Температура после мастэктомии: Вопросы-ответы | страница 1

Содержание

Вопросы-ответы | страница 1

Вопросов: 107

Здравствуйте Дмитрий Андреевич! Мне 68 лет, вес 80 кг.,рост 160 см. 19.12.18 мне была проведена операция -левосторонняя мастэктомия по Маддену, удалено 13 лимфоузлов (гиперплазия по гистологическому исследованию). Диагноз после иммуногистологического исследования: Инвазивная протоковая карцинома лев. молочной железы, неспецефический тип. Люминальный тип А. T2N0M0. Сегодня уже 7 недель после операции, до сих пор еще установлен дренаж, и лимфы отделяется по нему еще много: за сутки 90 мл, потом двое суток по 50-60 мл, потом снова 90 мл. Подскажите, нужно ли сейчас удалять дренаж и переходить на пункции лимфы, или держать его, пока не уменьшиться объем лимфы до 30 мл? Может это дренаж провоцирует лимфотечение? Сможет ли самостоятельно зажить ход после удаления дренажа, или ткани вокруг дренажа уже зажили и сформировали «туннель, свищ» и придется этот ход ушивать хирургу?

Вопрос # 41221 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 07.02.2019 | Санкт-Петербург

Здравствуйте, Наталья.  В принципе ничего страшного в данной ситуации нет. Лимфорея может сохраняться достаточно длительное время. Я обычно удаляю дренаж при выделении 50 и менее мл жидкости за сутки. Сам по себе дренаж не провоцирует накопление жидкости. Для уменьшения лимфореи своим пациентам я обычно  зашиваю полость после мастэктомии, правда об этом говорить уже поздно.  Тунель, где стоит дренаж, закроется сам, проблем с этим быть должно. Если некоторое время через него будет выделяться жидкость, то ничего страшного не произойдет. Надо набраться терпения.

Добрый день. Подскажите, пожалуйста, после мастэктомии и лучевой прошло уже пол года. Шов в одном месте гиперимия и постоянно боляЧка, через какое-то время боляЧка отпадает и появляется снова. Нагноения и боли нет. Хирург говорит, что это серомка небольшая. Что было сильное натяжение тканей и в одном месте шовчик разъехался. Свища нет. Я использовала левомеколь, банеоцин, солкосерил. Полного заживления не наступает. Делали узи и ПЭТ. Ничего страшного под швом не находят. Так почему область в одном месте гиперемироаана и постоянно незаживающая сухая боляЧка? Стоит ли переживать? Спасибо.

Вопрос # 41059 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 25.01.2019 | Москва

Здравствуйте, Яна. Очевидно, что речь идет о дефиците кожи и трофических нарушениях. Если длительно сохраняется язва на коже, то я обычно выполняю ее иссечение. Надо смотреть вас, чтобы говорить определенно. Если есть трофические нарушения после лучевой терапии, то нередко я предлагаю выполнить липофиллинг — введение собственного жира в области оперативного вмешательства. Приезжайте к нам на реконструкцию молочной железы, квоты на ваш регион есть. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, моей бабушке 1944г(73г) в ноябре 2017 был поставлен диагноз НЭО РМЖ Т4n2mo. было проведено: 1) предоперационная химия терапия по схеме кселокс 4 курса 2) назначен Октреоцид на год с 11.2017-12.2018 3) радикальная местектомия в феврале 2018 4) после операции лучевая 5) после операции фемара пожизненно После операции прошло 7 месяцев, все это время она 2-3 раза в неделю она ездит на откачку лимфы. Все шло на уболь , и с 250мл она уходила на 90-150. Но когда ее доктор по месту жительства была в отпуске, она две недели ходила на откачку к другому врачу , после этих двух недель, когда она вернулась к своему доктору после отпуска, у неё образовалась гематома и жидкости откачали 350 мл с кровью, после этого случая, лимфа идёт с кровью, это происходит с июля 2018 по сей день, ездит два раза в неделю, откачивают по 250 мл, скорее всего поврежден кровеносный сосуд, узи не показывает никакой лимфо кисты. Гемоглобин падает, уже 90, был 140. Лечащий хирург предложил только перевязки, откачивание и пропить железо. По месту жительства доктор без узи говорит что нужна операция, что это лимфакиста. Что делают в таких случаях если поврежден сосуд и человек теряет кровь?

Вопрос # 39441 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 04.10.2018 | Жуковский

Здравствуйте, Евгения. Скорее всего во время одной из пункции произошло повреждение кровеносного сосуда и очевидно в рану вылилось достаточно много крови, судя по уровню гемоглобина. Не думаю, что речь идет о продолжающемся кровотечении. В принципе в таком случае я бы предложил выполнить повторное дренирование — установил бы дренаж в рану или выполнил открытое дренирование — отверстие в коже, через которое лимфатическая жидкость вытекала бы наружу. Назначение препаратов железа действительно целесообразно. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте,в июне 2018г была проведена радикальная мастэктомия по удалению левой молочной железы.Прошло почти 4месяца ,но рука не поднимается наверх до максимума.Делала гимнастику.Но эффекта никакого.Что делать и куда обращаться.?

Вопрос # 39552 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 30.09.2018 | Ангарск

Здравствуйте, Вероника. Надо обратиться к лечащему врачу для осмотра, затем имеет смысл обратиться к инструктору по лечебной гимнастике. В такие сроки рука должна двигаться в полном объеме. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте Уважаемый доктор моей матери сделали операцию 30 августа 2018г. на левой молочной железе удалили лимфоузел с левой стороны поставили дренаж и он стоит до сих пор. Лимфу сливают 2 раза в день в сутки суточное колличество 150 мг. Может ли это быть нормальным? Может ли стоять так долго этот дренаж?

Вопрос # 39486 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 28.09.2018 | Минск

Здравствуйте, Виктория. Да, длительная лимфорея не является чем-то особенным. Чтобы ее уменьшить, я обычно подшиваю лоскуты кожи к грудной стенке или выполняю пластику подмышечной области с помощью лоскута из малой грудной мышцы.  Дренаж можно оставлять и на более длительные сроки. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Добрый вечер,Дмитрий Андреевич! Маме сделали операцию(радикальная мастектомия) в июне 2018 года.Два месяца откачивали лимфу, потом чуть ниже шва появилась шишка,врач сделел надррез,вставил дренаж,там собрался гной.Кололи антибиотик,дал сильнейшую аллергию. Теперь ранка промывается перекисью,физраствором и туда же вводился антибиотик. Сейчас из-за аллергии антибиотик не вводится и ничего не пьем.Гной, не много ,но все же остается на повязке.Температура скачет 37-37.5.Может ли аллергия давать температуру или это все же гной дает температуру?Я очень боюсь,маме 79 лет. Заранее спасибо за ответ.

Вопрос # 39424 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 20.09.2018 | Баку

Здравствуйте, Сабина. Аллергические реакции со стороны кожи обычно повышения температуры не дают. Не думаю, что речь в вашем случае сейчас идет о нагноении, скорее всего сформировался свищ, который и вызывает повышение температуры тела. Надо смотреть пациентку, чтобы говорить определенно. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте доктор. Моя мама перенесла операцию 18 июля 2018 г. по удалению молочной железы (рак 2 ст). Сегодня уже 10 сентября. До сих пор течет жидкость примерно 50 мл за сутки. 2 химии получили. Почему до сих пор жидкость не заканчиваеться? Так бывает?

Вопрос # 39274 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 11.09.2018 | Актобе. Казахстан

Здравствуйте, Лаура. Если молочная железа была большого размера, то, как правило, накопление жидкости происходит длительное время.  Надо набраться терпения и продолжать пункции. Хотя при накоплении жидкости менее 50 мл в сутки можно пункции делать реже.

Здравствуйте! Маме сделали операцию по удалению груди. Лимфу откачивали в течение 3 недель. Теперь под швом в месте удаления лимфа уплотнение как кирпич. Что это может быть?

Вопрос # 39183 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 04.09.2018 | Самара

Здравствуйте, Валентина. Не исключено, что сформировалась серома — скопление жидкости в ране. В подобном случае я бы рекомендовал обратиться к врачу, который вас оперировал, выполнил бы пункцию, если при осмотре или УЗИ она будет обнаружена. Второй возможный вариант — лоскуты кожи стали прирастать в грудной стенке и сформировался дефицит кожи, который вы можете ощущать как уплотнение. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Добрый вечер,Дмитрий Андреевич! 27.06.18 моей маме(79 лет) была проведена радикальная мастектомия. Все бы ничего,но вот уже третий месяц мы ходим на откачку лимфы. После последней откачки у нее образовалась под кожей шишка,и кожа покраснела.Шишка довольно внушительная,как перепелиное яйцо.Может ли так рано начаться рецидив?Или просто внесли инфекцию в больнице. Также хотела у вас узнать нужно ли проводить маме лучевую терапию из-за возраста, у нее триждынегативный рак pT2N1aM0, KI67- 60% Заранее благодарна Вам за ответ!

Вопрос # 39184 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 04.09.2018 | Баку

Здравствуйте, Сабина. Вряд ли речь идет о рецедиве заболевания, скорее всего, речь идет о скоплении лимфы. Надо обратиться к врачу, чтобы он выполнил пункцию. Если есть признаки инфекции, то целесообразно провести курс антибактериальной терапии.

Что касается лечения, то конечно,  79 лет проводить химиотерапию достаточно рискованно. Если есть много сопутствующих заболеваний, то я бы скорее всего, оставил пациентку только под наблюдением. Не думаю, что химиотерапия продлит жизнь в подобном случае. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Дмитрий Андреевич. В 2017 году мне была проведена операция по удалению груди.Меня волнует вопрос, почему уже второй год не заживают швы? Наблюдалась у хирурга, онколога, дерматолога, сдавала анализы на онкологию кожи, все отрицательно, но результатов нет. Шов начинает заживать, а потом рвется, образуя свищи разных размеров, которые гноятся. Что бы вы посоветовали мне предпринять?

Вопрос # 38788 | Тема: Удаление молочной железы (мастэктомия) | 10.08.2018 | Астрахань

Здравствуйте, Татьяна. Вероятно, речь идет о таком редком осложнении после мастэктомии как лигатурные свищи. Есть люди, которые не переносят синтетические материалы — например, капрон. Я не часто использую такие нити, но изредка также попадается пациент с непереносимостью данного материала (поэтому я использую чаще рассасывающиеся нити — викрил и др., впрочем и на них реакция может быть, другое дело, что в итоге через некоторое время нить рассасывается и реакция пропадает). Надо смотреть вас, возможно, удалять нити, удалять и перешивать участки расходящихся швов. Бывает еще так, что после мастэктомии натяжение кожи значительное и поэтому возникает атрофия кожи и расхождение швов. Надо смотреть вас, одним словом, чтобы говорить определенно. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Температура после маммопластики | «Клиника ABC»

Температура после маммопластики – после операции по увеличению груди вы столкнетесь с этим явлением, но знайте, что это не повод для беспокойства, и что делать для устранения этого симптома хирург прекрасно знает.


Осложнение или норма?

Если вы решились на операцию по увеличению груди, то должны понимать, что после маммопластики, равно как и после любой другой операции, организму нужно будет некоторое время на восстановление. Перед проведением операции хирург всегда объясняет своим пациенткам о возможных послеоперационных реакциях, среди которых и повышение температуры.

Бояться этого не нужно, поскольку это естественный ответ организма на вмешательство. А вот отсутствие повышения температуры после операции – явный признак ослабленного иммунитета. И если данные предположения подтвердятся, то необходимо будет принять соответствующие меры, поскольку при ослабленном иммунитете процесс реабилитации проходит дольше обычного.


Какой должна быть температура после маммопластики?

Температура температуре рознь, и здесь все зависит от показаний градусника. Оптимальный вариант – температура 37-38 градусов, которая указывает на естественный процесс, сопровождающийся небольшим послеоперационным воспалением. Температура по вечерам после маммопластики может несколько увеличиваться, что также является вариантом нормы, ведь к вечеру даже у здоровых людей температура тела немного повышается.

А вот, если температура тела после операции поднялась выше 38 градусов, то это явный признак осложнения. Нужно срочно обратиться к врачу для выяснения причин такого повышения температуры. И чем раньше вы это сделаете, тем лучше. Сразу отметим, что подобные явления возникают редко, ведь врач отпускает пациентку домой только после того, как убедится в том, что ей ничего не угрожает.


Почему повышается температура?

Существует несколько причин повышения температуры тела, которых условно можно разделить на естественные и патологические.

  • Естественные причины повышения температуры после операции. Основная причина повышения температуры после маммопластики – реакция организма на инородное тело. Иммунная система активно взаимодействует с имплантом, как с чужеродным агентом, что, естественно, приводит к временному повышению температуры. Кроме того, хирургическое вмешательство сопровождается выделением продуктов распада тканей в местах разреза. Всасывание этих веществ, а также снижение объема циркулирующей крови после операции ведет к повышению температуры тела.
  • Температура при осложнениях. Что касается осложнений, когда температура повышается до 38 градусов и выше, то причиной может стать, например, инфекция или гематома. Назначаемые пациентке антибиотики после маммопластики существенно уменьшают вероятность развития инфекционного процесса. Еще одна из причин повышения температуры тела после маммопластики – серома (скопление жидкости или лимфы после операции), которую можно устранить хирургическим или медикаментозным способом.

Помните, что возможные осложнения после операции устранимы. Ваша главная задача – вовремя обратиться к врачу. Поэтому регулярно меряйте температуру тела, ведь это один из основных параметров, который позволяет оценить ваше состояние. Если градусник показал 38 градусов и выше – бегом к врачу!


Сколько держится высокая температура?

Сколько держится температура после маммопластики? У вас наверняка возник этот закономерный вопрос. Однако однозначного ответа на него нет. Сколько дней температура после маммопластики будет сохраняться высокой, зависит от индивидуальных особенностей организма. У одной пациентки высокая температура может продержаться всего несколько часов, а у другой – держатся две недели. В среднем, это 7-14 дней. Если же три недели температура после маммопластики не приходит в норму, то следует обратиться к врачу и выяснить причины такого симптома. Как правило, такое длительное повышение температуры не связано с прошедшей операцией.

Помните, что регулярно показываться врачу вы обязаны независимо от того, сколько дней после маммопластики держится температура. После того, как вас выпишут, вам обязательно расскажут о ваших дальнейших визитах к врачу для оценки состояния груди.


Что делать?

Главная задача пациентки на этапе реабилитации – беспрекословно выполнять все рекомендации врача. Это универсальный ответ на все случаи. Решение о том, сбивать или не сбивать температуру жаропонижающими препаратами, также решает врач исходя из индивидуальных особенностей пациентки.

Ни в коем случае не прибегайте к самолечению и самостоятельно не назначайте себе никаких лекарств. Строго придерживайтесь указанных дозировок и сроков приема препарата. Если вам было предписано пропить тот или иной антибиотик 7 дней, это значит, что независимо от вашего самочувствия вы должны его пропить 7 дней в указанной дозировке. Часто бывает так, что почувствовав улучшение, пациент прекращает прием антибиотиков, чего делать нельзя. Бесконтрольный прием антибиотиков чреват развитием проблем с полезной микрофлорой кишечника и рядом побочных эффектов.

Из лекарственных препаратов, как правило, после маммопластики врачи назначают антибиотики (курсом 5-7 дней) и нестероидные противовоспалительные препараты.


Советы врачей

Чтобы процесс реабилитации проходил быстрее, врачи дают пациенткам следующие советы:

  • Если образовались гематомы, то на пораженные участки можно приложить лед. Если гематомы очень больших размеров, то рекомендуется их удалять с помощью дренажа.
  • Старайтесь избегать стрессов. Вам необходим полный покой. Это ускорит восстановление тканей и поможет быстрее нормализовать температуру тела.
  • Несколько недель после операции следует носить специальное компрессионное белье. Это обязательное условие, которое поможет снизить вероятность осложнений.
  • Первый месяц после маммопластики женщина должна спать только на спине.

При соблюдении всех предписаний врача проблем возникать не должно. А если же вас что-то смутит, то вы всегда можете связаться с врачом, который подскажет, как правильно поступить в сложившейся ситуации.

Первоисточник медцентр «Клиника ABC» / апрель 2018

Лимфостаз руки после удаления молочной железы -лечение в Москве

Лимфостаз руки – хронический отек, который развивается вследствие патологического скопления лимфатической жидкости в мягких тканях конечности. Осложнение может проявиться через несколько месяцев или даже лет после мастэктомии – операции по удалению грудной железы. Патология характеризуется хроническим течением, с ней сталкивается около 25% пациенток, перенесших операцию по удалению груди. Лечение лимфостаза после удаления молочной железы должно быть своевременным и адекватным, только так удастся убрать отек и снизить риски серьезных осложнений. Малоинвазивные операции позволяют избавиться от лимфостаза верхней конечности, а также предупредить рецидивы. В Международной клинике «Гемостаза» лечение лимфадермы проводится с применением современных и высокоэффективных медикаментозных или оперативных методов. Каждой пациентке подбирается индивидуальный план терапии, с учетом характера течения болезни, стадии развития, особенностей организма, наличия осложнений. УЗД сосудов делает эксперт, профессор Балахонова Т.В, лечение проводит врач-флеболог, профессор Шиманко А.И.

Причины развития лимфостаза

Лимфостаз руки после удаления молочной железы является серьезным осложнением, которое прогрессирует в результате нарушения движения лимфотока. Во время мастэктомии – операции по удалению груди по поводу рака, происходит травмирование или полное иссечение лимфатических узлов и сосудов. В результате в тканях нарушается процесс лимфооттока, жидкость застаивается, так как не может покинуть организм по лимфатическим путям. Жидкость интенсивно накапливается в соединительных тканях, вызывая отечность верхней конечности.
Распространенные причины лимфостаза:
  • травмирование верхней конечности в послеоперационный восстановительный период;
  • малоактивный образ жизни, способствующий развитию застойных процессов;
  • венозная недостаточность;
  • инфицирование непосредственно в процессе хирургических манипуляций;
  • активация условно-патогенной микрофлоры, в частности, стафилококковой;
  • метастазы в мягкие ткани, а также лимфатическую систему;
  • несоблюдение рекомендаций врача в период реабилитационного восстановления;
  • неправильное питание, злоупотребление вредными привычками, пренебрежение правилами здорового образа жизни;
  • рубцевание лимфатических узлов после курса лучевой терапии;
  • синдром Клиппеля-Треноне-Вебера.

Симптомы лимфостаза руки

Общие симптомы лимфостаза после мастэктомии:
  • выраженный отек конечности и увеличение ее в размерах;
  • изменение оттенка кожного покрова;
  • кожа теряет эластичность, становится чешуйчатой, может образоваться апельсиновая корка;
  • болевой синдром;
  • зуд, воспаление;
  • скованность движения;
  • возникновение ран и эрозий;
  • онемение кончиков пальцев;
  • зуд, жжение на опухшем участке;
  • фантомные боли в области молочной железы;
  • боли в спине.

Интенсивное прогрессирование патологии сопровождается более острой симптоматикой:
  • увеличение объема отека;
  • зуд, шелушение кожного покрова;
  • боль, с которой намного сложнее справиться.

На последней стадии беспокоят такие симптомы:
  • сильная, невыносимая боль в руке;
  • рожа, гиперкератоз, папилломатоз, лимфорея;
  • полное нарушение двигательной функции;
  • некроз тканей, сепсис.

Диагностика

Диагностированием и лечением такого патологии занимаются несколько специалистов:

Предварительный диагноз врач сможет поставить уже во время первичного осмотра, основываясь на внешние признаки и историю болезни пациентки. Но чтобы получить точную картину заболевания, специалист дает направление на дополнительное обследование, включающее такие диагностические процедуры:
  • рентген грудной клетки;
  • радионуклидная лимфография;
  • радиоизотопная лимфосцинтиграфия;
  • капилляроскопия;
  • КТ или МРТ;
  • клинические анализы крови.

Стадии развития лимфостаза

Лимфостаз после удаления молочной железы может протекать в легкой, средней и тяжелой форме. При легком течении женщину беспокоит незначительная отечность в течение дня, которая постепенно спадает ближе к вечеру. Отек развивается после физических нагрузок, длительном пребывании в неудобной позе, когда руки в основном остаются неподвижными. На легкой стадии опасность видоизменения тканей в тяжелую форму низкая, при условии, что пациентка своевременно обратилась за медицинской помощью. Лечение на ранних стадиях поможет полностью и безболезненно избавиться от патологии.
Средняя стадия характеризуется более выраженной симптоматикой. Помимо отека беспокоит острая боль в конечности, часто появляются судороги, мышечные спазмы. Происходит отвердение кожи, связанное с разрастанием соединительной ткани. Кожа сильно натягивается, становится чувствительной.
При тяжелой форме происходит значительное видоизменение структуры лимфатической системы, а накопление жидкости приводит к сдавливанию вен и сосудов, вызывая серьезные расстройства кровообращения. Фиброзная ткань рубцуется, на ней образуются кисты, папилломы. Происходит деформация конечности, в результате чего страдает или полностью нарушается двигательная функция.

Лечение лимфостаза руки

Если патология диагностирована на ранних стадиях, нормализовать состояние и предупредить прогрессирование можно консервативным путем. Хирургическое лечение проводится в запущенных случаях, когда консервативные методы не приносят желаемого результата. Лечение лимфостаза предполагает такие мероприятия:
  • обеспечение компрессии;
  • применение физиотерапии, массажа;
  • прием назначенных врачом медикаментозных средств;
  • соблюдение специальной диеты;
  • лечебная гимнастика.

Главные цели комплексной терапии:
  • устранить первопричину патологии;
  • восстановить сосудистый тонус и нормальный лимфоотток;
  • нормализовать трофику тканей и обмен веществ;
  • обеспечить неизменность структур тканей;
  • раскрыть коллатеральный лимфоток.

Операции при лимфостазе руки после мастэктомии

Оперативное лечение патологии предполагает применение малотравматичных хирургических методик, которые сводят к минимуму рецидивы:
  • Липосакция. Во время процедуры удаляется подкожная клетчатка, подвергшаяся фиброзу. Методика эффективна на ранних стадиях, когда разрастание соединительной ткани умеренное.
  • Дерматофасциолипэктомия. Во время операции проводится иссечение пораженных участков кожи с фиброзными тканями, фасциями, подкожно-жировой клетчаткой. Перед дерматофасциолипэктомией обычно проводится липосакция.
  • Лимфовенозный анастомоз. Эффективное и долгосрочное решение лечения лимфостаза руки. Операция проводится под общим наркозом. Суть методики заключается в сшивании лимфатического и венозного сосуда, благодаря чему удается сформировать новые пути оттока лимфатической жидкости. Операция малотравматичная, длина разреза кожи не превышает 2 см.
  • Туннелирование. Хирург создает ходы в тканях, пораженных лимфостазом, обеспечивая отвод накопившейся жидкости за границы пораженного участка. Отведенная лимфа всасывается неповрежденными лимфатическими сосудами, в результате чего отек постепенно сходит.

Медикаментозное лечение

Терапия медикаментозными средствами предполагает применение следующих групп препаратов:
  • ангиопротекторы;
  • венотоники;
  • флеботоники;
  • нестероидные противовоспалительные;
  • диуретики;
  • иммуностимуляторы;
  • энзимы.

Если борьбы с рожистым воспалением и инфекцией назначается курс антибиотикотерапии. Дополнительно могут назначаться:
  • антисептические растворы для наружной обработки ран;
  • витаминно-минеральные комплексы для поддержания иммунитета;
  • антигистамины;
  • иммуностимуляторы;
  • анальгетики или НПВС при выраженном болевом синдроме.

Лечебная гимнастика

Умеренные физические нагрузки благоприятно сказываются на общем состоянии, помогают устранить застой жидкости, улучшить движение лимфатической жидкости по сосудам. Комплекс упражнений согласуется с врачом индивидуально. Зарядку необходимо выполнять ежедневно. При каждом движении важно следить за самочувствием. Если появляется боль, дискомфорт и другие неприятные симптомы, лучше прекратить занятие и сообщить об ухудшении врачу.
Вот несколько полезных упражнений, способствующих улучшению кровообращения, ускорению формирования новых путей тока лимфы, расслаблению напряженных мышц:
  1. Сесть на стул, руки положить на колени. Поворачивать кисти с ладоней на тыльную сторону и обратно.
  2. Выполнять интенсивное сжимание-разжимание кулаков.
  3. Согнуть руки в локтях, расположив ладони на плечах. Поднять локти перед собой, задержаться на 2 сек., вернуться в исходное положение.
  4. Наклониться в сторону оперированной груди. Руку опустить, расслабить. Делать покачивание конечности вперед-назад.
  5. Руки отвести за спину, пальцы соединить. Медленно поднимать соединенные сзади руки, сводя лопатки.

Массаж

Массаж отлично справляется с проявлениями лимфостаза, однако у процедуры есть свои противопоказания:
  • кожная сыпь на больной руке;
  • раздражение, язвы, эрозии.

Желательно, чтобы массаж проводит специально обученный специалист, который предварительно ознакомился с диагнозом. Несложные манипуляции, расслабляющие мышцы и способствующие нормализаций крово- и лимфотока, можно выполнять самостоятельно. Этапы самомассажа:
  1. Больной рукой опереться о стену.
  2. Ладонью здоровой руки выполнять массирующие поглаживания по направлению от локтя до плеча, затем в обратную сторону.
  3. На следующем этапе делаются легкие пощипывания и разминания. Во время манипуляций дискомфорт не должен ощущаться.
  4. По завершении массажа делаются легкие, расслабляющие поглаживания.

Народная медицина

Методы нетрадиционной медицины разрешено применять только после консультации и ободрения лечащего врача. Заниматься самолечением или заменять народными средствами назначенные специалистом препараты строго запрещено.
Чтобы избавиться от отеков и нормализовать лимфообращение, рекомендуется употреблять отвары и настои на основе лекарственных трав, обладающих мочегонным эффектом. Вот небольшой список наиболее эффективных:
  • ромашка;
  • плоды шиповника;
  • крапива;
  • расторопша;
  • толокнянка;
  • петрушка;
  • фенхель;
  • подорожник.

Диета

После удаления лимфатических узлов и сосудов в организме накапливается лишняя жидкость, а также увеличивается масса тела. Чтобы контролировать вес и предупредить образование отеков, рекомендуется соблюдать специальную диету. Вот несколько основных правил лечебного питания при такой патологии:
  • свести к минимуму употребление животных жиров, соленой, острой, жареной, копченой пищи;
  • разнообразить меню свежими фруктами, ягодами, овощами;
  • употреблять цельнозерновые злаки, отрубной хлеб;
  • включить в рацион молочную и кисломолочную продукцию;
  • блюда готовить щадящими методами: на пару, гриле, в духовке или отваривать в воде;
  • стараться питаться дробно, маленькими порциями;
  • ужинать не позже, чем за 2 – 3 часа до сна;
  • полностью отказаться от алкоголя, ограничить употребление кофе, крепкого черного чая;
  • в течение дня пить чистую воду, свежевыжатые соки, морсы, травяные чаи, компот из сухофруктов.

Профилактика лимфостаза руки

Профилактикой лимфостаза руки необходимо начать заниматься сразу после оперативного лечения. Вот несколько правил, позволяющих предотвратить развитие патологии:
  • Строго соблюдать все рекомендации и требования врача в период реабилитационного периода, не заниматься самолечением.
  • Регулярно делать индивидуально подобранные упражнения, носить компрессионное белье.
  • Соблюдать диету, следить за весом.
  • Наладить режим дня, стараться высыпаться, выделив на сон не менее 8 часов в сутки.
  • Носить удобную, сшитую из натуральных тканей одежду, которая не будет сковывать движения и препятствовать естественному воздухообмену.
  • Избегать травмирования больной руки.
  • Постоянно использовать увлажняющие крема, лосьоны, которые помогут предупредить иссушение и огрубение кожного покрова.
  • Постараться исключить стрессовый фактор, психоэмоциональные перегрузки.

Методы интраоперационной профилактики лимфореи у больных раком молочной железы

Решетов И.В.1, Осипов В.В.2, Хияева В.А.2

1) ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Кафедра онкологии,
2) ФГУ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №2.


Рассмотрены различные способы интраоперационной профилактики лимфореи у больных раком молочной железы на основе анализа доступной отечественной и зарубежной литературы.

Описана суть предложенных методов: классического дренирования послеоперационной раны и его модификаций; закрытия «мертвого пространства»; физических, биологических методов; использования аутотканей; а также сочетания методик. Представлены результаты собственных исследований авторов.

По данным проведенного анализа литературы, ряд предложенных методов в исследованиях оказался неэффективным или недостаточно эффективным. Значительная часть предложенных способов требует дополнительных расходных материалов, оборудования. Учитывая данный аспект и низкую эффективность традиционных подходов, необходима разработка новых методик интраоперационной профилактики лимфореи у больных раком молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, профилактика лимфореи.


Рак молочной железы (РМЖ) сохраняет свое лидирующее положение среди всех злокачественных опухолей у женщин. Хирургический метод является доминирующим в лечении больных РМЖ, несмотря на развитие и совершенствование методик лучевой терапии, производства и внедрения в клиническую практику эффективных гормональных и лекарственных препаратов. Объем операции определяется локализацией опухоли, стадией заболевания, возрастом больной, сопутствующими заболеваниями, характером опухолевого поражения и гистологической структурой опухоли.

К современным стандартным операциям при РМЖ относятся: радикальная резекция молочной железы, включающая сектор ткани молочной железы с опухолевым узлом и фасцией большой грудной мышцы, лимфодиссекцию I-III уровней; с 1990-х годов в отечественной практике используется модифицированный вариант операции Маддена, ставшей «золотым стандартом» хирургического лечения РМЖ, при которой в объем удаляемых тканей входят молочная железа с фасцией большой грудной мышцы, лимфодиссекция I-III уровней [1]. По определенным показаниям применяют также более «калечащие» типы оперативного вмешательства – радикальную мастэктомию по Halsted-Mayer и Patey-Dysson, с удалением обеих грудных или малой грудной мышц соответственно. Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемым компонентом, дополняющим органосохраняющую операцию, составной частью комбинированного или комплексного лечения.

В результате подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомии, вне зависимости от вида операции на молочной железе, образуется полость. Из-за недостаточного прилегания кожных лоскутов к грудной стенке и пересечения значительного числа лимфатических сосудов в ране накапливается серозная и геморрагическая жидкость, что способствует формированию лимфоцеле (серомы) в области послеоперационной раны. В большинстве случаев серома находится в подмышечной впадине и, несколько реже, в области широко отсепарованных кожных лоскутов. Накопление жидкости в больших количествах приводит к инфицированию раны и другим локальным осложнениям, таким как некроз кожи, расхождение краев раны, а также к общим осложнениям (септицемии). Обильная лимфорея и формирующееся лимфоцеле приводят к грубому разрастанию рубцовой соединительной ткани в зонах лимфаденэктомии, что способствует развитию постмастэктомического синдрома. При этом значительно увеличиваются сроки госпитализации больных (койко-день) и количество необходимых амбулаторных визитов к доктору, что приводит к увеличению финансовых затрат на лечение [2, 3].

Предложено значительное количество мероприятий интраоперационной профилактики лимфореи.

По мнению многих авторов, в качестве основного метода всем больным после радикальных мастэктомий необходимо применять закрытый вакуумный дренаж. G.S. Terrel в 1992 г. предложил установку двух дренажей: в подмышечной области и позади одного из кожных лоскутов. J.A. Petrek применял установку 4-5 дренажей. Однако рандомизированные исследования этих авторов не выявили преимуществ нескольких дренажей перед одним [4, 5].

Д.Н. Джинчвеладзе (2010) использует «Зонд-дренаж аспирационный», содержащий наружную перфорированную трубку и подвижно установленную в ней внутреннюю перфорированную трубку, отличающийся тем, что дистальный конец внутренней трубки заглушен, на проксимальном конце внутренней трубки установлен раструб, на проксимальном конце наружной трубки установлена заглушка. По данным автора, эта методика дренирования позволила сократить объем лимфореи на 39,5% [6, 7].

Существуют разные точки зрения относительно сроков дренирования послеоперационных ран у больных, оперированных по поводу РМЖ. Ряд авторов (Оганесян Р.А., 1971; Шамилов А.К., 1992), в т. ч. зарубежных, считают, что показанием к удалению дренажа является уменьшение количества выделяемой лимфы до 30-40 мл за сутки [8]. А.А. Слоним (1988) предлагал оставлять дренаж до тех пор, пока количество отделяемого не снизится до 80-100 мл в сутки. Г.Н. Хаханашвили (1984) рекомендовал удалять дренажи на 4-е сутки вне зависимости от количества жидкости.

Р.И. Кочетков (2004) считает целесообразным после радикальной мастэктомии операционную рану сначала дренировать сквозной полихлорвиниловой трубкой, далее наложить «швы-держалки» в подмышечной области, а затем фиксировать кожные лоскуты ко дну раны отдельными узловыми (непрерывными) швами по задней подмышечной, передней подмышечной и срединноключичной линиям (при этом нить проводили через кожу). Уменьшение объема лимфореи до 50 мл на 3-4 сутки являлось показанием для удаления дренажа, «швы-держалки» снимались на 7-е сутки. Такое сквозное дренирование раны, ликвидация свободных пространств между кожными лоскутами и дном раны с помощью фиксирующих швов уменьшает, по данным автора, объем и длительность лимфореи в 2,5 раза.

В рандомизированном исследовании влияния отрицательного давления в ране после подмышечной лимфаденэктомии на объем и длительность лимфореи, образование сером и других раневых осложнений сравнивали группы оперированных больных с применением дренирования с высокой и низкой вакуумной разрядкой. Согласно выводам авторов, никаких статистически значимых различий в исследованных группах не выявлено [9].

Закрытию «мертвого пространства» в подмышечной области, сформированного в результате подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомии посвящено значительное количество публикаций. Предложена ликвидация данного пространства путем подшивания кожных лоскутов к подлежащим мышцам грудной стенки [10-12], послойного ушивания послеоперационной раны наглухо (Шамилов А.К., 1992). Р.А. Оганесян (1971) предлагал перед ушиванием кожной раны накладывать в шахматном порядке 10-12 кетгутовых швов по всей поверхности раны через толщу кожи, не выходя на ее наружную поверхность, с захватом межреберных мышц. По данным крупных исследований, подобные мероприятия приводят к уменьшению продуцируемой лимфы и образования сером [10-12].

Известен способ обработки подмышечной зоны после удаления регионарной клетчатки аутологичным фибрином (Moore M.M., 1997), который обладает адгезивным и гемостатическим свойствами. Согласно данным авторов, эта процедура привела к уменьшению объема аспирируемой жидкости с 467 до 198 мл и способствовала более быстрому удалению дренажа. В контрольной группе без использования фибрина дренаж удаляли на 7-е сутки, после применения фибрина – на 4-е сутки после операции [13].

Также известно о применении коллагеновой губки, покрытой с одной стороны компонентами фибринового клея (высококонцентрированного фибриногена и тромбина), способствующего свертыванию крови. При контакте с кровоточащей раной или другими жидкостями организма содержащиеся в покрывающем слое факторы свертывания высвобождаются, и тромбин превращает фибриноген в фибрин. В дополнение к стандартному дренированию коллагеновую губку укладывали от верхушки подмышечной впадины к длинному грудному нерву, а также вдоль подмышечного сосудисто-нервного пучка. Авторы данного исследования не обнаружили статистически значимых различий между основной и контрольной (без применения губки) группой пациентов в сроках и объеме дренирования, длительности пребывания в стационаре, частоте развития местных раневых осложнений и образования сером [14].

А.С. Анохин (2011) для уменьшения лимфореи при органосохраняющих операциях при РМЖ использует комбинированный метод: хирургический – пластику местными тканями и биологический – применение коллагеновой губки, покрытой фибрином и тромбином. Рану ушивают послойно без постановки дренажа. Наблюдение составило 23 больных. При УЗИ контроле на 10-е сутки после операции жидкости (лимфы) в подмышечной области не обнаружено. По данным автора, предложенный способ профилактики лимфореи уменьшает образование лимфы в операционной ране, не влияет на длительность операции, сокращает послеоперационный период и длительность пребывания больной в стационаре [15].

Проведено исследование, доказывающее неэффективность распыления в поле лимфодиссекции биологического клея на основе бычьего тромбина. Это мероприятие не уменьшило лимфорею, а частота послеоперационных осложнений увеличилась с 5 до 30% [16].

Предложена методика избирательной перевязки контрастированных с помощью непрямой цветной лимфографии с применением синего Эванса лимфатических сосудов во время операции (Рамонова Л.П., 1991). Лимфатические сосуды, пересекавшиеся во время операции, перевязывали, а часть лимфатических сосудов верхней конечности, не попавших в блок удаляемых тканей, сохраняли. По данным авторов, число раневых осложнений радикальной мастэктомии сократилось в 3 раза, среднесуточная потеря лимфы уменьшилась в 2 раза, сократились средние потери лимфы за период вакуумного дренирования. Средняя продолжительность лимфореи в основной группе пациентов составила 8 дней, в контрольной – 17.

С начала 90-х годов XX века в отечественной литературе появились сведения о применении физических методов при различных оперативных вмешательствах, в т. ч. при операциях по поводу РМЖ, с целью профилактики послеоперационных осложнений. Использование высокотемпературных методов воздействия на биологические ткани для достижения надежного гемостаза достаточно эффективно и известно давно (Ермощенкова М.В., 2007). Для препаровки кожных лоскутов при операциях на молочной железе наиболее широко используют электрохирургический скальпель [17, 18]. Также было предложено применение лазерных технологий [19, 20]. По данным авторов, лазерный скальпель не влиял на частоту раневых осложнений, в т.ч. на образование сером, уменьшал объем кровопотери, но увеличивал длительность операции.

А.К. Шамиловым (1992) предложена методика интраоперационной обработки раневой поверхности после радикальной мастэктомии по Пейти расфокусированным высокоэнергетическим лучом лазера, работающего на основе углекислого газа с длиной волны 10,6 микрон и мощностью 25 Вт. По данным автора, метод способствовал уменьшению лимфореи в послеоперационном периоде почти в 3,5 раза, благодаря коагуляции лимфатических сосудов и щелей.

В.И. Невожай, Е.Ф. Ткачева (2003) разработали метод профилактики послеоперационных осложнений путем использования хирургической лазерной установки «Ласка». Суть метода заключается в том, что после удаления молочной железы вместе с подмышечной, подлопаточной, подключичной клетчаткой и лимфатическими узлами проводили дистанционную лазерную обработку поверхности межреберных мышц и тканей подключичной и подмышечной областей сфокусированным лучом, перемещая излучатель световода круговыми и линейными возвратно-поступательными движениями, чтобы охватить всю площадь раневой поверхности. Методика основывается на том, что лазерным излучением вызывается микрокоагуляция лимфатических сосудов и их облитерация, значительно снижающие лимфорею [20]. По данным Е.Ф. Ткачевой, использование высокоэнергетического лазера во время радикальной мастэктомии позволило в 4 раза снизить частоту развития длительной, обильной послеоперационной лимфореи.

В.П. Демидов, Д.Д. Пак, Р.К. Кабисов (1999) изложили основные принципы проведения радикальной резекции молочной железы с использованием системы физических факторов. Доказано, что применение высокоэнергетического СО2-лазера, ультразвукового скальпеля и плазменных потоков с целью рассечения тканей улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения. Оценка результатов показала, что лимфорея была незначительной и длилась 5-7 дней (после классической радикальной резекции – 8-14 дней, у 30% – 30-60 дней) [21].

М.В. Ермощенкова (2007) с целью профилактики осложнений после радикальной мастэктомии применяет интраоперационное плазмокоагулирующее воздействие на операционное поле с использованием аппарата «Плазон» [23]. Принцип получения плазменного потока основан на нагревании оксида азота при пропускании его через электрический разряд большой мощности или СВЧ-поле. При этом происходит ионизация газа и превращение его в плазменный поток, температура которого может достигать десятков тысяч градусов при мощности в сотни ватт. Основное преимущество концентрированных потоков газа в онкохирургии заключается в их способности обеспечивать гемостаз, стерильность и абластичность одновременно [22]. В работе М.В. Ермощенковой после завершения этапа радикальной мастэктомии, прицельного гемостаза и промывания операционной раны антисептическим раствором производили обработку последовательно подмышечной и подлопаточной областей, пространства между большой и малой грудными мышцами воздушно-плазменным потоком, генерируемым аппаратом «Плазон». Методика, по данным автора, позволяет сократить объем и длительность лимфореи на 45,2% и 6 дней [23].

Наиболее перспективны и эффективны, на наш взгляд, методики интраоперационной профилактики лимфореи с использованием аутологичного пластического материала. Эти методы можно применить всегда ввиду доступности аутотканей для использования, тогда как ряд вышеизложенных методов требует наличия в клинике специального оборудования.

В работе М.А. Бельтрана «Радикальная мастэктомия с целенаправленной лимфореваскуляризацией» (1989) описан способ предупреждения постмастэктомического отека верхней конечности на стороне поражения, заключающийся в том, что после этапа радикальной мастэктомии тупым и острым путем от грудной стенки отделяли второй зубец передней зубчатой мышцы, пересекали его тотчас у места прикрепления к лопатке и, развернув, сшивали свободный конец мобилизованной мышцы с субфасциальной клетчаткой и краем фасции, покрывающей сосудисто-нервный пучок в подмышечной области, после чего концевую часть трансплантата прикрывали культей большой грудной мышцы. Автор указывает, что лимфорея у таких больных длилась на 3,3 дня меньше по сравнению с пациентками контрольной группы.

Известен способ лечения лимфореи и лимфоцеле после сосудистых операций на нижних конечностях с использованием мышцы на сосудистой ножке для заполнения лимфатической полости [24, 25]. Чаще для этой цели применяют портняжную мышцу, имеющую по всей длине 8-10 питающих сосудов, что позволяет сохранить ее кровоснабжение при транспозиции. Обладая хорошим кровоснабжением, мышца стимулирует процессы регенерации тканей и успешно используется при пластике инфицированных полостей с наличием синтетических протезов [26]. К.Г. Абалмасов, А.А. Малинин (2004) производили плотное тампонирование мышечной тканью лимфатической полости. По данным авторов, у 2 из 5 больных лимфорея была полностью купирована, у 3 сохранилась, но в меньшем объеме. Данный способ миопластики применяли в послеоперационном периоде для лечения лимфоцеле.

С целью уменьшения объема и длительности лимфореи, а также предупреждения последующих ранних и поздних послеоперационных осложнений в МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика интраоперационной миопластики подмышечно-подключично-подлопаточной области. Предлагаемый способ заключается в отсепаровке края широчайшей мышцы спины, удалении ее фасции с внутренней стороны, перемещении данного фрагмента мышцы и подшивании его в зону дефицита тканей, образующуюся вследствие лимфодиссекции. Использование данной методики позволило уменьшить объем лимфореи после радикальных мастэктомий по Мадден на 45,4%, сократить длительность эвакуации лимфы на 7 дней [2].

Известен способ профилактики длительной лимфореи после радикальной мастэктомии по Пейти. После удаления единым блоком молочной железы, подключичной, подмышечной, подлопаточной клетчатки, пересекают малую грудную мышцу у места прикрепления к ребрам и укладывают на подключичную вену, подшивают к латеральной части клетчатки аксиллярной впадины, тампонируя аксиллярную область, при этом латеральный кожный лоскут подшивают к боковой поверхности передней грудной стенки [27]. Использование метода миопластики малой грудной мышцей при радикальных мастэктомиях позволило на 98,2% уменьшить объём лимфореи на 14-й день после операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на большое количество предложенных методов интраоперационной профилактики лимфореи у больных РМЖ, данная проблема остается актуальной. По результатам анализа литературы, ряд методов в исследованиях оказался неэффективным или недостаточно эффективным. Значительная часть предложенных способов требует дополнительных расходных материалов, оборудования, в т. ч. дорогостоящего, чем не всегда оснащены клиники. Учитывая данный аспект и низкую эффективность традиционных методов, необходима разработка новых методик интраоперационной профилактики лимфореи у больных РМЖ. По нашим данным, наиболее доступным и результативным способом является использование аутотканей. Применение аутологичного пластического материала, благодаря его особым свойствам, возможно не только с целью интраоперационной профилактики лимфореи, но и для профилактики и лечения уже существующих вторичных лимфатических отеков верхней конечности у больных РМЖ. На наш взгляд, исследования и новые разработки в данном направлении наиболее перспективны.

Литература

  1. Давыдов М.И., Летягин В.П. Практическая маммология. М.: Практическая медицина, 2007; 93–97 с.
  2. Пак Д.Д., Ермощенкова М.В. Пластика подмышечно-подключично-подлопаточной области при радикальных мастэктомиях по поводу рака молочной железы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пироговаю 2008; 10: 43–48.
  3. Билынский Б.Т., Савран В.В. и др. Серомы (лимфорея) после хирургического лечения рака молочной железы. Вопросы онкологии 1999; 45(3): 219–222.
  4. Terrell G.S., Singer J.A. Axillary versus combined axillary and rectoral drainage aft er modifi ed radical mastectomy. Surg. Gynecol. Obstet. 1992; 175(5): 437–440.
  5. Petrek J.A., Peters M.M., Cirrincione C., Th aler H.T. A prospective randomized trial of single versus multiple drains in the axilla aft er limphadenectomy. Surg. Gynecol. Obstet. 1992; 175(5): 405–409.
  6. Важенин А.В., Джинчвеладзе Д.Н. Способ дренирования остаточной полости после мастэктомии у больных раком молочной железы. Медицинская наука и образование Урала. 2009; 2: 111–112.
  7. Джинчвеладзе Д.Н., Важенин А.В. Профилактика ранних послеоперационных осложнений при использовании «Зонд-дренажа аспирационного» для дренирования остаточной полости после лимфаденэктомии. Тюменский медицинский журнал 2009; 3-4: 17-19.
  8. Alund M, Granderg PO et al. Surgical complication aft er radiation therapy for carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1977; 144(2): 235-238.
  9. Bonnema J, Van Geel AN, Ligtenstein DA et al. A prospective randomized trial of high versus low vacuum drainage aft er axillary dissection for breast cancer. Am J Surg. 1997; 173(2): 76-79.
  10. Aitken DR, Hunsaker R, James AG. Prevention of seromas following mastectomy and axillary dissection. Surg Gynecol Obstet 1984; 158(4): 327-330.
  11. Coveney EC, O`Dwyer PJ et al. Eff ect of closing dead space on seroma formation aft er mastectomy – randomized a prospective clinical trial. Eur J Surg Oncol 1993; 19(2): 143-146.
  12. Katsumasa Kuroi, Kojiro Shimozuma et al. Eff ect of mechanical closure of dead space on seroma formation aft er breast surgery. Breast cancer 2006; 13(3): 260-265.
  13. Moore MM, Nguyen DH, Spotnitz WD. Fibrin sealant reduces serous drainage and allows for earlier drain removal aft er axillary dissection: A randomized prospective trial. Am Surg 1997; 63(1): 97-102.
  14. Berger A, Tempfer C, Hartmann B et al. Sealing of postoperative axillary leakage aft er axillary lymphadenectomy using a fi brin glue coated collagen patch: A prospective randomised study. Breast cancer 2011; 67(1): 9-14.
  15. Анохин А.С. Профилактика осложнений при органосохраняющих операциях при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2011; 2(44): 86-88.
  16. Vaxman F, Kolbe R, Stricher F et al. Biological glue does not reduce lymphorrhea aft er node excision. Randomized prospective study on 40 patients. Ann Chir 1995; 49(5): 411-416.
  17. Miller E, Paull DE, Morrissey K et al. Scalpel versus electrocautery in modifi ed radical mastectomy. Am Surg 1988; 54(5): 284-286.
  18. Sheen-Cheen SM, Chou FF. A comparison between scalpel and electrocautery in modifi ed radical mastectomy. Eur J Surg 1993; 159(9): 457-459.
  19. Kerin MJ, O`Hanlon DM, Kenny P et al. Argon-enhanced cutting and coagulation confers advantages over conventional electrocautery for mastectomy. Eur J Surg Oncol 1996; 22(6): 571-573.
  20. Невожай В.И., Ткачева Е.Ф. Профилактика послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2002; 3: 67.
  21. Демидов В.П., Пак Д.Д., Кабисов Р.К. Комбинированное и комплексное лечение рака молочной железы с использованием физических методов: Пособие для врачей. М., 1999; 16 с.
  22. Кабисов Р.К., Чиссов В.И., Соколов В.В., Пекшев А.А. Плазменные потоки в онкохирургии: Методические рекомендации. М., 1996; 14 с.
  23. Соколов В.В., Пак Д.Д., Ермощенкова М.В. Применение воздушно-плазменных потоков для профилактики лимфореи при хирургическом лечении рака молочной железы. Российский онкологический журнал 2007; 5: 29-33.
  24. Scoots G, Milkati A, Warembourg H et al. Treatment of lymphorrhea with exposed or infected vascular prosthetic grafts in the groin using sartorius myoplasty. J Cardiovasc Surg 1988; 29: 42-45.
  25. Абалмасов К.Г., Малинин А.А. Патогенез и тактика лечения лимфореи и лимфоцеле после сосудистых операций на нижних конечностях. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2004; 3: 23-30.
  26. Rabee HM. Sartorius myoplasty for groin infections following prosthetic vascular graft . Kuwait Med J 2001; 33(1): 29-32.
  27. Исмагилов А.Х., Хасанов Р.Ш., Шакирова Г.И. Миопластика при радикальной мастэктомии как метод профилактики длительной лимфореи. Сибирский онкологический журнал 2008; 2: 51-52.

Лимфорея после мастэктомии: симптомы, лечение, осложнения

Радикальное удаление молочной железы нередко сопровождается тяжёлыми осложнениями. Одним из них является лимфорея – состояние, при котором лимфатическая жидкость начинает вытекать либо на кожу, либо во внутренние полости тела.

