Nothing found for Therapy Besplodie %3Flang%3Dru
Политика Cookies Политика CookiesИспользование файлов cookies Настоящий веб-сайт использует так называемые файлы сookies. Файлы cookies — это небольшие файлы, которые загружаются на ваш компьютер и помогают обеспечить нормальное и безопасное функционирование веб-сайта. Они позволяют собирать информацию о продуктах, которыми интересуются посетители сайта, а также учитывают использованную при посещении навигацию. Это делается для того, чтобы сделать наши онлайн-предложения более выгодными для пользователей. ООО «Институт клеточной терапии» соблюдает права на неприкосновенность частной жизни посетителей веб-сайта и признает важность защиты их персональных данных. Анализ информации с веб сайта получается на анонимной основе.
При посещении данного веб-сайта интернет-браузер каждого посетителя передает на сервер ООО «Институт клеточной терапии» определенные сведения: дату и время посещения, тип браузера, языковые настройки, операционную систему.
Наш веб-сайт использует Google Analytics — сервис анализа сайтов от компании Google Inc., 1600 Амфитеатр Парквэй, Маунтин-Вью, штат Калифорния, 94043, Соединенные Штаты Америки (Google). На основании данного вами предварительного согласия, Google будет анализировать от нашего имени то, каким образом вы используете веб-сайт.
На веб-сайте мы используем собственные файлы optional cookies, которые помогают понять, как сделать сервисы более привлекательными для посетителей. Файлы optional cookies помогают узнать, как долго вы просматривали страницу или на какие именно страницы заходили. Файлы technical cookies других компаний Кроме того, мы используем файлы technical cookies других компаний. Эти файлы помогают нам узнать вас на веб-сайтах других компаний и показывать на этих веб-сайтах персонализированный контент.
Cтволовые клетки приспособили для лечения мужского бесплодия — Наука
ТАСС, 13 июля. Ученые из США придумали, как из стволовых клеток выращивать большое количество «заготовок» мужских половых телец.
Благодаря этому их можно использовать для лечения бесплодия. Описание исследования опубликовал научный журнал Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Сейчас мы умеем поддерживать жизнедеятельность этих клеток на протяжении двух-четырех недель. Следующая задача – понять, как можно заставить их размножаться и жить дольше, что нужно для того, чтобы применять их на практике», – рассказал один из авторов работы, профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) Майлс Уилкинсон.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 10% семейных пар в развитых и развивающихся странах не могут завести детей из-за нарушений в работе репродуктивной системы. Как показывают наблюдения врачей, среди мужчин и женщин доли бесплодных примерно равны, причем большая их часть теряет способность зачать ребенка в возрасте 40–55 лет.
Механизмы развития бесплодия в большинстве случаев остаются неизвестными из-за сложности и малоизученности генетических факторов, которые управляют производством яйцеклеток и сперматозоидов, а также первыми фазами развития зародыша.
Сейчас ученые пытаются выяснить эти механизмы, пытаясь превратить стволовые клетки в аналоги половых клеток и различных форм зародышей.
На пути к лечению бесплодия
Уилкинсон и его коллеги решили одну из подобных проблем. Они научились выращивать так называемые сперматогонии А-типа – один из типов стволовых клеток, которые живут в мужских половых железах. Они постоянно размножаются и служат своеобразным резервуаром, из которого постоянно пополняются запасы сперматоцитов – «заготовок» будущих сперматозоидов.
Как показывают опыты на животных, с помощью трансплантации этих клеток можно избавиться от многих форм бесплодия. Проблема, однако, заключалась в том, что ученые не знали, как отличить эти тельца от других типов клеток, обитающих в семенниках, а также вырастить их искусственным путем с помощью перепрограммированных стволовых клеток.
Недавно, как отмечает Уилкинсон, его команда решила эту проблему. Ученые разработали методику, с помощью которой можно определять тип каждой отдельной клетки, опираясь на уникальные наборы РНК, характерные только для них.
Используя эту методику, ученые попытались выделить чистую культуру сперматогониев А-типа и понять, какие гены были активны внутри них.
Проанализировав три десятка образцов подобных клеток, полученных от здоровых доноров, ученые пришли к выводу, что главным «тормозом» их роста служит цепочка генов AKT, которая заставляет часть подобных стволовых клеток превращаться в заготовки сперматозоидов.
Заблокировав ее работу, Уилкинсон и его коллеги смогли вырастить большое количества сперматогониев А-типа и поддерживать их существование на протяжении нескольких недель. Дальнейшие опыты с этими клетками, как надеются ученые, проложат дорогу для создания первой действенной методики по использованию стволовых клеток для лечения мужского бесплодия.
ᐉ Лечение стволовыми клетками при ЭКО
Центр суррогатного материнства и клиника репродукции человека профессора феськова – это единая структура
Программа ЭКО с суррогатным материнством и донорством яйцеклеток предоставляется без посредников по специальной цене в течение всего года.
Считается, что медицина не точная наука. Тем не менее, благодаря достижениям в области биологии, криобиологии и технологическому прорыву в индустрии биотехнологий, медицинская часть программы суррогатного материнства и донорства ооцитов достигла прогресса, который можно рассчитать математически.
Итак, сегодня для рождения ребенка по программе ЭКО нам нужно только одно — качество яйцеклетки и спермы.
Конечно, пары, которые обращаются за помощью, не всегда имеют высокие показатели своего репродуктивного потенциала. Успех зависит на 20% от готовности места имплантации эмбриона, матки и на 80% от качества эмбриона.
В программах суррогатного материнства наши собственные методы подготовки эндометрия на основе мирового опыта позволяют полностью подготовить суррогатную маму к переносу эмбриона.
Сегодня весь мир пришел к выводу, что главное в программе ЭКО не технология, а возраст! Ничто не влияет на качество эмбрионов, как возраст.
Вот почему мы уделяем большое внимание выбору лучших эмбрионов, чтобы достигнуть беременности с первой попытки.
Технология TimeLapse позволяет определять качество эмбриона: компьютер отслеживает ход деления клетки и рекомендует лучший эмбрион для переноса; Предимплантационная генетическая диагностика методами array -CGH / NGS позволяет определить эмбрион с полным набором хромосом, что важно для пар старше 35 лет.
Эффективность программы ЭКО в Центре репродукции человека в клинике профессора Феськова обусловлена следующими параметрами:
- Перенос эмбрионов в цикл стимуляции овуляции у пар моложе 35 лет — 45-60%.
- Перенос эмбрионов в цикл стимуляции овуляции у пар старше 35 лет — 25-38%.
- перенос эмбрионов после предимплантационной генетической диагностики — 65-84%.
Сегодня программа ЭКО позволяет не только преодолеть бесплодие, но и выполнить следующие ваши желания:
- Выбор пола будущего ребенка.
- Выбор здорового эмбриона: скрининг всего генома, идентификация полного набора хромосом.
- Преодоление моногенных заболеваний: определение носителей моногенных заболеваний в эмбрионе для дальнейшего отбора здорового эмбриона для переноса.
Что такое стволовые клетки?
Стволовые клетки — это незрелые клетки, которые могут превращаться в различные типы клеток в органах и тканях. Это означает, что можно вырастить новую ткань в организме из стволовых клеток и восстановить некоторые процессы.
Несмотря на то, что стволовые клетки способны поддерживать свое количество путем деления с возрастом, их количество в организме уменьшается и в организме происходят необратимые процессы старения.
Использование стволовых клеток стало широко распространенным в лечении бесплодия у женщин и мужчин, в программах вспомогательных репродуктивных технологий, включая достижение репродуктивного успеха.
Feskov Human Reproduction Group является уникальной в этой отрасли благодаря тому, что сотрудники Института криобиологии и криомедицины Национальной академии наук Украины стали нашими почетными биологами, которые работают со стволовыми клетками в течение 40 лет и имеют опыт их использования в клинической практике.
Отношение к лечению стволовыми клетками
В мире по-разному, в зависимости от законов и стран, относятся к методам лечения различных заболеваний стволовыми клетками.
Во многом моральные и этические нормы конкретного государства оказывают существенное негативное влияние на развитие этой области медицины.
В Украине лечение стволовыми клетками строго регламентировано законом и применяется в различных областях медицины.
Здесь мы предоставляем вам информацию о том, как стволовые клетки помогают мужчинам и женщинам становиться родителями, даже в тех случаях, которые раньше казались безнадежными.
Как функционируют стволовые клетки?
Прежде всего, давайте выясним, откуда мы получаем стволовые клетки.
Источники стволовых клеток
В мире используются следующие источники стволовых клеток:
- стволовые клетки жировой ткани или периферической крови
- мезенхимальные стволовые клетки пуповинной крови
- стволовые клетки из околоплодных вод
Большинство стволовых клеток содержится в пуповинной крови, так как в период развития плода именно они участвуют в формировании внутренних органов, кожи, кровеносных сосудов и всех других тканей ребенка.
Взрослые жировая ткань или периферическая кровь также могут производить стволовые клетки, которые могут принести пользу их владельцу.
После этого стволовые клетки выделяются из полученного материала в лаборатории, который также может быть заморожен в жидком азоте и храниться в криобанке в течение неограниченного времени, чтобы их можно было использовать в нужное время.
Когда они попадают в организм человека, они начинают выполнять свою основную функцию — строить те ткани, которые нужны организму.
В зависимости от заболевания, с которым сталкивается человек, подбирается локализация введения дозы стволовых клеток.
Эффективное использование стволовых клеток при ЭКО
Существует три основных применения лечения стволовыми клетками:
Лечение стволовыми клетками при проблемах с эндометрием
Бывает, что при идеальных эмбрионах беременность не наступает из-за того, что существуют серьезные проблемы с эндометрием, внутренним слоем матки, которые мешают успешной имплантации.
К ним относятся следующие:
- тонкий эндометрий
- Синдром Ашермана
- повторный неудачный перенос эмбрионов высококачественных эмбрионов с проверенной генетикой
- потеря физиологической функции из-за возраста, манипуляций (хирургические вмешательства, выскабливание, аборт),
- отсутствие рецепторов прогестерона для имплантации.
Как проходит лечение?
- Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям мы создаем здоровый эмбрион, от которого зависит 80% успеха.
- Затем мы собираем жировую ткань или периферическую кровь у женщины после стимуляции лекарствами, которые выделяют максимальное количество стволовых клеток.
- Мы отбираем стволовые клетки и вводим соответствующую дозу в организм женщины. Локализация зависит от индивидуальных медицинских показателей, а также от желаемой цели.
- Далее, через определенный промежуток времени ваш эндометрий начинает расти до размеров, необходимых для успешной переноса эмбрионов.
Методология в настоящее время не стандартизирована во всем мире. Результатом такого лечения в рамках гарантированных пакетов Feskov Human Reproduction Group может быть только достижение и течение беременности.
Лечение стволовыми клетками при преждевременной недостаточности яичников
Проблема с яичниками и невозможностью получить собственные яйцеклетки для зачатия ребенка преследует многих женщин репродуктивного возраста.
Если женщине рекомендовано использовать только донорские яйцеклетки, но она не готова сдаваться, потому что хочет стать матерью генетически родного ребенка, существует вариант стимуляции яичников стволовыми клетками.
Стволовые клетки используются в специальной подготовке яичников перед стимуляцией для женщин репродуктивного возраста, у которых по неизвестной причине имеется синдром резистентного яичника или синдром преждевременной недостаточности яичников.
В этих случаях мы используем клетки как аутологичного, так и эмбрионального происхождения. Все зависит от того, какой клеточный состав вам понадобится для успешного лечения, а также какую дозу клеток можно получить из ваших собственных тканей и вашей крови.
Вариант инъекции зависит от вашего анамнеза, степени выраженности резистентности яичников, которая определяется простым анализом крови на гормоны.
Результаты терапии стволовыми клетками будут видны как минимум через три месяца.
Этот период необходим для того, чтобы фолликулы с микроскопических стадий развития достигли антрального отдела желудка.
Лечение стволовыми клетками мужского бесплодия
Стволовые клетки используются для мужчин с тяжелыми нарушениями репродуктивной функции, например, при диагностике азооспермии, при которой в эякуляте нет сперматозоидов.
Мы также получаем стволовые клетки из крови или жировой ткани. Важно обращать внимание на возраст мужчины, ведь с каждым годом в нашем организме появляется все меньше стволовых клеток.
Мы обрабатываем полученный биологический материал в лаборатории, выделяя необходимые клетки.
Затем мы вводим полученный препарат внутривенно или непосредственно в ткань яичка, чтобы возобновить выработку сперматозоидами клеток.
Параллельно применяются стандартные методы лечения азооспермии:
- гормональная и негормональная стимуляция,
- антиоксидантная терапия,
- другие дополнительные методы лечения азооспермии.
Конечно, лечение стволовыми клетками не является панацеей, и сегодня оно находится в зачаточном состоянии для широкого использования в репродуктивной медицине.
Каждый случай индивидуален, поэтому выбор определенных методов зависит от личного анамнеза, предыдущего лечения, квалификации и опыта клиники репродуктивной медицины, к которой вы обращаетесь.
Мы в Feskov Human Reproduction Group уверены, что безвыходных ситуаций не бывает, поэтому мы предлагаем нашим пациентам программы с гарантированным результатом — рождением ребенка.
Это возможно благодаря персональному выбору услуг специально для вашего случая.Подробную информацию об услуге можно получить у нашего сотрудника, заполнив форму на сайте.
Или другим удобным для вас способом
Телефон: +7 495 12 77 102
Скайп: surrogacy_feskov
Е-mail: [email protected]
Перспективы использования сперматогониальных стволовых клеток при изучении механизмов сперматогенеза и лечении мужского бесплодия | Полякова
1. Райцина С. С. Сперматогенез и структурные основы его регуляции. М.: Наука, 1985. 207 с. [Raytsina S. S. The spermatogene sis and structural basis of its regulation. Moscow: Nauka, 1985.
207 p. (In Russ.)]..
2. Сlermont Y. The cycle of the seminiferous epithelium in man. Am J Anat 1963;112:35–51.
3. Tegelenbosch R. A., de Rooij D. G. A quantitative study of spermatogonial multiplication and stem cell renewal in the C3H/101 F1 hybrid mouse. Mutat Res 1993;290:193–200.
4. Brinster R. L., Zimmermann J. W. Spermat ogenesis following male germ-cell transplantation. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(24):11298–302.
5. Ogawa T., Ohmura M., Tamura Y. et al. Derivation and morphological characterization of mouse spermatogonial stem cell lines. Arch Histol Cytol 2004;67(4):297–306.
6. Shinohara T.
, Inoue K., Ogonuki N. et al. Birth of offspring following transplantation of cryopreserved immature testicular pieces and in vitro microinsemination. Hum Reprod 2002;17(12):3039–45.
7. Dobrinski I., Avarbock M. R., Brinster R. L. Transplantation of germ cells from rabbits and dogs into mouse testes. Biol Reprod 1999;61(5):1331–9.
8. Meng X., Lindahl M., Hyvonen M. E. et al. Regulation of cell fate decision of undifferentiated spermatogonia by GDNF. Science 2000;287(5457):1489–93.
9. Hamra F. K., Chapman K. M., Nguyen D. M. et al. Self renewal, expansion, and transfection of rat spermatogonial stem cells in culture. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(48):17430–5.
10. Kubota H.
, Wu X., Goodyear S. M. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor and endothelial cells promote self-renewal of rabbit germ cells with spermatogonial stem cell properties. FASEB J 2011;25(8):2604–14.
11. Kanatsu-Shinohara M., Muneto T., Lee J. et al. Long-term culture of male germline stem cells from hamster testes. Biol Reprod 2008;78(4):611–7.
12. Полякова М. В. Влияние условий культивирования на поддержание сперматогониев хряка in vitro. Автореф. дис…. канд. биол. наук. М., 2013. 27 c. [Poliakova M. V. Influence of culture conditions on the maintenance of boar spermatogonia in vitro. Abstract of the thesis … of the candidate of biological. Moscow, 2013. 27 p. (In Russ.)].
13. Aponte P. M., Soda T., Teerds K. J. et al. Propagation of bovine spermatogonial stem cells in vitro.
Reproduction 2008;136(5):543–57. DOI: 10.1530/REP-07-0419.
14. He Z., Kokkinaki M., Jiang J. et al. Isolation, characterization, and culture of human spermatogonia. Biol Reprod 2010;82(2):363–72.
15. Lass A., Akagbosu F., Brinsden P. Sperm banking and assisted reproduction treatment for couples following cancer treatment of the male partner. Hum Reprod 2001;7(4):370–7.
16. Chung K., Irani J., Knee G. et al. Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 113 Suppl 1:S7–11.
17. Schlatt S., Foppiani L., Rolf C. et al. Germ cell transplantation into X-irradiated monkey testes.
Hum Reprod 2002;17(1): 55–62.
18. Brook P. F., Radford J. A., Shalet S. M. Isolation of germ cells from human testicular tissue for low temperature storage and autotransplantation. Fertil Steril 2001;75:269–74.
19. Radford J., Shalet S., Lieberman B. Fertility after treatment for cancer. Questions remain over ways of preserving ovarian and testicular tissue. BMJ 1999;319(7215):935–6.
20. Radford J. Restoration of fertility after treatment for cancer. Horm Res 2003; 59 Suppl 1:21–3.
21. Fujita K., Ohta H., Tsujimura A. et al. Transplantation of spermatogonial stem cells isolated from leukemic mice restores fertility without inducing leukemia. J Clin Invest 2005;115(7):1855–61.
22. Tsujimura A., Matsumiya K., Takao T. et al. Clinical analysis of patients with azoospermia factor deletions by microdissection testicular sperm extraction. Int J Androl 2004;27(2):76– 81.
23. Choi J. M., Chung P., Veeck L. et al. AZF microdeletions of the Y chromosome and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2004;81(2):337–41.
24. Sakamoto H., Oohta M., Inoue K. et al. Testicular sperm extraction in patients with persistent azoospermia after chemotherapy for testicular germ cell tumor. Int J Urol 2007;14:167–70.
25. Meseguer M., Garrido N., Remohi J. et al. Testicular sperm extraction(TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum Reprod 2003;18(6):1281– 5.
26. Damani M. N., Master V., Meng M. V. et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J Clin Oncol 2002;20(4):930–6.
27. Shiraishi K., Ohmi C., Shimabukuro T., Matsuyama H. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2012;27(2):331–9. DOI: 10.1093/humrep/der404.
28. Shiraishi K., Matsuyama H. Local expression of epidermal growth factor-like factors in human testis and its role in spermatogenesis. J Androl 2012;33(1):66–73. DOI: 10.2164/jandrol. 110.011981.
29. Sato T., Katagiri K., Gohbara A. et al. In vitro production of functional sperm in cultured neonatal mouse testes. Nature 2011;471(7339):504–7. DOI: 10.1038/nature09850.
30. Sato T., Katagiri K., Yokonishi T. et al. In vitro production of fertile sperm from murine spermatogonial stem cell lines. Nat Commun 2011;2:472. DOI: 10.1038/ncomms1478.
Лечение бесплодия стволовыми клетками
Репродуктивная медицина не стоит на месте. Наверное, это одно из наиболее прогрессивных медицинских направлений. Ученые постоянно открывают что-то новое и вселяют надежду на здоровое потомство. Новые методы борьбы с бесплодием позволяют семейным парам, которые столкнулись с этим странным диагнозом, надеяться на рождение малыша.
Мы уже хорошо знакомы с такими популярными методами, как ЭКО, суррогатное материнство, донорство яйцеклетки или спермы, но новое открытие – это что-то революционное. Китайские ученые провели ряд исследований со стволовыми клетками и открыли новый, абсолютно революционный метод борьбы с бесплодием.
Открытие китайских ученыхИсследователи одного из китайских университетов долго работали над своим открытием и наконец-то им удалось превратить стволовые клетки в клетки, функциoнирующиe кaк спeрмaтoзoиды. Подопытным материалом стали эмбриональные стволовые клетки мышей. С их помощью были оплодотворены яйцеклетки, и поучилось здоровое потомство.
Почему эту научную работу называют настоящим прорывом? Суть в том, что она позволяет сделать большой шаг вперед при лечении мужского бесплодия. Ведь все, кто столкнулся с таким диагнозом, знает, мужской фактор очень трудно поддается лечению. И если все методы, которые предлагают репродуктивные клиники, были направлены на лечение женщина, то данная разработка – дарит надежду мужчинам.
Воспроизведение зародышевых клеток в пробирке – это основа репродуктивной медицина, фундамент, на котором все строится. При этом новая разработка впервые позволила поэтапно сформировать нормально функционирующие гаметы. Исследователи нашли метод, который позволяет повторить деление клетки, результатом которого является нормальная репродуктивная клетка с одинарным набором хромосом.
Основные этапы исследования
- На начальном этапе ученые воздействовали на стволовые клетки специальными веществами, которым удалось превратить их в клетки-предшественники.
- Далее с помощью гормональных препаратов и тестикулярных клеток создали благоприятные условия, при которых происходит деление.
- Клетки-предшественники прошли деление, в результате которого образовались клетки с одинарным набором хромосом и правильной ядерной ДНК.
- Гаметы были введены в яйцеклетки, а эмбрионы пересажены самкам мышей.
Таким образом, стволовые клетки начали функционировать как сперматозоиды. В результате эксперимента, эмбрионы не просто правильно развивались, но и дали здоровое потомство.
Новый метод может стать прорывом в лечении мужского бесплодияК сожалению, современные способы лечения мужского бесплодия не имеют эффекта. Даже при экстракорпоральном оплодотворении часто приходится пользоваться донорскими половыми клетками. На сегодняшний день – это единственный вариант для многих мужчин. Но, новое открытие вселяет надежду, что скоро все может измениться.
Если дальнейшие исследования покажут, что технология безопасна для человечка, то открытие китайских ученых станет началом новой эры в лечении бесплодия. Возможность создавать сперматозоиды из стволовых клеток позволит решить многие проблемы в рамках мужской нефертильности. А пока мы можем только ждать новых новостей из мира репродуктивной медицины.
В любом случае, современные технологии еще раз показали, что не стоит опускать руки даже в самых словных ситуациях. Бесплодие – это не приговор, а диагноз, который поддается лечению. Всегда можно найти выход и подобрать метод лечения, максимально подходящий для вашей семьи.
Животворящая терапия? | Статьи | Известия
Более трех десятилетий прошло с того момента, как во всем мире медики при лечении начали использовать стволовые клетки. Однако в обществе до сих пор существуют противоречивые мнения по этому вопросу. Одни одобряют этот метод, другие резко критикуют, считая его крайне опасным. «Известия» попробовали разобраться, почему сложилась такая ситуация и насколько действительно безопасно это лечение.
Биомедицина развивается семимильными шагами во всем мире. Только за последние десять лет за открытия в области клеточных технологий присуждено семь Нобелевских премий.
Сами врачи, практикующие лечение стволовыми клетками, отмечают, что сегодня лучшие результаты при терапии этим методом достигаются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта), нарушений эндокринной системы и различных воспалительных заболеваниях. Хорошие результаты достигнуты также при лечении диабета, травм головного мозга, позвоночника, бесплодия, различных заболевания нервной системы. «Они восстанавливают иммунитет, улучшают структуру кожи, суставные хрящи, усиливают потенцию. Универсальный механизм действия стволовых клеток лежит в основе лечения многих нарушений функционирования организма», — уверен доктор медицинских наук, профессор Александр Тепляшин.
Как это работает?
Конечно, этот метод не панацея, как можно подумать, просмотрев внушительный список поддающихся этому лечению болезней, в который, кажется, входят все недуги. «Клеточная терапия — никакая не чудесная чаша Грааля, а обычный метод лечения, имеющий свои показания и противопоказания и требующий строгого взвешенного подхода», — предупреждает врач-консультант клиники Клименко Мария Милавская.
Как поясняют ученые, суть лечения стволовыми клетками состоит в том, что они способны превращаться в любые ткани человеческого организма, замещая собой поврежденные. Они обладают двумя важными свойствами — самообновлением и способностью давать потомство. Чем старше становится человек — тем меньше в его организме стволовых клеток: известно, что у эмбриона 1 клетка на 10 тысяч, у человека в 60–80 лет — 1 клетка на 5–8 миллионов.
Эффект от лечения достигается за счет стимуляции регенеративных (восстанавливающих) процессов, которые запускаются этими клетками. Попадая с током крови в страдающий орган, они активируют собственные защитные силы организма. Прежде всего иммунную систему, выделяют биологически активные вещества, которые, в свою очередь, стимулируют работу собственных стволовых клеток и начинают активно делиться в тканях пораженных органов. В результате обеспечивается замена старых неполноценных клеток новыми, нормальными. «Использование собственных клеток — это так называемая «заправка» своего автомобиля своим качественным топливом. И автомобиль едет дальше, а человек живет дольше», — считает Александр Тепляшин, руководитель лаборатории клеточных технологий клиники «Бьюти Плаза», которая занимается этими вопросами уже более 17 лет.
Существуют различные типы стволовых клеток: эмбриональные, фетальные, клетки взрослого организма, среди которых для терапии сейчас применяют только мезенхимальные и гемопоэтические. Большое количество частных клиник, которые имеют лицензию на проведение такого лечения, применяют мезенхимальные клетки (МСК), уверяя, что эта терапия безопасна и высоко эффективна, так как при их применении нет опасности, что этот тип клеток мутирует с образованием опухолевых стволовых клеток и последующим развитием опухоли, что, например, возможно при введении эмбриональных или фетальных стволовых клеток.
Известно, что у взрослого человека в кровь ежедневно выделяется примерно 30 тысяч МСК, но этого хватает только для ликвидации незначительных нарушений. С возрастом этих клеток становится мало, и человек начинает болеть. Если вводить внутривенно собственные стволовые клетки, как считают некоторые ученые, можно создать молодой регенеративный фон, человек поправится и дольше проживет. «Но у серьезно больных, пожилых людей собственных стволовых клеток мало. Если в вену ввести быстро стволовые клетки, то человек поправится, — считает Александр Тепляшин. — Стволовые клетки действуют там, где есть повреждения, и не трогают здоровые органы. Это естественный механизм выздоровления». Для терапии тяжелых поражений надо вводить в кровь человеку примерно 2–3 миллиона этих клеток на 1 кг массы тела.
Мифы и реальность
Несмотря на то что возможность применения стволовых клеток активно изучается во всем мире, недоверие в российском обществе к этому методу по-прежнему велико. Лечение стволовыми клетками все больше обрастает мифами и тайнами. Периодически всплывают истории знаменитостей, проходивших такое лечение, закончившееся печально. Однако, как язвительно отмечают практикующие врачи, в подобных сообщениях обычно нет ни указания типа стволовых клеток, ни метода лечения. По их мнению, такие сообщения можно отнести к «дутым сенсациям». В поисках ответа мы обратились в различные организации, но по неизвестным причинам почти все эксперты госструктур и РАЕН отказались от комментариев. Ответов удалось добиться лишь у специалистов частных клиник, специализирующихся на лечении стволовыми клетками.
Может быть, именно из-за отсутствия полной информации по этому вопросу общество продолжают раздирать сомнения и страхи? К примеру, ни для кого не секрет, что пациентов, рискнувших прибегнуть к лечению стволовыми клетками, продолжают называть «подопытными кроликами»… Вместе с тем биомедики считают, что это «совершенно некорректно». «Побочные эффекты при введении стволовых клеток, которые привели бы к летальному исходу — немедленному или отсроченному, — лично мне неизвестны, — возмущен Юрий Хейфец, главный врач клиники стволовых клеток «Новейшая медицина». — Я знаю о случаях аллергических реакций на введение стволовых клеток, но они вызваны не собственно ими, а остатками питательной среды, попавшими в клеточную культуру». Врач считает, что, если в клинике используются качественные биоматериалы и хорошее оборудование для очистки клеточной культуры, побочные реакции и эффекты при введении стволовых клеток совершенно исключены.
С коллегой согласен и профессор Александр Тепляшин: «Тот, кто действительно занимается этой наукой и преуспел, кто имеет признание в России и за рубежом, тот отзывается положительно, так как это невероятно эффективный метод продления жизни и лечения многих болезней».
Специалисты, уверенные в пользе и успехе стволовых клеток, поясняют: история медицины говорит о том, что вокруг каждого нового метода всегда складывается ситуация крайнего недоверия. Интересный факт: ожесточённые дискуссии продолжаются даже о пользе и вреде антибиотиков! «Тем не менее все прекрасно понимают, что было бы с человечеством в отсутствие антибиотиков», — улыбается Юрий Хейфец. Вместе с тем врачи отмечают, что не все типы стволовых клеток пригодны для лечения.
Дорого, но эффективно?
Еще один непроясненный для обывателей и пациентов вопрос: если лечение стволовыми клетками проводится уже давно, его технология отработана, то почему оно по-прежнему остается таким дорогостоящим? Эксперты объясняют это так. Во-первых, выращивание стволовых клеток из собственного или донорского костного мозга — затратный процесс (стерильные боксы и посуда, питательные среды, квалифицированный персонал и прочее).
Во-вторых, пока клеточная терапия финансово не поддерживается государством, она медленнее развивается и остается дорогой. «Клеточными технологиями сегодня занимаются энтузиасты, закупающие на свои деньги дорогостоящие импортное оборудование, импортные питательные среды и расходные материалы», — сетует Юрий Хейфец. — Включите клеточную терапию в структуру ОМС — и она лично вам вообще ничего не будет стоить».
Но есть некоторые клеточные препараты (которые в настоящее время проходят клинические испытания на добровольцах в соответствии с действующим законодательством РФ), стоимость которых сопоставима со стоимостью традиционного лечения. Например, клеточный препарат для лечения артрозов стоит столько же, сколько обычные гели для введения в сустав. Однако он позволяет вылечить заболевание в отличие от гелей, которые лишь на время снижают болевой синдром. Все ингредиенты для культивирования стволовых клеток в случае лечения сейчас в основном закупаются в США.
Поможет ли детям?
Еще одна деликатная область применения стволовых клеток — сложные детские заболевания, такие как детский церебральный паралич (ДЦП), который сегодня плохо поддается традиционному лечению, и другие. Для такого лечения нужны стволовые клетки-универсалы (к ним относятся и мезенхимальные клетки), которые выделяются из ткани плаценты и пуповины. «Наш опыт показывает, что введение таких клеток детям, страдающим ДЦП, и высокоэффективно, и совершенно безопасно», — уверен Юрий Хейфец.
Эти клетки используются в качестве донорского материала. Они выделяются из ткани плаценты при родах здоровых новорождённых детей, в том числе и из плаценты, полученной при родах своих собственных детей. И уже известны примеры успешного лечения. Так, недавно с помощью стволовых клеток пуповинной крови своего новорожденного брата был вылечен шестилетний ребенок с тяжелым заболеванием — анемией Фанкони. Пуповинная кровь, а также стволовые клетки, полученные из нее, успешно применяются и для лечения лейкозов у детей.
Однако некоторые врачи сомневаются в эффективности применения клеток пуповинной крови при лечении ДЦП и других детских заболеваний, считая, что это лечение дает слабый эффект и необходим другой источник, например, так называемые нейтральные клетки.
Для красоты
Косметология — еще одно направление медицины, где нашли применение стволовые клетки. Но тут почти все эксперты в один голос заявляют о возможном обмане. Так, пару лет назад российский косметический рынок был буквально завален кремами, якобы содержащими стволовые клетки. Их производители обещали клиентам вечную молодость и неувядающую красоту… «Расхожее мнение о волшебном косметическом эффекте неких мазей и кремов, содержащих в своем составе стволовые клетки, — полная чушь. Стволовые клетки «не живут» в мазях и кремах», — разъясняет Юрий Хейфец. Такого же мнения придерживается и врач Мария Милавская: «Предприимчивые дельцы уже не раз предлагали кремы, мази и другие продукты, якобы приготовленные из стволовых клеток, для косметического применения. Но это типичный обман».
С другой стороны, практикующие специалисты частных клиник также единодушно подчеркивают положительный эффект ревитализации (омолаживания) для регенерации кожи, несмотря на зачастую негативные отзывы о ней в прессе. «Ревитализация приводит к активации обменных процессов в организме и к восстановлению функций страдающих органов, — подтверждает Юрий Хейфец. — Этот процесс вызывает «эффект омоложения». А еще больший косметический эффект достигается дополнительным обкалыванием стволовыми клетками проблемных участков тела: лица, шеи и декольте». Кстати, до сих пор ходят слухи, что в бывшем СССР делали «прививки молодости» пожилым членам Политбюро ЦК КПСС, регулярно вводя им клеточные препараты.
Выбор за пациентом
Интересно, что стволовые клетки открыл русский ученый — врач Императорской военно-медицинской академии Александр Максимов — еще в 1909 году. Он предложил сам термин и смог доказать существование стволовых клеток методами своего времени. Это фактически создало основу регенерационной медицины.
Первые трансплантации собственных стволовых клеток начали делать в 1970-х годах, позже стали применять донорские клетки, в том числе и полученные из пуповинной крови: к 2000 году в мире было проведено 1200 трансплантаций стволовых клеток пуповинной крови.
Работа со стволовыми клетками ведется в России и многих других странах в течение 30 лет, а в последние двадцать они уже применяются в клинической практике. Но широта применения зависит от законодательства того или иного государства. В России законодатели к этому методу относятся настороженно, а значит, и законы, регулирующие эту медицинскую практику, проводятся с трудом. Первое разрешение на лечение собственными стволовыми клетками было выдано лишь в 2010 году, а еще через год последовало разрешение на лечение некоторых патологий донорскими клетками. Биомедики предупреждают, что в России пока очень мало достоверной информации по этому вопросу, в отличие от США и европейских стран. «Надо давать трибуны ученым, имеющим международное признание, компетентным экспертам, а то Россия будет отброшена на столетие, а светлые головы будут переманены на Запад», — считает Александр Тепляшин.
Врачи уверены, что, если при выделении, культивировании и введении стволовых клеток будут соблюдены все правила и требования, пациент получит только пользу. «Если этим будут заниматься профессионалы и не будет спекуляций, то нет никаких аргументов против и человечество скажет спасибо», — считает профессор. Между тем, по мнению Юрия Хейфеца, «пройдет совсем немного времени — и необходимость применения стволовых клеток при лечении множества заболеваний станет очевидной».
Восстановление фертильности женщин с помощью постнатальных тканей
08.08.2021Frances Verter, PhD
Клеточная терапия для восстановления фертильности — активная область исследований в некоторых странах. Доктор Вертер проанализировала 5695 клинических испытаний передовой клеточной терапии из базы данных CellTrials.org, охватывающих период с 2011 по 2020 годы, и извлекла 112 исследований, специально нацеленных на медицинские диагнозы, влияющие на фертильность. К мужским проблемам относятся: эректильная дисфункция, расстройство Пейрони и низкое количество сперматозоидов (азооспермия). Проблемы женщин касаются недостаточности яичников и множественных заболеваний слизистой оболочки матки (эндометрия), включая: тонкий эндометрий, неудачную имплантацию во время циклов вспомогательной репродукции, внутриматочные спайки и синдром Ашермана. Были исключены все заболевания мочевыводящих путей, мужские и женские.
Первые два рисунка показывают, как полный набор из 112 исследований разбивается по количеству в год и долям, приходящим на основные диагностические категории.
В этой статье мы сосредоточимся на 49 клинических испытаниях, зарегистрированных с 2011 по 2020 год, в которых использовалась клеточная терапия для регенерации эндометрия у бесплодных женщин. Эта область обязана своим появлением провокационной статье, опубликованной в 2004 году, в которой исследовались биопсии эндометрия у нескольких женщин, которые были реципиентами трансплантата костного мозга, и было обнаружено, что донорские клетки составляли почти половину эпителиальных клеток и стромальных клеток в их образцах биопсии¹. Последующие попытки повторить это исследование показали, что уровни донорских клеток ниже 10%², но энтузиазм по поводу регенерации эндометрия с помощью клеточной терапии был уже зарожден. Стволовые клетки, уникальные для эндометрия, были впервые идентифицированы в 2004 году и имеют потенциал в качестве инструмента регенеративной медицины³. На практике мы обнаружили, что на сегодняшний день только два клинических испытания утверждают, что стволовые клетки эндометрия использовались для лечения слизистой оболочки матки.
В 2011 году был опубликован новаторский клинический случай, в котором описывался успех клеточной терапии у женщины с синдромом Ашермана⁴. При синдроме Ашермана слизистая оболочка матки полностью замещена фиброзной тканью и спайками. От 2% до 22% бесплодных женщин страдают от внутриутробных спаек, с географическими вариациями в зависимости от частоты заболеваний и медицинской практики, которая может повредить эндометрий². Традиционное лечение синдрома Ашермана заключается в удалении спаек с помощью гистероскопии и последующей гормональной терапии. Однако около половины пациенток Ашермана не могут забеременеть после традиционной терапии⁵. Женщине в истории болезни 2011 года были имплантированы собственные стволовые клетки костного мозга в полость матки во время лечения бесплодия, и после этого вмешательства она смогла забеременеть⁴.
С тех пор ряд академических центров и клиник по лечению бесплодия включили клеточную терапию в методы лечения бесплодия для женщин с тонкой или рубцовой слизистой оболочкой матки. На второй круговой диаграмме показаны категории типов клеток, которые использовались в клинических испытаниях клеточной терапии слизистой оболочки матки. Средний целевой охват среди этих клинических испытаний составляет 76 женщин, с диапазоном от 10 до 500 пациентов. Обзор литературы и метаанализ, опубликованные в конце 2020 года, показали, что было опубликовано 8 статей с рецензией о контролируемых испытаниях клеточной терапии для лечения синдрома Ашермана⁵.
Клинические исследования показали, что имплантация стволовых клеток в матку увеличивает толщину эндометрия в статистически значимой степени5-14 и на длительный период времени14. Следовательно, терапия работает независимо от неполного объяснения механизма действия. Фактически, эффективность этой клеточной терапии намного превышает возможное приживление стволовых клеток, что приводит к аргументу, что паракринные эффекты должны играть доминирующую роль. Это было подтверждено группами, которые сравнивали экспрессию генов до и после биопсии.10,15
Суть в том, что женщины, которые не ответили на традиционные методы лечения, забеременели и родили детей после клеточной терапии, увеличившей толщину слизистой оболочки матки.4,7-10,13,14
Однако в этой области предстоит еще многое сделать. Существуют огромные различия в точных методах, используемых в разных клинических испытаниях. Параметры, которые различаются между исследованиями, включают тип клеток, процессинг клеток, дозу клеток, сопутствующие лекарства и хирургические процедуры и т.д.
Большинство исследователей сходятся в цели трансплантации стволовых клеток в матку, которая состоит в том, чтобы они поселились в базальном слое эндометрия, но конкретные пути введения, используемые для доставки клеток, также широко варьируются в зависимости от клинических испытаний. Один из методов доставки — это вливание клеток в спиральные артериолы, которые представляют собой небольшие артерии, снабжающие кровью эндометрий. В большинстве исследований клетки вводят непосредственно в эндометрий во время гистероскопии. Более сложный метод, используемый в 11 из 49 клинических испытаний, заключается в загрузке клеток в какой-либо тип матрикса (обычно коллагеновый каркас), а затем трансплантация этого участка искусственно созданной ткани в слизистую оболочку матки.
В прошлом женщины с неизлечимым бесплодием часто обращались к суррогатным матерям, чтобы вынашивать беременность. Однако суррогатное материнство — очень дорогой вариант и сопряжен со многими юридическими и этическими сложностями. Все больше стран запрещают родителям нанимать коммерческих суррогатов16. В этих условиях исследования по восстановлению фертильности женщин приобретают новую актуальность. Клеточная терапия слизистой оболочки матки потенциально может быть менее затратной и более доступной, чем суррогатное материнство, если она может перейти от клинических испытаний к одобренным методам лечения, открытым для широкой публики14,16.
References
- Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA 2004; 292(1):81–85.
- Gargett CE, Schwab KE, Deane JA. Endometrial stem/progenitor cells: the first 10 years. Human Reproduction Update 2016; 22(2):137–163.
- Chan RW, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biology of Reproduction 2004; 70(6):1738-1750.
- Nagori CB, Panchal SY, Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman’s syndrome. J Human Reproductive Sciences 2011; 4(1):43-8. [cells from autologous bone marrow]
- Zhao Y, Luo Q, Zhang X, Qin Y, Hao J, Kong D, Wang H, Li G, Gu X, Wang H. Clinical Efficacy and Safety of Stem Cell-Based Therapy in Treating Asherman Syndrome: A System Review and Meta-Analysis. Stem Cells International 2020; 2020:8820538 [review & meta-analysis]
- Singh N, Mohanty S, Seth T, Shankar M, Dharmendra S, Bhaskaran S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman’s syndrome: a novel cell based therapy. J Human Reproductive Sciences 2014; 7(2):93–98. [cells from autologous bone marrow]
- Santamaria X, Cabanillas S, Cervelló I, Arbona C, Raga F, Ferro J, et al. Autologous cell therapy with CD133+bone marrow-derived stem cells for refractory Asherman’s syndrome and endometrial atrophy: A pilot cohort study. Human Reproduction 2016; 31(5):1087–1096. [cells from autologous apheresis]
- Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, Xu X, Kong L. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman’s syndrome. Human Reproduction 2016; 31(12):2723–2729. [cells from menstrual blood]
- Zhao G, Cao Y, Zhu X. et al. Transplantation of collagen scaffold with autologous bone marrow mononuclear cells promotes functional endometrium reconstruction via downregulating ΔNp63 expression in Asherman’s syndrome. Science China Life Sciences 2017; 60(4):404–416. [cells from autologous bone marrow]
- Cao Y, Sun H, Zhu H. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Research & Therapy 2018; 9:192 [umbilical cord MSC]
- Azizi R, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Marofi F, Negargar S, Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy. Biomedicine & Pharmacotherapy 2018; 102:333-343. [review]
- Lee SY, Shin JE, Kwon H, Choi DH, Kim JH. Effect of autologous adipose-derived stromal vascular fraction transplantation on endometrial regeneration in patients of Asherman’s syndrome: a pilot study. Reproductive Sciences 2020; 27(2):561–568. [autologous adipose SVF]
- Ma H, Liu M, Li Y. et al. Intrauterine transplantation of autologous menstrual blood stem cells increases endometrial thickness and pregnancy potential in patients with refractory intrauterine adhesion. J Obstetrics Gynaecology Research 2020; 46(11):2347–2355. [cells from menstrual blood]
- Singh N, Shekhar B, Mohanty S, Kumar S, Seth T, Girish B. Autologous Bone Marrow-Derived Stem Cell Therapy for Asherman’s Syndrome and Endometrial Atrophy: A 5-Year Follow-up Study. J Human Reproductive Sciences 2020; 13(1):31-37. [cells from autologous bone marrow]
- de Miguel-Gómez L, Ferrero H, López-Martínez S, Campo H, López-Pérez N, Faus A, Hervás D, Santamaría X, Pellicer A, Cervelló I. Stem cell paracrine actions in tissue regeneration and potential therapeutic effect in human endometrium: a retrospective study. BJOG 2019; 127(5):551-560.
- Bagri/Anand NT. A Controversial Ban on Commercial Surrogacy Could Leave Women in India With Even Fewer Choices. TIME Magazine Published 2021-06-30
стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием
Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.
, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, * 1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.
Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.Abstract
Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине
Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI
1 .ВВЕДЕНИЕ
Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].
Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].
Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.
АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.
Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.
2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ
Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.
В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.
3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ
В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].
Таблица 1
Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками
| ESC | МСК | SSC | ИПСК | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Источник поколения | клеток внутренней клеточной массы бластоцист | пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани | тканей яичек | соматических клеток человека | ||
| способность к самовосстановлению | 9012 трех основных зародышевых листковмезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | |||
| Природа клеток | плюрипотентные | мультипотентные | плюрипотентные | плюрипотентные | ||
| Этические проблемы | Этические и моральные проблемы присутствуют | Нет этических или моральных проблем | Нет этических проблем 5 | Нет этических проблем | ||
| Клиническое приложение ications | Ограниченный | Широко используемый | Широко используемый | Широко используемый | ||
| Иммунное отторжение | Да | Нет | Да | Да |
4. ESC
ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].
Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].
5. МСК
МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].
Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.
Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].
6. SSC
Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.
7. ИПСК
В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.
Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].
Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].
8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО
Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].
Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.
Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].
9. Стволовые клетки и женское бесплодие
Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].
Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.
Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.
СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ
Не применимо.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 1382803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e. DOI: 10.1371 / journal.pone.00. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Кановас С., Кампос Р., Агилар Э., Сибелли Дж. Б. Прогресс в направлении спецификации первичных зародышевых клеток человека in vitro. Мол. Гм. Репродукция. 2017; 23 (1): 4–15. DOI: 10,1093 / мольхр / gaw069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Луццани С.Д., Мириука С.Г. Плюрипотентные стволовые клетки как надежный источник мезенхимальных стволовых клеток. Stem Cell Rev.2017; 13 (1): 68–78. DOI: 10.1007 / s12015-016-9695-z.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салек Фаррохи А., Зарнани А.Х., Моазцени С.М. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками защищает плод от резорбции и индуцирует профиль цитокинов типа Th3 на модели мышей, склонных к аборту. Транспл. Иммунол. 2018; 47: 26–31. DOI: 10.1016 / j.trim.2018.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Дин Л., Ян Г., Ван Б. и др. Трансплантация ЯК-МСК на коллагеновый каркас активирует фолликулы в спящих яичниках пациентов с ПНЯ с длительным анамнезом бесплодия. Sci.China Life Sci. 2018; 61 (12): 1554–1565. DOI: 10.1007 / s11427-017-9272-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джонсон Дж., Бэгли Дж., Сказник-Викиел М. и др. Генерация ооцитов в яичниках взрослых млекопитающих предполагаемыми зародышевыми клетками костного мозга и периферической крови. Клетка. 2005. 122 (2): 303–315. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Динг Л., Ли X., Сун Х. и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на коллагеновые каркасы для функциональной регенерации травмированной матки крысы.Биоматериалы. 2014. 35 (18): 4888–4900. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2014.02.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Гринберг Дж. М., Карбаллоса К. М., Чунг Х. С. Краткий обзор: вредные эффекты курения сигарет и употребления никотина, а также функции мезенхимальных стволовых клеток и последствия для клеточной терапии. Стволовые клетки Пер. Med. 2017; 6 (9): 1815–1821. DOI: 10.1002 / sctm.17-0060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Темпест Н., Маклин А., Хапангама Д.К. Маркеры стволовых клеток эндометрия: современные концепции и нерешенные вопросы.Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (10): E3240. DOI: 10.3390 / ijms140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Куо С.Ю., Бейкер Х., Фрайз М.Х., Ю Дж.Дж., Ким П.К.У., Фишер Дж. П. Биоинженерные стратегии для лечения женского бесплодия. Tissue Eng. Часть B Ред. 2017; 23 (3): 294–306. DOI: 10.1089 / ten.teb.2016.0385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Аркун Б., Дюмон Л., Милаццо Дж. П. и др. Ретинол улучшает in vitro дифференцировку сперматогониальных стволовых клеток предпубертатных мышей в сперматозоиды во время первой волны сперматогенеза.PLoS One. 2015; 10 (2): e0116660. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Wu X., Goodyear S.M., Tobias J.W., Avarbock M.R., Brinster R.L. Самообновление сперматогониальных стволовых клеток требует ETV5-опосредованной последующей активации Brachyury у мышей. Биол. Репродукция. 2011. 85 (6): 1114–1123. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.0
. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 193371
стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием
Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.
, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, * 1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.
Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.Abstract
Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине
Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI
1 .ВВЕДЕНИЕ
Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].
Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].
Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.
АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.
Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.
2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ
Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.
В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.
3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ
В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].
Таблица 1
Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками
| ESC | МСК | SSC | ИПСК | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Источник поколения | клеток внутренней клеточной массы бластоцист | пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани | тканей яичек | соматических клеток человека | ||
| способность к самовосстановлению | 9012 трех основных зародышевых листковмезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | |||
| Природа клеток | плюрипотентные | мультипотентные | плюрипотентные | плюрипотентные | ||
| Этические проблемы | Этические и моральные проблемы присутствуют | Нет этических или моральных проблем | Нет этических проблем 5 | Нет этических проблем | ||
| Клиническое приложение ications | Ограниченный | Широко используемый | Широко используемый | Широко используемый | ||
| Иммунное отторжение | Да | Нет | Да | Да |
4. ESC
ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].
Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].
5. МСК
МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].
Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.
Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].
6. SSC
Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.
7. ИПСК
В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.
Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].
Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].
8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО
Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].
Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.
Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].
9. Стволовые клетки и женское бесплодие
Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].
Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.
Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.
СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ
Не применимо.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 1382803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e
. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 193371
стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием
Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.
, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, * 1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.
Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.Abstract
Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине
Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI
1 .ВВЕДЕНИЕ
Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].
Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].
Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.
АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.
Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.
2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ
Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.
В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.
3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ
В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].
Таблица 1
Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками
| ESC | МСК | SSC | ИПСК | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Источник поколения | клеток внутренней клеточной массы бластоцист | пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани | тканей яичек | соматических клеток человека | ||
| способность к самовосстановлению | 9012 трех основных зародышевых листковмезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков | |||
| Природа клеток | плюрипотентные | мультипотентные | плюрипотентные | плюрипотентные | ||
| Этические проблемы | Этические и моральные проблемы присутствуют | Нет этических или моральных проблем | Нет этических проблем 5 | Нет этических проблем | ||
| Клиническое приложение ications | Ограниченный | Широко используемый | Широко используемый | Широко используемый | ||
| Иммунное отторжение | Да | Нет | Да | Да |
4. ESC
ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].
Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].
5. МСК
МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].
Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.
Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].
6. SSC
Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.
7. ИПСК
В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.
Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].
Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].
8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО
Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].
Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.
Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].
9. Стволовые клетки и женское бесплодие
Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].
Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.
Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.
СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ
Не применимо.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 1382803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e
. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 193371
человеческих стволовых клеток сперматозоидов, выращенных в лаборатории, первый шаг к лечению бесплодия
Бесплодие поражает каждого седьмого мужчины репродуктивного возраста во всем мире. Одна из идей лечения мужского бесплодия — это терапия сперматогониальными стволовыми клетками (SSC). При таком подходе стволовые клетки сперматозоидов из яичка переносятся в пробирку, культивируются и превращаются в полноценные сперматозоиды. Однако ключевым узким местом было определение правильных условий для роста человеческих SSC в лаборатории.Было предпринято множество попыток, но в большинстве описанных случаев было неясно, действительно ли культивируемые клетки были SSC, и ни один из ранее опубликованных методов обычно не использовался.
Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета разработали надежный метод культивирования клеток с характеристиками SSC человека. Их работа опубликована в номере журнала от 13 июля 2020 г. Труды Национальной академии наук .
Применяя ингибитор молекулы AKT, исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего могут способствовать культивированию сперматогониальных стволовых клеток человека в лаборатории, что является первым шагом на пути к получению лабораторных сперматозоидов для лечения мужского бесплодия.Иллюстрации Вишаалы Уилкинсон
«Мы считаем, что наш подход, подкрепленный несколькими методами, включая анализ секвенирования одноклеточной РНК, — это значительный шаг на пути внедрения терапии SSC в клинику», — сказал старший автор Майлз Уилкинсон, доктор философии. Заслуженный профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивных наук Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
SSC — это то, что позволяет мужчинам заводить детей старше 65 лет. Эти специализированные клетки непрерывно самообновляются, производят больше SSC и развиваются в сперматозоиды настолько обильно, что мужчины (и некоторые трансгендерные, небинарные и гендерные жидкости) человек) производят более 1000 новых сперматозоидов каждые несколько секунд.
Прогрессу в этой области препятствует тот факт, что отличить SSC от других клеток в семенниках чрезвычайно сложно. Это был большой шаг вперед, когда несколько лабораторий, в том числе группа Уилкинсона, недавно использовали метод, называемый секвенированием одноклеточной РНК, для определения вероятных молекулярных характеристик, специфичных для SSC человека.
В своей последней работе команда Уилкинсона использовала информацию о секвенировании одноклеточной РНК для очистки того, что, по ее мнению, могло быть человеческими SSC.Используя метод, называемый трансплантацией зародышевых клеток, он показал, что очищенные клетки действительно сильно обогащены человеческими SSC. Затем команда собрала профиль генов, экспрессируемых в этих человеческих SSC, чтобы сделать предположения об условиях, которые могут наилучшим образом поддержать их рост в лаборатории. Используя более 30 биопсий семенников человека, исследователи определили именно те условия, которые необходимы для культивирования незрелых половых клеток с характеристиками SSC.
Ключевым ингредиентом был ингибитор пути AKT, клеточной системы, которая контролирует деление и выживание клеток.Команда Уилкинсона определила, что ингибирование AKT поддерживает SSC человека, подавляя развитие предшественников сперматозоидов на более поздних стадиях. В настоящее время для лечения рака используются несколько ингибиторов AKT.
При таком подходе исследователи смогли отдать предпочтение культуре человеческих клеток с молекулярными характеристиками SSC в течение двух-четырех недель.
«Следующая наша главная цель — научиться поддерживать и расширять человеческие SSC дольше, чтобы они могли быть клинически полезными», — сказал Уилкинсон.
Соавторы исследования: Кун Тан, Хе-Вон Сон, Мерлин Томпсон, Тунг-Чин Се, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Сара Муниоки, Мина Сухвани и Кайл Э.Орвиг, Медицинский факультет Питтсбургского университета и Женский исследовательский институт Маги.
Это исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты T32-HD087194, R01-HD0
и R01-GM119128) и Фондом Лалора.Обновленная информация о женских репродуктивных заболеваниях
Женское бесплодие влияет на качество жизни и благополучие пострадавших людей и пар. Женские репродуктивные заболевания, такие как первичная недостаточность яичников, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, непроходимость маточных труб и синдром Ашермана, могут вызывать бесплодие.В последние годы трансляционная медицина быстро развивалась, и клинические исследователи сосредоточили свое внимание на лечении женского бесплодия с использованием новых подходов. Благодаря преимуществам удобных образцов, большого количества источников и этических проблем, которых можно избежать, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) могут широко применяться в клинике. В этой статье рассматриваются последние достижения в использовании четырех типов МСК, стромальных клеток костного мозга, стволовых клеток, полученных из жировой ткани, мезенхимальных стволовых клеток менструальной крови и мезенхимальных стволовых клеток пуповины.Каждый из них использовался для лечения заболеваний яичников и матки и обеспечивает новые подходы к лечению женского бесплодия.
1. Введение
Бесплодие определяется как невозможность наступления какой-либо беременности (включая выкидыш) в течение как минимум 12 месяцев [1]. В 2002 г. в США 7,4% замужних женщин, или около 2,1 млн. Женщин, были бесплодными [2]. Причины бесплодия можно разделить на три основные категории, распространенность которых варьируется: женские причины (от 33 до 41%), мужские причины (от 25 до 39%) и смешанные причины (от 9 до 39%) [3].Эти статистические данные подчеркивают впечатляющее число женщин, страдающих бесплодием.
Существует множество факторов, вызывающих женское бесплодие, среди которых основными причинами являются заболевания репродуктивной системы. Этиология женского бесплодия включает нарушения овуляции (синдром поликистозных яичников, дисфункцию гипоталамуса и первичную недостаточность яичников), трубное бесплодие, эндометриоз, а также причины со стороны матки и шейки матки (стеноз шейки матки, полипы и опухоли). Заместительная гормональная терапия эффективна при некоторых типах бесплодия, но есть существенные доказательства из наблюдательных исследований, что такая терапия увеличивает риск рака груди [4, 5].Индукция овуляции, суперовуляция или вспомогательные репродуктивные технологии показали тенденцию к увеличению частоты беременностей, хотя необходимо учитывать различные факторы, связанные с повышенным риском многоплодной беременности [6]. Эти данные указывают на недостатки существующих схем лечения.
Ученые исследовали другие терапевтические меры, такие как терапия стволовыми клетками при бесплодии. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, обладающие способностью обновляться в течение длительных периодов времени без значительных изменений своих общих свойств.Они могут дифференцироваться в различные специализированные типы клеток при определенных физиологических или экспериментальных условиях. Из-за ограничений использования эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в клинике большой интерес вызывают мезенхимальные стволовые клетки (МСК), которые свободны как от этических проблем, так и от образования тератом [7].
МСК, также называемые мезенхимальными стромальными клетками, представляют собой субпопуляцию негематопоэтических взрослых стволовых клеток, которые происходят из мезодермы. Они обладают способностью к самообновлению и многолинейной дифференцировкой не только в клоны мезодермы, такие как хондроциты, остеоциты и адипоциты, но также в эктодермические и энтодермические клетки [8-10].МСК могут быть получены из нескольких тканей взрослого человека, таких как костный мозг, менструальная кровь, жировая ткань, пуповина и плацента [11-15].
2. Причины бесплодия женских репродуктивных органов
Причины бесплодия женских репродуктивных органов включают преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ), синдром поликистозных яичников, эндометриоз, непроходимость маточных труб, синдром Ашермана и другие, менее частые аномалии репродуктивной функции. тракт (рисунок 1, таблица 1).
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
POF: преждевременная недостаточность яичников; СПКЯ: синдром поликистозных яичников; АС: Синдром Ашермана. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Мезенхимальные стволовые клетки
Чтобы приступить к рассмотрению вопроса об использовании мезенхимальных стволовых клеток (МСК), Комитет по мезенхимальным и тканевым стволовым клеткам Международного общества клеточной терапии предложил минимальные критерии для определения МСК человека. Во-первых, МСК должны быть прикреплены к пластику при хранении в стандартных условиях культивирования. Во-вторых, МСК должны экспрессировать CD105, CD73 и CD90 и не иметь экспрессии поверхностных молекул CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79a или CD19 и HLA-DR.В-третьих, МСК д. Дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты in vitro [8]. В 2016 г. институт рекомендовал добавить определение фактора, связанного с функцией иммуномодуляции МСК, в качестве дополнительного стандарта тестирования [16, 17]. Различные MSC классифицируются в зависимости от их источника (рисунок 2).
В настоящее время в лабораторных экспериментах и клинических испытаниях МСК используются отдельно или в комбинации с другими препаратами для потенциального применения при дисфункции яичников и нарушениях эндометрия (таблица 2) [18–21].Важно отметить, что терапевтические вмешательства при многочисленных заболеваниях женских репродуктивных органов вызывают большое волнение. Что еще более важно, эти исследования предоставляют желаемую экспериментальную модель для выяснения основного механизма использования МСК для лечения женского бесплодия. Это обеспечивает теоретическую основу для дальнейших исследований и клинической терапии МСК.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||