Глюкокортикоиды в лечении ревматических заболеваний

Авторы: Е. А. Асеева , С. К. Соловьев

Глюкокортикоидные гормоны (ГК) триумфально вошли в арсенал противоревматических препаратов в 1949 году, когда Филипп Хенч (Hench P.) сообщил о выраженном клиническом эффекте «субстанции Е» при ревматоидном артрите (РА) [1]. В настоящее время глюкокортикоиды играют ключевую роль в терапии многих воспалительных ревматических заболеваний [2–7] и представляют собой наиболее часто используемый класс противовоспалительных препаратов с ростом частоты использования в последние годы, даже несмотря на появление новых методов лечения, таких как генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [8–11]. По данным опроса, ГК назначаются от 14,6 до 90% пациентов с РА [10]. Практически всем пациентам с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, системными васкулитами и системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике назначаются пероральные и инфузионные ГК.

Эффекты глюкокортикоидов, как полагают, опосредуются различными механизмами [12 — 17]. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными при применении низких доз ГК [18]. Геномный механизм основан на трансмембранном связывании молекул ГК с неактивными цитозольными ГК рецепторами с последующей транслокацией активированного комплекса в клеточное ядро, что приводит к повышению синтеза некоторых регуляторных белков. Глюкокортикоид-цитозольная мономерные комплексы глюкокортикоидных рецепторов влияют на активность провоспалительных факторов транскрипции, такие как активатор протеина 1 и ядерного фактора-kB, что приводит к подавлению синтеза провоспалительных белков. Геномный механизм реализовывается в течение нескольких часов после введения низких и средних доз ГК [19, 20]. В очень высоких дозах ГК реализуется негеномный механизм, эффект которого наблюдается уже через несколько минут. Этот негеномный механизм опосредуется через цитозольные глюкокортикоидные рецепторы с помощью неспецифических взаимодействий с мембранами клеток и митохондрий [21].

Понятие «доза глюкокортикоидного препарата» достаточно относительное, однако существует общепринятая классификация, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Доза	Определение
Низкая	≤ 7.5 мг/день
Средняя	> 7.5 мг, но ≤ 30 мг/день
Высокая	> 30 мг, но ≤ 100 мг/день
Очень высокая	> 100 мг/день
Пульс-терапия	≥ 250 мг 1 или несколько дней подряд

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и пульс-терапия используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Основными ГК препаратами для перорального и внутривенного введения в лечении большинства ревматических заболеваний являются преднизолон (ПЗ) и метилпреднизолон (МП). Выбор препарата зависит от скорости развития, длительности действия терапевтического эффекта и выраженности побочных эффектов. Так, МП превосходит ПЗ по противовоспалительной активности при пероральном назначении, в высоких дозах оказывает выраженный иммуносупрессивный эффект (лимфопения, угнетение синтеза IgG, аутоантител), более селективно накапливается в очагах воспаления. При применении любых форм МП не происходит задержки натрия в организме, вследствие минимального влияния на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники значительно реже, чем при назначении ПЗ развивается гипертония, гипергликемия, остеопороз, надпочечниковая недостаточность и поражение желудочно-кишечного тракта. В реальной клинической практике только МП рекомендован для проведения пульс-терапии. Применение ПЗ для этого вида терапии не только малоэффективно, но и ассоциировано с большим количеством побочных эффектов — развитием выраженного отечного синдрома, артериальной гипертензии и сахарного диабета. Таблетированные формы МП являются оптимальным выбором для длительной многомесячной и многолетней терапии СКВ, СВ, РА и других ревматических заболеваний.

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при СКВ являются основным методом терапии. Препаратом выбора в связи с более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов является метилпреднизолон (Methypred^®, Orion Corporation). В зависимости от степени активности болезни и органных поражений назначаются различные дозы МП. Так, при низкой активности (поражение кожи, суставов) МП назначается внутрь в дозах до 8 мг в день в комбинации с гидроксихлорокином — 200–400 мг в день, при резистентном течении артрита — метотрексат 8–12 мг в неделю. При средней активности (полиартрит, эритема, стоматит, полисерозит) доза МП может варьировать от 8–12 мг до 24–32 мг в день. При недостаточной эффективности назначается пульс-терапия и азатиоприн. У больных СКВ с высокой активностью, как правило, наблюдающейся при развитии волчаночного нефрита (без нарушения функции почек), поражении центральной/периферической нервной системы (нейропатия, мигренеподобные головные боли, когнитивные нарушения, депрессия и т. д.), пневмоните, плеврите, тромбоцитопении, анемии, обширным поражением кожи, язвенном стоматите, лечение начинают с применения пульс-терапии. Метипред внутрь назначается в дозах не менее 32 мг в день с возможной эскалацией дозы до 40 мг и более. При пневмоните, поражении почек и нервной системы назначаются цитостатики (циклофосфан, селлсепт, азатиоприн). При катастрофическом течении — волчаночным нефрите с нефротическим синдромом, развитии тромбоцитопении менее 100 000, судорогах, психозе (обусловленном волчаночным поражением ЦНС), поперечном миелите, геморрагическом пневмоните, язвенно-некротичеком васкулите рекомендуется комбинированное применение пульс-терапии ударными дозами циклофосфана (не менее 1 г ежемесячно), при недостаточном эффекте — ритуксимаб (1–2 г).

Ревматоидный артрит

ГК при РА не являются базисными препаратами для лечения этого заболевания, однако их назначение возможно в нескольких случаях [22, 23]. У пациентов с ранним, впервые выявленном РА, течение которого сопровождается высокой активностью (полиартрит, длительная утренняя скованность, высокий уровень СОЭ и СРБ), метипред назначается в дозах от 4 до 8 мг в день, одновременно назначается метотрексат от 10–15 до 20–25 мг в неделю. В данном случае ГК способствуют быстрому купированию клинической и лабораторной активности и осуществляют своеобразный «мост» вплоть до начала действия метотрексата.

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) из-за развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

Пульс-терапия может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, язвенно-некротическое поражение кожи, лихорадка [24].

Полимиозит/дерматомиозит

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. Пульс-терапия показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

Ревматическая полимиалгия

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится пульс-терапия [26].

Системные васкулиты

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром Чардж-Стросс без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). Пульс-терапия применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, 12-перстной кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В Клинико-диагностическом центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), пульс-терапии МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Литература

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, Fritsch-Stork RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of long-term oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum. 1998; 41: 761–767. doi: 10.1002/1529–0131 (199805) 41: 5 < 761:AID-ART2 > 3.0. CO; 2-M. [PubMed] [Cross Ref].

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism. Br J Pharmacol. 2000; 130: 289–298. doi: 10.1038/sj.bjp.0703272. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001158.

Gotzsche PC, Johansen HK. Short-termlow-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/S0049-0172 (05) 80039–3.

Hernandez-Rodriguez J, Cid MC, Lopez-Soto A, Espigol-Frigole G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

Gonzalez-Gay MA, Martinez-Dubois C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Ревматология. Национальное руководство. 2008, ГЭОТАР-Медиа. Москва.

Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-012-2073-z.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of high-dose prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, Fitz-Gibbon PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

Материалы являются авторскими, перепечатка разрешена только с письменного согласия редакции.

Новости

В последнее время значительное внимание уделяется использованию спортсменами по медицинским показаниям запрещенных в спорте субстанций и методов. Некоторые источники предоставляют противоречивую информацию, другие содержат значительное количество неточностей и ошибок. Все это в конечном итоге не позволяет сделать адекватный реальной ситуации вывод о данной процедуре. Давайте разбираться. 

Астма. 

В относительно недалеком прошлом действовало две процедуры получения разрешений на терапевтическое использование запрещенных в спорте субстанций и методов (ТИ) – полная и сокращенная. Сокращенная применялась как раз для субстанций, которые используются в медицине в т.ч. для лечения бронхиальной астмы. Однако спустя некоторое время сокращенная процедура была заменена на простое декларирование, т.е в получении разрешений не было необходимости – достаточно было в уведомительном порядке заявить об их использовании по медицинским показаниям и все. В настоящий момент декларирование отменено и для использования по медицинским показаниям некоторых субстанций из запрещенного списка (при условии соблюдения максимально разрешенной дозировки) не нужно вообще предпринимать каких-либо действий. Речь идет об ингаляционном применении сальбутамола, сальметерола и формотерола, а также ингаляциях глюкокортикостероидов, и соответственно об их комбинациях. Для всех остальных субстанций класса «S3. Бета-2-агонисты», а также для других способах применения вышеуказанных субстанций необходимо получать разрешение на ТИ. 

Интересный факт: в отношении бронхиальной астмы некоторые антидопинговые организации могут проявлять некоторую гибкость – выдавать так называемые «дремлющие» разрешения на ТИ. Что это означает? Врачи в случае возникновения приступа бронхиальной астмы могут рекомендовать использование субстанций, на которые требуется разрешение на ТИ. В таком случае есть возможность подать так называемый ретроактивный запрос на ТИ, т.е. после того как уже было проведено лечение. Однако антидопинговые организации могут выдать обычное разрешение при условии, что после каждого приступа астмы спортсмен уведомит антидопинговую организацию об этом и предоставит медицинские документы, подтверждающие приступ. Для чего это нужно? Для того, чтобы спортсмен без опасений за свою карьеру мог иметь при себе лекарства и использовать их в случае необходимости, т.к. обладание запрещенной в спорте субстанцией относится к нарушению антидопинговых правил. 

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Метилфенидат, который назначают врачи других стран при данном заболевании, в нашей стране не зарегистрирован как лекарственное средство. Однако, есть случаи, когда спортсмены-иностранцы, выступающие в российских командах, получали разрешение на ТИ на данную субстанцию.
Здесь стоит обратить внимание на следующий момент. Запросы на ТИ проверяются на соответствие некоторым критериям, в частности — имеется ли разумная терапевтическая альтернатива использованию запрещенной субстанции. 

Глюкокортикостероиды (ГКС) 

Это одни из самых распространенных субстанций, которые используются спортсменами по медицинским показаниям. И конечно это связано в т.ч. с высоким травматизмом.
Для субстанций данного класса применяется не абсолютный запрет – они запрещены только при оральном, ректальном, внутримышечном и внутривенном применении. Внутрисуставные инъекции, мази, ингаляции и другие способы применения ГКС не запрещены. 

Мельдоний, фенотропил и что еще?

В 2016 г. вступил в силу Запрещенный список, в который был включен мельдоний. Для многих, если не сказать больше, это стало неожиданностью. Однако еще в начале 2015 г. данная субстанция была включена в программу мониторинга. Программа мониторинга – это открытый документ, который публикуется одновременно с Запрещенным списком и ознакомиться с ним может любой желающий.

   

Вообще Запрещенный список обычно обновляется 1 раз в год. Но были случаи, когда обновление происходило чаще. В частности, в 2014 г. было 2 обновления, и во второй раз под запрет попали ксенон и аргон. 

В программу мониторинга на 2018 г. включен еще один отечественный препарат — бемитил. 

Если говорить про Запрещенный список, то стоит, конечно, задаться вопросом: по каким критериям субстанция попадает в данный документ? Существует 3 критерия, причем одновременно должны выполняться любые 2:
— повышают спортивные результаты
— представляют угрозу для здоровья спортсмена
— противоречат духу спорта.
Под эти критерии попадают многие субстанции. 

Также субстанция становится запрещенной в спорте если может маскировать использование других запрещенных субстанций (например, диуретики).

В соответствии со Всемирным антидопинговым кодексом решение ВАДА о включении той или иной субстанции или метода в Запрещенный список является окончательным и не может быть предметом обсуждения. 

Процедура получения разрешения на ТИ 

Сама процедура предельно простая – необходимо заполнить бланк запроса на ТИ и приложить к нему медицинские документы, которые отражают состояние спортсмена на момент подачи запроса, а также необходимость в применении запрещенной субстанции. Т.к. рассмотрение запроса проходит без участия спортсмена, медицинская документация должна быть максимально подробной. 

Непосредственно рассмотрением запросов занимается Комитет по терапевтическому использованию (КТИ) антидопинговой организации, в состав которого входят врачи с опытом работы в спорте. Также КТИ может привлекать независимых экспертов. 

При принятии решений КТИ должен оценить запрос на соответствие следующим критериям:
а) запрещенная субстанция или метод необходим для лечения острого или хронического заболевания, и, что их неприменение приведет к значительному ухудшению состояния здоровья спортсмена.
б) использование запрещенной субстанции или метода крайне маловероятно может привести к дополнительному улучшению спортивного результата, кроме ожидаемого улучшения состояния здоровья спортсмена.
в) отсутствие разумной терапевтической альтернативы использованию запрещенной субстанции или метода.

Критерии довольно расплывчаты и могут охватывать широкий диапазон состояний. Однако Всемирное антидопинговое агентство выпустило несколько рекомендаций, которые помогают КТИ максимально точно рассматривать запросы на ТИ.

Кортизол, кортизон, 6‑гидроксикортизол и их соотношения в моче

Кортизол (гидрокортизон) – стероидный гормон, принадлежащий к классу глюкокортикоидных гормонов. Вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников. Биологическим метаболитом кортизола является 6-β-гидроксикортизол, который образуется в печени под действием изофермента CYP3A4, локализованного в печени и в клетках тонкого кишечника. Основные процессы биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов, происходят в печени при участии ферментов системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A4. В клинической практике соотношение кортизол/кортизон используют для косвенной оценки активности системы 11-гидроксистероиддегидрогеназ (11α-HSD и 11β-HSD), а соотношение 6-гидроксикортизол/кортизол – для определения активности изофермента CYP3A4. Определение кортизола имеет и самостоятельную диагностическую ценность.

Определяемые параметры:

• Кортизол
• Кортизон (клинически значим в расчете соотношения кортизол/кортизон)
• 6-Гидроксикортизол

Соотношения:

• Кортизол/кортизон
• 6-гидроксикортизол/кортизол

Метод исследования

Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС).

Единицы измерения

Мкг/сут. (микрограмм в сутки).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Суточную мочу.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение во время сбора суточной мочи (в течение суток).

Общая информация об исследовании

Кортизол (гидрокортизон) — стероидный гормон, принадлежащий к классу глюкокортикоидных гормонов. Вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников под контролем гипоталамуса и адренокортикотропного гормона (АКТГ), синтезируемого передней долей гипофиза. Кортизол стимулирует протеолиз (расщепление белков до аминокислот) в основном в мышечной ткани и активирует глюконеогенез в печени (синтез глюкозы из аминокислотных остатков).

Метаболизм

Период полураспада кортизола в организме составляет около 90 минут. Он обратимо метаболизируется системой 11-гидроксистероиддегидрогеназ (11-HSD), которая представлена двумя ферментами: 11α-HSD катализирует преобразование кортизола в кортизон, а 11β-HSD обратно. Кортизон представляет собой основной метаболит кортизола со слабой глюкокортикоидной активностью. Надпочечники и почки — основные органы, где происходит инактивация кортизола при участии 11α-HSD. Кортизон также рассматривают как «временное» депо для быстрого восполнения потребностей организма в кортизоле. Фермент 11β-HSD обратно преобразует инертный кортизон в биологически активный кортизол. Максимальная активность 11β-HSD отмечается в печени и в гораздо меньшей степени в жировой ткани, гонадах, ЦНС и мышцах. При ожирении, инсулиновой резистентности и метаболическом синдроме активность 11β-HSD в жировой ткани возрастает, что усиливает обратное превращение кортизона в кортизол. Кортизол и кортизон под действием 5β-редуктазы метаболизируются в печени (в меньшей степени в надпочечниках) в неактивные тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон. От активности 5β-редуктазы зависят уровни кортизола и кортизона в организме. Более 95% тетрагидропроизводных метаболитов кортизола и кортизона образуют в печени конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот и быстро выводятся с мочой.

6-Гидрокортизол образуется из кортизола при действии изофермента CYP3A4, локализованного в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и кишечника. Этот изофермент, входящий в систему цитохрома P450, отвечает за метаболизм многих веществ как эндогенного происхождения (стероидные гормоны, липиды, желчные кислоты), так и ксенобиотиков, включая лекарственные вещества, токсичные вещества окружающей среды и природные соединения, содержащиеся в продуктах питания. Данный изофермент считается основным из всех изоферментов семейства CYP, он обнаруживается не только в печени, но и простате, молочных железах, клетках эпителия тонкого и толстого кишечника и даже в клетках головного мозга. CYP3A4 метаболизирует более половины используемых на сегодняшний день лекарственных веществ, включая противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты, противогрибковые препараты, макролиды, трициклические антидепрессанты и др. Так как данный изофермент содержит большое количество субстратов, зачастую происходит изменение активности CYP3A4, вызванное как межлекарственным взаимодействием, так и воздействием ксенобиотиков из окружающей среды и продуктов питания (например, природные соединения грейпфрутового сока подавляет активность CYP3A4).

Лабораторная диагностика

Для диагностики наиболее информативно одновременное определение этих стероидов в суточной моче.

Определение кортизола имеет самостоятельную диагностическую ценность.

Кортизон — вспомогательный аналит для лабораторной диагностики патологии надпочечников: для расчёта соотношения кортизол/кортизон. В клинической практике это соотношение используют для косвенной оценки активности 11α-HSD. Его увеличение объясняется сниженной активностью 11α-HSD, либо увеличенной активностью 11β-HSD, либо комбинацией двух этих факторов.

При дефиците 11β-HSD соотношение кортизон/кортизол больше 1. При отсутствии патологии, как правило, — 1:2 – 1:3. Собственно референсные значения для кортизона в суточной моче, которые приведены ниже, ориентировочны и их самостоятельная диагностическая ценность невелика.

В клинической практике используется определение соотношения 6-гидроксикортизола и кортизола в целях определения активности изофермента CYP3A4, который, наряду с превращением кортизола в 6-гидроксикортизол, участвует в метаболизме ксенобиотиков, в том числе соединений лекарственных препаратов. Тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон являются конечными продуктами обмена кортизола и кортизона, и измерение их уровня позволяет более точно определить нарушения в метаболизме этой группы гормонов, выполняющих в организме множество важных функций.

Повышение соотношения тетрагидрокортизол/тетрагирдокортизон является маркером гипертензивных нарушений, возникших в результате подавления 11-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы фармакологическими препаратами или продуктами питания, содержащими глицирризиновую кислоту, либо вследствие генетического дефекта этого фермента.

Соотношение 6-гидроксикортизол/кортизол позволяет оценивать активность фермента CYP3A4, который входит в систему ферментов цитохром Р450, обеспечивающую детоксикацию разнообразных соединений.

Когда назначается исследование?

• Выявление приобретенной дисфункции коры надпочечников.
• Субклиническая форма синдрома/болезни Иценко-Кушинга.
• Ожирение.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Дифференциальная диагностика дисфункции коры надпочечников.
• Нарушение сперматогенеза и фертильности у мужчин.
• Гипогонадизм, задержка полового развития.
• Привычное невынашивание, бесплодие у женщин.
• Синдром поликистозных яичников.
• Гормонпродуцирующие опухоли коры надпочечников, яичников и яичек.
• Контроль при лечении препаратами глюкокортикоидов.

Что означают результаты?

Референсные значения

Кортизол, мкг/сут.			6-гидроксикортизол, мкг/сут	Соотношение
Возраст, лет	Женщины	Мужчины	20-1200	Кортизол/кортизон	6-гидроксикортизол/кортизол
3-9				0,15-0,5	2,5-22 Рекомендованное: не менее 7
9-13
13-18
18 и старше

Кортизон: только для расчета соотношения кортизол/кортизон. Самостоятельная диагностическая ценность невелика.

Клиническая значимость

	Возможные причины повышения концентрации	Возможные причины понижения концентрации
Кортизол	— Cиндром Иценко — Кушинга, болезнь Иценко — Кушинга — Дисфункция гипофиза и недостаточная секреция АКТГ (эктопический АКТГ-синдром) — Доброкачественные и злокачественные образования в надпочечниках (кортикостерома, карцинома) — Усиление функции щитовидной железы (гипертиреоз) — Психические нарушения (стресс, затяжная депрессия) — Беременность — Прием седативных препаратов (амизол, агри, миоластан, нитрам, нозепам, пропазин, гемитон), амфетаминов, кортикотропина, кортизона ацетата, эстрогенов, этанола (внутривенно и перорально), гамма-интерферона, метоксамина, метоклопрамида, налоксона, никотина (у курильщиков), пероральных контрацептивов, вазопрессина	— Врожденная недостаточность коры надпочечников — Дисфункция гипофиза (гипопитуитаризм) — Болезнь Аддисона — Системные заболевания и патологии печени (гепатит, цирроз) и билиарного тракта — Адреногенитальный синдром с гиперплазией надпочечников — Дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз) — Применение таких препаратов, как преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон, аминоглутетимид, беклометазон, бетаметазон, этомидат, кетоконазол, леводопа, карбонат лития, метилпреднизолон, метирапон, морфин, фенитоин, трилостан, препаратов из корня солодки
6-гидроксикортизол		Снижение активности фермента CYP3A4. Следствие — ослабление детоксикационной функции печени и кишечника.
Соотношения
6-гидроксикортизол/кортизол	Позволяет оценить активность фермента CYP3A4, который, наряду с превращением кортизола в 6-гидроксикортизол, входит в систему ферментов цитохрома Р450 и участвует в метаболизме ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов. Рекомендованное значение: не менее 7.
Кортизол/кортизон	При отсутствии патологии соотношение кортизола к кортизону, как правило, 1:2–1:3, то есть в пределах 0,15–0,5.   Возможные причины повышения — Субклиническая форма синдрома Иценко — Кушинга — Ожирение — Хроническая почечная недостаточность — Прием препаратов солодки, содержащих глицирризиновой кислоты, кортикотропинов, дексаметазона, преднизолона, барбитуратов, фенитоина, митотана, аминоглутетимида и рифампицина.

Интерпретацию полученных результатов проводит врач в совокупности с данными анамнеза, клиническими данными и результатами других диагностических исследований.

Кто назначает исследование?

Акушер-гинеколог, эндокринолог, репродуктолог, андролог, ревматолог, онколог, терапевт, педиатр, специалист антивозрастной медицины, геронтолог, хирург, кардиолог, нефролог.

Также рекомендуется

[08-013] Альдостерон

[08-012] Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

[40-439] Обследование щитовидной железы

Сравнение in vitro широко используемых препаратов глюкокортикоидов для местного применения

Фон: Глюкокортикоиды (ГК) являются мощными ингибиторами эозинофилов периферической крови, базофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей.

Цели: Мы сравнили in vitro ингибирующую активность синтетических GC, используемых для местного лечения астмы и ринита, на высвобождение базофильного гистамина (HR), жизнеспособность эозинофилов и экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) в линии клеток эпителия бронхов человека. БИС-2Б.

Методы: Клетки обрабатывали в течение 24 часов возрастающими концентрациями (от 10 (-13) до 10 (-6) моль / л) флутиказона пропионата (FP), мометазона фуроата (MF), будесонида (BUD), дипропионата беклометазона (BDP), триамцинолона ацетонид (TAA), гидрокортизон (HC) или диметилсульфоксидный разбавитель перед контрольной пробой. HR измеряли с помощью флуорометрического анализа, жизнеспособность очищенных эозинофилов оценивали по исключению красителя эритрозина B, а экспрессию VCAM-1 измеряли с помощью проточной цитометрии.

Полученные результаты: GC индуцировал зависимое от концентрации ингибирование индуцированного анти-IgE HR. Максимальное ингибирование находилось в диапазоне от 59,7% до 81%, с порядком ранжирования по активности GC FP> MF> BUD> BDP, совпадающим с TAA >> HC. Трехдневная обработка эозинофилов с помощью GC зависимо от концентрации ингибировала IL-5-индуцированную жизнеспособность эозинофилов с уровнем эффективности, почти идентичным таковому, наблюдаемому для базофильных HR.Порядок ранжирования эффективности GC в отношении ингибирования экспрессии VCAM-1 в клетках BEAS-2B был MF, совпадающим с FP >> BUD> TAA> HC, конгруэнтным BDP. Значения ингибирующей концентрации 50% показали, что эпителиальные клетки были наиболее чувствительными, а эозинофилы — наименее чувствительными.

Выводы: Эти данные в сочетании с информацией о фармакодинамике этих препаратов in vivo могут быть полезны при оценке местных противовоспалительных эффектов GC.

Базовая и клиническая фармакология глюкокортикостероидов

Anesth Prog. 2013 Весна; 60 (1): 25–32.

Дэниел Э. Беккер

Заместитель директора по образованию, ординатура общей стоматологической практики, больница Майами-Вэлли, Дейтон, Огайо

Заместитель директора по образованию, ординатура общей стоматологической практики, больница Майами-Вэлли, Дейтон, Огайо

Адресная переписка доктору Дэниелу Э. Беккер, заместитель директора по образованию, резидентура общей стоматологической практики, больница Майами-Вэлли, Уан-Вайоминг-стрит, Дейтон, Огайо 45409; Gro.hvm @ rekcebed.

Поступило 27 октября 2012 г .; Принято 17 ноября 2012 г.

© Американское стоматологическое общество анестезиологов, 2013 г.

Abstract

Глюкокортикостероиды являются продуктом коры надпочечников и оказывают огромное количество физиологических эффектов, необходимых для жизни. Их клиническое применение в значительной степени основано на их противовоспалительных и иммунодепрессивных свойствах, но они также обладают заметной эффективностью в профилактике послеоперационной тошноты и рвоты.В этой статье рассматриваются основные функции глюкокортикоидов и их клиническое применение в стоматологической практике.

Ключевые слова: Глюкокортикостероид, травма, послеоперационный отек, ПОТР, стоматология, поражения слизистой оболочки

Воспаление — это нормальный процесс, предназначенный для защиты и ускорения заживления поврежденных тканей. Он в первую очередь состоит из сосудистых событий, но также включает клеточные функции во взаимодействии с иммунной системой. Независимо от характера травмы, последовательность событий очень похожа.Краткий обзор этого процесса необходим, чтобы лучше различать действие стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По соглашению последовательность событий анализируется с точки зрения сосудистой и клеточной фаз, но следует понимать, что они происходят одновременно.

Сосудистые изменения объясняют знакомые клинические признаки воспаления: покраснение, жар, боль и отек. Механические повреждения кожи вызывают временный нервный рефлекс, приводящий к сужению сосудов, но этот ответ длится всего несколько секунд и не возникает при многих других типах травм.Расширение сосудов и повышенная проницаемость стенок сосудов являются наиболее устойчивыми реакциями сосудов. Расширение сосудов способствует увеличению кровотока, т. Е. Гиперемии, вызывающей покраснение и жар. Увеличение проницаемости эндотелия сосудов способствует экссудации плазмы, вызывая отек и боль. Оба эти сосудистых изменения вызываются местными химическими посредниками, то есть аутакоидами. Эти вещества либо выделяются поврежденными клетками, либо синтезируются в поврежденной ткани и включают гистамин, брадикинин, простагландины и множество других сложных агентов.Некоторые из этих аутакоидов также сенсибилизируют сенсорные нервные окончания и усиливают ноцицепцию и передачу боли.

Клеточная фаза воспаления начинается, когда лейкоциты прикрепляются к эндотелиальной стенке (краю), проталкиваются через отверстия и мигрируют в поврежденные ткани. Здесь клетки осуществляют фагоцитоз и другие процессы, которые обычно связывают с иммунным ответом. Эти клетки вызываются различными химическими веществами, этот процесс называется хемотаксисом. Некоторые из этих хемотаксических агентов являются идентичными аутакоидами, которые опосредуют описанные выше сосудистые изменения.Другие представляют собой специфические агенты, такие как цитокины, синтезируемые исключительно для их хемотаксической функции, например, эозинофильный хемотаксический фактор. (См.)

Воспалительный процесс. Обычно маленькие артериолы доставляют кровь к капиллярам, ​​которые затем выводятся венулами. Вазоактивные аутакоиды запускают сосудистую фазу, заставляя артериолы расширяться, а эндотелиальные клетки сокращаться, делая капилляры и венулы более проницаемыми. Гиперемия вызывает основные признаки покраснения и жара. Проницаемость способствует экстравазации плазмы, что приводит к отеку и боли.Хемотаксические аутакоиды нацелены на лейкоциты (лейкоциты), которые прикрепляются к эндотелию (окраина), проталкиваются через отверстия (диапедез) и мигрируют в ткани (эмиграция). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) подавляют сосудистую фазу, а глюкокортикоиды подавляют обе фазы.

Хотя воспалительный ответ является нормальным защитным процессом, его интенсивность и продолжительность могут стать несоответствующими и деструктивными, что приведет к воспалительному заболеванию. В этом случае показаны препараты, обладающие противовоспалительным действием.Противовоспалительные препараты прерывают синтез и / или высвобождение медиаторов, которые инициируют сосудистые изменения и тем самым подавляют основные признаки, описанные выше. Это действие само по себе не сделает человека иммунологически некомпетентным. Лекарства, угнетающие функцию лейкоцитов, особенно лимфоцитов, более целесообразно обозначать как иммунодепрессанты. В этом отношении НПВП, такие как ибупрофен, обладают противовоспалительным действием, тогда как глюкокортикоиды (похожие на кортизон) обладают одновременно противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.

НПВП были рассмотрены в предыдущей статье для повышения квалификации в этом журнале. ¹ В стоматологической практике они используются в основном кратковременно, в первую очередь из-за их обезболивающего действия. Однако их впечатляющая эффективность также объясняется подавлением воспалительного процесса, который является основным фактором. Обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП объясняется их способностью подавлять синтез простагландинов. Они обладают меньшей противовоспалительной эффективностью, чем глюкокортикоиды, но их побочные эффекты менее серьезны.Это особенно важно, если предполагается длительное использование.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Кора надпочечников состоит из 3 клеточных зон, каждая из которых синтезирует определенный класс стероидных гормонов. (Термины кортикостероид и кортикоид используются как синонимы.) Их синтез начинается с холестерина и достигает высшей точки в производстве минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов. Альдостерон является основным минералокортикоидом и сохраняет натрий и воду.Его синтез и высвобождение контролируются путём ангиотензина, и он не оказывает дополнительного метаболического или противовоспалительного воздействия. ²

Кортизол является основным глюкокортикостероидом и обеспечивает многие физиологические функции, включая глюконеогенез, который является основой его номенклатуры. Как и многие эндокринные органы, эта зона коры надпочечников находится под контролем гипоталамуса и функционирует в рамках так называемой оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и эффекты глюкокортикоидов проиллюстрированы на рисунке.

Ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA). ² На этом рисунке сплошные стрелки представляют стимуляцию, а пунктирные стрелки указывают ингибирование. Гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), который стимулирует гипофиз к секреции кортикотропина (ранее называемого адренокортикотропным гормоном). Кортикотропин стимулирует кору надпочечников синтезировать и секретировать кортизол. При адекватных концентрациях в сыворотке кортизол выполняет жизненно важные физиологические функции и подавляет дальнейшую активность оси HPA.Уровень кортизола в сыворотке достигает пика примерно в 8:00 утра и постепенно снижается в течение 12–16 часов. По мере потребления кортизола его сывороточные уровни снижаются, и угнетение оси ослабевает. Это позволяет снова начать производство кортизола. Этот паттерн функции называется циркадным или суточным ритмом и происходит с нормальной базальной скоростью, если ось не возбуждена другими факторами, такими как гипогликемия, травма или стресс. Глюкокортикоиды оказывают впечатляющее количество физиологических эффектов. При введении супрафизиологических доз последующие фармакологические эффекты состоят в основном из преувеличенных физиологических эффектов.Эти дозы также создают отрицательную обратную связь по оси, которая в конечном итоге приводит к атрофии надпочечников после длительного использования.

Синтез и высвобождение кортизола обычно следует дневному ритму, при котором наивысший уровень в сыворотке крови появляется в утренние часы и снижается в течение дня до тех пор, пока его ингибирующее влияние на рилизинг-фактор кортикотропина и выработку кортикотропина не будет потеряно и не начнется новый цикл. Хотя 10–20 мг — это нормальное количество, выделяемое ежедневно, цикл изменяется, когда гипоталамо-гипофизарная область возбуждается стрессом, травмой, гипогликемией или другими состояниями, требующими повышенной выработки кортизола. ^2,3

ПРОТИВОВоспалительное действие

В 1949 году Хенч и др. ⁴ обнаружили, что высокий уровень кортизола в крови пациентов с кушингоидом оказывает противовоспалительное действие у части пациентов, также страдающих ревматоидным артритом. Это было первое доказательство того, что кортизол может оказывать противовоспалительное действие. До недавнего времени это противовоспалительное действие глюкокортикоидов считалось очевидным только при терапевтических или супрафизиологических дозах. Более поздние данные показали, что физиологические уровни этих гормонов сдерживают воспаление и иммунные функции, не позволяя им стать чрезмерными и, возможно, разрушительными. ^2,3

Противовоспалительное и большинство метаболических действий глюкокортикоидов начинается с их связывания со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней. Затем комплекс рецептор-стероид мигрирует в ядро, где он связывается с ДНК и изменяет генетический синтез белков. Тем самым модифицируется любое количество клеточных функций, включая выработку ферментов, регулирующих множество метаболических процессов, и ферментов, регулирующих синтез воспалительных аутакоидов и иммунных цитокинов. ^2,3,5 Этот механизм требует много времени и объясняет отсроченное начало эффекта (6–8 часов) при клиническом применении глюкокортикоидов.

Также накапливаются данные о так называемых негеномных действиях глюкокортикоидов, вызывающих некоторые из их дополнительных эффектов, например, на мозг. Избыток глюкокортикоидов приводит к эйфории и психозу, а недостаток — к летаргии, апатии и депрессии. Некоторые из этих проявлений могут произойти в течение нескольких минут после воздействия и, как полагают, опосредуются еще не охарактеризованными мембранно-связанными рецепторами. ^2,3

Повторим, что противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов в значительной степени обусловлены снижением синтеза и / или высвобождения различных медиаторов воспаления, включая простагландины, которые также ингибируются НПВП. Сумма этих действий приводит к подавлению сосудистых изменений, ответственных за основные признаки воспаления. Глюкокортикоиды также подавляют определенные аспекты функции лейкоцитов, что в значительной степени объясняет их иммунодепрессивный эффект.Они подавляют фагоцитоз среди макрофагов и снижают количество и активность определенных субпопуляций Т-лимфоцитов. Однако они меньше влияют на гуморальный иммунитет. Уровни существующих антител существенно не снижаются, и ответ В-клеток на антиген не подавляется. ²

К сожалению, супрафизиологические дозировки, необходимые для получения адекватного противовоспалительного эффекта, неизбежно приведут к отрезвляющему списку нежелательных эффектов. Когда повышенные концентрации в сыворотке сохраняются, они не только подавляют ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что приводит к атрофии надпочечников, но также вызывают серию преувеличенных физиологических реакций, которые суммируются в.

СООБРАЖЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

Глюкокортикоиды зарекомендовали себя в лечении первичных воспалительных заболеваний, особенно тех, которые связаны с иммунологическими механизмами, например, аутоиммунными заболеваниями, астмой и ревматоидным артритом. Их противовоспалительная эффективность превосходит эффективность нестероидных средств, например ибупрофена, но их потенциал побочных эффектов также выше. Хотя кратковременное употребление (1 неделя) относительно безопасно, постоянное употребление вызывает много опасений относительно побочных эффектов.

Глюкокортикоиды подавляют функцию остеобластов, которая, как считается, является причиной остеопороза, поражающего около 50% пациентов, получающих лечение более 12 месяцев. ³ Остеонекроз (также называемый аваскулярным некрозом) также является хорошо известным осложнением. Это состояние состоит из быстрого и очагового ухудшения качества кости и в первую очередь затрагивает головку бедренной кости. Апоптоз остеоцитов вовлечен в патогенез этого состояния, но до сих пор нет объяснения индивидуальной восприимчивости. ^2,3

Пациентам с тяжелым заболеванием врач может быть вынужден назначить хроническую терапию и согласиться с риском побочных эффектов. Мы должны предположить, что все пациенты, получающие хронические супрафизиологические дозы глюкокортикоидов, будут иметь ослабленный иммунный статус и некоторую степень атрофии надпочечников. Когда планируется хирургическая процедура, существует повышенный риск замедленного заживления или послеоперационной инфекции. В некоторых случаях в профилактических целях могут быть назначены антибиотики.Если планируется сложное удаление или установка дентальных имплантатов, необходимо также учитывать возможность стероид-индуцированного остеопороза и повышенных концентраций глюкозы в сыворотке крови, связанных с хроническим применением глюкокортикоидов. Если эти состояния присутствуют, они могут повлиять на результат лечения.

В то время как пациент ежедневно потребляет экзогенный источник глюкокортикоидов, кора надпочечников пациента не функционирует, что приводит к различной степени атрофии надпочечников. Это становится проблемой для пациентов, получающих ≥15 мг / сут преднизона или его эквивалента в течение> 3 недель.Влияние меньших доз на более длительные сроки сильно варьируется. ^2,3 Уход за такими пациентами стоматолог должен предполагать, что имеется хотя бы некоторая степень нарушения функции надпочечников. Назначенный стероид является не только терапевтическим (противовоспалительным), но и удовлетворяет нормальные физиологические потребности пациента. Это приводит к двум важным соображениям.

Прежде всего, если стероидные препараты резко прекращаются, гипоталамус и гипофиз будут пытаться стимулировать выработку кортизола для поддержания нормальной сердечно-сосудистой функции и гликемического контроля.Однако ткани надпочечников не будут реагировать, атрофировавшись в течение длительного периода неиспользования. Общие симптомы острой надпочечниковой недостаточности включают раздражительность, тошноту, артралгию, головокружение и гипотензию. Чтобы избежать этого осложнения, прием стероидов следует отменять постепенно, постепенно снижая дозы в течение 6–9 месяцев, чтобы атрофированная кора головного мозга могла восстановить функциональное состояние. В случаях, когда пероральный прием ограничен и препятствует нормальному потреблению лекарств, адекватное количество глюкокортикоидов следует вводить внутривенно в течение предоперационного периода.

Во-вторых, пациенты, которые не прервали прием лекарств, также могут вызывать беспокойство. В особенно стрессовые периоды, такие как тяжелая инфекция или операция, могут потребоваться дополнительные стероиды, чтобы уравновесить выброс кортизола, который мог быть произведен функционирующей корой надпочечников. Произвольные схемы ведения таких пациентов обычно состоят из удвоения или утроения дозы для пациента утром перед операцией. В течение следующих 2 дней дозу постепенно возвращают к исходной.Например, пациенту, принимающему 20 мг преднизона в день, можно было дать 40 мг в день операции и 30 мг в день после операции, а обычную дозу 20 мг можно было возобновить на второй день после операции.

Чтобы уменьшить неблагоприятное воздействие хронической стероидной терапии, врач может попытаться ввести дозировку стероидов через день. Этот график позволит коре надпочечников функционировать в день без наркотиков. Пациенты, которые успешно проходят такое лечение, редко разовьются значительной атрофией надпочечников или иммунодефицитом.Однако следует учитывать, что ежедневные дозы ингаляционных препаратов имеют риск, аналогичный таковому при системном введении. ^2,3

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

К счастью, использование стероидов в стоматологической практике возможно только на короткие периоды времени и несет небольшой риск тех осложнений, которые описаны при хроническом применении. «Разовая доза глюкокортикоида, даже большая, практически не оказывает вредного воздействия, а короткий курс терапии (до 1 недели) при отсутствии специфических противопоказаний вряд ли принесет вред. ² Эта точка зрения подтверждается применением поразительных доз стероидов, вводимых жертвам острого повреждения спинного мозга, которые улучшают восстановление нервной системы. В таких случаях дозы метилпреднизолона до 10 г вводятся внутривенно в течение 24 часов без значительных побочных эффектов. ⁶

Стоматолог должен понимать, что НПВП являются эффективными противовоспалительными средствами для лечения большинства случаев зубной боли и должны рассматриваться как средства первой линии.Однако есть несколько показаний, при которых глюкокортикоиды либо предпочтительны, либо могут рассматриваться, когда НПВП оказываются неэффективными. ^7–16 (См.) Поражения слизистой оболочки, такие как тяжелые афтозные язвы или красный плоский лишай, являются иммуноопосредованными и требуют дополнительных иммунодепрессивных действий глюкокортикоидов. И НПВП, и глюкокортикоиды эффективны для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, но последние более известны. ^16–18 В других случаях стероиды следует выбирать, когда НПВП оказываются неэффективными или когда ожидается серьезное событие, например отек после тяжелой импотенции третьего моляра.

Таблица 1.

Примеры показаний для глюкокортикоидов *

Глюкокортикоиды чаще всего используются в стоматологической практике для уменьшения количества послеоперационных отеков после хирургических вмешательств. ^9–15 Клинические испытания подтвердили преимущество предоперационного введения как НПВП, так и глюкокортикоидов по сравнению с каждым агентом по отдельности. ^12–14 НПВП, вероятно, имеют большее влияние на уменьшение послеоперационной боли, тогда как глюкокортикоиды имеют большую тенденцию уменьшать послеоперационный отек. ¹² В идеале схемы лечения следует начинать до операции, а послеоперационное покрытие — продлевать на время ожидаемого отека. Это может быть только день или два для небольших процедур или целая неделя для более травматичных процедур. Следует уточнить, что такое сокращенное использование глюкокортикоидов не увеличивает риск послеоперационной инфекции, и добавление антибиотиков исключительно для этой цели неоправданно.

Глюкокортикоиды, такие как дексаметазон и метилпреднизолон, являются хорошо зарекомендовавшими себя противорвотными средствами для лечения вызванной химиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.Как они производят этот эффект, неизвестно, но предполагается, что они подавляют выработку воспалительных аутакоидов, которые могут каким-то образом усиливать известные пути рвоты в центре рвоты. Лечение послеоперационной тошноты и рвоты было рассмотрено в предыдущей статье для повышения квалификации в этом журнале. ¹⁸ Глюкокортикоиды имеют медленное начало действия, и их польза ограничена профилактическими схемами.

ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Глюкокортикоиды поразительно похожи по своей молекулярной структуре и клиническому действию.(См.) Из-за своей низкой стоимости преднизон является наиболее распространенным стероидом, назначаемым по медицинским показаниям при хронических состояниях. Это пролекарство, которое необходимо биотрансформировать до активного метаболита, преднизолона. По этой причине он доступен только для перорального применения, что позволяет осуществлять метаболизм первого прохождения во время абсорбции. Различные глюкокортикоиды эквивалентны по противовоспалительной эффективности и имеют схожие профили побочных эффектов, за исключением задержки жидкости. Их основные отличия включают эффективность (дозу), продолжительность и минералокортикоидную (удерживающую соль) активность.По этим причинам препараты легко взаимозаменяемы при назначении равных доз. Краткое описание часто используемых препаратов приведено в.

Молекулярные структуры выбранных глюкокортикоидов. Преднизон неактивен как исходный препарат и после введения преобразуется в преднизолон. Метилпреднизолон отличается только простым замещением метила. Бетаметазон и дексаметазон — оптические изомеры, различающиеся только ориентацией метильной группы, указанной звездочкой.Триамцинолон аналогичен по структуре и, как и другие агенты, может быть создан для продолжительной активности в виде репозитория путем добавления медленно абсорбируемых групп, таких как ацетаты или ацетонид, показанные здесь заштрихованными группами.

Таблица 2.

Сравнение глюкокортикоидов ² *

Данный продукт выбирается, прежде всего, на основе пути его введения и желаемой продолжительности охвата. При лечении поражений слизистых оболочек обычно предпочтительны мази или полоскания для местного применения, но, когда требуется системное введение, можно начать 5-дневный режим с использованием любого из нескольких упакованных составов, таких как Medrol Dosepak.Эти составы расположены в ряды таблеток, соответствующих каждому дню, с дневными дозами, уменьшенными до тех пор, пока доза последнего дня не будет чисто физиологической. Пациенты должны быть проинструктированы принимать ежедневные таблетки утром либо сразу, либо в 2 приема, один раз утром и один раз в полдень. Не рекомендуется применять вечерние дозы, поскольку скачок концентрации в сыворотке в это время будет имитировать высоту нормального циркадного ритма и приведет к бессоннице. ³ Время приема доз следует изменить соответственно для пациентов, которые работают вторую или третью смену.Подобный режим подходит для лечения травматического неврита нервных стволов зубов после операции или инъекций местного анестетика, а также при флебите после внутривенной седации или анестезии. В этом последнем случае перед применением глюкокортикоидов следует попробовать нестероидные противовоспалительные препараты и теплые компрессы.