Лимфорея развивается в результате повреждения лимфатических сосудов, а к её появлению при мастэктомии приводит удаление подмышечных лимфоузлов.

Обычно лимфорея после операции протекает достаточно легко и проходит в течение 1–2 недель, но при развитии лимфостаза эта патология возвращается в более тяжёлой форме.

Симптомы лимфореи

Основной симптом лимфореи после мастэктомии – вытекание лимфы на кожу пациентки.

Лимфой или сукровицей называют прозрачную жидкость с неприятным запахом, которая чаще всего скапливается в области послеоперационной раны. Обычно она появляется на теле в небольших количествах – это могут быть либо отдельные капли, либо тонкая струйка.

Появление лимфатической жидкости – естественное осложнение после мастэктомии, возникающее у всех пациенток. Это состояние вызвано хирургическим вмешательством и особенно сильно проявляется, если во время операции удалялись лимфоузлы.

Чтобы справиться с лимфореей, после операции на молочной железе устанавливается специальная дренажная система. Она способствует оттоку лимфатической жидкости.

Дренаж используется в течение 7–10 дней после операции, а в дальнейшем убирается. При своевременном дренажировании лимфорея практически не доставляет дискомфорта и довольно быстро проходит сама по себе.

Если дренаж не устанавливался или был снят слишком рано, начинается процесс инфицирования, в результате которого лимфа мутнеет, а поражённая область может краснеть и отекать.

Лимфорея на фоне постмастэктомического отёка протекает уже тяжелее. Сукровица начинает выделяться не только в области проведения операции, как сразу после мастэктомии, а на поверхность всей руки, поражённой лимфостазом.

Также хронические нарушения лимфооттока приводят к развитию вторичных инфекций.

Чем опасна потеря лимфатической жидкости?

Лимфатическая система выполняет множество важных функций в организме. Она обеспечивает обмен веществ, борется с инфекциями, а также выводит из тканей лишнюю влагу и различные вредные соединения: токсины, бактерии, продукты распада. 

При потере лимфатической жидкости организм теряет множество важных элементов. Это не только лимфоциты, участвующие в защитных процессах организма, но и всевозможные питательные вещества, переносимые из тканей в кровь: белки, минералы, жиры и жидкость.

Длительная и обильная лимфорея приводит к нарушению обмена веществ. Возникает обезвоживание, а при тяжёлом протекании – истощение организма. При отсутствии лечения это может закончиться летальным исходом.

Кроме того, если лимфатическая система перестаёт работать как положено, это приводит к возникновению воспалительных заболеваний. Распространённые осложнения лимфореи при лимфостазе – бактериальная экзема, рожистое воспаление, трофическая язва, а также различные грибковые и вирусные инфекции.

Как лечить лимфорею?

Поначалу, если лимфа продолжает скапливаться после мастэктомии, её удаляют при помощи пункции – забора излишков жидкости шприцом. Когда сукровицы слишком много, назначается ношение дренажной системы.

Также используются лекарственные препараты:

  • Антибиотики и противогрибковые препараты помогают при инфекции;
  • Антигистаминные средства избавляют от отёка и покраснения кожи;
  • Нестероидные противовоспалительные препараты помогают сбить температуру, снять боль и уменьшить воспаление;
  • Инфузионные растворы предотвращают обезвоживание и восстанавливают необходимый объём полезных веществ – минералов, жиров и белков.

При тяжёлых формах лимфореи назначают перевязку поврежденных сосудов или тампонаду – введение в рану ватных или марлевых тампонов для остановки лимфотечения. Также может быть применено хирургическое лечение.

Также для лечения лимфореи важно уменьшить проявления лимфостаза. Чем больше отёк руки, тем выше вероятность того, что вскоре сукровица снова начнёт вытекать на кожу.

Для лечения лимфостаза применяются различные методики – это могут быть компрессионный трикотаж, особая диета или умеренные физические нагрузки. Особое место в терапии лимфостаза занимает лимфодренажный массаж руки. Он нормализует ток лимфы, снижает отёчность, избавляет от боли и помогает предотвратить множество осложнений лимфостаза.

Статья носит ознакомительный характер. Перед использованием массажёров проконсулитируйтесь со специалистом.

Лимфатический отек руки после мастэктомии

В организме человека лимфа образуется во всех тканях. В верхних конечностях она поднимается вверх по сосудам, проходит через подмышечные лимфатические узлы и затем по протокам попадает в венозную систему кровообращения. Повреждение какого-либо звена в лимфатической системе может вести к образованию, так называемого, лимфатического отека. При радикальном хирургическом лечении по поводу рака молочной железы удаляются не только поврежденные ткани молочной железы, но и лимфатические узлы в подмышечной области, в результате удаления которых движение лимфы неизбежно нарушается. Несмотря на значительные  компенсаторные возможности организма, лимфатический отек у пациенток, перенесших удаление молочной железы (мастэктомию) практически неизбежен. По статистике отек (лимфедема или лимфостаз) развивается у 65% прооперированных женщин. Однако, скорее всего, эта цифра не отражает реальную ситуацию. Отек не обязательно проявляется в виде огромной распухшей руки, вроде «боксерской перчатки», хотя и такие случаи встречаются. Иногда его можно определить, только измерив и сравнив разницу окружности рук на разных уровнях, которая составит всего несколько сантиметров. Недостаточность лимфатической системы может проявиться не сразу после операции, а лишь спустя несколько месяцев, и без каких-либо видимых причин. Некоторые женщины обнаруживают отечность по тому, что вдруг привычное кольцо или браслет стали немного малы.

Трагедии в столь незначительном косметическом дефекте нет, однако и пренебрегать этим сигналом не стоит. Кожный покров является надежным барьером между организмом и внешней средой, но после хирургического вмешательства на путях лимфооттка, защитные функции кожи снижаются. Самая незначительная травма, царапина, укус насекомого или небольшой ожог, на которые мы обычно не обращаем внимания, могут стать входными воротами для инфекции и спровоцировать такое серьезное заболевание, как рожистое воспаление или рожу. Резкий подъем температуры, лихорадка, отек руки и характерное покраснение кожи, обычно не позволяют его не заметить. Незамедлительное обращение к врачу и своевременно назначенное интенсивное лечение, как правило, быстро позволяют справиться с проблемой. Однако, после этого лимфатический отек может оказаться более выраженным, а рука станет еще более уязвимой для повторного развития рожистого воспаления. Появляется некий порочный круг, выход из которого может оказаться очень сложным.

Что же надо помнить и какие правила соблюдать?

  1. Никогда не игнорируйте проявления даже незначительной припухлости руки, кисти или пальцев. Проконсультируйтесь с врачом при первых появлениях этих признаков.
  2. Старайтесь использовать здоровую руку для введения лекарственных препаратов и взятия крови, несмотря на то, что эти процедуры выполняются стерильными инструментами и после соответствующей обработки кожи.  
  3. Предпочтительно измерять артериальное давление на руке со здоровой стороны.
  4. По возможности избегайте подъема тяжелых вещей и не носите тяжелых сумок с ручкой через плечо или в руке на стороне перенесенной операции.
  5. Не носите тесных украшений и эластичных, сдавливающих лент на руке со стороны операции.
  6. Избегайте любых травм поврежденной руки (ушибов, порезов, солнечных и других ожогов, укусов насекомых, укусов и царапин которые могут быть нанесены домашними животными и т.п.). В случаях, когда возможно получение травмы, используйте перчатки.
  7. Соблюдайте гигиену, избегайте сухости кожи и образования трещин, которые могут стать входными воротами для инфекции, используйте увлажняющие кремы.
  8. Старайтесь при возможности придавать руке возвышенное положение (подушка дивана и т.п.), чтобы облегчитьлимфоотток.
  9. Приветствуется легкая гимнастика, направленная на разработку плечевого сустава, объем движений, в котором может быть снижен после операции. Комплекс упражнений желательно обсудить с врачом.
  10. Весьма эффективным способом разработки руки и профилактики отека является плаванье, а от тепловых воздействий, таких как баня, следует воздержаться.
  11. Очень внимательно нужно относиться к косметическим процедурам. Выполнение маникюра, удаление волос в подмышечной впадине и т.п., должны выполняться очень осторожно.
  12. Женщинам с бюстом большого размера рекомендуется использовать облегченные протезы, так как тяжелые могут слишком давить на кожу грудной клетки и плеча. Необходимо использовать хорошо подобранные специальные бюстгальтеры не слишком тесные с широкими бретелями, для снижения давления на плечи.
  13. При малейших признаках появления отека руки стоит начать использовать специальный компрессионный рукав, который может использоваться и с целью профилактики возникновения отека.  

Советы специалиста по профилактике лимфатического отека после мастэктомии

Советы специалиста по профилактике лимфатического отека после мастэктомии

Радикальное лечение рака молочной железы — удаление молочной железы (либо части молочной железы) с грудными мышцами,  подмышечными, подключичными и подлопаточными лимфатическими узлами. Во время операции пересекаются лимфатические пути, удаляются лимфатические узлы, повреждаются нервы и нервные стволы, формируются послеоперационные рубцы.

Поэтому важное значение имеет раннее начало реабилитации. В первый год после операции высокий реабилитационный потенциал, важно его использовать.

 «Первый год после радикального лечения рака молочной железы является решающим для медицинской реабилитации. Поэтому следует считать важным максимальное использование этого периода для восстановления утраченных функций организма», — советует врач по лечебной физкультуре отделения реабилитации республиканского онкодиспансера Екатерина Григорьева.

По словам врача, основным осложнением радикального противоопухолевого лечения рака молочной железы является нарушение лимфооттока из верхней конечности на стороне операции. Клинически данное нарушение проявляется  в виде лимфатического отека верхней конечности.

В большинстве случаев после радикальной мастэктомии лимфатический отек не возникает, а проходит латентный период от 1-2 недель до нескольких лет. И возникает, при наличии провоцирующих факторов.

Другими осложнениями радикального противоопухолевого лечения рака молочной железы являются в 23-57% случаев ограничение подвижности в плечевом суставе на стороне операции. В 10-73% — различной степени выраженности плечевой плексит. В 14-41% — грубые рубцовые изменения кожи и мягких тканей.

При нарушении рекомендаций может возникнуть рожистое воспаление (отек, покраснение). На фоне нарушения лимфообращения, когда резко снижена транспортная функция лимфатической системы, развиваются инфекционные осложнения  типа рожистого воспаления. Его появлению способствуют патологические разрастания соединительной ткани, что создает субстрат для существования инфекции в случае ее попадания в ткани.

Консервативные методы лечения  лимфатического отека:

  1. Лечебная физкультура. Самый доступный метод, который можно использовать без ограничений самостоятельно.
  2. Лечение возвышенным положением руки на стороне операции
  3. Ношение компрессионного трикотажа
  4. Из физиотерапевтических методов используется пневматическая компрессия, низкое интенсивное лазерное излучение, электронейростимуляция, магнитные поля, легкий массаж.

Правила профилактики лимфатического отека на стороне операции

  1. Никогда не игнорируйте появление даже незначительной припухлости руки, кисти пальцев или грудной клетки. Немедленно проконсультируйтесь с врачом.
  2. Для инъекций, взятия крови не должна использоваться поврежденная рука
  3. Измеряйте артериальное давление только на неповрежденной руке, либо ноге (бедре)
  4. Необходимо соблюдать гигиену, после купания использовать увлажняющие лосьоны. Вытирать руку нужно осторожно, но тщательно. Убедитесь, чтобы были сухими все складки и кожа между пальцами.
  5. Избегайте повторяющихся энергичных движений
  6. Избегайте сильных температурных колебаний при купании, также не рекомендуется посещать сауны и принимать горячие ванны. Всегда защищать руку от солнца.
  7. Старайтесь избегать каких бы то ни было травм поврежденной руки (удары, порезы, солнечные ожоги, укусы насекомых).
  8. При выполнении работы по дому, в саду используйте перчатки. Избегайте срезания кутикул при маникюре.
  9. Обсудите с врачом комплекс упражнений. Не перегружайте поврежденную руку.
  10. Женщины с большой грудью должны носить облегченные протезу
  11. Для удаления волос в области подмышечной впадины используйте электрическую бритву.
  12. После мастэктомии необходимо носить специальное компрессионное белье и рукав.
  13. Старайтесь поддерживать ваш нормальный вес. Низко солевая, обогащенная клетчаткой диета должна быть хорошо сбалансирована. Не курите и не употребляйте алкогольные напитки.
  14. После операции могут возникнуть проблемы с позвоночником , боли в пояснице, плече, мышцах, поэтому не забывайте заниматься гимнастикой ежедневной по 15-30 минут. Плавание также оказывает благотворное влияние в борьбе с возникновением лимфедемы и способствует правильной осанке.

Что это такое и что с этим делать

Послеоперационная лихорадка — это температура выше 102,2 F в любой день после операции или 100,4 F в любые два последовательных дня после операции. Лихорадка после операции очень распространена. Большинство случаев безвредны и проходят сами по себе.

Причины послеоперационной лихорадки

Послеоперационная лихорадка возникает у 90% людей, перенесших операцию. Любой тип операции вызывает травму и воспаление. Частичной реакцией вашего тела на эту травму и воспаление может быть лихорадка.Помимо этой воспалительной реакции, ателектаз является наиболее частой причиной послеоперационной лихорадки.

Лихорадка после операции может быть серьезной, поэтому ее необходимо обследовать. Существует множество различных состояний, которые могут вызвать послеоперационную лихорадку. Врачи используют пять W для классификации условий, которые могут вызвать лихорадку после операции.

Ветер. Эта категория предназначена для лечения проблем с легкими, включая ателектаз и пневмонию. Ателектаз является одной из наиболее частых причин послеоперационной лихорадки.Это происходит, когда маленькие воздушные мешочки в легких сдуваются. Общая анестезия может вызвать ателектаз, потому что она изменяет ваш нормальный режим дыхания.

Пневмония является третьим наиболее частым послеоперационным осложнением. Это инфекция в легких. Пневмония после операции обычно приводит к более длительному пребыванию в больнице. В некоторых случаях это может быть опасно и даже смертельно.

Вода. Это относится к лихорадке, вызванной инфекцией мочевыводящих путей.Если во время операции у вас был мочевой катетер, у вас больше шансов заболеть ИМП.

Ранение. Инфекции, возникающие в месте хирургического вмешательства или рядом с ним, называются инфекциями в области хирургического вмешательства. Вы можете иметь поверхностную хирургическую инфекцию в коже. Это также может быть более серьезная инфекция с вовлечением тканей и органов.

Ходьба. Лихорадка, вызванная тромбозом глубоких вен, подпадает под эту категорию. Тромбоз глубоких вен возникает, когда у вас появляется тромб в вене глубоко внутри вашего тела, обычно в ноге.У вас больше шансов на тромбоз глубоких вен после операции, потому что вы не двигаетесь так много, как обычно. Легочная эмболия, которая представляет собой тромб в легких, также относится к этой категории.

Чудо-наркотики. Эта категория охватывает лихорадку, вызванную лекарствами и препаратами крови. Если во время операции вам дадут лекарство, которое вызывает плохую реакцию, у вас может подняться температура. Иногда он может быть кратковременным и проходить сам по себе. Это также может быть серьезной реакцией, которую необходимо лечить немедленно.

Могут быть и другие причины, в том числе: 

Диагностика послеоперационной лихорадки

В первые 2 дня после операции у вас может быть небольшая температура. Если у вас нет других симптомов, ваш врач, вероятно, будет следить за вашим состоянием. Вам, скорее всего, не понадобится проработка.

Если у вас есть другие симптомы или высокая или постоянная лихорадка, вам потребуются дополнительные анализы для определения причины. Ваш врач может провести следующие анализы: 

Лечение послеоперационной лихорадки

То, как ваша медицинская бригада будет лечить послеоперационную лихорадку, зависит от причины.Возможные варианты: 

Когда обращаться к врачу

Если после операции у вас появились какие-либо из следующих признаков инфекции, сообщите об этом своему врачу: 

  • Температура выше 101 F. 
  • Гной или больше отделяемого из разреза
  • Усиление отека
  • Покраснение или повышение температуры в месте разреза
  • Неприятный запах из разреза

Вам также следует позвонить, если вы кашляете или рвота кровью, или если у вас:  

  • Сильная головная боль или другую боль
  • потери аппетита
  • Проблемы, дыхание
  • Дыхание
  • Темные или кровавые движения кишечника
  • Слезы в вашем разрезе
  • Покраснение или боль в разрезе
  • Запор или диарея
  • Очень усталое чувство

Даже если у вас нет ни одного из вышеперечисленных симптомов, позвоните своему врачу, если в целом вы чувствуете себя хуже, чем при выписке из больницы. или если у вас есть какие-либо другие симптомы, которые вас беспокоят.

Возможная взаимосвязь с прогнозом у пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов

PLoS One. 2010 г.; 5(12): e15903.

, # 1 , 2 , # 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 и 1 , 2 , *

Тинтинг Ян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Вэньцзинь Инь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Лихэн Чжоу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Ивэй Цзян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Чжэньчжоу Шэнь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Жиминь Шао

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Цзиньсон Лу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Синь-юань Гуань, редактор

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Университет Гонконга, Китай

# Внесли равные взносы.

Задумал и спроектировал эксперименты: JSL. Проведены эксперименты: TTY WJY YWJ. Проанализированы данные: TTY WJY LHZ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ZZS ZMS JSL. Написал статью: TTY WJY JSL.

Поступила в редакцию 17 августа 2010 г .; Принято 30 ноября 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания оригинального автора и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком, отражающим изменения среды организма, вызванные операцией. До сих пор остается открытым вопрос о том, влияет ли послеоперационная лихорадка на прогноз у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов.

Методы

Мы провели ретроспективное исследование 883 пациенток с односторонним поражением лимфатических узлов раком молочной железы.Лихорадка определялась как температура полости рта ≥38 через неделю после операции. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера, а годовая опасность рецидива оценивалась по функции риска.

Результаты

Пациенты с лихорадкой были старше, чем пациенты без лихорадки ( P <0,0001). У пациентов с гипертонической болезнью была склонность к лихорадке после операции ( P  = 0,011). Получена статистически значимая разница в частоте лихорадки среди подгрупп HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- ( P  = 0.012). В одномерном анализе выживаемости мы наблюдали, что у пациентов с послеоперационной лихорадкой вероятность рецидива была выше, чем у пациентов без лихорадки ( P  = 0,0027). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что послеоперационная лихорадка ( P  = 0,044, RR = 1,89, 95% ДИ 1,02–3,52), а также подгруппы HR/ERBB2 ( P  = 0,013, HR = 1,60) 1,09–2,31) был независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости.

Заключение

Послеоперационная лихорадка может способствовать рецидиву у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов, что позволяет предположить, что связанные с лихорадкой изменения среды организма хозяина могут ускорить рост микрометастатических очагов.Для оценки риска рецидива может быть более точным объединить как факторы, связанные с опухолью, так и факторы, связанные с хозяином.

Введение

Ежегодно во всем мире более миллиона женщин диагностируют рак молочной железы, что составляет 27% всех новых случаев среди женщин в США в 2009 г. [1]. Показатели заболеваемости раком молочной железы значительно различаются, с самыми высокими показателями в Северной Америке и самыми низкими в Африке и Азии. Однако число новых случаев рака молочной железы резко возросло в развивающихся странах, особенно в Китае, за последние годы [1], [2], что в основном связано со старением общества и изменением образа жизни.С другой стороны, развитие методов визуализации также способствовало более частому диагностированию более ранних пациентов с раком молочной железы, у большинства из которых был обнаружен отрицательный подмышечный лимфатический узел (ALN) [3], [4], [5].

Женщины с ALN-отрицательным раком молочной железы имеют относительно хороший прогноз. Однако примерно у 20% этих пациентов будет рецидив заболевания и последующая смерть, даже если некоторые из них могут получить пользу от адъювантной системной терапии [6]. В настоящее время доступны различные рекомендации по распределению рисков для определения оптимального терапевтического режима у женщин с отсутствием лимфоузлов [7], [8].В последние годы ряд клинико-патологических параметров рассматривался как потенциальный прогностический фактор у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без лимфатических узлов, примером чего являются размер опухоли, гистологическая степень, статус катепсина-D, мутация p53, гиперэкспрессия ERBB2, Ki-67. индекс, фракция S-фазы, митотический индекс и сосудистая инвазия и т.д. . [6], [9], [10]. Кроме того, некоторые мультигенные анализы также были подтверждены для предоставления полезной информации для женщин с раком молочной железы без лимфоузлов [10], [11], [12], [13].Анализ 21-генного показателя рецидива (RS) (Oncotype DX, Genomic Health, Редвуд-Сити, Калифорния) является одним из лучших инструментов наряду с патологией, помогающим количественно оценить риск отдаленного рецидива, а также предсказать величину пользы химиотерапии в пациенты, получавшие тамоксифен, с раком молочной железы, отрицательным по лимфатическим узлам, положительным по рецептору эстрогена (ER) [11], [13], [14]. К сожалению, все вышеперечисленные факторы ограничены биологией опухоли per se и описаны в большом количестве литературы, в то время как влияние внутренней среды хозяина на клинические исходы до сих пор остается неясным и открытым для изучения.

Давно признано, что развитие и прогрессирование определенного вида рака является следствием динамического и реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением. Два столетия назад Пейджет предложил гипотезу «семени и почвы», согласно которой определенные органы («почва») содержат метастазы от избранных раковых клеток («семена») [15]. Способность опухолевых клеток колонизировать и размножаться зависит от их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса отдаленного органа.Таким образом, то, что может повлиять на среду хозяина, может несколько изменить течение болезни. Было продемонстрировано, что хирургия как стимул для хозяина, по крайней мере частично, ответственна за такой эффект. Многочисленные исследования показали, что удаление первичной опухоли может привести к резкому ускорению метастатического процесса за счет выброса фактора роста в кровь [16], что указывает на то, что хирургическая экстирпация не является просто локальным явлением без каких-либо других биологических последствий. Соответственно, лучшее знание реакций хозяина, вызванных хирургическим вмешательством, может способствовать более полной перспективе прогностических профилей у пациентов с раком молочной железы.

Послеоперационное повышение центральной температуры является одной из реакций организма на операцию. Несмотря на его распространенность у послеоперационных пациентов, его логика до сих пор плохо изучена. Наиболее часто наблюдаемая этиология лихорадки после операции связана с нормальной терморегуляторной реакцией без инфекции [17]. Таким образом, послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком изменений среды организма хозяина, вызванных хирургическим вмешательством.

В этих помещениях мы пытались выяснить возможную связь между послеоперационной лихорадкой и временем выживания.В настоящее время было проведено несколько исследований, чтобы выявить его у пациентов с раком молочной железы. Однако только в одном небольшом исследовании было отмечено, что относительный риск рецидива после послеоперационной лихорадки значительно увеличился [18]. Это исследование ретроспективно включало 378 пациентов с раком молочной железы всех стадий, что не смогло отразить истинную картину послеоперационной лихорадки, поскольку ее роль могла быть затенена достаточно установленными прогностическими факторами, такими как статус ALN. Соответственно, ретроспективный анализ был проведен среди пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы, перенесших операцию в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай, и предложил последствия для основного механизма.

Методы

Пациенты

В общей сложности 883 пациента с раком молочной железы без лимфоузлов были отобраны ретроспективно из большой базы данных пациентов, перенесших операцию в период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2002 г. в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай. . Перед операцией такие обследования были обязательными для каждого пациента, как полный физикальный осмотр, рентгеноскопия органов грудной клетки, двусторонняя маммография, ЭКГ, УЗИ молочных желез, подвздошной ямки, шейных отделов, брюшной полости и таза, общий анализ крови и рутинные биохимические анализы для точного определения стадии. .Каждому пациенту была выполнена лампэктомия или мастэктомия с последующей адъювантной терапией в соответствии с руководствами или рекомендациями, используемыми во время операции. Пациентки с двусторонним первичным раком молочной железы и/или с начальными системными метастазами были исключены из исследования. Температуру тела измеряли оральным термометром три раза в день у каждого больного. Лихорадка определялась как измеренная температура полости рта ≥38°C через одну неделю после операции, что было похоже на другие соответствующие отчеты [19], [20].

Последующая информация о рецидиве опухоли и статусе выживания была получена путем извлечения медицинских записей, хранящихся в амбулаторном отделении, личного контакта с пациентом, а также при содействии Шанхайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Личный контакт с пациентом относился к обычной переписке или телефонным визитам, которые проводились в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань каждые 3 месяца в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в течение следующих двух лет и один раз в год после этого.Рецидив или его отсутствие диагностировали путем опроса пациента, биопсии или сканирования костей, грудной клетки, брюшной полости, таза или черепа. Всякий раз, когда опухоль рецидивировала, запрашивалась дополнительная информация, включая места рецидива и терапию.

Этическая оценка Комитета по медицинской этике Университета Фудань Шанхайский онкологический центр был освобожден от ретроспективного исследования, включающего сбор или анализ существующих данных в соответствии с федеральными правилами 45 CFR 46 [21]. И, следовательно, не требовалось письменного согласия пациентов на их госпитализацию и последующее наблюдение, чтобы информация о них хранилась в базе данных центра и использовалась для исследований.Кроме того, мы взяли только анонимные данные из этой базы данных, и Комитет по этике отказался от необходимости одобрения и согласия.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое окрашивание проводилось как стандартная операционная процедура в отделении патологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань. Все первичные моноклональные антитела к рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PR) и ERBB2 были получены от Dako. Результаты окрашивания оценивались по крайней мере двумя патологоанатомами с использованием полуколичественной системы оценки, в которую интегрированы оценка пропорции и оценка интенсивности.Доля баллов, показывающая процент окрашенных опухолевых клеток, была интерпретирована таким образом, что оценка 0 требовала отсутствия окрашивания, 1 требовала ≤25% положительных клеток, 2 требовала 25–50% окрашенных клеток, 3 требовала 50–75% положительных клеток и 4 требуется >75% окрашивающих клеток. Что касается оценки интенсивности, отрицательный результат определялся как 0 баллов, слабоположительный — как 1, умеренно положительный — как 2 и сильно положительный — как 3. Окончательный балл рассчитывался как произведение пропорционального балла и балла интенсивности.Таким образом, результаты окрашивания варьировались от 0 до 12 баллов. Система оценки ER и PR была определена как отрицательная при оценке 0 и положительная при оценке от 1 до 12 при окрашивании ядер клеток карциномы, тогда как ERBB2 была определена как отрицательная при оценке 0~8 (а именно, 0, 1+ и 2+ в системе подсчета баллов DAKO) и положительный результат сильного мембранного окрашивания с баллами 9~12 (а именно балл DAKO 3+).

Статистический анализ

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от операции до самого раннего возникновения рецидива (местно-регионарного или отдаленного) или смерти от любой причины.Те, у кого не было никаких признаков рецидива, подвергались цензуре в последнюю дату, когда было известно, что они живы. Клинико-патологические параметры сравнивали между различными подгруппами с использованием теста Стьюдента t для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сопоставлены с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был применен для моделирования взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и БРВ, с поправкой на возраст (≤50 лет, >50 лет), размер опухоли (≤5 см, >5 см), артериальную гипертензию в анамнезе (да, нет). ), тип хирургического вмешательства (мастэктомия, консервативная хирургия молочной железы), а также подгруппы гормонального рецептора HR/ERBB2 (HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- или тройной негатив).Относительные риски (ОР) были представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для графического отображения RFS годовые коэффициенты опасности были оценены с использованием метода сглаживания ядра. Все анализы считались статистически значимыми, когда значение P было меньше 0,05. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения Stata (версия 10.0; Stata Corporation, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Общие характеристики

Средний возраст 883 пациентов на момент постановки диагноза составлял 52 года (диапазон от 25 до 91 года).Среди исследуемой популяции 230 пациентов (26,05%) страдали послеоперационной лихорадкой. Пациенты с послеоперационной лихорадкой, как правило, были старше, чем пациенты без лихорадки (55,07±11,56 против 51,38±11,23, P <0,0001). У пациентов с ERBB2+ чаще развивалась послеоперационная лихорадка, чем у пациентов с HR+/ERBB2- и тройной негативной подгруппой (42,62%, 21,71% и 27,41% соответственно, P  = 0,003). Частота послеоперационной лихорадки у пациентов с артериальной гипертензией была значительно выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (33.00% против с . 24,01%, P  = 0,011). Кроме того, это также имело место для пациентов, перенесших мастэктомию и операцию по сохранению груди (27,47% против 12,20%, P  = 0,003). По сравнению с пациентами без лихорадки после операции, у тех, у кого была послеоперационная лихорадка, наблюдалось больше рецидивов ( P  = 0,004) при медиане наблюдения 43 месяца (диапазон 3–90 месяцев) ().

Таблица 1

Краткая характеристика пациента и ее связь с послеоперационной лихорадкой.

3 70) 164 (71.30)
Переменная Однофакторный анализ, n(%) P Значение
Лихорадка без лихорадки
Средний возраст при диагностике (год, X ± SD) 55.07 ± 11.56 51.38 ± 11.23 <0.0001
Возраст на момент постановки диагноза≤50 лет>50 лет 79(34,35)151(65,65) 365(55,90)288(44,10) <0.0001
Размер опухоли≤5 см> 5 см 222 (96.52) 8 (3.48) 630 (96.48) 23 (3.52) 0,975 0.975
HR / ERBB2 Подгруппу + / errbb2-erbb2 + Hr — / erbb2-Unknown 66 (28.70) 26 (11.30) 111 (48.26) 27 (11.74) 238 (36.45) 35 (5.36) 294 (45.02) 86 (13.17) 0.003
Тип ХирургияОперация по сохранению молочной железымастэктомия 10(4,35)220(95,65) 72(11,03)581(88,97) 0,003
ГипертонияДаНет 134 (20.52) 519 (79,48) 0,011 0,011
RelaPse EventsyeSno 21 (9.13) 209 (90.87) 27 (4.13) 626 (95.87) 0.004

Анализ выживаемости

В однофакторном анализе выживаемости мы обнаружили значительно различающиеся RFS между пациентами с послеоперационной лихорадкой и без нее ( P  = 0,0027) (), с показателем 88,18% для первого и 93,94% для более позднего на 5-м году.Кроме того, аналогичный эффект был также отмечен среди различных подгрупп HR/ERBB2 ( P  = 0,012) (), в то время как предельная значимость была достигнута между пациентами с большими и меньшими опухолями ( P  = 0,0581) ().

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы с послеоперационной лихорадкой.

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы по HR/ERBB2(A) и размеру опухоли (B).

В регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса мы обнаружили, что подгруппа HR/ERBB2 ( P  = 0.013; RR = 1,60; 95% ДИ 1,90–2,31) и лихорадка ( P  = 0,044; RR = 1,89; 95% ДИ 1,02–3,52) были независимыми прогностическими факторами для RFS ().

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы.

0,268
Переменная РУБ 95% ДИ от РУБ P значение
Лихорадка 1,89 1.02-3.52 0.044
Age (≤50 против .> 50) 1.77 0,89-3.50 0.102
Тип хирургии 0,49 0.19-1.29 0,148
Гипертензия 0.66 0.31-1.38
размер опухоли (≤5 см против .> 5 см) 2,19 0.67-7.18 0,194
HR /ERBB2 подгруппа 1.60 1,09–2,31 0,013

Анализ риска рецидива

Что касается пиков риска, то в разных подгруппах существовали расхождения. Графики рисков отображали долгосрочное преимущество в снижении риска для женщин без лихорадки по сравнению с женщинами, страдающими лихорадкой, на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты с послеоперационной лихорадкой демонстрировали умеренное увеличение с 25 до 40 месяцев, в то время как уровень риска для тех, у кого не было лихорадки, показал ранний всплеск серьезных рецидивов, достигающий пика на 45-м месяце после операции.

Годовой коэффициент риска рецидива у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы из-за послеоперационной лихорадки.

Обсуждение

Наше исследование, насколько нам известно, является первым и крупнейшим ретроспективным анализом взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и прогнозом у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов. После операции по поводу рака молочной железы возникают различные осложнения, такие как некроз лоскута, инфекция, образование серомы, лихорадка. Murthy и коллеги [22] сообщили о повышенном риске системного рецидива у пациентов с раневыми проблемами во время первичной операции, что указывает на то, что реакция хозяина на операцию, локализованная или системная, может играть важную роль в клинических исходах.Однако такие исследования почти ограничивались осложнениями хирургического разреза, исключая послеоперационную лихорадку.

Как сложная системная защитная реакция хозяина, лихорадка относится к повышению внутренней температуры с последующим высвобождением специфических цитокинов, вызванным инфекцией, травмой, хирургической травмой и общей анестезией [23], [24], [25], [ 26]. Цитокины участвуют в качестве основных медиаторов пирогенного или жаропонижающего процесса, включая провоспалительный фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1), а также противовоспалительный антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и интерлейкин-10 (IL-10) [27].Уровни цитокинов с противоположной функцией определяют возникновение и величину лихорадки и , наоборот . Хирургический и анестезиологический стресс может вызвать дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, ведущий к лихорадке [27]. Большое количество сообщений продемонстрировало стимулирующую роль TNF-α, IL-1 и IL-6 в пролиферации опухолей молочной железы [28], [29], [30]. Таким образом, повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов может способствовать обострению ранее существовавших субклинических поражений и, соответственно, способствовать рецидивам и смерти у пациентов с послеоперационной лихорадкой, что может прояснить пагубное влияние лихорадки на прогноз в этом анализе, а также в других исследованиях. соответствующие отчеты [18], [31].

С другой стороны, цитокины также могут придавать устойчивость к обычному системному лечению. В исследованиях in vitro аутокринная продукция IL-6 опухолевыми клетками повышала резистентность к химиотерапии [32]. Что еще более важно, Zhang и коллеги [33] обнаружили значительно более высокие уровни IL-6 в сыворотке у пациентов, не отвечающих на химиоэндокринную терапию, чем у пациентов с метастатическим раком молочной железы, отвечающих на лечение ( P  = 0,0007). Кроме того, более высокий уровень ИЛ-6 также был связан с более низкой выживаемостью.Эти данные указывают на то, что такие цитокины могут влиять на реакцию раковых клеток на фармацевтические агенты, что приводит к образованию резистентных к лекарственным средствам штаммов, являющихся причиной рецидива. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что эти цитокины прямо или косвенно снижают лихорадку после операции и прогрессирование рака, что может служить новыми мишенями в терапии рака.

Исследование имеет некоторые потенциальные ограничения, поскольку оно является ретроспективным. Для значительной части пациентов в этой базе данных, relpases, вероятно, несколько занижены или дезинформированы; однако занижение или дезинформация о рецидивах не зависит от клинико-патологических параметров.Из-за ретроспективного характера этого исследования наши результаты предназначены только для выработки гипотез и должны быть подтверждены в крупных проспективных исследованиях.

Наши результаты показывают, что послеоперационная лихорадка связана с повышенной частотой рецидивов у пациентов с первичным раком молочной железы. Помимо обычных прогностических факторов, включая статус ALN, послеоперационная лихорадка также может быть ключевым показателем с точки зрения реакции хозяина, что поможет повысить точность прогнозирования прогноза и открыть новую стратегию лечения.

Сноски

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования для отчета.

Ссылки

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, et al. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]2. Том VIII. Научная публикация IARC; 2002. Заболеваемость раком на пяти континентах. стр. 1–781. [PubMed] [Google Scholar]3. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, et al.Снижение частоты распространенного рака молочной железы благодаря маммографическому скринингу в Нидерландах. Бр Дж Рак. 2004; 91: 861–867. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Schootman M, Jeffe D, Reschke A, Aft R. Полный потенциал использования скрининга рака молочной железы для снижения смертности еще не реализован в Соединенных Штатах. Лечение рака молочной железы. 2004; 85: 219–222. [PubMed] [Google Scholar]5. Вацек П.М., Геллер Б.М., Уивер Д.Л., Фостер Р.С., мл. Расширение использования маммографии и ее влияние на раннее выявление рака молочной железы в Вермонте, 1975–1999 гг.Рак. 2002;94:2160–2168. [PubMed] [Google Scholar]6. Bull SB, Ozcelik H, Pinnaduwage D, Blackstein ME, Sutherland DA, et al. Комбинация мутации p53 и амплификации neu/erbB-2 связана с плохой выживаемостью при раке молочной железы без лимфатических узлов. Дж. Клин Онкол. 2004; 22:86–96. [PubMed] [Google Scholar]7. Национальная комплексная онкологическая сеть: Клинические рекомендации NCCN по онкологии: рак молочной железы (версия 2, 2007 г.). Национальная комплексная онкологическая сеть, 2009 г. http://wwwnccnorg.8. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, et al.Пороги для терапии: основные моменты Международного консенсуса экспертов в Санкт-Галлене по первичной терапии раннего рака молочной железы 2009 г. Ann Oncol. 2009;20:1319–1329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Мирза А.Н., Мирза Н.К., Властос Г., Синглетарий С.Э. Прогностические факторы рака молочной железы без узлов: обзор исследований с размером выборки более 200 и последующим наблюдением более 5 лет. Энн Сург. 2002; 235:10–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, et al.Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. N Engl J Med. 2002; 347:1999–2009. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пайк С., Шак С., Танг Г., Ким С., Бейкер Дж. и др. Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов, получавшего лечение тамоксифеном. N Engl J Med. 2004; 351:2817–2826. [PubMed] [Google Scholar] 12. Вант Веер Л.Дж., Пайк С., Хейс Д.Ф. Профилирование экспрессии генов рака молочной железы: новый онкомаркер. Дж. Клин Онкол. 2005; 23:1631–1635. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хабель Л.А., Шак С., Джейкобс М.К., Капра А., Александр С. и др.Популяционное исследование экспрессии опухолевых генов и риска смерти от рака молочной железы среди пациентов с отрицательным поражением лимфатических узлов. Рак молочной железы Res. 2006;8:R25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Пайк С., Танг Г., Шак С., Ким С., Бейкер Дж. и др. Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательным лимфатическим узлом и положительным рецептором эстрогена. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:3726–3734. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фидлер И.Дж. Патогенез метастазирования рака: пересмотр гипотезы «семени и почвы».Нат Рев Рак. 2003; 3: 453–458. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер Б., Гундуз Н., Койл Дж., Рудок С., Саффер Э. Наличие ростостимулирующего фактора в сыворотке после удаления первичной опухоли у мышей. Рак Рез. 1989; 49:1996–2001. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пайл Дж.К. Оценка послеоперационной лихорадки: целенаправленный подход. Клив Клин J Med. 2006; 73 (Приложение 1): S62–66. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тойхер Г., Шиндлер А.Е. [Послеоперационная лихорадка и прогноз при раке молочной железы]. Арка Гешвульстфорш. 1987; 57: 309–317.[PubMed] [Google Scholar] 19. Майкл Марси С., Коль К.С., Даган Р., Налин Д., Блюм М. и др. Лихорадка как нежелательное явление после иммунизации: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных. вакцина. 2004; 22: 551–556. [PubMed] [Google Scholar] 20. Митчелл Дж. Д., Грокотт Х. П., Филлипс-Бьют Б., Мэтью Дж. П., Ньюман М. Ф. и другие. Секреция цитокинов после операции на сердце и ее связь с послеоперационной лихорадкой. Цитокин. 2007; 38:37–42. [PubMed] [Google Scholar]

21. Объяснение федеральных правил исследований на людях, часть 1 », Интернет-центр инженерной этики, 11 сентября 2006 г., Национальная инженерная академия. Дата обращения: вторник, 13 июля 2010 г.wwwonlineethicsorg/Resources/TeachingTools/20357/19237/resethpages/reghumaspx.

22. Murthy BL, Thomson CS, Dodwell D, Shenoy H, Mikeljevic JS, et al. Послеоперационные раневые осложнения и системные рецидивы при раке молочной железы. Бр Дж Рак. 2007; 97: 1211–1217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кумар С., Мехта Ю., Ватс М., Чанд Р., Капур П. и др. Обсервационное исследование, чтобы узнать связь лейкоцитоза и лихорадки с инфекцией у пациентов после кардиохирургии. Индиан Харт Дж.2007; 59: 316–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turek Z, Sykora R, Matejovic M, Cerny V. Анестезия и микроциркуляция. Семин Кардиоторак Васк Анест. 2009; 13: 249–258. [PubMed] [Google Scholar] 25. Маккартер М.Д., Мак В.Е., Дейли Дж.М., Наама Х.А., Кальвано С.Е. Индуцированные травмой изменения функции макрофагов. Операция. 1998; 123:96–101. [PubMed] [Google Scholar] 26. Majetschak M, Borgermann J, Waydhas C, Obertacke U, Nast-Kolb D, et al. Производство фактора некроза опухоли-альфа в цельной крови и его связь с системными концентрациями интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пострадавших с множественными тупыми травмами.Крит Уход Мед. 2000; 28:1847–1853. [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти Б., Табареан И., Андрей С., Бартфаи Т. Цитокины и лихорадка. Фронт биосай. 2004; 9: 1433–1449. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уоррен М.А., Шумейкер С.Ф., Шили Д.Дж., Бшар В., Ип М.М. Дефицит фактора некроза опухоли ингибирует онкогенез молочной железы, а антитело, нейтрализующее фактор некроза опухоли, снижает рост опухоли молочной железы у трансгенных мышей neu/erbB2. Мол Рак Тер. 2009; 8: 2655–2663. [PubMed] [Google Scholar] 29. Рид Дж. Р., Леон Р. П., Холл М. К., Швертфегер К. Л.Интерлейкин-1бета и рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействуют, чтобы индуцировать циклооксигеназу-2 во время раннего онкогенеза молочной железы. Рак молочной железы Res. 2009;11:R21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Цзян С., Чжан Х.В., Лу М.Х., Хе Х.Х., Ли И. и др. МикроРНК-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, нацеливаясь на супрессор гена цитокиновой сигнализации 1. Рак Рез. 2010;70:3119–3127. [PubMed] [Google Scholar] 31. Новацкий М.П., ​​Шимендера Ю.Дж. Наиболее сильные прогностические факторы колоректального рака.Хирургопатологическая стадия заболевания и послеоперационная лихорадка. Расстройство прямой кишки. 1983; 26: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 32. Conze D, Weiss L, Regen PS, Bhushan A, Weaver D, et al. Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы. Рак Рез. 2001;61:8851–8858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Zhang GJ, Adachi I. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке коррелируют с прогрессированием опухоли и прогнозом при метастатической карциноме молочной железы. Противораковый Рез. 1999;19:1427–1432. [PubMed] [Google Scholar]

Потенциальная связь с прогнозом у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов

PLoS One.2010 г.; 5(12): e15903.

, # 1 , 2 , # 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 и 1 , 2 , *

Тинтинг Ян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Вэньцзинь Инь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Лихэн Чжоу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Ивэй Цзян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Чжэньчжоу Шэнь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Жиминь Шао

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Цзиньсон Лу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Синь-юань Гуань, редактор

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Университет Гонконга, Китай

# Внесли равные взносы.

Задумал и спроектировал эксперименты: JSL. Проведены эксперименты: TTY WJY YWJ. Проанализированы данные: TTY WJY LHZ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ZZS ZMS JSL. Написал статью: TTY WJY JSL.

Поступила в редакцию 17 августа 2010 г .; Принято 30 ноября 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания оригинального автора и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком, отражающим изменения среды организма, вызванные операцией. До сих пор остается открытым вопрос о том, влияет ли послеоперационная лихорадка на прогноз у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов.

Методы

Мы провели ретроспективное исследование 883 пациенток с односторонним поражением лимфатических узлов раком молочной железы.Лихорадка определялась как температура полости рта ≥38 через неделю после операции. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера, а годовая опасность рецидива оценивалась по функции риска.

Результаты

Пациенты с лихорадкой были старше, чем пациенты без лихорадки ( P <0,0001). У пациентов с гипертонической болезнью была склонность к лихорадке после операции ( P  = 0,011). Получена статистически значимая разница в частоте лихорадки среди подгрупп HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- ( P  = 0.012). В одномерном анализе выживаемости мы наблюдали, что у пациентов с послеоперационной лихорадкой вероятность рецидива была выше, чем у пациентов без лихорадки ( P  = 0,0027). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что послеоперационная лихорадка ( P  = 0,044, RR = 1,89, 95% ДИ 1,02–3,52), а также подгруппы HR/ERBB2 ( P  = 0,013, HR = 1,60) 1,09–2,31) был независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости.

Заключение

Послеоперационная лихорадка может способствовать рецидиву у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов, что позволяет предположить, что связанные с лихорадкой изменения среды организма хозяина могут ускорить рост микрометастатических очагов.Для оценки риска рецидива может быть более точным объединить как факторы, связанные с опухолью, так и факторы, связанные с хозяином.

Введение

Ежегодно во всем мире более миллиона женщин диагностируют рак молочной железы, что составляет 27% всех новых случаев среди женщин в США в 2009 г. [1]. Показатели заболеваемости раком молочной железы значительно различаются, с самыми высокими показателями в Северной Америке и самыми низкими в Африке и Азии. Однако число новых случаев рака молочной железы резко возросло в развивающихся странах, особенно в Китае, за последние годы [1], [2], что в основном связано со старением общества и изменением образа жизни.С другой стороны, развитие методов визуализации также способствовало более частому диагностированию более ранних пациентов с раком молочной железы, у большинства из которых был обнаружен отрицательный подмышечный лимфатический узел (ALN) [3], [4], [5].

Женщины с ALN-отрицательным раком молочной железы имеют относительно хороший прогноз. Однако примерно у 20% этих пациентов будет рецидив заболевания и последующая смерть, даже если некоторые из них могут получить пользу от адъювантной системной терапии [6]. В настоящее время доступны различные рекомендации по распределению рисков для определения оптимального терапевтического режима у женщин с отсутствием лимфоузлов [7], [8].В последние годы ряд клинико-патологических параметров рассматривался как потенциальный прогностический фактор у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без лимфатических узлов, примером чего являются размер опухоли, гистологическая степень, статус катепсина-D, мутация p53, гиперэкспрессия ERBB2, Ki-67. индекс, фракция S-фазы, митотический индекс и сосудистая инвазия и т.д. . [6], [9], [10]. Кроме того, некоторые мультигенные анализы также были подтверждены для предоставления полезной информации для женщин с раком молочной железы без лимфоузлов [10], [11], [12], [13].Анализ 21-генного показателя рецидива (RS) (Oncotype DX, Genomic Health, Редвуд-Сити, Калифорния) является одним из лучших инструментов наряду с патологией, помогающим количественно оценить риск отдаленного рецидива, а также предсказать величину пользы химиотерапии в пациенты, получавшие тамоксифен, с раком молочной железы, отрицательным по лимфатическим узлам, положительным по рецептору эстрогена (ER) [11], [13], [14]. К сожалению, все вышеперечисленные факторы ограничены биологией опухоли per se и описаны в большом количестве литературы, в то время как влияние внутренней среды хозяина на клинические исходы до сих пор остается неясным и открытым для изучения.

Давно признано, что развитие и прогрессирование определенного вида рака является следствием динамического и реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением. Два столетия назад Пейджет предложил гипотезу «семени и почвы», согласно которой определенные органы («почва») содержат метастазы от избранных раковых клеток («семена») [15]. Способность опухолевых клеток колонизировать и размножаться зависит от их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса отдаленного органа.Таким образом, то, что может повлиять на среду хозяина, может несколько изменить течение болезни. Было продемонстрировано, что хирургия как стимул для хозяина, по крайней мере частично, ответственна за такой эффект. Многочисленные исследования показали, что удаление первичной опухоли может привести к резкому ускорению метастатического процесса за счет выброса фактора роста в кровь [16], что указывает на то, что хирургическая экстирпация не является просто локальным явлением без каких-либо других биологических последствий. Соответственно, лучшее знание реакций хозяина, вызванных хирургическим вмешательством, может способствовать более полной перспективе прогностических профилей у пациентов с раком молочной железы.

Послеоперационное повышение центральной температуры является одной из реакций организма на операцию. Несмотря на его распространенность у послеоперационных пациентов, его логика до сих пор плохо изучена. Наиболее часто наблюдаемая этиология лихорадки после операции связана с нормальной терморегуляторной реакцией без инфекции [17]. Таким образом, послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком изменений среды организма хозяина, вызванных хирургическим вмешательством.

В этих помещениях мы пытались выяснить возможную связь между послеоперационной лихорадкой и временем выживания.В настоящее время было проведено несколько исследований, чтобы выявить его у пациентов с раком молочной железы. Однако только в одном небольшом исследовании было отмечено, что относительный риск рецидива после послеоперационной лихорадки значительно увеличился [18]. Это исследование ретроспективно включало 378 пациентов с раком молочной железы всех стадий, что не смогло отразить истинную картину послеоперационной лихорадки, поскольку ее роль могла быть затенена достаточно установленными прогностическими факторами, такими как статус ALN. Соответственно, ретроспективный анализ был проведен среди пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы, перенесших операцию в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай, и предложил последствия для основного механизма.

Методы

Пациенты

В общей сложности 883 пациента с раком молочной железы без лимфоузлов были отобраны ретроспективно из большой базы данных пациентов, перенесших операцию в период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2002 г. в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай. . Перед операцией такие обследования были обязательными для каждого пациента, как полный физикальный осмотр, рентгеноскопия органов грудной клетки, двусторонняя маммография, ЭКГ, УЗИ молочных желез, подвздошной ямки, шейных отделов, брюшной полости и таза, общий анализ крови и рутинные биохимические анализы для точного определения стадии. .Каждому пациенту была выполнена лампэктомия или мастэктомия с последующей адъювантной терапией в соответствии с руководствами или рекомендациями, используемыми во время операции. Пациентки с двусторонним первичным раком молочной железы и/или с начальными системными метастазами были исключены из исследования. Температуру тела измеряли оральным термометром три раза в день у каждого больного. Лихорадка определялась как измеренная температура полости рта ≥38°C через одну неделю после операции, что было похоже на другие соответствующие отчеты [19], [20].

Последующая информация о рецидиве опухоли и статусе выживания была получена путем извлечения медицинских записей, хранящихся в амбулаторном отделении, личного контакта с пациентом, а также при содействии Шанхайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Личный контакт с пациентом относился к обычной переписке или телефонным визитам, которые проводились в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань каждые 3 месяца в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в течение следующих двух лет и один раз в год после этого.Рецидив или его отсутствие диагностировали путем опроса пациента, биопсии или сканирования костей, грудной клетки, брюшной полости, таза или черепа. Всякий раз, когда опухоль рецидивировала, запрашивалась дополнительная информация, включая места рецидива и терапию.

Этическая оценка Комитета по медицинской этике Университета Фудань Шанхайский онкологический центр был освобожден от ретроспективного исследования, включающего сбор или анализ существующих данных в соответствии с федеральными правилами 45 CFR 46 [21]. И, следовательно, не требовалось письменного согласия пациентов на их госпитализацию и последующее наблюдение, чтобы информация о них хранилась в базе данных центра и использовалась для исследований.Кроме того, мы взяли только анонимные данные из этой базы данных, и Комитет по этике отказался от необходимости одобрения и согласия.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое окрашивание проводилось как стандартная операционная процедура в отделении патологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань. Все первичные моноклональные антитела к рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PR) и ERBB2 были получены от Dako. Результаты окрашивания оценивались по крайней мере двумя патологоанатомами с использованием полуколичественной системы оценки, в которую интегрированы оценка пропорции и оценка интенсивности.Доля баллов, показывающая процент окрашенных опухолевых клеток, была интерпретирована таким образом, что оценка 0 требовала отсутствия окрашивания, 1 требовала ≤25% положительных клеток, 2 требовала 25–50% окрашенных клеток, 3 требовала 50–75% положительных клеток и 4 требуется >75% окрашивающих клеток. Что касается оценки интенсивности, отрицательный результат определялся как 0 баллов, слабоположительный — как 1, умеренно положительный — как 2 и сильно положительный — как 3. Окончательный балл рассчитывался как произведение пропорционального балла и балла интенсивности.Таким образом, результаты окрашивания варьировались от 0 до 12 баллов. Система оценки ER и PR была определена как отрицательная при оценке 0 и положительная при оценке от 1 до 12 при окрашивании ядер клеток карциномы, тогда как ERBB2 была определена как отрицательная при оценке 0~8 (а именно, 0, 1+ и 2+ в системе подсчета баллов DAKO) и положительный результат сильного мембранного окрашивания с баллами 9~12 (а именно балл DAKO 3+).

Статистический анализ

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от операции до самого раннего возникновения рецидива (местно-регионарного или отдаленного) или смерти от любой причины.Те, у кого не было никаких признаков рецидива, подвергались цензуре в последнюю дату, когда было известно, что они живы. Клинико-патологические параметры сравнивали между различными подгруппами с использованием теста Стьюдента t для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сопоставлены с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был применен для моделирования взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и БРВ, с поправкой на возраст (≤50 лет, >50 лет), размер опухоли (≤5 см, >5 см), артериальную гипертензию в анамнезе (да, нет). ), тип хирургического вмешательства (мастэктомия, консервативная хирургия молочной железы), а также подгруппы гормонального рецептора HR/ERBB2 (HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- или тройной негатив).Относительные риски (ОР) были представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для графического отображения RFS годовые коэффициенты опасности были оценены с использованием метода сглаживания ядра. Все анализы считались статистически значимыми, когда значение P было меньше 0,05. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения Stata (версия 10.0; Stata Corporation, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Общие характеристики

Средний возраст 883 пациентов на момент постановки диагноза составлял 52 года (диапазон от 25 до 91 года).Среди исследуемой популяции 230 пациентов (26,05%) страдали послеоперационной лихорадкой. Пациенты с послеоперационной лихорадкой, как правило, были старше, чем пациенты без лихорадки (55,07±11,56 против 51,38±11,23, P <0,0001). У пациентов с ERBB2+ чаще развивалась послеоперационная лихорадка, чем у пациентов с HR+/ERBB2- и тройной негативной подгруппой (42,62%, 21,71% и 27,41% соответственно, P  = 0,003). Частота послеоперационной лихорадки у пациентов с артериальной гипертензией была значительно выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (33.00% против с . 24,01%, P  = 0,011). Кроме того, это также имело место для пациентов, перенесших мастэктомию и операцию по сохранению груди (27,47% против 12,20%, P  = 0,003). По сравнению с пациентами без лихорадки после операции, у тех, у кого была послеоперационная лихорадка, наблюдалось больше рецидивов ( P  = 0,004) при медиане наблюдения 43 месяца (диапазон 3–90 месяцев) ().

Таблица 1

Краткая характеристика пациента и ее связь с послеоперационной лихорадкой.

3 70) 164 (71.30)
Переменная Однофакторный анализ, n(%) P Значение
Лихорадка без лихорадки
Средний возраст при диагностике (год, X ± SD) 55.07 ± 11.56 51.38 ± 11.23 <0.0001
Возраст на момент постановки диагноза≤50 лет>50 лет 79(34,35)151(65,65) 365(55,90)288(44,10) <0.0001
Размер опухоли≤5 см> 5 см 222 (96.52) 8 (3.48) 630 (96.48) 23 (3.52) 0,975 0.975
HR / ERBB2 Подгруппу + / errbb2-erbb2 + Hr — / erbb2-Unknown 66 (28.70) 26 (11.30) 111 (48.26) 27 (11.74) 238 (36.45) 35 (5.36) 294 (45.02) 86 (13.17) 0.003
Тип ХирургияОперация по сохранению молочной железымастэктомия 10(4,35)220(95,65) 72(11,03)581(88,97) 0,003
ГипертонияДаНет 134 (20.52) 519 (79,48) 0,011 0,011
RelaPse EventsyeSno 21 (9.13) 209 (90.87) 27 (4.13) 626 (95.87) 0.004

Анализ выживаемости

В однофакторном анализе выживаемости мы обнаружили значительно различающиеся RFS между пациентами с послеоперационной лихорадкой и без нее ( P  = 0,0027) (), с показателем 88,18% для первого и 93,94% для более позднего на 5-м году.Кроме того, аналогичный эффект был также отмечен среди различных подгрупп HR/ERBB2 ( P  = 0,012) (), в то время как предельная значимость была достигнута между пациентами с большими и меньшими опухолями ( P  = 0,0581) ().

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы с послеоперационной лихорадкой.

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы по HR/ERBB2(A) и размеру опухоли (B).

В регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса мы обнаружили, что подгруппа HR/ERBB2 ( P  = 0.013; RR = 1,60; 95% ДИ 1,90–2,31) и лихорадка ( P  = 0,044; RR = 1,89; 95% ДИ 1,02–3,52) были независимыми прогностическими факторами для RFS ().

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы.

0,268
Переменная РУБ 95% ДИ от РУБ P значение
Лихорадка 1,89 1.02-3.52 0.044
Age (≤50 против .> 50) 1.77 0,89-3.50 0.102
Тип хирургии 0,49 0.19-1.29 0,148
Гипертензия 0.66 0.31-1.38
размер опухоли (≤5 см против .> 5 см) 2,19 0.67-7.18 0,194
HR /ERBB2 подгруппа 1.60 1,09–2,31 0,013

Анализ риска рецидива

Что касается пиков риска, то в разных подгруппах существовали расхождения. Графики рисков отображали долгосрочное преимущество в снижении риска для женщин без лихорадки по сравнению с женщинами, страдающими лихорадкой, на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты с послеоперационной лихорадкой демонстрировали умеренное увеличение с 25 до 40 месяцев, в то время как уровень риска для тех, у кого не было лихорадки, показал ранний всплеск серьезных рецидивов, достигающий пика на 45-м месяце после операции.

Годовой коэффициент риска рецидива у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы из-за послеоперационной лихорадки.

Обсуждение

Наше исследование, насколько нам известно, является первым и крупнейшим ретроспективным анализом взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и прогнозом у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов. После операции по поводу рака молочной железы возникают различные осложнения, такие как некроз лоскута, инфекция, образование серомы, лихорадка. Murthy и коллеги [22] сообщили о повышенном риске системного рецидива у пациентов с раневыми проблемами во время первичной операции, что указывает на то, что реакция хозяина на операцию, локализованная или системная, может играть важную роль в клинических исходах.Однако такие исследования почти ограничивались осложнениями хирургического разреза, исключая послеоперационную лихорадку.

Как сложная системная защитная реакция хозяина, лихорадка относится к повышению внутренней температуры с последующим высвобождением специфических цитокинов, вызванным инфекцией, травмой, хирургической травмой и общей анестезией [23], [24], [25], [ 26]. Цитокины участвуют в качестве основных медиаторов пирогенного или жаропонижающего процесса, включая провоспалительный фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1), а также противовоспалительный антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и интерлейкин-10 (IL-10) [27].Уровни цитокинов с противоположной функцией определяют возникновение и величину лихорадки и , наоборот . Хирургический и анестезиологический стресс может вызвать дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, ведущий к лихорадке [27]. Большое количество сообщений продемонстрировало стимулирующую роль TNF-α, IL-1 и IL-6 в пролиферации опухолей молочной железы [28], [29], [30]. Таким образом, повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов может способствовать обострению ранее существовавших субклинических поражений и, соответственно, способствовать рецидивам и смерти у пациентов с послеоперационной лихорадкой, что может прояснить пагубное влияние лихорадки на прогноз в этом анализе, а также в других исследованиях. соответствующие отчеты [18], [31].

С другой стороны, цитокины также могут придавать устойчивость к обычному системному лечению. В исследованиях in vitro аутокринная продукция IL-6 опухолевыми клетками повышала резистентность к химиотерапии [32]. Что еще более важно, Zhang и коллеги [33] обнаружили значительно более высокие уровни IL-6 в сыворотке у пациентов, не отвечающих на химиоэндокринную терапию, чем у пациентов с метастатическим раком молочной железы, отвечающих на лечение ( P  = 0,0007). Кроме того, более высокий уровень ИЛ-6 также был связан с более низкой выживаемостью.Эти данные указывают на то, что такие цитокины могут влиять на реакцию раковых клеток на фармацевтические агенты, что приводит к образованию резистентных к лекарственным средствам штаммов, являющихся причиной рецидива. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что эти цитокины прямо или косвенно снижают лихорадку после операции и прогрессирование рака, что может служить новыми мишенями в терапии рака.

Исследование имеет некоторые потенциальные ограничения, поскольку оно является ретроспективным. Для значительной части пациентов в этой базе данных, relpases, вероятно, несколько занижены или дезинформированы; однако занижение или дезинформация о рецидивах не зависит от клинико-патологических параметров.Из-за ретроспективного характера этого исследования наши результаты предназначены только для выработки гипотез и должны быть подтверждены в крупных проспективных исследованиях.

Наши результаты показывают, что послеоперационная лихорадка связана с повышенной частотой рецидивов у пациентов с первичным раком молочной железы. Помимо обычных прогностических факторов, включая статус ALN, послеоперационная лихорадка также может быть ключевым показателем с точки зрения реакции хозяина, что поможет повысить точность прогнозирования прогноза и открыть новую стратегию лечения.

Сноски

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования для отчета.

Ссылки

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, et al. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]2. Том VIII. Научная публикация IARC; 2002. Заболеваемость раком на пяти континентах. стр. 1–781. [PubMed] [Google Scholar]3. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, et al.Снижение частоты распространенного рака молочной железы благодаря маммографическому скринингу в Нидерландах. Бр Дж Рак. 2004; 91: 861–867. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Schootman M, Jeffe D, Reschke A, Aft R. Полный потенциал использования скрининга рака молочной железы для снижения смертности еще не реализован в Соединенных Штатах. Лечение рака молочной железы. 2004; 85: 219–222. [PubMed] [Google Scholar]5. Вацек П.М., Геллер Б.М., Уивер Д.Л., Фостер Р.С., мл. Расширение использования маммографии и ее влияние на раннее выявление рака молочной железы в Вермонте, 1975–1999 гг.Рак. 2002;94:2160–2168. [PubMed] [Google Scholar]6. Bull SB, Ozcelik H, Pinnaduwage D, Blackstein ME, Sutherland DA, et al. Комбинация мутации p53 и амплификации neu/erbB-2 связана с плохой выживаемостью при раке молочной железы без лимфатических узлов. Дж. Клин Онкол. 2004; 22:86–96. [PubMed] [Google Scholar]7. Национальная комплексная онкологическая сеть: Клинические рекомендации NCCN по онкологии: рак молочной железы (версия 2, 2007 г.). Национальная комплексная онкологическая сеть, 2009 г. http://wwwnccnorg.8. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, et al.Пороги для терапии: основные моменты Международного консенсуса экспертов в Санкт-Галлене по первичной терапии раннего рака молочной железы 2009 г. Ann Oncol. 2009;20:1319–1329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Мирза А.Н., Мирза Н.К., Властос Г., Синглетарий С.Э. Прогностические факторы рака молочной железы без узлов: обзор исследований с размером выборки более 200 и последующим наблюдением более 5 лет. Энн Сург. 2002; 235:10–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, et al.Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. N Engl J Med. 2002; 347:1999–2009. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пайк С., Шак С., Танг Г., Ким С., Бейкер Дж. и др. Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов, получавшего лечение тамоксифеном. N Engl J Med. 2004; 351:2817–2826. [PubMed] [Google Scholar] 12. Вант Веер Л.Дж., Пайк С., Хейс Д.Ф. Профилирование экспрессии генов рака молочной железы: новый онкомаркер. Дж. Клин Онкол. 2005; 23:1631–1635. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хабель Л.А., Шак С., Джейкобс М.К., Капра А., Александр С. и др.Популяционное исследование экспрессии опухолевых генов и риска смерти от рака молочной железы среди пациентов с отрицательным поражением лимфатических узлов. Рак молочной железы Res. 2006;8:R25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Пайк С., Танг Г., Шак С., Ким С., Бейкер Дж. и др. Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательным лимфатическим узлом и положительным рецептором эстрогена. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:3726–3734. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фидлер И.Дж. Патогенез метастазирования рака: пересмотр гипотезы «семени и почвы».Нат Рев Рак. 2003; 3: 453–458. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер Б., Гундуз Н., Койл Дж., Рудок С., Саффер Э. Наличие ростостимулирующего фактора в сыворотке после удаления первичной опухоли у мышей. Рак Рез. 1989; 49:1996–2001. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пайл Дж.К. Оценка послеоперационной лихорадки: целенаправленный подход. Клив Клин J Med. 2006; 73 (Приложение 1): S62–66. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тойхер Г., Шиндлер А.Е. [Послеоперационная лихорадка и прогноз при раке молочной железы]. Арка Гешвульстфорш. 1987; 57: 309–317.[PubMed] [Google Scholar] 19. Майкл Марси С., Коль К.С., Даган Р., Налин Д., Блюм М. и др. Лихорадка как нежелательное явление после иммунизации: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных. вакцина. 2004; 22: 551–556. [PubMed] [Google Scholar] 20. Митчелл Дж. Д., Грокотт Х. П., Филлипс-Бьют Б., Мэтью Дж. П., Ньюман М. Ф. и другие. Секреция цитокинов после операции на сердце и ее связь с послеоперационной лихорадкой. Цитокин. 2007; 38:37–42. [PubMed] [Google Scholar]

21. Объяснение федеральных правил исследований на людях, часть 1 », Интернет-центр инженерной этики, 11 сентября 2006 г., Национальная инженерная академия. Дата обращения: вторник, 13 июля 2010 г.wwwonlineethicsorg/Resources/TeachingTools/20357/19237/resethpages/reghumaspx.

22. Murthy BL, Thomson CS, Dodwell D, Shenoy H, Mikeljevic JS, et al. Послеоперационные раневые осложнения и системные рецидивы при раке молочной железы. Бр Дж Рак. 2007; 97: 1211–1217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кумар С., Мехта Ю., Ватс М., Чанд Р., Капур П. и др. Обсервационное исследование, чтобы узнать связь лейкоцитоза и лихорадки с инфекцией у пациентов после кардиохирургии. Индиан Харт Дж.2007; 59: 316–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turek Z, Sykora R, Matejovic M, Cerny V. Анестезия и микроциркуляция. Семин Кардиоторак Васк Анест. 2009; 13: 249–258. [PubMed] [Google Scholar] 25. Маккартер М.Д., Мак В.Е., Дейли Дж.М., Наама Х.А., Кальвано С.Е. Индуцированные травмой изменения функции макрофагов. Операция. 1998; 123:96–101. [PubMed] [Google Scholar] 26. Majetschak M, Borgermann J, Waydhas C, Obertacke U, Nast-Kolb D, et al. Производство фактора некроза опухоли-альфа в цельной крови и его связь с системными концентрациями интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пострадавших с множественными тупыми травмами.Крит Уход Мед. 2000; 28:1847–1853. [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти Б., Табареан И., Андрей С., Бартфаи Т. Цитокины и лихорадка. Фронт биосай. 2004; 9: 1433–1449. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уоррен М.А., Шумейкер С.Ф., Шили Д.Дж., Бшар В., Ип М.М. Дефицит фактора некроза опухоли ингибирует онкогенез молочной железы, а антитело, нейтрализующее фактор некроза опухоли, снижает рост опухоли молочной железы у трансгенных мышей neu/erbB2. Мол Рак Тер. 2009; 8: 2655–2663. [PubMed] [Google Scholar] 29. Рид Дж. Р., Леон Р. П., Холл М. К., Швертфегер К. Л.Интерлейкин-1бета и рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействуют, чтобы индуцировать циклооксигеназу-2 во время раннего онкогенеза молочной железы. Рак молочной железы Res. 2009;11:R21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Цзян С., Чжан Х.В., Лу М.Х., Хе Х.Х., Ли И. и др. МикроРНК-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, нацеливаясь на супрессор гена цитокиновой сигнализации 1. Рак Рез. 2010;70:3119–3127. [PubMed] [Google Scholar] 31. Новацкий М.П., ​​Шимендера Ю.Дж. Наиболее сильные прогностические факторы колоректального рака.Хирургопатологическая стадия заболевания и послеоперационная лихорадка. Расстройство прямой кишки. 1983; 26: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 32. Conze D, Weiss L, Regen PS, Bhushan A, Weaver D, et al. Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы. Рак Рез. 2001;61:8851–8858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Zhang GJ, Adachi I. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке коррелируют с прогрессированием опухоли и прогнозом при метастатической карциноме молочной железы. Противораковый Рез. 1999;19:1427–1432. [PubMed] [Google Scholar]

Потенциальная связь с прогнозом у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов

PLoS One.2010 г.; 5(12): e15903.

, # 1 , 2 , # 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 и 1 , 2 , *

Тинтинг Ян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Вэньцзинь Инь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Лихэн Чжоу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Ивэй Цзян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Чжэньчжоу Шэнь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Жиминь Шао

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Цзиньсон Лу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Синь-юань Гуань, редактор

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Университет Гонконга, Китай

# Внесли равные взносы.

Задумал и спроектировал эксперименты: JSL. Проведены эксперименты: TTY WJY YWJ. Проанализированы данные: TTY WJY LHZ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ZZS ZMS JSL. Написал статью: TTY WJY JSL.

Поступила в редакцию 17 августа 2010 г .; Принято 30 ноября 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания оригинального автора и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком, отражающим изменения среды организма, вызванные операцией. До сих пор остается открытым вопрос о том, влияет ли послеоперационная лихорадка на прогноз у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов.

Методы

Мы провели ретроспективное исследование 883 пациенток с односторонним поражением лимфатических узлов раком молочной железы.Лихорадка определялась как температура полости рта ≥38 через неделю после операции. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера, а годовая опасность рецидива оценивалась по функции риска.

Результаты

Пациенты с лихорадкой были старше, чем пациенты без лихорадки ( P <0,0001). У пациентов с гипертонической болезнью была склонность к лихорадке после операции ( P  = 0,011). Получена статистически значимая разница в частоте лихорадки среди подгрупп HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- ( P  = 0.012). В одномерном анализе выживаемости мы наблюдали, что у пациентов с послеоперационной лихорадкой вероятность рецидива была выше, чем у пациентов без лихорадки ( P  = 0,0027). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что послеоперационная лихорадка ( P  = 0,044, RR = 1,89, 95% ДИ 1,02–3,52), а также подгруппы HR/ERBB2 ( P  = 0,013, HR = 1,60) 1,09–2,31) был независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости.

Заключение

Послеоперационная лихорадка может способствовать рецидиву у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов, что позволяет предположить, что связанные с лихорадкой изменения среды организма хозяина могут ускорить рост микрометастатических очагов.Для оценки риска рецидива может быть более точным объединить как факторы, связанные с опухолью, так и факторы, связанные с хозяином.

Введение

Ежегодно во всем мире более миллиона женщин диагностируют рак молочной железы, что составляет 27% всех новых случаев среди женщин в США в 2009 г. [1]. Показатели заболеваемости раком молочной железы значительно различаются, с самыми высокими показателями в Северной Америке и самыми низкими в Африке и Азии. Однако число новых случаев рака молочной железы резко возросло в развивающихся странах, особенно в Китае, за последние годы [1], [2], что в основном связано со старением общества и изменением образа жизни.С другой стороны, развитие методов визуализации также способствовало более частому диагностированию более ранних пациентов с раком молочной железы, у большинства из которых был обнаружен отрицательный подмышечный лимфатический узел (ALN) [3], [4], [5].

Женщины с ALN-отрицательным раком молочной железы имеют относительно хороший прогноз. Однако примерно у 20% этих пациентов будет рецидив заболевания и последующая смерть, даже если некоторые из них могут получить пользу от адъювантной системной терапии [6]. В настоящее время доступны различные рекомендации по распределению рисков для определения оптимального терапевтического режима у женщин с отсутствием лимфоузлов [7], [8].В последние годы ряд клинико-патологических параметров рассматривался как потенциальный прогностический фактор у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без лимфатических узлов, примером чего являются размер опухоли, гистологическая степень, статус катепсина-D, мутация p53, гиперэкспрессия ERBB2, Ki-67. индекс, фракция S-фазы, митотический индекс и сосудистая инвазия и т.д. . [6], [9], [10]. Кроме того, некоторые мультигенные анализы также были подтверждены для предоставления полезной информации для женщин с раком молочной железы без лимфоузлов [10], [11], [12], [13].Анализ 21-генного показателя рецидива (RS) (Oncotype DX, Genomic Health, Редвуд-Сити, Калифорния) является одним из лучших инструментов наряду с патологией, помогающим количественно оценить риск отдаленного рецидива, а также предсказать величину пользы химиотерапии в пациенты, получавшие тамоксифен, с раком молочной железы, отрицательным по лимфатическим узлам, положительным по рецептору эстрогена (ER) [11], [13], [14]. К сожалению, все вышеперечисленные факторы ограничены биологией опухоли per se и описаны в большом количестве литературы, в то время как влияние внутренней среды хозяина на клинические исходы до сих пор остается неясным и открытым для изучения.

Давно признано, что развитие и прогрессирование определенного вида рака является следствием динамического и реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением. Два столетия назад Пейджет предложил гипотезу «семени и почвы», согласно которой определенные органы («почва») содержат метастазы от избранных раковых клеток («семена») [15]. Способность опухолевых клеток колонизировать и размножаться зависит от их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса отдаленного органа.Таким образом, то, что может повлиять на среду хозяина, может несколько изменить течение болезни. Было продемонстрировано, что хирургия как стимул для хозяина, по крайней мере частично, ответственна за такой эффект. Многочисленные исследования показали, что удаление первичной опухоли может привести к резкому ускорению метастатического процесса за счет выброса фактора роста в кровь [16], что указывает на то, что хирургическая экстирпация не является просто локальным явлением без каких-либо других биологических последствий. Соответственно, лучшее знание реакций хозяина, вызванных хирургическим вмешательством, может способствовать более полной перспективе прогностических профилей у пациентов с раком молочной железы.

Послеоперационное повышение центральной температуры является одной из реакций организма на операцию. Несмотря на его распространенность у послеоперационных пациентов, его логика до сих пор плохо изучена. Наиболее часто наблюдаемая этиология лихорадки после операции связана с нормальной терморегуляторной реакцией без инфекции [17]. Таким образом, послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком изменений среды организма хозяина, вызванных хирургическим вмешательством.

В этих помещениях мы пытались выяснить возможную связь между послеоперационной лихорадкой и временем выживания.В настоящее время было проведено несколько исследований, чтобы выявить его у пациентов с раком молочной железы. Однако только в одном небольшом исследовании было отмечено, что относительный риск рецидива после послеоперационной лихорадки значительно увеличился [18]. Это исследование ретроспективно включало 378 пациентов с раком молочной железы всех стадий, что не смогло отразить истинную картину послеоперационной лихорадки, поскольку ее роль могла быть затенена достаточно установленными прогностическими факторами, такими как статус ALN. Соответственно, ретроспективный анализ был проведен среди пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы, перенесших операцию в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай, и предложил последствия для основного механизма.

Методы

Пациенты

В общей сложности 883 пациента с раком молочной железы без лимфоузлов были отобраны ретроспективно из большой базы данных пациентов, перенесших операцию в период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2002 г. в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай. . Перед операцией такие обследования были обязательными для каждого пациента, как полный физикальный осмотр, рентгеноскопия органов грудной клетки, двусторонняя маммография, ЭКГ, УЗИ молочных желез, подвздошной ямки, шейных отделов, брюшной полости и таза, общий анализ крови и рутинные биохимические анализы для точного определения стадии. .Каждому пациенту была выполнена лампэктомия или мастэктомия с последующей адъювантной терапией в соответствии с руководствами или рекомендациями, используемыми во время операции. Пациентки с двусторонним первичным раком молочной железы и/или с начальными системными метастазами были исключены из исследования. Температуру тела измеряли оральным термометром три раза в день у каждого больного. Лихорадка определялась как измеренная температура полости рта ≥38°C через одну неделю после операции, что было похоже на другие соответствующие отчеты [19], [20].

Последующая информация о рецидиве опухоли и статусе выживания была получена путем извлечения медицинских записей, хранящихся в амбулаторном отделении, личного контакта с пациентом, а также при содействии Шанхайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Личный контакт с пациентом относился к обычной переписке или телефонным визитам, которые проводились в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань каждые 3 месяца в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в течение следующих двух лет и один раз в год после этого.Рецидив или его отсутствие диагностировали путем опроса пациента, биопсии или сканирования костей, грудной клетки, брюшной полости, таза или черепа. Всякий раз, когда опухоль рецидивировала, запрашивалась дополнительная информация, включая места рецидива и терапию.

Этическая оценка Комитета по медицинской этике Университета Фудань Шанхайский онкологический центр был освобожден от ретроспективного исследования, включающего сбор или анализ существующих данных в соответствии с федеральными правилами 45 CFR 46 [21]. И, следовательно, не требовалось письменного согласия пациентов на их госпитализацию и последующее наблюдение, чтобы информация о них хранилась в базе данных центра и использовалась для исследований.Кроме того, мы взяли только анонимные данные из этой базы данных, и Комитет по этике отказался от необходимости одобрения и согласия.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое окрашивание проводилось как стандартная операционная процедура в отделении патологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань. Все первичные моноклональные антитела к рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PR) и ERBB2 были получены от Dako. Результаты окрашивания оценивались по крайней мере двумя патологоанатомами с использованием полуколичественной системы оценки, в которую интегрированы оценка пропорции и оценка интенсивности.Доля баллов, показывающая процент окрашенных опухолевых клеток, была интерпретирована таким образом, что оценка 0 требовала отсутствия окрашивания, 1 требовала ≤25% положительных клеток, 2 требовала 25–50% окрашенных клеток, 3 требовала 50–75% положительных клеток и 4 требуется >75% окрашивающих клеток. Что касается оценки интенсивности, отрицательный результат определялся как 0 баллов, слабоположительный — как 1, умеренно положительный — как 2 и сильно положительный — как 3. Окончательный балл рассчитывался как произведение пропорционального балла и балла интенсивности.Таким образом, результаты окрашивания варьировались от 0 до 12 баллов. Система оценки ER и PR была определена как отрицательная при оценке 0 и положительная при оценке от 1 до 12 при окрашивании ядер клеток карциномы, тогда как ERBB2 была определена как отрицательная при оценке 0~8 (а именно, 0, 1+ и 2+ в системе подсчета баллов DAKO) и положительный результат сильного мембранного окрашивания с баллами 9~12 (а именно балл DAKO 3+).

Статистический анализ

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от операции до самого раннего возникновения рецидива (местно-регионарного или отдаленного) или смерти от любой причины.Те, у кого не было никаких признаков рецидива, подвергались цензуре в последнюю дату, когда было известно, что они живы. Клинико-патологические параметры сравнивали между различными подгруппами с использованием теста Стьюдента t для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сопоставлены с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был применен для моделирования взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и БРВ, с поправкой на возраст (≤50 лет, >50 лет), размер опухоли (≤5 см, >5 см), артериальную гипертензию в анамнезе (да, нет). ), тип хирургического вмешательства (мастэктомия, консервативная хирургия молочной железы), а также подгруппы гормонального рецептора HR/ERBB2 (HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- или тройной негатив).Относительные риски (ОР) были представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для графического отображения RFS годовые коэффициенты опасности были оценены с использованием метода сглаживания ядра. Все анализы считались статистически значимыми, когда значение P было меньше 0,05. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения Stata (версия 10.0; Stata Corporation, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Общие характеристики

Средний возраст 883 пациентов на момент постановки диагноза составлял 52 года (диапазон от 25 до 91 года).Среди исследуемой популяции 230 пациентов (26,05%) страдали послеоперационной лихорадкой. Пациенты с послеоперационной лихорадкой, как правило, были старше, чем пациенты без лихорадки (55,07±11,56 против 51,38±11,23, P <0,0001). У пациентов с ERBB2+ чаще развивалась послеоперационная лихорадка, чем у пациентов с HR+/ERBB2- и тройной негативной подгруппой (42,62%, 21,71% и 27,41% соответственно, P  = 0,003). Частота послеоперационной лихорадки у пациентов с артериальной гипертензией была значительно выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (33.00% против с . 24,01%, P  = 0,011). Кроме того, это также имело место для пациентов, перенесших мастэктомию и операцию по сохранению груди (27,47% против 12,20%, P  = 0,003). По сравнению с пациентами без лихорадки после операции, у тех, у кого была послеоперационная лихорадка, наблюдалось больше рецидивов ( P  = 0,004) при медиане наблюдения 43 месяца (диапазон 3–90 месяцев) ().

Таблица 1

Краткая характеристика пациента и ее связь с послеоперационной лихорадкой.

3 70) 164 (71.30)
Переменная Однофакторный анализ, n(%) P Значение
Лихорадка без лихорадки
Средний возраст при диагностике (год, X ± SD) 55.07 ± 11.56 51.38 ± 11.23 <0.0001
Возраст на момент постановки диагноза≤50 лет>50 лет 79(34,35)151(65,65) 365(55,90)288(44,10) <0.0001
Размер опухоли≤5 см> 5 см 222 (96.52) 8 (3.48) 630 (96.48) 23 (3.52) 0,975 0.975
HR / ERBB2 Подгруппу + / errbb2-erbb2 + Hr — / erbb2-Unknown 66 (28.70) 26 (11.30) 111 (48.26) 27 (11.74) 238 (36.45) 35 (5.36) 294 (45.02) 86 (13.17) 0.003
Тип ХирургияОперация по сохранению молочной железымастэктомия 10(4,35)220(95,65) 72(11,03)581(88,97) 0,003
ГипертонияДаНет 134 (20.52) 519 (79,48) 0,011 0,011
RelaPse EventsyeSno 21 (9.13) 209 (90.87) 27 (4.13) 626 (95.87) 0.004

Анализ выживаемости

В однофакторном анализе выживаемости мы обнаружили значительно различающиеся RFS между пациентами с послеоперационной лихорадкой и без нее ( P  = 0,0027) (), с показателем 88,18% для первого и 93,94% для более позднего на 5-м году.Кроме того, аналогичный эффект был также отмечен среди различных подгрупп HR/ERBB2 ( P  = 0,012) (), в то время как предельная значимость была достигнута между пациентами с большими и меньшими опухолями ( P  = 0,0581) ().

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы с послеоперационной лихорадкой.

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы по HR/ERBB2(A) и размеру опухоли (B).

В регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса мы обнаружили, что подгруппа HR/ERBB2 ( P  = 0.013; RR = 1,60; 95% ДИ 1,90–2,31) и лихорадка ( P  = 0,044; RR = 1,89; 95% ДИ 1,02–3,52) были независимыми прогностическими факторами для RFS ().

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы.

0,268
Переменная РУБ 95% ДИ от РУБ P значение
Лихорадка 1,89 1.02-3.52 0.044
Age (≤50 против .> 50) 1.77 0,89-3.50 0.102
Тип хирургии 0,49 0.19-1.29 0,148
Гипертензия 0.66 0.31-1.38
размер опухоли (≤5 см против .> 5 см) 2,19 0.67-7.18 0,194
HR /ERBB2 подгруппа 1.60 1,09–2,31 0,013

Анализ риска рецидива

Что касается пиков риска, то в разных подгруппах существовали расхождения. Графики рисков отображали долгосрочное преимущество в снижении риска для женщин без лихорадки по сравнению с женщинами, страдающими лихорадкой, на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты с послеоперационной лихорадкой демонстрировали умеренное увеличение с 25 до 40 месяцев, в то время как уровень риска для тех, у кого не было лихорадки, показал ранний всплеск серьезных рецидивов, достигающий пика на 45-м месяце после операции.

Годовой коэффициент риска рецидива у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы из-за послеоперационной лихорадки.

Обсуждение

Наше исследование, насколько нам известно, является первым и крупнейшим ретроспективным анализом взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и прогнозом у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов. После операции по поводу рака молочной железы возникают различные осложнения, такие как некроз лоскута, инфекция, образование серомы, лихорадка. Murthy и коллеги [22] сообщили о повышенном риске системного рецидива у пациентов с раневыми проблемами во время первичной операции, что указывает на то, что реакция хозяина на операцию, локализованная или системная, может играть важную роль в клинических исходах.Однако такие исследования почти ограничивались осложнениями хирургического разреза, исключая послеоперационную лихорадку.

Как сложная системная защитная реакция хозяина, лихорадка относится к повышению внутренней температуры с последующим высвобождением специфических цитокинов, вызванным инфекцией, травмой, хирургической травмой и общей анестезией [23], [24], [25], [ 26]. Цитокины участвуют в качестве основных медиаторов пирогенного или жаропонижающего процесса, включая провоспалительный фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1), а также противовоспалительный антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и интерлейкин-10 (IL-10) [27].Уровни цитокинов с противоположной функцией определяют возникновение и величину лихорадки и , наоборот . Хирургический и анестезиологический стресс может вызвать дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, ведущий к лихорадке [27]. Большое количество сообщений продемонстрировало стимулирующую роль TNF-α, IL-1 и IL-6 в пролиферации опухолей молочной железы [28], [29], [30]. Таким образом, повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов может способствовать обострению ранее существовавших субклинических поражений и, соответственно, способствовать рецидивам и смерти у пациентов с послеоперационной лихорадкой, что может прояснить пагубное влияние лихорадки на прогноз в этом анализе, а также в других исследованиях. соответствующие отчеты [18], [31].

С другой стороны, цитокины также могут придавать устойчивость к обычному системному лечению. В исследованиях in vitro аутокринная продукция IL-6 опухолевыми клетками повышала резистентность к химиотерапии [32]. Что еще более важно, Zhang и коллеги [33] обнаружили значительно более высокие уровни IL-6 в сыворотке у пациентов, не отвечающих на химиоэндокринную терапию, чем у пациентов с метастатическим раком молочной железы, отвечающих на лечение ( P  = 0,0007). Кроме того, более высокий уровень ИЛ-6 также был связан с более низкой выживаемостью.Эти данные указывают на то, что такие цитокины могут влиять на реакцию раковых клеток на фармацевтические агенты, что приводит к образованию резистентных к лекарственным средствам штаммов, являющихся причиной рецидива. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что эти цитокины прямо или косвенно снижают лихорадку после операции и прогрессирование рака, что может служить новыми мишенями в терапии рака.

Исследование имеет некоторые потенциальные ограничения, поскольку оно является ретроспективным. Для значительной части пациентов в этой базе данных, relpases, вероятно, несколько занижены или дезинформированы; однако занижение или дезинформация о рецидивах не зависит от клинико-патологических параметров.Из-за ретроспективного характера этого исследования наши результаты предназначены только для выработки гипотез и должны быть подтверждены в крупных проспективных исследованиях.

Наши результаты показывают, что послеоперационная лихорадка связана с повышенной частотой рецидивов у пациентов с первичным раком молочной железы. Помимо обычных прогностических факторов, включая статус ALN, послеоперационная лихорадка также может быть ключевым показателем с точки зрения реакции хозяина, что поможет повысить точность прогнозирования прогноза и открыть новую стратегию лечения.

Сноски

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования для отчета.

Ссылки

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, et al. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]2. Том VIII. Научная публикация IARC; 2002. Заболеваемость раком на пяти континентах. стр. 1–781. [PubMed] [Google Scholar]3. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, et al.Снижение частоты распространенного рака молочной железы благодаря маммографическому скринингу в Нидерландах. Бр Дж Рак. 2004; 91: 861–867. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Schootman M, Jeffe D, Reschke A, Aft R. Полный потенциал использования скрининга рака молочной железы для снижения смертности еще не реализован в Соединенных Штатах. Лечение рака молочной железы. 2004; 85: 219–222. [PubMed] [Google Scholar]5. Вацек П.М., Геллер Б.М., Уивер Д.Л., Фостер Р.С., мл. Расширение использования маммографии и ее влияние на раннее выявление рака молочной железы в Вермонте, 1975–1999 гг.Рак. 2002;94:2160–2168. [PubMed] [Google Scholar]6. Bull SB, Ozcelik H, Pinnaduwage D, Blackstein ME, Sutherland DA, et al. Комбинация мутации p53 и амплификации neu/erbB-2 связана с плохой выживаемостью при раке молочной железы без лимфатических узлов. Дж. Клин Онкол. 2004; 22:86–96. [PubMed] [Google Scholar]7. Национальная комплексная онкологическая сеть: Клинические рекомендации NCCN по онкологии: рак молочной железы (версия 2, 2007 г.). Национальная комплексная онкологическая сеть, 2009 г. http://wwwnccnorg.8. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, et al.Пороги для терапии: основные моменты Международного консенсуса экспертов в Санкт-Галлене по первичной терапии раннего рака молочной железы 2009 г. Ann Oncol. 2009;20:1319–1329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Мирза А.Н., Мирза Н.К., Властос Г., Синглетарий С.Э. Прогностические факторы рака молочной железы без узлов: обзор исследований с размером выборки более 200 и последующим наблюдением более 5 лет. Энн Сург. 2002; 235:10–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, et al.Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. N Engl J Med. 2002; 347:1999–2009. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пайк С., Шак С., Танг Г., Ким С., Бейкер Дж. и др. Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов, получавшего лечение тамоксифеном. N Engl J Med. 2004; 351:2817–2826. [PubMed] [Google Scholar] 12. Вант Веер Л.Дж., Пайк С., Хейс Д.Ф. Профилирование экспрессии генов рака молочной железы: новый онкомаркер. Дж. Клин Онкол. 2005; 23:1631–1635. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хабель Л.А., Шак С., Джейкобс М.К., Капра А., Александр С. и др.Популяционное исследование экспрессии опухолевых генов и риска смерти от рака молочной железы среди пациентов с отрицательным поражением лимфатических узлов. Рак молочной железы Res. 2006;8:R25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Пайк С., Танг Г., Шак С., Ким С., Бейкер Дж. и др. Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательным лимфатическим узлом и положительным рецептором эстрогена. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:3726–3734. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фидлер И.Дж. Патогенез метастазирования рака: пересмотр гипотезы «семени и почвы».Нат Рев Рак. 2003; 3: 453–458. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер Б., Гундуз Н., Койл Дж., Рудок С., Саффер Э. Наличие ростостимулирующего фактора в сыворотке после удаления первичной опухоли у мышей. Рак Рез. 1989; 49:1996–2001. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пайл Дж.К. Оценка послеоперационной лихорадки: целенаправленный подход. Клив Клин J Med. 2006; 73 (Приложение 1): S62–66. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тойхер Г., Шиндлер А.Е. [Послеоперационная лихорадка и прогноз при раке молочной железы]. Арка Гешвульстфорш. 1987; 57: 309–317.[PubMed] [Google Scholar] 19. Майкл Марси С., Коль К.С., Даган Р., Налин Д., Блюм М. и др. Лихорадка как нежелательное явление после иммунизации: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных. вакцина. 2004; 22: 551–556. [PubMed] [Google Scholar] 20. Митчелл Дж. Д., Грокотт Х. П., Филлипс-Бьют Б., Мэтью Дж. П., Ньюман М. Ф. и другие. Секреция цитокинов после операции на сердце и ее связь с послеоперационной лихорадкой. Цитокин. 2007; 38:37–42. [PubMed] [Google Scholar]

21. Объяснение федеральных правил исследований на людях, часть 1 », Интернет-центр инженерной этики, 11 сентября 2006 г., Национальная инженерная академия. Дата обращения: вторник, 13 июля 2010 г.wwwonlineethicsorg/Resources/TeachingTools/20357/19237/resethpages/reghumaspx.

22. Murthy BL, Thomson CS, Dodwell D, Shenoy H, Mikeljevic JS, et al. Послеоперационные раневые осложнения и системные рецидивы при раке молочной железы. Бр Дж Рак. 2007; 97: 1211–1217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кумар С., Мехта Ю., Ватс М., Чанд Р., Капур П. и др. Обсервационное исследование, чтобы узнать связь лейкоцитоза и лихорадки с инфекцией у пациентов после кардиохирургии. Индиан Харт Дж.2007; 59: 316–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turek Z, Sykora R, Matejovic M, Cerny V. Анестезия и микроциркуляция. Семин Кардиоторак Васк Анест. 2009; 13: 249–258. [PubMed] [Google Scholar] 25. Маккартер М.Д., Мак В.Е., Дейли Дж.М., Наама Х.А., Кальвано С.Е. Индуцированные травмой изменения функции макрофагов. Операция. 1998; 123:96–101. [PubMed] [Google Scholar] 26. Majetschak M, Borgermann J, Waydhas C, Obertacke U, Nast-Kolb D, et al. Производство фактора некроза опухоли-альфа в цельной крови и его связь с системными концентрациями интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пострадавших с множественными тупыми травмами.Крит Уход Мед. 2000; 28:1847–1853. [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти Б., Табареан И., Андрей С., Бартфаи Т. Цитокины и лихорадка. Фронт биосай. 2004; 9: 1433–1449. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уоррен М.А., Шумейкер С.Ф., Шили Д.Дж., Бшар В., Ип М.М. Дефицит фактора некроза опухоли ингибирует онкогенез молочной железы, а антитело, нейтрализующее фактор некроза опухоли, снижает рост опухоли молочной железы у трансгенных мышей neu/erbB2. Мол Рак Тер. 2009; 8: 2655–2663. [PubMed] [Google Scholar] 29. Рид Дж. Р., Леон Р. П., Холл М. К., Швертфегер К. Л.Интерлейкин-1бета и рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействуют, чтобы индуцировать циклооксигеназу-2 во время раннего онкогенеза молочной железы. Рак молочной железы Res. 2009;11:R21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Цзян С., Чжан Х.В., Лу М.Х., Хе Х.Х., Ли И. и др. МикроРНК-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, нацеливаясь на супрессор гена цитокиновой сигнализации 1. Рак Рез. 2010;70:3119–3127. [PubMed] [Google Scholar] 31. Новацкий М.П., ​​Шимендера Ю.Дж. Наиболее сильные прогностические факторы колоректального рака.Хирургопатологическая стадия заболевания и послеоперационная лихорадка. Расстройство прямой кишки. 1983; 26: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 32. Conze D, Weiss L, Regen PS, Bhushan A, Weaver D, et al. Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы. Рак Рез. 2001;61:8851–8858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Zhang GJ, Adachi I. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке коррелируют с прогрессированием опухоли и прогнозом при метастатической карциноме молочной железы. Противораковый Рез. 1999;19:1427–1432. [PubMed] [Google Scholar]

Потенциальная связь с прогнозом у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов

PLoS One.2010 г.; 5(12): e15903.

, # 1 , 2 , # 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 и 1 , 2 , *

Тинтинг Ян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Вэньцзинь Инь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Лихэн Чжоу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Ивэй Цзян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Чжэньчжоу Шэнь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Жиминь Шао

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Цзиньсон Лу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Синь-юань Гуань, редактор

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Университет Гонконга, Китай

# Внесли равные взносы.

Задумал и спроектировал эксперименты: JSL. Проведены эксперименты: TTY WJY YWJ. Проанализированы данные: TTY WJY LHZ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ZZS ZMS JSL. Написал статью: TTY WJY JSL.

Поступила в редакцию 17 августа 2010 г .; Принято 30 ноября 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания оригинального автора и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком, отражающим изменения среды организма, вызванные операцией. До сих пор остается открытым вопрос о том, влияет ли послеоперационная лихорадка на прогноз у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов.

Методы

Мы провели ретроспективное исследование 883 пациенток с односторонним поражением лимфатических узлов раком молочной железы.Лихорадка определялась как температура полости рта ≥38 через неделю после операции. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера, а годовая опасность рецидива оценивалась по функции риска.

Результаты

Пациенты с лихорадкой были старше, чем пациенты без лихорадки ( P <0,0001). У пациентов с гипертонической болезнью была склонность к лихорадке после операции ( P  = 0,011). Получена статистически значимая разница в частоте лихорадки среди подгрупп HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- ( P  = 0.012). В одномерном анализе выживаемости мы наблюдали, что у пациентов с послеоперационной лихорадкой вероятность рецидива была выше, чем у пациентов без лихорадки ( P  = 0,0027). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что послеоперационная лихорадка ( P  = 0,044, RR = 1,89, 95% ДИ 1,02–3,52), а также подгруппы HR/ERBB2 ( P  = 0,013, HR = 1,60) 1,09–2,31) был независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости.

Заключение

Послеоперационная лихорадка может способствовать рецидиву у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов, что позволяет предположить, что связанные с лихорадкой изменения среды организма хозяина могут ускорить рост микрометастатических очагов.Для оценки риска рецидива может быть более точным объединить как факторы, связанные с опухолью, так и факторы, связанные с хозяином.

Введение

Ежегодно во всем мире более миллиона женщин диагностируют рак молочной железы, что составляет 27% всех новых случаев среди женщин в США в 2009 г. [1]. Показатели заболеваемости раком молочной железы значительно различаются, с самыми высокими показателями в Северной Америке и самыми низкими в Африке и Азии. Однако число новых случаев рака молочной железы резко возросло в развивающихся странах, особенно в Китае, за последние годы [1], [2], что в основном связано со старением общества и изменением образа жизни.С другой стороны, развитие методов визуализации также способствовало более частому диагностированию более ранних пациентов с раком молочной железы, у большинства из которых был обнаружен отрицательный подмышечный лимфатический узел (ALN) [3], [4], [5].

Женщины с ALN-отрицательным раком молочной железы имеют относительно хороший прогноз. Однако примерно у 20% этих пациентов будет рецидив заболевания и последующая смерть, даже если некоторые из них могут получить пользу от адъювантной системной терапии [6]. В настоящее время доступны различные рекомендации по распределению рисков для определения оптимального терапевтического режима у женщин с отсутствием лимфоузлов [7], [8].В последние годы ряд клинико-патологических параметров рассматривался как потенциальный прогностический фактор у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без лимфатических узлов, примером чего являются размер опухоли, гистологическая степень, статус катепсина-D, мутация p53, гиперэкспрессия ERBB2, Ki-67. индекс, фракция S-фазы, митотический индекс и сосудистая инвазия и т.д. . [6], [9], [10]. Кроме того, некоторые мультигенные анализы также были подтверждены для предоставления полезной информации для женщин с раком молочной железы без лимфоузлов [10], [11], [12], [13].Анализ 21-генного показателя рецидива (RS) (Oncotype DX, Genomic Health, Редвуд-Сити, Калифорния) является одним из лучших инструментов наряду с патологией, помогающим количественно оценить риск отдаленного рецидива, а также предсказать величину пользы химиотерапии в пациенты, получавшие тамоксифен, с раком молочной железы, отрицательным по лимфатическим узлам, положительным по рецептору эстрогена (ER) [11], [13], [14]. К сожалению, все вышеперечисленные факторы ограничены биологией опухоли per se и описаны в большом количестве литературы, в то время как влияние внутренней среды хозяина на клинические исходы до сих пор остается неясным и открытым для изучения.

Давно признано, что развитие и прогрессирование определенного вида рака является следствием динамического и реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением. Два столетия назад Пейджет предложил гипотезу «семени и почвы», согласно которой определенные органы («почва») содержат метастазы от избранных раковых клеток («семена») [15]. Способность опухолевых клеток колонизировать и размножаться зависит от их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса отдаленного органа.Таким образом, то, что может повлиять на среду хозяина, может несколько изменить течение болезни. Было продемонстрировано, что хирургия как стимул для хозяина, по крайней мере частично, ответственна за такой эффект. Многочисленные исследования показали, что удаление первичной опухоли может привести к резкому ускорению метастатического процесса за счет выброса фактора роста в кровь [16], что указывает на то, что хирургическая экстирпация не является просто локальным явлением без каких-либо других биологических последствий. Соответственно, лучшее знание реакций хозяина, вызванных хирургическим вмешательством, может способствовать более полной перспективе прогностических профилей у пациентов с раком молочной железы.

Послеоперационное повышение центральной температуры является одной из реакций организма на операцию. Несмотря на его распространенность у послеоперационных пациентов, его логика до сих пор плохо изучена. Наиболее часто наблюдаемая этиология лихорадки после операции связана с нормальной терморегуляторной реакцией без инфекции [17]. Таким образом, послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком изменений среды организма хозяина, вызванных хирургическим вмешательством.

В этих помещениях мы пытались выяснить возможную связь между послеоперационной лихорадкой и временем выживания.В настоящее время было проведено несколько исследований, чтобы выявить его у пациентов с раком молочной железы. Однако только в одном небольшом исследовании было отмечено, что относительный риск рецидива после послеоперационной лихорадки значительно увеличился [18]. Это исследование ретроспективно включало 378 пациентов с раком молочной железы всех стадий, что не смогло отразить истинную картину послеоперационной лихорадки, поскольку ее роль могла быть затенена достаточно установленными прогностическими факторами, такими как статус ALN. Соответственно, ретроспективный анализ был проведен среди пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы, перенесших операцию в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай, и предложил последствия для основного механизма.

Методы

Пациенты

В общей сложности 883 пациента с раком молочной железы без лимфоузлов были отобраны ретроспективно из большой базы данных пациентов, перенесших операцию в период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2002 г. в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай. . Перед операцией такие обследования были обязательными для каждого пациента, как полный физикальный осмотр, рентгеноскопия органов грудной клетки, двусторонняя маммография, ЭКГ, УЗИ молочных желез, подвздошной ямки, шейных отделов, брюшной полости и таза, общий анализ крови и рутинные биохимические анализы для точного определения стадии. .Каждому пациенту была выполнена лампэктомия или мастэктомия с последующей адъювантной терапией в соответствии с руководствами или рекомендациями, используемыми во время операции. Пациентки с двусторонним первичным раком молочной железы и/или с начальными системными метастазами были исключены из исследования. Температуру тела измеряли оральным термометром три раза в день у каждого больного. Лихорадка определялась как измеренная температура полости рта ≥38°C через одну неделю после операции, что было похоже на другие соответствующие отчеты [19], [20].

Последующая информация о рецидиве опухоли и статусе выживания была получена путем извлечения медицинских записей, хранящихся в амбулаторном отделении, личного контакта с пациентом, а также при содействии Шанхайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Личный контакт с пациентом относился к обычной переписке или телефонным визитам, которые проводились в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань каждые 3 месяца в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в течение следующих двух лет и один раз в год после этого.Рецидив или его отсутствие диагностировали путем опроса пациента, биопсии или сканирования костей, грудной клетки, брюшной полости, таза или черепа. Всякий раз, когда опухоль рецидивировала, запрашивалась дополнительная информация, включая места рецидива и терапию.

Этическая оценка Комитета по медицинской этике Университета Фудань Шанхайский онкологический центр был освобожден от ретроспективного исследования, включающего сбор или анализ существующих данных в соответствии с федеральными правилами 45 CFR 46 [21]. И, следовательно, не требовалось письменного согласия пациентов на их госпитализацию и последующее наблюдение, чтобы информация о них хранилась в базе данных центра и использовалась для исследований.Кроме того, мы взяли только анонимные данные из этой базы данных, и Комитет по этике отказался от необходимости одобрения и согласия.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое окрашивание проводилось как стандартная операционная процедура в отделении патологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань. Все первичные моноклональные антитела к рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PR) и ERBB2 были получены от Dako. Результаты окрашивания оценивались по крайней мере двумя патологоанатомами с использованием полуколичественной системы оценки, в которую интегрированы оценка пропорции и оценка интенсивности.Доля баллов, показывающая процент окрашенных опухолевых клеток, была интерпретирована таким образом, что оценка 0 требовала отсутствия окрашивания, 1 требовала ≤25% положительных клеток, 2 требовала 25–50% окрашенных клеток, 3 требовала 50–75% положительных клеток и 4 требуется >75% окрашивающих клеток. Что касается оценки интенсивности, отрицательный результат определялся как 0 баллов, слабоположительный — как 1, умеренно положительный — как 2 и сильно положительный — как 3. Окончательный балл рассчитывался как произведение пропорционального балла и балла интенсивности.Таким образом, результаты окрашивания варьировались от 0 до 12 баллов. Система оценки ER и PR была определена как отрицательная при оценке 0 и положительная при оценке от 1 до 12 при окрашивании ядер клеток карциномы, тогда как ERBB2 была определена как отрицательная при оценке 0~8 (а именно, 0, 1+ и 2+ в системе подсчета баллов DAKO) и положительный результат сильного мембранного окрашивания с баллами 9~12 (а именно балл DAKO 3+).

Статистический анализ

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от операции до самого раннего возникновения рецидива (местно-регионарного или отдаленного) или смерти от любой причины.Те, у кого не было никаких признаков рецидива, подвергались цензуре в последнюю дату, когда было известно, что они живы. Клинико-патологические параметры сравнивали между различными подгруппами с использованием теста Стьюдента t для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сопоставлены с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был применен для моделирования взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и БРВ, с поправкой на возраст (≤50 лет, >50 лет), размер опухоли (≤5 см, >5 см), артериальную гипертензию в анамнезе (да, нет). ), тип хирургического вмешательства (мастэктомия, консервативная хирургия молочной железы), а также подгруппы гормонального рецептора HR/ERBB2 (HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- или тройной негатив).Относительные риски (ОР) были представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для графического отображения RFS годовые коэффициенты опасности были оценены с использованием метода сглаживания ядра. Все анализы считались статистически значимыми, когда значение P было меньше 0,05. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения Stata (версия 10.0; Stata Corporation, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Общие характеристики

Средний возраст 883 пациентов на момент постановки диагноза составлял 52 года (диапазон от 25 до 91 года).Среди исследуемой популяции 230 пациентов (26,05%) страдали послеоперационной лихорадкой. Пациенты с послеоперационной лихорадкой, как правило, были старше, чем пациенты без лихорадки (55,07±11,56 против 51,38±11,23, P <0,0001). У пациентов с ERBB2+ чаще развивалась послеоперационная лихорадка, чем у пациентов с HR+/ERBB2- и тройной негативной подгруппой (42,62%, 21,71% и 27,41% соответственно, P  = 0,003). Частота послеоперационной лихорадки у пациентов с артериальной гипертензией была значительно выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (33.00% против с . 24,01%, P  = 0,011). Кроме того, это также имело место для пациентов, перенесших мастэктомию и операцию по сохранению груди (27,47% против 12,20%, P  = 0,003). По сравнению с пациентами без лихорадки после операции, у тех, у кого была послеоперационная лихорадка, наблюдалось больше рецидивов ( P  = 0,004) при медиане наблюдения 43 месяца (диапазон 3–90 месяцев) ().

Таблица 1

Краткая характеристика пациента и ее связь с послеоперационной лихорадкой.

3 70) 164 (71.30)
Переменная Однофакторный анализ, n(%) P Значение
Лихорадка без лихорадки
Средний возраст при диагностике (год, X ± SD) 55.07 ± 11.56 51.38 ± 11.23 <0.0001
Возраст на момент постановки диагноза≤50 лет>50 лет 79(34,35)151(65,65) 365(55,90)288(44,10) <0.0001
Размер опухоли≤5 см> 5 см 222 (96.52) 8 (3.48) 630 (96.48) 23 (3.52) 0,975 0.975
HR / ERBB2 Подгруппу + / errbb2-erbb2 + Hr — / erbb2-Unknown 66 (28.70) 26 (11.30) 111 (48.26) 27 (11.74) 238 (36.45) 35 (5.36) 294 (45.02) 86 (13.17) 0.003
Тип ХирургияОперация по сохранению молочной железымастэктомия 10(4,35)220(95,65) 72(11,03)581(88,97) 0,003
ГипертонияДаНет 134 (20.52) 519 (79,48) 0,011 0,011
RelaPse EventsyeSno 21 (9.13) 209 (90.87) 27 (4.13) 626 (95.87) 0.004

Анализ выживаемости

В однофакторном анализе выживаемости мы обнаружили значительно различающиеся RFS между пациентами с послеоперационной лихорадкой и без нее ( P  = 0,0027) (), с показателем 88,18% для первого и 93,94% для более позднего на 5-м году.Кроме того, аналогичный эффект был также отмечен среди различных подгрупп HR/ERBB2 ( P  = 0,012) (), в то время как предельная значимость была достигнута между пациентами с большими и меньшими опухолями ( P  = 0,0581) ().

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы с послеоперационной лихорадкой.

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы по HR/ERBB2(A) и размеру опухоли (B).

В регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса мы обнаружили, что подгруппа HR/ERBB2 ( P  = 0.013; RR = 1,60; 95% ДИ 1,90–2,31) и лихорадка ( P  = 0,044; RR = 1,89; 95% ДИ 1,02–3,52) были независимыми прогностическими факторами для RFS ().

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы.

0,268
Переменная РУБ 95% ДИ от РУБ P значение
Лихорадка 1,89 1.02-3.52 0.044
Age (≤50 против .> 50) 1.77 0,89-3.50 0.102
Тип хирургии 0,49 0.19-1.29 0,148
Гипертензия 0.66 0.31-1.38
размер опухоли (≤5 см против .> 5 см) 2,19 0.67-7.18 0,194
HR /ERBB2 подгруппа 1.60 1,09–2,31 0,013

Анализ риска рецидива

Что касается пиков риска, то в разных подгруппах существовали расхождения. Графики рисков отображали долгосрочное преимущество в снижении риска для женщин без лихорадки по сравнению с женщинами, страдающими лихорадкой, на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты с послеоперационной лихорадкой демонстрировали умеренное увеличение с 25 до 40 месяцев, в то время как уровень риска для тех, у кого не было лихорадки, показал ранний всплеск серьезных рецидивов, достигающий пика на 45-м месяце после операции.

Годовой коэффициент риска рецидива у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы из-за послеоперационной лихорадки.

Обсуждение

Наше исследование, насколько нам известно, является первым и крупнейшим ретроспективным анализом взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и прогнозом у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов. После операции по поводу рака молочной железы возникают различные осложнения, такие как некроз лоскута, инфекция, образование серомы, лихорадка. Murthy и коллеги [22] сообщили о повышенном риске системного рецидива у пациентов с раневыми проблемами во время первичной операции, что указывает на то, что реакция хозяина на операцию, локализованная или системная, может играть важную роль в клинических исходах.Однако такие исследования почти ограничивались осложнениями хирургического разреза, исключая послеоперационную лихорадку.

Как сложная системная защитная реакция хозяина, лихорадка относится к повышению внутренней температуры с последующим высвобождением специфических цитокинов, вызванным инфекцией, травмой, хирургической травмой и общей анестезией [23], [24], [25], [ 26]. Цитокины участвуют в качестве основных медиаторов пирогенного или жаропонижающего процесса, включая провоспалительный фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1), а также противовоспалительный антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и интерлейкин-10 (IL-10) [27].Уровни цитокинов с противоположной функцией определяют возникновение и величину лихорадки и , наоборот . Хирургический и анестезиологический стресс может вызвать дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, ведущий к лихорадке [27]. Большое количество сообщений продемонстрировало стимулирующую роль TNF-α, IL-1 и IL-6 в пролиферации опухолей молочной железы [28], [29], [30]. Таким образом, повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов может способствовать обострению ранее существовавших субклинических поражений и, соответственно, способствовать рецидивам и смерти у пациентов с послеоперационной лихорадкой, что может прояснить пагубное влияние лихорадки на прогноз в этом анализе, а также в других исследованиях. соответствующие отчеты [18], [31].

С другой стороны, цитокины также могут придавать устойчивость к обычному системному лечению. В исследованиях in vitro аутокринная продукция IL-6 опухолевыми клетками повышала резистентность к химиотерапии [32]. Что еще более важно, Zhang и коллеги [33] обнаружили значительно более высокие уровни IL-6 в сыворотке у пациентов, не отвечающих на химиоэндокринную терапию, чем у пациентов с метастатическим раком молочной железы, отвечающих на лечение ( P  = 0,0007). Кроме того, более высокий уровень ИЛ-6 также был связан с более низкой выживаемостью.Эти данные указывают на то, что такие цитокины могут влиять на реакцию раковых клеток на фармацевтические агенты, что приводит к образованию резистентных к лекарственным средствам штаммов, являющихся причиной рецидива. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что эти цитокины прямо или косвенно снижают лихорадку после операции и прогрессирование рака, что может служить новыми мишенями в терапии рака.

Исследование имеет некоторые потенциальные ограничения, поскольку оно является ретроспективным. Для значительной части пациентов в этой базе данных, relpases, вероятно, несколько занижены или дезинформированы; однако занижение или дезинформация о рецидивах не зависит от клинико-патологических параметров.Из-за ретроспективного характера этого исследования наши результаты предназначены только для выработки гипотез и должны быть подтверждены в крупных проспективных исследованиях.

Наши результаты показывают, что послеоперационная лихорадка связана с повышенной частотой рецидивов у пациентов с первичным раком молочной железы. Помимо обычных прогностических факторов, включая статус ALN, послеоперационная лихорадка также может быть ключевым показателем с точки зрения реакции хозяина, что поможет повысить точность прогнозирования прогноза и открыть новую стратегию лечения.

Сноски

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования для отчета.

Ссылки

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, et al. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]2. Том VIII. Научная публикация IARC; 2002. Заболеваемость раком на пяти континентах. стр. 1–781. [PubMed] [Google Scholar]3. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, et al.Снижение частоты распространенного рака молочной железы благодаря маммографическому скринингу в Нидерландах. Бр Дж Рак. 2004; 91: 861–867. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Schootman M, Jeffe D, Reschke A, Aft R. Полный потенциал использования скрининга рака молочной железы для снижения смертности еще не реализован в Соединенных Штатах. Лечение рака молочной железы. 2004; 85: 219–222. [PubMed] [Google Scholar]5. Вацек П.М., Геллер Б.М., Уивер Д.Л., Фостер Р.С., мл. Расширение использования маммографии и ее влияние на раннее выявление рака молочной железы в Вермонте, 1975–1999 гг.Рак. 2002;94:2160–2168. [PubMed] [Google Scholar]6. Bull SB, Ozcelik H, Pinnaduwage D, Blackstein ME, Sutherland DA, et al. Комбинация мутации p53 и амплификации neu/erbB-2 связана с плохой выживаемостью при раке молочной железы без лимфатических узлов. Дж. Клин Онкол. 2004; 22:86–96. [PubMed] [Google Scholar]7. Национальная комплексная онкологическая сеть: Клинические рекомендации NCCN по онкологии: рак молочной железы (версия 2, 2007 г.). Национальная комплексная онкологическая сеть, 2009 г. http://wwwnccnorg.8. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, et al.Пороги для терапии: основные моменты Международного консенсуса экспертов в Санкт-Галлене по первичной терапии раннего рака молочной железы 2009 г. Ann Oncol. 2009;20:1319–1329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Мирза А.Н., Мирза Н.К., Властос Г., Синглетарий С.Э. Прогностические факторы рака молочной железы без узлов: обзор исследований с размером выборки более 200 и последующим наблюдением более 5 лет. Энн Сург. 2002; 235:10–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, et al.Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. N Engl J Med. 2002; 347:1999–2009. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пайк С., Шак С., Танг Г., Ким С., Бейкер Дж. и др. Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов, получавшего лечение тамоксифеном. N Engl J Med. 2004; 351:2817–2826. [PubMed] [Google Scholar] 12. Вант Веер Л.Дж., Пайк С., Хейс Д.Ф. Профилирование экспрессии генов рака молочной железы: новый онкомаркер. Дж. Клин Онкол. 2005; 23:1631–1635. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хабель Л.А., Шак С., Джейкобс М.К., Капра А., Александр С. и др.Популяционное исследование экспрессии опухолевых генов и риска смерти от рака молочной железы среди пациентов с отрицательным поражением лимфатических узлов. Рак молочной железы Res. 2006;8:R25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Пайк С., Танг Г., Шак С., Ким С., Бейкер Дж. и др. Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательным лимфатическим узлом и положительным рецептором эстрогена. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:3726–3734. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фидлер И.Дж. Патогенез метастазирования рака: пересмотр гипотезы «семени и почвы».Нат Рев Рак. 2003; 3: 453–458. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер Б., Гундуз Н., Койл Дж., Рудок С., Саффер Э. Наличие ростостимулирующего фактора в сыворотке после удаления первичной опухоли у мышей. Рак Рез. 1989; 49:1996–2001. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пайл Дж.К. Оценка послеоперационной лихорадки: целенаправленный подход. Клив Клин J Med. 2006; 73 (Приложение 1): S62–66. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тойхер Г., Шиндлер А.Е. [Послеоперационная лихорадка и прогноз при раке молочной железы]. Арка Гешвульстфорш. 1987; 57: 309–317.[PubMed] [Google Scholar] 19. Майкл Марси С., Коль К.С., Даган Р., Налин Д., Блюм М. и др. Лихорадка как нежелательное явление после иммунизации: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных. вакцина. 2004; 22: 551–556. [PubMed] [Google Scholar] 20. Митчелл Дж. Д., Грокотт Х. П., Филлипс-Бьют Б., Мэтью Дж. П., Ньюман М. Ф. и другие. Секреция цитокинов после операции на сердце и ее связь с послеоперационной лихорадкой. Цитокин. 2007; 38:37–42. [PubMed] [Google Scholar]

21. Объяснение федеральных правил исследований на людях, часть 1 », Интернет-центр инженерной этики, 11 сентября 2006 г., Национальная инженерная академия. Дата обращения: вторник, 13 июля 2010 г.wwwonlineethicsorg/Resources/TeachingTools/20357/19237/resethpages/reghumaspx.

22. Murthy BL, Thomson CS, Dodwell D, Shenoy H, Mikeljevic JS, et al. Послеоперационные раневые осложнения и системные рецидивы при раке молочной железы. Бр Дж Рак. 2007; 97: 1211–1217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кумар С., Мехта Ю., Ватс М., Чанд Р., Капур П. и др. Обсервационное исследование, чтобы узнать связь лейкоцитоза и лихорадки с инфекцией у пациентов после кардиохирургии. Индиан Харт Дж.2007; 59: 316–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turek Z, Sykora R, Matejovic M, Cerny V. Анестезия и микроциркуляция. Семин Кардиоторак Васк Анест. 2009; 13: 249–258. [PubMed] [Google Scholar] 25. Маккартер М.Д., Мак В.Е., Дейли Дж.М., Наама Х.А., Кальвано С.Е. Индуцированные травмой изменения функции макрофагов. Операция. 1998; 123:96–101. [PubMed] [Google Scholar] 26. Majetschak M, Borgermann J, Waydhas C, Obertacke U, Nast-Kolb D, et al. Производство фактора некроза опухоли-альфа в цельной крови и его связь с системными концентрациями интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пострадавших с множественными тупыми травмами.Крит Уход Мед. 2000; 28:1847–1853. [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти Б., Табареан И., Андрей С., Бартфаи Т. Цитокины и лихорадка. Фронт биосай. 2004; 9: 1433–1449. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уоррен М.А., Шумейкер С.Ф., Шили Д.Дж., Бшар В., Ип М.М. Дефицит фактора некроза опухоли ингибирует онкогенез молочной железы, а антитело, нейтрализующее фактор некроза опухоли, снижает рост опухоли молочной железы у трансгенных мышей neu/erbB2. Мол Рак Тер. 2009; 8: 2655–2663. [PubMed] [Google Scholar] 29. Рид Дж. Р., Леон Р. П., Холл М. К., Швертфегер К. Л.Интерлейкин-1бета и рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействуют, чтобы индуцировать циклооксигеназу-2 во время раннего онкогенеза молочной железы. Рак молочной железы Res. 2009;11:R21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Цзян С., Чжан Х.В., Лу М.Х., Хе Х.Х., Ли И. и др. МикроРНК-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, нацеливаясь на супрессор гена цитокиновой сигнализации 1. Рак Рез. 2010;70:3119–3127. [PubMed] [Google Scholar] 31. Новацкий М.П., ​​Шимендера Ю.Дж. Наиболее сильные прогностические факторы колоректального рака.Хирургопатологическая стадия заболевания и послеоперационная лихорадка. Расстройство прямой кишки. 1983; 26: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 32. Conze D, Weiss L, Regen PS, Bhushan A, Weaver D, et al. Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы. Рак Рез. 2001;61:8851–8858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Zhang GJ, Adachi I. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке коррелируют с прогрессированием опухоли и прогнозом при метастатической карциноме молочной железы. Противораковый Рез. 1999;19:1427–1432. [PubMed] [Google Scholar]

Потенциальная связь с прогнозом у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов

PLoS One.2010 г.; 5(12): e15903.

, # 1 , 2 , # 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 , 1 , 2 и 1 , 2 , *

Тинтинг Ян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Вэньцзинь Инь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Лихэн Чжоу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Ивэй Цзян

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Чжэньчжоу Шэнь

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Жиминь Шао

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Цзиньсон Лу

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Синь-юань Гуань, редактор

1 Отделение хирургии груди, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Шанхай, Китай,

2 Кафедра онкологии, Шанхайский медицинский колледж, Университет Фудань, Шанхай, Китай,

Университет Гонконга, Китай

# Внесли равные взносы.

Задумал и спроектировал эксперименты: JSL. Проведены эксперименты: TTY WJY YWJ. Проанализированы данные: TTY WJY LHZ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ZZS ZMS JSL. Написал статью: TTY WJY JSL.

Поступила в редакцию 17 августа 2010 г .; Принято 30 ноября 2010 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания оригинального автора и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

История вопроса

Послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком, отражающим изменения среды организма, вызванные операцией. До сих пор остается открытым вопрос о том, влияет ли послеоперационная лихорадка на прогноз у пациентов с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов.

Методы

Мы провели ретроспективное исследование 883 пациенток с односторонним поражением лимфатических узлов раком молочной железы.Лихорадка определялась как температура полости рта ≥38 через неделю после операции. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера, а годовая опасность рецидива оценивалась по функции риска.

Результаты

Пациенты с лихорадкой были старше, чем пациенты без лихорадки ( P <0,0001). У пациентов с гипертонической болезнью была склонность к лихорадке после операции ( P  = 0,011). Получена статистически значимая разница в частоте лихорадки среди подгрупп HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- ( P  = 0.012). В одномерном анализе выживаемости мы наблюдали, что у пациентов с послеоперационной лихорадкой вероятность рецидива была выше, чем у пациентов без лихорадки ( P  = 0,0027). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что послеоперационная лихорадка ( P  = 0,044, RR = 1,89, 95% ДИ 1,02–3,52), а также подгруппы HR/ERBB2 ( P  = 0,013, HR = 1,60) 1,09–2,31) был независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости.

Заключение

Послеоперационная лихорадка может способствовать рецидиву у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов, что позволяет предположить, что связанные с лихорадкой изменения среды организма хозяина могут ускорить рост микрометастатических очагов.Для оценки риска рецидива может быть более точным объединить как факторы, связанные с опухолью, так и факторы, связанные с хозяином.

Введение

Ежегодно во всем мире более миллиона женщин диагностируют рак молочной железы, что составляет 27% всех новых случаев среди женщин в США в 2009 г. [1]. Показатели заболеваемости раком молочной железы значительно различаются, с самыми высокими показателями в Северной Америке и самыми низкими в Африке и Азии. Однако число новых случаев рака молочной железы резко возросло в развивающихся странах, особенно в Китае, за последние годы [1], [2], что в основном связано со старением общества и изменением образа жизни.С другой стороны, развитие методов визуализации также способствовало более частому диагностированию более ранних пациентов с раком молочной железы, у большинства из которых был обнаружен отрицательный подмышечный лимфатический узел (ALN) [3], [4], [5].

Женщины с ALN-отрицательным раком молочной железы имеют относительно хороший прогноз. Однако примерно у 20% этих пациентов будет рецидив заболевания и последующая смерть, даже если некоторые из них могут получить пользу от адъювантной системной терапии [6]. В настоящее время доступны различные рекомендации по распределению рисков для определения оптимального терапевтического режима у женщин с отсутствием лимфоузлов [7], [8].В последние годы ряд клинико-патологических параметров рассматривался как потенциальный прогностический фактор у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без лимфатических узлов, примером чего являются размер опухоли, гистологическая степень, статус катепсина-D, мутация p53, гиперэкспрессия ERBB2, Ki-67. индекс, фракция S-фазы, митотический индекс и сосудистая инвазия и т.д. . [6], [9], [10]. Кроме того, некоторые мультигенные анализы также были подтверждены для предоставления полезной информации для женщин с раком молочной железы без лимфоузлов [10], [11], [12], [13].Анализ 21-генного показателя рецидива (RS) (Oncotype DX, Genomic Health, Редвуд-Сити, Калифорния) является одним из лучших инструментов наряду с патологией, помогающим количественно оценить риск отдаленного рецидива, а также предсказать величину пользы химиотерапии в пациенты, получавшие тамоксифен, с раком молочной железы, отрицательным по лимфатическим узлам, положительным по рецептору эстрогена (ER) [11], [13], [14]. К сожалению, все вышеперечисленные факторы ограничены биологией опухоли per se и описаны в большом количестве литературы, в то время как влияние внутренней среды хозяина на клинические исходы до сих пор остается неясным и открытым для изучения.

Давно признано, что развитие и прогрессирование определенного вида рака является следствием динамического и реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением. Два столетия назад Пейджет предложил гипотезу «семени и почвы», согласно которой определенные органы («почва») содержат метастазы от избранных раковых клеток («семена») [15]. Способность опухолевых клеток колонизировать и размножаться зависит от их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса отдаленного органа.Таким образом, то, что может повлиять на среду хозяина, может несколько изменить течение болезни. Было продемонстрировано, что хирургия как стимул для хозяина, по крайней мере частично, ответственна за такой эффект. Многочисленные исследования показали, что удаление первичной опухоли может привести к резкому ускорению метастатического процесса за счет выброса фактора роста в кровь [16], что указывает на то, что хирургическая экстирпация не является просто локальным явлением без каких-либо других биологических последствий. Соответственно, лучшее знание реакций хозяина, вызванных хирургическим вмешательством, может способствовать более полной перспективе прогностических профилей у пациентов с раком молочной железы.

Послеоперационное повышение центральной температуры является одной из реакций организма на операцию. Несмотря на его распространенность у послеоперационных пациентов, его логика до сих пор плохо изучена. Наиболее часто наблюдаемая этиология лихорадки после операции связана с нормальной терморегуляторной реакцией без инфекции [17]. Таким образом, послеоперационная лихорадка может служить косвенным признаком изменений среды организма хозяина, вызванных хирургическим вмешательством.

В этих помещениях мы пытались выяснить возможную связь между послеоперационной лихорадкой и временем выживания.В настоящее время было проведено несколько исследований, чтобы выявить его у пациентов с раком молочной железы. Однако только в одном небольшом исследовании было отмечено, что относительный риск рецидива после послеоперационной лихорадки значительно увеличился [18]. Это исследование ретроспективно включало 378 пациентов с раком молочной железы всех стадий, что не смогло отразить истинную картину послеоперационной лихорадки, поскольку ее роль могла быть затенена достаточно установленными прогностическими факторами, такими как статус ALN. Соответственно, ретроспективный анализ был проведен среди пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы, перенесших операцию в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай, и предложил последствия для основного механизма.

Методы

Пациенты

В общей сложности 883 пациента с раком молочной железы без лимфоузлов были отобраны ретроспективно из большой базы данных пациентов, перенесших операцию в период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2002 г. в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань, Шанхай, Китай. . Перед операцией такие обследования были обязательными для каждого пациента, как полный физикальный осмотр, рентгеноскопия органов грудной клетки, двусторонняя маммография, ЭКГ, УЗИ молочных желез, подвздошной ямки, шейных отделов, брюшной полости и таза, общий анализ крови и рутинные биохимические анализы для точного определения стадии. .Каждому пациенту была выполнена лампэктомия или мастэктомия с последующей адъювантной терапией в соответствии с руководствами или рекомендациями, используемыми во время операции. Пациентки с двусторонним первичным раком молочной железы и/или с начальными системными метастазами были исключены из исследования. Температуру тела измеряли оральным термометром три раза в день у каждого больного. Лихорадка определялась как измеренная температура полости рта ≥38°C через одну неделю после операции, что было похоже на другие соответствующие отчеты [19], [20].

Последующая информация о рецидиве опухоли и статусе выживания была получена путем извлечения медицинских записей, хранящихся в амбулаторном отделении, личного контакта с пациентом, а также при содействии Шанхайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Личный контакт с пациентом относился к обычной переписке или телефонным визитам, которые проводились в Шанхайском онкологическом центре Университета Фудань каждые 3 месяца в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в течение следующих двух лет и один раз в год после этого.Рецидив или его отсутствие диагностировали путем опроса пациента, биопсии или сканирования костей, грудной клетки, брюшной полости, таза или черепа. Всякий раз, когда опухоль рецидивировала, запрашивалась дополнительная информация, включая места рецидива и терапию.

Этическая оценка Комитета по медицинской этике Университета Фудань Шанхайский онкологический центр был освобожден от ретроспективного исследования, включающего сбор или анализ существующих данных в соответствии с федеральными правилами 45 CFR 46 [21]. И, следовательно, не требовалось письменного согласия пациентов на их госпитализацию и последующее наблюдение, чтобы информация о них хранилась в базе данных центра и использовалась для исследований.Кроме того, мы взяли только анонимные данные из этой базы данных, и Комитет по этике отказался от необходимости одобрения и согласия.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимическое окрашивание проводилось как стандартная операционная процедура в отделении патологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань. Все первичные моноклональные антитела к рецептору эстрогена (ER), рецептору прогестерона (PR) и ERBB2 были получены от Dako. Результаты окрашивания оценивались по крайней мере двумя патологоанатомами с использованием полуколичественной системы оценки, в которую интегрированы оценка пропорции и оценка интенсивности.Доля баллов, показывающая процент окрашенных опухолевых клеток, была интерпретирована таким образом, что оценка 0 требовала отсутствия окрашивания, 1 требовала ≤25% положительных клеток, 2 требовала 25–50% окрашенных клеток, 3 требовала 50–75% положительных клеток и 4 требуется >75% окрашивающих клеток. Что касается оценки интенсивности, отрицательный результат определялся как 0 баллов, слабоположительный — как 1, умеренно положительный — как 2 и сильно положительный — как 3. Окончательный балл рассчитывался как произведение пропорционального балла и балла интенсивности.Таким образом, результаты окрашивания варьировались от 0 до 12 баллов. Система оценки ER и PR была определена как отрицательная при оценке 0 и положительная при оценке от 1 до 12 при окрашивании ядер клеток карциномы, тогда как ERBB2 была определена как отрицательная при оценке 0~8 (а именно, 0, 1+ и 2+ в системе подсчета баллов DAKO) и положительный результат сильного мембранного окрашивания с баллами 9~12 (а именно балл DAKO 3+).

Статистический анализ

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от операции до самого раннего возникновения рецидива (местно-регионарного или отдаленного) или смерти от любой причины.Те, у кого не было никаких признаков рецидива, подвергались цензуре в последнюю дату, когда было известно, что они живы. Клинико-патологические параметры сравнивали между различными подгруппами с использованием теста Стьюдента t для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сопоставлены с использованием логарифмического рангового критерия. Многофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был применен для моделирования взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и БРВ, с поправкой на возраст (≤50 лет, >50 лет), размер опухоли (≤5 см, >5 см), артериальную гипертензию в анамнезе (да, нет). ), тип хирургического вмешательства (мастэктомия, консервативная хирургия молочной железы), а также подгруппы гормонального рецептора HR/ERBB2 (HR+/ERBB2-, ERBB2+, HR-/ERBB2- или тройной негатив).Относительные риски (ОР) были представлены с их 95% доверительными интервалами (ДИ). Для графического отображения RFS годовые коэффициенты опасности были оценены с использованием метода сглаживания ядра. Все анализы считались статистически значимыми, когда значение P было меньше 0,05. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения Stata (версия 10.0; Stata Corporation, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Общие характеристики

Средний возраст 883 пациентов на момент постановки диагноза составлял 52 года (диапазон от 25 до 91 года).Среди исследуемой популяции 230 пациентов (26,05%) страдали послеоперационной лихорадкой. Пациенты с послеоперационной лихорадкой, как правило, были старше, чем пациенты без лихорадки (55,07±11,56 против 51,38±11,23, P <0,0001). У пациентов с ERBB2+ чаще развивалась послеоперационная лихорадка, чем у пациентов с HR+/ERBB2- и тройной негативной подгруппой (42,62%, 21,71% и 27,41% соответственно, P  = 0,003). Частота послеоперационной лихорадки у пациентов с артериальной гипертензией была значительно выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (33.00% против с . 24,01%, P  = 0,011). Кроме того, это также имело место для пациентов, перенесших мастэктомию и операцию по сохранению груди (27,47% против 12,20%, P  = 0,003). По сравнению с пациентами без лихорадки после операции, у тех, у кого была послеоперационная лихорадка, наблюдалось больше рецидивов ( P  = 0,004) при медиане наблюдения 43 месяца (диапазон 3–90 месяцев) ().

Таблица 1

Краткая характеристика пациента и ее связь с послеоперационной лихорадкой.

3 70) 164 (71.30)
Переменная Однофакторный анализ, n(%) P Значение
Лихорадка без лихорадки
Средний возраст при диагностике (год, X ± SD) 55.07 ± 11.56 51.38 ± 11.23 <0.0001
Возраст на момент постановки диагноза≤50 лет>50 лет 79(34,35)151(65,65) 365(55,90)288(44,10) <0.0001
Размер опухоли≤5 см> 5 см 222 (96.52) 8 (3.48) 630 (96.48) 23 (3.52) 0,975 0.975
HR / ERBB2 Подгруппу + / errbb2-erbb2 + Hr — / erbb2-Unknown 66 (28.70) 26 (11.30) 111 (48.26) 27 (11.74) 238 (36.45) 35 (5.36) 294 (45.02) 86 (13.17) 0.003
Тип ХирургияОперация по сохранению молочной железымастэктомия 10(4,35)220(95,65) 72(11,03)581(88,97) 0,003
ГипертонияДаНет 134 (20.52) 519 (79,48) 0,011 0,011
RelaPse EventsyeSno 21 (9.13) 209 (90.87) 27 (4.13) 626 (95.87) 0.004

Анализ выживаемости

В однофакторном анализе выживаемости мы обнаружили значительно различающиеся RFS между пациентами с послеоперационной лихорадкой и без нее ( P  = 0,0027) (), с показателем 88,18% для первого и 93,94% для более позднего на 5-м году.Кроме того, аналогичный эффект был также отмечен среди различных подгрупп HR/ERBB2 ( P  = 0,012) (), в то время как предельная значимость была достигнута между пациентами с большими и меньшими опухолями ( P  = 0,0581) ().

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы с послеоперационной лихорадкой.

Кривые Каплана-Мейера для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы по HR/ERBB2(A) и размеру опухоли (B).

В регрессионном анализе пропорциональных рисков Кокса мы обнаружили, что подгруппа HR/ERBB2 ( P  = 0.013; RR = 1,60; 95% ДИ 1,90–2,31) и лихорадка ( P  = 0,044; RR = 1,89; 95% ДИ 1,02–3,52) были независимыми прогностическими факторами для RFS ().

Таблица 2

Многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для RFS у 883 пациентов с ALN-отрицательным раком молочной железы.

0,268
Переменная РУБ 95% ДИ от РУБ P значение
Лихорадка 1,89 1.02-3.52 0.044
Age (≤50 против .> 50) 1.77 0,89-3.50 0.102
Тип хирургии 0,49 0.19-1.29 0,148
Гипертензия 0.66 0.31-1.38
размер опухоли (≤5 см против .> 5 см) 2,19 0.67-7.18 0,194
HR /ERBB2 подгруппа 1.60 1,09–2,31 0,013

Анализ риска рецидива

Что касается пиков риска, то в разных подгруппах существовали расхождения. Графики рисков отображали долгосрочное преимущество в снижении риска для женщин без лихорадки по сравнению с женщинами, страдающими лихорадкой, на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты с послеоперационной лихорадкой демонстрировали умеренное увеличение с 25 до 40 месяцев, в то время как уровень риска для тех, у кого не было лихорадки, показал ранний всплеск серьезных рецидивов, достигающий пика на 45-м месяце после операции.

Годовой коэффициент риска рецидива у 883 пациенток с отрицательным ALN раком молочной железы из-за послеоперационной лихорадки.

Обсуждение

Наше исследование, насколько нам известно, является первым и крупнейшим ретроспективным анализом взаимосвязи между послеоперационной лихорадкой и прогнозом у пациенток с раком молочной железы с отсутствием лимфоузлов. После операции по поводу рака молочной железы возникают различные осложнения, такие как некроз лоскута, инфекция, образование серомы, лихорадка. Murthy и коллеги [22] сообщили о повышенном риске системного рецидива у пациентов с раневыми проблемами во время первичной операции, что указывает на то, что реакция хозяина на операцию, локализованная или системная, может играть важную роль в клинических исходах.Однако такие исследования почти ограничивались осложнениями хирургического разреза, исключая послеоперационную лихорадку.

Как сложная системная защитная реакция хозяина, лихорадка относится к повышению внутренней температуры с последующим высвобождением специфических цитокинов, вызванным инфекцией, травмой, хирургической травмой и общей анестезией [23], [24], [25], [ 26]. Цитокины участвуют в качестве основных медиаторов пирогенного или жаропонижающего процесса, включая провоспалительный фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1), а также противовоспалительный антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и интерлейкин-10 (IL-10) [27].Уровни цитокинов с противоположной функцией определяют возникновение и величину лихорадки и , наоборот . Хирургический и анестезиологический стресс может вызвать дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, ведущий к лихорадке [27]. Большое количество сообщений продемонстрировало стимулирующую роль TNF-α, IL-1 и IL-6 в пролиферации опухолей молочной железы [28], [29], [30]. Таким образом, повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов может способствовать обострению ранее существовавших субклинических поражений и, соответственно, способствовать рецидивам и смерти у пациентов с послеоперационной лихорадкой, что может прояснить пагубное влияние лихорадки на прогноз в этом анализе, а также в других исследованиях. соответствующие отчеты [18], [31].

С другой стороны, цитокины также могут придавать устойчивость к обычному системному лечению. В исследованиях in vitro аутокринная продукция IL-6 опухолевыми клетками повышала резистентность к химиотерапии [32]. Что еще более важно, Zhang и коллеги [33] обнаружили значительно более высокие уровни IL-6 в сыворотке у пациентов, не отвечающих на химиоэндокринную терапию, чем у пациентов с метастатическим раком молочной железы, отвечающих на лечение ( P  = 0,0007). Кроме того, более высокий уровень ИЛ-6 также был связан с более низкой выживаемостью.Эти данные указывают на то, что такие цитокины могут влиять на реакцию раковых клеток на фармацевтические агенты, что приводит к образованию резистентных к лекарственным средствам штаммов, являющихся причиной рецидива. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что эти цитокины прямо или косвенно снижают лихорадку после операции и прогрессирование рака, что может служить новыми мишенями в терапии рака.

Исследование имеет некоторые потенциальные ограничения, поскольку оно является ретроспективным. Для значительной части пациентов в этой базе данных, relpases, вероятно, несколько занижены или дезинформированы; однако занижение или дезинформация о рецидивах не зависит от клинико-патологических параметров.Из-за ретроспективного характера этого исследования наши результаты предназначены только для выработки гипотез и должны быть подтверждены в крупных проспективных исследованиях.

Наши результаты показывают, что послеоперационная лихорадка связана с повышенной частотой рецидивов у пациентов с первичным раком молочной железы. Помимо обычных прогностических факторов, включая статус ALN, послеоперационная лихорадка также может быть ключевым показателем с точки зрения реакции хозяина, что поможет повысить точность прогнозирования прогноза и открыть новую стратегию лечения.

Сноски

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования для отчета.

Ссылки

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, et al. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]2. Том VIII. Научная публикация IARC; 2002. Заболеваемость раком на пяти континентах. стр. 1–781. [PubMed] [Google Scholar]3. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, et al.Снижение частоты распространенного рака молочной железы благодаря маммографическому скринингу в Нидерландах. Бр Дж Рак. 2004; 91: 861–867. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Schootman M, Jeffe D, Reschke A, Aft R. Полный потенциал использования скрининга рака молочной железы для снижения смертности еще не реализован в Соединенных Штатах. Лечение рака молочной железы. 2004; 85: 219–222. [PubMed] [Google Scholar]5. Вацек П.М., Геллер Б.М., Уивер Д.Л., Фостер Р.С., мл. Расширение использования маммографии и ее влияние на раннее выявление рака молочной железы в Вермонте, 1975–1999 гг.Рак. 2002;94:2160–2168. [PubMed] [Google Scholar]6. Bull SB, Ozcelik H, Pinnaduwage D, Blackstein ME, Sutherland DA, et al. Комбинация мутации p53 и амплификации neu/erbB-2 связана с плохой выживаемостью при раке молочной железы без лимфатических узлов. Дж. Клин Онкол. 2004; 22:86–96. [PubMed] [Google Scholar]7. Национальная комплексная онкологическая сеть: Клинические рекомендации NCCN по онкологии: рак молочной железы (версия 2, 2007 г.). Национальная комплексная онкологическая сеть, 2009 г. http://wwwnccnorg.8. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, et al.Пороги для терапии: основные моменты Международного консенсуса экспертов в Санкт-Галлене по первичной терапии раннего рака молочной железы 2009 г. Ann Oncol. 2009;20:1319–1329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Мирза А.Н., Мирза Н.К., Властос Г., Синглетарий С.Э. Прогностические факторы рака молочной железы без узлов: обзор исследований с размером выборки более 200 и последующим наблюдением более 5 лет. Энн Сург. 2002; 235:10–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, et al.Сигнатура экспрессии генов как предиктор выживаемости при раке молочной железы. N Engl J Med. 2002; 347:1999–2009. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пайк С., Шак С., Танг Г., Ким С., Бейкер Дж. и др. Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов, получавшего лечение тамоксифеном. N Engl J Med. 2004; 351:2817–2826. [PubMed] [Google Scholar] 12. Вант Веер Л.Дж., Пайк С., Хейс Д.Ф. Профилирование экспрессии генов рака молочной железы: новый онкомаркер. Дж. Клин Онкол. 2005; 23:1631–1635. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хабель Л.А., Шак С., Джейкобс М.К., Капра А., Александр С. и др.Популяционное исследование экспрессии опухолевых генов и риска смерти от рака молочной железы среди пациентов с отрицательным поражением лимфатических узлов. Рак молочной железы Res. 2006;8:R25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Пайк С., Танг Г., Шак С., Ким С., Бейкер Дж. и др. Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательным лимфатическим узлом и положительным рецептором эстрогена. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:3726–3734. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фидлер И.Дж. Патогенез метастазирования рака: пересмотр гипотезы «семени и почвы».Нат Рев Рак. 2003; 3: 453–458. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер Б., Гундуз Н., Койл Дж., Рудок С., Саффер Э. Наличие ростостимулирующего фактора в сыворотке после удаления первичной опухоли у мышей. Рак Рез. 1989; 49:1996–2001. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пайл Дж.К. Оценка послеоперационной лихорадки: целенаправленный подход. Клив Клин J Med. 2006; 73 (Приложение 1): S62–66. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тойхер Г., Шиндлер А.Е. [Послеоперационная лихорадка и прогноз при раке молочной железы]. Арка Гешвульстфорш. 1987; 57: 309–317.[PubMed] [Google Scholar] 19. Майкл Марси С., Коль К.С., Даган Р., Налин Д., Блюм М. и др. Лихорадка как нежелательное явление после иммунизации: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных. вакцина. 2004; 22: 551–556. [PubMed] [Google Scholar] 20. Митчелл Дж. Д., Грокотт Х. П., Филлипс-Бьют Б., Мэтью Дж. П., Ньюман М. Ф. и другие. Секреция цитокинов после операции на сердце и ее связь с послеоперационной лихорадкой. Цитокин. 2007; 38:37–42. [PubMed] [Google Scholar]

21. Объяснение федеральных правил исследований на людях, часть 1 », Интернет-центр инженерной этики, 11 сентября 2006 г., Национальная инженерная академия. Дата обращения: вторник, 13 июля 2010 г.wwwonlineethicsorg/Resources/TeachingTools/20357/19237/resethpages/reghumaspx.

22. Murthy BL, Thomson CS, Dodwell D, Shenoy H, Mikeljevic JS, et al. Послеоперационные раневые осложнения и системные рецидивы при раке молочной железы. Бр Дж Рак. 2007; 97: 1211–1217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кумар С., Мехта Ю., Ватс М., Чанд Р., Капур П. и др. Обсервационное исследование, чтобы узнать связь лейкоцитоза и лихорадки с инфекцией у пациентов после кардиохирургии. Индиан Харт Дж.2007; 59: 316–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turek Z, Sykora R, Matejovic M, Cerny V. Анестезия и микроциркуляция. Семин Кардиоторак Васк Анест. 2009; 13: 249–258. [PubMed] [Google Scholar] 25. Маккартер М.Д., Мак В.Е., Дейли Дж.М., Наама Х.А., Кальвано С.Е. Индуцированные травмой изменения функции макрофагов. Операция. 1998; 123:96–101. [PubMed] [Google Scholar] 26. Majetschak M, Borgermann J, Waydhas C, Obertacke U, Nast-Kolb D, et al. Производство фактора некроза опухоли-альфа в цельной крови и его связь с системными концентрациями интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пострадавших с множественными тупыми травмами.Крит Уход Мед. 2000; 28:1847–1853. [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти Б., Табареан И., Андрей С., Бартфаи Т. Цитокины и лихорадка. Фронт биосай. 2004; 9: 1433–1449. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уоррен М.А., Шумейкер С.Ф., Шили Д.Дж., Бшар В., Ип М.М. Дефицит фактора некроза опухоли ингибирует онкогенез молочной железы, а антитело, нейтрализующее фактор некроза опухоли, снижает рост опухоли молочной железы у трансгенных мышей neu/erbB2. Мол Рак Тер. 2009; 8: 2655–2663. [PubMed] [Google Scholar] 29. Рид Дж. Р., Леон Р. П., Холл М. К., Швертфегер К. Л.Интерлейкин-1бета и рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействуют, чтобы индуцировать циклооксигеназу-2 во время раннего онкогенеза молочной железы. Рак молочной железы Res. 2009;11:R21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Цзян С., Чжан Х.В., Лу М.Х., Хе Х.Х., Ли И. и др. МикроРНК-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, нацеливаясь на супрессор гена цитокиновой сигнализации 1. Рак Рез. 2010;70:3119–3127. [PubMed] [Google Scholar] 31. Новацкий М.П., ​​Шимендера Ю.Дж. Наиболее сильные прогностические факторы колоректального рака.Хирургопатологическая стадия заболевания и послеоперационная лихорадка. Расстройство прямой кишки. 1983; 26: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 32. Conze D, Weiss L, Regen PS, Bhushan A, Weaver D, et al. Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость клеток рака молочной железы. Рак Рез. 2001;61:8851–8858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Zhang GJ, Adachi I. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке коррелируют с прогрессированием опухоли и прогнозом при метастатической карциноме молочной железы. Противораковый Рез. 1999;19:1427–1432. [PubMed] [Google Scholar]

Лихорадка

Узнать эту страницу на испанском языке

Если у вас лихорадка, температура вашего тела выше нормальной температуры около 98.6 градусов по Фаренгейту. Лихорадка — это не болезнь, а сигнал о том, что ваше тело борется с чем-то, обычно с инфекцией.

При лихорадке вам может быть жарко, устало или холодно. Другие симптомы могут включать:

  • головную боль
  • боли в теле
  • кожная сыпь
  • потливость
  • дрожь от озноба
  • кашель или одышка
  • боль в животе
  • жжение или боль при мочеиспускании
  • боль в горле
  • обезвоживание
  • отсутствие аппетита
  • слабость

Лихорадка доставляет дискомфорт, но обычно она не опасна, если только ваша температура не превышает 103 градуса.Это может быть признаком тяжелой инфекции.

Некоторые виды лечения рака молочной железы могут вызывать лихорадку:

Некоторые обезболивающие, такие как ибупрофен и морфин, также могут вызывать лихорадку.

Если вы проходите курс химиотерапии, вы более восприимчивы к инфекциям, поскольку количество лейкоцитов ниже нормы. (Лейкоциты — это клетки, которые помогают бороться с инфекцией.) Было показано, что Герцептин еще больше снижает количество лейкоцитов у некоторых женщин, получающих одновременно Герцептин и химиотерапию.

Лечение лихорадки

Если у вас жар, обратитесь к врачу. Важно выяснить, что вызывает лихорадку, и вылечить любую инфекцию. Лекарства также доступны для снижения температуры.

Если у вас температура 103 градуса или выше или у вас жар более 3 дней, немедленно позвоните своему врачу. У вас может быть серьезная инфекция, которая может быть очень опасной.

Другие советы по борьбе с лихорадкой:

  • Измеряйте температуру каждые 2-3 часа и записывайте показания.
  • Пейте и ешьте много жидкости: вода, сок, фруктовое мороженое, желатин, суп и травяной чай — это то, что стоит попробовать.
  • Больше отдыхайте.
  • Оденьтесь в соответствии с самочувствием вашего тела. Если вам холодно или вас знобит, используйте одеяло. Если вам слишком жарко, используйте только простыню.
  • Используйте холодный компресс на лоб , если вам очень жарко.Вы также можете обтираться прохладной водой.


Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

Последнее изменение: 18 декабря 2020 г., 8:57

.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *