Остеопетроз что это: Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей) — ДНК-диагностика

Содержание

Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей) — ДНК-диагностика

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (мраморная болезнь костей) – наиболее злокачественная детская форма остеопетроза, представляющего собой редкое клинически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся чрезмерным увеличением плотности костей из-за нарушения резорбционных процессов во время их внутренней перестройки. Клиническими признаками аутосомно-рецессивной формы служат: тяжелая анемия, развивающаяся уже в раннем младенчестве или даже внутриутробно, прогрессирующие гепатоспленомегалия, гидроцефалия, тугоухость, слепота и др. При проведении рентгенологического исследования выявляется генерализованное увеличение плотности скелета с резким сокращением костномозгового пространства вплоть до полного его отсутствия в длинных трубчатых костях. Больные дети, как правило, умирают до трехлетнего возраста. Распространенность всех наследственных форм остеопетроза в среднем по России, как и во всем мире, низкая — 1 больной на 100-200 тыс. новорожденных. Однако в Чувашской и Марийской республиках именно злокачественный аутосомно-рецессивный остеопетроз встречается необычно часто: 1 : 3500 и 1 : 14000 новорожденных соответственно. То есть каждый тысячный брак в Чувашии и 1 из 4000 браков в Марий Эл — это браки гетерозиготных носителей заболевания, в которых с 25%-ным риском могут рождаться больные дети. Такое накопление остеопетроза в этих популяциях связано исключительно с особенностями их этногенеза.

В настоящее время обнаружены три гена, мутации в которых приводят к развитию аутосомно-рецессивного остеопетроза у человека. Все эти гены кодируют белки, необходимые для нормального функционирования остеокластов, способных разрушать костную ткань. Большинство случаев данной формы заболевания обусловлены мутациями в гене TCIRG1 (ген Т-клеточного иммунного регулятора 1), кодирующего остеокластспецифичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного АТФ-зависимого протонного насоса. Именно в этом гене мутация c.807+5g -> a (IVS8+5g ->a) является причиной всех всех случаев остеопетроза в Чувашской и Марийской республиках. Лучшие результаты лечения данного заболевания получены при попытках трансплантации костного мозга. Однако в настоящее время действительно эффективной терапии для него нет. Для профилактики рождения больных детей в семьях возможно как установление носителей заболевания, так и проведение пренатальной диагностики остеопетроза у плода на сроках от 8 недель беременности. Для этих целей в Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-исследование на наличие наиболее частой мутации c.807+5G>A в гене TCIRG1, также возможен анализ всей кодирующей последовательности гена TCIRG1 методом секвенирования с целью поиска как частой, так и других более редких мутаций в данном гене.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей)

ОСТЕОПЕТРОЗ | Старк | Нефрология

1. Albers-Schonberg Rontgenbilder einer seltenen Knockenerkrankung. Munch Med Wochensch. 1904;5:365–368

2. Superti-Furga A US, and the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision. American Journal of Medical Genetics Part A. 2007;143A:1–18. doi: 10.1002/ajmg.a.31483

3. Loria-Cortes R, Quesada-Calvo E, Cordero-Chaverri C. Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J Pediatr 1977;91:43–47

4. Bollerslev J, Andersen PE, Jr Radiological, biochemical and hereditary evidence of two types of autosomal dominant osteopetrosis. Bone 1988;9:7–13

5. Al-Tamimi YZ, Tyagi AK, Chumas PD, Crimmins DW. Patients with autosomal-recessive osteopetrosis presenting with hydrocephalus and hindbrain posterior fossa crowding. J Neurosurg Pediatrics. 2008;1:103–106

6. Dozier TS, Duncan IM, Klein AJ, Lambert PR, Key LL., Jr Otologic manifestations of malignant osteopetrosis. Otol Neurotol. 2005;26:762–766

7. Maranda B, Chabot G, Decarie JC, Pata M, Azeddine B, Moreau A, Vacher J. Clinical and cellular manifestations of OSTM1-related infantile osteopetrosis. J Bone Miner Res 2008;23:296–300

8. Steward CG. Neurological aspects of osteopetrosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2003;29:87–97

9. Alroy J, Pfannl R, Ucci A, Lefranc G, Frattini A, Megarbane A. Electron microscopic findings in skin biopsies from patients with infantile osteopetrosis and neuronal storage disease. Ultrastruct Pathol 2007;31:333–338

10. Jacquemin C, Mullaney P, Svedberg E. Marble brain syndrome: osteopetrosis, renal acidosis and calcification of the brain. Neuroradiology 1998;40:662–663

11. Whyte MP. Carbonic anhydrase II deficiency. Clin Orthop Relat Res. 1993:52–63

12. Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, Moratto D, Mazzolari E, Clayton-Smith J, Orchard P, et al. Human osteoclast-poor osteopetrosis with hypogammaglobulinemia due to TNFRSF11A (RANK) mutations. Am J Hum Genet 2008;83:64–76

13. Kilic SS, Etzioni A. The Clinical Spectrum of Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) III due to Defective CalDAG-GEF1. J Clin Immunol 2008

14. Mory A, Feigelson SW, Yarali N, Kilic SS, Bayhan GI, Gershoni-Baruch R, Etzioni A, Alon R. Kindlin-3: a new gene involved in the pathogenesis of LAD-III. Blood 2008;112:2591

15. Benichou OD, Laredo JD, de Vernejoul MC. Type II autosomal dominant osteopetrosis (Albers-Schonberg disease): clinical and radiological manifestations in 42 patients. Bone 2000;26:87–93

16. Maroteaux P, Lamy M. [Pyknodysostosis.]. Presse Med 1962;70:999–1002

17. Maroteaux P, Lamy M. The Malady of Toulouse-Lautrec. Jama 1965;191:715–717

18. Bartsocas CS. Pycnodysostosis: Toulouse-Lautrec’s and Aesop’s disease? Hormones (Athens) 2002;1:260–262

19. Edelson JG, Obad S, Geiger R, On A, Artul HJ. Pycnodysostosis. Orthopedic aspects with a description of 14 new cases. Clin Orthop Relat Res 1992:263–276

20. Muto T, Michiya H, Taira H, Murase H, Kanazawa M. Pycnodysostosis. Report of a case and review of the Japanese literature, with emphasis on oral and maxillofacial findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991;72:449–455

21. Jones CM, Rennie JS, Blinkhorn AS. Pycnodysostosis. A review of reported dental abnormalities and a report of the dental findings in two cases. Br Dent J 1988;164:218–220

22. Soliman AT, Ramadan MA, Sherif A, Aziz Bedair ES, Rizk MM. Pycnodysostosis: clinical, radiologic, and endocrine evaluation and linear growth after growth hormone therapy. Metabolism 2001;50:905–911

23. Baker RK, Wallach S, Tashjian AH, Jr Plasma calcitonin in pycnodysostosis: intermittently high basal levels and exaggerated responses to calcium and glucagon infusions. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:46–55

24. Spranger J, Albrecht C, Rohwedder HJ, Wiedemann HR. [Dysosteosclerosis – a special form of generalized osteosclerosis]. Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 1968; 109:504–512

25. Elcioglu NH, Vellodi A, Hall CM. Dysosteosclerosis: a report of three new cases and evolution of the radiological findings. J Med Genet 2002;39:603–607

26. Ghai S, Sharma R, Ghai S. Mixed sclerosing bone dysplasia – a case report with literature review. Clin Imaging 2003; 27:203–205

27. Butkus CE, Michels VV, Lindor NM, Cooney WP. 3rd Melorheostosis in a patient with familial osteopoikilosis. Am J Med Genet 1997;72:43–46

28. Debeer P, Pykels E, Lammens J, Devriendt K, Fryns JP. Melorheostosis in a family with autosomal dominant osteopoikilosis: report of a third family. Am J Med Genet A 2003;119A

29. Nevin NC, Thomas PS, Davis RI, Cowie GH. Melorheostosis in a family with autosomal dominant osteopoikilosis. Am J Med Genet 1999; 82:409–414

30. Voorhoeve N. L’image radiologique non encore decrit d’une anomalie du squelette; ses rapports avec la dyschondroplasie et l’osteopathia condensans disseminata. Acta Radiol 1924;3:407–427

31. Savarirayan R, Nance J, Morris L, Haan E, Couper R. Osteopathia striata with cranial sclerosis: highly variable phenotypic expression within a family. Clin Genet 1997;52:199–205

32. Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000;21:115–137

33. Walker DG. The classic: Osteopetrosis cured by temporary parabiosis. Clin Orthop Relat Res 1982:2–3

34. Doffinger R, Smahi A, Bessia C, Geissmann F, Feinberg J, Durandy A, Bodemer C, Kenwrick S, Dupuis-Girod S, Blanche S, et al. X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 2001;27:277–285

35. Yoshida H, Hayashi S, Kunisada T, Ogawa M, NishikawaS, Okamura H, Sudo T, Shultz LD, Nishikawa S. The murine mutation osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene. Nature 1990; 345: 442–444

36. Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, Bredius R, Mancini G, Cant A, Bishop N et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet 2007;39:960–962

37. Kornak U, Kasper D, Bosl MR, Kaiser E, Schweizer M, Schulz A, Friedrich W, Delling G, Jentsch TJ. Loss of the ClC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell 2001;104:205–215

38. Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattsson JP, Keeling DJ, Andersson AK, Wallbrandt P, Zecca L, et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet 2000;25:343–346

39. Kornak U, Schulz A, Friedrich W, Uhlhaas S, Kremens B, Voit T, Hasan C, Bode U, Jentsch TJ, Kubisch C. Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H(+)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum Mol Genet 2000;9:2059–2063

40. Li YP, Chen W, Liang Y, Li E, Stashenko P. Atp6i-deficient mice exhibit severe osteopetrosis due to loss of osteoclast-mediated extracellular acidification. Nat Genet 1999;23:447–451

41. Sobacchi C, Frattini A, Orchard P, Porras O, Tezcan I, Andolina M, Babul-Hirji R, Baric I, Canham N, Chitayat D, et al. The mutational spectrum of human malignant autosomal recessive osteopetrosis. Hum Mol Genet 2001;10:1767–1773

42. Kasper D, Planells-Cases R, Fuhrmann JC, Scheel O, Zeitz O, Ruether K, Schmitt A, Poet M, Steinfeld R, Schweizer M, et al. Loss of the chloride channel ClC-7 leads to lysosomal storage disease and neurodegeneration. Embo J 2005;24:1079–1091

43. Cleiren E, Benichou O, Van Hul E, Gram J, Bollerslev J, Singer FR, Beaverson K, Aledo A, Whyte MP, Yoneyama T, et al. Albers-Schonberg disease (autosomal dominant osteopetrosis, type II) results from mutations in the ClCN7 chloride channel gene. Hum Mol Genet 2001;10:2861–2867

44. Lange PF, Wartosch L, Jentsch TJ, Fuhrmann JC. ClC-7 requires Ostm1 as a beta-subunit to support bone resorption and lysosomal function. Nature 2006;440:220–223

45. Chalhoub N, Benachenhou N, Vacher J. Physical and transcriptional map of the mouse Chromosome 10 proximal region syntenic to human 6q16-q21. Mamm Genome 2001; 12: 887–892

46. Ramirez A, Faupel J, Goebel I, Stiller A, Beyer S, Stockle C, Hasan C, Bode U, Kornak U, Kubisch C. Identification of a novel mutation in the coding region of the grey-lethal gene OSTM1 in human malignant infantile osteopetrosis. Hum Mutat 2004;23:471–476

47. Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:2752–2756

48. Everts V, Korper W, Hoeben KA, Jansen ID, Bromme D, Cleutjens KB, Heeneman S, Peters C, Reinheckel T, Saftig P, Beertsen W. Osteoclastic bone degradation and the role of different cysteine proteinases and matrix metalloproteinases: differences between calvaria and long bone. J Bone Miner Res 2006;21:1399–1408

49. Troen BR. The regulation of cathepsin K gene expression. Ann N Y Acad Sci 2006;1068:165–172

50. Bossard MJ, Tomaszek TA, Thompson SK, Amegadzie BY, Hanning CR, Jones C, Kurdyla JT, McNulty DE, Drake FH, Gowen M, Levy MA. Proteolytic activity of human osteoclast cathepsin K. Expression, purification, activation, and substrate identification. J Biol Chem 1996;271:12517–12524

51. Votta BJ, Levy MA, Badger A, Bradbeer J, Dodds RA, James IE, Thompson S, Bossard MJ, Carr T, Connor JR, et al. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1997; 12: 1396–1406

52. Saftig P, Hunziker E, Wehmeyer O, Jones S, Boyde A, Rommerskirch W, Moritz JD, Schu P, von Figura K. Impaired osteoclastic bone resorption leads to osteopetrosis in cathepsin-K-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13453–13458

53. Gowen M, Lazner F, Dodds R, Kapadia R, Feild J, Tavaria M, Bertoncello I, Drake F, Zavarselk S, Tellis I et al. Cathepsin K knockout mice develop osteopetrosis due to a deficit in matrix degradation but not demineralization. J Bone Miner Res 1999; 14: 1654–1663

54. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnick RJ. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 1996;273:1236–1238

55. Johnson MR, Polymeropoulos MH, Vos HL, Ortiz de Luna RI, Francomano CA. A nonsense mutation in the cathepsin K gene observed in a family with pycnodysostosis. Genome Res 1996;6:1050–1055

56. Van Wesenbeeck L, Odgren PR, Coxon FP, Frattini A, Moens P, Perdu B, MacKay CA, Van Hul E, Timmermans JP, Vanhoenacker F, et al. Involvement of PLEKHM1 in osteoclastic vesicular transport and osteopetrosis in incisors absent rats and humans. J Clin Invest 2007;117:919–930

57. van Wesenbeeck L, Odgren PR, Mackay CA, Van Hul W. Localization of the gene causing the osteopetrotic phenotype in the incisors absent (ia) rat on chromosome 10q32.1. J Bone Miner Res 2004;19:183–189

58. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P, Verdonk PC, Costa T, Janssens K, Menten B, Van Roy N, Vermeulen SJ, et al. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nat Genet 2004;36:1213–1218

59. Hellemans J, Debeer P, Wright M, Janecke A, Kjaer KW, Verdonk PC, Savarirayan R, Basel L, Moss C, Roth J, et al. Germline LEMD3 mutations are rare in sporadic patients with isolated melorheostosis. Hum Mutat 2006;27:290

60. Grzeschik KH, Bornholdt D, Oeffner F, Konig A, del Carmen Boente M, Enders H, Fritz B, Hertl M, Grasshoff U, Hofling K, et al. Deficiency of PORCN, a regulator of Wnt signaling, is associated with focal dermal hypoplasia. Nat Genet 2007; 39:833–835

61. Wang X, Reid Sutton V, Omar Peraza-Llanes J, Yu Z, Rosetta R, Kou YC, Eble TN, Patel A, Thaller C, Fang P, Veyver IB Van den. Mutations in X-linked PORCN, a putative regulator of Wnt signaling, cause focal dermal hypoplasia. Nat Genet 2007;39:836–838

62. Jenkins ZA, van Kogelenberg M, Morgan T, Jeffs A, Fukuzawa R, Pearl E, Thaller C, Hing AV, Porteous ME, Garcia-Minaur S, et al. Germline mutations in WTX cause a sclerosing skeletal dysplasia but do not predispose to tumorigenesis. Nat Genet 2009;41:95–100

63. Waguespack SG, Hui SL, White KE, Buckwalter KA, Econs MJ. Measurement of tartrate-resistant acid phosphatase and the brain isoenzyme of creatine kinase accurately diagnoses type II autosomal dominant osteopetrosis but does not identify gene carriers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2212–2217

64. Alatalo SL, Ivaska KK, Waguespack SG, Econs MJ, Vaananen HK, Halleen JM. Osteoclast-derived serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b in Albers-Schonberg disease (type II autosomal dominant osteopetrosis). Clin Chem 2004; 50: 883–890

65. Del Fattore A, Peruzzi B, Rucci N, Recchia I, Cappariello A, Longo M, Fortunati D, Ballanti P, Iacobini M, Luciani M, et al. Clinical, genetic, and cellular analysis of 49 osteopetrotic patients: implications for diagnosis and treatment. J Med Genet 2006; 43:315–325

66. Ogur G, Ogur E, Celasun B, Baser I, Imirzalioglu N, Ozturk T, Alemdaroglu A. Prenatal diagnosis of autosomal recessive osteopetrosis, infantile type, by X-ray evaluation. Prenat Diagn 1995;15:477–481

67. Landa J, Margolis N, Di Cesare P. Orthopaedic management of the patient with osteopetrosis. J Am Acad Orthop Surg 2007;15:654–662

68. Hwang JM, Kim IO, Wang KC. Complete visual recoveryin osteopetrosis by early optic nerve decompression. Pediatr Neurosurg 2000;33:328–332

69. Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop WC, Veys P, Porta F, Cant A, Steward CG, Vossen JM et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant 2003;32:657–663

70. Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A, Lang D, Fischer A, Friedrich W, Schulz AS. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol 2004;124:63–71

71. Frattini A, Blair HC, Sacco MG, Cerisoli F, Faggioli F, Cato EM, Pangrazio A, Musio A, Rucci F, Sobacchi C, et al. Rescue of ATPa3-deficient murine malignant osteopetrosis by hematopoietic stem cell transplantation in utero. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:14629–14634

72. Key LL, Jr, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC. Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J Pediatr 1992;121:119–124

73. Key LL, Jr, Rodriguiz RM, Willi SM, Wright NM, Hatcher HC, Eyre DR, Cure JK, Griffin PP, Ries WL. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 1995;332:1594–1599

74. Kocher MS, Kasser JR. Osteopetrosis. Am J Orthop 2003; 32:222–228

75. Key L, Carnes D, Cole S, Holtrop M, Bar-Shavit Z, Shapiro F, Arceci R, Steinberg J, Gundberg C, Kahn A et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med 1984;310:409–415

76. Villa A, Guerrini MM, Cassani B, Pangrazio A, Sobacchi C. Infantile Malignant, Autosomal Recessive Osteopetrosis: The Rich and The Poor. Calcif Tissue Int 2008

77. Del Fattore ACA, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008;42:19–29

Остеопетроз рецессивный (мраморная болезнь костей) (анализ частых мутаций в гене TCIRG1)

Остеопетроз (osteopetrosis; остео- + греч. petra камень + -оз) — заболевание, при котором в большинстве костей скелета вырабатывается увеличенное количество компактного вещества, в сочетании с развитием плотной костной ткани в костномозговых каналах. Заболевание впервые описано немецким хирургом Альберс-Шенбергом в 1904 г. Встречается редко.

Заболевание относят к группе мезенхимальных дисплазий скелета. Оно характеризуется глубокими изменениями фосфорно-кальциевого обмена. Увеличение количества компактного вещества кости связано со способностью мезенхимы удерживать большее, чем в норме, количество солей.

Симптомами, заставляющими больного обратиться к врачу, являются боли в конечностях, утомляемость при ходьбе. Возможно развитие деформаций и возникновения патологических переломов костей конечностей. При рентгенологическом исследовании обнаруживается, что все кости скелета имеют резко уплотненную структуру. Все кости плотны и совершенно не прозрачны для рентгеновского излучения, костномозговой канал отсутствует. Особенно склерозированы кости основания черепа, таза, тела позвонков. В отдельных случаях в метафизарных отделах длинных трубчатых костей видны поперечные просветления, что придает им мраморный оттенок. Кости становятся менее упругими, ломкими.

Следствием изменения строения костного скелета являются деформации лицевого и мозгового черепа, позвоночника, грудной клетки. При появлении гиперостоза скелета в первые годы жизни развивается гидроцефалия как следствие остеосклероза основания черепа; характерны низкий рост, позднее начало ходьбы, ослабление или потеря зрения вследствие сдавливания в костных каналах зрительных нервов, позднее появление островков окостенения эпифизов, задержка прорезывания зубов, которые нередко поражаются кариесом.

Недостаточность гемопоэтической функции костного мозга ведет к компенсаторному увеличению размеров печени, селезенки и лимфатических узлов. В крови увеличивается число лейкоцитов, появляются незрелые формы — нормобласты. Содержание фосфора и кальция в крови и моче не изменяется. Возможны изменения по типу гипохромной анемии.

Лучшие результаты лечения данного заболевания получены при попытках трансплантации костного мозга. Однако в настоящее время действительно эффективной терапии для него нет. Для профилактики рождения больных детей в семьях возможно установление носителей заболевания.

Остеопетроз рецессивный — наиболее злокачественная детская форма остеопетроза. Клиническими признаками аутосомно-рецессивной формы служат: тяжелая анемия, развивающаяся уже в раннем младенчестве или даже внутриутробно, прогрессирующие гепатоспленомегалия, гидроцефалия, тугоухость, слепота и др. Больные дети, как правило, умирают до трехлетнего возраста. Распространенность всех наследственных форм остеопетроза в среднем по России, как и во всем мире, низкая — 1 больной на 100-200 тыс. новорожденных.

В настоящее время обнаружены три гена, мутации в которых приводят к развитию аутосомно-рецессивного остеопетроза у человека. Все эти гены кодируют белки, необходимые для нормального функционирования остеокластов, способных разрушать костную ткань. Большинство случаев данной формы заболевания обусловлены мутациями в гене TCIRG1 (ген Т-клеточного иммунного регулятора 1), кодирующего остеокласт-специфичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного АТФ-зависимого протонного насоса.

Чувашский «мрамор» – Газета Коммерсантъ № 20 (5530) от 06.02.2015

Национальный регистр доноров костного мозга, который создает Русфонд вместе с НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, необходим, в частности, потому, что в нашей стране множество генотипов, которых нигде больше не найти. А единственный шанс на спасение при некоторых генетических заболеваниях — трансплантация костного мозга (ТКМ). Одно из таких заболеваний — остеопетроз, или мраморная болезнь. Русфонд начинает цикл публикаций о проблемах «мраморных» детей.

Мраморная болезнь (врожденный семейный остеосклероз, остеопетроз, болезнь Альберс-Шенберга) — редкое наследственное заболевание, проявляющееся диффузным уплотнением костей скелета и ломкостью костей. Распространенность в среднем по России такая же, как в остальном мире (один случай на 100-200 тыс. новорожденных), чаще встречается в Чувашии — один на 3,5-4 тыс. новорожденных.

— Мы уже столько раз мысленно хоронили сына, представляли, как его оденем на похороны, гробик «покупали»,— говорит Марина Степанова, мама четырехлетнего Кирилла.— Нам ведь сразу сказали, что ребенок не выживет, отдайте его в детский дом.

Мы в Чебоксарах, дома у Степановых. Кирюша бегает рядом. Умирать этот мальчик явно не собирается: он то тарахтит пистолетом, то наигрывает что-то на синтезаторе, то просит поесть. Обычный шустрый ребенок. Настолько шустрый, что я не сразу понимаю, что Кирилл не видит. К сожалению, зрение сохранить не удалось: в результате болезни разрушаются нервные волокна, соединяющие мозг с органами чувств, а ТКМ провели, когда ему было уже четыре года.

Все истории семей с «мраморными» детьми начинаются одинаково. Рождение желанного ребенка, радость, почти сразу первые признаки болезни, обращение к врачам, анализы, страшный диагноз, шок. А вот продолжаются эти истории по-разному. У кого-то опускаются руки, а кто-то решает сражаться за жизнь ребенка. Несмотря ни на что, даже на то, что не удается получить квоту от государства на ТКМ, на то, что близкие родственники далеко не всегда могут стать донорами. Родители Кирилла и его бабушка, Светлана Чернова, бросили клич о помощи в интернете, собрали нужную сумму. В прошлом году Кириллу пересадили костный мозг от неродственного донора.

Остеопетроз — болезнь генетическая, обусловленная некоторыми историческими особенностями жизни предков современных чувашей. Суть болезни — в нарушении баланса между остеобластами (клетками крови, отвечающими за рост костей) и остеокластами (клетками, отвечающими за разрушение костной ткани). Каналы, где находится костный мозг, и нервные стволы зарастают, а кроветворение вытесняется в печень и селезенку. Мраморной эту болезнь называют потому, что костная ткань больного на рентгеновских снимках напоминает мрамор. Без пересадки клеток «мраморные» дети доживают в среднем до двух с половиной — трех лет.

— Когда гематолог здесь, в Чебоксарах, увидела последние рентгеновские снимки, она не поверила,— рассказывает Альбина Аверкиева, мама двухлетнего Левы. «Мрамор» на них исчез после ТКМ. Деньги собирали так же — в группах в социальных сетях. Болезнь не успела зайти далеко, ребенок сохранил зрение и слух. А вот Дима Григорьев, которому два года исполнится через пару месяцев, одним глазом уже не видит. В остальном это веселый и бодрый малыш. Ездит на игрушечной машине по комнате, играет со старшим братом. Артем ему не только брат, но и донор — его клетки пересадили Диме в прошлом году.

Все трансплантации, о которых мы говорим, были проведены в израильской клинике «Хадасса». Почему не в России? Потому что можно сделать ТКМ, например, в НИИ им. Р. М. Горбачевой, но в стране практически нет опыта дальнейшего лечения, реабилитации детей с остеопетрозом.

Об этом, а также о том, считают ли республиканские медицинские чиновники остеопетроз проблемой, и о перспективах «мраморных» детей — в следующих материалах цикла.

Артем Костюковский, специальный корреспондент Русфонда

весь сюжет

rusfond.ru/kolonka

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Мраморная болезнь представляет собой наследственное заболевание, обусловленное разными типами наследования и клинического проявления, которое связано с нарушением процессов остеогенеза и уплотнения костей, а также целым рядом сопутствующих нарушений.

Причины

На данный момент причины развития Мраморной болезни не установлены. Чаще всего развитие первых симптомов недуга возникает в детском возрасте. Довольно часто встречаются случаи семейного поражения остеопетрозом.

Симптомы

Инфантильная форма остеопетроза начинает проявляться после рождения ребенка. Заболевание с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек. У детей с этим нарушением наблюдается развитие широко посаженных глаз, развернутых кнаружи ноздрей, толстых губ, широких скул, а также других деформаций черепа. Довольно часто у таких больных встречается формирование «продавленного» основания носа.

У детей, страдающих диагнозом остеопетроз, наблюдается прогрессирующе развитие в анамнезе гидроцефалии. Малыши постарше отличаются повышенной утомляемостью, при активном движении у них отмечается нарастающая слабость в ногах. У них отмечается повышенная бледность кожных покровов, неестественно низкий рост и заторможенное умственное развитие. У детей с этим недугом наблюдается поражение кариесом зубов и снижение остроты зрения, обусловленное сдавлением глазного нерва.

Внутренние органы также страдают от этого заболевания, у таких детей наблюдается увеличение печени, лимфатических узлов и селезенки. При поражении слуховых нервов с течением времени наблюдается развитие глухоты. Летальный исход у таких пациентов наступает, как правило, вследствие развития тяжелой формы сепсиса или анемии.

Для поздней формы недуга характерно доброкачественное течение. Как правило, у подростков и взрослых пациентов остеопетроз выявляется случайно при рентгенологическом обследовании, обусловленном частыми переломами. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача-ортопеда всю жизнь.

Недуг не всегда проявляется анемией либо переломами, а разрушение костной ткани не сопровождается патологической симптоматикой, а поэтому человек может даже не подозревать о том, что он болен.

Диагностика

При диагностировании остеопетроза пациентам назначают общий анализ крови, анализ кров на определение анемии, также может потребоваться назначение рентгеновского исследования костной ткани, магниторезонансной и компьютерной томографии.

В отдельных случаях может потребоваться назначение биопсия костной ткани, а также применение генетического анализа для определения качества лечения.

Лечение

При недуге с прогрессирующем течение и ранней манифестацией единственным эффективным методом лечения является трансплантация костного мозга. Однако трансплантация костного мозга только препятствует дальнейшему развитию болезни, но не устраняет уже нанесенный вред организму, поэтому проводить ее следует, как можно раньше. В качестве вспомогательной терапии при остеопетрозе, применяются лекарственные препараты и витамины.

Профилактика

Действенных методов профилактики остеопетроза не существует, однако в тех случаях, когда пара с неблагоприятным семейным анамнезом планирует зачать ребенка они должны посетить генетика для определения вероятности развития недуга у будущего ребенка.

Остеопетроз Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© З.Старк, Р.Саварирайан, 2010 УДК 616.71-003.84

3. Старк1, Р. Саварирайан1,2 ОСТЕОПЕТРОЗ*

Z. Stark, R. Savarirayan OSTEOPETROSIS

1Genetic Health Services Victoria, and Murdoch Childrens Research Institute, Melbourne, Australia; 2Department of Paediatrics, University of Melbourne, Melbourne, Australia

РЕФЕРАТ

Остеопетроз («болезнь мраморной кости») — это общий термин, включающий в себя группу весьма редких наследственных заболеваний скелета, характеризующихся повышенной плотностью костей, выявляемой при рентгенографии. Встречаемость этих состояний достаточно сложно оценить, однако, считается, что частота аутосомно-рецессивного остеопетроза составляет порядка 1 к 250 000 рождаемым, тогда как аутосомно-доминантный остеопетроз — 1 к 20 000. Описываемые состояния могут значительно различаться по своим проявлениям и их выраженности. Некоторые из них дебютируют в неонатальном периоде с развитием угрожающих жизни осложнений, таких как патология костного мозга (так называемый «злокачественный» аутосомно-рецессивный остеопетроз), другие — являются лишь случайной находкой при рентгенографии (например остеопойкилоз). Классический аутосомно-рецессивный остеопетроз характеризуется переломами, низким ростом, компрессионными нейропатиями, гипокальциемией, сопровождающейся тетаническими судорогами, и угрожающей жизни панцитопенией. Наличие первичной нейродегенерации, умственной отсталости, вовлеченности кожи, иммунной системы или почечного тубулярного ацидоза может привести к более редким вариантам остеопетроза, тогда как начало первичных проявлений патологии скелета, таких как переломы и остеомиелит в позднем детстве или юности, типично для аутосомно-доминантного остеопетроза. Заболевание вызывается нарушением развития или функционирования остеокластов, и в качестве причинных были идентифицированы по крайней мере мутации 10 генов у порядка 70% пациентов. Заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному и сцепленному с полом путям, при этом наиболее тяжелыми формами являются аутосомно-рецессивные. Диагноз в основном основывается на оценке клинических и рентгенологических данных, подтверждаемых генетическим исследованием, когда оно доступно. Установление диагноза дает возможность понять истинную природу заболевания, назначить специфическую терапию, прогнозировать риск передачи потомству и проводить пренатальное выявление тяжелых форм. Лечение описываемой группы заболеваний в основном симптоматическое, также применяется трансплантация стволовых клеток крови при наиболее тяжелых формах, сочетающихся с поражением костного мозга, что определяет наибольшую выживаемость в этой группе. Тяжелые неонатальные формы остеопетроза сочетаются с низкой выживаемостью, большинство пациентов при отсутствии лечения умирают в первую декаду в результате подавления функции костного мозга. Продолжительность жизни при формах, манифестирующих во взрослом возрасте, — обычная. Ожидается, что более глубокое понимание патогенеза описываемых состояний на молекулярном уровне откроет новые мишени для фармакотерапии. Ключевые слова: остеопетроз, этиопатогенез, клиника, диагноз, лечение.

ABSTRACT

Osteopetrosis («marble bone disease») is a descriptive term that refers to a group of rare, heritable disorders of the skeleton characterized by increased bone density on radiographs. The overall incidence of these conditions is difficult to estimate but autosomal recessive osteopetrosis (ARO) has an incidence of 1 in 250,000 births, and autosomal dominant osteopetrosis (ADO) has an incidence of 1 in 20,000 births. Osteopetrotic conditions vary greatly in their presentation and severity, ranging from neonatal onset with life-threatening complications such as bone marrow failure (e.g. classic or «malignant» ARO), to the incidental finding of osteopetrosis on radiographs (e.g. osteopoikilosis). Classic ARO is characterised by fractures, short stature, compressive neuropathies, hypocalcaemia with attendant tetanic seizures, and life-threatening pancytopaenia. The presence of primary neurodegeneration, mental retardation, skin and immune system involvement, or renal tubular acidosis may point to rarer osteopetrosis variants, whereas onset of primarily skeletal manifestations such as fractures and osteomyelitis in late childhood or adolescence is typical of ADO. Osteopetrosis is caused by failure of osteoclast development or function and mutations in at least 10 genes have been identified as causative in humans, accounting for 70% of all cases. These conditions can be inherited as autosomal recessive, dominant or X-linked traits with the most severe forms being autosomal recessive. Diagnosis is largely based on clinical and radiographic evaluation, confirmed by gene testing where applicable, and paves the way to understanding natural history, specific treatment where available, counselling regarding recurrence risks, and prenatal diagnosis in severe forms. Treatment of osteopetrotic conditions is largely symptomatic, although haematopoietic stem cell transplantation is employed for the most severe forms associated with bone marrow failure and currently offers the best chance of longer-term survival in this group. The severe infantile forms of osteopetrosis are associated with diminished life expectancy, with most

* Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009 Feb 20;4:5. Review.PMID: 19232111. Публикуется с разрешения авторов.

Zornitza Stark: [email protected]; Ravi Savarirayan: [email protected]

untreated children dying in the first decade as a complication of bone marrow suppression. Life expectancy in the adult onset forms is normal. It is anticipated that further understanding of the molecular pathogenesis of these conditions will reveal new targets for pharmacotherapy.

Key words: osteopetrosis, ethiopathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment.

Названия заболевания и синонимы

Термин остеопетроз происходит от греческих слов «081е0», что означает кость, и «рейте» — камень. Также иногда фигурируют названия «болезнь мраморной кости» и «болезнь Альберс-Шенбер-га» — в честь немецкого рентгенолога, первым описавшим патологию [1].

Определение и классификация

Остеопетроз включает в себя клинически и генетически разнородную группу состояний, общим для который является повышение плотности костей при рентгенографии, что происходит в результате нарушений дифференцировки или функционирования остеокластов. Нозологическая группа Международного общества скелетной дисплазии классифицирует состояния, связанные с повышением плотности костей, на несколько различных групп, основываясь на клинических признаках, типе наследования и лежащих в основе молекулярных и патогенетических механизмах (табл. 1) [2].

Распространенность

Заболевания, которые более подробно будут обсуждаться ниже, очень редкие. Их встречаемость оценить весьма сложно. Считается, что частота аутосомно-рецессивного остеопетроза составляет 1 на 250 000 новорожденных, при этом наибольшей она является в Коста-Рике (3.4:100 000) [3]. Для аутосомно-доминантной формы распространенность определяется порядка 5:100 000 [4].

Клиническая картина

Остеопетроз включает группу весьма разнородных состояний, тяжесть которых варьирует от бессимптомных до смертельных уже в младенческом возрасте. Наиболее тяжелые формы, как правило, имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, тогда как более легкие формы наблюдаются у взрослых и наследуются аутосомно-доминантно.

Повышенная масса костей может определять внешние признаки болезни, такие как макроцефалия или другие изменения черепа, однако, наибольшему воздействию все же подвергаются другие органы и ткани, особенно костная и нервная. Основные клинические признаки, время начала заболевания, тяжесть, лечение и прогноз при различных типах остеопетроза представлены в табл. 2.

Аутосомно-рецессивный («злокачественный») остеопетроз является жизнеугрожающим состоянием и, как правило, проявляется в течение первых месяцев жизни. Кажется несколько противоречивым, однако, стоит заметить, что повышенная плотность костей может в конечном итоге ослаблять их, что обуславливает предрасположенность к переломам, развитию остеомиелита. Рост костей в длину подавляется, что приводит к формированию низкого роста различной выраженности. Макроцефалия и выступающий лоб обуславливают характерный вид лица у детей. Изменения скуловых костей могут приводить к стенозирова-нию хоан и гидроцефалии [5]. Костная ткань может сужать места выходов нервов, что приводит к слепоте, глухоте, параличу лицевых мышц. Потеря слуха наблюдается у 78% больных [6]. Часто встречаются дефекты прорезывания зубов и тяжелый кариес. У детей с аутосомно-рецессивным остеопетрозом может развиться гипокальциемия, сопровождающаяся появлением тетанических судорог и вторичным гиперпаратиреозом. Наиболее грозным осложнением является подавление функции костного мозга. Патологическое развитие кости подавляет гемопоэз, что ведет к угрожающей жизни панцитопении с развитием экстрамедуллярных очагов кроветворения, таких как печень и селезенка.

Варианты аутосомно-рецессивного остео-петроза. Важно дифференцировать классический аутосомно-рецессивный остеопетроз от некоторых более редких вариантов. Нейропатический остео-петроз характеризуется судорогами при нормальном уровне кальция в крови, задержкой развития, гипотонией, атрофией сетчатки, вплоть до полного отсутствия электрических потенциалов, и нейро-сенсорной тугоухостью [7]. Он обуславливается первичной нейродегенерацией, несколько сходной с нейрональным цероидным липофусцинозом — патологией лизосом [8]. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга наблюдаются ухудшение миелинизации, диффузная прогрессирующая кортикальная и субкортикальная атрофия и билатеральная атриальная субэпендимальная ге-теротопия [7]. Электронная микроскопия кожных биоптатов обнаруживает вздутые, лишенные миелина аксоны, которые содержат сфероиды, снижение количества миелиновых аксонов и наличие вто-

Таблица 1

Классификация состояний, ассоциированных с остеопетрозом, модификация из Нозологии и классификации генетических расстройств скелета

(пересмотр 2006 г.)

Варианты Тип наследования № OMIM Ген Механизм мутации Белок Модель на мышах

Остеопетроз, тяжелая неонатапьная или детская формы АР 259700 TCIRGI Потеря функции Субъединица протонной помпы Ocloc Tcirg-/-

АР CLCN7 Потеря функции Канал хлора Clcn7-/-

АР OSTM1 Потеря функции Остеопетроз-связанный трансмембранный протеин Gl/gl

АР RANKL Потеря функции Активатор рецептора л и ганда NFkB Tnfsl I-/-

АР RANK Потеря функции Активатор рецептора NFkB Tnfrsfl I a-/-

Остеопетроз, промежуточная форма АР 259710 CLCN7 Канал хлора

АР PLEKHM I Потеря функции Плекстрин гомологичный домен семейства М, член I ia rat

Остеопетроз с тубу-лярным почечным ацидозом АР 259730 САМ Потеря функции КАИ

Остеопетроз с поздним началом (болезнь Альберс-Шенберга) АД 166600 CLCN7 Доминант негативный Канал хлора

Остеопетроз с экто-дермальной диспла-зией и иммунным дефектом (OLEDAID) Х-сцепленный 300301 IKBKG (NEMO) Потеря функции Ингибитор активатора гена каппа легкого по-липтида, киназа Nemo -/-

Синдром дефицита адгезии лейкоцитов (LAD-III) и остеопетроз АР Kindlin-3 Потеря функции КшсЫп-З Kind 3 -/-

АР CalDAG-GEFI Потеря функции Кальций и диацилгли-церол регулируемый фактор I обмена гуани-нового нуклеотида CalDAG-GEF I-/-

Пикнодизостоз АР 265800 CTSK Потеря функции Катепсин К cathK -/-

Остеопойкилоз АД 155950 LEMD3 Потеря функции ЬЕМ-содержащий домен 3

Мелорезостоз с остеопойкилозом АД 155950 LEMD3 Потеря функции ЬЕМ-содержащий домен 3

Дизостеосклероз АД 224300

Остеомезопикноз АД 166450

Полосчатая остеопатия с краниальным стенозом Х-сцепленный 300373 WTX Потеря функции Опухолевый ген Виль-мса на Х-хромосоме

Остеосклероз, тип Станеску АД 122900

Таблица 2

Клинические проявления, начало заболевания, тяжесть, лечение, прогноз и вероятность наследования при основных рисках остеопетроза

Подтип остеопетроза Аутосомно-рецессивный остеопетроз Сцепленный с полом, лимфедема, ангидрогическая эк-тодермальная дис-плазия и иммунодефицит (OLEDAID) Промежуточный остеопетроз Аутосомно-доминантный остеопетроз (болезнь Альберс-Шенберга)

Классический Нейропатический С почечным тубулярным ацидозом

Ген TCIRG CLCN7, OSTM1 KA-II IBKG (NEMO) CLCN7, PLEKHM I CLCN7

Характер поражения скелета Повышение плотности костей, диффузный и фокальный склероз различной степени выраженности Изменение формы метафизов Патологические переломы Остеомиелит Патология зубов: нарушение прорезывания и кариес

Другие проявления Панцитопения Экстрамедуллярный гемопоэз, ге-патоспленомега-лия. Компрессия черепно-мозговых нервов (II, VII, VIII) Гидроцефалия Гипокальциемия Как и при классическом типе, только нейроде-генерация носит первичный характер, включает в себя и атрофию сетчатки Почечный тубу-лярный ацидоз, задержка развития, внутричерепные капьцифика-ты, компрессия черепно-мозговых нервов, подавление костного мозга Ангидрогическая эк-тодермапьная дис-плазия, лимфедема, иммунодефицит, приводящий к большому количеству инфекций Анемия и экстрамедуллярный гемопоэз, иногда компрессия оптических нервов Умеренно выраженные гематологические нарушения, компрессия черепно-мозговых нервов

Начало заболевания Перинатально Перинатально Младенческий возраст Младенческий возраст Детство Позднее детство или юность

Степень тяжесть Тяжелая Тяжелая Средняя Тяжелая От легкой до средней От легкой до средней, иногда — тяжелая

Лечение Поддерживающая, трансплантация гемопоэтиче-ских клеток Поддерживающая Поддерживающая, может быть улучшение на фоне трансплантации гемопоэтических клеток Поддерживающая Поддерживающая Поддерживающая

Прогноз Плохой, смерть в младенческом возрасте Плохой, смерть в младенческом возрасте Различный Плохой, смерть в раннем детстве Различный Нормальная длительность жизни

Вероятность наследования 25% Если мать пробанда является носителем: 50% вероятность для мальчиков 25% 50%, если болен один из родителей

ричных, содержащих липофусцин лизосом в клетках Шванна [9].

Аутосомно-рецессивный остеопетроз с почечным тубулярным ацидозом является более легким типом, для которого характерны тубуляр-ный ацидоз и церебральная кальцификация [10].