Чтобы противодействовать послеоперационному отеку, можно предпочесть назначать пероральные схемы, описанные выше, или вводить либо обычные, либо репозиторийные препараты длительного действия. Глюкокортикоиды, приготовленные в виде стандартных фосфатных солей, можно вводить любым путем — внутривенным, внутримышечным или подслизистым — и обеспечивать продолжительность эффекта, приближающуюся к биологическому периоду полураспада, представленному в.Репозиторийные препараты длительного действия предназначены для внутримышечных или внутрисуставных инъекций. Они медленно всасываются из места инъекции и оказывают противовоспалительное действие в течение 1–4 недель, в зависимости от конкретного препарата. Они чрезвычайно раздражают ткани и никогда не должны вводиться внутривенно или вблизи нервных ветвей, выходящих из нижней или верхней челюсти. Предлагаемые парентеральные схемы кратко изложены в. Дексаметазон часто применяется как при послеоперационной тошноте, так и при рвоте, а также при послеоперационном отеке и может вызывать уникальный побочный эффект, о котором не сообщается с другими глюкокортикоидами.При быстром введении дексаметазона путем внутривенной инфузии пациенты могут испытывать неприятное жжение или зуд в области гениталий или промежности. ¹⁹ Никакого объяснения этому эффекту предложено не было, но вероятность его возникновения менее высокая, если лекарству дать возможность вводиться медленно.

Таблица 3.

Парентеральные схемы приема глюкокортикоидов

РЕЗЮМЕ

По сравнению с НПВП глюкокортикоиды обладают более высокой противовоспалительной эффективностью. Это особенно верно для медицинского лечения иммунологически опосредованных состояний, включая отторжение трансплантата и аутоиммунное заболевание.Преднизон является наиболее широко используемым системным препаратом, но эквивалентные дозы других глюкокортикоидов легко взаимозаменяемы. Хроническое употребление связано с отрезвляющим списком побочных эффектов, но несколько дней или даже неделя стероидной терапии, как правило, не сопровождаются значительными побочными эффектами. ² Кратковременное использование (5–7 дней) глюкокортикоидов в стоматологической практике вряд ли может вызвать серьезные побочные эффекты. Хотя уровни глюкозы и артериальное давление могут немного повыситься во время лечения, кратковременное повышение редко имеет последствия.Тем не менее, некоторые состояния следует рассматривать как относительные противопоказания даже для кратковременного применения. К ним относятся плохо контролируемый диабет, иммунодефицит, активная язвенная болезнь, остеопороз и активные герпетические или грибковые инфекции. Следует также отметить, что глюкокортикоиды плохо влияют на настроение и поведение. Вероятно, следует избегать высоких доз у пациентов, страдающих психозами или другими тяжелыми аффективными расстройствами. ²⁰

ВОПРОСЫ ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ

(1) противовоспалительная эффективность

(2) продолжительность эффекта

(3) минералокортикоидные эффекты

• A.

  1 и 2

• B.

  1 и 3

• C.

  2 и 3

• D.

  1, 2 и 3

• Ваш Пациент сильно тревожится и принимает преднизолон в дозе 20 мг в день. Вы планируете обширную процедуру и хотите удвоить дозу стероидов пациенту в день процедуры. Одним из вариантов было бы, чтобы пациент принимал все обычные лекарства, включая 20 мг преднизона, и добавлял дополнительный эквивалент преднизона в 20 мг с использованием дексаметазона.Какая доза дексаметазона наиболее точно соответствует этой цели? (См.)

• A.

  2 мг

• B.

  4 мг

• C.

  8 мг

• D.

  9000 9019 10 мг
  9000 9019 (1) Повышенный уровень глюкозы в сыворотке

  (2) Повышенное артериальное давление

  (3) Атрофия надпочечников

  • A.

    1 и 2

  • B.

    1 и 3

  • C.

    2 и 3

  • D.

    1, 2 и 3

  Ссылки

  2. Schimmer BP, Funder JW. АКТГ. стероиды надпочечников и фармакология коры надпочечников. В: Брантон Л.Л., Чабнер Б.А., Кноллманн BC, редакторы. «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана . 12-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Companies Inc ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 3. Стюарт PM, Krone NP. Кора надпочечников. В: Мелмед С., Полонский К.С., Ларсен П.Р., Кроненберг Х.М., редакторы. Учебник эндокринологии Уильямса . 12-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Saunders Elsevier ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 4. Хенч П.С., Кендалл Э.С., Слокамб СН, Полли Х.Ф. Влияние гормона коры надпочечников и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Встреча сотрудников Proc с Mayo Clin . 1949; 24: 181–197. [PubMed] [Google Scholar] 5. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med .2005; 353: 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar] 6. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF и др. Рандомизированное контролируемое исследование метилпреднизолона или налоксона в лечении острого повреждения спинного мозга. N Engl J Med . 1990; 20: 1405–1411. [PubMed] [Google Scholar] 7. Bahn SL. Глюкокортикоиды в стоматологии. Дж. Ам Дент Асс . 1982; 105: 476–481. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильверман С., младший, Лозада-Нур Ф., Миглиорати С. и др. Клиническая эффективность преднизона в лечении пациентов с воспалительными язвенными заболеваниями полости рта: исследование пятидесяти пяти пациентов. Oral Surg Oral Med Oral Pathol . 1985. 59: 360–363. [PubMed] [Google Scholar] 9. Бейрне О.Р., Холландер Б. Влияние метилпреднизолона на боль, тризм и отек после удаления третьих моляров. Oral Surg Oral Med Oral Pathol . 1986. 61: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 10. Монтгомери MT, Хогг JP, Робертс Д.Л., Реддинг SW. Использование глюкокортикостероидов для уменьшения воспалительных осложнений после операции на третьем моляре. J Oral Maxillofac Surg . 1990; 48: 179–187.[PubMed] [Google Scholar] 11. Mico-Llorens JM, Satorres-Nieto M, Gargallo-Albiol J, Arnabat-Dominguez J, Berini-Aytes L., Gay-Escoda C. Эффективность метилпреднизолона в лечении осложнений после хирургического удаления ретинированного третьего моляра нижней челюсти. евро J Clin Pharmacol . 2006. 62: 693–698. [PubMed] [Google Scholar] 12. Sisk AL, Bonnington GJ. Оценка эффективности метилпреднизолона и флурбипрофена для подавления послеоперационной воспалительной реакции. Oral Surg Oral Med Oral Pathol .1985. 60: 137–145. [PubMed] [Google Scholar] 13. Трулос Е.С., Харгривз К.М., Батлер Д.П., Дионн Р.А. Сравнение нестероидных противовоспалительных препаратов, ибупрофена и флурбипрофена, с метилпреднизолоном и плацебо при острой боли, отеке и тризмусе. J Oral Maxillofac Surg . 1990; 48: 945–952. [PubMed] [Google Scholar] 14. Buyukkurt MC, Gungormus M, Kaya O. Влияние однократной дозы преднизолона с диклофенаком и без него на боль, тризм и отек после удаления третьих моляров нижней челюсти. J Oral Maxillofac Surg . 2006; 64: 1761–1766. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мур П.А., Брар П., Смига Е.Р., Костелло Б.Дж. Превентивное лечение рофекоксибом и дексаметазоном для профилактики боли и тризма после операции на третьем моляре. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod . 2005; 99: E1 – E7. [PubMed] [Google Scholar] 16. Роулинсон А., Китчингем Н., Харт С. и др. Механизмы уменьшения послеоперационной боли, тошноты и рвоты: систематический обзор современных методов. Доказательная медицина .2012; 17: 75–80. [PubMed] [Google Scholar] 17. Де Оливейра Г.С., младший, Агарвал Д., Бензон ХТ. Однократная периоперационная доза кеторолака для предотвращения послеоперационной боли: метаанализ рандомизированных исследований. Анест Анальг . 2012; 114: 424–433. [PubMed] [Google Scholar] 19. Нефф С.П., Стапельберг Ф., Уормингтон А. Мучительная боль в промежности после внутривенного введения дексаметазона. Anaesth Intensive Care . 2002. 30: 370–371. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фардет Л., Петерсен И., Назарет И. Суицидальное поведение и тяжелые психоневрологические расстройства после терапии глюкокортикоидами в первичной медико-санитарной помощи. Am J Psychiatry . 2012; 169: 491–497. [PubMed] [Google Scholar]

  Сравнение репрезентативных препаратов глюкокортикоидов

  Сравнение репрезентативных препаратов глюкокортикоидов

  Преднизон и преднизолон — сильнодействующие глюкокортикоиды и слабые минералокортикоиды. Дексаметазон не оказывает минералокортикоидного действия.

  Стероиды для скелетно-мышечных инъекций (внутрисуставные, околосуставные или мягкие ткани)

  Из статьи

  AAFP

  Дозировка стероидов и эквиваленты

  СТЕРОИД	ОБЩАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ (МГ НА МЛ)	ОБЫЧНАЯ ЭКВИВАЛЕНТНАЯ ДОЗА * (МГ)	ПРИБЛИЗИТЕЛЬНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ (ДНЕЙ)
  Метилпреднизолона ацетат (Депо-Медрол)	40 или 80	40	8
  Триамцинолона ацетонид (Кеналог)	10 или 40	40	14
  Триамцинолона гексацетонид (Аристоспан)	20	40	21
  Дексаметазона ацетат (Decadron LA)	8	8	8
  Дексаметазон натрия (Декадрон)	4	8	6

  Связанные

  Нейротоксические эффекты фторированных глюкокортикоидных препаратов на развивающийся мозг мыши: роль консервантов

  Все экспериментальные протоколы соответствовали рекомендациям Национального института Санте и медицинских исследований (INSERM) и были одобрены нашим институциональным наблюдательным советом.

  In vitro Эксперименты

  Нейрональные культуры.

  Первичные нейроны коры были получены из эмбрионов мышей в эмбриональном возрасте 14,5 дней, как описано ранее (18). Вкратце, эмбрионы были получены от анестезированных беременных самок. Мозг зародыша был удален, кора головного мозга иссечена и подвергнута ферментативной (0,25% трипсин, ДНКаза) и механической диссоциации. Затем нейроны помещали на чашки диаметром 35 мм, покрытые поли-dl-орнитином (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, США) в концентрации 8 × 10 ⁵ нейронов на чашку с MEM (Life Technologies, Cergy-Pontoise, Франция), обогащенной 10% лошадиной сывороткой. Кроме того, некоторые нейроны помещали на покровные стекла, которые переносили в культуру глиальных клеток для анализа межклеточных взаимодействий. Через четыре часа после посева МЕМ заменяли нейробазальной средой (Life Technologies) с добавлением 2 мМ глутамина и B27 (Life Technologies). Культуры поддерживали при 37 ° C в увлажненной атмосфере с 5% CO ₂ .Через 3-6 дней рост ненейрональных клеток блокировали добавлением 5 × 10 ^-6 M цитозинарабинозида. Для экспериментов использовали только зрелые культуры (от 10 до 12 дней in vitro ).

  Астроглиальные культуры.

  Астроциты были получены от мышей в возрасте 0–2 дней, как описано ранее (19). Процедура была такой же, как для нейронов, за исключением того, что продукт диссоциации центрифугировали (450 × g , 10 мин) для осаждения ненейрональных клеток. Использовали сливные культуры, обычно полученные через 15-20 дней после посева.Во время стадии пролиферации клетки хранили в МЕМ с 10% лошадиной сывороткой. В совместных культурах MEM-10% лошадиная сыворотка была заменена Neurobasal + B27, когда покровные стекла, несущие нейроны, контактировали с астроглиальными клетками.

  Влияние глюкокортикоидов и метабисульфита натрия на гибель нейронов и астроглиальных клеток.

  Чистые культуры нейронов или сокультуры нейронов инкубировали с дексаметазоном для инъекций от 0,1 до 100 мкМ (Soludecadron; Merck Sharp, Париж, Франция), инъекционным бетаметазоном (Celestene; Schering-Plough, Levallois-Perret, France), чистым дексаметазоном (Sigamethasone) (Sigamethasone).), чистый бетаметазон (Sigma Chemical Co.), метабисульфит натрия (Sigma Chemical Co.) или физиологический раствор в течение 12 часов. После инкубации клетки фиксировали в 4% параформальдегиде в течение 1 ч. Флуоресцентное окрашивание хроматина проводили с использованием 10 мкг / мл бис-бензимида (Hoechst 33258; Sigma Chemical Co.). Наблюдатель, не знающий условий эксперимента, использовал флуоресцентный микроскоп, оснащенный соответствующим фильтром (возбуждение, 370 нм; эмиссия,> 400 нм), для подсчета ядер с признаками, указывающими на замедленную гибель клеток ( i.е. пикноз, конденсация хроматина и фрагментация) в шести — 10 случайно выбранных полях на чашку, с 30 — 70 клетками на поле. Количество апоптотических клеток делили на общее количество клеток, и для каждой экспериментальной группы это соотношение нормализовали к соотношению, полученному в контроле. Для каждого условия эксперимента использовали от двух до трех пластин. Каждый эксперимент проводился не менее двух раз.

  Эксайтотоксические и гипоксические проблемы.

  После предварительной инкубации в течение 4 ч в 0.1–100 мкМ дексаметазон или бетаметазон для инъекций, чистый дексаметазон или бетаметазон или метабисульфит натрия (или контроль), нейроны подвергали воздействию в течение 60 мин 300 мкМ NMDA (Sigma Chemical Co.) или 200 мкМ ( S ) -5-бромовиллардиина (Tocris Cookson). , Бристоль, Великобритания), специфический агонист глутаматергического α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат-каинатного рецептора. Затем среду заменили. Через восемь часов после начала воздействия ядра окрашивали и подсчитывали признаки, указывающие на апоптоз (см. Выше).На протяжении всего эксперимента клетки содержались в атмосфере 95% воздуха и 5% CO ₂ при 37 ° C. После 4-часовой предварительной инкубации только с глюкокортикоидами, метабисульфитом натрия или культуральной средой некоторые культуры были перенесены в инкубатор без кислорода, заполненный увлажненной смесью 95% азота и 5% CO ₂ при 37 ° C. Через 6 ч в этих условиях культуры возвращались к нормоксии. Гипоксию контролировали путем анализа газосодержания среды (данные не показаны). Через 24 часа после начала гипоксии клетки фиксировали и количественно определяли гибель нейрональных клеток, как описано выше.

  In vivo Эксперименты

  Экспериментальные процедуры.

  Самкам и самцам швейцарских мышей из нескольких пометов вводили внутрибрюшинную инъекцию. (конечный объем, 5 мкл) с 1 мг / кг дексаметазона, 1 мг / кг Soludecadron, 1 мг / кг бетаметазона, 1 мг / кг целестена или 1 мг / кг или 10 мг / кг метабисульфита натрия два раза в день на P3 и P4 , и один раз на P5. Контроли получали PBS.

  Окрашивание смерти клеток.

