ-визуализация также используется для обнаружения нейроэндокринных опухолей [77], в которых гетеродимерная молекула используется для покрытия первичного и рецидивирующего рака простаты. Эти два рецептора могут улучшить диагностическую чувствительность и терапевтическую эффективность [78]. Аналогичным образом, F-радиофармацевтические препараты на основе пептидов (18) (таблица 1) используются для диагностических целей с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в клинических испытаниях [73].Кроме того, индивидуализированная биоконъюгация галлия (III) также широко используется в доклинической визуализации Ga-68-PET [79].

Однако для нейровизуализации было разработано множество стратегий для радиоактивной метки пептидов и белков с помощью фтора-18. Это более простой подход, основанный на хелатировании фторида алюминия (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислотой). Таким образом, использование технологии мечения Al (18) F позволило оптимизировать выход, удельную активность и потенциал нейровизуализации пептидов [80]. NOPO-функционализированные пептиды обеспечивают подходящую фармакокинетику in vivo [81].Кроме того, клик-химия Дильса-Альдера с обратным электронным потреблением используется для разработки новых радиофармацевтических препаратов [82]. Точно так же хемоселективное мечение пептида интегринового лиганда-c (RGDyK) было разработано на основе реакции конъюгации, катализируемой Cu (I). Более того, метод нуклеофильной очистки и твердофазной экстракции с фтором обеспечивает простой способ реализации подхода для получения 2 — [(18) F] фторэтилазида [83]. Точно так же разработка радиофармацевтического препарата пептида A β в сочетании с наноносителем работает как молекулярный троян и имеет более широкое применение. in vivo, амилоидная визуализация при болезни Альцгеймера [84].Аналогичным образом, молекулярный зонд (99 m) Tc-пептид-ZHER2: 342 является многообещающим индикатором, используемым для визуального обнаружения рака [85]. Сходным образом малый пептид (131) I-tRRL, поскольку он специфически связывается с эндотелиальными клетками опухолевого происхождения [62]. Более того, Tc-EDDA / HYNIC-E- [c (RGDfK)] 2, полученный из составов набора, показал высокое поглощение опухолью у пациентов со злокачественными поражениями. Это многообещающий маркер визуализации, который используется для нацеливания на сайт-специфический рак груди [86]. Более того, (18) пептиды F-глико-RGD используются в ПЭТ-визуализации экспрессии, модуляции и биораспределения интегрина.В последнее время интегрины становятся все более привлекательными мишенями для молекулярной визуализации ангиогенеза с помощью позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, но надежное производство радиофармацевтических препаратов остается сложной задачей [87].

Очень сложно отобразить функциональную связь отдельных типов клеток в интактном мозге млекопитающих во время поведения. Карты дизайнерских рецепторов на основе типов клеток, подготовленные исключительно на основе наблюдения за их взаимодействием с использованием технологии дизайнерских наркотиков (DREADD), могут четко различать функции мозга в нормальном и болезненном состояниях.Следовательно, визуализация поведения с помощью ПЭТ мкм и фтордезоксиглюкозы (ФДГ) может генерировать метаболические карты целого мозга клеточно-специфических функциональных цепей во время бодрствования и состояния свободного движения. Чаще DREAMM может выявить дискретные поведенческие проявления и одновременное участие различных кортиколимбических сетей, связанных с нарушением регуляции Pdyn и Penk в MSN NAcSh. DREAMM — это высокочувствительный молекулярный подход к количественной визуализации с высоким разрешением, который может устранить любое заболевание мозга [88].ПЭТ-изображение опухолей с меченным 64Cu аминовым лигандом макробициклического каркаса, привязанным к Tyr3-октреотату. MeCOSar — многообещающий бифункциональный хелатор для Tyr3-октреотата, который можно применять для комбинированной визуализации. Таким образом, терапевтический режим может быть составлен с использованием комбинации (64) Cu- и (67) и комплексов CuSarTATE, благодаря улучшенному соотношению опухоль / нецелевой орган по сравнению с (64) CuDOTATATE в более длительные моменты времени [89]. ПЭТ с 62Cu-ATSM и 62Cu-PTSM является полезным инструментом визуализации гипоксии и перфузии при поражениях легких [58].Кроме того, количество поглощенного (18) F-FDG определяется наличием метаболизма глюкозы, гипоксии и ангиогенеза [90, 91].

5.4. Использование белковых нейротерапевтических агентов

BBB ограничивает проникновение многих потенциально терапевтических агентов (PNA) в мозг. Но недавно несколько нейроактивных белков, имеющих потенциальную терапевтическую ценность, выявили острую необходимость в эффективных и безопасных методах транскапиллярной доставки в мозг. Однако наиболее многообещающая доставка лекарств возможна за счет увеличения пиноцитотических пузырьков через капилляры головного мозга.Это клеточный механизм, который помогает доставлять большие молекулы с нейротерапевтическим потенциалом в конъюгированной форме, такой как пептидомиметические лиганды. Позже эти молекулы связываются с выбранными пептидными рецепторами, которые интернализуются и транспортируют (PNA) в небольших пузырьках через цитоплазматический капиллярный барьер мозга. Было обнаружено, что эти конъюгаты функционально активны и эффективны на животных моделях неврологических заболеваний. Фактически, все малые нейрозащитные молекулы не смогли вылечить инсульт в клинических испытаниях, потому что либо эти молекулы имеют неблагоприятные профили безопасности, либо лекарства не проникают через ГЭБ.При правильном применении они обеспечивают нейрозащиту до 3 часов после инсульта, в течение которых ГЭБ остается неизменным [92]. Эти короткие пептиды показали благоприятные профили безопасности в мозге после пересечения BBB [93]. Например, нейротрофин, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), переработан для обеспечения транспорта ГЭБ. Сходным образом химерный пептид BDNF оказался нейропротекторным после отсроченного внутривенного введения при регионарной или глобальной ишемии мозга [92–96]. Точно так же эритропоэтин, новый нейротерапевтический агент [97], также является первичным физиологическим регулятором эритропоэза [97], оказывает эффект путем связывания с рецепторами клеточной поверхности и играет гормональную роль.Он вырабатывается почками в ответ на гипоксический стресс и сигнализирует костному мозгу об увеличении количества циркулирующих эритроцитов [98]. Кроме того, как эритропоэтин, так и его рецептор, обнаруженный в коре головного мозга человека, астроцитах и ​​нейронах, которые являются членами суперсемейства цитокинов, опосредуют различные функции в негематопоэтических тканях. Он проявляет нейропротекторную активность, которая усиливается после гипоксических стимулов. Точно так же на животных моделях было доказано, что экзогенный рекомбинантный эритропоэтин человека полезен при лечении глобальной и очаговой церебральной ишемии и уменьшении воспаления нервной системы у экспериментальных животных [99].Эритропоэтин резко снижает постинфарктное воспаление и оказывает лечебное действие на головной мозг и восстанавливает повреждения спинного мозга, такие как механическая травма, экспериментальный аутоиммунный энцефалит или субарахноидальное кровоизлияние. Он непосредственно модулирует возбудимость нейронов и действует как трофический фактор для нейронов in vivo и in vitro . Он проявляет дозозависимые эффекты и очень полезен при эпилептических или дегенеративных неврологических заболеваниях [100], поскольку эритропоэтин оказывает потенциальное влияние на биораспределение лекарства и демонстрирует механизм быстрого действия при прохождении через ГЭБ [100].Следовательно, фармакологическое использование эритропоэтических агентов может обеспечить терапевтический эффект при дисфункции ЦНС [100]. Однако доставка антрахинон-2-сульфоновой кислоты (AQ2S) действует как новый нейротерапевтический агент против церебральной ишемии, который защищает мозг от инсультов и неврологических заболеваний [59, 101].

Кроме того, нейропротекторные соединения моноклональные антитела также используются в качестве новых нейротерапевтических агентов для восстановления повреждений ЦНС, вызванных травмой или гипертермией [102].При таких повреждениях повышается уровень серотонина (5-HT), динорфина A (Dyn A 1-17), синтазы оксида азота (NOS) и фактора некроза опухоли- α (TNF- α ), который также действует как потенциальные нейродеструктивные сигналы при повреждении ЦНС. Таким образом, для нейтрализации этих агентов моноклональные антитела, направленные против 5-HT, NOS, Dyn A (1–17) и TNF- α in vivo могут быть использованы для нейропротекции и для усиления нейрорепарации после травм [102] . Сходным образом активация связанного с ядерным фактором E2 фактора 2 / элемента антиоксидантного ответа является нейрозащитным после повреждения спинного мозга [103].Точно так же Epo и рецептор Epo (EpoR) играют решающую роль в развитии нервной системы, нейрорегуляции и нейропротекции. Он улучшает и предотвращает повреждение нейронов, а также проявляет нейропротекторный, антиапоптотический, противовоспалительный, антиоксидантный, ангиогенный, нейрогенный и нейротрофический эффекты на клеточных культурах и на животных моделях [98].

Точно так же металлотионеины (МТ) представляют собой суперсемейство высококонсервативных низкомолекулярных полипептидов, которые характеризуются высоким содержанием цистеина (серы) и металлов.Это внутриклеточные металлсвязывающие белки, которые играют важную роль в регуляции основных металлов [104]. Как в центральной, так и в периферической нервной ткани, MT-I и MT-II играют нейропротекторную роль, которая также индуцируется обработкой экзогенным MT-I и / или MT-II. И MT-I, и MT-II могут обеспечивать нейротерапевтические мишени, предлагая защиту от повреждения и дегенерации нейронов [104]. Кроме того, металлокомплексы, образующиеся внутри мозга, могут обладать достаточным потенциалом для лечения нейродегенеративных заболеваний [105].Точно так же тестостерон оказывает нейрозащитное действие на морфологию как у мужчин, так и у женщин. Он также действует как нейротерапевтический агент в поврежденной нервной системе [106]. Подобно тестостерону, андроген также регулирует уровни мРНК нейритина в модели in vivo усиленной стероидами регенерации периферических нервов [107]. Аналогичным образом, нанокапсулы с липидным ядром, нагруженные индометацином, уменьшают повреждение, вызванное A β 1–42 в моделях болезни Альцгеймера, и это блокирование нейровоспаления, вызванного A β , участвует в нейрозащитных эффектах IndOH-LNC.Это многообещающий подход для лечения БА [108].

5.5. Использование химерных пептидов

Однако транспорт терапевтических пептидов через BBB остается проблемой для доставки пептидного лекарственного средства в центральную нервную систему (ЦНС) (таблица 1). Однако химерные пептиды переносят лекарство в мозг к целевым участкам, хотя оно не переносится через ГЭБ. Для этого препарат конъюгируют с вектором, нацеленным на лекарство в мозг [109]. Эти химерные белки легко проходят через ГЭБ, и присутствие этих пептидных препаратов внутри клетки может быть обнаружено с помощью иммунофлуоресцентных маркеров.Химерный белок состоит из представляющего интерес белка, ковалентно связанного с естественно флуоресцентными белками, что позволяет биологам отображать движения промышленных белков в живых клетках. Однако с помощью технологии рДНК можно получить химеру любого желаемого интересующего белка, связанного с естественным флуоресцентным белком и экспрессирующегося внутри клетки или организма.

Однако слитый белок рецептор фактора некроза опухоли-IgG готовится для направленной доставки лекарства через гематоэнцефалический барьер человека.Рецептор фактора некроза опухоли-альфа (TNFR) содержит внеклеточный домен (ECD), который можно использовать в нейротерапии инсульта, травмы головного мозга или хронической нейродегенерации [101, 110]. Поскольку формирующийся TNFR ECD представляет собой большую терапевтическую молекулу, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер (BBB), она была переработана путем слияния рецепторного белка с карбоксильным концом химерного моноклонального антитела (mAb) к рецептору инсулина человека (HIR). . Это слияние позволяет ему перехватывать рецептор, переносимый через ГЭБ человека [110].Аналогичным образом был приготовлен метаболически стабильный опиоидный пептид DALDA (Tyr-DArg-Phe-Lys-NH ₂ ), который используется в качестве модельного лекарственного препарата, который транспортируется через ГЭБ во внеклеточную жидкость мозга [111]. Однако при синтезе таких «химерных пептидов» используются расщепляемые дисульфидные линкеры. Очень важно сохранить неповрежденный и стабильный S-S-мостик во время трансцитоза. Однако расщепление внутри эндотелиальных клеток может привести к секвестрации лекарственной части вместо прохождения через ГЭБ [111].Его монобиотинилировали с помощью расщепляемого биотинового реагента сульфосукцинимидил 2- (биотинамидо) этил-дитиопропионата (NHS-SS-биотин) с получением био-DALDA. Затем биотинилированный пептид связывается с вектором для доставки в мозг после внутривенной инъекции крысам, ковалентным конъюгатом стрептавидина и моноклональным антителом к ​​рецептору трансферрина, OX26. Более того, наиболее распространенная стратегия лечения умеренной и сильной боли заключается в активации опиоидных рецепторов в головном мозге.Следовательно, разработка активных аналогов опиоидных пептидов в качестве потенциальных анальгетиков требует соединений с высокой устойчивостью к ферментативной деградации и способностью проникать через ГЭБ.

Более того, нейротрофический фактор, полученный из моноклональных антител и глии, слитый белок, проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей. Точно так же большинство слитых белков трансцитозируются через ГЭБ с проникновением в паренхиму мозга. Это было подтверждено анализом истощения капилляров головного мозга [112].Аналогичным образом, аналоги тетрапептидов типа H-Dmt1-Xxx2-Yyy3-Gly4-NH ₂ транспортируются в мозг после внутривенного и подкожного введения и способны более эффективно активировать опиоидные рецепторы μ — и δ и более длительные периоды времени, чем морфин [113]. Точно так же терапевтическое повышение уровня GDNF также может быть достигнуто в головном мозге мышей при внутривенном введении слитого белка cTfRMAb-GDNF [112]. Более того, был сконструирован проникающий в мозг слитый белок IgG-эритропоэтин, который проявляет нейропротекторные эффекты после внутривенного лечения болезни Паркинсона у мышей [114].Болезнь Паркинсона (БП) вызывается окислительным стрессом, а эритропоэтин (ЭПО) снижает окислительный стресс в головном мозге. Однако для того, чтобы заставить ЭПО преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), была разработана форма человеческого ЭПО, проникающая в мозг. EPO слит с химерным моноклональным антителом (MAb) против рецептора трансферрина мыши (TfR), который обозначен как слитый белок cTfRMAb-EPO. TfRMAb действует как молекулярный троянский конь, транспортирующий слитый ЕРО в мозг посредством транспорта на BBB TfR [114].Точно так же авидин (AV) слит с карбоксильным концом тяжелой цепи химерного моноклонального антитела (mAb), созданного с помощью генной инженерии, против рецептора трансферрина мыши (TfR). TfRMAb связывает эндогенный TfR на гематоэнцефалическом барьере (BBB), который запускает транспорт в мозг из крови. Этот слитый белок cTfRMAb-AV представляет собой новую систему доставки лекарств, которая может нацеливаться на монобиотинилированный пептид мозга мыши или антисмысловые радиофармацевтические препараты [114]. Более конкретно, слитый белок IgG-авидин способствует доставке пептидного радиофармпрепарата в мозг [114].

Таким образом, как рекомбинантные гибридные пептиды, так и белки используются в качестве лекарств, которые показали большую терапевтическую эффективность против различных нейродегенеративных заболеваний. Но транспорт этих молекул (препаратов P / P) через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​по-прежнему представляет собой серьезную проблему из-за их большего размера [115]. В отличие от этого лекарственные препараты меньшего размера не были эффективными нейропротективными средствами ни при остром лечении инсульта, такого как очаговая ишемия мозга, ни при хроническом лечении нейродегенерации, даже после их большей проницаемости через ГЭБ [93].Чаще крупномолекулярные препараты, такие как рекомбинантные нейротрофины и нейротрофины, не проникают через эндотелиальную стенку капилляров головного мозга, но оказываются более эффективными, чем препараты меньшего размера. Следовательно, чтобы сделать нейротрофины транспортабельными через ГЭБ, создаются химерные пептиды, в которых нейротрофин переформулируется путем слияния с транспортным вектором. Транспортный вектор представляет собой пептид или пептидомиметическое моноклональное антитело, которое претерпевает опосредованный рецептором трансцитоз через BBB и действует как молекулярный троянский конь [93].Точно так же нейротрофический фактор глиального происхождения (GDNF) представляет собой нейротрофин, который может быть разработан как средство для лечения болезни Паркинсона, инсульта и болезни двигательных нейронов [61]. Следовательно, путем реинжиниринга GDNF нейротрофин стал переносимым через ГЭБ человека путем слияния зрелого белка GDNF с карбоксильным концом химерного моноклонального антитела (MAb) к рецептору инсулина человека (HIR) [61]. Однако пептиды или терапевтические белки могут быть доставлены в мозг с использованием стратегии химерных пептидов.Однако для того, чтобы стратегия химерных пептидов была успешной, важными этапами являются разработка вектора и связывание лекарств с вектором и высвобождение биологически активных пептидов после расщепления связи связи [116]. Кроме того, было доказано, что система авидин / биотин является более предпочтительной при выполнении этих критериев для успешных линкерных стратегий. Однако моноклональные антитела OX26 используются в системе авидин / биотин, а аналог вазоактивного кишечного пептида (VIP) слит, чтобы сделать его пригодным для монобиотинилирования и сохранения биологической активности после расщепления [116].Кроме того, в способе доставки химерного пептида белки, такие как катионизированный альбумин или моноклональное антитело OX26, используются в качестве транспортных векторов и связываются с рецептором трансферрина. Эти белки претерпевают опосредованный абсорбцией и опосредованный рецептором трансцитоз через ГЭБ, соответственно (Таблица 1) [116].

Кроме того, также используются эндогенный пептид, модифицированный белок или пептидомиметическое моноклональное антитело (mab), которое подвергается RMT (быстрый метаболический перенос) через BBB на эндогенные рецепторные системы, такие как рецептор инсулина или TfR.Интересно, что эти пептидомиметические mab связываются с экзофациальными эпитопами на рецепторе BBB, который удаляется из сайта связывания эндогенного лиганда и перемещается через BBB. Лекарство монобиотинилируется и сливается с белком слияния вектор / авидин или вектор / стрептавидин (SA) [109]. Из-за чрезвычайно высокой аффинности связывания авидина или SA с биотином происходит мгновенный захват биотинилированного нейротерапевтического агента, продуцируемого слитым белком вектор / avid in или вектор / SA [117]. Кроме того, слитые гены моноклональное антитело / авидин и mab / SA и слитые белки получают с использованием методов генной инженерии, которые, как доказано, являются хорошими методами доставки у людей [118].

5.6. Нарушение ГЭБ с помощью сфокусированного ультразвука

Для быстрого действия лекарства очень важны его успешная доставка в мозг и его правильное распределение. Кроме того, для безопасного и неинвазивного распространения лекарственного средства обратимо в целевых местах необходимо нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Это разрушение ГЭБ вызывается импульсным ультразвуком в присутствии предварительно сформированных пузырьков газа. С ним нужно работать очень осторожно, потому что сверхвысокий звук может повредить ткани мозга.Следовательно, обработка ультразвуком должна осуществляться контролируемым образом, чтобы сделать неинвазивным и обратимым доставлять лекарство в намеченные места, не вызывая существенного повреждения сосудов (Таблица 1). Поскольку ультразвук приводит к ишемической или апоптотической гибели нейронов [119], он стал важной диагностической технологией, которая используется для локализованного и обратимого разрушения ГЭБ в лечебных целях [1]. Он имеет более широкое применение в молекулярной нейроонкологии [24]. Аналогичным образом, вызванное ультразвуком разрушение ГЭБ под контролем МРТ также может быть возможным для доставки лекарств в мозг [1].Точно так же несколько других стратегий также находятся в стадии разработки, например, импульсное ультразвуковое исследование, которое выполняется в присутствии ультразвукового контрастного агента, который также разрушает ГЭБ, используя акустические волны в выбранной области мозга. HRP, введенный в мозг, проходит через индуцированное МРТ разрушение ГЭБ при амплитуде давления от 0,4 МПа до 1,4 МПа [120]. Кроме того, ЭМ, которая продемонстрировала прохождение HRP через стенки сосудов как через трансэндотелиальный, так и через параэндотелиальный пути, доказывает нарушение. Это гораздо более безопасный метод адресной доставки лекарств, чем любой другой конвекционный метод, используемый для доставки лекарств [120, 121].Оба эти метода превратились в неинвазивные методы. Несомненно, диагностическая технология, основанная на МРТ (магнитно-резонансной томографии), помогает контролировать терапевтические агенты, их распределение и кинетику в нейрональных тканях (Таблица 1) [122].

Некоторые другие стратегии, такие как лучевая терапия или химиотерапия, используются для лечения опухолей, которые не обеспечивают хороший прогноз, контроль прогрессирования опухоли или улучшение выживаемости пациентов [122]. Кроме того, временное разрушение ГЭБ путем воздействия сфокусированного ультразвука с микропузырьками (FUS) может увеличить проницаемость крови ЦНС, обеспечивая новое многообещающее направление увеличения концентрации терапевтических агентов в головном мозге для контроля образования опухолей, некроза и инвазивности тканей.Он не проявляет долгосрочных побочных эффектов и обеспечивает долголетие пациентам. Далее, для расщепления ГЭБ раствор маннита вводится в артерии шеи, что приводит к высокому поглощению сахара капиллярами головного мозга, которые также забирают воду из эндотелиальных клеток, сужают их и открывают плотные соединения. Этот эффект длится 20–30 минут, за это время свободно распространяются лекарства, которые обычно не проходят через ГЭБ. Этот метод позволял вводить химиотерапевтические препараты пациентам с церебральной лимфомой, злокачественной глиомой и диссеминированными опухолями половых клеток ЦНС [117, 123].Кроме того, нарушение или повреждение эндотелия может способствовать экспрессии эндотелиальных рецепторов, которые обычно подавляются, открывая новые петли связи между эндотелием, перицитами, астроцитами и микроглией. Они также играют важную роль в восстановлении барьера. Физиологический стресс, временное повышение внутричерепного давления и нежелательная доставка противоопухолевых агентов к нормальным тканям мозга — это нежелательные побочные эффекты, наблюдаемые у человека.

5.7. Усиленный сфокусированный ультразвук с микропузырьками

Помимо описанных выше методов, гематоэнцефалический барьер можно временно и локально открыть сфокусированным ультразвуком в присутствии циркулирующих микропузырьков [124].Микропузырьки — это маленькие «пузыри» монолипидов, которые могут проходить через гематоэнцефалический барьер. Они образуют липофильный пузырек, который легко преодолевает барьер [119]. Ультразвук увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, создавая помехи в плотных контактах в определенных областях. Таким образом, комбинированный эффект микропузырьков и ультразвукового звука позволяет лекарству попасть в очень специфическую область с диффузией микропузырьков. Чаще микропузырьки диффундируют только там, где ультразвук разрушает барьер.Сфокусированный ультразвук также используется для доставки целевых клеток NK-92 в мозг с использованием модели метастатического рака груди [125]. Таким образом, загрузка микропузырька активным лекарством для диффузии через барьер и нацеливания на конкретную область увеличивает полезность и действие лекарственного средства [119]. Также было обнаружено, что это более осуществимо для направленного переноса генов в центральную нервную систему с помощью Фокусированного ультразвукового исследования под контролем МРТ, вызванного нарушением гематоэнцефалического барьера [126]. Точно так же была разработана технология микропузырьков, содержащих доксорубицин, которая разрушает опухоли с помощью сфокусированного ультразвука и создает фрагменты.Дальнейшие образующиеся наночастицы способны выходить через протекающую сосудистую сеть опухоли, способствуя накоплению лекарственного средства в интерстиции [127]. Таким образом, микропузырьки, нагруженные гидрофильным лекарственным средством, доксорубицином и паклитакселом, используются для доставки лекарств, запускаемой ультразвуком [127]. Аналогичным образом, UCA (полимерные ультразвуковые агенты), нагруженные гидрофобным лекарственным средством паклитакселом, запускаемые сфокусированным ультразвуком, показали огромный потенциал для направленной и устойчивой доставки лекарственного средства в опухоли [127]. Вместо размера микропузырька необходимо определить его путь и стабильность для доставки лекарств к конкретным участкам мозга (таблица 1) [119].

Аналогичным образом, для более безопасной и эффективной доставки лекарств НЧ (наночастицы) используются в качестве одного из основных потенциальных средств доставки для переноса лекарства и его распределения в различных частях человеческого тела различными путями. Следовательно, стратегии, которые могут успешно переносить наночастицы в мозг, могут значительно повысить эффективность нейропротективных препаратов при мозговом инсульте [128] и нейродегенеративных заболеваниях [129]. Их также можно использовать для снятия окислительного стресса, возникающего после патогенеза [130], хотя мозг имеет высокий метаболизм кислорода, но не имеет механизма антиоксидантной защиты [130].Однако оксидативный стресс, связанный с анализом экспрессии генов, может предоставить эффективную информацию для понимания нейровоспаления и нейродегенерации, связанных с NPS [130]. Таким образом, дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) будет способствовать доставке лекарства и доставить его к основным мишеням патологических участков [131]. Он также увеличивает концентрацию лекарственного средства, а его терапевтическое действие способствует лечению заболеваний, нарушений и расстройств, связанных с ЦНС, которые, по-видимому, очень трудно поддаются лечению [129].Кроме того, и рецептор, и место действия лекарственного средства на ГЭБ требуют более совершенных разработок лекарств, которые могли бы не только повысить его активность и селективность, но также значительно повысить терапевтический индекс лекарственного средства [129] (Таблица 1).

Кроме того, размер молекулы лекарства, по-видимому, является основным определяющим фактором в терапии ЦНС. Вне зависимости от того, всасывается ли вещество и проходит через носовой респираторный эпителий и / или транспортируется по обонятельному пути, ему нужен идеальный меньший размер [132].Другие факторы, влияющие на доставку лекарства в мозг, включают степень диссоциации и липофильность. Однако более высокая липофильность может привести к лучшей транспортировке терапевтических агентов. Как только лекарство переносится в мозг, на него в дальнейшем влияют системы переносчиков оттока ГЭБ, такие как P-гликопротеин (P-gp) [133]. Его захват в мозг может быть увеличен, если лекарства вводить в сочетании с ингибитором оттока P-gp, рифампицином [48, 134]. Кроме того, не существует эффективных терапевтических вмешательств, разработанных для проверки цереброваскулярной токсичности наркотиков, вызывающих злоупотребление, таких как метамфетамин [135].Точно так же для повышения антиоксидантной способности микрососудов головного мозга интенсивные физические упражнения могут защитить от нарушения гематоэнцефалического барьера, вызванного МЕТН [135]. Однако везикулы, заключенные в фосфолипиды, высвобождаемые как эукариотами, так и прокариотами в окружающую среду, удаляют вредные молекулы с помощью грузов везикул. Их можно использовать для обмена биомолекул путем нагрузки на трансмембранные рецепторы. Они также доставляют генетическую информацию одним и тем же путем и тем же механизмом [136]. Эти везикулы защищают клетку от накопления отходов и лекарств внутри клетки.Микровезикулы имеют множество химических применений и используются в качестве биомаркеров в терапии рака [136]. Эти везикулы легко проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют как естественные липосомы, а содержащиеся в них лекарства могут переноситься в мозг и сохраняться в течение более длительного периода. Таким образом, длительное употребление лекарств защищает мозг от вирусной инфекции, травм [136], рака и некоторых эпилепсий [137]. Более того, необходимо установить равновесие между цереброваскулярной проницаемостью, когда лекарство передается через систему кровообращения для терапии нейродегенеративных заболеваний.Однако, чтобы избежать различного барьера, препятствующего проникновению терапевтических веществ в ЦНС, были разработаны различные методы доставки лекарств, такие как химическая доставка лекарств и доставка лекарств, опосредованная носителем [129].

Кроме того, ультразвуковое исследование микропузырьков с контрастным усилением — это неинвазивный метод, который используется для оценки поражений груди [138]. Они обнаруживаются до появления более крупных пузырьков после декомпрессии [139]. Микропузырьки газа очень обширны, но микропузырьки, покрытые фосфолипидом, вызывают большие изменения резонансной частоты.Они используются для измерения небольших изменений артериального давления в глубоких кровеносных сосудах [139] и абсолютного артериального давления в поверхностных органах [139]. Однако микропузырьки с липидной оболочкой и микропузырьки с оболочкой из альбумина используются для доставки лекарств к клеткам рака груди [140]. Точно так же биотинилированные микропузырьки [141] и метиленовые микропузырьки используются в двойном режиме ультразвука и активируемой фотоакустической визуализации [142], а также в сонотромболизе [143]. Таким образом, для лечения остаточной болезни используется ультразвуковая стимуляция доставки лекарств [144].Точно так же улучшение перфузии лекарственного средства в тканях может быть достигнуто за счет постоянного потока, вызванного колеблющимися микропузырьками [145]. Кроме того, усиленная доставка микро-РНК, имитирующая кардиомиоциты, с использованием микропузырьков, реагирующих на ультразвук, выявляет гипертрофию в модели in vitro [146]. Однако комбинация пузырьковых липосом и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука и доставки лекарств под контролем микропузырьков [147] используется для удаления опухолей [147, 148]. Таким образом, использование вызванного ультразвуком разрушения и микропузырьков может успешно передать наночастицы в мозг; что может значительно улучшить нейропротекторную эффективность лекарств при мозговом инсульте [129] и нейродегенеративных заболеваниях [130].

6. Способы доставки лекарств

6.1. Пептиды, богатые пролином, как средства доставки

Некоторые пептиды, богатые пролином, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, используются для лечения церебральных инфекций [149]. Лучшим примером является онкоцин, который после попадания в мозг 80% его задерживается в эндотелиальных клетках, в то время как другие пептиды, такие как дрозоцин и апидецин Api 137, проникают в клетки паренхимы и обнаруживаются стабильными в плазме и мозге [149]. Бриостатин, мощный активатор протеинкиназы c (PKC), показал терапевтическую эффективность в отношении мозга [150].Сходным образом, dolichyl-P увеличивает трансэндотелиальный перенос Rhodamine 123 (Rh 123) и Ab 42 из апикального компартмента в базолатеральный компартмент [14]. Таким образом, его накопление в головном мозге играет важную роль в подавлении p-gp в BBB и способствует функции насоса в BBB при AD. Аналогичным образом, антоцианы, обнаруженные в ягодах, являются активными фитохимическими веществами, которые показывают реверсию возрастных когнитивных нарушений и защищают от нейродегенеративных расстройств [151]. Следовательно, более вероятно, что механизм нейропротекторного действия антоциана может заключаться в модуляции процессов передачи сигнала и / или экспрессии генов в ткани мозга [151].Точно так же CFC-C показал значительный нейропротекторный эффект, поскольку он содержал различные компоненты в отношении белков, связанных с апоптозом. Однако флавоноидные и полисахаридные компоненты в формуле Jiawei Wuzi Yanzong могут проходить через гематоэнцефалический барьер и в некоторой степени защищать нейроны от нейронов, индуцированных бета-амилоидным белком [138].

Аналогичная нейрональная защитная эффективность также наблюдается у Astragali radix (AR) при пероральном введении против инфекции вируса японского энцефалита (JEV) у мышей.Однако у мышей, получавших АР, количество клеток перитонеального экссудата (PEV) или макрофагов увеличивалось, и была получена высокая продукция активного кислорода [152]. Он показывает значительное увеличение выживаемости в группах животных с РА, и было обнаружено, что этот эффект зависит от неспецифического механизма во время ранней фазы инфекции [152]. Точно так же пероральная жидкость Quin Wen защищает экспериментальных кроликов от геморрагической лихорадки [153]. Это задерживает инкубационный период, снижая фебрильный индекс и контекст PGE.Он улучшает гемореологию и усиливает клеточный иммунитет в спинномозговой жидкости [153]. Аналогичным образом было показано, что аргиназа 1 защищает двигательные нейроны от лишения трофических факторов. Это позволяет сенсорным нейронам преодолевать подавление роста нейритов белками миелина. Точно так же даидзеин, потребляемый с соевыми продуктами, преодолевает гематоэнцефалический барьер и кажется безопасным и эффективным без какой-либо предварительной обработки. Он может быть разработан как идеальный кандидат для разработки терапевтических препаратов для лечения травм или ударов спинного мозга.Аналогичным образом было обнаружено, что антагонисты глутамата очень полезны и используются для защиты нервных тканей от ишемии. Антагонисты, такие как магний, МК 801 и комбинация магния и МК 801, уменьшают отек мозга и восстанавливают проницаемость ГЭБ после экспериментального диффузного повреждения [154]. Точно так же оксимы используются для смягчения повреждения нейронов, вызванного О. Они перезапускают или повторно активируют ингибированный органофосфатный локальный AChE [155]. Точно так же субфрагменты бета-амилоидов, по-видимому, защищают нейроны от болезни Альцгеймера [156].Более того, микросферы хитозана используются для улавливания лекарства и формирования наноносителя для его проникновения через ГЭБ. Это новый метод, который в основном используется для доставки нановакцин [157]. Его можно использовать для доставки лекарств для лечения вирусной инфекционной деменции [158] и нейрокогнитивных расстройств (таблица 1) [159]. Это также используется для активации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (AE), которые проникают через гематоэнцефалический барьер [159]. Точно так же эритропоэтин (ЭПО) также действует как нейропротектор, который используется при интраназальной доставке [45, 157].Это неинвазивный метод, который преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) для доставки терапевтических агентов в мозг [157]. Более конкретно, N-ацетилцистеинамид (NACA) защищает гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​от повреждений, вызываемых окислительным стрессом, у животных, получавших gp 120 Tat и метамфетамин [160]. Таким образом, он может стать жизнеспособным терапевтическим вариантом для пациентов с деменцией, связанной с ВИЧ-1 (HAD) [160]. Кроме того, антиретровирусное лечение предотвращает дисфункцию центральной нервной системы за счет снижения вирусной нагрузки мозга и уровня интерферона альфа [159].

6.2. Наночастицы как средство доставки лекарств

Наночастицы представляют собой полимерные частицы наноразмерного размера, состоящие из природных или искусственных полимеров. Они имеют размер от 10 до 1000 нм (1 мм). Они взаимодействуют с биологическими барьерами, легко проходят через них и используются для контролируемого нацеливания лекарственных средств и биораспределения фармацевтических препаратов. Лекарства могут связываться в форме твердого раствора или дисперсии, адсорбироваться на поверхности или химически присоединяться к наночастицам, поддерживающим загрузку носителя (рис. 4).Кроме того, полимер, используемый при создании наночастиц, улучшает их стабильность в биологической среде. Он также помогает опосредовать биораспределение активных соединений, загрузку лекарства, нацеливание лекарства, транспорт, высвобождение и взаимодействие с биологическими барьерами. Но в обычных случаях использование нанополимеров оказывается инвазивным и токсичным, поскольку продукты их разложения создают серьезные проблемы для ЦНС. Однако цитотоксичность, вызванная наночастицами или продуктами их разложения, остается серьезной проблемой при разработке лекарств.Однако действительно необходимы улучшения в биосовместимости; следовательно, это должно стать главной задачей будущих фармацевтических исследований [161].

Наночастицы имеют огромное медицинское применение и стали основным инструментом в наномедицине, чем традиционные методы доставки лекарств [162]. Это дает огромные преимущества в отношении нацеливания, доставки и высвобождения лекарств. Кроме того, их дополнительный потенциал может быть использован для сочетания диагностики и терапии, что будет работать как многие полезные новые инструменты в наномедицине [163].Доказано, что они являются лучшими средствами доставки лекарств в биологические системы для более безопасного лечения различных нейродегенеративных и вирусных заболеваний. Это высокоэффективные системы доставки лекарств, которые потенциально могут использоваться для многих приложений, в основном в противоопухолевой терапии, генной терапии, терапии СПИДа и лучевой терапии. Они также используются для доставки белков, антибиотиков, виростатиков и вакцин и используются в качестве носителей или везикул для прохождения гематоэнцефалического барьера [162, 163].Кроме того, эти системы доставки лекарств потенциально могут использоваться для переноса молекулярных и иммунологических агентов в биологическую систему. Они используются для доставки генов и для получения рекомбинантных терапевтических пептидов, синтезируемых путем слияния новых генов с клетками. Он может эффективно переносить нейротрофические агенты для устранения нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, проницаемость наночастиц обеспечивает безопасное и длительное высвобождение лекарства в целевом участке через 1-2 недели после инъекции [164]. В частности, наночастицы находят более широкое применение в терапии опухолей головного мозга и лечении рака и болезни Альцгеймера [165].

Существует две основные категории наночастиц: неорганические и органические. Они указаны в таблице 2. Неорганические наночастицы в основном бывают магнитными, металлическими, нанооболочками и керамическими. Магнитные наночастицы — это суперпарамагнитные частицы оксида железа, которые проявляют большие магнитные моменты в магнитном поле. Они биоконкурентоспособны, несовместимы, химически стабильны и просты в производстве. Они в основном используются для адресной доставки лекарств / генов и используются в термотерапии. Следующая категория наночастиц — это металлические наночастицы, которые содержат наночастицы золота или серебра или меди и железа.Они меньше по размеру (<50 нм), имеют большую площадь поверхности, несут высокие дозы лекарств, но они демонстрируют плохую биосовместимость и не имеют определенной функции при использовании in vivo . Они используются для контролируемого высвобождения лекарств, белков и ДНК, инкапсулированных в полые ядра металлических оболочек в желаемых местах. Они широко используются в катализе, зондировании, визуализации и доставке лекарств. Наночастицы кремнезема — это нанооболочки, которые обладают таким же визуализирующим / терапевтическим потенциалом, как и кванты. Они менее токсичны и имеют относительно большой размер по сравнению с квантовыми точками.Они используются для фототермической абляции опухоли. Они образуют иммуноконъюгаты, которые очень подходят для биотеста иммуноглобулинов. Керамические наночастицы состоят из неметаллических материалов, которые дешевы и стабильны. Они могут быть образованы неорганическими биосовместимыми материалами, диоксидом кремния, диоксидом титана и оксидом алюминия. Они меньшего размера (<100). Они относительно гибки, просты в производстве, растворимы в воде и биологически стабильны. Они могут образовывать покрытия и создавать объемные материалы при низких температурах.

Клетки, ткани, функции и болезни

Наша иммунная система необходима для нашего выживания.Без иммунной системы наши тела были бы открыты для атак бактерий, вирусов, паразитов и многого другого. Именно наша иммунная система поддерживает наше здоровье, пока мы дрейфуем сквозь море патогенов.

Эта обширная сеть клеток и тканей постоянно ищет захватчиков, и как только враг обнаружен, начинается комплексная атака.

Иммунная система распространяется по всему телу и включает в себя множество типов клеток, органов, белков и тканей. Что особенно важно, он может отличить нашу ткань от чужеродной — собственную от чужой.Мертвые и поврежденные клетки также распознаются и удаляются иммунной системой.

Если иммунная система сталкивается с патогеном, например, бактерией, вирусом или паразитом, у нее возникает так называемый иммунный ответ. Позже мы объясним, как это работает, но сначала мы познакомим вас с некоторыми из основных персонажей иммунной системы.

Лейкоциты также называют лейкоцитами.Они циркулируют в организме в кровеносных и лимфатических сосудах, которые проходят параллельно венам и артериям.

Белые кровяные тельца постоянно патрулируют и ищут патогены. Когда они находят цель, они начинают размножаться и посылать сигналы другим типам клеток, чтобы сделать то же самое.

Наши лейкоциты хранятся в разных частях тела, которые называются лимфоидными органами. К ним относятся следующие:

• Тимус — железа между легкими и чуть ниже шеи.
• Селезенка — орган, фильтрующий кровь. Он находится в верхнем левом углу живота.
• Костный мозг — находится в центре костей, он также производит эритроциты.
• Лимфатические узлы — небольшие железы, расположенные по всему телу и связанные лимфатическими сосудами.

Есть два основных типа лейкоцитов:

1. Фагоциты

Эти клетки окружают и поглощают патогены и разрушают их, эффективно поедая их.Существует несколько типов, в том числе:

• Нейтрофилы — это наиболее распространенный тип фагоцитов, который имеет тенденцию атаковать бактерии.
• Моноциты — это самый крупный тип, выполняющий несколько функций.
• Макрофаги — они патрулируют патогены, а также удаляют мертвые и умирающие клетки.
• Тучные клетки — они выполняют множество функций, включая помощь в заживлении ран и защите от патогенов.

2. Лимфоциты

Лимфоциты помогают организму запоминать предыдущих захватчиков и распознавать их, если они снова атакуют.

Лимфоциты начинают свою жизнь в костном мозге. Некоторые остаются в костном мозге и развиваются в В-лимфоциты (В-клетки), другие направляются в тимус и становятся Т-лимфоцитами (Т-лимфоцитами). Эти два типа клеток имеют разные роли:

• B-лимфоцитов — они вырабатывают антитела и помогают предупреждать Т-лимфоциты.
• Т-лимфоциты — они разрушают поврежденные клетки в организме и помогают предупреждать другие лейкоциты.

Иммунная система должна уметь отличать себя от чужого.Он делает это, обнаруживая белки, которые находятся на поверхности всех клеток. Он учится игнорировать свои собственные или собственные белки на ранней стадии.

Антиген — это любое вещество, которое может вызвать иммунный ответ.

Во многих случаях антигеном является бактерия, грибок, вирус, токсин или инородное тело. Но это также может быть одна из наших собственных ячеек, неисправная или мертвая. Первоначально ряд типов клеток работают вместе, чтобы распознавать антиген как захватчика.

Роль В-лимфоцитов

Как только В-лимфоциты обнаруживают антиген, они начинают секретировать антитела («антиген» — это сокращение от «генераторы антител»).Антитела — это особые белки, которые связываются со специфическими антигенами.

Каждая В-клетка вырабатывает одно специфическое антитело. Например, один может создать антитело против бактерий, вызывающих пневмонию, а другой может распознать вирус простуды.

Антитела являются частью большого семейства химических веществ, называемых иммуноглобулинами, которые играют множество ролей в иммунном ответе:

• Иммуноглобулин G (IgG) — маркирует микробы, чтобы другие клетки могли распознавать их и бороться с ними.
• IgM — специалист по уничтожению бактерий.
• IgA — накапливается в жидкостях, таких как слезы и слюна, где он защищает ворота в организм.
• IgE — защищает от паразитов, а также вызывает аллергию.
• IgD — остается связанным с В-лимфоцитами, помогая им запустить иммунный ответ.

Антитела фиксируют антиген, но не убивают его, а лишь отмечают смерть. Убийство — это работа других клеток, таких как фагоциты.

Роль Т-лимфоцитов

Существуют различные типы Т-лимфоцитов:

Т-хелперные Т-клетки (Th-клетки) — они координируют иммунный ответ. Некоторые связываются с другими клетками, а некоторые стимулируют В-клетки производить больше антител. Другие привлекают больше Т-клеток или фагоцитов, поедающих клетки.

Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) — как следует из названия, эти Т-клетки атакуют другие клетки. Они особенно полезны для борьбы с вирусами.Они работают, распознавая небольшие части вируса снаружи инфицированных клеток и уничтожая инфицированные клетки.

Иммунная система каждого человека разная, но, как правило, она становится сильнее в зрелом возрасте, поскольку к этому времени мы подвергаемся воздействию большего количества патогенов и развиваем больший иммунитет.

Именно поэтому подростки и взрослые болеют реже, чем дети.

После того, как антитело было произведено, его копия остается в организме, так что, если тот же антиген появится снова, с ним можно будет справиться быстрее.

Вот почему при некоторых заболеваниях, таких как ветряная оспа, вы получаете их только один раз, поскольку в организме есть антитела к ветряной оспе, готовые и ждущие, чтобы уничтожить их в следующий раз, когда они появятся. Это называется иммунитетом.

У людей есть три типа иммунитета, которые называются врожденным, адаптивным и пассивным:

Врожденный иммунитет

Мы все рождаемся с некоторым уровнем иммунитета к захватчикам. Иммунная система человека, как и иммунная система многих животных, будет атаковать иностранных захватчиков с первого дня.Этот врожденный иммунитет включает внешние барьеры нашего тела — первую линию защиты от патогенов, например кожу и слизистые оболочки горла и кишечника.

Этот ответ более общий и не конкретный. Если патогену удается увернуться от врожденной иммунной системы, срабатывает адаптивный или приобретенный иммунитет.

Адаптивный (приобретенный) иммунитет

Эта защита от патогенов развивается по мере того, как мы идем по жизни. Когда мы подвергаемся болезням или вакцинируемся, мы создаем библиотеку антител к различным патогенам.Иногда это называют иммунологической памятью, потому что наша иммунная система помнит предыдущих врагов.

Пассивный иммунитет

Этот тип иммунитета «позаимствован» из другого источника, но не действует бесконечно. Например, ребенок получает антитела от матери через плаценту до рождения и с грудным молоком после рождения. Этот пассивный иммунитет защищает ребенка от некоторых инфекций в первые годы его жизни.

Иммунизация

Иммунизация вводит человеку антигены или ослабленные патогены таким образом, чтобы человек не заболел, но все еще вырабатывал антитела.Поскольку в организме сохраняются копии антител, оно защищено, если угроза снова появится в более позднем возрасте.

Поскольку иммунная система очень сложна, существует множество потенциальных причин, по которым она может пойти не так. Типы иммунных расстройств делятся на три категории:

Иммунодефициты

Они возникают, когда одна или несколько частей иммунной системы не функционируют. Иммунодефицит может быть вызван разными причинами, включая возраст, ожирение и алкоголизм. В развивающихся странах недоедание — частая причина.СПИД — это пример приобретенного иммунодефицита.

В некоторых случаях иммунодефицит может передаваться по наследству, например, при хронической гранулематозной болезни, когда фагоциты не функционируют должным образом.

Аутоиммунитет

При аутоиммунных состояниях иммунная система ошибочно нацелена на здоровые клетки, а не на чужеродные патогены или дефектные клетки. В этом сценарии они не могут отличить себя от чужого.

Аутоиммунные заболевания включают целиакию, диабет 1 типа, ревматоидный артрит и болезнь Грейвса.

Гиперчувствительность

При гиперчувствительности иммунная система чрезмерно реагирует, повреждая здоровые ткани. Примером может служить анафилактический шок, когда организм реагирует на аллерген настолько сильно, что это может быть опасно для жизни.

Иммунная система невероятно сложна и чрезвычайно важна для нашего выживания. Несколько различных систем и типов клеток работают в идеальной синхронности (большую часть времени) по всему телу, чтобы бороться с патогенами и удалять мертвые клетки.

Определение, типы, заболевания, профилактика и многое другое

Патогены — это организмы, которые могут вызывать заболевания.Различные типы патогенов и тяжесть вызываемых ими заболеваний очень разнообразны.

В этой статье мы рассмотрим различные патогены, их влияние на людей и болезни, которые они вызывают. Мы также объясняем, как распространяются патогены и как снизить риск заражения.

Патоген приносит болезнь своему хозяину. Другое название возбудителя — инфекционный агент, так как они вызывают инфекции. Как и в случае с любым организмом, патогены отдают приоритет выживанию и воспроизводству.

Иммунная система человека действует как защита от патогенов.Организм может легко бороться с некоторыми патогенами, но другие потенциально смертельны.

Существует пять основных типов патогенов:

Бактерии

Бактерии — это микроскопические патогены, которые быстро размножаются после попадания в организм. Они могут выделять токсины, которые повреждают ткани и вызывают болезни.

Врачи обычно назначают антибиотики для лечения бактериальных инфекций, но некоторые бактерии становятся устойчивыми к этим препаратам.

Однако не все бактерии являются патогенными.В организме существует множество типов безвредных бактерий, некоторые из которых могут даже поддерживать основные функции организма.

Вирусы

Вирус, который меньше бактерий, проникает в клетку-хозяин. Затем он реплицируется, производя сотни и тысячи новых вирусов, которые продолжают заражать другие клетки-хозяева. Вирусы могут передаваться от человека к человеку различными путями, в том числе:

• через респираторные капли, которые перемещаются по воздуху
• при контакте с кровью человека с инфекцией
• через контакт с жидкостями организма человека, инфицированного инфекцией

Грибы

Существуют тысячи видов грибов, некоторые из которых вызывают болезни у людей.Распространенные грибковые заболевания кожи включают микоз стопы и стригущий лишай. Эти состояния заразны и могут передаваться от человека к человеку.

Исследование, проведенное в Trends in Microbiology , показало, что у грибковых патогенов развивается способность к памяти. Они могут использовать сигналы в теле, чтобы предвидеть неминуемую угрозу своему выживанию, к которой они затем могут подготовиться.

Протисты

Эти одноклеточные организмы вызывают болезни у своего хозяина. Они заражают другие организмы, чтобы выжить и размножаться.

Патогены простейших поражают растения и продовольственные культуры. Продукты, содержащие простейшие, могут вызвать дизентерию — инфекцию кишечника, вызывающую диарею.

Патогены простейших также могут быть паразитическими и жить в других организмах, таких как комары. Протисты вызывают малярию через укусы комаров.

Паразитические черви

Паразитические черви, также известные как гельминты, достаточно велики, чтобы люди могли видеть их невооруженным глазом, и они могут жить во многих частях тела.Некоторые черви включают:

• Плоские черви: К ним относятся ленточные черви, которые обитают в кишечнике.
• Черви с шипами на голове: Этот вид червей обитает в кишечнике.
• Круглые черви: Эти черви могут выжить в желудочно-кишечном тракте и лимфатической системе.

Патогены могут вызывать множество различных заболеваний, некоторые из которых более серьезны, чем другие. Человеческие тела богаты питательными веществами и могут обеспечить патогену идеальную среду для роста и размножения.

Степень тяжести инфекций, вызываемых патогенами, может быть разной. Некоторые инфекции могут быть легкими, в то время как другие могут быть опасными для жизни. Например, простуда — это легкая вирусная инфекция по сравнению со смертельной болезнью, вызванной вирусом Эбола.

К болезням, вызываемым бактериальными патогенами, относятся:

Некоторые ученые считают, что вирусы не являются живыми организмами. Вот некоторые причины:

• у них нет клеток
• они не могут воспроизводиться без вторжения в живую клетку
• они не реагируют активно на изменения в окружающей среде

К вирусным инфекциям относятся:

Около 300 видов грибов патогенны для человека.Как и бактерии и вирусы, они могут оказывать значительное влияние на здоровье человека.

Грибки вызывают множество различных типов заболеваний, в том числе:

• астму
• инфекции кожи и ногтей
• инфекции легких, такие как пневмония
• инфекции кровотока
• менингит

Простейшие вызывают большинство простейших заболеваний. Простейшие — это одноклеточные микроорганизмы, которые питаются другими микроорганизмами, органическими тканями и мусором.К протистским болезням относятся:

• дизентерия
• малярия
• Африканский трипаносомоз или сонная болезнь

Паразитические черви вызывают множество болезней, в том числе:

Патогены могут распространяться различными путями. Например, прямой контакт кожа к коже во время секса может привести к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП).

При кашле или чихании болезнетворные микроорганизмы могут распространяться через крошечные капельки в воздухе. Эти капли могут содержать микроорганизмы, которыми дышат другие люди.

Микроорганизмы также могут попадать прямо в кишечник, когда человек употребляет зараженную пищу или воду.

Укусы инфицированных насекомых также могут распространять болезнь. Например, клещи с бактериальной инфекцией могут вызвать болезнь Лайма, если кого-то укусили, а комары с вирусной инфекцией могут вызвать болезнь, вызванную вирусом Зика.

Помимо поддержания хорошего общего состояния здоровья, человек может предпринять определенные шаги для снижения риска заражения патогенами. К ним относятся:

• Регулярное мытье и сушка рук: Регулярное мытье рук имеет решающее значение для предотвращения распространения болезней.Люди должны мыть их не менее 20 секунд водой с мылом или дезинфицирующим средством на спиртовой основе. Это особенно важно после занятий на открытом воздухе, прикосновений к животным, посещения туалета, ухода за больными, чихания или кашля.
• Будьте в курсе рекомендованных вакцин: Вакцины против инфекционных заболеваний, таких как грипп, коклюш и корь, доступны для младенцев, детей и взрослых. Вакцины стимулируют иммунную систему распознавать патогены, уничтожать их и предотвращать будущие инфекции.
• Содержание поверхностей в чистоте: Загрязненные поверхности или предметы могут передавать болезни. Исследование, проведенное в аэропорту Финляндии, обнаружило вирусное заражение в нескольких местах на поверхностях, к которым люди часто прикасаются.
• Уборка кухонь и ванных комнат: Очень важно содержать в чистоте столешницы и кухонные поверхности, особенно перед приготовлением пищи. В ванной также может быть высокая концентрация инфекционных агентов.
• Оставаться дома в случае болезни: Люди с инфекциями должны избегать посещения школы, работы или тесного контакта с другими людьми, чтобы снизить вероятность распространения патогена.
• Как избежать укусов насекомых: Люди могут сделать это, надев репеллент от насекомых и подходящую одежду, такую ​​как рубашки с длинными рукавами, брюки и шляпу, в местах, где они могут встретить насекомых.
• Практика безопасного секса: Практика безопасного секса, включая использование презервативов и регулярные проверки сексуального здоровья, может снизить вероятность ИППП.
• Получение медицинской консультации: Человек может поговорить с медицинским работником, если есть признаки инфекции или лечение не работает.

Патогены поражают все живые организмы и вызывают болезни людей множеством различных способов.

Они могут повреждать ткани или клетки, производя токсины по мере их размножения.

В то время как некоторые патогены вызывают легкие проблемы, другие могут быть опасными для жизни. Медицинские эксперты продолжают изучать болезни, вызываемые патогенами, чтобы больше узнать об их причинах и способах их лечения.

Симптомы, лечение, причины и профилактика

Брюшной тиф — это бактериальная инфекция, которая может вызвать высокую температуру, диарею и рвоту.Это может быть фатальным. Вызывается бактериями Salmonella typhi.

Инфекция часто передается через зараженную пищу и питьевую воду, и она более распространена в местах, где мыть руки реже. Он также может передаваться носителями, которые не знают, что являются переносчиками бактерий.

Ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется около 5700 случаев заболевания, 75 процентов из которых начинаются во время международных поездок. Ежегодно во всем мире брюшным тифом болеют около 21,5 миллиона человек.

Если брюшной тиф обнаружен на ранней стадии, его можно успешно лечить антибиотиками; если его не лечить, брюшной тиф может быть смертельным.

Краткие сведения о брюшном тифе

• Брюшной тиф — распространенная бактериальная инфекция в странах с низким уровнем доходов.
• Если не лечить, это приводит к летальному исходу примерно в 25% случаев.
• Симптомы включают высокую температуру и желудочно-кишечные проблемы.
• Некоторые люди переносят бактерии без развития симптомов
• Большинство случаев заболевания, зарегистрированных в Соединенных Штатах, зарегистрировано за границей
• Единственное лечение брюшного тифа — антибиотики

Брюшной тиф — инфекция, вызываемая бактерией Salmonella typhimurium (S. typhi) .

Бактерия обитает в кишечнике и кровотоке человека. Он распространяется между людьми при прямом контакте с фекалиями инфицированного человека.

Ни одно животное не является переносчиком этой болезни, поэтому всегда передается от человека человеку.

При отсутствии лечения примерно 1 из 5 случаев брюшного тифа может быть смертельным. При лечении менее 4 из 100 случаев заканчиваются летальным исходом.

С.typhi проникает через рот и проводит в кишечнике от 1 до 3 недель. После этого он проникает через стенку кишечника в кровоток.

Из кровотока распространяется в другие ткани и органы. Иммунная система хозяина мало что может сделать, чтобы дать отпор, потому что S. typhi может жить в клетках хозяина, в безопасности от иммунной системы.

Брюшной тиф диагностируется путем обнаружения S. typhi в образцах крови, стула, мочи или костного мозга.

Симптомы обычно появляются через 6–30 дней после контакта с бактериями.

Два основных симптома брюшного тифа — лихорадка и сыпь. Тифозная лихорадка особенно высока, постепенно повышаясь в течение нескольких дней до 104 градусов по Фаренгейту, или от 39 до 40 градусов по Цельсию.

Сыпь, которая встречается не у всех пациентов, состоит из пятен розового цвета, особенно на шее и животе.

Другие симптомы могут включать:

В редких случаях симптомы могут включать спутанность сознания, диарею и рвоту, но обычно они не являются серьезными.

В серьезных, нелеченных случаях кишечник может перфорироваться. Это может привести к перитониту — инфекции ткани, выстилающей внутреннюю часть живота, которая считается смертельной в 5–62 процентах случаев.

Другая инфекция, паратиф, вызывается Salmonella enterica . Он имеет симптомы, аналогичные симптомам брюшного тифа, но с меньшей вероятностью летальный исход.

Единственное эффективное лечение брюшного тифа — это антибиотики. Чаще всего используются ципрофлоксацин (для небеременных взрослых) и цефтриаксон.

Помимо антибиотиков, для регидратации важно пить достаточное количество воды.

В более тяжелых случаях, когда кишечник перфорирован, может потребоваться операция.

Тифозная устойчивость к антибиотикам

Как и в случае с рядом других бактериальных заболеваний, в настоящее время существует озабоченность по поводу растущей устойчивости антибиотиков к S. typhi.

Это влияет на выбор доступных лекарств для лечения брюшного тифа. Например, в последние годы брюшной тиф стал устойчивым к триметоприм-сульфаметоксазолу и ампициллину.

Ципрофлоксацин, одно из основных лекарств от брюшного тифа, также испытывает аналогичные трудности. Некоторые исследования показали, что уровень устойчивости Salmonella typhimurium составляет около 35 процентов.

Брюшной тиф вызывается бактериями S. typhi и распространяется через пищу, напитки и питьевую воду, зараженные инфицированными фекалиями. При мытье фруктов и овощей зараженная вода может распространиться.

Некоторые люди являются бессимптомными носителями брюшного тифа, что означает, что они являются носителями бактерий, но не страдают от побочных эффектов.Другие продолжают нести бактерии после исчезновения симптомов. Иногда болезнь может появиться снова.

Людям с положительным результатом в качестве носителей может быть отказано в работе с детьми или пожилыми людьми до тех пор, пока медицинские тесты не подтвердят их чистоту.

Страны с ограниченным доступом к чистой воде и средствам для стирки обычно имеют большее количество случаев брюшного тифа.

Вакцинация

Перед поездкой в ​​зону повышенного риска рекомендуется сделать прививку от брюшного тифа.

Это может быть достигнуто путем перорального приема лекарств или одноразовой инъекции:

• Перорально: живая аттенуированная вакцина. Состоит из 4 таблеток, по одной через день, последнюю — за 1 неделю до поездки.
• Прививка — инактивированная вакцина, вводимая за 2 недели до поездки.

Вакцины не эффективны на 100%, поэтому при приеме пищи и питье следует соблюдать осторожность.

Вакцинацию не следует начинать, если человек в настоящее время болеет или ему меньше 6 лет. Людям с ВИЧ не следует принимать живую пероральную дозу.

Вакцина может иметь побочные эффекты. У каждого 100 человек поднимется температура. После пероральной вакцины могут возникнуть проблемы с желудочно-кишечным трактом, тошнота и головная боль. Однако тяжелые побочные эффекты при использовании любой вакцины редки.

Существует два типа вакцины против брюшного тифа, но все же требуется более мощная вакцина.Живая пероральная версия вакцины — самая сильная из двух. Спустя 3 года он по-прежнему защищает людей от инфекции в 73 процентах случаев. Однако у этой вакцины больше побочных эффектов.

Существующие вакцины не всегда эффективны, и, поскольку брюшной тиф широко распространен в более бедных странах, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы найти более эффективные способы предотвращения его распространения.

Устранение брюшного тифа

Даже после того, как симптомы брюшного тифа прошли, бактерии могут оставаться носителями.

Это затрудняет искоренение болезни, потому что носители, симптомы которых исчезли, могут быть менее осторожны при мытье пищи или общении с другими людьми.

Людям, путешествующим в Африке, Южной Америке и Азии, в частности в Индии, следует проявлять бдительность.