Средство для рассасывания рубцов: 15 лучших средств от шрамов и рубцов

Содержание

Гель против рубцов Контрарубец 40 мл - КОРТЕС ООО - Противорубцовые средства

Гель гигиено-профилактический против рубцов Контрарубец, 40 мл способствует устранению келоидных рубцов.

Рубцы, шрамы и растяжки кожи - проблема весьма актуальная для очень многих людей. В нашем далёком от совершенства мире немного найдётся людей, у которых на теле не было бы ни одного рубца. На протяжении всей жизни наша кожа, являясь самым большим органом человеческого организма, подвергается испытанию на прочность. Растяжки, бытовые травмы, порезы, ожоги, аварии, операции и просто воспалительные заболевания кожи - вот далеко не полный список причин, вызывающих образование рубцов.

Внешний вид рубцов может быть различным. Это зависит от многих факторов: глубина и механизм травмы или воспаления, адекватность лечения, места локации и т.д. Эти дефекты не проходят со временем, доставляют нам неудобства, как в личной, так и в деловой сфере. Даже минимально мешающий движению рубец создаёт значительный дискомфорт, постоянно обращает на себя внимание, заставляет о себе думать. Рубцы на видных местах портят наш внешний вид, снижают качество жизни. Гель Контрарубец поможет Вам значительно улучшить состояние рубца.

Активные компоненты

Основные действующие компоненты геля Контрарубец - аллантоин и экстракт лука, благодаря которым препарат разглаживает рубцы, делает их эластичнее, приближает к естественному цвету кожи, а также реставрирует полосы растяжения.

  • Аллантоин обладает увлажняющим, противовоспалительным, бактерицидным, регенерирующим и кератолитическим действием.
  • Экстракт лука противовоспалительное, бактерицидное, регенерирующее и стимулирующее выработку коллагена действия.

Показания к применению

  • гипертрофические и келоидные рубцы, возникающие после хирургических операций, ампутаций, ожогов и травм;
  • анкилозы суставов;
  • контрактура Дюпюитрена;
  • травматические сухожильные контрактуры;
  • растяжки после беременности;
  • атрофические рубцы;
  • профилактика образования патологических рубцов в послеоперационном периоде или после травмы.

Способ применения

Наносить гель тонким слоем на поражённыеместа несколько раз в день.

Рекомендации к применению

Применять в качестве вспомогательного средства в комплексе лечебно-профилактических мероприятий по устранению как свежих, так и устаревших рубцов любой природы происхождения - механическое повреждение кожи, термический или химический ожог, прививка, угревая сыпь или хирургическое вмешательство.

Противопоказания

Не рекомендуется применять в случае индивидуальной непереносимости компонентов геля.

Состав

Вода, глицерин, нипагард, экстракт лука пропиленгликолевый, аллантоин, триэтаноламин, гиалурон, карбопол.

Условия и срок хранения

Хранить при температуре от 5°С до 25°С.

Срок годности 24 месяца.

Не является лекарственным средством.

Гель Анти-рубец Mg++ от шрамов и растяжек 20 мл - ЭКОБИЗ ПП - Противорубцовые средства

АНТИ-РУБЕЦ Mg++ Гель - косметическое средство с природным магниевым комплексом, экстрактами репчатого лука и морских водорослей для уменьшения рубцовых изменений кожи после заживления ран (хирургических вмешательств, ожогов и др. травм), угревой сыпи, при грубой коже на локтях и коленях, при стриях (растяжках).

Микротравмы, ссадины, глубокие травмы всегда сопровождаются болью, оттеком и воспалением. Что приносит массу неудобств. И что самое неприятное сулит образованию рубцов и шрамов. А особый дискомфорт приносят дефекты на видном месте.

Применение мази от рубцов, шрамов и растяжек Анти-рубец на основе Mg способствует улучшению синтеза коллагена, что способствует быстрому восстановлению повреждений.

Анти-рубец – эффективный гель от рубцов, шрамов и растяжек заживляет раны, придает равномерный окрас вновь образовавшейся кожи, улучшая ее тургор.

Применение Анти-рубец достоверно сокращает сроки полного завершения эпителизации ран, избегает чрезмерное разрастание коллагеновых фибрилл на фоне стимулирования роста эластиновых волокон. Эти эффекты повышают качества устранения рубца любого генеза.

Активные компоненты

Механизм действия препарата основан на воздействии на рубцовые изменения, входящих в Анти-рубец Mg++ компонентов: 

  • Д-пантенол – декспантенол улучшает регенерацию поврежденного эпидермиса, дермы, проявляет противовоспалительный эффект.
    Нормализует клеточный метаболизм. Питает, увлажняет, смягчает кожу (улучшает гидратацию рогового слоя и предотвращает пересушивание). Убирает раздражение и уменьшает зуд. Имеет дерматопротекторное действие. 
  • Экстракт лука обладает противовоспалительным и фибринолитическим эффектом. Размягчает и способствует рассасыванию рубцовых дефектов. Снимает ощущение стянутости кожи. Редуцирует растяжки, разглаживает и освежает кожу.
  • Магний (в форме хлорида) улучшает микроциркуляцию, обладает выраженным рассасывающим эффектом,  разглаживает морщины и рубцы, останавливает старение кожи (улучшает обмен коллагена). 
  • Оlivderm - водорастворимая форма оливкового масла. Содержит большое количество антиоксидантов, в т.ч. витамина Е. Препятствует увяданию клеток, обладает омолаживающим действием. Способствует предотвращению морщин и разглаживает уже имеющиеся. Нормализует липидный обмен в коже (борьба с целлюлитом).
  • Экстракт ламинарии – бурая морская водоросль. Обладает ценными питательными свойствами, содержит йод, витамин С, ниацин, калий, кальций, железо. Увлажняет, улучшает трофику, насыщает аминокислотами, убирает возрастные изменения, делает кожу ровной, выравнивая её рельеф.
  • Мятное масло обладает противовоспалительным, омолаживающим, антисептическим и успокаивающим действием. Устраняет дряблость, разглаживает мелкие морщины и рубцы.

Способ применения

Нанести небольшое количество средства, слегка массируя, на вымытый теплой водой проблемный участок кожи 1-2 раза в день. Длительность курса зависит от состояния рубца и составляет от 2 недель до получения удовлетворительных эстетических результатов. Дополнительное физиотерапевтическое (ультразвуковое или тепловое) воздействие ускоряет наступление эффекта.

Меры предосторожности: только для наружного применения. Возможно ощущение легкого пощипывания, которое является признаком активного действия природных экстрактов, минералов и микроэлементов. В случае случайного попадания препарата в глаза нужно промыть их проточной водой и при необходимости обратиться к врачу.

Крем Дермофибразе при рубцах разного происхождения туба 30 г - ГЕОРГ БИОСИСТЕМЫ ООО - Противорубцовые средства

Крем Дермофибразе в течение многих лет демонстрирует свою эффективность в устранении послеоперационных и послеожоговых рубцов, в том числе грубых, препятствующих движению, и келоидных, а также растяжек (стрий) после родов или резкого снижения веса.

Не имеет значения, что послужило причиной возникновения рубца: механическое повреждение кожи, термический или химический ожог, прививка, угревая сыпь или хирургическое вмешательство.

Эффект от применения «Дерморфибразе» достигается за счет оптимального и точно подобранного соотношения натуральных компонентов и силикона.

Свойства

Действует на рубцы:

  • келоидные*
  • после угрей
  • после оперативного вмешательства
  • растяжки
  • при ожогах

Действует на симптомы рубцевания:

  • зуд
  • красноту
  • отечность
  • гиперчувствительность
  • боль
  • воспаление
  • сухость, стянутость

Моделирует рубец:

  • размягчает и рассасывает
  • заживляет и снимает воспаление
  • отбеливает
  • сокращает площадь рубца

* - Аветиков Д. С., Скрипник В.М., Ставицкий С.О., Кравченко С.Б., статья «Клинико-морфологическое обоснование профилактики и лечения патологических рубцов лица и шеи кремом «Дермофибразе»; Зацерклянный А. М., Корниенко А. Е., статья «Дермофибразе» - новое направление в профилактике и коррекции рубцовых изменений у пациентов клиники эстетической медицины»

Состав

Активные компоненты: экстракт Allium Porrum, экстракт Allium Cepa, полиметилсилоксан (силикон), аллантоин, мочевина, экстракт бодяги, D-пантенол, ментол, камфора.

Способ применения

Для наружного применения. Применяется только после заживления раны.

Проколите мембрану тубы шипом верхней части колпачка. Выдавите и нанесите крем на рубцовую поверхность.

Втирать крем в проблемный участок 3-4 раза в сутки под легким давлением в течение 3-5 минут до полного впитывания.

Втирать круговыми движениями, с легким нажимом и зигзагообразными движениями вдоль длины рубца или растяжения кожи от центра к периферии (расход препарата в одно применение в среднем 0,5 см крема на рубцовую поверхность площадью 20-25 см2).

Избегайте контакта с глазами.

Рекомендации по использованию

Наиболее оптимальным является использование кремов с 7-14 дня после заживления раны.

  • При поверхностных повреждениях кожи: 8-12 недель.
  • При растяжении кожи: 3-6 месяцев.
  • Рубцы после угрей: 3-6 месяцев.
  • Рубцы после оперативного вмешательства: 3-6 месяцев и более.

При застарелых плотных рубцах рекомендуется дополнительно накладывать окклюзионную повязку с кремом на ночь через день, в течение 3-6 месяцев.

Лечение рубцов и шрамов – Карипаин

Знаменитое высказывание о рубцах, делающих мужчину более привлекательным, потеряло свою актуальность уже давно. И тем более, шрамы никогда не украшали представительниц слабого пола и детей.

Хотя жизнь стала безопаснее, чем несколько столетий назад, но количество людей, на теле которых есть шрамы и рубцы, продолжает расти. Только за один год в развитых странах новые шрамы появляются приблизительно у 99 млн. человек. Шрамы и рубцы могут быть последствием болезней, пожаров, нападений, несчастных случаев, хирургических вмешательств, ранений и др. От них никто не застрахован. Неужели нельзя избавиться от шрамов и рубцов?

Подавляющее число людей не знает, как избавиться от своего шрама. В этом убедилась группа швейцарских медиков, проводивших опрос среди 1522 людей разных возрастов, уже имеющих на теле один или более шрамов. Исследование показало, что большинство респондентов практически ничего не знают о лечении шрамов. Более того, исследователи натолкнулись на ряд заблуждений, связанных с их лечением. Далее указаны самые популярные из них.

Основные заблуждения о рубцах и шрамах

  • Заблуждение 1: шрамы исчезают со временем.
  • Заблуждение 2: от шрама можно избавиться, только прибегнув к медицинским процедурам.
  • Заблуждение 3: средства от шрамов не работают.
  • Заблуждение 4: средства от шрамов вредны.
  • Заблуждение 5: от шрама никак не избавиться.

Что же нужно делать, чтобы шрам стал не так заметен или исчез вообще? Чтобы начать эффективно избавляться от шрамов и рубцов, нужно ответить на ряд вопросов. Когда появился рубец? Какой величины, окраски рубец или шрам. Шрам образует ямку или, наоборот, выступает вверх? Из-за чего появился шрам или рубец (например, после операционного вмешательства, угря или ожогов)?

Способы лечения шрамов и рубцов

Если рубец появился недавно, то сначала лучше ничего не предпринимать и понаблюдать за его заживлением несколько месяцев (исключение: шрамы, появившиеся в результате хирургического вмешательства, нужно начинать лечить незамедлительно). Для более точных данных его следует фотографировать и измерять линейкой. Многие шрамы со временем меняют цвет, структуру и размер. Если шрам приобретает нормальный цвет и уменьшается в размерах, то, скорее всего, через какое-то время он станет еще меньше заметен, но не исчезнет полностью.  Большие шрамы удаляют, прибегнув к помощи хирургов. Существует немало технологий удаления шрамов. Например, при помощи пластических операций можно разглаживать контуры рубцов. Также можно вырезать шрам, наложив швы под кожу.

С небольшими шрамами (например, которые появились после прыщей и фурункулов или после прививок) можно бороться разнообразными медицинскими процедурами. К ним относят шлифовку при помощи лазера, сеансы дермабразии, химического пилинга, нидлинга и др. Во время таких сеансов верхний слой кожи снимается, таким образом разглаживаясь.

Изменить цвет шрама можно при помощи лазерной терапии. Менее заметным можно сделать любой шрам, используя и народные средства. Например, сок лимона может обесцветить шрам, сделав его менее отчетливым. Каждый организм обладает индивидуальными свойствами, поэтому лечение нужно подбирать, опираясь на них. Любой шрам можно убрать, правильно подобрав способ лечения. Шрамы, ставшие следствием операции, нужно начать лечить, как швы будут сняты. Для лечения лучше использовать папаиносодержащие кремы, предназначенные для рассасывания рубцовой ткани.

Иногда применения одного лишь специализированного крема достаточно для рассасывания и сглаживания рубца. Но если после курса лечения кремом рубцы все равно заметны, стоит прибегнуть к процедурам электрофореза с папаиносодержащими препаратами.

Если шрам образует ямку, то для его сглаживания используют дермальные наполнители (филлеры). Чаще всего косметологи используют гель гиалуроновой кислоты или коллаген. Его вводят под кожу, приподнимая и таким образом выравнивая поверхность. Но такая процедура не навсегда сглаживают шрам, её следует повторять с периодичностью в несколько месяцев.

Послеожоговые рубцы и шрамы

Выпуклые шрамы самые тяжёлые. Чаще всего они остаются после ожогов и сложно поддаются лечению. При удалении большого участка кожи (ожога) главной проблемой хирурга становится выровнять края. Сам ожог, являясь травматическим агентом, приводит как к местным, так и к общим нарушениям в системах обмена веществ, естественной резистентности, иммунологической реактивности. Основной причиной данных нарушений является развитие синдрома эндогенной интоксикации. При ожоговой болезни в крови накапливаются циркулирующие иммунные комплексы. Это является причиной нарушения нормальной функциональной активности иммуннокомпетентных клеток, а также их токсического повреждения. Ожоговую болезнь можно рассматривать как заболевание с вторичной иммунной недостаточностью, при котором особенно подавлены клеточные механизмы защиты.

Одним из препаратов оказывающих ингибирующее действие на местную воспалительную реакцию у больных с послеожоговыми деформациями является «Карипаин крем» и «Карипаин плюс сухой бальзам» производства ООО НПК «АС КОМ». В состав препарата входят папаин – природный фермент растительного происхождения, получаемый из млечного сока плодов папайи, гиалуроновая кислота – компонент синовиальной жидкости и глюкозамин – гликопротеин, который принимает активное участие в построение хряща и других тканей организма. Препарат характеризуется высокой протеолитической активностью широкого спектра и применяется для уменьшения воспалительной реакции, снятия спазма сосудов и напряжения мышц, улучшения крово и лимфооттока, устранения боли в зоне постожоговых деформаций.

Опыт лечения подробно описан в научной работе: Клиническая эффективность применения препарата «Карипаин» у больных с послеожоговыми рубцами и деформациями».

Ознакомиться с клиническими отчетами и эффективностью применения линейки препаратов «Карипаин» можно в разделе научные публикации и отчеты, подкатегория «Косметология».

Как избавиться от шрамов любого типа

Шрамы — не просто ткань, образовавшаяся в результате ранения или болезни. Это память о событии, запечатленная на коже. Напоминание об опыте. Они хранят истории: о том, какую боль пережили наши тела, об ошибках, победах и поражениях в битвах. Невозможно полностью избавиться от шрамов — ни методами традиционной медицины, ни альтернативной. Более того, некоторые процедуры (такие, как, например, лазерное удаление) способны даже навредить, если проводить их слишком рано. Но всегда можно сделать шрам менее выраженным без инвазивного вмешательства.

Что такое шрам

Шрам — это рубец с соединительной тканью, которая образуется на месте серьезного повреждения кожи. Кожа на шрамах не только визуально отличается от здоровой, но и имеет другие свойства, а значит, за ней нужно иначе ухаживать.

Существуют разные типы шрамов: как крошечные, аккуратные и еле заметные, так и крупные и грубые (обычно такие возникают в результате серьезной травмы). «Со временем любые шрамы становятся плоскими и белыми, — говорит доктор Рут-Энн Фанстон, специалист по лечению и физиотерапевт Лондонской клиники по лечению шрамов. — Заживление обычно занимает около двух лет. То, как шрам выглядит в первый день, и то, каким он становится со временем, — зачастую принципиально разные вещи».

  • Атрофические рубцы бывают телесного или белого цвета и часто слегка углублены в коже. В эту категорию входят шрамы от акне. «Атрофические шрамы обычно не слишком выступают и бывают красного или коричневого цвета. Их довольно просто исправить с помощью специальных средств», — говорит дерматолог Дебби Томас.

  • Физиологические рубцы на ранних стадиях слегка краснеют, но со временем становятся почти незаметными. Они образуются в результате ожогов первой и второй степени, царапин, ссадин и на месте хирургических надрезов.

  • Келоидные рубцы напоминают опухоль: объемные, красноватые и бугристые. Часто они вызывают боль, жжение и могут выходить по площади за пределы повреждения. Проблема в том, что келоиды «иногда образуются спонтанно — даже от таких незначительных вещей, как ушной прокол», — говорит доктор Фанстон.

  • Гипертрофические рубцы тоже заметно выступают на коже. Такие шрамы, как правило, возникают после серьезных операций или в результате локального повреждения — например, сильных ожогов или серьезного воспаления.

Не игнорируйте психологическую травму

Раны со временем заживают, но истории, связанные с ними, забываются редко. По мнению психодерматолога доктора Алии Ахмед, представительницы British Skin Foundation, психологическим проблемам, связанным с нежелательными изменениями внешнего вида кожи, уделяется слишком мало внимания. Они могут приводить к тревожности, депрессии и даже посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР).

«Многим трудно смириться с тем, что выглядишь не как все, — говорит Ахмед и советует бороться с проблемами комплексно. — Есть научные доказательства тому, что хорошо помогает когнитивная поведенческая терапия: практики осознанности, терапия принятия и ответственности».

Первая помощь коже

Лечение зависит от типа шрама, но увлажнение — универсальный помощник в борьбе с краснотой, отеком и увеличением размера. «Прежде всего свежий шрам нужно хорошо увлажнять — делайте это минимум четыре раза в день. Еще один совет: пользуйтесь специальным силиконовым гелем или салфетками — например, Dermatix или MepiDex», — рассказывает доктор Фанстон. Силиконовый состав не только поддерживает водный баланс поврежденной кожи, но и защищает ее от любых вредных воздействий окружающей среды, а еще поверх него можно наносить косметику. Есть и другие заживляющие средства: например, в российских аптеках легко купить «Контрактубекс».

Еще, конечно же, важно избегать прямых солнечных лучей. «Ни в коем случае не допускайте попадания солнца на шрам, иначе на пораженной области пигмента будет больше, чем на коже вокруг. Используйте солнцезащитный крем с фактором SPF 50», — советует доктор Фанстон.

Что можно сделать на дому

Отличный способ помочь шраму зажить правильно — массаж. «Массажируя шрам, вы обеспечиваете приток крови к пораженному участку. Он помогает разбить нежелательно сформированную ткань, повысить эластичность кожи, а также снять боль, зуд и гиперчувствительность», — говорит доктор Ахмед.

Но помните: массировать свежие шрамы (те, которым меньше шести месяцев) нельзя. «Если тереть шрамы на ранних стадиях, в них выработается слишком много коллагена», — рассказывает доктор Фанстон. Когда шрам уже «взрослый», нежный массаж — правильная мера: «Слабыми вдавливающими движениями пальцев пройдитесь по всей площади шрама. Продолжайте круговыми движениями. Не растягивайте шрам и не создавайте натяжение кожи».

Какие средства работают лучше всего? Нет магических зелий, которые бы полностью устраняли шрамы. Рецепт, по мнению доктора Фанстон, такой: «Чем проще — тем лучше. Это необязательно, что работать будут те составы, которые стоят дороже. Важнее всего, чтобы средство хорошо увлажняло, не вызывало раздражений, не содержало отдушек и вредных химических добавок».

Vogue.co.uk

Ниже — подборка проверенных Vogue средств:

Средства, влияющие на регенерацию тканей

Заказать препараты для улучшения регенерации тканей

Сайт аптеки “36. 6” позволяет заказать препараты для регенерации тканей, с последующей оплатой в любой из 1200 аптек Москвы, Московской области, а также Санкт-Петербурга и Ленобласти. На сайте постоянно действуют различные скидки и акции, которые дают возможность выбрать необходимый товар по доступной цене.

Система поиска ресурса устроена таким образом, что найти подходящую позицию можно не только по названию и производителю, но и подобрать аналоги по действующему веществу и подходящей стоимости. Для того, чтобы вы могли удостовериться в качестве продукции, каждая из позиций имеет электронный сертификат.

Показания

Препараты, ускоряющие регенерацию тканей и трофику мышц, чаще всего назначаются для стимулирования восстановительных процессов в организме. Они позволяют ускорить клеточное деление, тем самым запуская биосинтетические процессы.

В зависимости от формы выпуска препарата, выделяют следующие показания к применению:

  • нарушение кровообращения головного мозга;
  • черепно-мозговые травмы;
  • ангиопатия сетчатки [1];
  • энцефалопатия;
  • диабетическая полиневропатия;
  • воспалительные процессы кожи, слизистых оболочек, глаз;
  • раны, ссадины;
  • язвы;
  • регенерация тканей после ожогов;
  • радиационные поражения кожи;
  • профилактика пролежней.

Противопоказания

Как и любое другое лекарственное средство, имеющее в своем составе специальные действующие вещества, препараты для регенерации тканей обладают перечнем противопоказаний:

  • олигурия;
  • анурия;
  • отек легких;
  • декомпенсированная сердечная недостаточность;
  • непереносимость отдельных компонентов;
  • предрасположенность к аллергическим реакциям.

Формы выпуска

В зависимости от своего предназначения, лекарства для регенерации тканей выпускаются в различных формах. Одни применяются для лечения ран и ожогов на поверхности кожи, другие — для заживления тканей внутренних органов.

Это определяет, каким образом будет приниматься лекарство, и, как следствие, его форму выпуска:

  • мазь, гель, кремы, бальзам наружного применения;
  • таблетки, капли;
  • раствор для инъекций [2];
  • порошок.

В любом случае, назначить средство должен врач — не занимайтесь самолечением с применением лекарств!

Страны изготовители

Как и любые другие лекарственные средства, препараты для регенерации тканей имеют широкую географию производства:

  • Россия;
  • США;
  • Франция и другие страны ЕС.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Список литературы:

  1. [1] Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2008.-N 9.-С.86-90. Библ. 48 назв
  2. [2] Бурбелло А. Шабров А. Денисенко П. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. М.-Спб. Олма-пресс 2002 г.

Антикелоидные препараты // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Чаще всего рубцы образуются на ушных раковинах, грудной клетке, плечах, задней поверхности шеи, реже — на суставах. Известны случаи развития келоидных рубцов на лице. У детей на месте ожогов келоидные рубцы могут образовываться на любом участке кожи. Келоид может приносить не только физический, но и психологический дискомфорт, особенно если рубец образовался на лице, руке или любой другой видимой части тела. Причины возникновения келоидных рубцов не установлены.

Нет закономерности между тяжестью травмы и выраженностью келоидных рубцов. Они часто возникают после ожога III степени, а могут после незначительных повреждений (укол или укус насекомого). Келоидные рубцы образуются в том случае, если нарушается обычный механизм заживления тканей, нормальный процесс рубцевания. Причиной может послужить неправильное сопоставление краев раны, чрезмерное натяжение кожи или индивидуальные особенности иммунной системы организма.

При нормальном рубцевании кожи обязательно наступает стадия размягчения, рубец бледнеет, становится мягким, подвижным и безболезненным. В случае с келоидными рубцами эта стадия не наступает, и рубец остается плотным, грубым и неэластичным. Келоидный рубец — плотной консистенции, с гладкой блестящей поверхностью и сниженной эластичностью волокон — возвышается над кожным покровом на 5–8 мм. Этот вид рубцов считается самым неэстетичным.

Морфологическую основу келоида составляет избыточно растущая незрелая соединительная ткань с большим количеством атипичных гигантских фибробластов, длительное время находящихся в функционально активном состоянии. В келоидах мало капилляров, тучных и плазматических клеток. Рост происходит в течение нескольких недель, иногда месяцев, после чего размеры келоида не изменяются до конца жизни больного.

Характерно, что келоидные рубцы практически никогда не изъязвляются, однако их появление сопровождается повышенной чувствительностью в области повреждения, болевыми ощущениями, жжением и постоянным зудом.

Келоиды подразделяются на молодые и старые. Тактики лечения этих двух форм кардинально отличаются. Молодые келоиды — со сроком существования от 3 месяцев до 5 лет — характеризуются активным ростом, имеют гладкую блестящую поверхность и цвет от красного до цианотичного (синюшного). Старые келоиды — со сроком существования от 5 до 10 лет — характеризуются неровной морщинистой поверхностью, иногда западанием центральной части, имеют более бледную окраску с розоватым оттенком.

Антикелоидные препараты используют с целью профилактики возникновения и лечения (размягчения и ликвидации) келоидных, гипертрофических рубцов.

Применяют препараты только наружно для лечения келоидных рубцов после ожогов, операций, травм, раневых поверхностей, язвенно–некротических заболеваний, при рубцовых деформациях кожи и для лечения спаечной болезни. Нельзя применять препараты на открытых участках тела, с поврежденными кожными покровами и наносить на инфицированные раны.

В МА №12/16 — 1/17 была представлена информация о ферментных препаратах (Химопсин, Лонгидаза, Коллагеназа и др.), которые используют в медицинской практике местно для расщепления фибриновых образований и рассасывания контрактур рубцов. Добавим сюда и ряд препаратов, содержащих другие эффективно действующие вещества.

Контратубекс — комбинированный препарат с протеолитической активностью, способствующий рассасыванию келоидных рубцов. Его действие обусловлено свойствами, входящих в состав компонентов: гепарина натрия 50 МЕ, аллантоина 10 мг и жидкого экстракта лука 100 мг. Благодаря экстракту луковиц Серае препарат оказывает фибринолитическое, противовоспалительное действие, за счет гепарина — антитромботическое и кератолитическое (растворение верхнего ороговевшего слоя рубцовых тканей) действие от компонента аллантоина. Стимулирует клеточную регенерацию без гиперплазии и ингибирует пролиферацию келоидных фибробластов, тем самым регулирует естественный процесс заживления раневых поверхностей без образования грубого келоидного рубца или уродливого шрама.

В настоящее время для лечения шрамов выпускается пластырь Контратубекс c пролонгированным действием. Лечение им в течение 3 месяцев (min) предотвращает формирование больших грубых неравномерных шрамов, имеющих косметически неэстетичный вид. Применение пластыря уменьшает зуд, жжение и ощущение стягивания, которые обычно возникают в процессе формирования рубца, при этом защищая чувствительную поверхность кожи от повреждения. При его применении создается эффект окклюзии с мягкой воздушной микроподушкой и умеренное физиологическое давление на ткани, что предотвращает трансэпидермальную потерю влаги рубцовой ткани и создает благоприятные условия для нормального восстановления соединительнотканных волокон.

Келофибраза (50 г крем, туба) — препарат с противорубцовой активностью, основным компонентом которого является природная влагосодержащая мочевина, которая, собственно, и обеспечивает в рубцовых тканях постоянство жидкостного равновесия. Нормализирует трофику тканей путем улучшения микроциркуляции, насыщает патологические участки дермы жидкостью и поддерживает их водный баланс. Улучшается кровоснабжение и регенерация тканей рубца. Препарат оказывает антипролиферативное действие, устраняются аллергические проявления, смягчается коллагеновый матрикс и увеличивается гидратация тканей. Препарат оказывает рассасывающее, кератолитическое действие. Мочевина обладает умеренным бактериостатическим действием, губительна в отношении грибковых микроорганизмов. В состав препарата входит гепарин натрия, который оказывает антитромботическое и противовоспалительное действие. При таком пути введения гепарина его противовоспалительный эффект существенно превосходит антитромботический. Правовращающая натуральная D-камфора в составе препарата подавляет воспалительные процессы в рубцовых тканях и оказывает обезболивающее воздействие. На фоне местного раздражения нервных волокон она способствует дилатации капилляров и тем самым усиливает трофику гипертрофированных участков кожи. Камфора обладает также антисептическими свойствами. Препарат наносится 2–3 раза за сутки. Курс лечения продолжается от месяца до полугода в зависимости от размера повреждения.

Дерматикс (гель 6 г, 15 г, туба) — это первая линия препаратов для терапии пациентов с рубцами, за основу был взят инертный силикон. Силикон рекомендован международными экспертами для воздействия на рубцовые ткани. Препарат действует поверхностно, не оказывая системного влияния на организм пациента, что делает возможным его применение у широкого контингента людей. Специальная формула медикамента применяется с целью избавления от шрамов и рубцов и для возвращения кожному покрову гладкого и ровного вида. Образуя невидимую пленку, гель очень быстро высыхает и оказывает на пораженные участки смягчающее и келоидолитическое действие. Основным механизмом действия геля является поддержание естественного баланса увлажненности кожи, переориентировка волокон коллагена, что значительно улучшает вид рубцов и позволяет добиться их выравнивания. Под давлением силиконовой пленки коллагеновые и эластические волокна приобретают горизонтальную ориентацию, сглаживаются и смягчаются выступающие рубцы, устраняется зуд, облегчая дискомфорт больного.

Препарат используется в терапии атрофических структур и мышечных контрактур, которые мешают свободной подвижности тела, а также портят его эстетический вид. Назначают его для уменьшения размеров кожных рубцов в процессе их заживления, а также с целью профилактики и лечения гипертрофических и келоидных рубцов после хирургических вмешательств, ожогов, иных травм. Так как препарат не оказывает системного действия на организм, вероятность возникновения побочных эффектов сводится к нулю. В очень редких случаях возможно покраснение и небольшое жжение.

Силикон входит в состав и других препаратов, таких как Зерадерм (Зерадерм ультра), выпускаемый в тубах по 15 г. Препарат "Зерадерм ультра" относят к классу поверхностно–адгезионных эластомеров, в состав которого помимо силикона входят витамины А, Е и коэнзим Q10. Последний обладает антиоксидантным действием, усиливает действие ферментов, стимулирует репаративные процессы в тканях рубца, участвует в качестве субстрата тканевого дыхания. Препарат оказывает противозудное, антиаллергическое действие. Противовоспалительный эффект реализуется путем ингибирования выработки биологически активных агентов.

Скар Эстетик — крем содержит силикон, экстракт лука, арники, хитозан, бета–каротин, масло ши и др. Крем применяется для лечения ожогов, травм, операций и при наличии растяжек.

Кело-Кот (Kelo–Cote UV) — инновационный силиконовый гель (6 г, 15 г) или спрей (50 мл, 100 мл), содержит полисилоксан — силикон, разновидность органической производной кремния, и силикон диоксид — наиболее эффективное вещество, дополнительно содержит фильтр SPF15 от УФ–лучей, применяется в неинвазивных методиках при лечении шрамов, ожогов и рубцов. Преимущество данных форм перед обычными силиконовыми накладками показывает, что последние могут вызвать раздражение или инфицирование кожи, их неудобно фиксировать на теле во время двигательной активности и сна.

Скаргуард — препарат содержит силикон и противовоспалительный компонент гидрокортизон, антиоксидант — витамин Е, выпускается в виде мази, геля–крема.

Редживасил гель содержит силикон, масло эму, витамин С, сквален и подходит для удаления шрамов на теле и лице.

Мадекассол — дерматопротекторное средство растительного происхождения, действующим веществом которого является продукт, выделенный из растения Centella asiatica, известного противовоспалительными, противомикробными и противоожоговыми свойствами, стимулирует регенерацию ткани, угнетает рост фибробластов и стабилизирует лизосомальные мембраны. Препарат действует на различные стадии синтеза коллагена фибробластами, увеличивая его количество, способствует повышению микроциркуляции крови и регенерацию кожи, развитию эластичной ткани и восстановлению коллагеновой структуры стенки вен. Препарат очищает язвенные поражения с их последующим краевым заживлением и уменьшает отек. Применяют наружно, наносят мазь на пораженную поверхность (предварительно обработанную антисептиком) 1–2 раза в сутки.

Медерма (гель 20 г, туба) содержит аллантоин + цепалин (из экстракта лука Серае). Аллантоин — активное вещество, которое собирает и удерживает влагу в поверхностных слоях кожи, улучшает кровообращение, оказывает регенерационное, противовоспалительное, антибактериальное и кератолитическое воздействие. Экстракт лука Серае, оказывающий противовоспалительное и антибактериальное действие, способствует обновлению клеток кожи, стимулирует выработку коллагена. Цепалин оказывает фибринолитический эффект, способствует растворению кровяных сгустков, а также ограничивает размножение клеток рубцовых тканей.

Препарат эффективен при борьбе с небольшими косметическими шрамами и рубцами, остающимися после удаления татуировок, угревой сыпи и повреждений кожи другого характера. Применяется для разглаживания рубцов и шрамов, особенно эффективен от растяжек, образующихся в процессе беременности или быстрого снижения веса. Существенно улучшает вид кожного покрова, возвращает растяжкам способность реагировать на ультрафиолетовые лучи, благодаря чему кожа приобретает ровный загар и делает растяжки менее заметными. Препарат применяется исключительно наружно и только на заживших участках кожи. Гель наносится 3–4 раза в сутки на предварительно очищенную и просушенную кожу и затем на протяжении 3–5 мин. втирается мягкими надавливающими движениями в ткани рубца или растяжек до полного впитывания. Курс применения составляет 3–6 месяцев.

Ферменкол (гель 10 г, 30 г, туба) — ферментное средство из коллагеназ гидробионтов, представляющее собой комплекс коллагенолитических протеаз с разными молекулярными массами. Обладает высокой коллагенолитической активностью, обеспечивая глубокий гидролиз пептидных связей коллагена. Гидролиз коллагена происходит вплоть до отдельных аминокислот. Ферменкол проявляет избирательную активность по отношению к характерным для келоидных и гипертрофических рубцов молекулам патологического коллагена с узловой и вихревой укладкой и менее активен в отношении фибрилл нативного коллагена, присущего здоровой ткани. Ферменты, входящие в состав, избирательно воздействуют только на молекулы патологического коллагена, содержащегося в рубцовой ткани атрофических и келоидных рубцов, разрушая их, в результате чего и происходит уменьшение рубца. Происходит гидролиз волокон коллагена и эластина, которые распадаются до отдельных аминокислот. Действует только на рубцы, возраст которых не превышает 1–2 года, когда активность формирования рубцовой ткани еще сохраняется. Применять не ранее 2–3 недель после грануляции раны. Трансдермальная доставка активного вещества в глубокие слои кожи обеспечивается уникальной запатентованной формулой, обратимо увеличивающей проницаемость рогового слоя за счет гидратации корнеоцитов и корнеодесмосом, а также эпидермиса и дермы путем набухания и разрыхления интерстициальных коллагена и эластина.

Использование при нанесении электро– и фонофореза позволяет повышать доставку ферментолитиков в глубоко расположенные участки рубцово–измененной кожи. Аппликации наносят 2–3 раза в день. Длительность курса — 30–40 дней, перерыв 10 дней.

Лимус (Тамбуканская грязь) — это органоминеральное коллоидное образование черного или темно-серого цвета мазеподобной консистенции со дна соленого озера Тамбукан в Ставропольском крае. Механизм действия средства основан на рефлекторном (тепловом и механическом) действии и проникновении биологически активных веществ через кожу или слизистую оболочку. В ходе исследований было установлено, что Лимус обладает широким спектром действия: болеутоляющим, противовоспалительным, бактерицидным, иммунокорригирующим и десенсибилизирующим. Препарат хорошо помогает при кожных рубцах после химических и термических ожогов и травматических повреждений. Лечение грязевыми отложениями озера Тамбукан — один из мощных оздоровительных факторов курорта Кавказские Минеральные Воды. Лечение с помощью этих препаратов можно проводить не только на курорте, но и находясь дома в любом регионе.

Преферанская Н.Г.

Роль митомицина в профилактике и лечении образования рубцов в пищеварительном тракте у детей: друг или враг? | Врожденные пороки | JAMA Отоларингология - хирургия головы и шеи

Цель Оценить роль митомицина в профилактике и лечении рубцов в детском аэродинамическом тракте.

Дизайн Перспективное исследование; клиническое исследование, одобренное институциональным наблюдательным советом.

Настройка Детский медицинский центр третичной помощи.

Пациенты Пятнадцать пациентов; атрезия хоан у 5 пациентов, стеноз дыхательных путей у 8 пациентов, гипофарингеальный стеноз у 1 пациента и стеноз пищевода у 1 пациента.

Результат Эффективность и безопасность митомицина в предотвращении образования рубцов.

Вмешательство Всем пациентам была проведена хирургическая коррекция области стеноза с последующим местным применением митомицина (1 мл 0.4 мг / мл) в течение 4 минут.

Результаты Десять пациентов (67%) показали значительное улучшение, 4 пациента (27%) показали незначительное улучшение и 1 пациент (7%) не показал улучшения.

Заключение Местное применение митомицина может играть эффективную роль в профилактике и лечении образования рубцов в пищеварительном тракте.

ОБРАЗОВАНИЕ ШРАМА и рестеноз продолжают оставаться основной причиной неудач при хирургическом лечении хоаны, ротоглотки, пищевода и гортанно-трахеального комплекса.Повреждение слизистой оболочки, по-видимому, является провоцирующим событием, вызывающим пролиферацию фибробластов и образование коллагена, которые являются ключевыми этапами в инициировании образования рубца. Модуляция заживления раны и минимизация образования рубцов могут быть эффективными в повышении эффективности хирургического вмешательства в этих областях пищеварительного тракта.

В последнее десятилетие наблюдается всплеск интереса к использованию фармакологических агентов для изменения заживления ран с целью предотвращения образования рубцов. 1 -3 Митомицин получил широкое признание в области офтальмологии в качестве средства для уменьшения образования рубцов и рестеноза в таких условиях, как глаукома, дакриоцисториностомия и хирургия птеригиума. 4 , 5

Благоприятные клинические реакции на местное применение митомицина для уменьшения образования рубцов в гортани и трахее были описаны в предыдущих отчетах. 6 , 7 В 1998 г. в Детской больнице Бостона было проведено проспективное клиническое исследование, одобренное институциональным наблюдательным советом, для оценки безопасности и эффективности местного применения митомицина для профилактики и лечения образования рубцов в пищеварительном тракте у детей. .Три пациента в этом исследовании были описаны ранее 7 и снова рассмотрены здесь с более длительным периодом наблюдения.

Пятнадцать пациентов были включены в клиническое исследование, одобренное институциональным наблюдательным советом, в Детской больнице Бостона в период с 1 июля 1998 г. по 30 декабря 2000 г. У пяти пациентов была атрезия хоан, а у 10 пациентов - стеноз в других областях пищеварительного тракта. (3 голосовых, 4 подсвязочных, 1 трахея, 1 гипофаринкс и 1 пищевод).Информированное согласие было получено от всех пациентов или их родителей. Все пациенты получали местное применение митомицина по завершении хирургического вмешательства в области стеноза. Нейрохирургическую хлопковидную губку диаметром 10 мм пропитали митомицином (1 мл 0,4 мг / мл) и приложили к области восстановления на 4 минуты. После этого область промывали 30 мл изотонического раствора хлорида натрия и тщательно отсасывали.

У пяти пациентов была односторонняя смешанная костно-перепончатая атрезия хоан (4 слева и 1 справа) (средний возраст 3. 4 года; диапазон, 2-5 лет). Двое из них подверглись неудачному хирургическому вмешательству до включения в исследование: пациенту 2 было выполнено 2 эндоскопических трансназальных доступа, а пациенту 3 - 1. У 5 пациентов было выполнено десять процедур (в среднем по 2 на пациента). Пациентам 1, 2 и 3 было проведено по 2 процедуры, пациенту 4 - 1, а пациенту 5 - 3. Метод восстановления (трансназальный или транспалатальный, со стентированием или без него) был на усмотрение основного хирурга.

Пациентам 1, 2, 4 и 5 была выполнена эндоскопическая трансназальная пластика с местным применением митомицина (рис. 1).Пациенту 3, который также имел в анамнезе синдром CHARGE и неудачный трансназальный доступ в анамнезе, была проведена транспалатальная пластика с применением митомицина. Стенты использовались у пациентов 1, 2, 3 и 5 в среднем на 4,3 недели (диапазон 2-6 недель). Этим пациентам была проведена вторая процедура по удалению стента и носовой эндоскопии под общим наркозом. У всех 4 пациентов были обнаружены открытые хоаны без рубцовой ткани или потребности в расширении. Пациент 5 обратился с минимальным рубцеванием через 1 месяц после второго осмотра, который потребовал расширения один раз.Пациенту 4, которому выполнялась трансназальная пластика без стентирования, в кабинете проведена назофарингоскопия, которая выявила открытую хоану без образования рубцовой ткани. Средний срок наблюдения за 5 пациентами составил 20 месяцев (от 11 до 32 месяцев).

У трех пациентов был стеноз голосовой щели (средний возраст 7 лет; диапазон 5-10 лет). У пациентов 6 и 8 был стеноз задней голосовой щели. Пациент 6 родился на 31 неделе беременности, в анамнезе имел длительную интубацию и двусторонний паралич голосовых связок.Первоначально она перенесла ларинготрахеальную реконструкцию (LTR) по поводу стеноза подсвязочного канала и левую аритеноидопексию по поводу паралича голосовых связок. Этот пациент зависел от трахеостомии и не переносил закрытие трахеостомической трубки. Пациент 8 в анамнезе перенес длительную интубацию из-за недоношенности и перенес LTR. Он повторно обратился со стенозом задней голосовой щели, вызывающим одышку в покое. Пациент 7 пожаловался на одышку и утомляемость голоса, и у него была диагностирована передняя голосовая перепонка (рис. 2).

Всем 3 пациентам выполнены микроларингоскопия и бронхоскопия. Пациенты 6 и 8 имели умеренное рубцевание на уровне левого черствого и межчелюстного пространства. Обоим была проведена суспензионная микроларингоскопия и частичное иссечение рубцовой области с помощью углекислотного лазера с последующим нанесением митомицина. Из-за степени и локализации стеноза невозможно полностью удалить рубцы. Они показали улучшение проходимости дыхательных путей при контрольной эндоскопии.Пациент 6 по-прежнему зависит от трахеостомии, хотя она переносит закрытие трахеостомической трубки. У пациента 8 легкая одышка при физической нагрузке.

Пациент 7 имел 60% перепонки передней голосовой щели толщиной 4 мм. Лазер на диоксиде углерода использовался для иссечения ткани с последующим нанесением митомицина (рис. 2). Последующая оценка показала значительно улучшенное входное отверстие голосовой щели с сохранением только 10% рубца в передней спайке. Через 9 месяцев послеоперационные симптомы полностью исчезли.

Пациенты 9, 10, 11 и 12 поступили с одышкой и стридором из-за стеноза подсвязочного канала (средний возраст 7 лет; диапазон 1-15 лет). У всех в анамнезе была длительная интубация. Пациенты 10, 11 и 12 в анамнезе имели LTR по поводу стеноза подсвязочного канала. Всем пациентам выполнена подвесная микроларингоскопия и бронхоскопия. Размер дыхательных путей и длину стеноза измеряли с помощью вентиляционного бронхоскопа или эндотрахеальной трубки через ларингоскоп.Предоперационные стенозы подсвязочного аппарата были окружными у всех 4 пациентов и составляли от 50% до 80% (в среднем 66%) и имели толщину от 4 до 8 мм (в среднем 6 мм). Лазер на диоксиде углерода использовался для иссечения стеноза подсвязочного канала через радиальный разрез и расширение с последующим местным применением митомицина (рис. 3). 8 Всем пациентам была выполнена последующая эндоскопия дыхательных путей через 6 недель и 4 месяца (в течение 3 недель), которая показала послеоперационный стеноз от 20% до 60% (в среднем 32%), толщиной от 3 до 8 мм. (среднее, 5.5 мм).

Пациенты 10 и 12 в анамнезе имели длительную интубацию и перенесли LTR. У обоих был рестеноз, и до нашей оценки они зависели от трахеостомии. Хотя оба показали улучшение дыхательных путей при контрольной эндоскопии, они остаются зависимыми от трахеостомии. Пациент 11 с длительной интубацией и стенозом подсвязочного канала в анамнезе перенес LTR и поступил с рестенозом подсвязочного пространства. Ранее он прошел 3 процедуры бронхоскопии и дилатации без каких-либо улучшений.Проведено иссечение стенозирующего участка углекислотным лазером и аппликация митомицина. Он ответил хорошо, и через 12 месяцев наблюдения протекли бессимптомно. Пациент 9 поступил с 50% -ным стенозом подсвязочного канала толщиной 5 мм. Он хорошо отреагировал на удаление углекислого лазера и применение митомицина. Впоследствии он перенес несколько процедур из-за врожденных пороков сердца и потребовал длительного курса интубации из-за сердечных и легочных заболеваний. Сейчас он находится в зависимости от трахеостомии из-за рецидива стеноза подсвязочного канала.

Пациентка 13 с длительной интубацией в связи с недоношенностью (срок беременности 26 недель) имела 99% стеноз подсвязочного канала, по поводу которого она перенесла LTR. У нее были стридор и одышка. Микроларингоскопия и бронхоскопия выявили 70% -ный периферический стеноз трахеи толщиной 4 мм. Ей была сделана суспензионная микроларингоскопия, и лазер на углекислом газе был использован для радиального иссечения и расширения области стеноза с последующим применением митомицина.Последующая эндоскопия показала значительное улучшение проходимости дыхательных путей с 10% -ным сужением трахеи по окружности. Через 23 месяца у нее не было симптомов, не было одышки, с физической нагрузкой или без нее.

Пациент 14 обратился со стенозом подглотки. В ее анамнезе был некротический фасциит гипофаринкса после плановой тонзиллэктомии и аденоидэктомии по поводу обструктивного расстройства сна в возрасте 2 лет в другом учреждении.Она была зависима от трахеостомии и нуждалась в гастростомической трубке для нутритивной поддержки. После деканюляции у нее появилось умеренное обструктивное расстройство сна из-за ухудшения стеноза глотки, подтвержденного исследованием сна. Ей было выполнено иссечение рубца на глотке с помощью углекислотного лазера и местное применение митомицина. Послеоперационное исследование сна показало разрешение предоперационного обструктивного нарушения сна. Через 19 месяцев у нее все хорошо, улучшились дооперационные симптомы храпа, беспокойного сна и апноэ.

Пациент 15 обратился со стенозом пищевода. Его история имела важное значение для рабдомиосаркомы III стадии шеи и основания черепа, лечившейся химиотерапией и лучевой терапией. Он обратился с жалобой на неспособность глотать и повторяющиеся аспирации. Микроларингоскопия и эзофагоскопия выявили стеноз пищевода на 99% ниже уровня перстневидного глотка с 10-миллиметровым расширением до шейного отдела пищевода. Ему была сделана обычная дилатация, но безуспешно.Впоследствии он подвергся дилатации и применению митомицина (рис. 4). Он чувствует себя хорошо, без труда переносит жидкости. Послеоперационный глоток с модифицированным барием показал нормальное глотание жидкости без аспирации.

Для дальнейшего анализа наших результатов мы использовали классификацию для описания степени клинического ответа на наш протокол: «большой», «незначительный» или «нет». Мы определили успех как: (1) клиническое улучшение при контрольной эндоскопии и (2) исчезновение предоперационных симптомов.Если оба присутствовали, реакция описывалась как серьезная; частичное улучшение, незначительное; и никаких улучшений, никаких. Анализ наших данных (Таблица 1, Таблица 2 и Таблица 3) показывает, что у 10 пациентов (67%) наблюдалось значительное улучшение; 4 пациента (27%), улучшение незначительное; и 1 пациент (7%) без улучшения.

Однако важно отметить, что пациенты 6, 10 и 12 были зависимы от трахеостомии до нашей оценки. У всех троих был сложный медицинский и хирургический анамнез дыхательных путей.Хотя все 3 показали улучшение при последующей эндоскопии, нам не удалось их деканюлировать. Пациент 6 теперь переносит закрытие трахеостомической трубки.

Дальнейший анализ наших результатов показывает, что мы смогли удалить области стеноза и добиться значительного клинического улучшения у 9 пациентов (пациенты 1, 2, 3, 4, 5, 7, 11, 13 и 14). У пациентов 6, 8, 10 и 12, у которых полное иссечение было невозможно из-за степени или локализации стеноза (стеноз подсвязочного или заднего гортани), частичное иссечение и расширение были не столь эффективны и привели к незначительному улучшению.Простая дилатация без иссечения области стеноза существенно улучшилась только у пациента 15, у которого был стеноз пищевода.

Лечение аэродигестивного стеноза у детей остается одной из самых сложных задач детской отоларингологии. В последнее десятилетие наблюдается всплеск интереса к использованию фармакологических агентов или различных хирургических подходов для уменьшения степени образования рубцов и повышения эффективности этих операций.

Понимание основных этапов образования рубцов имеет важное значение для модуляции заживления ран. Побуждающие события, такие как повреждение слизистой оболочки (интубация, травма и хирургическое вмешательство), вызывают высвобождение белков плазмы, клеток крови и тромбоцитов, которые вступают в реакцию с тканевыми факторами с образованием фибрин-фибронектинового сгустка. 9 Он служит матрицей для миграции капилляров, фибробластов и воспалительных клеток. Фибробласты синтезируют коллаген, гликозаминогликаны и фибронектин с образованием грануляционной ткани.Со временем происходит созревание коллагена, резорбция капилляров и сокращение миофибробластов, вызывая образование рубцов. 9 Для воздействия на заживление ран на разных этапах использовались разные агенты. Одним из наиболее часто используемых агентов является кортикостероид, который может вызывать ингибирование воспалительной реакции и пролиферации фибробластов. Такие агенты, как пеницилламин и бета-аминопропионитрил, также были опробованы с некоторым успехом благодаря их способности ингибировать перекрестное связывание коллагена, тем самым уменьшая образование рубцов. 10 В последнее десятилетие митомицин привлек широкое внимание в профилактике образования рубцов из-за его мощного ингибирования пролиферации фибробластов.

Митомицин - антибиотик, продуцируемый Streptomyces caespitosus . Впервые он был выделен Вакаки и соавторами в 1958 году. 11 Он обладает противоопухолевыми и антипролиферативными свойствами. Противоопухолевая активность митомицина аналогична активности алкилирующих агентов, вызывая разрыв одной полосы и сшивание ДНК в молекулах аденозина и гуанина, тем самым подавляя синтез РНК и белка.В качестве антипролиферативного агента он может подавлять пролиферацию фибробластов и уменьшать образование рубцов.

В 1963 году Кунитомо и Мори 12 представили первое клиническое применение митомицина для лечения птеригиума. Антипролиферативные свойства митомицина в отношении фибробластов были продемонстрированы in vivo и in vitro. 13 , 14 С 1980-х годов митомицин получил широкое признание в качестве средства против рубцовых повреждений в области офтальмологии и успешно использовался в качестве вспомогательного средства в хирургии глаукомы, дакриоцисториностомии и фенестрации оболочки зрительного нерва. 4 , 15 , 16 Ward и April 17 показали, что митомицин может быть эффективным в уменьшении рубца трахеи и грануляционной ткани. Correa 18 и Eliashar 19 и их коллеги показали эффективность митомицина в предотвращении стеноза подсвязочного канала на модели собак. Рахбар и его коллеги 6 , 7 сообщили о первом клиническом применении местного применения митомицина в качестве адъювантной терапии для эндоскопического лечения диоксидом углерода при стенозе гортани и трахеи у детей и взрослых.

Точный механизм, с помощью которого митомицин проявляет антифибробластную активность, неизвестен. Исследования 4 -7,17 показали положительные результаты при использовании различных концентраций митомицина и продолжительности воздействия. Насколько нам известно, нет данных, указывающих на то, какая концентрация, продолжительность или частота применения митомицина более эффективны. В этом исследовании мы использовали митомицин в качестве адъювантной терапии при хирургическом лечении 15 пациентов со стенозом в различных областях пищеварительного тракта.Дозировка (1 мл 0,4 мг / мл) и продолжительность воздействия (4 минуты) были выбраны на основе предыдущих отчетов 6 , 7 , которые обеспечивали эффективность и безопасность, в соответствии с руководящими принципами комитета институционального наблюдательного совета наше заведение. У нашего исследования есть определенные ограничения, включая отсутствие контрольной группы, небольшое количество пациентов в каждой группе, разных основных хирургов, а также использование или отсутствие использования стентирования при хоане. Однако это исследование, наряду с предыдущими сообщениями, 6 , 7 подтверждает, что местное применение митомицина может быть эффективным при лечении и предотвращении образования рубцов в пищеварительном тракте.

При рассмотрении вопроса об использовании митомицина в качестве средства против образования шрамов необходимо учитывать его ограниченное влияние на активность фибробластов. Понятно, что фибробласты играют ключевую роль в процессе рубцевания. Фибробласты не только подвергаются пролиферации во время заживления ран, но также вызывают образование, миграцию и сокращение внеклеточного матрикса. Окклстон и его коллеги 20 показали, что однократное воздействие митомицина может остановить рост и пролиферацию фибробластов.Однако они отмечают, что фибробласты, по-видимому, продолжают экспрессировать факторы роста, образуют молекулы внеклеточного матрикса и мигрируют. Это могло бы объяснить, почему наблюдается некоторое образование рубцов и рестеноз, несмотря на местное применение митомицина. Также необходимо учитывать долгосрочную безопасность митомицина. В офтальмологической литературе есть сообщения о таких осложнениях, как вторичная глаукома, перфорация роговицы, вторичная катаракта и инфекции. 21 , 22 Возможный более высокий уровень послеоперационной инфекции объясняется слабостью фазы заживления ран.Хотя при среднем периоде наблюдения 18 месяцев у нашей популяции пациентов не было никаких осложнений, следует учитывать соотношение риска и пользы в отношении возможных отдаленных осложнений.

Похоже, что митомицин будет становиться все более важным компонентом терапевтического вооружения в различных областях отоларингологии. Дальнейшая работа должна быть направлена ​​на лучшее понимание механизма его действия и долгосрочной безопасности.

Принята к публикации 20 сентября 2001 г.

Это исследование было представлено Американским обществом детской отоларингологии, Combined Otolaryngology Spring Meetings, Скоттсдейл, Аризона, 9-12 мая 2001 г.

Автор, отвечающий за переписку, и оттиски: Реза Рахбар, DMD, MD, Отделение отоларингологии и коммуникативных расстройств, Детская больница Бостона, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115 (электронная почта: [email protected]).

1.Доллин EJStrande LFTsuno KSantos MC Фармакологическое ингибирование коллагена I в экспериментальной модели стеноза подсвязочного канала. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1998; 107: 275-279.Google Scholar2. Инграммы ДРАштон PDhingra JShah Рапшай SM 5-фторурацил и триамцинолон с медленным высвобождением снижают субгортанный стеноз на модели кролика. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000; 109: 422-424.Google Scholar 3.Desmouliere ARedard MDarby КГаббиани G Апоптоз опосредует снижение клеточности при переходе между грануляционной тканью и рубцом. Am J Pathol. 1995; 146: 56-66.Google Scholar4.Kao SCSLia CLTseng JHChen MSHou П.К. Дакриоцисториностомия с интраоперационным митомицином. Офтальмология. 1997; 104: 86-91.Google Scholar5.Costa VPSpaeth GLEiferman РА и др. Модуляция заживления ран в фильтрационной хирургии глаукомы. Офтальмологический хирург. 1993; 24: 152-170.Google Scholar6.Rahbar. RValdez ТАСапшай С.М. Предварительные результаты интраоперационного применения митомицина С в лечении и профилактике стеноза голосовой щели и подсвязочного канала. J Голос. 2000; 14: 282-286.Google Scholar7.Rahbar Рапшай SMHealy GB Митомицин: влияние на стеноз гортани и трахеи: преимущества и осложнения. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2001; 110: 1-6. Google Scholar8.Shapshay SMBeamis Jr JFHybels RLBohigian Р.К. Эндоскопическое лечение стеноза подсвязочного и трахеального каналов с помощью лучевого лазерного разреза и дилатации. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1987; 96: 661-664.Google Scholar 9.Tahery MMLee Обзор DA: фармакологический контроль заживления ран в фильтрационной хирургии глаукомы. J Ocul Pharmacol. 1989; 5: 155-179.Google Scholar 10.Doolin. EJStrande LFTsuno KSantos MC Фармакологическое ингибирование коллагена в экспериментальной модели стеноза подсвязочного канала. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1998; 107: 275-279.Google Scholar11.Ghabner BAAllegra CJCurt GACalabresi P Противоопухолевые средства. В: Гудман LS, Гилман А, Харман JG, Лимбрид LE, ред. Фармакологические основы терапии . 9 изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 1996: 1233-1287. Google Scholar12.Kunitomo NMori S Исследования птеригиума, IV: лечение птеригиума инстилляцией митомицина-С. Acta Soc Ophthalmol Jpn. 1963; 67: 601-607.Google Scholar 13.Lee DALee TCCortes AEKitada S Влияние митрамицина, митомицина, даунорубицина и блеомицина на прикрепление и пролиферацию субконъюнктивальных фибробластов человека. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1990; 31: 2136-2144.Google Scholar14.Khaw. PTDoyle JWSherwood М.Б.Гриерсон И.Шульц GSMcGorray S Продолжительные локализованные тканевые эффекты от 5-минутного воздействия фторурацила и митомицина C. Arch Ophthalmol. 1993; 111: 263-267.Google Scholar15.Chen C Повышение эффективности контроля внутриглазного давления при трабекулэктомии за счет местного применения митомицина-C. Trans Asia-Pacific Acad Ophthalmol. 1983; 9: 172-177.Google Scholar 16. Палмер. SS Митомицин как дополнительная химиотерапия с трабекулэктомией. Офтальмология. 1991; 98: 317-321. Google Scholar 17. Ward. РФАпрель Митомицин-С в лечении рубцов трахеи после реконструкции трахеи. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1998; 44: 221-226.Google Scholar 18.Correa AJReinisch LSanders DL и др. Ингибирование стеноза подсвязочного канала с помощью митомицина-C на модели у собак. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1999; 108: 1053-1060.Google Scholar19.Eliashar Реляшар IEsclamado р и др. Может ли местное применение митомицина предотвратить стеноз гортани и трахеи? Ларингоскоп. 1999; 109: 1594-1600.Google Scholar20.Occleston NLDaniels JTTarnuzzer RW и др. Однократное воздействие антипролиферативных средств: долгосрочное влияние на заживление ран глазных фибробластов. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997; 38: 1998-2007.Google Scholar21.Megevand GSSalmon JFScholtz RPMurray AD Эффект уменьшения времени воздействия митомицина C в хирургии фильтрации глаукомы. Офтальмология. 1995; 102: 84-90.Google Scholar22.Rubinfield RSPfister RRStein RM и др. Серьезные осложнения местного применения митомицина С после операции на птеригиуме. Офтальмология. 1992; 99: 1647-1654.Google Scholar

Peak CK-MB имеет сильную связь с хроническими аномалиями размера рубца и движения стенок после реваскуляризированного нетрансмурального инфаркта миокарда - проспективное исследование CMR | BMC Cardiovascular Disorders

  • 1.

    Eaton LW, Weiss JL, Bulkley BH, Garrison JB, Weisfeldt ML. Региональная дилатация сердца после острого инфаркта миокарда: распознавание с помощью двумерной эхокардиографии. N Engl J Med. 1979. 300 (2): 57–62.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 2.

    Пфеффер М.А., Браунвальд Э. Ремоделирование желудочков после инфаркта миокарда. Экспериментальные наблюдения и клиническое значение. Тираж. 1990. 81 (4): 1161–72.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    St John Sutton M, Pfeffer MA, Plappert T., Rouleau JL, Moye LA, Dagenais GR, Lamas GA, Klein M, Sussex B, Goldman S. события после острого инфаркта миокарда. Защитные эффекты каптоприла. Тираж. 1994. 89 (1): 68–75.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro GM, Antoniucci D. Ремоделирование левого желудочка после первичной коронарной ангиопластики: модели дилатации левого желудочка и долгосрочные прогностические последствия. Тираж. 2002. 106 (18): 2351–7.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 5.

    Саттон М.Г., Шарп Н. Ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда: патофизиология и терапия. Тираж.2000. 101 (25): 2981–8.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Констам М.А., Крамер Д.Г., Патель А.Р., Марон М.С., Удельсон Дж. Э. Ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности: современные концепции клинического значения и оценки. JACC Cardiovasc Imaging. 2011. 4 (1): 98–108.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 7.

    Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G.Прогрессирующая дисфункция левого желудочка и ремоделирование после инфаркта миокарда. Возможные механизмы и ранние предикторы. Тираж. 1993. 87 (3): 755–63.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Wu E, Ortiz JT, Tejedor P, Lee DC, Bucciarelli-Ducci C, Kansal P, Carr JC, Holly TA, Lloyd-Jones D, Klocke FJ, Bonow RO. Размер инфаркта с помощью контрастного магнитного резонанса сердца является более сильным предиктором результатов, чем фракция выброса левого желудочка или индекс конечного систолического объема: проспективное когортное исследование.Сердце. 2008. 94 (6): 730–6.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Pennell DJ. Сердечно-сосудистый магнитный резонанс. Тираж. 2010. 121 (5): 692–705.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 10.

    Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, Joint ESC / ACCF / AHA / WHF Task Force for Universal Definition of Myocardial Task Force, Katus HA, Lindahl B, Morrow DA , Clemmensen PM, Johanson P, Hod H, Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP, Menasche P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW, Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN, Vasilieva EJ, Mendis S: Третье универсальное определение инфаркта миокарда. Тираж 2012, 126 (16): 2020-2035.

  • 11.

    Чиа С., Сенаторе Ф., Раффел О.К., Ли Х., Ваккерс Ф.Дж., Янг И.К. Полезность сердечных биомаркеров в прогнозировании размера инфаркта, функции левого желудочка и клинического исхода после первичного чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. JACC Cardiovasc Interv. 2008. 1 (4): 415–23.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 12.

    Кылмала М.М., Конттила Т., Вестеринен П., Кивисто С.М., Лауэрма К., Линдхольм М., Ваананен Х., Стенроос М., Ниеминен М.С., Ханнинен Х., Тойвонен Л.Оценка размера инфаркта миокарда с картированием потенциала поверхности тела: проверка по сравнению с магнитно-резонансной томографией сердца с контрастным усилением. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2015; 20 (3): 240–52.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 13.

    Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, Pennell DJ, Rumberger JA, Ryan T, Verani MS, Группа авторов Американской кардиологической ассоциации по сегментации миокарда и регистрации для визуализации сердца. Стандартизированная сегментация миокарда и номенклатура для томографической визуализации сердца. Заявление для медицинских работников Комитета кардиологической визуализации Совета по клинической кардиологии Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2002. 105 (4): 539–42.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 14.

    МакАлиндон Э., Пуфулете М., Лоутон С., Анджелини Г.Д., Буччарелли-Дуччи К. Количественная оценка размера инфаркта и миокарда, подверженного риску: оценка различных методов и их значение.Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; 16 (7): 738–46.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Ким Р.Дж., Ву Е., Рафаэль А., Чен Е., Паркер М.А., Симонетти О., Клок Ф.Дж., Боноу Р.О., Джадд Р.М. Использование магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для выявления обратимой дисфункции миокарда. N Engl J Med. 2000. 343 (20): 1445–53.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 16.

    Hackel DB, Reimer KA, Ideker RE, Mikat EM, Hartwell TD, Parker CB, Braunwald EB, Buja M, Gold HK, Jaffe AS. Сравнение ферментативных и анатомических оценок размера инфаркта миокарда у человека. Тираж. 1984. 70 (5): 824–35.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 17.

    Hedstrom E, Astrom-Olsson K, Ohlin H, Frogner F, Carlsson M, Billgren T, Jovinge S, Cain P, Wagner GS, Arheden H. Peak CKMB и cTnT точно оценивают размер инфаркта миокарда после реперфузии.Scand Cardiovasc J. 2007; 41 (1): 44–50.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 18.

    Rakowski T, Dziewierz A, Legutko J, Kleczynski P, Brzozowska-Czarnek A, Siudak Z, Urbanik A, Dubiel JS, Dudek D. Креатинкиназа-MB по оценке у пациентов с острым инфарктом миокарда с магнитными коррелятами размер резонансного инфаркта через 6 месяцев. Ад Дж. Кардиол. 2014; 55 (1): 4–8.

    Google Scholar

  • 19.

    Dohi T, Maehara A, Brener SJ, Genereux P, Gershlick AH, Mehran R, Gibson CM, Mintz GS, Stone GW. Полезность измерений пиковой креатинкиназы-MB для прогнозирования размера инфаркта миокарда, дисфункции левого желудочка и исхода после первого острого инфаркта миокарда передней стенки (из исследования INFUSE-AMI). Am J Cardiol. 2015; 115 (5): 563–70.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 20.

    Чой К.М., Ким Р.Дж., Губерникофф Г., Варгас Д.Д., Паркер М., Джадд Р.М.Трансмуральная протяженность острого инфаркта миокарда позволяет прогнозировать долгосрочное улучшение сократительной функции. Тираж. 2001. 104 (10): 1101–7.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 21.

    Rodriguez-Palomares JF, Ortiz-Perez JT, Lee DC, Bucciarelli-Ducci C, Tejedor P, Bonow RO, Wu E: Время, прошедшее после введения контрастного вещества, имеет решающее значение для определения трансмуральности инфаркта и функционального восстановления миокарда после острый инфаркт миокарда. J. Cardiovasc Magn Reson 2015, 17: 43–015–0139-8.

  • 22.

    Pokorney SD, Rodriguez JF, Ortiz JT, Lee DC, Bonow RO, Wu E: Заживление инфаркта - это динамический процесс, возникающий после острого инфаркта миокарда. J. Cardiovasc Magn Reson 2012, 14: 62-429X-14-62.

  • 23.

    Lund GK, Stork A, Muellerleile K, Barmeyer AA, Bansmann MP, Knefel M, Schlichting U, Muller M, Verde PE, Adam G, Meinertz T, Saeed M. Прогнозирование ремоделирования левого желудочка и анализ рассасывание инфаркта у пациентов с реперфузированным инфарктом миокарда с использованием МРТ с контрастированием.Радиология. 2007. 245 (1): 95–102.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 24.

    Бернс Р.Дж., Гиббонс Р.Дж., Йи К., Робертс Р.С., Миллер Т.Д., Шаер Г.Л., Андерсон Дж.Л., Юсуф С., исследователи исследования CORE. Взаимосвязь фракции выброса левого желудочка, индекса конечного систолического объема и размера инфаркта с шестимесячной смертностью после выписки из больницы после инфаркта миокарда, леченного тромболизисом. J Am Coll Cardiol. 2002. 39 (1): 30–6.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 25.

    Palazzuoli A, Beltrami M, Gennari L, Dastidar AG, Nuti R, McAlindon E, Angelini GD, Bucciarelli-Ducci C. Влияние размера инфаркта на региональную и глобальную систолическую функцию левого желудочка: магнитный резонанс сердца визуализационное исследование. Int J Cardiovasc Imaging. 2015; 31 (5): 1037–44.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 26.

    Ши Х, Ли Б., Ли Р.Дж., Бойл А.Дж. Старение сердца и постинфарктное ремоделирование левого желудочка. J Am Coll Cardiol. 2011; 57 (1): 9–17.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 27.

    Bodi V, Sanchis J, Nunez J, Mainar L, Lopez-Lereu MP, Monmeneu JV, Rumiz E, Chaustre F, Trapero I, Husser O, Forteza MJ, Chorro FJ, Llacer A. Прогностическое значение всесторонняя оценка сердечного магнитного резонанса вскоре после первого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.JACC Cardiovasc Imaging. 2009. 2 (7): 835–42.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 28.

    Tamaki S, Murakami T, Kadota K, Kambara H, Yui Y, Nakajima H, Suzuki Y, Nohara R, Takatsu Y, Kawai C, Tamaki N, Mukai T., Torizuka K. Эффекты реперфузии коронарной артерии о связи между высвобождением креатинкиназы-MB и размером инфаркта, оцененной с помощью эмиссионной томографии миокарда с таллием-201 у человека. J Am Coll Cardiol. 1983; 2 (6): 1031–8.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 29.

    Eitel I, de Waha S, Wohrle J, Fuernau G, Lurz P, Pauschinger M, Desch S, Schuler G, Thiele H. Комплексная оценка прогноза с помощью изображений CMR после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. J Am Coll Cardiol. 2014; 64 (12): 1217–26.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • Деградация коллагена - обзор

    I.ВВЕДЕНИЕ

    Кость является метаболически активной тканью и подвергается непрерывному ремоделированию, процессу, который в значительной степени зависит от активности остеобластов (формирование кости) и остеокластов (резорбция кости). В нормальных условиях и благодаря действию системных гормонов и местных медиаторов образование и резорбция кости связаны друг с другом, поддерживая точно настроенный баланс скелетного обновления и метаболизма (см. Главы 15–20, главу 16, главу 17, главу 18, главу 19, главу 20).Напротив, метаболические заболевания костей характеризуются более или менее выраженным дисбалансом и разобщением костного обмена.

    По нескольким причинам нарушения костного и минерального обмена становятся все более актуальными как для фундаментальных исследований, так и для клинической практики. Следовательно, интерес и потребность в эффективных мерах, которые должны использоваться в экспериментальных исследованиях, а также в скрининге, диагностике и последующем наблюдении за пациентами, страдающими костными заболеваниями, заметно выросли.

    Костный матрикс состоит примерно на 70% из минералов (в основном кристаллов гидроксилапатита) и на 30% из органических веществ.Последний состоит из коллагена, неколлагеновых белков и протеогликанов. Основным структурным белком кости является коллаген I типа, который составляет примерно 90% органического матрикса (см. Главы 1 и 12). В процессе резорбции костей коллаген и другие составляющие органического матрикса разрушаются под действием различных протеаз. Полученные продукты распада, а также ферменты, продуцируемые активными остеокластами, и другие компоненты, участвующие в регуляции и функции остеокластов, последовательно попадают в кровоток и частично выводятся почками.

    В последние годы был достигнут значительный прогресс в выделении и характеристике клеточных и внеклеточных компонентов скелетного матрикса, что, в свою очередь, облегчило разработку биохимических маркеров, которые специфически отражают либо формирование кости, либо резорбцию кости. Эти биохимические показатели значительно обогатили спектр аналитов, используемых при оценке патологий скелета. Это неинвазивные, сравнительно недорогие и, при правильном применении и интерпретации, полезные инструменты при диагностике и терапевтической оценке метаболических заболеваний костей.

    Маркеры резорбции костной ткани, доступные или исследуемые в настоящее время, а также некоторые их характеристики приведены в таблице I. Резорбцию костной ткани можно оценить путем измерения любого из следующих компонентов в моче и / или сыворотке.

    ТАБЛИЦА I. Биохимические маркеры резорбции костной ткани

    3 03 2 05 ELISA

    CLIA

    RIA

    90 I403 Все ткани, содержащие коллаген 90 I403 Моча

    5

    6
    Маркер (аббревиатура) Ткань происхождения Аналитический образец Аналитический метод Примечания / специфичность
    9406
    Гидроксипролин общий и диализируемый (Hyp) Кость, хрящ, мягкие ткани, кожа Моча

    Колориметрия

    Колориметрия

    Колориметрия

    Коллаген фибриллярный и частично коллагеновые белки, включая C1q и эластин.Присутствует во вновь синтезированном и зрелом коллагене, т.е. как синтез коллагена, так и распад тканей способствуют выработке гидроксипролина в моче

    Гидроксилизин-гликозиды Кости, мягкие ткани, кожа, сывороточный комплемент Моча (сыворотка) HPLC ELIS

    Гидроксилизин в коллагене гликозилирован в различной степени в зависимости от типа ткани.

    Гликозилгалактозил-OHLys в высокой доле в коллагенах мягких тканей и C1q; Галиктозил-OHLys в высокой доле в скелетных коллагенах

    Пиридинолин (PYD) Кость, хрящ, сухожилие, кровеносные сосуды

    9022 904

    902 904

    9042 Моча

    HPLC

    ELISA

    Коллагены с наибольшими концентрациями в хрящах и костях; отсутствует на коже; присутствует только в зрелом коллагене
    Дезоксипиридинолин (DPD) Кость, дентин

    Моча

    Сыворотка

    Коллагены с наибольшей концентрацией в костях; отсутствует в хрящах или коже; присутствует только в зрелом коллагене

    Карбоксиконцевой сшитый телопептид коллагена I типа (ICTP, CTX-MMP) Кость, кожа Сыворотка RIA Коллаген I типа, вероятно, наибольший вклад из кости ; может быть получен из вновь синтезированного коллагена
    Карбоксиконцевой сшитый телопептид коллагена I типа (CTX-I) Все ткани, содержащие коллаген I типа

    Моча (a- / β)

    Сыворотка (только β)

    ELISA

    RIA

    Коллаген I типа с наибольшим вкладом, вероятно, из кости.

    Изомеризация аспартила в β-аспартил происходит при старении молекулы коллагена.

    Амино-концевой сшитый телопептид коллагена I типа (NTX-I) Все ткани, содержащие коллаген I типа

    Моча

    2
    Коллаген типа I, с наибольшим вкладом из кости
    Геликоидный пептид коллагена I альфа 1 (HELP) ELISA Фрагмент деградации, полученный из спиральной части коллагена I типа (цепь α1, AA 620–633).Высоко коррелирует с другими маркерами деградации коллагена, нет конкретных преимуществ или различий в отношении клинических исходов
    Неколлагеновые белки
    Костный дентин-протеин (BSP) Сыворотка

    RIA

    ELISA

    Кислый фосфорилированный гликопротеин, синтезируемый остеобластами и остеокластоподобными клетками, откладывается во внеклеточном матриксе кости.По всей видимости, связано с функцией остеокластов
    Фрагменты остеокальцина (ufOC, U-Mid-OC, U-LongOC) Кость Моча ELISA Во время высвобождения определенных возрастных фрагментов костного остеокласта резорбции и может рассматриваться как показатель резорбции кости
    Ферменты остеокластов
    Тартрат-резистентная кислая фосфатаза (TRACP)

    Плазма

    Сыворотка

    Колориметрия

    RIA

    Пластинчатые клетки ELISA

  • ELISA

  • )

  • Лента 5b преобладает в кости (остеокласты).Фермент, идентифицированный как в взъерошенной границе мембраны остеокластов, так и в секретах в резорбтивном пространстве

  • Катепсины (например, K, L)

    K: в первую очередь в остеокластах Макрофаги, остеокальсты

    Плазма, сыворотка ELISA

    Катепсин К, цистеиновая протеаза, играет важную роль в опосредованной остеокластами деградации костного матрикса путем расщепления спиральных и телопептидных областей типа I 05 Катепсин K и L расщепляют петлевой домен TRACP и активируют латентный фермент.

    Катепсин L выполняет аналогичную функцию в макрофагах. Тесты для измерения катепсинов в крови в настоящее время проходят оценку

    1.

    Продукты распада коллагена: гидроксипролин (OHPr), гидрокслизиновые гликозиды, 3-гидрокси-пиридиновые сшивки (PYридиниевые сшивки) дезоксипиридинолин (DPD) или их производные с более высокой молекулярной массой, происходящие из неспиральных (например, сшитых на амино-конце телопептидов (NTX-I), карбоксиконцевых сшитых телопептидов (CTX-I) и спиральных (спиральный пептид; HELP) )) область молекулы коллагена I типа.

    2.

    Неколлагеновые белки костного матрикса: костный сиалопротеин, остеокальцин.

    3.

    Ферменты, экспрессируемые и секретируемые остеокластами во время активной резорбции кости: устойчивая к тартрату кислая фосфатаза 5b, некоторые катепсины.

    Были предприняты усилия, чтобы продемонстрировать клиническую полезность биохимических маркеров обмена костной ткани при идентификации и определении риска остеопоротических переломов (см. Главу 37), ранней диагностике метаболических заболеваний костей (см. Главы 41–52, глава 41, глава 42, глава 43, глава 44, глава 37). 45 Глава 46 Глава 47 Глава 48 Глава 49 Глава 50 Глава 51 Глава 52), определение эффективной терапии для людей с установленным заболеванием и мониторинг эффектов этих методов лечения (см. Главы 38 и 39).

    Значение биохимического маркера метаболизма костной ткани зависит от нескольких критериев. Во-первых, идеальный маркер должен быть тканеспецифичным. В случае костей это относится к остеокальцину, но не, например, к гидроксипролину и многим другим «костным маркерам». Следовательно, на концентрацию этих маркеров в сыворотке или моче также влияет обновление нескелетных тканей. Во-вторых, маркер должен быть специфичным либо для образования кости, либо для резорбции кости. Однако некоторые из компонентов, используемых в качестве маркеров обновления костной ткани, отражают, по крайней мере частично, как формирование кости, так и резорбцию (например,g., гидроксипролин мочи, некоторые фрагменты остеокальцина). В-третьих, изменения костных маркеров обычно не связаны с заболеванием, а отражают изменения в метаболизме скелета независимо от первопричины. Наконец, маркер должен легко измеряться в сыворотке или моче с помощью специальных и чувствительных методов, а факторы, контролирующие его синтез, метаболизм, выведение и вариации, должны быть хорошо известны.

    Для большинства маркеров, однако, имеется лишь ограниченная информация об их метаболизме и факторах, влияющих на их выработку и деградацию.

    В этой главе будут рассмотрены как основы, так и некоторые недавние успехи в разработке маркеров резорбции кости. Клиническое применение анализов резорбции кости будет рассмотрено в других главах.

    Ортодонтические рубцы

    Остин Дж. Дент. 2017; 4 (7): 1094.

    * Автор, ответственный за переписку: Kulshrestha R, Consulting Ортодонт, частная практика, Индия

    Поступила: 29 октября 2017 г .; Принято к печати: 30 ноября 2017 г .; Опубликован: 26 декабря 2017 г.

    От редакции

    Ортодонтические рубцы можно определить как наблюдаемые побочные эффекты. во время ортодонтического лечения.Они варьируются от мягких декальцинаций до белые пятна, резорбция корня, разрывы, височно-нижнечелюстной сустав нарушения в ранее здоровых твердых и мягких тканях, кроме лечение Ортодонтическая неудача сама по себе. Ортодонтические рубцы могут быть следующие виды: поражение эмали, гингивит / увеличение десны, рецессия десен, темные треугольники, соударения, язвы и порезы и косвенное повреждение из-за аллергической реакции на никель, латекс. Для практикующего ортодонта должны быть инструкции по предотвратить нежелательное возникновение этих побочных эффектов ортодонтического лечение.

    Обработка поверхности эмали фосфорной кислотой вызывает потерю контура поверхности эмали. Протравленная эмаль предрасположена к развитию начального кариеса, что приводит к изменению цвета, например в виде белых пятен. Даже после снятия брекетов гистологически измененная структура зуба может быть более подвержена декальцинации процессы.

    Альтернативы кислотному травлению

    Растворы полиакриловой кислоты, содержащие остаточный сульфат-ион, производят, помимо легкого травления, кристаллический осадок, который склеивает плотно прилегает к поверхности эмали и сопротивляется механическому удалению.В кристаллы оказались дигидратом сульфата кальция (гипсом). В образование кристаллов зависит в основном от концентрации сульфат-иона в растворе полиакриловой кислоты и не зависит от молекулярной вес или концентрация раствора. Потенциальная ценность этого кристаллический интерфейс в качестве механической блокировки для ортодонтических брекет-фиксация была протестирована in vitro Maijer and Smith.

