Гиперкальциемии лечение: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Содержание

Гиперкальциемия (гипокальциемия) — ПроМедицина Уфа

«Лишний» кальций, как и его недостача, не несет пользу для организма, вызывая патологии внутренних органов. Кальций относится к важнейшим «строительным» элементам, благодаря которому регулируются различные процессы в организме. Основная доля участвует в развитие скелета, в росте зубов, ногтей, волос.

Гиперкальциемия — повышенное содержание кальция может вызвать сбой в работе желудка, почек (снижение клубочковой фильтрации), сердечной мышце, нервной системе.

Гипокальциемия – пониженное содержание свободного кальция в крови может быть вызвана эндокринными заболеваниями, среди которых гипопаратиреоз (псевдогипопаратиреоз), тиреотоксикоз, феохромоцитома и паратирокрининовая недостаточность. Негативное влияние оказывают метастазы при новообразованиях, болезни почек, поджелудочной железы, сепсис.

Важно определить причины как избытка, так и нехватки элемента.

Причины

Основными причинами гиперкальциемии являются избыток паратгормона в организме (гиперпаратиреоз), онкология и длительное употребление препаратов кальция.


Гипокальциемия практически всегда развивается на фоне недостаточности паратгормона, за выработку которого отвечает верхняя и нижняя паращитовидная железа. Взаимодействуя с гормоном кальцитонином (щитовидка), регулируется обмен фосфора и кальция в организме.

Избыток кальция в равной степени, как и недостача, развиваются при отклонениях в работе органов и систем.

Симптомы

Первые признаки гиперкальциемии могут быть незаметными, и только случайный анализ крови укажет на проблемы. Появление явных симптомов повышения кальция в крови зависит от длительности такого состояния, скорости развития, тяжести основного заболевания.

Эти симптомы проявляются со стороны основных систем организма: нервной, мышечной, пищеварительной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, болезней глаз и кожи. У больного ухудшается память, появляется заторможенность, сонливость, депрессивные состояния, слабость и боль в мышцах, синдром беспокойных ног по ночам, снижение аппетита, запоры, тошнота, рвотный рефлекс и отрыжка.

Возможно снижение веса на фоне панкреатита, желчнокаменной болезни, язвы желудка с повышенной кислотностью. Развивается артрит и артроз, подагра.

Гипокальциемия часто сочетается и с недостатком калия, что приводит к избыточной возбудимости нейронов. Как следствие, возникают судороги мышц (плеч, кистей, гортани, мимических мышц). Нарушается и кожная чувствительность, возникают ощущения жжения или онемения. Развивается геморрагический синдром, который проявляется повышенной кровоточивостью. Свертываемость крови снижается. Возникают дистрофические изменения в тканях, дефекты зубов, ломкость ногтей, тусклость волос, сухость кожи, нередко нарушается сердечный ритм, развивается катаракта.

Диагностика

При обнаружении симптомов гипокальциемии необходимо обратиться к эндокринологу. Для постановки диагноза, как правило, назначаются: общий анализ крови и мочи, электрокардиография, денситометрия (анализ плотности костной ткани), МРТ внутренних органов.

При гиперкальциемии также выполняются анализы крови и мочи. Кроме того, при рентгенографии грудной клетки, черепа и конечностей можно обнаружить костные повреждения.

Лечение

Начальную стадиюгиперкальциемии, причиной которой является неумеренное употребление продуктов и лекарственных препаратов, содержащих кальций, то проблему незначительного увеличения количества кальция в организме человека помогут решить:изменение рациона питания в сторону снижения количества продуктов, содержащих большое количества кальция. Корректировка доз, замена или отказ от лекарственных препаратов, содержащих кальций. При здоровых почках достаточное употребление воды, лучше дистиллированной (не больше 2-х месяцев).

Если же гиперкальциемия развилась на фоне тяжелых заболеваний, то лечение направлено на основное заболевание и очищение организма от излишнего кальция. При нормальной работе почек, обычно кальций вымывают с помощью мочегонных средств и внутривенно вводимогофизраствора. При тяжелых состояниях проводят гемодиализ (очищение крови от продуктов распада). Если процесс усиленного вывода кальция из костей не удается остановить, то применяют гормональные препараты.

Основная задача при гипокальциемии – восполнить дефицит кальция в организме. Кроме того, лечения направляется и на устранение причины заболевания. Так, при гипопаратиреозе (недостатке паратиреоидного гормона) назначают гормональную терапию. Хроническая форма гипокальциемии лечится регулярным приемом кальция в таблетках и витамина D. Кроме того, принимаются меры для нормализации уровня магния, калия и белка в крови.

Гиперкальциемия — причины, диагностика и лечение

Гиперкальциемия – это увеличение в сыворотке в крови концентрации общего кальция больше 2,8 ммоль/л или ионизированного кальция выше 1,3 ммоль/л. Причиной данного состояния могут быть гиперпаратиреоз, злокачественное новообразование, длительное применение лекарственных препаратов. Симптомы включают инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия), общую мышечную слабость, нервно-психические расстройства. Для постановки диагноза большее значение имеет уровень ионизированного кальция (Ca2+). Для лечения применяют 0,9% NaCl, петлевые диуретики, бифосфонаты.

Кальций – это жизненно важный макроэлемент, выполняющий множество функций в организме человека (обеспечение мышечного сокращения, свертывания крови, проведение нервного импульса). Также кальций является основным компонентом костной ткани. В регуляции его метаболизма наиболее важное участие принимают кальцитриол (витамин Д), паратгормон. Гиперкальциемия – это довольно распространенное электролитное нарушение, оно возникает с частотой примерно 0,17 до 3,9 случая на 100 человек. Гендерные различия варьируют у людей разных возрастов. Этому состоянию больше подвержены мужчины молодого возраста, женщины старше 45 лет.

Причины гиперкальциемии

Гиперкальциемия практически всегда свидетельствует о каком-либо заболевании или патологическом процессе. Однако иногда она развивается вследствие физиологических причин (у новорожденных на 4 день жизни, у взрослых после приема пищи). Патологические причины данного состояния следующие:

  • Гиперпаратиреоз. Это эндокринное заболевание, характеризующееся гиперсекрецией паратиреоидного гормона (ПТГ). Оно является наиболее частой причиной гиперкальциемии. Гиперпаратиреоз обусловлен аденомой, гиперплазией паращитовидных желез, почечной недостаточностью. Иногда гиперпаратиреоз возникает в рамках аутоиммунного полингландулярного синдрома или множественных эндокринных неоплазий.
  • Онкологические заболевания. Признаны второй по частоте причиной данного электролитного нарушения. При раке оно возникает по двум механизмам. Первый — деструкция кости метастазами или первичным очагом (лейкозы, лимфомы, миеломная болезнь). Второй механизм заключается в синтезе раковыми клетками ПТГ-подобного пептида (рак легких, молочной железы, мочевого пузыря).
  • Гранулематозные процессы. Хронические заболевания, характеризующиеся образованием в тканях (прежде всего в легких) клеточных гранулем, тоже могут являться причиной гиперкальциемии.
    К ним относятся туберкулез, саркоидоз, гистоплазмоз. Мононуклеарные фагоциты, входящие в состав гранулем, благодаря экспрессии 1-альфа гидроксилазы способны превращать витамин Д в активную форму (кальцитрирол, 1,25OH-D3), который усиливает всасывание кальциевых ионов тонким кишечником.
  • Длительная иммобилизация. В результате длительного отсутствия двигательной активности активизируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань путем растворения минеральных соединений). Это приводит к выходу кальциевых ионов из костей. Такое явление происходит при вынужденной иммобилизации после травм, нахождении в условиях невесомости (при полетах в космос).
  • Прием лекарственных препаратов. В первую очередь это относится к витамину Д, препаратам кальция. Другие медикаменты (тиазидные диуретики, теофиллин, литий) тоже могут вызвать кальциевый дисбаланс путем усиления остеодеструкции или процессов реабсорбции в канальцах нефронов почек.
  • Другие эндокринные расстройства. Помимо патологии паращитовидных желез, причиной гиперкальциемии иногда выступают другие эндокринные заболевания. Например, избыток тиреоидных гормонов при гипертиреозе усиливает деструкцию костной ткани. При надпочечниковой недостаточности снижается ингибирующее действие глюкокортикоидов на кальциевый метаболизм.

Патогенез

Увеличение в крови содержания кальция изменяет мембранный потенциал клеток, что приводит к угнетению нервно-мышечной проводимости в скелетных мышцах, миокарде, желудочно-кишечном тракте. Патогенез психоневрологических симптомов не до конца ясен. Предполагается роль замедления проведения нервных импульсов. Развивается кальцификация сосудов, внутренних органов, дистрофия, сморщивание тканей.

Вследствие гиперкальциурии (увеличения фильтрации кальция в канальцах нефрона) повышается риск нефролитиаза. Кальций ингибирует аденилатциклазу, что подавляет почечный эффект антидиуретического гормона. Также из-за высокой внеклеточной концентрации этого катиона усиливается секреция соляной кислоты обкладочными клетками желудка, что ведет к развитию пептических язв.

Классификация

По течению выделяют хроническую и острую гиперкальциемию (гиперкальциемический криз). По уровню катиона (в ммоль/л) различают следующие степени тяжести гиперкальциемии:

  • Легкая. Содержание общего Ca меньше 3, ионизированного — меньше 1,5.
  • Умеренная. Уровень общего Ca до 3,5, ионизированного- до 1,8.
  • Тяжелая. Общий Ca выше 3,5, ионизированный — более 1,8.

Отдельно рассматривается псевдогиперкальциемия. Часть кальция связывается с белками плазмы, поэтому такие заболевания как парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома), характеризующиеся высоким содержанием белка в крови, сопровождаются увеличением уровня общего кальция. Исключить ложную гиперкальциемию помогает определение ионизированного кальция.

Симптомы гиперкальциемии

При легкой степени патологии симптомы могут вообще отсутствовать. При умеренной, тяжелой степени появляются мышечная слабость, иногда достигающая такой выраженности, что пациенту трудно подняться с постели. Характерны симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота абдоминальные боли. Значительно снижается аппетит, возникают запоры. Часто наблюдаются кардиологические симптомы (повышение артериального давления, тахикардия).

Даже при гиперкальциемии неонкологического происхождения вследствие анорексии и мышечной дистрофии больной сильно теряет вес, приобретает кахектичный вид, из-за чего может сложиться ложное впечатление о наличии у него злокачественного новообразования. Ослабление действия антидиуретического гормона на почки обусловливает появление таких симптомов как сильная жажда, увеличение мочеотделения до 5-6 литров за сутки.

Особенно ярко представлены нервно-психологические симптомы. Сначала возникает эмоциональная нестабильность, нарушение концентрации внимания, небольшая сонливость. При тяжелом течении патологии развивается спутанность сознания, делирий, психозы. Возможны галлюцинации. При длительно сохраняющемся высоком уровне кальция, он начинает откладывается в тканях суставов (хондрокальциноз), что вызывает артралгию.

Осложнения

Гиперкальциемия имеет широкий спектр неблагоприятных последствий. Наиболее частыми осложнениями являются остеопороз (из-за усиленного выхода из костей кальциевых ионов), патологические переломы, мочекаменная болезнь. Реже возникают острый панкреатит и кишечная непроходимость. Самым опасным для жизни состоянием считается гиперкальциемический криз, при котором летальность достигает 60%. Причиной смерти становятся сердечная или почечная недостаточность.

Еще одним тяжелым, но редким осложнением, признана кальцифилаксия (кальцифицирующая уремическая артериолопатия), характеризующаяся ишемическим некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки. Она развивается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Длительное повышение кальция в крови также может привести к ленточной кератопатии, кальцификации аорты и клапанов сердца с формированием сердечного порока.

Диагностика

Профиль врача-специалиста, курирующего пациента с этой патологией, определяется причиной, вызвавшей данное состояние. Чаще всего такие больные наблюдаются у эндокринологов, нефрологов, онкологов. При опросе пациента обязательно уточняется, какие лекарственные препараты он принимает. Во время осмотра врач обращает внимание на такие симптомы, как снижение мышечного тонуса, угнетение сухожильных рефлексов. Назначается дополнительное обследование, включающее:

  • Лабораторные исследования. В биохимическом анализе крови измеряется уровень альбумина, мочевины, креатинина. Из электролитов, кроме общего и ионизированного Ca, определяется концентрация фосфора, хлоридов. Исследуется содержание витамина Д (25OH-D). ПТГ, ПТГ-подобных пептидов. Проверяется суточная экскреция Ca с мочой. При подозрении на тиреотоксикоз или гипокортицизм проводится анализ крови на гормоны (ТТГ, свободный Т4, кортизол).
  • Функциональные пробы. Неоценимую помощь для дифференциальной диагностики причин данного расстройства оказывают специальные провоцирующие тесты. К ним относят пробы с нативным витамином Д, тиазидными диуретиками, кальцитонином. Исключить процесс, не связанный с повышенной секрецией ПТГ, позволяет проба стероидного подавления с преднизолоном.
  • Инструментальные исследования. Для поиска аденомы или гиперплазии околощитовидных желез выполняется их УЗИ, компьютерная томография, сцинтиграфия. С целью определения минеральной плотности костной ткани проводится денситометрия, для диагностики нефролитиаза — УЗИ почек. При наличии симптомов, вызывающих подозрения на воспалительный процесс в легких или злокачественное новообразование, для их идентификации следует назначить рентгенографию, КТ легких, органов брюшной полости, маммографию.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить по преобладающим симптомам. Инсипидарный синдром нужно дифференцировать с сахарным и несахарным диабетом. Мышечную слабость, гипотонию следует отличать от таковой при мышечных дистрофиях, миастении, полимиозите. Нервно-психические симптомы требуют исключения психиатрических заболеваний.

Сцинтиграфия. Аденома паращитовидной железы

Лечение гиперкальциемии

Консервативная терапия

Пациентов с любой степенью тяжести для проведения лечения следует госпитализировать в стационар (эндокринологическое, нефрологическое отделение). Больные с тяжелыми неврологическими симптомами, гиперкальциемическим кризом должны быть переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии. Требуется отменить все лекарственные препараты, которые могут вызвать повышение уровня кальция. Лечение гиперкальциемии имеет следующие направления:

  • Усиление выведения кальция мочой. Сначала необходимо обеспечить адекватную регидратацию физиологическим раствором NaCl (0,9%). Это позволит улучшить перфузию почек, увеличить фильтрацию кальциевых ионов почечными клубочками. Дополнительно проводится форсированный диурез с помощью петлевых диуретиков (фуросемид). Необходимо постоянно мониторировать уровень электролитов крови.
  • Снижение всасывания Ca в кишечнике. Для этой цели хорошо подходят фосфатные соли натрия или калия. Фосфаты строго противопоказаны для лечения вторичного гиперпаратиреоза, вызванного почечной недостаточностью. Также для подавления абсорбции Ca в ЖКТ применяются глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), синтетические противомалярийные препараты (гидроксихлорохин, хлорохин).
  • Подавление резорбции костной ткани. Важный этап лечения гиперкальциемии, причиной которой стал гиперпаратиреоз или онкологическое заболевание. Наиболее эффективными препаратами для препятствования прогрессирования остеопороза являются бифосфонаты (памидроновая, золедроновая кислота), которые ингибируют активность остеокластов. Схожим механизмом действия, но более быстрым эффектом, обладает пептидный гормон кальцитонин, цитотоксический антибиотик митрамицин.
  • Подавление выработки ПТГ и ПТГ-подобного белка. Для патогенетического лечения первичного и вторичного гиперпаратиреоза используются кальцимиметики (цинакальцет), которые повышают чувствительность рецепторов клеток ОЩЖ, тем самым уменьшая продукцию ПТГ. В качестве лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, применяют нитрат галлия, ингибирующий секрецию клетками опухоли ПТГ-подобного протеина.
  • Интенсивная терапия. Для лечения тяжелых жизнеугрожающих состояний (гиперкальциемический криз, кальцифилаксия), а также при неэффективности других консервативных методов терапии мерой экстренного снижения Ca в сыворотке является гемодиализ с использованием низкокальциевого диализирующего раствора.

Хирургическое лечение

Оперативное удаление паращитовидных желез – это главное лечение первичного гиперпаратиреоза. Основным показанием к хирургическому вмешательству считается уровень Ca выше 2,75 ммоль/л. Для профилактики послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей») пациенту назначаются витамин Д, препараты Ca. Злокачественные опухоли также подлежат удалению. Для лечения онкогематологических патологий выполняется трансплантация костного мозга.

Экспериментальное лечение

В настоящее время ведутся разработки новых лекарственных средств для лечения этого состояния. На стадии клинических испытаний находится препарат остеопротегерин, который является цитокином из семейства факторов некроза опухоли. Он тормозит дифференцировку остеокластов, стимулирует их апоптоз. В экспериментах in vitro аналог кальцитриола EB 1089 подавлял экспрессию гена ПТГ-пептида.

Прогноз и профилактика

Гиперкальциемия – это тяжелое, а в некоторых случаях (особенно при остром течении) жизнеугрожающее патологическое состояние. При гиперкальциемическом кризе смертность очень высокая (60%). Частота летальных исходов при хроническом течении в среднем составляет 20-25%. Однако в большей степени прогноз определяется причиной повышения уровня Ca.

Профилактика данной патологии заключается в своевременной диагностике и правильном лечении заболеваний, на фоне которых она развивается. Перед началом применения витамина Д или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить содержание Ca в крови, необходимо провести анализ крови для оценки его концентрации.

Публикации в СМИ

Злокачественные опухоли — наиболее частая причина гиперкальциемии. Частота: 5–10% больных со злокачественными опухолями.

Факторы риска • Дегидратация • Иммобилизация.

Злокачественные опухоли с метастазами в костях (например, рак молочной железы, множественная миелома, лимфома) могут привести к гиперкальциемии, возникающей вследствие усиленной резорбции кости, реже — за счёт местного действия гуморальных веществ (например, фактора активации остеокластов), секретируемых метастатической опухолью. Содержание цАМФ в моче снижено, что отражает торможение синтеза ПТГ возникающей гиперкальциемией.

Опухоли без костных метастазов (например, гипернефрома, рак поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома лёгкого, шейки матки и пищевода, опухоли головы и шеи) вызывают гиперкальциемию, в 80% случаев секретируя относящийся к ПТГ пептид (ПТГ-П) — гуморальный фактор, действующий подобно ПТГ и связывающийся с рецепторами ПТГ, но не определяемый с помощью радиоиммунологического исследования ПТГ. ПТГ-П может вызывать биохимические эффекты аналогично ПТГ, включая гипофосфатемию и увеличение содержания цАМФ в моче. Обнаружение повышенного уровня ПТГ-П и нормального или низкого содержания ПТГ позволяет дифференцировать гиперкальциемию при злокачественном заболевании от первичного гиперпаратиреоза.

Клиническая картина определяется степенью гиперкальциемии, локализацией и распространённостью опухоли. Общие симптомы: жажда, полиурия, тошнота и рвота, ведущие к дегидратации, гиповолемии, развитию почечной недостаточности. В тяжёлых случаях развиваются выраженные электролитные нарушения, которые могут вызвать различные нарушения сердечного ритма, вплоть до асистолии.

Диагностика направлена на выявление локализации скрытой опухоли (УЗИ, КТ или МРТ)

Лечение этиотропное (удаление опухоли), патогенетическое и симптоматическое.

• Первый этап — коррекция гиповолемических нарушений с последующим снижением уровня кальция в крови. Для восполнения потери жидкости и профилактики гипокалиемии в/в капельно вводят р-р, содержащий 0,9% натрия хлорида и 5% декстрозы в соотношении 4:1 с добавлением калия хлорида (20 мЭкв/л).

• Препараты выбора в лечении злокачественной гиперкальциемии — бифосфонаты (памидроновая кислота, золедроновая кислота), которые являются сильнодействующими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами и вызывают снижения уровня кальция в сыворотке крови через 3–6 дней.

• Пациентам, у которых бифосфонаты оказались неэффективными, назначают кальцитонин (4–8 МЕ/кг п/к или в/м каждые 8–12 ч).

• ГК (например, преднизолон 40–60 мг/сут) не снижают концентрацию кальция при солидных опухолях.

• Гемодиализ показан при сопутствующей почечной недостаточности.

Сокращение. ПТГ-П — ПТГ пептид

МКБ-10 • E83.5 Нарушение обмена кальция

Примечание. Истинную эктопическую продукцию ПТГ наблюдают исключительно редко.

2019_11_19_Инструкция_Детриферол

%PDF-1.5 % 1 0 obj >/OCGs[12 0 R]>>/Pages 3 0 R/Type/Catalog>> endobj 2 0 obj >stream application/pdf

  • 2019_11_19_Инструкция_Детриферол
  • 2020-11-13T15:33:12+03:002020-11-13T15:33:12+03:002020-11-13T15:33:12+04:00Adobe Illustrator 25.0 (Windows)
  • 256200JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgAyAEAAwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A57m1cF2KuxV2KuxV2Kux V2KuxV2KuxV2KuxV2Kpr5T/5SnRv+Y62/wCTy5GfIso8w+1s1jmOxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2K uxV2KuxV2KuxV2KvhTNq4LsVdirsVdirsVdirsVdiqtJZXkaxPJBIiTUMLMjAPXpxJG/XtgtNNXF rdWziO5heFyOQSRShI6VoQPDG1IaMEwiWYxsIWJVZCDxJHUA9MKqeKHYqmvlP/lKdG/5jrb/AJPL kZ8iyjzD7WzWOY7FXYq7FWHfmfrF/pWjW09lqz6RI8zI08a6czN+5dgv+5Ka2ioGUM3ElioI2+0A UhiGkfmB5ltbWC4m1uLW1uDNLMHTQkKRRhd4TBq8KhEZuJ5NIag1ptyVRtn+aOpSgCfU9LgUS+jc XUg00RQEpIyGQR67K3xnjxAq3wPtuCra04fmbroga4NzYPFbtEl0UXTaeoQBLEHOu8EcMwHxnb/K 2xtaU7r8zfMCtILTUdLu0eZls5oY9OZHhV/T5j1NfhL83ZVBopBBBXcY2tIqb8ydV/SR062vdPuJ Y544pJ0GnFCOP7ykba2kyluLstUqAKcWpUtrSPu/Mmv6h+WR1i01OKx1SVwiX9pHp0iLS59Liqz3 81mSwHHe6O/bl8OKsJuPNfnW2nZR59E8JaTrb+WlcJCh50Y6lGKg8gSU2ZNwF6qrR5380SWccsPn +NpYoZy1r6Pls3EhYuEkZhqPohYVAc8SAQDXrQKqL+cfOk8Efpef/QnIVYk9Dys5uS8rryiH6TYf DstCw6dzXFUU/nHzeolRfO8bQQuJ4rsJ5deSeIRCRolT6/Gi8F+JnP2uQoFUVZVTi81edFmkdvPk klsG5RTeh5XEHpL9p3I1DmyfHGTTieJ2FTVVXon5Varqup+XJLjU9aGuzi4dEvBHYRUUBfgI064v IDQ1NeYPtiFL5q/5Vv5//wCpe1D/AKR5P6Zs/Ej3uHwHud/yrfz/AP8AUvah/wBI8n9MfEj3rwHu d/yrfz//ANS9qH/SPJ/THxI968B7nf8AKt/P/wD1L2of9I8n9MfEj3rwHud/yrfz/wD9S9qH/SPJ /THxI968B7nf8q38/wD/AFL2of8ASPJ/THxI968B7nf8q38//wDUvah/0jyf0x8SPevAe53/ACrf z/8A9S9qH/SPJ/THxI968B7nf8q38/8A/Uvah/0jyf0x8SPevAe56Lq+q+ervTI7G38hToIIntrV 7iGaf0o2gihV4wQvGRPQBB6e1d8pAjf1NpJ7lWfzB+Ys6WUk/kOS8vLZyZJru2lnDKLYW6KvJajf k7b7k9sHDH+cvEe5q681fmzc2UFhJ5HVrGG6NyLdrKVlKiUypGFPwrxJ+0BX8aojDvXil3IC+n88 Tpbxxfl1HHHHay2zg2MhNZ+PNkNKqF40QGtKnrkhw/zkEnuY75p8t/mJ5h2Jb+Xypc2kgj9Mx21r Ikf22cHiB258fkMnGUQObGQkeij5a/L3zzB5j0qebQb6OGK8t3kkaCQKqrKpJJI6AYyyRo7ojA2+ tc17lOxV2KuxVi/n91j023mMF5ccZaenZXGq2zUKh5nOkw3ExAp+0vh4rQEiuqpHZ2yXcz22mWep ySqnoyfpDU/MlpDwbkXZJp4CjtXowNadCNhiAFNprH5Uu41WVbecXFVl9L/EGrGESICVQVFPTqaF eFCOq9saC2WWpyKq0ihZKfEFPIAnqASFqPowKu4ry5UHKlK96Yq7FWOfmFa3tz5SvY7Ka6gnHpuJ LGee2uAqyKW4SW9vfS9OoWFqjbbrirzGz8veYWaa0i1bzPGJxEJ5nv8AVmaNoUKyGJ7jRgpDuyn4 WHL9mgHHAlAfoTzbd3SyjUvM0X1iWQpEdV1yCMMaMR8WgLwUVHCpp2Fd8VZFb+RfPF7Yx3NpqurR x3PBngn1+8gb00RQEpPpP1iL4g1dldurE1FFVzflj55S1hSPWtXlKmNpY5fM1whZgW51lTTGfjQh fhI5DegYVLS2m+jeVfzJ0uyjtY9WuJ15sHa71aG6kVXA+MSzaK0jMprxUnj99Aqy3yvB5jg08x68 6SXgb4ZEnS45LxHxFktNPUEtU09P6ewKE4xV2KuxVi2v+X/Pd7qM82kebRpNk8YWC0/R0FyY5ApU uZJHBYEnlxp1pvSoKlAnyl+ZZaQ/49YBipQDSrP4QOXIbk15Bl+VPemBWrryt+aJhRLbzuiuZpWl lbS7aohdkMaIKsvKMKw5EfFy36DFUBqml+d9MhhGpfmfb6e0vJUludOsIvUPIn4PUcCqqyj6K98V S24uPMEkqGD849MiRohSP6lpjliqMGkBMvTkpY/LFU207SfO+r2lzd6P+ZcN9azM621zbadYXEcT cgeIaN+L8BtQ4qqR+RvzJWw+pt+YMz1Mdbj9G24lAFTIFcPX4ifhrXjSm+9VbWw+T/zbEkom/MEN E0gaJl0mzDKgU/AR03ZhvWvw/wCVsqnPlnQvPVjeNNr/AJoTWLf4wlrHYQ2o+JqqeaszfCKAD51L bUKsoxQ7FXYq7FXYq7FXYq88/Oqxs73y/ZwXWhXWuoboH0bSzmvzGAjEsY4LqwdCegfme60+LAUh gVn+Xbaras8XleZrO9eQSpLZz2ac/Wfm81vc6/DMSXAdW9OvGgHgGk2mWmflTo7i8k1nyPc3Ebge na2zJayMahRR21y6joibKvwcRXjsaY0i03b8uPJLPHcN+XeqetyCk/XbbnxkUo4cjUviQivNSSG5 GoPJsaW2UeWmutEtTpll5Z1iLT4+BtUnuNPlSFAiJ6MZN9JJRaFt/fc7Yqm36e1Xmo/w5qHEqjFv U0+gLGhX/evqg3bt4VwoSD8ygdV/Lu6F7ol5L6rwmTSRAb2f4Z1I5Q2N5BzXbkeNxsNzWlMBS8mu fLugtZLG/km+mit7iZYXi0DUVrMsbMHEX6V9X0pPgAVhx+GjU24hLbeW0u72Sz/wtqJWMAypJo+q LayGECgAfXI4pACFjUEEcQoHwLiqdPdvJbQLJ5GaaGKNYnWXykTI6yTmQorS6nyX4+TOXqOQLk/E vIoU7bWHhmV5PIDQPAUrOnlFR6c9u6JHMvDUXcrGslE4VPdTSoxVk1tHp5W2+r2FjDfQ0EUzeTNV jVFhBKhAXUpwR2Vfj6nbrTFWY+RIIINHeOGCCACX4lttKuNGjJCIqn6vclnY8Aq8602p2woZHirs VdirDbzyx+YjtdPZ+dTEJS7W0Umm2riLkrhVDDiSqsyn4qnb3wJQcflL82PT4yefEDGIr6i6Vamk oBQOFqPhZfjK9n78fhxVExeU/wAyQ6et57Z0BkLhNKtEYho+MYBJcDg/x9N+mKsa86+T/wAxRBpx /Sp80hbkpJBJpGlPLHHKnh2Q05iiHpsK0FOWwJABOKgsc0/8vvzPkS3t9ZtYpLV4Lq3nSLSfL5ED yxiKN4v38ZKU+MnY7cSlMU2zTyx5J8/WukiOHzH+hEZAF09NH0uEpKCgeV1tZJ4iXCNQK23L2xRa PHlD80eSBvzAPAKA/HSLMMTwRSwJZgPiVmHw/tdwBiq6Tyj+ZjSRsvn5kRY2SSP9E2ZDMQwV6k1B Uspp0298VRui+XfPlnqNrPqXm/8ASdnEGFzZnTreD1i3PifUjbknHkvT+XfqcKsrxQ7FXYq7FXYq 7FXYqwL84pDHomnsLO3uz9dUAXVzp1osZMb0lEmpQXSck+1SNeX0VBBSHlFpqVqUuGi02wiuJRK3 1wal5PE0yswAhcrY0CvRpHPE0p1bsEsii8q+brvS4Lk+T0klnBijjFx5ccCCSPgJXmGmspFSZAIw 32u4+EFDVp5W82QPC4/LiK5EaerE1xceXY3jkiBVQoisBRpBEjE8vhJpUBcVWDyt55Fw8kXkQ2ch jMiPBc+WuPqkFqcm00vzCSPFUgr95fFVfT/JPma+mhtJ/JqadbiN2k+tP5da3SX0gvIfV9LuHLO5 3IWm3Snw4qy/zhYW+j/lo8LaPp8Ys5YWj05ZrC2tSRcL8RlvLZLRGdTVh6P2jRTWjYq8pf0YIzbH RdKvJOHoIV1LymDFJKryxpEDp0Xwyf5XvRSN2CVV7yARI1tpNgLWaeNbgJqPk9AwuUilMKg2LK/p vEQAzKzcVap/YVRunahDZwxQS6Np8wdhJ6D6j5VWGKFJGb63F6VnCWQBuYJWvIHYdSqu0TXtNtrI Tw+UdD1Mq5kkebVvLkcdj6pdJFWSzt4vhEUaMSVLEGlTx3KsmstS8ojTbO6u/Lnk7SWlkW5a3udT s6J9kLNE8NpJG7gU3BHz74oZx5HOgfULldFttHtIknC3EWhzRzwicRJ6glMcVuBIrfDQrXiFO1eI KGSYqx/zjquvada28mjpC7u5WcT217cgLx2IFkkjLQ7nkKEbVHXJwAPNBLGY/M/5lSXsttAmmTGj CIy6frVooYUCtzaKVHFeWysKjcHJ8MfP7GNlZe+aPzQiW4NvHp0jR/u4FbS9c+N1SsjMVjaiht14 8uXStcBjGtufvCgnqiNE8x/mM9xYPqcVhLYyMW1AwafrFtMke0YWFJopKt6jhqvSqg7AfEK+Es7D KpvNOmQySRvDflowGYppt+6kEgfCyQMGPxdF/gcPCUWpSectHj5coNS+EuCRpWpEfu15NuLc7U+y f2jsKnIpUfMmt6ynl6HUPL0SNdTSRenFf2l+fgc7h5IImuYz7tHRerYqwh/O35rRel6kenlmRTKq aF5kYKWUmqssT14kr8JAJ3B4nAl0fnL83keCO4h0syyh51j0jzHwqJihHq+gyqCq8gze2xU8sVQ/ +PvzhSMpLYaa0wO0seleYzFR0JVSv1Yy81NGNFK0qCUanJVlDf8AK8OEJQ+WWb05PX5LqCD1eJMX AVb4eVA1d6CvegVXXB/Otfit18tycgaxOb9PTPA8QHAb1aSEH7KVAptyqqrJ9D/T/wBRP6d+q/Xj I9BZCQRCKvwA+qS3Kn2u2FCYYq7FXYq7FXYqw78z/wBK/oqw/RzOr/XY/X9MauW9Hg3Kn6HPrV6A ep8H00wFIeepP5zgu1mlMr2hb04yI/Owl6xhg0Z9QGkRbix6v0p8WKu07/FMjP8AXLq8sYpgGtpY YfOuoPSjRyK6PJaBdzVWqCOvHo2KpstteENJ+mdVLM7mYfonzeAWdWCcEN/VQp5V47fZ6HicVblt XeGOQavq4aSkO2m+cV+ONByYxrfhlBDIQT1o3xE1KqtNps7xepBrOqK7PVPVsvOAAiLemqlDqCnm rLVm223IA3xVlesyaxZ+Qm/R87S3qyRp681vq7PxM4DkQxPPqBPGvh56HueGKvPJv8dWrHirt6dY 7MqfO0yr6YEgaVU5rKJGenX4RtV+JXFUzsfLP5kalZC4t5YFmjkEYSbU/NNqq8ZXZzSeWN7gcGSj 8VB3A2AxVPbOw/O/T9FhtbRvL0l1GrFjczarcgs0rGnrTySTMODftHYig2PwqolR+enEtJ/hjksT FI1W/as3ABfjLLRedSfhrTbfrirf/Ic2ic/86zHMzFo1Iv3VVpJRGYFSxr6dWov7XwmgqqyXy4fN ZtJW8yiwS7Mn7iPTTM0axcR9t5grMxap2UCm3vhQm2KsS/MTR7XU7K1SbVdP0mVGk+rz6la294pZ oyG4JcMg2j5E0O/f4QQSB5WpKX6N5b89JYW7aZ51spdOW2SOzSHSbc22xH7xfQmjHHiCFVSFG3Wm 5J8kBU/wr+a3oRRnz5BzjcM8w0aHlIta8GBnK0pt8IB98BNpCbw+WNeQgyebtUl2IIMOlAGoIrtZ VqDv1pgVf/hvWvVD/wCK9UKceJjMWl0rx48wRZVrX4utK9qbYqirfRtRimWSTXr64VZjKYpEsQpQ j+5Pp2yNwHiDy/ysVSb80YGn8qyKt1b2TpKkoubqCyuY09IGQt6d/LBBUBdmLVHXxIBSHi40vSbw yfUNU0i2juIkt+H6M8oyj12uAUUmO+PJii1CUoQK/a+HAlZNBprtMYde0lhIfXIl07yfJLI7xkmR 2S/iDei3LegNW6suKr0t7O3b0I9Ssra+trZ4+R07yakiqys8hVPrwZQeZLBvh9Pl+0eeKtXaJYXz C18w6PBPG5ikEOmeU0q61VWIk1FJFMYl4KK/s7jf4lVVLBVge5fU9P8Aq8SATH9GeUVAgncFLct9 f4d1lQ14778iQoVez/llBcReVY5J5opzczzXEc8FvZW0TpI9QyJYTXUDBuvL1Cx/a3whBZXhQ7FX Yq7FXYq8/wDzpi5+XLEm4gtQL5FMlxbaZdA8o5AVVdUmt4VJHdOT07UqQCkPJre1hZJbhfMGlxy0 MrcNM8pGRJXicNv+kHWszIC9euwqo5UCVe3tUMkthbarpstusMjva/ozyk0cjwJyecxx6grlfTja govHq2wOKomCD9xcyx+YtPX6vJLcTW0Om+VUeQyyxIZByvWVE/u95CGJ6k/AuKpVFZRh3f8ASul2 0q85InTS/Jw9NuXqKVrqTtuqFF39ydq4qyUeW/Lc9nbu/nLy1pxe1+K0vNK0GSUpI4kX1TDM0RQV DARnjy+Kp6YVZx/hyG8/LH9EjzLpdws8xP6eGn2D2Lu91yK/U6m1LM54da89/tYQLY2wf/BGl/Wz JZee/LTxtEY5JBpWih5lSIFXb06eoqNFVV+HjsakLQnw5dy8YTaD8nr7UwLy281aVdwNCY454PL+ kSDm6hnfnxk5LKzszICBRsBiQm0bN+S2smeeeDXtNglmlkmLr5d0zkSxDxhmZWLcJFDFjufnQgUt p/o/5V6Ra8jqbW2orNEkV5ZLpmmW9nJ6YAQ8EtzOAoUcVaZqfdRpbTdPy98goionlvS1VAwVRZW4 AEi8X/Y/aXY+OFCZ6Toei6NbNa6RYW+nWzNzaG1iSFC9AvIrGFBNFAriqNxV57+c2rJpuj2Er6vN pCtOx9S2up7WV/TQykf6PZakzIoTk9YwAOpoaEFIeT/pyxMSS/411tpZTFDDGdZ1NEaORSI5FYaI pZ24bfB8W55HfAl6d5UtdM0a6tr271jzTql3JHHE1vcLqt9ZLIUUl1ZLOFGBDD43AHsDXCh6ZhQx dfNOqy3a2VquiT3shlMNsNWcSOkbjcIto7bRmr0+ydum+KUxtLnza97At3pthDYslbmaK+mllSSh qI4zaRrIvKgqXU03p2xQln5l3SW3lppGu2sf3qj6wt5Pp9F4sXBnggu2AKBusfuCrBSAUh5vp/mb RIHMx856peyW6yBrd9c1R7VnWN2kLTxaOrfBGBIni3w8aD4glMNO/NE6ZZz2I80PchC5iluLq4uS qKrys6zyeXnZ6Diy8mkHHpt1NopNL783oIYoQfMcUM0jrOjPK6BwVVfT5nQZB6J4syyABmNRXb4W 1pQX81S0NlfJ5vrbvFI0nOQKhYOyKeZ8vV4+pxRj8NPhNCWHJtaXyfmhqEltHIvmVI2muILWMx3I YCUxlSj8vLrGN3YcnVl+E/yLQFtaenfl/rf6a8vLfi+OoJJNKI7lt+SBvgp/omn7cd/7r/ZN1whS yTFDsVdirsVdirA/zk1K307y7ZT3Opz6XA19GjTW93PZM5KO3pmS2tL+TiQpNOK9PtA0wFIeWy+b 9GLzXkvmy+axlmnn5fprUVfgRxEZtI9HURx1kDKnYAkVVaYEqcnmrTLaxBm833sMZjVDMuu6k8zN KqXUTcTotaEcRzApxZgQTtiq248yeXp0WceeNXiaQFJoxreqRlOLKXaGM6RykZeZQDiKqK9QSFXo fl1vzA1LSrO90PU/rVgQatc34+MkU+3PofrOOjVqKMWXooAKE2n0v80U4vb3wdkPD0TfWio6rQ+q 5/Qpbm+/JVIUdsVb89S3OnfltO+u6tcafLE0IutUtbp4plBnUAie0seXxVoQtsPDb7WKvKLDzRps 1q1jF50v5I73ikWoXGu6hDHDMKMEF22jxon7qjNzbr8JHUkJTyzt9SZoRD52ilUzpL6o83iUmQlv hC/oziwPFqR/Y+H7PXChkKeYdXWNrdvOtgby4RZLYHWNL5UVKkx00cVVnDKSUOwqN9gqhrrzjqQu GltfO2kvaJLuz67pUabklI3po8hHJU7NXruaVxVdc+aPMH7uJPN+kxytVX/3O6aD6isEKgNoj13X wHxEimwxVm/kO+u7zS55Z9Xg1pfrDCC8t7u2vF4BV+FntbSwjU13K8WP+V2BQyTFWGfmbNqENhZv Zw38zFplYabDdzyA+gzCq2l7p7ivEhWJYcqD4SQcBSHmsupeaTJNDFZ+ZY42t0cu9hr7EkRrM0cb fp3aSoIpt/LyPdVPrSGW8urea81PWlaanrW6aZ5vtQOSqAtVv3ijZTXk24/WVWW6TN5XstQSa2/x C8zGOFVu08wTwVmWilkuQ8IoPtOw+A/aIOKoPyrNqH+LLySSDVEWa5uYWNzDfrahUZjzjE9/c26K 7x8o3SBfhYKAK4qz7Chjf5gTSxaCGjgv7kesgkj0tblrnjQ/Ev1S4s5aA9aP9BxKQ830bXNTS/a4 1DSPNMtnGj3DW8Npq8ErTkfZq+r3IoxhLLGYuIBA5AncKmaa75fWJZD5c88pWNykRk1fkaIh5cFu z8R9WgPirb7VxVsa3okLq7eV/PNQ0MvIy6pLQGo6C9c0Qn44+/XiwxV2neY9CIZm8s+erUSxFONw +rPSMnhVUW7l4NUdQAw69DXFVsvmTR3sWuz5X8+sTIWa2V9USZTLUGii8T4V4jZSQOW37VFWc+RZ 7O40IXFnaarYwyyufq+uSXMl2CKLX/S5Z5FRuNVHKnem5woZDirsVdirsVdirDfzQvL2z0mxntbX UrwreIZIdJhuribiFZviS0vNPYLtSrMy1pVTgKQ87vvMfmkCWul+Y+UFxFxKaXrLB5Ajh3RU1tOc RaOoHQVFVNeWKubzB5uuJ6z6d5gDShYohHpurwD+8IRyq66OP93ViVU0+0d91UVd65rqTiFtO8yR XnwGS4Gna1PbfvYRzCrBrBUFWUDZjxJ2r8TYqvtNR816tALSDT9fjmuEkn4zWeqWRVllSqmabXIE TkeZRPVFFoOgoyqYWmjfmBFp/pyWepMpkUvEZ5jOT6gYusreZh5p6aheHM777gkYqyDWG1qy/Le4 +uW+o3GpoSvDT47mS7Ymf4XSO31F5yvHcgXnTwHw4qxXRE8y6pqzyyWHmD6rBKILpXOoacrqU9KR ofX10gjkeYZYzxAPV98VZJFpSfu2by95pQyyKjctbJKBKBWfhqxqu+9Kk9+2Kqj2Csixv5X8xzpb XCPCJdVik5NGCFlHq6oSVXiG+LflRqV3Cq5NLX17e3/QPmZYbYv6c51o+maHkPU/3KmSQHj8IZTs abDFVkWjwKkRXQfM45rNzLa1IWj2IKuTqpJLfsceVDvt1xVknle3FvYyQiz1GzVJWCjVLv67NIKD 41kNzeMEPZWYH/JGFCcYqw78yNNS/s7OJjYhi8qKL+a1hrzhZSI/rVlqKsabkKq7Deo2xolbYdpX krUNQtYL7T4NFvpbbgiT295psqyRoxdVaSPQeKek6LwEYHuajdMSOaQWQQ/k9pEtqkd5OAxRopIl stGkThRRGoY6bFUJ6asPg6ihqAMFLbO7OxtLKAQWsMcEValI0WMFj1aiBRU/LChhmh+Vtf07WbnU Rp1gDcXdxdAie2Vv32wq0OlQyVPJiSZGb+Z3qcCWdYUMW/MqQp5VmVbKPUHkkjRbSWWygEgrVl5a gktvugYMCteNab4CkPDLELMy2w0TTntpkWdlttQ8myOx3UUjbTo1bgz8CTTetCe4SuL6czzzx+X9 KFo7COOR9R8ogRMxHJqx2EnwxcwvxM3VdjXZVHXGqNYX3qy6RZS3EBllSaTUvKaSsyqgaMUsUYcY AvM1BCk7kBcVUYpLa1mE9poulzRP6Rt57fUfKaCcxOG4rSwViizcUJB5VC0AOKo/TPMw0S9d9Ehs 7KC5kElxdWWqeVoY/QViqD91ZCR46tRue4I+Et+0q9d/L3Vr/VPL31m/kaW4W4miLPc2N43FGovK TT0igBp+zxqO5OSQWTYodirsVdirsVYh+Zuv6pouj2k2mNxuri6WAKL2wsGYMjGivqEU8bsSAAir yPyrhBpat55J+afmMehxvYlDxJK5fzB5cAPwMCIz9Vbn+8Xix2HPp8O+PGO5eHzRemfnJ5ktFeO6 02zvlSZIpZrrzHoizI7LRowlvHBH8LI1AxDH5bAGSgJg/wCdeshY0TQdMmumiEstvF5j0wmMMvJO Rcps3OMAjxPYKXFppO9B/MDzdqTNMfKh2jTByRL3StW0++DSqQCvF3tVCjep51G3w9aK0n8vmPVk UkeWNTkIjWQqsmm15E0Me94ByXqe3gcKEo/M6cS+QruS5tI0DSwK9tfzafBHQ3CLV5byO9tBT7Qq pPh8WApePiaLgbebStNsliAiDT6n5SVBInxuvwadIVaMz0Wi0puaMfiCVk1xbQWd3A+j6bKttMqr JJqXlBKo3IxSUNhwVh8ZAZa/GevZVMru7kuEuorzR7K0toZlkR11Hyq9XjRpmRVmsqKFBkkBf4qm p4qzcVUDBrNpp0t1PDoumXcTCHikmp+UofUeeMsWcRWSlapzG7tyr8NVNQq2l9Hawi5Oh6Uv1Z5L eKQ6p5TSZZQzyJy/0ERRvGyhuKtty5UY1oq9b/Kd1OjX8ax20XoXrwvHaXGn3Kc0jQOxbTre0jVn arFXTnvvQUUEILN8KGOedbC6vLa2S2vZbKXmyq8ceoyKea8TzGnXFowHGvEu32qUocatbYZLpOqx 20iDW708gsUp/R/mtmLRVo0ZXUeajiByZPtHqfiw8B/BXiRj6depaux1a+9Z3ljuHFj5mKlpAKGO MX5aNFpWqtx/lK7nHgK8SXromqm5f1dd1ApHwjkVNP8ANq1VSqfA36TK8tt2APdjXfAY0oKb29tp v7v9M3euXM0sjqjafB5ntIw4IQllWe44pRBxqQvVh9o4Epjp+leVtSkRIH8wo00bcTcXPmG1ULEV Bq07xBGO1K0Zt6VFcVRPnuDULfyqY9KEkksbqKNJqbyshqCFl0/1LwNv9rceOKh5fDL5/eH02R+R ILqF88IfTSrFhMw5ciCyiOnWhqaccVVmu/OaRNc+jNHPEVVEZ/OsqD4F9MOBGnKo58zwNDxrU4q1 bD8x5vqzARkeoUMT/wCMoypj5SqjPIw5qysQzsnHoKNQLirWnL+YN7ewCeYWyRMVklSPzqR8ReWv pSSW0b0O3xP4Co+FcVT9NMumt7WUavqXqwFpHc6f5sXnHGxJRojf8map+HmWqOgIxVm/kiN49CVG uJ7kCWThJdQahby8Sa0ZNTluLk0/mLU8AMKE/wAVdirsVdirsVYd+aA146JarotBdPdojEnVVARk dak6R++FGI+38HjvxwFIYDZR/mDJLdGbihis42jAbziQzGDh+2U3JbkwUM4I3+OrhVL40/MOO1cr 8bPxSOp87o4k4gleLFmZaIy7FexJxS3dn8yjIn1UjhHRf3ieeVJPEVLFT8VW5da0FNzihk8upzJK s0elapKWbiS195tjFEKyM3oLYy8fiIAB6rUVptiqM0rznrmn2rWlroE0pTk/+kz+Y7puv+/bnSZJ OzUHtQdcVTjzXf6zqf5ezXlhC1tqMhQpCy6ujLxnC/Ys4rbUegrtGPeqb4qwaa6/MR2guJViaKOU FoVi83q6xiYFSAgb1WKxfFVAFrv8LUZVNP8AGP5tMLicW+lG2VpFijbSvMSzBKr6VVNvyflXi/Fa L9rehXFVtx51/Nd0ZrSPTDzlZYorjRfMcYEQFayP6J33AqUANDT2VXP5u/Nt5Iktk0r1AQt08mi+ Ygu7hS0T+kFbttXcDlUDoq0PPP5pO0Zgg0whxMZlfSPMaMjqlVUVtvi4eJC+p9lQpxVnnk+98y3u mSXOvJapJJMxshaR3UB+rcV4etFeJHKkvLlUUpSmFCe4qx3zhrPl/TFsjrF21oJpGEDLfpYVKrVi ec9t6gFRt8VK9O+EFWInzZ+XsqNEb67CSFYw6+ZYgTGHLeqrLqvMKC25HxEUFCNgTR6hA9zLNB8w Rz6bF+itLvbzTUVltr0XdldrKEPHac3krvvXdj23x4R3raf2k0k9vHLLBJayOKtbymMuh8GMTSJ9 zHIlKrirsVYz+Ylna3fl1orkQGP1BtdANEaqykFTdWAaqsRT1foOApDwt9I8lTyKkmkWCW94iNdK J7IM5gjEnKEnzHSFFgdSAoNEP8pGBLUug/lyqQrJZaVFHGsrJbyXVqXHqESBz/zshDGWJlRW+1yo 1QtMVRlj5e/Lq+kvILmy00GFZZbtJbi29SsY+PiY/MMvpSSURWegBKnmfi2VVZdD8iWUt5bSXOj3 Ehd7kmO4jSJ5HiBQrFN5hDDn6zIQwVXWoNFozKqj6T5DWaC/W10gX0kyXF9A0trtNZMxk5x/4gEN eD+oR8YA+3UmgVerflVBaw+VeFtHFEv1qcukDI6eoW/ebpe6oK8q1/ff7EYQgswwodirsVdirsVY D+cdrotxoNiusR28lmLxapcSRxVYxSbRvJf6WvMitPjfx4GlQCkPLpvLP5fJduk+naXHIsEVIpZ7 bkEhgLMtT5h6pD8JNAOXx1I3wJUDonk2axRJLTTpLSx4ieJ57Y1Ezs4IP+J+KBqinOtTuKilFVN9 A8kuyTPZ6c9w6CX6ytzboh9KgLsq+ZgpYKkhLV3O/wCy1VU3stJ/I8RWKT+Xo7i5LNF9ag1fTkR5 CFR1VTrM0pCrx4x8n4g7bnChO9P0X8pNTunj0ryvNqNyqJLDBaarYSt6dvII45oAuqfuxydviXjv Xl8RFVWYef4LOT8vbhb23aG3EsTtDqNwpdSLhSrGZtQsgDX4l/0oU22/ZxV5UdC8qI5WKysXlu5p 0vbNZ4BM6hAGimY+ZAHcKxPL4qE14qeoSpwaP5KVLbU47ewWVGlkmulurcxm4eiKD/zsrKGK8Hlq zeoppyDGmKoj9GeRrywEV3Fo4tmtjxh9W2EskUEplaOKSPzA/FAIiQvPguxrsVxVE2f5RWE4+u2/ laG5s5l5lreEGO6jm5Avb18wtFH+7eqMwqOq+GGkW3D+UEjwywN5RkV7viLqeZeaN+89RmZV8yM/ XidjXY9eVA0tvU/y30GXR9IuY5rD9HT3Ny080PD0wWZVXkEF7qaivHeku/cVqcQpZZhQ88/OW50e DSrA6lJZRh5ykTX4hKioHIp62n6sK02b4FopJJ22BSHnem3XlfU5HhFzpy28kSwWUt4ILS1cKeUf +9Hl2C19QQSN6Yq54swXZi2BKZLpmjx2csq6j5ZVUQxTcNQ0QRojhYuTOdCA/elGRwRSnSuwBQoW 2keXJmYXd/5UmW+LBX+v6I7tckqOVV0SMPIiyErsd2oeoIVV4/LnleZAsl35Yoj8REl1ociotyVM KrXRF6cndBT4j1LA7Kun0zQ3tp7i61vy7KrsqmOXUND9CZSwB9WT9BgqS0HQA7p1+HZV6DrFrYxe QY4LebTbSGMgW87T2kNpGQ7f3csllPbgkVX/AHm7nvvhAJ5IJp5+PKuiz28/p3nlyS3iBaRUu9F9 K3O7x0/3BsKc2kSr9iWoSaA+HLuXiCOsbK58uBvq2r6Hpd/Mpj4x6jpVsTASTUMmhxk8XqwXjx5E k+GIhLuUyD0HSdF8zvZKdS1i4tLvg0ZS0eyuIyCfgl9R9PtjzHhw4+xwJVh5a1ZUZV80ampYIAwi 0uq8FINP9Cp8ZPI1HXpQbYoVG8v6sUdR5m1JS7FlcR6bVASDxWtmRQUpuCd+vTFUzsLWe2hMc15N fOXZxNOIVYBjUIPRjhXivQfDXxJxVEYq7FXYq7FXYqwH85b7RrLy5Zz6u8C2ovFULcoskbP6Uh5/ FYarQlVO4jU0r8fYgpDyu081eQJZzAt3pazm1jgq1tFHyb0zHWj+XV3Xl6Y/Z9OrcAAVwJV/Lfmz 8thdfUja+Xb64mdUiS9QQQBlUKZGnj0C1RD1pyanxHpsAVZi0/5cpb/udH8hlpgPVjOo2qozVeg5 CxblsF/Z7nw+JQs/SXkKVmjbSfInoiqLXVbapAkLKpVbEijcedK4qvin8ho0AOi+Q0dTyuOOo237 pWbirJ/oALFl8eO+2Kpt5gvfLkf5VtLdLpWnaKsiIw0wx6hYRKLoA+lWwuI3PLqv1XZq7r9sKvLH 1zyXPaXatcaU6BYRLDDDA0YkhdIIT/yjTEjhIQjfF1IQcdwEtT6z5BawFstxpKsWeWSAxWsYVy/p rwR/Ldh58WUsYwVBNa7UVRcGt+RlguYoNQ02JjHUwSwWsEERV2hmiLv5dATh9YK0cEsHPwryqVU8 Sz0xE9KXXfL0Nxb8lt4k1DRD6P1ceoqqW0NSoVkUn4fh5hvbChRl0nRykU36Y8ts9pFCBM9/ogKS +pzSjfoNgq8Gb0z/AMKD8WKvTPy9trCGxvTY3NldwyXAYy2EtrMtTEhHNrW1sl5BCoHIMeHE8t6Y hSyvChhn5mXt7a2FoLaHUZhM5SX9GW19cyKKqQzfUbuxkQCla1NQCo60IKQ83mvtTtwbltL8zzvN LBBPJbWWuRSusKtx2fWll4lZCAdxzBLVqBiqeaZLcXUh2mW61yyuQR68E+m+aSVCuK8ES/ni+N6M tCaJ8LAiuKqz216qBLrW9TmvpAP9Lj0nzUkR48UDFIb0QpXgxbjxU1BpT7SrcunXLzyyfpjU1dqx 0On+bvTEkzMyvxF+qcVj2qKBGoeS7LirR0+RJHlk1fVDbwtLHKsdh5uDFVCxrwpfsGIJqZAp5dR0 JxVkuui/tPJFjHbtfXd3HLBGJbaDUXnZg/HnJE15Bd+mDu/qXBqvWtcVefT6r5gmhjJ0/wAzrqKy yrMgsNc9MAuzK3FdaSAqtD0keoKgeGKp5bafqNxpols9X1KCAtWWO80/zU1wGcBQBXUUkIUMK8ar WrdtlV8VrPbwT8dW1Mvz41fTvNs1JIZAaqrXzMVKuNk2bc1KggKonT7exW8vDqt9rlzDIpAjtLXz ZbFXQK0jK7XNwnFiPgEajwBbeqrLLTy5ol9Gl9HNq6rKyyhJr/VrZgUrQGCSaMqPFSgB7g4UJxp+ n29hB6EDzOlQa3E81y+yhftzvI/RfHrv1JxVE4q7FXYq7FXYqxvz7fWlppET3Wn6xqMbTKBFoJuB cqwViGb6tJC/Ae5pWm1aYQFSjSvPllaK1nbeXPM7RBwqTXdpdTF5H6KJLmR5AtduTUQeOGh4/etp v/ysDQQ3FrfVlbf4To2q1oDSu1r098iqvL5y0eOSSN7fUyYieXHSdTdSVJHwstsVbdduNfbFUVpO v6Vqzyw2qzrJAEkliurS5tGUSElG43McR3Kn7sVTOgrXv44qxb8y7m8t/KdxJaQ3s8/qRAJpsVzN cULipVLS5sJiPHjMPpxV5QdU8wEM8mm+a3RDzmjjsdcjJCFQCCde/aBNFG/cig3CUVZ6v5hispLV tN8yfWJ5ERWfT9ZI4MwcSHlrjtQVIekgamxWgOKok6p5jMVmkFpr4Sf1ofWk0/WjxQ8au5bWlkTm wJjJq1KAU7qoUap5mmhWUWHmRU58JYJLHWlk+FgXdXGuhFXlJRepH+qpIVVbXU9fa3nmtbLzKApi dEuLLXHYhh6bqofWxUh5CT04he/wNir0L8sLy9ufL7tdW+oW5EtEGqw3ME5HBeRpd3eoSkcqkHmB Q0A2JKFLMMKHnf5zxW8mkWaTXVracpHEcl3b6XcrzULJRU1Se2TkwjKjgTuatQCuApDzCPTGtYWZ tS0yBJVSe1kXSfKicXQF0eBjqPGiPKqHlXdvhYV5AJTLTT5KWyhk1G9tWvB6cE91ZQ+TrYBASImk V5rv+7EIb4XpsKLsQCqZz23kIcrxpfhADzoF8nBJBcxAmQs69JnTjUv8TV/Z3xQoqnkLUBMTE1xN evGySN/gmVjx50kWhYMEWNl+KppWn7RCqhMfy7kaZ44Cnro0cDRr5JClYk4StEzmrDipDBmNAeg7 KvQtb1BLD8vbe40DVY9It1p9VvlXS3jEY5MEUNNa2VDSg4v/ABIINIIYJD5288NFNM/m5I7U+lzn kg8uFYPUAIfmmr04MW2DAmlKVO+HiHd+PmvCn+n/AJg63aXhsr7WrO6mnWKYGVNJjNuCERo2WPWF Zubn4aK1C32mGAlNJq2s/moInmiso7tAzLF6Nhaj1BQ8ZVZtd+xUVoaMRtQdcCovTLz80Lt2guYo LB6oy3k+nRGELwLOhSDWZ5C1SoqNgQftA1CqdTWnnUzkw6rpqQcSBG+nTu/PieJ5i+QUDUJHHptX vhQmlml8kbi9mimkLsY2hiaECMn4FIaSarAdWqK+AxVXxV2KuxV2KuxVgH5yQrJodi5uIIPSuufC 5g0u5jkCwyMwK6rNaxj4Qasj8qV2puAUh5QNO01oSINY0v6taRL9ZuY9N8oNA8o5tE5BvV4fG/EA qPZhXlgSqSaPSaKxS80qVjI6i3k0jyqVDGKI1VDqEUlEHxL9puJHKtBVVbMuiyPcXkOsaIpliPoR nTfKjemtGjEPI34YgRkJ8TUrx+KlVxVZY6dpl3W2sr7TZvXCi3tZNN8nzSPNE/7Cw3yK/wC6YihF RuQ29MVZVqH5c+b3m5wrKbgqSLx9E8syNVGDoGJuIWIrEOIA+0ak0GxpFsn1zRbjS/yrk0iJ47SQ yRxHnY6Uit6twtV+qSTQWBaTlT7e5NVHKmKvKo9O01jOZdc0aeCKbkyHS/KPwgkAyyEX/wDduxXl 0cmgFO4SrzWVpZWxR9U0e1niYOiyaZ5Tjb1vS6J/uQVQYjIh48V3IqSq1+iFtbRnk1TS4xZsPrdu dI8qJIPVLKedb/0kWVaA/ECQB71VV0src3MQudW0yG3t29GWZtM8phFeExhzy+vyMjg8EYcduSgK NjiqGSztIre5kfUtNtlCNYELpvlJAZEAk+OuoSAsfssgK18F+1ir1v8AJyGGHy1cRx3FtcH6yXdr W30y1HxxRsOaaVNcwElSCCWDcabdyQgs8woYT+aOn6pfafZRafdahaypK8jPpl1dWkjUSgV2trO/ 5rvXiwX2r0wFIYMuk+Ybqza1OqeY/raxvNDOb3VoWCkiN05DRI0rs3HkjOPtL1qFUysnltNOs7a8 t9cu5rd/TE73/mkyyGqNI0hg0+AOFq3E8OJoOlTxVVGvdQm9KWHRdQDQJArGbU/NUVHZqKAG09hL QndyK0+1TFXWupXb6dcQto+pqQB6anUPN3Jju5rO2nJMPhU7jl2XuMVWTXOoQxzW8WiagwgAWVhq vmtWYuVMnFxp5eWki0VkJ+Ek/CCaqsp1CHULjyRp/wBTju4LovHIIVvdTSUGrMVluZLSa9K+IlgF ehoNsVYDaWHmJIbi6kvvMc1zcxoojmvNbjijFXDcFj0OERnjGu/p8t+1QXVS9dM8xXEUVquq+ahP IFJk+va7GDIKRohkbQQFT0wX5bVavKuzYqi7mw8x28vqjU/Mwkae4lhCXesyDi8aNGhjOhSpxFQO LA8DyoSwICqtHba/LJLPBqHmRGUi69B7rWlicu0bPEGl0OoRXQcFT4iCwoASMVQw0zXFv2V9a82S W59Q81uNZJBnip9lNCCAqW2HP4CK0BqMVeo/lxa3tt5cMV5JeSy/WJiGv7i6u5eJbYCW8trGUoOi /u6U6M3XCFLKMUOxV2KuxV2KsO/NC21G40OBLGe+gkWYu7adPd20nERP9p7Oz1GQgdQpQAtTc/ZI KQwWXR9dsXOnrqXmS6o3oxmS91bi+6sA1xBozNGimWvqK+9OLMVWiqoP9CeZLaSS0/S/mhuEwdZf rWrShY0q5KyLodGYrt6XIoa8ftAYq0PLvmmK4ttRivtfFFMwszqusyRqIwKq0b6HK55I6mjANWoX 7Oyq610PzRDb24a98wyNMEoX1LWCeMsjH0m4aIfTFUqzkLImwqFpVVFXOieZLe4Wcat5juKO5SL6 9q3BntZSx5rDoz8VlUsafZavGMMAjBVlMljqA/Kc2v1vV0vgKrcRXOoS6iX9fmAbg2Ju6Ho3+ibL 8PTfFWIXemeZYkIW98xLbfvUAj1HW5XqvOEH/jhyyfCZC6nluah5lVaKqjWeuRQMUu/Mcj/V4E4t d64AI1CcuLJohb1JGY86DmO3ClFVTCz8gfmCIF/3JajPbtHwCz+ZLqOZgXaQSNTS0dh4Apy+zsa4 raMh/LnzpztxNq2omKFg4YeYrkupUKxG2nJ6yystGWQ0UfZpWmNLa27/AC788yJBHDrGpqEEcjTH zBIkglhR1RKfoyRGjctydjuxO4IVRjS2y/yFoeu6PpEltrN3Pd3DScke5vjqLhOIH981rZEb/s8D 413OFDJcVef/AJwWuj3GlWyanHaSRVfe9aJY1CtG/wDuzUNK+0yKuztuRWi1qCkPMrTQfKt2jXUU WmehPcFbi19aJzJMYT65Ux+ZJYhzR3+GlQvUHiDgS6Ly75DM0GlWUWmteRysI5luYXhaU8tltx5j Wb1l5hVY1ZSNqbUVV5dC8nfpSJl/RUYlWaCCX1ow8cYVniHNfMSsV43CkBE6U+x8PFVQuvL/AJKj WG2ksbOC6iast3NdwVCtGXkiU/4kE6bSbjkVqeVN+WKq9lpnlG5voIr/AEfT7hI562kUMtkk8hjc vIkUh8wzh2SzB3JXoDyB5DFXofmKw8uP+WFrbpHFZaI7RMDqE6XEMKySE1nmS/t1kDO3E0uW5FqH kK4UMN8sa9b6NEo0zVNP05QfVBluYJbFIJFETMtt/iOVeKvGqA9F+yo64qzn/HVnGsiz+e/K6zGN GiqirxLJXkynUjyViQygEbdz1xVFweY7ptRgsT5v8vS3Vxw9CzjtyJ5PhYNwX9IszcnFRRdgCN+o VTZbTztwQNq2mmQMDIw02cArU1Cj68eJ40Fan5dsKHNaedjHEE1XTVkCuJmOnTsrMR8BUfXl4gHd gSa9KjriqZafHqSW/HUJ4bi45MfUt4WgTgT8I4PLOagdTy38BiqJxV2KuxV2KuxVgX5xafpV9oNn DqCQMr3XCL6xIsSlnhkX0wTqGkFjJ9nj6rV7r+0oKQ8muNG8scEV7CySc8J4He5tgVgSNvjSnmgN QqAWZWAalTXqAldb6F5OpO8FtpU7elDasyywSUR/3g9UnzK5/d8OIbZloOJKjFUZJ5Y8tW8SXh2W wjleNIkYTxhpJmQQrGrN5jUF0tvhpy25clY1OKrtPt/J2jwz3FlaeXfqd2rtE11DYztKtsQqLHPc a/JuWUGqgfEKvRsVTO31LywYY5k0Ty1ZtPNEbcta6LOC8gKLxkTV09QpOrfFRagEKOWFDMIb+CP8 p1vbMWtrAlXH6L+r2Vsii5IJT6tqccKD+bjfbmtd6pkomkEWkbecbK2VeGt28VtDs9tPqEUlwJNm eAzNr9PUrUCtQPlkuMd33fqRwlVtPPHla3trr61Ldu6UWSAa/aJKixtwLFn1uUL8TcftKajftgM/ xsvCiT5/8ipcF4Zry4itYgxuU8w2bQ03VQ4bVVqSzceTr1pU98HH+Nk8K9/OPky2VG535hnkUyzt 5htCkR2kXkZNV2Uowbilar2x4/xsvCraFrWjaykiaRp2t3kUNRLLb67bXQUyLyXk0erTMvL0qLXx +Zw8Z/FI4Wa6BLNLbSvLp17prepT0b+eK4kYBVAdWiuLtQp8OQNamm9TG0pnirzn86bvRLbSdPfV 3tkt/Vk4tdxxyJy9Om3qabq4B3/lT5npgKQ82/T/AJAu70xpc6Ut9Ekckl99XgLoyqGkkDv5d9Pg VDOJKgNtTiCMCUI+t+So7G6kin0oWhSOa7hFvboiqzcYCw/wySxctyAZem/2TiqZyar5V0rUZJbK 6tbe6tUJ067htIECKGrcMJ4vLcgi9P1SrUZh8XxUJOKplH+btqTHJH5xeaziT1rmcsOddx6fBfL1 GX92TUMrceTdFw2ilMfm28l3ID5sSP04zM0PrUUKG5kxu/l0c19I7UJqP+CxtaeiaprWiP8Al5b6 vq4ttb0/9y4lvQ0sUrNKEikIgsySxZhTjbDf78IrqhhEfn78rZxbW1tovl57eFRdxFobuOGLiSzS q/6KMaBTX4iV+KqnfD6fwF3RFh51/wCcdhaQrdWmiWnqyiSCOOwkZG+N40kLSWkFCCjAkii+O4wG k7slX84/yf0eyW2h2i2s7S2RfStYLeZVWMsUX04o4vs7VHEfZo32SDgtaVIvzy/KuRCy66o4yCJ1 a3uldGJAq6NEGRasBzYBa7VxtaTbTfzJ8iagpMOt20UgLg292xs5x6ZYPWG5EUoC8G349jhtaT2w 1LTtQgNxYXUN3AGaMywSLKnNDRl5ISKqdiMUIjFXYq7FXYq7FWC/m5e6BZaLY3GtzwW1sl3WOe5j jlCSCGQhkEtjqY9RaVT4FqduX7LApDyiz1ryGbOW9jurCO3skWP66tpbq8LNIy8Ih/hxfth+Tjel aU74ErU1HyNfvLYW8mjTy26vKotoba49NeDyrHGB5bZDFyryYVYE71JAKqm2s+QLtUNrc6YBdAc7 dra3S2U2ysD+9l8tOf3cSqfjpTkRsKclWQDSrLUNNaU6Ot9JIsQhnk0pgpkkkkd2D/4bpx35FyvG p34n4mKoify3NCZfrNg0sqyxH6z+j45HCh/UWWLh5aYNKDKfgoaVb4gQSFDLk1K38r/lYb6Mpp0N mSWNxH+jwFNxShjXTIypdT0Wy3rsf28INIYvcfmdf2s9jA2slrm5CPwmeSMMJGjiCEr5fNAJn4/F wYVFetAeMd33rwsytPOdxG5toLrQr4xgLJO+sotwzh3VuccVkqCnpuBTqVpQbkAlNOi/MeN2Zze+ Wvqgj5JMuuhiWCliCPqgUKPTf4uR2WtOtBa0tl/MhVMcaXnloz3D/wChxtrwX1YmoI3X/RGJZz+y oI/yjja0pn8ybhrqaCK48rOYWdWX/EJEihAxPNBYtxIVCWFdqHwxtaZJ5X8wx67ZS3Uc2n3CRyCP 1NLvRfxcuCsytII4eLAt0p0odq0woTnFWGfmXPrkNtp76WpZfVb6yqprDsVUBkC/odXdauoBMgK0 rsdwQUhgd/J51guiEhf4FoQf8Z3Kc6GYEGNODAzMAdtkBG/Liqrbf4qt1niMcjyxiJ5GWTzlIrsU MbhOKyelRn+HgznuQCKhSq6NJ5nEROtWdzeLOqr6tnd+c7XhFEE5/uZLe5LPUfC3JS427tihGyRM 1vJcW+l6vJaxPxKTav5wikKgJQrD9Sd2+In7IIpvXqAqqNJLIZUh0rVHi9Myo8up+bYWopbYKLh5 G57BVPLjuBTbFU91+bXrf8vbabRYXj1PmjrDdPrd2V5uzOrtDGuouNzT1EUDbYADFWEWcnniSM2N 1MUhMayc4IfObSM7hZZKSuwKUSIBByY8qmgLMhVQEMX5oXFu0kiIoXgGrL53gPpRqQwCEfaYJ9qn zBLDFWR2llepZSTyarqCyyQpGP8AQPN9wEZxykYc75X/AGGoVCsm1TvQqttZ3iwzWw1bUVkYrDNI NJ83spEey+nS/HH7J5Or/F367qty2NzNKyLrOqKrl2hB0/zeHV24sfU4X8dE4UAGw5VpTdcVZ55H thb6KwFzc3XOeR/VvE1GOSlQFUJqc1xOFCgbhuJ6gbnChkGKuxV2KuxV2KsM/NBdVOl2b6eWHCcm bgNYLFeB2H6GImWv8z1VfAmmApDzmd/zPmacn02VVdrPinnWKvqTBP3qigBoSQoNU2ZfhGKqk135 6kJnt7eSOSQu14kn+Nu6cI/S4xL0aRuQVewIpSqqtW3+O4bqRJOfCFo248vO0hZ0Y8uLPVXSrcaC oYfvDsOOKrb5vPhmaKIFZ1osg9Tzu8YjQNsrxhUaTgI9xuzcu53VUZpPzIgji9c/vJUqvpHzu4ET JwDMAKrIlKlW3PX4TuVXoupXXmQfly89uiprKupCyLrLIGW4HKoiUaiybGh50Yb/AGDTFWJadoP5 nait9FbTWjRtKfVmu7nzXYM3Faj0knmBUM9VLRPx49j0xVNpvJf5pJfNJZX+nJa8Y+Cz3/mCZ+Sj g1R9cVfskt0+I/a3+LFUDa+T/wA6IpxNI+jySIAsZ/THmPgOMRQM0bzOjb8SdgTv3PIKqo8k/mwY LSN59NLUeO/b9L+Y6cDJzjMP+kluY7ljX9kGmKp3Y+VvNf1aKXULVh2GIgAW/mTXEt2Ea/ASrI3V gAwYNUVJr0xVkvlbS7vTrKWK5iaJ3k5qraleaqSCig/vr1UkT4qjiu37XUkAoTnFXnP51QJPpOmw vLbxiS5Kxi5tdKuwZSvwcE1a4tI+XUfByJBO3fAUh5k1t6V3DHbXlnDeWxSZYjpvlChMnFKIP0ir ojfu0Xi1QNuTGhASq30DTyOLnX9PiKrSSO607yq8kcLXEYYVN9wAhZeDck+0G6niAqhpILsXk3LX 7CK9VQFb9G+UBcNIh5LzJ1Dd1ikZNuI4++xVZDdal5UhW0tJNM8tCCNlqt5Z6EeAdA7t8OsIqeps BwT9k7EUwoaj816VLaBobPy6EsFDrH9X0aTiAgHNeGukIqy+J/aUbULYqzHXWsb38sLE2r6faQzv H6Dpb6ZLbLIXYqsEVxdSWXJpBxFJn6mm+4VeXfUIrYWVtL5n0i2WX1FnSTS/Kaxws7PCzsq31aKC wPBXP2ga144Ep9J5V8vvJFFZfmJ5ZWVQsUBk0vQ5ZVRmWSFE4mP7JWqbbk18MKGovIvlx5Hgi8/+ WZA7LL6P6H0TkEbksbUjZPiHrLxYilexBpiraeQdFTjZzeffK73HISuzaJovr/vXQclBcqC2yhih ry77UVdP5J8vlxbw+efKdtJEWh9JdG0YuLiY04Nzkb+VlVQA1B8XIgnFXqv5frOvl5PV8xweaF9R hDqNrHbQwLGoCrDGtr+7+Cnj19qDChkmKuxV2KuxV2KsD/N1qaTpg/SMOmhr5Q880WmTHgYpA/D9 KTW8StxP2k5PT9kiuApDyKG2tbCaJF8xaRFJaepKtxFpnlCJX9eEFGUfX1dK0CkgLyBA6fFgSrrZ 6M63k93e6NJBdyO0V9Np3lUenNKysV9RdRYOYQ3xgr8VOvSqrXoaSbRrhdS0trZfRRIvqHlFyI4o xzSVxfrG0bTMjMAVIJAWlahVVeHTLm1+rW+saTFLcSG4W2Gn+U5UeWUREwxx/X9wWj47sWJC1c8a sqpafb28lvI82uaabksn1ec6b5QpELXgS6CO+f44I67s54oTRa0xV6npMOrRflgE8qXsMt4jk2c+ lWenemQbisix26XKWXQtX99X5vsZAsSld1F+c5uY5I9Qvo439JmiXTNGaKPakiODqRlYlqE8G2Fa E4eLy/HzWvNGabe/m7ausN3FNferOHkuZdO05UjicJ+6QQ6zGwEfxVZlc/PuCVpkGma55tUA6hod 3ODDHQQx2NuwlAkMleWpT7HigC9iftMCeKlkltLJNbxSyQvbSSKGe3lKF4yRUoxjaRKr0PFiPA4o VMVdirsVYR+adpqNzp1nHZXGpW7tI6mTS5723kHJRQubOy1IkbU+NVArUGtMBSGDXGh689i6/pTz OreoE5pfayJFZIjyjWmiktFyjWkvGrVJrXZlV8Oi67L6ljPq3mcpKzRQ3IvNWV0+rgkHkNFiSkgk ILOWDUHEsR8KqK07TtctoVt7j9NakxWMQNdar5ghJLRmYmSS10uAoU9Xh8XXowDIFCqP/S9wkCTz aPqSrKqyAC981yMHSdiw4jT+SLuTuAWFFK8KHFVjX939Ue2l0nUVjaA3EvHU/NbSAqaIiyfUOfxU TkAQwqfhPdVknmM6hN5Itnj+v2V2JIy62Et7JcLRiHAd7K5uZANz8duK7dNjirzubSdcTTIrdtQ8 zxykLOrQ3muTsz/GtHmOiSNHtRivEb/sjqVVK60zzOsUTLqfmczWrLHKy32tgc1qFAVdAdZlIWpc ruWoSRxxVXkt9duvWka98yxJK8TOYrvXoyicRGREp0QV4O3IAfb6tsKYq65g8w3sVukV95l5LExl ZbrW7cFlU/FzXQ15t1YD4QW+Gh+EYquOn+YvqoWO88xl+fOKdr7XA4FtCnBiraGy1k4nkjKQzMac jsFXqnkfSb3S9AS2vLi6uZGkklSW+u5b2f03NUDSzQ20g+H9hk+HpU4UFP8AFXYq7FXYq7FWHfmd DPNo9usUupRMJiVOlS3kMpfgeKu9ja30gjbdSSoAr/NTAUh5rBb+ZLUXEr3HmKeW8dXZXu9eZVoz kleGgKE+Lj8HChHanVVfqWleYnaflqnmbisaySmC+1pQsjByUiCaHIsiOz7tX4R0AChcVV9T07UI tRf077zTyc1CR33mAxEemxp8OkTKObPxbifgABWh3xVRS083QQR2yX/mGSWGaSQyyX2rs59NDzjq fL5WSMq1VqNz9muKrbDTfMiGG3k1XzRE8jBPU+tatJwSgZCobQlRuTH95zoVpuftDFXpR0nVL7yO 9jYXF6L2SZnWa4vbqzudrkuy/WZLQzomxVaQU4bKeNGwg0goXRPLnm2ytxaXaG9jRwBdz6/fNOyK PtMI7SFallFVrTc70AGHiK0E6+s+eY5DFDpGmPbIpEckmqXPqGi/DyBsH6nqeZ8d8CtG+8/eqoGj aUYiByf9KXHIGg5AL+j9960339umKovTrnzRIyfpHTrK1Qj94YL2W4YGp6BrWAHancfhuqmuKuxV 2KvPfzlsrS60OEXWk3OrxLX9zaWlzeuD6kR+xbXdgw6V3ft7EEFIeVR+WtPsouaeS9UkCmaSaCLQ 9RMYkZTDT0W1rg397U8AyldgaDYJW23lrS0P1mbyLqlwsztE0cmh6jJIHJjeR2E+tyijgUDgfTtQ qr7TyjYC5WO18k3sEodYBC2h461jZylZJjrqwuhL0fk267kcF2VTT/lUYggaSPyVxNuWNuot1Mnp uDyWQp5j/frQBaMem3Eg7GkWjI/ygUQSInlRYXUPFKwjoLiMIywgFNfVggCJzV/tGnTdg0tsw17R vqf5X2mmNpE05jYGTTBay3/xBnlYy28N8zuK7/71P8VD8RxV5h/hjTY440i8o6gl5Pbxxt/uD1Ri yykcUVm1dVjaJPhkLyfZPCvGqgJWjyRoUkpjl8m307skyGb9EX6tIySUWVZZNbYfFI1aE82QHcAr ircnl7QLZp4Z/IWpXEhHGWODQtReGs8bF2hX9LvFGyUiBZWBFDxO9VVVG8uWMazxReSL03C3QBeH Qr2GCRYw0Qb0l1lAyEzdSaMpPw0U0VTPSvIGmahC6WPk69hmtIlDzXlpcW6SSxoTEIfrGtxOXjc0 VwxAWqq/Eg4Ves/l35di8v8AlwaZFZ/UEjnlYW/xD7TV5fFdagfi67y/7FcIQWTYodirsVdirsVY d+Z3l3Tdd0m0ttRT1LaK59Rovqd/fhv3bDeKwlgcdftMSvalSMIja3TAH/LbRrdZrVh5LOnG8SLR fMjK5fjViY77iWJQElqk71O+PAV4kO35UeVC0bRRCMQLBMQNG8ytLWMBFowvlaqmvpinJE+k4+GV 4lVfyp8s2kIg+q26vb7s0GheYWFWDei68L5uckfqP+8qWXYfDxGPAV4mTzflj+UVraRmfRLx4oVR SoTVpOYRg68415c+JUfaBoop9kUxEF4lXQ/y2/K+PWTNpWmanY6mI2d7znrNmWVwOQNw7RKWPLdQ 3L8cTGl4mQeatP0Sx8myWl9p2o65psDRFrK3e4vb2Q+srKeTSetJxfdqv9kfy7Yx99KWAtp35cpO 8c/knzOZ7vik6vHqM4IBARmkW4kjqoJIYNVQD0OxlZ7/AL0fBl+h6PZaIlNK8u61DDau0tta/X0M LGYUcJBJf+kFFeXB1AB3UVxIvr9635MgGtaiZIk/QN+BIgdnL2PFDX7Df6T9r/VqPfBwjvW1XTdV vruTjPo95p60Y+pctaMtVpQfuJ52+LkabdjWm1UjzUFMcil2KuxV53+c14bbTdMMVlb3l01w31dp 7vS7N4mCg84n1SG5QtWg+Ba774CkPLI5LW4vZJbzy9pPoXB+sGefUvKVTVSZfT9OwZn48mcMz7hN yPiBCUOLhLeJy+h6O8TKInB1XygqBDSeM7aYvwzcSUqfE0GxxVh3j+XS7OLTToRFHHdx3MN75QJj dWZViP8AoKBXbkpruvLYN4qp1PL+Xc17d2/MKlzJIbyKN/JfpClXaSRWJlb0jVqsC3w/EDvUoamH 5aLeusUqSRiOX05ov8E+nxaEj005ASfCF4DkKfzErirP7mfSrz8vbExX1tHpspQG+vJ9MRVMTsyn lFBeaez+vGFoiUG5HxCmEAnkgmmBTeVrG2aaF7ny7BcSxkqDe6LFIYuFGbbQQeNOdTTpXDwHuXiC a2vkbyMmmga1q+kabLEximS2j8vywliWdC7zaZBR+DgcQg2A61NUQPcpkEbb+SPy5WQXFt5ls0MQ EgeK28uDioXmr8hYVG6lwceA9y8SnN5B/K76x6I1/T4ZA4h2f6r5cLDmCVjUNYlhUdK9seA9y8QV z5V/LWO7ZE8zWMBjk+sizSHy8ojZADzobIuCtK8q198fDPcvEGYeR9N8v6fopg0G8gv7EzO5uLZL JEMhADClhFbw1FB+zXxxIIW7ZBgV2KuxV2KuxV51+d88UXlyxL2ltef6YpEd1c6VaKKRPuh2aC6h PyRQ3vxrgKQ8zh2KOOZru407SbJ7JYnCrqflVjNNdAF+ZGnhozItfUYMKgfAGwJT/wCr+R3CC6Po SXM1vBeaQB5NorL/AHayVHJlovwgOXp9keBQgY4fy3iEJtZC8wdVhkgXyKHeQgMQCRTkhKg9DuKV 64qq3Ev5ZzTSWtwVtXLKb2eT/BNDPGH5NKr+ofUJkIPw9em1aqtwD8sGto+RiWFecsfP/BPEvGay RfB8PJ1KEkUoAvxLvVVn1xbWuu/ltJDoNoL+KZ/9EgDaQ6Oyzjk3JY7yx4q1Sx9Nm2O3PFWGf4G8 xR6cQnk9plaQSvp8h8sR1dVZakJp7RfvCV5HlyC9DUcSqmmj+UdT1HW4n1jyYNNWZaXOouugXXB1 QMjEpbmZ6MgUbd/bZW2XaH+W+k6Hdm60q4azlZwXa3s9LgLQ8uZt2aGzjb0y3vy/ysNLbLcUOxV2 KuxVhv5mL5hOn2v6CKC6Lsj+oNWKlJOKfa0kiRDU15PsPbcgFIea3aedkeeCJpWaNpWty588A/bV VDujNVOCt8XKhJ+EAVJVbVvzHit5Y2kR7RZIzzaHztJI0U0b/FUszhlWnwgkKx3KsBiq7/kJMVzA k4jDW6B5Wji86zjmPiAVgQktVVa8m+0W96qrW/5WJOvq+k9ujcpJCsnnViEknA2hCxHko5fCpB6M OK4qqSXH5r+tLdTRwFIyS8UI85ryMbxoAqhaEfZNVSjfGdwWOKvQiPMdr5F08RlTqgcG85rq9ytG LmUICTfHwT1NhtQfZGEFWH6b5l/OKz0d4orXS5RGFaOSez80zSAPKytyW4t5J5Plz+Eb/ZpiSSgB F/47/NOO5kj+q6dcLHh2XSfMcTM6yfH/AMe0yhQtQOJYk79DQBK//HP5px3LPPaaf9Sb0/TSLSvM TzAyUYg/6LvwTluF6gVC1+FVSk85fmwPVUW2lFE4sl0+j+Ykqpi5ohh9Bt+WxIkPHuvLYtrSMk81 /mvMfVsrfSzZlx/vRpuuxzIgUA/uzCGZudSBRfhA/m2VZp5OvvMN7pLTa8LcXonkRfqsF3aoY1IC kxXgWUN13FVPY4UFPMVdirsVdirsVYb+aA139F2DaMaXK3iFqjVSvHg/2v0SVkpypX1f3dOu9MBS HnlxbfmOLdLeF1WZWjjCMfOjL8bzMtbiNl2VGUMaUr9oqFTFUXZzecLi3isWWVIml4SMyecVlZIw ZGl9d+EkZduAVWYgAEcm6BVBGHz4trdi8Rws6+pZmGbztKwd6mBJF4qVA39SlN+NVG2Kr7hvPt1E oeRxdvM0nqRp52hiW2CgNWOMqfV/d1WMuBvt9qpVagfz9OyxGMvclxNHyfzpDCZOStIhaRPT9Nkj JSp4qTx4ndmVZlPP5p/5VSHqv6aXiAwj15QFE46qtdWJ9PuevU/BhBpBDEFu/wAxHkWS1VUCSoqW 8y+c3DLKv2mmZE/k7xlV7muHjPl8l4QyiW61H6ysQ024aGOKiS/pXzFG5UqquWRLJ15AMSpMjN3r 3DxleFV0C4e5uoodUsNSs4YJPShkgvvMdwzTs4oJfWtLQGKm/qO5QdOmHjP4COFmMflywjeVlmva zGrBr+8YDevwhpiE6/s0x4lpUstDsrK4+sQyXbScSnGe8up0ozcj+7mldK16NSoGw2wGVrSG81+Y X0HT4L4Wy3ML3dtazgyGNkW6mWAOnwOGKtIPhJXbvgSnOKsM/MrQdX1i10+LToUnEU/OdJLGwv1o CrA8b6e3CfZpyTkd+laHAUh59b/lr5kjuJ7oac8cMsRjksIdC8sRswklKsnNrp1akS1+JqcqNuKx 40toe6/Krzg8Eqi2iIUrb26p5d8tclSOpMgD3hT05GJanwtyNaKBQtKn9p+WPmfU7R1uruGykEzO yanoWizq4ZOMZjS1llAMY+Eln38KY0tqlr+SvmCzWEW/mDTKcALtG8u6cEmkSRnikKpxYemCvFeX 2lr3IxpbV2/JrVwTGmv2X1XgkaJJoOlsyJG6uAD6YU0+ML8NBUbVFS0tp/rHlXUl8kW+jILe/ubV mZFh02zMDBRI0SrZ3M0UCcKoNpAajtU0Veczfl558uP3EVu1nbxRlovV0HyzKXZUMZU8LvhyZDwX 4UXjscaW21/LvzkjRmGweG64oq366B5YDpwkovLje/ZEfFaKOigjuuNLbY/LzzoLf0WsZHjeRHaN dC8sKNkCShwL0ArIpKjiQyjYlsaW0UPIfm+1pDBppmWONo5JzonlsesrxrGUot7DRPhFV4iqqFqK VZW0JP8Alv5vurIWJtXgSKSJLcfoHy00ailHldfrZVlqxNE4sKn4T2aW3qP5daXqum+W1t9Uj9K9 M0jyD6rZ2RYtSrmGxmuYeTmrFudST0HTCEFk+KuxV2KuxV2KsQ/MzSda1DR7b9DxmW8hnJAWysb9 lV4nQyLHfz2saleVOSvXenEgmgKQ83g/LLznMsFYfqi2bQGFX0DyyXBEn7xoGS7lWPY835DqKr/L jS2ubyB5tV3u7i1+rLCkZM58veX5n+B2nd2EV5LIwZ92WNQeXEr0YlVN7f8AI7WIo19HWtLiIkEy BvLWl8loGCcvT4qZI+ezg0qOnWrS2muh/lVq2nJOl5e6Jq3ryFjLc6BbxuIpKerH/o01urGTgpLM DuOhxpbRTflgOHBLTyv6ZK81fy+XqsYKx9b3qikgHwxpbTPX/L18vki40iwgtnnZwRb2lhbNA6Nc CR1+qXk6QtyWvMtKKmrDegxVhGqeQfN8lt9VhQyt9ZkQXcui+X5WEDM6cijXMKUMTcS3HkVJ+AE7 NLbKPI/5f6hpE8WoahqhldKtbWCabpdl6KMhX0pHtY5WLKG6xSqu3htjS2zid5EgkeKP1ZVUlIgQ vNgKhanYVO2+FDGYfMPndo+UnlIxvyccP0hbN8KqhU1pT4izCn+T7jLOGPexs9ypNrvnRRyi8r+o pcqFN/ArhQR8RHErup2AY79adcHDHvTZSDzXD+YvmC10aG30ldLSHV7WXVImuIJybWFxL6qOGT7D qPhHxH5dYyA6FIL/AP/Z
  • uuid:1116770c-a01f-40c6-a5fd-bf1d245c5f2axmp. did:989c3f1b-fe4c-4747-87cc-a1ff46fcee6cuuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:74dcb712-439e-f24c-a160-eafeb259ca27xmp.did:675c2a4f-d5e4-4738-a4e8-23b9a57f8c80uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf
  • savedxmp.iid:675c2a4f-d5e4-4738-a4e8-23b9a57f8c802019-11-20T12:31:19+03:00Adobe Illustrator CC 23.0 (Macintosh)/
  • savedxmp.iid:989c3f1b-fe4c-4747-87cc-a1ff46fcee6c2020-11-13T15:33:03+03:00Adobe Illustrator 25.0 (Windows)/
  • PrintAdobe IllustratorTrueFalse1149.999978270.000024Millimeters
  • ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 7.00Falsearial.ttf
  • HelveticaNeueCyr-BoldItalicHelveticaNeueCyrBold ItalicOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-BoldItalic.otf
  • HelveticaNeueCyr-LightHelveticaNeueCyrLightOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-Light.otf
  • HelveticaNeueCyr-MediumHelveticaNeueCyrMediumOpen Type001. 000FalseHelveticaNeueCyr-Medium.otf
  • HelveticaNeueCyr-LightItalicHelveticaNeueCyrLight ItalicOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-LightItalic.otf
  • HelveticaNeue-LightHelveticaNeue LightLightUnknownVersion 2.106;PS 2.000;hotconv 1.0.70;makeotf.lib2.5.58329FalseMyriadPro-Regular.otf
  • Black
  • PANTONE 540 U
  • PANTONE Black C
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000000.000000
  • ЧерныйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000
  • CMYK красныйCMYKPROCESS0.000000100.000000100.0000000.000000
  • CMYK желтыйCMYKPROCESS0.0000000.000000100.0000000.000000
  • CMYK зеленыйCMYKPROCESS100. 0000000.000000100.0000000.000000
  • CMYK голубойCMYKPROCESS100.0000000.0000000.0000000.000000
  • CMYK синийCMYKPROCESS100.000000100.0000000.0000000.000000
  • CMYK пурпурныйCMYKPROCESS0.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=15 M=100 Y=90 K=10CMYKPROCESS15.000000100.00000090.00000010.000000
  • C=0 M=90 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000090.00000085.0000000.000000
  • C=0 M=80 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000080.00000095.0000000.000000
  • C=0 M=50 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.00000050.000000100.0000000.000000
  • C=0 M=35 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000035.00000085.0000000.000000
  • C=5 M=0 Y=90 K=0CMYKPROCESS5. 0000000.00000090.0000000.000000
  • C=20 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS20.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=50 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS50.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=75 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS75.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=85 M=10 Y=100 K=10CMYKPROCESS85.00000010.000000100.00000010.000000
  • C=90 M=30 Y=95 K=30CMYKPROCESS90.00000030.00000095.00000030.000000
  • C=75 M=0 Y=75 K=0CMYKPROCESS75.0000000.00000075.0000000.000000
  • C=80 M=10 Y=45 K=0CMYKPROCESS80.00000010.00000045.0000000.000000
  • C=70 M=15 Y=0 K=0CMYKPROCESS70.00000015.0000000. 0000000.000000
  • C=85 M=50 Y=0 K=0CMYKPROCESS85.00000050.0000000.0000000.000000
  • C=100 M=95 Y=5 K=0CMYKPROCESS100.00000095.0000005.0000000.000000
  • C=100 M=100 Y=25 K=25CMYKPROCESS100.000000100.00000025.00000025.000000
  • C=75 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS75.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=50 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS50.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=35 M=100 Y=35 K=10CMYKPROCESS35.000000100.00000035.00000010.000000
  • C=10 M=100 Y=50 K=0CMYKPROCESS10.000000100.00000050.0000000.000000
  • C=0 M=95 Y=20 K=0CMYKPROCESS0.00000095.00000020.0000000.000000
  • C=25 M=25 Y=40 K=0CMYKPROCESS25. 00000025.00000040.0000000.000000
  • C=40 M=45 Y=50 K=5CMYKPROCESS40.00000045.00000050.0000005.000000
  • C=50 M=50 Y=60 K=25CMYKPROCESS50.00000050.00000060.00000025.000000
  • C=55 M=60 Y=65 K=40CMYKPROCESS55.00000060.00000065.00000040.000000
  • C=25 M=40 Y=65 K=0CMYKPROCESS25.00000040.00000065.0000000.000000
  • C=30 M=50 Y=75 K=10CMYKPROCESS30.00000050.00000075.00000010.000000
  • C=35 M=60 Y=80 K=25CMYKPROCESS35.00000060.00000080.00000025.000000
  • C=40 M=65 Y=90 K=35CMYKPROCESS40.00000065.00000090.00000035.000000
  • C=40 M=70 Y=100 K=50CMYKPROCESS40.00000070. 000000100.00000050.000000
  • C=70 M=50 Y=80 K=70CMYKPROCESS50.00000070.00000080.00000070.000000
  • PANTONE 540 USPOT100.000000LAB34.117599-1 -20
  • PANTONE Black CSPOT100.000000LAB17.2549001 3
  • Оттенки серого1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100CMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000
  • C=0 M=0 Y=0 K=90CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000089.999400
  • C=0 M=0 Y=0 K=80CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000079.998800
  • C=0 M=0 Y=0 K=70CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000069. 999700
  • C=0 M=0 Y=0 K=60CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000059.999100
  • C=0 M=0 Y=0 K=50CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000050.000000
  • C=0 M=0 Y=0 K=40CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000039.999400
  • C=0 M=0 Y=0 K=30CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000029.998800
  • C=0 M=0 Y=0 K=20CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000019.999700
  • C=0 M=0 Y=0 K=10CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000009.999100
  • C=0 M=0 Y=0 K=5CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000004.998800
  • Яркость1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.000000100.000000100. 0000000.000000
  • C=0 M=75 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.00000075.000000100.0000000.000000
  • C=0 M=10 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000010.00000095.0000000.000000
  • C=85 M=10 Y=100 K=0CMYKPROCESS85.00000010.000000100.0000000.000000
  • C=100 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS100.00000090.0000000.0000000.000000
  • C=60 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS60.00000090.0000000.0031000.003100
  • Adobe PDF library 15.00 endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj >/Resources>/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/Thumb 22 0 R/TrimBox[14. n?|| .I[M7WqTG|}Xy;l&.Hok[Q

    Лечение лабиринтопатий — МЦ «Здоровье» в Москве ЮАО (Варшавская и Аннино), ЦАО (Краснопресненская и Рижская).

    В современной практике данное понятие употребляется все реже. Это обусловлено улучшением диагностических процедур и определением причин различных слуховестибулярных заболеваний. По МКБ-10 патологию кодируют под шифром Н83.2 «Лабиринтная дисфункция».

    Причины

    Причины развития лабиринтопатии достаточно многообразны. Если поражается вестибулярный аппарат, врачи диагностируют вестибулопатию.

    При поражении звукового рецептора речь идет о кохлеопатии. Если же диагностируется одновременно оба нарушения, это свидетельствует о лабиринтопатии.

    К развитию данной патологии приводят такие факторы:

    • Механические травмы звукового рецептора
    • Воздействие на организм ядовитых веществ. К ним относят никотин, хинин, мышьяк и другие химические соединения, имеющие токсические свойства
    • Тяжелые заболевания. Провоцировать нарушение способны грипп, корь, скарлатина. Причина может крыться в тифе, малярии, дифтерии
    • Следствие хирургического вмешательства
    • Сосудистые нарушения
    • Климакс

    В некоторых случаях установить причины патологии не удается. Такая ситуация может наблюдаться у подростков. У людей постарше данный вариант развития событий практически не встречается.

    Симптомы

    Основным признаком лабиринтопатии является постепенное ухудшение восприятия звуков. Нередко данное состояние сопровождается появлением шума, который постоянно звучит в ушах.

    Интенсивность симптомов зависит от провоцирующего фактора. Некоторые формы патологии сопровождаются постепенным, но необратимым снижением слуха. При этом в других ситуациях все зависит от своевременности лечебных мероприятий.

    Известны случаи быстрого появления глухоты, связанной с интоксикацией. Такие симптомы, в частности, вызывает отравление хинином.

    Постепенно данный процесс становится хроническим. Помимо ухудшения слуха, у человека возникают такие признаки:

    • Головокружение — особенно сильно оно ощущается при резких движениях головы.
    • Нарушение работы вестибулярного аппарата — возникает при быстром изменении положения туловища.
    • Проблемы при передвижении в транспорте — у человека может быть развиваться укачивание.
    • Спонтанный нистагм — под данным термином понимают сложную форму глазодвигательного отклонения, для которого характерны непроизвольные колебания глаз.

    Лечение

    Чтобы справиться с патологией, нужно обратиться к специалисту. Врач подберет правильные лекарственные средства и назначит необходимые физиопроцедуры.

    Медикаментозное

    Если лабиринтопатия развилась вследствие хирургического вмешательства, основным направлением лечения является тщательный уход за оперированной зоной. На данном этапе требуется использование дезинфицирующих составов — мазей, растворов и т. д.

    При любом происхождении патологии лечебные мероприятия включают назначение препаратов кальция. Так, может применяться глюконат или лактат кальция, а также другие вещества. Такие средства нельзя использовать при гиперкальциемии, склонности к тромбообразованию, симптомах атеросклероза, гиперкоагуляции.

    Помимо этого, в рамках терапии нередко применяют препараты йода. Врач может выписать йодоформ, йодид, бетадин и другие вещества. При наличии аденоматозного зоба, синдрома Дюринга-Брока или повышенной чувствительности к йоду такие вещества противопоказаны. Нередко при таком диагнозе требуются лекарства на основе стрихнина. Обязательно нужно принимать витамины группы В и С.

    Внутривенно пациенты получают глюкозу в поддерживающей дозировке. Ее нельзя использовать при наличии сахарного диабета, отека мозга или легких, гипергликемии и других нарушений. Если у пациента выявлена старческая тугоухость или развитие лабиринтопатии обусловлено климаксом, показаны гормональные препараты.

    Для устранения симптомов так называемой морской болезни может применяться аэрон. Данное средство нельзя использовать только при глаукоме. Еще одним компонентом лечения являются холинолитические и ганглиоблокирующие средства. К ним относят пентафен, дифенин, бензогексоний.

    Физиопроцедуры

    Для нормализации состояния пациента могут применяться такие методы:

    • Ультрафиолетовое облучение
    • Дарсонвализация
    • Электрофорез лекарственных препаратов
    • Морские или хвойные ванны
    • Массаж

    Профилактика

    Чтобы не допустить развития лабиринтопатии, нужно соблюдать такие правила:

    • Избегать контактов с токсическими веществами и ядами. Если это невозможно в силу особенностей профессиональной деятельности, не следует пренебрегать защитными средствами.
    • Контролировать количество принимаемых лекарственных средств. Категорически запрещено превышать рекомендуемые дозировки. Важно учитывать, что нарушение слуха могут вызвать такие препараты, как стрептомицин, хинин. Аналогичным эффектом обладают и салицилаты.
    • Избегать механических повреждений.
    • Систематически посещать врача для профилактических осмотров.

    Различные виды лабиринтопатии встречаются сегодня довольно часто. Чтобы устранить недуг, очень важно обратиться к ЛОР-врачу, который проведет комплексную диагностику. После этого необходимо исключить действие провоцирующих факторов и четко следовать врачебным назначениям.

    Что означает повышения кальция в крови

    Все знают, что нехватка питательных веществ в организме может привести к снижению иммунитета и различным заболеваниям. Но мало кто задумывается о том, что избыток тех же самых элементов не менее опасен для организма.

    Содержание:

    Гиперкальциемия – что это такое

    Кальций – незаменимый элемент, который участвует в формировании костной ткани, отвечает за крепость костей и предотвращает возникновение судорог в мышцах. Его нехватка становится причиной развития рахита, ведет к хрупкости костей, ломкости ногтей и другим проблемам со здоровьем.

    В то же время избыточное содержание кальция в крови не менее опасно. Гиперкальциемия – это состояние, при котором концентрация молекул кальция в крови превышает норму. 

    Причины гиперкальциемии

    Вызвать повышение уровня кальция в крови могут многие причины. Среди них:

    • Неправильное употребление витамина D – с нарушениями рекомендованных доз.
    • Изменения в работе эндокринной системы, когда паращитовидная железа начинает работать в чрезмерно активном режиме.
    • Возникновение злокачественных опухолей. Особенно такое состояние характерно для рака молочной железы, легких и крови.
    • Почечная недостаточность.
    • Бесконтрольное употребление продуктов, содержащих высокие концентрации кальция, а также прием витаминных комплектов без рекомендаций врача.
    • Туберкулез.
    • Сильное обезвоживание организма.

    Кроме того, малоподвижный образ жизни, вызванный вынужденной иммобилизацией конечностей, например при переломах или параличе, также становится причиной высокого содержания кальция в крови. 

    Как проявляется гиперкальциемия

    Обратить внимание на свое здоровье и узнать уровень кальция в организме, если без видимых причин начали проявляться следующие симптомы:

    • отказ от пищи, обусловленный потерей аппетита;
    • затруднение дефекации, особенно на регулярной основе;
    • постоянно мучающая жажда;
    • отсутствие силы в конечностях, что объясняется слабостью мышц;
    • обострение тревожности и склонность к депрессиям;
    • необъяснимая рвота или постоянная тошнота.

    Обезвоживание, которое развивается из-за высокого уровня кальция, вызвано повышенной активностью почек, реагирующих на избыток этого элемента. В связи с чем, второстепенными симптомами могут быть:

    • чувство пересыхания во рту;
    • темный цвет мочи;
    • отсутствие слюны;
    • общая слабость и сонливость.

    При первых признаках обезвоживания нужно немедленно вызвать медицинскую помощь, так как это состояние может привести к летальному исходу. До приезда врача больного показано обильно поить теплыми напитками.

    К каким осложнениям может привести

    Когда случайно был обнаружен высокий уровень кальция, необходимо незамедлительно принимать меры, чтобы избежать осложнений. Игнорирование нарушения обмена веществ может привести к:

    • Остеопарозу. Отсутствие адекватного лечения ведет к тому, что кальций высвобождается из скелета в кровоток. Это становится основной причиной истончения костей и суставов, а значит, повышается хрупкость костей. У 85% больных с гиперкальциемией наблюдается искривление позвоночника.
    • Формированию камней в почках. Почки – парный фильтрующий орган, который очищает кровь, а значит, они копят в себе в том числе и кальций. К сожалению, на ранней стадии выявить камни невозможно. Они дают о себе знать тогда, когда ситуация уже запущена и начинается закупорка протоков или движение камней по мочеточникам, что всегда связано с нестерпимой болью.
    • Слабоумие и другие расстройства центральной нервной системы.
    • Нарушения сердечного ритма.

    Первыми, как правило, страдают опорно-двигательный аппарат и почки. При частых позывах к мочеиспусканию проверять нужно не только мочевой пузырь, но и кровь на содержание кальция.

    Как диагностировать гиперкальциемию

    Если избыток кератина или нарушения в работе печени можно определить по желтоватому цвету кожи, то избыток кальция на глаз нельзя диагностировать. Узнать уровень кальция можно через несложный биохимический анализ крови. Если лаборатория отметит избыток элемента, будет назначено дополнительное обследование, которое уже направлено на выявление причины нарушения обмена веществ.

    Женщинам показана маммография с целью исключения рака молочной железы. В то же время важно пройти рентгенографию грудного отдела. Для того, чтобы выяснить, насколько кости потеряли свою прочность, показана магнитно-резонансная томограмма. Она покажет плотность скелета и выявит особенно истощенные участки. 

    Если пациент принимает на постоянной основе какие-либо медикаменты, об этом следует обязательно сообщить своему лечащему врачу, чтобы он учитывал это при расшифровке диагностических материалов.

    Лечение гиперкальциемии

    В определенных случаях медикаментозное лечение не назначается. Это касается тех случаев, когда уровень кальция не сильно превышает допустимые пределы нормы. В такой ситуации достаточно обсудить коррекцию режима питания, включая перечень запрещенных продуктов, в число которых входят:

    • молоко;
    • сыр;
    • творог;
    • йогурт;
    • кефир;
    • орехи.

    Через определенный промежуток времени пациенту будет назначен повторный анализ крови. Он покажет, нормализовался ее состав или нет.

    В более тяжелых ситуациях могут быть назначены диуретики, при условии, что работа почек не нарушена, и организму не грозит обезвоживание. Важно строго соблюдать дозировку, потому как такие препараты ведут к резкому снижению артериального давления.

    Если избыток кальция вызван серьезными проблемами со здоровьем, больной будет госпитализирован для оказания медицинской помощи.

    О чем нужно помнить

    Очень важно питаться разнообразно и полноценно. От этого зависит состав крови, питание клеток организма и поддержание баланса полезных веществ. Не следует без надобности принимать препараты, содержание кальций и другие витаминные комплексы. Только после лабораторной диагностики может быть назначен курс приема синтетических витаминов.


    Заболевания паращитовидных желез. Лечение в клинике Агада в Пятигорске.

    Где находятся паращитовидные железы.

    Небольшие парные железы, называемые паращитовидными, расположены позади щитовидной железы. Обычно их у человека – четыре.

     

    Паратгормон — регулятор кальция в организме.

    Паращитовидные железы регулируют уровень кальция в организме, происходит это при помощи выработки в паращитовидных железах паратиреоидного гормона и кальцитонина, который выступает в качестве антагониста паратгормона и вырабатывается С-клетками щитовидной железы. Паратгормон влияет на выделение кальция из костных тканей, когда рецепторы паращитовидных желез реагируют на уменьшение содержания кальция в крови ниже определенного уровня. Кальцитонин возвращает кальций в кости, влияет на выведение излишков кальция с мочой, задерживает всасывание кальция в кишечнике. Еще одним веществом, регулирующим уровень кальция в крови, является кальцитриол. Этот гормон представляет собой активную форму витамина Д и способствует активизации всасывания кальция в кишечнике, одновременно задерживая его выведение через почки. Таким образом, заболевания паращитовидных желез приводят к избытку или недостатку синтеза паратгормона, влияющего на  кальциевый обмен.

     

    Гиперпаратиреоз первичный и вторичный.

    Если говорить о симптомах гиперпаратиреоза, то ими в первую очередь страдают костная система и почки. Гиперпаратиреоз делится на первичный и вторичный. В первом случае избыточный синтез паратгормона объясняется гиперплазией или аденомой паращитовидных желез. Низкое содержание кальция в крови, происходящее в течение длительного времени, приводит к возникновению вторичного гиперпаратиреоза. Гиперпаратиреоз приводит к деминерализации, размягчению костей, фиброзно-кистозным образованиям в костях, остеопорозу, переломам. Повышенное содержание кальция в крови вызывает болезни почек, в первую очередь, мочекаменную болезнь. Гиперкальциемия приводит к нарушениям в психическом состоянии: сонливости, быстрой утомляемости, снижению памяти, высокая гиперкальциемия может вызвать кому.

     

    Гипопаратиреоз.

    Недостаток синтеза паратгормона в паращитовидных железах (гипопаратиреоз) вызывает гипокальциемию. Причины гипопаратериоза могут быть наследственными, аутоиммунными или объясняться повреждениями паращитовидных желез. При недостатке кальция повышается нервно-мышечная возбудимость (спазмы, судороги, онемения). Нервные проявления могут доходить до эпилептических припадков. Симптомами гипокальциемии являются тахикардия, испарина, хрупкие ногти, бледная и сухая кожа, плохой рост зубов у детей. Острая гипокальциемия может приводить к судорожным припадкам, спазму гортани. Симптомы гипопаратиреоза совпадают с псевдогипопаратиреозом, при котором, из-за генетического сбоя, организм нечувствителен к парагоромону. Дополнительными симптомам гипокальциемии и гипопаратиреоза являются низкий рост, широкая шея, нарушение половой функции.

     

    Кальций жизненно необходим человеку. Повреждение паращитовидных желез, нарушение их работы, вызывает эндокринные заболевания, приводит к дисбалансу фосфорно-кальциевого обмена, что влечет за собой почечную недостаточность, повреждения костей, психические расстройства.

     

    Диагностика патологии паращитовидных желез.

    Заболевания паращитовидных желез, как правило, не обладают специфическими проявлениями, и зачастую врачи гоняют пациентов друг к другу и не могут выяснить причину вышеперечисленных симптомов.
    Действительно, поставить диагноз по клинической картине достаточно сложно. Необходима консультация опытного врача эндокринолога, для обследования пациента, трактовки полученных результатов и назначения лечения.
    Возможные обследования:
    • УЗИ щитовидной и паращитовидных желез – одно из самых информативных исследования, конечно, если проводить его на аппарате экспертного класса. Результаты зависят от опыта врача УЗ-диагностики, так как часто за паращитовидные железы принимают узлы щитовидной железы, лимфатические узлы, мышцы, сосуды и так далее.
    • Компьютерная томография с внутривенным контрастированием — очень чувствительный метод исследования, его преимущество заключается в том, что можно выявлять загрудинные паращитовидные железы.
    • МРТ и рентгенологические исследования.
    • Ультразвуковая денситометрия – для оценки плотности костной ткани
    • Радионуклидная диагностика — оценка функциональной активности образований паращитовидных желёз.
    • Общий анализ мочи
    • Биохимический анализ крови
    • Паратгормон

    Принципы лечения патологии паращитовидных желез.

     

     


    Целями лечения является:
    • привести в норму уровень кальция, а в идеале – и паратгормона в крови;
    • устранить симптомы;
    • предотвратить дальнейшее усугубление нарушений со стороны костей и других внутренних органов.

    Гиперкальциемия — Диагностика и лечение

    Диагноз

    Поскольку гиперкальциемия может вызывать мало признаков или симптомов, если таковые имеются, вы можете не знать, что у вас заболевание, пока обычные анализы крови не покажут высокий уровень кальция в крови. Анализы крови также могут показать, высокий ли у вас уровень паратиреоидного гормона, что указывает на гиперпаратиреоз.

    Чтобы определить, вызвана ли ваша гиперкальциемия таким заболеванием, как рак или саркоидоз, ваш врач может порекомендовать вам визуализирующие тесты ваших костей или легких.

    Дополнительная информация

    Показать дополнительную информацию

    Лечение

    Если у вас умеренная гиперкальциемия, вы и ваш врач можете наблюдать и ждать, наблюдая за вашими костями и почками с течением времени, чтобы убедиться, что они остаются здоровыми.

    При более тяжелой гиперкальциемии ваш врач может порекомендовать лекарства или лечение основного заболевания, включая хирургическое вмешательство.

    Лекарства

    В некоторых случаях ваш врач может порекомендовать:

    • Кальцитонин (миакальцин). Этот гормон лосося регулирует уровень кальция в крови. Побочным эффектом может быть легкая тошнота.
    • Кальцимиметики. Этот тип лекарств может помочь контролировать сверхактивные паращитовидные железы. Цинакальцет (Сенсипар) был одобрен для лечения гиперкальциемии.
    • Бисфосфонаты. Внутривенные препараты от остеопороза, которые могут быстро снизить уровень кальция, часто используются для лечения гиперкальциемии, вызванной раком. Риски, связанные с этим лечением, включают разрушение (остеонекроз) челюсти и определенные типы переломов бедра.
    • Деносумаб (Prolia, Xgeva). Этот препарат часто используется для лечения людей с гиперкальциемией, вызванной раком, которые плохо реагируют на бисфосфонаты.
    • Преднизон. Если ваша гиперкальциемия вызвана высоким уровнем витамина D, обычно полезно кратковременное применение стероидных таблеток, таких как преднизон.
    • Внутривенное введение жидкостей и мочегонных средств. Чрезвычайно высокий уровень кальция может потребовать неотложной медицинской помощи. Вам может потребоваться госпитализация для лечения внутривенным введением жидкостей и диуретиков, чтобы быстро снизить уровень кальция и предотвратить проблемы с сердечным ритмом или повреждение нервной системы.

    Хирургические и другие процедуры

    Проблемы, связанные с гиперактивностью паращитовидных желез, часто можно вылечить хирургическим путем по удалению ткани, вызывающей проблему. Во многих случаях поражается только одна из четырех паращитовидных желез. Специальный сканирующий тест использует инъекцию небольшой дозы радиоактивного материала, чтобы точно определить железу или железы, которые не работают должным образом.

    Паращитовидная железа

    Клинические испытания

    Изучите исследования клиники Mayo Clinic, в которых тестируются новые методы лечения, вмешательства и тесты как средства предотвращения, обнаружения, лечения или контроля этого состояния.

    Подготовка к приему

    Вы можете начать с посещения вашего основного лечащего врача. Однако вас, скорее всего, направят к врачу, специализирующемуся на лечении гормональных нарушений (эндокринологу).

    Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к встрече.

    Что вы можете сделать

    Перед приемом составьте список из:

    • Ваши симптомы, включая те, которые кажутся не связанными друг с другом, и когда они начались
    • Ключевая личная информация, , включая серьезные стрессы или недавние изменения в жизни, историю болезни и семейную историю болезни
    • Все лекарства, витамины и другие добавки , которые вы принимаете, включая дозы
    • Вопросы, которые следует задать своему врачу

    По возможности возьмите с собой члена семьи или друга, чтобы они помогли вам запомнить предоставленную вам информацию.

    Основные вопросы, которые следует задать врачу при гиперкальциемии:

    • Какая наиболее вероятная причина моих симптомов?
    • Какие тесты мне нужны?
    • Какие методы лечения доступны и какие вы рекомендуете?
    • Какие побочные эффекты можно ожидать от лечения?
    • Есть ли альтернативы основному подходу, который вы предлагаете?
    • У меня другие проблемы со здоровьем. Как мне лучше всего управлять ими вместе?

    Чего ожидать от врача

    Ваш врач, скорее всего, задаст вам вопросы, в том числе:

    • Улучшает ли что-нибудь ваши симптомы?
    • Что ухудшает ваши симптомы?
    • Были ли у вас камни в почках, переломы костей или остеопороз?
    • У вас болят кости?
    • У вас необъяснимая потеря веса?
    • Были ли у членов семьи гиперкальциемия или камни в почках?

    Причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

    Обзор

    Что такое гиперкальциемия?

    Гиперкальциемия или уровень кальция в крови выше нормы — довольно частая находка.Анализы крови, такие как те, которые собираются для ежегодного медицинского осмотра, сегодня обычно проверяют уровень кальция. Это позволяет врачам рано обнаруживать аномально высокий уровень кальция.

    Кальций является важным минералом в нашем организме на протяжении всей жизни для роста костей, прочности костей, поддержания надлежащего уровня гормонов и оптимального функционирования нервов, мышц и мозга. Уровень кальция обычно очень тщательно контролируется организмом. Однако некоторые лекарства и состояния могут привести к повышению уровня кальция в крови.

    В прошлом такие осложнения, как потеря костной массы и переломы, камни в почках, почечная недостаточность, гипертония и брадикардия (замедление сердечного ритма), обычно выявлялись в результате длительного отсутствия лечения высокого уровня кальция. Сейчас их редко можно увидеть благодаря анализам крови, которые позволяют проводить профилактическое лечение.

    Симптомы и причины

    Что вызывает гиперкальциемию?

    Гиперкальциемия может быть вызвана более чем 25 отдельными заболеваниями, приемом нескольких лекарств и даже обезвоживанием.Первичный гиперпаратиреоз и различные виды рака составляют наибольший процент всех пациентов с гиперкальциемией.

    При первичном гиперпаратиреозе одна или несколько из четырех паращитовидных желез, расположенных за щитовидной железой на шее, вырабатывают слишком много паратироидного гормона. Обычно паращитовидные железы работают с почками, скелетом и кишечником, тщательно регулируя уровень кальция в крови. Но иногда паращитовидная железа становится гиперактивной, в результате чего выделяется избыток паратироидного гормона и повышается уровень кальция в крови.

    Обычные лекарства, такие как гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики (назначаемые при гипертонии и отеках), литий и чрезмерное потребление витамина D, витамина А или кальция могут привести к гиперкальциемии. Прием слишком большого количества карбоната кальция в форме Tums® или Rolaids® на самом деле является одной из наиболее частых причин гиперкальциемии.

    Рак легких, рак груди и некоторые виды рака крови могут вызывать гиперкальциемию, которая может стать серьезной. К другим менее частым причинам гиперкальциемии относятся:

    Каковы симптомы гиперкальциемии?

    Хотя симптомы гиперкальциемии встречаются редко, они могут включать:

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется гиперкальциемия?

    Ваш врач назначит анализ крови, чтобы определить, есть ли у вас гиперкальциемия.Если уровень кальция повышен, ваш врач будет часто проверять ваши лекарства и историю болезни, а также проводить медицинский осмотр. Если очевидной причины нет, ваш врач может попросить вас посетить эндокринолога, который проведет дальнейшее обследование и обследование.

    Ведение и лечение

    Как лечится гиперкальциемия?

    Лечение гиперкальциемии зависит от причины и степени тяжести заболевания. Часто врач может сказать вам, что уровень кальция можно снизить, если вы:

    • Пейте больше воды
    • Перейти на диуретик, не содержащий тиазидов, или лекарство от кровяного давления
    • Stop антациды, богатые кальцием, таблетки
    • Стоп кальциевые добавки

    Если гиперкальциемия вызвана сверхактивной паращитовидной железой, ваш врач может рассмотреть несколько вариантов:

    • Тщательный мониторинг уровня кальция
    • Направление в хирургию для удаления гиперактивных желез
    • Начало приема лекарств, таких как цинакальцет (Sensipar®), которые используются для лечения гиперкальциемии
    • Использование бисфосфонатов, лекарств от остеопороза, вводимых внутривенно (иглой через вены) для лечения гиперкальциемии, вызванной раком
    • Использование деносумаба (XGEVA®), еще одного препарата, укрепляющего кости, для пациентов с гиперкальциемией, вызванной раком, которые не реагируют на бисфосфонаты.

    Если гиперкальциемия тяжелая и / или вызывает значительные симптомы, ваш врач может порекомендовать немедленную госпитализацию для внутривенного введения жидкостей и других методов лечения.

    Профилактика

    Как предотвратить гиперкальциемию?

    Не все виды гиперкальциемии можно предотвратить, но рекомендуется избегать чрезмерного приема таблеток кальция и антацидов на основе кальция. Обязательно поговорите со своим врачом, если у вас есть семейная история с высоким содержанием кальция, камнями в почках или паращитовидными железами. Избегайте приема пищевых добавок, витаминов или минералов, не посоветовавшись предварительно с врачом.

    Перспективы / Прогноз

    Каков прогноз (перспективы) при гиперкальциемии?

    Прогноз, как и лечение, зависит от причины и тяжести гиперкальциемии.Если уровень кальция в сыворотке повышен лишь незначительно, у вас, вероятно, будет мало или совсем не будет никаких осложнений. Когда гиперкальциемия является результатом основного состояния здоровья или заболевания, прогноз зависит от вашего общего состояния здоровья и конкретных обстоятельств.

    Причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

    Обзор

    Что такое гиперкальциемия?

    Гиперкальциемия или уровень кальция в крови выше нормы — довольно частая находка.Анализы крови, такие как те, которые собираются для ежегодного медицинского осмотра, сегодня обычно проверяют уровень кальция. Это позволяет врачам рано обнаруживать аномально высокий уровень кальция.

    Кальций является важным минералом в нашем организме на протяжении всей жизни для роста костей, прочности костей, поддержания надлежащего уровня гормонов и оптимального функционирования нервов, мышц и мозга. Уровень кальция обычно очень тщательно контролируется организмом. Однако некоторые лекарства и состояния могут привести к повышению уровня кальция в крови.

    В прошлом такие осложнения, как потеря костной массы и переломы, камни в почках, почечная недостаточность, гипертония и брадикардия (замедление сердечного ритма), обычно выявлялись в результате длительного отсутствия лечения высокого уровня кальция. Сейчас их редко можно увидеть благодаря анализам крови, которые позволяют проводить профилактическое лечение.

    Симптомы и причины

    Что вызывает гиперкальциемию?

    Гиперкальциемия может быть вызвана более чем 25 отдельными заболеваниями, приемом нескольких лекарств и даже обезвоживанием.Первичный гиперпаратиреоз и различные виды рака составляют наибольший процент всех пациентов с гиперкальциемией.

    При первичном гиперпаратиреозе одна или несколько из четырех паращитовидных желез, расположенных за щитовидной железой на шее, вырабатывают слишком много паратироидного гормона. Обычно паращитовидные железы работают с почками, скелетом и кишечником, тщательно регулируя уровень кальция в крови. Но иногда паращитовидная железа становится гиперактивной, в результате чего выделяется избыток паратироидного гормона и повышается уровень кальция в крови.

    Обычные лекарства, такие как гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики (назначаемые при гипертонии и отеках), литий и чрезмерное потребление витамина D, витамина А или кальция могут привести к гиперкальциемии. Прием слишком большого количества карбоната кальция в форме Tums® или Rolaids® на самом деле является одной из наиболее частых причин гиперкальциемии.

    Рак легких, рак груди и некоторые виды рака крови могут вызывать гиперкальциемию, которая может стать серьезной. К другим менее частым причинам гиперкальциемии относятся:

    Каковы симптомы гиперкальциемии?

    Хотя симптомы гиперкальциемии встречаются редко, они могут включать:

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется гиперкальциемия?

    Ваш врач назначит анализ крови, чтобы определить, есть ли у вас гиперкальциемия.Если уровень кальция повышен, ваш врач будет часто проверять ваши лекарства и историю болезни, а также проводить медицинский осмотр. Если очевидной причины нет, ваш врач может попросить вас посетить эндокринолога, который проведет дальнейшее обследование и обследование.

    Ведение и лечение

    Как лечится гиперкальциемия?

    Лечение гиперкальциемии зависит от причины и степени тяжести заболевания. Часто врач может сказать вам, что уровень кальция можно снизить, если вы:

    • Пейте больше воды
    • Перейти на диуретик, не содержащий тиазидов, или лекарство от кровяного давления
    • Stop антациды, богатые кальцием, таблетки
    • Стоп кальциевые добавки

    Если гиперкальциемия вызвана сверхактивной паращитовидной железой, ваш врач может рассмотреть несколько вариантов:

    • Тщательный мониторинг уровня кальция
    • Направление в хирургию для удаления гиперактивных желез
    • Начало приема лекарств, таких как цинакальцет (Sensipar®), которые используются для лечения гиперкальциемии
    • Использование бисфосфонатов, лекарств от остеопороза, вводимых внутривенно (иглой через вены) для лечения гиперкальциемии, вызванной раком
    • Использование деносумаба (XGEVA®), еще одного препарата, укрепляющего кости, для пациентов с гиперкальциемией, вызванной раком, которые не реагируют на бисфосфонаты.

    Если гиперкальциемия тяжелая и / или вызывает значительные симптомы, ваш врач может порекомендовать немедленную госпитализацию для внутривенного введения жидкостей и других методов лечения.

    Профилактика

    Как предотвратить гиперкальциемию?

    Не все виды гиперкальциемии можно предотвратить, но рекомендуется избегать чрезмерного приема таблеток кальция и антацидов на основе кальция. Обязательно поговорите со своим врачом, если у вас есть семейная история с высоким содержанием кальция, камнями в почках или паращитовидными железами. Избегайте приема пищевых добавок, витаминов или минералов, не посоветовавшись предварительно с врачом.

    Перспективы / Прогноз

    Каков прогноз (перспективы) при гиперкальциемии?

    Прогноз, как и лечение, зависит от причины и тяжести гиперкальциемии.Если уровень кальция в сыворотке повышен лишь незначительно, у вас, вероятно, будет мало или совсем не будет никаких осложнений. Когда гиперкальциемия является результатом основного состояния здоровья или заболевания, прогноз зависит от вашего общего состояния здоровья и конкретных обстоятельств.

    Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

    Автор

    Махендра Аграхаркар, MD, MBBS, FACP, FASN Клинический адъюнкт-профессор медицины, Медицинский колледж Бейлора; Президент и главный исполнительный директор Space City Associates of Nephrology

    Махендра Аграхаркар, доктор медицины, MBBS, FACP, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества нефрологов, Национального фонда почек

    Раскрытие информации: раскрывать нечего .

    Соавтор (ы)

    O Дэвид Деллинджер, III, доктор медицины Доцент кафедры семейной медицины и внутренней медицины Медицинской школы Университета Алабамы в Бирмингеме

    O Дэвид Деллинджер, III, доктор медицины является членом следующих медицинских обществ: Американская академия Хосписная и паллиативная медицина, Американский колледж врачей-Американское общество внутренней медицины, Американское гериатрическое общество, AMDA — Общество пост-острой и долгосрочной медицины, Американское общество наркологической медицины

    Раскрытие: нечего раскрывать.

    Арун Кумар Гангахедкар, доктор медицины, FRACP Консультант по общей педиатрии, Детская больница Starship / Госпиталь Вайтакере, Новая Зеландия

    Раскрытие: Ничего не говорится.

    Специальная редакционная коллегия

    Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

    Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу.для: Medscape.

    Christie P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA Профессор, кафедра внутренней медицины, отделение нефрологии, отделения педиатрии, акушерства и гинекологии, медицинский директор, Программа трансплантации почек и почек / поджелудочной железы, Больницы и клиники Университета Айовы

    Christie P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской кардиологической ассоциации, Американского общества нефрологов, Королевского колледжа врачей

    Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

    Главный редактор

    Vecihi Batuman, MD, FASN Huberwald Профессор медицины, отделение нефрологии и гипертонии, временный заведующий кафедрой медицины Деминга, медицинский факультет Тулейнского университета

    Vecihi Batuman, MD, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей, Американское общество гипертонии, Американское общество нефрологов, Международное нефрологическое общество, Южное общество клинических исследований

    Раскрытие: нечего раскрывать.

    Оценка и терапия гиперкальциемии

    Mo Med. Март-апрель 2011 г .; 108 (2): 99–103.

    Надя Хури, доктор медицины

    Надя Хури, доктор медицины, клинический научный сотрудник отделения эндокринологии, метаболизма и липидных исследований Вашингтонского университета в Сент-Луисе

    Ким А. Кармайкл, доктор медицины

    Ким А. Кармайкл, доктор медицины, FACP, член MSMA с 1978 года, доцент медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе

    Автор, отвечающий за переписку. Авторское право, 2011 г., Медицинская ассоциация штата Миссури. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Гиперкальциемия — распространенное, но тяжелое заболевание. Это происходит в результате ПТГ-зависимой или независимой повышенной резорбции костной ткани, увеличения зависимой от витамина D абсорбции или в результате применения различных лекарств и веществ. Амбулаторная гиперкальциемия чаще всего вызывается первичным гиперпаратиреозом, тогда как злокачественные новообразования являются причиной большинства стационарных заболеваний. Лечение включает адекватную гидратацию, внутривенное введение бисфосфонатов и иногда кальцитонина в качестве временной меры. Также важно лечение основной причины, например, химиотерапия при злокачественных новообразованиях или паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе.

    Введение

    Гиперкальциемия является сложной задачей для клиницистов из-за ее широкого дифференциального диагноза, неспецифических проявлений и разнообразных методов лечения. Здесь мы рассматриваем нормальный гомеостаз кальция как основу для обсуждения патогенеза гиперкальциемии, затем исследуем клинические проявления гиперкальциемии, ее диагностическую оценку и соответствующие варианты лечения.

    Нормальный гомеостаз кальция

    Гомеостаз кальция сбалансирован — экскреция с мочой приблизительно соответствует потреблению с пищей.Типичное ежедневное потребление кальция составляет около одного грамма, из которых всасывается около 200 мг. Всасывание кальция в кишечнике происходит через пассивные механизмы трансцеллюлярного транспорта с низкой емкостью и активные витамин D-зависимые. Половина циркулирующего кальция связана с белками или анионами. Другая половина свободно циркулирует в виде ионизированного кальция, и ее можно определять и регулировать. После кишечной абсорбции кальций всасывается в кости или выводится через почки. Гормон паращитовидной железы (ПТГ), секретируемый главными клетками паращитовидной железы и высвобождаемый в ответ на падение ионизированного кальция, увеличивает дифференцировку остеобластов в остеокласты и увеличивает активность остеокластов, что приводит к резорбции костей и высвобождению кальция.Система лиганд RANK-RANK-OPG опосредует эти эффекты. В почках ПТГ стимулирует канальцевую реабсорбцию кальция и ингибирует реабсорбцию фосфата, что приводит к повышению уровня кальция в сыворотке и снижению уровня фосфора. ПТГ также стимулирует 1α-гидроксилазу для преобразования витамина D в его активную форму (1,25-дигидроксивитамин D или 1,25 (OH) 2 D), что затем увеличивает всасывание кальция в кишечнике. Этот активный витамин D также усиливает действие ПТГ на почки.

    Дифференциальная диагностика гиперкальциемии

    Этиология гиперкальциемии наиболее легко обсуждается с точки зрения нарушений нормального гомеостаза кальция.Преобладающим механизмом, приводящим к гиперкальциемии, является усиление резорбции костной ткани.

    Первичный гиперпаратиреоз (pHPT) встречается у 1 из 500–1 из 1000 человек и наиболее часто встречается в шестом десятилетии жизни с преобладанием женщин. На его долю приходится 50–60% случаев гиперкальциемии в амбулаторных условиях 1 . Восемьдесят процентов случаев связаны с одной доброкачественной аденомой, а 15–20% — с гиперплазией четырех желез. Карцинома паращитовидной железы составляет менее 0,5% случаев 2 . Соответствующее повышение уровня ПТГ при хронической болезни почек (ХБП) может происходить при гипокальциемии из-за дефицита 1,25 (ОН) 2 D, что называется вторичным гиперпаратиреозом.Более тяжелая и длительная ХБП может привести к автономной выработке ПТГ, называемой третичным гиперпаратиреозом, с последующей гиперкальциемией. Это может не исчезнуть с восстановлением нормальной функции почек после трансплантации почки 3 .

    Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями (МАГ), возникает из-за повышенной резорбции костной ткани и является основной причиной гиперкальциемии в стационаре. 1 . Встречается в 20–30% злокачественных новообразований и ассоциируется с плохим прогнозом 2 . Родственный ПТГ пептид (PTHrP) играет главную роль в этом процессе, увеличивая дифференцировку и активность остеокластов.Резорбция костей высвобождает трансформирующий фактор роста бета, который действует на рецепторы PTHrP на опухолевых клетках, увеличивая продукцию PTHrP.

    MAH происходит через четыре механизма 4 . Во-первых, на локальную остеолитическую гиперкальциемию приходится 20% МАГ. Это происходит с обширными метастазами в скелете, такими как множественная миелома и рак груди. Локальное высвобождение цитокинов, включая PTHrP, приводит к дифференцировке остеокластов. Высвобождаемые компоненты костного матрикса обладают хемотаксическим действием по отношению к опухолевым клеткам и могут затем увеличивать их метастатический потенциал.Функция остеобластов также может быть подавлена, как при множественной миеломе 5 . Во-вторых, системная секреция PTHrP может привести к гиперкальциемии, называемой гуморальной гиперкальциемией злокачественной опухоли. Плоскоклеточная карцинома встречается чаще всего, но ее также можно увидеть в опухолях почек, мочевого пузыря, яичников, молочной железы и нейроэндокринных опухолях. В-третьих, эктопическая продукция 1,25 (OH) 2 D некоторыми лимфомами и дисгерминомами яичников может вызывать гиперкальциемию за счет увеличения всасывания кальция в кишечнике. Наконец, чрезвычайно редкие опухоли могут эктопически секретировать ПТГ — в литературе об этом сообщается только примерно в десяти случаях 2 .

    Повышенная резорбция костной ткани, вызванная гормоном щитовидной железы, вызывает легкую гиперкальциемию у 15–20% пациентов с тиреотоксичностью 6 . Длительное повышение уровня витамина А, вызывающее повышенный уровень интерлейкина-6, также может привести к усилению резорбции костей. Это можно увидеть при приеме более 50 000 международных единиц витамина А в день или после использования витамина А (цис- или полностью транс-ретиноевой кислоты) в определенных схемах лечения рака. Иммобилизация и костная болезнь Педжета способствуют усилению резорбции костной ткани.

    Повышенное всасывание кальция в кишечнике, зависящее от витамина D, также может вызывать гиперкальциемию. Чрезмерное употребление витамина D в его различных формах (витамин D, кальцитриол, кальцидиол или кальципотриол местного применения) может повысить уровень витамина D. Гиперкальциемия, вызванная приемом кальцитриола, является относительно преходящей (от одного до двух дней), но из-за приема витамина D или кальцидиола может быть более серьезной и продолжительной. Гипервитаминоз D также может быть связан с эндогенным продуцированием 1,25 (OH) 2 D, например, при гранулематозных заболеваниях, включая туберкулез, грибковые инфекции, СПИД, саркоидоз и гранулематоз Вегенера, 7 , а иногда и без выявленных причин.

    Повышенное потребление кальция у нормального человека не может вызвать гиперкальциемию, за исключением молочно-щелочного синдрома, наблюдаемого при приеме большого количества молока или карбоната кальция, как при лечении диспепсии или остеопороза 8 , или при парентеральном введении стационарным больным (особенно иммобилизованным). Метаболический алкалоз и почечная недостаточность возникают одновременно. Гиперкальциемия также может возникать при одновременном лечении дефицита витамина D и гиперфосфатемии кальцитриолом и карбонатом или ацетатом кальция, соответственно, при ХБП.

    К другим причинам гиперкальциемии относятся лекарственные препараты, эндокринные нарушения и острое повреждение почек. Хроническая литиевая терапия, вероятно, изменяет уставку секреции ПТГ, что приводит к увеличению ПТГ и гиперкальциемии. Тиазидные диуретики снижают выведение кальция с мочой и могут привести к явной гиперкальциемии у пациентов с нарушенной резорбцией костей. Другие вещества и лекарства также могут редко вызывать гиперкальциемию, включая теофиллин, алюминий и бериллий.

    Острая надпочечниковая недостаточность может вызывать гиперкальциемию через несколько механизмов, включая изменение физиологии костей и почек и сокращение объема.Феохромоцитома может увеличивать продукцию PTHrP или повышать уровень кальция с помощью еще не выявленных механизмов. Устранение острого повреждения почек на фоне рабдомиолиза может вызвать гиперкальциемию за счет мобилизации кальция, ранее депонированного в поврежденной мышце, в дополнение к степени вторичного гиперпаратиреоза из-за острого повреждения почек. Предыдущий вторичный гиперпаратиреоз также может объяснить преходящую гиперкальциемию после успешной трансплантации почки.

    Последним в дифференциале является доброкачественное, в основном бессимптомное заболевание, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ).Это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное гетерозиготной мутацией с потерей функции рецептора, чувствительного к кальцию, в ткани паращитовидной железы и почек 9 . Мутация приводит к нормальному или слегка повышенному уровню ПТГ, гиперкальциемии, гипокальциурии и нормальной или умеренной гипермагниемии.

    Клиническая картина

    Клиническая картина гиперкальциемии зависит от степени повышения уровня кальция и скорости его повышения. Гиперкальциемия поражает несколько систем органов.

    У большинства пациентов с pHPT будет умеренная гиперкальциемия (<12 мг / дл), бессимптомная или неспецифическая. Хотя кальций в диапазоне 12–14 мг / дл может переноситься хронически, резкое повышение этого уровня может вызвать серьезные симптомы. Напротив, в MAH повышение кальция обычно более быстрое и достигает более высокого уровня 1 .

    Пациенты с легкой гиперкальциемией, особенно с pHPT, описывают когнитивную дисфункцию, включая проблемы с памятью, потерю инициативы, тревогу и депрессию — все из которых улучшаются при лечении 10 .При более тяжелых уровнях гиперкальциемии, особенно с быстрым ростом или у пожилых пациентов, могут возникать изменения в сенсориуме, включая летаргию, ступор и кому. Электроэнцефалограмма может показывать пониженное напряжение.

    Гиперкальциемия может вызывать брадиартимию. Это может сократить интервал QTc, но не увеличивает вызванную аритмию. 11 Может повысить чувствительность к дигиталису. 12 Хроническая гиперкальциемия может привести к кальцификации сердечных клапанов, миокарда и коронарных артерий.Чаще могут возникать артериальная гипертензия и псевдоподагра, а также диффузные артралгии и патологические переломы. Исторически сложилось так, что кистозно-фиброзный остит был патогномоничным, но из-за более раннего диагноза и более легкой гиперкальциемии в настоящее время это встречается редко. Гиперкальциемия также приводит к различной степени слабости периферических мышц, скорее проксимальных, чем дистальных.

    Желудочно-кишечные симптомы включают тошноту, рвоту и запор. Гиперкальциемия вызывает повышенную секрецию желудочного сока и ферментов поджелудочной железы, что приводит к тяжелой и рецидивирующей язвенной болезни и острому панкреатиту.

    Гиперкальциемия в почках проявляется разными способами. У 20 процентов людей с хронической гиперкальциемией развивается полиурия и полидипсия из-за снижения способности к концентрации внимания. Этот нефрогенный несахарный диабет может усугубить снижение объема циркулирующей крови из-за тошноты и плохого перорального приема, что затем еще больше усугубит гиперкальциемию. Длительная гиперкальциемия может привести к нефрокальцинозу из-за отложения кальция в канальцевых клетках и их возможной атрофии и, как следствие, фиброза. Почечный канальцевый ацидоз 1 типа возникает нечасто, но когда это происходит, возникающая гиперкальциурия и гипоцитратурия могут способствовать развитию нефролитиаза.Резкое повышение уровня кальция до более чем 12 мг / дл может вызвать обратимое острое повреждение почек из-за прямого сужения почечных сосудов и сокращения объема.

    Хотя исторические особенности могут быть многочисленны, физические данные о гиперкальциемии скудны. В редких случаях обследование роговицы выявляет ленточную кератопатию. Это выглядит как горизонтальная полоса поперек роговицы в открытой области между веками и может быть замечена при обследовании с помощью щелевой лампы.

    Диагностическая оценка

    Во-первых, необходимо определить подлинность гиперкальциемии.Гиперкальциемия без повышенного содержания ионизированного кальция может возникать при гиперальбуминемии, тяжелом обезвоживании или множественной миеломе с кальцийсвязывающим парапротеином. При гипоальбуминемии из-за тяжелого недоедания или хронического заболевания печени общий уровень кальция в сыворотке может быть нормальным при повышенном уровне ионизированного кальция. Коррекция содержания кальция в сыворотке крови на альбумин осуществляется путем изменения уровня кальция на 0,8 мг / дл на каждый 1 г / дл, когда альбумин ниже 4 г / дл 12 . Ацидоз усиливается, а алкалоз уменьшает ионизированный кальций из-за изменений в кальции, связанном с анионами 3 .

    Лабораторная оценка подтвержденной гиперкальциемии начинается с измерения интактного ПТГ. Повышенный уровень ПТГ обычно указывает на диагноз pHPT, но умеренное повышение также может быть связано с FHH, поэтому следующим шагом является определение фракционной экскреции кальция ((S Cr * U Ca ) / (S Ca * U Cr )). Значение менее 0,01 благоприятствует FHH. Следует отметить, что около 15–20% пациентов с PHTP будут иметь высокие нормальные уровни PTH 1 . Кроме того, при использовании лития можно увидеть высокий уровень кальция и ПТГ 1 .Для оценки pHPT ультразвуковое исследование шеи может выявить гипоэхогенный узел (ы), соответствующий аденоме паращитовидной железы 11 .

    Если ПТГ подавляется, рассматриваются другие причины гиперкальциемии. Если злокачественная опухоль очевидна, это вероятная причина, и измерение PTHrP не подходит. При подозрении на саркоидоз или лимфому может быть обнаружен повышенный уровень 1,25 (OH) 2 D и может потребоваться рентген грудной клетки. Если 25 (OH) D повышен, а 1,25 (OH) 2 D — нет, можно заподозрить прием витамина внутрь или его местное применение.

    Наконец, если исследования витамина D неубедительны, следует искать другие причины и руководствоваться анамнезом. Тиреотоксикоз может повышать содержание кальция и хлоридов и может быть диагностирован при обнаружении подавленного уровня тиреотропного гормона 1 . Низкий уровень натрия в сыворотке крови на фоне слабости или гипотензии может указывать на надпочечниковую недостаточность, что требует оценки уровня кортизола в сыворотке. Другие возможные лабораторные тесты включают определение уровня витамина А, если возможен гипервитаминоз А, SPEP и UPEP (и, возможно, измерение свободных легких цепей в сыворотке у пациентов с почечной недостаточностью), если подозревается множественная миелома, или метанефрины в плазме, если присутствует гипертензия и возможна феохромоцитома.

    Лечение

    Степень гиперкальциемии и скорость ее нарастания определяют интенсивность лечения. У большинства пациентов с первичным гиперпаратиреозом наблюдается легкое повышение (<12 мг / дл), бессимптомное течение или легкая симптоматика. Этих пациентов можно лечить амбулаторно. Они должны быть проинструктированы избегать обостряющих факторов, включая тиазидные диуретики, литий, истощение объема, длительный постельный режим или малоподвижный образ жизни, а также диету с высоким содержанием кальция (более 1 грамма / день). Адекватная пероральная гидратация около 3 литров в день важна для предотвращения нефролитиаза 11 .У пациентов с умеренной стабильной гиперкальциемией (12–14 мг / дл) можно соблюдать те же меры предосторожности, но большинству пациентов с уровнем кальция в сыворотке выше 12 мг / дл (особенно с быстрым повышением или с МАГ) требуется активное лечение.

    Гиперкальциемия, вызывающая ухудшение клинического состояния, называется гиперкальциемическим или паращитовидным кризом. 11 . Если из-за pHPT показана срочная паратиреоидэктомия 11 . Возможные признаки гиперкальциемического криза включают олигуиру или анурию и азотемию, сонливость и кому, остановку сердца, тяжелую и рецидивирующую язвенную болезнь, кальцифицирующий панкреатит, нефрокальциноз и рецидивирующий нефролитиаз.

    Основой лечения гиперкальциемии является гидратация изотоническим солевым раствором. Это исправляет истощение объема, вызванное несахарным диабетом, вызванным гиперкальциемией, и сопутствующими тошнотой и рвотой. Инфузия физиологического раствора от трех до шести литров в течение 24–48 часов может снизить уровень кальция на 1–3 мг / дл. Тщательный мониторинг важен, поскольку может развиться перегрузка жидкостью, особенно при заболевании сердца или почек. В этом случае инфузию физиологического раствора следует прекратить и дать петлевой диуретик (например, фуросемид).Доказательств традиционной практики лечения мочегонными средствами в сочетании с солевым раствором недостаточно. 13 Прямой кальциуретический эффект фуросемида ожидается только при дозах более 100 мг / час. Следовательно, петлевые диуретики лучше всего применять при перегрузке объемом после адекватной гидратации. Гиперкальциемия может усугубиться, если диуретики назначены до адекватной гидратации. При агрессивной гидратации и диурезе, вызванном фуросемидом, могут развиться гипокалиемия и гипомагниемия, которые следует скорректировать.Также может возникнуть гипофосфатемия, которая может способствовать гиперкальциемии. Восполнение энтерального фосфата до 2,5–3 мг / дл является предпочтительным, поскольку парентеральное введение может вызвать тяжелую гипокальциемию и почечную недостаточность 4 .

    Внутривенное введение бисфосфонатов произвело революцию в лечении гиперкальциемии, особенно при МАГ. Бисфосфонаты являются негидролизуемыми аналогами неорганического пирофосфата и адсорбируются на поверхности кости. Они препятствуют способности остеокластов резорбировать кость, подавляя высвобождение кальция.Максимальный эффект при внутривенном введении бисфосфонатов наступает через два-четыре дня, а эффект сохраняется в течение трех-четырех недель. Из-за большой продолжительности действия этих агентов важно сначала определить этиологию гиперкальциемии и устранить обратимые причины гиперкальциемии, прежде чем вводить эти агенты. Гипокальциемия может возникнуть, если вводить эти агенты с последующим исправлением обратимой причины. Из-за латентности их действия могут потребоваться временные меры, особенно у пациентов с опасной для жизни гиперкальциемией.Кальцитонин лосося, вводимый внутримышечно или подкожно в дозе максимум 6-8 МЕ / кг каждые 6 часов, может снизить уровень кальция в сыворотке крови в течение 4-6 часов. Его эффекты кратковременны (продолжаются 24–48 часов) из-за приобретенного сопротивления.

    Двумя бисфосфонатами, одобренными FDA, являются памидронат и золедроновая кислота. Оба агента связаны с риском развития остеонекроза челюсти, особенно у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей. Риск выше при более высоких общих дозах и более продолжительной терапии.Оба агента могут вызывать преходящее гриппоподобное заболевание и гипофосфатемию 2 . В сравнительных исследованиях было обнаружено, что золедроновая кислота более сильнодействующая и эффективная, хотя разница невелика. Памидронат дешевле 14 , и его гипокальциемический эффект исчезает быстрее, если обнаружена обратимая причина гиперкальциемии. Стандартные дозы — 4 мг золедроновой кислоты в течение 15 минут и 60 или 90 мг памидроната в течение двух-четырех часов. Введение должно происходить в течение более длительного периода времени и, возможно, уменьшено у пациентов с почечной недостаточностью.Пациентам с pHPT внутривенные бисфосфонаты предназначены для лечения острой тяжелой гиперкальциемии. Использование перорального бисфосфоната при pHPT улучшает плотность костей, но не влияет на уровни кальция в сыворотке или PTH.

    Другие методы лечения, которые реже используются при лечении гиперкальциемии, включают глюкокортикоиды, нитрат галлия, митрамицин, кальцимиметики и диализ. Диализ против ванны с низким содержанием кальция или без него является лечением в крайнем случае, но может быть показан людям с тяжелой гиперкальциемией и сопутствующей почечной или сердечной недостаточностью, у которых затруднена гидратация.Преднизон в дозах 20–40 мг в день можно применять пациентам с гранулематозной болезнью или лимфомой. Стероиды снижают выработку кальцитриола в активированных мононуклеарных клетках, обычно в течение трех дней 2 . Нитрат галлия используется редко из-за его частых и серьезных побочных эффектов, включая нефротоксичность, гипофосфатемию и анемию 3 . Как и бисфосфонаты, он подавляет резорбцию костной ткани остеокластами, и для его эффективности требуется несколько дней. Митрамицин — еще один редко используемый агент, подавляющий синтез РНК остеокластов.Хотя его эффекты быстрые, он имеет значительные побочные эффекты, включая повышение уровня трансаминаз, нефротоксичность, тромбоцитопению, тошноту и реакции экстравазации.

    Эстрогены и ралоксифен были изучены у женщин в постменопаузе с pHPT, но они улучшают плотность костной ткани без изменения уровней PTH или кальция. Кальцимиметики повышают чувствительность кальций-чувствительных рецепторов к клеткам паращитовидной железы, что приводит к снижению секреции ПТГ. Цинакальцет в настоящее время одобрен для лечения вторичного гиперпаратиреоза, вызванного почечной недостаточностью, где было показано, что он снижает уровень ПТГ и неблагоприятные исходы, связанные с гиперкальциемией.При pHPT препарат может снижать уровень кальция в сыворотке крови, но он еще не одобрен для использования в этом состоянии 15 . Цинакальцет может использоваться для лечения карциномы паращитовидных желез или гиперпаратиреоза, когда гиперкальциемия сохраняется после операции или операция больше не возможна из-за других сопутствующих заболеваний. Основные побочные эффекты — тошнота, рвота и головная боль. Наконец, FDA недавно одобрило деносумаб, моноклональное антитело против лиганда RANK для лечения постменопаузального остеопороза.Агенты, влияющие на путь RANK-RANKL, имеют потенциал в качестве возможных будущих методов лечения гиперкальциемии, особенно при злокачественных новообразованиях 14 .

    Паратиреоидэктомия остается методом лечения pHPT. Установлены рекомендации по паратиреоидэктомии (см.) 16 . Обязательно направление к опытному хирургу. Хотя предоперационные исследования локализации популярны, они не повышают вероятность успеха опытного хирурга у пациента, ранее не перенесшего операцию на шее 17 .Пациентам, которым не выполнялась паратиреоидэктомия, необходим мониторинг двухгодичных уровней кальция в сыворотке, годового креатинина сыворотки и годовой плотности костной ткани в трех точках 18 . Нет необходимости контролировать 24-часовое выведение кальция с мочой. Добавки витамина D в низких дозах (400–800 МЕ / день) необходимы тем, у кого одновременно наблюдается недостаточность или дефицит витамина D и pHPT. Недавние исследования показали, что клинические и лабораторные характеристики pHPT более серьезны в регионах, где дефицит витамина D является эндемическим, а дефицит витамина D, по-видимому, более распространен при pHPT 19 .Из-за риска гиперкальциемии восполнение запасов витамина D должно быть осторожным.

    Таблица 1

    Показания к паратиреоидэктомии при бессимптомном первичном гиперпаратиреозе *

    • Уровень кальция в сыворотке> 1,0 мг / дл выше верхнего предела нормы

    • Возраст <50 лет

    • Клиренс креатинина <60 мл / мин / 1,73 м 2

    • Т-балл по DEXA <−2,5 на любом участке и / или предыдущем переломе / хрупкости

    Заключение

    Гиперкальциемия — это заболевание, которое встречается во всех возрастных группах и связано с заболеваемостью и смертностью.Первичный гиперпаратиреоз и гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, составляют 80–90% гиперкальциемии. При лечении руководствуются клиническим определением необходимости агрессивных мер. Солевой раствор необходим. Внутривенные бисфосфонаты обладают сильным и длительным действием, но их использование должно быть ограничено пациентами с соответствующим диагнозом. Лучшее лечение первичного гиперпаратиреоза — это паратиреоидэктомия, выполняемая опытным хирургом. Оптимальные подходы к лечению гиперкальциемии все еще развиваются, учитывая доступность новых агентов.

    Биография

    Надя Хури, доктор медицины, клинический научный сотрудник отдела эндокринологии, метаболизма и липидных исследований, а Ким А. Кармайкл, доктор медицины, FACP, член MSMA с 1978 года, является доцентом медицины; оба находятся в Вашингтонском университете в Сент-Луисе.

    Контактное лицо: [email protected]

    Справочная информация

    1. Лафферти Ф.В. Дифференциальный диагноз гиперкальциемии. J Bone Miner Res. 1991; 6 (Приложение 2): S51–59. обсуждение S61. [PubMed] [Google Scholar] 2.Макрас П., Папапулус С.Е. Медикаментозное лечение гиперкальциемии. Гормоны. 2009; 8: 83–95. [PubMed] [Google Scholar] 3. Бушинский Д.А., Монах Р.Д. Квинтет электролитов: кальций. Ланцет. 1998. 352: 306–311. [PubMed] [Google Scholar] 4. Стюарт А.Ф. Клиническая практика. Гиперкальциемия, связанная с раком. N Engl J Med. 2005; 352: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 5. Тиан Э., Чжан Ф., Уокер Р. и др. Роль Wnt-сигнального антагониста DKK1 в развитии остеолитических повреждений при множественной миеломе. N Engl J Med.2003; 349: 2483–2494. [PubMed] [Google Scholar] 6. Икбал А.А., Берджесс Э.Х., Галлина Д.Л., Нанес М.С., Кук CB. Гиперкальциемия при гипертиреозе: характер сывороточного кальция, паратиреоидного гормона и 1,25-дигидроксивитамина D3 во время лечения тиреотоксикоза. Endocr Pract. 2003; 9: 517–521. [PubMed] [Google Scholar] 7. Адамс Дж., Хьюисон М. Гиперкальциемия, вызванная нарушениями формирования гранулемы. В: Фавус М, редактор. Праймер по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена. США: Американское общество исследований костей и минералов; 2006 г.С. 200–202. [Google Scholar] 8. Абрео К., Адлаха А., Килпатрик С., Фланаган Р., Уэбб Р., Шакамури С. Молочно-щелочной синдром. Обратимая форма острой почечной недостаточности. Arch Intern Med. 1993; 153: 1005–1010. [PubMed] [Google Scholar] 9. Эгбуна О.И., Браун Э.М. Гиперкальциемия и гипокальциемия из-за мутаций рецепторов, чувствительных к кальцию. Лучшая практика Res Clin Rheumatol. 2008. 22: 129–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Чоу Ф.Ф., Шин-Чен С.М., Леонг С.П. Нервно-мышечное восстановление после паратиреоидэктомии при первичном гиперпаратиреозе.Операция. 1995; 117: 18–25. [PubMed] [Google Scholar] 11. Зиглер Р. Гиперкальциемический криз. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (Дополнение 17): S3–9. [PubMed] [Google Scholar] 12. Body JJ, Bouillon R. Экстренные случаи гомеостаза кальция. Rev Endocr Metab Disord. 2003. 4: 167–175. [PubMed] [Google Scholar] 13. ЛеГранд С.Б., Лескуски Д., Зама И. Обзорный обзор: фуросемид от гиперкальциемии: недоказанная, но распространенная практика. Ann Intern Med. 2008. 149: 259–263. [PubMed] [Google Scholar] 14. Люмачи Ф., Брунелло А., Рома А., Бассо У.Гиперкальциемия, вызванная раком. Anticancer Res. 2009; 29: 1551–1555. [PubMed] [Google Scholar] 15. Пикок М., Билезикян Дж. П., Классен П. С., Го М. Д., Тернер С. А., Шобак Д. Цинакальцета гидрохлорид поддерживает длительную нормокальциемию у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 135–141. [PubMed] [Google Scholar] 16. Билезикян Дж. П., Хан А. А., Поттс Дж. Т., мл. Руководство по ведению бессимптомного первичного гиперпаратиреоза: итоговое заявление третьего международного семинара.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 335–339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Билезикян JP, Сильверберг SJ. Первичный гиперпаратиреоз. В: Фавус М, редактор. Праймер по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена. США: Американское общество исследований костей и минералов; 2006. С. 181–185. [Google Scholar] 18. Фарфорд Б., Пресутти Р.Дж., Мораган Т.Дж. Нехирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза. Mayo Clin Proc. 2007. 82: 351–355. [PubMed] [Google Scholar] 19. Сильверберг SJ.Дефицит витамина D и первичный гиперпаратиреоз. J Bone Miner Res. 2007. 22 (Приложение 2): 100–104. [PubMed] [Google Scholar]

    Гиперкальциемия — эндокринные и метаболические нарушения

    Лечение гиперпаратиреоза зависит от степени тяжести.

    Пациенты с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом без показаний к хирургическому вмешательству могут лечиться консервативно с помощью методов, обеспечивающих сохранение низких концентраций кальция в сыворотке крови. Пациенты должны оставаться активными (то есть избегать иммобилизации, которая может усугубить гиперкальциемию), соблюдать диету с низким содержанием кальция, пить много жидкости, чтобы минимизировать вероятность нефролитиаза, и избегать лекарств, которые могут повысить уровень кальция в сыворотке, таких как тиазидные диуретики.Уровень кальция в сыворотке и функция почек контролируются каждые 6 месяцев. Плотность костной ткани контролируют каждые 12 месяцев. Однако субклинические заболевания костей, гипертония и долголетие вызывают беспокойство. Остеопороз лечится бисфосфонатами.

    У пациента с симптоматическим или прогрессирующим гиперпаратиреозом показано хирургических вмешательства. Показания к операции у пациентов с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом противоречивы. Хирургическая паратиреоидэктомия увеличивает плотность костной ткани и может иметь умеренное влияние на некоторые симптомы качества жизни, но у большинства пациентов не наблюдается прогрессирующего ухудшения биохимических аномалий или плотности костной ткани.Тем не менее, опасения по поводу гипертонии и долголетия остаются. Многие эксперты рекомендуют операцию в следующих случаях:

    • Содержание кальция в сыворотке на 1 мг / дл (0,25 ммоль / л) превышает верхние пределы нормы

    • Кальциурия> 400 мг / день (> 10 ммоль / день)

    • Пиковая плотность кости в бедре, поясничном отделе позвоночника или лучевой кости 2,5 стандартных отклонения ниже контроля (оценка T = -2,5)

    • Возможность плохого соблюдения режима лечения при последующем наблюдении

    Хирургическое вмешательство состоит из удаления аденоматозных желез.Концентрация паратироидного гормона может быть измерена до и после удаления предполагаемой аномальной железы с помощью быстрых тестов. Падение ≥50% через 10 минут после удаления аденомы свидетельствует об успешном лечении. У пациентов с заболеванием> 1 железы удаляются несколько желез, и часто небольшая часть нормально выглядящей паращитовидной железы повторно имплантируется в брюшко грудино-ключично-сосцевидной мышцы или подкожно в предплечье для предотвращения гипопаратиреоза. Ткань паращитовидной железы также иногда сохраняется с помощью криоконсервации, чтобы обеспечить возможность последующей аутотрансплантации в случае развития стойкого гипопаратиреоза.

    Пациентам с тяжелой гиперкальциемией с первичным гиперпаратиреозом, которые не могут перенести паратиреоидэктомию, показано лечение. Цинакальцет, кальцимиметический агент, повышающий чувствительность рецепторов, чувствительных к кальцию, к внеклеточному кальцию, может снижать уровни паратироидного гормона и кальция.

    Гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью обычно вторичный. Меры, применяемые для лечения, также можно использовать для профилактики.Одна из целей — предотвратить гиперфосфатемию. Лечение сочетает в себе диетическое ограничение фосфатов и фосфатсвязывающие агенты, такие как карбонат кальция или севеламер. Несмотря на использование фосфатсвязывающих веществ, необходимо ограничение фосфатов в рационе. Алюминийсодержащие соединения использовались для ограничения концентрации фосфатов, но их следует избегать, особенно у пациентов, получающих длительный диализ, для предотвращения накопления алюминия в костях, приводящего к тяжелой остеомаляции. Введение витамина D потенциально опасно при почечной недостаточности, поскольку оно может увеличивать всасывание фосфатов и способствовать гиперкальциемии; Администрация требует частого контроля уровня кальция и фосфата.Лечение должно быть ограничено пациентами с любым из следующего:

    • Симптоматическая остеомаляция (не связанная с алюминием)

    • Вторичный гиперпаратиреоз

    • Гипокальциемия после паратиреоидэктомии

    Хотя кальцитриол перорально часто назначают перорально вместе с кальцитриолом подавляют вторичный гиперпаратиреоз, результаты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности различны. Парентеральная форма кальцитриола или аналогов витамина D, таких как парикальцитол, может лучше предотвратить вторичный гиперпаратиреоз у таких пациентов, поскольку более высокая концентрация 1,25 (OH) 2D в сыворотке напрямую подавляет высвобождение ПТГ.Простая остеомаляция может реагировать на прием кальцитриола 0,25-0,5 мкг перорально один раз в день, тогда как для коррекции постпаратиреоидэктомической гипокальциемии может потребоваться длительное введение до 2 мкг кальцитриола перорально один раз в день и ≥ 2 г элементарного кальция в день.

    Кальцимиметик, цинакальцет, модулирует уставку рецептора, чувствительного к кальцию, на паращитовидных клетках и снижает концентрацию ПТГ у диализных пациентов без увеличения содержания кальция в сыворотке. У пациентов с остеомаляцией, вызванной приемом большого количества алюминийсодержащих фосфатсвязывающих средств, необходимо удаление алюминия дефероксамином до того, как введение кальцитриола уменьшит поражение костей.

    Лечение крайней гиперкальциемии: роль гемодиализа

    Лечение

    Была проведена интенсивная терапия, включая жидкостную реанимацию физиологическим раствором 200 мл / час; п / к Кальцитонин 300 ЕД × 2 в день в течение 5 дней подряд; внутривенное введение Аредиа (памидронат-бисфосфонат) 60 мг; дексаметазон 40 мг внутривенно в течение 5 дней с последующим пероральным введением преднизона 20 мг в течение следующих 5 дней. Несмотря на адекватное восполнение жидкости, в первые часы после госпитализации у пациента сохранялась олигурия.Через шесть часов после госпитализации из-за необычайно высокого уровня кальция, ступора, олигурии и изменений ЭКГ с угрозой аритмии был установлен центральный венозный катетер и проведен экстренный гемодиализ с диализатом с низким содержанием кальция и фильтром с высокой пропускной способностью. Сеанс диализа длился 4 часа и привел к снижению уровня кальция до 12,8 мг / дл (3,2 ммоль / л). Через несколько часов уровень кальция восстановился до 18,8 мг / дл (4,7 ммоль / л), и был проведен еще один сеанс гемодиализа. Всего было проведено три последовательных ежедневных сеанса диализа с использованием ванны с низким содержанием кальция (рис. 4).

    Рисунок 4

    Клинический курс определения уровня кальция в сыворотке и лечение до и после паратиреоидэктомии. HD, сеанс гемодиализа.

    Общее состояние пациента улучшилось, насторожился (GCS 14). Картина ЭКГ нормализовалась (рисунок 5). В течение следующих дней диурез увеличился до полиурической степени 3000–5000 куб. См при осмоляльности мочи 140 мОсм / кг, что отражает полиурию из-за нефрогенного несахарного диабета у пациента с гиперкальциемией. Продолжалась заместительная терапия физиологическим раствором для восполнения потери мочи.Уровень креатинина в плазме снизился до 1,8 мг / дл (160 ммоль / л). Уровень кальция стабилизировался на уровне 11–12 мг / дл (2,75–3 ммоль / л). Витамин D (25-OH) составлял 19 нмоль / л (дефицит менее 25 нмоль / л), дигидрокси-витамин D 1–25 — 9 пг / мл. Образцы мочи через 4 дня после поступления показали: кальций в моче 1156 мг / дл 24 часа, образец кальция 26 мг / дл, натриевая моча 465 мг-экв / 24 часа, образец натрия 108 мг-экв / л, креатинин мочи 855 мг / 24 часа, образец креатинина 19,9 мг. / дл, объем мочи 4300 мл / 24 часа.

    Рисунок 5

    Запись ЭКГ после разрешения гиперкальциемии.

    Обсуждение

    В метаболизм кальция вовлечены несколько органов: почки, кости, кишечник и паращитовидная железа. Уровень кальция регулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ), который увеличивает резорбцию кальция из кости и из дистальной части нефрона. ПТГ увеличивает резорбцию кальция в кишечнике опосредованно за счет альфа-1-гидроксилирования 25-ОН-витамина D с повышенным всасыванием кальция в кишечнике через кишечные каналы с временным рецепторным потенциалом ваниллоида 6 (TRPV6).Кальцитонин, высвобождаемый парафолликулярными С-клетками в щитовидной железе, противодействует ПТГ в ответ на высокий уровень кальция, тем самым подавляя остеокласты и транспорт кальция в эпителиальных канальцах.

    В нефроне ПТГ активирует канал TRPV5 в дистальных канальцах и стимулирует активацию витамина D 1,25 (ОН) 2 D 3 (или кальцитриол) синтез в проксимальном канальце1. Регуляция высвобождения ПТГ достигается за счет кальций-чувствительный рецептор (CaSR), белок клеточной поверхности, связанный с G-белком, экспрессируемый в паращитовидных железах и находящийся под влиянием уровня кальция в сыворотке.2 В почках CaSR регулирует реабсорбцию кальция и модулирует комплекс клаудина 14/16/19. 3 Клаудины представляют собой мембранные белки с плотным соединением, которые определяют проницаемость и селективность различных сегментов нефронов вдоль почечных канальцев и служат воротами парацеллюлярного кальция. транспорт в толстой восходящей конечности, регулируя, таким образом, реабсорбцию кальция и магния с мочой.4 Гиперкальциемия может быть связана с несколькими механизмами: ускоренной резорбцией костной ткани, всасыванием кальция и повышенной задержкой кальция почками.В некоторых случаях задействовано более одного механизма. Среди всех причин гиперкальциемии наиболее частыми являются гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования, на которые приходится более 90% случаев.

    Гиперкальциемия, опосредованная ПТГ, включает pHPT, литиевую терапию, третичный гиперпаратиреоз и семейную гипокальциурическую гиперкальциемию, вызванную мутацией потери функции CaSR. Поперечное исследование, проведенное в Бразилии, оценило распространенность pHPT среди 4207 пациентов с гиперкальциемией, получающих амбулаторную помощь.5 Распространенность составила 0,78 (95% ДИ 0,52–1,04), из которых 81,8% были бессимптомными, а 18,2% — симптоматическими, большинство из них составляли женщины в постменопаузе (средний возраст 61,12 ± 15,73 года). Средний уровень кальция в сыворотке составлял 10,63 ± 1,33 мг / дл, а средний уровень ПТГ в сыворотке составлял 182,48 ± 326,51 пг / мл. Большинство случаев было связано с аденомой паращитовидной железы с активацией остеокластов, опосредованной ПТГ, и повышенной резорбцией кости. Кальций может быть только слегка повышенным (умеренная гиперкальциемия) и стабильным в течение определенного периода времени и может быть определен как равновесная гиперкальциемия .Тем не менее, разные авторы сообщали о редких случаях крайней гиперкальциемии у пациентов с первичным HPT6. Shibata et al описали новую мутацию CDC73 при рецидивирующем pHPT. Анализ мутации CDC73 следует проводить в случаях раннего начала, рецидива, pHPT с полигландулярным поражением паращитовидных желез и pHPT с тяжелой гиперкальциемией, даже если нет положительного семейного анамнеза.7 Другие редкие формы генетического гиперпаратиреоза, включая гиперпаратиреоз-опухолевый синдром челюсти (также CDC73), описаны мутации увеличения функции GCM2 и MEN (множественная эндокринная неоплазия) типов 1 (мутация менина), 2 (RET) и 4 (CDNK1B).

    Напротив, гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, характеризуется резким симптоматическим повышением кальция и определяется как неравновесная гиперкальциемия , осложняющая течение 10–30% всех злокачественных новообразований и может быть признаком очень плохого прогноза. 8 Несколько механизмов вовлечены в гиперкальциемию злокачественных новообразований, включая гуморальную гиперкальциемию из-за секреции паратироид-зависимого гормона (PTHrP), остеолиз, вызванный инвазией опухолевых клеток в кости с секрецией цитокинов (TNF, IL-1, IL-6) и абсорбционная гиперкальциемия, вызванная витамином D, продуцируемым опухолевыми клетками.9 Гиперкальциемия при множественной миеломе вызвана высвобождением активатора рецептора ядерного фактора лиганда каппа B (лиганда RANK), который стимулирует остеокласты.10

    Другими причинами гиперкальциемии являются: инактивирующая мутация CaSR с небольшим повышением ПТГ (семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) или гиперкальциемия, опосредованная витамином D. Последняя обычно вызывается экзогенной терапией витамином D у пациентов с почечной недостаточностью, гранулематозными заболеваниями (саркоидоз, инфекционные заболевания) с повышенной выработкой 1,25 (OH) 2 витамина D макрофагами гранулемы или эктопической выработкой витамина D. у больных лимфомой.Другие причины гиперкальциемии включают интоксикацию витамином А, тиреотоксикоз, надпочечниковую недостаточность, лечение тиазидами, иммобилизацию, особенно при костной болезни Педжета и молочно-щелочном синдроме.

    Пациенты с гиперкальциемией могут иметь неврологические симптомы, включая дисфункцию ЦНС, нарушения памяти, заторможенность или кому. Кроме того, могут наблюдаться мышечная слабость, запор, укорочение сегмента QT на ЭКГ и полосовая кератопатия из-за отложений кальция в роговице.Заболевания почек, вызванные гиперкальциемией, включают острое и хроническое повреждение почек, нефролитиаз и нефрогенный несахарный диабет.

    Распознавание гиперкальциемии и неотложное лечение могут спасти жизнь. Ключевыми камнями лечения гиперкальциемии являются интенсивное увеличение объема внутривенного введения физиологическим раствором, бисфосфонатной терапией, кальцитонином, кортикостероидами и петлевыми диуретиками для увеличения почечной экскреции кальция. снижение потребления жидкости.Полиурия и снижение концентрации мочи из-за подавления аквапорина могут вызвать дополнительную потерю жидкости. Внутривенное введение жидкости поможет восстановить внутрисосудистый объем и увеличить выведение кальция с мочой. Его следует начинать немедленно, и он помогает быстро снизить уровень кальция до относительно безопасного уровня. Скорость инфузии жидкости (обычно с физиологическим раствором) должна учитывать возраст пациента, сопутствующие заболевания, особенно отечные состояния (например, застойная сердечная недостаточность или почечная недостаточность), и обычно проводится со скоростью 200–300 мл / час. отношение к диурезу.Глюкортикоиды особенно эффективны при абсорбтивной гиперкальциемии и могут снижать всасывание кальция в кишечнике. Они также снижают выработку 1,25-дигидроксивитамина D у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомой. 15 Ингибитор RANK-L — деносумаб (Амген) (0,13 мг / кг) может использоваться для лечения гиперкальциемии у пациентов с почечной недостаточностью, где действуют бисфосфонаты. относительно противопоказан.

    Диализ — эффективный метод лечения чрезвычайно высокого уровня кальция с быстрым выведением кальция и может использоваться в дополнение к другим режимам терапии, особенно когда осложняется нарушением функции почек.Kaiser и др. лечили гиперкальциемический криз различной этиологии (рак молочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, цирроз печени и иммобилизация, лечение гидрохлоротиазидом) с помощью гемодиализа с низким или нулевым содержанием кальция в ванне с быстрым падением уровня кальция в сыворотке со среднего значения 3,96 ммоль / L до 2,71 ммоль / л. (От 15,8 мг / дл до 10,8 мг / дл). Раствора ацетата без кальция было достаточно для поддержания уровня кальция в сыворотке крови в пределах нормы.

    Диализ можно рассматривать как спасительное лечение аритмии, связанной с тяжелой гиперкальциемией.17 Гемодиализ с низким содержанием кальция в диализате и гемодиализ с диализатом без кальция (раствор на основе ацетата кальция) эффективны для лечения гиперкальциемического криза, но диализат без кальция может вызвать гемодинамическую нестабильность и недоступен в нашем отделении гемодиализа.

    В настоящее время в диализной практике используются два типа диализных растворов с содержанием кальция 1,25, 1,5 ммоль / л (5 мг / дл и 6 мг / дл соответственно). Гемодиализ с ванной с низким содержанием кальция был первоначально создан для предотвращения кальцификации сосудов.Seyffart и др. провели 20-летнее исследование, в ходе которого 387 пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, использовали диализат с низким содержанием кальция вместе с фосфатсвязывающими средствами, и наблюдали чрезвычайно низкую частоту гиперкальциемии, гипокальциемии, внекостного, внесосудистого кальцификации, боли в костях и спонтанных переломов костей, высокие показатели выживаемости. , низкая частота сердечно-сосудистых смертей и вторичного HPT.18 Ванна с низким содержанием кальция очень эффективна для лечения острой гиперкальциемии, особенно у пациентов с острым повреждением почек (AKI), и может обеспечить клиренс до одной трети исходного уровня кальция.В другом случае, пациенту с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, и множественными метастазами в кости, поступившего с комой и тяжелой гиперкальциемией с уровнем кальция 4,15 ммоль / л (18 мг / дл), лечили двухчасовым сеансом гемодиализа без кальция с быстрым уменьшением уровень кальция в сыворотке крови до 2,15 ммоль / л (8,6 мг / дл) и пришел в сознание вскоре после гемодиализа. По мнению авторов, бескальциевый гемодиализ благоприятен для быстрой коррекции гиперкальциемии при наличии тяжелых гиперкальциемических симптомов, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности или других состояний, которые противопоказаны адекватной гидратации.19

    Наше мнение таково, что бескальциевый гемодиализ может быть опасным и что низкий уровень кальция 1,25 ммоль / л (2,5 мэкв / л) может выполняться повторно и безопасно. Штраух и Болл также продемонстрировали гемодиализ для лечения тяжелой гиперкальциемии с помощью диализата с низким содержанием кальция, и было показано, что он быстро эффективен, пока пациенты готовятся к операции или пока проводятся диагностические исследования.20 У двух других пациентов с тяжелой гиперкальциемией (один с множественная миелома и еще один пациент с интоксикацией витамином D), получавший гемодиализ с использованием ванны с низким содержанием кальция (0–1 мг-экв кальция на литр), авторы продемонстрировали скорость клиренса кальция 682 мг в час при гемодиализе по сравнению с 124 мг в час при перитонеальном диализе. и 82 мг в час с форсированным солевым диурезом.21 Непрерывная венозная гемодиафильтрация с цитратной антикоагулянтной терапией может быть высокоэффективной для резкого снижения повышенного уровня кальция в сыворотке наряду с классическими методами лечения, в данном случае цитратом, и может иметь дополнительное преимущество при гиперкальциемии благодаря своей способности хелатировать кальций22.

    Очки обучения

    • Тяжелая гиперкальциемия (уровень кальция более 14 мг / дл или более 3,5 ммоль / л) может вызвать гиперкальциемический криз с олигурией и анурией, опасной для жизни аритмией, сонливостью или комой.

    • Гиперкальциемия редко рассматривается как осложнение первичного гиперпаратиреоза (pHPT), так как содержание кальция лишь немного повышено и стабильно с течением времени. В таких случаях следует исключить другие причины гиперкальциемических кризов. Тем не менее, тяжелая гиперкальциемия может быть обнаружена при pHPT из-за аденомы паращитовидной железы.

    • Гемодиализ — редкий, но эффективный метод лечения пациентов с тяжелой рефрактерной гиперкальциемией. Наряду с консервативным лечением, гемодиализ в ванне с низким содержанием кальция следует рассматривать в случаях острого повреждения почек и если агрессивное жидкостное лечение относительно противопоказано или неэффективно.Даже при отсутствии ОПП крайняя гиперкальциемия является показанием для гемодиализа.

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *