Similar biological medicinal products containing interferon beta

Настоящим руководством устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих интерферон бета (ИФН-), заявленных как аналогичные ранее зарегистрированным лекарственным препаратам. В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки, а по клиническим исследованиям — требования к исследованиям фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также вопросы фармаконадзора.

На сегодняшний день в качестве первой линии терапии при рассеянном склерозе (РС) в Европейском Союзе разрешены к применению различные лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-; они могут различаться по молекулярной структуре, пути введения, рекомендуемому режиму дозирования и формам РС.

Рекомбинантный ИФН--1a представляет собой гликозилированную полипептидную цепь, содержащую 166 аминокислот. Зарегистрированы два лекарственных препарата: один вводится подкожно, второй внутримышечно.

Рекомбинантный ИФН--1b производится в виде негликозилированной полипептидной цепи, состоящей из 165 аминокислот, и не содержит N-концевого метионина, имеет аминокислотную замену в положении 17, вводится подкожно.

На сегодняшний день лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-, применяются у пациентов с рецидивирующим РС, включая пациентов с высоким риском его развития после однократного эпизода демиелинизации. Механизм действия ИФН- при РС до конца не установлен, но предполагается, что он действует в качестве иммуномодулятора путем: 1) нарушения несколькими способами активации Т-лимфоцитов, включая снижение экспрессии молекул ГКГ II типа (MHC II), ингибирование продукции провоспалительных цитокинов T_h1-клетками, способствование продукции противовоспалительных цитокинов T_h2-клетками, активацию Т-клеток-супрессоров и 2) ингибирования изменений проницаемости гематоэнцефалического барьера и инфильтрации Т-клетками центральной нервной системы (ЦНС).

Клинические эффекты рекомбинантного ИФН- при рецидивирующем РС (РРС) носят умеренный характер и заключаются в снижении частоты обострений по сравнению с плацебо приблизительно на 30 %; влияние на прогрессирование инвалидизации неоднозначно.

Все препараты вызывают схожие нежелательные реакции, которые могут повлиять на приверженность пациента к лечению; наиболее частыми являются гриппоподобные симптомы: лихорадка, озноб, артралгия, недомогание, потливость, головная боль и миалгия. При рекомендуемом режиме дозирования препараты для подкожного введения чаще приводят к реакциям в месте введения и бессимптомным нарушениям со стороны печени и лейкоцитов. К менее частым нежелательным реакциям относятся депрессия и аутоиммунные нарушения, проявляющиеся дисфункцией щитовидной железы или печени. Все препараты приводят к выработке антител, в особенности нейтрализующих (НАТ). В клинических исследованиях показана достаточно разнообразная частота образования НАТ: от 5 % при внутримышечном введении ИФН--1а один раз в неделю до 45 % при подкожном введении ИФН--1b через день. Чаще всего НАТ образуются в первом году терапии и могут повлиять на клинические исходы через 18–24 месяца лечения.

В регистрационном досье нового ИФН-, заявленного в качестве биоаналога зарегистрированному в ЕС лекарственному препарату сравнения, необходимо представить подтверждение сопоставимости по качеству, эффективности и безопасности с последним.

В настоящем препарат-специфичном руководстве отражены современные подходы к проведению доклинических и клинических исследований, необходимых для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-. Оно неразрывно связано с фармацевтическим законодательством ЕС и другими релевантными руководствами КМЛП.

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частями I и II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также с другими применимыми руководствами и регламентами EC и ICH, в особенности:

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе много полноценных документов.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на [email protected]

Комбинированное лечение хронического гепатита С на основе интерферона в эпоху противовирусных препаратов прямого действия

Реферат

Разработка ингибиторов протеазы (ИП), таких как телапревир и боцепревир, является важной вехой в противовирусном лечении хронического гепатита С, поскольку она достигла устойчивых вирусологических показателей. Частота ответа (УВО) достигает 75% у наивных пациентов и 29–88% у пациентов с инфекцией генотипа 1, прошедших лечение. Оба требуют комбинированного лечения пегилированным интерфероном (PEG-IFN) и рибавирином (RBV), поскольку монотерапия ИП приводит к резистентным мутациям.Недавно были одобрены новые противовирусные препараты прямого действия (ПППД), или их одобрение неизбежно. Симепревир, вводимый перорально по одной таблетке в день в сочетании с ПЕГ-ИФН / рибавирином, будет следующим одобренным ИП. Частота УВО около 72–80% для пациентов, не получавших лечения, не является значительным улучшением по сравнению с телапревиром или боцепревиром. Однако эта тройная комбинация имеет меньше побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий, и большинство пациентов проходят более короткую продолжительность лечения (24 месяца) из-за более раннего ответа на лечение.Софосбувир — первый доступный ингибитор полимеразы NS5B для приема один раз в сутки, который был одобрен в комбинации с пег-интерфероном / рибавирином всего на 12 недель с 89% УВО у не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 и 83-100% у пациентов, прошедших лечение. с генотипами 2/3. Настоящий обзор посвящен недавним быстрым и постоянным разработкам в области лечения хронической инфекции ВГС с помощью ПППД в сочетании с пег-интерфероном / рибавирином.

Ключевые слова: Ключевые слова Ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS5A, ингибиторы циклофилина, пегилированный интерферон плюс рибавирин

Введение

Инфекция, вызванная вирусом хронического гепатита С (ВГС), поражает примерно 170 миллионов человек во всем мире [1] и в долгосрочной перспективе носительство может привести к развитию цирроза, декомпенсации печени и гепатоцеллюлярной карциномы, основного показания для трансплантации печени, особенно в западных странах [2].ВГС подразделяется на 6 основных генотипов. Некоторые генотипы имеют ограниченное географическое распространение (генотипы 4-6), тогда как другие (генотипы 1-3) распространены более широко. Генотип 1 (подтипы 1a и 1b) является наиболее распространенным генотипом в мире. Генотип 2 находится в кластерах в Средиземноморском регионе, генотип 3 наиболее распространен среди потребителей инъекционных наркотиков, а генотип 4 встречается в основном в Египте, а генотипы 5 и 6 встречаются реже [3]. Генотипы HCV сильно влияют на вероятность ответа на противовирусное лечение.

В течение последнего десятилетия стандарт лечения (SOC) для пациентов с генотипами 2 или 3 HCV состоял из пегилированного интерферона (PEG-IFN) alfa-2a или alfa-2b в сочетании с рибавирином (RBV), обычно в течение 24 недель, достижение показателей устойчивого вирусологического ответа (УВО), т. е. отсутствия РНК ВГС через 6 месяцев или более после прекращения терапии, составляет около 75-85%. SOC для пациентов с генотипами 1 и 4 также состоял из PEG-IFN и RBV, но обычно в течение 48 недель, в результате чего частота УВО составляла 40-50% для пациентов с генотипом 1 и 55-65% для пациентов с генотипом 4 [4,5] .Частота УВО значительно ниже у лиц, ранее не ответивших на ПЕГ-ИФН и рибавирин, у которых доля пациентов с генотипом 1 выше из-за более низких исходных показателей УВО. Поэтому справедливо новые подходы к лечению с повышенной эффективностью были сосредоточены на пациентах с инфекцией генотипа 1. Кроме того, независимо от генотипа ВГС, есть пациенты с хроническим ВГС, которых нельзя лечить ПЭГ-ИФН и рибавирином по нескольким причинам. Во-первых, наиболее клинически значимая терапия ПЭГ-ИФН противопоказана пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.Во-вторых, пациенты могут не переносить и / или могут иметь другие противопоказания к лечению ПЭГ-ИФН или рибавирином. Таким образом, существует определенная потребность в новых противовирусных препаратах с большей эффективностью, улучшенной переносимостью и хорошими профилями безопасности для лечения хронической инфекции HCV.

Наше лучшее понимание геномной структуры ВГС, жизненного цикла и ключевых вирусных ферментов привело к разработке ПППД, сулящим надежду на будущее. В 2011 году FDA, EMA и другие агентства одобрили ингибиторы протеазы NS3 / 4A телапревир и боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1.Монотерапия этими агентами привела к отбору вариантов, устойчивых к лекарствам. Однако добавление этих агентов к SOC, состоящему из комбинации PEG-IFN и RBV, привело к снижению частоты резистентных мутантов и вирусного прорыва, а также к значительно более высоким показателям SVR как у пациентов, не получавших лечение, так и у пациентов, прошедших лечение. Настоящий обзор посвящен недавним быстрым и постоянным разработкам в области лечения хронической инфекции ВГС с помощью ПППД в сочетании с пег-интерфероном / рибавирином.

Организация генома ВГС и новые противовирусные препараты

ВГС имеет позитивно-смысловой одноцепочечный геном РНК длиной около 9,6 килобаз, который кодирует полипротеин длиной около 3000 аминокислот [6,7]. Открытая рамка считывания полипротеина фланкирована 5 ’и 3’ нетранслируемыми областями (UTR), которые содержат элементы, регулирующие трансляцию и репликацию соответственно. Полипротеин генерируется механизмом трансляции клетки-хозяина и расщепляется совместно и посттрансляционно с помощью протеаз хозяина и вируса с образованием зрелых вирусных белков.N-концевой сегмент полипротеина кодирует структурные компоненты вируса (Core, E1, E2 и p7). Основной белок образует капсид, в который упакован вирусный геном, в то время как гликопротеины E1 и E2 расположены в липидном бислое, составляющем вирусную оболочку, окружающую капсид, происходящую из мембраны эндоплазматического ретикулума. Строго говоря, P7 не является структурным компонентом вириона, но считается виропорином, необходимым для сборки вируса [8,9].

С-концевой компонент полипротеина содержит неструктурные белки (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B).NS2 и NS3 представляют собой вирусные протеазы, необходимые для процессинга неструктурной части полипротеина HCV [10]. NS3 — это многофункциональный фермент с активностью сериновой протеазы, геликазы и нуклеотидтрифосфатазы, который образует стабильный гетеродимерный комплекс с его кофактором NS4A, необходимый для укладки и стабилизации белка. Комплекс NS3A / NS4A расщепляет соединения между NS3 / 4A, NS4A / NS4B, NS4B / NS5A и NS5A / NS5B. NS3 также обладает геликазной активностью, необходимой для раскручивания генома HCV во время репликации РНК [11].NS4B, гидрофобный трансмембранный белок, является предполагаемым центральным организатором комплекса репликазы вируса гепатита C и основным индуктором внутриклеточных мембранных перестроек, составляющих мембранную сеть [12]. NS5A представляет собой РНК-связывающий фосфопротеин, необходимый для репликации РНК и сборки инфекционных вирусных частиц [13], тогда как NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации вируса.

Неструктурные белки, упомянутые выше, были мишенью для DAA или специальной противовирусной терапии гепатита C (STAT-C).В частности, разрабатываемые ПППД включают ИП NS3 / 4A и полимеразу NS5B, а также ингибиторы NS5A. Кроме того, в стадии разработки находятся ингибиторы, нацеленные на факторы хозяина, такие как циклофилин, который играет важную роль в репликации РНК HCV ().

Различные семейства противовирусных препаратов прямого действия. Ингибиторы протеаз первого поколения выделены курсивом. Доступные препараты, одобренные EMA и рекомендованные EASL жирным шрифтом. Разработка фалдапревира и делеобувира остановлена ​​

Inh, ингибиторы; Цип, циклофилин; NI, ингибиторы нуклеоз (т) идов; NNI, ненуклеозидные ингибиторы

Ингибиторы протеазы NS3 / 4A

Два линейных ИП NS3 / 4A первого поколения, боцепревир и телапревир, были одобрены в США и Европе в 2011 году для клинического применения у пациентов с генотип 1, в то время как многочисленные новые ИП NS3 / 4 в настоящее время проходят клинические испытания ().Боцепревир и телапревир обладают высокой противовирусной активностью только против генотипов 1 и 2 [14], но имеют низкий барьер для устойчивости. В частности, резистентные штаммы ВГС развиваются в течение нескольких дней после монотерапии обоими этими агентами [15,16], в то время как большинство мутаций придают перекрестную устойчивость к обоим препаратам (V36A / M, T54S / A, V55A, R155K / T / Q, A156S, A156T / V) () [17]. Подтип 1a вируса гепатита C развивает устойчивость чаще и быстрее, чем подтип 1b [18], так как всего одного (вместо двух в подтипе 1b) замены нуклеотида (R155K) достаточно, чтобы аминокислотная замена привела к появлению устойчивого штамма.Кодон 155 является основной причиной устойчивости, когда различные нуклеотидные замены в этом сайте придают перекрестную устойчивость почти всем ИП (только MK-5172 проявляет активность против вариантов R155) [19]. Из-за низкого барьера для резистентности боцепревир и телапревир всегда следует использовать в тройных комбинациях вместе с пег-интерфероном и рибавирином. Поскольку вирусная резистентность может развиваться даже в тройных комбинациях с ПЭГ-ИФН и рибавирином, строгие правила отмены применяются в схемах, основанных на тройной терапии. Новые ингибиторы NS3 / 4A первого поколения, находящиеся в стадии разработки, в основном представляют собой макроциклические соединения (симепревир-TMC-435, данопревир-R7227, ванипревир-MK-7009) и линейный асунапревир (BMS-650032).Ожидается, что более новое поколение, а также ингибиторы NS3 / 4A второго и третьего поколения (например, фалдапревир-BI 201335, GS-9256, ABT-450, MK-5172 и т. Д.) Будут иметь лучшую фармакокинетику для однократной суточной дозы, менее сложная алгоритмы лечения и меньшее количество побочных эффектов по сравнению с боцепревиром и телапревиром. Однако, как показано, использование этих ИП в схемах монотерапии приводит к заменам аминокислот, которые обеспечивают перекрестную резистентность, предотвращая переключение с одного ИП на другой.

Таблица 1

Мутации устойчивости, индуцированные ПППД при использовании в качестве монотерапии (модифицировано из De Luca et al , Fridell et al [59,60])

Ингибиторы полимеразы NS5B

Существуют две категории полимеразы NS5B ингибиторы: нуклеозо (т) ид (NI) и ненуклеозидные ингибиторы (NNI) ().NI имитируют встречающиеся в природе нуклеоз (т) иды и, таким образом, включаются в формирующуюся цепь РНК, вызывая преждевременное завершение цепи [20]. Считается, что NI обладают высоким генетическим барьером для устойчивости, хотя одиночные аминокислотные замены могут придавать лекарственную устойчивость in vitro . Тем не менее, поскольку активный сайт NS5B является высококонсервативным, а аминокислотные замены в любом положении активного сайта могут привести к потере функции, такие устойчивые варианты менее пригодны, требуя недель или месяцев для достижения детектируемых уровней в присутствии лекарственного средства.NI обладают противовирусной активностью против всех генотипов HCV (пан-генотипическая активность), поскольку активный сайт NS5B хорошо консервативен для всех генотипов [21]. Замена S282T, обнаруженная in vitro, в присутствии софосбувира, не вызывала особого беспокойства. in vivo . Однако эта замена была обнаружена после комбинированного лечения мерицитабином (ингибитор нуклеозидов, PSI-6130). Двойная резистентность (NS3 R155K, NS5B S282T) была обнаружена у двух пациентов с прорывной инфекцией, получавших мерицитабин и данопревир +/- рибавирин, усиленный ритонавиром [22].

NNI связываются с удаленным сайтом NS5B и вызывают конформационные изменения, делающие фермент неэффективным. В частности, NNI связываются с одним из четырех аллостерических сайтов на поверхности NS5B (домен I «большого пальца», домен II «большого пальца», домен I «ладонь», домен II «ладони»). NNI обладают более ограниченным спектром активности, специфически направленной против генотипа 1. Поскольку NNI связываются более далеко от активного сайта, устойчивые варианты подходят в присутствии лекарственного средства, и, следовательно, NNI имеют низкий барьер для устойчивости.

Ингибиторы NS5A

Белок NS5A является регулятором репликации. Ингибиторы NS5A обладают высокой противовирусной активностью в отношении различных генотипов, но низким генетическим барьером устойчивости. Даклатасвир (BMS-7), представитель этой группы ингибиторов (), проходит оценку в составе ряда комбинаций лекарств с многообещающими результатами [23]. Варианты устойчивости к ингибиторам NS5A не связаны с нарушением репликационной способности вируса и не исчезают после окончания лечения.Устойчивость мутаций устойчивости к NS5A была обнаружена до одного года после прекращения лечения [24]. Другие ингибиторы NS5A, такие как BMS-824393, PPI-461, ледипасвир (GS-5885) и ABT-267 (), все еще находятся в стадии клинической разработки.

Устойчивость к даклатасвиру связана с рядом замен, как показано на. Подобные ингибиторы, такие как ледипасвир и ABT-267, которые сейчас проходят III фазу клинических испытаний, также могут вызывать мутации устойчивости. Новые ингибиторы NS5A, такие как GS-5816, ACH-3102 и MK-8742, по-видимому, обладают улучшенным генетическим барьером при сохранении эффективности [25].Однако сообщалось о двойной резистентности после комбинированной терапии асунапревиром и даклатасвиром (NS3 D168A / V, NS5A L31N + Y93Y) [26].

Факторы, влияющие на устойчивость

Как обсуждалось ранее, мутации устойчивости действительно возникают при использовании ПППД в протоколах монотерапии. Причем резистентность варьируется в зависимости от препарата. Как широко известно, вирусная нагрузка у любого человека неоднородна, а состоит из множества вариантов, которые возникают в результате плохой точности и высокой частоты ошибок РНК-полимеразы NS5B.Неожиданно такие варианты несут мутации устойчивости к некоторым из существующих DAA. Эти встречающиеся в природе варианты, связанные с устойчивостью (RAV), как они известны, различаются по частоте в пределах от 0,1 до 7,5% в зависимости от замены, и в зависимости от подтипа они выше у изолятов подтипа 1a, чем 1b [27]. Исключением является ранее существовавший вариант 1a Q80K, устойчивый к симепревиру, который имеет гораздо более высокие частоты, снижающие ответ на лечение, как обсуждается ниже. Записываемые частоты 48.1% в Северной Америке, 19,4% в Европе и 9,1% в Южной Америке, хотя этот вариант редко выявляется в изолятах 1b (<1%). Другие, но менее распространенные RAV включают V36M / L, T54S, R155K и D168E.

Ингибиторы циклофилина А

Циклофилины — это белки-хозяева, участвующие в укладке белков. Они играют важную роль в жизненном цикле ВГС как регуляторы репликации. Ингибитор циклофилина алиспоривир (DEB-025) представляет собой аналог циклоспорина без его иммуносупрессивных свойств, который продемонстрировал пангенотипическую противовирусную активность и использовался как отдельно, так и в комбинации с PEG-IFN и RBV с многообещающими результатами [28-30].Испытания фазы III с алиспоривиром продолжаются, но совсем недавно разработка этого препарата была приостановлена ​​Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) из соображений безопасности (произошло несколько случаев панкреатита, один из которых закончился летальным исходом).

Клинические испытания

ИП первого поколения

Телапревир и боцепревир являются ИП первого поколения NS3 / 4, впервые одобренными в 2011 году. Они характеризуются высокой противовирусной активностью против генотипа 1. В клинических испытаниях фазы III оценивали телапревир и боцепревир в сочетании с ПЕГ-ИФН / рибавирин (PR).ADVANCE [31], ILLUMINATE [32] и SPRINT-2 [33] включили в исследование пациентов, не получавших лечения. REALIZE [34] и RESPOND-2 [35] зарегистрировали пациентов с опытом лечения. Телапревир вводили в течение 8-12 недель в сочетании с PR с последующими 12-40 неделями только PR. Боцепревир вводили в течение всего периода лечения 28-48 недель в сочетании с PR, за исключением первых 4 недель вводимой терапии с PR. Телапревир с PR привел к значительно более высоким показателям УВО по сравнению с лечением только PR: 72-75% vs.44% пациентов, ранее не получавших лечения (ADVANCE и ILLUMINATE), и 31%, 57% и 86% пациентов, ранее не получавших ответа, а также пациентов с частичным и рецидивом соответственно (REALIZE). Боцепревир с PR привел к значительно более высоким показателям УВО по сравнению с лечением только PR: 63-69% против 38% у пациентов, не получавших лечения (SPRINT-2) и 59-66% против 21% у ранее леченных пациентов (RESPOND- 2). Последнее исследование не включало участников с нулевым ответом. Исследование PROVIDE, в котором боцепревир с PR вводили пациентам, прошедшим курс лечения, привело к показателям УВО 38%, 67% и 93% у пациентов с нулевым, частичным и рецидивным ответом соответственно [36].В недавнем исследовании III фазы (OPTIMIZE) было показано, что телапревир, принимаемый два раза в день, не уступает телапревиру, принимаемому каждые 8 ​​часов [37]. Частота ответа была ниже у пациентов с циррозом печени в соответствии с реальным испытанием CUPIC, в котором частота УВО для пациентов с предыдущим нулевым, частичным и рецидивным ответом составляла 19%, 40% и 74% для телапревира и 0%, 38% и 54% для боцепревира, соответственно. (общая частота УВО была очень похожей между двумя видами терапии: 40% для телапревира плюс PR и 41% для боцепревира плюс PR) [38]. Данные по безопасности, полученные из когортного исследования CUPIC у пациентов с циррозом, продемонстрировали высокую частоту заболеваемости и смертности при терапии на основе ИФН телапревиром или боцепревиром, особенно у пациентов со специфическими факторами риска, включая уровень сывороточного альбумина <3.5 г / дл и / или тромбоцитов <100 000 клеток / мм [39].

Промежуточный анализ продолжительного обсервационного исследования HCV-TARGET с участием последовательно включенных пациентов в академических и общественных медицинских центрах в Северной Америке, которые лечились тройной терапией, включая телапревир или боцепревир с PR, показал, что уровень вирусологического прорыва составил примерно 8 % до 10% и досрочное прекращение лечения примерно у 1 из 4 пациентов по разным причинам, включая эффективность, нежелательные явления (НЯ) и отсутствие или несоблюдение правил прекращения приема.Смертельные случаи были относительно редкими и встречались только у 2% пациентов с циррозом печени, но раннее прекращение лечения и частота НЯ были выше у этих пациентов. Ключевой проблемой была декомпенсация, которая произошла у 11% пациентов с циррозом [40].

Недавний метаанализ боцепревира плюс PR у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1 и компенсированным циррозом печени, включая пациентов из крупных исследований фазы III SPRINT-2 и RESPOND-2, а также исследований PEG IFNa-2a, PROVIDE и Исследование управления анемией показало, что пациенты с циррозом печени нуждаются в более эффективных терапевтических вариантах для улучшения их показателя УВО.В этом метаанализе пациенты с фиброзом или циррозом F3 и F4 имели сопоставимые показатели УВО, на уровне 54% и 55%, хотя оба из них были значительно лучше, чем показатели УВО для F3 (26%) или F4 (17%) у пациентов. пациенты, получавшие PR [41].

Vertex Pharmaceuticals Inc прекратит продажу и распространение телапревира (INCIVEK) в США до 16 октября 9981-го года. Компания утверждает, что это решение было принято с учетом альтернативных методов лечения и снижения рыночного спроса на препарат (BostonGlobe.com / Business).

Лекарства, недавно одобренные или ожидающие утверждения

Симепревир (TMC435)

Это ИП второго поколения с противовирусной активностью в генотипах 1, 2, 4, 5 и 6. Он вводится в виде таблетки один раз в день перорально и имеет ограниченное количество лекарств. -лекарственные взаимодействия (DDI). Это безопасно и хорошо переносится. Он был одобрен FDA для лечения генотипа 1 в ноябре 2013 года под названием «OLYSIO» в Японии в сентябре 2013 года и в Европе в мае 2014 года (одобрение Европейского медицинского агентства).

PILLAR, исследование фазы IIb, оценивало симепревир у 386 не получавших лечения пациентов с ВГС генотипа 1 [42]. В исследовании участвовало 5 групп (по 75-79 пациентов). Данные продемонстрировали превосходство симепревира в 2 разных дозах (75 и 150 мг) и продолжительности (12 и 24 недели) плюс PR по сравнению с одним PR. Лечение прекращалось на 24 неделе, если был достигнут и поддерживался быстрый вирусологический ответ (БВО); все остальные продолжали получать PR до 48 недели. Пациенты в группах симепревира достигли показателей УВО 75-86% по сравнению с 65% у пациентов с классическим 48-недельным режимом PR.Пациенты с неблагоприятным генотипом IL28B CT или TT достигли высоких показателей УВО (от 73% до 78%) при приеме симепревира, открытие, которое впервые было обнаружено в исследованиях боцепревира и телапревира.

В рандомизированном исследовании ASPIRE оценивали несколько различных схем приема симепревира; 100 мг или 150 мг в день в сочетании с PR для лечения 452 пациентов с инфекцией генотипа 1, у которых предыдущая PR-терапия оказалась неэффективной [43]. Приблизительно от 16% до 20% пациентов в каждой группе лечения страдали циррозом печени.В исследовании участвовало 7 групп (61-65 пациентов в каждой), и симепревир с PR вводили в течение 12 недель, а затем только PR в течение 48 недель. Частота УВО составила 61–80% по сравнению с 23% только в группе PR, независимо от суточной дозировки симепревира. Вирусологическая эффективность различалась в соответствии с предыдущим ответом, так что частота УВО была значительно выше среди пациентов с предыдущим рецидивом (77-89% в группах симепревир плюс PR по сравнению с 37% в группе только PR) по сравнению с предыдущими пациентами, не ответившими на лечение (38-59% в группе симепревира. плюс PR-группы vs.19% только в группе PR).

PROMISE, исследование фазы III оценивало PR и симепревир один раз в день (150 мг) в течение 12 недель у 260 пациентов с генотипом 1, инфицированных генотипом 1 [44], прошедших лечение, с последующим проведением только PR в течение 12 или 36 недель в зависимости от терапии, ориентированной на ответ (RGT) критерии. Пациенты, получавшие симепревир и PR, достигли 79% УВО по сравнению с 36% при использовании только PR в течение 48 недель. Большинство пациентов, получавших симепревир, смогли сократить продолжительность терапии до 24 недель. У пациентов, получавших симепревир, не было побочных эффектов, кроме тех, что наблюдались у пациентов, получавших только PR.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование QUEST-1 фазы III оценивало подход RGT в группе симепревира, так что каждый пациент получал 12 недель симепревира плюс PR, а затем только PR в течение еще 12 или 36 недель. в зависимости от ранней реакции на лечение. У большинства пациентов РНК ВГС не определялась на 4-й неделе, а общий показатель УВО через 12 недель после лечения был выше в группе лечения, содержащей симепревир: 80% против 50% в контрольной группе PR [45].

В QUEST-2, испытании с дизайном, аналогичным QUEST-1, очень высокий общий показатель УВО был отмечен для группы симепревир плюс PR: 81% по сравнению с 50% для тех, кто получал лечение PR. Опять же, высокая доля пациентов соответствовала критериям ГЗТ: 91% лиц, получавших симепревир, смогли сократить терапию, при этом высокий уровень УВО в этой подгруппе составил 86%. Как и в случае с QUEST-1, частота УВО у тех, кто продолжал лечение в течение 48 недель, была низкой — 32%, хотя количество пациентов было небольшим [46].

Исходный полиморфизм Q80K () присутствовал у 41% пациентов с генотипом 1a и ассоциировался с более низкой частотой УВО12 в QUEST-1. Возникающие мутации протеазы NS3 были обнаружены у> 90% пациентов без УВО (генотип 1a: только R155K, с мутациями в положениях 80 и / или 168; генотип 1b: наиболее частая мутация D168V, Q80R + D168E) [41,42].

В последних рекомендациях EASL указано, что пациентов с генотипами 1 и 4 можно лечить комбинацией еженедельного приема ПЭГ-ИФН-а, ежедневного приема RBV на основе веса и ежедневного симепревира (150 мг) в течение 12 недель.Затем PR следует назначать в течение дополнительных 12 недель для пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с ранее полученным рецидивом, и еще 36 недель для пациентов с частичным и нулевым ответом. Лечение следует прекратить, если уровень РНК ВГС> 25 МЕ / мл на 4, 12 или 24 неделе лечения. Комбинация не рекомендуется пациентам, инфицированным подтипом 1а, у которых на исходном уровне обнаруживается замещение Q80K [47].

В исследованиях симепревира анемия не была значительно увеличена по сравнению с одобренными в настоящее время ИП боцепревиром и телапревиром.При воздействии симепревира наблюдалось некоторое усиление сыпи, хотя почти все случаи сыпи были 1/2 степени тяжести. О серьезных НЯ сообщалось 3%. Как в QUEST-1, так и в QUEST-2 было отмечено временное повышение билирубина; однако никаких других изменений в параметрах печени не наблюдалось.

Софосбувир

Это NI РНК-зависимой РНК-полимеразы с высоким барьером устойчивости и благоприятным клиническим фармакологическим профилем. Обладает пангенотипической активностью. Он вводится перорально в виде таблетки 400 мг в день и не оказывает ни пищевого эффекта, ни значительных DDI.Он оказался безопасным и хорошо переносился в нескольких клинических исследованиях (> 2000 пациентов). Препарат был одобрен FDA для генотипа 1 в сочетании с PR и для генотипов 2 и 3 в схемах без интерферона в декабре 2013 г. (SOVALDI), в Канаде в том же месяце и в Европе в январе 2014 г. (одобрение Европейского медицинского агентства).

В рандомизированном исследовании фазы II ATOMIC сравнивали 3 различных режима приема 400 мг софосбувира (GS-7977) один раз в день плюс PR у не получавших лечения пациентов с хронической инфекцией HCV генотипа 1 [48].В исследование были включены три группы лечения: 1) 12 недель трехкомпонентного режима; 2) 24 недели тройной терапии; и 3) 12 недель софосбувира плюс PR, а затем повторная рандомизация на 12 дополнительных недель монотерапии софосбувиром или 12 недель софосбувира с рибавирином. В исследовании оценивалась самая короткая на сегодняшний день продолжительность терапии на основе ИФН. Результаты показали, что софосбувир плюс PR в течение 12 недель дает показатель УВО 89%, что соответствует показателю, достигнутому при расширенных схемах лечения.Софосбувир в сочетании с PR в целом хорошо переносился без серьезных побочных эффектов софосбувира (регистрировались только анемия, тошнота и головная боль). Кроме того, среди 4 пациентов с вирусологическим рецидивом ни у одного не было доказательств мутации устойчивости к S282T при популяционном секвенировании.

Исследование NEUTRINO представляет собой открытое одноранговое регистрационное исследование фазы III с участием 327 ранее не получавших лечения пациентов, в которых оценивается схема, включающая софосбувир плюс PR в течение 12 недель [49]. Общая популяция пациентов включала в основном пациентов, инфицированных генотипом 1 (89%), а также несколько пациентов, инфицированных генотипами 4, 5 и 6; 17% пациентов в этом исследовании страдали циррозом печени.Этот режим тройной терапии на основе софосбувира привел к очень высокой БВО, при этом частота БВО на 4 неделе приближалась к 99%. Как правило, для схем лечения, включая софосбувир, ответ на лечение был очень высоким: 99% пациентов достигли вирусологического ответа в конце лечения. Частота УВО для всей популяции исследования оставалась высокой и составляла 90% через 12 недель после окончания лечения.

Анализ групп на основе вирусного генотипа показал, что у пациентов с генотипом 1 частота УВО составляла 89%, а у небольшого числа пациентов с генотипами 4, 5 и 6 частота УВО составляла от 96% до 100%.В целом, эта схема тройной терапии на основе софосбувира привела к очень высоким показателям УВО по всем оцениваемым генотипам. Еще одним важным моментом исследования NEUTRINO было относительное снижение общих показателей ответа для пациентов с циррозом печени (УВО 80%) по сравнению с пациентами без цирроза печени (УВО 92%). Никаких данных об этой схеме не было представлено среди пациентов, прошедших лечение. Неизвестно, требуется ли более длительная продолжительность лечения для наиболее труднопроходимой популяции.

LONESTAR-2 было испытанием фазы III, в котором софосбувир сочетался с PR для 47 пациентов с генотипами 2 и 3, получавших лечение.Это была довольно сложная популяция, поскольку примерно у 50% был компенсированный цирроз. С другой стороны, большинство пациентов, прошедших лечение, имели рецидив, поэтому мы знаем, что у них была хорошая реакция на PR. Это исследование еще раз показало, что пациентов с генотипом 2 легче вылечить. Интересно, что частота УВО была аналогична режиму без IFN софосбувир плюс рибавирин, при этом общий УВО был близок к 100%. Хотя их количество невелико, в этом исследовании самый высокий уровень УВО, наблюдаемый на сегодняшний день у пациентов с генотипом 3, получавших лечение, — 83%.Следует отметить, что пациенты с генотипом 3, получавшие лечение циррозом, достигли такой же 83% -ной УВО, что и их коллеги без цирроза [50].

В последних рекомендациях EASL указано, что пациентов с генотипом 1, 2, 3 и 4 можно лечить комбинацией еженедельного приема ПЭГ-ИФН-а, ежедневного приема RBV на основе веса и ежедневного приема софосбувира (400 мг) в течение 12 недель в целом, включая пациентов, ранее не получавших лечение. и пациенты, прошедшие лечение. Никаких правил бесполезности для этого препарата не описано [43].

В исследованиях софосбувира не было обнаружено мутаций S282T.Другие генетические варианты NS5B не были связаны с изменением фенотипической предрасположенности. Что касается вопросов безопасности, софосбувир в целом хорошо переносился. Серьезные НЯ были зарегистрированы только у 2% пациентов. Сообщалось о низких показателях прекращения лечения из-за НЯ.

Фалдапревир

Это мощный ИП NS3 / NS4 с противовирусной активностью против генотипов 1, 2, 4, 5 и 6 in vitro . Фармакокинетика фалдапревира допускает пероральный прием один раз в сутки.

Фалдапревир при введении в течение 24 недель в сочетании с PR у не получавших лечения пациентов (SILEN-C1) достиг показателей УВО 72–84% [51].SILEN-C3 [52] рандомизированное открытое исследование в параллельных группах фазы 2а сравнивало эффективность и безопасность 12 и 24 недель приема 120 мг фалдапревира один раз в день в сочетании с 24 и 48 неделями PR в 160 сеансах лечения. наивные пациенты с инфекцией генотипа 1. Пациенты, которые достигли и сохранили БВО, прекратили все лечение на 24 неделе, в противном случае они продолжили лечение ЧО до 48 недели. УВО был достигнут у 67% и 74% пациентов в 12-недельной и 24-недельной группах, соответственно. Большинство НЯ были легкой или средней степени тяжести, и 6% пациентов в каждой группе лечения прекратили лечение из-за НЯ.Фалдапревир один раз в сутки в дозе 120 мг в течение 12 или 24 недель с ЧСС приводил к высоким показателям УВО, и схема хорошо переносилась.

В исследовании SILEN-C2 [53] 290 пациентов с нецирротическим генотипом 1 с предшествующим нулевым или частичным ответом были рандомизированы на различные дозы фалдапревира плюс PR на основе RGT. Частота УВО составляла 32-50% у пациентов с частичным ответом и 21-35% у пациентов с нулевым ответом во всех группах фалдапревира.

START Версии 1 и 2 представляют собой ФАЗУ III, регистрационные испытания, оценивающие фалдапревир, вводимый в 2 различных дозах в сочетании с PR в 24- vs.48-недельные режимы RGT для пациентов с генотипом 1, не получавших лечения. Частота УВО 73% и 72% была достигнута при приеме 120 мг и 240 мг фалдапревира плюс PR по сравнению с 50% при классической схеме PR [54,55].

Базовая замена Q80K присутствовала у 23% пациентов с генотипом 1a, но не была связана с частотой УВО12 [50]. Фалдапревир в целом был безопасен и хорошо переносился, серьезные НЯ были зарегистрированы у 7% пациентов. Частота желудочно-кишечных расстройств, желтухи, сухости кожи и светочувствительности увеличилась при приеме 240 мг b.я бы. дозировка по сравнению с 240 мг 1 раз в день. доза.

Недавно немецкая фармацевтическая компания Boehringer Ingelheim прекратила разработку своего исследуемого препарата для лечения ВГС фалдапревир. Компания заявила, что «это решение было принято, поскольку больше нет неудовлетворенной медицинской потребности в схеме на основе интерферона фалдапревира, которая была предметом заявки». (MedPage Today, 20 июня 2014 г.).

Другие трех- или четырехкратные списки лекарств

Другие препараты, находящиеся в фазе II испытаний, показаны в таблицах и.В исследовании DAUPHINE оценивали исследуемый ингибитор протеазы данопревир, усиленный ритонавиром в нескольких различных дозах и схемах лечения плюс PR у не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 или 4. Результаты этого исследования показали, что частота УВО12 составляет 89% при максимальной испытанной дозе данопревира, но с высокой частотой НЯ, в основном связанных с ЧР [56]. Другие препараты, которые оценивались в комбинации с PR, — это ванипревир, даклатасвир, асунапревир, MK-5172 и мерицитабин.

Таблица 2

Другие комбинации одного ПППД с ПЕГ-ИФН / РБВ (ПР)

Таблица 3

Четырехкратная терапия двумя ПППД и ПЕГ-ИФН / РБВ (ПР)

Исследование у лиц, не ответивших на лечение даклатасвиром + асунапревир в сочетании с PR показали высокие показатели ответа при схеме из 4 препаратов, включающей даклатасвир + асунапревир + PR, но ниже при схеме даклатасвир + асунапревир. Лучшая частота ответа была продемонстрирована при приеме асунапревира 200 мг два раза в день. по сравнению с асунапревиром 200 мг q.d. [57].

Последние рекомендации EASL включали софосбувир, симепревир и даклатасвир, каждый в сочетании с лечением PR. Утверждается, что пациентов с генотипами 1b и 4 можно лечить комбинацией еженедельного приема PEGF-IFN-a, ежедневного веса рибавирина и ежедневного даклатасвира (60 мг) в течение 24 недель. Даклатасвир следует назначать в течение 12 недель в сочетании с PR. Даклатасвир следует продолжать в сочетании с PR в течение дополнительных 12 недель пациентам, у которых уровень РНК HCV не достигает <25 МЕ / мл на 4 неделе и не определяется на 10 неделе.PR следует продолжать только между 12 и 24 неделями у пациентов, у которых уровень РНК HCV <25 МЕ / мл на 4 неделе и неопределяется на 10 неделе [47].

Роль генотипирования IL28B у пациентов, не получавших лечения

Во многих исследованиях изучалась роль полиморфизма IL28B в тройной терапии, сочетающей PR с ИП. Исследование ADVANCE показало, что телапревир в сочетании с PR увеличивал частоту УВО по всем генотипам IL28B, но CC все же позволял достичь лучшего УВО. Было продемонстрировано, что пациенты с РС обычно имеют больше возможностей для БВО и более короткую продолжительность терапии [31].

Вышеупомянутые результаты были подтверждены в исследованиях SPRINT-2 [33] и RESPOND-2 [35] (тройная комбинация с боцепревиром), где 90% и 80% пациентов с благоприятным генотипом CC соответствовали критериям кратковременной терапии соответственно. Критерии RGT. Однако апостериорный анализ показал, что аналогичные показатели УВО были получены у пациентов с благоприятным генотипом, независимо от того, получали ли они двойную или тройную терапию, включая боцепревир.

Проспективное исследование CONCISE [58], в котором оценивали, могут ли пациенты без цирроза печени с генотипом IL28B CC, инфицированные генотипом 1, получать сокращенный 12-недельный режим PR плюс телапревир, показало частоту УВО 87%, в то время как у тех, кто продолжал PR в течение дополнительных 12 недель достиг уровня УВО 97%.

В исследовании PILAR [42] среди пациентов с генотипом без СС частота УВО была выше у пациентов, получавших тройную терапию симепревир плюс PR, в то время как у пациентов с генотипом СС частота УВО была аналогичной как при тройной терапии, так и при стандартном лечении. (примерно 100%). Эти данные еще раз подчеркивают, что влияние неблагоприятного генотипа IL28B, связанного с плохой реакцией на PR, улучшалось добавлением симепревира. Однако преимущества тройной терапии по сравнению со стандартным лечением не были очевидны у пациентов с благоприятным генотипом CC.

По вышеупомянутым причинам рекомендации EASL не рассматривают генотипирование IL28B как необходимое условие для лечения гепатита C [47]. Однако они предполагают, что у пациентов с благоприятным генотипом CC достижение RVR с PR в начальный период может оправдать продолжение лечения PR без добавления PI.

Заключительные замечания

У пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не получавших лечения, увеличение частоты УВО примерно на 30% было достигнуто при добавлении ИП, такого как телапревир, босепревир, симепревир или ингибитор NS5A даклатасвир.Более высокий уровень успеха 40% был достигнут при добавлении ингибитора полимеразы NS5B софосбувира. У пациентов, прошедших лечение, показатели ответа для вирусологических рецидивов были превосходными, но они были ниже для пациентов с частичным и нулевым ответом на PR, особенно с более поздними стадиями заболевания печени. Очевидно, что тройная комбинированная терапия на основе ИФН все еще зависит от чувствительности к ИФН отдельных пациентов и абсолютно противопоказана определенным группам пациентов. Чтобы преодолеть эти ограничения, следует назначать схемы лечения без IFN, включающие два или более различных DAA, что сделает такое лечение очень дорогим для стран с бедными ресурсами.

На страны с низким и средним уровнем доходов приходится более 80% пациентов с хроническим гепатитом С, и большинство пациентов остаются без лечения даже в эпоху стандартных схем лечения. 12-недельная схема софосбувира стоит около 84000 долларов, но лечение (Sovaldi стоит 1000 долларов за таблетку, а Harvoni стоит 1125 долларов за таблетку) схемы с PR-основой и PI менее дороги. Стоимость лекарств является самым большим препятствием для лечения, поскольку традиционно более двух третей стоимости лекарств в странах с низким уровнем дохода не покрываются медицинской страховкой, а оплачиваются пациентом.Есть надежда, что одобрение лекарств от нескольких фармацевтических компаний и последовавшая за этим конкуренция могут привести к снижению стоимости лекарств в будущем. Если в ближайшем будущем не будет достигнуто значительное снижение стоимости схем без IFN, схемы с PR-основой останутся более доступными. Кроме того, у пациентов с благоприятным генотипом IL28B CC достижение RVR с PR в начальный период могло оправдать продолжение лечения PR, что привело к меньшим расходам при максимальной эффективности.

Комбинации PR с ИП первого поколения требуют строгого наблюдения с многократными измерениями вирусной нагрузки из-за нескольких правил остановки и тщательного алгоритма лечения. Кроме того, необходимо принимать 6-12 таблеток в день, что способствует плохой приверженности и серьезным побочным эффектам, таким как анемия. Эти ИП обладают ограниченной эффективностью у пациентов с циррозом печени и пациентов с предыдущим частичным или нулевым ответом на лечение PR. Помимо цирроза, лечение особых групп населения (например, пациентов с заболеванием почек, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, пациентов, перенесших трансплантацию твердых органов) остается проблемой, поскольку данные все еще ограничены; Таким образом, кажется, что нам нужно подождать еще немного, прежде чем будет достигнуто резкое улучшение показателей УВО для этих особых групп пациентов.

ПППД нового поколения обладают большей эффективностью или не меньшей эффективностью, легким дозированием один раз в день, низкой дозировкой таблеток, простым режимом, простыми правилами прекращения приема и пангенотипической активностью. Новые препараты более переносимы с меньшим количеством побочных эффектов, которые легко поддаются лечению. В частности, софосбувир требует меньшей продолжительности лечения. Однако схемы лечения ПППД, содержащие ИФН, могут быть промежуточным этапом на пути к разработке сильных и «революционных» схем без ИФН. В настоящее время растет интерес к схемам без IFN, позволяющим достичь высоких показателей УВО при короткой продолжительности лечения без серьезных НЯ или DDI.

Могут ли препараты интерферона помочь в борьбе с COVID-19?

(HealthDay) — В гонке за лечением COVID-19 антивирусный препарат ремдесивир привлек большое внимание. Но исследователи говорят, что класс давно используемых препаратов, называемых интерферонами, также выглядит многообещающим.

Испытания препаратов проходят в нескольких странах.Небольшое исследование, опубликованное на прошлой неделе в журнале The Lancet , показало, что схема из трех препаратов, содержащих интерферон, помогла госпитализированным пациентам с COVID-19 вернуться домой на несколько дней раньше.

Но необходимы более широкие исследования для тестирования интерферонов в качестве самостоятельного лечения, сказала Элеонора Фиш, профессор иммунологии в Университете Торонто в Канаде.

В Ухане, Китай, где зародилась пандемия, врачи использовали препарат интерферон альфа-2b для лечения некоторых госпитализированных пациентов, которые еще не были достаточно больны, чтобы нуждаться в аппарате искусственной вентиляции легких.

В среднем эта тактика помогла иммунной системе пациентов быстрее избавиться от коронавируса. Также казалось, что он снижает уровень некоторых воспалительных белков, связанных с тяжелыми осложнениями COVID-19.

Фиш и ее коллеги описывают результаты исследования 77 пациентов в выпуске журнала Frontiers in Immunology от 15 мая.

Интерфероны — это белки, которые организм производит как часть своей естественной защиты. Они бьют тревогу о присутствии иностранного захватчика, что приводит к активному развитию иммунной системы.

Интерфероновые препараты — это лабораторные версии этих белков. По словам Фиша, они работают с иммунной системой, а также обладают прямым противовирусным действием. Врачи годами использовали эти лекарства для лечения таких заболеваний, как гепатит С, инфекция печени, некоторые виды рака и рассеянный склероз.

Интерфероны изучаются на COVID-19 отчасти потому, что это противовирусные препараты «широкого спектра действия», то есть они не нацелены только на один вид вируса. По словам Фиша, есть прецедент их использования для борьбы с тяжелой коронавирусной инфекцией.Во время эпидемии SARS (тяжелого острого респираторного синдрома) в Торонто в 2003 году она и ее коллеги обнаружили, что интерферон-альфа помогает госпитализированным пациентам, ускоряя разрешение их патологий легких.

To Fish, интерферон-альфа или -бета могут быть эффективными при лечении COVID-19. Но, по ее утверждению, исследователи должны сосредоточиться на изучении препаратов в качестве самостоятельного лечения, в отличие от недавнего исследования Lancet .

«Нам нужно перестать комбинировать их с другими вещами, потому что это только запутывает проблему», — сказал Фиш.«Вы не можете сказать, какой препарат эффективен».

Доктор Томас Мур — специалист по инфекционным заболеваниям из Уичито, Канзас, и бывший член правления Общества инфекционных болезней Америки.

Он согласился с тем, что испытания комбинаций лекарств затрудняют определение того, приносит ли пользу часть или вся схема. По словам Мура, изучение интерферонов как автономных «логично».

Что касается индивидуального лечения интерфероном-альфа, то, по словам Мура, опыт пациентов из Ухани оставляет открытые вопросы.

Fish обнаружила, что пациенты, которым вводили ингаляционную версию препарата, выводили вирус из своего тела в среднем через 21 день с момента появления первых симптомов. Это по сравнению с 28 днями у пациентов, получавших другое противовирусное лечение.

Но Мур отметил, что это было основано на тестах ПЦР, которые обнаруживают вирусный генетический материал, включая кусочки «мертвого» вируса. Он сказал, что неясно, какие преимущества это будет для пациентов: сможет ли интерферон-альфа вывести их из больницы раньше? Или снизить риск серьезных осложнений?

Интерфероны действительно имеют побочные эффекты, включая симптомы гриппа, тошноту и потерю веса.И Фиш, и Мур заявили, что эти побочные эффекты значительны, когда препарат принимается в течение длительного времени: для человека с хроническим гепатитом С, который чувствует себя здоровым, побочные эффекты трудно переносить.

Мур сказал, что это была бы совсем другая история, если бы остро больной пациент принимал лекарство в течение короткого периода времени.

Некоторые исследователи также ищут интерфероны для лечения COVID-19 в легкой форме. Стэнфордский университет только что начал исследование, чтобы выяснить, может ли препарат интерферон-лямбда помочь людям, у которых только что положительный результат теста на COVID-19, но которые все еще находятся дома.

Пациенты получат однократную инъекцию препарата, которая сохраняется в организме в течение недели, сказал со-руководитель исследования доктор Упиндер Сингх, профессор инфекционных заболеваний.

Исследователи хотят увидеть, снижает ли лечение «вирусное выделение» пациентов, что может снизить риск распространения инфекции среди других людей.

По словам Сингха, исследователи выбрали интерферон-лямбда, потому что он действует на меньшее количество тканей тела, чем интерферон-альфа. Это может привести к меньшему количеству побочных эффектов.

Большинство исследований по лечению COVID-19 было сосредоточено на пациентах больниц, отметил Сингх. Но, по ее словам, подавляющее большинство инфицированных не попадут в больницу; тем не менее, они могут сильно заболеть и распространять вирус среди других.

«У нас еще нет вакцины», — сказал Сингх. «Лечение заболеваний легкой и средней степени тяжести — важная область, на которой нужно сосредоточиться».

Авторские права © 2020 HealthDay. Все права защищены.

Ссылка : Могут ли препараты интерферона помочь в борьбе с COVID-19? (2020, 15 мая) получено 30 августа 2021 г. из https: // medicalxpress.ru / news / 2020-05-интерферон-препараты-covid-.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

Новая эра безинтерферонового лечения хронического гепатита С — FullText — Viszeralmedizin 2015, Vol.31, № 4

Сводка

Справочная информация: В рамках разработки и утверждения нескольких новых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) против вируса гепатита С (ВГС) началась новая эра терапии гепатита С. В ближайшие 1-2 года, вероятно, станет доступно еще больше вариантов лечения. Методы: Было проведено резюме текущих исследований фазы II и III, посвященных изучению ПППД, и обзор последних руководств по ВГС. Результаты: С разработкой новых сильнодействующих ПППД и утверждением различных комбинаций ПППД, уровень излечения от инфекции ВГС> 90% становится достижимым почти для всех генотипов ВГС и стадий заболевания печени. Доступные в настоящее время DAA нацелены на различные стадии цикла репликации HCV, в частности на протеазу NS3 / 4A, полимеразу NS5B и комплекс репликации NS5A. Продолжительность лечения варьируется от 8 до 24 недель в зависимости от стадии фиброза, предшествующего лечения, вирусной нагрузки HCV и генотипа HCV.Рибавирин требуется только для некоторых схем лечения и может быть особенно полезным у пациентов с циррозом печени. Резистентность к DAA влияет на результат лечения лишь незначительно; таким образом, тестирование на лекарственную устойчивость перед лечением обычно не рекомендуется. Однако в случае неэффективности лечения следует провести тестирование на резистентность до начала повторного лечения другими ПППД. Заключение: Благодаря новым вариантам лечения ПППД практически без побочных эффектов хроническая инфекция ВГС превратилась в излечимое заболевание.Клиническая польза от комбинированной терапии DAA у пациентов с запущенным циррозом печени и влияние на заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой еще предстоит определить.

© 2015 S. Karger GmbH, Фрайбург

Введение

По оценкам, от 300 000 до 500 000 человек в Германии страдают от стойкой инфекции вируса гепатита С (ВГС). Основные клинические проблемы хронического гепатита С включают развитие цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) или необходимость трансплантации печени.Инфекции ВГС связаны не только с повышенной смертностью, связанной с печенью, но и с более высокой внепеченочной смертностью [1,2]. Бремя болезней, связанных с ВГС, в Германии будет прогрессировать без более интенсивного терапевтического вмешательства в течение следующих 5-10 лет [3]. Недавно была установлена ​​связь между устойчивым вирусологическим ответом (УВО) и длительной общей выживаемостью у пациентов с гепатитом С с выраженным фиброзом печени [4]. До 2011 года существующая стандартная терапия, состоящая из приема пегилированного интерферона α (пег-IFN) в сочетании с рибавирином (RBV), позволяла достичь УВО от 30 до 90% в зависимости от генотипа HCV (GT) и стадии заболевания печени [5] .Несмотря на частоту УВО до 90%, пациенты иногда сталкивались с серьезными побочными эффектами (гриппоподобные симптомы, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия и т. Д.), И многим пациентам пег-ИФН и / или рибавирин были противопоказаны. Таким образом, возникла острая необходимость в разработке новых терапевтических стратегий.

В последние годы разработка и клинические испытания высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения ВГС открыли новую эру в лечении гепатита С. В 2014/2015 гг. Семь новых ПППД получили одобрение Европейских лекарственных средств. Агентство (EMA) и лечение без IFN стали доступными впервые.Дальнейшие утверждения дополнительных ПППД в различных комбинациях ожидаются в ближайшие месяцы и годы, что, вероятно, позволит использовать лечебные методы лечения без побочных эффектов для каждого пациента. Математическое моделирование для прогнозирования бремени гепатита С уже показывает повышенную эффективность ПППД с более высокими показателями лечения для уменьшения количества ГЦК, декомпенсированного и компенсированного цирроза и последовательных смертей, связанных с печенью, на 75% в следующие 15 лет [6].

Могут быть экономические соображения, что терапия на основе пег-ИФН в некоторых ситуациях все еще является разумной.Например, двойной пег-ИФН / рибавирин по-прежнему может быть предпочтительным вариантом лечения для пациентов с GT3 с низкой исходной вирусной нагрузкой и легким фиброзом, где частота УВО может составлять> 90% всего за 16 недель терапии, если пациенты достигают быстрого вирусологического ответа (RVR ) (РНК-отрицательный HCV после 4 недель терапии) [7]. Напротив, пег-ИФН / рибавир и софосбувир (SOF, SOVALDI®) в течение 12 недель при GT1 больше не рекомендуются в качестве лечения первого выбора в Германии, поскольку комбинация фиксированных доз SOF и ледипасвира (LDV, совместно с SOF as HARVONI®) доступен по аналогичной цене.Поэтому в этой статье мы сосредоточимся только на режимах без IFN.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Требования к клинической разработке ПППД включали понимание каждого этапа цикла репликации ВГС. Благодаря разрушению структуры репликонов ВГС подробные молекулярные исследования позволили провести in vitro скрининг малых молекул с активностью против ВГС [8]. Понимание отдельных этапов цикла репликации ВГС, основные мишени для DAA, такие как протеаза NS3 / 4A, полимераза NS5B и комплекс репликации NS5A, могут быть идентифицированы и в конечном итоге привели к идентификации многих новых веществ, которые были протестированы в клинических условиях. испытания и уже одобрены (таблица 1).

Таблица 1

Одобренные «противовирусные препараты прямого действия» для лечения хронического гепатита С (5/2015) (изменено в соответствии с [44])

Ингибиторы протеазы (-превиры)

Для расщепления полипротеинов ВГС важен многофункциональный белок NS3 с активностью сериновой протеазы. В 2002 году первый ингибитор протеазы NS3 (BILN 2061, CILUPREVIR®), разработанный Boehringer Ingelheim, прошел клинические испытания. В течение 48 часов вирусная нагрузка HCV значительно снизилась на несколько логарифмов, но побочные эффекты остановили дальнейшую разработку этого соединения [9,10].В результате потребовалось еще девять лет интенсивных исследований, прежде чем первые два ингибитора протеазы HCV могли быть окончательно одобрены для лечения хронической инфекции HCV в 2011 году. Комбинация боцепревира (BOC, VICTRELIS®) или телапревира (TLV, INCIVEK®) , INCIVO®) с пег-ИФН и рибавирином в качестве «тройной терапии» использовались в течение 24–48 недель у пациентов с инфекцией ВГС GT1 и повысили показатель излечения до 75% у не лечившихся пациентов с ВГС, инфицированных GT1. Однако были зарегистрированы дополнительные побочные эффекты, такие как сыпь, зуд или анемия [11,12].Еще одна проблема заключалась в дозировке и количестве таблеток, требующих приема 750 мг TLV (одна таблетка 375 мг) или 800 мг боцепревира (одна таблетка 200 мг) 3 раза в день (2 или 4 таблетки с интервалом 7-9 часов) плюс 1200 мг. RBV (в зависимости от веса; одна таблетка 200 мг) [13]. Таким образом, пациенты должны были принимать в общей сложности 9-18 таблеток в день в течение не менее 12 недель. Более того, лечение было ориентировано на ответ, основанный на раннем вирусном ответе, что означает, что продолжительность терапии была основана на ответе уровня РНК HCV на 4 и 12 неделе (т.е. расширенный быстрый вирусологический ответ (eRVR) терапии [14,15].

Однако с утверждением новой ПППД «старые» тройные терапии с пег-ИФН, рибавирином и ингибиторами протеазы BOC или TLV больше не рекомендуются для лечения хронического гепатита С в Германии в соответствии с действующими руководящими принципами Германии. Общество гастроэнтерологов, пищеварительных и метаболических заболеваний (DGVS) ( www.dgvs.de ).

Симепревир

В мае 2014 года EMA одобрило первый симепревир — ингибитор протеазы NS3 / 4A второго поколения для приема один раз в сутки (SMV, OLYSIO®, SOVRIAD®).SMV имеет значительное преимущество перед BOC или TLV в отношении дозы (одна таблетка 150 мг один раз в день) и побочных эффектов (отсутствие анемии, редко). Одобрение включает инфекции HCV с GT1 и GT4, но небольшие пилотные исследования также показали эффективность против GT2 и GT6, но не против GT3. Исследование фазы III для утверждения было проведено в комбинации с пег-ИФН-α-2a или -2b и рибавирином и показало увеличение УВО до 80-81% по сравнению с 50% при традиционном лечении только пег-ИФН и рибавирином [16 , 17].

Однако этот вариант тройной терапии не рекомендуется в качестве варианта терапии первой линии из-за необходимости лечения пег-ИФН / рибавирином не менее 24 недель.К счастью, EMA одобрило комбинированную терапию SMV и SOF без IFN для неотложного лечения пациентов с противопоказаниями для IFN, и этот режим лечения широко используется в Соединенных Штатах с декабря 2013 г. [18].

Additional -previrs

Другие ингибиторы протеаз были протестированы в исследованиях фазы III без IFN. В январе 2015 года EMA для пациентов с GT1 одобрила комбинированный режим из трех DAA, включая усиленный ритонавиром ингибитор протеазы. Эта терапия состоит из VIEKIRAX®, комбинации фиксированной дозы ингибитора протеазы NS3 / 4A паритапревира, усиленного ритонавиром (PTV / r), в сочетании с ингибитором NS5A омбитасвиром (OBV) и EXVIERA®, ненуклеозидным NS5B. ингибитор полимеразы дасабувир (DSV) с рибавирином или без него.Также было получено разрешение на применение VIEKIRAX с рибавирином для GT4. Асунапревир (ASV, SUNVEPRA®) разработан в сочетании с ингибитором NS5A даклатасвиром (DCV, DAKLINZA®) для лечения GT1b [19]. Эта комбинация уже одобрена в Японии.

Дальнейшая разработка включает комбинацию гразопревира (ранее MK-5172) с элбасвиром (ингибитор NS5A; ранее MK-8742). Потенциальные преимущества гразопревира и элбасвира включают чувствительность к вариантам ВГС, которые устойчивы к другим ПППД, метаболизму и элиминации в печени, вероятно, без корректировки дозы у пациентов с хронической почечной недостаточностью или гемодиализом (C-SURFER).

Ингибиторы NS5A (-асвиры)

Неструктурный белок NS5A играет важную роль в построении комплексов репликации, вирусной упаковке и образовании HCV. В отличие от ингибиторов протеаз, ингибирование NS5A возможно в пикомолярных концентрациях, и поэтому ингибиторы NS5A продемонстрировали самую сильную противовирусную эффективность до сих пор [20]. Таким образом, ингибиторы NS5A являются компонентами почти всех одобренных схем лечения ПППД без IFN или оцениваются в исследованиях III фазы.

Даклатасвир

В августе 2014 года на основании исследования фазы II первый ингибитор NS5A DCV (DAKLINZA) был одобрен EMA в сочетании с SOF для лечения пациентов без цирроза в GT1 и GT4 (только на основе экстраполированных данных). Данные GT1), а также для GT3 в сочетании с RBV [21].Одобрение DCV для GT4 было основано в основном на данных в сочетании с peg-IFN и RBV; однако терапия IFN будет считаться устаревшей и, по-видимому, необходима только в исключительных случаях. Комбинация DCV с ASV показала излечение 82-90% для GT1b в исследовании фазы III и доступна для терапии инфекции HCV GT1 в Японии [22]. Комбинация низких доз DCV (30 мг вместо 60 мг один раз в день) с SMV показала меньшую частоту УВО12, в целом 75–85% у пациентов, не получавших лечения, инфицированных GT1 [23].Кроме того, в настоящее время продолжается исследование фазы III по изучению тройной терапии DCV и ASV в сочетании с неструктурным ингибитором полимеразы BMS-791325 (ожидается как BECLABUVIR®) для лечения не получавшей лечения инфекции HCV GT1 (UNITY 3; NCT02123654).

Дополнительно -асвирс

С ноября 2014 года ледипасвир (LDV) в сочетании с SOF доступен в виде комбинации с фиксированной дозой (HARVONI; 90/400 мг один раз в сутки) для терапии GT1, GT3 и GT4, а также омбитасвира. (OBV) как часть тройной терапии паритапревиром, усиленным ритонавиром (PTV / r) и DSV, доступен с января 2015 года (см. Выше).Ингибиторы NS5A «второго поколения», такие как элбасвир или GS-5816, еще предстоит протестировать в исследованиях фазы III (C-WORTHY; ASTRAL 1-3). Другие ингибиторы NS5A, такие как саматасвир или ACH-3102, переданы для дальнейших клинических испытаний.

Ингибиторы NS5B (-buvirs)

Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы

Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы («ненуклеозидные ингибиторы») в настоящее время являются лишь частью комбинированной терапии без NUC против инфекции HCV GT1. DSV как часть тройной терапии с паритапревиром и OBV стал доступен с января 2015 года, а BMS-791325 в настоящее время тестируется в сочетании с DCV и ASV с рибавирином или без него в течение 4-8 недель (RHACE 1; NCT02098616).

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы полимеразы ВГС

SOF в настоящее время является единственным одобренным нуклеотидным ингибитором и был одобрен в январе 2014 года. SOF можно использовать в сочетании с пег-IFN и RBV в течение 12 недель, что приводит к показателям УВО 90% в пациенты с инфекцией HCV GT1 и только RBV в течение 12 недель для GT2, а также 24 недель для GT3 [24,25,26]. Терапия GT1 на основе SOF без IFN всегда должна включать комбинацию с другими DAA. В настоящее время разрабатываются другие вещества с этой пан-GT DAA активностью, например.грамм. MK-3682 (ранее известный как IDX21437) в исследовании фазы I / IIa.

Устойчивость к противовирусным препаратам

С разработкой нового DAA возникают новые проблемы устойчивости через так называемые варианты аминокислот, ассоциированные с устойчивостью (RAV). Мутации S282T связаны с устойчивостью к SOF или другим ингибиторам полимеразы NS5B аналогов нуклеоз (т) идных аналогов, но выбираются нечасто. Однако анализ генотипической резистентности пациентов с неудачным лечением с помощью секвенирования следующего поколения показал, что исходный полиморфизм в аминокислотной позиции 316 полимеразы ВГС потенциально был связан со снижением УВО у пациентов с ВГС, инфицированных GT1b [24].Аналогичным образом, аминокислотные замены NS5A-Y93H и / или L31M / V на исходном уровне были отрицательными предикторами SVR12 в различных схемах, содержащих ингибитор NS5 [22]. Тестирование на RAV ВГС в настоящее время не рекомендуется перед лечением. Тем не менее, перед началом комбинированной терапии ПППД второй линии рекомендуется провести исходное тестирование на RAV.

Доступные в настоящее время и рекомендуемые методы лечения

Текущие рекомендации находятся в свободном доступе по адресу www.dgvs.de и будут обновляться сразу после каждого нового утверждения.На рисунке 1 представлен обзор схем лечения ПППД в различных ГТ ВГС.

Рис. 1

Возможные схемы лечения ПППД без интерферона при различных генотипах ВГС в 2015 г. Оттенки серого указывают уровень доказательности. Жирными числами обозначены предпочтительные варианты лечения в 2015 году. Указывается ^— УВО для рекомендованной продолжительности лечения. ^b Нет РБВ. ^c Трудно поддающиеся лечению пациенты; УВО может быть выше при оптимальной продолжительности лечения (изменено в соответствии с [44]).

Лечение ВГС генотипа 1

Симепревир (OLYSIO) + софосбувир (SOVALDI)

Утверждение этой комбинации без IFN с рибавирином или без него в течение 12 или 24 недель основано на исследовании фазы II COSMOS. Исследование COSMOS показало высокую частоту излечения у пациентов, инфицированных GT1a / b с предшествующим отсутствием ответа на peg-IFN / RBV, и пациентов, не получавших лечения, в ≥93% (таблица 2) [27]. Даже при наличии варианта Q80K, который связан с частичной резистентностью к SMV [17], 88–93% пациентов избавились от HCV.Следует отметить, что не было очевидных преимуществ дополнительного лечения рибавирином или продления лечения до 24 недель. Кроме того, пациенты с циррозом печени показали высокий уровень ответа. Реальные данные подтвердили биологическую эффективность и безопасность этого режима с высокими показателями УВО (> 90%). В частности, пациенты с инфекцией HCV GT1b почти всегда избавляются от инфекции [18,28].

Таблица 2

Схемы исследуемого лечения фазы II и III и УВО у не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС (изменено в соответствии с [44])

Даклатасвир (DAKLINZA) + Софосбувир (SOVALDI)

Одобрение этой комбинации основан на данных фазы II исследования, в котором изучалась продолжительность лечения в течение 12-24 недель с рибавирином или без него у 211 пациентов без цирроза печени [21].Обследовано 126 пациентов, ранее не получавших лечения, в том числе 41 пациент с неэффективностью предшествующей тройной терапии ингибиторами протеаз и 44 пациента с HCV GT2 / 3. УВО12 был достигнут у 95–100% пациентов с GT1. Важно отметить, что все предыдущие неудачи лечения TLV или BOC приводили к достижению УВО. Интересно, что ранее существовавшие варианты устойчивости к DCV не влияли на реакцию на последующую терапию. Основываясь на этих предварительных данных фазы II, EMA рекомендует лечить неопытных пациентов без цирроза в течение 12 недель без RBV.Однако в настоящее время остается неясным, какие пациенты могут лечиться в течение 12 недель, а какие пациенты получают пользу от дополнительной терапии рибавирином или более продолжительного лечения.

Ледипасвир + Софосбувир (= HARVONI)

Эта комбинация фиксированных доз, называемая HARVONI, является первой «схемой приема одной таблетки» один раз в день, доступной с ноября 2014 года. Исследования ION изучали оптимальную продолжительность лечения для пациентов, не получавших лечения и ранее леченные пациенты с рибавирином или без него [29,30,31].8 недель HARVONI достаточно для не лечившихся пациентов без цирроза и вирусной нагрузки HCV <6 миллионов МЕ / мл. Большинство других пациентов следует лечить в течение 12 недель, в то время как некоторым пациентам с запущенным циррозом печени может потребоваться 24 недели терапии. В ретроспективном анализе> 500 пациентов с компенсированным циррозом печени дополнительное лечение рибавирином не показало значительной пользы даже у пациентов с циррозом [32]. Однако у некоторых пациентов с циррозом печени прием рибавирина может сократить продолжительность терапии с 24 до 12 недель.

Паритапревир / r + омбитасвир (= VIEKIRAX) + дасабувир (EXVIERA)

В январе 2015 года трехцелевая тройная терапия 3D, состоящая из ингибитора протеазы NS3 паритапревир / r, усиленного ритонавиром (PTV / r), была составлена ​​совместно с ингибитором NS5A OBV (VIEKIRAX) и ненуклеозидным ингибитором полимеразы DSV (EXVIERA) был одобрен для лечения хронических инфекций HCV GT1 с рибавирином или без него. Рекомендация основана на шести клинических испытаниях фазы III с участием более 2300 пациентов с ВГС, инфицированных GT1 (SAPHIRE-I и -II, PEARL-II, -III, -IV и TURQUOISE-II).Подтверждающие исследования показали, что почти каждый пациент, инфицированный GT1b, может быть излечен с помощью этой схемы, а также пациенты, инфицированные HCV GT1a, имели УВО более чем в 95% случаев [33,34,35,36]. Пациентов с инфекцией GT1b без цирроза можно лечить в течение 12 недель без RBV, в то время как все остальные пациенты должны получать RBV. Следует отметить, что на данный момент отсутствуют данные исследований фазы III по использованию этой схемы тройной терапии без RBV у пациентов с циррозом печени. Тем не менее, рекомендация для пациентов, инфицированных GT1b, включает комбинацию OBV / PTV / r + DSV + RBV в течение 12 недель по сравнению с продлением лечения до 24 недель у GT1a-инфицированных пациентов с запущенным циррозом печени (тромбоциты <

/ мкл, альбумин

Лечение ВГС генотипа 2

В исследовании FISSION сравнивали SOF / RBV в течение 12 недель и peg-IFN / RBV в течение 24 недель у пациентов, ранее не получавших лечения, и показали общий уровень УВО 97% для SOF / RBV, тогда как peg- ИФН / рибавирин показал только УВО 78% у пациентов с GT2 [37]. Исследование POSITRON показало УВО> 90% у пациентов с циррозом и без цирроза с GT2, получавших SOF / RBV из-за непереносимости peg-INF, противопоказаний или по решению пациентов [25]. Основываясь на этих исследованиях, в большинстве руководств в качестве стандарта лечения рассматривается 12-недельный курс СОФ плюс рибавирин.У пациентов с циррозом печени курс лечения может быть продлен до 16 недель.

Комбинация ингибитора NS5A DCV в сочетании с SOF и RBV в течение 24 недель показала УВО 92% при GT2 без цирроза (согласно протоколу все пациенты «согласно протоколу» были излечены) [21]. Эта комбинация может быть рекомендована в качестве терапии второй линии для пациентов с рецидивом SOF / RBV.

Лечение ВГС генотипа 3

В большинстве руководств рекомендуется, чтобы ранее не получавшие лечения пациенты с циррозом и без него могли получать SOF и RBV в течение 24 недель, в результате чего частота УВО превышает 90% [38].Аналогичная частота УВО всего за 12 недель терапии была достигнута в исследовании III фазы ALLY-3, в котором пациенты получали комбинацию SOF с DCV. 120 ранее не получавших лечения или опытных пациентов с GT3 и 32 пациента с циррозом получали лечение SOF / DCV в течение 12 недель, с общим УВО 90% у наивных пациентов, но также с более низким УВО только 58% у пациентов с циррозом [39]. EMA также одобрило комбинацию SOF с LDV для инфекций GT3. Это было основано на данных 51 наивного пациента с GT3, которые лечились SOF / LDV или SOF / LDV / RBV в течение 12 недель в исследовании ELECTRON-2.64% пациентов достигли УВО без рибавирина, в то время как 100% пациентов получили пользу от рибавирина [40]. Рекомендации EMA для пациентов с гепатитом С, инфицированным GT3, с циррозом включают комбинацию SOF / DCV / RBV и SOF / LDV / RBV в течение 24 недель, но отсутствуют данные фазы II или фазы III для усиления этого лечения. Взятые вместе, как SOF / DCV в течение 12 недель, так и SOF / RBV в течение 24 недель можно рассматривать как терапию первой линии для пациентов с инфекцией GT3, ранее не получавших лечения, в то время как оптимальный режим для пациентов с циррозом печени и для пациентов, прошедших предварительное лечение. еще предстоит определить.

Лечение ВГС генотипа 4, 5 и 6

Имеются ограниченные данные по пациентам с гепатитом С, инфицированным ВГС GT 4, 5 или 6. Комбинация пег-ИФН / рибавирина с СОФ в течение 12 недель показала, что частота УВО составляет 96–100% у пациентов с инфекциями GT4–6 [37]. Без IFN-терапии SOF / RBV в течение 24 недель был достигнут УВО 100% у пациентов, ранее не получавших лечение, и 87% у опытных пациентов с GT4, тогда как комбинация SOF / LDV в течение 12 недель привела к УВО 95% [41 , 42]. Новый режим 2D с OBV / PTV / r также оценивался у пациентов с GT4 без цирроза и достиг УВО 91% без RBV, а также УВО 100% с RBV, включая пациентов, прошедших лечение [43].

Неотвеченные вызовы

Новая эра терапии гепатита С представляет собой глубокое и радикальное изменение парадигм лечения. Впервые стало возможным вылечить хроническое заболевание с помощью простых и чрезвычайно безопасных краткосрочных пероральных методов лечения. В 2015 году можно вылечить почти каждого пациента с наиболее частыми ГТ хронической инфекции ВГС. Продолжительность лечения в большинстве случаев составляет 12 недель и даже может быть сокращена до 8 недель для инфекций GT1, если цирроза нет и вирусная нагрузка ниже 6 миллионов МЕ / мл.Напротив, продление лечения до 24 недель может повысить частоту ответа до> 90% даже у предварительно пролеченных пациентов с запущенным циррозом печени.

Тем не менее, не совсем понятно, почему пациенты с циррозом хуже реагируют на эти новые схемы без IFN. Более того, роль и оптимальная доза RBV в различных схемах без IFN требует дальнейшего изучения. Кроме того, будет важно понять значение тестирования на резистентность в эпоху лечения ПППД. Особенно интересно узнать больше о механизмах устойчивости к ингибиторам NS5A, поскольку почти все комбинированные схемы DAA включают один из этих ингибиторов репликационного комплекса.Почти все исследования показали, что при наличии NS5A RAV скорость ответа несколько снижается, но, что удивительно, большинство инфекций ВГС все еще излечиваются. Перед началом терапии второй линии после неэффективности ПППД следует провести тестирование на резистентность.

Одной из самых больших проблем на ближайшие годы станет лечение пациентов с циррозом, инфицированных HCV GT3. Пока что не удалось создать идеальную терапию. Еще неизвестно, решат ли эту проблему новые комбинации SOF / GS-5816 или MK-3682 / гразопревир / элбасвир.

Профиль побочных эффектов был превосходным для всех одобренных в настоящее время DAA. Пациенты, получающие SMV, должны быть проинформированы о необходимости применения солнцезащитных средств во время терапии. Изменение дозировки DCV и SMV не зависит от функции почек; однако SOF следует вводить только в том случае, если почечный клиренс креатинина превышает 30 мл / мин. Это представляет собой существенное ограничение для всех пациентов с пониженной функцией почек, находящихся на диализе или у которых во время лечения SOF развивается потеря функции почек.

Лекарственные взаимодействия (DDI) возможны для всех новых ПППД против ВГС. В метаболизме ингибиторов протеаз, а также ингибиторов NS5A участвуют ферменты цитохрома P450 3A4. Для SOF необходимо также учитывать DDI, поскольку препарат является субстратом P-gp. Перед началом лечения необходимо оценить взаимодействие сопутствующих лекарств. Например, совместное введение амиодарона с SOF в сочетании с другим DAA может привести к серьезной симптоматической брадикардии и не рекомендуется.

Кроме того, неизвестно, в какой степени функция печени может быть восстановлена ​​у пациентов с декомпенсированным циррозом, принимающих ПППД. Предварительные отчеты регистров и небольшие серии случаев показывают улучшение альбумина, билирубина и МНО у некоторых пациентов. Будет ли возможно исключение пациентов из списка ожидания трансплантации, еще предстоит определить.

В заключение, новые высокоэффективные комбинированные препараты ПППД для лечения гепатита С могут существенно снизить бремя болезней, связанных с ВГС.Необходимо приложить усилия, чтобы обеспечить доступ к терапии для всех нуждающихся пациентов.

Заключение

— Терапия без IFN с новыми схемами DAA излечивает> 90% пациентов с хронической HCV-инфекцией.

— Схемы DAA включают нуклеотидные ингибиторы NS5B, ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы репликационного комплекса NS5A и ингибиторы протеазы NS3 / 4A.

— В зависимости от стадии заболевания печени, ГТ ВГС и вирусной нагрузки продолжительность лечения варьируется от 8 до 24 недель.

— РБВ больше не требуется для всех пациентов,

— Устойчивость к DAA оказывает незначительное влияние на показатели излечения при лечении первой линии, но перед началом терапии второй линии следует провести тестирование на резистентность.

— Актуальные немецкие правила можно найти на веб-сайте DGVS ( www.dgvs.de ).

Заявление о раскрытии информации

P. Solbach не имеет конфликта интересов. Х. Ведемайер получил гонорары от Abbott, AbbVie, Biolex, BMS, Boehringer Ingelheim, Eiger Pharmaceuticals, Falk Foundations, Gilead, IDS, JJ / Janssen-Cilag / Janssen TE, Medgenics, Merck / Schering-Pllow, Novartis, Novira, Roche. , Roche Diagnostics, Siemens, Transgene и ViiV; и получил гранты на исследования от Abbott, BMS, Gilead, Merck, Novartis, Roche, Roche Diagnostics и Siemens.

Список литературы

1. Ли М.Х., Ян Х.И., Лу С.Н., Джен С.Л., Ю С.Л., Ван Л.Й., Ван СН, Чен В.Дж., Чен СиДжей; Исследовательская группа R.E.V.E.A.L.-HCV: Хроническая вирусная инфекция гепатита С увеличивает смертность от печеночных и внепеченочных заболеваний: долгосрочное проспективное исследование на уровне сообщества.Журнал Infect Dis 2012; 206: 469-477.
2. Maasoumy B, Wedemeyer H: Естественная история острого и хронического гепатита C. Best Practices Clin Gastroenterol 2012; 26: 401-412.
3. Разави Х., Вакед И., Сарразин С. и др.: Настоящее и будущее бремя болезней, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), с сегодняшней парадигмой лечения.J Viral Hepat 2014; 21 (приложение 1): 34-59.
4. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ и др.: Связь между устойчивым вирусологическим ответом и общей смертностью среди пациентов с хроническим гепатитом C и выраженным фиброзом печени. JAMA 2012; 308: 2584-2593.
5. Сарразин С., Берг Т., Росс Р.С. и др.: Профилактика, диагностика и терапия инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС): немецкие рекомендации по ведению инфекции ВГС (статья на немецком языке).З Гастроэнтерол 2010; 48: 289-351.
6. Ведемейер Х., Дуберг А.С., Бути М. и др.: Стратегии управления бременем болезни, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). J Viral Hepat 2014; 21 (приложение 1): 60-89.
7. Heidrich B, Wiegand SB, Buggisch P, et al: Лечение наивных пациентов с хроническим гепатитом C генотипов 2 и 3 пегилированным интерфероном альфа и рибавирином в реальных условиях: актуальность для новой эры DAA.PloS One 2014; 9: e108751.
8. Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R: Репликация субгеномных РНК вируса гепатита С в клеточной линии гепатомы. Наука 1999; 285: 110-113.
9. Hinrichsen H, Benhamou Y, Wedemeyer H, et al: Краткосрочная противовирусная эффективность BILN 2061, ингибитора сериновой протеазы вируса гепатита C, у пациентов с генотипом 1 гепатита C.Гастроэнтерология 2004; 127: 1347-1355.
10. Tomei L, Failla C, Santolini E, De Francesco R, La Monica N: NS3 представляет собой сериновую протеазу, необходимую для процессинга полипротеина вируса гепатита С. Дж. Вирол 1993; 67: 4017-4026.
11. Якобсон И.М., МакХатчисон Дж. Г., Душейко Г. и др.: Телапревир для ранее нелеченой хронической инфекции вируса гепатита С.Новый английский журнал J Med 2011; 364: 2405-2416.
12. Poordad F, McCone J-Jr, Bacon BR и др.: Boceprevir для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1. Новый английский журнал J Med 2011; 364: 1195-1206.
13. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/ 201917s007lbl.pdf .
14. Сарразин С., Берг Т., Корнберг М. и др.: Мнение экспертов о тройной терапии хронического гепатита С на основе боцепревира и телапревира (статья на немецком языке). З Гастроэнтерол 2012; 50: 57-72.
15. Шерман К.Э., Фламм С.Л., Афдал Н.Х. и др.: Комбинированное лечение телапревиром на основе ответных реакций при инфекции вируса гепатита С.New Engl J Med 2011; 365: 1014-1024.
16. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al: Симепревир с пегилированным интерфероном альфа 2a плюс рибавирин у не получавших лечения пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита C генотипа 1 (QUEST-1): фаза 3, рандомизированная, двойная слепая, плацебо -контролируемое судебное разбирательство.Ланцет 2014; 384: 403-413.
17. Manns M, Marcellin P, Poordad F и др.: Симепревир с пегилированным интерфероном альфа 2a или 2b плюс рибавирин у не получавших лечения пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита C генотипа 1 (QUEST-2): рандомизированный, двойной слепой, плацебо контролируемое испытание фазы 3.Ланцет 2014; 384: 414-426.
18. Дженсен Д.М., О’Лири Дж., Покрос П. и др .; для исследовательской группы HCV-TARGET: Безопасность и эффективность софосбувир-содержащих схем лечения гепатита C: реальный опыт в разнородной когорте продолжительных наблюдений. 65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени.7-11 ноября 2014 г., Бостон, США. Аннотация 45. www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_10.htm .
19. Лок А.С., Гардинер Д.Ф., Лавиц Э. и др.: Предварительное исследование двух противовирусных агентов для генотипа 1 гепатита С. New Engl J Med 2012; 366: 216-224.
20. Гао М., Крапива Р.Э., Белема М. и др.: Стратегия химической генетики определяет ингибитор NS5A HCV с сильным клиническим эффектом.Природа 2010; 465: 96-100.
21. Сулковски М.С., Гардинер Д.Ф., Родригес-Торрес М. и др.: Даклатасвир плюс софосбувир для ранее леченных или нелеченных хронических инфекций ВГС. Новый английский журнал J Med 2014; 370: 211-221.
22. Маннс М., Пол С., Якобсон И.М. и др.: Полностью пероральный даклатасвир плюс асунапревир для вируса гепатита С генотипа 1b: многонациональное, фаза 3, многократное исследование.Ланцет 2014; 384: 1597-1605.
23. Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki J-P и др.: Даклатасвир в комбинации с симепревиром с рибавирином или без него для инфекции вируса гепатита C генотипа 1. 21-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям. 3-6 марта 2014 г. Бостон, США. www.natap.org/2014/CROI/croi_09.htm .
24. Дональдсон EF, Харрингтон PR, О’Рир JJ, Naeger LK: Клинические доказательства и биоинформатическая характеристика потенциальных путей устойчивости к вирусу гепатита C для софосбувира. Гепатология 2015; 61: 56-65.
25. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В. и др.: Софосбувир для генотипа 2 или 3 гепатита С у пациентов без вариантов лечения.New Engl J Med 2013; 368: 1867-1877.
26. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.: Софосбувир + рибавирин в течение 12 или 24 недель для пациентов с генотипом 2 или 3 ВГС: исследование VALENCE. 64-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD 2013).1-5 ноября 2013 г. Вашингтон, округ Колумбия, США. www.natap.org/2013/AASLD/AASLD_15.htm .
27. Лавиц Э., Сулковски М.С., Галиб Р. и др.: Симепревир плюс софосбувир, с рибавирином или без него, для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С генотипа 1 у лиц, не отвечающих на пегилированный интерферон и рибавирин, и пациентов, ранее не получавших лечения: рандомизированное исследование COSMOS .Ланцет 2014; 384: 1756-1765.
28. Дитерих Д., Бэкон Б.Р., Фламм С. и др.: Оценка схем на основе софосбувира и симепревира в сети TRIO: академическое и общественное отношение к гетерогенному населению в реальном мире. 65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени.7-11 ноября 2014 г. Бостон, США. Аннотация 46. www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_09.htm .
29. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P и др.: Ледипасвир и софосбувир для лечения необработанной инфекции HCV генотипа 1. New Engl J Med 2014; 370: 1889-1898.
30. Афдал Н., Редди К.Р., Нельсон Д.Р. и др.: Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1.New Engl J Med 2014; 370: 1483-1493.
31. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al: Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для хронического HCV без цирроза. New Engl J Med 2014; 370: 1879-1888.
32. Bourlière Sulkowski MS, Omata M, et al: Комплексный анализ безопасности и эффективности> 500 пациентов с компенсированным циррозом, получавших лечение ледипасвиром / софосбувиром с рибавирином или без него.65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. 7-11 ноября 2014 г. Бостон, США. Аннотация 82.
33. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al: Лечение HCV с помощью ABT-450 / r-омбитасвира и дасабувира с рибавирином. Новый английский журнал J Med 2014; 370: 1594-1603.
34. Ференчи П., Бернштейн Д., Лалезари Дж. И др.: ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином или без него для лечения ВГС. New Engl J Med 2014; 370: 1983-1992.
35. Poordad F, Hezode C, Trinh R и др.: ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином при гепатите С с циррозом печени.New Engl J Med 2014; 370: 1973-1982.
36. Зеузем С., Якобсон И.М., Байкал Т. и др.: Повторное лечение ВГС с помощью ABT-450 / r-омбитасвира и дасабувира с рибавирином. New Engl J Med 2014; 370: 1604-1614.
37. Лавиц Э., Мангиа А., Уайлс Д. и др.: Софосбувир для ранее нелеченой хронической инфекции гепатита С.New Engl J Med 2013; 368: 1878-1887.
38. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.: Софосбувир и рибавирин в генотипах 2 и 3 ВГС. New Engl J Med 2014; 370: 1993-2001.
39. Нельсон Д.Р., Купер Дж. Н., Лалезари Дж. П. и др.: 12-недельное комбинированное лечение с применением даклатасвира и софосбувира у пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС: исследование фазы 3 ALLY-3.65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. 7-11 ноября 2014 г. Бостон, США. Аннотация ЛБ-3. www.natap.org/2015/EASL/EASL_73.htm .
40. Gane EJ, Hyland HR, An D и др.: Комбинация фиксированных доз софосбувира / ледипасвира безопасна и эффективна в группах населения, трудно поддающихся лечению, включая пациентов с генотипом-3, пациентов с декомпенсированным генотипом-1 и пациентов с генотипом-1, ранее получавших софосбувир. Опыт.Программа и тезисы 49-го ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению печени. 9-13 апреля 2014 года. Лондон, Англия. Резюме 06. J Hepatol 2014; 60 (приложение): S3-S4.
41. Капур Р., Кохли А., Сидхартан С. и др.: Лечение гепатита С генотипа 4 ледипасвиром и софосбувиром в течение 12 недель: результаты испытания SYNERGY.65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. 7-11 ноября 2014 г. Бостон, США. Аннотация 240.
42. Руан П.Дж., Айн Д., Мешрекей Р. и др.: Софосбувир плюс рибавирин, безинтерфероновый режим, в лечении наивных и опытных пациентов с хронической инфекцией ВГС генотипа 4.49-е ежегодное собрание Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени. 9-13 апреля 2014 года. Лондон, Англия. Аннотация P1243.
43. Pol S, Reddy KR, Baykal T и др.: Безинтерфероновые схемы омбитасвира и ABT-450 / r с рибавирином или без него у пациентов с инфекцией HCV генотипа 4: результаты исследования PEARL-I.65-е ежегодное собрание Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. 7-11 ноября 2014 г. Бостон, США. Аннотация 1928 г.
44. Cornberg M, Höner zu Siederdissen C, Maasoumy B, Solbach P, Manns MP, Wedemeyer H: Стандартная терапия хронической инфекции вируса гепатита С; в Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H (ред.): Гепатология.Клинический учебник, изд. 6. Flying Publisher, 2015, стр. 221-286.

Автор Контакты

Доктор мед. Philipp Solbach

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Medizinische Hochschule Hannover, OE6810

Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover, Germany

[email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 6 августа 2015 г.
Дата выпуска: август 2015 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 2297-4725 (печатный)
eISSN: 2297-475X (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/VIS

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Лечение без интерферона хорошо работает для людей, употребляющих инъекционные наркотики, но препятствия к доступу остаются.

Лечение гепатита С для потребителей инъекционных наркотиков, в том числе получающих опиоидную заместительную терапию (ОЗТ), было основной темой 4-го Международного симпозиума по здоровью Уход за наркозависимыми (INHSU 2015) на прошлой неделе в Сиднее, Австралия.Исследования показывают, что лечение с использованием новых схем без интерферона может быть высокоэффективным для этой группы населения, но препятствия, включая высокую стоимость лекарств и стигматизацию в отношении потребителей наркотиков, препятствуют широкому доступу к терапии.

Джордан Фельд из Университета Торонто подготовил почву для обзора текущего состояния лечения гепатита С и того, что известно о лечении людей, употребляющих инъекционные наркотики. Он пришел к выводу, что, хотя современные методы лечения хорошо переносятся и очень эффективны, у нас еще нет режима, оптимального для всех, получившего название «перловир».

Несмотря на то, что существуют хорошие варианты для генотипа 1 HCV, для генотипа 3 необходимы более эффективные схемы — и лучшими будут пангенотипические схемы, не требующие генотипического тестирования. Более простые схемы позволили бы лечению гепатита С выйти из специализированных клиник. Все стремятся к более короткой продолжительности лечения, но Фельд предупредил, что слишком большое сокращение курса лечения может привести к неудаче лечения и устойчивости к лекарствам — шесть недель, кажется, являются «краем пропасти», — сказал он.

Лечение лиц, употребляющих инъекционные наркотики

Ранние клинические испытания противовирусных препаратов прямого действия обычно исключали людей, употребляющих инъекционные наркотики — пережиток эпохи интерферона, когда многие поставщики медицинских услуг считали людей, употребляющих наркотики, плохими кандидатами на лечение.

Глоссарий

Опиоидная заместительная терапия (ОЗТ)

Предоставление потребителям запрещенных наркотиков (например, героина) препаратами-заместителями (такими как метадон, бупренорфин или налтрексон) под медицинским наблюдением. Это помогает человеку снизить частоту инъекций и снизить зависимость от запрещенных наркотиков. Это часть подхода к снижению вреда.

устойчивый вирусологический ответ (УВО)

Непрерывное долгосрочное подавление вируса в результате лечения.При гепатите C РНК гепатита C не определяется после окончания лечения. Обычно УВО относится к РНК, которая остается неопределяемой в течение 12 или 24 недель после окончания лечения, и считается лекарством (УВО12 или УВО24).

цирроз

Тяжелый фиброз или рубцевание органов. Структура органов изменяется, а их функция снижается. Термин цирроз часто используется в отношении печени.

плацебо

Таблетка или жидкость, которые выглядят и имеют вкус настоящего лекарства, но не содержат активного вещества.

повторное заражение

В ВИЧ, синоним суперинфекции. При гепатите С используется, когда человек, излечившийся от вируса, снова заражается гепатитом С.

Терапия интерфероном / рибавирином длилась до года, часто вызывала депрессию, и многие эксперты считали, что она противопоказана людям с проблемами психического здоровья. Медицинские работники часто ожидали, что люди, употребляющие наркотики, не будут соблюдать режим лечения, и необходимость еженедельных инъекций интерферона вызвала опасения относительно повторного употребления запрещенных инъекций наркотиков.И со всеми этими недостатками он вылечил только около половины пролеченных людей.

Но это изменилось с появлением безинтерфероновых схем, в которых используются хорошо переносимые пероральные таблетки, обычно принимаемые в течение 12 недель, а показатели излечения превышают 90%. Некоторые более поздние испытания противовирусных препаратов прямого действия в схемах без интерферона позволили участникам получать ОЗТ.

Джейсон Гребели из Института Кирби Университета Нового Южного Уэльса представил результаты анализа подгруппы людей, принимающих ОЗТ, в исследованиях ION фазы 3 Gilead Sciences, в которых оценивалась комбинация софосбувира / ледипасвира ( Harvoni ), принятая за 8 баллов. 12 или 24 недели с рибавирином или без него.

Из 1952 человек с генотипом 1, включенных в три исследования ION, всего 70 (4%) получали ОЗТ; люди, которые активно употребляли инъекционные наркотики и не получали ОЗТ, не имели права. Из них 69% составляли мужчины, 90% — белые, а средний возраст составлял 47 лет. Большинство (89%) не получали лечения (не принимали лечение раньше), а у 10% был цирроз печени.

Общая частота УВО12 (устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения — считается лекарством) для людей, получающих ОЗТ, составила 94%, что сравнимо с 97% для других участников; рибавирин не принес никакой дополнительной пользы.Точно так же люди, принимавшие ОЗТ, примерно с одинаковой вероятностью сохраняли приверженность по крайней мере 80% (94% против 96% соответственно). Лечение было безопасным и хорошо переносимым людьми, получающими ОЗТ. После лечения не было случаев повторного инфицирования ВГС среди людей, получающих ОЗТ.

Совсем недавно в небольшое количество испытаний были включены люди, употребляющие инъекционные наркотики. Несмотря на то, что объем данных о лечении гепатита С у людей, получающих ОЗТ, растет, все еще необходимы исследования по лечению нынешних активных потребителей инъекционных наркотиков.

C-EDGE CO-ЗВЕЗДА

Грегори Дор, также из Института Кирби, представил первые результаты исследования C-EDGE CO-STAR, посвященного оценке гразопревира и эльбасвира Merck. Участники были случайным образом распределены для приема комбинации фиксированных доз гразопревира / элбасвира или плацебо в течение 12 недель, после чего реципиенты плацебо также получали активное лечение.

В это исследование фазы 3 был включен 301 ранее не лечившийся человек с генотипами 1, 4 или 6 ВГС (76% имели трудно поддающийся лечению ВГС 1а).Около трех четвертей были мужчинами, 80% были белыми, средний возраст составлял 48 лет, а у 20% был цирроз печени. От них требовалось, чтобы они получали ОЗТ не менее трех месяцев и постоянно выполняли не менее 80% назначенных встреч.

Около 60% участников продолжали употреблять запрещенные наркотики во время исследования (45% без учета тех, кто употреблял только каннабис). У всех сохранялась приверженность к терапии гепатита С не менее 80% (> 67 доз), у 99% соблюдалось не менее 90% (> 76 доз) и у 97% соблюдалось не менее 95% (> 79 доз).Показатели приверженности соответствовали показателям, наблюдаемым в исследованиях C-EDGE без лечения и C-EDGE с коинфекцией лиц, не употребляющих инъекции. Не было четкой картины соблюдения режима лечения с течением времени, при этом показатель несоблюдения режима увеличивался на 4-6 неделях лечения и снова на 10-12 неделях.

Гразопревир / эльбасвир был безопасным и хорошо переносимым, с аналогичной частотой серьезных нежелательных явлений (около 4%) и прекращением приема (по одному) в группах активного лечения и плацебо. Большинство людей сообщали о некоторых побочных эффектах, но они возникали не менее часто в группе плацебо.

Dore не сообщил о результатах эффективности, так как участники все еще находятся в 12-недельном периоде последующего наблюдения после лечения, необходимого для определения устойчивого ответа. Эти результаты будут представлены на Американской конференции по печени AASLD в ноябре.

Институт Кирби скоро начнет набор людей, которые недавно употребляли инъекционные наркотики — которым не обязательно получать ОЗТ — в исследование SIMPLIFY, тестирующее новую комбинированную формулу Gilead, содержащую софосбувир плюс велпатасвир (GS-5816), которая активна против генотипа 1 ВГС. -6.

Исследование города Нью-Йорка

Ален Литвин из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна представил результаты исследования людей, принимающих ОЗТ и получавших схемы на основе софосбувира.

В этом анализе участвовал 61 участник, начавший лечение гепатита С в рамках программы заместительной терапии опиатами в трех клиниках Манхэттена, Бронкса и Нью-Джерси. Чуть более 60% составляли мужчины, 56% — латиноамериканцы, 26% — черные, 18% — белые, а средний возраст составлял около 54 лет. Все генотипы HCV 1, 2 и 3 были хорошо представлены.Две трети ранее не получали лечения, а у четверти был цирроз печени.

Большинство участников (88%) получали метадон, меньшее количество — бупренорфин. Две трети употребляли запрещенные наркотики в течение шести месяцев, а 57% — во время лечения гепатита С. Почти три четверти страдали психическими заболеваниями, чаще всего депрессией или тревогой. Почти все были участниками программы Medicaid, которая обеспечивает медицинское страхование для людей с низкими доходами.

Большинство участников получали софосбувир плюс рибавирин, хотя 12% также включали пегилированный интерферон; 39% лечились в течение 12 недель, а остальные — 24 недели.Участники и поставщики совместно решили, проводить ли лечение один месяц за раз, одну неделю за раз или использовать терапию под непосредственным наблюдением в клинике.

Общий показатель УВО12 составил 80%. Частота ответа на софосбувир / рибавирин была одинаковой для разных генотипов, при этом интерферон улучшал ответ. Опять же, эти показатели УВО были сопоставимы с теми, которые наблюдались в исследованиях лиц, не употребляющих инъекционные наркотики.

Исследователи рассмотрели несколько показателей приверженности, все из которых со временем снизились.Например, средняя суточная приверженность снизилась с 71% в течение недель 1-12 лечения до 61% в течение недель 13-24. Приверженность лечению несколько снизилась при употреблении запрещенных наркотиков (хотя изменение было незначительным), но при многомерном анализе приверженность и употребление наркотиков не были связаны с УВО. Приверженность лечению не различалась в зависимости от ежемесячного, ежедневного или непосредственного приема препарата.

«Уровень УВО высок среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, которые начинают схемы на основе софосбувира в рамках программы лечения гепатита С на месте», — заключили исследователи.«Приверженность лечению (измеряемая с помощью электронных блистерных упаковок) субоптимальная, но в этом небольшом исследовании приверженность не была связана с УВО. Приверженность к лечению значительно снизилась за 24-недельный период, что свидетельствует о важности более коротких курсов лечения для людей, употребляющих инъекционные наркотики ».

Активные потребители инъекционных наркотиков

Наконец, Аршиа Алимохаммади из Ванкуверского центра инфекционных заболеваний описала исследование лечения гепатита С у активных потребителей наркотиков, получающих или не принимающих ОЗТ.

Хотя текущие рекомендации AASLD, EASL и Канады не требуют периода воздержания перед началом терапии, некоторые поставщики медицинских услуг придерживаются старой практики, согласно которой требуется от шести до двенадцати месяцев без употребления наркотиков или алкоголя, как отметили исследователи.

В этом ретроспективном наблюдательном исследовании изучались 40 человек, получавших лечение гепатита С в период с 2011 по 2015 год в одной из городских клиник, в настоящее время употребляющих инъекционные наркотики; 60% употребляли ОЗТ. Большинство (85%) составляли мужчины, а средний возраст составлял 53 года. Большинство из них ранее не получали лечения, около 60% имели генотип 1, 25% имели генотип 3, 28% имели цирроз и 28% имели коинфекцию ВИЧ. Около двух третей получали терапию на основе интерферона, а остальные принимали полностью пероральные схемы.

В целом, 78% участников достигли УВО — 68% среди тех, кто принимал интерферон, и 93% участников, получавших терапию без интерферона.Аналогичные показатели УВО наблюдались у людей, употребляющих героин (84%), кокаин (75%) и другие стимуляторы (78%). Три человека (8%) прекратили лечение из-за побочных эффектов. За 1,5 года наблюдения после лечения случаев повторного инфицирования ВГС не зарегистрировано.

«Сильно активные [люди, употребляющие инъекционные наркотики] могут эффективно лечиться от инфекции ВГС с высокими показателями УВО», — заключили исследователи. «Полностью пероральные схемы особенно эффективны и станут важным инструментом вовлечения этой группы населения в будущем.”

Преимущества лечения

Несколько презентаций на встрече были посвящены различным моделям лечения гепатита С для людей, употребляющих инъекционные наркотики.

Например, исследование TAP (лечение и профилактика) в Австралии побуждает потребителей наркотиков привлекать к лечению людей из их сетей, употребляющих инъекционные наркотики, что могло бы сдержать повторное инфицирование после УВО. В рамках исследования SToP-C (Наблюдение и лечение заключенных с гепатитом С) заключенным в австралийских тюрьмах проводится тестирование на ВГС и лечение без интерферона.А в центре Ванкувера, Истсайд, местные клиники принимают на лечение новых потребителей инъекционных наркотиков, которые не воспользовались существующими услугами.

Стоимость новых методов лечения ВГС была главной темой встречи. Высокие цены на лекарства вынудили многих государственных плательщиков и частных страховых компаний ограничить лечение наиболее тяжелыми пациентами, а в некоторых случаях исключить людей, которые недавно употребляли наркотики или алкоголь.

Однако эксперты согласились с тем, что лечение гепатита С для людей, употребляющих инъекционные наркотики, вероятно, будет рентабельным.Лечение может предотвратить долгосрочные последствия инфекции ВГС, такие как рак печени, декомпенсированный цирроз и трансплантация, тем самым экономя ресурсы здравоохранения в будущем. Кроме того, вылеченные люди не передают ВГС — концепция, получившая название «лечение как профилактика», — которая может остановить местные эпидемии.

В конечном итоге, заключил Джордан Фельд, «улучшенный доступ [к лечению] важнее, чем улучшенная терапия».

Полная программа INSHU со ссылками на многие презентации доступна в Интернете.Видео с конференции доступны в Интернете через Conference Connect.

Специальный выпуск журнала

Одновременно с конференцией журнал International Journal of Drug Policy выпустил в октябре 2015 года специальный выпуск, посвященный гепатиту С среди потребителей инъекционных наркотиков, включая рекомендации по уходу и лечению. Руководящие принципы рекомендуют поставщикам услуг предлагать лечение независимо от степени тяжести заболевания печени вместе с комплексным пакетом социальной поддержки и услуг по снижению вреда.В других статьях этого номера, которые доступны бесплатно в Интернете, рассматривается расширение доступа к профилактике и лечению, прогрессирование заболевания печени, лечение гепатита С как модели профилактики и успешного лечения.

Интерферон | биохимия | Britannica

Интерферон , любой из нескольких родственных белков, которые вырабатываются клетками организма в качестве защитной реакции на вирусы. Они являются важными модуляторами иммунного ответа.

Интерферон был назван за его способность препятствовать распространению вирусов.Различные формы интерферона являются наиболее быстро продуцируемыми и важными средствами защиты организма от вирусов. Интерфероны также могут бороться с бактериальными и паразитарными инфекциями, подавлять деление клеток и способствовать или препятствовать дифференцировке клеток. Их производят все позвоночные животные и, возможно, также некоторые беспозвоночные.

Подробнее по этой теме

Иммунная система: Интерфероны

Другой группой белков, обеспечивающих защиту, являются интерфероны, которые подавляют репликацию многих, но не всех вирусов.Ячейки …

Интерфероны классифицируются как цитокины, небольшие белки, которые участвуют в межклеточной передаче сигналов. Интерферон секретируется клетками в ответ на стимуляцию вирусом или другим чужеродным веществом, но он не подавляет напрямую размножение вируса. Скорее, он стимулирует инфицированные клетки и те, что находятся поблизости, производить белки, препятствующие репликации вируса внутри них. Тем самым подавляется дальнейшее производство вируса и прекращается инфекция.Интерфероны также обладают иммунорегуляторными функциями — они ингибируют активацию В-лимфоцитов (В-клеток), усиливают активность Т-лимфоцитов (Т-клеток) и увеличивают способность естественных клеток-киллеров к разрушению клеток.

Выявлены три формы интерферона — альфа ( α ), бета ( β ) и гамма ( γ ). Эти интерфероны подразделяются на два типа: тип I включает альфа- и бета-формы, а тип II состоит из гамма-формы. Это деление основано на типе клетки, производящей интерферон, и функциональных характеристиках белка.Интерфероны типа I могут продуцироваться практически любой клеткой при стимуляции вирусом; их основная функция — вызывать в клетках устойчивость к вирусам. Интерферон типа II секретируется только естественными клетками-киллерами и Т-лимфоцитами; его основная цель — дать иммунной системе сигнал реагировать на инфекционные агенты или раковые образования.

Интерфероны были открыты в 1957 году британским бактериологом Аликом Айзексом и швейцарским микробиологом Джин Линденманн.Исследования, проведенные в 1970-х годах, показали, что эти вещества могут не только предотвращать вирусную инфекцию, но и подавлять рост рака у некоторых лабораторных животных. Возникли надежды на то, что интерферон может оказаться чудесным лекарством, способным вылечить широкий спектр заболеваний, но его серьезные побочные эффекты, которые включают гриппоподобные симптомы лихорадки и усталости, а также снижение выработки клеток крови костным мозгом. , не оправдали ожиданий относительно его использования против менее серьезных заболеваний.

Несмотря на эти неудачи, в 1980-х годах альфа-интерферон в низких дозах начал использоваться для лечения волосисто-клеточного лейкоза (редкая форма рака крови), а в более высоких дозах — для борьбы с саркомой Капоши, которая часто появляется у больных СПИДом. .Альфа-форма также была одобрена для лечения вирусных инфекций гепатита В, гепатита С (гепатит не А и не В) и остроконечных кондилом. Бета-форма интерферона умеренно эффективна при лечении ремиттирующей формы рассеянного склероза. Гамма-интерферон используется для лечения хронической гранулематозной болезни — наследственного состояния, при котором белые кровяные тельца не могут убивать бактерии.

В поисках раннего лекарства от COVID-19, исследователи обращаются к интерферонам

В начале этого года, когда COVID-19 все еще был локальной вспышкой в ​​Китае, Элеонора Фиш, иммунолог из Университета Торонто, обратилась к своим коллегам из Ухани. изучить возможность оценки терапии интерфероном у пациентов, инфицированных коронавирусом.Фиш изучает интерфероны (IFN) — белки, вырабатываемые организмом в ответ на вирусные инфекции — почти 35 лет, и ее предыдущие благоприятные результаты с синтетической версией во время вспышки атипичной пневмонии в Канаде в 2003 году натолкнули на эту идею.

Коллеги Фиша в Китае связали ее с Цюн Чжоу, врачом, который в то время лечил пациентов с COVID-19 в больнице Ухань Юнион. Фиш вспоминает, что Чжоу был очень рад этому предложению. Поскольку это была вспышка, не было времени оптимизировать IFN для использования против SARS-CoV-2, и Фиш и Чжоу пришлось довольствоваться тем, что было доступно, и что ранее успешно применялось при других коронавирусных инфекциях.Для клинического исследования команда Чжоу использовала IFN-альфа-2b, впервые одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака в 1986 году, благодаря его иммуномодулирующему, антипролиферативному и антиангиогенному эффектам. Исследователи протестировали ИФН вместе с арбидолом, широко используемым противовирусным препаратом широкого спектра действия, у 77 пациентов, поступивших в госпиталь Юнион в январе и феврале с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. У каждого из них были умеренные симптомы, и ни один из них не нуждался в интенсивной терапии.

Результаты, опубликованные 15 мая в журнале Frontiers in Immunology , показали, что пациенты, получавшие только IFN-альфа-2b или в комбинации с арбидолом, выводили вирус из верхних дыхательных путей в среднем на семь дней быстрее, чем группа, получавшая только арбидол. . Наряду с этим у пациентов, получавших IFN-альфа-2b, резко снизились уровни воспалительных маркеров, таких как интерлейкин-6 и С-реактивный белок. Фиш добавляет, что еще неопубликованные данные показывают, что IFN-альфа-2b также ограничивает патологии легких, что подтверждается компьютерной томографией.

По общему мнению, любой противовирусный препарат при COVID следует использовать на ранней стадии, даже в профилактических целях.

—Людмила Прокунина-Олссон, NIH

«Я думаю, что это достойный клинический отчет, и они обращают внимание на маркеры воспаления, что важно», — говорит Андреас Вак, иммунолог из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, который работает. на IFN, но не участвовал в этом исследовании. Это потому, что известно, что IFN-альфа вызывает провоспалительную среду. Фиш говорит, что в ее исследовании у пациентов, получавших IFN-альфа-2b, не было доказательств цитокинового шторма, одного из опасных иммунных ответов, наблюдаемых у некоторых пациентов с COVID-19.

Джордан Фельд, гепатолог из больницы общего профиля Торонто, говорит, что, хотя это исследование не было рандомизированным контролируемым испытанием, оно тем не менее дает определенные надежды на идею использования интерферонов при COVID-19. 20 июля британская компания Synairgen сообщила неопубликованные данные фазы 2 исследования экспериментального препарата IFN, распыленного IFN-бета, который, по-видимому, снизил риск развития тяжелого заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19 на 79 процентов.

В этой пандемии приветствуются любые новые источники наркотиков.Только противовирусный агент ремдесивир получил разрешение FDA на экстренное использование для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19. 25 июня обнадеживающие предварительные результаты исследования UK RECOVERY побудили Национальный институт здоровья США (NIH) рекомендовать дексаметазон, кортикостероид, для лечения пациентов с COVID-19 на ИВЛ или пациентов, которым требуется дополнительный кислород. Но пока нет одобренных лекарств, которые можно было бы назначать на ранних стадиях инфекции или профилактически людям из группы высокого риска.

В таком безрадостном терапевтическом сценарии растущее количество данных лабораторных исследований и нескольких клинических испытаний IFNs, как по отдельности, так и в комбинации с другими противовирусными препаратами, предполагает, что синтетические IFN могут восполнить этот пробел.

Вирусы и интерфероны взаимно антагонистичны

Конфокальные микроскопические изображения первичных гепатоцитов человека от доноров печени с (слева) и без (справа) продукции IFN-лямбда, отмечены красным.

Людмила Прокунина-Олссон

Существует три типа природных IFN, каждый из которых секретируется собственным набором типов клеток.И тип I (IFN-альфа и IFN-бета), и тип III (IFN-лямбда) представляют собой противовирусные белки, продуцируемые на ранней стадии в инфицированных клетках для защиты других клеток, находящихся поблизости. «Как только генетический материал [вируса] будет обнаружен, [IFN] его пережевывают», — говорит Фиш. В то же время IFN привлекают к участку инфекции иммунные клетки, которые также помогают избавиться от вируса.

IFNs I и III, по большей части, являются неотъемлемой частью врожденного иммунного ответа организма, при этом тип III специфически участвует в локализованном иммунном ответе в местах, где патогены проникают в организм, таких как слизистые оболочки легких , кишечник и печень.Но естественного ответа организма на IFN, по-видимому, недостаточно, чтобы предотвратить заражение SARS-CoV-2.

В статье, опубликованной в Cell 28 мая Бенджамином тен Увером, вирусологом из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке, и его коллегами было обнаружено, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает низкие уровни типов I и III. IFN у хорьков. Фиш и Вак отмечают, что все вирусы обладают многочисленными механизмами подавления ответа IFN.

См. «Клеточный ответ на SARS-CoV-2, отличный от гриппа, RSV».

Таким образом, логично предположить, что введение синтетических препаратов IFN повысит противовирусный иммунитет организма, что, возможно, даст хозяину преимущество.

Изображение иммунофлуоресцентной микроскопии первичных клеток легких человека (ДНК помечено синим), инфицированных SARS-CoV-2 (зеленый)

Бенджамин Нильссон-Пайант (лаборатория Бенджамина тенОвер)

Тип I или тип III: с чем лучше бороться COVID-19?

Хотя специалисты по IFN утверждают, что препараты IFN типа I и III являются привлекательными терапевтическими вариантами при COVID-19, они расходятся во мнениях относительно того, какой из двух будет наиболее подходящим при COVID-19, и экспериментальные данные показывают, что оба типа имеют потенциал.

Исследование, опубликованное 19 июня, демонстрирует, что IFN-бета-1a типа I, одобренный в настоящее время для лечения рассеянного склероза, оказался высокоэффективным в подавлении репликации SARS-CoV-2 in vitro. В препринте, опубликованном 7 мая, показано, что лечение клиническим кандидатом IFN-lambda-1a, IFN типа III, ингибирует репликацию SARS-CoV-2 как in vitro, так и на моделях на мышах. Другой препринт, опубликованный 20 мая, демонстрирует, что ИФН типа I и типа III снижают репликацию SARS-CoV-2 в первичных культурах эпителия дыхательных путей человека.

Хотя синтетический ИФН-лямбда еще не одобрен FDA, предварительные результаты клинических испытаний на пациентах с гепатитом D показывают, что он обладает такой же противовирусной активностью, что и ИФН типа I, но гораздо безопаснее и лучше переносится. Исследование на мышах показало, что синтетический ИФН-лямбда был так же эффективен, как ИФН-альфа при лечении гриппа, но не имел таких же провоспалительных эффектов.

Ограниченные побочные эффекты IFN-лямбда могут быть связаны с характером распределения рецепторов, которые появляются исключительно на барьерных поверхностях, таких как эпителий легких, кишечника и печени, тогда как рецепторы для IFN типа I встречаются повсеместно, говорит Джеффри Гленн, профессор Стэнфордского университета и основатель Eiger BioPharmaceuticals, компании, производящей лекарство с ИФН-лямбда.«Соотношение пользы и риска действительно убедительно [для IFN-лямбда]. IFN-альфа — очень сложный препарат, поскольку он имеет множество побочных эффектов ». К ним относятся гриппоподобные симптомы, усталость, низкие показатели крови, бессонница и расстройства настроения.

Я был бы очень, очень, очень осторожен с этим.

—Андреас Вак, Институт Фрэнсиса Крика

Людмила Прокунина-Олссон, старший научный сотрудник Национального института здоровья, открыла и клонировала новый ген IFN-лямбда в 2013 году и не связана с какими-либо клиническими испытаниями IFN для COVID-19, сообщает The Scientist в электронном письме, что IFN типа I является очень мощным противовирусным средством, но его механизм действия более воспалительный.«В легких COVID достаточно воспалений, и критически важно избегать любых дополнительных воспалений», — говорит она. «Если вы используете какие-либо интерфероны, мы рекомендуем использовать IFN-лямбда».

Майкл Гейл-младший, иммунолог из Вашингтонского университета, который в настоящее время работает над тем, как клетки-хозяева распознают SARS-CoV-2 и запускают врожденный иммунный ответ, но не участвует в исследованиях IFN-лямбда, также поддерживает клиническое использование IFN-лямбда. «При SARS-CoV-2 важно не активировать лимфоциты, поскольку они уже активированы в воспалительном процессе.«Поскольку рецепторы IFN-лямбда не экспрессируются на лимфоцитах, иммунные клетки не активируются.

Исследователи IFN-лямбда говорят, что они обеспокоены тем, что IFN типа I, который, как известно, является провоспалительным, может спровоцировать цитокиновый шторм у пациентов с COVID-19. Исследование, опубликованное 10 июля в журнале Science Immunology , подтверждает, что IFN-ответ типа I действительно провоспалительный при коронавирусных инфекциях и играет ключевую роль в развитии тяжелого COVID-19.

«Я бы очень не решился использовать IFN типа I», — говорит Томас Маррон, иммунолог по онкологическим заболеваниям из Медицинской школы Икана на горе Синай, который возглавляет исследование IFN-лямбда.

Но для многих исследователей IFN типа I не исключен для лечения COVID-19. Хотя Фельд, сторонник IFN-лямбда, также обеспокоен безопасностью IFN I типа в этом контексте, он говорит, что привлекательность IFN I типа состоит в том, что, будучи одобренными препаратами, они могут производиться массово и сразу же выдаваться. «Очевидно, даже если мы докажем, что IFN-лямбда очень эффективен, его массовое производство будет проблемой». Кроме того, сторонники препаратов с ИФН I типа утверждают, что опасения по поводу переносимости ИФН-альфа не столько являются проблемой при краткосрочном лечении острой вирусной инфекции, такой как COVID-19.А поскольку SARS-CoV-2 распространяется системно, IFN-лямбда не защищает все типы клеток.

См. «Ответ клеток на SARS-CoV-2 отличается от гриппа, RSV».

IFN-лямбда имеет еще один недостаток. Гейл предупреждает, что если давать слишком долго или в слишком высокой дозе, «мы можем столкнуться с проблемами, когда это будет препятствовать регенерации тканей», особенно в легких. В исследовании, опубликованном в июне, команда Вака обнаружила, что IFN типа I и III активируют антипролиферативные пути и пути гибели клеток в эпителиальных клетках дыхательных путей мышей, инфицированных вирусом гриппа, и что чрезмерное или длительное производство IFN нарушает восстановление эпителия легких во время выздоровления от вирусной инфекции.

Иван Занони из Гарвардской медицинской школы возглавил второе исследование, также опубликованное в прошлом месяце, которое дало аналогичные результаты в отношении IFN-лямбда с использованием синтетической версии SARS-CoV-2. Он говорит The Scientist , что IFN могут быть очень хорошими, если их вводить на ранней стадии COVID-19, чтобы ограничить распространение инфекции. «Когда вы переходите к тяжелой форме COVID-19, пациентам в отделении интенсивной терапии или госпитализированным пациентам, нужно быть очень осторожным, поскольку мы обнаружили, что у IFN [как типа I, так и типа III] есть темная сторона», — говорит он.

«Общее мнение в этой области состоит в том, что любые противовирусные препараты при COVID следует использовать на ранней стадии, даже в профилактических целях», — говорит Прокунина-Олссон.«На более поздних стадиях заболевания, когда инфекция распространяется на легкие, любой противовирусный препарат может быть опасен» из-за риска цитокинового шторма или повреждения ткани легких иммунными клетками.

И Вак, и Занони подчеркивают The Scientist необходимость проявлять осторожность с такими мощными противовирусными препаратами, как IFN. «Это сложно, — говорит Вак, — и я был бы очень, очень, очень осторожен с этим».

Срезы тканей легких мышей после заражения гриппом. Изображение слева — это элемент управления.Секции, где передача сигналов IFN-лямбда заблокирована (справа), показывают улучшенный рост и дифференцировку эпителиальных клеток (окрашивание мультицилифицированных клеток в красный цвет).

andreas wack

Проведение клинических испытаний IFN

ИФН типа I и III проходят клинические испытания во всем мире. В многоцентровом рандомизированном исследовании фазы 2 в Гонконге, опубликованном 8 мая в журнале The Lancet , была показана тройная противовирусная терапия с инъекционным IFN-бета-1b, лопинавиром-ритонавиром (пероральный ингибитор протеазы) и рибавирином (пероральным аналогом нуклеозидов). ) был безопасен и превосходил один лопинавир-ритонавир в сокращении продолжительности выделения вируса, уменьшении симптомов и позволял пациентам с COVID-19 от легкой до умеренной степени быстрее уйти домой из больницы.

В ходе продолжающегося многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования Synairgen в Великобритании исследуется ингаляционный IFN-бета-1a в сравнении с плацебо у госпитализированных пациентов с подтвержденным или подозреваемым COVID-19, не госпитализированных пациентов с хроническими заболеваниями и медицинских работников, находящихся на переднем крае. с высоким риском заражения коронавирусом. Евангелос Андреакос, иммунолог из Афин, Греция, говорит, что использование ингаляционного интерферона I типа — интересный подход, который может обойти системные побочные эффекты препарата, доставив его непосредственно в легкие.

Другие испытания включают испытание ВОЗ SOLIDARITY, начатое 20 марта, которое включает тестирование IFN-бета в сочетании с другими противовирусными препаратами, и открытое испытание в Китае, в препринте которого 7 мая сообщается, что IFN-alpha нос. Капли появились для предотвращения заражения коронавирусом почти у 3000 медицинских работников. Кроме того, Fish активно ищет партнеров для проведения клинических испытаний IFN-альфа у пациентов с COVID-19 в Индии и других странах.

Для IFN типа III в настоящее время проводится шесть клинических испытаний в США и Канаде, в которых тестируется IFN-lambda Eiger BioPharmaceuticals на широком спектре пациентов с COVID-19.

Апиндер Сингх, специалист по инфекционным заболеваниям из Стэнфордского университета, которая проводит одно из этих испытаний IFN-лямбда, говорит, что ее исследование сосредоточено исключительно на амбулаторных пациентах с COVID-19. Обоснование этого состоит в том, что 80 процентов инфицированных пациентов никогда не будут госпитализированы. «Но это они распространяют это в сообществе. Наша цель — выявить пациентов, которые находятся на очень ранней стадии заболевания, идея заключается в том, что, если вы сможете добраться до них на ранней стадии, вы сможете уменьшить распространение вируса и сократить время нахождения в карантине », — говорит она.На данный момент в Стэнфордское испытание набрано около 60 пациентов.

Испытание, которое Маррон проводит на горе Синай, а другое — в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, тестируют IFN-лямбда Эйгера у госпитализированных пациентов с COVID-19, в то время как испытание в Университете Джона Хопкинса проверяет профилактическое использование препарата у людей, находящихся в больнице. высокий риск заражения. Между тем, предварительные результаты исследования стационарных и амбулаторных пациентов, которое возглавляет Фельд, показывают, что препарат безопасен и имеет минимальные побочные эффекты, сообщает он The Scientist .

Клиффорд Лейн, заместитель директора по клиническим исследованиям и специальным проектам Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, указывает на руководящие принципы лечения NIH, которые рекомендуют не использовать интерфероны типа I при COVID-19, за исключением случаев клиническое испытание, обоснование которого состоит в том, что эти IFN обычно не проявляют никакой пользы при использовании у пациентов с другими коронавирусными инфекциями и что значительная токсичность IFN типа I перевешивает потенциальную пользу.

В рекомендациях NIH также указано, что из двух IFN типа I IFN-бета переносится лучше, чем IFN-alpha, но результаты недавнего рандомизированного контролируемого исследования не подтверждают использование IFN-бета-1a для лечения острый респираторный дистресс-синдром.

Отмечая энтузиазм, связанный с использованием IFN-лямбда при COVID-19, Лейн говорит: «Я непредвзято отношусь к любым новым подходам, если они проходят тщательное тестирование».

Интерферон альфа 2В (Интрон-А®, Роферон-А®)

Как принимать интерферон альфа

Интерферон альфа можно вводить несколькими способами: внутривенно (в вену), подкожно (игла под кожей ), внутримышечно (игла в мышцу) или вводится непосредственно в очаг поражения.Фактическая доза зависит от размера вашего тела и заболевания, которое оно лечит.

Это лекарство может усугубить уже имеющиеся у вас заболевания, включая психиатрические проблемы, аутоиммунные заболевания, ишемические и инфекционные расстройства. Очень важно, чтобы ваш лечащий врач был осведомлен обо всей вашей истории болезни и обо всех лекарствах, как рецептурных, так и безрецептурных, которые вы принимаете.

Возможные побочные эффекты интерферона альфа

Есть ряд вещей, которые вы можете сделать, чтобы управлять побочными эффектами интерферона альфа.Обсудите эти рекомендации со своей командой по уходу. Они могут помочь вам решить, что лучше всего подойдет вам. Вот некоторые из наиболее распространенных или важных побочных эффектов:

Гриппоподобный синдром

Гриппоподобный синдром возникает у большинства пациентов из-за «активизации» иммунной системы. Обычно это происходит в течение нескольких часов после инъекции и включает лихорадку, озноб, головную боль, боли в мышцах и суставах и плохой аппетит. Для лечения этих симптомов можно использовать такие лекарства, как парацетамол, но перед приемом каких-либо лекарств вам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом.Если у вас температура 100,4 ° F / 38 ° C или выше, вам следует связаться с вашим лечащим врачом. Постарайтесь согреться одеялами и теплой одеждой и пейте много безалкогольных жидкостей. Некоторые пациенты считают, что прием препарата перед сном позволяет им выспаться, несмотря на симптомы гриппа. У некоторых пациентов со временем эти симптомы уменьшаются.

Усталость очень распространена во время лечения рака и представляет собой непреодолимое чувство истощения, которое обычно не проходит после отдыха.Во время лечения рака и в течение некоторого периода после него вам может потребоваться скорректировать свой график, чтобы справиться с усталостью. Планируйте время для отдыха в течение дня и экономьте энергию для более важных дел. Упражнения помогают бороться с усталостью; может помочь простая ежедневная прогулка с другом. Поговорите со своим лечащим врачом, чтобы получить полезные советы по борьбе с этим побочным эффектом.

Низкое количество лейкоцитов (лейкопения или нейтропения)

Лейкоциты (WBC) важны для борьбы с инфекцией. Во время лечения у вас может снизиться количество лейкоцитов, что повысит риск заражения.Вы должны немедленно сообщить своему врачу или медсестре, если у вас жар (температура выше 100,4 ° F / 38 ° C), боль в горле или простуда, одышка, кашель, жжение при мочеиспускании или боль, которая не проходит. лечить.

Советы по предотвращению заражения:

• Мытье рук, как ваших, так и ваших посетителей, — лучший способ предотвратить распространение инфекции.
• Избегайте больших скоплений людей и людей, которые болеют (т. Е .: тех, у кого простуда, жар, кашель или кто живет с кем-то с этими симптомами).
• Работая во дворе, надевайте защитную одежду, включая длинные брюки и перчатки.
• Не работайте с отходами домашних животных.
• Следите за чистотой всех порезов и царапин.
• Принимайте душ или ванну ежедневно и часто ухаживайте за полостью рта.
• Не обрезайте кутикулу или вросшие ногти. Вы можете пользоваться лаком для ногтей, но не накладными ногтями.
• Спросите свою команду онкологов перед назначением стоматологических приемов или процедур.
• Спросите свою бригаду по лечению онкологии, прежде чем вам или кому-либо, с кем вы живете, сделают какие-либо прививки.

Головная боль

Ваш лечащий врач может порекомендовать лекарства и другие способы облегчения боли.

Тошнота и / или рвота

Поговорите со своим врачом или медсестрой, чтобы они прописали вам лекарства, которые помогут вам справиться с тошнотой и рвотой . Кроме того, могут помочь изменения в диете. Избегайте того, что может ухудшить симптомы, например тяжелой или жирной / жирной, острой или кислой пищи (лимоны, помидоры, апельсины). Попробуйте антациды (например, молоко магнезии, таблетки кальция, такие как Tums), салин или имбирный эль, чтобы уменьшить симптомы.

Позвоните своему врачу или медсестре, если вы не можете удерживать жидкость более 12 часов или если вы чувствуете головокружение или головокружение в любое время.

Диарея

Ваша онкологическая бригада может порекомендовать лекарства для снятия диареи . Кроме того, попробуйте есть с низким содержанием клетчатки , мягкую пищу, такую ​​как белый рис и вареную или запеченную курицу. Избегайте сырых фруктов, овощей, цельнозернового хлеба, круп и семян. Растворимая клетчатка содержится в некоторых продуктах питания и поглощает жидкость, что помогает облегчить диарею.К продуктам с высоким содержанием растворимой клетчатки относятся яблочное пюре, бананы (спелые), консервированные фрукты, апельсиновые секции, вареный картофель, белый рис, продукты, приготовленные из белой муки, овсяные хлопья, рисовые сливки, сливки и фарина. Выпивайте 8-10 стаканов безалкогольной жидкости без кофеина в день, чтобы предотвратить обезвоживание.

Расстройства настроения

Сообщалось, что интерферон альфа вызывает расстройства настроения, депрессию, беспокойство, агрессивное поведение, суицидальные мысли и даже самоубийства. Вам (или вашему опекуну) следует немедленно связаться с вашим лечащим врачом, если у вас есть признаки депрессии, включая крайнюю грусть, плач, изменения настроения, потерю интереса к занятиям или мысли о причинении себе вреда.

Низкое количество эритроцитов (анемия)

Ваши эритроциты несут ответственность за перенос кислорода к тканям вашего тела. Когда количество эритроцитов низкое, вы можете чувствовать усталость или слабость. Вы должны сообщить своей онкологической бригаде, если вы испытываете одышку, затрудненное дыхание или боль в груди. Если количество станет слишком низким, вам могут сделать переливание крови.

Низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения)

Тромбоциты способствуют свертыванию крови, поэтому при низком количестве тромбоцитов повышается риск кровотечения.Сообщите своей онкологической бригаде, если у вас есть избыточные синяки или кровотечения, включая носовое кровотечение, кровоточивость десен или кровь в моче или стуле. Если количество тромбоцитов станет слишком низким, вам могут сделать переливание тромбоцитов.

• Не пользуйтесь бритвой (подойдет электрическая бритва).
• Избегайте контактных видов спорта и занятий, которые могут привести к травмам или кровотечению.
• Не принимайте аспирин (салициловую кислоту), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как мотрин / адвил (ибупрофен), алев (напроксен), целебрекс (целекоксиб) и т. Д.так как все это может увеличить риск кровотечения. Пожалуйста, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом относительно использования этих агентов и всех безрецептурных лекарств / добавок во время терапии.
• Не пользуйтесь зубной нитью и зубочистками. Для чистки зубов используйте зубную щетку с мягкой щетиной.

Выпадение или истончение волос на коже головы и тела (алопеция)

Волосы могут стать тонкими, ломкими или выпадать. Обычно это начинается через две-три недели после начала лечения. Эта потеря волос может быть связана с волосами на всем теле, включая волосы на лобке, подмышках, ногах / руках, ресницах и носу.Может помочь использование шарфов, париков, шляп и шиньонов. Волосы обычно начинают расти вскоре после завершения лечения. Помните, что волосы помогают согреться в холодную погоду, поэтому шляпа особенно важна в холодную погоду или для защиты от солнца.

Сыпь

У некоторых пациентов может появиться сыпь, чешуйчатая кожа или красные зудящие шишки. Нанесите на кожу и губы увлажняющий крем без спирта; избегайте увлажняющих кремов с духами или ароматизаторами. Если вас беспокоит зуд, ваша бригада онкологов может порекомендовать лекарство местного действия.Если ваша кожа потрескалась или кровоточила, обязательно содержите эту область в чистоте, чтобы избежать заражения. Обязательно сообщайте своим онкологам обо всех появившихся высыпаниях, так как это может быть реакцией. Они дадут вам больше советов по уходу за кожей.

Менее распространенные, но важные побочные эффекты могут включать:

• Токсичность для печени: Это лекарство может вызвать токсичность для печени, которую ваш врач может контролировать с помощью анализов крови, называемых функциональными тестами печени. Сообщите своему врачу, если вы заметили пожелтение кожи или глаз, темную или коричневую мочу или боль в животе, так как это может быть признаком токсического поражения печени.
• Аллергическая реакция: В некоторых случаях у пациентов может возникнуть аллергическая реакция на это лекарство. Признаки реакции могут включать одышку или затрудненное дыхание, сыпь, зуд, отек лица, губ или горла. Немедленно сообщите бригаде по уходу, если у вас появятся какие-либо признаки реакции.
• Проблемы с щитовидной железой: Это лекарство может вызвать гипотиреоз (пониженная активность щитовидной железы) и гипертиреоз (повышенная активность щитовидной железы).Ваш врач проведет анализы крови, чтобы проверить функцию вашей щитовидной железы и лечить этот побочный эффект, если он разовьется. Симптомы проблем с щитовидной железой включают: усталость, ощущение жара или холода, изменение голоса, увеличение или уменьшение веса, выпадение волос и мышечные судороги.
• Изменения легких: Этот препарат может вызвать проблемы с легкими, включая интерстициальный пневмонит, легочную гипертензию и саркоидоз. Эти проблемы могут быть более распространены у людей с уже существующими заболеваниями легких.Немедленно позвоните своему врачу, если у вас одышка, кашель, хрипы или затрудненное дыхание.
• Проблемы с сердцем: Интерферон альфа может вызвать или усугубить уже существующие проблемы с сердцем, включая низкое кровяное давление, аритмию, кардиомиопатию и сердечный приступ. Сообщите своему врачу, если у вас внезапно увеличился вес или возникли отеки в лодыжках или ногах. Если у вас появляется боль или давление в груди, боль в левой руке, спине или челюсти, потливость, одышка, липкая кожа, тошнота, головокружение или головокружение, позвоните в службу 911 или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи.
• Изменения зрения: При приеме интерферона альфа у некоторых пациентов могут развиться проблемы со зрением или глазами. Сообщите своему лечащему врачу, если у вас появятся боль в глазах, отек, покраснение или любые изменения зрения, включая нечеткость, двоение в глазах и чувствительность к свету.
• Инсульт : Нечасто сообщалось об инсульте у пациентов, получавших это лекарство. Позвоните в службу 911 или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи, если у вас появятся онемение или слабость на одной стороне тела, проблемы с разговором, спутанность сознания или изменения психического статуса.
• Повышенный уровень холестерина : У некоторых пациентов повышенный уровень триглицеридов в крови. Ваш лечащий врач будет контролировать ваш уровень холестерина с помощью анализов крови.

Проблемы сексуального и репродуктивного здоровья

Это лекарство может повлиять на вашу репродуктивную систему, в результате чего менструальный цикл станет нерегулярным или прекратится навсегда. У женщин могут наблюдаться эффекты менопаузы, включая приливы и сухость влагалища .Кроме того, во время лечения может уменьшиться влечение к сексу.

Воздействие этого лекарства на будущего ребенка может вызвать врожденные дефекты, поэтому вы не должны забеременеть или стать отцом ребенка во время приема этого лекарства.