Все эти факторы и наличие вредных привычек ухудшают состояние сосудов головного мозга. Первыми симптомами появления проблемы являются:

• постоянная усталость и сниженная работоспособность;
• шум в ушах;
• слабость в ногах по вечерам;
• одышка;
• сонливость и вялость;
• плохое самочувствие при смене погоды.

Представляем вам ннновационную комплексную программу для активной работы мозга и поддержания острого зрения — Neurovision — Siberian Super Natural Nutrition. Входящие в состав ингредиенты от ведущих европейских производителей с гарантированным уровнем качества и стандартизованным количеством активных веществ помогут активизировать мозговую активность, повысить внимание и защитить зрение от вредного излучения электронных устройств.

Растительный комплекс Гинкго билоба и байкальский шлемник — Essential Botanics, усиленный витаминами A, E и С нормализует мозговое кровообращение, способствует укреплению памяти и активизации мозговой деятельности. Входящие в состав витамины обеспечивают дополнительную антиоксидантную защиту.

Внимание! Если не обращать внимания на эти симптомы, можно довести организм до инсульта. Поэтому лучше заняться укреплением своего здоровья.

Несколько способов для укрепления сосудов

Есть несколько эффективных методов, помогающих в домашних условиях укрепить сосуды головного мозга. Важно использовать их регулярно и начать как можно раньше, чтобы не допустить предынсультного состояния.

Правильное питание

Соблюдение правильного рациона и режима дня способствует оздоровлению организма. Есть список продуктов, которые необходимо включить в ежедневное меню, чтобы укрепить сосуды головного мозга:

1. Виноградный сок. Он помогает улучшить краткосрочную память.
2. Капуста. Значительно снижает риск развития болезни Альцгеймера.
3. Орехи. Повышают эластичность сосудов, а также предупреждают риск развития атеросклероза.
4. Рыба. Поставляет серотонин, который активно стимулирует работу головного мозга.
5. Оливковое масло. Снижает «вредный» холестерин, который может привести к атеросклерозу.
6. Зелень. Способствует повышению интеллекта, активизирует кровообращение мозга.
7. Чай. Помогает расширить сосуды, а вещество танин способствует развитию их эластичности.

Отличный вариант полезного перекуса — Питательный коктейль Ванильная лукума — Yoo Gо, богатый витаминами, аминокислотами и полезными жирами. Каждая порция наполнена пищевыми волокнами, омега-3 ПНЖК, белком и L-карнитином. Сбалансированный состав обеспечивает организм жизненно важными нутриентами и помогает сохранить ощущение сытости долгое время.

Также полезен темный шоколад с большим количеством какао в составе. Если правильно питаться, то риск проблем с сосудами значительно снижается.

Из рациона следует исключить:

• сладости;
• выпечку;
• фастфуд;
• жареную и острую пищу;
• алкоголь и кофеиносодержащие напитки.

Внимание! Желательно заменить в рационе сливочные жиры на растительные, а также снизить количество потребляемой соли.

Физические упражнения

Чтобы сосуды головного мозга укрепились, необходимо вести активный образ жизни. Некоторые упражнения, если их выполнять ежедневно, способствуют улучшенному кровоснабжению головного мозга, а также расслабляют и укрепляют мышцы и сосуды шеи:

1. Дрожащий на ветру лист. Необходимо лечь на спину, а ноги и руки поднять вверх, чтобы они находились под прямым углом к остальному телу. Ладони и ступни расположить параллельно спине. 4 минуты потрясти руками и ногами в таком положении утром и 6 минут вечером.
2. Золотая рыбка. Необходимо делать с утра, еще лежа в постели. Лежать на спине, руки сомкнуть на затылке. Всем телом потрясти из стороны в сторону.
3. Наклоны головы. Выполнять в положении стоя. Сначала наклонить голову вперед, при этом подбородок должен коснуться груди, а потом медленно опрокинуть голову назад. Затем сделать наклоны головы в сторону, чтобы уши касались плеч. Повторить 3-4 раза.
4. Вращения головой. Производятся медленно. Помогают расслабить мышцы шеи. Необходимо выполнять по 3-4 вращения в каждую сторону.

Внимание! Такая помощь головному мозгу не только позволит укрепить сосуды, но и улучшит умственную деятельность.

Для поддержки сердечно-сосудистой системы также рекомендуем гипоаллергенный Витамин D3 от Siderian Wellness. Он защищает сосуды, повышает иммунитет, обладает anti-age эффектом, поддерживает здоровье и красоту кожу, а также является незаменимым помощником в укреплении костной системы детей и взрослых.

Контрастный душ

Также специалисты рекомендуют принимать контрастный душ. Для начала нужно просто принять душ. Затем постепенно сделать воду горячей и постоять под ней 30 секунд. Поменять воду на холодную на 20 секунд. Затем сделать душ теплым и можно выходить. Этот простой метод закаливания положительно сказывается на сосудах.





Внимание! В любом случае быстрого результата ожидать не стоит. Для здоровой и полноценной жизни все правила лучше соблюдать постоянно, а не только до момента хорошего самочувствия.

Как лечить нарушение мозгового кровообращения

После 40-50 лет постепенно накапливается груз проблем и заболеваний. Часть из них можно легко устранить за счет ведения здорового образа жизни, изменений питания и нагрузок, но когда нарушено кровообращение головного мозга, лечение должно быть специфическим, зависящим от вида патологии (острые или хронические расстройства), а также от степени тяжести и наличия определенных симптомов и осложнений.

В соответствии с данными ВОЗ патологии, связанные с сосудами, особенно острые, являются ведущей причиной инвалидизации и гибели относительно молодых пациентов.

Прогрессирующие симптомы хронического нарушения без медицинского вмешательства постепенно, на протяжении нескольких лет, приводят к прогрессирующей деменции в результате формирования ДЭП (дисциркуляторной энцефалопатии), с расстройствами как мыслительной деятельности, когнитивных функций, так и двигательных актов, чувствительности и координации. В связи с этим важным становится вопрос о том, как лечить данное заболевание при наличии острых расстройств или хронических, постепенно прогрессирующих отклонений. Этими вопросами занимаются нейрохирурги, неврологи и терапевты, которые сталкиваются с такими пациентами.

Симптомы, лечение острых и хронических форм

Если формируются симптомы этой патологии, терапия проводится исключительно в стационарных условиях, под присмотром врачей и медперсонала. Это важно для того, чтобы не упустить драгоценное время и минимизировать степень повреждения нервной ткани гематомой или ишемией. Если вызов скорой помощи и доставка пациента с подозрениями на инсульт осуществляется в пределах первых 4-6 часов, прогнозы в отношении дальнейшего лечения и реабилитации будут наиболее благоприятными. В этом периоде возможны мероприятия по лизису (принудительному растворению) тромба или по остановке кровотечения в области разрыва сосуда, что уменьшит тяжесть поражения и его размеры.

Начнем с того, что рассмотрим основные принципы, как лечить нарушение мозгового кровообращения. К ним относят вызов скорой помощи при подозрении на инсульт и госпитализация в неврологическое отделение или ОРИТ (отделение реанимации и интенсивной терапии).

• На начальном этапе проводятся действия по поддержанию жизнедеятельности всех внутренних органов, особенно сердечно-сосудистой системы и легочной вентиляции, важен контроль за давлением, чтобы повреждения при инсульте или ТИА (транзиторной ишемической атаке) не усиливались.
• Важны процедуры по борьбе с отеком и набуханием мозга, по обеспечению полноценного функционирования его оболочек. Проводится коррекция расстройств водно-солевого обмена за счет введения растворов, поддержание тонуса сосудов и снятие их спазма, коррекция реологических и свертывающих свойств крови.
• В дальнейшем терапия направлено на устранение причины, которая вызвала все произошедшие изменения, и на профилактику рецидива, проводятся реабилитационные мероприятия при наличии двигательных, чувствительных или когнитивных расстройств.

При наличии симптомов хронического расстройства, лечение осуществляется комплексно, с воздействием на основную причину проблемы и на нормализацию кровотока в артериях и венах всех органов. Целенаправленно применяются лекарственные препараты: внутрь, внутримышечно, внутривенно.

В комплекс процедур должны обязательно входить средства, нормализующие артериальное давление:

• базовая терапия;
• средства для профилактики кризов.

Важно также снижение холестерина и атерогенных липидных фракций — «вредных» жиров, способствующих формированию холестериновых бляшек на внутренней поверхности сосудов. Среди физиотерапевтических методик рекомендована магнитотерапия.

Проведение таких мероприятий улучшает показатели артериального давления, состояние сосудов, нормализует кровоток и способствует стабилизации показателей. В связи с этим постепенно улучшается сон и общее самочувствие, устраняются головные боли и головокружения, шум в ушах и другие симптомы, связанные с заболеванием.

Необходим полный пересмотр рациона питания, в том числе и для коррекции лишнего веса, нередко сопутствующего гипертензии и сбоям кровоснабжения, терапия дополняется режимными моментами, дозированными физическими нагрузками и физиотерапией, психопрофилактическими мероприятиями, седативной терапией и устранением возможных когнитивных расстройств (упражнения для тренировки памяти, мышления, чтение книг, разгадывание кроссвордов).

Острые нарушения: симптомы и лечение

При появлении острой головной боли, онемения части тела, паралича лица, конечностей, недомогания, потери сознания и тошноты, рвоты, необходимо немедленно вызвать скорую помощь, доставить пациента в стационар и не предпринимать никаких попыток самолечения, тем более при помощи народной медицины или различных нетрадиционных методов. Может быть потеряно драгоценного времени, что грозит необратимыми последствиями.

В остром периоде все необходимые мероприятия проводятся стационарно, но в дальнейшем велика роль родственников и самого человека, пострадавшего от проблем.

При нарушении мозгового кровообращения лечение и препараты подбираются индивидуально. В соответствии с клиническими стандартами используются следующие
группы лекарственных средств:

• нейропротекторы, способствующие восстановлению работоспособности клеток;
• седативные, устраняющие стресс и переживания, страх смерти и инвалидности;
• поливитаминные, особенно содержащие комплексы витаминов группы В, способствующие восстановлению нервной проводимости тех участков, которые частично взяли на себя функции пострадавших областей;
• препараты венотонизирующего действия, нормализующие отток крови по венозным сосудам и уменьшающие отечность головного мозга;
• средства с вазодилатирующим (сосудорасширяющим) эффектом;
• антиоксиданты, помогающие в защите клеток от гипоксии и воздействия свободнорадикальных и агрессивных соединений.

Действие всех лекарственных средств направлено на улучшение состояния клеток путем защиты от гипоксии и повреждения, улучшения питания и работы. Дозировки и конкретное сочетание подбирается врачом, исходя из возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния больного. Важно учитывать наличие сопутствующей патологии и причины, ставшей пусковым моментом в болезни: восстановление будет длительным и поэтапным, после выписки из стационара необходим период реабилитации и затем — поддерживающая терапия на протяжении всей жизни.

Последующее лечение при заболевании

Итак, напряженный период позади, и после выписки из стационара встает вопрос о том, чем лечить нарушение мозгового кровообращения в дальнейшем, на этапе восстановления. Необходимо постоянный, в том числе и медикаментозный контроль за уровнем артериального давления и свертываемостью, общим состоянием и функциями внутренних органов. Начиная с ранней реабилитации, еще в стационаре, и затем дома или в условиях санатория, показан курс лечебной физкультуры, помогающий в восстановлении нарушенных двигательных функций, координации движений и мышечного тонуса после длительного постельного режима.

Курс может включать:

• лечебный массаж;
• ортопедическую коррекцию;
• психотерапию.

ХНМК: лечение

При наличии постоянных или преходящих симптомов хронического нарушения мозгового кровообращения, лечение будет длительным, пожизненным и направленным на замедление прогрессирующих изменений в черепной коробке, связанных с гипоксией и дефицитом питания клеток. Важно проводить все мероприятия для защиты нейронов от свободных радикалов и гипоксических поражений, активизировать метаболические процессы на уровне коры и подкорковых, стволовых образований, нормализовать ток крови по сосудам. Препараты врач подбирает индивидуально, прием их осуществляется строго под контролем жизненных показателей.

Помимо базовой терапии, пациентам, имеющим плохое, недостаточное кровообращение головного мозга, лечение можно дополнить (только по согласованию с врачом или в соответствии с его назначениями) применением средств народной медицины и фитотерапии. С основными медикаментами рекомендованы растительные лекарства — сборы трав для нормализации тонуса сосудов и кровотока, средства природного происхождения — продукты пчеловодства.

Показана диета с уменьшением калорийности пищи для борьбы с лишним весом и мероприятия по снижению общего холестерина и атерогенных жиров (липопротеинов низкой и очень низкой плотности). При неэффективности только пищевой коррекции показаны специальные препараты группы статинов, назначаемые на длительный срок.

Методы реабилитации и восстановительное лечение

Лекарства могут остановить прогресс заболевания, но восстановить способности к движению или когнитивные функции лекарства не в силах. Поэтому важно проведение курса реабилитации, который поможет в устранении или уменьшении выраженности проблем с конечностями, движением и атрофией мышц.

Большую роль в реабилитации пациентов с ОНМК играют физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия для улучшения кровотока в сосудах головного мозга и шеи, электромиостимуляция для восстановления утраченного тонуса мышц, гипербарическая оксигенация (барокамера) для увеличения доступа кислорода в клетки мозга.

При восстановлении для возвращения утраченных функций организма нужно терпение и упорство самого человека и его родных, которым придется проводить специальные курсы массажа и гимнастики на протяжении нескольких месяцев.

Существует классическая система упражнений, проводимых при помощи рук человека или тренажеров, помогающая в обучении новым моделям движения, формирующая новые условно-рефлекторные связи в мозге. По сути человек заново учится двигаться, поддерживать равновесие и тонус мышечных групп. В разработке восстановительного лечения участвуют врачи-реабилитологи, кинезиотерапевты, массажисты и неврологи.

Специалисты подбирают индивидуальную программу, следят за ее переносимостью и прогрессом в восстановлении функций.

Дополнительные реабилитационные мероприятия

По мере устранения острых симптомов терапия дополняется дыхательной гимнастикой, проводимой прямо в постели по мере улучшения состояния пациента. Комплекс упражнений направлен на улучшение оксигенации тканей, в том числе и мышц, на снятие мышечного напряжения после гимнастики и массажа, улучшения общего эмоционального тонуса.

При наличии длительного постельного режима препараты дополняют полноценные мероприятия по уходу, необходимые для профилактики серьезных осложнений – застойной пневмонии, контрактур суставов и пролежней. Важно постоянно менять положение больного, в том числе с переворотами на живот, а также необходимо подкладывание валиков и подушек под ноги и спину. Использование в процессе ухода специальных гигиенических средств, косметических препаратов, медицинских приспособлений позволяет сохранять в хорошем состоянии кожные покровы лежачего больного.




Mayfield Brain & Spine, Цинциннати, Огайо

Обзор

Думайте об инсульте как о « мозговом приступе » — это чрезвычайная ситуация! При появлении симптомов немедленно звоните 911; каждая минута на счету. Инсульт возникает, когда мозг лишается кровоснабжения. Без кислорода клетки мозга умирают. В зависимости от пораженной области у человека могут быть проблемы с речью, ходьбой, зрением или мышлением. Инсульт может привести к необратимому повреждению мозга или смерти.Если инсульт вызван сгустком крови, для восстановления кровотока можно использовать препараты для разрушения тромбов или извлекающее устройство.

Кровоснабжение головного мозга

Чтобы понять инсульт, полезно знать, как кровь циркулирует в головном мозге (см. Анатомия мозга). Кровь перекачивается из сердца и переносится в мозг двумя парными артериями, внутренними сонными артериями и позвоночными артериями (рис. 1). Внутренние сонные артерии снабжают кровью передние (передние) области, а позвоночные артерии снабжают задние (задние) области мозга.Пройдя через череп, правая и левая позвоночные артерии соединяются вместе, образуя единую базилярную артерию. Базилярная артерия и внутренние сонные артерии соединяются друг с другом в кольце в основании мозга, которое называется Уиллисовым кругом. Средняя мозговая артерия — это артерия, наиболее часто блокируемая во время инсульта.

Рисунок 1. Инсульт — это внезапное прекращение кровоснабжения головного мозга. Чаще всего при инсульте блокируется средняя мозговая артерия.Внутренние сонные артерии образуют переднее (зеленое) кровообращение, а позвоночные / базилярные артерии обеспечивают задний (красный) кровообращение головного мозга. Две системы соединяются в круге Уиллиса (круг).

Что такое инсульт?

Инсульт — это внезапное нарушение кровоснабжения головного мозга. Большинство инсультов вызвано внезапной закупоркой артерии (ишемический инсульт). Другие инсульты вызваны кровотечением в ткани мозга при разрыве кровеносного сосуда (геморрагический инсульт).Последствия инсульта зависят от степени тяжести и от того, какая область головного мозга повреждена. Инсульт может вызвать внезапную слабость, потерю чувствительности или трудности с речью, зрением или ходьбой. Поскольку разные части мозга контролируют разные области и функции, обычно поражается область, непосредственно окружающая инсульт. Смертность от геморрагических инсультов намного выше, чем от ишемических инсультов.

Ишемический инсульт — (наиболее часто — 87% случаев) вызывается закупоркой артерии тромбом (тромбом) или закупоркой кровеносных сосудов из-за атеросклероза (затвердевания артерий).При атеросклерозе холестериновые бляшки откладываются внутри стенок артерий, сужая внутренний диаметр артерии (рис. 2А). По мере сужения артерии в мозг поступает меньше крови, а кровяное давление повышается, чтобы удовлетворить потребности организма. Обычно гладкая внутренняя стенка артерии покрыта бляшками, в результате чего клетки крови накапливаются и образуются сгустки (рис. 2В). Скопление сгустка обычно происходит в крупных кровеносных сосудах шеи и основания головного мозга.

Фигура 2.Типы инсульта включают: A) ишемический инсульт из-за накопления атеросклеротических бляшек, B) эмболический инсульт из-за сгустков крови, которые прилипают к бляшкам и отламываются, C) геморрагический инсульт из-за кровотечения в субарахноидальное пространство и D) внутримозговое кровоизлияние из-за крошечные разрывы сосудов из-за гипертонии.

Эмболический инсульт — возникает, когда сгусток отрывается от стенки артерии, он становится эмболом, который может двигаться дальше по кровотоку и блокировать меньшую артерию.Эмболы обычно исходят из сердца, где различные заболевания вызывают образование сгустков.

Геморрагический инсульт — (реже — 13% случаев) вызван разрывом или утечкой артерии внутри или вокруг головного мозга. Это может произойти при разрыве ослабленного кровеносного сосуда, в результате чего кровь попадает в пространство, окружающее мозг. Это называется субарахноидальным кровоизлиянием (САК). Это может быть вызвано разрывом аневризмы (рис. 2С), артериовенозной мальформацией (АВМ) или травмой головы.

Кровотечение в самой мозговой ткани, известное как внутримозговое кровоизлияние (ICH), в первую очередь вызвано гипертонией (рис. 2D). Гипертония — это повышение артериального давления, которое может вызвать разрыв крошечных артерий внутри мозга.


Какие симптомы?

Симптомы инсульта могут возникать по отдельности или в комбинации и могут длиться от нескольких минут до нескольких часов. Если вы или кто-то из окружающих замечаете один или несколько из этих предупреждающих знаков, немедленно обратитесь за медицинской помощью.Плохая осведомленность общественности о предупреждающих знаках и факторах риска инсульта ограничивает эффективное вмешательство и профилактику инсульта. Даже если симптомы инсульта исчезнут, они являются четким предупреждением о том, что может последовать более крупный инсульт.

• Внезапная слабость или онемение лица, руки или ноги, обычно с одной стороны тела
• Затруднения при разговоре или понимании языка
• Снижение или нечеткость зрения в одном или обоих глазах
• Внезапная сильная головная боль
• Необъяснимая потеря равновесия или головокружение

Если вы заметили признаки инсульта, подумайте «БЫСТРО» и сделайте следующее:

• Лицо. Попросите человека улыбнуться. Одна сторона лица обвисает?
• Оружие. Попросите человека поднять обе руки. Одна рука опускается вниз? Или одна рука не может поднять?
• Выступление. Попросите человека повторить простую фразу. Его речь невнятная или странная?
• Время. Если вы заметите какой-либо из этих знаков, немедленно позвоните в службу 911. Отметьте время, когда симптомы впервые проявились.

Транзиторные ишемические атаки (ТИА)
Иногда инсультам предшествуют мини-инсульты, называемые транзиторными ишемическими атаками (ТИА), которые длятся от нескольких минут до нескольких часов.ТИА возникают, когда приток крови к мозгу временно прерывается, а затем восстанавливается. Симптомы полностью исчезают, и человек приходит в норму. TIA — важный предупреждающий знак. Возможно проведение нескольких ТИА до того, как произойдет более крупный инсульт.

Каковы причины?

Факторы риска, которые нельзя изменить

• Возраст — с возрастом вероятность инсульта увеличивается.
• Пол — мужчины более подвержены инсульту, чем женщины.
Раса
• — афроамериканцы сталкиваются с вдвое большим риском инсульта, чем кавказцы, в то время как латиноамериканцы чаще переносят инсульт в более молодом возрасте, чем неиспаноязычные европейцы.

Факторы риска, которые можно изменить

• Высокое кровяное давление (гипертония) — это наиболее доминирующий фактор риска инсульта, который легче всего изменить. Регулярно проверяйте свое кровяное давление и держите его под контролем.
• Курение — употребление табака удваивает риск инсульта. Если вы курите, бросьте.
• Вес. Избыточный вес предрасполагает к высокому уровню холестерина, высокому кровяному давлению и диабету, которые увеличивают риск инсульта. Если у вас избыточный вес, измените свой рацион и ограничьте потребление жирной пищи.
• Диабет — делает людей предрасположенными к сердечно-сосудистым заболеваниям, которые могут привести к инсульту. Если у вас диабет, держите его под контролем.
• Предыдущий инсульт или ТИА — увеличивает риск повторного инсульта. Некоторые лекарства могут снизить риск инсульта при регулярном приеме.
• Болезнь сердца — сердечные заболевания, особенно фибрилляция предсердий (нерегулярное сердцебиение), повышают риск инсульта. Некоторые лекарства могут снизить риск при регулярном приеме.

Как ставится диагноз?

Когда человека доставят в отделение неотложной помощи с очевидным инсультом, врач узнает как можно больше о симптомах пациента, текущих и предыдущих медицинских проблемах, текущих лекарствах и семейном анамнезе.Врач также проведет медицинский осмотр. Если пациент не может общаться, члена семьи или друга попросят предоставить эту информацию. Диагностические тесты используются, чтобы помочь врачам определить причину и как лечить инсульт.

Люмбальная пункция — это инвазивная процедура, при которой полая игла вводится в субарахноидальное пространство позвоночного канала для обнаружения крови в спинномозговой жидкости (CSF). При подозрении на геморрагический инсульт врач может провести люмбальную пункцию.

Компьютерная томография (КТ) — это сканирование , выполняемое как при ишемическом, так и при геморрагическом инсультах. КТ — это безопасный, неинвазивный рентгеновский снимок, который показывает анатомические структуры головного мозга, а также наличие кровотечения в мозгу или вокруг него. КТ-ангиография включает инъекцию контрастного вещества в кровоток, что позволяет врачам просматривать артерии головного мозга и находить закупорки.

Ангиограмма — это инвазивная процедура, при которой катетер вводится в артерию и проходит через кровеносные сосуды в мозг.После того, как катетер установлен, в кровоток вводится контрастный краситель и выполняются рентгеновские снимки. Этот тест используется для диагностики и определения местоположения аневризм и АВМ.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) — это сканирование и неинвазивный тест, в котором используются магнитное поле и радиочастотные волны для получения подробного изображения мягких тканей мозга. МРА (магнитно-резонансная ангиограмма) — это аналогичный тест, который позволяет врачам не только просматривать мягкие ткани, но и исследовать кровеносные сосуды в головном мозге.

