Лечение герпеса 6 типа у взрослых: Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций человека

Содержание

Педиатр Михаил Никольский: Герпес – лечить или не лечить — СМИ о нас

Александра Петровская: Добрый день. Это программа для самых больших. С нами в студии врач-педиатр и кандидат медицинских наук Михаил Никольский. Михаил Андреевич, здравствуйте.

Михаил Никольский: Добрый день.

А.П.: Мы сегодня собрались здесь по поводу вашей научной работы, посвященной герпесу 6 и 7 типа. Давайте попытаемся объяснить слушателям, что это такое, а, самое главное, откуда эти типы взялись, и какие еще типы – первый, второй, третий и так далее – идут до 6 и 7.

М.Н.: В общей сложности выделяют 8 или 9 типов герпеса, смотря как считать. Первый и второй типы – это обычный герпес, который вызывает простуду на губах. Третий тип – это вирус герпес зостер, который вызывает ветрянку или опоясывающий лишай у взрослых людей.

А.П.: То есть то, что мы называем ветрянкой, это, на самом деле, тот же самый герпес?

М.Н.: Не тот же самый, это совершенно другой герпес, но тоже герпес.

А.П.: По какому принципу они все объединены под этим названием?

М.Н.: Это сложно. Когда ученые изучали ДНК этих вирусов, выяснилось, что у всех у них имеются похожие родственные черты. Четвертый тип, вирус Эпштейна-Барр, вызывает инфекционный мононуклеоз инфекционный. Пятый тип – это то, что все знают как цитомегаловирус. Это тоже часто инфекции, причем преимущественно детские.

И, наконец, 6 и 7 тип – это то, чем я занимаюсь. Чаще всего они вызывают у детей розеолу – трехдневную лихорадку или внезапную экзантему. Далее идет восьмой тип герпеса, он встречается при саркоме Капоши. Это тяжелое заболевание, которое преимущественно встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов.

А.П.: Что, помимо общего названия и некого сходства ДНК, их еще объединяет? Может, есть общие методы терапии или сходные последствия воздействия вируса на организм?

М.Н.: Во-первых, в отличие от многих других вирусов, против герпесов есть лекарство. Это во многом отличает эти вирусы от других, потому что от огромного числа вирусов нет никаких лекарств.

А.П.: А как же все эти модные противовирусные, которые везде рекламируют?

М.Н.: Все, что рекламируют по телевизору — это, к сожалению, скорее фейки.

А.П.: Фейки запрещены.

М.Н.: Фейки запрещены, но, видимо, реклама лекарств без доказанной эффективности разрешена.

А.П.: Это тема для отдельной программы.

М.Н.: Это беда нашей страны, потому что у нас фейки влезли даже в клинические рекомендации. И мы лечим людей всеми этими «фуфломицинами». Более того, мы ими обязаны лечить, потому что у нас есть соответствующие клинические рекомендации.

А.П.: Это кто-то лоббирует?

М.Н.: Конечно, это лоббируется, это проплачено. А что взять, если, уж извините меня, у нас один из членов Российской академии наук — гомеопат.

А.П.: В этих словах чувствуется Ваше презрение к гомеопатии.

М.Н.: С точки зрения клинического врача в какой-то степени это да, презрение, это правда.

Вернемся к герпесам. У них есть уникальная особенность. После того, как человек заболел первичной герпесной инфекцией, эти вирусы не уходят из организма человека. Все герпесы, с которыми человек столкнулся в жизни, остаются в нем навсегда.

А.П.: Я встречалась с утверждением, что трудно встретить на Земле человека старше 10 лет, который не имел бы антител к тому или иному виду герпеса.

М.Н.: И не только антител, но даже и самих герпесов. Практически у всех людей после определенного возраста в слюне, в крови или в других тканях можно найти те или иные герпесы. С этим и связана проблема их диагностики — врачи очень часто путаются. Коллеги по незнанию, но из лучших побуждений назначают часто болеющим пациентам, предположим, анализы слюны на вирус Эпштейна-Барр, на цитомегаловирус, на герпес 6 типа, 7 типа, и находят их в слюне. А это является нормой.

А.П.: А они начинают лечить?

М.Н.: Да, совершенно верно. Пациент-то не знает, что это норма. Он видит, что у него «страшный» анализ, что нашли такое-то количество этих герпесов, и врач, скорее всего, сам по незнанию, по непониманию этой проблемы начинает лечить нормальное носительство герпесов. А чем он лечит? Теми же фуфломицинами и лечит. И ничего не происходит.

А.П.: Итог – герпес лечить не надо?

М.Н.: Надо, если он вызвал тяжелое заболевание – а все герпесы в определенных случаях могут вызывать тяжелые заболевания. Например, герпес 6-го типа – частая причина тяжелых состояний у пациентов после пересадки костного мозга. Если герпес после пересадки костного мозга обострился на фоне снижения, фактического уничтожения собственного иммунитета, то терапия обязательно требует мощных противовирусных средств.

Да вот взять ветрянку – казалось бы, безобидное заболевание. Но после 11 лет оно тяжело проходит и может иметь последствия. Поэтому считается, что если пациент младше 11 лет, то оно часто проходит само по себе. А если старше 11 лет, то лучше не рисковать, а назначить ацикловир.

А.П.: Это препарат с доказанной эффективностью?

М.Н.: Да, он действует именно на вирус ветрянки.

А.П.: Выходит, что герпес, который всегда находится в организме, в какой-то момент обостряется. Я, например, слышала про герпес 6-го типа, что это характерное заболевание для детей до 2-3 лет. Выходит, что нет.

М.Н.: Дело в том, что герпес 6-го типа – это та самая наиболее частая инфекция, которая вызывает всегда внезапную экзантему или трехдневную лихорадку или розеолу. В принципе, очень понятная инфекция: три дня у ребенка высокая температура, потом появляется типичная пятнисто-папулезная сыпь. В течение двух дней она исчезает сама по себе, и человек выздоравливает.

Само заражение может произойти хоть через обычный поцелуй, как это и происходит со многими герпесами. То есть в организм ребенка вирус может попасть через контакт со слюной матери, бабушки, любого взрослого человека, которые обычно и являются носителем всех герпесов. И вот ребенок переносит эту первичную инфекцию через вирус герпеса человека 6-го типа, и после этого герпес человека 6-го типа остается в этом ребенке навсегда. И никуда он не денется, и никак от него не избавиться.

Но лечить его надо только в одной ситуации – если он вызвал какое-то тяжелое заболевание, что у здоровых людей практически никогда не встречается. Только при тяжелых иммунодефицитах, которые обычно возникают при трансплантации органов и тканей. Вот там бывают ситуации, когда требуется интенсивное лечение герпеса 6-го типа.

Во всех остальных случаях ударно лечить его не надо. И надо иметь в виду, что герпесы – это очень модная сейчас тема. Вирус герпеса 6-го типа легко найти, а, значит, его можно предъявить практически при любой болезни в качестве возможного диагноза. И многие врачи этим пользуются. Например: «Я не знаю, что с вами. Давайте поищем у вас то, что точно есть». И тут герпес 6-го типа — он точно есть, и он находится.

А.П.: Еще такой момент. Какие другие заболевания могут быть связаны с вирусами герпеса, которые присутствуют в организме?

М.Н.: Как я уже сказал, герпесы 6-го и 7-го типа «классически» вызывают розеолу у детей. Еще герпес 6-го и иногда, но редко, 7-го типа ассоциированы с фебрильными судорогами у детей. Есть исследования, которые показывают связь определенных видов эпилепсии с вирусом герпеса человека 6-го типа. Так что получается, что герпес 6-го типа фактически вызывает одну из разновидностей эпилепсии.

А.П.: Присутствует этот вирус в организме почти каждого, а эпилепсия при этом далеко не у всех. То есть это говорит о том, что какой-то прямой связи нет, есть и другие факторы, влияющие на появление этого заболевания?

М.Н.: Конечно, тут много факторов. Например, два человека подхватили одну и ту же инфекцию: но у одного насморк, а у второго менингит. А инфекция одна и та же. Конечно, тут задействовано много факторов.

Также проводилось исследование, которое ассоциировало вирусы герпеса человека 6-го и 7-го типов с другими заболеваниями, предположив связь с рассеянным склерозом. Но это не доказано. Это уже область науки, то у нас нет четких указаний на то, герпесы — это именно то самое, что вызывает рассеянный склероз.

А.П.: В ходе программы мы с вами коротко поговорили обо всех герпесах, обозначили все важные моменты. И, завершая беседу, хочу вернуться к началу. Какие вопросы в этой области сегодня стоят перед наукой?

М.Н.: Кстати, забыл сказать, что особой формой герпеса человека 6-го типа является хромосомная интегрированная форма этого вируса, когда герпес 6-го типа внедряется в хромосому человека и начинает передаваться по наследству всем поколениям.

Сейчас мы в Петербурге получили грант. Мы проводим бесплатные обследования всех желающих по определенным показаниям на наличие хромосомно-интегрированного герпеса человека 6-го типа. Как раз-таки наличие хромосомно-интегрированного герпеса человека 6-го типа, возможно, дает связи с некоторыми болезнями. Оказывается, что чуть ли не 1% населения земного шара имеет встроенный в свой геном хромосомно-интегрированный вирус.

А.П.: Хорошо. Вспоминая мои студенческие годы, какая гипотеза стоит у вас в этом научном исследования? Если что – то что?

М.Н.: Мы пока набираем референсную группу, мы ищем людей, их обследуем. Меня лично сейчас больше всего интересует, есть ли клинические проявления хромосомной интеграции герпеса человека 6-го типа у новорожденных детей. На мой взгляд, это самая интересная концепция, еще никто в мире это направление не разрабатывал. Пока что есть предварительные результаты, но я их еще не готов озвучивать.

А.П.: У нас в гостях был Михаил Никольский, врач-педиатр и кандидат медицинских наук. Спасибо и хорошего всем дня!

Вирус герпеса 6 типа (качественное определение ДНК)

Вирус герпеса 6 типа, называемый ещё HHV-6 – инфекция, не менее распространённая в мире, чем вирусы герпеса 1 и 2 типов. Вирус имеет 2 подтипа – А и В, подтип В является основной причиной внезапной экзантемы (детской розеолы), одной из детских инфекций, протекающей с высокой температурой и сыпью.

Для вируса герпеса 6 типа характерны те же особенности, как для других типов герпесвируса: пожизненное и часто бессимптомное носительство. Отличительной особенностью этого вируса является выраженное проявление у детей. Сегодня учёные считают, что наиболее часто этот вирус передаётся через слюну, и потому маленькие дети инфицируются этим вирусом почти с первых дней контакта с матерью или другими людьми, являющимися переносчиками вируса.

Однако в первые несколько месяцев жизни заражение ребёнка вирусом герпеса 6 типа не приводит ни к каким последствиям: переданный от матери врождённый иммунитет уверенно подавляет вирусные частицы. Только в том случае, если этого вируса у матери нет, а ребёнок заражается от другого человека, типичные симптомы герпеса 6 типа могут возникнуть у младенца уже с первых месяцев жизни. Обычно же герпесом дети переболевают в возрасте от 4 до 13 месяцев. Если вирус герпеса 6 типа попадает во взрослый организм впервые, он вызывает примерно те же симптомы, что и у детей: лихорадку и высыпания на коже.

Основной путь передачи вируса герпеса 6 типа – контактный. Редко регистрируется передача вируса от матери ребёнку непосредственно во время родов. В результате проведенных исследований выяснилось, что у 2% рожениц вирус герпеса присутствует в вагинальном секрете, а ещё у 1% – в крови в пуповине. Не удивительно, что при родах герпес легко может попасть в организм ребёнка через микротравмы и царапины.

Главным симптомом заболевания, вызываемого вирусом герпеса 6 типа, являются обширные мелкие высыпания на коже у ребёнка, которые часто именуют детской розеолой. По всему телу ребёнка распространяются небольшие высыпания, немного приподнятые над кожей и обычно не вызывающие зуда.

Всегда за несколько дней до появления высыпаний у ребёнка наблюдается повышение температуры, характерное для лихорадки. Однако даже при такой температуре тела ребёнок сохраняет активность. Высокая температура держится в течение 4-5 дней, после чего резко падает и ребёнка обсыпает.

Случается, что болезнь протекает без высыпаний

Если же высыпания у ребёнка появились, то держатся они на коже недолго: в некоторых случаях они проходят уже через несколько часов, иногда же могут сохраняться в течение нескольких дней. Параллельно с ними у ребёнка пропадает аппетит, он становится малоподвижным и раздражительным, иногда у него происходит увеличение лимфатических узлов.

Более серьёзными проявлениями первичного заражения герпесом 6 типа являются:

менингоэнцефалиты
миокардит
фульминантный гепатит
тромбоцитопеническая пурпупа
мононуклеозоподобный синдром
различные пневмонии.

Очень важно помнить, что сам герпес зачастую проявляется в качестве спутника других заболеваний.

Диагностика инфекции, вызванной основывается вирусом герпеса 6 типа, основана на определении ДНК вируса и определении антител класса G. В популяции взрослых людей IgG антитела к данному вирусу выявляются у 70 — 90% людей. IgG-антитела появляются на 7-й день лихорадки, достигая максимума через 2 — 3 недели, далее их концентрация снижается, но определяются они на протяжении всей жизни. При рождении в крови детей могут обнаруживаться материнские IgG-антитела, титр которых снижается к 5 месяцам.

После перенесения в детстве заболевания, вызванного вирусом герпеса типа 6, организм вырабатывает пожизненный иммунитет, и у взрослых HHV-6 сам по себе никак не проявляется. Несмотря на то, что он достаточно часто переживает рецидив, когда с помощью анализа крови можно определить его наличие в организме, у людей с нормальным иммунитетом такие рецидивы происходят бессимптомно.

ВыявлВыявление ДНК с помощью ПЦР в режиме «реал-тайм» возможно уже с первых дней заболевания. Исследуют соскоб эпителиальных клеток с задней стенки глотки или кровь. При реактивации инфекции обнаружение ДНК случит диагностическим подтверждающим маркером.

Показания к исследованию:

Дифференциальная диагностика детских инфекций, сопровождающихся лихорадкой и пятнисто-папулезной сыпью
Увеличение лимфатических узлов, сопровождающееся лихорадкой
Часто болеющие дети (более 3 раз в год)
Снижение иммунитета
Обследование до и после трансплантации тканей и органов

Human Herpes Virus 6, ДНК [реал-тайм ПЦР]

Исследование для выявления возбудителя герпес-вирусной инфекции 6-го типа (Human Herpes Virus 6), в ходе которого с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени (РТ-ПЦР) определяется генетический материал (ДНК) вируса в образце биоматериала.

Синонимы русские

Герпес-вирус 6-го типа, ВГЧ-6, РТ-ПЦР.

Синонимы английские

HHV-6, DNA [Real-time PCR].

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Биоптат, венозную кровь, ликвор, мазок из зева (ротоглотки), слюну.

Общая информация об исследовании

6-й тип герпес-вируса человека (ВГЧ-6) впервые был определен относительно недавно, в 1986 г., в крови ВИЧ-инфицированных пациентов. К настоящему времени установлено, что инфекция ВГЧ-6 широко распространена и имеет 2 подтипа, отличающихся генетически, – А и В. В целом более распространен подтип В, однако подтип А чаще обнаруживают у пациентов с иммунодефицитами.

Полная репликация вируса происходит только в Т-лимфоцитах, но ВГЧ-6 может быть выявлен и в других клетках – моноцитах, В-лимфоцитах, а также в ткани мозга, печени, слюнных желез, в эндотелии.

Наиболее вероятный путь заражения – воздушно-капельный, со слюной, не исключена передача инфекции от матери к ребенку во время беременности.

Также существует возможность инфицирования при трансплантации органов, гемотрансфузиях, через медицинские инструменты. Наркоманы и медицинские работники могут заразиться при случайном уколе иглой шприца, содержащего кровь больного либо инфицированного.

Первый раз заражение практически всегда происходит в возрасте от 4 до 24 месяцев. В большинстве случаев ВГЧ-6 протекает бессимптомно, а если проявляется, то чаще всего как внезапная экзантема и быстро развивающаяся сильная лихорадка, продолжающаяся 3-4 дня. Через несколько часов после нормализации температуры появляются эритематозные пятна или пятнисто-папулезная сыпь. Сходство внезапной экзантемы с симптомами кори или краснухи зачастую приводит к постановке ошибочного диагноза.

В некоторых случаях бывают осложнения со стороны центральной нервной системы (судороги на фоне высокой температуры, редко энцефалит, менингоэнцефалит, серозный менингит).

Взрослые редко инфицируются ВГЧ-6, причем заражение у них может сопровождаться симптомами инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна – Барр в таком случае отсутствует) или фульминантного гепатита.

ВГЧ-6 способен вызвать отторжение трансплантата у реципиентов. Осложнения вследствие активации ВГЧ-6 отмечены у пациентов после пересадки костного мозга, почек, печени, легких. В частности, пациенты после трансплантации костного мозга часто страдают от заболеваний, обусловленных HHV-6 (интерстициальная пневмония, супрессия костного мозга, менингоэнцефалит). Активация ВГЧ-6 является причиной 80 % случаев идиопатической лейкопении после трансплантации печени. К счастью, при своевременной диагностике ВГЧ-6 поддается лечению с помощью лекарственных препаратов.

ВИЧ-инфицированные составляют еще одну категорию лиц с иммунодефицитом, у которых активация ВГЧ-6 способна приводить к серьезным осложнениям (к поражениям ЦНС, к пневмонии и пр.) и прогрессированию основного заболевания. Кроме того, активный ВГЧ-6 может способствовать переходу ВИЧ из латентной в активную форму, поэтому регулярный контроль активности ВГЧ-6 у ВИЧ-положительных пациентов важен для своевременного начала антивирусной терапии.

Сегодня активно исследуется возможная роль ВГЧ-6 в развитии рассеянного склероза, синдрома хронической усталости, лимфопролиферативных заболеваний.

Так как ВГЧ-6 в латентной форме распространен практически повсеместно, очень важно вовремя устанавливать характер его течения – активный/неактивный. Активация любой вирусной инфекции начинается с размножения (репликации) вируса в клетке-хозяине. Далее в большинстве случаев клетки-хозяева погибают, а новые вирусы выходят в межклеточное пространство (внутритканевую жидкость) для заражения новых клеток. Оттуда вирусные частицы попадают в различные биологические жидкости (кровь, мочу, ликвор) и железистые секреты, где могут быть легко обнаружены с помощью ПЦР. Выявление вирусных ДНК/РНК в бесклеточных образцах биологических жидкостей или железистых секретах является однозначным указанием на активную вирусную инфекцию. Однако диагностика инфекции осложняется тем, что ВГЧ-6 после репликации в клетке-хозяине заражает другие клетки напрямую, проникая через межклеточные перегородки и избегая межклеточных пространств. Таким образом, подтверждение активности ВГЧ-6 посредством ПЦР в бесклеточных образцах биологических жидкостей и секретах удается не во всех случаях. В связи с этим возникает необходимость подтверждения активности/неактивности ВГЧ-6 с помощью серологических методов.

Когда назначается исследование?

При дифференциальной диагностике детских инфекций, протекающих с высокой температурой и сыпью.
При диагностике инфекционного мононуклеоза при отрицательном тесте на вирус Эпштейна – Барр.
В комплексе обследований пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и гемобластозами.
При обследовании реципиентов органов и тканей до и после трансплантации.
При диагностике вирус-ассоциированных заболеваний у ВИЧ-инфицированных и при других иммунодефицитных состояниях (например, синдроме хронической усталости).
При контроле за эффективностью проведенного антивирусного лечения.

Для чего используется исследование?

Для подтверждения наличия/отсутствия инфекции.
Для того чтобы определить характер течения инфекции – активный/неактивный.
Для дифференциальной диагностики герпетических инфекций.

Что означают результаты?

Референсные значения

Результат: отрицательный.

Причины положительного результата

Однократный положительный результат реал-тайм ПЦР однозначно свидетельствует об активной ВГЧ-6 инфекции.

Причины отрицательного результата

Однократный отрицательный результат реал-тайм ПЦР может быть признаком отсутствия активной ВГЧ-6-инфекции и нуждается в дополнительном подтверждении с помощью ретроспективных исследований вирусоспецифических IgG-антител.

Что может влиять на результат?

Свойство ВГЧ-6 поражать другие клетки напрямую, не выходя за их пределы, способствует ложноотрицательному результату.

Скачать пример результата

Важные замечания

Лимфоциты и моноциты крови являются местом постоянного обитания и размножения ВГЧ-6 у инфицированных людей, поэтому надежным свидетельством активации/реактивации ВГЧ-6 служит обнаружение ДНК ВГЧ-6 в бесклеточных производных крови – сыворотке или бесклеточной плазме.

Также рекомендуется

Human Herpes Virus 6, IgG

Кто назначает исследование?

Аллерголог-иммунолог, акушер, гинеколог, инфекционист, педиатр, невролог, гематолог, хирург.

Литература

Nolan T, Hands RE, Bustin SA (2006). «Quantification of mRNA using real-time RT-PCR.». Nat. Protoc. 1: 1559-1582.
VanGuilder HD, Vrana KE, Freeman WM (2008). «Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis». Biotechniques 44: 619–626.
Salahuddin S.Z., Albashi D.V.,Markham P.D., et.al., (1986) Isolation of a new virus, HBLB, in patient with lymphoproliferative disorders. Science 234:596-601.
Asano Y., Yoshikawa T., Kajita Y et al.(1992) Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection. Arch. Dis. Child. 67:1484-1485.
Zhen Z, J Virol. 2005 Sep;79(18):11914-24.The human herpesvirus 6 G protein-coupled receptor homolog U51 positively regulates virus replication and enhances cell-cell fusion in vitro.
Gautheret-Dejean, A J Virol Methods. 2002 Feb;100(1-2):27-35. Development of a real-time polymerase chain reaction assay for the diagnosis of human herpesvirus-6 infection and application to bone marrow transplant patients.
Krueger GR, Ablashi DV, Josephs SF, Salahuddin SZ, Lembke U, Ramon A, Bertram G.Clinical indications and diagnostic techniques of human herpesvirus-6 (HHV-6) infection.n Vivo. 1991 May-Jun;5(3):287-95.
Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K., et al. (1988) Identification of human herpesvirus-6 as casual agent for exanthem subitum. Lancet 1:1065-1067.
Preziozo P.J., Cangiarella J., Lee M., et al. (1992) Fatal disseminated infection with humanherpesvirus-6. J.Pediatrics 120:921-923.

Лечение герпеса 6 типа в Санкт-Петербурге. Лечение вируса герпеса у детей и взрослых.

До недавних пор крайне редко появлявшаяся среди диагнозов педиатров стран бывшего Союза детская розеола — реакция организма малыша на проникновение вируса герпеса, только в 2012 году классифицированного как отдельный шестой тип. Впервые заболевание, как это случается обычно, протекает как ОРВИ, и лечение герпеса 6 типа в этом случае носит симптоматический характер.

Однако есть одна особенность, которую до сих пор недооценивают как родители, так и некоторые педиатры. После лихорадки с очень высокими значениями показателей температуры,сопровождающейся выраженными катаральными явлениями и воспалением лимфоузлов, на теле появляется розовая сыпь без зуда, до недавнего времени чаще всего принимвшаяся за аллергическую реакцию на лекарства.

В этой ситуации лечение герпеса 6 типа у детей и взрослых включает антигистаминные препараты, а также средства, позволяющие подавить активность вируса, снять воспаление.

Лечение вируса герпеса 6 типа у детей и взрослых

На самом деле этот тип изучен недостаточно хорошо — ученым известно, что зачастую он «работает» в паре с вирусом 7 типа и оба они считаются если не виновниками, то участниками развития синдрома хронической усталости, а также некоторых онкологических заболеваний. Вирус традиционно для этого семейства «засыпает» в клетках лимфатической системы, и лечение вируса герпеса 6 типа, позволяющее полностью от него избавиться, пока не найдено.

У деток острая форма заболевания лечится симптоматически, а после постановки точного диагноза, что становится возможным с появлением характерной сыпи, либо на основании лабораторных исследований, в терапию включаются противогерпетические препараты, а также средства, позволяющие укрепить иммунитет.
Взрослым людям имеет смысл обратиться к инфекционисту, если вы постоянно ощущаете усталость, апатию, регулярно поднимается невысокая температура, вы обратили внимание на увеличенные лимфоузлы. Все это может быть признаками синдрома хронической усталости или некоторых других вирусных заболеваний. Но точную диагностику и лечение герпеса 6 типа в СПб можно получить в специализированных клиниках, имеющих возможность проводить специальные тесты и использовать в терапии данные самых последних научных исследований.

Если вам необходимо пройти лечение герпеса 6 типа в Приморском районе, вы можете обратиться в наш центр, и вам помогут высококвалифицированные инфекционисты и иммунологи, по праву считающиеся одними из лучших специалистов Санкт-Петербурга.

Герпес — Инфектология — Многофункциональный лечебно-диагностический центр для всей семьи ЗДОРОВЬЕ ПЛЮС в Пятигорске

Герпес – это вирусное заболевание, которое проявляется в виде пузырьков, сгруппированных между собой и находящихся в области слизистых и на коже. Герпес может «выскочить» на любой части тела. Наиболее распространённое его появление — на губах, гениталиях.

Появление герпеса обусловлено снижением иммунитета организма под влиянием внешних факторов: переохлаждение, болезнь, аборт, нестабильное психическое состояние и прочее.

Герпес на теле появляется из-за воздействия вируса, постоянно живущего в организме и не исчезающего даже после проведенной терапии. Герпевирусы, которые могут быть причиной заболевания, разделяют на 2 типа: HSV-1 и HSV-2. Чаще всего вирус HSV-1 проявляется на губах, глазах, шее, лице. Вирус HSV-2 характеризуется генитальным поражением.

Герпес на лице провоцируется вирусом 1 типа. Это заболевание может иметь различные места локализации: губы, нос, щёки, слизистая глаз и пр. Также герпес можно обнаружить и в ротовой области. В этом случае необходимо срочное лечение, так как пациент при приеме пищи испытывает крайне болезненные ощущения, поэтому просто отказывается от еды. Чаще всего такой вид герпеса встречается у детей из-за неполного формирования иммунной системы. В случае запущенности герпес может перейти в более сложную форму – стоматит.

Половой герпес появляется под воздействием вируса 2 типа и поражает части гениталий, тем самым вызывая болевые ощущения. Во время беременности такой герпес может передаться и ребёнку. Чаще всего герпес в таком случае выступает в роли сигнала появления более тяжёлых заболеваний: рака простаты или шейки матки.

Вирус ветряной оспы возникает под воздействием вируса 3 типа и проявляется в виде ветрянки или опоясывающего лишая. Ветрянка сопровождается появлением пузырьков, скачком температуры до 40 градусов, характерными расчёсами. Ветряная оспа у взрослых обычно протекает в более сложной форме, чем у детей, и может привести к осложнениям в виде опоясывающего лишая. Время лечения такого вируса составляет более месяца с момента начала прохождения курса.

Вирус Епштейн-Борра провоцирует герпес 4 типа и проявляется в виде инфекционного мононуклеоза (заболевания при котором возникает выраженная лихорадка, ангина, увеличение лимфоузлов, изменяется состав крови). Главным признаком такой болезни является наличие герпеса в горле.

Цитомегаловирус провоцируется 5 типом вируса и характеризуется незначительной симптоматикой и преимущественно поражает мужчин. В качестве симптомов этого вируса могут быть простуды. Более острая симптоматика наблюдается у людей, имеющих злокачественные заболевания, СПИД. Этот вирус может быть причиной развития таких болезней как: гепатит, энцефалит, ринит, колит, поперечный миелит.

Вирус герпеса 6 типа развивается как у детей, так и у взрослых. В результате у детей может развиться розеола — сыпь в любой части тела с сопутствующей температурой. У взрослых этот вирус может стать причиной развития хронической усталости: постоянное ощущение невысыпаемости, быстрая утомляемость, мышечная слабость, вялость, апатия.

Вирус герпеса 7 типа провоцирует синдром хронической усталости. Симптомы данного вируса представлены в виде: депрессии, увеличения лимфоузлов, повышенной плаксивости, температуры.

Вирус герпеса 8 типа связан с патологией саркома Капоши — небольшие плоские опухолевые образования злокачественного типа. Основными пациентами данного типа являются вич-инфицированные.

Есть предположение, что предпосылками для развития шизофрении также могут быть вирусы герпеса.

К способам передачи вируса герпеса можно отнести: перегревание или переохлаждение, поцелуи с заражённым вирусом герпеса, половой акт, нарушение гигиены, пользование общественными туалетами.

При выявлении любых из перечисленных симптомов следует обратиться к врачу-инфекционисту
Записаться на прием Вы можете по телефону 8 (928) 337-60-60.

На сегодняшний день не существует лекарства, полностью уничтожающего вирус герпеса из ДНК клеток. Разработанные лекарства только обеспечивают возможность подавления размножения вируса. Также следует отметить, что после перенесения болезни существует риск рецидива.

Лечение герпеса в Санкт-Петербурге — клиника Россимед

В клинике «Россимед» ведет прием опытный врач-дерматолог, он назначит комплексное лечение, которое поможет избавиться от проявлений герпеса и снизить вероятность его появления в будущем.

Что такое герпес?

Заболевание имеет вирусную природу, ему подвержены практически все без исключения люди. По данным статистики 90% людей, заражены герпесной инфекций. При этом страдают в равной степени взрослые и дети, мужчины и женщины.

Характерным признаком болезни является сыпь, которая может локализоваться на разных частях тела, интимных зонах, в области поясницы, но чаще можно заметить пузырьки на лице, которые выскакивают у кромки губ, во внутренней части рта, на носу и глазах. Место высыпаний зависит от вида вируса.

Болезнь часто протекает латентно без проявления типичных симптомов. Лишь при сниженном иммунитете, переохлаждении либо перегреве тела, после перенесенных заболеваний, а также при психических и физических нагрузках герпесвирус активизируется.

Вирус отличается устойчивостью к низким температурам, однако, погибает даже при незначительном повышении. Например, при достижении 37,5 градусов разрушается по истечении 20 часов. При 50 – гибнет через полчаса. Дольше всего сохраняется на влажных текстильных изделиях, включая вату и бинты. На металлических предметах сохраняет жизнеспособность на протяжении 2 часов, а на деревянных и пластиковых до 3.

Внедряясь в организм человека, герпес разносится кровью и лимфой, оседая в нервных клетках, где внедряется в их структуру и сохраняется в латентной форме до появления благоприятных условий для активизации.

Герпес 1 типа

Часто встречающийся вид инфекции, которая проникает через трещинки на коже и слизистых. Сыпь локализуется на носу и губах. Однако руками может перенестись на глаза.

Медики данный тип герпеса называют лабиальным или оральным, а обыватели «простудой». Ребенок может заразиться еще в период внутриутробного развития или в процессе родов.

Симптомами является мелкие пузырьки сыпи, наполненные прозрачным содержимым, которые сосредоточены возле губ и носа. Их количество может увеличиваться и срастаться в обширные зоны поражения. С течением времени пузырьки лопаются или засыхают.

Пациентов беспокоит головная боль, сонливость, слабость. Повышается температура тела, что часто сопровождается лихорадкой.

Вирус герпеса 2 типа

Характеризуется генитальной формой, которая распространяется половым путем. Стоит отметить, что инфекция распространяется даже при соблюдении интимной гигиены и использовании барьерных контрацептивов. Лечение герпеса II типа требует пристального врачебного контроля, соблюдения рекомендаций врача. Поскольку вирус не реагирует на антибактериальные средства, то подбор медикаментов не следует осуществлять самостоятельно.

3 тип

Герпетическая инфекция вызывается знакомую всем ветрянку и опоясывающий лишай.

У детей болезнь проявляется следующим образом:

Повышается температура, которая сопровождается ознобом.
Наблюдаются высыпания в виде мелких пузырьков с прозрачным содержимым.
Отмечается нестерпимый зуд.

У детей вирус приобретает скрытую форму и сохраняется до конца жизни, но при благоприятных условиях, например, после перенесенной ангины или другого недуга, при переохлаждении, сниженном иммунитете активизируется и проявляется в виде опоясывающего лишая.

Для герпеса III типа характерна боль, которая распространяется по ходу нерва. Она сохраняется на протяжении 12 дней. Сыпь исчезает через 2-3 недели.

4 тип

Вирус получил название Эпштейн-Барра. У лиц с низким иммунитетом провоцирует инфекционный мононуклеоз, симптомы которого следующие:

Неожиданное повышение температуры.
Суставные и мышечные боли, неприятные ощущения в горле.
Сыпь имеет различную локализацию на слизистых и коже, а через три дня проходит.
Увеличенные лимфоузлы.
Пациенты отмечают усталость и непреодолимое желание спать.

Часто наблюдается отек слизистых рта и горла, поэтому при диагностике требуется дифференцировать ларингит и фарингит.

5 типа

Следствием ВПГ-V типа является цитомегаловирус. Он протекает со смазанной симптоматикой, а клиника проявляется у людей с низким иммунитетом.

Пациентов беспокоит головная боль, слабость, повышенная температура. Отмечаются неприятные ощущения в горле при глотании и беседе.

Вирус способен распространяться на внутренние органы, например, селезенку, поджелудочную железу и ЦНС.

Особенно опасно заражение вирусом ВПГ-V в процессе беременности, поскольку инфекция способна вызвать отставание в развитии плода, в частности, головного мозга и провоцирует воспаление органов дыхания.

Герпес 6, 7 и 8 типа

ВПГ-VI у маленьких пациентов вызывает заболевание розеолу – сыпь на разных частях тела и высокую температуру. У взрослых формируется хроническая усталость.

Герпес VII типа обычно развивается на фоне шестого и показывает схожую клиническую картину.

ВПГ-VIII способен долго существовать в организме вполне здоровых людей. Он активизируется при проведении лучевой терапии или операциях по трансплантологии. Способен передаваться от беременной женщины к плоду, преодолевая плацентарный барьер.

Симптомы вируса герпеса на разных стадиях

Заболевание развивается по нарастающей, а инкубационный период в среднем протекает от 2 до 10 дней. В это время отмечается слабость, повышается температура, боли в мышцах.

Начинается с того, что на определенных участках кожи появляется чувство покалывания и незначительный зуд.

Это первая стадия герпеса, симптомы которой усиливаются с прогрессированием заболевания. Далее, в пораженных участках формируются характерные пузырьки сыпи. Постепенно их объемы увеличиваются, а прозрачное содержимое мутнеет.

На следующей стадии пузырьки прорываются, а жидкость вытекает. В этот момент пациент особенно опасен, поскольку инфицированная жидкость распространяется в окружающую среду. На месте лопнувших пузырьков формируются язвочки.

На четвертой стадии на болячках появляются корочкой желтоватого цвета, которые со временем отпадают. Если повредить образовавшуюся корку, то возникнет боль и покраснение, что доставит массу неудобства пациенту. Поэтому трогать пораженные участки не рекомендуется, как и вскрывать пузырьки.

Рецидивы могут проявляться 1-2 раза в год, иногда и чаще, если иммунная система слишком ослаблена.

Однажды проникнув в организм, вирус сохраняется в нем навсегда, проявляясь при благоприятных условиях. Основной задачей комплексного лечения является снижение вероятности нового рецедива и укрепление иммунитета. Спровоцировать рецидив могут:

Низкий иммунитет, вызванный ОРВИ, простудой, ВИЧ-инфекцией, гепатитом, применением стероидных препаратов или лучевой и химиотерапией.
Переохлаждение и длительное нахождение под открытым солнцем.
У женщин менструация.
Физическое переутомление.
Психоэмоциональный стресс.

А также порезы и ссадины на коже и повреждения слизистых.

Опасность заключается в развитии таких осложнений, как генитальный герпес, энцефалит, менингит, пневмония, бесплодие и ряд других патологий.

Пути передачи вируса

Заболевание быстро распространяется, поэтому необходимо в момент появления характерной сыпи строго соблюдать личную гигиену. Одно прикосновение к болячке способно привести к распространению сыпи на других части тела. Так, с губ и носа инфекцию легко перенести на глаза, половые органы.

Кроме того, заражение возможно воздушно-капельным путем, поэтому следует свести до минимума контакт с инфицированными.

Генитальная форма распространяется при интимной близости. Характерным симптомами для женщин является сыпь на половых губах, у представителей сильной половины человечества на головке члена и крайней плоти. При этом отмечаются жжение и зуд при опорожнении мочевого пузыря.

У женщин язвочки способны распространяться вглубь влагалища, шейку матки, на бедра и ягодицы. Для мужчин характерно поражение уретры, яичек предстательной железы.

Опасность заболевания состоит в провоцировании развития онкологии.

Заражение возможно и бытовым путем, через предметы. Поэтому при появлении признаков герпеса, необходимо отделить посуду для больного, пользоваться индивидуальным полотенцем и постельными принадлежностями. Мыть руки после случайного соприкосновения к пораженным участкам. Профилактические меры позволят продлить ремиссию. Поэтому врачи советуют использовать продукты питания, повышающие иммунитет – это фрукты и овощи. Следует одеваться по погоде, чтобы избежать переохлаждения и простуды. А также перегрев, например, длительный загар или частое посещение саун не рекомендован инфицированным больным.

Цены на услуги

Услуги	Цена
Прием (осмотр, консультация) врача- дерматолога высшей категории/К.М.Н. первичный	1200
Прием (осмотр, консультация) врача- дерматолога высшей категории/к.м.н. повторный	1000
Взятие соскоба	250
Назначение индивидуального комплексного лечения (без стоимости препаратов)	1000
Прокол мочек ушей пистолетом	800
Прокол мочек уха (хряща,козелка) иглой	1000
Пирсинг пупка	1500
Пирсинг губы	1000
Пирсинг бровей (или языка)	1500
Пирсинг соска	2000
Пирсинг носа	2000
Стерильные серьги-украшения	300
Инструментальная диагностика на грибы (лампа ВУДУ)	300
Дерматоскопия	200

Наши врачи

Врач дерматовенеролог.

Stomatidine

Поселившись в организме, вирус герпеса выжидает удобный момент. Тактика проста: словить время, когда иммунная система ослаблена, и проникнуть в кровь. Иммунитет поддается серьезному удару и страдает еще сильнее. На фоне проснувшейся инфекции, могут добавиться другие болезни. Страдает не только кожа, но и внутренние органы, слизистые оболочки. Герпес неизлечим. Тем не менее, человечество живет с ним, успешно подавляя симптомы и возбудителя.

Первый тип

Герпес на губе и во рту вызван вирусом первого типа. Его привыкли называть простудой, от части, это так. Простуда – процесс активизации патогенной микрофлоры, которая уже живет в организме. Она размножается при снижении иммунитета. Так же действует герпес.

Ребенок приобретает антитела к вирусу от матери, но уже к 3 году жизни они сводятся на нет. Так как заражение происходит легко, проявляется не сразу, многие даже не замечают этого. Единственный выход – повышать естественную защиту организма (иммунитет).

Причины герпеса, точнее факторы, снижающие иммунитет и провоцирующие его проявление:

вирусные заболевания и простуды
начало менструации у женщин
сильный стресс
долгое пребывание на солнце
недосыпание
переохлаждение или перегрев
нехватка витаминов
изнурительные диеты

Многих факторов можно избежать, если придерживаться здорового образа жизни.

Вирус легко проникает в окружающую среду от больных с высыпаниями. Если частицы возбудителя попадают на кожу или слизистые, происходит заражение. Любые предметы быта также могут стать причиной заражения: белье, игрушки, посуда.

Второй тип

Вирус второго типа вызывает генитальную форму инфекции. Передается он половым путем. После орального секса может развиться герпес во рту. Одна из наиболее опасных форм болезни – внутриутробное инфицирование. Это происходит, если вирус активизируется в организме матери при беременности. Для плода последствия носят тяжелый характер.

При легком течении болезни, прогнозы хорошие: устранили симптомы, и вирус затих на долгие годы. Иногда возникают осложнения:

поражение яйцеклеток и сперматозоидов, ведущее к бесплодию
герпетическая потеря зрения
страдает ЦНС и головной мозг
радикулит
ангина и фарингит
пневмония герпетической природы
гепатит

Эти тяжелые последствия напоминают о том, что шутки с герпесом плохи, и он требует своевременного лечения при выявлении малейших симптомов.

Что такое HHV-6? | Фундамент ВТС-6 | Информация о заболевании HHV-6 для пациентов, клиницистов и исследователей

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) представляет собой набор из двух тесно связанных вирусов герпеса, известных как HHV-6A и HHV-6B. HHV-6B поражает почти 100% людей, как правило, в возрасте до трех лет и часто приводит к лихорадке, диарее, иногда с сыпью, известной как розеола. Эта начальная инфекция HHV-6B, хотя и редко, может вызывать фебрильные судороги, энцефалит или трудноизлечимые судороги.Мало что известно о распространенности HHV-6A или о том, как он передается, но одно небольшое исследование обнаружило очень низкие уровни HHV-6A в слюне половины здоровых взрослых.

Как и другие герпесвирусы — вирус Эпштейна-Барра, ветряная оспа, простой герпес — HHV-6 создает латентный период в течение всей жизни и может реактивироваться в более позднем возрасте. Эта реактивация была связана со многими клиническими проявлениями, которые можно увидеть в разделе «Сопутствующие состояния» на этом сайте. Реактивация может происходить в головном мозге, легких, сердце, почках и желудочно-кишечном тракте, особенно у пациентов с иммунодефицитом и пациентов после трансплантации.В некоторых случаях реактивация HHV-6 в ткани мозга может вызвать когнитивную дисфункцию, необратимую инвалидность и смерть. За исключением острых или начальных инфекций, вирусную ДНК обычно можно обнаружить только с помощью биопсии, поскольку она не циркулирует в периферической крови.

Растущее число исследований также предполагает, что HHV-6 может играть роль в подгруппе пациентов с хроническими состояниями. HHV-6A недавно был обнаружен в матке женщин с бесплодием, в ткани щитовидной железы пациентов с тиреоидитом Хашимото и был предложен в качестве спускового механизма для подгруппы случаев рассеянного склероза и синдрома хронической усталости.Высокие уровни ДНК HHV-6B в биоптатах головного мозга пациентов с рефрактерной эпилепсией предполагают, что вирус может играть роль в подгруппе людей с этим заболеванием. HHV-6 также был связан с фебрильными припадками и эпилептическим статусом. Существует острая потребность в новых технологиях для обнаружения этих скрытых инфекций, которые не выявляются стандартными методами количественного анализа ДНК ПЦР, чтобы доказать или опровергнуть предложенные важные ассоциации с болезнями.

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) и его роль в заболевании

Человеческий герпесвирус 6, также называемый HHV-6, скорее всего, сейчас находится в вашем теле, болтается и ничего не делает.Однако, если вы принадлежите к определенному меньшинству, это может быть причиной одного или нескольких заболеваний.

Pornpak Khunatorn / Getty Images

Как следует из названия, HHV-6 был шестым обнаруженным членом «семейства» вирусов герпеса. Другие вирусы герпеса включают вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус и простой герпес 1 и 2 (оба из которых могут вызывать герпес и генитальный герпес).

Симптомы наиболее вероятны при первом заражении; однако в какой-то момент вирус может снова активироваться.В этом случае это может вызвать проблемы со здоровьем, включая любое из нескольких неврологических состояний.

HHV-6 может воздействовать на нервную систему, которая состоит из головного и спинного мозга, иммунной системы и самых разных органов.

HHV-6 бывает двух типов, называемых A и B. Ученые первоначально думали, что это варианты одного и того же вируса, но теперь они считают, что они полностью отделены друг от друга.

HHV-6 A менее распространен и может быть приобретен во взрослом возрасте, в то время как тип B обычно приобретается в раннем детстве и встречается у подавляющего большинства населения.

Все вирусы семейства герпесов остаются в вашем организме на всю жизнь, обычно в спящем (неактивном) состоянии. Вы не можете вылечить HHV-6, но он не у всех вызывает болезнь.

HHV-6 А

Исследования связывают HHV-6 A с многочисленными неврологическими заболеваниями. Некоторые из этих связей подтверждаются значительными доказательствами, в то время как другие связи менее достоверны. На данный момент мы не можем с уверенностью сказать, что HHV-6 напрямую вызывает какое-либо из этих состояний.

Заболеваний, связанных с реактивацией HHV-6, много.Однако для большинства из них мы не знаем, является ли HHV-6 действительной причиной.

Некоторые заболевания являются аутоиммунными, в том числе:

Другие виды рака или связанные с раком, такие как:

Другие условия, связанные с реактивацией HHV-6 A, включают:

У некоторых людей с активной инфекцией HHV-6 может развиться более одного из этих заболеваний. Однако у подавляющего большинства людей, инфицированных этим вирусом, симптомы отсутствуют, а у многих наблюдаются лишь легкие краткосрочные симптомы.

У любого человека с HHV-6 может возникнуть реактивация, но это чаще всего встречается у людей с ослабленной иммунной системой, таких как реципиенты трансплантата органов и люди с ВИЧ.

HHV-6 B

HHV-6 B — более распространенная форма вируса. Большинство людей — более 90% — инфицированы в течение первых трех лет жизни и носят его на протяжении большей части жизни.У большинства младенцев первоначальная инфекция не вызывает каких-либо заметных проблем со здоровьем.

Розеола

Однако примерно у 20% детей инфекция HHV-6 B вызывает состояние, называемое розеолой.Симптомы розеолы обычно проходят в два этапа. Первые могут включать:

Внезапная высокая температура (выше 103 F), продолжающаяся от трех до пяти дней
Легкая боль в горле
Насморк
Кашель
Увеличение лимфатических узлов на шее
Раздражительность
Легкая диарея
Снижение аппетита
Отек век

В течение суток после спада температуры у ребенка может появиться сыпь, которая не вызывает зуда и дискомфорта.

Сыпь состоит из множества маленьких розовых пятен или пятен, иногда внутри белого кольца. Обычно он начинается на туловище и распространяется на конечности и, возможно, на лицо. Он может исчезнуть всего за несколько часов или остаться в течение нескольких дней.

Розеола обычно не представляет опасности. В редких случаях у ребенка может развиться высокая температура, что может привести к таким осложнениям, как судороги. Лечение обычно направлено на снижение температуры и обеспечение полноценного постельного режима.

Эпилепсия

Помимо припадков, вызванных лихорадкой, HHV-6 B был связан с эпилепсией, хроническим неврологическим заболеванием, характеризующимся повторяющимися припадками.Взаимодействие с другими людьми

Симптомы эпилепсии могут быть разными и могут включать любые процессы, координируемые мозгом. Эпилепсия носит хронический характер, а это означает, что она требует длительного лечения и лечения.

Общие симптомы эпилепсии включают:

Неконтролируемые подергивания
Временное замешательство
Кратковременный взгляд в космос
Страх и тревога
Чувство дежавю
Потеря сознания
Потеря сознания

Энцефалит

HHV-6 также связан с энцефалитом (воспалением головного мозга), состоянием, которое может быть фатальным.Общие симптомы энцефалита включают:

Судороги
Головные боли
Боль в мышцах или суставах
Усталость
Слабость
Лихорадка
Спутанность сознания
Частичный паралич
Проблемы с речью
Проблемы со слухом
Потеря сознания

У младенцев и маленьких детей он также может вызывать:

Выпуклость в мягких точках черепа
Тошнота
Рвота
Скованность
Раздражительность
Плохое кормление
Сон во время кормления

Если вы подозреваете, что у ребенка энцефалит, вам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Согласно исследованию, проведенному в Инфекционных клиниках Северной Америки , почти все дети с энцефалитом в Соединенных Штатах нуждаются в госпитализации, а 40% нуждаются в интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии.

Диагностика

Несколько разных анализов крови могут определить, инфицированы ли вы HHV-6. Один из тестов дает ответ «да» или «нет», что не очень полезно, поскольку вы, вероятно, носите этот вирус с детства.

Более точный анализ показывает уровень антител в вашей крови, поскольку повышенное число может указывать на активную инфекцию (ваше тело вырабатывает антитела в ответ на инфекцию, причем каждый тип «адаптирован» для идентификации и маркировки конкретного инфекционного микроорганизма. )

Ситуацию усложняет тот факт, что отрицательный результат теста не обязательно означает, что у вас нет активной инфекции. Это потому, что HHV-6 может инфицировать отдельный орган, например мозг, сердце, легкие, печень или матку.Чтобы обнаружить это, необходимо протестировать определенные ткани.

Поскольку анализы крови часто ненадежны, ваш врач может диагностировать HHV-6 только на основании симптомов, исключая другие вероятные причины, такие как мононуклеоз, менингит, цитомегаловирус (ЦМВ), краснуха или сепсис.

Ваш врач может также использовать диагностическую визуализацию, биопсию ткани, люмбальную пункцию («спинномозговую пункцию») или бронхоскопию (для осмотра дыхательных путей).

Прежде чем диагностировать розеолу у ребенка, врачи обычно рассматривают другие возможные причины сыпи и лихорадки, которых много.Различные лабораторные тесты используются для диагностики реактивации HHV-6 у реципиентов трансплантата органов или людей с гепатитом, энцефалитом или ВИЧ.

Лечение

На данный момент у нас нет четко установленной схемы лечения активной инфекции HHV-6. Поскольку симптомы могут широко варьироваться от одного человека к другому, врачи обычно подбирают лечение для каждого конкретного случая.

Некоторое внимание уделяется противовирусным препаратам для лечения HHV-6, но пока они остаются недоказанными.Некоторые из наиболее распространенных препаратов, предлагаемых для борьбы с этим вирусом, — это Цитовен (ганцикловир) и Фоскавир (фоскарнет).

Вакцины для предотвращения заражения HHV-6 не существует.

Слово Verywell

Если вы считаете, что у вас может быть заболевание, которое может быть связано с инфекцией HHV-6 или реактивацией, обязательно сообщите об этом своему врачу. Правильный диагноз — это первый шаг к поиску методов лечения, которые помогут вам почувствовать себя лучше.

Многие заболевания, связанные с HHV-6, носят хронический характер, поэтому вам, возможно, придется научиться управлять ими.Самостоятельное обучение, работа с врачом и изучение различных вариантов лечения — все это важно, когда дело доходит до выбора оптимальной схемы лечения.

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6): передача и симптомы

Если у вас есть какие-либо медицинские вопросы или опасения, обратитесь к своему врачу.Статьи в Health Guide основаны на рецензируемых исследованиях и информации, полученной от медицинских обществ и государственных учреждений. Однако они не заменяют профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение.

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) — это вирус, который принадлежит к семейству герпесвирусов. Он имеет два подтипа — HHV-6A и HHV-6B. HHV-6B — это подтип, которым заражается большинство детей. В Соединенных Штатах, по оценкам, 90% детей заражаются HHV-6 к 2 годам.HHV-6A — это в основном загадка: неясно, какое именно влияние он оказывает на здоровье человека, если таковой имеется. Как и другие герпесвирусы человека, HHV-6 может уйти в латентный период после первичной инфекции и повторно активироваться в более позднем возрасте. Другие члены семейства вирусов герпеса включают вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), HHV-7 и вирусы простого герпеса (HSV-1 и HSV-2).

HHV-6 — это вирус из семейства герпесвирусов, вызывающий у маленьких детей легкие заболевания с лихорадкой и сыпью.
HHV-6 передается через слюну и очень распространен.
Симптомы инфекции HHV-6 обычно проходят сами по себе.

Когда ребенок инфицирован HHV-6, у него обычно бывает легкое заболевание с повышением температуры тела. Общие симптомы, вызываемые HHV-6, включают лихорадку у 60% детей, суетливость (70%), насморк (66%), сыпь (31%) и диарею (26%) (Zerr, 2005). Высокая температура у этих детей может вызвать фебрильные судороги, но обычно они не опасны.

Один классический набор симптомов, которые может вызывать HHV-6, называется младенческой розеолой. Младенческая розеола также известна как шестая болезнь, внешняя экзантема или просто розеола. Это происходит примерно в 20–30% случаев инфицирования HHV-6, обычно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет (Zerr, 2005). При розеоле у маленьких детей в течение 3-5 дней наблюдается высокая температура, за которой следует обширная сыпь, которая сначала появляется на теле.

В редких случаях инфекции HHV-6 могут вызывать серьезное воспаление слизистой оболочки головного мозга (менингит) и самого мозга (энцефалит).Менингит и энцефалит могут быть опасными для жизни и требуют госпитализации и лечения. Эти серьезные инфекции чаще встречаются у детей с плохой иммунной системой, детей с онкологическими заболеваниями и у реципиентов трансплантата.

Объявление

Лечение генитального герпеса по рецепту

Поговорите с врачом о том, как лечить и подавлять вспышки болезни до появления первых симптомов.

Узнать больше

HHV-6 обычно передается от человека к человеку через слюну (Miyazaki, 2017).Поскольку вакцины против HHV-6 не существует, предотвратить инфицирование HHV-6 сложно. Лучший способ избежать заражения HHV-6 — соблюдать правила гигиены, включая частое мытье рук.

У реципиентов трансплантата HHV-6 может реактивироваться и вызывать симптомы. Исследования показали, что HHV-6 связан с подавлением костного мозга после трансплантации (Zerr, 2005). Это означает, что HHV-6 может вызывать анемию и низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов, что может привести к усталости, снижению иммунитета и кровотечению.

Инфекции HHV-6 у здоровых детей с нормальной иммунной системой обычно протекают в легкой форме и не требуют лабораторных исследований. Медицинские работники обычно могут диагностировать инфекцию HHV-6 на основе симптомов и физического осмотра. Однако у детей с плохой иммунной системой или в тяжелых, опасных для жизни случаях подозрения на HHV-6 может потребоваться лабораторное тестирование на вирус. Наиболее часто используемый тест — это тест полимеразной цепной реакции (ПЦР), в котором образцы проверяются на вирусную ДНК.Этот тест может обнаружить HHV-6 в крови, спинномозговой жидкости (CSF), головном мозге или легких.

У здоровых, иммунокомпетентных детей и взрослых симптомы вирусной инфекции HHV-6 обычно проходят сами по себе. Как правило, может помочь обильное питье, ацетаминофен (торговая марка Tylenol), ибупрофен (торговая марка Advil) и соблюдение адекватного питания. Никогда не давайте ребенку аспирин, так как он может вызвать опасное для жизни состояние, называемое синдромом Рея, при котором наблюдается отек мозга и печени.Если есть редкая серьезная инфекция, например энцефалит (мозг) или миокардит (сердце), могут помочь внутривенные противовирусные препараты. Ваш лечащий врач может выбрать ганцикловир или фоскарнет для лечения HHV-6.

Исследования HHV-6 все еще продолжаются. В частности, рассеянный склероз был связан с HHV-6. Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему — головной и спинной мозг. При РС ваша иммунная система атакует защитную оболочку нервов.Клинические проявления рассеянного склероза очень разнообразны — он может вызывать множество различных симптомов, включая усталость, потерю координации, потерю зрения и боль. Тяжесть РС варьируется от человека к человеку, но у некоторых людей РС бывает хроническим, прогрессирующим и изнурительным. Ключевой особенностью рассеянного склероза является образование бляшек (также известных как поражения или шрамы), вызванное повторяющимися атаками иммунной системы человека на клетки его собственной нервной системы. В этих бляшках исследователи вирусологии и инфекционных заболеваний обнаружили ДНК HHV-6.В периферической крови пациентов с РС эти исследователи также обнаружили повышенные уровни антител против HHV-6, что может указывать на то, что иммунная система реагирует против вируса как часть процесса заболевания РС (Leibovitch, 2014). В других исследованиях были обнаружены HHV-6 и HHV-8 в тканях мозга при рассеянном склерозе (Merelli, 1997). Хотя необходимо провести гораздо больше исследований, не исключено, что в будущем могут быть разработаны противовирусные препараты для лечения рассеянного склероза.

Другое исследование связывает реактивацию HHV-6 с синдромом хронической усталости (CFS), хотя это может отражать разницу в иммунной системе пациентов с CFS, чем HHV-6, являющийся виновником (Ablashi, 2000).Также сообщалось о редких случаях HHV-6, вызывающего пневмонит (инфекции легких) и инфекции печени (Olson, 2019).

Аблаши, Д. В., Истман, Х. Б., Оуэн, К. Б., Роман, М., Фридман, Дж., Забриски, Дж. Б.,… Уитмен, Дж. Э. (2000). Частая реактивация HHV-6 у пациентов с рассеянным склерозом (MS) и синдромом хронической усталости (CFS). Журнал клинической вирусологии, 16 (3), 179–191. DOI: 10.1016 / s1386-6532 (99) 00079-7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10738137
Лейбович, Э.К., и Якобсон, С. (2014). Доказательства связи HHV-6 с рассеянным склерозом: обновленная информация. Текущее мнение в вирусологии, 9, 127–133. DOI: 10.1016 / j.coviro.2014.09.016, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25462444
Merelli, E., Bedin, R., Sola, P., Barozzi, P., Mancardi, G.L., Ficarra, G., & Franchini, G. (1997). Последовательности ДНК вируса герпеса человека 6 и вируса герпеса человека 8 в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом, здоровых взрослых и детей. Журнал неврологии, 244 (7), 450–454.DOI: 10.1007 / s004150050121, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9266465
Миядзаки, Ю., Намба, Х., Ториго, С., Ватанабе, М., Ямасита, Н., Огава, Х.,… Ямада, М. (2017). Мониторинг ДНК герпесвирусов-6 и -7 человека в образцах слюны во время острой фазы и фазы выздоровления exanthem subitum. Журнал медицинской вирусологии, 89 (4), 696–702. DOI: 10.1002 / jmv.24690, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27648817
Олсон, К. А., Домингес, С. Р., Миллер, С., Чиу, К. Ю., & Мессакар, К. (2019). Гастроэнтерит, гепатит, энцефалопатия и обнаружение вируса герпеса человека 6 у иммунокомпетентного ребенка: преимущества и риски синдромного мультиплексного молекулярного панельного тестирования. Журнал педиатрии, 212, 228–231. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2019.04.058, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31208781
Зерр, Д. М., Мейер, А. С., Селке, С. С., Френкель, Л. М., Хуанг, М.-Л., Вальд, А.,… Кори, Л. (2005). Популяционное исследование первичной инфекции вируса герпеса человека 6.Медицинский журнал Новой Англии, 352 (8), 768–776. DOI: 10.1056 / nejmoa042207, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15728809
Зерр, Д. М., Кори, Л., Ким, Х. В., Хуанг, М. Л., Нгуи, Л., и Бок, М. (2005). Клинические результаты реактивации вируса герпеса человека 6 после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клинические инфекционные болезни, 40 (7), 932–940. DOI: 10.1086 / 428060, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15824982

Подробнее

Лабораторные и клинические аспекты инфекций, вызванных вирусом герпеса человека 6

РЕЗЮМЕ

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) — широко распространенный бета-герпесвирус, который генетически связан с цитомегаловирусом человека (HCMV) и теперь включает два разных вида: HHV-6A и HHV- 6Б.HHV-6 проявляет широкий клеточный тропизм in vivo и, подобно другим герпесвирусам, вызывает у людей латентную инфекцию на протяжении всей жизни. Заметным отличием от других герпесвирусов человека является то, что геномная ДНК HHV-6 ковалентно интегрирована в субтеломерный регион клеточных хромосом (ciHHV-6) примерно у 1% общей популяции. Хотя это случается нечасто, это может быть мешающим фактором для диагностики активной вирусной инфекции. Диагностика инфекции HHV-6 проводится как серологическими, так и прямыми методами.Наиболее известным методом является количественное определение вирусной ДНК в крови, других жидкостях организма и органах с помощью ПЦР в реальном времени. Многие активные инфекции HHV-6, соответствующие первичным инфекциям, реактивациям или экзогенным повторным инфекциям, протекают бессимптомно. Однако вирус может быть причиной серьезных заболеваний, особенно у людей с ослабленным иммунитетом. Наглядным примером патогенности HHV-6 является exanthema subitum, доброкачественное младенческое заболевание, связанное с первичной инфекцией, тогда как дальнейшая реактивация вируса может вызвать тяжелые случаи энцефалита, особенно у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток.Вообще говоря, формальная демонстрация причинной роли HHV-6 во многих острых и хронических заболеваниях человека затруднительна из-за повсеместного распространения вируса, хронического характера инфекции, существования двух различных видов и ограничений современных исследовательских инструментов. Противовирусные соединения ганцикловир, фоскарнет и цидофовир эффективны против активных инфекций HHV-6, но показания к лечению, а также условия введения лекарств на сегодняшний день официально не утверждены.Есть еще множество нерешенных вопросов о HHV-6, которые должны стимулировать будущие исследования в области патофизиологии, диагностики и лечения этого замечательного человеческого вируса.

ВВЕДЕНИЕ

В 1986 году об открытии нового вируса герпеса человека было сообщено в журнале Science (1). Важность открытия была усилена тем фактом, что этот вирус, получивший окончательное обозначение вируса герпеса человека 6 (HHV-6), был первоначально изолирован от пациентов с лимфопролиферативными расстройствами и СПИДом, что подняло ключевой вопрос о его патогенности.С того времени знания об этом вирусе и связанных с ним заболеваниях значительно улучшились, о чем подробно сообщается в ранее опубликованных обзорах и книгах, которые остаются актуальными ссылками (2 — 10). Однако многие вопросы по этим областям все еще не решены и представляют собой настоящие проблемы для настоящих и будущих исследований. Как современные инструменты медицинской вирусологии и клинических исследований могут помочь исследователям в изучении патофизиологии инфекции HHV-6 и рассмотрении средств борьбы с ней, составляет центральную тему настоящего обзора.

(Некоторые из данных и концепций, рассмотренных в настоящем тексте, ранее частично обсуждались в упомянутой здесь статье [11], а также в устных сообщениях на 7-й и 8-й международных конференциях по HHV-6 и HHV-7, которые приняли

СВОЙСТВА ВИРУСА

Открытие и классификация Впервые вирус HHV-6 был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с лимфопролиферативными расстройствами в попытке охарактеризовать новый лимфотропные вирусы человека (1).Цитопатический эффект короткоживущих крупных рефрактильных клеток наблюдался в первичных клеточных культурах, и было показано, что он передается новым культурам стимулируемых фитогемагглютинином (ФГА) лейкоцитов человека. Электронная микроскопия подтвердила образование вируса и выявила морфологию вирусных частиц, аналогичную герпесвирусам. Это включало капсид икосаэдрической симметрии, окруженный тегументом внутри обернутой частицы диаметром около 200 нм (12). Геномная ДНК не подвергалась перекрестной гибридизации с геномами пяти других известных вирусов герпеса человека, что недвусмысленно демонстрирует, что недавно выделенный вирус отличался от них (13).Первоначально HHV-6 был охарактеризован как В-лимфотропный вирус человека, но вскоре выяснилось, что это, по сути, Т-лимфотропный вирус, и он получил свое определенное название (14). Наконец, на основании как биологических свойств, так и генетического анализа, HHV-6 был официально классифицирован как член отряда Herpesvirales , семейства Herpesviridae , подсемейства Betaherpesvirinae (типовым видом которого является цитомегаловирус человека [HMCV]), и род Roseolovirus вместе с вирусом герпеса человека 7 (HHV-7), близкородственным вирусом герпеса, обнаруженным в 1990 г. (15).После описания исходного штамма HHV-6, названного GS, другие прототипные штаммы HHV-6, обозначенные U1102, SIE, LHV, Z29 и HST, были получены в других лабораториях от ВИЧ-инфицированных пациентов, в основном африканского происхождения. но также и от японских пациентов с субитумной экзантемой (16 — 20). Эти изоляты и полученные впоследствии изоляты HHV-6 были разделены на две четко определенные, неперекрывающиеся группы, различающиеся конкретными генетическими изменениями и фенотипическими свойствами. Эти две группы были обозначены как варианты A и B (HHV-6A и HHV-6B) уникальных видов HHV-6 (21).Двадцать лет спустя различия между двумя вариантами были сочтены достаточно важными, чтобы рекомендовать классификацию HHV-6A и HHV-6B как двух разных видов (22). Термин HHV-6 остается в употреблении и в совокупности относится к двум видам.

Геном и генетическая изменчивость Геном HHV-6 представляет собой линейную двухцепочечную ДНК, состоящую из уникальной (U) области длиной от 143 до 145 т.п.н., фланкированной идентичными концевыми прямыми повторами (DR _L и DR _R) и имея общую приблизительную длину от 162 до 170 кб (рис.1). Область U также содержит массивы внутренних повторов, обозначенных R1, R2 и R3. Каждый из DR _L и DR _R содержит короткие уникальные последовательности, консервативные мотивы упаковки-расщепления pac-1 и pac-2 и два участка последовательностей, относящихся к последовательностям повторов теломер (TRS) хромосом позвоночных (5). Один рядом с левым концом каждого DR содержит повторения гексануклеотида GGGTTA, перемежаемые родственными, но разными последовательностями, составляющими гетерогенную теломероподобную область het (GGGTTA) _n.Правый конец каждого DR содержит точные повторы GGGTTA. Эти повторяющиеся последовательности, вероятно, играют важную роль в процессе хромосомной интеграции генома HHV-6 (ciHHV-6) (см. Ниже). Сообщалось, что эта интеграция происходит через соединение между хромосомами хозяина и совершенными теломерными повторами на правом конце DR _R (23 — 25). Общее количество кодирующих белок открытых рамок считывания (ORF) составляет от 110 до 120 в соответствии с различными опубликованными нуклеотидными последовательностями (26 — 28).Большинство из них расположены в U-области на обеих геномных цепях. Эта уникальная область имеет сильное сходство с ДНК HHV-7 и уникальной длинной областью генома HCMV. Основные гены, кодирующие белки вириона и ферменты, участвующие в цикле репликации вируса, перегруппировываются в семь кластеров, каждый блок состоит из двух-восьми ORF, которые консервативны для всех герпесвирусов и перекрывают центральную часть U-области. Кроме того, на левом конце основных генов присутствуют специфичный для бета-герпесвируса генный кластер и специфический для розеоловируса набор генов.Некоторые гены, такие как U83 и U94, уникальны для HHV-6.

Рис. 1.

Схематическое изображение генома HHV-6. Геном представлен в виде двухцепочечной ДНК, содержащей определенные элементы, описанные в тексте. Повторяющиеся элементы, показанные зелеными и синими прямоугольниками, включают идентичные концевые повторяющиеся последовательности DR _L и DR _R, массивы внутренних повторов R1, R2 и R3 и участки, содержащие повторяющиеся гексануклеотидные последовательности [(GGGTTA) _n] в регионах ДР.Фиолетовые прямые линии указывают положения различных наборов ORF.

Генетическая изменчивость ДНК HHV-6 ограничена, при этом идентичность нуклеотидов среди всех опубликованных последовательностей в целом превышает 90%. Однако этот уровень идентичности различается в зависимости от рассматриваемых генов, от примерно 70% для правой части генома до примерно 95% для центральных ядерных генов. Этот генетический полиморфизм можно проанализировать на трех разных уровнях сложности. Как упоминалось выше, ДНК HHV-6A и HHV-6B демонстрируют четкие специфические различия, которые разбросаны по геному и позволяют легко распознавать их без какой-либо двусмысленности.Эти специфические сигнатуры касаются довольно вариабельных генов непосредственной ранней области 1 (IE1), а также высококонсервативных генов гликопротеинов B (gB) и H (gH) и продукта U94 (29 — 31). Считается, что некоторые из ORF для HHV-6A не имеют аналога для HHV-6B и , наоборот, , хотя предсказание функциональных ORF часто остается спорным в отсутствие соответствующих экспериментальных исследований. В целом, различия между HHV-6A и HHV-6B, как полагают, вызывают заметные различия в цикле репликации вируса, в частности, в отношении паттернов сплайсинга и временной регуляции транскрипции генов.Эти различия могут также влиять на связывание вирусных белков с их клеточными мишенями, что, в свою очередь, может изменять тропизм клеток, взаимодействия с микроокружением, иммунные ответы хозяина и, в конечном итоге, патогенез (4, 22). Обратите внимание, что рекомбинантный вирус, происходящий от смешанной инфекции HHV-6A и HHV-6B, никогда не был идентифицирован, хотя недавние результаты предоставляют некоторые доказательства рекомбинации между ciHHV-6A и ciHHV-6B (32). На промежуточном уровне вариабельности расщепление штаммов на отдельные подгруппы, характеризующиеся конкретными генетическими сигнатурами, было зарегистрировано для изолятов HHV-6B, но не для изолятов HHV-6A, на основании анализа генов IE1, gB и gH (29, 33 ).Однако это расщепление не является полностью конгруэнтным, поскольку оно может различаться в зависимости от выбранного гена: подгруппы, полученные из филогенетического анализа последовательностей гена gB, не точно соответствовали подгруппам, полученным из последовательностей гена gH. Напротив, исследование полиморфизмов гена gB предоставило косвенные доказательства генетической рекомбинации среди подгрупп HHV-6B, предполагая, что этот генетический процесс может способствовать созданию новых аллельных комбинаций среди этих предполагаемых подгрупп. Остается вопрос, не является ли разделение на подгруппы просто неправильной интерпретацией основного межштаммового полиморфизма, который составляет самый низкий уровень изменчивости.В целом эта генетическая изменчивость низкая с точки зрения нуклеотидной последовательности и даже ниже с точки зрения аминокислотной последовательности (34). Однако, несмотря на свои скромные масштабы, вариабельность между штаммами может служить полезными маркерами для дифференциации вирусов в молекулярно-эпидемиологических исследованиях (35). Особый аспект касается количества TRS в области DR, которое не зависит от классификации как HHV-6A или HHV-6B: оно широко варьируется среди различных изученных штаммов, но остается стабильным для данного изолята даже после многочисленных серийных пассажей. в культуре клеток, и это свойство можно использовать для отслеживания конкретных штаммов HHV-6 при инфекциях человека (36, 37).Тем не менее в предыдущих сообщениях упоминалось, что длина области DR изменялась при пассаже вируса в культуре клеток в случае штамма Z29 HHV-6B (27, 38).

Тропизм клеток, тканей и хозяина HHV-6 инфицирует широкий спектр человеческих клеток in vitro , но преимущественно реплицируется в активированных CD4 ⁺ Т-лимфоцитах (3, 5). По крайней мере, один компонент клеточного рецептора, обеспечивающий закрепление вируса на поверхности клетки, различается в зависимости от вида HHV-6: HHV-6A использует CD46, регулятор активации комплемента, экспрессируемый на всех ядросодержащих клетках, в то время как CD134 (также называемый OX40), член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), присутствующего только на активированных Т-лимфоцитах, функционирует как специфический рецептор входа для HHV-6B (39, 40).Обратите внимание, что CD46 является рецептором для других патогенов человека, включая вакцинные штаммы вируса кори и Neisseria gonorrhoeae, которые действуют как магнит для патогенов (41). Помимо CD4 ⁺ Т-лимфоцитов, HHV-6 может инфицировать in vitro CD8 ⁺ Т-лимфоцитов (только с HHV-6A), человеческие фибробласты, естественные клетки-киллеры, клетки печени, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, астроциты. , олигодендроциты и клетки микроглии. Однако его способность инфицировать непрерывные линии Т-клеток ограничена, и во многих случаях его можно получить только посредством процесса адаптации, состоящего из серийных слепых пассажей первичного изолята на клетках-мишенях.Способность инфицировать различные клеточные линии обычно выше для HHV-6A, чем для HHV-6B, и, по-видимому, является фенотипическим признаком для различения обоих видов. В целом, для выделения вируса нельзя рекомендовать непрерывную клеточную линию. Первичное выделение HHV-6 из образца человека обычно требует сокультивирования с первичными высокочувствительными клетками, состоящими из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) или лимфоцитов пуповинной крови.

Что касается HCMV, диапазон тканей хозяина HHV-6 in vivo оказался шире, чем можно было ожидать из исследований in vitro , и включает мозг, миндалины, слюнные железы, почки, печень, лимфатические узлы, эндотелиальные клетки. клетки и моноциты / макрофаги (3, 42 — 48).Предполагается, что последние типы клеток являются предпочтительными участками латентного периода вируса, параллельно с предшественниками костного мозга и клетками центральной нервной системы (ЦНС) (49 — 51). Хотя инфекция HHV-6 естественным образом ограничивается человеческими клетками и тканями, обезьяньи клетки и обезьяны могут быть инфицированы экспериментально, но доступность этой модели крайне мала (52, 53). У трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий CD46 и инфицированных HHV-6A, вирус сохранялся в головном мозге в течение нескольких месяцев, и развился значительный воспалительный ответ, открыв возможность создания модели на грызунах для индуцированных вирусом нейровоспалительных заболеваний (54, 55).

Цикл репликации HHV-6 прикрепляется к своему клеточному рецептору посредством тетрамерного вирусного лигандного комплекса, состоящего из гликопротеинов H (gH), L (gL), Q1 (gQ1) и Q2 (gQ2) (8). После прикрепления проникновение HHV-6 в клетку происходит посредством слияния вирусной оболочки и клеточной мембраны по механизму, который включает функции gB и gH, но остается малоизученным. Затем нуклеокапсид транспортируется через цитоплазму к ядру, вероятно, используя путь сети микротрубочек.ДНК HHV-6 выделяется в нуклеоплазму. Вирусные гены экспрессируются во временном порядке, начиная с генов немедленного раннего развития (IE) из локуса IE-A, который состоит из двух генетических единиц, IE1 и IE2 (56 — 58). Эти гены транскрибируются в отсутствие синтеза белка de novo , и за этим этапом следует транскрипция / экспрессия ранних (E) и поздних (L) генов. Репликация генома происходит после синтеза белков E, которые обладают ферментативной активностью, направленной на метаболизм нуклеотидов и синтез ДНК, т.е.е. фосфотрансфераза, рибонуклеотидредуктаза, урацил-ДНК-гликозилаза, белок, связывающий источник, ДНК-полимераза, фактор процессивности полимеразы, основной ДНК-связывающий белок и активности комплекса геликаза-примаза. Предполагается, что вирусная ДНК воспроизводится по кругу. ДНК потомства получают в виде конкатемерных цепей, которые расщепляются и упаковываются в предшественники капсида благодаря специфическим сигналам расщепления-упаковки, присутствующим в областях DR _L и DR _R (8).Капсиды выходят из ядра, приобретая промежуточную оболочку за счет почкования через внутреннюю часть ядерной мембраны, развиваются путем слияния с внешней частью этой мембраны и появляются в цитоплазме в виде тегументарных форм. Приобретение конечной оболочки, несущей вирусные гликопротеины, происходит в сети trans -Гольджи, а зрелые вирионы высвобождаются посредством экзоцитоза. Возникновение полного цикла репликации, который длится около 3 дней, оказывает большое влияние на функции и морфологию клетки-хозяина.Зараженные клетки, участвующие в этом процессе продуцирования вируса, в конечном итоге умирают от апоптоза и / или некроза.

Латентность и реактивация Как и другие герпесвирусы человека, HHV-6 сохраняется в организме хозяина неопределенно долго и способен к реактивации, что означает активное производство детектируемых зрелых вирионов в некоторых компартментах тела после фазы явно полного выведения. Эти свойства зависят от предполагаемой способности его генома поддерживаться в скрытой ядерной форме или управлять низкоуровневой продуктивной инфекцией в одних клетках, вызывая при этом полностью литическую инфекцию в других клетках.Для других вирусов герпеса человека, таких как вирус простого герпеса, скрытый ДНК-геном имеет форму ковалентно замкнутой кольцевой эписомы, связанной с ядерными белками клетки. Существование такой латентной ядерной формы формально не было продемонстрировано для HHV-6, хотя эписомальное состояние было показано после экспериментального инфицирования клеточных линий карциномы шейки матки (59). Предполагается, что вирусный ген U94, который экспрессируется во время латентной инфекции. играть важную роль в установлении и поддержании внутриклеточной задержки (60).Также описаны другие транскрипты, связанные с латентностью (61). Реактивация происходит через транскрипцию генов IE в областях IE1 и IE2 после вероятного трансактивационного эффекта клеточных и / или вирусных факторов, природа которых все еще неизвестна. Этот процесс реактивации приводит к индукции цикла репликации и возможному появлению цитопатического эффекта (48).

Хромосомная интеграция Интеграция генома HHV-6 в хромосомы человека (ciHHV-6) была первоначально описана для трансформированных клеточных линий (62, 63).Далее сообщалось, что этот феномен присутствует в человеческих клетках in vivo , включая клетки, которые могут передаваться в виде зародышевых клеток потомству и гемопоэтические стволовые клетки, передаваемые реципиенту трансплантата (64, 65). По-видимому, это уникальная особенность вирусов герпеса человека, которая поднимает множество новых вопросов, касающихся как патофизиологии, так и диагностики (25, 66). Ковалентная связь между вирусной и клеточной ДНК происходит в субтеломерной области хромосом, вероятно, за счет механизма гомологичной рекомбинации между последовательностями теломерных повторов вирусного и клеточного происхождения.Это явление было описано как для HHV-6A, так и для HHV-6B и встречается у 0,2–1% населения в развитых странах. Он может быть сгенерирован в контексте инфекции de novo и рассматривается некоторыми авторами как стандартный путь латентности HHV-6, в том числе в клетках незародышевой линии и до персистенции вирусной ДНК в виде эписомы (23). Хотя нет in vivo доказательств этого предположения, необходимо помнить о том, что HHV-6 обладает способностью инфицировать сперматозоиды (67, 68).Таким образом, инфицирование половых клеток de novo HHV-6 может привести к тому, что люди, укрывшие интегрированный вирус в своей зародышевой линии, передадут его своему потомству (25). Более того, ciHHV-6 может непосредственно приводить к реактивации, что отражается в продукции вирусных транскриптов, белков и даже трансмиссивных вирионов (23, 35, 69). Это подчеркивает тесную взаимосвязь между ciHHV-6, задержкой и реактивацией. В этом контексте стоит напомнить о гомологии между HHV-6 U94 и геном человеческого аденоассоциированного вируса (AAV) типа 2 rep (70). rep. генных продуктов участвуют в сайт-специфической интеграции ДНК AAV в клетки-хозяева. Следовательно, продукты U94 могут играть ключевую роль как в установлении латентного периода, так и в ciHHV-6.

Влияние экспрессии вирусного гена на функции клетки Как упоминалось ранее, возникновение полного цикла репликации оказывает глубокое влияние на функции и жизнеспособность клеток в контексте инфекции de novo или реактивации. Кроме того, независимо от какого-либо полного процесса продуцирования вируса, экспрессия определенных генов HHV-6 может происходить из персистирующих эписомных или ciHHV-6 форм вирусной ДНК.Во многих публикациях рассматриваются официально продемонстрированные или предполагаемые эффекты продуктов генов, кодируемых вирусами, на регуляцию и модификацию функций клеток (3, 4, 8). В качестве примера, рассматривая генные продукты области IE-A, IE2 может вести себя как общий активатор транскрипции многих вирусных и клеточных генов, в то время как IE1 взаимодействует с тельцами PML (71, 72). Было также показано, что белки, кодируемые областью IE-B, трансактивируют гетерологичные промоторы, такие как длинный концевой повтор ВИЧ-1 (LTR) (30).Продукты гена DR7, по-видимому, демонстрируют клеточно-трансформирующую активность, предположительно за счет взаимодействия с p53 (73). Что касается гена U94, который аналогичен гену rep AAV , он может связываться с человеческим ТАТА-связывающим белком, и его экспрессия в эндотелиальных клетках снижает миграцию клеток и ангиогенез (74, 75). Продукт гена U95 взаимодействует с митохондриальным белком GRIM-19, компонентом системы окислительного фосфорилирования, участвующим в процессах апоптоза (76).Как указано ниже, несколько белков, кодируемых геномом HHV-6, обладают иммуномодулирующими функциями. Взятые вместе, все эти особенности обеспечивают молекулярную основу для понимания патологических процессов, связанных с острыми и хроническими инфекциями HHV-6.

ИНФЕКЦИЯ ЧЕЛОВЕКА

Эпидемиология HHV-6A и HHV-6B — это повсеместно распространенные вирусы, которые обнаруживаются во всех популяциях людей во всем мире, как указано в других источниках (3, 5, 8). Современные серологические тесты не позволяют различать инфекции HHV-6A и HHV-6B (77).Следовательно, точное представление об их соответствующей серологической распространенности в различных человеческих популяциях в настоящее время недоступно. В целом инфекция HHV-6 выявляется более чем у 90% взрослого населения в развитых странах, хотя данные о серологической распространенности могут выявить значительные различия в зависимости от географического положения, возраста субъектов, а также чувствительности и специфичности серологических тестов. Стандартизированные видоспецифичные серологические тесты помогут прояснить значение этих различий и определить, действительно ли циркуляция HHV-6A и HHV-6B различается в разных этнических группах, странах или континентах.

Инфекция HHV-6 обычно приобретается в очень раннем возрасте, в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, после потери защитных материнских антител (78). В еще более раннем периоде жизни врожденная инфекция после внутриутробной передачи сообщалась примерно у 1% детей, частота была близка к частоте, наблюдаемой при HCMV, и были описаны случаи перинатальной передачи (79 — 82). Как описано ниже, врожденная инфекция в основном связана с ciHHV-6 у матерей (78).Первичная инфекция также может произойти позже, у взрослых, о чем сообщалось в нескольких случаях (83). Предполагается, что слюна является основным средством передачи вируса, что подтверждается частым обнаружением HHV-6 в слюне и слюнных железах. Передача вируса при трансплантации органов описывалась нечасто, а переливание крови и грудное вскармливание никогда не были причиной первичных инфекций (84, 85). На сегодняшний день отсутствует четкое представление о временной зависимости инфицирования HHV-6A и HHV-6B.Обычно считается, что в большинстве стран первичная инфекция HHV-6B возникает первой, во многих случаях это связано с клиническими симптомами, тогда как HHV-6A передается позже, в результате бессимптомной инфекции (см. Ниже). В конечном итоге одновременное обнаружение HHV-6A и HHV-6B в крови или тканях взрослых указывает на то, что эти два вируса хронически инфицируют многих, если не большинство, людей (86, 87).

Физиология В настоящее время нет экспериментальной модели in vivo инфекции человека.Несколько видов обезьян инфицированы вирусами, связанными с HHV-6, но их способность предоставить соответствующую модель, касающуюся патофизиологии HHV-6, все еще неизвестна (88, 89). Обезьяны, а также трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий CD46, могут быть инфицированы HHV-6A и развить специфический противовирусный иммунный ответ; в некоторых случаях наблюдались неврологические симптомы и невропатологические поражения (54, 55, 90, 91). Однако на сегодняшний день ни одна из этих моделей на животных не дала удобной картины течения инфекции у человека.Об этом можно предположить только на основании клинических и биологических данных, наблюдаемых в ходе естественного процесса (92). Клинические симптомы, а также вирусологические данные, представленные для случаев первичной инфекции, предполагают, что после попадания в организм оральным путем вирус реплицируется в слюнных железах и сателлитных лимфоидных тканях ротоглотки, вероятно, в миндалинах и шейных лимфатических узлах. Системная диффузия инфекции может происходить через кровоток с использованием вирусного тропизма к PBMC и эндотелиальным клеткам сосудов, что отражается в выделении инфекционного вируса из крови во время острой фазы инфекции.Также возможно распространение вируса и инфицированных клеток через лимфатические сосуды. Это распространение приводит к активной, абортивной или латентной инфекции восприимчивых клеток в других органах, включая Т-лимфоциты и моноцитарные клетки в лимфоидной ткани и печени, эпителиальных клетках почек и кожи, гемопоэтических стволовых клетках в костном мозге и нейроглиальных клетках в ЦНС. Попадание HHV-6 в ЦНС может происходить при пересечении гематоэнцефалического барьера по обонятельному пути (93). В большинстве случаев эта первичная инфекция проходит самостоятельно, пока развивается специфический иммунный ответ (см. Ниже), и виремия в конечном итоге снижается до неопределяемого уровня, измеренного с помощью обычных диагностических тестов.

Установление латентности HHV-6 в организме вызывает множество вопросов, касающихся хронологии, местоположения клеток, уровня экспрессии генов и потенциальных различий между HHV-6A и HHV-6B. ДНК HHV-6 обнаруживается, в частности, в слюне, моноцитах крови, эндотелиальных клетках и предшественниках костного мозга (48, 50, 94). Как упоминалось ранее, связанные с латентностью транскрипты из U94 и области IE были обнаружены в PBMC (8). В настоящее время неизвестно, может ли транскрипция других генов, синтез белков и даже производство вирионов происходить на низких уровнях в конкретных клетках, тканях или органах во время латентной стадии инфекции, что могло бы сделать предполагаемую границу между латентными а активные инфекции еще более узкие (95).Некоторые авторы предположили, что HHV-6A не обладает такой же способностью устанавливать латентность в клетках-мишенях, как HHV-6B. Однако эта гипотеза должна быть изменена тем фактом, что независимо от стадии инфекции и по до сих пор неизвестным причинам HHV-6B обнаруживается гораздо чаще, чем HHV-6A в PBMC и спинномозговой жидкости (CSF) (8). Как упоминалось выше, ciHHV-6, присутствующий примерно у 1% взрослого населения, представляет собой другую форму покоя вируса, при которой каждая клетка в организме содержит одну копию вирусного генома.

Реактивация может быть определена как повторное появление транскриптов цикла репликации и выход инфекционного вируса в периферической крови или в конкретной ткани или органе от человека, перенесшего первичную инфекцию. Это может привести к длительному повторному инфицированию тканей тела и вызвать заболевание. Начальные клеточные события могут быть вызваны экспериментально в культурах латентно инфицированных клеток после воздействия сложного эфира форбола, такого как тетрадеканоил-форбол-13-ацетат (ТРА), или суперинфекции с HHV-7 (48, 96).Обратите внимание, что стимуляция с использованием TPA или трихостатина A, как было показано, способствует активации вируса от ciHHV-6 в PBMC, а также в клеточных линиях (23). In vivo распознавание реактивации может выявить большую сложность из-за неоднородности представлений пациентов и ограничений вирусологических методов, используемых для решения этой проблемы (см. Ниже). В частности, эндогенную реактивацию следует отличать от повторного заражения экзогенного происхождения новым штаммом HHV-6 (11). Предполагается, что происходит экзогенная реинфекция у человека, который уже является серопозитивным по отношению к одному и тому же виду вируса, HHV-6A или HHV-6B, о чем свидетельствует одновременное обнаружение различных вирусных штаммов методами молекулярной эпидемиологии (36).Однако частота этого явления, а также его патофизиологические последствия до сих пор неизвестны.

Взаимодействие с иммунной системой Специфический иммунный ответ на HHV-6 был обнаружен очень скоро после его открытия (8, 97 — 99). Для пациентов, перенесших первичную инфекцию, серологические исследования показали появление специфических антител IgM в течение первой недели и их последующее исчезновение через 1 месяц, в то время как антитела IgG обнаруживаются позже, чем IgM, но сохраняются неопределенно долго.Эти антитела реагируют с широким спектром кодируемых вирусами белков, некоторые из которых считаются основными антигенами при иммуноблоттинге, например продукт гена U11. Некоторые из этих антител обладают вируснейтрализующей активностью, но их активность в борьбе с активной инфекцией изучена недостаточно. Считается, что клеточный иммунитет играет главную роль в этом контроле, что отражается в пагубных эффектах подавления Т-клеточного иммунного ответа. В недавних публикациях сообщалось о пролиферации Т-клеток CD4 ⁺ и CD8 ⁺ в ответ на антигены HHV-6A и HHV-6B у большинства здоровых взрослых (100 — 102).Эти исследования позволили точно охарактеризовать значительное количество эпитопов Т-клеток HHV-6, но показали следующие два важных ограничения для будущих исследований: низкая частота циркуляции HHV-6-специфических Т-клеток, требующая экспансии in vitro перед любым функциональная характеристика; и высокая степень перекрестной реактивности между эпитопами HHV-6A и HHV-6B. До появления адаптивного иммунитета инфекция HHV-6 обладает способностью стимулировать эффекторы врожденного иммунитета: повышенную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), TNF-α и альфа-интерферон (IFN). -α) наблюдается в PBMC, тогда как активность NK-клеток, связанная с синтезом IL-15, повышается при инфекции HHV-6A (103, 104).

Как и другие герпесвирусы, HHV-6 проявляет широкий спектр биологических свойств, которые могут объяснять его способность как стимулировать, так и модулировать иммунные ответы (3, 4, 8). Эта модуляция, в свою очередь, позволит избежать HHV-6-специфического иммунного ответа и улучшить условия микросреды, способствующие сохранению вируса. Например, повышенная регуляция провоспалительных цитокинов в PBMC связана с понижающей регуляцией синтеза IL-2 и последующим снижением активации Т-клеток.Соответственно, было показано, что HHV-6 способствует сдвигу профиля Т-хелперных клеток с Th2 на Th3 за счет активации IL-10 и подавления IL-12. Было показано, что инфекция HHV-6A подавляет экспрессию экспрессии HLA класса I на дендритных клетках. Параллельно с этим инфекция HHV-6 оказывает сильное подавляющее действие на рост и дифференцировку предшественников костного мозга, что может влиять на дифференцировку макрофагов и популяцию предшественников тимоцитов. Многие из этих эффектов специфически опосредуются белками, кодируемыми HHV-6, которые действуют как аналоги клеточных хемокинов и, как полагают, способствуют вирусному росту, распространению вируса и / или уходу от иммунного ответа.Было показано, что белок U21 снижает экспрессию экспрессии HLA класса I, как упоминалось выше. В качестве других примеров ген U83 кодирует хемотаксический белок, который является агонистом нескольких хемокиновых рецепторов CC человека (CCR), а гены U12 и U51 кодируют хемокиновые рецепторы, которые предположительно активируют и рекрутируют клетки-хозяева (105, 106). Продукт гена U24 вызывает интернализацию комплекса рецептор Т-клеток / CD3, что может изменять характер активации Т-клеток. Исследования in vitro часто давали противоречивые доказательства относительно эффектов этих белков, в зависимости от типа клеток и исследуемых видов HHV-6.Однако кажется очевидным, что вирус обладает способностью выполнять тонкую регулировку клеточных функций. Эта способность, вероятно, распространяется на модуляцию других вирусных инфекций, поражающих те же клетки-мишени и органы. Роль HHV-6 как кофактора ВИЧ при СПИДе остается предметом обсуждения. Это подтверждается несколькими находками in vitro , основанными на взаимодействиях между обоими вирусами, т. Е. Общим тропизмом HHV-6 и ВИЧ для CD4 ⁺ Т-клеток, трансактивацией LTR ВИЧ-1 белками HHV-6 и индукция экспрессии CD4 на CD8 ⁺ Т-клетках и NK-клетках с помощью HHV-6, что делает эти клетки восприимчивыми к ВИЧ-инфекции (107).Также было показано, что инфекция HHV-6 стимулирует активацию вируса Эпштейна-Барра (EBV) с латентного периода и, в последнее время, экспрессию эндогенного ретровируса человека K-18 (108, 109).

ВИРОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ

Цели и средства Целью вирусологической диагностики является, прежде всего, подтверждение наличия инфекции HHV-6A или HHV-6B, то есть наличия вируса (ов) у исследуемого субъекта. Во-вторых, необходимо определить статус этой инфекции как латентный, активный (который также можно назвать продуктивным или острым) или связанный с ciHHV-6.В-третьих, необходимо количественно оценить вирусную нагрузку и, если возможно, экспрессию вирусных генов в периферической крови и конкретных частях тела, чтобы определить возможную причинную связь с сопутствующими клиническими симптомами. В-четвертых, необходимо рассмотреть вопрос о лечении инфекции противовирусными препаратами, активными против HHV-6. Следовательно, диагностические процедуры применяются для мониторинга инфекции после первоначальной диагностики и лечения, если оно начато. Это включает серийную количественную оценку репликации вируса и выявление предполагаемой устойчивости к противовирусным препаратам в случае терапевтической неудачи (110).

Дополнительные цели относятся к изучению случаев передачи вируса от человека к человеку и филогенетических взаимоотношений между вирусными штаммами и вирусными субпопуляциями в контексте смешанной инфекции у одного и того же человека. Это требует проведения молекулярных исследований, основанных на амплификации генов и секвенировании нуклеотидов. Поскольку HHV-6A и HHV-6B теперь определены как отдельные вирусные виды, важно, чтобы дифференциация между ними проводилась на раннем этапе любой диагностической процедуры HHV-6, и это также необходимо для публикации HHV-6- научные статьи по теме (22).

Диагностические процедуры, выполняемые либо для лечения одного пациента, либо для запланированного исследования когорты людей, в основном аналогичны (Таблица 1). Эти процедуры могут быть поддержаны широким спектром человеческих образцов, наиболее распространенными из которых являются цельная кровь, плазма и сыворотка. Спинномозговая жидкость необходима для диагностики инфекций центральной нервной системы, а бронхоальвеолярный лаваж позволяет исследовать легочные инфекции. Актуальность образцов слюны для диагностики требует уточнения, как и в случае любой клеточной фракции или экстракта, полученных из биологической жидкости, мазка клеток или биоптата ткани (111).Однако при интерпретации результатов следует принимать во внимание частое обнаружение HHV-6 в слюне и способность слюны загрязнять образцы нижних дыхательных путей.

ТАБЛИЦА 1
Обзор диагностических процедур для инфекции HHV-6
Можно использовать два общих дополнительных подхода (110). Прямая диагностика основана на обнаружении и характеристике целых вирионов или некоторых их конкретных компонентов, наиболее удобными из которых в настоящее время являются нуклеиновые кислоты.Эти компоненты могут происходить либо из бесклеточных вирионов, либо из инфицированных клеток. Зараженные клетки содержат не только компоненты высвобожденных вирусных частиц, но также транскрипты и дополнительные белки, кодируемые вирусом, что обеспечивает еще больший набор вирусных мишеней. Непрямой подход, также известный как серология, основан на обнаружении и характеристике вирус-специфических антител в жидкости организма, обычно в сыворотке крови, с использованием эталонных вирусных антигенов. Благодаря стабильности антител даже после длительного хранения образцов серологические анализы обеспечивают воспроизводимые результаты и очень удобны для ретроспективных исследований.Однако интерпретация серологических результатов может быть неоднозначной по многим причинам, которые можно резюмировать следующим образом. Инфекции HHV-6A и HHV-6B широко распространены и сохраняются на протяжении всей жизни среди населения в целом, что делает серопозитивность широко распространенной и плохо различимой. Быстрое увеличение ответов IgG и присутствие антител IgM не являются высокоспецифичными для острых первичных инфекций, поскольку эти явления также могут быть связаны с реактивацией вируса. Серологический профиль может быть нетипичным в случае иммуносупрессии или ciHHV-6.Сообщалось о перекрестной реактивности между антителами к четырем бета-герпесвирусам человека, то есть HHV-6A, HHV-6B, HHV-7 и HCMV. Наконец, коммерчески доступные серологические тесты, нацеленные на антитела к HHV-6, на сегодняшний день не позволяют дифференцировать HHV-6A от инфекций HHV-6B.
Серология Серологические методы в основном основаны на непрямом иммунофлуоресцентном анализе (IFA). В таких анализах клетки, инфицированные HHV-6, фиксируют на предметных стеклах, инкубируют с сывороткой и наблюдают с помощью оптического микроскопа. Считывание реакции зависит как от количества флуоресцентных фокусов, так и от характерных паттернов окрашивания клеток, а также с учетом интенсивности неспецифических фоновых сигналов флуоресценции.Поиск нейтрализующих антител мотивирован их специфичностью и их предполагаемой корреляцией с защитным иммунитетом, но этот метод громоздок и дорог (112). Было разработано и коммерциализировано несколько иммуноферментных анализов (ELISA) с использованием в качестве антигена либо неочищенного лизата инфицированных клеток, либо очищенного вируса, полученного из супернатанта клеточной культуры (113), но вопрос об их специфичности поднимался неоднократно. Ожидается, что использование синтетических пептидов в качестве антигенов улучшит их качество в будущем, а также расширит использование иммуноблот-тестов или измерений авидности антител (114, 115).Однако нет уверенности в том, что эта эволюция может обойти некоторые из недостатков, упомянутых выше, в частности, сложность интерпретации наличия IgM и перекрестной реактивности, иногда наблюдаемой между разными бета-герпесвирусами (116). Очевидно, что для достижения значительных успехов в этой области требуется лучшее знание гуморального иммунного ответа против HHV-6 на разных стадиях инфекции (первичная продукция, латентный период и ciHHV-6). Основными показателями серологических анализов в настоящее время остаются диагноз первичной инфекции, идентификация субъектов, ранее не подвергавшихся HHV-6, и использование для исследований серологической распространенности.Следовательно, серология HHV-6 имеет ограниченную полезность при лечении инфекций у взрослых (77).
Прямая диагностика Выделение HHV-6A, HHV-6B и HHV-7 в культурах клеток является эталонным методом и однозначно демонстрирует наличие инфекционных вирусных частиц в образце. Однако этот метод малочувствителен, трудоемок и дорог. Его нельзя использовать для обычной диагностики, и он недоступен в большинстве центров. Все изоляты HHV-6 теоретически растут на PBMC или лимфоцитах пуповинной крови, что приводит к цитопатическому эффекту за счет увеличения и преломления клеток, который в некоторых случаях может отсутствовать.Выделение на других типах клеток, таких как фибробласты, и адаптация роста на клеточных линиях возможны в некоторых случаях, но даже сложнее, чем культивирование на первичных пермиссивных клетках.
Обнаружение антигенов HHV-6 в PBMC и биоптатах тканей позволяет наблюдать вирусные белки, экспрессируемые на разных стадиях инфекции, и даже дает приблизительную количественную оценку этого процесса (117, 118). Это особенно полезно для выявления активной вирусной инфекции в месте поражения тканей с помощью методов иммуногистохимии.Однако набор доступных эталонных антител, которые можно использовать для разработки таких анализов, ограничен, а чувствительность обнаружения считается низкой с текущими реагентами. Это объясняет, почему современные исследования по обнаружению антигенов и гистологические исследования выполняются в основном для исследовательских целей, а не для диагностических процедур.
Обнаружение, количественная оценка и секвенирование нуклеиновых кислот HHV-6 были объединены, чтобы стать золотым стандартом диагностических процедур, применяемых к HHV-6A и HHV-6B.Посредством многочисленных анализов, основанных на ПЦР в реальном времени, ДНК HHV-6 может быть обнаружена и воспроизводимо количественно определена в широком диапазоне клинических образцов, включая цельную кровь, спинномозговую жидкость и любые другие жидкости или ткани организма (110, 119, 120 ). Методы финансово доступны, быстры, безопасны и в настоящее время широко распространены. Большинство предыдущих проблем, связанных с неспецифическим ингибированием амплификации и переноса ДНК в лабораториях, теперь решены. Кроме того, эти подходы также легко позволяют дифференцировать два вида HHV-6 даже в случаях смешанной инфекции (121).Однако существует очевидная потребность в стандартизации различных используемых молекулярных анализов, чтобы позволить однозначное сравнение и интерпретацию результатов, полученных в разных лабораториях; в этом контексте введение эталонного международного стандарта явилось бы значительным шагом вперед, как это было недавно отмечено в диагностике HCMV (122).
Обнаружение и количественная оценка вирусных транскриптов, по-видимому, представляет собой ценный дополнительный подход с теоретической возможностью распознавания различных этапов вирусного цикла.С этой целью обнаружение поздних транскриптов генов помогло бы идентифицировать продуктивные инфекции, тогда как обнаружение дистанционно определяемого количества транскриптов U94 выявило бы преимущественно латентную фазу инфекции. Обнаружению транскриптов способствует нацеливание на сплайсированные мРНК, при этом амплимеры, полученные из транскриптов, значительно короче, чем амплифицированные из генов, содержащих интроны. Однако знания о различных паттернах транскрипции HHV-6 в настоящее время далеко не полны, а методы количественной оценки мРНК еще не стандартизированы должным образом.
Необходимость точной молекулярной характеристики ДНК и транскриптов HHV-6 возникла в результате недавних вопросов, касающихся эпидемиологии и физиологии инфекций HHV-6. Эти вопросы касаются классификации HHV-6A и HHV-6B на два разных вида, а также понимания трансплацентарной врожденной инфекции и реактивации на стадии ciHHV-6 (29, 35, 69). Общая стратегия заключается в сочетании амплификации гена, нуклеотидного секвенирования и филогенетического исследования выбранных локусов ДНК HHV-6.Это также позволяет генетически распознавать резистентность к противовирусным препаратам, нацеливаясь на поиск конкретных мутаций, которые, как известно, придают пониженную восприимчивость к лекарствам (123, 124). Последние разработки молекулярных методов, а именно капельная цифровая ПЦР и секвенирование нового поколения, откроют новые возможности для точного исследования патофизиологии инфекции. В частности, эти разработки позволят нам обратиться к сложным молекулярным явлениям, таким как коинфекция HHV-6A и HHV-B, ciHHV-6 и модуляция экспрессии генов (125 — 127).Кроме того, они могут помочь картировать сайты хромосомной интеграции у субъектов ciHHV-6 параллельно с классическим цитогенетическим подходом, который использует флуоресценцию in situ гибридизацию.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ВИРОЛОГИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Активная инфекция Одной из целей вирусологических исследований является различение активных (или острых) и латентных инфекций, хотя это различие затруднено из-за отсутствия четкой границы между двумя стадиями инфекции. С точки зрения патофизиологии активные инфекции соответствуют первичным инфекциям, эндогенным реактивам и экзогенным реинфекциям (11).Они, как правило, привлекают большое внимание, потому что они более доступны для текущих процедур прямой диагностики, являются потенциальными мишенями для специфической противовирусной терапии, которая до сих пор направлена в основном против репликации ДНК HHV-6, и их можно более убедительно коррелировать с сопутствующим заболеванием. .
Выявляемая виремия обычно считается признаком системной активной инфекции (4). По мнению ряда авторов, цельная кровь является наиболее ценным образцом для выявления такой виремии с помощью ПЦР в реальном времени (120, 128).В качестве альтернативы использование PBMC для такого обнаружения оправдано, поскольку HHV-6 остается в основном ассоциированным с клетками во время активной инфекции. Напротив, использование плазмы, хотя и более удобное, вызывает споры относительно происхождения вирусной ДНК, присутствующей в этом компартменте крови, что соответствует либо истинному производству вируса из лимфоидной ткани, либо случайному высвобождению ДНК в результате лизиса циркулирующих клеток. Высокая чувствительность ПЦР в реальном времени и повсеместное присутствие латентной инфекции HHV-6 у взрослых приводят к высокой частоте положительного качественного обнаружения вирусной ДНК.Следовательно, для правильной интерпретации необходимо точно рассчитать ДНК HHV-6 в крови. До сих пор формально не было определено пороговое значение, определяющее границу между латентными и активными инфекциями. В качестве предварительного приближения порог в 1000 копий, эквивалентных геному на мл цельной крови, представляет собой колеблющуюся серую зону, разделяющую две стадии инфекции HHV-6 (129 — 131). Это в целом соответствует 1000 копий на миллион PBMC, когда количество лейкоцитов находится в пределах нормы.Таким образом, вирусные нагрузки, соответствующие активным инфекциям, находятся в широком диапазоне — от 1000 до нескольких сотен тысяч копий на мл цельной крови. Эти значения можно спутать со значениями, полученными в результате ciHHV-6. Действительно, у немногих людей, у которых есть ciHHV-6, ДНК HHV-6 присутствует в каждой ядросодержащей клетке, в частности в клетках волосяных фолликулов, ЦНС и периферической крови. У пациентов с ciHHV-6 ДНКемия HHV-6 в цельной крови обычно превышает 1 миллион копий на мл, что намного превышает значения, наблюдаемые при большинстве активных инфекций (120, 132).Однако, когда количество лейкоцитов значительно снижается, как это наблюдается у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), результаты для абсолютной вирусной нагрузки в крови могут быть неоднозначными. В этом случае выражение результатов в виде количества копий на клетку со значениями 1 или более может помочь отличить ciHHV-6 от наиболее активных инфекций, при которых средняя вирусная нагрузка на клетку обычно намного ниже (133). Использование капельной цифровой ПЦР также может быть полезным для идентификации ciHHV-6 путем точного определения отношения ДНК HHV-6 к клеточной ДНК без использования стандартной кривой (126, 134).
В случае активной инфекции, ограниченной определенным отделом тела, вирусные нагрузки в цельной крови и в соответствующем компартменте (биологическая жидкость, фракция клеток или образец биопсии органа) должны сравниваться друг с другом для оценки вклады ввода крови и размножения вируса in situ . В этой ситуации признается, что для постановки диагноза активной инфекции значение виремии не обязательно должно быть значительно высоким. Соответственно, из-за чувствительности и специфичности современных методов ПЦР обнаружение ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости считается достаточным для диагностики активной инфекции ЦНС, независимо от уровня вирусемии (135, 136).Это поднимает вопрос о возможных ограниченных местных реактивах в ЦНС, как это предполагается в некоторых случаях при энцефалите HHV-6 после ТГСК (137, 138). В этом контексте может оказаться целесообразным количественное определение ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости вместо простого качественного определения, особенно в случаях длительного наблюдения. У пациентов с ciHHV-6 в жидкостях организма наблюдается необычно большое количество копий ДНК HHV-6, что может быть ошибочно интерпретировано как острая инфекция в этих отделах тела: это было описано, в частности, для CSF, с риском неправильной диагностики инфекций ЦНС. (139).
Выявление и / или количественная оценка транскриптов, специфичных для продуктивного вирусного цикла, например транскриптов поздних генов, может быть еще одним способом характеристики активных инфекций. Для этого необходимо выполнить несколько требований, а именно: специфичность мРНК-мишеней как маркеров активной инфекции в любой клетке или ткани, определение четких пороговых значений для количественного анализа и стандартизация процедур количественной оценки. На данный момент эти критерии не выполняются.Тот же комментарий можно сделать относительно обнаружения специфических кодируемых вирусами белков с помощью их антигенных свойств или с помощью методов масс-спектрометрии (140). Более того, процедуры обнаружения, основанные на белках, создают дополнительную проблему, связанную с пониженной чувствительностью по сравнению с исследованиями нуклеиновых кислот.
Скрытая инфекция Скрытая инфекция HHV-6 соответствует широко распространенной хронической инфекции, классически описанной для всех герпесвирусов человека, хотя ее молекулярное определение на клеточном уровне далеко не ясно и не может быть ограничено только эписомальной персистенцией в отсутствие экспрессии какого-либо гена (см. над).Это также соответствует существованию ciHHV-6, который присутствует только у меньшинства населения в целом. В последнем случае потенциальные патогенные эффекты HHV-6 могут затронуть любую ткань и орган, выходящие далеко за пределы обычных основных локализаций внебольничной инфекции, в частности, лимфоидной ткани и ЦНС. Что касается клинических синдромов, возможно связанных с латентной инфекцией, наше текущее понимание механизма заболевания крайне ограничено, но гипотетически оно имеет тенденцию вызывать дискретную экспрессию вирусных генов, воспалительную реакцию и иммунную дисфункцию, а не скромное, но настоящее умножение HHV-6. .
Серопозитивность к HHV-6 в отсутствие активных маркеров инфекции, таким образом, может оказаться удобным маркером скрытой инфекции. Однако, как упоминалось выше, существуют ограничения серологических анализов. Кроме того, продукция сывороточных антител у некоторых людей ciHHV-6 нарушается, предположительно, из-за феномена иммунной толерантности, что представляет собой дополнительную проблему для диагностики (66). Как указывалось ранее, присутствие и количество транскриптов U94 может отражать эписомальную латентность и, в некоторых случаях, ciHHV-6.Более того, рекомбинантный белок U94 был использован для создания ELISA, который был бы подходящим для изучения противовирусного иммунного ответа при хронических заболеваниях, связанных с HHV-6 (141). Однако актуальность маркеров, связанных с U94, еще предстоит продемонстрировать формально.
Спектр других вирусологических находок, наблюдаемых в ходе in vivo латентной инфекции, теоретически широк, но практически неизвестен. За исключением обнаружения ДНК HHV-6 у субъектов ciHHV-6, основным препятствием для обнаружения прямых вирусных маркеров является их изначально низкий уровень экспрессии.В этом контексте косвенные маркеры, относящиеся к иммунным ответам, связанным с HHV-6, могут обнаруживать интересные особенности, при условии, что исследования основаны на соответствующих патофизиологических гипотезах, больших популяциях людей и многочисленном контроле. Соответственно, особое внимание уделяется вирусным факторам, которые могут прямо или косвенно участвовать в хронических заболеваниях, в частности тем, которые предположительно стимулируют воспаление, трансформацию клеток и процессы аутоиммунитета.
Связь HHV-6 с трансформацией клеток и раком является дискуссионным вопросом с первых времен открытия вируса (142).HHV-6 обладает способностью к прямой трансформации in vitro , которая была картирована с геном DR7, также обозначаемым ORF1 (73, 143). Как упоминалось ранее, вирус может трансактивировать экспрессию других вирусов, таких как EBV и вирус герпеса человека 8 (HHV-8), которые действительно являются онкогенными вирусами (144, 145). Кроме того, особый контекст ciHHV-6 может дать возможность экспрессировать специфические гены HHV-6 в конкретных клетках, которые не экспрессируют вирусные рецепторы и обычно избегают экзогенной инфекции.Однако на сегодняшний день ни в одном отчете не упоминается повышенная частота злокачественных новообразований в популяциях пациентов с ciHHV-6. Наконец, способность HHV-6 способствовать онкогенезу даже в отсутствие прямой трансформирующей активности может зависеть от его воспалительных свойств, как обсуждалось выше. Это обеспечивает невероятно большое количество клеточных сигнальных путей для изучения. Аналогичным образом, что касается аутоиммунитета, были выдвинуты гипотезы о множественных механизмах с участием HHV-6 прямо или косвенно (142). Молекулярная мимикрия, которая может приводить к перекрестной реактивности между собственными и вирусными эпитопами, была обнаружена между последовательностями белка U24 и основного белка миелина (146).Реактивность HHV-6-специфических Т-клеток против инфицированных клеток, как было исследовано in vitro с помощью лимфопролиферативных ответов на вирусные антигены, может вызывать случайную активацию или повреждение неинфицированных клеток, присутствующих в том же микросреде. Взаимодействие HHV-6A с его рецептором CD46, который является регулятором активации комплемента, может вызвать усиление регуляции этого процесса, включая пагубные литические эффекты клеток и увеличение растворимой формы CD46 (147). Дисфункция индуцированных HHV-6 иммунных ответов, ведущих к аутоиммунным процессам, будет включать не только специфические Т-клеточные ответы, но также активацию и уничтожение, опосредованную NK-клетками (148).Все эти явления будут объединяться, чтобы способствовать высвобождению аутоантигенов и поликлональной активации.
Виды HHV-6 В настоящее время настоятельно рекомендуется идентифицировать вызывающие виды HHV-6 как HHV-6A, HHV-6B или их смесь при постановке диагноза инфекции HHV-6 (22). Точное знание видов, вызывающих HHV-6, в настоящее время не влияет на диагностику или лечение. Тем не менее, эта информация окажется полезной для определения спектра заболеваний, связанных с каждым из вирусов, и в том случае, если станут доступны специфические для вируса варианты лечения.Любой изолят HHV-6 можно однозначно классифицировать как HHV-6A или HHV-6B с помощью различных методов, основанных, главным образом, на ПЦР и / или секвенировании нуклеотидов. За более чем два десятилетия во многих публикациях, касающихся исследований in vivo , этот этап дифференциации не учитывался, что до сих пор невозможно при использовании обычных серологических анализов. В результате наши знания об эпидемиологии и патофизиологии каждого вида HHV-6 далеко не полны. Могут возникать сопутствующие или последовательные инфекции двумя видами, а также одновременное заражение двумя разными штаммами одного и того же вида, что увеличивает сложность этого анализа.В целом, HHV-6B является наиболее часто обнаруживаемым видом в периферической крови, слюне и спинномозговой жидкости как при бессимптомных инфекциях, так и при заболеваниях, потенциально связанных с HHV-6 (3, 9, 121, 149). В большинстве изученных популяций HHV-6B также, по-видимому, является первым видом, приобретенным в раннем возрасте, и квазиисключительным возбудителем exanthema subitum, прототипического заболевания, связанного с первичной инфекцией HHV-6 (см. Ниже) (3, 9). Остается загадкой, является ли такое преобладание обнаружения HHV-6B техническими и физиологическими ограничениями или отражает реальное более активное участие HHV-6B по сравнению с HHV-6A в инфекциях HHV-6 у человека.
Другие благоприятные и мешающие факторы Иммуносупрессия является основным фактором, способствующим реактивации эндогенного HHV-6, поэтому этот вирус является истинным условно-патогенным микроорганизмом (3, 135, 150). Такая патогенность чаще всего наблюдалась в ситуациях, когда функции клеточного иммунитета нарушены, в частности, у реципиентов ТГСК и трансплантатов твердых органов (СОТ), а также у ВИЧ-инфицированных лиц. За исключением физиологической потери материнского иммунитета, которая открывает путь к первичной инфекции в младенчестве, никаких других обстоятельств, включая беременность и длительную терапию кортикостероидами, не было зарегистрировано, чтобы способствовать активной инфекции HHV-6.Напротив, стоит упомянуть, что реактивация HHV-6 может быть обнаружена у иммунокомпетентных здоровых людей, о чем свидетельствуют повышенные нагрузки ДНК HHV-6 в крови и слюне в отсутствие любого ciHHV-6 (9, 151, 152).
Как упоминалось ранее, HHV-6 сам по себе предположительно является иммуномодулирующим вирусом, который способен к сложным взаимодействиям с иммунной системой и другими патогенами, особенно с HCMV (150). Эти сложные взаимодействия могут вызывать иммунные дисфункции, которые могут выражаться в конкретных заболеваниях, которые, по крайней мере частично, являются косвенными эффектами инфекции HHV-6 (Таблица 2).Например, реактивация HHV-6 повышает активность иммунной системы, что может привести к отторжению трансплантата у реципиентов трансплантата, синдрому гиперчувствительности в контексте воздействия определенных лекарств или, наоборот, к усилению HCMV-заболевания (150).
ТАБЛИЦА 2
Клинические синдромы, последовательно (C) или гипотетически (H) связанные с инфекциями HHV-6
В дополнение к последовательным инфекциям большинства субъектов HHV-6B и HHV-6A, существование экзогенных повторных инфекций HHV-6 может быть предположили на основании сообщений о внутривидовой рекомбинации и двойной инфекции двумя разными штаммами одного и того же вида (3, 29, 36).Однако неизвестно, характеризуются ли эти экзогенные повторные инфекции определенным паттерном в отношении динамики репликации, серологических ответов, установления латентного периода и предполагаемых взаимодействий с ciHHV-6 по сравнению с эндогенными реактивациями. Чтобы прояснить эти вопросы, план будущих исследований активных инфекций может включать не только идентификацию причинных видов HHV-6, но также и точную характеристику вовлеченного штамма с помощью методов молекулярной эпидемиологии.
КЛИНИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6
Первичные инфекции С момента представления первоначального отчета в 1988 г., сходные данные доказали, что первичные инфекции HHV-6 вызывают острые фебрильные заболевания у маленьких детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, причем наиболее характерным является одно из них. exanthema subitum (также известная как младенческая розеола или шестая болезнь) (20, 78, 153). Сообщалось о других, менее типичных сочетаниях лихорадки, судорог, кожной сыпи, желудочно-кишечных и респираторных симптомов, большинство из которых приводили к быстрому и благоприятному исходу (таблица 2).В целом первичные инфекции HHV-6 составляют от 10 до 20% фебрильных заболеваний в этом возрасте, и большинство этих инфекций связано с клиническими симптомами, что не согласуется с предыдущим предположением о том, что большинство этих инфекций протекает бессимптомно (9 , 80). Причинная связь между активной инфекцией HHV-6 и заболеванием была установлена на основе временной связи между следующими клиническими и вирусологическими данными: свидетельство виремии, продемонстрированное сначала с помощью выделения вируса, а затем с помощью ПЦР, в острой фазе заболевания; наличие ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости детей с судорогами, что указывает на прямую инфекцию ЦНС; и сероконверсия, наблюдаемая после выздоровления (3).По до сих пор неизвестным причинам клинические симптомы могут незначительно отличаться в зависимости от страны: частота экзантемы, связанной с первичной инфекцией, по-видимому, выше в Японии, чем в США (153). Как упоминалось выше, в большинстве случаев ответственным вариантом оказался HHV-6B. О первичных инфекциях HHV-6A сообщалось гораздо реже, и обычно предполагается, что HHV-6A передается после HHV-6B в результате бессимптомной инфекции. Однако симптоматические первичные инфекции HHV-6A были описаны у детей в Соединенных Штатах, а также в странах Африки к югу от Сахары (154 — 156).
Нечасто первичная инфекция связана с более тяжелым заболеванием, таким как гепатит, в некоторых случаях включая молниеносные формы, тромбоцитопения, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, гемофагоцитарный синдром, гастроэнтерит, колит или миокардит (3, 9, 153).
Неврологические осложнения включают менингоэнцефалит и энцефалит, которые представляют собой конечные стадии поражения ЦНС во время первичной инфекции и исходы которых остаются неопределенными (6, 9, 78). Общенациональное исследование в Японии показало неожиданно плохой прогноз энцефалита, ассоциированного с экзантемой субитум (157).Кроме того, недавно были зарегистрированы два смертельных случая энцефалопатии после острой инфекции HHV-6 у двух детей с основными генетическими митохондриальными нарушениями (158). Как и в случае доброкачественных форм поражения ЦНС, распознавание сопутствующей активной инфекции позволяет поставить этиологический диагноз и основано на комбинации вирусологических параметров, которые включают обнаружение ДНК HHV-6 в крови, слюне и спинномозговой жидкости, а также специфическую сероконверсию. и обнаружение IgM (3, 136). Вопрос об активной репликации вируса было сложнее решить при рассмотрении случаев мезиальной височной эпилепсии, которые были связаны с HHV-6B у детей: не было доказательств системной вирусной инфекции, но были обнаружены высокие уровни ДНК HHV-6. в областях гиппокампа после височной лобэктомии, что свидетельствует об активном локальном размножении вируса, возможно, сосредоточенном в астроцитах (6, 42).Роль HHV-6 в фебрильном эпилептическом статусе, предположительно связанном с энцефалитом, изучалась среди 169 детей в контексте многоцентрового проспективного исследования: у 54 детей (32%) была обнаружена виремия HHV-6B, в то время как ни у одного из них не было HHV- 6A, а ДНК HHV-6 не была обнаружена ни в одном образце спинномозговой жидкости, поэтому остается вопрос о последующем развитии склероза гиппокампа и височной эпилепсии (78, 159). Первичные инфекции HHV-6 кажутся нечастыми среди взрослых из-за почти повсеместного возникновения этого события в раннем детстве.Вопрос в том, являются ли клинические проявления такими же доброкачественными, как те, которые наблюдаются у большинства детей. В этом контексте с меньшей вероятностью можно заподозрить диагноз энцефалита, связанного с первичной инфекцией, тогда как по крайней мере один случай мононуклеозоподобного синдрома был зарегистрирован у взрослого человека (83, 160).
Врожденная инфекция HHV-6 после первичного инфицирования эмбриона или плода во время беременности была обнаружена примерно у 1% детей, что близко к частоте, наблюдаемой для HCMV.В отличие от случая HCMV, имеется мало данных о сопутствующих заболеваниях. Не было зарегистрировано ни одного симптоматического раннего инфицирования, даже у детей, у которых обнаруживалась активная инфекция при рождении (9, 82). Однако недавно сообщалось, что врожденная инфекция HHV-6 была связана с более низкими показателями MDI по шкале Бейли II развития младенцев в возрасте 12 месяцев, что требует дальнейшего подтверждения (161). Врожденная инфекция возникает в результате передачи вируса ciHHV-6 по зародышевой линии (т.е., врожденный ciHHV-6) или трансплацентарный перенос вируса после эндогенной реактивации (или предполагаемой экзогенной реинфекции) у матери. Неожиданно, ввиду его низкой частоты у взрослых, ciHHV-6 оказался преобладающим контекстом, связанным с врожденной инфекцией HHV-6 (162, 163). Кроме того, HHV-6A значительно чаще обнаруживался при врожденной инфекции, чем при постнатальной инфекции, и в исследовании, ограниченном 6 детьми с трансплацентарной инфекцией, все матери имели ciHHV-6.Эти данные привели к картине врожденной инфекции, которая кажется намного более сложной, чем картина HCMV, и в которой ciHHV-6 играет заметную роль (162, 163). Эти результаты также вызывают множество вопросов, которые в основном касаются способности ciHHV-6 питать реактивацию вируса, переносить повторную инфекцию экзогенного HHV-6, индуцировать защитный иммунитет и усиливать потенциальные нарушения развития, особенно в ЦНС.
Реактивация и повторные инфекции Активные инфекции HHV-6 часто остаются бессимптомными.Вместе с тем фактом, что инфекции HHV-6 распространены повсеместно и широко, это объясняет сложность однозначного установления причинной роли вируса в клинических проявлениях, сопутствующих активным инфекциям. Однако следующие элементы могут помочь продемонстрировать или, по крайней мере, вызвать подозрение на ответственность HHV-6 в данном заболевании: благоприятное состояние, такое как дефект клеточного иммунитета; временная конвергенция между клиническими событиями и динамикой вирусной репликации; соответствие характера симптомов вирусному тропизму тканей; отсутствие какого-либо другого патогена, который, как известно, является причиной заболевания; и постоянство связи между активной инфекцией и заболеванием в аналогичном контексте.
Клинические симптомы, связанные с реактивацией HHV-6 у реципиентов трансплантата, по-видимому, возникают у меньшинства пациентов, но вовлечены в широкий спектр синдромов (164 — 166). Некоторые симптомы могут считаться неспецифическими, например, лихорадка, сыпь и временно уменьшенное количество циркулирующих клеток крови, принадлежащих к гранулоцитарным / макрофагальным, эритроидным и мегакариоцитарным линиям (таблица 2). Напротив, подострый лимбический энцефалит и отсроченное приживление трансплантата теперь признаны типичными условно-патогенными заболеваниями из-за реактивации HHV-6 у реципиентов HSCT (135, 150, 160).Эти пациенты, особенно те, которые получают аллогенные трансплантаты, подвергаются высокому риску развития реактивации в течение первых 4 недель после переноса клеток и, впоследствии, страдают опасным для жизни заболеванием, касающимся ЦНС и / или костного мозга, двух хорошо известных участков Задержка HHV-6. Однако энцефалит развивается только у небольшой части пациентов, у которых наблюдается реактивация HHV-6. Энцефалит HHV-6 обычно диагностируется путем обнаружения вирусной ДНК в спинномозговой жидкости, виремии HHV-6 и аномальных результатов магнитно-резонансной томографии в височных долях, при этом симптомы появляются в среднем в конце первого месяца после трансплантации.Большинство случаев связано с HHV-6B. Дополнительные доказательства прямого действия HHV-6 на ЦНС были получены из исследования, которое показало сильную корреляцию между реактивацией HHV-6 и дисфункцией ЦНС, измеряемой делирием и нейрокогнитивным снижением у пациентов с HSCT (167). Подавление костного мозга у пациентов с HSCT — другое серьезное осложнение, связанное с реактивацией HHV-6, которое может развиться во вторичную недостаточность трансплантата. Было обнаружено, что другие серьезные заболевания, такие как реакция «трансплантат против хозяина», тромботическая микроангиопатия, реактивация HCMV и желудочно-кишечные заболевания, связаны с реактивацией HHV-6, но причинная связь менее ясна и требует дальнейших исследований.
Реактивация HHV-6 также часто выявлялась у пациентов с SOT, но с разной скоростью в зависимости от характеристик трансплантированного органа, характера иммуносупрессивной терапии и проведения профилактического лечения против HCMV, которое предположительно также активно против HHV-6 (3, 150, 168). HHV-6B снова остается основным обнаруженным видом. Часто наблюдаются сопутствующие приступы лихорадки и другие неспецифические симптомы, такие как лейкопения и тромбоцитопения (164).Сообщалось о конкретных тяжелых заболеваниях у пациентов с SOT, но причинная связь с HHV-6 не кажется такой убедительной, как у пациентов с HSCT. У реципиентов почечного трансплантата спектр клинических проявлений кажется ограниченным, в то время как гепатит, пневмонит, угнетение костного мозга и энцефалит были зарегистрированы у пациентов с трансплантатами печени, легких и сердца (168, 169). Однако нельзя исключать синергетическую патогенную роль HCMV во всех случаях. Роль HHV-6 в отторжении трансплантата остается дискуссионным вопросом, как и облегчение суперинфекций грибами и другими условно-патогенными микроорганизмами (7, 164).
Для ВИЧ-положительных пациентов клиническое влияние реактивации HHV-6 считалось важным вопросом до разработки антиретровирусной терапии, параллельно с основной патогенной ролью, наблюдаемой для HCMV в этом контексте. Повышенная частота активных инфекций наблюдалась на поздних стадиях течения СПИДа, но ставилась под сомнение для более ранних стадий (170, 171). В целом, способность ВГЧ-6, чтобы ускорить развитие СПИДа остается спорным, в то время как ее оппортунистические роль среди СПИД-ассоциированных инфекций была убедительно продемонстрирована сообщениями о случаях энцефалита, пневмонию и ретинит (172 — 175).
Синдром лекарственной гиперчувствительности (также известный как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами [DRESS]), по-видимому, часто связан с активной инфекцией HHV-6 (176 — 178). Заболевание состоит из тяжелых побочных реакций на лекарства, связанных в различной степени с кожной сыпью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, дисфункцией печени и аномалиями лейкоцитов в крови. Сила связи между вирусом и заболеванием была признана авторами из Японии, которые включили активную инфекцию HHV-6 в список критериев, используемых для диагностики этого синдрома, предложение, которое еще не принято повсеместно (179).Дело в том, чтобы понять, как активная вирусная инфекция взаимодействует с воздействием лекарств и иммунной дисфункцией, вызывая болезнь. Также предполагалась возможная роль EBV, другого вируса герпеса человека, в этом синдроме, что позволяет предложить сценарий, основанный на реактивации вируса герпеса (179, 180). Начальным событием может стать запуск размножения вируса лекарством, что приведет к активации иммунной системы вирусными антигенами и обширным противовирусным Т-клеточным ответам в источнике заболевания.Таким образом, возникает соблазн предположить, что аналогичный механизм возможен для HHV-6, и эта гипотеза подтверждается открытием того факта, что препараты, вызывающие синдром, такие как амоксициллин и вальпроат натрия, способны напрямую стимулировать репликацию HHV-6 (4, 181). , 182).
Хронические инфекции При рассмотрении хронических клинических проявлений, которые могут быть прямо или косвенно связаны с сохранением HHV-6 в организме, независимо от явных эпизодов активной вирусной инфекции или независимо от них, возникают многочисленные проблемы.Это определение чрезвычайно затрудняет демонстрацию HHV-6 как причины этих заболеваний. Опять же, главное препятствие заключается в том, что инфекция HHV-6 возникает в раннем возрасте, почти универсальна и сохраняется на протяжении всей жизни. Следовательно, отсутствуют многие критерии, необходимые для оценки причинной связи, в частности специфичность и временность связи между вирусом и симптомами. Кроме того, текущие ограничения исследовательских инструментов касаются интерпретации результатов, касающихся вирусной нагрузки, транскриптов и иммунных маркеров, а также низкого уровня вирусной экспрессии во время латентной инфекции, существования двух видов HHV-6 и отсутствия соответствующие модели на животных.
Роль HHV-6 как возможного триггера рассеянного склероза (РС), воспалительного демиелинизирующего заболевания ЦНС, обсуждалась давно (6, 183, 184). РС — это аутоиммунное заболевание, патогенез которого, по-видимому, многофакторный, при этом предполагается, что многочисленные факторы окружающей среды влияют на возникновение, развитие и рецидивы заболевания. Среди них HHV-6, судя по иммунологическим, вирусологическим и экспериментальным данным, является одним из наиболее серьезных кандидатов в категорию инфекционных триггеров (6).Эти данные включают выделение этого вируса из пораженных тканей ЦНС пациентов с РС, серологические исследования реактивности антител к HHV-6 в их сыворотках и спинномозговой жидкости и обнаружение in situ транскриптов ДНК HHV-6 (141, 183, 185 — 188). Эта гипотеза также является результатом общих соображений, основанных на нейротропизме вируса в сочетании с его теоретической способностью вызывать как нейровоспаление, так и аутоиммунитет. Однако до настоящего времени не было предоставлено никаких определенных доказательств этой причинной роли (184).Такое доказательство открыло бы путь к новым методам лечения рассеянного склероза, основанным на конкретных противовирусных эффекторах.
Тиреоидит Хашимото, также известный как хронический лимфоцитарный тиреоидит, является еще одним аутоиммунным заболеванием, при котором вирусные инфекции, как предполагается, действуют как триггеры окружающей среды (10). Недавнее исследование показало предполагаемую роль инфекции HHV-6A (148). Вирус обнаруживался чаще в клетках щитовидной железы пациентов, страдающих тиреоидитом Хашимото, чем у пациентов контрольной группы, таких как пациенты с болезнью Грейвса или многоузловым зобом.Это исследование также предоставило доказательства того, что инфицированные HHV-6 клетки щитовидной железы были восприимчивы к клеточному уничтожению, опосредованному NK-клетками, что свидетельствует о возможном механизме индукции аутоиммунитета.
Связь HHV-6 с сердечными и сосудистыми заболеваниями была предложена несколькими авторами. HHV-6 был включен в список вирусов, которые могут вызывать миокардит и последующую хроническую кардиомиопатию, о чем свидетельствует частое обнаружение вируса в биоптатах сердечной мышцы (7, 189). — 191). HHV-6 способен инфицировать эндотелий сосудов как in vivo, , так и in vitro , что может поддерживать роль в генезе заболеваний, поражающих коронарные и периферические артерии (47, 192).Эти эффекты могут быть усилены ингибированием ангиогенеза, индуцированного экспрессией гена U94 (75).
Синдром хронической усталости — хроническое заболевание, вызывающее серьезные функциональные нарушения, патогенез которых не полностью изучен (193). Основные биологические аномалии включают маркеры хронической иммунной активации, а также нейроэндокринной дисфункции. Возможная роль HHV-6 в этом синдроме подтверждается многими исследованиями, демонстрирующими повышенную скорость событий реактивации вируса, как показали исследования ПЦР плазмы, сыворотки и спинномозговой жидкости (194 — 196).Как и ожидалось, данные, относящиеся к иммунным ответам HHV-6, более противоречивы. Опять же, нейротропизм вируса и его способность нарушать регуляцию воспалительных реакций являются косвенными аргументами в пользу рассмотрения его роли в заболевании, но, по-видимому, недостаточно, чтобы рекомендовать терапию HHV-6 в этом контексте.
Что касается злокачественных новообразований, предполагаемая роль HHV-6 обсуждалась при болезни Ходжкина параллельно с накоплением данных, инкриминирующих ВЭБ (5, 7). Это особенно касается формы узелкового склероза у молодых людей (143, 197).Обратите внимание, что недавние результаты не обнаружили связи между ciHHV-6 и классической болезнью Ходжкина (198). Что касается других лимфопролиферативных заболеваний, гипотетическая роль HHV-6 в патогенезе и прогрессировании ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы подтверждается более высокой частотой обнаружения и более высокой нагрузкой ДНК HHV-6 в опухолевой ткани, чем в других лимфомах (199 , 200).
ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6
Противовирусные средства Было показано, что три препарата, первоначально разработанные для борьбы с инфекцией HCMV, эффективны против инфекции HHV-6 как in vitro , так и in vivo : ганцикловир, фоскарнет и цидофовир (Таблица 3 ).Ацикловир, символический противовирусный препарат против вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы, активен против HHV-6 in vitro , но только в очень высоких концентрациях. Эти концентрации не могут быть легко получены в биологических жидкостях in vivo , что объясняет, почему HHV-6 следует считать естественно устойчивым к этому агенту (201). Три эффективных соединения против HHV-6 проявляют одинаковую ингибирующую активность против HHV-6A и HHV-6B in vitro (3, 202 — 204).Механизмы этой противовирусной активности аналогичны как для HCMV, так и для HHV-6: вирусная ДНК-полимераза специфически ингибируется трифосфорилированной формой ганцикловира, дифосфорилированной формой цидофовира и фоскарнетом, в последнем случае без какой-либо химической модификации.
ТАБЛИЦА 3
Соединения, демонстрирующие эффективность против HHV-6
Первая стадия фосфорилирования ганцикловира катализируется протеинкиназой, кодируемой геном HCMV UL97 или HHV-6 U69, в то время как дальнейшие стадии фосфорилирования ганцикловира и две стадии фосфорилирования цидофовира зависят от активности клеточных киназ.В соответствии с этим механизмом действия приобретенная вирусная устойчивость к этим препаратам была связана с мутациями целевых вирусных генов, участвующих в лекарственной чувствительности как для HCMV, так и для HHV-6: генов протеинкиназы и ДНК-полимеразы в случае устойчивости к ганцикловиру и Ген ДНК-полимеразы только в случае устойчивости к фоскарнету и цидофовиру (123, 205 — 208). Соответственно, следует учитывать риск одновременной резистентности разных видов герпесвирусов к одному и тому же лекарственному средству в результате сопутствующего отбора мутаций в гомологичных генах.Это было проиллюстрировано сообщением об устойчивости HHV-6 к ганцикловиру после длительного лечения HCMV-инфекции этим препаратом (205). HHV-6 и HCMV не экспрессируют тимидинкиназу, фермент, который выполняет первую стадию фосфорилирования для других антигерпетических препаратов, таких как ацикловир, пенцикловир и бривудин. Это частично объясняет низкую активность этих препаратов против HCMV и HHV-6.
Помимо стоимости и возможности выбора устойчивых к лекарствам вирусов, эффективные препараты против HHV-6 обладают еще одним недостатком, который может ограничивать их использование у пациентов: несмотря на их селективность в отношении вирусных ферментов, они проявляют определенную степень токсичность для клеток и органов человека, i.е. костный мозг в случае ганцикловира и почки в случае фоскарнета и цидофовира. Сообщалось о полезности этих противовирусных препаратов против заболеваний, которые, как считается, вызываются HHV-6, для людей, но только в контексте неконтролируемых исследований (5). Следовательно, предполагаемая эффективность этих препаратов in vivo официально не продемонстрирована, и ни один из них официально не одобрен для лечения инфекции HHV-6. Точно так же возможная синергическая активность этих соединений, вводимых вместе, например ганцикловира и фоскарнета, как ранее было продемонстрировано для HCMV, еще не доказана для HHV-6.
Другие нуклеозиды или аналоги нуклеотидов являются потенциально эффективными лекарственными средствами, особенно некоторые производные фосфонатов, которые в настоящее время находятся в стадии доклинических разработок или ранних клинических испытаний (203, 209, 210). Бринцидофовир, также известный как CMX001, представляет собой липидно-сложноэфирное производное цидофовира, вводимое перорально, которое является активным против многих ДНК-вирусов, включая HHV-6, обнаруживается в значительных количествах в спинномозговой жидкости пациентов, прошедших лечение, и менее токсичен для почек, чем цидофовир. (137, 204, 211).Артесунат — производное артемизинина, лекарства, применяемого для лечения малярии. Было доказано, что он ингибирует репликацию нескольких вирусов герпеса человека in vitro , в частности, HCMV и HHV-6, и был использован для лечения инфекций HCMV in vivo в качестве сострадательного использования. Его механизм противовирусной активности, вероятно, включает модуляцию путей клеточной активации с участием Sp1 и NF-κB (212, 213). Валомацикловир, препарат, первоначально разработанный против вируса ветряной оспы, также показал значительную активность против HHV-6 in vitro (214 — 216).Другие противовирусные соединения продемонстрировали многообещающую экспериментальную активность против HHV-6, включая аналоги нуклеозидов / нуклеотидов SS2242, A-5021, циклопропавир и 3-деаза-HPMPA и ненуклеозидный ингибитор CMV423 (4, 217). — 222). Все они все еще находятся на стадии доклинической разработки.
Недавно было рассмотрено дополнительное использование иммунотерапии, особенно в контексте HSCT, посредством генерации поликлональных цитотоксических Т-лимфоцитов, нацеленных на несколько условно-патогенных вирусов, включая HHV-6 (100, 203).Концепция адоптивной терапии, основанной на этих Т-клетках, очень привлекательна из-за возможности обойти цитотоксичность и резистентность лекарств, но требует подтверждения в текущих клинических испытаниях.
Показания и ведение клинического лечения HHV-6 Независимо от введения каких-либо противовирусных препаратов, ключевым фактором контроля активной инфекции HHV-6 является обращение иммуносупрессии, когда этот благоприятный фактор присутствует и доступен для медицинской модуляции. Таким образом, снижение дозы иммунодепрессантов является ценным подходом, который следует учитывать, когда этот вариант доступен (11, 223).
Общая стратегия противовирусной терапии HHV-6 может быть вдохновлена современной практикой лечения против HCMV, что приводит к выбору между профилактическим, упреждающим и лечебным подходами (рис. 2). Существенной мишенью является активная инфекция, поскольку доступные лекарства неэффективны против потенциально пагубных последствий скрытой инфекции. Таким образом, вирусологические данные предоставляют ценную информацию для определения наиболее удобной стратегии. Профилактическое лечение имеет то преимущество, что полностью защищает людей из групп риска от пагубного воздействия активной репликации HHV-6, предотвращая первичную инфекцию (в основном у детей) или реактивацию (у большинства взрослых).Однако эта стратегия требует лечения большого числа людей, например практически всех пациентов с ослабленным иммунитетом; влечет за собой высокие затраты; и подвергает людей многочисленным побочным эффектам, а также возникновению резистентности. И наоборот, лечебная терапия начинается после того, как диагностировано заболевание, связанное с HHV-6, что касается меньшего числа людей, но подвергает их риску терапевтической неудачи из-за позднего вмешательства. Превентивная терапия — это среднее решение, при этом обнаружение репликации вируса на значительном уровне является стартовым сигналом для терапии до любого заявленного заболевания.Его экономическая эффективность предположительно благоприятна, но его показания требуют точного анализа динамики репликации HHV-6. Обратите внимание, что в отношении инфекции HCMV раннее обнаружение реактивации вируса с помощью молекулярных инструментов на основе ПЦР позволило успешно превентивную терапию, особенно у реципиентов трансплантата (122).
FIG 2
Обзор трех основных вариантов лечения инфекции HHV-6. Символы «+» и «-» указывают на наличие, отсутствие и / или уровень указанного параметра.
Заманчиво предположить, что в качестве возможных дополнительных критериев для начала терапии можно предположить следующие факторы: (i) продемонстрированная активная инфекция со значительно повышенной вирусной нагрузкой в отсутствие ciHHV-6; (ii) контекст подавления иммунитета; (iii) сопутствующие клинические симптомы, связанные с репликацией вируса на патофизиологической основе; и (iv) отсутствие какого-либо другого возбудителя, в частности HCMV, но с учетом того, что ганцикловир, фоскарнет и цидофовир также активны против инфекции HCMV.Как указывалось ранее, на сегодняшний день природа видов HHV-6, HHV-6A или HHV-6B, не считается ключевой характеристикой при принятии решений о лечении. Принимая во внимание все доступные данные, в настоящее время кажется преждевременным предлагать профилактическую терапию для предотвращения реактивации HHV-6 или превентивную терапию вирусологически доказанной активной инфекции для предотвращения клинических проявлений. Спонтанная эволюция реактиваций HHV-6 и их связь с заболеванием недостаточно изучены, чтобы использовать такие терапевтические стратегии.Очевидно, что активные инфекции HHV-6 во многих случаях контролируются спонтанно, что подчеркивает риск назначения лечения без какой-либо необходимости. Соответственно, Международный форум по управлению герпесвирусами и Американское общество трансплантологии не рекомендуют противовирусную профилактику инфекции HHV-6, но способствуют началу противовирусной терапии в случае энцефалита HHV-6. Ганцикловир и фоскарнет для внутривенного введения предлагаются в качестве препаратов первого ряда (164, 223, 224). Тем не менее, на международном уровне не было одобрено никаких других рекомендаций по терапии активных инфекций HHV-6, в то время как многие вопросы остаются нерешенными.Эти вопросы касаются точного времени начала терапии, предпочтительного лекарства, которое будет использоваться, и продолжительности лечения. Дополнительным вопросом является поддерживающая терапия, назначаемая для предотвращения рецидивов после того, как острое заболевание было куплено.
Действительно, лимбический энцефалит у пациентов с ТГСК удовлетворяет большинству критериев, перечисленных выше, и, очевидно, является потенциальной мишенью для противовирусных препаратов. Тяжелые заболевания ЦНС, связанные с первичной инфекцией у детей, могут быть еще одним приоритетным показателем, но данные, подтверждающие это предположение, должны быть усилены.В качестве общего комментария в случае заболевания ЦНС, связанного с инфекцией HHV-6, ганцикловир и фоскарнет, по отдельности или в комбинации, могут быть предпочтительнее цидофовира, так как последний препарат проникает через гематоэнцефалический барьер у людей. является спорным (225). Исследования по определению дозировки и продолжительности противовирусной терапии еще не проводились. Поэтому в большинстве случаев используются схемы терапии ЦМВ с приблизительной продолжительностью от 3 до 4 недель (165).
Какими бы ни были показания, эффективность противовирусной терапии необходимо контролировать по сопутствующему регрессу клинических симптомов и снижению вирусной нагрузки, как это выполняется для оценки ответа на лечение против HCMV (122).Расхождение между развитием болезни и вирусными параметрами может привести к подозрению на наличие возбудителя, отличного от HHV-6, или патогенетического механизма, отличного от прямых эффектов активной инфекции. Кроме того, терапевтическая неудача после длительного введения эффективного противовирусного препарата может привести к подозрению на появление устойчивого вируса и должна способствовать проведению теста на лекарственную чувствительность на основе фенотипического анализа или генетического анализа (226). Устойчивость HHV-6 к противовирусным препаратам в настоящее время не является таким важным вопросом, как для HCMV (122).Эта слабая озабоченность по поводу устойчивости коррелирует с ограниченным использованием противовирусных препаратов против этого вируса. Однако риск устойчивости к HHV-6 в результате предыдущего контакта с лекарствами в контексте других сопутствующих герпесвирусных инфекций, особенно инфекции HCMV, действительно существует, и о нем следует помнить (205).
При любом показании для валидации терапевтических вариантов против инфекций HHV-6 потребуются рандомизированные контролируемые терапевтические испытания, единственная ценная стратегия для разработки официальных руководств по лечению (203).
НЕОБХОДИМЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Расшифровка клинического воздействия хромосомной интеграции В дополнение к трудностям интерпретации результатов для диагностики тестирования нуклеиновых кислот, ciHHV-6 вызывает многочисленные теоретические клинические проблемы, связанные с реактивацией вируса, нарушением регуляции иммунных ответов и нестабильностью иммунной системы. клеточный геном. Если будет доказано, что эти явления могут значительно изменить частоту возникновения рака и воспалительных, аутоиммунных или вызванных лекарствами заболеваний гиперчувствительности у субъектов ciHHV-6.Они также могут изменить частоту побочных эффектов и общий прогноз трансплантации и переливания крови для пациентов, получающих клетки крови или органы ciHHV-6 (66). Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти моменты и предоставить четкую информацию для лиц, несущих ciHHV-6. Это можно сделать с помощью ретроспективных исследований, чтобы определить, значительно ли чаще встречается ciHHV-6 при некоторых заболеваниях. В качестве альтернативы, проспективные исследования когорт людей ciHHV-6 будут анализировать возникновение конкретных заболеваний по сравнению с когортами контрольных субъектов.
Дифференциальные патогенные роли HHV-6A и HHV-6BHHV-6A и HHV-6B теперь определены как отдельные виды вирусов (22). Также предполагается, что их эпидемиологии отличаются друг от друга в отношении времени приобретения вируса при жизни, их роли в первичной инфекции HHV-6 в зависимости от географического региона, их распределения в тканях человека и способов передачи вируса от человека к человеку. Основные вопросы относятся к ассоциациям болезней. В некоторых сообщениях указывается на повышенную тяжесть HHV-6A по сравнению с HHV-6B, особенно при острых и хронических заболеваниях ЦНС, предположительно связанных с инфекцией HHV-6.Однако только HHV-6B был связан с мезиальной височной эпилепсией и эпилептическим статусом, в то время как только HHV-6A был связан с тиреоидитом Хашимото (148, 159, 227). В настоящее время важно проводить четкое различие между обоими видами во всех исследовательских проектах, касающихся эпидемиологии и патогенности HHV-6. Это различие может пролить свет на наше понимание различных инфекционных событий, которые в совокупности обозначаются как инфекция HHV-6. Это, в свою очередь, позволило бы нам определить конкретные стратегии диагностики и лечения на более актуальной основе.
Причинная роль HHV-6 в хронических заболеваниях Связь HHV-6 с хроническими заболеваниями подтверждается иммунологическими и молекулярными данными in vivo, , а также экспериментальными данными на клеточных моделях. Однако убедительная демонстрация причинной роли HHV-6 в таких заболеваниях, как рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото и хроническая кардиомиопатия, в качестве первоначального индуктора или дополнительного триггера, представляет собой огромную проблему. Повсеместное распространение и пожизненная продолжительность инфекции HHV-6 создают серьезные препятствия для проведения исследований методом случай-контроль и / или проспективных исследований.Клинические исследования, основанные на потенциальных благоприятных эффектах препаратов против HHV-6 или иммунных эффекторов при этих заболеваниях, имеют очень ограниченные возможности. Эти ограничения связаны с небольшим количеством доступных ингибиторов вирусов, огромным количеством параметров, которые необходимо исследовать, и большой продолжительностью экспериментальной терапии, которая может подвергать леченных пациентов многочисленным побочным эффектам. Кроме того, сложные хронические заболевания могут зависеть от множества патогенов, которые также чувствительны к применяемым противовирусным препаратам, таких как HCMV и другие герпесвирусы.Это затрудняет интерпретацию терапевтических эффектов с учетом возможной этиологической роли HHV-6.
Алгоритмы и приоритеты лечения HHV-6 Несмотря на неопределенность в отношении патогенности HHV-6 и ограниченность терапевтических возможностей, было бы целесообразно разработать алгоритмы с двойной целью: улучшить знания об инфекции HHV-6 и ее общем прогнозе у пациентов. . Ситуация, которая в настоящее время представляется наиболее благоприятной для применения таких алгоритмов, — это активные тяжелые инфекции HHV-6 (рис.3). Есть много причин для этого. Активную репликацию HHV-6 можно уверенно диагностировать и количественно оценить с помощью современных молекулярных инструментов, ее динамику, оцениваемую в последовательных образцах, можно сопоставить с клиническими симптомами, она может вызывать очень серьезные заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, и является удобной мишенью для ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы. Хотя никаких обширных исследований кинетики репликации вируса в организме человека-хозяина не проводилось, можно предположить, что динамика количественной виремии, по крайней мере в некоторой степени, может прогнозировать риск заболевания HHV-6, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, как и случай для HCMV (122).Однако следует иметь в виду, что многие активные инфекции HHV-6 протекают бессимптомно, даже в контексте иммунодефицита, и могут вернуться в латентный период без какой-либо терапии. Более того, если есть подозрение на активную инфекцию HHV-6, важно исключить возможность заражения ciHHV-6. Если последний случай верен, то реактивация вируса все еще может происходить и может быть потенциальным источником заболевания. Однако паттерны транскрипции, выявляющие активную репликацию вируса, полностью не известны, а количественная оценка транскриптов еще не стандартизирована, что делает интерпретацию вирусологических результатов неоднозначной во многих случаях.
Рис. 3
Гипотетический алгоритм для решения диагноза и лечения в ситуации тяжелого заболевания, потенциально связанного с активной инфекцией HHV-6.
Необходимо развитие обширной лабораторной поддержки, включая стандартизированное количественное определение вирусных нуклеиновых кислот и in situ обнаружение экспрессии вирусного антигена в тканях организма. В сочетании с началом хорошо спланированных терапевтических испытаний усовершенствование лабораторных подходов откроет широкие перспективы для исследований этого патогенного, хотя и повсеместного вируса герпеса человека.
Вирус герпеса человека 6 | Клинические инфекционные болезни
Абстрактные
Развитие методов культивирования лимфоидных клеток и выделения вирусов, инфицирующих эти клетки, привело к открытию вируса герпеса человека (HHV) 6 в 1986 году. В то время HHV-6 был первым новым обнаруженным вирусом герпеса человека. примерно через четверть века, и его изоляция ознаменовала начало эры открытий в герпесвирологии, с идентификацией HHV-7 и HHV-8 (саркома Капоши, связанного с герпесвирусом) в течение следующего десятилетия.Как и большинство вирусов герпеса человека, HHV-6 распространен повсеместно и способен вызывать латентную инфекцию своего хозяина на протяжении всей жизни. HHV-6 особенно эффективен при заражении младенцев и детей младшего возраста, а первичная инфекция этим вирусом связана с младенческой розеолой (exanthem subitum) и, как правило, с недифференцированным лихорадочным заболеванием. Реактивация вируса у хозяина с ослабленным иммунитетом была связана с множеством заболеваний, включая энцефалит, а HHV-6 предположительно был связан с рассеянным склерозом.В этой статье обсуждаются основные свойства HHV-6, его связь с заболеванием человека и патобиологическое значение реактивации вируса.
В-лимфотропный вирус человека был впервые выделен в 1986 году из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) людей с ВИЧ-инфекцией или лимфопролиферативными заболеваниями. Впоследствии было установлено, что вирус обладает широким тропизмом к клеткам-хозяевам, включая Т-клетки, и вирус был назван «вирусом герпеса человека 6 (HHV-6)».
HHV-6 был этиологически связан с заболеванием человека в 1988 г., когда Yamanishi et al.[1] описали ассоциацию вируса с exanthem subitum (roseola infantum). Впоследствии было обнаружено, что HHV-6 является повсеместным агентом, который инфицирует почти всех людей в раннем детстве и способен реактивироваться как у нормальных, так и у людей с ослабленным иммунитетом. Масштабы и природа заболевания, вызываемого HHV-6, еще предстоит полностью определить, особенно у лиц с реактивированной инфекцией. Цель этого обзора — сосредоточить внимание на биологии HHV-6, поскольку она имеет отношение к пониманию потенциальных патогенных механизмов HHV-6, а также проанализировать информацию об ассоциациях болезней с особым акцентом на тех состояниях, которые могут быть связаны с вирусной реактивацией.
Основы
Эпидемиология и первичная инфекция. Первичная инфекция HHV-6 возникает в течение первых 2 лет жизни и обычно связана с недифференцированным лихорадочным заболеванием, хотя у подгруппы детей наблюдаются классические проявления младенческой розеолы (exanthem subitum; см. Обзор [2, 3]). В большом проспективном исследовании североамериканских детей пиковый возраст инфицирования HHV-6 составлял 6–9 месяцев; наиболее последовательным клиническим проявлением инфекции было резкое начало высокой температуры (средняя температура 39.6 ° С) [4]. Другие частые проявления инфекции включали воспаление барабанных перепонок и раздражительность [5]. Примечательно, что характерная для розеолы сыпь была обнаружена либо во время болезни, либо после снижения температуры тела только у ~ 20% пациентов с первичной инфекцией HHV-6 [5]. Средняя продолжительность заболевания составляла 6 дней, а наиболее частым осложнением первичной инфекции HHV-6 были фебрильные судороги; это произошло у 13% обследованных детей [4].
В целом, первичная инфекция HHV-6 является основной причиной острых фебрильных заболеваний у детей раннего возраста.Это также основная причина посещений отделения неотложной помощи, госпитализаций и фебрильных судорог. На острую инфекцию HHV-6 приходилось 20% обращений в отделения неотложной помощи по поводу лихорадочных заболеваний среди детей в возрасте 6–8 месяцев; 13% этих детей были госпитализированы [4]. Эти данные указывают на экономическое значение инфекции HHV-6 и подчеркивают важность постановки правильного дифференциального диагноза, чтобы избежать ненужного использования антибиотиков. Однако относительно неспецифическая природа симптомов заболевания, ассоциированного с HHV-6, и нечастое появление классической сыпи, связанной с розеолой, затрудняют окончательную диагностику первичной инфекции HHV-6.Следовательно, может иметь значение разработка экспресс-теста на эту инфекцию, чтобы не применять неэффективные методы лечения и / или дорогостоящие лабораторные тесты для лечения этого распространенного, самоизлечивающегося заболевания.
После первичного заражения HHV-6 вирусный геном сохраняется в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), возможно, в клетках миелоидной линии. Вирус также, по-видимому, сохраняется в слюнных железах, и вирусную ДНК можно обычно обнаруживать в слюне с помощью ПЦР [2]. ДНК HHV-6 также была идентифицирована в спинномозговой жидкости детей, как во время, так и после первичной инфекции, и в ткани мозга иммунокомпетентных взрослых при вскрытии, что указывает на то, что ЦНС является дополнительным сайтом латентного или персистентного вируса [6] .
Вирусология. Было опубликовано много информации об основах вирусологии и генетики HHV-6; это было рассмотрено в другом месте [2, 3] и кратко суммировано в таблице 1. HHV-6 — это β-герпесвирус, в основном тесно связанный с HHV-7 и несколько более отдаленный от цитомегаловируса человека (CMV).
Таблица 1
Биология вируса герпеса человека 6 (HHV-6).
Таблица 1
Биология вируса герпеса человека 6 (HHV-6).
Были распознаны две группы штаммов HHV-6: вариант A и вариант B. Эти вирусы примерно на 88% идентичны на уровне нуклеотидов, а полные последовательности репрезентативных изолятов доступны через GenBank (http: //www.ncbi .nlm.nih.gov: 80 / cgi-bin / Entrez / framik? dbpGenome & gip10586; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/Entrez/framik?dbpGenome&gip15112). Почти во всех исследованиях HHV-6B оказался преобладающим штаммом, обнаруживаемым как у нормальных, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Неясно, связаны ли различия в обнаружении HHV-6A и HHV-6B с различным тропизмом тканей, различиями в способе или возрасте заражения, различиями в способности реактивироваться и вызывать заболевание человека или географическим распределением этих вирусов. [2, 3].
Иммунология. CD46 является важным компонентом мембранного рецептора HHV-6 [7]. Он также является рецептором штамма вируса кори Эдмонстона и функционирует как регуляторный белок комплемента, присутствующий на поверхности всех ядерных клеток; это согласуется с широким клеточным тропизмом HHV-6 (таблица 1).
Основной клеткой-мишенью для HHV-6 является зрелая CD4 ⁺ Т-клетка, и вирус оказывает плейотропное действие на клетки иммунной системы, которое включает способность нарушать регуляцию выработки клеточных цитокинов, модулировать функцию естественных клеток-киллеров. и модифицировать экспрессию ключевых рецепторов клеточной поверхности, включая CD3, CD4 и CXCR4 [8-10].Некоторые из этих свойств могут быть связаны с кодируемыми вирусом иммунорегуляторными молекулами, которые включают 2 гомолога хемокиновых рецепторов (U12, U51), функциональный хемокин (U83) и гомолог OX-2 (U85) [11–14].
HHV-6 в хосте с иммунодефицитом
Трансплантация костного мозга. HHV-6 можно культивировать из PBMC реципиентов трансплантата костного мозга (BMT), но вирус нельзя культивировать из крови здоровых нормальных взрослых людей.Таким образом, было высказано предположение, что реактивация HH-6 может способствовать развитию заболевания у хозяина с ослабленным иммунитетом (таблица 2). Хотя точную частоту реактивации определить трудно, у 30–45% реципиентов BMT развивается виремия HHV-6 в течение первых нескольких недель после трансплантации.
Таблица 2
Возникновение инфекций вируса герпеса человека 6 у хозяев с ослабленным иммунитетом.
Таблица 2
Возникновение инфекций вируса герпеса человека 6 у хозяев с ослабленным иммунитетом.
Множественные осложнения были связаны с HHV-6 при трансплантации костного мозга; тем не менее, трудно установить четкую связь между вирусной инфекцией и заболеванием из-за повсеместного распространения и устойчивости вируса почти у всех взрослых. Одна ассоциация, которая была выявлена в большинстве исследований, — это развитие лихорадки и сыпи, связанных с виремией HHV-6 после трансплантации. Сообщалось также о низкой частоте других проявлений заболевания, ранее связанных с HHV-6, включая подавление костного мозга, пневмонит и энцефалит (обзор в [15]), а также сообщалось о реакции трансплантат против хозяина у некоторых людей (обзор в [16]).Тем не менее, похоже, что бессимптомная реактивация HHV-6 преобладает в условиях пост-BMT [17]. Следовательно, патогенетическое значение реактивации HHV-6 у реципиентов BMT остается неопределенным.
Трансплантация твердых органов. Различная доля пациентов с трансплантатом почки (до 66% в некоторых исследованиях) подвергается реактивации или повторному инфицированию HHV-6, как измерено с помощью выделения вируса или анализа ПЦР. Реактивация чаще всего происходит после лечения отторжения органа с помощью OKT3 или антитимоцитарного глобулина и, вероятно, связана со значительной степенью иммуносупрессии, связанной с этими двумя продуктами.Некоторые отчеты предполагают связь между реактивацией HHV-6 и отторжением трансплантата, но это остается неопределенным. Однако реактивация HHV-6 действительно приводит к последующей реактивации CMV [18], хотя недавнее проспективное исследование 52 пациентов с трансплантатом почки показало, что нет никаких доказательств того, что HHV-6 оказывал отрицательное влияние на клинический результат [18]. Реактивация HHV-6 также описывалась как происходящая у пациентов с трансплантацией печени. В этой ситуации высокие нагрузки ДНК CMV и HHV-6 были независимо связаны с подтвержденным биопсией отторжением трансплантата (см. Обзор [16]).
ВИЧ-инфекция типа 1 (ВИЧ-1). У людей с ВИЧ-1-инфекцией наблюдается частая реактивация HHV-6, о чем свидетельствует выделение HHV-6A у ряда ВИЧ-1-позитивных людей в конце 1980-х годов. Описано несколько случаев заболевания, ассоциированного с HHV-6, у ВИЧ-1-позитивных людей (включая пневмонит и энцефалит) [19]. Однако считается, что у большинства ВИЧ-1-позитивных взрослых реактивация HHV-6 оказывает минимальное влияние на прогрессирование заболевания [20].Напротив, у младенцев с вертикальной инфекцией ВИЧ-1 первичная инфекция HHV-6 была связана с более быстрым прогрессированием заболевания в течение первого года жизни [21]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять, какую роль инфекция HHV-6 может играть в прогрессировании инфекции ВИЧ-1.
Синдром хронической усталости. У людей с синдромом хронической усталости проявляется ряд иммунологических нарушений, указывающих на иммуносупрессию, включая, в некоторых исследованиях, реактивацию латентных вирусов герпеса, таких как HHV-6.В популярных средствах массовой информации и в других местах было высказано предположение, что реактивация HHV-6 может быть причинно вовлечена в патогенез синдрома хронической усталости, но аналогичные утверждения также делались для множества инфекционных и неинфекционных причин. Нет убедительных доказательств того, что HHV-6 играет роль в синдроме хронической усталости, хотя необходимы дополнительные исследования этого изнурительного расстройства.
HHV-6 и CNS
Фебрильные судороги. Первичная инфекция HHV-6 была связана с фебрильными судорогами у младенцев и детей младшего возраста [4].Эта связь особенно выражена у детей в возрасте 12–15 месяцев; в этой возрастной группе у 36% детей с первичной инфекцией HHV-6 были судороги, по сравнению с только 13% детей с фебрильными заболеваниями, не связанными с HHV-6 [4]. Параллельное исследование на основе ПЦР обнаружило персистентность вируса после первичного инфицирования как в PBMC, так и в спинномозговой жидкости [6]. HHV-6A, хотя в целом редок, чаще обнаруживался в спинномозговой жидкости, чем в PBMC. Однако HHV-6A по-прежнему обнаруживался гораздо реже, чем HHV-6B, даже в образцах CSF (HHV-6A был обнаружен отдельно или в комбинации с HHV-6B только в 17% положительных образцов CSF, тогда как HHV-6B был обнаружен отдельно. в 83% таких образцов) [6].
В последующем проспективном исследовании среди детей, у которых первые фебрильные судороги были вызваны HHV-6, частота повторных фебрильных судорог была значительно меньше, чем среди контрольной группы, у которых исходные фебрильные судороги были вызваны другими причинами (20% против .40%, соответственно; P <.04) [22]. Однако Suga et al. [23] обнаружили, что частота более тяжелых форм судорог и постиктального паралича была значительно выше среди детей с первичной инфекцией HHV-6, чем среди детей без такой инфекции.Очевидно, необходимы дополнительные исследования, чтобы разрешить эти данные и выяснить долгосрочное неврологическое значение фебрильных приступов, связанных с HHV-6.
HHV-6 как причина менингита или энцефалита. Как отмечалось выше, HHV-6 был вовлечен как причина энцефалита у реципиентов трансплантата (обзор см. В [15]). Вирус также считается причиной менингита и энцефалита у иммунокомпетентных людей. В ретроспективном исследовании 138 хорошо изученных пациентов с очаговым энцефалитом неизвестной этиологии у 9 было обнаружено наличие ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости, тогда как результаты ПЦР и серологических анализов на другие герпесвирусы были отрицательными [24].Клинические исходы в этих предполагаемых случаях фокального энцефалита, ассоциированного с HHV-6, были разными: от полного выздоровления (в 4 случаях) до умеренного ухудшения состояния и смерти (в 1 случае) [24].
Поиск прямой роли HHV-6 в развитии энцефалита у больных СПИДом дал разные результаты. HHV-6 был обнаружен у 14-месячного ребенка с положительной реакцией на ВИЧ-1, у которого при поступлении имелся краткий анамнез лихорадки, летаргии и судорог, и у которого развился фульминантный энцефалит, который привел к смерти через 5 дней после поступления.При вскрытии с помощью иммуногистохимии в вовлеченном сером веществе были обнаружены инфицированные HHV-6 клетки [25]. Признаки активной инфекции HHV-6, обнаруженные с помощью иммуногистохимической локализации вирусных белков в областях демиелинизации, также были обнаружены у 4 из 6 неотобранных взрослых пациентов со СПИДом [26]. Однако в других исследованиях антигены HHV-6 не могли быть обнаружены в тканях мозга детей или взрослых, больных СПИДом, даже несмотря на то, что ДНК HHV-6 можно было легко визуализировать путем гибридизации in situ в олигодендроцитах белого вещества и других типах клеток [27 , 28].
Вопрос о том, как часто ДНК HHV-6 может быть обнаружен в нормальной мозговой ткани, рассматривался в нескольких исследованиях; совсем недавно исследование 31 нормальной ткани мозга, исследованное с помощью ПЦР в растворе, показало, что ДНК HHV-6 присутствует примерно в одной трети образцов [29]. Взятые вместе, эти результаты позволяют предположить, что HHV-6, как правило, является непатогенным резидентным вирусом человеческого мозга с потенциалом нейровирулентности. Этот вывод подтверждается исследованиями in vitro, демонстрирующими способность HHV-6 вызывать ограниченную или минимально продуктивную инфекцию микроглии, астроцитов и олигодендроцитов человека.
HHV-6 инфекция белого вещества ЦНС. Роль HHV-6 как потенциального агента демиелинизации белого вещества вызвала значительный интерес в последние годы. Challoner et al. Сообщили о связи между HHV-6 и рассеянным склерозом (РС), наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием ЦНС человека. [30] в 1995 г. Экспрессия белка HHV-6 была обнаружена в перилезионных олигодендроцитах мозга 12 из 15 пациентов с РС, но не у 41 контрольного человека.Аналогичные результаты были получены совсем недавно двумя другими группами [31, 32]; однако Коутс и Белл не смогли воспроизвести эти результаты в своей серии из 23 тканей мозга с рассеянным склерозом с использованием тех же серологических реагентов, что и Challoner et al. [33].
Результаты как ПЦР, так и серологических исследований одинаково противоречивы. Soldan et al. [34] обнаружили ДНК HHV-6 в бесклеточной сыворотке 30% пациентов с рецидивом / ремиттирующим РС (что свидетельствует о наличии активной репликации HHV-6) по сравнению с 0 (0%) из 47 контрольных лиц без РС.Повышенный IgM-ответ на вирус был также обнаружен у 73% пациентов с РС по сравнению только с 18% пациентов без РС [34]. Напротив, в нескольких других исследованиях не удалось обнаружить внеклеточную ДНК HHV-6 в образцах сыворотки и спинномозговой жидкости, полученных от пациентов с рассеянным склерозом [35–37]. Таким образом, хотя потенциальная связь HHV-6 с РС является провокационной, она практически не доказана. Кроме того, примечательно, что многие вирусы ранее были вовлечены в этиологию рассеянного склероза, но ни один из них не был причинно связан с заболеванием.
Недавние открытия предполагают, что HHV-6 может играть роль в патогенезе другого демиелинизирующего заболевания: прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — это первичное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее почти исключительно у лиц с серьезным нарушением клеточного иммунитета; вирус полиомы JC обычно считается этиологическим агентом этого заболевания. В комбинированном исследовании, в котором использовались как ПЦР in situ, так и иммуноцитохимия, высокие частоты олигодендроцитов, коинфицированных HHV-6 и экспрессирующих белки вируса JC, были обнаружены в демиелинизирующих поражениях PML [28].Белки HHV-6 не были обнаружены в головном мозге контрольной группы, в том числе у 18 пациентов со СПИДом, но без ПМЛ. Актуальность этих нейропатологических исследований для патогенеза ПМЛ и роль HHV-6 как потенциального кофактора демиелинизации еще предстоит определить.
Выводы
HHV-6 — это вездесущий паразит, который эффективно колонизировал подавляющее большинство населения Земли. Он с большой эффективностью распространяется в раннем детстве и устанавливает постоянные отношения со своим хозяином на всю жизнь.Первичная вирусная инфекция часто сопровождается лихорадочным заболеванием, которое может проявляться или не проявляться как классическая розеола (exanthem subitum). У взрослых вирусная реактивация может происходить, особенно в контексте иммуносупрессивной терапии или заболевания. Результатами такой реактивации могут быть редкие случаи энцефалита, пневмонита, отторжения трансплантата и бессимптомных инфекций (которые, по-видимому, преобладают).
Недавно было высказано предположение, что вирус играет роль в РС, хотя данные остаются неполными и неубедительными.Также существует давний интерес к возможному участию HHV-6 в синдроме хронической усталости, но нет убедительных данных, подтверждающих эту предполагаемую связь. В целом биологические свойства и патогенный потенциал HHV-6 остаются не полностью описанными и требуют дальнейшего изучения.
Список литературы
1« и др.
Идентификация вируса герпеса-6 человека как возбудителя exanthem subitum
,
Lancet
,
1988
, vol.
1
(стр.
1065
—
7
) 2,,.
Вирус герпеса человека 6: новый патоген
,
Emerg Infect Dis
,
1999
, vol.
5
(стр.
353
—
66
) 3,,.
Human herpesvirus 6
,
Clin Microbiol Rev
,
1997
, vol.
10
(стр.
521
—
67
) 4« и др.
Инфекция вируса герпеса-6 у детей: проспективное исследование осложнений и реактивации
,
N Engl J Med
,
1994
, vol.
331
(стр.
432
—
8
) 5« и др.
Первичная инфекция вируса герпеса 6 человека у детей раннего возраста
,
N Engl J Med
,
1992
, vol.
326
(стр.
1445
—
50
) 6« и др.
Нейроинвазия и персистенция вируса герпеса человека 6 у детей
,
J Infect Dis
,
1994
, vol.
170
(стр.
1586
—
9
) 7« и др.
CD46 — клеточный рецептор вируса герпеса человека 6
,
Cell
,
1999
, vol.
99
(стр.
817
—
27
) 8« et al.
Продуктивная инфекция CD4 ⁺ и CD8 ⁺ популяций зрелых человеческих Т-клеток и клонов вирусом герпеса человека 6: подавление транскрипции CD3
,
J Immunol
,
1991
, vol.
147
(стр.
685
—
91
) 9« и др.
Индукция CD4 и восприимчивость к ВИЧ-1 инфекции в CD8 человека ⁺ Т-лимфоцитов вирусом герпеса человека 6
,
Nature
,
1991
, vol.
349
(стр.
533
—
5
) 10,,.
Вирус герпеса-6 человека усиливает цитотоксичность естественных клеток-киллеров посредством IL-15
,
J Clin Invest
,
1996
, vol.
97
(стр.
1373
—
81
) 11« и др.
Понижающая регуляция линии макрофагов посредством взаимодействия с OX2 (CD200)
,
Science
,
2000
, vol.
290
(стр.
1768
—
71
) 12,,, et al.
Связывание и подавление RANTES новым хемокиновым рецептором вируса герпеса-6 человека
,
J Immunol
,
2000
, vol.
164
(стр.
2396
—
404
) 13,,,,.
Открытая рамка считывания вируса герпеса 6 человека U12 кодирует функциональный β-хемокиновый рецептор
,
J Virol
,
1998
, vol.
72
(стр.
6104
—
12
) 14« и др.
Открытая рамка считывания вируса герпеса 6 человека U83 кодирует функциональный хемокин
,
J Virol
,
1999
, vol.
73
(стр.
5926
—
33
) 15,.
Энцефалит, вызванный вирусом герпеса-6 человека у реципиентов трансплантата: актуальность нового нейротропного вируса
,
Трансплантация
,
2000
, vol.
69
(стр.
2474
—
9
) 16,,.
Бета-герпесвирусы у реципиентов трансплантата
,
J Antimicrob Chemother
,
2000
, vol.
45
(стр.
29
—
34
) 17« и др.
Инфекции, вызванные вирусом герпеса человека 6 после трансплантации костного мозга: клинические и вирусологические проявления
,
J Infect Dis
,
1999
, vol.
179
(стр.
311
—
8
) 18,,, et al.
Реактивация вируса герпеса человека 6 связана с цитомегаловирусной инфекцией и синдромами у реципиентов почечного трансплантата с риском первичной цитомегаловирусной инфекции
,
J Infect Dis
,
1998
, vol.
178
(стр.
1783
—
6
) 19,.
Распространенные активные инфекции HHV-6 у больных СПИДом
,
Ланцет
,
1994
, т.
343
(стр.
577
—
8
) 20,,,,.
ДНК вируса герпеса 6 человека в клетках крови мужчин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: корреляция высоких уровней с высоким числом клеток CD4
,
J Infect Dis
,
1994
, vol.
169
(стр.
1342
—
5
) 21« и др.
Первичная инфекция вируса герпеса человека 6 у детей с вертикальной инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 типа
,
J Infect Dis
,
1999
, vol.
180
(стр.
50
—
5
) 22,,, et al.
Риск повторных припадков после фебрильного припадка, вызванного первичным вирусом герпеса 6 человека
,
Pediatr Infect Dis J
,
1998
, vol.
17
(стр.
43
—
8
) 23« и др.
Клинические и вирусологические анализы 21 младенца с экзантемой subitum (roseola infantum) и осложнениями со стороны центральной нервной системы
,
Ann Neurol
,
1993
, vol.
33
(стр.
597
—
603
) 24,,.
Вирус герпеса человека 6 ассоциирован с очаговым энцефалитом.
,
Clin Infect Dis
,
1995
, т.
21
(стр.
571
—
6
) 25,,.
Фульминантный энцефалит, вызванный вирусом герпеса человека 6, у младенца, инфицированного вирусом иммунодефицита человека
,
J Med Virol
,
1995
, vol.
45
(стр.
288
—
92
) 26,.
Активная инфекция центральной нервной системы, вызванная вирусом герпеса человека (HHV-6), у больных СПИДом
,
J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol
,
1995
, vol.
9
(стр.
69
—
73
) 27,,, et al.
Клеточная локализация вируса герпеса-6 человека в головном мозге детей, больных СПИД-энцефалопатией
,
J Neurovirol
,
1995
, vol.
1
(стр.
30
—
9
) 28,,, et al.
Ассоциация вируса герпеса человека 6 с демиелинизирующими поражениями прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
,
J Neurovirol
,
1999
, vol.
5
(стр.
363
—
73
) 29« и др.
Инфекция вируса герпеса 6 человека в опухолевой и нормальной ткани головного мозга
,
J Med Virol
,
2001
, vol.
63
(стр.
45
—
51
) 30,,, et al.
Связанная с бляшками экспрессия вируса герпеса 6 человека при рассеянном склерозе
,
Proc Natl Acad Sci USA
,
1995
, vol.
92
(стр.
7440
—
4
) 31« и др.
Вирус герпеса человека 6 и рассеянный склероз: системные активные инфекции у пациентов с ранней стадией заболевания
,
Clin Infect Dis
,
2000
, vol.
31
(стр.
894
—
903
) 32« и др.
Ассоциация вируса герпеса человека-6 и MS
,
Mult Scler
,
1999
, vol.
5
(стр.
355
—
62
) 33,.
HHV-6 и рассеянный склероз
,
Nat Med
,
1998
, vol.
4
(стр.
537
—
8
) 34,,, et al.
Ассоциация вируса герпеса человека 6 (HHV-6) с рассеянным склерозом: усиление ответа IgM на ранний антиген HHV-6 и обнаружение сывороточной ДНК HHV-6
,
Nat Med
,
1997
, vol.
3
(стр.
1394
—
7
) 35,,,,.
Вирус герпеса человека 6 латентен в периферической крови пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом
,
J Neurol Neurosurg Psychiatry
,
1999
, vol.
67
(стр.
529
—
31
) 36,,,.
Анализ полимеразной цепной реакции последовательностей вируса герпеса-6 человека в сыворотке и спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом
,
J Neurovirol
,
1999
, vol.
5
(стр.
134
—
9
) 37,,, et al.
Отсутствие семи вирусов герпеса человека, включая HHV-6, в результате полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости и крови пациентов с рассеянным склерозом и невритом зрительного нерва
,
Acta Neurol Scand
,
1997
, vol.
95
(стр.
280
—
3
)
© 2001 Американское общество инфекционных болезней
Инфицирование розеолой и герпесом 6 и 7
ОБЗОР: Что нужно знать каждому практикующему врачу
Розеола, или exanthem subitum, вызывается ДНК-вирусом герпеса человека типа 6 (HHV-6).HHV-6 обычно вызывает лихорадочное заболевание у маленьких детей в возрасте от 5 до 18 месяцев. Лихорадка часто достигает 39-40 градусов по Цельсию. Характерной чертой розеолы является появление экзантемы, когда температура спадает примерно на 4-5 день болезни. Эритематозная сыпь может быть макулярной, папулезной или макулопапулезной; отсюда и название розеола. Сыпь часто появляется сначала на лице, а затем распространяется на туловище. Когда экзантема тускнеет, шелушения нет. Менее распространенные признаки розеолы включают диарею и фебрильные судороги.Штаммы HHV-6 делятся на виды A и B. Большинство клинических случаев розеолы вызываются разновидностью B.
Инфекция HHV-7 менее вирулентна, чем инфекция HHV-6. Хотя HHV-7 редко вызывает симптоматическое заболевание, иногда инфекция может напоминать розеолу.
Вы уверены, что у вашего пациента розеола? Каковы типичные признаки этого заболевания?
Последовательное появление высокой температуры с последующим появлением пятнисто-папулезной сыпи при ее уменьшении — характерные черты розеолы у здоровых детей.Поскольку большинство детей заражаются инфекциями HHV-6 и HHV-7 к 18 месяцам, первичная инфекция у детей с ослабленным иммунитетом встречается редко. Однако реактивация этих двух вирусов обычно происходит после иммуносупрессии после трансплантации костного мозга и твердых органов у детей. В большинстве случаев реактивация характеризуется главным образом лихорадочным заболеванием с обнаруживаемой виремией. В небольшом количестве случаев, особенно после трансплантации печени, реактивация HHV-6 может быть связана с гепатитом в трансплантированной печени.Инфекция HHV-6 также была связана с отторжением трансплантата после трансплантации печени.
Ключевые симптомы розеолы:
1. Высокая температура
2. Макулопапулезная сыпь
Какое еще заболевание / состояние имеет некоторые из этих симптомов?
Любая вирусная инфекция, вызывающая сыпь, может привести к путанице с розеолой. Эти вирусы включают множество энтеровирусов, а также парвовирусы. Однако при этих вирусных заболеваниях жар и сыпь обычно возникают одновременно.Розеолу можно спутать либо с корью, либо с краснухой в странах, где не проводится вакцинация детей от двух последних болезней.
Что послужило причиной развития этой болезни в это время?
Розеола вызывается HHV-6. Большинство детей с розеолой находятся в возрасте от 5 до 18 месяцев. Способ передачи до сих пор полностью не изучен. Наиболее вероятный метод — передача через слюну после бессимптомной реактивации у одного из родителей или брата или сестры. В таких странах, как Япония, где семьи из нескольких поколений чаще живут в одном доме, бабушки и дедушки могут быть источником инфекции для их внуков.В зоне умеренного климата заражение чаще всего встречается в весенние месяцы года. Существует еще один путь передачи, а именно внутриутробное распространение от серопозитивной матери. Врожденные инфекции, которые встречаются примерно в 1% беременностей, у новорожденных протекают бессимптомно.
Какие лабораторные исследования следует запросить для подтверждения диагноза? Как следует интерпретировать результаты?
Инфекция HHV-6 обычно диагностируется одним из двух методов.Первый — это амплификация вирусной ДНК из клеток периферической крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Второй — серологическое исследование на предмет специфических антител IgM к HHV-6 или 4-кратного увеличения специфических антител IgG в двух образцах сыворотки, взятых с интервалом не менее 4 недель.
Могут ли быть полезны визуализирующие исследования? Если да, то какие?
Для типичного случая розеолы визуализация не показана. Однако у небольшого процента младенцев с HHV-6 будут развиваться судороги. Некоторые приступы представляют собой фебрильные судороги, тогда как другие отражают истинный менингоэнцефалит HHV-6.Следовательно, у младенцев с осложнениями со стороны центральной нервной системы может быть показана магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки степени вирусной инфекции в головном мозге.
Если вы можете подтвердить, что у пациента розеола, какое лечение следует начать?
Розеола — это вирусная инфекция, которая почти всегда ограничивается иммунным ответом у здорового младенца. Для младенцев с тяжелым менингоэнцефалитом при наличии документально подтвержденной острой инфекции HHV-6 следует рассмотреть возможность лечения ганцикловиром внутривенно.Обычная доза ганцикловира составляет 10 мг / кг / день, но некоторые эксперты лечили энцефалит HHV-6 с более высокой дозой 18 мг / кг / день. Продолжительность лечения составляла 7-10 дней. Поскольку этот противовирусный препарат не одобрен для применения у детей по этому показанию, перед принятием окончательного решения следует проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям. Следует отметить, что ацикловир не эффективен против инфекции HHV-6.
Какие побочные эффекты связаны с каждым вариантом лечения?
Лечение ганцикловиром может вызвать серьезные побочные эффекты.Ганцикловир может вызывать угнетение костного мозга и повреждение почек. Следовательно, использование этого противовирусного препарата должно быть ограничено наиболее серьезными инфекциями HHV-6, особенно теми, которые затрагивают центральную нервную систему у здоровых в остальном детей. В течение всего курса лечения следует контролировать количество лейкоцитов и уровень креатинина в сыворотке.
Каковы возможные результаты розеолы?
Подавляющее большинство младенцев с розеолой выздоравливают без последствий.Даже те, у кого развиваются фебрильные судороги, обычно полностью выздоравливают. В Соединенных Штатах необратимые последствия возникают только у небольшого числа младенцев с менингоэнцефалитом, вызванным инфекцией HHV-6; многие из этих осложнений возникают у детей с ослабленным иммунитетом. Следует отметить, что тяжелый и даже смертельный энцефалит HHV-6 у здоровых маленьких детей, по-видимому, является более распространенным заболеванием в Японии.
Что вызывает это заболевание и как часто оно встречается?
Розеола (exanthem subitum) вызывается инфекцией HHV-6, ДНК-вирусом, родственным цитомегаловирусу человека.HHV-7 тесно связан с HHV-6 на генетическом уровне.
Как эти патогены / гены / воздействия вызывают болезнь?
Механизм распространения еще предстоит определить. Известно, что инфекция распространяется главным образом на младенцев во второй половине их первого года жизни, вероятно, в результате бессимптомного избавления от близких домашних контактов. Симптоматические инфекции действительно возникают у детей в возрасте от двух до четырех лет. Соотношение мужчин и женщин почти одинаковое.
Другие клинические проявления, которые могут помочь в диагностике и лечении
У большинства младенцев, инфицированных HHV-6, развивается слишком мало симптомов, чтобы их можно было диагностировать.По оценкам некоторых исследований, только около 20% младенцев с острой инфекцией HHV-6 имеют клинически очевидную розеолу. Следовательно, большинство маленьких детей будут серопозитивными к тому времени, когда они достигнут четырехлетнего возраста.
Какие осложнения вы можете ожидать от болезни или лечения болезни?
Основным осложнением, которое возникает у здоровых детей, заболевших розеолой, является приступ фебрильных припадков. Инфекция HHV-6 связана с одной третью всех случаев длительных фебрильных судорог в детском возрасте.Однако прогноз отличный, поскольку приступ припадков не предвещает основного припадочного расстройства в будущем. У детей с ослабленным иммунитетом реактивация иногда приводит к таким осложнениям, как гепатит и энцефалит, которые могут быть тяжелыми.
Доступны ли дополнительные лабораторные исследования; даже те, которые не широко доступны?
У небольшого числа детей, инфицированных HHV-6, вирусный геном интегрирован в хромосому человека. Интеграция особенно распространена после внутриутробной инфекции HHV-6.Диагностика интегрированной ДНК HHV-6 требует флуоресцентной технологии гибридизации in situ со специфическими зондами HHV-6.
Как можно предотвратить розеолу?
Нет доступных средств предотвращения инфицирования HHV-6 или HHV-7; следовательно, розеолу нельзя предотвратить. Доступной вакцины нет.
Какие доказательства?
Холл, CB, Long, CE, Schnabel, KC. «Инфекция герпеса человека-6 у детей. Проспективное изучение осложнений и реактивации ». N Engl J Med. об. 331. 1994. С. 432-8.
Hall, CB, Caserta, MT, Schnabel, KC. «Врожденные инфекции, вызванные вирусом герпеса человека 6 (HHV6) и вирусом герпеса человека 7 (HHV7)». J Pediatr. об. 145. 2004. С. 472-7.
Йошикава, Т., Охаши, М., Мияке, Ф. «Энцефалит, связанный с экзантемами: общенациональное исследование в Японии». Pediatr Neurol. об. 41. 2009. С. 353-8.
Эпштейн, Л.Г., Шиннар, С., Хесдорфер, округ Колумбия. «Человеческий герпесвирус 6 и 7 при эпилептическом фебрильном статусе: исследование FEBSTAT». Эпилепсия. об. 53. 2012. С. 1481-8.
Продолжающиеся споры относительно этиологии, диагностики и лечения
Как отмечалось выше, реактивация HHV-6 обычно происходит у детей после трансплантации костного мозга или органов. Однако у большинства этих пациентов также обнаруживается реактивация других герпесвирусов, таких как цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра. В ситуациях, когда пневмония или энцефалит развиваются после трансплантации, HHV-6 с большей вероятностью будет считаться сопутствующим патогеном, а не основным патогеном.Однако, если после обширной диагностической оценки обнаруживается только реактивация HHV-6, можно рассмотреть возможность лечения ганцикловиром.
Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Педиатр Михаил Никольский: Герпес – лечить или не лечить — СМИ о нас

Вирус герпеса 6 типа (качественное определение ДНК)

Human Herpes Virus 6, ДНК [реал-тайм ПЦР]

Лечение герпеса 6 типа в Санкт-Петербурге. Лечение вируса герпеса у детей и взрослых.

Лечение вируса герпеса 6 типа у детей и взрослых

Герпес — Инфектология — Многофункциональный лечебно-диагностический центр для всей семьи ЗДОРОВЬЕ ПЛЮС в Пятигорске

Лечение герпеса в Санкт-Петербурге — клиника Россимед

Что такое герпес?

Герпес 1 типа

Вирус герпеса 2 типа

3 тип

4 тип

5 типа

Герпес 6, 7 и 8 типа

Симптомы вируса герпеса на разных стадиях

Пути передачи вируса

Цены на услуги

Наши врачи

Stomatidine

Что такое HHV-6? | Фундамент ВТС-6 | Информация о заболевании HHV-6 для пациентов, клиницистов и исследователей

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) и его роль в заболевании

HHV-6 А

HHV-6 B

Розеола

Эпилепсия

Энцефалит

Диагностика

Лечение

Слово Verywell

Рекомендации по подходу, поддерживающая терапия, противовирусная терапия

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6): передача и симптомы

Лабораторные и клинические аспекты инфекций, вызванных вирусом герпеса человека 6

РЕЗЮМЕ

ВВЕДЕНИЕ

СВОЙСТВА ВИРУСА

ИНФЕКЦИЯ ЧЕЛОВЕКА

ВИРОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ВИРОЛОГИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ

КЛИНИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6

НЕОБХОДИМЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Вирус герпеса человека 6 | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Основы

HHV-6 в хосте с иммунодефицитом

HHV-6 и CNS

Выводы

Список литературы

Инфицирование розеолой и герпесом 6 и 7

ОБЗОР: Что нужно знать каждому практикующему врачу

Вы уверены, что у вашего пациента розеола? Каковы типичные признаки этого заболевания?

Какое еще заболевание / состояние имеет некоторые из этих симптомов?

Что послужило причиной развития этой болезни в это время?

Какие лабораторные исследования следует запросить для подтверждения диагноза? Как следует интерпретировать результаты?

Могут ли быть полезны визуализирующие исследования? Если да, то какие?

Если вы можете подтвердить, что у пациента розеола, какое лечение следует начать?

Какие побочные эффекты связаны с каждым вариантом лечения?

Каковы возможные результаты розеолы?

Что вызывает это заболевание и как часто оно встречается?

Как эти патогены / гены / воздействия вызывают болезнь?

Другие клинические проявления, которые могут помочь в диагностике и лечении

Какие осложнения вы можете ожидать от болезни или лечения болезни?

Доступны ли дополнительные лабораторные исследования; даже те, которые не широко доступны?

Как можно предотвратить розеолу?

Какие доказательства?

Продолжающиеся споры относительно этиологии, диагностики и лечения

Leave a Comment Отменить ответ