От амброксол: Амброксол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ambroxol сироп 30 мг/5 мл: фл. 50 мл или 100 мл (22628)

Содержание

инструкция по применению, аналоги, статьи » Справочник ЛС

Внутрь, во время приема пищи, с небольшим количеством жидкости. Взрослым и детям старше 12 лет назначают - таблетки: по 30 мг 3 раза в сутки в первые 2-3 дня, затем по 30 мг 2 раза или 15 мг 3 раза в сутки, либо по 1 капсуле ретард (75 мг) утром; детям 6-12 лет - 15 мг 2-3 раза в сутки.
Раствор для приема внутрь (7.5 мг/мл) взрослым в течение первых 2-3 дней - по 4 мл, а затем по 2 мл 3 раза в сутки или по 4 мл 2 раза в сутки; детям до 2 лет - 1 мл 2 раза в сутки, 2-5 лет - 1 мл 3 раза в сутки, 5-12 лет - 2 мл 2-3 раза в сутки.
Сироп (3 мг/мл) взрослым - в первые 2-3 дня по 10 мл, а затем по 5 мл 3 раза в сутки или по 10 мл 2 раза в сутки. В тяжелых случаях заболевания дозу не уменьшают в течение всего курса лечения. Детям 5-12 лет назначают по 15 мг 2-3 раза в сутки, 2-5 лет - 7.5 мг 3 раза в сутки, до 2 лет - 7.5 мг 2 раза в сутки.
В виде ингаляций назначают взрослым и детям старше 5 лет по 15-22.5 мг, детям до 2 лет - 7. 5 мг, детям от 2-5 лет - 15 мг 1-2 раза в сутки. В случае, когда нет возможности проводить более одной ингаляции в день, дополнительно применяют таблетки, раствор или сироп перорально. Парентерально вводят в/м, в/в (медленно, струйно или капельно) или п/к: взрослым - по 15 мг, в тяжелых случаях - 30 мг 2-3 раза в сутки; детям - 1.2-1.6 мг/кг 3 раза в сутки. Обычно детям до 2 лет - 7.5 мг 2 раза в сутки, от 2 до 5 лет - 7.5 мг 3 раза в сутки, от 5 лет - 15 мг 2-3 раза в сутки. Для лечения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных и новорожденных детей вводят в/в или в/м - 10 мг/кг/сут, кратность введения - 3-4 раза, при необходимости доза может быть увеличена до 30 мг/кг/сут. Для в/в капельного введения 50 мл разводят в 500 мл инфузионного раствора (в качестве растворителя применяют 0.9% раствор NaCl, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера-Локка или др. базисный раствор с pH не выше 6.3), вводят в течение 2 ч со скоростью 84 кап/мин. Повторное лечение по приведенной схеме может быть проведено через 14 дней (при сохранении показаний).


Парентеральное введение прекращается после исчезновения острых проявлений заболевания (переходят на прием внутрь или ректальное введение).
Ректально, взрослым и детям старше 12 лет - по 1 суппозиторию (30 мг) 3 раза в сутки 2-3 дня, затем по 60 мг 2 раза в сутки, максимальная суточная доза - 0.12 г; детям 6-12 лет - по 15 мг 2-3 раза в сутки. Не рекомендуется применять без врачебного назначения более чем в течение 4-5 дней.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Перед началом лечения препаратом Амброксол 30 проконсультируйтесь с врачом!

Без консультации специалиста не применяйте препарат дольше установленного срока.

Если признаки заболевания не начнут исчезать, или, наоборот, состояние здоровья ухудшится, или появятся нежелательные явления, необходимо прекратить прием и обратиться за консультацией к врачу относительно дальнейшего применения препарата.

При применении муколитических препаратов, таких как амброксола гидрохлорид, сообщалось о единичных случаях тяжелых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез у пациентов. В основном их можно было объяснить тяжестью основного заболевания и/или сопутствующей терапией. Кроме того, на начальной стадии синдрома Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла у пациентов могут наблюдаться гриппоподобные неспецифические продромальные симптомы, такие как лихорадка, боли в теле (ломота), ринит, кашель, боль в горле. В результате их ошибочной оценки пациенты могли получать препараты для симптоматического лечения кашля и простуды. По этой причине необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства, если проявились симптомы прогрессирующей кожной реакции (иногда связанной с развитием пузырей и поражением слизистых оболочек).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки. В случае нарушения функции почек или тяжелых заболеваний печени Амброксол 30 следует применять только под контролем врача, возможно удлинение интервалов между приемами или уменьшение дозы препарата. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени и выводится из организма почками, поэтому при тяжелой почечной недостаточности возможна кумуляция амброксола и/или его метаболитов в печени. Во время лечения необходимо употреблять больше жидкости (соки, чай, вода) для усиления муколитического эффекта препарата.

Препарат содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать этот препарат. Сорбит также может вызвать легкий слабительный эффект.

В 5 мл препарата содержится 1,75 мг (0,075 ммоль) натрия.

Амброксол 30 не содержит сахар, поэтому его можно применять больным сахарным диабетом.

Не содержит алкоголя.

При одновременном применении амброксола гидрохлорида с противокашлевыми лекарственными средствами может возникнуть опасное накопление секрета из-за подавления кашлевого рефлекса, поэтому сопутствующее использование этих средств возможно только после тщательной оценки пользы и риска.

При усиленной секреции слизи, при нарушении бронхомоторных функций (например при таком редком генетически детерминированном заболевании как первичная цилиарная дискинезия) следует с осторожностью применять муколитические средства (в т.ч. амброксол) из-за риска возможного накопления большого количества слизи и закупорки бронхов.

Сироп Амброксол 30 применяется для лечения взрослых и детей старше 12 лет. Для лечения детей до 12 лет применяется сироп Амброксол 15.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение препарата не рекомендовано в первом триместре беременности, во втором и третьем триместрах беременности препарат можно применять после тщательной оценки соотношения пользы для матери и возможного риска для плода.

Амброксол 30 выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется препарат применять в период кормления грудью.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

Исследования по изучению влияния приема лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

В постмаркетинговых данных также отсутствуют доказательства влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Дети

Детям в возрасте до 12 лет применять Амброксол 15.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Применение амброксола вместе с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом, эритромицином, доксициклином) способствует повышению концентрации антибиотиков в тканях легких. Применение Амброксола 30 с противокашлевыми препаратами приводит к затруднению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля.

Способ применения и дозировка

Взрослым: по 10 мл (60 мг амброксола гидрохлорида) 2 раза в сутки (каждые 12 часов), что соответствует 120 мг амброксола гидрохлорида в сутки.

После улучшения состояния доза может быть уменьшена в два раза.

Подросткам старше 12 лет: в зависимости от состояния принимать от 5 мл до 7,5 мл (от 30 мг до 45 мг амброксола гидрохлорида) 2 раза в сутки (каждые 12 часов), что соответствует суточной дозе амброксола гидрохлорида от 60 до 90 мг.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику амброксола гидрохлорида в клинически значимой степени. Таким образом, не требуется регулировать режим дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Для пациентов с нарушением функции почек или тяжелыми заболеваниями печени препарат следует принимать только под наблюдением врача и, возможно, будет необходимо снизить дозу или увеличить интервал между приемами.

Препарат принимают вне зависимости от приема пищи, используя мерную ложку для точного дозирования, запивая стаканом воды. В течение дня следует также употреблять больше жидкости. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.

Без консультации врача препарат можно принимать не более 4-5 дней, также необходимо проконсультироваться с врачом, если симптомы длятся дольше 4-5 дней и/или усиливаются, несмотря на прием препарата Амброксол 30.

В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.

Амброксол: инструкция по применению

Воспаление дыхательных путей всегда сопровождается кашлем: продуктивным или раздражающим. Амброксол является препаратом, увеличивающим секрецию мокроты, одновременно облегчающим ее отхождение, благодаря чему кашель становиться продуктивным

Содержание:

Что такое амброксол гидрохлорид

Амброксола гидрохлорид – вещество, непосредственно влияющее на секреторную функцию дыхательных путей, заставляя железы работать активнее, что ведет к повышенной выработке мокроты. Кроме того, Амброксол напрямую воздействует на моторную функцию трахеи и бронхов, что объясняет отхаркивающий эффект. Ткани верхних и нижних дыхательных путей моментально раздражаются при малейших колебаниях реснитчатого эпителия, вызывая кашель, который легко выводит жидкую мокроту вместе с возбудителем.

Можно ли детям пить Амброксол

Младенцы в период новорожденности (первые 28 суток жизни) и до достижения двухлетнего возраста не имеют полноценно умения кашлять. Их рефлекторная функция отторжения слизи снижена, а толчки выдыхаемого воздуха при кашле недостаточно мощные, чтобы выводить мокроту. Поэтому детям, младше двух лет, не стоит давать муколитики.

Повышенное продуцирование слизи на фоне приема Амброксола станет причиной ее скопления в нижних отделах легких и бронхах, что приведет к присоединению вторичной бактериальной инфекции, которая разовьет пневмонию.

В связи с чем, прием препарата в форме сиропа показан только тем пациентам, которые уже научились кашлять - старше 2 лет.

Как долго принимать Амброксол

При возникновении инфекции в дыхательных путях, источник заражения нужно как можно скорее вывести из организма, чему активно способствует Амброксол. Однако нередко причиной кашля становится бактериальное поражение нижних дыхательных путей, с которым организм не всегда может справиться самостоятельно. Поэтому, безрецептурный прием препарата возможен не дольше 5 дней. Если по истечении этого срока симптомы недомогания сохраняются, больной обязан обратиться к врачу за назначением антибактериальной терапии.

Ацц Лонг и Амброксол: что лучше

В основе Ацц лежит вещество ацетилцистеин, которое, подобно Амброксолу, улучшает реологические свойства мокроты: ускоряет ее продуцирование, снижая вязкость. Реснитчатый эпителий дыхательных путей моментально реагирует на раздражитель, провоцируя кашель. Препарат с припиской «Лонг» говорит о том, что действие разово принятой дозы пролонгировано до 12 часов. Это значит, принимать его нужно утром, один раз в день. Прием Ацц Лонг на ночь приведет к тому, что кашель будет душить больного всю ночь, не дав уснуть.

Выбирая между Ацц и Амброксолом, опираться нужно на удобство формы выпуска для пациента и индивидуальную непереносимость компонентов.

Амброксол и его аналоги

Действующее вещество Амброксол маскируют под разными торговыми марками:

Зная наименование действующего вещества, проще отыскать в аптеке дешевый аналог, чтобы не тратить неоправданно большие суммы на то же самое, но под другим названием.

Амброксол, как и препараты под другими торговыми названиями, продается в разных формах: от таблеток до растворов, которые принимают внутрь или используют в качестве добавки к ингалятору.

Как часто можно принимать Амброксол

Препарат использую в трех лекарственных формах:

Таблетки показаны детям, старше 12 лет и взрослым. Частота приема не должна превышать 2 раз. В редких случаях врач может увеличить дозировку, но важно оговорить, что прием таблетки на ночь, в качестве увеличения частоты приемов, противопоказан.

Детям чаще назначают сироп для приема внутрь или ингаляции с амброксолом. Разовая доза зависит от возраста и веса пациента. Для приготовления раствора используют 4 мл физраствора и 2 мл препарата. Длительность процедуры для детей до 7 лет не должна превышать 4 минуты. Для пациентов от 7 до 13 лет увеличивают продолжительность ингаляции до 6 минут. Взрослым рекомендовано дышать раствором не меньше 10 минут.

Сироп для приема внутрь дают ребенку трижды в день по чайной ложке. Последний прием не должен быть позднее, чем за два часа до сна.

Можно ли Амброксол при ларингите

Ларингит – воспаление верхних дыхательных путей, локализующееся в трахее – вокруг голосовых связок. Ларингиту свойственен лающий кашель, не дающий покоя. При сильном воспалении возможен отек тканей гортани, ведущий к закупорке дыхательных путей и асфиксии. Поэтому, при ларингите нужно осторожно относиться к приему муколитиков. Прежде всего, необходимо показаться врачу, который даст рекомендации. Возможно, вместе с ингаляциями амброксолом потребуется сосудосуживающая терапия, обеспечивающая защиту от отека в трахее.

Сухой кашель: почему Амброксол не помогает

Причиной сухого кашля может быть не только низкая реология мокроты, но и локализация воспаления. Если кашель возник из-за поражения миндалин, вывод мокроты из бронхов никак не повлияет на ход лечения. Вот почему фарингит не является показанием к применению амброксола.

Раздражающий кашель, возникший из-за воспаления носоглотки, глотки и гортани не получится вылечить с помощью амброксола. Для избавления от заражения верхних отделов лучше использовать антисептические растворы для ополаскивания или в виде пастилок для рассасывания.

Амброксол детям: Комаровский

Популярный педиатр Евгений Комаровский напоминает родителям, что в период болезни ребенку особенно важно употреблять много жидкости, что обеспечит естественное поддержание качественной выработки мокроты.

Добавление в ингалятор Амброксола требует особого внимания: прием на ночь строго противопоказан. В противном случае ребенок будет кашлять всю ночь, лишив сна себя и всю семью.

Важно помнить, что Амброксол – это не средство от кашля. Это средство, провоцирующее кашель. Иными словами, прием препарата в любой лекарственной форме приведет к усилению и учащению кашля, что обеспечивает своевременный вывод мокроты из нижних дыхательных путей.

показания и противопоказания, состав и дозировка – АптекаМос

Лекарственные формы

раствор для внутривенных инъекций 7.5мг/мл 100мл
сироп 3 мг/мл 100мл
раствор 7,5мг/мл 4мл
сироп 100мл
сироп 15мг/5мл 150мл
сироп 30мг/5мл 150мл
раствор 7,5мг/мл 40мл
сироп 30мг/5мл 100мл
раствор 7,5мг/мл 100мл
таблетки 30мг
раствор для инъекций 15мг/2мл
раствор для внутривенных инъекций 7. 5мг/мл 50мл
сироп 15мг/5мл 100мл

Международное непатентованное название

?

Амброксол

Состав Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Активное вещество - амброксола гидрохлорид - 0,3 г.

Группа

?

Муколитические средства

Производители

Розлекс Фарм(Россия), ТХФП(Россия), Эколаб(Россия), Озон(Россия), Фармтехнология(Беларусь), Цт-АХ Темпельхоф(Германия), Борщаговский ХФЗ(Украина)

Показания к применению Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Заболевания дыхательных путей, с образованием вязкой мокроты острый и хронический бронхит: пневмония, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь.

Способ применения и дозировка Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Внутрь, во время приёма пищи, с небольшим количеством жидкости. Взрослым - в первые 2-3 дня по 10 мл, а затем по 5 мл 3 раза в сутки или по 10 мл 2 раза в сутки. В тяжелых случаях заболевания дозу не уменьшают в течение всего курса лечения. Детям: 5-12 лет назначают по 15 мг 2-3 раза в сутки, 3-5 лет-7.5 мг 3 раза в сутки. Не рекомендуется применять без врачебного назначения более чем в течение 4-5 дней.

Противопоказания Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Гиперчувствительность, беременность (I триместр), детский возраст до 3 лет.

Фармакологическое действие

Муколитическое средство, стимулирует пренатальное развитие лёгких (повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад). Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием: стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделения поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты, и усиливая, высвобождение лизосом из клеток Клара, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт. После приема внутрь действие наступает через 30 мин, и продолжается в течение 6-12 ч. Фармакокинетика. Абсорбция - высокая (при любых путях введения). Время достижения максимальной концентрации- 2 ч, связь с белками плазмы - 80%. Проникает через гемато-энцефалический барьер, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизм - в печени, образует дибромантраниловую кислоту и глюкуроновые конъюгаты. Период полувыведения - 7-12 ч. Выводится почками: 90% в виде водорастворимых метаболитов, в неизмененном виде - 5%. Период полувыведения увеличивается при тяжелой хронической почечной недостаточности, не изменяется при нарушении функции печени.

Побочное действие Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, в отдельных случаях - аллергический контактный дерматит, анафилактический шок. Редко - слабость, головная боль, диарея, сухость во рту и дыхательных путях, экзантемы, ринорея, запоры, дизурия. При длительном применении в высоких дозах - гастралгия, тошнота, рвота, интенсивные головные боли, снижение артериального давления, одышка, гипертермия, озноб.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия. Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1-2 ч после приема препарата; прием жиросодержащих продуктов.

Взаимодействие Амброксол сироп 15мг/5мл 100мл

Совместное применение с противокашлевыми лекарственными средствами приводит к затруднению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля. Увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима. эритромицина и доксициклина.

Особые указания

С осторожностью. Печеночная недостаточность, почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, беременность (II-III триместр), период лактации. Не следует комбинировать с противокашлевыми средствами, затрудняющими выведение макроты. В связи с наличием в составе препарата этанола с осторожностью применять у пациентов со склонностью к развитию лекарственной зависимости, с заболеванием печени, алкоголизмом, эпилепсией, заболеваниями головного мозга, беременных и детей. Пациентам с сахарным диабетом можно назначать в виде сиропа (5 мл сиропа содержат сорбит и сахарин в количестве соответствующем 0.18 ХЕ).

Условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.

Амброксол : инструкция, применение, цена

Амброксол – покупают при кашле и остром и хроническом бронхите. В отличие от других муколитиков не так сильно увеличивает количество мокроты в легких при том, что разжижает его. Хорошо помогает при терапии хронического бронхита, имея анестезирующий эффект. В зависимости от формы выпуска, отличается эффективность действующего вещества препарата.

Главное действующее вещество в таблетках – амброксол гидрохлорид.

Крахмал картофельный, лактоза моногидрат, стеарат кальция, – такие вспомогательные вещества используются в этих лекарствах.

Таблетки белого цвета или с желтоватым оттенком, круглой формы, с фаской.

Одна таблетка может содержать 30 мг амброксол гидрохлорида.

Фармакодинамика

Активное вещество лекарств, увеличивает секрецию желез дыхательных путей. Усиливает выделение легочного сурфактанта и стимулирует цилиарную активность. Амброксол гидрохлорид разжижает мокроту, но без существенного увеличения его выделения, облегчает отхаркивание и уменьшает кашель.

Местный обезболивающий эффект амброксола может объясняться свойствами блокировкой натриевых каналов. Ведь исследования в контролируемой среде вне живого организма («in vitro», в пробирке) показали, что амброксол гидрохлорид блокирует нейронные натриевые каналы связывания было обратимым и зависело от концентрации.

Эти фармакологические свойства, приводящие к быстрому облегчению боли и связанного с болью и дискомфортом в носовой полости, в области уха и трахеи при вдохе, соответствуют данным вспомогательного наблюдения симптомов в клинических исследованиях эффективности препарата при лечении верхних дыхательных путей.

В исследованиях обнаружили, что амброксол значительно уменьшает высвобождение цитокина в крови и количество тканевых мононуклеарных и полиморфнонуклеарных клеток.

Применение амброксола гидрохлорида повышает концентрацию антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина) в бронхолегочном секрете и в мокроте. На сегодня, не было обнаружено ни одного значимого влияния этого факта на организм человека.

Фармакокинетика

Максимальный уровень в плазме крови достигается через 1-2,5 часа при пероральном использовании препарата, эффективность действия таблеток, при таком приеме лекарств, составляет 75%.

При пероральном приеме распределение препарата из крови в ткани быстрое и выраженный, с высокой концентрацией активного вещества в легких. В плазме крови около 90% препарата связывается с белками.

Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени путем глюкуронизации и расщепление в дибромантраниловой кислоты (примерно 10% дозы). Исследования на микросомах печени человека показали, что CYP3A4 отвечает за метаболизм амброксола гидрохлорида в дибромантраниловой кислоты. Период полувыведения из плазмы может длиться от 7 до 12 часов.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола гидрохлорида уменьшено, что может быть причиной возросшего уровня в плазме крови. Поскольку терапевтический диапазон амброксола гидрохлорида достаточно широк, изменять дозировку не нужно.

Питание не влияет на эффективность препарата.

Терапия кашля и улучшения отхаркивания при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, связанных с нарушением бронхиальной секреции и ослаблением продвижения слизи.

Взрослым и детям старше 12 лет – принимать одну таблетку, трижды в сутки.

Эффект можно усилить при применении двух таблеток дважды в сутки.

Следует принимать после питания и запивать водой.

Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности терапии.

Период беременности и кормления грудью

Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных воздействий в связи с беременностью.

Экстенсивный клинический опыт применения после 28-й недели беременности не выявил ни одного доказательства вредных воздействий на плод.

И даже учитывая эту информацию, следует соблюдать обычные осторожности при применении лекарственных средств во время беременности. Использование препарата не рекомендуется особенно в первом триместре.

Амброксол гидрохлорид проникает в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется принимать кормящим грудью, даже при том, что негативного воздействия на младенцев не было обнаружено или исследованы. Стоит вспомнить факт, что использование муколитических средств детям до 2 лет не рекомендуется.

Лекарства нельзя применять пациентам с известной гиперчувствительностью к амброксола или другим компонентам таблеток.

Побочное действие

Обычно, побочные действия редко проявляются, а сам препарат хорошо переносится организмом человека

Возможны нарушения функций органов пищеварения, а именно проявления:

  • изжоги,
  • диспепсии,
  • тошноты,
  • рвота,
  • поноса.

Нарушения иммунной системы, кожи и подкожных тканей:

  • сыпь,
  • крапивница,
  • ангионевротический отек,
  • анафилактические реакции (включая анафилактический шок),
  • аллергические реакции.

При появлении новых поражений кожи или слизистой оболочки следует немедленно обратиться за медицинской помощью и прекратить лечение, в качестве меры предосторожности.

Крайне редко сообщали о тяжелых поражениях кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, временно связанные с применением муколитических средств, таких как амброксол. В основном их можно было объяснить тяжестью основного заболевания или приемом сопутствующего препарата.

До сих пор не было информации о передозировке препаратом. Симптомы, известные из редких сообщений о передозировке или случаи ошибочного применения лекарств, отвечают известным побочным реакциям при применении препарата в рекомендуемых дозах и требуют симптоматического лечения.

После применения амброксола повышаются концентрации антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина) в бронхолегочном секрете и в мокроте.

На сегодня, не известно о вредном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

10 таблеток в блистере, два блистера в картонной коробке – 9.00-16,80 грн по Украине.

Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 5 лет.

Амброксол 15 15 мг/5 мл 100 мл сироп

ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Амброксол 15

Торговое название

Амброксол 15

Международное непатентованное название
Амброксол

Лекарственная форма

Сироп 15 мг/5 мл

Состав

1 мл сиропа содержит

активное вещество – амброксола гидрохлорид (в пересчете на 100 % сухое вещество) 3 мг,

вспомогательные вещества: натрия бензоат (Е 211), пропиленгликоль, глицерин, сахарин натрия, сорбит (Е 420), гидроксиэтилцеллюлоза, кислота лимонная моногидрат, ароматизатор абрикос, ароматизатор апельсин, ментол, вода очищенная.

Описание

Бесцветная или слегка желтоватая прозрачная вязкая жидкость со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для устранения симптомов простуды и кашля. Отхаркивающие препараты. Муколитики. Амброксол.

Код АТХ R05CB06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция препарата быстрая и достаточно полная после перорального применения. Действие препарата наступает через 30 минут после перорального применения и длится приблизительно 10 часов в зависимости от индивидуальной дозы.
Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 1-2,5 часа. Степень связывания амброксола с белками плазмы крови составляет 80-90 %.
Распределение амброксола из крови в ткани быстрое, с высокой концентрацией активного вещества в легких. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, в грудное молоко.

Амброксол метаболизируется в печени путем конъюгации. Образующиеся метаболиты экскретируются с мочой (например, дибромантраниловая кислота, глюкурониды). В виде водорастворимых метаболитов выводится почками приблизительно 83 %, в неизмененном виде – 5 %. Период полувыведения из плазмы крови составляет 10 часов; кумуляция не выявлена. Период полувыведения удлиняется при тяжелой хронической почечной недостаточности.

Клиренс амброксола снижается на 20-40 % в случае тяжелого поражения печени. У пациентов с тяжелым поражением печени следует ожидать кумуляции метаболитов амброксола.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола и не требуют коррекции дозы.

Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амброксола гидрохлорида.

Фармакодинамика

Амброксол увеличивает секрецию желез дыхательных путей, снижает вязкость бронхиальной слизи, стимулирует активность ворсинок дыхательных путей, усиливает образование сурфактанта в легких. Эти эффекты приводят к усилению выведения мокроты (мукоцилиарный клиренс). Активация секреции жидкости и увеличение мукоцилиарного клиренса облегчают выведение слизи и уменьшают кашель.
Местноанестезирующее действие амброксола обусловлено дозозависимой обратимой блокадой натриевых каналов нейронов. Под воздействием амброксола гидрохлорида значительно снижается высвобождение цитокинов из крови, а также из тканевых мононуклеаров и полиморфонуклеарных клеток.

Показания к применению

Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, связанных с нарушениями секреции и затрудненным отхождением мокроты.

Способ применения и дозы

Если не назначено иначе, рекомендуется:

Дети:

до 2 лет: по 2,5 мл (1/2 дозировочной ложки) 2 раза в сутки, что эквивалентно 15 мг амброксола в сутки;

от 2 до 6 лет: по 2,5 мл (1/2 дозировочной ложки) 3 раза в сутки, что эквивалентно 22,5 мг амброксола в сутки;

от 6 до 12 лет: по 5 мл (1 дозировочная ложка) 2-3 раза в сутки, что эквивалентно 30-45 мг амброксола в сутки.

Взрослые и дети старше 12 лет: 10 мл (2 дозировочные ложки) 3 раза в сутки, что эквивалентно 90 мг амброксола в сутки.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.

При острых заболеваниях следует проконсультироваться с врачом, если симптомы не исчезают и/или усиливаются, несмотря на прием препарата.

Длительность курса  лечения определяется лечащим  врачом.

Необходима консультация врача перед применением препарата детям до 2 лет.

Побочные действия

Редко

- дисгевзия (расстройство вкусовых ощущений), гипестезия слизистой оболочки рта и/или глотки

- диспепсия, изжога, тошнота, рвота, боль в животе, понос, запор

- гиперсаливация, сухость во рту

- ринорея, сухость слизистой оболочки верхних дыхательных путей,

- реакции со стороны слизистых оболочек, одышка

- реакции гиперчувствительности, в т.ч. зуд, кожная сыпь, крапивница, другие аллергические реакции

Очень редко

- эритема, тяжелые поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла

Частота неизвестна

- одышка (как симптом реакции гиперчувствительности)

- дизурия

- ангионевротический отек, анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- медикаментозная лихорадка, озноб.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к амброксолу, к другим компонентам препарата

- наследственная непереносимость фруктозы

- беременность (I триместр) и период лактации.

Лекарственные взаимодействия

Применение амброксола вместе с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом, эритромицином, доксициклином) способствует повышению концентрации антибиотиков в тканях легких.

Применение амброксола гидрохлорид с противокашлевыми препаратами приводит к угнетению отхождения мокроты и к чрезмерному накоплению слизи при уменьшении кашля. Поэтому такая комбинация возможна только после тщательной оценки врачом соотношения ожидаемой пользы и возможного риска от применения.

Особые указания

При применении муколитических средств, таких как амброксола гидрохлорид, сообщалось о единичных случаях тяжелых поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). В основном их можно было объяснить тяжестью основного заболевания и/или сопутствующей терапией. Кроме того, на начальной стадии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов могут наблюдаться гриппоподобные неспецифические продромальные симптомы, такие как лихорадка, боли в теле (ломота), ринит, кашель, боль в горле. В результате их ошибочной оценки пациенты могли получать препараты для симптоматического лечения кашля и простуды. По этой причине при появлении поражений кожи и/или слизистых оболочек при применении Амброксола 15 следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки. В случае нарушения функции почек или тяжелых заболеваний печени Амброксол 15 следует применять только после консультации врача, возможно удлинение интервалов между приемами или уменьшение дозы препарата. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени и выводится из организма почками, поэтому при тяжелой почечной недостаточности возможна кумуляция амброксола и/или его метаболитов в печени.

Во время лечения необходимо употреблять достаточно жидкости (соки, чай, вода) для усиления муколитического эффекта препарата.

Препарат содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать этот препарат. Сорбит также может вызвать легкий слабительный эффект.

Амброксол 15 не содержит сахар, поэтому его можно применять больным сахарным диабетом.

Не содержит алкоголя.

Амброксол 15 с противокашлевыми препаратами приводит к нарушению отхождения мокроты при уменьшении кашля.

При усиленной секреции слизи, при нарушении бронхомоторных функций (например при таком редкостном генетически детерминированном заболевании как первичная цилиарная дискинезия) следует с осторожностью применять муколитические средства (в т.ч. амброксол) из-за риска возможного накопления большого количества слизи.

Необходима консультация врача перед применением препарата детям в возрасте до 2 лет.

Беременность

Применение препарата не рекомендовано в І триместре беременности, во ІІ и ІІІ триместрах беременности препарат можна применять после тщательной оценки соотношения пользы для матери и возможного риска для плода.

Амброксол проникает в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами

Препарат предназначен для применения детям.

Нет данных относительно влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Передозировка

В данное время неизвестны специфические симптомы передозировки амброксола. При случайной передозировке и/или ошибочном применении могут наблюдаться симптомы, соответствующие побочным эффектам амброксола гидрохлорида.

Лечение: симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл препарата в банке полимерной или во флаконе полимерном в комплекте с крышкой с контролем первого вскрытия. На банку или флакон  наклеивают этикетку, изготовленную полиграфическим способом печати. Банку или флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата на государственном и русском языках и ложкой дозировочной помещают в пачку из картона.

По 100 мл препарата во флаконе стеклянном с крышкой с контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают этикетку, изготовленную полиграфическим способом печати. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата на государственном и русском языках и ложкой дозировочной помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

После вскрытия флакона срок хранения препарата 28 суток при температуре не выше 25°С.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Производитель

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

03134, Украина, г. Киев,  ул. Мира 17.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод», Украина

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара), ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство Публичного акционерного общества «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод»

в Республике Казахстан

050063, г. Алматы, Ауэзовский район, мкр. «Жетысу-3», дом 25, офис 27

Амброксол | Еженедельник АПТЕКА

Кашель — это защитный сложнорефлекторный механизм, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от слизи, мокроты или веществ, попавших в дыхательные пути извне. У здорового человека обычно существует физиологический механизм выведения слизи из трахеобронхиального дерева — мукоцилиарный клиренс. Нарушение мукоцилиарного клиренса является одной из причин кашля. Он может быть продуктивным и непродуктивным. В первом случае характерно хорошее отхождение мокроты, что делает кашель важным защитным механизмом. Выраженные нарушения физико-химических свойств мокроты и бронхообструкция резко снижают эффективность кашлевой реакции, что приводит к непродуктивному кашлю. Скопившийся бронхиальный секрет является хорошей питательной средой для размножения бактерий, их колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов, что приводит к усугублению воспалительного процесса, усилению бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса. При нарушении мукоцилиарного клиренса необходимо использовать препараты, улучшающие или облегчающие отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающие мукостаз и улучшающие мукоцилиарный клиренс. При облегчении отделения секрета устраняется и один из важнейших факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также снижается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов. В терапевтической практике при непродуктивном кашле с успехом используется амброксол, который представляет собой активный метаболит бромгексина — синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол эффективнее своего предшественника — бромгексина, его хорошо переносят больные и могут использовать беременные. Амброксол обладает секретолитическим и секретокинетическим действием, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, увеличивает проникновение антибактериальных средств в легочную ткань. Важна способность амброксола восстанавливать мукоцилиарный клиренс путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Отличительной особенностью амброксола и его производных является способность увеличивать продукцию сурфактанта за счет повышения его синтеза, секреции и торможения его распада. Являясь одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к выраженному отхаркивающему эффекту. Амброксол хорошо проникает через плацентарный барьер, улучшая тем самым синтез сурфактанта у плода, а также способен предотвратить респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Отмечены противовоспалительные и антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления (Gillissen A. et al., 1998). Препарат не вызывает чрезмерного образования секрета, уменьшает спастическую гиперреактивность бронхов — одного из основных факторов развития бронхиальной астмы (Melillo G. et al., 1986).

Препарат АМБРОКСОЛ–РЕТАРД производства ОАО «Концерн Стирол» представляет собой двухслойную таблетку, содержащую 0,075 г амброксола гидрохлорида. Ретардная форма препарата обеспечивает постепенное высвобождение действующего вещества и поддержание его высокой концентрации в плазме крови. Это позволяет принимать лишь одну таблетку АМБРОКСОЛА-РЕТАРД в сутки, что способствует более четкому соблюдению пациентами режима лечения. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к нему, в первый триместр беременности, период кормления грудью, при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при судорожных состояниях любой этиологии. АМБРОКСОЛ–РЕТАРД, не уступая по качеству лучшим зарубежным аналогам, обладает к тому же доступной для отечественного потребителя ценой и способен удовлетворить потребности широких слоев населения в высококачественных лекарственных препаратах. o

Олег Мазуренко

Эффективность леденцов амброксола при фарингите: метаанализ | BMC Family Practice

  • 1.

    Hannaford PC, Simpson JA, Bisset AF, Davis A, McKerrow W, Mills R: Распространенность проблем уха, носа и горла в обществе: результаты национального поперечного почтового обследования в Шотландии . Fam Pract. 2005, 22: 227-33. 10.1093 / fampra / cmi004.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 2.

    Дель Мар CB, Glasziou PP, Spinks AB: Антибиотики от боли в горле.Кокрановская база данных Syst Rev.2006, 18 (4): CD000023-

    Google Scholar

  • 3.

    van Driel ML, De Sutter A, Deveugele M, Peersman W., Butler CC, De Meyere M, De Maeseneer J, Christiaens T: Действительно ли пациенты с ангиной, которые надеются на антибиотики, нуждаются в обезболивании? Ann Fam Med. 2006, 4: 494-9. 10.1370 / afm.609.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4.

    Thomas M, Del Mar C, Glasziou P: Насколько эффективны другие методы лечения острой ангины, помимо антибиотиков ?. Br J Gen Pract. 2000, 50: 817-20.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Weiser T, Wilson N: Ингибирование тетродотоксин (TTX) -резистентных и TTX-чувствительных Na (+) каналов нейронов секретолитическим амброксолом. Mol Pharmacol. 2002, 62: 433-8. 10.1124 / моль 62.3.433.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Gaida W, Klinder K, Arndt K, Weiser T: Амброксол, блокатор Na (+) каналов, предпочитающий Nav1.8, эффективно подавляет болевые симптомы на животных моделях хронической, невропатической и воспалительной боли. Нейрофармакология. 2005, 49: 1220-7. 10.1016 / j.neuropharm.2005.08.004.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 7.

    Leffler A, Reckzeh J, Nau C: Блокирование Na + -каналов сенсорных нейронов секретолитическим амброксолом связано с взаимодействием с местами связывания местных анестетиков.Eur J Pharmacol. 2009, 630: 19-28.

    Артикул Google Scholar

  • 8.

    Hamoen M, Broekhuizen BD, Little P, Melbye H, Coenen S, Goossens H, Butler CC, Francis NA, Verheij T.J., группа клинического исследования GRACE: Использование лекарств у европейских пациентов первичной медико-санитарной помощи с инфекциями нижних дыхательных путей : наблюдательное исследование. Br J Gen Pract. 2014, 64: 81-91. 10.3399 / bjgp14X677130.

    Артикул Google Scholar

  • 9.

    PRISMA: (Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализов) http://www.prisma-statement.org/

  • 10.

    ClinicalTrials.gov: http://clinicaltrials.gov/,

  • 11.

    Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств: http://www.cochrane.org/training/cochrane-handbook,

  • 12.

    Schachtel BP, Fillingim JM, Beiter DJ, Lane AC, Schwartz LA: шкалы оценки анальгетиков при боли в горле. Clin Pharmacol Ther. 1984, 36: 151-6.10.1038 / clpt.1984.154.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Кизер М., Фриде Т., Гондан М.: Оценка статистической значимости и клинической значимости. Статистика в медицине. 2013, 32: 1707-1719. 10.1002 / sim.5634.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 14.

    Schutz A, Gund HJ, Pschorn U, Aicher B, Peil H, Müller A, de Mey C., Gillissen A: Местные анестезирующие свойства леденцов амброксола гидрохлорида при боли в горле.ArzneimForschDrugRes. 2002, 52: 194-9.

    CAS Google Scholar

  • 15.

    De Mey C, Peil H, Kölsch S, Bubeck J, Vix JM: Эффективность и безопасность леденцов с амброксолом при лечении острой неосложненной ангины. ArzneimForschDrugRes. 2008, 58: 557-68.

    CAS Google Scholar

  • 16.

    Фишер Дж., Пшорн У., Викс Дж. М., Пейл Х., Айхер Б., Мюллер А., де Мей С. Эффективность и переносимость леденцов амброксола гидрохлорида при боли в горле.ArzneimForschDrugRes. 2002, 53: 256-263.

    Google Scholar

  • 17.

    Moher D, Schulz KF, Altman DG: Заявление CONSORT: пересмотренные рекомендации по повышению качества отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. Ланцет. 2001, 357: 1191-4. 10.1016 / S0140-6736 (00) 04337-3.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 18.

    Маттис Дж., Де Мейер М., ван Дриель М.Л., Де Саттер А: Различия между международными рекомендациями по фарингиту: не только академические.Ann Fam Med. 2007, 5: 436-43. 10.1370 / afm.741.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Wächtler H, Chenot JF: Немецкое общество общей практики и семейной медицины [Рекомендации Немецкого общества общей практики и семейной медицины по лечению боли в горле]. HNO. 2011, 59: 480-4. 10.1007 / s00106-011-2263-6.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 20.

    Cliff MA, Green BG: сенсорное раздражение и охлаждение, вызываемые ментолом: свидетельство избирательной десенсибилизации раздражения. Physiol Behav. 1994, 56: 1021-9. 10.1016 / 0031-9384 (94)

    -7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 21.

    Линдбек М., Фрэнсис Н., Каннингс-Джон Р., Батлер С.К., Хьортдал П. Клиническое течение подозрения на вирусную боль в горле у молодых людей: когортное исследование. Scand J Prim Health Care. 2006, 24: 93-7.10.1080 / 02813430600638227.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 22.

    Томпсон С.Г.: Количественная оценка неоднородности в метаанализе. Stat Med. 2002, 21: 1539-1558. 10.1002 / sim.1186.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 23.

    Корб Б., Шерер М., Шено Дж. Ф .: Стероиды в качестве адъювантной терапии острого фарингита у амбулаторных пациентов: систематический обзор.Ann Fam Med. 2010, 8: 58-63. 10.1370 / afm.1038.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Monzón S, Del Mar GM, Lezaun A, Fraj J, Asunción Dominguez M, Colás C: системный контактный дерматит, индуцированный амброксолом, подтвержденный положительным тестом на пластырь. Allergol Immunopathol (Мадр). 2009, 37: 167-8. 10.1016 / S0301-0546 (09) 71730-6.

    Артикул Google Scholar

  • 25.

    Фудзимото Н., Данно К., Вакабаяси М., Уениши Т., Танака Т.: светочувствительность с эозинофилией из-за амброксола и УФ-В. Контактный дерматит. 2009, 60: 110-3. 10.1111 / j.1600-0536.2008.01470.x.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 26.

    Chang CY, Sachs HC, Lee CE: Неожиданные смерти младенцев, связанные с использованием лекарств от кашля и простуды. Педиатрия. 2009, 123: e358-9.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • Применение амброксола гидрохлорида, дозировка, побочные эффекты

    Лекарственная форма: таблетки, сироп

    Состав: каждая таблетка содержит 30 мг амброксола гидрохлорида; в каждых 5 мл сиропа содержится 15 мг амброксола гидрохлорида.

    Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 1 апреля 2021 г.

    Что такое амброксол?

    Амброксол - это клинически подтвержденный системно активный муколитик. При пероральном приеме действие наступает примерно через 30 минут. Распад кислых мукополисахаридных волокон делает мокроту более жидкой и менее вязкой, поэтому ее легче удалить при кашле. Хотя объем мокроты со временем уменьшается, ее вязкость остается низкой до тех пор, пока продолжается лечение.

    Амброксол Показания к применению

    Все формы трахеобронхита, эмфиземы с бронхит, пневмокониоз, хронические воспалительные заболевания легких, бронхоэктазы, бронхиты с бронхоспазмом, астма. Во время обострения бронхита следует назначать соответствующий антибиотик.

    Амброксол Противопоказания

    Абсолютных противопоказаний нет, но у пациентов с язвой желудка следует соблюдать относительную осторожность.

    Амброксол Побочные эффекты

    Иногда могут возникать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, но обычно они незначительны.

    Меры предосторожности

    Рекомендуется избегать использования в течение первого триместра беременности.

    Дозировка амброксола

    Взрослые: суточная доза от 30 мг (одна таблетка амброксола) до 120 мг (4 таблетки амброксола) в 2-3 приема.

    Дети до 2 лет: пол чайной ложки сиропа амброксола два раза в день

    Дети 2-5 лет: пол чайной ложки сиропа амброксола 3 раза в день

    Дети старше 5 лет: одна чайная ложка сиропа амброксола 2–3 раза в день.

    Хранилище

    Хранить при температуре не выше 30 градусов Цельсия.

    Храните все лекарства в недоступном для детей месте.

    Как поставляется

    Коробка 10, 1000 таблеток.
    Сироп - флаконы по 60 мл, 120 мл.

    Дополнительная информация

    Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

    Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

    Авторские права 1996-2018.Версия: 3.01.0

    Амброксол - обзор | Темы ScienceDirect

    4 энхансера на основе лизосом

    Дисфункция лизосом и аутофагия является признанной особенностью БП (Nguyen et al., 2019), и многие из генетических вариантов, связанных с этим заболеванием, находятся в генах, которые выполняют определенные роли, регулирующие эти процессы (Робак и др., 2017). Это давно признано; однако коррекция дисфункции лизосомальной системы аутофагии или улучшение утилизации клеточных отходов может представлять собой терапевтический подход, который можно применить к БП, и было предпринято много усилий для выявления индукторов лизосом / аутофагии (рис.2). В этом разделе мы сосредоточимся на стратегиях, способствующих лизосомной функции, а в следующем разделе мы обсудим подходы, направленные на индукцию аутофагии.

    Рис. 2. Лизосомный и аутофагический клиренс отходов - необходимая клеточная функция. Он начинается с производства и поглощения лизосомами пищеварительных ферментов (1), таких как глюкоцереброзидаза (GCase). Параллельно отходы собираются в везикулах аутофагосом (2), которые затем стыкуются и сливаются с лизосомами (3). После переваривания содержимое везикулы можно подвергнуть экзоцитозу (4) или переработать.Лизосомная дисфункция, наблюдаемая при БП, может включать неправильную или пониженную активность пищеварительных ферментов (например, GCase), которые могут оставаться прикрепленными к эндоплазматическому ретикулуму (ER) или не могут правильно расщеплять белки в лизосоме, что приводит к неполному перевариванию везикулярного содержимого ( 5). Эта ситуация может вызвать клеточный стресс, что приведет к патологии. Внутриклеточный стресс также может быть вызван накоплением непереработанных отходов (6), что также может привести к патологии БП. Лизосомная терапия, проходящая клинические испытания на БП, в первую очередь направлена ​​на повышение активности GCase (такой как амброксол, LTI-291 и PR001), в то время как индукторы аутофагии (включая нилотиниб, K0706 и RTB101) оцениваются на предмет их способности увеличивать удаление отходов и снизить клеточный стресс.

    Амброксола гидрохлорид (амброксол) - отхаркивающее средство, которое используется при лечении респираторных заболеваний, связанных с гиперсекрецией слизи. В 2009 году при скрининге одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США лекарств он был идентифицирован как шаперон лизосомного фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase — Maegawa et al., 2009). Генетические вариации в гене GBA , который кодирует GCase, связаны с болезнью Гоше и БП (Sidransky et al., 2009). GBA -ассоциированный PD имеет фенотип, сходный с идиопатическим PD, хотя у носителей обычно более раннее начало симптомов и более высокий риск быстрого спада и когнитивных нарушений (Beavan and Schapira, 2013).

    Обычно GCase синтезируется, сворачивается и перемещается в лизосому, но мутантные формы GCase не могут быть правильно свернуты и задерживаются в эндоплазматическом ретикулуме. Впоследствии они перенаправляются на деградацию протеасом, что приводит к снижению уровней GCase в лизосомах (Maor et al., 2013). Снижение активности GCase может привести к изменению гомеостаза гликосфинголипидов и состава мембран, что в дальнейшем приведет к лизосомной / эндосомной дисфункции, нарушению везикулярного транспорта и агрегации α-син (Do et al., 2019; Hallett et al., 2018). Было показано, что амброксол улучшает транслокацию мутантной GCase в лизосому, увеличивая активность GCase в клетках, несущих мутации GBA (Maor et al., 2016).

    Лечение амброксолом повышает уровни глюкозы в головном мозге на моделях БП у трансгенных мышей (Migdalska-Richards et al., 2016), в фибробластах пациентов с БП с вариантами GBA, (McNeill et al., 2014) и нечеловеческие приматы (Migdalska-Richards et al., 2017). Эти и другие результаты привели к клиническому испытанию амброксола на людях с болезнью Паркинсона - под названием AiM-PD (или амброксол в модификации болезни при болезни Паркинсона - https: // клинические испытания.gov / ct2 / show / NCT02941822). Существует также второе клиническое испытание амброксола при деменции при БП (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02914366; Silveira et al., 2019). Это исследование проводится в Канаде и включает 75 участников, которые ежедневно получали амброксол (или плацебо) в течение 52 недель. Оба этих исследования должны сообщить о своих результатах в течение следующих 12 месяцев.

    Другой подход к БП на основе фермента GCase - это небольшая молекула под названием LTI-291, которая разрабатывается Lysosomal Therapeutics.Этот препарат является активатором GCase, и, хотя информации об этом препарате было опубликовано очень мало, компания провела исследования безопасности и визуализации в Европе (https://www.trialregister.nl/trial/6516; https: // www. tryregister.nl/trial/7061). В настоящее время компания Lysosomal Therapeutics пытается оценить соединение в фазе II тестирования.

    Дополнительные активаторы / шапероны GCase также разрабатываются доклинически. Например, Центр химической геномики NIH проводил скрининг и тестирование активаторов GCase (Aflaki et al., 2016, 2014; Mazzulli et al., 2016; Патнаик и др., 2012). Одним из амбициозных подходов к коррекции активности GCase в PD, ассоциированном с GBA , является генная терапия, которая в настоящее время предлагается биотехнологической фирмой Prevail Therapeutics. Их основным кандидатом для клинической разработки является PR001, вирусный вектор AAV9, кодирующий ген GBA . Подходы генной терапии для БП, ассоциированной с GBA , продемонстрировали эффективность на животных моделях этого состояния (Sardi et al., 2013, 2011), и, как сообщалось, он помогал спасать α-син-патологию на дополнительных моделях БП (Rocha et al. ., 2015). FDA США приняло заявку Prevail на новый исследуемый препарат (IND) для PR001, и теперь компания приступила к тестированию фазы I на безопасность / переносимость лечения (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04127578). Предлагаемый путь введения представляет собой однократную инъекцию в большую внутреннюю цистерну, которая должна привести к широко распространенной опосредованной вирусным вектором AAV9 экспрессии GCase в ЦНС.

    Альтернативным средством коррекции измененного гомеостаза гликосфинголипидов является терапия восстановления субстрата - ингибирование продукции гликолипида, который накапливается в отсутствие нормальной активности GCase.Примером этого является соединение под названием Venglustat (также известное как Ibiglustat и GZ / SAR402671), которое разрабатывается Sanofi Genzyme для лечения лизосомных дисфункций, таких как болезнь Фабри, болезнь Гоше и PD. Это пероральный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы (GCS), который превращает церамид в глюкозилцерамид - один из субстратов GCase, который накапливается в GBA -ассоциированном PD.

    Ингибиторы

    GCS, как было показано, снижают патологический альфа-син на моделях БП (с мутациями GBA и без них) (Kim et al., 2018; Zunke et al., 2018), и сообщалось, что новый проникающий в мозг ингибитор GCS, подобный Venglustat (названный GZ667161), спасает мышиные модели синуклеинопатии, связанной с GBA, и сверхэкспрессии α-syn (Sardi et al., 2017). Эти результаты привели к началу большого (240 + участников), состоящего из двух частей клинического испытания Venglustat фазы II, в котором будут оцениваться безопасность / переносимость (часть 1) и эффективность препарата (часть 2) у лиц с GBA - связанные PD (https: //www.clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT020).

    Журналы интенсивной терапии | Издательство Insight Medical |

    ISSN: 2471-8505
    NLM ID:
    101679444
    ICV 2016: 83.25

    The Journal of Intensive and Critical Care , является ведущим международным журналом, проводящим оригинальные исследования. , обзорные статьи, учебные пособия и специальные статьи для врачей и других медицинских работников, занимающихся лечением тяжелобольных.Журнал будет включать статьи, в которых обсуждаются все аспекты исследований служб здравоохранения в области интенсивной терапии, системной практики в анестезиологии, периоперационной и интенсивной терапии, взаимодействия между анестезиологией, реанимационной медициной и болью.

    Он предназначен для всех, кто занимается интенсивной медицинской помощью, врачей, анестезиологов, хирургов, педиатров и всех, кто занимается доклиническими дисциплинами и медицинскими науками, лежащими в основе этих дисциплин.

    Журнал публикует комментарии, обзоры и исследования во всех областях интенсивной терапии и неотложной медицины.Critical Care стремится предоставить всесторонний обзор области интенсивной терапии и способствовать международному обмену идеями в этой и смежных областях. Кроме того, Журнал поощряет рассмотрение различных культурных аспектов практики интенсивной терапии.

    Intensive and Critical Care Journals имеет один из самых быстрых сроков обработки среди всех медицинских журналов в мире. Обычно рецензирование выполняется в течение 2–3 недель, а решение редактора - в течение 2–7 дней после этого.Поэтому очень редко приходится ждать окончательного решения более 4 недель.

    Для подачи новой рукописи авторам следует использовать систему онлайн-подачи. Авторы могут отправить свои рукописи, щелкнув ссылку «Система подачи рукописей в Интернете» или отправив электронное письмо по адресу [адрес электронной почты защищен]

    Сестринский уход

    Медсестринский уход за неотложной медицинской помощью предназначен специально для пациентов, которые подвергаются высокому риску возникновения опасных для жизни проблем. Пациент находится под постоянным наблюдением и ему оказывается соответствующая помощь.Врачи интенсивной терапии следят за тем, чтобы пациент получал прямое лечение, интенсивные вмешательства и терапию, а также ежедневные осмотры. Медсестринский уход за неотложной медицинской помощью предназначен для защиты и контроля качества ухода, получаемого пациентом. Медсестринский уход за неотложной медицинской помощью включает в себя под-специальности педиатрической, неонатальной и взрослой сестринской практики.

    Медицина интенсивной и реанимации

    Медицина интенсивной терапии и интенсивной терапии - это медицинская специальность, охватывающая лечение клинических проблем пациентов с опасными для жизни заболеваниями или травмами.Некоторые из специалистов по интенсивной терапии включают эндотрахеальную интубацию, использование механических и фармакологических методов жизнеобеспечения, усовершенствованную систему жизнеобеспечения сердца, прикроватную функцию легких, установку кардиостимуляторов и наличие инвазивного мониторинга.

    Фельдшер интенсивной терапии

    Парамедики интенсивной терапии - это практикующие врачи, которые оказывают медицинскую помощь, лечение и уход тяжелобольным пациентам, находящимся вне больницы. Их цель - обеспечить быструю клиническую оценку и помощь пациентам, сталкивающимся с опасными для жизни проблемами.Они быстро выносят критические клинические суждения без непосредственного надзора. Они проходят специальную подготовку для оказания наилучшей доврачебной и внутрибольничной помощи.

    Высшая флора Critical Care 50 миллиардов

    Это пробиотик, разработанный специально для лечения проблем с пищеварением, таких как периодические запоры, вздутие живота, газы и дискомфорт пищеварения. Эти проблемы могут быть связаны с возрастом, стрессом и неправильным питанием. Он содержит 10 полезных штаммов пробиотиков и около 50 миллиардов живых культур.Его миссия - облегчить пищеварительный дискомфорт.

    Отделение реанимации легких

    Отделение реанимации легких состоит из группы пульмонологов, обладающих специальными знаниями и навыками в лечении серьезных проблем с легкими и дыханием, таких как острая и хроническая легочная эмболия, рак легких, легочные сосудистые заболевания, трансплантация легких, эмфизема легких и т. Д. Специалист в области легких имеет опыт при опухолевых, воспалительных и инфекционных заболеваниях. Обычно они работают в отделениях интенсивной терапии больниц и занимаются тяжелыми заболеваниями и состояниями.

    Скорая педиатрическая помощь

    Специалисты детской реанимации диагностируют, лечат и стабилизируют состояние детей с опасными для жизни заболеваниями. Детское отделение интенсивной терапии включает в себя оборудование для жизнеобеспечения, кардиохирургию, лечение рака и трансплантацию органов для тяжелобольных детей со сложными медицинскими проблемами. Некоторые из медицинских проблем включают: глубокий диабетический кетоацидоз, серьезные травмы в результате несчастных случаев, тяжелую пневмонию, тяжелую астму, инфекции, аллергии.

    Хирургическая реанимация

    Хирургическая реанимация предназначена для ухода за пациентами с потенциально опасными для жизни хирургическими состояниями. Специалисты в области хирургической реанимации обладают передовыми знаниями и опытом, которые позволяют им оказывать необходимую помощь тяжелобольным пациентам. Хирургическая реанимация специализируется на лечении повреждений тканей в результате травм, несчастных случаев, пациентов, которые могут испытывать дисфункцию мультисистемных органов, инфекции, ожоги, сепсис, острое воспаление, операцию или ишемию.Миссия состоит в том, чтобы обеспечить и гарантировать наилучшие результаты для пациентов с использованием современных передовых практик.

    Скорая ветеринарная и реанимация

    Ветеринарная служба неотложной помощи и интенсивной терапии предназначена для оказания качественной помощи тяжелобольным животным, нуждающимся в интенсивном наблюдении. Ветеринарные отделения интенсивной терапии предлагают большое количество процедур, включая непрерывный инвазивный мониторинг, вентиляцию, инотропы и вазопрессоры, нутритивную поддержку через питательные трубки, жидкостную и коллоидную терапию, переливание крови и плазмы, прикроватный мониторинг газов крови, гематокрита, гемоглобина, электролитов и осмотического давления коллоидов. .

    Ветеринарное отделение интенсивной терапии направлено на обеспечение условий ухода за тяжелобольными животными и наблюдения с использованием самых современных доступных ветеринарных методов лечения.

    Отделение интенсивной терапии

    Отделение интенсивной терапии - это специализированное отделение в больнице, где тяжелобольные пациенты получают постоянную медицинскую помощь и поддержку квалифицированных врачей. Того, кто получил серьезную травму или серьезно заболел, сначала помещают в отделение интенсивной терапии, чтобы он мог получать постоянное наблюдение, лечение, наблюдение и специализированную помощь.К тяжелым заболеваниям относятся сердечный приступ, отравление, сложные операции, преждевременные роды, инсульт и хирургические осложнения.

    Отделение интенсивной терапии новорожденных

    Это специализированное отделение для недоношенных или новорожденных детей с медицинскими осложнениями. ОИТН предоставляет передовые технологии и специализированную помощь неонатологам. Оборудование, используемое в отделении интенсивной терапии, включает: монитор артериального давления, респиратор-вентилятор, сердечно-легочный монитор, пупочный катетер, C-PAP (постоянное положительное давление в дыхательных путях), назальную канюлю или носовые канюли.

    Медицина интенсивной терапии

    Интенсивная терапия - это практика, связанная с лечением пациентов в критическом состоянии и пациентов, нуждающихся в лечении с высокой степенью зависимости. Медицинские специальности включают определенные органы или системы организма, охватывают пациентов со всем спектром медицинской и хирургической патологии. Специалисты обеспечивают все аспекты ухода за тяжелобольными пациентами хирургического, медицинского и травматологического профиля. Предоставляется расширенная поддержка органов во время критических заболеваний, спасающая жизнь помощь, которая лежит в основе всех других отделений больницы и взаимодействует с ними.

    Детская интенсивная терапия

    Педиатрическое отделение интенсивной терапии (PICU) обеспечивает передовую помощь тяжелобольным или травмированным младенцам и детям с тщательным постоянным наблюдением, приемом лекарств и лечением. Он оснащен передовыми технологиями для достижения наилучших результатов, обеспечивая быстрое выздоровление, улучшая выживаемость, облегчая боль и сводя к минимуму страдания. Некоторые из состояний, которые вызывают тяжелое заболевание у детей: проблемы с дыханием или легкими, травмы, эпилепсия и другие состояния нервной системы, генетические и хромосомные состояния, иммунная система и ревматические состояния, инфекции, такие как бактериальный менингит или сепсис, острые заболевания почек или печени. отказ и т. д.

    Инфлавоноиды интенсивной терапии

    Инфлаваноид для интенсивной терапии - это смесь аюрведических трав, таких как босвеллия, куркума, имбирь и т. Д., Используемых для облегчения острой боли. Некоторые из этих трав обладают важными свойствами, такими как антиоксидантные свойства, включая витамин С, кверцетин и биофлавоноидный комплекс. Он используется для снятия болей в суставах, воспалений суставов, а также для временного облегчения боли при артрите.

    Нейроинтенсив

    В отделении нейрокритической помощи врачи и медсестры оказывают помощь пациентам с опасными для жизни неврологическими и нейрохирургическими заболеваниями, такими как массивный инсульт, кровотечение в мозг (внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральное кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние), травмы головного мозга, опухоли головного мозга, эпилептические состояния , нервные и мышечные заболевания, заболевания спинного мозга, травмы головного и спинного мозга или осложнения черепно-мозговой травмы.Это отделение предназначено для лечения пациентов с тяжелыми и острыми неврологическими заболеваниями.

    Анестезия и интенсивная терапия

    Это отделение отвечает за обеспечение анестезии при всех типах операций в операционной. Он оснащен наркозными аппаратами и системами наблюдения за тяжелобольными. Это отделение предназначено для пациентов, подвергающихся общей хирургии, нейрохирургии, сосудистой хирургии, электросудорожной терапии, отоларингологии, пластическим операциям и т. Д. Его миссия - поддерживать безопасность пациентов, облегчать боль, минимизировать дискомфорт и минимизировать психологические реакции.

    Амброксол для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них: нерандомизированное, неконтролируемое исследование | Генетика и геномика | JAMA Neurology

    Ключевые моменты

    Вопрос Проникает ли амброксол через гематоэнцефалический барьер и каковы биохимические изменения, связанные с терапией амброксолом у пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них?

    Выводы В этом открытом клиническом исследовании 17 пациентов с болезнью Паркинсона амброксол пересек гематоэнцефалический барьер и связался с ферментом β-глюкоцереброзидазы, и он увеличил уровни белка фермента β-глюкоцереброзидазы и уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости у пациентов как с и без мутаций гена глюкоцереброзидазы.

    Значение Терапия амброксолом имеет потенциал для изучения в качестве нейропротективного соединения для лечения пациентов с болезнью Паркинсона как с мутациями гена глюкоцереброзидазы, так и без них.

    Важность Мутации гена глюкоцереброзидазы GBA1 (OMIM 606463) являются наиболее важным фактором риска болезни Паркинсона (БП). Исследования in vitro и in vivo показали, что амброксол увеличивает активность фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) и снижает уровни α-синуклеина.Эти наблюдения подтверждают потенциальную роль терапии амброксолом в изменении соответствующего патогенетического пути БП.

    Объектив Оценить безопасность, переносимость, проникновение в спинномозговую жидкость (CSF) и целевое применение терапии амброксолом с GCase у пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них.

    Вмешательства Увеличение дозы амброксола перорально до 1,26 г в день.

    Дизайн, обстановка и участники Это одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое исследование проводилось в период с 11 января 2017 г. по 25 апреля 2018 г. в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований, входящем в состав Института неврологии Университетского колледжа Лондона на Королевской площади в г. Лондон, Соединенное Королевство.Участники были набраны из установленных баз данных Королевской свободной лондонской больницы и Национальной больницы неврологии и нейрохирургии в Лондоне. Двадцать четыре пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям отбора, и 23 пациента приняли участие в исследовании. Из них 18 пациентов завершили исследование; 1 пациент был исключен (неудавшаяся люмбальная пункция) и 4 пациента выбыли (преимущественно из-за осложнений, связанных с люмбальной пункцией). Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

    Основные результаты и меры Первичные результаты через 186 дней заключались в обнаружении амброксола в ЦСЖ и изменении активности ГКазы в ЦСЖ.

    Результаты Из 18 участников (15 мужчин [83,3%]; средний возраст [SD] 60,2 [9,7] лет), завершивших исследование, 17 (8 с мутациями GBA1 и 9 без мутаций GBA1 ) были включены в первичный анализ. Между 0 и 186 днями наблюдалось повышение уровня амброксола в спинномозговой жидкости на 156 нг / мл (нижний 95% доверительный интервал, 129 нг / мл; P <0,001). Активность CSF GCase снизилась на 19% (0,059 нмоль / мл в час; 95% ДИ, –0.115 до –0,002; P = 0,04). Терапия амброксолом хорошо переносилась без серьезных побочных эффектов. Увеличение на 50 пг / мл (13%) концентрации α-синуклеина в ЦСЖ (95% ДИ, 14-87; P = 0,01) и увеличение на 88 нг / моль (35%) в CSF GCase наблюдались уровни белка (95% ДИ, 40–137; P = 0,002). Средние (SD) баллы по части 3 Объединенной шкалы оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств снизились (т.е. улучшились) на 6,8 (7,1) балла (95% ДИ, от –10,4 до –3.1; P = 0,001). Эти изменения наблюдались у пациентов с мутациями GBA1 и без них.

    Выводы и значимость Результаты исследования показывают, что терапия амброксолом была безопасной и хорошо переносимой; Проникновение в спинномозговую жидкость и целевое воздействие амброксола были достигнуты, а уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости были увеличены. Необходимы плацебо-контролируемые клинические испытания, чтобы изучить, связана ли терапия амброксолом с изменениями естественного прогрессирования БП.

    Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02941822; Идентификатор EudraCT: 2015-002571-24

    Мутации в гене глюкоцереброзидазы, GBA1 (OMIM 606463), вызывают аутосомно-рецессивное лизосомное нарушение накопления, болезнь Гоше. 1 Эти мутации являются наиболее важным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП), 2 проявляя пенетрантность от 10% до 30%. 3 , 4 Они присутствуют у 5–15% пациентов европеоидной расы с БП, у 25% пациентов из числа евреев-ашкенази с БП и у 1% лиц без БП. 5

    В моделях клеток и животных GBA1 сообщалось об увеличении накопления α-синуклеина и обратной связи между уровнями α-синуклеина и активностью фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase). 6 -11 Хотя активность GCase снижена в мозге пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, она ниже у пациентов с мутациями. 12 Снижение активности GCase в головном мозге связано с повышенным уровнем α-синуклеина. 13 Кроме того, активность GCase снижена в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с PD с мутациями GBA1 и без них по сравнению с контрольной группой. 14 Повышение активности цитозольной / лизосомальной GCase мозга может снижать уровни α-синуклеина, опосредуя нейропротекторный эффект у пациентов с БП как с мутациями GBA1 , так и без них. 15 -17

    Терапия амброксолом безопасно используется в качестве средства от кашля с 1970-х годов (краткое изложение характеристик продукта в eMethods 1 в Приложении 2).Его основные побочные эффекты - желудочно-кишечные расстройства и небольшой риск анафилаксии. Оценка соединения с высокой пропускной способностью показала, что амброксол вызывает pH-зависимое повышение активности GCase. 18

    Также сообщалось, что введение амброксола

    увеличивает активность GCase и снижает уровни α-синуклеина in vitro и in vivo. 6 -11 Амброксол представляет собой ингибирующий шаперон, который мобилизует изолированную мутантную GCase из эндоплазматического ретикулума путем связывания и ингибирования активного сайта фермента, вызывая конформационные изменения и облегчая транспортировку к лизосомам. 19 , 20 В кислой лизосоме элюируется амброксол, позволяя возобновить нормальный катализ и восстановить лизосомную функцию.

    Амброксол может модулировать уровни α-синуклеина с помощью нескольких механизмов. GCase может играть прямую роль в утилизации белка α-синуклеина, , 21, , , 22, , и было показано, что амброксол усиливает экспрессию GCase посредством пути транскрипционного фактора EB и стимуляции лизосомного экзоцитоза. 9 , 23 В качестве альтернативы мутации GBA1 могут прерывать физиологический посттрансляционный фолдинг, предотвращая транспортировку фермента в лизосому. 19 , 20,24 , 25 Это прерывание, по-видимому, приводит к секвестрации в эндоплазматическом ретикулуме и ответу развернутого белка, который может вызывать агрегацию α-синуклеина. 24 Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что амброксол корректирует посттрансляционный фолдинг, смягчая ответ развернутого белка. 19

    Мы исследовали биологические изменения, связанные с терапией амброксолом у людей, и ее влияние на биохимические и клинические маркеры БП.Основными конечными точками были безопасность и переносимость терапии амброксолом, проникновение в центральную нервную систему и изменение активности ГКазы в спинномозговой жидкости между исходным уровнем и 186 днями.

    Дизайн исследования и участники

    Мы провели одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое испытание пероральной терапии амброксолом (доза увеличивалась до 1.26 г в сутки [420 мг 3 раза в сутки]) пациентам с БП средней степени тяжести. Клиническое испытание проводилось в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований при Университетском колледже Лондонского института неврологии на Квин-сквер с 11 января 2017 года по 25 апреля 2018 года. Руководящий комитет клинических испытаний осуществлял клинический надзор. Статистическая поддержка была предоставлена ​​Отделением клинических испытаний полуострова Плимутского университета в Соединенном Королевстве.Исследование было одобрено Институтом совместных исследований Университетского колледжа Лондона, Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании и Комитетом по этике исследований Лондон-Блумсбери. Письменное информированное согласие было получено от всех участников до начала процедур, связанных с исследованием. Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации 26 и Руководства по надлежащей клинической практике . 27 Протокол исследования доступен в Приложении 1, а подробный обзор посещений в рамках исследования доступен в электронной таблице 1 в Приложении 2.

    пациентов были набраны из установленных исследовательских баз данных Национальной больницы неврологии и нейрохирургии и Королевской свободной лондонской больницы. Подходящие участники были в возрасте от 40 до 80 лет, страдали идиопатической болезнью Паркинсона в соответствии с критериями Банка мозга Королевы Сквер, 28 были признаны способными самостоятельно вводить препарат для клинических испытаний и находились на стадии 3 или менее по шкале Хоэна и Яра. который классифицирует прогрессирование симптомов БП на 5 стадий (стадия 1 указывает только на одностороннее поражение, а стадия 5 указывает на прикованность к инвалидному креслу или прикованность к постели без дополнительной помощи).Часть участников была предварительно отобрана на основании их известного статуса носителя мутации GBA1 . Ключевые критерии исключения включали использование интервенционного лекарственного средства в течение последних 30 дней или воздействие 3 или более интервенционных лекарственных средств в течение последних 12 месяцев. Все участники прошли подтверждающее секвенирование экзонов с 1 по 11 гена GBA1 . Полный список критериев исключения и включения можно найти в eMethods 2 в Приложении 2.

    При оценке для включения в клиническое исследование каждый пациент прошел физикальное и неврологическое обследование, электрокардиограмму и забор крови для клинических лабораторных исследований.Женщины детородного возраста также прошли тест на беременность. После подтверждения права пациента на участие в исследовании проводились клинические визиты на исходный уровень, на 11-й, 93-й, 186-й и 279-й дни с телефонным контактом с заранее установленными интервалами (eTable 1 в Приложении 2). Помимо обычных клинических анализов крови, при каждой оценке брали образцы крови. Исследование спинномозговой жидкости проводилось на исходном уровне и через 186 дней, с третьей необязательной люмбальной пункцией (LP) через 279 дней.

    186-дневный период воздействия включал 28 дней повышения дозы, каждая доза вводилась 3 раза в день следующим образом: 60 мг (дни 1-7), 120 мг (дни 8-14), 180 мг (дни 15-21). ) и 300 мг (22-28 дни).За этим периодом воздействия следовали 158 дней приема амброксола в дозе 1,26 г в день (420 мг 3 раза в день). Пациентам была назначена терапия амброксолом 2 группами: 1 на исходном уровне и 1 через 93 дня. Таблетки амброксола были подарены PRO.MED.CS Praha a. с. (Прага, Чешская Республика).

    Все пациенты получали дофаминергическую терапию, и эквиваленты дозировки леводопы были включены в Таблицу 1. Пациенты посещали каждое посещение без приема лекарств, определяемого как более 8 часов (в течение ночи) после отмены леводопы или более 24 часов после отмены. леводопы для тех, кто принимает агонисты дофамина с модифицированным высвобождением.

    Оценка проводилась с 8:00 до 9:00 одним экспертом (S.M.). Инструменты измерения включали (1) Объединенную шкалу оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS; диапазон баллов от 0 до 272, где 0 указывает на отсутствие инвалидности, а 272 - на полную инвалидность), которая применялась в дни 0, 93, 186, и 279; (2) Монреальская когнитивная оценка (MoCA; диапазон баллов от 0 до 30, где ≥26 указывает на нормальную когнитивную функцию), которая проводилась в дни 0 и 186; (3) Шкала немоторных симптомов (NMSS; диапазон оценок от 0 до 360, где 0 указывает на отсутствие серьезности и частоты симптомов, а 360 указывает на высокую степень тяжести и частоту симптомов), которую вводили в дни 0 и 186; и (4) опросник немоторных симптомов (NMSQuest; 30 пунктов, оценивающих наличие немоторных симптомов, где 0 указывает на отсутствие симптомов, а 30 указывает на максимальное наличие симптомов), который вводили в дни 0 и 186.

    Пустые блистерные упаковки амброксола были собраны на 93 и 186 днях для оценки приверженности участников к лечению. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ), биохимические результаты (таблица 2 в Приложении 2) и измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений и веса.

    Первичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали изменение уровней амброксола в спинномозговой жидкости и изменение активности GCase в спинномозговой жидкости. Предварительно определенные вторичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали безопасность и переносимость амброксола в исследуемой популяции (измеряемые частотой и тяжестью НЯ и отклонениями от нормы при клинических обследованиях, анализах крови или электрокардиограмме), изменение лейкоцитов в крови. Активность GCase, изменение уровней белка GCase в CSF, уровни общего глюкозилцерамида в CSF, уровни α-синуклеина в CSF и сыворотке, а также уровни CSF и сывороточного тау-белка.Мы также записали результаты оценок MoCA, NMSS и NMSQuest, которые проводились на исходном уровне и в течение 186 дней.

    Сбор образцов, анализы и статистика

    Цереброспинальная жидкость была собрана до 10 часов утра у участников после того, как они голодали в течение ночи. Образцы замораживали при температуре - 80 ° C в течение 60 минут после сбора в случае CSF и в течение 90 минут после сбора в случае гранул лейкоцитов.Образцы размораживали только непосредственно перед проведением анализа. Все анализы GCase спинномозговой жидкости проводили в течение 7 и 14 дней после сбора образцов. Анализ лейкоцитов на GCase проводили между 7 и 28 днями сбора образцов.

    Подробная информация о биохимических анализах представлена ​​в eMethods 3 и 4 в Приложении 2.

    Статистический анализ проводился в соответствии с заранее определенным планом статистического анализа, составленным статистиками клинических испытаний (А.H.V.S. и Дж. Хоскинг). В результате непредвиденных обстоятельств статистик, указанный в исходном протоколе, не был доступен для проведения окончательного анализа. Поэтому пересмотренный план статистического анализа (eMethods 5 в Приложении 2) был подготовлен до того, как был проведен анализ данных и исследование было завершено. Все анализы данных были выполнены с использованием программного обеспечения Stata, версия 14.2 (StataCorp LLC). Распределение результатов оценивалось путем изучения нанесенных на график данных (электронные рисунки 1, 2 и 3 в Приложении 2).Для первичного анализа 95% доверительные интервалы были представлены вместе с результатами двустороннего теста t (порог значимости P <0,05) изменения активности CSF GCase. Более низкий ДИ и односторонние результаты теста t (порог значимости P <0,05), которые были представлены для изменения уровней амброксола в спинномозговой жидкости, отражали тот факт, что изменение было ниже, ограниченным 0 из-за ожидаемых концентраций 0 при исходный уровень. Для регистрации изменения концентрации амброксола должны были быть больше, чем предел обнаружения анализа, равный 0.5 нг / мл через 186 дней. Также был проведен описательный анализ, который коррелировал изменение (коэффициент Пирсона) уровней амброксола и изменение активности CSF GCase. Изменения вторичных исходов между исходным уровнем и 186 днями были представлены с 95% доверительным интервалом. Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

    В общей сложности 24 пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям участия в исследовании. Из них 23 пациента принимали амброксол в исследовании модификации болезни Паркинсона.В общей сложности 18 пациентов (15 мужчин [83,3%]; средний [SD] возраст 60,2 [9,7] лет) завершили исследование. Один пациент был исключен после неудачных попыток LP, выполненных двумя опытными операторами. Двое пациентов выбыли из исследования, потому что у них возникли головные боли после ЛП и до начала лечения амброксолом. Один участник выбыл на 1 день после начала лечения, сославшись на высокое количество таблеток амброксола (21 таблетка в день), и 1 отказался через 93 дня после начала лечения, сославшись на семейную болезнь.Из 18 пациентов, завершивших исследование, 1 был исключен из анализов CSF (включая первичный анализ) из-за контаминации эритроцитами более 500 клеток на см 3 в исходном образце CSF (блок-схема набора участников и удержание на рисунке 1).

    Участники с мутациями GBA1 имели следующие варианты (звездочка указывает на фенотип, который, как известно, вызывает тяжелую болезнь Гоше): p.E326K дикого типа (3 пациента), p.N370S дикого типа (1 пациент), p.R463C * дикого типа (2 пациента), p.T369M / p.W393X * (1 пациент) и RecNcil (p.L444P, p.A456P и p.V460V) * wild тип (1 пациент).

    Семь участников (3 с мутациями GBA1, [ GBA1 + ] и 4 без мутаций [ GBA1 - ]) прошли третью LP через 279 дней. Эти 7 участников включали пациента, который был исключен из анализов из-за зараженной крови исходной пробы спинномозговой жидкости.В результате 18 участников (8 GBA1 + и 10 GBA1 - ) были включены в анализ крови и клинические анализы через 186 и 279 дней. Семнадцать участников (8 GBA1 + и 9 GBA1 - ) были включены в анализ CSF через 186 дней, а 6 участников (3 GBA1 + и 3 GBA1 - ) были включены в анализ ЦСЖ через 279 дней.

    Основываясь на количестве собранных пустых блистерных упаковок амброксола, мы оценили среднее (SD) соблюдение режима лечения в 89% (13%).Исходные уровни амброксола в крови и спинномозговой жидкости подтвердили, что ни один из участников не принимал препарат до даты начала лечения.

    В таблице 2 представлена ​​сводка результатов для участников, завершивших исследование. Результаты для подгрупп GBA1 + и GBA1 - доступны в таблицах 3 и 4 в Приложении 2.

    Первичные и вторичные результаты

    Амброксол не обнаруживался в сыворотке крови и спинномозговой жидкости на исходном уровне.На 186 день уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 156 нг / мл (нижний предел достоверности 95%, 129 нг / мл; односторонний парный тест t , P <0,001). Через 186 дней средний уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 11% (6%) от среднего уровня в крови. Как и ожидалось в наших предварительных исследованиях CSF, которые показали ингибирование GCase в CSF, а не усиление в тканях, средняя (SE) активность CSF GCase снизилась на 0,059 (0,026) нмоль / мл в час (95% ДИ, от -0,115 до -0,002 ; Двусторонний парный t тест, P =.04; Рисунок 2A), что на 19% ниже средней базовой активности GCase.

    Препарат переносился хорошо, о серьезных НЯ не сообщалось. Всего произошло 176 НЯ, из которых 121 были сочтены неродственными, 32 - маловероятными, 15 - возможно связанными, 5 - вероятно связанными и 3 - определенно связанными с лечением. НЯ, которые, вероятно, были связаны с интервенционным лекарственным средством, были тошнота (1 пациент), рвота (2 пациента), ощущение жжения после проглатывания интервенционного лекарственного средства (1 пациент) и жидкий стул (1 пациент).Определенно связанными НЯ были кислотный рефлюкс (1 пациент), тошнота (1 пациент) и временное состояние кожи на груди, спине и руках (1 пациент). Полный список НЯ доступен в электронной таблице 5, а список зарегистрированных НЯ доступен в электронной таблице 6 в Приложении 2. Средняя (СО) потеря веса 1,3 (2,5) кг наблюдалась между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, –2,59 до 0,01). Отклонений от протокола не было.

    Между исходным уровнем и 186 днями среднее (SE) увеличение на 50 (17) пг / мл (13%) общей концентрации α-синуклеина в спинномозговой жидкости (95% ДИ, 14-87; P =.01; Фигура 2B) и 88 (22) пмоль / л (35%) в CSF GCase уровни белка (95% ДИ, 40-137; P = 0,002; Рисунок 2C). Величина эффекта не указывала на значительное изменение тау-белка в спинномозговой жидкости (среднее [SE] изменение, 5 [8] пг / мл; 95% ДИ, от –7 до 17; P = 0,36) или уровней глюкозилцерамида (среднее [SE] изменение, 14 [9] пмоль / л; 95% ДИ, от –6 до 35; P = 0,16). Корреляция между концентрацией амброксола и изменением активности GCase в спинномозговой жидкости не была значимой (коэффициент Пирсона, r = –0.161; P = 0,52). Анализ CSF 6 участников, у которых CSF был собран на исходном уровне, через 186 дней и 279 дней, представлен в электронной таблице 4 в Приложении 2.

    Между исходным уровнем и 186 днями средняя (SE) активность лейкоцитов крови увеличилась на 1,0 (1,4) нмоль / мг / ч (95% ДИ, от –2,0 до 4,0; P = 0,48) (Таблица 2 и Рисунок 2D) . Был отмечен широкий разброс в зарегистрированном изменении концентрации α-синуклеина в сыворотке (среднее изменение [SE], 2602 [3649] пг / мл; 95% ДИ, от –4689 до 9893; P =.46), хотя среднее (SE) снижение уровней тау-белка в сыворотке наблюдалось на 0,20 (0,08) пг / мл (95% ДИ, от –0,37 до -0,05; P = 0,01).

    Между исходным уровнем и 186 днями средний (SD) общий балл MDS-UPDRS снизился (т.е. улучшился) на 8,7 (11,8) пункта (95% ДИ, от –15,3 до –2,2; P = 0,01) со средним значением (SD) отскок на 7,2 (9,8) пункта между 186 и 279 днями. Это изменение, по-видимому, связано в первую очередь с моторным баллом MDS-UPDRS, часть 3 (диапазон баллов от 0 до 56, где 0 указывает на отсутствие двигательных нарушений, а 56 указывает на тяжелые двигательные нарушения), средний балл (SD) снизился на 6.8 (7,1) баллов между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, от –10,4 до –3,1; P = 0,001) и среднее (SD) увеличение на 7,6 (7,0) баллов между 186 и 279 днями. Семь из 18 пациентов увеличили свою дофаминергическую терапию в ходе исследования, и такое же отклонение изменений MDS-UPDRS наблюдалось у тех, кто получал стабильную терапию, и у тех, кто увеличивал свою медикаментозную терапию (электронные рисунки 4 и 5 в Приложении 2).

    Как и ожидалось, изменение оценок MoCA было искажено и ограничено 0 из-за преобладания участников, которые сохранили свои оценки по сравнению с исходным уровнем.Увеличение (т.е. улучшение) среднего (SD) балла MoCA на 1,7 (1,3) балла было зарегистрировано между исходным уровнем и 186 днями. Кроме того, средний балл (SD) NMSS увеличился (т.е. ухудшился) на 11,5 (18,5) баллов (95% ДИ, 2,4-20,8; P = 0,02), но среднее (SD) изменение балла NMSQuest составляла всего 0,2 (2,6) балла (95% ДИ, –1,5–1,0; P = 0,72) между исходным уровнем и 186 днями.

    Перед клиническим испытанием мы провели тесты in vitro, чтобы оценить связь амброксола, ингибирующего шаперона, с изменениями активности GCase в бесклеточной спинномозговой жидкости.Мы добавили 500 нМ (189 нг / мл, выбранных на основе уровней амброксола в спинномозговой жидкости, сообщенных в предыдущем клиническом испытании) 17 амброксола к человеческому спинномозговой жидкости, взятой у здоровых участников (через диагностические LP для подозрения на идиопатическую внутричерепную гипертензию).

    Кроме того, мы выполнили положительный контроль путем термодинамической денатурации и химического ингибирования GCase эпоксидом кондуритола B. 29 Эксперимент состоял из 5 технических повторов CSF, полученных от 5 участников для каждого состояния.По сравнению с контрольными образцами, среднее (SD) снижение активности CSF GCase на 42% (12%) (среднее [SD] изменение активности, –0,093 [0,026]; 95% ДИ, 0,046-0,140 нмоль / мл в час ; P = 0,01) наблюдали после добавления амброксола. Денатурированные образцы и образцы, ингибированные эпоксидом кондуритола В, не зарегистрировали остаточной активности.

    Насколько нам известно, это исследование представляет собой первое клиническое испытание персонализированной терапии стратифицированного (генетически определенного) подтипа БП и первое применение терапии амброксолом у пациентов с БП.Исследование достигло своих основных результатов, которые должны были подтвердить, что амброксол способен проникать в CSF и что он оказывает модулирующее действие на CSF GCase. Открытие того, что амброксол проникает в спинномозговую жидкость, согласуется с недавним клиническим испытанием амброксола (в эквивалентной дозе) у 5 пациентов со средним возрастом 18 лет, страдающих нейронопатической болезнью Гоше. 17 Наше исследование показывает, что терапия амброксолом хорошо переносится пациентами с БП. Этот результат важен, так как введенная доза была примерно в 10 раз выше и вводилась в течение более длительного времени, чем указано в лицензии.

    Амброксол оказывает ингибирующее действие на активность GCase в бесклеточном СМЖ человека, что согласуется с его известной активностью как ингибиторный шаперон с нейтральным pH. В основном в бесклеточном СМЖ белок GCase является свободным, что контрастирует с его нормальным внутриклеточным лизосомным расположением. Амброксол представляет собой pH-зависимый ингибирующий мелкомолекулярный шаперон, который связывается с активным центром белка GCase и снижает активность. Связывание обеспечивает транспортировку к лизосомам и элюирование свободных активных ферментов в кислых условиях.Следовательно, в бесклеточной CSF амброксол будет связываться со свободной GCase и ингибировать ее. Однако в тканях, в том числе в головном мозге, амброксол будет увеличивать внутриклеточную активность GCase, как сообщалось в исследованиях на моделях грызунов и приматов 7 , 8

    Устойчивая повышающая регуляция экспрессии уровней белка GCase в CSF указывает на целевое участие амброксола в пути GCase. Увеличение общей концентрации α-синуклеина в ЦСЖ предполагает, на основании предыдущих данных in vitro и in vivo, 6 -9,11 , 15 , что амброксол также имел связь с метаболизмом α-синуклеина.Эти результаты предполагают увеличение активности GCase в самом мозгу, хотя эту активность, конечно, нельзя измерить in vivo. Нет четкого консенсуса относительно ассоциации БП с изменениями общего α-синуклеина в ЦСЖ, но были описаны пониженные уровни общего α-синуклеина в ЦСЖ, в то время как олигомерный и фосфорилированный α-синуклеин увеличился. 30 Амброксол усиливает экспрессию GCase, вероятно, через путь транскрипционного фактора EB, и увеличивает везикулярный экспорт. 9 , 23 Увеличение α-синуклеина в спинномозговой жидкости можно интерпретировать как увеличение внеклеточного экспорта белка из паренхимы головного мозга.

    Интерпретация изменений в результатах MDS-UPDRS и MoCA затруднена в контексте исследования, не контролируемого плацебо. Однако изменения подтверждают клиническое впечатление о том, что у участников, принимавших амброксол, не наблюдалось значительного вредного воздействия амброксола, включая какое-либо неблагоприятное влияние на двигательные особенности их БП.

    У нашего исследования есть несколько ограничений. Выборка была относительно небольшой, хотя сложность исследования и его характер как клинического испытания, подтверждающего концепцию, были факторами в его дизайне. Группа плацебо не использовалась, поэтому клинические результаты следует интерпретировать с осторожностью. Мы могли бы выбрать более генетически однородную исследовательскую группу GBA1 , но эта однородность могла ограничить интерпретацию данных. Средний возраст наших участников составлял 60 лет.2 года, что относительно мало для пациентов с БП. Однако этот средний возраст соответствовал нашим критериям включения стадии Хоэна и Яра 3 или меньше и был сопоставим со многими исследованиями лекарственного вмешательства у пациентов с БП. Участники были набраны из баз данных пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, но мы не считаем, что этот метод набора привел к систематической ошибке, связанной с биохимическими биомаркерами, используемыми в качестве конечных точек в этом исследовании.

    В заключение мы подтверждаем, что амброксол имеет потенциал в качестве лекарственного средства для воздействия на путь глюкоцереброзидазы при БП и повышения активности ГКазы в головном мозге.Эти результаты согласуются с моделями клеток и животных, которые показывают, что амброксол модулирует уровни α-синуклеина. Мы считаем, что терапия амброксолом перспективна для дальнейших исследований в качестве лекарственного средства для улучшения результатов, особенно у пациентов с БП с мутацией GBA1 и, возможно, без мутации GBA1 . Необходимы более масштабные плацебо-контролируемые исследования.

    Принята к публикации: 8 ноября 2019 г.

    Опубликовано в Интернете: 13 января 2020 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2019.4611

    Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2020 Mullin S et al. JAMA Neurology .

    Автор, ответственный за переписку: Энтони Х. В. Шапира, доктор медицинских наук, FRCP, FMedSci, Институт неврологии Калифорнийского университета в Квин-сквер, Роуленд-Хилл-стрит, Королевский свободный кампус, Хэмпстед, Лондон, NW3 2PF, Соединенное Королевство ([email protected]).

    Вклад авторов: Доктора Муллин и Шапира имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн: Mullin, D'Souza, Woodgate, Elflein, Limousin, Libri, Schapira.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: Mullin, Smith, Lee, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Streeter, Hosking, Heywood, Khengar, Campbell, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg, Libri, Foltynie, Schapira .

    Составление рукописи: Маллин, Смит, Д'Суза, Хеллквист, Стритер, Кенгар, Кэмпбелл, Миллс, Либри, Шапира.

    Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания: Маллин, Смит, Ли, Вудгейт, Эльфлейн, Тоффоли, Стритер, Хоскинг, Хейвуд, Кэмпбелл, Хехир, Кейбл, Зеттерберг, Лимузен, Либри, Фолтини.

    Статистический анализ: Маллин, Стритер, Хоскинг.

    Получено финансирование: Муллин, Либри, Шапира.

    Административная, техническая или материальная поддержка: Mullin, Lee, D'Souza, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Heywood, Khengar, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg.

    Надзор: Эльфляйн, Лимузен, Шапира.

    Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Foltynie сообщил, что получил гонорары за выступления на собраниях, проводимых при поддержке Profile Pharma, BIAL, AbbVie; работал в консультативных советах BIAL, Oxford Biomedica, Living Cell Technologies и Peptron.Д-р Зеттерберг сообщил, что работал в научных консультативных советах компаний Roche Diagnostics, Wave, Samumed и CogRx; прочитал лекции на симпозиумах, спонсируемых Alzecure и Biogen; и сообщил, что является соучредителем Brain Biomarker Solutions в Гетеборге, AB, компании-разработчика платформы GU Ventures при Гетеборгском университете. Д-р Лимузен сообщил, что получил поддержку в командировке и гонорары от Boston Scientific и Medtronic. Д-р Хейвуд сообщил, что получил финансирование и поддержку командировок от Shire Pharmaceuticals; и сообщили, что получали гонорары от Freeline Therapeutics.Доктор Миллс сообщил, что получил гонорары от Freeline Therapeutics; и получив поддержку в командировке от Actelion и Genzyme Sanofi. Д-р Либри сообщил, что работал в консультативных советах Biogen и Nova Laboratories Ltd. Д-р Стритер сообщил, что был консультантом в Sanofi, Prevail, Inflazome и Kyowa. О других раскрытиях информации не сообщалось.

    Финансирование / поддержка: Это исследование финансировалось за счет гранта 555854 от Cure Parkinson's Disease Trust, грантов MR / L50 / 499/1 и MR / M006646 / 1 от Совета медицинских исследований, гранта 2018-02532 от Swedish Research Совет (д-р Зеттерберг), грант 681712 от Европейского исследовательского совета (д-р Зеттерберг) и грант ALFGBG-720931 от Шведской государственной поддержки клинических исследований (д-р Зеттерберг).Это исследование также было поддержано Центром биомедицинских исследований больниц Лондонского национального института исследований в области здравоохранения, Центром экспериментальной неврологии Леонарда Вольфсона, Центром биомедицинских исследований больницы Грейт-Ормонд-стрит (доктор Миллс) и Британским научно-исследовательским институтом деменции (доктор Зеттерберг) ,

    Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    1.Грабовски Г.А., Зимран А, Ида H. Тип болезни Гоше 1 и 3. Am J Hematol . 2015; 90 (приложение 1): S12-S18. PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Сидранский E, Nalls MA, Aasly JO, и другие. Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med . 2009; 361 (17): 1651-1661. PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Rana HQ, Балвани М, Бир L, Алкалай РН.Возрастной риск болезни Паркинсона у носителей мутации GBA. Генет Мед . 2013; 15 (2): 146-149. PubMedGoogle ScholarCrossref 4, Анхайм М, Эльбаз А, Лесаж S, и другие; Французская генетическая группа болезни Паркинсона. Проникновение болезни Паркинсона у носителей мутации гена глюкоцереброзидазы. Неврология . 2012; 78 (6): 417-420. PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Чжан Ы, Шу L, вс Q, и другие. Комплексный генетический анализ расовых различий распространенных вариантов GBA при болезни Паркинсона: метаанализ. Фронт Мол Neurosci . 2018; 11:43. PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Ян SY, Биван М, Чау KY, Taanman JW, Шапира AHV. Модель допаминергических нейронов, полученных из стволовых клеток нервного гребня человека, воспроизводит биохимические аномалии у носителей мутации GBA1 . Отчеты о стволовых клетках . 2017; 8 (3): 728-742. PubMedGoogle ScholarCrossref 7, Мигдальска-Ричардс А, Дэйли L, Безар Э, Шапира А.Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Энн Нейрол . 2016; 80 (5): 766-775. PubMedGoogle ScholarCrossref 8, Мигдальска-Ричардс А, Ко WKD, Ли Q, Безар Э, Шапира AHV. Пероральный амброксол увеличивает активность глюкоцереброзидазы мозга у приматов, кроме человека. Синапс . 2017; 71 (7): e21967. PubMedGoogle Scholar9.Magalhaes Дж, Гегг ME, Мигдальска-Ричардс А, Шапира А.Влияние амброксола на путь аутофагии-лизосомы и митохондрии в первичных корковых нейронах. Научная репутация . 2018; 8 (1): 1385. PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Mazzulli JR, Zunke Ф, Цунэми Т, и другие. Активация β-глюкоцереброзидазы снижает патологический α-синуклеин и восстанавливает лизосомную функцию нейронов среднего мозга пациентов с болезнью Паркинсона. Дж. Neurosci . 2016; 36 (29): 7693-7706. PubMedGoogle ScholarCrossref 11.McNeill A, Magalhaes Дж, Шен C, и другие.Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг . 2014; 137 (п. 5): 1481-1495. PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Gegg Я, Берк D, Heales SJ, и другие. Дефицит глюкоцереброзидазы в черной субстанции головного мозга при болезни Паркинсона. Энн Нейрол . 2012; 72 (3): 455-463. PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Мерфи KE, Гисберс AM, Abbott СК, и другие. Пониженная глюкоцереброзидаза связана с повышенным содержанием α-синуклеина при спорадической болезни Паркинсона. Мозг . 2014; 137 (часть 3): 834-848. PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Parnetti L, Кьяссерини D, Персичетти E, и другие. Лизосомальные ферменты спинномозговой жидкости и альфа-синуклеин при болезни Паркинсона. Mov Disord . 2014; 29 (8): 1019-1027. PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Sardi SP, Кларк J, Viel C, и другие. Повышение активности глюкоцереброзидазы в ЦНС как терапевтическая стратегия при паркинсонизме и других синуклеинопатиях, связанных с Гоше. Proc Natl Acad Sci U S A . 2013; 110 (9): 3537-3542. PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Муллин С, Хьюз Д, Мехта А, Шапира AHV. Неврологические эффекты мутаций гена глюкоцереброзидазы. евро J Neurol . 2019; 26 (3): 388-e29. PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Narita А, Шираи К. Итамура S, и другие. Шаперонная терапия амброксолом при нейронопатической болезни Гоше. Энн Клин Перевод Нейрол .2016; 3 (3): 200-215. PubMedGoogle ScholarCrossref 18, Мэгава GH, Тропак МБ, Баттнер JD, и другие. Идентификация и характеристика амброксола как агента, повышающего активность ферментов при болезни Гоше. Дж. Биол. Хим. . 2009; 284 (35): 23502-23516. PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Bendikov-Bar Я, Маор G, Филокамо М., Горовиц М. Амброксол как фармакологический шаперон для мутантной глюкоцереброзидазы. Клетки крови Mol Dis .2013; 50 (2): 141-145. PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Luan Z, Li L, Хигаки К., Нанба E, Suzuki Y, Оно К. Шаперонная активность и токсичность амброксола для клеток Гоше и нормальных мышей. Мозг Дев . 2013; 35 (4): 317-322. PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Xilouri М, Брекк ИЛИ, Стефанис L. Системы деградации α-синуклеина и белка: взаимные отношения. Мол Нейробиол . 2013; 47 (2): 537-551.PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Яп. TL, Gruschus JM, Велаяти А, и другие. Альфа-синуклеин взаимодействует с глюкоцереброзидазой, обеспечивая молекулярную связь между болезнями Паркинсона и Гоше. Дж. Биол. Хим. . 2011; 286 (32): 28080-28088. PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Maor G, Ренкус-Лазар S, Филокамо М, Стеллер H, Сегал D, Горовиц М. Развернутый белковый ответ при болезни Гоше: от человека до дрозофилы. Орфанет Дж. Редкий Диск . 2013; 8: 140. PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Babajani G, Тропак МБ, Махуран DJ, Kermode AR. Фармакологические шапероны облегчают пост-ER транспорт рекомбинантной мутантной β-глюкоцереброзидазы N370S в растительные клетки. Мол Генет Метаб . 2012; 106 (3): 323-329. PubMedGoogle ScholarCrossref 26. Всемирная медицинская ассоциация. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы медицинских исследований с участием людей. ЯМА . 2013; 310 (20): 2191-2194. PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Hughes AJ, Дэниел SE, Килфорд L, Лис AJ. Точность клинической диагностики идиопатической болезни Паркинсона. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1992; 55 (3): 181-184. PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Rocha EM, Смит Джорджия, Парк E, и другие. Устойчивое системное ингибирование глюкоцереброзидазы вызывает агрегацию α-синуклеина головного мозга, активацию микроглии и C1q комплемента у мышей. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 2015; 23 (6): 550-564. PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Schirinzi Т, Сансесарио GM, Ди Лаззаро G, и другие. Α-синуклеин CSF обратно коррелирует с немоторными симптомами в когорте пациентов с БП. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2019; 61: 203-206. PubMedGoogle ScholarCrossref

    Влияние амброксола на путь аутофагии-лизосомы и митохондрии в первичных кортикальных нейронах

    Амброксол изменяет содержание и функцию лизосом

    Оптимальная концентрация амброксола для лечения нейронов была установлена ​​путем обработки первичных корковых нейронов мышей дикого типа тремя различными дозы амброксола: 10, 30 и 60 мкМ в течение 5 дней.Жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа «живые / мертвые». Доза 60 мкМ вызвала гибель клеток (уменьшение количества живых клеток на 63%, p = 0,003, рис. SI 1A), в то время как 10 или 30 мкМ не оказали значительного влияния на гибель клеток. Следовательно, мы исключили самую высокую дозу из дальнейших исследований. Морфологию нейронов дополнительно анализировали путем измерения длины нейритов после обработки амброксолом в дозах 10 и 30 мкМ. Не было доказательств значительных изменений длины нейритов при этих двух дозировках (рис. SI 1B), поэтому мы продолжили наше исследование, обрабатывая нейроны 10 и 30 мкМ амброксола в течение 5 дней.

    Во-первых, мы изучили влияние амброксола на содержание и функцию лизосом. Поскольку амброксол является шапероном GCase 16 , мы начали с анализа активности эндогенной GCase дикого типа после обработки амброксолом. Мы обнаружили аналогичное увеличение активности GCase как в дозах 10 мкМ (39%, p = 0,05), так и в дозах 30 мкМ (47%, p = 0,05) (рис. 1A). Чтобы оценить, можно ли использовать более низкую дозировку, активность GCase измеряли после обработки 5 мкМ амброксола, однако при этой дозировке не наблюдалось значительного увеличения активности GCase, поэтому мы продолжили наши исследования с использованием дозировок 10 мкМ и 30 мкМ.

    Рисунок 1

    Изменения содержания лизосом, вызванные амброксолом. ( A) Активность GCase (n = 4) и ( B ). Уровень мРНК Gba1 (n = 3) увеличивался в нейронах, обработанных 10 мкМ и 30 мкМ. ( C ) Уровни активности Hex A не изменились при обработке 10 мкМ и 30 мкМ амброксола (n = 4). ( D ) Катепсин D и ( E) . Уровни белка Lamp1 увеличивались после обработки 30 мкМ амброксола по сравнению с контролем (n = 5 и n = 6 соответственно).( F) Окрашивание Lyso ID показывает увеличение кислых везикул после обработки 10 мкМ и 30 мкМ амброксола (n = 4). ( G) Уровни белка LIMP2 повышались при обработке 30 мкМ амброксола, но не 10 мкМ (n = 4). Кляксы обрезаны. Данные представлены в% от CTR. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Уровни экспрессии мРНК Gba1 также были значительно увеличены как при 10 мкМ (42%, p = 0,02), так и 30 мкМ (46%, p = 0.0007) (рис. 1B), что может объяснить увеличение активности GCase. Затем мы проанализировали активность другого лизосомального фермента, β-гексозаминидазы A (HEX A). Никаких различий между контрольными клетками и клетками, обработанными амброксолом, не наблюдалось (фиг. 1С). Было обнаружено, что уровни зрелого катепсина D (CatD; полоса 28 кДа) увеличиваются при более высокой концентрации амброксола (10 мкМ: нет различий; 30 мкМ: увеличение 82%, p = 0,003) (фиг. 1D). Уровни белка LAMP1 также увеличивались при обеих дозах, однако значительно увеличивались только при 30 мкМ (10 мкМ: увеличение на 14%, несущественно; 30 мкМ: увеличение на 62%, p = 0.0006, рис. 1E). Используя зонд Lyso-ID, мы измерили количество кислых везикул, таких как поздние эндосомы и лизосомы в нейронах. После обработки 10 мкМ амброксола количество кислых везикул увеличилось на 20% (p = 0,05), тогда как доза 30 мкМ увеличила количество на 102% (p = 0,007) по сравнению с контролем (рис. 1F). Поскольку LIMP2 отвечает за транспорт GCase в лизосому, мы проанализировали его уровни при лечении амброксолом. Не было изменений при 10 мкМ по сравнению с контролем, однако при 30 мкМ амброксола уровни LIMP2 были значительно выше (10 мкМ: нет разницы; 30 мкМ: увеличение на 56%, p = 0.04, рис. 1Г). В целом данные свидетельствуют о том, что амброксол увеличивает активность GCase и содержание лизосом в корковых нейронах мышей.

    Амброксол влияет на путь аутофагии

    Для анализа потока аутофагии мы обнаружили уровни белка LC3B-II в нейронах после лечения амброксолом. Мы обнаружили, что амброксол значительно увеличивал LC3B-II до аналогичных уровней в обеих дозах (при 10 мкМ: 199%, p = 0,02; при 30 мкМ: 203%, p = 0,003, рис. 2A). После обработки 100 нМ бафиломицина A1 (BAF) в течение 6 часов, который увеличивает лизосомный pH и ухудшает поток аутофагии за счет ингибирования слияния лизосом и аутофагосом, уровни LC3B-II в контрольных клетках, как и ожидалось, были увеличены и были аналогичны уровням. в клетках, обработанных одним амброксолом.Однако в клетках, обработанных амброксолом, уровни LC3B-II не были значительно увеличены после лечения BAF по сравнению с обработкой только амброксолом (рис. 2A, верхняя панель). Это также было замечено, когда данные LC3B-II были выражены как отношение + BAF / -BAF (рис. 2A, средняя панель). Это говорит о том, что поток аутофагии блокируется амброксолом. Для дальнейшего исследования мы измерили уровни P62 / SQSTM1. P62 связывает белки, идентифицированные для деградации макроаутофагией, и помогает рекрутировать их на фагофор, который затем изолируется внутри аутофагосомы с грузом и в конечном итоге разрушается после слияния с лизосомой.Мы обнаружили, что уровни белка P62 имели тенденцию к увеличению после лечения амброксолом, хотя это не было значительным (рис. 2B). Мы также оценили уровни белков двух ключевых медиаторов аутофагии, опосредованной шапероном, hsc70 и Lamp2a. Lamp2a не изменилась после обработки амброксолом (данные не показаны), тогда как hsc70 увеличивалось, когда нейроны обрабатывали 30 мкМ амброксола (10 мкМ: без различий, 30 мкМ: 195%, p = 0,008; фиг. 2C).

    Рисунок 2

    Изменение аутофагии из-за лечения амброксолом.( A) Базальные уровни LC3B-II увеличились в нейронах, обработанных амброксолом (10 мкМ и 30 мкМ), по сравнению с контролем (n = 3). После обработки BAF контрольные нейроны (без амброксола) показали ожидаемое повышение уровней LC3B-II, тогда как в нейронах, обработанных амброксолом, которые представили и увеличили уровень LC3B-II, BAF не вызывал изменения уровней LC3B-II (n = 3 ). Графики представляют общие уровни LC3B-II (верхняя панель) и соотношение LC3B-II между образцами BAF + / BAF- (средняя панель) в каждом состоянии. ( B ) Уровни P62 демонстрируют тенденцию к увеличению при обработке 10 и 30 мкМ амброксола, обработка BAF вызывает повышение во всех состояниях (WT, 10 мкМ и 30 мкМ) (n = 3).( C) Уровни Hsc70 увеличивались только с 30 мкМ амброксола, поскольку 10 мкМ не вызывали изменений по сравнению с контрольными нейронами (n = 4). Кляксы обрезаны. Данные представлены в% от CTR. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Амброксол активирует фактор транскрипции EB (TFEB)

    Поскольку мы обнаружили изменения в лизосомном составе и путях аутофагии в нейронах, обработанных амброксолом, и хорошо описано, что TFEB является главным регулятором лизосомального пути и пути аутофагии 21,28 мы оценили активацию TFEB при лечении амброксолом.Активация TFEB измеряется по его перемещению в ядро. Мы проанализировали уровни TFEB в цитозольных лизатах Triton X-100 нейронов, обработанных амброксолом, и обнаружили снижение уровней TFEB после обработки (10 мкМ: 10%, NS; 30 мкМ: 38%, p <0,05, рис. 3A). Это может указывать на транслокацию TFEB в ядро. Затем мы разделили цитозольную и ядерную фракции субклеточным фракционированием и количественно оценили количество TFEB в ядрах нейронов, обработанных амброксолом, и обнаружили умеренное увеличение ядерного TFEB как при дозах 10, так и 30 мкМ (10 мкМ: 181%, p = 0. .006; 30 мкМ: 137%, p = 0,01, фиг. 3B). К сожалению, нам не удалось достоверно обнаружить эндогенный TFEB мыши, перемещающийся в ядро ​​нейронов с помощью иммунофлуоресценции.

    Рисунок 3

    Активация TFEB амброксолом. ( A ) Уровни TFEB в цитозольных лизатах Triton X-100 показывают значительное снижение уровней TFEB при обработке 30 мкМ амброксола и тенденцию к снижению при дозе 10 мкМ (n = 4). ( B) Транслокация TFEB в ядро ​​увеличивалась после обработки обеими дозами амброксола (10 мкМ и 30 мкМ) (n = 3).Кляксы обрезаны. (C ) мРНК катепсина D также увеличивалась после обработки 10 мкМ и 30 мкМ амброксола (n = 4). Данные представлены в% от CTR. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Мы также измерили уровни мРНК катепсина D, который является одним из лизосомных генов, регулируемых TFEB, и обнаружили, что он значительно увеличился при обеих дозах (10 мкМ: 114%, p = 0,01; 30 мкМ: 138%, р = 0,01, рис. 3В). Это открытие в сочетании с повышенными уровнями мРНК Gba1 и экспрессией лизосомального белка (рис.1) предполагают, что амброксол активирует TFEB.

    Влияние амброксола на содержание митохондрий

    Поскольку было показано, что TFEB находится выше PGC-1α 26,27 , который, помимо прочего, участвует в биогенезе митохондрий 29 , и поскольку дисфункция митохондрий является признаком БП, мы проанализировали уровни мРНК PGC-1α. Мы обнаружили, что уровни мРНК PGC-1α увеличивались после обработки нейронов 10 мкМ (183%, p = 0,03) и 30 мкМ амброксолом (195%, p = 0,05) (рис. 4A). Анализ уровней мРНК COX3 и ND6, кодируемой митохондриальной ДНК, показал повышение уровней после обработки 30 мкМ амброксола.Никаких изменений не наблюдалось при лечении низкой дозой 10 мкМ по сравнению с контролем (СОХ3: 10 мкМ: нет разницы, 30 мкМ: 207%, p = 0,04; ND6: 10 мкМ: нет разницы, 30 мкМ: 180%, p = 0,02; рис. 4Б, В). Точно так же уровни белка COXIV (кодируемого ядром) повышались при обработке 30 мкМ, но не наблюдали различий при дозе 10 мкМ (10 мкМ: нет разницы; 30 мкМ: 200%, p = 0,03; фиг. 4D). Доза 10 мкМ вызвала увеличение на 60% (p = 0,02), тогда как доза 30 мкМ вызвала увеличение на 147% (p = 0,001) уровней митохондриального белка Prohibitin I по сравнению с контрольными нейронами (рис.4E). Вместе эти результаты предполагают, что содержание митохондрий и белков, кодируемых как митохондриями, так и ядром, увеличивается под действием амброксола.

    Рисунок 4

    Изменение содержания митохондрий под действием амброксола ( A ). Pcg1α мРНК увеличивается в нейронах, обработанных как 10 мкМ, так и 30 мкМ амброксола (n = 3). Оба ( B) . Cox3 (n = 3) и ( C) . mt-Nd6 (n = 4) мРНК были увеличены с 30 мкМ амброксола, но не с 10 мкМ, по сравнению с контролем.( D ) Уровни белка COX IV увеличивались с 30 мкМ амброксола по сравнению с контролем, но не с 10 мкМ амброксола (n = 5). ( E) Prohibitin 1 (PHB1) увеличивался при обеих обработках амброксолом, 10 и 30 мкМ (n = 4). Кляксы обрезаны. Данные представлены в% от CTR. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Влияние амброксола на метаболизм α-синуклеина

    В качестве потенциального терапевтического препарата для повышения уровня белка GCase при БП важно понимать влияние амброксола на метаболизм α-синуклеина.Мы оценили уровни общего мономерного α-синуклеина в нейронах после лечения амброксолом. И 10 мкМ, и 30 мкМ амброксол приводят к значительному увеличению внутриклеточных уровней общего α-синуклеина (10 мкМ: 183%, p = 0,02; 30 мкМ: 132%, p = 0,02, фиг. 5A). Частично это можно объяснить увеличением уровней мРНК α-синуклеина (10 мкМ: 195%, p = 0,004; 30 мкМ: 193%, p = 0,001, фиг. 5B). Никаких заметных различий в мономерном α-синуклеине во фракциях мочевина-SDS после обработки амброксолом не наблюдалось (рис. SI 2).

    Рисунок 5

    Амброксол вызывает изменения в метаболизме α-синуклеина (A) . Общий α-синуклеин увеличивался, когда нейроны обрабатывали амброксолом 10 мкМ и 30 мкМ (n = 4). Кляксы обрезаны. ( B ) Уровни мРНК α-синуклеина также увеличиваются в нейронах после обработки 10 и 30 мкМ амброксола (n = 5). ( C) Внеклеточные уровни α-синуклеина измеряли с помощью ELISA, увеличение высвобождения наблюдали как для 10, так и для 30 мкМ амброксола (n = 5).( D ) Уровень фосфорилированного (S129) α-синуклеина снижался в нейронах как при 10, так и при 30 мкМ амброксола (n = 3). Блот был вырезан из разных частей одного и того же блота, полноразмерный блот показан на рис. SI 3. Данные представлены в% от CTR. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Однако мы обнаружили, что уровни альфа-синуклеина, высвобождаемого в среду для культивирования клеток, были значительно увеличены (10 мкМ: 440%, p = 0,04; 30 мкМ: 703%, p = 0,03, рис.5С). Хотя внутриклеточный α-синуклеин был повышен, внутриклеточные уровни фосфорилированного α-синуклеина (Ser129; вовлечены в патогенез БП) были снижены после лечения амброксолом (нормализовано для общего α-синуклеина: 10 мкМ: 50%, p = 0,0005; 30 мкМ: 45%, p = 0,002; нормализовано для β-актина: 10 мкМ: 84%, p = 0,03; 30 мкМ: 61%, p = 0,05 (рис. 5D) по сравнению с контролем.

    Влияние амброксола на экзоцитоз

    Поскольку мы обнаружили увеличение внеклеточных уровней α-синуклеина при лечении амброксолом, а α-синуклеин, как известно, секретируется через экзосомы, мы изучили возможность того, что амброксол может вызывать экзоцитоз.Обработку BAF использовали в качестве положительного контроля для высвобождения экзосом 30 . CD63 и флотилин, два белка, присутствующие в экзосомах, были количественно определены во внеклеточной среде нейронов. И 10, и 30 мкМ амброксола увеличивали уровни этих маркеров экзосом. Более низкая доза амброксола 10 мкМ привела к увеличению CD63 на 44% (p = 0,04) и на 24% к увеличению Flotilin1 (p = 0,03), тогда как 30 мкM амброксола увеличили CD63 на 62% (p = 0,008), а Flotillin1 на 53% (p = 0,04) по сравнению с контролем (рис.6A, B) Мы также проанализировали уровни LAMP1, который обнаружен в экзосомах. Мы снова обнаружили, что обе дозы амброксола увеличивают внеклеточное присутствие LAMP1 во внеклеточной нейрональной среде. Более низкая доза амброксола (10 мкМ) увеличивала уровни LAMP1 на 38% (p = 0,02), тогда как 30 мкМ амброксола увеличивали высвобождение LAMP1 на 172% (p = 0,03) (рис. 6C). Мы также оценили внутриклеточные уровни Rab11, поскольку это белок, необходимый для экзоцитоза и рециклинга эндосом. Мы обнаружили, что уровни Rab11 были увеличены с обеими дозами по сравнению с контролем (10 мкМ: 163%, p = 0.02; 30 мкМ: 178%, p = 0,02, фиг. 6D), что подтверждает гипотезу о том, что амброксол вызывает экзоцитоз.

    Рисунок 6

    Повышенный экзоцитоз после лечения амброксолом. ( A) CD63 (n = 5), ( B) Flotillin 1 (n = 3) и ( C) высвобождение Lamp1 (n = 3) увеличивалось при обработке нейронов 10 или 30 мкМ амброксола. Бафиломицин А1 использовали в качестве положительного контроля экзоцитоза. ( D) Внутриклеточные уровни Rab 11 также были увеличены в нейронах, обработанных 10 или 30 мкМ амброксола (n = 4).Данные представлены в% от CTR. Кляксы обрезаны. Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Влияние амброксола на нейроны с дефицитом Gba1

    Чтобы понять, зависят ли некоторые эффекты амброксола от экспрессии и активности GCase, мы оценили эффект на Gba1 - / - (GBA KO) и Gba1 - / + (GBA HET) первичные культуры. Нейроны GBA HET показали значительное снижение активности GCase (снижение на 58%, p = 0.003), тогда как нейроны GBA KO имели незначительную активность GCase (KO: 1,19 нмоль / ч / мг по сравнению с WT: 159 нмоль / ч / мг). Обработка 30 мкМ амброксола увеличивала активность GCase нейронов дикого типа на 37% (p = 0,004) и нейронов GBA HET на 50% (p = 0,001), тогда как в GBA KO изменений не наблюдалось (фиг. 7A). Никаких различий в активности Hex A в нейронах WT, HET или KO GBA не наблюдалось (фиг. 7B). Внеклеточное высвобождение α-синуклеина также увеличивалось в GBA HET и GBA KO после обработки 30 мкМ амброксола (фиг. 7D). Вместе наши данные показывают, что некоторые эффекты амброксола на нейроны происходят независимо от активности GCase.

    Фигура 7

    Обработка амброксолом нейронов с дефицитом Gba1. ( A) GCase-активность нейронов WT и GBA HET увеличивалась при обработке амброксолом, тогда как GCase-активность не изменялась при GBA KO, обработанном амброксолом (n = 5). ( B) Активность Hex A не изменяется амброксолом ни у одного из генотипов (WT, GBA HET или KO) (n = 4). (C) Высвобождение α-синуклеина также увеличивалось после обработки амброксолом в нейронах WT, GBA HET и GBA KO (n = 3). Данные представлены в% от CTR.Все данные представляют собой среднее значение ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

    Амброксол | Побочные эффекты | Дозировка | Меры предосторожности | Предупреждения

    Автор: Medicover Hospitals / 29 декабря 2020 г. Главная | Медицина | Амброксол

    Что такое амброксол?

    Амброксол - это клинически подтвержденный муколитический агент, обладающий системной активностью.Начало действия происходит примерно через 30 минут при пероральном приеме. Разложение волокон кислого мукополисахарида делает мокроту более жидкой и менее вязкой, и поэтому ее легче извлекать при кашле. Хотя объем мокроты постепенно уменьшается, до тех пор, пока продолжается лечение, ее вязкость остается низкой.

    Сироп применяется при острых и хронических респираторных заболеваниях.

    Амброксола гидрохлорид

    Лекарственная форма: таблетки, чай, сироп

    Состав: Каждая таблетка содержит 30 мг амброксола гидрохлорида; каждые 5 мл сиропа содержат 15 мг амброксола гидрохлорида.

    Это муколитическое средство, уменьшающее толщину мокроты. Применяется для лечения патологических нарушений секреции слизи, позволяя пациенту дышать глубоко и свободно. У пациентов с подтвержденной язвой желудка в анамнезе его следует применять с осторожностью.

    1. Амброксол использует
    2. Амброксол побочные эффекты
    3. Дозировка амброксола
    4. Меры предосторожности
    5. Хранилище
    6. Амброксол против ацетилцистеина
    7. Часто задаваемые вопросы
    8. Цитаты

    Амброксол Использование:

    Эмфизема с пневмокониозным бронхитом

    Делая мокроту жидкой, менее вязкой и быстро откашливаемой, это лекарство используется для облегчения состояния одышки, постоянного кашля и воспаления дыхательных путей легких.

    Трахеобронхит, трахеобронхит

    Этот препарат используется для симптоматического лечения трахеобронхита - инфекции, вызывающей воспаление трахеи (дыхательного горла) и легочных дыхательных путей. Амброксол в этом случае избавляет пациента от обильного кашля и густой мокроты.

    Обострения острого бронхита

    В случае обострения бронхита этот препарат следует назначать с необходимым антибиотиком, так как он способствует секреции слизи, помогает улучшить кашель, проблемы с отхаркиванием и другие симптомы.

    Амброксол Побочные эффекты:

    Основные и второстепенные побочные эффекты амброксола:

    • Тошнота
    • Рвота
    • Диарея
    • Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
    • Кожная сыпь
    • зуд
    • Инфекции
    • Аллергия
    • Расстройство желудка
    • Головокружение
    • Слабость
    • Сухость во рту
    • Расстройство желудка
    • Онемение в горле
    • Онемение во рту
    • Нарушение вкуса

    Амброксол Дозировка:

    Взрослые: обычная дозировка от 30 мг (одна таблетка амброксола) до 120 мг (4 таблетки амброксола), разделенная на 2-3 приема.

    Дети до 2 лет: пол чайной ложки сиропа амброксола дважды регулярно

    Дети от 2 до 5 лет: по половине чайной ложки сиропа амброксола три раза в день.

    Детям от 5 лет и старше: по одной чайной ложке сиропа амброксола 2–3 раза в день.

    Меры предосторожности:

    Если у вас есть какие-либо из следующих состояний или симптомов, перед применением проконсультируйтесь с врачом:

    Симптомы, указывающие на пневмонию или другие легочные инфекции (например,грамм. затрудненное дыхание во время сна, густая желтая или зеленая слизь, окрашенная кровью слизь, высокая температура выше 38 ° C, боль в груди), симптомы низкой иммунной системы из-за других состояний здоровья (например, ВИЧ) или лекарств (например, химиотерапии, лекарств иммунная система) или текущие заболевания легких, такие как ХОЛОД (хроническая непроходимость)

    Если у вас серьезные проблемы с язвой желудка, печенью или почками, сообщите об этом своему лечащему врачу.

    Если у вас есть подтвержденная история аллергии на амброксол или бромгексин или любой другой ингредиент, упомянутый в лекарстве, этого препарата следует избегать.Некоторые таблетки амброксола могут содержать лактозу в качестве неактивного ингредиента, поэтому людям с унаследованной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы (пищеварительный фермент лактозы) или проблемами всасывания галактозы не рекомендуется их принимать.

    Не рекомендуется применять амброксол в первом триместре беременности. Не рекомендуется принимать амброксол при грудном вскармливании, так как амброксол выделяется с грудным молоком.

    Перед приемом этого препарата проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, если вы беременны или кормите грудью.

    Принцип действия амброксола гидрохлорида

    Болезнь Гоше вызывается мутациями гена GBA, кодирующего фермент глюкоцереброзидазу. В определенном отделе клетки, называемом лизосомой, этот фермент обычно расщепляет сложную липидную молекулу, называемую глюкоцереброзидом. Мутация приводит к неправильному сворачиванию вновь синтезированного фермента. Таким образом, фермент нацелен на деградацию с помощью механизма контроля качества клеток, который не позволяет ему достичь своей цели - лизосом.Субстрат глюкоцереброзидазы также накапливается в лизосомах, вызывая такие симптомы, как опухание печени и селезенки, боль и ломкость костей, снижение количества эритроцитов (анемия) и количества тромбоцитов (тромбоцитопения) и невропатию.

    Амброксола гидрохлорид представляет собой небольшую молекулу, которая связывается с ферментом глюкоцереброзидазой и способствует его правильной укладке. Это будет способствовать транслокации глюкоцереброзидазы в лизосомы, где она поможет в метаболизме глюкоцереброзида и облегчит симптомы болезни.

    Предупреждения:

    • Если у вас длительный кашель, обратитесь к врачу
    • Не принимайте, если у вас астма или приступ астмы
    • Если у вас проблемы с печенью, поговорите об этом со своим врачом
    • Если у вас проблемы с почками, обратитесь к
    • .
    • Не принимайте это лекарство, если у вас есть язвы.
    • Избегайте, если вы беременны или планируете родить ребенка
    • Перед кормлением грудью проконсультируйтесь с врачом

    Пропущенная доза

    Если вы пропустите прием, используйте этот препарат, как только найдете его.Пропустите пропущенную дозу и перезапустите график дозирования, если он приближается к времени приема следующей дозы. Не используйте дополнительную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Попробуйте установить будильник или попросите члена семьи предупредить вас, если вы часто пропускаете дозы. Если вы пропустили слишком много доз в последнее время, обратитесь к своему врачу, чтобы предложить корректировки в вашем графике дозирования или новый график, чтобы компенсировать пропущенные дозы.


    Передозировка

    Не принимайте больше указанной дозировки.Принятие большего количества лекарств не изменит ваши симптомы; вместо этого они могут вызвать отравление или серьезные побочные эффекты. Если вы считаете, что вы или кто-то другой могли принять передозировку сиропа амброксола гидрохлорида, обратитесь в ближайшую больницу или отделение неотложной помощи дома престарелых. Принесите с собой коробку с лекарствами, бутылку или этикетку, чтобы помочь врачам сообщить необходимые детали.

    Даже если вы знаете, что у них такое же заболевание, или вам кажется, что у них могут быть похожие заболевания, не давайте свои лекарства другим людям.Это может способствовать передозировке.

    За более подробной информацией обращайтесь к своему врачу, фармацевту или на упаковке продукта.

    Амброксол Хранение:

    Лекарства следует хранить при комнатной температуре, вдали от источников тепла и прямого света. За исключением случаев, предусмотренных инструкцией по применению, не замораживайте лекарства. Храните лекарства в недоступном для домашних животных и детей месте.

    Если не указано иное, не смывайте лекарства в унитаз и не проливайте их в канализацию.Атмосфера может быть загрязнена лекарствами, выброшенными таким образом. Для получения дополнительной информации о том, как безопасно отказаться от сиропа амброксола гидрохлорида, обратитесь к фармацевту или врачу.

    Ambroxol Hydrochloride Syrup с истекшим сроком годности

    При приеме однократной дозы сиропа амброксола гидрохлорида с истекшим сроком годности возникновение неблагоприятных условий маловероятно. Однако для получения лучшего совета, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом или фармацевтом, или если вы чувствуете себя плохо или плохо себя чувствуете.При лечении состояний, отпускаемых по рецепту, лекарства с истекшим сроком годности могут стать неэффективными. В целях безопасности необходимо не принимать лекарства с истекшим сроком годности. Если у вас хроническое заболевание, при котором регулярно требуются лекарства, например сердечная недостаточность, инсульты и опасные для жизни аллергии, вам гораздо лучше оставаться в контакте со своим основным лечащим врачом, чтобы у вас был новый запас лекарств, которые истекший.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Если вы принимаете, недавно принимали или планируете принимать какие-либо лекарства, диетические добавки или растительные продукты, обязательно сообщите об этом своему врачу и / или фармацевту.

    Экстремальные взаимодействия, при которых следует избегать одновременного использования, в настоящее время неизвестны. Однако, если вы принимаете какие-либо антибиотики, предупредите своего врача или фармацевта, поскольку амброксол увеличивает проникновение антибиотика.

    Амброксол против ацетилцистеина

    Амброксол Ацетилцистеин
    Молярная масса: 378.1028 г / моль Молярная масса: 163,1951 г / моль
    Формула: C13h28Br2N2O Формула: C5H9NO3S
    Другие названия: Амброксола гидрохлорид Другие названия: N-ацетилцистеин; N-ацетил-L-цистеин; NALC; NAC
    Используется для лечения респираторных заболеваний, связанных с вязкой Используется для лечения передозировки парацетамола и для разжижения густой слизи

    Часто задаваемые вопросы:

    Этот препарат используется для симптоматического лечения трахеобронхита - инфекции, вызывающей воспаление трахеи (дыхательного горла) и легких.

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *