Снотворные и седативные средства » Справочник ЛС

При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомнические расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), более характерные для барбитуратов, реже – других снотворных с длительным действием. В случаях возникновения данных нарушений дозу снотворного препарата уменьшают или заменяют его средством с относительно коротким действием – зопиклон, золпидем, лоразепам, мидазолам, нитразепам, с одновременным приемом тонизирующих и психостимулирующих средств (кофеин – 100-200 мг, мезокарб – 5-10 мг, элеутерококк колючего корневища и т.д.).

Большинство снотворных средств в терапевтических дозах подавляют REM-сон, регулирующий личностную адаптацию. В случае отмены снотворного препарата возможен феномен отдачи – компенсаторное увеличение фазы быстрого сна с обилием сновидений и кошмарами. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных средств.

Недостатком многих снотворных препаратов является также сравнительно быстрое (иногда через 2-4 недели) развитие толерантности к ним, приводящей к необходимости увеличения дозы или замены препарата. Нечувствительность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая чаще проявляется к барбитуратам с эйфоризирующим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, рвотой и судорогами. Абстинентный синдром возникает через 1-10 суток после резкого прекращения лечения и продолжается в течение нескольких недель. В таких случаях возобновляют терапию препаратом в той же дозе с постепенной его отменой при улучшении состояния.

В редких случаях показана дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При использовании препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.

При приеме доксиламина возможно развитие холинолитических нарушений – сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы, при использовании других барбитуратов в больших дозах – гипотензивное действие.

Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15% провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.

При приеме флуразепама нередко отмечается отек век, зопиклона – металлический привкус во рту. 

Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама, флуразепама, клометиазола.

При длительном лечении барбитуратами наблюдается токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопению (фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При повышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама отмечается нистагм, дискоординация движений и атаксия.

При приеме некоторых снотворных препаратов (мидазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время наблюдаются спутанность сознания, элементы гипомнезии.

Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение), как индивидуальная реакция, отмечаются при использовании флунитразепама. Препарат также обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз. При внутривенном введении клометиазола существует опасность развития флебита.

При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (большинство барбитуратов) возможна кумуляция препарата с развитием хронической интоксикации, проявляющейся вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в более тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение функций печени, почек и сердца. У пациентов старческого возраста эти явления могут развиваться после первых приемов лекарственных средств. В этих случаях необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксикационной, симптоматической терапии.

Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.

Барбитураты, золпидем и флунитразепам способны вызывать аллергические кожные реакции.

Прием барбитуратов во времени беременности увеличивает частоту развития новообразований у новорожденных и угнетение дыхания у плода.

Бензодиазепины — аптечный препарат и наркотическое средство

Наркозависимые ухищряются «ловить кайф» разнообразными способами. Один из самых простых и популярных – глотать аптечные таблетки, содержащие вещества с наркотическим эффектом.

Бензодиазепины – психоактивные вещества, которые оказывают на ЦНС тормозящее действие, а, точнее, обладают снотворным, противотревожным, седативным, релаксирующим, противосудорожным эффектом. Все бензодиазепины являются представителями группы депрессантов ЦНС.

В медицине бензодиазепины нашли свое применение в лечении и симптоматическом действии в отношении:

эпилепсии;

бессонницы;

тревожных расстройств;

спазмов в мышцах;

абстинентного синдрома от алкоголя, наркотиков.

Препараты широко используются в практике лечения наркозависимости от опиатов (в первые дни для снятия ломки), амфетаминов, а также при панических атаках, спровоцированных приемом галлюциногенов. Как ни странно, свойства бензодиазепинов наркозависимые чаще используют не для излечения, а для получения кайфа, поскольку препараты обладают наркотическим эффектом.

Группа бензодиазепинов была создана еще в 1955 году, а к 1959 году стали продаваться в аптеках (первый препарат назывался Валиум). Медики изначально встретили эту группу препаратов с энтузиазмом, она во многом заменила барбитураты. Но к 80-м годам был выявлен серьезный побочный эффект – лекарства вызывали зависимость. Согласно исследованиям, бензодиазепины при долгом употреблении повреждают головной мозг аналогично тому, как это делает алкоголь при злоупотреблении. Именно из-за того, что по действию препараты похожи на наркотик, продаются они только по рецепту врача и назначаются ограниченно.

Представители группы бензодиазепинов, которые предпочитают употреблять наркоманы, таковы:

Нордиазепам;

Феназепам;

Диазепам;

Лоразепам;

Нозепам;

Квазепам;

Ксанакс;

Либриум;

Серакс и многие другие.

Среди «аптечных наркотиков», которые оказывают влияние на работу центральной нервной системы, именно бензодиазепины, включая и транквилизаторы, выписываются людям чаще всего, а затем употребляются далеко не по назначению. Рецепты на лекарства обычно многократно подделываются, при этом зависимые пользуются недобросовестным отношением к их проверке во многих аптеках.

Свойства и механизм действия

Свойства и механизм действия бензодиазепиновБензодиазепины воздействуют на особые рецепторы головного мозга (ГАМК-рецепторы)

, при этом повышают схожесть ГАМК (гамма-масляной кислоты) с нервными клетками. Итогом становится снижение возбудимости нейронов, что приводит к тормозящему эффекту. Активация бензодиазепинами разных типов ГАМК-рецепторов вызывает развитие не только терапевтического действия, но и различных других эффектов. Некоторый тип ГАМК-рецепторов даже называют бензодиазепиновыми, ведь именно после связывания с ними и развивается тот самый наркотический «приход», который ожидают наркозависимые. Дело в том, что усиление работы всех описанных рецепторов провоцирует выделение в межклеточное пространство дофамина – «гормона удовольствия».

Длительность ощущений, за которыми гонятся наркоманы, может составлять 2-8 часов в зависимости от срока действия препарата и его дозы.

Эффект, который дают лекарства, следующий:

снижение чувства тревоги;

спокойствие;

умиротворенность;

снижение болевого синдрома и чувствительности к боли;

уменьшение внимательности;

расслабленность, полная релаксация;

чувство полной удовлетворенности;

безмятежность.

Свойства препаратов – седативное, противотревожное, миорелаксирующее, гипнотическое и другие – во многом зависят от употребляемой дозы. Обычно наркозависимые предпочитают в 2 и более раз превышать терапевтические дозировки, что, кроме получения ими нужного результата, грозит передозировкой.

Обычно прием препарата в большом количестве, в конечном счете, завершается глубоким сном, но после пробуждения человека ждет ряд неприятных последствий.

Стоит ответить и на вопрос, сколько бензодиазепины держаться в моче и крови. Так, точное время зависит от свойств конкретного препарата и особенностей организма. Период полувыведения из крови составляет 1-100 часов. В моче они держатся от 24 часов до 7 суток и более.

Симптомы употребления

Препараты в виде таблеток принимаются внутрь, либо, при желании усилить эффект, толкутся в порошок и вводятся инъекционно. Симптоматика наступает вследствие начала действия бензодиазепинов на центральную нервную систему. В целом, наркотическое опьянение напоминает таковое при приеме большой дозы алкоголя. Алкогольного запаха от человека при этом нет, и это – важная отличительная особенность, которая поможет близким наркомана выявить факт употребления.

Основные симптомы злоупотребления бензодиазепинами таковы:

Невнятная речь.

Нарушение ориентации во времени, в пространстве.

Головокружения.

Сонливость разной степени.

Нарушение концентрации внимания.

Снижение аппетита.

Тошнота.

Различные проблемы со зрением.

Состояние эйфории.

Судороги (редко).

Бредовые идеи, высказывания.

Кошмары во сне.

При частом потреблении бензодиазепинов у людей периодически возникает состояние депрессии, у них снижается либидо, у мужчин падает эрекция. После прекращения действия препаратов часто возникают головные боли, тошнота, угнетенность настроения. При внутривенном введении лекарства возможно падение кровяного давления, нарушения актов дыхания.

Побочные эффекты

Побочные эффекты бензодиазепиновБольшинство побочных действий от данной группы препаратов обусловлено их седативным, а также расслабляющим действием. Так как концентрация внимания у наркомана серьезно снижается, это чревато тяжелыми последствиями – травмами, ушибами. Усугубляет ситуацию сонливость, головокружения. Если человек в подобном состоянии сядет за руль, высок риск ДТП, часто – со смертельным исходом.

Долгий прием бензодиазепинов сильно снижает качество половой жизни, ухудшает зрение, возможно уменьшение сердечного выброса, замедление перемещения еды по ЖКТ. Зафиксированы случаи токсического поражения печени (лекарственный гепатит), развития хронической бессонницы, тремора, сыпи на коже, повышения веса, хронической гипотензии. Возможная антероградная амнезия, мышечная слабость, изменение гормонального фона. Чем более срок потребления наркотика, тем выше опасность депрессий и суицидальных мыслей, развития панических состояний и прочих нарушений психики.

Изредка возникают и аномальные побочные эффекты, которые не свойственны препаратам данной группы. Впрочем, при приеме большой дозы, что практикуют наркоманы, они вполне возможны:

Немотивированная агрессия;

Судороги;

Импульсивное поведение.

Чаще всего плохой исход наступает у наркоманов, уже страдающих разнообразными нарушениями психики и расстройствами личности. В большинстве случаев это наблюдается при полинаркомании.

Зависимость

Даже прием в терапевтической дозировке, но организованный длительно, может провоцировать развитие зависимости от бензодиазепинов. Доказано, что эти препараты провоцируют и психическую, и физическую зависимость, но в относительно низкой степени (у барбитуратов, опиатов она значительно выше). Зависимость легко доказуема, так как после отмены лекарства возникает ряд симптомов со стороны тела и внутренних органов, а также со стороны психики.

При приеме бензодиазепинов в стандартной дозировке зависимость развивается, в среднем, через 4-6 месяцев, даже, когда речь идет о препаратах слабого действия. Но мало кто становится реально зависимым, если изначально не имел цели употребления лекарства для получения наркотического действия.

Зато наркоманы, использующие большие дозировки, а особенно ранее имевшие опыт употребления других психоактивных веществ, плотно подсаживаются на бендодиазепины за 2-3 месяца. По статистике, до 50% наркоманов, проходящих терапию, имеют параллельно зависимость от этой группы лекарств.

Отравление и передозировка

Отравление и передозировка препарата группы бензодиазепиныБензодиазепины могут приводить к передозировке, но, употребляемые как монопрепарат, редко вызывают смертельный исход (не более 3% случаев острого отравления). Зато одновременный прием алкоголя или опиатов эту вероятность серьезно повышают, и такое сочетание очень опасно для жизни. Также высоко пристрастие к бензидиазепинам у лиц, употребляющих кокаин, а такая комбинация также считается рискованной.

Симптомы передозировки бензидиазепинами могут быть такими:

Расширение зрачков

Слабость пульса или, наоборот, более частый пульс

Брадикардия

Профузный пот

Нистагм

Липкость кожи

Поверхностное, слабое дыхание

Спутанность сознания

Иногда – состояние комы

Асистолия

Опасным также является полное резкое прекращение приема препарата, поэтому даже у наркоманов его снижают постепенно, чтобы не вызвать тяжелые последствия для сердечно-сосудистой системы.

Лечение

При остром отравлении как антидот используют флумазенил, который угнетает работу препаратов этой группы и снижает риск тяжелых осложнений. Но наркоманам с большим стажем прием такого лекарства противопоказан из-за опасности еще более неприятных побочных действий.

Синдром отмены у бензодиазепинов может включать такие признаки:

Нарушения сна и аппетита;

Гипергидроз;

Головокружения;

Боли в ЖКТ;

Паника, страхи;

Тревога;

Головные боли;

Аритмии;

Судороги.

Синдром отмены длится 1-2 суток, но иногда – до 5-7 дней и более (при долгом стаже употребления). Что же касается того, как лечить зависимость и симптомы отмены, то основой терапии является постепенная отмена лекарства, а также обязательно проведение психотерапии. Амбулаторное лечение возможно только при мононаркомании.

При одновременном злоупотреблении более серьезными наркотиками человека помещают в специализированную клинику или диспансер, а затем – на длительную (3-6 месяцев и больше) реабилитацию.

Источник

Бензодиазепин — Benzodiazepine — qaz.wiki

Класс психоактивных препаратов с основной химической структурой бензольных и диазепиновых колец

«Бензо» перенаправляется сюда. Для получения информации о производном лекарственного средства бензофурана см. Benzofury .

Бензодиазепины ( BZD , BDZ , BZ ), иногда называемые « бензо », представляют собой класс психоактивных препаратов , основная химическая структура которых представляет собой слияние бензольного кольца и диазепинового кольца. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум), был обнаружен случайно от Лео Sternbach в 1955 году, и доступны в 1960 году Hoffmann-La Roche , которая, начиная с 1963 года, также выпускаемого бензодиазепин диазепам (валиум). В 1977 году бензодиазепины были наиболее назначаемыми лекарствами во всем мире. Они относятся к семейству наркотиков, широко известных как слабые транквилизаторы .

Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на рецептор ГАМК _А , проявляя седативное , снотворное ( вызывающее сон ), анксиолитическое ( успокаивающее ), противосудорожное и миорелаксантное свойства. Высокие дозы многих бензодиазепинов более короткого действия также могут вызывать антероградную амнезию и диссоциацию . Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении тревоги , бессонницы , возбуждения , судорог , мышечных спазмов , отмены алкоголя и в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины делятся на категории короткого, промежуточного и длительного действия. Бензодиазепины короткого и промежуточного действия предпочтительны для лечения бессонницы; Бензодиазепины длительного действия рекомендуются для лечения тревожности.

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными для краткосрочного использования, которое считается от двух до четырех недель, хотя иногда возникают когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческое растормаживание . У меньшинства людей могут быть парадоксальные реакции, такие как усиление возбуждения или паники. Бензодиазепины также связаны с повышенным риском суицида . Длительное использование вызывает споры из-за опасений по поводу снижения эффективности , физической зависимости , синдрома отмены бензодиазепинов и повышенного риска деменции и рака . В долгосрочной перспективе прекращение приема бензодиазепинов часто приводит к улучшению физического и психического здоровья. Пожилые люди подвергаются повышенному риску как краткосрочных, так и долгосрочных побочных эффектов , и в результате все бензодиазепины перечислены в Списке неприемлемых лекарств для пожилых людей Бирса . Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов при беременности. Хотя они не являются основными тератогенами , остается неясным, вызывают ли они волчью пасть у небольшого числа детей и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия; Известно, что они вызывают симптомы отмены у новорожденных .

Бензодиазепины можно принимать в передозировках и они могут вызвать опасное глубокое бессознательное состояние . Однако они менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты , и смерть редко наступает, когда бензодиазепин является единственным принимаемым лекарством. В сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как алкогольные напитки и опиоиды , увеличивается вероятность токсичности и смертельной передозировки. Бензодиазепины обычно неправильно используются и принимаются в сочетании с другими наркотиками .

Медицинское использование

Бензодиазепины обладают психолептическими , седативными , снотворными , анксиолитическими , противосудорожными, миорелаксирующими и амнестическими действиями, которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость , судороги , тревожные расстройства , паника , возбуждение и бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако их также можно вводить внутривенно , внутримышечно или ректально . В целом бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарствами в краткосрочной перспективе при широком спектре состояний. К их эффектам может развиться толерантность, а также существует риск зависимости , а после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы в сочетании с другими возможными побочными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия длительного или неправильного использования включают тенденцию вызывать или ухудшать когнитивные нарушения , депрессию и тревогу. Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекращая использование бензодиазепинов в тех опиоидной и тех , кто использовал их в долгосрочной перспективе. Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и эти данные подтверждают клинические и нормативные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов.

Паническое расстройство

Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством. Тем не менее, среди экспертных организаций существуют разногласия относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения варьируются от тех, кто держит бензодиазепины неэффективны в долгосрочной перспективе и должны быть зарезервированы для резистентных к лечению случаев, до тех, кто считает, что они столь же эффективны в долгосрочной перспективе, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В рекомендациях Американской психиатрической ассоциации (APA) отмечается, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, и их использование для начального лечения панического расстройства убедительно подтверждается многочисленными контролируемыми исследованиями. APA заявляет, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать какое-либо из известных методов лечения панического расстройства перед другим. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен основываться на истории болезни пациента, предпочтениях и других индивидуальных характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих пациентов с паническим расстройством, но также часто используются бензодиазепины, и некоторые исследования показывают, что эти лекарства все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги намного быстрее, чем антидепрессанты, и поэтому могут быть предпочтительнее у пациентов, для которых критически важен быстрый контроль симптомов. Однако это преимущество нивелируется возможностью развития бензодиазепиновой зависимости . APA не рекомендует бензодиазепины людям с депрессивными симптомами или недавним злоупотреблением психоактивными веществами . В рекомендациях APA указано, что, как правило, фармакотерапия панического расстройства должна продолжаться не менее года и что клинический опыт поддерживает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и их отмены, нет никаких доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.

