Лечение стволовыми клетками бесплодия: Nothing found for Therapy Besplodie %3Flang%3Dru

Содержание

Nothing found for Therapy Besplodie %3Flang%3Dru

Политика Cookies Политика Cookies

Использование файлов cookies Настоящий веб-сайт использует так называемые файлы сookies. Файлы cookies — это небольшие файлы, которые загружаются на ваш компьютер и помогают обеспечить нормальное и безопасное функционирование веб-сайта. Они позволяют собирать информацию о продуктах, которыми интересуются посетители сайта, а также учитывают использованную при посещении навигацию. Это делается для того, чтобы сделать наши онлайн-предложения более выгодными для пользователей. ООО «Институт клеточной терапии» соблюдает права на неприкосновенность частной жизни посетителей веб-сайта и признает важность защиты их персональных данных. Анализ информации с веб сайта получается на анонимной основе.

При посещении данного веб-сайта интернет-браузер каждого посетителя передает на сервер ООО «Институт клеточной терапии» определенные сведения: дату и время посещения, тип браузера, языковые настройки, операционную систему.

Информация о том, каким образом используется сайт, не будет привязываться к полному IP-адресу. На нашем сайте активирована функция анонимизации IP, предложенная компанией Google, поэтому последние 8 цифр (тип IPv4) или последние 80 бит (тип IPv6) вашего IP-адреса удаляются. Данные сведения сохраняются в журналах подключений в течение ограниченного времени для обеспечения безопасности и надлежащей работы веб-сайта, а также для сбора статистической информации. Мы используем две категории файлов cookies: (1) файлы cookies, необходимые в технических целях, без которых функциональность нашего сайта значительно снизится, и (2) optional cookies.

Веб-анализ

Наш веб-сайт использует Google Analytics — сервис анализа сайтов от компании Google Inc., 1600 Амфитеатр Парквэй, Маунтин-Вью, штат Калифорния, 94043, Соединенные Штаты Америки (Google). На основании данного вами предварительного согласия, Google будет анализировать от нашего имени то, каким образом вы используете веб-сайт.

Вы можете в любое время отключить файлы cookies или настроить ваш веб-обозреватель для предупреждения о получении таких файлов. Для того, чтобы это сделать, пожалуйста, выберите желаемый вариант в таблице Optional Cookies. Однако если файлы cookies будут выключены, вы не сможете пользоваться всеми функциями данного веб-сайта.

Файлы optional cookies

На веб-сайте мы используем собственные файлы optional cookies, которые помогают понять, как сделать сервисы более привлекательными для посетителей. Файлы optional cookies помогают узнать, как долго вы просматривали страницу или на какие именно страницы заходили. Файлы technical cookies других компаний Кроме того, мы используем файлы technical cookies других компаний. Эти файлы помогают нам узнать вас на веб-сайтах других компаний и показывать на этих веб-сайтах персонализированный контент.

Cтволовые клетки приспособили для лечения мужского бесплодия — Наука

ТАСС, 13 июля. Ученые из США придумали, как из стволовых клеток выращивать большое количество «заготовок» мужских половых телец. Благодаря этому их можно использовать для лечения бесплодия. Описание исследования опубликовал научный журнал Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Сейчас мы умеем поддерживать жизнедеятельность этих клеток на протяжении двух-четырех недель. Следующая задача – понять, как можно заставить их размножаться и жить дольше, что нужно для того, чтобы применять их на практике», – рассказал один из авторов работы, профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) Майлс Уилкинсон.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 10% семейных пар в развитых и развивающихся странах не могут завести детей из-за нарушений в работе репродуктивной системы. Как показывают наблюдения врачей, среди мужчин и женщин доли бесплодных примерно равны, причем большая их часть теряет способность зачать ребенка в возрасте 40–55 лет.

Механизмы развития бесплодия в большинстве случаев остаются неизвестными из-за сложности и малоизученности генетических факторов, которые управляют производством яйцеклеток и сперматозоидов, а также первыми фазами развития зародыша. Сейчас ученые пытаются выяснить эти механизмы, пытаясь превратить стволовые клетки в аналоги половых клеток и различных форм зародышей.

​На пути к лечению бесплодия

Уилкинсон и его коллеги решили одну из подобных проблем. Они научились выращивать так называемые сперматогонии А-типа – один из типов стволовых клеток, которые живут в мужских половых железах. Они постоянно размножаются и служат своеобразным резервуаром, из которого постоянно пополняются запасы сперматоцитов – «заготовок» будущих сперматозоидов.

Как показывают опыты на животных, с помощью трансплантации этих клеток можно избавиться от многих форм бесплодия. Проблема, однако, заключалась в том, что ученые не знали, как отличить эти тельца от других типов клеток, обитающих в семенниках, а также вырастить их искусственным путем с помощью перепрограммированных стволовых клеток.

Недавно, как отмечает Уилкинсон, его команда решила эту проблему. Ученые разработали методику, с помощью которой можно определять тип каждой отдельной клетки, опираясь на уникальные наборы РНК, характерные только для них. Используя эту методику, ученые попытались выделить чистую культуру сперматогониев А-типа и понять, какие гены были активны внутри них.

Проанализировав три десятка образцов подобных клеток, полученных от здоровых доноров, ученые пришли к выводу, что главным «тормозом» их роста служит цепочка генов AKT, которая заставляет часть подобных стволовых клеток превращаться в заготовки сперматозоидов.

Заблокировав ее работу, Уилкинсон и его коллеги смогли вырастить большое количества сперматогониев А-типа и поддерживать их существование на протяжении нескольких недель. Дальнейшие опыты с этими клетками, как надеются ученые, проложат дорогу для создания первой действенной методики по использованию стволовых клеток для лечения мужского бесплодия.

ᐉ Лечение стволовыми клетками при ЭКО

Центр суррогатного материнства и клиника репродукции человека профессора феськова – это единая структура

Программа ЭКО с суррогатным материнством и донорством яйцеклеток предоставляется без посредников по специальной цене в течение всего года.

Считается, что медицина не точная наука. Тем не менее, благодаря достижениям в области биологии, криобиологии и технологическому прорыву в индустрии биотехнологий, медицинская часть программы суррогатного материнства и донорства ооцитов достигла прогресса, который можно рассчитать математически.

Итак, сегодня для рождения ребенка по программе ЭКО нам нужно только одно — качество яйцеклетки и спермы.

Конечно, пары, которые обращаются за помощью, не всегда имеют высокие показатели своего репродуктивного потенциала. Успех зависит на 20% от готовности места имплантации эмбриона, матки и на 80% от качества эмбриона.

В программах суррогатного материнства наши собственные методы подготовки эндометрия на основе мирового опыта позволяют полностью подготовить суррогатную маму к переносу эмбриона.

Сегодня весь мир пришел к выводу, что главное в программе ЭКО не технология, а возраст! Ничто не влияет на качество эмбрионов, как возраст. Вот почему мы уделяем большое внимание выбору лучших эмбрионов, чтобы достигнуть беременности с первой попытки.

Технология TimeLapse позволяет определять качество эмбриона: компьютер отслеживает ход деления клетки и рекомендует лучший эмбрион для переноса; Предимплантационная генетическая диагностика методами array -CGH / NGS позволяет определить эмбрион с полным набором хромосом, что важно для пар старше 35 лет.

Эффективность программы ЭКО в Центре репродукции человека в клинике профессора Феськова обусловлена следующими параметрами:

  • Перенос эмбрионов в цикл стимуляции овуляции у пар моложе 35 лет — 45-60%.
  • Перенос эмбрионов в цикл стимуляции овуляции у пар старше 35 лет — 25-38%.
  • перенос эмбрионов после предимплантационной генетической диагностики — 65-84%.

Сегодня программа ЭКО позволяет не только преодолеть бесплодие, но и выполнить следующие ваши желания:

  1. Выбор пола будущего ребенка.
    Украинское законодательство позволяет выбирать пол ребенка с помощью предимплантационной генетической диагностики.
  2. Выбор здорового эмбриона: скрининг всего генома, идентификация полного набора хромосом.
  3. Преодоление моногенных заболеваний: определение носителей моногенных заболеваний в эмбрионе для дальнейшего отбора здорового эмбриона для переноса.

Что такое стволовые клетки?

Стволовые клетки — это незрелые клетки, которые могут превращаться в различные типы клеток в органах и тканях. Это означает, что можно вырастить новую ткань в организме из стволовых клеток и восстановить некоторые процессы.

Несмотря на то, что стволовые клетки способны поддерживать свое количество путем деления с возрастом, их количество в организме уменьшается и в организме происходят необратимые процессы старения.

Использование стволовых клеток стало широко распространенным в лечении бесплодия у женщин и мужчин, в программах вспомогательных репродуктивных технологий, включая достижение репродуктивного успеха.

Feskov Human Reproduction Group является уникальной в этой отрасли благодаря тому, что сотрудники Института криобиологии и криомедицины Национальной академии наук Украины стали нашими почетными биологами, которые работают со стволовыми клетками в течение 40 лет и имеют опыт их использования в клинической практике.

Отношение к лечению стволовыми клетками

В мире по-разному, в зависимости от законов и стран, относятся к методам лечения различных заболеваний стволовыми клетками.

Во многом моральные и этические нормы конкретного государства оказывают существенное негативное влияние на развитие этой области медицины.

В Украине лечение стволовыми клетками строго регламентировано законом и применяется в различных областях медицины.

Здесь мы предоставляем вам информацию о том, как стволовые клетки помогают мужчинам и женщинам становиться родителями, даже в тех случаях, которые раньше казались безнадежными.

Как функционируют стволовые клетки?

Прежде всего, давайте выясним, откуда мы получаем стволовые клетки.

Источники стволовых клеток

В мире используются следующие источники стволовых клеток:

  • стволовые клетки жировой ткани или периферической крови
  • мезенхимальные стволовые клетки пуповинной крови
  • стволовые клетки из околоплодных вод

Большинство стволовых клеток содержится в пуповинной крови, так как в период развития плода именно они участвуют в формировании внутренних органов, кожи, кровеносных сосудов и всех других тканей ребенка.

Взрослые жировая ткань или периферическая кровь также могут производить стволовые клетки, которые могут принести пользу их владельцу.

После этого стволовые клетки выделяются из полученного материала в лаборатории, который также может быть заморожен в жидком азоте и храниться в криобанке в течение неограниченного времени, чтобы их можно было использовать в нужное время.

Когда они попадают в организм человека, они начинают выполнять свою основную функцию — строить те ткани, которые нужны организму.

В зависимости от заболевания, с которым сталкивается человек, подбирается локализация введения дозы стволовых клеток.

Эффективное использование стволовых клеток при ЭКО

Существует три основных применения лечения стволовыми клетками:

Лечение стволовыми клетками при проблемах с эндометрием

Бывает, что при идеальных эмбрионах беременность не наступает из-за того, что существуют серьезные проблемы с эндометрием, внутренним слоем матки, которые мешают успешной имплантации.

К ним относятся следующие:

  • тонкий эндометрий
  • Синдром Ашермана
  • повторный неудачный перенос эмбрионов высококачественных эмбрионов с проверенной генетикой
  • потеря физиологической функции из-за возраста, манипуляций (хирургические вмешательства, выскабливание, аборт),
  • отсутствие рецепторов прогестерона для имплантации.

Как проходит лечение?

  1. Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям мы создаем здоровый эмбрион, от которого зависит 80% успеха.
  2. Затем мы собираем жировую ткань или периферическую кровь у женщины после стимуляции лекарствами, которые выделяют максимальное количество стволовых клеток.
  3. Мы отбираем стволовые клетки и вводим соответствующую дозу в организм женщины. Локализация зависит от индивидуальных медицинских показателей, а также от желаемой цели.
  4. Далее, через определенный промежуток времени ваш эндометрий начинает расти до размеров, необходимых для успешной переноса эмбрионов.

Методология в настоящее время не стандартизирована во всем мире. Результатом такого лечения в рамках гарантированных пакетов Feskov Human Reproduction Group может быть только достижение и течение беременности.

Лечение стволовыми клетками при преждевременной недостаточности яичников

Проблема с яичниками и невозможностью получить собственные яйцеклетки для зачатия ребенка преследует многих женщин репродуктивного возраста.

Если женщине рекомендовано использовать только донорские яйцеклетки, но она не готова сдаваться, потому что хочет стать матерью генетически родного ребенка, существует вариант стимуляции яичников стволовыми клетками.

Стволовые клетки используются в специальной подготовке яичников перед стимуляцией для женщин репродуктивного возраста, у которых по неизвестной причине имеется синдром резистентного яичника или синдром преждевременной недостаточности яичников.

В этих случаях мы используем клетки как аутологичного, так и эмбрионального происхождения. Все зависит от того, какой клеточный состав вам понадобится для успешного лечения, а также какую дозу клеток можно получить из ваших собственных тканей и вашей крови.

Вариант инъекции зависит от вашего анамнеза, степени выраженности резистентности яичников, которая определяется простым анализом крови на гормоны.

Результаты терапии стволовыми клетками будут видны как минимум через три месяца.

Этот период необходим для того, чтобы фолликулы с микроскопических стадий развития достигли антрального отдела желудка.

Лечение стволовыми клетками мужского бесплодия

Стволовые клетки используются для мужчин с тяжелыми нарушениями репродуктивной функции, например, при диагностике азооспермии, при которой в эякуляте нет сперматозоидов.

Мы также получаем стволовые клетки из крови или жировой ткани. Важно обращать внимание на возраст мужчины, ведь с каждым годом в нашем организме появляется все меньше стволовых клеток.

Мы обрабатываем полученный биологический материал в лаборатории, выделяя необходимые клетки.

Затем мы вводим полученный препарат внутривенно или непосредственно в ткань яичка, чтобы возобновить выработку сперматозоидами клеток.

Параллельно применяются стандартные методы лечения азооспермии:

  • гормональная и негормональная стимуляция,
  • антиоксидантная терапия,
  • другие дополнительные методы лечения азооспермии.

Конечно, лечение стволовыми клетками не является панацеей, и сегодня оно находится в зачаточном состоянии для широкого использования в репродуктивной медицине.

Каждый случай индивидуален, поэтому выбор определенных методов зависит от личного анамнеза, предыдущего лечения, квалификации и опыта клиники репродуктивной медицины, к которой вы обращаетесь.

Мы в Feskov Human Reproduction Group уверены, что безвыходных ситуаций не бывает, поэтому мы предлагаем нашим пациентам программы с гарантированным результатом — рождением ребенка.

Это возможно благодаря персональному выбору услуг специально для вашего случая.

Подробную информацию об услуге можно получить у нашего сотрудника, заполнив форму на сайте.

Или другим удобным для вас способом

Телефон: +7 495 12 77 102

Скайп: surrogacy_feskov

Е-mail: [email protected]

Перспективы использования сперматогониальных стволовых клеток при изучении механизмов сперматогенеза и лечении мужского бесплодия | Полякова

1. Райцина С. С. Сперматогенез и структурные основы его регуляции. М.: Наука, 1985. 207 с. [Raytsina S. S. The spermatogene sis and structural basis of its regulation. Moscow: Nauka, 1985. 207 p. (In Russ.)]..

2. Сlermont Y. The cycle of the seminiferous epithelium in man. Am J Anat 1963;112:35–51.

3. Tegelenbosch R. A., de Rooij D. G. A quantitative study of spermatogonial multiplication and stem cell renewal in the C3H/101 F1 hybrid mouse. Mutat Res 1993;290:193–200.

4. Brinster R. L., Zimmermann J. W. Spermat ogenesis following male germ-cell transplantation. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(24):11298–302.

5. Ogawa T., Ohmura M., Tamura Y. et al. Derivation and morphological characterization of mouse spermatogonial stem cell lines. Arch Histol Cytol 2004;67(4):297–306.

6. Shinohara T. , Inoue K., Ogonuki N. et al. Birth of offspring following transplantation of cryopreserved immature testicular pieces and in vitro microinsemination. Hum Reprod 2002;17(12):3039–45.

7. Dobrinski I., Avarbock M. R., Brinster R. L. Transplantation of germ cells from rabbits and dogs into mouse testes. Biol Reprod 1999;61(5):1331–9.

8. Meng X., Lindahl M., Hyvonen M. E. et al. Regulation of cell fate decision of undifferentiated spermatogonia by GDNF. Science 2000;287(5457):1489–93.

9. Hamra F. K., Chapman K. M., Nguyen D. M. et al. Self renewal, expansion, and transfection of rat spermatogonial stem cells in culture. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(48):17430–5.

10. Kubota H. , Wu X., Goodyear S. M. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor and endothelial cells promote self-renewal of rabbit germ cells with spermatogonial stem cell properties. FASEB J 2011;25(8):2604–14.

11. Kanatsu-Shinohara M., Muneto T., Lee J. et al. Long-term culture of male germline stem cells from hamster testes. Biol Reprod 2008;78(4):611–7.

12. Полякова М. В. Влияние условий культивирования на поддержание сперматогониев хряка in vitro. Автореф. дис…. канд. биол. наук. М., 2013. 27 c. [Poliakova M. V. Influence of culture conditions on the maintenance of boar spermatogonia in vitro. Abstract of the thesis … of the candidate of biological. Moscow, 2013. 27 p. (In Russ.)].

13. Aponte P. M., Soda T., Teerds K. J. et al. Propagation of bovine spermatogonial stem cells in vitro. Reproduction 2008;136(5):543–57. DOI: 10.1530/REP-07-0419.

14. He Z., Kokkinaki M., Jiang J. et al. Isolation, characterization, and culture of human spermatogonia. Biol Reprod 2010;82(2):363–72.

15. Lass A., Akagbosu F., Brinsden P. Sperm banking and assisted reproduction treatment for couples following cancer treatment of the male partner. Hum Reprod 2001;7(4):370–7.

16. Chung K., Irani J., Knee G. et al. Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 113 Suppl 1:S7–11.

17. Schlatt S., Foppiani L., Rolf C. et al. Germ cell transplantation into X-irradiated monkey testes. Hum Reprod 2002;17(1): 55–62.

18. Brook P. F., Radford J. A., Shalet S. M. Isolation of germ cells from human testicular tissue for low temperature storage and autotransplantation. Fertil Steril 2001;75:269–74.

19. Radford J., Shalet S., Lieberman B. Fertility after treatment for cancer. Questions remain over ways of preserving ovarian and testicular tissue. BMJ 1999;319(7215):935–6.

20. Radford J. Restoration of fertility after treatment for cancer. Horm Res 2003; 59 Suppl 1:21–3.

21. Fujita K., Ohta H., Tsujimura A. et al. Transplantation of spermatogonial stem cells isolated from leukemic mice restores fertility without inducing leukemia. J Clin Invest 2005;115(7):1855–61.

22. Tsujimura A., Matsumiya K., Takao T. et al. Clinical analysis of patients with azoospermia factor deletions by microdissection testicular sperm extraction. Int J Androl 2004;27(2):76– 81.

23. Choi J. M., Chung P., Veeck L. et al. AZF microdeletions of the Y chromosome and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2004;81(2):337–41.

24. Sakamoto H., Oohta M., Inoue K. et al. Testicular sperm extraction in patients with persistent azoospermia after chemotherapy for testicular germ cell tumor. Int J Urol 2007;14:167–70.

25. Meseguer M., Garrido N., Remohi J. et al. Testicular sperm extraction(TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum Reprod 2003;18(6):1281– 5.

26. Damani M. N., Master V., Meng M. V. et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J Clin Oncol 2002;20(4):930–6.

27. Shiraishi K., Ohmi C., Shimabukuro T., Matsuyama H. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2012;27(2):331–9. DOI: 10.1093/humrep/der404.

28. Shiraishi K., Matsuyama H. Local expression of epidermal growth factor-like factors in human testis and its role in spermatogenesis. J Androl 2012;33(1):66–73. DOI: 10.2164/jandrol. 110.011981.

29. Sato T., Katagiri K., Gohbara A. et al. In vitro production of functional sperm in cultured neonatal mouse testes. Nature 2011;471(7339):504–7. DOI: 10.1038/nature09850.

30. Sato T., Katagiri K., Yokonishi T. et al. In vitro production of fertile sperm from murine spermatogonial stem cell lines. Nat Commun 2011;2:472. DOI: 10.1038/ncomms1478.

Лечение бесплодия стволовыми клетками

Репродуктивная медицина не стоит на месте. Наверное, это одно из наиболее прогрессивных медицинских направлений. Ученые постоянно открывают что-то новое и вселяют надежду на здоровое потомство. Новые методы борьбы с бесплодием позволяют семейным парам, которые столкнулись с этим странным диагнозом, надеяться на рождение малыша.

Мы уже хорошо знакомы с такими популярными методами, как ЭКО, суррогатное материнство, донорство яйцеклетки или спермы, но новое открытие – это что-то революционное. Китайские ученые провели ряд исследований со стволовыми клетками и открыли новый, абсолютно революционный метод борьбы с бесплодием.

Открытие китайских ученых

Исследователи одного из китайских университетов долго работали над своим открытием и наконец-то им удалось превратить стволовые клетки в клетки, функциoнирующиe кaк спeрмaтoзoиды. Подопытным материалом стали эмбриональные стволовые клетки мышей. С их помощью были оплодотворены яйцеклетки, и поучилось здоровое потомство.

Почему эту научную работу называют настоящим прорывом? Суть в том, что она позволяет сделать большой шаг вперед при лечении мужского бесплодия. Ведь все, кто столкнулся с таким диагнозом, знает, мужской фактор очень трудно поддается лечению. И если все методы, которые предлагают репродуктивные клиники, были направлены на лечение женщина, то данная разработка – дарит надежду мужчинам.

Воспроизведение зародышевых клеток в пробирке – это основа репродуктивной медицина, фундамент, на котором все строится. При этом новая разработка впервые позволила поэтапно сформировать нормально функционирующие гаметы. Исследователи нашли метод, который позволяет повторить деление клетки, результатом которого является нормальная репродуктивная клетка с одинарным набором хромосом.

Основные этапы исследования

  • На начальном этапе ученые воздействовали на стволовые клетки специальными веществами, которым удалось превратить их в клетки-предшественники.
  • Далее с помощью гормональных препаратов и тестикулярных клеток создали благоприятные условия, при которых происходит деление.
  • Клетки-предшественники прошли деление, в результате которого образовались клетки с одинарным набором хромосом и правильной ядерной ДНК.
  • Гаметы были введены в яйцеклетки, а эмбрионы пересажены самкам мышей.

Таким образом, стволовые клетки начали функционировать как сперматозоиды. В результате эксперимента, эмбрионы не просто правильно развивались, но и дали здоровое потомство.

Новый метод может стать прорывом в лечении мужского бесплодия

К сожалению, современные способы лечения мужского бесплодия не имеют эффекта. Даже при экстракорпоральном оплодотворении часто приходится пользоваться донорскими половыми клетками. На сегодняшний день – это единственный вариант для многих мужчин. Но, новое открытие вселяет надежду, что скоро все может измениться.

Если дальнейшие исследования покажут, что технология безопасна для человечка, то открытие китайских ученых станет началом новой эры в лечении бесплодия. Возможность создавать сперматозоиды из стволовых клеток позволит решить многие проблемы в рамках мужской нефертильности. А пока мы можем только ждать новых новостей из мира репродуктивной медицины.

В любом случае, современные технологии еще раз показали, что не стоит опускать руки даже в самых словных ситуациях. Бесплодие – это не приговор, а диагноз, который поддается лечению. Всегда можно найти выход и подобрать метод лечения, максимально подходящий для вашей семьи.

Животворящая терапия? | Статьи | Известия

Более трех десятилетий прошло с того момента, как во всем мире медики при лечении начали использовать стволовые клетки. Однако в обществе до сих пор существуют противоречивые мнения по этому вопросу. Одни одобряют этот метод, другие резко критикуют, считая его крайне опасным. «Известия» попробовали разобраться, почему сложилась такая ситуация и насколько действительно безопасно это лечение.

Биомедицина развивается семимильными шагами во всем мире. Только за последние десять лет за открытия в области клеточных технологий присуждено семь Нобелевских премий.

Сами врачи, практикующие лечение стволовыми клетками, отмечают, что сегодня лучшие результаты при терапии этим методом достигаются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта), нарушений эндокринной системы и различных воспалительных заболеваниях. Хорошие результаты достигнуты также при лечении диабета, травм головного мозга, позвоночника, бесплодия, различных заболевания нервной системы. «Они восстанавливают иммунитет, улучшают структуру кожи, суставные хрящи, усиливают потенцию. Универсальный механизм действия стволовых клеток лежит в основе лечения многих нарушений функционирования организма», — уверен доктор медицинских наук, профессор Александр Тепляшин.

Как это работает?

Конечно, этот метод не панацея, как можно подумать, просмотрев внушительный список поддающихся этому лечению болезней, в который, кажется, входят все недуги. «Клеточная терапия — никакая не чудесная чаша Грааля, а обычный метод лечения, имеющий свои показания и противопоказания и требующий строгого взвешенного подхода», — предупреждает врач-консультант клиники Клименко Мария Милавская.

Как поясняют ученые, суть лечения стволовыми клетками состоит в том, что они способны превращаться в любые ткани человеческого организма, замещая собой поврежденные. Они обладают двумя важными свойствами — самообновлением и способностью давать потомство. Чем старше становится человек — тем меньше в его организме стволовых клеток: известно, что у эмбриона 1 клетка на 10 тысяч, у человека в 60–80 лет — 1 клетка на 5–8 миллионов.

Эффект от лечения достигается за счет стимуляции регенеративных (восстанавлива­ющих) процессов, которые запускаются этими клетками. Попадая с током крови в страдающий орган, они активируют собственные защитные силы организма. Прежде всего иммунную систему, выделяют биологически активные вещества, которые, в свою очередь, стимулируют работу собственных стволовых клеток и начинают активно делиться в тканях пораженных органов. В результате обеспечивается замена старых неполноценных клеток новыми, нормальными. «Использование собственных клеток — это так называемая «заправка» своего автомобиля своим качественным топливом. И автомобиль едет дальше, а человек живет дольше», — считает Александр Тепляшин, руководитель лаборатории клеточных технологий клиники «Бьюти Плаза», которая занимается этими вопросами уже более 17 лет.

Существуют различные типы стволовых клеток: эмбриональные, фетальные, клетки взрослого организма, среди которых для терапии сейчас применяют только мезенхимальные и гемопоэтические. Большое количество частных клиник, которые имеют лицензию на проведение такого лечения, применяют мезенхимальные клетки (МСК), уверяя, что эта терапия безопасна и высоко эффективна, так как при их применении нет опасности, что этот тип клеток мутирует с образованием опухолевых стволовых клеток и последующим развитием опухоли, что, например, возможно при введении эмбриональных или фетальных стволовых клеток.

Известно, что у взрослого человека в кровь ежедневно выделяется примерно 30 тысяч МСК, но этого хватает только для ликвидации незначительных нарушений. С возрастом этих клеток становится мало, и человек начинает болеть. Если вводить внутривенно собственные стволовые клетки, как считают некоторые ученые, можно создать молодой регенеративный фон, человек поправится и дольше проживет. «Но у серьезно больных, пожилых людей собственных стволовых клеток мало. Если в вену ввести быстро стволовые клетки, то человек поправится, — считает Александр Тепляшин. — Стволовые клетки действуют там, где есть повреждения, и не трогают здоровые органы. Это естественный механизм выздоровления». Для терапии тяжелых поражений надо вводить в кровь человеку примерно 2–3 миллиона этих клеток на 1 кг массы тела.

Мифы и реальность

Несмотря на то что возможность применения стволовых клеток активно изучается во всем мире, недоверие в российском обществе к этому методу по-прежнему велико. Лечение стволовыми клетками все больше обрастает мифами и тайнами. Периодически всплывают истории знаменитостей, проходивших такое лечение, закончившееся печально. Однако, как язвительно отмечают практикующие врачи, в подобных сообщениях обычно нет ни указания типа стволовых клеток, ни метода лечения. По их мнению, такие сообщения можно отнести к «дутым сенсациям». В поисках ответа мы обратились в различные организации, но по неизвестным причинам почти все эксперты госструктур и РАЕН отказались от комментариев. Ответов удалось добиться лишь у специалистов частных клиник, специализирующихся на лечении стволовыми клетками.

Может быть, именно из-за отсутствия полной информации по этому вопросу общество продолжают раздирать сомнения и страхи? К примеру, ни для кого не секрет, что пациентов, рискнувших прибегнуть к лечению стволовыми клетками, продолжают называть «подопытными кроликами»… Вместе с тем биомедики считают, что это «совершенно некорректно». «Побочные эффекты при введении стволовых клеток, которые привели бы к летальному исходу — немедленному или отсроченному, — лично мне неизвестны, — возмущен Юрий Хейфец, главный врач клиники стволовых клеток «Новейшая медицина». — Я знаю о случаях аллергических реакций на введение стволовых клеток, но они вызваны не собственно ими, а остатками питательной среды, попавшими в клеточную культуру». Врач считает, что, если в клинике используются качественные биоматериалы и хорошее оборудование для очистки клеточной культуры, побочные реакции и эффекты при введении стволовых клеток совершенно исключены.

С коллегой согласен и профессор Александр Тепляшин: «Тот, кто действительно занимается этой наукой и преуспел, кто имеет признание в России и за рубежом, тот отзывается положительно, так как это невероятно эффективный метод продления жизни и лечения многих болезней».

Специалисты, уверенные в пользе и успехе стволовых клеток, поясняют: история медицины говорит о том, что вокруг каждого нового метода всегда складывается ситуация крайнего недоверия. Интересный факт: ожесточённые дискуссии продолжаются даже о пользе и вреде антибиотиков! «Тем не менее все прекрасно понимают, что было бы с человечеством в отсутствие антибиотиков», — улыбается Юрий Хейфец. Вместе с тем врачи отмечают, что не все типы стволовых клеток пригодны для лечения.

Дорого, но эффективно?

Еще один непроясненный для обывателей и пациентов вопрос: если лечение стволовыми клетками проводится уже давно, его технология отработана, то почему оно по-прежнему остается таким дорогостоящим? Эксперты объясняют это так. Во-первых, выращивание стволовых клеток из собственного или донорского костного мозга — затратный процесс (стерильные боксы и посуда, питательные среды, квалифицированный персонал и прочее).

Во-вторых, пока клеточная терапия финансово не поддерживается государством, она медленнее развивается и остается дорогой. «Клеточными технологиями сегодня занимаются энтузиасты, закупающие на свои деньги дорогостоящие импортное оборудование, импортные питательные среды и расходные материалы», — сетует Юрий Хейфец. — Включите клеточную терапию в структуру ОМС — и она лично вам вообще ничего не будет стоить».

Но есть некоторые клеточные препараты (которые в настоящее время проходят клинические испытания на добровольцах в соответствии с действующим законодательством РФ), стоимость которых сопоставима со стоимостью традиционного лечения. Например, клеточный препарат для лечения артрозов стоит столько же, сколько обычные гели для введения в сустав. Однако он позволяет вылечить заболевание в отличие от гелей, которые лишь на время снижают болевой синдром. Все ингредиенты для культивирования стволовых клеток в случае лечения сейчас в основном закупаются в США.

Поможет ли детям?

Еще одна деликатная область применения стволовых клеток — сложные детские заболевания, такие как детский церебральный паралич (ДЦП), который сегодня плохо поддается традиционному лечению, и другие. Для такого лечения нужны стволовые клетки-универсалы (к ним относятся и мезенхимальные клетки), которые выделяются из ткани плаценты и пуповины. «Наш опыт показывает, что введение таких клеток детям, страдающим ДЦП, и высокоэффективно, и совершенно безопасно», — уверен Юрий Хейфец.

Эти клетки используются в качестве донорского материала. Они выделяются из ткани плаценты при родах здоровых новорождённых детей, в том числе и из плаценты, полученной при родах своих собственных детей. И уже известны примеры успешного лечения. Так, недавно с помощью стволовых клеток пуповинной крови своего новорожденного брата был вылечен шестилетний ребенок с тяжелым заболеванием — анемией Фанкони. Пуповинная кровь, а также стволовые клетки, полученные из нее, успешно применяются и для лечения лейкозов у детей.

Однако некоторые врачи сомневаются в эффективности применения клеток пуповинной крови при лечении ДЦП и других детских заболеваний, считая, что это лечение дает слабый эффект и необходим другой источник, например, так называемые нейтральные клетки.

Для красоты

Косметология — еще одно направление медицины, где нашли применение стволовые клетки. Но тут почти все эксперты в один голос заявляют о возможном обмане. Так, пару лет назад российский косметический рынок был буквально завален кремами, якобы содержащими стволовые клетки. Их производители обещали клиентам вечную молодость и неувядающую красоту… «Расхожее мнение о волшебном косметическом эффекте неких мазей и кремов, содержащих в своем составе стволовые клетки, — полная чушь. Стволовые клетки «не живут» в мазях и кремах», — разъясняет Юрий Хейфец. Такого же мнения придерживается и врач Мария Милавская: «Предприимчивые дельцы уже не раз предлагали кремы, мази и другие продукты, якобы приготовленные из стволовых клеток, для косметического применения. Но это типичный обман».

С другой стороны, практикующие специалисты частных клиник также единодушно подчеркивают положительный эффект ревитализации (омолаживания) для регенерации кожи, несмотря на зачастую негативные отзывы о ней в прессе. «Ревитализация приводит к активации обменных процессов в организме и к восстановлению функций страдающих органов, — подтверждает Юрий Хейфец. — Этот процесс вызывает «эффект омоложения». А еще больший косметический эффект достигается дополнительным обкалыванием стволовыми клетками проблемных участков тела: лица, шеи и декольте». Кстати, до сих пор ходят слухи, что в бывшем СССР делали «прививки молодости» пожилым членам Политбюро ЦК КПСС, регулярно вводя им клеточные препараты.

Выбор за пациентом

Интересно, что стволовые клетки открыл русский ученый — врач Императорской военно-медицинской академии Александр Максимов — еще в 1909 году. Он предложил сам термин и смог доказать существование стволовых клеток методами своего времени. Это фактически создало основу регенерационной медицины.

Первые трансплантации собственных стволовых клеток начали делать в 1970-х годах, позже стали применять донорские клетки, в том числе и полученные из пуповинной крови: к 2000 году в мире было проведено 1200 трансплантаций стволовых клеток пуповинной крови.

Работа со стволовыми клетками ведется в России и многих других странах в течение 30 лет, а в последние двадцать они уже применяются в клинической практике. Но широта применения зависит от законодательства того или иного государства. В России законодатели к этому методу относятся настороженно, а значит, и законы, регулирующие эту медицинскую практику, проводятся с трудом. Первое разрешение на лечение собственными стволовыми клетками было выдано лишь в 2010 году, а еще через год последовало разрешение на лечение некоторых патологий донорскими клетками. Биомедики предупреждают, что в России пока очень мало достоверной информации по этому вопросу, в отличие от США и европейских стран. «Надо давать трибуны ученым, имеющим международное признание, компетентным экспертам, а то Россия будет отброшена на столетие, а светлые головы будут переманены на Запад», — считает Александр Тепляшин.

Врачи уверены, что, если при выделении, культивировании и введении стволовых клеток будут соблюдены все правила и требования, пациент получит только пользу. «Если этим будут заниматься профессионалы и не будет спекуляций, то нет никаких аргументов против и человечество скажет спасибо», — считает профессор. Между тем, по мнению Юрия Хейфеца, «пройдет совсем немного времени — и необходимость применения стволовых клеток при лечении множества заболеваний станет очевидной».

Восстановление фертильности женщин с помощью постнатальных тканей

08.08.2021

Frances Verter, PhD

 

Клеточная терапия для восстановления фертильности — активная область исследований в некоторых странах. Доктор Вертер проанализировала 5695 клинических испытаний передовой клеточной терапии из базы данных CellTrials.org, охватывающих период с 2011 по 2020 годы, и извлекла 112 исследований, специально нацеленных на медицинские диагнозы, влияющие на фертильность. К мужским проблемам относятся: эректильная дисфункция, расстройство Пейрони и низкое количество сперматозоидов (азооспермия). Проблемы женщин касаются недостаточности яичников и множественных заболеваний слизистой оболочки матки (эндометрия), включая: тонкий эндометрий, неудачную имплантацию во время циклов вспомогательной репродукции, внутриматочные спайки и синдром Ашермана. Были исключены все заболевания мочевыводящих путей, мужские и женские.

Первые два рисунка показывают, как полный набор из 112 исследований разбивается по количеству в год и долям, приходящим на основные диагностические категории.

В этой статье мы сосредоточимся на 49 клинических испытаниях, зарегистрированных с 2011 по 2020 год, в которых использовалась клеточная терапия для регенерации эндометрия у бесплодных женщин. Эта область обязана своим появлением провокационной статье, опубликованной в 2004 году, в которой исследовались биопсии эндометрия у нескольких женщин, которые были реципиентами трансплантата костного мозга, и было обнаружено, что донорские клетки составляли почти половину эпителиальных клеток и стромальных клеток в их образцах биопсии¹. Последующие попытки повторить это исследование показали, что уровни донорских клеток ниже 10%², но энтузиазм по поводу регенерации эндометрия с помощью клеточной терапии был уже зарожден. Стволовые клетки, уникальные для эндометрия, были впервые идентифицированы в 2004 году и имеют потенциал в качестве инструмента регенеративной медицины³. На практике мы обнаружили, что на сегодняшний день только два клинических испытания утверждают, что стволовые клетки эндометрия использовались для лечения слизистой оболочки матки.

В 2011 году был опубликован новаторский клинический случай, в котором описывался успех клеточной терапии у женщины с синдромом Ашермана⁴. При синдроме Ашермана слизистая оболочка матки полностью замещена фиброзной тканью и спайками. От 2% до 22% бесплодных женщин страдают от внутриутробных спаек, с географическими вариациями в зависимости от частоты заболеваний и медицинской практики, которая может повредить эндометрий². Традиционное лечение синдрома Ашермана заключается в удалении спаек с помощью гистероскопии и последующей гормональной терапии. Однако около половины пациенток Ашермана не могут забеременеть после традиционной терапии⁵. Женщине в истории болезни 2011 года были имплантированы собственные стволовые клетки костного мозга в полость матки во время лечения бесплодия, и после этого вмешательства она смогла забеременеть⁴.

С тех пор ряд академических центров и клиник по лечению бесплодия включили клеточную терапию в методы лечения бесплодия для женщин с тонкой или рубцовой слизистой оболочкой матки. На второй круговой диаграмме показаны категории типов клеток, которые использовались в клинических испытаниях клеточной терапии слизистой оболочки матки. Средний целевой охват среди этих клинических испытаний составляет 76 женщин, с диапазоном от 10 до 500 пациентов. Обзор литературы и метаанализ, опубликованные в конце 2020 года, показали, что было опубликовано 8 статей с рецензией о контролируемых испытаниях клеточной терапии для лечения синдрома Ашермана⁵.

Клинические исследования показали, что имплантация стволовых клеток в матку увеличивает толщину эндометрия в статистически значимой степени5-14 и на длительный период времени14. Следовательно, терапия работает независимо от неполного объяснения механизма действия. Фактически, эффективность этой клеточной терапии намного превышает возможное приживление стволовых клеток, что приводит к аргументу, что паракринные эффекты должны играть доминирующую роль. Это было подтверждено группами, которые сравнивали экспрессию генов до и после биопсии.10,15

Суть в том, что женщины, которые не ответили на традиционные методы лечения, забеременели и родили детей после клеточной терапии, увеличившей толщину слизистой оболочки матки.4,7-10,13,14

Однако в этой области предстоит еще многое сделать. Существуют огромные различия в точных методах, используемых в разных клинических испытаниях. Параметры, которые различаются между исследованиями, включают тип клеток, процессинг клеток, дозу клеток, сопутствующие лекарства и хирургические процедуры и т.д.

Большинство исследователей сходятся в цели трансплантации стволовых клеток в матку, которая состоит в том, чтобы они поселились в базальном слое эндометрия, но конкретные пути введения, используемые для доставки клеток, также широко варьируются в зависимости от клинических испытаний. Один из методов доставки — это вливание клеток в спиральные артериолы, которые представляют собой небольшие артерии, снабжающие кровью эндометрий. В большинстве исследований клетки вводят непосредственно в эндометрий во время гистероскопии. Более сложный метод, используемый в 11 из 49 клинических испытаний, заключается в загрузке клеток в какой-либо тип матрикса (обычно коллагеновый каркас), а затем трансплантация этого участка искусственно созданной ткани в слизистую оболочку матки.

В прошлом женщины с неизлечимым бесплодием часто обращались к суррогатным матерям, чтобы вынашивать беременность. Однако суррогатное материнство — очень дорогой вариант и сопряжен со многими юридическими и этическими сложностями. Все больше стран запрещают родителям нанимать коммерческих суррогатов16. В этих условиях исследования по восстановлению фертильности женщин приобретают новую актуальность. Клеточная терапия слизистой оболочки матки потенциально может быть менее затратной и более доступной, чем суррогатное материнство, если она может перейти от клинических испытаний к одобренным методам лечения, открытым для широкой публики14,16.

References

  1. Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA 2004; 292(1):81–85.
  2. Gargett CE, Schwab KE, Deane JA. Endometrial stem/progenitor cells: the first 10 years. Human Reproduction Update 2016; 22(2):137–163.
  3. Chan RW, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biology of Reproduction 2004; 70(6):1738-1750.
  4. Nagori CB, Panchal SY, Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman’s syndrome. J Human Reproductive Sciences 2011; 4(1):43-8. [cells from autologous bone marrow]
  5. Zhao Y, Luo Q, Zhang X, Qin Y, Hao J, Kong D, Wang H, Li G, Gu X, Wang H. Clinical Efficacy and Safety of Stem Cell-Based Therapy in Treating Asherman Syndrome: A System Review and Meta-Analysis. Stem Cells International 2020; 2020:8820538 [review & meta-analysis]
  6. Singh N, Mohanty S, Seth T, Shankar M, Dharmendra S, Bhaskaran S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman’s syndrome: a novel cell based therapy. J Human Reproductive Sciences 2014; 7(2):93–98. [cells from autologous bone marrow]
  7. Santamaria X, Cabanillas S, Cervelló I, Arbona C, Raga F, Ferro J, et al. Autologous cell therapy with CD133+bone marrow-derived stem cells for refractory Asherman’s syndrome and endometrial atrophy: A pilot cohort study. Human Reproduction 2016; 31(5):1087–1096. [cells from autologous apheresis]
  8. Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, Xu X, Kong L. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman’s syndrome. Human Reproduction 2016; 31(12):2723–2729. [cells from menstrual blood]
  9. Zhao G, Cao Y, Zhu X. et al. Transplantation of collagen scaffold with autologous bone marrow mononuclear cells promotes functional endometrium reconstruction via downregulating ΔNp63 expression in Asherman’s syndrome. Science China Life Sciences  2017; 60(4):404–416. [cells from autologous bone marrow]
  10. Cao Y, Sun H, Zhu H. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Research & Therapy 2018; 9:192 [umbilical cord MSC]
  11. Azizi R, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Marofi F, Negargar S, Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy. Biomedicine & Pharmacotherapy 2018; 102:333-343. [review]
  12. Lee SY, Shin JE, Kwon H, Choi DH, Kim JH. Effect of autologous adipose-derived stromal vascular fraction transplantation on endometrial regeneration in patients of Asherman’s syndrome: a pilot study. Reproductive Sciences 2020; 27(2):561–568.  [autologous adipose SVF]
  13. Ma H, Liu M, Li Y. et al. Intrauterine transplantation of autologous menstrual blood stem cells increases endometrial thickness and pregnancy potential in patients with refractory intrauterine adhesion. J Obstetrics Gynaecology Research 2020; 46(11):2347–2355.  [cells from menstrual blood]
  14. Singh N, Shekhar B, Mohanty S, Kumar S, Seth T, Girish B. Autologous Bone Marrow-Derived Stem Cell Therapy for Asherman’s Syndrome and Endometrial Atrophy: A 5-Year Follow-up Study.  J Human Reproductive Sciences 2020; 13(1):31-37. [cells from autologous bone marrow]
  15. de Miguel-Gómez L, Ferrero H, López-Martínez S, Campo H, López-Pérez N, Faus A, Hervás D, Santamaría X, Pellicer A, Cervelló I. Stem cell paracrine actions in tissue regeneration and potential therapeutic effect in human endometrium: a retrospective study. BJOG 2019; 127(5):551-560.
  16. Bagri/Anand NT. A Controversial Ban on Commercial Surrogacy Could Leave Women in India With Even Fewer Choices. TIME Magazine Published 2021-06-30

стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием

Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.

, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, *

1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай

* Адресная переписка этим авторам в Репродуктивном центре больницы Шугуан при Шанхайском университете традиционной китайской медицины, Шанхай, 201203 г. Китай; Тел: +862120256688; Электронная почта: moc.361 @ 88285642531, Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, 2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo, 157-8535 Japan; Тел: + 81-3-3416-0181; Факс: + 81-3-3417-2864; Электронная почта: [email protected]

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.

Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине

Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI

1 .ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].

Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].

Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.

АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.

Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.

2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ

Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.

В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.

3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].

Таблица 1

Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками

9012 трех основных зародышевых листков
ESC МСК SSC ИПСК
Источник поколения клеток внутренней клеточной массы бластоцист пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани тканей яичек соматических клеток человека
способность к самовосстановлению мезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков
Природа клеток плюрипотентные мультипотентные плюрипотентные плюрипотентные
Этические проблемы Этические и моральные проблемы присутствуют Нет этических или моральных проблем Нет этических проблем 5 Нет этических проблем
Клиническое приложение ications Ограниченный Широко используемый Широко используемый Широко используемый
Иммунное отторжение Да Нет Да Да
Основные функции стволовых клеток типы.Первый тип предполагает замену и ремонт мертвых и поврежденных клеток. Стволовые клетки самонаводятся, и при введении в организм человека они накапливаются в поврежденных органах и соответствующих частях и дифференцируются в типы клеток, присущие этим органам и частям. Например, способность SSC к самонаведению направляет их в свои ниши после трансплантации в стерильные семенники. Пересаженные SSC затем прикрепляются к клеткам Сертоли и плотно соединяют гемато-тестикулярный барьер (BTB), чтобы мигрировать в свои ниши на базальной мембране [25].Второй тип предполагает активацию спящих и подавляющих клеток. Рост и развитие человеческого тела осуществляется за счет деления клеток. С возрастом некоторые клетки перестают проходить нормальные клеточные циклы после деления и переходят в состояние функционального покоя. Стволовые клетки могут активировать спящие клетки и клетки-супрессоры и побуждать их повторно входить в клеточный цикл, размножаясь путем деления. Это увеличивает количество новых клеток в организме и восстанавливает метаболический процесс в организме до нормального или даже обращает его вспять.Доклинические мышиные модели преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), вызванной химиотерапией, показали, что эти трансплантированные стволовые клетки могут находиться в тканях яичников и сохранять функцию яичников; однако эти механизмы требуют дальнейшего изучения [26]. Третий тип включает паракринную секрецию различных ферментов, белков и цитокинов для стимулирования пролиферации клеток, подавления апоптоза функциональных клеток и дифференциации существующих тканевых клеток-предшественников в тканевые клетки для восстановления поврежденных тканей и роста новых тканей.Сперматогенез — это процесс, регулируемый тестостероном, эндокринными и паракринными секреционными / аутокринными факторами, такими как семейство IL-1 [27]. При патологических состояниях повышается уровень провоспалительных цитокинов, что отрицательно сказывается на сперматогенезе. Следовательно, в будущей стратегии лечения мужского бесплодия следует учитывать экспрессию тестикулярного паракринного / аутокринного фактора и механизм его регуляции [28]. Четвертый тип включает проявление иммуносупрессивной функции через межклеточный контакт и секрецию растворимых факторов, подавляя пролиферацию естественных клеток-киллеров.Пятый тип включает содействие восстановлению межклеточной передачи сигналов. Сигнальная молекула клетки взаимодействует с рецепторным белком на клеточной мембране, вызывая конформационное изменение рецептора и последующее производство нового сигнального вещества внутри клетки. Это вызывает реакцию, такую ​​как ионная проницаемость, изменение формы клетки или какое-либо другое изменение клеточной функции [29].

4. ESC

ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].

Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].

5. МСК

МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].

Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.

Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].

6. SSC

Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена ​​и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ​​ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.

7. ИПСК

В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.

Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].

Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].

8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО

Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].

Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.

Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].

9. Стволовые клетки и женское бесплодие

Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].

Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.

Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Не применимо.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 138

2803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e. DOI: 10.1371 / journal.pone.00. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Кановас С., Кампос Р., Агилар Э., Сибелли Дж. Б. Прогресс в направлении спецификации первичных зародышевых клеток человека in vitro. Мол. Гм. Репродукция. 2017; 23 (1): 4–15. DOI: 10,1093 / мольхр / gaw069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Луццани С.Д., Мириука С.Г. Плюрипотентные стволовые клетки как надежный источник мезенхимальных стволовых клеток. Stem Cell Rev.2017; 13 (1): 68–78. DOI: 10.1007 / s12015-016-9695-z.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салек Фаррохи А., Зарнани А.Х., Моазцени С.М. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками защищает плод от резорбции и индуцирует профиль цитокинов типа Th3 на модели мышей, склонных к аборту. Транспл. Иммунол. 2018; 47: 26–31. DOI: 10.1016 / j.trim.2018.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Дин Л., Ян Г., Ван Б. и др. Трансплантация ЯК-МСК на коллагеновый каркас активирует фолликулы в спящих яичниках пациентов с ПНЯ с длительным анамнезом бесплодия. Sci.China Life Sci. 2018; 61 (12): 1554–1565. DOI: 10.1007 / s11427-017-9272-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джонсон Дж., Бэгли Дж., Сказник-Викиел М. и др. Генерация ооцитов в яичниках взрослых млекопитающих предполагаемыми зародышевыми клетками костного мозга и периферической крови. Клетка. 2005. 122 (2): 303–315. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Динг Л., Ли X., Сун Х. и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на коллагеновые каркасы для функциональной регенерации травмированной матки крысы.Биоматериалы. 2014. 35 (18): 4888–4900. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2014.02.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Гринберг Дж. М., Карбаллоса К. М., Чунг Х. С. Краткий обзор: вредные эффекты курения сигарет и употребления никотина, а также функции мезенхимальных стволовых клеток и последствия для клеточной терапии. Стволовые клетки Пер. Med. 2017; 6 (9): 1815–1821. DOI: 10.1002 / sctm.17-0060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Темпест Н., Маклин А., Хапангама Д.К. Маркеры стволовых клеток эндометрия: современные концепции и нерешенные вопросы.Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (10): E3240. DOI: 10.3390 / ijms140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Куо С.Ю., Бейкер Х., Фрайз М.Х., Ю Дж.Дж., Ким П.К.У., Фишер Дж. П. Биоинженерные стратегии для лечения женского бесплодия. Tissue Eng. Часть B Ред. 2017; 23 (3): 294–306. DOI: 10.1089 / ten.teb.2016.0385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Аркун Б., Дюмон Л., Милаццо Дж. П. и др. Ретинол улучшает in vitro дифференцировку сперматогониальных стволовых клеток предпубертатных мышей в сперматозоиды во время первой волны сперматогенеза.PLoS One. 2015; 10 (2): e0116660. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Wu X., Goodyear S.M., Tobias J.W., Avarbock M.R., Brinster R.L. Самообновление сперматогониальных стволовых клеток требует ETV5-опосредованной последующей активации Brachyury у мышей. Биол. Репродукция. 2011. 85 (6): 1114–1123. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.0

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 19337199705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Лю Т., Хуанг Ю., Чжан Дж. И др. Трансплантация стволовых клеток менструальной крови человека для лечения преждевременной недостаточности яичников на мышиной модели. Stem Cells Dev. 2014. 23 (13): 1548–1557. DOI: 10.1089 / scd.2013.0371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Xiao G.Y., Cheng C.C., Chiang Y.S., Cheng W.T., Liu I.H., Wu S.C. Экзосомный miR-10a, полученный из стволовых клеток околоплодных вод, сохраняет фолликулы яичников после химиотерапии.Sci. Отчет 2016; 6: 23120. DOI: 10,1038 / srep23120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием

Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.

, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, *

1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай

* Адресная переписка этим авторам в Репродуктивном центре больницы Шугуан при Шанхайском университете традиционной китайской медицины, Шанхай, 201203 г. Китай; Тел: +862120256688; Электронная почта: moc.361 @ 88285642531, Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, 2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo, 157-8535 Japan; Тел: + 81-3-3416-0181; Факс: + 81-3-3417-2864; Электронная почта: [email protected]

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.

Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине

Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI

1 .ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].

Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].

Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.

АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.

Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.

2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ

Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.

В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.

3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].

Таблица 1

Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками

9012 трех основных зародышевых листков
ESC МСК SSC ИПСК
Источник поколения клеток внутренней клеточной массы бластоцист пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани тканей яичек соматических клеток человека
способность к самовосстановлению мезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков
Природа клеток плюрипотентные мультипотентные плюрипотентные плюрипотентные
Этические проблемы Этические и моральные проблемы присутствуют Нет этических или моральных проблем Нет этических проблем 5 Нет этических проблем
Клиническое приложение ications Ограниченный Широко используемый Широко используемый Широко используемый
Иммунное отторжение Да Нет Да Да
Основные функции стволовых клеток типы.Первый тип предполагает замену и ремонт мертвых и поврежденных клеток. Стволовые клетки самонаводятся, и при введении в организм человека они накапливаются в поврежденных органах и соответствующих частях и дифференцируются в типы клеток, присущие этим органам и частям. Например, способность SSC к самонаведению направляет их в свои ниши после трансплантации в стерильные семенники. Пересаженные SSC затем прикрепляются к клеткам Сертоли и плотно соединяют гемато-тестикулярный барьер (BTB), чтобы мигрировать в свои ниши на базальной мембране [25].Второй тип предполагает активацию спящих и подавляющих клеток. Рост и развитие человеческого тела осуществляется за счет деления клеток. С возрастом некоторые клетки перестают проходить нормальные клеточные циклы после деления и переходят в состояние функционального покоя. Стволовые клетки могут активировать спящие клетки и клетки-супрессоры и побуждать их повторно входить в клеточный цикл, размножаясь путем деления. Это увеличивает количество новых клеток в организме и восстанавливает метаболический процесс в организме до нормального или даже обращает его вспять.Доклинические мышиные модели преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), вызванной химиотерапией, показали, что эти трансплантированные стволовые клетки могут находиться в тканях яичников и сохранять функцию яичников; однако эти механизмы требуют дальнейшего изучения [26]. Третий тип включает паракринную секрецию различных ферментов, белков и цитокинов для стимулирования пролиферации клеток, подавления апоптоза функциональных клеток и дифференциации существующих тканевых клеток-предшественников в тканевые клетки для восстановления поврежденных тканей и роста новых тканей.Сперматогенез — это процесс, регулируемый тестостероном, эндокринными и паракринными секреционными / аутокринными факторами, такими как семейство IL-1 [27]. При патологических состояниях повышается уровень провоспалительных цитокинов, что отрицательно сказывается на сперматогенезе. Следовательно, в будущей стратегии лечения мужского бесплодия следует учитывать экспрессию тестикулярного паракринного / аутокринного фактора и механизм его регуляции [28]. Четвертый тип включает проявление иммуносупрессивной функции через межклеточный контакт и секрецию растворимых факторов, подавляя пролиферацию естественных клеток-киллеров.Пятый тип включает содействие восстановлению межклеточной передачи сигналов. Сигнальная молекула клетки взаимодействует с рецепторным белком на клеточной мембране, вызывая конформационное изменение рецептора и последующее производство нового сигнального вещества внутри клетки. Это вызывает реакцию, такую ​​как ионная проницаемость, изменение формы клетки или какое-либо другое изменение клеточной функции [29].

4. ESC

ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].

Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].

5. МСК

МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].

Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.

Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].

6. SSC

Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена ​​и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ​​ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.

7. ИПСК

В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.

Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].

Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].

8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО

Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].

Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.

Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].

9. Стволовые клетки и женское бесплодие

Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].

Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.

Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Не применимо.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 138

2803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e. DOI: 10.1371 / journal.pone.00. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Кановас С., Кампос Р., Агилар Э., Сибелли Дж. Б. Прогресс в направлении спецификации первичных зародышевых клеток человека in vitro. Мол. Гм. Репродукция. 2017; 23 (1): 4–15. DOI: 10,1093 / мольхр / gaw069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Луццани С.Д., Мириука С.Г. Плюрипотентные стволовые клетки как надежный источник мезенхимальных стволовых клеток. Stem Cell Rev.2017; 13 (1): 68–78. DOI: 10.1007 / s12015-016-9695-z.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салек Фаррохи А., Зарнани А.Х., Моазцени С.М. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками защищает плод от резорбции и индуцирует профиль цитокинов типа Th3 на модели мышей, склонных к аборту. Транспл. Иммунол. 2018; 47: 26–31. DOI: 10.1016 / j.trim.2018.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Дин Л., Ян Г., Ван Б. и др. Трансплантация ЯК-МСК на коллагеновый каркас активирует фолликулы в спящих яичниках пациентов с ПНЯ с длительным анамнезом бесплодия. Sci.China Life Sci. 2018; 61 (12): 1554–1565. DOI: 10.1007 / s11427-017-9272-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джонсон Дж., Бэгли Дж., Сказник-Викиел М. и др. Генерация ооцитов в яичниках взрослых млекопитающих предполагаемыми зародышевыми клетками костного мозга и периферической крови. Клетка. 2005. 122 (2): 303–315. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Динг Л., Ли X., Сун Х. и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на коллагеновые каркасы для функциональной регенерации травмированной матки крысы.Биоматериалы. 2014. 35 (18): 4888–4900. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2014.02.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Гринберг Дж. М., Карбаллоса К. М., Чунг Х. С. Краткий обзор: вредные эффекты курения сигарет и употребления никотина, а также функции мезенхимальных стволовых клеток и последствия для клеточной терапии. Стволовые клетки Пер. Med. 2017; 6 (9): 1815–1821. DOI: 10.1002 / sctm.17-0060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Темпест Н., Маклин А., Хапангама Д.К. Маркеры стволовых клеток эндометрия: современные концепции и нерешенные вопросы.Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (10): E3240. DOI: 10.3390 / ijms140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Куо С.Ю., Бейкер Х., Фрайз М.Х., Ю Дж.Дж., Ким П.К.У., Фишер Дж. П. Биоинженерные стратегии для лечения женского бесплодия. Tissue Eng. Часть B Ред. 2017; 23 (3): 294–306. DOI: 10.1089 / ten.teb.2016.0385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Аркун Б., Дюмон Л., Милаццо Дж. П. и др. Ретинол улучшает in vitro дифференцировку сперматогониальных стволовых клеток предпубертатных мышей в сперматозоиды во время первой волны сперматогенеза.PLoS One. 2015; 10 (2): e0116660. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Wu X., Goodyear S.M., Tobias J.W., Avarbock M.R., Brinster R.L. Самообновление сперматогониальных стволовых клеток требует ETV5-опосредованной последующей активации Brachyury у мышей. Биол. Репродукция. 2011. 85 (6): 1114–1123. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.0

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 19337199705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Лю Т., Хуанг Ю., Чжан Дж. И др. Трансплантация стволовых клеток менструальной крови человека для лечения преждевременной недостаточности яичников на мышиной модели. Stem Cells Dev. 2014. 23 (13): 1548–1557. DOI: 10.1089 / scd.2013.0371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Xiao G.Y., Cheng C.C., Chiang Y.S., Cheng W.T., Liu I.H., Wu S.C. Экзосомный miR-10a, полученный из стволовых клеток околоплодных вод, сохраняет фолликулы яичников после химиотерапии.Sci. Отчет 2016; 6: 23120. DOI: 10,1038 / srep23120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

стволовых клеток как ресурс для лечения заболеваний, связанных с бесплодием

Curr Mol Med. 2019 сен; 19 (8): 519–546.

, 1, 2, # , 2, 4, # , 2, 3 , 1 , 4 , 2, * 1, *

1 Репродуктивный центр, больница Шугуан, филиал Шанхайского университета традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай;
2 Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, Токио, Япония;
3 Центр исследований СПИДа, Национальный институт инфекционных болезней, Токио, Япония;
4 Кафедра медицины и наук о жизни, Университет традиционной китайской медицины Чэнду, Чэнду, Китай

* Адресная переписка этим авторам в Репродуктивном центре больницы Шугуан при Шанхайском университете традиционной китайской медицины, Шанхай, 201203 г. Китай; Тел: +862120256688; Электронная почта: moc.361 @ 88285642531, Отдел трансплантационной иммунологии, Национальный исследовательский институт здоровья и развития детей, 2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo, 157-8535 Japan; Тел: + 81-3-3416-0181; Факс: + 81-3-3417-2864; Электронная почта: [email protected]

# Эти авторы внесли одинаковый вклад.

Поступила 20.04.2019; Пересмотрено 11 июня 2019 г .; Принято 17 июня 2019 г.

Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Non-Commercial 4.0 Международная общественная лицензия (CC BY-NC 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что произведение Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Во всем мире бесплодие затрагивает 8–12% пар репродуктивного возраста и стало распространенной проблемой. Есть много способов лечения бесплодия, в том числе лекарственные препараты, внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение.В последние годы терапия стволовыми клетками дала новые надежды в области лечения нарушений репродуктивной функции. Стволовые клетки — это самообновляющиеся, самовоспроизводящиеся недифференцированные клетки, которые способны продуцировать специализированные клетки в соответствующих условиях. Они существуют на стадиях эмбриона, плода и взрослого человека и могут распространяться в разные клетки. Хотя еще предстоит решить многие вопросы, касающиеся стволовых клеток, стволовые клетки, несомненно, открыли новые способы лечения бесплодия. В этом обзоре мы описываем прошлые, настоящие и будущие стратегии использования стволовых клеток в репродуктивной медицине

Ключевые слова: Бесплодие, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), стволовые клетки, оплодотворение, ЭКО, ВМИ, ICSI

1 .ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие определяется как невозможность забеременеть, несмотря на регулярные половые контакты без противозачаточных средств в течение 12 месяцев подряд. Даже среди молодых пар это быстро становится распространенной проблемой [1, 2]. По этой причине в 2009 г. Международная комиссия по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно выпустили пересмотренную версию терминологии, определяющей бесплодие как системное заболевание [3].

Во всем мире 8–12% пар детородного возраста (до 186 миллионов) страдают бесплодием [4].Это считается одной из основных причин сокращения числа детей во всем мире и может быть разделено на первичное и вторичное бесплодие. Каждый шаг в процессе овуляции и оплодотворения должен происходить правильно, чтобы беременность состоялась. Мужские факторы являются причиной одной трети случаев бесплодия, в основном из-за морфологических и функциональных нарушений сперматозоидов, включая преждевременное половое созревание, наследственные заболевания и структурные проблемы, такие как закупорка яичек; повреждение или травма половых органов, приводящие к дисфункции сперматозоидов, а также факторы окружающей среды и психологические факторы [5].Женские факторы включают дисфункцию овуляции, аномалии матки или маточной трубы, эндометрит, первичную недостаточность яичников и сращения тазовых органов [6].

Лечение бесплодия варьируется от фармакологического лечения до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в зависимости от причины и характеристик пациента. Для диагностики мужской фертильности основными вариантами обследования являются анализ спермы, гормональное обследование, генетическое тестирование и биопсия яичка. Терапия мужского бесплодия включает улучшение образа жизни, прием лекарств, хирургическое вмешательство и регенерацию спермы.Диагноз женского бесплодия ставится с помощью тестирования на гормоны и овуляции, а первичной терапией является медикаментозное лечение или процедура ВРТ, включая in vitro, оплодотворение — перенос эмбриона (ЭКО), внутриматочную инсеминацию (ВМИ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ). ) [7-9]. Другие варианты лечения включают добавки или антиоксиданты, такие как цинк, витамин E и L-карнитин, которые иногда улучшают частоту наступления беременности у пациентки.

АРТ искусственно вызывает беременность с помощью лекарств, хирургии или микроскопических технологий оплодотворения [10] и включает все формы лечения бесплодия, а также введение таких гормонов, как эстроген, тестостерон и глюкокортикоиды.АРТ может применяться для лечения бесплодия как у мужчин, так и у женщин, и было показано, что она приносит пользу многим бесплодным пациентам [11]. Однако АРТ вызывает этические споры и разногласия. Кроме того, это инвазивно, дорого и непредсказуемо и часто приводит к побочным эффектам или симптомам.

Хотя определенные успехи были достигнуты с помощью вышеупомянутых стратегий, все они имеют свои недостатки [12]. В последние годы стволовые клетки привлекли большое внимание в области лечения бесплодия [13].Стволовые клетки — это исходные мультипотентные клетки, которые могут делиться на различные другие клетки для восстановления, развития и регенерации. Исследования экспериментальных моделей показали, что лечение бесплодия с помощью терапии стволовыми клетками получает все большее распространение [14]. Недавно была начата серия исследований женского бесплодия с использованием стволовых клеток из разных источников. Доклинические исследования заболеваний, связанных с половым бесплодием, предложили новые направления, которые следует учитывать при лечении бесплодия [15]. Исследования с использованием экспериментальных моделей показали эффективность терапии стволовыми клетками в лечении бесплодия и подтвердили эти результаты [16].В этом документе мы рассматриваем прогресс исследований, касающихся применения стволовых клеток для лечения бесплодия.

2. ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕСПЛОДИЯ

Хотя в последние годы в лечении АРТ был достигнут некоторый прогресс, более 80% пар все еще сталкиваются с неизлечимым бесплодием [17]. Бесплодие — глобальная проблема, затрагивающая более 15% всех пар, причем на мужское бесплодие приходится около 30% случаев, а на женские факторы — около 40% случаев [18].Бесплодие — сложное заболевание, и его лечение зависит от возраста пациента, этиологии и других факторов. Лечение должно выдерживать физический, психологический, экономический и временной стресс.

В зависимости от состояния пациента может потребоваться несколько видов лечения, например хирургическое вмешательство и прием лекарств. Для женщин, страдающих нарушениями овуляции, препараты от бесплодия являются основным методом стимуляции овуляции. Внезапное повышение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) вызывает разрыв доминантного фолликула и выброс яйцеклетки.Например, кломид заставляет гипофиз выделять больше ФСГ и ЛГ, чтобы стимулировать овуляцию и способствовать росту фолликулов [19]. Эти введенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники к производству нескольких яиц. Однако использование препаратов для лечения бесплодия сопряжено с некоторыми рисками, включая многоплодные роды, преждевременные роды, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и опухоль яичников [20]. Восстановление женской фертильности с помощью хирургического вмешательства может включать лапароскопию, гистероскопию и операции на фаллопиевых трубах.Другие АРТ у женщин включают ВМИ и ЭКО. Лечение мужского бесплодия включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию и лекарственную терапию наряду с АРТ [21]. Например, у пациентов с азооспермией сперму можно удалить хирургическим путем из яичка или придатка яичка. Кроме того, варикоцеле обычно можно исправить хирургическим путем. Однако в некоторых случаях проблемы с мужской фертильностью не поддаются лечению, и мужчины в конечном итоге не могут иметь детей, кроме как через донорство спермы, или же они должны рассмотреть возможность усыновления. Эти недостатки привели к постоянному желанию найти лучшие решения проблемы бесплодия.

3. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЛЯЮТ НОВУЮ НАДЕЖДУ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

В последние годы был достигнут значительный прогресс в дифференцировке in vitro мужских половых клеток из плюрипотентных стволовых клеток in vitro . При женском бесплодии стволовые клетки могут использоваться для регенерации яичников и образования ооцитов [22]. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые существуют у эмбрионов, плодов и взрослых, чтобы производить дифференцированные клетки (Таблица ). Обычно они поступают из двух источников: ранних эмбриональных клеток и взрослых тканей.Тканеспецифические стволовые клетки обнаруживаются в дифференцированных органах на постнатальной и взрослой стадиях жизни и играют важную роль в восстановлении повреждений органов. Основными типами стволовых клеток являются эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), мезенхимальные стволовые клетки (МСК), сперматогониальные стволовые клетки (СКК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) [23]. Тотипотентные клетки являются наиболее недифференцированными клетками и обнаруживаются только на ранней стадии развития. Оплодотворенная яйцеклетка и первые две делящиеся клетки являются тотипотентными клетками, поскольку они дифференцируются на эмбриональные и внеэмбриональные ткани, которые могут образовывать эмбрионы и плаценту.ИПСК могут дифференцироваться во все три линии эмбриональных стволовых клеток, включая мезодерму, эктодерму и энтодерму, и все ткани и органы развиваются из мезодермы [24].

Таблица 1

Характеристики стволовых клеток в лечении бесплодия стволовыми клетками

9012 трех основных зародышевых листков
ESC МСК SSC ИПСК
Источник поколения клеток внутренней клеточной массы бластоцист пуповинной крови, костного мозга и жировой ткани тканей яичек соматических клеток человека
способность к самовосстановлению мезодермальная ткань, такая как кость, хрящ, жировая ткань и мышцы дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков дифференцируются на производные всех трех первичных зародышевых листков
Природа клеток плюрипотентные мультипотентные плюрипотентные плюрипотентные
Этические проблемы Этические и моральные проблемы присутствуют Нет этических или моральных проблем Нет этических проблем 5 Нет этических проблем
Клиническое приложение ications Ограниченный Широко используемый Широко используемый Широко используемый
Иммунное отторжение Да Нет Да Да
Основные функции стволовых клеток типы.Первый тип предполагает замену и ремонт мертвых и поврежденных клеток. Стволовые клетки самонаводятся, и при введении в организм человека они накапливаются в поврежденных органах и соответствующих частях и дифференцируются в типы клеток, присущие этим органам и частям. Например, способность SSC к самонаведению направляет их в свои ниши после трансплантации в стерильные семенники. Пересаженные SSC затем прикрепляются к клеткам Сертоли и плотно соединяют гемато-тестикулярный барьер (BTB), чтобы мигрировать в свои ниши на базальной мембране [25].Второй тип предполагает активацию спящих и подавляющих клеток. Рост и развитие человеческого тела осуществляется за счет деления клеток. С возрастом некоторые клетки перестают проходить нормальные клеточные циклы после деления и переходят в состояние функционального покоя. Стволовые клетки могут активировать спящие клетки и клетки-супрессоры и побуждать их повторно входить в клеточный цикл, размножаясь путем деления. Это увеличивает количество новых клеток в организме и восстанавливает метаболический процесс в организме до нормального или даже обращает его вспять.Доклинические мышиные модели преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), вызванной химиотерапией, показали, что эти трансплантированные стволовые клетки могут находиться в тканях яичников и сохранять функцию яичников; однако эти механизмы требуют дальнейшего изучения [26]. Третий тип включает паракринную секрецию различных ферментов, белков и цитокинов для стимулирования пролиферации клеток, подавления апоптоза функциональных клеток и дифференциации существующих тканевых клеток-предшественников в тканевые клетки для восстановления поврежденных тканей и роста новых тканей.Сперматогенез — это процесс, регулируемый тестостероном, эндокринными и паракринными секреционными / аутокринными факторами, такими как семейство IL-1 [27]. При патологических состояниях повышается уровень провоспалительных цитокинов, что отрицательно сказывается на сперматогенезе. Следовательно, в будущей стратегии лечения мужского бесплодия следует учитывать экспрессию тестикулярного паракринного / аутокринного фактора и механизм его регуляции [28]. Четвертый тип включает проявление иммуносупрессивной функции через межклеточный контакт и секрецию растворимых факторов, подавляя пролиферацию естественных клеток-киллеров.Пятый тип включает содействие восстановлению межклеточной передачи сигналов. Сигнальная молекула клетки взаимодействует с рецепторным белком на клеточной мембране, вызывая конформационное изменение рецептора и последующее производство нового сигнального вещества внутри клетки. Это вызывает реакцию, такую ​​как ионная проницаемость, изменение формы клетки или какое-либо другое изменение клеточной функции [29].

4. ESC

ESC происходят из предимплантационной внутренней клеточной массы (ICM) и могут бесконечно самообновляться, чтобы поддерживать свое недифференцированное состояние и нормальный кариотип во время роста.Линии ESC человека (hESC) были впервые разработаны в 1998 г. [30]. Hübner et al. показали, что эмбриональные стволовые клетки могут дифференцироваться в ооциты с помощью маркеров Oct4, специфичных для половых клеток [32]. Эти маркеры получены из избытка оплодотворенных in vitro эмбрионов и должны использоваться только для исследований по этическим соображениям. Таким образом, чЭСК представляют собой потенциальную клеточную заместительную терапию [31].

Сообщения о реконструкции матки редки. Из-за физических и функциональных характеристик матки и сложного механизма действия гормонов эффективность медикаментозного лечения остается неопределенной.Достижения в области АРТ-терапии помогли врачам преодолеть многие препятствия на пути мужского и женского бесплодия. Однако для пациенток с тяжелыми внутриматочными спайками (ВМС), которые могут быть вызваны неправильным лечением матки, беременность все еще затруднена [32]. Сонгкран и др. обнаружил, что клетки эндометрия, производные hESC, могут поддерживать восстановление эндометрия и функциональное восстановление [33]. ESC были получены из клонированных бластоцист, которые сами были получены путем переноса ядер соматических клеток (SCNT) (полученные эмбриональные стволовые клетки были названы Kitw / Kitwv, ntESC) [34].Скорректированные ntESC могут дифференцироваться в клетки, подобные примордиальным зародышевым клеткам (PGCLC), которые можно трансплантировать в семенники мыши для реконструкции сперматогенеза. Дефицит спермы, вызванный генетическими мутациями, может привести к мужскому бесплодию. Ян Юань и др. использовал модель мышей Kitw / Kitwv для изучения возможности получения функциональных сперматозоидов у мышей с азооспермией методами репарации генов [35]. Выжившие после рака могут столкнуться с вторичным бесплодием из-за лечения рака. ЭСК могут производить половые клетки и тем самым лечить бесплодие.PGC, происходящие из ESC, подвержены этическим спорам, потому что этот процесс включает в себя разрушение человеческих эмбрионов. Спермоподобные / ооцитоподобные клетки теперь можно получать из эмбриональных стволовых клеток [36]. Однако получение половых клеток из эмбриональных стволовых клеток по-прежнему имеет очень низкую эффективность. Кроме того, желаемая функция гамет была достигнута до сих пор только в одном случае. Существует мало исследований производного механизма, и процесс установления эпигенетической сигнатуры остается неясным. Для человека описано только образование PGCs, и многие проблемы остаются нерешенными [37].

5. МСК

МСК могут быть получены из жировой ткани, пуповинной крови, околоплодных вод и эндометрия, а также из других источников. МСК обладают особыми функциями, такими как способность к самообновлению, потенциал дифференциации и образование колоний. МСК происходят из плацентарной ткани, околоплодных вод / околоплодных вод, пуповинной крови, вены пуповины и желе Уортона, которые содержатся в пуповине, иногда называемой тканью пуповины. Кроме того, МСК также способны секретировать некоторые трофические факторы, такие как факторы роста и цитокины [38].

Лечение с использованием МСК регулирует выработку системных и местных цитокинов Th2 / Th3, одновременно защищая плод у мышей, склонных к абортам [39]. Применение МСК для лечения различных типов болезнетворных клеток находится в стадии интенсивных исследований. С другой стороны, еще одна причина женского бесплодия — преждевременная недостаточность яичников. Исследования с использованием циклофосфамида на моделях крыс показали изменение экспериментально вызванной преждевременной недостаточности яичников [40]. Внутривенная инъекция костного мозга (BM) -MSC от самцов крыс изменила низкий уровень эстрогена и высокий пищевой статус экспериментальных крыс в группе, получавшей лечение, в соответствии с уровнями ФСГ и E2 в сыворотке и реакциями продукции фолликулов и желтого тела.Джонсон и др. показал, что BM, трансплантированный самкам мышей, способен производить новые фолликулы и ооциты в яичниках реципиента [41]. Еще одна важная причина женского бесплодия — эндометриоз. Ding et al. сконструировал BM-MSC на разрушаемой коллагеновой мембране. Трансплантация конструкции BM-MSC-коллаген использовалась для лечения тяжелых повреждений эндометрия у крыс [42]. МСК мигрировали в основном в поврежденные области, такие как основание эндометрия. Возможный механизм включает МСК, секретирующие факторы роста фибробластов, чтобы вызвать локальную тонкость эндометрия.Некоторые сообщения показали, что МСК пуповины человека ингибируют пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro и способствуют их апоптозу. Более того, некоторые исследования продемонстрировали ингибирующее действие курения как на рекрутинг, так и на дифференцировку BM-MSC в клетки матки [43]. Другие исследования показали существование «стволовых клеток эндометрия»: резидентных стволовых клеток, которые являются структурно клонированными эндометрием и действительно функционируют как МСК [44]. Трансплантация эндометриальных стволовых клеток имеет потенциальное применение при лечении эндометриоза в качестве аутологичного источника.

Чтобы изучить сложный механизм между МСК и различными родственными заболеваниями, вызывающими женское бесплодие, необходимо будет провести дальнейшие клинические исследования МСК, поскольку имеющиеся в настоящее время результаты исследований МСК по заболеваниям, связанным с женским бесплодием, в основном ограничиваются результатами в модели на животных [45].

6. SSC

Здоровые SSC могут привести к регенерации сперматозоидов. В 1971 г. была признана полезность SSC для сперматогенеза крыс и поддержания фертильности самцов [46].SSC происходят из первичных половых клеток (PGC) во время эмбрионального развития. Трансплантация SSC представляется новой и многообещающей стратегией, основанной на предпосылке сперматогенеза и самообновления стволовых клеток [47]. В 1994 году Brinster et al. впервые ввел сперматогониальные стволовые клетки от фертильных мышей-доноров в семенные канальцы стерильных мышей. В результате мыши-реципиенты производили сперматозоиды со способностью к оплодотворению и производили нормальное потомство [48]. SSC самообновляются и могут продуцировать множество коммитированных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в сперматозоиды на протяжении всей жизни.У мышей линия мышей DBA / 2J может образовывать плотно упакованную клеточную массу и продолжать пролиферировать под воздействием нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) [49]. SSC в культуре размножаются более шести месяцев. После трансплантации в яичко реципиента сперма может быть восстановлена ​​и восстановить фертильность у бесплодного реципиента [50]. Действительно, стволовые клетки, выделенные из семенников самцов мышей-доноров, вводили в семенные канальцы. Донорские сперматогониальные стволовые клетки индуцируют сперматогенез с нормальными морфологическими характеристиками в семенниках и продуцируют зрелые сперматозоиды.У человека SSC ​​ответственны за непрерывное производство мужской спермы. Сперматогониальные стволовые клетки расположены в базальной мембране, которая поддерживает семенные канальцы сперматогенеза. Трансплантация человеческих SSC может быть эффективным методом лечения мужского бесплодия. SSC — единственные стволовые клетки, которые могут передавать родительскую генетическую информацию потомству. Неонатальные SSC используются в технологиях рекомбинации тканей для образования эпителия предстательной железы, матки и кожи [51]. SSC мыши приобретают морфологические и функциональные характеристики кроветворных клеток in vivo .Кроме того, технология также применима к другим видам животных, таким как свиньи, козы и обезьяны [52]. Эта технология также может быть использована для лечения бесплодия человека в контексте решения технических проблем.

7. ИПСК

В августе 2006 г. исследовательская группа Яманака идентифицировала четыре фактора транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc). Эти факторы были перенесены в фибробласты мыши, которые затем были перепрограммированы в ИПСК [53]. ИПСК демонстрируют морфологию, аналогичную ESC, экспрессируют маркеры ESC, имеют нормальный кариотип, экспрессируют теломеразную активность и поддерживают дифференцировочный потенциал трех основных эмбриональных слоев.Следовательно, ИПСК представляют собой взрослые клетки, которые генетически перепрограммированы в состояние, напоминающее ЭСК, путем экспрессии генов и факторов, необходимых для поддержания характеристик ЭСК.

Различные типы соматических клеток могут быть перепрограммированы в ИПСК, в основном с помощью технологии введения гена , и было подтверждено, что ИПСК мыши обладают плюрипотентностью ЭСК в процессе развития. ИПСК имеют несколько преимуществ перед человеческими ЭСК. Например, они не вызывают этических проблем или иммунного отторжения, а сперматозоиды могут быть получены из клеток ИПСК у пациентов с азооспермией [54].Для мужского специфического развития необходима экспрессия Stra-8 в раннем эмбриоидном теле (EB), стимулированная ретиноевой кислотой (RA) [55]. Некоторые исследования использовали RA для стимулирования дифференцировки in vitro иПСК в PGCs и SSCs [56]. После индукции ИПСК могут быть далее дифференцированы в зрелые мужские половые клетки путем трансплантации полученных из них половых клеток в семенные канальцы мышей, получавших бусульфан [57].

Одним из наиболее многообещающих методов лечения многих неизлечимых заболеваний является трансплантация стволовых клеток или их производных в соответствующие ткани или органы.Однако из-за специфичности и сложности иммунной системы человека трудно получить иммунокомпетентные клетки от какого-либо конкретного пациента. В этом отношении ИПСК и технологии редактирования генов предлагают потенциальные решения для получения здоровых аутологичных клеток. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на многие технологические достижения в перепрограммировании, ИПСК еще не готовы к трансплантации пациентам, за исключением нескольких продолжающихся клинических исследований. Имеется немного сообщений о молекулярной и функциональной эквивалентности ИПСК и ЭСК человека, а геном и эпигеномная целостность ИПСК человека требуют тщательной оценки перед их клиническим использованием [58].

8. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ И МУЖСКОЕ БЕСПЛОДСТВО

Сперматогенез — это сложный процесс самообновления SSC и дифференциации в гаплоидные сперматозоиды. SSC находятся в семенниках взрослых и поддерживают сперматогенез на протяжении всей жизни. SSC — это взрослые стволовые клетки, известные как плюрипотентные взрослые стволовые клетки зародышевой линии (maGSC), которые обладают потенциалом дифференцировки, аналогичным ESC. In vitro , maGSCs могут спонтанно дифференцироваться в производные всех зародышевых листков эмбриона и продуцировать тератомы у иммунодефицитных мышей [59].Когда аутологичные и аллогенные SSC были трансплантированы в семенники взрослых и предподростковых макак-резусов, которые были бесплодны в результате химиотерапии алкилированием, сперматогенез был перезапущен, и производились функциональные сперматозоиды [60]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что трансплантация SSC может быть успешным методом лечения мужского бесплодия, вызванного преждевременной химиотерапией. Однако, хотя SSC, по-видимому, являются хорошим кандидатом для лечения мужского бесплодия на основе стволовых клеток, проблемы, связанные с низкими концентрациями SSC в семенниках млекопитающих и протоколом выделения, идентификации и культивирования, должны быть рассмотрены до клинического применения. этой терапии.Сходным образом исследования человеческих ESCs выявили их способность дифференцироваться на поздних стадиях сперматогенеза in vitro , включая круглые сперматозоиды, которые не могут оплодотворять яйцеклетки у продвинутых млекопитающих [61].

Выделение человеческих ESC этически спорно. Хотя ЭСК генетически не связаны с пациентами, их сбор включает разрушение эмбриональной ткани человека. Крупные достижения в биологии стволовых клеток и открытие ИПСК, специфичных для пациента, могут преодолеть эти проблемы.Некоторые исследования недавно показали, что иПСК человека и мыши могут дифференцироваться в мужские половые клетки [62]. Было показано, что iPSC-клетки мышей образуют функциональные сперматозоиды [62]. Функциональные тесты показали, что сперматозоиды, продуцируемые ИПСК, способны оплодотворять яйцеклетки после внутрицитоплазматической инъекции и генерировать фертильное потомство после переноса эмбриона. Однако до сих пор не были получены функциональные мужские гаметы из клеток ИПСК человека.

Sato et al. показали, что фрагменты тестикулярной ткани новорожденных мышей содержат только половые клетки или примитивные сперматогонии [63].Они могут производить сперму in vitro и создавать здоровое плодовитое потомство. Ооцитоподобные клетки мышей были недавно получены из первичных зародышевых клеток (PGC) и соматических клеток, которые, в свою очередь, можно было собрать из гонад плода E12.5. Однако получение ооцитоподобных клеток из тканей яичников плода может вызвать этические проблемы [64]. Понимание развития стволовых клеток на разных стадиях in vitro может помочь облегчить производство половых клеток из стволовых клеток. Однако, хотя производство in vitro и половых клеток из стволовых клеток является многообещающим, многие проблемы еще предстоит решить [65].

9. Стволовые клетки и женское бесплодие

Яичниковая недостаточность неизбежна с возрастом. В последние годы сообщалось, что две стволовые клетки зародышевой линии: «женские половые стволовые клетки» (fGSC) или «стволовые клетки яичников» (OSCs) индуцируют регенерацию яичников и устойчивую функцию яичников [66]. Уайт и др. подтвердил, что митотически активные зародышевые клетки из яичников человека, которые они назвали зародышевыми стволовыми клетками (GSC), можно очищать и культивировать in vitro и с образованием ооцитов [67].Кроме того, введение стволовых клеток из костного мозга может стимулировать функцию яичников, восстановить нормальный уровень яичников и гормонов и, возможно, позволить беременность. В 2017 году Ли и др. обнаружил, что на 14, 21 и 28 день после трансплантации МСК пуповины человека (UC-MSCs) крысам количество фолликулов улучшилось, уровень ФСГ снизился, а уровни AMH и E2 увеличились, что привело к увеличению резервная функция яичников [68]. Трансплантация BMSC человека мышам может увеличить вес яичников, способствовать выработке гормонов яичников и стимулировать развитие фолликулов [69].Кроме того, исследования показали, что трансплантация менструальных стволовых клеток (hMensSCs) увеличивает массу яичников, уровни E2 в плазме и количество фолликулов у мышей [70]. Стволовые клетки околоплодных вод могут дифференцироваться в клетки гранулезы, которые подавляют атрезию фолликулов и поддерживают здоровье фолликулов [71].

Таким образом, стволовые клетки рассматриваются как новая надежда на улучшение лечения женского бесплодия за счет их способности к регенерации. Однако яйцеклетки еще не превратились в ооцитоподобную клеточную стадию in vitro , и вопрос о том, действительно ли яйца могут развиваться в зрелые ооциты и приобретать оплодотворяющие функции, еще не подтверждено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время исследования показали, что терапия стволовыми клетками может лечить дегенеративные заболевания, излечивать злокачественные опухоли и восстанавливать поврежденные ткани. Однако ряд аспектов терапии стволовыми клетками остается неизученным; таким образом, огромный неиспользованный потенциал все еще существует в отношении приложений для лечения таких заболеваний, как бесплодие. Мы уверены, что наука сможет вылечить бесплодие, если будет найден правильный подход.

Стволовые клетки яичников имеют широкие перспективы клинического применения.Клиническое применение стволовых клеток должно соответствовать этическим требованиям, включая информированное добровольное согласие и другие этические принципы клинических исследований. Кроме того, остается неясным, можно ли получить здоровое потомство из гамет, полученных из плюрипотентных стволовых клеток. В настоящее время гаметы, полученные из стволовых клеток, можно использовать в качестве модели in vitro для оценки эффектов лекарств. В целом исследования стволовых клеток привели к новым важным открытиям в лечении бесплодия.Мы продолжим наши попытки распутать сложную паутину этических проблем, связанных с этой терапией.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Не применимо.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81473541).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансового или иного.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мехра Б.Л., Скандхан К.П., Прасад Б.С., Паванкумар Г., Сингх Г., Джая В. Уровень мужского бесплодия: ретроспективное исследование. Урология. 2018; 85 (1): 22–24. DOI: 10.5301 / uj.5000254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Хансен К.Р., Хе А.Л., Стайер А.К. и др. Предикторы беременности и родов у пар с необъяснимым бесплодием после стимуляции яичников — внутриматочной инсеминации. Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1575–1583. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J., и другие. Диагностика мужского бесплодия: анализ данных в поддержку разработки глобальных рекомендаций ВОЗ и возможностей для будущих исследований. Гм. Репродукция. Обновлять. 2017; 23 (6): 660–680. DOI: 10.1093 / humupd / dmx021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Д’Антонио М., Вудрафф Г., Натансон Дж. Л. и др. Высокопроизводительная и экономичная характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Отчеты о стволовых клетках. 2017; 8 (4): 1101–1111. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2017.03.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кац Д.Дж., Телокен П., Шошаны О. Мужское бесплодие — обратная сторона уравнения. Aust. Fam. Врач. 2017; 46 (9): 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 6. Войсят Я., Корчиньски Я., Боровецка М., bikowska H.M. Роль окислительного стресса в женском бесплодии и экстракорпоральном оплодотворении. Постепы Выс. Med. Dosw. 2017; 71 (0): 359–366. DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.3820. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ганн Д.Д., Бейтс Г.В. Доказательный подход к необъяснимому бесплодию: систематический обзор.Fertil. Стерил. 2016; 105 (6): 1566–1574. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Оганнесян А., Лунду А., Гниши А., Полмиер-Лакруа О., Перрен Дж., Курбьер Б. Необъяснимое бесплодие: прогностические факторы живорождения, определяющие тактику ВРТ. Минерва Гинекол. 2017; 69 (6): 526–532. [PubMed] [Google Scholar] 9. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M. Вспомогательные репродуктивные технологии для мужчин субфертильность. Кокрановская база данных Syst Rev.2016: 2CD000360. [PubMed] [Google Scholar] 10. Савая Р.А., Яффе Дж., Фриденберг Л., Фриденберг Ф.К. Всасывание витаминов, минералов и лекарств после бариатрической хирургии. Curr. Drug Metab. 2012. 13 (9): 1345–1355. DOI: 10,2174 / 138

2803341339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рэй А., Шах А., Гуди А., Хомбург Р. Необъяснимое бесплодие: обновление и обзор практики. Репродукция. Биомед. Онлайн. 2012. 24 (6): 591–602. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Инхорн М.К., Патрицио П. Бесплодие во всем мире: новое мышление о гендере, репродуктивных технологиях и глобальных движениях в 21 веке. Гм. Репродукция. Обновлять. 2015; 21 (4): 411–426. DOI: 10.1093 / humupd / dmv016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Mouka A., Tachdjian G., Dupont J., Drévillon L., Tosca L. Дифференциация гамет in vitro из плюрипотентных стволовых клеток как перспективная терапия бесплодия. Stem Cells Dev. 2016; 25 (7): 509–521. DOI: 10.1089 / scd.2015.0230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Сомильяна Э., Паффони А., Буснелли А. и др. Возрастное бесплодие и необъяснимое бесплодие: сложная клиническая дилемма. Гм. Репродукция. 2016; 31 (7): 1390–1396. DOI: 10,1093 / humrep / dew066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ванни В.С., Вигано П., Папалео Э., Мангили Г., Кандиани М., Джорджоне В. Достижения в улучшении фертильности у женщин с помощью клинических платформ на основе стволовых клеток. Мнение эксперта. Биол. Ther. 2017; 17 (5): 585–593. DOI: 10.1080 / 14712598.2017.1305352. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Брунауэр Р., Алавес С., Кеннеди Б.К. Модели стволовых клеток: руководство, чтобы понять и уменьшить старение? Геронтология. 2017; 63 (1): 84–90. DOI: 10,1159 / 000449501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бален А.Х., Морли Л.С., Миссо М. и др. Ведение ановуляторного бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: анализ данных в поддержку разработки глобального руководства ВОЗ. Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (6): 687–708. DOI: 10.1093 / humupd / dmw025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Асемота О.А., Клацкий П. Доступ к лечению бесплодия в развивающихся странах: разрыв в поддержке семьи. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (1): 17–22. DOI: 10,1055 / с-0034-1395274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Скапарротта А., Чиарелли Ф., Верротти А. Потенциальные тератогенные эффекты цитрата кломифена. Drug Saf. 2017; 40 (9): 761–769. DOI: 10.1007 / s40264-017-0546-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мурад С., Браун Дж., Фаркуар С. Вмешательства в профилактика СГЯ в циклах АРТ: обзор Кокрановского обзоры.Кокрановская база данных Syst Rev.2017: 1CD012103. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012103.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Катринс М., Нидербергер С. Диагностика и лечение мужской гормональной дисфункции, связанной с бесплодием. Nat. Преподобный Урол. 2016; 13 (6): 309–323. DOI: 10.1038 / nrurol.2016.62. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Смит Р.П., Липшульц Л.И., Ковач Дж.Р. Стволовые клетки, генная терапия и передовое медицинское лечение имеют многообещающие перспективы в лечении мужского бесплодия. Азиат Дж.Андрол. 2016; 18 (3): 364. DOI: 10.4103 / 1008-682X.179249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Chen D., Gell J.J., Tao Y., Sosa E., Clark A.T. Моделирование человеческого бесплодия с помощью плюрипотентных стволовых клеток. Stem Cell Res. (Амст.) 2017; 21: 187–192. DOI: 10.1016 / j.scr.2017.04.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Воларевич В., Бойич С., Нуркович Дж. И др. Стволовые клетки как новые средства лечения бесплодия: текущие и будущие перспективы и проблемы.BioMed Res. Int. 2014: 2014507234. DOI: 10.1155 / 2014/507234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Оатли Дж. М., Бринстер Р. Л. Регуляция самообновления сперматогониальных стволовых клеток у млекопитающих. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008. 24: 263–286. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Кавамура К., Кавамура Н., Сюэ А.Дж. Активация спящих фолликулов: новое лечение преждевременной недостаточности яичников? Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь.2016; 28 (3): 217–222. DOI: 10.1097 / GCO.0000000000000268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розвадовска Н., Фисер Д., Енджейчак П., Косицки В., Курпиш М. Экспрессия генов суперсемейства интерлейкина-1 при нормальном или нарушенном сперматогенезе человека. Genes Immun. 2007. 8 (2): 100–107. DOI: 10.1038 / sj.gene.6364356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huleihel M., Lunenfeld E. Регулирование сперматогенеза паракринными / аутокринными тестикулярными факторами. Азиат Дж. Андрол. 2004. 6 (3): 259–268.[PubMed] [Google Scholar] 29. Нейлор С.Э., Баньерис К., ДеКаен П.Г. и др. Молекулярные основы ионной проницаемости в потенциалозависимом натриевом канале. EMBO J. 2016; 35 (8): 820–830. DOI: 10.15252 / embj.201593285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Десаи Н., Рамбхиа П., Гишто А. Культивирование эмбриональных стволовых клеток человека: историческая перспектива и эволюция систем культивирования, свободных от ксенонов. Репродукция. Биол. Эндокринол. 2015; 13: 9. DOI: 10.1186 / s12958-015-0005-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Саги И., Чиа Г., Голан-Лев Т. и др. Получение и дифференциация гаплоидных эмбриональных стволовых клеток человека. Природа. 2016; 532 (7597): 107–111. DOI: 10,1038 / природа17408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ли Б. Б., Баумгартнер И., Берлиен Х. П. и др. Международный союз ангиологов. Консенсусный документ Международного союза ангиологов (IUA) -2013. Современная концепция ведения артериовенозной терапии. Int. Ангиол. 2013; 32 (1): 9–36. [PubMed] [Google Scholar] 33. Агаджанова Л., Шен С., Рохас А.М., Фишер С.Дж., Ирвин Дж.С., Джудис Л.С. Сравнительный анализ транскриптома трофэктодермы человека и трофобластов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, выявил ключевых участников ранней имплантации. Биол. Репродукция. 2012; 86 (1): 1–21. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.092775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Юань Ю., Чжоу К., Ван Х. и др. Получение фертильного потомства от мышей Kit (w) / Kit (wv) посредством дифференциации эмбриональных стволовых клеток с скорректированным геном переноса ядра. Cell Res. 2015; 25 (7): 851–863.DOI: 10.1038 / cr.2015.74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Эль-Шазли С., Окано С., Асано А., Ватанабе Т. Исследование развития различных эффектов гибридной стерильности аллелей Kit и KitW-v в паре с Kit из Mus spretus. Dev. Разница в росте. 2001. 43 (5): 611–617. DOI: 10.1046 / j.1440-169X.2001.00598.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Лим Дж. Дж., Шим М. С., Ли Дж. Э., Ли Д. Р. Трехэтапный метод пролиферации и дифференцировки мужских половых клеток, полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC).PLoS One. 2014; 9 (4): e. DOI: 10.1371 / journal.pone.00. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Кановас С., Кампос Р., Агилар Э., Сибелли Дж. Б. Прогресс в направлении спецификации первичных зародышевых клеток человека in vitro. Мол. Гм. Репродукция. 2017; 23 (1): 4–15. DOI: 10,1093 / мольхр / gaw069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Луццани С.Д., Мириука С.Г. Плюрипотентные стволовые клетки как надежный источник мезенхимальных стволовых клеток. Stem Cell Rev.2017; 13 (1): 68–78. DOI: 10.1007 / s12015-016-9695-z.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салек Фаррохи А., Зарнани А.Х., Моазцени С.М. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками защищает плод от резорбции и индуцирует профиль цитокинов типа Th3 на модели мышей, склонных к аборту. Транспл. Иммунол. 2018; 47: 26–31. DOI: 10.1016 / j.trim.2018.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Дин Л., Ян Г., Ван Б. и др. Трансплантация ЯК-МСК на коллагеновый каркас активирует фолликулы в спящих яичниках пациентов с ПНЯ с длительным анамнезом бесплодия. Sci.China Life Sci. 2018; 61 (12): 1554–1565. DOI: 10.1007 / s11427-017-9272-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джонсон Дж., Бэгли Дж., Сказник-Викиел М. и др. Генерация ооцитов в яичниках взрослых млекопитающих предполагаемыми зародышевыми клетками костного мозга и периферической крови. Клетка. 2005. 122 (2): 303–315. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Динг Л., Ли X., Сун Х. и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на коллагеновые каркасы для функциональной регенерации травмированной матки крысы.Биоматериалы. 2014. 35 (18): 4888–4900. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2014.02.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Гринберг Дж. М., Карбаллоса К. М., Чунг Х. С. Краткий обзор: вредные эффекты курения сигарет и употребления никотина, а также функции мезенхимальных стволовых клеток и последствия для клеточной терапии. Стволовые клетки Пер. Med. 2017; 6 (9): 1815–1821. DOI: 10.1002 / sctm.17-0060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Темпест Н., Маклин А., Хапангама Д.К. Маркеры стволовых клеток эндометрия: современные концепции и нерешенные вопросы.Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (10): E3240. DOI: 10.3390 / ijms140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Куо С.Ю., Бейкер Х., Фрайз М.Х., Ю Дж.Дж., Ким П.К.У., Фишер Дж. П. Биоинженерные стратегии для лечения женского бесплодия. Tissue Eng. Часть B Ред. 2017; 23 (3): 294–306. DOI: 10.1089 / ten.teb.2016.0385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Аркун Б., Дюмон Л., Милаццо Дж. П. и др. Ретинол улучшает in vitro дифференцировку сперматогониальных стволовых клеток предпубертатных мышей в сперматозоиды во время первой волны сперматогенеза.PLoS One. 2015; 10 (2): e0116660. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Wu X., Goodyear S.M., Tobias J.W., Avarbock M.R., Brinster R.L. Самообновление сперматогониальных стволовых клеток требует ETV5-опосредованной последующей активации Brachyury у мышей. Биол. Репродукция. 2011. 85 (6): 1114–1123. DOI: 10.1095 / биолрепрод.111.0

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Малдер К.Л., Чжэн Ю., Ян С.З. и др. Аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток и редактирование генома зародышевой линии: будущее лекарство от сперматогенной недостаточности и предотвращение передачи геномных заболеваний.Гм. Репродукция. Обновлять. 2016; 22 (5): 561–573. DOI: 10.1093 / humupd / dmw017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Хирт Дж., Портер К., Диксон А., Маккиннон С., Литон П. Б. Вклад аутофагии в глазную гипертензию и нейродегенерацию на мышиной модели спонтанной глаукомы DBA / 2J. Cell Death Discov. 2018; 4: 14. DOI: 10.1038 / s41420-018-0077-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Кубота Х., Аварбок М.Р., Бринстер Р.Л. Факторы роста, необходимые для самообновления и размножения сперматогониальных стволовых клеток мыши.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2004. 101 (47): 16489–16494. DOI: 10.1073 / pnas.0407063101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Сунь М., Юань К., Ню М. и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 747–764. DOI: 10.1038 / s41418-017-0015-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лин X., Jia J., Qin Y. и др. Простое и быстрое определение гомозиготных трансгенных мышей с помощью флуоресцентной визуализации in vivo .Oncotarget. 2015; 6 (36): 39073–39087. DOI: 10.18632 / oncotarget.5535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 2006. 126 (4): 663–676. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Фанг Ф., Ли З., Чжао К., Ли Х., Сюн С. Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и мужское бесплодие: обзор текущего прогресса и перспектив.Гм. Репродукция. 2018; 33 (2): 188–195. DOI: 10.1093 / humrep / dex369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кубова Дж., Менке Д. Б., Чжоу К., Кейпел Б., Грисволд М. Д., Пейдж Д. К. Ретиноевая кислота регулирует специфичные для пола сроки инициации мейоза у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2006. 103 (8): 2474–2479. DOI: 10.1073 / pnas.0510813103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Дж., Юнг С.М., Эберт А.Д. и др. Генерация функциональных кардиомиоцитов из синовиоцитов пациентов с ревматоидным артритом с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.Sci. Отчет 2016; 6: 32669. DOI: 10,1038 / srep32669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Чжу Ю., Ху Х.Л., Ли П. и др. Генерация мужских половых клеток из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клетки): исследование in vitro, и in vivo, . Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (4): 574–579. DOI: 10.1038 / aja.2012.3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кавьясудха К., Макрин Д. Арул Джоти К.Н., Джозеф Дж. П., Харишанкар М.К., Деви А. Клинические применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток — stato attuale.Adv. Exp. Med. Биол. 2018; 1079: 127–149. DOI: 10.1007 / 5584_2018_173. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Гуан К., Найерния К., Майер Л.С. и др. Плюрипотентность сперматогониальных стволовых клеток семенников взрослых мышей. Природа. 2006. 440 (7088): 1199–1203. DOI: 10,1038 / природа04697. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Германн Б.П., Сухвани М., Симорангкир Д.Р., Чу Т., Плант Т.М., Орвиг К.Э. Молекулярное рассечение мужской линии зародышевых клеток позволяет идентифицировать предполагаемые сперматогониальные стволовые клетки у макак-резусов.Гм. Репродукция. 2009. 24 (7): 1704–1716. DOI: 10.1093 / humrep / dep073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макоолати З., Мовахедин М., Форузандех-Могхадам М. Пролиферация в культуре первичных зародышевых клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток: индукция ретиноевой кислотой. Biosci. Отчет 2016; 36 (6): e00428. DOI: 10.1042 / BSR20160441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Санджо Х., Комея М., Сато Т. и др. In vitro Сперматогенез мышей методом культивирования органов в среде определенного химического состава.PLoS One. 2018; 13 (2): e0192884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0192884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Parte S., Bhartiya D., Patel H., et al. Динамика, связанная со спонтанной дифференцировкой стволовых клеток яичников in vitro. J. Ovarian Res. 2014; 7:25. DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Вирант-Клун И., Скутелла Т., Бхартия Д., Джин X. Стволовые клетки в репродуктивных тканях: от основ до клиники. BioMed Res.Int. 2013: 2013357102. DOI: 10.1155 / 2013/357102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Вудс Д.К., Тилли Дж.Л.Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Семин. Репродукция. Med. 2015; 33 (6): 410–421. DOI: 10,1055 / с-0035-1567826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Уайт Ю.А., Вудс Д.К., Такай Ю., Исихара О., Секи Х., Тилли Дж. Л. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста.Nat. Med. 2012. 18 (3): 413–421. DOI: 10,1038 / нм. 2669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ли Дж., Мао К., Хе Дж., Ше Х., Чжан З., Инь С. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8 (1): 55. DOI: 10.1186 / s13287-017-0514-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией.Репродукция. Sci. 2018; 25 (1): 51–63. DOI: 10.1177 / 19337199705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Лю Т., Хуанг Ю., Чжан Дж. И др. Трансплантация стволовых клеток менструальной крови человека для лечения преждевременной недостаточности яичников на мышиной модели. Stem Cells Dev. 2014. 23 (13): 1548–1557. DOI: 10.1089 / scd.2013.0371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Xiao G.Y., Cheng C.C., Chiang Y.S., Cheng W.T., Liu I.H., Wu S.C. Экзосомный miR-10a, полученный из стволовых клеток околоплодных вод, сохраняет фолликулы яичников после химиотерапии.Sci. Отчет 2016; 6: 23120. DOI: 10,1038 / srep23120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

человеческих стволовых клеток сперматозоидов, выращенных в лаборатории, первый шаг к лечению бесплодия

Бесплодие поражает каждого седьмого мужчины репродуктивного возраста во всем мире. Одна из идей лечения мужского бесплодия — это терапия сперматогониальными стволовыми клетками (SSC). При таком подходе стволовые клетки сперматозоидов из яичка переносятся в пробирку, культивируются и превращаются в полноценные сперматозоиды. Однако ключевым узким местом было определение правильных условий для роста человеческих SSC в лаборатории.Было предпринято множество попыток, но в большинстве описанных случаев было неясно, действительно ли культивируемые клетки были SSC, и ни один из ранее опубликованных методов обычно не использовался.

Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета разработали надежный метод культивирования клеток с характеристиками SSC человека. Их работа опубликована в номере журнала от 13 июля 2020 г. Труды Национальной академии наук .

Применяя ингибитор молекулы AKT, исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего могут способствовать культивированию сперматогониальных стволовых клеток человека в лаборатории, что является первым шагом на пути к получению лабораторных сперматозоидов для лечения мужского бесплодия.Иллюстрации Вишаалы Уилкинсон

«Мы считаем, что наш подход, подкрепленный несколькими методами, включая анализ секвенирования одноклеточной РНК, — это значительный шаг на пути внедрения терапии SSC в клинику», — сказал старший автор Майлз Уилкинсон, доктор философии. Заслуженный профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивных наук Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.

SSC — это то, что позволяет мужчинам заводить детей старше 65 лет. Эти специализированные клетки непрерывно самообновляются, производят больше SSC и развиваются в сперматозоиды настолько обильно, что мужчины (и некоторые трансгендерные, небинарные и гендерные жидкости) человек) производят более 1000 новых сперматозоидов каждые несколько секунд.

Прогрессу в этой области препятствует тот факт, что отличить SSC от других клеток в семенниках чрезвычайно сложно. Это был большой шаг вперед, когда несколько лабораторий, в том числе группа Уилкинсона, недавно использовали метод, называемый секвенированием одноклеточной РНК, для определения вероятных молекулярных характеристик, специфичных для SSC человека.

В своей последней работе команда Уилкинсона использовала информацию о секвенировании одноклеточной РНК для очистки того, что, по ее мнению, могло быть человеческими SSC.Используя метод, называемый трансплантацией зародышевых клеток, он показал, что очищенные клетки действительно сильно обогащены человеческими SSC. Затем команда собрала профиль генов, экспрессируемых в этих человеческих SSC, чтобы сделать предположения об условиях, которые могут наилучшим образом поддержать их рост в лаборатории. Используя более 30 биопсий семенников человека, исследователи определили именно те условия, которые необходимы для культивирования незрелых половых клеток с характеристиками SSC.

Ключевым ингредиентом был ингибитор пути AKT, клеточной системы, которая контролирует деление и выживание клеток.Команда Уилкинсона определила, что ингибирование AKT поддерживает SSC человека, подавляя развитие предшественников сперматозоидов на более поздних стадиях. В настоящее время для лечения рака используются несколько ингибиторов AKT.

При таком подходе исследователи смогли отдать предпочтение культуре человеческих клеток с молекулярными характеристиками SSC в течение двух-четырех недель.

«Следующая наша главная цель — научиться поддерживать и расширять человеческие SSC дольше, чтобы они могли быть клинически полезными», — сказал Уилкинсон.

Соавторы исследования: Кун Тан, Хе-Вон Сон, Мерлин Томпсон, Тунг-Чин Се, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Сара Муниоки, Мина Сухвани и Кайл Э.Орвиг, Медицинский факультет Питтсбургского университета и Женский исследовательский институт Маги.

Это исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты T32-HD087194, R01-HD0

и R01-GM119128) и Фондом Лалора.

Обновленная информация о женских репродуктивных заболеваниях

Женское бесплодие влияет на качество жизни и благополучие пострадавших людей и пар. Женские репродуктивные заболевания, такие как первичная недостаточность яичников, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, непроходимость маточных труб и синдром Ашермана, могут вызывать бесплодие.В последние годы трансляционная медицина быстро развивалась, и клинические исследователи сосредоточили свое внимание на лечении женского бесплодия с использованием новых подходов. Благодаря преимуществам удобных образцов, большого количества источников и этических проблем, которых можно избежать, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) могут широко применяться в клинике. В этой статье рассматриваются последние достижения в использовании четырех типов МСК, стромальных клеток костного мозга, стволовых клеток, полученных из жировой ткани, мезенхимальных стволовых клеток менструальной крови и мезенхимальных стволовых клеток пуповины.Каждый из них использовался для лечения заболеваний яичников и матки и обеспечивает новые подходы к лечению женского бесплодия.

1. Введение

Бесплодие определяется как невозможность наступления какой-либо беременности (включая выкидыш) в течение как минимум 12 месяцев [1]. В 2002 г. в США 7,4% замужних женщин, или около 2,1 млн. Женщин, были бесплодными [2]. Причины бесплодия можно разделить на три основные категории, распространенность которых варьируется: женские причины (от 33 до 41%), мужские причины (от 25 до 39%) и смешанные причины (от 9 до 39%) [3].Эти статистические данные подчеркивают впечатляющее число женщин, страдающих бесплодием.

Существует множество факторов, вызывающих женское бесплодие, среди которых основными причинами являются заболевания репродуктивной системы. Этиология женского бесплодия включает нарушения овуляции (синдром поликистозных яичников, дисфункцию гипоталамуса и первичную недостаточность яичников), трубное бесплодие, эндометриоз, а также причины со стороны матки и шейки матки (стеноз шейки матки, полипы и опухоли). Заместительная гормональная терапия эффективна при некоторых типах бесплодия, но есть существенные доказательства из наблюдательных исследований, что такая терапия увеличивает риск рака груди [4, 5].Индукция овуляции, суперовуляция или вспомогательные репродуктивные технологии показали тенденцию к увеличению частоты беременностей, хотя необходимо учитывать различные факторы, связанные с повышенным риском многоплодной беременности [6]. Эти данные указывают на недостатки существующих схем лечения.

Ученые исследовали другие терапевтические меры, такие как терапия стволовыми клетками при бесплодии. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, обладающие способностью обновляться в течение длительных периодов времени без значительных изменений своих общих свойств.Они могут дифференцироваться в различные специализированные типы клеток при определенных физиологических или экспериментальных условиях. Из-за ограничений использования эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в клинике большой интерес вызывают мезенхимальные стволовые клетки (МСК), которые свободны как от этических проблем, так и от образования тератом [7].

МСК, также называемые мезенхимальными стромальными клетками, представляют собой субпопуляцию негематопоэтических взрослых стволовых клеток, которые происходят из мезодермы. Они обладают способностью к самообновлению и многолинейной дифференцировкой не только в клоны мезодермы, такие как хондроциты, остеоциты и адипоциты, но также в эктодермические и энтодермические клетки [8-10].МСК могут быть получены из нескольких тканей взрослого человека, таких как костный мозг, менструальная кровь, жировая ткань, пуповина и плацента [11-15].

2. Причины бесплодия женских репродуктивных органов

Причины бесплодия женских репродуктивных органов включают преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ), синдром поликистозных яичников, эндометриоз, непроходимость маточных труб, синдром Ашермана и другие, менее частые аномалии репродуктивной функции. тракт (рисунок 1, таблица 1).



Болезнь Этиология Определение

Генетические лучевые процессы и химиотерапия, аутоиммунные процессы 2 POF
функция после менархе, но до 40 лет, без или с истощением фолликулов яичников

СПКЯ СПКЯ у матери, внутриутробная гиперандрогения, воспалительные адипокины, аборигенное происхождение — западная диета Комплексное расстройство бесплодия , гирсутизм, ожирение и различные нарушения менструального цикла

Эндометриоз Окислительный стресс, активные формы кислорода, антиоксиданты и воспалительные, генетические и эпигенетические факторы Состояние, при котором функционирует ткань эндометрия. Возникновение вне матки

Обструкция фаллопиевых труб Новообразования, новообразования, тубовариальный абсцесс Непроходимость маточных труб вызвана воспалением маточной трубы или тазовой трубы или таза Травма, инфекция, низкий уровень эстрадиола, повторное или агрессивное выскабливание, тяжелый эндометрит Отсутствие нормального отверстия в просвете женских половых путей, от фаллопиевых труб до влагалища

POF: преждевременная недостаточность яичников; СПКЯ: синдром поликистозных яичников; АС: Синдром Ашермана.

3. Мезенхимальные стволовые клетки

Чтобы приступить к рассмотрению вопроса об использовании мезенхимальных стволовых клеток (МСК), Комитет по мезенхимальным и тканевым стволовым клеткам Международного общества клеточной терапии предложил минимальные критерии для определения МСК человека. Во-первых, МСК должны быть прикреплены к пластику при хранении в стандартных условиях культивирования. Во-вторых, МСК должны экспрессировать CD105, CD73 и CD90 и не иметь экспрессии поверхностных молекул CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79a или CD19 и HLA-DR.В-третьих, МСК д. Дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты in vitro [8]. В 2016 г. институт рекомендовал добавить определение фактора, связанного с функцией иммуномодуляции МСК, в качестве дополнительного стандарта тестирования [16, 17]. Различные MSC классифицируются в зависимости от их источника (рисунок 2).


В настоящее время в лабораторных экспериментах и ​​клинических испытаниях МСК используются отдельно или в комбинации с другими препаратами для потенциального применения при дисфункции яичников и нарушениях эндометрия (таблица 2) [18–21].Важно отметить, что терапевтические вмешательства при многочисленных заболеваниях женских репродуктивных органов вызывают большое волнение. Что еще более важно, эти исследования предоставляют желаемую экспериментальную модель для выяснения основного механизма использования МСК для лечения женского бесплодия. Это обеспечивает теоретическую основу для дальнейших исследований и клинической терапии МСК.


Типы МСК Болезнь Лечение Модель Основные результаты Литература
01 Клетки КТ. -индуцированная недостаточность яичников 25
Внутривенная инъекция Кролик Функция яичников ↑ 31
CTX-индуцированная недостаточность яичников Локальная инъекция Мыши
Восстановление выработки гормонов эндометрия AS, индуцированный иглой 24 размера 125 40

Жировые стволовые клетки Дисфункция яичников Цисплатин-индуцированная недостаточность яичников Местная инъекция Мыши 25 90 -125 Повреждение яичников Коллагеновый каркас Крыса Фертильность ↑ 51
Нарушения эндометрия AS , индуцированные трихлоруксусной кислотой, AS ↓ Внутрибрюшинное введение 90↑125

MB-MSC Дисфункция яичников CTX-индуцированный POF Местная инъекция Мыши Вес яичников ↑, секреция гормонов ↓ 59101 59105 9 -100
Мыши Яичники n функция ↑, фактор роста фибробластов 2 ↑ 62
Нарушения со стороны эндометрия Тяжелая степень AS Доставка через шейку матки к дну матки Человек Толщина эндометрия ↑ 20 70 20 70 20 Механический внутриматочная спайка, вызванная травмой Местная инъекция Крыса Частота наступления беременности ↑ 77

UC-MSC Дисфункция яичников Инъекция в вену Масса яичников ↑, эстрадиол ↑, 80
ПНЯ, индуцированная паклитакселом Местная инъекция Крыса Фолликулостимулирующий гормон ↓, эстрадиол ↑, функция яичников 01 05
901 90 Яичник в перименопаузе Инъекция в хвостовую вену Крыса Эстрадиол ↑ , фолликулостимулирующий гормон ↓, количество фолликулов ↑ 85
Бусульфан CTX-индуцированная преждевременная недостаточность яичников Местная инъекция Мыши Фертильность ↑, функции яичников ↑ 77
Нарушения эндометрия Ниша матки Местная внутримышечная инъекция Человек Реконструкция рубца на матке ↑, частота ниши матки ↓ 91
Повреждение эндометрия, вызванное 95% этанолом Инъекция в хвостовую вену Фертильность крысы Фертильность крысы 9012 ↓, ангиогенез ↑ 87

CTX: циклофосфамид; ТГ: гликозиды триптеригия; ↑: увеличение; ↓: уменьшение.

При дисфункции яичников МСК могут напрямую и импульсивно мигрировать в поврежденный яичник и выживать там под воздействием множества факторов, что способствует восстановлению яичников. Согласно имеющимся исследованиям, количество дифференцированных и функционально интегрированных МСК слишком мало, чтобы объяснить наблюдаемое улучшение функции яичников. Более того, до сих пор неизвестно, дифференцируются ли МСК в ооциты после миграции в поврежденную ткань. Улучшение функции яичников в этих исследованиях может быть обусловлено паракринными механизмами.Эти механизмы включают секрецию определенных цитокинов, включая фактор роста эндотелия сосудов, инсулиноподобный фактор роста и фактор роста гепатоцитов, которые полезны для ангиогенеза, противовоспалительного действия, иммунорегуляции, антиапоптоза и антифиброза, способствуя восстановлению яичников.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, дифференцируются ли МСК в клетки-мишени, такие как ооциты или поддерживающие клетки, которые улучшают функции яичников и в конечном итоге корректируют дисфункцию яичников.Такая дифференциация также будет полезна для трансплантации МСК, применяемой в качестве клинической терапии. Точно так же МСК улучшают резерв эндометрия, который в основном зависит от самонаведения и паракринной активности. В современных исследованиях широко признано, что паракринный эффект МСК является наиболее важным, а не дифференцирующим. В частности, регенеративные свойства трансплантированных МСК могут быть связаны с механизмами, которые включают межклеточный контакт и секрецию биоактивных молекул, которые способствуют ангиогенезу и восстановлению тканей, тем самым подавляя рубцевание, модулируя воспалительные и иммунные реакции и активируя тканеспецифичные клетки-предшественники.Однако другие исследования показывают, что МСК приживают эндометрий у грызунов и людей, где они становятся эпителиальными, стромальными и эндотелиальными клетками. Таким образом, МСК могут способствовать регенерации эндометрия и восстанавливать фертильность с помощью паракринных факторов, но возможны и другие механизмы.

3.1. Стромальные клетки костного мозга

Первоначально описанные Оуэном и Фриденштейном в 1988 году [22], стромальные клетки костного мозга были отделены от ядерных клеток костного мозга на пластиковых культуральных чашках центрифугированием в градиенте плотности [23].Эти клетки имели более длительный цикл репликации и преждевременную старость, составляя только 0,01–0,001% ядерных клеток костного мозга [24]. Стромальные клетки костного мозга, которые были основным источником мультипотентных стволовых клеток, служат стандартом для сравнения с МСК из других источников [25]. Стромальные клетки костного мозга не только связываются с остеобластами, адипоцитами и хондробластами, но также дифференцируются в гранулезные [26], эндометриальные [27, 28] и эндотелиальные клетки [29] у млекопитающих. Кроме того, стромальные клетки костного мозга имеют широкие перспективы применения в области регенеративной медицины, в том числе при репродуктивной дисфункции [30].

3.1.1. Применение стромальных клеток костного мозга для лечения дисфункции яичников

Несколько исследований показали положительные эффекты лечения стромальными клетками костного мозга на модели животных, вызванной химиотерапией. В частности, результаты показали, что структура и функции яичников могут быть восстановлены стромальными клетками костного мозга [31–34]. Хотя химиотерапевтические препараты могут подавлять рост опухолевых клеток, они также могут приводить к апоптозу гранулезных клеток, атрезии фолликулов, снижению функции яичников и другим проявлениям преждевременной недостаточности яичников.Клетки гранулезы, которые расположены на боковой стороне прозрачной оболочки ооцита и секретируют эстроген под действием фолликулостимулирующего гормона и других паракринных факторов, играют роль в питании и поддержке ооцитов. Таким образом, апоптоз гранулезных клеток приводит к снижению уровня эстрогена в организме, влияя на нормальное развитие ооцитов.

В 2013 году Абдаллах и др. использовали стромальные клетки костного мозга кроликов-самцов для лечения недостаточности яичников, вызванной циклофосфамидом, и обнаружили, что функциональный резерв яичников и количество фолликулов улучшились.Кроме того, наблюдалось повышение уровня эстрогена и фактора роста эндотелия сосудов, снижение уровня фолликулостимулирующего гормона и снижение экспрессии каспазы-3 [31]. Badawy et al. В 2017 году показали, что стромальные клетки костного мозга способны восстанавливать яичники, поврежденные химиотерапией у мышей. Кроме того, у животных восстановилась фертильность [32]. Другое исследование показало, что стромальные клетки костного мозга сверхэкспрессируют miR-21, самую раннюю обнаруженную микроРНК, и эта микроРНК улучшала индуцированный химиотерапией POF у крыс, возможно, за счет подавления фосфатазы и гомолога тензина и запрограммированного белка клеточной смерти 4 для уменьшения апоптоза гранулезных клеток [33]. .

3.1.2. Применение стромальных клеток костного мозга для лечения заболеваний эндометрия

Эндометрий матки — это динамическая ткань, состоящая из железистого эпителия и стромы, которая подвергается регенерации в каждом репродуктивном цикле. Эндометрий матки можно структурно разделить на две зоны: верхний функциональный слой и нижний базальный слой, который восстанавливает новый функциональный слой в соответствии с колебаниями уровней эстрогена и прогестерона. У человека стромальные клетки костного мозга, идентифицированные в эндометрии матки, участвуют в регенерации ткани эндометрия [35, 36].Имплантация аутологичных стромальных клеток костного мозга для лечения повреждения эндометрия восстановила менструацию в пяти из шести случаев [37]. В моделях на животных стромальные клетки костного мозга успешно использовались для лечения тонкого эндометрия путем размещения их в этой ткани, где они дифференцировались в многочисленные клетки и оказывали иммуномодулирующее действие [27]. Кроме того, стромальные клетки костного мозга восстанавливали функциональный эндометрий у пациентов с синдромом Ашермана и улучшали репродуктивные результаты [27, 38, 39].

Как в доклинических моделях на животных, так и в клинических испытаниях на людях, CD133 + стромальные клетки костного мозга вызывают пролиферацию эндометрия, приживаясь вокруг сосудов эндометрия травмированного эндометрия и секретируя специфические факторы роста, такие как тромбоспондин-1 и инсулиноподобный фактор роста. 1 [40, 41]. Чтобы лучше компенсировать недостаточную внутреннюю регенеративную способность эндометрия, подавлять фиброз, способствовать ангиогенезу и улучшать восприимчивость эндометрия, коллагеновые каркасы со стромальными клетками костного мозга были введены в лечение синдрома Ашермана [42].

3.2. Стволовые клетки из жировой ткани

В настоящее время стволовые клетки из жировой ткани, новый тип МСК, используются в основном для восстановления тканей [43–45]. Хотя эти клетки имеют те же биологические характеристики, что и стромальные клетки костного мозга [46], их легче изолировать в больших количествах (с помощью минимально инвазивной липосакции), чем стромальные клетки костного мозга [47]. Таким образом, по сравнению со стромальными клетками костного мозга стволовые клетки, полученные из жировой ткани, представляют собой более практичный вариант.

Damous et al.продемонстрировали, что терапия стволовыми клетками жировой ткани улучшает качество трансплантата яичников, способствуя увеличению экспрессии гена фактора роста сосудистого эндотелия-А и количества кровеносных сосудов в ткани яичников, что вызывает более раннее возобновление функции недавно пересаженных яичников взрослых самок крыс [ 48]. Кроме того, полученные из жировой ткани стволовые клетки улучшали вызванную химиотерапией дисфункцию яичников на моделях мышей и были способны индуцировать ангиогенез и восстанавливать количество фолликулов яичников и желтого тела в поврежденных яичниках [49, 50].Другой эксперимент с использованием модели преждевременной недостаточности яичников на крысах подтвердил, что добавление коллагенового каркаса усиливает кратковременное поддержание стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в яичниках по сравнению с трансплантацией только этих клеток [51]. В другой экспериментальной модели на крысах использование эстрогена в сочетании со стволовыми клетками, полученными из жировой ткани, эффективно индуцировало регенерацию эндометрия при терапии синдрома Ашермана [52].

3.3. Мезенхимальные стволовые клетки менструальной крови (МБ-МСК)

Мезенхимальные стволовые клетки менструальной крови (МБ-МСК) можно выделить из менструальной крови [12].Эти клетки обладают высоким потенциалом пролиферации, самообновления и множественной дифференцировки. Кроме того, они, по-видимому, обладают многочисленными преимуществами перед стволовыми клетками, полученными из других источников, включая простоту сбора, безопасную и неинвазивную пролиферацию, отсутствие этических проблем и отсутствие реакций аутоиммунного отторжения [12, 53]. В некоторых клинических испытаниях МБ-МСК использовались для лечения нейрональных заболеваний [54, 55], сахарного диабета [56, 57] и рассеянного склероза [53].

3.3.1. Применение MB-MSC для лечения дисфункции яичников

Несколько исследований показали, что MB-MSC снижают апоптоз в клетках гранулезы и фиброз интерстиция яичников, тем самым улучшая фолликулогенез и восстанавливая общую функцию яичников на животной модели POF [58, 59] , в том числе восстановление фертильности [60].Кроме того, Wang et al. продемонстрировали, что МБ-МСК продуцируют высокий уровень фактора роста фибробластов 2, который увеличивает выживаемость, пролиферацию и функцию восстановления клеток при повреждении тканей [61, 62]. Кроме того, Ян и др. показали, что МБ-МСК снижают апоптоз гранулезных клеток и улучшают функции яичников у мышей за счет подавления экспрессии белка Gadd45b (датчик стресса, эффекты которого опосредуются физическими взаимодействиями с другими клеточными белками, участвующими в регуляции клеточного цикла) и повышающей регуляции cyclinB1 и CDC2 (регуляторы G2 / M переход в клетках млекопитающих) [63–66].

3.3.2. Применение МБ-МСК для лечения заболеваний эндометрия

МБ-МСК, выделенных из эктопических эндометриоидных поражений, вносят вклад в патогенез эндометриоза [67, 68]. Клиническое исследование, в котором аутологичные МБ-МСК были трансплантированы семи пациентам с тяжелым синдромом Ашермана с последующей гормональной стимуляцией, показало, что толщина эндометрия у пяти женщин достигла 7 мм, у одной пациентки была спонтанная беременность, а у двух из оставшихся четырех пациенты, перенесшие перенос эмбрионов, забеременели [69].

У крыс с поврежденным эндометрием (модель синдрома Ашермана) трансплантированные МБ-МСК, собранные в сфероиды, значительно улучшили фертильность за счет увеличения синтеза ангиогенных и противовоспалительных факторов [70]. Основные свойства МБ-МСК сохранялись в сфероидах, за исключением экспрессии CD146, которая отрицательно коррелировала со способностью к самообновлению [71]. Это, по-видимому, является ключом к улучшению терапевтического эффекта MB-MSC, организованных в сфероиды.

Zheng et al.были первыми, кто показал, что МБ-МСК могут дифференцироваться в клетки эндометрия in vitro и восстанавливать ткань эндометрия у мышей NOD-SCID после введения эстрогена и прогестерона in vivo [72]. Как фактор транскрипции, OCT-4-позитивные клетки могут дифференцироваться в три зародышевых листка [73]. Кроме того, эффективность клонирования и экспрессия OCT-4 MB-MSC у пациентов с тяжелыми внутриматочными спайками были значительно снижены по сравнению с контролем [72].

Плазма, обогащенная тромбоцитами (PRP), аутологичный плазменный продукт с концентрацией тромбоцитов выше исходных значений, используется для лечения острых и хронических травм [74, 75].Zhang et al. сравнивали плацебо, трансплантацию MB-MSC, трансплантацию PRP и комбинированную трансплантацию MB-MSC и PRP в лечении модели внутриматочной адгезии на крысах [76]. Они обнаружили, что сочетание MB-MSC с PRP было более эффективным, чем любое лечение по отдельности, в улучшении пролиферации эндометрия, ангиогенеза и морфологического восстановления. Это лечение также уменьшало фиброз и воспаление за счет изменения сигнального пути Hippo и регулирования нижестоящих факторов, фактора роста соединительной ткани, Wnt5a и Gdf5.

3.4. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины

Мезенхимальные стволовые клетки пуповины (МСК-МСК), выделенные непосредственно из желе Уортона в ЯК, называются МСК человека с желе Уортона. Они экспрессируют маркеры MSC CD29, CD44, CD73, CD90 и CD105 и не экспрессируют CD31, CD45 и HLA-DR85. Поскольку они имеют более низкую онкогенность и более быструю способность к самообновлению по сравнению с другими источниками МСК, UC-МСК являются новым источником стволовых клеток, которые могут дифференцироваться в несколько типов мезодермальных клеток и использоваться для клеточной терапии.

3.4.1. Применение UC-MSC для лечения дисфункции яичников

UC-MSC использовались в нескольких моделях животных для успешного лечения POF за счет снижения апоптоза клеток гранулезы, снижения уровней фолликулостимулирующего гормона в сыворотке и повышения уровней эстрогена и антимюллерова гормона [ 77–80]. Elfayomy et al. предположили, что UC-MSC могут обратить вспять апоптоз клеток яичников, индуцированный паклитакселом, либо путем установления нормального расположения поверхностного эпителия и белочной оболочки, либо путем активации цитокератина 8/18, трансформируя фактор роста- β и ядерный антиген пролиферирующих клеток в подавляют экспрессию каспазы-3 [81].В другом исследовании Jalalie et al. трансплантировали меченные CM-Dil человеческие UC-MSC в яичники мышей, поврежденные циклофосфамидом [82]. Они обнаружили, что UC-MSC неравномерно распределяются в разных частях ткани яичника. В частности, количество меченных CM-Dil человеческих UC-MSC в мозговом веществе яичника было больше, чем в коре яичника и зародышевом эпителии.

UC-МСК на коллагеновой основе были трансплантированы в яичники для лечения ПНЯ [83, 84]. Ding et al. обнаружили, что этот метод активировал примордиальные фолликулы in vitro посредством фосфорилирования FOXO3a, главного супрессора активации примордиальных фолликулов, и FOXO1.Ли и др. обнаружили, что человеческие UC-MSC используются для лечения секретируемых у крыс в перименопаузе цитокинов, таких как фактор роста гепатоцитов, фактор роста эндотелия сосудов и инсулиноподобный фактор роста-1, что приводит к улучшению резервных функций яичников [85].

3.4.2. Применение UC-MSC для лечения заболеваний эндометрия

MSC, полученные из желе Уортона, обладают способностью дифференцироваться в клетки эндометрия [86]. В модели на крысах Zhang et al. обнаружили, что человеческие UC-MSC восстанавливают поврежденный эндометрий, тем самым улучшая фертильность.Эти исследователи также обнаружили, что количество имплантированных эмбрионов было выше в группах с несколькими трансплантациями UC-MSC по сравнению с одной трансплантацией UC-MSC за счет усиления сосудистых и подавляющих провоспалительных факторов [87]. Более того, UC-MSCs в коллагеновых каркасах используются для стимуляции регенерации эндометрия за счет активации матриксной металлопротеиназы-9 в рубцах на матке крыс [88, 89].

UC-MSCs могут уменьшить повреждение стромальных клеток эндометрия человека [90], а местная внутримышечная инъекция эффективна для лечения ниш матки после кесарева сечения [91].Кроме того, UC-MSC на коллагеновых каркасах использовались в клинических испытаниях фазы I для лечения пациентов с рецидивирующими спаечными процессами матки. Результаты показали, что они могут улучшить пролиферацию, дифференциацию и неоваскуляризацию эндометрия за счет повышения уровня экспрессии рецептора эстрогена α , виментина, Ki67 и фактора фон Виллебранда, а также подавления уровня экспрессии ΔNP63 [92].

4. Выводы и перспективы на будущее

МСК продемонстрировали большой потенциал и доступность для лечения женского бесплодия в исследованиях на животных и людях.Аутологичные стволовые клетки, полученные из жировой ткани, особенно полезны, потому что их не только легко получить, но и избежать отторжения трансплантата после трансплантации. В последние десятилетия трансплантация или инъекция аутологичных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, продемонстрировала положительный эффект на крысах с моделями ПНЯ и синдрома Ашермана и может повысить уровень оплодотворения. Однако существует несколько основных направлений использования МСК для лечения бесплодия у женщин, вызванного яичниковыми или маточными факторами: (1) Большинство исследований было проведено на мелких животных, и существует серьезная нехватка ценных исследований на крупных животных моделях, которые более точно имитируют яичниковая или эндометриальная патофизиология женского бесплодия человека.Кроме того, необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование, чтобы подтвердить терапевтический эффект МСК в медицине бесплодия. (2) Механизм МСК в лечении дисфункции женских репродуктивных органов до сих пор неизвестен. Возможности включают стимулирование ангиогенеза, дифференцировку в функциональные клетки и паракринный механизм. Среди них паракринный механизм может быть наиболее важным для лечения женского бесплодия. Однако полезные паракринные факторы остаются неизвестными, и несколько механизмов могут иметь синергетический эффект.(3) Хотя терапия МСК является многообещающей, ограниченная выживаемость и приживление биоактивных агентов из-за враждебной окружающей среды является узким местом для лечения болезни. Следовательно, вопрос о том, как поддерживать и увеличивать выживаемость и секрецию МСК в течение более длительного периода времени, требует более глубоких исследований. Один из подходов, который максимизирует полезность МСК при заболеваниях яичников и эндометрия, заключается в разработке различных типов биоматериалов. Биоматериалы на основе коллагена уже использовались в качестве носителей для доставки МСК для улучшения адгезии, удержания и приживления клеток.Тем не менее, для оптимизации этого подхода требуется дополнительная работа.

Конфликт интересов

Конфликт интересов, о котором следует заявлять, отсутствует.

Финансирование

Эта работа была поддержана SWh3018LJ-12 и 2018N019S.

Можно ли лечить бесплодие стволовыми клетками?

  • 1.

    Зегерс-Хохшильд Ф., Адамсон Г.Д., Дайер С., Раковски С., де Музон Дж., Сокол Р. и др. Международный глоссарий по лечению бесплодия и фертильности. Fertil Steril. 2017; 108 (3): 393–406.

    PubMed Google ученый

  • 2.

    Беке А. Генетические причины женского бесплодия. Exp Suppl. 2019; 111: 367–83.

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Deroux A, Dumestre-Perard C, Dunand-Faure C, Bouillet L, Женский HP. Бесплодие и сывороточные аутоантитела: систематический обзор. Clin Rev Allergy Immunol. 2017; 53 (1): 78–86.

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Zhao YX, Chen SR, Su PP, Huang FH, Shi YC, Shi QY и др. Использование мезенхимальных стволовых клеток для лечения женского бесплодия: обновленная информация о женских репродуктивных заболеваниях. Stem Cells Int. 2019; 2019:

    20.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Джаханбани Ю., Даваран С., Гахремани-Насаб М., Агебати-Малеки Л., Юсефи М. Подходы тканевой инженерии на основе каркасов в лечении бесплодия. Life Sci. 2020; 240: 117066.

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Vander Borght M, Wyns C. Фертильность и бесплодие: определение и эпидемиология. Clin Biochem. 2018; 62: 2–10.

    PubMed Google ученый

  • 7.

    Watt FM, Driskell RR. Терапевтический потенциал стволовых клеток. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2010. 365 (1537): 155–63.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Odorico JS, Kaufman DS, Thomson JA.Многолинейная дифференцировка из линий эмбриональных стволовых клеток человека. Стволовые клетки. 2001. 19 (3): 193–204.

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Lazarini F, Gabellec MM, Moigneu C, de Chaumont F, Olivo-Marin JC, Lledo PM. Нейрогенез у взрослых восстанавливает потерю дофаминергических нейронов в обонятельной луковице. J Neurosci. 2014. 34 (43): 14430–42.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Озакпинар О.Б., Маурер А.М., Озсавци Д. Стволовые клетки яичников: от базового до клинического применения. Стволовые клетки мира J. 2015; 7 (4): 757–68.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Бао Р., Сюй П, Ван И, Ван Дж, Сяо Л., Ли Г и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга помогает предотвратить преждевременную недостаточность яичников, вызванную химиотерапией. Гинекол Эндокринол. 2018. 34 (4): 320–6.

    CAS PubMed Google ученый

  • 12.

    Song D, Zhong Y, Qian C, Zou Q, Ou J, Shi Y, et al. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками пуповины человека на модели крыс с преждевременной недостаточностью яичников, вызванной циклофосфамидом. Biomed Res Int. 2016; 2016: 2517514.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Лю Р., Чжан Х, Фан З, Ван И, Яо Г, Ван Х и др. Амниотические мезенхимальные стволовые клетки человека улучшают микросреду фолликулов для восстановления функции яичников у мышей с преждевременной недостаточностью яичников.Stem Cell Res Ther. 2019; 10 (1): 299.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Herraiz S, Pellicer N, Romeu M, Pellicer A. Лечебный потенциал стволовых клеток костного мозга у женщин с уменьшенными резервами яичников и преждевременной недостаточностью яичников. Curr Opin Obstet Gynecol. 2019; 31 (3): 156–62.

    PubMed Google ученый

  • 15.

    Янг З., Ду Х, Ван Ц., Чжан Дж., Лю Ц., Ли И и др.Терапевтические эффекты микровезикул, полученных из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека, на преждевременную недостаточность яичников у мышей. Stem Cell Res Ther. 2019; 10 (1): 250.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Li J, Mao Q, He J, She H, Zhang Z, Yin C. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека улучшают резервную функцию яичников в перименопаузе через паракринный механизм. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 55.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Шен Дж., Цао Д., Сунь Дж. Л. Способность мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека восстанавливать вызванную химиотерапией преждевременную недостаточность яичников. Стволовые клетки мира J. 2020; 12 (4): 277–87.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Zhang X, Zhang L, Li Y, Yin Z, Feng Y, Ji Y. Мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека (hUCMSCs) способствуют восстановлению функции яичников на крысиной модели преждевременной недостаточности яичников (POF) .Гинекол Эндокринол. 2021: 1–5. https://doi.org/10.1080/09513590.2021.1878133 Epub перед печатью.

  • 19.

    Zheng Q, Fu X, Jiang J, Zhang N, Zou L, Wang W и др. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток пуповины предотвращает вызванную химиотерапией недостаточность яичников через путь NGF / TrkA у крыс. Biomed Res Int. 2019; 2019: 6539294.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Цуй Л., Бао Х, Лю З., Ман Х, Лю Х, Хоу И и др.hUMSC регулируют дифференцировку стромальных клеток яичников через сигнальный путь TGF-β 1 / Smad3 для ингибирования фиброза яичников для восстановления функции яичников у крыс с ПНЯ. Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 386.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Wang Z, Wei Q, Wang H, Han L, Dai H, Qian X и др. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками с использованием пуповины человека на крысиной модели преждевременной недостаточности яичников, вызванной аутоиммунными заболеваниями.Stem Cells Int. 2020; 2020: 3249495.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Sun L, Li D, Song K, Wei J, Yao S, Li Z, et al. Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека, защищают от индуцированного цисплатином стресса клеток гранулезы яичников и апоптоза in vitro. Научный доклад 2017; 7 (1): 2552.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Hong L, Yan L, Xin Z, Hao J, Liu W, Wang S и др. Защитные эффекты кондиционированной среды, полученной из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека, на повреждение яичников. J Mol Cell Biol. 2020; 12 (5): 372–85.

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Чжан Кью, Бу С, Сун Дж, Сюй М., Яо Х, Хе К. и др. Паракринные эффекты амниотических эпителиальных клеток человека защищают от повреждения яичников, вызванного химиотерапией. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 270.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Дин Цзоу, Ван Ф., Ву Х, Чен Р., Лв Дж. И др. Амниотические мезенхимальные стволовые клетки человека улучшают функцию яичников при естественном старении за счет секреции фактора роста гепатоцитов и фактора роста эпидермиса. Stem Cell Res Ther. 2018; 9 (1): 55.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Ling L, Feng X, Wei T, Wang Y, Wang Y, Wang Z и др.Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток человека (hAD-MSC), полученных из амниона, улучшает функцию яичников у крыс с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), по крайней мере частично, за счет паракринного механизма. Stem Cell Res Ther. 2019; 10 (1): 46.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Фэн Х, Линг Л., Чжан В., Лю Х, Ван И, Ло И и др. Эффекты трансплантации in situ мезенхимальных стволовых клеток человека, полученных из амниона (hAD-MSC), на первичную недостаточность яичников у крыс SD.Reprod Sci. 2020; 27 (7): 1502–12.

    CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Чо Дж., Ким Т.Х., Сеок Дж., Джун Дж. Х., Пак Х., Квеон М. и др. Ремоделирование сосудов мезенхимальными стволовыми клетками, происходящими из плаценты, восстанавливает функцию яичников на модели крыс с удаленными яичниками через путь VEGF. Lab Invest. 2021; 101 (3): 304–17.

    CAS PubMed Google ученый

  • 29.

    Сеок Дж., Пак Х., Чой Дж. Х., Лим Дж. Й., Ким К. Г., Ким Дж. Дж.Полученные из плаценты мезенхимальные стволовые клетки восстанавливают функцию яичников на модели крыс, подвергнутых овариэктомии, за счет антиоксидантного эффекта. Антиоксиданты (Базель). 2020; 9 (7): 591.

    CAS Google ученый

  • 30.

    Ли Х, Чжао В., Ван Л., Луо Кью, Инь Н, Лу Х и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека, полученные из плаценты, ингибируют апоптоз клеток гранулезы, индуцированный путем IRE1α у аутоиммунных мышей POF. Cell Biol Int. 2019; 43 (8): 899–909.

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Ким К.Х., Ким Э.Й., Ким Г.Дж., Ко Дж.Дж., Ча К.Й., Кунг М.К. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека, полученные из плаценты, стимулируют функцию яичников через miR-145 и передачу сигналов костного морфогенетического белка у старых крыс. Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 472.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Choi JH, Seok J, Lim SM, Kim TH, Kim GJ. Изменения микроокружения, индуцированные мезенхимальными стволовыми клетками, происходящими из плаценты, восстанавливают функцию яичников у крыс, подвергнутых овариэктомии, посредством активации пути PI3K-FOXO3.Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 486.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Ding C, Zou Q, Wang F, Wu H, Wang W, Li H, et al. Секреция HGF и BFGF стволовыми клетками, полученными из жировой ткани человека, улучшает функцию яичников во время естественного старения за счет активации сигнального пути SIRT1 / FOXO1. Cell Physiol Biochem. 2018; 45 (4): 1316–32.

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Terraciano P, Garcez T., Ayres L, Durli I, Baggio M, Kuhl CP, et al. Клеточная терапия химически индуцированной недостаточности яичников у мышей. Stem Cells Int. 2014; 2014: 720753.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Sun M, Wang S, Li Y, Yu L, Gu F, Wang C и др. Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, улучшили функцию яичников у мышей после вызванной химиотерапией недостаточности яичников. Stem Cell Res Ther. 2013; 4 (4): 80.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Takehara Y, Yabuuchi A, Ezoe K, Kuroda T., Yamadera R, Sano C и др. Восстанавливающее действие мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, на нарушенную функцию яичников. Lab Invest. 2013; 93 (2): 181–93.

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Су Дж., Дин Л., Ченг Дж., Ян Дж., Ли Х, Ян Дж. И др. Трансплантация стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в сочетании с коллагеновыми каркасами восстанавливает функцию яичников на крысиной модели преждевременной недостаточности яичников.Hum Reprod. 2016; 31 (5): 1075–86.

    CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Shojafar E, Soleimani Mehranjani M, Shariatzadeh SMA. Полученные из жировой ткани мезенхимальные стволовые клетки улучшают структуру и функцию аутотрансплантатов яичников мышей за счет снижения окислительного стресса и воспаления: стереологический и биохимический анализ. Тканевая клетка. 2019; 56: 23–30.

    CAS PubMed Google ученый

  • 39.

    Manavella DD, Cacciottola L, Payen VL, Amorim CA, Donnez J, Dolmans MM. Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, усиливают васкуляризацию пересаженной ткани яичника за счет секреции фактора роста и дифференцировки в клоны эндотелиальных клеток. Мол Хум Репрод. 2019; 25 (4): 184–93.

    CAS PubMed Google ученый

  • 40.

    Mehdinia Z, Ashrafi M, Fathi R, Taheri P, Valojerdi MR. Восстановление эстральных циклов путем совместной трансплантации ткани яичников мыши с МСК.Cell Tissue Res. 2020; 381 (3): 509–25.

    CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Габр Х., Ратеб М.А., Эль Сисси М.Х., Ахмед Седдик Х., Али Абдельхамид Гауда С. Влияние мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на вызванную химиотерапией недостаточность яичников у крыс-альбиносов. Microsc Res Tech. 2016; 79 (10): 938–47.

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Бадави А., Собх М.А., Ахди М., Абдельхафез М.С.Восстановление мезенхимальных стволовых клеток костного мозга при недостаточности яичников, вызванной циклофосфамидом, на модели мышей. Int J Womens Health. 2017; 9: 441–7.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Мохамед С.А., Шалаби С.М., Абдельазиз М., Бракта С., Хилл В.Д., Исмаил Н. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека частично обращают вспять бесплодие при недостаточности яичников, вызванной химиотерапией. Reprod Sci. 2018; 25 (1): 51–63.

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Wang Z, Yang T, Liu S, Chen Y. Влияние мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на функцию яичников и яичек у стареющих крыс Sprague-Dawley, индуцированное D-галактозой. Клеточный цикл. 2020; 20: 1–11.

    Google ученый

  • 45.

    Грэди С.Т., Уоттс А.Э., Томпсон Дж. А., Пенедо МСТ, Конганти К., Хинрихс К. Эффект внутриовариальной инъекции мезенхимальных стволовых клеток у старых кобыл. J Assist Reprod Genet. 2019; 36 (3): 543–56.

    PubMed Google ученый

  • 46.

    Зарбахш С., Сафари Р., Самени Х.Р., Юсефи Б., Сафари М., Ханмохаммади Н. и др. Эффекты совместного введения стромальных клеток костного мозга и L-карнитина на восстановление поврежденных яичников путем проведения модели химиотерапии на крысах. Int J Fertil Steril. 2019; 13 (3): 196–202.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Sameni HR, Seiri M, Safari M, Tabrizi Amjad MH, Khanmohammadi N, Zarbakhsh S. Стромальные клетки костного мозга с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором при лечении вызванной химиотерапией недостаточности яичников на модели крыс.Iran J Med Sci. 2019; 44 (2): 135–45.

    PubMed Google ученый

  • 48.

    Волкова Н., Юхта М., Гольцев А. Мезенхимальные стволовые клетки в восстановлении фертильности при экспериментальном воспалительном заболевании органов малого таза. Stem Cells Int. 2017; 2017: 2014 132.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Калхори З., Азадбахт М., Сулеймани Мехранджани М., Шариатзаде М.А.Улучшение фолликулогенеза путем трансплантации мезенхимальных стромальных клеток костного мозга мышам с индуцированным синдромом поликистозных яичников. Цитотерапия. 2018; 20 (12): 1445–58.

    CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    Edessy M, Hosni HN, Shady Y, Waf Y, Bakr S, Kamel M. Терапия аутологичными стволовыми клетками, первый ребенок с идиопатической преждевременной недостаточностью яичников. Acta Med Int. 2016; 3: 19–23.

    Google ученый

  • 51.

    Gupta S, Lodha P, Karthick MS, Tandulwadkar SR. Роль терапии аутологичными стволовыми клетками костного мозга для рекрутирования фолликулов при преждевременной недостаточности яичников: обзор литературы и случай первого ребенка в мире с терапией аутологичными стволовыми клетками яичников у женщины в перименопаузе в возрасте 45 лет. J Hum Reprod Sci. 2018; 11 (2): 125–30.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, et al.Внутриовариальная инъекция аутологичных мезенхимальных стволовых клеток человека увеличивает выработку эстрогена и уменьшает симптомы менопаузы у женщин с преждевременной недостаточностью яичников: два отчета о случаях и обзор литературы. Журнал J Med Case Rep.2020; 14 (1): 108.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Herraiz S, Romeu M, Buigues A, Martínez S, Díaz-García C, Gómez-Seguí I, et al. Трансплантация аутологичных стволовых клеток яичников для увеличения репродуктивного потенциала у пациентов с плохой реакцией.Fertil Steril. 2018; 110 (3): 496–505.

    PubMed Google ученый

  • 54.

    Шин Д.М., Лю Р., Клих И., Ву В., Ратайчак Дж., Куча М. и др. Молекулярная сигнатура очень мелких эмбрионоподобных стволовых клеток, очищенных из костного мозга взрослых, подтверждает их происхождение от эпибласта / зародышевой линии развития. Лейкемия. 2010. 24 (8): 1450–61.

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Magnúsdóttir E, Surani MA.Как сделать изначальную зародышевую клетку. Разработка. 2014. 141 (2): 245–52.

    PubMed Google ученый

  • 56.

    Hackett JA, Zylicz JJ, Surani MA. Параллельные механизмы эпигенетического репрограммирования в зародышевой линии. Тенденции Genet. 2012. 28 (4): 164–74.

    CAS PubMed Google ученый

  • 57.

    Морохаку К., Танимото Р., Сасаки К., Кавахара-Мики Р., Коно Т., Хаяси К. и др.Полное создание фертильных ооцитов in vitro из первичных зародышевых клеток мыши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (32): 9021–6.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Хаяши К., Огуши С., Куримото К., Шимамото С., Охта Х, Сайтоу М. Потомство ооцитов, полученных из первичных зародышевых клеток мышей in vitro. Наука. 2012. 338 (6109): 971–5.

    CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Хикабе О, Хамазаки Н., Нагамацу Г., Обата И., Хирао И., Хамада Н. и др. Восстановление in vitro всего цикла зародышевой линии женских особей мыши. Природа. 2016; 539 (7628): 299–303.

    PubMed Google ученый

  • 60.

    Охта Х, Куримото К., Окамото И., Накамура Т., Ябута Ю., Мияути Х. и др. Экспансия in vitro первичных клеток, подобных зародышевым клеткам мышей, представляет собой эпигенетический «чистый лист». EMBO J. 2017; 36 (13): 1888–907.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Ирие Н., Вайнбергер Л., Тан В.В., Кобаяши Т., Вьюков С., Усадьба Ю.С. и др. SOX17 является критическим спецификатором судьбы первичных зародышевых клеток человека. Клетка. 2015; 160 (1-2): 253–68.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Сасаки К., Йокобаяси С., Накамура Т., Окамото И., Ябута Ю., Куримото К. и др. Надежная индукция in vitro судьбы половых клеток человека из плюрипотентных стволовых клеток. Стволовая клетка клетки. 2015; 17 (2): 178–94.

    CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    White YA, Woods DC, Takai Y, Ishihara O, Seki H, Tilly JL. Формирование ооцитов митотически активными зародышевыми клетками, очищенными из яичников женщин репродуктивного возраста. Nat Med. 2012. 18 (3): 413–21.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Чжан Х., Панула С., Петропулос С., Эдсгард Д., Бусаяваласа К., Лю Л. и др. В яичниках взрослых людей и мышей отсутствуют функциональные оогониальные стволовые клетки, экспрессирующие DDX4. Nat Med. 2015; 21 (10): 1116–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 65.

    Silvestris E, Cafforio P, D’Oronzo S, Felici C, Silvestris F, Loverro G. Дифференциация in vitro ооцитоподобных клеток человека от оогониальных стволовых клеток: выделение отдельных клеток и молекулярная характеристика. Hum Reprod. 2018; 33 (3): 464–73.

    CAS PubMed Google ученый

  • 66.

    Вирант-Клун И., Розман П., Цветичанин Б., Вртачник-Бокал Е., Новакович С., Рюлике Т. и др.Партеногенетические эмбриоподобные структуры в культуре клеток поверхностного эпителия яичников человека у женщин в постменопаузе без естественных фолликулов и ооцитов. Stem Cells Dev. 2009. 18 (1): 137–49.

    CAS PubMed Google ученый

  • 67.

    Esmaeilian Y, Atalay A, Erdemli E. Предполагаемые зародышевые и плюрипотентные стволовые клетки в яичнике взрослых мышей и их потенциал дифференцировки in vitro в ооцитоподобные и соматические клетки. Зигота.2017; 25 (3): 358–75.

    CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Бхартия Д., Шарма Д. Яичники действительно содержат стволовые клетки — размер клеток имеет значение! J Ovarian Res. 2020; 13 (1): 39.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69.

    Bharti D, Jang SJ, Lee SY, Lee SL, Rho GJ. Создание ооцитоподобных клеток in vitro и их эффективность in vivo: насколько нам удалось добиться успеха.Ячейки. 2020; 9 (3): 557.

    CAS PubMed Central Google ученый

  • 70.

    Цзо В., Се Б., Ли К., Янь И., Чжан Ю., Лю В. и др. Клиническое применение мезенхимальных стволовых клеток эндометрия. Биопресерв Биобанк. 2018; 16 (2): 158–64 29265881.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Cervelló I, Mas A, Gil-Sanchis C., Peris L., Faus A., Saunders PT, et al.Реконструкция эндометрия из клеточных линий боковой популяции эндометрия человека. PLoS One. 2011; 6 (6): e21221.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Gargett CE, Schwab KE, Zillwood RM, Nguyen HP, Wu D. Выделение и культивирование эпителиальных предшественников и мезенхимальных стволовых клеток из эндометрия человека. Биол Репрод. 2009. 80 (6): 1136–45.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Gargett CE, Nguyen HP, Ye L. Регенерация эндометрия и стволовые клетки / клетки-предшественники эндометрия. Rev Endocr Metab Disord. 2012. 13 (4): 235–51.

    CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Лю И, Чжан З, Ян Ф, Ван Х, Лян С., Ван Х и др. Роль стволовых клеток эндометрия в патогенезе эндометриоза и их применение для его ранней диагностики †. Биол Репрод. 2020; 102 (6): 1153–9.

    PubMed Google ученый

  • 75.

    Симони М., Тейлор Х.С. Терапевтические стратегии с использованием стволовых клеток матки в репродуктивной медицине. Curr Opin Obstet Gynecol. 2018; 30 (3): 209–16.

    PubMed Google ученый

  • 76.

    Агаджанова Л., Хоркахадас Ю.А., Эстебан Ф.Дж., Джудице Л.С. Мезенхимальные стволовые клетки человека, полученные из костного мозга: потенциальный предшественник стромального фибробласта эндометрия. Биол Репрод. 2010. 82 (6): 1076–87.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Nagori CB, Panchal SY, Patel H. Регенерация эндометрия с использованием аутологичных взрослых стволовых клеток с последующим зачатием путем экстракорпорального оплодотворения у пациента с тяжелым синдромом Ашермана. J Hum Reprod Sci. 2011; 4 (1): 43–8.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Сингх Н., Моханти С., Сет Т., Шанкар М., Бхаскаран С., Дхармендра С. Трансплантация аутологичных стволовых клеток при рефрактерном синдроме Ашермана: новая клеточная терапия.J Hum Reprod Sci. 2014; 7 (2): 93–8.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Santamaria X, Cabanillas S, Cervelló I, Arbona C, Raga F, Ferro J и др. Аутологичная клеточная терапия CD133 + стволовыми клетками костного мозга при рефрактерном синдроме Ашермана и атрофии эндометрия: пилотное когортное исследование. Hum Reprod. 2016; 31 (5): 1087–96.

    CAS PubMed Google ученый

  • 80.

    Цао И, Сунь Х, Чжу Х, Чжу Х, Тан Х, Ян Г и др. Аллогенная клеточная терапия с использованием МСК пуповины на коллагеновых каркасах для пациентов с рецидивирующей спайкой матки: клиническое испытание фазы I. Stem Cell Res Ther. 2018; 9 (1): 192.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, et al. Аутологичная трансплантация стромальных клеток, полученных из менструальной крови, при тяжелом синдроме Ашермана.Hum Reprod. 2016; 31 (12): 2723–9.

    PubMed Google ученый

  • 82.

    Судома И., Пилип Л., Кременская Ю., Гончарова Ю. Применение аутологичных стволовых клеток жировой ткани для лечения тонкого эндометрия у пациентов с неудачными программами АРТ. Трансплантат J стволовых клеток. 2019; 3: 001–8.

    Google ученый

  • 83.

    Ли С.И., Шин Дж.Э., Квон Х., Чой Д.Х., Ким Дж. Х. Влияние аутологичной трансплантации стромальной сосудистой фракции из жировой ткани на регенерацию эндометрия у пациентов с синдромом Ашермана: пилотное исследование.Reprod Sci. 2020; 27 (2): 561–8.

    PubMed Google ученый

  • 84.

    Jazedje T., Perin PM, Cheresnia CE, Maluf M, Halpern S, Secco M, et al. Фаллопиевы трубы человека: новый источник мультипотентных взрослых мезенхимальных стволовых клеток, выбрасываемых при хирургических вмешательствах. J Transl Med. 2009; 7: 46.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Снеговских В., Мутлу Л., Массаса Е., Тейлор Х.С.Идентификация предполагаемых стволовых клеток фаллопиевых труб. Reprod Sci. 2014; 21 (12): 1460–4.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Chang YH, Chu TY, Ding DC. Эпителиальные клетки фаллопиевых труб человека проявляют особенности стволовости, способность к самообновлению и образование органоидов, связанных с Wnt. J Biomed Sci. 2020; 27 (1): 32.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Чжу М., Ивано Т., Такеда С. Базальные стволовые клетки фаллопиевых труб, воспроизводящие эпителиальные листы in vitro — стволовые клетки фаллопиевого эпителия. Биомолекулы. 2020; 10 (9): 1270.

    CAS PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Кесслер М., Хоффманн К., Бринкманн В., Тик О., Джекиш С., Тулле Б. и др. Пути notch и Wnt регулируют стволовость и дифференциацию органоидов фаллопиевых труб человека. Nat Commun. 2015; 6: 8989.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Yucer N, Holzapfel M, Jenkins Vogel T, Lenaeus L, Ornelas L, Laury A и др. Направленная дифференцировка индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток в эпителий маточных труб. Научный доклад 2017; 7 (1): 10741.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 90.

    Li Z, Zhang Z, Chen X, Zhou J, Xiao XM. Оценка лечения мезенхимальных стволовых клеток, полученных из желе Уортона, с использованием модели хронического сальпингита: эксперимент на животных.Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 232.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Liao W, Tang X, Li X, Li T. Терапевтический эффект мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека на бесплодие трубного фактора с использованием модели хронического сальпингита на мышах. Arch Gynecol Obstet. 2019; 300 (2): 421–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 92.

    Li Z, Zhang Z, Ming WK, Chen X, Xiao XM.Отслеживание меченных GFP WJMSC in vivo с использованием модели хронического сальпингита: эксперимент на животных. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 272.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 93.

    Алмасры С.М., Эльфайомы А.К., Эль-Щербины МЗ. Регенерация слизистой оболочки маточной трубы с использованием трансплантации мезенхимальных стволовых клеток костного мозга после индуцированного химического повреждения на модели крысы. Reprod Sci. 2018; 25 (5): 773–81.

    CAS PubMed Google ученый

  • 94.

    Labarta E, de Los Santos MJ, Escribá MJ, Pellicer A, Herraiz S. Митохондрии как инструмент омоложения ооцитов. Fertil Steril. 2019; 111 (2): 219–26.

    CAS PubMed Google ученый

  • 95.

    Barritt JA, Brenner CA, Malter HE, Cohen J. Митохондрии в потомстве человека, полученные в результате трансплантации ооплазмы. Hum Reprod. 2001. 16 (3): 513–6.

    CAS PubMed Google ученый

  • 96.

    Коэн Дж., Скотт Р., Аликани М., Шиммель Т., Мунне С., Леврон Дж. И др. Ооплазматический перенос в зрелых ооцитах человека. Мол Хум Репрод. 1998. 4 (3): 269–80.

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Lanzendorf SE, Mayer JF, Toner J, Oehninger S, Saffan DS, Muasher S. Беременность после переноса ооплазмы из криоконсервированных-размороженных донорских ооцитов в реципиентные ооциты. Fertil Steril. 1999. 71 (3): 575–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 98.

    Вудс, округ Колумбия, Тилли, JL. Аутологичный перенос митохондриальной энергии зародышевой линии (AUGMENT) при вспомогательной репродукции человека. Semin Reprod Med. 2015; 33 (6): 410–21.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Labarta E, de Los Santos MJ, Herraiz S, Escribá MJ, Marzal A, Buigues A, Pellicer A (2019) Аутологичный перенос митохондрий как дополнительный метод к интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов для улучшения качества эмбрионов у пациентов, проходящих Экстракорпоральное оплодотворение — рандомизированное пилотное исследование.Fertil Steril 111 (1): 86-96

  • 100.

    Fakih MH, El Shmoury M, Szeptycki J, dela Cruz DB, Lux C, Verjee S и др. Лечение AUGMENTSM: врач сообщил о результатах первоначального глобального опыта пациентов. JFIV Reprod Med Genet. 2015; 3: 154.

    Google ученый

  • 101.

    Октай К., Балтачи В., Сонмезер М., Туран В., Унсал Е., Балтачи А. и др. Инъекция аутологичных митохондрий из клеток-предшественников оогониальных клеток для улучшения результатов у женщин с множественными неудачными попытками ЭКО из-за низкого качества ооцитов: клинический перевод.Reprod Sci. 2015; 22 (12): 1612–7.

    PubMed Google ученый

  • 102.

    Аманн Р.П., Ховардс СС. Ежедневная продукция сперматозоидов и запасы сперматозоидов в придатке яичка мужчины. J Urol. 1980. 124 (2): 211–5.

    CAS PubMed Google ученый

  • 103.

    Cocuzza M, Alvarenga C, Pagani R. Эпидемиология и этиология азооспермии. Клиники (Сан-Паулу) 68 Доп.2013; 1 (Приложение 1): 15–26.

    Google ученый

  • 104.

    Mehmood S, Aldaweesh S, Junejo NN, Altaweel WM, Kattan SA, Alhathal N. Микродиссекция семенников из яичек: общие результаты и влияние предоперационного уровня тестостерона на скорость извлечения сперматозоидов у пациентов с необструктивной азооспермией. Urol Ann. 2019; 11 (3): 287–93.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Тайсон П.Ф., Филхо М.А., Радаэлли MRM. Извлечение спермы из яичек у мужчин с гистологией только из клеток Сертоли — 1680 случаев. JBRA Assist Reprod. 2019; 23 (3): 246–9.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 106.

    фон Эккардштайн С., Симони М., Бергманн М., Вайнбауэр Г.Ф., Гасснер П., Шеперс А.Г. и др. Сывороточный ингибин В в сочетании с сывороточным фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) является более чувствительным маркером нарушения сперматогенеза у мужчин, чем только сывороточный ФСГ, но не может предсказать присутствие сперматозоидов в образцах ткани яичек.J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84 (7): 2496–501.

    Google ученый

  • 107.

    Hung AJ, King P, Schlegel PN. Равномерная остановка созревания яичек: уникальная группа мужчин с необструктивной азооспермией. J Urol. 2007. 178 (2): 608–12.

    PubMed Google ученый

  • 108.

    Brinster RL, Avarbock MR. Передача донорского гаплотипа по зародышевой линии после трансплантации сперматогониальной клетки.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994; 91 (24): 11303–7.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Джафарян А, Лакпур Н, Садеги MR, Салехху S, Ахонди MM. Трансплантация суспензии сперматогониальных стволовых клеток в сетчатые яички модели азооспермии мыши. Урол Дж. 2018; 15 (1): 40–7.

    PubMed Google ученый

  • 110.

    Kanatsu-Shinohara M, Ogonuki N, Matoba S, Ogura A, Shinohara T.Аутологичная трансплантация сперматогониальных стволовых клеток восстанавливает фертильность у врожденно бесплодных мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2020; 117 (14): 7837–44.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 111.

    Нагано М., Патрицио П., Бринстер Р.Л. Долгосрочная выживаемость сперматогониальных стволовых клеток человека в семенниках мышей. Fertil Steril. 2002. 78 (6): 1225–33.

    PubMed Google ученый

  • 112.

    Mulder CL, Catsburg LAE, Zheng Y, de Winter-Korver CM, van Daalen SKM, van Wely M, et al. Долгосрочное здоровье реципиентов трансплантированных сперматогониальных стволовых клеток, размноженных in vitro. Hum Reprod. 2018; 33 (1): 81–90.

    CAS PubMed Google ученый

  • 113.

    Канацу-Шинохара М., Огонуки Н., Иноуэ К., Мики Х., Огура А., Тойокуни С. и др. Долгосрочная пролиферация в культуре и передача по зародышевой линии стволовых клеток мужской зародышевой линии мыши.Биол Репрод. 2003. 69 (2): 612–6.

    CAS PubMed Google ученый

  • 114.

    Sadri-Ardekani H, Mizrak SC, van Daalen SK, Korver CM, Roepers-Gajadien HL, Koruji M, et al. Размножение сперматогониальных стволовых клеток человека in vitro. ДЖАМА. 2009. 302 (19): 2127–34.

    CAS PubMed Google ученый

  • 115.

    Лю С., Тан З., Сюн Т., Тан В. Выделение и характеристика сперматогониальных стволовых клеток человека.Репрод Биол Эндокринол. 2011; 9: 141.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Донг Л., Гул М., Хилдорф С., Порс С.Е., Кристенсен С.Г., Хоффманн Э.Р. и др. Ксено-свободное размножение сперматогониальных стволовых клеток от мальчиков грудного возраста. Int J Mol Sci. 2019; 20 (21): 5390.

    CAS PubMed Central Google ученый

  • 117.

    Гохарбахш Л., Мохазаб А., Салехху С., Хейдари М., Зарнани А.Х., Паривар К. и др.Выделение и культивирование сперматогониальных стволовых клеток человека, полученных из биопсии яичка. Avicenna J Med Biotechnol. 2013. 5 (1): 54–61.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 118.

    Валли Х., Сухвани М., Дови С.Л., Петерс К.А., Донохью Дж., Кастро Калифорния и др. Стратегии сортировки клеток с активацией флуоресценции и магнитным полем для выделения и обогащения сперматогониальных стволовых клеток человека. Fertil Steril. 2014; 102 (2): 566-580.e7.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Cai Y, Wang J, Zou K. Прогресс сортировки сперматогониальных стволовых клеток с использованием сортировки клеток, активируемых флуоресценцией. Stem Cell Rev Rep. 2020; 16 (1): 94–102.

    PubMed Google ученый

  • 120.

    Садри-Ардекани Х., Ахонди М.А., ван дер Вин Ф., Реппинг С., ван Пелт А.М. Размножение сперматогониальных стволовых клеток препубертата человека in vitro. ДЖАМА. 2011. 305 (23): 2416–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 121.

    Shetty G, Mitchell JM, Meyer JM, Wu Z, Lam TNA, Phan TT, et al. Восстановление функциональной продукции спермы у облученных пубертатных макак-резусов путем трансплантации сперматогониальных стволовых клеток. Андрология https: // doi. 2020; 8: 1428–41. https://doi.org/10.1111/andr.12807.

    CAS Статья Google ученый

  • 122.

    Forbes CM, Flannigan R, Schlegel PN. Трансплантация сперматогониальных стволовых клеток и мужское бесплодие: текущее состояние и направления на будущее.Араб Дж Урол. 2017; 16 (1): 171–80.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 123.

    Сато Т., Катагири К., Гохбара А., Иноуэ К., Огонуки Н., Огура А. и др. Производство функциональной спермы in vitro в культивируемых семенниках новорожденных мышей. Природа. 2011. 471 (7339): 504–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 124.

    Oblette A, Rives N, Dumont L, Rives A, Verhaeghe F, Jumeau F, et al.Оценка качества ядра сперматозоидов после созревания in vitro свежих или замороженных / размороженных мышей препубертатных семенников. Мол Хум Репрод. 2017; 23 (10): 674–84.

    CAS PubMed Google ученый

  • 125.

    Abu Elhija M, Lunenfeld E, Schlatt S, Huleihel M. Дифференциация мужских половых клеток мыши в сперматозоиды в системе культивирования мягкого агара. Азиат Дж. Андрол. 2012. 14 (2): 285–93.

    CAS PubMed Google ученый

  • 126.

    Huleihel M, Nourashrafeddin S, Plant TM. Применение трехмерных систем культивирования для изучения сперматогенеза млекопитающих с акцентом на макаки-резус (Macaca mulatta). Азиат Дж. Андрол. 2015; 17 (6): 972–80.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Исикура Й, Ябута Й, Охта Х, Хаяси К., Накамура Т., Окамото И. и др. Получение in vitro и распространение активности сперматогониальных стволовых клеток из плюрипотентных стволовых клеток мыши.Cell Rep. 2016; 17 (10): 2789–804.

    CAS PubMed Google ученый

  • 128.

    де Мишель Ф., Поэлс Дж., Виренс Л., Пети С., Эврард З., Амбруаз Дж. И др. Сохранение целостности семенных канальцев с выживанием сперматогониальных клеток и индукцией созревания клеток Сертоли и Лейдига после длительной органотипической культуры препубертатной тестикулярной ткани человека. Hum Reprod. 2016; 32 (1): 32–45.

    PubMed Google ученый

  • 129.

    Sun M, Yuan Q, Niu M, Wang H, Wen L, Yao C и др. Эффективное создание функциональных гаплоидных сперматид из стволовых клеток зародышевой линии человека с помощью трехмерно-индуцированной системы. Смерть клетки отличается. 2018; 25 (4): 749–66.

    PubMed Google ученый

  • 130.

    Cremades N, Bernabeu R, Barros A, Sousa M. Созревание круглых сперматид in vitro с использованием совместного культивирования на клетках Vero. Hum Reprod. 1999. 14 (5): 1287–93.

    CAS PubMed Google ученый

  • 131.

    Танака А., Нагайоши М., Авата С., Танака И., Кусуноки Х. Дифференциация круглых сперматид человека в подвижные сперматозоиды посредством совместного культивирования in vitro с клетками Vero. Репрод Мед Биол. 2009. 8 (4): 169–75.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Kadam P, Ntemou E, Onofre J, Van Saen D, Goossens E. Улучшает ли совместная трансплантация мезенхимальных и сперматогониальных стволовых клеток репродуктивную эффективность и безопасность мышей? Stem Cell Res Ther.2019; 10 (1): 310.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Каримагай Н., Тамадон А., Рахманифар Ф., Мехрабани Д., Рааят Джахроми А., Заре С. и др. Сперматогенез после трансплантации мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани у хомячка с азооспермией, индуцированной бусульфаном. Иран Дж. Базовая медицина. 2018; 21 (7): 660–7.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Li X, Xu A, Li K, Zhang J, Li Q, Zhao G и др. Бифункциональные стволовые клетки, полученные из жировой ткани, CXCR4-SF1 полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией клеток Лейдига. J Cell Mol Med. 2020; 24 (8): 4633–45.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 135.

    Керли М., Гонсалес З.Н., Милн Л., Хадоке П., Гендель И., Пео Б. и др. Перициты, полученные из жировой ткани человека, проявляют потенциал стероидогенного происхождения in vitro и влияют на регенерацию клеток Лейдига in vivo у крыс.Научный доклад 2019; 9 (1): 15037.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Badawy AA, El-Magd MA, AlSadrah SA, Alruwaili MM. Измененная экспрессия некоторых miRNA и их генов-мишеней после лечения мезенхимальными стволовыми клетками у крыс с индуцированной бусульфаном азооспермией. Ген. 2020; 737: 14448.

    Google ученый

  • 137.

    Abdelaziz MH, Salah El-Din EY, El-Dakdoky MH, Ahmed TA.Влияние мезенхимальных стволовых клеток на индуцированную доксорубицином токсичность для яичек и исход потомства самцов препубертатных крыс. Врожденные дефекты Res. 2019; 111 (13): 906–19.

    CAS PubMed Google ученый

  • 138.

    Meligy FY, Abo Elgheed AT, Alghareeb SM. Терапевтический эффект мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, на индуцированное цисплатином повреждение яичек у взрослых самцов крыс-альбиносов. Ultrastruct Pathol. 2019; 43 (1): 28–55.

    PubMed Google ученый

  • 139.

    Cakici C, Buyrukcu B, Duruksu G, Haliloglu AH, Aksoy A, Isık A, et al. Восстановление фертильности у крыс с азооспермией после инъекции мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани: генерация спермы. Biomed Res Int. 2013; 2013: 529589.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Анализ стволовых клеток сперматозоидов приближает исследователей к лечению бесплодия

    12 апреля 2021 г., 11:45

    Автор: Крис Палмер


    Новое исследование, проведенное учеными из Университета здравоохранения штата Юта, отслеживающее развитие человеческих стволовых клеток спермы до зрелых сперматозоидов, дало наиболее полное представление об этом процессе на сегодняшний день.Результаты, опубликованные в журнале Cell Stem Cell , расширяют понимание развития семенников человека и указывают на возможные методы лечения мужского бесплодия.

    Сперматогенез — производство сперматозоидов — включает дифференцировку сперматогониальных стволовых клеток в зрелые сперматозоиды посредством сложного процесса. Нарушения этого процесса — частая причина мужского бесплодия, от которого страдает каждая шестая пара. Большая часть того, что ученые знают о сперматогенезе, получено в результате исследований на мышах.

    Однако несколько лет назад Брэдли Кэрнс, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой онкологических наук в U of U Health и главный научный сотрудник Института рака Хантсмана, провел исследование, в котором использовались инструменты анализа генома для отслеживания этого многоступенчатого процесса в человеческой сперме. стволовые клетки. Его группа определила четыре различных клеточных фазы созревания стволовых клеток сперматозоидов, показывая, как стволовые клетки прогрессируют от состояния «покоя» до состояния «пролиферации», во время которого стволовые клетки делятся, до состояния окончательной «дифференцировки», когда стволовые клетки созревают до стать спермой.

    В текущем исследовании Кэрнс и его коллеги использовали анализ секвенирования одноклеточной РНК для создания атласа всех генов, экспрессируемых в эмбриональных и послеродовых семенниках человека. Этот анализ показал, что требуется всего около 14 недель после оплодотворения зародышевым зародышевым клеткам плода, предшественникам всех половых клеток (включая сперматозоиды), для перехода в состояние клетки, очень похожее на состояние покоя взрослых клеток, которое исследователи определили в своих исследованиях. предыдущее исследование.

    «Идентичность этих клеток закладывается на ранних этапах развития плода, а затем сохраняется, в основном неизменной, до полового созревания», — говорит Кэрнс.

    Кроме того, исследователи обнаружили, что соматические клетки, ответственные за выработку тестостерона и создание различных поддерживающих структур в яичках, включая семенные канальцы, в которых происходит сперматогенез, происходят из общего пула недифференцированных клеток-предшественников примерно через 7 недель после оплодотворения.

    «По мере того, как мы узнаем больше о развитии семенников человека, наши усилия по выращиванию этих клеток in vitro, — или в чашке — могут стать более сложными», — говорит ведущий автор Цзинтао Го, доктор философии.Н., Доцент кафедры хирургии. «И как только мы разработаем точную модель in vitro этого процесса, мы потенциально сможем вырастить идентифицированные нами стволовые клетки и, будем надеяться, довести их развитие до функциональных сперматозоидов. Это путь к достижению сперматогенеза в лаборатории как возможного лечения бесплодия ».

    Исследователи успешно вырастили сперматозоиды из стволовых клеток мышей, но воспроизвести этот процесс на людях было непросто.«Стволовые клетки [человека] либо умирают, либо дифференцируются в соматические клетки. В прошлом это был полный провал, но мы планируем использовать наши данные, чтобы исследовать дальнейшие пути », — говорит Кэрнс.

    Одно заметное различие между мышами и людьми, выявленное исследователями, заключается в том, что только у людей наблюдается примерно восьминедельный промежуток между тем, когда клетки, поддерживающие первичные половые клетки, дифференцируются, и когда сами первичные половые клетки сами переходят в сперматозоиды.

    «У людей, похоже, сначала дифференцируются соматические поддерживающие клетки, чтобы они могли направлять первичные половые клетки для дальнейшего перехода в стволовые клетки спермы», — говорит Го.

    Кэрнс говорит, что изменения, которые происходят во время этого промежутка, и сигналы, посылаемые стволовым клеткам поддерживающими клетками, могут иметь решающее значение для успешного повторения выживания стволовых клеток и сперматогенеза в лаборатории. «Нам необходимо продолжить непосредственное изучение стволовых клеток спермы человека и выявить различия между мышами и людьми, а затем использовать эти различия для облегчения роста in vitro стволовых клеток спермы человека», — говорит он. «Это исследование помогает заложить основу для такой работы.”

    # #

    Исследование опубликовано как «Одноклеточный анализ развивающихся семенников человека выявляет спецификацию соматических нишевых клеток и формирование стволовых клеток зародышевой линии плода».

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *