Что касается лечения гиповитаминоза B12, пациентов, страдающих неврологическими симптомами, следует дифференцировать от пациентов, которые не страдают, поскольку это меняет стратегию лечения.Например, при наличии неврологических симптомов рекомендуется внутримышечные инъекции цианокобаламина через день в течение до трех недель [13]. И наоборот, если его нет, рекомендуется курс лечения три раза в неделю в течение двух недель внутримышечными инъекциями цианокобаламина. Определенные расстройства будут дифференцировать период выздоровления, например, для улучшения неврологических симптомов может потребоваться от шести недель до трех месяцев, в то время как анемии могут потребоваться восемь недель [13].Примечательно, что если присутствует сопутствующий дефицит фолиевой кислоты, сначала необходимо восполнить дефицит B12, чтобы предотвратить подострую комбинированную дегенерацию спинного мозга. Наконец, у пациентов с необратимой причиной гиповитаминоза B12 восполнение запасов следует продолжать бесконечно.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дефицит витамина B12: симптомы, причины и лечение

• Симптомы дефицита витамина B12 включают язвы, опухший язык и усталость.
Дефицит
• B12 часто вызван веганством, болезнью Крона или злокачественной анемией.
• Для лечения дефицита витамина B12 принимайте добавки B12 и ешьте больше продуктов, богатых витамином B12.
• Посетите справочную библиотеку Insider Health Reference для получения дополнительных советов.

Витамин B12 — водорастворимый витамин, который играет важную роль во многих функциях организма, таких как образование красных кровяных телец и функция нервов.Его можно найти в таких продуктах, как говядина, рыба и яйца. Но, несмотря на важность витамина, от 1,5% до 15% населения США в целом испытывает дефицит B12.

Дефицит B12 может вызвать такие симптомы, как усталость и запор, и даже может привести к необратимым неврологическим повреждениям, если его не лечить. Вот как распознать дефицит B12, его возможные причины и варианты лечения.

Симптомы дефицита витамина B12

Симптомы дефицита витамина B12 могут развиваться со временем или возникать внезапно, — говорит Кейли Проктор, сертифицированный диетолог-онколог из Клинического института рака Леонарда при больнице Mission Hospital.Симптомы также могут различаться в зависимости от тяжести дефицита.

Признаки легкого дефицита B12 включают:

Чем дольше дефицит B12 остается без лечения, тем более серьезными и потенциально необратимыми будут симптомы, говорит Элизабет Бейл, зарегистрированный диетолог и основательница Elizabeth Beil Nutrition.

Признаки тяжелого дефицита B12 включают:

• Паралич
• Неврологические осложнения, такие как неустойчивая походка или трудности при ходьбе
• Депрессия
• Деменция

Важно: При своевременном выявлении и лечении многие из симптомов По словам Бейля, дефицит B12 можно устранить, но если его не лечить, неврологические нарушения, приводящие к слабоумию или затруднениям при ходьбе, необратимы.

Что вызывает дефицит витамина B12?

Причины дефицита B12 включают:

• Недостаток витамина B12 в рационе
• Желудочно-кишечные расстройства, препятствующие всасыванию витамина B12, такие как болезнь Крона или целиакия.
• Пагубная анемия, особый вид анемии, которая возникает, когда организм не может усвоить достаточное количество B12. Людям с этим заболеванием не хватает белка, вырабатываемого в желудке, называемого внутренним фактором, который необходим для усвоения витамина B12.

Важно: Пагубная анемия встречается редко и поражает 0,1% населения в целом, однако она составляет от 20% до 50% причин дефицита витамина B12 у взрослых.

Некоторые лекарства также могут препятствовать абсорбции B12 и вызывать его дефицит, в том числе:

• Метформин , который используется для лечения диабета 2 типа.
• Хлорамфеникол — антибиотик, обычно используемый для лечения глазных и ушных инфекций.
• Ингибиторы протонной помпы , такие как Prilosec и Prevacid, используются для лечения кислотного рефлюкса.
• Антагонисты рецептора h3 , такие как Pepcid и Zantac.

• Пожилые люди старше 60 лет , потому что слизистая оболочка желудка вырабатывает меньше желудочной кислоты с возрастом, что ухудшает всасывание B12.
• Лица с желудочно-кишечными расстройствами, такими как болезнь Крона или целиакия .
• Те, кто перенес операцию на желудочно-кишечном тракте, например, операцию на желудочно-кишечном тракте , которая может привести к потере клеток, секретирующих внутренний фактор — белок, вырабатываемый в желудке, который необходим для поглощения витамина B12.
• Вегетарианцы и веганы , которые употребляют минимальное количество продуктов животного происхождения, которые являются одними из наиболее распространенных источников B12.

Диагноз

Если ваш врач подозревает, что у вас может быть дефицит B12, он может провести лабораторный тест для проверки уровня B12 в вашей крови:

• Нормальный уровень B12 в сыворотке составляет от 300 до 900 пг / мл
• От 200 до 300 считается пограничным.
• Уровни ниже 200 считаются низкими и соответствуют дефициту B12.

Лечение дефицита витамина B12

Лечение дефицита витамина B12 обычно зависит от серьезности дефицита и от того, что его вызывает, говорит Проктор. Варианты лечения включают:

• инъекций B12 Дозировка и частота инъекций могут варьироваться, но общие рекомендации — три инъекции в неделю в течение двух недель, хотя некоторым людям, которые не могут адекватно усваивать витамин B12, возможно, потребуется делать регулярные инъекции каждые от одного до трех месяцев.Важно отметить, что инъекции B12 могут вызывать побочные эффекты, такие как головокружение и головные боли.
• Добавки B12 в форме пероральных или сублингвальных таблеток, растворяющихся под языком, являются безрецептурным вариантом лечения для людей, которым не хватает B12 в своем рационе, таких как веганы или вегетарианцы, говорит Бейл.
• Увеличение потребления продуктов с B12 , например:
• Молоко, которое содержит 1,2 микрограмма на чашку
• Яйца, которые содержат 0.6 микрограммов на порцию
• Лосось, который содержит 4,8 микрограмма на 3 унции
• Сыр, содержащий 0,9 микрограмма на унцию

Важно: Рекомендуемое дневное количество витамина B12 для взрослых составляет 2,4 микрограмма. Поскольку B12 — водорастворимый витамин, он обычно считается безопасным даже в более высоких дозах, и верхнего предела нет.

