Противовирусное новое средство: НОБАЗИТ® Новый противовирусный препарат

Содержание

Вирусы мутируют и меняются. Как нам с ними жить? | Полезная информация

Каждую осень, а потом и зиму с весной мы сталкиваемся с ростом заболеваемости ОРВИ, включая грипп. О том, почему так происходит и что с этим делать, мы беседуем с профессором кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика Сергеева РНИМУ им. Пирогова, профессором кафедры фармакологии Первого МГМУ им. Сеченова Еленой Каревой.

Елена Николаевна, почему мы каждый раз удивляемся этим вспышкам?

На самом деле не всё так неожиданно. ОРВИ сопровождает человечество на протяжении всей его эволюции. По всей видимости, так будет и дальше – проблема в целом не исчезнет. И медицинская общественность к сезону повышенной заболеваемости готовится неизменно. Против гриппа существуют вакцины, но не все хотят ими пользоваться. Мало внимания уделяется профилактике. Страдают прежде всего группы риска: дети, старики, люди с иммунодефицитом, хроническими инфекциями, эндокринными заболеваниями, те, кто постоянно контактирует с носителями инфекции.

В чём основная опасность вирусных инфекций?

Говорят, вирус выносит организму человека приговор, а присоединившаяся бактериальная инфекция приводит его в исполнение. То есть, бактерии — наши друзья пока у них нет доступа к крови, межклеточным жидкостям и т.д. Но когда вирус открывает ворота, всё меняется. И здесь всё зависит от иммунитета — у здорового хватит иммунных сил противостоять атаке.

Периодически появляются новые штаммы и виды вирусов. Успевают ли учёные следить за ними?

Мы в постоянной гонке, и это касается не только противовирусных препаратов. В ответ на наши анти- появляются новые резистентные штаммы микроорганизмов. Сейчас все взбудоражены уханьским коронавирусом. Впервые коронавирусы описаны в 1965 году. В норме коронавирусная инфекция переносится достаточно легко, но этот штамм вируса — из серии особо злобных. За 15 последних лет 3 типа коронавируса пересекли видовой барьер, мутировали и вызвали тяжёлые смертельные заболевания.

Какие способы лечения ОРВИ сейчас рекомендуют врачи?

Противовирусные препараты, воздействующие на белки вирусов напрямую. Хорошо известен осельтамивир, но он действует только на вирусы гриппа. Точно определить какой тип вирусов вызвал ОРВИ в клинической повседневной практике не представляется возможным, поэтому нужны препараты широкого спектра действия.

Насколько необходимы иммунномодуляторы при гриппе и ОРВИ?

Вирусы сами отличные стимуляторы иммунитета, больше нужны препараты, обладающие противовирусной активностью с дополнительными противовоспалительными свойствами. Сейчас такой подход входит в стратегию

Есть ли выход?

В аптеках множество препаратов для лечения ОРВИ, но проблема не становится менее острой. Почему?

К одним из них выработалась резистентность, другие действуют только на иммунитет, а в силу того, что он у всех разный, ответ тоже может быть непредсказуемым. Нужны новые противовирусные препараты. И они уже появляются. Наибольшее внимание у научного сообщества вызывают препараты, которые напрямую борются с вирусами гриппа и ОРВИ, препятствуя проникновению вирусов в клетки. Из новых современных молекул с такими свойствами, интерес вызывает энисамия йодид, который известен как Нобазит. Во время гриппа и ОРВИ такой препарат может способствовать, сокращению периода болезни, снижению острых клинических проявлений вирусной интоксикации, усилению сопротивляемости к вирусным инфекциям, и дополнительно оказывать противовоспалительное действие.

Какие способы профилактики ОРВИ Вы рекомендуете?

Сегодня инфекционисты уверены, что ОРВИ передаётся преимущественно контактным, а не воздушно-капельным путём. Поэтому рекомендую профилактические прививки от гриппа, перчатки и маски в общественном транспорте, постоянно мыть руки не менее 45 секунд с мылом. Если вы заболели – немедленно вызывайте врача. И никакого самолечения!

Беседовала Ольга Захарова

О препарате Скачать инструкцию

Новый препарат не даёт вирусу SARS-CoV-2 проникнуть в клетку

Учёные из США создали химическое соединение, которое препятствует проникновению ряда вирусов в клетки человека.

По словам исследователей, соединение, получившее название MM3122, является многообещающим способом предотвращения заражения или снижения тяжести течения COVID-19, если применять его на ранней стадии развития инфекции.

Интересно то, что это соединение воздействует не на частицы вируса, а на человеческий белок: трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2). Коронавирусы используют его для проникновения в клетки человека, чтобы впоследствии захватить их «производственные конвейеры», сделать много копий патогена, которые затем продолжат захватывать организм.

«В настоящее время доступны отличные вакцины против SARS-CoV-2, но нам всё ещё нужны эффективные противовирусные препараты, которые помогут справиться с этой пандемией, – говорит ведущий автор работы Джеймс Жанетка (James W. Janetka) из Вашингтонского университета в Сент-Луисе. – Соединение, которое мы разрабатываем, предотвращает проникновение вируса в клетки.

Мы изучаем терапевтическое окно, в рамках которого молекулу можно вводить мышам для защиты их от болезней. Наша конечная цель – превратить молекулы в ингибитор, который можно принимать внутрь и который может стать эффективным оружием в нашем арсенале ингибиторов COVID-19″.

Новое лекарственное соединение эффективно блокирует TMPRSS2 и другой родственный белок матриптазу, которые встречаются в тканях лёгких.

Многие вирусы, в числе которых SARS-CoV-2 и вирус гриппа, инфицируют клетки и распространяются по тканям лёгких благодаря именно этим белкам. После того как вирус попадает на поверхность клетки эпителия дыхательных путей, человеческий белок TMPRSS2 взаимодействует с шипиковым белком вируса, тем самым активируя его. Это и инициирует процесс заражения.

Препарат MM3122 блокирует ферментативную активность человеческого белка TMPRSS2. Когда фермент заблокирован, он прерывает активацию шипикового белка и подавляет слияние вирусной оболочки с мембраной клетки.

«Блокируя TMPRSS2, препарат предотвращает проникновение вируса […] в клетки лёгких, если теоретически использовать его в качестве профилактического средства.

Сейчас мы тестируем это соединение на мышах в сочетании с другими лекарствами, которые воздействуют на другие ключевые части вируса, чтобы разработать эффективную противовирусную терапию широкого спектра действия, которая будет полезна при COVID-19 и других вирусных инфекциях», – добавил профессор Жанетка.

Добавим, что пока авторы работы изучали воздействие MM3122 на выращенные в лаборатории клетки, инфицированные SARS-CoV-2. Препарат защищал клетки от заражения намного лучше, чем ремдесивир, одобренный для терапии COVID-19 Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Тест на безопасность, проведённый на мышах, показал, что большие дозы нового соединения, назначаемые в течение семи дней, не вызывали у животных каких-либо заметных проблем со здоровьем.

Исследователи также продемонстрировали, что соединение столь же эффективно против оригинального коронавируса SARS-CoV, вызывающего тяжёлый острый респираторный синдром, и коронавируса MERS-CoV, вызывающего ближневосточный респираторный синдром.

В исследованиях на животных препарат вводили в виде инъекций, но Жанетка и коллеги работают над тем, чтобы новое лекарство можно было принимать внутрь в капсулах или в виде таблетки.

Учёные также заинтересованы в разработке интраназального препарата, который доставлял бы лекарство непосредственно в носовые ходы и лёгкие.

Описание испытаний нового лекарственного средства было опубликовано в научном журнале PNAS.

Напомним, ранее мы писали о том, что против ковида также эффективен лицензированный препарат, снижающий уровень холестерина. Кроме того, мы рассказывали о том, что нанотела против COVID-19 останавливают вирус уже в дыхательных путях. А ещё мы сообщали о разработке интраназальной вакцины от нового коронавируса.

Больше новостей из мира науки и медицины вы найдёте в разделах «Наука» и «Медицина» на медиаплатформе «Смотрим».

В Москве впервые в России применили новое лекарство от COVID-19 — Российская газета

Москва первой в России начала применять новейшие препараты из группы моноклональных вируснейтрализующих антител.

Во всем мире они используются для лечения пациентов на ранней стадии заболевания COVID-19, имеющих при этом факторы риска тяжелого течения заболевания, сообщила заммэра Москвы по вопросам социального развития Анастасия Ракова.

Группой пациентов, которым в первую очередь рекомендуется новейшая терапия, стали беременные женщины с COVID-19, у которых имеются факторы риска тяжелого течения заболевания. В Москве для этой категории пациентов были разработаны новые алгоритмы оказания медицинской помощи.

На базе двух ведущих клиник с большим опытом лечения коронавирусной инфекции — больницы № 15 имени О.М. Филатова и городской клинической больницы № 52 открыты специальные стационары кратковременного пребывания, а состояние женщин контролируют акушеры-гинекологи, в том числе телемедицинского центра.

«По заключению врачебной комиссии для лечения женщин с COVID-19 в период беременности возможно применение препаратов из группы моноклональных вируснейтрализующих антител с целью противовирусного лечения. На сегодняшний день в Москве уже более 70 пациенток получили данную терапию. При применении препаратов не было зарегистрировано нежелательных явлений, но была отмечена быстрая нейтрализация вируса и улучшение состояния пациенток. Сегодня терапия вируснейтрализующими моноклональными антителами успешно используется в США, Франции, Германии, Италии и других странах», — рассказала Анастасия Ракова.

Как отмечают специалисты, женщины в период беременности более подвержены респираторным вирусным инфекциям в связи с физиологическими изменениями в иммунной и сердечно-легочной системах, и составляют группу риска по тяжелому течению респираторных вирусных инфекций и COVID-19.

В мае этого года управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) разрешило экстренное применение рекомбинантных моноклональных антител для лечения COVID-19 на ранних стадиях у взрослых и детей подросткового возраста. Европейское агентство лекарственных средств также выдало положительное научное заключение.

Минздрав РФ в свою очередь выдал разрешение на временное обращение и ввоз в страну лекарственных препаратов из группы вируснейтрализующих моноклональных антител.

Когда ученые изобретут лекарство от коронавируса — Российская газета

Удивительно, что человечеству понадобилось меньше года, чтобы получить вакцину от COVID-19. И не одну: сегодня в мире запущены уже девять действующих препаратов. Три вакцины в России, три — в Китае, две — в США и одна в Великобритании. А вот с лекарства от коронавируса до сих пор нет. Когда ученые изобретут таблетку от COVID-19? И возможно ли это? Об этом — в интервью «РГ» с членом-корреспондентом РАН, доктором химических наук, признанным авторитетом в области медицинской химии Владимиром Русиновым.

Владимир Леонидович, согласитесь, как было бы здорово: съел пилюлю — и выздоровел. Почему до сих пор ученые не изобрели лекарство от COVID-19?

Владимир Русинов: Вопрос и простой, и сложный одновременно.

Во-первых, потому что вирус стремительно, на наших глазах, мутирует: с начала пандемии появилось уже больше десятка его штаммов. Угнаться невероятно сложно. Ученые могут долго подбирать соединение, которое свяжется с вирусным белком определенной структуры, но в ходе мутации его структура может измениться, и вирус приобретет устойчивость к препарату.

Во-вторых, это связано с самим строением вируса, с тем, как он воздействует на наш организм. Это же не клетка, это некая РНК-частичка, покрытая белковой оболочкой. Цель вируса — во что бы то ни стало проникнуть в нашу клетку, использовать ее как инкубатор для собственного размножения, а саму клетку в итоге убить. Потом вырваться наружу и продолжить уничтожать другие клетки.

Сегодня нет препаратов, которые точечно и наповал поражают сами вирусы. Но есть целый ряд препаратов и отечественных, и зарубежных, которые мешают вирусам жить. Действие у них разное. Одни препятствуют проникновению вируса в клетку, другие не дают ему там размножаться, третьи ставят барьер при его выходе из клетки. Все они не могут служить безусловной панацеей, но если их применять вовремя, как правило, на начальной стадии заражения, когда еще не началось тяжелое бактериальное поражение легких, то они помогают бороться с болезнью. Это уже клинически доказано.

Антибиотики, всем известно, против вирусов бессильны. Антибиотик заточен под взаимодействие с бактериальной клеткой, он не причинит вреда ни отдельной вирусной частице, ни уже зараженной ею человеческой клетке.

И все же не прекращаются попытки создать лекарство от вирусов. В каком направлении сейчас работают ученые?

Владимир Русинов: Во-первых, продолжают исследовать известные молекулы с уже выявленными противовирусными свойствами, а во-вторых, пытаются найти новые.

Это довольно сложный (а главное, очень протяженный во времени) процесс, в котором участвуют химики, биологи, медики, технологи и инженеры — разработать методы синтеза молекулы необходимой структуры, способной взаимодействовать с вирусными мишенями, изучить в экспериментах на клетках и на животных противовирусное действие, определить безвредность нового вещества для организма животных и человека. И, наконец, запустить производство.

Мировая практика показывает, что только одна из десяти тысяч молекул становится лекарственным препаратом. Благо, сейчас появилась возможность выстраивать и виртуальные модели, без реального физического соприкосновения веществ. Но все равно это очень долгий процесс.

А бывают и удивительные открытия. Так, еще в 1980-е годы мы, изучая свойства различных веществ, неожиданно для себя обнаружили, что целое семейство гетероциклических соединений, которыми мы занимались, проявляет противовирусное действие. Хотя мы совсем не думали открывать новое лекарство. Так бывает в фундаментальной науке. Сегодня, к слову, препарат на основе одной из молекул этого ряда соединений зарегистрирован препарат, который уже продается в аптеке, его используют при лечении гриппа и ОРВИ. В последнее время появилось более десятка статей в авторитетных медицинских журналах об использовании этого препарата для защиты от COVID-19.

Получается, что ваш препарат шел к человеку несколько десятилетий?

Владимир Русинов: Да, с момента изобретения молекулы до того, как лекарство попадает в аптеку, проходят годы, такова мировая практика. Сначала идут лабораторные исследования, потом тесты на животных, затем в несколько этапов — клинические испытаний на добровольцах.

Даже сегодня, когда ученые имеют возможность составлять цифровые модели, используют и другие методы для ускорения исследований, самый короткий путь лекарства к пациенту составляет не меньше пяти-семи лет. Это естественный ход событий. Причем, что интересно, в механизмах действия некоторых даже существующих уже по полвека противовирусных лекарств ученые продолжают открывать для себя что-то новое.

А как же в таком случае удалось за считанные месяцы запустить вакцину?

Владимир Русинов: И здесь тоже не обошлось без исследований в фундаментальной науке, разработок над которыми ученые трудились еще задолго до пандемии. Если мы возьмем «Спутник V», то группа ученых под руководством академика Александра Гинцбурга, получившего за свою работу государственную премию, как известно, почти двадцать лет работала над самой технологией конструирования вирусных систем.

Не произошло чудес и за рубежом: ученые многих стран мира работали над самими механизмами создания вакцин задолго до пандемии.

А что лучше — вакцина или лекарство?

Владимир Русинов: Вакцина хороша тем, что она мобилизует организм на борьбу с вирусом с помощью собственного иммунитета, в то время как лекарства все-таки имеют зачастую много побочных эффектов. Безобидных не бывает. Другое дело, что не против всех болезней можно создать вакцину.

Визитная карточка

Русинов Владимир Леонидович- советский и российский ученый, доктор наук, специалист в области органической химии, лауреат премии имени Н.Д. Зелинского (2005), член-корреспондент РАН (2011). Развил оригинальное научное направление — азолоаннелированные нитроазины, открывшее доступ к перспективному классу противовирусных веществ широкого спектра действия, эффективных, в том числе против вирусов, вызывающих геморрагические лихорадки, клещевой энцефалит и СПИД.

Ученые нашли лекарство от COVID, в 30 раз превышающее по силе ремдесивир :: Общество :: РБК

Препарат плитидепсин, который ранее испытывался в качестве лекарства для онкобольных, по предварительным данным показал хорошие результаты в борьбе с коронавирусом. Исследования проводились в США, Великобритании и Испании

Фото: Chip Somodevilla / Getty Images

Плитидепсин, исследующийся в качестве противоракового препарата, оказался в 27,5 раза более эффективным средством против коронавируса SARS-CoV-2, чем препарат ремдесивир, использующийся в некоторых странах. Соответствующее исследование группа ученых из Нью-Йорка и Сан-Франциско опубликовала в журнале Science.

Плитидепсин, более известный под торговой маркой «Аплидин», получил ограниченное распространение в 2000-х годах. Он вырабатывается из морских животных асцидий. Впервые его выделили из Aplidium albicans — разновидности асцидий, обнаруженной в Средиземном море у побережья острова Ибица, но сейчас синтезируют искусственно. Права на этот препарат принадлежат испанской компании PharmaMar.

В 2004 году этот препарат был зарегистрирован Европейским агентством лекарственных средств в качестве препарата, помогающего при лечении рака. В 2017 году комитет EMA по лекарственным средствам отказал в разрешении на продажу этого препарата в качестве лекарства для лечения множественной миеломы из-за большого числа побочных эффектов и недоказанного лечебного воздействия. В октябре 2020 года суд аннулировал это решение. В Австралии плитидепсин был одобрен в декабре 2018 года, там его используют в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с некоторыми видами миеломы.

В 2020 году в США, Великобритании и Испании начались исследования противовирусного действия плитидепсина наряду с другими экспериментальными препаратами. Несколько групп ученых пришли к выводу, что он действительно может иметь лекарственное значение в лечении COVID-19. 24 января препринт исследования (еще не прошедшего рецензирование), проведенного с участием британских ученых, был опубликован на портале Biorxiv, а 25 января схожее исследование опубликовал журнал Science. В соответствии с ним в клетках человека плитидепсин в 27,5 раза эффективнее подавляет активность SARS-CoV-2, чем ремдесивир, воздействуя на отдельные белки, играющие важную роль в жизненном цикле вируса.

Арепливир и авифавир: какие российские препараты спасут от COVID-19

Новый зарегистрированный в России препарат от COVID-19 арепливир показал свою эффективность в 90% случаев. В частности он продемонстрировал неплохую результативность вне комплексного лечения – без участия антибиотиков и противовоспалительных. Это уже третье лекарство от коронавируса, выпускаемое в России. Как еще лечат инфекцию – в материале «Газеты.Ru».

При легкой и средней тяжести COVID-19 поможет арепливир

Еще один зарегистрированный российский препарат от коронавирусной инфекции арепливир в ходе клинических испытаний продемонстрировал хорошие результаты – он эффективно справился с болезнью в 90% случаях. Об этом заявил исполнительный директор АО «Биохимик» Дмитрий Земсков.

По его словам, арепливир действует именно на РНК-вирусы, к которым и относится SARS-CoV-2. Средство блокирует размножение вируса в клетке человека, тем самым останавливая распространение инфекции в организме в целом.

«У 70% пациентов уже через четыре дня приема препарата практически полностью отсутствовал коронавирус в организме»,

— подчеркнул Земсков. Исследования проходили в больницах Санкт-Петербурга, Москвы и Саранска. В них участвовали 210 добровольцев с подтвержденным COVID-19.

В результате эксперимента удалось выяснить, что арепливир демонстрирует хорошую результативность даже вне комплексной терапии – без участия антибиотиков, а также противовоспалительных препаратов.

При этом более вероятно, что лекарство поможет пациентам с легкой и средней формой течения заболевания – лучше всего начать его прием в первые 48 часов лечения.

«Мы будем наращивать объем производства. Наши технические возможности позволяют производить до одного миллиона упаковок в месяц. Этого достаточно, чтобы при первой волне [коронавирусной инфекции] закрыть потребность России в препарате. Есть запросы по экспорту, но в первую очередь мы будем обеспечивать препаратом внутренний российский рынок для здоровья и безопасности граждан», — заявил Дмитрий Земсков.

Как рассказала «Газете.Ru» иммунолог Мария Польнер, действующим веществом арепливира является фавеперавир. «А это средство далеко не новинка на фармацевтическом рынке. Оно используется в Японии с 2014 года для терапии неподдающихся лечению форм гриппа», — рассказала медик.

«Япония начала клинические испытания этого препарата совсем недавно. И хотя к ней подключились достаточно большое количество стран, пока рано говорить об очень высокой эффективности.

Я бы таких громких заявлений не делала. Пока исследуем, наблюдаем», — подчеркнула она.

«Об его эффективности не стоит делать громких заявлений, пока сложно судить», — согласился с ней клинический фармаколог Глеб Пуцман.

«Ускоренный» препарат авифавир

Ранее Минздрав России уже зарегистрировал один препарат на основе фавеперавира – авифавир. Япония передала 80 странам свое средство для проведения клинических испытаний, и Россия первая прошла их успешно. Как объяснил «Газете.Ru» Пуцман, единственная разница между данными препаратами – это их производитель.

«И арепливир, и авифавир – это дженерики — лекарственные средства, содержащее химическое вещество — активный ингредиент, идентичный запатентованному компанией, которая является первоначальным разработчиком лекарства, поэтому сравнивать эффективность арепливира и авифавира не совсем целесообразно», — подчеркнул он.

Замдиректор Национального медицинского исследовательского центра инфекционных заболеваний Владимир Чуланов уверен, что эффективность авифавира, как и арепливира, составляет 90%. «Авифавир — не только первый антивирусный препарат, зарегистрированный против коронавируса в России, но и, возможно, самое многообещающее лекарством против COVID-19 в мире», — также заявлял журналу Forbes гендиректор РФПИ Кирилл Дмитриев.

Тем не менее Пуцман сообщил «Газете.Ru», что времени для серьезного тестирования данного препарата у ученых не было, а значит, качество исследований «не может не вызывать вопросы».

Скептически настроена относительно нового препарата от COVID-19 и заместитель исполнительного директора по меднаправлению BestDoctor Юлия Ткаченко.

«Результаты исследований не опубликованы, методика его проведения не описана, а в научном мире пока не увидишь публикацию в авторитетном научном журнале, то и говорить рано — это немножко популизм»,

— пояснила она журналу Forbes.

По словам же вирусолога Чуланова, авифавир действительно зарегистрировали лишь на основании первого этапа исследований – в тестировании препарата принимали участие всего 60 добровольцев. Тем не менее исследование показало, что у 68% пациентов, принимавших авифавир по схеме министерства здравоохранения, температура тела пришла в норму на третий день лечения. На четвертый же день терапии тесты на коронавирус являлись отрицательным у 65% добровольцев.

В то же время Пуцман считает, что нельзя забывать и про побочные эффекты, которые вызывает фавипиравир, а значит и его российские аналоги арепливир и авифавир. Так, в стране-создательнице данного препарата Японии из-за его токсичного действия фавипиравир нельзя купить в обычной аптеке. Его продажа возможна только по особому разрешению министра здравоохранения.

Левилимаб спасет от опасных осложнений

Вместе с тем в России для лечения COVID-19 зарегистрировали еще один препарат – левилимаб. Средство представляет собой раствор для подкожного введения. Изначально оно разрабатывалось для лечения ревматоидного артрита.

Еще в 2016 году началась первая стадия клинических испытаний препарата, в августе 2019 года его начали тестировать на международном уровне, а в апреле 2020 года Минздрав России одобрил проведения исследований влияния левилимаба на пациентов с тяжелой формой COVID-19. Сообщается, что окончательно тестирование завершится только к 2024 году. Тем не менее, уже сейчас его зарегистрировали по ускоренной процедуре.

Как заявляли разработчики, данный препарат лучше всего борется с нейтрализацией такого осложнения COVID-19, как цитокиновый шторм (гиперреакция иммунной системы — «Газета.Ru»).

Фармаколог, гендиректор Центра контроля качества медпомощи Минздрава РФ Виталий Омельяновский объяснил «Газете.Ru», что при данном синдроме важно проводить не просто противовирусное лечение, а терапию, связанную со снижением активности воспаления, и с этим как раз успешно справляется новый зарегистрированный препарат.

«Ранее лекарства с таким мощным противовоспалительным действием использовались только для лечения тяжелобольных людей, теперь же они могут показать свое действие и при COVID-19», — отметил эксперт.

Глеб Пуцман в свою очередь рассказал «Газете.Ru», что левилимаб является российским аналогом актемры (препарат от ревматоидного артрита — «Газета. Ru»). «По опыту могу сказать, что работает вполне неплохо. Будем надеяться, что новое средство будет так же эффективно», — заключил медик.

Лечить коронавирус готовятся новыми препаратами

Всемирная организация здравоохранения объявила о начале клинических исследований трёх препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции, сообщили РИА «Новости». Добровольцы будут принимать противомалярийный artesunate, онкогематологический иматиниб, а также инфликсимаб, предназначенный для терапии аутоиммунных заболеваний. «Парламентская газета» узнала у экспертов, что они думают по поводу новых клинических испытаний.

Спасение или предупреждение  

Для борьбы с COVID-19 врачи во всём мире применяют препараты, изначально разработанные против других заболеваний. Некоторые из них признаются эффективными, другие оказываются бессильны против коронавируса.

На этот раз добровольцы более чем в 600 больницах в 52 странах — членах ВОЗ испробуют на себе три новых препарата. Это противомалярийный artesunate, инфликсимаб, который применяется для лечения болезней иммунной системы, таких как ревматоидный артрит или болезнь Крона, а также иматиниб — противолейкозный таргетный препарат.  

Многие онкологические препараты применяются для борьбы с коронавирусом с самого начала эпидемии — некоторые с успехом, другие нет, рассказал «Парламентской газете» заместитель генерального директора по научной работе НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачёва Алексей Масчан.

«Что же касается иматиниба, который также станет участником испытаний, я отношусь к этому скептически. Потому что это препарат, который может на что-то повлиять только на поздних стадиях постковидного поражения легких, в частности формирования легочного фиброза», — сказал учёный.

К таким последствиям приводит поздняя госпитализация пациентов, когда люди лечатся на дому, а в больницу попадают уже на стадии легочной недостаточности. Такая тенденция отмечается и на Западе, и в меньшей степени в Москве. «При этом при нынешних доминирующих штаммах 3-4-5-е сутки — это уже может быть поздно», — отметил врач.

Логичнее было бы сосредоточиться на применении препаратов для ранней интервенции, когда на 2—3-й день вводятся противовирусные антитела и противовоспалительные средства. Это уменьшает количество госпитализаций и смертей примерно в три раза, в том числе и от нового индийского штамма «дельта», рассказал Масчан.

«В том числе такая профилактика могла бы применяться даже без диагноза, например, пациентам с несомненными или высокоподозрительными в отношении ковида симптомами, а также людям, имевшим контакт с больными», — считает учёный.

За 1,5 года план лечения поменяли 11 раз

В мае этого года Минздрав выпустил уже 11-ю версию рекомендаций по лечению COVID-19.

Так, из новых рекомендаций исчезли противомалярийные препараты, которые ранее эксперты признали неэффективными. Однако, как следует из планов ВОЗ, это утверждение теперь может быть пересмотрено.

Также в обновлённой версии рекомендаций большой раздел посвящён использованию препаратов на основе антител, человеческого иммуноглобулина и сыворотки переболевших. Кроме того, впервые появилось упоминание о возможности применения ингаляционных стероидов.

«В целом рекомендации Минздрава достаточно близки к ВОЗовским, — прокомментировал новый список «Парламентской газете» член Комитета Совета Федерации по социальной политике Владимир Круглый. — Конечно, наши рекомендации адаптированы к российскому рынку — к названию препаратов».

Однако есть и различия, отметил сенатор. Например, в плане доступности коек, обеспеченности лекарствами и так далее. Даже в России в разных регионах возможности для лечения разные. Это было особенно заметно в первую волну, к счастью, сейчас это уже не так очевидно, подчеркнул парламентарий.

Волки и овцы

Врачи отмечают, что самым эффективным способом борьбы с коронавирусом сегодня остаётся вакцинация. Здесь, кстати, тоже есть изменения.

Например, ожидается, что на днях управление по вопросам качества продовольствия и медикаментов США одобрит применение дополнительной, третьей, дозы вакцин от COVID-19 Pfizer и Moderna для людей с ослабленным иммунитетом, сообщило ТАСС.

Читайте также:

• СМИ: йота-штамм коронавируса может распространяться до 25% лучше предыдущих • Какие побочные эффекты могут вызывать прививки от COVID-19 • Вирусолог заявил, что не существует противовирусных лекарств от COVID-19

При этом Российский фонд прямых инвестиций предложил американской фармкомпании Pfizer использовать в качестве дополнительной (бустерной) инъекции с целью усиления иммунного ответа отечественную вакцину «Спутник Лайт», рассказали «Ведомости».

А министр здравоохранения Аргентины Карла Виссотти применила смешанную вакцину, первый и второй компонент которой были произведены в разных странах, сообщил РБК. 11 августа она завершила вакцинацию от коронавируса препаратом производства Moderna, при этом в качестве первой дозы министр использовала российскую вакцину «Спутник V».

Кроме того, накануне стало известно, что назальная вакцина от коронавируса центра им. Н.Ф. Гамалеи прошла доклинические испытания, учёные планируют начать клинические испытания, сообщил «Известям» директор центра Александр Гинцбург.

«Вакцинироваться необходимо, — ещё раз обратил внимание Владимир Круглый. — Приведу слова доктора Комаровского: «Есть стадо овец, которое атаковал волк. Перед ними река, по которой можно перебраться на другой берег. Но овцы медлят: а вдруг омут, а вдруг течение. А пока они думают, волк убивает их по одной».

Сенатор также обратил внимание, что в день интервью, 12 августа, в России был зафиксирован новый максимум смертей от коронавируса — за сутки погибли 808 человек.

Ивермектин | Рекомендации по лечению COVID-19

Ивермектин — одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) противопаразитарный препарат, который используется для лечения нескольких забытых тропических болезней, включая онхоцеркоз, гельминтозы и чесотку. 1 Он также оценивается с точки зрения его потенциала по снижению скорости передачи малярии путем уничтожения комаров, питающихся леченными людьми и домашним скотом. 2 По этим показаниям широко используется ивермектин, который обычно хорошо переносится. 1,3 Ивермектин не одобрен FDA для лечения вирусных инфекций.

Предлагаемый механизм действия и обоснование для использования у пациентов с COVID-19

Отчеты об исследованиях in vitro предполагают, что ивермектин действует, ингибируя ядерные транспортные белки импортина альфа / бета-1 хозяина, которые являются частью ключевого внутриклеточного транспортного процесса. что вирусы атакуют, чтобы усилить инфекцию, подавляя противовирусный ответ хозяина. 4,5 Кроме того, стыковка ивермектина может препятствовать прикреплению шипового белка коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего острый респираторный синдром, к мембране клетки человека. 6 Считается, что ивермектин является агентом, направленным на хозяина, что может быть основой его широкого спектра действия in vitro против вирусов, вызывающих денге, вирус Зика, ВИЧ и желтую лихорадку. 4,7-9 Несмотря на эту активность in vitro, в клинических испытаниях не сообщалось о клинической пользе ивермектина у пациентов с этими вирусами. Некоторые исследования ивермектина также сообщили о потенциальных противовоспалительных свойствах, которые, как предполагается, полезны для людей с COVID-19. 10-12

Некоторые наблюдательные группы и клинические испытания оценивали использование ивермектина для профилактики и лечения COVID-19. Данные некоторых из этих исследований можно найти в таблице 2c.

Рекомендация

  • Группа рекомендаций по лечению COVID-19 (Группа) не имеет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать за или против использования ивермектина для лечения COVID-19. Для предоставления более конкретных, основанных на фактических данных рекомендаций о роли ивермектина в лечении COVID-19 необходимы результаты адекватно эффективных, хорошо спланированных и хорошо проведенных клинических испытаний.

Обоснование

Было показано, что ивермектин ингибирует репликацию SARS-CoV-2 в культурах клеток. 13 Однако фармакокинетические и фармакодинамические исследования показывают, что для достижения плазменных концентраций, необходимых для противовирусной эффективности, обнаруженной in vitro, потребуется введение доз, до 100 раз превышающих дозу, одобренную для использования у людей. 14,15 Несмотря на то, что ивермектин, по-видимому, накапливается в легочной ткани, прогнозируемые системные концентрации в плазме и легочной ткани намного ниже, чем 2 мкМ, полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC 50 ) против SARS-CoV-2 in vitro . 16-19 Подкожное введение ивермектина 400 мкг / кг не повлияло на вирусную нагрузку SARS-CoV-2 у хомяков. Однако наблюдалось уменьшение обонятельного дефицита (измеряемого с помощью теста на поиск пищи) и снижение отношения интерлейкина (ИЛ) -6: ИЛ-10 в тканях легких. 20

Со времени последнего пересмотра этого раздела Руководства результаты нескольких рандомизированных исследований и ретроспективных когортных исследований применения ивермектина у пациентов с COVID-19 были опубликованы в рецензируемых журналах или были доступны в виде рукописей. перед экспертной оценкой.Некоторые клинические исследования показали отсутствие положительных эффектов или ухудшения течения заболевания после использования ивермектина, 21-24 , тогда как другие сообщили о более коротком времени до исчезновения проявлений заболевания, которые были приписаны COVID-19, 25-27 более значительном снижении уровней воспалительных маркеров, 26 более короткое время до выведения вируса, 21 или более низкие показатели смертности у пациентов, получавших ивермектин, чем у пациентов, получавших препараты сравнения или плацебо. 21,27

Однако в большинстве этих исследований была неполная информация и значительные методологические ограничения, что затрудняло исключение общих причин систематической ошибки.Эти ограничения включают:

  • Размер выборки большинства испытаний был небольшим.
  • Использовались различные дозы и режимы приема ивермектина.
  • Некоторые из рандомизированных контролируемых испытаний были открытыми исследованиями, в которых ни участники, ни исследователи не знали о группах лечения.
  • Пациенты получали различные сопутствующие препараты (например, доксициклин, гидроксихлорохин, азитромицин, цинк, кортикостероиды) в дополнение к ивермектину или препарату сравнения.Это затруднило оценку эффективности и безопасности ивермектина.
  • Тяжесть COVID-19 у участников исследования не всегда была хорошо описана.
  • Оценка результатов исследования не всегда была четко определена.

Таблица 2c включает резюме ключевых исследований. Поскольку большинство этих исследований имеет значительные ограничения, Группа не может сделать окончательных выводов о клинической эффективности ивермектина для лечения COVID-19. Для получения дополнительных указаний о роли ивермектина в лечении COVID-19 необходимы результаты достаточно мощных, хорошо спланированных и хорошо проведенных клинических испытаний.

Мониторинг, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

  • Ивермектин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты могут включать головокружение, зуд, тошноту или диарею.
  • Сообщалось о неврологических побочных эффектах при использовании ивермектина для лечения онхоцеркоза и других паразитарных заболеваний, но неясно, были ли эти побочные эффекты вызваны ивермектином или основными состояниями. 28
  • Ивермектин является второстепенным субстратом цитохрома P 3A4 и субстратом p-гликопротеина.
  • Ивермектин обычно дают натощак, запивая водой; однако прием ивермектина с пищей увеличивает его биодоступность.
  • В апреле 2020 года FDA выпустило предупреждение о том, что ивермектин, предназначенный для использования у животных , не должен использоваться для лечения COVID-19 у людей.
  • Дополнительную информацию см. В Таблице 2c.

Рекомендации при беременности

В исследованиях на животных было показано, что ивермектин обладает тератогенным действием при введении в дозах, токсичных для матери.Эти результаты вызывают опасения по поводу назначения ивермектина людям, находящимся на ранних сроках беременности (до 10 недель беременности). 29 Систематический обзор и метаанализ 2020 г. рассмотрели частоту неблагоприятных исходов для матери и плода после использования ивермектина из-за его противопаразитарных свойств во время беременности. Однако в исследовании не удалось установить причинно-следственную связь между использованием ивермектина и плохими исходами для матери или плода из-за качества доказательств. Имеются многочисленные сообщения о случайном применении ивермектина на ранних сроках беременности без явных побочных эффектов. 30-32 Таким образом, данных для установления безопасности применения ивермектина у беременных, особенно на поздних сроках беременности, недостаточно.

Одно исследование показало, что концентрации ивермектина, секретируемого в грудное молоко после однократной пероральной дозы, были относительно низкими. Ни в одном исследовании не оценивалась концентрация ивермектина в грудном молоке у пациентов, получавших несколько доз.

Рекомендации для детей

Ивермектин применяется у детей с массой тела более 15 кг для лечения глистных инфекций, педикулеза и чесотки. Безопасность использования ивермектина у детей с массой тела <15 кг не изучена. Ивермектин обычно хорошо переносится детьми с профилем побочных эффектов, аналогичным профилю у взрослых. В настоящее время нет доступных педиатрических данных клинических испытаний, чтобы информировать об использовании ивермектина для лечения или профилактики COVID-19 у детей.

Клинические испытания

Несколько клинических испытаний, посвященных оценке использования ивермектина для лечения COVID-19, в настоящее время проводятся или разрабатываются.Пожалуйста, посетите ClinicalTrials.gov для получения последней информации.

Сводные рекомендации | Рекомендации по лечению COVID-19

Последнее обновление: 8 июля 2021 г.

Сводные рекомендации
Сводные рекомендации

Ремдесивир — единственный препарат для лечения COVID-, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. 19. В этом разделе Группа рекомендаций по лечению COVID-19 (Панель) дает рекомендации по использованию противовирусных препаратов для лечения COVID-19 на основе имеющихся данных. Как и при ведении любого заболевания, решения о лечении в конечном итоге принимаются пациентом и его лечащим врачом. Дополнительные сведения об этих противовирусных средствах см. В таблице 2e.

Ремдесивир

Ивермектин

  • Группа не имеет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать за или против использования ивермектина для лечения COVID-19. Для предоставления более конкретных, основанных на фактических данных рекомендаций о роли ивермектина в лечении COVID-19 необходимы результаты адекватно эффективных, хорошо спланированных и хорошо проведенных клинических испытаний.

Нитазоксанид

  • Группа не рекомендует использовать нитазоксанид для лечения COVID-19, за исключением клинического испытания (BIIa) .

Гидроксихлорохин или хлорохин и / или азитромицин

  • Группа не рекомендует использовать хлорохин или гидроксихлорохин и / или азитромицин для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов (AI) и у негоспитализированных пациентов (AIIa) .

Лопинавир / ритонавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ

  • Группа не рекомендует использовать лопинавир / ритонавир и других ингибиторов протеазы ВИЧ для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов (AI) и у негоспитализированных пациентов (AIII) .
Рейтинг рекомендаций: A = сильный; B = умеренный; C = Необязательно
Рейтинг доказательности: I = Одно или несколько рандомизированных испытаний без серьезных ограничений; IIa = другие рандомизированные испытания или анализ подгрупп рандомизированных испытаний; IIb = нерандомизированные испытания или наблюдательные когортные исследования; III = Экспертное мнение

Противовирусная терапия

Поскольку репликация SARS-CoV-2 приводит ко многим клиническим проявлениям COVID-19, изучаются противовирусные методы лечения COVID-19. Эти препараты подавляют проникновение вируса (через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 [ACE2] и трансмембранную сериновую протеазу 2 [TMPRSS2]), слияние вирусных мембран и эндоцитоз, или активность 3-химотрипсиноподобной протеазы SARS-CoV-2 ( 3CLpro) и РНК-зависимой РНК-полимеразы. 1 Поскольку репликация вируса может быть особенно активной на ранних стадиях COVID-19, противовирусная терапия может оказать наибольшее влияние до того, как болезнь перейдет в гипервоспалительное состояние, которое может характеризовать более поздние стадии заболевания, включая критическое заболевание. 2 По этой причине необходимо понимать роль противовирусных препаратов в лечении легких, умеренных, тяжелых и критических заболеваний, чтобы оптимизировать лечение людей с COVID-19.

В следующих разделах описывается основная причина использования различных противовирусных препаратов, даются рекомендации Группы рекомендаций по лечению COVID-19 по использованию этих препаратов для лечения COVID-19 и обобщаются данные существующих клинических испытаний. Дополнительные противовирусные методы лечения будут добавлены в этот раздел Руководства по мере появления новых данных.

Нитазоксанид | Рекомендации по лечению COVID-19

Нитазоксанид — тиазолидное противопаразитарное средство широкого спектра действия, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения инфекций Cryptosporidium parvum и Giardia duodenalis у детей в возрасте ≥1 года и взрослых . Нитазоксанид быстро метаболизируется до своего активного метаболита тизоксанида и обладает противовирусной активностью in vitro против ряда вирусов, включая вирусы гриппа, вирусы гепатита B и C, норовирус, ротавирус, вирус Эбола, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) и SARS-CoV-2. 1-3 Механизм противовирусной активности полностью не охарактеризован. Нитазоксанид подавляет ферменты хозяина, что ухудшает посттрансляционный процессинг вирусных белков. Он также оказывает ингибирующее действие на провоспалительные цитокины. За исключением исследования фазы 2b / 3 неосложненного гриппа, доказательства клинической активности нитазоксанида против других вирусов ограничены или низкого качества. 4

Рекомендация

  • Группа рекомендаций по лечению COVID-19 (Панель) не рекомендует использовать нитазоксанид для лечения COVID-19, за исключением клинического испытания (BIIa) .

Обоснование

Два рандомизированных контролируемых испытания, которые были проведены в Бразилии и США, не обнаружили значительной клинической пользы от лечения нитазоксанидом у не госпитализированных взрослых с COVID-19, когда лечение было начато в течение 2–5 дней после начала заболевания. 5,6 В одном из этих испытаний, которое еще не было опубликовано, сообщается, что меньшее количество пациентов в группе нитазоксанида прогрессировало до тяжелой формы COVID-19, чем в группе плацебо. Однако исследование было недостаточно мощным, чтобы обнаружить разницу, и этот результат не был статистически значимым. 6 Были рассмотрены дополнительные небольшие неопубликованные исследования; однако из-за своих ограничений они не поддерживали использование нитазоксанида. 7,8 Нитазоксанид хорошо переносился в этих испытаниях. Группа пришла к выводу, что необходимы результаты достаточно мощных, хорошо спланированных и хорошо проведенных клинических испытаний, чтобы предоставить более конкретные, основанные на доказательствах рекомендации о роли нитазоксанида в лечении COVID-19.

Дополнительные сведения см. В таблице 2d.

Мониторинг, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

  • Нитазоксанид обычно хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты включают боль в животе, диарею, головную боль, тошноту, рвоту, изменение цвета мочи и, в редких случаях, изменение цвета глаз.
  • Нитазоксанид — препарат с высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99,9%). Лекарственные взаимодействия могут возникать при одновременном применении нитазоксанида с другими лекарственными средствами, сильно связанными с белками плазмы, из-за конкуренции за сайты связывания. Если нитазоксанид назначается одновременно с другими препаратами с высокой степенью связывания белков и узкими терапевтическими индексами, следует контролировать пациента на предмет побочных реакций на лекарства.
  • Дополнительные сведения см. В таблице 2e.

Рекомендации при беременности

Согласно данным исследования на животных, указанным на этикетке продукта, нитазоксанид не влияет на фертильность и не вызывает токсичности для плода. 9 Нет данных об использовании нитазоксанида для лечения COVID-19 у беременных.

Рекомендации для детей

Нитазоксанид одобрен FDA для использования у детей в возрасте ≥1 года для лечения инфекций Cryptosporidium parvum и Giardia duodenalis . Дозировка для суспензии или таблеток нитазоксанида доступна для детей, которая обеспечивает воздействие, аналогичное утвержденной дозе перорального нитазоксанида для взрослых 500 мг два раза в день. Нет данных об использовании нитазоксанида для лечения COVID-19 у детей.

Клинические испытания

Несколько клинических испытаний, посвященных оценке использования нитазоксанида для лечения COVID-19, в настоящее время проводятся или разрабатываются.Последнюю информацию см. На веб-сайте ClinicalTrials.gov .

Новые противовирусные препараты для лечения COVID-19 — Полный текст

  • Дизайн исследования и методологии:

Этот поиск будет сосредоточен на пациентах с инфекцией COVID 19. Данное исследование является проспективным когортным исследованием, основанным на анализе ответа в сравнительной панели между двумя группами нитазоксанида, рибавирина и ивермектина плюс цинк и другой группой без какого-либо вмешательства в отношении безопасности и эффективность и рентабельный результат.Двухлетней продолжительности проекта будет достаточно, чтобы охватить этапы работы, указанные ниже в временном плане. На начальном этапе сбора материалов и клинических данных пациентов каждый пациент проходит строгий период наблюдения для выявления клинической, лабораторной и радиологической реакции. Процедуры должны быть одобрены институциональным этическим комитетом.

Дизайн исследования:

После получения информированного согласия субъектов и одобрения IRB медицинского факультета Мансура.

Технический проект:

Предлагаемое исследование будет кросс-секционным исследованием на базе больниц.

Инструменты и методы сбора данных:

1-Пакет клинической работы: Целью тропического отделения Университета Мансура в рамках WP1 является внедрение моделей наблюдения, диагностики и мониторинга для ведения пациентов с инфекцией COVID 19 в соответствии с текущими научными данными. Они будут оценивать клиническую полезность применения терапевтических клинических испытаний для улучшения результатов болезни и снижения затрат, связанных с бременем болезни.

Вкратце, подход будет состоять из следующих шагов:

  1. Диагностика пациента с инфекцией COVID 19 с помощью мазка и ПЦР
  2. Индивидуальная терапевтическая стратегия для пациентов с инфекцией COVID 19, получающих лечение нитазоксанидом, рибавирином и ивермектином плюс цинк (это осуществляется в сотрудничестве с биохимическим отделением и отделением клинической патологии Университета Мансуры).
  3. Пациенты из другой группы не будут подвергаться никакому вмешательству.
  4. Специфический лабораторный анализ РНК COVID 19 с помощью полимеразной цепной реакции в мазках из носоглотки и ротоглотки не подходит для обеих групп.
  5. Мониторинг реакции на лечение в период наблюдения.

Описание работы и роли участников:

Обоснование исследования: COVID-19 — это развивающаяся инфекция с относительно высокой скоростью передачи от здоровых носителей к их контактам. Не существует известного лекарства, устраняющего вирус из носоглотки.

Цели исследования: сравнить скорость и время выведения вируса у субъектов, получавших комбинацию нитазоксанида, рибавирина и ивермектина, с контрольной группой (без какого-либо вмешательства). скорость выведения вируса раньше, чем в контрольной группе

Население и методы:

  • Место проведения исследования: субъект с подтвержденной COVID-инфекцией помещен в карантинные центры больниц Университета Мансуры
  • Дизайн исследования: последовательное клиническое исследование с таким размером выборки заранее не фиксируется. Вместо этого данные будут оцениваться по мере их сбора, и дальнейший отбор проб будет остановлен в соответствии с заранее определенным правилом остановки, как только будут получены существенные результаты. После того, как «n» (10 субъектов в каждой группе) будут доступны в каждой группе, будет проведен промежуточный анализ. Будет проведен статистический тест для сравнения двух групп, и если нулевая гипотеза отклоняется, испытание прекращается; в противном случае испытание продолжается, будут набраны еще n субъектов на группу, и статистический тест проводится снова, включая всех субъектов.Если нуль отклонен, испытание прекращается, в противном случае оно продолжается с периодическими оценками до тех пор, пока не будет выполнено максимальное количество промежуточных анализов, после чего проводится последний статистический тест и испытание прекращается [25].
  • Целевая группа: любой субъект с положительным мазком из глотки на COVID-19, направленный на вышеупомянутый карантин, без каких-либо сопутствующих заболеваний, без чувствительности или противопоказаний к трем препаратам.
  • Размер выборки: будет зависеть от последовательного анализа до тех пор, пока не будет обнаружен значительный эффект с максимум 100 субъектами в каждой группе.
  • Рандомизация: субъекты будут распределены по каждой из рук методом блочной рандомизации с запечатанными непрозрачными оболочками. Каждый блок будет включать 10 субъектов (которые будут распределены случайным образом по 5 в каждой группе)
  • Операция:

A) Группа лечения: получит комбинацию нитазоксанида, рибавирина и ивермектина B) Контрольная группа: ничего не получит

  • Сбор данных будет включать: социально-демографические данные, историю болезни, результаты наблюдения (ежедневно или в зависимости от клинической ситуации)
  • Последующее наблюдение: для регистрации любых побочных эффектов лекарств будет взят мазок на ПЦР

    2-Пакет лабораторно-исследовательских работ:

Пациенты проходят следующие лабораторные обследования:

Задача 2-1: базовый лабораторный анализ сыворотки по следующим параметрам: трансаминазы (AST, ALT), альбумин, билирубин, протромбиновое время, полная картина крови, оценка почек (креатинин или клиренс, если необходимо), CRP, насыщение кислородом

Задача 2-2: специфический лабораторный анализ (при наличии в каждом конкретном случае):

Образцы сыворотки крови каждого пациента собираются для анализа в разное время на определение ферритина, триглицеридов, ЛДГ,

Пакет работ по 3-исследовательской радиологии:

Этот пакет включает рентген грудной клетки и / или компьютерную томографию высокого разрешения

Frontiers | Противовирусные агенты из грибов: разнообразие, механизмы и потенциальные применения

Введение

Вирусы вызывают серьезные вспышки на всех континентах, приводящие к тяжелым симптомам и смертности, а также к огромному экономическому бремени для общества. Кроме того, постоянное появление новых серотипов в группах вирусов, которые имеют высокую скорость мутаций и низкую верность вирусной репликации, усложняет борьбу с этими вирусами.

Вирусы можно разделить на вирусы, содержащие липидную оболочку, и вирусы, геном которых покрыт только белковой оболочкой. Оболочечные вирусы менее стабильны и более подвержены разложению при обработке липидными растворителями. Их механизмы заражения обычно основаны на присутствии фузогенных пептидов в липидной оболочке, что приводит к слиянию вирусной и клеточной мембран.Вирусы без оболочки намного более стабильны и могут оставаться активными в сточных водах и на поверхностях от нескольких недель до месяцев. Поэтому вирусы без оболочки, такие как вирусы Noro и энтеровирусы, вызывают вспышки, с которыми трудно справиться. Кроме того, они мало чувствительны к химическим дезинфицирующим средствам (Wutzler and Sauerbrei, 2004; Chan and Abu Bakar, 2005). Таким образом, для борьбы с вирусными инфекциями необходимы как вакцины, так и противовирусные препараты. Однако разработка вакцин против широкого спектра вновь появляющихся серотипов вирусов является сложной задачей, и в настоящее время вакцины доступны только против небольшого числа вирусов.Кроме того, вакцинация не может помочь, если инфекция уже присутствует в организме.

Противовирусные препараты подавляют вирусную инфекцию, либо специфически воздействуя на вирусные белки, либо на клеточные факторы хозяина, которые вирусы используют для своего воспроизводства (Clercq, 2002). Однако проблема использования вирусных белков в качестве мишеней для лекарств заключается в высокой скорости, с которой вирусы продуцируют мутантные устойчивые к ним штаммы (De Palma et al., 2008). Клеточные факторы, используемые вирусами, также служат потенциальными мишенями для лекарств.Однако их нельзя автоматически рассматривать как надежные мишени, поскольку вирусы могут отклоняться от своего первоначального пути и по-прежнему вызывать эффективную инфекцию (Van der Linden et al., 2015). Кроме того, воздействие на клеточные факторы может отрицательно влиять на нормальное функционирование клеток-хозяев. Кроме того, менее известны механизмы преодоления барьера мембраны клетки-хозяина вирусами без оболочки, что создает дополнительную проблему при разработке стратегий борьбы с этими вирусами.

Противовирусный препарат должен соответствовать ряду требований при прохождении доклинических и клинических испытаний.Жизненно важным требованием является то, что лекарство должно быть эффективным в подавлении вирусной инфекции, не вызывая какой-либо цитотоксичности и с минимальными побочными эффектами для клеток-хозяев. Кроме того, лекарство должно полностью подавлять вирусную инфекцию, частичное подавление приводит к образованию устойчивых к лекарственным средствам мутантных штаммов. Благодаря этим предпосылкам, только несколько синтетических противовирусных препаратов прошли клиническую фазу. До сегодняшнего дня при разработке противовирусных препаратов использовался успешный подход «одна ошибка — одно лекарство».Однако сегодня акцент сместился на разработку противовирусных препаратов широкого спектра действия, которые могут воздействовать на несколько вирусов, воздействуя на общую, но важную вирусную функцию (Vigant et al. , 2015). Комбинаторная химия в настоящее время является предпочтительным подходом, адаптированным крупными фармацевтическими компаниями для открытия фармакологически значимых соединений (Strobel and Daisy, 2003). Хотя комбинаторный химический подход оказался успешным в оптимизации структур лекарственных соединений, только одно новое химическое соединение (NCE) de novo было одобрено в качестве лекарственного средства [сорафениб (Нексавар), действующее как противоопухолевое средство] за эти 25 с лишним лет после этого. метод (Cragg and Newman, 2007).

С другой стороны, биоактивные соединения, выделенные из природных биологических источников, обладают огромным и неизученным разнообразием химических структур, не имеющим себе равных даже в крупнейших комбинаторных базах данных (Strobel and Daisy, 2003). На протяжении тысячелетий натуральные продукты использовались в традиционной медицине и до сих пор обеспечивают наиболее доступное лечение болезней во многих развивающихся странах (Amzat and Razum, 2018). Около 40% современных лекарств и 49% новых химических продуктов, зарегистрированных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США, основаны на натуральных продуктах или их производных (Brewer, 2000).Биоактивные соединения представляют собой метаболиты естественного происхождения и / или побочные продукты микроорганизмов, растений или животных (Baker et al., 2000). За последние 25 лет биоактивные соединения многих традиционных лекарственных растений проверялись на их противовирусную активность различными исследовательскими группами в Азии, на Дальнем Востоке, в Европе и Америке (Jassim and Naji, 2003).

Особое значение для открытий новых лекарств имеют биоактивные молекулы грибного происхождения. В частности, грибы, растущие в уникальной среде, такие как эндофитные и морские грибы, постоянно исследуются на предмет их антибактериального и противогрибкового потенциала.В течение последнего десятилетия было обнаружено множество новых биоактивных природных продуктов, обладающих цитотоксической, противоопухолевой, антибактериальной или противогрибковой активностью из морских грибов (Mayer et al. , 2013; Cheung et al., 2014; Singh et al., 2015). Грибы потенциально содержат и / или производят несколько эффективных молекул, которые также могут использоваться в качестве противовирусных препаратов для других хозяев. Открытие и характеристика грибковых соединений, обладающих противовирусной активностью, является новой областью исследований, и несколько соединений уже были определены как многообещающие.В этом обзоре мы рассмотрим современные знания экстрактов грибов и других биологически активных агентов против вирусной инфекции. Мы особенно сосредотачиваемся на том, как оценивается противовирусное действие и сколько известно о механизмах действия и реальных целях.

Грибы как источник противовирусных агентов — обзор

Королевство грибов представляет собой богатый источник различных биологически активных соединений. В течение последних десятилетий были обнаружены тысячи соединений с разнообразной биологической активностью, которые продолжают исследоваться.Грибковые соединения с противовирусной активностью менее изучены, но количество таких исследований также увеличивается. Мы составили список отрядов грибов с положительной противовирусной активностью (Таблица 1), а также нанесли эту информацию на карту иллюстративных филогенетических деревьев (Рисунки 1-3). Виды грибов с заявленной противовирусной активностью приведены в дополнительной таблице S1. Они демонстрируют, что предыдущие исследования были сосредоточены на поздних расходящихся типах грибов (Ascomycota и Basidiomycota) и на довольно ограниченных таксономических группах, в то время как некоторые из них оставались полностью неисследованными.

ТАБЛИЦА 1. Отряды грибов с положительной противовирусной активностью.

РИСУНОК 1. Древо, иллюстрирующее более крупную филогению грибов, показывает, что происхождение известных в настоящее время противовирусных агентов грибного происхождения (выделено) ограничено поздним диверсионным типом грибов (Ascomycota и Basidiomycota). Рисунок построен на основе филогенетических взаимоотношений грибов в веб-проекте «Древо жизни» (http://tolweb. org). Это дерево является иллюстративным и не представляет реальных филогенетических данных.Пунктирные линии: группа не может быть монофилетической или филогенетическое положение группы не определено.

РИСУНОК 2. У филума Ascomycota противовирусные агенты были в основном идентифицированы из эндофитов и других микрогрибков, ограниченных количеством порядков. Более высокая интенсивность красного цвета указывает на большее количество сообщений в литературе. Рисунок построен на основе филогенетических взаимоотношений грибов в веб-проекте «Древо жизни» (http://tolweb.org). Это дерево является иллюстративным и не представляет реальных филогенетических данных.IA, индольные алкалоиды; NRPS, нерибосомные пептиды; ПКС, поликетиды; НРПС-ПКС, гибриды; Т, терпеноиды; N / A, информация недоступна. Пунктирные линии: группа не может быть монофилетической или филогенетическое положение группы не определено.

РИСУНОК 3. Сообщалось о противовирусных средствах из филума Basidiomycota. Более высокая интенсивность красного цвета указывает на большее количество сообщений в литературе. Рисунок построен на основе филогенетических взаимоотношений грибов в веб-проекте «Древо жизни» (http: // tolweb.org). Это дерево является иллюстративным и не представляет реальных филогенетических данных. L, производное лигнина; ПС, полисахариды; Р — белки; C, комплекс полисахарид-белок / аминокислота; NRPS, нерибосомные пептиды; ПКС, поликетиды; Т, терпеноиды; N / A, информация недоступна. Пунктирные линии: группа не может быть монофилетической или филогенетическое положение группы не определено.

Съедобные и лекарственные грибы особенно хорошо изучены в отношении их биологически активных соединений, включая противовирусные препараты.Другая группа грибов, вызывающая интерес, — это эндофитные грибы, особенно те, которые растут в морских средах обитания. Биологически активные соединения можно условно разделить на две основные группы молекул; высокомолекулярные соединения, присутствующие в экстрактах и ​​продуктах, полученных из плодовых тел съедобных и лекарственных грибов, и небольшие органические молекулы (вторичные метаболиты), выделяемые эндофитными и другими грибами в установках для жидкого культивирования (ферментации).

Дальнейшее грубое разделение может быть сделано при рассмотрении репертуара противовирусных соединений, обнаруженных из различных таксономических групп грибов. Картирование противовирусных соединений в более крупной филогении грибов (рис. 1) показывает, что все известные в настоящее время вторичные метаболиты были идентифицированы из Ascomycota и Basidiomycota. Ascomycota с противовирусной активностью включает эндофиты и другие микрогрибы, ограниченные числом порядков (рис. 2), в то время как съедобные и лекарственные грибы Agaricales и Polyporales (Basidiomycota) (рис. 3) признаны источником высокомолекулярных соединений.Растущее количество опубликованных данных о геноме грибов в сочетании с традиционными методами скрининга биоактивности позволило по-новому взглянуть на истинную способность грибов как продуцентов биоактивных соединений (Bergmann et al., 2007; Khaldi et al., 2010; Brakhage, 2013; Clevanger). и др., 2017). Эти исследования показывают, что между этими двумя типами существуют различия в количестве кластеров вторичных метаболитов, биосинтезирующих гены, и в их доминировании в их геномах; базидиомицеты обычно имеют меньше по сравнению с аскомицетами (Brakhage, 2013).Однако сообщаемые различия между Ascomycota и Basidiomycota отражают также предвзятость различных методов, которые обычно используются при скрининге их биологически активных соединений, а не различия в их истинных арсеналах биологически активных соединений.

Самые последние оценки, предсказывающие разнообразие видов грибов, показывают, что только 3–8% существующих видов грибов обнаружены и описаны (Hawksworth and Lücking, 2017). Таким образом, грибки, исследованные и обнаружившие потенциальную положительную противовирусную активность, представляют лишь незначительную часть этих организмов и их потенциал.

Грибы съедобные и лекарственные

Грибы были важной частью нашего рациона на протяжении веков благодаря своим питательным свойствам. Их богатое содержание белков, углеводов, минералов, витаминов, ненасыщенных жирных кислот и низкое содержание жира и энергии делает их ценным источником пищи (Barros et al., 2007, 2008; ağlarırmak, 2007; Kalač, 2009; Ouzouni et al. ., 2009; Reis et al., 2012).

Некоторые виды, образующие заметные плодовые тела, имеют долгую историю использования в медицине.Биоактивные соединения грибных родов, которые сыграли важную роль в традиционной медицине, такие как Ganoderma , были предметом обширных исследований. Однако существует большое количество других съедобных и лекарственных видов из разных родов, которые считаются потенциальными предшественниками противовирусных препаратов (дополнительная таблица S1 и рисунок 3). Противовирусная активность этих грибов связана в основном с наличием полисахаридов в мицелии и плодовых телах, а также с синтезом вторичных метаболитов тритерпеноидов (Chen et al., 2012; Rincão et al., 2012). Однако сообщалось о большом количестве других потенциально биоактивных соединений и / или генов, участвующих в их синтезе (Shiao, 2003; Chen et al., 2012), что указывает на то, что весь потенциал грибов и лекарственных грибов как источника биоактивных соединений сохраняется. понимается лишь частично. В предыдущем исследовании сообщалось о значительных различиях в содержании биоактивных соединений, продуцируемых на разных этапах жизненного цикла грибов (Chen et al., 2012), подразумевая, что антивирусные исследования должны учитывать фенотипические вариации и условия роста грибкового материала.

Эндофиты, морские грибы и патогены растений

Эндофитные грибы, населяющие надземные ткани здоровых растений, по крайней мере, часть их жизненного цикла, очень разнообразны с точки зрения видового богатства. Считается, что эти преимущественно аскомицетовые (Ascomycota) грибы, распространенные во всех наземных местообитаниях, играют важную экологическую роль в наземных растительных сообществах. Их взаимодействие с растениями-хозяевами и перекрестная связь с другими эндофитными микроорганизмами, колонизирующими одно и то же растение, сложны и динамичны (Kusari et al., 2012). Эндофитные грибы были признаны богатым источником вторичных метаболитов, роль которых в естественной среде обитания, вероятно, включает химическую сигнализацию, защиту от других микроорганизмов и установление симбиоза с растением-хозяином (Schulz and Boyle, 2005; Yim et al., 2007; Khaldi et al., 2010). Некоторые из них также имитируют защитные соединения растений и, следовательно, могут защищать растения-хозяева от травоядных и патогенов (Kusari et al., 2012). Эти вторичные метаболиты, как известно, обладают большим химическим разнообразием и многочисленными биологическими активностями с фармацевтическим и биотехнологическим потенциалом.

Было высказано предположение, что в экстремальных средах обитания происходят большие изменения в связи с открытием новых лекарств (Thatoi et al., 2013; Chávez et al., 2015). Интересно, что богатое разнообразие видов грибов обитает в экстремальных условиях, таких как глубоководные отложения и мангровые экосистемы (Kumaresan and Suryanarayanan, 2001; Mahé et al., 2013). Было обнаружено, что многие аскомицетные виды, обитающие в этих местообитаниях, обладают противовирусной и другой биологической активностью (Desmukh et al., 2018). Считается, что экстремальные условия формируют структуру вторичных метаболитов грибов, и эти грибы признаны особенно многообещающим источником разнообразных и структурно беспрецедентных новых соединений, некоторые из которых уже были структурно охарактеризованы, а некоторые, как было обнаружено, представляют собой новые углеродные скелеты ( Saleem et al., 2007).

Однако не следует упускать из виду и уже относительно известные грибы. Менее интенсивно исследуемые грибы на предмет их биоактивности включают древесные патогены, которые также кажутся многообещающим источником противовирусных агентов. Предыдущее исследование выявило ряд патогенных грибов растений с различной экологической ролью (грибы белой гнили, грибы мягкой гнили, грибы синей окраски и насекомые-симбионты), обладающих противовирусной активностью (Mlinaric et al., 2005).

Антивирусные исследования и таксономия грибов

Точная идентификация организмов — основа любого биологического исследования и его применения.Это особенно важно для биоактивных соединений, предназначенных для фармацевтических продуктов. Когда используемый физический материал сообщается с неправильным названием, воспроизводимость исследования очень низкая. К сожалению, в литературе о биоактивности и механизмах действия изолированных соединений или сырых экстрактов грибного происхождения сообщения о методах, используемых для идентификации грибных материалов, выявляют нечувствительность к соответствующим таксономическим дискуссиям. Методологически лишь небольшая часть исследований включала комбинацию морфологических и молекулярных методов для идентификации видов (Raja et al., 2017). Учитывая фактическое разнообразие королевства грибов и связанные с этим трудности с разграничением видов и родов, а также постоянные открытия новых для науки видов (Hawksworth and Lücking, 2017), прозрачность в этом вопросе имеет первостепенное значение. Длительные споры среди систематиков о том, следует ли принимать новые названия, разделить старый вид на множество новых или сочетать старые названия, являются повседневным делом в этой области. В некоторых случаях это приводило к значительной номенклатурной стратификации, подчеркивая необходимость привлечения таксономистов также к изучению приложений.

Чтобы проиллюстрировать эту проблему, мы проанализировали литературу по одному из наиболее часто упоминаемых названий, появляющихся в исследованиях противовирусных грибков, « Ganoderma lucidum », а также по другим видам из рода Ganoderma Karst. Пористые сапротрофные грибы G. lucidum (W. Curt .: Fr.) Karst — краткий пример более широкой проблемы. Традиционное лекарственное использование Ganoderma spp. в Восточной Азии, Юго-Восточной Азии и Африке повысили интерес к изучению биоактивности этих грибов с « G.lucidum ’часто упоминается как вид материала. Однако точное определение видовой концепции для G. lucidum с местонахождением европейского типа было затруднено из-за отсутствия экземпляра голотипа (Steyaert, 1972; Moncalvo and Ryvarden, 1997). После морфологических и молекулярно-филогенетических исследований разнообразия этого рода в последние десятилетия (Moncalvo et al., 1995; Cao et al., 2012; Zhou et al., 2015) в таксономической литературе пришли к единому мнению, что промышленно культивируемые «Linghzi» и «Reishi» не представляют G.lucidum s. str , но на самом деле это другие виды (Wang et al., 2009; Cao et al., 2012). Поэтому при идентификации таких образцов под этим именем требуется тщательное рассмотрение. Здесь мы перечислили описанные методы получения и идентификации, использованные в каждом антивирусном исследовании на Ganoderma (дополнительная таблица S2). Подводя итог, можно сказать, что из 13 исследований только в четырех использовался материал, который, как мы можем с уверенностью предположить, представляет заявленный вид, поскольку проводились консультации со специалистом по таксономии грибов. В восьми случаях это кажется маловероятным с учетом источников материалов, но в принципе может быть подтверждено обратное, предполагая доступ к исходному материалу в гербариях.В одном случае экспериментальная установка, вероятно, не воспроизводима из-за нечеткого описания используемого материала и очевидного отсутствия каких-либо сохранившихся образцов. Ни в одном исследовании не сообщалось о регистрационных номерах данных о последовательностях или о морфологических критериях, используемых для определения видов. Существовали различные формы авторства, в том числе устаревшие и ошибочные, с названием G. lucidum .

Правильно ли идентифицирован материал грибов, влияет ли оно на независимую воспроизводимость исследования, а также влияет на понимание характеристик вида (т.е., требования и фенотипические вариации в условиях искусственного культивирования). Существует еще ограниченное количество сравнительных работ по различиям между видами и штаммами состава в биоактивных соединениях в пределах Ganoderma . Публикации, доступные на данный момент, указывают на то, что различия могут быть значительными (Welti et al., 2015; Hennicke et al., 2016), хотя оценки степени встречаемости представляющих интерес соединений в пределах рода снова запутаны непрозрачным представление материалов (Richter et al., 2015). В заключение, учитывая вероятность неправильного использования названий в литературе, цитируя исследования, в которых не указаны критерии идентификации, в качестве доказательства противовирусного потенциала G. lucidum s. ул. необходимо принять во внимание эту двусмысленность.

Неправильная идентификация видов и даже родов еще более вероятна для микроскопических грибов (таких как эндофиты), содержащих мелкие и частично совпадающие морфологические характеристики, таксономия и разнообразие которых остаются в значительной степени неисследованными.Поэтому мы подчеркиваем важность прозрачности в отчетности об использованной номенклатуре, физическом материале грибов и методах идентификации, что имеет первостепенное значение для продвижения исследований противовирусных препаратов от грибов. Кроме того, мы призываем сообщество исследователей натуральных продуктов принять недавно предложенный набор стандартизированных процедур для идентификации грибов (Raja et al., 2017).

Обзор методов оценки противовирусной активности

Наиболее широко используемыми методами первоначального скрининга экстрактов грибов для оценки их противовирусной активности является анализ уменьшения образования зубного налета (Zhu et al., 2004; Фаччин и др., 2007; Rincão et al., 2012), анализ цитопатического эффекта (CPE) (Liu et al., 2004; Zhang et al., 2011) и иммунофлуоресцентный анализ (Faccin et al., 2007) (Таблица 2). Кроме того, также использовались различные коммерчески доступные анализы жизнеспособности, контролирующие, например, клеточные уровни АТФ. Эти анализы также используются для проведения исследований времени добавления и исследования прямой вирулицидной активности экстрактов грибов (Liu et al., 2004; Faccin et al., 2007).

ТАБЛИЦА 2. Методы, используемые для оценки противовирусных эффектов.

Все эти методы по-разному рассчитывают жизнеспособность клеток после воздействия вируса, а противовирусная активность отслеживается как спасение клеток от вирусной инфекции. Считывание для анализа уменьшения бляшек представляет собой визуальный подсчет количества образовавшихся бляшек [единица образования бляшек (БОЕ) / мл], то есть количества неокрашенных «дырок» в культуральной пластине после окрашивания кристаллическим фиолетовым клеток, которые все еще прилипают. на тарелке.Это число затем используется для расчета процента вирусного ингибирования (% V.I.) (Zhu et al., 2004). В иммунофлуоресцентном анализе клетки наблюдают под микроскопом и обычно оценивают несколько сотен клеток. Во-первых, количество инфицированных клеток рассчитывается по количеству клеток, показывающих высокое содержание вирусных капсидных белков, продуцируемых в цитоплазме клетки (Marjomäki et al., 2002). Затем из полученного числа В.И. рассчитывается по отношению к необработанным инфицированным клеткам (Faccin et al., 2007). В случае анализа CPE считывание основано на показании спектрофотометрического поглощения окрашенных жизнеспособных клеток, которое используется для расчета% V.I. (Лю и др., 2004). Обычно жизнеспособные клетки, оставшиеся на дне культурального планшета и окрашенные кристаллическим фиолетовым, растворяются в буфере для лизиса, чтобы получить гомогенную синюю суспензию, которую легко измерить на спектрофотометре (Schmidtke et al., 2001). Линейный регрессионный анализ графиков% В.И. используется для определения 50% ингибирующей концентрации (IC 50 ), которая используется в дальнейшем для расчета индекса селективности (SI) (Rincão et al., 2012). Расчеты здесь также представлены в виде формул:

% VI, рассчитанный на основе результатов анализа уменьшения бляшек = [1- (количество бляшек в тесте / число бляшек в вирусном контроле)] × 100 (Rincão et al., 2012)% VI, рассчитанный на основе результатов анализа CPE = [(ODt) v — (ODc) v] / [(ODc) mock — (ODc) v] × 100 (Liu et al., 2004)

, где (OD t ) v — оптическая плотность (OD) клетки, обработанной вирусом и биоэкстрактом (тест), (OD c ) v — OD клетки, обработанной вирусом. (вирусный контроль) и (OD c ) mock представляет собой OD ложно инфицированной клетки (клеточный контроль).

SI = CC50 / IC50

Где CC50 представляет собой 50% цитотоксическую концентрацию, т. Е. Концентрацию, которая вызвала 50% снижение количества жизнеспособных клеток или оптической плотности, а IC50 представляет собой 50% ингибирующую концентрацию, т. Е. Концентрацию, способную снизить на 50% БОЕ по отношению к к элементам управления.

Эти вышеупомянутые методы только подтверждают противовирусный потенциал биологически активных соединений и не раскрывают никакой информации относительно механизма их действия. Лишь несколько статей были продвинуты для оценки фактических молекулярных мишеней.Для изучения различных вирусных или клеточных мишеней действия лекарств можно использовать несколько подходов. Для изучения прямого воздействия на вирус можно использовать несколько методов. Прежде всего, возможно, самый простой способ увидеть общий эффект на вирусную частицу — это негативно окрасить образцы вируса и наблюдать их под просвечивающим электронным микроскопом (ТЕМ) (Myllynen et al., 2016). Существует характерная особенность, позволяющая отличать интактные вирусы от пустых частиц при визуализации ПЭМ.Окрашивающий краситель, например 2% уранилацетат или 1% фосфорновольфрамовая кислота, не может проникнуть в капсид интактных вирусов, из-за чего неповрежденные частицы выглядят яркими, то есть неокрашенными, на изображениях ПЭМ (из-за контраста красителя). Однако в случае пустых вирусов, поскольку капсид открыт, краситель проникает в капсид и окрашивает внутренности вируса, создавая темный вид пустых вирусных частиц на изображениях ПЭМ. Центрифугирование в градиенте плотности радиоактивно меченного или немеченого вируса также помогает выявить прямое влияние экстракта на вирус (Marjomäki et al., 2002; Myllynen et al., 2016). Результатом фракционирования с радиоактивным градиентом является радиоактивность [количество импульсов в минуту (CPM)] различных фракций с разной плотностью, показывающая пики более плотного интактного вируса и менее плотного пустого вируса или даже более мелких продуктов, таких как пентамеры. Прямые эффекты биологически активных агентов должны показать четкие изменения доли интактных и пустых вирусов.

Влияние на прикрепление вируса к клеточным рецепторам было изучено с помощью анализов связывания.Связывание наиболее чувствительно изучается с использованием радиоактивно меченного вируса и путем проведения анализов связывания на холоду, что исключает проникновение вируса внутрь клеток за счет эндоцитоза (Marjomäki et al., 2002). Специфические эффекты молекул, мешающих связыванию рецепторов, также были выполнены in silico с использованием молекулярных докинговых исследований (Zhang et al., 2014). Нацелен ли препарат на вирус без оболочки in vitro или пока вирус находится внутри клеточных компартментов, можно оценить с помощью спектроскопии в реальном времени с использованием флуоресцентных красителей, связывающих РНК / ДНК (Myllynen et al., 2016) и с использованием исследований фракционирования радиоактивного градиента соответственно. Радиоактивно меченый вирус может быть выделен из клеток для градиентного фракционирования, которое может выявить, есть ли блокировка в высвобождении вирусного генома, тем самым оставляя вирус нетронутым в течение более длительных периодов времени. Чтобы оценить влияние биоэкстракта на эффективность репликации и вирусной трансляции, может быть выполнено иммунофлуоресцентное мечение, которое выявляет продукцию белков капсида вируса и специфических промежуточных продуктов репликации, таких как, например, e.g., дцРНК (Martikainen et al., 2015). Кроме того, для выявления продукции новой вирусной РНК может использоваться количественная ПЦР.

Существуют также более специфические анализы, которые использовались для тестирования биологически активных агентов против вирус-специфических белков, таких как протеазы. Эти анализы были разработаны непосредственно против конкретных вирусов, таких как ВИЧ или цитомегаловирус человека (hCMV) (Guo et al., 2000; Singh et al., 2004). Эти анализы обычно представляют собой анализов in vitro, анализов, основанных на очищенных протеазах.

Биоактивные вещества, действующие как противовирусные препараты

Низкомолекулярные вторичные метаболиты грибов были источником различных лекарств, и те же классы вторичных метаболитов кажутся многообещающими и против вирусов (Таблица 3).Другие биоактивные соединения с потенциальной противовирусной активностью включают высокомолекулярные соединения, такие как полисахариды, белки и производные лигнина.

ТАБЛИЦА 3. Биоактивные вещества против грибков с заявленной противовирусной активностью.

Малые органические молекулы (вторичные метаболиты)

Вторичные метаболиты грибов — это низкомолекулярные соединения, которые, в отличие от первичных метаболитов, не требуются напрямую для роста организма.Их экологическая функция в природе остается широко неизвестной. Была выдвинута гипотеза, что вторичные метаболиты способствуют химической связи с другими организмами и конкуренции с ними (Yim et al., 2007; Khaldi et al., 2010). Некоторые из них также имитируют защитные соединения растений и, следовательно, могут защищать растения-хозяева от травоядных и патогенов (Kusari et al., 2012). Большинство известных вторичных метаболитов было идентифицировано у аскомицетов с помощью традиционных подходов к скринингу на основе культур, особый интерес представляют морские и растительные эндофитные грибы (Strobel and Daisy, 2003; Saleem et al., 2007; Кусари и др., 2012; Thatoi et al., 2013; Стирл и Стирл, 2015; Desmukh et al., 2018).

Производство вторичных метаболитов наиболее часто изучается на установках in vitro , где изучаются соединения, секретируемые клетками гиф в культуральную среду. Хотя эти исследования сформировали важную основу для открытия биоактивных метаболитов грибов, вполне вероятно, что истинный потенциал грибов как продуцентов вторичных метаболитов был недооценен.Проекты, основанные на геномах, предоставили новые идеи и продемонстрировали, что многие криптические кластеры генов, участвующие в биосинтезе вторичных метаболитов, молчащие или плохо выражаются в стандартных условиях культивирования / ферментации, традиционно используемых для скрининга вторичных метаболитов (Bergmann et al., 2007; Khaldi et al. al., 2010; Brakhage, 2013; Clevanger et al., 2017). Для активации кластеров молчаливых биосинтетических генов в качестве стимулов использовалось изменение условий роста (таких как источники углерода и азота, температура, свет, pH и аэрация).Однако регуляция пути биосинтеза вторичного метаболизма сложна, и они не являются универсально значимыми стимулами для большинства кластеров генов и видов грибов (Brakhage, 2013). Анализ генома предоставляет новые возможности для понимания генетической основы производства вторичных метаболитов и разработки стратегий активации молчаливых метаболических путей (Bergmann et al., 2007; Andersen et al., 2012; Ochi and Hosaka, 2013).

Геном каждого гриба содержит замечательную способность кластеров биосинтетических генов, кодирующих продукцию различных вторичных метаболитов (Khaldi et al., 2010; Чен и др., 2012; Инглис и др., 2013; Han et al., 2016). Хотя вторичные метаболиты структурно очень разнообразны, они продуцируются несколькими общими биосинтетическими путями (Keller et al., 2005). Предыдущие исследования, в которых применялись предсказания генома, определили, что кластеры генов нерибосомальной пептид-синтазы (NRPS) и поликетид-синтазы (PKS) являются наиболее распространенными, а также гибридные ферменты NRPS-PKS, пренилтрансферазы (DMATS), терпенциклазы (TC), как правило, являются наиболее распространенными. присутствует в грибах (Bergmann et al., 2007; Khaldi et al., 2010; Андерсен и др., 2012; Han et al., 2016). Эти «скелетные» ферменты ответственны за синтез структур ядра вторичных метаболитов, которые включают нерибосомные пептиды, поликетиды, гибриды NRPS-PKS, индольные алкалоиды и терпеноиды, соответственно (Hoffmeister and Keller, 2007). Синтезированные структуры ядра и промежуточные продукты обычно дополнительно модифицируются путем адаптации ферментов до того, как конечный продукт будет транспортироваться за пределы клетки гриба (Andersen et al., 2012; Брахейдж, 2013).

Соединения с высокой молекулярной массой

Клеточная стенка грибов является важным структурным компонентом, который защищает клетки от окружающей среды и других организмов. Клеточная стенка грибов позволяет избирательно обмениваться соединениями с другими клетками и с их окружением. Кроме того, он также придает форму и прочность грибковой клетке. Состав клеточной стенки варьируется между видами грибов и внутри одного и того же вида или штамма (например,ж., стадия роста, условия роста, факторы окружающей среды). Несмотря на вариабельность состава, основными компонентами, которые обычно можно найти в грибах, являются белки и полисахариды (Bowman and Free, 2006). Сообщалось, что высокомолекулярные полисахариды (такие как глюкан, хитин, маннан, PSK или лентинан), извлеченные из плодовых тел и мицелия грибов, обладают противовирусной активностью (Tochikura et al., 1987, 1988; Cardozo et al., 2011; Rincão et al. др., 2012).

Чтобы изучить механизм действия полисахаридов против детерминированного вируса, необходимо понять его химический состав.Анализ структуры полисахаридов — сложная задача, требующая нескольких этапов выделения. Когда полисахариды извлекаются из образца грибов, определение чистоты становится приоритетной задачей для понимания химической структуры. Знания о составе моносахаридов, положениях связей между гликозидными связями, различии фуранозидных и пиранозидных колец, аномерной конфигурации, последовательностях моносахаридных остатков и повторяющихся единиц, заменах и молекулярной массе, включая их распределение, необходимы для определения структуры определенный полисахарид (Cui, 2005).

Наличие белков в клеточной стенке также имеет защитную функцию, поскольку они отвечают за восприятие стимулов (Geoghegan et al., 2017). Следовательно, белки участвуют в производстве и регуляции вторичных метаболитов (Bok and Keller, 2016). Более того, их присутствие в клеточной стенке в сочетании с полисахаридными комплексами позволяет взаимодействовать с окружающей средой, помогая грибковой клетке переносить вещества в грибковую клетку и из нее.

В нескольких сообщениях упоминается ингибирование репликации для нескольких типов вирусов, предполагая, что и полисахариды, и белки действуют на первых фазах системы репликации вируса (Tochikura et al., 1988; Коллинз и Нг, 1997; Eo et al., 1999a, b, 2000; Пираино и Брандт, 1999; Ким и др., 2000; Ван и Нг, 2000; Нгаи и Нг, 2003; Gu et al., 2007; Cardozo et al., 2011; Ямамото и др., 2013). Однако взаимодействие белков и полисахаридов с системой репликации вируса до конца не изучено.

Противовирусные механизмы

Возможность действовать на разных этапах жизненного цикла вируса

Есть несколько возможностей противодействовать вирусной инфекции (рис. 4).Вирусы можно атаковать напрямую вне клетки, чтобы разрушить вирусные частицы до того, как они прикрепятся к клеточным рецепторам. Такие агенты могут необратимо модифицировать вирусные частицы на различных поверхностях или, если они не токсичны, также в организме человека. Для энтеровирусов человека было разработано несколько молекул, которые помещаются в специальный гидрофобный карман, заменяя тем самым алифатическую жирную кислоту, обычно содержащуюся в вирусной частице (De Colibus et al., 2014). Эта стратегия призвана стабилизировать вирусную частицу и предотвратить снятие оболочки вируса.Этот карман также находится близко к области связывания рецептора, и, таким образом, молекулы, нацеленные в карман, могут потенциально ингибировать связывание рецептора. Эти молекулы продемонстрировали некоторую мощь своего противовирусного действия. Однако привязка к этим карманам обычно носит динамический характер, и результаты долгосрочных исследований не увенчались успехом. Однако в течение коротких периодов времени эти молекулы показали свою эффективность.

РИСУНОК 4. Схематическое изображение жизненного цикла одноцепочечной РНК без оболочки с положительным смыслом.Стадии заражения вирусом, которые включают прикрепление, проникновение, снятие оболочки, высвобождение генома, геномную репликацию, трансляцию, сборку и выход, служат потенциальными мишенями для противовирусных препаратов.

Ингибирование связывания рецептора — еще одна возможность предотвратить вирусную инфекцию. Когда несколько вирусных групп используют похожие рецепторы, эта стратегия дает хорошую возможность предотвратить вирусную инфекцию, например, в случае связывания гепарансульфата (Cagno et al., 2018). Большинство вирусов используют цитоплазматические эндосомы в качестве портала для проникновения в клетки.Это можно рассматривать как действительный шаг по ограничению скорости для многих вирусов, особенно для вирусов без оболочки. Используя слитые пептиды, которые обычно действуют при низком pH, вирусы в оболочке разработали средства для слияния с ограничивающей мембраной эндосом, высвобождая таким образом их содержимое в цитоплазму. Таким образом, несколько молекул, предотвращающих снижение эндосомального pH, достаточно эффективно подавляют вирусную инфекцию. Однако, поскольку низкий pH является важным событием для нормального поглощения питательных веществ и передачи сигналов через эндосомы, такие стратегии на самом деле неосуществимы.Вирусы без оболочки обычно не зависят от низкой кислотности. Недавно мы показали, что энтеровирусы в целом не используют низкий pH в своей стратегии заражения клеток, а скорее накапливаются в эндосомах с более высокой кислотностью (Marjomäki et al., 2015). Пока еще очень мало информации о способах преодоления эндосомного барьера вирусами без оболочки.

Вирусы на основе

РНК начинают свою трансляцию и транскрипцию обычно в цитоплазме. Эти события являются хорошей мишенью для нескольких антивирусных препаратов, поскольку многие механизмы могут быть нацелены на большее количество вирусных групп.ДНК-вирусы попадают в ядро ​​и начинают там свою репликацию. Для репликации нескольких вирусов используются различные мембранные органеллы, поскольку обычно репликация происходит на поверхности мембранных структур. В самом деле, вирусная инфекция обычно сильно нарушает функционирование различных эндосом, ER и Гольджи в пользу вирусов. Кроме того, часто холестерин и некоторые более редкие формы липидов используются для репликации вируса и могут служить мишенями для борьбы с вирусной инфекцией.

Во время трансляции и репликации, помимо вирусных структурных белков, в цитоплазме синтезируется несколько неструктурных вирусных белков. Некоторые существующие стратегии против вирусной инфекции нацелены на вирусные протеазы или вирусные полимеразы и могут оказаться успешными в предотвращении вирусной инфекции.

Сборка вируса происходит в цитоплазме нескольких вирусов без оболочки, что, в конце концов, вызывает литическое разрушение клетки и распространение вирусов-потомков на соседние клетки.Литическим событиям часто предшествует активация каспаз, способствующая апоптозу. Вирусы являются главными манипуляторами передачи сигналов антиапоптотического фактора роста и проапоптотических каспазных путей. Обычно вирусы пытаются предотвратить апоптоз на ранней стадии заражения, но могут усилить апоптозные процессы позже, чтобы облегчить эффективное распространение в клеточном окружении. Следовательно, стратегии манипулирования апоптозом могут быть сложными. Однако ранее мы показали, что нацеливание на молекулы BCl, таким образом, усиливая апоптоз, способствует раннему уничтожению вирусной инфекции и предотвращает возможность развития у гриппа и HSV сложных симптомов, обычно встречающихся при вирусной инфекции (Bulanova et al., 2017). Таким образом, возможно, в сочетании с другими противовирусными препаратами, эта стратегия, возможно, может быть использована для противовирусного действия.

Вирусы в оболочке обычно берут свою оболочку из плазматической мембраны и используют некоторые компоненты клеточного аппарата, ESCRTS, для облегчения топологически исходящего образования вирусных частиц, как в случае вирусов ВИЧ, отпочковывающихся из клеток. Атака на эти компоненты ESCRT может потенциально предотвратить распространение вируса, но также нацелена на элементарные аспекты формирования мультивезикулярной структуры эндосом.

механизмов найдено на данный момент

Что касается механистических исследований, пока изучено довольно ограниченное количество вирусов. Вирус простого герпеса (ВПГ) был наиболее тщательно протестирован против некоторых очищенных и неочищенных грибковых продуктов (Таблица 4). Помимо HSV, вирусы гриппа (IF) были протестированы против некоторых очищенных грибковых продуктов. И HSV, и IF представляют собой оболочечные вирусы, которые, как правило, более склонны к деградации и дестабилизации. Напротив, вирусы без оболочки считаются более устойчивыми и могут сохранять стабильность даже в суровых условиях в течение длительных периодов времени.Возможно, поэтому от грибковых продуктов было обнаружено меньше попаданий. Однако было показано, что полиовирус, член энтеровирусов без оболочки, поражается продуктами, производными от Lentinula edodes и Agaricus subrufescens (таблица 4). Кроме того, было показано, что тритерпеноиды из G. lucidum эффективно снижают инфекционность энтеровируса 71 (таблица 4).

ТАБЛИЦА 4. Противовирусные механизмы.

Есть несколько опубликованных антивирусных исследований, особенно с съедобными грибами и их водным и этанол / метанольным экстрактами.Большинство исследований противовирусного действия было выполнено с использованием стандартного анализа бляшек или анализа CPE, измеряющего количество инфекционных частиц после лечения. В таких анализах ингибирующее действие могло иметь место на любой стадии вирусной инфекции, начиная с прямого воздействия на саму вирусную частицу. Больше информации об ингибирующем эффекте было получено во время дополнительных исследований, когда ингибирующие молекулы добавлялись на разных стадиях вирусной инфекции (Faccin et al., 2007; Ямамото и др., 2013). Эти исследования выявили несколько экстрактов и изолированных молекул, которые показали ингибирующее действие непосредственно на вирусные частицы или на адсорбцию вируса на клетках (см. Таблицу 4). Более подробные исследования тритерпеноидов Ganoderma с использованием инструментов молекулярной стыковки показали сродство к гидрофобному карману энтеровируса 71, предполагая, что может быть затронуто либо непокрытие, либо связывание с клеточным рецептором (Zhang et al., 2014). Эти тритерпеноиды показали лучшую эффективность, когда они были сначала смешаны с вирусом перед добавлением в клетки, подтверждая, что либо снятие оболочки, либо связывание с клетками действительно были мишенью.Однако без дальнейшего анализа, посвященного этим этапам, с помощью тестов специфического связывания или тестов без покрытия фактический механизм остается неизвестным.

Некоторые исследования показали преимущественное ингибирование еще несколько часов p.i. предполагая, что ингибирующее действие, вероятно, было связано с трансляцией или репликацией вирусного белка. Более прямые исследования были проведены с анализами, которые специфически нацелены на вирусные белки in vitro . Эти исследования в основном проводились с протеазами ВИЧ и обратными транскриптазами.Такие исследования позволили выявить ганодеровую кислоту и тритерпеноиды, а также аденозин, велутин и новый агент массой 4,5 кДа, непосредственно воздействующий на белки ВИЧ (Sato et al., 2009). Во многих случаях биоактивное соединение химически модифицируют для повышения его противовирусной активности. Cardozo et al. (2011), получили сульфатированное производное полисахарида, выделенное из Agaricus brasiliensis , и обнаружили, что сульфатированный полисахарид проявляет повышенную противовирусную активность против HSV I.

Перспективы на будущее

В настоящее время на рынках лекарств представлены многочисленные метаболиты грибкового происхождения, такие как ловастатин, антибиотики и противогрибковое средство гризеофульвин.Соединения грибкового происхождения не одобрены для противовирусного лечения. Однако, поскольку многочисленные предыдущие исследования показали, что многие из них обладают потенциальной противовирусной эффективностью (Таблицы 1, 4), то, вероятно, это только вопрос времени, когда некоторые молекулы будут взяты для клинических испытаний. Эффективные противовирусные грибковые соединения, демонстрирующие лучшие ADME (фармакокинетические характеристики: адсорбция, распределение, метаболизм и выведение) in vitro , будут взяты для тестирования на животных in vivo .Однако до сих пор проведено очень мало хорошо спланированных и высококачественных клинических испытаний лечения стандартизированными лекарственными средствами грибкового происхождения (Zhou et al., 2005; Gargano et al., 2017).

Стандартизация биосинтеза биологически активных соединений для испытаний, а также доведение до промышленных масштабов связано со сложностью биологии и экологии грибов. Известно, что межвидовые взаимодействия влияют на метаболизм грибов в естественной среде организма, но их важность для биотехнологических приложений остается малоизученной проблемой (Kusari et al., 2014а, б). Внутривидовая генетическая и морфологическая изменчивость затрудняет оптимизацию условий культивирования (Posch et al., 2013). Тем не менее, увеличение числа последовательностей генома грибов в сочетании с метаболомикой открывает новые возможности для понимания регуляции вторичного метаболизма, повышения выхода целевых соединений, а также предоставляет платформу для открытий новых лекарств (Harvey et al., 2015).

Наряду с культивированием в жидкой среде из собранных спорокарпов были извлечены потенциальные противовирусные препараты грибов, особенно в исследованиях на базидиомицетах.Одомашнивание различных видов, продуцирующих спорокарпий, оказалось успешным в рамках промышленного симбиоза, основанного на легко доступных лигноцеллюлозных отходах сельского и лесного хозяйства. В некоторых случаях этот подход поддерживался наблюдаемыми трудностями в получении определенных метаболитов в противном случае (Chen et al., 2012), хотя есть известные проблемы, связанные с экономическими затратами и контролем качества (Hu et al., 2017; Wu et al., 2017).

Несмотря на эти многочисленные проблемы с видами, которые изучались в некоторых случаях в течение десятилетий, также важно продолжить изучение видового разнообразия грибов, поскольку только небольшое количество известных грибов было исследовано на предмет противовирусной активности.В то время как горячие точки биоразнообразия и малоизученные среды обитания особенно важны для поиска неизвестных видов грибов, скрытые виды представляют собой значительный генетический резерв также в давно изученных экосистемах (Hawksworth and Lücking, 2017). В этом случае особенно актуально междисциплинарное взаимодействие между вирусологами и грибковыми систематиками.

Заключение

Поскольку грибы являются богатым источником биоактивных агентов, накопление ноу-хау о фактических обогащенных биоактивных молекулах и их детальных мишенях в вирусных семействах, вероятно, в ближайшем будущем увеличится.В настоящее время существует довольно ограниченное понимание противовирусных механизмов действия грибковых продуктов на вирусную инфекцию. Таким образом, более подробные знания о реальных молекулярных мишенях имеют решающее значение для дальнейшей разработки этих молекул для эффективной борьбы с вирусными инфекциями в будущем. Для детального понимания механизмов действия необходимы лабораторные анализы, нацеленные непосредственно на различные этапы вирусной инфекции.

Авторские взносы

Все авторы активно участвовали в разработке идеи данной обзорной статьи.Обзор литературы и написание рукописи были выполнены RL, DR, PV, MC-E и VM. HV собрал необходимые ресурсы и прокомментировал рукопись. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Это исследование финансировалось проектом LUKE Leads MushValue, Институт природных ресурсов Финляндии (LUKE). DR получил финансовую поддержку от Фонда Джейн и Аатоса Эркко, а MC-E — от Фонда Ниеми.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2018.02325/full#supplementary-material

Список литературы

Аморос, М., Басти, Дж., Пи, М.-Л., Эрве, В., и Робин, В. (1997). Противовирусная активность гомобазидиомицетов: оценка экстрактов 121 базидиомицетов на четырех вирусах. Внутр. J. Pharmacogn. 35, 255–260. DOI: 10.1076 / phbi.35.4.255.13308

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амзат Дж. И Разум О. (ред.). (2018). «Традиционная медицина в Африке», в К социологии дискурса здоровья в Африке, , (Чам: Спрингер). DOI: 10.1007 / 978-3-319-61672-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерсен, М.Р., Нильсен, Дж. Б., Клитгаард, А., Петерсен, Л. М., Захариасен, М., Хансен, Т. Дж. И др. (2012). Точное прогнозирование кластеров генов вторичных метаболитов в мицелиальных грибах. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, E99 – E107. DOI: 10.1073 / pnas.1205532110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Авадх Али, Н.А., Мотана, Р.А., Леснау, А., Пилигрим, Х., и Линдеквист, У. (2003). Противовирусная активность Inonotus hispidus . Фитотерапия 74, 483–485.DOI: 10.1016 / S0367-326X (03) 00119-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бейкер Д., Мочек У. и Гарр К. (2000). «Натуральные продукты и комбинаторные препараты: тематическое исследование», в журнале «Биоразнообразие: новые направления для фармацевтической и агрохимической промышленности», , ред. С. К. Ригли, М. А. Хейз, Р. Томас, EJT Chrystal и Н. Николсон (Кембридж: Королевское общество Химия. 66–72.

Google Scholar

Баррос, Л., Баптиста, П., Коррейя, Д. М., Касал, С., Оливейра, Б., и Феррейра, И. К. Ф. Р. (2007). Состав жирных кислот и сахара, а также пищевая ценность пяти диких съедобных грибов из Северо-Восточной Португалии. Food Chem. 105, 140–145. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2007.03.052

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баррос, Л., Круз, Т., Баптиста, П., Эстевиньо, Л. М., и Феррейра, И. К. Ф. Р. (2008). Дикие и съедобные грибы как источник питательных веществ и нутрицевтиков. Food Chem. Toxicol. 46, 2742–2747.DOI: 10.1016 / j.fct.2008.04.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Башял Б. П., Велленсиек Б. П., Рамакришан Р., Фаэт С. Х., Ахмад Н. и Гунатилака А. А. (2014). Альтертоксины с сильной анти-ВИЧ активностью из Alternaria tenuissima QUE1Se, грибкового эндофита Quercus emoryi . Bioorgan. Med. Chem. 2, 6112–6116. DOI: 10.1016 / j.bmc.2014.08.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергманн, С., Шюманн, Дж., Шерлах, К., Ланге, К., Брахаге, А. А., и Хертвек, К. (2007). Геномное открытие гибридных метаболитов PKS-NRPS из Aspergillus nidulans . Нат. Chem. Биол. 3, 213–217. DOI: 10.1038 / nchembio869

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бок, Дж. У., и Келлер, Н. П. (2016). «Понимание вторичного метаболизма грибов за десять лет исследований LaeA», в Biochemistry and Molecular Biology , ed.Д. Хоффмайстер (Cham: Springer International Publishing Switzerland), 21–30.

Google Scholar

Брюэр, С. (2000). «Взаимосвязь между натуральными продуктами и синтетической химией в процессе открытия», в Биоразнообразие: новые направления для фармацевтической и агрохимической промышленности , ред. С. К. Ригли, М. А. Хейз, Р. Томас, EJT Chrystal и Н. Николсон (Кембридж: The Королевское химическое общество), 59–65.

Google Scholar

Брюггеманн, Р., Орланди, Дж. М., Бенати, Ф. Дж., Фаччин, Л. К., Мантовани, М. С., Нозава, С. и др. (2006). Противовирусная активность Agaricus blazei Murrill ss. Экстракт Heinem против герпесвирусов человека и крупного рогатого скота в культуре клеток. Braz. J. Biol. 37, 561–565.

Google Scholar

Буланова Д., Яневский А., Бугай А., Акимов Ю., Куйванен С., Паавилайнен Х. и др. (2017). Противовирусные свойства химических ингибиторов клеточных антиапоптотических белков Bcl-2. Вирусы 9: E271.DOI: 10.3390 / v

71

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bunyapaiboonsri, T., Yoiprommarat, S., Srikitikuchai, P., Srichomthong, K., and Lumyong, S. (2010). Облонголиды эндофитного гриба Phomopsis sp. BCC 9789. J. Nat. Prod. 73, 55–59. DOI: 10.1021 / np

  • 0c

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чагларырмак, Н. (2007). Питательные вещества экзотических грибов ( видов Lentinula edodes и Pleurotus ) и приблизительный подход к летучим соединениям. Food Chem. 105, 1188–1194. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2007.02.021

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Каньо В., Андроцци П., Д’Аликарнассо М., Сильва П. Дж., Мюллер М., Галлу М. и др. (2018). Нетоксичные противовирусные наночастицы широкого спектра действия с механизмом ингибирования вирулицидного действия. Нат. Матер. 17, 195–203. DOI: 10.1038 / nmat5053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао, Ю., Ву, С., и Дай, Ю.(2012). Уточнение видов призового лекарственного Ganoderma гриб «Линчжи». Fungal Divers. 56, 49–62. DOI: 10.1007 / s13225-012-0178-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cardozo, F. T., Camelini, C. M., Leal, P. C., Kratz, J. M., Nunes, R.J., Mendonça, M. M., et al. (2014). Противогерпетический механизм сульфатированного производного полисахарида плодовых тел Agaricus brasiliensis . Интервирология 57, 375–383. DOI: 10.1159/000365194

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cardozo, F. T., Camelini, C. M., Mascarello, A., Rossi, M. J., Barardi, C. R., de Mendonça, M. M., et al. (2011). Антигерпетическая активность сульфатированного полисахарида из мицелия Agaricus brasiliensis . Antiviral Res. 92, 108–114. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2011.07.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чан, Ю. Ф., и Абу Бакар, С.(2005). Вирулицидная активность Virkon S в отношении энтеровируса человека 71. Med. J. Malaysia 60, 246–248.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Чавес Р., Фиерро Ф., Гарсия-Рико Р. О. и Вака И. (2015). Нитчатые грибы из экстремальных условий окружающей среды как многообещающий источник новых биоактивных вторичных метаболитов. Фронт. Microbiol. 6: 903. DOI: 10.3389 / fmicb.2015.00903

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чен, Л., Шао, Х. Дж., И Су, Ю. Б. (2004). Коиммунизация экстракта Agaricus blazei Murill коровым белком вируса гепатита B с помощью ДНК-вакцины усиливает клеточные и гуморальные иммунные ответы. Внутр. Иммунофармакол. 4, 403–409. DOI: 10.1016 / j.intimp.2003.12.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chen, S., Xu, J., Liu, C., Zhu, Y., Nelson, D. R., Zhou, S., et al. (2012). Последовательность генома модельного лекарственного гриба Ganoderma lucidum . Нат. Commun. 3: 913. DOI: 10.1038 / ncomms1923

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cheung, R. C., Wong, J. H., Pan, W. L., Chan, Y. S., Yin, C. M., Dan, X. L., et al. (2014). Противогрибковые и противовирусные препараты морских организмов. Заявл. Microbiol. Biotechnol. 98, 3475–3494. DOI: 10.1007 / s00253-014-5575-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Клерк, Э. Д. (2002). Стратегии создания противовирусных препаратов. Нат. Ред. 1, 13–25.

    Google Scholar

    Clevanger, K. D., Bok, J. W., Ye, R., Miley, G. P., Verdan, M. H., Velk, T., et al. (2017). Масштабируемая платформа для идентификации вторичных метаболитов грибов и их кластеров генов. Нат. Chem. Биол. 13, 895–905. DOI: 10.1038 / nchembio.2408

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Коллинз Р. А. и Нг Т. Б. (1997). Полисахаропептид из Coriolus versicolor имеет потенциал для использования против инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1. Life Sci. 60, 383–387. DOI: 10.1016 / S0024-3205 (97) 00294-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цуй, С. В. (2005). «Структурный анализ полисахаридов», в Food Carbohydrates , ed. С. В. Цуй (Бока-Ратон, Флорида: CRC Press), 105–160.

    Google Scholar

    Де Колибус, Л. Д., Ван, Х., Спайро, Дж. А. Б., Келли, Дж., Рен, Дж., Граймс, Дж. И др. (2014). Более мощные ингибиторы вирусов из структурного анализа молекул, связывающих капсид HEV71. Нат. Struct. Мол. Биол. 21, 282–288. DOI: 10.1038 / nsmb.2769

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Десмук, С. К., Пракаш, В., и Ранджан, Н. (2018). Морские грибы: источник потенциальных противораковых соединений. Фронт. Microbiol. 8: 2536. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.02536

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эль Дайн, Р. С., Эль Халавани, А. М., Ма, К.-М., и Хаттори, М. (2008). Анти-ВИЧ-1 протеазная активность тритерпенов ланостана из вьетнамского гриба Ganoderma colossum . J. Nat. Prod. 71, 1022–1026. DOI: 10.1021 / NP8001139

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эль-Меккави, С., Меселхи, М. Р., Накамура, Н., Тэдзука, Ю., Хаттори, М., Какиучи, Н., и др. (1998). Вещества протеазы против ВИЧ-1 и против ВИЧ-1 из Ganoderma lucidum . Фитохимия 49, 1651–1657. DOI: 10.1016 / S0031-9422 (98) 00254-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Eo, S.-К., Ким, Ю.С., Ли, К.К., и Хан, С.С. (1999a). Антигерпетическая активность различных полисахаридов, связанных с белками, выделенных из Ganoderma lucidum . J. Ethnopharmacol. 68, 175–181. DOI: 10.1016 / S0378-8741 (99) 00086-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Eo, S.-K., Kim, Y.-O., Lee, C.-K., and Han, S.-S. (1999b). Противовирусная активность различных растворимых в воде и метаноле веществ, выделенных из Ganoderma lucidum . J. Ethnopharmacol. 68, 129–136.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Эо, С.-К., Ким, Ю.С., Ли, К.К., и Хан, С.С. (2000). Возможный режим противовирусной активности полисахарида, связанного с кислым белком, выделенного из Ganoderma lucidum на вирусе простого герпеса. J. Ethnopharmacol. 72, 475–481. DOI: 10.1016 / S0378-8741 (00) 00266-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фаччин, Л. К., Бенати, Ф., Ринкао, В. П., Мантовани, М.С., Соарес, С. А., Гонзага, М. Л. и др. (2007). Противовирусная активность водных и этанольных экстрактов и выделенного полисахарида из Agaricus brasiliensis против полиовируса типа 1. Lett. Прил. Microbiol. 45, 24–28. DOI: 10.1111 / j.1472-765X.2007.02153.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fang, W., Lin, X., Zhou, X., Wan, J., Lu, X., Yang, B., et al. (2014). Цитотоксические и противовирусные нитробензил-сесквитерпеноиды морского грибка Aspergillus ochraceus Jcma1F17. Med. Chem. Communn. 5, 701–705. DOI: 10.1039 / C3MD00371J

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гао, Х., Го, В., Ван, К., Чжан, Л., Чжу, М., Чжу, Т. и др. (2013a). Аспульвиноны из почвенного гриба ризосферы мангровых зарослей Aspergillus terreus Wwq-48 с активностью против вируса гриппа A (h2N1). Bioorgan. Med. Chem. 23, 1776–1778. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2013.01.051

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гао, W., Sun, Y., Chen, S., Zhang, J., Kang, J., Wang, Y., et al. (2013b). Грибной лектин усиливал иммуногенность ДНК HBV у трансгенных мышей C57BL / 6 и HbsAg. Vaccine 31, 2273–2280. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2013.02.062

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гаргано, М., ван Гринсвен, Л., Исихуэмхен, О., Линдеквист, У., Вентурелла, Г., Вассер, С. П. и др. (2017). Лекарственные грибы: ценные биологические ресурсы с высоким эксплуатационным потенциалом. Завод Биосист. 151, 548–565. DOI: 10.1080 / 11263504.2017.1301590

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гринде Б., Хетланд Г. и Джонсон Э. (2006). Влияние на экспрессию генов и вирусную нагрузку лекарственного экстракта из Agaricus blazei у пациентов с хронической инфекцией гепатита С. Внутр. Иммунофармакол. 6, 1311–1314. DOI: 10.1016 / j.intimp.2006.04.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гу, С.-Q., Li, J.-W., Chao, F., Jin, M., Wang, X.-W., и Shen, Z.-Q. (2007). Выделение, идентификация и функция нового белка против HSV-1 из Grifola frondosa . Antiviral Res. 75, 250–257. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2007.03.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гуо, Б., Дай, Дж. Р., Нг, С., Хуанг, Ю., Леонг, К., Онг, В. и др. (2000). Цитоновые кислоты A и B: новые тридепсидные ингибиторы протеазы hCMV из эндофитных грибов Cytonaema видов. J. Nat. Prod. 63, 602–604. DOI: 10.1021 / np9r

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Го, Х., Сунь, Б., Гао, Х., Чен, X., Лю, С., Яо, X., et al. (2009). Дикетопиперазины из Cordyceps -колонизирующего гриба Epicoccum nigrum . J. Nat. Prod. 72, 2115–2119. DOI: 10.1021 / np

  • 4a

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хань, X., Чакраборти, А., Чжу, Дж., Лян, З. X., и Ли, Дж. (2016). Секвенирование и функциональная аннотация всего генома мицелиальных грибов Aspergillus westerdiijkiae . BMC Genomics 17: 633. DOI: 10.1186 / s12864-016-2974-x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    Харви А. Л., Эдрада-Эбель Р. и Куинн Р. Дж. (2015). Возрождение натуральных продуктов для открытия лекарств в эпоху геномики. Нат. Rev. Drug Discov. 14, 111–129. DOI: 10.1038 / nrd4510

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хазуда, Д., Blau, C.U., Felock, P., Hastings, J., Pramanik, B., Wolfe, A., et al. (1999). Выделение и характеристика новых ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека из метаболитов грибов. Антивирь. Chem. Chemother. 10, 63–70. DOI: 10.1177 / 0956320290202

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    He, F., Bao, J., Zhang, X.-Y., Tu, Z.-C., Shi, Y.-M., and Qi, S.-H. (2013). Аспертеррестид А, цитотоксический циклический тетрапептид морского грибка Aspergillus terreus SCSGAF0162. J. Nat. Prod. 76, 1182–1186. DOI: 10.1021 / NP300897V

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хеннике, Ф., Шейх-Али, З., Либиш, Т., Мачиа-Висенте, Дж. Г., Боде, Х. Б., и Пипенбринг, М. (2016). Отличие коммерчески выращиваемых Ganoderma lucidum от Ganoderma lingzhi из Европы и Восточной Азии на основе морфологии, молекулярной филогении и профилей тритерпеновой кислоты. Фитохимия 127, 29–37.DOI: 10.1016 / j.phytochem.2016.03.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хеват, Э.А., и Блаас, Д. (2004). Криоэлектронный микроскопический анализ структурных изменений, связанных с непокрытием риновируса человека типа 14. J. Virol. 78, 2935–2942. DOI: 10.1128 / JVI.78.6.2935-2942.2004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хиросе, К., Хакодзаки, М., Какучи, Дж., Мацунага, К., Ёсикуми, К., Такахаши, М., и другие. (1987). Модификатор биологического ответа PSK ингибирует обратную транскриптазу in vitro. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 149, 562–567. DOI: 10.1016 / 0006-291X (87)

    -9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ху, Ю., Ахмед, С., Ли, Дж., Луо, Б., Гао, З., Чжан, К. и др. (2017). Улучшено производство ганодерной кислоты в Ganoderma lucidum за счет разлагающихся компонентов древесины. Sci. Отчет 7: 46623. DOI: 10.1038 / srep46623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ичимура, Т., Ватанабэ, О., и Муруяма, С. (1998). Ингибирование протеазы ВИЧ-1 водорастворимым лигниноподобным веществом съедобного гриба Fuscoporia oblique . Biosci. Biotechnol. Biochem. 62, 575–577. DOI: 10.1271 / bbb.62.575

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Инглис Д. О., Бинкли Дж., Скшипек М. С., Арно М. Б., Серкейра Г. К. и Шах П. (2013). Подробная аннотация генов биосинтеза вторичных метаболитов и генных кластеров у Aspergillus nidulans, A.fumigatus, A. niger и A. oryzae , . BMC Microbiol. 13:91. DOI: 10.1186 / 1471-2180-13-91

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Isaka, M., Berkaew, P., Intereya, K., Komwijit, S., and Sathitkunanon, T. (2007). Антиплазмодиальные и противовирусные циклогексадепсипептиды из эндофитного гриба Pullularia sp. BCC 8613. Тетраэдр 29, 6855–6860. DOI: 10.1016 / j.tet.2007.04.062

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ивацуки, К., Akhisa, T., Tokuda, H., Ukiya, M., Oshikubo, M., Kimura, Y., et al. (2003). Люциденовые кислоты P и Q, метиллюциденат P и другие тритерпеноиды из гриба Ganoderma lucidum и их ингибирующие эффекты на активацию вируса Эпштейна-Барра. J. Nat. Prod. 66, 1582–1585. DOI: 10.1021 / np0302293

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джассим, С. А., и Наджи, М. А. (2003). Новые противовирусные средства: перспектива лекарственных растений. J. Appl. Microbiol. 95, 412–427. DOI: 10.1046 / j.1365-2672.2003.02026.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джаясурия, Х., Гуан, З., Полишук, Дж. Д., Домбровски, А. В., Фелок, П. Дж., Хазуда, Д. Дж. И др. (2003). Выделение, структура и ингибирующая активность интегразы ВИЧ-1 цитоспоровой кислоты, грибного метаболита, продуцируемого Cytospora sp. J. Nat. Prod. 66, 551–553. DOI: 10.1021 / np020533g

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цзя, Ю.-Л., Гуань, Ф.-Ф., Ма, Дж., Ван, Ч.-Й., и Шао, Ч.-Л. (2015). Песталотиолид А, новое противовирусное производное фталида мягкого кораллового гриба Pestalotiopsis sp. Нат. Prod. Sci. 21, 227–230. DOI: 10.20307 / nps.2015.21.4.227

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цзян Ю., Вонг, Дж. Х., Нг, Т. Б., Лю, З. К., Ван, К. Р., Ли, Н. и др. (2011). Выделение аденозина, изосиненсетина и диметилгуанозина с помощью антиоксидантов и ингибиторов протеазы ВИЧ-1 из плодовых тел Cordyceps militaris . Фитомедицина 18, 189–193. DOI: 10.1016 / j.phymed.2010.04.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кандефер-Шерсен М., Кавечи З., Салата Б. и Витек М. (1980). Грибы как источник веществ, обладающих противовирусной активностью. Acta Mycol. 16, 215–220. DOI: 10.5586 / am.1980.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канокмедхакул, С., Канокмедхакул, К., Праджабсук, Т., Сойтонг, К., Kongsaeree, P., and Suksamrarn, A. (2003). Биоактивные производные тритерпеноида и вульпиновой кислоты из гриба Scleroderma citrinum . Planta Med. 69, 568–571. DOI: 10,1055 / с-2003-40639

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Khaldi, N., Seifuddin, F. T., Turner, G., Haft, D., Nierman, W. C., Wolfe, K. H., et al. (2010). SMURF: геномное картирование вторичных метаболитов грибов. Fungal Genet. Microbiol. 47, 736–741.DOI: 10.1016 / j.fgb.2010.06.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    Kim, Y.-S., Eo, S.-K., Oh, K.-W., Lee, C.-K., and Han, S.-S. (2000). Антигерпетическая активность полисахарида, связанного с кислым белком, выделенного из Ganoderma lucidum отдельно и в комбинациях с интерферонами. J. Ethnopharmacol. 72, 451–458. DOI: 10.1016 / S0378-8741 (00) 00263-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Krawczyk, E., uczak, M., Кобус, М., Банка, Д., и Даневски, В. (2003). Противовирусная активность ? -бензоилфенилизосеринаты сесквитерпеноидных спиртов Lactarius in vitro. Planta Med. 69, 552–554. DOI: 10,1055 / с-2003-40649

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Krohn, K., Bahramsari, R., Flörke, U., Ludewig, K., Kliche-Spory, C., Michel, A., et al. (1997). Дигидрокумарины грибов: выделение, выяснение структуры, круговой дихроизм и биологическая активность. Фитохимия 45, 313–320. DOI: 10.1016 / S0031-9422 (96) 00854-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Круподорова Т., Рыбалко С., Барштейн В. (2014). Противовирусная активность мицелия базидиомицетов против гриппа типа A (серотип h2N1) и вируса простого герпеса типа 2 в культуре клеток. Virol. Грех. 29, 284–290. DOI: 10.1007 / s12250-014-3486-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кумаресан, В., и Сурьянараян, Т.С. (2001). Возникновение и распространение эндофитных грибов в сообществе мангровых зарослей. Mycol. Res. 105, 1388–1391. DOI: 10.1017 / S0953756201004841

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кусари С., Хертвек К. и Спителлер М. (2012). Химическая экология эндофитных грибов: происхождение вторичных метаболитов. Chem. Биол. 19, 792–798. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2012.06.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кусари, С., Сингх, С., и Джаябаскаран, К. (2014a). Биотехнологический потенциал эндофитных грибов, ассоциированных с растениями: надежда против ажиотажа. Trends Biotechnol. 32, 297–303. DOI: 10.1016 / j.tibtech.2014.03.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кусари С., Сингх С. и Джаябаскаран К. (2014b). Переосмысление производства Taxol (R) (паклитаксел) с использованием биотехнологии эндофитов. Trends Biotehnol. 32, 303–311. DOI: 10.1016 / j.tibtech.2014.03.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Леманн, В. К. Б., Хуан, А., Ибанес-Калеро, С., Уилсон, Г. Р., и Райнхарт, К. Л. (2003). Илудин S, единственное противовирусное соединение в зрелых плодовых телах Omphalotus illudens . J. Nat. Prod. 66, 1257–1258. DOI: 10.1021 / np030205w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Леви, Х. К., Бостина, М., Филман, Д. Дж., И Хогл, Дж. М. (2010).Улавливание вируса в процессе высвобождения РНК: новый промежуточный продукт без покрытия полиовируса, охарактеризованный с помощью криоэлектронной микроскопии. J. Virol. 84, 4426–4441. DOI: 10.1128 / JVI.02393-09

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Э., Тиан, Р., Лю, С., Чен, X., Го, Л., и Че, Ю. (2008). Pestalotheols A-D, биоактивные метаболиты эндофитного гриба растений Pestalotiopsis theae . J. Nat. Prod. 71, 664–668. DOI: 10.1021 / np700744t

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли Ю., Лю Д., Сен С., Прокш П. и Лин В. (2014). Алкалоиды изоиндолинонового типа из губчатого гриба Stachybotrys chartarum . Тетраэдр 70, 7010–7015. DOI: 10.1016 / j.tet.2014.07.047

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Дж., Ян Ф., Йе, Л. Б., Янг, Х. Дж., Тимани, К. А., Чжэн, Ю. и др. (2004). Возможный механизм действия антигерпетической активности протеогликана, выделенного из мицелия Ganoderma lucidum in vitro . J. Ethnopharmacol. 95, 265–272. DOI: 10.1016 / j.jep.2004.07.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ма, X., Zhu, T., Ba, M., Li, G., Gu, Q., Guo, Y., et al. (2013). Фенилспиродриманы с активностью против ВИЧ из грибка, полученного из губки Stachybotrys chartarum MXH-X73. J. Nat. Prod. 76, 2298–2306. DOI: 10.1021 / NP400683h

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Маэ, S., Реду, В., Кальвез, Т. Л., Ванденкоорнхейз, П., и Бурга, Г. (2013). «Грибы в глубоководной среде и метагеномика», в The Ecological Genomics of Fungi , ed. Ф. Мартин (Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons Inc.), 325–354. DOI: 10.1002 / 9781118735893.ch25

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Марйомяки В., Пиетяйнен В., Матилайен Х., Упла П., Иваска Й., Ниссинен Л. и др. (2002). Интернализация эховируса 1 в кавеолах. J. Virol. 76, 1856–1865.DOI: 10.1128 / JVI.76.4.1856-1865.2002

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартикайнен, М., Салоринн, К., Лахтинен, Т., Малола, С., Перми, П., Хаккинен, Х. и др. (2015). Зонды для нацеливания на гидрофобные карманы для энтеровирусов. Наноразмер 7, 17457–17467. DOI: 10.1039 / c5nr04139b

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мацухиса К., Ямане С., Окамото Т., Атари А., Кондо М., Мацуура Ю. и др. (2015). Анти-HVC эффект твердой культуры мицелия Lentinula edodes извлекает низкомолекулярные соединения с лигнином. Biochem. Биофиз. Res. Communn. 462, 52–57. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2015.04.104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мацудзаки К., Икеда Х., Масума Р., Танака Х. и Омура С. (1995). Изохромофилоны I и II, новые ингибиторы против связывания gp120-CD4, продуцируемого Penicillium multicolor FO-2338. J. Antibiot. 48, 703–707. DOI: 10.7164 / антибиотики.48.703

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Майер, А.М., Родригес А. Д., Тальялатела-Скафати О. и Фузетани Н. (2013). Морская фармакология в 2009-2011 гг .: морские соединения с антибактериальным, противодиабетическим, противогрибковым, противовоспалительным, противопротозойным, противотуберкулезным и противовирусным действием; влияя на иммунную и нервную системы, и другие различные механизмы действия. Мар. Наркотики 11, 2510–2573. DOI: 10.3390 / md11072510

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мин, Б.-С., Накамура, Н., Миясиро, Х., Бэ, К.-В., и Хаттори, М. (1998). Тритерпены из спор Ganoderma lucidum и их ингибиторы против протеазы ВИЧ-1. Chem. Pharm. Бык. 46, 1607–1612. DOI: 10.1248 / cpb.46.1607

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Minagawa, K., Kouzoki, S., Yoshimoto, J., Kawamura, Y., Tani, H., Iwata, T., et al. (2002). Стахифлин и ацетилстахифлин, новые вещества против вируса гриппа А, производимые Stachybotrys sp.РФ-7260. I. Выделение, выяснение структуры и биологическая активность. J. Antibiot. 55, 155–164. DOI: 10.7164 / антибиотики.55.155

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мизерска-Дудка, М., Яшек, М., Блахович, А., Рейчак, Т. П., Матуршевска, А., Осинска-Ярошук, М. и др. (2015). Грибок Cerrena unicolor как эффективный источник новых противовирусных, иммуномодулирующих и противораковых соединений. Внутр. J. Biol. Макромол. 79, 459–468. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2015.05.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Млинарич А., Кац Дж. И Похлевен Ф. (2005). Скрининг отобранных древесных грибов на наличие ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1. Acta Pharm. 55, 69–79.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Монкальво, Дж. М., и Риварден, Л. (1997). Номенклатурное исследование Ganodermataceae Donk, Synopsis Fungorum 11 .Осло: Fungiflora.

    Монкальво, Дж. М., Ван, Х. Х. и Хсеу, Р. С. (1995). Филогения генов комплекса Ganoderma lucidum на основе последовательностей рибосомной ДНК. Сравнение с традиционными таксономическими признаками. Mycol. Res. 99, 1489–1499. DOI: 10.1016 / S0953-7562 (09) 80798-3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мотана Р. А., Авад Али Н. А., Янсен Р., Вегнер Ю., Ментель Р. и Линдеквист Ю. (2003). Противовирусные ланостаноидные тритерпены из гриба Ganoderma pfeifferi . Фитотерапия 74, 177–180. DOI: 10.1016 / S0367-326X (02) 00305-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нгаи, П. Х., и Нг, Т. Б. (2003). Лентин, новый и мощный противогрибковый белок из гриба шитаке, обладающий ингибирующим действием на активность обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека-1 и пролиферацию лейкозных клеток. Life Sci. 73, 3363–3374. DOI: 10.1016 / j.lfs.2003.06.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нидермейер, Т.H., Lindequist, U., Mentel, R., Gördes, D., Schmidt, E., Thurow, K., et al. (2005). Противовирусные терпеноиды, составляющие Ganoderma pfeifferi . J. Nat. Prod. 68, 1728–1731. DOI: 10.1021 / np0501886

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Очи К., Хосака Т. (2013). Новые стратегии открытия лекарств: активация молчаливых или слабо экспрессируемых кластеров микробных генов. Заявл. Microbiol. Biotechnol. 97, 87–98. DOI: 10.1007 / s00253-012-4551-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Окада М. и Минамишима Ю. (1987). Влияние модификаторов биологического ответа на хронические и латентные цитомегаловирусные инфекции мышей. Microbial. Иммунол. 31, 435–447. DOI: 10.1111 / j.1348-0421.1987.tb03106.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Омура, С., Танака, Х., Мацудзаки, К., Икеда, Х., и Масума, Р. (1993). Изохромофилоны I и II, новые ингибиторы связывания gp120-CD4 из Penicillium sp. J. Antibiot. 46, 1908–1911. DOI: 10.7164 / антибиотики.46.1908

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ондейка, Дж. Г., Зинк, Д., Домбровски, А. В., Полишук, Дж. Д., Фелок, П. Дж., Хазуда, Д. Дж. И др. (2003). Выделение, структура и ингибирующая активность интегразы ВИЧ-1 экзофильной кислоты, нового грибкового метаболита из Exophiala pisciphila . J. Antibiot. 56, 1018–1023. DOI: 10.7164 / антибиотики.56.1018

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Узуни, П.К., Петридис, Д., Коллер, В.-Д., и Риганакос, К.А. (2009). Пищевая ценность и содержание металлов в диких съедобных грибах, собранных в Западной Македонии и Эпире, Греция. Food Chem. 115, 1575–1580. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2009.02.014

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Панг, X., Лин, X., Tian, ​​Y., Liang, R., Wang, J., and Yang, B. (2018). Три новых поликетида из морского губчатого гриба Trichoderma sp. SCSIO41004. Нат.Prod. Res. 32, 105–111. DOI: 10.1080 / 14786419.2017.1338286

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Peng, J., Lin, T., Wang, W., Xin, Z., Zhu, T., Gu, Q., et al. (2013). Противовирусные алкалоиды, продуцируемые мангровым грибом Cladosporium sp. PJX-41. J. Nat. Prod. 76, 1133–1140. DOI: 10.1021 / np400200k

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пэн, Дж., Чжан, X., Ду, Л., Ван, В., Zhu, T., Gu, Q., et al. (2014). Сорбикатехолы A и B, противовирусные сорбициллиноиды морского грибка Penicillium chrysogenum PJX-17. J. Nat. Prod. 77, 424–428. DOI: 10.1021 / np400977e

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Перес, М., Солер-Торронтерас, Р., Колладо, Дж. А., Лимонес, К. Г., Хеллстен, Р., Йоханссон, М., и др. (2014). Метаболит грибов галиеллалактон препятствует ядерному импорту NF-κB и ингибирует репликацию ВИЧ. Chem. Биол. Взаимодействовать. 214, 69–75. DOI: 10.1016 / j.cbi.2014.02.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пираино, Ф., и Брандт, К. Р. (1999). Выделение и частичная характеристика противовирусного препарата RC-183 из съедобного гриба Rozites caperata . Антивирь. Res. 43, 67–78. DOI: 10.1016 / S0166-3542 (99) 00035-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Pittayakhajonwut, P., Суваннакад, Р., Тхиенхирун, С., Прабпай, С., Конгсэри, П., и Тантичароен, М. (2005). Средство против вируса простого герпеса типа 1 из Xylaria mellissii (BCC 1005). Tetrahedron Lett. 46, 1341–1344. DOI: 10.1016 / j.tetlet.2004.12.110

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Raekiansyah, M., Mori, M., Nonaka, K., Agoh, M., Shiomi, K., Matsumoto, A., et al. (2017). Идентификация нового противовирусного средства брефельдина А, полученного из грибов, против вируса денге. Троп. Med. Здоровье 45:32. DOI: 10.1186 / s41182-017-0072-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Раджа, Х. А., Миллер, А. Н., Пирс, К. Дж., И Оберлис, Н. Х. (2017). Идентификация грибков с помощью молекулярных инструментов: учебник для сообщества исследователей натуральных продуктов. J. Nat. Prod. 80, 757–770. DOI: 10.1021 / acs.jnatprod.6b01085

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Разумов И.А., Косогова Т.А., Казачинская Е.И., Пучкова Л.И., Щербакова Н.С., Горбунова И.А. и др. (2010). Противовирусная активность водных экстрактов и полисахаридных фракций мицелия и плодовых тел высших грибов. Антибиотик. Химиотер. 55, 14–18.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Рейс, Ф. С., Баррос, Л., Мартинс, А., и Феррейра, И. К. (2012). Химический состав и пищевая ценность наиболее широко известных культивируемых грибов: межвидовое сравнительное исследование. Еда. Chem. Toxicol. 50, 191–197. DOI: 10.1016 / j.fct.2011.10.056

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рихтер, К., Виттштейн, К., Кирк, П. М., и Штадлер, М. (2015). Оценка таксономии и хемотаксономии Ganoderma . Fungal Divers. 71, 1–15. DOI: 10.1007 / s13225-014-0313-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ринкао, В. П., Ямамото, К. А., Рикардо, Н. М., Соареш, С. А., Meirelles, L.D., Nozawa, C., et al. (2012). Полисахариды и экстракты из Lentinula edodes : структурные особенности и противовирусная активность. Virol. J. 15, 37. DOI: 10.1186 / 1743-422X-9-37

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    Роули, Д. К., Келли, С., Кауфман, К. А., Дженсен, П. Р. и Феникал, В. (2003). Халовиры A-E, новые противовирусные средства из морских грибов рода Scytalidium . Bioorgan. Med. Chem. 11, 4263–4274.DOI: 10.1016 / S0968-0896 (03) 00395-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сабулар Д., Гаспар А., Руссель Б. и Виллар Дж. (1998). Новый антигерпетический нуклеозид из базидиомицета. C. R. Acad. Sci. 321, 585–591. DOI: 10.1016 / S0764-4469 (98) 80461-7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сакраменто, К. К., Мартторелли, А., Финтельман-Родригес, Н., де Фрейтас, К. С., де Мело, Г. Р., Роча, М. Е. и др. (2015).Ауреонитол, тетрагидрофуран, полученный из грибов, подавляет репликацию гриппа, воздействуя на его поверхностный гликопротеин гемагглютин. PLoS One 10: e0139236. DOI: 10.1371 / journal.pone.0139236

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Салим, М., Али, М.С., Хуссейн, С., Джаббар, А., Ашраф, М., и Ли, Ю.С. (2007). Морские натуральные продукты грибного происхождения. Нат. Prod. Rep. 24, 1142–1152. DOI: 10.1039 / b607254m

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Саркар, С., Кога, Дж., Уитли, Р. Дж., И Чаттерджи, С. (1993). Противовирусное действие экстракта культуральной среды мицелия Lentinus edodes на репликацию вируса простого герпекса типа I. Antiviral Res. 20, 293–303. DOI: 10.1016 / 0166-3542 (93)

    -R

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сато, Н., Чжан, К., Ма, К. М., и Хаттори, М. (2009). Активность протеазы-1 против вируса иммунодефицита человека новых тритерпеноидов ланостанового типа из Ganoderma sinense . Chem. Pharm. Бык. 57, 1076–1080. DOI: 10.1248 / cpb.57.1076

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Саваджун, С., Киттакуп, П., Исака, М., Мадла, С., и Тебтаранонт, Ю. (2004). Противовирусные и антиплазмодиальные терпены спиродигидробензофурана из гриба Stachybotrys nephospora . Planta Med. 70, 1085–1087. DOI: 10,1055 / с-2004-832652

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шмидтке, М., Шнитлер, У., Ян, Б., Дахсе, Х., и Стелцнер, А. (2001). Быстрый анализ для оценки противовирусной активности против вируса Коксаки B3, вируса гриппа A и вируса простого герпеса типа 1. J. Virol. Методы 95, 133–143. DOI: 10.1016 / S0166-0934 (01) 00305-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Себастьян, Л., Мадхусудана, С. Н., Рави, В., и Десаи, А. (2011). Микофеноловая кислота подавляет репликацию вируса японского энцефалита. Химиотерапия 57, 56–61.DOI: 10.1159 / 000321483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шиао, М. С. (2003). Натуральные продукты лекарственного гриба Ganoderma lucidum : возникновение, биологическая активность и фармакологические функции. Chem. Res. 3, 172–180.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Шиоми К., Мацуи Р., Исодзаки М., Чиба Х., Сугай Т., Ямгути Ю. и др. (2005). Феналеноны грибов подавляют интегразу ВИЧ-1. J. Antibiot. 58, 65–68. DOI: 10.1038 / ja.2005.8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шушни М.А., Сингх Р., Ментел Р. и Линдеквист У. (2011). Балтиколид: новый 12-членный макролид с противовирусной активностью из аскомицетного гриба морского происхождения. Мар. Наркотики 9, 844–851. DOI: 10.3390 / md

    44

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сингх Р. П., Кумари П. и Редди К.Р. (2015). Противомикробные соединения из бактерий и грибов, связанных с морскими водорослями. Заявл. Microbiol. Biotechnol. 99, 1571–1586. DOI: 10.1007 / s00253-014-6334-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сингх С. Б., Ондейка Дж. Г., Ципурас Н., Руби К., Сардана В., Шульман М. и др. (2004). Хиннулихинон, C2-симметричный димерный непептидный грибной метаболит, ингибитор протеазы ВИЧ-1. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 324, 108–113.DOI: 10.1016 / j.bbrc.2004.08.234

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сингх С. Б., Зинк Д. Б., Квамина Д. С., Пелаез Ф., Теран А., Фелок П. и др. (2002). Интегростатины: структура и активность по ингибированию интегразы ВИЧ-1 двух новых рацемических тетрациклических ароматических гетероциклов, продуцируемых двумя видами грибов. Tetrahedron Lett. 43, 2351–2354. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (02) 00265-4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сингх, С.Б., Джаясурия, Х., Дьюи, Р., Полишук, Дж. Д., Домбровски, А. В., Зинк, Д. Л. и др. (2003a). Выделение, структура и ингибирующая активность ВИЧ-1-интегразы структурно разнообразных метаболитов грибов. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 30, 721–731.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Сингх, С. Б., Зинк, Д. Л., Домбровски, А. У., Полишук, Дж. Д., Ондейка, Дж. Г., Хиршфилд, Дж. И др. (2003b). Интеграциды: тетрациклические тритерпеноидные ингибиторы интегразы ВИЧ-1, продуцируемые Fusarium sp. Bioorg. Med. Chem. 11, 1577–1582.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Соримати К., Икехара Ю., Маэзато Г., Окубо А., Ямазаки С., Акимото К. и др. (2001). Ингибирование цитопатического эффекта, индуцированного вирусом западного энцефалита лошадей (WEE) на клетки VERO in vitro, с помощью Agaricus blazei Murill. Bioschi. Biotechnol. Biochem. 65, 1645–1647. DOI: 10.1271 / bbb.65.1645

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Соримачи, К., Нива, А., Ямазаки, А., Тода, С., Ясумура, Ю. (1990). Противовирусная активность водорастворимых производных лигнина in vitro . Agric. Биол. Chem. 54, 1337–1339. DOI: 10.1007 / s00253-014-6334-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Steyaert, R. L. (1972). Виды Ganoderma и родственных родов в основном из Богорских и Лейденских гербариев. Persoonia 7, 55–118.

    Google Scholar

    Стирл, А.А., Стирл Д. Б. (2015). Биоактивные вторичные метаболиты, вырабатываемые эндофитами грибов хвойных пород. Нат. Prod. Communn. 10, 1671–1682.

    Google Scholar

    Strobel, G., и Daisy, B. (2003). Биоразведка микробных эндофитов и их натуральных продуктов. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 67, 491–502. DOI: 10.1128 / MMBR.67.4.491-502.2003

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сузуки, Х., Окубо, А., Ямадзуки, С., Сузуки, К., Мицуя, Х., и Тода, С. (1989). Ингибирование инфекционности и цитопатического действия вируса иммунодефицита человека водорастворимым лигнином в экстракте культуральной среды мицелия Lentinus edodes (LEM). Biochem. Биофиз. Res. Commun. 160, 367–373. DOI: 10.1016 / 0006-291X (89)

    -3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Теплякова Т.В., Псурцева Н.В., Косогова Н.В., Мазуркова Т.А., Ханин В.А., Вясенко В.А. (2012). Противовирусная активность полипороидных грибов (высших базидиомицетов) Горного Алтая (Россия). Внутр. J. Med. Грибы 14, 37–45. DOI: 10.1615 / IntJMedMushr.v14.i1.40

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Татой, Х., Бехера, Б. К., и Мишра, Р. Р. (2013). Экологическая роль и биотехнологический потенциал мангровых грибов: обзор. Микология 4, 54–71.

    Google Scholar

    Точикура, Т.С., Накашима, Х., Хиросе, К., Ямамото, Н. (1987). Модификатор биологического ответа, PSK, подавляет инфицирование вирусом иммунодефицита человека in vitro . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2, 726–733. DOI: 10.1016 / 0006-291X (87)

    -3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Точикура Т. С., Накашима Х., Охаши Ю. и Ямамото Н. (1988). Ингибирование ( in vitro, ) репликации и цитопатического действия вируса иммунодефицита человека экстрактом культуральной среды мицелия Lentinus edodes . Med. Microbiol. Иммунол. 177, 235–244. DOI: 10.1007 / BF00189409

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, D.-M., Wu, S.-H., Su, C.-H., Peng, J.-T., Shih, Y.-H., and Chen, L.-C. (2009). Ganoderma multipileum , правильное название для « G. lucidum » в тропической Азии. Бот. Шпилька 50, 451–458.

    Google Scholar

    Ван Х. и Нг Т. Б. (2000). Выделение нового убиквитиноподобного белка из гриба Pleurotus ostreatus с активностью против вируса иммунодефицита человека, ингибирующей трансляцию и рибонуклеазной активностью. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 276, 587–593. DOI: 10.1006 / bbrc.2000.3540

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван Х. и Нг Т. Б. (2001). Выделение и характеристика велутина, нового низкомолекулярного белка, инактивирующего рибосомы, из плодовых тел озимых грибов ( Flammulina velutipes ). Life Sci. 68, 2151–2158. DOI: 10.1016 / S0024-3205 (01) 01023-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, Дж., Ван, Х. X., и Нг, Т. Б. (2007). Пептид с активностью ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 из лекарственного гриба Russula paludosa . Пептиды 28, 560–565. DOI: 10.1016 / j.peptides.2006.10.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, J., Wei, X., Lu, X., Lu, X., Wan, J., Lin, X., et al. (2014). Восемь новых метаболитов поликетидов из гриба Pestalotiopsis Vacinii , эндогенного мангровому растению Kandelia candel (L.) Дрюс. Тетраэдр 70, 9695–9701. DOI: 10.1016 / j.tet.2014.10.056

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, J.-F., Lin, X.-P., Qin, C., Liao, S.-R., Wan, J.-T., Zhang, T.Y., et al. (2014). Антимикробные и противовирусные сесквитерпены из губчатого гриба, Aspergillus sydowii ZSDS1-F6. J. Antibiot. 67, 581–583. DOI: 10.1038 / ja.2014.97

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Велти, С., Moreau, P.-A., Decock, C., Danel, C., Duhal, N., Favel, A., et al. (2015). Профилирование оксигенированных тритерпенов ланостанового типа в хемотаксономии лакката Ganoderma . Mycol. Прог. 14:45. DOI: 10.1007 / s11557-015-1066-7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, D.-T., Deng, Y., Chen, L.-X., Zhao, J., Bzhelyansky, A., and Li, S.-P. (2017). Оценка согласованности качества пищевых добавок Ganoderma lucidum , собранных в США. Sci. Отчет 7: 7792. DOI: 10.1038 / s41598-017-06336-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, G., Sun, X., Yu, G., Wang, W., Zhu, T., Gu, Q., et al. (2014). Кладозины А-Е, гибридные поликетиды глубоководного гриба, Cladosporium sphaerospermum . J. Nat. Prod. 77, 270–275. DOI: 10.1021 / NP400833x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ямамото, К.А., Гальхарди, Л.К., Ринкао, В. П., Соареш Сде, А., Рикардо, Н. М., Нозава, К. и др. (2013). Антигерпетическая активность полисахарида Agaricus brasiliensis , его сульфатированного производного и фракций. Внутр. J. Biol. Макромол. 52, 9–13. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2012.09.029

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Йошимото, Дж., Какуи, М., Ивасаки, Х., Фудзивара, Т., Сугимото, Х. и Хаттори, Н. (1999). Идентификация нового ингибитора конформационных изменений НА вируса гриппа человека. Arch. Virol. 144, 865–878. DOI: 10.1007 / s007050050552

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ю, Г., Чжоу, Г., Чжу, М., Ван, В., Гу, К., и Ли, Д. (2016). Неосарториадины A и B, фумихиназолиновые алкалоиды мангрового гриба Neosartorya udagawae HDN13-313. Org. Lett. 18, 244–247. DOI: 10.1021 / acs.orglett.5b02964

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан, Д., Тао, X., Чен, Р., Лю, Дж., Фанг, X., Ю, Л. и др. (2015). Перикоаннозин A, гибридный метаболит поликетидсинтазы-нерибосомной пептид-синтетазы с новым углеродным скелетом из эндофитного гриба Periconia sp. Org. Lett. 17, 4304–4307. DOI: 10.1021 / acs.orglett.5b02123

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, G., Sun, S., Zhu, T., Lin, Z., Gu, J., Li, D., et al. (2011). Противовирусные производные изоиндолона эндофитного гриба Emericella sp.ассоциируется с Aegiceras corniculatum . Фитохимия 72, 1436–1442. DOI: 10.1016 / j.phytochem.2011.04.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, S.P., Huang, R., Li, F.F., Wei, H.X., Fang, X. W., Xie, X. S., et al. (2016). Противовирусные антрахиноны и азафилоны, продуцируемые эндофитным грибом Nigrospora sp. из Aconitum carmichaeli . Фитотерапия 112, 85–89. DOI: 10.1016 / j.fitote.2016.05.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, W., Tao, J., Yang, X., Zhang, J., Lu, H., Wu, K., et al. (2014). Противовирусные эффекты двух тритерпеноидов Ganoderma lucidum против энтеровирусной 71 инфекции. Biochem. Биофиз. Communn. 449, 307–312. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2014.05.019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжао, Дж., Лу, Дж., Шен, Ю., Тан, З., Чжан, М., Чен, Р., и другие. (2017). Stachybotrysams A-E, пренилированные производные изоиндолинона с активностью против ВИЧ из грибка Stachybotrys chartarum . Phytochem. Lett. 20, 289–294. DOI: 10.1016 / j.phytol.2017.04.031

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhou, L.-W., Cao, Y., Wu, S.-H., Vlasák, J., Li, D. W., Li, M. J., et al. (2015). Глобальное разнообразие комплекса Ganoderma lucidum (Ganodermataceae, Polyporales), определенное на основе морфологии и многолучевой филогении. Фитохимия 114, 7–15. DOI: 10.1016 / j.phytochem.2014.09.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжоу, С., Гао, Ю., и Чан, Э. (2005). Клинические испытания лекарственных грибов: опыт с Ganoderma lucidum (W.Curt.:Fr.) Lloyd (Lingzhi Mushroom). Внутр. J. Med. Грибы 7, 111–118. DOI: 10.1615 / IntJMedMushr.v7.i12.110

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжу, В., Чиу, Л., Оои, В.Э., Чан П. К. и Анг П. О. мл. (2004). Противовирусные свойства и механизм действия сульфатированного полисахарида из Sargassum patens против вируса простого герпеса типа 2. Int. J. Antimicrob. Агенты 24, 81–85. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2004.02.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhu, Y.-C., Wang, G., Yang, X.-L., Luo, D.-Q., Zhu, Q.-C., Peng, T., et al. (2010). Агроцибон, новый бис-сесквитерпен со спиродиеноновыми структурами из базидиомицетов Agrocybe salicacola . Tetrahedron Lett. 51, 3443–3445. DOI: 10.1016 / j.tetlet.2010.04.128

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6 Разработка противовирусных агентов | Оценка будущих научных потребностей в живом вирусе натуральной оспы

    (но никоим образом не ограничиваются) внутриклеточное и / или внеклеточное расположение целевого белка, способность агентов проникать в клетки-хозяева в случае внутриклеточных мишеней, локальная концентрация и скорость оборота целевого белка внутри инфицированного клетка и конформационные изменения, которые могут быть индуцированы в белке-мишени соседними белками, если мишень является частью белкового комплекса.Эти последние соображения требуют, чтобы кандидаты противовирусных препаратов были протестированы в анализах клеточных культур с использованием живого вируса, чтобы можно было оценить эффективность и эффективность в этой более сложной обстановке. Концентрация агента, необходимая для блокирования инфекционности на 90 процентов в культуре клеток (IC90), часто является ценным ориентиром для определения концентрации агента, которую необходимо постоянно поддерживать in vivo для получения желаемого терапевтического эффекта. В той степени, в которой исследования на животных моделях проблематичны (см. Следующий раздел), анализы на клеточных культурах предоставляют единственную доклиническую возможность оценить способность агента блокировать инфекцию клетки-хозяина.Более того, даже если доступны модельные системы на животных, анализы на клеточных культурах предоставляют единственную доклиническую возможность проверить активность на человеческих клетках.

    По возможности, члены семейства ортопоксвирусов, отличные от натуральной оспы, должны использоваться для рутинного тестирования с участием живого вируса, чтобы снизить риски, связанные с обращением с натуральной оспой персоналом лаборатории. Это особенно верно, если целевой белок идентичен среди членов семейства ортопоксвирусов. Другая стратегия — инактивировать ген, необходимый натуральной оспе для репликации.Этот ген обязательно не должен быть связан с геном, белковый продукт которого является мишенью для лекарства. Поскольку вирус с дефектом репликации может реплицироваться только в клетках-хозяевах, генетически модифицированных для экспрессии вирусного гена, риск для лабораторного персонала и вероятность вспышки, исходящей из лаборатории, будут значительно снижены.

    Несмотря на то, что они полезны для общего скрининга лекарственных средств, использование таких рекомбинантов имеет ограничения. В частности, такие генно-инженерные линии клеток-хозяев не обязательно являются репрезентативными для клеток, инфицированных вирусом in vivo.Поэтому важно, чтобы агенты-кандидаты были протестированы на активность и эффективность в анализе на культуре ткани с использованием клинических изолятов вируса натуральной оспы и недавно выделенных человеческих клеток, чтобы установить, достигается ли эквивалентная эффективность в суррогатной системе.

    Доказательства, подтверждающие это утверждение, получены из исследований, показывающих, что данный противовирусный агент может проявлять существенно разную активность против родственных вирусов в культуре ткани. Например, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например,(например, неварипин, делавирдин и эфавиренц) являются активными агентами против вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1), но не ВИЧ-2; аналогично, амантадин и римантадин активны против гриппа A, но не гриппа B, в то время как соривудин очень эффективен против вируса простого герпеса I (HSV-1), но неэффективен против HSV-2 [29–31]. Еще более актуальным является наблюдение, что фосфонаты, относящиеся к цидофовиру, примерно в пять раз более активны против натуральной оспы в культуре

    .

    Pfizer, Merck запускают новые испытания пероральных препаратов против COVID-19

    Человек проходит мимо логотипа Pfizer на фоне пандемии коронавируса (COVID-19) в районе Манхэттена города Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.S., 1 апреля 2021 г. REUTERS / Carlo Allegri

    1 сентября (Рейтер) — Pfizer Inc (PFE.N) и Merck & Co Inc (MRK.N) объявили в среду о новых испытаниях своих экспериментальных пероральных противовирусных препаратов от COVID. -19 по мере того, как накаляется гонка за разработку простого в применении лечения потенциально смертельной болезни.

    Компания Pfizer сообщила, что в ее последнем испытании средней и поздней стадии будет участвовать 1140 не госпитализированных взрослых с диагнозом коронавирусная инфекция, которые не подвержены риску тяжелого заболевания. Пациенты, участвующие в испытании, получат таблетки Pfizer, известные как PF-07321332, и низкую дозу ритонавира, старого лекарства, широко используемого в комбинированном лечении ВИЧ-инфекции.

    Препарат Pfizer предназначен для блокирования активности ключевого фермента, необходимого для размножения коронавируса.

    Merck заявила, что в ее новом испытании будет изучаться экспериментальный препарат молнупиравир для профилактики COVID-19 среди взрослых в том же доме, что и лица, у которых диагностирована симптоматическая коронавирусная инфекция. Merck и партнер Ridgeback Biotherapeutics уже проводят поздние испытания этого лечения у негоспитализированных пациентов, чтобы увидеть, снижает ли оно риск госпитализации или смерти.

    Молнупиравир — это тип противовирусного средства, разработанного для внесения ошибок в РНК вируса, которые в конечном итоге препятствуют его репликации.

    Pfizer начал в июле другое испытание PF-07321332 у взрослых с инфекцией COVID-19, которые подвергаются высокому риску тяжелого заболевания из-за основных заболеваний, таких как диабет. Компания заявила, что ожидает первых результатов от этого исследования осенью этого года.

    Соперники Pfizer и Merck, а также швейцарская фармацевтическая компания Roche Holding AG (ROG.S), добились наибольшего прогресса в разработке первой противовирусной таблетки для лечения или, возможно, предотвращения COVID-19.

    На сегодняшний день препарат Веклури, внутривенный препарат Gilead Sciences Inc (GILD.O), известный под общим названием ремдесивир, является единственным одобренным противовирусным препаратом для лечения COVID-19 в Соединенных Штатах.

    Компания «Рош» и ее партнер Atea Pharmaceuticals (AVIR.O) в июне заявили, что первые данные испытаний их экспериментального перорального противовирусного препарата AT-527 показали, что он снижает вирусную нагрузку у госпитализированных пациентов.

    В июне компания Merck сообщила, что правительство США согласилось заплатить около 1,2 миллиарда долларов за 1,7 миллиона курсов молнупиравира, если его эффективность будет доказана и разрешено регулирующими органами. Компания заявила, что планирует подать в США разрешение на использование молнупиравира в чрезвычайных ситуациях не ранее во второй половине 2021 года.

    Pfizer заявила в июле, что если испытание PF-07321332 будет успешным, то в четвертом квартале она подаст заявку на разрешение на возможное использование в чрезвычайных ситуациях.

  • Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован.