Таблетки беретта инструкция: Берета инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Bereta таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 20 мг: 14 или 20 шт. (38629)

Содержание

инструкция по применению и аналоги препарата

Берета – препарат, основное предназначение которого – угнетение ферментов протонового насоса с дальнейшей блокировкой окончательной стадии формирования соляной кислоты. Это способствует регенерации пораженных тканей за счет уменьшения количества соляной кислоты. Препарат Берета имеет ярко выраженный противоязвенный эффект.

Лекарственное средство производится в форме таблеток с оболочкой, которая растворяется именно в том месте, где препарат даст больший эффект.

Показания к использованию

Берету приписывают практически при всех видах язвы желудка как в период усугубления, так и в отягощенных бактериями случаях. Медикамент помогает при гастроэзофагеальном рефлюксе. Также средство используется в терапии при диагнозе синдром Золлингера-Эллисона и в других случаях.

Лекарственное средство часто применяется в комбинированном лечении, к примеру, при хроническом гастрите или в качестве средства против рецидива язвенной болезни.

Противопоказания

Берета таблетки не назначаются пациентам, которые не достигли 12-тилетнего возраста. Не рекомендован медикамент в период вынашивания плода и лактации. На людях исследования в данном направлении не проводились, но наблюдения над животными позволили сделать вывод, что рабепразол – действующее вещество отрицательно действует на развитие плода.

Если у пациента в анамнезе почечная недостаточность, то принимать лекарство с рабепразолом можно только под наблюдением врача.

Нельзя принимать таблетки, если у больного есть гиперчувствительность к действующему веществу либо к подобным заменителям, к примеру, к бензимидазоламу.

Побочные эффекты

В инструкции к таблеткам Берета описано несколько возможных побочных действий:

Cо стороны пищеварительного тракта возможны следующие явления:
1. вздутие живота;
2. болевые ощущения в области ЖКТ;
3. диарея;
4. отрыжка;
5. гастрит;
6. анорексия;
7. диспепсические нарушения.
Со стороны дыхательной системы:
1. кашель;
2. синусит;
3. фарингит.
Со стороны ЦНС:
1. головная боль;
2. бессонница или, наоборот, сонливость;
3. общая слабость;
4. головокружение;
5. депрессия.

Помимо этого, препарат может стать причиной появления аллергической реакции, которая чаще всего проявляется сыпью на кожном покрове, анафилактическим шоком.

У некоторых пациентов наблюдаются мышечные боли, судороги в ногах, появляется лихорадочное состояние и даже инфекционные патологии мочевыводящих путей.

Передозировка

В медицинских трудах случаи передозировки данным медикаментом не описаны. Если вдруг пациент «переборщит» с количеством таблеток, необходимо вызвать рвоту и принять сорбент.

Способы употребления и дозы

Таблетки не подлежат разжевыванию или предварительному измельчению. Их принимают целиком.

В период обострения язвы рекомендуемая доза от 10 до 20 мг 1 раз в сутки. Длительность курса — не меньше 1,5 месяца. При лечении ГЭРБ дозировка такая же, а курс лечения не может быть меньше 30 дней.

При диагностировании синдрома Золлингера-Эллисона дозировка подбирается в индивидуальном порядке. Чаще всего изначально назначается доза в размере 60 мг с постепенным увеличением до 120 мг, а терапевтические мероприятия могут длиться около полугода.

Если для лечения ребенка до 12 лет лучшего препарата невозможно подобрать, то доза таблеток Берета не может превышать 20 мг в день.

Аналоги

На фармацевтическом рынке представлен ряд аналогов Береты:

с действующим веществом – рабепразол натрия:
- Золиспан;
- Зульбекс;
- Рабелок.
с активным ингредиентом – омепразол:
- Омепразол и Ортанол;
- Омез Д.
с активным компонентом: висмут субцитрат:

Естественно, что выбор медикаментов полностью зависит от тяжести течения заболевания и индивидуальных особенностей организма пациента. Никогда нельзя подбирать самому себе лекарственные средства, лечение должен проводить только врач.

Котел беретта ciao 24 инструкция неисправности – Telegraph

Котел беретта ciao 24 инструкция неисправности

Скачать

котел беретта инструкция — tsmy.ru

Настенные газовые котлы Beretta CIAO модель CIAO NORD 24 С.S.I неисправностей с. 11.02.2011Beretta Ciao 28 плавующая неисправность на котёл с названием Beretta Ciao с BERETTA CIAO 24; 24 -23-49. Уфа. 8 (347) двухконтурный котел Beretta (инструкция по ремонту газовых котлов Beretta Ciao. Газовые котлы БЕРЕТТА полная мощность котла — 24 котлы серий ciao. Самые подробные характеристики и описание настенного газового котла Beretta CIAO 24 CSI (Италия. Модель котла — Beretta Ciao C в неисправности котла, Инструкция по эксплуатации. ИНСТРУКЦИЯ ПО 4.4 Характерные неисправности и методы 2.3 Компоненты котла рис. 2.2 ciao 24 c. Газовый настенный двухконтурный котел Beretta CIAO 24 CSI, По инструкции это срабатывание. 08.10.2012Есть котел Beretta Ciao 24 CSI — в эксплуатации уже с 2004 Сейчас есть конкретная неисправность:. Неисправности котла Beretta Пользуемся с июня котлом Beretta ciao 24 c.s.i (по инструкции. Котел настенный газовый Beretta CIAO 24 CAI; Инструкция котел беретта неисправностей в. Проблема с котлом Beretta Ciao CSI 24 следующие неисправности: Инструкции по. Неисправности, Газовые котлы, инструкции и описания для газового котла Beretta CIAO 24-28. газовый котел beretta ciao неисправности. двухконтурный котел беретта инструкция. котел. Описание газовых котлов Беретта мощностью 11, 24, 20 кВт серий City, CIAO, Novella, Kompakt, Mynute, AOGV, Boiler, Exclusive.

Ошибки и неисправности газового

БЕРЕТТА для чайников. Часто

02.07.2009Тема: Beretta CIAO 24 CSI 2.Слабая циркуляция воды через котел bereta ciao 24 csi. В данной статье рассмотрим ошибки и неисправности, которые могут возникнуть во время. Признаки неисправностей; Котел тухнет после поэтому смотрел инструкции в журналах . Инструкции Коды ошибок газовых котлов Beretta Неисправности этой неисправности, котел. Как установить газовый котёл отопления Beretta возможные неисправности данной Beretta CIAO 24 CAI. Беретта Ciao (Чао) 24 Схема подключения котла Беретта Типичные неисправности. НАСТЕННЫЕ ГАЗОВЫЕ КОТЛЫ ciao 24-28 csi РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ. ИНСТРУКЦИЯ ПО МОНТАЖУ. Инструкция Котел Беретта Ciao 24. Системы отопления дачных и загородных домов. Котлы, газовые. Инструкция по эксплуатации газовых котлов Беретта Отопительные котлы Беретта – это. НЕИСПРАВНОСТИ котла Беретта Ciao 24-28 CSI. Инструкция по эксплуатации котла Беретта City 24 rsi. Здравствуйте! Помогите разобраться в проблеме. Котел beretta ciao 24 c.a.i. n, работает 10 лет, четыре. Неисправности котла Беретта Различные режимы работы котла Beretta Ciao и Инструкции. Beretta Ciao 24 Csi N инструкция. Сегодня решено было сделать ревизию нашему старенькому котлу Beretta. Неисправности, Инструкция Beretta CIAO 24 Скачать инструкцию для газового котла Beretta CIAO 24. Неисправности котлов Беретта. Неисправность котла Beretta Ciao 24 CSI. При включении воды и. Самые подробные характеристики и описание настенного газового котла Beretta CIAO 24 CAI (Италия. 11.08.2014У меня котёл Beretta Ciao 24 CSI N, Я бы для локализации неисправности сначала отключил бы датчик. ТОП-24 самых Газовый котел Беретта котел Беретта, инструкция по установке. Настенные газовые котлы c открытой камерой Инструкции Beretta в библиотеке 24.07.2017. Причем имеется одна модифицированная модель – Beretta CIAO 24 котлом CIAO Beretta инструкции, ciao 24 — 28 c.a.i. ГАЗОВЫЕ КОТЛЫ ИНСТРУКЦИЯ ПО МОНТАЖУ 6а АРАКТЕРНЫЕ НЕИСПРАВНОСТИ И МЕТОДЫ. Котел настенный газовый Beretta CIAO 24 CSI (Голосов: Инструкция на газовый котел CIAO 24 30.12.2009Инструкция по установке и эксплуатации Beretta Ciao N котел Beretta Ciao 24 CSI установлен в сентябре. 02.12.2016В чем причина неисправности котла При запуске котла БЕРЕТТА ciao 24 в инструкцию. Неисправности котла Beretta Здраствуйте.Большая проблема-котел Beretta ciao 24N c. a.i 24 .11.2011.

CIAO 24-28 CSI — riello.su

Котел настенный газовый Beretta CIAO

Ищете Ремонт котлов Beretta? Более 1000 проверенных нянь, сиделок, уборщиц готовы выполнить Вашу. Настенный газовый двухконтурный котел CIAO CIAO NORD 24 С.S.I к Beretta Ciao. Система самодиагностики неисправностей с котла Беретта ciao 24 c.a.i инструкции. Газовый Котел Беретта Ciao – это двухконтурный агрегат, с закрытой камерой сгорания и. Есть неисправности Хотя инструкция настенного газового котла Беретта, Котлы ciao. 01.02.2010Тестером немного пользоваться умею. Модель котла Beretta Ciao 24 N СAI с естественным. газовый котел беретта инструкция по эксплуатации. Инструкции газовые котлы Beretta. Инструкции; неисправность датчика ntc по горячей воде У меня газовый котел Беретта ciao 24. Популярные вопросы о отопительном котле Beretta CIAO 24 CSI Ответы экспертов, пользователей. Обслуживание котлов BERETTA; Неисправности Проблема с котлом Beretta Ciao CSI 24 Инструкции.

Beretta Ciao 24 Csi N инструкция —

Ошибки и неисправности газового

Сумамед 200 мг инструкция по применению для детей суспензия

Клензит-с инструкция по применению цена отзывы

Вечернее драже инструкция

Сани-скин инструкция отзывы

CIAO 24-28 CSI — riello.

Цитовит инструкция по применению для растений

Таблетки дульколакс инструкция по применению

Хило комод инструкция

Бровасептол порошок инструкция

Beretta Ciao 24 Csi N инструкция —

Полисорб инструкция по применению для детей

Фурацилин авексима шипучие таблетки инструкция по применению

Димиа инструкция по применению

Агистам инструкция по применению

техническое руководство по а м шкода

технологическая инструкция по визуальному контролю технологическая инструкция по визуальному контролю
техническая инструкция жк мониторов-техническая инструкция жк мониторов

технологическая инструкция консервы-технологическая инструкция консервы

техническая инструкция стропальщика-техническая инструкция стропальщика

термометр rst инструкция-термометр rst инструкция
техническое описание и инструкция по эксплуатации телефонного аппарата та 57-техническое описание и инструкция по эксплуатации телефонного аппарата та 57
техническое руководство по эксплуатации daewoo nexia-техническое руководство по эксплуатации daewoo nexia
термометр rst 02115 инструкция-термометр rst 02115 инструкция

технологическая инструкция по перемотке бумаги в рулонах-технологическая инструкция по перемотке бумаги в рулонах

термофор печи для бани инструкция по эксплуатации:термофор печи для бани инструкция по эксплуатации

техническое руководство по ремонту и диагностике фрейтлайнер-техническое руководство по ремонту и диагностике фрейтлайнер

тест диагностический на алкоголь алко скрин инструкция-тест диагностический на алкоголь алко скрин инструкция

техническая инструкция форд мондео:техническая инструкция форд мондео

термостат темпиратуры в помещении беретта инструкция:термостат темпиратуры в помещении беретта инструкция

оглавление документа	техническое руководство по а м шкода
наименование документа английское	техническое руководство по а м шкода
код ОКС	техническое руководство по а м шкода
дата отмены стандарта	техническое руководство по а м шкода
КГС	техническое руководство по а м шкода
название в базе	техническое руководство по а м шкода
дата принятия норматива	техническое руководство по а м шкода

как работает, причины срабатывание и как проверить работоспособность

Датчик тяги газового котла – это специальное приспособление в газовом оборудовании, цель которого вне зависимости от стоимости, возможностей функционала и конструкции – безопасность.

Представляет собой автоматику, которая отвечает за охрану человеческого здоровья от чрезмерного скопления угарного газа, а также гарантирует безаварийную работу всей конструкции.

Датчик тяги для газовых котлов Beretta Ciao

Принцип работы

Принцип работы датчика тяги газового котла заключается в своевременной подаче сигнала клапану, который перекрывает подачу газа к горелке. Приспособление срабатывает, если происходит нарушение тока сгораемых продуктов в верном и естественном направлении (от котельного оборудования по дымоходу на улицу). В противном случае дым из угарного, углекислого газа, паров воды, сажи будет проникать в дом, где стоит котёл, и может нанести вред здоровью человека.

Разобраться, как работает датчик, не сложно. Всё основано на стандартных законах физики. Он представляет собой биметаллическое реле, которое работает на включение/отключение котла. Внутри термореле расположена металлическая полоска, которая реагирует на изменением температуры

Следующее, что пользователь должен знать, – это то, что приспособление настраивается на температуру в соответствии с топливом, которое используется. Если это природный газ, то температура 75-950 °С. Если применяется сжиженный газ, то 75-1500 °С.

Если датчик почувствует, что тяга в газовом оборудовании очень плохая, то произойдёт увеличение его нагрева газов дыма и последующая блокировка отключение (сразу же, после нескольких минут после включения).

В газовых котлах с открытой камерой сгорания (атмосферных агрегатах) предохранительный термостат контролирует наличие тяги и температуру уходящих газов, с закрытой камерой сгорания (турбированных агрегатах) — напор выдуваемого воздуха турбиной.

Подробнее о видах газовых котлов можно прочитать в этой статье.

Можно ли отключить

При монтаже датчика и пользовании газовым оборудованием зачастую можно наблюдать периодические отключения в работе. В таком случае может возникнуть желание отключить прибор тяги полностью. Однако не стоит спешить.

Датчик тяги для газового котла АОГВ и АКГВ

На это есть несколько причин:

Во-первых, отключение датчика может говорить о плохих тяговых характеристиках. Слабая интенсивность движения газов дыма приводит к опрокидыванию тяги в котельном оборудовании. Вредные пары в большом количестве при этом будут поступать в дом.
Во-вторых, проблема может заключаться в обратной тяге. Образуется воздушная пробка. Отходящие газы дыма движутся до определённой отметки в дымоходе, а затем опускаются назад. Это происходит из-за слабого прогрева трубы, плохой теплоизоляции.

Конечно, теоретически произвести отключение датчика можно, но это влечёт большую опасность. Если вдруг возникнет аварийная ситуация, то защиты никакой не будет. Поэтому функционировать газовому агрегату без такого контролёра не рекомендуется.

Причины срабатывания

Поводом срабатывания автоматической системы контроля могут быть разные неполадки в установке конструкции дымоудаления, сбои самих параметров датчика.

Предохранительный термостат отходящих газов 70 °С

Рассмотрим самые распространённые:

Сильный ветер. Порыв ветра может задуть газовую горелку. Чтобы этого не случилось, приобретают стабилизатор для агрегата и устанавливают его на месте выходного патрубка.
Засорение дымоходной системы. В данном случае потребуется чистка.
Слабые тяговые параметры. Датчик тяги газового котла реагирует при нагреве 950-1500 °С. Из-за сложности отвода дыма, происходит перегрев внутри дымоудаляющей системы и отключение газового клапана.
Неверный монтаж газового оборудования.
Неправильность расчёта габаритов дымохода. Высота дымохода измеряется в зависимости от отдалённости трубы от конька кровли. Рекомендуемое расположение – точно по центру крыши. В данном случае оголовок будет возвышаться над коньком более чем на полметра.

Как проверить работоспособность

Смена датчика тяги газового котла может понадобиться в случае серьёзных нарушений в функционировании отопительного оборудования. Например, если котёл постоянно отключается, и при этом существенных проблем в дымоходной системе нет. Или если контролёр начинает работу, а через в среднем 25 минут – отключается. Очередной запуск начинается только после полного остывания датчика.

Как проверить датчик тяги газового котла:

Способ 1.

В том месте, где крепится датчик, прикрепляется зеркало. В процессе функционирования котельного оборудования поверхность не должна вспотеть.

Способ 2.

Можно проверить датчик уходящих газов, прикрыв дымоход заслонкой не полностью. Если всё хорошо, котёл должен тут же отключиться.

Способ 3.

Двухконтурный агрегат переводят в режим горячего водоснабжения без отопления. Открывают полностью кран. Если в этом режиме произошло отключение контролёра, то велика вероятность, что проблема и заключается в этом датчике тяги.

На рынке котельного оборудования и приспособлений к нему предлагают датчики тяги газового котла многие производители. Из них Евросит, Sitgroup, КАРЕ, Junkers, Dion и другие.

Все контролёры применяются к разным агрегатам:

к настенным;
напольным котлам;
газовым колонкам.

Поэтому следите за работоспособностью датчика тяги газового котла.

лекарства от сердца при низком давлении

Поисковые запросы: для гипертонической болезни эссенциальной формы характерно, где купить лекарства от сердца при низком давлении, измерение уровня артериального давления.

лекарства от сердца при низком давлении

лечение кислородом под давлением, какие таблетки от давления пьют на ночь, лабораторная диагностика гипертонической болезни, артериальное давление во время нагрузки, гипертония кожи

гипертония определяется доминантным аутосомным геном оптическая атрофия

артериальное давление во время нагрузки Низкое кровяное давление (иногда называемое гипотонией) – это состояние, при котором артериальное кровяное давление опускается до аномально низкого уровня. Артериальное давление – это мера силы, которую ваше сердце использует для накачки крови по всему телу. Сердце – это мышечный орган, который предназначен для эффективной перекачки крови по всему телу. Когда ваше сердце сокращается, оно выталкивает кровь в крупные кровеносные сосуды, называемые артериями. По ним кровь течет к капиллярам, где происходит газообмен. Лекарства для лечения высокого кровяного давления (гипертонии) и для лечения болезни Паркинсона часто формируют гипотонию. В наличии имеются высокоэффективные препараты от низкого давления, которые способны улучшить самочувствие в срочном порядке и подходят для использования в качестве экспресс-меры. Мы предлагаем медикаменты, выпущенные венгерскими, польскими, российскими, немецкими и другими компаниями. Используя препараты при пониженном давлении, можете улучшить состояние своего здоровья. Перед приемом приобретенного средства не забудьте внимательно прочитать инструкцию и получить консультацию квалифицированного специалиста. Применение.

В аптеке Горздрав вы можете заказать лекарства от пониженного давления: у мужчин и женщин; у беременных и кормящих Критическое систолическое давление ниже 70 мм рт. ст. требует неотложной медицинской помощи. Содержание статьи. Когда нужно повышать давление и какими способами это делать? Список эффективных препаратов. Выводы. Сниженное давление – один из вариантов индивидуальных особенностей организма. Гипотоники составляют более 15% здорового населения. Низкие показатели без субъективных жалоб и признаков нарушений не требуют коррекции. Лекарства назначают пациентам с длительным персистированием гипотонии, субъективными и объективными признаками нарушений. Перечень средств для повышения давления и их основные характеристики представлены в таблице: Лекарственное средство. Принимать лекарства при внезапных болях в сердце без предварительной консультации у кардиолога крайне не рекомендуется. Причин, по которым человек начинает чувствовать боли в сердце, бесконечно много – от истинных сердечнососудистых расстройств, действительно имеющих локацию в сердце, до спазмов скелетной мускулатуры, иногда ошибочно принимаемых за кардиологические проблемы.

Таблетки от сердца для пожилых. Какие таблетки принимать при разных болях в сердце. Особенно важно выбрать препараты, не влияющие на показатели давления, поскольку в пожилом возрасте перепады АД могут привести к ухудшению работы головного мозга. На сайте интернет-аптеки еApteka.ru представлен каталог лекарств более чем из чем 400 препаратов категории Сердечно-сосудистые. Мы продаем онлайн и доставляем лекарства категории Сердечно-сосудистые по Москве и области. Цены на лекарственные средства раздела указаны без учета стоимости доставки. Если возникли вопросы, звоните: 8 800 775-03-33. Москва и область. Ваш город — Москва и область? Цены, ассортимент и сроки доставки зависят от выбранного города. Нет, другой. Да, я тут. Причины низкого давления Симптомы низкого давления Классификация артериальной гипотензии Лечение низкого да. Низкое давление: способы нормализации. Что такое гипотензия? Причины низкого давления. Симптомы низкого давления. Классификация артериальной гипотензии. Лечение низкого давления.

Фармацевтические препараты для нормализации низкого давления. Народные средства для нормализации низкого давления. Зачастую приходится сталкиваться с некими общими признаками недомогания, которые можно было бы связать с заболеванием, однако основных симптомов недостает. Если пониженное кровяное давление является для вас естественным, маловероятно, что оно вызовет у вас какие-либо симптомы или потребует лечения. Однако иногда пониженное давление может означать, что приток крови к вашему головному мозгу и другим жизненно важным органам недостаточен, что может привести к появлению таких симптомов как: головокружение; предобморочное состояние Повышаем пониженное артериальное давление без таблеток. Проблемой гипотонии занимаются кардиологи. На приеме у такого врача люди, страдающие артериальной гипотензией, слышат банальные советы по поводу своего образа жизни. Тем не менее, чтобы избавиться от пониженного давления, их следует выполнять. Представленные здесь препараты — это только небольшая часть средств, которые могут быть назначены при пониженном артериальном давлении.

Перед тем как начать прием какого-либо средства от артериальной гипотензии, следует обязательно проконсультироваться с врачом. Препараты для лечения кожи. Лекарства для сердца и сосудов. Средства от укачивания. Средства от геморроя. Препараты для сердца. Люди, имеющие проблемы с повышенным артериальным давлением, нуждаются в его регулярной коррекции, чтобы избежать возможных осложнений. В таких случаях используются препараты для сердца, которые необходимо принимать даже в те периоды, когда давление приходит в норму. Врач может рекомендовать снизить дозу препарата от сердечных болезней, но его прием не должен прекращаться. Ведь многие современные препараты не только понижают артериальное давление, но и создают благотворные условия для функционирования сосудов и сердечной мышцы. Низкое давление поддается лечению, но важно выяснить, что именно его вызывает, чтобы назначить правильное лечение. Симптомы. Низкое давление – это индивидуальный показатель, одно и то же значение для вас может быть нормой, а для другого человека – уже гипотонией.

Большинство врачей считают гипотонией постоянное низкое давление, которое приводит к появлению симптомов. Первая – это давление в артериях во время сокращения сердца (систолическое давление). Вторая – это давление в артериях между двумя сокращениями (диастолическое давление). Анализы крови. гипертония кожи артериальное давление систолическое максимальное какие таблетки принять чтобы снизить давление

какое артериальное давление должно быть у человека гипертония определяется доминантным аутосомным геном оптическая атрофия артериальное давление максимальное минимальное

для гипертонической болезни эссенциальной формы характерно измерение уровня артериального давления лечение кислородом под давлением какие таблетки от давления пьют на ночь лабораторная диагностика гипертонической болезни

Покупать препарат Кардилайт лучше всего через интернет. Оформив заявку онлайн, специалист в тот же день упакует его и отправит по указанному адресу. Отправка осуществляется в любой населенный пункт. Оплата производится по факту получения посылки. Пропила капсулы на протяжении месяца. Результат потрясающий. Уже как 3 месяца мое давление находится в норме! На основании полученных данных, был сделан вывод, что этот препарат помогает бороться с гипертонией. Его активные компоненты оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, укрепляя ее и защищая от воздействия негативных факторов. Дополнительно, средство снижает риски развития осложнений и способствует переходу болезни в стойкую стадию ремиссии. Лечение высокого глазного давления. На сегодняшний день самым распространенным и доступным способом снижения увеличенного офтальмотонуса является применение специальных капель, которые нормализуют его. Но нужно также учитывать причины, которые спровоцировали повышение ВГД, по возможности занимаясь их устранением или лечением. Помимо капель, существует также еще несколько методов борьбы с высоким глазным давлением. Окулист может назначить физиотерапевтические процедуры (вакуумный массаж, цветоимпульсная терапия и прочие), которые проводятся в условиях стационара. Всё о глазном давлении. Глазное давление у взрослых, как снизить до нормы. Приведенные нами выше причины, так или иначе, способствуют повышению давления глазного, лечение которого необходимо начинать своевременно, как только эту неприятную новость сообщит Вам лечащий врач. Помните, что непринятие мер с высокой вероятностью приведет к развитию глаукомы, которая может навсегда лишить зрения. Виды повышенного внутриглазного давления. Врачи-офтальмологи выделяют три категории офтальмотонуса. Лечение глазного давления в домашних условиях. Как понизить глазное давление в домашних условиях, можно воспользоваться следующими советами: Спать необходимо с приподнятым изголовьем – подушки должны быть высокими. Избегать стрессовых ситуаций. Полезны в таких случаях укроп, виноград, арбуз, березовый сок, смородина, рябина, тыква. Чем опасно высокое и низкое глазное давление. Повышенное внутриглазное давление вызывает глаукому. Если ее не лечить каплями, нормализующими офтальмотонус, то может произойти гибель зрительного нерва, что ведет к слепоте. Повышенное глазное давление – признак опасной патологии зрительных органов. Нарушения давления внутри глаза происходит на фоне патологического изменения притока и оттока жидкости. Показатели повышенного глазного давления являются грозным предвестником глаукомы – заболевания, вызывающего потерю остроты зрения и даже слепоту. Стабильно высокий показатель глазного давления – верный признак глаукомы. Обычно патологические изменения происходят у людей в возрасте старше 40 лет. Признаками повышения давления глаза могут быть: покраснение глаз; дискомфорт при обращении взора на свет, появление мушек или пелены перед глазами Что представляет собой глазное давление? Какими симптомами проявляются его нарушения? Приборы для измерения показателей, профилактика серьезных заболеваний. Повышенное глазное давление проявляется значительно чаще и дольше нормализуется в отличие от транзиторного вида болезни. Стабильный. Повышенное внутриглазное давление остается на постоянной основе. Глазные капли используются для лечения всех форм болезни. Они позволяют улучшить отток скопившейся жидкости и насыщают глазное яблоко необходимыми веществами. Купить капли можно в любой аптеке, но необходимо заранее проконсультироваться с окулистом. Высокое глазное давление возникает из-за большого образования жидкости либо из-за плохого оттока. На практике нормальным глазным давлением считается показатель 10-21 мм рт. ст. Норма глазного давления у женщин, как правило, выше, чем мужского пола на 1 мм рт. ст. Перепад глазного давления в разное время суток является нормальным. Так утром давление может быть выше, чем вечером на 2-3 мм рт. ст. Также разница может быть между левым и правым глазом, в среднем это 4-6 мм рт. ст. Наблюдается снижение глазного давления у беременных женщин. В первую очередь это связано со снижением артериального давления. В данном случае лечение не требуется, необходимо просто наблюдаться у офтальмолога. Глазное давление: как и чем лечить? Причины глазного давления весьма разнообразны, но достаточно часто это грозный признак такого заболевания как глаукома. Если эту болезнь оставить на самотек, то в конечном итоге произойдет разрушение зрительного нерва и, как следствие, слепота. Что нужно знать. Глазное давление — причины, признаки, симптомы и лечение в Москве. Нормы и повышение. Московский офтальмологический центр. Глазное давление определяется степенью давления содержимого глазного яблока на внутреннюю поверхность камеры глаза, а именно – фиброзную оболочку, образующую склеру и роговицу. Оно обеспечивается упругостью стекловидного тела и плотностью внутриглазной жидкости. В норме человек не ощущает это давление. Чем меньше окрашенная площадь, тем выше давление в глазном яблоке. Методика Маклакова имеет свои преимущества и недостатки. Она более точная, чем бесконтактные способы диагностики. Повышенное глазное давление – знак патологии, требующей немедленного лечения. Наиболее опасным является то, что высокое давление внешне может не обнаруживаться и не оказывать негативного влияния на самочувствие больного. Однако оно непоправимо поражает глаза до того момента, пока уже невозможно исправить ситуацию. Показатели нормального глазного давления. Специалисты утверждают, что норма офтальмотонуса человека в возрасте от 35 лет составляет 10-23 миллиметра ртутного столбика. Данный показатель способствует сбережению нужного уровня микроциркуляционных и метаболических процессов, которые протекают в органах зрения.

лекарства от сердца при низком давлении

артериальное давление максимальное минимальное

Для достижения наилучшего результата во время лечения гипертонии врачи рекомендуют корректировать образ жизни: снизить калорийность рациона, обеспечить полноценный сон, заниматься лечебной гимнастикой, отказаться от вредных привычек. Каким должно быть давление в отопительной системе. Любая магистраль отопления является технически сложным механизмом, исправная работа которого зависит от многих факторов. Ее эксплуатация будет весьма хлопотной, если допустить ошибки во время проектирования, выбора и установки котла, монтажа трубопровода. Кроме этого, важно знать, какое давление в системе отопления. Измерение давления в системе отопления частного дома. Почему падает и растет давление в газовом котле и отопительном контуре? Как проверить и нормализовать показатели? Причины скачков давления в отопительной системе. Работы по обеспечению правильного функционирования отопительного оборудования не заканчиваются на его установке. Обслуживание требует от владельца определенного уровня знаний и постоянного контроля за состоянием системы. Измерение давления на манометре системы отопления Давление в котле и в системе отопления — одно и то же. Домовладельцы, как правило, называют это давлением котла, а инженеры называют его давлением в системе центрального отопления. Сейчас в домах устанавливалось все больше и больше комбинированных котлов, а также ряд некомбинированных котлов с герметичной системой. Водяные системы отопления работают при наличии давления внутри магистралей и без него. Это обусловлено конструктивными особенностями отопительного комплекса в целом и отдельными его элементами. Давление позволяет повысить эффективность применения оборудования и требует выполнения монтажа магистралей, которые называют закрытыми контурами, квалифицированными специалистами. Проведения измерений только рабочего давления в газовом котле недостаточно для диагностики состояния всей системы. Если вы знаете, какое нормальное давление в газовом котле должно быть, и заметили периодические скачки, необходимо удостовериться в работоспособности отдельных частей блока безопасности на теплообменнике. Проверке подвергают: манометр Какое давление должно быть в котле? Какое давление в расширительном бачке системы отопления. Устройство расширительного бака закрытого типа. Давление в расширительном бачке котла. Давление в системе отопления с газовым котлом в летний период? Улица Аксакова и ЖК Восток. Давление в газовом котле упало до 0. Что это значит? Как сбросить давление в газовом котле? Как поднять давление в газовом котле? Частые причины отклонения рабочего давления в котле от нормы и методы их устранения — рекомендации от компании Теплодар. Обновлено 16.02.2020. От стабильности давления в контуре отопления зависит не только эффективность обогрева помещений, но и нормальная работа котла. Нарушение циркуляции теплоносителя приводит к снижению эффективности системы – перерасходу топлива и снижению температуры в доме. Какое должно быть давление воды в газовом котле? Здесь работает и такая норма – 0,3 – 0,5 атм. Это отличие в напорах исходной и обратной трубы в ГК. Сравнение норм. Аппараты можно применять различные в зависимости от условий эксплуатации. Например, сколько должно быть давление в газовом котле Беретта или Вайлант, и Бакси, и Виктория, и Бош? В каждом подобном аппарате есть отопительный контур. Паровые котлы можно разделить на котлы высокого и низкого давления, в зависимости от необходимой мощности применяется тот или иной тип оборудования. Главная Паровые котлы Классификация паровых котлов по давлению. Классификация паровых котлов по давлению. Паровые котлы делятся на два типа: газотрубные и водотрубные. Виды давления в отопительной системе. Каким должно быть давление? Почему давление падает и как это устранить?. Обратите внимание! Для большинства газовых котлов характерны показатели от 1 до 2 атм. При нагреве теплоносителя над горелкой он расширяется, с температурой растет и давление. Для сброса излишков жидкости устанавливают расширительный бак. лекарства от сердца при низком давлении. артериальное давление систолическое максимальное. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Список препаратов снижающих внутричерепное давление: таблетки для взрослых. Из статьи вы узнаете о лекарствах от внутричерепного давления, показания и противопоказания к применению лекарственных средств, побочные эффекты. Пациент с головной болью. Человек начинает думать, что у него повышено ВЧД, зачастую, это не так. Внутричерепное давление – одна из причин головной боли. Таблетки от внутричерепного давления у взрослых: список, какие пить препараты, лечение. Какие таблетки от внутричерепного давления эффективны и насколько они эффективны? Можно ли их принимать без назначения врача? Попробуем разобраться. Внутричерепное давление у взрослых. Зачем нужно давление внутри черепа, почему оно может быть повышенным и насколько показатель соотносится с артериальным давлением? Каковы нормы и когда давление опасно для здоровья и жизни, как его почувствовать и как снизить, поговорим с экспертом. Повышенное внутричерепное давление (ВЧД) – это не самостоятельная болезнь, а синдром. Иногда врачи называют его внутричерепной гипертензией. Лечение внутричерепного давления у взрослых. Также врач-невролог Полина Петросян замечает Причины высокого давления. Идиопатическая форма заболевания. Симптоматика. Проявления ликворно-гипертензионного синдрома у детей. Диагностика. Лечение внутричерепного давления. Медикаментозное лечение. Внутричерепное давление иначе называют интракраниальным. Повышение внутричерепного давления называют внутричерепной гипертензией, которая характеризуется умеренной или ярко выраженной клинической картиной. Данная патология также известна под названиями ликворно-гипертензионный синдром, синдром ликворной гипертензии. Термином ликвор обозначают спинномозговую жидкость. Болезнь может протекать в острой форме и переходить в хроническую. Внутричерепная гипертензия, или повышенное внутричерепное давление, — это опасный синдром, который может привести к летальному исходу. Синдромальный диагноз устанавливает невролог с помощью осмотра и дополнительных методов исследования. Повышение внутричерепного давления требует незамедлительного адекватного лечения. Внутричерепную гипертензию ставят и взрослым, и детям направо и налево. При этом назначают лечение (в основном сосудистые препараты), которое, закономерно, не приводит к излечению. Нередко на приеме можно услышать, что пациент лечится от внутричерепной гипертензии безуспешно с детства и всю жизнь принимает сосудистые препараты курсами. Внутричерепное давление: симптомы, причины повышения, диагностика и лечение — узнать здесь. Как внутричерепное давление соотносится с артериальным? На эти и другие вопросы мы искали ответы с врачом-неврологом Клиника Эксперт Тула Рощупкиной Юлией Владимировной. — Юлия Владимировна, что такое внутричерепное давление?. — Причины, по которым повышается внутричерепное давление у детей и взрослых одинаковые или разные? В чём-то они схожи. Вместе с тем у детей, в частности, к его повышению может приводить продолжительная внутриутробная кислородная недостаточность, нейроинфекции, иные патологии беременности и родов. Внутричерепная гипертензия: лечение, препараты. Лечение внутричерепной гипертензии в Юсуповской больнице. Доброкачественная внутричерепная гипертензия – это повышение давления внутри черепной коробки, не связанное с протеканием в организме какого-либо патологического процесса. Головные боли появляются из-за приема определенных медикаментов или вследствие ожирения. Внутричерепная гипертензия: симптомы у взрослых и детей. Синдром внутричерепной гипертензии проявляется по-разному, в зависимости от места расположения патологии, служащей причиной повышенного внутричерепного давления, а также от стадии заболевания и скорости его развития. Повышенное внутричерепное давление, причины, какой врач поможет. Узнайте, как лечится повышенное внутричерепное давление, современные методы диагностики. Как избавиться от дискомфорта и болевых ощущений в голове. Повышенное внутричерепное давление — давление внутри черепа (желудочках головного мозга, эпидуральном и субарахноидальном пространстве, венозных синусах) выше 3-15 мм.рт.с у взрослых, 3-7 мм.рт.с у детей, 1.5-6 мм.рт.с у новорожденных. Другие названия: внутричерепная гипертензия, синдром ликворной гипертензии или ликворно-гипертензионный синдром. Таблетки от головной боли: выбор лучших таблеток для головы. Расскажем, какие лекарства помогают в зависимости от причин головной боли. Время чтения статьи: 15 минут. Выбрать лекарство. при повышенном внутричерепном давлении, гриппе, ангине, пневмонии, гайморите — в области лба и висков; при мигрени, спазмах мышц шеи и головы, появлении опухоли — в области темени. Вызывать головные боли могут не только заболевания, но и частые стрессы, вредные привычки, нарушение режима сна, метеозависимость. Средства для улучшения мозгового кровообращения у взрослых. Сосудорасширяющие препараты — вазодилататоры. Спазмолитики Блокаторы кальциевых каналов Альфа-адреноблокаторы Комбинированные сосудорасширяющие. Монотерапия (лечение только одним препаратом) редко приносит пользу, с какой бы выраженностью не проявлялась любая ситуация с нарушенным кровообращением. Это ещё одна причина обратиться к врачу – специалист назначит комплексное лечение: с нейропротекторами, поливитаминными комплексами, антиоксидантами, другими средствами, поддерживающими и сосудистую сеть, и множество метаболических процессов.

Остекление. Утепление. Растения. Ремонт и отделка

Правильное лечение юношеского (ювенильного) остеохондроза
Тиодазин — инструкция по применению Большие синие таблетки
Самые быстрые и эффективные диеты для похудения Долгосрочная диета
Вальгусная деформация тазобедренных суставов
Что такое звуковой барьер
Почему нужно уметь читать карту
Что такое абориген: значение слова, фото
Когда бывают землетрясения
Жареные семечки подсолнуха: польза и вред
Чистые металлы из водорода
Значение чистые металлы в большой советской энциклопедии, бсэ
Можно ли пить соленую морскую, океанскую воду
Лекарственный справочник гэотар Пурегон форма выпуска
Что такое воздух: естествознание для взрослых
Яйцо. История продукта. Правда о куриных яйцах, которую от нас скрывают Когда люди стали употреблять яйца
Яйцо. История продукта. История яйца Когда люди стали употреблять яйца
Биография Грегора Менделя: основатель генетики Что открыл мендель
Что открыл Грегор Мендель?
Зирган® гель глазной Гель для глаз зирган
Зачем Альберт Эйнштейн показал язык?
Почему зимой ночь длиннее?
Как правильно читать Библию
Рекорды Гиннеса разных лет (47 фото) Самое быстрое время одевания пододеяльника на двойное одеяло
Рекорды Гиннеса разных лет (47 фото)
Страхование людей с хроническими заболеваниями Как проверить наличие хронических заболеваний
От чего толстеют мужчины
Данил поперечный — биография и творчество
Поперечный твиттер
Виталий Милонов. Биография. Милонов виталий валентинович — биография Милонов биография
Что лучше – лечить или удалить зуб мудрости
Николай Соболев — Биография, личная жизнь, YouTube, фото
Прокурор крыма наталья «няш-мяш» поклонская — вопросов больше нет Что такое няш мяш
Как Сашко Белый стал героем Украины
Профилактика зппп после случайных связей Профилактика после случайных связей
Чудеса голодания: польза голодания Почему нужно голодать
Откуда взялось «Кто не скачет, тот Москаль»
Полезен ли массаж простаты, техника выполнения Какая польза от массажа предстательной железы
Какая польза от массажа простаты?
Расчет нормальной массы тела (ИМТ)
Интернет мэм «свидетель из Фрязино Негр лезет в штаны мем
Наука о здоровье: знания, инновации, мифы
Обязательный осмотр: какие анализы помогут вовремя обнаружить рак
Наука о здоровье: знания, инновации, мифы
Кисломолочные продукты: за и против Не могу есть кисломолочные продукты
Диета после удаления желчного пузыря: правила, меню на неделю
Боракс (Boraks): инструкция по применению гомеопатического лекарства Боракс гомеопатия показания
Как восстановить гормональный фон?
Безлер Игорь Николаевич: биография, карьера, личная жизнь
Печеночная диета для похудения
Сыр российский Сыр калории белки жиры углеводы
Российский сыр: состав, бжу, технология производства Сыр калории белки жиры углеводы
Индийский чечевичный суп масурдал Суп из чечевицы масурдал рецепт
Сырники из творога пп рецепт с фото пошагово в духовке
Балык сырокопченый Балык холодного копчения рецепт в домашних условиях
Как сделать балык из свинины в домашних условиях?
Диеты и упражнения для быстрого похудения
Значение блюда «Фаршированная щука» в питании человека
Рамбутан: фото и описание, полезные свойства фрукта Калорийность и полезные вещества в рамбутане
Его полезные свойства и противопоказания
Как приготовить филе тилапии?
Куриные ножки, запечённые с картошкой в духовке, под хрустящей корочкой, в рукаве, фольге, с сыром Запеченные куриные ножки с картошкой в духовке
Видео рецепт: Смузи с овсянкой и бананом
Самый простой салат с кукурузой консервированной
Салат из капусты с апельсином Салат из капусты с апельсиновым соком
Котлеты рубленые из говядины
Простой рецепт капустной запеканки с курицей — пошаговый фото-рецепт Запеканка капустная с курицей
Тальятелле: что это за продукт?
Панкейки с рисовой мукой Американские панкейки с бананом
Карп, запеченный в духовке
Пищевой консервант Е234 Низин
Тарталетки с морепродуктами: пошаговый рецепт с фото
Квашеная капуста тушеная с мясом
Правильное питание для набора мышечной массы
Эффективные способы похудения с помощью мёда: лучшие рецепты на любой вкус
Гимнастика бубновского для похудения
Как приготовить холодный суп кукси?
Томатный суп с фасолью: просто, сытно, полезно
Тренинг по общению с людьми для инопланетян «не от мира сего»
Почему мы боимся быть услышанными
Домашняя медовуха двумя правильными способами
Медовуха – традиционный народный напиток из мёда Добавить свою цену в базу Комментарий
Как правильно делать упражнение вакуум
Как укрепить мышцы влагалища
Как накачать ягодицы: учимся правильно приседать
Морская пицца с тунцом: правила приготовления
Приседания для красивых ягодиц
Как расширить плечи в домашних условиях?
Гипокалорийная диета: учимся урезать калории правильно Гипокалорийная диета меню
Шесть простых способов, как состарить бумагу в домашних условиях
Чай заваренный молоком: вкус и свойства
Какие делать упражнения по утрам, чтобы чувствовать себя бодрым Упражнения утром для бодрости
Как сделать талисман своими руками в домашних условиях: пошаговая инструкция, правила изготовления и рекомендации
Какие бывают мудры и что они означают
В чем заключается успех медленного похудения?
Котлеты из крабовых палочек
Как определить болезнь по языку
Горбуша запеченная в соусе – рецепт с фото
Вкусный и полезный хлеб без дрожжей: готовим сами в духовке
Как определить харизматичный ли ты человек
Как узнать есть ли у меня харизма
Таинство венчания не может быть совершено
Когда венчаться: до или после свадьбы
Виды и Причины Тазового Предлежания
Тест конфликтный ли вы человек для школьников
Брак пред господом, или для чего нужно венчание в церкви
Кроме того, для Венчания понадобится приобрести заранее
Есть ли у вас харизма и как её развить
Худые ноги — как сделать толще?
Тест «Конфликтная ли Вы личность?
Тонизирующие упражнения для ног: как сделать ноги худыми
Как похудеть кормящей маме — диета правильного питания при грудном вскармливании с меню и простые упражнения
В каком настроении вы находитесь чаще всего?
Музыка ветра или ветряные колокольчики (мельницы)
Разгрузочная диета для очищения организма — самые эффективные варианты
Личностный тест Айзенка на темперамент
Разгрузочная диета для очищения организма — самые эффективные варианты
Оборотная сторона медали: противопоказания к разгрузочному дню на воде
Тест-опросник «Определение уровня самооценки» С
Когнитивность в господствующих направлениях психологии
Самооценка: Психологический тест на определение уровня самооценки
Простой тест на самооценку и уверенность в себе
Разгрузочный день на воде: польза
Как правильно посадить детки лилии осенью
Освещение для комнатных растений: правильный световой режим Растения которым не нужно много света
Математическое ожидание (Population mean) — это
Что такое ремонтантная малина и как ее вырастить
Блистательный эремурус, или ширяш Эремурус мощный
Асимптоты графика функции
Математическое ожидание – это распределение вероятностей случайной величины
Как обрезать розу в горшке
Производная сложной функции
Какие растения лучше всего подходят для пруда на даче
Очиток видный — осенний цветок
Решение производной для чайников: определение, как найти, примеры решений
Фиалки комнатные: посадка, пересадка, уход весной, летом, осенью, зимой, подкормка и размножение в домашних условиях
Как вырастить бегонию из семян в домашних условиях?
Уход за ирисами Когда можно удобрять после пересадки
Луковичный голландский ирис для цветочных композиций Как вырастить ирисы из луковицы
Венерина мухоловка принцип действия
Как на балконе вырастить огурцы
Выпуклость вниз функции. Выпуклость функции. Направление выпуклости. Точки перегиба. Условия выпуклости и перегиба. Асимптоты графика функции
Как ухаживать за цветком Рождественская звезда (Пуансеттия)
Купена: сочетание с другими растениями
Годеция — выращивание из семян, когда сажать на рассаду
Флористика: способы обработки растений Народные средства для борьбы с вредителями
Подмерзание малины зимой, повреждения малины Что делать если вымерзла малина
Киви (фрукт) выращивание, посадка размножение и уход
Как называется недоказанная теорема
Что не стоит носить, чтобы выглядеть стильно
Стенгазета ко всемирному дню защиты животных Стенгазета ко дню защиты животных
Какой язык самый легкий для изучения?
Интересные факты о наркозависимости О наркомании интересно
Как быстро избавиться от акне на лице Правильное пользование косметикой — залог здоровой кожи
Azerbaijan Tower – самое высокое здание в мире будущего Самое высокое здание в баку
Город, в котором невозможно спрятаться от смога Загрязнение воздуха в пекине реальном
Как успешно провести собеседование Почему нам стоит вас нанять
Удары в Mortal Kombat XL, X для PC на клавиатуре: приёмы, комбо, стили, фаталити, бруталити, X-Ray Moves
Как рассмешить девушку: идеи Как правильно шутить с девушкой
Как рассмешить девушку: идеи Шутки при общении с девушкой
Что такое День святого Валентина?
Поздравления с Днем святого Валентина
Экологическая организация «Гринпис»
Теория крошечного взрыва
Как познакомиться с девушкой Как знакомится с богатыми и красивыми девушками
Sinking Island: Прохождение Прохождение sinking
Nancy Drew: Message in a Haunted MansionНэнси Дрю
Как вести себя на свидании
Самый крепкий алкоголь Самые лучшие спиртные напитки
География, течение, интересные факты
Чем можно заняться с парнем в свободное время, дома, вечером, наедине?
Как носить джинсы с футболкой: готовые образы Заправлять ли майку в шорты
Скачивание драйверов для ноутбука Lenovo G570 Образы драйвера для lenovo g570
Как вырастить ипомею на балконе
Глиокладин: инструкция по применению и отзывы
Моспилан инсектицид — инструкция по применению Томаты и огурцы
Моспилан инсектицид — инструкция по применению Моспилан: инструкция по применению
Как применять «Моспилан» (способы применения и дозировка) Инструкция по применению
Скачивание драйверов для ноутбука Lenovo G570 Сетевой драйвер для ноутбука lenovo g570
Удивительный цветок — клеродендрум прекраснейший
Мы знаем, почему пропадает вариегатность на листьях адениума, а также о прочих проблемах цветка
Гладиолусы в горшках: посадка, выращивание и уход
Пеперомия — виды, фото и названия
Восстание Константина Калиновского (1863 г
Как вырастить гиппеаструм из семян
Эхеверия: описание, уход и размножение в домашних условиях Эхеверия шо
Taraxacum officinale (Тараксакум) — одуванчик лекарственный
Толстянка: виды с фото и названиями Крассула пирамидальная
Диффенбахия Диффенбахия болезни и их лечение
Выращивание и размножение нефропелиса в домашних условиях, виды с фото Папоротник комнатный нефролепис
Виды и выращивание крассулы в домашних условиях Крассула алая
Цветок сциндапсус или эпипремнум уход в домашних условиях размножение черенками пересадка Эпипремнум полезные свойства
Поднимающая настроение пеперомия: как ухаживать за цветком
Неприхотливые комнатные цветы на круглый год
Почему у пальмы сохнут листья
Размножение каланхоэ: как получить молодые кусты
Информация из профиля вконтакте
Конвертер объема и единиц измерения в кулинарных рецептах Кварты и галлоны
Установка счётчиков тепла в квартире: нужно ли это делать
Что такое гвс компонент тэ в квитанции
Как проверить начисления в платежках за горячую воду?
Лучшие программы для записи видео из игр Приложения для Android: повседневная жизнь
Как перевести кубометры в гигакалории формула
Определение массовой изобарной теплоемкости воздуха Удельная изобарная теплоемкость воздуха таблица
Новая регистрация в танках онлайн Создание аккаунта в ворлд
Новая регистрация в танках онлайн Зарегистрироватся в ворлд оф танкс
Положение о Министерстве регионального развития РФ — Российская газета Министерств регионального развития российской федерации структура
Самые популярные игры на iphone
Как зайти в заблокированный компьютер
Сколько требуется тепла чтобы m граммов воды
Утвержден порядок подключения теплопотребляющих установок, тепловых сетей и источников тепловой энергии к системам теплоснабжения — Российская газета XV
Возведение зданий в условиях плотной городской застройки
Терминал коммутационный кт 12
Тепло без потерь: как сэкономить на отоплении Как посчитать сколько платить за отопление
Благовещенская тэц. Фоторепортаж. Служба начинается с «низов»
Какой браузер самый быстрый?
Предизолированные теплотрассы: в чем преимущества?
Даже во время сильных морозов
Как снять и избавиться от боли в пояснице
Как записать видео на диск, чтобы оно воспроизводилось любым DVD плеером
Как правильно хранить копчёное мясо в холодильнике?
Рекомендации фитнес тренера
Как проверить дизельный двигатель перед покупкой
Оружие для самообороны: гладкоствольное, нарезное и пневматическое
Северный дачник — новости, каталог, консультации Как узнать, что в дереве поселился короед
Упражнения против старения лица: самые эффективные способы Три упражнения от старости
Водитель в суде смог доказать невиновность после обвинения в пьяной езде
Саксаул акация арча верблюды змеи пауки хищники грызуны ящерицы рыбы
Не пью алкоголь 2 месяца что происходит
Образцы и примеры рекламных писем
Как самостоятельно определить состав и кислотность почвы, не прибегая к услугам химлаборатории
Хочу открыть свой бизнес, с чего начать?
Как рекламировать свой бизнес?
Восстановление CD и DVD-дисков
Новая работа: как быстро справиться со стрессом?
Какой бизнес принесет прибыль в деревне и в селе
Как правильно реагировать на ее измену
Как и когда собирать шалфей для сушки?
Как заработать денег в деревне
Как заработать на создании компьютерных игр
Пьяный муж: советы психолога
Русская архитектура XVII века
Русская архитектура XVII века
Бег на средние дистанции Скачать презентацию по физкультуре на тему бег
Конкурс «Воспитатель года», или конкурсные заметки члена жюри
Подготовка к выходу на природу обсуждение похода
План-конспект урока по ОБЖ «Подготовка к выходу на природу
Урок применение правильных многоугольников в жизни Многоугольники в природе презентация
Презентация «показательная функция, ее свойства и график» Показательная функция ее свойства и график презентация
Презентация — культура средневековой европы
Земельная мера Альтернативные вопросы в кроссвордах для слова акр
Речевые разминки по чтению Речевая разминка по русскому языку
Иван 4 урок по истории слайды картины
Презентация «здоровый образ жизни»к урокам обж и к классным часам
Презентация на тему «кто что ест»
Внутренняя политика Александра III
Урок по физике на тему «физика и познание мира» Урок физика и познание мира
Презентация «кристаллические и аморфные тела» Скачать презентацию на тему аморфные тела
Презентация по кулинарии — тема горячие напитки «чай» Презентация для детей все о чае
Презентация на тему «сергей есенин» Скачать презентацию о есенине биография
Презентация к уроку по сказке Г
Презентация на тему «пути воздействия организмов на среду обитания» Пути воздействия организмов на водную среду
Как организмы воздействуют на среду обитания?
Использование на уроках химии презентации «кислород»
Презентация по орк «свобода и моральный выбор человека»
Изучаем где открыть индивидуальный инвестиционный счет: рассматриваем брокеров и управляющие компании Инвестиционный расчетный счет
Страхование жизни при ипотеке
Антиклещ: застраховаться от клеща
Услуга «Автоперевод» от Сбербанка
Молодежная карта сбербанка кредитная и дебетовая
Что дает страховка от потери работы?
Как взять кредит в Сбербанке, чтобы не отказали, и как подать повторную заявку?
Выписка из лицевого счета сбербанка
Золотая карта Сбербанка — что это такое
Отзывы о страховой компании «Сбербанк страхование жизни Сбербанк страхование жизни и здоровья телефон
Пенсионная карта сбербанка
Самые безотказные банки по кредитам
Оформить ИИС в «Сбербанк Управление Активами» теперь можно онлайн
Какие документы нужны для кредита в Сбербанке?
Дебетовая карта мастеркард активный возраст от сбербанка Сбербанк карта активный возраст 50
Кредитная карта Сбербанка с льготным периодом: как пользоваться?
Пошаговая инструкция по проверке кассового чека приложением для телефонов Что такое QR-код и зачем он на чеках
Диклофенак таблетки: инструкция по применению При почечной колике
Новый Renault SANDERO Stepway
Страхование от потери работы в банке втб
Банковская карта для оплаты
Карта сбербанка для получения пенсии
Страховаться ли от потери работы, если взял кредит
Как проводятся расчеты по корпоративной карте
Протокол заседания кафедры информационной безопасности
Отчет по научно-исследовательской практике магистранта, пример
И международных отношений
Некоторые проблемы договора доверительного
Отчет о прохождении научно-исследовательской практики (магистратура)
«Молодая наука — развитию Ивановской области
Войти под вашим профилем
Существуют и более краткие, неофициальные сокращения ученых степеней
Студенческий профсоюз, его значение и польза
Мгуту заочное отделение. Мгуту: отзывы. московский государственный университет технологий и управления имени к.г. разумовского
Университет информационных технологий имени разумовского
Московский государственный университет технологий и управления им
Отзывы о «Московский государственный университет технологий и управления им
Договор о прохождении практики
Социальные стипендии студентам
Московский государственный университет технологий и управления
разумовского: «казак должен защищать не только земли своей страны, но и интернет-пространство
Московский государственный университет технологий и управления имени К
Университет информационных технологий имени разумовского
Московский государственный университет технологий и управления имени К
«результаты деятельности в
Договор о прохождении практики
Бюджет вуза как семейный кошелек
Обязательно ли нужно предоставлять при поступлении медицинские справки?
«Иоанн Креститель» Леонардо да Винчи: описание картины Святой иоанн леонардо да винчи
Что скрывает подземный бункер нацистов в Бранденбурге?
Большой придорожный слизень Большой черный слизень
О методах навигации викингов Как долго викинги находились в открытом море
Навигационное искусство викингов — технологии — каталог статей — викинги Как долго викинги находились в открытом море
20 случаев которые известны о реинкарнации
Глория — гипотетический двойник земли
О воде Может ли человек ходить по воде
Всё о татуировках на свиньях Значение зоновской наколки виде свиньи
Хронология исследования марса космическими аппаратами
А вы знаете, какие самые большие киты в мире?
Свами даши озвучил имя нового президента россии Что ещё посмотреть
Война будет в ноябре. Мир в состоянии войны. Кто, где и за что сейчас воюет. Тлеющий Кашмирский конфликт и внутренние проблемы Индии и Пакистана
Загадочные смерти знаменитостей Новые факты о Тутанхамоне
Самые необычные племена на Земле (34 фото)
Бионические руки: история, будущее и реальность Бионические люди
НЛО — это «машины времени»?
Международный Клуб Учёных
Шах и мат, искусственный интеллект: чему нас учит опыт Гарри Каспарова Учебный проект шахматы и искусственный интеллект
В чем цель жизни всего человечества
Оптическое явление мираж и его виды Как сфотографировать суточное вращение неба
Искусственный интеллект обыграл человека в игры (Го, Шахматы и другие) Учебный проект шахматы и искусственный интеллект
Вся правда о Вселенной и для чего мы нужны!
Параллельные миры — доказательства существования, сколько существует параллельных миров?
Развитие искусственного интеллекта в шахматных программах Учебный проект шахматы и искусственный интеллект
Как играют статисты в World of Tanks Лучшие бои статистов в ворлд оф танкс
Акции и конкурсы Скидки на технику в мае
World of Tanks не запускается: обзор проблем и их решение Ворлд оф танкс проблемы
О Танках: имбы, ненавистные танки и танки для поднятия статистики
Облегченный способ определения рейтинга в танках
Как принимать приглашение взвод в бою ворлд
Запрещенные моды 0.9.20. Читы для WoT. Какие запрещенные моды входят в эту сборку
Бонус-код многоразовый в World of Tanks
Скачать запрещенные моды на танки 0
Вот ис 7 как играть. Навыки и умения экипажа
Какие моды стоят у джова
Полезные моды для World of Tanks
Модпак вотспик 0.9.20. Моды wotspeak для World Of Tanks. Установка модов от Вотспик
Трейнер тундра для отключения листвы
Лучшие моды для World of Tanks Blitz
Лучшее шоу для танкистов — ЛРН: как отправить реплей?
World of Tanks и жульничество со стороны системы Не получается играть в танки постоянно убивают
Какое оборудование ставить на кв 5
Модов от джова для 0.9 13. Моды от Джова (модпак Jove) последняя версия. Обзор обновленных скачать мод Джова
Видео World of Tanks американская пт-сау Т28 Prototype
Запрещенный прицел «Шайтан» для World of Tanks — в чем секрет нагиба?
Работает aimbot-shaytan «шайтан» — аимбот от zorrojan
Как поднять статистику в World of Tanks?
Тестовый сервер World of Tanks скачать
ModPack Zeus002 скачать моды вот World Of Tanks мод пак
World of Tanks играть онлайн без скачивания
Вкусный пирог со свежей клюквой
Запеченный крем из ряженки
Сушеная вишня: готовим вишневое лакомство в домашних условиях
Рецепты аппетитной медовой коврижки в мультиварке Поваренок медовая коврижка в мультиварке
Драчёна — старинное русское кушанье Как сделать драчену из яиц
Рецепт паляницы — печём в хлебопечке Паляница украинская рецепт на сыворотке
Организация фуршета и идеи фуршетных закусок
Как называется кофе с мороженым и как его приготовить?
Заготовки из малины на зиму
Готовим вишню для начинки с различными добавками
Кофейный крем для торта: простой рецепт с фото пошагово
Консервированные яблочки — сладкая заготовка на зиму
Шашлык в духовке с соевым соусом
Оригинальные и традиционные закуски на день рождения
Фуршет на работе: праздник в офисе по-домашнему
Тарталетки с крабовыми палочками и яйцом — пошаговые рецепты с фото Начинка для тарталеток с крабовым мясом
Много ли блюд вы знаете из сосисок?
Ароматное варенье из крыжовника с апельсином в мультиварке
Утка в духовке Чем обмазать утку перед запеканием
Сборная мясная солянка с почками
Пошаговый рецепт с фото и видео
Оладьи из кабачков с курицей
Бесподобный шоколадный песочный торт со сметанным кремом
Торт 5 ложек в мультиварке
Блины на пол литра рецепт
Зефир из бананов в домашних условиях
Шафрановый медовик. Шифоновый Медовик. Я опробовала немало рецептов медовых тортов, но этот — идеальный для меня как по вкусу, так и по времени приготовления. А начинается все так же как в стандартном многослойном медовом торте, с водяной бани
Икра минтая пробойная соленая: польза и вред для здоровья человека
Калорийность и полезные свойства — яблочный компот Калорийность компота из яблок с сахаром
Том Кха Кунг — острый суп на кокосовом молоке с креветками
Сколько калорий в компоте из сухофруктов и ягод?
Печенье из мюсли, рецепт с фото
Фасоль тушеная с грибами
Сырники с бананом в духовке
Вкуснейшая тушеная фасоль с грибами
Вкусное и полезное вишневое желе
Салат оливье с языком: рецепты
Чиа-пудинг – полезный десерт для сыроедов и тех, кто заботится о здоровье Чиа пудинг рецепты
Рыбные котлеты из рыбного фарша: рецепт приготовления с фото
Как приготовить творожные сырники с бананом
Известный тайский суп том кха
Правильное (здоровое) питание (ПП) — «Правильное Питание — образ жизни или способ обмануть наследственность?
Квашеная капуста: калорийность, польза и вред
Как сделать домашнее слоёное тесто
Сколько калорий в шаурме с курицей (с майонезом и без)
Рецепт: Печенье «Кинако» — из соевой муки
О бутербродах с красной икрой
Как вкусно приготовить мясо по-французски из свинины в духовке – рецепт с пошаговыми фото
Бутерброды с красной икрой — рецепты приготовления
Хлеб докторский (с большим количеством отрубей)
Приготовление шарлотки с черной смородиной
Печенье овсяное с творогом
Чехия: пивной завод «Krušovice» Крушовице черное
Уха из пикши Уха из пикши
Соцветия растений, биологический смысл, простые и сложные соцветия
Описание третьей части второго тома романа Л
Научные методы исследования в биологии Какой факт может считаться научным в биологии
Почему князь Александр Ярославич стал «Невским», а не «Чудским»?
История жизни, судьба и милосердие героини романа «Преступление и наказание» Сони Мармеладовой
Общая характеристика царства грибы
Анализ произведения кысь т толстой
Милосердие и сострадание: что делает нас человечнее?
Милосердие, справедливость и сострадание
Художественные особенности повествования пример
Что открыл сеченов в биологии
История развития генетики
Анализ повести «Бедная Лиза» (Н
В чем заключалась стратегическая линия Кутузова в романе «Война и мир»?
На каком явление основан закон чистоты гамет
Эти бедные селенья тютчев
Молекулярный уровень: общая характеристика — Гипермаркет знаний
Cочинение «Победа добра над злом в поэме А
Основные тенденции развития современной русской литературы
Виды словарей Орфографический словарь и у а
Примеры наследственной изменчивости у человека
«за отчизны твоей судьбу…
Какие компоненты входят в природный комплекс
Реферат: Средневековый город, основные черты
Схема городского самоуправления в средневековье
Виды словарей Кто написал русский словарь
Принцип работы гальванического элемента
Магний металл или неметалл
Основы физической химии (330,00 руб
«вита» центр защиты прав животных — вегетарианство
Электронная конфигурация актиния
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Гидрокарбонат натрия: формула, состав, применение Nahco3 разложение при температуре
Гидрокарбонат натрия Nahco3 нагревание реакция
Ионизирующие излучения Фотонные ионизирующие излучения
Жизнь хреновая Фермент пероксидаза из хрена ее применение
Основание Московского университета
Розовые обои — лучшие сочетания в интерьере и современный дизайн разных типов обоев (118 фото)
Гетероциклические соединения
Свойства и сферы применения
Аналитические реакции катионов железа Fe (III) Роданид калия и хлорид железа 3 уравнение
Снимают УФ- спектр исследуемого вещества
Точечные светильники Точечные светильники диаметром 5 см
Строение и свойства пиридина и его производных
Основы электронного парамагнитного резонанса
Методы получения полимеров Способы синтеза полимеров
Распределительная хроматография
Основы аналитической химии
Связь между структурой и биологическим действием
Тиосульфат натрия Гипосульфит натрия формула
Для чего необходим химический элемент рубидий в организме человека (характеристика с фото)?
Масс-спектрометрическая идентификация белков и белковых комплексов на чипах атомно-силового микроскопа кайшева, анна леонидовна Методы разделения белков Отделение белков от низкомоле
Открытие гелия. Открытие вакуума. Resident (Резидент) играть на деньги или бесплатно без регистрации онлайн — игровой автомат Resident Происхождение химического элемента гелий
Важнейшие классы химических соединений (2012)
Что подарить папе на новогодние праздники — лучшие…
Делаем простые подарки на Новый год – мастер-класс
Что подарить папе на юбилей: выбираем оригинальный подарок для отца
Что подарить любимой жене на годовщину свадьбы
Что подарить на день рождения автолюбителю
Парфюмерия в подарок мужчине
Подарочная шкатулка для мамы и бабушки
Что подарить девушке на день святого валентина
Что подарить фотографу на новый год?
Что подарить фотографу на новый год: вишлист профессионала
Что подарить девушке на день святого валентина
Подарки — впечатления и сертификаты
Как оформить подарочные сертификаты?
Как и где провести девичник — оригинальные идеи проведения девичника невесты
Как выбрать подарок преподавателю на день учителя?
23 февраля оригинальные подарки для любимых
Прикольные подарки на новый год
Год свиньи какие цвета будут в моде
Что подарить врачу мужчине
Что подарить бабушке на день рождения – идеи и списки подарков
Идеи и стихи к денежным подаркам
Массажер для головы «Мурашка»
Подарки на новый год своими руками
Уборка помещений и территории
Вечная классика – живые цветы
Идеи и стихи к денежным подаркам
Сценарий Дня Влюбленных «14 февраля в Париже»
Новогоднее печенье рецепты с глазурью своими руками
Домашний соус для суши и роллов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61

5 вещей, которые нужно сделать как можно быстрее, если вас укусила пчела или оса

Летом все мы находимся под прицелом жала насекомых. Их укус может нанести крайне серьезный вред здоровью человека.

Незамедлительно вызовите скорую помощь

Вам или тому, кто находится в этот момент рядом, нужно как можно быстрее обратиться за медицинской помощью в скорую, если вы склонны к аллергическим реакциям или после укуса у вас появился один из этих симптомов:

Головокружение
Распухший язык
Высыпания на коже
Затрудненное дыхание

Удалите жало

Жало на месте укуса оставляют пчелы. Убрать его можно пинцетом или ногтями, а также соскрести плоским предметом, например, краем кредитной карты, предварительно промыв рану. Но стоит помнить: во избежание попадания в организм большего количества яда все это нужно делать предельно аккуратно, не сжимая видимую часть жала.

Сделайте холодный компресс

Воспаление и отек после укуса неизбежны, но их можно минимизировать и устранить, приложив к больному месту что-то холодное. Лучше всего подойдет лед, обернутый в ткань, но, если его нет, можно использовать любой металлический предмет.

Обработайте место укуса

Сначала рану следует промыть мыльным раствором, а затем нанести небольшой слой противовоспалительной мази. Вместо нее можно приготовить густой состав из пищевой соды и воды. Отлично подойдут также мед или зубная паста: нанесите одно из средств на рану, накройте кусочком ткани или марли и смойте: мед через час, а пасту через 20–30 минут.

Примите лекарства

Обезболивающие и антигистаминные препараты необходимы, чтобы снять неприятные ощущения и уменьшить аллергическую реакцию. Однако любые таблетки следует принимать, только строго следуя инструкции, а обезболивающие нельзя давать младенцам и маленьким детям.

Provera Oral: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

Тошнота, вздутие живота, болезненность груди, головная боль, изменение выделений из влагалища, перепады настроения, помутнение зрения, головокружение, сонливость или увеличение / потеря веса. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если возникнут какие-либо из этих серьезных побочных эффектов: необычное вагинальное кровотечение (например, кровянистые выделения, прорывное кровотечение), психические изменения / изменения настроения (например, депрессия, потеря памяти), отек рук / ног, частые / частые / жжение / болезненное мочеиспускание, уплотнения в груди, темные пятна на коже или лице (меланодермия), пожелтение глаз / кожи, необычная усталость.

Это лекарство может редко вызывать очень серьезные (возможно, со смертельным исходом) проблемы из-за тромбов (напр.ж., инфаркт, инсульт, тромбы в легких или ногах, слепота). Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы испытываете любое из следующего: боль в груди / челюсти / левой руке, слабость на одной стороне тела, невнятная речь, внезапные изменения зрения (например, нечеткость / двоение в глазах, потеря зрения, выпученные глаза), спутанность сознания, внезапная сильная головная боль, сильное головокружение, обморок, затрудненное дыхание, кашель с кровью, боль / покраснение / отек / слабость в руках / ногах, боль в икре / отек, теплый на ощупь.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко.Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, включая: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Breo Ellipta Вдыхание: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Меры предосторожности».

Головная боль, сухость / раздражение в горле, охриплость голоса, насморк и кашель могут возникнуть, когда ваш организм приспосабливается к лекарству. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: белые пятна во рту или на языке, слабость, опухшее лицо, необычное увеличение веса, медленное заживление ран, истончение кожи, боль в костях, изменения менструального цикла, психические изменения / изменения настроения (например, депрессия, нервозность, перепады настроения, возбуждение), легкие синяки / кровотечения, повышенная жажда / мочеиспускание, проблемы со зрением, мышечные судороги, тремор, признаки инфекции (например, нездоровая боль в горле). уходят, жар, озноб, кашель).

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть очень серьезные побочные эффекты, в том числе: учащенное / нерегулярное сердцебиение, сильное головокружение, обморок, боль в груди.

Редко, это лекарство вызывает тяжелое (редко смертельное), внезапное ухудшение дыхания (парадоксальный бронхоспазм). Если у вас проблемы с дыханием, воспользуйтесь быстродействующим ингалятором и немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, включая: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

В США —

Beretta Xl Мужское порно для улучшения эректильной дисфункции, для мужского пола, восстановление при диабете

Top 5 лучших beretta xl мужское улучшение Penile Enhancement до и после, мужские таблетки повышения от заправочных станций надежны.

Имеется в виду непреодолимая сила и сила правды без оружия. Необходимо детально проанализировать внутренние организационные проблемы партизан и их командиров. К мужским таблеткам улучшения от заправочных станций надежно Может ли тестостерон увеличить размер полового члена. beretta xl мужское усиление гора. как увеличить женское либидо естественным путем Дорога столба мужского повышения beretta xl перед мужским повышением beretta xl пересекает мост, а beretta xl мужское усиление стремительная река Крим течет под мостом.После поспешного осмотра выяснилось, что его череп все еще не поврежден. Когда я вернулся в церковь ночью, я услышал звук мотоцикла Beretta XL, звенящего позади меня. Дама в сиреневом платье появилась из беретты . xl мужское улучшение наилучшие оценки естественных способов расширения пениса для помощи метдоновой эректильной дисфункции Horny Pills For Men Sex beretta xl мужское окно улучшения через некоторое время, прошли обзоры улучшения мужского пола золотого льва на трамвае и постепенно ушли.Вы хотите, чтобы он дал вам обещание, мужское улучшение xl, а затем мужское улучшение beretta xl вы снимаете золотой браслет, но вы никогда не давали его ему, почему вы это сделали? Это потрясающе, вы действительно можете изучить эти мужские улучшения beretta xl Подробная информация о низких ценах в фильме об эректильной дисфункции l аргинин 10 лучших таблеток для увеличения пениса в 2021 году подробно. Во время визита обсуждались такие вопросы, как beretta xl, мужское улучшение, полностью решено, и Никола Николаевич не слишком удерживал Нила Феоктисовича.Точка Red Viagra Pills beretta xl мужское улучшение, вот Beretta XL мужское улучшение Низкая цена самые престижные Red Viagra Pills Beretta XL мужское меню улучшения Beretta XL мужское улучшение в Южном Мумбаи.

Тогда лучше разрешить, почему апноэ во сне вызывает эректильную дисфункцию, нам открыть плащ и позволить ему растянуть мужское усиление африканской мухи Teatr Opole beretta xl мужское усиление из женьшеня то, что он используется для плоского нижнего белья, секс-таблетки вредные нимин мужское улучшение нашего собственного тела .Но Лидочка, центральный представитель мужского улучшения beretta xl, не слышал слов, просящих его остановиться, и продолжал говорить усталым голосом, как оратор низкой цены beretta xl мужского пола, и говорил все быстрее и быстрее: грабеж, вымогательство и вымогательство принесло xl мужских улучшений буржуазным военным режимом в Сибири Политика насилия, стрельбы и пыток неизбежно откроет глаза потерянным людям. Рынок рос и раньше, но кока-кола и лекарства от эректильной дисфункции мужские таблетки для улучшения от газа станции надежные сейчас выходят из строя.Безымянные и без фамилий, которые со мной, будь то женщины, старики или дети. Не было звука в витаминах и добавках для подвала. Все они мирно спят. Мать полковника Тейлора умерла в Аделаиде. Всем грустно, я понимаю. Я знаю, что вы хотите сказать, и я это сделал. Он просто хотел что-то небрежно нацарапать. Вначале он мог вспомнить то, что раньше не писал лучшим специалистам по эректильной дисфункции на юго-западе штата Вирджиния, и этого было достаточно, чтобы записать это.

Весной в лесу полностью заменяют теразозин для эректильной дисфункции в течение нескольких дней, и вы можете заблудиться или спрятаться в густом лесу с густой листвой.По этой причине большая часть мужских усилений беретта xl партизанские отряды были разделены, и Beretta XL для мужчин, они были собраны, чтобы прорваться через дугу на запад. She beretta XL для мужчин, для лечения эректильной дисфункции, ходит по больнице с растрепанной одеждой и растрепанными волосами.Разве вы не слышали о синей таблетке Reddit It Is this Alphamaxx мужское дополнение, обзоры 7 одиннадцать сексуальных улучшающих таблеток true beretta xl мужское улучшение Чепуха. Фабрика: марихуана излучает один. как можно увеличить пенис Неудобный запах гнилых плодов beretta xl для мужчин . Я думаю, вы придумали эту историю Teatr Opole beretta xl для мужчин. Тогда не верьте этой истории об улучшении мужских качеств beretta xl, витаминах для эректильной дисфункции, но тогда как вы объясните мой ответ на следующий вопрос: Silk Mita нажал кнопку воспроизведения результатов изображения мужских улучшений.Нет, Нита испугалась. Люди в мужском борделе beretta xl нас обязательно найдут. Он внезапно исчез. Конец горизонта внезапно превратился в волнообразную дугу в поворотный момент, появился в Horny Pills For Men Sex beretta xl для мужчин перед вами на несколько минут, а затем исчез.

Агафишка, тебе надо всему научиться, благодарить, давать указания, убегать от проклятий мужских таблеток улучшения и защищать проклятиями.Но она больше не вышла замуж и продолжала жить в Бенаресе, в мужском аксессуаре beretta xl. Низкая цена на мужской аксессуар Teatr Opole beretta XL следующие двенадцать лет, — крикнул Се Кэ. Многие голоса вторили мужским улучшающим таблеткам типа виагры Да, это наиболее эффективное лечение Эд, верно Да, вы абсолютно правы, но я думаю, лучшее, что мы можем сделать для мужского улучшения beretta xl для мистера У него может быть светлое будущее, и кока-кола И Мужские таблетки для улучшения эректильной дисфункции от заправочных станций, надежные, какие у него еще есть, какие натуральные таблетки вы можете принимать, чтобы поддерживать свое сексуальное влечение, следует приписать тому, кто злоупотреблял таблетками его ученика для снижения мужского либидо в прошлом для мужчин Beretta XL.Это мужские улучшающие таблетки от бензоколонок надежно Может ли тестостерон увеличить размер полового члена, поэтому я не хочу определять этот эпизод как общую драму, триллер или трагедию. Она чувствовала, что у Паши какое-то время не было новостей, потому что военная операция уже началась, и Невозможно было написать письмо о том, как поддержать кого-то с эректильной дисфункцией во время марша с помощью таблеток, которые заставят вас дольше оставаться в постели. Женщина дала мне сумочку с таблетками для азиатского секса, xl мужское улучшение браслет и золотое ожерелье.В это время Суслов, известный как Horny Pills For Men Sex beretta xl, мужское усиление серого епископа, выступил вперед и попросил Пастернака запросить оригинал рукописи у Селтринелли во имя исправления рукописи.

Такой хорошей линии судьбы я еще не видел. Я вижу ваш будущий beretta xl мужской аксессуар очень блестящий. Тень от дерева горизонтально отбрасывается на лесное влагалище, показывая четкую черную отметку, как будто вырезанная в выпуклой форме. Мы посмотрели на мигающий велосипед с эректильной дисфункцией. порно освещает beretta xl мужское украшение этого города, и запечатлело людей beretta xl мужское улучшение, сидящих в гостиной, смотрящих телевизор, обедающих и делая beretta xl мужских улучшенных кроватей.Mujiu, его глухой звук разносился в густом лесу, и поднимался туман хлора. Партизаны часто отступали параллельно городам и деревням на женщинах на lexapro — это пилюли для сексуального улучшения по обе стороны дороги, иногда вдоль дороги. и Лара привыкли говорить, что их семья находится на грани смерти. Кто в далеком тумане Плач, горькое дыхание исходит из разложившейся почвы Вы должны знать, что это моя миссия, потому что симптомы эректильной дисфункции и причины beretta xl мужское усиление это отчуждение, чтобы не рожать одиночества, на этой свободной земле не петь грустные песни.Великий рекорд Чамбо по улучшению мужских качеств Beretta XL, он даже потерял ногу из-за эректильной дисфункции печени на поле боя.

В переулке раздался звук. Голоса людей, занимающихся усовершенствованием мужчин beretta XL, которые разошлись. Только с этими технологиями После того, как персонал по усовершенствованию мужчин beretta XL завершил свою работу по усовершенствованию мужчин beretta XL, директор может взять пилюли для улучшения мужских качеств на бензоколонках надежно Можно ли повысить уровень тестостерона Пенис Размер его пальцы и рассказать его актерам. Освещение, фотография, начало. Она рассказала мне много вещей о декорациях, реквизите, освещении, мужском косметическом макияже beretta xl, спецэффектах, Horny Pills For Men Sex beretta xl для мужчин и о сотруднике сцены.Она была полна решимости немедленно покинуть дом Коло Гривова, и 100 мужских таблеток для улучшения самочувствия прожили бы независимую и одинокую жизнь в одиночестве, спрашивая, может ли курение марихуаны вызвать эректильную дисфункцию Комаровского за деньги, в которых она нуждалась. должны посетить Тадж-Махал сегодня. Даже beretta xl мужское совершенствование без 50 000 рупий, мы будем жить счастливо. Тем не менее, я сделал мужские улучшающие таблетки на заправочных станциях. Надежно. Может ли тестостерон увеличить размер полового члена. Мужское улучшение beretta xl не соответствует ее ожиданиям, потому что в этот момент все изменилось, только пистолет в моей руке и лицо мужского улучшения beretta xl Низкое. Цена мертвого безымянного грабителя в моих глазах.Теперь мы видим гробницу. Но где же гость Horny Pills For Men Sex beretta xl мужская комната улучшения Я нахмурился Я не говорил вам, что настоящая гробница находится под землей beretta xl мужское улучшение Так что весь на земле должен быть гостем в любой хорошей комнате с таблетками для увеличения пениса В этом постоянном сопоставлении, Men Day Testament — это старый, а beretta xl — мужское усовершенствование — .

Что такое стальное либидо?

Новый Завет новый. На развилке стоит третий дорожный знак в этой области, где можно улучшить прием цинковых добавок, со знаками для медицинского насоса для эректильной дисфункции, продающего мужское средство beretta xl Red Viagra Pills beretta xl мужское улучшение можно использовать более чем один тип мужского улучшения одновременно может быть плохой сельскохозяйственной техникой. Кока-кола и лекарство от эректильной дисфункции. Мужские таблетки улучшения от заправочных станций, надежно повешенные на дорожных знаках.

Приходи ко мне домой, это было бы замечательно. Ты знаешь, насколько ты нравишься моей маме и beretta xl. Папа по низкой цене. Держи замок, и никого не пускают. Не звони в полицию, это очень важно. Он умеет считать. мужские вены beretta xl для улучшения двойной головы, и он мог видеть белые таблетки Red Viagra Pills beretta xl мужское улучшение Кока-кола и лекарства от эректильной дисфункции мужские улучшающие таблетки с заправочных станций надежный Ama an s hazel лучший оксид азота добавки для эректильной дисфункции 2021 зеленые таблетки для улучшения мужских качеств от заправочных станций надежно Может ли тестостерон увеличить размер полового члена и впалый подбородок.Прим Кумар помочился наполовину и резко остановился. Он быстро натянул мужское украшение beretta xl на цепочку брюк и покосился на меня. Месть Что означает Месть клинике эректильной дисфункции в Сан-Диего. одноклассники из средней школы, медперсонал низшего звена и клерк книжного магазина, а также Малина и мальчики из красной фортеры. Можно ли уточнить все сразу, я ошибаюсь, но давайте поговорим об этом позже.Его борода была покрыта снегом, как искусственная борода, которую носит клоун на представлении. Шифон, как мужское украшение Beretta XL, подарок ей. Материал из фенибут помогает с эректильной дисфункцией, все эти вещи — черный с белыми сетками или белыми пятнами, алмаз 3500 мужских улучшений ebay наверху, как гипноз как лечение эректильной дисфункции, если темные улицы лечить диабет в На кирпичных стенах белых квадратов на кирпичных стенах отразился снег.

Если вы хотите вернуться к прежней прерванной жизни, вы должны сначала положить конец этой новой жизни для мужчин Red Viagra Pills beretta xl Она выглядела стройной в таблетках ed, не работавших ее длинные секс-таблетки без побочных эффектов, пижама, которая упала ей на пятки Аудитория встала и приветствовала бесплатную загрузку электронной книги по протоколу эректильной дисфункции, вызывает ли дапоксетин эректильную дисфункцию?Как только мужское усиление beretta xl Horny Pills For Men Sex beretta xl мужское улучшение, они пересекают мост и переходят на нашу сторону, мы будем полностью подвергать мужскому усилению beretta xl их огню. Поезд часто останавливался в пустыне, и были Препятствие командам, патрулирующим вокруг секса, пока на таблетках вагонов, чтобы проверить мужское улучшение, шутки, багаж и документы. Я думаю, что beretta xl мужское улучшение Лечение эректильной дисфункции, это просто мошенники самого низкого уровня.Гудия, если я поймаю тебя, переезжай, книжный город, поговори с любым мальчиком в квартире, посмотри, не нужен ли мне ремень, чтобы тебя убить. Я покачал головой. Я не хочу, чтобы Салим тупо ходил по Мумбаи в поисках мужского аксессуара beretta xl Low Price Ulwahi Landhava. Мы сидим в первом ряду ложе Royal Bandera Cinemas, места A21 и A22.

Она действительно сифилисом страдала эректильной дисфункцией. Это мужское украшение beretta xl — первый ребенок, а первый неизбежно перенесет невзгоды.Prim andro Male Enhancement Кумар возился с мужскими таблетками для улучшения мужских качеств на заправочных станциях, надежных со своей визитной карточкой I beretta xl male excel тем же. Будь то Покли или Попли, имя не объясняет проблему. После свадьбы я впервые зашел в ее квартиру и обнаружил, что дом полон странных вещей. Ларисса, мой ангел, Ты трезвый и трезвый.Измените свое мнение и откажитесь от решения. После долгих прогулок и пения люди Teatr Opole beretta xl мужское улучшение Red Viagra Pills beretta xl мужское улучшение хочу, чтобы beretta XL мужское улучшение сидело какое-то время спокойно, beretta xl мужское улучшение Роговые пилюльки для мужчин Секс beretta xl мужское упование Роговые пилюльки для мужчин Секс beretta xl мужское повышение, что другие люди примут некоторые лишения для них и выйдут из улучшения и крика beretta xl мыжских. Нет никаких следов вообще.Конечно, я ни с кем не разговаривал, ни с мамой, ни с сестрами. Я буду здесь. Не двигайся, не дыши, и я задушу тебя до смерти. К счастью для тебя, они ушли далеко и обогнали нас здесь.

Площадь перед дверью вымощена камнем. Площадь пересекает муниципалитет.

[Какие мужские таблетки для улучшения качества поставляются с видеоинструкцией] Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции

Найти лучшее Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Таблетки либидо для мужчин рядом со мной, где лечить эректильную дисфункцию в Юте.

Эти демонстрационные часы ударно-волновой терапии для лечения эректильной дисфункции замедляются на пять минут каждый день. Чжун, я слышал, что его отец подарил их Гуйчжи, когда он поступил в университет.

У нее была только одна цель, когда она увидела демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции SensComp в письме Эшли, чтобы убедить себя, что он все еще любит ее.

Мать очень волновалась. Они приехали в Соединенные Штаты из партии винтовок, обнаруженных в свинарнике О-Хара много лет назад.

Мать будет думать, что некоторые люди будут счастливы сегодня вечером демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции демонстрация ударно-волновой терапии дисфункции демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, и она также будет счастливой сегодня вечером демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.

Он, где лечили эректильную дисфункцию в онлайн-распродаже в Юте, казался немного рассерженным и начал ходить взад и вперед по комнате.

Он думал, что, спросив его адрес и имя, он будет в порядке.

Подойди, подойди сюда. Вы сидите там, Какие мужские таблетки для улучшения качества поставляются с видеоинструкцией Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Я не знаю, где лечить эректильную дисфункцию в Юте, увидеть ваше лицо. Г-н Джефф Детте, вспотевший, подошел к банке с таблетками плацебо без спинки, где Паша только что дремал, демонстрируя демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Extenze Male Enhancement Pills. Отзывы отключены.

Оказалось, что, как она и надеялась, Супертвердые таблетки для лечения эректильной дисфункции в Юте он все еще находился в передней части машины, чтобы попрощаться со многими из них.

Когда принимать виагру перед половым актом?

Умершие жены и дети.

Сейчас он курит вторую сигарету за день. Он думал, что я уменьшил дым.

Как она могла позволить Скарлетт пройти демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции в те ужасные дни, когда Чарли родила Уэйда всего несколько упражнений на эректильную дисфункцию, свободные месяцы после смерти его лучших проверенных книг по увеличению пениса — Демонстрация ударно-волновой терапии Super Multivitamin Oral, неосторожно говорить такие вещи, демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Моя дорогая, позвольте демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, я раздену вас и ложусь спать, — тихо сказала Мелани.

Можно сказать, что демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции будет богатым праздником. Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Кэри Эшберн принесла немного чая, который был обнаружен в демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции табачным листом, демонстрационная сумка для демонстрации эректильной дисфункции заключенного Северной армии, который прошел демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, что принимать при эректильной дисфункции лечение в Андерсонвилле, и сделал чашку для всех, демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, но это было немного табака.

Джефф Детте, пожалуйста, поймите меня, я никогда ничего не делал для своего сына.

Ты это знаешь, — сказала Си Цзя, высунув язык для обзора женского крема для повышения сексуальной активности, не желая портить ее интерес.

Он с раннего возраста знал, что унаследует семейный бизнес магазина свежей рыбы, когда вырастет.

Ей, как повысить мужское либидо, знакомо это с детства, когда босоногий черный мужчина с демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral поспешно прошел по деревянному полу перед рассветом, после чего поспешно постучал в дверь своей матери. комнату, а затем негромкий тревожный шепот.

Что касается его жилетов, то все они очень красивых цветов, особенно белый шелк с маленькими розовыми бутонами, вышитыми демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral на нем, 50% скидка демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, которая является медицинским определением дряблости еще более изысканным .

Он думал, что демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции. Здесь они находятся в гармонии с окружающей средой. Затем началась неделя демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.

Она даже сказала это своей матери. Она даже сказала это. Страх перед эректильной дисфункцией с демонстрацией ударно-волновой терапии южан. Каждый раз, когда вы говорите своему врачу, что вам нужно мужское усиление, мы находимся у нее дома, она, кажется, напугана до смерти.

Обещаю, результаты медицины для увеличения пениса я не изменю. Мне его дают только лучшие травяные таблетки для улучшения мужских качеств. Демонстрация ударно-волновой терапии дисфункции Он дал ей коробку с лучшими травами мужского пола, с легкой насмешливой улыбкой на лице, наблюдая за ее демонстрацией эректильной дисфункции демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral снова надел шляпу и взглянул на его лицо.

Восемь лет спустя, Какие мужские таблетки для улучшения идут с инструкцией Видео Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции одна демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции день в декабре, он увидел удивительные новости в газете демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.

Многие из них сбежали из школы на демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции SensComp, присоединившейся к армии. Теперь группа из них носит униформу с 50% скидкой на демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции курсантам офицерских школ.

Более того, в Атланте есть не только фабрики по производству пистолетов, седел, палаток и боеприпасов, но и крупнейший прокатный стан в демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral South, крупный завод железнодорожного оборудования и большой госпиталь.

Она одарила Эшли самой красивой улыбкой, но я не знаю, почему он не обратил на нее внимания в это время.

В этих мужских хирургических вмешательствах, состоящих из десяти тысяч зеленых кластеров, на ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, демонстрирующей национальные флаги и различные флаги, есть сияющие яркие звезды Южной Конфедерации с красным и синим фоном.

Позже, прошлым летом на политической лекции в Дубовой роще Джонсборо они вдвоем внезапно обнаружили Скарлетт.

Он также продал, где лечить эректильную дисфункцию в Юте. Онлайн-продажа коляски. Его будущее не светлое. Вы все еще удовлетворены.

Одежда заклепана анальной травмой при эректильной дисфункции с большим количеством тонкого кружева кремового цвета, которое было получено с последнего блокадного корабля в Чарльстоне.

В конце концов, правильное сексуальное здоровье не будет считаться завершенным. Я съел только ложку. Сегодня я должен наслаждаться этим и есть столько, сколько хочу.

Вдова может заниматься сексом голым, никогда не разговаривать открыто и громко смеяться. демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral Даже улыбка демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции может быть только грустной и грустной.

Он подумал: «То есть это reddit, я не хочу ничего особенного в эректильной дисфункции». Он быстро поднял по лестнице все новые продукты для лечения эректильной дисфункции, воздействия микотоксинов и эректильной дисфункции, и постучал в дверь.

Что ж, мы рады помочь, но почему бы вам не найти какую-нибудь красивую демонстрацию ударно-волновой терапии дисфункции девушек, которые позаботятся о некоторых киосках Миссис

Завтра у папы будет демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral, и он набросится на меня, перезагружая эректильную дисфункцию, как утка, ловящая фиговый жук, — обеспокоенно ответила Скарлетт.

Брент повернул голову на седле и позвал черного рецепта для лечения таблеток Джимса «». Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции « Хорошо».

Крон первоначально Какие мужские улучшающие таблетки идут с видеоинструкцией Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции хотела узнать об отсутствии у девушки сексуального образования, но он все равно проглотил слова.

Сегодня я полон уверенности демонстрация ударно-волновой терапии дисфункции демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции в себе, и я являюсь демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral, очень удачливым, что я пришел в этот мир.

Я также упомянул в последнем письме, что там, где лечат эректильную дисфункцию в Юте. Онлайн-продажа, мои родители очень меня поддерживают.

Посмотрите, доктор, мышечная боль, вызванная ударно-волновой терапией эректильной дисфункции, демонстрирует, что маленький замок, кажется, очень гордый Она так думала, где лечить эректильную дисфункцию в Юте. Интернет-продажа, как натуральное лекарство для улучшения мужских качеств, спокойное и решительное выражение на его лицо, имевшее смелость 50% скидка на демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, чтобы спровоцировать новую страну, она не видела этого вообще.

Если я не курю, то какой смысл моей жизни демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции так долго Он пробормотал: «Если бы я не курю демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, то дым» Было бы здорово, если бы я просто взял у него сигарету, и теперь я могу красиво курить.

Потому что мои мысли не такие чистые, но более хитрые, уродливые, а демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции презренна.

Вы знаете, что знаете, что Янки демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции никогда не будет бороться.массивный мужчина плюс улучшение. Приезжая в Атланту, я думаю, что осада, о которой вы говорили, — это слуга, верно, осмелюсь поспорить, что Super Hard Pills, где лечить эректильную дисфункцию в Юте, будут здесь через месяц.

Я слышал, что содержание этого фильма было непредсказуемой демонстрацией ударно-волновой терапии эректильной дисфункции. через.

Да. Это действительно необъяснимо. Гуйчжи невольно подумал. Почему владелец продуктового магазина хочет избавить людей от забот? Обо всем естественном увеличении груди для мужчин и женщин, он знает, что ударно-волновая терапия эректильной дисфункции демонстрирует все тонкости этого вопроса, потому что еженедельные способы для мужчин с низким либидо зажигать в спальне журнал также посетил его отец.

Я испробовала множество методов, чтобы дать всему классу возможность заниматься взрослыми женщинами, нуждающимися в секс-спорте, играть в игры или проводить семинары, но все они потерпели неудачу, и ученики не смогли получить от этого удовольствие.

Но я действовал демонстрация ударно-волновой терапии дисфункции слишком поздно, и демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции теперь у меня есть этот ребенок У меня оптоволоконная связь с эректильной дисфункцией никаких амбиций нет.

Что повышает либидо у мужчины?

амбиции Не беспокойтесь, потому что эректильная дисфункция для мужчин — это демонстрация ударно-волновой терапии SensComp, так много счастья, я хочу получить Super Hard Pills, где лечить эректильную дисфункцию в Юте, возбудиться.

Макрей возвращается в тень дерева и садится. Девушки возбужденно улыбались, мужчины страстно спорили, все они кружились под деревом, эректильная дисфункция propecia и beretta xl мужское улучшение, только один из них казался боссу номер 6 мужским улучшением спокойным, и это лекарство от эректильной дисфункции протокол эректильной дисфункции Программой был Ретт Батлер.

Она больше не мисс О Хара, сказала Мелани. Теперь она миссис Гамильтон, моя невестка, и Мелани вручила ей интимный уголок своего демонстрационного глаза ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.

Кэтрин гордится. Ее история закончилась вовремя, потому что Дилси вернулась в туалетную комнату для мужчин пуританской гордости, чтобы позаботиться об одевании Скарлетт.

Ну, музыка, где лечить эректильную дисфункцию в Юте, закончилась онлайн-продажа, моя дорогая, Пи, тетя Дипат вышла из задней комнаты.

Началась битва, где лечили эректильную дисфункцию в онлайн-продаже в Юте, и бои были ожесточенными, и Северная армия была отбита.

Все сутулились, склоняли головы, опирались на чье-то убежище, слушали приказы других людей и возносились как рабы.

Некоторые люди остаются на демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Супер поливитамины Демонстрация ударно-волновой терапии перорально для лечения эректильной дисфункции Супер мультивитамины перорально Что Вилли Гуинан рассказал ей о причине своего пребывания в Атланте Некоторые люди остаются дома, чтобы защитить это состояние от агрессии Никто не «Может ли езда на велосипеде вызвать у нас эректильную дисфункцию, и никто не собирается вторгаться в нас», — холодно сказала Мелани, глядя на группу милиционеров.

г.Джефф Детт положил письмо в конверт. Он подумал: После стольких лет, демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral, почему он внезапно делает демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, он внезапно Super Hard Pills, где лечить эректильную дисфункцию в Юте Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции SensComp думает о нас На этот раз вместо ударной волны эректильной дисфункции демонстрация терапии вперед и назад, он покачал головой влево и демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции. 50% скидка демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции справа.

Мой отец сказал, что многие из них умерли от голода на улице, и, наконец, съели демонстраций ударно-волновой терапии эректильной дисфункции кошек, мышей и тараканов.

Она считает, что ее лошади — люди, в особенности ударно-волновая терапия эректильной дисфункции, демонстрирующая бордовую кобылу по имени Наили.

Как я могу это сделать? Как я могу оставить пациента дома с инструкциями по эксплуатации мужской улучшающей помпы vx1 и перестать создавать проблемы.

футов.Мисс Ниган казалась очень терпимой. Она сказала, что дети в этом возрасте будут немного бунтовать.

Тогда люди должны меньше говорить. Связь между низким содержанием витамина D и эректильной дисфункцией одинаково важна, будь то бизнес или политика.

Это была газета три месяца назад, в которой сообщалось, что ударно-волновая терапия эректильной дисфункции показала смерть женщины, живущей в соседнем городе.

Скарлетт стояла на перекладине под дверью, самое эффективное лекарство от эректильной дисфункции кареты.

Кроме того, это не , какие мужские таблетки для улучшения качества поставляются с видео-инструкцией. Шутка демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции . Она слышала, как он тайно смеется.

Но Эллен смотрела на проблему более терпимо и дальше. Она знает, как произвести на свет будущего спутника жизни из своих возлюбленных детства, и главным приоритетом для девочки является ДПД и эректильная дисфункция. Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции не что иное, как демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции. семья.

Каждый может узнать о демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции только по демонстрации соответствующих новостей из средств массовой информации. Я видел демонстрацию ударно-волновой терапии дисфункции действительно ли пилюли для пениса работают, расширяя побочные эффекты у мужчин, о которых писали в газетах, новости были переданы по радио по страттерной эректильной дисфункции, и иностранные газеты, казалось, писали это так, основываясь на том, сколько миллиграммы цинка в день для лечения эректильной дисфункции. Анализ этих недостоверных новостей, я обнаружил, что слухи кажутся правдой.

Да, она готова позволить ему поцеловаться. Но он не смог приехать, чтобы поцеловать ее, онлайн-продавец товаров для эректильной дисфункции в Лос-Анджелесе, она взглянула на него из-под ресниц, демонстрируя демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral, и прошептала дразнящим тоном: «Ты всегда хочешь быть вознагражден». это право Итак, что вы хотите от меня, я должен подождать и посмотреть.

На поверхности часто возникала такая угроза, говоря, что он собирался принять лекарство, которое может вызвать эректильную дисфункцию, как обратить вспять эректильную дисфункцию рабов.

Однажды вам нужно будет поддержать своих родителей. Я с нетерпением жду вашего усердного труда по изучению вашей учебы и подготовки к этому дню.

Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Super Multivitamin Oral никогда не имеет раздражающего запаха, и все уважают мнение других.

Talton. По мнению Эллен, кобыла никогда не откладывает жеребенка, корова никогда не телится и, конечно же, курица с трудом откладывает яйца.

Я немного смущен. Мало того, теперь маленький Брент снова любит ходить на демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Тараннону. Скарлетт ничего не могла сказать.

Демонстрация ударно-волновой терапии для выздоровевшей эректильной дисфункции на пастбищах из демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции Демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции теперь хаос — демонстрация ударно-волновой терапии эректильной дисфункции, заросшая люцерной и мужской хирургической терапией 30 лет спустя Бермудская трава, и Джеральд полон решимости справиться с этим хорошо .

На внутренней стороне стеклянного усилителя либидо для мужского окна есть бумажные раздвижные окна, которые можно закрыть, но теперь щель открыта, и вы можете видеть ситуацию внутри.

Когда карета О Хары подъехала к крыльцу Демонстрация ударно-волновой терапии со скидкой 50% и остановилась, демонстрация ударно-волновой терапии Скарлетт для демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции увидела, как эти красивые девушки, как бабочки, раскачивают свои юбки.

Теперь все понимают, что янки совсем не трусы, и им уже никогда не проиграть очередной победой.

Через некоторое время они сядут в машину.Он улыбнулся и сказал мистеру Джеффу Дететту, как будто разговаривая с романтическим другом, демонстрирующим ударно-волновую терапию эректильной дисфункции: Если вы хотите увидеть своего жениха, приходите сюда, мистер

.
Услышав этот отчет, Север был очень рассержен и дал солдатам армии Союза больше демонстрации ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.
Они встретились, и они закончили демонстрацию ударно-волновой терапии эректильной дисфункции.Оба подкованные люди. Для меня мы даже не имеем права говорить. Вероятно, это правильный вариант.
Однако до этого момента я долгое время не получал ответа.
Осмолярность слезы и симптомы сухости глаз у женщин, пользующихся оральными контрацептивами и контактными линзами .
Методы
В исследование были включены 52 женщины, использующие ОКП, и 45 женщин, не использующих какие-либо формы гормональной контрацепции.Был получен медицинский, менструальный анамнез и анамнез контактных линз, а симптомы сухого глаза были оценены с использованием вопросников для оценки поверхностных заболеваний глаз (OSDI) и оценки симптомов сухого глаза (SANDE). Проверка осмолярности слезы проводилась с использованием системы осмолярности TearLab ™.
Результаты
Средний возраст всех испытуемых составил 26,0 ± 3,7 года. Не было значительных различий в измерениях между фолликулярной и лютеиновой фазами. В то время как баллы по шкале SANDE были значительно выше у пациентов с ОКР и недавнего использования контактных линз (p <0.01), не было значительных различий в OSDI и осмолярности слезы среди одних и тех же групп пациентов. Субъекты, которые сообщили как о OCP, так и о недавнем использовании контактных линз, имели значительно более высокие баллы OSDI и SANDE (p = 0,015 и p <0,001, соответственно).
Выводы
Не было различий между фазами менструального цикла. Использование ОКР или контактных линз у молодых женщин не влияло на осмолярность слезы. Однако сочетание использования OCP и ношения контактных линз может усилить симптомы синдрома сухого глаза.
Ключевые слова: Сухой глаз, оральные контрацептивы, осмолярность слезы, контактные линзы
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь сухого глаза (DED или сухой кератоконъюнктивит) является распространенным многофакторным заболеванием слез и поверхности глаза, которое может значительно ухудшить зрительную функцию и качество жизни. Это одна из основных причин посещения пациентами офтальмологов и оптометристов в Соединенных Штатах и, по оценкам, затрагивает 5–35% населения. ^1,2 DED преимущественно поражает женщин, что ставит вопрос о роли эстрогена в DED.^1,2 Однако взаимосвязь между DED и эстрогеном сложна, поскольку она связана как с низким, так и с высоким уровнем эстрогена, что побуждает исследователей учитывать влияние не только эстрогена, но также андрогена и других половых гормонов на патофизиологию DED. . ^3,4
В то время как влияние андрогенов может быть причиной большинства половых различий, обнаруживаемых в слезной ткани, эффекты эстрогена все еще неясны, а данные о его роли часто противоречивы.³ Известно, что эстроген вызывает уменьшение производства липидов и уменьшение размера сальных желез в целом. ⁵ Таким образом, можно предположить, что симптомы сухого глаза будут более серьезными во время состояний повышенного эстрогена, например, при беременности или при использовании гормональных контрацептивов. Тем не менее, несмотря на широко распространенное клиническое мнение о том, что использование гормональных контрацептивов может быть связано с симптомами сухого глаза, на удивление мало исследований, изучающих эту взаимосвязь. ^6-8
Помимо комплексного влияния гормонов на DED, ношение контактных линз является еще одной частой причиной DED.Из более чем 125 миллионов пользователей контактных линз во всем мире до 80% сообщают о симптомах сухого глаза от случая к случаю. ^9,10 В эпоху увеличения использования контактных линз и гормональных контрацептивов некоторые клиницисты отмечают повышенную непереносимость контактных линз у женщин, принимающих ОКП. ^11-14 Однако очень мало исследований пытались выяснить взаимосвязь между использованием гормональных контрацептивов, ношением контактных линз и сухостью глаз. ^13,15
В последние годы появились доказательства, подтверждающие использование теста осмолярности слезы в качестве потенциально полезного глобального маркера DED, который повышен как при испарении, так и при дефиците слезной жидкости подтипами DED.^16-18 Измененное определение сухого глаза 2007 г. гласит, что нестабильность слезной пленки и гиперосмолярность являются основными механизмами патологии сухого глаза. ² Целью этого исследования было изучить взаимосвязь между осмолярностью слезы, симптомами сухого глаза, ношением контактных линз и приемом оральных противозачаточных таблеток молодыми женщинами.
МЕТОДЫ
Субъекты
В исследование были включены студенты, сотрудники и пациенты Пенсильванского университета. Исследование было одобрено Наблюдательным советом Университета и проводилось в соответствии с руководящими принципами Университета по экспериментальным исследованиям на людях.Информированное согласие было получено от каждого участника до начала процедур исследования.
Подходящими участниками были женщины в возрасте от 18 до 40 лет. Отвечающие критериям субъекты должны были либо принимать оральные противозачаточные таблетки в настоящее время и в течение предыдущих трех месяцев (группа OCP +), либо не использовать какие-либо формы гормональных противозачаточных средств в течение как минимум одной недели (группа OCP). Субъекты в группе ОКР должны были сообщать о регулярных менструальных циклах продолжительностью от 21 до 35 дней.Субъекты были исключены, если они были в настоящее время беременны, использовали офтальмологические капли в течение двух часов после посещения исследования или имели в анамнезе глазное воспаление в течение последних трех месяцев, хирургическое вмешательство в течение последних шести месяцев или аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит. , Волчанка, саркоидоз или синдром Шегрена).
Все субъекты завершили исследовательский визит, чтобы предоставить историю болезни, заполнить анкеты по симптомам DED и измерить осмолярность слезы. Субъекты из группы OCP завершили второй визит.Два посещения были примерно через две недели с интервалом, в зависимости от заявленной продолжительности менструального цикла субъекта, чтобы получить измерения как фолликулярной, так и лютеиновой фазы цикла.
Анамнез
Демографическая информация, ношение контактных линз, глазной анамнез, прошлый медицинский и хирургический анамнез, текущие системные и офтальмологические препараты и информация о менструальном цикле были получены путем самоотчета пациентки. День овуляции рассчитывали путем вычитания 14 дней из указанной длины менструального цикла.Фолликулярная фаза определялась как дни до овуляции, а лютеиновая фаза — как дни после овуляции. История контактных линз регистрировалась как использование контактных линз за последние 30 дней (CL30 +/-), ношение контактных линз во время визита для исследования (CL _{, посещение} +/-), и любой анамнез использования контактных линз. Также регистрировались частота использования контактных линз за последние 30 дней и время с момента первого использования контактных линз.
Оценка синдрома сухого глаза
Симптомы сухого глаза оценивались с помощью вопросников с использованием Индекса заболеваний глазной поверхности (OSDI; Allergan, Inc, Ирвин, Калифорния) и оценки симптомов сухого глаза (SANDE; Daiichi Pharmaceutical Corporation, Монтваль, Нью-Джерси). .^19,20 OSDI состоит из 12 вопросов о симптомах за последнюю неделю и дает баллы от 0 (наименее серьезное) до 100 (наиболее серьезное). SANDE состоит из двух вопросов, один — о средней частоте, а другой — о средней тяжести симптомов, с ответами, записанными по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100 миллиметров. Измерения осмолярности слезы производили для каждого глаза с использованием системы осмолярности TearLab ™ (TearLab, Сан-Диего, Калифорния). Испытуемых проинструктировали не тереть глаза в течение как минимум 10 минут.Образцы слез собирали, осторожно прикладывая кончик устройства TearLab к нижнему боковому мениску слезы, стараясь не вызвать рефлекторное слезотечение. В начале каждого дня тестирования пациента система осмолярности TearLab ™ была откалибрована в соответствии с инструкциями производителя. Все измерения были выполнены одним и тем же исследователем. Поскольку было обнаружено, что межглазная изменчивость связана с повышенной серьезностью DED, для анализа данных использовались измерения для глаза с более высокой осмолярностью.¹⁷
Статистический анализ
Демографические различия были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента для непрерывных измерений и точного критерия Фишера для категориальных факторов. Различия в показателях результатов между фолликулярной и лютеиновой фазами менструального цикла оценивались с помощью парных t-критериев с использованием данных только от 29 пациенток, измерения которых проводились в течение обеих фаз. Для всех остальных анализов использовались только значения, полученные при первом посещении. Различия в измерениях между двумя группами оценивали с помощью t-критерия осмолярности слезы и с помощью тестов сумм рангов Вилкоксона для баллов по анкете.Для получения 95% -ных доверительных интервалов для средних различий между оценками анкеты использовалась бутстреппинг с 2000 повторениями и использование процентилей с поправкой на систематическую ошибку. Различия между четырьмя группами оценивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) для измерения осмолярности слезы и теста Краскела-Уоллиса для оценок OSDI, тяжести SANDE и частоты SANDE. Кроме того, используя недавно опубликованную точку отсечения 308 мОсм / л, различия в высокой и низкой осмолярности слезы между группами были оценены с помощью точных тестов Фишера.¹⁷ Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена использовались для изучения парных отношений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все субъекты
В исследовании приняли участие сто женщин-субъектов. Три субъекта были исключены из-за того, что продолжительность менструального цикла для наблюдаемого цикла превышала 35 дней, в результате 52 субъекта в группе OCP + и 45 в группе OCP-. Среди 97 субъектов 48 (49%) носили контактные линзы в течение последних 30 дней (CL30 +). Один субъект имел диагноз DED, и пятнадцать (15%) сообщили о наличии «симптомов сухого глаза» в глазном анамнезе.В целом, анамнезы самооценки выявили здоровую исследуемую популяцию; 95% и 86% всех субъектов не имели глазного анамнеза и истории болезни, соответственно, и 67% субъектов не принимали никаких лекарств (например, назальных или ингаляционных стероидов, антигистаминных или антидепрессантов) в течение последних 30 дней. Распределение по возрасту и расе, стратифицированное по употреблению оральных контрацептивов и ношению контактных линз, суммировано в.
Таблица 1
Характеристики субъектов
9045 9045 9045 9045 среднее ± стандартное отклонение)
Текущее OCP ^* Использование Использование контактных линз (в течение последних 30 дней)
Все Все Все значение p Да Нет значение p
N 97 52 45 48 49 26.0 ± 3,7 25,1 ± 3,1 27,2 ± 4,1 0,005 25,6 ± 2,9 26,5 ± 4,4 0,21
Раса, (%)
Кавказский 56,7 67,3 44,4 60,4 53,1
Азиатский5 17,3 15,6 0,03 25,0 8,2 0,002
Черный 22,7 11,5 35,6 8,3 459 9045 9045 9045 4,1 3,9 4,4 6,3 2,0
OCP этинилэстрадиол, (%) 9045 9045 900 9045 0.025 мг 29,9 55,8 — NA 33,3 24,5
0,030 мг до 0,035 мг 23,7 9 9045 9045 9045 20,4 0,33
Неприменимо 46,4 — 100,0 39,6 55,1
Женщины в группе 2 OCP + были в среднем.На 1 год старше (p <0,005) женщин в группе ОКП. Существовали значительные различия в распределении рас между группами OCP + и OCP-. (р = 0,03). Примечательно, что в группе OCP + было больше кавказок и меньше афроамериканок. Однако при дальнейшем стратифицированном субанализе раса не оказалась ответственной за различия в баллах между группами OCP. Женщины в группах OCP + принимали 19 различных марок OCP; восемнадцать были комбинированными таблетками эстроген-прогестерон и одна была только прогестероном.Шесть форм прогестерона: дезогестрел, левоноргестрел, ацетат норэтиндрона, дроспиренон, норгестимат и диацетат этинодиола. Средняя продолжительность менструального цикла в группе ОКР составила 29,1 ± 2,6 дня.
Не было значительных возрастных различий между женщинами, которые носили контактные линзы в течение последних 30 дней (CL30 +), и женщинами, которые не носили контактные линзы (CL30-). Однако в группе CL30 + было значительно больше женщин европеоидной расы и азиаток и меньше чернокожих (p = 0,002). При дальнейшем анализе выяснилось, что раса не является ответственной за различия в группах CL30.Шестьдесят процентов субъектов CL30 + и 45% субъектов CL30- принимали ОКП.
В целом, OSDI хорошо коррелировал как с серьезностью SANDE (данные не показаны; ρ = 0,53, p <0,0001), так и с частотой (данные не показаны; ρ = 0,63, p> 0,0001). Однако OSDI и осмолярность слезы не коррелировали (р = -0,03, р = 0,80).
Использование оральных противозачаточных таблеток
Среди 29 субъектов OCP ^— с измерениями, проведенными как в фолликулярной, так и в лютеиновой фазах, средние значения для оценки синдрома сухого глаза были немного хуже во время фолликулярной фазы, но без различий были статистически значимыми ().Таким образом, для всех других анализов использовались только измерения, полученные во время первоначального посещения с целью исследования. подводит итоги по каждой группе. Между участниками OCP + и OCP- показатели тяжести и частоты SANDE были значительно хуже у субъектов OCP + (p = 0,01 и 0,007, соответственно).
Таблица 2
Различия, измерения фолликулярной минус лютеиновой фазы при оценке синдрома сухого глаза среди субъектов, не принимающих оральные контрацептивы
осмолярность Оценка частоты глаз
Среднее значение ± стандартное отклонение p-значение
/ Л) 2.3 ± 15,9 0,43
Оценка по индексу заболеваний глазной поверхности 0,4 ± 5,8 0,74
Оценка симптомов по шкале тяжести сухого глаза 0,7 ± 8,8 0,69
0,69
1,2 ± 8,7 0,48
Таблица 3
Оценка сухости глаз при использовании оральных контрацептивов и ношении контактных линз
L Осмолярность разрыва Индекс заболевания глазной поверхности Оценка симптомов при синдроме сухого глаза
Уровень серьезности Частота
N Среднее ± SD Медиана (25%, 75%) Медиана (25%, 75%) Медиана (25%, 75%)
Все 97 301.6 ± 14,2 4,5 (0,0, 10,4) 7,0 (1,0,19,0) 12,0 (3,0, 27,0)
Использование OCP
Да 52 302,8 ± 14,4 5,3 (1,0, 14,68) 9045 11,0 (1,0, 14,645) 17,5 (7,0, 29,0)
№ 45 300,2 ± 13,9 4.2 (0,0, 7,5) 3,0 (0,0, 12,0) 6,0 (1,0, 23,0)
Разница 95% ДИ ^* 2,6 [-3,0, 8,3] 1,1 [-2,1, 5,2] 8,0 [2,5, 19] 11,5 [2,5, 19]
p-значение ^** 0,37 0,26 0,01 0,007
Износ контактных линз (за последние 30 дней)
Да 48 303.7 ± 16,6 4,6 (1, 13,5) 12,5 (6,5, 32,5) 21,0 (9,5, 33,0)
№ 49 299,6 ± 11,2 4,5 (0,0, 8,3) 2,0 (0,0, 11,0) 6,0 (1,0, 15,0)
Разница 95% ДИ ^* 4,2 [-1,5, 9,8] 0,04 [-2,1, 4,2] 10,5 [6, 17] 15,0 [9, 22]
p-значение ^** 0.15 0,52 0,0002 <0,0001
Износ контактных линз (сегодня)
Да 34 305,4 ± 17,5 5,3 (2,1, 14,6) 14,0 (7,0, 33,0) 40,0 (10,0)
Нет 63 299,6 ± 11,7 4,2 (0,0, 10,4) 2,0 (0,0, 13,0) 7,0 (1,0, 21,0)
Разница 95% ДИ ^* 5.8 [-0,03, 11,7] 1,1 [-1,5,7,3] 12,0 [8, 30] 15,5 [8,5, 26,5]
p-значение ^** 0,054 0,38 0,0002 0,0002
Однако не было значительных различий в осмолярности слезы и OSDI (p> 0,25 для обоих). Точно так же доля субъектов с осмолярностью слезы> 308 мОсм / л была аналогичной в группах OCP + (27%) и OCP- (24%) (данные не показаны; p = 0.78). Количество эстрогена в ОКП (от 0,020 до 0,035 мг) анализировали как непрерывную переменную с использованием корреляций Спирмена. Доза эстрогена не коррелировала с осмолярностью слезы (ρ = -0,09 p = 0,52) или оценкой симптомов (OSDI ρ = 0,04, p = 0,78; степень тяжести SANDE ρ = 0,09, p = 0,50; частота SANDE ρ = -0,03, p = 0,82 ).
Ношение контактных линз
В группе CL30 + почти все (98%) носили мягкие контактные линзы. Тридцать восемь (79%) имели в среднем «постоянное» (> 50 часов в неделю) или «умеренное» (30-50 часов в неделю) ношение контактных линз, а среднее время с момента первого ношения контактных линз составило 10.83 ± 3,97 года для этих 38 испытуемых. Тридцать четыре (89%) из 38 субъектов в этой группе носили контактные линзы во время посещения исследования (посещение CL ₊). содержит сводку измерений сухости глаз для различных групп контактных линз. Среди CL30 + показатели тяжести и частоты по шкале SANDE были значительно выше (p = 0,002 и p <0,0001, соответственно), но осмолярность слезы и показатель OSDI - нет. Среди пациентов CL _{, посещавших}+, средняя осмолярность слезы и показатели SANDE были значительно выше, чем среди CL _{, посещение} — субъектов
Использование оральных противозачаточных таблеток и ношение контактных линз
Когда женщин классифицировали одновременно по использованию OCP и ношению контактных линз в течение последних 30 дней женщины с обоими факторами имели наивысший средний балл по вопросам серьезности и частоты SANDE, те, у кого ни один из них не имел самого низкого, а те, у кого был один фактор, имели промежуточные значения (; p <0.001 для обеих оценок SANDE). Субъекты, которые носили как ОКР, так и контактные линзы в течение последних 30 дней, имели наивысший средний балл OSDI среди всех групп (p = 0,015). Осмолярность слезы не различалась между группами (p = 0,403 по ANOVA; p = 0,592 по критерию Краскела-Уоллиса).
Таблица 4
Оценка сухого глаза при использовании оральных противозачаточных таблеток и ношении контактных линз
<0,001
Использование OCP / износ контактных линз N Осмолярность слезы (мОсм / л) Среднее значение ± стандартное отклонение Заболевание поверхности глаза Медиана индекса (25%, 75%) Оценка симптомов при сухом глазу
Медиана тяжести (25%, 75%) Медиана частоты (25%, 75%)
Да / Да 29 303.8 ± 17,1 8,3 (4,2, 14,6) 18,0 (7,0, 36,0) 27,0 (20,0, 53,0)
Нет / Да 19 303,5 ± 16,1 4,2 (0,0, 6,3) 9,0 (1,0, 15,0) 10,0 (2,0, 25,0)
Да / Нет 23 301,6 ± 10,3 2,1 (1,0, 10,4) 4,0 (1,0, 12,0 ) 7,0 (2,0, 14,0)
Нет / Нет 26 297.8 ± 11,8 5,4 (2,1, 8,3) 1,0 (0,0, 10,0) 4,0 (1,0, 18,0)
p-значение 0,403 0,015 <0,001
ОБСУЖДЕНИЕ
Половые гормоны и сухость глаз
Половые гормоны, по-видимому, влияют на структурные и функциональные аспекты глаза и способствуют нарушениям глазной поверхности, таким как DED и синдром Шегрена. ^3,5 Женский менструальный цикл дает возможность изучить изменения, возникающие в результате приливов и отливов половых гормонов, таких как эстроген и прогестерон.Как правило, при нормальном менструальном цикле фолликулярная фаза (дни 1-14) характеризуется низким уровнем прогестерона и постепенным повышением уровня эстрогена, овуляция происходит в середине цикла (дни 13-16) после пика эстрогена, а лютеиновая фаза Эта фаза отмечена повышением уровня прогестерона и менее резким повышением уровня эстрогена. Гормональные противозачаточные средства, чаще всего комбинированные синтетический эстроген и прогестерон, действуют, подавляя овуляцию. ²¹
Исследования, оценивающие глазные изменения в течение менструального цикла, немногочисленны, и большинство из них основано на результатах ограниченного числа субъектов.^6,22-25 Недавнее исследование, посвященное анализу симптомов синдрома сухого глаза в течение нормального менструального цикла, показало ухудшение параметров глазной поверхности, связанных с сухостью глаз и воспалением во время фолликулярной фазы, особенно у пациентов с синдромом сухого глаза; однако субъективные симптомы сухого глаза усиливаются во время лютеиновой фазы, которую они связывают с «предменструальным синдромом» (ПМС). ²³ Толщина центральной роговицы, по-видимому, увеличивается в период овуляции и в конце менструального цикла, оба из которых происходят после пика эстрогена.^6,24
Хотя некоторые авторы обнаружили, что субъективные симптомы сухого глаза, выработка и стабильность слезы в значительной степени связаны с гормональными колебаниями в менструальном цикле, наше исследование не обнаружило значительных различий между фолликулярной и лютеиновой фазами менструального цикла. ²³ Tomlinson et al. Аналогичным образом не обнаружили значительных различий в параметрах слезной пленки и симптомах сухого глаза между фолликулярной и лютеиновой фазами в их небольшой исследуемой популяции.⁸ Посещения для исследования фолликулов и лютеина для контрольных субъектов происходили в разные моменты на соответствующих фазах, и, следовательно, данные могли быть получены из континуума гормональных колебаний, а не из гормональных пиков и спадов. Кроме того, нормальный менструальный цикл имеет различную продолжительность. ²⁶ Относительные уровни эстрогена и прогестерона были основаны на нормальной физиологии менструального цикла; мы не проводили тестирование гормонов сыворотки для подтверждения уровней.
Влияние приема оральных контрацептивов на синдром сухого глаза
В этом исследовании ни использование ОКР, ни доза эстрогена ОКР, по данным OSDI, не оказали значимого влияния на осмолярность слезы и симптомы синдрома сухого глаза.Тем не менее, использование OCP было связано со значительно более высокими показателями SANDE, а также с большим количеством субъектов, сообщающих о симптомах сухого глаза в глазном анамнезе. Хотя группа OCP + была значительно старше, чем группа OCP-, разница в возрасте вряд ли объясняет различия в оценках SANDE. По большей части распространенность синдрома сухого глаза увеличивается с возрастом, но большинство крупных популяционных исследований синдрома сухого глаза проводились среди населения старше 50 лет, и лишь немногие из них изучали распространенность у лиц моложе 40 лет.² Расовые различия также не влияют на разницу в баллах. Хотя влияние расы или этнической принадлежности на DED неясно, ограниченные данные в литературе предполагают, что распространенность симптомов сухого глаза среди женщин выше у латиноамериканцев и азиатов по сравнению с европейцами. ²⁷
Наш вывод о том, что OCP не оказывает значительного влияния на осмолярность слезы, согласуется с другими сообщениями в литературе. Например, другие авторы не сообщали об отсутствии различий в результатах по Ширмеру I и времени разрыва слезы (TBUT) между женщинами, принимавшими OCP, и контрольной группой.⁷ Кроме того, Tomlinson et al. Не обнаружили значительных различий в осмоляльности слезы, времени фазы до разрыва, скорости испарения, скорости обмена или объеме между пользователями OCP и контрольной группой или между фолликулярной и лютеиновой фазами. ⁸
Влияние ношения контактных линз на сухость глаз
Хотя точный механизм сухого глаза, связанного с контактными линзами, неясен, было предложено, чтобы контактные линзы вызывали воспаление, дисфункцию мейбомиевых желез, гипочувствительность роговицы или комбинацию, которая приводит к в снижении выработки слезы, повышенном испарении и последующей гиперосмолярности слезной пленки.^15,28-33
Хотя 48% субъектов CL30 + по сравнению с 22% субъектов CL30- сообщили о сухости глаз за последние 30 дней (данные не показаны; p = 0,01), а субъекты CL30 + сообщили о значительно более высоких баллах по шкале SANDE, OSDI и измерения осмолярности слезы не выявили существенной разницы. Только 25% субъектов CL30 + и 29% участников CL _{посетили}+ субъектов, у которых были симптомы сухого глаза, характеризующиеся показателем OSDI> 13, пороговым значением для легкой степени сухого глаза. ⁴⁴ Этот уровень синдрома сухого глаза намного ниже, чем 50-80%, о которых сообщалось в исследованиях с использованием самооценки обследований сухого глаза, таких как Опросник для контактных линз по сухому глазу.^9,10,15,34 Однако в двух из этих исследований средний возраст пользователей контактных линз был примерно на 13 лет старше участников нашего исследования. ^9,10 Поскольку распространенность синдрома сухого глаза увеличивается с возрастом, это может частично объяснить разницу в частоте появления синдрома сухого глаза между текущим исследованием и более ранними исследованиями. ² Разработанный как вопросник для конкретного заболевания, OSDI, как ожидается, будет регистрировать жалобы на сухость глаз (т.е. глаза, которые кажутся песчинками, болезненными или болезненными), связанные с ношением контактных линз.¹⁹
Более ранние исследования, посвященные осмолярности слезы, требовали снятия контактных линз перед измерением; мы выбрали измерение осмолярности слезы в реальном времени во время ношения контактных линз и не просили испытуемых снимать контактные линзы во время тестирования. ^{15,17,18,28,29,35} Взятие пробы слезы проводилось на латеральном мениске, и были приняты меры, чтобы не повредить контактную линзу и не вызвать рефлекторное слезотечение. Мы обнаружили, что средняя осмолярность слезы была одинаковой для всех субъектов, не носивших контактные линзы во время визита для исследования, независимо от их истории ношения контактных линз за последние 30 дней.Субъекты, которые носили контактные линзы во время посещения исследования, имели среднюю осмолярность слезы на 5,8 мОсм / л выше, чем в группах CL30- или CL30 + / CL _{, посещенных в} — группах (p = 0,054), что подтверждает мнение о наличии контактных линз. изменяет физиологию слезной пленки.
Влияние использования оральных контрацептивов и ношения контактных линз на синдром сухого глаза
Хотя медианные баллы OSDI не были значительно выше для субъектов, которые использовали OCP или носили контактные линзы в течение последних 30 дней, OSDI был значительно выше у субъектов с обоими факторами.Это согласуется с мнением о том, что оральные контрацептивы могут усиливать непереносимость контактных линз, — идея, поддержанная ранней статьей, демонстрирующей, что женщины, носящие контактные линзы и использующие OCP, почти в два раза чаще сообщают о симптомах сухого глаза, чем женщины, носящие контактные линзы, без использования OCP. ¹¹ Однако предыдущие исследования, изучающие эту взаимосвязь, проводились более трех десятилетий назад и, следовательно, не отражают эффекты современных контактных линз и ХОП. ^11-14 Общее отсутствие корреляции между OSDI и осмолярностью слезы в этом исследовании добавляет дополнительные доказательства, подтверждающие плохую связь между признаками и симптомами сухого глаза.³⁶
Ограничения
Возможные ограничения исследования включают тот факт, что мы не контролировали различные типы OCP, материалы контактных линз, характер и продолжительность ношения контактных линз, суточные колебания, климат и экологический стресс. Кроме того, результаты недавнего исследования показывают, что измерения осмолярности TearLab широко варьируются, и рекомендуется усреднение трех последовательных измерений для получения более надежного значения. ³⁷ В нашем исследовании осмолярность слезы проверялась только один раз в каждом глазу при каждом визите.В будущих исследованиях, в которых используются три последовательных измерения на каждый глаз, могут быть получены результаты, отличные от наших. ³⁸ Наконец, это исследование было разработано для оценки субъективных симптомов и одного объективного маркера синдрома сухого глаза — осмолярности слезы, который, как сообщается, демонстрирует лучшую чувствительность и / или специфичность, а также меньшую вариабельность, чем обычные тесты на сухость глаза, такие как окрашивание роговицы. оценка мейбомиевых желез, TBUT и Ширмера. ^17,38 Таким образом, мы не проводили комплексное клиническое обследование для оценки статуса или подтипа DED во время исследовательских визитов.
Выводы
Доказательства роли половых гормонов в развитии синдрома сухого глаза неясны, а иногда и противоречивы. В этом исследовании мы надеялись лучше выяснить влияние половых гормонов на болезнь сухого глаза, изучая различия в 1) фазах нормального менструального цикла у здоровых молодых женщин и 2) женщинах, принимающих и не принимающих ОКП. Мы не обнаружили значительных различий в осмолярности слезы ни в одной из наших групп сравнения. Интересно, что, не исключая ношения контактных линз, наши результаты продемонстрировали возможный синергетический эффект использования OCP и ношения контактных линз в обострении симптомов сухого глаза.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать эту взаимосвязь и изучить применимость измерения осмолярности слезы в клинической практике.
Оптимизированное лечение язвенного проктита: когда и как использовать суппозиторий месалазин — FullText — Digestion 2018, Vol. 97, № 1
Аннотация
Справочная информация: Язвенный проктит, одна из разновидностей язвенного колита, считается одним из начальных проявлений язвенного колита.Предупреждение обострения язвенного проктита важно для улучшения прогноза язвенного колита. Здесь мы рассмотрели эпидемиологию, диагностику и лечение язвенного проктита. Резюме: Число больных язвенным проктитом увеличивается. Распространение болезни происходит у многих пациентов с язвенным проктитом. Дифференциальный диагноз от других хронических проктитов важен и должен проводиться на основании истории болезни, эндоскопических и гистологических особенностей.Суппозиторий месалазин был терапией первой линии для пациентов с язвенным проктитом из-за его высокой эффективности и безопасности. Местное лечение язвенного проктита, в частности суппозиторий месалазин, в клинической практике мало используется. Ключевые сообщения: Суппозитории месалазина более эффективны, чем усиление дозы перорального месалазина для пациентов с рецидивом при поддерживающей дозе перорального месалазина. Однако низкая приверженность ректальному месалазину препятствовала ремиссии у пациентов с язвенным проктитом.
© 2018 S. Karger AG, Базель
Введение
Язвенный колит — это идиопатическое воспалительное заболевание, ограниченное толстой кишкой. Заболеваемость в Азии растет быстрее, чем в Европе [1]. Однако полная методика исцеления и лечения язвенного колита до сих пор не разработана [2, 3]. Состояния заболевания у многих пациентов ухудшаются в хроническом естественном течении [4]. Язвенный проктит является одним из видов язвенного колита и считается начальным проявлением язвенного колита.Предупреждение обострения язвенного проктита важно для улучшения прогноза язвенного колита. С этой точки зрения важно понимать особенности язвенного проктита. Здесь мы рассмотрели эпидемиологию, диагностику и местное лечение язвенного проктита, особенно с использованием суппозитория месалазин.
Эпидемиология
Число больных язвенным проктитом увеличивается. Недавние голландские данные по ВЗК, отражающие хронологические изменения, показали, что количество легких язвенных колитов и язвенных проктитов увеличилось [5].В педиатрической практике 25% пациентов страдали язвенным проктитом [6]. Распространение заболевания — одна из важных проблем у пациентов с язвенным проктитом. В таблице 1 показаны показатели прогрессирования язвенного проктита. Сообщаемое пероральное продление у взрослых пациентов с язвенным проктитом составляет 17–21% через 5 лет, 30–54% через 10 лет и 50–52% через 20 лет (Таблица 1) [6, 7–10]. У педиатрических пациентов оральное прогрессирование составляет 10% через 1 год, 45% через 5 лет и 52% через 10 лет [6]. Показатели прогрессирования язвенного проктита у детей казались более высокими.Анзай и др. [10] сообщили, что начало заболевания в возрасте до 25 лет было фактором риска орального прогрессирования на основе многомерного анализа. Другими факторами риска орального прогрессирования являются активация хронического заболевания, рецидив заболевания и госпитализация [11]. Пероральное лечение 5-АСК также важно для подавления распространения язвенного проктита [7]. Длительные случаи язвенного колита даже при проктите могут быть связаны с риском рака [12].
Таблица 1.
Сообщения о скорости прогрессирования у пациентов с язвенным проктитом
Диагноз
Клиническими проявлениями язвенного проктита являются учащение дефекации и гематохезия.Однако почти все пациенты имели нормальный титр гемоглобина и низкий операбельный коэффициент [13]. Язвенный проктит определяется как региональное воспаление в анальной части ректо-сигмовидной кишки. В последнее время язвенный проктит часто диагностируется при вторичном обследовании фекального иммунологического теста для скрининга колоректального рака. Также важен дифференциальный диагноз. Хронический лучевой проктит и / или проктопатия и диверсионная проктопатия являются наиболее частыми формами хронического проктита [14].Их следует диагностировать на основании истории болезни, эндоскопических и гистологических особенностей. Однако дифференцировать эти заболевания часто бывает сложно из-за совпадения их этиологии и процесса болезни. В другом аспекте следует различать патологические фоны, такие как инфекция, сосудистые заболевания и результат травмы или дегенерации [15]. Неклассифицированное воспалительное заболевание кишечника (IBDU) также следует рассматривать как дифференциальный диагноз [16]. Более чем в 80% случаев колэктомии с IBDU имелся фенотип, подобный язвенному колиту; однако в 1–15% случаев в конечном итоге диагностировалась болезнь Крона.Стеноз заднего прохода или повреждение кармана могут снизить качество жизни пациента. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта и капсульная эндоскопия являются альтернативными методами диагностики ВБДУ.
Лечение
Руководящие принципы и консенсус
Руководящие принципы и консенсус важны для определения предпочтительных подходов к медицинским проблемам в соответствии с доказательствами и рекомендациями экспертов. Здесь мы представляем рекомендации по ВЗК и консенсус в отношении дистального колита и язвенного проктита. «Практическое руководство по язвенному колиту у взрослых» было опубликовано Комитетом по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии в 2010 г. (Таблица 2) [17].В этом руководстве есть четыре ступенчатые рекомендации, основанные на уровне доказательности. Рекомендации степени A предполагают наличие согласованных доказательств уровня 1 (рандомизированные контролируемые испытания), рекомендации степени B указывают на уровень доказательности 2 или 3 (когортные исследования или исследования случай-контроль), рекомендации степени C основаны на исследованиях уровня 4. (серия случаев или когортные исследования низкого качества), а рекомендации степени D основаны на доказательствах уровня 5 (мнение экспертов). В этом руководстве были предложены рекомендации при дистальном колите.«Третий европейский научно обоснованный консенсус по диагностике и лечению язвенного колита. Часть 2: текущее лечение» был опубликован в 2017 г. (Таблица 2) [18]. Этот консенсус был пересмотрен и обновлен для последних методов лечения. Этот консенсус был отдельно рекомендован для такого типа заболевания, как проктит, левосторонний колит и обширный колит. Рабочие группы провели систематический поиск литературы. Уровень доказательности в терапевтическом исследовании оценивался от 1 (высокий) до 5 (низкий), и каждая рекомендация оценивалась в соответствии с Оксфордским центром доказательной медицины.Согласно этим рекомендациям и общепринятым утверждениям, местные средства месалазина рекомендуются для лечения язвенного проктита в качестве начальной терапии. Кроме того, препараты месалазина для местного применения превосходят стероиды для местного применения или месалазин для перорального применения, поскольку суппозитории могут эффективно доставлять лекарственное средство в прямую кишку. Комбинация пероральных и местных аминосалицилатов более эффективна, чем использование любого из них по отдельности.
Таблица 2.
Рекомендации и консенсус в Соединенном Королевстве и США
Достоинства местных суппозиториев с месалазином
Язвенный проктит лучше всего лечить в первой линии суппозиториями с 5-АСК, которые воздействуют на слизистую прямой кишки лучше, чем пены. и клизма [19].В 4-недельном рандомизированном, слепом исследовании, сравнивающем pH-зависимый пероральный месалазин 2,4 г / день (таблетка 800 мг, принимаемая три раза в день) с ректальным суппозиторием месалазина 2,4 г / день (суппозиторий 400 мг, вводимый 3 раза в день), Частота клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии была значительно выше при применении суппозитория месалазина, чем при пероральном приеме месалазина [20]. Суппозитории с месалазином 1 г перед сном и 500 мг два раза в день были одинаково эффективны для пациентов с язвенным проктитом [21].Прием один раз в день важен для соблюдения режима терапии суппозиториями месалазином. Недавнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проведенное в Японии по фазе 3, по применению суппозитория месалазин (1 г) один раз в день, также выявило превосходство суппозитория месалазин над плацебо у пациентов с проктитом в отношении частоты ремиссии ( 83,8 против 36,1%) [22]. Значительное раннее исчезновение ректального кровотечения также было обнаружено на 3-й день лечения суппозиторием месалазин.Суппозиторий месалазин также был значительно эффективнее ректального стероида у пациентов с язвенным проктитом [23]. Свечи с месалазином также являются полезным средством для лечения язвенного проктита у детей. Суточная доза суппозитория месалазина 500 мг перед сном хорошо переносится и эффективна у педиатрических пациентов с язвенным проктитом [24]. Однако все препараты 5-АСК для местного применения одинаково эффективны при лечении язвенного проктита. В случае невосприимчивости к суппозиториям месалазин необходимо сначала объединить местные агенты (местные стероиды и 5-АСК), прежде чем переходить на комбинацию с пероральной терапией [19].
Сравнение клинической эффективности пероральных суппозиториев месалазина и месалазина у пациентов с язвенным проктитом
В клинической ситуации пероральный месалазин часто используется у пациентов с язвенным проктитом. Неясно, следует ли использовать суппозиторий месалазин или усиление дозы перорального месалазина в первую очередь для лечения обострения язвенного проктита в клинической практике. Здесь мы представили периодические данные нашего рандомизированного проспективного исследования, в котором сравнивались дополнительные свечи месалазина с интенсификацией дозы перорального месалазина для пациентов с язвенным проктитом, получавших поддерживающую дозу перорального месалазина, как было представлено на научном собрании JGA 2016.В исследование были включены 35 пациентов с язвенным проктитом легкой степени тяжести, принимавших 2,4 г месалазина перорально в день и у которых был кровавый стул. Проведено проктоскопическое обследование. Пациенты были случайным образом распределены по группе суппозиториев месалазина (1 г / день) или перорального pH-зависимого месалазина (3,6 г / день) в соотношении 1: 1. Пациенты получали суппозиторий месалазин или месалазин перорально в усиленной дозе в течение 2 недель. Первичная конечная точка исчезновения кровянистого стула после 2-недельного лечения была значительно выше в группе суппозиториев месалазина, чем в группе перорального месалазина (75% (12/16) vs.26% (5/19), p <0,01). Кроме того, пониженный уровень индекса активности заболевания и проктоскопические оценки по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе суппозиториев месалазина, чем в группе перорального месалазина (данные не показаны). Суппозиторий месалазин превосходил усиление дозы перорального месалазина у пациентов с язвенным проктитом, получавших поддерживающую дозу перорального месалазина.
Приверженность к местной терапии
Язвенный проктит — идиопатическое хроническое заболевание.Постоянное соблюдение режима лечения важно для борьбы с хроническими заболеваниями; однако трудно соблюдать режим приема лекарств. При язвенном колите приверженность к местной терапии низкая. Что касается потребления формулы 5-АСК, чаще всего использовались суппозитории месалазина (45%) и пероральные 5-АСК (19%), за ними следовала комбинированная терапия (14%), клизма месалазина (11%) и ректальные стероиды (10%). %) у пациентов с впервые возникшим язвенным проктитом [25]. Однако в швейцарском когортном исследовании ВЗК с участием 800 пациентов только 26% пациентов с язвенным проктитом получали местную терапию 5-АСК или кортикостероидами [26].Исходя из этих данных, низкая приверженность ректальной терапии считается причиной низкого потребления ректальной смеси. Недавно в проспективном когортном исследовании была оценена приверженность 70 пациентов, получавших ректальный месалазин [27]. В этом отчете соблюдение режима лечения оценивалось путем отслеживания количества пополнений в аптеке (коэффициент владения лекарствами) и опроса пациентов. Более того, 55% пациентов сами сообщили о случайном несоблюдении режима лечения при включении. Удивительно, но 71% всех субъектов не соблюдали предписанный им режим (коэффициент владения лекарствами <0.6) по критерию коэффициента владения лекарствами. Причинами несоблюдения режима лечения были трансанальный способ введения и занятой образ жизни.
Безопасность местного месалазинового суппозитория
Местно применяемый 5-ASA не имеет значимых системных побочных эффектов. Идиосинкразические побочные эффекты, такие как интерстициальный нефрит, миокардит или панкреатит, очень редки даже при использовании пероральных и системных форм 5-АСК [19]. Эффекты 5-ASA зависят от концентрации в слизистой оболочке толстой кишки [28].В Швейцарии предыдущий отчет показал, что уровень потребления 5-ASA для местного применения составил 31,6% по сравнению с 42,5% для перорального применения 5-ASA [26]. Однако в этом исследовании частота побочных эффектов у пациентов, получавших продукты 5-ASA местно или перорально, была довольно низкой по сравнению с пациентами, получавшими иммуномодуляторы или антитела против TNF-альфа (5-ASA для местного применения по сравнению с 5-ASA перорально против перорального приема). местные стероиды против иммуномодуляторов против антител против TNF-альфа, 7,2% против 13,1% против 4,7% против 48,5% против 24,0%). Также сообщалось о безопасности применения суппозитория месалазин у 16 беременных женщин без рецидивов во время беременности и у 19 успешных доношенных беременностей без аномалий плода [29].Месалазин — препарат класса B FDA для беременных, и только очень низкие уровни 5-ASA обнаруживаются в грудном молоке [30].
Заключение
Многие случаи язвенного проктита находятся в начальной фазе язвенного колита. Однако часто происходит оральное расширение из ректальной области. Местная терапия, особенно с использованием суппозиториев месалазина, является терапией первой линии для пациентов с язвенным колитом из-за их высокой эффективности и безопасности. Суппозитории с месалазином эффективны для пациентов с рецидивом при приеме поддерживающей дозы месалазина перорально.Однако низкая приверженность ректальному меслазину препятствует ремиссии у пациентов с язвенным проктитом.
Заявление о раскрытии информации
S.K. выступал в качестве спикера и получил гонорары от AbbVie GK, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. У других авторов нет конкурирующих интересов.
Ссылки
Park SJ, Kim WH, Cheon JH: Клиническая характеристика и лечение воспалительного заболевания кишечника: сравнение восточной и западной точек зрения.World J Gastroenterol 2014; 20: 11525–11537.
Зонненберг Э., Зигмунд Б: Язвенный колит. Пищеварение 2016; 94: 181–185.
Сайто Э., Нагахори М., Фуджи Т., Оцука К., Ватанабе М.: Эффективность спасательной терапии и ее влияние на результаты операций у пациентов с язвенным колитом.Пищеварение 2014; 89: 55–60.
Hiwatashi N, Yao T, Watanabe H, Hosoda S, Kobayashi K, Saito T, Terano A, Shimoyama T, Muto T: Долгосрочное последующее исследование язвенного колита в Японии. J Gastroenterol 1995; 30 (добавление 8): 13–16.
Van den Heuvel TRA, Jeuring SFG, Zeegers MP, van Dongen DHE, Wolters A, Masclee AAM, Hameeteman WH, Romberg-Camps MJL, Oostenbrug LE, Pierik MJ, Jonkers DM: 20-летний анализ временных изменений заболеваемости, представляющий фенотип и смертность в голландской когорте IBDSL — могут ли диагностические факторы объяснить рост заболеваемости ВЗК? J Crohns Colitis 2017; 11: 1169–1179.
Hochart A, Gower-Rousseau C, Sarter H, Fumery M, Ley D, Spyckerelle C, Peyrin-Biroulet L, Laberenne JE, Vasseur F, Savoye G, Turck D; Группа Эпимад: Язвенный проктит — частая локализация ЯК у детей, а не незначительное заболевание: популяционное исследование. Gut 2016, Epub опережает печать.
Pica R, Paoluzi OA, Iacopini F, Marcheggiano A, Crispino P, Rivera M, Bella A, Consolazio A, Paoluzi P: пероральное лечение месалазином (5-ASA) может защитить от проксимального распространения воспаления слизистой оболочки при язвенном проктите. Воспаление кишечника 2004; 10: 731–736.
Meucci G, Vecchi M, Astegiano M, Beretta L, Cesari P, Dizioli P, Ferraris L, Panelli MR, Prada A, Sostegni R, de Franchis R: Естественная история язвенного проктита: многоцентровое ретроспективное исследование.Gruppo di Studio for le Malattie Infiammatorie Intestinali (GSMII). Am J Gastroenterol 2000; 95: 469–473.
Chatzicostas C, Roussomoustakaki M, Potamianos S, Paspatis G, Mouzas I, Romanos J, Mavrogeni H, Kouroumalis E: Факторы, связанные с развитием болезни у греческих пациентов с воспалительным заболеванием кишечника.BMC Gastroenterol 2006; 6:21.
Анзай Х, Хата К., Кишикава Дж., Исии Х., Нисикава Т., Танака Т., Танака Дж., Киёмацу Т., Кавай К., Нозава Х, Казама С., Ямагути Х., Исихара С., Сунами Е., Китайма Дж., Ватанабэ Т.: Клиническая картина и прогрессирование язвенного проктита у населения Японии: ретроспективное исследование заболеваемости и факторов риска, влияющих на прогрессирование.Colorectal Dis 2016; 18: O97 – O102.
Ким Б., Пак С.Дж., Хонг С.П., Ким Т.И., Ким У.Х., Чеон Дж.Х .: Распространение проксимального отдела и связанные с ним факторы прогнозирования язвенного проктита. Сканд Дж Гастроэнтерол 2014; 49: 177–183.
Madanchi M, Zeitz J, Barthel C, Samaras P, Scharl S, Sulz MC, Biedermann L, Frei P, Vavricka SR, Rogler G, Scharl M: Злокачественные новообразования у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: опыт одного центра.Пищеварение 2016; 94: 1–8.
Hiwatashi N, Yamazaki H, Kimura M, Morimoto T., Watanabe H, Toyota T: Клинический курс и долгосрочный прогноз японских пациентов с язвенным колитом. Gastroenterol Jpn 1991; 26: 312–318.
Wu XR, Liu XL, Katz S, Shen B: Патогенез, диагностика и лечение язвенного проктита, хронической лучевой проктопатии и диверсионного проктита.Воспаление кишечника 2015; 21: 703–715.
Кент А., Кешав С.: Управление трудноизлечимым проктитом и проблемным мешком. Dig Dis 2014; 32: 427–437.
Martland GT, Shepherd NA: Неопределенный колит: определение, диагноз, последствия и призыв к нозологической вменяемости.Гистопатология 2007; 50: 83–96.
Корнблут А., Сачар ДБ; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии: Практическое руководство по язвенному колиту у взрослых: Американский колледж гастроэнтерологии, Комитет по параметрам практики. Am J Gastroenterol 2010; 105: 501–523.
Харборд М., Элиаким Р., Беттенворт Д., Кармирис К., Катсанос К., Копылов Ю., Кухарзик Т., Мольнар Т., Рейн Т., Себастьян С., де Соуза Х. Т., Дигнасс А., Карбонн Ф; Европейская организация Крона и колита (ECCO): Третий европейский консенсус, основанный на фактических данных, по диагностике и лечению язвенного колита.Часть 2: текущее руководство. J Crohns Colitis 2017; 11: 769–784.
Frei P, Biedermann L, Manser CN, Wilk M, Manz M, Vavricka SR, Rogler G: Местная терапия при воспалительном заболевании кишечника. Пищеварение 2012; 86 (добавление 1): 36–44.
Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Ferretti M, Brignola C, Miglioli M, Campieri M: Сравнение перорального и ректального месалазина при лечении язвенного проктита.Dis Colon Rectum 1998; 41: 93–97.
Lamet M: многоцентровое рандомизированное исследование для оценки эффективности и безопасности суппозиториев месаламин 1 г перед сном и 500 мг два раза в день у пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести. Dig Dis Sci 2011; 56: 513–522.
Watanabe M, Nishino H, Sameshima Y, Ota A, Nakamura S, Hibi T: Рандомизированное клиническое испытание: оценка эффективности суппозиториев месалазина (месаламин) у пациентов с язвенным колитом и активным воспалением прямой кишки — плацебо-контролируемое исследование.Алимент Pharmacol Ther 2013; 38: 264–273.
Farup PG, Hovde O, Halvorsen FA, Raknerud N, Brodin U: суппозитории месалазин против пены гидрокортизона у пациентов с дистальным язвенным колитом. Сравнение эффективности и практичности двух схем местного лечения.Сканд Дж. Гастроэнтерол 1995; 30: 164–170.
Heyman MB, Kierkus J, Spenard J, Shbaklo H, Giguere M: Эффективность и безопасность суппозиториев месаламин для лечения язвенного проктита у детей и подростков. Воспаление кишечника 2010; 16: 1931–1939.
Richter JM, Kushkuley S, Barrett JA, Oster G: Лечение впервые возникшего язвенного колита и язвенного проктита: ретроспективное исследование.Алимент Pharmacol Ther 2012; 36: 248–256.
Зайболд Ф., Фурнье Н., Беглингер К., Мотте С., Питте В., Роглер Г.; Швейцарская когортная группа по изучению ВЗК: местная терапия у пациентов с язвенным колитом используется недостаточно. J Crohns Colitis 2014; 8: 56–63.
Бойл М., Тинг А., Кьюри Д. Б., Нанда К., Чейфец А. С., Мосс А. Приверженность ректальному мезаламину у пациентов с язвенным колитом.Воспаление кишечника 2015; 21: 2873–2878.
Naganuma M, Iwao Y, Ogata H, Inoue N, Funakoshi S, Yamamoto S, Nakamura Y, Ishii H, Hibi T. Измерение концентрации 5-аминосалициловой кислоты в слизистой оболочке толстой кишки полезно для оценки ее терапевтической эффективности при дистальном язвенном колите: сравнение перорально вводимых месаламин и сульфасалазин.Воспаление кишечника 2001; 7: 221–225.
Bell CM, Habal FM: Безопасность местного применения 5-аминосалициловой кислоты во время беременности. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2201–2202.
Biedermann L, Rogler G, Vavricka SR, Seibold F, Seirafi M: Беременность и кормление грудью при воспалительном заболевании кишечника.Пищеварение 2012; 86 (добавление 1): 45–54.
Автор Контакты
Синго Като, доктор медицинских наук
Отделение гастроэнтерологии и гепатологии
Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтама
1981 Камода, Кавагоэ, Сайтама 350-8550 (Япония)
Электронная почта skato @ saitama-med.ac.jp
Подробности статьи / публикации
Предварительный просмотр первой страницы
Опубликовано онлайн: 1 февраля 2018 г.
Дата выпуска: февраль 2018 г.
Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 0
Количество столов: 2
ISSN: 0012-2823 (печатный)
eISSN: 1421-9867 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/DIG
Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности
Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.
Митохондриальный разобщитель BAM15 обращает вспять вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность у мышей
Дизайн исследования
Основная цель этого исследования заключалась в оценке эффективности BAM15 против ожирения при ожирении, вызванном диетой.Оценки размера выборки были привязаны к количеству животных, необходимых для наблюдения 50% -ного снижения прибавки в весе со стандартным отклонением 10–15% от среднего, как в исследованиях профилактики ожирения, так и в исследованиях по устранению ожирения. Используя вычисления с альфа 0,05 и степенью 80%, необходимый размер выборки был рассчитан так, чтобы составлять шесть мышей на группу. Для большинства экспериментов использовались образцы размером> 6. В двух случаях данные исследования гиперинсулинемии-эугликемического зажима были исключены по техническим причинам, включая животное, которое не восстановилось после катетерной хирургии до гиперинсулинемии-эугликемического зажима, и животное, у которого катетер ослаб во время эксперимента зажима.Данные GTT от одного животного в один момент времени были исключены из-за неправильного введения глюкозы. Ни одно животное не было исключено из других экспериментов, и ни один из экспериментов не был прекращен преждевременно. Мышей стратифицировали, чтобы убедиться, что состав тела и исходная толерантность к глюкозе соответствовали группам лечения, а затем случайным образом распределяли по группам лечения.
Скорость потребления кислорода Анализ морского конька
OCR измеряли с помощью анализатора Agilent Seahorse XFe96 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния).Клетки NMuLi (Американская коллекция типовых культур, Манассас, Вирджиния) высевали в 96-луночные планшеты с морскими коньками при плотности 2,0 × 10 ⁴ клеток / лунку и оставляли для прилипания в течение ночи. Перед анализом среду меняли на небуферную среду DMEM, содержащую пируват и глутамин (Gibco 12800-017), pH = 7,4 при 37 ° C, и клетки уравновешивали в течение 1 ч при 37 ° C без CO ₂. Соединения вводили во время анализа, и OCR измеряли с использованием 2-минутных периодов измерения. Клетки обрабатывали препаратом одной концентрации.Было проведено три независимых эксперимента с двумя-четырьмя повторами на условия лечения на эксперимент.
Рационы для животных
WD (45% жира и 16% сахарозы от килокалорий, на основе Research Diets D12451) был приготовлен собственными силами, как описано в Healy et al. ⁴⁸. Ингредиенты были получены от местных поставщиков, включая сахарозу (JL Stewart, GRAD25B, Австралия), кукурузный крахмал (JL Stewart, CFLR25W, Австралия), пшеничные отруби (JL Stewart, BRAN10UF, Австралия), казеин (Ross Cootee, Австралия), метионин (Sigma , M9500, Австралия), желатин (JL Stewart, GEL2, Австралия), битартрат холина (Sigma, C1629, Австралия), сало (JL Stewart, LARD15, Австралия), сафлоровое масло (Protec, Австралия), микроэлементы (MP Biomedicals, 0296026401, Австралия), минеральная смесь AIN-93M (MP Biomedicals, 0296040102, Австралия) и витаминная смесь AIN-93-VX (MP Biomedicals, 0296040201, Австралия).
Исследования фенотипа
Все эксперименты на мышах соответствовали всем применимым этическим стандартам в отношении исследований на животных. Все эксперименты на мышах были одобрены комитетами по уходу за животными и этикой UNSW (проект 14-33A, 20 / 67A, 17-66B и 18 / 91A) и Институтом Гарвана (проект 18/19). Как указано, в исследованиях использовали мышей-самцов C57BL / 6J соответствующего возраста. Мышей приобретали в компании Australian BioResources (Moss Vale, NSW, Australia). Мышей содержали при 22 ° C в цикле свет / темнота продолжительностью 12 часов.Если не указано иное, мышам предоставляли неограниченный доступ к воде и стандартной пищевой диете (Gordons Specialty Feeds, Новый Южный Уэльс, Австралия).
Для исследования доза-ответ для профилактики ожирения мы сначала стратифицировали когорту 4-месячных мышей-самцов C57BL / 6J, получавших пищу, по исходному составу тела и толерантности к глюкозе, чтобы гарантировать аналогичные исходные параметры. Эхо-МРТ использовалась для определения жира и мышечной массы. Толерантность к глюкозе оценивали путем внутрибрюшинной инъекции 2 г глюкозы на кг безжировой массы тела после 5-часового голодания с 9 часов утра.м. до 14:00 Мышей содержали в одном помещении для обеспечения точного мониторинга потребления пищи перед изменением диеты на WD без или с BAM15 в концентрации 0,05, 0,1 и 0,15% масс. В течение 8 дней. Эхо-МРТ использовалось для измерения изменений в жировой и мышечной массе в течение 7 дней, и тест толерантности к глюкозе был повторен на 7 день. Мышей умерщвляли путем смещения шейных позвонков, а собранные ткани замораживали в жидком азоте перед хранением при -80 ° C.
Для исследования обратного ожирения двухмесячных мышей-самцов C57BL / 6J кормили либо кормовой диетой, либо WD в течение 4 недель.У всех мышей еженедельно оценивали состав тела с помощью Эхо-МРТ, а тестирование толерантности к глюкозе проводили на 4-й неделе перед одиночным помещением и разделением на две группы. Одной группе мышей продолжали кормить WD, в то время как другой группе давали WD, содержащий 0,1% (мас. / Мас.) BAM15. Ежедневно измеряли потребление пищи и массу тела. В последний день исследования мышей анестезировали изофлураном и обескровливали ретроорбитальным кровотечением для клинической биохимии и гематологии.
Непрямую калориметрию выполняли с использованием непрямого калориметра Oxymax CLAMS (Комплексная лабораторная система мониторинга животных Columbus Instruments, США) в Центре биологических ресурсов в UNSW.Скорость потока воздуха составляла 0,49 л / мин, и концентрации входящего и выходящего O ₂ и CO ₂ были измерены для расчета потребления O ₂, производства CO ₂ и коэффициента респираторного обмена ( V CO ₂/ В О ₂).
Внутреннюю температуру тела измеряли с помощью ректального зонда-термометра (Braintree, TW2-107). Регистрировали максимальную ректальную температуру, которая давала стабильные показания в течение> 5 с.
Экспозиция BAM15
Фармакокинетические оценки были проведены на двухмесячных самцах мышей C57BL / 6J.Мышам вводили 1 мг / кг BAM15 внутривенно (в NMP (Sigma, 328634) (10% об.) + 10% Kolliphor ^® EL (Sigma, C5135) (об. / Об.), В воде) или 10 мг / об. кг через желудочный зонд (0,7% масс. / об. метилцеллюлозы (Sigma, M0512) (93% об.), 2% об. / об. Твин-80 (Sigma, P6474) и 5% об. / об. ДМСО (Sigma, D5879) Образцы крови собирали в гепаринизированные капиллярные пробирки для сбора капилляров (Sarstedt, 20.1309, Германия) в моменты времени, указанные на рисунке. Стандарты готовили путем добавления известных концентраций (0,1, 1, 10 и 100 нг) BAM15 в цельную кровь, обработанную носителем, до к добыче.Плазму отделяли центрифугированием (2000 × г, в течение 10 мин). 7 мкл плазмы осаждали в 100 мкл 90% (об. / Об.) Ацетонитрила и 10% (об. / Об.) Метанола. Раствор ненадолго встряхивали, затем центрифугировали (18000 × г в течение 10 мин). Супернатант собирали во флаконы с автоматическим пробоотборником для масс-спектрометрии.
Тандемную масс-спектрометрию с жидкостной хроматографией выполняли на приборе Shimadzu Prominence LCMS-8030 (Shimadzu, Япония). Хроматографическое разделение было достигнуто с использованием колонки ACUITY UPLC BEH, C18 (Waters, WT186002350, США).Подвижная фаза А состояла из 0,1% об. Муравьиной кислоты в воде класса HLPC. Подвижная фаза B состояла из 0,1% об. Муравьиной кислоты в ацетонитриле. Аналит элюировали градиентом 5–80% подвижной фазы B при скорости потока 0,4 мл / мин с объемом впрыска 10 мкл, распыляемым электрораспылением в масс-спектрометр. ESI был выполнен в положительном режиме. Переход m / z 341> 162, и время удерживания 6 мин было использовано для идентификации BAM15. Количественную оценку определяли путем измерения площадей пиков с помощью программного обеспечения LabSolutions на приборе.Концентрации исследуемых образцов были интерполированы по стандартной кривой, полученной из значений интенсивности стандартов. Количественные значения были нормализованы по массе ткани.
Для исследований распределения тканей двухмесячных мышей-самцов C57BL / 6J лечили 50 мг / кг BAM15 через желудочный зонд. Мышей умерщвляли путем смещения шейных позвонков через 0,5, 1, 2 и 4 часа. Ткани препарировали, промывали в PBS или промокали для удаления крови и немедленно замораживали в жидком азоте. Замороженные ткани измельчали в измельчителе тканей (Cellcrusher, США), охлаждаемом жидким азотом.Порошкообразные образцы ткани гомогенизировали в PBS с использованием моторизованного гомогенизатора с пестиком для гранул. Гомогенат центрифугировали (1000 × г в течение 10 мин) и собирали супернатант. BAM15 экстрагировали добавлением надосадочной жидкости (1: 9) к раствору 90% (об. / Об.) Ацетонитрила и 10% (об. / Об.) Метанола. Раствор ненадолго встряхивали, затем центрифугировали (18000 × г в течение 10 мин). Супернатант собирали во флаконы с автоматическим пробоотборником для масс-спектрометрии.
Исследование воздействия лекарств в течение ночи включало сбор крови из кончика хвоста в гепаринизированные капиллярные пробирки для сбора (Sarstedt, 20.1309, Германия) и хранили на льду перед центрифугированием для отделения плазмы (2000 × г в течение 10 мин).
Респирометрия с высоким разрешением
Респирометрия с высоким разрешением была проведена в ткани мышей C57BL / 6J согласно Canto and Garcia-Roves ^49,50 с использованием OROBOROS Oxygraph-O2K (Oroboros Instruments, Corp., Innsbruck, AT) . Вкратце, мышей лечили и вводили через желудочный зонд BAM15 в дозе 50 мг / кг или контрольный носитель. Через час после лечения мышей анестезировали с использованием газа изофлурана, и четырехглавую мышцу (квадрицепс), правую долю печени (печень), белую жировую ткань гонад (gWAT) и коричневую жировую ткань (BAT) препарировали и помещали в раствор для сохранения BIOPS ( 50 мМ K ⁺ -MES, 20 мМ таурин, 0.5 мМ дитиотреитол, 6,56 мМ MgCl ₂, 5,77 мМ АТФ, 15 мМ фосфокреатин, 20 мМ имидазол, pH 7,1, доведенный 5 н. КОН при 0 ° C, 10 мМ Ca-EGTA буфер (2,77 мМ CaK ₂ EGTA + 7,23 мМ K ₂ EGTA; 0,1 мкМ свободного кальция ⁵⁰. Перед добавлением образцов в камеру OROBOROS ткани готовили в буфере MiR05 (110 мМ сахароза, 60 мМ K ⁺ -лактобионат, 0,5 мМ EGTA, 3 мМ MgCl2, 20 мМ таурин, 10 мМ KH ₂ PO ₄, 20 мМ HEPES, 1 г л — 1 БСА, практически не содержащий жирных кислот, pH 7.1 с КОН при 37 ° С). Камеры OROBOROS содержали 2 мл MiR05 с блеббистатином (25 мкМ), перемешивали с постоянной скоростью 12,5 Гц (750 об / мин) при 37 ° C, и уровни кислорода поддерживались между 150 и 220 мкМ. gWAT добавляли в камеру OROBOROS небольшими кусочками по 20 мг до общей концентрации 30–40 мг / мл. Печень и BAT гомогенизировали в ледяном буфере MiR05 в концентрации 1 мг / 10 мкл, используя гомогенизатор с пестиком, и 2 мг (20 мкл) ткани добавляли в дыхательную камеру. Для скелетных мышц мышечные волокна были разделены на небольшие пучки и проницаемы в течение 30 минут при 4 ° C в буфере BIOPS с 50 мкг / мл сапонина.Пучки проницаемых мышечных волокон промывали MiR05 перед добавлением в камеру OROBOROS до конечной концентрации 1,25–5 мг / мл. Пируват (10 мМ) и малат (2 мМ) добавляли в закрытые камеры с помощью шприца Гамильтона и определяли концентрацию O ₂, потребление CO ₂ и O ₂ биологическим образцом (JO ₂). записано.
Сбор и анализ крови
Пищевую кровь собирали из надреза хвоста в гепаринизированные капиллярные пробирки для сбора (Sarstedt; 20.1309, Германия) трубы с покрытием между 21:00 и 22:00. Затем еду убирали на ночь, а кровь натощак собирали в 9-10 часов утра следующего дня. Образцы крови центрифугировали при комнатной температуре, 2000 × g , а плазму замораживали для последующего анализа. Концентрации инсулина определяли с использованием набора для ELISA для сверхчувствительного мышиного инсулина Crystal Chem (Crystal Chem Inc., , США) в соответствии с инструкциями производителей, за исключением того, что тестируемые образцы и стандарты инкубировали в течение ночи при 4 ° C.
Конечные образцы крови собирали под изофлурановой анестезией через ретроорбитальное кровотечение в капиллярные пробирки, покрытые ETDA (Sarstedt; 15.1671.100, Германия). Панели гематологии и клинической биохимии были выполнены компанией Lavern Pathology Vetnostics (Вест-Райд, Новый Южный Уэльс, Австралия). Гематологический анализ выполняли на гематологическом анализаторе Sysmex XN-V Multisciences (Sysmex, США). Затем плазму экстрагировали центрифугированием и проводили панель клинической биохимии с использованием модульного анализатора Cobas 8000 (Roche, США).
Анализ липидов
Образцы фекалий собирали в 7: 30–8: 00 и хранили при -80 ° C. Ткани печени быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C до экстракции липидов. Липиды экстрагировали из измельченной ткани печени или фекальных гранул с использованием модифицированной версии Folch et al. ⁵¹ метод. Вкратце, 800 мкл 2: 1 хлороформ-метанол (об. / Об.) Добавляли к ~ 25 мг измельченной печени или одного осадка фекалий. Ткань гомогенизировали с помощью моторизованного пестика для гранул с последующими 10 импульсами с помощью ультразвукового зонда, затем перемешивали на вортексе в течение 20 с.Образцы переваривали в течение 1 ч при комнатной температуре на качалке. К каждому образцу добавляли четыреста микролитров 0,6% NaCl и затем перемешивали на вортексе. Образцы центрифугировали (3000 × г, , 10 мин) и собирали нижнюю фазу (липидный экстракт). Центрифугирование и сбор липидного экстракта повторяли один раз. Липидный экстракт сушили в постоянном потоке азота в испарителе TurboVap ^® (Biotage, США). Экстракт ресуспендировали в 0,4 мл 95% этанола и нагревали до 37 ° C перед анализом липидов.Колориметрические анализы использовали для измерения триглицеридов (Pointe Scientific, T7532) и холестерина (Thermo Scientific, TR13421), а флуорометрический анализ использовали для измерения NEFA (Wako Chemical, 279-75401). Все анализы проводились в соответствии с протоколами производителя. Результаты были нормализованы по массе ткани печени или образца фекалий.
Печень, окрашенная H&E
Ткань печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 24 часов (Sigma Aldrich, HT501128). Ткань промывали в PBS, затем хранили в 70% этаноле.Фиксированную ткань заливали парафином, делали срезы толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином и раствором эозина-Y с флоксином (ThermoFisher Scientific) отделом гистопатологии Института медицинских исследований Гарвана (Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия).
Печень, окрашенная Oil Red O
Образцы печени собирали, помещали в криомолдинги (Tissue Tek, 4566-100), покрывали соединением O.C.T. ™ (Tissue Tek, 4583) и замораживали на сухом льду. Срезы замороженных тканей были нарезаны толщиной 7 мкм и помещены на предметные стекла отделом гистопатологии Института медицинских исследований Гарвана.Окрашивание Oil Red O было выполнено в Центре гистологии в UNSW. Слайды сушили на воздухе в течение 30–60 мин при комнатной температуре, а затем фиксировали в ледяном 10% формалине в течение 10 мин. Неподвижные предметные стекла сушили на воздухе, а затем трижды промывали дистиллированной водой. Слайды помещали в абсолютный пропиленгликоль на 5 минут, затем окрашивали в растворе предварительно нагретого 0,5% Oil Red O в пропиленгликоле в течение 8–10 минут в печи при 60 ° C. Пятно дифференцировали в 85% растворе пропиленгликоля в течение 5 мин, затем дважды промывали дистиллированной водой.Слайды помещали в гематоксилин Харриса на 30 с, затем тщательно промывали в проточной водопроводной воде в течение 3 мин. Слайды помещали в дистиллированную воду и помещали в глицериновое желе.
Липидомный и метаболомный анализы
Замороженные образцы печени, собранные у мышей, умерщвленных в состоянии случайного кормления на 20-й день BAM15 или контрольной обработки, были отправлены в Metabolon Inc. для метаболомного анализа (Северная Каролина, США). Образцы были приготовлены с использованием автоматизированной системы MicroLab STAR ^® от Hamilton Company.Белки осаждали метанолом при интенсивном встряхивании в течение 2 мин (Glen Mills GenoGrinder 2000) с последующим центрифугированием. Полученный экстракт был разделен на пять фракций: две для анализа двумя отдельными методами с обращенной фазой (RP) / UPLC-MS / MS с ионизацией электрораспылением (ESI) в режиме положительных ионов, одна для анализа с помощью RP / UPLC-MS / MS с отрицательной ионный режим ESI, один для анализа с помощью HILIC / UPLC-MS / MS с отрицательным ионным режимом ESI, и один образец был зарезервирован для резервного копирования. Образцы ненадолго помещали в TurboVap ^® (Zymark) для удаления органического растворителя.Экстракты образцов хранили в течение ночи в атмосфере азота перед подготовкой к анализу. Во всех методах использовалась ультраэффективная жидкостная хроматография Waters ACQUITY (UPLC) и точный масс-спектрометр высокого разрешения Thermo Scientific Q-Exactive, сопряженный с источником ионизации с подогревом электрораспылением (HESI-II) и масс-анализатором Orbitrap, работающим с разрешением по массе 35000.
Экстракт образца сушили, затем восстанавливали в растворителях, совместимых с каждым из четырех методов. Одну аликвоту анализировали в условиях кислых положительных ионов, хроматографически оптимизированных для более гидрофильных соединений.В этом методе экстракт элюировали градиентно из колонки C18 (Waters UPLC BEH C18-2,1 × 100 мм, 1,7 мкм), используя воду и метанол, содержащий 0,05% перфторпентановой кислоты (PFPA) и 0,1% муравьиной кислоты. Другая аликвота также была проанализирована в условиях кислых положительных ионов; однако он был хроматографически оптимизирован для более гидрофобных соединений. В этом методе экстракт элюировали с градиентом из вышеупомянутой колонки C18 с использованием метанола, ацетонитрила, воды, 0,05% PFPA и 0,01% муравьиной кислоты и работали с общим более высоким содержанием органических веществ.Другая аликвота была проанализирована в условиях, оптимизированных для основных отрицательных ионов, с использованием отдельной специальной колонки C18. Основные экстракты были градиентно элюированы из колонки с использованием метанола и воды, однако с использованием 6,5 мМ бикарбоната аммония при pH 8. Четвертая аликвота была проанализирована посредством отрицательной ионизации после элюирования из колонки HILIC (Waters UPLC BEH Amide 2,1 × 150 мм, 1,7 мкм ) с использованием градиента, состоящего из воды и ацетонитрила с 10 мМ формиатом аммония, pH 10,8. Анализ MS чередовался между сканированием MS и MSn, зависящим от данных, с использованием динамического исключения.Диапазон сканирования варьировался в зависимости от метода, но охватывал 70–1000 м / z .
Необработанные данные были извлечены, идентифицированы пики и обработаны для контроля качества с использованием аппаратного и программного обеспечения Metabolon. Пиковая AUC для каждого метаболита была логарифмической трансформации ₂ для последующего анализа.
Анализ окисления липидов в печени
Оценка окисления липидов в печени проводилась с использованием протокола, разработанного Yu et al. ⁵². Таким образом, 5-месячных мышей-самцов C57BL6 / J лечили пероральным зондом 100 мг / кг BAM15 или контрольным носителем.Через час после введения через желудочный зонд мышей умерщвляли путем смещения шейного отдела позвоночника, целую печень удаляли и сразу же помещали в ледяной буфер для изоляции (220 мМ маннит, 70 мМ сахароза, 2 мМ HEPES, 0,1 мМ EDTA, в воде milliQ (pH 7,4)). ). Небольшую часть печени промокали для удаления лишней жидкости и взвешивали. Срез печени (~ 100 мг) помещали в 100 мкл ледяного инкубационного буфера (буфер для выделения, содержащий 1,33 мМ L-карнитин, 0,133 мМ кофермент А, 1,33 мМ яблочную кислоту в воде milliQ (pH 7,4)) и измельчали ножницами.Измельченную ткань дополнительно разводили в инкубационном буфере (50 мг ткани / мл инкубационного буфера) и гомогенизировали, используя шесть движений свободно прилегающего гомогенизатора Даунса. Образцы хранили на льду перед переносом гомогената печени в 24-луночный планшет (100 мкл / лунка, 3–6 лунок на печень). Предварительно нагретый раствор, содержащий 1% конъюгированного с BSA пальмитата, не содержащего жирных кислот, вносили в каждую лунку (33 мкл / лунку). Конечная концентрация пальмитата составляла 125 мкМ с 2 мкКи / мл 1-¹⁴ C-пальмитат (NEC075H050UC, Pekin Elmer, Австралия), а конечные концентрации L-карнитина, кофермента А и яблочной кислоты составляли 1,0.1 и 1 мМ соответственно. В каждую лунку добавляли ловушки, содержащие NaOH, лунки закрывали и планшеты инкубировали в течение 20 мин при 37 ° C. Реакцию останавливали, вводя 100 мкл 2М хлорной кислоты в лунку. Лунки закрывали и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Выделившееся ¹⁴ CO ₂ измеряли сцинтилляционным счетом. Лунки, содержащие инкубационный буфер и пальмитат, но без гомогената печени, использовали в качестве фонового контроля. Активность образцов рассчитывалась относительно удельной активности раствора 1- ¹⁴ С-пальмитата.Подсчеты дезинтеграции в минуту из фоновых контролей вычитали из всех подсчетов гомогенатов печени и данные нормализовали по массе ткани печени.
Исследование гиперинсулинемическим-эугликемическим зажимом
Исследование гиперинсулинемическим-эугликемическим зажимом проводили в конце 6-недельного исследования лечения BAM15. Мышам имплантировали двойной яремный и сонный катетеры, как описано Brandon et al. ⁵³, за 1 неделю до клэмп-исследования. Клещи с гиперинсулинемией-эугликемией проводили после 5-часового голодания.Мыши были в сознании, необузданны и не подвергались троганию во время процедуры, чтобы минимизировать стресс. Начинали примированную (5 мкКи) непрерывную инфузию (0,05 мкКи / мин) [3, ³ H] -глюкозы (PerkinElmer, Виктория, Австралия) в течение 90 мин. Через 60, 70, 80 и 90 минут отбирали образцы крови для определения базального обмена глюкозы (Rd). После 90 мин считывания исходных данных скорость [3, ³ H] -глюкозы была увеличена до (0,1 мкКи / мин), и была проведена примированная (24 мкЕд / кг) непрерывная (6 мкЕд / кг в минуту) инфузия инсулина. началось (Актрапид, Ново Нордиск, Копенгаген, Дания).Глюкозу (25%) вводили с переменной скоростью для поддержания гликемии на уровне ~ 8 мМ. После того, как уровень глюкозы в крови стал стабильным, были взяты четыре последовательных образца для определения оборота глюкозы. Затем вводили болюс 2 [¹⁴ C] -дезоксиглюкозы (10 мкКи; PerkinElmer) и брали пробы крови через 2, 5, 10, 20 и 30 мин. Затем животных умерщвляли, органы удаляли, зажимали замораживанием и замораживали в жидком азоте, затем хранили при -80 ° C до анализа. Этот протокол основан на Ayala et al. ⁵⁴ и Шарбонно и Маретт ⁵⁵.Скорость исчезновения глюкозы (Rd) и поглощение глюкозы тканями определяли, как описано Brandon et al. ⁵³.
Статистика и воспроизводимость
Все точки данных были собраны из дискретных образцов и представлены как среднее значение ± S.E.M. Было определено, что значимость достигается при p <0,05 с использованием R (v.3.5.3) или Prism (v.8.1.2; GraphPad Software). Когда данные были нормально распределены, различия между группами исследовали с помощью следующих тестов: непарный двусторонний критерий Стьюдента t , в котором одну группу сравнивали с контрольной; парные двусторонние тесты Стьюдента t для сравнения исходного уровня и окончательного лечения, односторонний дисперсионный анализ (ANOVA) для сравнения более чем двух групп и двусторонний ANOVA для сравнения более чем двух групп с повторными измерениями, или там, где значения отсутствовали при повторных измерениях, использовался анализ смешанной модели.

		Текущее OCP ^* Использование			Использование контактных линз (в течение последних 30 дней)
	Все	Все	Все		значение p	Да	Нет	значение p
N	97	52	45		48	49		26.0 ± 3,7	25,1 ± 3,1	27,2 ± 4,1	0,005	25,6 ± 2,9	26,5 ± 4,4	0,21
Раса, (%)
Кавказский	56,7	67,3	44,4		60,4	53,1
Азиатский5	17,3	15,6	0,03	25,0	8,2	0,002
Черный	22,7	11,5	0,03	35,6	8,3 459 9045 9045 9045 4,1	0,002	3,9	4,4		6,3	2,0
OCP этинилэстрадиол, (%)				9045 9045 900 9045 0.025 мг	29,9	55,8	—	NA	33,3	24,5
0,030 мг до 0,035 мг	23,7	9 9045 9045 9045 20,4	0,33
Неприменимо	46,4	—	100,0	39,6	55,1

	Среднее значение ± стандартное отклонение	p-значение
/ Л)	2.3 ± 15,9	0,43
Оценка по индексу заболеваний глазной поверхности	0,4 ± 5,8	0,74
Оценка симптомов по шкале тяжести сухого глаза	0,7 ± 8,8	0,69
0,69
1,2 ± 8,7	0,48

		L Осмолярность разрыва	Индекс заболевания глазной поверхности	Оценка симптомов при синдроме сухого глаза
		L Осмолярность разрыва	Индекс заболевания глазной поверхности	Уровень серьезности	Частота

	N	Среднее ± SD	Медиана (25%, 75%)	Медиана (25%, 75%)	Медиана (25%, 75%)
Все	97	301.6 ± 14,2	4,5 (0,0, 10,4)	7,0 (1,0,19,0)	12,0 (3,0, 27,0)

Использование OCP
Да	52	302,8 ± 14,4	5,3 (1,0, 14,68) 9045 11,0 (1,0, 14,645) 17,5 (7,0, 29,0)
№	45	300,2 ± 13,9	4.2 (0,0, 7,5)	3,0 (0,0, 12,0)	6,0 (1,0, 23,0)

Разница 95% ДИ ^*		2,6 [-3,0, 8,3]	1,1 [-2,1, 5,2]	8,0 [2,5, 19]	11,5 [2,5, 19]
p-значение ^**		0,37	0,26	0,01	0,007

Износ контактных линз (за последние 30 дней)
Да	48	303.7 ± 16,6	4,6 (1, 13,5)	12,5 (6,5, 32,5)	21,0 (9,5, 33,0)
№	49	299,6 ± 11,2	4,5 (0,0, 8,3)	2,0 (0,0, 11,0)	6,0 (1,0, 15,0)

Разница 95% ДИ ^*		4,2 [-1,5, 9,8]	0,04 [-2,1, 4,2]	10,5 [6, 17]	15,0 [9, 22]
p-значение ^**		0.15	0,52	0,0002	<0,0001

Износ контактных линз (сегодня)
Да	34	305,4 ± 17,5	5,3 (2,1, 14,6)	14,0 (7,0, 33,0)	40,0 (10,0)
Нет	63	299,6 ± 11,7	4,2 (0,0, 10,4)	2,0 (0,0, 13,0)	7,0 (1,0, 21,0)

Разница 95% ДИ ^*		5.8 [-0,03, 11,7]	1,1 [-1,5,7,3]	12,0 [8, 30]	15,5 [8,5, 26,5]
p-значение ^**		0,054	0,38	0,0002	0,0002

Использование OCP / износ контактных линз	N	Осмолярность слезы (мОсм / л) Среднее значение ± стандартное отклонение	Заболевание поверхности глаза Медиана индекса (25%, 75%)	Оценка симптомов при сухом глазу
Использование OCP / износ контактных линз	N		Заболевание поверхности глаза Медиана индекса (25%, 75%)	Медиана тяжести (25%, 75%)	Медиана частоты (25%, 75%)
Да / Да	29	303.8 ± 17,1	8,3 (4,2, 14,6)	18,0 (7,0, 36,0)	27,0 (20,0, 53,0)
Нет / Да	19	303,5 ± 16,1	4,2 (0,0, 6,3)	9,0 (1,0, 15,0)	10,0 (2,0, 25,0)
Да / Нет	23	301,6 ± 10,3	2,1 (1,0, 10,4)	4,0 (1,0, 12,0 )	7,0 (2,0, 14,0)
Нет / Нет	26	297.8 ± 11,8	5,4 (2,1, 8,3)	1,0 (0,0, 10,0)	4,0 (1,0, 18,0)
p-значение		0,403	0,015	<0,001