Прежде чем пойти дальше скажем пару слов об этих самых спондилоартритах, так как здесь есть заблуждения!

Кроме того, подгруппа аксиального спондилоартрита делится на анкилозирующий спондилит (это и есть болезнь Бехтерева) и не рентгенологический аксиальный спондилоартрит. Разница между ними – наличие /отсутствие поражения крестцово-подвздошных суставов на рентгенографии. Рентгенологические изменения происходят очень медленно, иногда для появления признаков «сращения» должно пройти 7-8 лет, поэтому до сих пор идут горячие споры о том, являются ли эти две формы стадиями одного процесса, или разными заболеваниями из одной группы.

Для лучшего понимания ниже будем говорить о группе аксиального спондилоартрита (АС).

Один из ключевых факторов развития АС — наличие антигена HLA-B27. Несмотря на 40-летнюю историю его изучения, роль антигена остаётся не до конца ясной. По одной теории, запускающим воспаление процессом могут явиться микробы, у которых часть генов настолько схожа с генами пациента – носителя HLA B-27, что организм человека «путает» их и начинает работать против своих.

Однако, когда заболевание уже проявило себя, не ищите эти таинственные микробы – скорее всего организм уже давно избавился от них, а воспаление будет продолжаться.

Другая теория основана на возможности аномального строения HLA-B27, который сам активирует развёрнутый иммунный ответ. Любой фактор (травма, инфекция) могут оказаться фактором – «триггером» — для активации «неправильной работы» этого антигена. Как бы то ни было, но у 95% пациентов с АС может быть обнаружен этот пресловутый HLA B-27.

А далее разворачивается каскад реакций: последовательно активируются Т-лимфоциты – клетки иммунной системы и увеличивается образование белковых молекул, «медиаторов воспаления» (цитокинов). Они и приводят к изменениям, характерным для всей группы спондилоартритов и АС в частности. В отличие от ревматоидного артрита, где главный механизм разрушения сустава — образование эрозий – «изъеденность» — хряща и разрушение кости, при АС процесс воспаления заканчивается костной пролиферацией – образованием новой «избыточной» костной ткани. В результате – анкилоз (сращение) суставов и оссификация (окостенение) связок позвоночника с исходом в неподвижность.

Мужчины страдают чаще, дебют приходится на возраст младше 45 лет. Возможно развитие АС в детском возрасте с переходом во взрослое состояние, который обычно протекает достаточно тяжело.

Боль может быть неявной, по типу дискомфорта или ощущения тяжести, часто сопровождается утренней скованностью (тугоподвижностью), может отдавать в ягодицы, но очень часто боль вынуждает просыпаться пациента в 4-5 часов утра.

Симптомы обычно прогрессируют очень медленно (годами и даже – десятилетиями), и пациенты часто наблюдаются с диагнозом «остеохондроз». Насторожить врача или пациента должен непреходящий характер болей, молодой возраст (до 45 лет) и отсутствие улучшения после отдыха.

Вместе с кальцифицикацией связок позвоночника это создает на рентгенограмме характерную картину «бамбуковой палки», а при внешнем осмотре врач наблюдает «позу просителя»: позвоночные изгибы сглажены, голова пациента наклонена вперёд, боковые движения в позвоночнике возможны только при повороте всего туловища. Такого пациента врачу-ревматологу видно «издалека», но, к сожалению, в этой стадии возможности терапии крайне ограничены. Поэтому современные диагностические критерии направлены на возможно более раннюю диагностику АС.

Лабораторный критерий АС — антиген HLA-B27. Помните, что в отличие от МРТ, это не признак заболевания, а маркёр ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ к нему. Наличие HLA B-27 – это не приговор! В целом в популяции HLA B-27 может быть обнаружен у 8-15% населения, а какие-либо проявления, ассоциированные с данным геном, будут только у каждого двадцатого его носителя.

Другие традиционные воспалительные изменения – повышение СОЭ и С-реактивного белка можно наблюдать только у 30% пациентов с АС, поэтому нормальные показатели этих анализов не исключают и не подтверждают наличие заболевания.

К сожалению, наличие HLA B-27 может ассоциироваться не только с АС, но и с поражением других органов. Классической памяткой для ревматолога является «опорно-двигательный аппарат – кожа – глаза — кишечник». И как у кого из пациентов сложится эта мозаика – неизвестно. А поскольку этот ген наследуемый, то у одного члена семьи возможны кожные проявления, а у другого, например, сочетание — АС и поражения кишечника.

Помимо поражения позвоночника патология опорно-двигательного аппарата, связанная с HLA B-27, может проявляться так называемыми «энтезитами» — воспалениями в области прикрепления сухожилия в кости. Любимой локализацией в этом случае является боль в области пятки (сбоку или со стороны стопы) в месте прикрепления пяточной связки или Ахиллова сухожилия.

Еще одним проявлением со стороны опорно-двигательного аппарата может быть дактилит (в переводе-«воспаление пальца»), хотя воспаляются только сухожилия, но не суставы. При этом палец приобретает вид сосиски. Непосредственно воспаление суставов – артриты: чаще асимметричные с большим вовлечением нижних конечностей, также являются тем симптомом, который сориентирует врача на поиск HLA B-27. Кстати, если «мозаика» у конкретного пациента сложится так, что будут воспалены только периферические суставы без вовлечения позвоночника, то заболевание приобретет название «периферический спондилоартрит».

Иногда проявлением заболевания становится передний увеит – воспаление передней камеры глаза. Симптомы: выраженная боль и покраснение глаза, слезотечение, нарушение зрения (помутнение), светобоязнь. Сочетанием с АС может быть поражение кишечника, сопровождающееся болями в животе, послабленным или жидким стулом, в котором могут быть примеси слизи или крови. При колоноскопии может быть диагностирована болезнь Крона или язвенный колит. Еще одним органом-мишенью для HLA B-27 может стать кожа, поэтому врач непременно спросит про наличие псориаза.

Таким образом, сочетание жалоб и анамнеза пациента, проведение специфических тестов, анализ инструментальных и лабораторных данных позволяет врачу поставить диагноз АС и начать терапию.

Если оценивать арсенал препаратов, доказанных в отношении АС (Внимание! Сейчас мы говорим только про позвоночник), то существует два основных класса лекарств.

В первую очередь, это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они должны быть назначены пациенту сразу после установления диагноза, независимо от стадии заболевания, должны приниматься длительно и без перерывов, и способны не просто уменьшать боль, но и замедлять прогрессирование АС.

Иначе говоря, срастание позвонков между собой происходит в четыре раза медленнее по сравнению с теми пациентами, кто использовал НПВП только «по требованию». Подбор НПВП осуществляется лечащим врачом с учётом многих факторов, в том числе сопутствующих заболеваний пациента, особенностей назначения препарата и его возможных побочных эффектов.

Генно-инженерная терапия – это блокаторы ФНО-α (инфликсимаб, голимумаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт) и антитела к интерлейкину-17 (секукинумаб, нетакимаб). Эффективны на любой стадии развития АС (но на ранней больше, чем на поздней) и для снижения активности, и для профилактики деформаций. Как правило, назначаются в том случае, если эффект от НПВП недостаточный. С учетом наличия нескольких препаратов из группы генно-инженерной терапии у врача появляются возможности «переключать» пациента на другой лекарственный препарат в случае неэффективности первого.

В том случае, если возникают внесуставные поражения глаз, кишечника или кожи, то арсенал врача в плане эффективной терапии расширяется еще больше.

Тяжелые осложнения возникают либо при позднем обращении пациента, либо при игнорировании им рекомендованного лечения.

В наше время терапия позволяет избежать быстрого и выраженного прогрессирования анкилозирующего спондилита и сделать классическую «позу просителя» достоянием истории

Classification, clinical presentation, diagnosis, treatment

Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):60–69 68

Программа непрерывного последипломного образования врачей

19. Love TJ, Zhu Y, Zhang Y, et al. Obesity and the risk of psoriatic

arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis.

2012;71:1273-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201299

20. Коротаева ТВ. Псориатический артрит: клиника,

диагностика, патогенез, лечение, маркеры

кардиоваскулярного риска. Москва: НПО «Медиа-Графика»;

2013. 309 с. [Korotaeva TV. Psoriaticheskii artrit: klinika, diagnos-

tika, patogenez, lechenie, markery kardiovaskulyarnogo riska

[Psoriatic arthritis: clinic, diagnosis, pathogenesis, treatment,

markers of cardiovascular risk]. Moscow: NPO «Media-Grafika»;

2013. 309 p.]. ISBN 978-5-905541-02-5.

21. Khan M, Schentag C, Gladman DD. Clinical and radiological

changes during psoriatic arthritis disease progression. J Rheumatol.

2003;30:1022-6.

22. Gladman DD, Ziouzina O, Thavaneswaran A, Chandran V.

Dactylitis in psoriatic arthritis: prevalence and response to therapy

in the biologic era. J Rheumatol. 2013;40:1357-9.

doi: 10.3899/jrheum.130163

23. Brockbank JE, Stein M, Schentag CT, Gladman DD. Dactylitis in

psoriatic arthritis: a marker for disease severity? Ann Rheum Dis.

2005;64:188-90. doi: 10.1136/ard.2003.018184

24. Kehl AS, Corr M, Weisman MH. Review: enthesitis: new insights

into pathogenesis, diagnostic modalities, and treatment. Arthritis

Rheum. 2016;68:312-22. doi: 10.1002/art.39458

25. Stoll ML, Zurakowski D, Nigrovic LE, et al. Patients with juvenile

psoriatic arthritis comprise two distinct populations. Arthritis

Rheum. 2006;54:3564-72. doi: 10.1002/art.22173

26. Colbert RA. Classification of juvenile spondyloarthritis: enthesitis-

related arthritis and beyond. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:477-85.

doi: 10.1038/nrrheum.2010.103

27. Gladman DD, Antoni C, Mease P, et al. Psoriatic arthritis: epi-

demiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis.

2005;64 Suppl 2:14-7. doi: 10.1136/ard.2004.032482

28. Chandran V, Barrett J, Schentag NC, et al. Axial Psoriatic

Arthritis: update on a longterm prospective study. J Rheumatol.

2009;36;2744-50. doi: 10.3899/jrheum.090412

29. Sieper J, van der Heijde D, Landewe R, et al. New criteria for

inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real

patient exercise by experts from the Assessment of

SpondyloArthritis International Society (ASAS). Ann Rheum Dis.

2009;68:784-8. doi: 10.1136/ard.2008.101501

30. Kane D, Pathare S. Early psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North

Am. 2005;31(4):641-57. doi: 10.1016/j.rdc.2005.07.009

31. Qureshi AA, Husni ME, Mody E. Psoriatic arthritis and psoriasis:

need for a multidisciplinary approach. Semin Cutan Med Surg.

2005;24:46-51. doi: 10.1016/j.sder.2005.01.006

32. Prey S, Paul C, Bronsard V, et al. Assessment of risk of psoriatic

arthritis in patients with plaque psoriasis: a systematic review of

the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24 Suppl 2:31-5.

doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03565.x

33. Gottlieb A, Korman N, Gordon K, et al. Guidelines of care for

the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2.

Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment

with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol.

2008;58:851-64. doi: 10.1016/j.jaad.2008.02.040

34. Mease PJ. Assessing the impact of psoriatic arthritis on patient

function and quality of life: lessons learned from other rheumato-

logic conditions. Semin Arthritis Rheum. 2009;38:320-35.

doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.003

35. Raychaudhuri SK, Chatterjee S, Nguyen C, et al. Increased preva-

lence of the metabolic syndrome in patients with psoriatic arthritis.

Metab Syndr Relat Disord. 2010;8:331-4.

doi: 10.1089/met.2009.0124

36. Li W-Q, Han J-L, Chan TA. Psoriasis and psoriatic arthritis and

increased risk of incedent Crohn’s disease in US women. Ann

Rheum Dis. 2013 Jul;72(7):1200-5. doi: 10.1136/annrheumdis-

2012-202143

37. Ogdie A, Schwartzman S, Husni ME. Recognizing and managing

comorbidities in psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol.

2015;27:118-26. doi: 10.1097/BOR.0000000000000152

38. Gossec L, Smolen J, Gaujoux-Viala C, et al. European League

Against Rheumatism recommendations for the management of

psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis.

2012;71(1):4-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200350

39. Mease PJ. Assessment tools in psoriatic arthritis. J Rheumatol.

2008;35:1426-30.

40. Gladman DD, Inman RD, Cook RJ, et al. International spondy-

loarthritis interobserver reliability exercise – the INSPIRE study:

II. Assessment of peripheral joints, enthesitis, and dactylitis.

J Rheumatol. 2007;34:1740-5.

41. Nell-Duxneuner VP, Stamm TA, Machold KP, et al. Evaluation of

the appropriateness of composite disease activity measures for

assessment of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:546-9.

doi: 10.1136/ard.2009.117945

42. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, et al. A simplified disease

activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice.

Rheumatology. 2003;42(2):244-57.

doi: 10.1093/rheumatology/keg072

43. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD, et al. Treatment rec-

ommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis.

2009;68:1387-94. doi: 10.1136/ard.2008.094946

44. Mumtaz A, Gallagher P, Kirby B, et al. Development of a prelimi-

nary composite disease activity index in psoriatic arthritis. Ann

Rheum Dis. 2010;70:272-7. doi: 10.1136/ard.2010.129379

45. Helliwell PS, Fitzgerald O, Fransen J, et al. The development of

candidate composite disease activity and responder indices for

psoriatic arthritis (GRACE project). Ann Rheum Dis. 2013;72:986-

91. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201341

46. Saber TP, Ng CT, Renard G, et al. Remission in psoriatic arthritis:

is it possible and how can it be predicted? Arthritis Res Ther.

2010;12(3):94-8. doi: 10.1186/ar3021

47. Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease activity

criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data.

Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:965-9.

doi: 10.1002/acr.20155

48. Kavanaugh AF, Ritchlin CT. Systematic review of treatments for

psoriatic arthritis: an evidence based approach and basis for treat-

ment guidelines. J Rheumatol. 2006;33:1417-21.

49. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research

and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment

recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheum.

2016;68:1060-71. doi: 10.1002/art.39573

50. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against

Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of

psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update.

Ann Rheum Dis. 2016;75:499-510. doi: 10.1136/annrheumdis-

2015-208337

51. Nash P, Clegg DO. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and tradi-

tional DMARDs. Ann Rheum Dis. 2005;64 Suppl 2:ii74-ii77.

doi: 10.1136/ard.2004.030783

52. Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, et al. A randomized place-

bo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis.

Rheumatology (Oxford). 2012;51:1368-77. doi: 10.1093/rheumatol-

ogy/kes001

53. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of

leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis:

a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled

clinical trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1939-50.

doi: 10.1002/art.20253

54. Mease PJ. Biologic therapy for psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin

North Am. 2015;41:723-38. doi: 10.1016/j.rdc.2015.07.010

55. Weitz JE, Ritchlin CT. Ustekinumab: targeting the IL-17 pathway

to improve outcomes in psoriatic arthritis. Expert Opin Biol Ther.

2014;14:515-26. doi: 10.1517/14712598.2014.890587

56. McInnes IB, Sieper J, Braun J, et al. Efficacy and safety of secuk-

inumab, a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,

in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis: a 24-week,

randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II proof-of-

concept trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:349-56.

doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202646

Артриты инфекционной этиологии у собак

Уважаемые Владельцы! Если Вы наблюдали у Вашего питомца следующие клинические признаки:

1. хромота;
2. припухание суставов;
3. скованность движений;
4. болезненность при вставании;
5. отказ от привычного подвижного образа жизни

Вам необходимо провести комплексное обследование собаки для выявления или исключения заболеваний инфекционной этиологии.

Важно знать, что без точного диагноза нельзя грамотно назначить лечение. Помните, что многие инфекционные заболевания являются общими для человека и животного. Своевременно вылечив своего Друга, Вы обезопасите себя и Ваших близких от опасных болезней.

Лаборатория нашей клиники располагает уникальной возможностью провести диагностику ряда заболеваний:

• Болезнь Лайма
• Микоплазмоз
• Хламидиоз
• Моноцитарный эрлихиоз

Для проведения анализов необходимо сдать кровь. Сроки изготовления анализов от 3 часов до 7 дней. Диагностические наборы на эрлихиоз позволяют получить результаты уже через 1 час.

Если анализ окажется положительным хотя бы по одному из перечисленных заболеваний, Вы можете получить консультацию по дальнейшему обследованию и лечению животного. Помните, что инфекционные заболевания могут протекать сочетано, поэтому обследование необходимо проводить комплексное!

Болезнь Лайма – инфекционное трансмиссивное природноочаговое заболевание, вызываемое бактериями рода Borrelia: B.burgdorferi, B.garinii, B.afzelii. Borrelia burgdorferi s.l. На территории России болезнь Лайма переносят клещи рода Ixodes. Болезнь Лайма проявляется артритами, нефритами, реже патологиями сердечно-сосудистой и нервной систем у животных и людей. Болезнь Лайма хроническое заболевание. Инкубационный период (от момента укуса клеща до развития клинических признаков) составляет от 2-5 месяцев до нескольких лет. Поражения суставов при БЛ разнообразны – от умеренных артралгий до хронического деструктивного артрита. Артралгии и миалгии, скованность в суставах и позвоночнике характерны для этого заболевания. Наиболее часто поражаются крупные суставы: плечевой, локтевой, коленный, запястный и скакательный суставы.

Бруцеллез – зооантропонозная инфекция (общая для человека и животных). У собак это заболевание могут вызвать несколько возбудителей: Br.melitensis, Br.abortus, Br.suis, Br.canis, Br.rangiferi, но наиболее патогенной является Br.canis. В литературе описаны случаи передачи инфекции от собаки человеку. Основными путями заражения собак служат половой (при вязке, а также после щенения или аборта) и алиментарный. Кроме того, бруцеллы могут проникать в организм через поврежденную кожу и слизистые оболочки. Возбудители распространяются по лимфатической и кровеносной системам и оседают в лимфатических узлах, селезенке, печени, костном мозге, половых органах, суставах. Бруцеллы живут внутри клеток ретикуло-эндотелиальной системы (макрофагах), в результате внутриклеточной гибели бруцелл высвобождаются токсины, которые вызывают различные симптомы болезни. Бруцеллез проявляется артритами (чаще полиартритами) и патологиями половой системы: аборты, мертворождаемость, слабая жизнеспособность щенков, пропустование, эпидидимиты, простатиты, орхиты. Собака может заболеть в любом возрасте. Инкубационный период от нескольких недель до нескольких лет.

Микоплазмоз – инфекционное заболевание бактериальной этиологии. У собак заболевание вызывают несколько видов микроорганизмов: M.bovigenitalium, M.canis, M.maculosum, M.spumans, M.haemocanis. Микоплазмы распространены повсеместно. Источником микоплазмозной инфекции служат инфицированные животные. Заражение происходит половым и аэрозольным путями, возможно алиментарное заражение. Микоплазмы могут размножаться внутри клеток хозяина (собаки), поэтому инфекция часто протекает в латентной (скрытой) форме. При определенных условиях (снижении иммунитета на фоне другого заболевания, в период щенности, при воздействии стресс-фактора, плохом кормлении и т.д.) она способна обостряться, сопровождаясь развитием различных клинических признаков: полиартриты, заболевания органов воспроизводства: баланопостит, орхит, эпидидимит, простатит, бесплодие, вагинит, пиометра, аборты, бесплодие и др.; нефриты; пневмония и бронхит; заболевания сердца. Заболеванию животные подвержены в любом возрасте.

Моноцитарный эрлихиоз – инфекционное, трансмиссивное природноочаговое заболевание, вызываемое микроорганизмами Ehrlichiacanis. E.canis в моноците периферический крови собаки. Переносчиками заболевания являются клещи Riphicephalussanguinus, которые распространены на юге России, а в этом году клещи этого рода были впервые зарегистрированы в Москве, а также впервые в Москве был поставлен диагноз моноцитарный эрлихиоз собаке, никогда не выезжавшей за пределы города. Инкубационный период заболевания составляет от 7 до 20 дней. Как правило, острая форма сопровождается лихорадкой, анорексией, увеличением лимфатических узлов. Позднее развиваются широкий спектр клинических проявлений: полиартриты, анемии, коагулопатии (нарушение системы свертывания крови), гепатиты, сплениты. Нередко заболевание сопровождается летальным исходом. В некоторых случаях заболевание может протекать бессимптомно (от нескольких месяцев до нескольких лет).

Хламидиоз – инфекционное заболевание людей, млекопитающих и птиц. У собак инфекцию вызывают микроорганизмы: Chlamydiaabortus, C.psittaci, C.pecorum. Заражение собак Chlamydiaabortus происходит чаще всего половым путем, а также внутриутробно. Другими возбудителями собаки чаще всего заражаются аэрозольным путем. Хламидии являются внутриклеточными паразитами. По мере размножения в клетках хозяина бактерии выходят наружу, инфицируя соседние клетки, при этом инфицированная клетка не получает серьезных повреждений и сохраняет жизнеспособность. Именно благодаря способности длительно персистировать в тканях хламидиозные инфекции протекают у большей части собак бессимптомно. Лишь в спорадических случаях у инфицированных животных после неопределенного по продолжительности инкубационного периода развиваются клинические признаки. Наиболее часто хламидиоз протекает в генитальной форме, проявляющейся простатитами у кобелей, бесплодием, абортами, рождением мертвых и нежизнеспособных щенков у сук. Хламидиоз может сопровождаться полиартритами, бронхопневмонией, энтеритом, заболеваниями глаз.

Ревматологические проявления при воспалительном заболевании кишечника

Энн Гастроэнтерол. 2011; 24 (3): 173–180.

Параскеви В. Вулгари

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Янины, Янина, Греция

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Иоаннины, Иоаннина, Греция

Поступило 15.04.2011; Принято 3 июня 2011 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Ревматологические проявления воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси и периферический энтезит.Также могут возникать вторичный остеопороз и гипертрофическая остеоартропатия. Осложнения ВЗК (например, септический артрит) следует отличать от стерильного воспаления. Побочные эффекты лечения кортикостероидами, такие как остеонекроз, также могут влиять на суставы. Осевое поражение варьируется от боли в пояснице до истинного анкилозирующего спондилита. Человеческий лейкоцитарный антиген B27 связан с аксиальным поражением ВЗК. Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы и обычно связанный с активным заболеванием кишечника.Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы, и имеет тенденцию протекать независимо от заболевания кишечника. Лечение суставных симптомов при ВЗК включает сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды. Антитела против фактора некроза опухоли эффективны при лечении резистентной или осложненной болезни Крона, а также периферического артрита и аксиального поражения.

Ключевые слова: периферический артрит, сакроилеит, энтезит, осевое поражение

Введение

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются системными заболеваниями, которые могут осложняться внекишечными заболеваниями. проявления у 40% пациентов, в зависимости от исследуемой популяции и используемых определений [1-3].Ревматологические проявления ВЗК являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси, периферический энтезит, вторичный остеопороз и вторичную гипертрофическую остеоартропатию (HOA) (). Осложнения ВЗК также могут вызывать боль в суставах, и их следует отличать от стерильного воспаления. Бактериальная инфекция крестцово-подвздошных или периферических суставов может возникнуть из-за свищей или бактериемии. Побочные эффекты лечения ВЗК могут также влиять на суставы, такие как остеонекроз из-за использования кортикостероидов.ВЗК может быть связана с рецидивирующим полихондритом и кожным васкулитом. Связь между кишечником и артритом была постулирована в 1929 году Баргеном, который признал артрит осложнением ЯК [4]. Хенч в 1935 году описал периферический артрит у пациентов с ВЗК и наблюдал тенденцию артрита к обострению при обострении колита и к исчезновению с ремиссией кишечных симптомов [5]. Введение Райтом и Моллом концепции спондилоартропатий (SpA) привело к дальнейшему изучению взаимосвязи между артритом и воспалением кишечника [6].ВЗК относится к SpA, имея общие черты с другими членами этого семейства расстройств, такие как асимметричный паттерн поражения периферических суставов, возникновение сакроилеита (SI) и спондилита, периферическая энтезопатия, отсутствие ревматоидного фактора, связь с человеческим заболеванием. лейкоцитарный антиген (HLA) B27, а также внесуставные особенности, включая увеит, кардит, поражения кожи и слизистых оболочек.

Таблица 1

Ревматологические проявления при ВЗК

Эпидемиологические особенности и генетические маркеры ревматологических проявлений при ВЗК

Распространенность ЯК колеблется от 50 до 100 на 100 000 населения.Заболевание чаще встречается у белых. Распространенность CD увеличилась за последние несколько десятилетий примерно до 75 на 100 000 населения. Ранние эпидемиологические исследования ассоциированных с ВЗК артропатий в 1960-х, 70-х и 80-х годах включали пациентов с классическим анкилозирующим спондилитом (AS) или SI вместе с периферическим артритом [7-15]. По данным этих исследований, АС присутствовал у 2-16% пациентов, в основном при БК. Бессимптомный и симптоматический СИ был обнаружен у 12-20% пациентов, а периферический артрит — у 11-20%.Связь с HLA-B27 колебалась от 3,9 до 18,9%. Исследования популяций ВЗК с использованием критериев Европейской группы исследования спондилоартропатии [16] или диагностических критериев Амора для спондилоартропатии [17] показали различные результаты [18–32]. В частности, AS варьировала от 1 до 45,1%, SI от 1,9 до 45,7%, периферический артрит от 2,8 до 30,6% и энтезопатия от 5,4 до 50% пациентов. В большинстве этих исследований сообщалось об аналогичных результатах при БК и ЯК при периферическом и осевом поражении. Кроме того, большинство исследований согласились с тем, что язвенный проктит редко осложняется воспалением суставов и что воспалительное заболевание суставов чаще встречается у пациентов с БК с колитом или с более обширным заболеванием кишечника по сравнению с пациентами с поражением подвздошной кишки.Кроме того, у некоторых пациентов развивается одно или несколько проявлений СпА (например, энтезит и / или дактилит) без выполнения критериев классификации.

Артрит или аксиальные симптомы могут предшествовать желудочно-кишечным симптомам на длительные периоды времени, и пациентов можно рассматривать как недифференцированную спондилоартопатию до тех пор, пока не проявит себя ВЗК. Исследование Mielants и Veys предоставило доказательства того, что пациенты с недифференцированным SpA и даже AS могут иметь субклиническое воспаление кишечника, которое играет важную роль в запуске и сохранении воспаления суставов [33].В последующем 20-летнем исследовании пациентов с ВЗК были выявлены особенности опорно-двигательного аппарата у 30% [34]. HLA-B27-положительные пациенты с CD имеют высокую вероятность прогрессирования до откровенного АС. И наоборот, частота истинного IBD (UC или CD) при AS составляет менее 4%. Однако, если учесть возникновение субклинического воспаления кишечника, распространенность поражения кишечника в группе пациентов со СпА возрастает до 60% [35].

Другие исследования, направленные на выяснение частоты симптоматического или бессимптомного SI.Steer et al. Обнаружили при компьютерной томографии (КТ) признаки СИ у 31/134 пациентов с БК [36]. В другом исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с БК с симптомами боли в спине, 28% соответствовали модифицированным Нью-Йоркским критериям СА при рентгенологическом исследовании [37]. С другой стороны, бессимптомный СИ может присутствовать у 10–50% пациентов с ВЗК [38]. В сравнительном исследовании с использованием обычного рентгена и КТ результаты, совместимые с СИ, были обнаружены у 29% пациентов с БК, и только у 3% были симптомы [39]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) — наиболее чувствительный метод выявления СИ у пациентов с ВЗК.В литературе также есть исследования, описывающие скелетно-мышечные симптомы у пациентов с ВЗК, без использования точных диагностических критериев для СпА, связанной с ВЗК. Таким образом, сообщалось о расовых различиях в распространенности внекишечных, в том числе ревматологических, проявлений. Большое исследование показало, что у афроамериканцев с ВЗК чаще развиваются увеит и инфаркт миокарда [40]. Другое исследование описало повышенную заболеваемость артритом и увеитом у афроамериканских пациентов с CD [41], хотя в литературе приводятся другие результаты [42].Кроме того, исследователи из Испании сообщили о внекишечных проявлениях почти у половины (46%) из 157 пациентов с БК, в то время как у 22% были обнаружены ревматологические симптомы, которые чаще наблюдались у пациентов с заболеванием, ограниченным толстой кишкой [43]. Исследование, проведенное в Украине, показало, что 29,8% из 319 пациентов с ЯК имели суставные проявления. Артрит коррелировал с обширными формами ЯК и чаще встречался у пациентов с левосторонним ЯК и панколитом. Артралгия была превалирующим симптомом у пациентов с дистальным ЯК [44].Совместное вовлечение в ЯК колеблется от 20 до 35% в других исследованиях [45-47]. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 10,3% пациентов с БК страдают артритом и 1,5% — спондилитом [48]. В греческой когорте пациентов с БК 30% страдали артритом / артралгиями [49]. Другое исследование, проведенное в Канаде, сообщило о 4% распространенности АС у госпитализированных пациентов с ВЗК, при этом пациенты мужского пола с БК поражались чаще, чем пациенты мужского пола с ЯК [50]. Однако в бразильском исследовании распространенность составила 14,4% без разницы между БК и ЯК [51].Наконец, исследование, проведенное в Кувейте, сообщило об артрите у 8,9% пациентов с ЯК, в то время как общая распространенность ревматологических жалоб составила 31% [52].

Такие расовые различия в распространенности ревматологических проявлений могут быть объяснены как иммунологическими, так и генетическими факторами. Периферический артрит, возникающий при ВЗК, не связан с HLA-B27. SI и особенно спондилит, однако, связаны с HLA-B27 [40% и 60% соответственно], но в меньшей степени, чем при неосложненном AS [90%].CD был связан с мутацией в гене NOD2 [CARD15] на хромосоме 16 [53]. Это представляет интерес для патогенеза CD, поскольку NOD2 играет важную роль в врожденном иммунитете к патогенам и косвенно участвует в микробных триггерах IBD. На сегодняшний день исследования не обнаружили значимой связи между CARD15 и SpA. Однако мутации CARD15 могут чаще обнаруживаться среди пациентов с БК, осложненной СИ [54], хотя это не было подтверждено в более поздних исследованиях [55].

Клинические особенности ревматологических проявлений ВЗК

Артрит

Суставные осложнения являются наиболее частыми внекишечными проявлениями [56].Артрит чаще встречается у пациентов с заболеванием толстой кишки и у пациентов с такими осложнениями, как абсцессы, псевдомембранозный полипоз, перианальное заболевание, массивное кровотечение, а также у пациентов с узловатой эритемой, стоматитом, увеитом и гангренозной пиодермией. Кроме того, пациенты с БК и поражением толстой кишки имеют более высокий риск развития синовита, чем пациенты с изолированным заболеванием тонкой кишки. В равной степени страдают мужчины и женщины. Периферический артрит подразделяется на два типа [57].Тип I — это малосуставной артрит, обычно поражающий менее пяти крупных (несущих нагрузку) суставов. Обычно это связано с активным заболеванием кишечника и имеет асимметричный характер; моноартрит не редкость. Поражаются крупные и мелкие суставы, преимущественно нижних конечностей (колени, голеностопные и плюснево-фаланговые суставы). Артрит бедер и плеч встречается реже и, как правило, ассоциируется со спондилитом и инфарктом миокарда. Артрит возникает на ранней стадии заболевания кишечника. Обычно оно мигрирующее и преходящее, но рецидивирующее, хотя и не приводит к деформациям суставов [58, 59].У пяти процентов пациентов с ВЗК развивается артропатия I типа. Симптомы со стороны суставов могут возникать до начала заболевания кишечника, особенно при БК. Это также может отсутствовать, хотя образцы илеоколоноскопической биопсии, взятые из терминального отдела подвздошной кишки, выявляют легкие или тяжелые воспалительные поражения, указывающие на наличие субклинической БК у этих пациентов [60]. Время первого приступа артрита, по-видимому, не зависит от продолжительности колита при ЯК. Кроме того, обострение кишечной симптоматики, главным образом при ЯК, часто сопровождается рецидивом периферического артрита.Сообщалось, что хирургическое удаление толстой кишки при ЯК оказывает лечебное действие на симптомы периферических суставов [60].

Периферический артрит I типа связан с аллелем класса II HLA-DRB1 * O103 [56]. Этот аллель обнаруживается у 35% пациентов с артритом типа I по сравнению с 3% в контрольной группе. Если обследовать пациентов с рецидивирующим артритом, эта связь обнаруживается у 65% [2].

Тип II — полиартрит, поражающий в основном мелкие суставы. Это редко предшествует диагностике ВЗК.Обычно он протекает независимо от заболевания кишечника. Пястно-фаланговые суставы часто поражаются, и дифференциация периферического артрита II типа и ревматоидного артрита важна и требует корреляции рентгенологических и иммунологических исследований. Примерно половина пациентов с ВЗК страдает мигрирующим артритом. Активный синовит может сохраняться в течение нескольких месяцев и может повторяться неоднократно. Эпизоды обострений и ремиссий могут продолжаться годами. Переход в хроническое состояние может происходить вместе с рентгенологическими эрозивными поражениями [61].Артропатия II типа поражает 3–4% пациентов с ВЗК. Периферический артрит II типа связан с HLA-B44 * у 62% пациентов по сравнению с 30% в контрольной группе [56]. Это также связано с увеитом, но не с другими внекишечными проявлениями.

Спондилит и SI

Спектр аксиального поражения варьируется от воспалительной боли в пояснице с рентгенологическими признаками SI или без них до бессимптомных SI и истинного AS, характеризующихся классическими клиническими (боль, скованность позвоночника) и рентгенологическими признаками [квадрат, синдесмофиты , бамбуковый корешок].Распространенность аксиального вовлечения у пациентов с ВЗК составляет от 5 до 12% [62], но эти проценты могут быть выше из-за наличия скрытого аксиального вовлечения [63], особенно в SI. Соотношение мужских и ревматологических проявлений у женщин с ВЗК составляет 3: 1, что сопоставимо с СА. Осевое поражение может предшествовать заболеванию кишечника на много лет. Основные жалобы — воспалительные боли в пояснице, боли в ягодицах и груди. Воспалительная боль в спине коварна в начале, обычно в возрасте до 45 лет, часто бывает односторонней и прерывистой в начале, более интенсивной в покое, связана с утренней скованностью, но облегчается при движении, усиливается при кашле или чихании и сопровождается утомляемостью.Боль сохраняется не менее 3 месяцев. Диагноз воспалительной боли в спине подтверждается, когда наступает улучшение после упражнений, пробуждения из-за боли и наличия чередующейся боли в ягодицах [64]. Боль в грудной клетке возникает в результате энтезита реберно-позвоночного, реберно-реберного, реберно-реберного суставов. Он усиливается при кашле и глубоком вдохе и ограничивает респираторное расширение эпизодами переменной продолжительности. Дактилит можно увидеть при АС. Он характеризуется воспалительным отеком одного или нескольких пальцев [колбасных пальцев] или пальцев ног, вызванного теносиновитом сухожилий сгибателей.Ограничение подвижности шейного отдела позвоночника — признак прогрессирования заболевания до генерализованного анкилоза. При воспалительной боли в спине рентгенологическая оценка крестцово-подвздошных суставов позволяет поставить диагноз SI [65]. В отсутствие рентгенологических данных оценка МРТ может привести к диагностике и, таким образом, к эффективному раннему лечению аксиального спондилоартрита [66]. Признаки отека кости при использовании методов T1 post-gadolinium и STIR (восстановление с инверсией короткого тау-белка) являются признаком активного воспаления в крестцово-подвздошных суставах и / или позвоночнике.Осевые и позвоночные симптомы не зависят от обострения воспаления кишечника. Точно так же хирургическое лечение ЯК или БК не влияет на связанный с ним спондилит. Следовательно, было высказано предположение, что периферический артрит является проявлением ВЗК, тогда как спондилит является ассоциированным заболеванием.

Энтезопатия

Энтезопатия — это патологическое изменение в энтезе (месте прикрепления сухожилия или связки к кости). Рентгенологически это проявляется окостенением энтезов.При ВЗК энтезопатии могут возникать на пятке (прикрепление ахиллова сухожилия или подошвенной фасции) или в колене (прикрепление сухожилия надколенника). Воспаление при энтезе может вызвать эрозивные поражения, которые могут привести к образованию шпор.

Остеопороз

Остеопороз — это тихое состояние, характеризующееся уменьшением костной массы и изменениями микроархитектуры, ведущими к повышенной хрупкости костей и склонности к переломам. Остеопороз является осложнением лечения кортикостероидами при ВЗК.

HOA

HOA — синдром, характеризующийся чрезмерным разрастанием кожи и костей в дистальных отделах конечностей. Его наиболее характерной особенностью является выпуклая деформация кончиков пальцев, обычно известная как булавовидная деформация. На поздних стадиях становится очевидным периостальное разрастание трубчатых костей и синовиальный выпот. UC и CD — две причины вторичной HOA. У пациентов с ВЗК развитие клубочков обычно является плохим прогностическим признаком.

Диагностика ревматологических проявлений ВЗК

Не существует патогномоничных находок, подтверждающих клиническое подозрение на артрит, вызванный ВЗК.Диагноз можно заподозрить в надлежащих клинических условиях. Результаты лабораторных исследований определяются активностью ВЗК. Анемия часто встречается при энтеропатическом СпА, что отражает как анемию, вызванную хроническим заболеванием, так и железодефицитную анемию из-за кровопотери со стороны желудочно-кишечного тракта. Лейкоцитоз, выраженный тромбоцитоз с количеством тромбоцитов выше 700 000 / мм ³ — не редкость. Скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок, а также другие реагенты острой фазы повышены. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела у большинства пациентов отсутствуют.Синовиальная жидкость не характерна: можно обнаружить легкие или выраженные воспалительные изменения с лейкоцитами в диапазоне от 1500 до 50 000 / мм ³ . Уровень глюкозы не снижается. Микробиологические культуры отрицательны [63]. Биопсия синовиальной мембраны выявляет неспецифические аномалии, включая пролиферацию клеток синовиальной оболочки, повышенную васкуляризацию и инфильтрацию мононуклеарных клеток [67]. В случаях моноартрита или олигоартрита важно исключить септический артрит, выполняя совместную аспирацию, поскольку его проявления могут быть нетипичными у пациентов с ВЗК, получающих противовоспалительное или иммунодепрессивное лечение.

Рентгенологические данные

Рентгенограммы позвоночника и таза могут показать типичные результаты AS и SI. Последнее обычно двустороннее, хотя сообщалось о более высокой частоте асимметричного анкилоза SI и скулового сустава [68]. Поражение периферических суставов обычно не сопровождается рентгенологическими изменениями, но описаны эрозивные поражения в основном плюсневых суставов. Эти поражения показывают некоторые отличия от ревматоидных поражений, например, отсутствие остеопороза и наличие пролиферации соседних костей.Редко при БК может наблюдаться деструктивный гранулематозный синовит. Энтезопатии рентгенологически не отличаются от таковых, наблюдаемых при других СпА.

Дифференциальный диагноз

У пациентов с кишечными проявлениями и артритом диагноз ВЗК исключает другие заболевания со схожими симптомами: реактивный артрит (ранее — синдром Рейтера), болезнь Уиппла, болезнь Адамантиадеса-Бехчета, кишечное шунтирование, чувствительную к глютену энтеропатию и паразитарные инфекции. Первоначально необходимо распознать клинические признаки SpA и дифференцировать их от таковых при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани.IBD включается в дифференциальную диагностику SpA, даже если кишечные симптомы легкие. Наличие спондилита у пациента с отрицательным результатом HLA-B27 увеличивает риск ВЗК. Дифференциальный диагноз боли в суставах у пациента с ВЗК широк. Это включает в себя HOA [67], септический артрит (обычные или условно-патогенные инфекции), остеонекроз, особенно у пациентов, получавших глюкокортикоиды, и испытывающих боль, несоразмерную степени ограничения пассивного диапазона движений пораженного сустава.Узловатая эритема может быть трудно отличить от артрита, когда поражения возникают в околосуставной области. Невозможность аспирации синовиальной жидкости из опухшего и болезненного сустава является ключом к диагнозу.

Патогенез скелетно-мышечных проявлений ВЗК

HLA-B27 является основным фактором риска AS и SpA, связанных с IBD. У трансгенных крыс HLA-B27 развивается SpA. HLA-B27 присутствует у> 90% пациентов с AS, в то время как только от 5 до 15% населения в целом являются HLA-B27-положительными.Среди молекул HLA класса B, которые определяют антигенсвязывающую щель, HLA-B27 имеет уникальный B-карман, который, вероятно, влияет на репертуар пептидов. Подтипы HLA-B27 (их более 30) частично различаются только отдельными аминокислотами. Только несколько подтипов HLA-B27 (например, HLA-B * 2705, HLA-B * 2702 или HLA-B * 2704 и HLA-B * 2707) связаны с AS. Существует 4 основных теории патогенеза спондилоартритов, связанных с HLA-B27 (). Первая — это гипотеза артритогенного пептида. Согласно этому HLA-B27 связывает уникальный набор антигенных пептидов, бактериальных или собственных, и эти пептиды презентируются Т-клеткам CD8 ⁺ , вызывая ограниченный HLA-B27 цитотоксический Т-клеточный ответ.Вторая теория — это самоассоциация молекулы HLA-B27. Уникальным свойством HLA-B27 является то, что его тяжелая цепь может образовывать гомодимеры in vitro , которые зависят от связывания дисульфида через их остатки цистеина-67 в альфа-1 домене. Эти гомодимеры возникают в результате неправильной укладки B27 в эндоплазматическом ретикулуме. Накопление неправильно свернутого белка может привести к провоспалительной реакции внутриклеточного стресса. Альтернативно, гомодимеры B27 могут мигрировать на поверхность клетки, где они либо сами становятся антигенными, либо представляют пептид другим воспалительным клеткам.Третья теория относится к изменению внутриклеточного обращения с микробами из-за HLA-B27. Молекула HLA-B27 приводит к менее эффективному уничтожению микробов, таких как сальмонелла, в сочетании с повышенным уровнем выработки цитокинов. Четвертая гипотеза представляет признание HLA-B27 как аутоантигена. Сам HLA-B27 может распознаваться CD4 ⁺ Т-клетками, когда он представлен гетеродимерами HLA класса II (DR, DQ, DP) в качестве аутоантигена. Это также было частью гипотезы молекулярной мимикрии, которая подтверждает, что гомология пептидов из молекулы HLA-B27 имеет поразительную гомологию последовательностей с таковой из бактериальных источников [67].Однако генетические эффекты, не связанные с основным комплексом гистосовместимости, по-видимому, также оказывают значительное влияние на тяжесть заболевания [68–70].

Таблица 2

Основные теории о патогенезе SpA, связанного с HLA-B27

Связь между аксиальным поражением и HLAB27 у пациентов с ВЗК менее убедительна, потому что только 40-60% пациентов с CD и AS имеют положительную реакцию на HLA- B27. Измененная проницаемость кишечника может быть ключевым фактором в развитии SpA [71]. Кроме того, периферический артрит 1-го типа связан с HLA-DRB1 * 0103, B * 35 и B * 27 [72], тогда как при артропатии 2-го типа не наблюдались ассоциации с HLA-B27 или DR-4.Эти данные показывают, что артропатии 1-го и 2-го типов являются иммуногенетически разными и что тип 1 больше похож на таковой при осевом SpA. Помимо генетической предрасположенности, в патогенезе периферического артрита важную роль играют бактериальные антигены. Ряд бактериальных агентов, включая адгезивную, инвазивную E. coli и анаэробные палочки бактероидов и фузобактерий, вовлечены в этиопатогенез CD. Несколько исследований были сосредоточены на важной «оси кишечник-синовиальная оболочка» [73,74].Кроме того, у пациентов с БК была продемонстрирована перекрестная реактивность между кишечными бактериями и хрящами [75].

Роль CARD15 в процессе презентации кишечных бактерий антигенпрезентирующими клетками остается неясной. Белок CARD15 экспрессируется моноцитами, гранулоцитами, дендритными клетками и эпителиальными клетками. In vitro этот белок индуцирует активацию пути κB ядерного фактора (NF) после распознавания муррамилдипептида и может помочь защитить стенку кишечника.Генетическая мутация CARD15 может привести к нарушению обращения с бактериальными продуктами и, следовательно, к неадекватной элиминации. Производство цитокинов антигенпрезентирующими клетками играет решающую роль в управлении адаптивными иммунными ответами. Кроме того, взаимодействие между микроорганизмами и толл-подобными рецепторами (TLRS) на эпителиальных клетках слизистой оболочки, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках индуцирует секрецию различных медиаторов, таких как цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) альфа и интерлейкин 6, путем активации NF-κB и запускает активацию лимфоцитов.Эффекторным Т-клеткам необходимо мигрировать с индуктивных сайтов на эффекторные. Активированные в кишечнике Т-клетки могут проникать в синовиальную оболочку либо через присутствие родственных антигенов в обоих участках, либо за счет хоминга лимфоцитов, инициированных молекулами адгезии [76,77]. Обнаружение идентичных разрастаний Т-клеток в слизистой оболочке толстой кишки, синовиальной оболочке. Ревматологические проявления при ВЗК и крови подтверждают эту гипотезу [78]. Таким образом, TLR находятся на перекрестке врожденного и адаптивного иммунитета, где микробная инвазия транслируется с неспецифических воспалительных реакций на антиген-специфические.

Лечение скелетно-мышечных проявлений ВЗК

Целями терапии скелетно-мышечных проявлений ВЗК являются уменьшение воспаления и предотвращение инвалидности или деформации. Отдых и физиотерапия используются как немедикаментозное лечение. У пациентов с истинным АС большое значение имеет физиотерапия для поддержания подвижности позвоночника и предотвращения деформаций позвоночника с последующим нарушением дыхания и инвалидностью. Следует отдавать предпочтение дыхательным упражнениям, упражнениям для позвоночника и плаванию.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно назначают для контроля периферического артрита, болей в спине и скованности. Необходимо соблюдать осторожность, поскольку эти препараты могут обострить ВЗК, особенно ЯК [79, 80]. Побочные эффекты, связанные с НПВП, также могут имитировать вспышку ВЗК и усложнять лечение. Опыт применения селективных ингибиторов циклооксигеназы — 2 (Цокс-2) (таких как целекоксиб и рофекоксиб, последний больше не доступен) у пациентов с ВЗК ограничен. Известно, что активность Цокс-2 способствует разрастанию эпителия и заживлению ран.Теоретически ингибирование Цокс-2 могло иметь пагубные последствия у пациентов с ВЗК [81]. С другой стороны, селективные ингибиторы Цокс-2 уменьшают тяжесть экспериментального колита [82]. В плацебо-контролируемом исследовании использование целекоксиба у пациентов с ВЗК в течение двух недель не показало существенной разницы в частоте рецидивов ВЗК [83]. Другое исследование включало 45 пациентов с ВЗК с артралгиями, получавших рофекоксиб (12,5 мг / день) от трех дней до трех месяцев [84]. Об облегчении артралгии сообщили 71% пациентов (полное облегчение у 18% и частичное облегчение у 53%).Однако 20% пациентов с ВЗК — 9 пациентов — по сравнению с 3% контрольной группы (пациенты с диспезией) прекратили терапию из-за желудочно-кишечных симптомов, которые исчезли после прекращения лечения. Частота прекращения лечения была аналогичной для пациентов с CD или UC. Селективные агенты Цокс-2 могут лучше переноситься в краткосрочной перспективе, но отмена рофекоксиба и вальдекоксиба из-за сердечно-сосудистой токсичности вызывает опасения по поводу их общей пользы.

Несмотря на опасения по поводу способности НПВП и селективных агентов Цокс-2 вызывать обострение воспаления кишечника, ревматологи успешно использовали вышеуказанные препараты у пациентов с ВЗК.Однако, если симптомы или признаки ВЗК развиваются или ухудшаются во время использования НПВП или селективного лечения Цокс-2, целесообразно временно или навсегда прекратить их использование. Из доступных НПВП индометацин и напроксен использовались чаще, но противовоспалительные дозы любого НПВП или селективного агента Цокс-2 могут быть эффективными. Поскольку периферический артрит ВЗК обычно неразрушающий, терапия в первую очередь направлена ​​на облегчение симптомов. НПВП или селективные агенты Цокс-2 уменьшают боль в спине и ригидность при АС, хотя на рентгенограммах может наблюдаться костный анкилоз.

Сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат и глюкокортикоиды могут быть полезны при воспалении как кишечника, так и суставов. Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут использоваться при обострениях периферического артрита. Сульфасалазин эффективен при лечении периферического, но не осевого артрита у пациентов с ВЗК. Начальная доза составляет 500 мг два раза в день с увеличением суточной дозы каждые две недели до исчезновения симптомов артрита или до достижения дозы 1000 мг три раза в день.Перед оценкой эффективности рекомендуется поддерживать максимальную дозу до 12 недель.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин, применяемые при ВЗК, также могут оказывать благотворное влияние на заболевания суставов. Однако аминосалицилаты (например, месаламин), полезные для контроля воспаления кишечника, по-видимому, не оказывают прямого противовоспалительного действия на синовиальную оболочку [85].

Исследования, посвященные эффективности метотрексата при периферическом артрите ВЗК, отсутствуют. Многие ревматологи применяют метотрексат у пациентов с ВЗК и периферическим артритом, и метотрексат может быть предпочтительнее азатиоприна, но это эмпирический подход, не подкрепленный данными испытаний [56].Метотрексат при пероральном введении адекватно всасывается даже у пациентов с активной ВЗК. Подкожное введение препарата может уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Будесонид, глюкокортикоид с первым прохождением печеночного метаболизма и меньшим количеством системных побочных эффектов в результате, использовался при обострениях CD, но на сегодняшний день нет исследований, посвященных влиянию этого стероида на энтеропатический артрит.

Агенты против TNF оказали большое влияние на терапевтический подход к ВЗК и связанных с ним скелетно-мышечных проявлениях.Моноклональные антитела против TNF (инфликсимаб, адалимумаб) эффективны при ВЗК, особенно при БК, и они полезны для пациентов с осевым поражением и периферическим артритом [86–88]. Этанерцепт может контролировать артрит, связанный с CD, но не влияет на заболевание кишечника [89]. Пациенты с ВЗК и истинным AS, у которых наблюдается неадекватный ответ на обычное лечение, являются кандидатами на лечение анти-TNFα. Инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и голимумаб (человеческие моноклональные антитела, 50 мг один раз в месяц подкожно) можно использовать у пациентов с АС, хотя голимумаб не был одобрен для лечения БК.

Цертолизумаб пегол представляет собой пегилированное гуманизированное антитело, Fab-фрагмент моноклонального антитела TNFα. Цертолизумаб связывается и избирательно нейтрализует активность человеческого TNFα. Поскольку это не полное антитело (без области Fc), оно не индуцирует активацию комплемента, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность или апоптоз. Пегилирование цертолизумаба позволяет замедлить выведение и, следовательно, увеличить период полувыведения. Цертолизумаб пегол получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2008 году для лечения и поддержания ответа у взрослых с умеренной и тяжелой БК, у которых не было адекватного ответа на традиционную терапию.Препарат также одобрен в Швейцарии, но не был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам и поэтому не широко доступен в Европе. Рекомендуемая доза для индукции составляет 400 мг подкожно на 0, 2 и 4 неделе, а затем каждые четыре недели для поддержания ответа.

Исследования, оценивающие эффективность инфликсимаба, адалимумаба и цертолизумаба, в целом показали аналогичные результаты, но ни одно исследование не сравнивало их напрямую. Предварительные данные свидетельствуют о том, что цертолизумаб пегол может быть эффективным у пациентов, которые ответили на инфликсимаб и потеряли ответ или стали нетерпимыми к нему [90–92].Безопасность и меры предосторожности аналогичны всем агентам против TNFα. Все пациенты должны пройти кожную пробу на туберкулез до начала терапии анти-TNFα и должны быть обследованы на наличие скрытой инфекции.

Выводы

• Ревматологические проявления ВЗК встречаются часто и могут присутствовать у одной трети пациентов.

• Осевое поражение варьируется от воспалительной боли в пояснице до SI или истинного AS, хотя также могут возникать энтезопатии.

• HLA-B27 связан с аксиальным поражением ВЗК.

• Роль HLA-B27 в патогенезе осевого заболевания или АС при ВЗК подтверждается различными теориями.

• Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной, асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы, и обычно он связан с активным заболеванием кишечника. Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы и, как правило, протекает независимо от течения заболевания кишечника.

• Сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды используются для лечения ВЗК и суставных симптомов.

• Антитела против TNFα эффективны у пациентов с резистентной или осложненной БК, а также при осевом и периферическом артрите.

Биография

•

Университет Янины, Янина, Греция

Сноски

Конфликт интересов: Нет

Ссылки

Ревматологические проявления при воспалительном заболевании кишечника

Энн Гастроэнтерол.2011; 24 (3): 173–180.

Параскеви В. Вулгари

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Янины, Янина, Греция

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Иоаннины, Иоаннина, Греция

Поступило 15.04.2011; Принято 3 июня 2011 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Ревматологические проявления воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси и периферический энтезит.Также могут возникать вторичный остеопороз и гипертрофическая остеоартропатия. Осложнения ВЗК (например, септический артрит) следует отличать от стерильного воспаления. Побочные эффекты лечения кортикостероидами, такие как остеонекроз, также могут влиять на суставы. Осевое поражение варьируется от боли в пояснице до истинного анкилозирующего спондилита. Человеческий лейкоцитарный антиген B27 связан с аксиальным поражением ВЗК. Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы и обычно связанный с активным заболеванием кишечника.Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы, и имеет тенденцию протекать независимо от заболевания кишечника. Лечение суставных симптомов при ВЗК включает сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды. Антитела против фактора некроза опухоли эффективны при лечении резистентной или осложненной болезни Крона, а также периферического артрита и аксиального поражения.

Ключевые слова: периферический артрит, сакроилеит, энтезит, осевое поражение

Введение

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются системными заболеваниями, которые могут осложняться внекишечными заболеваниями. проявления у 40% пациентов, в зависимости от исследуемой популяции и используемых определений [1-3].Ревматологические проявления ВЗК являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси, периферический энтезит, вторичный остеопороз и вторичную гипертрофическую остеоартропатию (HOA) (). Осложнения ВЗК также могут вызывать боль в суставах, и их следует отличать от стерильного воспаления. Бактериальная инфекция крестцово-подвздошных или периферических суставов может возникнуть из-за свищей или бактериемии. Побочные эффекты лечения ВЗК могут также влиять на суставы, такие как остеонекроз из-за использования кортикостероидов.ВЗК может быть связана с рецидивирующим полихондритом и кожным васкулитом. Связь между кишечником и артритом была постулирована в 1929 году Баргеном, который признал артрит осложнением ЯК [4]. Хенч в 1935 году описал периферический артрит у пациентов с ВЗК и наблюдал тенденцию артрита к обострению при обострении колита и к исчезновению с ремиссией кишечных симптомов [5]. Введение Райтом и Моллом концепции спондилоартропатий (SpA) привело к дальнейшему изучению взаимосвязи между артритом и воспалением кишечника [6].ВЗК относится к SpA, имея общие черты с другими членами этого семейства расстройств, такие как асимметричный паттерн поражения периферических суставов, возникновение сакроилеита (SI) и спондилита, периферическая энтезопатия, отсутствие ревматоидного фактора, связь с человеческим заболеванием. лейкоцитарный антиген (HLA) B27, а также внесуставные особенности, включая увеит, кардит, поражения кожи и слизистых оболочек.

Таблица 1

Ревматологические проявления при ВЗК

Эпидемиологические особенности и генетические маркеры ревматологических проявлений при ВЗК

Распространенность ЯК колеблется от 50 до 100 на 100 000 населения.Заболевание чаще встречается у белых. Распространенность CD увеличилась за последние несколько десятилетий примерно до 75 на 100 000 населения. Ранние эпидемиологические исследования ассоциированных с ВЗК артропатий в 1960-х, 70-х и 80-х годах включали пациентов с классическим анкилозирующим спондилитом (AS) или SI вместе с периферическим артритом [7-15]. По данным этих исследований, АС присутствовал у 2-16% пациентов, в основном при БК. Бессимптомный и симптоматический СИ был обнаружен у 12-20% пациентов, а периферический артрит — у 11-20%.Связь с HLA-B27 колебалась от 3,9 до 18,9%. Исследования популяций ВЗК с использованием критериев Европейской группы исследования спондилоартропатии [16] или диагностических критериев Амора для спондилоартропатии [17] показали различные результаты [18–32]. В частности, AS варьировала от 1 до 45,1%, SI от 1,9 до 45,7%, периферический артрит от 2,8 до 30,6% и энтезопатия от 5,4 до 50% пациентов. В большинстве этих исследований сообщалось об аналогичных результатах при БК и ЯК при периферическом и осевом поражении. Кроме того, большинство исследований согласились с тем, что язвенный проктит редко осложняется воспалением суставов и что воспалительное заболевание суставов чаще встречается у пациентов с БК с колитом или с более обширным заболеванием кишечника по сравнению с пациентами с поражением подвздошной кишки.Кроме того, у некоторых пациентов развивается одно или несколько проявлений СпА (например, энтезит и / или дактилит) без выполнения критериев классификации.

Артрит или аксиальные симптомы могут предшествовать желудочно-кишечным симптомам на длительные периоды времени, и пациентов можно рассматривать как недифференцированную спондилоартопатию до тех пор, пока не проявит себя ВЗК. Исследование Mielants и Veys предоставило доказательства того, что пациенты с недифференцированным SpA и даже AS могут иметь субклиническое воспаление кишечника, которое играет важную роль в запуске и сохранении воспаления суставов [33].В последующем 20-летнем исследовании пациентов с ВЗК были выявлены особенности опорно-двигательного аппарата у 30% [34]. HLA-B27-положительные пациенты с CD имеют высокую вероятность прогрессирования до откровенного АС. И наоборот, частота истинного IBD (UC или CD) при AS составляет менее 4%. Однако, если учесть возникновение субклинического воспаления кишечника, распространенность поражения кишечника в группе пациентов со СпА возрастает до 60% [35].

Другие исследования, направленные на выяснение частоты симптоматического или бессимптомного SI.Steer et al. Обнаружили при компьютерной томографии (КТ) признаки СИ у 31/134 пациентов с БК [36]. В другом исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с БК с симптомами боли в спине, 28% соответствовали модифицированным Нью-Йоркским критериям СА при рентгенологическом исследовании [37]. С другой стороны, бессимптомный СИ может присутствовать у 10–50% пациентов с ВЗК [38]. В сравнительном исследовании с использованием обычного рентгена и КТ результаты, совместимые с СИ, были обнаружены у 29% пациентов с БК, и только у 3% были симптомы [39]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) — наиболее чувствительный метод выявления СИ у пациентов с ВЗК.В литературе также есть исследования, описывающие скелетно-мышечные симптомы у пациентов с ВЗК, без использования точных диагностических критериев для СпА, связанной с ВЗК. Таким образом, сообщалось о расовых различиях в распространенности внекишечных, в том числе ревматологических, проявлений. Большое исследование показало, что у афроамериканцев с ВЗК чаще развиваются увеит и инфаркт миокарда [40]. Другое исследование описало повышенную заболеваемость артритом и увеитом у афроамериканских пациентов с CD [41], хотя в литературе приводятся другие результаты [42].Кроме того, исследователи из Испании сообщили о внекишечных проявлениях почти у половины (46%) из 157 пациентов с БК, в то время как у 22% были обнаружены ревматологические симптомы, которые чаще наблюдались у пациентов с заболеванием, ограниченным толстой кишкой [43]. Исследование, проведенное в Украине, показало, что 29,8% из 319 пациентов с ЯК имели суставные проявления. Артрит коррелировал с обширными формами ЯК и чаще встречался у пациентов с левосторонним ЯК и панколитом. Артралгия была превалирующим симптомом у пациентов с дистальным ЯК [44].Совместное вовлечение в ЯК колеблется от 20 до 35% в других исследованиях [45-47]. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 10,3% пациентов с БК страдают артритом и 1,5% — спондилитом [48]. В греческой когорте пациентов с БК 30% страдали артритом / артралгиями [49]. Другое исследование, проведенное в Канаде, сообщило о 4% распространенности АС у госпитализированных пациентов с ВЗК, при этом пациенты мужского пола с БК поражались чаще, чем пациенты мужского пола с ЯК [50]. Однако в бразильском исследовании распространенность составила 14,4% без разницы между БК и ЯК [51].Наконец, исследование, проведенное в Кувейте, сообщило об артрите у 8,9% пациентов с ЯК, в то время как общая распространенность ревматологических жалоб составила 31% [52].

Такие расовые различия в распространенности ревматологических проявлений могут быть объяснены как иммунологическими, так и генетическими факторами. Периферический артрит, возникающий при ВЗК, не связан с HLA-B27. SI и особенно спондилит, однако, связаны с HLA-B27 [40% и 60% соответственно], но в меньшей степени, чем при неосложненном AS [90%].CD был связан с мутацией в гене NOD2 [CARD15] на хромосоме 16 [53]. Это представляет интерес для патогенеза CD, поскольку NOD2 играет важную роль в врожденном иммунитете к патогенам и косвенно участвует в микробных триггерах IBD. На сегодняшний день исследования не обнаружили значимой связи между CARD15 и SpA. Однако мутации CARD15 могут чаще обнаруживаться среди пациентов с БК, осложненной СИ [54], хотя это не было подтверждено в более поздних исследованиях [55].

Клинические особенности ревматологических проявлений ВЗК

Артрит

Суставные осложнения являются наиболее частыми внекишечными проявлениями [56].Артрит чаще встречается у пациентов с заболеванием толстой кишки и у пациентов с такими осложнениями, как абсцессы, псевдомембранозный полипоз, перианальное заболевание, массивное кровотечение, а также у пациентов с узловатой эритемой, стоматитом, увеитом и гангренозной пиодермией. Кроме того, пациенты с БК и поражением толстой кишки имеют более высокий риск развития синовита, чем пациенты с изолированным заболеванием тонкой кишки. В равной степени страдают мужчины и женщины. Периферический артрит подразделяется на два типа [57].Тип I — это малосуставной артрит, обычно поражающий менее пяти крупных (несущих нагрузку) суставов. Обычно это связано с активным заболеванием кишечника и имеет асимметричный характер; моноартрит не редкость. Поражаются крупные и мелкие суставы, преимущественно нижних конечностей (колени, голеностопные и плюснево-фаланговые суставы). Артрит бедер и плеч встречается реже и, как правило, ассоциируется со спондилитом и инфарктом миокарда. Артрит возникает на ранней стадии заболевания кишечника. Обычно оно мигрирующее и преходящее, но рецидивирующее, хотя и не приводит к деформациям суставов [58, 59].У пяти процентов пациентов с ВЗК развивается артропатия I типа. Симптомы со стороны суставов могут возникать до начала заболевания кишечника, особенно при БК. Это также может отсутствовать, хотя образцы илеоколоноскопической биопсии, взятые из терминального отдела подвздошной кишки, выявляют легкие или тяжелые воспалительные поражения, указывающие на наличие субклинической БК у этих пациентов [60]. Время первого приступа артрита, по-видимому, не зависит от продолжительности колита при ЯК. Кроме того, обострение кишечной симптоматики, главным образом при ЯК, часто сопровождается рецидивом периферического артрита.Сообщалось, что хирургическое удаление толстой кишки при ЯК оказывает лечебное действие на симптомы периферических суставов [60].

Периферический артрит I типа связан с аллелем класса II HLA-DRB1 * O103 [56]. Этот аллель обнаруживается у 35% пациентов с артритом типа I по сравнению с 3% в контрольной группе. Если обследовать пациентов с рецидивирующим артритом, эта связь обнаруживается у 65% [2].

Тип II — полиартрит, поражающий в основном мелкие суставы. Это редко предшествует диагностике ВЗК.Обычно он протекает независимо от заболевания кишечника. Пястно-фаланговые суставы часто поражаются, и дифференциация периферического артрита II типа и ревматоидного артрита важна и требует корреляции рентгенологических и иммунологических исследований. Примерно половина пациентов с ВЗК страдает мигрирующим артритом. Активный синовит может сохраняться в течение нескольких месяцев и может повторяться неоднократно. Эпизоды обострений и ремиссий могут продолжаться годами. Переход в хроническое состояние может происходить вместе с рентгенологическими эрозивными поражениями [61].Артропатия II типа поражает 3–4% пациентов с ВЗК. Периферический артрит II типа связан с HLA-B44 * у 62% пациентов по сравнению с 30% в контрольной группе [56]. Это также связано с увеитом, но не с другими внекишечными проявлениями.

Спондилит и SI

Спектр аксиального поражения варьируется от воспалительной боли в пояснице с рентгенологическими признаками SI или без них до бессимптомных SI и истинного AS, характеризующихся классическими клиническими (боль, скованность позвоночника) и рентгенологическими признаками [квадрат, синдесмофиты , бамбуковый корешок].Распространенность аксиального вовлечения у пациентов с ВЗК составляет от 5 до 12% [62], но эти проценты могут быть выше из-за наличия скрытого аксиального вовлечения [63], особенно в SI. Соотношение мужских и ревматологических проявлений у женщин с ВЗК составляет 3: 1, что сопоставимо с СА. Осевое поражение может предшествовать заболеванию кишечника на много лет. Основные жалобы — воспалительные боли в пояснице, боли в ягодицах и груди. Воспалительная боль в спине коварна в начале, обычно в возрасте до 45 лет, часто бывает односторонней и прерывистой в начале, более интенсивной в покое, связана с утренней скованностью, но облегчается при движении, усиливается при кашле или чихании и сопровождается утомляемостью.Боль сохраняется не менее 3 месяцев. Диагноз воспалительной боли в спине подтверждается, когда наступает улучшение после упражнений, пробуждения из-за боли и наличия чередующейся боли в ягодицах [64]. Боль в грудной клетке возникает в результате энтезита реберно-позвоночного, реберно-реберного, реберно-реберного суставов. Он усиливается при кашле и глубоком вдохе и ограничивает респираторное расширение эпизодами переменной продолжительности. Дактилит можно увидеть при АС. Он характеризуется воспалительным отеком одного или нескольких пальцев [колбасных пальцев] или пальцев ног, вызванного теносиновитом сухожилий сгибателей.Ограничение подвижности шейного отдела позвоночника — признак прогрессирования заболевания до генерализованного анкилоза. При воспалительной боли в спине рентгенологическая оценка крестцово-подвздошных суставов позволяет поставить диагноз SI [65]. В отсутствие рентгенологических данных оценка МРТ может привести к диагностике и, таким образом, к эффективному раннему лечению аксиального спондилоартрита [66]. Признаки отека кости при использовании методов T1 post-gadolinium и STIR (восстановление с инверсией короткого тау-белка) являются признаком активного воспаления в крестцово-подвздошных суставах и / или позвоночнике.Осевые и позвоночные симптомы не зависят от обострения воспаления кишечника. Точно так же хирургическое лечение ЯК или БК не влияет на связанный с ним спондилит. Следовательно, было высказано предположение, что периферический артрит является проявлением ВЗК, тогда как спондилит является ассоциированным заболеванием.

Энтезопатия

Энтезопатия — это патологическое изменение в энтезе (месте прикрепления сухожилия или связки к кости). Рентгенологически это проявляется окостенением энтезов.При ВЗК энтезопатии могут возникать на пятке (прикрепление ахиллова сухожилия или подошвенной фасции) или в колене (прикрепление сухожилия надколенника). Воспаление при энтезе может вызвать эрозивные поражения, которые могут привести к образованию шпор.

Остеопороз

Остеопороз — это тихое состояние, характеризующееся уменьшением костной массы и изменениями микроархитектуры, ведущими к повышенной хрупкости костей и склонности к переломам. Остеопороз является осложнением лечения кортикостероидами при ВЗК.

HOA

HOA — синдром, характеризующийся чрезмерным разрастанием кожи и костей в дистальных отделах конечностей. Его наиболее характерной особенностью является выпуклая деформация кончиков пальцев, обычно известная как булавовидная деформация. На поздних стадиях становится очевидным периостальное разрастание трубчатых костей и синовиальный выпот. UC и CD — две причины вторичной HOA. У пациентов с ВЗК развитие клубочков обычно является плохим прогностическим признаком.

Диагностика ревматологических проявлений ВЗК

Не существует патогномоничных находок, подтверждающих клиническое подозрение на артрит, вызванный ВЗК.Диагноз можно заподозрить в надлежащих клинических условиях. Результаты лабораторных исследований определяются активностью ВЗК. Анемия часто встречается при энтеропатическом СпА, что отражает как анемию, вызванную хроническим заболеванием, так и железодефицитную анемию из-за кровопотери со стороны желудочно-кишечного тракта. Лейкоцитоз, выраженный тромбоцитоз с количеством тромбоцитов выше 700 000 / мм ³ — не редкость. Скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок, а также другие реагенты острой фазы повышены. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела у большинства пациентов отсутствуют.Синовиальная жидкость не характерна: можно обнаружить легкие или выраженные воспалительные изменения с лейкоцитами в диапазоне от 1500 до 50 000 / мм ³ . Уровень глюкозы не снижается. Микробиологические культуры отрицательны [63]. Биопсия синовиальной мембраны выявляет неспецифические аномалии, включая пролиферацию клеток синовиальной оболочки, повышенную васкуляризацию и инфильтрацию мононуклеарных клеток [67]. В случаях моноартрита или олигоартрита важно исключить септический артрит, выполняя совместную аспирацию, поскольку его проявления могут быть нетипичными у пациентов с ВЗК, получающих противовоспалительное или иммунодепрессивное лечение.

Рентгенологические данные

Рентгенограммы позвоночника и таза могут показать типичные результаты AS и SI. Последнее обычно двустороннее, хотя сообщалось о более высокой частоте асимметричного анкилоза SI и скулового сустава [68]. Поражение периферических суставов обычно не сопровождается рентгенологическими изменениями, но описаны эрозивные поражения в основном плюсневых суставов. Эти поражения показывают некоторые отличия от ревматоидных поражений, например, отсутствие остеопороза и наличие пролиферации соседних костей.Редко при БК может наблюдаться деструктивный гранулематозный синовит. Энтезопатии рентгенологически не отличаются от таковых, наблюдаемых при других СпА.

Дифференциальный диагноз

У пациентов с кишечными проявлениями и артритом диагноз ВЗК исключает другие заболевания со схожими симптомами: реактивный артрит (ранее — синдром Рейтера), болезнь Уиппла, болезнь Адамантиадеса-Бехчета, кишечное шунтирование, чувствительную к глютену энтеропатию и паразитарные инфекции. Первоначально необходимо распознать клинические признаки SpA и дифференцировать их от таковых при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани.IBD включается в дифференциальную диагностику SpA, даже если кишечные симптомы легкие. Наличие спондилита у пациента с отрицательным результатом HLA-B27 увеличивает риск ВЗК. Дифференциальный диагноз боли в суставах у пациента с ВЗК широк. Это включает в себя HOA [67], септический артрит (обычные или условно-патогенные инфекции), остеонекроз, особенно у пациентов, получавших глюкокортикоиды, и испытывающих боль, несоразмерную степени ограничения пассивного диапазона движений пораженного сустава.Узловатая эритема может быть трудно отличить от артрита, когда поражения возникают в околосуставной области. Невозможность аспирации синовиальной жидкости из опухшего и болезненного сустава является ключом к диагнозу.

Патогенез скелетно-мышечных проявлений ВЗК

HLA-B27 является основным фактором риска AS и SpA, связанных с IBD. У трансгенных крыс HLA-B27 развивается SpA. HLA-B27 присутствует у> 90% пациентов с AS, в то время как только от 5 до 15% населения в целом являются HLA-B27-положительными.Среди молекул HLA класса B, которые определяют антигенсвязывающую щель, HLA-B27 имеет уникальный B-карман, который, вероятно, влияет на репертуар пептидов. Подтипы HLA-B27 (их более 30) частично различаются только отдельными аминокислотами. Только несколько подтипов HLA-B27 (например, HLA-B * 2705, HLA-B * 2702 или HLA-B * 2704 и HLA-B * 2707) связаны с AS. Существует 4 основных теории патогенеза спондилоартритов, связанных с HLA-B27 (). Первая — это гипотеза артритогенного пептида. Согласно этому HLA-B27 связывает уникальный набор антигенных пептидов, бактериальных или собственных, и эти пептиды презентируются Т-клеткам CD8 ⁺ , вызывая ограниченный HLA-B27 цитотоксический Т-клеточный ответ.Вторая теория — это самоассоциация молекулы HLA-B27. Уникальным свойством HLA-B27 является то, что его тяжелая цепь может образовывать гомодимеры in vitro , которые зависят от связывания дисульфида через их остатки цистеина-67 в альфа-1 домене. Эти гомодимеры возникают в результате неправильной укладки B27 в эндоплазматическом ретикулуме. Накопление неправильно свернутого белка может привести к провоспалительной реакции внутриклеточного стресса. Альтернативно, гомодимеры B27 могут мигрировать на поверхность клетки, где они либо сами становятся антигенными, либо представляют пептид другим воспалительным клеткам.Третья теория относится к изменению внутриклеточного обращения с микробами из-за HLA-B27. Молекула HLA-B27 приводит к менее эффективному уничтожению микробов, таких как сальмонелла, в сочетании с повышенным уровнем выработки цитокинов. Четвертая гипотеза представляет признание HLA-B27 как аутоантигена. Сам HLA-B27 может распознаваться CD4 ⁺ Т-клетками, когда он представлен гетеродимерами HLA класса II (DR, DQ, DP) в качестве аутоантигена. Это также было частью гипотезы молекулярной мимикрии, которая подтверждает, что гомология пептидов из молекулы HLA-B27 имеет поразительную гомологию последовательностей с таковой из бактериальных источников [67].Однако генетические эффекты, не связанные с основным комплексом гистосовместимости, по-видимому, также оказывают значительное влияние на тяжесть заболевания [68–70].

Таблица 2

Основные теории о патогенезе SpA, связанного с HLA-B27

Связь между аксиальным поражением и HLAB27 у пациентов с ВЗК менее убедительна, потому что только 40-60% пациентов с CD и AS имеют положительную реакцию на HLA- B27. Измененная проницаемость кишечника может быть ключевым фактором в развитии SpA [71]. Кроме того, периферический артрит 1-го типа связан с HLA-DRB1 * 0103, B * 35 и B * 27 [72], тогда как при артропатии 2-го типа не наблюдались ассоциации с HLA-B27 или DR-4.Эти данные показывают, что артропатии 1-го и 2-го типов являются иммуногенетически разными и что тип 1 больше похож на таковой при осевом SpA. Помимо генетической предрасположенности, в патогенезе периферического артрита важную роль играют бактериальные антигены. Ряд бактериальных агентов, включая адгезивную, инвазивную E. coli и анаэробные палочки бактероидов и фузобактерий, вовлечены в этиопатогенез CD. Несколько исследований были сосредоточены на важной «оси кишечник-синовиальная оболочка» [73,74].Кроме того, у пациентов с БК была продемонстрирована перекрестная реактивность между кишечными бактериями и хрящами [75].

Роль CARD15 в процессе презентации кишечных бактерий антигенпрезентирующими клетками остается неясной. Белок CARD15 экспрессируется моноцитами, гранулоцитами, дендритными клетками и эпителиальными клетками. In vitro этот белок индуцирует активацию пути κB ядерного фактора (NF) после распознавания муррамилдипептида и может помочь защитить стенку кишечника.Генетическая мутация CARD15 может привести к нарушению обращения с бактериальными продуктами и, следовательно, к неадекватной элиминации. Производство цитокинов антигенпрезентирующими клетками играет решающую роль в управлении адаптивными иммунными ответами. Кроме того, взаимодействие между микроорганизмами и толл-подобными рецепторами (TLRS) на эпителиальных клетках слизистой оболочки, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках индуцирует секрецию различных медиаторов, таких как цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) альфа и интерлейкин 6, путем активации NF-κB и запускает активацию лимфоцитов.Эффекторным Т-клеткам необходимо мигрировать с индуктивных сайтов на эффекторные. Активированные в кишечнике Т-клетки могут проникать в синовиальную оболочку либо через присутствие родственных антигенов в обоих участках, либо за счет хоминга лимфоцитов, инициированных молекулами адгезии [76,77]. Обнаружение идентичных разрастаний Т-клеток в слизистой оболочке толстой кишки, синовиальной оболочке. Ревматологические проявления при ВЗК и крови подтверждают эту гипотезу [78]. Таким образом, TLR находятся на перекрестке врожденного и адаптивного иммунитета, где микробная инвазия транслируется с неспецифических воспалительных реакций на антиген-специфические.

Лечение скелетно-мышечных проявлений ВЗК

Целями терапии скелетно-мышечных проявлений ВЗК являются уменьшение воспаления и предотвращение инвалидности или деформации. Отдых и физиотерапия используются как немедикаментозное лечение. У пациентов с истинным АС большое значение имеет физиотерапия для поддержания подвижности позвоночника и предотвращения деформаций позвоночника с последующим нарушением дыхания и инвалидностью. Следует отдавать предпочтение дыхательным упражнениям, упражнениям для позвоночника и плаванию.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно назначают для контроля периферического артрита, болей в спине и скованности. Необходимо соблюдать осторожность, поскольку эти препараты могут обострить ВЗК, особенно ЯК [79, 80]. Побочные эффекты, связанные с НПВП, также могут имитировать вспышку ВЗК и усложнять лечение. Опыт применения селективных ингибиторов циклооксигеназы — 2 (Цокс-2) (таких как целекоксиб и рофекоксиб, последний больше не доступен) у пациентов с ВЗК ограничен. Известно, что активность Цокс-2 способствует разрастанию эпителия и заживлению ран.Теоретически ингибирование Цокс-2 могло иметь пагубные последствия у пациентов с ВЗК [81]. С другой стороны, селективные ингибиторы Цокс-2 уменьшают тяжесть экспериментального колита [82]. В плацебо-контролируемом исследовании использование целекоксиба у пациентов с ВЗК в течение двух недель не показало существенной разницы в частоте рецидивов ВЗК [83]. Другое исследование включало 45 пациентов с ВЗК с артралгиями, получавших рофекоксиб (12,5 мг / день) от трех дней до трех месяцев [84]. Об облегчении артралгии сообщили 71% пациентов (полное облегчение у 18% и частичное облегчение у 53%).Однако 20% пациентов с ВЗК — 9 пациентов — по сравнению с 3% контрольной группы (пациенты с диспезией) прекратили терапию из-за желудочно-кишечных симптомов, которые исчезли после прекращения лечения. Частота прекращения лечения была аналогичной для пациентов с CD или UC. Селективные агенты Цокс-2 могут лучше переноситься в краткосрочной перспективе, но отмена рофекоксиба и вальдекоксиба из-за сердечно-сосудистой токсичности вызывает опасения по поводу их общей пользы.

Несмотря на опасения по поводу способности НПВП и селективных агентов Цокс-2 вызывать обострение воспаления кишечника, ревматологи успешно использовали вышеуказанные препараты у пациентов с ВЗК.Однако, если симптомы или признаки ВЗК развиваются или ухудшаются во время использования НПВП или селективного лечения Цокс-2, целесообразно временно или навсегда прекратить их использование. Из доступных НПВП индометацин и напроксен использовались чаще, но противовоспалительные дозы любого НПВП или селективного агента Цокс-2 могут быть эффективными. Поскольку периферический артрит ВЗК обычно неразрушающий, терапия в первую очередь направлена ​​на облегчение симптомов. НПВП или селективные агенты Цокс-2 уменьшают боль в спине и ригидность при АС, хотя на рентгенограммах может наблюдаться костный анкилоз.

Сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат и глюкокортикоиды могут быть полезны при воспалении как кишечника, так и суставов. Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут использоваться при обострениях периферического артрита. Сульфасалазин эффективен при лечении периферического, но не осевого артрита у пациентов с ВЗК. Начальная доза составляет 500 мг два раза в день с увеличением суточной дозы каждые две недели до исчезновения симптомов артрита или до достижения дозы 1000 мг три раза в день.Перед оценкой эффективности рекомендуется поддерживать максимальную дозу до 12 недель.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин, применяемые при ВЗК, также могут оказывать благотворное влияние на заболевания суставов. Однако аминосалицилаты (например, месаламин), полезные для контроля воспаления кишечника, по-видимому, не оказывают прямого противовоспалительного действия на синовиальную оболочку [85].

Исследования, посвященные эффективности метотрексата при периферическом артрите ВЗК, отсутствуют. Многие ревматологи применяют метотрексат у пациентов с ВЗК и периферическим артритом, и метотрексат может быть предпочтительнее азатиоприна, но это эмпирический подход, не подкрепленный данными испытаний [56].Метотрексат при пероральном введении адекватно всасывается даже у пациентов с активной ВЗК. Подкожное введение препарата может уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Будесонид, глюкокортикоид с первым прохождением печеночного метаболизма и меньшим количеством системных побочных эффектов в результате, использовался при обострениях CD, но на сегодняшний день нет исследований, посвященных влиянию этого стероида на энтеропатический артрит.

Агенты против TNF оказали большое влияние на терапевтический подход к ВЗК и связанных с ним скелетно-мышечных проявлениях.Моноклональные антитела против TNF (инфликсимаб, адалимумаб) эффективны при ВЗК, особенно при БК, и они полезны для пациентов с осевым поражением и периферическим артритом [86–88]. Этанерцепт может контролировать артрит, связанный с CD, но не влияет на заболевание кишечника [89]. Пациенты с ВЗК и истинным AS, у которых наблюдается неадекватный ответ на обычное лечение, являются кандидатами на лечение анти-TNFα. Инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и голимумаб (человеческие моноклональные антитела, 50 мг один раз в месяц подкожно) можно использовать у пациентов с АС, хотя голимумаб не был одобрен для лечения БК.

Цертолизумаб пегол представляет собой пегилированное гуманизированное антитело, Fab-фрагмент моноклонального антитела TNFα. Цертолизумаб связывается и избирательно нейтрализует активность человеческого TNFα. Поскольку это не полное антитело (без области Fc), оно не индуцирует активацию комплемента, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность или апоптоз. Пегилирование цертолизумаба позволяет замедлить выведение и, следовательно, увеличить период полувыведения. Цертолизумаб пегол получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2008 году для лечения и поддержания ответа у взрослых с умеренной и тяжелой БК, у которых не было адекватного ответа на традиционную терапию.Препарат также одобрен в Швейцарии, но не был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам и поэтому не широко доступен в Европе. Рекомендуемая доза для индукции составляет 400 мг подкожно на 0, 2 и 4 неделе, а затем каждые четыре недели для поддержания ответа.

Исследования, оценивающие эффективность инфликсимаба, адалимумаба и цертолизумаба, в целом показали аналогичные результаты, но ни одно исследование не сравнивало их напрямую. Предварительные данные свидетельствуют о том, что цертолизумаб пегол может быть эффективным у пациентов, которые ответили на инфликсимаб и потеряли ответ или стали нетерпимыми к нему [90–92].Безопасность и меры предосторожности аналогичны всем агентам против TNFα. Все пациенты должны пройти кожную пробу на туберкулез до начала терапии анти-TNFα и должны быть обследованы на наличие скрытой инфекции.

Выводы

• Ревматологические проявления ВЗК встречаются часто и могут присутствовать у одной трети пациентов.

• Осевое поражение варьируется от воспалительной боли в пояснице до SI или истинного AS, хотя также могут возникать энтезопатии.

• HLA-B27 связан с аксиальным поражением ВЗК.

• Роль HLA-B27 в патогенезе осевого заболевания или АС при ВЗК подтверждается различными теориями.

• Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной, асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы, и обычно он связан с активным заболеванием кишечника. Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы и, как правило, протекает независимо от течения заболевания кишечника.

• Сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды используются для лечения ВЗК и суставных симптомов.

• Антитела против TNFα эффективны у пациентов с резистентной или осложненной БК, а также при осевом и периферическом артрите.

Биография

•

Университет Янины, Янина, Греция

Сноски

Конфликт интересов: Нет

Ссылки

Ревматологические проявления при воспалительном заболевании кишечника

Энн Гастроэнтерол.2011; 24 (3): 173–180.

Параскеви В. Вулгари

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Янины, Янина, Греция

Ревматологическая клиника, Отделение внутренней медицины, Медицинский факультет, Университет Иоаннины, Иоаннина, Греция

Поступило 15.04.2011; Принято 3 июня 2011 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Ревматологические проявления воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси и периферический энтезит.Также могут возникать вторичный остеопороз и гипертрофическая остеоартропатия. Осложнения ВЗК (например, септический артрит) следует отличать от стерильного воспаления. Побочные эффекты лечения кортикостероидами, такие как остеонекроз, также могут влиять на суставы. Осевое поражение варьируется от боли в пояснице до истинного анкилозирующего спондилита. Человеческий лейкоцитарный антиген B27 связан с аксиальным поражением ВЗК. Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы и обычно связанный с активным заболеванием кишечника.Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы, и имеет тенденцию протекать независимо от заболевания кишечника. Лечение суставных симптомов при ВЗК включает сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды. Антитела против фактора некроза опухоли эффективны при лечении резистентной или осложненной болезни Крона, а также периферического артрита и аксиального поражения.

Ключевые слова: периферический артрит, сакроилеит, энтезит, осевое поражение

Введение

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются системными заболеваниями, которые могут осложняться внекишечными заболеваниями. проявления у 40% пациентов, в зависимости от исследуемой популяции и используемых определений [1-3].Ревматологические проявления ВЗК являются частыми и включают периферический артрит, поражение оси, периферический энтезит, вторичный остеопороз и вторичную гипертрофическую остеоартропатию (HOA) (). Осложнения ВЗК также могут вызывать боль в суставах, и их следует отличать от стерильного воспаления. Бактериальная инфекция крестцово-подвздошных или периферических суставов может возникнуть из-за свищей или бактериемии. Побочные эффекты лечения ВЗК могут также влиять на суставы, такие как остеонекроз из-за использования кортикостероидов.ВЗК может быть связана с рецидивирующим полихондритом и кожным васкулитом. Связь между кишечником и артритом была постулирована в 1929 году Баргеном, который признал артрит осложнением ЯК [4]. Хенч в 1935 году описал периферический артрит у пациентов с ВЗК и наблюдал тенденцию артрита к обострению при обострении колита и к исчезновению с ремиссией кишечных симптомов [5]. Введение Райтом и Моллом концепции спондилоартропатий (SpA) привело к дальнейшему изучению взаимосвязи между артритом и воспалением кишечника [6].ВЗК относится к SpA, имея общие черты с другими членами этого семейства расстройств, такие как асимметричный паттерн поражения периферических суставов, возникновение сакроилеита (SI) и спондилита, периферическая энтезопатия, отсутствие ревматоидного фактора, связь с человеческим заболеванием. лейкоцитарный антиген (HLA) B27, а также внесуставные особенности, включая увеит, кардит, поражения кожи и слизистых оболочек.

Таблица 1

Ревматологические проявления при ВЗК

Эпидемиологические особенности и генетические маркеры ревматологических проявлений при ВЗК

Распространенность ЯК колеблется от 50 до 100 на 100 000 населения.Заболевание чаще встречается у белых. Распространенность CD увеличилась за последние несколько десятилетий примерно до 75 на 100 000 населения. Ранние эпидемиологические исследования ассоциированных с ВЗК артропатий в 1960-х, 70-х и 80-х годах включали пациентов с классическим анкилозирующим спондилитом (AS) или SI вместе с периферическим артритом [7-15]. По данным этих исследований, АС присутствовал у 2-16% пациентов, в основном при БК. Бессимптомный и симптоматический СИ был обнаружен у 12-20% пациентов, а периферический артрит — у 11-20%.Связь с HLA-B27 колебалась от 3,9 до 18,9%. Исследования популяций ВЗК с использованием критериев Европейской группы исследования спондилоартропатии [16] или диагностических критериев Амора для спондилоартропатии [17] показали различные результаты [18–32]. В частности, AS варьировала от 1 до 45,1%, SI от 1,9 до 45,7%, периферический артрит от 2,8 до 30,6% и энтезопатия от 5,4 до 50% пациентов. В большинстве этих исследований сообщалось об аналогичных результатах при БК и ЯК при периферическом и осевом поражении. Кроме того, большинство исследований согласились с тем, что язвенный проктит редко осложняется воспалением суставов и что воспалительное заболевание суставов чаще встречается у пациентов с БК с колитом или с более обширным заболеванием кишечника по сравнению с пациентами с поражением подвздошной кишки.Кроме того, у некоторых пациентов развивается одно или несколько проявлений СпА (например, энтезит и / или дактилит) без выполнения критериев классификации.

Артрит или аксиальные симптомы могут предшествовать желудочно-кишечным симптомам на длительные периоды времени, и пациентов можно рассматривать как недифференцированную спондилоартопатию до тех пор, пока не проявит себя ВЗК. Исследование Mielants и Veys предоставило доказательства того, что пациенты с недифференцированным SpA и даже AS могут иметь субклиническое воспаление кишечника, которое играет важную роль в запуске и сохранении воспаления суставов [33].В последующем 20-летнем исследовании пациентов с ВЗК были выявлены особенности опорно-двигательного аппарата у 30% [34]. HLA-B27-положительные пациенты с CD имеют высокую вероятность прогрессирования до откровенного АС. И наоборот, частота истинного IBD (UC или CD) при AS составляет менее 4%. Однако, если учесть возникновение субклинического воспаления кишечника, распространенность поражения кишечника в группе пациентов со СпА возрастает до 60% [35].

Другие исследования, направленные на выяснение частоты симптоматического или бессимптомного SI.Steer et al. Обнаружили при компьютерной томографии (КТ) признаки СИ у 31/134 пациентов с БК [36]. В другом исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с БК с симптомами боли в спине, 28% соответствовали модифицированным Нью-Йоркским критериям СА при рентгенологическом исследовании [37]. С другой стороны, бессимптомный СИ может присутствовать у 10–50% пациентов с ВЗК [38]. В сравнительном исследовании с использованием обычного рентгена и КТ результаты, совместимые с СИ, были обнаружены у 29% пациентов с БК, и только у 3% были симптомы [39]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) — наиболее чувствительный метод выявления СИ у пациентов с ВЗК.В литературе также есть исследования, описывающие скелетно-мышечные симптомы у пациентов с ВЗК, без использования точных диагностических критериев для СпА, связанной с ВЗК. Таким образом, сообщалось о расовых различиях в распространенности внекишечных, в том числе ревматологических, проявлений. Большое исследование показало, что у афроамериканцев с ВЗК чаще развиваются увеит и инфаркт миокарда [40]. Другое исследование описало повышенную заболеваемость артритом и увеитом у афроамериканских пациентов с CD [41], хотя в литературе приводятся другие результаты [42].Кроме того, исследователи из Испании сообщили о внекишечных проявлениях почти у половины (46%) из 157 пациентов с БК, в то время как у 22% были обнаружены ревматологические симптомы, которые чаще наблюдались у пациентов с заболеванием, ограниченным толстой кишкой [43]. Исследование, проведенное в Украине, показало, что 29,8% из 319 пациентов с ЯК имели суставные проявления. Артрит коррелировал с обширными формами ЯК и чаще встречался у пациентов с левосторонним ЯК и панколитом. Артралгия была превалирующим симптомом у пациентов с дистальным ЯК [44].Совместное вовлечение в ЯК колеблется от 20 до 35% в других исследованиях [45-47]. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 10,3% пациентов с БК страдают артритом и 1,5% — спондилитом [48]. В греческой когорте пациентов с БК 30% страдали артритом / артралгиями [49]. Другое исследование, проведенное в Канаде, сообщило о 4% распространенности АС у госпитализированных пациентов с ВЗК, при этом пациенты мужского пола с БК поражались чаще, чем пациенты мужского пола с ЯК [50]. Однако в бразильском исследовании распространенность составила 14,4% без разницы между БК и ЯК [51].Наконец, исследование, проведенное в Кувейте, сообщило об артрите у 8,9% пациентов с ЯК, в то время как общая распространенность ревматологических жалоб составила 31% [52].

Такие расовые различия в распространенности ревматологических проявлений могут быть объяснены как иммунологическими, так и генетическими факторами. Периферический артрит, возникающий при ВЗК, не связан с HLA-B27. SI и особенно спондилит, однако, связаны с HLA-B27 [40% и 60% соответственно], но в меньшей степени, чем при неосложненном AS [90%].CD был связан с мутацией в гене NOD2 [CARD15] на хромосоме 16 [53]. Это представляет интерес для патогенеза CD, поскольку NOD2 играет важную роль в врожденном иммунитете к патогенам и косвенно участвует в микробных триггерах IBD. На сегодняшний день исследования не обнаружили значимой связи между CARD15 и SpA. Однако мутации CARD15 могут чаще обнаруживаться среди пациентов с БК, осложненной СИ [54], хотя это не было подтверждено в более поздних исследованиях [55].

Клинические особенности ревматологических проявлений ВЗК

Артрит

Суставные осложнения являются наиболее частыми внекишечными проявлениями [56].Артрит чаще встречается у пациентов с заболеванием толстой кишки и у пациентов с такими осложнениями, как абсцессы, псевдомембранозный полипоз, перианальное заболевание, массивное кровотечение, а также у пациентов с узловатой эритемой, стоматитом, увеитом и гангренозной пиодермией. Кроме того, пациенты с БК и поражением толстой кишки имеют более высокий риск развития синовита, чем пациенты с изолированным заболеванием тонкой кишки. В равной степени страдают мужчины и женщины. Периферический артрит подразделяется на два типа [57].Тип I — это малосуставной артрит, обычно поражающий менее пяти крупных (несущих нагрузку) суставов. Обычно это связано с активным заболеванием кишечника и имеет асимметричный характер; моноартрит не редкость. Поражаются крупные и мелкие суставы, преимущественно нижних конечностей (колени, голеностопные и плюснево-фаланговые суставы). Артрит бедер и плеч встречается реже и, как правило, ассоциируется со спондилитом и инфарктом миокарда. Артрит возникает на ранней стадии заболевания кишечника. Обычно оно мигрирующее и преходящее, но рецидивирующее, хотя и не приводит к деформациям суставов [58, 59].У пяти процентов пациентов с ВЗК развивается артропатия I типа. Симптомы со стороны суставов могут возникать до начала заболевания кишечника, особенно при БК. Это также может отсутствовать, хотя образцы илеоколоноскопической биопсии, взятые из терминального отдела подвздошной кишки, выявляют легкие или тяжелые воспалительные поражения, указывающие на наличие субклинической БК у этих пациентов [60]. Время первого приступа артрита, по-видимому, не зависит от продолжительности колита при ЯК. Кроме того, обострение кишечной симптоматики, главным образом при ЯК, часто сопровождается рецидивом периферического артрита.Сообщалось, что хирургическое удаление толстой кишки при ЯК оказывает лечебное действие на симптомы периферических суставов [60].

Периферический артрит I типа связан с аллелем класса II HLA-DRB1 * O103 [56]. Этот аллель обнаруживается у 35% пациентов с артритом типа I по сравнению с 3% в контрольной группе. Если обследовать пациентов с рецидивирующим артритом, эта связь обнаруживается у 65% [2].

Тип II — полиартрит, поражающий в основном мелкие суставы. Это редко предшествует диагностике ВЗК.Обычно он протекает независимо от заболевания кишечника. Пястно-фаланговые суставы часто поражаются, и дифференциация периферического артрита II типа и ревматоидного артрита важна и требует корреляции рентгенологических и иммунологических исследований. Примерно половина пациентов с ВЗК страдает мигрирующим артритом. Активный синовит может сохраняться в течение нескольких месяцев и может повторяться неоднократно. Эпизоды обострений и ремиссий могут продолжаться годами. Переход в хроническое состояние может происходить вместе с рентгенологическими эрозивными поражениями [61].Артропатия II типа поражает 3–4% пациентов с ВЗК. Периферический артрит II типа связан с HLA-B44 * у 62% пациентов по сравнению с 30% в контрольной группе [56]. Это также связано с увеитом, но не с другими внекишечными проявлениями.

Спондилит и SI

Спектр аксиального поражения варьируется от воспалительной боли в пояснице с рентгенологическими признаками SI или без них до бессимптомных SI и истинного AS, характеризующихся классическими клиническими (боль, скованность позвоночника) и рентгенологическими признаками [квадрат, синдесмофиты , бамбуковый корешок].Распространенность аксиального вовлечения у пациентов с ВЗК составляет от 5 до 12% [62], но эти проценты могут быть выше из-за наличия скрытого аксиального вовлечения [63], особенно в SI. Соотношение мужских и ревматологических проявлений у женщин с ВЗК составляет 3: 1, что сопоставимо с СА. Осевое поражение может предшествовать заболеванию кишечника на много лет. Основные жалобы — воспалительные боли в пояснице, боли в ягодицах и груди. Воспалительная боль в спине коварна в начале, обычно в возрасте до 45 лет, часто бывает односторонней и прерывистой в начале, более интенсивной в покое, связана с утренней скованностью, но облегчается при движении, усиливается при кашле или чихании и сопровождается утомляемостью.Боль сохраняется не менее 3 месяцев. Диагноз воспалительной боли в спине подтверждается, когда наступает улучшение после упражнений, пробуждения из-за боли и наличия чередующейся боли в ягодицах [64]. Боль в грудной клетке возникает в результате энтезита реберно-позвоночного, реберно-реберного, реберно-реберного суставов. Он усиливается при кашле и глубоком вдохе и ограничивает респираторное расширение эпизодами переменной продолжительности. Дактилит можно увидеть при АС. Он характеризуется воспалительным отеком одного или нескольких пальцев [колбасных пальцев] или пальцев ног, вызванного теносиновитом сухожилий сгибателей.Ограничение подвижности шейного отдела позвоночника — признак прогрессирования заболевания до генерализованного анкилоза. При воспалительной боли в спине рентгенологическая оценка крестцово-подвздошных суставов позволяет поставить диагноз SI [65]. В отсутствие рентгенологических данных оценка МРТ может привести к диагностике и, таким образом, к эффективному раннему лечению аксиального спондилоартрита [66]. Признаки отека кости при использовании методов T1 post-gadolinium и STIR (восстановление с инверсией короткого тау-белка) являются признаком активного воспаления в крестцово-подвздошных суставах и / или позвоночнике.Осевые и позвоночные симптомы не зависят от обострения воспаления кишечника. Точно так же хирургическое лечение ЯК или БК не влияет на связанный с ним спондилит. Следовательно, было высказано предположение, что периферический артрит является проявлением ВЗК, тогда как спондилит является ассоциированным заболеванием.

Энтезопатия

Энтезопатия — это патологическое изменение в энтезе (месте прикрепления сухожилия или связки к кости). Рентгенологически это проявляется окостенением энтезов.При ВЗК энтезопатии могут возникать на пятке (прикрепление ахиллова сухожилия или подошвенной фасции) или в колене (прикрепление сухожилия надколенника). Воспаление при энтезе может вызвать эрозивные поражения, которые могут привести к образованию шпор.

Остеопороз

Остеопороз — это тихое состояние, характеризующееся уменьшением костной массы и изменениями микроархитектуры, ведущими к повышенной хрупкости костей и склонности к переломам. Остеопороз является осложнением лечения кортикостероидами при ВЗК.

HOA

HOA — синдром, характеризующийся чрезмерным разрастанием кожи и костей в дистальных отделах конечностей. Его наиболее характерной особенностью является выпуклая деформация кончиков пальцев, обычно известная как булавовидная деформация. На поздних стадиях становится очевидным периостальное разрастание трубчатых костей и синовиальный выпот. UC и CD — две причины вторичной HOA. У пациентов с ВЗК развитие клубочков обычно является плохим прогностическим признаком.

Диагностика ревматологических проявлений ВЗК

Не существует патогномоничных находок, подтверждающих клиническое подозрение на артрит, вызванный ВЗК.Диагноз можно заподозрить в надлежащих клинических условиях. Результаты лабораторных исследований определяются активностью ВЗК. Анемия часто встречается при энтеропатическом СпА, что отражает как анемию, вызванную хроническим заболеванием, так и железодефицитную анемию из-за кровопотери со стороны желудочно-кишечного тракта. Лейкоцитоз, выраженный тромбоцитоз с количеством тромбоцитов выше 700 000 / мм ³ — не редкость. Скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок, а также другие реагенты острой фазы повышены. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела у большинства пациентов отсутствуют.Синовиальная жидкость не характерна: можно обнаружить легкие или выраженные воспалительные изменения с лейкоцитами в диапазоне от 1500 до 50 000 / мм ³ . Уровень глюкозы не снижается. Микробиологические культуры отрицательны [63]. Биопсия синовиальной мембраны выявляет неспецифические аномалии, включая пролиферацию клеток синовиальной оболочки, повышенную васкуляризацию и инфильтрацию мононуклеарных клеток [67]. В случаях моноартрита или олигоартрита важно исключить септический артрит, выполняя совместную аспирацию, поскольку его проявления могут быть нетипичными у пациентов с ВЗК, получающих противовоспалительное или иммунодепрессивное лечение.

Рентгенологические данные

Рентгенограммы позвоночника и таза могут показать типичные результаты AS и SI. Последнее обычно двустороннее, хотя сообщалось о более высокой частоте асимметричного анкилоза SI и скулового сустава [68]. Поражение периферических суставов обычно не сопровождается рентгенологическими изменениями, но описаны эрозивные поражения в основном плюсневых суставов. Эти поражения показывают некоторые отличия от ревматоидных поражений, например, отсутствие остеопороза и наличие пролиферации соседних костей.Редко при БК может наблюдаться деструктивный гранулематозный синовит. Энтезопатии рентгенологически не отличаются от таковых, наблюдаемых при других СпА.

Дифференциальный диагноз

У пациентов с кишечными проявлениями и артритом диагноз ВЗК исключает другие заболевания со схожими симптомами: реактивный артрит (ранее — синдром Рейтера), болезнь Уиппла, болезнь Адамантиадеса-Бехчета, кишечное шунтирование, чувствительную к глютену энтеропатию и паразитарные инфекции. Первоначально необходимо распознать клинические признаки SpA и дифференцировать их от таковых при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани.IBD включается в дифференциальную диагностику SpA, даже если кишечные симптомы легкие. Наличие спондилита у пациента с отрицательным результатом HLA-B27 увеличивает риск ВЗК. Дифференциальный диагноз боли в суставах у пациента с ВЗК широк. Это включает в себя HOA [67], септический артрит (обычные или условно-патогенные инфекции), остеонекроз, особенно у пациентов, получавших глюкокортикоиды, и испытывающих боль, несоразмерную степени ограничения пассивного диапазона движений пораженного сустава.Узловатая эритема может быть трудно отличить от артрита, когда поражения возникают в околосуставной области. Невозможность аспирации синовиальной жидкости из опухшего и болезненного сустава является ключом к диагнозу.

Патогенез скелетно-мышечных проявлений ВЗК

HLA-B27 является основным фактором риска AS и SpA, связанных с IBD. У трансгенных крыс HLA-B27 развивается SpA. HLA-B27 присутствует у> 90% пациентов с AS, в то время как только от 5 до 15% населения в целом являются HLA-B27-положительными.Среди молекул HLA класса B, которые определяют антигенсвязывающую щель, HLA-B27 имеет уникальный B-карман, который, вероятно, влияет на репертуар пептидов. Подтипы HLA-B27 (их более 30) частично различаются только отдельными аминокислотами. Только несколько подтипов HLA-B27 (например, HLA-B * 2705, HLA-B * 2702 или HLA-B * 2704 и HLA-B * 2707) связаны с AS. Существует 4 основных теории патогенеза спондилоартритов, связанных с HLA-B27 (). Первая — это гипотеза артритогенного пептида. Согласно этому HLA-B27 связывает уникальный набор антигенных пептидов, бактериальных или собственных, и эти пептиды презентируются Т-клеткам CD8 ⁺ , вызывая ограниченный HLA-B27 цитотоксический Т-клеточный ответ.Вторая теория — это самоассоциация молекулы HLA-B27. Уникальным свойством HLA-B27 является то, что его тяжелая цепь может образовывать гомодимеры in vitro , которые зависят от связывания дисульфида через их остатки цистеина-67 в альфа-1 домене. Эти гомодимеры возникают в результате неправильной укладки B27 в эндоплазматическом ретикулуме. Накопление неправильно свернутого белка может привести к провоспалительной реакции внутриклеточного стресса. Альтернативно, гомодимеры B27 могут мигрировать на поверхность клетки, где они либо сами становятся антигенными, либо представляют пептид другим воспалительным клеткам.Третья теория относится к изменению внутриклеточного обращения с микробами из-за HLA-B27. Молекула HLA-B27 приводит к менее эффективному уничтожению микробов, таких как сальмонелла, в сочетании с повышенным уровнем выработки цитокинов. Четвертая гипотеза представляет признание HLA-B27 как аутоантигена. Сам HLA-B27 может распознаваться CD4 ⁺ Т-клетками, когда он представлен гетеродимерами HLA класса II (DR, DQ, DP) в качестве аутоантигена. Это также было частью гипотезы молекулярной мимикрии, которая подтверждает, что гомология пептидов из молекулы HLA-B27 имеет поразительную гомологию последовательностей с таковой из бактериальных источников [67].Однако генетические эффекты, не связанные с основным комплексом гистосовместимости, по-видимому, также оказывают значительное влияние на тяжесть заболевания [68–70].

Таблица 2

Основные теории о патогенезе SpA, связанного с HLA-B27

Связь между аксиальным поражением и HLAB27 у пациентов с ВЗК менее убедительна, потому что только 40-60% пациентов с CD и AS имеют положительную реакцию на HLA- B27. Измененная проницаемость кишечника может быть ключевым фактором в развитии SpA [71]. Кроме того, периферический артрит 1-го типа связан с HLA-DRB1 * 0103, B * 35 и B * 27 [72], тогда как при артропатии 2-го типа не наблюдались ассоциации с HLA-B27 или DR-4.Эти данные показывают, что артропатии 1-го и 2-го типов являются иммуногенетически разными и что тип 1 больше похож на таковой при осевом SpA. Помимо генетической предрасположенности, в патогенезе периферического артрита важную роль играют бактериальные антигены. Ряд бактериальных агентов, включая адгезивную, инвазивную E. coli и анаэробные палочки бактероидов и фузобактерий, вовлечены в этиопатогенез CD. Несколько исследований были сосредоточены на важной «оси кишечник-синовиальная оболочка» [73,74].Кроме того, у пациентов с БК была продемонстрирована перекрестная реактивность между кишечными бактериями и хрящами [75].

Роль CARD15 в процессе презентации кишечных бактерий антигенпрезентирующими клетками остается неясной. Белок CARD15 экспрессируется моноцитами, гранулоцитами, дендритными клетками и эпителиальными клетками. In vitro этот белок индуцирует активацию пути κB ядерного фактора (NF) после распознавания муррамилдипептида и может помочь защитить стенку кишечника.Генетическая мутация CARD15 может привести к нарушению обращения с бактериальными продуктами и, следовательно, к неадекватной элиминации. Производство цитокинов антигенпрезентирующими клетками играет решающую роль в управлении адаптивными иммунными ответами. Кроме того, взаимодействие между микроорганизмами и толл-подобными рецепторами (TLRS) на эпителиальных клетках слизистой оболочки, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках индуцирует секрецию различных медиаторов, таких как цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) альфа и интерлейкин 6, путем активации NF-κB и запускает активацию лимфоцитов.Эффекторным Т-клеткам необходимо мигрировать с индуктивных сайтов на эффекторные. Активированные в кишечнике Т-клетки могут проникать в синовиальную оболочку либо через присутствие родственных антигенов в обоих участках, либо за счет хоминга лимфоцитов, инициированных молекулами адгезии [76,77]. Обнаружение идентичных разрастаний Т-клеток в слизистой оболочке толстой кишки, синовиальной оболочке. Ревматологические проявления при ВЗК и крови подтверждают эту гипотезу [78]. Таким образом, TLR находятся на перекрестке врожденного и адаптивного иммунитета, где микробная инвазия транслируется с неспецифических воспалительных реакций на антиген-специфические.

Лечение скелетно-мышечных проявлений ВЗК

Целями терапии скелетно-мышечных проявлений ВЗК являются уменьшение воспаления и предотвращение инвалидности или деформации. Отдых и физиотерапия используются как немедикаментозное лечение. У пациентов с истинным АС большое значение имеет физиотерапия для поддержания подвижности позвоночника и предотвращения деформаций позвоночника с последующим нарушением дыхания и инвалидностью. Следует отдавать предпочтение дыхательным упражнениям, упражнениям для позвоночника и плаванию.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно назначают для контроля периферического артрита, болей в спине и скованности. Необходимо соблюдать осторожность, поскольку эти препараты могут обострить ВЗК, особенно ЯК [79, 80]. Побочные эффекты, связанные с НПВП, также могут имитировать вспышку ВЗК и усложнять лечение. Опыт применения селективных ингибиторов циклооксигеназы — 2 (Цокс-2) (таких как целекоксиб и рофекоксиб, последний больше не доступен) у пациентов с ВЗК ограничен. Известно, что активность Цокс-2 способствует разрастанию эпителия и заживлению ран.Теоретически ингибирование Цокс-2 могло иметь пагубные последствия у пациентов с ВЗК [81]. С другой стороны, селективные ингибиторы Цокс-2 уменьшают тяжесть экспериментального колита [82]. В плацебо-контролируемом исследовании использование целекоксиба у пациентов с ВЗК в течение двух недель не показало существенной разницы в частоте рецидивов ВЗК [83]. Другое исследование включало 45 пациентов с ВЗК с артралгиями, получавших рофекоксиб (12,5 мг / день) от трех дней до трех месяцев [84]. Об облегчении артралгии сообщили 71% пациентов (полное облегчение у 18% и частичное облегчение у 53%).Однако 20% пациентов с ВЗК — 9 пациентов — по сравнению с 3% контрольной группы (пациенты с диспезией) прекратили терапию из-за желудочно-кишечных симптомов, которые исчезли после прекращения лечения. Частота прекращения лечения была аналогичной для пациентов с CD или UC. Селективные агенты Цокс-2 могут лучше переноситься в краткосрочной перспективе, но отмена рофекоксиба и вальдекоксиба из-за сердечно-сосудистой токсичности вызывает опасения по поводу их общей пользы.

Несмотря на опасения по поводу способности НПВП и селективных агентов Цокс-2 вызывать обострение воспаления кишечника, ревматологи успешно использовали вышеуказанные препараты у пациентов с ВЗК.Однако, если симптомы или признаки ВЗК развиваются или ухудшаются во время использования НПВП или селективного лечения Цокс-2, целесообразно временно или навсегда прекратить их использование. Из доступных НПВП индометацин и напроксен использовались чаще, но противовоспалительные дозы любого НПВП или селективного агента Цокс-2 могут быть эффективными. Поскольку периферический артрит ВЗК обычно неразрушающий, терапия в первую очередь направлена ​​на облегчение симптомов. НПВП или селективные агенты Цокс-2 уменьшают боль в спине и ригидность при АС, хотя на рентгенограммах может наблюдаться костный анкилоз.

Сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат и глюкокортикоиды могут быть полезны при воспалении как кишечника, так и суставов. Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов могут использоваться при обострениях периферического артрита. Сульфасалазин эффективен при лечении периферического, но не осевого артрита у пациентов с ВЗК. Начальная доза составляет 500 мг два раза в день с увеличением суточной дозы каждые две недели до исчезновения симптомов артрита или до достижения дозы 1000 мг три раза в день.Перед оценкой эффективности рекомендуется поддерживать максимальную дозу до 12 недель.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин, применяемые при ВЗК, также могут оказывать благотворное влияние на заболевания суставов. Однако аминосалицилаты (например, месаламин), полезные для контроля воспаления кишечника, по-видимому, не оказывают прямого противовоспалительного действия на синовиальную оболочку [85].

Исследования, посвященные эффективности метотрексата при периферическом артрите ВЗК, отсутствуют. Многие ревматологи применяют метотрексат у пациентов с ВЗК и периферическим артритом, и метотрексат может быть предпочтительнее азатиоприна, но это эмпирический подход, не подкрепленный данными испытаний [56].Метотрексат при пероральном введении адекватно всасывается даже у пациентов с активной ВЗК. Подкожное введение препарата может уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Будесонид, глюкокортикоид с первым прохождением печеночного метаболизма и меньшим количеством системных побочных эффектов в результате, использовался при обострениях CD, но на сегодняшний день нет исследований, посвященных влиянию этого стероида на энтеропатический артрит.

Агенты против TNF оказали большое влияние на терапевтический подход к ВЗК и связанных с ним скелетно-мышечных проявлениях.Моноклональные антитела против TNF (инфликсимаб, адалимумаб) эффективны при ВЗК, особенно при БК, и они полезны для пациентов с осевым поражением и периферическим артритом [86–88]. Этанерцепт может контролировать артрит, связанный с CD, но не влияет на заболевание кишечника [89]. Пациенты с ВЗК и истинным AS, у которых наблюдается неадекватный ответ на обычное лечение, являются кандидатами на лечение анти-TNFα. Инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и голимумаб (человеческие моноклональные антитела, 50 мг один раз в месяц подкожно) можно использовать у пациентов с АС, хотя голимумаб не был одобрен для лечения БК.

Цертолизумаб пегол представляет собой пегилированное гуманизированное антитело, Fab-фрагмент моноклонального антитела TNFα. Цертолизумаб связывается и избирательно нейтрализует активность человеческого TNFα. Поскольку это не полное антитело (без области Fc), оно не индуцирует активацию комплемента, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность или апоптоз. Пегилирование цертолизумаба позволяет замедлить выведение и, следовательно, увеличить период полувыведения. Цертолизумаб пегол получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2008 году для лечения и поддержания ответа у взрослых с умеренной и тяжелой БК, у которых не было адекватного ответа на традиционную терапию.Препарат также одобрен в Швейцарии, но не был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам и поэтому не широко доступен в Европе. Рекомендуемая доза для индукции составляет 400 мг подкожно на 0, 2 и 4 неделе, а затем каждые четыре недели для поддержания ответа.

Исследования, оценивающие эффективность инфликсимаба, адалимумаба и цертолизумаба, в целом показали аналогичные результаты, но ни одно исследование не сравнивало их напрямую. Предварительные данные свидетельствуют о том, что цертолизумаб пегол может быть эффективным у пациентов, которые ответили на инфликсимаб и потеряли ответ или стали нетерпимыми к нему [90–92].Безопасность и меры предосторожности аналогичны всем агентам против TNFα. Все пациенты должны пройти кожную пробу на туберкулез до начала терапии анти-TNFα и должны быть обследованы на наличие скрытой инфекции.

Выводы

• Ревматологические проявления ВЗК встречаются часто и могут присутствовать у одной трети пациентов.

• Осевое поражение варьируется от воспалительной боли в пояснице до SI или истинного AS, хотя также могут возникать энтезопатии.

• HLA-B27 связан с аксиальным поражением ВЗК.

• Роль HLA-B27 в патогенезе осевого заболевания или АС при ВЗК подтверждается различными теориями.

• Периферический артрит подразделяется на два типа. Тип I — это малосуставной, асимметричный обычно неразрушающий артрит, поражающий крупные суставы, и обычно он связан с активным заболеванием кишечника. Тип II — это полиартрит, поражающий мелкие суставы и, как правило, протекает независимо от течения заболевания кишечника.

• Сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат и глюкокортикоиды используются для лечения ВЗК и суставных симптомов.

• Антитела против TNFα эффективны у пациентов с резистентной или осложненной БК, а также при осевом и периферическом артрите.

Биография

•

Университет Янины, Янина, Греция

Сноски

Конфликт интересов: Нет

Ссылки

Лечение артрита у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника

Периферические артропатии при воспалительном заболевании кишечника: их суставное распределение и естественное течение

Опорно-двигательные осложнения хорошо известны как при язвенном колите, так и при болезни Крона. Они включают периферический и осевой синдромы и обычно считаются частью более широкой группы серонегативных спондилоартропатий, ^1-3 , включая идиопатический анкилозирующий спондилит, реактивный артрит и псориатический артрит.

Идиопатический анкилозирующий спондилит характеризуется поражением осевого скелета анкилозом, но также может иметь место поражение периферических суставов.Это связано с наличием HLA-B27 более чем в 90% случаев.4 Анкилозирующий спондилит также может осложнять воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), но здесь сила связи HLA-B27, как сообщается, меньше (50–70% случаев) .5-7 Изолированный сакроилеит (который может протекать бессимптомно) также был описан при ВЗК, но у этих пациентов не выявлено связи с B27.

Периферические артропатии, связанные с ВЗК, встречаются у 5–20% пациентов8–11, и было описано несколько паттернов поражения суставов, от паучуставной артропатии большого сустава до симметричной полиартропатии маленького сустава.Пропорция каждого исследования различается между исследованиями.8-10 Они являются серонегативными, неэрозивными и обычно не деформирующими, но их клиническое течение и долгосрочные исходы плохо охарактеризованы. , 12 Кроме того, не было показано никакой связи между периферическими артропатиями и HLA-B27 при IBD6. , 13 , 14 несмотря на очевидное сходство между артропатией крупных суставов и пост-дизентерийным реактивным артритом (при котором 70% пациентов являются HLA-B27-положительными) 15.

Оксфорд, Великобритания, является крупным вторичным и третичным центром по лечению ВЗК и имеет большое количество пациентов.В этом исследовании мы идентифицировали всех пациентов с симптомами периферических суставов при отсутствии аксиальной болезни, которые посещают клинику Оксфордского ВЗК. Мы изучили естественную историю заболевания периферических суставов и связи с другими внекишечными проявлениями и заболеванием кишечника в зависимости от характера поражения суставов. Мы проанализировали долгосрочную историю поражения периферических суставов при ВЗК.

Методы

Были проанализированы истории болезни всех пациентов, посещающих клинику ВЗК в Оксфорде, и предоставлена ​​информация об общем характере заболевания кишечника (диагноз, возраст на момент постановки диагноза, степень заболевания, хирургическое вмешательство), внекишечных проявлениях (узловатая эритема, увеит). , гангренозная пиодермия), наличие псориаза и артропатии было абстрагировано.Регистрировали характер поражения суставов, наличие отека или выпота суставов, продолжительность симптомов, количество эпизодов и наличие боли в пояснице. Также были отмечены сопутствующие заболевания суставов, такие как серопозитивный ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит и подагра. Кроме того, все пациенты, посещавшие клинику ВЗК, ответили на прямой вопросник, который проводился во время плановых контрольных посещений в амбулаторной клинике, чтобы подтвердить данные регистрационной записи .

Пациенты с известным анкилозирующим спондилитом (критерии Нью-Йорка), 16 сакроилеитом или симптомами, указывающими на воспалительную боль в спине, были исключены из анализа периферических артропатий, как и пациенты с сопутствующим заболеванием суставов, которое могло объяснить их симптомы.Остальные пациенты с симптомами периферических суставов были классифицированы в соответствии с количеством суставов, пораженных одновременно, и наличием отека или выпота:

(1)

артропатия 1 типа (малосуставная) включала пациентов с менее чем пятью суставами. связаны с признаками отека суставов или излияний;

(2)

Тип 2 (полиартикулярная) артропатия включала пациентов с поражением пяти или более суставов с признаками отека или выпота суставов.

Определения полусуставных и полиартикулярных были выбраны в соответствии со стандартными ревматологическими определениями. Пациенты с нечетко выраженными суставными симптомами или симптомами без объективных доказательств отека или выпота суставов были классифицированы как страдающие артралгией и не подвергались дальнейшему анализу.

Затем сравнивали естественное течение, суставное распределение и возникновение других осложнений, чтобы проверить гипотезу о том, что артропатии типа 1 и типа 2 различаются по времени и что частота других внекишечных особенностей различается между пациентами с артропатией и без нее.Достоверность различий между группами проверялась с помощью таблиц сопряженности 2 × 2 и критерия χ ² с поправкой Йейтса.

Результаты

Таблицы 1 и 2 показывают общие характеристики популяции ВЗК. Только у трех пациентов с язвенным колитом и у одного с болезнью Крона был диагностирован псориаз. Сопутствующее заболевание суставов присутствовало у 83 пациентов с язвенным колитом и у 21 с болезнью Крона и включало остеоартрит, серопозитивный ревматоидный артрит, подагру, проблемы с поясничным диском и травмы.Ревматоидный фактор был проверен у 82% пациентов с артропатией 2 типа и во всех случаях был отрицательным. В обеих группах периферической артропатии ни у одного пациента не было деструктивных костных поражений, и клиническое течение не было совместимо ни с ревматоидными, ни с кристаллическими артропатиями, и ни один из пациентов не нуждался в замене суставов. В таблице 3 показана распространенность заболеваний суставов, связанных с ВЗК. Данные о воспалительной боли в спине и анкилозирующем спондилите включены для полноты картины, но не анализировались в контексте периферических артропатий.У женщин была значительно выше вероятность развития артропатии как 1-го (p = 0,009), так и 2-го типа (p = 2,3 × 10 ⁻⁵ ). Анкилозирующий спондилит встречался у 0,9% пациентов с язвенным колитом и у 1,2% пациентов с болезнью Крона, 50% из которых имели поражение периферических суставов. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами с периферической артропатией (10,1 года при язвенном колите и 10,3 года при болезни Крона) была аналогична таковой в популяции в целом (10,7 года при язвенном колите и 10 лет при язвенном колите).2 года при болезни Крона).

Общая характеристика популяции воспалительного заболевания кишечника

Степень заболеваемости язвенным колитом и болезнью Крона

Осложнения суставов при воспалительном заболевании кишечника

В небольшом количестве случаев артропатия предшествовала диагнозу ВЗК или присутствовал во время постановки диагноза. При артропатии 1 типа пять (14%) из 35 пациентов с язвенным колитом и три (10%) из 29 пациентов с болезнью Крона имели острую самоограничивающуюся артропатию за 10–36 месяцев до постановки диагноза.Еще у шести (17%) из 35 пациентов с язвенным колитом и у четырех (14%) из 29 пациентов с болезнью Крона он присутствовал на момент постановки диагноза. Артропатия 2 типа редко проявлялась до постановки диагноза язвенного колита (n = 1) или во время постановки диагноза (n = 1). У двух (10%) из 20 пациентов с болезнью Крона артропатия развивалась до постановки диагноза, а еще у пяти (25%) она присутствовала на момент постановки диагноза. Таким образом, у большинства пациентов развивались суставные осложнения после того, как был поставлен диагноз ВЗК, и в целом вероятность развития суставных осложнений не увеличивалась с увеличением продолжительности наблюдения.

На рисунке 1 показано распределение периферических артропатий. Артропатия 1 типа была асимметричной у 80% пациентов с язвенным колитом и у 76% пациентов с болезнью Крона. Напротив, артропатия 2 типа была симметричной у 83% пациентов с язвенным колитом и 79% пациентов с болезнью Крона — значительная разница для обоих заболеваний с p = 5,9 × 10 ⁻⁶ при язвенном колите и p = 0,0006 при язвенном колите. Болезнь Крона. Наиболее часто при артропатии типа 1 поражалось колено как при язвенном колите, так и при болезни Крона; очень редко поражались мелкие суставы рук.При артропатии 2 типа чаще всего поражались пястно-фаланговые суставы (МПС), но также поражалось большое количество других суставов.

Распределение суставов периферических артропатий при воспалительном заболевании кишечника. ЯК, язвенный колит; CD — болезнь Крона; MCP — пястно-фаланговый сустав; PIP, проксимальный межфаланговый сустав; ДИП, дистальный межфаланговый сустав; MTP, плюснефаланговый сустав.

В таблице 4 показано естественное течение периферических артропатий.Тип 1 значительно чаще связан с рецидивом ВЗК, чем тип 2 как для язвенного колита, так и для болезни Крона. Точно так же тип 1 встречается значительно чаще в виде острых, самоограничивающихся эпизодов, чем тип 2 при язвенном колите (83% против 13%, p = 2,6 × 10 ^-8 ) и болезни Крона (79% против 11%). , p = 1,2 × 10 ⁻⁷ ). Эти эпизоды всегда длились менее 10 недель и приводили к исчезновению суставных симптомов. Однако количество эпизодов было выше при болезни Крона: у четырех пациентов с болезнью Крона было более трех эпизодов, тогда как ни у одного из пациентов с язвенным колитом не было более трех.Артропатия 2 типа обычно имела более стойкие симптомы, длящиеся в среднем три года как при язвенном колите, так и при болезни Крона.

Естественная история периферических артропатий 1 и 2 типов

Распределение поражения кишечника при язвенном колите было одинаковым у пациентов с артропатией и без нее. При болезни Крона наблюдалась тенденция к большему поражению толстой кишки артропатией 1 типа, но это не было статистически значимым.

Заболевание суставов требовало лечения в подавляющем большинстве случаев (97% типа 1 и 95% типа 2).Двадцати процентам пациентов с обоими типами артропатии требовалось только простое обезболивание. Однако 40% пациентов с артропатией 1-го типа и 55% с артропатией 2-го типа нуждались в лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а в трех случаях артропатии 1-го типа это предшествовало появлению кишечных симптомов. Значительная часть пациентов также получала лечение глюкокортикоидами (27% с типом 1 и 25% с типом 2). Сульфасалазин широко использовался при спондилоартропатиях, но, поскольку большинство пациентов уже принимали его при ВЗК, его эффекты, модифицирующие симптомы, было невозможно проанализировать при артропатии ВЗК.

Обнаружена значимая связь между артропатией 1 типа и узловатой эритемой и увеитом при язвенном колите или болезни Крона, а также связь только между типом 2 и увеитом (таблица 5). Наблюдалась тенденция к увеличению количества операций у пациентов с артропатией и язвенным колитом, что было значимым для типа 1, если в исследование были включены пациенты, у которых развилась артропатия после операции на подвздошной кишке (p = 0,013). Напротив, пациенты с болезнью Крона и артропатией 1 типа значительно реже нуждались в хирургическом вмешательстве (p = 0.0004). Мы чувствовали, что это может отражать разницу в распространении заболевания в кишечнике между пациентами с заболеваниями суставов и без них. Однако не было значительных различий в степени заболевания язвенным колитом или болезнью Крона между пациентами с артропатией и без нее.

Связь с другими признаками заболевания

Обсуждение

Это исследование показывает, что периферическая артропатия является относительно частым осложнением ВЗК, которое часто требует модификации лечения и часто использования противовоспалительных препаратов, которые сами могут влиять на заболевание кишечника. .Это также предполагает, что с клинической точки зрения разумно подразделить энтеропатическую периферическую артропатию, связанную с ВЗК, в соответствии с критериями, указанными в рамке.

Классификация энтеропатической периферической артропатии

Тип 1 (малосуставной)

• Менее 5 суставов

• Острые, самоограничивающиеся приступы (<10 недель)

• Часто совпадают с рецидивами ВБК

• Сильно связан с внекишечными проявлениями ВЗК

Тип 2 (полиартикулярный)

• Пять или более суставов

• Симптомы обычно сохраняются от месяцев до лет

• Проходит курс, не зависящий от ВЗК

  Связано с увеитом, но не с другими внекишечными проявлениями

Клинически артропатия 1 типа схожа с постдизентерийным реактивным артритом, у большинства пациентов наблюдается самоограничивающееся заболевание, но примерно у 20% возникают постоянные проблемы.17 Артропатия обычно связана с острым рецидивом ВЗК и поддается лечению стероидами и НПВП. В некоторых случаях лечение НПВП начиналось до острого рецидива, что повышает вероятность того, что в небольшом количестве случаев прием НПВП мог быть причиной последующего рецидива. Артропатия 1 типа также тесно связана с другими внекишечными проявлениями, такими как узловатая эритема и увеит.

Естественное течение и клинические ассоциации артропатии 2 типа различаются, особенно если игнорировать пациентов с острым, самоограничивающимся заболеванием суставов (на них приходится два из четырех случаев увеита и один из случаев узловатой эритемы при язвенной болезни). колит, и все они поражены крупным суставом).Точно так же при болезни Крона на эту группу приходился один из случаев увеита. Это говорит о том, что либо они были неправильно классифицированы из-за наличия болезненных суставов, которые не были опухшими и, следовательно, не были частью артропатии (то есть сосуществования артрита 1 типа и артралгии), либо что между ними может быть определенное совпадение. синдромы. В подтверждение этой второй возможности у одного пациента, у которого изначально была типичная артропатия 1 типа, впоследствии развилась значительная полиартропатия с отеком суставов.

Хотя оба типа артропатии обычно проявляются после постановки диагноза ВЗК, 31% артропатий типа 1 при язвенном колите и 24% при болезни Крона проявляются за три года до момента постановки диагноза. Недавние исследования показали, что у 6% пациентов с серонегативной спондилоартропатией разовьется ВЗК, но что у пациентов с нормальной гистологией кишечника на момент артропатии ВЗК не развивается. , 19 Таким образом, может показаться хорошей клинической практикой получение пробы ректальной биопсии у всех пациентов с острым «реактивным» артритом, особенно если он связан с диареей, и следует продолжить исследование кишечника, если нарушение кишечника не проходит.Артропатия 2 типа предшествовала диагностике болезни Крона у двух пациентов, но диагноз был поставлен в течение шести месяцев в рамках общего клинического обследования.

Предыдущие исследования периферической артропатии при ВЗК не показали какой-либо связи с обладанием HLA-B27,6 , 7 , 13 , 14 но их количество было небольшим, и все случаи заболевания периферических суставов рассматривались как единое целое, тогда как наше исследование предполагает, что эти две артропатии следует рассматривать отдельно. В контексте других серонегативных артритов сходство между артропатией 1 типа в этом исследовании и реактивным артритом позволяет предположить, что связь с HLA-B27 вероятна.В отличие от этого, артропатия 2-го типа кажется отдельной сущностью.

Мы считаем, что причиной ВЗК, вероятно, является взаимодействие между генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды.20 Также вероятно, что существует генетическая гетерогенность внутри заболевания, которая определяет его фенотипические характеристики, 20 , 21хотя определение точных фенотипических связей было трудным. Это исследование демонстрирует существование двух различных форм периферической артропатии при ВЗК, которые можно разделить с помощью простой классификации.Использование этой системы может помочь предсказать клиническое течение заболевания суставов и может быть использовано в качестве основы для дальнейших исследований его этиологии.

Благодарности

Доктор Орчард получил грант от Национальной ассоциации по болезни Крона и колита (NACC).

Периферический артрит может возникнуть в любой момент во время новой аксиальной SpA

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на