Лечение муковисцидоза в Германии, стоимость лечения

 Диагностика муковисцидоза начинается с общего обследования. При появлении болезненных изменений со стороны легких пациентам назначается рентгенография или КТ грудной клетки, для анализа мокроты и одновременно ее удаления нередко проводится бронхоскопия, выполняются общеклинические анализы.

Из-за одновременного нарушения секреции желез верхних дыхательных путей, при осмотре ЛОР врачом также выявляются хронические воспалительные процессы. Для диагностики поражения органов пищеварения проводится УЗИ органов брюшной полости, исследование кала на патологическую микрофлору и содержание непереваренных компонентов пищи – жира, мышечных волокон.

Во многих случаях для исключения анатомических изменений показано эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Муковисцидоз своими проявлениями может «симулировать» многие заболевания, поэтому дифференциальная диагностика очень важна и проводится в полном объеме перед началом лечения муковисцидоза в клиниках Германии.

Специфическая диагностика муковисцидоза включает:

• «потовый тест» — исследование пота на содержание натрия и хлоридов, которое у таких пациентов повышено в 1,5-2 раза
• молекулярно-генетическое тестирование на выявление мутаций гена СFTR.

Лечение этого тяжелого заболевания, причину которого невозможно устранить, успешно только при своевременном начале и комплексном подходе. Лечение муковисцидоза в Германии проводится командой специалистов, включающей пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, физиотерапевта и врачей других направлений.

Основными целями лечения являются:

• Всесторонняя профилактика инфекций легких путем разжижения мокроты, специального массажа и ЛФК, облегчающих откашливание;
• Своевременное лечение легочных обострений с тщательным микробиологическим мониторингом и применением антибиотиков по показаниям;
• Диета, подобранная в соответствии с присутствующим дефицитом ферментов, с добавлением витаминов и микроэлементов;
• Заместительная терапия пищеварительными ферментами, а также применение препаратов, разжижающих желчь;
• Коррекция нарушений работы других органов. Квалифицированная помощь в клиниках Германии позволяет пациентам с этим серьезным заболеванием достигнуть максимального качества жизни.

Женщинам, страдающим этим заболеванием или имеющим больных родственников, при планировании рождения ребенка рекомендовано генетическое консультирование.

Каково решение проблем лекарственного обеспечения пациентов с муковисцидозом

Повод для беспокойства

Муковисцидоз, или кистозный фиброз, — тяжелое генетическое заболевание, при котором поражаются легкие, поджелудочная железа и ряд других внутренних органов, а в организме скапливается слизь. В результате органы дыхания у больного заполняются мокротой, которая становится питательной средой для инфекций.

Больным муковисцидозом необходимы врачебная помощь и соответствующее лекарственное обеспечение, поэтому сообщения об исчезновении с рынка предназначенных для них препаратов, безусловно, являются поводом для беспокойства. В частности, тревогу пациентского сообщества вызывает ситуация с препаратом «Пульмозим» (международное непатентованное наименование — дорназа альфа) производства швейцарской компании Roche. В Россию лекарство поставлялось на предприятие «Фармстандарт — Уфимский витаминный завод», где проводились вторичная упаковка, выпускающий контроль качества и дальнейшая реализация по стране.

Однако, как рассказала «Газете.Ru» доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П.Бочкова» Елена Кондратьева, в начале марта 2021 года швейцарский производитель уведомил российские Минздрав и Минпромторг, что он намерен прекратить ввоз «Пульмозима» в РФ со следующего февраля. Как уточнили в ОАО «Фармстандарт — Уфимский витаминный завод», «производство лекарственного препарата «Пульмозим» прекращено на неопределенный срок». Врачи и пациенты попытались выяснить, о каком сроке идет речь, однако пока в этом не преуспели. Стоит отметить, что в сфере редких заболеваний уход препаратов с рынка, имеющих альтернативу, уже давно не редкость.

В письме АО «Рош Москва», имеющегося в распоряжении Кондратьевой, говорилось, что решение о прекращении поставок принято с учетом доступности на российском рынке лекарственного препарата с абсолютно тем же международным непатентованным наименованием в такой же лекарственной форме и с идентичным способом введения. Речь идет о препарате «Тигераза», биоаналоге, который выпускает российский производитель «Генериум».

Проблемы пациентов

Так есть ли у пациентов основания для беспокойства? Заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П.Бочкова» Елена Кондратьева полагает, что любые возникающие сложности можно решить и в отсутствие «Пульмозима».

«По данным регистра пациентов с муковисцидозом 2019 года, дорназу альфа через федеральный бюджет в виде «Пульмозима» в стране получали 96% пациентов. Если же конкретизировать, то препарат получают 90% взрослых и 98% больных детей, так как переносимость у юных пациентов лучше. Можно предполагать, что у остальных была непереносимость «Пульмозима». С 2020 года российские пациенты получают отечественный препарат «Тигеразу». До этого были проведены клинические исследования, показавшие, что нежелательные побочные реакции (НПР) отмечались с той же частотой, как при применении Пульмозима», — рассказывает профессор.

Как поясняет Елена Кондратьева, другие препараты, необходимые при муковисцидозе — фермент, муколитики помимо дорназы альфа, гипертонический раствор с гилауроновой кислотой как муколитик быстрого действия — оплачиваются через региональный бюджет, либо родители пациентов (пациенты) вынуждены покупать их сами. В данном случае действительно есть проблема, так как гипертонический раствор с гиалуроновой кислотой в удобной для употребления форме зарегистрирован не как лекарственный препарат, а как изделие медицинского назначения. В результате им обеспечивают пациентов не во всех регионах, и иногда родителям приходится добиваться его получения для своих детей через суды, отмечает специалист.

Есть и сложности с получением ингаляционных антибиотиков для лечения хронических инфекций дыхательных путей. Сейчас в России появились подобные препараты индийского производства, «Тобрамицин» и колистиметат натрия, но российские врачи ничего не знают об их эффективности, так как клинические исследования не проводились.

«Стоит отметить, что в указанных регионах всегда были проблемы и с оригинальными препаратами — они дорого стоят, и их закупка ложится на плечи региональных бюджетов, департаментов или министерств здравоохранения, которым это не всегда по карману. В стационарах отмечают также проблемы с дженериками, хотя ряд подобных лекарственных препаратов, на мой взгляд, вполне сносного качества, но опять же — исследования не проведены», — говорит Елена Кондратьева.

Редкие из редких

Согласно данным Елены Кондратьевой, практически ни в одной стране мира дорназу альфа не получают 100% всех больных муковисцидозом. Согласно последним американским исследованиям, на которые ссылается профессор, в США дорназу альфа получают около 90% пациентов — столько же, сколько в России, и это один из наиболее высоких показателей в мире.

Существуют мутации, для которых в нашей стране зарегистрирован первый таргетный препарат «Оркамби» (ивакафтор + лумакафтор), исправляющий генетический дефект, вызванные геном, ответственным за развитие муковисцидоза. Фонд «Круг добра» уже выбрал первых пациентов из числа детей в наиболее тяжелом состоянии, для которых планируется закупать этот препарат.

Странная статистика

«Что касается нежелательных реакций, то у нас есть на этот счет довольно странная статистика: в регионах, где мало пациентов, чаще оформляются нежелательные реакции на отечественный аналог «Пульмозима» (дорназа альфа). Недавно мы провели исследование, которое было опубликовано в журнале «Педиатрия». Были изучены медицинские карты почти 20% пациентов, и оказалось, что нежелательные реакции не всегда оформлялись врачебной комиссией, как должно быть, и далеко не во всех случаях в составе таких комиссий присутствовали специалисты по муковисцидозу», — отмечает эксперт.

Согласно проведенному исследованию, отмечены регионы, где выявлено большое количество нежелательных явлений: например, в Красноярском крае наблюдается 77 пациентов (из них 10% взрослых), при этом побочные эффекты на «Тигеразу» зафиксированы в 23% случаев. А в Самарской области наблюдается гораздо больше — 98 человек, в том числе 26 взрослых, и нет ни одного сообщения о нежелательных явлениях.

«От всех зафиксированных в России нежелательных явлений, в Новосибирске отмечено 15%, в Москве — 46 нежелательных явлений у 22 пациентов, что составляет 36% от всех зафиксированных в рамках наблюдения НЯ — тут очень активные родительские сообщества. География нас наводит на мысль, что такая большая разница, мягко говоря, не всегда соответствует действительности. То, что родители беспокоятся за тяжелых детей — это понятно. Это нормальная человеческая реакция. Но где-то, по всей видимости, все-таки существуют некие перегибы», — допускает Елена Кондратьева.

В настоящее время специалисты продолжают наблюдать за применением препарата в пролонгированном наблюдательном исследовании, чтобы разобраться в ситуации.

«Глядя на «Тигеразу» или любой другой препарат, мы понимаем, что есть индивидуальная непереносимость, и это естественно — 100% переносимости быть не может. Международные исследования по «Пульмозиму» показывают у этого препарата примерно такой же уровень непереносимости, как у отечественного биоаналога (в районе 6%)», — подчеркивает эксперт.

По словам Кондратьевой, из этого положения всегда выходили, применяя другие муколитики. Она полагает, что при наличии жалоб нужно попробовать применить дорназу альфа еще раз и вместе с врачом убедиться, что усиление кашля (самая распространенная жалоба) — это нежелательная реакция.

«Ведь при использовании муколитиков мы ожидаем, что мокрота будет не такой вязкой и ее отхождение будет проходить легче. Отхождение возможно только при помощи кашля, а наши пациенты чаще всего жаловались именно на него», — поясняет заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П.Бочкова».

Интерпретация кашля

Профессор акцентирует внимание на важности правильной интерпретации этого кашля. С одной стороны, если пациент не кашляет после муколитика — родители волнуются, спрашивают, почему нет кашля, но когда от муколитика появляется кашель — это оформляется как нежелательная реакция, хотя опытный специалист в состоянии дать характеристику данному явлению, констатирует Кондратьева.

«Так как не везде в оформлении нежелательных реакций участвовал врач со специальными знаниями по муковисцидозу, мы думаем, что в некоторых случаях оценка наблюдаемых симптомов могла быть неверной. Как показало наше исследование, в 38% случаев родители сами регистрировали жалобы на побочные реакции на сайте Росздравнадзора, а врачи принимали участие в клиническом осмотре только 60% пациентов», — говорит эксперт.

Беспокойство пациентов, связанное с переходом с «Пульмозима» на «Тигеразу», вполне понятно. Но не стоит забывать, что FDA одобрило дорназу альфа в 1993 году, то есть препарату уже около 30 лет с учетом дорегистрационных исследований и сам препарат никуда не исчезает, а с рынка уходит лишь один из его производителей.

«Тогда это был прорыв в медицине, и не было других муколитиков, как гипертонический раствор или «Маннитол», которые мы активно используем в последние годы и которые имеют высокую степень доказательности. Поэтому сейчас «Пульмозим» вполне оправданно не используется для терапии 100% больных в других странах мира, так как появились другие муколитики, и «Пульмозим», в отдельных случаях, можно заменить на них», — заключила Елена Кондратьева.

Мнение пациентов

Чтобы располагать полной картиной в отношении ситуации с лекарственным обеспечением больных муковисцидозом, «Газета.Ru» также переговорила с одним из таких пациентов, Алексеем Ползиковым, который согласился поделиться ощущениями от замены импортного «Пульмозима» на отечественную «Тигеразу».

«Следует начать с того, что импортный препарат применялся мной уже достаточно давно, года три назад. До 2018 года мое общее состояние было лучше, и может быть поэтому особого терапевтического эффекта от «Пульмозима» я не замечал. В 2018 году я попал в реанимацию, где подхватил больничную инфекцию», — рассказывает он.

Примерно в 2018–2019 годах врач заменил Алексею Ползикову «Пульмозим» на «Тигеразу». Он воспринял эти перемены без паники.

«И когда начал применять отечественный препарат, то, по моим субъективным ощущениям, терапевтический эффект был выше, потому что мокрота стала выходить лучше, она стала жиже. Может быть, ее чуть-чуть побольше было в связи с тем, что она лучше выходила. Поэтому я могу однозначно сказать, что на моей практике – отечественный препарат выглядит эффективнее», — делится ощущениями Ползиков.

По его словам, никаких нежелательных побочных реакций у него не возникало ни при использовании импортного лекарственного препарата, ни за время применения отечественного биоаналога. Комментировать же утверждения ряда других пациентов о наличии подобных реакций Алексей Ползиков не стал.

«Здесь сложно о чем-то судить, тем более, когда кто-то о чем-то говорит. Надо учитывать, что многие российские пациенты предвзято относятся к российским препаратам. И иногда выдают желаемое за действительное. Я бы не стал ссылаться на то, что голословно утверждают те или иные пациенты. Вполне вероятно, что какие-то нежелательные реакции у кого-то есть, это связано с индивидуальной реакцией на препарат у каждого человека. У кого-то может быть аллергия, кому-то просто не повезло. Можно только сказать, что пациенты относятся к препаратам по-разному, и такие, как я, говорят, что отечественный препарат эффективен. В пациентском сообществе, в определенных каналах в Telegram и WhatsApp достаточно много людей, которые разделяют эту точку зрения», — заключил он.

Россияне жалуются на нехватку лекарств от муковисцидоза. Минздрав говорит, что все в порядке

28 ноября 2019

Автор фото, Vladimir Smirnov/TASS

Больные муковисцидозом и их родственники жалуются на нехватку в России лекарств от этой генетической болезни. Министерство здравоохранения пообещало разобраться в ситуации, а глава ведомства Вероника Скворцова заявила, что большинство оригинальных препаратов имеет проверенные и безопасные аналоги на российском рынке.

В четверг в Казани прошла серия одиночных пикетов родителей детей с муковисцидозом. Активисты требовали от властей обеспечить пациентов с этим диагнозом необходимыми лекарствами, нехватка которых, как они считают, началась из-за импортозамещения в России. Ранее аналогичные пикеты прошли в Москве и Санкт-Петербурге.

На прошлой неделе на портале Change.org появилась петиция с требованием вернуть на прилавки российских аптек лекарства для больных муковисцидозом: на данный момент она собрала более 120 тысяч подписей.

Авторы петиции отмечают, что в последние месяцы в России происходят массовые замены оригинальных препаратов дженериками (дешевыми копиями оригиналов), побочные действия которых при пожизненном приеме не изучены.

«А теперь с российского фармрынка уходят и оригинальные антибиотики — препараты, без которых наши дети не могут жить и будут задыхаться от инфекции, пожирающей их легкие», — говорится в тексте петиции.

Ранее стало известно, что с российского рынка уходят такие антибиотики, как «Фортум», «Тиенам» и «Колистин», которые входят в обязательную терапию при лечении болезни.

Что такое муковисцидоз?

Муковисцидоз (кистозный фиброз) является наследственным заболеванием и характеризуется поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания.

Причина болезни — генетическая мутация, из-за которой слизь, покрывающая внутреннюю поверхность легких и поджелудочной железы, становится вязкой и перестает выводиться из организма. Это приводит к размножению бактерий, в результате чего больной постоянно страдает от легочных инфекций.

Симптомы болезни проявляются с раннего детства. Среди них — тяжелый кашель и одышка. Больные часто страдают бронхитом и пневмонией, а из-за недостатка ферментов поджелудочной железы у них плохо переваривается пища.

Болезнь считается неизлечимой, но в случае своевременного применения терапии жизнь человека можно продлить в среднем до 45 лет.

По официальным данным за 2017 год, в России было зарегистрировано около 3 тысяч больных муковисцидозом. Средняя продолжительность жизни людей с этой болезнью в России составляет 25 лет.

Чем недовольны больные?

Пациенты и их родственники опасаются, что закупаемые и производящиеся российскими фармакомпаниями аналоги лекарств от муковисцидоза уступают в качестве оригинальным препаратам, производящимся в США и странах ЕС.

Как отмечала жительница Петербурга Таисия Шеремет в беседе с телеканалом Piter.tv, российские власти хотят сэкономить и покупают препараты не в соотношении цена-качество, а исходя только из цены. При этом, по ее словам, зачастую в России закупают препараты, которые тестировались только на людях старше 18 лет, а затем назначают их пятилетним детям.

«Нам с таким заболеванием важно, чтобы лекарство прошло исследования, чтобы у него была высокая степень очистки, эффективность. Некачественные дженерики для нас опасны, так как это вызывает привыкание бактерий и потом нас просто нечем будет лечить», — говорит она.

Глава региональной общественной организации помощи больным муковисцидозом Ирина Дмитриева в интервью телеканалу «Дождь» также отмечала, что качество дженериков вызывает беспокойство у многих пациентов.

«То, что предлагается государством, — это чаще всего производитель неизвестный нам, непроверенный… Любой препарат, который будет недостаточно очищен или в который будет входить недостаточное количество активного вещества, он самым пагубным образом отразится как на состоянии здоровья пациента сейчас, так и в перспективе», — сказала Дмитриева.

Мать двоих детей с диагнозом муковисцидоз и автор петиции на Change.org Лейла Морозова рассказала «МБХ Медиа», что некоторые дженерики действительно помогают больным, но чаще всего они негативно сказывается на здоровье и имеют побочные эффекты.

«Мы хотим, чтобы в нашей стране отношение к дженерикам было более серьезное, на уровне европейских стандартов», — добавила она.

Какова позиция минздрава?

На всплеск возмущения пациентов и их близких обратили внимание в минздраве. В среду его пресс-служба сообщила, что министр Вероника Скворцова поручила Росздравнадзору провести комплексную проверку обеспечения лекарственными препаратами пациентов с муковисцидозом.

Также, по информации пресс-службы, профильному главному внештатному специалисту минздрава было «дано поручение проработать необходимость корректировки клинических рекомендаций по лечению муковисцидоза».

Автор фото, Dmitry Astakhov/POOL/TASS

Подпись к фото,

Скворцова обсудит ситуацию с лечением муковисцидоза на совещании в минздраве

В четверг ситуацию прокомментировала и сама Скворцова. По ее словам, большинство оригинальных препаратов для лечения муковисцидоза имеют аналоги на российском рынке, которые успешно прошли все необходимые проверки.

«По большинству препаратов, как мне написал Михаил Альбертович (руководитель Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения Михаил Мурашко. — прим. Би-би-си), есть от 11 до 17 аналогов, прошедших экспертизу качества, эффективности и безопасности не только на уровне регистрации, но и при выходе первых серий на рынок, и дальше выборочный контроль», — сказала она.

Министр добавила, что в пятницу намерена провести совещание по проблеме лечения муковисцидоза, на котором будут присутствовать главные специалисты-пульмонологи, занимающиеся этой темой.

Лечение муковисцидоза. Список клиник, рейтинг, отзывы, цены

О заболевании

Кистозный фиброз (муковисцидоз) – это наследственное заболевание, которое поражает легкие и пищеварительную систему, воздействуя на клетки, которые отвечают за выработку физиологических жидкостей организма человека. Мокрота и слюна уплотняются, тем самым вызывая заложенность дыхательных путей и нарушения в работе легких и поджелудочной железы. Ребенок может унаследовать кистозный фиброз только в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена, вызывающего данную патологию.

В прошлом дети, страдающие кистозным фиброзом, часто даже могли не дожить до подросткового возраста. Сегодня же, несмотря на то, что это заболевание не поддается полному излечению, его течение можно контролировать, а продолжительность жизни увеличилась. Люди, страдающие кистозным фиброзом, могут ходить в школу, учиться в университете, а также работать. Прогресс в медицине подразумевает, что в будущем люди с кистозным фиброзом будут жить намного дольше.

Как правило, такой диагноз, как кистозный фиброз ребенку ставят уже на протяжении первых нескольких месяцев после рождения. Врачи могут поставить этот диагноз даже до того времени, как появятся какие-либо симптомы. В некоторых случаях симптомы не проявляются даже до подросткового или зрелого возраста, но все же нужно постоянно проверятся у врача. Некоторые люди испытывают симптомы кистозного фиброза только изредка, в то время как другие постоянно страдают от воспаления легких и поджелудочной железы.

Симптомы

• Кашель с очень густой мокротой
• Рецидивирующее воспаление легких или поджелудочной железы
• Одышка
• Свистящее дыхание
• Частые инфекции органов дыхания и пищеварительной системы
• Запор
• Очень соленый пот
• Дети очень медленно набирают вес

Диагностика

• Во время общего обследования врач прослушивает легкие ребенка стетоскопом, чтобы выявить свистящее дыхание или другие проблемы с дыханием.
• Врач также спрашивает родителей ребенка, болеют ли они или кто-либо в их семье кистозным фиброзом.
• С помощью анализа крови можно проанализировать химические вещества, которые выделяются поджелудочной железой ребенка. Повышенный уровень одного определенного химического вещества может свидетельствовать о том, что ребенок болен кистозным фиброзом.  
• С помощью генетической диагностики можно установить, есть ли у ребенка ген, вызывающий развитие кистозного фиброза.  

Виды лечения

• Консервативное лечение помогает облегчить симптомы кистозного фиброза и продлить продолжительность жизни.  
• Для предотвращения повторного появления инфекций и уменьшения воспаления больному назначаются различные антибиотики и противовоспалительные препараты.
• Кроме того, пациентам назначаются специальные медикаменты, которые разжижают мокроту и тем самым улучшают работу легких.

Автор: Доктор Сергей Пащенко

Лечение муковисцидоза в Израиле | Hadassah Medical Center

Лечение муковисцидоза в университетской клинике «Хадасса» заключается в проведении терапии, которая на годы продлевает жизнь людей с этим заболеванием.

Подробнее о том, какие условия созданы для лечения муковисцидоза в клинике «Хадасса», вы можете узнать у наших консультантов. Они с радостью ответят на все ваши вопросы и организуют бесплатную первую консультацию.

Почему важно лечить муковисцидоз?

Муковисцидоз является врожденным неизлечимым заболеваниям, которое заключается в поражении экзокринных желез. Эти железы выделяют специальную слизь, которая необходима для нормального функционирования пищеварительной, дыхательной, репродуктивной и других систем организма. Из-за сгущения секрета желез затрудняется его отток, протоки желез зарастают соединительной тканью и страдает весь организм. К сожалению, даже сегодня во многих странах бывшего СССР люди с муковисцидозом живут в среднем не более 12-15 лет. В странах с развитой медициной этот показатель приближается к 40-50 годам.

Как диагностируют муковисцидоз в клинике «Хадасса»?

Важно отметить, что вероятность передачи по наследству муковисцидоза можно определить генетическими тестами еще до рождения ребенка. Даже при положительных результатах доктора могут провести экстракорпоральное оплодотворение, подсадив в матку здоровые эмбрионы.

После рождения муковисцидоз определяют по некоторым признакам, таким как цвет первого стула ребенка – мекония. Позже за развитием болезни следят при помощи следующих процедур:

Рентгена. Снимки легких помогают выявить деформацию грудной клетки;

Потового теста. Для больных муковисцидозом характерно повышенное содержание натрия и хлора в слюне и поту;

Капрограмма. Исследование кала на содержание нейтрального жира, клетчатки, непереваренных волокон и так далее;

Лабораторные исследования крови и мочи.

Как лечат муковисцидоз в клинике «Хадасса»?

Терапия муковисцидоза – сложная комплексная задача, которая заставляет родителей и врачей продумывать все детали жизни ребенка наперед. При этом благодаря индивидуальному подходу к каждому пациенту, удается добиться поразительных результатов.

Лечение заключается в симптоматической терапии, которая призвана устранить неприятные последствия поражения той или иной системы организма в зависимости от специфики болезни. Для этого израильские врачи используют самые безопасные и качественные препараты, которые не смогут навредить пациентам с муковисцидозом.

Диета также крайне важна для пациентов. Люди с муковисцидозом всегда должны избегать многих продуктов. Питание должно быть лечебным. Для лучшей работе системы ЖКТ назначаются ферменты и витаминные комплексы.

Физкультуры и физиопроцедуры очень хорошо влияют на состояние людей с муковисцидозом. Если доктора не найдут причин для противопоказаний, положительный эффект на здоровье может оказать санаторно-курортное лечение на Мертвом море.

 

В клинике «Хадасса» доктора с большим клиническим опытом готовы сделать все возможное, чтобы наладить нормальную жизнь для людей с муковисцидозом. Здесь готовы принять на лечение пациентов всех возрастов и в любом состоянии. Позвоните или оставьте электронную заявку на лечение, чтобы наши специалисты смогли рассказать вам о том, как организовать лечение муковисцидоза в Израиле.

антибиотиков | Фонд муковисцидоза

Накопление густой липкой слизи в легких повышает вероятность развития бактериальных инфекций у людей с муковисцидозом, которые могут длиться непродолжительное время (известные как острые инфекции или обострения) или в течение многих лет.

Хорошая новость в том, что многие из этих инфекций поддаются лечению. Чтобы держать их под контролем, люди с муковисцидозом принимают антибиотики в рамках регулярного ежедневного лечения. При обострениях легких люди с CF могут получать внутривенные (IV) антибиотики, то есть непосредственно в вены, в дополнение к ингаляционным или пероральным антибиотикам.

Узнайте, как вдыхаемые антибиотики помогают контролировать бактерии в легких.

Ингаляционные антибиотики следует принимать в последнюю очередь, после бронходилататоров (если вы их принимаете), разжижителей слизи и методов очистки дыхательных путей, чтобы ваши легкие были как можно более чистыми от слизи. Это позволяет антибиотикам проникать глубоко в легкие и лечить бактерии, вызывающие инфекцию.

В таблицах ниже перечислены бактерии, распространенные среди людей с МВ, антибиотики, которые обычно назначают для их лечения, и способы их приема.

Золотистый стафилококк (Staph)

Пенициллины
Тип и виды	Как снималось
Амоксициллин и клавулановая кислота (Аугментин®)	Оральный
Диклоксациллин	Оральный
Нафциллин и оксациллин	Внутривенное (IV)
Пиперациллин / тазобактам	IV

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
цефалексин, цефдинир	Оральный
Цефуроксим	Оральный
Цефазолин	IV

Карбапенемы
Тип и виды	Как снималось
Меропенем, имипенем / циластатин, дорипенем, меропенем-авибактам, эртапенем	IV

Сульфа
Тип и виды	Как снималось
Сульфаметоксазол и триметоприм (Бактрим®)	Оральный

Тетрациклины
Тип и виды	Как снималось
Тетрациклин, доксициклин, миноциклин и тигециклин	Перорально, внутривенно, внутримышечно (IM)

Ванкомицин
Тип и виды	Как снималось
Ванкомицин	IV

Линкозамиды
Тип и виды	Как снималось
Клиндамицин	Устный, IV

Оксазолидинон
Тип и виды	Как снималось
Линезолид	Устный, IV

Псевдомонады ( P.aeruginosa )

Узнать больше о P. aeruginosa .

Пенициллины
Тип и виды	Как снималось
Пиперациллин и тазобактам (Zosyn®)	IV

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
цефтазидим, цефтазидим-авибактам	IV
Цефепим	IV
цефтолозан-тазобактам	IV

Аминогликозиды
Тип и виды	Как снималось
тобрамицин, амикацин, гентамицин	IV, ингаляционный

Макролиды
Тип и виды	Как снималось
Азитромицин (может помочь уменьшить воспаление от P.aeruginosa )	Устный, IV

Хинолоны
Тип и виды	Как снималось
Ципрофлоксацин, левофлоксацин	Устный, IV

Карбапенемы
Тип и виды	Как снималось
Меропенем, Меропенем-авибактам, имипенем / циластатин, дорипенем	IV

Азтреонам
Тип и виды	Как снималось
Азтреонам	IV, ингаляционный

Колистиметат / Colistin®
Тип и виды	Как снималось
Колистиметат / Colistin®	Вдыхал, в / в

Метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA)

Узнайте больше о MRSA.

Сульфа
Тип и виды	Как снималось
Сульфаметоксазол / триметоприм (Бактрим®)	Оральный

Ванкомицин
Тип и виды	Как снималось
Ванкомицин	IV

Оксазолидионон
Тип и виды	Как снималось
Линезолид	Устный, IV

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
Цефтаролин	IV

Тетрациклины
Тип и виды	Как снималось
Доксициклин, миноциклин	Оральный
Доксициклин, тигециклин	IV

Хинолон
Тип и виды	Как снималось
Ципрофлоксацин, левофлоксацин	Устный, IV

Рифамицин
Тип и виды	Как снималось
Рифампицин (необходимо использовать в сочетании с другим активным агентом)	Устный, IV

Линкозамид
Тип и виды	Как снималось
Клиндамицин	Устный, IV

Актуальные
Тип и виды	Как снималось
Мупироцин	Актуальные

Нетуберкулезные микобактерии (NTM)

Узнайте больше о NTM.

Mycobacterium abscessus ( M. abscessus )

Интенсивная фаза

Макролид
Тип и виды	Как снималось
Азитромицин	Устный, IV

Аминогликозид
Тип и виды	Как снималось
Амикацин	IV

Цефалоспорин
Тип и виды	Как снималось
Cefoxitin	IV

Тетрациклин
Тип и виды	Как снималось
тигециклин	IV

Карбапенем
Тип и виды	Как снималось
Имипенем / циластатин	IV

Этап консолидации

Макролид
Тип и виды	Как снималось
Азитромицин	Устный, IV

Аминогликозид
Тип и виды	Как снималось
Амикацин (Arikayce®)	Вдохнул

Тетрациклин
Тип и виды	Как снималось
Миноциклин	Оральный

Клофазимин
Тип и виды	Как снималось
Клофазимин	Оральный

Хинолон
Тип и виды	Как снималось
Моксифлоксацин	Оральный

Оксазолидинон
Тип и виды	Как снималось
Линезолид	Устный, IV

Сульфа
Тип и виды	Как снималось
Сульфаметоксазол и триметоприм	Устный, IV

Mycobacterium avium complex (MAC)

Макролид
Тип и виды	Как снималось
Азитромицин	Устный, IV

Аминогликозид
Тип и виды	Как снималось
Амикацин (Arikayce®)	Вдохнул
Амикацин	IV

Этамбутол
Тип и виды	Как снималось
Этамбутол	Оральный

Рифамицин
Тип и виды	Как снималось
Рифампицин	Оральный

Burkholderia cepacia ( B.cepacia )

Узнайте больше о B. cepacia .

Тетрациклины
Тип и виды	Как снималось
Тетрациклин, доксициклин, миноциклин и тигециклин (лечит некоторые штаммы)	Устный, IV, IM

Карбапенемы
Тип и виды	Как снималось
Меропенем, имипенем / циластатин, дорипенем, меропенем / авибактам	IV

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
цефтазидим, цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам	IV

Сульфа
Тип и виды	Как снималось
Сульфаметоксазол и триметоприм	Устный, IV

Stenotrophomonas maltophilia

Хинолон
Тип и виды	Как снималось
Левофлоксацин	Устный, IV

Пенициллины
Тип и виды	Как снималось
Пиперациллин / тазобактам	IV

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
цефтазидим, цефтазидим / авибактам	IV

Сульфа
Тип и виды	Как снималось
Сульфаметоксазол и триметоприм	Устный, IV

Haemophilus influenzae

Пенициллины
Тип и виды	Как снималось
Амоксициллин / клавуланат	Оральный

Цефалоспорины
Тип и виды	Как снималось
Cefdinir	Оральный

Achromobacter xylosoxidans

Хинолон
Тип и виды	Как снималось
Ципрофлоксацин, левофлоксацин	Устный, IV

Карбапенемы
Тип и виды	Как снималось
Карбапенемы Меропенем, имипенем / циластатин, дорипенем, меропенем / авибактам	IV

Тетрациклин
Тип и виды	Как снималось
Миноциклин	Оральный

CF и устойчивость к антибиотикам

Особенно важно принимать антибиотики точно так, как они прописаны врачом, даже если вы больше не чувствуете симптомов инфекции.В противном случае оставшиеся в организме бактерии могут стать устойчивыми к антибиотику, что затруднит лечение.

Инфекции, устойчивые к антибиотикам, вызывают серьезную озабоченность у людей с МВ, и со временем они могут привести к меньшему количеству вариантов лечения. Ваша бригада по лечению CF будет следить за признаками резистентности и поможет вам понять, как предотвратить или снизить риск развития инфекций от устойчивых бактерий.

Поговорите со своей бригадой, если у вас есть вопросы о том, как принимать антибиотик, включая последовательность приема препарата по сравнению с другими видами лечения, что вам следует ожидать и что делать, если у вас возникнут побочные эффекты, и что делать, если вы пропустите доза или не может пройти полный курс.

Алкоголь снижает эффективность многих антибиотиков. Это хорошее правило — избегать употребления алкоголя во время приема антибиотиков. Антибиотики также могут снизить эффективность оральных контрацептивов у женщин.

Чего мне ожидать после их приема?

Антибиотики обычно начинают действовать через 48–72 часа после начала их приема. Может пройти день или около того, прежде чем вы почувствуете себя лучше. Поскольку антибиотики расщепляют слизь, кашель может усиливаться, поэтому некоторые люди чувствуют себя хуже, прежде чем почувствуют себя лучше.

У вас могут возникнуть побочные эффекты при приеме любых лекарств, в том числе антибиотиков. При обсуждении любых новых лекарств или изменений в дозировках лекарств, которые вы уже принимаете, не забудьте спросить у вашей группы по уходу:

• Возможные побочные эффекты
• Какие побочные эффекты могут быть более серьезными, чем другие
• Как долго они могут продержаться
• Когда следует поговорить с вашей медицинской бригадой, если побочные эффекты не проходят или влияют на качество вашей жизни

Сообщите вашей медицинской бригаде, если вы чувствуете какие-либо побочные эффекты, которые беспокоят вас или мешают вам продолжать прием этого лекарства в соответствии с предписаниями.Ваша медицинская группа может работать с вами, чтобы помочь вам справиться с побочными эффектами или скорректировать план лечения.

Вы можете узнать больше об антибиотиках в DailyMed, службе Национальной медицинской библиотеки, которая предоставляет информацию о лекарствах, включая дозировку и возможные побочные эффекты. Вы можете узнать больше о конкретных антибиотиках, выполнив поиск лекарства на главной странице DailyMed.

Где доступны эти лекарства?

В случае внутривенного введения антибиотиков в больнице, клинике или больнице персонал работает с соответствующими лицами для обеспечения терапии.В отношении внутривенных антибиотиков, которые будут вводиться дома, в клинике или больнице, персонал работает с агентствами по уходу на дому, чтобы организовать роды и терапию. Пероральные антибиотики обычно доступны в розничных аптеках и аптеках с доставкой по почте. Ингаляционные антибиотики можно приобрести в специализированных аптеках, заключивших договор с конкретными страховыми планами. Лекарства из специализированных аптек часто требуют особого обращения, хранения и быстрой доставки.

Страховое покрытие

для некоторых антибиотиков может варьироваться.Для антибиотиков, которые специально показаны для лечения МВ, большинство страховых компаний должны обеспечивать покрытие. Для антибиотиков, которые специально не показаны для лечения МВ, может быть сложнее оформить страховое покрытие. Например, хотя антибиотик колистиметат (Колистин®) часто назначают в качестве ингаляционного препарата для лечения P. aeruginosa , он считается инъекционным антибиотиком. Поскольку специально для этого не указано иное, страховщики могут отклонить страховое покрытие.Проконсультируйтесь со своей страховой компанией, чтобы убедиться, что антибиотик покрывается страховкой, и уточните, какие могут быть ваши личные расходы.

Вы также можете связаться с фондом Cystic Fibrosis Foundation Compass , бесплатным персонализированным сервисом, который может помочь вам со страхованием, финансовыми, юридическими и другими вопросами. Специализированные менеджеры Compass могут помочь в координации льгот или предоставить информацию о льготах, предлагаемых в рамках ваших планов. Свяжитесь с Compass по телефону:

844-КОМПАС (844-266-7277)
Понедельник — пятница, 9 а.м. — 19:00 ET
[email protected]

Лечение и лечение муковисцидоза

Как лечат муковисцидоз

В лечении CF было много достижений. Пациенты могут принимать лекарства, которые разжижают и очищают густую слизь из дыхательных путей, ферменты, которые помогают усваивать жир и питательные вещества, а также антибиотики для лечения инфекций. Существуют также новые методы лечения, направленные на фиксацию белка CFTR.

Терапия очистки дыхательных путей

Людям с МВ необходимо пройти «терапию очищения дыхательных путей» (АКТ).Это можно сделать с помощью мануальной физиотерапии грудной клетки или устройства, надеваемого на грудь, которое помогает очистить выделения из дыхательных путей, встряхивая слизь в дыхательных путях, позволяя вам откашляться. Другое портативное устройство для очистки от слизи предполагает дыхание через маску или мундштук. Это устройство заставляет вас выдыхать с большим давлением, удаляя слизь, застрявшую в дыхательных путях.

Лекарство для разжижения слизи

Перед выполнением АКТ часто используют небулайзер или ингалятор. Обычно используемыми лекарствами являются альбутерол, который расслабляет дыхательные пути и помогает очистить и разжижать слизь, что облегчает ее откашливание.

Ферменты и питательные вещества

Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы помогает организму усваивать пищу и необходимые питательные вещества. Ферменты необходимо давать перед каждым приемом пищи или перекусом. Людям с МВ также необходимо принимать определенные витамины, которые усваиваются вместе с жиром. Дополнительная соль должна быть добавлена ​​в смесь или пищу.

Антибиотики и противовоспалительные средства

Антибиотики часто необходимы для лечения бактерий, размножающихся в слизи. Их можно передать одним из трех способов:

• Устно или перорально — это самый простой и дешевый маршрут.
• Ингаляционно — дороже, но очень эффективно.
• Внутривенно (IV) — обычно назначают тем, кто болеет.

Противовоспалительные препараты также оказались полезными при МВ. В настоящее время используются два препарата: азитромицин (антибиотик, который используется в качестве противовоспалительного средства при МВ) и ибупрофен.

Лечение муковисцидоза

Необходимы регулярные осмотры у врача, так как пациенты с CF нуждаются в постоянном наблюдении и управлении здоровьем для контроля симптомов и предотвращения осложнений.

Ваш врач может попросить вас пройти некоторые другие анализы в зависимости от вашего состояния. Общие тесты включают анализы крови, тесты минеральной плотности костей, мониторинг глюкозы, тест на функциональность поджелудочной железы и респираторные культуры. В некоторых ситуациях может потребоваться УЗИ, компьютерная томография грудной клетки или рентген, колоноскопия и биопсия легкого.

Помимо посещения врача, изменение образа жизни может помочь справиться с симптомами. Соблюдение правил гигиены и получение всех рекомендованных вакцин может предотвратить заражение пациентов с МВ, что, в свою очередь, может привести к более серьезным осложнениям.Чтобы поддерживать здоровый вес, многие пациенты с МВ придерживаются здоровой высококалорийной диеты с высоким содержанием натрия. Физическая активность также рекомендуется для улучшения и поддержания функции легких.

Самое главное, что все пациенты с МВ должны продолжать лечение, включая лекарства, пищевые добавки и ежедневные методы очистки дыхательных путей в соответствии с указаниями их врачей. Ваш врач также должен быть немедленно предупрежден о любых осложнениях, чтобы он мог предоставить дополнительные лекарства, чтобы помочь иммунной системе как можно быстрее бороться с инфекцией.

Как лечится муковисцидоз?

Здесь вы можете узнать все о новейших и лучших методах лечения множества различных симптомов муковисцидоза, от надежных лекарств до питания и упражнений, о которых вы можете позаботиться дома.

Лечение и лекарства

Поскольку МВ может влиять на множество различных частей тела по-разному, большинству людей с МВ потребуется несколько таблеток и / или лечения в день, и существует целый ряд потенциально полезных лекарств и доступных методов лечения, включая наземные. ломая модуляторы CFTR, такие как Kaftrio, Symkevi, Orkambi и Kalydeco.Kaftrio — это последний одобренный модулятор CFTR и первая тройная комбинированная терапия для лечения основной причины CF, охватывающая около 90% населения Великобритании.

Узнайте, какие методы лечения используются для различных частей тела и как мы можем помочь с расходами на лекарства с помощью выдачи сертификата о предоплате здесь.

Физиотерапия

Физиотерапия жизненно важна и может начаться очень рано в жизни ребенка с муковисцидозом, в зависимости от симптомов.Он охватывает ряд областей, таких как очистка дыхательных путей, чтобы помочь разжижить и удалить слизь, которая накапливается в легких, или поддержание хорошей осанки, чтобы избежать проблем со спиной, которые могут негативно повлиять на функцию легких.

Узнайте больше о физиотерапии или просмотрите наши ответы на часто задаваемые вопросы по физиотерапии.

Остаться активным

Упражнения особенно важны для людей с МВ, поскольку они могут помочь очистить легкие от слизи, улучшить физическую массу и силу, а также улучшить общее состояние здоровья.В частности, следует поощрять детей с МВ принимать участие в как можно большей физической активности, в идеале — упражнениях, которые заставляют вас задыхаться, например, бег, плавание, футбол или теннис, хотя существует широкий спектр подходящих занятий. .

Ознакомьтесь с нашей библиотекой занятий и фитнес-залом CF, который включает в себя множество отличного видеоконтента, который поможет вам привести себя в форму, не выходя из дома, здесь.

Питание

Людям с муковисцидозом следует придерживаться сбалансированной диеты, хотя многим потребуется больше энергии (калорий), чем людям без этого заболевания, чтобы поддерживать здоровую массу тела, что может быть непросто.Потребности в питании зависят от возраста, веса, роста, симптомов, функции легких и уровня активности. Специалисты-диетологи по муковисцидозу входят в состав каждой больничной бригады CF и могут посоветовать индивидуальные потребности.

Узнайте больше о том, как правильное питание является важной частью лечения МВ.

Переход на попечение взрослых

Частью взросления с муковисцидозом является переход от педиатрической помощи к услугам по лечению муковисцидоза у взрослых. Став более ответственным за собственный уход и лечение, вы приобретете навыки, необходимые для управления взрослой жизнью, и получите максимальную отдачу от таких занятий, как работа, учеба в колледже или проживание с партнером.

Переходный период должен занять несколько лет, начиная с подросткового возраста. Это будет включать в себя множество консультаций между вами, вашей клиникой или специализированным центром CF, вашими родителями или опекунами и врачами, чтобы сделать переезд как можно более легким.

Трансплантаты

Узнайте больше о муковисцидозе (МВ) и двойной трансплантации легких, трансплантации печени и трансплантации других органов. Вы также можете найти информационные ресурсы по трансплантации фонда Cystic Fibrosis Trust для взрослых и детей с МВ, их друзей и родственников, которые помогут им понять, что это может означать для их близких.

Персонализированное здравоохранение

За прошедшие годы здравоохранение в Великобритании существенно изменилось. Новые технологии, лекарства и понимание подняли планку и привели к лучшим результатам для всех, а не только для людей с муковисцидозом. Следующее изменение — это персонализированное здравоохранение, и оно происходит прямо сейчас! Узнайте больше о том, что для вас значит индивидуальное здравоохранение сегодня и в будущем.

Практики осознанности

Практикуя внимательность, некоторые люди обретут больший покой и спокойствие, даже если они испытывают неприятные симптомы, которые могут затруднить ясное мышление.Конечно, это не сработает для всех, и на то, чтобы понять, нужно время и терпение. Взгляните на некоторые практики осознанности, которые подходят людям с МВ, чтобы попробовать их дома.

Специалист по уходу за больными CF

Пациенты с МВ должны лечиться многопрофильной командой врачей-специалистов, медсестер и смежных медицинских работников в признанном специализированном центре МВ в соответствии с нашими национально признанными стандартами лечения. Узнайте больше о специализированной помощи при МВ и прочтите наши согласованные документы, составленные клиническими специалистами по лечению муковисцидоза в педиатрии и взрослых, работающих в больницах, академических и научных учреждениях по всей Великобритании, которые доступны в нашей библиотеке публикаций.

Дети получат либо полный уход в специализированном педиатрическом центре по лечению муковисцидоза, либо совместный уход в рамках согласованной, назначенной сети. Из-за того, что муковисцидоз в зрелом возрасте становится все более сложным, полный уход должен оказывать специализированный центр по лечению муковисцидоза взрослых.

Муковисцидоз | Johns Hopkins Medicine

Что такое муковисцидоз?

Муковисцидоз (МВ) — это наследственное опасное для жизни заболевание, поражающее много органов.Это вызывает изменения в системе транспорта электролита, вызывая клетки поглощают слишком много натрия и воды. CF характеризуется проблемами с железами, производящими пот и слизь. Симптомы начинаются в детстве. На В среднем люди с МВ доживают до 30–35 лет.

МВ поражает различные системы органов у детей и молодых людей, в том числе: следующий:

• Дыхательная система

• Пищеварительная система

• Репродуктивная система

Некоторые люди могут быть носителями гена CF, не будучи пораженными этим заболеванием.Обычно они не знают, что являются носителями.

Как CF влияет на дыхательную систему?

Аномальная система транспорта электролита при МВ приводит к тому, что клетки в дыхательная система, особенно легкие, чтобы поглощать слишком много натрия и воды. Это приводит к тому, что нормальные жидкие выделения в легких становятся очень толстый и трудно двигаться. Эти густые выделения увеличивают риск частые респираторные инфекции.

Рецидивирующие респираторные инфекции приводят к прогрессирующему поражению легких, и, в конечном итоге, гибель клеток в легких.

Из-за высокого уровня инфицирования нижних дыхательных путей, у людей с МВ может развиться хронический кашель, кровь в мокроте и часто даже иметь коллапс легкого. Кашель обычно усиливается по утрам или после активности.

Люди с МВ также имеют симптомы со стороны верхних дыхательных путей. У некоторых есть носовые полипы, нуждающиеся в хирургическом удалении. Носовые полипы — это небольшие выступы ткань слизистой оболочки носа, которая может блокировать и раздражать носовые полости. полость. У людей с МВ также выше частота инфекций носовых пазух.

Как CF влияет на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)?

CF в основном поражает поджелудочную железу. Поджелудочная железа выделяет вещества, которые помогают пищеварение и помогают контролировать уровень сахара в крови.

Выделения из поджелудочной железы также становятся густыми и могут закупоривать протоки. поджелудочной железы. Это может вызвать снижение секреции ферментов из поджелудочная железа, которая обычно помогает переваривать пищу. У человека с МВ проблемы абсорбирует белки, жиры и витамины A, D, E и K.

Проблемы с поджелудочной железой могут стать настолько серьезными, что некоторые клетки в поджелудочной железе погибают. Со временем это может привести к непереносимости глюкозы и Муковисцидоз, связанный с диабетом (CFRD), уникальный тип инсулинозависимого диабет.

Симптомы CF, которые могут быть связаны с поражением желудочно-кишечного тракта включают:

Также может быть поражена печень. У небольшого количества людей может развиться печень. болезнь. Симптомы заболевания печени включают:

Как CF влияет на репродуктивную систему?

У большинства мужчин с МВ имеется закупорка семенного канала.Это называется врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD). Это результат густые выделения, закупоривающие семявыносящие протоки и удерживающие их от правильно развивается. Это вызывает бесплодие, потому что сперма не может выйти наружу. тела. Есть несколько более новых методов, которые позволяют мужчинам с кистозной фиброз иметь детей. Это следует обсудить с вашим лечащим врачом. провайдер. У женщин также наблюдается увеличение густой цервикальной слизи, что может привести к к снижению фертильности, хотя многие женщины с МВ могут иметь дети.

Что вызывает муковисцидоз?

Муковисцидоз (МВ) — это генетическое заболевание. Это означает, что CF передается по наследству.

Мутации в гене, называемом CFTR (проводимость при муковисцидозе). трансмембранный регулятор) ген вызывает МВ. Мутации CFTR вызывают изменения в системе транспорта электролита клетки организма. Электролиты вещества в крови, которые имеют решающее значение для функционирования клеток. Главный результат эти изменения транспортной системы видны в выделениях организма, например, слизь и пот.

Ген CFTR довольно большой и сложный. Есть много разных мутации в этом гене, связанные с МВ.

Человек родится с МВ только в том случае, если унаследованы 2 гена МВ — один от мать и один от отца.

Кто подвержен риску муковисцидоза?

Муковисцидоз (МВ) передается по наследству, и у человека с МВ были оба родителя. передать им измененный ген. Рождение ребенка с МВ часто бывает полный сюрприз для семьи, так как большую часть времени семьи нет история CF.

Какие симптомы муковисцидоза?

Все штаты США требуют обследования новорожденных на муковисцидоз (МВ). Это означает, что родители могут знать, болен ли их ребенок, и могут меры предосторожности и следите за ранними признаками проблем.

Ниже приведены наиболее частые симптомы CF. Однако люди могут испытывают симптомы по-разному, и их тяжесть может варьироваться, тоже. Симптомы могут включать:

• Густая слизь, забивающая определенные органы, такие как легкие, поджелудочная железа, и кишечник.Это может вызвать недоедание, плохой рост, частое респираторные инфекции, проблемы с дыханием и хронические легкие болезнь.

Многие другие медицинские проблемы также могут указывать на муковисцидоз. Эти включают:

• Синусит

• Носовые полипы

• Сотрясение пальцев рук и ног. Это означает утолщение кончиков пальцев и пальцы ног из-за меньшего количества кислорода в крови.

• Коллапс легкого часто из-за сильного кашля

• Кровохарканье

• Увеличение правой части сердца за счет увеличения давление в легких (легочное сердце)

• Боль в животе

• Избыток газов в кишечнике

• Выпадение прямой кишки.В этом состоянии нижний конец кишечника выходит из ануса.

• Болезнь печени

• Диабет

• Панкреатит или воспаление поджелудочной железы, вызывающее тяжелую боль в животе

• Камни в желчном пузыре

• Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD) у мужчин.Это вызывает закупорку канала спермы.

Симптомы CF отличаются для каждого человека. Младенцы, рожденные с МВ, обычно симптомы проявляются к 2 годам. Однако у некоторых детей симптомы могут не проявляться до тех пор, пока позже в жизни. Следующие признаки подозрительны на МВ, и у младенцев эти признаки могут быть дополнительно проверены на МВ:

• Диарея, которая не проходит

• Стул с неприятным запахом

• Жирный стул

• Частые хрипы

• Частая пневмония или другие легочные инфекции

• Постоянный кашель

• Кожа со вкусом соли

• Плохой рост, несмотря на хороший аппетит

Симптомы CF могут напоминать другие состояния или проблемы со здоровьем.См поставщик медицинских услуг для диагностики.

Как диагностируется муковисцидоз?

Большинство случаев муковисцидоза (МВ) выявляется при обследовании новорожденных. В В дополнение к полной истории болезни и физическому осмотру, тесты на CF включить потовый тест для измерения количества хлорида натрия (соли) настоящее время. Более высокие, чем обычно, количества натрия и хлорида указывают на МВ. Другие тесты зависят от того, какая система поражена, и могут включать:

Младенцам с недостаточным потоотделением могут быть назначены анализы крови.

Как лечится муковисцидоз?

От CF нет лекарства. Цели лечения — облегчить симптомы, предотвратить лечить осложнения и замедлять развитие болезни.

Лечение обычно сосредоточено на следующих 2 областях:

Лечение проблем с легкими

Это может включать:

• Физиотерапия

• Регулярные упражнения для разжижения слизи, стимуляции кашля и улучшения состояния общее физическое состояние

• Лекарства для разжижения слизи и облегчения дыхания

• Антибиотики для лечения инфекций

• Противовоспалительные препараты

Управление проблемами пищеварения

Это может включать:

• Здоровая диета с высоким содержанием калорий

• Ферменты поджелудочной железы для улучшения пищеварения

• Витаминные добавки

• Лечение кишечной непроходимости

Недавно были одобрены два новых метода лечения специально для лечение заболеваний легких при МВ.Поговорите со своим врачом, чтобы определите, подходят ли вам эти лекарства.

Трансплантация легких может быть выбором для людей с терминальной стадией заболевания легких. В тип трансплантации обычно представляет собой трансплантацию сердце-легкое или двойную трансплантацию. трансплантация легких. Не все подходят для трансплантации легких. Обсуждать это с вашим лечащим врачом.

Каковы осложнения муковисцидоза?

CF имеет несколько серьезных осложнений, в том числе:

• Легочные инфекции и другие серьезные проблемы с легкими, которые не проходят или что вернуться

• Воспаление поджелудочной железы (панкреатит), которое не проходит или что возвращается

• Цирроз или заболевание печени

• Дефицит витаминов

• Неспособность развиваться.Это значит, что ребенок не растет и развиваться так, как он должен.

• Бесплодие у мужчин

• Диабет, связанный с муковисцидозом (CFRD)

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) . При этом заболевании содержимое желудка поднимается в пищевод. и может нанести серьезный ущерб.

Трансплантация органов может потребоваться людям с терминальной стадией заболевания.

Можно ли предотвратить муковисцидоз?

Муковисцидоз (МВ) вызывается наследственной мутацией (изменением) гена. Тестирование на ген CF рекомендуется всем, у кого есть член семьи. с заболеванием, или чей партнер является известным носителем CF или страдает с CF.

Тест на ген CF можно проводить на небольшом образце крови или на мазок со щеки. Этой щеткой натирают щеку изнутри, чтобы ячейки для тестирования. Лаборатории обычно проверяют наиболее распространенный ген CF мутации.

Есть много людей с МВ, мутации которых не были идентифицированы. В Другими словами, все генетические ошибки, вызывающие МВ, не были устранены. обнаруженный. Поскольку не все мутации известны, человек все еще может быть МВ. носитель, даже если при тестировании не было обнаружено мутаций.

Есть ограничения тестирования CF. Если у обоих родителей есть мутации в гене CF, вероятность того, что у ребенка есть CF, составляет 1 из 4. Этот риск одинаков при каждой беременности. Варианты, которые следует обсудить с врачом, включают:

• Получение пренатального диагноза (плод можно проверить на МВ на сроке от 10 до 12 недель и от 15 до 20 недель беременности).
• Подготовка к рождению ребенка с МВ
• Планирование раннего лечения ребенка с CF

Жизнь с муковисцидозом

• В дополнение к рутинной иммунизации, обычные вакцины против гриппа, вакцина против пневмонии и другие соответствующие вакцины важны для помогают снизить вероятность заражения.

• Могут быть рекомендованы длительные супрессивные ингаляционные антибиотики. предотвратить легочные инфекции.

• Для улучшения пищеварения могут потребоваться лекарства.

• Могут быть рекомендованы витаминные и минеральные добавки.

Ключевые моменты о муковисцидозе

• Муковисцидоз (МВ) — это наследственное опасное для жизни заболевание, которое поражает многие органы. Это вызывает изменения в транспорте электролита. система, которая заставляет клетки поглощать слишком много натрия и воды.

• CF характеризуется проблемами в железах, которые производят пот. и слизь.

• Человек родится с МВ только в том случае, если унаследованы 2 гена МВ — один от матери и один от отца.

• Все штаты США требуют проверять новорожденных на муковисцидоз. (CF). Так диагностируется большинство случаев.

• CF вызывает густую слизь, которая забивает определенные органы, такие как легкие, поджелудочная железа и кишечник.Это может вызвать недоедание, плохой рост, частые респираторные инфекции, проблемы с дыханием и хронические заболевание легких.

• От CF нет лекарства. Цели лечения — облегчить симптомы, предотвращать и лечить осложнения и замедлять прогрессирование болезнь.

• CF может вызвать множество различных проблем и долгосрочных осложнений.

• Невозможно предотвратить CF.

• Люди с МВ будут работать в тесном сотрудничестве с медицинской бригадой для лечения симптомы и оставаться максимально здоровым.

Рассмотрение подхода, диета и упражнения, хирургическое лечение осложнений

ЛеГрис В.А., Янкаскас-младший, Квиттелл Л.М., Маршалл Британская Колумбия, Могайзель П.Дж.-младший. Диагностическое тестирование пота: рекомендации Фонда кистозного фиброза. Дж. Педиатр . 2007 июль 151 (1): 85-9. [Медлайн].

Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al.Потенциатор CFTR у пациентов с муковисцидозом и мутацией G551D. N Engl J Med . 2011 г., 3 ноября. 365 (18): 1663-72. [Медлайн].

Янкаскас-младший, Мэллори ГБ-младший. Трансплантация легких при муковисцидозе: консенсусное заявление конференции. Сундук . 1998, январь, 113 (1): 217-26. [Медлайн].

Дэвис ПБ, Драмм М, Констан МВт. Муковисцидоз. Am J Respir Crit Care Med . 1996 Ноябрь 154 (5): 1229-56. [Медлайн].

Роу С.М., Клэнси JP. Достижения в лечении муковисцидоза. Curr Opin Педиатр . 2006 Декабрь 18 (6): 604-13. [Медлайн].

Ратленд Дж., Коул П.Дж. Мукоцилиарный клиренс носа и частота биений ресничек при муковисцидозе по сравнению с синуситом и бронхоэктазами. Грудь . 1981. 36: 654-658.

Hauber HP, Manoukian JJ, Nguyen LHP. Повышенная экспрессия интерлейкина-9, рецептора интерлейкина-9 и активируемого кальцием хлоридного канала hCLCA1 в верхних дыхательных путях пациентов с муковисцидозом. Ларингоскоп . 2003. 113: 1037-1042.

Collaco JM, Vanscoy L, Bremer L, et al. Взаимодействие пассивного курения с генами, влияющими на кистозный фиброз легких. ЯМА . 2008 30 января, 299 (4): 417-24. [Медлайн].

GREEN MN, CLARKE JT, SHWACHMAN H. Исследования муковисцидоза поджелудочной железы; белковый паттерн в кишечной непроходимости мекония. Педиатрия . 1958 21 апреля (4): 635-41. [Медлайн].

Гросс Р.Кишечная непроходимость у новорожденных, вызванная Meconium Ileus. Хирургия младенцев и детства . 1953. 175–191.

Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Идентификация гена муковисцидоза: хромосомная ходьба и прыжки. Наука . 1989, 8 сентября. 245 (4922): 1059-65. [Медлайн].

Консорциум генетического анализа кистозного фиброза. База данных мутаций муковисцидоза-. Статистика CFMDB. Доступно по адресу http: // www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html. Дата обращения: 14 октября 2011 г.

Джулиан Зеленски, Анлуан О’Брайен и Лап-Чи Цуй. База данных мутаций цистисного фиброза. Консорциум генетического анализа кистозного фиброза. Доступно по адресу http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html. Доступ: 24 июня 2008 г.

Gambardella S, Biancolella M, D’Apice MR, et al. Исследование профиля экспрессии генов в линиях бронхиальных клеток с мутацией CFTR. Клин Экспер Мед .2006 Декабрь 6 (4): 157-65. [Медлайн].

Чаудри Г., Наварро О.М., Левин Д.С., Уджхан К. Абдоминальные проявления муковисцидоза у детей. Педиатр Радиол . 2006 марта. 36 (3): 233-40. [Медлайн].

Блэкман С.М., Диринг-Брозе Р., МакВильямс Р. и др. Относительный вклад генетических и негенетических модификаторов в кишечную непроходимость при муковисцидозе. Гастроэнтерология . 2006 октябрь 131 (4): 1030-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Young FD, Newbigging S, Choi C, Keet M, Kent G, Rozmahel RF. Улучшение муковисцидоза слизистой оболочки кишечника у мышей путем восстановления mCLCA3. Гастроэнтерология . 2007 декабрь 133 (6): 1928-37. [Медлайн].

Национальные институты здравоохранения Консенсус. Генетическое тестирование на муковисцидоз. Заявление конференции по развитию консенсуса Национального института здравоохранения о генетическом тестировании на муковисцидоз. Арк Интерн Мед. .1999, 26 июля, 159 (14): 1529-39. [Медлайн].

Лодка TF. Муковисцидоз. Учебник педиатрии Нельсона . Филадельфия, Пенсильвания: WB Saunders Co; 2000. 1315-1327.

Фонд муковисцидоза. Годовой отчет реестра пациентов Fibrosis Foundation за 2008 год . Bethesda, MD: Фонд кистозного фиброза; 2009.

Элборн Дж.С., Шейл Диджей, Бриттон Дж. Р. Муковисцидоз: текущая выживаемость и популяционные оценки до 2000 г. Грудь . 1991 Декабрь 46 (12): 881-5. [Медлайн]. [Полный текст].

Sharma GD, Doershuk CF, Stern RC. Эрозия стенки лобной пазухи, вызванная мукопиоцеле при муковисцидозе. Дж. Педиатр . 1994 Май. 124 (5 Пет 1): 745-7. [Медлайн].

Barr HL, Britton J, Smyth AR, Fogarty AW. Связь между социально-экономическим статусом, полом и возрастом смерти от муковисцидоза в Англии и Уэльсе (1959–2008 гг.): Перекрестное исследование. BMJ . 23 августа 2011 г. 343: d4662. [Медлайн].

Fogarty AW, Britton J, Clayton A, Smyth A. Связаны ли измерения габитуса тела со смертностью при муковисцидозе ?. Сундук . 2012 23 февраля [Medline].

Йен Э. Х., Куинтон Х., Боровиц Д. Лучшее состояние питания в раннем детстве связано с улучшенными клиническими результатами и выживаемостью у пациентов с муковисцидозом. Дж. Педиатр . 2012 г., 11 октября [Medline].

Berk DR, Ciliberto HM, Sweet SC, Ferkol TW, Bayliss SJ. Аквагенное сморщивание ладоней при муковисцидозе: сравнение с контролем и корреляции генотип-фенотип. Арка Дерматол . 2009 ноябрь 145 (11): 1296-9. [Медлайн].

Келли А., Шалл Дж., Столлингс В.А., Земель Б.С. Дефицит трабекулярной и кортикальной кости присутствует у детей и подростков с муковисцидозом. Кость . 2016 29 апреля. [Medline].

Боггс В.Дефицит костей, часто встречающийся у детей с муковисцидозом. Информация о здоровье Reuters. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/863370. 18 мая 2016 г .; Дата обращения: 8 июня 2016 г.

Zielenski J, Patrizio P, Corey M, et al. Вариант гена CFTR для пациентов с врожденным отсутствием семявыносящего протока. Ам Дж. Хам Генет . 1995 Октябрь 57 (4): 958-60. [Медлайн]. [Полный текст].

Vande Velde S, Van Biervliet S, Robberecht E. Муковисцидоз, проявляющийся как несахарный диабет, не реагирующий на десмопрессин. Акта Гастроэнтерол Бельг . 2007 июль-сен. 70 (3): 300-1. [Медлайн].

[Рекомендации] Комо AM, Accurso FJ, White TB и др. Рекомендации по внедрению программ скрининга новорожденных на муковисцидоз: отчет о семинаре Фонда муковисцидоза. Педиатрия . 2007, февраль, 119 (2): e495-518. [Медлайн]. [Полный текст].

Hale JE, Parad RB, Comeau AM. Скрининг новорожденных показывает снижение заболеваемости муковисцидозом. N Engl J Med .2008 28 февраля. 358 (9): 973-4. [Медлайн].

Фонд кистозного фиброза., Боровиц Д., Парад Р. Б., Шарп Дж. К., Сабадоса К. А., Робинсон К. А. и др. Практические рекомендации Фонда кистозного фиброза по ведению младенцев с метаболическим синдромом, связанным с трансмембранным регулятором проводимости, в течение первых двух лет жизни и в последующий период. Дж. Педиатр . 2009 декабрь 155 (6 приложение): S106-16. [Медлайн].

Фаррелл PM, Koscik RE.Концентрация хлоридов в поте у младенцев, гомозиготных или гетерозиготных по муковисцидозу F508. Педиатрия . 1996 Апрель 97 (4): 524-8. [Медлайн].

Фаррелл PM, Белый TB, Ren CL, Hempstead SE, Accurso F, Derichs N и др. Диагностика муковисцидоза: согласованные рекомендации Фонда муковисцидоза. Дж. Педиатр . 2017 Февраль 181S: S4-S15.e1. [Медлайн].

Леонидас Дж.С., Бердон В.Е., Бейкер Д.Х., Сантулли ТВ. Мекониальная кишечная непроходимость и ее осложнения.Переоценка диагностических критериев рентгеновского снимка. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med . 1970 Март 108 (3): 598-609. [Медлайн].

Сандерс Д.Б., Ли З., Броуди А.С., Фаррелл П.М. Оценка степени тяжести КТ грудной клетки связана с будущим прогрессированием заболевания легких у детей с МВ. Am J Respir Crit Care Med . 7 июля 2011 г. [Medline].

Rosenow T, Ramsey K, Turkovic L, Murray CP, Mok LC, Hall GL и др. Улавливание воздуха при раннем кистозном фиброзе легких — КТ рассказывает всю историю? Пульмонол Педиатр . 6 июля 2017 г. [Medline].

Дике Дж. М., Крейн JP. Сонографически обнаруженный гиперэхогенный кишечник плода: значение и значение для ведения беременности. Акушерский гинекол . 1992 ноябрь 80 (5): 778-82. [Медлайн].

Savant AP, McColley SA. Муковисцидоз Обзор за 2016 год. Pediatr Pulmonol . 2017 Август 52 (8): 1092-1102. [Медлайн].

Smith L, Marshall H, Aldag I, Horn F, Collier G, Hughes D, et al.Лонгитюдная оценка детей с легким МВ с использованием МРТ гиперполяризованных газов легких и LCI. Am J Respir Crit Care Med . 29 июня 2017 г. [Medline].

Маршалл Х., Хорсли А., Тейлор С.Дж., Смит Л., Хьюз Д., Хорн Ф.К. и др. Выявление раннего субклинического заболевания легких у детей с муковисцидозом с помощью визуализации вентиляции легких с помощью МРТ с гиперполяризованным газом. Грудь . 2017 Август 72 (8): 760-762. [Медлайн].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.FDA разрешает продажу четырех устройств для секвенирования генов «следующего поколения» [пресс-релиз]. 19 ноября 2013 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm375742.htm. Дата обращения: 25 ноября 2013 г.

Brooks M. FDA одобряет устройства для секвенирования генов нового поколения для клинического использования. Медицинские новости Medscape . 20 ноября 2013 г. [Полный текст].

Розенфельд М., Аллен Дж., Аретс Б.Х., Аврора П., Бейдон Н., Калоджеро С. и др.Официальный отчет семинара Американского торакального общества: оптимальные функциональные тесты легких для мониторинга муковисцидоза, бронхолегочной дисплазии и повторяющихся хрипов у детей младше 6 лет. Энн Ам Торак Соц . 2013 10 апреля (2): S1-S11. [Медлайн].

Filburn AG, Lumeng CN, Nasr SZ. Тестирование функции легких у младенцев служит руководством для лечения муковисцидоза легких. Респираторная медицина CME . 2011. 4: 17-19.

Ren CL, Brucker JL, Rovitelli AK, Bordeaux KA.Изменения функции легких, измеренные спирометрией и методом принудительных колебаний у пациентов с муковисцидозом, проходящих лечение по поводу обострения дыхательных путей. Пульмонол Педиатр . 2006 апр. 41 (4): 345-9. [Медлайн].

Тейлор-Робинсон Д., Уайтхед М., Дидериксен Ф., Олесен Х.В., Пресслер Т., Смит Р.Л. и др. Понимание естественного прогрессирования снижения% ОФВ1 у пациентов с муковисцидозом: продольное исследование. Грудь . 2012 3 мая.[Медлайн].

Davies JC, Cunningham S, Alton EW, Innes JA. Индекс клиренса легких при МВ: чувствительный маркер тяжести заболевания легких. Грудь . 2008 Февраль 63 (2): 96-7. [Медлайн].

Моран А., Пеков П., Гровер П. и др. Инсулинотерапия для улучшения ИМТ при диабете, связанном с муковисцидозом, без гипергликемии натощак: результаты исследования терапии диабета, связанного с муковисцидозом. Уход за диабетом . 2009 окт. 32 (10): 1783-8.[Медлайн]. [Полный текст].

Lum S, Gustafsson P, Ljungberg H, Hülskamp G, Bush A, Carr SB. Раннее выявление кистозного фиброза легких: вымывание при многократном выдохе по сравнению с тестами на повышенный объем. Грудь . 2007 апр. 62 (4): 341-7. [Медлайн].

Owens CM, Aurora P, Stanojevic S, Bush A, Wade A, Oliver C. Индекс очищения легких и HRCT являются дополнительными маркерами патологий легких у маленьких детей с CF. Грудь .2011 июн.66 (6): 481-8. [Медлайн].

Стивен Л.К., Гавел Г., Янг Д., Карачи Р. Уровни иммунореактивного трипсина у новорожденных с мекониевой непроходимостью. Педиатр Хирург Инт . 2006 22 марта (3): 236-9. [Медлайн].

Santulli TV, Blanc WA. Врожденная атрезия кишечника: патогенез и лечение. Энн Сург . 1961 Декабрь 154: 939-48. [Медлайн]. [Полный текст].

Шинохара Т., Цуда М., Кояма Н. Лечение кишечной непроходимости, связанной с меконием, у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Педиатр Интерн. . 2007 Октябрь 49 (5): 641-4. [Медлайн].

Ян С., Монтгомери М. Дорназа альфа при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2018 6 сентября: CD001127. [Медлайн].

Sagel SD, Khan U, Jain R, Graff G, Daines CL, Dunitz JM, et al. Эффекты мультивитаминов, обогащенных антиоксидантами, при муковисцидозе. Рандомизированное контролируемое многоцентровое клиническое исследование. Am J Respir Crit Care Med . 2018 сен 1.198 (5): 639-647. [Медлайн].

Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X, Cipolli M и др. Люмакафтор-ивакафтор у пациентов с муковисцидозом, гомозиготным по Phe508del CFTR. N Engl J Med . 2015 17 мая. [Medline]. [Полный текст].

Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller A, Simard C и др. Тезакафтор-ивакафтор у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по Phe508del. N Engl J Med .2017 23 ноября. 377 (21): 2013-2023. [Медлайн].

Роу С.М., Дайнес С., Рингсгаузен Ф.К., Керем Е., Уилсон Дж., Таллис Е. и др. Тезакафтор-ивакафтор у гетерозигот с остаточной функцией с муковисцидозом. N Engl J Med . 2017 23 ноября. 377 (21): 2024-2035. [Медлайн].

Дональдсон С.Х., Беннетт В.Д., Земан К.Л., Ноулз М.Р., Тарран Р., Бушер Р.С. Очистка слизи и функция легких при муковисцидозе с применением гипертонического раствора. N Engl J Med .2006 19 января. 354 (3): 241-50. [Медлайн].

Уорк П., Макдональд В.М. Распыленный гипертонический раствор при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2018 27 сентября. 9: CD001506. [Медлайн].

Элкинс М.Р., Робинсон М., Роуз Б.Р. и др. Контролируемое испытание длительного применения ингаляционного гипертонического раствора у пациентов с муковисцидозом. N Engl J Med . 2006 19 января. 354 (3): 229-40. [Медлайн].

Флюм П.А., О’Салливан Б.П., Робинсон К.А. и др.Рекомендации по лечению муковисцидоза легких: хронические препараты для поддержания здоровья легких. Am J Respir Crit Care Med . 2007 15 ноября. 176 (10): 957-69. [Медлайн].

Yu H, Burton B, Huang CJ, Worley J, Cao D, Johnson JP Jr и др. Потенцирование ивакафтора нескольких каналов CFTR с помощью стробирующих мутаций. Дж. Цистофиброз . 2012 май. 11 (3): 237-45. [Медлайн].

Роу, Стивен М. и др. Тезакафтор-ивакафтор у гетерозигот с остаточной функцией с муковисцидозом. Медицинский журнал Новой Англии . 2017 23 ноября. 377 (21): 2024-2035. [Медлайн]. [Полный текст].

Taylor-Cousar JL, et al. Тезакафтор-ивакафтор у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по Phe508del. N Engl J Med . 2017 23 ноября. 377 (21): 2013-2023. [Медлайн]. [Полный текст].

Симдеко (тезакафтор / ивакафтор) [вкладыш в упаковке]. Бостон, Массачусетс: Vertex Pharmaceuticals, Inc., июнь 2019 г. Доступно на [Полный текст].

Cheng K, Ashby D, Smyth RL.Пероральные стероиды для длительного применения при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 г. 5 октября. CD000407. [Медлайн].

Aitken ML, Bellon G, De Boeck K, Flume PA, Fox HG, Geller DE и др. Маннитол в виде вдыхаемого сухого порошка при муковисцидозе: международное рандомизированное исследование. Am J Respir Crit Care Med . 2012 15 марта. 185 (6): 645-52. [Медлайн].

FDA одобряет TOBI Podhaler для лечения бактериальной инфекции легких у пациентов с муковисцидозом.Выпуск новостей FDA. 22 марта 2013 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm345123.htm. Доступ: 1 апреля 2013 г.

Льюис Р. Муковисцидоз: бисфосфонат увеличивает плотность костной ткани у детей. Медицинские новости Medscape . 6 июня 2013 г. [Полный текст].

Bianchi ML, Assael B, Dubini A, et al. Лечение низкой плотности костей у молодых людей с муковисцидозом: многоцентровое проспективное открытое обсервационное исследование кальция и кальцифедиола с последующим рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием алендроната. Ланцет Респ Мед . 2013 г. 2 июня [EPUB перед печатью].

Бест С., Брерли А., Гайяр П. и др. Предварительное ретроспективное исследование пациентов с муковисцидозом и гастростомическими трубками. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2011 Октябрь 53 (4): 453-8. [Медлайн].

Schwarzenberg SJ, Hempstead SE, McDonald CM, Powers SW, Wooldridge J, Blair S и др. Энтеральное зондовое питание для людей с муковисцидозом: руководящие принципы Фонда кистозного фиброза, основанные на фактических данных. Дж. Цистофиброз . 2016 15 ноября (6): 724-735. [Медлайн].

Liou TG, Адлер FR, Cox DR, Cahill BC. Трансплантация легких и выживаемость у детей с муковисцидозом. N Engl J Med . 2007 22 ноября. 357 (21): 2143-52. [Медлайн]. [Полный текст].

Аллен Дж., Виснер Г. Трансплантация легких при муковисцидозе — primum non nocere ?. N Engl J Med . 2007 22 ноября. 357 (21): 2186-8. [Медлайн].

Аль-Салех С., Делл С.Д., Грасеманн Х., Яу Ю.С., Уотерс В., Мартин С. и др.Индукция мокроты в повседневной клинической практике детей с муковисцидозом. Дж. Педиатр . 2010 декабрь 157 (6): 1006-1011.e1. [Медлайн].

Робинсон К.А., Оделола О.А., Салдана И.Дж., Маккой Н.А. Паливизумаб для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей с муковисцидозом. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 15 февраля. 2: CD007743. [Медлайн].

Kazmerski TM, Borrero S, Tuchman LK, Weiner DJ, Pilewski JM, Orenstein DM, et al.Отношение медработников и пациентов к сексуальному здоровью молодых женщин с муковисцидозом. Педиатрия . 2016 июн. 137 (6): [Medline].

Konstan MW, McKone EF, Moss RB, Marigowda G, Tian S, Waltz D, et al. Оценка безопасности и эффективности длительного лечения комбинацией люмакафтора и ивакафтора у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по мутации F508del-CFTR (PROGRESS): фаза 3, расширенное исследование. Ланцет Респир Мед .2017 Февраль 5 (2): 107-118. [Медлайн].

Morgan WJ, Wagener JS, Pasta DJ, Millar SJ, VanDevanter DR, Konstan MW, et al. Связь лечения антибиотиками с восстановлением после острого снижения ОФВ ₁ у детей с муковисцидозом. Энн Ам Торак Соц . 14 июня 2017 г. (6): 937-942. [Медлайн].

Smyth AR, Bhatt J. Дозирование один раз в день или несколько раз в день с внутривенными аминогликозидами при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev .2012 15 февраля. 2: CD002009. [Медлайн].

Шустер А., Халиберн С., Деринг Г., Голдман М.Х. Безопасность, эффективность и удобство сухого порошка колистиметата натрия для ингаляции (Colobreathe DPI) у пациентов с муковисцидозом: рандомизированное исследование. Грудь . 2012 4 декабря [Medline].

Сайман Л., Маршалл Британская Колумбия, Майер-Хэмблетт Н. и др. Азитромицин у пациентов с муковисцидозом, хронически инфицированных Pseudomonas aeruginosa: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 2003 Октябрь 1. 290 (13): 1749-56. [Медлайн].

Nick JA, Moskowitz SM, Chmiel JF, et al. Азитромицин может противодействовать вдыхаемому тобрамицину при нацеливании на синегнойную палочку при муковисцидозе. Энн Ам Торак Соц . 2014 марта 11 (3): 342-50. [Медлайн].

Taccetti G, Bianchini E, Cariani L, Buzzetti R, Costantini D, Trevisan F, et al. Раннее лечение антибиотиками для эрадикации синегнойной палочки у пациентов с муковисцидозом: рандомизированное многоцентровое исследование, сравнивающее два разных протокола. Грудь . 2012 29 февраля. [Medline].

Брукс М. FDA разрешило расширенное использование ивакафтора (Калидеко) при муковисцидозе. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/821097. Доступ: 1 марта 2014 г.

Гибсон Р.Л., Эмерсон Дж., Макнамара С. и др. Значительный микробиологический эффект ингаляционного тобрамицина у детей раннего возраста с муковисцидозом. Am J Respir Crit Care Med . 2003 15 марта. 167 (6): 841-9.[Медлайн]. [Полный текст].

Суббарао П., Станоевич С., Браун М. и др. Индекс клиренса легких как показатель результатов клинических испытаний у детей раннего возраста с муковисцидозом. Пилотное исследование с использованием ингаляционного гипертонического раствора. Am J Respir Crit Care Med . 2013 15 августа. 188 (4): 456-60. [Медлайн]. [Полный текст].

Milla CE, Ratjen F, Marigowda G, Liu F, Waltz D, Rosenfeld M и др. Люмакафтор / ивакафтор у пациентов в возрасте 6-11 лет с муковисцидозом и гомозиготных по F508del-CFTR. Am J Respir Crit Care Med . 2017 г. 1. 195 (7): 912-920. [Медлайн].

Новые генетические методы лечения приводят к значительным успехам в лечении муковисцидоза — Vital Signs — UCLA Health

Было показано, что новый метод лечения муковисцидоза (МВ), нацеленный на генетический корень заболевания, значительно улучшает функцию легких у пациентов и может принести пользу подавляющему большинству пациентов с этим заболеванием. Данные клинических испытаний были настолько убедительными, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило новую комбинированную терапию из трех препаратов в октябре 2019 года, на пять месяцев раньше, чем ожидалось.

«Это терапия, наиболее близкая к излечению, и вскоре мы надеемся, что сможем успешно лечить всех пациентов с МВ», — говорит Дуглас Ли, доктор медицины, содиректор Центра кистозного фиброза детской больницы UCLA Mattel, который аккредитован в качестве центра лечения кистозного фиброза. Основной центр Фонда кистозного фиброза включает в себя как педиатрические, так и взрослые программы.

CF — наиболее распространенное рецессивное генетическое заболевание, ограничивающее жизнь, у кавказцев, хотя оно встречается у представителей всех национальностей. Это прогрессирующее заболевание, которое приводит к скоплению густой слизи в легких, вызывая стойкие легочные инфекции и ограничивая способность пациентов дышать.В то время как средняя выживаемость пациентов с МВ за десятилетия увеличилась с 2 до 47 лет, до недавнего времени не существовало лечения, которое способствовало бы более чем облегчению симптомов.

Это не относится к новой терапии элексакафтора / ивакафтора / тезакафтора, которая является частью нового класса препаратов — терапии модуляторами трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) — предназначенной для коррекции основного дефекта, вызывающего МВ. Хотя эти препараты не излечивают, они значительно улучшили прогноз для тех пациентов, у которых есть определенные мутации, на которые нацелена лекарственная терапия.(Выявлено более 1700 мутаций в гене CFTR, некоторые из них распространены, а другие — крайне редки.)

Доктор Ли отмечает, что терапия модулятором CFTR благотворно влияет на функцию легких, а также снижает частоту обострений легких и увеличение веса. «Раньше мы добились больших успехов в увеличении продолжительности жизни, уменьшив воздействие CF на органы-мишени. Что интересно в этих новых методах лечения, так это то, что мы впервые можем лечить основную причину болезни », — говорит он.

Элксакафтор / ивакафтор / тезакафтор был одобрен для лечения пациентов от 12 лет и старше с наиболее распространенной мутацией МВ. Марлин С. Ву, доктор медицины, содиректор Центра кистозного фиброза Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, и доктор Ли отмечают, что почти половина пациентов с МВ могут получить пользу от одного из двух ранее доступных методов лечения модулятором CFTR, которые нацелены на неисправный белок, кодируемый геном CF, который регулирует поступление воды и хлоридов внутрь и из клеток легких и других органов. Это новое лекарство увеличивает долю пациентов с МВ, подходящих для терапии модулятором МВТР, примерно до 90 процентов.

«До применения модулятора CFTR мы могли лечить пациентов с МВ только симптоматически с помощью лекарств, которые помогли бы им справиться с мальабсорбцией или уменьшить толщину слизи в дыхательных путях», — говорит доктор Ву. «Но мы не могли найти источник заболевания — дисфункцию белка CFTR. Теперь у нас есть направленная терапия ».

За последние годы помощь пациентам с МВ значительно улучшилась. Еще в 80-е годы средняя продолжительность жизни составляла 14 лет. Ситуация резко изменилась с появлением скрининга новорожденных для раннего выявления заболевания, механической терапии для разрыхления загустевшей слизи и помощи пациентам изгнания ее из легких, улучшения антибиотиков, улучшения питания и пищеварительных ферментов.К 2016 году, согласно данным реестра CF, средняя прогнозируемая выживаемость составляла 47 лет — это больше, чем 41 год в предыдущем году, благодаря внедрению терапии модуляторами CFTR первого поколения. Более половины пациентов с МВ сейчас старше 21 года. «Это больше не детская болезнь, — говорит доктор Ву.

Др. Ву и Ли руководят Программой по лечению кистозного фиброза у детей Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; Патрисия Эшагян, доктор медицины, является директором программы UCLA по лечению кистозного фиброза у взрослых.

В сочетании с достижениями в области генетической терапии, терапия, недавно разработанный процесс сопоставления лекарств с мутациями, позволит большему количеству пациентов с редкими мутациями получить пользу от модуляторов.

Будет ли когда-нибудь лекарство от CF? Доктор Ву считает, что в ближайшие 10 лет он появится. «Фонд CF стремится найти эффективное лечение для всех пациентов с CF, — говорит доктор Ву. «Девиз сообщества CF:« CF означает, что лекарство найдено! »Это не может быть результатом корректировки белка или приведения белка в действие; он может исходить из другого направления.Но я верю, что это произойдет », — говорит она. «Мы очень близки.

Новое средство для борьбы с муковисцидозом

Муковисцидоз является наиболее распространенным рецессивным генетическим заболеванием, ограничивающим жизнь, у кавказцев, хотя встречается у представителей всех национальностей. До недавнего времени терапия была направлена ​​только на облегчение симптомов болезни.

Новый класс лекарств, нацеленных на генетические корни болезни, меняет перспективы для все более значительного процента пациентов.Elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor — последнее дополнение к этому арсеналу, которое вместе с предыдущими генетическими методами лечения, как ожидается, расширит лечение до 90 процентов подходящих пациентов.

---

Границы | Лечение муковисцидоза: от генной к клеточной терапии

Стратегии коррекции CFTR

Муковисцидоз (CF) — это наследственное полиорганное заболевание, вызываемое мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости CF ( CFTR ) (Rowe и другие., 2005). МВ прогрессирует, и его основная патология поражает легкие, печень, поджелудочную железу и кишечник. Смертность у пациентов с МВ в основном связана с дыхательной недостаточностью (Elborn, 2016). Белок CFTR, анионный канал, экспрессируется в разнообразных эпителиальных тканях (Riordan, 2008). Дисфункция CFTR нарушает равновесие ионного транспорта, нарушая регуляцию процессов абсорбции и секреции жидкости в эпителиальной ткани, такой как дыхательные пути, что приводит к накоплению слизи и рецидивирующим бактериальным инфекциям (Ratjen et al., 2015). Симптоматические методы лечения, такие как очистка дыхательных путей с помощью физиотерапии, разжижения слизи, антибиотиков и противовоспалительных средств, по-прежнему имеют решающее значение для управления дыхательными путями при МВ (Flume et al., 2007).

Недавно были одобрены таргетные методы лечения МВ. Эти низкомолекулярные соединения модулируют изобилие белка CFTR и / или функционируют на апикальной эпителиальной клеточной мембране (Davies, 2015). Комбинация трех малых молекул, модулирующих CFTR — элексакафтора / тезакафтора / ивакафтора — является наиболее передовым таргетным терапевтическим средством, одобренным для пациентов с одним или двумя аллелями Phe508del-CFTR — наиболее распространенной мутацией CFTR в популяции.Модуляторная терапия CFTR приводит к улучшению функции легких и повышению качества жизни пациентов с МВ (Davies et al., 2018). Тем не менее, вариабельный терапевтический ответ, неадекватные долгосрочные данные об эффективности, побочные эффекты и недоступность модуляторов для 10% пациентов с МВ с мутациями, которые производят мало белка CFTR или не производят его вообще, вновь разожгли большой интерес к разработке корригирующего средства, не зависящего от мутаций CFTR . стратегии.

In vivo передача функциональной копии CFTR рассматривается как лечение МВ с 1989 года, когда ген CFTR был идентифицирован как причина этого мультисистемного заболевания (Tsui et al., 1985; Wainwright et al., 1985). Генная терапия получила одобрение FDA для лечения моногенных заболеваний (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2020), таких как спинальная мышечная атрофия (Kariyawasam et al., 2018), нарушения свертывания крови (Batty and Lillicrap 2019) и иммунодефицитные заболевания (Booth et al. ., 2019), но пока не для CF. Были предприняты многочисленные исследовательские программы и клинические испытания для определения наиболее эффективного вектора (вирусного или невирусного) для доставки CFTR к клеткам дыхательных путей (Griesenbach et al., 2015). Однако клиническая эффективность этих векторов in vivo у людей была незначительной и непостоянной в улучшении функции легких (Alton et al., 2015a). Самым большим препятствием для клинической трансляции генной терапии МВ остается отсутствие эффективной системы доставки в легкие. Успешная система генной терапии для восстановления функции CFTR должна учитывать сложности, связанные с очисткой легких и защитными функциями врожденного иммунитета, которые еще больше усложняются в дыхательных путях CF из-за увеличения объема и вязкости слизи (см. Обзор (Donnelley and Parsons 2018)).Даже если эти препятствия обойти, гетерогенная и строго регулируемая экспрессия CFTR в различных типах клеток легких поднимает вопрос о наиболее подходящей клеточной мишени.

Одна из предлагаемых стратегий решения проблем, связанных с доставкой in vivo CFTR к клеткам дыхательных путей, заключается в коррекции клеток дыхательных путей ex vivo с последующей трансплантацией скорректированных клеток для повторного заселения легкого пациента CFTR -корректированные клетки (рисунок 1).Этот подход лежит в основе первой генной терапии ex vivo гемопоэтическими стволовыми клетками, Strimvelis, которая была одобрена для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита с аденозиндезаминазой (Stirnadel-Farrant et al., 2018). В этом обзоре мы сначала опишем альтернативные стратегии терапии CFTR ДНК и обсудим достижения в основных группах вирусных и невирусных векторов, которые показали себя многообещающими в терапии CF. Вторая часть этого обзора будет сосредоточена на последних достижениях в области клеточной терапии, включая технологии редактирования генов, которые облегчают коррекцию CFTR в ex vivo клетках .

РИСУНОК 1 . Схематическое изображение стратегий коррекции CFTR для лечения муковисцидоза. Генетические материалы (A), упакованы в терапевтический вектор (B) . Терапевтический вектор доставляется непосредственно в легкие пациента (C) или вводится в клетки ex vivo (D) . Для терапии на основе аутологичных клеток: 1) клетки дыхательных путей выделяют из дыхательных путей пациента или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки генерируются из фибробластов кожи или крови пациента.2) CFTR корректируется in vitro и в собранных клетках путем а) ​​добавления или б) стратегий редактирования. 3) Регенерирующие клетки с коррекцией CFTR размножаются до терапевтической дозы, а затем 4) трансплантируются обратно для заселения эпителия легких пациента.

Терапевтический генетический материал, отличный от ДНК: добавление и восстановление РНК

Первые попытки доставки генетического материала в больные клетки были сосредоточены на прямом введении терапевтической ДНК CFTR в качестве дополнительной стратегии для последующего производства функционального белка CFTR (обзор см. В (Cooney et al. al., 2018)). Новая альтернатива ДНК-терапии основана на добавлении РНК. Поскольку функциональным сайтом информационной РНК (мРНК) является цитоплазма клетки, проблема ядерной транслокации устраняется (Hajj and Whitehead 2017).

Экзогенные нуклеиновые кислоты подвержены разрушению под действием нуклеаз и могут запускать иммунный ответ при входе в клетку (Alexopoulou et al., 2001; Kariko et al., 2004). Следовательно, современные стратегии используют химическую модификацию оснований нуклеиновых кислот для снижения иммуногенности и повышения стабильности (Sahin et al., 2014; Парди и др., 2015). Производство и добавление модификаций к РНК проще, чем к ДНК, что увеличивает полезность РНК-терапии (Kuhn et al., 2012). Тем не менее, повторное введение РНК остается необходимым для поддержания терапевтических уровней белка (Patel et al., 2019b). Успешная доставка химически модифицированной мРНК CFTR к бронхиальным эпителиальным клеткам, полученным от пациентов, продемонстрировала повышенную экспрессию CFTR на плазматической мембране и восстановление транспорта хлоридов (Robinson et al., 2018). Аэрозольная доставка in vitro транскрибированной мРНК CFTR в комплексе с липидами в легкие (Орфанное лекарство MRT5005) является терапевтическим предвестником, который в настоящее время тестируется в ходе испытания 1/2 фазы (NCT03375047), которое дало долгожданные результаты для in vivo Коррекция CFTR.

Помимо прямого добавления РНК, альтернативным терапевтическим вариантом является изменение дефектной РНК для восстановления правильной функции белка CFTR. Этого можно достичь с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). ASO — это короткие синтетические олигонуклеотиды, которые химически модифицированы для связывания с целевой РНК, предлагая инструмент для прямого восстановления мРНК (Oren et al., 2017). In vivo Доставка ASO в эпителий дыхательных путей мышей первоначально не приводила к значительному захвату (Griesenbach et al., 2006). Было высказано предположение, что эта неэффективность связана с физическими барьерами на пути доставки эпителиальных клеток дыхательных путей (Griesenbach et al., 2006). Достижения в области химических модификаций РНК сыграли ключевую роль в разработке успешной ASO-опосредованной терапии: в 2016 г. было получено ускоренное одобрение FDA этеплирсена (Exondys 51) для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых есть мутация в гене дистрофина . который можно лечить пропуском экзона 51 (обзор см. в (Bennett et al., 2017)). Кандидат ASO для ASO-направленного восстановления мРНК, Eluforsen, связывается и восстанавливает область мРНК, кодирующую делецию Phe508 (Beumer et al., 2019). В исследовании фазы 1 повторное введение Eluforsen улучшило активность CFTR у пациентов, гомозиготных по мутации Phe508 (Sermet-Gaudelus et al., 2019) (NCT02564354). В следующем исследовании безопасности фазы 1b с 70 включенными участниками Элуфорсен хорошо переносился (NCT02532764), что подтверждает терапевтическую трансляцию новых методов лечения на основе мРНК для пациентов с МВ.ASO также были протестированы на их способность исправлять мутации сплайсинга CFTR , которые составляют 13% вызывающих заболевание мутаций CFTR и приводят к отсутствию продуцирования функционального белка (Igreja et al., 2016). Одноцепочечные олигонуклеотиды ДНК, предназначенные для гибридизации с пре-мРНК и модификации аберрантного сплайсинга, восстановили сплайсинг в иммортализованных клетках, экспрессирующих мутацию сплайсинга CFTR , c.2657 + 5G> A- CFTR (Igreja et al., 2016).

Несмотря на то, что клиническая трансляция терапии ДНК или РНК была доказана, эффективное нацеливание и доставка этих генетических материалов в эпителий легких для лечения МВ остается чрезвычайно сложной задачей.

Терапевтические векторы доставки

Нуклеиновые кислоты не могут пересекать клеточную мембрану из-за их высокого отрицательного заряда и, следовательно, нуждаются в помощи для внутриклеточной доставки (обзор в (Ni et al., 2019)). Многочисленные вирусные и невирусные системы доставки были исследованы на предмет их способности передавать генетический материал — РНК (терапевтический генетический материал, отличный от ДНК: добавление и восстановление РНК), ДНК (этот раздел) и компоненты системы редактирования генов (технологии редактирования генов) — в легкое.Основные группы вирусных и невирусных векторов, используемых в терапии МВ, и достижения в направлении их клинической трансляции будут суммированы ниже.

Вирусные векторы для генной терапии дыхательных путей

Системы доставки генов, опосредованные вирусными векторами, используют естественную способность вируса преодолевать слизистый барьер легких и трансдуцировать дыхательные пути, вставляя свою ДНК в эпителиальные клетки. Естественный тропизм вирусных векторов делает возможным преимущественное нацеливание на клетки-предшественники дыхательных путей — базальные клетки — так что может быть достигнута экспрессия трансгена нескольких линий (Havenga et al., 2002). Другие преимущества и недостатки доступных векторов подробно обсуждались в другом месте (Miah et al., 2019). Здесь мы кратко обсудим наиболее часто используемые векторы для CF.

Аденоассоциированный вирус

В начале 2000-х годов в ходе клинических испытаний CF на людях тестировались аэрозольные вирусные векторы, включая AAV серотипа 2 (AAV2). Основываясь на доставке комплементарной ДНК (кДНК) CFTR в носовую полость и легкие человека, AAV был признан безопасным, но не продемонстрировал значительного клинического преимущества в восстановлении функции легких (Wagner et al., 2002; Flotte et al., 2003; Мосс и др., 2004; Moss et al., 2007). Эти результаты были связаны с проблемами, касающимися способности генома AAV2 к упаковке экспрессионной кассеты CFTR (Wu et al., 2010), а также с низкой эффективностью трансдукции эпителиальных клеток дыхательных путей (AEC) из-за ограниченного связывания AAV2 с апикальная поверхность эпителия дыхательных путей человека (Zabner et al., 2000).

Чтобы преодолеть ограничение емкости упаковки AAV, может быть реализован подход к доставке расщепленного гена AAV, при котором большой трансген разбивается на несколько отдельных векторов AAV (Patel et al., 2019а). В качестве средства скрининга серотипов AAV, которые проявляют тропизм дыхательных путей и обеспечивают эффективную доставку генов в паренхиму легких человека, были использованы органоиды зачатка легких — модель паренхимы легких, полученная из эмбриональных стволовых клеток человека (Meyer-Berg et al., 2020). Исследование 2020 года определило, что AAV2 и AAV серотипа 6 (AAV6) обладают высокоэффективной трансдукцией паренхимы легких человека. Кроме того, недавно было обнаружено, что в отличие от других серотипов AAV, AAV6 способен эффективно диффундировать через слизь в первично дифференцированных культурах дыхательных путей CF (Duncan et al., 2018). Ингаляционное введение AAV6 обеспечивало высокий уровень экспрессии трансгена (обеспечивающий примерно 30% охват дыхательных путей) на модели мышей с обструкцией слизистой оболочки дыхательных путей (Duncan et al., 2018). Тем не менее, высокая иммуногенность AAV вызывает озабоченность по поводу возможности для участников клинических испытаний вирусной генной терапии приобрести иммунитет против AAV, а также по поводу потенциального ранее существовавшего иммунитета у некоторых пациентов (см. Обзор (Ronzitti et al., 2020). опасения, потому что иммунитет к AAV, вероятно, предотвратит повторное назначение генной терапии AAV пациентам (George et al., 2020), поэтому они рискуют получить право на будущую терапию на основе AAV. В 2020 году фермент имлифидаза (IdeS) был протестирован на грызунах и приматах, отличных от человека, и успешно продемонстрировал ингибирование иммунного ответа хозяина на AAV в результате ранее существовавшего иммунитета и после генной терапии AAV (Leborgne et al., 2020). Если бы лечение IdeS пациентам-людям позволяло повторное введение терапии на основе AAV, это могло бы иметь большие последствия для будущего курса генной терапии AAV. Чтобы улучшить постепенное снижение экспрессии CFTR из-за временной эписомальной природы экспрессии AAV и избежать необходимости повторного дозирования вектора AAV, Куни и его коллеги разработали новый интегрирующий вектор, основанный на AAV, экспрессирующий CFTR (так называемый piggyBac / AAV), которые продемонстрировали эффективную трансдукцию и постоянную экспрессию в первичных клетках дыхательных путей человека CF in vitro, и в дыхательных путях мыши in vivo, (Cooney et al., 2015). Последующее исследование на крупных животных доставило аэрозольный piggyBac / AAV-CFTR в дыхательные пути свиней, страдающих МВ, и продемонстрировало фенотипическое восстановление функции CFTR (Cooney et al., 2019).

Лентивирус

По сравнению с AAV, лентивирусные векторы (LV) имеют большую емкость упаковки (примерно 8 кб), что делает их более совместимыми для полноразмерной упаковки CFTR (Castellani and Conese, 2010). Кроме того, LV могут трансдуцироваться и интегрироваться в геном как делящихся, так и неделящихся клеток (Naldini, Blomer et al., 1996; Wang et al., 1999). Доказательство принципа того, что лентивирусный вектор может исправлять дефект CFTR in vivo и обеспечивать постоянную экспрессию CFTR , было впервые продемонстрировано в дыхательных путях мышей (Limberis et al., 2002). За этим последовала демонстрация частично восстановленной активности канала in vivo CFTR после аэрозольной доставки вируса иммунодефицита кошек (IV) — CFTR в дыхательные пути свиней CF (Cooney et al., 2016). Совсем недавно встраивание маркерного гена LacZ в базальные клетки дыхательных путей с помощью вектора LV вызывало стойкую экспрессию трансгена, и, что важно, базальные клетки успешно передавали введенный ген своим дочерним клеткам в дыхательных путях мыши (Farrow et al., 2018б). В поддержку первого испытания МВ на людях, лентивирусный вектор на основе обезьяньего IV, псевдотипированный гибридным белком вируса Сендай и белками оболочки гемагглютинин / нейраминидаза, продемонстрировал эффективную трансдукцию клеток дыхательных путей человека in vitro и эпителия легких мыши in vivo. (Alton et al., 2017).

Невирусные векторы

Развитие вирусных векторов в качестве клинической терапии МВ остается зависимым от демонстрации успешной долгосрочной эффективности трансдукции, безопасности доставки в легкие МВ и возможности повторного дозирования (Donnelley and Parsons, 2018) .Некоторые из этих препятствий вызвали необходимость разработки более экономичных невирусных векторов для обеспечения повышенного профиля безопасности и неограниченного размера упаковки генетического материала при одновременном получении более воспроизводимых результатов доставки. Невирусные векторы естественным образом вырабатываются организмом, а также могут быть созданы в лаборатории. Несмотря на пониженную иммуногенность, эффективность трансфекции невирусных векторов все еще низка по сравнению с вирусными векторами. В частности, немодифицированные невирусные векторы быстро очищаются и имеют низкое накопление в тканях и клетках-мишенях (Takahashi et al., 2013; Smyth et al., 2015), поэтому новые соединения постоянно разрабатываются и исследуются (Murphy et al., 2019).

Экзосомы

Экзосомы представляют собой природные наноразмерные внеклеточные везикулы, которые после их высвобождения из клеток способствуют межклеточной коммуникации, транспортируя материал к соседним или удаленным реципиентным клеткам (Doyle and Wang, 2019). Благодаря этой способности функционировать как система эндогенного межклеточного переноса грузов, они использовались в качестве носителей для доставки генетического материала и, как таковые, являются многообещающим вектором для генной терапии in vivo и .Было продемонстрировано, что экзосомы доставляют зрелый гликопротеин CFTR человека, а также мРНК CFTR как в клетки яичников китайского хомячка (Gonzalez et al., 2012), так и в клетки с дефицитом CFTR, полученные от пациентов с CF (Vituret et al., 2016; Villamizar et al. др., 2019). В обеих моделях было показано, что функция канала CFTR корректируется в реципиентных экзосомах. Экзосомы аналогичным образом продемонстрировали полезность в доставке небольших интерферирующих РНК в хорошо дифференцированные AEC человека (Singh et al., 2020), что указывает на ценность не только для переноса генов, но и для доставки материалов для редактирования генов.Эти исследования продемонстрировали потенциальное применение экзосом в качестве векторов для переноса CFTR и функциональной коррекции генетического дефекта в клетках CF человека.

Липосомы

Липосомы представляют собой искусственно созданные везикулы с двухслойной липидной мембраной и водным ядром (Akbarzadeh et al., 2013). При оценке безопасности липосомальной смеси, включающей смесь катионных липидов (GL67A) в сочетании с комплементарной ДНК CFTR , при однократной дозе, фаза повышения дозы 1 / 2a, пациенты с CF показали улучшение функции легких и отсутствие побочных эффектов (Alton et al. al., 2015b). За этим последовало двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b с несколькими дозами (NCT01621867), в котором было обнаружено, что повторное введение липосом GL67A значительно, но умеренно стабилизировало функцию легких в группе лечения ( n = 62) по сравнению с плацебо ( n = 54) у взрослых с МВ или детей в возрасте 12 лет и старше, включенных в это исследование (Alton et al., 2015a). Хотя это испытание достигло своей основной конечной точки эффективности (улучшение функции легких), масштабы и вариабельность эффекта не поддерживали переход к испытаниям фазы 3.Эти результаты впервые установили доказательство принципа того, что генная терапия способна благоприятно модулировать функцию легких при МВ без проблем с безопасностью при повторном дозировании. Однако они также подчеркнули необходимость в более эффективных методах доставки генов, таких как вирусные векторы, прежде чем можно будет осуществить крупномасштабную клиническую трансляцию. Системы доставки генов, вероятно, сталкиваются с большими препятствиями у взрослых с установленным заболеванием легких и необратимым фиброзным рубцеванием по сравнению с детьми с менее прогрессирующим заболеванием легких.Убедительные доводы в пользу включения детей в клинические испытания генной терапии приводились ранее (Jaffe et al., 2006; Delhove et al., 2020) и могут указывать на наиболее рациональный способ продвижения в качестве клинического целевого возраста.

Липидные наночастицы

Подобно липосомам, липидные наночастицы (LNP) используются для инкапсуляции и доставки терапевтических рецептур РНК в легкие интраназальным или системным путем. Однако LNP различаются по своему составу, часто перевозя грузы в неводной активной зоне (Kraft et al., 2014). Недавние достижения были сосредоточены на использовании динамической структуры LNP для разработки специализированных составов, специально предназначенных для увеличения проницаемости слизи (Nafee et al., 2018; Wan et al., 2018) и уклонения от обнаружения иммунным ответом хозяина (Vencken et al., 2019). Кульминацией этой работы стала успешная LNP-опосредованная доставка химически модифицированной мРНК CFTR к клеткам дыхательных путей CF (Robinson et al., 2018). Однако с тех пор было показано, что LNP лишь незначительно увеличивают экспрессию CFTR в полученных от пациентов эпителиальных клетках носа человека (Villamizar et al., 2019). Вероятно, что неэффективность доставки LNP происходит из-за удержания эндосом (Sahay et al., 2013), и поэтому необходимы дальнейшие работы по созданию частиц, способных избежать удерживания в эндосомах. Поскольку экспрессия CFTR в эпителиальных дыхательных путях зависит от клеточного типа (Plasschaert et al., 2018), потребуется дальнейшее тестирование на моделях vitro и in vivo , прежде чем LNPs станут эффективными и клинически значимыми системами доставки.

Клеточная терапия

Клеточная терапия предлагает альтернативную терапевтическую возможность in vivo генной терапии .Этот подход объединяет достижения в биологии стволовых клеток с хорошо зарекомендовавшей себя платформой in vitro стратегий доставки и восстановления гена . Примером клеточной терапии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая успешно проводится у более чем 50 000 пациентов в год во всем мире (Gratwohl and Niederwieser 2012). Безопасность корректировки клеток пациента ex vivo с помощью технологии редактирования генов перед повторным введением их тому же пациенту (аутологичная трансплантация) была продемонстрирована в клинических испытаниях гематологических злокачественных новообразований (Stadtmauer et al., 2020). Аутологичная клеточная терапия также использовалась для лечения буллезного эпидермолиза (Eichstadt et al., 2019; Lwin et al., 2019; Marinkovich and Tang 2019), тогда как лечение инсулинозависимого диабета показало успех с трансплантацией аллогенных островковых клеток ( Кумагай и др., 2002; Ямада и др., 2011).

Эффективность этих регенеративных клеточных методов лечения расширила исследования клеточной терапии CF. Тем не менее, в дыхательных путях при МВ объем, вязкость и состав слизи, которая защищает дыхательные пути от посторонних частиц и раздражителей, изменяется таким образом, что проникновение через этот барьер представляет собой большую проблему.Успешная клиническая трансляция подхода клеточной терапии потребует 1) идентификации регенеративных клеток, 2) коррекции CFTR (добавления или редактирования), 3) расширения и 4) трансплантации обратно в легкие пациента (рис. 1). В оставшейся части этого обзора будет обсуждаться прогресс и проблемы на пути к этим этапам.

Идентификация подходящих регенеративных клеток с способностью к дифференцировке

Одним из препятствий для клеточной терапии МВ является идентификация оптимальных самообновляющихся клеток, которые также могут дифференцироваться в клетки эпителия дыхательных путей.В этом обзоре мы обсуждаем терапевтические перспективы использования взрослых тканевых базальных стволовых клеток, но сначала мы кратко опишем достижения в области использования мезенхимальных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК).

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются аллогенным источником клеток, которые были исследованы на предмет их применения в терапии на основе клеток МВ из-за их иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств (обзор см. В (Caretti et al., 2019)). В пользу своего потенциала для лечения CF-клетками, МСК, совместно культивируемые с иммортализованными CF эпителиальными клетками дыхательных путей на границе раздела воздух-жидкость, продемонстрировали приобретение эпителиального фенотипа и последующее восстановление функционального белка CFTR (Carbone et al., 2014; Carbone et al., 2018). Однако есть опасения по поводу низких уровней приживления введенных МСК в легкие (Ortiz et al., 2003; Xu et al., 2007). Более того, недавние исследования показывают, что МСК временно действуют, уменьшая воспаление за счет секреции внеклеточных везикул, таких как экзосомы (Zhu et al., 2014; Zulueta et al., 2018), которые могут использоваться для доставки лекарств или материала для редактирования генов. (обзор см. в (Almeida-Porada et al., 2020)). Экзосомы, полученные из МСК, генетически сконструированные для несения белка-активатора транскрипции, продемонстрировали успех в нацеливании и активации транскрипции CFTR в первичных эпителиальных клетках бронхов человека пациентов с МВ (Villamizar et al., 2021). Прежде чем этот подход будет признан жизнеспособным, необходимы дальнейшие исследования in vitro, и in vivo, . До тех пор остается неопределенность в отношении способности МСК эффективно восстанавливать функцию CFTR в респираторном эпителии.

ИПСК обычно генерируются из клеток кожи или крови, которые перепрограммируются обратно в плюрипотентное состояние, подобное эмбриону. Кроме того, они поддаются редактированию и расширению генов, тем самым обеспечивая большой потенциальный источник генно-скорректированных клеток, которые после дифференцировки в базальные стволовые клетки легких могут быть имплантированы в легкие для терапевтического использования.Две популяции клеток, происходящих из ИПСК, были выделены с целью терапии CF-клетками: эпителиальные клетки одних дыхательных путей (AEC) или 2-базальные стволовые клетки. Здесь мы кратко обсудим сильные и слабые стороны обоих. Во-первых, несколько отчетов продемонстрировали успешную направленную дифференцировку ИПСК человека в AEC in vitro (Firth et al., 2014; Huang et al., 2014; Dye et al., 2015; Konishi et al., 2016; McCauley et al. ., 2017). Культуры AEC, полученные из ИПСК, представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, содержащую ограниченное количество базальных клеток с самообновляющейся способностью (McCauley et al., 2017). Таким образом, трансплантация AEC дает только краткосрочное решение, даже если приживление клеток прошло успешно. Следовательно, хотя этот метод может генерировать большое количество AEC, трансплантация терминально дифференцированных AEC не будет эффективной терапией CF-клетками.

Совсем недавно ИПСК были дифференцированы в базальные клетки, получившие название индуцированных базальных клеток (iBCs) (Hawkins et al., 2020). Эти iBCs функционально неотличимы от нативных базальных клеток, и было показано, что in vitro дифференцируется в псевдостратифицированный эпителий дыхательных путей, проявляющий активность CFTR (Hawkins et al., 2020). Однако более редкие типы клеток эпителия, такие как экспрессирующие CFTR ионоциты и щеточные клетки, не наблюдались в культурах vitro и iBCs, дифференцированных на границе раздела воздух-жидкость (Hawkins et al., 2020). Более того, долгосрочные эффекты этих манипуляций до конца не изучены, и некоторые вопросы, касающиеся компетенции in vivo и iBCs, остаются без ответа. По этим причинам потребуется разработка дополнительных скрининговых анализов, подобных анализу двойного флуоресцентного переносчика, используемому Хокинсом и его коллегами, для проверки клеточного фенотипа и способности дифференцировки iBCs по сравнению с их эндогенными аналогами как in vitro , так и in vivo до клинической трансляции терапии МВ на основе ИПСК можно считать жизнеспособной.

Для повышения шансов на успешную трансплантацию клеток в легкие, возможно, что резидентные в ткани взрослые стволовые клетки из самого легкого будут более подходящим кандидатом. Некоторое время не было ясности в отношении идентичности стволовых клеток дыхательных путей. Однако расширение знаний о биологии стволовых клеток вместе с характеристикой клонов предшественников легких привело к появлению консенсуса в отношении того, что базальные клетки являются стволовыми клетками или клетками-предшественниками эпителия дыхательных путей (Rock et al., 2009; Бертончелло, 2016). Важно отметить, что базальные клетки обладают способностью дифференцироваться во все типы клеток псевдостратифицированного эпителия дыхательных путей, включая редкую популяцию высокоэкспрессирующих ионоцитов CFTR (Montoro et al., 2018; Plasschaert et al., 2018). Это означает, что после коррекции CFTR базальных клеток в эпителии дыхательных путей может быть достигнута экспрессия скорректированного CFTR на нескольких линиях.

Существование множественных предшественников с различной способностью к дифференцировке было обнаружено в ксенотрансплантатах бронхов человека (Engelhardt et al., 1995). Это согласуется с сообщениями о том, что базальные клетки трахеи мышей включают две молекулярно разные субпопуляции мультипотентных стволовых клеток и коммитированных секреторных предшественников (Hong et al., 2004; Watson et al., 2015). Совсем недавно исследование одноклеточной последовательности РНК на эпителиальных клетках дыхательных путей человека выявило гетерогенную популяцию базальных клеток, которые включают мультипотентные и секреторно-примированные подмножества (Carraro et al., 2020). Однако остается неизвестным, представляют ли секреторно-примированные базальные клетки временное состояние базальных клеток или фенотипически стабильное состояние.Подразумевается, что подходы к клеточной терапии должны будут учитывать подтипы базальных клеток при выборе подходящей клетки для нацеливания.

Коррекция CFTR в регенеративных клетках

Коррекция CFTR in vitro в эпителиальных клетках дыхательных путей может быть достигнута путем прямого добавления генетического материала, как описано в разделах выше (Терапевтический генетический материал, отличный от ДНК: добавление и восстановление РНК и терапевтическая доставка Векторы). Альтернативой введению нового материала является исправление дефектного CFTR посредством редактирования генов.

Технологии редактирования генов

Появление технологий редактирования генов усилило ажиотаж вокруг генной терапии и является областью огромного развития. Три основных технологии редактирования генов сгруппированы в кластеры с регулярным расположением коротких палиндромных повторов (CRISPR) –Cas-ассоциированными нуклеазами, программируемыми нуклеазами, такими как нуклеазы «цинковые пальцы» (ZFN) и эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN). Первое применение in vivo CRISPR / Cas9 было использовано для человека с мутацией в гене CEP290 , которая вызывает дегенерацию сетчатки (Ledford, 2020).Также проводятся клинические испытания для оценки этих терапевтических подходов к лечению рака и серповидноклеточной анемии (Ernst et al., 2020). В контексте МВ новые технологии редактирования генов обладают потенциалом для исправления определенных мутаций гена CFTR и восстановления их функции, предлагая максимальные возможности для точной медицины. Однако на сегодняшний день технологии редактирования генов при МВ остаются в доклинической сфере.

В первом исследовании CRISPR / Cas9 в качестве потенциальной терапии CF использовалось сайт-специфическое нокаутирование правильной последовательности CFTR для надежного восстановления функции CFTR в органоидах стволовых клеток кишечника человека, полученных от пациентов, гомозиготных по мутации Phe508del (Schwank и другие., 2013). Этот подход с тех пор был реализован в культуре клеток Руаном и его коллегами для достижения более чем 20% восстановления индуцированных пациентами плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) (Ruan et al., 2019). Кроме того, в результате последних достижений платформа для редактирования генов Cas9 с доставкой AAV способствовала коррекции> 30% Phe508del- CFTR в базальных клетках дыхательных путей, полученных от пациента, до трансплантации на каркас приживления ex vivo и почти нормальных уровней Функция CFTR была восстановлена ​​(Vaidyanathan et al., 2020). Принимая во внимание отчеты, которые предполагают, что всего 4,7% экспрессии WT CFTR может приводить к более мягкому фенотипу CF (Ramalho et al., 2002), перспективы клинической трансляции являются многообещающими. Однако недостатком этих технологий редактирования генов является то, что они специфичны для мутаций. Таким образом, различные мутации необходимо корректировать индивидуально, причем некоторые из них более поддаются этой стратегии, чем другие.

CRISPR / Cas9 успешно исправил мутации сплайсинга CFTR (Sanz et al., 2017) и мутации, приводящие к образованию кодона преждевременной терминации, который не продуцирует функциональный белок CFTR (Erwood et al., 2020). Таким образом, описан подход к редактированию аллелей. Редактирование генов с использованием нуклеаз цинковых пальцев (ZFNs) также облегчило коррекцию происходящих из ИПСК CF AEC (Crane et al., 2015). Крэйн и его коллеги показали, что ИПСК, скорректированные по CFTR , после индуцированной дифференцировки in vitro, экспрессировали функциональный белок CFTR (Crane et al., 2015). В аналогичном исследовании использовались ZFN для коррекции Phe508del и было продемонстрировано восстановление экспрессии и функции белка CFTR в интерфейсных культурах воздух-жидкость, полученных из отредактированных базальных клеток (Suzuki et al., 2020). Технологии TALEN также использовались для восстановления нормальной экспрессии и активности CFTR в органоидах, полученных из ИПСК пациента Phe508del (Fleischer et al., 2020). Возможность достичь коррекции CFTR в дополнительных стволовых клетках / клетках-предшественниках, таких как базальные клетки дыхательных путей, будь то первичные базальные клетки дыхательных путей или полученные из ИПСК, имеет особое значение для прогресса в области клеточной терапии МВ.

Увеличение количества регенеративных клеток, скорректированных с помощью CFTR, которые сохраняют способность к дифференцировке

Независимо от того, какой тип регенеративных клеток или in vitro будет использоваться метод коррекции , клеточная терапия потребует большого количества жизнеспособных клеток для восстановления заселения легких путем замены CFTR дефектные эндогенные AEC. Хейс и его коллеги подсчитали, что для лечения пациента-человека с помощью клеточной терапии муковисцидоза потребуется 60 миллионов регенеративных клеток (Hayes et al., 2019). Однако получение базальных эпителиальных клеток легких с помощью бронхиального лаважа, сбора мокроты или эндобронхиальной биопсии обеспечивает лишь небольшое количество клеток (Mou et al., 2012; Pollock et al., 2013; Butler et al., 2016). Чтобы преодолеть проблему низкого начального числа клеток, перед имплантацией потребуется обширное размножение клеток.

Базальные клетки бронхов имеют ограниченную продолжительность жизни (Ghosh et al., 2011), а способность к дифференцировке со временем снижается in vitro (Gentzsch et al., 2017). Для преодоления этих ограничений были адаптированы различные протоколы культивирования для размножения клеток (см. Обзор (Awatade et al., 2018)). Методология условно репрограммированных клеток (CRC) (Liu et al., 2012) — это один из подходов к увеличению выхода бронхиальных клеток (Martinovich et al., 2017) и поддержанию дифференцированного потенциала для множественных пассажей (Lee et al., 2020). Базальные клетки бронхов CF и не CF были увеличены до терапевтической дозы 60 миллионов клеток с помощью модифицированного метода CRC, хотя частота регенеративных клеток снизилась до 20% к моменту достижения терапевтической дозы (Hayes et al., 2019). Важно отметить, что при использовании этого подхода было продемонстрировано, что базальные клетки бронхов сохраняют свой потенциал к дифференцировке от пассажей со 2 по 15 (Hayes et al., 2019). Тем не менее, дальнейшее беспокойство вызывают сообщения о том, что базальная экспансия in vitro изменяет функциональную активность CFTR (Awatade et al., 2021) и состав клеточной судьбы дифференцировки, что приводит к уменьшению количества реснитчатых клеток в разросшихся клетках по сравнению со свежевыделенными клетки (Eenjes et al., 2018). Если увеличенные базальные клетки дифференцируются в псевдостратифицированный эпителий с измененным составом типов клеток, это может иметь последствия для их пригодности для клеточной терапии, поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Еще одна проблема, с которой сталкивается экспансия клеток с целью терапии на основе CF-клеток, — это сообщения о том, что дифференцированные культуры, созданные из расширенного in vitro расширения базальных клеток, часто имеют пониженную функцию транспорта ионов CFTR (Peters-Hall et al., 2018) . Ли и его коллеги сообщают, что, хотя клетки, увеличенные с помощью CRC, имеют увеличенный транспорт ионов CFTR по сравнению с клетками, увеличенными обычным способом, ток короткого замыкания (косвенный показатель функции CFTR) все же снижается к третьему пассажу в клетках с расширенным CRC (Lee et al., 2020). Требуется лучшее понимание влияния расширенного расширения ячеек на функцию CFTR.

Трансплантация регенеративных клеток с коррекцией CFTR

Базальные клетки расположены в поверхностном эпителии, рядом с базальной мембраной, и их дифференциация приводит к клеточному разнообразию эпителия дыхательных путей. Таким образом, если базальные клетки с коррекцией CFTR должны стать основой клеточной терапии, то их необходимо будет приживить на базальную мембрану эпителия дыхательных путей.Это должно пополнить дыхательные пути реснитчатыми и секреторными клетками с коррекцией CFTR и ионоцитами. Между тем, прививаемые базальные клетки, скорректированные путем интеграции добавления CFTR или специфичного для мутации редактирования гена, сохранят свою способность к самообновлению для создания долгосрочной исправленной популяции клеток.

Исследования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток показывают, что трансплантированные клетки конкурируют с эндогенными клетками стромы костного мозга (Abbuehl et al., 2017). Аналогичные опасения высказывались в отношении конкуренции между эндогенными и трансплантированными клетками, используемыми для восстановления эпителия легких.В конкурентном анализе репопуляции смешанная культура CF и здоровых (не CF) базальных клеток была дифференцирована на границе раздела воздух-жидкость с образованием псевдостратифицированного эпителия дыхательных путей in vitro (Lee et al., 2020). Ли и его коллеги обнаружили, что клетки, не относящиеся к CF, превосходят донорские клетки CF, предполагая, что эндогенная репарация и регенерация эпителия дыхательных путей может препятствовать приживлению клеток. Однако требуется дополнительная работа для полного понимания и устранения таких факторов, как эти, которые могут повлиять на стабильную интеграцию трансплантированных клеток.

Врожденные барьерные свойства эпителия дыхательных путей при МВ — толстый слой слизи и мерцательная псевдостратифицированная многослойная природа эпителиальной ткани — вероятно, затруднят доставку исправленных базальных клеток к базальной мембране. Эффективный метод доставки клеток должен сначала преодолеть слой слизи, покрывающий эпителиальную поверхность. Хотя аэрозолизация МСК стволовых клеток продемонстрировала возможность использования в качестве нового метода доставки клеток in vivo в дыхательные пути кроликов (Kardia et al., 2014; Кардиа и др., 2018; Halim et al., 2019), этот метод не тестировался с использованием базальных стволовых клеток. В большинстве исследований приживления базальных клеток путем интратрахеальной инстилляции (Ghosh et al., 2017) или инъекции (Millerl et al., 2018) используются модели грызунов (Ghosh et al., 2017; Miller et al., 2018). Однако эти животные модели ограничены в их способности точно воссоздать патогенез дыхательных путей человека при МВ. Очевидно, необходимы дальнейшие испытания на соответствующих моделях in vivo на животных , чтобы определить эффективный подход к доставке клеток, способный преодолеть измененный слизистый барьер при CF.Тем не менее, даже если будет достигнут оптимальный метод, ожидается, что разрушение слоя эпителиальных клеток посредством кондиционирования или временного повреждения будет необходимо для облегчения эффективной трансплантации клеток. Подобные стратегии оказались успешными для кондиционирования костного мозга перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (Gyurkocza and Sandmaier, 2014).

Экспериментальные доказательства успешного приживления донорских клеток в легких у животных моделей были представлены с различными протоколами травм.После кондиционирования нафталином как ИПСК (Miller et al., 2018), так и базальные клетки дыхательных путей (Ghosh et al., 2017) успешно трансплантируются в дыхательные пути мыши и сохраняются до шести недель. Для сравнения, частичное удаление АЭК обработкой полидоканолом, агентом, который создает более крупный участок для приживления донорских клеток, чем нафталин, позволило базальным клеткам прижиться в дыхательные пути живых мышей, и трансплантированные клетки оставались жизнеспособными в течение как минимум трех недель (Farrow et al. ., 2018а).Долгосрочное влияние этих протоколов кондиционирования на приживление клеток еще предстоит изучить. В контексте CF идеальная стратегия еще не разработана. Повредить уже воспаленные и инфицированные легкие реципиентов МВ может показаться нелогичным . Остается вопрос: каков оптимальный сценарий кондиционирования, который вызовет минимальное повреждение и при этом будет способствовать эффективному приживлению скорректированных клеток в достаточном количестве для восстановления функции легких?

Заключение

Существуют явные проблемы для успешной трансляции генной и клеточной терапии, разработанной для исправления дефекта CFTR в дыхательных путях.Различные новые вирусные и невирусные терапевтические векторы прошли клинические испытания; однако значительного клинического эффекта достигнуто не было. Самым большим препятствием на пути к успеху этих генных терапевтических средств является их доставка в дыхательные пути человека. Преодоление этого барьера будет центральным в продолжающихся исследованиях и имеет первостепенное значение для достижения эффективной генной терапии in vivo CF.

Клеточная терапия представляет собой многообещающую альтернативную стратегию, в которой CFTR корректируется ex vivo .Тем не менее, вопросы остаются без ответа. Даже если регенеративные базальные клетки, которые корректируются посредством интеграции добавления CFTR или специфичного для мутации редактирования гена, могут эффективно трансплантироваться на базальную мембрану эпителия дыхательных путей, насколько безопасны эти ex vivo- скорректированные клетки? Мы знаем, что перепрограммирование, расширение и редактирование увеличивают вероятность канцерогенности (см. Обзор (Berical et al., 2019)). Могут ли базальные клетки быть увеличены только до необходимой терапевтической дозы за счет сохранения транскриптома, эпигенома и способности этих базальных клеток к дифференцировке? Необходимы долгосрочные исследования, чтобы подтвердить, что трансплантированные базальные клетки свободны от мутаций, что они стабильно приживаются и что функция CFTR сохраняется.Дальнейшие исследования для изучения и улучшения результатов, обсуждаемых в этом обзоре, необходимы для подтверждения осуществимости клеточной терапии для лечения CF.

Более того, вероятно, возникнут проблемы при переходе генной и клеточной терапии на клиническую помощь. Обсуждения трудностей в разработке и поддержании успешной бизнес-модели для клеточной терапии и изменений в клинической помощи, необходимых для того, чтобы сделать этот потенциально трансформирующий терапевтический подход доступным для пациентов, продолжаются (Elverum and Whitman, 2019).По мере того, как мы продолжаем продвигаться вперед в эту эру персонализированной медицины, усовершенствования современных препаратов-модуляторов CFTR, вероятно, будут означать увеличение пользы для пациентов. Тем не менее, клиническая трансляция генной или клеточной терапии, хотя и остается амбициозной целью, дает надежду на будущее мутационно-независимого лечения МВ.

Вклад авторов

SW отвечал за концепцию и дизайн. KA написал первоначальный черновик, проконсультировавшись и отредактировав SW, NF и MD, при критическом участии AJ.Все авторы одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

KA получило стипендию в рамках программы исследовательской подготовки правительства Австралии. SW выражает признательность за поддержку со стороны Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC) Австралии (GNT1188987), Фонда CF Австралии и Фонда Сиднейской детской больницы. NF была поддержана докторской стипендией MS McLeod. MD был частично поддержан NHMRC (GNT1160011) и Фондом кистозного фиброза (PARSON18GO).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

AAV, аденоассоциированный вирус; AAV2, аденоассоциированный вирус серотипа 2; AAV6, аденоассоциированный вирус серотипа 6; AEC, эпителиальные клетки дыхательных путей; ASO, антисмысловой олигонуклеотид; МВ, муковисцидоз; CFTR, регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе; CRISPR, кластерный короткий палиндромный повтор с регулярными интервалами; CRC, условно перепрограммированная ячейка; ИПСК — индуцированные плюрипотентные стволовые клетки; IV — вирус иммунодефицита; LNP, липидные наночастицы; LV — лентивирусный вектор; мРНК, информационная РНК; МСК, мезенхимальные стволовые клетки; NMD, распад, опосредованный бессмысленностью; TALENs, эффекторные нуклеазы, подобные активатору транскрипции; ZFNs, нуклеазы цинковых пальцев

Ссылки

Abbuehl, J.-П., Татарова, З., Хельд, В., Хуэльскен, Дж. (2017). Длительное приживление первичных стромальных клеток костного мозга восстанавливает повреждение ниши и улучшает трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Стволовая клетка 21 (2), 241–255. doi: 10.1016 / j.stem.2017.07.004 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Akbarzadeh, A., Rezaei-Sadabady, R., Davaran, S., Joo, S. W., Zarghami, N., Hanifehpour, Y., et al. (2013). Липосомы: классификация, приготовление и применение. Nanoscale Res. Lett. 8 (1), 102. doi: 10.1186 / 1556-276x-8-102 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alexopoulou, L., Holt, A.C., Medzhitov, R., and Flavell, R.A. (2001). Распознавание двухцепочечной РНК и активация NF-κB Toll-подобным рецептором 3. Nature 413 (6857), 732–738. doi: 10.1038 / 35099560 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алмейда-Порада, Г., Атала, А. Дж., И Порада, К.Д. (2020). Терапевтические мезенхимальные стромальные клетки для иммунотерапии, а также для доставки генов и лекарств. Мол. Ther. — Methods Clin. Развивать. 16, 204–224. doi: 10.1016 / j.omtm.2020.01.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alton, E. W. F. W., Armstrong, D. K., Ashby, D., Bayfield, K. J., Bilton, D., Bloomfield, E. V., et al. (2015a). Повторное распыление невирусной генной терапии CFTR у пациентов с муковисцидозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет Респир. Med. 3 (9), 684–691. DOI: 10.1016 / s2213-2600 (15) 00245-3 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alton, E. W. F. W., Beekman, J. M., Boyd, A. C., Brand, J., Carlon, M. S., Connolly, M. M., et al. (2017). Подготовка к первому испытанию лентивируса на людях у пациентов с муковисцидозом. Грудь 72 (2), 137–147. doi: 10.1136 / thoraxjnl-2016-208406 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alton, E.W. F. W., Boyd, A. C., Porteous, D. J., Davies, G., Davies, J. C., Griesenbach, U., et al. (2015b). Исследование безопасности и эффективности фазы I / IIa генной терапии кистозного фиброза, опосредованной распыляемыми липосомами, поддерживает многодозовое исследование. г. J. Respir. Крит. Care Med. 192 (11), 1389–1392. doi: 10.1164 / rccm.201506-1193le |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Awatade, N. T., Wong, S. L., Capraro, A., Pandzic, E., Slapetova, I., Zhong, L., et al. (2021 г.).Значительные функциональные различия в дифференцированных условно перепрограммированных (CRC) и свободных от корма Dual SMAD ингибировали-увеличивались человеческие эпителиальные клетки носа. J. Cyst. Фиброс. S1569-1993 (20), 30951–30956. doi: 10.1016 / j.jcf.2020.12.019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аватад, Н. Т., Вонг, С. Л., Хьюсон, К. К., Фосетт, Л. К., Кичич, А., Яффе, А. и др. (2018). Модели первичных эпителиальных клеток человека: многообещающие инструменты в эпоху персонализированной медицины кистозного фиброза. Фронт. Pharmacol. 9, 1429. doi: 10.3389 / fphar.2018.01429 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беннет, К. Ф., Бейкер, Б. Ф., Фам, Н., Суэйзи, Э. и Гири, Р. С. (2017). Фармакология антисмысловых препаратов. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 57, 81–105. doi: 10.1146 / annurev-pharmtox-010716-104846 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Berical, A., Lee, R.E., Randell, S.H., и Hawkins, F.(2019). Проблемы, стоящие перед терапией кистозного фиброза на основе эпителиальных клеток дыхательных путей. Фронт. Pharmacol. 10, 74. doi: 10.3389 / fphar.2019.00074 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bertoncello, I. (2016). Свойства стволовых клеток и клеток-предшественников взрослых легких. J. Cel. Physiol. 231 (12), 2582–2589. doi: 10.1002 / jcp.25404

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Beumer, W., Swildens, J., Leal, T., Noel, S., Anthonijsz, H., van der Horst, G., et al. (2019). Оценка элюфорсена, нового олигонуклеотида РНК для восстановления функции CFTR в in vitro, и мышиных моделях кистозного фиброза p.Phe508del. PLoS One 14 (6), e0219182. doi: 10.1371 / journal.pone.0219182 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Батлер, К. Р., Хайндс, Р. Э., Гауэрс, К. Х. С., Ли, Д. Д. Х., Браун, Дж. М., Кроули, К. и др. (2016). Быстрое распространение эпителиальных стволовых клеток человека, пригодных для тканевой инженерии дыхательных путей. г. J. Respir. Крит. Care Med. 194 (2), 156–168. doi: 10.1164 / rccm.201507-1414oc |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Carbone, A., Castellani, S., Favia, M., Diana, A., Paracchini, V., Di Gioia, S., et al. (2014). Коррекция дефектной функции CFTR / EN aC и плотности эпителия дыхательных путей при муковисцидозе амниотическими мезенхимальными стромальными (стволовыми) клетками. J. Cel. Мол. Med. 18 (8), 1631–1643. doi: 10.1111 / jcmm.12303

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карбон, А., Zefferino, R., Beccia, E., Casavola, V., Castellani, S., Di Gioia, S., et al. (2018). Щелевые соединения участвуют в спасении CFTR-зависимого оттока хлоридов амниотическими мезенхимальными стволовыми клетками в сокультуре с CFBE41o-клетками кистозного фиброза. Stem Cell Int 2018, 1203717. doi: 10.1155 / 2018/1203717 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Caretti, A., Peli, V., Colombo, M., and Zulueta, A. (2019). Свет и тени в использовании мезенхимальных стволовых клеток при воспалении легких — плохо изученной теме при муковисцидозе. Ячейки 9 (1), 20. doi: 10.3390 / Cell20

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Carraro, G., Mulay, A., Yao, C., Mizuno, T., Konda, B., Petrov, M., et al. (2020). Одноклеточная реконструкция разнообразия базальных клеток человека в легких с идиопатическим легочным фиброзом. г. J. Respir. Крит. Care Med. 202 (11), 1540–1550. doi: 10.1164 / rccm.201904-0792oc |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куни, А.Л., Абу Алайва, М. Х., Шах, В. С., Бузек, Д. К., Стройк, М. Р., Пауэрс, Л. С. и др. (2016). Лентивирусно-опосредованная фенотипическая коррекция муковисцидоза свиней. JCI Insight 1 (14), e88730. doi: 10.1172 / jci.insight.88730

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куни А. Л., МакКрей П. Б. и Синн П. Л. (2018). Генная терапия муковисцидоза: оглядываясь назад, глядя вперед. Гены (Базель) 9 (11), 538. doi: 10.3390 / genes38

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куни, А.Л., Сингх Б. К. и Синн П. Л. (2015). Гибридные невирусные / вирусные векторные системы для улучшенной доставки ДНК-транспозона piggyBac in vivo . Мол. Ther. 23 (4), 667–674. DOI: 10.1038 / mt.2014.254 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куни А. Л., Торнелл И. М., Сингх Б. К., Шах В. С., Штольц Д. А., МакКрей П. Б. и др. (2019). Новая система доставки генов, опосредованная AAV, корректирует функцию CFTR у свиней. г. J. Respir. Cel.Мол. Биол. 61 (6), 747–754. doi: 10.1165 / rcmb.2019-0006oc

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Crane, A. M., Kramer, P., Bui, J. H., Chung, W. J., Li, X. S., Gonzalez-Garay, M. L., et al. (2015). Нацеленная коррекция и восстановление функции гена CFTR в индуцированных муковисцидозом плюрипотентных стволовых клетках. Stem Cel. Реп. 4 (4), 569–577. doi: 10.1016 / j.stemcr.2015.02.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис, Дж. К., Московиц, С.М., Браун, К., Хорсли, А., Молл, М. А., МакКоун, Э. Ф. и др. (2018). VX-659-Тезакафтор-Ивакафтор у пациентов с муковисцидозом и одним или двумя аллелями Phe508del. N. Engl. J. Med. 379 (17), 1599–1611. doi: 10.1056 / nejmoa1807119 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Делхов, Дж., Осенк, И., Причард, И., и Доннелли, М. (2020). Общественная приемлемость генной терапии и редактирования генов для использования человеком: систематический обзор. Хум. Gene Ther. 31 (1-2), 20–46. DOI: 10.1089 / hum.2019.197 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доннелли М. и Парсонс Д. У. (2018). Генная терапия при муковисцидозе легких: преодоление барьеров для перевода в клинику. Фронт. Pharmacol. 9, 1381. doi: 10.3389 / fphar.2018.01381 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дойл, Л. М. и Ван, М. З. (2019). Обзор внеклеточных везикул, их происхождения, состава, назначения и методов выделения и анализа экзосом. Cells 8 (7), 727. doi: 10.3390 / Cell8070727

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Duncan, G.A., Kim, N., Colon-Cortes, Y., Rodriguez, J., Mazur, M., Birket, S.E., et al. (2018). Аденоассоциированный вирусный вектор, способный проникать через слизистый барьер для ингаляционной генной терапии. Мол. Ther. — Methods Clin. Развивать. 9, 296–304. doi: 10.1016 / j.omtm.2018.03.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дай, Б. Р., Хилл, Д. Р., Фергюсон, М.А., Цай, Ю. Х., Надь, М. С., Дьял, Р. и др. (2015). In vitro поколение органоидов легких, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека. Элиф 4, e05098. doi: 10.7554 / elife.05098

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eenjes, E., Mertens, T. C. J., Buscop-van Kempen, M. J., van Wijck, Y., Taube, C., Rottier, R. J., et al. (2018). Новый метод размножения и дифференцировки эпителиальных клеток трахеи мышей в культуре. Sci. Реп. 8 (1), 7349.doi: 10.1038 / s41598-018-25799-6 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eichstadt, S., Barriga, M., Ponakala, A., Teng, C., Nguyen, N.T., Siprashvili, Z., et al. (2019). Фаза 1 / 2a клинических испытаний генно-скорректированной терапии аутологичных клеток при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. JCI Insight 4 (19), e130554. doi: 10.1172 / jci.insight.130554

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Элверум, К. и Уитмен, М. (2019).Предоставление пациентам клеточной и генной терапии: решения для реализации потенциала медицины следующего поколения. Gene Ther. 27, 537–544. DOI: 10.1038 / s41434-019-0074-7 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Энгельгардт, Дж. Ф., Шлоссберг, Х., Янкаскас, Дж. Р. и Дудус, Л. (1995). Клетки-предшественники дыхательных путей взрослого человека, участвующие в развитии подслизистых желез. Развитие 121 (7), 2031–2046.

PubMed AbstractGoogle Scholar

Эрнст, М.П. Т., Бродерс, М., Эрреро-Эрнандес, П., Уссорен, Э., ван дер Плоег, А. Т., и Пийнаппель, В. В. М. П. (2020). Готовы к ремонту? Редактирование генов входит в клинику для лечения болезней человека. Мол. Ther. — Methods Clin. Развивать. 18, 532–557. doi: 10.1016 / j.omtm.2020.06.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрвуд, С., Ласелва, О., Били, Т. М. И., Брюер, Р. А., Резерфорд, А. Х., Медведь, К. Э. и др. (2020). Аллель-специфическая профилактика нонсенс-опосредованного распада при муковисцидозе с использованием независимого от гомологии редактирования генома. Мол. Ther. — Methods Clin. Развивать. 17, 1118–1128. doi: 10.1016 / j.omtm.2020.05.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Farrow, N., Cmielewski, P., Donnelley, M., Rout-Pitt, N., Moodley, Y., Bertoncello, I., et al. (2018a). Нарушение эпителия: новая парадигма, делающая возможным трансплантацию стволовых клеток дыхательных путей человека. Stem Cell Res Ther. 9 (1), 153. doi: 10.1186 / s13287-018-0911-4 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Farrow, N., Donnelley, M., Cmielewski, P., Roscioli, E., Rout-Pitt, N., McIntyre, C., et al. (2018b). Роль базальных клеток в обеспечении стойкой опосредованной лентивирусами экспрессии гена дыхательных путей. Хум. Gene Ther. 29 (6), 653–662. DOI: 10.1089 / hum.2017.059 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Firth, A. L., Dargitz, C. T., Qualls, S. J., Menon, T., Wright, R., Singer, O., et al. (2014). Генерация мультицилированных клеток в функциональном эпителии дыхательных путей из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток. Proc. Natl. Акад. Sci. 111 (17), E1723 – E1730. doi: 10.1073 / pnas.1403470111 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fleischer, A., Vallejo-Díez, S., Martín-Fernández, J. M., Sánchez-Gilabert, A., Castresana, M., Del Pozo, A., et al. (2020). Полученные ИПСК кишечные органоиды пациентов с муковисцидозом приобретают активность CFTR после TALEN-опосредованного восстановления мутации p.F508del. Мол. Ther. — Methods Clin. Развивать. 17, 858–870. DOI: 10.1016 / j.omtm.2020.04.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Flotte, T. R., Zeitlin, P. L., Reynolds, T. C., Heald, A. E., Pedersen, P., Beck, S., et al. (2003). Испытание фазы I интраназального и эндобронхиального введения вектора рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 2 (rAAV2) -CFTR у взрослых пациентов с муковисцидозом: клиническое исследование, состоящее из двух частей. Хум. Gene Ther. 14 (11), 1079–1088. doi: 10.1089 / 104303403322124792 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Flume, P.А., О’Салливан, Б. П., Робинсон, К. А., Госс, К. Х., Могайзел, П. Дж., Уилли-Куран, Д. Б. и др. (2007). Муковисцидоз легких. г. J. Respir. Крит. Care Med. 176 (10), 957–969. doi: 10.1164 / rccm.200705-664oc |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gentzsch, M., Boyles, S.E., Cheluvaraju, C., Chaudhry, I.G., Quinney, N.L., Cho, C., et al. (2017). Фармакологическое спасение условно перепрограммированных эпителиальных клеток бронхов при муковисцидозе. г. J. Respir. Cell Mol. Биол. 56 (5), 568–574. doi: 10.1165 / rcmb.2016-0276ma |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джордж, Л. А., Рагни, М. В., Раско, Дж. Э. Дж., Раффини, Л. Дж., Самельсон-Джонс, Б. Дж., Озело, М. и др. (2020). Долгосрочное наблюдение за первой внутрисосудистой доставкой AAV человеку для переноса гена: AAV2-hFIX16 для тяжелой гемофилии B. Mol. Ther. 28 (9), 2073–2082. doi: 10.1016 / j.ymthe.2020.06.001 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гош, М., Ахмад, С., Уайт, К. В., и Рейнольдс, С. Д. (2017). Трансплантация эпителиальных стволовых клеток / клеток-предшественников дыхательных путей: будущее клеточной терапии. г. J. Respir. Клетка. Мол. Биол. 56 (1), 1–10. doi: 10.1165 / rcmb.2016-0181ma |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гош, М., Хельм, К. М., Смит, Р. В., Джорданенго, М. С., Ли, Б., Шен, Х. и др. (2011). Отдельная клетка функционирует как тканеспецифическая стволовая клетка и клетка, формирующая нише In Vitro. г.J. Respir. Cell Mol. Биол. 45 (3), 459–469. doi: 10.1165 / rcmb.2010-0314oc |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gonzalez, G., Vituret, C., Di Pietro, A., Chanson, M., Boulanger, P., and Hong, S. S. (2012). Опосредованный микрочастицами перенос вирусных рецепторов CAR и CD46 и канала CFTR в модели клеток CHO наделяет клетки-мишени новыми функциями. PLoS One 7 (12), e52326. doi: 10.1371 / journal.pone.0052326 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gratwohl, A., и Нидервизер, Д. (2012). История трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: эволюция и перспективы. Curr. Пробл. Дерматол. 43, 81–90. doi: 10.1159 / 000335266 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Griesenbach, U., Kitson, C., Escudero Garcia, S., Farley, R., Singh, C., Somerton, L., et al. (2006). Неэффективный катионный липид-опосредованный siRNA и антисмысловой олигонуклеотидный перенос к эпителиальным клеткам дыхательных путей in vivo . Респир.Res. 7, 26. doi: 10.1186 / 1465-9921-7-26 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gyurkocza, B., and Sandmaier, B.M. (2014). Режимы кондиционирования для трансплантации гемопоэтических клеток: один размер не подходит всем. Кровь 124 (3), 344–353. doi: 10.1182 / blood-2014-02-514778 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хадж, К. А., и Уайтхед, К. А. (2017). Инструменты для перевода: невирусные материалы для терапевтической доставки мРНК. Nat. Rev. Mater. 2 (10), 17056. doi: 10.1038 / natrevmats.2017.56

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halim, N. S. S., Ch’ng, E. S., Kardia, E., Ali, S. A., Radzi, R., and Yahaya, B.H. (2019). Аэрозольные мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие ангиопоэтин-1, усиливают восстановление дыхательных путей. Stem Cel. Ред. Отчет 15 (1), 112–125. doi: 10.1007 / s12015-018-9844-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Havenga, M. J. E., Lemckert, A. A. C., Ophorst, O.J. A. E., van Meijer, M., Germeraad, W. T. V., Grimbergen, J., et al. (2002). Использование естественного разнообразия тропизма аденовирусов для лечения и профилактики заболеваний. J. virol. 76 (9), 4612–4620. doi: 10.1128 / jvi.76.9.4612-4620.2002 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hawkins, F. J., Suzuki, S., Beermann, M. L., Barilla, C., Wang, R., Villacorta-Martin, C., et al. (2020). Получение базальных стволовых клеток дыхательных путей из плюрипотентных стволовых клеток человека. Стволовые клетки клетки 28, 79–95. doi: 10.1016 / j.stem.2020.09.017 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hayes, D., Kopp, B. T., Hill, C. L., Lallier, S. W., Schwartz, C. M., Tadesse, M., et al. (2019). Клеточная терапия при муковисцидозе легких: регенеративная амплификация базальных клеток. Stem Cells Translational Med. 8 (3), 225–235. doi: 10.1002 / sctm.18-0098 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hong, K.У., Рейнольдс, С. Д., Уоткинс, С., Фукс, Э. и Стрипп, Б. Р. (2004). In vivo потенциал дифференцировки базальных клеток трахеи: доказательства мультипотентных и унипотентных субпопуляций. г. J. Physiology-Lung Cell Mol. Physiol. 286 (4), L643 – L649. doi: 10.1152 / ajplung.00155.2003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huang, S. X. L., Islam, M. N., O’Neill, J., Hu, Z., Yang, Y.-G., Chen, Y.-W., et al. (2014). Эффективное создание эпителиальных клеток легких и дыхательных путей из плюрипотентных стволовых клеток человека. Nat. Biotechnol. 32 (1), 84–91. doi: 10.1038 / nbt.2754 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Игрежа, С., Кларк, Л. А., Ботельо, Х. М., Маркес, Л., и Амарал, М. Д. (2016). Коррекция мутации сплайсинга муковисцидоза антисмысловыми олигонуклеотидами. Хум. Мутат. 37 (2), 209–215. doi: 10.1002 / humu.22931 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jaffe, A., Prasad, S.A., Larcher, V., and Hart, S.(2006). Генная терапия для детей с муковисцидозом — кто вправе выбирать ?. J. Med. Этика 32 (6), 361–364. doi: 10.1136 / jme.2005.012740 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кардиа Э., Чанг Э. С. и Яхая Б. Х. (2018). Доставка эпителиальных клеток дыхательных путей с помощью аэрозолей улучшает регенерацию и восстановление дыхательных путей. J. Tissue Eng. Regen. Med. 12 (2), e995 – e1007. doi: 10.1002 / term.2421 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кардиа, Э., Юсофф, Н. М., Закария, З., Яхая, Б. (2014). Аэрозольная доставка клеток фибробластов для лечения заболеваний легких. J. Аэрозоль. Med. Pulm. Препарат Делив. 27 (1), 30–34. doi: 10.1089 / jamp.2012.1020 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Karikó, K., Ni, H., Capodici, J., Lamphier, M., and Weissman, D. (2004). мРНК является эндогенным лигандом для Toll-подобного рецептора 3. J. Biol. Chem. 279 (13), 12542–12550. doi: 10.1074 / jbc.m310175200 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кариявасам, Д., Кэри, К. А., Джонс, К. Дж., И Фаррар, М. А. (2018). Новые и развивающиеся методы лечения мышечной атрофии позвоночника. Pediatric Respir. Ред. 28, 3–10. doi: 10.1016 / j.prrv.2018.03.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кониси, С., Гото, С., Татейши, К., Ямамото, Ю., Короги, Ю., Нагасаки, Т., и др. (2016). Направленная индукция функциональных мульти-ресничных клеток в эпителиальных сфероидах проксимальных дыхательных путей из плюрипотентных стволовых клеток человека. Stem Cell Rep. 6 (1), 18–25.doi: 10.1016 / j.stemcr.2015.11.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крафт, Дж. К., Фрилинг, Дж. П., Ван, З. и Хо, Р. Дж. Й. (2014). Новые тенденции в исследованиях и клинических разработках систем доставки липосом и липидных наночастиц. J. Pharm. Sci. 103 (1), 29–52. doi: 10.1002 / jps.23773 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kuhn, A. N., Beibetert, T., Simon, P., Vallazza, B., Buck, J., Davies, B.P., et al.(2012). мРНК как универсальный инструмент для экспрессии экзогенного белка. Curr. Gene Ther. 12 (5), 347–361. doi: 10.2174 / 156652312802762536 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумагаи, Н., ЛаМаттина, Дж. К., Камано, К., Вагефи, П. А., Барт, Р. Н., О’Нил, Дж. Дж. И др. (2002). Трансплантация васкуляризированных островковых клеток у миниатюрной свиньи: аллотрансплантаты островковых почек корректируют диабетическую гипергликемию, вызванную тотальной панкреатэктомией. Диабет 51 (11), 3220–3228.DOI: 10.2337 / диабет.51.11.3220 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Leborgne, C., Barbon, E., Alexander, J. M., Hanby, H., Delignat, S., Cohen, D. M., et al. (2020). IgG-расщепляющая эндопептидаза позволяет проводить генную терапию in vivo и в присутствии нейтрализующих антител против AAV. Nat. Med. 26 (7), 1096–1101. doi: 10.1038 / s41591-020-0911-7 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Р. Э., Миллер, С. М., Машеник, Т. М., Льюис, К. А., Данг, Х., Боггс, З. Х. и др. (2020). Оценка клеток-предшественников эпителия дыхательных путей человека для клеточной терапии муковисцидоза. г. J. Respir. Cell Mol. Биол. 63 (3), 374–385. doi: 10.1165 / rcmb.2019-0384oc |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лимберис М., Ансон Д. С., Фуллер М. и Парсонс Д. В. (2002). Восстановление функции регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе дыхательных путей у мышей с муковисцидозом после однократного переноса гена, опосредованного лентивирусами. Хум. Gene Ther. 13 (16), 1961–1970. doi: 10.1089 / 10430340260355365 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Х., Ори, В., Чепмен, С., Юань, Х., Альбанезе, К., Каллакури, Б., и др. (2012). Ингибитор ROCK и питающие клетки вызывают условное перепрограммирование эпителиальных клеток. г. J. Pathol. 180 (2), 599–607. doi: 10.1016 / j.ajpath.2011.10.036 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lwin, S.М., Сайед, Ф., Ди, В. Л., Кадийирире, Т., Лю, Л., Гай, А. и др. (2019). Безопасность и ранние результаты эффективности генной терапии лентивирусных фибробластов при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. JCI Insight 4 (11), e126243. doi: 10.1172 / jci.insight.126243

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартинович, К. М., Иосифидис, Т., Бакли, А. Г., Луи, К., Линг, К. М., Сутанто, Э. Н. и др. (2017). Условно перепрограммированные эпителиальные клетки первичных дыхательных путей сохраняют морфологию, происхождение и специфические функциональные характеристики заболевания. Sci. Rep. 7 (1), 17971. doi: 10.1038 / s41598-017-17952-4 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макколи, К. Б., Хокинс, Ф., Серра, М., Томас, Д. К., Джейкоб, А., и Коттон, Д. Н. (2017). Эффективное получение функционального эпителия дыхательных путей человека из плюрипотентных стволовых клеток посредством временной регуляции передачи сигналов wnt. Стволовая клетка 20 (6), 844–857. doi: 10.1016 / j.stem.2017.03.001 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мейер-Берг, Х., Чжоу Ян, Л., Пилар де Лукас, М., Замбрано, А., Хайд, С. К., и Гилл, Д. Р. (2020). Идентификация серотипов AAV для генной терапии легких в органоидах легких, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток. Stem Cell Res. Ther. 11 (1), 448. doi: 10.1186 / s13287-020-01950-x |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллер, А. Дж., Хилл, Д. Р., Надь, М. С., Аоки, Ю., Дай, Б. Р., Чин, А. М. и др. (2018). In vitro индукция и приживление in vivo клеток-предшественников кончика зачатка легкого, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека. Stem Cell Rep. 10 (1), 101–119. doi: 10.1016 / j.stemcr.2017.11.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Montoro, D. T., Haber, A. L., Biton, M., Vinarsky, V., Lin, B., Birket, S. E., et al. (2018). Пересмотренная иерархия эпителия дыхательных путей включает ионоциты, экспрессирующие CFTR. Nature 560 (7718), 319–324. doi: 10.1038 / s41586-018-0393-7 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мосс, Р. Б., Родман, Д., Спенсер, Л. Т., Aitken, M. L., Zeitlin, P. L., Waltz, D., et al. (2004). Повторный перенос гена трансмембранного регулятора муковисцидоза серотипа 2, опосредованного аэрозолем аденоассоциированного вируса, в легкие пациентов с муковисцидозом. Сундук 125 (2), 509–521. doi: 10.1378 / сундук.125.2.509 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Moss, R. B., Milla, C., Colombo, J., Accurso, F., Zeitlin, P. L., Clancy, J. P., et al. (2007). Повторный ввод AAV-CFTR в виде аэрозоля для лечения муковисцидоза: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2B. Хум. Gene Ther. 18 (8), 726–732. DOI: 10.1089 / hum.2007.022 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mou, H., Zhao, R., Sherwood, R., Ahfeldt, T., Lapey, A., Wain, J., et al. (2012). Создание мультипотентных предшественников легких и дыхательных путей из ЭСК мыши и ИПСК муковисцидоза, специфичных для пациента. Стволовые клетки 10 (4), 385–397. doi: 10.1016 / j.stem.2012.01.018 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерфи, Д.Э., де Йонг, О. Г., Брауэр, М., Вуд, М. Дж., Лавье, Г., Шиффелерс, Р. М. и др. (2019). Терапия на основе внеклеточных везикул: естественное или инженерное нацеливание и доставка. Exp. Мол. Med. 51 (3), 1–12. doi: 10.1038 / s12276-019-0223-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Nafee, N., Forier, K., Braeckmans, K., and Schneider, M. (2018). Проникающие в слизь твердые липидные наночастицы для лечения муковисцидоза: подтверждение концепции, проблемы и подводные камни. евро. Дж. Фармацевтика Биофармацевтика 124, 125–137. doi: 10.1016 / j.ejpb.2017.12.017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Naldini, L., Blomer, U., Gallay, P., Ory, D., Mulligan, R., Gage, F.H., et al. (1996). In vivo Доставка гена и стабильная трансдукция неделящихся клеток лентивирусным вектором. Наука 272 (5259), 263–267. DOI: 10.1126 / science.272.5259.263 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ni, R., Фен, Р., Чау, Ю. (2019). Синтетические подходы к доставке нуклеиновых кислот: выбор правильных носителей. Life (Базель) 9 (3), 59. doi: 10.3390 / life

59

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орен, Ю.С., Пранке, И.М., Керем, Б., и Сермет-Гауделус, И. (2017). Подавление кодонов преждевременной терминации и восстановление мутаций сплайсинга в CFTR. Curr. Opin. Pharmacol. 34, 125–131. doi: 10.1016 / j.coph.2017.09.017 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ортис, Л.A., Gambelli, F., McBride, C., Gaupp, D., Baddoo, M., Kaminski, N., et al. (2003). Приживление мезенхимальных стволовых клеток в легких усиливается в ответ на воздействие блеомицина и улучшает его фиброзные эффекты. Пнас 100 (14), 8407–8411. doi: 10.1073 / pnas.14320 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парди, Н., Туйишимэ, С., Мурамацу, Х., Карико, К., Муи, Б. Л., Там, Ю. К. и др. (2015). Кинетика экспрессии модифицированной нуклеозидами мРНК, доставленной мышам в липидных наночастицах различными путями. J. Управляемый выпуск 217, 345–351. doi: 10.1016 / j.jconrel.2015.08.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Patel, A., Zhao, J., Duan, D., and Lai, Y. (2019a). Дизайн векторов AAV для доставки больших или множественных трансгенов. Methods Mol. Биол. 1950, 19–33. doi: 10.1007 / 978-1-4939-9139-6_2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патель, А. К., Качмарек, Дж. К., Бозе, С., Кауфман, К. Дж., Мир, Ф., Хартлейн, М. В. и др. (2019b).Вдыхал наноформулированные полиплексы мРНК для производства белка в эпителии легких. Adv. Матер. 31 (8), e1805116. doi: 10.1002 / adma.201970053 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерс-Холл, Дж. Р., Коклен, М. Л., Торрес, М. Дж., Ла Рэнджер, Р., Алаби, Б. Р., Шо, С. и др. (2018). Длительное культивирование и клонирование первичных базальных клеток бронхов человека, которые поддерживают способность к мультипотентной дифференцировке и функцию канала CFTR. г. J. Physiology-Lung Cell Mol.Physiol. 315 (2), L313 – L327. doi: 10.1152 / ajplung.00355.2017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Plasschaert, L. W., ilionis, R., Choo-Wing, R., Savova, V., Knehr, J., Roma, G., et al. (2018). Одноклеточный атлас эпителия дыхательных путей показывает богатые CFTR легочные ионоциты. Nature 560 (7718), 377–381. DOI: 10.1038 / s41586-018-0394-6 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Поллок, К., Альбарес, Л., Вендт, К., и Хьюбел, А. (2013). Выделение фибробластов и эпителиальных клеток в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ). Exp. Lung Res. 39 (3), 146–154. doi: 10.3109 / 01

8.2013.781720 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ramalho, A. S., Beck, S., Meyer, M., Penque, D., Cutting, G. R., and Amaral, M. D. (2002). Пять процентов нормальной мРНК регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе уменьшают тяжесть заболевания легких при муковисцидозе. г.J. Respir. Cel. Мол. Биол. 27 (5), 619–627. doi: 10.1165 / rcmb.2001-0004oc

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ratjen, F., Bell, S.C., Rowe, S.M., Goss, C.H., Quittner, A.L., и Bush, A. (2015). Муковисцидоз. Nat. Преподобный Дис. Грунтовки 1, 15010. doi: 10.1038 / nrdp.2015.10 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робинсон, Э., Макдональд, К. Д., Слотер, К., МакКинни, М., Патель, С., Сан, К. и др. (2018). Химически модифицированная мРНК, доставляемая липидными наночастицами, восстанавливает секрецию хлоридов при муковисцидозе. Мол. Ther. 26 (8), 2034–2046. doi: 10.1016 / j.ymthe.2018.05.014 |

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Rock, J. R., Onaitis, M. W., Rawlins, E. L., Lu, Y., Clark, C. P., Xue, Y., et al. (2009). Базальные клетки как стволовые клетки трахеи мыши и эпителия дыхательных путей человека. Proc. Natl. Акад. Sci. 106 (31), 12771–12775. doi: 10.1073 / pnas.0

0106 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Ruan, J., Hirai, H., Yang, D., Ma, L., Hou, X., Jiang, H., et al. (2019). Эффективное редактирование генов в локусах основных мутаций CFTR. Мол. Ther. — Nucleic Acids 16, 73–81. doi: 10.1016 / j.omtn.2019.02.006 CrossRef Полный текст | Google Scholar Sahay, G., Querbes, W., Alabi, C., Eltoukhy, A., Sarkar, S., Zurenko, C., et al. (2013). Эффективность доставки siRNA липидными наночастицами ограничивается рециклингом эндоцитов. Nat. Biotechnol. 31 (7), 653–658. DOI: 10,1038 / НБТ.2614 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Санс, Д. Дж., Голливуд, Дж. А., Скаллан, М. Ф., и Харрисон, П. Т. (2017). Нацеленное удаление Cas9 / gRNA вызывающих муковисцидоз глубоких интронных мутаций сплайсинга восстанавливает нормальный сплайсинг мРНК CFTR. PLoS One 12 (9), e0184009. doi: 10.1371 / journal.pone.0184009 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Schwank, G., Koo, B.-K., Sasselli, V., Dekkers, J. F., Heo, I., Demircan, T., et al. (2013). Функциональная репарация CFTR с помощью CRISPR / Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом. Стволовые клетки 13 (6), 653–658. doi: 10.1016 / j.stem.2013.11.002 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Сермет-Гауделус, И., Клэнси, Дж. П., Николс, Д. П., Ник, Дж. А., Де Бок, К., Соломон, Г. М. и др. (2019). Антисмысловой олигонуклеотид элюфорсен улучшает функцию CFTR при муковисцидозе F508del. J. Муковисцидоз 18 (4), 536–542.doi: 10.1016 / j.jcf.2018.10.015 CrossRef Полный текст | Google Scholar Сингх Б. К., Куни А. Л., Кришнамурти С. и Синн П. Л. (2020). Опосредованная внеклеточными пузырьками доставка siRNA, доставка белка и комплементация CFTR в хорошо дифференцированных эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Гены (Базель) 11 (4), 351. doi: 10.3390 / genes11040351 CrossRef Полный текст | Google Scholar Смит, Т., Куллберг, М., Малик, Н., Смит-Джонс, П., Гранер, М.W., и Anchordoquy, T.J. (2015). Биораспределение и эффективность доставки немодифицированных экзосом опухолевого происхождения. J. Контролируемый выпуск 199, 145–155. doi: 10.1016 / j.jconrel.2014.12.013 CrossRef Полный текст | Google Scholar Stadtmauer, E. A., Fraietta, J. A., Davis, M. M., Cohen, A. D., Weber, K. L., Lancaster, E., et al. (2020). Созданные с помощью CRISPR Т-клетки у пациентов с рефрактерным раком. Наука 367 (6481), eaba7365. doi: 10.1126 / science.aba7365 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Stirnadel-Farrant, H., Кудари, М., Гарман, Н., Имри, Дж., Чопра, Б., Джаннелли, С., и др. (2018). Генная терапия при редких заболеваниях: преимущества и проблемы разработки ориентированного на пациента реестра Strimvelis в ADA-SCID. Орфанет. J. Rare Dis. 13 (1), 49. doi: 10.1186 / s13023-018-0791-9 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Сузуки, С., Крейн, А. М., Анирудхан, В., Барилла, К., Матиас, Н., Рэнделл, С. Х. и др. (2020). Высокоэффективное редактирование генов базальных клеток дыхательных путей, полученных от пациентов с муковисцидозом, приводит к функциональной коррекции CFTR. Мол. Ther. 28 (7), 1684–1695. doi: 10.1016 / j.ymthe.2020.04.021 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Takahashi, Y., Nishikawa, M., Shinotsuka, H., Matsui, Y., Ohara, S., Imai, T., et al. (2013). Визуализация и отслеживание in vivo и экзосом клеток мышиной меланомы B16-BL6 у мышей после внутривенной инъекции. J. Biotechnol. 165 (2), 77–84. doi: 10.1016 / j.jbiotec.2013.03.013 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Tsui, L., Buchwald, M., Barker, D., Braman, J., Knowlton, R., Schumm, J., et al. (1985). Локус кистозного фиброза определяется генетически связанным полиморфным ДНК-маркером. Наука 230 (4729), 1054–1057. doi: 10.1126 / science.2997931 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Вайдьянатан, С., Салахудин, А. А., Селлерс, З. М., Браво, Д. Т., Чой, С. С., Батиш, А. и др. (2020). Высокоэффективная репарация генов без отбора в стволовых клетках дыхательных путей пациентов с муковисцидозом восстанавливает функцию CFTR в дифференцированном эпителии.Стволовые клетки 26 (2), 161–171. doi: 10.1016 / j.stem.2019.11.002 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Vencken, S., Foged, C., Ramsey, J. M., Sweeney, L., Cryan, S.A., MacLoughlin, R.J., et al. (2019). Распыленные гибридные наночастицы липид-полимер для доставки терапевтической противовоспалительной микроРНК к эпителиальным клеткам бронхов. ERJ Open Res. 5 (2), 00161. doi: 10.1183 / 23120541.00161-2018 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Villamizar, O., Waters, S.A., Scott, T., Saayman, S., Grepo, N., Urak, R., et al. (2019). Нацеленная активация регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Мол. Ther. 27 (10), 1737–1748. doi: 10.1016 / j.ymthe.2019.07.002 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Вилламисар, О., Уотерс, С. А., Скотт, Т., Грепо, Н., Джаффе, А., и Моррис, К. В. (2021). Экзосома мезенхимальных стволовых клеток доставляет белок цинкового пальца, активирующий регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. J. Extracell. Пузырьки 10 (3), e12053. doi: 10.1002 / jev2.12053 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Vituret, C., Gallay, K., Confort, M.-P., Ftaich, N., Matei, C.I., Archer, F., et al. (2016). Перенос регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза в клетки муковисцидоза человека, опосредованный внеклеточными везикулами. Хум. Gene Ther. 27 (2), 166–183. DOI: 10.1089 / hum.2015.144 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Вагнер, Дж.A., Nepomuceno, I.B., Messner, A.H., Moran, M.L., Batson, E.P., Dimiceli, S., et al. (2002). Фаза II, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование tgAAVCF с использованием доставки в верхнечелюстную пазуху у пациентов с муковисцидозом с антростомиями. Хум. Gene Ther. 13 (11), 1349–1359. doi: 10.1089 / 104303402760128577 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Wainwright, B.J., Scambler, P.J., Schmidtke, J., Watson, E.A., Law, H.-Y., Фарралл М. и др. (1985). Локализация локуса муковисцидоза на хромосоме 7cen-q22 человека. Nature 318 (6044), 384–385. doi: 10.1038 / 318384a0 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Ван, Ф., Ниландер, Т., Клодзинская, С. Н., Фогед, К., Янг, М., Балдурсдоттир, С. Г. и др. (2018). Полимерные наночастицы с липидной оболочкой и высокой целостностью липидных оболочек улучшают проникновение слизи и взаимодействие с бактериальными биопленками, связанными с муковисцидозом. ACS Appl. Матер. Интер. 10 (13), 10678–10687. doi: 10.1021 / acsami.7b19762 CrossRef Полный текст | Google Scholar Wang, G., Slepushkin, V., Zabner, J., Keshavjee, S., Johnston, J. C., Sauter, S. L., et al. (1999). Переносчики вируса иммунодефицита кошек постоянно трансдуцируют неделящийся эпителий дыхательных путей и корректируют дефект муковисцидоза. J. Clin. Инвестировать. 104 (11), R55 – R62. doi: 10.1172 / jci8390 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Уотсон, Дж.K., Rulands, S., Wilkinson, A.C, Wuidart, A., Ousset, M., Van Keymeulen, A., et al. (2015). Клональная динамика выявляет две различные популяции базальных клеток в эпителии дыхательных путей с медленным обновлением. Cell Rep. 12 (1), 90–101. doi: 10.1016 / j.celrep.2015.06.011 | PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar Xu, J., Woods, C. R., Mora, A. L., Joodi, R., Brigham, K. L., Iyer, S., et al. (2007). Предотвращение индуцированного эндотоксином системного ответа мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга у мышей. г. J. Physiology-Lung Cell Mol. Physiol. 293 (1), L131 – L141. doi: 10.1152 / ajplung.00431.2006 CrossRef Полный текст | Google Scholar Yamada, K., Hirakata, A., Tchipashvili, V., Shimizu, A., Iwaki, H., Griesemer, A., et al. (2011). Композитные островковые почки от одного донора-павиана излечивают диабет, преодолевая полностью аллогенные барьеры. г. J. Transpl. 11 (12), 2603–2612. doi: 10.1111 / j.1600-6143.2011.03733.x CrossRef Полный текст | Google Scholar Забнер, Дж., Зайлер, М., Уолтерс, Р., Котин, Р. М., Фульгерас, В., Дэвидсон, Б. Л. и др. (2000). Аденоассоциированный вирус типа 5 (AAV5), но не AAV2, связывается с апикальными поверхностями эпителия дыхательных путей и облегчает перенос генов. Leave a Comment Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Message Имя * Email * Сайт