Способы лечения фиброза предстательной железы

1. Главная
2. Урология в Израиле
3. Способы лечения фиброза предстательной железы

Простата выполняет секреторную функцию и является важнейшей частью мужской половой системы. Фиброзом простаты принято называть заболевание, характеризующееся разрастанием соединительных тканей железы и нарушением ее функциональности. Ниже мы расскажем о методах лечения фиброза предстательной железы, по сути являющегося финальной стадией хронического простатита.

Причины возникновения фиброза

Патология чаще всего возникает по причине инфекционного поражения простаты. Наличие очагов соединительнотканного перерождения приводит к дальнейшему развитию воспаления, таким образом возникает порочный круг.

Специалисты выделяют следующие факторы, способствующие появлению очагов фиброза в предстательной железе:

• хроническое воспаление простаты;
• атеросклероз;
• переизбыток или недостаток половых отношений;
• аллергические реакции;
• аутоиммунные патологии;
• гормональные нарушения.

Чаще всего причиной фиброза становится хронический простатит.

Симптомы склероза предстательной железы

Симптоматика начинающегося фиброза простаты практически такая же, как в случае простатита, поэтому болезнь трудно диагностировать. Признаки фиброза предстательной железы:

• затрудненное, зачастую болезненное мочеиспускание;
• боль в области паха, которая отдается в промежность, область ануса и в поясницу;
• нарушение эректильной функции;
• болезненное семяизвержение;
• примесь крови в эякуляте.

На раннем этапе болезнь может протекать бессимптомно. Это в значительной степени затрудняет своевременную диагностику патологии. Нередко диагностируют не сам фиброз простаты, а его различные осложнения:

• хроническую почечную недостаточность;
• пиелонефрит;
• гидронефроз;
• задержку мочеиспускания;
• цистит;
• утрату половой функции.

Наиболее опасным из осложнений фиброза предстательной железы является хроническая почечная недостаточность, возникающая в случае дисфункции почек.

Применяется следующая классификация фиброза простаты по клиническим признакам:

• на I стадии отмечаются незначительные нарушения мочеиспускания;
• II стадия характеризуется патологиями выделения мочи из мочевого пузыря и мочеточников;
• для III стадии характерно вовлечение в патологический процесс семенных пузырьков, а также поражение мочевого пузыря и мочеточника;
• IV стадия отличается нарастанием симптомов хронической почечной недостаточности, гидронефрозом и гнойным поражением семенных пузырьков.

Диагностика фиброза предстательной железы

При обследовании по поводу фиброза простаты применяются следующие методики:

• ректальное пальцевое исследование;
• трансректальное УЗИ;
• вазовезикулография.

Метод ректального исследования простаты остается основным способом диагностики патологий предстательной железы. В случае соединительнотканного перерождения органа врач отмечает наличие уплотнений и уменьшение железы в объеме. При пальпировании пораженной железы из нее не выделяется секрет.

По результатам пальцевого исследования простаты и других исследований врач выбирает способы лечения.

Лечение фиброза предстательной железы в Израиле

Как показала многолетняя практика, консервативное лечение заболевания не дает значимого эффекта. Однако в процессе подготовки к хирургическому лечению проводится терапия такими препаратами, как:

• антибиотики;
• противовоспалительные средства;
• препараты для борьбы с застойными явлениями;
• витамины.

Особо отметим, что народные способы лечения патологий простаты, в том числе фиброза, зачастую не только не дают эффекта, но и ведут к ухудшению состояния больного. Доверить лечение болезни можно лишь настоящему специалисту. Кроме того, эффективность лечения зависит от того, насколько своевременно приняты меры.

Основными являются методы хирургической помощи. Показаниями к проведению хирургического лечения являются:

• задержка мочи с осложнениями;
• инфекции мочеполовой системы, которые вызваны процессами склерозирования;
• гидронефроз;
• симптомы хронической почечной недостаточности;
• обусловленная рефлюксом гнойная патология семенных пузырьков.

Сегодня применяются следующие разновидности операций по поводу фиброза предстательной железы:

• удаление очагов соединительной ткани;
• тотальное удаление простаты;
• удаление вместе с железой пораженных семенных пузырьков;
• изолированное удаление только семенных пузырьков, пораженных гнойной патологией;
• коррекция суженного мочеточника.

Нужно помнить, что перерождение тканей простаты при фиброзе необратимо, поэтому окончательно вылечить фиброз не представляется возможным. Но вовремя принятые меры позволят предотвратить прогрессирование патологии и продлить полноценную жизнь больного.

Поговорим о простатите…

Простатит – одно из наиболее частых урологических заболеваний мужчин репродуктивного возраста. По данным различных авторов до 35% пациентов в возрасте от 20-40 лет страдают данным заболеванием.

Простатит – заболевание, которое характеризуется наличием клинических и/или лабораторных симптомов воспаления/инфекционного процесса в предстательной железе.

Понятие «простатит» в настоящее время включает острый или хронический бактериальный простатит и так называемый хронический не бактериальный простатит — «синдром хронической тазовой боли».

Классификация. 

На сегодняшний день в мире общепризнана клиническая классификация простатита по категориям, разработанная в 1995г. национальным институтом здоровья (NIH) США.

• Категория I: Острый бактериальный простатит.
• Категория II: Хронический бактериальный простатит.
• Категория III: Хронический не бактериальный простатит — синдром хронической тазовой боли.

                                                                         A – Воспалительный синдром хронической тазовой боли.

                                                                         B – Не воспалительный синдром хронической тазовой боли.

• Категория IV: Бессимптомный простатит (гистологический).

Рассмотрим все виды подробно.

Острый бактериальный простатит

В большинстве случаев вызван бактериями E.coli, а так же Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterococcus fecalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci spp., Streptococci spp., Corynebacterium spp., Clamydia trachomatis., Ureaplasma urealyticum., Mycoplasma hominis.

Острый простатит встречается значительно реже хронического.

Симптомы:

• интоксикация (общая слабость, озноб, повышение температуры тела, головная боль, мышечные и суставные боли),
• болевой синдром: боль в паховой области, боль в промежности, боль при мочеиспускании и дефекации,
• дизурия: учащенное (малыми порциями) мочеиспускание либо затрудненное (вялой струей) мочеиспускание.

Диагностика: данного состояния не представляет сложностей, основывается на ярко выраженных симптомах, данных лабораторных анализов (общий анализ крови, общий анализ мочи), пальцевом ректальном обследовании.

Лечение: предполагает госпитализацию в стационар.

Хронический бактериальный простатит

Так же как и при остром процессе, здесь причиной являются условно-патогенные бактерии.

Предрасполагающие факторы:

• хроническое переохлаждение,
• несвоевременное опорожнение мочевого пузыря,
• длительные периоды полового воздержания,
• малоподвижный образ жизни,
• сопутствующие заболевания мочеполовой системы (пиелонефрит, уретрит, цистит),
• венерические заболевания.

Симптомы:

• учащенное, малыми порциями мочеиспускание;
• дискомфорт или тупая ноющая боль в низу живота, паховых областях, промежности, мошонке;
• снижение эректильной функции и другие расстройства эрекции

Течение болезни имеет, как правило, латентную форму, зачастую бессимптомно в течение нескольких лет. Со временем приобретает волнообразное течение: с периодами обострения и ремиссии.

Диагностика: выполняется исследование секрета предстательной железы под микроскопом, а также бактериологический посев на флору и чувствительность к антибиотикам, ПЦР исследование на ЗППП, урофлоуметрия, трансректальное УЗИ предстальной железы. При УЗИ простаты обнаруживают очаги фиброза и кальцинаты. Исследование уровня ПСА сыворотки крови и уровня тестостерона. 

Лечение: предполагает длительное применение антибактериальных препаратов(4-6 недель). Комплексное лечение включает: фитотерапию, противовоспалительную, иммуностимулирующую терапию, а так же препараты для снижения тонуса предстательной железы, при выявлении симптомов дефицита андрогенов могут быть назначены препараты для восполнения дефицита либо замещения. В качестве дополнения могут быть использованы методы физиотерапии, а так же массаж простаты.

Хронический не бактериальный простатит

Это самая распространенная форма заболеваний — составляет 90-95 % от всех случаев воспаления предстательной железы. Данная форма может развиться в любом возрасте, но наиболее часто поражает мужчин в возрасте около 30 лет.

Причины:

На сегодняшний день существует несколько теорий возникновения:

• Инфекционная теория

В данном случае рассматриваются инфекции передающиеся половым путем: хламидия, гонорея, трихомонада, уреаплазма, микоплазма, стафилококки и др.

• Теория химического воспаления

В основе теории химического воспаления лежит так называемый уретро-простатический рефлюкс (заброс мочи при мочеиспускании в протоки простаты). Уретро-простатический рефлюкс возникает в следующих случаях: высокое давление в уретре при мочеиспускании (например при наличии стриктуры уретры), наличие определенных изменений со стороны простатических протоков (зияние). Наличие в моче большого количества уратов может быть причиной воспалительного процесса в простате.

• Иммунная теория

Данная теория основывается на предположении, что ткани предстательной железы поражаются в ответ на отложении в тканях простаты различных антигенов или вследствие аутоиммунного процесса. Факторами, предрасполагающими к развитию аутоиммунного процесса, могут быть наследственная предрасположенность и персистенция в простате бактериальных антигенов.

• Нейрогенная теория

Основным моментом этой теории является нейрогенное воспаление, которое возникает в органах мочеполового тракта под воздействием биологически активных веществ выделяемых нервными окончаниями (вещество Р). Выделение биологически активных веществ нервными окончаниями является следствием периферической тазовой нейропатии.

Симптомы:

• учащенное, малыми порциями мочеиспускание;
• дискомфорт или тупая ноющая боль в низу живота, паховых областях, промежности, мошонке;
• снижение эректильной функции и другие расстройства эрекции.

Диагностика: выполняется исследование секрета предстательной железы под микроскопом, ПЦР исследование на ЗППП, урофлоуметрия, трансректальное УЗИ предстальной железы. При УЗИ простаты обнаруживают очаги фиброза и кальцинаты. Исследование уровня ПСА сыворотки крови, уровня тестостерона, уровня 25(ОН)Д3 (Витамин Д).

Лечение: предполагает длительное применение антибактериальных препаратов(4-6 недель). Комплексное лечение включает: фитотерапию, противовоспалительную, иммуностимулирующую терапию , а так же препараты для снижения тонуса предстательной железы, при выявлении симптомов дефицита андрогенов могут быть назначены препараты для восполнения дефицита либо замещения. При выявлении дефицита витамина Д, подбор терапии по увеличению уровня «витамина Д» в крови. В качестве дополнения могут быть использованы методы физиотерапии, а так же массаж простаты.

Бессимптомный простатит (гистологический)

При отсутствии симптом и жалоб лечения не требуется.

Профилактика. Образ жизни и питание.

Необходимо вести подвижный образ жизни. Если у Вас сидячая работа, желательно вставать каждые 45-60 мин и, в идеале, выполнить небольшую разминку или просто пройтись. Также следует остерегаться переохлаждения: одеваться по погоде (особенно в холодное время года), не садиться на холодные предметы.

Питание имеет большое значение. Исключив из ежедневного рациона острые, кислые, солёные блюда, алкоголь, можно в значительной мере снизить риск развития воспалительного процесса в предстательной железе. Курение стоит исключить.

Мужчинам в возрасте 35 лет и более

следует регулярно проходить медицинское обследование у врача уролога.

Будьте здоровы!

возможные причины, симптомы, методы диагностики, терапия

Признаки фиброза предстательной железы на УЗИ – наличие белых пятен, которые обозначают повышенную плотность тканей. Терапевт в таком случае при пальпации выявляет несколько уплотнений. Бывают и дополнительные признаки данной патологии.

Что это такое

Фиброз является рубцовой тканью. Возникает она на местоположении очага воспалительного процесса. К примеру, нередко диффузные изменения предстательной железы, фиброз способны возникнуть на месте маленького прыща. Ткани здесь начинают уплотняться, это является защитной реакцией организма. И если на лице такое изменение способно испортить внешность, то на простате – качество жизни.

Трудности

Очаги фиброза в предстательной железе создают для человека несколько трудностей. По этой причине их удаляют. К примеру, рубцы способны оказывать давление на соседние ткани, препятствуя их нормальному функционированию. Если давление оказывается на уретру, затрудняется отток мочи. Если оно влияет на протоки, секрет простаты вырабатывается гораздо хуже, как и эякулят. После этого способна запуститься цепная реакция. Таким образом возникает ситуация, когда сдавливается участок, в нем начинается воспалительный процесс, который негативно влияет на следующие области. В них также возникает воспаление.

Иногда в предстательной железе с участками фиброза скрываются очаги воспалительного процесса. Это большой очаг бактерий, сил которых не хватает для прорыва защиты организма. Рубец и является некой оградой. Организм же не способен избавиться от этих микроорганизмов. В итоге ослабляются иммунные силы, что провоцирует обострение заболевания. В очаговый фиброз предстательной железы практически не проникают антибиотики. Все дело в том, что ткани здесь крайне плотные.

Кроме того, участки фиброза предстательной железы способны заместить полезные ткани. И если область затрагивается маленькая, это не будет создавать много трудностей. К примеру, микроинфаркты точно так же провоцируют «рубчик», но сердце работает дальше. В то время как большой участок фиброза предстательной железы способен испортить деятельность всей простаты.

Причины появления

Главной причиной появления фиброза, кальциноза предстательной железы считают воспалительные процессы. Порой они появляются из-за травм, но это более редкий случай. Как правило, вызывает патологию обычный простатит. Продолжительность заболевания, которая нужна для того, чтобы ткань успела зарубцеваться, – несколько месяцев. В случаях когда на протяжении долгого времени не происходит выздоровления, стоит усилить терапию. Ведь иначе диффузный фиброз предстательной железы называют застарелой формой простатита.

Механизм рубцевания тканей здесь точно такой же, как и на обычных кожных покровах. Изначально после повреждения их появляется нежный слой кожи, который уплотняется, превращаясь в шрам. Если же повреждение оказывается глубоким, шрам способен остаться на всю жизнь. В лечении фиброза предстательной железы главной задачей является сделать ткань эластичнее, чтобы она не мешала нормальному функционированию простаты.

Симптомы

Нередко данное явление возникает безо всяких симптомов вообще. Человек страдает от воспалительного процесса, не подозревая о том, что уже началось рубцевание тканей. Особенно это касается хронической формы болезни, когда ярко она себя не проявляет. Обычно такое происходит, если мужчина на протяжении какого-то времени не имеет сексуальных связей, а зона воспаления расположилась в месте, которое не затрагивается ничем.

Но как только понадобится выполнение прямых функций простатой, поврежденная ткань проявит себя. Мочеиспускание будет затрудненным, струя мочи с большой долей вероятности будет ослаблена. Порой периуретральный фиброз предстательной железы вызывает недоумение у врачей: воспаление уже вылечено, отеков не наблюдается, а струя по-прежнему ослабленная.

То же касается процесса эякуляции. Воспалительный процесс закончился, а выброс эякулята не нормализовался. Как правило, поврежденная ткань не оказывает влияния на эрекцию. Но если сексуальная жизнь становится активной, простатит начинает мгновенно обостряться. Все дело в фиброзе предстательной железы.

Диагностика

В случаях, когда воспаление прошло, рубцы не выявляются без врачебного осмотра. Только при пальпации либо во время массажа они становятся заметными. Пациент испытывает явный дискомфорт при затрагивании данных областей. Врач может наткнуться на «горошину», которая не выдавливается. При сдаче анализов никаких патологий не выявляется.

То, насколько давним является фиброз предстательной железы, определяют по его плотности. Так, если образование мягкое, как правило, это говорит о том, что болезни всего 1-3 года. При должных усилиях от подобных рубцов выйдет избавиться окончательно.

Методы лечения

В лечении фиброза предстательной железы важнейшим моментом является своевременное его начало. Пока повреждения не успели затвердеть, прогноз будет благоприятным. Здесь требования точно такие же, как и к обычным ранкам на коже. Как только они заживают окончательно, избавиться от них становится намного сложнее. Но и здесь имеются процедуры, которые превращают грубые рубцы в тонкие «нитки», которые едва ли заметны.

Но если такие же рубцы находятся внутри организма, ситуация в значительной мере усложняется. Об их наличии говорят только сопутствующие симптомы – ослабление простаты. Лучшим решением будет заняться профилактикой появления рубцов при обнаружении первых признаков воспалительного процесса. В таком случае прогноз будет наиболее благоприятным.

Если фиброз предстательной железы уже появился, как правило, прибегают к физиотерапевтическим процедурам. Рубцы лечат данным образом во многих областях медицины – в косметологии, гинекологии, хирургии. Также популярна терапия лазером, массажем, ультразвуком, фонофорезом, грязевыми ваннами.

Средства лечения

От фиброза предстательной железы помогают гормональные препараты. Чаще всего применяют «Гидрокортизон». В таком случае используют его местно. Он предупреждает появление рубцов и во внутренних органах, и на кожных покровах.

Также популярностью пользуются «Диклофенак» и «Мелоксикам». Это известные противовоспалительные препараты. Однако пациенты мужского пола склонны отказываться от приема данных средств, узнав о побочных эффектах. Но нужно учитывать, что лекарственные средства данного вида понижают вероятность того, что появятся грубые рубцы. Кроме того, они способны оказывать обезболивающий эффект.

Рассасывающие препараты

Лекарственных средств данного вида имеется немало. Наиболее распространены ферменты. Вещества, которые выделяют некоторые железы животных, растворяют коллаген, а именно он служит основой для фиброзных тканей.

Известно, что помочь справиться с парауретральным фиброзом предстательной железы способны ферменты, которые расщепляют белок. Как правило, они применяются с целью очистки гнойных повреждений. Они помогают другим препаратам, к примеру антибиотикам, проникнуть внутрь очага воспаления.

Энзимотерапия

«Вобэнзим» либо «Флогэнзим» используют в таблетированной форме. Препараты данного рода способны оказывать системное воздействие на очаги воспалительного процесса даже в труднодоступных местах. В то же время эффективность их воздействия у многих специалистов ставится под вопрос.

Диета

Считается, что рацион питания оказывает воздействие на рубцевание тканей. Если ограничить употребление некоторых продуктов, белковой пищи, состояние больного улучшается. Происходит это благодаря тому, что сокращается выработка коллагена. Известно, что в дикой природе животные способны прибегать к такому методу лечения самостоятельно. Получив травму либо ожог, они на пару дней после этого перестают есть, благодаря чему уменьшается вероятность рубцевания.

Если простатит хронический, диета уже вряд ли будет эффективной. И к ней прибегают лишь в качестве последнего средства, когда остальные способы не оказали должного воздействия. В таких случаях больной начинает лечебное голодание.

Но нужно учитывать, что на течение воспалительного процесса в железе питание действительно оказывает роль. И серьезная диета, которой пациент придерживается по рекомендациям врача, способна снизить шансы того, что воспаление будет развиваться, а в простате появятся рубцы.

Народные методы

Нередко пациенты не стремятся использовать традиционные лекарственные средства, предпочитая им методы народной медицины. Считается, что они безвредны для человека, ведь это экологически чистые продукты. Важно начинать терапию как можно раньше.

Даже хроническая форма данного недуга, по мнению специалистов, лечится при применении медовой терапии. Необходимо предварительно исключить наличие у пациента аллергии на продукты пчеловодства, сахарного диабета. В противном случае понадобится пользоваться другими рецептами. Необходимо в день съедать не меньше 200 г меда с чаем. Важно учитывать, что в таком случае сахар не употребляют в пищу – его заменяют на мед. Этот ценный натуральный продукт способствует налаживанию мочеиспускания, избавлению от болевого синдрома. Чтобы излечиться полностью, лучше всего прибегать к данному методу курсами, периодически повторяя их в качестве профилактики.

Считается, что семена тыквы являются древнейшим средством лечения воспалительных процессов в предстательной железе. Они весьма доступны, в них высоко содержание цинка, а этот элемент необходим пациентам, страдающим от простатита. Нужно съедать по 30 семян в сутки до приема в пищи. В таком случае организм будет обеспечен суточной нормой цинка.

Следующий народный рецепт, который способен помочь организму справиться с фиброзом предстательной железы, – отвар лещины. Для использования подойдут и кора, и листья лещины. Необходимо учитывать, что заваривание коры будет длиться вдвое дольше из-за ее жесткости.

Для приготовления целебного снадобья понадобится взять одну столовую ложку сырья, а после залить стаканом кипятка. Закрыв отвар крышкой, его необходимо настаивать в течение получаса. Процедив, средство принимают по четверти стакана. Рекомендуется каждый раз брать новое сырье, а не заваривать одно и то же по нескольку раз. Пьют средство по 3-4 раза в день, до приема пищи. Как правило, спустя 7 дней подобных процедур воспалительный процесс в предстательной железе проходит.

Этапы лечения

Прежде всего, необходимо уменьшить область распространения воспалительного процесса. Чем быстрее пациент избавится от простатита, тем лучше. Необходимо помнить, что быстрое исцеление от данного недуга приводит к тому, что уменьшается область поражения, а значит, потенциальный рубец будет меньше.

В лечении простатита применяют массаж железы, ЛФК, упражнения Кегеля. Важно, чтобы на регулярной основе осуществлялась дефекация. Ведь в данном процессе обеспечивается естественный массаж простаты.

На втором этапе замедляется рубцевание тканей. Здесь помогает индуктотермия. Процедуры данного рода сочетают с массажем, что приводит к понижению уровня воспалительного процесса, даже если очаг распространения стал уже достаточно большим.

Терапия лазером также оказывает противовоспалительное действие на предстательную железу. Чаще всего данный метод рекомендуют лицам пожилого возраста из-за того, что он фактически безвредный.

Микроволновая терапия осуществляется при использовании специальной аппаратуры. Она воздействует как ректально, так и на промежность.

Лекарственные средства пациенты, страдающие от хронической формы болезни, как правило, применяют при сильнейших воспалительных процессах. Нужно учитывать, что они оказывают и обезболивающий эффект. Это достоинство данного метода лечения, но в то же время и важный недостаток. Ведь порой обезболивание маскирует самые отдаленные очаги болезни, и они остаются без внимания в процессе терапии. И если они остаются, это приводит к негативным последствиям.

На третьем этапе лечения воздействие осуществляется непосредственно на фиброз. Здесь рекомендуются ультразвуковое лечение, также грязевые процедуры. Ультразвук является мощнейшей процедурой, она затрагивает простату на глубине нескольких сантиметров.

Грязевые процедуры способствуют рассасыванию даже старых рубцов, как пишут в отзывах пациенты. Как правило, к ним не прибегают в начале курса терапии, они эффективны ближе к его окончанию. Если использовать их в начале, это может привести к обострению воспалительного процесса.

Есть несколько способов использовать в избавлении от рубцов грязь. Один из них – специальные тампоны. Как правило, они предлагаются пациентам во множестве российских санаториях. Имеются в продаже и специальные «штаны» из грязи.

Широко используются пациентами и свечи с грязью. Как отмечают больные, действие их более слабое, нежели чем у тампонов. Рекомендуется использовать от 20 свечей за один курс. Преимущество данного способа заключается в том, что в составе суппозиториев имеется, как правило, и прополис. Благодаря этому их можно использовать даже на ранней стадии лечения.

На четвертом этапе важно заниматься профилактикой. Если на предыдущих стадиях не были выявлены отдельные очаги воспалительного процесса, к этому времени они могут дать о себе знать. Но если заняться профилактикой, снова обследоваться, образование рубцов можно предотвратить.

Хирургическое вмешательство

Удаление зарубцевавшейся ткани хирургическим путем осуществляется в самых редких случаях, если имеется хроническая форма воспаления предстательной железы. К такому методу лечения прибегают в случаях, если поврежденные области давят на уретру, затрудняя отток мочи.

Недостатком данного метода является травматичность. И важно учитывать, что, если у организма имеется склонность к образованию рубцов, с большой долей вероятности фиброз возникнет снова на только что прооперированной области. И если хирургическое вмешательство действительно осуществляют, необходимо поврежденным областям уделять больше внимания, заниматься профилактикой фиброза предстательной железы более активно.

Необходимо учитывать, что оставлять рубцевание ткани без врачебного вмешательства не рекомендуется. И даже если противовоспалительное лечение уже было проведено весьма тщательно и появился один рубец, который не увеличивается, никто не даст гарантии, что он не начнет разрастаться в будущем.

В таком случае он может создавать дополнительные проблемы при переохлаждении организма, периодически воспаляться. И вернуться к его лечению все равно придется. Качество жизни будет заметно снижено, если организм будет страдать от постоянных воспалительных процессов.

Планирую прооперироваться по поводу фиброза предстательной железы

Планирую прооперироваться по поводу фиброза предстательной железы

Спросить у доктора

Информация о материале

Категория: Спросить у доктора

Опубликовано: 18 января 2018

Просмотров: 991

Здравствуйте, Михаил Эликович! Планирую прооперироваться по поводу фиброза предстательной железы. Лучше сделать ТРУЗИ в своей поликлинике и прийти на прием с результатом, или все сделать у Вас? Через сколько времени смогу приступить к работе после операции? Спасибо.

Андрей

Уважаемый Андрей, диагноза фиброз простаты сегодня не существует. Более приемлемы диагнозы склероз шейки мочевого пузыря или рубцовая деформация простатической уретры. Причиной может являться хронический простатит. Я рекомендую Вам пройти предварительное стандартное обследование в поликлинике по месту жительства, желательно включая урофлоуметрию, определение остаточной мочи. Если Вы предпочитаете пройти обследование на нашей базе, то в условиях нашего лечебно-диагностического отделения это производится на платной основе. Обязательно – ПСА крови. После этого приезжайте ко мне на консультацию. Если для улучшения мочеиспускания будет выполнена трансуретральная резекция простаты, то вернуться к обычному роду деятельности, если он конечно не связан с подъемом тяжестей, через 7-10 суток после операции.

Операции «Золотого стандарта»

КЛИНИКА УРОЛОГИИ

Сеченовского университета
Основана в 1866 году.

+7 (495) 201-39-95

Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1
отделение №2, м. Фрунзенская
e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

СХЕМА ПРОЕЗДА

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Лечение простатита | Семейная клиника А-Медия

Простатит – довольно распространенное заболевание, которое возникает у мужчин в следствии различных факторов (малоподвижный образ жизни, различные злоупотребления, переохлаждения, инфекции передающиеся половым путём), влияющих на работу предстательной железы. До недавнего времени лечению простатита медицинская наука уделяла мало внимания, так как данное заболевание не приводит к смертельному исходу. Однако сегодня мы всё больше уделяем качеству жизни человека и сексуальная функция играет не последнюю для мужчины роль.

Острый и хронический простатит.

Острый простатит может перейти в хронический простатит, а в свою очередь хронический простатит может периодически обостряться под воздействием различных факторов. В том случае, когда острый простатит возник впервые, очень велики шансы, что он не перейдёт в хронический простатит. Однако большинство мужчин упускают драгоценное время и не обращаются к специалисту, результат – хроническая форма воспалительного процесса, вылечить которую не так просто. Дело в том, что с течением времени воспалившиеся в предстательной железе ткани видоизменяются безвозвратно (происходит фиброз) и прекращают функционировать. Если долгое время не лечить хроническое воспаление предстательной железы, это влечет к неприятным последствиям – снижению фертильности(снижается качество эякулята), проблемам с мочеиспусканиями, половому бессилию (эректильной дисфункции).
Простатит бывает инфекционным. Сидячая работа, малоподвижный образ жизни, курение, стрессы, переутомления приводят к развитию застойного простатита. Для того чтобы проявивший себя простатит в дальнейшем не беспокоил, необходимо устранить причину его вызвавшую и изменить образ жизни.

Лечение простатита в клинике А-Медия

Диагностика и лечение простатита – одна из услуг клиники А-Медия. Мы применяем современные препараты и методики, индивидуально для каждого пациента назначается курс лечения простатита. Учитывается общее состояние здоровья пациента, вид возбудителя заболевания, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний, а так же стадия развития простатита. Лечение такого заболевания, как простатит — целый комплекс мер, включающих назначение антибактериальных препаратов, физиотерапию, ферментотерапию, противовоспалительную терапию. В случае инфекционной природы простатита, проводят лабораторные исследования, после которых назначается именно тот препарат, который эффективен в борьбе с имеющейся инфекцией. Лечение простатита включает комплекс мер по восстановлению иммунитета больных, и повышению сопротивляемости организма различным инфекциям. Запишитесь на прием к урологу, не откладывайте здоровье на потом.

Простатит: лечение простатита

Урология

Простатит в строгом понимании — это воспаление ткани предстательной железы. Согласно современной классификации существует 4 типа простатита:

1. Острый бактериальный
2. Хронический бактериальный
3. Хронический небактериальный
   • Воспалительный
   • Невоспалительный (синдром хронической тазовой боли)
4. Бессимптомный

Острый простатит у мужчин диагностируют, если заболевание длится менее, чем 2 месяца. Хронический простатит возникает при сроке заболевания более 2 месяцев.

Симптомы

Симптомы и признаки простатита у мужчин очень разнообразны. Чаще всего наблюдается боль в промежности, боль по внутренним поверхностям бедер, которая может отдавать в задний проход. Могут беспокоить частые позывы на мочеиспускание, которые носят императивный характер. Также возникают затруднения при мочеиспускании.

Заподозрить воспаление предстательной железы у мужчин можно при возникновении болей при семяизвержении. Изменении цвета спермы и появления примесей крови в сперме.

Причины

Причины воспалительного поражения предстательной железы многообразны.

Часто причиной простатита служат инфекции, передаваемые половым путем. Это хронические или острые воспаления мочеиспускательного канала, которые распространяются на задние отделы и инфицируют предстательную железу.

Помимо инфицирования мочеполовой системы у мужчин в развитии простатита могут играть роль нарушения кровообращения (венозного оттока) в малом тазу, нарушения в работе мышц, участвующих в мочеиспускании и в семяизвержении. Так развивается хронический застойный простатит.

Широко распространено мнение, что воспаление предстательной железы происходит из-за переохлаждения. Это неверное представление. Само по себе переохлаждение организма не вызвает понижения температуры тела и никаким образом не влияет на предстательную железу. Однако, если в железе существуют предпосылки для возникновения воспаления, они могут реализоваться в результате снижения защитных сил организма из-за переохлаждения. Таким образом переохлаждение играет роль спускового крючка для развития заболевания. У совершенно здорового мужчины воспаление предстательной железы никогда не разовьется из-за того, что «посидел на холодном». Также в корне неправильное мнение о том, что заболевания предстательной железы преследуют людей, занимающихся велоспортом. Это еще одно заблуждение. Велосипедист сидит на седалищных буграх, а не на простате. И шансы получить заболевание у него гораздо меньше, чем у мужчин, ведущих сидячий образ жизни в офисе.

При длительном течении воспаления ткань предстательной железы подвергается рубцеванию и на рубцах откладываются соли кальция. Так формируется калькулезный простатит.

Диагностика

Диагноз строится на нескольих факторах:

Жалобы пациента: боль в промежности, при семяизвержении, при мочеиспускании, затруднения при мочеиспускании и т.д. В острых случаях возможны общие симптомы, такие как повышение температуры тела, ломота в мышцах.

Исследование секрета предстательной железы: процедура исследования состоит в том, что пациенту выполняется пальцевой массаж предстательной железы и при этом получают каплю секрета.Секретом предстательной железы называется жидкость, которая вырабатывается в предстательной железе. В лабораторных условиях производится определение количества лейкоцитов в секрете предстательной железы, наличие патогенных бактерий, омертвевших тканей. Количество лейкоцитов в секрете предстательной железы – самый важный показатель лабораторной диагностики простатита у мужчин. В норме содержание лейкоцитов в секрете предстательной железы не превышает 10 в поле зрения. Если количество превышает 10, то это уже патология.

УЗИ предстательной железы: очень важный диагностический инструмент. В настоящее время золотым стандартом в диагностике заболеваний предстательной железы является трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы-ТРУЗИ. Однако УЗИ не является решающим в диагностике, а носит лишь вспомогательный характер, позволяющий уточнить форму заболевания и определиться с тактикой лечения.

Также при помощи УЗИ можно получить ценную информацию о состоянии семенных пузырьков.

Только на основании этих трех факторов: жалоб пациента, лабораторных показателей секрета и данных узи можно поставить диагноз простатит у мужчин. Распространенным заблуждением является постановка этого диагноза только по результатам узи.

Последствия и осложнения простатита в основном проявляются в рубцевании ткани предстательной железы и развитии фиброза предстательной железы. Фиброз предстательной железы может затруднять мочеиспускание и приводить к нарушению работы почек. Хроническое воспаление предстательной железы вызывает изменение свойств спермы, которое проявляется снижением подвижности сперматозоидов и может стать причиной бесплодия. Есть данные, что это заболевание способствует повышению риска развития рака предстательной железы.

Лечение

Методы лечения простатита зависят от причины заболевания.

Можно выделить две основные группы с диагнозом бактериальный простатит и застойный( конгестивный) простатит. Причина поражения предстательной железы в первой группе- первичная инфекция мочеполовой системы. Причина воспаления во второй группе — нарушения кровообращения в малом тазу. Бактериальный простатит бывает острым и хроническим. Застойный – всегда хронический. При лечении острого простатита не требуется проведения массажа предстательной железы. При хроническом одним из основных методов лечения является массаж предстательной железы. Массаж предстательной железы выполняется пальцем через прямую кишку. Длится массаж предстательной железы не больше одной минуты. При массаже предстательной железы происходит опорожнение предстательной железы от секрета, содержащего бактерии, улучшается циркуляция крови в ткани предстательной железы, стимулируются мышечные волокна предстательной железы. Методы лечения предстательной железы многообразны, но ни один из них не является доказанно эффективным, кроме массажа предстательной железы. Массаж предстательной железы выполняет роль дренажа — подобно дренажу, который оставляют хирурги в глубокой ране. В результате массажа предстательной железы лекарства, которые применяются при лечении хронического простатита, лучше проникают в ткани железы.

Массаж предстательной железы противопоказан, если у мужчины обнаружена аденома предстательной железы или подозрение на рак предстательной железы, крупные камни предстательной железы, обострение геморроя, анальные трещины и другие заболевания прямой кишки. Для исключения противопоказаний к массажу в нашей клинике в обязательном порядке производится трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы всем пациентам старше 40 лет.

После массажа предстательной железы, когда железа подобно выжатой губке, начинает расправляться, в протоках предстательной железы создается отрицательное давление , которое способствует захвату содержимого задней части мочеиспускательного канала. Это явление мы используем для того, чтобы подать раствор лекарственных средств в заднюю часть мочеиспускательного канала при помощи катетера непосредственно в область выхода протоков предстательной железы. При этом происходит поглощение тканью предстательной железы лекарственного средства и таким образом осуществляется местное лечение.

При застойном простатите назначают ректальные свечи, содержащие средства, стимулирующие кровообращение в предстательной железе и укрепляющие стенки вен простатического сплетения. Антибиотики при этой форме заболевания применяют для подавления условно-патогенной микрофлоры.

При бактериальном простатите применяют свечи, способствующие уменьшению рубцовых изменений в предстательной железе и повышающие биодоступность антибиотиков.

Антибиотики подбираются в зависимости от вида возбудителя. Перед применением антибиотиков обязательно проводится иммуностимуляция. Иммуностимуляция — это комплекс мер, целью которых является активизация защитных сил организма в борьбе с инфекцией, повышение проницаемости очагов хронических инфекций для лекарств, а также для подавления развития устойчивости бактерий к антибиотикам.

Половая жизнь при лечении хронического простатита не ограничивается. Наоборот, нормальный ритм половой жизни является дополнительным фактором улучшающим кровоснабжение предстательной железы и является дополнением к массажу, обеспечивая те же эффекты, что и массаж предстательной железы.

В основном хронический простатит хорошо поддается лечению и можно говорить о полном выздоровлении пациента. Длительность лечения обычно составляет около 1 месяца. Некоторые формы, такие, как синдром хронической тазовой боли, небактериальные, вызванные нарушением координации мышц, ответственных за мочеиспускание – требуют более длительного лечения и сегодняшний уровень развития медицины не может гарантировать полного излечения.

В нашей клинике мы отвергаем такие понятия как «курс лечения». Лечение хронического длится ровно столько, сколько необходимо для полного исцеления пациента. Само понятие «курс лечения» неприемлемо, так как представляет собой стандартный подход к индивидуальному случаю и не учитывает индивидуальных особенностей пациента. Перед началом лечения невозможно дать точный прогноз относительно того, как пойдет процесс выздоровления.

Критерии полного излечения: отсутствие субъективной симптоматики (жалоб), нормализация показателей секрета предстательной железы и благополучная картина при УЗИ.

Хронический простатит у мужчин можно и нужно вылечить. Доказательство полного излечения – контрольные исследования спустя 3 месяца, 6 месяцев и год после лечения, которые показывают стойкий положительный эффект.

Профилактика

Прежде всего необходимо предупреждать заражение инфекциями, передающимися половым путем. Необходим нормальный ритм половой жизни без долгих перерывов и без чрезмерно частых контактов. Нужно избегать сидячего образа жизни, чтобы не нарушать кровообращение в малом тазу. Правильно питаться, чтобы не возникало запоров. Контролировать вес и заниматься физическими упражнениями.

Читайте по теме:

✔ фиброз простаты лечение львов

✔ фиброз простаты лечение львов

Разделы:

-Отзывы фиброз простаты лечение львов
-Где купить-фиброз простаты лечение львов
-простатит врач
-простатит 2019

Ни для кого не секрет, что качество жизни современного человека существенно снизилось. Это связано с плохой экологией, ненатуральной едой (фастфуды, консерванты, красители), сидячим образом жизни (офисная работа), стрессами. И если женщины в большинстве случаев как-то стараются оградить себя от столь негативного влияния, то мужчины практически всегда попадают под удар. Мочеполовая система страдает одной из первых. Проявляются распространенные мужские болезни (импотенция, фимоз, уретрит), среди которых первое место занимает простатит. Отзывы о фиброз простаты лечение львов

Реальные отзывы о фиброз простаты лечение львов.

✔ Где купить-фиброз простаты лечение львов

польза тыквенных семечек при простатите лечение аденомы простаты лазером в москве отек аденомы простаты

Уротрин способен вылечить все болезни, которые мешают нормальному мужскому сексуальному здоровью. Как вы понимаете, мужское здоровье состоит из здоровья множества органов человека. Вот почему многие покупают именно Уротрин, ведь редко кто страдает только одной конкретной болезнью. Чаще всего организм просто всецело ослаблен. А Уротрин как раз справляется с функцией лечения этих проблем.

сок простаты при аденоме

Уже несколько лет страдаю от простатита. Перепробовал за это время множество препаратов, потратил кучу денег. Выраженного стойкого эффекта не было. На некоторое время получалось снять воспаление, а затем симптомы возвращались. Потерял уже всякую надежду. Но недавно брат посоветовал приобрести лекарственное средство Уротрин. Я не сразу его купил, так как сначала не поверил в его эффективность. Но когда брат (он моложе меня на 10 лет) уверил меня, что этот препарат вернул ему мужскую силу и укрепил организм, я решил попробовать. Посылка пришла очень быстро, я в тот же день начал принимать лекарство. Сказать, что результатом доволен – это не сказать ничего. Уротрин – это действительно высокоэффективное средство. Я наконец-то смог избавиться от постоянных болей и частых позывов, даже эрекция появилась. После нескольких лет перерыва вновь возобновились интимные отношения с женой.

Ни для кого не секрет, что качество жизни современного человека существенно снизилось. Это связано с плохой экологией, ненатуральной едой (фастфуды, консерванты, красители), сидячим образом жизни (офисная работа), стрессами. И если женщины в большинстве случаев как-то стараются оградить себя от столь негативного влияния, то мужчины практически всегда попадают под удар. Мочеполовая система страдает одной из первых. Проявляются распространенные мужские болезни (импотенция, фимоз, уретрит), среди которых первое место занимает простатит.

Фиброз предстательной железы – следствие длительно существующего воспаления, изменения структуры тканей на фоне рубцевания могут привести к необратимым последствиям. Лечения фиброза простаты: медикаментозные, оперативные и народные методы. Фиброз простаты – патологическое состояние, которое характеризуется образованием уплотнений соединительных тканей, что приводит к рубцеванию мягких тканей и органа. Заболеванием страдают только мужская половина. Фиброз простаты – заболевание, которое характеризуется разрастанием соединительной ткани в паренхиме железы, с уменьшением ее функциональной активности. Данную патологию также называют заключительной стадией хронического простатита. Фиброз предстательной железы. Фиброз предстательной железы. Предстательная железа (иначе называемая простатой) выполняет несколько значимых функций в мужском организме. Основной ролью является выработка особого секрета. Предстательная железа наиболее уязвимый орган мужской мочеполовой система. Фиброз простаты – болезнь, при которой железистая ткань частично заменяется соединительной. Воспалительный процесс простаты хронической формы способен доставить мужчине большое количество проблем, имеющих негативное влияние на всю его жизнь. Простата (предстательная железа) орган крайне важный для любого мужского организма. Он вырабатывает важный компонент спермы — секрет. Одно из заболеваний, с которым может столкнуться мужчина — фиброз простаты. Классификация болезни и ее стадии. Фиброзные изменения. Лечение фиброза предстательной железы. Простата выполняет секреторную функцию и является важнейшей частью мужской половой системы. Фиброзом простаты принято называть заболевание. Что такое элементы фиброза на предстательной железе? Симптомы склероза простаты. Как лечить фиброз и склероз. Что такое фиброз простаты? Фиброз предстательной железы — это замещение рабочей ткани органа. Фиброз предстательной железы лечение. ≡ Урология → Простатит → Виды простатита → Вы сейчас читаете ↓. Лечение фиброза простаты рецептами народной медицины не принесет никакого положительного результата. Что такое фиброз предстательной железы и в чем причины патологии. Виды фиброзных изменения в простате, клинические исследования. Фиброз простаты – это замена погибших участков эпителия соединительными тканями. Ещё где посмотреть фиброз простаты лечение львов: В нашей родне есть склонность к простатиту. Отец страдал, а в 46 лет и у брата диагностировали. У меня пока проблем нет, но решил, что лучше их предупредить, чем потом лечить. Друг говорил, что врач советовал ему принимать для повышения шансов зачатия Уротрин, типа он улучшает качество спермы. В инструкции было написано, что можно принимать и здоровым мужчинам для профилактики простатита. У меня уже есть дети и больше не планирую, но почувствовал, что в сексе теперь могу дольше продержаться, да и само ощущение стало ярче. Советую для профилактики и простатита, и сексуального истощения. Ни для кого не секрет, что качество жизни современного человека существенно снизилось. Это связано с плохой экологией, ненатуральной едой (фастфуды, консерванты, красители), сидячим образом жизни (офисная работа), стрессами. И если женщины в большинстве случаев как-то стараются оградить себя от столь негативного влияния, то мужчины практически всегда попадают под удар. Мочеполовая система страдает одной из первых. Проявляются распространенные мужские болезни (импотенция, фимоз, уретрит), среди которых первое место занимает простатит.. лечение простатита и аденомы. Где купить в Орехово-Зуево уротрин
Несколько месяцев назад заметила, что муж стал какой-то раздражительный, уставший и начал избегать близости. Сначала думала, что устает очень на работе, но после небольшого отпуска ситуация не улучшилась. Сексуальных отношений у нас тогда не было уже около месяца, я даже подумала, что он завел любовницу, сильно переживала. Но однажды, после откровенного разговора, выяснилось, что у него развился острый простатит. Врач назначил много препаратов, но они не очень-то помогали. Узнав из Интернета о последствиях простатита, я очень переживала за мужа. Начала изучать различные форумы, перечитала множество отзывов и заметила, что с наилучшей стороны все характеризуют средство Уротрин. Решила его приобрести. Муж прошел полный курс терапии, но его состояние улучшилось уже через 10 дней после начала приема лекарства. Спасибо создателям этого замечательного препарата. Препарат Уротрин представляет собой регулятор функций мочеполовой системы, поэтому имеет многонаправленное терапевтическое действие. Он содержит в своем составе экстракты, обладающие выраженным противовоспалительным, обезболивающим и тонизирующим действием. Основная задача препарата — это снятие воспаления и вызванных им болезненных симптомов. Поэтому он играет роль первой помощи при возникновении дискомфорта в паху. хронический простатита массажем фиброз простаты лечение львов
лечение аденомы простаты 1 степени
фиброз простаты лечение львов
польза тыквенных семечек при простатите
сок простаты при аденоме

простатит врач

Во время ТУР при аденоме предстательной железы удаляется только опухоль простаты, а сама предстательная железа остается. Как и после любого другого вмешательства, после удаления аденомы предстательной железы всегда есть риск возникновения кровотечения. Этот риск зависит и от качества. Преимущества операции по удалению предстательной железы роботом Да Винчи: сохранение эрекции 90-92% мужчин сохраняют. Могу поделится информацией по поводу аденомы простаты, так как мой муж недавно перенес операцию ТУР. Начну сначала. За несколько лет особых симптомов, чтоб бежать к врачу и не. Отзывы о местах, где делают Операции на предстательной железе. Эффект он почувствовал сразу после удаления катетера (на третий день после операции). лично меня (готовлюсь к операции по удалению аденомы простаты и цитостомы из мочевого пузыря) все требующиеся справки и выписки из ЦАГ. После операции ТУР аденомы простаты, отзывы о ней есть в этой статье, последствия в основном. Если после удаления аденомы у вас наблюдается частое мочеиспускание, то это может быть связано только с двумя факторами. Либо просто с привычкой мочевого пузыря к сильным сокращениям. Имеются и отзывы об удалении аденомы простаты, носящие исключительно положительных характер. Аденома предстательной железы – новообразование простаты, которое имеет доброкачественный характер. Согласно отзывам, последствия после операция по удалению аденомы простаты возникаю довольно часто. Гиперплазия предстательной железы, иначе аденома простаты, — самое распространенное заболевание среди сильной половины человечества, достигшей рубежа в 50 лет. Это заболевание вызвано. Во время ТУР при аденоме предстательной железы удаляется только опухоль простаты, а сама предстательная железа остается. Как и после любого другого вмешательства, после удаления аденомы предстательной железы всегда есть риск возникновения кровотечения. Этот риск зависит и от качества. 8 Отзывы людей, перенесших операцию по удалению аденомы предстательной железы. Также является одним из наиболее популярных последствий после удаления аденомы простаты и вдобавок одним из самых тяжелых. Как и после любого другого вмешательства, после удаления аденомы предстательной железы всегда есть. Прежде чем мы расскажем вам об отзывах и последствиях операции по удалению аденомы простаты, давайте узнаем о всех возможных методах ее терапии. Методы лечения. Согласно отзывам, последствия после операция по удалению аденомы простаты возникаю довольно часто. Распространенными последствиями удаление аденомы простаты через мочеиспускательный канал (ТУР предстательной железы).

простатит 2019

Вопрос о безопасности занятий сексом при аденоме простаты не должен решаться самостоятельно. Ведение половой жизни при аденоме простаты приводит к получению следующих результатов положительного характера Во-первых, при возбуждении предстательная железа увеличивается в объеме, что при аденоме может быть критичным. Урологи не дают однозначной оценки на тему воздержания от половой жизни при аденоме простаты. При развитии аденомы простаты у мужчин появляются характерные проблемы с эректильной функцией и половой жизнью в целом. По мнению специалистов, секс при аденоме простаты полезен. Но половая жизнь при аденоме простаты должна быть, как это ни странно, дозированной и качественной, а чрезмерная сексуальная активность способна привести к осложнению и обострению заболевания. Выделяют множество факторов, провоцирующих аденому простаты. Среди них. Польза секса при аденоме. При половом контакте заметно улучшается. При появлении проблем в сексуальной жизни применяют и женьшень. Статья на тему: половая жизнь при диагнозе аденома простаты. Аденома предстательной железы — это болезнь, при которой происходит доброкачественное разрастание тканей простаты. Аденома предстательной железы – это заболевание воспалительного характера. Такой комплекс изменений при аденоме простаты серьезно ухудшает потенцию у мужчины, вызывая у него проблемы с половой жизнью различной степени. Нередко гиперплазия предстательной железы воспаляется, при этом у. Вред секса при аденоме простаты. Половая жизнь после простатэктомии. Аденома предстательной железы – это заболевание воспалительного характера, которое вызвано бактериями и вирусами. Слишком активная половая жизни при появлении аденомы предстательной железы может быть во вред. При лечении аденомы простаты может возникать вопрос – насколько полезен секс в этот период и стоит ли им заниматься. Как правильно использовать интимную жизнь для улучшения. С одной стороны активная половая жизнь при аденоме простаты может быть полезной, с другой стороны, когда дело. Аденома – это доброкачественное образование, которое развивается из собственных клеток железы, отвечающих за.

Официальный сайт фиброз простаты лечение львов

Фиброз простаты, симптомы нижних мочевыводящих путей и ДГПЖ

Nat Rev Urol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 г. 3 октября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC5625295

NIHMSID: NIHMS4

Jose A. Rodriguez-Nieves

Program in Cellular and Molecular Biology, University of Michigan 2966 Taubman Medical Library, Ann Arbor, MI 48109-0619, USA

Jill A. Macoska

Департамент биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Boston, MA 02125-3393, USA

Jose A.Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Nat Rev Urol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), составляющие расстройство спектра, включающее слабую струю, никтурию и ощущения неполного опорожнения, прерывистого или неуверенного мочеиспускания, указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (СНМП).LUTD — это прогрессирующее заболевание, которое может привести к дисфункции мочевого пузыря, если его не лечить или лечить неэффективно. Последствия включают задержку мочи, рецидивирующие ИМП, камни в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечную недостаточность. LUTD, затрагивающая простату, связана как со старением, так и с воспалением. Воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, сахарного диабета 2 типа) эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, включая простату.Недавние исследования показывают, что фиброз тканей нижних мочевых путей связан с ДНМП, и предполагают, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, способствующей ДНМП. Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов.

Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) — дорогостоящая и потенциально критическая медицинская проблема для миллионов стареющих мужчин.Это расстройство спектра включает такие симптомы, как слабый поток, никтурия и ощущение неполного опорожнения, прерывистое или неуверенное мочеиспускание, все из которых указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). Если не лечить или лечить неэффективно, ДНМП может прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи, рецидивам ИМП, камням в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечной недостаточности. ^1–5 ДНМП часто, хотя и не всегда, сопутствует ДГПЖ — пролиферативному, но доброкачественному увеличению простаты.

Хирургическая абляция ткани простаты и медицинские подходы к нацеливанию на активность андрогенов (например, ингибиторы 5α-редуктазы) или сократимость гладких мышц (например, антагонисты α-адренергических рецепторов) могут использоваться для лечения LUTD. В США наблюдается неуклонное снижение использования хирургической трансуретральной простатэктомии (ТУРП) за последние 10 лет, а также неуклонное увеличение использования минимально инвазивных технологий (MIST), особенно лазерной вапоризации. ^6,7 В недавнем исследовании 1645 пациентов больниц с СНМП, частота повторного 4-летнего лечения лазерной аблацией составила 8.3% по сравнению с 12,8% для ТУРП. ⁸ В исследовании на уровне сообщества сообщалось о значительном улучшении СНМП после лечения либо ТУРП, либо лазерной вапоризацией, но не ингибиторами 5α-редуктазы или антагонистами α-адренергических рецепторов (которые только стабилизировали СНМП). ⁹

Однако другие исследования показали значительное улучшение СНМП у мужчин, получавших антагонисты α-адренергических рецепторов или ингибиторы 5α-редуктазы (как по отдельности, так и в комбинации). Например, исследование «Медицинская терапия симптомов простаты» (MTOPS) показало, что монотерапия доксазозином (антагонистом α-адренорецепторов) или финастеридом (ингибитор 5α-редуктазы) приводила к значительным улучшениям (снижение на ≥4 балла) в американском урологическом исследовании. Оценки ассоциативных симптомов (AUASS) для СНМП, связанных с ДГПЖ, с особенно выраженным эффектом при комбинированной терапии (снижение> 7 баллов). ^10,11 Клиническое прогрессирование ДГПЖ (увеличение AUASS на ≥4 балла) было очевидным через 4 года у 4,6% (36 из 786) мужчин, получавших комбинированную терапию, 8,5% (65 из 768) мужчин, получавших финастерид, 7,3% (55 из 756) мужчин, получавших доксазозин, и 13,2% (97 из 737) мужчин, получавших плацебо, ¹⁰ , что позволяет предположить, что, хотя в целом эффективны, лекарства, которые нацелены на активность рецепторов андрогенов или сокращение гладких мышц, не воздействуют на все механизмы что способствовать СНМП. Хотя как хирургический, так и медицинский подходы могут улучшить отток мочи, такие методы лечения не эффективны для всех мужчин, могут вызывать побочные эффекты, приводящие к отмене терапевтического режима, и не отменяют риск прогрессирования заболевания. ¹ Патобиология, отличная от андроген-опосредованной пролиферации и дисфункции гладких мышц, может, таким образом, способствовать развитию и прогрессированию LUTD ().

Патобиологические факторы предстательной железы, способствующие дисфункции нижних мочевыводящих путей. Простата состоит из протоковых желез, окруженных фиброзно-мышечной стромой, которая, в свою очередь, окружает простатическую уретру. a | Протоковые железы и фиброзно-мышечная строма могут раздельно или одновременно гиперпролиферировать, вызывая увеличение простаты и обструкцию уретры.ДГПЖ можно лечить с помощью ингибиторов 5α-редуктазы, которые предотвращают превращение тестостерона в его активную форму, дигидротестостерон, что приводит к снижению уровней доступного дигидротестостерона и пролиферации ткани простаты. b | Феноконверсия и накопление миофибробластов — и последующее отложение ВКМ в периуретральной ткани предстательной железы (и, возможно, также прилегающих тканях) — вызывают жесткость тканей и снижение податливости уретры у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. c | Гладкая мышца предстательной железы может проявлять дисфункциональную сократительную способность с последующей дисфункцией мочеиспускания, которую можно лечить с помощью антагонистов α-адренергических рецепторов (которые расслабляют гладкие мышцы).Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Воспаление и ДНМП

Воспалительный инфильтрат простаты

Воспалительные инфильтраты очень часто наблюдаются в образцах ткани предстательной железы от мужчин с ДГПЖ и СНМП и включают около 70% Т-лимфоцитов, 15% В-клеток и 15% макрофагов, а также меньшая субпопуляция тучных клеток. ^10–12 Резидентные популяции Т-лимфоцитов в тканях простаты активно секретируют разнообразные хемокины в окружающую микросреду.Иммуногистохимические исследования, изучающие гистопатологию ДГПЖ, сообщили о наличии воспалительного инфильтрата, содержащего лейкоциты, связанного с острым или хроническим воспалением (или и тем, и другим). ^12–14 Нейтрофильные или лимфоцитарные инфильтраты были выявлены в 90% образцов трансуретральной резекции простаты (ТУРП) у 80 пациентов с ДГПЖ или СНМП, но без простатита или инфекции простаты в анамнезе. ¹² Хронический воспалительный инфильтрат также был обнаружен у 30–60% из 1197 случайно выбранных мужчин с ДГПЖ или СНМП, включенных в исследование MTOPS.Пациенты с хроническим воспалительным инфильтратом имели больший объем простаты и с большей вероятностью испытывали клиническое прогрессирование и острую задержку мочи, чем пациенты без признаков воспаления. ¹³ Проспективное исследование 167 аутопсий простаты выявило 93 железы, у которых были доказательства ДГПЖ; 75% этих желез содержали воспалительный инфильтрат (преимущественно связанный с хроническим воспалением) по сравнению с 50% желез без признаков ДГПЖ и 55% желез с признаками рака (вставка 1). ¹⁴

Источники воспаления

• ▪ Воспалительный инфильтрат
• ▪ ИМП
• ▪ Простатит
• ▪ Старение
• ▪ Сахарный диабет 2 типа

Простатит и ИМП

Другой источник воспаления и воспалительного поражения к нижним мочевыводящим путям — простатит. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между простатитом и последующим развитием ДНМП. Данные последующего исследования медицинских работников показали значительную связь между гонорейной инфекцией в анамнезе или молодым (в возрасте <30 лет) простатитом и более поздним развитием СНМП. ¹⁵ Исследование мужского здоровья округа Олмстед показало, что у мужчин с диагностированным врачом простатитом значительно выше вероятность развития простатизма, ДГПЖ, СНМП или увеличения простаты ( P <0,0001), получают лечение от ДГПЖ или СНМП ( P <0,0001) и развивается острая задержка мочи ( P = 0,01), чем у тех, у кого простатит не был диагностирован врачом. Более того, даже после поправки на возраст и количество визитов к врачу, мужчины с диагностированным врачом простатитом с большей вероятностью получат последующее лечение ДГПЖ или СНМП. ^16,17 Объединенные данные пяти исследований с участием в общей сложности 10 617 мужчин показывают, что мужчины, у которых в анамнезе был простатит, имеют значительно повышенный риск развития ДГПЖ, СНМП и рака простаты. ¹⁸ ИМП также связаны с мужской ДНМП. В одном исследовании с участием 208 пациентов с бактериурией у 54% были диагностированы ИМП, и у этих пациентов была выявлена ​​дисфункция мочеиспускания, проявляющаяся более высокими показателями дизурии ( P = 0,0001), неотложными ( P = 0,0001) и частотой ( P ). = 0.0001; Вставка 1). ¹⁹

Воспаление, связанное со старением

Воспаление предстательной железы также является следствием нормального процесса старения. Значительно более высокие концентрации интерлейкина-8 и близкородственного хемокина с мотивом C-X-C (CXCL) 5 секретируются стромальными фибробластами, культивируемыми из предстательной железы пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста. ^20–22 Более того, секреция интерлейкина-8, CXCL5, CXCL1, CXCL6 и CXCL12 старением стромы простаты индуцирует пролиферативные ответы как эпителиальных, так и стромальных клеток простаты in vitro . ^21–23

Вероятным источником CXCLs являются стареющие клетки в микросреде ткани простаты. Многие типы клеток млекопитающих — за исключением клеток в постоянно обновляющихся тканях, происходящих из определенных типов стволовых клеток — со временем становятся задержанными (стареющими). По определению стареющие клетки нерепликативны. Клетки стареют, когда их хромосомные теломеры становятся слишком короткими, чтобы обеспечить дальнейший синтез ДНК и деление клеток. Такие клетки фактически достигли репликативного истощения и вступили в репликативное старение.Клетки также могут стареть в условиях стресса, что часто приводит к повреждению ДНК и остановке роста. Хотя эти клетки не достигли своего предела Хейфлика, они нерепликативны и вступили в клеточное старение. Многие исследования показали, что стареющие клетки накапливаются с возрастом in vivo . ^24–28 Исследования показали, что стареющие фибробластические и эпителиальные клетки секретируют смесь белков, связанных с воспалением, включая интерлейкины и хемокины (CC-тип и мотив C-X-C). ^29,30 Секреторные профили, связанные со старением (SASP), идентифицированные в этих двух исследованиях, были удивительно похожи и подтверждались ранее идентифицированными для стареющих стромальных фибробластов простаты и клеток, выделенных из стареющей и увеличенной простаты человека. ^20,21,31,32

Другие исследования показали, что богатая миофибробластами реактивная строма характеризует гиперпластическую, диспластическую и неопластическую строму предстательной железы, ^33,34 Узелки ДГПЖ демонстрируют повышенную эпителиальную иммунореактивность CXCL8 (обычно связанную с реактивной строма), ³³ CXCL8 индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты, ³³ и сверхэкспрессию хемокина, полученного из кератиноцитов (мышиный гомолог CXCL8) в эпителии предстательной железы мыши, может продуцировать гиперпластические эпителиальные ацинусы предстательной железы (обычно связанные с периацинарными периацинами). строма). ³⁵ Кроме того, CXCL5, CXCL8 и CXCL12 способствуют переходу нормальных фибробластов простаты в миофибробласты in vitro . ³⁶ Взятые вместе, эти данные предполагают, что старение воспалительной микросреды может способствовать накоплению миофибробластов и фиброзу тканей в простате. Таким образом, при отсутствии сопутствующих заболеваний «нормальных» процессов старения может быть достаточно, чтобы способствовать фиброзным изменениям в структуре тканей нижних мочевых путей и, как следствие, симптомам обструктивного опорожнения (вставка 1).

Воспаление, связанное с диабетом

Четвертым источником воспаления, потенциально способным повлиять на нижние мочевыводящие пути, является сахарный диабет 2 типа (СД2). Данные нескольких недавних эпидемиологических исследований показывают, что ДНМП чаще встречается у мужчин с СД2, чем у здоровых людей из контрольной группы. ³⁷ Среди 9856 мужчин с клинически диагностированной аденомой простаты наличие сахарного диабета (распространенность 13%) было связано с повышенной тяжестью СНМП, влияя больше на функцию мочеиспускания, чем на функцию накопления.Пациенты с ДГПЖ и СД2 имели значительно более высокий исходный международный показатель симптомов простаты (IPSS; 20,5 ± 0,2) и значительно более низкую максимальную скорость потока мочи (Qmax; 10,4 ± 0,2), чем пациенты с ДГПЖ, но без СД2 (18,6 ± 0,1 и 11,5 ± 0,1 соответственно; P <0,001). ³⁸ Действительно, была выдвинута гипотеза, что T2DM и LUTD имеют общий воспалительный патогенез, поскольку многие важные цитокины, участвующие в воспалении, связаны с обоими состояниями. ^16,39

Связь между T2DM с началом и прогрессированием LUTD была биологически подтверждена на животных моделях. Кролики, получавшие диету с высоким содержанием жиров (HFD), демонстрировали метаболический синдром, о чем свидетельствуют гипергликемия и непереносимость глюкозы, повышенные уровни триглицеридов и холестерина в сыворотке, а также повышенное среднее артериальное давление (MAP) и ткань висцерального жира (VAT). ⁴⁰ У этих кроликов также развились изменения мочевого пузыря (включая фиброз, гипоксию и легкое воспаление) в сочетании со снижением эластичности мочевого пузыря. ^40,41 Таким образом, HFD был связан с метаболическим синдромом, T2DM, воспалением и дисфункцией мочеиспускания. Подобные исследования показали, что у мышей SAMP6 и AKR / J, получавших HFD, развились вызванное диетой ожирение и СД2 одновременно с повышенным НДС, воспалением предстательной железы, фиброзом ткани простаты и уретры и дисфункцией мочеиспускания. ⁴² В совокупности эти исследования показывают, что воспаление нижних мочевых путей эпидемиологически и биологически связано с фиброзом тканей и ДНМП (вставка 1).

Фиброз предстательной железы

Воспаление тканей, вызванное старением, инфекцией и другими воспалительными заболеваниями, эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, что приводит к таким состояниям, как дисфункция поджелудочной железы, ^43,44 хроническая обструктивная легочная болезни, ^45,46 цирротическая неалкогольная жировая болезнь печени, ^47,48 и болезнь Крона. ^49–51 Механически фиброз возникает после воспаления () и может рассматриваться как инициированный воспалением аберрантный процесс заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса (ECM) и увеличением ткани жесткость. ^36,51–54 Фиброз ткани нарушает функцию органа, заменяя нормальную ткань сильно коллагенизированной рубцовой тканью, увеличивая жесткость ткани (тем самым снижая эластичность и податливость ткани), нарушая или уничтожая иннервацию нормальной ткани и сосудистую сеть.

Вклад воспаления и фиброза в дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). ИМП, простатит, старение и сахарный диабет 2 типа — все это источники воспаления тканей, которое способствует фиброзу нижних мочевыводящих путей.Фиброз периуретральной ткани, пролиферация стромы или эпителия предстательной железы и дисфункция гладких мышц могут, по отдельности или в комбинации, способствовать развитию мужской ДНМП. Эти три патобиологии могут возникать одновременно в одной и той же предстательной железе.

Активированное раной ремоделирование ECM

Фиброз можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран, характеризующийся активацией и накоплением миофибробластов, которые временно образуются во многих тканях как часть нормальной реакции раны.Некоторые типы клеток, включая фибробласты, перициты, фиброциты и мезенцимальные клетки, могут быть способны дифференцироваться в миофибробласты. ⁵⁵ Общими признаками дифференцировки миофибробластов являются экспрессия α-актина гладких мышц (α-SMA) и коллагена I типа, который является важным компонентом внеклеточного матрикса, секретируемого миофибробластами. Миофибробласты, экспрессирующие α-SMA, образуют очаговые адгезии с окружающим усиленным коллагеном ВКМ, и сокращение этих миофибробластов обеспечивает механическую силу, необходимую для контрактуры и закрытия раны.Последующее закрытие раны снижает механическую нагрузку на миофибробласты — потенциально воспринимаемую α-SMA, которая, как полагают, является механосенсорным белком, — что приводит к растворению фокальных спаек, разложению α-SMA и возможному апоптозу миофибробластов и гибели клеток. ^53,54 Если рана не закрывается, миофибробласты не получают механический сигнал для апоптоза и продолжают накапливаться и откладывать ECM, тем самым заменяя нормальную ткань фиброзной тканью.

Стромальные фибробласты простаты могут быть индуцированы экспрессировать связанный с фиброзом коллаген 1 и 3 и α-SMA, а также подвергаться полной функциональной феноконверсии миофибробластов в ответ на воздействие канонического профибротического белка TGF-β1 или CXCLs CXCL5, CXCL8 и CXCL12 (даже в отсутствие экзогенного TGF-β1). ³⁶ Более того, CXCL12-опосредованная феноконверсия миофибробластов может быть полностью устранена путем ингибирования рецептора CXCL12 CXCR4. Эти данные предполагают, что CXCL, которые содержат воспалительные белки, которые, как известно, высоко экспрессируются в стареющей простате, могут эффективно и полностью опосредовать феноконверсию миофибробластов и, следовательно, могут способствовать фиброзным изменениям в архитектуре ткани простаты, которые связаны с развитием и прогрессированием мужского пола. LUTD. ³⁶

Периуретральные отложения внеклеточного матрикса и фиброз

Недавнее исследование периуретральных тканей предстательной железы, проведенное у 28 мужчин, использовало одноосное механическое испытание нагрузки-разгрузки для определения механической жесткости этих тканей.Соответствующие срезы ткани были отображены в цифровом виде и сегментированы по цвету с использованием программы в MATLAB, которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из изображений тканей, окрашенных трихромом Массона, что позволяет количественно определять окрашенные в синий цвет области, соответствующие внеклеточному коллагену. Периуретральные ткани простаты мужчин с СНМП (> 8 баллов AUASI) были значительно более жесткими ( P = 0,0016; корреляция Пирсона [r] = 0,82) и продемонстрировали значительно большее содержание коллагена ( P = 0.0038; r = 0,60) и более низкую железистость, чем ткани мужчин без СНМП (<7 баллов AUASI). Кроме того, гистологическое воспаление было более выражено в тканях с большей жесткостью у пациентов с умеренными или тяжелыми СНМП. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что отложение ВКМ в периуретральной области и фиброз снижают гибкость и податливость уретры, тем самым способствуя возникновению симптомов обструкции мочевыводящих путей и СНМП (2). ⁵⁶

Феноконверсия миофибробластов и инициирование фиброза простаты. a | Здоровая ткань предстательной железы состоит из различных типов клеток, включая фиброциты, фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, а также другие, не показанные здесь (например, нейроны и лейкоциты). b | Многие из этих типов клеток могут действовать как клетки-предшественники, которые претерпевают феноконверсию миофибробластов при воздействии профибротических стимулов. Миофибробласты накапливаются и откладывают чрезмерный ECM, который заменяет нормальную ткань жесткой несовместимой фиброзной тканью. Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Терапевтическое воздействие на фиброз

Стандарт лечения

Несколько клинических испытаний показали, что пациенты, которые проходят лучевую терапию простаты — процедуру, которая может вызвать фиброз тканей или стриктуры уретры ⁵⁷ — демонстрируют значительное снижение СНМП после лечения Антагонисты α-адренорецепторов. ⁵⁸ Исследования на животных показали, что вентральная простата крыс, получавших фенилэфирин, агонист α-адренергических рецепторов, подвержена интерстициальному фиброзу, воспалению, неоангиогенезу и синтезу коллагена de novo (что свидетельствует о десмопластической реакции). ⁵⁹ Напротив, другие исследования показали, что вентральная простата взрослых крыс Wistar, получавших доксазозин, антагонист α-адренергических рецепторов, содержит повышенные уровни коллагена и фибрилл коллагена по сравнению с необработанными контрольными животными. ⁶⁰ Известно, что антагонисты А-адренергических рецепторов нацелены на сосудистые и гладкомышечные клетки нижних мочевыводящих путей. Однако миофибробласты, как и клетки гладких мышц, являются сократительными, ⁵⁵ , и требуется дальнейшая работа, чтобы определить, реагируют ли миофибробласты на антагонисты α-адренорецепторов аналогично гладкомышечным клеткам нижних мочевыводящих путей.

Несколько исследований документально подтвердили гистологические изменения в архитектуре ткани предстательной железы, включая повышенные уровни воспалительного инфильтрата и фиброза, после терапии андрогенной депривацией (ADT). ^61–63 Исследования тканей предстательной железы мужчин, получавших краткосрочную или долгосрочную терапию ингибитором 5α-редуктазы по поводу ДГПЖ или СНМП, еще не проводились. Однако, учитывая связь между фиброзом тканей и ДНМП, такие исследования оправданы. Если бы АДТ была связана с феноконверсией миофибробластов и фиброзом в доброкачественных тканях простаты, такое лечение могло бы действительно способствовать прогрессированию ДГПЖ и СНМП у некоторых мужчин.

Антифибротические агенты

Если фиброз является патобиологией, которая способствует ДНМП, тогда антифибротические терапевтические агенты могут быть эффективными для лечения мужчин с ДНМП, особенно мужчин, которые не реагируют на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов. Хирургическая абляция периуретральных тканей предстательной железы с помощью традиционной резекции или подходов MIST, вероятно, приведет к удалению как пролиферативных, так и фиброзных тканей, способствующих ДНМП, тем самым облегчая симптомы. Однако фиброз является рецидивирующим заболеванием, и ткани после последовательных резекций следует исследовать, чтобы определить, обеспечивает ли резекция длительное облегчение симптомов у мужчин с периуретральным фиброзом.Некоторые антифиброзные терапевтические агенты с гуманизированными антителами или низкомолекулярными ингибиторами в настоящее время проходят доклинические или клинические испытания для лечения таких состояний, как идиопатический фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз почек, фиброз печени, фиброз сердца, фиброз кожи и другие фиброзные заболевания. ⁶⁴ Например, пирфенидон, нацеленный на TGF-β, одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза в Японии и Европейском союзе. ⁶⁴ Терапевтические препараты, разработанные для подавления активности определенных воспалительных белков, таких как TNF-α (этанерцепт), интерлейкин-13 (QAX576) и CCL2 (CNTO-888), находятся в фазе II клинических испытаний. ⁶⁴ Эти новые агенты предназначены для вмешательства в активность определенных белков, которые способствуют феноконверсии миофибробластов или продукции ЕСМ, включая TGF-β1, фактор роста соединительной ткани, лизилоксидазу, интерлейкины, хемокины CC-типа, интегрины и сигнальные белки ( например, JNK и Jak2). ⁶⁴ Некоторые из этих агентов могут оказаться полезными для лечения ДНМП, вызванной фиброзом, у мужчин, которым не удалось добиться успеха в современных терапевтических или хирургических подходах к аблации.Методы лечения не должны быть системными, поскольку целевые методы могут быть эффективно доставлены в ткани нижних мочевых путей путем закапывания в мочевой пузырь или инъекции в простату («обратная» биопсия).

Таким образом, воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, T2DM) связано с последующим развитием тканевого фиброза в простате. Фиброз периуретральной ткани предстательной железы, в свою очередь, связан с ДНМП, что позволяет предположить, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, которая способствует ДНМП.Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы, антагонисты α-адренергических рецепторов или хирургическую абляцию.

Сноски

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Оба автора внесли свой вклад в исследование, написание, редактирование, обсуждение и рецензирование рукописи.

Информация для авторов

Хосе А. Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США.

Джилл А. Макоска, факультет биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Бостон, Массачусетс 02125-3393, США.

Ссылки

2. Вей Дж. Т., Калхун Э., Якобсен С. Дж. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J. Urol. 2005; 173: 1256–1261.[PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, разнородной по расовому и этническому признаку: обследование здоровья населения Бостонской области (BACH). Arch. Междунар. Med. 2006; 166: 2381–2387. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж., Барретт-Коннор Э. Распространенность и характеристики симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин в возрасте> или = 80 лет. Урология. 2008. 72: 318–321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б., Милсом И., Абрамс П. Оценка распространенности симптомов нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря во всем мире. BJU Int. 2011; 108: 1132–1138. [PubMed] [Google Scholar] 6. Малаеб Б.С., Ю. Х, МакБин А.М., Эллиот С.П. Национальные тенденции в хирургической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы в США (2000–2008 гг.) Урология. 2012; 79: 1111–1116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Ю Икс, Эллиотт С.П., Уилт Т.Дж., Макбин А.М. Практические модели хирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: резкое увеличение минимально инвазивных технологий.J. Urol. 2008. 180: 241–245. [PubMed] [Google Scholar] 8. Строп С.А., Ян Л., Неппле К.Г., Андриоле Г.Л., Оуэнс П.Л. Популяционная сравнительная эффективность трансуретральной резекции простаты и лазерной терапии доброкачественной гиперплазии простаты. J. Urol. 2012; 187: 1341–1345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Krambeck AE, et al. Эффективность медикаментозного и хирургического лечения симптомов нижних мочевыводящих путей в условиях сообщества. BJU Int. 2012; 110: 1332–1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.МакКоннелл JD. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387–2398. [PubMed] [Google Scholar] 11. Баутиста О.М. и соавт. Дизайн исследования «Медикаментозная терапия симптомов простаты» (MTOPS). Контроль. Clin. Испытания. 2003. 24: 224–243. [PubMed] [Google Scholar] 12. Никель Дж. К., Дауни Дж., Янг И., Боаг С. Бессимптомное воспаление и / или инфекция при доброкачественной гиперплазии простаты. BJU Int. 1999; 84: 976–981.[PubMed] [Google Scholar] 13. Роберт Дж. И др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774–1780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Delongchamps NB, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J. Urol. 2008; 179: 1736–1740. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Сатклифф С., Джованнуччи Е., Де Марцо А.М., Виллетт В.С., Платц Е.А.Инфекции, передающиеся половым путем, простатит, частота эякуляции и вероятность появления симптомов нижних мочевыводящих путей. Являюсь. J. Epidemiol. 2005; 162: 898–906. [PubMed] [Google Scholar] 16. St Sauver JL, Jacobsen SJ. Воспалительные механизмы, связанные с воспалением простаты и симптомами нижних мочевыводящих путей. Curr. Prostate Rep. 2008; 6: 67–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. St Sauver JL, et al. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008. 71: 475–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Колоднер Р., Элиасберг Т., Чазан Б., Раз Р. Клиническое значение бактериурии с низким количеством колоний видов Enterococcus. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 2006; 25: 238–241. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бегли Л., Монтелеон С., Шах Р. Б., Макдональд Дж. В., Макоска Дж. А. Сверхэкспрессия и секреция CXCL12 стареющими фибробластами усиливают пролиферацию эпителия предстательной железы человека in vitro . Ячейка старения. 2005; 4: 291–298. [PubMed] [Google Scholar] 21.Бегли Л.А., Касина С., Макдональд Дж., Макоска Дж. Воспалительная микросреда стареющей простаты способствует клеточной пролиферации и гипертрофии. Цитокин. 2008. 43: 194–199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бегли Л.А., Макдональд Дж. У., Дэй М.Л., Макоска Дж. А.. CXCL12 активирует устойчивый транскрипционный ответ в эпителиальных клетках простаты человека. J. Biol. Chem. 2007. 282: 26767–26774. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dimri GP, et al. Биомаркер, идентифицирующий стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo .Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1995; 92: 9363–9367. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Nishimura F, et al. Сравнение in vitro емкости клеток периодонтальной связки человека у молодых и старых доноров. Oral Dis. 1997. 3: 162–166. [PubMed] [Google Scholar] 26. Hjelmeland LM, Cristofolo VJ, Funk W, Rakoczy E, Katz ML. Старение пигментного эпителия сетчатки. Мол. Vis. 1999; 5: 33. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхотуа А. и др. Репликативное старение в механизмах трансплантации органов и значение.Транспл. Иммунол. 2002. 9: 165–171. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бавик С. Программа экспрессии генов старения фибробластов простаты модулирует пролиферацию неопластических эпителиальных клеток через паракринные механизмы. Cancer Res. 2006; 66: 794–802. [PubMed] [Google Scholar] 30. Коппе Дж. П. и др. Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PLoS Biol. 2008. 6: 2853–2868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Penna G, et al.Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J. Immunol. 2009. 182: 4056–4064. [PubMed] [Google Scholar] 32. Fujita K и др. Хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2) связан с нарушением регуляции роста предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Простата. 2010; 70: 473–481. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Таксхорн Дж.А., Данг Т.Д., Роули Д.Р. Повышенная эпителиальная экспрессия интерлейкина-8 коррелирует с реактивной стромой миофибробластов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.Урология. 2008. 72: 205–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Tuxhorn JA, et al. Реактивная строма при раке простаты человека: индукция фенотипа миофибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 2912–2923. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Роули Д.Р. Хемокин, происходящий из кератиноцитов, вызывает гиперплазию эпителия предстательной железы и реактивную строму в новой модели трансгенных мышей. Простата. 2009; 69: 373–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Gharaee-Kermani M, et al. Хемокины CXC-типа способствуют феноконверсии миофибробластов и фиброзу простаты. PLoS ONE. 2012; 7: e49278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Сарма А.В., Парсонс Дж. К., Маквари К., Вей Дж. Т.. Диабет и доброкачественная гиперплазия предстательной железы / симптомы нижних мочевыводящих путей — что мы знаем? J. Urol. 2009; 182: S32 – S37. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мишель М.К., Мельбургер Л., Шумахер Х., Брессель Х.Ю., Гёпель М. Влияние диабета на симптомы нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.J. Urol. 2000; 163: 1725–1729. [PubMed] [Google Scholar] 39. Прадхан А.Д., Мэнсон Дж. Э., Рифаи Н., Бьюринг Дж. Э., Ридкер П. М.. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. ДЖАМА. 2001. 286: 327–334. [PubMed] [Google Scholar] 40. Морелли А. и др. Тестостерон и агонист рецептора фарнезоида X INT-747 противодействуют изменениям мочевого пузыря, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, на модели метаболического синдрома у кроликов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2012; 132: 80–92. [PubMed] [Google Scholar] 41. Азадзой К.М., Таркан Т., Сироки М.Б., Кран Р.Дж.Хроническая ишемия, вызванная атеросклерозом, вызывает фиброз мочевого пузыря и нарушение комплаенса у кролика. J. Urol. 1999; 161: 1626–1635. [PubMed] [Google Scholar] 42. Gharaee-Kermani M, et al. Диабет, вызванный ожирением, и фиброз нижних мочевых путей способствуют дисфункции мочеиспускания у мышей. Простата. 2013; 73: 1123–1133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Донат М.Ю. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии. Уход за диабетом. 2008; 31: S161 – S164. [PubMed] [Google Scholar] 44.Detlefsen S, Sipos B, Feyerabend B, Kl900F6; ppel G. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Archiv. 2005; 447: 800–805. [PubMed] [Google Scholar] 45. Gharaee-Kermani M, Hu B, Phan SH, Gyetko MR. Недавние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFβ и миофибробластам. Curr. Med. Chem. 2009. 16: 1400–1417. [PubMed] [Google Scholar] 46. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе.Грудь. 2007. 132: 1311–1321. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ново Е., Валфре ди Бонзо Л., Каннито С., Коломбатто С., Парола М. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2089–2093. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э., Берт А.Д., Ньютон Дж. Л.. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Геронтология. 2009. 55: 607–613. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс.Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 2009; 6: 228–235. [PubMed] [Google Scholar] 50. Джонстон RD, Логан RFA. В каком возрасте начинается ВЗК? Воспаление. Кишечник. 2008; 14 (Приложение 2): S4 – S5. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 2009; 23: 793–804. [PubMed] [Google Scholar] 52. Pohlers D, et al. TGF-β и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярного пути. Биохим. Биофиз.Acta. 2009; 1792: 746–756. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов во время восстановления тканей. J. Invest. Дерматол. 2007; 127: 526–537. [PubMed] [Google Scholar] 57. Рокко Б. и др. Текущее состояние спасательной роботизированной лапароскопической простатэктомии при лучевом раке простаты. Curr. Урол. Отчет 2012; 13: 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 58. Crawford ED, Kavanagh BD. Роль альфа-адреноблокаторов в лечении симптомов нижних мочевыводящих путей у пациентов с раком простаты, получавших лучевую терапию.Являюсь. J. Clin. Онкол. 2006; 29: 517–523. [PubMed] [Google Scholar] 59. Розенцвейг-Бублил Н, Абрамовичи А. Реакция фиброза стромы в простате крыс, вызванная альфа-адренергической стимуляцией. Дж. Андрол. 2006. 27: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 60. Делелла Ф.К., Лакорте Л.М., Алмейда Флорида, Пай Мэриленд, Фелисбино С.Л. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, в простате модулируется лечением доксазозином. Life Sci. 2012; 91: 1281–1287. [PubMed] [Google Scholar] 61. Guinan P, et al. Влияние андрогенной депривации на злокачественные и доброкачественные ткани простаты.Med. Онкол. 1997. 14: 145–152. [PubMed] [Google Scholar] 62. Розновану С.Л., Радулеску Д., Новак С., Стольнику С. Морфологические изменения, вызванные гормональной и лучевой терапией рака простаты. Rev. Med. Чир. Soc. Med. Nat. Яссы. 2005; 109: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 63. Валлийский М. и др. Нокаут рецептора андрогенов, специфичный для гладкомышечных клеток: новая модель заболевания предстательной железы. Эндокринология. 2011. 152: 3541–3551. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты, симптомы нижних мочевыводящих путей и ДГПЖ

Nat Rev Urol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 г. 3 октября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC5625295

NIHMSID: NIHMS4

Jose A. Rodriguez-Nieves

Program in Cellular and Molecular Biology, University of Michigan 2966 Taubman Medical Library, Ann Arbor, MI 48109-0619, USA

Jill A. Macoska

Департамент биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Boston, MA 02125-3393, USA

Jose A.Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Nat Rev Urol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), составляющие расстройство спектра, включающее слабую струю, никтурию и ощущения неполного опорожнения, прерывистого или неуверенного мочеиспускания, указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (СНМП).LUTD — это прогрессирующее заболевание, которое может привести к дисфункции мочевого пузыря, если его не лечить или лечить неэффективно. Последствия включают задержку мочи, рецидивирующие ИМП, камни в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечную недостаточность. LUTD, затрагивающая простату, связана как со старением, так и с воспалением. Воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, сахарного диабета 2 типа) эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, включая простату.Недавние исследования показывают, что фиброз тканей нижних мочевых путей связан с ДНМП, и предполагают, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, способствующей ДНМП. Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов.

Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) — дорогостоящая и потенциально критическая медицинская проблема для миллионов стареющих мужчин.Это расстройство спектра включает такие симптомы, как слабый поток, никтурия и ощущение неполного опорожнения, прерывистое или неуверенное мочеиспускание, все из которых указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). Если не лечить или лечить неэффективно, ДНМП может прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи, рецидивам ИМП, камням в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечной недостаточности. ^1–5 ДНМП часто, хотя и не всегда, сопутствует ДГПЖ — пролиферативному, но доброкачественному увеличению простаты.

Хирургическая абляция ткани простаты и медицинские подходы к нацеливанию на активность андрогенов (например, ингибиторы 5α-редуктазы) или сократимость гладких мышц (например, антагонисты α-адренергических рецепторов) могут использоваться для лечения LUTD. В США наблюдается неуклонное снижение использования хирургической трансуретральной простатэктомии (ТУРП) за последние 10 лет, а также неуклонное увеличение использования минимально инвазивных технологий (MIST), особенно лазерной вапоризации. ^6,7 В недавнем исследовании 1645 пациентов больниц с СНМП, частота повторного 4-летнего лечения лазерной аблацией составила 8.3% по сравнению с 12,8% для ТУРП. ⁸ В исследовании на уровне сообщества сообщалось о значительном улучшении СНМП после лечения либо ТУРП, либо лазерной вапоризацией, но не ингибиторами 5α-редуктазы или антагонистами α-адренергических рецепторов (которые только стабилизировали СНМП). ⁹

Однако другие исследования показали значительное улучшение СНМП у мужчин, получавших антагонисты α-адренергических рецепторов или ингибиторы 5α-редуктазы (как по отдельности, так и в комбинации). Например, исследование «Медицинская терапия симптомов простаты» (MTOPS) показало, что монотерапия доксазозином (антагонистом α-адренорецепторов) или финастеридом (ингибитор 5α-редуктазы) приводила к значительным улучшениям (снижение на ≥4 балла) в американском урологическом исследовании. Оценки ассоциативных симптомов (AUASS) для СНМП, связанных с ДГПЖ, с особенно выраженным эффектом при комбинированной терапии (снижение> 7 баллов). ^10,11 Клиническое прогрессирование ДГПЖ (увеличение AUASS на ≥4 балла) было очевидным через 4 года у 4,6% (36 из 786) мужчин, получавших комбинированную терапию, 8,5% (65 из 768) мужчин, получавших финастерид, 7,3% (55 из 756) мужчин, получавших доксазозин, и 13,2% (97 из 737) мужчин, получавших плацебо, ¹⁰ , что позволяет предположить, что, хотя в целом эффективны, лекарства, которые нацелены на активность рецепторов андрогенов или сокращение гладких мышц, не воздействуют на все механизмы которые способствуют развитию СНМП. Хотя как хирургический, так и медицинский подходы могут улучшить отток мочи, такие методы лечения не эффективны для всех мужчин, могут вызывать побочные эффекты, приводящие к отмене терапевтического режима, и не отменяют риск прогрессирования заболевания. ¹ Патобиология, отличная от андроген-опосредованной пролиферации и дисфункции гладких мышц, может, таким образом, способствовать развитию и прогрессированию LUTD ().

Патобиологические факторы предстательной железы, способствующие дисфункции нижних мочевыводящих путей. Простата состоит из протоковых желез, окруженных фиброзно-мышечной стромой, которая, в свою очередь, окружает простатическую уретру. a | Протоковые железы и фиброзно-мышечная строма могут раздельно или одновременно гиперпролиферировать, вызывая увеличение простаты и обструкцию уретры.ДГПЖ можно лечить с помощью ингибиторов 5α-редуктазы, которые предотвращают превращение тестостерона в его активную форму, дигидротестостерон, что приводит к снижению уровней доступного дигидротестостерона и пролиферации ткани простаты. b | Феноконверсия и накопление миофибробластов — и последующее отложение ВКМ в периуретральной ткани предстательной железы (и, возможно, также прилегающих тканях) — вызывают жесткость тканей и снижение податливости уретры у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. c | Гладкая мышца предстательной железы может проявлять дисфункциональную сократительную способность с последующей дисфункцией мочеиспускания, которую можно лечить с помощью антагонистов α-адренергических рецепторов (которые расслабляют гладкие мышцы).Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Воспаление и ДНМП

Воспалительный инфильтрат простаты

Воспалительные инфильтраты очень часто наблюдаются в образцах ткани предстательной железы от мужчин с ДГПЖ и СНМП и включают около 70% Т-лимфоцитов, 15% В-клеток и 15% макрофагов, а также меньшая субпопуляция тучных клеток. ^10–12 Резидентные популяции Т-лимфоцитов в тканях простаты активно секретируют разнообразные хемокины в окружающую микросреду.Иммуногистохимические исследования, изучающие гистопатологию ДГПЖ, сообщили о наличии воспалительного инфильтрата, содержащего лейкоциты, связанного с острым или хроническим воспалением (или и тем, и другим). ^12–14 Нейтрофильные или лимфоцитарные инфильтраты были выявлены в 90% образцов трансуретральной резекции простаты (ТУРП) у 80 пациентов с ДГПЖ или СНМП, но без простатита или инфекции простаты в анамнезе. ¹² Хронический воспалительный инфильтрат также был обнаружен у 30–60% из 1197 случайно выбранных мужчин с ДГПЖ или СНМП, включенных в исследование MTOPS.Пациенты с хроническим воспалительным инфильтратом имели больший объем простаты и с большей вероятностью испытывали клиническое прогрессирование и острую задержку мочи, чем пациенты без признаков воспаления. ¹³ Проспективное исследование 167 аутопсий простаты выявило 93 железы, у которых были доказательства ДГПЖ; 75% этих желез содержали воспалительный инфильтрат (преимущественно связанный с хроническим воспалением) по сравнению с 50% желез без признаков ДГПЖ и 55% желез с признаками рака (вставка 1). ¹⁴

Источники воспаления

• ▪ Воспалительный инфильтрат
• ▪ ИМП
• ▪ Простатит
• ▪ Старение
• ▪ Сахарный диабет 2 типа

Простатит и ИМП

Другой источник воспаления и воспалительного поражения к нижним мочевыводящим путям — простатит. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между простатитом и последующим развитием ДНМП. Данные последующего исследования медицинских работников показали значительную связь между гонорейной инфекцией в анамнезе или молодым (в возрасте <30 лет) простатитом и более поздним развитием СНМП. ¹⁵ Исследование мужского здоровья округа Олмстед показало, что у мужчин с диагностированным врачом простатитом значительно выше вероятность развития простатизма, ДГПЖ, СНМП или увеличения простаты ( P <0,0001), получают лечение от ДГПЖ или СНМП ( P <0,0001) и развивается острая задержка мочи ( P = 0,01), чем у тех, у кого простатит не был диагностирован врачом. Более того, даже после поправки на возраст и количество визитов к врачу, мужчины с диагностированным врачом простатитом с большей вероятностью получат последующее лечение ДГПЖ или СНМП. ^16,17 Объединенные данные пяти исследований с участием в общей сложности 10 617 мужчин показывают, что мужчины, у которых в анамнезе был простатит, имеют значительно повышенный риск развития ДГПЖ, СНМП и рака простаты. ¹⁸ ИМП также связаны с мужской ДНМП. В одном исследовании с участием 208 пациентов с бактериурией у 54% были диагностированы ИМП, и у этих пациентов была выявлена ​​дисфункция мочеиспускания, проявляющаяся более высокими показателями дизурии ( P = 0,0001), неотложными ( P = 0,0001) и частотой ( P ). = 0.0001; Вставка 1). ¹⁹

Воспаление, связанное со старением

Воспаление предстательной железы также является следствием нормального процесса старения. Значительно более высокие концентрации интерлейкина-8 и близкородственного хемокина с мотивом C-X-C (CXCL) 5 секретируются стромальными фибробластами, культивируемыми из предстательной железы пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста. ^20–22 Более того, секреция интерлейкина-8, CXCL5, CXCL1, CXCL6 и CXCL12 старением стромы простаты индуцирует пролиферативные ответы как эпителиальных, так и стромальных клеток простаты in vitro . ^21–23

Вероятным источником CXCLs являются стареющие клетки в микросреде ткани простаты. Многие типы клеток млекопитающих — за исключением клеток в постоянно обновляющихся тканях, происходящих из определенных типов стволовых клеток — со временем становятся задержанными (стареющими). По определению стареющие клетки нерепликативны. Клетки стареют, когда их хромосомные теломеры становятся слишком короткими, чтобы обеспечить дальнейший синтез ДНК и деление клеток. Такие клетки фактически достигли репликативного истощения и вступили в репликативное старение.Клетки также могут стареть в условиях стресса, что часто приводит к повреждению ДНК и остановке роста. Хотя эти клетки не достигли своего предела Хейфлика, они нерепликативны и вступили в клеточное старение. Многие исследования показали, что стареющие клетки накапливаются с возрастом in vivo . ^24–28 Исследования показали, что стареющие фибробластические и эпителиальные клетки секретируют смесь белков, связанных с воспалением, включая интерлейкины и хемокины (CC-тип и мотив C-X-C). ^29,30 Секреторные профили, связанные со старением (SASP), идентифицированные в этих двух исследованиях, были удивительно похожи и подтверждались ранее идентифицированными для стареющих стромальных фибробластов простаты и клеток, выделенных из стареющей и увеличенной простаты человека. ^20,21,31,32

Другие исследования показали, что богатая миофибробластами реактивная строма характеризует гиперпластическую, диспластическую и неопластическую строму предстательной железы, ^33,34 Узелки ДГПЖ демонстрируют повышенную эпителиальную иммунореактивность CXCL8 (обычно связанную с реактивной строма), ³³ CXCL8 индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты, ³³ и сверхэкспрессию хемокина, полученного из кератиноцитов (мышиный гомолог CXCL8) в эпителии предстательной железы мыши, может продуцировать гиперпластические эпителиальные ацинусы предстательной железы (обычно связанные с периацинарными периацинами). строма). ³⁵ Кроме того, CXCL5, CXCL8 и CXCL12 способствуют переходу нормальных фибробластов простаты в миофибробласты in vitro . ³⁶ Взятые вместе, эти данные предполагают, что старение воспалительной микросреды может способствовать накоплению миофибробластов и фиброзу тканей в простате. Таким образом, при отсутствии сопутствующих заболеваний «нормальных» процессов старения может быть достаточно, чтобы способствовать фиброзным изменениям в структуре тканей нижних мочевых путей и, как следствие, симптомам обструктивного опорожнения (вставка 1).

Воспаление, связанное с диабетом

Четвертым источником воспаления, потенциально способным повлиять на нижние мочевыводящие пути, является сахарный диабет 2 типа (СД2). Данные нескольких недавних эпидемиологических исследований показывают, что ДНМП чаще встречается у мужчин с СД2, чем у здоровых людей из контрольной группы. ³⁷ Среди 9856 мужчин с клинически диагностированной аденомой простаты наличие сахарного диабета (распространенность 13%) было связано с повышенной тяжестью СНМП, влияя больше на функцию мочеиспускания, чем на функцию накопления.Пациенты с ДГПЖ и СД2 имели значительно более высокий исходный международный показатель симптомов простаты (IPSS; 20,5 ± 0,2) и значительно более низкую максимальную скорость потока мочи (Qmax; 10,4 ± 0,2), чем пациенты с ДГПЖ, но без СД2 (18,6 ± 0,1 и 11,5 ± 0,1 соответственно; P <0,001). ³⁸ Действительно, была выдвинута гипотеза, что T2DM и LUTD имеют общий воспалительный патогенез, поскольку многие важные цитокины, участвующие в воспалении, связаны с обоими состояниями. ^16,39

Связь между T2DM с началом и прогрессированием LUTD была биологически подтверждена на животных моделях. Кролики, получавшие диету с высоким содержанием жиров (HFD), демонстрировали метаболический синдром, о чем свидетельствуют гипергликемия и непереносимость глюкозы, повышенные уровни триглицеридов и холестерина в сыворотке, а также повышенное среднее артериальное давление (MAP) и ткань висцерального жира (VAT). ⁴⁰ У этих кроликов также развились изменения мочевого пузыря (включая фиброз, гипоксию и легкое воспаление) в сочетании со снижением эластичности мочевого пузыря. ^40,41 Таким образом, HFD был связан с метаболическим синдромом, T2DM, воспалением и дисфункцией мочеиспускания. Подобные исследования показали, что у мышей SAMP6 и AKR / J, получавших HFD, развились вызванное диетой ожирение и СД2 одновременно с повышенным НДС, воспалением предстательной железы, фиброзом ткани простаты и уретры и дисфункцией мочеиспускания. ⁴² В совокупности эти исследования показывают, что воспаление нижних мочевых путей эпидемиологически и биологически связано с фиброзом тканей и ДНМП (вставка 1).

Фиброз предстательной железы

Воспаление тканей, вызванное старением, инфекцией и другими воспалительными заболеваниями, эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, что приводит к таким состояниям, как дисфункция поджелудочной железы, ^43,44 хроническая обструктивная легочная болезни, ^45,46 цирротическая неалкогольная жировая болезнь печени, ^47,48 и болезнь Крона. ^49–51 Механически фиброз возникает после воспаления () и может рассматриваться как инициированный воспалением аберрантный процесс заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса (ECM) и увеличением ткани жесткость. ^36,51–54 Фиброз ткани нарушает функцию органа, заменяя нормальную ткань сильно коллагенизированной рубцовой тканью, увеличивая жесткость ткани (тем самым снижая эластичность и податливость ткани), нарушая или уничтожая иннервацию нормальной ткани и сосудистую сеть.

Вклад воспаления и фиброза в дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). ИМП, простатит, старение и сахарный диабет 2 типа — все это источники воспаления тканей, которое способствует фиброзу нижних мочевыводящих путей.Фиброз периуретральной ткани, пролиферация стромы или эпителия предстательной железы и дисфункция гладких мышц могут, по отдельности или в комбинации, способствовать развитию мужской ДНМП. Эти три патобиологии могут возникать одновременно в одной и той же предстательной железе.

Активированное раной ремоделирование ECM

Фиброз можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран, характеризующийся активацией и накоплением миофибробластов, которые временно образуются во многих тканях как часть нормальной реакции раны.Некоторые типы клеток, включая фибробласты, перициты, фиброциты и мезенцимальные клетки, могут быть способны дифференцироваться в миофибробласты. ⁵⁵ Общими признаками дифференцировки миофибробластов являются экспрессия α-актина гладких мышц (α-SMA) и коллагена I типа, который является важным компонентом внеклеточного матрикса, секретируемого миофибробластами. Миофибробласты, экспрессирующие α-SMA, образуют очаговые адгезии с окружающим усиленным коллагеном ВКМ, и сокращение этих миофибробластов обеспечивает механическую силу, необходимую для контрактуры и закрытия раны.Последующее закрытие раны снижает механическую нагрузку на миофибробласты — потенциально воспринимаемую α-SMA, которая, как полагают, является механосенсорным белком, — что приводит к растворению фокальных спаек, разложению α-SMA и возможному апоптозу миофибробластов и гибели клеток. ^53,54 Если рана не закрывается, миофибробласты не получают механического сигнала для апоптоза и продолжают накапливаться и откладывать ECM, тем самым заменяя нормальную ткань фиброзной тканью.

Стромальные фибробласты простаты могут быть индуцированы экспрессировать связанный с фиброзом коллаген 1 и 3 и α-SMA, а также подвергаться полной функциональной феноконверсии миофибробластов в ответ на воздействие канонического профибротического белка TGF-β1 или CXCLs CXCL5, CXCL8 и CXCL12 (даже в отсутствие экзогенного TGF-β1). ³⁶ Более того, CXCL12-опосредованная феноконверсия миофибробластов может быть полностью устранена путем ингибирования рецептора CXCL12 CXCR4. Эти данные предполагают, что CXCL, которые содержат воспалительные белки, которые, как известно, высоко экспрессируются в стареющей простате, могут эффективно и полностью опосредовать феноконверсию миофибробластов и, следовательно, могут способствовать фиброзным изменениям в архитектуре ткани простаты, которые связаны с развитием и прогрессированием мужского пола. LUTD. ³⁶

Периуретральные отложения внеклеточного матрикса и фиброз

Недавнее исследование периуретральных тканей предстательной железы, проведенное у 28 мужчин, использовало одноосное механическое испытание нагрузки-разгрузки для определения механической жесткости этих тканей.Соответствующие срезы ткани были отображены в цифровом виде и сегментированы по цвету с использованием программы в MATLAB, которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из изображений тканей, окрашенных трихромом Массона, что позволяет количественно определять окрашенные в синий цвет области, соответствующие внеклеточному коллагену. Периуретральные ткани простаты мужчин с СНМП (> 8 баллов AUASI) были значительно более жесткими ( P = 0,0016; корреляция Пирсона [r] = 0,82) и продемонстрировали значительно большее содержание коллагена ( P = 0.0038; r = 0,60) и более низкую железистость, чем ткани мужчин без СНМП (<7 баллов AUASI). Кроме того, гистологическое воспаление было более выражено в тканях с большей жесткостью у пациентов с умеренными или тяжелыми СНМП. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что отложение ВКМ в периуретральной области и фиброз снижают гибкость и податливость уретры, тем самым способствуя возникновению симптомов обструкции мочевыводящих путей и СНМП (2). ⁵⁶

Феноконверсия миофибробластов и инициирование фиброза простаты. a | Здоровая ткань предстательной железы состоит из различных типов клеток, включая фиброциты, фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, а также другие, не показанные здесь (например, нейроны и лейкоциты). b | Многие из этих типов клеток могут действовать как клетки-предшественники, которые претерпевают феноконверсию миофибробластов при воздействии профибротических стимулов. Миофибробласты накапливаются и откладывают чрезмерный ECM, который заменяет нормальную ткань жесткой несовместимой фиброзной тканью. Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Терапевтическое воздействие на фиброз

Стандарт лечения

Несколько клинических испытаний показали, что пациенты, которые проходят лучевую терапию простаты — процедуру, которая может вызвать фиброз тканей или стриктуры уретры ⁵⁷ — демонстрируют значительное снижение СНМП после лечения Антагонисты α-адренорецепторов. ⁵⁸ Исследования на животных показали, что вентральная простата крыс, получавших фенилэфирин, агонист α-адренергических рецепторов, подвержена интерстициальному фиброзу, воспалению, неоангиогенезу и синтезу коллагена de novo (что свидетельствует о десмопластической реакции). ⁵⁹ Напротив, другие исследования показали, что вентральная простата взрослых крыс Wistar, получавших доксазозин, антагонист α-адренергических рецепторов, содержит повышенные уровни коллагена и фибрилл коллагена по сравнению с необработанными контрольными животными. ⁶⁰ Известно, что антагонисты А-адренергических рецепторов нацелены на сосудистые и гладкомышечные клетки нижних мочевыводящих путей. Однако миофибробласты, как и клетки гладких мышц, являются сократительными, ⁵⁵ , и требуется дальнейшая работа, чтобы определить, реагируют ли миофибробласты на антагонисты α-адренорецепторов аналогично гладкомышечным клеткам нижних мочевыводящих путей.

Несколько исследований документально подтвердили гистологические изменения в архитектуре ткани предстательной железы, включая повышенные уровни воспалительного инфильтрата и фиброза, после терапии андрогенной депривацией (ADT). ^61–63 Исследования тканей предстательной железы мужчин, получавших краткосрочную или долгосрочную терапию ингибитором 5α-редуктазы по поводу ДГПЖ или СНМП, еще не проводились. Однако, учитывая связь между фиброзом тканей и ДНМП, такие исследования оправданы. Если бы АДТ была связана с феноконверсией миофибробластов и фиброзом в доброкачественных тканях простаты, такое лечение могло бы действительно способствовать прогрессированию ДГПЖ и СНМП у некоторых мужчин.

Антифибротические агенты

Если фиброз является патобиологией, которая способствует ДНМП, тогда антифибротические терапевтические агенты могут быть эффективными для лечения мужчин с ДНМП, особенно мужчин, которые не реагируют на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов. Хирургическая абляция периуретральных тканей предстательной железы с помощью традиционной резекции или подходов MIST, вероятно, приведет к удалению как пролиферативных, так и фиброзных тканей, способствующих ДНМП, тем самым облегчая симптомы. Однако фиброз является рецидивирующим заболеванием, и ткани после последовательных резекций следует исследовать, чтобы определить, обеспечивает ли резекция длительное облегчение симптомов у мужчин с периуретральным фиброзом.Некоторые антифиброзные терапевтические агенты с гуманизированными антителами или низкомолекулярными ингибиторами в настоящее время проходят доклинические или клинические испытания для лечения таких состояний, как идиопатический фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз почек, фиброз печени, фиброз сердца, фиброз кожи и другие фиброзные заболевания. ⁶⁴ Например, пирфенидон, нацеленный на TGF-β, одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза в Японии и Европейском союзе. ⁶⁴ Терапевтические препараты, разработанные для подавления активности определенных воспалительных белков, таких как TNF-α (этанерцепт), интерлейкин-13 (QAX576) и CCL2 (CNTO-888), находятся в фазе II клинических испытаний. ⁶⁴ Эти новые агенты предназначены для вмешательства в активность определенных белков, которые способствуют феноконверсии миофибробластов или продукции ЕСМ, включая TGF-β1, фактор роста соединительной ткани, лизилоксидазу, интерлейкины, хемокины CC-типа, интегрины и сигнальные белки ( например, JNK и Jak2). ⁶⁴ Некоторые из этих агентов могут оказаться полезными для лечения ДНМП, вызванной фиброзом, у мужчин, которым не удалось добиться успеха в современных терапевтических или хирургических подходах к аблации.Методы лечения не должны быть системными, поскольку целевые методы могут быть эффективно доставлены в ткани нижних мочевых путей путем закапывания в мочевой пузырь или инъекции в простату («обратная» биопсия).

Таким образом, воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, T2DM) связано с последующим развитием тканевого фиброза в простате. Фиброз периуретральной ткани предстательной железы, в свою очередь, связан с ДНМП, что позволяет предположить, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, которая способствует ДНМП.Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы, антагонисты α-адренергических рецепторов или хирургическую абляцию.

Сноски

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Оба автора внесли свой вклад в исследование, написание, редактирование, обсуждение и рецензирование рукописи.

Информация для авторов

Хосе А. Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США.

Джилл А. Макоска, факультет биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Бостон, Массачусетс 02125-3393, США.

Ссылки

2. Вей Дж. Т., Калхун Э., Якобсен С. Дж. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J. Urol. 2005; 173: 1256–1261.[PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, разнородной по расовому и этническому признаку: обследование здоровья населения Бостонской области (BACH). Arch. Междунар. Med. 2006; 166: 2381–2387. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж., Барретт-Коннор Э. Распространенность и характеристики симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин в возрасте> или = 80 лет. Урология. 2008. 72: 318–321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б., Милсом И., Абрамс П. Оценка распространенности симптомов нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря во всем мире. BJU Int. 2011; 108: 1132–1138. [PubMed] [Google Scholar] 6. Малаеб Б.С., Ю. Х, МакБин А.М., Эллиот С.П. Национальные тенденции в хирургической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы в США (2000–2008 гг.) Урология. 2012; 79: 1111–1116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Ю Икс, Эллиотт С.П., Уилт Т.Дж., Макбин А.М. Практические модели хирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: резкое увеличение минимально инвазивных технологий.J. Urol. 2008. 180: 241–245. [PubMed] [Google Scholar] 8. Строп С.А., Ян Л., Неппле К.Г., Андриоле Г.Л., Оуэнс П.Л. Популяционная сравнительная эффективность трансуретральной резекции простаты и лазерной терапии доброкачественной гиперплазии простаты. J. Urol. 2012; 187: 1341–1345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Krambeck AE, et al. Эффективность медикаментозного и хирургического лечения симптомов нижних мочевыводящих путей в условиях сообщества. BJU Int. 2012; 110: 1332–1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.МакКоннелл JD. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387–2398. [PubMed] [Google Scholar] 11. Баутиста О.М. и соавт. Дизайн исследования «Медикаментозная терапия симптомов простаты» (MTOPS). Контроль. Clin. Испытания. 2003. 24: 224–243. [PubMed] [Google Scholar] 12. Никель Дж. К., Дауни Дж., Янг И., Боаг С. Бессимптомное воспаление и / или инфекция при доброкачественной гиперплазии простаты. BJU Int. 1999; 84: 976–981.[PubMed] [Google Scholar] 13. Роберт Дж. И др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774–1780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Delongchamps NB, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J. Urol. 2008; 179: 1736–1740. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Сатклифф С., Джованнуччи Е., Де Марцо А.М., Виллетт В.С., Платц Е.А.Инфекции, передающиеся половым путем, простатит, частота эякуляции и вероятность появления симптомов нижних мочевыводящих путей. Являюсь. J. Epidemiol. 2005; 162: 898–906. [PubMed] [Google Scholar] 16. St Sauver JL, Jacobsen SJ. Воспалительные механизмы, связанные с воспалением простаты и симптомами нижних мочевыводящих путей. Curr. Prostate Rep. 2008; 6: 67–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. St Sauver JL, et al. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008. 71: 475–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Колоднер Р., Элиасберг Т., Чазан Б., Раз Р. Клиническое значение бактериурии с низким количеством колоний видов Enterococcus. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 2006; 25: 238–241. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бегли Л., Монтелеон С., Шах Р. Б., Макдональд Дж. В., Макоска Дж. А. Сверхэкспрессия и секреция CXCL12 стареющими фибробластами усиливают пролиферацию эпителия предстательной железы человека in vitro . Ячейка старения. 2005; 4: 291–298. [PubMed] [Google Scholar] 21.Бегли Л.А., Касина С., Макдональд Дж., Макоска Дж. Воспалительная микросреда стареющей простаты способствует клеточной пролиферации и гипертрофии. Цитокин. 2008. 43: 194–199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бегли Л.А., Макдональд Дж. У., Дэй М.Л., Макоска Дж. А.. CXCL12 активирует устойчивый транскрипционный ответ в эпителиальных клетках простаты человека. J. Biol. Chem. 2007. 282: 26767–26774. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dimri GP, et al. Биомаркер, идентифицирующий стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo .Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1995; 92: 9363–9367. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Nishimura F, et al. Сравнение in vitro емкости клеток периодонтальной связки человека у молодых и старых доноров. Oral Dis. 1997. 3: 162–166. [PubMed] [Google Scholar] 26. Hjelmeland LM, Cristofolo VJ, Funk W, Rakoczy E, Katz ML. Старение пигментного эпителия сетчатки. Мол. Vis. 1999; 5: 33. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхотуа А. и др. Репликативное старение в механизмах трансплантации органов и значение.Транспл. Иммунол. 2002. 9: 165–171. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бавик С. Программа экспрессии генов старения фибробластов простаты модулирует пролиферацию неопластических эпителиальных клеток через паракринные механизмы. Cancer Res. 2006; 66: 794–802. [PubMed] [Google Scholar] 30. Коппе Дж. П. и др. Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PLoS Biol. 2008. 6: 2853–2868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Penna G, et al.Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J. Immunol. 2009. 182: 4056–4064. [PubMed] [Google Scholar] 32. Fujita K и др. Хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2) связан с нарушением регуляции роста предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Простата. 2010; 70: 473–481. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Таксхорн Дж.А., Данг Т.Д., Роули Д.Р. Повышенная эпителиальная экспрессия интерлейкина-8 коррелирует с реактивной стромой миофибробластов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.Урология. 2008. 72: 205–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Tuxhorn JA, et al. Реактивная строма при раке простаты человека: индукция фенотипа миофибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 2912–2923. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Роули Д.Р. Хемокин, происходящий из кератиноцитов, вызывает гиперплазию эпителия предстательной железы и реактивную строму в новой модели трансгенных мышей. Простата. 2009; 69: 373–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Gharaee-Kermani M, et al. Хемокины CXC-типа способствуют феноконверсии миофибробластов и фиброзу простаты. PLoS ONE. 2012; 7: e49278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Сарма А.В., Парсонс Дж. К., Маквари К., Вей Дж. Т.. Диабет и доброкачественная гиперплазия предстательной железы / симптомы нижних мочевыводящих путей — что мы знаем? J. Urol. 2009; 182: S32 – S37. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мишель М.К., Мельбургер Л., Шумахер Х., Брессель Х.Ю., Гёпель М. Влияние диабета на симптомы нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.J. Urol. 2000; 163: 1725–1729. [PubMed] [Google Scholar] 39. Прадхан А.Д., Мэнсон Дж. Э., Рифаи Н., Бьюринг Дж. Э., Ридкер П. М.. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. ДЖАМА. 2001. 286: 327–334. [PubMed] [Google Scholar] 40. Морелли А. и др. Тестостерон и агонист рецептора фарнезоида X INT-747 противодействуют изменениям мочевого пузыря, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, на модели метаболического синдрома у кроликов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2012; 132: 80–92. [PubMed] [Google Scholar] 41. Азадзой К.М., Таркан Т., Сироки М.Б., Кран Р.Дж.Хроническая ишемия, вызванная атеросклерозом, вызывает фиброз мочевого пузыря и нарушение комплаенса у кролика. J. Urol. 1999; 161: 1626–1635. [PubMed] [Google Scholar] 42. Gharaee-Kermani M, et al. Диабет, вызванный ожирением, и фиброз нижних мочевых путей способствуют дисфункции мочеиспускания у мышей. Простата. 2013; 73: 1123–1133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Донат М.Ю. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии. Уход за диабетом. 2008; 31: S161 – S164. [PubMed] [Google Scholar] 44.Detlefsen S, Sipos B, Feyerabend B, Kl900F6; ppel G. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Archiv. 2005; 447: 800–805. [PubMed] [Google Scholar] 45. Gharaee-Kermani M, Hu B, Phan SH, Gyetko MR. Недавние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFβ и миофибробластам. Curr. Med. Chem. 2009. 16: 1400–1417. [PubMed] [Google Scholar] 46. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе.Грудь. 2007. 132: 1311–1321. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ново Е., Валфре ди Бонзо Л., Каннито С., Коломбатто С., Парола М. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2089–2093. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э., Берт А.Д., Ньютон Дж. Л.. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Геронтология. 2009. 55: 607–613. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс.Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 2009; 6: 228–235. [PubMed] [Google Scholar] 50. Джонстон RD, Логан RFA. В каком возрасте начинается ВЗК? Воспаление. Кишечник. 2008; 14 (Приложение 2): S4 – S5. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 2009; 23: 793–804. [PubMed] [Google Scholar] 52. Pohlers D, et al. TGF-β и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярного пути. Биохим. Биофиз.Acta. 2009; 1792: 746–756. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов во время восстановления тканей. J. Invest. Дерматол. 2007; 127: 526–537. [PubMed] [Google Scholar] 57. Рокко Б. и др. Текущее состояние спасательной роботизированной лапароскопической простатэктомии при лучевом раке простаты. Curr. Урол. Отчет 2012; 13: 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 58. Crawford ED, Kavanagh BD. Роль альфа-адреноблокаторов в лечении симптомов нижних мочевыводящих путей у пациентов с раком простаты, получавших лучевую терапию.Являюсь. J. Clin. Онкол. 2006; 29: 517–523. [PubMed] [Google Scholar] 59. Розенцвейг-Бублил Н, Абрамовичи А. Реакция фиброза стромы в простате крыс, вызванная альфа-адренергической стимуляцией. Дж. Андрол. 2006. 27: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 60. Делелла Ф.К., Лакорте Л.М., Алмейда Флорида, Пай Мэриленд, Фелисбино С.Л. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, в простате модулируется лечением доксазозином. Life Sci. 2012; 91: 1281–1287. [PubMed] [Google Scholar] 61. Guinan P, et al. Влияние андрогенной депривации на злокачественные и доброкачественные ткани простаты.Med. Онкол. 1997. 14: 145–152. [PubMed] [Google Scholar] 62. Розновану С.Л., Радулеску Д., Новак С., Стольнику С. Морфологические изменения, вызванные гормональной и лучевой терапией рака простаты. Rev. Med. Чир. Soc. Med. Nat. Яссы. 2005; 109: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 63. Валлийский М. и др. Нокаут рецептора андрогенов, специфичный для гладкомышечных клеток: новая модель заболевания предстательной железы. Эндокринология. 2011. 152: 3541–3551. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты, симптомы нижних мочевыводящих путей и ДГПЖ

Nat Rev Urol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 г. 3 октября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC5625295

NIHMSID: NIHMS4

Jose A. Rodriguez-Nieves

Program in Cellular and Molecular Biology, University of Michigan 2966 Taubman Medical Library, Ann Arbor, MI 48109-0619, USA

Jill A. Macoska

Департамент биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Boston, MA 02125-3393, USA

Jose A.Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Nat Rev Urol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), составляющие расстройство спектра, включающее слабую струю, никтурию и ощущения неполного опорожнения, прерывистого или неуверенного мочеиспускания, указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (СНМП).LUTD — это прогрессирующее заболевание, которое может привести к дисфункции мочевого пузыря, если его не лечить или лечить неэффективно. Последствия включают задержку мочи, рецидивирующие ИМП, камни в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечную недостаточность. LUTD, затрагивающая простату, связана как со старением, так и с воспалением. Воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, сахарного диабета 2 типа) эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, включая простату.Недавние исследования показывают, что фиброз тканей нижних мочевых путей связан с ДНМП, и предполагают, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, способствующей ДНМП. Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов.

Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) — дорогостоящая и потенциально критическая медицинская проблема для миллионов стареющих мужчин.Это расстройство спектра включает такие симптомы, как слабый поток, никтурия и ощущение неполного опорожнения, прерывистое или неуверенное мочеиспускание, все из которых указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). Если не лечить или лечить неэффективно, ДНМП может прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи, рецидивам ИМП, камням в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечной недостаточности. ^1–5 ДНМП часто, хотя и не всегда, сопутствует ДГПЖ — пролиферативному, но доброкачественному увеличению простаты.

Хирургическая абляция ткани простаты и медицинские подходы к нацеливанию на активность андрогенов (например, ингибиторы 5α-редуктазы) или сократимость гладких мышц (например, антагонисты α-адренергических рецепторов) могут использоваться для лечения LUTD. В США наблюдается неуклонное снижение использования хирургической трансуретральной простатэктомии (ТУРП) за последние 10 лет, а также неуклонное увеличение использования минимально инвазивных технологий (MIST), особенно лазерной вапоризации. ^6,7 В недавнем исследовании 1645 пациентов больниц с СНМП, частота повторного 4-летнего лечения лазерной аблацией составила 8.3% по сравнению с 12,8% для ТУРП. ⁸ В исследовании на уровне сообщества сообщалось о значительном улучшении СНМП после лечения либо ТУРП, либо лазерной вапоризацией, но не ингибиторами 5α-редуктазы или антагонистами α-адренергических рецепторов (которые только стабилизировали СНМП). ⁹

Однако другие исследования показали значительное улучшение СНМП у мужчин, получавших антагонисты α-адренергических рецепторов или ингибиторы 5α-редуктазы (как по отдельности, так и в комбинации). Например, исследование «Медицинская терапия симптомов простаты» (MTOPS) показало, что монотерапия доксазозином (антагонистом α-адренорецепторов) или финастеридом (ингибитор 5α-редуктазы) приводила к значительным улучшениям (снижение на ≥4 балла) в американском урологическом исследовании. Оценки ассоциативных симптомов (AUASS) для СНМП, связанных с ДГПЖ, с особенно выраженным эффектом при комбинированной терапии (снижение> 7 баллов). ^10,11 Клиническое прогрессирование ДГПЖ (увеличение AUASS на ≥4 балла) было очевидным через 4 года у 4,6% (36 из 786) мужчин, получавших комбинированную терапию, 8,5% (65 из 768) мужчин, получавших финастерид, 7,3% (55 из 756) мужчин, получавших доксазозин, и 13,2% (97 из 737) мужчин, получавших плацебо, ¹⁰ , что позволяет предположить, что, хотя в целом эффективны, лекарства, которые нацелены на активность рецепторов андрогенов или сокращение гладких мышц, не воздействуют на все механизмы которые способствуют развитию СНМП. Хотя как хирургический, так и медицинский подходы могут улучшить отток мочи, такие методы лечения не эффективны для всех мужчин, могут вызывать побочные эффекты, приводящие к отмене терапевтического режима, и не отменяют риск прогрессирования заболевания. ¹ Патобиология, отличная от андроген-опосредованной пролиферации и дисфункции гладких мышц, может, таким образом, способствовать развитию и прогрессированию LUTD ().

Патобиологические факторы предстательной железы, способствующие дисфункции нижних мочевыводящих путей. Простата состоит из протоковых желез, окруженных фиброзно-мышечной стромой, которая, в свою очередь, окружает простатическую уретру. a | Протоковые железы и фиброзно-мышечная строма могут раздельно или одновременно гиперпролиферировать, вызывая увеличение простаты и обструкцию уретры.ДГПЖ можно лечить с помощью ингибиторов 5α-редуктазы, которые предотвращают превращение тестостерона в его активную форму, дигидротестостерон, что приводит к снижению уровней доступного дигидротестостерона и пролиферации ткани простаты. b | Феноконверсия и накопление миофибробластов — и последующее отложение ВКМ в периуретральной ткани предстательной железы (и, возможно, также прилегающих тканях) — вызывают жесткость тканей и снижение податливости уретры у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. c | Гладкая мышца предстательной железы может проявлять дисфункциональную сократительную способность с последующей дисфункцией мочеиспускания, которую можно лечить с помощью антагонистов α-адренергических рецепторов (которые расслабляют гладкие мышцы).Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Воспаление и ДНМП

Воспалительный инфильтрат простаты

Воспалительные инфильтраты очень часто наблюдаются в образцах ткани предстательной железы от мужчин с ДГПЖ и СНМП и включают около 70% Т-лимфоцитов, 15% В-клеток и 15% макрофагов, а также меньшая субпопуляция тучных клеток. ^10–12 Резидентные популяции Т-лимфоцитов в тканях простаты активно секретируют разнообразные хемокины в окружающую микросреду.Иммуногистохимические исследования, изучающие гистопатологию ДГПЖ, сообщили о наличии воспалительного инфильтрата, содержащего лейкоциты, связанного с острым или хроническим воспалением (или и тем, и другим). ^12–14 Нейтрофильные или лимфоцитарные инфильтраты были выявлены в 90% образцов трансуретральной резекции простаты (ТУРП) у 80 пациентов с ДГПЖ или СНМП, но без простатита или инфекции простаты в анамнезе. ¹² Хронический воспалительный инфильтрат также был обнаружен у 30–60% из 1197 случайно выбранных мужчин с ДГПЖ или СНМП, включенных в исследование MTOPS.Пациенты с хроническим воспалительным инфильтратом имели больший объем простаты и с большей вероятностью испытывали клиническое прогрессирование и острую задержку мочи, чем пациенты без признаков воспаления. ¹³ Проспективное исследование 167 аутопсий простаты выявило 93 железы, у которых были доказательства ДГПЖ; 75% этих желез содержали воспалительный инфильтрат (преимущественно связанный с хроническим воспалением) по сравнению с 50% желез без признаков ДГПЖ и 55% желез с признаками рака (вставка 1). ¹⁴

Источники воспаления

• ▪ Воспалительный инфильтрат
• ▪ ИМП
• ▪ Простатит
• ▪ Старение
• ▪ Сахарный диабет 2 типа

Простатит и ИМП

Другой источник воспаления и воспалительного поражения к нижним мочевыводящим путям — простатит. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между простатитом и последующим развитием ДНМП. Данные последующего исследования медицинских работников показали значительную связь между гонорейной инфекцией в анамнезе или молодым (в возрасте <30 лет) простатитом и более поздним развитием СНМП. ¹⁵ Исследование мужского здоровья округа Олмстед показало, что у мужчин с диагностированным врачом простатитом значительно выше вероятность развития простатизма, ДГПЖ, СНМП или увеличения простаты ( P <0,0001), получают лечение от ДГПЖ или СНМП ( P <0,0001) и развивается острая задержка мочи ( P = 0,01), чем у тех, у кого простатит не был диагностирован врачом. Более того, даже после поправки на возраст и количество визитов к врачу, мужчины с диагностированным врачом простатитом с большей вероятностью получат последующее лечение ДГПЖ или СНМП. ^16,17 Объединенные данные пяти исследований с участием в общей сложности 10 617 мужчин показывают, что мужчины, у которых в анамнезе был простатит, имеют значительно повышенный риск развития ДГПЖ, СНМП и рака простаты. ¹⁸ ИМП также связаны с мужской ДНМП. В одном исследовании с участием 208 пациентов с бактериурией у 54% были диагностированы ИМП, и у этих пациентов была выявлена ​​дисфункция мочеиспускания, проявляющаяся более высокими показателями дизурии ( P = 0,0001), неотложными ( P = 0,0001) и частотой ( P ). = 0.0001; Вставка 1). ¹⁹

Воспаление, связанное со старением

Воспаление предстательной железы также является следствием нормального процесса старения. Значительно более высокие концентрации интерлейкина-8 и близкородственного хемокина с мотивом C-X-C (CXCL) 5 секретируются стромальными фибробластами, культивируемыми из предстательной железы пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста. ^20–22 Более того, секреция интерлейкина-8, CXCL5, CXCL1, CXCL6 и CXCL12 старением стромы простаты индуцирует пролиферативные ответы как эпителиальных, так и стромальных клеток простаты in vitro . ^21–23

Вероятным источником CXCLs являются стареющие клетки в микросреде ткани простаты. Многие типы клеток млекопитающих — за исключением клеток в постоянно обновляющихся тканях, происходящих из определенных типов стволовых клеток — со временем становятся задержанными (стареющими). По определению стареющие клетки нерепликативны. Клетки стареют, когда их хромосомные теломеры становятся слишком короткими, чтобы обеспечить дальнейший синтез ДНК и деление клеток. Такие клетки фактически достигли репликативного истощения и вступили в репликативное старение.Клетки также могут стареть в условиях стресса, что часто приводит к повреждению ДНК и остановке роста. Хотя эти клетки не достигли своего предела Хейфлика, они нерепликативны и вступили в клеточное старение. Многие исследования показали, что стареющие клетки накапливаются с возрастом in vivo . ^24–28 Исследования показали, что стареющие фибробластические и эпителиальные клетки секретируют смесь белков, связанных с воспалением, включая интерлейкины и хемокины (CC-тип и мотив C-X-C). ^29,30 Секреторные профили, связанные со старением (SASP), идентифицированные в этих двух исследованиях, были удивительно похожи и подтверждались ранее идентифицированными для стареющих стромальных фибробластов простаты и клеток, выделенных из стареющей и увеличенной простаты человека. ^20,21,31,32

Другие исследования показали, что богатая миофибробластами реактивная строма характеризует гиперпластическую, диспластическую и неопластическую строму предстательной железы, ^33,34 Узелки ДГПЖ демонстрируют повышенную эпителиальную иммунореактивность CXCL8 (обычно связанную с реактивной строма), ³³ CXCL8 индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты, ³³ и сверхэкспрессию хемокина, полученного из кератиноцитов (мышиный гомолог CXCL8) в эпителии предстательной железы мыши, может продуцировать гиперпластические эпителиальные ацинусы предстательной железы (обычно связанные с периацинарными периацинами). строма). ³⁵ Кроме того, CXCL5, CXCL8 и CXCL12 способствуют переходу нормальных фибробластов простаты в миофибробласты in vitro . ³⁶ Взятые вместе, эти данные предполагают, что старение воспалительной микросреды может способствовать накоплению миофибробластов и фиброзу тканей в простате. Таким образом, при отсутствии сопутствующих заболеваний «нормальных» процессов старения может быть достаточно, чтобы способствовать фиброзным изменениям в структуре тканей нижних мочевых путей и, как следствие, симптомам обструктивного опорожнения (вставка 1).

Воспаление, связанное с диабетом

Четвертым источником воспаления, потенциально способным повлиять на нижние мочевыводящие пути, является сахарный диабет 2 типа (СД2). Данные нескольких недавних эпидемиологических исследований показывают, что ДНМП чаще встречается у мужчин с СД2, чем у здоровых людей из контрольной группы. ³⁷ Среди 9856 мужчин с клинически диагностированной аденомой простаты наличие сахарного диабета (распространенность 13%) было связано с повышенной тяжестью СНМП, влияя больше на функцию мочеиспускания, чем на функцию накопления.Пациенты с ДГПЖ и СД2 имели значительно более высокий исходный международный показатель симптомов простаты (IPSS; 20,5 ± 0,2) и значительно более низкую максимальную скорость потока мочи (Qmax; 10,4 ± 0,2), чем пациенты с ДГПЖ, но без СД2 (18,6 ± 0,1 и 11,5 ± 0,1 соответственно; P <0,001). ³⁸ Действительно, была выдвинута гипотеза, что T2DM и LUTD имеют общий воспалительный патогенез, поскольку многие важные цитокины, участвующие в воспалении, связаны с обоими состояниями. ^16,39

Связь между T2DM с началом и прогрессированием LUTD была биологически подтверждена на животных моделях. Кролики, получавшие диету с высоким содержанием жиров (HFD), демонстрировали метаболический синдром, о чем свидетельствуют гипергликемия и непереносимость глюкозы, повышенные уровни триглицеридов и холестерина в сыворотке, а также повышенное среднее артериальное давление (MAP) и ткань висцерального жира (VAT). ⁴⁰ У этих кроликов также развились изменения мочевого пузыря (включая фиброз, гипоксию и легкое воспаление) в сочетании со снижением эластичности мочевого пузыря. ^40,41 Таким образом, HFD был связан с метаболическим синдромом, T2DM, воспалением и дисфункцией мочеиспускания. Подобные исследования показали, что у мышей SAMP6 и AKR / J, получавших HFD, развились вызванное диетой ожирение и СД2 одновременно с повышенным НДС, воспалением предстательной железы, фиброзом ткани простаты и уретры и дисфункцией мочеиспускания. ⁴² В совокупности эти исследования показывают, что воспаление нижних мочевых путей эпидемиологически и биологически связано с фиброзом тканей и ДНМП (вставка 1).

Фиброз предстательной железы

Воспаление тканей, вызванное старением, инфекцией и другими воспалительными заболеваниями, эпидемиологически связано с последующим развитием тканевого фиброза во многих системах органов, что приводит к таким состояниям, как дисфункция поджелудочной железы, ^43,44 хроническая обструктивная легочная болезни, ^45,46 цирротическая неалкогольная жировая болезнь печени, ^47,48 и болезнь Крона. ^49–51 Механически фиброз возникает после воспаления () и может рассматриваться как инициированный воспалением аберрантный процесс заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса (ECM) и увеличением ткани жесткость. ^36,51–54 Фиброз ткани нарушает функцию органа, заменяя нормальную ткань сильно коллагенизированной рубцовой тканью, увеличивая жесткость ткани (тем самым снижая эластичность и податливость ткани), нарушая или уничтожая иннервацию нормальной ткани и сосудистую сеть.

Вклад воспаления и фиброза в дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). ИМП, простатит, старение и сахарный диабет 2 типа — все это источники воспаления тканей, которое способствует фиброзу нижних мочевыводящих путей.Фиброз периуретральной ткани, пролиферация стромы или эпителия предстательной железы и дисфункция гладких мышц могут, по отдельности или в комбинации, способствовать развитию мужской ДНМП. Эти три патобиологии могут возникать одновременно в одной и той же предстательной железе.

Активированное раной ремоделирование ECM

Фиброз можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран, характеризующийся активацией и накоплением миофибробластов, которые временно образуются во многих тканях как часть нормальной реакции раны.Некоторые типы клеток, включая фибробласты, перициты, фиброциты и мезенцимальные клетки, могут быть способны дифференцироваться в миофибробласты. ⁵⁵ Общими признаками дифференцировки миофибробластов являются экспрессия α-актина гладких мышц (α-SMA) и коллагена I типа, который является важным компонентом внеклеточного матрикса, секретируемого миофибробластами. Миофибробласты, экспрессирующие α-SMA, образуют очаговые адгезии с окружающим усиленным коллагеном ВКМ, и сокращение этих миофибробластов обеспечивает механическую силу, необходимую для контрактуры и закрытия раны.Последующее закрытие раны снижает механическую нагрузку на миофибробласты — потенциально воспринимаемую α-SMA, которая, как полагают, является механосенсорным белком, — что приводит к растворению фокальных спаек, разложению α-SMA и возможному апоптозу миофибробластов и гибели клеток. ^53,54 Если рана не закрывается, миофибробласты не получают механического сигнала для апоптоза и продолжают накапливаться и откладывать ECM, тем самым заменяя нормальную ткань фиброзной тканью.

Стромальные фибробласты простаты могут быть индуцированы экспрессировать связанный с фиброзом коллаген 1 и 3 и α-SMA, а также подвергаться полной функциональной феноконверсии миофибробластов в ответ на воздействие канонического профибротического белка TGF-β1 или CXCLs CXCL5, CXCL8 и CXCL12 (даже в отсутствие экзогенного TGF-β1). ³⁶ Более того, CXCL12-опосредованная феноконверсия миофибробластов может быть полностью устранена путем ингибирования рецептора CXCL12 CXCR4. Эти данные предполагают, что CXCL, которые содержат воспалительные белки, которые, как известно, высоко экспрессируются в стареющей простате, могут эффективно и полностью опосредовать феноконверсию миофибробластов и, следовательно, могут способствовать фиброзным изменениям в архитектуре ткани простаты, которые связаны с развитием и прогрессированием мужского пола. LUTD. ³⁶

Периуретральные отложения внеклеточного матрикса и фиброз

Недавнее исследование периуретральных тканей предстательной железы, проведенное у 28 мужчин, использовало одноосное механическое испытание нагрузки-разгрузки для определения механической жесткости этих тканей.Соответствующие срезы ткани были отображены в цифровом виде и сегментированы по цвету с использованием программы в MATLAB, которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из изображений тканей, окрашенных трихромом Массона, что позволяет количественно определять окрашенные в синий цвет области, соответствующие внеклеточному коллагену. Периуретральные ткани простаты мужчин с СНМП (> 8 баллов AUASI) были значительно более жесткими ( P = 0,0016; корреляция Пирсона [r] = 0,82) и продемонстрировали значительно большее содержание коллагена ( P = 0.0038; r = 0,60) и более низкую железистость, чем ткани мужчин без СНМП (<7 баллов AUASI). Кроме того, гистологическое воспаление было более выражено в тканях с большей жесткостью у пациентов с умеренными или тяжелыми СНМП. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что отложение ВКМ в периуретральной области и фиброз снижают гибкость и податливость уретры, тем самым способствуя возникновению симптомов обструкции мочевыводящих путей и СНМП (2). ⁵⁶

Феноконверсия миофибробластов и инициирование фиброза простаты. a | Здоровая ткань предстательной железы состоит из различных типов клеток, включая фиброциты, фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, а также другие, не показанные здесь (например, нейроны и лейкоциты). b | Многие из этих типов клеток могут действовать как клетки-предшественники, которые претерпевают феноконверсию миофибробластов при воздействии профибротических стимулов. Миофибробласты накапливаются и откладывают чрезмерный ECM, который заменяет нормальную ткань жесткой несовместимой фиброзной тканью. Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Терапевтическое воздействие на фиброз

Стандарт лечения

Несколько клинических испытаний показали, что пациенты, которые проходят лучевую терапию простаты — процедуру, которая может вызвать фиброз тканей или стриктуры уретры ⁵⁷ — демонстрируют значительное снижение СНМП после лечения Антагонисты α-адренорецепторов. ⁵⁸ Исследования на животных показали, что вентральная простата крыс, получавших фенилэфирин, агонист α-адренергических рецепторов, подвержена интерстициальному фиброзу, воспалению, неоангиогенезу и синтезу коллагена de novo (что свидетельствует о десмопластической реакции). ⁵⁹ Напротив, другие исследования показали, что вентральная простата взрослых крыс Wistar, получавших доксазозин, антагонист α-адренергических рецепторов, содержит повышенные уровни коллагена и фибрилл коллагена по сравнению с необработанными контрольными животными. ⁶⁰ Известно, что антагонисты А-адренергических рецепторов нацелены на сосудистые и гладкомышечные клетки нижних мочевыводящих путей. Однако миофибробласты, как и клетки гладких мышц, являются сократительными, ⁵⁵ , и требуется дальнейшая работа, чтобы определить, реагируют ли миофибробласты на антагонисты α-адренорецепторов аналогично гладкомышечным клеткам нижних мочевыводящих путей.

Несколько исследований документально подтвердили гистологические изменения в архитектуре ткани предстательной железы, включая повышенные уровни воспалительного инфильтрата и фиброза, после терапии андрогенной депривацией (ADT). ^61–63 Исследования тканей предстательной железы мужчин, получавших краткосрочную или долгосрочную терапию ингибитором 5α-редуктазы по поводу ДГПЖ или СНМП, еще не проводились. Однако, учитывая связь между фиброзом тканей и ДНМП, такие исследования оправданы. Если бы АДТ была связана с феноконверсией миофибробластов и фиброзом в доброкачественных тканях простаты, такое лечение могло бы действительно способствовать прогрессированию ДГПЖ и СНМП у некоторых мужчин.

Антифибротические агенты

Если фиброз является патобиологией, которая способствует ДНМП, тогда антифибротические терапевтические агенты могут быть эффективными для лечения мужчин с ДНМП, особенно мужчин, которые не реагируют на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов. Хирургическая абляция периуретральных тканей предстательной железы с помощью традиционной резекции или подходов MIST, вероятно, приведет к удалению как пролиферативных, так и фиброзных тканей, способствующих ДНМП, тем самым облегчая симптомы. Однако фиброз является рецидивирующим заболеванием, и ткани после последовательных резекций следует исследовать, чтобы определить, обеспечивает ли резекция длительное облегчение симптомов у мужчин с периуретральным фиброзом.Некоторые антифиброзные терапевтические агенты с гуманизированными антителами или низкомолекулярными ингибиторами в настоящее время проходят доклинические или клинические испытания для лечения таких состояний, как идиопатический фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз почек, фиброз печени, фиброз сердца, фиброз кожи и другие фиброзные заболевания. ⁶⁴ Например, пирфенидон, нацеленный на TGF-β, одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза в Японии и Европейском союзе. ⁶⁴ Терапевтические препараты, разработанные для подавления активности определенных воспалительных белков, таких как TNF-α (этанерцепт), интерлейкин-13 (QAX576) и CCL2 (CNTO-888), находятся в фазе II клинических испытаний. ⁶⁴ Эти новые агенты предназначены для вмешательства в активность определенных белков, которые способствуют феноконверсии миофибробластов или продукции ЕСМ, включая TGF-β1, фактор роста соединительной ткани, лизилоксидазу, интерлейкины, хемокины CC-типа, интегрины и сигнальные белки ( например, JNK и Jak2). ⁶⁴ Некоторые из этих агентов могут оказаться полезными для лечения ДНМП, вызванной фиброзом, у мужчин, которым не удалось добиться успеха в современных терапевтических или хирургических подходах к аблации.Методы лечения не должны быть системными, поскольку целевые методы могут быть эффективно доставлены в ткани нижних мочевых путей путем закапывания в мочевой пузырь или инъекции в простату («обратная» биопсия).

Таким образом, воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, T2DM) связано с последующим развитием тканевого фиброза в простате. Фиброз периуретральной ткани предстательной железы, в свою очередь, связан с ДНМП, что позволяет предположить, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, которая способствует ДНМП.Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы, антагонисты α-адренергических рецепторов или хирургическую абляцию.

Сноски

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Оба автора внесли свой вклад в исследование, написание, редактирование, обсуждение и рецензирование рукописи.

Информация для авторов

Хосе А. Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США.

Джилл А. Макоска, факультет биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Бостон, Массачусетс 02125-3393, США.

Ссылки

2. Вей Дж. Т., Калхун Э., Якобсен С. Дж. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J. Urol. 2005; 173: 1256–1261.[PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, разнородной по расовому и этническому признаку: обследование здоровья населения Бостонской области (BACH). Arch. Междунар. Med. 2006; 166: 2381–2387. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж., Барретт-Коннор Э. Распространенность и характеристики симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин в возрасте> или = 80 лет. Урология. 2008. 72: 318–321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б., Милсом И., Абрамс П. Оценка распространенности симптомов нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря во всем мире. BJU Int. 2011; 108: 1132–1138. [PubMed] [Google Scholar] 6. Малаеб Б.С., Ю. Х, МакБин А.М., Эллиот С.П. Национальные тенденции в хирургической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы в США (2000–2008 гг.) Урология. 2012; 79: 1111–1116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Ю Икс, Эллиотт С.П., Уилт Т.Дж., Макбин А.М. Практические модели хирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: резкое увеличение минимально инвазивных технологий.J. Urol. 2008. 180: 241–245. [PubMed] [Google Scholar] 8. Строп С.А., Ян Л., Неппле К.Г., Андриоле Г.Л., Оуэнс П.Л. Популяционная сравнительная эффективность трансуретральной резекции простаты и лазерной терапии доброкачественной гиперплазии простаты. J. Urol. 2012; 187: 1341–1345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Krambeck AE, et al. Эффективность медикаментозного и хирургического лечения симптомов нижних мочевыводящих путей в условиях сообщества. BJU Int. 2012; 110: 1332–1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.МакКоннелл JD. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387–2398. [PubMed] [Google Scholar] 11. Баутиста О.М. и соавт. Дизайн исследования «Медикаментозная терапия симптомов простаты» (MTOPS). Контроль. Clin. Испытания. 2003. 24: 224–243. [PubMed] [Google Scholar] 12. Никель Дж. К., Дауни Дж., Янг И., Боаг С. Бессимптомное воспаление и / или инфекция при доброкачественной гиперплазии простаты. BJU Int. 1999; 84: 976–981.[PubMed] [Google Scholar] 13. Роберт Дж. И др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774–1780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Delongchamps NB, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J. Urol. 2008; 179: 1736–1740. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Сатклифф С., Джованнуччи Е., Де Марцо А.М., Виллетт В.С., Платц Е.А.Инфекции, передающиеся половым путем, простатит, частота эякуляции и вероятность появления симптомов нижних мочевыводящих путей. Являюсь. J. Epidemiol. 2005; 162: 898–906. [PubMed] [Google Scholar] 16. St Sauver JL, Jacobsen SJ. Воспалительные механизмы, связанные с воспалением простаты и симптомами нижних мочевыводящих путей. Curr. Prostate Rep. 2008; 6: 67–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. St Sauver JL, et al. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008. 71: 475–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Колоднер Р., Элиасберг Т., Чазан Б., Раз Р. Клиническое значение бактериурии с низким количеством колоний видов Enterococcus. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 2006; 25: 238–241. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бегли Л., Монтелеон С., Шах Р. Б., Макдональд Дж. В., Макоска Дж. А. Сверхэкспрессия и секреция CXCL12 стареющими фибробластами усиливают пролиферацию эпителия предстательной железы человека in vitro . Ячейка старения. 2005; 4: 291–298. [PubMed] [Google Scholar] 21.Бегли Л.А., Касина С., Макдональд Дж., Макоска Дж. Воспалительная микросреда стареющей простаты способствует клеточной пролиферации и гипертрофии. Цитокин. 2008. 43: 194–199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бегли Л.А., Макдональд Дж. У., Дэй М.Л., Макоска Дж. А.. CXCL12 активирует устойчивый транскрипционный ответ в эпителиальных клетках простаты человека. J. Biol. Chem. 2007. 282: 26767–26774. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dimri GP, et al. Биомаркер, идентифицирующий стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo .Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1995; 92: 9363–9367. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Nishimura F, et al. Сравнение in vitro емкости клеток периодонтальной связки человека у молодых и старых доноров. Oral Dis. 1997. 3: 162–166. [PubMed] [Google Scholar] 26. Hjelmeland LM, Cristofolo VJ, Funk W, Rakoczy E, Katz ML. Старение пигментного эпителия сетчатки. Мол. Vis. 1999; 5: 33. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхотуа А. и др. Репликативное старение в механизмах трансплантации органов и значение.Транспл. Иммунол. 2002. 9: 165–171. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бавик С. Программа экспрессии генов старения фибробластов простаты модулирует пролиферацию неопластических эпителиальных клеток через паракринные механизмы. Cancer Res. 2006; 66: 794–802. [PubMed] [Google Scholar] 30. Коппе Дж. П. и др. Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PLoS Biol. 2008. 6: 2853–2868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Penna G, et al.Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J. Immunol. 2009. 182: 4056–4064. [PubMed] [Google Scholar] 32. Fujita K и др. Хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2) связан с нарушением регуляции роста предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Простата. 2010; 70: 473–481. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Таксхорн Дж.А., Данг Т.Д., Роули Д.Р. Повышенная эпителиальная экспрессия интерлейкина-8 коррелирует с реактивной стромой миофибробластов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.Урология. 2008. 72: 205–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Tuxhorn JA, et al. Реактивная строма при раке простаты человека: индукция фенотипа миофибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 2912–2923. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Роули Д.Р. Хемокин, происходящий из кератиноцитов, вызывает гиперплазию эпителия предстательной железы и реактивную строму в новой модели трансгенных мышей. Простата. 2009; 69: 373–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Gharaee-Kermani M, et al. Хемокины CXC-типа способствуют феноконверсии миофибробластов и фиброзу простаты. PLoS ONE. 2012; 7: e49278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Сарма А.В., Парсонс Дж. К., Маквари К., Вей Дж. Т.. Диабет и доброкачественная гиперплазия предстательной железы / симптомы нижних мочевыводящих путей — что мы знаем? J. Urol. 2009; 182: S32 – S37. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мишель М.К., Мельбургер Л., Шумахер Х., Брессель Х.Ю., Гёпель М. Влияние диабета на симптомы нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.J. Urol. 2000; 163: 1725–1729. [PubMed] [Google Scholar] 39. Прадхан А.Д., Мэнсон Дж. Э., Рифаи Н., Бьюринг Дж. Э., Ридкер П. М.. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. ДЖАМА. 2001. 286: 327–334. [PubMed] [Google Scholar] 40. Морелли А. и др. Тестостерон и агонист рецептора фарнезоида X INT-747 противодействуют изменениям мочевого пузыря, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, на модели метаболического синдрома у кроликов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2012; 132: 80–92. [PubMed] [Google Scholar] 41. Азадзой К.М., Таркан Т., Сироки М.Б., Кран Р.Дж.Хроническая ишемия, вызванная атеросклерозом, вызывает фиброз мочевого пузыря и нарушение комплаенса у кролика. J. Urol. 1999; 161: 1626–1635. [PubMed] [Google Scholar] 42. Gharaee-Kermani M, et al. Диабет, вызванный ожирением, и фиброз нижних мочевых путей способствуют дисфункции мочеиспускания у мышей. Простата. 2013; 73: 1123–1133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Донат М.Ю. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии. Уход за диабетом. 2008; 31: S161 – S164. [PubMed] [Google Scholar] 44.Detlefsen S, Sipos B, Feyerabend B, Kl900F6; ppel G. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Archiv. 2005; 447: 800–805. [PubMed] [Google Scholar] 45. Gharaee-Kermani M, Hu B, Phan SH, Gyetko MR. Недавние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFβ и миофибробластам. Curr. Med. Chem. 2009. 16: 1400–1417. [PubMed] [Google Scholar] 46. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе.Грудь. 2007. 132: 1311–1321. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ново Е., Валфре ди Бонзо Л., Каннито С., Коломбатто С., Парола М. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2089–2093. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э., Берт А.Д., Ньютон Дж. Л.. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Геронтология. 2009. 55: 607–613. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс.Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 2009; 6: 228–235. [PubMed] [Google Scholar] 50. Джонстон RD, Логан RFA. В каком возрасте начинается ВЗК? Воспаление. Кишечник. 2008; 14 (Приложение 2): S4 – S5. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 2009; 23: 793–804. [PubMed] [Google Scholar] 52. Pohlers D, et al. TGF-β и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярного пути. Биохим. Биофиз.Acta. 2009; 1792: 746–756. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов во время восстановления тканей. J. Invest. Дерматол. 2007; 127: 526–537. [PubMed] [Google Scholar] 57. Рокко Б. и др. Текущее состояние спасательной роботизированной лапароскопической простатэктомии при лучевом раке простаты. Curr. Урол. Отчет 2012; 13: 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 58. Crawford ED, Kavanagh BD. Роль альфа-адреноблокаторов в лечении симптомов нижних мочевыводящих путей у пациентов с раком простаты, получавших лучевую терапию.Являюсь. J. Clin. Онкол. 2006; 29: 517–523. [PubMed] [Google Scholar] 59. Розенцвейг-Бублил Н, Абрамовичи А. Реакция фиброза стромы в простате крыс, вызванная альфа-адренергической стимуляцией. Дж. Андрол. 2006. 27: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 60. Делелла Ф.К., Лакорте Л.М., Алмейда Флорида, Пай Мэриленд, Фелисбино С.Л. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, в простате модулируется лечением доксазозином. Life Sci. 2012; 91: 1281–1287. [PubMed] [Google Scholar] 61. Guinan P, et al. Влияние андрогенной депривации на злокачественные и доброкачественные ткани простаты.Med. Онкол. 1997. 14: 145–152. [PubMed] [Google Scholar] 62. Розновану С.Л., Радулеску Д., Новак С., Стольнику С. Морфологические изменения, вызванные гормональной и лучевой терапией рака простаты. Rev. Med. Чир. Soc. Med. Nat. Яссы. 2005; 109: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 63. Валлийский М. и др. Нокаут рецептора андрогенов, специфичный для гладкомышечных клеток: новая модель заболевания предстательной железы. Эндокринология. 2011. 152: 3541–3551. [PubMed] [Google Scholar]

[Бактериальный простатит и фиброз простаты: современный взгляд на лечение и профилактику]

Лечение хронического бактериального простатита (ХП) остается сложной проблемой.Бактериальный простатит — это заболевание, диагностируемое клинически по признакам воспаления и инфекции, локализованных в простате. Факторы риска ИМП у мужчин включают урологические вмешательства, такие как трансректальная биопсия простаты. Последующие инфекции после биопсии простаты, такие как ИМП и бактериальный простатит, увеличиваются из-за повышения уровня резистентности к фторхинолонам. Растущая глобальная резистентность к антибиотикам также существенно влияет на лечение ИМП у мужчин, и поэтому требует альтернативных стратегий.Было высказано предположение, что воспаление предстательной железы вносит свой вклад в этиологию симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), вызывая фиброз. Несколько исследований показали, что фиброз простаты тесно связан с нарушением функции уретры и тяжестью СНМП. Фиброз, возникающий в результате чрезмерного отложения коллагена, традиционно считается прогрессирующим необратимым состоянием и конечной стадией воспалительных заболеваний; однако есть убедительные доказательства, полученные как на животных, так и на людях, в поддержку того, что развитие фиброза потенциально может быть обратимым процессом.Воспаление простаты может вызывать фиброзные изменения в периуретральных тканях простаты, способствовать ригидности уретры и СНМП. Пациентам, страдающим ХП и СНМП, связанным с простатой, может помочь противовоспалительная терапия, особенно используемая в сочетании с назначенным в настоящее время ферментным лечением лонгидазой. Результаты лечения показали высокую эффективность лонгидазы при бактериальном и абактериальном ХП. Добавление лонгидазы к стандартным терапевтическим методам значительно уменьшало симптомы заболевания и регрессию воспалительно-пролиферативных изменений в простате.

Ключевые слова: Лонгидаза; ферментная обработка; простата; фиброз простаты; простатит.

Ресвератрол улучшает фиброз простаты при прогрессировании дисфункции мочевыводящих путей при хроническом простатите путем подавления тучных клеток

Введение

Хронический простатит (ХП) — частое заболевание у урология, и дисфункция мочеиспускания является первичной клинической проявление ЦП (1), которое влияет на качество жизни пациентов с ХП.Мочеиспускательный канал обструкции ранее сообщалось у пациентов с ХП при уродинамическое исследование (2). Фиброз простаты — фактор, способствующий развитию нижних мочевыводящих путей. симптомная (СНМП) этиология (3).

Сообщается, что фиброз тканей связан с повреждение тканей, вызванное различными факторами, включая старение (4), инфекции (5), опухоли (6) и дополнительные вторичные заболевания в различные органы, что приводит к нарушению функции. Механизм фиброз предполагает накопление миофибробластов, коллагена отложение, ремоделирование внеклеточного матрикса и повышенное жесткость тканей.Высокий уровень коллагена в тканях приводит к органам дисфункция из-за снижения эластичности и эластичности тканей (4,5). Однако роль фиброза в развитие ХП изучено недостаточно. Поэтому настоящее В исследовании изучали, был ли ХП с дисфункцией мочевыводящих путей. связано с накоплением коллагена в простате.

Тучные клетки (ТК) являются важными эффекторными клетками в фиброз тканей (7,8). Отведения активации и дегрануляции MC к высвобождению медиаторов воспаления и профиброза, которые способствует фиброзу тканей.MC экспрессируют сериновые протеазы, триптазу и химаза, которые связаны с фиброзом при некоторых заболеваниях (9,10). Однако участие этих протеазы в ХП изучены недостаточно. Следовательно, роль триптаза и химаза в патогенезе ХП изучены в настоящее исследование. Плейотропный цитокин, трансформирующий рост фактор-β (TGF-β), выполняет многочисленные физиологические роли в vivo, включая инициирование и контроль фиброза (11). Профибротические эффекты МК тесно связаны с TGF-β (12).Экспериментальные исследования связаны увеличение количества MC и интенсивности окрашивания с увеличением TGF-β продукция и интерстициальный фиброз (12,13). Путь передачи сигналов Wnt / β-катенин играет жизненно важную роль в Фиброз, индуцированный TGF-β (14). Следовательно, потенциальная роль передачи сигналов Wnt / β-catenin / TGF-β Путь в патогенезе ХП также определялся в настоящее исследование.

Ресвератрол (15) (транс-3,4,5-тригидроксистилбен) присутствует в различных растениях и продукты, включая кассию, сосны, виноград, вино, шелковицу и арахис.Ресвератрол изначально использовался как фитоалексин. (16), а надежные и обширные противовоспалительные эффекты ресвератрола получили внимание исследователей (17). Лечение ресвератролом подавляет и превращает фибробласт простаты в феноконверсия миофибробластов in vitro (18). Наши предыдущие исследования показали, что Ресвератрол может улучшить исход простатита (19,20). Однако, насколько нам известно, никаких отчетов о расследовании не проводилось. влияние ресвератрола на индуцированный тучными клетками фиброз у простатит.Антифибротические препараты могут быть эффективными для лечение СНМП (18).

За последние десятилетия различные модели животных простатит были установлены с целью расшифровки патогенез ХП. В настоящем исследовании использовалась модель крыс. экспериментальный аутоиммунный простатит, получивший широкое распространение (21,22). Эта модель демонстрирует большинство характеристики хронического аутоиммунного простатита человека, как специфические лимфоциты против антигенов простаты и гистологические поражения наблюдаются в простате (23).

В настоящем исследовании изучали, фиброз был связан с дисфункцией мочеиспускания при ХП и ресвератрол улучшил дисфункцию мочевыводящих путей. Деятельность c-kit / фактор стволовых клеток (SCF) и передача сигналов TGF-β / Wnt / β-катенин путей, количество инфильтратов MC и уровни экспрессии триптаза, химаза и α-гладкомышечный актин (α-SMA) у крыс CP были исследованы.

Материалы и методы

Химические вещества

Ресвератрол чистотой> 99% был приобретен у Далянь Meilun Biotech Co., Ltd. (Далянь, Китай). В коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС) была получена от Wuhan Institute of Biological Products Co., Ltd. (Ухань, Китай). Все другие химические вещества, использованные в настоящем исследовании, были аналитическими. сорт и имеется в продаже.

Животные

Всего 24 крысы-самцы Sprague-Dawley (SD) (180 ± 20 ж) были приобретены в Центре экспериментальных животных Даляня. Медицинский университет (Далянь, Китай). Крыс содержали в контролируемая температура 22 ± 2 ° C при относительной влажности 60 ± 5%, 12 h цикл свет / темнота и неограниченный доступ к воде и пище; крыс не кормили в течение ночи и давали воду перед операция.Все эксперименты на животных были одобрены этикой. комитетом Даляньского медицинского университета и выполняются в соответствии с с институциональными руководящими принципами.

Крыса модель CP

Для очистки протеина простаты самцов крыс Крыс SD (240–300 г) умерщвляли и удаляли ткань простаты. в стерильных условиях и промывают физиологическим раствором. Простата ткань помещали в физиологический раствор, содержащий 0,5% Triton X-100 и гомогенизируют на ледяной бане со стаканом. гомогенизатор.Гомогенизированные образцы центрифугировали (10000 × g при 4 ° C) в течение 10 минут, и белок измеряли с помощью анализ бицинхониновой кислоты (Beijing Solarbio Science and Technology Co., Ltd., Пекин, Китай) и разбавили до 15 мг / мл в PBS. буфер.

Крысам подкожно вводили DPT. вакцина (0,5 мл / кг) в день 0, а затем вводится в несколько точек (подушка правой ступни, подушка левой ступни и основание хвоста и плеч) со смесью (объем 1 мл) очищенного протеина предстательной железы крысы и Полный адъювант Фрейнда (соотношение 1: 1) через 0, 15 и 30 дней.Контрольным крысам вводили такой же объем PBS. Модель крысы CP был установлен через 45 дней. Крыс делили случайным образом. на следующие три группы (n = 8 / группу): Контрольная группа, крысы перорально с физиологическим раствором в течение 10 дней без индукции ХП; Группа CP, крысы CP перорально получали физиологический раствор в течение 10 дней. начиная с 45-го дня; группа ресвератрола, крысы CP перорально с ресвератролом (10 мг / кг, растворенным в физиологическом растворе) в течение 10 дней начиная с 45-го дня

Испытания давления и объема мочевого пузыря в крысы

Крыс анестезировали с помощью внутрибрюшинного инъекция пентобарбитала (60 мг / кг) до операции.Крысы были фиксируется в операционной раме, а верхний край лобковой надрезана кожа симфиза. Мочевой пузырь обнажили и поместили на разрез, чтобы избежать воздействия давления брюшной полости на давление детрузора. Две пробирки 24G были вставлены в мочевой пузырь и фиксировали, а мочевой пузырь промывали физиологическим раствором (0,4 мл / мин) через одна из ламп 24G. Другая трубка была подключена к MedLab. система сбора биологического сигнала через датчик давления. В максимальная емкость мочевого пузыря, остаточный объем мочи и максимальный давление опорожнения было измерено.

Морфологические изменения

Крыс умерщвляли на конце мочевого пузыря. испытание на давление и объем. Простата удалена, зафиксирована на 10% (об. / об.) нейтральный формалин на 48 ч, затем заливают парафином и обработаны стандартными гистологическими методами. секции (4 мкм) окрашивали гематоксилином при комнатной температуре (15 мин) и эозин (3 мин; H&E) и исследовали на морфологические изменения с помощью светового микроскопа (анализируется 8 полей зрения на образец). В белковая экспрессия триптазы, химазы, TGF-β, Wnt и α-SMA была определяется в образцах методом вестерн-блоттинга или иммуногистохимическое окрашивание, как описано ниже.

Вестерн-блоттинг

Белки были экстрагированы из простаты крысы с использованием набор для экстракции белков (Nanjing KeyGen Biotech, Co., Ltd., Nanjing, Китай) согласно инструкции производителя. Как положительный контроль (+) на химазу, образец белка из сердец крыс использовался. Белки измеряли с помощью бицинхониновой кислоты. анализ (Beijing Solarbio Science and Technology Co., Ltd., Пекин, Китай). Белки (20 мкг) ресуспендировали в образце для электрофореза. буфер (Beijing Solarbio Science and Technology Co., ООО) содержащие β-меркаптоэтанол и разделенные электрофорезом на предварительно отлитый 10% SDS-полиакриламидный гель (Bio-Rad Laboratories, Inc., Геркулес, Калифорния, США) с последующим электропереносом на поливинилиден дифторидная мембрана (EMD Millipore, Биллерика, Массачусетс, США). Мембраны были заблокированы с использованием 5% обезжиренного молока в трис-буферном физиологическом растворе с 0,1% Твин-20 (TBST) в течение 2 ч при 37 ° C. β-актин служил нагрузкой контроль. Мембраны инкубировали в течение ночи при 4 ° C с соотношением 1: 1000. разведение поликлональных антител к триптазе (sc-32889), TGF-β (sc-146) и β-катенин (sc-7199; Santa Cruz Biotechnology, Inc., Даллас, Техас, США) и разведение моноклональных антител 1: 1500. для химазы (bs-2353R), α-SMA (bs-0189R) и β-актина (bsm-33036M; BIOSS, Пекин, Китай). Впоследствии мембраны были промыты TBST и инкубировали с вторичными антителами 1: 1000 (sc-2004; Santa Cruz Biotechnology, Inc.) в течение 1 ч при 37 ° C. Кляксы были тщательно промывают TBST и подвергают воздействию Enhanced Реагент Chemiluminescence Plus (Beyotime Institute of Биотехнология) согласно инструкции производителя. Излучаемый свет был задокументирован с помощью мультиспектрального прибора BioSpectrum-410. система визуализации с камерой Chemi HR 410 (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Полосы белка были визуализированы, и изображения были захвачены под проходящий ультрафиолетовый свет. Изображения (три изображения на животное) использовались для полуколичественных измерений на основе полосы денситометрия. Полуколичественное определение блотов проводили денситометрическим анализом. с помощью программного обеспечения Image Lab версии 4.0 (Bio-Rad Laboratories, Inc.).

Иммуногистохимическое окрашивание

Простата была зафиксирована в 10% (об. / Об.) Нейтральном формалин на 48 ч, затем заливают парафином, гистологические срезы простаты крысы (4 мкм) помещали на покрытый поли-L-лизином слайды.Слайды депарафинизировали в ксилоле и регидратировали в градуированные спирты. Срезы предварительно обрабатывали цитратным буфером (0,01 моль / л лимонной кислоты, pH 6,0) на 20 мин при 95 ° C и погружают в PBS. содержащая 3% h3O2 в течение 10 мин при комнатной температура. Срезы подвергались воздействию 10% нормальной козьей сыворотки. (стрептавидин / пероксидаза; SP-9001; ZSGB-BIO, Пекин, Китай) в PBS в течение 30 мин при комнатной температуре и инкубировали при 4 ° C в течение ночи с кроличьи поликлональные антитела против триптазы или химазы упомянутые выше (разведение 1: 100; Santa Cruz Biotechnology, Inc.). Срезы промывали PBS, инкубировали с биотинилированной козой. анти-кроличий IgG (SP-9001; ZSGB-BIO) в течение 20 мин при комнатной температуре и обрабатывали хромогеном 3,3-диаминобензидина в течение 5 мин при комнатной температуре. температура. Срезы контрастировали под световым микроскопом. с гематоксилином (C0107, Beyotime Institute of Biotechnology) для 2 человек мин при комнатной температуре.

Оценка MC

Два независимых следователя, которые не знали в исследовании оценивалась инфильтрация MC. Каждый экзаменатор проанализировал пять рандомизированные поля большой мощности в тканях после иммуногистохимическое окрашивание в каждой группе и анализ выполняется при разном увеличении.Количество и морфология MC были оценены. 5 областей с наибольшим количеством MC были идентифицированы при малой мощности (× 100), а количество МК в выбранные поля подсчитывались с большей степенью (× 400). Номер MC было зарегистрировано как общее количество в 5 различных областях на высокая мощность (× 400). Расположение и морфология триптазы (+) клеток учитывались при подсчете. Триптазные (+) клетки с от округлой до овальной формы, а зернистые ядра считались МС.

Определение коллагена

Простата была зафиксирована в 10% (об. / Об.) Нейтральном формалина на 48 часов, затем заливают парафином и толщиной 4 мкм секции, закрепленные на предметных стеклах, покрытых поли-L-лизином.Пикросириус красный Окрашивание проводилось на тканях, на которые были сделаны серийные срезы. Залитые парафином ткани депарафинизировали в ксилоле, регидратировали. в градуированных спиртах и ​​инкубировали в 0,1% растворе пикросириуса красного в течение 1 ч при комнатной температуре. Срезы контрастировали с гематоксилин в течение 2 мин при комнатной температуре. Разделы были исследуют под световым микроскопом.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен с помощью SPSS. программное обеспечение версии 13.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США).Данные представлены как среднее значение + стандартное отклонение. Статистически значительные различия между двумя наборами данных были определены с использованием односторонний дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Тьюки. P <0,05 считалось статистически значимым. разница.

Результаты

Гистологические исследования

Степень инфильтрации воспалительными клетками, ацинарная изменения и интерстициальный фиброз оценивали после лечение. По сравнению с контрольной группой (рис.1A), группа модели CP (рис. 1B) демонстрировала тяжелую диффузную хроническую воспаление, характеризующееся инфильтрацией лейкоцитов и папиллярным выпячивание вайи в полости железы и заметное увеличение высота эпителия предстательной железы. Диаметр просвета железы также был заметно меньше в боковой доле простаты. Однако эти изменения подавлялись у крыс, получавших резвератрол (рис. 1С).

Ресвератрол улучшает гиперактивность мочевой пузырь у крыс CP

Результаты измерения давления и объема мочевого пузыря. Выявлено, что максимальная вместимость мочевого пузыря, максимальное мочеиспускание. давление и остаточный объем мочи в контрольной группе были равны 0.51 мл, 27,24 см вод.ст. и 0,17 мл соответственно (Таблица I). Максимальная вместимость мочевой пузырь, максимальное давление мочеиспускания и остаточный объем мочи в Группа КП значительно увеличилась по сравнению с контрольной группой (Таблица I), из которого следует, что Модель CP была успешно внедрена. Ресвератрол лечение Крысы CP заметно изменили максимальную емкость, максимальное мочеиспускание. давление и остаточный объем мочи в мочевом пузыре по сравнению с Группа CP (Таблица I). Эти результаты указывают на то, что ресвератрол эффективно улучшил гиперактивность мочевой пузырь у крыс CP.

Таблица I. Ресвератрол улучшает сверхактивность мочевой пузырь у крыс CP.

Таблица I.

Ресвератрол улучшает сверхактивность мочевой пузырь у крыс CP.

Группа	Максимальная производительность, мл	Максимальное мочеиспускание давление, см H 2 O	Остаточная моча объем, мл
Контроль	0.51 ± 0,05	27,24 ± 1,52	0,17 ± 0,03
CP	0,94 ± 0,17 а	35,64 ± 2,61 а	0,52 ± 0,03 a
Ресвератрол	0,72 ± 0,40 а, б	30,51 ± 1,15 а, б	0,28 ± 0,05 а, б

Ресвератрол снижает уровень триптазы (+) MC инфильтрация у CP крыс, но химазные (+) MC не обнаружены

MC играют важную роль в развитии фиброза, и их фенотип и функция во время лечения ресвератролом по поводу ХП были исследованы в настоящем исследовании.Простата крысы была немедленно приобретены после принесения в жертву вестерн-блоттингу и иммуногистохимические анализы. Вестерн-блоттинг показал, что уровни экспрессии белка триптазы в простате CP группа была значительно увеличена по сравнению с контрольной группой (Рис. 2). Однако ресвератрол обработка крыс CP значительно снизила экспрессию этого белка по сравнению с группой CP (рис. 2). Экспрессия химазы не была детектируется с помощью вестерн-блоттинга в любой из групп (рис.2). Иммуногистохимическое окрашивание показали, что по сравнению с контрольной группой (фиг. 3A и таблица II) количество триптазных (+) MC был значительно выше в группе CP (рис. 3B и таблица II). Ресвератрол лечение ХП крысы привели к значительному снижению количества MC в простате ткани (рис. 3C и таблица II). Химазные (+) MC не были обнаружено с помощью иммуногистохимии в предстательной железе из всех группы.

Таблица II. Подсчет тучных клеток с использованием иммуногистохимическое окрашивание в каждой группе.

Таблица II.

Подсчет тучных клеток с использованием иммуногистохимическое окрашивание в каждой группе.

	Считает с использованием иммуногистохимическое окрашивание
Группы	Экзаменатор 1	Экзаменатор 2	Среднее значение
Контроль	3,17 ± 1,17	3,50 ± 1,05	3.33 ± 1.07
CP	13,50 ± 1,38	13,67 ± 1,03	13,58 ± 1,16 a
Ресвератрол	8,33 ± 0,82	8,83 ± 1,17	8,58 ± 1,00 а, б

Ресвератрол подавляет активность TGF-β и путь передачи сигналов Wnt / β-катенин

TGF-β — профибротический цитокин, индуцирующий пролиферация макрофагов и фибробластов за счет индукции других факторы роста.Вестерн-блот анализ показал повышенное уровень экспрессии TGF-β в группе ХП по сравнению с контролем группа, которая была значительно уменьшена после приема ресвератрола лечение (рис. 4). В Путь передачи сигналов Wnt / β-катенин жизненно важен при фиброзе, индуцированном TGF-β. Увеличение экспрессии β-катенина и α-SMA наблюдалось при ХП. ткани по сравнению с контрольной группой и лечение ресвератролом крыс CP значительно снижали экспрессию β-катенина и α-SMA (рис.4).

Ресвератрол уменьшает коллаген накопление в тканях ЦП

Окрашивание

пикросириусом красным показало, что по сравнению с контрольной группой (рис.5А), в группе CP было более высокое содержание коллагена (рис. 5B), которое было снижено у крыс CP. после лечения ресвератролом (рис. 5С).

Обсуждение

Ма и др. (3) сообщили, что фиброз простаты был связан с СНМП; тем не мение, лежащий в основе механизм продвижения СНМП не исследовался. Хронический простатит — распространенное заболевание в урологии и при мочеиспускании. дисфункция — первичное клиническое проявление. Наличие Обструкция мочевыводящих путей выявлена ​​у пациентов с ХП. после уродинамического обследования (2).Максимальная вместимость мочевого пузыря составляет оценивается как параметр накопительной функции, а остаточная моча объем и максимальное давление мочеиспускания оцениваются как параметры функция мочеиспускания. В настоящем исследовании максимальная мощность мочевой пузырь, остаточный объем мочи и максимальное давление мочеиспускания у крыс в группе ХП были значительно увеличены по сравнению с контрольная группа. Однако после лечения ресвератролом эти изменения были подавлены.

Мы предположили, что увеличение накопления коллагена в простате при прогрессировании ХП является следствием фиброза, что увеличивает жесткость тканей.Фиброз периуретральной ткани может уменьшить гибкость и способность простатической уретры к расширяться, чтобы приспособиться к потоку мочи, что может привести к появлению симптомов связанные с обструкцией. Фиброз — это соединительная ткань процесс ремоделирования, который характеризуется активацией и накопление миофибробластов (24), маркером которых является α-SMA. В Настоящее исследование показало, что экспрессия α-SMA была значительно выше. выше в группе ХП по сравнению с контрольной группой, и Обработка ресвератролом крыс CP снижала экспрессию α-SMA.Окрашивание пикросириусом красным показало заметное увеличение коллагена. содержание в группе CP по сравнению с контрольной группой, а максимальная емкость мочевого пузыря, остаточный объем мочи и максимальный давление мочеиспускания в группе ХП значительно увеличилось по сравнению с с контрольной группой. Кроме того, окрашивание H&E у крыс CP выявили высокую лейкоцитарную инфильтрацию и сосочковые валики, которые выступали в полости железы, и наблюдалось заметное увеличение высотой эпителия предстательной железы и меньшим диаметром просвета железы.Однако лечение ресвератролом подавило эти изменения.

MC являются важными эффекторными клетками при фиброзе тканей. которые экспрессируют сериновые протеазы, триптазу и химазу, которые наиболее распространенные белки в МК. Триптаза и химаза были сообщается, что стимулирует пролиферацию фибробластов, индуцирует синтез коллагена в культурах фибробластов и индукция коллагена образование фибрилл (25,26). Однако ограниченная информация известно об участии этих протеаз в CP.В Результаты настоящего исследования показали, что количество триптаза (+) MC была значительно выше в группе CP по сравнению с с контрольной группой. Назначение ресвератрола крысам CP значительно уменьшило количество триптазы (+) MC в простате ткани. Однако химазные (+) ТК не были обнаружены в простаты из всех групп, которые указали, что химаза тучных клеток не участвовал в прогрессировании простатита. Как сообщалось ранее (27), первичная фиброзная роль триптазы в сердце вызывает дегрануляцию МК, который вызывает высвобождение химазы и способствует фиброзу.Однако Beghdadi et al (28) сообщили, что протеаза MC 4, функциональный аналог человеческой химазы, проявляющий антифибротический потенциал при острой обструктивной нефропатии. Настоящее исследование показало, что триптаза может индивидуально вызывать простату фиброз при ХП в отсутствие химазы. Молекулярный фенотип неоднородность МК делает их привлекательными терапевтическими целями в различные заболевания (29,30). В триптаза + / химаза- MC может служить критическим роль в CP. Следовательно, механизм индукции фиброза, которым является MC зависит от, является сложным и требует дальнейших исследований.

Профибротические эффекты MC тесно связаны связанный с TGF-β. Исследования показали, что числа MC и интенсивность окрашивания были связаны с увеличением TGF-β продукция и интерстициальный фиброз (12,13). Процесс фиброза, вызванный TGF-β, в основном происходит через Smad путь, который играет важную роль в передаче TGF-β сигналы. Путь передачи сигналов Wnt / β-катенин также важен для генез фиброза в различных системах органов. Wnt / β-катенин сигнальный путь был нижестоящим регуляторным пути пути TGF-β (31).TGF-β активирует канонический Wnt передача сигналов, которая участвует в профибротических эффектах TGF-β (32). Передача сигналов Wnt / β-катенина Этот путь жизненно важен при фиброзе, индуцированном TGF-β (14). О передаче сигналов Wnt сообщили перекосить передачу сигналов TGF-β в сторону доминантной передачи сигналов через Smad путь (33). Следовательно, взаимодействия Wnt с передачей сигналов TGF-β / Smad требует дальнейшего расследование в разных ситуациях. Ткани ХП в настоящее время исследование показало повышенную экспрессию TGF-β и β-катенина, которая была снижено в группе лечения ресвератролом.Контрольные срезы тканей проявил ограниченное позитивное выражение.

Ресвератрол (15), растительное соединение, полученное в основном из кожи красный виноград широко используется в традиционной медицине а также как пищевая добавка. Предыдущее исследование продемонстрировало что ресвератрол может подавлять фиброз тканей в различных органах (34). Кроме того, ресвератрол подавленный и обращенный фибробласт простаты в миофибробласт феноконверсия in vitro (18). В соответствии с этими выводами Результаты настоящего исследования показали, что ресвератрол лечение заметно подавляло гиперактивность ТК, Путь TGF-β / Wnt / β-катенин и фиброз тканей в тканях CP, таким образом улучшая дисфункцию мочеиспускания у крыс CP.

В заключение, прогрессирование мочевыводящих путей дисфункция при ХП может быть вызвана фиброзом простаты. Примечательно, что в настоящем исследовании ткани крыс CP выявили повышенная инфильтрация MC и повышенная активность Путь TGF-β / Wnt / β-катенин, которые были сокращены после лечение ресвератролом. Результаты настоящего исследования продемонстрировал антифибротический эффект ресвератрола. Следовательно, ресвератрол может рассматриваться как кандидат для лечения CP. МК важны не только для фиброза периуретральной ткани. при ХП, но также являются потенциальной мишенью для терапии.

Благодарности

Изучение настоящего исследования было технически при поддержке Фармацевтического колледжа Даляньского медицинского университета и вторая больница Даляньского медицинского университета (Далянь, Китай). Исследование финансировалось проектом при поддержке Фонд естественных наук провинции Ляонин (грант № 201601229).

Список литературы

1	Тьяги П., Кашьяп М., Пора С., Ван З. и Йошимура Н: MP25-07 воспаление предстательной железы вызывает повышенную пергуляцию нейротрофины в сенсорных ганглиях: возможный вклад в дисфункциональное мочеиспускание.J Urol. 193: e2872015. Просмотр статьи: Google Scholar
2	Liao LM, Shi BY и Liang CQ: Амбулаторно уродинамический мониторинг поведения наружного сфинктера уретры при Больные хроническим простатитом. Азиат Дж. Андрол. 1: 215–217. 1999 г., PubMed / NCBI
3	Ма Дж., Гараи-Кермани М., Кунджу Л., Hollingsworth JM, Adler J, Arruda EM и Macoska JA: Простатические фиброз связан с симптомами нижних мочевыводящих путей.J Urolo. 188: 1375–1381. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar
4	Карсдал М.А., Дженовезе Ф., Мадсен Е.А., Манон-Дженсен Т. и Шуппан Д. Оборот коллагена и тканей как функция возраста: последствия для фиброза. J Hepatol. 64: 103–109. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI
5	Фабр В, Ву Х, ПондТор С, Коутиньо Х, Акоста Л., Джиз М., Ольведа Р., Ченг Л., Уайт Э.С., Харилла Б. и другие: Тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы 1 прогнозирует риск фиброз печени при инфекции Schistosoma japonicum человека.J заразить Дис. 203: 707–714. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
6	Трухильо К.А., Хифи К.М., Май М., Варгас К.М., Джонс А.С., Во П., Батлер К.С., Хосте Н.Э., Бисоффи М. и Гриффит Дж. К.: Маркеры фиброза и перехода эпителия в мезенхиму продемонстрировать канцеризацию поля в гистологически нормальной ткани рядом с опухолями груди. Int J Cancer. 129: 1310–1321. 2011 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
7	Silver RB: роль тучных клеток в почках. фиброз.Kidney Int. 84: 2142013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
8	Cruse G и Bradding P: тучные клетки в заболевания дыхательных путей и интерстициальные заболевания легких. Eur J Pharma. 778: 125–138. 2016. Просмотр статьи: Google Scholar .
9	Gaca MDA, Артур MJP и Benyon RC: Mast экспрессия клеточной протеазы и фактора стволовых клеток в печени крыс фиброз. J Hepatol. 28: 811998.Просмотр статьи: Google Scholar
10	Ядав А., Десаи Р.С., Бхута Б.А., Сингх Дж.С., Mehta R и Nehete AP: измененная иммуногистохимическая экспрессия триптаза и химаза тучных клеток в патогенезе орального подслизистый фиброз и злокачественная трансформация вышележащих эпителий. PLoS One. 9: e9871 . Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
11	Зерр П., Палумбо-Зерр К., Хуанг Дж., Томчик М., Sumova B, Distler O, Schett G и Distler JH: Sirt1 регулирует каноническая передача сигналов TGF- (β) для контроля активации фибробластов и фиброз тканей.Ann Rheum Dis. 75: 226–233. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI
12	Саммерс С.А., Ган П.Й., Дьюэдж Л., Ма Ф.Т., Оои JD, O’Sullivan KM, Nikolic-Paterson DJ, Kitching AR и Holdsworth SR: активация и дегрануляция тучных клеток способствует фиброзу почек. при экспериментальной односторонней обструкции мочеточника. Kidney Int. 82: 676–685. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
13	Jeong DH, Lee GP, Jeong WI, Do SH, Ян HJ, Yuan DW, Park HY, Kim KJ и Jeong KS: Изменения мачты клеток и TGF-бета1 при лечении силимарином для индуцированного CCI (4) фиброз печени.Мир Дж. Гастроэнтерол. 11: 1141–1148. 2005 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
14	Ахметшина А., Палумбо К., Дис С., Бергманн C, Venalis P, Zerr P, Horn A, Kireva T, Beyer C, Zwerina J и др.: Активация канонической передачи сигналов Wnt требуется для Фиброз, опосредованный TGF-β. Nat Commun. 3: 7352012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
15	Торрес П., Поведа А., Хименес-Барберо Дж., Ballesteros A и Plou FJ: катализируемые региоселективной липазой синтез 3-о-ацильных производных ресвератрола и изучение их антиоксидантные свойства.J. Agric Food Chem. 58: 807–813. 2010 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
16	Шарма С., Анджанеюлу М., Кулкарни СК и Chopra K: полифенольный фитоалексин ресвератрол ослабляет диабетическая нефропатия у крыс. Фармакология. 76: 69–75. 2006 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
17	Csiszar A: Противовоспалительное действие ресвератрол: Возможная роль в профилактике возрастных сердечно-сосудистые заболевания.Ann N Y Acad Sci. 1215: 117–122. 2011 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
18	Гараи-Кермани М., Мур Б. Б. и Макоска JA: Ресвератрол-опосредованное подавление и реверсия предстательной железы феноконверсия миофибробластов. PLoS One. 11: e01583572016. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
19	Хэ Й, Цзэн Х, Ю Й, Чжан Дж, Цзэн Х, Гун F, Duan X, Liu Q и Yang B: ресвератрол улучшил прогресс хронического простатита за счет подавления c-kit / SCF с помощью активация Sirt1.J. Agric Food Chem. 65: 5668–5673. 2017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
20	Хэ Й, Цзэн Х.З., Ю Й, Чжан Дж.С., Дуань Х, Zeng XN, Gong FT, Liu Q и Yang B: ресвератрол улучшает простату фиброз при прогрессировании дисфункции мочевыводящих путей при хроническом простатит. Environ Toxicol Pharmacol. 54: 120–124. 2017 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
21	Wong L, Done JD, Schaeffer AJ и Thumbikat P: экспериментальный аутоиммунный простатит вызывает микроглиальные активация в спинном мозге.Простата. 75: 50–59. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
22	Чжэн Т., Ван Р, Чжан ТБ, Цзя Д.Х., Ван CL, Сунь Y и Чжан WX: AB036. Эффекты и их потенциальные механизмы ингибиторов Цокс-2 на латентный период эякуляции крыс с экспериментальным аутоиммунный простатит. Перевод Андрол Урол. 5 Приложение 1: AB0362016. Просмотр статьи: Google Scholar:
23	Риверо В.Е., Мотрич Р.Д., Макчони М. и Riera CM: Аутоиммунная этиология синдрома хронического простатита: An продвинуться в понимании этой патологии.Crit Rev Immunol. 27: 33–46. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
24	Фрага Ф, Стурни М, Руокколо Р, Сантос Р, Silva R и Stergiopulos N: 139 Ангиотензин- (1–7) ингибирует кавернозный фиброз за счет ослабления дифференцировки фибробластов миофибробластам. J Sex Med. 14 Приложение 1: S3 . Просмотр статьи: Google Scholar
25	Абэ М., Куросава М., Исикава О., Миячи Ю. и Kido H: триптаза тучных клеток стимулирует кожные пролиферация фибробластов и выработка коллагена I типа.Clin Exp Аллергия. 28: 1509–1517. 1998. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
26	Коффорд М.В., Шварц Л.Б., Шехтер Н.М., Ягер Д.Р., Дигельманн Р.Ф. и Грэм М.Ф .: Спайность типа I проколлаген химазой тучных клеток человека инициирует фибриллы коллагена образование и генерирует уникальный карбоксиконцевой пропептид. J Biol Chem. 272: 7127–7131. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
27	Ли Дж., Джубайр С., Левик С. П. и Яницки Дж. С.: Аутокринная роль триптазы в мачте, вызванной перегрузкой давлением активация клеток, высвобождение химазы и фиброз сердца.IJC Метаболические и эндокринные. 10: 16–23. 2016. Просмотр статьи: Google Scholar .
28	Бегдади В., Маджене Л.К., Клавер Дж., Пейлер G, Beaudoin L, Lehuen A, Daugas E и Blank U: химаза тучных клеток защищает от фиброза почек при одностороннем мочеточнике у мышей препятствие. Kidney Int. 84: 317–326. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
29	Globa T, Saptefrţi L, Ceauşu RA, Gaje P, Cimpean AM и Raica M: фенотип тучных клеток при доброкачественных и злокачественных опухолях опухоли простаты.Pol J Pathol. 65: 147–153. 2014. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI
30	Ци Л., Сун В., Лю З., Чжао X, Цао В. и Сунь B: Wnt3a способствует формированию васкулогенной мимикрии толстой кишки рак через передачу сигналов wnt / β-катенин. Int J Mol Sci. 16: 18564–18579. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
31	Кониди А., ван ден Берге V и Хейлбрук D: Аптамеры и их потенциал избирательного нацеливания на аспекты Передача сигналов семейств EGF, Wnt / β-катенин и TGFβ-smad.Int J Mol Sci. 14: 6690–6719. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
32	Понс М., Али Л., Бегдади В., Данелли Л., Элисон М., Маджен Л.К., Кальво Дж., Клавер Дж., Вибхушан С., Обринк М. и др. al: Тучные клетки и химаза MCPT4 способствуют нарушению функции почек после частичная непроходимость мочеточника. Фронт Иммунол. 8: 4502017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
33	van den Bosch MH, Blom AB, van Lent PL, ван Бёнинген Х.М., Блейни Дэвидсон Э.Н., ван дер Краан П.М. и ван ден Berg WB: каноническая передача сигналов Wnt искажает передачу сигналов TGF-beta в хондроциты к передаче сигналов через ALK1 и Smad 1/5/8.Клетка Сигнал. 26: 951–958. 2014. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI
34	Сяо З., Чэнь Ц., Мэн Т., Чжан В. и Чжоу В: Ресвератрол ослабляет повреждение почек и фиброз, подавляя трансформирующий путь фактора роста-β на матриксную металлопротеиназу 7. Exp Biol Med (Maywood). 241: 140–146. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

Фиброз простаты, симптомы нижних мочевыводящих путей и ДГПЖ

1

Laborde, E.E. & McVary, K. T. Медицинское лечение симптомов нижних мочевыводящих путей. Нат. Преподобный Урол. 11 , S19 – S25 (2009).

Google ученый

2

Wei, J. T., Calhoun, E. & Jacobsen, S. J. Проект «Урологические заболевания в Америке: доброкачественная гиперплазия простаты». J. Urol. 173 , 1256–1261 (2005).

Артикул PubMed Central Google ученый

3

Купелян, В. и др. . Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, разнородной по расовому и этническому признаку: обследование здоровья населения Бостонской области (BACH). Arch. Междунар. Med. 166 , 2381–2387 (2006).

Артикул PubMed Central Google ученый

4

Парсонс, Дж. К., Бергстром, Дж., Силберштейн, Дж. И Барретт-Коннор, Э. Распространенность и характеристики симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин в возрасте & gt; или = 80 лет. Урология 72 , 318–321 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

5

Ирвин Д. Э., Копп З. С., Агатеп Б., Милсом И. и Абрамс П. Оценка распространенности симптомов нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря во всем мире. BJU Int. 108 , 1132–1138 (2011).

Артикул PubMed Central Google ученый

6

Малаеб, Б.С., Ю., X., МакБин, А. М., Эллиотт, С. П. Национальные тенденции хирургической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы в США (2000–2008 гг.). Урология 79 , 1111–1116 (2012).

Артикул PubMed Central Google ученый

7

Ю., X., Эллиотт, С. П., Уилт, Т. Дж., Макбин, А. М. Практические модели хирургического лечения доброкачественной гиперплазии простаты: резкое увеличение количества малоинвазивных технологий. J. Urol. 180 , 241–245 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

8

Строп, С. А., Янг, Л., Непл, К. Г., Андриоле, Г. Л. и Оуэнс, П. Л. Сравнительная эффективность трансуретральной резекции простаты и лазерной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы на основе популяций. J. Urol. 187 , 1341–1345 (2012).

Артикул PubMed Central Google ученый

9

Крамбек, А.Е. и др. . Эффективность медикаментозного и хирургического лечения симптомов нижних мочевыводящих путей в условиях сообщества. BJU Int. 110 , 1332–1337 (2012).

Артикул PubMed Central Google ученый

10

МакКоннелл, Дж. Д. Долгосрочный эффект доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N. Engl. J. Med. 349 , 2387–2398 (2003).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

11

Баутиста, О. М. и др. . Дизайн исследования «Медикаментозная терапия симптомов простаты» (MTOPS). Контроль. Clin. Испытания 24 , 224–243 (2003).

Артикул PubMed Central Google ученый

12

Никель, Дж. К., Дауни, Дж., Янг, И. и Боаг, С. Бессимптомное воспаление и / или инфекция при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. BJU Int. 84 , 976–981 (1999).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

13

Роберт Г. и др. . Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата 69 , 1774–1780 (2009).

Артикул PubMed Central Google ученый

14

Delongchamps, N.Б. и др. . Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J. Urol. 179 , 1736–1740 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

15

Sutcliffe, S., Giovannucci, E., De Marzo, A. M., Willett, W. C. & Platz, E. A. Инфекции, передающиеся половым путем, простатит, частота эякуляции и вероятность симптомов нижних мочевыводящих путей. Am. J. Epidemiol. 162 , 898–906 (2005).

Артикул PubMed Central Google ученый

16

St Sauver, J. L. & Jacobsen, S. J. Воспалительные механизмы, связанные с воспалением простаты и симптомами нижних мочевыводящих путей. Curr. Prostate Rep. 6 , 67–73 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

17

St Sauver, J.Л. и др. . Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты. Урология 71 , 475–479 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

18

Кригер, Дж. Н. и др. . Эпидемиология простатита. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 31 (Дополнение 1), S85 – S90 (2008).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

19

Колоднер Р., Элиасберг, Т., Хазан, Б. и Раз, Р. Клиническое значение бактериурии с низким количеством колоний видов Enterococcus. Eur. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 25 , 238–241 (2006).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

20

Begley, L., Monteleon, C., Shah, R. B., Macdonald, J. W. & Macoska, J. A. Сверхэкспрессия и секреция CXCL12 стареющими фибробластами усиливают пролиферацию эпителия предстательной железы человека in vitro . Ячейка старения 4 , 291–298 (2005).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

21

Бегли, Л. А., Касина, С., Макдональд, Дж. И Макоска, Дж. А. Воспалительная микросреда стареющей простаты способствует клеточной пролиферации и гипертрофии. Цитокин 43 , 194–199 (2008).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

22

Бегли, Л.А. и др. . CXCL5 способствует прогрессированию рака простаты. Неоплазия 10 , 244–254 (2008).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

23

Begley, L.A., MacDonald, J. W., Day, M. L. & Macoska, J. A. CXCL12 активирует устойчивый транскрипционный ответ в эпителиальных клетках предстательной железы человека. J. Biol. Chem. 282 , 26767–26774 (2007).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

24

Димри, Г.P. и др. . Биомаркер, идентифицирующий стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo . Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 9363–9367 (1995).

CAS Статья Google ученый

25

Нисимура, Ф. и др. . Сравнение in vitro пролиферативной способности клеток периодонтальной связки человека у молодых и старых доноров. Oral Dis. 3 , 162–166 (1997).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

26

Hjelmeland, L. M., Cristofolo, V. J., Funk, W., Rakoczy, E. & Katz, M. L. Старение пигментного эпителия сетчатки. Мол. Vis. 5 , 33 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

27

Кайстура Дж. и др. . Укорочение теломер является маркером in vivo репликации и старения миоцитов. Am. J. Pathol. 156 , 813–819 (2000).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

28

Чхотуа А. и др. . Репликативное старение в механизмах трансплантации органов и значение. транспл. Иммунол. 9 , 165–171 (2002).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

29

Бавик, К.Программа экспрессии генов старения фибробластов простаты модулирует пролиферацию неопластических эпителиальных клеток через паракринные механизмы. Cancer Res. 66 , 794–802 (2006).

CAS Статья Google ученый

30

Коппе, Дж. П. и др. . Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PLoS Biol. 6 , 2853–2868 (2008).

CAS Статья Google ученый

31

Penna, G. и др. . Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J. Immunol. 182 , 4056–4064 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

32

Фудзита, К. и др. . Хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2) связан с нарушением регуляции роста предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Простата 70 , 473–481 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

33

Шауэр, И. Г., Ресслер, С. Дж., Таксхорн, Дж. А., Данг, Т. Д. и Роули, Д. Р. Повышенная эпителиальная экспрессия интерлейкина-8 коррелирует с реактивной стромой миофибробластов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Урология 72 , 205–213 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

34

Таксхорн, Дж. А. и др. . Реактивная строма при раке простаты человека: индукция фенотипа миофибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Clin. Cancer Res. 8 , 2912–2923 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

35

Шауэр, И.Г., Ресслер, С. Дж. И Роули, Д. Р. Хемокин, полученный из кератиноцитов, индуцирует гиперплазию эпителия предстательной железы и реактивную строму в новой модели трансгенных мышей. Простата 69 , 373–384 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

36

Гараи-Кермани, М. и др. . Хемокины CXC-типа способствуют феноконверсии миофибробластов и фиброзу простаты. PLoS ONE 7 , e49278 (2012).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

37

Сарма, А. В., Парсонс, Дж. К., Маквари, К. и Вей, Дж. Т. Диабет и доброкачественная гиперплазия предстательной железы / симптомы нижних мочевыводящих путей — что мы знаем? J. Urol. 182 , S32 – S37 (2009).

Артикул PubMed Central Google ученый

38

Мишель, М. К., Мельбургер, Л., Шумахер, Х., Брессель, Х. У. и Гёпель, М. Влияние диабета на симптомы нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. J. Urol. 163 , 1725–1729 (2000).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

39

Прадхан, А. Д., Мэнсон, Дж. Э., Рифаи, Н., Бьюринг, Дж. Э. и Ридкер, П. М. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. JAMA 286 , 327–334 (2001).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

40

Морелли А. и др. . Тестостерон и агонист рецептора фарнезоида X INT-747 противодействуют изменениям мочевого пузыря, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, на модели метаболического синдрома у кроликов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 132 , 80–92 (2012).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

41

Азадзой, К.М., Таркан, Т., Сироки, М. Б. и Крейн, Р. Дж. Хроническая ишемия, вызванная атеросклерозом, вызывает фиброз мочевого пузыря и нарушение комплаенса у кролика. J. Urol. 161 , 1626–1635 (1999).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

42

Гараи-Кермани, М. и др. . Диабет, вызванный ожирением, и фиброз нижних мочевых путей способствуют дисфункции мочеиспускания у мышей. Простата 73 , 1123–1133 (2013).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

43

Донат М. Ю. и др. . Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии. Уход за диабетом 31 , S161 – S164 (2008).

CAS Статья Google ученый

44

Детлефсен, С., Сипос, Б., Фейерабенд, Б. и Клёппель, Г. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Archiv. 447 , 800–805 (2005).

Артикул PubMed Central Google ученый

45

Gharaee-Kermani, M., Hu, B., Phan, S.H. & Gyetko, M.R. Последние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: внимание уделяется передаче сигналов TGFβ и миофибробластам. Curr. Med. Chem. 16 , 1400–1417 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

46

Скоттон, К.Дж. И Чемберс, Р. С. Молекулярные мишени при фиброзе легких: миофибробласт в фокусе. Сундук 132 , 1311–1321 (2007).

Артикул PubMed Central Google ученый

47

Ново, Э., Вальфре ди Бонзо, Л., Каннито, С., Коломбатто, С. и Парола, М. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 41 , 2089–2093 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

48

Фрит, Дж., Дэй, К. П., Хендерсон, Э., Берт, А. Д. и Ньютон, Дж. Л. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Геронтология 55 , 607–613 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

49

Ридер Ф. и Фиокки К. Кишечный фиброз при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 6 , 228–235 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

50

Джонстон, Р. Д. и Логан, Р. Ф. А. Каков максимальный возраст начала ВЗК? Inflamm. Кишечник. 14 (Дополнение 2), S4 – S5 (2008).

Артикул PubMed Central Google ученый

51

Голдакр, М.Ж. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 23 , 793–804 (2009).

Артикул PubMed Central Google ученый

52

Pohlers, D. и др. . TGF-β и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярного пути. Biochim. Биофиз. Acta 1792 , 746–756 (2009).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

53

Хинц, Б.Формирование и функция миофибробластов при восстановлении тканей. J. Invest. Дерматол. 127 , 526–537 (2007).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

54

Винн Т. А. Клеточные и молекулярные механизмы фиброза. J. Pathol. 214 , 199–210 (2008).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

55

Хинц, Б. и др. . Миофибробласт. Am. J. Pathol. 170 , 1807–1816 (2007).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

56

Ма, Дж. и др. . Фиброз предстательной железы связан с симптомами нижних мочевыводящих путей. J. Urol. 188 , 1375–1381 (2012).

Артикул PubMed Central Google ученый

57

Рокко, Б. и др. . Текущее состояние спасательной роботизированной лапароскопической простатэктомии при лучевом раке простаты. Curr. Урол. Отчет 13 , 195–201 (2012).

Артикул PubMed Central Google ученый

58

Кроуфорд, Э. Д. и Кавана, Б. Д. Роль альфа-блокаторов в лечении симптомов нижних мочевых путей у пациентов с раком простаты, получающих лучевую терапию. Am.J. Clin. Онкол. 29 , 517–523 (2006).

Артикул PubMed Central Google ученый

59

Rosenzweig-Bublil, N. & Abramovici, A. Реакция фиброза стромы в простате крыс, вызванная альфа-адренергической стимуляцией. Дж. Андрол. 27 , 276–284 (2006).

Артикул PubMed Central Google ученый

60

Делелла, Ф.К., Лакорте, Л. М., Алмейда, Ф. Л., Пай, М. Д. и Фелисбино, С. Л. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, в простате модулируется лечением доксазозином. Life Sci. 91 , 1281–1287 (2012).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

61

Guinan, P. и др. . Влияние андрогенной депривации на злокачественные и доброкачественные ткани простаты. Med. Онкол. 14 , 145–152 (1997).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

62

Розновану, С. Л., Радулеску, Д., Новак, С. и Стольнику, С. Морфологические изменения карциномы простаты, вызванные гормональной и лучевой терапией. Rev. Med. Чир. Soc. Med. Nat. Яссы. 109 , 337–342 (2005).

PubMed PubMed Central Google ученый

63

Валлийский, М. и др. . Нокаут рецептора андрогенов, специфичный для гладкомышечных клеток: новая модель заболевания предстательной железы. Эндокринология 152 , 3541–3551 (2011).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

64

Винн Т. А. и Рамалингам Т. Р. Механизмы фиброза: терапевтический перевод при фиброзном заболевании. Нат. Med. 18 , 1028–1040 (2012).

CAS Статья PubMed Central Google ученый

современный взгляд на лечение и профилактику

Справочная информация: Хронический бактериальный простатит (ХБП) часто диагностируется у мужчин фертильного возраста и характеризуется набором выводящих из строя симптомов, включая боль в области таза (например, промежности, яичек), симптомы мочеиспускания (учащение и неотложность мочеиспускания, в том числе ночь; боль или дискомфорт при мочеиспускании) и сексуальная дисфункция.Излечить CBP можно путем длительной терапии антибактериальными средствами, но рецидивы часты. Немногие антибактериальные агенты способны распространяться в ткани предстательной железы и достигать достаточных концентраций в месте инфекции. Эти агенты включают фторхинолоны, макролиды, тетрациклины и триметоприм. После внедрения фторхинолонов в клиническую практику был проведен ряд исследований, направленных на оптимизацию противомикробной терапии CBP, а также на повышение скорости эрадикации и облегчения симптомов.Цели: Оценить и сравнить эффективность и вред противомикробных препаратов при хроническом бактериальном простатите. Методы поиска: Мы провели поиск в Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL), MEDLINE (PubMed), EMBASE, других национальных и международных базах данных и выдержках из материалов конференции 8 августа 2012 года. Критерий выбора: Мы включили все рандомизированные контролируемые сравнения одного противомикробного агента с плацебо или одного или нескольких противомикробных агентов сравнения, в сочетании или без антимикробных препаратов.Мы также включили испытания, сравнивающие различные дозы, продолжительность лечения, частоту дозирования или способы введения противомикробных агентов. Мы исключили исследования, в которых пациенты не были диагностированы в соответствии с международно рекомендованными критериями или не подвергались сегментированным тестам нижних мочевых путей. Сбор и анализ данных: Данные исследования были извлечены независимо двумя авторами обзора. Результатами исследования были микробиологическая эффективность (эрадикация патогенов), клиническая эффективность (излечение или улучшение симптомов, или оценка симптомов) при посещениях с целью проверки излечения или при последующем наблюдении, или и то, и другое, а также побочные эффекты терапии.Вторичные исходы включали частоту микробиологических рецидивов. Статистический анализ проводился с использованием модели фиксированных эффектов для микробиологических исходов и модели случайных эффектов для клинических исходов и побочных эффектов. Результаты были выражены как отношения риска для дихотомических исходов (с 95% доверительным интервалом) или как стандартизованные средние различия для непрерывных или недихотомических переменных. Основные результаты: Мы отобрали 18 исследований, в которых приняли участие 2196 рандомизированных пациентов. Сравнивались пероральные фторхинолоны, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин и прулифлоксацин.Не было значительных различий в клинической или микробиологической эффективности или частоте побочных эффектов между этими фторхинолонами. При хламидийном простатите: (i) азитромицин показал улучшенные показатели эрадикации и клинического излечения по сравнению с ципрофлоксацином без значительных различий в отношении побочных эффектов; (ii) азитромицин был эквивалентен кларитромицину как микробиологически, так и клинически; (iii) прулифлоксацин, по сравнению с доксициклином, улучшил клинические симптомы, но не снизил уровень эрадикации.При уреаплазменном простатите сравнения офлоксацина с миноциклином и азитромицина с доксициклином показали сходные микробиологические, клинические и токсические профили. Выводы авторов: Микробиологическая и клиническая эффективность, а также профиль побочного действия различных пероральных фторхинолонов сопоставимы.