Самый быстрый способ поднять уровень B12 — делать инъекции. По словам Бейля, те, кто принимает добавки или увеличивают потребление продуктов B12, должны увидеть улучшение симптомов в течение 6-12 месяцев.

Insider’s takeaway

Дефицит витамина B12 может быть вызван желудочно-кишечным расстройством или недостатком B12 в вашем рационе. Признаки дефицита B12 включают слабость, утомляемость, покалывание или онемение в руках и ногах. Симптомы обратимы, если адекватно лечить на ранней стадии с помощью инъекций B12 или пищевых добавок.

Ассоциация биохимического дефицита B12 с терапией метформином и добавками витамина B12

Резюме

ЦЕЛЬ Описать распространенность биохимического дефицита B ₁₂ у взрослых с диабетом 2 типа, принимающих метформин, по сравнению с теми, кто не принимает метформин, и теми, у кого нет диабета и выясните, изменяются ли эти отношения добавками витамина B ₁₂ .

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ данных Национального исследования здоровья и питания (NHANES) о взрослых в США старше 50 лет с ( n = 1,621) или без него ( n = 6867) , 1999–2006 гг. Диабет 2 типа был определен как клинический диагноз после 30 лет без начала инсулиновой терапии в течение 1 года. Пациенты с диабетом были классифицированы в соответствии с их текущим употреблением метформина. Биохимический дефицит B ₁₂ определяли как сывороточные концентрации B ₁₂ ≤148 пмоль / л, а пограничный дефицит определяли как> 148 до ≤221 пмоль / л.

РЕЗУЛЬТАТЫ Биохимический дефицит B ₁₂ присутствовал у 5,8% лиц с диабетом, принимавших метформин, по сравнению с 2,4% тех, кто не принимал метформин ( P = 0,0026) и 3,3% тех, кто не принимал диабет ( P = 0,0002). Среди пациентов с диабетом использование метформина было связано с биохимическим дефицитом B ₁₂ (скорректированное отношение шансов 2,92; 95% ДИ 1,26–6,78). Потребление любой добавки, содержащей B ₁₂ , не было связано со снижением распространенности биохимического дефицита B ₁₂ среди людей с диабетом, тогда как потребление любой добавки, содержащей B ₁₂ , было связано с сокращением на две трети среди тех, кто без диабета.

ВЫВОДЫ Терапия метформином связана с более высокой распространенностью биохимического дефицита B ₁₂ . Количество B ₁₂ , рекомендованное Институтом медицины (IOM) (2,4 мкг / день), и количество доступных поливитаминов общего назначения (6 мкг) может оказаться недостаточным для устранения этого дефицита у людей с диабетом.

Хорошо известно, что риски диабета 2 типа и дефицита B ₁₂ увеличиваются с возрастом (1,2). Последние национальные данные оценивают 21.2% распространенности диагностированного диабета среди взрослых ≥65 лет и 6 и 20% распространенности биохимического дефицита B ₁₂ (сыворотка B ₁₂ <148 пмоль / л) и пограничного дефицита (сыворотка B ₁₂ ≥148 –221 пмоль / л) среди взрослых старше 60 лет (3,4).

Сообщалось, что лекарство от диабета метформин вызывает снижение сывороточных концентраций B ₁₂ . В первом испытании эффективности ДеФронзо и Гудман (5) продемонстрировали, что, хотя метформин обеспечивает лучший контроль уровней гликозилированного гемоглобина и уровня глюкозы в плазме натощак по сравнению с глибуридом, концентрации B ₁₂ в сыворотке были снижены на 22% по сравнению с плацебо и на 29%. по сравнению с терапией глибуридом после 29 недель лечения.Недавнее рандомизированное контрольное исследование, предназначенное для изучения временной взаимосвязи между метформином и сывороткой B ₁₂ , обнаружило снижение уровня B ₁₂ в сыворотке на 19% по сравнению с плацебо через 4 года (6). Несколько других рандомизированных контрольных исследований и перекрестных исследований сообщили о снижении B ₁₂ в диапазоне от 9 до 52% (7–16). Хотя классический дефицит B ₁₂ проявляется такими клиническими симптомами, как анемия, периферическая невропатия, депрессия и когнитивные нарушения, эти симптомы обычно отсутствуют у лиц с биохимическим дефицитом B ₁₂ (17).

Несколько исследователей дали рекомендации по скринингу людей с диабетом 2 типа на метформине на предмет сывороточного уровня B ₁₂ (6,7,14–16,18–21). Однако никаких официальных рекомендаций ни от медицинского сообщества, ни от Целевой группы служб профилактики США не было. Высокодозная инъекционная терапия B ₁₂ успешно использовалась для коррекции вызванного метформином снижения сывороточного уровня B ₁₂ (15,21,22). Об использовании добавок B ₁₂ среди пациентов с диабетом 2 типа на метформине в национальной репрезентативной выборке и их потенциальном защитном эффекте против биохимического дефицита B ₁₂ не сообщалось.Поэтому целью настоящего исследования является использование репрезентативного национального обследования здоровья и питания (NHANES) населения для определения распространенности биохимического дефицита B ₁₂ среди лиц с диабетом 2 типа ≥50 лет, принимающих метформин, по сравнению с люди с диабетом 2 типа, не принимающие метформин, и люди без диабета, и изучить, как эти отношения изменяются при потреблении добавки B ₁₂ .

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзор дизайна

NHANES — национально репрезентативная выборка неинституционализированного U.Популяция S. с целевой избыточной выборкой взрослых в США старше 60 лет, афроамериканцев и латиноамериканцев. Детали этих обзоров описаны в другом месте (23). Все участники дали письменное информированное согласие, и протокол опроса был одобрен наблюдательной комиссией с участием людей.

Условия и участники

В наше исследование были включены взрослые ≥50 лет из NHANES 1999–2006 гг. Участники с положительными результатами теста на антитела к ВИЧ, высоким уровнем креатинина (> 1,7 мг / дл для мужчин и> 1.5 мг / дл для женщин), а инъекции по рецепту B ₁₂ были исключены из анализа. Участники, которые сообщили о предиабете или пограничном диабете ( n = 226), были исключены, потому что они не могли быть окончательно сгруппированы как имеющие или не страдающие диабетом 2 типа. Мы также исключили беременных женщин, лиц с диабетом 1 типа и женщин без диабета, принимающих метформин. Основываясь на клинических аспектах, описанных Американской диабетической ассоциацией, и предыдущей работе NHANES, те, кому поставили диагноз до 30 лет и начали инсулинотерапию в течение 1 года после постановки диагноза, были классифицированы как страдающие диабетом 1 типа (24,25).Статус диабета 2 типа у взрослых был разделен на да / нет. Участники, которые сообщили о том, что врач поставил диагноз после 30 лет (исключая гестационный диабет) и не начали терапию инсулином в течение 1 года после постановки диагноза, были классифицированы как пациенты с диабетом 2 типа.

Результаты и последующее наблюдение

Первичным результатом был биохимический дефицит B ₁₂ , определяемый концентрациями B ₁₂ в сыворотке. Уровни B ₁₂ в сыворотке определяли количественно с использованием набора для радиоанализа Quantaphase II фолиевой кислоты / витамина B ₁₂ от Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA).Мы определили биохимический дефицит B ₁₂ как сывороточные уровни ≤148 пмоль / л, пограничный дефицит как сывороточный B ₁₂ > 148 до ≤221 пмоль / л и нормальный как> 221 пмоль / л (26).

Основным источником интереса было использование метформина. Используя данные, собранные в вопроснике по рецептурным лекарствам, пациенты с диабетом 2 типа были классифицированы как принимающие в настоящее время терапию метформином (отдельно или в составе комбинированной терапии) по сравнению с теми, кто в настоящее время не принимает метформин. Продолжительность терапии метформином была использована для оценки взаимосвязи между продолжительностью терапии метформином и биохимическим дефицитом B ₁₂ .В окончательном анализе были использованы две контрольные группы, чтобы можно было сравнить пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, с пациентами с диабетом 2 типа, не принимающими метформин, и пациентами без диабета.

Чтобы определить, модифицируется ли связь между метформином и биохимическим дефицитом B ₁₂ за счет дополнительного приема B ₁₂ , были использованы данные из вопросника по диетическим добавкам. Информация о дозе и частоте использовалась для расчета среднего суточного потребления дополнительных B ₁₂ .Мы отнесли дополнительный прием B ₁₂ к категории 0 мкг (без добавки B ₁₂ ),> 0–6 мкг,> 6–25 мкг и> 25 мкг. Группа с более низким потреблением,> 0–6 мкг, включает 6 мкг, количество витамина B ₁₂ , обычно содержащееся в поливитаминах, отпускаемых без рецепта, и 2,4 мкг, суточное количество, рекомендованное IOM для всех взрослых старше 50 лет. возраст для употребления с добавками или обогащенной пищей (1). Следующая группа,> 6–25 мкг, включает 25 мкг, количество, доступное во многих поливитаминах, предназначенных для пожилых людей.Самая высокая группа содержит количество, содержащееся в высоких дозах добавок витамина B.

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) и SUDAAN версии 10.1 (Research Triangle Park, Дарем, Северная Каролина). Веса и дисперсия выборки применялись на протяжении всего анализа, чтобы получить репрезентативную выборку населения США в возрасте ≥50 лет.

Процедуры обследования SAS и «описание процесса» SUDAAN были использованы для оценки средних значений и пропорций.SUDAAN «перекрестная таблица» использовалась для оценки взвешенной распространенности с поправкой на возраст, расу и пол. Тесты значимости были выполнены с использованием тестов t для непрерывных переменных и критерия χ ² для категориальных переменных. Связанный с населением риск использования метформина в связи с биохимическим дефицитом B ₁₂ был рассчитан на основе данных поперечного сечения с использованием уравнения Флейсса (27).

Политомическая логистическая регрессия была выполнена в SUDAAN с использованием «proc multilog» с трехуровневым результатом состояния B ₁₂ (дефицит витамина B ₁₂ , пограничный дефицит и нормальный) для оценки связи ранее идентифицированных факторов риска с биохимическим B ₁₂ дефицит и пограничный дефицит в нашей исследуемой популяции.Факторы риска, ранее идентифицированные для биохимического дефицита B ₁₂ , оценивались как переменные воздействия вместе с терапией метформином в полной модели и включали возраст, расовую / этническую принадлежность, пол, ИМТ (рассчитанный как вес в килограммах, разделенный на рост в квадратных метрах) и использование ингибиторов протонной помпы, блокаторов H ₂ , антацидов, добавок B ₁₂ , алкоголя и табака (12,28). Окончательная политомическая логистическая модель с поправкой на возраст, ИМТ, инсулин и использование добавки B ₁₂ .Употребление алкоголя и курение не могли быть включены в модель, поскольку отсутствовало> 60% ответов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В конечном итоге в США было 575 взрослых людей старше 50 лет с диабетом 2 типа, принимавших метформин, 1046 пациентов с диабетом 2 типа, не принимавших метформин, и 6 867 пациентов без диабета. Демографические и биологические характеристики групп представлены в таблице 1. Среди пользователей метформина средний возраст составлял 63,4 ± 0,5 года, 50,3% были мужчинами, 66,7% — белыми неиспаноязычными языками и 40.7% использовали добавку, содержащую B ₁₂ . Средняя продолжительность приема метформина составляла 5 лет. По сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, не принимавшими метформин, потребители метформина были моложе ( P <0,0001), сообщали о более низкой распространенности использования инсулина ( P <0,001) и имели более короткую продолжительность диабета ( P = 0,0207). По сравнению с людьми без диабета, у пользователей метформина была более высокая доля небелых расовых групп ( P <0,0001), более высокая доля ожирения ( P <0.0001), более низкая распространенность макроцитоза ( P = 0,0017), более низкая распространенность дополнительного употребления фолиевой кислоты ( P = 0,0069), более низкая распространенность дополнительного приема витамина B ₁₂ ( P = 0,0180) и более низкая распространенность использования добавок кальция ( P = 0,0002). Наблюдалась двукратная разница в распространенности анемии среди людей с диабетом 2 типа по сравнению с теми, у кого не было диабета, и не было разницы между группами с диабетом.

Демографические и биологические характеристики U.S. взрослые ≥50 лет: NHANES 1999–2006

Среднее геометрическое значение концентрации B ₁₂ в сыворотке крови среди лиц с диабетом 2 типа, принимающих метформин, составляло 317,5 пмоль / л. Это было значительно ниже, чем средняя геометрическая концентрация у людей с диабетом 2 типа, не принимающих метформин (386,7 пмоль / л; P = 0,0116), и у лиц без диабета (350,8 пмоль / л; P = 0,0011). Как видно на рис.1, взвешенная распространенность биохимического дефицита B ₁₂ с поправкой на возраст, расу и пол составила 5.8% пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, 2,2% пациентов с диабетом 2 типа, не принимающих метформин ( P = 0,0002), и 3,3% пациентов без диабета ( P = 0,0026). Среди трех вышеупомянутых групп пограничный дефицит присутствовал у 16,2, 5,5 и 8,8% соответственно ( P <0,0001). Применение формулы Флейсса для расчета атрибутивного риска на основе перекрестных данных (27) среди всех случаев биохимического дефицита B ₁₂ , 3.5% случаев были связаны с использованием метформина; а среди пациентов с диабетом 41% случаев дефицита были связаны с использованием метформина. Когда распространенность биохимического дефицита B ₁₂ среди лиц с диабетом, принимающих метформин, была проанализирована по продолжительности терапии метформином, не было отмечено заметного увеличения распространенности биохимического дефицита B ₁₂ по мере увеличения продолжительности использования метформина. Распространенность биохимического дефицита B ₁₂ составила 4 человека.1% среди тех, кто принимает метформин <1 года, 6,3% среди тех, кто принимает метформин ≥1–3 года, 4,1% среди тех, кто принимает метформин> 3-10 лет, и 8,1% среди тех, кто принимает метформин> 10 лет ( P = 0,3219 для <1 года против> 10 лет). Точно так же не было явного увеличения распространенности пограничного дефицита по мере увеличения продолжительности использования метформина (15,9% среди тех, кто принимал метформин> 10 лет против 11,4% среди тех, кто принимал метформин <1 года; P = 0,4365).

Взвешенная распространенность биохимического дефицита B ₁₂ и пограничного дефицита с поправкой на возраст, расу и пол у взрослых в США ≥50 лет: NHANES 1999–2006. Черные столбцы — это пациенты с диабетом 2 типа, принимающие метформин, серые столбцы — пациенты с диабетом 2 типа, не принимающие метформин, а белые столбцы — пациенты без диабета. * P = 0,0002 по сравнению с диабетом 2 типа на метформине. † P <0,0001 по сравнению с диабетом 2 типа на метформине. ‡ P = 0.0026 по сравнению с диабетом 2 типа на метформине.

В таблице 2 представлен стратифицированный анализ взвешенной распространенности биохимического дефицита B ₁₂ и пограничного дефицита при использовании добавок B ₁₂ . Для людей без диабета использование добавки B ₁₂ было связано с примерно на 66,7% более низкой распространенностью как биохимического дефицита B ₁₂ (4,8 против 1,6%; P <0,0001), так и пограничного дефицита (16,6 против 5,5%). ; P <0,0001). Уменьшение распространенности биохимического дефицита B ₁₂ наблюдалось на всех уровнях дополнительного приема B ₁₂ по сравнению с теми, кто не принимал добавки.Среди пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, использование добавок не было связано со снижением распространенности биохимического дефицита B ₁₂ (5,6 против 5,3%; P = 0,9137) или пограничного дефицита (15,5 против 8,8%). ; P = 0,0826). Среди потребителей метформина, которые также принимали добавки, у тех, кто потреблял> 0–6 мкг B ₁₂ , преобладание биохимического дефицита B ₁₂ составляло 14,1%. Однако потребление добавки, содержащей> 6 мкг B ₁₂ , было связано с преобладанием биохимического дефицита B ₁₂ , равного 1.8% ( P = 0,0273 для линейного тренда). Аналогичные тенденции наблюдались в связи дополнительного приема B ₁₂ и распространенности пограничного дефицита. Для людей с диабетом 2 типа, не принимающих метформин, использование добавок также не было связано со снижением распространенности биохимического дефицита B ₁₂ (2,1 против 2,0%; P = 0,9568), но было связано со снижением на 54%. по распространенности пограничной недостаточности (7,8 против 3,4%; P = 0.0057 для линейного тренда).

Сравнение среднесуточного потребления добавок B ₁₂ по взвешенной распространенности биохимического дефицита B ₁₂ (сыворотка B ₁₂ ≤148 пмоль / л) и пограничного дефицита (сыворотка B ₁₂ > 148 до ≤221 пмоль / л) среди взрослых в США ≥50 лет: NHANES 1999–2006

Таблица 3 демонстрирует связь различных факторов риска с биохимическим дефицитом B ₁₂ . Терапия метформином была связана с биохимическим дефицитом B ₁₂ (отношение шансов [OR] 2.89; 95% ДИ 1,33–6,28) и пограничного дефицита (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,31–4,12) в грубой модели (результаты не показаны). После поправки на возраст, ИМТ, использование инсулина и добавок метформин сохранил значительную связь с биохимическим дефицитом B ₁₂ (OR 2,92; 95% ДИ 1,28–6,66) и пограничным дефицитом (OR 2,16; 95% ДИ 1,22–3,85) . Как и в таблице 2, добавки B ₁₂ защитили от пограничного состояния (OR 0,43; 95% CI 0,23–0,81), но не были биохимическими, дефицит B ₁₂ (OR 0.76; 95% ДИ 0,34–1,70) среди пациентов с диабетом 2 типа. Среди тех, у кого не было диабета, использование добавки B ₁₂ было примерно на 70% защитным от биохимического дефицита B ₁₂ (OR 0,26; 95% ДИ 0,17–0,38) и пограничного дефицита (OR 0,27; 95% ДИ 0,21–0,35).

Политомическая логистическая регрессия для потенциальных факторов риска биохимического дефицита B ₁₂ дефицит и пограничный дефицит среди взрослых в США ≥50 лет: NHANES 1999–2006, ИЛИ (95% ДИ)

ВЫВОДЫ

МОМ выделила выявление и диагностика дефицита B ₁₂ как приоритетная тема для исследований (1).Наши результаты позволяют сделать несколько выводов, которые усложняют и усложняют исследование B ₁₂ и его связь с диабетом, а также предлагают новое понимание преимуществ добавок B ₁₂ . Наши данные подтверждают взаимосвязь между метформином и сниженными уровнями B ₁₂ в сыворотке, превышающими фоновую распространенность биохимического дефицита B ₁₂ . Наши данные показывают, что потребление> 0–6 мкг B ₁₂ , что включает дозу, наиболее часто встречающуюся в безрецептурных поливитаминах, было связано с сокращением на две трети биохимического дефицита B ₁₂ и пограничным уровнем дефицит среди взрослых без диабета.Об этой связи ранее сообщалось с данными NHANES и Framingham по населению (4,29). Напротив, мы не обнаружили, что> 0–6 мкг B ₁₂ было связано со снижением распространенности биохимического дефицита B ₁₂ или пограничного дефицита среди взрослых с диабетом 2 типа, принимающих метформин. Это наблюдение предполагает, что метформин снижает уровень B ₁₂ в сыворотке по механизму, который является дополнительным по отношению к механизму у пожилых людей или отличается от него. Также возможно, что метформин может усугубить дефицит у пожилых людей с низким уровнем B ₁₂ в сыворотке крови.Размер нашей выборки был слишком мал, чтобы определить, какое количество> 6 мкг было связано с максимальной защитой, но мы обнаружили тенденцию доза-ответ.

Мы были удивлены, обнаружив, что люди с диабетом 2 типа, не принимающие метформин, имели самую низкую распространенность биохимического дефицита B ₁₂ . Возможно, что эти люди могут обращаться за медицинской помощью чаще, чем население в целом, и поэтому проходят лечение от их биохимического дефицита B ₁₂ . Или, возможно, из-за того, что у этой популяции была более длительная продолжительность диабета и более высокая доля потребителей инсулина по сравнению с пользователями метформина, они были переведены с метформина на другие методы лечения диабета из-за низких концентраций B ₁₂ в сыворотке или неконтролируемых уровней глюкозы и этих новых лечение может увеличить сывороточные концентрации B ₁₂ .Несмотря на наблюдаемые эффекты метформина на сывороточные уровни B ₁₂ , остается неясным, является ли это снижение проблемой для общественного здравоохранения. Учитывая, что риск развития диабета в течение жизни составляет один из трех, а метформин является вмешательством первой линии, важно улучшить наше понимание влияния перорального приема витамина B ₁₂ на биохимический дефицит, связанный с метформином (20, 21).

Сильные стороны этого исследования включают национально репрезентативную популяционную выборку, подробную информацию об использовании добавок и соответствующие биохимические маркеры.Это первое исследование, в котором использовалась национально репрезентативная выборка для изучения связи между концентрацией B ₁₂ в сыворотке крови, статусом диабета и использованием метформина, а также для изучения того, как эта взаимосвязь может быть изменена добавлением витамина B ₁₂ . Доступные данные об использовании добавок предоставили конкретную информацию о дозе и частоте. Этот аспект NHANES позволил нам наблюдать зависимость доза-ответ в таблице 2 и сравнить ее в трех наших группах исследования.

Это исследование также имеет ограничения. Во-первых, NHANES — это перекрестное исследование, и оно не может оценивать время как фактор, и поэтому результаты представляют собой ассоциации, а не причинно-следственные связи. Второе ограничение возникает в нашем определении биохимического дефицита B ₁₂ . Нет единого мнения о том, как определить нормальный и низкий уровни B ₁₂ в сыворотке. Некоторые исследователи включают в определение функциональный биомаркер метилмалоновую кислоту (ММА), но это еще не согласовано (30–34).Недавно на круглом столе NHANES было предложено, чтобы определения биохимического дефицита B ₁₂ включали один биомаркер (сыворотка B ₁₂ или голотранскобаламин) и один функциональный биомаркер (MMA или общий гомоцистеин) для решения проблем с чувствительностью и специфичностью отдельных биомаркеров. . Однако они также указали на необходимость дополнительных исследований того, как биомаркеры связаны в общей популяции, чтобы предотвратить ошибочную классификацию (34). ММА измерялась только в течение шести лет нашего исследования; у одной трети участников нашего окончательного анализа отсутствовали уровни ММА в сыворотке.Более того, недавно сообщалось, что значения ММА значительно выше у пожилых людей с диабетом по сравнению с пожилыми людьми без диабета даже при контроле сывороточных концентраций B ₁₂ и возраста, что позволяет предположить, что наличие диабета может независимо увеличивать уровни MMA ( 35). Это уникальное свойство ММА у пожилых людей с диабетом делает его непригодным для определения биохимического дефицита B ₁₂ в наших конкретных группах населения. Наше исследование также может быть предметом ошибочной классификации.NHANES не делает различий между диабетом 1 и 2 типа в опросах; наше определение не может охватывать только взрослых с диабетом 2 типа. Кроме того, мы использовали ответы на вопрос «Был ли вам поставлен врачом диагноз диабета», чтобы классифицировать участников как страдающих или не страдающих диабетом. Таким образом, нам не удалось выявить невыявленный диабет. Наконец, мы смогли оценить только текущее употребление метформина. Мы не можем определить, использовали ли когда-либо пользователи неметформин метформин или не использовали его во время опроса.

Наши данные позволяют сделать несколько важных выводов. Во-первых, существует четкая связь между метформином и биохимическим дефицитом B ₁₂ у взрослых с диабетом 2 типа. Этот анализ показывает, что 6 мкг B ₁₂ , предлагаемого в большинстве поливитаминов, связаны со снижением на две трети биохимического дефицита B ₁₂ в общей популяции, и что эта же доза не связана с защитой от биохимического B ₁₂ дефицит у лиц с диабетом 2 типа, принимающих метформин.Наши результаты имеют значение для общественного здравоохранения и клинические последствия, предполагая, что ни 2,4 мкг (текущая рекомендация МОМ для ежедневного приема B ₁₂ ), ни 6 мкг (количество, содержащееся в большинстве поливитаминов) не является достаточным для людей с диабетом 2 типа, принимающих метформин.

Этот анализ свидетельствует о необходимости дальнейших исследований. Один из планов исследования мог бы заключаться в выявлении лиц с биохимическим дефицитом B ₁₂ и рандомизации их для хронического приема различных доз дополнительного B ₁₂ с последующей оценкой любого улучшения сывороточных концентраций B ₁₂ и / или клинических исходов.В другом дизайне будут использоваться существующие когорты для определения клинических исходов, связанных с биохимическим дефицитом B ₁₂ , и того, как на них влияют добавки B ₁₂ в различных дозах. Учитывая, что значительная часть населения в возрасте ≥50 лет имеет биохимический дефицит B ₁₂ и что у людей с диабетом, принимающих метформин, наблюдается еще более высокая доля биохимического дефицита B ₁₂ , мы предполагаем, что поддержка дальнейших исследований является разумной. приоритет.

Благодарности

Это исследование было поддержано частными пожертвованиями Школе общественного здравоохранения Роллинза Университета Эмори. О других потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

L.R. исследовал данные, участвовал в обсуждении и написал рукопись. Y.P.Q. исследовал данные, участвовал в обсуждениях, рецензировал и редактировал рукопись. R.S.W., J.V.G. и G.P.O. участвовал в обсуждении, рецензировал и редактировал рукопись.G.P.O. имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Авторы благодарят доктора Теодора М. Джонсона, II (Медицинский факультет Университета Эмори) за предложение изучить роль метформина в биохимическом дефиците B ₁₂ . Доктор Джонсон не получил компенсации за свой вклад. Авторы также благодарят участников NHANES за их участие в этом исследовании.

• Получено 17 августа 2011 г.
• Принято 30 октября 2011 г.

• © 2012 Американской диабетической ассоциацией.

Список литературы

1. ↵

   Институт медицины. Совет по продовольствию и питанию. Рекомендуемая диета: тиамин, рибофлавин, ниацин, витамин B6, фолат, витамин B12, пантотеновая кислота, биотин и холин. Вашингтон, округ Колумбия, National Academy Press, 1998

2. ↵
3. ↵

   Центры по контролю и профилактике заболеваний.Национальный информационный бюллетень по диабету: национальные оценки и общая информация о диабете и преддиабете в США. Атланта, Джорджия, Департамент здравоохранения и социальных служб, 2011 г.

4. ↵
5. ↵
6. ↵
7. ↵
12. ↵
14. ↵
15. ↵
16. ↵
19. ↵
20. ↵
21. ↵
22. ↵

    Центры по контролю и профилактике заболеваний. Анкета национального обследования состояния здоровья и питания (или протокол обследования, или лабораторный протокол) . Атланта, штат Джорджия, Национальный центр статистики здравоохранения, 2010 г.

23. ↵
24. ↵
25. ↵
26. ↵
27. ↵
28. ↵
29. ↵
33. ↵
34. ↵14 9002
35. ВОЗ / УООН. Железодефицитная анемия: оценка, профилактика и контроль. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2001

Дефицит витамина B12 — обзор

Витамин B

Витамин B _{12 Дефицит} является основной причиной нескольких синдромов пищевой оптической невропатии.Оптическая нейропатия может быть начальным проявлением у пациента, когда отсутствуют другие неврологические признаки дефицита витамина B ₁₂ , такие как периферическая невропатия и деменция. Мужчины составляют 80% больных. ⁶

Дефицит витамина B ₁₂ Дефицит витамина B и его осложнения чаще наблюдаются при злокачественной анемии, аутоиммунном заболевании, вызванном антителами к париетальным клеткам и антителами против внутреннего фактора, которые ингибируют выработку внутреннего фактора, необходимого для абсорбции витамин B ₁₂ в подвздошной кишке.Пагубная анемия чаще всего встречается у белых людей среднего и пожилого возраста. Оптическая нейропатия может быть начальным признаком пернициозной анемии, предшествующей развитию мегалобластной анемии и даже демиелинизации нижнего шейного и верхнего отдела грудной клетки задней колонны и лейкоэнцефалопатии. Пациенты с пернициозной анемией и отсутствием визуальных симптомов могут иметь аномальные зрительные вызванные потенциалы (ЗВП), указывающие на субклинические поражения зрительного нерва, поражения зрительного перекреста или и то, и другое. ¹

Дефицит витамина B ₁₂ приводит к повышенным уровням метилмалонилкофермента A (CoA), который препятствует синтезу жирных кислот, что приводит к аномальному образованию миелина. ^{7, 8} Эта субклиническая оптическая нейропатия может быть обнаружена по задержке задержки P100. Также постулируется, что дефицит витамина B ₁₂ изменяет окислительный метаболизм. Это вызывает снижение уровня сукцинил-КоА, неотъемлемого компонента цикла Креба. Считается, что нарушение окислительного метаболизма приводит к повышению уровня метилтетрагидрофолата (MTHF), необходимого для превращения гомоцистеина в метионин. Как агонист каинатных рецепторов, MTHF вызывает чрезмерную деполяризацию ^{9, 10} и истощение аденозинтрифосфата (АТФ). ^{11, 12}

Поскольку парворетинальные ганглиозные клетки ¹³ папилломакулярного пучка имеют более высокую потребность в энергии, чем магноганглиозные клетки, ¹⁴ папилломакулярный пучок будет больше всего затронут дефицитом АТФ, вторичным по отношению к витамину B ₁₂ дефицит. Эта уязвимость может объяснить развитие цекоцентральной скотомы при дефиците витамина B ₁₂ оптической нейропатии. Дефицит АТФ также может объяснить начало оптической невропатии, когда другие неврологические признаки отсутствуют.Более того, дефицит АТФ может быть возможным механизмом, объясняющим LHON, табачно-алкогольную амблиопию и другие токсические нейропатии зрительного нерва. ⁵

Диагностическая оценка подозреваемого дефицита витамина B ₁₂ состоит из проверки уровня кобаламина в сыворотке крови и уровней метилмалоната и гомоцистеина в сыворотке. Метаболиты, метилмалонат и гомоцистеин, хотя и не специфичны для дефицита кобаламина, могут помочь установить диагноз дефицита кобаламина, когда уровень кобаламина в сыворотке находится в диапазоне от низкого до нормального (от 200 до 350 пг / мл). ⁴ Витамин B ₁₂ Уровни ниже 100 пг / мл часто вызывают неврологические проявления. Антитела против париетальных клеток, которые более чувствительны, и антитела против внутреннего фактора, которые более специфичны, могут использоваться для идентификации пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом. Затем следует определить причину дефицита витамина B ₁₂ с помощью теста Шиллинга, чтобы определить степень мальабсорбции кобаламина. Поскольку дефицит кобаламина связан с мегалобластной анемией, необходимо провести полный анализ крови и исследование мазка периферической крови для выявления макроцитоза с использованием макроовалоцитов и гиперсегментированных нейтрофилов. ⁴

Лечение дефицита витамина B ₁₂ — это цианокобаламин по 1000 мкг внутримышечно три раза в неделю в течение первых 2 недель с последующей поддерживающей терапией от 500 до 1000 мкг внутримышечно ежемесячно. Эта заместительная терапия в большинстве случаев длится всю жизнь. У некоторых пациентов, которые прекращают поддерживающую терапию, могут возникать рецидивы неврологических симптомов. Преодоление симптомов и признаков лучше при ранней и агрессивной терапии. Терапия высокими дозами фолиевой кислоты корректирует мегалобластную анемию, вызванную дефицитом кобаламина, но не улучшает и даже может усугубить неврологическое заболевание. ⁴

Дефицит витамина B12 как причина тяжелых неврологических симптомов у младенцев, вскармливаемых грудью — клинический случай | Итальянский педиатрический журнал

Первое описание дефицита витамина B ₁₂ (кобаламин cbl) у младенцев было опубликовано в 1962 году Jadhav et al. [10] на основе шести случаев младенцев в возрасте 7–12 месяцев с регрессом развития и мегалобластной анемией. В последующих публикациях описывались похожие симптомы, как у нашего пациента, вызванные дефицитом кобаламина, которые быстро купировались заместительной терапией.Все случаи, описанные в литературе, включая случай, обсуждаемый ниже, кормились исключительно грудным молоком. Это связано с тем, что наиболее частая причина дефицита кобаламина у младенцев является вторичной по отношению к материнскому дефициту, вызванному вегетарианской диетой или нарушением всасывания кобаламина из желудочно-кишечного тракта [11, 12]. Обычно это связано с материнской болезнью Аддисона-Бирмера, как в нашем исследовании [4, 11, 12]. Для абсорбции кобаламина требуется связывание с внутренним фактором (IF, также называемым фактором Кастла), продуцируемым париетальными клетками желудка, а комплекс витамина B ₁₂ -IF абсорбируется в последнем отделе тонкой кишки.Хотя болезнь Аддисона-Бирмера относят к злокачественной анемии, это заболевание не обязательно сосуществует с анемией, как в представленной статье.

Суточная потребность в витамине B ₁₂ у новорожденных и младенцев составляет от 0,1 до 0,4 мкг. Эта потребность полностью удовлетворяется за счет средней концентрации кобаламина в грудном молоке (около 0,42 мкг / л) при условии отсутствия дефицита у матери [11]. Следовательно, даже краткосрочные изменения в метаболизме B ₁₂ у матери впоследствии приводят к дефициту кобаламина у младенцев из-за низкой концентрации B ₁₂ в грудном молоке [12].

Симптомы дефицита кобаламина у младенцев, вскармливаемых грудью, обычно проявляются через 4–8 месяцев после рождения [6]. Поздняя диагностика может быть связана с отсутствием специфических симптомов, особенно при субклинических формах. Соответствующий диагноз должен основываться на мегалобластной анемии, сосуществующей с неврологическими симптомами, такими как регресс в развитии, апатия, гипотония или снижение контакта с ребенком. Однако следует отметить, что анемия может быть нормоцитарной, что может сопровождаться дефицитом железа.Часто это также связано с бледно-желтоватым окрашиванием кожи и атрофией язычных сосочков. Еще одним важным симптомом является затруднение отлучения от груди и рвота после приема пищи, отличной от грудного молока [1, 6]. В случае одновременного возникновения вышеуказанных симптомов и мегалобластной анемии необходимо проверить уровень витамина B ₁₂ в сыворотке крови. Некоторые исследователи предлагают расширить диагностику тестами на уровень метилмалоновой кислоты в моче или крови [13]. Концентрация метилмалоновой кислоты является очень чувствительным индикатором метаболизма кобаламина, особенно в случае субклинических нарушений, когда уровень кобаламина в сыворотке крови или показатели красной крови находятся в пределах нормы.Кобаламин действует как кофактор при превращении метилмалонил-КоА в сукцинат-КоА, поэтому в случае дефицита кобаламина в организме накапливается метилмалоновая кислота, что было представлено в нашем исследовании [4, 11, 14].

Типичная терапия дефицита витамина B ₁₂ у младенцев основана на внутримышечных инъекциях кобаламина. В литературе можно найти различные планы с различными схемами лечения и схемами дозирования [15]. Дополнительные добавки с использованием препаратов железа могут быть рассмотрены для предотвращения развития дефицита железа, поскольку потребность в железе значительно возрастает из-за усиленного кроветворения [6].Клинические исследования показывают, что немедленное улучшение состояния младенца достигается в течение 5-7 дней после начала терапии витамином B ₁₂ . У нашего пациента улучшение наиболее заметно в снижении апатии и сонливости, а также в нормализации мышечного тонуса и аппетита [4,5,6]. Результаты биохимических и гематологических тестов также значительно улучшились (в основном, уровень эритроцитов и MCV).

Витамин B ₁₂ , как известно, принимает участие в двух реакциях в организме человека.Первый — это метилирование гомоцистеина до метионина, в котором витамин B ₁₂ действует как кофактор. Во второй реакции кобаламин участвует в превращении метилмалонил-КоА в сукцинат-КоА. Дефицит витамина B ₁₂ замедляет эту реакцию и вызывает накопление в организме соединений-предшественников, в том числе метилмалонил-КоА, что и было обнаружено в представленном случае. Согласно Френкелю [16], дефицит витамина B ₁₂ приводит к синтезу аномальных жирных кислот, которые становятся частью структуры миелиновых оболочек нейронов, вызывая неврологические расстройства.Наиболее распространенные теории, объясняющие невропатию, вторичную по отношению к дефициту кобаламина, были сосредоточены на упомянутых выше реакциях, когда метилмалоновая кислота и гомоцистеин воспринимались как нейротоксины, действующие на центральную и периферическую нервную систему [4, 5]. Однако имеющиеся результаты исследований не показали корреляции между концентрацией указанных веществ и выраженностью изменений в нервной системе [17].

Нейродегенеративные симптомы, связанные с дефицитом витамина B ₁₂ , описаны в доступных публикациях как подострая энцефалопатия, которая в основном поражает белое вещество.Гистологически витамин B ₁₂ -зависимая энцефалопатия может быть охарактеризована как губчатая васкулизация, интрамиелиновый и интерстициальный отек белого вещества, аксонов и головного мозга с повреждением аксонов, особенно спинного мозга [18]. У крыс, подвергшихся полной гастрэктомии, указанные изменения в центральной нервной системе вызвали значительное снижение нервной сигнализации с резким снижением плотности белого вещества [17, 18].

Некоторые исследователи утверждают, что кобаламин не влияет напрямую на патофизиологию нервной системы, но может влиять на баланс цитокинов, ответственных за метаболизм миелиновой оболочки [19, 20].Согласно Scalabrino et al. [19] некоторые цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) или фактор роста нервов (NGF), проявляют нейротоксические свойства, однако другие, такие как эпидермальный фактор роста (EGF) или интерлейкин 6 (Il-6), проявляют нейропротекторные эффекты. . Экспериментальные исследования показали, что активность цитокинов напрямую зависит от метаболизма B ₁₂ . Дефицит кобаламина вызывает повышение активности TNF-α с одновременным снижением активности EGF, что приводит к повреждению миелиновых оболочек [20].

Исследования на мышах, проведенные Скалабрино и Вебером [21], показали, что повреждение миелиновых оболочек, вызванное дефицитом кобаламина, также связано с повышенными уровнями другого белка в центральной нервной системе, так называемых нормальных прионов. Повышенный уровень этих белков может вызвать нейродегенеративные симптомы. Нормальные прионы — это физиологические мембранные гликопротеины, которые обычно встречаются в клетках живых организмов [21, 22]. Их главное известное свойство состоит в том, что конформация их изоформ может иметь инфекционный характер и приводить к нейродегенеративным изменениям [21,22,23].Согласно литературным данным, нормальные прионы играют несколько важнейших ролей в организме человека [22]. Они отвечают за создание и поддержание синапсов, трансмембранную передачу сигналов, участвуют в захвате и связывании ионов меди, адгезии клеток к внеклеточному матриксу, обеспечивают защиту от окислительного стресса и обладают цитопротекторным эффектом, подавляя запуск запрограммированного апоптоза [22]. Однако было показано, что чрезмерная экспрессия нормальных прионов может привести к дегенерации и вакуолизации клеток в ЦНС [23].

В доступной литературе очень мало данных о продолжительности и степени регресса гистологических и функциональных изменений в результате терапии витамином B ₁₂ [4, 5, 24]. В обсуждаемом случае неврологическое состояние пациента относительно быстро улучшилось в течение 1 недели лечения, но психологическая оценка, проведенная через 9 месяцев после госпитализации, по-прежнему указала на нарушения в различных областях психомоторного развития. Это наблюдение подтверждает стойкие изменения в центральной нервной системе ребенка.В литературе имеются ограниченные данные о отдаленном развитии тяжелых невропатологических симптомов при детской недостаточности кобаламина. Пирсон и Тернер [2] наблюдали за ребенком, которому был поставлен диагноз в 32 месяца, и у него была задержка интеллектуального развития в возрасте 6 лет. Аналогичное наблюдение у 14-месячного пациента было описано Schenk и соавторами [4]. у которых наблюдалась нейродиагностика и задержка психомоторного развития до второго года жизни. Следует сделать вывод, что детский дефицит B ₁₂ может вызывать длительную нейродизбализацию, даже если добавление витамина B ₁₂ приводит к быстрому разрешению тяжелых неврологических симптомов [2, 4].

Тематические исследования, описанные в литературе, ясно показывают, что уровни витамина B ₁₂ следует учитывать при дифференциальной диагностике неврологических симптомов у младенцев, особенно если они сосуществуют с мегалобластной анемией и задержкой психомоторного развития [1, 3,4,5, 6, 24]. Наиболее важными факторами для долгосрочного прогноза являются ранняя диагностика и раннее начало лечения, поскольку продолжительность дефицита может коррелировать с развитием длительных изменений в нервной системе [4, 24].К сожалению, отсутствие специфических симптомов, особенно в субклинической форме дефицита до развития мегалобластной анемии, представляет собой еще одну проблему в медицинской диагностике.