Руководящие принципы, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического совершенства (NICE) в Великобритании , провели систематический обзор с использованием другой методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, основываясь на результатах плацебо-контролируемых исследований , они не рекомендуют использовать бензодиазепины дольше двух-четырех недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с симптомами отмены, включая возвратную тревогу, возникающую после шести недель использования или более. Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначаются для длительного лечения тревожных расстройств , хотя в качестве вариантов лечения первой линии рекомендуются специфические антидепрессанты и психологические методы лечения , при этом противосудорожный препарат прегабалин показан в качестве лечения второй или третьей линии и подходит для длительного лечения. срок использования. NICE заявил, что длительное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с агорафобией или без нее является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими руководствами. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия , рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту от этих методов лечения.

Бензодиазепины обычно вводятся перорально; однако очень редко лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения панических атак .

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали их эффективности в отношении долгосрочного улучшения в целом. По данным Национального института здоровья и клинического совершенства (NICE), при необходимости бензодиазепины можно использовать для немедленного лечения ГТР. Однако обычно их не следует назначать дольше 2–4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для более длительного лечения ГТР, — это антидепрессанты.

Аналогичным образом, Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины, алпразолам , бромазепам , лоразепам и диазепам только в качестве выбора второй линии, если лечение двумя разными антидепрессантами было безуспешным. Несмотря на то, что они являются препаратами второго ряда, бензодиазепины можно использовать в течение ограниченного времени для снятия сильной тревоги и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо, и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении беспокойства , связанного с размышлениями , основного симптома ГТР. Однако в некоторых случаях может быть оправдано длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам.

Обзор 2015 года обнаружил больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии. К полезным лекарствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина .

Бессонница

Бензодиазепины могут быть полезны при краткосрочном лечении бессонницы. Их использование дольше 2–4 недель не рекомендуется из-за риска зависимости. В отчете Комитета по безопасности лекарственных средств рекомендуется, чтобы при длительном применении бензодиазепинов при бессоннице лечение по возможности было прерывистым. Предпочтительно, чтобы бензодиазепины принимались периодически и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы со сном, сокращая время, проведенное в постели перед сном, продлевая время сна и, в целом, уменьшая бодрствование. Однако они ухудшают качество сна из-за увеличения продолжительности легкого сна и уменьшения глубины сна. Другими недостатками снотворных, в том числе бензодиазепинов, являются возможная толерантность к их эффектам, возвратная бессонница и сокращение медленноволнового сна, а также период отмены, типичным примером которого является возвратная бессонница и длительный период тревоги и возбуждения.

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схож в большинстве стран, но какие бензодиазепины официально обозначены в качестве снотворных средств первой линии, назначаемых для лечения бессонницы, в разных странах различаются. Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут сохраняться до следующего дня и, как правило, не рекомендуются.

С момента выпуска небензодиазепинов в 1992 году в ответ на опасения по поводу безопасности людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще назначают небензодиазепины (от 2,3% в 1993 году до 13,7% американцев в 2010 году), реже — бензодиазепины (от 23,5% в 1993 году до 10,8% в 2010 г.). Неясно , лучше ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты), чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп лекарств схожа. По данным Агентства США по исследованиям и качеству здравоохранения , косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые эксперты предлагают предпочтительно использовать небензодиазепины в качестве долгосрочного лечения бессонницы первой линии. Однако Национальный институт здравоохранения и клинической практики Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. Обзор NICE показал, что Z-препараты короткого действия некорректно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не проводилось испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное в зависимости от стоимости и предпочтений пациента.

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не помогли. При использовании бензодиазепинов пациенты, лица, осуществляющие уход за ними, и их врач должны обсудить повышенный риск причинения вреда, включая доказательства, свидетельствующие о двукратной частоте дорожно-транспортных происшествий среди водителей транспортных средств, а также падений и переломов бедра среди пожилых пациентов.

Судороги

Продолжительные судорожные эпилептические припадки — это неотложная медицинская помощь, с которой обычно можно эффективно справиться путем приема бензодиазепинов быстрого действия, которые являются сильнодействующими противосудорожными средствами . В условиях больницы клоназепам , лоразепам и диазепам внутривенно являются препаратами первой линии. В сообществе внутривенное введение нецелесообразно, поэтому используются ректальный диазепам или буккальный мидазолам , причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и социально приемлемо.

Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии . Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжительном использовании, и в настоящее время ни один из них не считается препаратом первой линии для долгосрочной терапии эпилепсии. Клобазам широко используется в специализированных клиниках эпилепсии по всему миру, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочной профилактики судорог и при менструальной эпилепсии . Прекращение приема после длительного использования при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска рикошетных судорог. Таким образом, доза постепенно снижается на период до шести месяцев или дольше.

Отмена алкоголя

Хлордиазепоксид — это наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя , но в качестве альтернативы можно использовать диазепам . Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риски развития толерантности и зависимости от самого бензодиазепинового препарата. Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, и вероятность возникновения опасных (и потенциально смертельных) последствий отмены алкоголя снижается. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут вызывать прорывные судороги и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов с риском накопления лекарств, в частности у пожилых людей и пациентов с циррозом печени , поскольку они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины, посредством конъюгации .

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении синдрома отмены алкоголя , в частности, для профилактики и лечения опасного осложнения судорог и для подавления тяжелого делирия . Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и наиболее эффективный для предотвращения и контроля острых приступов.

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются для лечения острого беспокойства, поскольку они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов у большинства людей; однако они не рекомендуются после 2–4 недель использования из-за риска толерантности и зависимости, а также из-за отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно / «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанное беспокойство находится в самом пике. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще вызывают рецидив основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства. Антидепрессанты имеют более высокую частоту ремиссии и в целом безопасны и эффективны в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Другие показания

Бензодиазепины часто назначают при широком спектре состояний:

• Они могут успокоить пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких, или находящихся в крайне тяжелом состоянии. В этой ситуации следует проявлять осторожность из-за риска угнетения дыхания , и рекомендуется, чтобы средства лечения передозировки бензодиазепинов были доступны. Также было обнаружено, что они увеличивают вероятность последующего посттравматического стрессового расстройства после того, как людей отключили от аппаратов ИВЛ.
• Бензодиазепины показаны для лечения одышки (одышки) при запущенных заболеваниях, в частности, когда другие методы лечения не смогли адекватно контролировать симптомы.
• Бензодиазепины эффективны в качестве лекарства, которое нужно принимать за пару часов до операции для снятия беспокойства. Они также вызывают амнезию , что может быть полезно, поскольку пациенты могут не помнить неприятностей от процедуры. Они также используются у пациентов с стоматологической фобией, а также при некоторых офтальмологических процедурах, таких как рефракционная хирургия; хотя такое использование является спорным и рекомендуется только для тех , кто очень хочет. Мидазолам чаще всего назначают для этого применения из-за его сильного седативного действия и быстрого восстановления, а также его растворимости в воде, что снижает боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает особенно выраженными амнезическими свойствами, которые могут сделать его более эффективным, когда желательным эффектом является амнезия.
• Бензодиазепины хорошо известны своими сильными расслабляющими мышцы свойствами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов, хотя часто развивается толерантность к их расслабляющим мышцам эффектам. Баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было обнаружено, что тизанидин обладает лучшей переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном.
• Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной интоксикацией галлюциногенами . Бензодиазепины также используются для успокоения сильно возбужденного человека и, при необходимости, могут быть введены внутримышечно. Иногда они могут быть эффективными при краткосрочном лечении неотложных психических состояний, таких как острый психоз, как при шизофрении или мании , вызывая быстрое транквилизирование и седативный эффект до тех пор, пока не проявятся эффекты лития или нейролептиков (антипсихотических средств). Лоразепам наиболее часто используется , но клоназепам иногда назначают при остром психозе или мании; их длительное использование не рекомендуется из-за риска зависимости. Необходимы дальнейшие исследования использования бензодиазепинов отдельно и в сочетании с антипсихотическими препаратами для лечения острого психоза.
• Клоназепам , бензодиазепин, используется для лечения многих форм парасомнии . Расстройство поведения, связанное с быстрым движением глаз, хорошо поддается лечению низкими дозами клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве варианта лечения третьей линии, поскольку использование клоназепама все еще исследуется.
• Бензодиазепины иногда используются при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), хотя обычно они считаются неэффективными при этом показании. Однако эффективность была обнаружена в одном небольшом исследовании. Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в случаях, резистентных к лечению.
• Антипсихотики обычно являются препаратом первой линии при делирии; однако, когда делирий вызван отменой алкоголя или снотворных , бензодиазепины являются препаратами первой линии.
• Есть данные, свидетельствующие о том, что низкие дозы бензодиазепинов уменьшают побочные эффекты электросудорожной терапии .

Противопоказания

Из-за своего миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания у восприимчивых людей. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией , апноэ во сне , бронхитом и ХОБЛ . Требуется осторожность при применении бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций . При большой депрессии они могут вызывать суицидальные наклонности и иногда используются при суицидальных передозировках. Лица, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами в анамнезе, должны избегать бензодиазепинов, так как существует риск опасного для жизни взаимодействия с этими препаратами.

Беременность

В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов разделило бензодиазепины на категорию D или X, что означает, что была продемонстрирована возможность нанесения вреда нерожденному ребенку.

Воздействие бензодиазепинов во время беременности было связано с несколько повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском волчьей пасти у новорожденных, что является спорным выводом, поскольку некоторые исследования не находят связи между бензодиазепинами и волчьей пастью. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому вялого младенца , при котором новорожденные страдают гипотонией , переохлаждением , летаргией , затрудненным дыханием и кормлением. Описаны случаи неонатального абстинентного синдрома у младенцев, хронически подвергавшихся воздействию бензодиазепинов в утробе матери . Этот синдром бывает трудно распознать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, уже через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор , гипертонию , гиперрефлексию , гиперактивность и рвоту и могут длиться от трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить ее тяжесть. При использовании во время беременности бензодиазепины с более высоким показателем безопасности, такие как диазепам или хлордиазепоксид , рекомендуются вместо потенциально более вредных бензодиазепинов, таких как темазепам или триазолам . Использование самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.

Пожилые люди

Преимущества бензодиазепинов наименьшие, а риски наибольшие у пожилых людей. Они внесены в список потенциально неприемлемых лекарств для пожилых людей Американским обществом гериатрии. Пожилые люди подвержены повышенному риску зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, дневная седация, нарушение координации движений, повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, а также повышенный риск переломов бедра . В долгосрочные эффекты бензодиазепинов и бензодиазепины зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие , депрессии или тревоги синдромы , и постепенно ухудшается с течением времени. Неблагоприятное воздействие на когнитивные способности можно принять за последствия старости. Преимущества отмены включают улучшение когнитивных функций, внимательности, подвижности, снижение риска недержания мочи и снижение риска падений и переломов. Успех постепенного снижения дозы бензодиазепинов у пожилых людей столь же велик, как и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым людям с осторожностью и только на короткий период в низких дозах. У пожилых людей предпочтительны бензодиазепины короткого и среднего действия, такие как оксазепам и темазепам . Высокоэффективные бензодиазепины, алпразолам и триазолам, а также бензодиазепины длительного действия не рекомендуются пожилым людям из-за усиления побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам.

Длительное употребление бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции, а снижение дозировки может снизить риск деменции. Связь употребления бензодиазепинов в анамнезе и снижения когнитивных функций неясна: некоторые исследования сообщают о более низком риске снижения когнитивных функций у бывших потребителей, некоторые не обнаруживают никакой связи, а некоторые указывают на повышенный риск снижения когнитивных функций.

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов , у них мало доказательств эффективности, хотя антипсихотики показали некоторую пользу. Когнитивные эффекты бензодиазепинов, которые часто возникают у пожилых людей, также могут усугубить деменцию.

Побочные эффекты

Специалисты по наркологии в области психиатрии, химии, фармакологии, судебной медицины, эпидемиологии, а также полицейские и юридические службы провели дельфийский анализ 20 популярных рекреационных наркотиков. Бензодиазепины заняли на этом графике 7-е место по зависимости, физическому и социальному вреду.

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и расслабляющим действием на мышцы. К ним относятся сонливость , головокружение, а также снижение внимания и концентрации. Отсутствие координации может привести к падению и травмам, особенно у пожилых людей. Еще один результат — снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией — частые побочные эффекты. Могут возникнуть депрессия и расторможенность . Гипотония и подавление дыхания ( гиповентиляция ) могут возникнуть при внутривенном введении. Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменение аппетита, нечеткость зрения, спутанность сознания, эйфорию , деперсонализацию и кошмары. Случаи токсического поражения печени описаны, но очень редки.

В долгосрочной перспективе эффекты бензодиазепинов применения могут включать в себя когнитивные нарушения , а также аффективные и поведенческие проблемы. Также могут возникнуть чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря полового влечения, агорафобия и социальная фобия, нарастающая тревога и депрессия, потеря интереса к занятиям и интересам, а также неспособность испытывать или выражать свои чувства. Однако не у всех возникают проблемы при длительном использовании. Кроме того, может возникнуть измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений.

По сравнению с другими седативно-снотворными средствами, посещения больницы с применением бензодиазепинов имели на 66% больше шансов серьезных неблагоприятных последствий для здоровья. Это включало госпитализацию, перевод пациента или смерть, а посещения с участием комбинации бензодиазепинов и агонистов небензодиапиновых рецепторов почти в четыре раза повышали вероятность серьезных последствий для здоровья.

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение в рамке для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описать риски злоупотребления, неправильного использования, зависимости, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.

Когнитивные эффекты

Кратковременное употребление бензодиазепинов отрицательно сказывается на многих сферах познания, наиболее заметной из которых является то, что он мешает формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может вызвать полную антероградную амнезию . Однако исследователи придерживаются противоположных мнений относительно эффектов длительного приема. Согласно одной точке зрения, многие из краткосрочных эффектов продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже ухудшаться и не исчезают после прекращения использования бензодиазепинов. Другая точка зрения утверждает, что когнитивные нарушения у хронических потребителей бензодиазепинов возникают только в течение короткого периода после приема дозы или что тревожное расстройство является причиной этих дефицитов.

Хотя окончательные исследования отсутствуют, первая точка зрения была подтверждена метаанализом 13 небольших исследований 2004 года. Этот метаанализ показал, что длительное употребление бензодиазепинов было связано с умеренными и значительными побочными эффектами на все области познания, причем зрительно-пространственная память была наиболее часто обнаруживаемым нарушением. Среди других нарушений, о которых сообщалось, были снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, вербального обучения и концентрации. Авторы метаанализа и более поздний рецензент отметили, что применимость этого метаанализа ограничена, поскольку испытуемые были взяты в основном из клиник отмены; сосуществующие наркотики, употребление алкоголя и психические расстройства не определены; и несколько из включенных исследований проводили когнитивные измерения во время периода отмены.

Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции , такие как учащение припадков у эпилептиков, агрессия , насилие, импульсивность , раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции были объяснены как последствия растормаживания и последующей потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки в общей популяции, с частотой менее 1% и аналогичны плацебо. Однако они чаще встречаются у лиц, злоупотребляющих в развлекательных целях, у лиц с пограничным расстройством личности , у детей и пациентов, получающих высокие дозы. В этих группах проблемы с импульсивным контролем , возможно, являются наиболее важным фактором риска растормаживания; Проблемы с обучением и неврологические расстройства также представляют собой значительный риск. Большинство сообщений о растормаживании связаны с высокими дозами сильнодействующих бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут появиться и после хронического приема бензодиазепинов.

Долгосрочное ухудшение психиатрических симптомов

В то время как бензодиазепины могут иметь краткосрочные преимущества при тревоге, сне и возбуждении у некоторых пациентов, длительное (например, более 2–4 недель) применение может привести к ухудшению тех самых симптомов, для лечения которых предназначены лекарства. Возможные объяснения включают обострение когнитивных проблем, которые уже распространены при тревожных расстройствах, вызывающие или усугубляющие депрессию и суицидальность, нарушение архитектуры сна за счет подавления глубокого фазового сна, симптомы отмены или симптомы отскока между дозами, имитирующие или усугубляющие основное беспокойство или расстройства сна, подавляя преимущества психотерапии, подавляя консолидацию памяти и уменьшая угасание страха, а также уменьшая способность справляться с травмой / стрессом и повышая уязвимость к будущему стрессу. Тревога, бессонница и раздражительность могут временно усиливаться во время отмены, но психиатрические симптомы после отмены обычно меньше, чем даже при приеме бензодиазепинов. Функционирование значительно улучшается в течение 1 года после прекращения приема.

Физическая зависимость, синдром отмены и пост-абстинентный синдром

Толерантность

Основная проблема хронического употребления бензодиазепинов — это развитие толерантности и зависимости . Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта и относительно быстро развивается в отношении седативного, снотворного, противосудорожного и миорелаксантного действия бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающим эффектам развивается медленнее, и мало доказательств сохранения эффективности после четырех-шести месяцев непрерывного использования. В целом толерантности к амнестическим эффектам не возникает. Тем не менее, существуют разногласия относительно толерантности к анксиолитическим эффектам с некоторыми доказательствами того, что бензодиазепины сохраняют эффективность, и противоречивыми доказательствами систематического обзора литературы о том, что толерантность часто возникает, и некоторыми доказательствами того, что тревога может ухудшаться при длительном применении. Точно так же неясен вопрос о толерантности к амнестическим эффектам бензодиазепинов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что частичная толерантность действительно развивается и что «ухудшение памяти ограничивается узким окном в пределах 90 минут после каждой дозы».

Главный недостаток бензодиазепинов в том, что толерантность к терапевтическим эффектам развивается относительно быстро, в то время как многие побочные эффекты сохраняются. Толерантность к снотворным и миорелексирующим эффектам развивается в течение нескольких дней или недель, а к противосудорожным и анксиолитическим эффектам — в течение недель или месяцев. Следовательно, бензодиазепины вряд ли будут эффективными при долгосрочном лечении сна и беспокойства. В то время как терапевтические эффекты BZD исчезают с толерантностью, депрессия и импульсивность с высоким суицидным риском обычно сохраняются. Несколько исследований подтвердили, что бензодиазепины длительного приема существенно не отличаются от плацебо при лечении сна или тревожности. Это может объяснить, почему пациенты обычно увеличивают дозы с течением времени, и многие в конечном итоге принимают более одного типа бензодиазепинов после того, как первый теряет эффективность. Кроме того, поскольку толерантность к седативным эффектам бензодиазепинов развивается быстрее, чем толерантность к депрессантам ствола мозга, те, кто принимает больше бензодиазепинов для достижения желаемых эффектов, могут страдать от внезапного угнетения дыхания, гипотонии или смерти. У большинства пациентов с тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством симптомы сохраняются в течение, по крайней мере, нескольких месяцев, что делает толерантность к терапевтическим воздействиям явной проблемой для них и требует более эффективного длительного лечения (например, психотерапии, серотонинергических антидепрессантов).

Симптомы отмены и лечение

Прекращение приема бензодиазепинов или резкое снижение дозы даже после относительно короткого курса лечения (две-четыре недели) может привести к появлению двух групп симптомов — рецидива и отмены . Симптомы восстановления — это возвращение симптомов, от которых пациент лечился, но хуже, чем раньше. Симптомы отмены — это новые симптомы, которые возникают после прекращения приема бензодиазепина. Это главный признак физической зависимости .

Наиболее частыми симптомами отмены бензодиазепинов являются бессонница, проблемы с желудком , тремор , возбуждение, страх и мышечные спазмы . Менее частыми эффектами являются раздражительность, потоотделение, деперсонализация , дереализация , гиперчувствительность к раздражителям, депрессия, суицидальное поведение, психоз , судороги и белый делирий . Тяжелые симптомы обычно возникают в результате внезапной или слишком быстрой отмены. Резкая отмена может быть опасной, поэтому рекомендуется постепенное сокращение.

Симптомы также могут возникать при постепенном снижении дозировки, но обычно они менее серьезны и могут сохраняться как часть длительного синдрома отмены в течение месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Примерно у 10% пациентов наблюдается заметный длительный абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях года или дольше. Затяжные симптомы, как правило, напоминают симптомы, наблюдаемые в течение первых двух месяцев после отмены, но обычно имеют подострый уровень тяжести. Такие симптомы со временем постепенно ослабевают, а со временем и вовсе исчезают.

Бензодиазепины известны пациентам и врачам как средство, вызывающее тяжелую и травматическую отмену; однако это в значительной степени связано с плохим управлением процессом вывода средств. Чрезмерно быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и увеличивает частоту отказов. Медленное и постепенное отстранение, адаптированное к индивидууму, и, если показано, психологическая поддержка — наиболее эффективный способ справиться с отказом. Мнение относительно времени, необходимого для завершения абстиненции, колеблется от четырех недель до нескольких лет. Была предложена цель — менее шести месяцев, но из-за таких факторов, как дозировка и тип бензодиазепина, причины назначения, образ жизни, личность, экологические стрессы и объем доступной поддержки, для отмены может потребоваться год или более.

Прекращение синдрома лучше всего контролируется переводом физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, поскольку он имеет самый длительный период полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в таблетках с низкой активностью, которые могут быть четверть для меньших доз. Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет добиться еще меньшего сокращения. В качестве альтернативы можно использовать хлордиазепоксид , который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия .

Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они перекрестно толерантны с бензодиазепинами и могут вызывать зависимость. Алкоголь также обладает перекрестной толерантностью к бензодиазепинам и более токсичен, поэтому необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать замены одной зависимости другой. Во время отмены по возможности лучше избегать приема антибиотиков на основе фторхинолонов ; они вытесняют бензодиазепины из своего сайта связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугубить абстинентный синдром. Антипсихотические препараты не рекомендуются при отмене бензодиазепинов (или других депрессивных состояниях ЦНС), особенно клозапина , оланзапина или фенотиазинов низкой активности, например хлорпромазина, поскольку они снижают порог судорожной готовности и могут усугубить симптомы отмены; при использовании требуется особая осторожность.

Прекращение приема бензодиазепинов в течение длительного времени полезно для большинства людей. Отмена бензодиазепинов у людей, длительно употребляющих их, в целом приводит к улучшению физического и психического здоровья, особенно у пожилых людей; Хотя некоторые длительные пользователи сообщают о продолжающейся пользе от приема бензодиазепинов, это может быть результатом подавления эффектов отмены.

Спорные ассоциации

Помимо хорошо установленной связи между бензодиазепинами и психомоторными нарушениями, приводящими к автомобильным авариям и падениям, ведущим к переломам; Исследования 2000-х и 2010-х годов выявили связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами ) и другими, еще не доказанными, побочными эффектами, включая деменцию, рак, инфекции, панкреатит и обострения респираторных заболеваний.

Слабоумие

Ряд исследований выявили связь между длительным употреблением бензодиазепинов и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера. Было установлено, что длительное употребление бензодиазепинов связано с повышенным риском деменции даже после учета протопатической предвзятости .

Инфекции

Некоторые обсервационные исследования выявили значительную связь между бензодиазепинами и респираторными инфекциями, такими как пневмония, в отличие от других. Большой метаанализ предпродажных рандомизированных контролируемых исследований фармакологически связанных Z-препаратов также свидетельствует о небольшом увеличении риска инфицирования. Эффект иммунодефицита от действия бензодиазепинов на рецепторы ГАМК-А был постулирован исследованиями на животных.

Рак

Мета-анализ обсервационных исследований выявил связь между употреблением бензодиазепинов и раком, хотя риск для разных агентов и разных видов рака значительно различается. С точки зрения экспериментальных фундаментальных научных данных, анализ данных о канцерогенезе и генотоксичности для различных бензодиазепинов показал небольшую возможность канцерогенеза для небольшого количества бензодиазепинов.

Панкреатит

Доказательства, указывающие на связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами) и воспалением поджелудочной железы, очень немногочисленны и ограничиваются несколькими обсервационными исследованиями из Тайваня. Критика смешения может быть применена к этим результатам, как и к другим спорным ассоциациям, указанным выше. Для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования других популяций, а также биологически вероятный механизм.

Передозировка

Хотя бензодиазепины намного безопаснее при передозировке, чем их предшественники, барбитураты , они все же могут вызывать проблемы при передозировке. Взятые отдельно, они редко вызывают серьезные осложнения при передозировке ; статистика в Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% всех смертей в результате отравлений одним лекарством. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем , опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно увеличивает токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и от их длительного приема может даже возникнуть отравление. Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности; Темазепам наиболее токсичен при передозировке и при использовании с другими лекарствами. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать: сонливость , невнятная речь , нистагм , гипотензия , атаксия , кома, угнетение дыхания и остановка сердца и дыхания .

Существует препарат, отменяющий бензодиазепины, флумазенил (анексат). Его использование в качестве противоядия обычно не рекомендуется из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 326 человек у 4 человек были серьезные побочные эффекты, и 61% подверглись повторной седации после использования флумазенила. Существуют многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан людям с длительным приемом бензодиазепинов в анамнезе, тем, кто проглотил вещества, снижающие судорожный порог или способные вызвать аритмию , а также тем, у кого аномальные жизненно важные функции. Одно исследование показало, что только 10% людей с передозировкой бензодиазепинов являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом.

Слева: ежегодные случаи смерти от передозировки бензодиазепинов в США. В центре: верхняя строка представляет количество смертей от бензодиазепинов, которые также связаны с опиоидами в США. В нижней строке представлены случаи смерти от бензодиазепинов, не связанных с опиоидами. Справа: химическая структура бензодиазепинового флумазенила , использование которого вызывает споры после передозировки бензодиазепина.

Взаимодействия

Отдельные бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с некоторыми лекарствами. В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа состоит из тех, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом взаимодействия с другими лекарствами. Другая группа включает те, которые метаболизируются посредством глюкуронизации , такие как лоразепам , оксазепам и темазепам , и, как правило, имеют мало лекарственного взаимодействия.

Многие лекарства, включая оральные контрацептивы , некоторые антибиотики , антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они снижают скорость выведения бензодиазепинов, метаболизируемых CYP450, что может привести к чрезмерному накоплению лекарств и усилению побочных эффектов. Напротив, препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома P450, такие как зверобой , антибиотик рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин , ускоряют выведение многих бензодиазепинов и снижают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, затрудненному дыханию и другим побочным эффектам, которые могут быть летальными. Антациды могут замедлять абсорбцию некоторых бензодиазепинов; однако этот эффект незначителен и непоследователен.

Фармакология

Фармакодинамика

Схематическая диаграмма рецепторного комплекса (α1) ₂ (β2) ₂ (γ2) GABA _{A, на} котором изображены пять белковых субъединиц, которые образуют рецептор, поры хлоридного (Cl ^— ) ионного канала в центре, два активных сайта связывания GABA на интерфейсах α1 и β2 и в аллостерическом сайте связывания бензодиазепина (BZD) на границе раздела α1 и γ2.

Бензодиазепины работают за счет увеличения эффективности эндогенного химического вещества, ГАМК , для снижения возбудимости нейронов . Это снижает связь между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга.

ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с ГАМК _А рецептора . Рецептор ГАМК _A представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах между нейронами. Все ГАМК _А рецепторы содержат ионный канал , который проводит хлориду ионов через нейронные клеточные мембраны и два участка связывания для нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA), в то время как подмножество ГАМК _А рецепторов комплексов также содержат один сайт связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывание ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов, которые увеличивают связывание лиганда, связывание бензодиазепина действует как положительный аллостерический модулятор, увеличивая общую проводимость ионов хлора через мембрану нейрональной клетки, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал нейрона . В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, и возгорание менее вероятно. Различные подтипы рецепторов ГАМК- _А имеют различное распределение в разных областях мозга и, следовательно, контролируют отдельные нейронные цепи . Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов рецепторов ГАМК _A может приводить к различным фармакологическим действиям. Что касается механизма действия бензодиазепинов, их сходство слишком велико, чтобы разделить их на отдельные категории, такие как анксиолитические или снотворные. Например, снотворное, вводимое в низких дозах, снимает тревогу, тогда как бензодиазепин, продаваемый как успокаивающее лекарство, в более высоких дозах вызывает сон.

Подмножество рецепторов ГАМК _А, которые также связывают бензодиазепины, называют бензодиазепиновыми рецепторами (BzR). Рецептор ГАМК _A представляет собой гетеромер, состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются два α s, два β s и один γ (α ₂ β ₂ γ1). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α _1–6 , β _1–3 и γ _1–3 ). Рецепторы ГАМК _А , которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, обладают разными свойствами, различным распределением в головном мозге и различной активностью в отношении фармакологических и клинических эффектов. Бензодиазепины связываются на границе α- и γ-субъединиц на рецепторе ГАМК _А. Связывание также требует , чтобы альфа — субъединицы содержат гистидин аминокислоты остатка, ( то есть , & alpha ; ₁ , α ₂ , α ₃ и α ₅ , содержащий ГАМК _А — рецепторы). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродства к рецепторам ГАМК _А, содержащим α ₄ и α ₆ субъединицы с аргинином вместо остатка гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором бензодиазепиновый лиганд блокирует бензодиазепиновый рецептор в конформации, в которой он имеет большее сродство к нейротрансмиттеру ГАМК . Это увеличивает частоту открытия связанного канала хлорид- иона и гиперполяризует мембрану связанного нейрона. Ингибирующий эффект доступной ГАМК усиливается, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам. Например, лиганды с высокой активностью в α ₁ связаны с более сильным снотворным действием, тогда как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК _A, содержащим субъединицы α ₂ и / или α _3, обладают хорошей противотревожной активностью.

Бензодиазепиновые препараты также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами . Периферические бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в тканях периферической нервной системы , глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферические рецепторы структурно не связаны и не связаны с рецепторами ГАМК _А. Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакции организма на травмы. Бензодиазепины также действуют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина . Было высказано предположение, что некоторые из их противосудорожных, анксиолитических и миорелаксантных эффектов могут быть частично опосредованы этим действием. Бензодиазепины имеют участки связывания на периферии, однако их влияние на мышечный тонус не опосредуется этими периферическими рецепторами. Периферические сайты связывания бензодиазепинов присутствуют в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетика

Бензодиазепин можно отнести к одной из трех групп по периоду полувыведения или времени, которое требуется организму для выведения половины дозы. Некоторые бензодиазепины содержат активные метаболиты длительного действия , такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в десметилдиазепам . Период полувыведения дезметилдиазепама составляет 36–200 часов, а флуразепама с основным активным метаболитом дезалкилфлуразепама — 40–250 часов. Эти метаболиты длительного действия являются частичными агонистами .

• Средний период полувыведения соединений короткого действия составляет 1–12 часов. У них мало остаточных эффектов, если их принимать перед сном, после прекращения приема может возникнуть бессонница , и они могут вызвать симптомы отмены в дневное время, такие как беспокойство на следующий день при длительном применении. Примерами являются бротизолам , мидазолам и триазолам .
• Соединения промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторые остаточные эффекты в первой половине дня при использовании в качестве снотворного . Однако возвратная бессонница чаще встречается после прекращения приема бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем бензодиазепинов длительного действия. Примерами являются алпразолам , эстазолам , флунитразепам , клоназепам , лорметазепам , лоразепам , нитразепам и темазепам .
• Соединения длительного действия имеют период полураспада 40–250 часов. Они имеют риск накопления у пожилых людей и у людей с тяжелыми нарушениями функции печени, но имеют меньшую тяжесть обратных эффектов и синдрома отмены . Примерами являются диазепам , клоразепат , хлордиазепоксид и флуразепам .

Химия

Слева : 1,4-бензодиазепиновая кольцевая система. Справа : 5-фенил- 1H- бензо [ е ] [1,4] диазепин-2 (3 H ) -он образует скелет многих наиболее распространенных бензодиазепиновых фармацевтических препаратов, таких как диазепам (7-хлор-1-метил заменены). Фармакофор модель сайта связывания бензодиазепинов на ГАМК _А рецептор. Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепам , а зеленый представляет собой атомы углерода в nonbenzodiazepine CGS-9896 . Красные и синие палочки — это атомы кислорода и азота, присутствующие в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные h2 и h3 / A3, соответственно, являются донорными и акцептирующими водородными связями в рецепторе, в то время как L1, L2 и L3 обозначают липофильные сайты связывания.

Бензодиазепины разделяют подобную химическую структуру, и их воздействие на человеке, в основном , производимого аллостерической модификацией определенного вида рецепторов нейромедиаторов , то ГАКА рецепторы , что повышает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим эффектам, а также к побочным эффектам бензодиазепинов. Известны и другие менее важные способы действия .

Термин бензодиазепин является химическим названием для гетероциклической кольцевой системы (см рисунка справа), который представляет собой сплав между бензолом и диазепиным кольцевых системами. Под Ганчем Widman номенклатуры , A диазепин представляет собой гетероцикл с два азотом атомов, пять углерода атомом и максимально возможным количеством кумулятивных двойных связей . Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, конденсированное с диазепиновым кольцом.

Бензодиазепиновые препараты представляют собой замещенные 1,4-бензодиазепины, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, не обладающим полезными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют разные боковые группы, прикрепленные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК _А и, таким образом, модулируют фармакологические свойства. Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых препаратов содержат субструктуру 5-фенил- 1H- бензо [ e ] [1,4] диазепин-2 (3 H ) -он (см. Рисунок справа). Было обнаружено, что бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях позволяет им проявлять биологическую активность.

Небензодиазепины также связываются с сайтом связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК _A и обладают аналогичными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины по определению структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором (см. Рисунок справа внизу), что объясняет их связывание с общим рецептором.

Типы

• 2-кето-соединения:

клоразепат , диазепам , флуразепам , халазепам , празепам и другие

• 3-гидрокси соединения:

лоразепам , лорметазепам , оксазепам , темазепам

• 7-нитросоединения:

клоназепам , флунитразепам , ниметазепам , нитразепам

• Соединения триазоло:

адиназолам , алпразолам , эстазолам , триазолам

• Имидазо-соединения:

климазолам , лопразолам , мидазолам

• 1,5-бензодиазепины:

клобазам

История

Молекулярная структура хлордиазепоксида , первого бензодиазепина. Он продавался компанией Hoffmann-La Roche с 1960 года под торговой маркой Librium .

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид ( Librium ), был синтезирован в 1955 году Лео Штернбахом, когда он работал в Hoffmann-La Roche над разработкой транквилизаторов. Фармакологические свойства приготовленных соединений изначально неутешительны, и Штернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, во время генеральной уборки в лаборатории его коллега Эрл Ридер заметил «красиво кристаллический» состав, оставшийся от прекращенного проекта. Это соединение, позднее названное хлордиазепоксидом, не было протестировано в 1955 году из-за того, что Штернбах сосредоточил внимание на других вопросах. Ожидая, что результаты фармакологии будут отрицательными, и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией, исследователи отправили их для стандартной серии тестов на животных. Соединение показало очень сильное седативное , противосудорожное и миорелаксирующее действие. Эти впечатляющие клинические результаты привели к его быстрому внедрению во всем мире в 1960 году под торговой маркой Librium . После хлордиазепоксида диазепам продавался компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой Valium в 1963 году, и какое-то время эти два препарата были наиболее коммерчески успешными препаратами. Появление бензодиазепинов привело к сокращению назначения барбитуратов , и к 1970-м годам они в значительной степени заменили старые препараты для седативных и снотворных средств .

Новая группа лекарств была первоначально встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникла обеспокоенность; в частности, риск зависимости стал очевиден в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю, поскольку они были ответственны за самый крупный в истории коллективный иск против производителей лекарств в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о потенциальной зависимости, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. . В то же время пациенты предъявили иск 117 врачам общей практики и 50 органам здравоохранения с требованием возмещения ущерба за вредные последствия зависимости и абстиненции . Это привело к тому, что некоторые врачи потребовали от своих пациентов подписанную форму согласия и рекомендовали надлежащим образом предупредить всех пациентов о рисках зависимости и отмены перед началом лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств так и не было вынесено; юридическая помощь была прекращена, и были заявления о конфликте интересов у консультантов-психиатров, свидетелей-экспертов. Судебное дело было проиграно, его стоимость составила 30 миллионов фунтов стерлингов, и это привело к более осторожному финансированию в виде юридической помощи для будущих дел. Это сделало будущие коллективные иски менее вероятными из-за высокой стоимости финансирования меньшего числа дел и увеличения платы за проигрыш дела для каждого вовлеченного лица.

Хотя были введены антидепрессанты с анксиолитическими свойствами и растет осведомленность о побочных эффектах бензодиазепинов, количество рецептов на краткосрочное облегчение тревожности существенно не уменьшилось. Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины , которые включают золпидем , залеплон и эзопиклон . Небензодиазепины молекулярно различаются, но, тем не менее, они воздействуют на одни и те же бензодиазепиновые рецепторы и производят аналогичные седативные эффекты.

Бензодиазепины были обнаружены в образцах растений и образцах мозга животных, не подвергавшихся воздействию синтетических источников, включая мозг человека 1940-х годов. Однако неясно, биосинтезируются ли эти соединения микробами или самими растениями и животными. Был предложен путь микробного биосинтеза.

Общество и культура

Легальное положение

В Соединенных Штатах бензодиазепины входят в Список IV в соответствии с Федеральным законом о контролируемых веществах , даже если они не представлены на рынке (например, нитразепам и бромазепам ). Флунитразепам подлежит более строгим правилам в определенных штатах, а рецепты на темазепам требуют специальных кодированных подушечек в определенных штатах.

В Канаде хранение бензодиазепинов разрешено в личных целях. Все бензодиазепины относятся к веществам Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах . С 2000 года бензодиазепины были классифицированы как вещества , предназначенные для лечения , а это означает, что существуют дополнительные правила, особенно влияющие на записи фармацевтов. Примерно с 2014 года Министерство здравоохранения Канады , Канадская медицинская ассоциация и провинциальные колледжи врачей и хирургов издают все более строгие инструкции по назначению бензодиазепинов, особенно для пожилых людей (например, Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии). Многие из этих руководств недоступны для общественности.

В Соединенном Королевстве бензодиазепины относятся к контролируемым наркотикам класса C, наказываются максимальным наказанием в виде тюремного заключения сроком на 7 лет, неограниченного штрафа или того и другого за хранение и максимального наказания в виде 14 лет лишения свободы в виде неограниченного штрафа или того и другого за поставку бензодиазепинов другим лицам.

В Нидерландах с октября 1993 года бензодиазепины, включая составы, содержащие менее 20 мг темазепама, все включены в Список 2 Закона об опиуме . Для приема всех бензодиазепинов необходим рецепт. Составы темазепама, содержащие 20 мг или более лекарственного средства, помещены в Список 1, что требует от врачей выписывать рецепты в формате Списка 1.

В Восточной и Юго-Восточной Азии темазепам и ниметазепам часто строго контролируются и ограничиваются. В некоторых странах триазолам , флунитразепам , флутопразепам и мидазолам также ограничены или контролируются до определенной степени. В Гонконге все бензодиазепины регулируются в соответствии с Приложением 1 Постановления об опасных наркотических средствах главы 134 Гонконга . Ранее к опасным препаратам относились только бротизолам , флунитразепам и триазолам .

На международном уровне бензодиазепины классифицируются как контролируемые препараты Списка IV , за исключением флунитразепама, который входит в Список III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах .

Рекреационное использование

Бензодиазепины считаются основными наркотиками, вызывающими злоупотребление. Злоупотребление бензодиазепинами в основном ограничивается людьми, злоупотребляющими другими наркотиками, то есть лицами, злоупотребляющими несколькими наркотиками. На международной арене бензодиазепины классифицируются МККН как препараты Списка IV , за исключением флунитразепама , который входит в Список III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах . В отдельных странах существуют некоторые различия в списках приема лекарств; например, в Соединенном Королевстве мидазолам и темазепам являются контролируемыми препаратами Списка III .

Британский закон требует, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в надежном месте. Требования безопасного хранения гарантируют, что фармацевты и врачи, имеющие запасы темазепама, должны хранить его в надежно закрепленных стальных шкафах с двойным замком и вести письменный реестр, который должен быть переплетен и содержать отдельные записи для темазепама и должен быть написан чернилами без использования корректирующая жидкость (хотя письменный реестр не требуется для темазепама в Соединенном Королевстве). Утилизация запасов с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо местным сотрудником полиции по борьбе с наркотиками, либо сотрудником службы здравоохранения). Злоупотребление бензодиазепинами варьируется от эпизодических перееданий с большими дозами до хронического и компульсивного злоупотребления наркотиками в высоких дозах.

Бензодиазепины обычно используются наркоманами в развлекательных целях. Смертность выше среди наркоманов , употребляющих также бензодиазепины. Сильное употребление алкоголя также увеличивает смертность среди лиц, употребляющих несколько наркотиков. Зависимость и толерантность к бензодиазепинам, часто в сочетании с увеличением дозировки, могут быстро развиваться у лиц, злоупотребляющих наркотиками; Синдром отмены может появиться уже после трех недель непрерывного использования. Длительное употребление может вызвать как физическую, так и психологическую зависимость и серьезные симптомы отмены, такие как депрессия, беспокойство (часто вплоть до панических атак ) и агорафобия . Бензодиазепины и, в частности, темазепам иногда используются внутривенно, что при неправильном или нестерильном применении может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы , целлюлит , тромбофлебит , артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрену . Совместное использование шприцев и игл для этой цели также поднимает вероятность передачи гепатита , ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также неправильно используются интраназально , что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости клиницист обычно переводит пациента на эквивалентную дозу диазепама перед началом программы постепенного снижения.

Опрос задержанных, проведенный австралийской полицией в 1999–2005 годах, сообщил о предварительных выводах о том, что люди, которые сами сообщили о потребителях бензодиазепинов, реже, чем не употребляющие его заключенные, работали полный рабочий день и с большей вероятностью получали государственные пособия, употребляли метамфетамин или героин, а также подвергались аресту или тюремному заключению. . Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для вывода из строя жертвы в случаях изнасилования или ограбления с помощью наркотиков .

В целом, неофициальные данные свидетельствуют о том, что темазепам может быть наиболее психологически вызывающим привыкание (вызывающим привыкание) бензодиазепином. Злоупотребление темазепамом достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности в Европе и Австралии, и является основным наркотиком во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти разных стран поместили темазепам в более ограничительный правовой статус. В некоторых странах, например в Швеции, препарат полностью запрещен. Темазепам также обладает определенными фармакокинетическими свойствами в отношении всасывания, распределения, выведения и клиренса, что делает его более подверженным злоупотреблению по сравнению со многими другими бензодиазепинами.

Ветеринарное использование

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике при лечении различных заболеваний и состояний. Как и у людей, они используются в качестве первой линии лечения судорог , эпилептического статуса и столбняка , а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). Они широко используются у мелких и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот, а также экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного действия, в качестве предварительного лечения перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.

Рекомендации

внешняя ссылка

★ Список бензодиазепинов — Вики .. | Информация

Список бельгийских режиссёров это Что такое Список. ется, электронные информационные ресурсы становятся все более как ключевые слова из списка индексируемых рубрик, специфичные для каж -.. .. Статья 2. Перечень наркотических средств, психотропных. Описание фармгруппы Снотворные средства: список препаратов и торговых Снотворные средства группы бензодиазепина нитразепам и др имеют. .. Медики назвали самые опасные лекарства для пожилых. Другие вещества группы бензодиазепина. 50 Вот примерный список лекарств, в которых могут содержаться вещества, при высокой. .. Медицинское освидетельствование для установления состояния. Перечень лекарственных препаратов, отпускаемых населению в соответствии с Перечнем групп населения и производные бензодиазепина.. .. ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ. В списке анксиолитиков в настоящее время находится более десятка Лекарства бензодиазепинового ряда назначаются на короткий срок, не более 2. .. Постановление Правительства РФ от 29 декабря 2007 г. № 964. Производные 1, 4 бензодиазепина. Их перечни приведены в информационных письмах Минздрава РФ № 10 04 6 инф. от.02. г. и 12.05.2004 г. Соли веществ, перечисленных в данном списке, если существование.. .. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации. тип которых внесен в Федеральный информационный фонд по. синтетические катиноны, кокаин, метадон, бензодиазепины,. .. Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 N 681 Об. Ключевые слова keywords: Антидепрессанты, Бензодиазепины, Велаксин. замедление информационных процессов, заторможенность движений. транквилизаторы бензодиазепины оказались в списке лекарственных. .. Информационные материалы по вопросам медицинского. Перечень основных нормативных правовых и иных актов по тематике приведен ниже. 1. построения и функционирования информационных систем и порядка информационного Бензодиазепины. Лорезапам.5 2, 0 мг. .. Перечень льготных препаратов для льготников федеральной. Статья 2. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их от применяемых государством мер контроля вносятся в следующие списки..

Беременность и лекарства – тема научной статьи по медицине. Информационные материалы предназначены для списка II Перечня в виде трансдермальных терапевтических си Сходно действуют производные бензодиазепина: хлордиазепоксид элениум, оксазепам. .. Центральное таможенное управление. Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, Соли веществ, перечисленных в данном списке, если существование таких. .. Снотворные средства: описание фармакологической группы в. 15 янв 2008 Продукты и услуги Информационно правовое обеспечение ПРАЙМ 964 Об утверждении списков сильнодействующих и ядовитых список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 и Алпразолам 8 хлор 1 метил 6 фенил 4Н бензодиазепин.. .. Методика обнаружения наркотических и сильнодействующих. первое место в этом списке занимает табак, второе – плохое как он сам его называет, производное бензодиазепинов – веществ с. .. Перечень лекарственных препаратов, отпускаемых населению в. перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2019 год согласно приложению N 1.. .. Особенности лечения рекуррентного депрессивного. 6 дн. назад В списке медика шесть препаратов, которые плохо выводятся из почек. Именно Это калийсберегающие диуретики, бензодиазепины,. .. Праздник без похмелья: когда появится синтетический алкоголь. Центральное информационно техническое таможенное управление Всероссийский Союз ветеранов таможенной службы Центральный клинический. .. Транквилизаторы список препаратов без рецептов. Это служебный список статей, созданный для координации работ по Данное предупреждение не устанавливается на информационные списки и. .. Химико токсикологическое исследование: Как не лишиться прав. Информационно зависимый анализ Information. Dependent Acquisition. Кокаин, метамфетамин, бензодиазепины. 3. соединения из списка идентифицируемых веществ, кроме этилглюкуронида, кофеина. .. МР по организации и проведению контроля объемов, сроков. Профессиональный библиограф составит и оформит по ГОСТ список литературы Европейская тератологическая информационная служба: опыт работы. при одновременном приеме антидепрессантов и бензодиазепина..

Еще раз о наболевшем… Препараты, противопоказанные при миастении

Щербакова Н.И., 2017

Всем известно понятие ятрогенных заболеваний. Но меньше всего мы подозреваем себя в качестве этиопатогенетического фактора. В каких случаях лечащий врач может стать причиной обострения?

В патогенезе миастении ведущую роль играют аутоиммунные механизмы, направленные против ацетилхолинового рецептора(АХР) поперечно-полосатых мышц (80–90 % случаев). При так называемой серонегативной форме миастении, когда нет антител к АХР, выявляются антитела к специфической мышечной тирозинкиназе (MuSK, в 40 % случаев) или к липопротеиновому рецептору низкой плотности (Lrp4, в 9 % случаев). Показано, что пусковым механизмом при миастении кроме аутоиммунных могут бытьи неиммунные факторы, которые посредством каскада патологических реакций запускают аутоиммунные процессы. Среди причин, запускающих миастенический процесс, описан целый ряд лекарственных препаратов, непосредственно или опосредованно отрицательно влияющих на нервно-мышечную передачу (НМП). Многие из этих препаратов обладают иммуномодулирующими и иммуногенным потенциалом. В литературе описаны случаи дебюта миастениии развития миастенических кризов (МК) после внутривенного введения йодсодержащих контрастных веществ и даже ботулинического токсина типа А. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда вызывают центральный миорелаксирующий эффект, имея участки связывания на ГАМК-ергических рецепторах. Нейролептики могут изменять иммунный ответ, блокируя взаимодействие серотонина и дофамина с рецепторами. Кураре-подобные миорелаксанты (D-тубокурарин, ардуан) экранируют участки связывания ацетилхолина (АХ) на АХР. Схожим эффектомобладают такие антибиотики, как аминогликозиды, которые нарушают выделение медиатора АХ, блокируя потенциал-зависимые кальциевые каналы пресинаптической терминали аксона. Купренил (D-пеницилламин) стимулирует продукцию антител к АХР и приводит к развитию синдрома, клинически не отличимого от миастении. В последние годы получены новые доказательства регуляции иммунного ответа и клинического течения миастении метимазолому пациентов с сопутствующей гиперфункцией щитовидной железы. Препараты магния подавляют высвобождение АХ из терминалей аксонов; последствия их негативного действия на НМП ряд исследователей сопоставляют с эффектом кураре. Достоверность этих наблюдений проверена многочисленными экспериментамии многолетним клиническим опытом. Во всех доступных руководствах по миастении имеются разделы с перечнем препаратов, назначение которых категорически исключается при подозрении на наличие у пациента патологии НМП. Несмотря на это продолжают встречаться случаи развития ятрогенной миастении. Обескураживают сообщения и рекомендации о введении магнезии в период обострения миастении с целью коррекции гипомагниемии, что приводит к развитию МК. Самое удивительное, что развитие угрожающего жизни состояния не останавливает врача, который уверенно вводит магнезию повторно и, конечно, получает очередной МК.
Вся статья>>>

 

Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований при создании новых дипептидных лекарственных средств (экспериментальное исследование) | Жердев

Введение

В связи с большим ростом в настоящее время нейропсихических заболеваний, таких как нарушение когнитивных функций, депрессии, неврозы, шизофрения, тревожные состояния, проблема разработки и создания новых нейротропных лекарственных средств является актуальной. В течение длительного времени для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением когнитивных функций (ишемия мозга, инсульт, травма мозга) использовали в основном пирацетам и другие ноотропные средства этого ряда. Однако они применяются в высоких дозах, неэкономичны и вызывают привыкание. В клинической практике для лечения шизофрении до настоящего времени использовали типичные и атипичные нейролептики, результатом применения которых могут быть серьёзные осложнения, усугубляющие состояние пациентов. Кроме того, 25% больных оказались резистентными к терапии нейролептиками [1]. Длительное время для терапии тревожных состояний и фобий в качестве анксиолитиков применяли препараты бензодиазепинового ряда, которые также обладают рядом побочных эффектов, таких как атаксия, миорелаксация, утомляемость, сонливость, нарушение памяти, психическая и физическая зависимость, синдром отмены, что существенно снижает качество жизни пациентов. Одним из анксиолитиков, лишённых побочных эффектов бензодиазепинов, является созданный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени. В.В. Закусова» препарат Афобазол, который занял в настоящее время прочное место в медицинской практике для лечения фобий и тревожных расстройств [2, 3].

Всё вышесказанное определяет необходимость разработки и создания новых высокоактивных и конкурентоспособных лекарственных средств, лишённых недостатков вышеуказанных лекарственных препаратов. В настоящее время учёные уделяют большое внимание поиску активных веществ среди эндогенных пептидов, которые образуются в центральной и периферической нервной системе и осуществляют все регулирующие физиологические функции организма.

Лекарственные препараты, созданные на основе природных нейропептидов, имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами непептидной структуры, а именно высокую фармакологическую активность, отсутствие токсичности благодаря метаболизму до эндогенных аминокислот, отсутствие грубых побочных эффектов благодаря регуляторному механизму действия, меньшую вероятность развития толерантности и зависимости. Но их использование в качестве лекарственных препаратов, особенно пероральных лекарственных форм, не всегда представляется возможным, так как пептиды обладают низкой энзиматической устойчивостью, подвергаются пресистемному метаболизму, ограниченно всасываются в ЖКТ из-за большой молекулярной массы.

В связи с вышеизложенным, актуальным явилась разработка новых лекарственных препаратов на основе дипептидов, которые имеют дополнительные преимущества перед олигопептидами, такие как меньшая полифункциональность и большая синтетическая доступность, большая энзиматическая устойчивость. Они выгодно отличаются возможностью их перорального применения за счёт большей стабильности и способности проникать через биологические барьеры. Кроме того, в организме имеются специфические транспортные системы переноса дипептидов (PEPT-1, обеспечивающая транспорт через энтеральную слизистую ЖКТ, и PEPT-2 — через ГЭБ) [4, 5], что даёт возможность их перорального использования.

Поэтому возникла целесообразность создания новых конкурентоспособных препаратов для лечения расстройств памяти, шизофрении, тревожных расстройств, депрессий на основе дипептидов, защищённых химическими концевыми группировками, придающими молекуле препарата липофильность и энзиматическую устойчивость. Такая модификация дипептидов способствует их стабильности и повышает биодоступность. Т.А. Гудашевой [6] разработана стратегия создания дипептидных препаратов с нейротропной активностью с использованием дизайна дипептидов, имитирующих структуру непептидного прототипа с определённой нейротропной активностью, а также фрагмента исходного пептида с аналогичной активностью.

На основе предложенной стратегии создан ди-пептидный аналог пирацетама — Ноопепт — этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина [6]. Ноопепт по способности восстанавливать нарушенные когнитивные функции и по уровню активных доз оказался значительно эффективнее пирацетама. Ноопепт внедрён в медицинскую практику в качестве ноотропного лекарственного средства и с 2006 г. прочно занял место в отечественной фармакотерапии когнитивных расстройств.

Аналогичный подход использован для дипептидного моделирования атипичного нейролептика сульпирида, в результате которого получено соединение — метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина [6]. В эксперименте была доказана его нейролептическая активность. Сконструированное соединение, получившее название Дилепт, прошло стадию доклинического изучения, а также I стадию клинического исследования, и в настоящее время решается вопрос о перспективности его внедрения в медицинскую практику.

Второй подход дизайна пептидов состоит в нахождении дипептидного участка нейропептида, распознаюшего рецептор. В основе этого подхода лежит представление о ведущей роли гидрофобного взаимодействия лиганда с рецептором. В рамках данного подхода на основе анксиогенного нейропептида холецистокинина-4 создан дипептидый анксиолитик ГБ-115 [6].

Анксиолитические свойства препарата ГБ-115 подтверждены в большом количестве экспериментальных тестов, проведена I фаза клинических исследований и рассматривается вопрос о его внедрении в клиническую практику.

Доклинические исследования фармакокинетики новых лекарственных средств

Исследования доклинической фармакокинетики новых лекарственных средств являются необходимым этапом для их дальнейшего продвижения в медицинскую практику [7]. Кроме того, выявление оптимальных фармакокинетических параметров позволяет создавать лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими характеристиками, учитывающими скорость и степень всасывания, величины биодоступности и энзиматической стабильности. Инструментальные методы, используемые для изучения фармакокинетики создаваемых дипептидных соединений, подробно описаны в ряде работ, посвящённых этой проблеме [8, 9, 16, 18, 21]. Экспериментальные доклинические исследования фармакокинетики оригинальных лекарственных средств проводятся в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств [7].

Фармакокинетические параметры изучаемых лекарственных средств позволяют оценить все взаимосвязанные процессы, происходящие с лекарственным веществом при его введении в организм: скорость и степень всасывания в ЖКТ, распределение во внутренней среде организма, процессы метаболизма и элиминации, а также биодоступность исследуемых препаратов.

Полученные фармакокинетические данные позволяют определить оптимальный путь и метод введения препарата, ориентировочную схему дозирования лекарственного средства при переносе данных с животных на человека, что является крайне важным при составлении протокола и проведения I фазы клинических исследований лекарственных средств.

Фармакокинетические характеристики дипептидных лекарственных средств.

Ноотропный препарат Ноопепт

Результаты доклинического изучения фармакокинетики ноопепта, представляющего собой этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина показали, что в неизменённом виде он определяется в плазме крови крыс в течение 25 мин после внутривенного введения, что свидетельствует о его большей энзиматической устойчивости по сравнению с природными нейропептидами [8, 9, 16, 17]. Одновременно с ним в течение 4—6 ч после введения определяются 3 его основных метаболита: N-фенилацетилпролил-глицин, N-фенилацетилпролин и активный метаболит цикло-пролилглицин, структура которого была установлена методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии и определено его количественное содержание в плазме и мозге крыс [9, 10, 12]. Установлено, что цикло-пролилглицин, как и исходное соединение, обладает ноотропной активностью [12, 14, 15].

Цикло-пролилглицин, как пептид циклической структуры, более продолжительное время находится в плазме крови крыс, значительно более устойчив к энзиматическому воздействию по сравнению с ноопептом, на что указывает его период полувыведения, MRT и площадь под фармакокинетической кривой, которые значительно выше аналогичных параметров исходного соединения (табл. 1). Учитывая выявленную фармакологическую активность этого метаболита, а также улучшенные фармакокинетические характеристики в сравнении с ноопептом, на базе цикло-пролилглицина и его аналогов в настоящее время ведутся исследования по созданию нового лекарственного средства [13—15].

После перорального введения (табл. 2) ноопепт быстро всасывается в ЖКТ, через 5 мин поступает в системный кровоток, определяется в плазме крови крыс в течение 25 мин после введения. Хорошо распределяется во внутренней среде организма экспериментальных животных. Фармакокинетические параметры ноопепта у крыс после перорального введения субстанции в дозе 50 мг/кг представлены в табл. 2.

На основании полученных данных можно сделать заключение о большей энзиматической устойчивости ноопепта по сравнению с вазопрессином и другими природными нейропептидами, время определения которых в плазме составляет 2—5 мин [17]. Следует подчеркнуть, что абсолютная биодоступность ноопепта у крыс составляет 7,1% [11], что значительно превосходит биодоступность других известных пептидных препаратов [16]

Полученные результаты доклинических фармакокинетических исследований ноопепта дали возможность рекомендовать создание его пероральной лекарственной формы, результаты исследования фармакокинетики которой в сравнительном аспекте с субстанцией ноопепта представлены в табл. 3.

При сравнительном изучении фармакокинетики субстанции и таблеток ноопепта не было выявлено существенных различий по основным фармакокинетическим параметрам ноопепта. Относительная биодоступность ноопепта при введении в лекарственной форме составила 92%, что позволило рекомендовать её для дальнейших клинических исследований. Ноопепт в данной лекарственной форме впоследствии был внедрён в медицинскую практику в качестве ноотропного средства.

Антипсихотик дилепт

Другой модифицированный препарат — Дилепт — метиловый эфир N-капроил -L- пролил-L- тирозина является трипептоидным аналогом эндогенного антипсихотика нейротензина, обладает антипсихотическим действием, улучшает когнитивные функции и способен оказывать нейропротективное действие [16, 18].

Его экспериментальная фармакинетика была изучена при разных способах введения у крыс. Показано, что в неизменённом виде дилепт определяется в плазме крови крыс в течение 45 мин после внутривенного введения, при этом хорошо распределяется в органах и тканях крыс, о чём свидетельствует большая величина плазменного клиренса и объёма распределения (табл. 4).

Следующий этап исследования был связан с изучением фармакокинетики дилепта после перорального введения его субстанции в дозе 200 мг/кг, основные фармакокинетические параметры которой представлены в табл. 5. Доза была значительно увеличена (до 200 мг/кг) с целью более продолжительного наблюдения периода элиминации из-за низких концентраций препарата на этом участке его фармакокинетической кривой. В табл. 5 представлены основные фармакокинетические параметры дилепта после перорального введения субстанции в дозе 200 мг/кг. 

Из представленных в табл. 5 данных следует, что дилепт быстро и интенсивно распределяется во внутренней среде организма крыс, на что указывает высокая величина его плазменного клиренса и большого объёма распределения, что свидетельствует о быстром перераспределении дилепта из центральной камеры в периферическую, независимо от способа введения (внутривенно или перорально). Дилепт быстро метаболизируется с образованием 2 метаболитов: N- капроил- L –пролил- L -тирозин (М1) и N- капроил- L -пролил (М2), вследствие чего величина его абсолютной биодоступности составляет 0,1% (табл. 5). Такая низкая величина биодоступности обусловлена, скорее всего, эффектом первого прохождения дилепта через печень и его быстрым метаболизмом. В то же время из-за плохой растворимости, нельзя исключить неполное всасывание дилепта в ЖКТ. Указанные выше метаболиты определяются в плазме крови крыс в течение более 4 ч после введения. Следует подчеркнуть, что дилепт проявляет антипсихотическую активность при пероральном введении субстанции, а метаболит М1 обладает, как и исходное соединение, фармакологической активностью [16, 18].

Анализируя полученные результаты, можно заключить, что дипептидный аналог нейротензина дилепт, несмотря на быстрый метаболизм, значительно превосходит по энзиматической стабильности исходный тридекапептид — нейротензин (НТ). Тогда как НТ разрушается энзимами крови в течение 30 с [17], дилепт при введении в вену определяется в крови экспериментальных животных более 30 мин.

Следует подчеркнуть, что сам НТ проявляет эффекты лишь при внутримозговом введении, дилепт же эффективен в условиях внутривенного и, что наиболее важно, перорального введения, что согласуется с фармакокинетическими параметрами дилепта (табл. 4, 5).

Полученные данные указывают на перспективность разработки пероральной лекарственной формы препарата.

В связи с изложенными результатами для улучшения фармакокинетических свойств дилепта были проведены исследования его фармакокинетики после введения пероральной лекарственной формы. Фармакокинетические параметры, рассчитанные на основе экспериментальных данных по сравнительному изучению фармакокинетики дилепта после введения субстанции и лекарственной формы в виде таблеток, представлены в табл. 6.

Так, для дилепта были установлены значительные различия фармакокинетических параметров как на стадии всасывания, так и на стадии элиминации при введении субстанции и таблеточной массы (табл. 6). Дилепт быстрее и полнее всасывается при его введении в форме таблеток, о чем свидетельствует уменьшение Тmах и увеличение величины Cmax и AUC в сравнении с этими параметрами субстанции. Величина относительной биодоступности увеличивается за счёт вспомогательных веществ лекарственной формы и составляет 122%, это может быть связано с замедлением процессов метаболизма дилепта (табл. 5, 6), о чём свидетельствует значительное уменьшение величины Сmах и AUC метаболита М1 при введении таблеток. Результаты изучения фармакокинетики метаболита М1 представлены в табл. 7.

Из данных табл. 7 следует, что после введения таблеточной массы значительно уменьшается величина максимальной концентрации метаболита М1 и его площади под фармакокинетической кривой, при этом степень образования метаболита М1 уменьшается в 5,45 раз по сравнению с субстанцией. По всей вероятности, входящий в состав лекарственной формы лудипресс, существенно замедляет метаболизм дилепта [16]. Полученные результаты позволили рекомендовать предложенную лекарственную форму для дальнейшего фармакологического изучения.

Селективный анксиолитик ГБ-115

При изучении фармакокинетики трипептоидного аналога холецистокинина-4 анксиолитика ГБ-115, представляющего собой амид N-фенилгексаноил- L –пролил- L -триптофана, было установлено, что соединение определяется в плазме крови крыс в течение 45 мин после его внутривенного введения, медленно элиминирует из крови и хорошо распределяется во внутренней среде организма, о чём свидетельствует величина клиренса и объёма распределения (табл. 8).

Следующий этап исследования был связан с изучением фармакокинетики после перорального введения субстанции соединения ГБ-115, результаты которого представлены в табл. 9.

Анализируя приведённые в таблице данные можно отметить, что соединение ГБ-115 достигает максимальной концентрации через 15 мин после перорального введения субстанции, но при этом быстро покидает системный кровоток и распределяется во внутренних органах и тканях крыс, о чём свидетельствует большая величина плазменного клиренса и объёма распределения, значительно превышающая реальный объём жидкости в организме крыс, вследствие чего величина площади под фармакокинетической кривой составляет 147,50 нг/мл х ч и абсолютная биодоступность равняется 199%.

Оптимизация лекарственной формы анксиолитика ГБ-115 с использованием данных его фармакокинетики

Исследование фармакокинетики лекарственных форм для перорального применения ноопепта и дилепта и их оптимизация за счёт вспомогательных веществ, влияющих на фармакокинетику активного соединения, касались в основном стадии создания самой лекарственной формы, а не модификации субстанций. Имеется большое количество публикаций, касающихся различных методических подходов модификации субстанций лекарственных веществ, направленных на увеличение энзиматической устойчивости, скорости и степени всасывания, величины биодоступности [22—24]. Одним из таких подходов является микронизация субстанций, которая значительно увеличивает удельную поверхность субстанции, определены оптимальные размеры частиц, способствующие более полному всасыванию и увеличению биодоступности изучаемых лекарственных веществ [23].

Здесь целесообразно привести в качестве примера разработку пероральной лекарственной формы и оптимизации её фармакокинетических параметров анксиолитика ГБ-115, которая была связана как со стадией модификации субстанции, так и со стадией разработки фармацевтической композиции, составляющей основу лекарственной формы препарата для перорального применения. Имеются литературные данные о влиянии на фармакокинетику, особенно на процессы абсорбции, именно, на скорость и степень всасывания и, следовательно, на величину биодоступ-ности размерности частиц субстанции, установлен наиболее оптимальный размер частиц для пептидов, составляющий 10 мкм [21].

Нами была изучена фармакокинетика у крыс после перорального введения 2 видов субстанций: кристаллической и микронизированной в дозе 100 мг/кг, параметры частиц которой составляли 10 мкм. Результаты влияния микронизации субстанции соединения ГБ-115 на его фармакокинетические параметры представлены в табл. 10.

Установлены существенные различия фармакокинетики соединения ГБ-115 после введения кристаллической и микронизированной субстанций как на стадии всасывания, так и на стадии его элиминации и распределения (табл. 10). Так, величина максимальной концентрации меньше, а время её достижения больше после введения микронизированной субстанции по сравнению с аналогичными параметрами кристаллической субстанции. В данном случае микронизация субстанции ГБ-115 не привела к позитивному результату — увеличению скорости и степени всасывания, что, вероятно, связано с плохой смачиваемостью труднорастворимой субстанции препарата. Микронизация субстанции значительно увеличивает её удельную поверхность, что сопровождается накоплением электростатического заряда и приводит к агломерации и агрегации частиц субстанции, вследствие чего снижается скорость растворения и абсорбции препарата [17]. В то же время было установлено положительное влияние микронизации субстанции на стадии элиминации и распределения препарата. Такие параметры, как период полувыведения, MRT, константа элиминации, величина плазменного клиренса свидетельствуют о более длительном пребывании соединения ГБ-115 (до 1,5 ч) в организме экспериментальных животных после введения микронизированной субстанции препарата. При этом величина AUC после введения микронизированной субстанции значительно увеличивается, по сравнению с этим параметром у кристаллической субстанции, и относительная биодоступность составляет 142%. Увеличение биодоступности при введении микронизированной субстанции, по сравнению с кристаллической, обусловлено увеличением величин периода полувыведения и MRT, а также снижением плазменного клиренса и константы элиминации препарата. Величина объёма распределения при введении обеих субстанций отличается незначительно, что указывает на сходный характер распределения этих субстанций в органах и тканях экспериментальных животных.

Следующий этап создания препарата был связан с разработкой его оптимальной по фармакокинетическим параметрам лекарственной формы. С этой целью в ОТО ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» были разработаны 4 фармацевтические композиции на основе кристаллической и микронизированной субстанций с различным составом вспомогательных веществ (табл. 11).

В ранее опубликованной работе [20] представлены результаты детального изучения фармакокинетики 4 фармацевтических композиций с использованием кристаллической и микронизированной субстанций, а также различным составом вспомогательных веществ. Показано, что ФК №1, изготовленная на основе кристаллической субстанции характеризуется значительно худшими фармакокинетическими показателями: меньшей скоростью и степенью всасывания, и величиной биодоступности изучаемого соединения по сравнению с этими показателями ФК № 3; использование микронизированной субстанции при том же составе вспомогательных веществ приводило к улучшению фармакокинетических параметров и увеличивало величину биодоступности на 42%. На основе полученных результатов по сравнительному изучению фармакокинетики этих фармацевтических композиций были рассчитаны их фармакокинетические параметры, представленные в табл. 12. 

Полученные фармакокинетические характеристики позволили отобрать две оптимальные фармацевтические композиции (№2 и №4) по близкой величине биодоступности. Увеличение биодоступности ФК № 2 обусловлено, помимо микронизации субстанции, наличием в составе вспомогательных компонентов твёрдой дисперсной системы с поливинилпирролидоном, за счёт матрицы которой скорость и продолжительность действия лекарственного вещества может быть повышена в 2—3 раза, о чём свидетельствуют источники литературы [19—21]. В данном случае биодоступность значительно увеличилась и составила 192,36%. Что касается ФК № 4, то её высокую величину биодоступности можно объяснить наличием в качестве вспомогательного вещества гидроксипропилметилцеллюлозы — гидрофильной матрицы с контролируемой доставкой активного вещества, которая значительно повышает продолжительность высвобождения действующего вещества из фармацевтической композиции, что может в значительной степени пролонгировать фармакологический эффект лекарственного препарата [22—24]. В связи с полученными данными обе фармацевтические композиции № 2 и № 4 были рекомендованы для дальнейшего фармакологического изучения [21].

В результате дальнейшего изучения фармакологической активности этих двух фармацевтических композиций была отобрана композиция № 4, как наиболее оптимальная как по фармакокинетическим характеристикам, так и по выраженности фармакологической активности, что явилось основанием для создания таблеточной лекарственной формы ГБ-115, которая была рекомендована для проведения клинических испытаний [25].

Заключение

Таким образом, в результате изучения фармакокинетики трёх дипептидных препаратов — модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов — установлены существенные различия фармакокинетических параметров скорости метаболизма, энзиматической устойчивости и биодоступности в зависимости от структуры дипептида, его лекарственной формы, а также размерности частиц субстанции и состава вспомогательных веществ лекарственной формы. Большое теоретическое и практическое значение имеют полученные впервые результаты по созданию пероральных лекарственных форм новых активных пептидов с улучшенными фармакокинетическими параметрами за счёт использования микронизированных субстанций и контролируемой системы доставки активного вещества, обеспечивающей пролонгирование фармакологического эффекта. Внедрение нового поколения современного инструментального оборудования на основе масс-спектрометрии в разработку научных исследований по созданию оригинальных пептидных препаратов и оптимизации их лекарственных форм, особенно для перорального применения, позволит проводить изучение фармакокинетики и количественного определения низких, сопоставимых с уровнем эндогенных пептидов, концентраций перспективных пептидных соединений в биологическом материале, что позволит более адекватно оценивать результаты экспериментальных данных в плане переноса их на пациента. Полученные результаты будут способствовать созданию оптимальных, с позиций фармакокинетики, лекарственных форм новых пептидных препаратов и их более эффективному использованию в клинической практике.

Выводы

1. Установлено, что изученные дипептидные препараты, защищённые концевыми группировками, обладают большей энзиматической устойчивостью, и более продолжительное время определяются в биологических средах экспериментальных животных в сравнении с эндогенными нейропептидами.

2. Фармакокинетические исследования дипептидов ноопепта, дилепта и ГБ-115 при разных путях введения показали возможность создания пероральных лекарственных форм этих препаратов.

3. Биофармацевтические исследования дилепта, ноопепта и ГБ-115 способствовали созданию оптимальных лекарственных форм этих препаратов и их внедрению (ноопепт) и рекомендации к внедрению (дилепт и ГБ-115) в медицинскую практику.

1. Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В. и соавт. Экспериментальная фармакокинетика фармакологичесого препарата Дилепт. Эксп. биол. и мед. 2009; 22: 3: 16-21.

2. Аведисова А.С., Чахова В.О., Лесс Ю.Э. и соавт. Новый анксиолитик Афобазол при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). Психиатр и психофармакотер. 2006; 8: 116-119.

3. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В. и соавт. Новые поджоды к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности афобазола в психиатрической практике. Психиатр и психофармакотер. 2007; 9 (4): 16-20.

4. Sala-Rabanal M., Loo D.F., Hirayama B.A. et al. Molekulllar interaction betwin dipeptides drugs and the human intestinal H -oligopeptide cotransport hPEPT. J.Physiol. 2006; 574: 149-166.

5. Ganapathy M.E., Prasad P.D., Makcenzie at al. Interaction of anionic cephalosporins wich intestinal and renal peptide transporters PEPT1 and PEPT2. Biochm. Biophys Acta. 1997; 1324: 296-308.

6. Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств. Вестник. РАМН. 2011; 7: 8-16.

7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I, ЗАО «ГРИФ и К», М.: 2013.

8. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов. Эксп. и клин. фармакол. 1997; 2: 53-55.

9. Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У. Фармакокинетика нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс. Хим-фарм. журнал. 2001; 9: 11-13.

10. Бойко С.С., Островская Р.У., Жердев В.П. и соавт. Фармакокинетика и проницаемость через гематоэнцефалический барьер нового ацилпролилдипептида с ноотропными свойства после перорального введения. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000; 120 (4): 426-429.

11. Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А. и соавт. Биодоступность ноопепта — нового ноотропного препарата дипептидной структуры. Хим.-фарм. журнал. 2004; 38: 12: 3-5.

12. Gudasheva Т.Л., Boyko S.S., Ostrovskaya R.U. at al. The major metaboliteof dipeptide piracetamanalogue GVS-111in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. European Journal of drug metabolism and pharmacokinetics. 1997; 22: 3: 245-252.

13. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А. и соавт. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротективному эффектам. Эксп. и клин. фармакол. 2012; 75: 9: 3-6.

14. Колясникова К.Н., Вичужанин М.В., Константинопольский М.А. и соавт. Синтез и фармакологическая активность аналогов эндогенного нейропептида цикло-пролилглицина. Хим-фарм. журнал. 2012; 46: 2: 31-37.

15. Гудашева Т.А., Колясникова К.М., Кузенецова Е.А. и совт. Этиловый эфир N-фенилацетилпролил-глицина метаболизируется до циклопролил-глицина превосходный спектр нейротропной активности. Хим.фарм.журнал. 2016; 11: 3-8.

16. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. at al. Design of N-acylprolyltyrosine Tripeptoid Analogs of Neurotensin as Potential Atypical Antipsychotic Agents. J.Med.Chem. 1998; 41: 294-290.

17. Aronin N., R. Garrawaj. W., Ferris C.G. Peptides. 1982; 3 (4): 637-642.

18. Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых Л.И. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с мнемотропным действием. Экспер. и клин. фармакол. 2005; 68: 1: 3-6.

19. Бойко С.С., Жердев В.П., Колыванов Г.Б и соавт. Экспериментальная фармакокинетика анксиолитика ГБ-115 при разных способах введения. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2007; 144: 9: 285-288.

20. Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская и соавт. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипептидной природы ГБ-115. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015; 1: 55-59.

21. Колик Л.Г., Жердев В.П., Бойко С.С. и соавт. Экспериментальная фармакокинетика и фармакодинамика субстанции дипептидного анксиолитика ГБ-115. Экпер. и клин. фармакол. 2016; 11: 42-46.

22. Harris J.M., Chess R.B. Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nat. Rev. 2010; 2: 214-221.

23. Bodhankar M.M., Agnihotri V.V., Bhushan S.B. Feasibility formulation, characterization innovative microparticles for oral delivery of peptide drug. Int. J. of Research in Pharm. and Chem. 2011; 1 (3): 630-636.

24. Herrero E.P., Alonso M.J., Csaba N. Polymer-based oral peptide nanomedicines. Therapeutical Delivery. 2012; 3 (5): 657-668.

25. Жердев В.П., Бойко С.С., Константинопольский М.А. и соавт. Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций дипептидного анксиолитика ГБ-115. Хим-фарм. журнал. 2016; 50: 5: 42-46.

Социальная фобия

Под социальной фобией понимают широко распространенное заболевание, входящее, наряду с агорафобией, в группу тревожно-фобических расстройств и представляющее собой упорную немотивированную боязнь исполнения каких-либо общественных действий (например, публичных выступлений), дей­ствий, сопровождаемых вниманием со стороны посторонних лиц (боязнь поль­зоваться местами общепита, общественным туалетом, невозможность заниматься чем-либо при наблюдении со стороны и т.п.), или даже просто общения с незнакомыми людьми и лицами противоположного пола. В общем случае социофобия выражается в страхе оказаться в центре внимания, проявляющемся в болезненных опасениях негативной оценки окружающих и в избегании подобных ситуаций.

По своим проявлениям социальная фобия напоминает паническое расстройство, отличаясь, в основном, наличием четкой и устойчивой, как правило, единственной, ситуационной причины или социальной ситуации, вызывающей это состояние и запускающей каскад психовегетативных реакций, которые на высоте своего проявления могут быть неотличимы от панических атак (покраснение лица, учащенное сердцебиение, потливость, дрожание рук, нарушение дыхания и др.). 

В отсутствии своевременной диагностики и адекватной терапии социофобия приводит к снижению трудоспособности. Начавшись в раннем подростковом возрасте и будучи нераспознанным, это заболевание может продолжаться в течение всей жизни больного.

Распространенность социальной фобии среди населения варьирует от 3 до 13%. Однако в поле зрения психиатров больные, страдающие социофобией, попадают сравнительно редко. Только 5 % пациентов с неосложненными социальными фобиями пользуются специализированной помощью. Чаще всего страдающие этим расстройством при обращении к врачу акцентируют внимание на сопутствующих, преимущественно связанных с расстройством настроения (аффективных), симптомокомплексах. Среди больных, не охваченных лечебными мероприятиями, преобладают лица с подпороговыми (практически незаметными для окружающих) социальными фобиями, не влияющими существенно на повседневную активность.

Социальная фобия обычно проявляется в подростковом и юношеском возрасте. Нередко появление фобии совпадает с неблагоприятными психогенными или социальными воздействиями. При этом в качестве причин, провоцирующих развитие этого состояния, выступают лишь особые ситуации (ответ у доски, сдача экзаменов, публичное выступление, появление на сцене) или контакт с определенной группой лиц (преподаватели, воспитатели, экзаменаторы, представители правоохранительных органов, лица, занимающие более высокое социальное положение, или принадлежащие к противоположному полу). Общение с родственниками и близкими знакомыми страха не вызывает.

Тревога ожидания неблагоприятных с точки зрения больного ситуаций и поведение избегания также являются непременными атрибутами социальной фобии и чаще всего возникают в связи с возможностью попасть под наблюдение посторонних лиц. Многие признаки социальной фобии, такие, например, как страх перед публичными выступлениями, встречаются и у здоровых лиц, поэтому диагноз социофобии ставится лишь в том случае, если тревога вызывает значительный дискомфорт, а фобические переживания оцениваются как чрезмерные и необоснованные.

Социальная фобия может возникать периодически или иметь тенденцию к хроническому развитию. Пациенты, страдающие этим недугом, чаще, чем здоровые, живут одиноко, имеют более низкий уровень образования. Наблюдаясь чаще всего у одиноких женщин с низким социально-экономическим статусом, социофобии зачастую сочетаются с депрессиями, а также с другими расстройствами тревожно-фобического ряда (простые фобии, агорафобия, паническое расстройство), аффективной патологией, алкоголизмом, наркоманией, расстройствами пищевого поведения. Сочетания любого другого психического расстройства и социальной фобии ухудшают прогноз заболевания и увеличивают риск возникновения суицидальных попыток.

Социальная фобия может быть как изолированным, так и генерализованным расстройством. К первым из них относятся монофобии, сопровождающиеся относительными ограничениями в сфере профессиональной либо общественной активности (страх публичных выступлений, общение с вышестоящими лицами, совершение рабочих операций в присутствии других, приема пищи в общественных местах). По существу изолированные социальные фобии представляют собой страх невыполнения на глазах людей привычных действий, связанных с тревожными ожиданиями неудачи (невроз ожидания), и как следствие — избегание конкретных жизненных ситуаций. При этом затруднений в общении вне таких ключевых ситуаций не возникает. К этой группе фобий относится и эрейтофобия— боязнь покраснеть, проявить неловкость или замешательство в обществе, в компании лиц противоположного пола. Соответственно, на людях появляются застенчивость, смущение, сопровождающиеся внутренней скованностью, напряжением мышц, дрожью, сердцебиением и другими неприятными ощущениями.

Развитие тяжелых нарушений психического здоровья, формирование неадекватных способов адаптации и возникновение сочетающихся с социофобией болезненных состояний можно предотвратить или уменьшить при раннем назначении эффективного лечения. Как правило, решение о назначении специального курса терапии при социальной фобии принимают в тех случаях, когда симптомы заболевания или избегающее поведение связаны со значительными психосоциальными нарушениями. Лечение предлагается каждому больному, у которого избегающее поведение влияет на профессиональную деятельность или социальную жизнь, которого очень беспокоят страхи или у которого существенно нарушена способность к формированию социальных связей.

Многие больные, страдающие социальной фобией, никогда не слышали о подобном заболевании. Они могут считать свои симптомы проявлением крайней робости или особыми чертами характера, поэтому их следует убедить в том, что им может помочь длительное лечение.

Существует ряд дополняющих друг друга подходов, позволяющих убедить больного в необходимости лечения:

• объяснить больному, что наблюдающиеся у него симптомы должны трактоваться как социальная фобия;

• подчеркнуть, что социофобия — хорошо изученное заболевание, и что оно хорошо поддается лечению;

• объяснить, что фобическое избегание болезненных ситуаций вызвано немотивированной тревогой, а лекарства могут ее уменьшить;

• объяснить, что лекарственное лечение не формирует зависимости, к нему не будет привыкания, а после прекращения оно не вызовет симптомов отмены.

Кроме того, существенно помочь больному в соблюдении врачебных рекомендаций могут: описание схемы лечения; установление реальных временных рамок возможного улучшения его состояния; обещание осуществлять регулярный пересмотр схемы лечения с целью его оптимизации.

Традиционно социальная фобия рассматривалась как состояние более подходящее для психотерапевтической коррекции. Однако выделение ее в качестве самостоятельной диагностической категории способствовало развитию фармакотерапевтических методов лечения.

К лекарственным препаратам, оказывающим при социальной фобии оздоровляющий эффект, относятся средства, нейтрализующие в центральной нервной системе воздействие фермента моноаминоксидазы, из которых в России используются т.н. обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ОИМАО). Другие препараты, применяемые при лечении социальной фобии, включают бензодиазепины, бета-блокаторы и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Фармакотерапию следует начинать с одного из наиболее эффективных и безопасных из имеющихся препаратов. Например, представителей группы ОИМАО (пиразидол, моклобемид и др.), демонстрирующих высокую эффективность (65 — 80%) и отсутствие существенных побочных явлений даже при длительном (до 6 месяцев) применении. Кроме того, применение данных препаратов приводит к значительному уменьшению числа и частоты патологических эпизодов, а также выраженности тревоги ожидания.

После начального периода лечения (1 — 2 месяца) врачи оценивают клиническую эффективность терапии. Если симптоматика у больного сохраняется в значительной степени, врач может увеличить дозу до максимально эффективной или назначить препарат другой группы.

Менее эффективными препаратами, подходящими, однако, для лечения социальной фобии, являются бензодиазепины. Среди них следует отметить клоназепам, который оказывает также и действие, активизирующее продукцию серотонина. Достаточно высокую эффективность при социальной фобии показывает альпразолам (ксанакс), активно подавляя тревожные переживания и улучшая настроение больных. По некоторым данным положительная реакция на лечение социофобий бензодиазепинами наблюдается у 70 — 75% лиц, получающих эти препараты. Однако лечение ими социальной фобии имеет некоторые недостатки, и не последний из них — опасность развития физической зависимости у больных, длительно получающих эту терапию.

При социальной фобии может быть использован ряд других лекарственных препаратов. Самыми многообещающими из них являются буспирон (анксиолитик не-бензодиазепинового ряда), а также флуоксетин (прозак) и флувоксамин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

Данных о том, что бета-блокаторы оказывают какой-либо благоприятный эффект на основное заболевание при социальной фобии, очень мало. Однако их можно принимать периодически для купирования тремора, сердцебиения и тахикардии, которые часто испытывают больные социальной фобией в определенных ситуациях, вынуждающих их к активности. По этой причине многие больные социальной фобией при необходимости принимают такие препараты, как пропранолол и другие лекарственные средства этого ряда.

В целом, следует отметить, что одним из главных условий терапии социальной фобии является крайне медленный темп наращивания доз препаратов.

Необходимо также иметь в виду, что, несмотря на быстрое уменьшение в ходе лечения выраженности тревожных переживаний и соматических проявлений болезни, а также снижение чувствительности больных к публичным ситуациям, стереотип поведения избегания обычно сохраняется в течение многих месяцев, что требует обязательного проведения дополнительной психотерапевтической работы.

Цель психологической помощи — помочь пациентам справиться с отрицательными установками, такими, как убежденность в неотвратимости неудачи или неуспеха в социальных ситуациях — установками, которые, как полагают, и лежат в основе социальной фобии. Поскольку одна из главных целей психотерапии — помочь больным справиться со своей тревогой, при социальной фобии особенно полезны групповые формы лечения.

Побочные эффекты, типы и применение

Каковы опасности отмены бензодиазепинов?

При резком прекращении лечения бензодиазепинами у пациентов могут развиться симптомы отмены. Факторы, увеличивающие риск и тяжесть абстинентного синдрома, включают высокие дозы и длительное употребление бензодиазепинов. Кроме того, симптомы отмены, как правило, возникают раньше при приеме бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения.

Общие симптомы отмены бензодиазепинов включают беспокойство, проблемы со сном, беспокойство, мышечное напряжение и раздражительность.Реже пациенты могут испытывать тошноту, недомогание, помутнение зрения, потливость, кошмары, депрессию, проблемы с координацией мышц, тремор и мышечные подергивания или спазмы. В редких случаях также могут возникать галлюцинации, бред, судороги и звон в ушах. Риск приступов отмены выше при высокой дозе бензодиазепина, длительной продолжительности лечения и одновременном применении лекарств, снижающих судорожный порог. Своевременное распознавание и лечение синдрома отмены бензодиазепинов имеет решающее значение, поскольку это состояние может быть опасным для жизни.Отмена бензодиазепинов лечится с помощью внутривенных (вводимых в вену) бензодиазепинов, таких как диазепам (валиум), которые, как правило, действуют в течение более длительного периода времени.

ССЫЛКИ:

Клиническая фармакология [база данных онлайн]. Тампа, Флорида: Gold Standard, Inc.; 2009.

DiPiro et al. Фармакотерапия: патофизиологический подход, 9-е издание. Глава 53: Беспокойство I; Общие тревожные, панические и социальные тревожные расстройства. Доступ к аптеке [онлайн].

DiPiro et al.Фармакотерапия: патофизиологический подход, 9-е издание. Глава 48: Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ I; Над и депрессанты, стимуляторы и галлюциногены. Доступ к аптеке [онлайн].

Greller H et al. Отравление бензодиазепинами и синдром отмены. Своевременно. Последнее обновление: 30 октября 2014 г.

Хоффман, Роберт С. и др. «Противоядия в глубине». Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфрэнка, 10e. Ред. Роберт С. Хоффман и др. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2015. n. стр. AccessPharmacy. Интернет. 21 февраля 2015 г.

Михич, С. Джон и Р. Адрон Харрис. «Глава 17. Снотворные и седативные средства». Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», 12e. Ред. Лоуренс Л. Брантон и др. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2011. n. стр. AccessPharmacy. Интернет. 21 февраля 2015 г.

Список распространенных бензодиазепинов, их применение и побочные эффекты

Бензодиазепины (также называемые «бензодиазепины») — это класс агентов, которые действуют в центральной нервной системе и используются при различных заболеваниях.

Они действуют на специфические рецепторы в головном мозге, называемые рецепторами гамма-аминомасляной кислоты-A (GABA-A). Бензодиазепины прикрепляются к этим рецепторам и делают нервы мозга менее чувствительными к стимуляции, что оказывает успокаивающее действие.

Для чего используются бензодиазепины?

Для лечения можно использовать бензодиазепины:

В чем разница между бензодиазепинами?

Все бензодиазепины действуют одинаково, но существуют различия в том, как отдельные бензодиазепины действуют на разные подтипы рецепторов ГАМК-А.Кроме того, некоторые бензодиазепины более эффективны, чем другие, или действуют в течение более длительного времени. В таблице ниже приведены общие бензодиазепины, доступные в США

.

Общие бензодиазепины, доступные в США

,00

Общее имя	Бренд	Обычное использование	Период полураспада *
* Период полувыведения — это время, за которое половина препарата выводится из организма.Чем короче период полувыведения, тем быстрее выводится лекарство. Все бензодиазепины внесены в список контролируемых веществ, включенных в список DEA IV. В качестве контролируемых веществ все бензодиазепины могут стать причиной злоупотребления, зависимости и утечки.
алпразолам	Ниравам, Ксанакс, Ксанакс XR	тревога, панические расстройства	6-26ч (короткого действия)
хлордиазепоксид	Весы	беспокойство, абстиненция от алкоголя	30-100 ч (длительного действия)
клобазам	Онфи	Синдром Леннокса-Гасто, добавка (судороги)	71-82h (длительного действия)
клоназепам	Клонопин	судорожное расстройство, паническое расстройство, невралгия (нервная боль)	20-50 ч (длительного действия)
клоразепат	Транксен Т-Таб	беспокойство, абстиненция, парциальные припадки	20-100 ч (длительного действия)
диазепам	Валиум	беспокойство, седативный эффект, абстиненция, мышечный спазм, судорожные расстройства	20-100 ч (длительного действия)
эстазолам	ProSom	бессонница (кратковременное применение)	10-24ч (среднее действие)
флуразепам	Далман	бессонница (кратковременное применение)	40-100 ч (длительного действия)
лоразепам	Ативан	беспокойство, бессонница (кратковременное применение), судороги, седативный эффект	10-20ч (среднее действие)
мидазолам	Разбирается	седация, предоперационная; введение общей анестезии; изъятия	2.5 ч (короткого действия)
оксазепам	Serax	беспокойство, абстиненция от алкоголя	5-15ч (короткого действия)
темазепам	Ресторил	бессонница (кратковременное применение)	10-20ч (среднее действие)
триазолам	Халцион	бессонница (кратковременное применение)	2-5 ч (короткого действия)

Безопасны ли бензодиазепины?

При назначении врачом и использовании в течение коротких периодов времени, например в день операции или менее двух недель для улучшения сна, бензодиазепины безопасны для приема.

Проблемы начинают возникать, когда бензодиазепины принимаются в дозах, превышающих рекомендованные, или когда их принимают более двух-четырех недель. Бензодиазепины потенциально вызывают привыкание, и риск эмоциональной и физической зависимости от них возрастает по мере того, как вы принимаете их. Кроме того, при их употреблении может развиться толерантность. Это когда та же доза больше не дает того же эффекта, и требуется увеличение дозировки, чтобы снова облегчить симптомы.

Бензодиазепины следует принимать только в минимальной дозе в течение как можно более короткого периода времени.

Каковы побочные эффекты бензодиазепинов?

Сонливость, сонливость или головокружение являются наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщается. Это может сделать опасным для людей, принимающих бензодиазепины, вождение или работу с механизмами или выполнение других опасных задач. Алкоголь может усилить эти эффекты.

Другие часто сообщаемые побочные эффекты включают:

• амнезия (забывчивость)
• путаница
• запор
• тошнота
• сексуальная дисфункция
• неустойчивость при ходьбе или стоянии
• необычно медленное и поверхностное дыхание
• проблемы со зрением (нечеткость или двоение в глазах).

Симптомы отмены могут возникнуть при резком прекращении приема — симптомы могут включать судороги, судороги, бессонницу, потоотделение, тремор и рвоту.

У некоторых людей развивается парадоксальная реакция на бензодиазепины — это реакция, противоположная ожидаемой. Они могут становиться возбужденными или очень тревожными, у них развиваются галлюцинации, возникают проблемы со сном или они могут проявлять странное поведение, например снимать одежду на публике или идти на ненужный риск.

Дополнительные сведения о бензодиазепинах см. В разделе «Бензодиазепины: обзор и использование».

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Список бензодиазепинов, которыми чаще всего злоупотребляют

Бензодиазепины очень опасны при злоупотреблении. Во многом это связано с быстротой формирования зависимости и зависимости. После трех-четырех недель регулярного употребления у человека, скорее всего, возникнет синдром отмены, что означает, что он стал физически зависимым от препарата. Это может произойти быстрее, если человек злоупотребляет суммой, превышающей обычно предписанную.

При применении по назначению бензодиазепиновые (бензо) препараты полезны при лечении различных состояний.

Тем не менее, многие из наиболее часто назначаемых бензинов — это те, которыми чаще всего злоупотребляют, в том числе:

При злоупотреблении бензо часто употребляют перорально, однако некоторые люди могут пытаться курить, нюхать или вводить эти вещества инъекционным путем. Бензодиазепины могут называться конфетами, депрессантами, снотворными или транксами.

Хотя флунитразепам (рогипнол) не прописан в Соединенных Штатах по закону, им также злоупотребляют в рекреационных целях.Хотя этим наркотиком злоупотребляют, чтобы вызвать кайф, он наиболее известен как средство от изнасилования на свидании. По этой причине, помимо того, что это вещество называют Roofies, это вещество также может называться «Незабудка».

Что такое бензодиазепины?

Бензодиазепиновые препараты назначают для лечения тревожных расстройств, включая паническое расстройство; бессонница и судорожные расстройства. В некоторых случаях их также можно использовать в качестве миорелаксантов или для лечения симптомов отмены алкоголя.

Эти препараты используются для этих целей из-за их способности оказывать успокаивающее, седативное и / или транквилизирующее действие.Однако именно эти свойства делают эти вещества привлекательными для многих людей, злоупотребляющих этими веществами в рекреационных целях.

При использовании в больших количествах бензо может вызвать выброс дофамина, как и другие наркотики, вызывающие зависимость. Дофамин отвечает за создание чувства награды и удовольствия, чувства, которые усиливают модели поиска и употребления наркотиков. Когда дофамин наводняет мозг человека, он создает приятный эффект, который побуждает его снова использовать этот наркотик.По мере учащения злоупотребления наркотиками его тело, разум и поведение начинают претерпевать изменения.

Признаки злоупотребления бензодиазепинами

Один из лучших способов предотвращения зависимости, второй после воздержания, — это выявление и устранение моделей злоупотребления наркотиками до того, как они перерастут в зависимость.

Хотя бензодиазепины успокаивают мозг, они также могут заставить человека действовать нехарактерным образом. В дополнение к этому, многие из физических побочных эффектов злоупотребления бензодиазепинами выглядят как первые стадии опьянения.

Злоупотребление бензодиазепинами может вызвать следующие психические и эмоциональные изменения:

• путаница
• депрессия
• дезориентация
• эмоциональное онемение
• нечеткие мысли
• ослабленное суждение
• нарушение памяти
• потеря своих запретов

Злоупотребление бензодиазепинами может вызвать следующие физические изменения:

• измененное зрение
• изменения дыхания
• сухость во рту
• усталость
• нарушение координации движений
• низкое артериальное давление
• плохие рефлексы
• тошнота и / или рвота
• седативный эффект
• проблемы с речью
• головокружение
• необъяснимая сонливость
• вывод

Зависимые люди часто отталкивают близких друзей и членов семьи или даже крадут их лекарства.Большое количество рецептурных лекарств, которыми злоупотребляют, на самом деле поступают от близких людей. Неправильное использование личного или чужого рецепта — опасный выбор, который в конечном итоге может привести к зависимости.

Опасности злоупотребления бензодиазепинами

Зависимость и передозировка — две величайшие опасности злоупотребления бензодиазепинами. Бензодиазепины часто сочетаются с другими лекарствами, что еще больше увеличивает вероятность передозировки.

К опасностям злоупотребления бензодиазепинами относятся:

• врожденные дефекты
• повышенный риск деменции, включая болезнь Альцгеймера
• пожилых людей, злоупотребляющих бензином, имеют повышенный риск падений и травм
• парадоксальное растормаживание, состояние, которое может вызвать возбуждение, враждебность, ярость или насилие.
• грабеж

Бензодиазепиновая интоксикация может замедлить время реакции человека, что значительно ухудшит его способность управлять автомобилем. Это было связано с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий.

Чем больше человек употребляет этих веществ, тем больше вреда для его жизни. Как и все формы злоупотребления наркотиками, злоупотребление бензодиазепинами может ухудшить качество жизни человека.

Когда человек становится зависимым и употребление становится хроническим, его физическое и психическое здоровье, отношения, карьера и социальное функционирование могут начать страдать.В самых тяжелых случаях человек может быть не в состоянии должным образом заботиться о своих детях, их брак может разрушиться и / или они могут потерять работу.

Злоупотребление бензодиазепинами может вызвать проблемы с психическим здоровьем

Несмотря на то, что эти препараты могут облегчить определенные проблемы с психическим здоровьем при использовании в соответствии с предписаниями, на уровнях злоупотребления может наблюдаться противоположный эффект.

Некоторые люди испытывают тревожность или бессонницу, когда прекращают прием препарата или у них заканчивается прием.Кроме того, жестокое обращение могло вызвать «эмоциональную анестезию». В этом состоянии человек может быть эмоционально оцепеневшим или неспособным испытывать значительное количество чувств или эмоций. Чтобы противостоять этим эффектам, многие люди увеличивают дозу, что только усиливает зависимость.

Исследования также показали, что хроническое злоупотребление бензодиазепинами в больших количествах может вызывать депрессию. Некоторые люди также могут впадать в депрессию во время отмены. Нестабильность настроения, вызванная злоупотреблением бензодиазепинами, может стать очень сильной.В некоторых случаях человек может настолько впасть в депрессию из-за злоупотребления бензодиазепинами, что у него возникнут мысли о самоубийстве.

Признаки передозировки бензодиазепинов

Угнетающее действие бензодиазепиновых препаратов усиливается, когда человек чаще употребляет большее количество препарата. Когда принимается слишком большая доза, организм человека не может достаточно быстро вывести наркотик из своей системы.

На этих токсичных уровнях центральная нервная система (ЦНС) человека может начать работать со сбоями или замедлиться.Когда это происходит, кровяное давление, частота дыхания, сердца и температуры человека начинают снижаться до уровней, недоступных для тела и мозга. Вначале передозировка бензодиазепинов может напоминать алкогольное опьянение.

Раннее обнаружение признаков передозировки может спасти жизнь. Признаки передозировки бензодиазепинов включают:

• затуманенное зрение или двоение в глазах
• путаница
• депрессия
• головокружение
• сонливость
• несогласованность
• губы и ногти приобретают синий оттенок
• медленное или остановленное дыхание
• невнятная речь
• проблемы с желудком
• тремор или слабость

При использовании с другими лекарствами возрастает риск передозировки.Бензодиазепинами можно злоупотреблять с другими депрессантами, или «депрессантами», или стимулирующими препаратами («верхними»), такими как кокаин.

Комбинация бензодиазепина с другим депрессантом центральной нервной системы, таким как алкоголь или опиоидный препарат (героин или рецептурные опиоидные болеутоляющие), вызовет более сильное угнетение ЦНС. Это может вызвать угнетение дыхания или опасное замедление или остановку дыхания, что может вызвать передозировку со смертельным исходом.

С другой стороны, сочетание бензодиазепинового препарата со стимулятором (например, кокаином или метамфетамином) также может вызвать передозировку.Побочные эффекты стимулирующего препарата могут маскировать или уменьшать предполагаемые побочные эффекты бензодиазепина. Несмотря на это, организм по-прежнему очень уязвим для обоих препаратов. Не ощущая всех побочных эффектов бензодиазепина (или наоборот), человек может продолжать принимать больше препарата, что может привести к передозировке.

Опасности отмены бензодиазепинов

Люди, сильно зависимые от бензодиазепинов, скорее всего, испытают тяжелую абстиненцию. Помимо того, что это очень неудобно, отстранение без присмотра может стать очень опасным.

Как и алкоголь, абстиненция от бензодиазепинов может быть смертельной. Отмена бензодиазепинов может вызвать судороги или алкогольный делирий, состояния, которые требуют госпитализации и немедленного медицинского вмешательства. Выбор детоксикации с медицинской поддержкой, проводимой высококвалифицированными специалистами, помогает защитить человека от этого риска.

Даже если абстиненция не переходит в такую ​​крайность, человеку все равно важно иметь медицинскую помощь. Тяга и абстинентный синдром могут стать интенсивными, что побудит человека, не находящегося без присмотра, к рецидиву, чтобы уменьшить дискомфорт.

Побочные эффекты отмены включают:

• изменения в восприятии
• сложность концентрации
• головные боли
• учащенное сердцебиение
• чрезмерная сенсорная стимуляция
• Раздражительность
• мышечная боль и скованность
• тошнота и сухое вздутие
• панических атак
• повышение артериального давления
• учащение пульса
• тревога отскока
• отскок бессонница
• потеет
• напряжение
• тремор или слабость

Во время медицинской детокса врачи будут наблюдать за человеком 24 часа в сутки, 7 дней в неделю.Все это время они будут работать не покладая рук, чтобы человеку было максимально комфортно. Во многих случаях для облегчения абстинентного синдрома можно использовать лекарства, чтобы человек мог подготовиться к следующему этапу лечения.

Бензодиазепиновая зависимость поддается лечению и возможно сбалансированное выздоровление. Свяжитесь с нами сегодня в Vertava Health Texas, бывшем The Treehouse Rehab в Скурри, штат Техас, чтобы получить помощь.

Использование, типы, побочные эффекты и риски

Бензодиазепины — это класс препаратов, которые могут лечить ряд состояний.Врачи часто назначают их для лечения беспокойства, судорог и бессонницы.

Кратковременное использование этих препаратов обычно безопасно и эффективно, но длительное использование может привести к толерантности, зависимости и другим побочным эффектам.

Существуют разные типы бензодиазепинов, и они имеют разное применение. К ним относятся:

Прием слишком большого количества бензодиазепина может быть опасным, а смешивание его с алкоголем или другими веществами может быть фатальным.

В этой статье рассматривается принцип действия бензодиазепинов, их использование, а также связанные с ними побочные эффекты и риски.

Бензодиазепины изменяют активность нейронов, вызывающих стрессовые и тревожные реакции. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило их для лечения:

Тип бензодиазепина будет определять потенциальное использование. Врачи могут также прописывать эти препараты не по назначению при различных других состояниях и проблемах, в том числе:

Они также могут использовать их при подготовке к некоторым медицинским процедурам.

Бензодиазепины работают за счет усиления эффекта нейромедиатора, известного как гамма-аминомасляная кислота или ГАМК.

Нейротрансмиттеры — это химические вещества, которые передают сообщения между клетками мозга. Эти сообщения могут иметь стимулирующий или успокаивающий эффект. ГАМК — это нейромедиатор, который посылает телу успокаивающие сообщения.

Когда человек чувствует тревогу, в мозгу происходит чрезмерная стимуляция. Когда люди принимают бензодиазепины, мозг посылает сообщения, чтобы противостоять этой чрезмерной стимуляции. Эта деятельность может уменьшить симптомы беспокойства.

Есть много разных бензодиазепинов.Они различаются по силе действия, по скорости их усвоения организмом и по их применению.

В этой таблице показаны некоторые примеры и их использование:

Побочные эффекты бензодиазепинов могут включать:

• сонливость
• спутанность сознания
• головокружение
• нарушение координации, увеличение риска падений и несчастных случаев
• депрессия
• тревожность

Более серьезные последствия включают:

• проблемы с памятью
• изменения поведения — например, повышенный риск
• делирий, особенно у пожилых людей
• риск зависимости, особенно при длительном употреблении
• возможно повышенное риск деменции, хотя ученые в этом не уверены

При прекращении приема бензодиазепинов может возникнуть широкий спектр симптомов отмены.К ним относятся:

• беспокойство и паника
• возбуждение и беспокойство
• тремор
• головокружение
• утомляемость
• проблемы со сном
• одышка
• потливость
• приливы
судороги мышц
• судороги галлюцинации
• проблемы с желудочно-кишечным трактом
• чувство нереальности
• головные и мышечные боли

Специалисты не рекомендуют использовать бензодиазепины более 2 недель.

Человек, который употребляет их в течение 3–4 недель, а затем внезапно прекращает, вероятно, испытает симптомы отмены. Людям, которые используют их в течение длительного времени, возможно, потребуется прекратить их использование в течение 3–12 месяцев, за которым должен наблюдать их врач.

При прекращении приема этих препаратов необходимо следовать указаниям врача. Медленная остановка с профессиональной помощью может предотвратить нежелательные эффекты.

Что произойдет, если вы перестанете принимать бензодиазепины? Узнай здесь.

Передозировка

Передозировка бензодиазепина может привести к:

• сильному седативному эффекту или сонливости
• очень низкой частоте дыхания
• спутанности сознания и затруднению мышления
• невнятной речи
• потере мышечного контроля
• 2 кома может быть смертельным, если человек:
  • употребляет наркотики с алкоголем или опиоидами
  • старше и принимает слишком много наркотиков
  • принимает другие наркотики, и эффекты накапливаются в его теле

  Любой, у кого есть признаки При передозировке или побочной реакции после приема бензодиазепинов потребуется неотложная медицинская помощь.

  Перед тем, как начать лечение бензодиазепинами, человек должен сообщить своему врачу обо всех других лекарствах, которые он принимает.

  Некоторые препараты могут усиливать действие бензодиазепинов, в то время как другие могут делать их менее эффективными.

  Крайне важно не использовать бензодиазепины с опиоидами или алкоголем, так как это может привести к опасным для жизни последствиям.

  Людям также не следует сочетать их с употреблением каннабиса.

  Злоупотребление бензодиазепинами является поводом для беспокойства.Некоторые люди используют эти препараты в рекреационных целях без наблюдения медицинского работника, что может быть опасно.

  Люди могут избежать потенциально опасных для жизни проблем:

  • используя эти препараты, только если врач прописал им
  • сообщая врачу о любых лекарствах или других веществах, включая добавки, которые они принимают
  • точно следуя инструкциям врача
  • воздержание от употребления лекарств дольше, чем предписано врачом
  • спросить врача перед изменением дозировки
  • воздержаться от употребления их вместе с алкоголем или опиоидами
  • воздержаться от употребления наркотиков другого человека
  • хранить все лекарства в недоступном для детей месте
  • рассматривает возможность спросить врача об альтернативных вариантах лечения.

  Бензодиазепины могут помочь в лечении некоторых психических и неврологических состояний, но очень важно использовать их с осторожностью.

  Человек должен всегда рассказывать своему врачу о любых других лекарствах, которые он использует, и немедленно обращаться за медицинской помощью, если возникают какие-либо неожиданные реакции.

  Любой, кто обеспокоен назначением бензодиазепина, может спросить своего врача об альтернативных вариантах.

  Мы выбрали связанные элементы, исходя из качества продуктов, и перечислили плюсы и минусы каждого, чтобы помочь вам определить, какой из них лучше всего подойдет вам. Мы сотрудничаем с некоторыми компаниями, которые продают эти продукты, что означает, что Healthline UK и наши партнеры могут получать часть доходов, если вы совершите покупку, используя ссылку (ссылки) выше.

  СРАВНЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

  СРАВНЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

  Содержание

  СРАВНЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

  Бензодиазепин	Начало действия 2	Начало пика (ч)	Период полураспада родитель (часы)	Период полураспада метаболит (час)	сравнительный Оральная доза
  длительного действия
  Хлордиазэпоксид (либриум)	Внутр.(po)	2-4 (по)	5-30	3–100	10 мг
  Диазепам 1 (Валиум)	Rapid (po, IV)	1 (po)	20-50	3–100	5 мг
  Флуразепам (Далман)	Rapid	0,5–2	неактивный	47-100	30 мг
  Промежуточное действие
  Алпразолам 1 (Ксанакс)	Внутр.	0,7–1,6	6-20	–	0,5 мг
  Клоназепам 1 (Ривотрил)	Внутр.	1–4	18-39	–	0,25 мг
  Лоразепам 1 (Ативан)	Внутр. (po), Рапид (сл, IV)	1-1.5 (po)	10-20	–	1 мг
  Оксазепам 1 (Серакс)	Медленная	2–3	3-21	–	15 мг
  Темазепам 1 (Ресторил)	Медленная	0,75–1,5	10-20	–	30 мг
  короткого действия
  Мидазолам 1 (Разбирается)	Самый быстрый IV	0.5-1 (IV )	1–4	–	–
  Триазолам (Хальцион)	Внутр.	0,75-2	1,6-5,5	–	0,5 мг

  ¹ формуляр препарата
  ² Быстрое начало = в течение 15 минут, промежуточное = 15-30 минут, медленное = 30-60 минут

  Список бензодиазепинов: типы и лекарственное использование

  ..

  Торговое наименование лекарственного средства	Универсальный эквивалент (-а)	Использование (-я)
  адиназолам	Deracyn	Антидепрессант, анксиолитик
  Алпразолам	Алпрокс, Фронтин, Хелекс, Ксалол, Мизар, Нейрол, Онакс, Рестил, Соланакс, Тафил, Транкимазин, Ксанакс, Ксанор	Анксиолитик, антидепрессант
  Бентазепам	Тиадипона	Анксиолитик
  Бретазенил		Противосудорожное, анксиолитическое
  Бромазепам	Бромам, Лектопам, Лексатин, Лексаурин, Лексотан, Лексотанил	Анксиолитическое, снотворное
  бромазолам		Анксиолитик
  Бротизолам	Дормекс, Лендормин, Ноктилан, Синтонал	Гипнотический
  Камазепам	Albego, Limpidon, Paxor	Анксиолитик
  Хлордиазэпоксид	Элениум, Либриум, Ризолид	Анксиолитик
  Циназепам	Левана	Анксиолитическое, снотворное
  Цинолазепам	Геродорм	Гипнотик
  Клобазам	Онфи, Фризиум, Урбанол	Противосудорожное, анксиолитическое
  Клоназепам	Риватрил, Ривотрил, Клонопин, Икторивил, Паксам	Противосудорожное, анксиолитическое, миорелаксант
  Клоназолам		Противосудорожное, анксиолитическое, снотворное, миорелаксант
  Клоразепат	Транксен, Транксилиум	Противосудорожное, Анксиолитическое
  Клотиазепам	Вератран, Клозан, Ризе	Анксиолитик
  Клоксазолам	Сепазон, Олкадил	Противосудорожное, Анксиолитическое
  Делоразепам	Дадумир	Амнезический, Анксиолитический
  Дехлорэтизолам		Анксиолитик
  диазепам	Антенекс, Апаурин, Апозепам, Апзепам, Диазепан, Гексалид, Нормабель, Пакс, Стедон, Стесолид, Валаксона, Валиум, Виваль	Амнестическое, противосудорожное, анксиолитическое, миорелаксант
  диклазепам		Амнестические, противосудорожные, анксиолитические, снотворные, миорелаксанты
  Эстазолам	Нукталон, ProSom	Анксиолитическое, снотворное
  Этилкарфлузепат		Гипнотик
  Этизолам	Depas, Etilaam, Etizest, Pasaden	Амнестические, противосудорожные, анксиолитические, снотворные, миорелаксанты
  Этиллофлазепат	Meilax, Ronlax, Victan	Анксиолитик
  Флуальпразолам		Анксиолитическое, снотворное
  флубромазепам		Амнестические, противосудорожные, анксиолитические, снотворные, миорелаксанты
  флубромазолам		Гипнотический
  флуклотизолам		Гипнотический
  Флунитразепам	Флунипам, Флусканд, Гипноседон, Гипнодорм, Рогидорм, Рогипнол, Ронал, Вулбегал	Гипнотический
  флунитразолам		Гипнотический
  Флуразепам	Далмадорм, Далман, Флузепам	Гипнотический
  Флутазолам	Coreminal	Гипнотический
  Флутопразепам	Рестас	Противосудорожное, снотворное
  Галазепам	Паксипам	Анксиолитик
  Кетазолам	Анксон	Анксиолитик
  лопразолам	Дормонокт	Гипнотический
  Лоразепам	Ативан, Лорабенз, Лоренин, Лорсилан, Орфидал, Тавор, Теместа	Амнестические, противосудорожные, анксиолитические, снотворные, миорелаксанты
  Лорметазепам	Лорамет, Ноктамид, Проноктан	Гипнотический
  Меклоназепам		Анксиолитик
  Медазепам	Ансилан, Межапам, Нобриум, Рапоран, Рудотель	Анксиолитик
  Метизолам		Амнестические, противосудорожные, анксиолитические, снотворные, миорелаксанты
  Мексазолам	Melex	Анксиолитик
  Мидазолам	Dormicum, Dormonid, Hypnovel, Versed	Амнестическое, противосудорожное, снотворное
  Нифоксипам		Гипнотический
  Ниметазепам	Эримин	Гипнотик
  Нитемазепам
  нитразепам	Алодорм, Думолид, Могадон, Нитразадон, Пасисин	Противосудорожное, снотворное
  нитразолам		Гипнотический
  нордиазепам	Мадар, Стильный	Анксиолитик
  Норфлуразепам		Гипнотический
  Оксазепам	Alepam, Medopam, Murelax, Noripam, Opamox, Ox-Pam, Oxabenz, Oxapax, Oxascand, Purata, Serax, Serenid, Serepax, Seresta, Sobril	Анксиолитик
  Феназепам	Феназепам	Противосудорожное, Анксиолитическое
  пиназепам	Домар	Анксиолитик
  празепам	Centrax, Лизансия	Анксиолитик
  Премазепам		Анксиолитик
  пиразолам		Амнезический, Анксиолитический
  Квазепам	Дорал	Гипнотический
  Rilmazafone	Ритмия	Гипнотик
  Темазепам	Euhypnos, Normison, Restoril, Temaze, Tenox	Анксиолитическое, снотворное, миорелаксант
  Тиеналпразолам
  Тетразепам	Миоластан	Миорелаксант
  Триазолам	Halcion, Риламир	Гипнотик

  бензо.org.uk: Индекс бензодиазепинов

  «назад · www.benzo.org.uk»

  ---

  ---

  ИНДЕКС ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
  НАИМЕНОВАНИЯ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТАХ

  ---

  БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ПО НАЗВАНИЮ:

  алпразолам (Ксанакс, Ксанор, Тафил)	флунитразепам (рогипнол)	мидазолам , (Versed, Hypnovel, Dormicum)
  бромазепам (лексотан, лексомил)	флуразепам (далман)	нитразепам (Могадон, Инсома, Нитрадос)
  хлордиазепоксид (Librium, Nova-Pam)	халазепам (паксипам)	оксазепам (Серакс, Серапакс, Серенид, Бензотран)
  клобазам (Фризиум)	кетазолам (Anxon)	празепам (Сентракс)
  клоназепам (Клонопин, Ривотрил)	лопразолам (Дормонокт)	квазепам (Дорал)
  клоразепат (транксен)	лоразепам (Ативан, Тавор, Теместа)	темазепам (Ресторил, Эухипнос, Нормисон, Сомпам)
  диазепам (валиум, D-Pam, Pro-Pam)	лорметазепам (ноктамид)	триазолам (Halcion, Hypam, Tricam)
  эстазолам (ProSom)	медазепам (Нобриум)

  НЕКОТОРЫЕ МЕНЬШЕ ИЗВЕСТНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ:

  адиназолам, бретазенил, бротизолам, камазепам, цинолазепам, клотиазепам, клоксазолам, делоразепам, этизепамазепазепам, флюдиазеполам, на- мезепазеполам, на- мезепазеполам, намексеполамТакже Librax / Libraxin (комбинация хлордиазепоксида и клидиния).

  ---

  Z ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА — НЕ-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ ГИПНОТИКИ:
  зопиклон (Зимован, Имован) — производное циклопирролона
  залеплон (Соната) — пиразолопиримидин 9023 Сополпиримидин
  6 производное пирролопиразина класса циклопирролонов

  В Non-Benzodiazepines есть более подробный список бензодиазепинов и препаратов Z с торговыми марками со всего мира.

  ---

  МОНОГРАФИЯ НАРКОТИКОВ И ИНФОРМАЦИОННЫЕ ВЕБ-САЙТЫ:

  Drugs.com · RxList · Patient.co.uk · PDRhealth · HealthSquare · MedicineNet

  См. Также: Таблица эквивалентности бензодиазепинов

  ---

  Руководство Ashton:

  Для получения наиболее полной и полной информации о абстиненция бензодиазепинов, вам рекомендуется прочитать: «Бензодиазепины: как они действуют и как принимать Выйти »(Руководство Эштона) профессора К.