Какие методы лечения доступны?

Лечение инсульта зависит от того, диагностирован ли у пациента ишемический или геморрагический инсульт. В любом случае человек должен немедленно попасть в больницу, чтобы лечение подействовало.

Ишемический инсульт видов лечения можно разделить на неотложную терапию для устранения закупорки и профилактическое лечение для предотвращения инсульта.

Порядок действий в экстренных случаях

• Препараты, разрушающие тромб (tPA)
• Устройства для извлечения сгустков

Профилактические процедуры

• Разжижители крови
• Ангиопластика / стенты
• Каротидная эндартерэктомия

Лечение геморрагического инсульта направлено на остановку кровотечения.

Препараты для разрушения тромбов
Тромболитические препараты для разрушения тромбов помогают восстановить кровоток, растворяя тромб, блокирующий артерию. Наиболее распространенным препаратом, разрушающим тромбы, является тканевой активатор плазминогена, или сокращенно tPA. TPA — это естественный фермент, который растворяет сгустки в организме. Врачи вводят дополнительный tPA в кровоток, чтобы ускорить этот процесс. Чтобы быть эффективным, tPA (Activase) следует вводить как можно быстрее.Пациенты, которые получали tPA в течение 3-4 часов после появления симптомов инсульта, имели как минимум на 33% больше шансов выздороветь после инсульта с небольшой потерей трудоспособности или без нее через 3 месяца [1,2].

TPA также может быть доставлен прямо в место сгустка с помощью процедуры, называемой внутриартериальным тромболизисом. В этом методе препарат tPA не должен проходить через все ваше тело, прежде чем достигнет сгустка. Эту процедуру во время ангиограммы выполняет врач, называемый нейроинтервенционистом. Очень маленький катетер вводится в артерию в паху и направляется по кровотоку до головного мозга, где находится сгусток.Затем высвобождается лекарство tPA для растворения сгустка. Врач также продвигает катетер вперед и назад через сгусток, чтобы помочь его разбить.

Устройства для извлечения сгустков
Большие сгустки крови, которые блокируют крупные артерии, питающие мозг, могут не открываться достаточно быстро с tPA. Исследования инсульта показали, что эти более крупные закупорки не так часто реагируют на это лекарство, даже если его вводят быстро. Новые устройства, известные как «устройства для тромбэктомии», предназначены для захвата сгустка, блокирующего артерию, и его вытягивания, оставляя артерию открытой.Нейроинтервационалист (также называемый нейроэндоваскулярным хирургом) выполняет процедуру во время ангиограммы. Катетер вводят в артерию в паху, а затем проводят через кровеносные сосуды до закупорки. Для захвата и удаления сгустка можно использовать два разных устройства (рис. 3).

Рис. 3. Сетка для извлечения стента внедряется в сгусток и затем используется для вытягивания сгустка из артерии в вакуумный катетер.

• Стент-ретривер (или «стентривер») представляет собой трубку из проволочной сетки, похожую на стент, которая прикрепляется к длинной проволоке.Когда трубка открывается в закупоренной артерии, сгусток застревает в сетке. Затем врач вытягивает сетку с помощью длинной проволоки, вытягивая ею сгусток.
• Аспирационный катетер похож на пылесос, который прикреплен к специальному отсасывающему устройству и используется для отсасывания сгустка.

Исследования показали, что каждое из этих устройств с большей вероятностью откроет заблокированную артерию, чем одно лекарство, разрушающее тромбы, и что пациенты с инсультом крупных артерий с большей вероятностью поправятся при таком лечении.Удаление сгустка может быть эффективным через 6 часов после начала инсульта [3]. Совсем недавно испытания показали, что для небольшой группы пациентов, которые просыпаются с симптомами инсульта или спустя от 6 до 24 часов после начала, извлечение сгустка все еще может быть эффективным. Если специальная визуализация показывает, что территория инсульта мала, удаление сгустка может предотвратить развитие инсульта в более крупных размерах и в более тяжелой форме [4]. Тем не менее, чем раньше начнется лечение, тем лучше.


Разжижители крови
Антикоагулянты («разжижители крови»), такие как варфарин, и антиагреганты, такие как аспирин, тиклопидин, дипридамол или клопидогрель, влияют на способность крови к свертыванию и могут играть важную роль в предотвращении инсульта.

Ангиопластика
Ангиопластика используется для открытия кровеносных сосудов, суженных или заблокированных бляшками при атеросклерозе. Нейроинтервационалист проводит процедуру во время ангиограммы. Катетер вводят в артерию в паху, а затем проводят через кровеносные сосуды к образованию бляшек. Врач проводит катетер по кровотоку, наблюдая за рентгеноскопическим (разновидностью рентгеновского) монитором. После того, как катетер установлен правильно, надувается баллон, чтобы прижать бляшки к стенке и открыть артерию для восстановления кровотока (рис.4).

Рис. 4. Во время ангиопластики в суженный сосуд помещается катетер с баллонным наконечником. Баллон надувается, сжимая бляшку и открывая артерию. Баллон удаляется, а саморасширяющаяся сетчатая трубка, называемая стентом, помещается поверх бляшки, чтобы удерживать артерию открытой. Стент остается в артерии навсегда.

Каротидная эндартерэктомия
Иногда бляшки слишком велики для лечения ангиопластикой, и бляшки необходимо удалить хирургическим путем.Обычно бляшки образуются на общих сонных артериях шеи, где разветвляются внутренняя и внешняя сонные артерии. Если сонная артерия заблокирована более чем на 70%, операция эндартерэктомии может снизить риск инсульта на 65% [5]. Через разрез на шее открывается сонная артерия и удаляется бляшка для восстановления кровотока (рис. 5).

Рис. 5. Каротидная эндартерэктомия — это операция по удалению зубного налета из области сонной артерии, где разветвляются внутренняя и внешняя сонные артерии.

Восстановление

Умственные и физические недостатки каждого человека уникальны. Человек с небольшим инсультом может испытывать лишь незначительные нарушения, такие как слабость руки или ноги, в то время как человек с большим инсультом может остаться парализованным с одной стороны или потерять способность говорить. Некоторые недостатки могут исчезнуть со временем с помощью лечения и терапии. Процесс восстановления длится долго, и восстановление функции может занять месяцы или годы. Специалисты по реабилитации могут помочь составить план лечения и помочь близким понять потребности пациента в помощи в повседневной жизни.

• Афазия , , вызванная повреждением языкового центра мозга, представляет собой полную или частичную потерю способности понимать или использовать слова. Некоторые люди быстро и полностью выздоравливают от афазии после инсульта. У других могут быть постоянные проблемы с речью и языком, которые могут варьироваться от проблем с поиском слов до неспособности говорить. У некоторых людей возникают проблемы с пониманием того, что говорят другие, или с чтением, письмом или математикой.В других случаях у кого-то могут быть проблемы с разговором, но он может понимать, что говорят другие.
• Апраксия — это неспособность контролировать свои мышцы, делая движения нескоординированными и резкими.
• Дизартрия — потеря контроля над мышцами лица и рта. Голос человека может казаться невнятным, приглушенным или хриплым. Рот может отвиснуть на одну сторону лица из-за мышечной слабости. Упражнения могут укрепить эти мышцы.
• Дисфагия — это затруднение глотания, затруднение приема пищи и питья и опасность удушья.Упражнения для языка и губ могут помочь людям восстановить контроль.
• Паралич — это потеря мышечной функции и чувствительности в определенной области тела.
• Гемипарез — это мышечная слабость на одной стороне тела. Улучшение осанки, диапазона движений и силы может помочь людям восстановить контроль.
• Гемианопсия — потеря зрения в половине поля зрения.

Предупреждение повторного инсульта

Связь между здоровьем сердечно-сосудистой системы и инсультом неразрывна.Из 700 000 инсультов, которые ежегодно переносятся в Соединенных Штатах, около 200 000 — это повторяющиеся приступы. Если вы в группе риска:

1. Принимайте лекарства каждый день в соответствии с указаниями. Ваши лекарства помогают разжижать кровь и предотвращают образование тромбов.
2. Придерживайтесь здоровой диеты, состоящей из продуктов с низким содержанием жира, холестерина и соли.
3. Контролируйте свое кровяное давление.
4. Бросьте курить.
5. Регулярно занимайтесь спортом.Вы почувствуете себя хорошо, избавитесь от депрессии и укрепите мышцы.
6. Высыпайтесь и снимайте стресс.
7. Ограничьте употребление алкоголя. Употребление алкоголя может быть рискованным, если вы принимаете определенные лекарства. Поговорите со своим врачом.
8. Расскажите о своих чувствах. Внезапные перепады настроения и депрессия — обычное явление, которые со временем проходят. Группа поддержки или консультант могут помочь вам и вашей семье.

Клинические испытания

Клинические испытания — это научные исследования, в которых новые методы лечения — лекарства, средства диагностики, процедуры и другие методы лечения — тестируются на людях, чтобы убедиться, что они безопасны и эффективны.Постоянно проводятся исследования по повышению уровня медицинского обслуживания. Информацию о текущих клинических испытаниях, включая соответствие критериям, протокол и места проведения, можно найти в Интернете. Исследования могут спонсироваться Национальными институтами здравоохранения (см. Clinicaltrials.gov), а также частными промышленными и фармацевтическими компаниями (см. Centerwatch.com).

Источники и ссылки

Если у вас есть дополнительные вопросы, свяжитесь с Mayfield Brain & Spine по телефону 800-325-7787 или 513-221-1100.

Источники

1. Тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте. N Engl J Med 333: 1581-7, 1995.
2. Раннее лечение инсульта связано с лучшими результатами: исследование инсульта NINDS rt-PA. Неврология 55: 1649-55, 2000
3. Рандомизированное исследование интраартериального лечения острого ишемического инсульта, N Engl J Med, 372: 11-20, 2015
4. Тромбэктомия через 6–24 часа после инсульта с несоответствием между дефицитом и инфарктом, N Engl J Med, 378: 11-21, 2018
5. Благоприятный эффект каротидной эндартерэктомии у симптомных пациентов со стенозом сонной артерии высокой степени.N Engl J Med 325: 445-53, 1991.

Ссылки
Национальная ассоциация инсульта www.stroke.org
Американская ассоциация инсульта www.strokeassociation.org
www.strokecenter.org
Фонд аневризмы мозга www.bafound.org

Глоссарий

аневризма: выпуклость или ослабление артериальной стенки.

ангиопластика : повторное открытие суженного или заблокированного кровеносного сосуда путем надувания баллонного катетера изнутри артерии.

атеросклероз : дегенеративное заболевание артерий, при котором на внутренних стенках образуются жировые бляшки и рубцовая ткань, препятствующие свободному току крови.

артериовенозная мальформация (АВМ) : аномалия кровеносных сосудов, при которой артерии шунтируются непосредственно в вены без промежуточного капиллярного русла.

эмболы : сгусток крови или другое вещество, такое как воздух или жир, который переносится кровотоком из другого участка до тех пор, пока не блокирует кровеносный сосуд.

эмболизация: введение материала, спирали или клея в аневризму, чтобы кровь больше не могла течь через нее.

инфаркт : область мертвой ткани, вызванной блокировкой кровоснабжения.

внутримозговое кровоизлияние (ICH) : кровотечение непосредственно в ткань мозга; может вызвать инсульт.

ишемия : низкое кислородное состояние, обычно из-за нарушения артериального кровоснабжения или недостаточного кровотока, приводящего к гипоксии в тканях.

субарахноидальное кровоизлияние: кровотечение в пространстве вокруг мозга; может вызвать инсульт.

тканевый активатор плазминогена (tPA) : тромболитический препарат, способствующий разрушению тромбов, используемый для уменьшения тяжести ишемического инсульта при введении в течение трех часов после начала инсульта; можно вводить внутривенно или через артериальный катетер, но не через рот.

тромб : тромб.

тромболизис : для разрушения или растворения сгустка.

транзиторная ишемическая атака (TIA ): «мини-инсульт», вызванный временным прекращением и последующим восстановлением притока крови к мозгу; не вызывает необратимого повреждения мозга.

---

обновлено> 4.2018 Обзор
> Эндрю Рингер, доктор медицины и Райан Такла, доктор медицины, клиника Мэйфилд, Цинциннати, Огайо

Сертифицированная медицинская информация Mayfield материалов написаны и разработаны клиникой Mayfield Clinic. Мы соблюдаем стандарт HONcode в отношении достоверной информации о здоровье.Эта информация не предназначена для замены медицинских рекомендаций вашего поставщика медицинских услуг.




Регуляция церебрального кровотока

Контроль церебрального кровотока сложен и только начинает изучаться. Исследования выявили три ключевые парадигмы регулирования. Первый — это ауторегуляция церебрального давления, которая поддерживает постоянный поток при изменении давления церебральной перфузии. Связь между потоком и метаболизмом относится к способности мозга изменять кровоток в соответствии с метаболической активностью.Обширное разветвление периваскулярных нервов также служит для модуляции мозгового кровотока, так называемой нейрогенной регуляции. Центральное место в этих трех парадигмах занимают два типа клеток: эндотелий и астроциты. Эндотелий производит несколько вазоактивных факторов, которые имеют отношение к регуляции мозгового кровотока: оксид азота, эндотелий-зависимый фактор гиперполяризации, эйкозаноиды и эндотелины. Отростки астроцитарной стопы непосредственно примыкают к кровеносным сосудам и играют ключевую роль в регуляции мозгового кровотока.Наконец, новое исследование посвящено изучению межклеточной коммуникации на микрососудистом уровне. Несколько линий доказательств указывают на способность более крупных проксимальных сосудов координировать вазомоторные реакции ниже по течению.

1. Введение

Регулирование кровотока в головном мозге человека чрезвычайно сложно. Существует несколько пересекающихся парадигм регулирования и ключевых структурных компонентов. Взаимодействие этих компонентов, а также самих компонентов до конца не изучено.Тем не менее, в этой важной области был достигнут большой прогресс.

В этой статье обсуждаются три основные регуляторные парадигмы, участвующие в регуляции церебрального кровотока: церебральная ауторегуляция, взаимосвязь между потоком и метаболизмом и нейрогенная регуляция. Кроме того, есть два типа клеток, которые, как неоднократно было показано, играют центральную роль в регуляции мозгового кровотока: эндотелиальные клетки и астроциты. Наконец, обсуждается роль микрососудистой коммуникации.

2. Ауторегуляция церебрального давления

Процесс, при котором церебральные артерии (в частности, артериолы) поддерживают постоянный кровоток (CBF) перед лицом изменения церебрального перфузионного давления (CPP), называется ауторегуляцией церебрального давления . Как показано ниже на Рисунке 1, между давлениями CPP 50–150 мм рт.ст. CBF относительно постоянен; однако выше и ниже этих значений CBF заметно варьируется в зависимости от CPP.




Мы рассматриваем этот феномен как независимый от метаболических факторов, поэтому этот раздел ограничен только изменениями сосудистого тонуса в результате CPP. Поток-метаболизм соединение — это отдельный феномен, который будет обсуждаться в следующем разделе.

Точный механизм, лежащий в основе ауторегуляции церебрального давления, продолжает ускользать от нас. Было выдвинуто несколько теорий, посвященных эндотелию, нервам и самой гладкой мускулатуре сосудов. Из-за обширных исследований периваскулярных нервных волокон обсуждение этого вопроса вынесено в отдельный раздел ниже.

Эндотелий — динамический источник множества вазомодулирующих молекул.Кроме того, было высказано предположение, что эндотелий обладает механорецепторными свойствами, которые позволяют ему вносить вклад в ауторегуляцию мозга. Два основных механических механизма, которые были оценены, — это напряжение сдвига и трансмуральное давление. Было показано, что повышенная скорость потока (напряжение сдвига) вызывает сужение сосудов независимо от трансмурального давления [1]. Этот ответ ослабляется в кровеносных сосудах, лишенных эндотелия. Также был продемонстрирован подобный эндотелий-зависимый ответ на повышение трансмурального давления.Хардер воспроизвел эту работу и также обнаружил, что сужение артерии связано с деполяризацией гладких мышц [2]. Наконец, Rubanyi показал, что перфузат, выделенный из артерий, подвергшихся повышенному трансмуральному давлению, способен вызывать сужение сосудов в наивных сосудах, что предполагает наличие некоторого фактора эндотелиального происхождения [3].

Также было высказано предположение, что ответ на растяжение возникает в гладкомышечных клетках. Первоначально сформулированная Бэйлиссом в 1902 г. [4], так называемая «миогенная гипотеза» ауторегуляции мозга фокусируется на механорецепторных свойствах самих гладкомышечных клеток.Развитие в 1981 году техники изолированных сосудов позволило отделить механизмы от потокового, нервного, метаболического и эндотелиального влияний [5, 6]. Недавняя работа была сосредоточена на механизмах трансдукции между миогенным растяжением и последующим сужением сосудов, в частности, роли ионных каналов, активируемых растяжением. После первых записей механочувствительных ионных каналов в 1988 г. [7] ряд исследователей обнаружили доказательства наличия этих каналов в гладких мышцах сосудов в различных тканях.Электрические свойства этих каналов убедительно указывают на то, что они являются неселективными катионными каналами [8, 9]. Результирующая деполяризация мембраны приводит к притоку Ca ⁺⁺ через потенциал-управляемые каналы Ca ⁺⁺ и сокращению гладкой мускулатуры, ответ, который устраняется в присутствии ингибиторов потенциал-зависимых каналов Ca ⁺⁺ [10 ]. Также недавно было показано, что не только путь RhoA-Rho Kinase играет ключевую роль в механотрансдукции церебральных артерий, но также этот путь более активен при все более высоких уровнях растяжения [11].Гокина и его коллеги оценили влияние ингибирования Rho-киназы на ауторегуляцию давления в мозговых артериях у крыс. Они обнаружили, что введение специфического ингибитора киназы Rho (Y-27632) избирательно ингибирует вызванное давлением повышение внутриклеточного Ca ⁺ , а также развитие миогенного тонуса. Исследования даже показали, что также могут присутствовать кальций-независимые механизмы, так называемая кальциевая сенсибилизация. Это происходит, когда агонисты приводят к сокращению мышц без соответствующего повышения внутриклеточного кальция [12].

3. Связь между потоком и метаболизмом

На протяжении более столетия было признано, что церебральный кровоток зависит от церебрального метаболизма [13]. Совсем недавно это было продемонстрировано с помощью нескольких методов функциональной визуализации, таких как ПЭТ-сканирование и BOLD fMRI [14]. Так называемая взаимосвязь потока и метаболизма или функциональная гиперемия , возможно, является наиболее клинически значимой из парадигм регуляции CBF, поскольку ткань головного мозга является одной из наименее толерантных к ишемии.Достаточно интересно, что было показано, что генерация потенциалов действия сама по себе не обязательно является главным стимулом в сочетании потока и метаболизма; скорее, среда интернейронов способна генерировать значительный стимул, даже если конечной точкой является снижение на частоты потенциалов действия [15, 16].

Есть несколько молекул, на которых исследователи сосредоточили внимание как на возможные связи между нейрональной активностью и регуляцией мозгового кровотока. Все они, как известно, увеличиваются при синаптической передаче, либо потому, что они участвуют в самом процессе (в случае K + и H +), либо потому, что они являются известными метаболитами (аденозин).

Ионы калия и водорода продуцируются синаптической передачей, и было показано, что повышение этих ионов стимулирует вазодилатацию [17, 18], тем самым обеспечивая возможный механизм нейроваскулярного взаимодействия. Калиевые каналы были обнаружены в гладких мышцах сосудов и участвовали в эффекте повышения как K ⁺ , так и H ⁺ [19]. Кроме того, АТФ-чувствительные K ⁺ -каналы были обнаружены в гладких мышцах сосудов, что указывает на прямую связь между активностью нейронов и церебральным кровотоком [20].Хорошо известный феномен реактивности CO ₂ опосредуется действием H ⁺ на церебральные артерии, а не самим CO ₂ . Механизм трансдукции H ⁺ в вазодилатацию остается неясным, хотя оксид азота (NO) вовлечен, поскольку вазодилататорный ответ на гиперкапнию и ацидоз ослабляется ингибиторами NO [21, 22].

Метаболиты — привлекательный вариант в качестве посредников для взаимодействия потока и метаболизма по очевидным причинам.Поскольку гипоксия и гипогликемия не влияют на расширение сосудов, вызванное активностью [23], внимание было сосредоточено на других побочных продуктах нейрональной активности, в первую очередь на аденозине. Внеклеточные уровни аденозина резко повышаются с активностью нейронов, а местное нанесение аденозина на церебральную микроциркуляцию вызывает расширение сосудов [24]. Кроме того, было показано, что аденозин высвобождается в ответ на введение глутамата, основного нейромедиатора в коре головного мозга [25]. Илифф и др.[26] показали, что избирательная блокада аденозинового рецептора (в частности, рецептора 2А) ослабляет сосудорасширяющий ответ на введение глутамата. Кроме того, эта блокада не влияла ни на диаметр сосуда покоя, ни на реактивность CO ₂ . Таким образом, аденозин, по-видимому, играет важную роль в индуцированном глутаматом расширении пиальных артериол.

Значительное количество доказательств поддерживает функцию NO в связи между потоком и метаболизмом [24, 27, 28], хотя точный путь не совсем ясен.Недавнее исследование Lindauer et al. продемонстрировали, что сосудорасширяющий ответ на отклонение усов блокируется введением ингибиторов NO. Однако эффект был восстановлен при введении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) или доноров NO, что позволяет предположить, что NO сам по себе не является релевантным медиатором [29]. Было высказано предположение, что NO действует как разрешающий агент, поставляя базальное количество цГМФ для других медиаторов (таких как аденозин), которые могут использоваться в качестве вторичных посредников [26].

4. Нейрогенная регуляция церебрального кровотока (вставка 1 на рисунке 2)




Множество функциональных и гистологических данных подтверждают существование обширного разветвления периваскулярных нервов, которые играют роль в регуляции мозгового кровотока.Функциональная единица эндотелиальных клеток, периваскулярных нервов и астроцитов все чаще воспринимается как сложная сеть, которую можно рассматривать как единое целое, а не как отдельные субъединицы. Эта характеристика, называемая сосудисто-нервной единицей , привела к исследованию поддержки единицы в целом, а не просто сосредоточения внимания на одном аспекте [30]. Эти нервы имеют различное происхождение и нейротрансмиттеры и могут быть разделены на две категории: внешние и внутренние.

Внешняя периваскулярная иннервация относится к иннервации сосудов вне паренхимы головного мозга. Были идентифицированы три основных источника внешней периваскулярной иннервации: тройничный узел, верхний шейный узел и клиновидно-небный узел. Эти ганглии несут сенсорные, симпатические и парасимпатические нервы соответственно. Было высказано предположение, что основная роль симпатической нервной системы заключается в обеспечении повышенного тонуса для поддержания артериального давления ниже верхнего предела механизма ауторегуляции [31, 32].Таким образом, давление, которое обычно подавляет ауторегуляцию, хорошо переносится. Считается, что парасимпатическая система играет роль в первую очередь при патологических состояниях. Из-за центральной роли, которую играет тройнично-сосудистая система в болевых ощущениях, она стала одним из первых очагов мигрени. Позже было обнаружено, что пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), мощный вазодилататор, высвобождается из тройничного нерва [33]. Таким образом, было высказано предположение, что тройнично-сосудистая система играет роль в противодействии вазоконстриктивным воздействиям.Кроме того, триптановые агенты, вызывающие прерывание мигрени, действуют пресинаптически, предотвращая высвобождение CGRP, тем самым предотвращая нагрубание сосудов и связанную с ними головную боль.

Как показано на рисунке 2, как только кровеносный сосуд глубоко погружается в паренхиму и покидает пространство вирхова-малиновки, они теряют свою внешнюю иннервацию и начинается внутренняя иннервация. Возникает новый набор нервов, возникающих как из отдаленных проводящих путей [34–36], так и из местных интернейронов [37]. Большинство этих нервов не прилегают непосредственно к микрососудам крови; скорее они связаны с отростками стопы астроцитов.В зависимости от стимулируемой области может наблюдаться увеличение или уменьшение CBF. Основное ядро, голубое пятно и ядро ​​шва были вовлечены как источник иннервации микрососудов головного мозга. В настоящее время не совсем ясно, контактируют ли эти нейроны напрямую с микрососудами или сигнал передается через астроцитарные ножные отростки [38].

Помимо отдаленных подкорковых путей, локальные интернейроны также играют роль в регуляции тонуса микрососудов.Недавно было показано, что стимуляция ГАМКнергических интернейронов вызывает расширение сосудов регионарных микрососудов [39]. Более того, интернейроны, по-видимому, также необходимы для передачи сигнала из удаленных подкорковых областей, описанных выше. Это предполагает механизм вазодилатации с прямой связью [40].

5. Эндотелий (вставка 2 на рисунке 2)

Цереброваскулярный эндотелий играет центральную роль в регуляции церебрального кровотока. Когда-то считавшийся просто инертным антитромботическим барьером, эндотелий теперь ценится как динамический орган, который действует как физиологический мост между просветом кровеносного сосуда и окружающей гладкой мышцей.В настоящее время считается, что этот мост состоит из 4 основных химических систем: оксида азота (NO), фактора гиперполяризации эндотелия (EDHF), эйкозаноидов и эндотелинов.

Большой интерес к эндотелию начался с открытия Ферчготтом [41] и Игнарро [42] в 1988 году оксида азота (NO) в качестве производного от эндотелия фактора релаксации. NO представляет собой диффузный вторичный мессенджер, который активирует гуанилатциклазу ( GC), присутствующие в гладкомышечных клетках. Гуанилатцикласт, в свою очередь, синтезирует цГМФ, который вызывает расслабление гладких мышц через активацию протеинкиназой G (PKG) каналов K ⁺ и / или закрытие потенциал-управляемых кальциевых каналов.

Фермент, вырабатывающий NO, синтазу оксида азота (NOS), имеет несколько изоформ. Эндотелиальная БДУ (eNOS) — это изоформа, обнаруженная в церебральных кровеносных сосудах, особенно в эндотелии [43–45]. Нейрональная БДУ (nNOS) — это изоформа, обнаруженная в нейронах. Третья изоформа, индуцибельная NOS (iNOS) была обнаружена в головном мозге при патологических ситуациях, таких как гипертензия или воздействие эндотоксина [46]. Считается, что в нормальных условиях он не активен в мозге. Иммуногистохимия позволила локализовать eNOS в эндотелии, однако введение ингибитора NOS (L-NMMA) в оголенные артерии вызывает сужение сосудов [47, 48].Это свидетельствует о физиологическом значении nNOS, хотя относительный вклад eNOS по сравнению с nNOS в тонус сосудистой сети головного мозга в покое неизвестен.

Несмотря на доминирование парадигмы NO в эндотелиально-зависимой вазодилатации, похоже, что существует второй механизм, который также действует в эндотелии, вызывая вазодилатацию. Это основано на наблюдениях, что когда пути, основанные на NO и эйкозаноидах, полностью ингибируются, сохраняется способность к дальнейшему расширению [49–51].Подобно истории EDRF до открытия NO, так называемый EDHF представляет собой еще не выясненный путь, который может быть другой диффундирующей молекулой (настоящая терминология «фактор» вводит в заблуждение на основании имеющихся данных). Этот путь характеризуется гиперполяризацией гладких мышц сосудов и ингибируется блокаторами каналов K ⁺ . Голдинг и др. определил EDHF как путь дилатации, который [1] требует эндотелия, [2] отличается от путей эйкозаноида или NO, [3] расширяется за счет гиперполяризации гладких мышц сосудов и [4] включает активацию канала K ⁺ [52] .Известно, что путь EDHF начинается с увеличения на эндотелиальных запасов Ca ⁺² и заканчивается снижением на запасов Ca ⁺² гладких мышц. Как эти два события связаны между собой — вопрос постоянного изучения. В настоящее время существует 4 основных возможности: эйкозаноиды, K ⁺ , щелевые контакты и перекись водорода [53].

Эйкозаноиды представляют собой группу вазоактивных химических медиаторов, производных от арахидоновой кислоты. Были идентифицированы три основные ферментные системы: циклооксигеназа (COX), липоксигеназа (LOX) и эпоксигеназа (EPOX).Арахидоновая кислота образуется липазами из мембранных фосфолипидов и используется в качестве субстрата для вышеупомянутых ферментных систем [54].

Следует подчеркнуть, что эти ферментные системы не ограничиваются эндотелием; скорее они активны в различных тканях, особенно в тромбоцитах. Кроме того, некоторые продукты вызывают сужение сосудов, а другие — расширение сосудов. Различная концентрация ферментов и их изоформ в разных местах определяет общее влияние на церебральный кровоток.Хотя все три ферментные системы были тщательно исследованы в системной сосудистой сети, ЦОГ является наиболее изученной в церебральной сосудистой сети — в настоящее время роль систем LOX и EPOX в церебральной сосудистой сети изучена недостаточно. Было обнаружено, что в сосудистой сети головного мозга существуют три изоформы ЦОГ [55–58]. Из множества метаболитов, продуцируемых ЦОГ, в нормальном эндотелии преобладают вазодилататоры простациклин (PGI ₂ ) и простагландин E ₂ (PGE ₂ ) [59].Несмотря на важность при патологических состояниях, оказывается, что при нормальной физиологии система ЦОГ менее доминирующая, при этом системы NO и EDHF, описанные выше, являются преобладающими парадигмами вазодилатации [60]. В настоящее время считается, что вазоконстриктивные метаболиты ЦОГ наиболее важны при патологических ситуациях, таких как черепно-мозговая травма и субарахноидальное кровоизлияние.

Четвертая основная химическая система, активная в эндотелии, — это эндотелин. Эта система состоит из двух рецепторов (ET _A и ET _B ) и трех лигандов (ET-1, ET-2, ET-3).Эффект лигандов, по-видимому, зависит от рецептора, а не от лиганда. Рецепторы ЕТ _А обнаруживаются преимущественно в гладких мышцах сосудов, стимулируются ЕТ-1 и ЕТ-2 и опосредуют сужение сосудов. Рецепторы ET _B обнаруживаются преимущественно в эндотелии, стимулируются всеми тремя лигандами и опосредуют расширение сосудов [61, 62]. Из трех лигандов ЕТ-1, по-видимому, играет самую большую роль в регуляции мозгового кровотока. Он может продуцироваться либо путем расщепления проэндотелина, либо «большого ЕТ-1», либо продуцироваться de novo из мРНК в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга [63].В присутствии интактного эндотелия ЕТ-1 связывается с ЕТ _В и вызывает расширение сосудов [64]; в сосудах, лишенных эндотелия, ЕТ-1 связывается с ЕТ _А и вызывает сужение сосудов [65, 66]. Картина несколько осложняется тем фактом, что рецепторы ET _A могут быть обнаружены в эндотелии [67], а рецепторы ET _B могут быть обнаружены в гладких мышцах [68, 69]. Сосудорасширяющее действие рецепторов ET _B опосредуется NO [70]. Интересно, что существуют доказательства парадигмы балансирования между ограничивающими действиями ЕТ-1 и NO-опосредованной вазодилатацией.Было показано, что секреция ЕТ-1 стимулируется несколькими молекулами, о которых известно, что они связаны с индуцированной NO вазодилатацией. Однако местное введение блокаторов рецепторов ЕТ не приводит к увеличению CBF. Кроме того, длительные эффекты эндотелинов делают их плохо подходящими для мельчайшего регулирования CBF. В настоящее время считается, что эндотелины не вносят значительного вклада в CBF в покое при нормальных физиологических условиях, хотя было показано, что они играют важную роль в нескольких патологических состояниях, в первую очередь ишемии головного мозга и спазме сосудов головного мозга [71].

6. Астроциты (блок 3 на рисунке 2)

Астроциты находятся в уникальном анатомическом положении, чтобы влиять на CBF; их отростки широко охватывают капилляры головного мозга [38], тем самым физически связывая микрососуды головного мозга с синапсами. Первоначально считалось, что их основная роль связана с внеклеточной буферизацией K ⁺ . Совсем недавно исследования in vitro показали, что астроциты способны к межклеточной коммуникации через щелевые соединения, что предполагает возможную роль в модуляции нейрональной и сосудистой функции.

Ранние работы по изучению механизма участия астроцитов в регуляции мозгового кровотока были сосредоточены на калии. Известно, что астроциты поглощают избыток внеклеточного калия, и Newman et al. показали, что ионы затем шунтируются на концевые отростки [72]. Учитывая расположение астроцитарных отростков стопы на сосудистой сети головного мозга и сосудорасширяющие эффекты K ⁺ , было предположено, что это был механизм, посредством которого активность нейронов была связана с расширением сосудов головного мозга.Последующая работа Полсона показала, что эта теория соответствует временному соотношению увеличения K ⁺ к вазодилатации лучше, чем альтернативные теории, включающие простую диффузию калия [18].

Работа Zonta et al. с помощью препаратов срезов головного мозга было обнаружено, что электрическая стимуляция астроцитов приводит к увеличению внутриклеточного Ca ⁺⁺ с последующей вазодилатацией артериол, с которыми контактируют отростки стоп этого астроцита [73]. Этот ответ имитировали введением агонистов глутамата и ослабляли введением антагонистов глутамата.Известно, что астроциты экспрессируют подтип рецептора глутамата, который приводит к увеличению внутриклеточного Ca ⁺⁺ , поэтому был сделан вывод, что отростки астроцитарной стопы ощущают синаптическую активность, а затем реагируют на эту активность, вызывая вазодилатацию соответствующих кровеносных сосудов [ 26].

7. Микрососудистая коммуникация (вставка 4 на рисунке 2)

Большой интерес в настоящее время сосредоточен на роли микрососудистого русла в регуляции церебрального кровотока. В частности, есть доказательства того, что связь внутри самих кровеносных сосудов на микрососудистом уровне играет ключевую роль в общей регуляции кровотока в головном мозге.Поскольку на уровне артериол наблюдается значительное увеличение сопротивления, проксимальные сосуды должны координироваться с микроциркуляторным руслом, чтобы гарантировать адекватную микроперфузию. Было представлено несколько доказательств, подтверждающих, что это происходит.

Rosenblum et al. впервые представил in vivo доказательства наличия скоординированных вазомоторных ответов (CVR) в пиальных артериолах мышей [74], продемонстрировав, что локальная суженная реакция, инициированная микропипеткой уридинтрифосфата, может перемещаться на 300 мкм или более м вверх по течению от точка приложения.Более того, проводимость может быть прервана из-за местного повреждения сосудистой стенки (техника светового окрашивания). Впоследствии Дитрих и др. [75] описали проводимое расширение сосудов в проникающих артериолах, выделенных из головного мозга крысы, под действием различных вазоактивных агентов, включая аденозин и АТФ. Они также предположили, что эндотелиальные клетки, по-видимому, играют ключевую роль в проводимых ответах внутримозговых артериол на калий [76]. Та же группа [77] также обнаружила ослабление проводимой вазодилатации за счет лечения оксигемоглобином, что свидетельствует о роли сосудистой проводимости в ишемических состояниях, возникающих после субарахноидального кровоизлияния.

Новаторские исследования Segal и Duling [78, 79] вызвали интерес к CVR как механизму координации вазомоторных реакций. Простая экспериментальная парадигма, используемая этими исследователями для исследования сосудистой проводимости в периферических сосудах, заключается в отслеживании продольного распространения вазомоторных ответов в артериолах на дискретную стимуляцию артериол. Таким образом, ограниченное нанесение вазоактивных веществ на сегменты артериол вызывает как прямые эффекты, так и вторичные вазомоторные реакции [78, 79].Проведенная реакция дилатации не может быть объяснена простой диффузией или нервной иннервацией и не зависит от кровотока и давления, поскольку окклюзия артериолы для создания герметичного мешка не влияет на распространяющуюся дилатацию. Таким образом, путь прохождения сигнала находится исключительно в компонентах стенки сосуда (эндотелии и / или гладкой мускулатуре).

Cx40 и Cx43 были идентифицированы в гладких мышцах и эндотелии, тогда как Cx45 был обнаружен только в гладких мышцах [80, 81].Поскольку коннексины обладают электрическими и проводящими свойствами, которые отличаются друг от друга [81, 82], избирательная активация и подавление различных коннексинов, то есть изменение профиля экспрессии, вероятно, формирует изменение вазомоторной проводимости после ишемического инсульта.

Первоначальные исследования показали, что продольное распространение ответа артериол на применение фокального агониста напоминало электрический распад по кабелю [79], предполагая, что электрические сигналы распространяются путем пассивного распространения тока между клетками в стенке сосуда.Следовательно, этот путь электротонического тока должен изменяться в зависимости от трансмембранного и осевого сопротивления. Однако наблюдения за проведенной вазодилатацией in vivo указывают на то, что некоторые вазомоторные ответы слабеют незначительно [83, 84]. Например, гиперполяризация, индуцированная ацетилхолином в артериолярных сетях щечного мешка хомяка in vivo, сохранялась и даже увеличивалась по мере перемещения [84]. Механизм генерации дополнительного тока, способствующего распространению гиперполяризации, может включать внутренние выпрямительные каналы K ⁺ [85, 86] и / или Na ⁺ / K ⁺ АТФазы в гладкомышечных клетках [87].В проникающих в мозг артериол хлорид бария (BaCl ₂ ) ослаблял как проводимую дилатационную, так и сужающую реакцию на K ⁺ , предполагая, что K _ir также может участвовать в CVR в сосудистой сети головного мозга [88].

8. Заключение

Регуляция кровотока в головном мозге чрезвычайно сложна и только начинает выясняться. Мы попытались в общих чертах обрисовать основные категории механизмов, открытых к настоящему времени, сосредоточив внимание на ауторегуляции давления, регуляции метаболизма и нейрогенной регуляции.Центральным во всех трех группах является нервно-сосудистая единица, состоящая из эндотелиальных клеток, нейронов и астроцитов. Роль этого субстрата в различных патологических состояниях, частично характеризующихся нарушением контроля мозгового кровотока (инсульт, черепно-мозговая травма, гипертония, болезнь Альцгеймера), является целью интенсивных исследований и подчеркивает необходимость изучения контроля кровотока. также на уровне микроциркуляции.

Углекислый газ и мозговое кровообращение | Анестезиология

Деннис М.Фишер, доктор медицины, редактор

Артериальное парциальное давление углекислого газа (Pa ^CO ( ² )) является важным регулятором мозгового кровообращения, и эта связь описывается в большом количестве литературы. Этот обзор суммирует текущее состояние знаний о влиянии CO ² на физиологию мозга, уделяя внимание сначала механизмам изменения сосудистого тонуса, вызванного CO ² , а затем влиянию CO ² на регуляцию сосудов головного мозга. и, наконец, о манипуляциях CO ² при уходе за пациентами.

Изменения pH могут оказывать влияние на тонус гладких мышц через системы вторичных мессенджеров и непосредственно изменяя концентрацию кальция в гладких мышцах сосудов. В этом разделе рассматривается роль простаноидов, NO, циклических нуклеотидов, калиевых каналов и внутриклеточной концентрации кальция в изменениях тонуса сосудов головного мозга, опосредованных CO ² .

Простаноиды.Производство простагландинов контролируется доступностью арахидоновой кислоты, которая отщепляется от липидов мембран фосфолипазой. Циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в простагландин h3, который впоследствии модифицируется другими ферментами с образованием как сосудосуживающих, так и сосудорасширяющих простаноидов. Основными вазоактивными простаноидами в головном мозге являются простагландин E ² (PGE ² ) и простациклин (PGI ² ), простаноиды-расширители и простаноид-констриктор F ² альфа (PGF ² альфа).[15] Некоторые исследования показали, что у взрослых людей и животных индометацин, ингибитор циклооксигеназы, снижает вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию. [16–19] Однако в других исследованиях сообщалось, что индометацин не снижает церебральную вазодилатацию, вызванную гиперкапнией. [20–23] Хотя индометацин снижает вызванное гиперкапнией увеличение CBF у людей, аспирин и напроксен не действуют, даже если имеется равная степень ингибирования циклооксигеназы. [16] Другие сообщили у животных и людей, что ингибиторы циклооксигеназы аспирин, сулиндак, амфенак и дикольфенак не изменяют реакцию мозгового кровообращения на гиперкапнию.[19,20,24,25] У взрослых людей и животных концентрации арахидоновой кислоты в головном мозге, PGI ² и PGE ² не повышаются во время гиперкапнии. [16,26–28] В целом, данные у взрослых показывают, что продукты циклооксигеназы не ответственны за расширение сосудов головного мозга во время гиперкапнии. Влияние индометацина на церебральную вазодилатацию, вызванную гиперкапнией, трудно разрешить. Однако индометацин ингибирует другие ферменты, кроме циклооксигеназы, включая фосфодиэстеразу, фосфолипазу A ² и циклическую аденозинмонофосфат (цАМФ) -зависимую протеинкиназу, что указывает на неселективность действия индометацина.[26]

Церебральное кровообращение новорожденных и взрослых реагирует на CO ( ² ) аналогичным образом, хотя степень ответа может быть меньше у новорожденных (см. Ниже). У новорожденных простаноиды важны для регуляции мозгового кровообращения. [29] У новорожденных животных повреждение in vivo эндотелия сосудов головного мозга предотвращает опосредованное гиперкапнией повышение концентрации PGI ² в спинномозговой жидкости и расширение сосудов головного мозга.[8] Ингибирование фосфолипазы, которая предотвращает высвобождение арахидоновой кислоты и продукцию простаноидов, устраняет реакцию кровообращения новорожденных на гиперкапнию и внеклеточный ацидоз. [30] Кроме того, индометацин ингибирует вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию и увеличивает концентрации PGI ² и PGE ² в спинномозговой жидкости у новорожденных животных. [31,32] У новорожденных людей индометацин устраняет вызванное гиперкапникой увеличение CBF. [33] Эти данные подтверждают идею о том, что у новорожденных вазодилатирующие простагландины, происходящие из эндотелия сосудов, играют важную роль в ответе на гиперкапнию.Однако альтернативная роль простагландинов была предложена некоторыми исследователями, которые сообщают у новорожденных животных, что после ингибирования циклооксигеназы или повреждения эндотелия нанесение на мозг очень низкой концентрации простаноидов-вазодилататоров восстанавливает вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию. [7,34] Эти данные предполагают, что простаноиды могут не быть прямыми медиаторами церебральной вазодилатации, вызванной гиперкапнией, а скорее, что базальный уровень простаноидов необходим для «разрешения» гиперкапнии расширять церебральные кровеносные сосуды.В целом, данные показывают, что продукты циклооксигеназы являются важными регуляторами гиперкапнической реакции новорожденного, но не мозгового кровообращения у взрослых.

Оксид азота. Оксид азота является важным регулятором тонуса сосудов головного мозга и вырабатывается семейством ферментов NO-синтазы в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга, некоторых периваскулярных нервах, паренхиматозных нейронах и глии. [35,36] Оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладких мышцах сосудов, увеличивая внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывая вазорелаксацию.[36] У взрослых животных ингибирование активности NO-синтазы снижает церебральную вазодилатацию во время гиперкапнии [37–41] и церебральную вазодилатацию, опосредованную внеклеточным ацидозом. [39] Это указывает на то, что NO является одним из сосудорасширяющих средств, важных для реакции мозгового кровообращения на гиперкапнию и ацидоз. Хотя эти исследования показывают, что NO играет важную роль в индуцированной CO ² церебральной вазодилатации, они также предполагают, что NO не является единственным сосудорасширяющим сигналом, потому что после ингибирования NO-синтазы остается 10–70% опосредованной гиперкапнией церебральной вазодилатации.Широкий диапазон снижения церебральной вазодилатации может отражать использование различных ингибиторов NO-синтазы, доз ингибиторов, времени введения доз, степени гиперкапнии и видовых различий. Во время тяжелой гиперкапнии (Pa ^{CO 2} > 100 мм рт. [37] В отличие от взрослых, NO не играет роли в вызванной гиперкапнией церебральной вазодилатации у новорожденных животных.[32]

Хотя из этих исследований можно предположить, что гиперкапния увеличивает синтез NO, что приводит к расширению сосудов головного мозга, некоторые исследования предлагают альтернативное объяснение. Мозг тонически вырабатывает NO, создавая постоянный сосудорасширяющий сигнал. [36] Ингибирование NO-синтазы удаляет тонический NO и увеличивает тонус покоя в церебральных кровеносных сосудах, что может изменить ответ на другие вазоактивные сигналы, такие как гиперкапния.Таким образом, ингибирование NO-синтазы может вызывать прямой эффект, предотвращая опосредованную гиперкапнией активацию NO-синтазы, и косвенные эффекты, снижая базальные уровни NO и цГМФ и повышая тонус кровеносных сосудов в состоянии покоя. После ингибирования NO-синтазы низкие концентрации NO-зависимых и NO-независимых вазодилататоров могут восстановить тонус сосудов головного мозга до исходного уровня. [9] Однако NO-зависимые, но не NO-независимые вазодилататоры могут восстанавливать ответ на гиперкапнию. [9] Кроме того, проницаемый для клеток аналог цГМФ может также восстанавливать базальный сосудистый тонус и реакцию на гиперкапнию после ингибирования NO-синтазы.[9] Эти данные предполагают, что изменения базального тонуса не важны, поскольку NO-независимые вазодилататоры не могут восстановить ответ на гиперкапнию. Эти данные показывают, что NO и цГМФ играют важную роль в расширении сосудов головного мозга, опосредованном CO ² . Однако NO и цГМФ могут быть не последними медиаторами вазодилатации, а скорее тем, что базальные уровни NO и цГМФ «позволяют» гиперкапнии расширять сосуды головного мозга. Оксид азота может также выполнять «разрешающую» роль для других сосудорасширяющих средств в мозговом кровообращении.[42,43]

В головном мозге сосудистый эндотелий экспрессирует эндотелиальную изоформу NO-синтазы, а некоторые периваскулярные нервы, паренхиматозные нейроны и глия экспрессируют нейрональную изоформу NO-синтазы. [36,44–46] Все они являются потенциальными источниками NO, важного для вызванной гиперкапнией церебральной вазодилатации. [36] Повреждение эндотелия сосудов in vivo не снижает вызванную гиперкапнией вазодилатацию [6], что указывает на то, что эндотелиальная изоформа NO-синтазы не является источником NO, участвующего в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации.Селективное ингибирование нейрональной изоформы NO-синтазы снижает вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, что указывает на важность активности нейрональной NO-синтазы. [47] Церебральные периваскулярные нервы, исходящие из клиновидно-небных ганглиев, выделяют NO, но, по-видимому, не играют важной роли при гиперкапнии, потому что разрушение этих нервов не влияет на реакцию сосудов головного мозга на гиперкапнию. [48] ​​Кроме того, тетродотоксин, который блокирует натриевые каналы и предотвращает деполяризацию нейронов, не снижает церебральную вазодилатацию, вызванную гиперкапнией.[9] Это указывает на то, что активация нейрональной NO-синтазы деполяризацией периваскулярных нервов или паренхиматозных нейронов не важна для индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации. NO, ответственный за вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, может возникать либо из паренхиматозных нейронов, продуцирующих NO в отсутствие деполяризации, либо из глии. Однако избирательное разрушение кортикальных нейронов не влияет на вызванную гиперкапнией церебральную вазодилатацию, что указывает на то, что паренхиматозные нейроны не участвуют в ответе на гиперкапнию.[10] Таким образом, данные свидетельствуют о том, что у взрослых животных эндотелий сосудов, паренхиматозные нейроны и периваскулярные нервы не являются источником NO, важного для опосредованной гиперкапнией вазодилатации. Нейрональная NO-синтаза, по-видимому, является источником NO, участвующего в вызванной гиперкапнией церебральной вазодилатации, но клеточная локализация неизвестна. Источником NO может быть глия, которая экспрессирует нейрональную NO-синтазу, но также возможно, что несколько перекрывающихся источников NO могут участвовать в индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации.