    Деминерализация

    Декальцификация эмали остается частым негативным последствием ортодонтическое лечение при отсутствии должной гигиены полости рта.В наличие белых пятен после удаления ортодонтических аппаратов является обескураживающим открытием для специализации, цель которой - улучшить и стоматологическая эстетика. Ортодонтическое лечение с помощью многополосной устройство представляет собой значительный риск для развития WSL. В наиболее распространенный тип - диффузное помутнение. Помутнения покрывали в среднем менее 1/3 губной поверхности зуба.

    Шкала деминерализации эмали

    0 - Отсутствие помутнения эмали и повреждений поверхности

    1 - Непрозрачность без нарушения поверхности или легкой деминерализации

    2 - Непрозрачность с шероховатой поверхностью или умеренной деминерализацией

    3 - Помутнение, требующее реставрации или серьезной деминерализации

    Известно, что фторид ингибирует развитие поражений и усиливает его реминерализация после лечения.Ежедневное употребление фторида вместе с хорошая гигиена полости рта приводит к значительному снижению деминерализованного области.

    Наружная резорбция апикального корня

    Наружная апикальная резорбция корня - наиболее частое и частое явление. ятрогенные последствия ортодонтии. К счастью, по-настоящему суровый рассасывание, угрожающее долголетию зуба, встречается редко. RR имеет многофакторную этиологию; хотя он был признан следствие механически вызванного движения зуба, его причины: все еще плохо разбирается.Следовательно, невозможно предсказать, кто будет развивать ОР или степень вовлеченности.

    Классификация

    Можно разделить как минимум на 3 категории:

    1. Поверхностная резорбция

    2. Воспалительная резорбция и

    3. Замена резорбции

    Резорбция поверхности происходит постоянно в виде микродефектов на всех корнеплоды; они обычно ремонтируются без предварительного уведомления. Это может произойти в любом месте корня, но чаще всего периаперически.Он останавливается, когда возбуждающее средство (давление) удаляется и идет ремонт цемент.

    Воспалительная резорбция происходит при прогрессировании резорбции корня. в дентинные канальцы в инфицированную, некротическую или некротическую ткань пульпы. в зону инфицированных лейкоцитов.

    Заместительная резорбция вызывает анкилоз зуба, потому что кость заменяет рассосавшееся вещество зуба.

    Износ и трещины эмали

    Сообщалось об износе эмали, когда керамические брекеты контактируют с эмалевыми поверхностями даже на очень короткое время.Эмаль переломы - самая серьезная проблема, связанная с керамическими скобок и, как сообщается, возникают во время отсоединения или от случайный удар. Керамические брекеты из-за их малого излома сопротивление и высокая прочность сцепления могут создавать проблемы при удаляется либо для репозиции, либо по окончании лечения. Прочность сцепления брекета / клея может превышать прочность эмали / прочность адгезионного соединения, так что при снятии кронштейна некоторые эмаль может быть удалена одновременно.Поломка кронштейна при удаление увеличивает время лечения и представляет потенциальный риск для здоровья глотания или аспирации фрагментов скобки.

    Травмы ортодонтическими аппаратами

    Стандартный лицевой лук был вытащен, сбит или взят из щечных трубок, оставаясь прикрепленным к головному убору или шее во время сна. Затем упругая тяга действует как катапульта и вызывает лицевая дуга отскочила и ударила пациента по лицу, голове или шее. Другая проблема заключается в том, что лицевая дуга смещается во время сна и вызвать повреждение и травму мягких тканей.Три серьезных травмы глаза от лицевых дужек при использовании лицевых дужек сообщалось. Травма связанные с травмами глаз могут создавать дополнительные проблемы из-за наличие оральных микроорганизмов на лице-дуге во время травма увеличивает риск заражения. Несмотря на соответствующий антибиотик При терапии любая возникшая инфекция может быть очень трудной для лечения и в некоторых случаях была безуспешной, что приводило к потере глаза. При травме одного глаза всегда есть вероятность потери зрения на другой глаз из-за контралатерального эндофтальмита.Поскольку внутренние дужки лицевой дуги такой же ширины, как и глаза, существует больший риск двустороннего повреждения глаз. Проникая травмы глаза могут быть относительно бессимптомными, что может отсрочить пациент обращается за лечением.

    IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Анаболическая терапия при остеопорозе и регенерации костей

    2. Оборот костей - остеопороз

    Скелетная ткань представляет собой очень динамичную ткань, которая продолжает меняться на протяжении всей жизни.Этот процесс обновления скелета называется ремоделированием кости и необходим для защиты структурной целостности костной ткани и метаболического вклада в баланс кальция и фосфата в организме. Ремоделирование включает резорбцию старой или поврежденной кости (резорбция кости), за которой следует образование новой кости (образование кости). Считается, что в костной ткани три различных и высокоспециализированных типа клеток ответственны за фазы резорбции и формирования костного ремоделирования.

    Во-первых, остеокласты, происходящие от линии гемопоэтических / моноцитов-макрофагов, являются единственными клетками в организме, способными к резорбции кости. Под влиянием специфических цитокинов, в том числе активатора рецептора ядерного фактора каппа-B-лиганда (RANKL) и фактора, стимулирующего колонии макрофагов, предшественники остеокластов сливаются с образованием многоядерных остеокластов, которые прикрепляются к поверхности кости и начинают резорбцию [1]. Комбинация лизосомальных ферментов и ионов водорода используется для разрушения органической и минеральной фазы костного матрикса, соответственно, что приводит к резорбционным ямкам, называемым Howship Lacunae [2].Во-вторых, костеобразующие остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток посредством активации специфических факторов транскрипции, включая активацию фактора транскрипции 4, остерикса и связанного с runt фактора транскрипции 2 (Runx2) [3]. Дифференцирующиеся остеобласты мигрируют к месту резорбции кости и заполняют лакуны Howship, сначала откладывая в первую очередь новый коллаген. Этот неминерализованный костный матрикс позже минерализуется, образуя тканую кость, которая впоследствии реконструируется, чтобы получить зрелую, биомеханически стабильную пластинчатую кость [4].После этого остеобласты либо подвергаются апоптозу, сплющиваются и становятся выстилающими кость клетками, либо далее дифференцируются в остеоциты. Связь остеобластов и остеокластов обеспечивается посредством межклеточного контакта, цитокинов и взаимодействия внеклеточного матрикса [5,6]. Остеобласты способны модулировать резорбцию кости, тогда как остеокласты могут влиять на формирование новой кости. Наконец, остеоциты представляют собой наиболее распространенный тип клеток в зрелой кости. Эти типы клеток встроены в костный матрикс и, как считается, играют роль в ремоделировании кости, передавая сигналы другим костным клеткам относительно механического напряжения.Одним из наиболее важных сигналов, происходящих от остеоцитов, является пептид склеростин [7]. В костном микроокружении склеростин ингибирует сигналы Wnt / β-катенина, который, как известно, способствует образованию кости и подавляет резорбцию кости. Таким образом, считается, что склеростин ингибирует аппозицию костей и активирует резорбцию костей. Механически склеростин ингибирует связывание лигандов Wnt с их соответствующими рецепторными комплексами и, следовательно, приводит к снижению внутриклеточного β-катенина, ключевого эффекторного медиатора пути Wnt (Рисунок 1).На активность костных клеток прямо или косвенно влияет большое количество различных факторов. Местные факторы, включая цитокины, хемокины и факторы роста, среди прочего, экспрессируются и секретируются клетками в костном микроокружении и оказывают ауто- и / или паракринные эффекты, регулирующие метаболизм кости. Было продемонстрировано, что большое количество различных системных факторов, включая гормональные сигналы, регулируют метаболизм костей, например паратироидный гормон и эстроген, которые играют решающую роль в балансе между формированием костей и резорбцией костей [1].В здоровом организме процессы резорбции и образования костей жестко регулируются, что приводит к поддержанию достаточной костной массы с адекватной структурой и механическими качествами. Если этот баланс нарушен, может развиться остеопороз, который представляет собой наиболее распространенное заболевание костей во всем мире [8]. В большинстве случаев остеопороз вызывается повышенной резорбцией костной ткани при недостаточном образовании костной ткани, что приводит к повышенному риску перелома с высокими социально-экономическими издержками. Термин «остеопороз» впервые был использован в 19 веке для описания аномально полых костей в трупах [9].Остеопороз, как его сегодня определяет Всемирная организация здравоохранения, представляет собой снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), измеренной в поясничном отделе позвоночника или бедра, по крайней мере на 2,5 стандартных отклонения от среднего значения для здоровой контрольной популяции. Кроме того, клинический метод диагностики был предложен Группой Национального альянса по здоровью костей, основанный не только на измерении МПК [10,11], но также включающий рекомендуемые критерии возникновения конкретных переломов и оценку риска переломов (например, FRAX, см. Ниже). , что является альтернативной основой для диагностики остеопороза.Пациенты с остеопорозом имеют нарушенную архитектуру кости, более низкое качество костной ткани и, как следствие, сниженную прочность кости и повышенный риск перелома [8,12]. Остеопороз поражает все большее число людей в стареющем населении современного общества. По данным Центра по контролю за заболеваниями США, примерно 16,2% взрослых старше 65 лет страдают остеопорозом, а 48,3% того же населения демонстрируют низкую костную массу (снижение МПК от 1,5 до 2,5 стандартных отклонений).У женщин старше 65 лет частота остеопороза в 5 раз выше, чем у мужчин, при гораздо меньшем увеличении распространенности низкой костной массы. Помимо постменопаузального остеопороза, вызванного снижением уровня эстрогена и старческого остеопороза, существует множество причин вторичного остеопороза. Наиболее частой причиной вторичного остеопороза является остеопороз, вызванный глюкокортикоидами (GIOP). Постоянно повышенные уровни глюкокортикоидов приводят к снижению дифференцировки и функции остеобластов и усилению остеокластогенеза [13].Важно отметить, что одной оценки МПК недостаточно для оценки риска переломов при ЖИОП, поскольку она не отражает разрушение костной структуры и повышенный риск падений. Как указано выше, основным осложнением остеопороза является увеличение риска переломов. Каждый пятый мужчина и каждая вторая женщина старше 50 лет получают перелом из-за повышенной хрупкости костей в течение жизни [8]. Переломы у пожилых пациентов, в зависимости от локализации, морфологии, сопутствующих заболеваний и способности заживления, могут привести к длительной инвалидности и смерти.Переломы, которые связаны с остеопорозом, чаще всего представляют собой переломы шейки бедренной кости, переломы позвонков, переломы дистального отдела лучевой кости и переломы таза, за которыми следуют переломы диафиза бедренной кости, переломы плечевой кости и переломы ребер [14]. Факторы, повышающие риск переломов у пациентов с остеопорозом, включают, помимо прочего, возраст, историю падений, предыдущие переломы, диабет, курение, ревматоидный артрит, длительное употребление глюкокортикоидов и употребление алкоголя [8,15,16]. Для оценки риска переломов у пациентов с остеопорозом были разработаны шкалы, например, наиболее широко известная шкала оценки риска переломов (FRAX), которая учитывает выбор из девяти факторов риска [9,17].Несмотря на широкое использование, польза этих оценок является спорной и поэтому не включена в общие рекомендации [18]. Смертность после остеопоротического перелома зависит от типа перелома, лечения и послеоперационной подвижности, а также ИМТ и сопутствующих заболеваний [19]. В случае перелома шейки бедра менее половины госпитализированных пациентов восстанавливают способность к своей деятельности до перелома, а смертность достигает 36% в течение первого года после перелома [20]. Основываясь на высокой распространенности остеопороза в современном обществе, риск смерти 50-летней женщины от перелома бедра в течение жизни был равен ее риску смерти от рака груди [21].В свете этих фактов очевидно, что остеопороз требует эффективного лечения. Основы лечения и профилактики остеопороза были рассмотрены в другом месте и включают упражнения с весовой нагрузкой, предотвращение падений и адекватное питание для обеспечения достаточного потребления кальция, витамина D и белка [22]. Эти общие меры, однако, не эффективны для всех пациентов, особенно у пожилых пациентов, находящихся в домах престарелых, и у пациентов, которые ранее перенесли остеопоротический перелом и, следовательно, могут потребовать дополнительных режимов фармакологического лечения.Текущая фармакологическая терапия направлена ​​на исправление дисбаланса между резорбцией и формированием кости на уровне остеокластов и остеобластов, тем самым снижая риск переломов. Как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях был идентифицирован ряд фармакологических агентов, снижающих риск переломов. Эти фармакологические агенты можно в общих чертах разделить на две основные группы: агенты, уменьшающие резорбцию кости (ингибируя активность остеокластов), и агенты, увеличивающие образование костной ткани (увеличивая активность остеобластов).
    2.1. Остеопороз - антирезорбтивная терапия
    Представляется очевидным, что ингибирование резорбции кости предотвращает потерю костной массы и структуры, что объясняет тот факт, что антирезорбтивные препараты представляют собой широко используемый класс веществ. Антирезорбтивные агенты, включая бисфосфонаты и моноклональные антитела к RANKL (деносумаб), нацелены на образование, функцию и выживаемость остеокластов и, таким образом, снижают скорость резорбции кости. Поскольку образование кости связано с резорбцией кости, ингибирование резорбции кости сопровождается снижением активности остеобластов.Хотя изначально это связано с увеличением минеральной плотности кости и некоторым улучшением структурных и материальных свойств костной ткани, все больше данных указывает на связь длительного подавления активности остеокластов с повышенным накоплением микроповреждений и изменением как минерализации кости, так и ее изменения. образование коллагена [23]. Хотя антирезорбтивные препараты в целом проявляют низкую частоту побочных эффектов, подавление метаболизма костной ткани может объяснить некроз челюсти и возникновение атипичных переломов бедренной кости, которые могут наблюдаться у пациентов, принимающих высокие дозы или длительное применение бисфосфонатов. соответственно [24,25].Следовательно, поскольку антирезорбтивные агенты не могут адекватно восстановить костную массу и качество костей, существует постоянный интерес к идентификации молекулярных мишеней, которые стимулируют активность остеобластов и приводят к увеличению костной массы с восстановленной архитектурой скелета.
    2.2. Остеопороз - анаболическая терапия

    В принципе, стимуляция костеобразования фармакологическими средствами (анаболическая терапия) может увеличить костную массу в большей степени, чем антирезорбтивные препараты. Хотя в повседневной клинической практике используется множество различных антирезорбтивных агентов (например,g., эстроген, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, бисфопшонаты, деносумаб), единственная доступная в настоящее время схема лечения для стимуляции образования костей представлена ​​ежедневными инъекциями паратиреоидного гормона (ПТГ) или одного из его аналогов, таких как терипаратид и абалопаратид.

    2.2.1. ПТГ - терипаратид и абалопаратид
    В здоровом организме ПТГ функционирует как важный эндокринный регулятор концентрации кальция и фосфата во внеклеточном пространстве, что имеет решающее значение для поддержания уровней кальция в сыворотке и моче в пределах физиологического диапазона.Хронически повышенные уровни ПТГ, наблюдаемые при первичном и вторичном гиперпаратиреозе, вызывают состояние высокого метаболизма костной ткани с резорбцией, превышающей образование костной ткани, что в конечном итоге приводит к остеопорозу [26]. Однако ежедневные инъекции ПТГ (интермиттирующий ПТГ или iPTH) или его пептидного фрагмента PTh2–34 (терипаратид) с повторяющимся временным повышением концентрации в сыворотке в первую очередь стимулируют образование кости и лишь в незначительной степени резорбцию кости [27]. Это приводит к чистому эффекту увеличения костной массы, улучшенной костной микроархитектуры и повышенной механической прочности.В скелетной ткани ПТГ в первую очередь связывается и проявляет свои биологические эффекты через рецептор паратироидного гормона 1 (PTh2R). Среди других типов клеток этот рецептор, связанный с G-белком, экспрессируется в мезенхимальных стволовых клетках, остеобластах и ​​остеоцитах, но не в остеокластах (рис. 1). Теперь понятно, что катаболический (т.е. прорезорбтивный) эффект ПТГ в первую очередь опосредован повышенной экспрессией RANKL и снижением продукции его рецептора-ловушки остеопротегерина (OPG) в остеобластах и ​​их предшественниках, а также, возможно, в остеоцитах [26]. ].Хотя точный молекулярный механизм, с помощью которого ПТГ стимулирует образование кости, на сегодняшний день не совсем ясен, предыдущие исследования показали, что ПТГ увеличивает пролиферацию и дифференцировку остеобластов и их предшественников как in vitro, так и in vivo. Более того, было показано, что ПТГ ингибирует апоптоз остеобластов и активирует клетки выстилки кости. Механически трансактивация Runx2, фактора транскрипции, критического для дифференцировки остеобластов, активируется ПТГ через цАМФ / протеинкиназу А [28].Более того, ERK1 / 2-митоген-активированная протеинкиназа и сигнальные пути фосфатидилинозитолфосфата также активируются ПТГ, что приводит к усилению пролиферации остеобластов [29]. Другой значительный эффект ПТГ - активация сигнального пути Wnt в клетках линии остеобластов, включая остеобласты и их предшественники, а также остеоциты [30]. Лиганды Wnt связываются с рецепторами семейства Frizzled вместе с корецепторами семейства белков, связанных с рецепторами липопротеинов низкой плотности (LRP), LRP5 и LRP6 [31].Это приводит к активации канонических сигнальных каскадов и стабилизации цитозольного β-catenin, ключевого эффекторного медиатора пути Wnt. После трансляции в ядро ​​β-catenin образует комплекс с семейством факторов транскрипции T-клеточный фактор / лимфоидный энхансер (TCF / LEF) и начинает взаимодействовать с геномной ДНК, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней Wnt [31]. Было показано, что ПТГ увеличивает уровни β-катенина в клетках линии остеобластов и, таким образом, стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов [32].Другое исследование показало, что ПТГ, однажды связанный с PTh2R, также способен непосредственно образовывать комплекс с LRP6, что приводит к независимой от Wnt лиганду активации активации β-катенина [23,33]. ПТГ может не только стимулировать образование костей за счет прямого воздействия на Передача сигналов Wnt в остеобластах, но также косвенно за счет снижения продукции склеростина остеоцитами [7,34]. Склеростин представляет собой специфический для остеоцитов белок, который сильно противодействует передаче сигналов Wnt в костных клетках [35]. Эта гипотеза вытекает из наблюдений, что ПТГ подавляет экспрессию склеростина в костной ткани, что уровни ПТГ обратно коррелируют с уровнями склеростина у здоровых женщин и что у женщин, получавших iPTH, наблюдаются пониженные концентрации склеростина в сыворотке [36,37].Первоначальные экспериментальные исследования не выявили увеличения костной массы в дистальном отделе бедренной кости как у мышей с дефицитом склеростина, так и у мышей с избыточной экспрессией склеростина, получавших iPTH [38]. Однако другие исследования показали, что iPTH увеличивает образование и резорбцию костей как у мышей дикого типа, так и у мышей с дефицитом склеростина [39]. Более того, iPTH значительно увеличивал толщину трабекул и скорость аппозиции минералов у мышей с дефицитом склеростина, указывая на то, что iPTH стимулирует образование кости независимо от подавления склеростина [39].Эта неопределенность относительно роли склеростина в остеоанаболическом эффекте iPTH лежит в пределах измененной базовой плотности костной ткани, которая характерна для мышей с недостаточной или избыточной экспрессией склеростина, и необходимы дальнейшие исследования для анализа точного молекулярного механизма, ответственного за терапевтический эффект iPTH. Хотя iPTH или терипаратид в первую очередь стимулируют образование костей за счет своего высокого сродства к конформации R0 PTh2R, при длительном применении можно наблюдать постепенное увеличение резорбции кости [40].Таким образом, клиническое использование iPTH и действие терипаратида основано на его эффекте стимуляции образования костей до того, как они усиливают резорбцию костей, в период, когда они являются максимально анаболическими (анаболическое окно). В случае ПТГ анаболическое окно длится примерно от 18 до 24 месяцев, прежде чем резорбция кости превысит формирование костной ткани и не может быть достигнуто чистое увеличение костной массы, что ограничивает его терапевтическое использование максимум 2 годами [41]. возможно продление анаболического окна, абалопаратид, структурно родственный агент был разработан и недавно одобрен FDA для лечения постменопаузального остеопороза.Абалопаратид представляет собой синтетический аналог белка, связанного с паратироидным гормоном (PTHrP), который временно связывается с конформацией RG PTh2R, а также требует ежедневных подкожных инъекций. Экспериментальные исследования показали, что абалопаратид увеличивает толщину трабекул и улучшает микроструктуру трабекул [42]. В клиническом исследовании фазы 3 с участием 2463 амбулаторных женщин в постменопаузе, из которых 1901 завершили исследование, было показано, что абалопаратид снижает количество переломов позвоночника и невертебральных переломов по сравнению с плацебо или терипаратидом [43].Согласно имеющимся в настоящее время данным, абалопаратид снижает количество, необходимое для лечения для профилактики невертебральных, клинических и крупных остеопоротических переломов, по сравнению с терипаратидом [44]. Тем не менее, утверждение о том, что анаболический эффект сопровождается меньшей резорбцией костной ткани абалопаратидом, чем терипаратидом, что расширяет анаболическое окно, по-прежнему требует дополнительных доказательств [45]. Абалопаратид был одобрен FDA в апреле 2017 года. Однако более высокий риск отдельных побочных эффектов, включая сердечно-сосудистые события, по сравнению с терипаратидом до сих пор привел к отказу в выдаче разрешения на продажу европейскими лекарственными агентствами [46].
    2.2.2. Склеростин-нейтрализующие антитела - ромосозумаб
    В поисках новых мишеней для увеличения костеобразования исследователи вскоре заинтересовались редкой аутосомно-рецессивной формой нарушения высокой костной массы, что привело к идентификации склеростина как ключевого регулятора активности остеобластов. Пациенты со склеростеозом - мутацией потери функции - или болезнью Ван Бухема - генетической мутацией, влияющей на экспрессию склеростина - демонстрируют высокую костную массу с превосходной биомеханической стабильностью из-за чрезмерной активности остеобластов [47].Сходным образом, мыши, лишенные функционального белка склеростина, обнаруживают поразительно высокий фенотип костной массы, тогда как трансгенные мыши со сверхэкспрессией склеростина являются остеопорозом [48]. Дальнейшие механистические исследования показали, что склеростин, секретируемый в основном остеоцитами в костном микроокружении, достигает поверхности кости через каналы остеоцитов, где он ингибирует локализацию корецепторов с рецепторами Frizzled через связывание LRP5 и / или LRP6 [7,35,49]. Таким образом, активация передачи сигналов Wnt ингибируется, что приводит к снижению остеобластогенеза и образования костей.Кроме того, было продемонстрировано, что склеростин способствует резорбции кости за счет увеличения продукции RANKL в остеоцитах [50]. Хотя точный механизм действия до сих пор полностью не выяснен, несомненно, что склеростин в первую очередь продуцируется остеоцитами и действует как антиостеоанаболическая молекула (Рисунок 1). Как рациональное следствие этих наблюдений, терапевтический эффект ингибирования склеростина нейтрализующими антителами на различных моделях животных впоследствии исследовали.Данные этих экспериментальных исследований показали устойчивый эффект иммунонейтрализации склеростина для увеличения костеобразования, костной массы и биомеханической стабильности на различных участках скелета [51,52]. Эти результаты привели к разработке ромосозумаба, высокоспецифичного моноклонального антитела против человеческого склеростина, которое применяется подкожно один раз в месяц. Клинические испытания фазы III (КАДР и СТРУКТУРА) у пациенток, страдающих постменопаузальным остеопорозом, показали, что ромосозумаб увеличивает минеральную плотность костной ткани. в поясничном отделе позвоночника и бедра и снижает риск позвоночных и клинических переломов по сравнению с плацебо [53,54].Ромосозумаб снижает риск позвоночных, невертебральных и клинических переломов по сравнению с бисфосфонат алендронатом у женщин с тяжелым остеопорозом (ARCH) [55]. Это сопровождалось увеличением маркеров костеобразования, тогда как маркеры резорбции костной ткани снижались, что указывает на двойное действие (т.е. стимуляцию образования костной ткани и ингибирование резорбции костной ткани) ромосозумаба. В настоящее время для утверждения ромосозумаба властями ожидаются дальнейшие исследования потенциального повышенного риска серьезных побочных эффектов, включая сердечно-сосудистые события, которые были связаны с лечением ромосозумабом в исследовании ARCH [55].
    2.2.3. Перспективы на будущее
    Помимо агентов, рассмотренных выше, различные цитокины, хемокины, факторы роста и другие сигнальные молекулы были идентифицированы как имеющие решающее значение в регуляции образования кости [56, 57, 58] и, таким образом, могут представлять подходящие мишени для увеличения остеобластов. функция. Однако их использованию в качестве костно-анаболических агентов часто препятствует тот факт, что тканеспецифическая доставка в достаточной дозировке не может быть достигнута [58]. В качестве альтернативы генная терапия или перенос предлагают привлекательную технологию, которая потенциально может преодолеть эти ограничения.Хотя это и не проводилось на людях, несколько экспериментальных исследований на животных моделях доказали потенциальную эффективность этого нового подхода. Экзогенный генетический материал вводится для того, чтобы изменить или исправить дифференцировку или функцию клеток. Нацеленная доставка и транскрипция генов, кодирующих критические регуляторы ремоделирования костей, включая BMP, PTH или OPG, оказалась эффективной для лечения экспериментального остеопороза [59,60,61,62,63,64,65,66,67]. Защитный эффект не ограничивался костями, в которые интрамедуллярно вводили соответствующие векторы, но также и другими костями того же животного.Более того, на основе растущего понимания роли микроРНК (miRNA) в эпигенетической регуляции остеопороза и метаболизма костей [68], целевая активация или инактивация костно-специфической miRNA может представлять собой еще одну молекулярную терапию для усиления остеоанаболических реакций в скелете. . Хотя для полного понимания потенциальных клинических последствий и исключения потенциальных серьезных побочных эффектов требуется дальнейшая работа, это способствует дальнейшему развитию генной терапии как нового подхода к стимулированию костеобразования при остеопорозе.

    3. Заживление переломов - регенерация нарушенных костей

    Костная ткань не только постоянно реконструируется за счет комбинированной и строго регулируемой активности костных клеток, но также обладает замечательной способностью к восстановлению без рубцов после перелома. Процессы, управляющие обменом костной ткани при здоровье и болезни, также эффективны во время регенерации кости, поскольку заживление переломов можно рассматривать как сочетание образования ткани (анаболизм) и резорбции ткани (катаболизм или ремоделирование).Эти концепции полезны для понимания восстановления костей и привели к оценке лекарств от остеопороза для лечения нарушения заживления переломов.

    Заживление перелома или регенерация кости является результатом сложного взаимодействия клеточных и молекулярных сигнальных событий, которые повторяют развитие скелета эмбриона. Традиционно заживление переломов подразделяется на четыре основные фазы, которые в значительной степени перекрываются: (1) фаза воспаления, (2) фаза мягкой мозоли, (3) фаза твердой мозоли и (4) фаза ремоделирования [69].Костная регенерация начинается с воспалительной реакции и образования гематом, вызванных разрушением и утечкой костного мозга, а также повреждением сосудов и мягких тканей. Подфаза гипоксии способствует реваскуляризации. За этим следует формирование мягкого фибро-хрящевого матрикса, состоящего в основном из фибробластов и хондроцитов, который обеспечивает определенную степень механической стабильности в месте перелома и действует как матрица для твердой мозоли. Из-за совместной активности остеокластов и остеобластов мягкая мозоль постепенно заменяется твердой костной мозолью во время остеогенной фазы, что приводит к неравномерной тканой кости с высокой васкуляризацией.Наконец, тканая мозоль заменяется пластинчатой ​​костью, которая напоминает исходную кортикальную и трабекулярную форму зрелой кости. Заживление перелома - это эволюционный высококонсервативный процесс, который эффективно и эффективно действует без значительных осложнений у большинства пораженных пациентов. Однако у 10–20% пациентов с переломами может наблюдаться нарушение регенерации кости, включая несращение перелома, несмотря на значительный прогресс в продвижении и оптимизации хирургической помощи при переломах [70].Несращение определяется как перелом кости, для которой прошло не менее девяти месяцев с момента травмы и для которой не было признаков заживления в течение трех месяцев. Помимо высоких медицинских расходов, связанных с лечением лиц, не состоящих в браке, пациенты, страдающие отсроченным или несвязанным браком, часто не могут следить за своим занятием во время процесса лечения [71]. Было выявлено, что с нарушением регенерации кости связан широкий спектр различных факторов, включая внутренние факторы, такие как возраст и пол пациента, и внешние факторы, такие как местоположение и степень смещения перелома.Отсутствие союза представляет собой постоянную терапевтическую проблему и, как и остеопороз, часто ассоциируется со значительной заболеваемостью, что приводит к снижению качества жизни больных и высоким социально-экономическим издержкам.
    3.1. Заживление нарушенных переломов - антирезорбтивная терапия
    Использование бисфосфонатов при остеопорозе для предотвращения хрупких переломов хорошо известно, их ценность в ускорении заживления переломов, а также в предотвращении и лечении несращения в гораздо меньшей степени [72,73,74].В исследованиях на животных было показано, что бисфосфонаты вызывают увеличение объема костной мозоли и содержания минеральных веществ в костях во время первичной энхондральной оссификации, вызывая замедленное ремоделирование костной мозоли [75,76]. Они увеличивают контакт кости с имплантатом после хирургической фиксации перелома, однако не влияют на скорость или время заживления [77,78]. В клинических исследованиях было показано, что бисфосфонаты увеличивают общую МПК и время сращения после перелома дистального отдела лучевой кости [71,79]. Однако, как и в исследованиях на животных, бисфосфонаты не сокращают время консолидации перелома или скорость заживления, и было продемонстрировано, что терапия бисфосфонатами через 2 недели после операции увеличивает МПК в бедре и значительно снижает общую смертность [80].Моноклональное антитело деносумаб связывается с RANKL, предотвращает его связывание с его рецептором RANK на поверхности клетки и, следовательно, ингибирует рекрутирование и дифференцировку остеокластов. Подобно бисфосфонатам, денусомаб, как было показано в исследованиях на животных, увеличивает образование костной мозоли и задерживает ремоделирование, однако сформированная мозоль, по-видимому, имеет лучшие биомеханические свойства по сравнению с лечением бисфосфонатами [79]. В клинических испытаниях, проведенных на сегодняшний день, денусомаб не задерживал заживление переломов у пациентов, получавших антирезорбтивную терапию по поводу остеопороза [81].Однако клинических исследований влияния денусомаба на нарушение заживления переломов, включая отсроченное или несращение, недостаточно, чтобы сделать клинически значимые выводы и потребовать дальнейших исследований.
    3.2. Заживление нарушенных переломов - анаболическая терапия

    Поскольку функция остеокластов необходима для удаления некротизированных костных фрагментов и промежуточной хрящевой ткани во время регенерации кости, предполагается, что стимуляция образования кости более благоприятна для улучшения регенерации кости, чем ингибирование резорбции кости.Основываясь на анаболическом эффекте iPTH, терипаратида и абалопаратида на неповрежденную кость, это побудило исследователей изучить их использование для профилактики и лечения нарушения заживления переломов.

    3.2.1. PTH
    Было показано, что и iPTH, и терипаратид способствуют заживлению переломов в исследованиях на животных с использованием различных видов животных [26]. Каллус, развивающийся под действием iPTH, созревает быстрее и демонстрирует превосходные биомеханические свойства по сравнению с контролем [82]. iPTH способствовал ускоренному формированию кости в модели открытого перелома у мышей, хотя не было увеличения скорости сращения кости [83].Также было показано, что терипаратид увеличивает дифференцировку и рекрутирование хондроцитов и, следовательно, усиливает энхондральную оссификацию [30]. Кроме того, iPTH вызывает 2-3-кратное увеличение популяций регуляторных Т-клеток у мышей, которые, в свою очередь, ранее были показаны как способствующие формированию костной мозоли, уравновешивая чрезмерную воспалительную реакцию, наблюдаемую на ранних стадиях заживления переломов [84,85]. Недавнее исследование, сравнивающее эффекты терипаратида и абалопаратида на заживление костей у крыс, показало, что оба препарата улучшают заживление переломов, но в использованных моделях эффективность абалопаратида на мкг казалась ниже, чем соотношение, указанное в исследовании остеопороза на людях (ACTIVE) [45, 86].Поскольку в большинстве исследований на животных использовался ПТГ или его аналоги в супрафизиологических дозах, что связано с потенциальным риском развития остеосаркомы после длительного применения, существовали серьезные опасения, что клинические исследования с использованием только физиологических доз не покажут желаемых результатов в отношении эффективности лечения [87]. . Доступные клинические исследования с использованием различных протоколов дозирования, времени и продолжительности применения для лечения переломов дали противоречивые результаты [88]. В этой связи стоит упомянуть, что ПТГ может применяться не только системно, но и локально.Исследования на животных, изучающие местную доставку ПТГ или терипаратида через различные каркасы, имплантированные в костные дефекты, показали многообещающие результаты и сообщили о более высокой скорости и степени окостенения [89]. Однако, как и в случае системного пути применения, недостаточное понимание оптимальных дозировок и времени до сих пор не позволяло использовать местно применяемый ПТГ или его производные в клинической практике.
    3.2.2. Костные морфогенетические белки
    Одно семейство пептидов, о котором доступна более подробная информация относительно фармакологического применения и клинической ценности для ускорения регенерации костей, представлено костными морфогенетическими белками (BMP).BMP представляют собой семейство цитокинов, относящихся к суперсемейству TGF-β, и функционируют как ключевые регуляторы развития тканей у эмбриональных и взрослых животных. BMP были впервые обнаружены в 1965 году из-за их способности вызывать эктопическое образование кости [90]. На сегодняшний день описано более 30 различных BMP, связанных с плейотрофными функциями в регулировании широкого спектра различных типов клеток, включая мезенхимальные стволовые клетки и клетки линии остеобластов и хондробластов, необходимые для регенерации кости.Концентрация BMP и их функция сильно различаются в процессе заживления перелома. Было обнаружено, что BMP-2, -4 и -7 экспрессируются на высоких уровнях на ранних стадиях заживления переломов вокруг надкостницы и усиливают дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в хондробласты и остеобласты [91,92]. Напротив, BMP-3 является одним из немногих BMP, экспрессируемых в остеокластах, и его можно рассматривать как антагонист большинства остеогенных BMP [92]. Местная доставка BMP показала многообещающие результаты в исследованиях на животных по поводу спондилодеза и заживления переломов.Рекомбинантный человеческий BMP-2 (rhBMP-2) был впоследствии одобрен FDA в начале 2000-х годов для лечения открытых переломов большеберцовой кости, переднего межтелового спондилодеза в поясничном отделе позвоночника и последующего увеличения гайморовой пазухи и альвеолярного гребня после удаления зуба для заполнения образовавшихся дефектов; rhBMP-7 был одобрен для лечения открытых переломов большеберцовой кости. Были опубликованы многочисленные серии рандомизированных клинических испытаний не по назначению, включая сращения шейного отдела позвоночника, переломы лучевой кости и несращение [92]. При костных дефектах BMP способствовали заживлению при использовании в сочетании с различными каркасами и аутологичными или аллогенными трансплантатами.Это было показано как на маленьких, так и на крупных животных моделях с дефектами черепа и верхней челюсти, а также с сегментарными дефектами костей, которые иначе приводили к несращению [93,94,95]. Однако клинические испытания местного применения rhBMP выявили потенциальные пагубные побочные эффекты, такие как гетеротопическая оссификация, воспаление и отек, в дополнение к остеолизу при использовании в высоких концентрациях. Тяжелые клинические осложнения, такие как отек при спондилодезе шейного отдела позвоночника, вызывающий обструкцию дыхательных путей и сегментарный коллапс позвоночника из-за повышенной резорбции кости, вызвали переоценку использования BMP для ускорения заживления переломов костей [96,97,98].Glaeser et al. однако недавно удалось уменьшить воспаление и отек, вызывая стимуляцию опосредованного BMP-2 образования кости за счет применения пептида связывающего домена NEMO (NBD) с BMP-2, открывая возможность для уменьшения осложнений, связанных с клиническим использованием BMP -2 [99]. NBD подавляет активацию NF-κB, центрального регулятора воспалительной реакции. Комбинация добавок с меньшими дозами BMP может обеспечить перспективу для клинического применения в будущем.Примечательно, что ни один из ранее протестированных BMP не одобрен для системного применения или терапии остеопороза на основании их короткого периода полувыведения и вышеупомянутого побочного эффекта.
    3.2.3. Склеростин-нейтрализующие антитела
    Сообщалось, что в сочетании с антисклеростиновыми антителами rhBMP-2 улучшается регенерация кости на модели дефекта бедренной кости у крыс по сравнению с одним rhBMP-2 [100]. Однако в исследовании сегментарных дефектов у крыс без дополнительного BMP применение антисклеростиновых антител не привело к образованию костных мостиков и вызвало только остеоанаболический ответ в окружающей неповрежденной кости, что объясняется отсутствием у него остеоиндуктивного потенциала [101]. .Недавнее исследование продемонстрировало, что мыши с дефицитом Sost, которые не экспрессируют белок склеростина, способны преодолевать дефекты костей свода черепа критического размера, которые иначе не заживают у мышей дикого типа [102]. На основании имеющихся в настоящее время данных, антитело против склеростина ромосозумаб, разработанное для лечения остеопороза, может иметь возможные применения при лечении дефектов скелета в костях с внутримембранозной оссификацией, таких как череп. Подобно ПТГ и родственным ему аналогам, необходимы дальнейшие клинические исследования с использованием различных фармакологических режимов и дозирования для оценки клинической ценности ингибирования склеростина во время заживления перелома.
    3.2.4. Перспективы на будущее
    В связи с потенциальными побочными эффектами, связанными с системным применением ряда веществ с высоким потенциалом регенерации костей, некоторые исследовательские группы сосредоточились на разработке методов местной доставки к участкам дефекта. Были описаны как негенетические методы, такие как конъюгирование олигоаспарагиновой кислоты, которая имеет высокое сродство к гидроксиапатиту в местах перелома и способствует повышенным концентрациям выбранного агента в месте перелома, так и методы с использованием генной терапии для усиления локальной транскрипции факторов роста. [103].Например, ряд исследовательских групп пытался найти альтернативные методы модуляции пути передачи сигналов BMP-2 в месте перелома с использованием вирусных векторов или векторов генов, защищенных сополимером [104,105]. Однако на данном этапе эти подходы являются чисто экспериментальными и требуют дальнейшего изучения их клинического использования для ускорения регенерации кости.

    Приросшая плацента, спектр | ACOG

    Номер 7 (заменяет Заключение Комитета No.529, июль 2012 г. Подтверждено в 2021 г.)

    Общество гинекологической онкологии одобряет этот документ. Этот документ был разработан совместно Американским колледжем акушеров и гинекологов и Обществом медицины матери и плода при содействии Элисон Г. Кэхилл, MD, MSCI; Ричард Бейги, доктор медицины, магистр наук; Р. Филлипс Хейне, доктор медицины; Роберт М. Сильвер, доктор медицины; и Джозеф Р. Вакс, доктор медицины.


    РЕЗЮМЕ: Спектр приросшей плаценты, ранее известный как патологически прикрепленная плацента, относится к диапазону патологического прилегания плаценты, включая приращение плаценты, перкрета плаценты и приросшая плацента.Наиболее распространенная гипотеза относительно этиологии спектра приращения плаценты заключается в том, что дефект границы раздела эндометрий-миометрий приводит к нарушению нормальной децидуализации в области маточного рубца, что позволяет аномально глубоко закрепить ворсинки плаценты и инфильтрацию трофобласта. Материнская заболеваемость и смертность могут возникать из-за тяжелого, а иногда и опасного для жизни кровотечения, которое часто требует переливания крови. Хотя ультразвуковое исследование важно, отсутствие результатов ультразвукового исследования не препятствует диагностике спектра приращения плаценты; Таким образом, клинические факторы риска остаются столь же важными, как и предикторы спектра приросшей плаценты по результатам ультразвукового исследования.Существует несколько факторов риска спектра приросшей плаценты. Наиболее распространенным является предыдущее кесарево сечение, при этом спектр случаев приросшей плаценты увеличивается с увеличением количества предшествующих кесарева сечения. Антенатальная диагностика спектра приросшей плаценты очень желательна, поскольку результаты оптимизируются, когда роды происходят в родильном учреждении уровня III или IV до начала родов или кровотечения и во избежание разрыва плаценты. Наиболее общепринятым подходом к спектру приросшей плаценты является кесарево сечение гистерэктомии с оставлением плаценты на месте после рождения плода (попытки удаления плаценты связаны со значительным риском кровотечения).Оптимальное ведение включает стандартизованный подход с использованием комплексной многопрофильной бригады по уходу, привыкшей к ведению спектра приращения плаценты. Кроме того, должна существовать налаженная инфраструктура и сильное руководство медсестер, привыкшее управлять послеродовыми кровотечениями высокого уровня, а доступ к банку крови, способному использовать протоколы массового переливания крови, должен помочь в принятии решений о месте доставки.


    Введение и история вопроса

    Приросшая плацента определяется как патологическая инвазия трофобласта части или всей плаценты в миометрий стенки матки 1.Спектр приросшей плаценты, ранее известный как патологически прикрепленная плацента, относится к диапазону патологического прилегания плаценты, включая приращение плаценты, перкрета плаценты и приросшая плацента. Материнская заболеваемость и смертность могут возникать из-за тяжелого, а иногда и опасного для жизни кровотечения, которое часто требует переливания крови. Уровень материнской смертности повышается у женщин со спектром приросшей плаценты 1 2. Кроме того, пациентам со спектром приросшей плаценты чаще требуется гистерэктомия во время родов или в послеродовой период, и им приходится более длительное пребывание в больнице 2.В 2015 году Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Общество медицины матери и плода разработали стандартизированную систему идеализированной медицинской помощи матерям с учетом рисков для медицинских учреждений, основанную на регионе и опыте медицинского персонала, с целью снижения общей материнской заболеваемости и смертность в Соединенных Штатах 3. Это обозначение называется «уровнями материнской заботы» и существует для таких состояний, как спектр приросшей плаценты. Спектр приросшей плаценты считается состоянием высокого риска с серьезными сопутствующими заболеваниями; поэтому ACOG и Общество медицины матери и плода рекомендуют этим пациентам получать помощь уровня III (узкая специализация) или более высокого уровня.Этот уровень включает в себя постоянно доступный медицинский персонал с соответствующей подготовкой и опытом ведения сложных материнских и акушерских осложнений, включая спектр приросшей плаценты, а также постоянный доступ к междисциплинарному персоналу с опытом работы в критических состояниях (например, к специалистам по интенсивной терапии, гематологам, кардиологам и т. Д.) неонатологи). Общие ресурсы, необходимые для достижения улучшенных результатов в отношении здоровья в условиях известного или подозреваемого прирастания плаценты, включают планирование родов с участием соответствующих узких специалистов и доступ к банку крови с протоколами для массового переливания.

    Заболеваемость

    Спектр приросшей плаценты увеличивается. Обсервационные исследования 1970-х и 1980-х годов описали распространенность приросшей плаценты от 1 из 2510 до 1 из 4017 по сравнению с 1 из 533 в период с 1982 по 2002 год. 4. Исследование 2016 года, проведенное с использованием Национальной стационарной выборки, показало, что общий уровень Приросшая плацента в Соединенных Штатах составляла 1 из 272 женщин, которым был поставлен диагноз выписки из родовспоможения, что выше, чем в любом другом опубликованном исследовании 4 5 6 7.Увеличение частоты приросшей плаценты за последние четыре десятилетия, вероятно, связано с изменением факторов риска, в первую очередь увеличением частоты кесарева сечения.

    Факторы риска

    Существует несколько факторов риска спектра приращения плаценты. Наиболее распространенным является предыдущее кесарево сечение, при этом частота появления приросшей плаценты увеличивается с увеличением количества предшествующих кесарева сечения 1 8 9. В систематическом обзоре частота приросшей плаценты в спектре увеличилась с 0.3% у женщин, перенесших одно кесарево сечение в анамнезе, до 6,74% у женщин, перенесших пять или более операций кесарева сечения 10. Дополнительные факторы риска включают пожилой возраст матери, многоплодие, предшествующие операции на матке или кюретаж, а также синдром Ашермана 8 11 12.

    Предлежание плаценты еще один значительный фактор риска. Спектр приращения плаценты встречается у 3% женщин с диагнозом предлежания плаценты и не имевших ранее кесарева сечения. При предлежании плаценты и одном или нескольких предыдущих родах кесарево сечение риск приращения плаценты резко возрастает.Для женщин с предлежанием плаценты риск приросшей плаценты составляет 3%, 11%, 40%, 61% и 67% при первом, втором, третьем, четвертом и пятом или более кесарева сечения, соответственно 13.

    Более того. , аномальные результаты плацентарных биомаркеров увеличивают риск спектра приращения плаценты. Например, необъяснимое повышение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери связано с повышенным риском спектра приращения плаценты 14 15 16. Однако уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери является плохим предиктором спектра приращения плаценты и не является достаточно точным, чтобы быть клинически полезным.Другие аналиты плаценты, связанные со спектром приращения плаценты, включают связанный с беременностью белок плазмы A, натрийуретический пептид про B-типа, тропонин, свободный β-ХГЧ (мРНК) и плацентарный лактоген человека (бесклеточная мРНК) 16 17 18 19 20. In кроме того, другие предложенные маркеры аберрантной инвазии трофобластов, такие как общая внеклеточная мРНК плаценты, могут быть связаны со спектром приросшей плаценты 21. Как и в случае с альфа-фетопротеином, они слишком неспецифичны для клинического использования.

    Этиология и патофизиология

    Наиболее распространенная гипотеза относительно этиологии спектра приращения плаценты заключается в том, что дефект границы раздела эндометрий-миометрий приводит к нарушению нормальной децидуализации в области маточного рубца, что позволяет аномально глубоко закрепить ворсинки плаценты. и инфильтрация трофобласта 22.Несколько исследований показывают, что нарушения в полости матки вызывают повреждение границы раздела эндометрий-миометрий, тем самым влияя на развитие рубцовой ткани и повышая вероятность приросшей плаценты 22 23. Однако это объяснение не может объяснить редкое возникновение спектра приращения плаценты у нерожавшие женщины без каких-либо хирургических вмешательств на матке или других инструментов.


    Диагностика спектра приросшей плаценты

    Антенатальная диагностика спектра приросшей плаценты очень желательна, поскольку результаты оптимизируются, когда роды происходят в учреждении по уходу за матерями III или IV уровня до начала родов или кровотечения и во избежание разрыва плаценты 24 25 26 27.Основным методом антенатальной диагностики является акушерское ультразвуковое исследование. Признаки врастания, видимые при ультразвуковом исследовании, могут присутствовать уже в первом триместре; однако у большинства женщин диагноз ставится во втором и третьем триместрах. В идеале женщины с факторами риска для спектра приращения плаценты, такими как предлежание плаценты и предыдущее кесарево сечение, должны быть обследованы акушерами-гинекологами или другими поставщиками медицинских услуг, имеющими опыт и знания в диагностике спектра приращения плаценты с помощью ультразвукового исследования.

    Возможно, наиболее важной ультразвуковой ассоциацией спектра приросшей плаценты во втором и третьем триместрах является наличие предлежания плаценты, которое присутствует более чем в 80% приращений в большинстве крупных серий 25 26 27. Другие отклонения шкалы серого, которые являются Спектр приросшей плаценты включает множественные сосудистые лакуны внутри плаценты, потерю нормальной гипоэхогенной зоны между плацентой и миометрием, уменьшение толщины ретроплацентарного миометрия (менее 1 мм), аномалии границы раздела сероза матки и мочевого пузыря и расширение плаценты в миометрий, сероза или мочевой пузырь 28 29.

    Использование цветного доплеровского изображения может облегчить диагностику. Турбулентный лакунарный кровоток - наиболее частая находка спектра приросшей плаценты на цветном доплеровском изображении. Другие результаты допплерографии спектра приращения плаценты включают усиление субплацентарной васкуляризации, разрывы кровотока в миометрии и сосуды, соединяющие плаценту с краем матки 9 28 29.

    Хотя оценка клинического риска может быть наиболее важным инструментом для оценки спектра приращения плаценты во многих исследованиях сообщается об очень высокой чувствительности и специфичности акушерского ультразвукового исследования в диагностике спектра приращения плаценты.Например, в систематическом обзоре, включающем 23 исследования и 3707 беременностей, была отмечена средняя чувствительность 90,72% (95% ДИ, 87,2–93,6) и специфичность 96,94% (95% ДИ, 96,3–97,5%) 30. Некоторые из находки, наиболее тесно связанные со спектром приросшей плаценты, - это множественные лакуны и турбулентный поток 9 28 29 30. Хотя визуализация таких результатов на УЗИ может быть полезна в диагностике, ни одна из особенностей (или комбинаций признаков), связанных со спектром приросшей плаценты, надежно не предсказывает глубину Спектр инвазии или типа приросшей плаценты 22.

    В этих отчетах может быть переоценена точность ультразвукового исследования для диагностики спектра приросшей плаценты. Во-первых, существует значительная предвзятость, присущая отбору пациентов для исследования спектра приросшей плаценты. У большинства женщин, участвовавших в этих исследованиях, были основные факторы риска приращения плаценты, такие как предлежание и предыдущее кесарево сечение. Клиницисты, интерпретирующие изображения, знали о высоком риске априори. Однако многие из аномалий, связанных со спектром приросшей плаценты, обычны для нормальной плаценты при беременностях без спектра приросшей плаценты.Недавнее исследование с участием большого числа женщин с предлежанием плаценты без спектра приращения плаценты показало значительно более низкую чувствительность и специфичность 9. Хотя ультразвуковое исследование важно, отсутствие результатов ультразвукового исследования не исключает диагноза спектра приращения плаценты; Таким образом, клинические факторы риска остаются столь же важными, как и предикторы спектра приращения плаценты по данным ультразвукового исследования. Таблица 1. Это особенно верно в регионах, где опыт ультразвукового исследования в выявлении особенностей спектра приращения плаценты может быть ограничен.

    Во-вторых, между наблюдателями наблюдаются значительные различия в интерпретации результатов ультразвукового исследования спектра приросшей плаценты. Шесть экспертов, не знающих о клиническом статусе, существенно различались в своих прогнозах спектра приросшей плаценты на основе результатов ультразвукового исследования с общим каппа 0,47 (± 0,12), что отражает умеренное согласие 31. Чувствительность варьировалась от 53,4% до 74,4%, а специфичность от 70,8% до 94,8% 31. Эти данные иллюстрируют необходимость стандартизации определений ультразвуковых аномалий, связанных со спектром приросшей плаценты.Группа европейских экспертов опубликовала стандартизированное описание ультразвуковых характеристик спектра приращения плаценты 32, а международная группа разработала форму для стандартизированной отчетности по результатам ультразвукового исследования спектра приращения плаценты 33. Однако эти рекомендации еще не получили широкого распространения в Соединенные Штаты.

    Наконец, рекомендуется по возможности направлять женщин с клиническими факторами риска для спектра приросшей плаценты в центры, обладающие опытом и знаниями в области визуализации и диагностики состояния.Примечательно, что имеющиеся данные получены из центров, обладающих значительным опытом работы с этим заболеванием, и результаты не могут быть распространены на учреждения без опыта управления спектром приращения плаценты. Кроме того, учитывая заявленную точность ультразвукового исследования для диагностики спектра приросшей плаценты, высокая частота недиагностированного спектра приросшей плаценты предполагает, что направление к специалистам может увеличить частоту антенатальной диагностики 34. Однако нет данных, которые сравнивали бы диагностическую точность опытные врачи по сравнению с неопытными.

    Беременность после кесарева сечения, хотя и редко, может быть диагностирована в первом триместре и при отсутствии лечения тесно связана с последующим спектром приращения плаценты 35 36. Это происходит, когда гестационный мешок внедряется в окно матки на месте рубца после кесарева сечения. Риск спектра приращения плаценты приближается к 100%, если беременность продолжается 35 36. Другие признаки спектра приросшей плаценты в первом триместре, видимые на УЗИ, включают гестационный мешок, расположенный в нижнем сегменте матки, и наличие множественных сосудистых пространств неправильной формы. в пределах плацентарного ложа 28 29.

    Магнитно-резонансная томография (МРТ) - еще один важный инструмент, используемый для антенатальной диагностики спектра приросшей плаценты. Особенности магнитно-резонансной томографии, связанные со спектром приросшей плаценты, включают темные внутриплацентарные полосы на Т2-взвешенном изображении, аномальное выпячивание плаценты или матки, нарушение зоны между маткой и плацентой, а также аномальные или дезорганизованные кровеносные сосуды плаценты 30. Точность определения МРТ для прогнозирования спектра приросшей плаценты достаточно хороша, с систематическим обзором, сообщающим о чувствительности 75–100% и специфичности 65–100% 30.В сумме общая чувствительность МРТ составила 94,4% (95% ДИ, 86,0–97,9), а специфичность - 84,0% (95% ДИ, 76,0–89,8), что сопоставимо с УЗИ 30. Эти данные следует интерпретировать с учетом осторожность, потому что исследования МРТ даже более подвержены систематической ошибке отбора, чем исследования УЗИ, потому что обычно только пациенты с неопределенным ультразвуковым исследованием или с очень высоким риском спектра приращения плаценты проходят МРТ.

    Неясно, улучшает ли МРТ диагностику спектра приросшей плаценты по сравнению с результатами ультразвукового исследования 28 30.Магнитно-резонансная томография может быть полезна для диагностики сложных случаев, таких как заднее предлежание плаценты, и для оценки глубины инвазии при подозрении на перкрету 30 37 38. Однако доказательства очевидной ценности отсутствуют, и у МРТ есть недостатки, заслуживающие рассмотрения. Магнитно-резонансная томография дороже, чем УЗИ, и менее доступна; опыт, необходимый для интерпретации этих исследований, в настоящее время ограничен. Кроме того, недавнее исследование 78 женщин с подозрением на спектр приросшей плаценты показало, что МРТ подтвердила неверный диагноз или неверно изменила диагноз на основании ультразвукового исследования в 38% случаев 39.Соответственно, МРТ не является предпочтительным рекомендуемым методом для первоначальной оценки возможного спектра приросшего плаценты 40.

    Оптимальные сроки и количество ультразвуковых исследований при подозрении на спектр приросшего плаценты неясны. Хотя многие клиницисты проводят ежемесячные ультразвуковые обследования, не было доказано, что такой протокол улучшает исходы у матери или новорожденного. Раннее ультразвуковое обследование пациентов из группы риска важно учитывать, чтобы обеспечить точное датирование и раннюю диагностику.Разумным подходом является выполнение ультразвуковых исследований примерно на 18–20, 28–30 и 32–34 неделях беременности у бессимптомных пациентов. Это позволяет оценить разрешение предлежания, расположение плаценты для оптимизации времени родов и возможное вторжение в мочевой пузырь. Существует некоторая корреляция с длиной шейки матки и риском преждевременных родов с предлежанием (менее вероятно при более длинной шейке матки) 41 42 43, но длина шейки матки не была широко оценена в спектре приросшей плаценты. Одно небольшое исследование не отметило увеличения риска преждевременных родов с короткой шейкой матки и приращением 44.Предлежание плаценты не является противопоказанием для трансвагинального ультразвукового исследования, и ультразвуковое исследование может предоставить важную информацию о спектре и предлежании плаценты в дополнение к длине шейки матки 35.

    В идеале, женщины с подозрением на спектр приросшей плаценты, диагностированным в антенатальном периоде на основании изображений или клинических данных. Сообразительность должна предоставляться в центрах уровня III или IV, обладающих значительным опытом, когда это возможно, для улучшения результатов. Вставка 1. Предлагаемые показания для направления перед родами в Центры передового опыта в области плаценты с расширением спектра перечислены в соответствующей публикации и содержат рекомендации 45.Ресурсы, доступные в центрах с опытом и знаниями по уходу за женщинами с спектром приращения плаценты, могут улучшить результаты 45. Направление к специалистам вскоре после подозрения на спектр приросшей плаценты может облегчить консультирование и планирование, а также может повысить эмоциональный комфорт пациента при обращении к специалисту и врачам. В большинстве случаев спектр приросшей плаценты может лечиться совместно местными врачами после консультации с учреждением по уходу III или IV уровня, что позволяет свести к минимуму поездки и время вдали от семьи.

    Актуальные соображения для оптимизации случая в запланированном спектре приращения плаценты

    Предоперационная

    • Максимизация предоперационных значений гемоглобина

    • Проверка конкретных сроков запланированных родов

    • соответствующих возможностей)

    • Подтверждение проведения необходимых предоперационных консультаций

    • Учет потребностей пациента и его семьи с учетом временного переезда в центр передового опыта в области приращения плаценты

    Интраоперационный

    • Подтверждение наличия соответствующего хирургического опыта задействованы или доступны, или и то, и другое

    • Интраоперационная доступность ресурсов для оптимизации каждого случая

      • например, Cell-saver, интраоперационное тестирование в пункте оказания помощи, адекватные хирургические подносы и т. д. необходимое урологическое оборудование

    • Проверка доступности сопутствующих услуг по мере необходимости (например, интервенционная радиология)

    • Координация банка крови с графиком или сроками лечения


    Ведение

    антенатальная диагностика плаценты спектр accreta имеет решающее значение, потому что он дает возможность оптимизировать управление и результаты.Оптимальное ведение включает стандартизированный подход с использованием комплексной многопрофильной бригады по уходу, привыкшей к ведению спектра приращения плаценты 27 46. Такой подход чаще всего включает в себя наличие определенной группы для раннего сотрудничества. Эта команда, вероятно, будет включать, но не ограничивается, опытных акушеров и узких специалистов по медицине матери и плода, тазовых хирургов с продвинутым опытом (часто, но не исключительно, онкологов-гинекологов или хирургов женского таза и реконструктивных хирургов), урологов, интервенционных радиологов, акушеров-гинекологов. анестезиологи, реаниматологи, хирурги общего профиля, хирурги-травматологи и неонатологи.Кроме того, должна существовать налаженная инфраструктура и сильное руководство медсестер, привыкшее управлять послеродовыми кровотечениями высокого уровня, а доступ к банку крови, способному использовать протоколы массового переливания крови, должен помочь в принятии решений о месте доставки.

    Роды в родильных домах с большим опытом, в которых есть такая команда скоординированного ухода и возможность получить дополнительные знания и ресурсы в случае тяжелого кровотечения, по-видимому, улучшают результаты 25 46 47.Опять же, это становится наиболее актуальным для женщин, у которых антенатальный диагноз очевиден и применяется модель уровней материнской помощи 3. Подобно неонатальным уровням помощи 3, региональная координация помощи тем женщинам с самым высоким риском тяжелой заболеваемости или смертности потенциал для улучшения результатов. Когда это возможно, признание необходимости в таком уходе, скоординированном дородовом переходе или совместном ведении ребенка до родов, в сочетании с родоразрешением в крупных региональных родильных домах, обещает свести к минимуму неблагоприятные исходы 3.Возможно, ни одно заболевание не соответствует этой концептуальной схеме больше, чем спектр приросшей плаценты, диагностированный в антенатальном периоде 46. Конечно, стабилизация и перенос во время родов с недавно выявленным приращением также является потенциальной стратегией в отдельных случаях (стабильность гемодинамики матери и местные учреждения не имеют опыта для лечения возможные осложнения). Стоит отметить, что даже в самых оптимальных условиях наблюдается значительная материнская заболеваемость, а иногда и смертность. Ведение «ожидаемого» и «неожиданного» спектра приращения плаценты более подробно обсуждается в следующих разделах.

    «Ожидаемый» или антенатально диагностированный спектр приросшей плаценты

    Диагноз, сделанный в ожидаемый период

    Когда диагноз приросшего плаценты ставится в предшествующий период, важно включить консультирование о возможности прерывания беременности по показаниям матери учитывая значительные риски материнской заболеваемости и смертности 48. Однако в настоящее время нет данных, подтверждающих масштабы снижения риска, если таковые имеются. Кроме того, прерывание беременности при подозрении на спектр приросшей плаценты также сопряжено с риском, и все сложности консультирования должны выполняться медработниками, имеющими опыт выполнения этих процедур.Читателям рекомендуется ознакомиться с Практическим бюллетенем ACOG № 135, Аборт во втором триместре, для получения дополнительной информации о медицинских и хирургических соображениях, если требуется прерывание.

    Предоперационные соображения и ведение

    Несмотря на увеличение данных наблюдений в отношении спектра приращения плаценты, имеется мало данных рандомизированных клинических испытаний, которые могли бы помочь в ведении лечения. Большая часть информации получена из когортных исследований, ретроспективных серий случаев и мнений экспертов.Тем не менее, есть некоторые общепринятые стратегии. Соответствующие соображения на этапе предоперационного планирования были предложены и, вероятно, имеют значение для целей координации и оптимизации. Вставка 1.

    При принятии решений о сроках родов необходимо уравновесить риски и преимущества для матери и плода или новорожденного. Похоже, что выполнение кесарева сечения с последующим немедленным кесаревым сечением гистерэктомии до начала родов улучшает исходы для матери, но оптимальные сроки остаются неясными 46.Анализ решений показывает, что 34 недели беременности являются оптимальными, учитывая способность большинства крупных центров справляться с неонатальными осложнениями на этом сроке беременности и повышенный риск кровотечения после 36 недель 26 49 50 51. Хотя индивидуальные факторы имеют значение, окно в 34 0/7–35 6/7 недель беременности предлагается в качестве предпочтительного гестационного возраста для планового кесарева сечения или гистерэктомии при отсутствии смягчающих обстоятельств у стабильной пациентки 52. В этом гестационном возрасте нет необходимости в амниоцентезе, поскольку данные о легочной зрелости не меняют клиническую картину. рекомендации по доставке.Более ранние роды могут потребоваться в случаях стойкого кровотечения, преэклампсии, родов, разрыва плодных оболочек, компрометации плода или развития сопутствующих заболеваний у матери. Ожидание после срока беременности более 36 0/7 недель не рекомендуется, поскольку примерно половине женщин со спектром приращения плаценты сроком более 36 недель требуются срочные роды из-за кровотечения. Использование антенатальных кортикостероидов для созревания легких уместно у женщин с дородовым диагнозом врастания и ожидаемыми родами до 37 0/7 недель гестации и соответствует текущим рекомендациям, основанным на гестационном возрасте 53.

    Как указывалось ранее, по возможности рекомендуется проводить плановые роды в центре, имеющем такое состояние. В идеале предоперационная координация с анестезиологами, специалистами по охране здоровья матери и плода, неонатологами и опытными тазовыми хирургами (очень часто онкологическими гинекологами или хирургами женского таза и реконструктивными хирургами) может помочь в надлежащей подготовке и позволить женщине задавать вопросы и получать консультации о высокой вероятности необходимость кесарева сечения или гистерэктомии и возможные осложнения, обсудите планирование анестезии и подготовьтесь к родам.Использование последовательной многопрофильной бригады улучшает исходы для матерей и может стимулировать внутреннее постоянное улучшение качества по мере накопления опыта той же самой группой 27 54.

    Уведомление и сотрудничество с банком крови рекомендуется в сочетании с планированием родов и хирургическим вмешательством, учитывая частые случаи необходимость переливания большого объема крови. Это особенно актуально в случаях, когда сопоставление затруднено. Оценки периоперационной кровопотери при приросшей плаценте сильно различаются 1 55 56.Анемию во время беременности следует оценивать и лечить соответственно на основании конкретного диагноза. Оптимизация значений гемоглобина во время беременности имеет неявный смысл. Когда отмечается дефицит железа, могут быть приложены все усилия, включая пероральную замену, внутривенные инфузии и, при показаниях, использование средств, стимулирующих эритропоэтин. Стратегии заблаговременного аутологичного донорства крови и серийной гемодилюции используются нечасто и обычно не рекомендуются.

    Постельный режим (или снижение активности) или тазовый отдых, или и то, и другое, имеет недоказанную пользу во всех условиях, включая спектр приращения плаценты, хотя в прошлом это часто рекомендовалось, особенно при кровотечении.Без имеющихся данных для практического руководства клиницисты должны индивидуализировать решение об изменении физической активности или рекомендовать тазовый отдых женщинам с спектром приращения плаценты. Дородовое кровотечение, преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек (также называемый преждевременным разрывом плодных оболочек) связаны с незапланированными родами, а также с материнской и неонатальной заболеваемостью 9 26 57. Женщинам с этими осложнениями, скорее всего, будет лучше госпитализация.

    Кроме того, женщины с предлежанием и одним эпизодом кровотечения могут подвергаться повышенному риску последующего кровотечения 58 59.На решение о госпитализации также могут повлиять такие факторы, как удаленность от больницы или справочного центра и другие соображения логистики. Решения о госпитализации и деятельности должны основываться на индивидуальных предпочтениях каждого пациента.

    Ценность предоперационной установки мочеточникового стента в случаях с отмеченным поражением мочевого пузыря неясна и остается на индивидуальной оценке 24. В случаях с подозрением на урологическое поражение рекомендуется сотрудничество с хирургом-урологом или гинекологом-онкологом.Роль предоперационной установки катетеров или баллонов в тазовые артерии для возможной интервенционной радиологической окклюзии также спорна 60 61 62. Сообщалось, что окклюзия подвздошной артерии снижает кровопотерю примерно в 63 64, но не во всех сериях случаев 60 65. Небольшая рандомизированная контролируемая испытание также не показало положительных результатов 66. Поскольку могут возникнуть серьезные осложнения, такие как повреждение артерий, окклюзия и инфекция 67, рутинное использование не рекомендуется.

    Интраоперационные соображения и ведение

    Предоперационное консультирование должно включать обзор запланированных и возможных альтернативных хирургических стратегий и осложнений.Наиболее общепринятым подходом к спектру приросшей плаценты является кесарево сечение гистерэктомии с оставлением плаценты на месте после рождения плода (попытки удаления плаценты связаны со значительным риском кровотечения). Многие стандартные рутинные оперативные процедуры, включая использование стандартной периоперационной антибиотикопрофилактики, остаются применимыми 68. Многие клиницисты быстро закрывают разрез матки, а затем проводят гистерэктомию после проверки того, что плацента не родится самопроизвольно.Попытки принудительного удаления плаценты часто приводят к обильному кровотечению и настоятельно не рекомендуются 24 26. Если антенатальный диагноз спектра приросшей плаценты неясен или предоперационный диагноз неясен, период интраоперационного наблюдения для спонтанного отделения плаценты матки целесообразен до тех пор, пока препараты для удаления матки. Были использованы альтернативные консервативные подходы, направленные на сохранение фертильности, которые обсуждаются в следующих разделах.

    Пациентам часто лучше всего помещать их в положение для дорсальной литотомии, чтобы обеспечить импровизированный доступ к влагалищу и мочевому пузырю, а также оптимальную хирургическую визуализацию таза.Из-за отсутствия сравнительных данных выбор кожного разреза остается на усмотрение оператора, хотя многие используют вертикальные разрезы для лучшего доступа и визуализации. Разумными альтернативами являются широкие поперечные разрезы, такие как разрез Мейларда или Чернея. Осмотр матки после входа в брюшину настоятельно рекомендуется для определения уровня инвазии плаценты и конкретного местоположения плаценты, что позволяет оптимизировать доступ к разрезу матки для родоразрешения и вероятной гистерэктомии.По возможности, разрез в матке должен избегать попадания плаценты, что иногда требует нетрадиционного разреза. Аналогичным образом, цистоскопия иногда необходима для определения анатомии, если при прямой визуализации подозревается поражение мочевого пузыря.

    В большинстве случаев, когда необходима гистерэктомия, требуется полная гистерэктомия, потому что нижний сегмент матки или цервикальное кровотечение часто исключают супрацервикальную гистерэктомию. рекомендуется начинать.Тщательное рассечение забрюшинного пространства с вниманием к деваскуляризации тела матки в непосредственной близости от плаценты часто требуется, учитывая чрезмерную васкуляризацию и рыхлость пораженных тканей. Дальнейшие технические особенности выходят за рамки этого документа. Эти процедуры предпочтительно выполнять в центрах уровня III или IV, обладающих значительными знаниями в области спектра приращения плаценты.

    В таких случаях критически важен тщательный мониторинг состояния объема, диуреза, продолжающейся кровопотери и общей гемодинамики.Рекомендуется частый и постоянный диалог между хирургическим, анестезиологическим и интраоперационным медперсоналом, чтобы обеспечить постоянное информирование всех о текущем состоянии, продолжающейся кровопотере и ожиданиях относительно будущей кровопотери. Также настоятельно рекомендуется использовать контрольные списки кровотечений, учитывая их способность гарантировать, что все варианты рассмотрены, и никакие детали не будут упущены из-за сосредоточенности на хирургических вмешательствах. Постоянное внимание к кровопотере, гемоглобину, электролитам, газам крови и параметрам свертывания крови является ключевым моментом и может информировать почти в реальном времени об объективных потребностях в замене.Контролируемых исследований наилучших соотношений для замены продуктов крови в акушерстве не проводилось. Однако данные из других хирургических дисциплин подтверждают использование стратегии упакованных эритроцитов: свежезамороженной плазмы: тромбоцитов от 1: 1: 1 до 1: 2: 4 Таблица 2 69 70. Использование аутологичной технологии сохранения клеток является вариант, особенно сейчас, учитывая, что теоретические опасения относительно безопасности и рисков, связанных с фетальной кровью и другим мусором, были уменьшены с помощью современных технологий фильтрации 71 72 73.

    Антифибринолитическая терапия - еще одна дополнительная терапия, которая может быть полезна в спектре срастания плаценты, особенно в условиях кровоизлияния.Транексамовая кислота подавляет деградацию фибрина и снижает кровотечение и смертность у неакушерских пациентов. Недавнее крупное, многоцентровое, международное рандомизированное клиническое исследование 74 показало снижение материнской смертности из-за кровотечения в случаях послеродового кровотечения, подвергшегося лечению транексамовой кислотой 74. Эти результаты, а также отсутствие увеличения побочных эффектов, связанных с применением применения транексамовой кислоты у беременных и женщин в послеродовом периоде, некоторые авторитетные специалисты рекомендовали использовать транексамовую кислоту в случае послеродового кровотечения 75 76.Доза должна составлять 1 г внутривенно в течение 3 часов после рождения. Вторую дозу можно ввести через 0,5–23,5 часа, если кровотечение не проходит 75.

    Профилактическое введение транексамовой кислоты во время родов после пережатия пуповины может снизить риск кровотечения с приросшей плацентой. Недавний метаанализ показал уменьшение кровотечений при профилактическом введении транексамовой кислоты во время кесарева сечения 77. Однако многие исследования имели ошибочный дизайн или небольшое количество пациентов, и были отмечены редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как почечный корковый некроз сообщили о послеродовом применении 78.Примечательно, что женщины с этим осложнением получали значительно более высокие дозы, чем рекомендованные в настоящее время 75 78. Тем не менее, профилактическое использование в настоящее время не рекомендуется при рутинных родах кесарева сечения, и продолжаются крупные исследования. Профилактическое применение при нарастании плаценты не изучено.

    Несколько других факторов свертывания крови могут помочь в случаях рефрактерного кровотечения. В прошлом целью терапии фибриногеном было достижение уровней 100 мг / дл или выше, но это могло быть слишком низким во время беременности.Уровни менее 200 мг / дл связаны с тяжелым послеродовым кровотечением 79. Хотя криопреципитат можно использовать для увеличения фибриногена, концентраты фибриногена могут быть предпочтительнее для снижения риска передачи вирусных патогенов. Эффективность переливания фибриногена при акушерском кровотечении или прирастании плаценты неизвестна. Рекомбинантный активированный фактор VIIa использовался при лечении тяжелых и устойчивых послеродовых кровотечений. Минусами являются риск тромбоза и значительная стоимость.В двух больших сериях случаев, в которых участвовали некоторые пациенты с приросшей плацентой, были отмечены положительные ответы в 76–86% случаев. Тем не менее, было шесть тромбозов менее чем у 200 пациентов 33 80. Таким образом, использование в спектре приращения плаценты должно быть ограничено кровотечением после гистерэктомии с неудавшейся стандартной терапией.

    Гипофибриногенемия является наиболее прогностическим биомаркером тяжелого послеродового кровотечения 79. В дополнение к стандартной оценке уровней фибриногена, гипофибриногенемию можно оценить с помощью функциональных анализов с использованием тестов вязкоупругой коагуляции, таких как тромбоэластография или ротационная тромбоэластометрия.Результаты этих тестов можно получить быстро, а выявление гипофибриногенемии с помощью ротационной тромбоэластометрии позволяет прогнозировать тяжесть послеродового кровотечения 81. В систематическом обзоре также отмечалось, что использование этих тестов снижает кровотечение и переливание крови, но не снижает заболеваемость или смертность при неакушерских кровотечениях 82. Польза ротационной тромбоэластометрии, особенно в спектре приросшей плаценты, неясна, но недавно было показано, что она снижает смертность в хирургии травм и других хирургических областях.

    В случае неконтролируемого тазового кровотечения следует рассмотреть несколько процедурных стратегий. Перевязка подъязычной артерии может уменьшить кровопотерю, но ее эффективность не доказана, и она может быть неэффективной из-за коллатерального кровообращения. Кроме того, перевязка гипогастральной артерии может быть сложной и трудоемкой, хотя ее легко могут выполнить опытные хирурги. Использование интервенционной радиологии для эмболии гипогастральных артерий в случаях стойкого или неконтролируемого кровотечения может быть полезным.Интервенционная радиология особенно полезна, когда нет единственного источника кровотечения, который можно определить во время операции. Однако у нестабильных пациентов может быть сложно выполнять безопасные операции, а оборудование и знания доступны не во всех центрах. Другие методы лечения тяжелого и трудноизлечимого тазового кровотечения включают тампонирование тазовым давлением и компрессию или пережатие аорты. Тампон таза, хотя и не является стандартным лечением, может быть очень эффективным для стабилизации состояния пациента и замены продукта при остром неконтролируемом кровотечении.Упаковку можно оставить на 24 часа (с открытым животом и вентиляционной поддержкой) для оптимизации свертывания крови и гемостаза. Пережатие аорты, вероятно, лучше всего оставить для опытных хирургических консультантов или героических мер, учитывая потенциальный риск сосудистых осложнений при таком подходе.

    Несколько других факторов следует учитывать при определении спектра кровоизлияния и приросшей плаценты. Пациентов следует держать в тепле, потому что многие факторы свертывания крови плохо работают, если температура тела ниже 36 ° C.Также следует избегать ацидоза. Если кровопотеря чрезмерна, часто определяемая как предполагаемая кровопотеря в 1 500 мл или больше, профилактические антибиотики должны быть повторно дозированы 68. Лабораторные исследования имеют решающее значение для лечения акушерского кровотечения. Исходная оценка в начале кровотечения должна включать количество тромбоцитов, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и уровни фибриногена, которые обычно повышены у беременных. Быстрые и точные результаты могут облегчить управление переливанием, хотя протокол массового переливания не основан на лабораторных исследованиях.Таким образом, желательна разработка протокола, который позволяет быстро получать результаты из централизованной лаборатории или тестирования в пункте оказания медицинской помощи в отделении родовспоможения или в общей операционной.

    Как и в любом случае неконтролируемого кровотечения, следует помнить следующие ключевые концепции: лечить пациента на основе клинических проявлений вначале и не ждать результатов лабораторных исследований, держать пациента в тепле, быстро переливать кровь и при переливании крови в условиях острой кровоизлияния, обязательно переливайте эритроциты, свежезамороженную плазму и тромбоциты в фиксированном соотношении.

    Послеоперационные соображения и ведение

    Учитывая обширное хирургическое вмешательство, пациентам с приросшей плацентой требуется интенсивный мониторинг гемодинамики в раннем послеоперационном периоде. Часто это лучше всего сделать в отделении интенсивной терапии, чтобы обеспечить стабилизацию гемодинамики и геморрагии. Настоятельно рекомендуется тесное и частое общение между операционной бригадой и бригадой немедленного послеоперационного периода. Послеоперационные пациенты с приросшей плацентой подвергаются особому риску продолжающегося абдоминально-тазового кровотечения, перегрузки жидкостью в результате реанимации и других послеоперационных осложнений, учитывая характер операции, степень кровопотери, возможность полиорганного повреждения и необходимость поддерживающих усилий.

    Особенно важно постоянно следить за продолжающимся кровотечением. Акушеры и другие поставщики медицинских услуг должны иметь низкий порог для повторной операции в случае подозрения на продолжающееся кровотечение. Интервенционные радиологические стратегии тазовых сосудов могут быть полезны, но не все случаи поддаются этим менее инвазивным подходам, и их использование следует рассматривать в индивидуальном порядке. Клиническая бдительность в отношении таких осложнений, как почечная недостаточность; отказ печени; инфекционное заболевание; нераспознанное повреждение мочеточника, мочевого пузыря или кишечника; отек легких; и необходима разнообразная внутрисосудистая коагуляция.Наконец, необходимо обратить внимание на небольшую, но реальную возможность синдрома Шихана (также известного как послеродовой некроз гипофиза), учитывая клинический сценарий и возможность гипоперфузии.

    Несмотря на антенатальную диагностику спектра приращения плаценты и тщательное планирование родов, возможно, что у пациента могут развиться неожиданные осложнения, которые могут быть или не быть связаны со спектром приращения плаценты и потребовать внеплановых родов.

    «Неожиданное» и незапланированное интраоперационное распознавание спектра приросшей плаценты

    Иногда спектр приросшей плаценты неожиданно распознается во время кесарева сечения, либо до разреза матки (оптимально), либо после вскрытия матки, рождения плода и попытки удалить плаценту не увенчались успехом.Также возможно поставить диагноз спектра приросшей плаценты после родов через естественные родовые пути. Уровень и возможности ответа будут варьироваться в зависимости от местных ресурсов, времени и других факторов. Однако важно, чтобы все учреждения, осуществляющие роды, рассмотрели возможность случая спектра приросшей плаценты и имели планы по ведению или быстрой стабилизации состояния пациентов в ожидании перевода в учреждение более высокого уровня (в соответствии с установленными институциональными соглашениями) 3.С этими оговорками применимо несколько общих принципов.

    Если на основании внешнего вида матки подозревается спектр приросшей плаценты и нет смягчающих обстоятельств, требующих немедленных родов, наблюдение следует временно приостановить до получения оптимальной хирургической экспертизы. Кроме того, следует предупредить команду анестезиологов и уделить внимание общей анестезии, обеспечить дополнительный внутривенный доступ, заказать продукты крови и предупредить персонал интенсивной терапии.Если возможно, технологии спасения клеток должны быть внесены в операционную. Терпение со стороны основной оперативной группы является ключевым моментом, и они не должны действовать до тех пор, пока обстоятельства не будут оптимизированы. Если мобилизация такой бригады невозможна, целесообразно рассмотреть возможность стабилизации и переноса, предполагая стабильность матери и плода.

    Многие из тех же принципов применимы, когда спектр приросшей плаценты случайно обнаружен при уже открытой матке сразу после родов.После того, как диагноз спектра приросшей плаценты установлен и становится ясно, что удаление плаценты не будет происходить с помощью обычных маневров, следует рассмотреть возможность быстрого закрытия матки и проведения гистерэктомии как можно более осмотрительно. Мобилизация необходимых ресурсов должна происходить одновременно с продолжающейся гистерэктомией совместно с медперсоналом операционной и анестезиологической бригадой. Если после рождения плода состояние пациента стабильно и центр не может выполнить гистерэктомию в оптимальных условиях, следует рассмотреть возможность перевода.Следует рассмотреть возможность проведения временных маневров, тампонирования живота, инфузии транексамовой кислоты и переливания местными продуктами.


    Консервация матки и выжидательная тактика

    Консервация матки , называемое здесь консервативным лечением, обычно определяется как удаление плаценты или маточно-плацентарной ткани без удаления матки. Будущее управление определяется как выход из плаценты частично или полностью на месте.Поскольку спектр приросшей плаценты потенциально опасен для жизни, гистерэктомия является типичным лечением. Консервативный или выжидательный подходы следует рассматривать редко и индивидуально. Основные осложнения лечения приращения плаценты - потеря будущей фертильности, кровотечение и травма других органов малого таза. Чтобы уменьшить эти осложнения, некоторые рекомендуют консервативное или выжидательное лечение у пациентов со спектром приросшей плаценты 83 84.

    Как определено ранее, консервативное лечение - это удаление плаценты или маточно-плацентарной ткани без удаления матки.У пациентов с фокальным прилеганием плаценты удаление плаценты путем ручного или хирургического удаления с последующим восстановлением образовавшегося дефекта в некоторых случаях было связано с сохранением матки 83. Хотя рандомизированные исследования, сравнивающие гистерэктомию с этим подходом, недоступны, это Очевидно, что при таком подходе кровопотеря значительно меньше у пациента с небольшим дефектом. У пациентов со слишком большим дефектом для последующего исправления есть данные, которые предполагают, что блочное удаление всего маточно-плацентарного дефекта с последующим закрытием матки приводит к снижению кровопотери и поддерживает потенциальную фертильность 85.В качестве альтернативы, в недавнем отчете, только удаление плаценты с последующим введением баллона Бакри было успешным в предотвращении гистерэктомии у 84% (16/19) пациентов со спектром приросшей плаценты 86. Примечательно, что эти консервативные подходы были описаны только в небольшое количество случаев, и неясно, все ли включенные пациенты действительно имели спектр приросшей плаценты. Соответственно, эффективность остается неопределенной.

    У пациентов с более обширным спектром приросшей плаценты выжидательная тактика считается исследовательским подходом.При выжидательной тактике пуповину перевязывают рядом с плацентой, и всю плаценту оставляют на месте, или только спонтанно отделяющуюся плаценту удаляют перед закрытием матки. При оценке выжидательной тактики данные ограничены сериями случаев. В самой большой серии 22% (36/167) пациентов потребовалась гистерэктомия после попытки выжидательной тактики, тогда как 78% (131/167) не нуждались в гистерэктомии 87. Эти данные согласуются с другими меньшими сериями случаев, когда требовалась гистерэктомия. у 42% (14/33) и 94% (17/18) пациентов 88 89.В более крупной серии пациентов с успешным выжидательным такированием среднее время инволюции плаценты составляло 13,5 недель. Из 36 пациентов, которым потребовалась гистерэктомия, у 18 были первичные неудачи, произошедшие в течение 24 часов после первичного кесарева сечения, и у 18 были отсроченные неудачи, произошедшие более чем через 24 часа после родов 87. Все ранние неудачи и большинство вторичных неудач были вторичными по отношению к увеличению кровотечения. . Помимо кровотечений, инфекция или фебрильная заболеваемость были обычным явлением и встречались у 28% (47/167) пациентов, но были показанием к гистерэктомии только у 14% (5/36) пациентов, у которых выжидательная тактика не была успешной. Тяжелая заболеваемость , определяемый как сепсис, септический шок, перитонит, некроз матки, свищ, повреждение соседних органов, острый отек легких, острая почечная недостаточность, тромбофлебит глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, или смерть наступила у 6% (10/167) пациентов с 70% (7/10) этих тяжелых исходов приходятся на группу отсроченной гистерэктомии. Материнский сепсис возник у 70% (7/10) пациентов с тяжелой заболеваемостью 87.

    Степень успеха с выжидательная тактика , определяемый как выход из плаценты in situ, спектр приросшей плаценты, по-видимому, коррелирует со степенью аномалии прикрепления плаценты.В серии случаев, описанных ранее, частота неудач выжидательной тактики составила 44% (8/18) у пациентов с перкретой по сравнению с 7% (10/149) у пациентов с другими менее обширными дефектами 87. Кроме того, тяжелые неблагоприятные исходы Частота осложнений также увеличилась до 17% (3/18) в группе с перкретой плаценты по сравнению с 5% (7/149) в группе без перкрета. Этот результат согласуется с небольшой серией случаев и систематическим обзором, в котором сообщается, что 44% (25/57) пациентов с перкретой в конечном итоге потребовалась гистерэктомия, хотя основная заболеваемость была выше и возникла в 42% (24/47) 90.Хотя эти результаты с выжидательной тактикой являются многообещающими, неясно, действительно ли у этих женщин был спектр приросшей плаценты, поскольку успешные случаи не имели гистологического подтверждения; в целом, серия случаев выжидательной тактики включала гораздо меньше женщин с традиционными факторами риска, такими как предлежание и предшествующее кесарево сечение, чем случаев, зарегистрированных с использованием плановой кесаревой гистерэктомии 90. Таким образом, вероятность благоприятных исходов может быть переоценена.

    Взяв вместе эти ограниченные опубликованные данные и принятый подход к гистерэктомии для лечения спектра приращения плаценты, консервативное ведение или выжидательную тактику следует рассматривать только в тщательно отобранных случаях спектра приращения плаценты после подробных консультаций о рисках, неопределенных преимуществах и эффективности и должны считаться следственными.

    Дополнения к консервативному и выжидательному лечению

    Помимо оставления плаценты in situ, исследователи использовали дополнительные меры для уменьшения кровопотери, ускорения реабсорбции плаценты или того и другого. Методы включали деваскуляризацию матки с размещением баллона маточной артерии, эмболизацией или лигированием и введением метотрексата после родов 87 88 89.

    Использование метотрексата в выжидательной тактике приращения плаценты поддерживается некоторыми авторами, которые утверждают, что это ускорит инволюцию и резорбцию плаценты 91 .Биологическая правдоподобность этой предпосылки может быть поставлена ​​под сомнение, поскольку метотрексат нацелен на быстро делящиеся клетки, а деление плацентарных клеток в третьем триместре ограничено. Кроме того, метотрексат потенциально может вызывать гематологическую и нефрологическую токсичность у матери и противопоказан при грудном вскармливании из-за неонатальной заболеваемости 83 87. В большой серии случаев выжидательной терапии спектра приращения плаценты была одна смерть матери, которая была приписана тяжелой токсичности метотрексата. и последующий септический шок 87.Учитывая недоказанную пользу и возможный вред, метотрексат для ускорения резорбции плаценты не рекомендуется. 83.

    Для пациентов с выжидательной тактикой плацентарной ткани со значительным кровотечением или без него в качестве дополнительного лечения была предложена гистероскопическая резекция остатков плаценты. В самой большой серии, в которой были обозначены конкретные исходы, 12 женщинам со стойкой тканью плаценты была выполнена гистероскопическая резекция, и только одной из них потребовалась последующая гистерэктомия 92.Половине женщин потребовалось более одной процедуры, а одной трети - более двух процедур. Из 11 успешных случаев у девяти женщин возобновилась нормальная менструация. Фокусированное ультразвуковое исследование высокой интенсивности также использовалось в сочетании с гистероскопической резекцией. Процедура была признана успешной у всех 25 пациенток, но 9 потребовалось более одной гистероскопической резекции 93. У двух пациенток во время резекции были перфорации матки, что было связано с истончением стенки матки при высокоинтенсивном фокусированном ультразвуковом исследовании; у одного был геморрагический шок, и ему потребовалось экстренное восстановление матки.Учитывая эти ограниченные данные, частоту нежелательных явлений и долю пациентов, которым потребовалась повторная процедура, рутинная гистероскопическая резекция с предшествующей высокоинтенсивной фокусированной ультрасонографией или без нее не рекомендуется.

    Отсроченная интервальная гистерэктомия

    Отсроченная интервальная гистерэктомия является производным от выжидательного подхода к спектру срастания плаценты, за исключением того, что будущая фертильность не рассматривается, а минимизация кровопотери и повреждения тканей являются первоочередными задачами.Пациенты с percreta плаценты являются оптимальными кандидатами для этой процедуры, потому что у них повышенный риск кровопотери и повреждения тканей, если гистерэктомия выполняется во время кесарева сечения 94. В самой большой серии на сегодняшний день 13 женщин с подозрением на percreta плаценты перенесли отсроченную гистерэктомию. в среднем 41 день после планового кесарева сечения 95. Общая кровопотеря при первичном кесаревом сечении составила 900 мл и 700 мл при отсроченной гистерэктомии, что ниже медианы 3500 мл кровопотери при первичном удалении в крупнейшем обзоре 94 .Кроме того, переливание крови потребовалось 46% (6/13) пациентов, но ни одному из пациентов не потребовалось переливание большого объема, превышающего 4 единицы. Это очень выгодно по сравнению с универсальной скоростью переливания 100% 96 97 и 42% скоростью переливания более 10 единиц, о которых сообщалось 96, когда перкрета удаляется во время первичной операции. Что касается повреждения органа, случайная цистотомия была зарегистрирована у двух пациентов, а повреждение мочеточника - у одного. Ни одному пациенту не потребовалась резекция мочевого пузыря.Кроме того, 23% (3/13) пациентов смогли пройти роботизированную гистерэктомию и избежать повторной лапаротомии. Хотя эти предварительные данные обнадеживают, использование этого метода требует осторожности. Количество зарегистрированных случаев невелико, и они были выполнены в одном академическом медицинском центре. Соответственно, при консультировании следует учитывать значительную неопределенность в отношении эффективности и значительных потенциальных рисков, и этот подход следует считать исследовательским без дополнительных данных.

    Future Fertility

    Ожидаемое лечение спектра приращения плаценты, по-видимому, оказывает минимальное влияние на последующую фертильность, но сопряжено с высоким риском рецидива прироста плаценты.В большой группе женщин, наблюдаемых после выжидательной тактики, 30% (27/91) желали последующей беременности 98. Три женщины пытались забеременеть в течение приблизительно 1 года, и 24 женщины имели 34 беременности. Из 32 продолжающихся беременностей 10 были выкидышами, 1 была внематочной беременностью и 21 родила после 34 недель беременности. Из родов в третьем триместре у 6 из 21 женщины (28,6%) был спектр повторных приращений плаценты. В других исследованиях сообщалось об аналогичных показателях успешной беременности, а также описывалось увеличение частоты рецидивов в спектре приращения плаценты от 13.От 3% до 22,8% 8 99.


    Резюме

    Спектр приросшей плаценты становится все более распространенным явлением и ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью. Знание факторов риска и опыт дородовой визуализации могут помочь в постановке диагноза. Подготовка к родам и послеродовой уход должны включать междисциплинарную команду и консультации в раннем дородовом периоде с учетом уровня материнской помощи. 3. Кесарево сечение гистерэктомии может быть сложной задачей и должно выполняться самыми опытными хирургами.Из-за риска внутриродовых и послеродовых кровотечений у женщин со спектром приросшей плаценты центры ухода за этими пациентами должны иметь возможность быстро мобилизовать продукты крови для переливания. Если спектр приросшей плаценты встречается во время родов без предварительного подозрения или диагноза и нет смягчающих обстоятельств, требующих немедленного родоразрешения, следует предупредить персонал анестезиолога и приостановить рассмотрение дела до тех пор, пока не будет получен оптимальный хирургический опыт.Если в родильном центре нет опыта для выполнения гистерэктомии, а состояние пациента стабильно после родов, пациентку следует перевести в учреждение, которое может оказать необходимую помощь. Принимая во внимание эти ограниченные опубликованные данные и принятый подход к гистерэктомии для лечения спектра приращения плаценты, консервативное ведение или выжидательную тактику следует рассматривать только в тщательно отобранных случаях спектра приращения плаценты после подробного консультирования о рисках, неопределенных преимуществах и эффективности и следует считаться следственным.


    Дополнительная информация

    Американский колледж акушеров и гинекологов обнаружил дополнительные ресурсы по темам, связанным с этим документом, которые могут быть полезны акушерам-гинекологам, другим поставщикам медицинских услуг и пациентам. Вы можете просмотреть эти ресурсы на www.acog.org/More-Info/PlacentaAccreta .

    Эти ресурсы предназначены только для информации и не могут быть исчерпывающими. Обращение к этим ресурсам не означает одобрения Американским колледжем акушеров и гинекологов организации, веб-сайта организации или содержания ресурса.Ресурсы могут быть изменены без предварительного уведомления.

    Способ и аппарат для лечения фиброзных поражений

    ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к новому способу и устройству для лечения фиброзных поражений, в частности к лечению рубцовой ткани, где бы она ни находилась, и к лечению стриктур трубчатых структур, полых органов и т.п.

    1. Предпосылки изобретения

    Созданные в результате болезни, несчастного случая или терапевтического вмешательства, млекопитающие заживают свои раны путем образования рубцовой ткани.Процесс заживления, а именно образование рубца, часто оставляет млекопитающих с ограниченными движениями, сужающимися рубцами на коже, замороженными суставами или ограничением функции органа, например, при стенозе уретры или обструкции выходного отверстия желудка.

    В течение многих лет практикующие врачи и исследователи безуспешно боролись с трудной задачей контроля образования рубцов путем уменьшения образования рубцов или содействия их рассасыванию в своих усилиях по уменьшению ограничений движений, рубцевания, замораживания суставов или ограничения функций органов.Их усилия до этого времени не увенчались успехом в облегчении этих проблем у людей.

    2. Описание предшествующего уровня техники

    За последнюю четверть века было получено много знаний о биохимии образования рубцов. E.E. Пикок-младший и Уолтон Ван Винкль в «Заживлении ран». Компания Sanders, Филадельфия, США, 1976, среди прочих, сообщила о своей работе в этом отношении. Проще говоря, рубец - это тканый белок, состоящий в основном из специальных аминокислотных нитей волокон, называемых коллагеном.Коллаген образуется в специальных раневых клетках (фибробластах), которые экструдируются для созревания во внеклеточном матриксе, где конечная прочность достигается за счет сшивания белковых коллагеновых волокон. Процесс сшивки, который придает рубцу прочность и твердость, облегчается ферментом лизилоксидазой.

    Патент США. В US 4485088, выданном Chvapil, раскрывается, что сшивание можно ингибировать путем изменения нескольких химических путей соединениями, называемыми латирогенами, такими как D-пеницилламин и бета-анинопропионитрил (BAPN).Эти соединения применялись системно, чтобы обеспечить их включение в процесс заживления. К сожалению, их терапевтические и токсические концентрации настолько близки, что они не могут системно переноситься людьми, что исключает их применение для пациентов-людей.

    Терапевтические эффекты ингибирования или модификации сшивания коллагена были продемонстрированы при местном применении Chvapil для лечения рубцов ран. Один из латирогенов, БАПН, проникает через кожу и другие окружающие ткани толщиной в несколько миллиметров.Сообщается, что эффективная доза местного BAPN составляет примерно 1/100 системно эффективной дозы, что снижает важность, но не устраняет проблему безопасности. Chvapil описывает местное применение для ожоговых рубцов, кожи и куриных сухожилий во время или около момента травмы и образования нового рубца. Однако метод Хвапила ограничен местными аппликациями или аппликациями, при которых лафирогены могут вводиться в локализованную область, такую ​​как сустав или сухожилие.

    Аналогичные экспериментальные работы проводились для лечения собак при ожогах пищевода; Дэвис и др. В «Новом подходе к контролю за стенозом пищевода», Ann.Surg., Vol. 176, № 4 (октябрь 1972 г.). Однако при системном введении бета-аминопропионитрилфумарата (BAPN-F) возникли серьезные проблемы токсичности. Более того, во время лечения у субъектов наблюдались серьезные проблемы с приемом пищи.

    Madden et al сообщили в "Experimental Esophageal Lye Burns", Ann. Surc., Vol. 178, No. 3 (сентябрь 1973 г.), что, хотя они считали, что механические шины следует накладывать непрерывно в течение многих месяцев для достижения постоянной коррекции искусственно вызванных ожогов пищевода, бужирование можно проводить только с перерывами.

    ОБЪЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способ лечения фиброзных поражений для уменьшения ограничений движения, рубцевания, замораживания суставов или ограничения функции органов, и все это без проблем с системной переносимостью. .

    Еще одна цель - предоставить новое оборудование для реализации этого метода.

    СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к новому способу контроля образования рубцов таким образом, который сохраняет функции органов за счет сочетания биохимии, фармакологии и физики посредством (1) принудительной резекции или расширения рубцовой области у человека. пациенту для создания новой раны с последующим (2) постоянным местным нанесением латирогенного агента на расширенную рубцовую область и (3) во время заживления новой раны, непрерывно поддерживая расширенную рубцовую область в желаемой конфигурации.

    Изобретение также относится к специальному катетеру для контроля образования рубцов, на который может быть прикреплен выбранный латироген перед введением в обычно трубчатые части тела человека или животного с последующим повторным заживлением при поддержании трубчатой ​​части тела в желаемой конфигурации. .

    КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

    Фиг. 1 показан схематический вид спереди в разрезе трубчатого органа с тяжелым стенозом.

    РИС.2 показано сечение трубчатого органа по линиям и стрелкам II на фиг. 1.

    РИС. 3 показано сечение трубчатого органа по линиям и стрелкам III на фиг. 1.

    РИС. 4 представляет собой схематический вид в разрезе катетера с нанесенным на него латирогенным агентом.

    РИС. 5 представляет собой схематический вид в разрезе баллонного катетера с нанесенным на него латирогенным агентом.

    РИС. 6 представляет собой схематический вид в разрезе катетера, вставленного в трубчатый орган в соответствии с аспектами изобретения.

    РИС. 7 представляет собой схематический вид в разрезе баллонного катетера, вставленного в трубчатый орган в соответствии с аспектами изобретения.

    РИС. 8 показывает схематический вид в разрезе трубчатого органа после лечения в соответствии со способом изобретения.

    ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Хотя для иллюстрации на чертежах была выбрана конкретная форма устройства и способа, и хотя в спецификации будут использоваться конкретные термины для ясности при описании показанного устройства и метода, Объем этого изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения и не предназначен для ограничения ни выбранными чертежами, ни терминами, используемыми в описании или реферате.Например, хотя для удобства на чертежах показано фиброзное поражение полых органов, способ изобретения не предназначен для ограничения такими полыми органами.

    Как показано на фиг. 1, который представляет собой схематическое изображение трубчатого органа 10, часть ткани 12 демонстрирует тяжелый стеноз. Участок, демонстрирующий такой стеноз, обозначен цифрой 14.

    Стенотический участок 14 может быть результатом любого числа естественных или искусственно вызванных явлений.Например, часть 14 могла быть ранее повреждена, например, в результате хирургической операции, тяжелой травмы, травмы и т.п. Стенотическая часть 14 возникла в результате образования рубцовой ткани, которая врастала в центральную часть трубчатого органа 10. Результатом образования такой рубцовой ткани является сильное сужение трубчатого органа 10.

    Сужение трубчатого органа 10 может имеют серьезные последствия в отношении прохождения жидкостей через трубку. Например, в случае, когда трубчатый орган 10 представляет собой уретральный канал, может произойти почти полная блокировка потока.Это, конечно, крайне нежелательно. Такие же серьезные последствия могут иметь место в случаях, когда трубчатый орган 10 представляет собой пищевод, кровеносные сосуды, кишечные проходы, маточные трубы и т.п.

    РИС. 2 на чертежах показана часть трубчатого органа 10, находящаяся в нормальном нестенотическом состоянии. Ткань 12 обычной толщины. С другой стороны, фиг. 3 показан стенозирующий участок 14 трубчатого органа 10, в котором ткань 12 имеет гораздо большую толщину и уменьшает внутренний диаметр трубки.

    Теперь обратимся к фиг. 4 и 5 показаны различные формы катетеров. ИНЖИР. 4 показан простой трубчатый катетер 16. Трубчатый катетер 16 включает полую трубку 18, окруженную латирогенным агентом 20. Точно так же на фиг. 5 показан баллонный катетер 22. Баллонный катетер 22 состоит из центральной трубки 24 и баллона 26. Баллон 26 покрыт латирогенным агентом 20 и окружен им.

    Фиг. 6 схематично показано введение одной формы трубчатого катетера 16 в трубчатый орган 10.Трубчатый катетер 16, как показано, имеет внешний диаметр OD, который больше внутреннего диаметра ID трубчатого органа 10. Трубчатый катетер 16 проходит в трубчатый орган 10 на расстояние, достаточное для зацепления стенозирующей части 14. Трубчатый катетер 16 вставляется в трубчатый орган 10. точка, в которой лафирогенный агент 20 непосредственно и тесно контактирует практически со всей стенозирующей частью 14.

    Фиг. На фиг.7 показан баллонный катетер 22 в надутом состоянии внутри трубчатого органа 10. Баллонный катетер 22 проходит внутрь в трубчатый орган 10 до точки, в которой латирогенный агент 20, который окружает баллон 26, непосредственно и тесно контактирует со стенозирующей частью 14.

    РИС. 8 показан трубчатый орган 10 после удаления трубчатого катетера 16 или баллонного катетера 22. Ткань 12 находится в нормальном состоянии и имеет толщину по всей длине трубчатого органа 10. Стенотическая часть 14 больше не присутствует.

    В соответствии с предпочтительной формой изобретения врач определяет местонахождение стенозирующей части трубчатого органа обычными способами, хорошо известными в данной области. Как только стенозирующая часть идентифицирована и локализована, ее расширяют, резецируют, разрезают или удаляют, чтобы создать свежую открытую рану.Затем на катетер по выбору врача наносят лафирогенный агент, предпочтительно D-пенициллинамин или бета-аминопропионитрил (BAPN), или бета-аминопропионитрилфумарат (BAPN-F), или аминоацетонитрил, например. В зависимости от трубчатого органа, к которому применяется катетер, могут использоваться различные хорошо известные катетеры. В случае, когда выбран баллонный катетер, латирогенный агент (иногда для удобства именуемый далее для удобства как BAPN-F) наносится в виде покрытия на баллонную часть катетера, как показано на фиг.5 рисунков.

    Катетер затем вводят в трубчатый орган обычными способами, хорошо известными в данной области. Баллонный катетер вводят в точку, где BAPN находится в положении, чтобы непосредственно и близко контактировать со стенозирующим участком 14 при расширении баллона. Затем баллон надувают и оставляют на предписанное время лечения.

    Было обнаружено, что латирогенный агент следует наносить на ткань-мишень в дозе от примерно 4,5 мМ до примерно 8.5 мМ для BAPN-F и от около 20 до около 40 мМ для D-пеницилламина. Предпочтительная доза составляет от около 5,0 до около 5,5 мМ для BAPN-F и от около 22 до около 25 мМ для D-пеницилламина.

    В другом предпочтительном варианте изобретения BAPN-F ионно связан со специальным катетером, способным ионно связывать BAPN-F с внешней поверхностью катетера. Это ионное связывание позволяет ввести катетер внутри трубки до стенозирующей части без опасности того, что BAPN-F будет вытерт с катетера до контакта со стенозированной частью.Таким образом, покрытый катетер вводится после того, как стенозирующая часть была расширена или резецирована до такой степени, что разрывает или удаляет существующую рубцовую ткань. Затем BAPN-F напрямую контактирует с тканью новой раны, чтобы смягчить процесс заживления. Полученная сформированная ткань по существу имеет форму и размер внешнего диаметра катетера, сохраняет свое нормальное податливое состояние и проявляет характеристики нормальной неповрежденной ткани.

    В еще одной предпочтительной форме изобретения те же шаги могут быть применены к нетрубчатой ​​ткани.Например, способ по настоящему изобретению можно применять при внешних ожогах, таких как ожоги кожи. Однако важно следовать тем же шагам для достижения превосходных результатов, достигаемых с помощью этого аспекта изобретения. Примеры различных применений способа по настоящему изобретению проиллюстрированы следующим образом:

    ПРИМЕР 1 - ОЖОГОВЫЙ ШРАМ-КОЛЕНО

    Пациент с кожным рубцом полной толщины вокруг локтя, демонстрирует полную контрактуру и не может полностью развести локоть.Это ограничивает использование. Твердый рубец хирургическим путем "высвобождается" под общим наркозом путем разрезания в нескольких местах с кожным трансплантатом или без него. Затем пациенту вводят латироген и накладывают динамическую шину на локоть. Это позволяет защитить локоть и в то же время полностью тренировать сустав ежедневно под наблюдением физиотерапевта или без него.

    Латирогенное желе с 5,0 мМ BAPN-F и / или 20-25 мМ D-пеницилламина или марля, пропитанная BAPN-F] (40 мг / 100 см. 2 марли) непрерывно прикладывают к ране во время ее нанесения. Фаза заживления начинается через 4-8 дней после хирургического лечения и продолжается в течение четырех-шести недель в сочетании с физиотерапией.В конце заживления шина удаляется, лафироген прекращается, и пациент возобновляет полный диапазон движений в локте из-за отсутствия поперечных сшивок вновь образованного коллагена вместо старой рубцовой ткани.

    ПРИМЕР 2 - СТЕНОЗ ФАЛЛОПИЕВОЙ ТРУБЫ-БЕСПЛОДИЕ

    Пациенту с рубцами и закупоркой фаллопиевых труб в результате инфекции сделали разрезы в рубцовой ткани и через одну неделю в фаллопиевую трубу поместили покрытую BAPN изоляцию из силластовой трубки, а затем остается на месте во время фазы заживления.Ограничение постоянно поддерживается в контакте со свежей раной и изменяется два или три раза в течение фазы заживления от четырех до шести недель, поскольку латирогенный агент вымывается с поверхности силиконового покрытия и внедряется в недавно заживающий рубец. Новообразованный шрам принимает форму корочки. Ограничение удаляется, отверстие фаллопиевой трубы сохраняется, и транспорт яйцеклеток и сперматозоидов теперь может проходить через ранее закупоренную фаллопиевую трубу.

    ПРИМЕР 3 - СТРУКТУРА ПИЩЕВОДА

    Молодой подросток, который в детстве проглотил раствор для очистки дренажа, получил щелочной ожог нижней части пищевода и испытывает большие трудности с поддержанием правильного питания.Результат - задержка роста. Шрам, образовавшийся в результате ожога, расширяют под прямым эндоскопическим зрением с помощью расширителя или резецируют хирургическим путем, чтобы создать свежую ткань раны. Трубка с целестином немедленно прикрепляется к новой области раны и постоянно удерживается на месте в течение всего периода заживления. Наружная подкладка пробирки Cellestin состоит из силикона, к которому прикреплена комбинация D-пеницилламина и BAPN-F, который проникает в область заживления. Когда заживление завершится, трубка удаляется, и диаметр пищевода остается нормальным, поскольку диаметр 5.Растворы 0 мМ латирогенов были включены в новый рубец, что позволило ему образоваться вокруг трубки без дальнейшего стеноза.

    ПРИМЕР 4 - УРЕТРА-ПРОСТАТИЧЕСКИЙ РАК

    Пациенту с раком предстательной железы, обнаруженному с помощью сонографии, и кандидату на полную простатэктомию удалили простату и пришили манжету мочевого пузыря к наиболее проксимальной оставшейся части уретры. Эта круговая линия шва часто прогрессирует до тяжелых рубцов, препятствующих полному опорожнению мочевого пузыря.Рубец вырезают под анестезией и прямым резектоскопическим зрением и сразу же накладывают силиконовый катетер, покрытый 5,0 мМ BAPN-F. Катетер остается в постоянном прямом контакте с новой тканью раны во время заживления. BAPN-F вымывается с поверхности катетера, препятствуя затвердеванию заживающего рубца в течение следующих трех недель. Катетер меняют еженедельно для пополнения запаса BAPN-F. После завершения заживления и образования нового рубца вокруг постоянного катетера мочевого пузыря уретры не образуется нового рубца.

    ПРИМЕР 5 - ОЖОГ РУЧНОЙ

    Пациент с хорошо зажившим ожогом на всю толщину кисти имеет серьезные рубцы пальцев и кисти в форме когтя. Старые шрамы удаляются хирургическим путем, чтобы суставы были полностью подвижны. Рука помещается в «динамическую шину». Шина содержит резиновую ленту, фиксирующуюся на жестком каркасе, что позволяет пациенту упражнять пальцы во всем диапазоне движений. Во время фазы заживления и ежедневно желе, содержащее 5 мМ / л латирогенного агента BAPN-F, непрерывно наносится на хирургически «освобожденные» области.Пациент продолжает выполнять упражнения и использовать динамическую шину во время фазы заживления в течение следующих четырех-шести недель. После завершения реэпителизации и заживления вновь образованный рубец, размягчаемый постоянным нанесением BAPN-F, имеет полный диапазон движений без дальнейшего ограничения движений рук. Снимается динамическая шина. Исцеление завершено, и диапазон движений восстановлен.

    ПРИМЕР 6 - ОЖОГОВЫЙ ШРАМ-ШЕЯ

    Пациент с тяжелым ожогом шеи третьей степени полностью зажил, но образовавшийся шрам настолько серьезен, что голову невозможно выпрямить.Кожная оболочка высвобождается хирургическим путем (надрезается) с кожным трансплантатом или без него, в результате чего образуется новая рана. Жесткий пластиковый воротник с мягкой подкладкой накладывается на шею, чтобы удерживать ее в новом желаемом положении. Комбинацию 5,0 мМ BAPN-F и 20-25 D-пенициллинамина желе или марли, пропитанной BAPN-F (40 мг / 100 см 2 марли), непрерывно прикладывают к вновь образованной ткани раны так, чтобы по мере появления нового рубца оставался сформированный, он будет мягким, похожим на пластик и не будет иметь поперечных связей до полного заживления через четыре-шесть недель.По истечении этого времени прием новых лекарств не требуется, воротник снимается, и у пациента восстанавливается полный диапазон движений шеи.

    ПРИМЕР 7 - УРЕТРА-ИНФЕКЦИЯ

    Пациент со стенозом уретры (сужение трубки между мочевым пузырем и концом полового члена), вторичным по отношению к гонококковой инфекции, обнаруживает обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря. Старый рубец в уретре вскрывается прямой хирургической резекцией. Сразу после этого вводится силиконовый катетер мочевого пузыря.Через неделю этот катетер заменяют на катетер с нанесенным на его поверхность латирогенным агентом BAPN-F. Катетер с покрытием постоянно удерживают на месте и меняют каждую неделю в течение примерно шести недель во время фазы заживления. Во время фазы заживления откладывается новая рубцовая ткань. Однако его сила благоприятно изменяется лафирогеном BAPN-F, который ингибирует связывание одного белкового рубцового волокна со следующим белковым рубцовым волокном, позволяя ране принимать форму внутрипросветного ограничения (катетер мочевого пузыря).В конце фазы заживления ограничение снимается, и может продолжаться нормальное беспрепятственное мочеиспускание.

    ПРИМЕР 8 --URETHRA-TRAUMA

    После перелома бедра 5-10% мужчин страдают перерезкой перепончатой ​​уретры при ее выходе из мочевого пузыря. Этот разрез требует первичного анастамоза с ограничением катетера, что часто приводит к образованию тяжелого рубца и вторичной обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. Для создания новой ткани раны может быть выполнена баллонная дилатация (баллон с давлением) или прямая хирургическая резекция удаляет суженную рубцовую ткань.Через неделю оригинальный катетер мочевого пузыря заменяют силиконовым катетером, покрытым либо BAPN-F, либо другим латирогенным агентом, таким как D-пеницилламин, который ингибирует перекрестное сшивание (прочное связывание) между рубцовыми коллагеновыми волокнами. Катетер с покрытием постоянно держат на месте и меняют один раз в неделю в течение примерно шести недель во время фазы заживления. После удаления катетера остается отверстие нормального размера, а новый рубец принимает форму внутрипросветного отрезка (мочевого пузыря уретрального катетера.)

    ПРИМЕР 9 - РЕЗЕКЦИЯ ПРОСТАТЫ УРЕТРА ​​

    После частичной резекции предстательной железы по поводу обструкции шейки мочевого пузыря у мужчин примерно у 10% пациентов развивается сужение маточных труб в начале уретры. Рубец резецируют для повторного открытия под прямым хирургическим эндоскопическим зрением. Спустя одну неделю просвет защищают катетером из силикона, покрытого комбинацией D-пеницилламина и BAPN-F, чтобы препятствовать сшиванию или укреплению вновь образованной рубцовой ткани.Катетер постоянно удерживают на месте и меняют один раз в неделю в течение шести недель по мере завершения заживления и образования нового мягкого рубца в форме внутрипросветного отрезка. Как только корень удален, отверстие между мочевым пузырем и началом уретры защищается формой зрелого коллагенового рубца, который теперь прогрессирует до медленного сшивания или затвердевания без сужения просвета.

    ПРИМЕР 10 - ТРАХЕЯ

    Пациент, страдающий травмой трахеи в результате экстренной трахеостомии или в результате автомобильной аварии, имеет первичный анастомоз трахеи, приводящий к тяжелому рубцу и нарушению дыхательных путей.Рубец иссекается, и через одну неделю накладывается эндотрахеальный силистический слой, покрытый 5,0 мМ BAPN-F или D-пеницилламином, который постоянно поддерживается и меняется еженедельно в течение пяти или шести недель во время фазы заживления. Латироген включается во вновь образовавшуюся и заживающую рану, где он позволяет новообразованному рубцу быть мягким, пластичным и соответствовать диаметру эндотрахеального участка. После полного заживления рубцов больше не происходит, прием лекарств и прием препарата прекращается, и у пациента восстанавливается нормальная динамика дыхательных путей.

    ПРИМЕР 11 - СТЕНОЗ ЖЕЛЧНЫХ ПРОВОДОВ

    Пациент, у которого было повреждение общего желчного протока вторично в результате сложной операции на желчном пузыре, желтуха. Рубец частично резецировали, и через одну неделю первоначальный силиконовый слой заменяли на внутрипросветную силиконовую трубку, покрытую BAPN-F, при этом одно плечо трубки выступает в двенадцатиперстную кишку. BAPN-F вымывается из силистической трубки и включается во вновь образованный рубец, который является мягким, поскольку BAPN-F блокирует сшивание.Трубка постоянно удерживается на месте, и еженедельно пациент возвращается в гастроэнтерологическую лабораторию, где при непосредственных манипуляциях трубку меняют каждую неделю в течение шести недель. По окончании заживления трубка удаляется, и новый просвет общего желчного протока сохраняется. У пациента больше нет желтухи, и жидкости из печени могут беспрепятственно проходить в двенадцатиперстную кишку.

    Во многих вышеупомянутых примерах полезно использовать специальный катетер, содержащий непосредственно связанный BAPN-F.Это дает преимущество, заключающееся в том, что BAPN-F будет доставлен непосредственно в желаемую ткань без опасности частичного или полного стирания катетера во время введения в трубчатый орган.

    Связывание лекарственного средства, такого как BAPN-F, с полимером, образующим катетер или повязку на рану, может быть достигнуто несколькими способами, включая:

    a. прямое связывание лекарства с доступными функциональными связывающими группами на полимерной поверхности катетера;

    г. связывание лекарственного средства с вновь созданными функциональными сайтами связывания после химической или физической модификации полимерной поверхности;

    г.прямое включение лекарственного средства в полимерную поверхность либо во время процесса изготовления катетера, либо в конечный продукт катетера путем запрограммированного контролируемого пропитывания в соответствующем растворе лекарственного средства;

    г. осаждение лекарственного средства в другом полимерном веществе (гидрогеле, желатине, коллагене и т.п.), которое затем химически присоединяется к полимерной поверхности устройства. С помощью этого метода большие количества лекарства могут быть связаны с эффективной поверхностью устройства.Лекарство может быть химически связано с этим материалом покрытия, а также физически сорбировано, если добавлено в количествах, превышающих связывающую способность полимера покрытия (гидрогеля). Дополнительным преимуществом этого процесса является то, что полимер покрытия может придавать полимеру устройства новые свойства, такие как скользкость, биосовместимость с клетками ткани, уменьшение образования минеральных кристаллов при контакте с некоторыми биологическими жидкостями (мочой).

    Примеры производственных процедур для описанных выше процессов показаны ниже:

    Латексный полимер может быть частично гидролизован-деполимеризован, например, в сильной окислительной среде, чтобы обеспечить свободные карбоксильные, гидроксильные или аминогруппы, когда полимер не содержит доступные функциональные группы.Затем группы служат сайтами для химического связывания BAPN. В случае связывания BAPN наличие COO-групп не является обязательным.

    На практике латексный полимер можно окунуть в водный раствор 2% гипохлорита натрия, в котором раствор содержит 0,5% серной кислоты. После 5-10 минут инкубации при 25 ° C раствор декантируют и латексный полимер инкубируют еще 5-10 минут в 5% растворе гидроксида аммония. Затем удаленный полимер обильно промывают ледяной водой.Активация COO- групп латекса достигается при 25 ° C в присутствии карбодиимида (10 мг / мл) при pH 4,75 0,1 М буфера MES. Инкубация длится 30 минут, после чего следует быстрая промывка ледяной водой с последующим воздействием на активированный полимер раствора BAPN в течение 12 часов в 0,1 M MES при pH 4,75.

    После завершения реакции конечный продукт не отмывается от избытка лекарственного средства, которое в этих условиях содержит как химически, так и физически связанный BAPN с полимером устройства.В этой среде карбоксильные группы активируются, и они реагируют с β-аминогруппой BAPN-F с образованием довольно прочной связи. Карбодиимид, имеющий химическую формулу (1-этил-3 (3-диметиламинпропил) карбодиимид-HCl (EDC), был признан сильным связующим агентом, активирующим доступные карбоксильные группы в гидрогеле, коллагене или желатине.

    Когда устройство работает сделанное из инертных или по существу инертных силиконов, известных своим низким содержанием групп полярности, поверхность устройства может быть модифицирована для создания большего количества сайтов связывания.Способы модификации силикона могут быть химическими или физическими. Пример использования сильных окислителей был описан выше. Другой метод образования реактивных боковых групп в силиконе (активация поверхности) заключается в воздействии на поверхность силикона ионизирующего излучения высокой энергии, такого как электроны высокой энергии, рентгеновское или гамма-излучение, а затем взаимодействие такой поверхности с BAPN-F при аналогичных условиях. условия, как показано выше. Суммарная доза облучения соответствует от 0,20 до 0.45 Merads. Принципы этого метода являются предметом патента США No. №№ 3 453 194 или 3 826 678.

    Существует еще один метод нанесения большего количества BAPN-F на поверхность полимера, такого как латекс или силикон. Любой полимер частично гидролизуется, как описано выше. С активированной поверхностью полимер (гидрогель, коллаген или желатин, растворимый в этаноле) взаимодействует с образованием однородного покрытия. Разумное количество BAPN-F может быть включено в такое покрытие из гидрогеля, коллагена или желатина.Тогда высвобождение BAPN-F будет зависеть от скорости диффузии этой молекулы из гидрогеля, коллагена или желатина. Тогда это будет контролироваться набухаемостью гидрогеля, коллагена или желатина. Существуют различные типы гидрогелей на основе полиакрилонитрила или полиуретанов, в которых гидратация может варьироваться от нескольких массовых процентов воды до почти 90% воды.

    Очищенный коллаген, подобный гидрогелям, можно использовать для связывания с функциональными группами полимерного устройства с использованием известных, описанных различных процедур, известных в данной области.

    Выбор подходящего гидрогеля, коллагена или желатина позволит добиться желаемого высвобождения BAPN-F. Например, гидрогель на основе полиуретана доступен со свободными карбоксильными группами (например, см. Патент США №4255550), лактоновыми или гидроксильными группами (например, см. Патенты США №4156066 и 4156067). Обычно гидрофильные полимеры или гидрогели являются подходящими носителями для фармацевтических агентов (патенты США №№ 3975350 или 4439585). Другим фактором, контролирующим скорость высвобождения лекарства из гидрогелевой, коллагеновой или желатиновой оболочки (помимо диффузии), является возможность химического связывания лекарства с функциональными (в основном карбоксильными) группами гидрогеля, коллагена или желатина.

    Известно, что лизилоксидаза, фермент, необходимый для сшивания коллагена (что приводит к стриктурам и контрактурам), эффективно и необратимо ингибируется при концентрации 10 16 M BAPN в ткани. Учитывая, что а) эта концентрация BAPN, высвобождаемая каждый час для достижения устойчивого состояния в ткани, является безопасной и эффективной ингибирующей дозой и b) лечение будет длиться 10 дней, доза BAPN депонируется в устройстве для получения нулевого порядка длительное высвобождение должно превышать 24 мг BAPN / устройство.Для получения нулевого (линейного) высвобождения лекарственного средства из матрицы важно объединить по крайней мере два различных механизма сорбции (связывания) лекарственного средства в полимере или матрице. Эти механизмы включают а) химическое связывание умеренной силы, обеспечивающее более медленное высвобождение лекарственного средства после его диссоциации от химической связи, и б) физическую сорбцию, которая является очень слабой связью и позволяет немедленно высвобождать лекарство, как только устройство подвергается воздействию тканевой жидкости. и влажность. Кинетика высвобождения для каждого механизма различается для разных полимеров и лекарств.

    Одним из важных факторов, способствующих использованию гидрогелей, коллагенов или желатинов в качестве носителя для BAPN-F и других латирогенных веществ, является сходство характеристик гидрогеля с тканевым составом (одинаковое содержание воды, отсутствие токсичных элементов, сходство с цепочкой молекул коллагена в физическом и физическом отношении). физико-химические аспекты). Таким образом, имплантаты гидрогелевых препаратов или покрытия других полимерных устройств обеспечивают лучшую переносимость тканей.

    Хотя доступно несколько классов гидрофильных полимеров, набухающих в тканевых жидкостях, выбор наиболее подходящего гидрогеля, коллагена или желатина определяется критериями безопасности, отражающими нетоксичность, неканцерогенность, мутагенность, тератогенность и т. Д.Кроме того, должны быть предусмотрены химические реакции, которые приводят к образованию комплекса полимер (гидрогель)-лекарство, или которые требуют дополнительных сшивающих агентов или активаторов, или которые могут вызвать трудности с вымыванием конечного продукта без ущерба для стабильности связанного лекарственного средства. рассматривается при выборе подходящего полимера для покрытия, который будет использоваться в качестве резервуара для BAPN-F или другого латирогена.

    Были разработаны другие системы доставки лекарств для замедленного высвобождения латирогенных препаратов.В таких системах доставки используются биоразлагаемые носители, которые являются биологически безопасными, вызывают минимальную местную реакцию тканей без каких-либо побочных токсических эффектов, просты в обращении и являются экономически целесообразными.

    В течение нескольких лет тканевый клей желатин-резорцин-глутаральдегид (G-R-Gl) показал себя одним из наименее токсичных тканевых клеев, используемых в различных хирургических операциях. Клей быстро полимеризуется и эффективно склеивает поверхности тканей при контакте с тканями и при взаимодействии с формальдегидом или глутаральдегидом.Адгезионная способность зависит от содержания R-, которое обычно составляет 30% от общего количества твердых веществ, и от концентрации дубильного агента, используемого в концентрированной форме. G-R-Gl в качестве тканевого адгезива наносился на ткани только в минимальных количествах, потому что прочность связи косвенно пропорциональна толщине полимера между поверхностями тканей.

    Использование более ранних тканевых адгезивных полимеров GR-Gl в качестве носителей для доставки латирогенных агентов в способе по настоящему изобретению является невыгодным, поскольку полимер состоит из желатина и резорцина в массовом соотношении 3: 1, G составляет 33%, а R составляет 10%. неполимеризованный раствор.Другими словами, исходная тканевая адгезивная смесь представляет собой 60% водный раствор, состоящий из 45 массовых объемов желатина, 15 массовых объемов резорцина и 40 объемов воды. После полимеризации с 37% формальдегида или 25% глутаральдегида образуется прочный полимер, который в биологической среде претерпевает минимальное набухание и медленную резорбцию. Высокое содержание желатина, резорцина и дубильного агента необходимо для получения адгезии твердых тканей с высокой прочностью на разрыв. Таким образом, лафирогенный агент, добавленный к этой более ранней системе, будет высвобождаться с чрезвычайно медленной скоростью.

    Мы обнаружили, что снижая содержание отдельных компонентов и варьируя содержание G, R и концентрации дубильного агента, в основном Gl, можно контролировать консистенцию и гидрофильность конечной формы геля. полимер для высвобождения лафирогенного агента с благоприятной скоростью.

    Мы также обнаружили, что если латирогенный агент добавляется к смеси GR-вода в соответствующей концентрации, то после быстрого смешивания с выбранными концентрациями Gl в шприце еще жидкий гель может быть нанесен на субъект с образованием полимера. .

    Мы также обнаружили, что в случае, если желательно более быстрое высвобождение лекарственного средства, R не обязательно должен присутствовать или добавляться к раствору коллагена во время сшивания каким-либо дубильным агентом.

    Мы обнаружили, что смесь, состоящая из 15-30 частей G, 0,1-2 частей R, 20-30 частей водного компонента и использующая 5-30-кратное разбавление Gl в качестве полимеризующего агента, является оптимальной для длительного высвобождения. BAPN или других латирогенных агентов в течение нескольких недель или месяцев.

    Полимер, состоящий всего из 1-5 частей желатина, 20 частей воды, соответствующей концентрации лафирогенного агента и полимеризации, вызванной 0.05 мл 0,5–3% глутарового альдегида на 1 миллилитр смеси оптимально для кратковременного высвобождения латирогенного агента в течение нескольких недель.

    Было также обнаружено, что водная смесь, состоящая из коллагена-резорцина и латирогенного агента, может быть нанесена на любой биоматериал, протез или устройство, состоящее из биополимера, а затем полимеризована. После посадки биоматериала на заживающую рану следует непрерывное высвобождение препарата из покровного слоя.

    Мы также обнаружили, что когда лафирогенный агент добавляется к смеси G-R с другим агентом, обладающим антитромбогенными свойствами, таким как гепарин, на поверхность заживляющей биологической ткани может быть нанесен полимер для предотвращения образования тромбов.

    Как указано выше, скорость высвобождения латирогенного агента зависит от степени полимеризации образовавшегося геля, а также от площади поверхности полимера, контактирующего с заживающей раной. Скорость высвобождения латирогенного агента регулируется законами физической диффузии, а также степенью биоразлагаемости полимера. Скорость диффузии латирогенного агента в таком случае зависит от степени гидратации полимера.

    Следующие ниже примеры служат для иллюстрации практического применения изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие.Все части даны по весу, если не указано иное.

    ПРИМЕР 12

    Этот пример иллюстрирует эффективность полимера коллаген-резорцин-глутаральдегид в качестве системы доставки BAPN-F. Сто частей коллагена медицинской чистоты, полученного по известной методике, смешивают с тремя сотнями частей воды и нагревают до растворения коллагена с образованием вязкого раствора. К этому раствору добавляют шесть частей резорцина, и когда этот компонент растворяется, смешивают шесть частей BAPN-F (раствор 1) или пятнадцать частей BAPN-F (раствор 2).Один миллилитр этой смеси на килограмм массы тела кролика вводили под кожу после быстрого смешивания соответствующего объема смеси с 1/10 ее объема 3-процентного глутарового альдегида в пластиковом шприце на 5 мл. 1 когда этот композит вводится под кожу, он полимеризуется в течение нескольких минут, образуя гибкий диск. Скорость высвобождения BAPN-F из полимера изучали путем прямого измерения количества BAPN-F в крови, собранной из ушной вены кролика, через временные интервалы, показанные в таблице 1.

    Для сравнения такое же количество BAPN-F вводили под кожу контрольных кроликов в виде водного раствора. Было обнаружено, что в то время как инъекция того же количества BAPN-F в водном растворе достигает максимума в сыворотке в течение двух часов после инъекции, BAPN-F, введенный в полимерную смесь, высвобождается непрерывно и с постоянной скоростью в течение семи дней. Затем его концентрация в крови медленно снижается.

    ТАБЛИЦА 1
    ______________________________________
    Высвобождение BAPN-F из двух полимерных смесей по сравнению с водным раствором лекарственного средства Время после уровня плазмы 1 ) (BAPN-F) Впрыск (час) Водный раствор 1 Раствор 2
    ______________________________________

    2 3.2 0,2 ​​0,35
    4 2,9 0,35 0,67
    6 2,1 0,40 1,4
    10 1,0 0,37 1,3
    16 0,1 0,33 1,2
    48 0 0,38 1,1
    72 0 0,40 1,1
    96 0 0,40 1,0
    168 0 0,37 1,1
    ______________________________________

    1 ) BAPN-F измеряли в заданные интервалы времени в плазме кроликов флуорометрическим методом.Каждая точка представляет собой среднее значение двух определений.

    ПРИМЕР 13

    Этот пример показывает, что скорость высвобождения лекарственного средства из полимера регулируется путем изменения пропорции отдельных компонентов смеси.

    Смесь, состоящая из вышеуказанных компонентов, т.е. коллаген-резорцин-вода, была приготовлена ​​в пропорциях, указанных в таблице 2.

    ТАБЛИЦА 2
    ______________________________________
    Уровень в плазме BAPN-F Коллаген Водный резорцин BAPN-F 1 ) (мкг / мл)
    ______________________________________

    100300 10 0.2
    100 300 5 0,45
    100 300 1 1,2
    ______________________________________

    1 ) Относится к значениям, определенным через пять дней после введения лекарственного средства в систему доставки. К каждому типу смеси было добавлено 6 частей БАПН-Ф. Вводили один миллилитр каждой смеси на килограмм массы тела кролика и проводили измерения крови, как описано в Примере 12. Скорость высвобождения показана в Таблице 2.

    ПРИМЕР 14 - ФИЗИЧЕСКАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ ПЛЕНКИ BAPN-F

    Для демонстрации функциональной стабильности пленки BAPN-F готовят смесь коллаген-резорцин-BAPN-F следующим образом: 10 г желатина. смешивают с 31 мл воды и нагревают на водяной бане до образования прозрачного раствора. Добавляют 3,3 г резорцина и растворяют при перемешивании, и наконец к раствору добавляют 200 мг BAPN-F. Смесь (1) остается жидкой при температуре 40-50 ° C. Аналогичную смесь (2) готовят без BAPN-F.Два образца влажной коллагеновой мембраны, содержащей 60% воды по массе, покрывают с одной стороны тонкой пленкой каждой смеси, при этом смеси выдерживают при 50 ° C. Когда получается однородная пленка, ее опрыскивают 0,5% -ным раствором формальдегида (концентрированный HCHO 40%) и дают высохнуть в течение 5 минут. Избыток формальдегида смывается водой. Смесь наносят на пластиковый лист при 50 ° C. Когда образуется непрерывный тонкий слой, материал погружают в 2,0% раствор глутаральдегида на 1 секунду и выдерживают в сухом состоянии при 60 ° C до достижения постоянного веса.Чистый сухой вес пленки покрытия составляет 320 мг. Эту пленку снимают с пластикового листа и помещают в колбу Эрленмейера с 50 мл физиологического раствора и помещают в водяную баню, снабженную встряхивателем. Через временные интервалы, указанные в таблице 3, образцы собирали, гидролизовали и анализировали на присутствие гидроксипролинов и гексозаминов. Количество гидроксипролина, умноженное на 7,46, указывает количество растворенного коллагена в мг, в то время как количество присутствующих гексозаминов, умноженное на 3, указывает количество BAPN-F в растворе.Отношение растворимости коллагена и BAPN-F измеряли в физиологическом растворе при 37 ° C в инкубационной среде через периоды в течение 3-недельного интервала. Сухая масса инкубированной пленки составила 335 мг.

    Данные в таблице 3 показывают, что существует незначительное и пропорциональное растворение как коллагена, так и BAPN-F из пленки в солевой среде при 37 ° C во время экстракции, продолжающейся почти 3 недели, но что растворяется менее 5% коллагена. , и не более 2% БАПН-Ф.

    ТАБЛИЦА 3
    ______________________________________
    Физическая и функциональная стабильность пленки коллаген-резорцин-BAPN-F-глутаральдегид в физиологическом растворе при 37 ° C.Образец растворен в% от общего количества растворенного в% общего периода Коллаген Коллаген BAPN-F BAPN-F (ч) (мг) в пленке (мкг) в пленке
    ______________________________________

    2 0,82 0,4 12 0,2 ​​
    19 1,86 0,9 41 0,8
    26 3,72 1,8 78 1,5
    84 4,55 2,1 100 2,0
    132 4,28 1,95 112 2,0
    350 4,68 2,1 105 2.0
    620 4,64 2,1 110 2,0
    ______________________________________

    Для обеспечения длительного срока хранения препаратов БАПН препарат следует хранить в сухом месте и вне контакта с водой. По этой причине применение БАПН в виде мази, гелей или растворов нецелесообразно, так как лекарство необходимо готовить свежеприготовленным каждые 6-8 недель. 6-8 недель - время обнаружения первого продукта разложения BAPN на аммиак, аминонитрил и CO 2 .Данное изобретение позволяет преодолеть указанную выше проблему путем включения раствора с известной концентрацией BAPN в перевязочный материал (марля, коллагеновая губка) с известной площадью поверхности.

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    "; } }, true);