  Через восемь часов после последнего i.p. инъекции глюкокортикоида, сульфита или PBS, детенышей обезглавливали, а их мозг фиксировали в формалине и заливали парафином.Смерть клеток детектировали с использованием набора для определения гибели клеток in situ (Roche, Meulan, Франция). Депарафинизированные срезы подвергали действию 20 мг / мл протеиназы K в течение 20 минут при 37 ° C, затем инкубировали в течение 2 минут на льду с 0,1% Triton X-100. Разрывы цепи ДНК идентифицировали путем мечения свободных 3′-ОН концов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой и нуклеотидами, меченными флуоресцеином, в течение 60 мин при 37 ° C. Включенные нуклеотиды детектировали с использованием антитела против флуоресцеина, конъюгированного с щелочной фосфатазой, с нитросиним тетразолием и 5-бром-4-хлор-3-индолилфосфат-толуидониевой солью в качестве субстратов.Клетки, окрашенные TUNEL, подсчитывали в 0,25-мм области ² в неокортикальных слоях парамедианной соматосенсорной коры, в нижележащем белом веществе и в прилегающей области таламуса. Секции, содержащие аналогичные анатомические области, были идентифицированы в различных экспериментальных группах и обработаны одновременно. В каждой группе исследовали от 10 до 15 несмежных полей из пяти мозгов.

  Статистический анализ

  Количественные данные были выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для каждой группы.Сравнения проводились с использованием дисперсионного анализа с множественным сравнением критериев средних значений Даннета или Бонферрони.

  Кортикостероиды — Фармакология — Ветеринарное руководство Merck

  Минералокортикоиды (альдостерон) названы так потому, что они важны для поддержания гомеостаза электролитов. Однако минералокортикоиды также запускают более широкий спектр функций в неклассических клеточных участках-мишенях, включая некоторые эффекты на заживление ран после травм. Кроме того, хроническое и несоответствующее (относительно внутрисосудистого объема и потребления натрия с пищей) увеличение секреции альдостерона вызывает реакцию заживления ран в отсутствие повреждения тканей.Это может привести к тому, что для предотвращения нежелательного ремоделирования сердца и фиброза рекомендуется лечение препаратами антиалдостерон (например, спиронолактон).

  Глюкокортикоиды подавляют практически все компоненты воспалительного процесса; они ингибируют PLA ₂ , снижают синтез интерлейкинов и множества других провоспалительных цитокинов, подавляют клеточный иммунитет, снижают синтез комплемента и снижают продукцию и активность лейкоцитов. Неудивительно, что глюкокортикоиды на сегодняшний день являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами.Они также являются наиболее часто используемыми противовоспалительными препаратами. Однако из-за того, что их фармакологические и физиологические эффекты настолько широки, вероятность побочных эффектов значительна.

  Глюкокортикоиды играют важную роль в метаболизме углеводов, белков и липидов; иммунный ответ; и реакция на стресс. Природные глюкокортикоиды также обладают некоторой минералокортикоидной активностью и, следовательно, влияют на баланс жидкости и электролитов. Хотя кортикостероиды могут быть высокоэффективными при подавлении или предотвращении воспаления, их физиологические и фармакологические механизмы действия опосредуются одним и тем же рецептором.Это объясняет, почему их фармакологические и физиологические эффекты неразрывно связаны и почему супрафизиологическое воздействие кортикоидов потенциально пагубно сказывается на некоторых метаболических, гормональных и иммунологических функциях.

  Все терапевтические кортикостероиды имеют стероидный каркас из 21 углерода, аналогичный гидрокортизону (кортизолу). Модификации этого скелета выборочно изменяют степень противовоспалительной активности и метаболические последствия, а также изменяют продолжительность активности и аффинность связывания с белком полученного соединения.Введение дополнительной двойной связи между C-1 и C-2 кортизола во всех синтетических кортикостероидах повышает селективность глюкокортикоидов и противовоспалительную активность. Однако эта единственная модификация не влияет на активность минералокортикоидов, что приводит к увеличению соотношения активности глюкокортикоидов / минералокортикоидов, например, преднизолон в ~ 4-5 раз более селективен, чем кортизол. Дополнительное фторирование в положении C-9 усиливает как глюкокортикоидную, так и минералокортикоидную активность, как в случае 9α-фторокортизола (флудрокортизона) и изофлупредона.Флудрокортизон (вводимый в виде ацетата флудрокортизона) в 125 раз сильнее кортизола в отношении минералокортикоидного эффекта и только в 10 раз сильнее в отношении глюкокортикоидного эффекта. Таким образом, он используется в медицине мелких животных из-за своей минералокортикоидной селективности при лечении недостаточности коры надпочечников.

  Изофлупредон используется в качестве противовоспалительного препарата у крупного рогатого скота, но не обладает селективностью в отношении минералокортоидных эффектов и увеличивает риск тяжелой гипокалиемии. Когда фторированное производное замещено у C-16 радикалом OH или группой CH ₃ , новое замещенное C-16 соединение (например, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) практически не оказывает минералокортикоидного действия, но остается мощным анти- воспалительный глюкокортикоид.Эта последняя замена на C-16 придает этим фторокортикостероидам новое свойство, позволяя им запускать роды у различных видов, включая крупный рогатый скот. Дексаметазон и флуметазон (препараты короткого действия) могут вызвать роды при введении крупного рогатого скота после 255 дней беременности, но индуцированный отел обычно связан с высокой частотой побочных эффектов, включая задержку плаценты.

  Многие кортикоиды вводятся в виде сложных эфиров. Этерификация спирта по C-21 определяет степень растворимости воды / липидов и контролирует распределение соединения in vivo.Этерификация монокислотой, такой как уксусная кислота, дает нерастворимые в воде лекарственные средства (например, метилпреднизолона ацетат), которые можно использовать в качестве препаратов длительного действия при внутримышечном, подкожном или внутрисуставном введении. Другие нерастворимые в воде сложные эфиры — диацетат, тербутат и пивалат. Напротив, этерификация того же кортикоида двухосновной кислотой, такой как янтарная кислота, может давать водорастворимый сложный эфир из-за второй кислотной функции (как в случае сукцината метилпреднизолона натрия), позволяющей образовывать соль.Сложные эфиры фосфорной кислоты также водорастворимы. Растворы свободных стероидов или водорастворимых сложных эфиров можно вводить внутривенно или внутримышечно, и их часто используют для лечения опасных для жизни состояний, таких как вздутие живота или реакция гиперчувствительности. Сложные эфиры также могут использоваться ПО, но гидролиз происходит в просвете пищеварительного тракта (панкреатическая эстераза), и свободная активная часть абсорбируется; таким образом, композиция может иметь длительное действие при парентеральном введении и короткое действие при пероральном введении (например, преднизолона ацетат).

  Почти все сложные эфиры являются неактивными пролекарствами и требуют гидролизации для высвобождения их активной части. Гидролиз эстеразами или псевдоэстеразами может происходить либо в жидкостях организма, таких как кровь или синовиальная жидкость (ацетат), либо, главным образом, в печени (сукцинат). Таким образом, для местной администрации важен выбор подходящего эфира. Гидролиз может быть только частичным; например, биодоступность метилпреднизолона (активная составляющая) из его водорастворимого сложного эфира, метилпреднизолона сукцината натрия, составляет только 50% у собак после внутривенного введения, что необходимо учитывать при определении режима дозирования.

  Вещества, содержащие кетоновый радикал в С-11 вместо радикала ОН, необходимого для связывания кортикоида с его клеточными рецепторами, также являются пролекарствами. Кортизон, преднизон и метилпреднизон являются пролекарствами кортизола. Эти пролекарства обратно трансформируются в свою спиртовую форму в печени с помощью 11-β-гидроксилазы. Нет причин вводить их местно, потому что активность этих пролекарств зависит от метаболической активности в печени. Их не рекомендуется применять животным с печеночной недостаточностью.Сообщается, что преднизон малоэффективен для лечения опухоли у лошадей, потому что он плохо всасывается, а его активный метаболит, преднизолон, продуцируется редко. Напротив, преднизолон имеет хорошую биодоступность и рекомендуется для лошадей.

  Другие структурные модификации позволяют получить больше липофильных веществ, например, введение ацетонида между C-16 и C-17 (например, триамцинолона ацетонид). Триамцинолона ацетонид, который не является пролекарством триамцинолона, можно использовать для внутрисуставного введения лошадям для лечения остеоартрита или в виде препарата для местного применения.Этерификация по C-17 (валерат) дает липофильное соединение с улучшенным соотношением местной: системной активности. Другие подходы к достижению локальной активности глюкокортикоидов при минимизации системных эффектов включают образование аналогов, которые быстро инактивируются после их системного всасывания. Пропионат флутиказона, который не является пролекарством, напрямую используется для лечения заболеваний легких. Точно так же дипропионат беклометазона (пролекарство) локально дает активный метаболит (17-монопропионат беклометазона), который, в свою очередь, дает беклометазон, который имеет очень слабую противовоспалительную активность.

  Глюкокортикоиды способны подавлять воспалительный процесс многочисленными путями. Они взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторными белками в тканях-мишенях, чтобы изменить экспрессию генов, чувствительных к кортикостероидам. Глюкокортикоид-специфические рецепторы в цитоплазме клетки связываются со стероидными лигандами с образованием комплексов гормон-рецептор, которые в конечном итоге перемещаются в ядро ​​клетки. Там эти комплексы связываются со специфическими последовательностями ДНК и изменяют их экспрессию.Комплексы могут индуцировать транскрипцию мРНК, что приводит к синтезу новых белков. Такие белки включают липокортин, белок, который, как известно, ингибирует PLA _2a и тем самым блокирует синтез простагландинов, лейкотриенов и PAF. Глюкокортикоиды также подавляют продукцию других медиаторов, включая метаболиты АК, такие как метаболиты, продуцируемые при активации ЦОГ (как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2), цитокины, интерлейкины, молекулы адгезии и ферменты, такие как коллагеназа.

  Периферически и в печени глюкокортикоиды оказывают важное влияние на метаболизм углеводов, белков и липидов.На периферии глюкокортикоиды стимулируют липолиз и распад белка, высвобождая глицерин и аминокислоты, которые действуют как субстраты для глюконеогенеза. В результате хроническое воздействие чрезмерного количества глюкокортикоидов может привести к истощению мышц и перераспределению жировых отложений, типичных для животных с гиперадренокортицизмом. В печени глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез в печени и увеличивают синтез и хранение гликогена в печени. Считается, что глюконеогенез стимулируется за счет транскрипции ферментов, таких как глюкозо-6-фосфатаза и фосфоенолпируваткарбоксикиназа.Глюкокортикоиды также снижают захват глюкозы периферическими тканями, включая жировую ткань и молочные железы, что дополнительно способствует повышению уровня глюкозы в крови. У молочного скота снижение удоя является основным механизмом сберегающего глюкозу эффекта кортикоидов. В ответ на повышение уровня глюкозы в крови происходит компенсаторное повышение инсулина. Однако глюкокортикоиды ингибируют подавление глюконеогенеза инсулином и вызывают инсулинорезистентность в периферических тканях, что еще больше способствует гипергликемии.

  Несмотря на то, что нефторированные глюкокортикоиды (преднизолон и метилпреднизолон) не так эффективны, как минералокортикоид альдостерон, они оказывают определенное влияние на водный и электролитный баланс, увеличивая выведение калия и задержку натрия, в первую очередь из-за их активности в почках. Фторированные кортикоиды, при условии, что они замещены по C-16, как в дексаметазоне и триамцинолоне, не обладают минералокортикоидной активностью, а скорее оказывают полиурический / полидипсический эффект из-за ингибирования секреции антидиуретического гормона (АДГ) и снижения чувствительности почек к АДГ.Глюкокортикоиды могут увеличивать выведение через почки и уменьшать всасывание кальция в кишечнике, вызывая истощение запасов кальция. Глюкокортикоиды также подавляют остеобласты, стимулируют остеокласты и увеличивают секрецию паращитовидных желез, что может повлиять на заживление костей.

  За противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов отвечает ряд механизмов. В гомеостазе глюкокортикоиды помогают поддерживать нормальную проницаемость сосудов и микроциркуляцию, а также стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны.Однако при остром воспалении глюкокортикоиды снижают проницаемость сосудов и подавляют миграцию и выход полиморфноядерных лимфоцитов в ткани. Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет, вызывая апоптоз в нормальных лимфоидных клетках; подавление клональной экспансии Т- и В-лимфоцитов; и уменьшение количества циркулирующих эозинофилов, базофилов и моноцитов. Напротив, глюкокортикоиды подавляют маргинацию нейтрофилов и увеличивают высвобождение зрелых нейтрофилов из костного мозга.Воспаленная ткань, фагоцитоз и выработка токсичных бескислородных радикалов подавляются в макрофагах и моноцитах. На более поздних стадиях воспаления глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов, уменьшая фиброз и образование рубцовой ткани. Однако они также могут замедлять заживление ран.

  Глюкокортикоиды модулируют синтез и высвобождение ряда химических медиаторов воспаления, включая простагландины, лейкотриены, гистамин, цитокины, комплемент и PAF; они также подавляют выработку индуцибельной NO-синтазы и хондродеструктивных ферментов, таких как коллагеназа.

  Глюкокортикоиды влияют на другие гормональные системы. Все используемые сегодня противовоспалительные глюкокортикоидные препараты ингибируют HPAA, что может привести к клинически значимым побочным эффектам при прекращении длительного лечения кортикоидами.

  Стероидные составы доступны для перорального, парентерального и местного применения. Многие из них, включая преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон, хорошо всасываются при пероральном введении и особенно полезны, когда требуется противовоспалительное лечение в течение периода от одной до нескольких недель.Доступны и другие препараты для парентерального применения. Соли фосфата и сукцината натрия хорошо растворимы в воде, что обеспечивает быстрое начало действия при внутривенном введении. Другие препараты для инъекций включают нерастворимые сложные эфиры, такие как ацетат метилпреднизолона и ацетат триамцинолона, которые имеют ограниченную растворимость в воде. Системная абсорбция этих препаратов очень медленная и может привести к противовоспалительному эффекту и соответствующему подавлению HPAA в течение нескольких недель. Кортикостероидные препараты, доступные для местного или внутриочагового введения, могут быть эффективными при лечении воспаления кожи, глаз или ушей.Несмотря на споры, внутрисуставное введение глюкокортикоидов использовалось людям и животным, особенно лошадям, для лечения воспалительных заболеваний суставов. У лошадей для внутрисуставного введения триамцинолона ацетонид предпочтительнее метилпреднизолона ацетата. Глюкокортикоиды всасываются системно из мест местного введения в количествах, которые могут быть достаточными для подавления HPAA.

  После абсорбции ~ 90% кортизола обратимо связывается с белками плазмы, в первую очередь с кортикостероидсвязывающим глобулином (CBG) и альбумином.Среди синтетических кортикоидов только преднизолон специфически и с высоким сродством связывается с CBG. Преднизолон может вытеснять кортизол из его сайта связывания CBG, что объясняет немедленное снижение уровня кортизола в плазме после внутривенного введения преднизолона, снижение, не связанное с ингибированием HPAA. Другие синтетические кортикоиды в основном связаны с альбумином. Только несвязанная часть может оказывать физиологические и фармакологические эффекты и преодолевать физиологические барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер или вымя.Обычно глюкокортикоиды метаболизируются в печени, где они восстанавливаются и конъюгируются, образуя неактивные водорастворимые производные, выводимые почками.

  Побочные эффекты глюкокортикоидов обычно возникают в результате длительного использования супрафизиологических доз для контроля воспалительных или иммунологических расстройств. Длительное введение может привести к ятрогенному синдрому Кушинга, характеризующемуся полиурией, полидипсией, двусторонне-симметричной алопецией, повышенной восприимчивостью к инфекции, атрофией мышц и перераспределением жировых отложений.Глюконеогенный и инсулино-антагонистический эффекты глюкокортикоидов могут ускорить начало сахарного диабета или обострить диабет у животных с уже существующим заболеванием. Длительное подавление HPAA может вызвать атрофию надпочечников и, как следствие, ятрогенный вторичный гипоадренокортицизм. У пораженных животных резкое прекращение терапии глюкокортикоидами может привести к аддисоноподобному кризу, характеризующемуся летаргией, слабостью, рвотой и диареей. В тяжелых случаях может произойти сердечно-сосудистый шок и смерть.

  Глюкокортикоиды вызывают накопление гликогена в гепатоцитах, что приводит к гепатопатии и гепатомегалии, и стимулируют выработку стероид-специфичного изофермента щелочной фосфатазы. Медленный обмен энтероцитов и ингибирование защитных простагландинов в кишечнике из-за глюкокортикоидов может способствовать развитию язвы ЖКТ. Кроме того, глюкокортикоиды усиливают ульцерогенные эффекты НПВП. Глюкокортикоиды снижают синтез коллагена и могут привести к истончению и повышенной ломкости кожи.Нарушения баланса жидкости и электролитов могут привести к задержке натрия и жидкости и гипокалиемическому алкалозу. У лошадей высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать или обострять ламинит. Значительные изменения настроения и поведения были описаны у людей, получающих кортикостероидную терапию, а также могут наблюдаться у животных.

  Хотя иммуносупрессия может быть желаемым эффектом глюкокортикоидной терапии при аутоиммунном заболевании, может повыситься восприимчивость к инфекции или реактивироваться латентные инфекции.Инфекции мочевыводящих путей часто встречаются у животных, получающих глюкокортикоиды для длительной терапии воспалительных или иммунологических заболеваний. В суставах глюкокортикоиды могут снижать образование коллагена хондроцитов и синовиальной жидкости и способствовать развитию септического артрита. При внутрисуставных инъекциях стероидов необходимо соблюдать строгую асептическую технику.

  Побочные эффекты длительной (> 2 недель) терапии глюкокортикоидами можно уменьшить с помощью схемы лечения через день.После того, как воспаление удалось контролировать с помощью ежедневной терапии препаратом средней продолжительности действия (например, преднизолоном или преднизоном для приема внутрь), можно постепенно перейти на терапию через день.

  Растворимые стероиды короткого действия, такие как эфиры сукцината, обычно используются при лечении септического шока, но это показание является спорным. Действие кортикоидов на геморрагический и кардиогенный шок не установлено, хотя на этикетках продукта указано их использование в качестве дополнения к инфузионной терапии.Глюкокортикоиды также обычно используются при лечении отека мозга, хотя контролируемых клинических испытаний, подтверждающих их эффективность, недостаточно.

  Глюкокортикоиды обычно используются для лечения аллергии и воспалений, таких как зудящие дерматозы и аллергические заболевания легких и желудочно-кишечного тракта. В острых случаях атопического дерматита или дерматита, вызванного аллергией на блох, противовоспалительные дозы (преднизолон, 0,5–1 мг / кг / день) уменьшают зуд и ограничивают самотравмы от расчесывания до тех пор, пока не будет устранена основная причина.Подобные дозировки используются при лечении хронического аллергического бронхита и астмы у кошек. Кортикостероиды короткого действия также использовались для лечения острого респираторного дистресс-синдрома у крупного рогатого скота и хронической обструктивной болезни легких у лошадей. Исторически кортикостероиды использовались для лечения нескольких заболеваний опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит, миозит и иммуноопосредованный артрит. В последнее время НПВП стали терапией первой линии при нарушениях опорно-двигательного аппарата, особенно при лечении остеоартрита у домашних животных.В большинстве воспалительных состояний глюкокортикоиды следует использовать в сочетании с терапией, направленной на первопричину.

  Клиническая фармакология кортикостероидов | Респираторная помощь

  Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось Физиология

  Производство эндогенного кортизола надпочечниками контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью и происходит в суточном и циркадном ритме каждые 24 часа. Гормон высвобождения кортикотропина высвобождается из гипоталамуса и действует на переднюю долю гипофиза, высвобождая адренокортикотропный гормон, который стимулирует выработку кортизола и высвобождение его надпочечниками. ¹ Экзогенно вводимый адренокортикотропный гормон приводит к повышению уровня кортизола в сыворотке крови и является устаревшей терапией, имеющей ограниченное клиническое применение в настоящее время. Концентрации кортизола в плазме обычно самые высокие утром (например, 10-15 мкг / мл в 6: 00-8: 00 утра) и самые низкие ночью во время сна. Циркулирующий кортизол оказывает отрицательную обратную связь на выработку адренокортикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-гормона. ^2,3 Нормальная функция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для общего здоровья и благополучия.В условиях отсутствия стресса выработка кортизола у взрослых составляет примерно 20 мг в день.

  Помимо нормального производства и контроля секреции кортизола, физический или психологический стресс также связан с повышенным уровнем кортизола. Примеры стресса включают инфекцию, серьезную травму и болезни. Имеются клинические данные о том, что суточная выработка может увеличиваться до 150–200 мг во время физического или психического стресса. ¹ При серьезном хроническом заболевании, связанном с воспалением, включая сепсис, способность надпочечников вырабатывать кортизол на максимальных уровнях нарушается.Эта ситуация описывается как относительная недостаточность надпочечников, и может потребоваться дополнительный прием гидрокортизона. ⁴

  Надпочечник состоит из 3 функциональных зон. Кортизол является продуктом метаболизма холестерина в пучковой зоне. ¹ Первичный минералокортикоид, альдостерон, продуцируется в клубочковой зоне, тогда как андрогены и половые гормоны, включая прогестерон, эстрогены и тестостерон, продуцируются в фасцикулярной и ретикулярной зонах.Функционирующая и неповрежденная ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для поддержания здоровья и метаболических функций. Активность минералокортикоидов через альдостерон в первую очередь контролируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, а также концентрацией калия в сыворотке крови. Хотя кортизол и альдостерон контролируют определенные функции, оба агента обладают качествами, влияющими на другие системы, из-за их структурного сходства и потому, что они являются производными холестерина.

  Глюкокортикоиды

  Эффекты

  Как основной эндогенный глюкокортикоид, кортизол оказывает на человека ряд физиологических эффектов.Эти эффекты плейотропны и случайны и влияют почти на все органы и метаболические процессы в организме. Фармакологическое применение кортикостероидов обычно используется для подавления или предотвращения признаков и симптомов аллергических реакций или воспаления или для подавления несоответствующего или нежелательного иммунного ответа. Реже гидрокортизон используется для физиологической замены кортизола, когда присутствует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники или циркулирующий кортизол недостаточен из-за первичного состояния надпочечников или из-за вторичной недостаточности гипофиза или гипоталамуса, что приводит к дефициту адренокортикотрофов. гормон или кортикотропин-рилизинг-гормон.

  Действие кортикостероидов на воспаление и иммунную функцию описано ниже. Кроме того, эти агенты влияют на метаболизм углеводов, белков и липидов, что приводит к глюконеогенезу, катаболизму белков и мобилизации жирных кислот, а также к множеству других эффектов. Кортикостероиды также влияют на метаболизм костей и кальция, сердечно-сосудистый гомеостаз, функцию центральной нервной системы и различные эндокринные эффекты. ² Есть также эффекты на сердечно-сосудистую функцию и баланс жидкости и электролитов, которые связаны как с глюкокортикоидной, так и с минералокортикоидной активностью.При фармакологическом дозировании кортикостероидов эти эффекты значительны и часто нежелательны, что приводит к физиологическим последствиям, которые описаны в разделе о побочных эффектах и ​​побочных эффектах.

  Хотя кортикостероиды используются в основном из-за их противовоспалительного действия, они также связаны с благотворным действием на β ₂ -адренергический рецептор. ⁵ Кортикостероиды связаны с повышающей регуляцией функции β ₂ -адренергических рецепторов, а также действуют, чтобы обратить вспять подавление этих рецепторов, связанное с хронической терапией β ₂ -адренергических рецепторов.Возможные механизмы этого эффекта на β ₂ -адренергический рецептор заключаются в увеличении связывания β-рецепторов с G-белками, что увеличивает аденилциклазу, а также в увеличении синтеза новых рецепторов. ⁵

  Механизм действия (противовоспалительное и иммунодепрессивное действие)

  Кортикостероиды представляют собой важную и жизненно важную терапию, когда необходимы противовоспалительные или иммунодепрессивные эффекты. Кортикостероиды влияют на многие этапы воспалительного процесса, что увеличивает их полезность.Чтобы оказать эффект, молекула стероида диффундирует через клеточные мембраны и связывается с рецепторами глюкокортикоидов, что вызывает изменение конформации рецептора. ⁶ Комплекс рецептор-глюкокортикоид способен перемещаться в ядро ​​клетки, где он димеризуется и связывается с элементами ответа глюкокортикоидов (рис. 1). Элементы ответа на глюкокортикоиды связаны с генами, которые либо подавляют, либо стимулируют транскрипцию, что приводит к синтезу рибонуклеиновой кислоты и белка; эти эффекты называются трансрепрессией или трансактивацией соответственно. ⁷ В конечном итоге эти агенты ингибируют факторы транскрипции, которые контролируют синтез провоспалительных медиаторов, включая макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки и дендритные клетки. ^6,8,9 Другим важным эффектом является ингибирование фосфолипазы А2, которая отвечает за выработку множества медиаторов воспаления. ¹⁰

  Рис. 1.

  Механизм действия кортикостероидов. GRE = глюкоидные ответные элементы.

  Кортикостероиды ингибируют гены, ответственные за экспрессию циклооксигеназы-2, индуцибельной синтазы оксида азота и провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и различные интерлейкины.Напротив, кортикостероиды инициируют повышенную регуляцию липокортина и аннексина А1, белка, который снижает синтез простагландина и лейкотриена, а также ингибирует активность циклооксигеназы-2 и снижает миграцию нейтрофилов к участкам воспаления. Поскольку действие кортикостероидов происходит внутриклеточно, эффекты сохраняются, даже если обнаружение в плазме отсутствует.

  Структура

  Все стероидные гормоны являются производными холестерина. Общая химическая особенность кортизола и синтетических аналогов, включая системные и местные методы лечения, — это 17-углеродная структура андростана, которая возникает в результате метаболизма холестерина.Есть три 6-углеродных гексановых кольца и одно 5-углеродное пентановое кольцо (рис. 2). ¹¹ Ключевой характеристикой стероидных молекул, ответственных за активность глюкокортикоидов, является присутствие гидроксильной группы у углерода 11. Агенты, которые имеют 2 атома углерода в положении 17 пентанового кольца и метильные группы в положениях углерода 18 и 19, называются глюкокортикоиды из-за их активности в метаболизме глюкозы. Другие модификации структуры могут повысить эффективность или снизить активность минералокортикоидов.

  Рис. 2.

  Молекула кортикостероида.

  Два клинически используемых кортикостероидных препарата, кортизон и преднизон, имеют кетонную группу на атоме углерода 11 и требуют активации печени для активации гидроксильных соединений гидрокортизона и преднизолона соответственно. ¹ Гидрокортизон — это клиническое название кортизола. Существует множество кортикостероидных агентов, которые были разработаны для местного применения (например, кремы, мази, клизмы, офтальмологические средства, назальные и оральные ингаляции, внутрисуставные инъекции) и являются биологически активными с гидроксильной группой углерода-11.

  Добавление сложных эфиров к атомам углерода 16 и 17 и гидрофобных групп к атомам углерода 20 и 21 улучшает сродство к рецептору глюкокортикоидов. Для синтетических агентов добавление галогена и двойной связи 1,2 к атомам углерода 6 и 9 приводит к повышению эффективности и устойчивости к метаболизму. В общем, структурные модификации приводят к улучшенной специфичности рецептора глюкокортикоидов, большей продолжительности занятости рецептора, повышенной липофильности и пониженной растворимости в воде. ¹² Эти характеристики являются желательными фармакологическими свойствами для повышения эффективности и безопасности.

  Агенты для системной терапии

  Системную терапию кортикостероидами обычно вводят перорально, внутривенно или внутримышечно. Кратковременное использование может спасти жизнь. Хроническое употребление, даже в низких дозах, связано со значительными неблагоприятными последствиями, поэтому системные кортикостероиды редко, если вообще когда-либо, являются предпочтительным лечением хронических состояний. Однако их использование иногда неизбежно при иммунологических заболеваниях, которые недостаточно контролируются с помощью альтернативных методов лечения.

  Доступные агенты

  Клинически значимые системные глюкокортикоиды перечислены в таблице 1. Следует отметить, что преднизон для активации претерпевает превращение в печени в преднизолон. Конверсия в печени составляет почти 100%, даже при наличии значительного нарушения функции печени, поэтому эффекты этих двух агентов практически идентичны. Кортизон также превращается в печени в гидрокортизон, и эта активация нарушается у пациентов со значительным нарушением функции печени, что ограничивает использование этой терапии.Кортикостероидные препараты можно классифицировать по характеристикам, которые включают продолжительность подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. ¹³

  Таблица 1.

  Свойства системных кортикостероидов

  Фармакодинамика и фармакокинетика

  Системно используемые кортикостероиды классифицируются в зависимости от активности, минералокортикоидных эффектов и продолжительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эффективность выражается относительно гидрокортизона и используется для определения сравнимых доз.Активность минералокортикоидов также описана относительно гидрокортизона, и структурные модификации молекулы стероида предназначены для повышения эффективности, а также для минимизации минералокортикоидных эффектов, когда эти агенты используются в фармакологических дозах для предотвращения или лечения аллергических, воспалительных или иммунных реакций. Хотя более сильнодействующие агенты проявляют меньше минералокортикоидных эффектов, в обычно используемых дозах побочные эффекты являются общими для всех доступных агентов. Наконец, эти агенты классифицируются как краткосрочные, средние или длительные в зависимости от продолжительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Продолжительность действия плохо коррелирует с продолжительностью эффекта, возможно, из-за внутриклеточного механизма. Поскольку механизм кортикостероидов внутриклеточный, эффекты сохраняются даже после того, как кортикостероиды исчезнут из кровотока. Следовательно, продолжительность действия конкретных кортикостероидов часто зависит от того, как долго сохраняется воздействие на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, тогда как фактическое терапевтическое действие более длительное. Начало действия системных кортикостероидов часто откладывается на 3–8 ч, независимо от пути введения.Это может быть связано с внутриклеточным и ядерным эффектом этих методов лечения. Когда наблюдается противовоспалительный эффект, он часто бывает драматичным. При опасных для жизни состояниях нельзя откладывать острое применение системных кортикостероидов.

  Область применения

  Системные кортикостероиды используются для физиологической замены глюкокортикоидов и в фармакологических целях для подавления воспаления и реакций иммунной системы, которые нежелательны или неуместны. Фармакологические дозы кортикостероидов превышают нормальные физиологические дозы.Фармакологические дозы системной терапии кортикостероидами могут быть показаны для краткосрочного применения, когда воспалительный или иммунный ответ представляет серьезный и опасный для жизни риск для пациента, в том числе при обострениях астмы или ХОБЛ. Если это оправдано, системные дозы следует вводить на ранней стадии лечения, учитывая отсроченное начало (3–8 ч) для многих состояний.

  Хотя системные кортикостероиды часто рекомендуются при острых обострениях или обострениях серьезных состояний, они не считаются терапией первой линии для хронического лечения из-за общих и значительных неблагоприятных последствий.Хроническая системная кортикостероидная терапия может потребоваться при заболеваниях, которые не реагируют на терапию первой линии и предпочтительные методы лечения, но требуют тщательного наблюдения за многочисленными побочными эффектами, связанными с постоянным применением. Когда используется фармакологическая терапия, которая является наиболее распространенным применением системных стероидов, предпочтительны синтетические продукты с повышенной эффективностью и минимальной минералокортикоидной активностью.

  Физиологическая замена кортизола может потребоваться в случаях подавления или недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Цель заместительной терапии — имитировать уровни кортизола в крови, присутствующие в нормальных, стрессовых ситуациях, а также во время физиологического или психического стресса, чтобы предотвратить признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. Когда подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси присутствует в результате длительного применения кортикостероидов, для восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и реакции может потребоваться 12 месяцев после отмены кортикостероидов.

  Гидрокортизон — средство выбора для физиологической замены.Обычные стратегии дозирования, имитирующие нормальную выработку кортизола, составляют 20 мг каждое утро и 10 мг в 16:00. В периоды стресса могут потребоваться дозы до 300 мг в день для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, включая гипогликемию, гипотензию и сердечно-сосудистый коллапс. Для предотвращения симптомов может потребоваться титрование дозировки и оптимизация хронической терапии. Флюдрокортизон — это синтетическая форма альдостерона, которая может быть добавлена ​​для улучшения общего контроля надпочечниковой недостаточности и обычно используется при нулевой дозе.1 мг в день.

  Неблагоприятные реакции на лекарства и побочные эффекты

  Хроническое лечение системными кортикостероидами связано с многочисленными и значительными рисками побочных реакций и токсичности. Эти агенты влияют на все системы органов и метаболические процессы человека. Риск побочных эффектов от терапии кортикостероидами зависит от дозы и продолжительности терапии, а также от конкретного используемого агента. ¹⁴ Исторически считалось, что короткие курсы системных кортикостероидов не вызывают значительной продолжительной токсичности, хотя недавний отчет опровергает это утверждение о безопасности. ¹⁵ Хорошо известно, что хроническое введение кортикостероидов, даже в физиологических дозах, может вызывать нежелательные эффекты и токсичность. Наиболее значительным побочным эффектом, связанным с другими токсическими эффектами, является подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Риск и степень подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси зависят от дозы кортикостероидов, продолжительности, времени ежедневного введения, выбранного конкретного агента и пути введения.При хронической терапии оправдано лечение местными или местными кортикостероидами, когда это возможно и целесообразно. Это включает лечение дерматологических заболеваний, заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, опорно-двигательного аппарата, глаз, ушей, носа, горла и кишечника.

  Кратковременное употребление кортикостероидов было связано с нарушением различных нормальных функций, но не имело долгосрочных последствий. Краткосрочные эффекты включают гипергликемию; нарушения артериального давления; отек; желудочно-кишечные кровотечения и более серьезные осложнения; психиатрические проблемы; плохое заживление ран и повышенный риск инфицирования; и электролитные нарушения, включая гипокалиемию и гиперкалиемию.

  Недавний отчет опровергает концепцию относительной безопасности краткосрочного системного применения кортикостероидов. ¹⁵ Ретроспективное когортное исследование с участием> 1 миллиона субъектов показало, что 21% из них были прописаны краткосрочный курс пероральной терапии кортикостероидами в течение последнего года. Обычными причинами использования были аллергия, инфекции верхних дыхательных путей и заболевания позвоночника. В течение 30 дней от начала терапии наблюдался повышенный риск различных неблагоприятных исходов, включая повышенный риск сепсиса (5.3), венозная тромбоэмболия (3.33) и перелом (1.87). ¹⁵ Хотя эти данные получены в результате наблюдательного исследования, эти риски вызывают тревогу и требуют дальнейшей оценки и изучения.

  Нормальная активность глюкокортикоидов играет важную роль в метаболизме и иммунной функции. Долгосрочные последствия фармакологического использования кортикостероидной терапии тяжелы и предсказуемы и включают несколько проблем, связанных с подавлением оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, остеопорозом, иммуносупрессией, мышечной атрофией и изменениями внешнего вида. ² Объем побочных эффектов и токсичности системной кортикостероидной терапии велик, затрагивая почти все системы органов и метаболические процессы в организме. ¹⁴ Многие из побочных эффектов связаны с нарушением нормальной функции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Общие побочные эффекты суммированы в таблице 2.

  Таблица 2.

  Побочные эффекты кортикостероидов

  Пациенты, получающие постоянную терапию системными кортикостероидами, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. ¹⁴ У взрослых это включает периодический мониторинг метаболических профилей, в том числе липидов и гематологии. Периодически следует проводить обследование минеральной плотности костной ткани и офтальмологическое обследование. У детей и подростков следует контролировать скорость роста с помощью ростометра. ¹⁴

  Минимизация подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники

  По возможности следует использовать режимы дозирования кортикостероидов, чтобы минимизировать риск подавления оси гипоталам-гипофиз-надпочечники.Риск связан с суточной дозой кортикостероидов, количеством ежедневных доз, временем приема, продолжительностью терапии и конкретным используемым агентом (в зависимости от короткой, средней или длительной продолжительности действия). Хотя признано, что некоторые состояния могут иметь хронобиологию, которая предполагает дозирование определенное количество раз в день или в определенное время дня, в целом стратегии дозирования должны разрабатываться так, чтобы минимизировать подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Многократные дневные дозы кортикостероидов для фармакологического воздействия обычно требуются только в острых интенсивных ситуациях.

  Более высокие суточные дозы кортикостероидов связаны с более высоким риском подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более низкими суточными дозами. Когда используется одна и та же суточная доза, многократные дозы имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 10 мг три раза в день имеют больший риск, чем 15 мг два раза в день, что имеет больший риск, чем 30 мг. ежедневно). Ежедневные дозы, которые вводятся не рано утром, имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 20 мг преднизона в полдень или 15:00 имеют более высокий риск, чем дозировка в 8:00).Более длительная терапия представляет более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более короткими курсами, а агенты с большей продолжительностью действия (например, связанные с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) имеют более высокий риск по сравнению со средним или терапии короткого действия.

  Снижение терапии кортикостероидами

  При системном применении кортикостероидов в качестве интенсивной терапии или для длительных курсов рекомендуется постепенное снижение дозы для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности из-за подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Общие рекомендации относительно необходимости рассмотреть возможность постепенного снижения дозы: (1) преднизон ≥30 мг в день (или эквивалент) в течение не менее 2 недель, (2) любая доза любого системного кортикостероида в течение не менее 1 месяца или (3) при появлении признаков и симптомы подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси уже присутствуют. Некоторые врачи также используют постепенное снижение дозы, чтобы избежать обострения или обострения состояния, которое лечится. Хотя среди сотен воспалительных и иммунных состояний могут быть примеры, при которых используются кортикостероиды, в целом обострение, которое возникает в результате резкого прекращения терапии кортикостероидами (когда это необходимо), встречается редко.

  В клинической практике клиницисты используют постепенное снижение дозы чаще, чем ситуации, описанные выше. Вероятно, есть несколько причин для этого решения, включая опасения по поводу подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и его последствий. Как правило, нет необходимости снижать дозу у пациентов, получающих кортикостероиды в течение 5–10 дней, что является одной из наиболее распространенных схем, используемых для лечения острых состояний. К сожалению, постепенное снижение дозы в этих ситуациях может привести к более длительному воздействию кортикостероидов, чем необходимо, и сопутствующим рискам, связанным с продолжением использования.

  Снижение дозы кортикостероидов, когда это уместно, — это скорее искусство, чем наука, и может потребоваться частая корректировка графика снижения дозы, в зависимости от того, как пациент переносит снижение. Хотя не существует единой правильной стратегии для постепенного снижения дозы, на рассмотрение представлены общие рекомендации, основанные на клиническом опыте. Во-первых, клиническая бригада должна определить, желателен ли график постепенного или медленного снижения дозы. Как правило, более короткое применение кортикостероидов может быть быстро сокращено, тогда как более длительное лечение требует более медленного снижения.Общее наблюдение состоит в том, что продолжительность постепенного снижения дозы должна составлять 33–100% от курса лечения.

  При использовании в качестве примера преднизона снижение суточных доз> 20 мг может производиться с шагом 10 мг с корректировкой каждые несколько дней или недель, в зависимости от продолжительности снижения (таблица 3). Когда достигается суточная доза 20 мг в день, пациенту полезно обратиться к врачу для оценки переносимости режима постепенного снижения дозы. На этом этапе снижают суточную дозу в 2 раза.Шаги по 5 или 5 мг по расписанию часто бывают успешными. Если на любом этапе режима постепенного снижения дозы у пациента развиваются признаки надпочечниковой недостаточности, его можно остановить или замедлить до тех пор, пока состояние пациента не станет стабильным.

  Таблица 3.

  Примеры снижения

  Лекарственные взаимодействия

  Лекарственные взаимодействия с системными кортикостероидами распространены повсеместно и имеют фармакодинамическую и фармакокинетическую основу. Многие из них связаны со сходными профилями нежелательных реакций с сопутствующей терапией, тогда как фармакокинетические взаимодействия часто основаны на взаимодействиях изоферментов цитохрома P450 3A4.Кортикостероиды являются метаболическими субстратами для цитохрома 3A4, поэтому любые агенты, которые ингибируют или индуцируют активность 3A4, будут либо увеличивать, либо уменьшать активность кортикостероидов. ¹⁶ Национальный институт здравоохранения и передового опыта Великобритании ведет исчерпывающий список соответствующих взаимодействий. ¹⁷ Избранные примеры взаимодействующих агентов и характер взаимодействия приведены в таблице 4.

  Таблица 4.

  Возможные лекарственные взаимодействия с системной кортикостероидной терапией

  Ингаляционные кортикостероиды

  Ингаляционные кортикостероиды (ICS) являются синтетическими аналогами, созданными из основных молекула стероида.ICS — это галогенированные молекулы, что увеличивает их эффективность. Механизм лечения ICS идентичен системным агентам в том, что молекула должна проникать в ядро ​​клетки и влиять на транскрипцию гена. ¹⁸ Первым кортикостероидом, разработанным в виде терапевтического аэрозоля, был беклометазон дипропионат в 1972 году. ¹²

  Фармакокинетика и фармакодинамика

  Составы продуктов ICS были сосредоточены на нескольких свойствах, которые улучшают местную активность и снижают системное воздействие. ¹⁹ Первоначальные усилия по разработке включали попытки повысить противовоспалительную активность путем модификации молекулы стероида (рис. 2). ¹¹ Например, дополнительная двойная связь в положении 1, 2 на ядре и добавление 6α-фторо, 6α-метильной или 9α-фторгруппы в молекулу были связаны с повышенной эффективностью. ¹⁸ Хотя эти изменения были эффективными, они также усиливали нежелательные минералокортикоидные эффекты, которым противодействовали добавлением различных групп в положении 16, включая α-гидроксил, α-метил или β-метил.Было обнаружено, что добавление сложноэфирных групп также способствует снижению системного воздействия.

  Отдельные молекулы ICS обладают специфическими и уникальными свойствами, которые влияют на их состав и использование. С точки зрения фармакологии они различаются по физико-химическим свойствам, селективности в отношении рецептора глюкокортикоидов, активности и фармакокинетике. Влияние фармакологических свойств на эффективность и безопасность различных продуктов ICS является предметом серьезных дискуссий в течение последних двух десятилетий. Фактически, для клинициста взаимодействие и сочетание положительных и отрицательных атрибутов конкретных молекул создает проблемы при определении того, предлагает ли отдельный агент значительные преимущества с точки зрения эффективности или безопасности.

  Агенты ICS эффективны в борьбе с астмой при дозировании один или два раза в день, в зависимости от конкретного агента и тяжести астмы. Прерывистое применение может быть полезным для некоторых пациентов, но не является стандартом медицинской помощи в США. Исторически считалось, что терапия ИКС при астме дает отсроченный эффект. Анализ имеющихся данных о применяемых в настоящее время мощных методах лечения ИКС показывает, что значительный терапевтический эффект проявляется в течение 1-2 недель после начала. ²⁰

  Сродство к рецепторам, липофильность и биодоступность

  Фармацевтические разработки были сосредоточены на повышении липофильности и снижении пероральной биодоступности продуктов ICS. Усилия также были направлены на улучшение сродства к рецепторам и продление связывания с легочными рецепторами. Улучшения в технологии ингаляторов способствовали развитию продуктов ICS, включая вспомогательные устройства, которые могут улучшить доставку в легкие и снизить внелегочное воздействие.Результатом стали новые агенты с улучшенной селективностью рецепторов, эффективностью и направленностью на легкие, со сниженной пероральной биодоступностью и высоким системным клиренсом. По состоянию на 2017 год для ингаляций доступно 8 кортикостероидов (таблица 5). Среди доступных агентов беклометазона дипропионат и циклесонид являются пролекарствами, которые превращаются в свои активные формы эстеразами в легких и других тканях. ¹²

  Таблица 5.

  Ингаляционные кортикостероидные компоненты и продукты

  Одной из характеристик ICS, на которую часто обращают внимание, является аффинность связывания рецептора, предполагая, что желательна более высокая аффинность.Рецепторы кортикостероидов в легких подобны рецепторам во всем теле; следовательно, высокое сродство к рецепторам кортикостероидов в легких также будет проявляться у системных рецепторов. В результате высокое сродство к системным рецепторам будет связано с большим риском нежелательных системных эффектов. Отличительной особенностью продуктов ICS может быть высокое сродство связывания рецептора с пониженной системной биодоступностью. ²¹ Абсорбция в легких и абсорбция в желудочно-кишечном тракте способствуют системной биодоступности; таким образом, проблема остается сложной, в зависимости от степени абсорбции на 2 участках.В одном более раннем исследовании ICS, доставленный через ингалятор сухого порошка (DPI), приводил к системным концентрациям, связанным с абсорбцией в легких (32%) и желудочно-кишечной абсорбцией (6%). ²² Когда одно и то же лекарство и доза вводились через ингалятор с отмеренными дозами под давлением (pMDI), 15% приписываемой концентрации приходилось на легкие и 11% — на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. ²²

  Пропионат флутиказона имеет высокое сродство к рецепторам, но есть данные о системных эффектах, которые вызывают подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники в высоких дозах.Пропионат флутиказона также обладает высокой липофильностью, но не конъюгирован с жирными кислотами, что обеспечивает большее время пребывания на легочном рецепторе. Мометазон проявляет высокое сродство связывания рецептора и связывания с белком; он липофильный и подвергается высокому метаболизму при первом прохождении. Однако на его системные эффекты могут влиять активные метаболиты. Будесонид действительно образует конъюгаты жирных кислот, но из-за более низкой липофильности задержка в легких может быть ниже. ⁶

  Циклесонид — это ICS, который заявляет об активации в легких, высоком легочном отложении и низком системном воздействии.Предполагается, что эта молекула имеет высокое сродство к рецептору глюкокортикоидов, высокую липофильность и конъюгацию жирных кислот, а также высокое связывание с белками и системный клиренс. ⁶ В сравнительных исследованиях с другими ИКС результаты показали улучшение различных исходов эффективности и безопасности и предпочтений пациентов. ²³ Однако циклесонид не пользуется значительным преимуществом на рынке, что позволяет предположить, что его характеристики также более важны с точки зрения маркетинга и их труднее дифференцировать клинически.Кокрановский обзор циклесонида по сравнению с другими видами терапии ИКС не выявил значительных преимуществ этого агента. ²⁴

  В целом фармакодинамические и фармакокинетические свойства ICS влияют на эффективность и безопасность; однако, поскольку существует множество характеристик отдельных агентов, которые влияют на эти свойства, общее воздействие иногда остается неясным и часто спорным. ⁶ Оптимальным ICS будет агент, который проявляет значительные местные и устойчивые эффекты в дыхательных путях и минимальные системные эффекты, основанные на ограниченной биодоступности и быстром системном клиренсе. ^25,26 Предпочтительная терапия будет оказывать селективное местное действие с минимальной системной абсорбцией или быстрой инактивацией после абсорбции. ¹⁶ Различные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ICS, которые, как было установлено, играют роль в общем профиле эффективности и безопасности, обобщены в таблице 6.

  Таблица 6.

  Характеристики идеального ингаляционного кортикостероида

  Благодаря многочисленным свойствам и характеристик, которые влияют на действия и безопасность ICS, трудно измерить влияние отдельного свойства, потому что каждое из них может иметь разные эффекты.Например, сродство связывания рецептора доступных агентов ICS варьируется в 10–100 раз, а биодоступность при пероральном введении — в 20 раз. Однако связывание с белками доступных агентов относительно стабильно, в пределах от 71% до 99%, липофильность варьируется в ~ 4 раза, а период полураспада обычно составляет ≤5 часов, за исключением флутиказона пропионата ~ 14 часов. Возможно, из-за сходства или многочисленных различий между агентами ни один агент не имеет значительных преимуществ или создает дополнительные риски в клинической практике.Следует отметить, что ингаляционное устройство, используемое для введения терапевтического агента, также оказывает значительное влияние на местные и системные эффекты, поскольку эти характеристики могут различаться между устройствами.

  Эффективность

  Преимущество ICS заключается в их высокой активности, которая позволяет задействовать глюкокортикоидный рецептор при более низкой дозе по сравнению с менее сильнодействующими агентами. Эффективность местных кортикостероидов варьируется в зависимости от конкретного агента, и характеристика относительной эффективности среди доступных методов лечения является сложной и несовершенной.Относительно плоская кривая доза-ответ ICS также затрудняет оценку относительной эффективности доступных агентов. ²⁷ Исторически, кожный сосудосуживающий тест использовался для описания относительной эффективности местных методов лечения, хотя он имеет многочисленные ограничения при использовании для оценки ингаляционной терапии. ²⁸ Сообщалось также о потенции, основанной на аффинности связывания с рецептором глюкокортикоидов, хотя известно, что многие другие факторы также влияют на эффективность. ²⁹ Совсем недавно концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе использовалась в качестве инструмента для оценки противовоспалительного действия. Хотя фракция выдыхаемого оксида азота является многообещающей для оценки относительной активности, ее чаще всего используют для оценки контроля над астмой. ⁷

  На эффективность отдельного агента влияет множество факторов, включая аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов. Основываясь на этих критериях, одна группа исследователей предполагает, что относительная эффективность доступных агентов (от высокой до низкой): флутиказона фуроат> мометазон> флутиказона пропионат> беклометазон> циклесонид> будесонид> триамцинолон> флунизолид. ⁹ Однако нет единого мнения относительно относительной эффективности. Другие исследователи предполагают, что ингаляционное устройство, используемое для доставки ICS, также влияет на относительную эффективность. ⁷ При использовании этого метода относительная эффективность беклометазона (pMDI) = циклесонид (pMDI)> флутиказона пропионат (pMDI)> флутиказона пропионат (DPI)> мометазон (DPI)> флунизолид (pMDI)> будесонид (DPI)> будесонид (DPI)> будесонид. (распылитель). ⁷

  Доза-реакция

  Доза-реакция на ICS относительно плоская, при этом большая часть эффекта проявляется в нижней части диапазона доз. ³⁰ Отсутствие линейной зависимости реакции от дозы было проблемой для ICS. Доза-ответ происходит по логарифмической линейной схеме, так что удвоение дозы часто не приводит к значительным улучшениям в параметре результата. ⁷ В целом пациенты получают пользу от низких доз, но было трудно оценить дополнительную пользу от увеличения доз. ¹² Был больший успех в оценке реакции на дозу между низкими и средними дозами. Фактически, в некоторых клинических испытаниях не удалось установить зависимость доза-ответ, а в других было трудно определить различия в зависимости доза-реакция между агентами. ³¹ Кажется, что существует более четкий риск доза-реакция, связанный с побочными эффектами, включая подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, с резким увеличением, связанным с более высокими дозами. ⁹ Зависимость доза-ответ дополнительно осложняется тем фактом, что она может различаться в зависимости от оцениваемого параметра, включая спирометрию, контроль симптомов, обострения и различные маркеры воспаления. Один чувствительный показатель, гиперчувствительность бронхов, может быть более чувствительным, чем другие параметры. ³²

  Терапевтический индекс

  Терапевтический индекс молекулы описывает взаимосвязь между эффективностью и безопасностью или риск побочных реакций. Терапевтический индекс обычно представляет собой соотношение доз, связанных с этими двумя параметрами, при этом более высокий терапевтический индекс считается желательным. Свойства, связанные с более высоким терапевтическим индексом, включают повышенную эффективность, длительное удерживание в легких, сниженную пероральную биодоступность и высокий системный клиренс. ²⁹ Для продуктов ICS терапевтический индекс варьируется в зависимости от дозы, причем наиболее желательный индекс связан с более низкими дозами. ¹² Терапевтический индекс ИКС снижается с увеличением дозы. Однако терапевтический индекс для продуктов ICS благоприятен по сравнению с терапевтическим индексом для системных кортикостероидов, например, преднизона. Согласно одному отчету, ингаляционные агенты с наивысшим терапевтическим индексом включают 2 соли флутиказона, мометазон и циклесонид, с более низкими терапевтическими индексами для беклометазона, триамцинолона и будесонида. ¹²

  Утилизация

  Утилизация ингаляционной дозы ICS была описана (рис.3). ⁶ Часть дозы попадает в дыхательные пути, где и откладывается. Лекарства, попадающие в дыхательные пути, в значительной степени ответственны за терапевтический эффект при заболеваниях легких. Часть этой дозы попадет в системный кровоток через абсорбцию, в зависимости от характеристик молекулы. Другая часть вдыхаемой дозы либо откладывается в ротоглотке, либо проглатывается. В зависимости от ингаляционного устройства 40–90% дозы можно депонировать в ротоглотке или проглотить. ⁹ Часть этой дозы также всасывается в системный кровоток. Абсорбированная часть вдыхаемой дозы (из легких или желудочно-кишечного тракта) проходит через печень, где часть удаляется в результате метаболизма первого прохождения. Остальная доза остается в системном кровотоке до тех пор, пока не будет выведена в результате последующего метаболизма в печени или с помощью других механизмов.

  Рис. 3.

  Схема действия ингаляционного кортикостероида. Из ссылки 6, с разрешения.

  Использование вспомогательных устройств доставки (например, спейсеров и удерживающей камеры) может по-разному влиять на распределение лекарств. Как правило, эти устройства увеличивают долю дозы, депонируемой в дыхательных путях, и уменьшают часть дозы, которая откладывается в ротоглотке или проглатывается. Это может повлиять на системную абсорбцию через легочные или внелегочные ткани, что повлияет на общую биодоступность. Такие маневры, как полоскание рта и плевание, уменьшат внелегочное всасывание доз ICS и уменьшат системное воздействие.

  Неблагоприятные реакции на лекарственные препараты и побочные эффекты

  Опасения по поводу побочных эффектов терапии ИКС могут быть препятствием для соблюдения режима лечения. Существуют серьезные препятствия на пути к соблюдению режима лечения ICS. ^26,28,29 Есть побочные эффекты, связанные с терапией; однако многие опасения, выражаемые пациентами, не соответствуют действительности и отражают мифы о риске, связанном с этими методами лечения. Наиболее частыми местными эффектами ICS являются кандидоз полости рта и дисфония. ^16,31

  Посев из горла часто может быть положительным на Candida, , хотя симптомы проявляются у <5% пациентов.Риск развития ротоглоточного кандидоза можно снизить с помощью использования спейсера и / или камеры для выдержки, а также полоскания рта после вдыхания доз. Дисфония зависит от дозы и чаще всего выявляется у пациентов, которым требуется сильное использование голоса, в том числе у певцов или ораторов. Камеры для выдержки и полоскание рта также могут ограничить эту проблему. ³¹

  Соотношение риск / польза для ICS значительно лучше по сравнению с системными кортикостероидами, но риски присутствуют при длительном применении и зависят от дозы. ³¹ ICS может влиять на функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, метаболизм костей, а также на эндокринную и гематологическую функцию. Также были опасения по поводу связи с катарактой и истончением кожи. Имеются анекдотические сообщения и сообщения о случаях, касающихся этих эффектов, и, похоже, существует зависимость от дозы. Сообщается, что риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси увеличивается при относительных дозах беклометазона ≥800 мкг. ³³ Однако результаты исследований противоречивы, и связь с ICS было трудно определить.Ясно, что риск этих побочных реакций и токсичности значительно меньше, чем при системной терапии.

  Подавление роста у детей и подростков происходит при терапии ИКС и зависит от дозы. Эффект временный и не накапливается при продолжительном использовании. Результаты исследований показывают, что у детей, получавших ICS, может наблюдаться кратковременное снижение скорости роста, но совокупный эффект на рост взрослого составляет примерно полдюйма. ^9,34,35 Детей и подростков, получающих лечение с помощью ИКС, следует периодически контролировать на предмет темпа роста.Воздействие ICS на минеральную плотность костной ткани неоднозначно и может зависеть от исследуемой популяции. Нет никаких доказательств эффекта у детей и подростков, ⁹ , тогда как исследования взрослых дали разные результаты. ⁷ Опять же, если эффект присутствует, он, по-видимому, зависит от дозы.

  Хотя ИКС является эффективной терапией для снижения риска обострений (в сочетании с агонистами β ₂ длительного действия), их применение также связано с повышенным риском пневмонии. ³⁶ Доказательства повышенного риска инфекций дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, получавших лечение ICS, появились несколько лет назад и были подтверждены в различных исследованиях. ^37,38 В одном большом когортном исследовании наблюдали> 160 000 пациентов с ХОБЛ в течение> 5 лет и определили относительный риск пневмонии 1,69 при использовании ICS. ³⁷ Риск сохранялся в течение периода использования и постепенно снижался в течение 6 месяцев после прекращения. Причина повышенного риска пневмонии неясна, особенно в свете пользы от уменьшения обострений.По-видимому, нет повышенного риска смертности, связанной с пневмонией, у пользователей ИКС. ³⁸ Пациенты с ХОБЛ, получающие терапию ICS, должны находиться под наблюдением на предмет пневмонии.

  На сегодняшний день сообщалось о повышенном риске респираторных инфекций и пневмонии у пациентов с ХОБЛ. Более недавнее исследование с использованием квазикогортного дизайна пришло к выводу, что пациенты с астмой имели больший риск пневмонии, если они использовали терапию ICS. ³⁹ Общий риск, связанный с текущим использованием ICS, составлял 1.83. Относительный риск зависел от дозы (1,6 для низкой дозы и 1,96 для высокой дозы) и был выше для будесонида и флутиказона по сравнению с другими агентами (2,67 и 1,93 соответственно). Дизайн исследования имеет ряд ограничений, но это открытие требует дальнейшего изучения.

  Наркотиков взаимодействий

  Как уже отмечалось, потенциал лекарственного взаимодействия с системной терапией кортикостероидами является значительным. Точно так же существует риск лекарственного взаимодействия с ИКС и другими методами лечения. Большинство взаимодействий ICS связаны с фармакокинетическими взаимодействиями, которые включают метаболизм.Метаболизм ICS происходит посредством биотрансформации цитохрома P450 3A4 CYP3A4. ¹⁹ Путь 3A4 индуцируется кортикостероидами и представляет собой источник лекарственных взаимодействий. ¹⁶ Наиболее значительные взаимодействия были зарегистрированы с сильными ингибиторами CPY3A4, такими как ритонавир, кетоконазол и итраконазол; однако могут возникнуть проблемы и с другими методами лечения (Таблица 7). Когда эти агенты используются с терапией ИКС, пациенты подвергаются риску клинического подавления надпочечников и синдрома Кушинга.Имеются многочисленные сообщения о случаях, связанных с ритонавиром и ИКС, вызывающими эти эффекты). ⁴⁰ Совсем недавно появились сообщения об аналогичных взаимодействиях с будесонидом, флутиказоном и мометазоном при использовании с кобицистатом. ⁴¹ Путь 3A4 является общим для многих ICS, включая будесонид и флутиказон. Каждый из других продуктов ICS, включая беклометазон, циклесонид, флунизолид, мометазон и триамцинолон, также является субстратом для 3A4, но меньше всего может пострадать беклометазон.Беклометазон использует путь CPY3A4 в метаболизме до более активного метаболита; однако основной путь инактивации — гидролиз эстеразами. В результате беклометазон является предпочтительным ИКС для пациентов, принимающих сильный ингибитор CYP3A4. ⁴²

  Таблица 7.

  Ингибиторы цитохрома P450 3A4, которые могут увеличить риск побочных реакций на лекарства и токсичность при терапии ингаляционными кортикостероидами

  Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

  Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

  Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

  Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

  Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

  Почему этому сайту требуются файлы cookie?

  Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

  Что сохраняется в файле cookie?

  Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

  Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

  .