В отличие от гиперкапнии, изменения тонуса сосудов головного мозга при гипокапнии не зависят от NO. У взрослых кроликов и крыс сужение сосудов головного мозга во время гипокапнии не изменяется из-за ингибирования NO-синтазы. [38,49]

Циклических нуклеотидов. Изменения концентраций циклических нуклеотидов важны в сигнальном каскаде, ведущем от pH к изменениям тонуса гладких мышц сосудов.Оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладких мышцах сосудов, увеличивая концентрацию цГМФ, в то время как простаноиды, расширяющие сосуды (PGE ² , PGI ² ), активируют аденилатциклазу и увеличивают концентрацию цАМФ. [32,36] У взрослых крыс гиперкапния увеличивает концентрацию цГМФ в головном мозге, что согласуется с теорией о том, что гиперкапния увеличивает выработку NO, которая затем увеличивает цГМФ. [40] Однако в изолированных мозговых артериях взрослых крыс увеличение P ^{CO 2} расслабляет артерии, но не увеличивает цГМФ, что согласуется с «разрешающей» гипотезой, согласно которой увеличение NO и цГМФ не требуется для CO ² -опосредованное расширение сосудов головного мозга.[1] Циклический GMP важен при гиперкапнии; однако, как и после ингибирования NO-синтазы, инфузия низкой концентрации стабильного аналога цГМФ восстанавливает вызванную гиперкапнией вазодилатацию в головном мозге. [9] Как и в случае с NO, у взрослых животных неясно, действует ли цГМФ как вазодилататорный медиатор во время гиперкапнии или необходимы ли базальные уровни цГМФ для «разрешения» индуцированной гиперкапнией церебральной вазодилатации.

У новорожденных свиней гиперкапния вызывает расширение сосудов головного мозга и повышение концентрации PGI2 и цАМФ в головном мозге; ингибирование циклооксигеназы предотвращает эти изменения.[32] Эти данные предполагают, что цАМФ опосредует вазодилатацию во время гиперкапнии у новорожденных. Хотя сосудорасширяющие простаноиды могут действовать разрешительно при гиперкапнии у новорожденных, неизвестно, может ли цАМФ играть аналогичную разрешающую роль.

Калиевые каналы. Последние данные свидетельствуют о том, что калиевые каналы гладких мышц сосудов играют важную роль в регулировании сосудистого тонуса головного мозга. [50] В гладких мышцах сосудов открытие калиевых каналов позволяет калию (главному внутриклеточному катиону) диффундировать из клетки, делая внутреннюю часть клетки более негативной (гиперполяризованной).Когда клетка гиперполяризована, потенциалзависимые кальциевые каналы уменьшают приток внеклеточного кальция, уменьшая внутриклеточную концентрацию кальция и снижая тонус гладких мышц сосудов.

Одна подгруппа калиевых каналов чувствительна к АТФ (K ^ATP ). Снижение pH увеличивает вероятность открытого состояния каналов K ^ATP (которые будут гиперполяризовать клетки), подтверждая концепцию, что во время гиперкапнии активация каналов K ^ATP может вызвать гиперполяризацию гладких мышц сосудов и вазодилатацию мозга.[51] Кроме того, внеклеточный ацидоз гиперполяризует гладкие мышцы сосудов головного мозга, что также подтверждает концепцию, что изменения потенциала гладкомышечных мембран сосудов важны во время гиперкапнии. [2] В крупных мозговых артериях in vitro ослабление ацидоза частично зависит от активации каналов K ^ATP . [52] У взрослых животных церебральная вазодилатация во время умеренной (Pa ^{CO 2} [почти =] 55 мм рт. Ст.), Но не отмеченной, гиперкапния может быть ослаблена блокадой K ( ^ATP ) каналов.[41,53]

Второй калиевый канал — это активированный кальцием калиевый канал с большой проводимостью. Этот канал может активироваться цГМФ и NO, гиперполяризуя гладкие мышцы сосудов и уменьшая внутриклеточный кальций. [54,55] Он способствует цГМФ-зависимой вазодилатации в малых церебральных артериолах [56], но не в крупных церебральных артериях. [57] В отличие от каналов K ^ATP , активированные кальцием калиевые каналы с большой проводимостью не вносят вклад в вызванную ацидозом вазодилатацию в изолированных крупных церебральных артериях.[52] Отсутствие важности этих каналов во время вызванной ацидозом вазодилатации в крупных церебральных артериях может отражать региональную гетерогенность распределения калиевых каналов.

Третий калиевый канал — это калиевый канал выпрямителя с задержкой (K ^V ). Этот канал обычно активируется деполяризацией мембраны, что приводит к реполяризации за счет выхода калия из клетки. [50] В гладких мышцах сосудов головного мозга каналы K ^V чувствительны к pH, а ацидоз увеличивает проводимость K ^V , гиперполяризуя клетку.[58] Это говорит о том, что каналы K ^V должны активироваться во время гиперкапнии и способствовать расширению. Однако в изолированных крупных церебральных артериях блокада каналов K ^V не изменяет дилатацию на ацидоз. [52] Как и в случае калиевых каналов с большой проводимостью, это несоответствие может отражать региональные различия в распределении калиевых каналов в мозговом кровообращении.

Внутриклеточный кальций.Тонус гладких мышц сосудов контролируется концентрацией внутриклеточного кальция. В исходных условиях внутриклеточный кальций составляет приблизительно 0,1 микрометра, что в 10 000 раз меньше, чем внеклеточный кальций. Небольшие изменения в кальциевой проводимости плазматической мембраны могут иметь значительное влияние как на внутриклеточную концентрацию кальция, так и на тонус гладких мышц сосудов. Во время алкалоза в гладких мышцах сосудов головного мозга увеличивается внутриклеточная концентрация кальция, что повышает тонус. [59] В гладких мышцах сосудов головного мозга изменения внеклеточного pH влияют на концентрацию внутриклеточного кальция и тонус сосудов.[60] Расширение церебральных артериол, вызванное внеклеточным ацидозом, можно предотвратить повышением внеклеточного кальция, что предполагает, что снижение поступления кальция в гладкие мышцы сосудов важно для снижения тонуса сосудов из-за ацидоза. [5] Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) частично влияют на тонус сосудов, изменяя концентрацию кальция в гладких мышцах. [54,61] И цАМФ, и цГМФ, по-видимому, активируют свои соответствующие протеинкиназы и фосфорилируют кальциевые каналы, что снижает поступление кальция в гладкие мышцы сосудов.[61,62] Циклические нуклеотиды также активируют калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации мембран и инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов, снижая внутриклеточную концентрацию кальция. [61]

Ингаляционные анестетики. У бодрствующих людей гипервентиляция снижает CBF на 0,9 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 [центральная точка] мм рт. (и закись азота) гипервентиляция снизила CBF на 2 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 [центральная точка] мм рт. ст. CO ( ² ) ^-1 .[81] Хотя гипервентиляция вызывала большее снижение CBF во время анестезии галотаном, потому что галотан увеличивал нормокапническую CBF с 53 до 88 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 , абсолютная CBF была больше во время гипервентиляция галотаном по сравнению с гипервентиляцией в состоянии бодрствования. [81] У людей под наркозом галотаном с нормокапническим CBF 50 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 CBF снижалась на 1,4 мл на каждый 1 мм рт. ² .[63] У животных под наркозом галотаном гипервентиляция всегда снижает CBF, и крутизна снижения напрямую связана с нормокапническим CBF. [68,73,86,102–104] Эти данные указывают на то, что мозговое кровообращение реагирует на гипервентиляцию во время анестезии галотаном, и реакция усиливается при увеличении нормокапнического кровотока.

У людей снижение CBF за счет гипервентиляции было больше во время анестезии изофлураном, чем в состоянии бодрствования.[105] Важность нормокапнического CBF в определении ответа на гипервентиляцию во время изофлурановой анестезии была продемонстрирована на собаках, где нормокапнический CBF при 2,8% изофлуране примерно вдвое больше, чем при 1,4% изофлуране, а снижение CBF при гипокапнии при 2,8% изофлуране составляет также примерно вдвое больше, чем у 1,4% изофлурана. [106] У людей и животных, анестезированных изофлураном, CBF всегда снижается при гипервентиляции, и степень снижения напрямую связана с нормокапническим CBF.[68,80,82,102,104,107,108] У людей и собак, анестезированных десфлураном или севофлураном, гипокапния снижает CBF, и степень снижения также связана с нормокапническим CBF. [109–112]

У людей, подвергшихся воздействию 70% закиси азота (N ² O), нормокапническая CBF составляет 40–45 мл [центральная точка] 100 г ^–1 [центральная точка] мин (^–1 ), а CBF снижает гипокапнию. примерно на 1 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 [центральная точка] мм рт. ст. CO ^{2 -1} .[69,72] Вызванное гипокапнией снижение CBF не нарушается у коз, подвергшихся воздействию 50% N ² O. [78] У людей добавление N ² O к пропофоловой анестетике не изменяет кровоток в средней мозговой артерии. скорость или реакция мозгового кровообращения на гипокапнию. [113] Однако добавление N ² O к галотановому анестетику у кроликов увеличивало нормокапнический CBF и наклон ответа на гипокапнию. [104]

Несколько исследований подтверждают концепцию, согласно которой, увеличивая нормокапнический мозговой кровоток, ингаляционные анестетики усиливают реакцию мозгового кровообращения на гипокапнию.[68,102,105,106] Хотя наклон ответа на гипокапнию может быть увеличен с помощью ингаляционных анестетиков, это не означает, что CBF можно снизить до более низких абсолютных значений во время ингаляционной анестезии (т. Е. Вызывает большее сужение сосудов). Повышенный нормокапнический CBF во время ингаляционных анестетиков приводит к более высоким абсолютным значениям CBF во время гипокапнии, несмотря на повышенный относительный ответ на гипокапнию. Во время ингаляционной анестезии, когда нормокапнический CBF сравним с бодрствующим состоянием, снижение CBF при гипокапнии аналогично таковому в бодрствующем состоянии.

Внутривенные анестетики. Во время тиопентальной анестезии у людей гипокапния снижает CBF, но по мере увеличения глубины анестезии и снижения нормокапнического CBF ответ CBF на снижение Pa ^{CO 2} также уменьшается. [69,114] Аналогичные результаты были получены для тиопентала у бабуинов и собак. [115,116] Во время анестезии пропофолом у людей мозговое кровообращение реагирует на гипокапнию и гиперкапнию.[66] Однако, по сравнению с состоянием бодрствования у людей, анестезия пропофолом снижает скорость кровотока в средней мозговой артерии и гипокапническое снижение скорости кровотока. [113] Кроме того, гипокапния мозгового кровообращения меньше во время глубоких уровней анестезии пропофолом. [117] Во время анестезии этимидатом у людей CBF линейно связан с Pa ^{CO 2} . [118] Во время седации мидазоламом у людей гиперкапния увеличивает CBF. [119] После индукции анестезии фентанилом и диазепамом у людей CBF линейно связан с Pa ^{CO 2} .[120] У животных, анестезированных морфином или фентанилом с N ² O, гипокапния снижает CBF. [68,79] Хотя данные по внутривенным анестетикам менее изучены, чем ингаляционные анестетики, они показывают, что при снижении нормокапнического CBF также снижается ответ CBF на гипокапнию.

У людей, когда Pa ^{CO 2} снижается до 20-25 мм рт. Ст., CBF снижается до 20-25 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 .[63,69,70,72] Однако CBF остается> 20 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 даже во время крайней гипокапнии под наркозом (Pa ^{CO 2} = 10 мм рт. Ст.) [72] и люди без анестезии (Pa ^{CO 2} = 16 мм рт. [86] У животных снижение Pa ^{CO 2} <20 мм рт. Ст. Не приводит к дальнейшему снижению CBF. [71,121,138] У нормотермных людей и приматов без анестезии самые ранние признаки и симптомы церебральной ишемии, такие как спутанность сознания, неспособность выполнять команды, очаговые неврологические дефициты и замедление электрической активности мозга, измеренные с помощью электроэнцефалограммы (ЭЭГ) возникают при глобальных уровнях CBF 20–30 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин. ^-1 .[146,147] Однако CBF должен быть уменьшен до <10 мл [центральная точка] 100 г ^-1 [центральная точка] мин ^-1 , чтобы вызвать острую гибель нейронов. [147] Гипервентиляция может снизить CBF до уровня, связанного с легкой церебральной ишемией, а у людей и животных снижение Pa ^{CO 2} до 20-25 мм рт.ст. замедляет ЭЭГ [148,149] и ухудшает умственную функцию [150,151] что предполагает возникновение легкой ишемии головного мозга. Помимо снижения CBF, выраженный алкалоз сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, дополнительно ограничивая доставку кислорода в мозг.Таким образом, многие исследователи предполагают, что вызванные гипокапнией изменения ЭЭГ и умственной деятельности являются следствием церебральной ишемии.

Предварительное исследование на людях показало, что вызванное гипервентиляцией замедление ЭЭГ может быть отменено гипербарическим кислородом, что предполагает, что гипервентиляция снижает доставку кислорода и ограничивает церебральный метаболизм. [149] Концентрация лактата в головном мозге увеличивается во время тяжелой гипокапнии и обратно пропорциональна Pa ^{CO 2} , что свидетельствует о недостатке кислорода для поддержания окислительного метаболизма.[87,152–154] Напряжение коркового кислорода снижается во время гипокапнии, а тяжелая гипокапния (10 мм рт. [155 156]

Хотя гипервентиляция замедляет ЭЭГ, вызванные гипервентиляцией изменения в ЭЭГ могут не отражать церебральную ишемию. У человека гипокапния и гипоксия вызывают различные изменения спектральных диапазонов мощности ЭЭГ.[157] Кроме того, поскольку гипербарический кислород может увеличивать частоту ЭЭГ и вызывать судороги, неясно, представляет ли обращение вызванных гипервентиляцией изменений ЭЭГ специфический или неспецифический эффект. [158] Производство лактата в головном мозге зависит от pH, и по мере увеличения pH производство лактата увеличивается независимо от наличия кислорода. [153 159]

У животных и людей гипокапния до Pa ^{CO 2} 10–20 мм рт. Ст. Не изменяет скорость метаболизма кислорода в мозге, что позволяет предположить, что мозг получает достаточно кислорода для поддержания окислительного метаболизма.[65,86,160,161] В большинстве [152–154], но не во всех, [162–164] исследованиях сообщается, что уровни в мозге высокоэнергетических соединений, таких как аденозинтрифосфат (АТФ) и фосфокреатин, не изменяются во время тяжелой гипокапнии, что позволяет предположить, что достаточно кислород достигает мозга, чтобы поддерживать окислительное фосфорилирование. У новорожденных животных церебральный метаболизм не нарушается во время тяжелой гипокапнии (Pa ^{CO 2} <20 мм рт. Ст.) [161], а высокие запасы энергии в мозге не снижаются. [126]

В целом, эти исследования показывают, что в нормальном мозге гипокапния может снизить CBF до порога церебральной ишемии, но не до CBF, связанного с быстрой гибелью нейронов.Если гипокапния вызывает церебральную ишемию в нормальном мозге, она должна быть легкой и не связана с грубыми нарушениями окислительного метаболизма мозга. Однако долгосрочное влияние гипервентиляции на нормальный мозг неизвестно, потому что нет данных относительно вызванной гипервентиляцией потери нейронов или постоянных функциональных изменений.

Патофизиология и терапия церебральной ишемии сложны и плохо изучены, и полный обзор церебральной ишемии выходит за рамки этого обзора.В попытке увеличить приток крови к ишемическому мозгу, Pa ^{CO 2} манипулировали во время церебральной ишемии. Однако манипуляции с Pa ^{CO 2} влияют не только на CBF, но и на pH мозга, что может влиять на церебральную ишемию независимо от CBF. [165] Кроме того, небольшие колебания температуры мозга могут существенно повлиять на тяжесть церебрального ишемического инсульта, и во многих исследованиях температура мозга не контролировалась должным образом. [166] Трудно ретроспективно оценить взаимодействие этих факторов во время исследований манипуляции с Pa ^{CO 2} и церебральной ишемии.Однако в этом разделе основное внимание будет уделено влиянию манипуляции Pa ^{CO 2} на CBF во время церебральной ишемии, а также тому, как такие изменения CBF могут повлиять на церебральную ишемию и уход за пациентами.

Фокальная ишемия головного мозга. Церебральная эмболизация или окклюзия сосудов головного мозга приводит к очаговой ишемии головного мозга. Предполагается, что гипервентиляция полезна во время очаговой ишемии головного мозга, сужая неишемический мозг и направляя кровоток в ишемический мозг (известный как Робин Гуд или обратное обкрадывание).Эта гипотеза предполагает, что в ишемическом мозге отсутствует вазоконстрикция, вызванная гипокапникой. Раннее исследование на собаках показало, что гипервентиляция уменьшала объем инфаркта головного мозга после окклюзии средней мозговой артерии, что предполагает благоприятное перераспределение кровотока за счет гипервентиляции. [167] Однако те же исследователи [168] и другие [169] позже сообщили на кошках и приматах, что гипервентиляция не уменьшает объем инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии.У кошек с окклюзией средней мозговой артерии гипервентиляция не увеличивает приток крови к ишемизированному мозгу. [77,170] Кроме того, во время очаговой ишемии головного мозга у приматов гипервентиляция усугубляла снижение уровня высокоэнергетических соединений в мозге и нарушала окислительный метаболизм в ишемизированном мозге, что позволяет предположить, что гипервентиляция усугубляет ишемию головного мозга. [171, 172] У крыс с окклюзией средней мозговой артерии гипервентиляция увеличивает площадь ишемического мозга. [107] У людей, перенесших инсульт, CBF в ишемизированном головном мозге низкий и может быть дополнительно снижен за счет гипервентиляции.[173,174] Однако приток крови к ишемическому мозгу увеличивается примерно у 10% пациентов, перенесших инсульт. [174] Гипервентиляция у людей с острым очаговым инсультом не влияет на исход болезни. [175]

Временная фокальная церебральная ишемия может быть вызвана у людей во время пережатия сонной артерии при эндартерэктомии. Гипокапния во время пережатия сонной артерии не снижает частоту новых неврологических нарушений после каротидной эндартерэктомии, что позволяет предположить, что CBF неблагоприятно перераспределяется гипокапнией.[176] Когда CBF измеряли во время пережатия сонной артерии у людей, гипокапния уменьшала CBF в ишемизированном полушарии головного мозга у трех из семи пациентов, но увеличивала CBF у одного из семи пациентов. [177] Отчет также показывает, что гипокапния сочеталась с артериальная гипертензия была эффективна в обращении ишемических изменений на ЭЭГ во время пережатия сонной артерии. [178]

Таким образом, хотя раннее исследование на животных показало, что гипервентиляция была полезной при очаговой ишемии головного мозга, другие экспериментальные исследования показали, что гипервентиляция не приносит пользы и может быть вредна из-за дальнейшего снижения CBF в ишемизированном мозге.У людей с очаговой церебральной ишемией гипервентиляция, по-видимому, вызывает благоприятное перераспределение CBF (обратного обкрадывания) примерно у 10% пациентов. Оценка того, полезна или вредна гипервентиляция у отдельных пациентов с очаговой церебральной ишемией, требует измерения CBF, церебральной функции или того и другого. Кроме того, из-за временного эффекта изменений Pa ^{CO 2} на CBF, любое усиление CBF, вероятно, будет временным.

Было высказано предположение, что гиперкапния полезна при очаговой ишемии за счет расширения сосудов ишемизированного мозга и увеличения кровотока.Гиперкапния также может уменьшить приток крови к ишемическому мозгу за счет вазолидации нормального мозга и отклонения кровотока от ишемизированного мозга, который не может быть дополнительно расширен гиперкапнией (внутримозговое обкрадывание). У животных с окклюзией средней мозговой артерии гиперкапния не изменяет или не снижает кровоток в ишемизированном мозге. [77,170,179,180] У животных с очаговой ишемией гиперкапния не расширяет артерии в ишемизированной коре головного мозга. [77,181] У людей, перенесших острый инсульт, гиперкапния не увеличивает кровоток в ишемизированном мозге.[182,183] Через несколько дней после начала фокального инсульта у людей реакция CBF на гиперкапнию более неоднородна: у некоторых пациентов наблюдается повышенный, а у других сниженный кровоток в ишемизированном мозге. [184] Однако у собак с очаговой церебральной ишемией умеренная гиперкапния увеличивала кровоток в ишемизированном мозге и улучшала соматосенсорные вызванные потенциалы. [185] Положительный результат исследований гиперкапнии и гипокапнии у собак может отражать различия в коллатеральном мозговом кровообращении у собак, что предрасполагает этих животных к пользе от изменений Pa ^CO ( ² ).Однако в целом данные показывают, что гиперкапния не способствует лечению очаговой церебральной ишемии.

Глобальная ишемия. Глобальная ишемия головного мозга возникает при остановке сердца; после реанимации может возникнуть гиперфузия или гипоперфузия головного мозга. В попытке усилить CBF в состоянии после ареста было изменено Pa ^{CO 2} . Однако после глобальной церебральной ишемии у животных реакция мозгового кровообращения на гипокапнию ослабляется или исчезает [130, 186, 187], а реакция на гиперкапнию заметно ослабляется.[130,187,188] У новорожденных поросят CBF может быть снижен гипокапнией, но гиперкапния не увеличивает CBF после глобальной ишемии. [130,189] Однако после глобальной ишемии у молодых свиней реактивность мозгового кровообращения CO ² является нормальной через 2 часа после ишемии. [130] У кроликов, подвергшихся глобальной церебральной ишемии, гипокапния снижает высвобождение глутамата и глицина во время ишемии, что предполагает менее серьезное повреждение нейронов. [190] После глобальной церебральной ишемии у собак гиперкапния, но не гипокапния, задерживала электрофизиологическое восстановление [191], что позволяет предположить, что гиперкапния была пагубной.Также у собак гипервентиляция улучшила гистопатологию головного мозга через 15 минут после остановки сердца. [192,193] Таким образом, хотя некоторые данные предполагают, что гипокапния может быть полезной после глобальной ишемии, невозможно сделать окончательный вывод относительно потенциальных преимуществ. Более того, большинство исследований показывают, что реакция мозгового кровообращения на CO ² заметно ослабляется или исчезает сразу после глобальной ишемии головного мозга. Аналогичные данные, касающиеся манипуляции с Pa ^{CO 2} после остановки сердца у людей, отсутствуют.

Гипервентиляция — распространенный компонент лечения повышенного ВЧД. Большинство данных о гипервентиляции при лечении повышенного ВЧД получено из исследований пациентов с травмами головы. В конце 1960-х — начале 1970-х годов была предложена гипервентиляция для снижения уровня смертности пациентов после травм головы. [194–196] Однако эти отчеты трудно интерпретировать, потому что часто не измеряли Pa ^{CO 2} .Что еще более важно, контрольные пациенты в этих исследованиях дышали спонтанно естественными дыхательными путями. Таким образом, невозможно оценить степень достигнутой гипервентиляции и вклад поддержания дыхательных путей и возможного улучшения оксигенации на результаты этих исследований.

В конце 1970-х и 1980-х годах несколько авторов сообщили, что уровень смертности от травм головы снижался, если использовался мультимодальный подход к лечению, включающий гипервентиляцию.[197,198] Однако другие исследователи [199] сообщили, что ИВЛ не влияла на исход у пациентов с травмой головы. В 1991 году рандомизированное проспективное исследование пациентов с травмой головы показало, что гипервентиляция изначально ухудшала исход у части пациентов, но через 1 год после травмы не было разницы между пациентами с гипервентиляцией и без гипервентиляции. [200] Из-за присущих этому исследованию проблем, включая гипервентиляцию у пациентов с нормальным ВЧД и относительно небольшие различия в Pa ^CO ( ² ) между гипокапнической и нормокапнической группами, трудно сделать выводы о влиянии гипервентиляции. об исходе у пациентов с травмами головы.[200]

После травмы головы концентрация лактата в спинномозговой жидкости увеличивается [201], и гипервентиляция считается полезной для коррекции ацидоза мозга. [202] Однако у кошек с тяжелым поражением головного мозга, вызванным жидкостной перкуссией, внутриклеточный рН головного мозга снижается лишь временно после травмы [203], а гипервентиляция увеличивает выработку лактата мозгом. [204] Таким образом, внутриклеточный ацидоз головного мозга после травмы кажется ограниченным, а гипервентиляция может усугубить ацидоз за счет увеличения выработки лактата.

Церебральный кровоток может быть низким и нормальным ВЧД после травмы головы, особенно в первые часы после травмы. [205] Некоторые авторы предположили, что снижение CBF после травмы головы представляет собой церебральную ишемию. [205] Однако церебральный метаболизм также снижается после травмы головы, и снижение CBF может не отражать церебральную ишемию, а скорее может отражать соответствующую взаимосвязь между потоком и метаболизмом. [206] Поскольку мозговое кровообращение обычно сохраняет некоторую чувствительность к CO ² после травмы головы, гипервентиляция может еще больше снизить CBF.[173,206–208] Однако одного снижения CBF недостаточно для возникновения церебральной ишемии, поскольку порог ишемии зависит не только от кровотока, но и от метаболизма. У некоторых пациентов с черепно-мозговой травмой гипервентиляция снижает CBF, увеличивает артериовенозную экстракцию кислорода и снижает скорость метаболизма кислорода в головном мозге, что свидетельствует о начале церебральной ишемии. [206] У животных с ВЧД, повышенным до порога церебральной ишемии, гипервентиляция снижает уровень фосфокреатина в мозге, что предполагает церебральную ишемию.[209] Таким образом, данные о мозговом метаболизме свидетельствуют о том, что после травмы головы гипервентиляция может снизить CBF до уровня церебральной ишемии.

Острая гипервентиляция эффективна для контроля повышенного ВЧД [210, 211], и в отличие от только что отмеченных исследований, гипервентиляция может увеличить CBF за счет снижения ВЧД. [212] Однако, поскольку гипервентиляция имеет временные эффекты на CBF и CBV, это только временная мера для контроля повышенного ВЧД.[205] Текущие рекомендации по лечению Pa ^{CO 2} после травмы головного мозга не рекомендуют использовать профилактическую гипервентиляцию и предполагают, что гипервентиляцию следует использовать только тогда, когда повышение ВЧД невосприимчиво к другим методам контроля. [205]

Недавние сообщения предполагают, что измерение объективного параметра церебральной оксигенации или CBF может оценить влияние гипервентиляции на метаболическое состояние мозга у пациентов с травмами головы.[213,214] Возможность оптимизировать перфузию головного мозга позволит более рационально лечить отдельных пациентов. Однако предлагаемые методы не были оценены проспективно, и их влияние на исход болезни неизвестно.

Основываясь на клиническом опыте и экспериментальных данных, повышенное ВЧД можно снизить за счет острой гипервентиляции. По мере снижения ВЧД повышается церебральное перфузионное давление и может увеличиваться CBF.Однако после травмы головы, несмотря на наличие комы, у некоторых пациентов могло наблюдаться снижение CBF и нормальное ВЧД. Когда ВЧД в норме, гипервентиляция не приносит пользы и может быть вредна за счет дальнейшего снижения CBF. Следует избегать профилактического или неизбирательного использования гипервентиляции у пациентов с травмой головы, а гипервентиляцию следует использовать для лечения острого повышенного ВЧД. Поскольку эффект гипервентиляции на CBF, CBV и ICP является временным, необходимы другие вмешательства для долгосрочного контроля ICP.

Гипервентиляция считается неотъемлемым компонентом анестезиологического обеспечения пациентов, перенесших внутричерепные операции. Предполагается, что гипокапния приносит пользу за счет снижения CBV и ICP, что позволяет втягивать ткань мозга с меньшей силой, тем самым улучшая операционное воздействие. Гипервентиляция была предложена в качестве дополнения к анестезиологическому лечению при внутричерепных операциях в конце 1950-х годов.До этого большинство пациентов, перенесших внутричерепные операции, дышали спонтанно, находясь под наркозом. Хотя было признано, что гиперкапния увеличивает CBV и ICP, [216] в ранних обсуждениях анестезиологического обеспечения пациентов, перенесших нейрохирургические операции, не упоминается контролируемая вентиляция легких или гипервентиляция. [217,218] В 1957 году субъективный отчет подробно описал использование интраоперационной гипервентиляции для улучшения внутричерепных операционных условий. [219] Позже, когда ВЧД и Pa ​​ ^{CO 2} были измерены у анестезированных пациентов, перенесших внутричерепную операцию, Pa ^{CO 2} и ВЧД часто были повышены (Pa ^{CO 2} > 60 мм рт. гипервентиляция »восстановила только Pa ^{CO 2} до нормального уровня.[220] Последующие отчеты поддержали использование интраоперационной гипервентиляции, но эти отчеты являются субъективными, а не критическими оценками техники. [221, 222] Во всех этих отчетах спонтанная вентиляция сравнивается с гипервентиляцией, причем гипервентиляция обычно определяется на основе минутной вентиляции, а не измерения Pa ^{CO 2} .

В начале 1960-х годов сообщалось, что гипервентиляция у пациентов, перенесших трепанацию черепа, снижает напряжение твердой мозговой оболочки, что было оценено хирургами без ослепления.[223,224] Однако Pa ^{CO 2} не измеряли, анестетики не стандартизировали, а гипервентиляцию сравнивали со спонтанной вентиляцией. [223,224] Эти исследователи также сообщили, что у пациентов со спонтанным дыханием осмотические дегидратирующие агенты были так же эффективны, как гипервентиляция, в снижении дурального давления. [224] Хотя в этих анекдотических сообщениях не указывается, приводит ли гипервентиляция к гипокапнии или нормокапнии, они положили начало традиции гипервентиляции у пациентов, перенесших внутричерепные операции.

К середине 1960-х исследователи сообщили, что галотан может увеличивать CBF и ICP. [225, 226] Гипервентиляция перед введением галотана была предложена как метод ослабления индуцированного галотаном повышения ВЧД. [227,228] Позже сообщалось, что изофлуран увеличивает CBF и ВЧД, [229,230] и снова была предложена гипервентиляция как метод компенсации изофлуран-индуцированного повышения ВЧД. [229] В отличие от галотана, изофлуран-опосредованное повышение ВЧД можно было предотвратить, если одновременно с введением изофлурана вводили гипервентиляцию.[229,231] У собак 2% изофлуран значительно увеличивал CBV, а гипервентиляция ослабляла этот эффект. [99] Однако у собак с супратенториальными объемными образованиями введение изофлурана после индукции гипервентиляции не приводит к дальнейшему увеличению ВЧД. [232]

У людей, перенесших трепанацию черепа, степень гипервентиляции, необходимая для предотвращения увеличения ВЧД, вызванного ингаляционными анестетиками, по-видимому, варьируется, что отражает индивидуальную изменчивость внутренних механизмов компенсации увеличения CBV.В одном исследовании пациентов с внутричерепными опухолями ВЧД не отличалось (12–15 мм рт. Ст.) Во время умеренной гипокапнии (Pa ^CO [почти =] 30 мм рт. Ст.) Во время анестезии либо изофлураном с закисью азота, либо пропофолом с фентанилом. [233] Однако другие исследователи сообщили о пациентах с внутричерепными опухолями, что изофлуран повысил ВЧД с 14 до 22 мм рт. Ст., Несмотря на гипервентиляцию, до уровня CO ² в конце выдоха 26 мм рт. [234] У пациентов, перенесших процедуры шунтирования спинномозговой жидкости, изофлуран повысил ВЧД с 4 до 26 мм рт. Ст., А последующая гипервентиляция снизила ВЧД до 2 мм рт.[231] Хотя гипервентиляция обычно используется у пациентов, перенесших внутричерепную операцию, влияние гипервентиляции на исход болезни не оценивалось объективно. Кроме того, относительная степень необходимой гипервентиляции также не была определена. Гипервентиляция может снизить повышенное ВЧД и компенсировать влияние ингаляционных анестетиков на ВЧД. Однако из-за изменчивого характера внутричерепного заболевания степень гипервентиляции, требуемая у отдельных пациентов, может быть оценена только на индивидуальной основе.Необходимость и степень гипервентиляции у пациентов должны определяться предоперационными признаками и симптомами повышенного ВЧД, исследованием внутричерепного содержимого во время трепанации черепа и измерением ВЧД.

За последние 100 лет многое было изучено относительно CO ² и мозгового кровообращения. Сегодня много известно о механизмах опосредованных CO ² изменений тонуса сосудов головного мозга.Ключевым этапом передачи сигналов, опосредованной CO ² , является изменение внеклеточного pH мозга. После изменения pH изменения внутриклеточной концентрации кальция являются конечным общим медиатором как при гиперкапнии, так и при гипокапнии. У взрослых животных NO и цГМФ способствуют умеренному, но не заметному расширению сосудов головного мозга, вызванному гиперкапнией. Однако NO и цГМФ не могут быть прямыми вазодилататорами, а могут выполнять «разрешающую» роль. У новорожденных продукты циклооксигеназы и цАМФ важны для вызванной гиперкапнией церебральной вазодилатации, но они также могут не быть прямыми вазодилататорами.Наконец, активация каналов K ^ATP важна для расширения церебральных сосудов до умеренной гиперкапнии у взрослых.

Между Па ^{CO 2} значений от 20 до 80 мм рт. ² . Изменение CBF связано с нормокапническим CBF, и при увеличении кровотока возрастает относительный ответ на гипокапнию.Во время устойчивых изменений Pa ^{CO 2} CBF возвращается к исходному уровню в течение нескольких часов из-за коррекции внеклеточного pH мозга. Анестетики, которые увеличивают CBF, усиливают снижение CBF за счет гипокапнии, а анестетики, которые снижают CBF, уменьшают ответ. Объем церебральной крови изменяется аналогично CBF, но относительное изменение менее выражено. Гипотония ниже нижнего предела ауторегуляции ослабляет или отменяет ответ мозгового кровообращения на изменения Pa ^{CO 2} .Гиперкапния может ослабить или отменить ауторегуляцию. Ответ CBF на изменения Pa ^{CO 2} увеличивается в процессе развития от новорожденного до взрослого. Однако во время старения реакция на гипокапнию не меняется, пока нормокапнический CBF не изменяется. Нелеченная гипертензия не влияет на реакцию мозгового кровообращения на изменения Pa ^{CO 2} . Гипотермия снижает нормокапнический CBF и ответ CBF на изменения Pa ^{CO 2} .Многие исследования пытались продемонстрировать вызванную гипокапнином ишемию в нормальном мозге, но четких доказательств этому нет.

Во время временной очаговой ишемии головного мозга ни гиперкапния, ни гипокапния не улучшаются и фактически не могут ухудшить исход. Сообщалось, что гипокапния увеличивает приток крови к ишемическому мозгу во время временной и постоянной очаговой церебральной ишемии у меньшинства пациентов. Данные на животных показывают, что гипервентиляция может улучшить некоторые показатели церебрального благополучия после глобальной церебральной ишемии.Однако данных для оценки эффекта гипервентиляции после глобальной ишемии у человека нет. Когда ВЧД повышается, острая гипервентиляция может снизить ВЧД и может увеличить CBF. Однако влияние гипервентиляции на исход пациента остается неопределенным. Текущие рекомендации — оставить гипервентиляцию для лечения повышенного ВЧД, которое невозможно контролировать другими методами. После субарахноидального кровообращения мозговое кровообращение реагирует на снижение Pa ^{CO 2} , хотя реакция может быть ослаблена при наличии вазоспазма.Интраоперационная гипервентиляция, по-видимому, полезна для контроля ВЧД, компенсации эффекта ингаляционных анестетиков и улучшения внутричерепных операционных условий. Однако объективные данные об интраоперационной гипервентиляции и оперативном воздействии или исходе патента отсутствуют. При клиническом уходе за пациентами в операционной необходимость и степень гипервентиляции могут определяться только путем оценки признаков и симптомов повышенного ВЧД, осмотра внутричерепного содержимого во время трепанации черепа и измерения ВЧД.Как и в отделении интенсивной терапии, было бы разумно избегать ненужной гипервентиляции в операционной.

Автор благодарит докторов наук. Брэдли Дж. Хиндман, Фрэнк М. Фарачи и Константино Ядекола за полезные предложения.

Стеноз мозговой артерии | Сидарс-Синай

Не то, что вы ищете?

Обзор

Когда артерия внутри черепа блокируется бляшкой или болезнью, это называется стенозом артерии головного мозга.Артерии в любом месте тела могут быть заблокированы. Например, стеноз сонной артерии — это сужение большой артерии шеи, сонной артерии, которая снабжает мозг богатой кислородом кровью. Заблокированные артерии в сердце часто приводят к сердечному приступу или боли в груди.

Заблокированные артерии в головном мозге создают особые проблемы. Эти артерии меньше сонных артерий и могут быть скрыты глубоко в головном мозге, где хирургу гораздо труднее добраться до них.

Без лечения стеноз мозговой артерии может значительно увеличить вероятность преходящих ишемических атак (ТИА), миниинсультов или инсультов.

Лечение

Варианты лечения Стеноз мозговой артерии

Обычно первым шагом к лечению стеноза церебральной артерии являются лекарственные препараты. Разжижающие кровь препараты, такие как аспирин или клопидогрель, могут помочь предотвратить образование сгустка в артерии. Статины могут помочь предотвратить дальнейшее накопление холестериновых бляшек в артериях.

Если сужение артерии серьезное и не поддается лечению, или если ее закупорка превышает 50%, может потребоваться более инвазивное лечение.Основные варианты лечения сужения артерий головного мозга:

• Ангиопластика для повторного открытия артерии с возможным стентированием
• Шунтирование мозговой артерии

Ангиопластика с возможным стентированием для лечения стеноза мозговой артерии

Эта процедура проводится в ангиографическом кабинете. Во время этой процедуры в паховую артерию вставляется трубка и продетывается к суженной артерии. В трубку вставляется небольшой баллончик.Достигнув суженной части артерии, ее открывают. Это называется ангиопластикой.

Затем через трубку в паху вводится небольшая сетчатая трубка в область сужения. Это устройство называется стентом. Стент ставят на место и оставляют в артерии. Со временем ткани артерии вокруг стента разрастаются.

© 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи.Всегда следуйте инструкциям лечащего врача.

Не то, что вы ищете?

Тадалафил может улучшить перфузию головного мозга при инсульте с окклюзией мелких сосудов — экспериментальное исследование | Мозговые коммуникации

Аннотация

Новые методы лечения церебральной болезни мелких сосудов необходимы для снижения риска инсульта с окклюзией мелких сосудов и сосудистых когнитивных нарушений. Мы исследовали подход, направленный на сигнальную молекулу циклического гуанозинмонофосфата, с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 5 тадалафила, чтобы выяснить, улучшает ли он церебральный кровоток и функцию эндотелия у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов и инсультом.В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование (NCT02801032) мы включили пациентов, перенесших ранее (> 6 месяцев) инсульт с окклюзией мелких сосудов. Они получали однократную дозу 20 мг тадалафила или плацебо в 2 дня с интервалом не менее 1 недели. Мы измерили следующее: исходная МРТ для определения нагрузки поражения, повторные измерения скорости кровотока в средней мозговой артерии с помощью транскраниального допплера, насыщение крови кислородом в кортикальных микрососудах с помощью ближней инфракрасной спектроскопии, периферический эндотелиальный ответ с помощью EndoPAT и биомаркеры, специфичные для эндотелия .В исследование были включены 20 пациентов с инсультом сосудов головного мозга (3 женщины, 17 мужчин), средний возраст 67,1 ± 9,6 года. Исходные средние значения ± стандартное отклонение составили: скорость кровотока в средней мозговой артерии 57,4 ± 10,8 см / с; сатурация крови кислородом в корковых микрососудах 67,0 ± 8,2%; систолическое артериальное давление 145,8 ± 19,5 мм рт. и диастолическое артериальное давление 81,3 ± 9,1 мм рт. Мы обнаружили, что тадалафил значительно увеличивал насыщение крови кислородом в корковых микрососудах через 180 минут после введения со средней разницей в 1.57 ± 3,02%. Однако мы не увидели значительных различий в транскраниальных допплеровских измерениях с течением времени. Тадалафил не оказывал влияния на периферическую эндотелиальную функцию, оцененную с помощью EndoPAT, и результаты по эндотелиальным биомаркерам противоречили. Наши результаты показывают, что тадалафил может улучшать сосудистые параметры у пациентов с инсультом с поражением мелких сосудов головного мозга, хотя размер эффекта был небольшим. Повышенная оксигенация сосудов головного мозга во время лечения тадалафилом указывает на улучшение перфузии сосудов головного мозга, теоретически представляя привлекательную новую терапевтическую мишень при заболевании мелких сосудов головного мозга.Дальнейшие исследования влияния длительного лечения тадалафилом на цереброваскулярную реактивность и эндотелиальную функцию необходимы для оценки общих микрососудистых изменений и эффектов при заболевании мелких сосудов головного мозга и инсульте.

Абстрактное графическое изображение

Абстрактное графическое изображение

Введение

Клеточная дисфункция эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов может способствовать развитию церебральной болезни мелких сосудов и инсульта (Cooke, 2000; Shi and Wardlaw, 2016).Заболевания мелких сосудов головного мозга являются причиной 25% ишемических инсультов (Sacco et al. , 2006). Клинические синдромы инсульта с окклюзией мелких сосудов головного мозга (синдром лакунарного инсульта) (Fisher and Minematsu, 1992) подразделяются на следующие клинические проявления с указанием приблизительного процента: чистый моторный инсульт (50%), чисто сенсорный инсульт (18%), сенсомоторный инсульт (13%), атаксический гемипарез (4%), дизартрия с неуклюжей рукой (6%) и атипичный лакунарный синдром (9%) (Arboix et al., 2001; Арбуа и Марти-Вилалта, 2009). Пациенты с инсультом, связанным с окклюзией мелких сосудов головного мозга, обычно имеют краткосрочные незначительные симптомы. Однако прогрессирующее заболевание мелких сосудов головного мозга и риск повторного инсульта могут привести к сосудистым когнитивным нарушениям, тяжелой инвалидности и сосудистой деменции даже при оптимальной вторичной профилактике (Steinke and Ley, 2002; Roh and Lee, 2014). Выбор лечения, направленного на цереброваскулярное нарушение с эндотелиальной дисфункцией, может иметь большое влияние на смертность и заболеваемость во всем мире.

Эндотелиальная дисфункция затрагивает несколько клеточных процессов. Снижение продукции сигнальной молекулы оксида азота (NO) эндотелиальной NO-синтазой (Davignon and Ganz, 2004) может быть важным механизмом. Высвобождение NO в гладкомышечные клетки опосредует расслабление, расширение кровеносных сосудов и усиление кровотока из-за увеличения вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках (Davignon and Ganz, 2004). Фермент фосфодиэстераза 5 (PDE5) является ключевым (Kruuse et al., 2005) для модуляции ответа цГМФ в гладкомышечных клетках, поскольку он гидролизует цГМФ до неактивного гуанозинмонофосфата (Арнольд и др. , 1977; Фрэнсис и др. , 1980; Бендер и Биво, 2006). Приток крови к мозгу и большинству периферических органов частично регулируется через этот механизм (Cosentino et al. , 1993; Kruuse et al. , 2001). Дисфункция сигнальной системы NO-cGMP может вызывать нарушение церебральной перфузии и цереброваскулярной реактивности (Hainsworth et al., 2015). Исследования показывают, что у пациентов с заболеванием мелких сосудов головного мозга снижен церебральный кровоток (CBF) (Markus et al. , 2000; O’Sullivan et al. , 2002; Schuff et al. , 2009; Shi ). et al., 2016; Arba et al. , 2017), что потенциально объясняет, почему улучшение кровотока в глубоком белом и сером веществе может быть полезным подходом к замедлению патологии мелких сосудов головного мозга и риску инсульта. В настоящее время не существует лечения, направленного на дисфункцию эндотелия при заболевании мелких сосудов головного мозга и инсульте (Pantoni, 2010; O’Brien and Thomas, 2015).

Ингибиторы

PDE5 (PDE5i) используются для лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и легочной гипертензии. Чаще всего используются силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра). PDE5i снижают деградацию cGMP и действуют как сосудорасширяющие средства, усиливая и продлевая действие пути NO-cGMP (Maurice et al. , 2014) (см. Рис. 1 для клеточных механизмов). Помимо расширения периферических кровеносных сосудов, PDE5i снижает агрегацию тромбоцитов (Gresele et al., 2011). Другие PDEi (дипиридамол и цилостазол), не специфичные для PDE5, обладают антитромбоцитарной активностью и используются в качестве вторичной профилактики инсульта (Gresele et al. , 2011). Как правило, вторичная профилактика инсульта направлена ​​на тромбоциты, но не на прогрессирующее повреждение эндотелия, которое возникает при поражении мелких сосудов головного мозга. В исследованиях на животных PDE5i снижает апоптоз нейронов, окислительный стресс и воспаление в головном мозге после инсульта. Кроме того, PDE5i усиливает ангиогенез и CBF в ишемизированных областях мозга, улучшает функциональный результат и, в некоторых исследованиях, уменьшает объем поражения при ударе (Olmestig et al., 2017).

Рисунок 1

Предлагаемая модель PDE5i на церебральных кровеносных сосудах с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение сокращенного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка показывает взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции сниженное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов.PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в гладкомышечных клетках и в дальнейшем приводит к расслаблению гладкомышечных клеток, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока. Применяются следующие графические объяснения: стимулирует (линия со стрелкой), подавляет (линия с полосой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Арг: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: монофосфат гуанозина; GTP: гуанозинтрифосфат; sGC: растворимая гуанилилциклаза.

Рисунок 1

Предлагаемая модель PDE5i на церебральных кровеносных сосудах с эндотелиальной дисфункцией. На рисунке показано поперечное сечение сокращенного и расширенного кровеносного сосуда. Пунктирная рамка показывает взаимодействие между эндотелиальной клеткой и гладкомышечной клеткой сосудов. При эндотелиальной дисфункции сниженное количество NO продуцируется эндотелиальными клетками, что приводит к снижению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. PDE5i ограничивает распад цГМФ и, следовательно, увеличивает концентрацию цГМФ в гладкомышечных клетках и в дальнейшем приводит к расслаблению гладкомышечных клеток, расширению кровеносных сосудов и усилению кровотока.Применяются следующие графические объяснения: стимулирует (линия со стрелкой), подавляет (линия с полосой) и косвенно стимулирует (пунктирная линия со стрелкой). Арг: аргинин; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; GMP: монофосфат гуанозина; GTP: гуанозинтрифосфат; sGC: растворимая гуанилилциклаза.

Мы предположили, что однократная доза тадалафила в дозе 20 мг временно расширит сосуды и, таким образом, снизит скорость кровотока в средней мозговой артерии ( V _MCA ) и увеличит насыщение крови кислородом в корковых микрососудах у пациентов с малым мозгом. -сосудистая болезнь и инсульт с окклюзией мелких сосудов.Мы также предположили, что тадалафил улучшит функцию периферического эндотелия, измеряемую EndoPAT, и улучшит показатели эндотелиальных и воспалительных маркеров крови. Тадалафил был выбран из-за его длительного периода полувыведения из плазмы (17 часов) (Forgue et al. , 2006) и документального подтверждения проникновения через гематоэнцефалический барьер у грызунов (Garcia-Barroso et al. , 2013).

Материалы и методы

Исследование проводилось в соответствии с надлежащей клинической практикой и контролировалось отделом надлежащей клинической практики в столичном регионе, Дания.Комитет по этике в столичном регионе Дании (H-16020836), Датское агентство по лекарственным средствам (EudraCT-number: 2016-000896-26) и Датское агентство по защите данных (j.nr .: 2012-58-0004) одобрили это изучение. Исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02801032) под названием «Эффект тадалафила на большие церебральные артерии при инсульте (ETLAS)». Мы получили информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г., пересмотренной в 2008 г.

Субъекты

Мы включили пациентов в возрасте 50 лет и старше с клиническими и радиологическими свидетельствами церебральной болезни мелких сосудов и инсульта окклюзии мелких сосудов, определяемого как лакунарный инсульт, в соответствии с критериями TOAST (Adams et al., 1993). Все пациенты с острым инсультом поступили в отделение неврологии инсультного отделения больницы Херлев Гентофте, Дания, по крайней мере за 6 месяцев до первого дня исследования. Набор пациентов проводился при поступлении в стационар или в нашей поликлинике. Мы набрали пациентов в 2016 и 2017 годах, в течение которых проходили все дни испытаний (критерии включения и исключения см. В дополнительном материале 1).

Дизайн и протокол эксперимента

Это пилотное исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым перекрестным испытанием (рис.2). Право на участие в исследовании определялось с использованием критериев включения и исключения. Мы провели неврологическое обследование, которое включало измерение артериального давления (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань) и электрокардиограмму (GE Healthcare MAC 5500 HD, Чикаго, Иллинойс, США), а также базовый скрининг крови со стандартным анализом в тот же день. Мы применили Монреальскую когнитивную оценку, шкалу инсульта Национального института здравоохранения и модифицированную шкалу Рэнкина. Перед испытанием мы оценили степень поражения мелких сосудов головного мозга и поражений головного мозга при инсульте с помощью МРТ головного мозга.МРТ-сканирование оценивалось опытным нейрорадиологом с использованием Стандартов отчетности сосудистых изменений по критериям нейровизуализации (Wardlaw et al. , 2013). В дни испытаний пациентов просили воздерживаться от еды и питья, начиная с полуночи накануне. Было разрешено принимать необходимые лекарства.

Рисунок 2

Блок-схема протокола исследования. BP: артериальное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: восстановление инверсии с ослаблением флюида; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальская когнитивная оценка; mRS: модифицированная шкала Ренкина; NIHSS: шкала инсульта Национального института здоровья; T1W 3D: T ₁ -взвешенное 3D.

Рисунок 2

Блок-схема протокола исследования. BP: артериальное давление; ЭКГ: электрокардиограмма; FLAIR: восстановление инверсии с ослаблением флюида; ЧСС: частота сердечных сокращений; MOCA: Монреальская когнитивная оценка; mRS: модифицированная шкала Ренкина; NIHSS: шкала инсульта Национального института здоровья; T1W 3D: T ₁ -взвешенное 3D.

Пациенты получали однократную пероральную дозу 20 мг тадалафила (Сиалис Эли Лилли) или плацебо в 2 дня с интервалом не менее 1 недели. Больничная аптека столичного региона, Дания, провела слепой анализ и рандомизацию.Лекарство было закрыто упаковкой тадалафила и соответствующего плацебо в непрозрачные неидентифицируемые капсулы. Мы записали несколько измерений на исходном уровне и в течение 3 часов после приема лекарств. Они включали повторные измерения среднего значения V _MCA с помощью транскраниального допплера (TCD), сатурации крови кислородом в кортикальных микрососудах (ScO ₂ ) на лбу с обеих сторон с использованием ближней инфракрасной спектроскопии (NIRS), артериального давления и частоты сердечных сокращений , периферический эндотелиальный ответ EndoPAT2000 и эндотелиальные и воспалительные биомаркеры в образцах периферической крови из периферического локтевого венозного катетера.На рисунке 3 показана блок-схема испытательного дня. Мы проводили измерения, когда пациент лежал на спине на удобной кровати в тихой и тускло освещенной комнате при температуре 21–24 ° C. Пробный день длился около 5 часов.

Рисунок 3

Блок-схема рабочего дня. Блок-схема в течение испытательного дня с использованием описанных методов. Время отображается в минутах с точкой времени приема лекарства, установленной на 0 мин. Красные столбцы указывают на методы до приема лекарства, зеленая полоса указывает на момент времени приема лекарства, а синие столбцы указывают на методы после приема лекарства.АД: артериальное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

Рисунок 3

Блок-схема рабочего дня. Блок-схема в течение испытательного дня с использованием описанных методов. Время отображается в минутах с точкой времени приема лекарства, установленной на 0 мин. Красные столбцы указывают на методы до приема лекарства, зеленая полоса указывает на момент времени приема лекарства, а синие столбцы указывают на методы после приема лекарства. АД: артериальное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений.

Магнитно-резонансная томография

МРТ выполняли с помощью 3-Т МРТ сканера (Philips, Амстердам, Нидерланды), применяя следующие последовательности: T ₁ -взвешенное 3D, аксиальное T ₂ и восстановление инверсии с ослаблением жидкости.МРТ-сканирование индекса инсульта во время госпитализации включало T ₂ , инверсионное восстановление с ослаблением жидкости, T ₂ * или визуализацию, взвешенную по восприимчивости, визуализацию, взвешенную по диффузии, и последовательности очевидных коэффициентов диффузии.

Транскраниальный допплер

Среднее по времени В _MCA (см / с) было определено с помощью TCD (2 МГц, Multidop X Doppler, DWL; Lübech & Sipplingen, Германия) с сопутствующими двусторонними измерениями, выполненными с помощью портативных датчиков в соответствии с опубликованными методами (Kruuse et al., 2002). Мы вычислили среднее значение четырех измерений, охватывающих приблизительно четыре сердечных цикла, каждое в течение 30-секундного интервала. Кроме того, мы вычислили среднее значение V _MCA от правого и левого V _{среднего MCA} . Для измерения V _MCA мы выбрали фиксированную точку вдоль средней мозговой артерии как можно ближе к бифуркации между средней мозговой артерией и передней мозговой артерией. Эта фиксированная точка использовалась для каждого человека на протяжении всего исследования, и каждое измерение проводилось после оптимизации сигнала из этой точки.Мы отметили орбитомеатальные точки фиксации для повторного применения на второй день испытаний. Мы проводили базовые измерения за 80 и 20 минут до приема лекарств и проводили измерения после приема лекарств каждые 30 минут в течение до 3 часов.

Спектроскопия в ближней инфракрасной области

Мы измерили непрерывное насыщение крови кислородом (%) в кортикальных микрососудах (ScO ₂ ) с помощью NIRS (INVOS 5100C, Somanetics, Troy, MI, USA) на длинах волн 730 и 808 нм и расстоянии между излучателем и детектором 3 и 4 см (Olesen et al., 2018). Два оптода размещали с двух сторон на лбу над каждым полушарием головного мозга. Мы поместили центр каждого оптода на коже черепа примерно на 3 см выше надглазничного края, чтобы уменьшить влияние лобных и сагиттальных пазух и надглазничных кожных кровеносных сосудов (Kishi et al. , 2003). Оптоды закрывали и фиксировали скотчем. Исходные значения были определены путем записи за 15 минут до введения лекарства. Измерения после приема лекарств (продолжительность 5 минут) проводились каждые 30 минут в течение 3 часов одновременно с измерениями TCD.Мы рассчитали среднее значение ScO ₂ справа и слева ScO ₂ для каждого измерения.

EndoPAT

Мы оценили функцию эндотелия и жесткость артерий с помощью тонометрии периферических артерий, неинвазивно с использованием пальцевой плетизмографии (EndoPAT2000; Itamar Medical Ltd, Кесария, Израиль) в соответствии с опубликованными методами (Hansen et al. , 2017; Butt et al. , 2018). Функцию периферического эндотелия оценивали путем измерения амплитуды пульсовой волны на указательном пальце с помощью пневматических пальцевых датчиков во время фазы реактивной гиперемии сосудистого русла предплечья (Kuvin et al., 2003). Измерение состояло из 6-минутного исходного уровня, 5-минутной фазы окклюзии и 4-минутной фазы реактивной гиперемии. Мы рассчитали индекс реактивной гиперемии, используя исходные значения амплитуды пульсовой волны и реактивной гиперемии, с помощью компьютеризированного автоматизированного алгоритма, предоставленного программным обеспечением EndoPAT2000. Значения индекса реактивной гиперемии были автоматически нормализованы по одновременному сигналу от контрольной группы для уменьшения потенциальных системных эффектов. Артериальная жесткость, выраженная как индекс увеличения, измерялась компьютеризированным автоматическим анализом формы артериальной волны и усреднялась по амплитуде пульсовой волны в течение исходного периода.Индекс увеличения был определен как разница между вторым и первым систолическим пиком в форме волны артериального давления, выраженная в процентах от центрального пульсового давления. Из-за влияния частоты сердечных сокращений на индекс увеличения, значения были автоматически нормализованы до частоты сердечных сокращений 75 ударов в минуту (AI @ 75) с помощью программного обеспечения EndoPAT2000. Мы взяли записи EndoPAT на исходном уровне и через 3 часа после приема лекарств.

Анализ крови

Периферический локтевой венозный катетер (BD Venflon Pro, Нью-Джерси, США) был помещен в доминирующую руку, и пациент оставался в покое на 30 минут.Мы взяли исходные образцы крови непосредственно перед введением лекарства / плацебо и снова взяли образцы крови в конце дня испытания. Используя мультиплексный иммуноферментный анализ в коммерчески доступных наборах (Mesoscale, MD, USA), мы проанализировали следующие биомаркеры: E-селектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1beta (IL-1β). ), молекула адгезии клеток сосудов 1, молекула межклеточной адгезии 1 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (Butt et al. , 2018).Мы разводили образцы в 2 раза в Diluent 41 перед измерениями и проводили иммуноферментный анализ в дуплексе. Образцы анализировали с помощью программного обеспечения MSD Discovery Workbench. Концентрация для нижнего предела обнаружения рассчитывалась на основе сигнала, превышающего на 2,5 SD калибровочное значение холостого (нулевого) значения. Мы приняли значение отсеченного значения коэффициента вариации (CV) равным 25%.

Регистрация артериального давления, частоты сердечных сокращений и побочных эффектов

Мы измеряли артериальное давление (Microlife BP A100, Тайбэй, Тайвань), частоту сердечных сокращений и побочные эффекты дважды на исходном уровне и один раз каждый час после приема лекарств в течение оставшейся части испытательного дня.Участники сообщали о побочных эффектах в специальной анкете в течение до 3 дней после каждого дня испытаний. Для сообщения о побочных эффектах было выбрано три дня из-за длительного действия тадалафила T _1/2 (17 часов). Анкета включала предварительно заполненные общие побочные эффекты для тадалафила, а также пустые поля, чтобы сообщить о других побочных эффектах.

Статистический анализ

Все значения в тексте представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано иное.Это испытание было пилотным, и его результаты и лечение ранее никогда не исследовались в этой группе пациентов. Мы выбрали размер выборки на основе предыдущих исследований с таким же количеством пациентов, которые исследовали ТКД в качестве конечной точки у пациентов с мигренью и здоровых людей (Kruuse et al., , 2002; Kruuse et al., , 2003; Birk et al. , 2004; Круузе и др. , 2005). Для TCD и NIRS средние значения для каждой временной точки использовались для дальнейшего статистического анализа.Все данные были скорректированы путем вычитания среднего значения исходного уровня до приема лекарств. Мы выполнили повторный анализ ANOVA для TCD, NIRS, артериального давления и частоты сердечных сокращений. Тест с парными образцами t использовался для анализа EndoPAT и образцов крови. Эти статистические анализы использовались для определения различий между группами тадалафила и плацебо до и после лечения. Чтобы напрямую сравнить две группы лечения, мы рассчитали значения дельты путем вычитания измерений соответствующих временных точек из плацебо и активного лечения.Исходные данные, вычтенные из исходного уровня, и значения дельты были проанализированы с использованием ANOVA с повторными измерениями. Когда мы обнаружили значительный эффект времени, мы выполнили еще апостериорных анализов с использованием парных тестов t . ANOVA был выполнен с использованием STATA v. 13.1. Двустороннее значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Доступность данных

Полностью анонимные данные, использованные для выводов этого исследования, доступны по обоснованному запросу, связавшись с соответствующим автором.

Результаты

Двадцать пациентов были включены в это испытание. Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты были распределены согласно соответствующему синдрому лакунарного инсульта: 40% — чисто моторный инсульт, 20% — чисто сенсорный инсульт, 10% — сенсомоторный инсульт, 10% — атаксический гемипарез, 0% — дизартрия. — неуклюжая рука и 20% с атипичным лакунарным синдромом. Один участник выбыл после первого дня испытания из-за побочных эффектов (день плацебо).Этого пациента не заменили и не включили в дальнейший статистический анализ первичных и вторичных исходов. Исходные данные для всех измерений и индексной локализации инсульта показаны в таблице 2. Мы не наблюдали новых ишемических событий ни у одного пациента от индексного инсульта до включения, оцененных с помощью МРТ после включения. Распространенность поражения мелких сосудов головного мозга оценивалась с использованием Стандартов регистрации сосудистых изменений по критериям нейровизуализации (таблица 3).

Таблица 1

Характеристики субъекта ( n = 20)

Всего 912 Внутренняя капсула / лентиформаpons

Возраст (лет)	67.1 ± 9,3
Мужской пол	17
ИМТ (кг / м 2 )	26,0 ± 4,6
Гипертония	14
Тип 2
Статус курения
Текущий	4
Предыдущий	10
Никогда	6
Холестерин (ммоль / л)
					5 ± 0,8
ЛПНП	2,1 ± 1,0
ЛПВП	1,7 ± 0,4
HbA1c (ммоль / моль)	37,4 ± 6,4
диапазон NISS	0,2 ± 0,4
mRS (диапазон баллов 0–6)	0,7 ± 0,5
MOCA (диапазон баллов 0–30)	26,7 ± 2,9
Индекс локализации инсульта
4
Внутренняя пограничная зона	3
Centrum semiovale	4
Таламус / гипоталамус	6
4
Передняя пограничная зона	0
Задняя пограничная зона	0

Пол 1712447547 Текущий статус курения 912 Внутренняя капсула / лентиформаpons

Возраст (лет)	67,1	Пол 171244 9124
ИМТ (кг / м 2 )	26,0 ± 4,6
Гипертония	14
Сахарный диабет 2 типа	2
Предыдущее	10
Никогда	6
Холестерин (ммоль / л)
Всего	4.5 ± 0,8
ЛПНП	2,1 ± 1,0
ЛПВП	1,7 ± 0,4
HbA1c (ммоль / моль)	37,4 ± 6,4
диапазон NISS	0,2 ± 0,4
mRS (диапазон баллов 0–6)	0,7 ± 0,5
MOCA (диапазон баллов 0–30)	26,7 ± 2,9
Индекс локализации инсульта
4
Внутренняя пограничная зона	3
Centrum semiovale	4
Таламус / гипоталамус	6
4
Передняя пограничная зона	0
Задняя пограничная зона	0

Таблица 1

Характеристики субъекта ( n = 20)

Возраст 67,1 ± 9,3 Мужской пол 17 ИМТ (кг / м ² ) 26,0 ± 4,6 Гипертония 14 Статус курения Текущий 4 Предыдущий 10 Никогда 6 Холестерин (ммоль / л) Всего5 ± 0,8 ЛПНП 2,1 ± 1,0 ЛПВП 1,7 ± 0,4 HbA1c (ммоль / моль) 37,4 ± 6,4 диапазон NISS 0,2 ± 0,4 mRS (диапазон баллов 0–6) 0,7 ± 0,5 MOCA (диапазон баллов 0–30) 26,7 ± 2,9 Индекс локализации инсульта 912 Внутренняя капсула / лентиформа 4 Внутренняя пограничная зона 3 Centrum semiovale 4 Таламус / гипоталамус 6pons 4 Передняя пограничная зона 0 Задняя пограничная зона 0 Пол 1712447547 Текущий статус курения 912 Внутренняя капсула / лентиформамосты

Возраст (лет)	67,1	Пол 171244 9124
ИМТ (кг / м 2 )	26,0 ± 4,6
Гипертония	14
Сахарный диабет 2 типа	2
Предыдущее	10
Никогда	6
Холестерин (ммоль / л)
Всего	4.5 ± 0,8
ЛПНП	2,1 ± 1,0
ЛПВП	1,7 ± 0,4
HbA1c (ммоль / моль)	37,4 ± 6,4
диапазон NISS	0,2 ± 0,4
mRS (диапазон баллов 0–6)	0,7 ± 0,5
MOCA (диапазон баллов 0–30)	26,7 ± 2,9
Индекс локализации инсульта
4
Внутренняя пограничная зона	3
Centrum semiovale	4
Таламус / гипоталамус	6
4
Передняя пограничная зона	0
Задняя пограничная зона	0

Таблица 2

Исходные данные результатов

9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 91242 9EG 22,8 ± 9,01

TCD (см / с)	57,4 ± 10,8
NIRS (ScO 2 ) (%)	67,0 ± 8,2
DiaB	81,3 ± 9,1
SysBP (мм рт. Ст.)	145.8 ± 19,5
Частота сердечных сокращений (уд / мин)	62,4 ± 12,2
EndoPAT
RHI	2,4 ± 0,8
AI
14,7 ± 14,8
Биомаркеры (пг / мл)
E-селектин	4730 ± 2510
TNF-α	2,12 ± 0,816
998 ± 0,474
IL-1beta	0,139 ± 0,104
VCAM-1	705 000 ± 27 600
ICAM-1	407 000 ± 182 000

± TN12 ± 0,816 912AM 407000 ± 182000

TCD (см / с)	57,4 ± 10,8
NIRS (ScO 2 ) (%)	67,0 ± 8,2	Диаметр B
81.3 ± 9,1
SysBP (мм рт. Ст.)	145,8 ± 19,5
Частота сердечных сокращений (уд / мин)	62,4 ± 12,2
EndoPAT
RHI	23,1 ± 16,7
AI @ 75	14,7 ± 14,8
Биомаркеры (пг / мл)
E-селектин	4730 ± 2510
TN
IL-6	0,998 ± 0,474
IL-1beta	0,139 ± 0,104
VCAM-1	705 000 ± 27 600
VEGF	22,8 ± 9,01

Таблица 2

Исходные данные исходов

912AM 407000 ± 182000

TCD (см / с)	57,4 ± 10,8	NRO (Sc 2 ) (%)	67.0 ± 8,2
DiaBP (мм рт. Ст.)	81,3 ± 9,1
SysBP (мм рт.
RHI	2,4 ± 0,8
AI	23,1 ± 16,7
AI @ 75	14,7 ± 14,8
Биомаркеры (пг / мл)
471243 E 9124	E ± 2510
TNF-α	2.12 ± 0,816
IL-6	0,998 ± 0,474
IL-1beta	0,139 ± 0,104
VCAM-1	705 000 ± 27 600
VEGF	22,8 ± 9,01

912AM 407000 ± 182000

TCD (см / с)	57,4 ± 10,8
NIRS (ScO427 9042) 67.0 ± 8,2
DiaBP (мм рт. Ст.)	81,3 ± 9,1
SysBP (мм рт.
RHI	2,4 ± 0,8
AI	23,1 ± 16,7
AI @ 75	14,7 ± 14,8
Биомаркеры (пг / мл)
471243 E 9124	E ± 2510
TNF-α	2.12 ± 0,816
IL-6	0,998 ± 0,474
IL-1beta	0,139 ± 0,104
VCAM-1	705 000 ± 27 600
VEGF	22,8 ± 9,01

4)

STRIVE .	Среднее ± стандартное отклонение .
WMH
Перивентрикулярный WMH (0–3)	2.05 ± 0,83
Глубокий WMH (0–3)	1,65 ± 0,93
Микрокровоизлияние ( n )	1,45 ± 2,95
Увеличенное гангстерское периваскулярное пространство
1,25 ± 0,55
Centrum semiovale (0–4)	1,50 ± 0,76
Средний мозг (0–1)	0,35 ± 0,49

3Ha124 9ha1242 443 9124

STRING .	Среднее ± стандартное отклонение .
WMH
Перивентрикулярный WMH (0–3)	2,05 ± 0,83
Глубокий WMH (0–3)	1,65 ± 0,93 44
1,45 ± 2,95
Увеличенное периваскулярное пространство
Базальные ганглии (0–4)	1,25 ± 0,55
Centrum semiovale (0–4)	1.50 ± 0,76
Средний мозг (0–1)	0,35 ± 0,49

3Ha1242 9ha1242 443 9124

STRIVE .	Среднее ± стандартное отклонение .
WMH
Перивентрикулярный WMH (0–3)	2,05 ± 0,83
Глубокий WMH (0–3)	1,65 ± 0,93 44
1,45 ± 2,95
Увеличенное периваскулярное пространство
Базальные ганглии (0–4)	1.25 ± 0,55
Centrum semiovale (0–4)	1,50 ± 0,76
Средний мозг (0–1)	0,35 ± 0,49

3Ha124 9ha1242 443 9124 1)

STRIVE .	Среднее ± стандартное отклонение .
WMH
Перивентрикулярный WMH (0–3)	2,05 ± 0,83
Глубокий WMH (0–3)	1,65 ± 0,93 44
1.45 ± 2,95
Увеличенное периваскулярное пространство
Базальные ганглии (0–4)	1,25 ± 0,55
Centrum semiovale (0–4)	1,50 ± 0,76
0,35 ± 0,49

Транскраниальный допплер

Анализ повторных измерений не показал значимой разницы в Δ V _MCA между тадалафилом и плацебо по сравнению с исходным уровнем и через 3 часа после приема лекарств ( P = 0.37). Однако, когда мы сравнили две процедуры с использованием парного теста t для всех временных точек, мы наблюдали значительные различия. Через 30 минут после приема лекарств Δ V _MCA был значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо, со средней разницей 2,39 ± 4,01 см / с ( P = 0,009). Через 90 минут средняя разница между группами составила 2,54 ± 4,60 см / с ( P = 0,013). Мы не обнаружили существенной разницы в Δ V _MCA в остальные моменты времени.

Спектроскопия в ближней инфракрасной области

Мы наблюдали значительную разницу по сравнению с исходным уровнем и через 3 часа после лечения в уровнях ScO ₂ между курсами лечения ( P = 0,0014), и апостериорных анализов показали увеличение ScO ₂ в тадалафиле. группа со средней разницей 1,57 ± 3,02% через 180 минут после приема лекарств ( P = 0,018). Мы не обнаружили существенной разницы в ScO ₂ в более ранние моменты времени (см.рис.4).

Рисунок 4

Графики результатов. Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение. Дельта-значения между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный — группу плацебо. График A показывает транскраниальный допплер, график B показывает ближнюю инфракрасную спектроскопию, график C показывает диастолическое артериальное давление, а график D показывает систолическое артериальное давление.Для наглядности записи базовой линии установлены на время -80 и 0 мин для графика TCD, -80 и 0 мин для графиков артериального давления и 0 мин для графика NIRS. Снижение мозгового кровотока хорошо известно при заболевании мелких сосудов головного мозга. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать церебральную микроперфузию при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, поскольку предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

Рисунок 4

Графики результатов. Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение. Дельта-значения между измерениями в определенный момент времени по сравнению с базовым значением. Синий ряд данных представляет группу тадалафила, а красный — группу плацебо. График A показывает транскраниальный допплер, график B показывает ближнюю инфракрасную спектроскопию, график C показывает диастолическое артериальное давление, а график D показывает систолическое артериальное давление. Для наглядности записи базовой линии установлены на время -80 и 0 мин для графика TCD, -80 и 0 мин для графиков артериального давления и 0 мин для графика NIRS.Снижение мозгового кровотока хорошо известно при заболевании мелких сосудов головного мозга. В этом пилотном исследовании мы обнаружили, что тадалафил может увеличивать церебральную микроперфузию при инсульте с окклюзией мелких сосудов. Это интересно, поскольку предлагает новую цель в лечении этого цереброваскулярного заболевания. Планируется более крупное клиническое испытание.

EndoPAT

Мы не обнаружили значительных различий в периферической эндотелиальной функции между группами тадалафила и плацебо при сравнении всех измерений от исходного уровня до 180 минут после приема лекарств: индекс реактивной гиперемии ( P = 0.45), индекс увеличения ( P = 0,19) и AI @ 75 ( P = 0,19).

Артериальное давление и частота пульса

Диастолическое артериальное давление значительно снизилось со временем в группе тадалафила по сравнению с группой плацебо ( P = 0,0011). Лечение тадалафилом снижало диастолическое артериальное давление по сравнению с группой плацебо через 60, 120 и 180 минут после приема лекарств. Средняя разница через 60 минут составила 5.26 ± 8,40 мм рт. Ст. ( P = 0,007), средняя разница через 120 минут составила 4,74 ± 9,85 мм рт. Ст. ( P = 0,025), а средняя разница через 180 минут составила 7,89 ± 7,34 мм рт. = 0,0001). Не было значительной разницы в систолическом артериальном давлении ( P = 0,125) или частоте сердечных сокращений ( P = 0,718) с течением времени.

Эндотелиальные и воспалительные биомаркеры

Уровни IL-1β были значительно ниже в группе тадалафила, чем в группе плацебо, через 180 минут после приема лекарств, при средней разнице между группами 0.0870 ± 0,139 пг / мл ( P = 0,014). Уровни молекулы 1 адгезии сосудистых клеток были значительно выше в группе тадалафила, при средней разнице между группами 217 ± 209 нг / мл ( P = 0,0089). Аналогичным образом, уровни молекулы межклеточной адгезии 1 были значительно выше в группе тадалафила, при средней разнице между группами 125 ± 329 нг / мл ( P = 0,021). Мы не обнаружили существенных различий между группами тадалафила и плацебо по уровням E-селектина ( P = 0.39), фактор некроза опухоли альфа ( P = 0,31), IL-6 ( P = 0,42) или VEGF ( P = 0,47).

Побочные эффекты

Мы отметили несколько побочных эффектов от приема лекарств и плацебо. По истечении дней испытаний 28 из 39 листовок с побочными эффектами были возвращены. Все зарегистрированные побочные эффекты были самоограничены в течение 1 дня (зарегистрированные побочные эффекты см. В Таблице 4).

9138 Обсуждение 89

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном пилотном исследовании мы исследовали, оказывает ли лечение тадалафилом сосудистые эффекты у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов и перенесенным инсультом с окклюзией мелких сосудов.У пациентов также были дополнительные признаки церебрального поражения мелких сосудов, включая более высокие баллы по шкале Фазекаса, увеличенное периваскулярное пространство и микрокровоизлияния, как определено в Стандартах отчетности о сосудистых изменениях по критериям нейровизуализации (таблица 3). Предыдущие исследования пациентов с мигренью и здоровых молодых людей показали, что PDE5i, такие как силденафил, не изменяют V _MCA (Kruuse et al. , 2002; Kruuse et al. , 2003). Однако мы предположили разные результаты у пациентов с измененной функцией эндотелия.Здесь мы обнаружили, что лечение тадалафилом значительно увеличивало насыщение крови кислородом в кортикальных микрососудах, что измерялось NIRS через 180 минут после введения тадалафила, по сравнению с плацебо. Используя дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями, мы не обнаружили различий в результатах TCD между курсами лечения во времени. Однако при использовании теста t для парных образцов для сравнения отдельных временных точек для лечения тадалафилом и плацебо мы отметили значительное снижение V _MCA в группе тадалафила.Таким образом, наши результаты TCD требуют дальнейших исследований, поскольку эти результаты неоднозначны. Кроме того, влияние лечения тадалафилом на размер различных сосудов головного мозга должно быть проверено в более крупных исследованиях. Мы увидели, что в группе тадалафила диастолическое артериальное давление было значительно ниже, чем в группе плацебо. Не было никакого влияния на периферическую эндотелиальную функцию, измеренную с помощью EndoPAT. Интересно, что группа тадалафила имела более низкие уровни циркулирующего воспалительного маркера IL-1β и более высокие уровни молекул адгезии, молекулы адгезии сосудистых клеток 1 и молекулы межклеточной адгезии 1 по сравнению с группой плацебо.Эти данные указывают на вовлечение эндотелия, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять эти последствия.

Инсульт основан не только на патологии одного заболевания, но включает ряд церебро- или сердечно-сосудистых изменений и причин. Антитромбоцитарная терапия используется для большинства подгрупп ишемического инсульта, но она не нацелена на основную сосудистую патологию у большинства пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга. Некоторые пациенты с инсультом с окклюзией мелких сосудов, вторичным по отношению к окклюзии или стенозу в месте происхождения глубоко проникающей артерии из-за микроатеромы или бляшки (атероматозное заболевание ветвей), имеют высокий риск повторного инсульта.Эти пациенты могут снизить риск повторного инсульта, если их лечить антитромбоцитарной терапией из-за атероматозного компонента (Arboix et al. , 2014).

Эндотелиальная дисфункция с пониженной передачей сигналов NO-цГМФ в стенке сосудов является вероятным компонентом опосредованного поражения мелких сосудов головного мозга и инсульта с окклюзией мелких сосудов (Horsburgh et al. , 2018), а также способствует снижению CBF у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга (Shi et al. , 2016).Следовательно, ингибиторы деградации цГМФ, в частности PDE5i, могут увеличивать либо местный, либо общий CBF у пациентов с заболеванием мелких сосудов головного мозга, таким образом представляя потенциальную новую мишень для лечения заболевания мелких сосудов головного мозга. Этот механизм представляет особый интерес, потому что экспрессия PDE5, по-видимому, не уменьшается с возрастом (Vasita et al. , 2019), в отличие от эндотелиальной NO-синтазы (Seals et al. , 2011). Исследования по оценке CBF или суррогатных маркеров CBF у здоровых субъектов не обнаружили изменений CBF или V _MCA после лечения PDE5i (Kruuse et al., 2002; Арнаваз и др. , 2003; Kruuse et al. , 2009 г.). Однако передача сигналов NO-cGMP не должна нарушаться у здоровых субъектов. Предполагается, что лечение PDE5i увеличивает CBF только в случаях дисфункциональной передачи сигналов NO-cGMP (Diomedi et al. , 2005; Rosengarten et al. , 2006; Al-Amran et al. , 2012), поскольку наблюдается у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга и эндотелиальной дисфункцией (Knottnerus et al. , 2009; Hainsworth et al., 2015). Наши результаты после однократного приема тадалафила подтверждают эту теорию.

NIRS позволяет измерять сатурацию крови кислородом в микрососудах коры головного мозга, что может служить суррогатом региональной перфузии церебральной ткани и регионарного CBF (Reinhard et al. , 2006; Oldag et al. , 2016). Считается, что увеличение сигнала ScO ₂ коррелирует с увеличением CBF и перфузии (Vernieri et al. , 2004; Taussky et al., 2012). В этом исследовании ТКД-сонография использовалась для оценки сосудистых состояний путем измерения скорости кровотока в средних мозговых артериях (D’Andrea et al. , 2016). Комбинация NIRS и TCD позволяет оценить цереброваскулярную реактивность и CBF, хотя исследований с использованием этих двух методов одновременно немного (D’Andrea et al. , 2016; Oldag et al. , 2016).

Мы обнаружили, что однократная доза тадалафила значительно увеличивала ScO ₂ через 180 минут после приема лекарства по сравнению с плацебо.Через 60 минут после приема лекарств мы наблюдали незначительное увеличение ScO ₂ (см. Рис. 4). Эти результаты предполагают, что тадалафил улучшает перфузию поверхностной регионарной ткани головного мозга и регионарный CBF, воздействуя на микрососуды головного мозга. Эти результаты согласуются с предыдущими результатами исследований пожилых людей, в которых силденафил улучшал перфузию мышц в периферических мелких артериях (Nyberg et al. , 2015). В данных TCD мы обнаружили незначительную тенденцию к более низкому уровню V _MCA в группе тадалафила по сравнению с плацебо.Расширение церебральных кровеносных сосудов может привести к уменьшению V _MCA , если поток поддерживается постоянным в соответствии с принципами F = π r ² × V (поток = пересечение кровеносных сосудов площадь сечения × скорость кровотока) (Dahl et al. , 1989). Таким образом, наши результаты могут указывать на незначительную вазодилататорную реакцию на тадалафил. Поскольку результаты незначительны, мы не можем сделать об этом вывод на основании наших данных. В предыдущих исследованиях на здоровых людях силденафил PDE5i не изменял CBF и не расширял нормально выглядящие крупные мозговые артерии (Kruuse et al., 2002). Тенденция изменения скорости, обнаруженная в настоящем исследовании, может отражать измененный путь NO-cGMP, связанный с эндотелиальной дисфункцией.

Другой интересный, но новый взгляд на заболевание мелких сосудов головного мозга касается капиллярной дисфункции. Нейрональная ткань с капиллярной дисфункцией снижает CBF и перфузию. Чтобы сопровождать снижение кровоснабжения, наблюдается увеличение экстракции кислорода в крови (Ostergaard et al. , 2016), что теоретически может соответствовать уменьшенному ScO ₂ .Мы обнаружили увеличение ScO ₂ после тадалафила, которое должно наблюдаться в мозговой ткани с повышенной перфузией. Проблема капиллярной дисфункции при поражении мелких сосудов головного мозга требует дальнейшего изучения.

В нескольких исследованиях оценивали влияние PDE5i при церебральном инсульте у человека (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014; Di Cesare et al. , 2016). В двух исследованиях применения силденафила или тадалафила измеряли CBF с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии до и после лечения (Lorberboym et al., 2010; Lorberboym et al. , 2014). Оба PDE5i снижали регионарный CBF в областях, периферических по отношению к предшествующему инсульту; однако в других областях, в основном контралатеральных по отношению к инсульту, наблюдался повышенный регионарный CBF, что указывает на феномен кражи, который отводил кровь из пораженной области (Lorberboym et al. , 2010; Lorberboym et al. , 2014). Однако эти общие исследования инсульта не были специфичными для пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга. Влияние PDE5i (PF-03049423) на функциональный результат у пациентов с острым инсультом было предметом единственного исследования.Авторы не обнаружили эффекта с помощью нескольких тестов, включая шкалу инсульта Национального института здоровья, модифицированную шкалу Рэнкина и различные нейропсихологические тесты; однако исследование показало хороший профиль переносимости (Di Cesare et al. , 2016). Более того, другое исследование проверило переносимость 25 мг силденафила при подостром инсульте и показало хороший профиль безопасности в этой группе пациентов (Silver et al. , 2009).

Мы не обнаружили значительных изменений периферической эндотелиальной функции по данным EndoPAT2000.Однако ранее мы обнаружили, что измерения в тот же день были умеренно надежными у здоровых людей и пациентов с инсультом, что ограничивает использование этих результатов (Hansen et al. , 2017). Как и ожидалось, тадалафил значительно снижал диастолическое артериальное давление по сравнению с плацебо — хорошо документированный эффект (Kruuse et al. , 2002; Prisant, 2006).

Воспаление тканей может быть вовлечено в патофизиологию заболеваний мелких сосудов головного мозга, поскольку считается, что активация воспалительных цитокинов и рекрутирование воспалительных клеток вызывают повреждение нейрональных клеток (Yilmaz and Granger, 2008; Rouhl et al., 2012; Wiseman et al. , 2014). Считается, что активация этих воспалительных путей связана с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, но необходимы дополнительные доказательства (Shi and Wardlaw, 2016). Наше исследование показало, что тадалафил вызывает значительное снижение уровня IL-1β, мощного провоспалительного цитокина, который, как известно, усугубляет повреждение клеток после инсульта (Dinarello, 2010; Lopez-Castejon and Brough, 2011). На уровни фактора некроза опухоли альфа и ИЛ-6 лечение тадалафилом не повлияло, хотя эти воспалительные маркеры более активны в острой воспалительной реакции после инсульта и, вероятно, не в хроническом воспалении, наблюдаемом при заболевании мелких сосудов головного мозга (Waje-Andreassen и другие., 2005; Бохари и др. , 2014). VEGF, нейропротекторный фактор роста, участвующий в ремоделировании сосудов нервной системы после инсульта (Ma et al. , 2012), не подвергался воздействию тадалафила. Молекула адгезии сосудистых клеток 1, молекула межклеточной адгезии 1 и E-selectin участвуют в адгезии воспалительных клеток к эндотелию и транспорте через гематоэнцефалический барьер в ишемическую область (Yilmaz and Granger, 2008). Мы наблюдали, что тадалафил не оказывал значительного влияния на уровни Е-селектина, но увеличивал плазменные уровни как молекулы адгезии сосудистых клеток 1, так и молекулы межклеточной адгезии 1.Это увеличение было неожиданным на основании нашей гипотезы о том, что тадалафил уменьшит воспалительный ответ, основанных на предыдущих выводах, согласно которым лечение силденафилом снижает эти маркеры у пациентов с диабетом 2 типа (Aversa et al. , 2008). Степень и роль этих воспалительных и эндотелиальных маркеров в заболевании мелких сосудов головного мозга остается неясной.

Это исследование показывает, что PDE5i оказывает положительное влияние на цереброваскулярную реактивность и перфузию церебральной крови у пациентов с инсультом, вызванным поражением мелких сосудов головного мозга.Наши результаты генерируют гипотезы для будущих более крупных исследований. Параллельное клиническое исследование было проведено в той же группе населения, что и наше исследование, в котором применялась разовая доза тадалафила и использовалась МРТ с меткой артериального спина (номер клинического исследования: NCT02450253) (Pauls et al. , 2017). Это исследование было направлено на обнаружение региональных изменений CBF в глубоких областях мозга, но результаты еще не опубликованы.

Очень интересна возможная роль атрофии головного мозга при заболевании мелких сосудов головного мозга и когнитивных нарушениях.Хорошо известно, что пациенты с поражением мелких сосудов головного мозга имеют более выраженную атрофию головного мозга по сравнению с контрольной группой того же возраста; однако вовлеченные механизмы еще предстоит выяснить (Wardlaw et al. , 2013). Одно исследование показало, что только у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга с атрофией мозга наблюдались признаки когнитивных нарушений (Grau-Olivares et al. , 2010). Другое исследование пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов с повторным инсультом показало, что атрофия головного мозга была вызвана инсультом окклюзии мелких сосудов (Duering et al., 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения у пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга связаны с атрофией головного мозга после инсульта с окклюзией мелких сосудов. Роль несимптоматического скрытого инсульта окклюзии мелких сосудов на когнитивные функции может быть важной целью для исследования, поскольку было обнаружено, что у этих пациентов повышен риск нейропсихологического дефицита и когнитивных нарушений (Blanco-Rojas et al. 2013).

Мы предлагаем провести дополнительные исследования для изучения долгосрочных эффектов ежедневного приема тадалафила в сочетании с измерениями CBF.Дальнейшие исследования пациентов с поражением мелких сосудов головного мозга должны также включать оценку атрофии головного мозга и расширенные нейропсихологические исследования, чтобы лучше понять это заболевание.

Ограничения

Исследование было разработано как пилотное, чтобы определить, улучшает ли тадалафил сосудистые параметры у пациентов с церебральной болезнью мелких сосудов, перенесших инсульт. Небольшое количество пациентов в этом пилотном исследовании ограничивает возможность обнаружения значительных различий между измеряемыми переменными, но указывает тенденции для дальнейшего исследования.Хотя мы стремились привлечь представителей обоих полов, в исследовании участвовало несколько женщин, что привело к смещению отбора. Кроме того, измерения TCD означали, что были обнаружены только крупные сосуды, а измерения NIRS были локализованы только на лобных долях. В будущих исследованиях следует применять методы оценки глобального CBF и кровотока в региональных или глубоких областях мозга, такие как МРТ или ПЭТ с меткой артериального спина. При проведении TCD мы не оценивали PCO в конце выдоха ₂ , который, как известно, влияет на V _MCA (Cencetti et al., 1997). Однако предыдущие исследования показали, что PCO ₂ не изменилось после лечения силденафилом (Kruuse et al. , 2003). Наконец, на измерения NIRS может влиять экстракраниальная сосудистая сеть или венозные синусы, а результаты могут быть искажены заменой оптода между днями испытаний (Kishi et al. , 2003). Мы решили эту проблему, измерив и отметив положение оптодов.

Заключение

Это пилотное исследование показало, что однократная доза тадалафила (20 мг) улучшила некоторые сосудистые показатели у пациентов с радиологическими и клиническими признаками инсульта с поражением мелких сосудов головного мозга.Тадалафил увеличивал региональную сатурацию крови кислородом в микроциркуляторном русле мозга через 180 минут после приема лекарств, что указывает на улучшение перфузии сосудов головного мозга. Лечение тадалафилом также снижает диастолическое артериальное давление. Эти эффекты были незначительными, но значительными. В будущих исследованиях необходимо дополнительно изучить влияние PDE5i на CBF и перфузию у пациентов с инсультом с поражением мелких сосудов головного мозга, в идеале с использованием методов МРТ или ПЭТ.

Благодарности

Мы благодарим Уллу Дамгаард Мунк за ее помощь с анализом крови.

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет стипендии Копенгагенского университета. Медицинские расходы финансировались Фондом развития медицинских наук А.П. Мёллера и Фондом неврологических исследований. C.K. был профинансирован Borregaard Stipend, Novo Nordic Foundation, номер гранта NNF18OC0031840.

Конкурирующие интересы

Авторы сообщают об отсутствии конкурирующих интересов.

Список литературы

Adams

HP

Jr,

Bendixen

BH

,

Kappelle

LJ

,

Biller

J

,

Love

BB

,
и др.
Gordon DL..

Классификация подтипа острого ишемического инсульта. Определения для использования в многоцелевом клиническом исследовании. ТОСТ. Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта

.

Инсульт

1993

;

24

:

35

—

41

.

Аль-Амран

FG

,

Звайн

AA

,

Хади

NR

,

Аль-Мудхаффер

AM.

Ответ вегетативных церебральных сосудов на силденафил у пациентов с диабетом

.

Diabetol Metab Syndr

2012

;

4

:

2

.

Arba

F

,

Mair

G

,

Carpenter

T

,

Sakka

E

,

Sandercock

PAG

,

Lindley

.

Гипоперфузия белого вещества головного мозга увеличивается с бременем заболеваний мелких сосудов. Данные третьего международного исследования инсульта

.

J Stroke Cerebrovasc Dis

2017

;

26

:

1506

—

13

.

Arboix

A

,

Blanco-Rojas

L

,

Marti-Vilalta

JL.

Достижения в понимании механизмов симптоматического лакунарного ишемического инсульта: перевод знаний в стратегии профилактики

.

Expert Rev Neurother

2014

;

14

:

261

—

76

.

Arboix

A

,

Marti-Vilalta

JL.

Лакунарный ход

.

Expert Rev Neurother

2009

;

9

:

179

—

96

.

Arboix

A

,

Padilla

I

,

Massons

J

,

Garcia-Eroles

L

,

Comes

E

,

C. 222 пациента с чистым двигательным инсультом

.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

2001

;

71

:

239

—

42

.

Arnavaz

A

,

Aurich

A

,

Weißenborn

K

,

Hartmann

U

,

Emrich

HM 9000 Viider

000

Schnee ) по скорости мозгового кровотока: пилотное исследование

.

Psychiatry Res

2003

;

122

:

207

—

9

.

Arnold

WP

,

Mittal

CK

,

Katsuki

S

,

Murad

F.

Оксид азота активирует гуанилатциклазу и увеличивает уровни гуанозин-3 ‘: 5’-циклического монофосфата в различных тканевых препаратах

.

Proc Natl Acad Sci USA

1977

;

74

:

3203

—

7

.

Aversa

A

,

Vitale

C

,

Volterrani

M

,

Fabbri

A

,

Spera

G

,

Fini

и др.
.

Хроническое введение силденафила улучшает маркеры эндотелиальной функции у мужчин с сахарным диабетом 2 типа

.

Диабет Мед

2008

;

25

:

37

—

44

.

Бендер

AT

,

Beavo

JA.

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы: молекулярная регуляция для клинического использования

.

Pharmacol Rev

2006

;

58

:

488

—

520

.

Birk

S

,

Kruuse

C

,

Petersen

KA

,

Jonassen

O

,

Tfelt-Hansen

P

d
este

Phorase

ингибитор цилостазол расширяет крупные мозговые артерии у людей, не влияя на региональный церебральный кровоток

.

J Cereb Blood Flow Metab

2004

;

24

:

1352

—

8

.

Бланко-Рохас

L

,

Арбуа

A

,

Кановас

D

,

Грау-Оливарес

M

,

Олива Морера

JC

JC

Parra Когнитивный профиль у пациентов с первым в истории лакунарным инфарктом с тихими лакунами и без них: сравнительное исследование
.

BMC Neurol

2013

;

13

:

203

.

Бохари

FA

,

Shakoori

TA

,

Butt

A

,

Ghafoor

F.

TNF-альфа: фактор риска ишемического инсульта

.

Дж Аюб Мед Колл Абботтабад

2014

;

26

:

111

—

4

.

Butt

JH

,

Rostrup

E

,

Hansen

AS

,

Lambertsen

KL

,

Kruuse

C. цилостазол у больных мигренью с аурой

.

Мозг

2018

;

141

:

2943

—

51

.

Cencetti

S

,

Bandinelli

G

,

Lagi

A.

Влияние PCO ₂ изменений, вызванных наклоном головы на транскраниальных допплеровских записях

.

Инсульт

1997

;

28

:

1195

—

7

.

Cooke

JP.

Эндотелий: новая мишень для терапии

.

Vasc Med

2000

;

5

:

49

—

53

.

Cosentino

F

,

Порог

JC

,

Katusic

ZS.

Эндотелиальный путь L-аргинина и релаксация вазопрессина в базилярной артерии собаки

.

Am J Physiol

1993

;

264 (2 балла 2

):

h513

—

8

.

D’Andrea

A

,

Conte

M

,

Cavallaro

M

,

Scarafile

R

,

Riegler

L

и др.
.

Транскраниальная допплерография: от методологии до основных клинических приложений

.

World J Cardiol

2016

;

8

:

383

—

400

.

Dahl

A

,

Russell

D

,

Nyberg-Hansen

R

,

Rootwelt

K.

Влияние нитроглицерина на мозговое кровообращение

, измеренное с помощью допплера.

Инсульт

1989

;

20

:

1733

—

6

.

Davignon

J

,

Ganz

P.

Роль эндотелиальной дисфункции в атеросклерозе

.

Тираж

2004

;

109 (23 Дополнение 1

):

Iii27

—

32

.

Di Cesare

F

,

Mancuso

J

,

Woodward

P

,

Bednar

MM

,

Loudon

PT.

Влияние ингибитора фосфодиэстеразы-5 PF-03049423 на восстановление после инсульта: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование

.

J Stroke Cerebrovasc Dis

2016

;

25

:

642

—

9

.

Dinarello

CA.

Противовоспалительные средства: настоящее и будущее

.

Cell

2010

;

140

:

935

—

50

.

Diomedi

M

,

Sallustio

F

,

Rizzato

B

,

Ferrante

F

,

Leone

G

,

и др.

000.

Силденафил увеличивает цереброваскулярную реактивность: исследование транскраниального допплера

.

Неврология

2005

;

65

:

919

—

21

.

Doubal

FN

,

MacLullich

AM

,

Ferguson

KJ

,

Dennis

MS

,

Wardlaw

JM.

Увеличенные периваскулярные пространства на МРТ — признак поражения мелких сосудов головного мозга

.

Инсульт

2010

;

41

:

450

—

4

.

Duering

M

,

Righart

R

,

Csanadi

E

,

Jouvent

E

,

Herve

D

,
и др.
Chabriat .

Инцидентные подкорковые инфаркты вызывают истончение очагов в связанных областях коры

.

Неврология

2012

;

79

:

2025

—

8

.

Fazekas

F

,

Chawluk

JB

,

Alavi

A

,

Hurtig

HI

,

Zimmerman

RA.

Нарушения сигнала MR при 1,5 Тл при деменции Альцгеймера и нормальном старении

.

AJR Am J Roentgenol

1987

;

149

:

351

—

6

.

Fisher

M

,

Minematsu

K.

Лакунарный инсульт: диагностика, оценка и лечение

.

Инсульт сердца

1992

;

1

:

353

—

6

.

Forgue

ST

,

Patterson

BE

,

Постельные принадлежности

AW

,

Payne

CD

,

Phillips

DL

,

Wrish4ko

и др.
.

Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц

.

Br J Clin Pharmacol

2006

;

61

:

280

—

8

.

Фрэнсис

SH

,

Lincoln

TM

,

Corbin

JD.

Характеристика нового связывающего цГМФ белка из легких крысы

.

J Biol Chem

1980

;

255

:

620

—

6

.

Гарсия-Баррозо

C

,

Рикобараза

A

,

Паскуаль-Лукас

M

,

Unceta

N

,

Rico

AJ4

и др..

Тадалафил проникает через гематоэнцефалический барьер и устраняет когнитивную дисфункцию в мышиной модели AD

.

Нейрофармакология

2013

;

64

:

114

—

23

.

Grau-Olivares

M

,

Arboix

A

,

Junqué

C

,

Arenaza-Urquijo

EM

,

Rovira

M

, D.

Прогрессирующая атрофия серого вещества у лакунарных пациентов с сосудистыми легкими когнитивными нарушениями

.

Цереброваск Дис

2010

;

30

:

157

—

66

.

Gresele

P

,

Momi

S

,

Falcinelli

E.

Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы

.

Br J Clin Pharmacol

2011

;

72

:

634

—

46

.

Hainsworth

AH

,

Oommen

AT

,

Мосты

LR.

Эндотелиальные клетки и болезнь мелких сосудов головного мозга человека

.

Brain Pathol

2015

;

25

:

44

—

50

.

Hansen

AS

,

Butt

JH

,

Holm-Yildiz

S

,

Karlsson

W

,

Kruuse

C.

.

Передний Neurol

2017

;

8

:

178

.

Horsburgh

K

,

Wardlaw

JM

,

van Agtmael

T

,

Allan

SM

,

Ashford

MLJ

,

и др. .

Мелкие сосуды, деменция и хронические заболевания — молекулярные механизмы и патофизиология

.

Clin Sci

2018

;

132

:

851

—

68

.

Киши

K

,

Кавагути

M

,

Yoshitani

K

,

Nagahata

T

,

Furuya

H.

Влияние параметров пациента и расположения датчика на региональную сатурацию мозга кислородом, измеренную спектрофотометрами ближнего инфракрасного диапазона INVOS 4100

.

J Нейрохирургический анестезиол

2003

;

15

:

302

—

6

.

Knottnerus

IL

,

Ten Cate

H

,

Lodder

J

,

Kessels

F

,

van Oostenbrugge

RJ.

Эндотелиальная дисфункция при лакунарном инсульте: систематический обзор

.

Цереброваск Дис

2009

;

27

:

519

—

26

.

Kruuse

C

,

Hansen

AE

,

Larsson

HB

,

Lauritzen

M

,

Rostrup

E.

J Cereb Blood Flow Metab

2009

;

29

:

830

—

9

.

Kruuse

C

,

Khurana

TS

,

Rybalkin

SD

,

Birk

S

,

Engel

U

,
и др.
Edvin4 .

Фосфодиэстераза 5 и действие силденафила на мозговые артерии человека и морской свинки

.

евро J Pharmacol

2005

;

521

:

105

—

14

.

Kruuse

C

,

Rybalkin

SD

,

Khurana

TS

,

Jansen-Olesen

I

,

Olesen

J

Ed.

Роль цГМФ, гидролизующих фосфодиэстеразы 1 и 5 в расширении церебральных артерий

.

Eur J Pharmacol

2001

;

420

:

55

—

65

.

Kruuse

C

,

Thomsen

LL

,

Birk

S

,

Olesen

J.

Силденафил может вызывать мигрень без изменений в средней мозговой артерии

.

Мозг

2003

;

126 (Pt 1

):

241

—

7

.

Kruuse

C

,

Thomsen

LL

,

Jacobsen

TB

,

Olesen

J.

Ингибитор фосфодиэстеразы 5, силденафил, тем не менее, не влияет на скорость кровотока в головном мозге. головная боль у здоровых людей

.

J Cereb Blood Flow Metab

2002

;

22

:

1124

—

31

.

Kuvin

JT

,

Patel

AR

,

Sliney

KA

,

Pandian

NG

,

Sheffy

J

и др.
Schnall.

Оценка функции эндотелия периферических сосудов по амплитуде пульсовой волны пальцевой артерии

.

Am Heart J

2003

;

146

:

168

—

74

.

Lopez-Castejon

G

,

Brough

D.

Понимание механизма секреции IL-1beta

.

Cytokine Growth Factor Rev

2011

;

22

:

189

—

95

.

Lorberboym

M

,

Makhline

E

,

Lampl

Y.

Региональный церебральный кровоток после однократного и непрерывного приема тадалафила после инсульта

.

Acta Neurol Scand

2014

;

130

:

380

—

6

.

Lorberboym

M

,

Mena

I

,

Wainstein

J

,

Boaz

M

,

Lampl

Y.

Влияние цитрата силденафила (Виагры) на церебральный кровоток у пациентов с факторами риска цереброваскулярных заболеваний

.

Acta Neurol Scand

2010

;

121

:

370

—

6

.

млн лет назад

Y

,

Захария

A

,

Qu

Y

,

Hermann

DM.

Влияние фактора роста эндотелия сосудов при ишемическом инсульте

.

J Neurosci Res

2012

;

90

:

1873

—

82

.

Markus

HS

,

Lythgoe

DJ

,

Ostegaard

L

,

O’Sullivan

M

,

Williams

SC.

Снижение мозгового кровотока в белом веществе при ишемическом лейкоареозе продемонстрировано с помощью количественной МРТ перфузии на основе экзогенного контраста

.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

2000

;

69

:

48

—

53

.

Maurice

DH

,

Ke

H

,

Ahmad

F

,

Wang

Y

,

Chung

J

,

Manganiello

Достижения в области воздействия на циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы

.

Nat Rev Drug Discov

2014

;

13

:

290

—

314

.

Nyberg

M

,

Piil

P

,

Egelund

J

,

Sprague

RS

,

Mortensen

SP

, 9000 9000 9000 PD

Hellsten 9. модуляция симпатической альфа-адренергической вазоконстрикции при сокращении скелетных мышц молодых и пожилых людей, ведущих активный отдых

.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2015

;

309

:

h2867

—

75

.

О’Брайен

JT

,

Томас

A.

Сосудистая деменция

.

Ланцет

2015

;

386

:

1698

—

706

.

О’Салливан

M

,

Lythgoe

DJ

,

Pereira

AC

,

Summers

PE

,

Jarosz

JM

и др.
,
.

Особенности снижения мозгового кровотока у больных ишемическим лейкоареозом

.

Неврология

2002

;

59

:

321

—

6

.

Oldag

A

,

Neumann

J

,

Goertler

M

,

Hinrichs

H

,

Heinze

HJ

,
и др.
Kupsch4 .

Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне и транскраниальная сонография для оценки ауторегуляции головного мозга при стеноокклюзионной болезни средней мозговой артерии

.

J Neurol

2016

;

263

:

2296

—

301

.

Olesen

ND

,

Sorensen

H

,

Ambrus

R

,

Svendsen

LB

,

Lund

A

,

Secher 9.

Синдром тракции брыжейки влияет на оксигенацию мозга, оцениваемую с помощью ближней инфракрасной спектроскопии, потому что кровоток в коже увеличивается.

.

J Clin Monit Comput

2018

;

32

:

261

—

8

.

Olmestig

JNE

,

Marlet

IR

,

Hainsworth

AH

,

Kruuse

C.

Исследования ингибирования фосфодиэстеразы 5 в качестве терапевтической цели

для лечения инсульта.

Cell Signal

2017

;

38

:

39

—

48

.

Ostergaard

L

,

Engedal

TS

,

Moreton

F

,

Hansen

MB

,

Wardlaw

JM

,

и др.

Dalkara.

Болезнь мелких сосудов головного мозга: капиллярные пути к инсульту и снижению когнитивных функций

.

J Cereb Blood Flow Metab

2016

;

36

:

302

—

25

.

Pantoni

L.

Болезнь мелких сосудов головного мозга: от патогенеза и клинических характеристик к терапевтическим проблемам

.

Ланцет нейрол

2010

;

9

:

689

—

701

.

Pauls

MMH

,

Clarke

N

,

Trippier

S

,

Betteridge

S

,

Howe

FA

,

и др.

.

Перфузия путем маркировки артериального спина после однократной дозы тадалафила при заболевании мелких сосудов (PASTIS): протокол рандомизированного контролируемого исследования

.

Испытания

2017

;

18

:

229

.

Присант

ЛМ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и их гемодинамические эффекты

.

Curr Hypertens Rep

2006

;

8

:

345

—

51

.

Reinhard

M

,

Wehrle-Wieland

E

,

Grabiak

D

,

Roth

M

,

Guschlbauer

B

и др.
.

Колебательная церебральная гемодинамика — макро- и микрососудистый уровень

.

J Neurol Sci

2006

;

250

:

103

—

9

.

Roh

JH

,

Lee

JH.

Последние новости о подкорковой ишемической сосудистой деменции

.

J Ход поршня

2014

;

16

:

18

—

26

.

Rosengarten

B

,

Schermuly

RT

,

Voswinckel

R

,

Kohstall

MG

,

Olschewski

и др.

H

,.

Силденафил улучшает динамическую функцию сосудов головного мозга: исследования у пациентов с легочной гипертензией

.

Цереброваск Дис

2006

;

21

:

194

—

200

.

Rouhl

RP

,

Damoiseaux

JG

,

Lodder

J

,

Theunissen

RO

,

Knottnerus

IL

и др.
Sta
,
Sta .

Воспаление сосудов при поражении мелких сосудов головного мозга

.

Neurobiol Aging

2012

;

33

:

1800

—

6

.

Sacco

S

,

Marini

C

,

Totaro

R

,

Russo

T

,

Cerone

D

,

на основе

A заболеваемости и прогноза лакунарного инсульта
.

Неврология

2006

;

66

:

1335

—

8

.

Schuff

N

,

Matsumoto

S

,

Kmiecik

J

,

Studholme

C

,

Du

A

,
и др. .

Церебральный кровоток при ишемической сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии с меткой спина артерии

.

Демент Альцгеймера

2009

;

5

:

454

—

62

.

Уплотнения

DR

,

Jablonski

KL

,

Donato

AJ.

Старение и функция эндотелия сосудов у человека

.

Clin Sci (Lond)

2011

;

120

:

357

—

75

.

Shi

Y

,

Thrippleton

MJ

,

Makin

SD

,

Marshall

I

,

Geerlings

MI

,
de Cra4en.

Церебральный кровоток при заболевании мелких сосудов: систематический обзор и метаанализ

.

J Cereb Blood Flow Metab

2016

;

36

:

1653

—

67

.

Ши

Y

,

Wardlaw

JM.

Последняя информация о заболевании мелких сосудов головного мозга: динамическое поражение всего мозга

.

Stroke Vasc Neurol

2016

;

1

:

83

—

92

.

Серебро

B

,

McCarthy

S

,

Lu

M

,

Mitsias

P

,

Russman

AN

,

Katramados

et al. .

Лечение подострого ишемического инсульта силденафилом: исследование безопасности при приеме 25 мг в день в течение 2 недель

.

J Stroke Cerebrovasc Dis

2009

;

18

:

381

—

3

.

Steinke

W

,

Ley

SC.

Лакунарный инсульт — основная причина прогрессирующего двигательного дефицита

.

Инсульт

2002

;

33

:

1510

—

6

.

Taussky

P

,

O’Neal

B

,

Daugherty

WP

,

Luke

S

,

Thorpe

D

,
и др.
Pooley .

Валидация фронтальной ближней инфракрасной спектроскопии в качестве неинвазивного прикроватного мониторинга регионального церебрального кровотока у пациентов с травмой головного мозга

.

Нейрохирург Фокус

2012

;

32

:

E2

.

Vasita

E

,

Yasmeen

S

,

Andoh

J

,

Мосты

LR

,

Kruuse

C

,

Pauls

.

Фермент фосфодиэстераза-5 (PDE5), разрушающий цГМФ, в мелких артериях головного мозга пожилых людей

.

J Neuropathol Exp Neurol

2019

;

78

:

191

—

4

.

Vernieri

F

,

Tibuzzi

F

,

Pasqualetti

P

,

Rosato

N

,

Passarelli

F

,

PM

и др. .

Транскраниальная допплерография и ближняя инфракрасная спектроскопия могут оценить гемодинамический эффект окклюзии сонной артерии

.

Инсульт

2004

;

35

:

64

—

70

.

Waje-Andreassen

U

,

Krakenes

J

,

Ulvestad

E

,

Thomassen

L

,

Myhr

KM

et al.
,

Aarse.

IL-6: ранний маркер исхода острого ишемического инсульта

.

Acta Neurol Scand

2005

;

111

:

360

—

5

.

Wardlaw

JM

,

Smith

EE

,

Biessels

GJ

,

Cordonnier

C

,

Fazekas

F

et al.
.

Стандарты нейровизуализации для исследования заболеваний мелких сосудов и их вклада в старение и нейродегенерацию

.

Ланцет нейрол

2013

;

12

:

822

—

38

.

Wiseman

S

,

Malborough

F

,

Doubal

F

,

Webb

DJ

,

Wardlaw

J. лакунарный инсульт в сравнении с нелакунарным инсультом и без инсульта: систематический обзор и метаанализ

.

Цереброваск Дис

2014

;

37

:

64

—

75

.

Йылмаз

G

,

Granger

DN.

Молекулы клеточной адгезии и ишемический инсульт

.

Neurolog Res

2008

;

30

:

783

—

93

.

Сокращения

• CBF =

• cGMP =

  циклический гуанозинмонофосфат

• IL =

• NIRS =

  ближняя инфракрасная спектроскопия

• NO =

• NO =

  0 PDE5i =

• TCD =

• V _MCA =

  скорость в средней мозговой артерии

© Автор (ы) (2020).Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов Мозга.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].

Ишемия головного мозга — Симптомы, лечение, восстановление Columbia Neurosurgery

Церебральная ишемия или ишемия головного мозга — это состояние, которое возникает при недостаточном притоке крови к мозгу для удовлетворения метаболических потребностей.Это приводит к ограничению поступления кислорода или церебральной гипоксии и приводит к отмиранию ткани мозга, инфаркту мозга или ишемическому инсульту. Это подтип инсульта наряду с субарахноидальным кровоизлиянием и внутримозговым кровоизлиянием.

Есть два вида ишемии:

• очаговая ишемия: ограничена определенной областью головного мозга
• глобальная ишемия: охватывает обширные участки ткани головного мозга.

Симптомы:

Основные симптомы ишемии включают:

• Нарушения зрения, движения тела и речи
• без сознания
• слепота
• проблемы с координацией
• слабость в кузове

Другие состояния, которые могут возникнуть в результате ишемии головного мозга, включают инсульт, остановку сердца и дыхания и необратимое повреждение головного мозга.Причины ишемии головного мозга могут варьироваться от серповидноклеточной анемии до врожденных пороков сердца.

Термин «инсульт» можно разделить на три категории: ишемия головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние и внутримозговое кровоизлияние. Ишемию головного мозга можно подразделить на тромботическую, эмболическую и гипоперфузионную. Тромботические и эмболические заболевания носят очаговый или мультифокальный характер, в то время как гипоперфузия влияет на мозг в целом.

Очаговая ишемия головного мозга

Фокальная ишемия головного мозга (или головного мозга) возникает, когда сгусток крови блокирует сосуд головного мозга.Фокальная церебральная ишемия снижает приток крови к определенной области мозга, увеличивая риск гибели клеток в этой области. Это может быть вызвано тромбозом или эмболией.

Глобальная ишемия головного мозга

Глобальная ишемия головного мозга возникает, когда приток крови к мозгу прекращается или уменьшается. Обычно это вызвано остановкой сердца. Если адекватное кровообращение восстанавливается в течение короткого периода времени, симптомы могут быть кратковременными. Однако, если до восстановления проходит много времени, повреждение мозга может быть необратимым.Хотя реперфузия может иметь важное значение для защиты как можно большего количества мозговой ткани, она также может привести к реперфузионному повреждению или повреждению в результате восстановления кровоснабжения ишемизированной ткани.

Симптомы ишемии головного мозга включают:

• Слабость в одной руке или ноге
• слабость по всей стороне корпуса
• головокружение, головокружение, двоение в глазах
• слабость с двух сторон корпуса
• Сложность речи
• невнятная речь
• потеря координации

Симптомы ишемии головного мозга варьируются от легких до тяжелых.Симптомы могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут или продолжительное время. Если мозг повреждается необратимо и происходит отмирание тканей, симптомы могут быть постоянными

Ишемия головного мозга связана со многими заболеваниями или нарушениями. Пациенты со сдавленными кровеносными сосудами, образованием бляшек в артериях, сгустками крови, очень низким артериальным давлением в результате сердечного приступа, врожденными пороками сердца и даже серповидно-клеточной анемией имеют более высокую склонность к церебральной ишемии по сравнению со здоровыми пациентами.

Серповидно-клеточная анемия может вызывать церебральную ишемию, связанную с кровяными тельцами неправильной формы. Серповидные кровяные тельца сгущаются легче, чем нормальные кровяные тельца, препятствуя притоку крови к мозгу.

Сдавление кровеносных сосудов также может привести к ишемии головного мозга из-за закупорки артерий, доставляющих кислород в мозг. Опухоли могут быть причиной сдавления кровеносных сосудов.

Накопление бляшек в артериях также может привести к ишемии. Даже малейшее накопление зубного налета может вызвать сужение проходов, в результате чего эта область становится более склонной к образованию тромбов.Более крупные сгустки крови также могут вызывать ишемию, блокируя кровоток.

Сердечный приступ может также привести к церебральной ишемии из-за связи, существующей между сердечным приступом и низким кровяным давлением. Чрезвычайно низкое артериальное давление обычно характеризует недостаточное насыщение тканей кислородом. Без лечения сердечные приступы замедляют кровоток настолько, что кровь может начать свертываться и остановить приток крови к мозгу или другим основным органам. Церебральная ишемия может быть результатом других событий, кроме сердечного приступа.

Врожденные пороки сердца могут привести к церебральной ишемии из-за отсутствия правильного формирования и соединения артерий. Пациенты с врожденными пороками сердца также могут быть предрасположены к образованию тромбов.

Для лечения ишемии головного мозга врачи могут назначать лекарства от ишемического инсульта. Альтеплаза — это лекарство, применяемое при остром ишемическом инсульте. Если это лекарство вводится в течение четырех с половиной часов, лечение tpa повышает вероятность многообещающего результата по сравнению с лечением плацебо.Системное артериальное давление необходимо поддерживать для восстановления кровотока в головном мозге. Во избежание судорог обычно назначают противосудорожные препараты.

Неврология для детей — кровоснабжение мозга

Кровоснабжение мозга

Пища и кислород доставляются в мозг по множеству кровеносных сосудов. Эти сосуды находятся на поверхности мозга и глубоко внутри мозга. Кровеносные сосуды (и нервы) входят в мозг через отверстия в черепе. называется foramina

Хотя мозг составляет всего около 2% от общей массы тела человека, он получает 15-20% кровоснабжения организма.Потому что клетки мозга будут умереть, если прекращается подача крови, несущей кислород, мозг высший приоритет для крови. Даже если другим органам нужна кровь, тело пытается снабжать мозг постоянным током крови.

Кровь приносит много материалов, необходимых для функционирования мозга. должным образом. Кровь также удаляет материалы из мозга.

Кровь ко всему мозгу поступает по 2 парам артерий: внутренние сонные артерии и позвоночные артерии.Как вы можете видеть в На рисунке ниже правая и левая позвоночные артерии сходятся в основание мозга, чтобы сформировать единственная базилярная артерия. Базилярная артерия присоединяется к кровоснабжению внутренние сонные артерии образуют кольцо у основания мозга. Это кольцо артерий называется круг Уиллиса . Круг Уиллиса обеспечивает механизм безопасности … если одна из артерий заблокирован, «круг» по-прежнему будет снабжать мозг кровью.

Основа мозга


Только некоторые из сосудов, которые существуют в реальном мозге, имеют был помечен.

Мозговая атака = Инсульт

Вы можете знать кого-то, родителя или бабушку или дедушку, у которых был «инсульт», также называется «мозговой атакой». Что такое инсульт? Происходит инсульт когда прекращается кровоснабжение головного мозга. Если этого достаточно время, нейроны начнут умирать, потому что им будет недостаточно кислород. Возможны паралич или афазия (потеря речи). последствия инсульта.

Есть две основные причины инсульта:

1. Закупорка кровеносного сосуда (в мозг или шея), вызванные:

• тромб в головном мозге или шее (это называется тромбоз)
• тромб откуда-то еще, который переместился и теперь блокирует кровеносный сосуд в головном мозге или шее (это называется эмболией)
• Сужение или сужение артерии головы или шеи (это называется стенозом)

2. Кровотечение кровеносного сосуда (это геморрагический инсульт)

Есть несколько предупреждающих знаков, которые возникают при атаке на мозг. (Печатается с разрешения The Национальный институт неврологических расстройств и инсульта

• Внезапная слабость или онемение лицо, руку или ногу на одной стороне тела.
• Внезапное затемнение или потеря зрения , особенно в один глаз.
• Внезапное затруднение речи или проблемы с пониманием речи.
• Внезапная сильная головная боль , неизвестно причина.
• Необъяснимое головокружение, неустойчивость или внезапное падает, особенно с любой из других признаков.

С инсультом связано несколько состояний. Печатается с разрешения The Национальный институт неврологических расстройств и инсульта

• Высокое кровяное давление — Ешьте сбалансированная диета, поддерживать здоровый вес и заниматься спортом для снижения артериального давления.Наркотики также доступны.
• Курение сигарет — Не курите и если вы курите, бросьте!
• Болезнь сердца — Ваш врач будет лечить сердечное заболевание, а также могут назначать лекарства, чтобы помочь предотвратить образование сгустков.
• Диабет — Лечение может отложиться осложнения, повышающие риск инсульта.
• Преходящие ишемические атаки — Это краткие эпизоды, предупреждающие об инсульте, и их можно лечить с помощью лекарства или хирургическое вмешательство.

Побочные эффекты .	Тадалафил .	Плацебо .
Головная боль	2	1
Боль в животе	1	1
Боль в спине	0	2
Головокружение	0	1
Проблемы со сном	1	0
Усталость	0	1
89 .	Тадалафил .	Плацебо .
Головная боль	2	1
Боль в животе	1	1
Боль в спине	0	2
Головокружение	0	1
Проблемы со сном	1	0
Усталость	0	1
89 .	Тадалафил .	Плацебо .
Головная боль	2	1
Боль в животе	1	1
Боль в спине	0	2
Головокружение	0	1
Проблемы со сном	1	0
Усталость	0	1
89 .	Тадалафил .	Плацебо .
Головная боль	2	1
Боль в животе	1	1
Боль в спине	0	2
Головокружение	0	1
Проблемы со сном	1	0
Усталость	0	1

Знаете ли вы?

Ежегодно здесь 700 000 человек (один каждые 45 секунд) в Соединенные Штаты, перенесшие инсульт. Ход ТРЕТИЙ ведущая причина смерти в США и убивает около 160 000 американцев каждый год. (Статистика Американской ассоциации инсульта Слово «сонная артерия» происходит от греческого слова karotis означает «глубокий сон». Это потому, что это было давно известно, что давление на сонные артерии вызывает животные становятся сонными. У человека мозг использует 15-20% кислорода, поступающего в организм. в Африканский слон нос рыбы, мозг использует 60% кислорода! (Источник: Nilsson, G.E., Потребности мозга и тела в кислороде. Leave a Comment Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Message Имя * Email * Сайт