Другие клинические проявления включают предрасположенность к частым переломам, низкий рост, патологию зубов, компрессию черепно-мозговых нервов и задержку развития [11].

Наличие выраженного иммунодефицита с эк-тодермальными изменениями наблюдается при X-

Рис. 1. Рентгенограмма позвоночника. В боковой проекции, возраст 4 года. Отмечается склероз краевых пластинок позвонков (указано стрелками), приводящий к характерной картине «позвонков-сэндвичей».

Рис. 4. Модель патогенеза различных вариантов остеопетроза на основе нормального функционирования остеокластов. Del Fatorre et al. [77]. ER — эндоплазматический ретикулум; ARO — аутосомно-рецессивный остеопетроз; RTA — почечный тубулярный ацидоз. Остальные обозначения — см. текст.

сцепленном остеопетрозе, лимфедеме, ангидроти-ческой эктодермальной дисплазии и иммунодефи-цитах. Обычный вариабельный иммунодефицит описан как сочетающийся с особым подтипом связанного с дефицитом остеокластов аутосомно-ре-цессивного остеопетроза [12]. Помимо этого, от выраженного остеопетроза страдают некоторые пациенты с синдромом дефекта адгезии лейкоцитов [13,14].

Аутосомно-доминантный остеопетроз (болезнь Алъберс-Шенберга) — наиболее часто заболевание дебютирует в позднем детстве или юности, и классическими являются рентгенологические признаки «позвонков форме сэндвичей» (плотные полоски склероза параллельно концевым пластинкам позвонка — рис. 1). Основные осложнения ограничиваются скелетом — характерны переломы, сколиоз, остеоартриты тазобедренных суставов, остеомиелит, особенно нижнечелюстной, связанный с одонтогенным абсцессом или кариесом [15]. Компрессии черепно-мозговых нервов

редки, но тяжелые осложнения с частотой потери слуха и зрения составляют около 5%.

Пикнодизостоз был впервые описан МагОеаих и Ьашу в 1962 г. [16]. Предполагается, что известный французский художник Анри де Тулуз-Лотрек [17] и древнегреческий писатель Эзоп [18] страдали этим заболеванием. Пикнодизостоз характеризуется низким ростом, повышенной ломкостью костей, незарастающим передним родничком и акроостеолизисом концевых фаланг (рис. 2). Характерен контур лица «с открытым ртом», что обусловлено выступающим лбом, микрогнатией, сглаживанием угла нижней челюсти и патологией зубов, включающей сохранение молочных зубов, которые образуют вместе с коренными два ряда (рис. 3) [19, 20]. Другие проявления представлены повышенной подвижностью суставов [21], зараще-нием лобных или других синусов, гипоплазией гипофиза, церебральной демиелинизацией [22] и ге-патоспленомегалией [23].

Дизостеосклероз был впервые описан как

Рис. 5. Аутосомно-доминантный остеопетроз: рентгенограмма левого бедра, 4 года. Отмечаются деформация по типу «конической колбы Эрленмайера» дистальной части бедренной кости (показано стрелками) и повышение плотности кости.

самостоятельное заболевание в 1968 г. [24] и характеризуется наличием кожных изменений (красно-фиолетовые точки, впоследствии увеличивающиеся), задержкой развития и плохим прогнозом. Проявляется заболевание в младенческом возрасте и может отличаться от других типов остеопетроза наличием платиспондилии (расширение тела позвонка — прим. пер.), искривлением длинных костей, дефектами костного мозга и акроостеолизисом. Типично, что разрастающиеся участки кости относительно прозрачны для рентгенологических лучей в отличие от склероза или таковых изменений при аутосомно-рецессивном остеопетрозе [25].

Остеопойкилоз — это доброкачественное, обычно бессимптомное состояние, диагностируемое рентгенологически по наличию множественных симметричных круглых или овоидных склеротических затемнений в подвздошных, лобковых костях и эпи-метафизальных участках коротких трубчатых костей. Остеопойкилоз может протекать изолированно или в сочетании с коллагеновыми или эластическими соединительнотканными новообразованиями кожи, в случае чего говорят о синдроме Бушке-Оллендорфа. И остеопойкилоз, и синдром Бушке-Оллендорфа наследуются по аутосомно-доминант-ному типу. У некоторых пациентов остеопойкилоз может протекать в сочетании с мелореостозом [2629]. Мелореостоз обычно является спорадической патологией, для которой характерно развитие склероза костей, часто — одной конечности. Имеет место кортикальный гиперостоз с истончением, при рентгенографии напоминающий капающий свечной воск. Мелореостоз может протекать бессимптомно, при тяжелых формах может сопровождаться болями, скованностью, деформациями и изменением длины нижних конечностей.

Полосчатая остеопатия (osteopathia striata) может быть изолированной или сочетаться со склерозом черепа. Основным признаком является наличие продольных гребней метафизов длинных костей [30]. Склероз черепа в отдельности является клинически вариабельным состоянием, от легких поражений костной ткани до мультисистем-ного поражения органов, возможно даже в пределах членов одной семьи [31]. Наиболее характерными признаками являются макроцефалия, волчья пасть и потеря слуха; также возможны пороки сердца, задержка развития, параличи, обусловленные поражением черепно-мозговых нервов, дефекты ануса, катаракты и нарушение со стороны ЦНС.

Этиология

Остеопетроз обусловлен дефектом дифферен-цировки или функции остеокластов, и у людей изу-

чены, по крайней мере, 10 отвечающих за эти процессы генов (см.табл. 1). Патогенез остеопетроза легче понять, опираясь на знание функционирования и дифференцировки остеокластов в норме (рис. 4). Остеокласты — это высоко специализированные клетки, которые разрушают минеральное и органическое вещество костей. Они является ключевыми в ремоделировании и поддержании биохимического и минерального гомеостаза. Предполагается, что скелет взрослого человека полностью регенерируется каждые 10 лет [32]. Остеокласты происходят из мононуклеарных предшественников миелоидного ростка гемопоэтических клеток, из которых также образуются макрофаги [33]. Предшественники остеокластов соединяются, образуя остеокласты, имеющие обычно 5-8 ядер. В отличие от них, остеобласты происходят из мультипо-тентных мезенхимальных стволовых клеток, из которых образуются ходроциты, адипоциты и мышечные клетки.

В свете общего происхождения остеокластов и клеток гемопоэтической системы не удивительно, что мутации таких молекул, как IKBKG (NEMO) [34], а позднее CalDAG-GEF1 и kindlin-3, были открыты при изучении патогенеза вариантов аутосомно-рецессивного остеопетроза, связанного с дисфункциями иммунной системы. Другие важные сигналы для дифференцировки остеокласты получают от лиганда рецептора активатора нук-леарного фактора каппа-В (RANKL) и M-CSF [13,14]. Мыши Op/op, у которых не экспрессиру-ется колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), имеют недостаток остеокластов, и у них развивается остеопетроз, однако, не удалось выявить людей с остеопетрозом, вторичным по отношению к дефициту M-CSF [35]. Недавно были описаны род с мутацией RANKL и семь семей с мутацией RANK, у которых был выявлен остеопетроз [36]. Нарушение дифференцировки остеокластов в результате мутаций этих генов рассматривается как одна из редких форм аутосомно-доминантного остеопетроза, при которых отсутствуют зрелые формы остеокластов.

Полностью дифференцированный остеокласт разрушает минеральную часть кости и органический матрикс, используя специализированные ферменты. Определяющим в этой функции является поляризация клетки, в частности, формирование гофрированной каемки и светлой зоны. Именно эти зоны обуславливают резорбцию кости с формированием лакуны, куда секретиру-ется соляная кислота, вызывая распад гидрокси-апатитов кости.

Большинство «богатых остеокластами» форм

Л» 11

Рис. 6. Тяжелый аутосомно-рецес-сивный остеопетроз. Ретгенограм-ма кисти и предплечья, 2 года. Отмечается наличие просветлений в дистальных отделах лучевой и локтевой костей.

остеопетроза вызываются дефектами генов, участвующих в процессе кислотообразования. Выработка кислоты определяется двумя основными молекулами, которые осуществляют транспорт протонов: протонная помпа — вакуолярная АТФаза и хлор-специфичный ионный канал СЬСМ-7 [37]. Гомозиготные мутации гена, кодирующего а3-субъединицу АТФазы (ТСШШ) и СЬСМ-7, вызывают тяжелый остеопетроз и у людей, и у мышей [37-40]. Мутации ТСШШ обуславливают аутосом-но-рецессивный остеопетроз у более чем 50% носителей, что подчеркивает роль АТФазы в функции остеокластов [38-41]. СЬСМ-7, с другой стороны, играет ключевую роль в ацидификации лизосом, что объясняет болезнь накопления в нейронах и нейродегенерацию в ЦНС и сетчатке у СЬСЬ7 -/- мышей и пациентов с аутосомно-ре-цессивным типом [8, 42]. Доказано, что доминант-негативные мутации вызывают аутосомно-доми-нантный остеопетроз [43]. СЬСМ-7 тесно связан с другим мембранным белком — остеопетроз-ассо-циированным трансмембранный протеин 1 (08ТМ1) [44]. Мутации гена 08ТМ1 обнаруживаются у определенных линий мышей и у пациентов

с аутосомно-рецессивным остеопетрозом с неврологическими нарушениями [45,46].

Протоны и хлорид-ионы, которые расходуются в процессе кислотообразования, должны восполняться, чтобы избежать защелачивания. Это достигается с помощью карбоангидразы типа II (КА II) и обменника анионов. Учитывая ключевую роль карбоангидразы II в работе почек, не удивительно, что мутации гена КА II приводят к аутосомно-рецессивному остеопетрозу с тубулярным ацидозом [47].

Коллагеновый матрикс расщепляется двумя группами ферментов, металлопротеиназами и ли-зосомальными катепсинами. Катепсин К является одним из ключевых энзимов. Он секретируется в лакуну кости, где разрушает коллаген I при кислом рН [48, 49]. Подавление активности этого фермента предупреждает разрушение костного мат-рикса [50, 51], а удаление гена у мышей ведет к развитию остеопетроза [52, 53]. Гомозиготные мутации гена катепсина К у человека ведут к пикно-дизостозу [54, 55].

Формирование и поддержка участков дифференцированной мембраны требуют обеспечения

сложных механизмов везикулярного транспорта и постоянно продолжающегося ремоделирования цитоскелета остеокласта. Одним из белков, который играет крайне важную роль в транспорте и кислотообразовании, является белковый домен гомологичный к плекстрину 1 (PLEKHM1), гетерозиготные мутации его связаны с различными формами остеопетроза [56, 57].

Другие сигнальные пути также являются важными в функционировании остеокластов, мутации гена LEMD3, кодирующего интегральный белок внутренней ядерной мембраны, который, как предполагается, связан с BMP и TGFp, приводят к ос-теопойкилозу, синдрому Бушке-Оллендорфа и ме-лореостозу [58, 59]. Дефекты WNT и WTX [6062], как недавно было доказано, связаны с гиперостотическими фенотипами (полосчатая остеопатия при синдроме Гольца, она же при краниальном стенозе, упоминавшемся выше).

Описанные мутации генов включают пока что только около 70% случаев остеопетроза, в связи с чем продолжается поиск оставшихся генов. Изучение заболевания облегчается наличием моделей данной патологии на животных-грызунах. При этом много генетических дефектов, изученных на мышах, еще не описано у людей, что определяет цели будущих исследований.

Диагноз

Постановка диагноза осуществляется клинически и в значительной мере основывается на рентгенологических изменениях скелета. Классическими признаками являются:

• Диффузный склероз, поражающий скуловые кости, позвоночник, таз и кости конечностей.

• Дефекты моделирования кости в метафизах длинных костей, таких как воронкообразные изменения («коническая колба Эрленмейера» — рис. 5) и характерные прозрачные полосы (рис. 6).

• Явления «кость в кости», особенно типично для позвоночника и фаланг.

• Фокальный склероз скуловых костей, таза и концевых пластинок позвоночника — позвонок-«сэн-двич» (см. рис.1) и позвоночник «регбиста».

При отсутствии рентгенологических данных повышение концентрации креатинкиназы-BB и тар-трат-резистентной щелочной фосфатазы может помочь в постановке диагноза аутосомно-доминан-тного остеопетроза [63-65].

Возраст начала заболевания, тип наследования и наличие дополнительных признаков, таких как нейродегенерация, умственная отсталость, патология кожи и иммунной системы, почечный тубу-лярный ацидоз, могут указывать на особый тип

остеопетроза. Биопсия кости может позволить различить подтипы аутосомно-рецессивного остеопетроза с повышенным и нормальным содержанием остеокластов.

Генетическое тестирование возможно как на основе клинического анализа, так и на исследовательской базе для большого количества генов, связанных с остеосклеротическими заболеваниями. Генетическое исследование может использоваться, чтобы подтвердить диагноз и дифференцировать различные типы остеопетроза, что позволит получить дополнительную информацию в отношении прогноза, возможного ответа на терапию и оценить вероятность наследования заболевания.

Дифференциальный диагноз

Первичные заболевания, сочетающиеся со склерозом, вызванным дисфункцией остеокластов, должны дифференцироваться от большого числа состояний, при которых склероз костей является вторичным. Некоторые другие диагнозы, которые следует учитывать, включают в себя флюороз, отравления бериллием, свинцом и висмутом; мие-лофиброз, болезнь Педжета (склерозирующая форма) и опухоли (лимфома, остеобластические метастазы). Неонатальные рентгенограммы могут быть особенно сложны для интерпретации, если отсутствует мультиорганное поражение, так как неонатальный скелет и в норме может иметь повышенную плотность. Однако в отличие от остеопетроза эти изменения со временем проходят.

Как только диагноз первичного остеопетроза поставлен, необходимо установить его конкретный тип, так как это будет определять лечение, прогноз и оценку вероятности наследуемости.

Генетическое консультирование

Остеопетроз может наследоваться по аутосом-но-доминантному, аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом путями, и генетический анализ будет определяться способом наследования в каждой конкретной семье.

Аутосомно-рецессивный: у родителей про-банда риск иметь заболевших детей во время каждой беременности составляет 1:4 (25%). 2/3 не заболевших сиблингов будут являться носителями гена. Учитывая низкую частоту остеопетроза в популяции, риск того, что у пробанда или сиблингов будет данная патология, весьма низок.

Аутосомно-доминантныгй: родители пробан-да должны быть тщательно обследованы на предмет признаков остеопетроза, включая рентгенологические исследования. Каждый ребенок больного человека имеет вероятность 1:2 (50%), что у

него родится больной потомок. Если родители не имеют заболевания, есть незначительный риск, что ребенок будет его иметь, что обусловлено гонадным мозаицизмом.

Сцепленный с полом: если мать пробанда является носителем, 50% мальчиков-потомков будут иметь заболевания, а 50% девочек — являться носителями. Если мать не является носителем, есть небольшой риск, обусловленный гонадным мозаи-цизмом.

Антенатальная диагностика

Преимплантация и пренатальный диагноз теоретически осуществимы в семьях, у которых идентифицирована генетическая мутация, таким образом, реализуя желания семьи завести своих детей. В семьях с тяжелым аутосомно-рецессивным ос-теопетрозом и неидентифицированными мутациями пренатальный диагноз реализуется с помощью рентгенографии [66]. Если семья решает продолжить вынашивание беременности при положительном диагнозе, возможна трансплантация гемопоэ-тических стволовых клеток крови в возрасте 3 мес с целью предупреждения неврологических осложнений.

Наблюдение и лечение

В настоящее время не существует эффективного лечения остеопетроза. В основном используется поддерживающая терапия, заключающаяся в тщательном наблюдении и симптоматическом лечении осложнений. Переломы и артриты требуют наблюдения опытными ортопедами, так как ведение осложняется повышенной хрупкостью костей и частым развитием вторичных осложнений, таких как несращение или лишь частичная консолидация переломов, остеомиелит [67]. Гипокальцие-мические судороги лечатся с помощью препаратов кальция и витамина D, а патология костного мозга — путем трансфузий крови и тромбоцитар-ных масс. Замедление развития и судороги при нормальном уровне кальция являются признаком нейропатического аутосомно-рецессивного остео-петроза, что требует соответствующего неврологического обследования (МРТ, ЭЭГ). Наблюдение офтальмолога с проведением электроретинографии важно в отношении своевременного обнаружения атрофии зрительного нерва, так как это может предупредить развитие слепоты [68]. Проблемы с зубами, такие как позднее прорезывание, анкилоз, абсцессы, кисты и фистулы, достаточно часты. Следовательно, регулярные осмотры стоматологом и соблюдение правил гигиены являются важной частью ведения таких больных и играют важную роль

в предупреждении более серьезный осложнений, например остеомиелита нижней челюсти.

Учитывая значительный уровень сочетания заболеваемости со смертностью, при тяжелых формах аутосомно-рецессивного остеопетроза используется трансплантация стволовых клеток крови. Использование данного метода при НЬА-иден-тичных донорах позволяет достигнуть 73% 5-летней выживаемости [69]. Осложнения включают отторжение, замедленную реконституцию клеток, веноокклюзионную болезнь, легочную гипертензию и гиперкальциемический криз [70]. Кроме того, трансплантация стволовых клеток далеко не всегда влияет на течение осложнений: ретроспективный анализ применения данного метода при осте-опетрозе показал, что только у 7% вышивших имело место улучшение зрения, у 69% — не было ухудшения в дальнейшем и у 25% — впоследствии имело место ухудшение. Трансплантация не оказывает воздействия на рост. Исходы лучше при более ранних пересадках, особенно до возраста 3 мес, в эксперименте на мышах было продемонстрировано даже внутриутробное сохранение пораженного плода [71].

Трансплантация клеток не влияет на исход подтипов остеопетроза, при которых нейропатия является первичной, а не компрессионной, например при аутососмно-рецессивных формах, вызываемых мутациями генов СЬСМ7 и 08ТМ1. Другие формы, где трансплантация гемопоэтических клеток не вызывает улучшения, включают в себя те, при которых происходит скорее не ухудшение, а полная утрата функции остеокластов (например мутации ИАККЬ) [36].

Предпринималась попытка терапии интерфероном гамма 1Ь (ГРМу1Ь) у пациентов с такими формами остеопетроза, где прогнозируемый эффект от трансплантации гемопоэтических клеток был мал, а также как терапия до трансплантации. Было доказано улучшение иммунной функции, увеличение резорбции кости и увеличения костномозгового пространства [72,73]. Предпринимались попытки лечения путем стимуляции остеокластов, ограничения приема кальция, кальцитриолом, стероидами, паратиреоидным гормоном, интерфероном [74,75].

Прогноз

Тяжелые детские формы остеопетроза характеризуются низкой продолжительностью жизни, большинство детей погибают в первую декаду от осложнений, связанных с подавленной функцией костного мозга. Продолжительность жизни при дебюте заболевания во взрослом возрасте обычная.

Вопросы, на которые пока нет ответов

Несмотря на последние достижения в понимании патогенеза вариантов остеопетроза, генетическая основа около 30% случаев остается не объясненной. Другой сложной задачей является эффективная терапия тяжелых рецессивных вариантов и таких осложнений, как компрессия глазных и других черепно-мозговых нервов. Остается надеяться, что продолжающиеся исследования физиологии остеокластов приведут к появлению новых мишеней для терапевтических воздействий. Например, низкий уровень резорбции кости имеет место у тяжелых больных, что заставляет рассматривать в качестве точек воздействия исключительно все пути ацидификации. Альтернативные пути кислотообразования, например, №+/Н+-пере-носчик, как предполагается, могут являться точками фармакологических воздействий [65]. Недавнее открытие RANKL-дефицитных пациентов дало возможность для этих больных применения реком-бинантного RANKL или трансплантации мезенхи-мальных клеток [76]. С большим нетерпением ожидаются результаты соответствующих исследований на животных.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Albers-Schonberg Rontgenbilder einer seltenen Knockenerkrankung. Munch Med Wochensch. 1904;5:365-368

2. Superti-Furga A US, and the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision. American Journal of Medical Genetics Part A. 2007;143A:1-18. doi: 10.1002/ajmg.a.31483

3. Loria-Cortes R, Quesada-Calvo E, Cordero-Chaverri C. Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J Pediatr 1977;91:43-47

4. Bollerslev J, Andersen PE, Jr Radiological, biochemical and hereditary evidence of two types of autosomal dominant osteopetrosis. Bone 1988;9:7-13

5. Al-Tamimi YZ, Tyagi AK, Chumas PD, Crimmins DW. Patients with autosomal-recessive osteopetrosis presenting with hydrocephalus and hindbrain posterior fossa crowding. J Neurosurg Pediatrics. 2008;1:103-106

6. Dozier TS, Duncan IM, Klein AJ, Lambert PR, Key LL., Jr Otologic manifestations of malignant osteopetrosis. Otol Neurotol. 2005;26:762-766

7. Maranda B, Chabot G, Decarie JC, Pata M, Azeddine B, Moreau A, Vacher J. Clinical and cellular manifestations of OSTM1-related infantile osteopetrosis. J Bone Miner Res 2008;23:296-300

8. Steward CG. Neurological aspects of osteopetrosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2003;29:87-97

9. Alroy J, Pfannl R, Ucci A, Lefranc G, Frattini A, Megarbane A. Electron microscopic findings in skin biopsies from patients with infantile osteopetrosis and neuronal storage disease. Ultrastruct Pathol 2007;31:333-338

10. Jacquemin C, Mullaney P, Svedberg E. Marble brain syndrome: osteopetrosis, renal acidosis and calcification of the brain. Neuroradiology 1998;40:662-663

11. Whyte MP. Carbonic anhydrase II deficiency. Clin Orthop Relat Res. 1993:52-63

12. Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, Moratto D, Mazzolari E, Clayton-Smith J, Orchard P, et al. Human osteoclast-poor osteopetrosis with

hypogammaglobulinemia due to TNFRSF11A (RANK) mutations. Am J Hum Genet 2008;83:64-76

13. Kilic SS, Etzioni A. The Clinical Spectrum of Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) III due to Defective CalDAG-GEF1. J Clin Immunol 2008

14. Mory A, Feigelson SW, Yarali N, Kilic SS, Bayhan GI, Gershoni-Baruch R, Etzioni A, Alon R. Kindlin-3: a new gene involved in the pathogenesis of LAD-III. Blood 2008;112:2591

15. Benichou OD, Laredo JD, de Vernejoul MC. Type II autosomal dominant osteopetrosis (Albers-Schonberg disease): clinical and radiological manifestations in 42 patients. Bone 2000;26:87-93

16. Maroteaux P, Lamy M. [Pyknodysostosis.]. Presse Med 1962;70:999-1002

17. Maroteaux P, Lamy M. The Malady of Toulouse-Lautrec. Jama 1965;191:715-717

18. Bartsocas CS. Pycnodysostosis: Toulouse-Lautrec’s and Aesop’s disease? Hormones (Athens) 2002;1:260-262

19. Edelson JG, Obad S, Geiger R, On A, Artul HJ. Pycnodysostosis. Orthopedic aspects with a description of 14 new cases. Clin Orthop Relat Res 1992:263-276

20. Muto T, Michiya H, Taira H, Murase H, Kanazawa M. Pycnodysostosis. Report of a case and review of the Japanese literature, with emphasis on oral and maxillofacial findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991;72:449-455

21. Jones CM, Rennie JS, Blinkhorn AS. Pycnodysostosis. A review of reported dental abnormalities and a report of the dental findings in two cases. Br Dent J 1988;164:218-220

22. Soliman AT, Ramadan MA, Sherif A, Aziz Bedair ES, Rizk MM. Pycnodysostosis: clinical, radiologic, and endocrine evaluation and linear growth after growth hormone therapy. Metabolism 2001;50:905-911

23. Baker RK, Wallach S, Tashjian AH, Jr Plasma calcitonin in pycnodysostosis: intermittently high basal levels and exaggerated responses to calcium and glucagon infusions. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:46-55

24. Spranger J, Albrecht C, Rohwedder HJ, Wiedemann HR. [Dysosteosclerosis — a special form of generalized osteosclerosis]. Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 1968; 109:504-512

25. Elcioglu NH, Vellodi A, Hall CM. Dysosteosclerosis: a report of three new cases and evolution of the radiological findings. J Med Genet 2002;39:603-607

26. Ghai S, Sharma R, Ghai S. Mixed sclerosing bone dysplasia — a case report with literature review. Clin Imaging 2003; 27:203-205

27. Butkus CE, Michels VV, Lindor NM, Cooney WP. 3rd Melorheostosis in a patient with familial osteopoikilosis. Am J Med Genet 1997;72:43-46

28. Debeer P, Pykels E, Lammens J, Devriendt K, Fryns JP Melorheostosis in a family with autosomal dominant osteopoikilosis: report of a third family. Am J Med Genet A 2003;119A

29. Nevin NC, Thomas PS, Davis RI, Cowie GH. Melorheostosis in a family with autosomal dominant osteopoikilosis. Am J Med Genet 1999; 82:409-414

30. Voorhoeve N. L’image radiologique non encore decrit d’une anomalie du squelette; ses rapports avec la dyschondroplasie et l’osteopathia condensans disseminata. Acta Radiol 1924;3:407-427

31. Savarirayan R, Nance J, Morris L, Haan E, Couper R. Osteopathia striata with cranial sclerosis: highly variable phenotypic expression within a family. Clin Genet 1997;52:199-205

32. Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000;21:115-137

33. Walker DG. The classic: Osteopetrosis cured by temporary parabiosis. Clin Orthop Relat Res 1982:2-3

34. Doffinger R, Smahi A, Bessia C, Geissmann F, Feinberg J, Durandy A, Bodemer C, Kenwrick S, Dupuis-Girod S, Blanche S, et al. X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 2001;27:277-285

35. Yoshida H, Hayashi S, Kunisada T, Ogawa M, Nishikawa

S, Okamura H, Sudo T, Shultz LD, Nishikawa S. The murine mutation osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene. Nature 1990; 345: 442-444

36. Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, Bredius R, Mancini G, Cant A, Bishop N et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet 2007;39:960-962

37. Kornak U, Kasper D, Bosl MR, Kaiser E, Schweizer M, Schulz A, Friedrich W, Delling G, Jentsch TJ. Loss of the ClC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell 2001;104:205-215

38. Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattsson JP, Keeling DJ, Andersson AK, Wallbrandt P, Zecca L, et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet 2000;25:343-346

39. Kornak U, Schulz A, Friedrich W, Uhlhaas S, Kremens B, Voit T, Hasan C, Bode U, Jentsch TJ, Kubisch C. Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H(+)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum Mol Genet 2000;9:2059-2063

40. Li YP, Chen W, Liang Y Li E, Stashenko P. Atp6i-deficient mice exhibit severe osteopetrosis due to loss of osteoclast-mediated extracellular acidification. Nat Genet 1999;23:447-451

41. Sobacchi C, Frattini A, Orchard P, Porras O, Tezcan I, Andolina M, Babul-Hirji R, Baric I, Canham N, Chitayat D, et al. The mutational spectrum of human malignant autosomal recessive osteopetrosis. Hum Mol Genet 2001;10:1767-1773

42. Kasper D, Planells-Cases R, Fuhrmann JC, Scheel O, Zeitz O, Ruether K, Schmitt A, Poet M, Steinfeld R, Schweizer M, et al. Loss of the chloride channel ClC-7 leads to lysosomal storage disease and neurodegeneration. Embo J 2005;24:1079-1091

43. Cleiren E, Benichou O, Van Hul E, Gram J, Bollerslev J, Singer FR, Beaverson K, Aledo A, Whyte MP, Yoneyama T, et al. Albers-Schonberg disease (autosomal dominant osteopetrosis, type II) results from mutations in the ClCN7 chloride channel gene. Hum Mol Genet 2001;10:2861-2867

44. Lange PF, Wartosch L, Jentsch TJ, Fuhrmann JC. ClC-7 requires Ostm1 as a beta-subunit to support bone resorption and lysosomal function. Nature 2006;440:220-223

45. Chalhoub N, Benachenhou N, Vacher J. Physical and transcriptional map of the mouse Chromosome 10 proximal region syntenic to human 6q16-q21. Mamm Genome 2001; 12: 887-892

46. Ramirez A, Faupel J, Goebel I, Stiller A, Beyer S, Stockle C, Hasan C, Bode U, Kornak U, Kubisch C. Identification of a novel mutation in the coding region of the grey-lethal gene OSTM1 in human malignant infantile osteopetrosis. Hum Mutat 2004;23:471-476

47. Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:2752-2756

48. Everts V, Korper W, Hoeben KA, Jansen ID, Bromme D, Cleutjens KB, Heeneman S, Peters C, Reinheckel T, Saftig P, Beertsen W. Osteoclastic bone degradation and the role of different cysteine proteinases and matrix metalloproteinases: differences between calvaria and long bone. J Bone Miner Res 2006;21:1399-1408

49. Troen BR. The regulation of cathepsin K gene expression. Ann N YAcad Sci 2006;1068:165-172

50. Bossard MJ, Tomaszek TA, Thompson SK, Amegadzie BY Hanning CR, Jones C, Kurdyla JT, McNulty DE, Drake FH, Gowen M, Levy MA. Proteolytic activity of human osteoclast cathepsin K. Expression, purification, activation, and substrate identification. J Biol Chem 1996;271:12517-12524

51. Votta BJ, Levy MA, Badger A, Bradbeer J, Dodds RA, James IE, Thompson S, Bossard MJ, Carr T, Connor JR, et al. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1997; 12: 1396-1406

52. Saftig P, Hunziker E, Wehmeyer O, Jones S, Boyde A, Rommerskirch W, Moritz JD, Schu P, von Figura K. Impaired osteoclastic bone resorption leads to osteopetrosis in cathepsin-K-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13453-13458

53. Gowen M, Lazner F, Dodds R, Kapadia R, Feild J, Tavaria M, Bertoncello I, Drake F, Zavarselk S, Tellis I et al. Cathepsin K knockout mice develop osteopetrosis due to a deficit in matrix degradation but not demineralization. J Bone Miner Res 1999; 14: 1654-1663

54. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnick RJ. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 1996;273:1236-1238

55. Johnson MR, Polymeropoulos MH, Vos HL, Ortiz de Luna RI, Francomano CA. A nonsense mutation in the cathepsin K gene observed in a family with pycnodysostosis. Genome Res 1996;6:1050-1055

56. Van Wesenbeeck L, Odgren PR, Coxon FP, Frattini A, Moens P, Perdu B, MacKay CA, Van Hul E, Timmermans JP, Vanhoenacker F, et al. Involvement of PLEKHM1 in osteoclastic vesicular transport and osteopetrosis in incisors absent rats and humans. J Clin Invest 2007;117:919-930

57. van Wesenbeeck L, Odgren PR, Mackay CA, Van Hul W. Localization of the gene causing the osteopetrotic phenotype in the incisors absent (ia) rat on chromosome 10q32.1. J Bone Miner Res 2004;19:183-189

58. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P, Verdonk PC, Costa T, Janssens K, Menten B, Van Roy N, Vermeulen SJ, et al. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nat Genet 2004;36:1213-1218

59. Hellemans J, Debeer P, Wright M, Janecke A, Kjaer KW, Verdonk PC, Savarirayan R, Basel L, Moss C, Roth J, et al. Germline LEMD3 mutations are rare in sporadic patients with isolated melorheostosis. Hum Mutat 2006;27:290

60. Grzeschik KH, Bornholdt D, Oeffner F, Konig A, del Carmen Boente M, Enders H, Fritz B, Hertl M, Grasshoff U, Hofling K, et al. Deficiency of PORCN, a regulator of Wnt signaling, is associated with focal dermal hypoplasia. Nat Genet 2007; 39:833-835

61. Wang X, Reid Sutton V, Omar Peraza-Llanes J, Yu Z, Rosetta R, Kou YC, Eble TN, Patel A, Thaller C, Fang P, Veyver IB Van den. Mutations in X-linked PORCN, a putative regulator of Wnt signaling, cause focal dermal hypoplasia. Nat Genet 2007;39:836-838

62. Jenkins ZA, van Kogelenberg M, Morgan T, Jeffs A, Fukuzawa R, Pearl E, Thaller C, Hing AV, Porteous ME, Garcia-Minaur S, et al. Germline mutations in WTX cause a sclerosing skeletal dysplasia but do not predispose to tumorigenesis. Nat Genet 2009;41:95-100

63. Waguespack SG, Hui SL, White KE, Buckwalter KA, Econs MJ. Measurement of tartrate-resistant acid phosphatase and the brain isoenzyme of creatine kinase accurately diagnoses type II autosomal dominant osteopetrosis but does not identify gene carriers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2212-2217

64. Alatalo SL, Ivaska KK, Waguespack SG, Econs MJ, Vaananen HK, Halleen JM. Osteoclast-derived serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b in Albers-Schonberg disease (type II autosomal dominant osteopetrosis). Clin Chem 2004; 50: 883-890

65. Del Fattore A, Peruzzi B, Rucci N, Recchia I, Cappariello A, Longo M, Fortunati D, Ballanti P, Iacobini M, Luciani M, et al. Clinical, genetic, and cellular analysis of 49 osteopetrotic patients: implications for diagnosis and treatment. J Med Genet 2006; 43:315-325

66. Ogur G, Ogur E, Celasun B, Baser I, Imirzalioglu N, Ozturk T, Alemdaroglu A. Prenatal diagnosis of autosomal recessive osteopetrosis, infantile type, by X-ray evaluation. Prenat Diagn 1995;15:477-481

67. Landa J, Margolis N, Di Cesare P. Orthopaedic management of the patient with osteopetrosis. J Am Acad Orthop Surg 2007;15:654-662

68. Hwang JM, Kim IO, Wang KC. Complete visual recovery

in osteopetrosis by early optic nerve decompression. Pediatr Neurosurg 2000;33:328-332

69. Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop WC, Veys P, Porta F, Cant A, Steward CG, Vossen JM et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant 2003;32:657-663

70. Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A, Lang D, Fischer A, Friedrich W, Schulz AS. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol 2004;124:63-71

71. Frattini A, Blair HC, Sacco MG, Cerisoli F, Faggioli F, Cato EM, Pangrazio A, Musio A, Rucci F, Sobacchi C, et al. Rescue of ATPa3-deficient murine malignant osteopetrosis by hematopoietic stem cell transplantation in utero. Proc Natl Acad SciUSA 2005;102:14629-14634

72. Key LL, Jr, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC. Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J Pediatr 1992;121:119-124

73. Key LL, Jr, Rodriguiz RM, Willi SM, Wright NM, Hatcher HC, Eyre DR, Cure JK, Griffin PP, Ries WL. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 1995;332:1594-1599

74. Kocher MS, Kasser JR. Osteopetrosis. Am J Orthop 2003; 32:222-228

75. Key L, Carnes D, Cole S, Holtrop M, Bar-Shavit Z, Shapiro F, Arceci R, Steinberg J, Gundberg C, Kahn A et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med 1984;310:409-415

76. Villa A, Guerrini MM, Cassani B, Pangrazio A, Sobacchi C. Infantile Malignant, Autosomal Recessive Osteopetrosis: The Rich and The Poor. Calcif Tissue Int 2008

77. Del Fattore ACA, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008;42:19-29

Перевод с английского Я.Ю. Проплетов

Поступила в редакцию 14.01.2010 г.

Принята в печать 02.06.2010 г.

Мраморные дети | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

МАЛЫШИ С ОСТЕОПЕТРОЗОМ ЧАЩЕ ВСЕГО РОЖДАЮТСЯ В ЧУВАШИИ

Генетики утверждают, что связано это с особенностями процесса формирования чувашского народа. В таком случае становится понятно, почему именно в нашей республике помощи чаще просят родители, чьи дети страдают этим редким, казалось бы, заболеванием под названием аутосомно-рецессивный остеопетроз или «мраморная болезнь».

Суть ее вот в чем. Наша костная ткань постоянно обновляется. В норме клетки, разрушающие костную ткань, и клетки, ее формирующие, работают согласованно, благодаря чему поддерживается структура кости и ее целостность. При «мраморной болезни» формирование идет активно, а разрушение замедляется. В результате кость разрастается, но строение ее нарушено, поэтому она становится более хрупкой.

У детей, рожденных с остео-петрозом, на рентгенологических снимках в длинных трубчатых костях можно выявить поперечные просветления, напоминающие мраморный рисунок. Отсюда и название недуга.

«Частота остеопетроза среди чувашей – один больной примерно на 4 тысячи новорожденных. Больные малыши у чувашей рождаются в 25 раз чаще, чем у других народностей», – рассказывает заместитель главного врача Республиканской клинической больницы, доктор медицинских наук, заслуженный врач Чувашии Александр Кириллов, уже не первый год изучающий эту проблему. – Несколько сотен лет назад у кого-то из представителей наших предков произошла мутация. Она закрепилась, начала передаваться из поколения в поколение, и произошло некое накопление этого наследственного заболевания».

Однако заболеть остеопетрозом может только тот ребенок, оба родителя которого являются носителями мутирующего гена. Но это далеко не редкость: каждый тысячный брак между чувашами – это брак носителей гена. При этом сами они могут быть абсолютно здоровыми.

На базе учреждений здравоохранения в межрайонных центрах Чувашии, а также в Чебоксарах и Новочебоксарске функционирует 14 кабинетов пренатальной, то есть дородовой, диагностики с целью обнаружения патологии плода на стадии внутриутробного развития.

Болезнь очень тяжелая. Дети живут лишь несколько лет, и то в мучениях. Излечивать остеопетроз полностью во всем мире еще никто не научился. Возможности медицины на современном этапе развития заключаются в максимальном продлении и улучшении качества жизни детей.

Если лечение пациента по каким-то объективным причинам неэффективно в России, то у болеющего малыша есть шанс на лечение за рубежом, в ведущих клиниках Европы и Израиля. В частности, помогает оперативная трансплантация костного мозга, которую делают только за границей. Но для этого нужны доноры и довольно крупные денежные средства.

Жизнь семьи, в которой появился на свет ребенок с остеопетрозом, превращается в кошмар – родители, естественно, страшно переживают за свою кровиночку. Страдает и сам малыш. А ведь всего этого можно довольно легко избежать. Многое пережила Татьяна Ильдер, чью дочку Настю, несмотря на колоссальные усилия, спасти так и не удалось. Сейчас она советует всем женщинам своевременно вставать на учет в женской консультации и проходить всю необходимую диагностику.

«К счастью, мы сегодня располагаем возможностями для молекулярно-генетической диагностики носительства гена болезни. Теперь все желающие могут пройти соответствующее обследование в медико-генетической консультации, – говорит Александр Кириллов. – Возможность предупредить остеопетроз есть, и об этом надо знать».

К сожалению, специалисты до сих пор сталкиваются с непониманием со стороны родителей. «Даже зная о наличии «мраморной болезни» в роду, женщины отказываются от генетического обследования. А уж если в ближайших поколениях все были здоровы, и подавно», – с сожалением констатирует главный внештатный специалист по медицинской генетике Мин-здравсоцразвития Чувашии Екатерина Саваскина. Однако можно принять меры и в том случае, если женщина забеременела. Разработана методика дородового ультразвукового скрининга «мраморной болезни», которая проводится с целью внутриутробного выявления признаков заболевания.

Зинаида Шитлаева

 

Остеопетроз: MedlinePlus Genetics

Остеопетроз — это заболевание костей, при котором кости становятся чрезмерно плотными и склонными к переломам. Исследователи описали несколько основных типов остеопетроза, которые обычно различаются по типу наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный. Различные типы расстройства также можно различить по серьезности их признаков и симптомов.

Аутосомно-доминантный остеопетроз (ADO), который также называют болезнью Альберса-Шёнберга, обычно является самым легким типом заболевания.У некоторых больных симптомы отсутствуют. У этих людей необычно плотные кости могут быть обнаружены случайно, когда рентген проводится по другой причине. У пораженных людей, у которых появляются признаки и симптомы, основными признаками состояния являются множественные переломы костей, аномальное искривление позвоночника из стороны в сторону (сколиоз) или другие аномалии позвоночника, артрит бедер и инфекция костей, называемая остеомиелитом. Эти проблемы обычно проявляются в позднем детстве или подростковом возрасте.

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (АРО) — более тяжелая форма заболевания, которая проявляется в раннем младенчестве. Больные имеют высокий риск перелома костей в результате, казалось бы, незначительных ударов и падений. Их аномально плотные кости черепа защемляют нервы головы и лица (черепные нервы), что часто приводит к потере зрения, потере слуха и параличу лицевых мышц. Плотные кости также могут нарушить функцию костного мозга, не давая ему производить новые клетки крови и клетки иммунной системы.В результате люди с тяжелым остеопетрозом подвержены риску аномального кровотечения, нехватки эритроцитов (анемии) и рецидивирующих инфекций. В самых тяжелых случаях эти аномалии костного мозга могут быть опасными для жизни в младенчестве или раннем детстве.

Другие признаки аутосомно-рецессивного остеопетроза могут включать медленный рост и низкий рост, аномалии зубов и увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). В зависимости от вовлеченных генетических изменений люди с тяжелым остеопетрозом также могут иметь аномалии головного мозга, умственную отсталость или периодические припадки (эпилепсия).

У нескольких человек был диагностирован промежуточный аутосомный остеопетроз (IAO), форма заболевания, которая может иметь либо аутосомно-доминантный, либо аутосомно-рецессивный тип наследования. Признаки и симптомы этого состояния становятся заметными в детстве и включают повышенный риск перелома костей и анемии. Люди с этой формой расстройства обычно не имеют опасных для жизни аномалий костного мозга. Однако у некоторых больных наблюдались аномальные отложения кальция (кальцификаты) в головном мозге, умственная отсталость и форма заболевания почек, называемая почечным канальцевым ацидозом.

В редких случаях остеопетроз может иметь Х-сцепленный образец наследования. Помимо аномально плотных костей, Х-сцепленная форма заболевания характеризуется аномальным отеком, вызванным скоплением жидкости (лимфедема), и состоянием, называемым ангидротической эктодермальной дисплазией, которое поражает кожу, волосы, зубы и потовые железы. У пораженных людей также есть сбой в работе иммунной системы (иммунодефицит), что позволяет развиваться тяжелым, рецидивирующим инфекциям. Исследователи часто называют это состояние OL-EDA-ID, аббревиатурой, производной от каждой из основных особенностей расстройства.

Остеопетроз: обзор и многое другое

Остеопетроз — это состояние, при котором аномальный рост костей и высокая плотность костей могут привести к уязвимости к переломам костей и другим последствиям, таким как кровотечение. Остеопетроз относится к семейству склерозирующих дисплазий костей, которые характеризуются нарушением нормальной реабсорбции кости (ремоделирование кости).

Исследователи выделили несколько различных типов остеопетроза разной степени тяжести.Продолжайте читать, чтобы узнать об остеопетрозе, включая его типы, симптомы, причины и многое другое.

real444 / Getty Images

Виды остеопетроза

Остеопетроз классифицируется на основе симптомов, возраста начала и характера наследования. Наиболее распространенными типами являются аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, промежуточный аутосомный остеопетроз и остеопетроз с отсроченным началом у взрослых.

Аутосомно-доминантный остеопетроз

Аутосомно-доминантный остеопетроз, болезнь Альберса-Шёнберга, является наиболее распространенным типом остеопетроза, который развивается в подростковом или взрослом возрасте.

Этот тип связан с переломами длинных костей (длина костей больше их ширины) или задней части позвонков (кости позвоночного столба). Это также может привести к сколиозу, остеоартриту бедра, остеомиелиту нижней челюсти (костная инфекция нижней челюсти), анемии (низкий уровень эритроцитов, эритроцитов) и / или септическому оститу (инфицирование кости).

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (ARO)

ARO, также называемый злокачественным инфантильным типом, развивается в раннем младенчестве.Он известен переломами, нарушением роста, утолщением основания черепа, приводящим к компрессии зрительного нерва, параличом лицевого нерва и потерей слуха.

ARO также ассоциируется с отсутствием полости костного мозга, что приводит к тяжелой анемии, тромбоцитопении (дефицит тромбоцитов, которая приводит к аномальному кровотечению), рецидивирующим инфекциям, зубным аномалиям, инфекциям и воспалениям челюсти, гипокальциемии (низкий уровень кальция), судороги и слишком много гормона паращитовидной железы.

Без лечения максимальная продолжительность жизни составляет около 10 лет.

Промежуточный аутосомный остеопетроз (IAO)

Начало IAO в детстве. Характеристики ИОА включают предрасположенность к переломам после незначительной травмы, изменения скелета, легкую анемию и нарушение зрения из-за компрессии зрительного нерва. IOA не влияет на ожидаемую продолжительность жизни.

Остеопетроз с отсроченным началом у взрослых

Остеопетроз с отсроченным началом у взрослых — это более мягкий тип аутосомно-доминантного остеопетроза, который начинается в зрелом возрасте.

Люди с этим типом остеопетроза имеют нормальную структуру костей при рождении.Остеопетроз с отсроченным началом у взрослых классифицируется как доброкачественный. Фактически, до 40% людей с заболеванием у взрослых протекают бессимптомно (без симптомов).

Костная масса будет увеличиваться с возрастом, но симптомы, как правило, не влияют на здоровье, работу мозга или продолжительность жизни. Диагноз остеопетроза у взрослых обычно ставится на основании аномалий костей, выявленных при визуализирующих исследованиях, проводимых с другой целью. Некоторым людям ставят диагноз после развития остеомиелита челюсти.

Дополнительные симптомы, связанные с остеопетрозом у взрослых, включают боль в костях, переломы, боль в спине и дегенеративный артрит.

Остеопетроз с Х-образным соединением

В редких случаях остеопетроз имеет Х-сцепленный образец наследования. Х-сцепленный остеопетроз характеризуется лимфедемой (аномальный отек конечностей из-за скопления лимфатической жидкости) и ангидротической эктодермальной дисплазией — состоянием, которое вызывает аномальное развитие кожи, волос, зубов и потовых желез.

Люди, страдающие Х-сцепленным остеопетрозом, имеют нарушение иммунной системы, которое приводит к рецидивирующим инфекциям.

Симптомы остеопетроза

Остеопетроз вызывает избыточное образование костей и ломкость костей.Легкие формы остеопетроза обычно не вызывают симптомов или осложнений, но тяжелые формы могут вызывать ряд признаков и симптомов.

Они могут включать:

  • Повышенный риск перелома
  • Задержка роста
  • Деформации костей, в том числе костей конечностей, ребер и позвоночника
  • Рецидивирующие инфекции
  • Сужение костного мозга в результате расширения кости, что приводит к анемии, тромбоцитопении и лейкопении (низкое количество лейкоцитов, лейкоцитов)
  • Экстрамедуллярный гемопоэз: состояние, при котором клетки-предшественники крови, которые обычно находятся внутри костного мозга, накапливаются за пределами костного мозга
  • Слепота, паралич лицевого нерва или глухота из-за повышенного давления костной ткани на соответствующие черепные нервы
  • Кортизол аномалии костей: кортизол обычно блокирует кальций, что снижает рост костных клеток
  • Проблемы с регулированием температуры
  • Костная боль и остеоартроз
  • Краниосиностоз: врожденный дефект, при котором кости черепа ребенка соединяются слишком быстро
  • Гипокальциемия: уровень кальция в крови ниже нормы
  • Гидроцефалия: скопление жидкости вокруг головного мозга
  • Макроцефалия: аномальное увеличение головы

Причины

Остеопетроз по аутосомно-доминантному типу поражает примерно 1 из 20 000 человек, а аутосомно-рецессивный тип — примерно у 1 из 250 000 человек.Другие типы остеопетроза встречаются редко и упоминаются в медицинской литературе.

Аутосомно-доминантное наследование. возникает, когда только одна копия мутировавшего гена необходима, чтобы вызвать заболевание. При этом типе остеопетроза вы наследуете заболевание от одного больного родителя.

Аутосомно-рецессивное наследование. означает, что для возникновения заболевания необходимы две копии мутировавшего гена. Каждый из родителей человека с аутосомно-рецессивным заболеванием будет нести по крайней мере одну копию мутировавшего гена.Родители человека с рецессивным заболеванием могут заболеть этим заболеванием, если у них есть 2 копии мутировавшего гена, но родители, у которых есть только одна копия мутировавшего гена, не покажут никаких признаков заболевания.

Х-сцепленное рецессивное наследование. относится к наследственным заболеваниям, связанным с мутациями Х-хромосомы. Эти состояния, как правило, затрагивают в основном генетических мужчин, потому что они несут только одну Х-хромосому. У генетических женщин, несущих две Х-хромосомы, — если они несут генную мутацию только на одной Х-хромосоме, но не на другой Х-хромосоме, у них не будет признаков рецессивного Х-сцепленного заболевания.

Примерно в 30% случаев остеопетроза причина заболевания неизвестна.

Развитие

Остеокласты — это клетки, которые участвуют в процессе ремоделирования костей, и они играют роль в остеопетрозе.

Ремоделирование кости — это непрерывный процесс разрушения кости (реабсорбции) остеокластами на протяжении всей жизни. За реабсорбцией следует образование новой костной ткани клетками, называемыми остеобластами.

Генные дефекты, связанные с остеопетрозом, могут привести к дефициту или дисфункции остеокластов.Без достаточного количества функционирующих остеокластов реабсорбция нарушается, даже когда происходит образование новой костной ткани. Вот почему кости становятся необычайно плотными и неправильно структурированными.

Диагностика

Остеопетроз обычно подозревают, когда рентгеновские лучи или другие изображения выявляют костные аномалии или повышенную плотность костной ткани. Дополнительное тестирование может быть выполнено для поиска других проблем, в том числе связанных со зрением и слухом, составом крови и аномалиями мозга.

Биопсия кости может подтвердить диагноз, но эта процедура связана с риском инфицирования.

Для подтверждения диагноза и определения типа остеопетроза можно провести генетическое тестирование. Генетическое тестирование также может быть полезно для определения прогноза, ответа на лечение и рисков рецидива.

Лечение

Лечение младенческого и детского остеопетроза включает в себя лекарства, влияющие на формирование костной ткани, и лекарства, которые лечат различные эффекты этого состояния.

Кальцитриол : это синтетическая форма витамина D3, которая может быть полезна для стимуляции покоящихся остеокластов для стимуляции реабсорбции костей.

Гамма-интерферон : Считается, что терапия гамма-интерфероном увеличивает функцию лейкоцитов и снижает риск инфицирования. Это также может помочь уменьшить объем костной массы и увеличить размер костного мозга. Было показано, что комбинированная терапия с кальцитриолом улучшает отдаленные результаты, но ее с осторожностью применяют для лечения остеопетроза детского типа.

Эритропоэтин : синтетическая форма гормона, вырабатываемого в основном почками, может использоваться для увеличения производства эритроцитов.

Кортикостероиды: Кортикостероидная терапия может помочь в лечении анемии и стимулировать абсорбцию костной ткани.

Остеопетроз у взрослых обычно не требует лечения, хотя необходимо лечить осложнения заболевания.

Процедуры

  • Лечение аутосомно-рецессивного злокачественного детского остеопетроза может также включать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). ТГСК способствует восстановлению процесса резорбции кости за счет донорских остеокластов.
  • Доказана эффективность трансплантации костного мозга в лечении тяжелого детского остеопетроза. Он может устранить недостаточность костного мозга и повысить шансы на выживание при детском остеопетрозе.
  • Для лечения переломов может потребоваться операция.

Прогноз

Долгосрочная перспектива остеопетроза зависит от типа и тяжести состояния. Инфантильные типы остеопетроза связаны с сокращением продолжительности жизни, особенно при отсутствии лечения.

Трансплантация костного мозга может вылечить некоторых младенцев от этого заболевания, тем самым увеличив продолжительность жизни. Но долгосрочный прогноз остеопетроза после трансплантации костного мозга неизвестен.

Прогноз остеопетроза в детском и подростковом возрасте будет зависеть от симптомов, включая хрупкость костей и риск переломов.

Ожидаемая продолжительность жизни при остеопорозе взрослого типа обычно не изменяется.

Слово Verywell

Остеопетроз — редкое заболевание.У многих людей это заболевание вызывает легкие симптомы или отсутствие симптомов. Когда это поражает младенцев, детей и подростков, родители должны знать о возможных осложнениях болезни и о том, как предотвратить такие осложнения.

Хорошее питание важно для детей и взрослых с остеопетрозом, включая адекватные добавки кальция и витамина D.

Генетическое консультирование — это вариант для семей, страдающих остеопетрозом. Это может помочь в планировании семьи, ранней диагностике и принятии мер по предотвращению осложнений заболевания.

Симптомы, причины, тесты и лечение

Обзор

Что такое остеопороз?

Слово «остеопороз» означает «пористая кость». Это заболевание, которое ослабляет кости, и если оно у вас есть, вы подвергаетесь большему риску внезапных и неожиданных переломов костей. Остеопороз означает, что у вас меньше костной массы и прочности. Заболевание часто развивается без каких-либо симптомов или боли и обычно не обнаруживается до тех пор, пока ослабленные кости не вызовут болезненные переломы.Большинство из них — это переломы бедра, запястья и позвоночника.

Кто заболевает остеопорозом?

По оценкам, около 200 миллионов человек во всем мире страдают остеопорозом. В США это около 54 миллионов человек. Хотя остеопороз встречается как у мужчин, так и у женщин, вероятность развития этого заболевания у женщин в четыре раза выше, чем у мужчин. В настоящее время в США около двух миллионов мужчин страдают остеопорозом и еще около 12 миллионов подвержены риску развития этого заболевания.

После 50 лет каждая вторая женщина и каждый четвертый мужчина в течение жизни будут иметь перелом, связанный с остеопорозом. Еще 30% имеют низкую плотность костей, что подвергает их риску развития остеопороза. Это состояние называется остеопенией.

Остеопороз является причиной более двух миллионов переломов каждый год, и это число продолжает расти. Есть шаги, которые вы можете предпринять, чтобы предотвратить возникновение остеопороза. Лечение также может замедлить скорость потери костной массы, если у вас остеопороз.

Что вызывает остеопороз?

Исследователи понимают, как развивается остеопороз, даже не зная точной причины его развития. Ваши кости состоят из живой, растущей ткани. Внутренняя часть здоровой кости выглядит как губка. Эта область называется губчатой ​​костью . Внешняя оболочка из плотной кости оборачивается вокруг губчатой ​​кости. Эта твердая оболочка называется кортикальной костью .

Когда возникает остеопороз, «дыры» в «губке» становятся больше и многочисленнее, что ослабляет внутреннюю часть кости.Кости поддерживают тело и защищают жизненно важные органы. В костях также хранятся кальций и другие минералы. Когда организму нужен кальций, он разрушается и восстанавливает кости. Этот процесс, называемый ремоделированием костей, обеспечивает организм необходимым кальцием, сохраняя при этом прочность костей.

Примерно до 30 лет вы обычно строите больше костей, чем теряете. После 35 лет разрушение костей происходит быстрее, чем их наращивание, что приводит к постепенной потере костной массы. Если у вас остеопороз, вы быстрее теряете костную массу.После менопаузы разрушение костей происходит еще быстрее.

Симптомы и причины

Каковы симптомы остеопороза?

Обычно симптомы остеопороза отсутствуют. Именно поэтому его иногда называют тихой болезнью. Однако вам следует остерегаться следующих вещей:

  • Потеря высоты (становится короче на дюйм и более).
  • Изменение позы (наклонение вперед).
  • Одышка (меньшая емкость легких из-за сжатия дисков).
  • Переломы костей.
  • Боль в пояснице.

Кто подвержен риску развития остеопороза?

Существует множество факторов риска, которые увеличивают вероятность развития остеопороза, два из наиболее значимых — пол и возраст.

Риск переломов при остеопорозе увеличивается с возрастом. Однако женщины старше 50 или женщины в постменопаузе имеют наибольший риск развития остеопороза. У женщин происходит быстрая потеря костной массы в первые 10 лет после наступления менопаузы, потому что менопауза замедляет выработку эстрогена, гормона, который защищает от чрезмерной потери костной массы.

Возраст и остеопороз влияют и на мужчин. Вы можете быть удивлены, узнав, что у мужчин старше 50 лет больше шансов получить перелом костей, вызванный остеопорозом, чем рак простаты. Ожидается, что около 80 000 мужчин в год будут ломать бедро, и мужчины чаще, чем женщины, умирают в течение года после перелома бедра.

Ваш риск развития остеопороза также связан с этнической принадлежностью. Женщины европеоидной расы и азиатские женщины более склонны к развитию остеопороза. Однако афроамериканские и латиноамериканские женщины по-прежнему подвержены риску.На самом деле афроамериканки чаще, чем белые женщины, умирают от перелома бедра.

Еще одним фактором является структура костей и масса тела. Маленькие и худые люди имеют больший риск развития остеопороза, потому что им приходится терять меньше костной ткани, чем людям с большей массой тела и большим телосложением.

Семейный анамнез также играет роль в риске остеопороза. Если у ваших родителей или бабушек и дедушек были какие-либо признаки остеопороза, например перелом бедра после небольшого падения, у вас может быть повышенный риск развития болезни.

Наконец, некоторые заболевания и лекарства повышают ваш риск. Если у вас есть или были какие-либо из следующих состояний, некоторые из которых связаны с нерегулярным уровнем гормонов, вы и ваш лечащий врач можете рассмотреть возможность более раннего обследования на остеопороз.

  • Сверхактивная щитовидная железа, паращитовидная железа или надпочечники.
  • История бариатрической хирургии (похудания) или трансплантации органов.
  • Гормональное лечение рака груди или простаты или задержки менструации в анамнезе.
  • Целиакия или воспалительное заболевание кишечника.
  • Заболевания крови, такие как множественная миелома.

Некоторые лекарства вызывают побочные эффекты, которые могут повредить кости и привести к остеопорозу. К ним относятся стероиды, лекарства от рака груди и лекарства от судорог. Вам следует поговорить со своим врачом или фармацевтом о влиянии ваших лекарств на кости.

Может показаться, что каждый фактор риска связан с чем-то, что находится вне вашего контроля, но это не так.Вы можете контролировать некоторые факторы риска остеопороза. Вы можете обсудить вопросы приема лекарств со своим врачом. И — вы отвечаете за свои:

  • Привычки в еде: У вас больше шансов заболеть остеопорозом, если вашему организму не хватает кальция и витамина D. Хотя расстройства пищевого поведения, такие как булимия или анорексия, являются факторами риска, их можно лечить.
  • Образ жизни: Люди, ведущие малоподвижный (малоподвижный) образ жизни, имеют более высокий риск развития остеопороза.
  • Употребление табака: Курение увеличивает риск переломов.
  • Употребление алкоголя: Употребление двух напитков в день (или больше) увеличивает риск остеопороза.

Диагностика и тесты

Как диагностируется остеопороз?

Ваш лечащий врач может заказать тест, чтобы получить информацию о состоянии ваших костей до того, как начнутся проблемы. Тесты на минеральную плотность костей (BMD) также известны как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA или DXA).Эти рентгеновские лучи используют очень небольшое количество излучения, чтобы определить, насколько твердыми являются кости позвоночника, бедра или запястья. Регулярные рентгеновские снимки покажут остеопороз только тогда, когда болезнь очень далеко.

Всем женщинам старше 65 лет следует пройти тест на плотность костной ткани. У женщин с факторами риска остеопороза сканирование DEXA может быть выполнено раньше. Мужчинам старше 70 лет или молодым мужчинам с факторами риска также следует подумать о прохождении теста на плотность костной ткани.

Ведение и лечение

Как лечится остеопороз?

Лечение установленного остеопороза может включать упражнения, витаминные и минеральные добавки и лекарства.Чтобы предотвратить остеопороз, часто рекомендуют делать упражнения и принимать пищевые добавки. Упражнения с весовой нагрузкой, сопротивлением и балансом очень важны.

Какие лекарства используются для лечения остеопороза?

Есть несколько классов лекарств, используемых для лечения остеопороза. Ваш лечащий врач будет работать с вами, чтобы подобрать наиболее подходящего. На самом деле невозможно сказать, что есть одно лучшее лекарство для лечения остеопороза. «Лучшее» лечение — это то, что лучше всего подходит для вас.

Гормональная и гормональная терапия

Этот класс включает эстроген, тестостерон и селективный модулятор рецепторов эстрогена ралоксифен (Evista®). Из-за возможности образования тромбов, некоторых видов рака и сердечно-сосудистых заболеваний терапия эстрогенами, вероятно, будет использоваться у женщин, которым необходимо лечить симптомы менопаузы, и у более молодых женщин.

Тестостерон может быть прописан для увеличения плотности костей, если вы мужчина с низким уровнем этого гормона.

Ралоксифен действует на кости как эстроген.Препарат выпускается в форме таблеток и принимается каждый день. Помимо лечения остеопороза, ралоксифен может использоваться для снижения риска рака груди у некоторых женщин. При остеопорозе ралоксифен обычно используется в течение пяти лет.

Кальцитонин-лосось (Fortical® и Miacalcin®) — синтетический гормон. Это снижает вероятность переломов позвоночника, но не обязательно переломов бедра или других типов переломов. Его можно вводить путем инъекции или вдыхать через нос. Побочные эффекты включают насморк или кровотечение из носа и головные боли при вдыхании.Побочные эффекты включают сыпь и приливы крови к инъекционной форме. Не рекомендуется в качестве первого выбора. Возможны более серьезные побочные эффекты, в том числе слабая связь с раком.

Бисфосфонаты

Бисфосфонатный остеопороз считается антирезорбтивным препаратом. Они мешают организму повторно впитывать костную ткань. Существует несколько составов с различными схемами дозирования (ежемесячно, ежедневно, еженедельно и даже ежегодно) и разных марок:

  • Аледронат: Fosamax®, Fosamax Plus D®, Binosto®.
  • Ибандронат: Boniva®.
  • Ризедронат: Актонель®, Ательвия®.
  • Золедроновая кислота: Reclast®.

Возможно, вы сможете прекратить прием бисфосфонатов через три-пять лет и по-прежнему получать льготы после прекращения. Также эти препараты доступны в виде дженериков. Из этих продуктов Boniva и Atelvia рекомендуются только для женщин, а остальные могут использоваться как женщинами, так и мужчинами.

Возможные побочные эффекты бисфосфонатов включают симптомы гриппа (лихорадка, головная боль), изжога и нарушение функции почек.Также существуют потенциально серьезные побочные эффекты, такие как редкое возникновение повреждения костей челюсти (остеонекроз челюсти) или атипичных переломов бедренной кости (переломы бедра с малой травмой). Риск этих редких событий увеличивается при длительном применении лекарства (> 5 лет).

Биологические препараты

Деносумаб (Prolia®) — это препарат, который доступен в виде инъекций женщинам и мужчинам каждые шесть месяцев. Его часто используют, когда другие методы лечения не помогли. Деносумаб можно использовать даже в некоторых случаях почечной недостаточности.Его долгосрочные эффекты пока неизвестны, но есть потенциально серьезные побочные эффекты. К ним относятся возможные проблемы с костями бедра или челюсти и серьезная инфекция.

Анаболические средства

Эти продукты укрепляют кости у людей, страдающих остеопорозом. В настоящее время одобрены три из этих продуктов:

  • Romososumab-aqqg (Evenity®) одобрен для применения у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов. Продукт одновременно способствует образованию новой кости и уменьшает разрушение костей.Вам будут делать две инъекции, одну сразу за другой, один раз в месяц. Срок для этих инъекций составляет один год.
  • Терипаратид (Фортео®) и Абалопаратид (Тимлос®) — инъекционные препараты, которые вводятся ежедневно в течение 2 лет. Это гормоны паращитовидной железы или продукты, во многом похожие на гормоны.

Когда нужно лечить остеопороз лекарствами?

Женщины, у которых тест на плотность костной ткани показывает Т-балл -2,5 или ниже, например -3,3 или -3,8, должны начать терапию, чтобы снизить риск перелома.Многие женщины нуждаются в лечении, если у них остеопения, то есть слабость костей, которая не так серьезна, как остеопороз. Ваш врач может использовать инструмент Всемирной организации здравоохранения для оценки риска переломов или FRAX, чтобы определить, подходите ли вы для лечения на основе ваших факторов риска и результатов плотности костей. Людям, у которых был типичный перелом остеопороза, например перелом запястья, позвоночника или бедра, также следует лечить (иногда даже при нормальных результатах плотности костей).

Дополнения

Важно помнить, что пищевые добавки, хотя и доступны повсюду без рецепта и в Интернете, регулируются не так, как отпускаемые по рецепту лекарства.Кроме того, даже если что-то «естественно», это не означает, что оно безопасно для всех в любое время.

Ваш лечащий врач может посоветовать вам получать достаточное количество кальция и витамина D. Это важно, если у вас остеопороз или вы пытаетесь его предотвратить. Лучше всего, если вы сможете удовлетворить эти потребности с помощью плана питания, но, возможно, вы не сможете этого сделать. Существуют добавки с кальцием на растительной основе, некоторые из которых основаны на водорослях.

Рекомендуемое дневное количество кальция составляет от 1000 до 1200 мг в день с пищей и / или добавками.Было показано, что прием большего количества кальция не обеспечивает дополнительной прочности костей, но может быть связан с повышенным риском образования камней в почках, накопления кальция в кровеносных сосудах и запоров.

Существуют разные представления о необходимых уровнях витамина D, но это правда, что многие люди не имеют достаточного уровня и могут нуждаться в добавках. Ваш лечащий врач может проверить ваш уровень в крови, а затем дать рекомендации на основе этих результатов.

Есть и другие добавки, которые рекламируются как полезные при остеопорозе.Один из них — стронций, который никогда не был одобрен в США для лечения остеопороза. В ЕС была доступна рецептурная версия стронция ранелата, но она была снята с продажи из-за серьезных побочных эффектов.

Вам и вашему лечащему врачу всегда нужно будет обсудить, перевешивают ли преимущества от приема чего-либо, будь то лекарство, отпускаемое по рецепту или добавка, риски.

Профилактика

Как можно предотвратить остеопороз?

Ваша диета и образ жизни — два важных фактора риска, которые вы можете контролировать, чтобы предотвратить остеопороз.Замена потерянного эстрогена гормональной терапией также обеспечивает надежную защиту от остеопороза у женщин в постменопаузе.

Диета

Чтобы кости оставались крепкими и здоровыми, вам необходима диета, богатая кальцием на протяжении всей жизни. Одна чашка обезжиренного молока или молока 1% жирности содержит 300 миллиграммов кальция.

Помимо молочных продуктов, другими хорошими источниками кальция являются лосось с костями, сардины, капуста, брокколи, обогащенные кальцием соки и хлеб, сушеный инжир и добавки с кальцием.Лучше всего попытаться получить кальций из еды и питья.

Тем, кому нужны добавки, помните, что организм может усваивать только 500 мг кальция за раз. Вам следует принимать добавки с кальцием в разделенных дозах, поскольку все, что превышает 500 мг, не всасывается.

Рекомендуемая суточная доза кальция

Возраст и пол Количество
Взрослые, 19-50 лет 1000 мг
Взрослые мужчины, 51-70 лет 1000 мг
Взрослые женщины, 70 лет 1200 мг
Взрослые, 71 год и старше 1200 мг
Беременные и кормящие подростки 1300 мг
Беременные и кормящие грудью взрослые 1000 мг Витамин D также важен, потому что он позволяет организму усваивать кальций.Рекомендуемые суточные нормы витамина D перечислены ниже. Витамин D также можно получить под воздействием солнечного света несколько раз в неделю или при употреблении обогащенного молока.

Рекомендуемая суточная доза витамина D

Люди по возрасту Количество
Младенцы 0-6 месяцев 400 МЕ
Младенцы 6-12 месяцев 400 МЕ
1-3 лет IU
4-8 лет 600 IU
9-70 лет 800 IU
старше 70 лет 800 IU
14-50 лет, беременные / кормящие 600 МЕ

Обсудите эти цифры со своим врачом.В некоторых случаях вам могут посоветовать принимать больше витамина D. Ваш врач может также посоветовать вам кальций; например, вам могут посоветовать принимать цитрат кальция вместо карбоната кальция. Цитрату кальция не нужна кислота для работы, поэтому он может быть лучшим выбором для людей, принимающих антациды.

Образ жизни

Поддержание здорового образа жизни может снизить степень потери костной массы. Начните регулярную программу упражнений. Упражнения, которые заставляют ваши мышцы работать против силы тяжести (например, ходьба, бег трусцой, аэробика и тяжелая атлетика), лучше всего подходят для укрепления костей.

Не употребляйте слишком много алкоголя. Не употребляйте чрезмерное количество кофеина. Ни в коем случае не употребляйте табак.

Жить с

Что делать, если вы живете с остеопорозом?

Если у вас остеопороз, вам следует продолжить упомянутые ранее меры образа жизни в отношении правильного питания, физических упражнений, отказа от чрезмерного употребления кофеина и алкоголя и отказа от курения. Убедитесь, что вы следуете советам своего врача.Вы должны сделать все возможное, чтобы не упасть внутри и снаружи дома. Возможно, вы захотите начать с медицинского обследования, которое может привести к тому, что ваш лечащий врач предоставит вспомогательные устройства.

Предотвратите падение внутри вашего дома

  • Следите за тем, чтобы на полу не было беспорядка, включая коврики, незакрепленные провода и шнуры. Используйте только нескользящие предметы, если у вас есть коврики, коврики или коврики.
  • Убедитесь, что ваше освещение достаточно яркое, чтобы вы могли хорошо видеть.
  • Не используйте чистящие средства, которые оставляют полы скользкими.
  • Немедленно убирайте любые разливы.
  • Используйте поручни в ванной и перила на лестницах.

Предотвратить падение вне дома

  • Убедитесь, что во всех помещениях за пределами вашего дома достаточно освещения.
  • Используйте рюкзак или другую сумку, в которой руки остаются свободными.
  • Содержите участки снаружи в хорошем состоянии и в них не должно быть беспорядка.
  • Носите разумную обувь с нескользящей подошвой.

Это далеко не полный список того, что вы можете сделать, чтобы предотвратить падения, но это отправная точка. Также не забывайте не торопиться. Если вы торопитесь, будьте менее осторожны.

Когда следует обращаться к врачу по поводу остеопороза?

Если у вас есть факторы риска и вы обеспокоены остеопорозом, попросите своего врача о прохождении скрининга, даже если вам меньше 65 лет (для женщин) или 70 (для мужчин). Остеопороз может быть серьезным.Переломы могут изменить вашу жизнь или угрожать ей. Значительное количество людей страдает остеопорозом и умирает от перелома бедра в течение одного года после перелома. Всегда звоните своему врачу, если вы упадете, если вы беспокоитесь о переломах костей или если у вас внезапно возникла сильная боль в спине.

Помните, что вы можете вести активный и полноценный образ жизни, даже если у вас остеопороз. Вы и ваш лечащий врач можете работать вместе, чтобы это произошло.

Ресурсы

Есть ли ресурсы для людей с остеопорозом?

Этот список организаций не является полным, но может оказаться полезным.

Остеопетроз | Orphanet Journal of Rare Diseases

  • 1.

    Albers-Schonberg: Rontgenbilder einer seltenen Knockenerkrankung. Munch Med Wochenschr. 1904, 5: 365-368.

    Google ученый

  • 2.

    Superti-Furga, США, и группа нозологов Международного общества скелетной дисплазии: нозология и классификация генетических заболеваний скелета: редакция 2006 года. Американский журнал медицинской генетики, часть A. 2007, 143A: 1-18.10.1002 / ajmg.a.31483.

    Артикул Google ученый

  • 3.

    Loria-Cortes R, Quesada-Calvo E, Cordero-Chaverri C: Остеопетроз у детей: сообщение о 26 случаях. J Pediatr. 1977, 91: 43-47. 10.1016 / S0022-3476 (77) 80441-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Bollerslev J, Andersen PE: Радиологические, биохимические и наследственные доказательства двух типов аутосомно-доминантного остеопетроза.Кость. 1988, 9: 7-13. 10.1016 / 8756-3282 (88)

    -Х.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Аль-Тамими Ю.З., Тьяги А.К., Чумас П.Д., Кримминс Д.В.: Пациенты с аутосомно-рецессивным остеопетрозом, проявляющиеся гидроцефалией и скученностью задней ямки заднего мозга. J Neurosurg Pediatrics. 2008, 1: 103-106. 10.3171 / PED-08/01/103.

    Артикул Google ученый

  • 6.

    Дозье Т.С., Дункан И.М., Кляйн А.Дж., Ламберт П.Р., Ки Л.Л.: Отологические проявления злокачественного остеопетроза. Отол Нейротол. 2005, 26: 762-766. 10.1097 / 01.mao.0000178139.27472.8d.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    Маранда Б., Шабо Г., Декари Дж. К., Пата М., Азеддин Б., Моро А., Вашер Дж .: Клинические и клеточные проявления остеопетроза, связанного с OSTM1. J Bone Miner Res. 2008, 23: 296-300. 10.1359 / jbmr.071015.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Стюард К.Г .: Неврологические аспекты остеопетроза. Neuropathol Appl Neurobiol. 2003, 29: 87-97. 10.1046 / j.1365-2990.2003.00474.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Alroy J, Pfannl R, Ucci A, Lefranc G, Frattini A, Megarbane A: Электронно-микроскопические данные биопсии кожи пациентов с инфантильным остеопетрозом и болезнью накопления нейронов.Ultrastruct Pathol. 2007, 31: 333-338. 10.1080 / 010701578098.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 10.

    Jacquemin C, Mullaney P, Svedberg E: Синдром мраморного мозга: остеопетроз, почечный ацидоз и кальциноз головного мозга. Нейрорадиология. 1998, 40: 662-663. 10.1007 / s002340050660.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Уайт МП: дефицит карбоангидразы II.Clin Orthop Relat Res. 1993, 52-63.

    Google ученый

  • 12.

    Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, Moratto D, Mazzolari E, Clayton-Smith J, Orchard P: Остеопетроз человека с низким содержанием остеокластов с гипогаммаглобулинемией из-за TNFRSF11A ) мутации. Am J Hum Genet. 2008, 83: 64-76. 10.1016 / j.ajhg.2008.06.015.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Kilic SS, Etzioni A: Клинический спектр недостаточности адгезии лейкоцитов (LAD) III из-за дефектного CalDAG-GEF1. J Clin Immunol. 2008

    Google ученый

  • 14.

    Мори А., Фейгельсон С.В., Ярали Н., Килич С.С., Байхан Г.И., Гершони-Барух Р., Этциони А., Алон Р.: Киндлин-3: новый ген, участвующий в патогенезе LAD-III. Кровь. 2008, 112: 2591-10.1182 / blood-2008-06-163162.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Benichou OD, Laredo JD, de Vernejoul MC: Аутосомно-доминантный остеопетроз типа II (болезнь Альберса-Шенберга): клинические и радиологические проявления у 42 пациентов. Кость. 2000, 26: 87-93. 10.1016 / S8756-3282 (99) 00244-6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Марото П., Лами М.: [Пикнодизостоз.]. Presse Med. 1962, 70: 999-1002.

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Марото П., Лами М: болезнь Тулуз-Лотрека. Джама. 1965, 191: 715-717.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Bartsocas CS: Пикнодизостоз: болезнь Тулуз-Лотрека и болезнь Эзопа ?. Гормоны (Афины). 2002, 1: 260-262. 10.1159 / 000068796.

    Артикул Google ученый

  • 19.

    Эдельсон Дж. Г., Обад С., Гейгер Р., Он А., Артул Х. Дж .: Пикнодизостоз.Ортопедические аспекты с описанием 14 новых случаев. Clin Orthop Relat Res. 1992, 263-276.

    Google ученый

  • 20.

    Муто Т., Мичия Х., Тайра Х., Мурасе Х., Канадзава М.: Пикнодизостоз. Отчет о случае и обзор японской литературы с акцентом на данные о ротовой полости и челюстно-лицевой области. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1991, 72: 449-455. 10.1016 / 0030-4220 (91) -У.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Джонс С.М., Ренни Дж.С., Блинкхорн А.С.: Пикнодизостоз. Обзор зарегистрированных стоматологических аномалий и отчет о стоматологических исследованиях в двух случаях. Бр Дент Дж. 1988, 164: 218-220. 10.1038 / sj.bdj.4806405.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Солиман А.Т., Рамадан М.А., Шериф А., Азиз Бедайр Е.С., Ризк М.М.: Пикнодизостоз: клиническая, радиологическая и эндокринная оценка и линейный рост после терапии гормоном роста.Обмен веществ. 2001, 50: 905-911. 10.1053 / meta.2001.24924.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Бейкер Р.К., Уоллах С., Ташджиан А.Х .: Кальцитонин в плазме при пикнодизостозе: периодически высокие базальные уровни и преувеличенные ответы на инфузии кальция и глюкагона. J Clin Endocrinol Metab. 1973, 37: 46-55.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Спрангер Дж., Альбрехт С., Роведдер Х. Дж., Видеманн Х. Р.: [Дизостеосклероз — особая форма генерализованного остеосклероза]. Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed. 1968, 109: 504-512.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Эльчиоглу Н.Х., Веллоди А., Холл К.М.: Дизостеосклероз: отчет о трех новых случаях и эволюции радиологических результатов. J Med Genet. 2002, 39: 603-607. 10.1136 / jmg.39.8.603.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Ghai S, Sharma R, Ghai S: Смешанная склерозирующая дисплазия костей — клинический случай с обзором литературы. Clin Imaging. 2003, 27: 203-205. 10.1016 / S0899-7071 (02) 00516-8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 27.

    Буткус С.Е., Михельс В.В., Линдор Н.М., Куни В.П.: Мелореостоз у пациента с семейным остеопоикилозом. Am J Med Genet. 1997, 72: 43-46. 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19971003) 72: 1 <43 :: AID-AJMG9> 3.0.CO; 2-W.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Debeer P, Pykels E, Lammens J, Devriendt K, Fryns JP: Мелореостоз в семье с аутосомно-доминантным остеопойкилозом: отчет о третьей семье. Am J Med Genet A. 2003, 119A: 188-193. 10.1002 / ajmg.a.20072.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 29.

    Невин NC, Томас П.С., Дэвис Р.И., Коуи Г.Х .: Мелореостоз в семье с аутосомно-доминантным остеопоикилозом. Am J Med Genet. 1999, 82: 409-414. 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (199

  • ) 82: 5 <409 :: AID-AJMG10> 3.0.CO; 2-2.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Voorhoeve N: L’image radiologique non бис decrit d’une anomalie du squelette; ses rapports avec la dyschondroplasie et l’osteopathia condensedistema. Acta Radiol. 1924, 3: 407-427. 10.3109 / 000169224034.

    Артикул Google ученый

  • 31.

    Саварирайан Р., Нэнси Дж., Моррис Л., Хаан Е., Купер Р.: Стриатная остеопатия с черепным склерозом: фенотипическая экспрессия в семье с высокой вариабельностью.Clin Genet. 1997, 52: 199-205.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Manolagas SC: Рождение и смерть костных клеток: основные регуляторные механизмы и последствия для патогенеза и лечения остеопороза. Endocr Rev.2000, 21: 115-137. 10.1210 / er.21.2.115.

    CAS PubMed Google ученый

  • 33.

    Уокер Д.Г .: Классика: остеопетроз излечивается временным парабиозом.Clin Orthop Relat Res. 1982, 2-3.

    Google ученый

  • 34.

    Doffinger R, Smahi A, Bessia C, Geissmann F, Feinberg J, Durandy A, Bodemer C, Kenwrick S, Dupuis-Girod S, Blanche S: Х-связанная ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом вызвана нарушением Передача сигналов NF-kappaB. Нат Жене. 2001, 27: 277-285. 10.1038 / 85837.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Йошида Х., Хаяси С., Кунисада Т., Огава М., Нишикава С., Окамура Х, Судо Т., Шульц Л.Д., Нисикава С.: Мутационный остеопетроз мышей находится в кодирующей области гена фактора, стимулирующего колонии макрофагов. Природа. 1990, 345: 442-444. 10.1038 / 345442a0.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, Bredius R, Mancini G, Cant A, Bishop N: Остеопетроз человека с недостаточным остеокластом из-за мутаций в гене, кодирующем RANKL.Нат Жене. 2007, 39: 960-962. 10.1038 / ng2076.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Корнак У., Каспер Д., Босл М.Р., Кайзер Э., Швайцер М., Шульц А., Фридрих В., Деллинг Г., Йенч Т.Дж .: Потеря хлоридного канала ClC-7 приводит к остеопетрозу у мышей и человека. Клетка. 2001, 104: 205-215. 10.1016 / S0092-8674 (01) 00206-9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattsson JP, Keeling DJ, Andersson AK, Wallbrandt P, Zecca L: Дефекты в субъединице TCIRG1 вакуолярной протонной помпы ответственны за подмножество аутосомно-рецессивного остеопетроза человека. . Нат Жене. 2000, 25: 343-346. 10.1038 / 77131.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Корнак Ю., Шульц А., Фридрих В., Ульхас С., Кременс Б., Войт Т., Хасан С., Боде Ю., Йенч Т. Дж., Кубиш С. Мутации в субъединице а3 вакуолярной H (+) — АТФазы вызывают детский злокачественный остеопетроз.Hum Mol Genet. 2000, 9: 2059-2063. 10.1093 / hmg / 9.13.2059.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Li YP, Chen W., Liang Y, Li E, Stashenko P: Atp6i-дефицитные мыши демонстрируют тяжелый остеопетроз из-за потери опосредованного остеокластами внеклеточного подкисления. Нат Жене. 1999, 23: 447-451. 10.1038 / 70563.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Sobacchi C, Frattini A, Orchard P, Porras O, Tezcan I, Andolina M, Babul-Hirji R, Baric I, Canham N, Chitayat D: Мутационный спектр злокачественного аутосомно-рецессивного остеопетроза человека. Hum Mol Genet. 2001, 10: 1767-1773. 10.1093 / hmg / 10.17.1767.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Kasper D, Planells-Cases R, Fuhrmann JC, Scheel O, Zeitz O, Ruether K, Schmitt A, Poet M, Steinfeld R, Schweizer M: потеря хлоридного канала ClC-7 приводит к накоплению в лизосомах болезнь и нейродегенерация.Эмбо Дж. 2005, 24: 1079-1091. 10.1038 / sj.emboj.7600576.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Cleiren E, Benichou O, Van Hul E, Gram J, Bollerslev J, Singer FR, Beaverson K, Aledo A, Whyte MP, Yoneyama T: результаты по болезни Альберса-Шенберга (аутосомно-доминантный остеопетроз, тип II) от мутаций в гене хлоридного канала ClCN7. Hum Mol Genet. 2001, 10: 2861-2867. 10.1093 / hmg / 10.25.2861.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Lange PF, Wartosch L, Jentsch TJ, Fuhrmann JC: ClC-7 требует Ostm1 в качестве бета-субъединицы для поддержки резорбции кости и лизосомальной функции. Природа. 2006, 440: 220-223. 10.1038 / природа04535.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Chalhoub N, Benachenhou N, Vacher J: Физическая и транскрипционная карта проксимальной области хромосомы 10 мыши, синтеничной для человеческого 6q16-q21.Мамм Геном. 2001, 12: 887-892. 10.1007 / s00335-001-1014-5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 46.

    Рамирес А., Фаупель Дж., Гебель И., Стиллер А., Бейер С., Стокл С., Хасан С., Боде Ю., Корнак Ю., Кубиш С. Идентификация новой мутации в кодирующей области серо-летального ген OSTM1 при злокачественном детском остеопетрозе человека. Hum Mutat. 2004, 23: 471-476. 10.1002 / humu.20028.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE: Дефицит карбоангидразы II, идентифицированный как первичный дефект в аутосомно-рецессивном синдроме остеопетроза с почечным канальцевым ацидозом и церебральной кальцификацией. Proc Natl Acad Sci USA. 1983, 80: 2752-2756. 10.1073 / pnas.80.9.2752.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 48.

    Everts V, Korper W, Hoeben KA, Jansen ID, Bromme D, Cleutjens KB, Heeneman S, Peters C, Reinheckel T, Saftig P, Beertsen W: Остеокластическая деградация кости и роль различных цистеиновых протеиназ и матриксные металлопротеиназы: различия свода черепа и длинных костей.J Bone Miner Res. 2006, 21: 1399-1408. 10.1359 / jbmr.060614.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 49.

    Troen BR: регуляция экспрессии гена катепсина К. Ann N Y Acad Sci. 2006, 1068: 165-172. 10.1196 / annals.1346.018.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Bossard MJ, Tomaszek TA, Thompson SK, Amegadzie BY, Hanning CR, Jones C, Kurdyla JT, McNulty DE, Drake FH, Gowen M, Levy MA: протеолитическая активность остеокластов человека катепсина K.Экспрессия, очистка, активация и идентификация субстрата. J Biol Chem. 1996, 271: 12517-12524. 10.1074 / jbc.271.21.12517.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 51.

    Вотта Б.Дж., Леви М.А., Барсук А., Брэдбер Дж., Доддс Р.А., Джеймс И.Э., Томпсон С., Боссард М.Дж., Карр Т., Коннор Дж.Р.: Пептидно-альдегидные ингибиторы катепсина К ингибируют резорбцию кости как in vitro, так и in vitro. естественным образом. J Bone Miner Res. 1997, 12: 1396-1406. 10.1359 / jbmr.1997.12.9.1396.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Saftig P, Hunziker E, Wehmeyer O, Jones S, Boyde A, Rommerskirch W., Moritz JD, Schu P, von Figura K: Нарушение резорбции остеокластической кости приводит к остеопетрозу у мышей с дефицитом катепсина K. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 13453-13458. 10.1073 / pnas.95.23.13453.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 53.

    Gowen M, Lazner F, Dodds R, Kapadia R, Feild J, Tavaria M, Bertoncello I, Drake F, Zavarselk S, Tellis I. У мышей с нокаутом катепсина K развивается остеопетроз из-за дефицита деградации матрикса, но не деминерализации. J Bone Miner Res. 1999, 14: 1654-1663. 10.1359 / jbmr.1999.14.10.1654.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Гелб Б.Д., Ши Г.П., Чепмен Х.А., Десник Р.Дж .: Пикнодизостоз, лизосомное заболевание, вызванное дефицитом катепсина К.Наука. 1996, 273: 1236-1238. 10.1126 / science.273.5279.1236.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Johnson MR, Polymeropoulos MH, Vos HL, Ortiz de Luna RI, Francomano CA: бессмысленная мутация в гене катепсина K, наблюдаемая в семье с пикнодизостозом. Genome Res. 1996, 6: 1050-1055. 10.1101 / gr.6.11.1050.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Van Wesenbeeck L, Odgren PR, Coxon FP, Frattini A, Moens P, Perdu B, MacKay CA, Van Hul E, Timmermans JP, Vanhoenacker F: участие PLEKHM1 в остеокластическом везикулярном транспорте и остеопетрозе резцов у крыс и людей. J Clin Invest. 2007, 117: 919-930. 10.1172 / JCI30328.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    van Wesenbeeck L, Odgren PR, Mackay CA, Van Hul W. Локализация гена, вызывающего остеопетротический фенотип, в резцах отсутствует (ia) крысы на хромосоме 10q32.1. J Bone Miner Res. 2004, 19: 183-189. 10.1359 / jbmr.2004.19.2.183.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P, Verdonk PC, Costa T, Janssens K, Menten B, Van Roy N, Vermeulen SJ: Мутации потери функции в LEMD3 приводят к остеопоикилозу, Бушке -Синдром Оллендорфа и мелореостоз. Нат Жене. 2004, 36: 1213-1218. 10.1038 / ng1453.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Hellemans J, Debeer P, Wright M, Janecke A, Kjaer KW, Verdonk PC, Savarirayan R, Basel L, Moss C, Roth J. Мутации LEMD3 зародышевой линии редки у отдельных пациентов с изолированным мелореостозом. Hum Mutat. 2006, 27: 290-10.1002 / humu.9403.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 60.

    Grzeschik KH, Bornholdt D, Oeffner F, Konig A, del Carmen Boente M, Enders H, Fritz B, Hertl M, Grasshoff U, Hofling K: Дефицит PORCN, регулятора передачи сигналов Wnt, связан при очаговой гипоплазии дермы.Нат Жене. 2007, 39: 833-835. 10.1038 / ng2052.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 61.

    Wang X, Reid Sutton V, Omar Peraza-Llanes J, Yu Z, Rosetta R, Kou YC, Eble TN, Patel A, Thaller C, Fang P, Veyver Van den IB: Мутации в X-сцепленных PORCN, предполагаемый регулятор передачи сигналов Wnt, вызывает очаговую гипоплазию дермы. Нат Жене. 2007, 39: 836-838. 10.1038 / ng2057.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Jenkins ZA, van Kogelenberg M, Morgan T, Jeffs A, Fukuzawa R, Pearl E, Thaller C, Hing AV, Porteous ME, Garcia-Minaur S: мутации зародышевой линии в WTX вызывают склерозирующую дисплазию скелета, но не предрасполагают к онкогенезу. Нат Жене. 2009, 41: 95-100. 10.1038 / нг.270.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Waguepack SG, Hui SL, White KE, Buckwalter KA, Econs MJ: Измерение тартрат-устойчивой кислой фосфатазы и изофермента креатинкиназы в мозге точно диагностирует аутосомно-доминантный остеопетроз II типа, но не идентифицирует носителей гена.J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87: 2212-2217. 10.1210 / jc.87.5.2212.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Алатало С.Л., Иваска К.К., Вагспак С.Г., Эконс М.Дж., Ваананен Х.К., Халлин Дж.М.: Кислая фосфатаза 5b, устойчивая к тартрату сыворотки, полученная из остеокластов, при болезни Альберса-Шонберга (аутосомно-доминантный остеопетроз II типа). Clin Chem. 2004, 50: 883-890. 10.1373 / Clinchem.2003.029355.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Del Fattore A, Peruzzi B, Rucci N, Recchia I, Cappariello A, Longo M, Fortunati D, Ballanti P, Iacobini M, Luciani M: Клинический, генетический и клеточный анализ 49 пациентов с остеопетротом: значение для диагностики и лечения. J Med Genet. 2006, 43: 315-325. 10.1136 / jmg.2005.036673.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Огур Г., Огур Е., Целасун Б., Базер И., Имирзалиоглу Н., Озтурк Т., Алемдароглу А. Пренатальная диагностика аутосомно-рецессивного остеопетроза инфантильного типа с помощью рентгенологического исследования.Prenat Diagn. 1995, 15: 477-481. 10.1002 / pd.1970150512.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Ланда Дж., Марголис Н., Ди Чезаре П. Ортопедическое лечение пациента с остеопетрозом. J Am Acad Orthop Surg. 2007, 15: 654-662.

    PubMed Google ученый

  • 68.

    Хван Дж. М., Ким И. О., Ван К. К.: Полное восстановление зрения при остеопетрозе путем ранней декомпрессии зрительного нерва.Педиатр Нейрохирург. 2000, 33: 328-332. 10.1159 / 000055980.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop WC, Veys P, Porta F, Cant A, Steward CG, Vossen JM: Долгосрочный результат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при аутосомно-рецессивном остеопетрозе: отчет EBMT. Пересадка костного мозга. 2003, 32: 657-663. 10.1038 / sj.bmt.1704194.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A, Lang D, Fischer A, Friedrich W., Schulz AS: тяжелая легочная гипертензия: частое осложнение трансплантации стволовых клеток при злокачественном детском остеопетрозе. Br J Haematol. 2004, 124: 63-71. 10.1046 / j.1365-2141.2003.04739.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 71.

    Frattini A, Blair HC, Sacco MG, Cerisoli F, Faggioli F, Cato EM, Pangrazio A, Musio A, Rucci F, Sobacchi C: Спасение мышиного злокачественного остеопетроза с дефицитом ATPa3 с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в матка.Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 14629-14634. 10.1073 / pnas.0507637102.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC: Терапия рекомбинантным человеческим интерфероном гамма при остеопетрозе. J Pediatr. 1992, 121: 119-124. 10.1016 / S0022-3476 (05) 82557-0.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 73.

    Ки Л.Л., Родригис Р.М., Вилли С.М., Райт Н.М., Хэтчер Х.С., Эйр Д.Р., Кюр Дж.К., Гриффин П.П., Райс В.Л.: Долгосрочное лечение остеопетроза рекомбинантным человеческим гамма-интерфероном. N Engl J Med. 1995, 332: 1594-1599. 10.1056 / NEJM199506153322402.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 74.

    Кочер М.С., Кассер-младший: Остеопетроз. Am J Orthop. 2003, 32: 222-228.

    PubMed Google ученый

  • 75.

    Key L, Carnes D, Cole S, Holtrop M, Bar-Shavit Z, Shapiro F, Arceci R, Steinberg J, Gundberg C, Kahn A: Лечение врожденного остеопетроза высокими дозами кальцитриола. N Engl J Med. 1984, 310: 409-415.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 76.

    Вилла А, Геррини М.М., Кассани Б., Панграцио А, Собакки С: инфантильный злокачественный аутосомно-рецессивный остеопетроз: богатые и бедные. Calcif Tissue Int. 2008

    Google ученый

  • 77.

    Del Fattore ACA, Teti A: Генетика, патогенез и осложнения остеопетроза. Кость. 2008, 42: 19-29. 10.1016 / j.bone.2007.08.029.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Остеопетроз и его значение для открытия новых функций, связанных со скелетом

    Остеопетроз — редкое генетическое заболевание, характеризующееся увеличением костной массы из-за дефектной функции остеокластов. У пациентов обычно наблюдались спонтанные переломы, анемия, а в наиболее тяжелых формах — гепатоспленомегалия и компрессия черепно-лицевых нервов, приводящие к глухоте и слепоте.Остеопетроз включает гетерогенную группу заболеваний, поскольку известно несколько форм с различными моделями наследования и тяжести, от бессимптомных до летальных. В этом обзоре суммируются генетические и клинические особенности остеопетроза, подчеркивается, как недавние исследования этого заболевания способствовали пониманию центральной роли скелета в физиологии всего тела. В частности, описывается взаимодействие костей с желудком, метаболизм инсулина, мужская фертильность, иммунная система, костный мозг и жир.

    1. Введение

    Кость — это динамическая ткань, которая подвергается непрерывному самообновлению, а костный гомеостаз зависит от функционального равновесия между тремя типами клеток: остеокластами, необходимыми для резорбции кости, остеобластами, ответственными за формирование костного матрикса, и остеоцитами, участвующими в прием и передача механических стимулов и регуляция дифференцировки и функции остеокластов / остеобластов [1]. Баланс между синтезом и резорбцией костей точно настроен, и любые нарушения этого баланса у взрослых вызывают заболевание костей.Остеопетроз человека был впервые описан Альберс-Шёнбергом в 1904 году [2]. Остеопетроз ( остео, : кость и петрос, : камень) объединяет набор редких, гетерогенных и наследственных заболеваний костей, характеризующихся повышенной костной массой. Таким образом, остеопетроз — это остеоконденсирующее заболевание. В принципе, причиной этого фенотипа остеоконденсирования могут быть две причины: повышенное костеобразование или нарушение резорбции остеокластами. Однако известно, что остеопетроз возникает в результате нарушения дифференцировки или функции остеокластов [3, 4].

    За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе развития наследственных заболеваний, характеризующихся увеличением костной массы [3, 5].

    Наша цель в этом обзоре не состоит в том, чтобы дать подробное описание всех склерозирующих заболеваний костей; такую ​​информацию можно найти в других обзорах [3, 4, 6, 7]. Вместо этого мы обсуждаем недавние открытия, касающиеся остеопетроза, и то, как изучение этого заболевания способствовало новому пониманию функций, связанных со скелетом [8–10].

    2. Остеокласты

    Остеокласты — это высокоспециализированные клетки, ответственные за растворение костных минералов и разрушение органического матрикса. Эта активность важна для ремоделирования костей и минерального гомеостаза [8].

    Остеокласты — это многоядерные клетки (содержащие до 50 ядер), полученные в результате слияния мононуклеарных клеток, принадлежащих к моноцитарно-макрофагальной линии. Под влиянием факторов, секретируемых остеобластами и / или стромальными клетками, присутствующими в костном микроокружении, эти предшественники дифференцируются в остеокласты [1].

    Путь дифференцировки остеокластов и вовлеченные в него молекулы в настоящее время хорошо изучены. M-CSF (фактор, стимулирующий колонии макрофагов) экспрессируется остеобластами и связывает рецептор c-fms на предшественниках остеокластов, стимулируя их пролиферацию и экспрессию рецептора RANK (активатор рецептора NF-B). Взаимодействие RANK-L, экспрессируемого и секретируемого остеобластами и стромальными клетками, с его рецептором способствует слиянию предшественников остеокластов с образованием гигантской многоядерной клетки.Остеопротегерин подавляет дифференцировку остеокластов, действуя как ловушка рецепторов для RANK-L [1].

    Терминально дифференцированный остеокласт способен разрушать внеклеточный костный матрикс под действием определенных белков. Чтобы резорбировать костный матрикс, остеокласты должны быть идеально поляризованы с волнистой каймой и зоной уплотнения. Эти две особенности позволяют создать лакуну резорбции, в которую ионы H + активно секретируются, чтобы подкисить его, что приводит к растворению гидроксиапатита костного матрикса [1].Создание кислотного отсека требует постоянного источника протонов. Карбоангидраза типа II (CAII) гидратирует CO 2 с образованием угольной кислоты, которая спонтанно диссоциирует на протоны и ионы. Протоны активно транспортируются в лакуну резорбции с помощью вакуолярного протонного насоса АТФазы, расположенного в взъерошенном пограничном домене [1, 11]. Ион обменивается на Cl посредством бикарбонатно-хлоридного антипорта на базолатеральной мембране клетки. Ион хлорида перемещается в лакуну резорбции через канал хлорида 7 (ClCn7), который недавно был классифицирован как антипорт хлорид / протон.Кислая среда способствует растворению неорганического содержимого, а также обнажает органический матрикс, который затем готов к перевариванию секретируемыми протеолитическими ферментами [1, 11].

    Коллагеновый костный матрикс растворяется двумя группами ферментов: матриксными металлопротеазами и лизосомальными катепсинами. Катепсин К был определен как ключевой фермент функции остеокластов. Этот фермент секретируется в лакуну резорбции и разрушает коллаген I типа в кислой среде [12].

    Приобретение и поддержание полярности мембраны остеокластов требует сложной системы доставки пузырьков и постоянного обновления цитоскелета [1]. Одним из белков, участвующих в этих процессах, является Plekhm1 (домен гомолога плекстрина, содержащий семейство M с членом 1 домена run). Этот белок играет решающую роль в подкислении и перемещении внутриклеточных везикул [13, 14]. Недавно обнаруженный белок, важный для активности переноса остеокластов, — это Snx10 (сортирующий нексин 10).Snx10 принадлежит к семейству примерно 30 белков, разделяющих фосфолипид-связывающий домен PX (гомология phox), и участвует в переносе белков и дифференцировке / функции остеокластов [15, 16].

    3. Остеопетроз

    Остеопетроз — это общее название группы редких генетических заболеваний костей, характеризующихся недостаточностью остеокластов [6]. Известно несколько форм с разными моделями наследования и серьезности. Аутосомно-доминантная форма II типа у взрослых или болезнь Альберта-Шёнберга, классифицируемая как легкая, иногда связана с костными симптомами.Это наиболее частая форма остеопетроза, наблюдаемая ревматологами. Напротив, инфантильные рецессивные остеопетрозы являются тяжелыми формами и обычно приводят к летальному исходу в детстве без лечения [3, 5–7, 17]. Мутации по крайней мере в 8 генах (таблица 1) были идентифицированы как ответственные за патогенез остеопетроза у людей.

    9107 9107 9406

    IRO

    Остеопетроз
    форма
    Генетическая передача Ген Тип мутации Тип мутации Потеря функции 3 субъединицы V-АТФаза
    CLCN7 Потеря функции Хлоридный канал 7
    OSTM1 1079 Связанный с OSTM1 10 белок Osteros6 PLEKHM1 Потеря функции Домен гомологии Pleckstrin, содержащий семейство M, член I
    SNX10 Потеря функции Сортировочный нексин 10
    076 Активатор рецептора для лиганда ядерного фактора B
    TNFRSF11A Потеря функции Активатор рецептора для ядерного фактора B

    9109 9109 9103 9109 9109 9109 9103 функции Карбоангидраза II

    ADO II Аутосомно-доминантный CLCN7 Доминантно-негативный Хлоридный канал 7
    1. Аутосомно-рецессивный остеопетроз

    Аутосомно-рецессивный остеопетроз — тяжелое заболевание, которое диагностируется в первые месяцы жизни из-за множества проблем [3]. Пациенты проходят лечение в педиатрических или гематологических отделениях. У больных детей рецидивирующие инфекции. У них также наблюдаются синяки и частые кровотечения, вторичные по отношению к гиперплазии костного мозга, вызванной костным вторжением в костномозговое пространство. Сдавливание черепных нервов может привести к слепоте и глухоте. Неврологические дефекты также могут наблюдаться у некоторых пациентов независимо от сдавлений нервов.Рентгенологическое исследование выявляет плотные кости, которые отличаются крайней хрупкостью. Дети, не получающие лечения, обычно умирают в течение десятилетия от кровотечения, пневмонии, анемии или инфекции. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — единственный доступный в настоящее время вариант лечения [3, 5, 18].

    Эту патологию могут вызывать несколько биологических отклонений. Обычно при ARO количество остеокластов нормальное или высокое, но их подкисляющая активность, обязательная для резорбции кости, нарушена [17].Известно, что несколько генов вовлечены в эту форму остеопетроза (Таблица 1, Рисунок 1). Около 50% пациентов с ARO несут мутации потери функции TCIRG1 , который кодирует V-АТФазу α 3 протонного насоса [17, 19]. Мутации с потерей функции гена CLCN7 , кодирующего хлоридный канал 7, также были описаны у ~ 10% пациентов с ARO [20]. Мутации в OSTM1 (трансмембранный белок 1, связанный с остеопетрозом), кодирующий белок, участвующий в транспорте ClCn7 к взъерошенной границе (и рассматриваемый как субъединица β ClCn7), были описаны как вызывающие тяжелый остеопетроз примерно в 5% случаев. пациентов [21–23].Первичные неврологические дефекты также могут присутствовать у пациентов с мутациями OSTM1 или CLCN7 [20, 23].


    Описаны два случая промежуточных форм ARO, вызванных мутациями PLEKHM1 . У одного пациента были описаны деформация дистального отдела бедра «колба Эрленмейера», боль в костях и хондролиз левого бедра. Интересно, что у брата с такой же мутацией клинических признаков не было [14]. Недавно мутация в гене SNX10 была обнаружена в 15 семьях, в которых пациенты имели гетерогенный фенотип.У пациентов с мутациями потери функции SNX10 описаны легкая задержка роста, гипокальциемия, гидроцефалия, тяжелые гематологические аномалии и нарушение зрения [3, 15, 16, 24].

    Менее 4% пациентов с ARO несут мутации потери функции TNFSF11 , кодирующего RANK-L, или TNFRSF11A , кодирующего рецептор RANK, и составляют отдельную подгруппу рецессивного остеопетроза. Действительно, биопсия костей у этих пациентов показала полное отсутствие остеокластов [25–27].Кроме того, у пациентов с мутациями TNFSF11 наблюдаются некоторые иммунные нарушения и не пальпируются лимфатические узлы, но количество B- и T-лимфоцитов в норме. Напротив, большинство пациентов с мутациями TNFRSF11A имеют более тяжелый иммунологический фенотип с дефектом дифференцировки В-лимфоцитов памяти и снижением уровней иммуноглобулинов [25–27].

    Лечение большинства рецессивных форм остеопетроза включает ТГСК, восстанавливающую функцию остеокластов.Однако остеопетроз, вызванный мутациями TNFSF11 , нельзя лечить с помощью ТГСК, поскольку в основе этой патологии лежит дефект остеобластов [28]. На практике перед трансплантацией следует провести молекулярно-генетический диагноз, чтобы убедиться, что патология не связана с мутацией RANK-L.

    3.2. Специфический промежуточный рецессивный остеопетроз (IRO): дефицит карбоангидразы II типа

    В 1983 году был описан синдром аутосомно-рецессивного остеопетроза, связанный с ацидозом почечных канальцев [29].Клинические признаки пораженных пациентов сильно различаются. Психическая недостаточность встречается часто, но не всегда. Может произойти компрессия зрительного нерва и неправильный прикус зубов. Почечный канальцевый ацидоз может объяснить возникновение гипотонии, апатии и мышечной слабости у некоторых пациентов. Судя по рентгенографии, дефицит CAII напоминает другие формы остеопетроза, но кальцификации мозга могут развиваться в детстве, а остеосклероз и моделирование кости спонтанно уменьшаются, а не увеличиваются в ходе развития патологии.Метаболический ацидоз возникает в неонатальном периоде, описан ацидоз почечных канальцев, как проксимальный, так и дистальный [29, 30].

    CAII экспрессируется во многих различных тканях, включая мозг, почки, красные кровяные тельца, хрящи, легкие и слизистую оболочку пищеварительного тракта. У всех пациентов с этой патологией имеется селективный дефект, связанный с экспрессией CAII в эритроцитах [31].

    3.3. Аутосомно-доминантный остеопетроз II типа (ADOII, также известный как болезнь Альберта-Шёнберга)

    ADO II обычно называют доброкачественным остеопетрозом, но протекает с чрезвычайно неоднородным течением от бессимптомного до редко смертельного.Распространенность патологии оценивается в 5 случаев на 100 000 [32].

    Клинические и радиологические признаки ADOII возникают довольно поздно в детстве или в подростковом возрасте, хотя иногда сообщалось о более раннем появлении. Пациенты с ADOII обычно проявляли остеосклероз на уровне позвонков (так называемые сэндвич-позвонки), а также костный аспект, наблюдаемый в основном в подвздошных костях, но иногда и в других эпифизах. Также может произойти увеличение плотности черепной кости. Кроме того, при рентгенографии часто видны чередующиеся плотные и светлые полосы в подвздошных костях и на конечностях длинных костей [7, 33].

    Основные осложнения ADOII связаны со скелетом [34]. Переломы костей встречаются у 80% пациентов, в среднем 3 перелома на пациента. У некоторых пациентов было более 10 переломов. Бедренная кость является самой сломанной костью при этой патологии, но переломы могут возникать на любых длинных костях и даже на задней дуге позвонков, что часто приводит к спондилолистезу. Сколиоз не редкость. Артрит тазобедренного сустава встречается часто (в 50% случаев) и может быть вызван чрезмерной жесткостью субхондральной кости.Артрит может возникать и в других местах. Остеомиелит нижней челюсти часто связан с абсцессом или кариозной полостью. Компрессии черепных нервов, вызванные остеосклерозом, встречаются редко. Нарушение слуха или зрения встречается менее чем у 5% пострадавших [7, 33].

    Ортопедическое лечение часто необходимо для лечения переломов и артрита. Артропатии технически сложны, и послеоперационные осложнения, такие как задержка усиления, инфекции и псевдоартрит, часты (50% случаев) из-за жесткости костей.Пенетрантность ADOII составляет 60–90%. Тяжесть заболевания сильно различается даже в пределах одной семьи [33]. Например, в 3 семьях, в которых у большинства пораженных лиц была выражена только легкая форма ADOII, у некоторых членов наблюдались анемия и слепота, вызванные компрессией зрительного нерва. Этот фенотип получил название промежуточного остеопетроза из-за того, что он частично совпадает с фенотипом легкой степени остеопетроза [33].

    Около 70% пациентов, пораженных ADOII, имеют гетерозиготные доминантно-отрицательные мутации гена CLCN7 (рисунок 1, таблица 1) [33].В оставшихся ~ 30% случаев не было обнаружено мутаций в последовательностях гена CLCN7 , что позволяет предположить участие других генов в патогенезе этой формы остеопетроза [33].

    4. Актуальность исследований остеопетроза для нового понимания функций, связанных со скелетом
    4.1. Остеопетроз и взаимодействие костей и желудка

    Остеопетроз — заболевание костей, характеризующееся увеличением костной массы с дефектом минерализации скелета.Schinke с соавторами выполнили гистологический анализ некальцинированных биоптатов костей 21 пациента, которым был поставлен диагноз остеопетроза. У пациентов с мутациями потери функции в гене TCIRG1 наблюдалось увеличение неминерализованного остеоида костного матрикса. Такое же патологическое обогащение остеоида было подтверждено у мышей oc / oc , несущих мутацию потери функции гена tcirg1 , тогда как у остеопетротических мышей scr — / — не было обнаружено увеличения [35].

    Увеличение объема остеоидов было связано с гипокальциемией из-за нарушения усвоения кальция в кишечнике. Действительно, было показано, что TCIRG1 также экспрессируется на глазном дне, области желудка, участвующей в закислении желудка, а мутации с потерей функции вызывают гипохлоргидрию и снижение поглощения кальция кишечником как у людей, так и у мышей [35].

    Это исследование было фундаментальным для демонстрации физиологической связи между желудком и костью. Подкисление желудка является предпосылкой для эффективного усвоения кальция в кишечнике; при гипохлоргидрии усвоение кальция в кишечнике снижается, что приводит к зависимой от паратироинового гормона (ПТГ) активации остеокластов и фенотипу остеопороза.В случае мутации потери функции TCIRG1 поглощение кальция в кишечнике снижается, а ПТГ-зависимая стимуляция резорбции кости блокируется, что приводит к фенотипу остеопетриита [35].

    Barvencik et al. выполнили гистоморфометрический анализ биопсий костей 9 пациентов с остеопетрозом с потерей мутации в генах TCIRG1 , CLCN7, и TNFSF11A [36]. Патологическое обогащение неминерализованного костного матрикса наблюдалось во всех случаях мутациями TCIRG1 и .Напротив, у пациентов с мутациями гена CLCN7 и TNFSF11A не было никаких признаков остеопетрита [35–37].

    4.2. Остеопетроз и метаболизм инсулина

    Исследования остеопетроза были фундаментальными для понимания связи между костью и передачей сигналов остеокальцина. Остеокальцин — это небольшой белок, встроенный в костный матрикс. Остеокальцин может существовать в двух различных формах: недкарбоксилированном и карбоксилированном по 3 остаткам глутаминовой кислоты [10, 38]. Карбоксилированная форма имеет высокое сродство к гидроксиапатиту, что облегчает его приживление в костном матриксе.Было показано, что кислый pH может декарбоксилировать белки [39]. Феррон и др. исследовали, способствует ли кислая лакуна резорбции кости декарбоксилированию остеокальцина. Действительно, они наблюдали, что у мышей oc / oc уровни недкарбоксилированного остеокальцина были снижены на 30% по сравнению с животными дикого типа. Сходные особенности наблюдались у мышей дикого типа, которые получали гемопоэтические стволовые клетки (HSC) фетальной печени от мышей oc / oc , подтверждая значимость функции остеокластов в передаче сигналов остеокальцин-инсулин.Более того, они наблюдали, что oc / oc мышей были непереносимыми к глюкозе, с пониженными уровнями инсулина в сыворотке, содержанием инсулина в поджелудочной железе и экспрессией инсулина в поджелудочной железе [40, 41].

    Интересно, что было показано, что пациенты с остеопетрозом, пораженные аутосомно-доминантным остеопетрозом с дефектами закисления остеокластов, имеют более низкий уровень инсулина и более низкое соотношение между карбоксилированным и карбоксилированным остеокальцином, но о диабете не сообщалось [40, 41].

    4.3. Остеопетроз и мужская фертильность

    Остеокальцин очень важен для взаимодействия костей и систем, ответственных за мужскую фертильность [42, 43].Группа Карсенти показала, что остеокальцин способен стимулировать белок-зависимым способом связывания элемента ответа цАМФ (CREB) выработку тестостерона яичками. Эта функция опосредуется взаимодействием остеокальцина с GPRC6A, G-сопряженным рецептором, экспрессируемым в клетках Лейдига [42, 43].

    В 1997 году Cohen et al. [44] показали, что мыши op / op (которым не хватает колониестимулирующего фактора 1, CSF-1) имеют пониженную способность к спариванию, низкое количество сперматозоидов и низкий уровень тестостерона в сыворотке из-за снижения стероидогенеза клеток Лейдига.Исследование также показало, что CSF-1 важен для развития и функционирования оси гипоталамус-гипофиз-гонад. Дальнейшие исследования на моделях остеопетроза на животных будут важны для подтверждения взаимодействия между костной тканью и мужской фертильностью.

    4.4. Остеопетроз и иммунная система

    В настоящее время хорошо известно, что существует тесная корреляция между костью и иммунной системой, что привело к появлению новой дисциплины, называемой остеоиммунологией. Эта область исследований только сейчас расширяется, и мы начинаем лучше понимать важность этого взаимодействия при заболеваниях костей [45].

    Многие животные, страдающие остеопетротией, характеризуются иммунологическими дефектами. Связанные с этим дефекты функции B-клеток были приписаны мутациям в генах, участвующих в дифференцировке или функции остеокластов, или аномальному мозговому микроокружению. oc / oc Мыши демонстрируют блок при переходе от pro-B к пре-B-клеткам, что связано с дефектом костного микроокружения, а не с клеточно-автономным дефектом B-клеток, поскольку эксперименты in vitro показали, что Предшественники В-клеток, выделенные от остеопетротических мышей, способны дифференцироваться в незрелые В-клетки [46].

    Кроме того, было показано, что у рангов / мышей обнаруживаются иммунологические дефекты. Помимо изменений дифференцировки В-клеток, Kong и соавторы описали уменьшение размера тимуса и блокировку развития тимоцитов на стадии CD4 CD8 CD44 CD25 + [47]. Эти эффекты коррелируют со многими функциями, выполняемыми RANKL в иммунной системе [48].

    Было опубликовано множество исследований, посвященных влиянию на дифференцировку и функцию остеокластов после изменений иммунных клеток [45].Участие регуляторных Т-клеток (Treg) все еще исследуется. В частности, было показано, что животные, сверхэкспрессирующие фактор транскрипции FoxP3 (вилка P3), проявляют остеопетротический фенотип с увеличением костной массы и снижением количества и активности остеокластов [49]. Более того, эксперименты in vitro показали, что Treg-клетки могут ингибировать дифференцировку и функцию остеокластов путем подавления реорганизации цитоскелета [50].

    4.5. Остеопетроз и костный мозг

    Кость и костный мозг можно рассматривать как два отдельных компонента одной и той же функциональной единицы, органа костного мозга.Возмущения в одном из отделов обычно влияют и на другой [51].

    Действительно, было показано, что дисфункция активности остеокластов приводит к аберрантному образованию ниши HSC, что приводит к удержанию HSC в селезенке. Частота и абсолютное количество LinnegSca1 + cKit + (клетки LSK) снизились на 90% и 99,8%, соответственно, в костном мозге мышей oc / oc по сравнению с контролем. Это изменение было связано с дефектом мезенхимальных стволовых клеток для дифференцировки в остеобласты.Эффект проявлялся в резком снижении экспрессии маркеров остеобластов Runx2 , Alp , Osteocalcin и Bsp и снижении доли клеток, экспрессирующих CD51 и интегрин α 5 (CD49e). Исследование показало, что остеокласты способствуют образованию ниши HSC, регулируя дифференцировку остеобластов, важную для ниши [52]. Действительно, авт. Показали, что отсутствие активности остеокластов влияет на формирование ниши HSC костного мозга и нарушает способность мезенхимальных стволовых / стромальных клеток рекрутировать гематопоэтические клетки-предшественники.Более того, восстановление функции остеокластов обработкой клетками CD45 + Sca1 + восстанавливает нормальные уровни гемопоэтических предшественников в костном мозге [46, 53].

    4.6. Остеопетроз и жир

    Взаимосвязь между костью и жировой тканью является областью интенсивных исследований, поскольку молекулы, участвующие во взаимодействии костей и жира, могут быть использованы в качестве фармакологических мишеней для предотвращения остеопороза и переломов костей [54]. В частности, было изучено участие активированного пролифератором пероксисом рецептора- γ (PPAR- γ ).PPAR- γ является ядерным рецептором и действует как гетеродимер с ретиноидным X-рецептором. Лиганды PPAR- γ включают длинноцепочечные жирные кислоты и синтетические соединения, такие как тиазолидиндион [55]. Функции PPAR- γ связаны с активацией адипогенеза и ингибированием остеобластогенеза [56, 57].

    Кроме того, Wan et al. исследовали функцию PPAR- γ в остеокластах [58]. Авторы использовали мышей TieCre / flox для удаления PPAR- γ в остеокластах.У этих мышей развивалась увеличенная костная масса с параллельным уменьшением полостей костного мозга и экстрамедуллярного кроветворения. Действительно, делеция PPAR- γ приводит к нарушению дифференцировки и активности остеокластов, поскольку он регулирует экспрессию c-fos, участвующую в передаче сигналов RANKL [58].

    Кроме того, Cock et al. продемонстрировали, что отсутствие PPAR- γ в белой жировой ткани приводит к липодистрофии, увеличению минеральной плотности костной ткани и экстрамедуллярному кроветворению в селезенке [59].Это взаимодействие между костью и жировой тканью имеет важное клиническое значение, поскольку длительное лечение агонистом PPAR- γ розиглитазоном у пациентов, страдающих диабетом 2 типа, может привести к остеопорозу и переломам костей [54, 58].

    5. Заключение

    Редкие наследственные заболевания, вызывающие конденсацию костной ткани, пролили новый свет на некоторые аспекты клеточной биологии костной ткани, которые были малоизвестны. Действительно, изучение этих заболеваний позволило идентифицировать новые механизмы дифференцировки и функции остеокластов и открыть новые функции, связанные со скелетом.Многие данные свидетельствуют о том, что скелет играет центральную роль в физиологии костей, поскольку нарушения костей обычно влияют на другие органы [8, 9, 42, 43, 45, 53, 54, 60]. Исследования остеопетроза были необходимы для демонстрации этих взаимодействий. Однако есть некоторые особенности этих заболеваний, требующие дальнейшего изучения. Например, как и при других моногенных заболеваниях, корреляция генотип-фенотип не всегда ясна и последовательна. В самом деле, одни и те же мутации могут давать начало различным фенотипам, что подтверждается гетерозиготными мутациями гена CLCN7 .Более того, выявленные на сегодняшний день мутации объясняют только 70% случаев остеопетроза. Усилия по выявлению мутаций, ответственных за оставшиеся 30%, продолжаются [33].

    С патофизиологической точки зрения стоит отметить, что патологии, вызванные снижением остеокластической активности, такие как остеопетроз, приводят к частым переломам. Это может быть связано с дефектом эластичности скелета, а также с неспособностью восстановить микроповреждения в костях из-за более низкой скорости обновления костной ткани.Эта ситуация иллюстрирует хорошо известное несоответствие между количеством кости и ее устойчивостью к механическим воздействиям. Напротив, патологии, вызванные увеличением костеобразования из-за повышенной активности пути передачи сигналов Wnt (поперечно-полосатая остеопатия) или активирующих мутаций TGF β (болезнь Камурати-Энгельмана), не связаны с повышенной частотой переломов [7].

    В заключение, дальнейшее изучение остеопетроза позволит нам лучше понять физиологию костей и ее влияние на весь организм.Более того, наша задача на будущее будет заключаться в определении новых терапевтических подходов к этому инвалидизирующему заболеванию, особенно к тем формам, для которых в настоящее время доступно только паллиативное вмешательство.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Остеопороз: что это такое и что его вызывает?

    Д-р Рик Вятт, баптистский отдел здравоохранения OBGYN

    Что такое остеопороз?

    По данным Национального фонда остеопороза, около 54 миллионов американцев страдают остеопорозом и имеют низкую костную массу, что подвергает их повышенному риску остеопороза.Исследования показывают, что примерно каждая вторая женщина и каждый четвертый мужчина в возрасте 50 лет и старше сломают кость из-за остеопороза.

    Остеопороз приводит к тому, что кости становятся слабыми и ломкими — настолько хрупкими, что падение или даже легкие нагрузки, такие как наклонение или кашель, могут вызвать перелом. Переломы, связанные с остеопорозом, чаще всего возникают в области бедра, запястья или позвоночника.

    Кто подвержен риску остеопороза?

    Ваши кости находятся в постоянном состоянии обновления — новая кость создается, а старая кость разрушается.Когда вы молоды, ваше тело создает новую кость быстрее, чем разрушает старую, и ваша костная масса увеличивается. Большинство людей достигают пика костной массы к 20 годам. С возрастом костная масса теряется быстрее, чем создается. Вероятность развития остеопороза частично зависит от того, какой костной массы вы набрали в молодости. Чем выше пиковая костная масса, тем больше костей у вас «в запасе» и тем меньше вероятность развития остеопороза с возрастом.

    Остеопороз поражает мужчин и женщин всех рас.Но белые и азиатские женщины — особенно пожилые женщины, пережившие менопаузу, — подвергаются наибольшему риску.

    Что вызывает остеопороз?

    Точная причина остеопороза неизвестна. Но ряд факторов способствует развитию болезни, в том числе:

    • Старение. Кости с возрастом становятся менее плотными и слабыми.
    • Гонка. Белые и азиатские женщины подвергаются наибольшему риску. Но заболеть этим заболеванием могут все расы.
    • Масса тела. Люди с меньшим весом и меньшей мышечной массой более подвержены риску этого заболевания.
    • Факторы образа жизни. Отсутствие физической активности, употребление кофеина, чрезмерное употребление алкоголя, курение, диетический кальций и дефицит витамина D могут увеличить ваш риск.
    • Некоторые лекарства. Некоторые лекарства могут повысить ваш риск.
    • Семейная история. Наличие в семейном анамнезе заболеваний костей может увеличить ваш риск.

    Есть ли у остеопороза симптомы?

    На ранних стадиях потери костной массы симптомы обычно отсутствуют.Но как только ваши кости ослабнут из-за остеопороза, у вас могут появиться следующие признаки и симптомы:

    • Боль в спине, вызванная переломом или разрушением позвонка
    • Потеря высоты со временем
    • Сгорбленная поза
    • Перелом кости, который возникает гораздо легче, чем ожидалось

    Можно ли предотвратить остеопороз?

    Лекарства, здоровое питание и упражнения с весовой нагрузкой могут помочь предотвратить потерю костной массы или укрепить и без того ослабленные кости.Мужчинам и женщинам в возрасте от 18 до 50 требуется 1000 миллиграммов кальция в день. Эта дневная доза увеличивается до 1200 миллиграммов, когда женщинам исполняется 50 лет, а мужчинам — 70. Хорошие источники кальция включают:

    • Нежирные молочные продукты
    • Темно-зеленые листовые овощи
    • Консервы из лосося или сардин на костях
    • Соевые продукты, например тофу
    • Зерновые, обогащенные кальцием, и апельсиновый сок

    Если вам трудно получить достаточное количество кальция из своего рациона, подумайте о приеме кальциевых добавок.

    Как диагностируется остеопороз?

    Ваш лечащий врач изучит вашу личную и семейную историю болезни и проведет медицинский осмотр. Другие тесты включают:

    • Тест плотности костной ткани (костная денситометрия). Измерение массы кости по отношению к ее объему для определения риска развития остеопороза. Во время этого безболезненного теста вы лежите на мягком столе, пока сканер проходит по вашему телу. В большинстве случаев проверяется только несколько костей — обычно в области бедра, запястья и позвоночника.
    • Анализы крови. Эти тесты проводятся для измерения уровня кальция и калия.
    • Оценка FRAX. Оценка для оценки риска перелома в течение 10 лет. Оценка использует результаты теста плотности костной ткани, а также другие факторы.
    • Рентгеновские снимки. В этом тесте используются лучи электромагнитной энергии для создания изображений тканей, костей и органов на пленке.

    Женщинам рекомендуется делать следующее, чтобы контролировать риск остеопороза:

    • Регулярно пересматривайте образ жизни со своими поставщиками медицинских услуг.
    • Проверяйте личный риск падений не реже одного раза в год после менопаузы.
    • Проверяйте их рост и вес ежегодно.
    • Пройдите обследование на предмет появления округлой горбинки в позвоночнике и боли в спине (кифоз).

    См. Доклад доктора Вятта об остеопорозе на KATV:

    Остеопетроз — обзор | Темы ScienceDirect

    Остеосклероз

    При остеопетрозе дисфункция остеобластов (дефицит карбоангидразы II) вызывает нарушение резорбции хряща и костного матрикса (первичная губчатая ткань).Результатом являются плотные кости, вызванные недоразвитием костного мозга (мраморные кости). Это заболевание может быть врожденным инфантильным (болезнь Альберса-Шёнберга) или взрослым (поздняя стадия). В первом случае (AR) наблюдается увеличение плотности всех костей с булавовидными метафизами («колба Эрленмейера») и внешний вид тел позвонков «кость в кости». Утолщение основания свода черепа, облитерация сосцевидных отростков и придаточных пазух носа, что может привести к глухоте или атрофии зрительного нерва. Гепатоспленомегалия и анемия присутствуют при рождении, часто встречаются рецидивирующие инфекции.Могут быть продольные бороздки в дистальных отделах стержней длинных костей и рахитоподобные изменения на концах костей.

    Вариант tarda обычно случайно отмечается в детстве или подростковом возрасте и имеет наследование AD. Поперечные просветные полосы на фалангах, дугообразные связки в подвздошных костях и внешний вид тел позвонков «кость внутри кости» являются проявлениями временных колебаний этого заболевания. Боль в костях и склонность к переломам или инфекции являются симптомами, если заболевание становится клинически очевидным (рис.7-26).

    Пикнодизостоз, который обсуждался ранее, характеризуется генерализованным склерозом с чрезмерно смоделированными (узкими) стержнями. Клинически наблюдается задержка закрытия родничка и его неспособность к развитию. Кости кистей и стоп короткие, с гипопластическими пучками. Утолщенное склеротическое основание черепа, стойкий передний родничок, червячные кости и гипоплазия пазух являются характерными рентгенологическими находками.

    При остеопойкилозе множественные маленькие округлые очаги остеосклероза могут присутствовать в области запястья, предплюсны, таза и лопаток околосуставно.

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *