Легкое сердце: «Клинические рекомендации «Легочная гипертензия» (утв. Минздравом России)

Содержание

Осложнения коронавируса: страдают легкие, сердце, почки и мозг. Это надолго или навсегда?

Автор фото, Getty Images

Вот уже полгода ученые и медики пытаются оценить вред, который наносит человеческому организму Covid-19, однако, несмотря на более чем 400 тыс. летальных исходов, миллионы переболевших и тысячи исследований и отчетов, картина так до конца и не прояснилась.

Данные, полученные британскими исследователями, свидетельствуют, что первичные симптомы заболевания могут проявляться, исчезать и вновь проявляться в течение 30 и более дней, что заметно дольше официального двухнедельного периода, обозначенного экспертами ВОЗ.

А для кого-то болезнь может означать лишь начало долгой и мучительной борьбы с вирусом, которая может обернуться новым «посткоронавирусным синдромом».

По данным авторитетного журнала Science, этот коронавирус «творит такие вещи, какие не творила ни одна болезнь, известная человечеству».

Пока власти принимали одну меру за другой в попытке остановить распространение инфекции, а медики (тщетно) искали лекарство или вакцину, способные побороть болезнь, мы узнавали о коронавирусе все новые подробности, и наше представление о нем менялось, причем в некоторых аспектах — в корне.

Поначалу казалось, что это обычное респираторное заболевание вроде SARS или птичьего гриппа, однако позже выяснилось, что коронавирус (его официальное название SARS-CoV-2) может затронуть легкие, мозг, носоглотку, глаза, сердце, кровеносные сосуды, печень, почки и кишечник, то есть буквально все жизненно важные органы.

По результатам уже проведенных исследований, Covid-19 сопровождается целым набором самых разнообразных симптомов, и для тех, кто переболел в тяжелой форме, долговременные последствия могут быть самыми серьезными: от рубцевания легочной ткани и отказа почек до воспаления сердечной мышцы, аритмии, повреждения печени, когнитивных нарушений, психозов, сопровождающихся резкой сменой настроения, и многого другого.

То, как заболевание отразится на людях в долгосрочной перспективе, еще предстоит выяснить в полной мере, однако уже сейчас есть много указаний на то, что последствия этого заболевания продолжают испытывать даже те, кто переболел коронавирусом в достаточно легкой форме.

Есть и еще один важный вопрос: может ли вирус SARS-CoV-2 сохраняться в человеческом организме в дормантном состоянии, и не проявит ли он себя через несколько лет в том или ином виде?

Ничего удивительного в этом не будет, говорят медики, ведь известны вирусы, которые ведут себя именно так. К примеру, после того, как человек переболел ветрянкой, вирус герпеса, который ее вызвал, никуда не исчезает, он может тихо прятаться десятилетиями, а потом при удобном случае вылиться в болезненный опоясывающий лишай.

А вирус, вызывающий гепатит B, через много лет может привести к раку печени.

Даже вирус Эбола, обнаруженный спустя много месяцев у выживших пациентов в глазной жидкости, впоследствии вызывает слепоту у 40% инфицированных.

Поэтому, учитывая тот факт, что SARS-CoV-2 предпочитает легкие, врачи заподозрили, что именно там в первую очередь вирус способен вызывать необратимые изменения.

Легкие

Еще в марте специалисты Уханьского технологического университета сообщали, что у 66 из 70 пациентов, переживших пневмонию на фоне Covid-19, компьютерная томография обнаружила видимые повреждения в легких.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

У некоторых пациентов функции легких могут не восстановиться полностью

Эти повреждения варьировались от закупорки кровеносных сосудов в альвеолах до рубцевания легочной ткани. Такое рубцевание, или утолщение ткани, называется легочным фиброзом и может привести к одышке. В настоящее время не существует способов остановить или повернуть вспять этот процесс.

«Фиброз может стабилизироваться и не меняться со временем, это верно. У некоторых пациентов функции легких могут не восстановиться полностью, однако последствия этого не будут столь уж существенными, — поясняет профессор Лестерского университета Луиза Уэйн. — Но бывают и случаи прогрессирующего фиброза, а это по-настоящему опасно, потому что рано или поздно он убивает».

Кроме того, еще до введения в Британии жесткого карантина Факультет медицины интенсивной терапии (FICM) — профессиональная медицинская организация, отвечающая за подготовку британских врачей-реаниматологов, предупреждал, что пациенты с тяжелой формой Covid-19 могут получить столь сильные повреждения легких, что на восстановление им понадобится до 15 лет.

FICM подчеркивал, что у многих пациентов, поступивших в отделения реанимации, развивался острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — сильнейшее воспаление легких, при котором жидкость из крови попадает в альвеолы, что делает дыхание невозможным без специального аппарата.

Учитывая историю повреждения легочной ткани у пациентов, переболевших SARS и MERS, группа медиков под руководством радиолога Мелины Хоссейни из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе настоятельно рекомендует вести мониторинг пациентов, переболевших Covid-19, и проверять их легкие «на предмет оценки долгосрочного или перманентного повреждения, включая фиброз».

Сердце и кровеносные сосуды

По мере того, как врачи пытаются оценить ущерб, нанесенный различным органам пациентов, переболевших Covid-19, они сталкиваются с вполне ожидаемой проблемой: люди, страдающие заболеваниями легких, сердца, почек или крови, как правило, и становились первыми жертвами коронавируса, и в их случае болезнь чаще всего протекала тяжело. Поэтому не всегда можно определить, к чему привел вирус, а что уже было повреждено до него.

Однако ясно одно: когда симптомы инфекции начинают проявляться, функции многих органов нарушаются, и отказ одного ведет за собой отказ других.

Свою роль играет и острый воспалительный процесс, который приводит к инсультам и инфарктам.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Коронавирус может вызывать повреждение сердечной мышцы и образование тромбов в крови

Как говорится в отчете за март, опубликованном в специализированном медицинском журнале JAMA Cardiology, повреждения сердечной мышцы были отмечены почти у 20% из 416 обследованных пациентов в уханьских больницах.

Там же, но уже в реанимационных отделениях, аритмия была отмечена у 44% из 36 пациентов.

Медики связывают это с гиперцитокинемией, или цитокиновым штормом, потенциально смертельной реакцией организма, который запускает неконтролируемую активацию иммунных клеток, что ведет к разрушению тканей очага воспаления. Такая реакция наблюдалась у некоторых больных коронавирусом.

В частности, возникает воспаление сердечной мышцы (миокардит), что сбивает электрические импульсы, ведет к артимии и нарушает циркуляцию крови, вызывая одышку.

Осложнения на сердечно-сосудистую систему характерны не только для Covid-19: миокардит могут вызывать многие вирусные заболевания. И хотя большинство пациентов выздоравливает, у некоторых повреждения сердечной мышцы носят необратимый характер.

Более того, Covid-19 негативно влияет и на саму кровь. У 38% из 184 пациентов с коронавирусом, попавших в реанимацию в Голландии, была выявлена повышенная свертываемость крови, и почти у трети из них обнаружились тромбы.

Почки

Хотя коронавирус поражает в первую очередь легкие, у некоторых пациентов инфекция переходила и на почки.

Согласно проведенным в Китае выборочным исследованиям, у 27% из 85 пациентов, попавших в уханьские больницы с коронавирусом, были отмечены проблемы с почками.

По результатам другого исследования, у 59% из почти 200 пациентов, госпитализированных в провинциях Хубэй и Сычуань, в моче наблюдался белок, свидетельствующий об инфекции, а у 44% присутствовала и кровь, что говорит о серьезном поражении почек.

Причем у пациентов с острой почечной недостаточностью (ОПН) риск летального исхода был в 5 раз выше, чем у обычных больных коронавирусом.

Мозг

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Ученые еще не установили, как именно коронавирус воздействует на мозг

Из 214 исследованных пациентов с Covid-19 треть продемонстрировала неврологические симптомы, включая головокружение, головную боль и когнитивные расстройства.

Пока что ученые лишь гадают, что именно вызвало эти симптомы. Однако существующие теории сфокусированы на том, как вирус воздействует на нейроны — нервные клетки. Упоминается и потеря вкуса и запаха, и воспалительные процессы (таким образом на вирус реагирует наша иммунная система), и нехватка кислорода, которую ощущали некоторые больные.

Когнитивные расстройства могут быть связаны с пребыванием пациентов в реанимации, это еще называют временным помутнением рассудка, или делирием, когда у человека возникают галлюцинации, впрочем, чаще это наблюдается у пожилых людей.

И хотя симптомы, как правило, со временем пропадают, некоторые из них могут сохраняться. По словам врачей, восстановление когнитивных функций у переболевших коронавирусом сильно зависит от возраста, коморбидности (то есть сосуществования у пациента двух или более заболеваний или расстройств) и тяжести течения самой болезни.

Как указывает профессор реабилитационной медицины Королевского колледжа Лондона Линн Тернер-Стокс, вирус может затрагивать мозг даже тех пациентов, которые переболели в достаточно легкой форме.

А по словам профессора Кембриджского университета Эда Буллмора, у нас уже есть достаточно оснований полагать, что SARS-CoV-2 вызывает «нейротоксическое заболевание», которое приводит к «своего рода изменению ментального состояния пациента».

«Мы точно не знаем, что именно вызывает эту нейротоксичность, — признается профессор Буллмор. — Может быть, вирус заражает мозг, может быть, реакция нашей иммунной системы на вирус ведет к повреждению нейронов, или все дело в крови, которая поступает в мозг. На данный момент возможны все эти варианты».

В статье использованы материалы Independent, Los Angeles Times и Mail Online.

Всё о сердце | Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России Секция «Кардиология и визуализация в кардиохирургии»

СЕРДЦЕ, КАК ОНО РАБОТАЕТ?

Сердце человека – это сильный мышечный насос. Каждый день сердце сокращается и расслабляется 100000 раз и перекачивает 7600 литров крови. За 70 лет жизни среднестатистическое человеческое сердце сокращается более 2,5 миллионов раз.

Сердце прокачивает кровь через кровеносную систему. Кровеносная система – это сеть эластических трубок, по которым кровь поступает к органам и тканям организма. В состав кровеносной системы входят сердце и сосуды: артерии, артериолы, капилляры (самые мелкие сосуды), венулы и вены. Артерии несут богатую кислородом кровь ко всем частям тела. Вены несут углекислый газ и продукты распада обратно к сердцу и легким. Если все сосуды человеческого тела соединить вместе и вытянуть в одну линю, они покроют расстояние в 96,5 тысяч километров. Этого будет достаточно, чтобы обхватить землю более чем 2 раза. Кровь несет кислород и питательные вещества ко всем органам и тканям, включая само сердце. Из тканей в кровь поступают продукты обмена. Продукты обмена удаляются почками, печенью и легкими.

Сердце состоит из 4 камер; 2 предсердия и 2 желудочка. Камеры разделены клапанами, которые открываются и закрываются в процессе сокращения сердца, позволяя крови течь только в одном направлении. Клапаны открываются, когда при сокращении сердца давление в камерах повышается.

Клапаны сердца:

– Трикуспидальный клапан между правым предсердием и правым желудочком

– Легочный клапан между правым желудочком и легочной артерией

– Митральный клапан между левым предсердием и левым желудочком

– Аортальный клапан между левым желудочком и аортой

Каждый клапан имеет несколько створок. У митрального клапана 2 створки, у других клапанов 3.

Как работает сердце?

Сердце качает кровь за счет согласованного последовательного сокращения его камер. В правое предсердие кровь попадает из вен. Венозная кровь богата углекислым газом и почти не содержит кислорода. По сравнению с артериальной кровью она имеет более темный цвет. Когда сердечная мышца расслабляется, венозная кровь поступает через открытый трикуспидальный клапан в правый желудочек.

Электрический импульс, запускает сердечное сокращение, которое начинается с сокращения предсердий. Правое предсердие, сокращаясь, заполняет правый желудочек дополнительным объемом крови. После сокращений правого предсердия сокращается правый желудочек. В этот момент трикуспидальный клапан закрывается, не давая крови поступать обратно в предсердие, и вся кровь из правого желудочка поступает в легочную артерию и затем в легкие. В легких из крови освобождается углекислый газ и кровь насыщается кислородом. Богатая кислородом артериальная кровь поступает из легких в левое предсердие.

Синхронно с правым предсердием сокращается левое предсердие. Из него кровь через митральный клапан поступает в левый желудочек. Левый желудочек, сокращаясь, толкает кровь через аортальный клапан в аорту. От аорты отходят множество артерий, несущих кровь ко всем органам и тканям.

Все четыре камеры сердца должны сокращаться определенным образом. Сокращениями сердца управляют электрические импульсы. Камеры сердца начинают сокращаться, после того как через них проходят электрические импульсы. Импульсы зарождаются в особой части нервной системы сердца, называемой синусовым узлом. Синусовый узел является основным водителем ритма, заставляющим сердце сокращаться. Водитель ритма регенерирует импульсы с определенной частотой. Эмоциональные реакции и гормональные воздействия могут изменять это частоту, заставляя сердце биться чаще или реже.

Электрический импульс, возникающий в синусовом узле, идет через правое и левое предсердие, заставляя мышечные клетки сокращаться. После того, как предсердия сократились, электрический импульс проходит по нервной системе сердца дальше к желудочкам, заставляя их сокращаться и изгонять кровь в сосуды. Роль электрического импульса заключается в обеспечении координированного сокращения сердца, необходимого для его хорошей работы.

Материал подготовлен Голуховой Е.З.

Сердечно-сосудистая система и что в нее входит

Cердечно-сосудистая система — одна из важнейших систем организма, обеспечивающих его жизнедеятельность. Сердечно-сосудистая система обеспечивает циркуляцию крови в организме человека. Кровь с кислородом, гормонами и питательными веществами по сосудам разносится по всему организму. По пути она делится указанными соединениями со всеми органами и тканями. Затем забирает все, что осталось от обмена веществ для дальнейшей утилизации.

Сердце

Кровь циркулирует в организме благодаря сердцу. Оно ритмически сокращается как насос, перекачивая кровь по кровеносным сосудам и обеспечивая все органы и ткани кислородом и питательными веществами. Сердце — живой мотор, неутомимый труженик, за одну минуту сердце перекачивает по телу около 5 литров крови, за час – 300 литров, за сутки набегает 7 000 литров.

Круги кровообращения

Кровь, протекающую по сердечно-сосудистой системе, можно сравнить со спортсменом, который бегает на разные дистанции. Когда она проходит через малый (легочный) круг кровообращения – это спринт. А большой круг – это уже марафон. Эти круги англичанин Вильям Гарвей описал еще в 1628 году. Во время большого круга кровь разносится по всему телу, не забывая обеспечивать его кислородом и забирать углекислый газ. Во время этого «забега» артериальная кровь становится венозной.

Малый круг кровообращения отвечает за поступление крови в легкие, там кровь отдает углекислый газ и обогащается кислородом. Кровь из малого круга кровообращения возвращается в левое предсердие. Большой круг кровообращения, начинающийся в левом желудочке, обеспечивает транспорт крови по всему телу. Кровь, насыщенная кислородом, перекачивается левым желудочком в аорту и ее многочисленные ветви – различные артерии. Затем она поступает в капиллярные сосуды органов и тканей, где кислород из крови обменивается на углекислый газ. Большой круг кровообращения заканчивается небольшими венами, которые сливаются в две крупные вены (полые вены) и возвращают кровь в правое предсердие. По верхней полой вене происходит отток крови от головы, шеи и верхних конечностей, а по нижней полой вене – от туловища и нижних конечностей.

Кровеносные сосуды

Кровеносные сосуды — эластичные трубчатые образования в теле человека, по которым силой ритмически сокращающегося сердца или пульсирующего сосуда осуществляется перемещение крови по организму. По артериям кровь бежит от сердца к органам, по венам возвращается к сердцу, а самые мелкие сосуды — капилляры – приносят кровь к тканям.

Артерии

Без питательных веществ и кислорода не может обойтись ни одна клетка. Доставку их осуществляют артерии. Именно они разносят богатую кислородом кровь по всему телу. При дыхании кислород попадает в легкие. где дальше начинается доставка кислорода по всему организму. Сначала к сердцу, потом по большому кругу кровообращения ко всем частям тела. Там кровь меняет кислород на углекислый газ и затем возвращается в сердце. Сердце перекачивает ее обратно в легкие, которые забирают углекислый газ и отдают кислород, и так бесконечно. А еще есть легочные артерии малого круга кровообращения, они находятся в легких и по ним кровь, бедная кислородом и богатая углекислым газом поступает в легкие, где и происходит газообмен. Затем эта кровь по легочным венам возвращается в сердце.

Вены

Кровь с углекислым газом и продуктами обмена веществ из капилляров попадает сначала в вены, а по ним движется к сердцу. Клапаны, которые есть почти у всех вен, делают движение крови односторонним.

Еще в малом круге кровообращения есть так называемые легочные вены. По ним кровь, богатая кислородом течет от легких к сердцу.

Источники:

  1. Козлов В.И. Анатомия сердечно-сосудистой системы. Практическая медицина, 2011г. – 192 с.

SARU.ENO.19.06.1021

У певицы МакSим отказывает легкое и начались проблемы с сердцем

МакSим

У 38-летней МакSим перестает работать правое легкое. По данным рентгена, в органе увеличиваются кисты и полости. Из-за начавшихся осложнений не помогает даже ИВЛ…

Проблемы с работой легких сказались и на сердце — у исполнительницы увеличены левые отделы, а это говорит о левожелудочковой недостаточности.

Около месяца артистка находится в крайне тяжелом состоянии. Врачи не делают никаких прогнозов. В начале июля певицу посетил отец Лука, который причастил ее и пособоровал. Как отмечала директор МакSим Маргарита Соколова, в момент религиозного таинства самочувствие звезды, казалось, улучшилось.

«Дорогие мои, еще рано говорить о том, что Марина (настоящее имя МакSим, — прим. «СтарХита») пришла в стабильное состояние и полное сознание, но надежда есть! Наш дорогой друг отец Лука посетил. Это большая радость для нас всех и прежде всего для нее. Господь дал такую возможность, и Марина отреагировала, пришла в какое-то осознание происходящего. Верующие люди поймут, что чудеса случаются! Сейчас только молитвы ваши могут помочь», — делилась представитель звезды.

Дома артистку ждут дочки Маша и Саша

Позже директор артистки прокомментировала сегодняшние сообщения. Маргарита отметила, что ей ничего неизвестно о состоянии певицы. «Дорогие друзья, опять разрывается телефон и бомбят в директ. Отвечу так, я не знаю, кто сбросил информацию про состояние Марины. Такие новости даже по закону запрещено выдавать без согласия на то родственников. Но даже родственники и мы не обладаем такой информацией, потому что выходные. Лечащие врачи отдыхают, а связь мы держим именно с ними. До понедельника никакой точной информации не будет! Прошу вашего понимая! Ждем», — заявила женщина в личном блоге.

не пропуститеПоследний концерт МакSим — полное видео

Пять дней назад писали, что у артистки началось заражение крови. Агент звезды опровергла эту информацию, подарив поклонникам МакSим надежду. «Всем мира, добра, спокойствия. Мне очень жаль, что сегодняшнее утро началось с переполоха. Очередной впрыск ядовитой информации, который в прямом смысле отравляет жизнь людей негативом. Давайте все же сохранять спокойствие и веру! Есть показатели к улучшению состояния артистки. Всем здравия!» — подчеркивала Соколова.

По материалам Telegram-канала Mash

Фото: Legion-Media, Instagram

В России впервые провели пересадку комплекса «сердце-легкие» — Российская газета

Уникальную операцию провели в Федеральном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика Шумакова.

Пациентка, которой пересадили комплекс «сердце-легкие», уже готовится к выписке.

Мистика числа 13

На директора Центра трансплантологии Сергея Готье я поначалу даже обиделась. Знала, что к ним поступила пациентка из Оренбурга, спасти которую может только одновременная пересадка сердца и легких. Надеялась, что Сергей Владимирович позволит мне присутствовать при этой операции — ведь она первая такая в нашей стране. Не пригласил. Сказал о ней уже тогда, когда Лену Тюрину — так зовут пациентку — стали готовить к выписке из центра.

Попытки пересадить одновременно сердце и легкие были в нашей стране. Неудачные. Потому-то и Готье решил ничего и никому не говорить заранее. А вот в прошедший вторник познакомил меня и с Леной, и с ее мамой Валентиной Ивановной.

Это обычная семья. Валентина Ивановна — профсоюзный работник. Сама Лена — делопроизводитель. Ее муж — сварщик высочайшей квалификации. Кстати, у Валентины Ивановны кроме Лены есть еще старший сын и трое приемных детей.

С Леной мы гуляли по коридору. Наш фотокорреспондент снимал и саму Лену, и ее маму, и тех, кто Лену спас: директора центра члена-корреспондента РАМН Сергея Владимировича Готье и заведующего отделением анестезиологии и реанимации профессора Виталия Николаевича Попцова.

Вот такая ирония судьбы — мужа Лены тоже зовут Виталием Николаевичем. Он вместе с десятилетней дочкой Машей недавно приезжал, чтобы навестить Лену. А мама с Леной постоянно. Более того, как только 16 августа Лена поступила в центр, когда еще не было возможности говорить о дате операции — очень сложно найти подходящего донора, — мама сказала: «Лена, тебя будут оперировать 13 октября вечером». Эту странную, казалось бы, дату знали все в центре. И удивлялись: почему именно 13-го, почему именно вечером. И утром 13 октября Лена сказала Валентине Ивановне: «Видишь, мама, мне принесли завтрак. А в день операции есть нельзя. Значит, ты ошиблась». И в это время зашла медсестра: «Лена! Не надо есть. Возможно, тебя сегодня станут оперировать».

Сотрудники центра удивлялись, что именно в этот, предсказанный матерью день появились наконец подходящие донорские органы.

Другие суеверия

— Состояние Лены ухудшалось на глазах. Последний месяц перед операцией она провела в реанимации. Дышать без поддержки специальной аппаратуры и медикаментов она уже не могла. И, наверное, потому Валентина Ивановна, чтобы как-то поддержать дочку, предсказала, что операция обязательно будет, и даже назвала ее дату, — рассказывает Сергей Готье.

— Что же было с Еленой? Молодая, красивая, благополучная, и вдруг такая напасть. Ее мама говорит, что Лена раньше всерьез не болела. А потом вдруг начала задыхаться. Решили, что это потому, что Лена начала набирать вес.

— Лена страдала первичной легочной гипертензией, которая постепенно привела к износу не только легких, но и сердца, — рассказывает Готье. — А тут еще она перенесла на ногах грипп. Ситуация стала катастрофической. Судьбой Лены озаботились в министерстве здравоохранения Оренбурга. Ее госпитализировали в местную больницу. Там поняли, что без пересадки не обойтись. И обратились в наш центр. Оренбургские коллеги очень грамотно подготовили Лену к переводу в наш центр. Сперва казалось, что требуется пересадка только легких. Но после детального обследования стало очевидным: пересаживать нужно комплекс «сердце-легкие». К этой операции мы и стали Лену готовить. Этим сложнейшим процессом — процессом поддержания жизни в ожидании донорских органов — занимался Виталий Попцов. Да, я никому ничего не говорил: хирурги не без суеверий. А вот теперь, когда все позади…

Сама операция прошла без неожиданностей, длилась недолго. Послеоперационный период тоже без осложнений.

Сегодня, глядя на Лену, и не скажешь, что она перенесла такое. К нашему приходу она успела подкрасить ресницы, заплести модные косички. Настроение у нее и у ее мамы хорошее.

В это время

В реанимации центра сегодня находится еще одна пациентка. 28 октября 27-летней москвичке тоже успешно пересадили донорский комплекс «сердце-легкие». К ней нас еще не пустили — мы видели ее через стекло реанимационной палаты.

Прямая речь

— В США подобные операции не редкость. Хотя и там в прошлом году их было проведено всего 41. Для США это не цифра. Например, пересадок сердца в США в год проводят около 2000. Что за этой статистикой?

— Постепенно число пересадок комплекса «сердце-легкие» уменьшается. Происходит это потому, что необходимые людям пересадки сердца или легких проводятся в более ранние сроки. То есть тогда, когда для спасения жизни достаточно пересадки одного органа. Например, в Австрии в год делают около ста пересадок легких. А сердце-легкие в прошлом году пересадили всего один раз. В нашей стране, к сожалению, пока еще много пациентов, которых спасти может только пересадка комплекса. И вот теперь можно считать, что мы приступили к выполнению таких операций.

— Почему только теперь? Ведь технически, насколько я понимаю, это не самая сложная операция.

— Вы правы. Самым сложным является подбор донорских органов и выхаживание в послеоперационный период. Особенно в отношении легких. В нашем центре мы очень серьезно подготовились к этому.

Справка «РГ»

Исполнилось 80 лет со дня рождения академика Валерия Ивановича Шумакова — основателя современной отечественной трансплантологии и науки об искусственных органах. В этот день в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов, который носит имя Валерия Ивановича, прошла Всероссийская конференция, посвященная памяти этого выдающегося ученого, выдающегося врача. Именно Валерий Иванович 12 марта 1987 года провел первую в СССР успешную операцию по пересадке донорского сердца. Теперь такие операции уже не вызывают сенсаций.

цифра

210 операций по пересадке проведено в этом году в Центре трансплантологии и искусственных органов.

с легким сердцем — это… Что такое с легким сердцем?

  • с лёгким сердцем — Разг. Неизм. Без всякой тревоги, без опасений. ≠ С тяжёлым сердцем. С глаг. несов. и сов. вида: как? с легким сердцем уходить, приступать, уйти, приступить… Иван Петрович отправился в Петербург с легким сердцем… (И. Тургенев.) Чтобы с легким… …   Учебный фразеологический словарь

  • Пушкин, Александр Сергеевич — — родился 26 мая 1799 г. в Москве, на Немецкой улице в доме Скворцова; умер 29 января 1837 г. в Петербурге. Со стороны отца Пушкин принадлежал к старинному дворянскому роду, происходившему, по сказанию родословных, от выходца «из… …   Большая биографическая энциклопедия

  • беззаботно — См …   Словарь синонимов

  • спокойно — спать спокойно… Словарь русских синонимов и сходных по смыслу выражений. под. ред. Н. Абрамова, М.: Русские словари, 1999. спокойно умиротворенно, как ни в чем не бывало, флегматически, ничтоже сумняшеся, со спокойной совестью, ровно, удобно,… …   Словарь синонимов

  • се́рдце — а, мн. сердца, дец, дцам, ср. 1. Центральный орган кровообращения в виде мускульного мешка, находящийся у человека в левой стороне грудной полости. Он слушает во всех местах грудь и говорит, что дыхание решительно чистое, что биение сердца весьма …   Малый академический словарь

  • бесстрастно — ровно, сдержанно, спокойно, хладнокровно, философски, флегматически, как ни в чем не бывало, холодно, официально, со спокойной совестью, вяло, невозмутимо, равнодушно, выдержано, уравновешенно, с легким сердцем, флегматично, не сморгнув глазом… …   Словарь синонимов

  • как ни в чем не бывало — спокойно, целый, невозмутимо, бесстрастно, хладнокровно, со спокойной совестью, не сморгнув глазом, цел и невредим, с легким сердцем Словарь русских синонимов. как ни в чем не бывало нареч, кол во синонимов: 11 • …   Словарь синонимов

  • легкомысленно — Безрассудно, беззаботно, беспечно, зря, наобум, необдуманно, неосмотрительно, неосторожно, опрометчиво, без толку, не обдумав, очертя голову, с легким сердцем. Не спросясь броду, не суйся в воду. .. См …   Словарь синонимов

  • не сморгнув глазом — хладнокровно, как ни в чем не бывало, невозмутимо, спокойно, бесстрастно, с легким сердцем, со спокойной совестью Словарь русских синонимов. не сморгнув глазом нареч, кол во синонимов: 17 • без всякой заминки …   Словарь синонимов

  • невозмутимо — ровно, не сморгнув глазом, флегматично, спокойно, бесстрастно, нерушимо, хладнокровно, философски, со спокойной совестью, флегматически, как ни в чем не бывало, философически, сдержанно, ненарушимо, уравновешенно, преспокойно, с легким сердцем,… …   Словарь синонимов

  • Как коронавирус SARS CoV-2 атакует весь организм человека | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

    Коронавирус SARS CoV-2 в основном поражает нижние дыхательные пути, поэтому его главной мишенью становятся легкие. Однако в последнее время появились многочисленные доказательства того, что вирус атакует и другие внутренние органы: сердце, сосуды, почки, головной мозг и центральную нервную систему.

    Сердце

    Исследования, проведенные учеными из США, Италии и Китая, свидетельствуют о том, что атипичная пневмония может серьезно влиять на работу сердца. Доказательством тому стала не только высокая смертность пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким артериальным давлением.

    Атипичная пневмония может серьезно влиять на работу сердца

    Наблюдения показали, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 часто повышается биомаркер в крови, высвобождаемый разрушенными и умирающими клетками сердечной мышцы. У многих людей, ранее не испытывавших проблем с сердцем, коронавирусная инфекция также приводила к развитию миокардита.

    Вызваны ли эти повреждения в работе сердца действием самого коронавируса или, что вероятнее, реакцией на инфекцию иммунной системы, пока неясно. Однако серьезные поражения в работе сердца в прошлом наблюдались и у пациентов с атипичной пневмонией SARS или ближневосточным респираторным синдромом MERS, возбудителями которых являются коронавирусы, сходные по своей природе с SARS-CoV-2.

    Легкие

    Новый коронавирус серьезно поражает легкие не только во время болезни COVID-19: частичное снижение их функции наблюдается и у выздоровевших пациентов. Осматривая людей, излечившихся от коронавируса, китайские медики обнаружили в их легких так называемый симптом «матового стекла»: снижение прозрачности легочной ткани, которое свидетельствует о необратимых повреждениях.

    Симптом «матового стекла» свидетельствует о необратимых повреждениях легких

    В настоящее время ведутся исследования, которые должны установить, не ведет ли этот симптом к воспалению соединительной ткани легких — фиброзу. При этом заболевании эластичность и растяжимость легочной ткани снижается, нарушается дыхательная функция и затрудняется доступ кислорода через стенки альвеол легких к кровеносным сосудам.

    Фиброз легких не поддается лечению, так как рубцевание легочной ткани необратимо. Но при своевременном диагностировании фиброза легких можно замедлить, а иногда даже остановить развитие этой болезни.

    Сосуды

    У некоторых пациентов, умерших от COVID-19, патологоанатомы Цюрихской университетской клиники обнаружили при вскпытии воспаление всего клеточного слоя на внутренней стороне кровеносных и лимфатических сосудов (эндотелия) различных органов. Ученые пришли к выводу, что новый коронавирус SARS-CoV-2 через рецепторы АСЕ2 приводит к общему воспалению эндотелия.

    Это в свою очередь может повлечь за собой серьезные нарушения в его микроциркуляции, способные вызвать нарушения деятельности сердца, легочную эмболию и закупорку сосудов в головном мозге и кишечном тракте. Все это может привести к отказу работы внутренних органов и смерти пациента.

    Центральная нервная система

    Более чем у 80 процентов пациентов с COVD-19 наблюдается нарушение вкусовых и обонятельных ощущений. Агевзия (одна из форм расстройства вкуса) или аносмия (потеря обоняния) возникают в самом начале действия инфекции, и на основании этих симптомов можно диагностировать раннюю стадию заболевания COVID-19.

    Аносмия (потеря обоняния) возникает в самом начале действия коронавирусной инфекции

    При классической гриппозной инфекции, вызываемой аденовирусами, нарушения в обонянии и вкусе обычно появляются на более поздней стадии заболевания. Эти специфические симптомы свидетельствуют о том, что нервная система многих пациентов также подвержена влиянию SARS CoV-2.

    Как установили бельгийские ученые, нервные клетки служат коронавирусу своего рода воротами в центральную нервную систему. Через окончания обонятельного нерва — первого из черепных нервов, отвечающего за обонятельную чувствительность, — коронавирус проникает в мозг и доходит до центров автономного дыхания и сердцебиения, расположенных в продолговатом мозгу.

    Мозг

    Еще при исследовании атипичной пневмонии SARS и ближневосточного респираторного синдрома MERS ученые установили, что коронавирусы способны проникать через нервные клетки в мозг. Когда у одного из пациентов в Японии, зараженного коронавирусом SARS-CoV-2, произошел эпилептический приступ, ему диагностировали менингит: воспаление оболочек головного мозга, вызванное проникновением коронавируса в центральную нервную систему.

    Это дало врачам из Японии и Китая повод для опасений, что у некоторых пациентов патоген может проникать в ствол головного мозга и повреждать там дыхательный центр. Возможно, именно этим объясняется внезапная остановка дыхания у некоторых пожилых пациентов с COVID-19, которой не предшествовали какие-либо проблемы с дыхательными органами на фоне инфекции. До сих пор не удалось точно выяснить, способен ли SARS-CoV-2 провоцировать инсульт или повышать риск его развития.

    Почки

    Вентиляция легких, необходимая некоторым пациентам с особо тяжелыми симптомами COVID-19, может повредить почки и вызвать острую почечную недостаточность. При пневмонии в легких часто скапливается большое количество жидкости, и тогда ее выводят из организма с помощью специальных медицинских препаратов. Однако в качестве побочного эффекта они также ослабляют кровоснабжение почек, и те больше не способны выполнять свою очищающую функцию.

    При тяжелом протекании COVID-19 кровь быстрее сворачивается

    Кроме того, при тяжелом протекании COVID-19 кровь быстрее сворачивается. В результате в ней могут образоваться кровяные сгустки, блокирующие сосуды, а часто и почки. Согласно результатам недавнего исследования, проведенного в Гамбурге, у многих пациентов, умерших от COVID-19, при вскрытии были обнаружены нарушения свертываемости крови, а также артериальные и легочные эмболии.

    Некоторым пациентам также диагностируют мини-инфаркты почки, которые развиваются в результате гибели части почечной ткани, вызванной закупоркой почечной артерии. Примерно у 30 процентов больных COVID-19 функции почки ограничиваются до такой степени, что им необходим диализ. Восстановятся ли почки после выздоровления, или же SARS-CoV-2 вызывает их долгосрочные повреждения, пока неизвестно.

    Смотрите также:

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Прививка от коронавируса, или Неожиданный побочный эффект

      Многие устали от ковидных ограничений. Но сертификат о прививке от коронавируса гарантирует свободу, а вакцина — иногда и жизнь, подмечает карикатурист Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Борьба с пандемией коронавируса: без QR-кода теперь никуда?

      Все больше сфер жизни попадает под ограничения для тех, у кого нет QR-кода, подтверждающего, что его обладатель привит, протестирован или переболел коронавирусом. Сергей Елкин о том, как уберечь общество от ковида.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Проверь QR-код! А то вдруг что-то пошло не так

      Сокращение срока действия QR-кодов у вакцинированных россиян ведомства объяснили техническим сбоем. Власти заверили: документы о прививках от коронавируса действуют год. Сергей Елкин — о новом мотиве в старой сказке.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      С Днем народного единства! А как же прививка?

      В России 4 ноября отмечают День народного единства. Использовать его как повод для примирения сторонников и противников вакцинации в борьбе с коронавирусом предлагает Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Электронные пропуска и коронавирус: мир после COVID-19

      Цифровые пропуска для передвижения по городу начнут проверять в Москве с 15 апреля. Меры призваны предотвратить распространение коронавируса SARS-CoV-2. Прогноз на QR-будущее от Сергея Елкина.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Локдаун в России — главная примета осени-2021, а впереди — зима!

      Ограничительные меры из-за пандемии коронавируса вступают в силу во все большем числе регионов России. Ковид диктует свои правила не только в реальной жизни, констатирует Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Четвертая волна: коронавирус снова вызывает на ринг

      В Германии, а также в ряде других стран говорят о начале очередной волны пандемии коронавируса. Борьба с ним напомнила Сергею Елкину изнурительный боксерский поединок.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Олимпийские игры в Токио: как на них отразится коронавирус

      В Токио на фоне пандемии начинаются соревнования в рамках летних Олимпийских игр. Сергей Елкин предлагает изменить символику Олимпиады, чтобы она соответствовала современным реалиям.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Борьба с ковидом в России: опасная болезнь противоречий

      В России стремительно растет число заражений коронавирусом. Реакция властей на пандемию так же непоследовательна, как и поведение граждан, не соблюдающих элементарные правила, считает Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      «Спутник V» в ЕС — разделяй и прививай?

      В Евросоюзе спорят о закупках вакцины от ковида «Спутник V». Пока вместо помощи в борьбе с пандемией российский препарат лишь сеет раздор в ЕС, констатирует Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Будет ли коронавирус побежден уже в 2021 году?

      2021 год начинается под знаком вакцинации от коронавируса. Удастся ли победить ковид или вирус сможет-таки дать отпор? Ответ хотел бы знать и карикатурист Сергей Елкин.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Третья волна на подходе, или Куда спешит коронавирус

      Во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) предупреждают о риске третьей волны коронавируса в начале 2021 года. Сергей Елкин о ковид-реалиях настоящего и ближайшего будущего.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Как вести себя при коронавирусе: три стратегии

      Люди по-разному реагируют на пандемию коронавируса: одни серьезно относятся к рекомендациям вирусологов, другие — игнорируют их. Карикатурист Сергей Елкин о типах отношения к COVID-19.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Когда COVID-19 не страшен: надежная защита на время пандемии

      Как помешать распространению коронавируса? Методы известны — карантин, самоизоляция, социальная дистанция, мытье рук, ношение масок для лица. Все они — в одном рисунке от Сергея Елкина.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Лайфхак: как остановить распространение коронавируса

      Из-за SARS-CoV-2 в ряде стран ограничивают социальные контакты. Карикатурист Сергей Елкин тоже советует по возможности оставаться дома, чтобы противостоять распространению вируса.

    • Юмор сражается с коронавирусом

      Эпидемия коронавируса: когда болезнь не знает границ

      Коронавирус, родиной которой стал Китай, распространяется по планете. Заражение им обнаруживают во все новых странах. Карикатурист Сергей Елкин о нынешнем облике китайского дракона.

      Автор: Сергей Елкин, Владимир Дорохов


    границ | Постоянный свет оказывает вредное воздействие на сердечно-сосудистую систему из-за гиперактивности симпатической нервной системы у крыс с нормальным здоровьем и крыс с сердечной недостаточностью

    Введение

    Стимулы окружающей среды оказывают универсальное влияние на людей. Окружающий свет может сильно влиять на здоровье в зависимости от времени, длины волны и интенсивности (Tapia-Osorio et al., 2013; Alves-Simoes et al., 2016; Barba et al., 2018). Продолжительное воздействие света становится все более популярным среди современных людей (Daugaard et al., 2019). Использование светоизлучающих электронных устройств в последнее время резко возросло, что привело к широкому влиянию на здоровье и безопасность (Chang et al., 2015). Было показано, что воздействие искусственного света влияет на бдительность, уровень мелатонина и циркадный ритм (Tapia-Osorio et al., 2013; Kelly Glazer Baron, 2014). Взаимосвязь между длительным воздействием света и сердечно-сосудистыми событиями хорошо изучена (Furlan et al., 2000; Martino et al., 2007; Morris et al., 2016; Reynolds et al., 2017; Singh et al., 2019). К сожалению, мы все еще нуждаемся в надежных доказательствах сердечно-сосудистых эффектов воздействия света в нормальных условиях и при сердечной недостаточности (HF). Постоянный свет (ПС) — это крайность длительного воздействия света, которое может происходить естественным или искусственным путем. Из-за светового загрязнения общественных и частных помещений постоянный свет является важной частью тихой жизни людей, не привлекая внимания (Huss et al., 2019; Park et al., 2019). Как сообщается, постоянное воздействие света могло влиять на поведение и здоровье людей, оказывая неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему (Furlan et al., 2000; Chang et al., 2015; Reynolds et al., 2017; Бенедетто и Контин, 2019; Bohmer et al., 2019). В некоторых статьях, касающихся одного и того же типа света, даже сообщалось о противоположных эффектах (Dauchy et al., 2019; Killgore et al., 2019; Siemiginowska, Iskra-Golec, 2019). Систематическое изучение постоянного света имеет несомненное значение для людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

    Сердечная недостаточность (СН) — тяжелое смертельное заболевание, преобладающее в современном обществе, особенно среди пожилых людей (Conrad et al., 2018). Постоянное воздействие света не убедительно связано с сердечной недостаточностью, в то время как свет, как сообщается, регулирует сердечно-сосудистую функцию с участием циркадного ритма и сердечно-сосудистых гормонов (например, мелатонина и кортизола) (Furlan et al., 2000; Thosar et al. , 2018; Gordijn, 2019; Hasegawa-Ohira et al., 2019; Lee et al., 2019; Petrowski et al., 2019). Считалось, что воздействие естественного солнечного света благотворно влияет на работу сердца, в то время как воздействие искусственного света выглядело злом из-за неблагоприятного воздействия (Daugaard et al., 2019; May et al., 2019; Шохат и др., 2019). Учитывая сложность света, биологический эффект света определялся несколькими факторами, такими как длина волны, продолжительность, интенсивность и так далее. Системное изучение влияния постоянного освещения на сердечную функцию имеет решающее значение для понимания этого сложного вопроса.

    Активность симпатического нерва — это гипертонический механизм, который жизненно важен при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как гипертония и сердечная недостаточность (Dampney, 1994; Guyenet, 2006).Хорошо известно, что ростральный вентролатеральный мозг (RVLM) является ключевой областью в продолговатом мозге для поддержания базального кровяного давления (АД) и симпатического тонуса (Dampney, 1994; Guyenet, 2006). RVLM связан с обработкой хронической сердечной недостаточности (HF), вызывая выраженное симпато-возбуждение (Guyenet, 2006). Интересно, что модулированный свет, как сообщается, влияет на вегетативную нервную деятельность человека и, следовательно, изменяет сердечную функцию (Ross et al., 2013). Различные условия освещения, включая постоянную темноту и постоянный свет, могут изменять уровень норадреналина (NE) в органах, иннервируемых симпатическими нервами с разных уровней, за счет прямого воздействия верхних шейных симпатических ганглиев и вторичных эффектов гормональных изменений (Owman et al., 1982). Однако неясно, играет ли RVLM роль в опосредовании сердечно-сосудистого эффекта света во время сердечной недостаточности. Основываясь на этом вопросе, это исследование попытается решить следующие вопросы: (i) Каков сердечно-сосудистый эффект постоянного воздействия света у нормальных крыс и крыс с высокой частотой; (ii) Каков возможный механизм; (iii) участвует ли RVLM в этом механизме.

    Материалы и методы

    Процедуры и протоколы для животных

    взрослых крыс-самцов SD (220–270 г) были приобретены у Sino-British SIPPR / BK Laboratory Animal Ltd.(Шанхай, Китай). Все процедуры получили одобрение Институционального комитета по уходу и использованию животных Морского медицинского университета, и все операции в этом исследовании проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованным Национальными институтами здравоохранения США. Все животные содержались группами по пять человек в прозрачных акриловых клетках (50 см * 30 см * 20 см) при комнатной температуре (25 ° C) и имели свободный доступ к пище и воде.

    В этом исследовании были выполнены два различных условия освещения.Крыс выращивали при 12-часовом освещении и 12-часовом темноте (LD), постоянном свете (CL). Для LD управление освещением осуществлялось автоматическим электрическим выключателем. Свет был включен с 7 часов утра (Zeitgeber time 0, ZT0) до 19 часов. (ZT12), и выходной с 19:00. (ZT12) до 7:00 (ZT24). В этом исследовании мы использовали белые светоизлучающие диоды с длиной волны 465–485 нм, что близко к синей части видимого спектра. Интенсивность света была отрегулирована примерно до 250–300 люкс, что обычно используется в помещениях для животных (Gaston et al., 2013). Настройки условий освещения были направлены на минимизацию биологического эффекта, вызванного длиной и интенсивностью световой волны, и сделали продолжительность света единственным объектом исследования. В дополнение к условиям освещения использовалась процедура инфаркта миокарда (ИМ) (перманентная ишемия). Вкратце, была перевязана левая передняя нисходящая артерия (ПНА). Четыре недели спустя процедура инфаркта миокарда была подтверждена с помощью эхокардиографии (EchCG) (системы ультразвуковой диагностики, Esaote, Италия).

    В этом исследовании крысы были сгруппированы следующим образом: 1.Крысы LD или CL: нормальные крысы (без MI) в LD / CL в течение 4 недель; 2. Крысы HF-LD или HF-CL: крыс содержали в LD в течение 4 недель после перенесения операции MI (HF). Измерение сердечной функции проводилось в конечной точке каждой группы (см. Рисунок 1).

    Рис. 1. Хронология эксперимента. (A) Схематическое изображение нормальных крыс в LD / CL. Крыс SD приучили к LD или CL в течение 4 недель. В первую неделю АД в сознании измеряли с помощью системы «хвост-манжета».В конце концов, EchCG использовался для сердечной функции. (B) Схематическая блок-схема крыс HF-LD / HF-CL. Процедура MI была проведена на крысах LD и подтверждена EchCG через 4 недели. Уменьшение EF на 50% считалось HF. Затем крыс случайным образом разделили на две группы, приученных к LD или CL в течение еще 2 недель, при этом в течение следующих 2 недель использовали динамический мониторинг сердечной функции с помощью EchCG. В конце концов, крыс умерщвляли для определения внутрижелудочкового давления и регистрации RSNA.

    Анализ сердечной функции

    Крыс анестезировали изофлураном (1,5–2,0% в O 2 ). ЭхКГ применяли для определения внутреннего систолического диаметра левого желудочка (LVIDS), внутреннего диастолического диаметра левого желудочка (LVIDD), фракции выброса (EF), фракционного укорочения (FS) и т. Д. (Schiller et al., 1989). ФВ находились под динамическим наблюдением в течение 2 недель. Данные базальной гемодинамики были получены путем записи инвазивного внутрижелудочкового давления с помощью катетера давления Millar Mikro-Tip.Измеренное внутрижелудочковое давление является надежным показателем сократимости или расслабления желудочков. Таким образом были получены производные давления во времени (dP / dt) и частоты сердечных сокращений (HR).

    Измерения АД, ЧСС и активности симпатических нервов

    Как описано в нашей предыдущей работе, неинвазивное измерение АД с использованием системы хвост-манжета (ALC-NIBP, Shanghai Alcott Biotech) было выполнено для определения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), среднего артериального давления (САД). ) и ЧСС у крыс в сознании (Sun et al., 2018). Перед измерением крыс приучали в течение 15 мин. Результатов было в среднем шесть повторов. АД и ЧСС измеряли ежедневно в течение первой недели после лечения.

    Уровни АД, ЧСС и исходная активность почечного симпатического нерва (RSNA) также были исследованы в состоянии анестезии. У анестезированных крыс (уретан 800 мг / кг внутрибрюшинно и α-хлоралоза 40 мг / кг внутрибрюшинно) канюлировали трахею и катетеризовали правую бедренную артерию для мониторинга АД и ЧСС. Левый почечный симпатический нерв изолировали забрюшинно и поместили на пару серебряных записывающих электродов.Сигнал RSNA был усилен, интегрирован и записан. Данные были получены системой PowerLab. Максимум RSNA был измерен, когда крыса была умерщвлена ​​передозировкой пентобарбитала натрия (200 мг / кг), как сообщалось ранее (Wu et al., 2016). Базовый уровень и постоянное воздействие света РСНК анализировали как процент от максимальной РСНК.

    Гистология

    Иммуногистохимическое (ИГХ) и иммунофлуоресцентное (IF) окрашивание проводили для обнаружения экспрессии c-fos в RVLM (Wu et al., 2016). Вкратце, после эвтаназии передозировкой пентобарбитала натрия (200 мг / кг, внутрибрюшинно) крысы перфузировали трансапикально 4% параформальдегидом (PFA) в 0,1 М PBS. Сердце и мозг собирали и фиксировали 4% PFA в течение ночи при 4 ° C. Для обезвоживания использовали 20% раствор сахарозы. Замороженные срезы (20 мкм) инкубировали с антителом против c-fos (1: 500, Santa Cruz, sc-8047) с последующим последовательным развитием вторичного антитела, конъюгированного с HRP-DAB или зеленым флуоресцентным белком (GFP). Флуоресценцию GFP регистрировали с помощью лазерной конфокальной микроскопии (Leica, TCS-SP5).Положительные c-Fos клетки в RVLM определяли окрашиванием DAB-IHC, при котором положительные клетки окрашивали в коричневый цвет и подсчитывали. Общее количество клеток в RVLM определяли путем окрашивания ядер гематоксилином. Процент c-fos-положительных нейронов в RVLM равен соотношению коричневых клеток к общему количеству клеток (Tapia-Osorio et al., 2013).

    Окрашивание

    по Массону было оптимальным средством для проверки операции инфаркта миокарда, а коллагеновые волокна в зоне инфаркта миокарда после операции будут окрашены в синий цвет.Фиброз области инфаркта миокарда оценивали окрашиванием по Массону с компьютерной планиметрией с использованием программы анализа изображений. Одновременно выполняли окрашивание эозином в качестве контрастного красителя.

    Наблюдение за поведением и исследование гормонов плазмы

    У находящихся в сознании, свободно передвигающихся крыс спонтанную активность регистрировали в течение трех непрерывных дней с помощью имплантируемых телеметров DSI и системы дистанционного зондирования (TA-F40PIN 270-0034, DSI, США). Телеметры имплантировали подкожно.Крысам давали восстановиться в течение 3 дней в LD или CL соответственно. Акклимация системы дистанционного зондирования Земли проводилась 3 раза / сут в течение 3 дней. Данные были проанализированы с помощью системы Dataquest A.R.T.

    Суточные и ночные пробы крови были собраны. Мелатонин, NE и кортикостерон в плазме крови тестировали с помощью набора для ELISA (Shanghai Westang biotech, Inc.). Эксперименты проводились тщательно, следуя инструкциям на товарах.

    Статистика

    Данные выражены как среднее ± SEM.Статистические различия между крысами LD и CL анализировали с помощью теста Стьюдента t-. Сравнение MAP и HR, полученных с помощью хвостовой манжеты у находящихся в сознании крыс среди групп, анализировали с помощью повторного измерения ANOVA с последующим тестом Tukey post hoc . Односторонний дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Бонферрони использовался для других множественных сравнений в этом исследовании. Различия считались достоверными при P <0,05.

    Результаты

    Валидация модели сердечной недостаточности на крысах

    Инфаркт миокарда (MI) был использован в этом исследовании, чтобы предложить модель сердечной недостаточности (HF) у крыс SD.Вкратце, левая передняя нисходящая артерия была перевязана навсегда. Четыре недели спустя процедура инфаркта миокарда была подтверждена с помощью EchCG и регистрации внутрижелудочкового давления, сердечная функция значительно снизилась после инфаркта миокарда (таблица 1). По данным EchCG, группа HF характеризовалась более высоким LVID и более низкими FS, EF и LVPWd по сравнению с имитацией. Как показано на рисунке 2, гистология показала, что задняя стенка ЛЖ крыс HF была тоньше, чем у фиктивных крыс.

    Таблица 1. Гемодинамические данные фиктивных крыс и крыс HF, записанные с помощью эхокардиографии и катетера Миллара.

    Рисунок 2. Гистологические данные и данные ЭхКГ после ИМ. Изображения из колонки гистологии показали окрашивание сердца эозином крыс фиктивных и HF. Бар = 500 мкм. Два правых изображения были репрезентативными записями EchCG, из которых были извлечены некоторые параметры сердечной функции.

    Постоянное воздействие света снижает сердечную функцию у нормальных крыс и крыс с высокой частотой

    Мы выполнили однократное определение сердечной функции с помощью EchCG и регистрацию внутрижелудочкового давления в конце постоянного светового воздействия у нормальных крыс и крыс с HF.У нормальных крыс постоянное воздействие света в течение 4 недель оказывало умеренное пагубное влияние на сердечную функцию. По сравнению с LD, LVID были увеличены, а FS, EF, + dP / dT были уменьшены у крыс CL, что означает, что сокращение миокарда было ослаблено после постоянного воздействия света. У крыс с HF сердечную функцию анализировали после воздействия LD / CL в течение 2 недель (рис. 1B). В конце постоянного воздействия света + dP / dT немного снизился, но все остальные параметры сердечной функции не изменились. Из-за серьезного ухудшения сердечной функции после инфаркта миокарда эффект постоянного света может быть перекрыт.

    Как показано на рисунке 3А, АД измеряли с помощью системы «хвост-манжета» у нормальных крыс, и повышение АД наблюдалось вскоре после постоянного воздействия света. Как показано на фиг. 3B, двухнедельный динамический мониторинг EF с помощью EchCG был получен у крыс HF, поскольку различные условия освещения начинались в группах CL / LD. На 33 и 38 день EF у крыс HF-CL был ниже, чем у крыс HF-LD, что означало, что постоянный свет мог ускорить ухудшение сердечной функции и позже оставался стабильным при HF. На 42-е сутки EF HF-LD достиг того же уровня, что и HF-CL, что совпало с аналогичным уровнем показателей сердечной функции при HF-LD или HF-CL (таблица 2).Окрашивание по Массону (рис. 3С) показало фиброз левого желудочка у крыс. Сердечный фиброз не показал значительной разницы между крысами LD и CL, и было очевидное увеличение у крыс HF-CL по сравнению с крысами HF-LD.

    Таблица 2. Гемодинамические данные крыс LD, CL, HF-LD и HF-CL, записанные с помощью эхокардиографии и катетера Миллара.

    Рисунок 3. Влияние постоянного света на сердечную функцию у нормальных крыс и крыс с HF. (A) АД, измеренное системой «хвост-манжета» у находящихся в сознании крыс LD и CL. n = 6. (B) EF, полученный с помощью динамического мониторинга EchoCG у крыс HF-LD или HF-CL. День 0 был днем, когда был выполнен ИМ. С 0 по 28 день крысам давали вылечиться от ИМ при LD. Начиная с 28 дня крыс содержали в LD или CL на 2 недели в крысах HF-LD или HF-CL соответственно. n = 5. (C) Репрезентативные изображения срезов левого желудочка сердца, окрашенных окрашиванием по Массону при увеличении × 400. Масштабные линейки = 100 мкм. n = 5. Результаты получены с использованием однофакторного дисперсионного анализа.* P <0,05, ** P <0,01, и P <0,001, § P <0,0001 по сравнению с LD. $ P <0,001, ¥ P <0,0001 по сравнению с HF-LD.

    Симпатическая активность повышалась после постоянного воздействия света у нормальных крыс и крыс HF

    Плазма NE

    была протестирована на активность симпатического нерва (рис. 4А). У нормальных крыс, по сравнению с крысами LD, постоянное воздействие света повышало уровень NE в плазме.HF увеличивал концентрацию NE, а постоянное воздействие света приводило к повышению уровня NE в плазме у крыс HF. Кроме того, у обезболивающих крыс были обнаружены АД ​​и РСНК. АД было значительно снижено после развития HF, в то время как постоянный свет не мог изменить АД ни у нормальных, ни у HF крыс (Рисунок 4B). Базовый уровень RSNA был повышен после постоянного воздействия света как в нормальных условиях, так и в условиях HF, с самым высоким уровнем RSNA для HF-CL (рис. 4C).

    Рис. 4. NE плазмы, MAP и базовая RSNA нормальных крыс и крыс с HF. (A) Концентрация NE в плазме ( n = 5) в четырех группах; (B, C) , MAP и базовый RSNA (% Max) ( n = 3) статистические диаграммы. * P <0,05, ** P <0,01, и P <0,001, § P <0,0001 по сравнению с LD. # P <0,05 по сравнению с HF-LD.

    Постоянное воздействие света Повышенная экспрессия c-fos в RVLM у нормальных и HF крыс

    Окрашивание

    IHC-DAB и IF-GFP на c-fos проводили в срезах RVLM, собранных у крыс LD, CL, HF-LD и HF-CL.Постоянное воздействие света увеличивало экспрессию c-fos у нормальных крыс и крыс HF (рис. 5). На Фигуре 5C c-fos-положительные клетки в каждой группе анализировали по окрашиванию IHC-DAB. Процент c-fos-положительных клеток увеличивался у крыс CL и HF-LD по сравнению с группой LD (CL против LD: 20,01 ± 0,01% против 13,02 ± 0,10%; HF-LD против LD: 44,66 ± 0,01% против 13,02 ± 0,105). По сравнению с группой HF-LD, процент c-fos-положительных клеток еще больше увеличивался у крыс HF-CL (HF-CL против HF-LD: 81,53 ± 0,01% против44,66 ± 0,01%).

    Рисунок 5. Экспрессия c-fos в RVLM крыс LD, CL, HF-LD и HF-CL. (A) Вверху: типичное окрашивание c-fos методом IHC-DAB. Масштабные линейки = 100 мкм. Браун показал экспрессию c-fos, а фиолетовый — ядро ​​клетки. Внизу: окрашивание c-fos IF-GFP. Масштабные линейки = 50 мкм. Зеленая флуоресценция показала c-fos. (B) Расположение RVLM в атласе мозга. (C) Процент c-fos положительных клеток в RVLM. Значения были извлечены из IHC-DAB ( A , вверху).** P <0,01, § P <0,001 по сравнению с LD. ¥ P <0,0001 по сравнению с HF-LD. n = 5.

    Постоянное воздействие света нарушает циркадный ритм спонтанной активности, плазменный мелатонин и кортикостерон

    Спонтанная активность сознательных, свободно движущихся крыс была проанализирована на крысах LD и CL (рис. 6A). У крыс LD спонтанная активность имеет четкий циркадный ритм, то есть среднее количество ZT12-24 (темный) было выше, чем ZT0-12 (светлое).Постоянный свет нарушал циркадный ритм спонтанной активности. Подсчет спонтанной активности в течение 24 часов показал, что постоянное воздействие света привело к исчезновению циркадного ритма, который обычно проявляется у крыс LD. Между тем, наблюдалась тенденция к увеличению спонтанной активности в группе CL по сравнению с группой LD ( P > 0,05). Как показано на Фигуре 6B, плазматический мелатонин и кортикостерон были снижены в группе ZT0-12 по сравнению с ZT12-24 в группе. нормальные условия освещения, указывающие на существование циркадного ритма мелатонина и кортикостерона.Этот циркадный ритм обоих гормонов исчез после постоянного воздействия света. Более того, повышение уровня кортикостерона наблюдалось как в ZT12-24, так и в ZT0-12 у крыс CL, что свидетельствует о возможной стрессовой реакции на постоянный свет у крыс CL.

    Рисунок 6. Постоянное воздействие света нарушает циркадный ритм спонтанной активности, мелатонина и кортикостерона в плазме. (A) Слева: спонтанная активность в 24 циклах была зафиксирована с помощью дистанционного зондирования; Справа: средняя разница в активности между ZT12-24 и ZT0-12 в группах LD и CL ( n = 3).* P <0,05 по сравнению с ZT12-24 в LD. (B) Уровень мелатонина и кортикостерона в плазме ( n = 5). Мелатонин: ** P <0,01, § P <0,0001 по сравнению с ZT12-24 в LD. Кортикостерон: * P <0,05, § P <0,0001 по сравнению с ZT12-24 в LD; ¥ P <0,0001 по сравнению с ZT0-12 в LD.

    Обсуждение

    Отвечая на поставленные нами ранее вопросы, влияние постоянного света на сердечную функцию было изучено на нормальных крысах и крысах с HF.Во-первых, постоянный свет может ухудшить сердечную функцию у нормальных крыс и крыс с HF. Во-вторых, возможным механизмом этого пагубного эффекта была повышенная активность симпатических нервов. Наконец, симпатическая гиперактивность, вызванная постоянным светом, может быть связана с повышенной нервной активностью RVLM. Считалось, что нарушение циркадного ритма и стресс вовлечены в дисбаланс RVLM.

    Свет — это источник энергии от солнца или искусственного освещения. Это смесь микроволн различной длины волны.При просмотре литературы о биологических эффектах света мы обратили внимание на интенсивность, длину волны, время воздействия и продолжительность. Высокая интенсивность света — это лекарство для пациентов с посттравматической травмой головного мозга, которым не хватает солнечного света (Dams-O’Connor et al., 2019). Воздействие красного света может вызвать зависящую от времени и дозы тепловую гипералгезию и механическую аллодинию (Khanna et al., 2019). Сообщалось, что зеленый свет усугубляет ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и метаболические нарушения у самцов мышей (Zhang et al., 2019). Свет в ночное время (LAN) изменял двигательную активность, тревогу и память для распознавания у старых крыс в зависимости от пола и гормонов (Datta et al., 2019). Продолжительность воздействия также является определяющим фактором светового биологического эффекта. Недостаточное пребывание на солнце вызывает низкий уровень витамина D в плазме, который оказывает обширное влияние на организм человека и в конечном итоге вызывает рахит, развитие иммунной системы, ожирение и метаболические нарушения у самцов мышей (Bosman et al., 2019; Darling et al., 2019; Memari и другие., 2019; Zhang et al., 2019). Повышенное воздействие дневного света за счет контролируемого искусственного и неконтролируемого дневного света связано с уменьшением депрессивных симптомов при биполярном расстройстве (Esaki et al., 2019). Однако длительное воздействие света также связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушением циркадного ритма (Благонравов и др., 2019). Постоянное освещение — крайность длительного воздействия света. Сообщалось, что постоянное или продолжительное воздействие света оказывает ряд факторов, таких как развитие мозга, психосоциальные и эмоциональные расстройства, репродуктивная недостаточность, гиперплазия желчных протоков и фиброз печени, усиление окислительного стресса и потеря циркадных ритмов в двигательной активности, энергетическом обмене и чувствительности к инсулину. (Тапиа-Осорио и др., 2013; Alves-Simoes et al., 2016; Бенедетто и Контин, 2019; Чен и др., 2019; Датта и др., 2019; Фоберт и др., 2019; Haraguchi et al., 2019). Биологическое действие света на сердечно-сосудистую систему до сих пор неясно.

    В работе исследовалось постоянное воздействие белого света средней интенсивности. Чтобы максимально имитировать обычные условия, мы использовали светодиодный свет умеренной интенсивности. Мы использовали постоянное воздействие света в течение 2–4 недель и проверили эффективность животной модели с мелатонином плазмы и спонтанной активностью.Согласно опубликованной литературе, продолжительность постоянного освещения варьируется от 2 до 12 недель (Alves-Simoes et al., 2016; Abdel Gawad et al., 2019; Saini et al., 2019; Tchekalarova et al., 2019). ). Прежде чем принять 2/4-недельную экспозицию в качестве нашего протокола, было проведено несколько предварительных экспериментов. У нормальных крыс АД в сознании повышалось вскоре после постоянного воздействия света. Разница в спонтанной активности между днем ​​и ночью уменьшилась за 4 недели постоянного освещения.Дневной уровень мелатонина в плазме существенно не изменился после постоянного воздействия света в течение 4 недель, в то время как ночной мелатонин упал до уровня его дневной секреции, что привело к исчезновению циркадного режима мелатонина. Более того, динамический мониторинг EF у крыс HF показал, что EF упала до 11,50% после постоянного воздействия света в конце 2 недель, а EF HF-LD (14,62%) и HF-CL поддерживались на том же уровне. уровень. Это указывало на удивительно мощное действие постоянного света, которое могло снизить работу сердца менее чем за 1 месяц.Однако данных недостаточно, чтобы установить, что это небольшое ослабление сердечной функции связано с сердечным приступом в долгосрочной перспективе.

    В попытке раскрыть эффект постоянного света на сердце, были использованы две разные модели крыс, нормальных крыс и крыс HF. Сердечная недостаточность — это прогрессирующее заболевание сердца, которое снижает перекачивающую способность миокарда. Окклюзия коронарной артерии — основная причина сердечной недостаточности. В этом исследовании операция MI проводилась как проблема HF.Эта операция широко применяется при исследовании сердечной недостаточности и ишемии / реперфузии миокарда. ИМ с последующей реперфузией вызывает ряд сложных воспалительных реакций, как отмечалось в различных исследованиях на животных, в том числе на крысах (Kain et al., 2014; Prabhu and Frangogiannis, 2016). Поскольку свет может воздействовать на широкий спектр органов, включая иммунную, эндокринную и нервную системы (Hasegawa-Ohira et al., 2019; Memari et al., 2019; Saini et al., 2019). Кроме того, гормон и автоматический нерв могут значительно влиять на уровень воспаления (Chrousos, 2007).Взятые вместе, стало чрезвычайно трудно понять, что является основным фактором нарушения сердечной функции, реперфузии крови или постоянного воздействия света. Модель перманентного ишемического ИМ позволит нам сосредоточиться на действии постоянного света. Кроме того, мы обнаружили, что постоянный свет имел просто слабый или умеренный эффект у нормальных крыс, но относительно больший эффект у крыс HF. Это может быть связано с тем фактом, что симпатическая активность была центральным регулятором постоянного света, а сердечная недостаточность также характеризуется повышенным уровнем симпатической активности.Сердечная недостаточность и постоянная индуцированная светом симпатическая гиперактивность могут создать порочный круг и, таким образом, синергетический эффект на функцию сердца и фиброз миокарда (Packer, 1990; Kaye et al., 1995). Возможно, пациенты с сердечной недостаточностью более восприимчивы к постоянному свету. Это поможет получить полномасштабную картину эффектов постоянного света, следовательно, повысит значимость данной работы.

    Сердечная функция — надежный индикатор тяжести сердечной недостаточности, который предоставляет прямые параметры, отражающие способность желудочков сокращаться или расслабляться.Мы оценили сердечную функцию комплексным образом, включая ЭхКГ, инвазивную регистрацию внутрижелудочкового давления, измерение АД в хвостовой манжете и гистологию. ЭхКГ и регистрация внутрижелудочкового давления имеют решающее значение для этого исследования. С помощью комбинации неинвазивной ЭхКГ и инвазивной регистрации внутрижелудочкового давления мы смогли получить исчерпывающие данные о сердечной функции. По сравнению с крысами LD постоянный свет может снизить сердечную функцию у нормальных крыс. У крыс HF постоянный свет не оказывал сильного влияния на сердечную функцию, за исключением + dP / dT.Мы также динамически контролировали EF крыс HF-LD / HF-CL в течение 2 недель после того, как была установлена ​​индуцированная инфарктом миокарда HF. Интересно, что постоянный свет может ускорить процесс обострения HF с тем же конечным эффектом. Измерение АД в хвостовой манжете применяли в качестве дополнения к сердечной функции у нормальных крыс. Повышение АД впервые наблюдалось через 24 часа постоянного воздействия света и поддерживалось на высоком уровне, если продолжалось постоянное освещение. Гистологическое подтверждение инфаркта миокарда было получено с помощью окрашивания по Массону, которое демонстрирует коллагеновые волокна в окружающих соединительных тканях в областях инфаркта миокарда.Постоянный свет увеличивал фиброз у крыс HF, но без значительных изменений у нормальных крыс. Одним из ограничений нашего настоящего исследования является то, что определенные группы сердечно-сосудистых параметров не были полностью включены в каждый тест. Однако, обладая преимуществом нескольких методов, мы сочли, что неполные данные не могут нарушить согласованность и целостность этой статьи.

    Базальный симпатический тонус важен для сердечно-сосудистого гомеостаза, а симпатическая гиперактивность является основной причиной гипертонии и сердечной недостаточности (Guyenet, 2006; Johnson and Xue, 2018; Saxena et al., 2018). Воздействие света во время сна может усилить активацию симпатической нервной системы (Furlan et al., 2000; Saxena et al., 2018; Hasegawa-Ohira et al., 2019). Симпатическая гиперактивность может временно улучшить работу сердца, и мы наблюдали повышение АД вскоре после постоянного воздействия света. Однако основные сердечно-сосудистые эффекты постоянного воздействия света могут быть связаны с длительной гиперактивностью симпатической нервной системы. Таким образом, мы обнаружили плазменный NE и RSNA в конце постоянного воздействия света в течение 2/4 недель.Уровень NE в плазме и RSNA были повышены в нормальных условиях и в условиях HF после воздействия света, что указывает на то, что постоянное воздействие света постоянно увеличивало RSNA. В условиях длительной симпатической гиперактивности проявился неблагоприятный сердечно-сосудистый эффект, связанный с истощением сердечного NE и десенсибилизацией адренергических рецепторов (Rundqvist et al., 1997). Это может объяснить, почему постоянное воздействие света оказывает пагубное влияние на нормальных крыс и крыс с высокой частотой. Более того, постоянный свет может поднять симпатическую активность на более высокий уровень по сравнению с уровнем в HF-LD.Это означало, что сердечная недостаточность и постоянная светоиндуцированная симпатическая гиперактивность могут создать порочный круг (Thomas and Marks, 1978; Abraham et al., 1990; Packer, 1990; Kaye et al., 1995; Ramchandra and Barrett, 2015). Таким образом, повышенная симпатическая активность — это мост, чтобы понять пагубный эффект постоянного воздействия света как на нормальных, так и на высокочастотных крыс. RVLM контролирует симпатический тонус и регулирует сердечно-сосудистую функцию (Dampney, 1994). Мы проанализировали нейроактивность RVLM.Постоянное воздействие света может увеличить экспрессию c-fos в RVLM, указывая на повышенный симпатический тонус. Это совпало с данными RSNA на анестезированных крысах.

    Далее мы сосредоточились на циркадном ритме (ЦР). Главный кардиостимулятор CR расположен в супрахиазматическом ядре (SCN) (Hastings et al., 2018). В SCN нарушенный суточный ритм изменяет экспрессию генов и обостряет сердечно-сосудистые заболевания (Martino et al., 2007). Циркадный ритм спонтанной активности, секреции мелатонина и кортикостерона исчез, что указывало на системное нарушение CR после постоянного воздействия света.В совокупности мы можем сделать вывод, что постоянное воздействие света нарушило циркадный ритм, что могло вызвать повышенную симпатическую активность за счет нервной и гормональной регуляции (Hu et al., 2004; Gamble et al., 2014). По общему признанию, мы не можем исключить влияние напряжения в модели постоянного освещения. Сообщалось, что постоянное воздействие света может вызывать стресс и другие эмоциональные расстройства у крыс (Einat et al., 2006; Tapia-Osorio et al., 2013; Bohmer et al., 2019). Мы также заметили заметное повышение уровня кортикостерона в плазме и спонтанную активность, которые являются сильными индикаторами стресса.Стресс также может быть вовлечен в симпатическую гиперактивность при постоянном освещении (Grippo and Johnson, 2009; Alves-Simoes et al., 2016; Johnson and Xue, 2018).

    В настоящем исследовании мы в основном сосредоточились на роли RVLM в гипер-симпатическом эффекте постоянного света. RVLM действует как доминирующий регулятор симпатической нервной активности, в то время как другие области мозга также могут играть активную роль. Было задокументировано, что несколько областей мозга, такие как гипоталамус и продолговатый мозг, участвуют в вегетативной обработке (Guyenet, 2006).Существует батарея нервных ядер, которые активны в симпатической регуляции, включая паравентрикулярное ядро ​​(PVN), каудальный вентролатеральный мозг (CVLM), ядро ​​солитарного тракта (NTS), RVLM и так далее (Guyenet, 2006). Хорошо известно, что RVLM получает входные данные от PVN, CVLM и NTS. Хотя связь постоянного света и этих ядер мозга еще предстоит выяснить, они считаются потенциальными целями для аберрантных условий освещения. Более того, есть прямые доказательства того, что SCN участвует в индуцированном светом симпато-возбуждении (Mutoh et al., 2003). В совокупности, в дополнение к RVLM, другие области мозга (например, PVN, CVLM, NTS и SCN) также могут способствовать симпатической регуляции в ответ на воздействие света.

    Таким образом, это исследование было посвящено изучению влияния постоянного света на сердечно-сосудистую деятельность. Мы наблюдали снижение сердечной функции после постоянного воздействия света как у нормальных крыс, так и у крыс HF. Повышенная симпатическая активность, вызванная постоянным светом, была фундаментальной для понимания вредного воздействия.RVLM принимал участие в этой акции. Нарушение циркадного ритма и стресс могут быть связаны с гиперактивностью симпатической нервной системы. Эта работа может пролить свет на всестороннее понимание сердечно-сосудистой функции при постоянном освещении.

    Заявление о доступности данных

    Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительные материалы.

    Заявление об этике

    Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по уходу и использованию животных при Военно-морском медицинском университете.

    Авторские взносы

    J-NJ, Z-TW и W-ZW: дизайн исследования. J-NJ, M-LL и XT: проведение экспериментов. J-NJ, Z-TW и Y-KW: сбор и анализ данных. J-NJ и Z-TW: составление рукописи. Z-TW и W-ZW: пересмотр содержания рукописи. J-NJ, Z-TW, M-LL, Y-KW, XT и W-ZW: утверждение окончательной версии рукописи.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты №№ 81800366, 81630012, 31500933 и 81770419) и Ключевой лабораторией медицинской электрофизиологии (Юго-Западный медицинский университет) Министерства образования Китая (гранты №№.201603 и 201709).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2020.00248/full#supplementary-material

    ТАБЛИЦА S1 | Исходные данные для рисунков 3–6 и таблиц 1, 2.

    Список литературы

    Абдель Гавад, Ф. А., Эль-Свами, Э. А. А., Арсаньос, С. Ф., Абд Эль-Галил, Т. И., и Авес, Г. Н. (2019). Может ли постоянное воздействие света повлиять на щитовидную железу у самцов крыс-альбиносов в препубертатном возрасте? Гистологическое и ультраструктурное исследование. Folia Morphol. 78, 297–306. DOI: 10.5603 / FM.a2018.0073

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Абрахам У. Т., Хенсен Дж. И Шриер Р. У. (1990). Повышенные концентрации норадреналина в плазме у пациентов с сердечной недостаточностью с низким выбросом: зависимость от повышенной скорости секреции норадреналина. Clin. Sci. 79, 429–435. DOI: 10.1042 / cs07

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Алвес-Симоэс, М., Коулман, Г., и Канал, М. М. (2016). Влияние типа света на циркадное поведение мышей и уровни стресса. Lab Anim. 50, 21–29. DOI: 10.1177 / 0023677215588052

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барба А., Падилья Ф., Луке-Касадо А., Санабрия Д. и Кофе А. (2018).Роль возбуждения, вызванного физическими упражнениями, и воздействия синего света на бдительность. Фронт. Гм. Neurosci. 12: 499. DOI: 10.3389 / fnhum.2018.00499

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Благонравов М.Л., Брык А.А., Медведева Е.В., Горячев В.А., Чибисов С.М., Курлаева А.О. и др. (2019). Структура ритмов артериального давления, частоты сердечных сокращений, экскреции электролитов и секреции мелатонина у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс, поддерживаемых в условиях продолжительного светового дня. Бык. Exp. Биол. Med. 168, 18–23. DOI: 10.1007 / s10517-019-04636-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бомер М. Н., Хамерс П. К. М., Оппевал А. и Маес-Фестен Д. А. М. (2019). Мы все еще в темноте? Систематический обзор освещенности, сна и настроения населения в целом. Нейропсихобиология 78: 157.

    Google Scholar

    Босман, Э. С., Альберт, А. Ю., Луи, Х., Дутц, Дж. П., и Валланс, Б.А. (2019). Воздействие на кожу узкополосного ультрафиолетового (UVB) света модулирует микробиом кишечника человека. Фронт. Microbiol. 10: 2410. DOI: 10.3389 / fmicb.2019.02410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чанг, А. М., Эшбах, Д., Даффи, Дж. Ф., и Чейслер, К. А. (2015). Вечернее использование светоизлучающих электронных книг отрицательно сказывается на сне, суточном ритме и активности на следующее утро. Proc. Natl. Акад. Sci. США 112, 1232–1237.DOI: 10.1073 / pnas.14184

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chen, L.X., Zhou, T.H., Wu, N., O’Brien, A., Venter, J., Ceci, L., et al. (2019). Пинеэктомия или воздействие света усугубляют повреждение желчных путей и фиброз печени у холестатических крыс из-за снижения синтеза мелатонина. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Основы дис. 1865, 1525–1539. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2019.03.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конрад, Н., Джадж, А., Тран, Дж., Мохсени, Х., Хеджкотт, Д., Креспилло, А. П. и др. (2018). Временные тенденции и закономерности заболеваемости сердечной недостаточностью: популяционное исследование с участием 4 миллионов человек. Ланцет 391, 572–580. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32520-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дамс-О’Коннор, К., Гордон, В., Ландау, А., Спилман, Л., и Уотсон, Э. (2019). Лечение усталости после ЧМТ с помощью светового воздействия. Brain Inj. 33:32.

    Google Scholar

    Дарлинг, А. Л., Харт, К. Х., Арбер, С., Берри, Дж. Л., Морган, П. Л., Миддлтон, Б. А. и др. (2019). Статус 25-гидроксивитамина D, воздействие света и качество сна у женщин в постменопаузе в Великобритании и Южной Азии и Кавказа. J. Steroid Biochem. 189, 265–273. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2019.01.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Датта, С., Саманта, Д., Тивари, Б., Чаудхури, А. Г., и Чакрабарти, Н.(2019). Зависимые от пола и эстрального цикла изменения двигательной активности, тревожности и памяти у старых мышей после воздействия света в ночное время. Behav. Brain Res. 365, 198–209. DOI: 10.1016 / j.bbr.2019.03.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Dauchy, R.T., Blask, D.E., Hoffman, A.E., Xiang, S.L., Hanifin, J.P., Warfield, B., et al. (2019). Влияние дневного светодиодного освещения на циркадную регуляторную динамику метаболизма и физиологию мышей. Комп. Med. 69, 350–373. DOI: 10.30802 / AALAS-CM-19-000001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Даугаард С., Маркварт Дж., Бонд Дж. П., Кристофферсен Дж., Гарде А. Х., Хансен А. М. и др. (2019). Освещенность в дневное время при работе в ночное время, на открытом воздухе и в помещении. Ann. Работа Экспо. Здоровье 63, 651–665. DOI: 10.1093 / annweh / wxy110

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эйнат, Х., Кронфельд-Шор, Н.и Эйлам Д. (2006). Песчаные крысы видят свет: короткий фотопериод вызывает депрессивную реакцию у дневных грызунов. Behav. Brain Res. 173, 153–157. DOI: 10.1016 / j.bbr.2006.06.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эсаки, Ю., Китадзима, Т., Обаяси, К., Саеки, К., Фудзита, К., и Ивата, Н. (2019). Дневное освещение в повседневной жизни и депрессивные симптомы при биполярном расстройстве: перекрестный анализ в когорте APPLE. Дж.Психиатр. Res. 116, 151–156. DOI: 10.1016 / j.jpsychires.2019.06.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фурлан Р., Барбич Ф., Пьяцца С., Тинелли М., Сегицци П. и Маллиани А. (2000). Модификации вегетативного профиля сердца, связанные со сменным графиком работы. Тираж 102, 1912–1916 гг. DOI: 10.1161 / 01.cir.102.16.1912

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гастон, К.Дж., Бенни, Дж., Дэвис, Т. У., и Хопкинс, Дж. (2013). Экологические последствия ночного светового загрязнения: механистическая оценка. Biol. Ред. 88, 912–927. DOI: 10.1111 / brv.12036

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гордийн, М. (2019). Сменная работа и хронотип: последствия нарушения циркадных ритмов для здоровья. Нейропсихобиология 78: 161.

    Google Scholar

    Гриппо, А. Дж., И Джонсон, А. К. (2009). Стресс, депрессия и нарушение регуляции сердечно-сосудистой системы: обзор нейробиологических механизмов и интеграция исследований доклинических моделей заболеваний. Напряжение 12, 1–21. DOI: 10.1080 / 102538

    046281

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Харагути С., Камата М., Токита Т., Таширо К. И., Сато М., Нозаки М. и др. (2019). Ночное воздействие света влияет на развитие мозга через механизмы, зависимые от аллопрегнанолона пинеальной железы. eLife 8: e45306. DOI: 10.7554 / eLife.45306

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хасэгава-Охира, М., Като, Ю., и Номура, С. (2019). Влияние светодиодного освещения во время сна на деятельность эндокринной и вегетативной нервной системы. IEEJ Trans. Электр. Электрон. Англ. 14, 894–898. DOI: 10.1002 / tee.22879

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гастингс, М. Х., Мэйвуд, Э. С., и Бранкаччо, М. (2018). Генерация циркадных ритмов в супрахиазматическом ядре. Nat. Rev. Neurosci. 19, 453–469. DOI: 10.1038 / s41583-018-0026-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ху, К., Иванов, П., Хилтон, М. Ф., Чен, З., Айерс, Р. Т., Стэнли, Х. Э. и др. (2004). Эндогенный циркадный ритм в индексе сердечной уязвимости независимо от изменений в поведении. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 18223–18227. DOI: 10.1073 / pnas.0408243101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Huss, A., van Wel, L., Bogaards, L., Vrijkotte, T., Wolf, L., Hoek, G., et al. (2019). Пролить немного света в темноте — Сравнение личных измерений со спутниковыми оценками воздействия света в ночное время среди детей в Нидерландах. Environ. Перспектива здоровья. 127: 67001. DOI: 10.1289 / EHP3431

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Каин, В., Прабху, С. Д., Халаде, Г. В. (2014). Еще раз о воспалении: воспаление против разрешения воспаления после инфаркта миокарда. Basic Res. Кардиол. 109: 444. DOI: 10.1007 / s00395-014-0444-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кэй, Д. М., Лефковиц, Дж., Дженнингс, Г.Л., Бергин П., Бротон А. и Эслер М. Д. (1995). Неблагоприятные последствия высокой симпатической нервной деятельности при сердечной недостаточности человека. J. Am. Coll. Кардиол. 26, 1257–1263. DOI: 10.1016 / 0735-1097 (95) 00332-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ханна, Р., Патвардхан, А., Ян, Х. Ф., Ли, В. Н., Цай, С., Цзи, Ю. С. и др. (2019). Разработка и характеристика модели функциональной боли без травм у крыс при воздействии красного света. Дж. Пейн 20, 1293–1306. DOI: 10.1016 / j.jpain.2019.04.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Киллгор У. Д., Пейс-Шотт Э., Озкан М., Шепард К. К., Бернс А. И., Гранднер М. А. и др. (2019). Воздействие утреннего синего света улучшает сон и помогает избавиться от страха при посттравматическом стрессе. Спящий режим 42 (Дополнение_1), A355 – A356.

    Google Scholar

    Ли, Х. С., Ли, Э., Мун, Дж. Х., Ким, Ю. и Ли, Х. Дж. (2019). Нарушение циркадных ритмов и усиление окислительного стресса у мужчин и женщин-добровольцев после воздействия яркого света перед сном. Мол. Клетка. Toxicol. 15, 221–229. DOI: 10.1007 / s13273-019-0025-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартино, Т. А., Тата, Н., Белшем, Д. Д., Чалмерс, Дж., Страуме, М., Ли, П. и др. (2007). Нарушенный суточный ритм изменяет экспрессию генов и обостряет сердечно-сосудистые заболевания, что требует повторной синхронизации. Гипертония 49, 1104–1113. DOI: 10.1161 / гипертензияaha.106.083568

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Май, Д., Шидемантл, Г., Мельник-Келли, К., Крейн, К., и Хуа, Дж. (2019). Влияние усиленного освещения и искусственного освещения в ночное время на физическую форму и восприимчивость к абиотическим и биотическим стрессорам. Environ. Загрязнение. 251, 600–608. DOI: 10.1016 / j.envpol.2019.05.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Memari, B., Nguyen-Yamamoto, L., Salehi-Tabar, R., Zago, M., Fritz, J.H., Baglole, C.J., et al. (2019). Передача сигналов эндокринного арилуглеводородного рецептора индуцируется умеренным воздействием на кожу ультрафиолетового света. Sci. Отчет 9: 8486. DOI: 10.1038 / s41598-019-44862-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Моррис, К. Дж., Первис, Т. Е., Ху, К., и Шеер, Ф. А. Дж. Л. (2016). Циркадное смещение увеличивает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113, E1402 – E1411.

    Google Scholar

    Муто Т., Шибата С., Корф Х. В. и Окамура Х. (2003). Мелатонин модулирует индуцированное светом симпатическое возбуждение и подавление блуждающего нерва с участием супрахиазматического ядра у мышей. J. Physiol. 547, 317–332. DOI: 10.1113 / jphysiol.2002.028001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оуман, К., Эдвинссон, Л., Линдвалл, М., и Шоберг, Н. О. (1982). Влияние условий внешнего освещения на уровень норадреналина в органах, иннервируемых симпатическими нервами на разных уровнях. Brain Res. Бык. 9, 777–779. DOI: 10.1016 / 0361-9230 (82) -x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пакер, М.(1990). Роль симпатической нервной системы при хронической сердечной недостаточности. Историко-философская перспектива. Тираж 82 (Приложение 2), I1 – I6.

    Google Scholar

    Парк, Ю. М. М., Уайт, А. Дж., Джексон, К. Л., Вайнберг, К. Р., Сандлер, Д. П. (2019). Связь воздействия искусственного света ночью во время сна с риском ожирения у женщин. JAMA Intern. Med. 179, 1061–1071.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Петровский, К., Шмальбах Б., Нидлинг М. и Сталдер Т. (2019). Влияние света после пробуждения на пробуждающую реакцию кортизола у нормальных мужчин. Психонейроэндокрино 108, 28–34. DOI: 10.1016 / j.psyneuen.2019.05.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Прабху, С. Д., Франгогианнис, Н. Г. (2016). Биологическая основа восстановления сердца после инфаркта миокарда от воспаления до фиброза. Circ. Res. 119, 91–112.DOI: 10.1161 / circresaha.116.303577

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рамчандра Р. и Барретт К. Дж. (2015). Регулирование почечных симпатических нервов при сердечной недостаточности. Фронт. Physiol. 6: 238. DOI: 10.3389 / fphys.2015.00238

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рейнольдс, А.С., Патерсон, Дж. Л., Фергюсон, С. А., Стэнли, Д., Райт, К. П., и Доусон, Д. (2017). Посменная работа и повестка дня медицинских исследований: рассмотрение изменений микробиоты кишечника как пути, связывающего сменную работу, нарушение сна и циркадные нарушения, а также нарушение обмена веществ. Sleep Med. Ред. 34, 3–9. DOI: 10.1016 / j.smrv.2016.06.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Росс, М. Дж., Гатри, П., и Дюмон, Дж. К. (2013). Воздействие модулированного цветного света на вегетативную нервную систему. Adv. Mind Body Med. 27, 7–16.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Рундквист Б., Элам М., Бергманн-Сверрисдоттир Ю., Эйзенхофер Г. и Фриберг П. (1997). Повышенная сердечная адренергическая активность предшествует генерализованной симпатической активации при сердечной недостаточности у человека. Тираж 95, 169–175. DOI: 10.1161 / 01.cir.95.1.169

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сайни, К., Хаттон, П., Гао, С. С., Симпсон, Р. К., Жиро, М., Сепп, Т. и др. (2019). Воздействие искусственного света в ночное время увеличивает врожденную иммунную активность в период развития у скороспелых птиц. Комп. Biochem. Phys. Мол. Интегр. Physiol. 233, 84–88. DOI: 10.1016 / j.cbpa.2019.04.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шиллер Н.Б., Шах, П. М., Кроуфорд, М., ДеМария, А., Деверо, Р., Фейгенбаум, Х. и др. (1989). Рекомендации по количественному определению левого желудочка с помощью двумерной эхокардиографии. J. Am. Soc. Эхокардиогр. 2, 358–367. DOI: 10.1016 / s0894-7317 (89) 80014-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шохат Т., Санти Н., Херер П., Флавелл С. А., Скелдон А. К. и Дейк Д. Дж. (2019). Время сна поздней осенью и поздней весной ассоциируется с воздействием света, а не с временем на солнце у студентов колледжа. Фронт. Neurosci. 13: 882. DOI: 10.3389 / fnins.2019.00882

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Семигиновская П., Искра-Голец И. (2019). Влияние синего света на активность ЭЭГ — роль времени воздействия и хронотип. Свет. Res. Technol. 42, 449–458.

    Google Scholar

    Сингх Г., Шридхаран Д., Хан М. и Сешагири П. Б. (2019). Кардиомиоциты, полученные из стволовых эмбриональных клеток мыши, перестают биться после воздействия монохроматического света: ассоциация с повышением АФК и переходной потерей кальция. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 317, C725 – C736. DOI: 10.1152 / ajpcell.00188.2019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sun, J. C., Liu, B., Zhang, R. W., Jiao, P. L., Tan, X., Wang, Y. K., et al. (2018). Избыточная экспрессия ß-аррестина1 в ростральном вентролатеральном мозговом веществе подавляет рецептор ангиотензина и снижает артериальное давление при гипертонии. Фронт. Physiol. 9: 297. DOI: 10.3389 / fphys.2018.00297

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тапиа-Осорио, А., Сальгадо-Дельгадо, Р., Анхелес-Кастелланос, М., и Эскобар, К. (2013). Нарушение циркадных ритмов из-за постоянного постоянного освещения приводит к депрессивному и тревожному поведению у крыс. Behav. Brain Res. 252, 1–9. DOI: 10.1016 / j.bbr.2013.05.028

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чекаларова Ю., Кортенская Л., Иванова Н., Атанасова М., Маринов П. (2019). Лечение агомелатином корректирует нарушенный цикл сна и бодрствования и архитектуру сна, а также увеличивает экспрессию рецептора MT1, а также экспрессию BDNF в гиппокампе во время фазы субъективного освещения у крыс, подвергающихся постоянному постоянному воздействию света. Психофармакология 237, 503–518. DOI: 10.1007 / s00213-019-05385-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Томас, Дж. А., и Маркс, Б. Х. (1978). Плазменный норадреналин при застойной сердечной недостаточности. Am. J. Cardiol. 41, 233–243.

    Google Scholar

    Wu, Z. T., Ren, C. Z., Yang, Y. H., Zhang, R. W., Sun, J. C., Wang, Y. K., et al. (2016). Оксид азота, опосредованный передачей сигналов PI3K, способствует сердечно-сосудистым эффектам ангиотензина (1-7) в солитарном ядре крыс. Оксид азота 52, 56–65. DOI: 10.1016 / j.niox.2015.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, S. Y., Zhang, Y. C., Zhang, W. X., Chen, S. Y., и Liu, C. (2019). Хроническое воздействие зеленого света усугубляет ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и метаболические нарушения у самцов мышей. Ecotoxicol. Environ. Saf. 178, 94–104. DOI: 10.1016 / j.ecoenv.2019.04.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Estee Lauder Light Heart (917) Pure Color Illuminating Shine Обзор и образцы

    Создайте эффект яркого, сияющего, формируемого цвета — вспышку чистого, блестящего, увлажняющего сияния.Супер гладкий. Супер блестящий. Супер сексуально. Estée Lauder Pure Color Illuminating Shine — это мощный гламур, усиленный увлажняющим эффектом. 100% участников продемонстрировали немедленное улучшение влажности. * Благодаря смеси увлажняющих ингредиентов он мягко скользит по губам. Ультра комфортная текстура кажется восхитительно легкой, но при этом хорошо кондиционирующей. Мгновенно увлажняет и разглаживает поверхность губ, помогая уменьшить тонкие, сухие морщинки и шелушение губ. Тонкий дизайн позволяет точно нанести, придать форму губам и придать им сияющий цвет.

    Diisostearyl малат, тридецил тримеллитат, этилгексил гидроксистеарат, Phenylpropyldimethylsiloxysilicate, полиэтилен, Phytosteryl / Изостеариловый / цетиловый / стеариловый / Бегениловый Димер дилинолеат, гидрогенизированный Coco-глицериды, Октилдодеканол, этилгексил пальмитат, токоферол ацетат, гиалуронат натрия, экстракт солерос Herbacea, Olea Еуропеа (оливковый ) Экстракт фруктов, пальмитоилтрипептид-1, пальмитоилгексапептид-12, церамид Ng, масло семян Ricinus Communis (касторовое), диметикон цетиловый пег / Ppg-10/1, бутиленгликоль, гидрогенизированное касторовое масло, триглицерид каприловой / каприновой кислоты, Triticum Vulgare ( Пшеница) Экстракт отрубей, каприлилгликоль, полиглицерил-4 изостеарат, C12-15 алкилбензоат, трибегенин, полидецен, гексиллаурат, холестерин, диметилсилилат кремнезема, глицерилстеарат, олеиновая кислота, кальций-алюминийборосиликат, лемитановая кислота Фитостерин Peg-10, кроссполимер лаурилметакрилата / гликольдиметакрилата, гексиленгликоль, сульфат калия, сахарин, ванилин, фрагмент rance (Parfum), Bht, феноксиэтанол, [+/- слюда, диоксид титана (Ci 77891), оксиды железа (Ci 77491), оксиды железа (Ci 77492), оксиды железа (Ci 77499), Yellow 5 Lake (Ci 19140). , Red 28 Lake (Ci 45410), Red 7 Lake (Ci 15850), Yellow 6 Lake (Ci 15985), Марганцево-фиолетовый (Ci 77742), Red 27 (Ci 45410), Red 6 (Ci 15850), Red 22 Lake ( Ci 45380), Red 30 Lake (Ci 73360), кармин (Ci 75470), оксихлорид висмута (Ci 77163), Red 33 Lake (Ci 17200), Red

    Заявление об отказе от ответственности : Списки ингредиентов доступны для бренда (или продавца) на момент публикации.Пожалуйста, всегда проверяйте упаковку продукта, если она есть, на предмет применимого списка ингредиентов. к продукту, который вы покупаете, или на веб-сайт бренда или продавца, чтобы получить самый последний список ингредиентов.

    Результаты пилотного исследования на людях

    Изменения интенсивности света разных цветов могут изменить многие физиологические параметры и состояния, такие как мелатонин, бдительность, температура тела, частота сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельность сердечного ритма (ВСР). Целью этого пилотного исследования было изучение острой температуры, ЧСС, ВСР и реактивности психического состояния после освещения красным (631 нм) и синим (456 нм) светом (освещенность 140 люкс для обоих).Семь здоровых добровольцев (5 женщин, 2 мужчины; средний возраст ± стандартное отклонение 34,1 ± 11,9 года) были обследованы в Медицинском университете Граца с использованием новых цветных световых панелей. Значительное снижение температуры носа (), ЧСС () и общей ВСР () было обнаружено только после 10-минутной стимуляции синим светом в сочетании со значительным изменением эмоционального состояния (оценка уровня стресса). Однако стимуляция красным светом одних и тех же людей не вызывала одинаковых эффектов по этим параметрам. Влияние синего света как стимуляции окружающей среды на здоровье человека не выяснено подробно и требует дальнейших исследований.

    1. Введение

    Люди очень чувствительны к воздействию света, и изменения интенсивности света могут изменить многие физиологические параметры, такие как мелатонин, бдительность, температура тела, частота сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельность сердечного ритма (ВСР) [1] . В этом контексте эффекты цветного света были исследованы в нескольких научных исследованиях [2–4], в дополнение к изменениям, основанным на изменениях белого и яркого света [5–7].

    В предыдущих исследованиях было обнаружено, что цветной свет может влиять на ВСР в течение нескольких минут и что эффекты отдельных цветов можно дифференцировать по ВСР [3].Также сообщалось, что отношение ВСР низкой частоты к высокой (НЧ / ВЧ) уменьшалось после освещения так называемыми «холодными цветами» [2].

    Целью настоящего пилотного исследования было изучение острой ЧСС, ВСР, температуры и реактивности психического состояния после освещения разноцветным светом (красным и синим) в дневное время у здоровых добровольцев с закрытыми глазами.

    2. Материалы и методы
    2.1. Субъекты

    Семь здоровых добровольцев (5 женщин, 2 мужчины; средний возраст ± стандартное отклонение 34.1 ± 11,9 года; диапазон 23–55 лет) были исследованы в Медицинском университете Граца. Ни один из субъектов не находился под воздействием центрально-активных лекарств, и у одного в анамнезе были сердечные или цереброваскулярные заболевания, респираторные или неврологические проблемы или гипертония. Все добровольцы дали устное информированное согласие, и исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

    2.2. Новые методы стимуляции цветным светом

    В этом исследовании использовались двухцветные световые панели (collaxx, mse elektronik, Франкенбург, Австрия) (см. Рисунки 1 (a) и 1 (b)).

    Оба цвета имели почти одинаковую освещенность (красный: 140,98 люкс, синий: 140,27 люкс, измеренный на расстоянии 40 см). На рисунке 2 показаны спектры двух цветов. Кроме того, указаны доминирующие длины волн (DWred = 623,0 нм и DWblue = 461,2 нм). DW — это длина волны, которая важна для чувствительности человеческого глаза. Пиковая длина волны отличается от DW, потому что оба цвета, красный и синий, расположены на (противоположных) границах спектра видимого света, и в этих областях резко снижается чувствительность человеческого глаза к яркости.

    2.3. Измерения температуры

    Измерения температуры проводились с помощью инфракрасной камеры Flir i7 (Flir Systems, Wilsonville, США), которая работает в диапазоне длин волн 7,5–13 мкм м. Фокусное расстояние инфракрасного объектива составляет. Диапазон измерения температуры составляет от -20 ° C до + 250 ° C. Его точность составляет ± 2% от показания. Чувствительность составляет <0,1 ° C при 30 ° C, а разрешение в инфракрасном диапазоне - пиксели. Система готова к использованию через 15–20 секунд.Мы выбрали лоб и кончик носа в качестве мест для термографических измерений. Обе области были измерены во время освещения, а также во время контрольных фаз до и после освещения.

    2.4. Электрокардиографические измерения

    Электрокардиограмма (ЭКГ) регистрируется с помощью трех клеящихся электродов (Skintact Premier F-55; Leonhard Lang GmbH, Инсбрук, Австрия), которые прикладываются к груди. Продолжительность RR-интервалов измеряется в течение 5 мин, и на основе спектрального анализа определяется ВСР.

    Используется система medilog AR12 HRV (Huntleigh Healthcare, Кардифф, Великобритания). Система имеет частоту дискретизации 4096 Гц [8], а необработанные данные хранятся на карте памяти. Средняя ЧСС, общая ВСР и соотношение НЧ / ВЧ ВСР были выбраны в качестве параметров предварительной электрокардиографической оценки, как таковые рекомендованы Целевой группой Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии [9].

    2,5. Процедура

    Эксперимент проводился в дневное время (с 09:00 до 11:00) в июле 2013 г. (комнатная температура: 28–30 ° C) с использованием схемы повторных измерений с двумя различными условиями освещения (см. Рис. 3).Каждый доброволец завершил расследование. Люди лежали на кровати с закрытыми глазами в специальной лаборатории Медицинского университета Граца, и измерения начались после 5-минутного периода отдыха. Добровольцы подвергались воздействию двух стимуляторов разного цвета в течение 10 минут в случайном порядке. Между двумя разными режимами стимуляции был период покоя 10 минут. Эта продолжительность была выбрана из практических соображений (например, за это время ЧСС должна вернуться к исходным значениям).ВСР измеряли во время стимуляции ((b) и (c) на рисунке 3), а также в течение 5 минут до (a) и после (d) освещения красным или синим светом. После воздействия красного и синего света, соответственно, добровольцы сообщали о своем душевном состоянии для каждого метода. Эти отчеты были классифицированы по шкале от 0 до 10 (0: положительный, комфортный и расслабленный; 10: отрицательный, дискомфортный и тревожный).


    2.6. Статистический анализ

    Данные были проанализированы с помощью SigmaPlot 12.0 (Systat Software Inc., Чикаго, США). Тестирование проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и теста Холма-Сидака. Кроме того, использовался парный -тест. Данные представлены графически в виде среднего значения ± стандартная ошибка (стандартная ошибка). Критерий значимости был.

    3. Результаты

    Типичный пример результатов тепловизора показан на рисунке 4. Пример демонстрирует лицо 23-летней женщины. Комнатная температура составляла 30 ° C. Интересно, что после стимуляции красным светом температура носа (маркер на рисунке 4) повышается с 34.От 4 ° C до 36,5 ° C. Напротив, после стимуляции синим светом температура носа того же человека снижается с 36,4 ° C до 34,6 ° C.

    На рис. 5 представлены данные, полученные с тепловизионных изображений. Синий свет снижает температуру у большинства добровольцев (измеряется у носа и лба), тогда как красный свет приводит к небольшому увеличению.

    На рисунках 6 и 7 показаны средние значения ЧСС и общая ВСР по записям ЭКГ семи здоровых добровольцев в течение четырех этапов измерения (a – d).Было небольшое, но не значительное снижение ЧСС после начала стимуляции красным светом. Однако в сеансе синего света ЧСС значительно снизилась () во второй половине фазы стимуляции, а также в течение 5-минутного периода после нее (Рисунок 6).

    В дополнение к ЧСС, ВСР также показала значительные () изменения в сеансе синего света.

    Непрерывный мониторинг ВСР также показал значительные изменения в соотношении LF / HF во время стимуляции красным светом (см. Рисунок 8).

    Результаты опроса о душевном состоянии приведены на Рисунке 9.После стимуляции синим светом было обнаружено значительное () снижение ощущения положительного эффекта самочувствия.


    4. Обсуждение

    Свет играет центральную роль в жизни. Без солнечного света на земле нет жизни. Влияние световой стимуляции и световой терапии на вегетативные функции (например, температуру тела, ЧСС или ВСР) уже изучалось в нескольких исследованиях на людях [5, 10, 11]. Насколько нам известно, одновременная регистрация трех параметров никогда не проводилась широко во время стимуляции красным и синим светом.Однако результаты этого предварительного исследования следует рассматривать как результаты пилотного исследования и, следовательно, требовать осторожной интерпретации.

    Температурные результаты настоящего исследования показывают, что освещение синим светом в течение 10 минут вызывало значительные изменения региональной температуры в носу. Кроме того, значительная реактивность ЧСС и общая ВСР были связаны с изменениями эмоционального состояния участников (оценка уровня стресса). Однако стимуляция красным светом не вызвала значительных изменений температуры, ЧСС и общей ВСР у одних и тех же людей.Кроме того, оценка уровня стресса не показала значительных изменений после стимуляции красным светом при той же освещенности и расстоянии до глаза.

    О специфических эффектах разных цветов света сообщалось в нескольких исследованиях. Воздействие синего света низкой интенсивности может вызывать острый тревожный эффект без подавления мелатонина [12]. Другие авторы сообщили, что красный свет активирует избегание, тогда как синий свет усиливает приближение [13], но также утверждается, что связанные психологические процессы не были полностью изучены [2].Наше исследование является одним из первых, демонстрирующих взаимодействие между различными параметрами (температура, ЧСС, ВСР и оценка) во время и после воздействия двух разных цветов света у одних и тех же людей в течение относительно короткого времени и в течение почти идентичного стационарного лабораторного состояния. условия. Таким образом, такой дизайн исследования сводит к минимуму вариабельность внутри и между индивидуумами.

    Имеются сообщения об изменениях температуры носа в дополнительных исследованиях, основанных на фактических данных, например, после стимуляции иглоукалыванием.Zhang et al. [14] уже в 1991 году показали, что температуру носа можно снизить сразу после иглоукалывания. Это также описано в теориях древнекитайских книг [14].

    Показатели функционального состояния вегетативной нервной системы, такие как температура, ЧСС или ВСР, также исследовались Сутером и Кистлером в прошлом веке [15]. Авторы указали на важность изучения основных регуляторных механизмов, которые являются фундаментальными для большинства методов лечения в дополнительной медицине.

    Чувствительность ВСР как показатель эффективного регулирования эмоций была продемонстрирована Elliot et al. [16]. У участников, подвергшихся воздействию красного света (по сравнению с контрольным цветом), наблюдалось снижение HF-HRV, и этот результат был связан с ухудшением когнитивных функций [16].

    Помимо ЧСС и общей ВСР мы также рассчитали соотношение LF / HF. В другом исследовании сообщалось, что это соотношение уменьшалось после освещения «холодными» цветами [17]. Мы не смогли подтвердить эти результаты; напротив, наблюдалось небольшое, но незначительное увеличение отношения LF / HF также при стимуляции синим светом.Однако в предыдущих отчетах также упоминалось, что для таких исследований важно учитывать индивидуальное эмоциональное состояние [2].

    Наши результаты показали, что синий свет изменяет общую ВСР, тогда как красный свет изменяет соотношение LF / HF. Возможно, за эти результаты ответственны различные пути и активации в мозге, однако дизайн нашего исследования не позволяет делать выводы о лежащих в основе механизмах.

    Кроме того, интересно, что изменения ВСР во время стимуляции синим светом появились до того, как ЧСС значительно изменилась.Это показывает, что изменения ЧСС сами по себе не были основным фактором, влияющим на ВСР.

    Влияние звука и света на ВСР также было продемонстрировано в нескольких предыдущих исследованиях [18]. Авторы из Японии обнаружили, что сердечная парасимпатическая нервная активность во время слухового возбуждения увеличивается с устранением зрительных стимулов и, как правило, более выражена у женщин, чем у мужчин. В нашем исследовании сравнение самок и самцов не проводилось из-за небольшого размера выборки.

    Здесь следует отметить, что у этого исследования есть некоторые ограничения.Во-первых, как уже было сказано, количество людей, включенных в исследование, очень невелико. Тем не менее, произошли значительные изменения в различных параметрах, которые сделали общую интерпретацию значимой. Во-вторых, возможная систематическая ошибка ответа всегда присуща информации самоотчета, такой как оценка уровня стресса в нашем исследовании, и, в-третьих, из-за небольшого размера выборки исходные значения температуры различались в начале стимуляции синим и красным светом. , соответственно.

    В заключение нашего исследования, стимуляция синим светом вызывала более значительные эффекты в количественных параметрах измерения вегетативной нервной системы по сравнению со стимуляцией красным светом при почти такой же освещенности и расстоянии от глаза.Результаты также показывают, что объективные, измеримые эффекты были связаны с субъективными впечатлениями испытуемых. Однако следует также очень четко указать, что различные эффекты цветного света как воздействия окружающей среды на здоровье человека в настоящее время подробно не выяснены, и поэтому эта тема заслуживает дальнейшего изучения.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Благодарности

    Научные исследования были поддержаны Медицинской группой Стронаха и Немецкой академией акупунктуры.Авторы хотели бы поблагодарить Мартина Шмидлехнера, MS, генерального директора mse elektronik gmbh, за новые системы световой стимуляции и две колориметрические диаграммы световых панелей на рисунке 2. Измерения проводились в рамках исследовательской области «Исследования в области устойчивого здравоохранения». в Медицинском университете Граца.

    Ассоциация легкой физической активности, измеряемой с помощью акселерометрии, и заболеваемости ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистыми заболеваниями у пожилых женщин | Острые коронарные синдромы | Открытие сети JAMA

    Ключевые моменты español 中文 (китайский)

    Вопрос Связана ли легкая физическая активность со снижением риска сердечных заболеваний у пожилых женщин?

    Выводы В этом когортном исследовании с участием 5861 женщины самый высокий квартиль легкой физической активности был связан со снижением риска инфаркта миокарда или коронарной смерти на 42% и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 22% по сравнению с самым низким квартилем легкой физической активности.Эти сниженные риски сохранялись после корректировки на социально-демографические, поведенческие и медицинские переменные, а также при умеренной или высокой физической активности.

    Значение Это исследование предполагает, что вся повседневная физическая активность играет роль в профилактике ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых женщин.

    Важность Насколько нам известно, нет исследований, в которых изучалась бы легкая физическая активность (PA), измеренная с помощью акселерометрии, и болезни сердца у пожилых женщин.

    Объектив Изучить, связаны ли более высокие уровни легкого PA со снижением риска ишемической болезни сердца (ИБС) или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пожилых женщин.

    Дизайн, обстановка и участники Проспективное когортное исследование пожилых женщин от исходного уровня (с марта 2012 г. по апрель 2014 г.) по 28 февраля 2017 г. на срок до 4,91 года. Обстановкой были проживающие в общинах участники Инициативы по охране здоровья женщин. Участниками были амбулаторные женщины без инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе.

    Открытия Данные акселерометров, которые носили в течение запрошенных 7 дней, использовались для измерения легкой PA.

    Основные результаты и мероприятия Модели регрессии пропорциональных рисков Кокса оценили отношения рисков (HR) и 95% доверительные интервалы для случаев ИБС и ССЗ по решению врача в легких квартилях с поправкой на возможные искажающие факторы. Легкая РА была также проанализирована как непрерывная переменная с поправкой на умеренную и сильную РА (MVPA) и без нее.

    Результаты Среди 5861 женщины (средний [SD] возраст 78,5 [6,7] лет) наблюдались 143 случая ИБС и 570 ССЗ. HR для CHD в высшем и низком квартилях легкой PA составляли 0,42 (95% ДИ, 0,25-0,70; P для тренда <0,001) с поправкой на возраст и расу / этническую принадлежность и 0,58 (95% ДИ, 0,34-0,99). ; P для тренда = 0,004) после дополнительной поправки на образование, текущее курение, потребление алкоголя, физическое функционирование, сопутствующие заболевания и самооценку здоровья.Соответствующие HR для сердечно-сосудистых заболеваний в наивысшем и самом низком квартилях легкой PA составили 0,63 (95% ДИ, 0,49-0,81; P для тренда <0,001) и 0,78 (95% ДИ, 0,60-1,00; P для тренда = 0,004). HR для увеличения легкой PA на 1 час / день после дополнительной корректировки для MVPA составили 0,86 (95% ДИ, 0,73-1,00; P для тренда = 0,05) для ИБС и 0,92 (95% ДИ, 0,85-0,99. ; P для тренда = 0,03) для CVD.

    Выводы и актуальность Настоящие результаты подтверждают вывод о том, что все движения важны для профилактики ИБС и ССЗ у пожилых женщин.Необходимы крупные прагматичные рандомизированные исследования, чтобы проверить, снижает ли увеличение легкой ФА у пожилых женщин риск сердечно-сосудистых заболеваний.

    Несмотря на впечатляющее снижение стандартизованных по возрасту показателей смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) с 1960-х годов, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. 1 Ежегодно более полумиллиона пожилых американцев умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. 2 С 1979 по 2011 год снижение смертности от ИБС среди американцев в возрасте от 65 до 84 лет было быстрее у пожилых мужчин, чем у женщин. 3 В то время как распространенность инфаркта миокарда (ИМ) остается выше среди мужчин, чем среди женщин во всем возрастном спектре, показатели заболеваемости ИМ или смертельной ИБС выше среди женщин 85 лет и старше (120 на 1000), чем среди мужчин (85 на 1000). . 4 Тем не менее, профилактика ИБС у пожилых женщин недостаточно изучена.

    Физическая активность (ФА) является ключевым кандидатом для снижения риска ИБС у пожилых женщин.Давняя, преобладающая парадигма в исследованиях ПА заключается в том, что для предотвращения ССЗ у взрослых требуется умеренная или сильная ПА (MVPA) в течение не менее 150 минут в неделю. Однако метаанализ 5 9 эпидемиологических исследований выявил снижение риска ИБС, связанного с уровнями самооценки MVPA (≥3 метаболических эквивалентных задач [MET]), которые были ниже, чем рекомендованные руководящие принципы. Легкая PA на уровнях интенсивности от 1,5 до 3,0 MET плохо измеряется опросниками, о которых сообщают сами люди, потому что они не могут улавливать легкие движения, обычно выполняемые в течение дня. 6 , 7 Недавние отчеты показывают, что легкая PA, измеренная с помощью акселерометрии, связана со снижением рисков общей смертности от 8 , 9 и 9 от сердечно-сосудистых заболеваний, а также с благоприятными уровнями факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. 10 Насколько нам известно, еще не проводились исследования, посвященные оценке того, связана ли легкая ПА со снижением риска возникновения ИБС и ССЗ у взрослых в целом или у пожилых женщин в частности. Цели этого проспективного когортного исследования заключались в том, чтобы выяснить, связана ли легкая PA, измеряемая с помощью устройства, со снижением риска ИБС или ССЗ в большой и разнообразной когорте пожилых женщин, наблюдаемых на исходном уровне OPACH (с марта 2012 г. по апрель 2014 г.), и есть ли какие-либо ассоциации. варьируется в зависимости от исходного уровня MVPA, оценочного риска сердечно-сосудистых заболеваний или физического состояния.

    Исследование объективно измеряемой физической активности и сердечно-сосудистого здоровья (OPACH) является дополнительным исследованием к Инициативе по охране здоровья женщин (WHI), которая началась в начале 1990-х годов с целью восполнить широко распространенный недостаток данных о женщинах в постменопаузе и хронических заболеваниях. Женщины в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет были включены в клинические испытания WHI или обсервационное исследование из 40 клинических центров США с 1993 по 1998 год.В период с 2012 по 2014 год в OPACH было зарегистрировано в общей сложности 7058 амбулаторных женщин, проживающих в общинах, в возрасте 63 лет и старше из WHI. Подробная информация о WHI и OPACH публиковалась ранее. 11 -13

    Вкратце, участникам были розданы акселерометры (GT3X +; ActiGraph, LLC), которые можно было носить 24 часа в сутки на резинке на правом бедре в течение запрошенных 7 дней. Участники самостоятельно сообщали о времени, проведенном в постели и вне постели, используя журналы сна в те дни, когда носили акселерометр.Из 6489 женщин, которые носили акселерометры, у 6381 было по крайней мере 1 день с 10 или более часами бодрствования при ношении акселерометра. Женщины с инфарктом миокарда или инсультом до исходного уровня OPACH (n = 520) были исключены, оставив 5861 женщину (96,1% с ≥4 днями и 10 часами бодрствования на время ношения акселерометра) в популяции аналитического исследования. Протокол этого исследования был одобрен Наблюдательным советом Института онкологических исследований Фреда Хатчинсона, и все женщины предоставили письменное информированное согласие или информированное согласие по телефону с использованием утвержденного институциональным наблюдательным советом сценария.Этот отчет подготовлен в соответствии с Руководством по отчетности для когортных исследований по усилению отчетности наблюдательных исследований в эпидемиологии (STROBE).

    Определение исходов ИБС и ССЗ

    Начиная с исходного состояния OPACH (с марта 2012 г. по апрель 2014 г.) по 28 февраля 2017 г., медицинские обновления собирались ежегодно по почте или по телефону.В этом отчете события ИБС и ССЗ исследовались как отдельные исходы, при этом ИБС была определена как первичная конечная точка из-за ее исторически более сильной связи с самооценкой ПА. Были установлены сообщения об инцидентах ИБС (инфаркт миокарда или коронарной смерти) или эпизодических ССЗ (ИБС, реваскуляризация, заболевание сонной артерии, госпитализированная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инсульт или смерть от других ССЗ), и были рассмотрены первые события любого типа. проверка врачом медицинской документации (кроме стенокардии). 14 Критерии определения каждого результата подробно описаны в другом месте. 13 Среди врачей WHI наблюдалось отличное согласие по оценке исходов ССЗ со значениями в диапазоне от 0,67 до 0,94 для статистики κ. 15 Поскольку пожилые женщины с превалирующим заболеванием сердечно-сосудистых заболеваний (например, стенокардией, сердечной недостаточностью или реваскуляризацией) остаются в группе риска других случайных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, мы исследовали случайные события сердечно-сосудистых заболеваний в той же группе риска, что и конечная точка ИБС ( женщины без инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе) без дополнительного исключения других распространенных ССЗ на исходном уровне.Был проведен анализ чувствительности, чтобы определить, были ли результаты согласованными, когда исходная популяция исключала женщин с симптоматическими состояниями стенокардии и сердечной недостаточности на исходном уровне OPACH.

    Данные акселерометра, первоначально собранные при 30 Гц, были агрегированы в 15-секундные эпохи с использованием фильтра нормальной частоты в программном обеспечении ActiLife версии 6 (ActiGraph, LLC). Периоды отсутствия износа акселерометра были определены и удалены с использованием алгоритма Чоя, как описано ранее. 13 , 16 Время сна было удалено с использованием данных о времени в постели и вне постели из журналов сна. Время отсутствия сна рассчитывалось с использованием среднего времени для каждого участника или, если все данные отсутствовали, среднего значения OPACH (22:45 для времени, проведенного в постели, и 7:22 для времени, когда он не ложился спать).

    Время, проведенное в легком PA и MVPA, было рассчитано на основе данных акселерометра с использованием пороговых значений интенсивности активности, определенных в калибровочном исследовании OPACH. 17 Light PA, движения с расходом энергии, измеренным с помощью косвенной калориметрии между 1.6 и 2,9 МЕТ, было вычислено как среднее количество минут в день для 15-секундных эпох, имеющих значение векторной величины (VM) от 19 до 518 в день. 17 MVPA (MET ≥3.0) рассчитывалась как среднее количество минут в день для 15-секундных эпох с количеством виртуальных машин не менее 519 в день. 17 Измерения PA были усреднены по всем дням со временем бодрствования не менее 10 часов, и все такие дни были включены в этот анализ. Легкие PA и MVPA были скорректированы с учетом времени ношения в состоянии бодрствования с использованием остаточного метода, чтобы учесть любые систематические вариации времени нахождения в постели или без износа. 18

    Потенциальные искажающие факторы были отобраны на основе предыдущей литературы и включали возраст, самоидентифицированную расу / этническую принадлежность из категорий анкеты (белые, черные или латиноамериканцы / латиноамериканцы), индекс массы тела (ИМТ), высшее образование (средняя школа или меньше, некоторый колледж). , или выпускник колледжа), курение в настоящее время (да или нет), употребление алкоголя (не пьющий, <1 порция в неделю, ≥ 1 порции в неделю или неизвестно), физическое функционирование (с использованием подшкалы из 10 пунктов из 36 пунктов RAND Обследование состояния здоровья 1.0 (RAND-36), 19 в диапазоне от 0 [низкий] до 100 [высокий]), количество хронических состояний, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (нет, 1-2 или ≥3 от суммы рака, хроническая обструктивная болезнь легких , когнитивные нарушения, депрессия, диабет и остеоартрит), систолическое артериальное давление, а также самооценку состояния здоровья (отличное или очень хорошее; хорошее; удовлетворительное или плохое). Расовая / этническая принадлежность оценивалась в WHI, чтобы можно было исследовать различия. Анализы глюкозы в сыворотке крови натощак, инсулина, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL-C) и высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) проводились в лаборатории перспективных исследований и диагностики Университета Миннесоты Fairview, Миннеаполис, с использованием стандартизованных Методы, утвержденные Законом о совершенствовании клинической лаборатории.Оценка риска Рейнольдса, сильный предиктор риска сердечно-сосудистых заболеваний в когорте WHI, 20 была рассчитана, как описано ранее, но без уровня гликированного гемоглобина у женщин с диабетом, который не был доступен.

    Характеристики участников были суммированы по квартилям легких PA с использованием средних значений и стандартных отклонений для непрерывных переменных и процентов для категориальных переменных. Тесты F и критерии Пирсона χ 2 оценивали различия между квартилями для непрерывных и категориальных переменных, соответственно.

    Отношения рисков (HR) для новых событий ИБС и ССЗ были оценены для квартилей легких PA и MVPA (с квартилем 1 в качестве эталона) с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса. Время до события рассчитывалось как количество дней от исходного уровня OPACH до даты первого появления события ИБС или ССЗ, смерти или последнего медицинского обновления. Модели регрессии постепенно корректировались следующим образом: модель 1 (n = 5861) включала возраст и расу / этническую принадлежность; модель 2 (n = 5822) добавила высшее образование, текущее курение и потребление алкоголя; модель 3 (n = 5750) добавила физическое функционирование, сопутствующие заболевания и самооценку здоровья; а в модели 4 (n = 5861) добавлены факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ИМТ, ​​систолическое артериальное давление, вчСРБ, общий холестерин и ХС-ЛПВП), которые, как считается, находятся в причинном пути между ПА и сердечно-сосудистыми заболеваниями.Данные биомаркеров отсутствовали у 1226 участников, у которых не было образцов крови. Следовательно, в моделях с биомаркерами использовались данные, которые были рассчитаны с помощью многомерных цепных уравнений с использованием 100 итераций, включая CHD, CVD, оба момента до события, легкую PA, MVPA и все коварианты в процессе. 21 Результаты Модели 4 с использованием полного анализа случая перечислены в таблице 1 Приложения. P Значения для тестов линейного тренда были рассчитаны на основе регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса, которые содержали непрерывную функциональную форму легкой PA и MVPA.Тесты, основанные на остатках по Шенфельду 22 , использовались для проверки допущений о пропорциональных опасностях. Нарушений не наблюдалось.

    Чтобы изучить связь доза-реакция легкой PA (непрерывная переменная) с CHD и CVD, в модель 3 пропорциональной регрессии рисков Кокса были добавлены ограниченные кубические сплайновые функции 23 с узлами, размещенными на рекомендуемых 5-м, 50-м и 95-м процентилях ( результаты не зависели от того, использовалось ли 3 или 4 узла [eTable 2 в Приложении]). 24 Линейность связи доза-реакция проверялась с помощью тестов Вальда. Затем были построены траектории доза-ответ с использованием 10-го процентиля распределения светового PA (3,3 часа в день) в качестве референтной категории. 8 Чтобы проверить, являются ли ассоциации легкой ЛА с событиями ИБС и ССЗ независимыми от MVPA, сплайн-анализы были повторены с поправкой на MVPA.

    Был проведен стратифицированный анализ для оценки согласованности ассоциаций между высокими и низкими уровнями исходного оцененного риска сердечно-сосудистых заболеваний на основе шкалы риска Рейнольдса (медиана, 9.2), MVPA (медиана, 44,3 минуты в день) и оценка физической функции RAND-36 (медиана, 75,0), определенные с использованием медианного разбиения для каждой переменной. Отношения опасностей были рассчитаны на основе модели 3 для легкой PA и MVPA, сравнивая 75-й и 25-й процентили легкой PA (разница 1,60 часа в день) и MVPA (разница 42 минуты в день) в пределах каждого слоя. Статистическая значимость возможной модификации эффекта была проверена путем добавления члена взаимодействия перекрестного продукта к модели 3. Все переменные сначала центрировались по среднему значению, чтобы уменьшить мультиколлинеарность.

    Все анализы данных проводились с использованием статистического программного обеспечения (R, версия 3.3.2; R Foundation for Statistical Computing) с пакетами выживаемости и среднеквадратичных значений. Статистические тесты были двусторонними, с уровнем значимости 0,05.

    Модели

    также были дополнительно скорректированы для использования гиполипидемических и гипотензивных препаратов и индекса здорового питания. 25 Поскольку симптомы, предшествующие новым событиям сердечно-сосудистых заболеваний, могут привести к тому, что женщины будут реже заниматься ПА, все модели были повторены после исключения случаев ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний, которые произошли в течение первых 6 месяцев наблюдения.Чтобы проверить, влияют ли симптоматические состояния (стенокардия и сердечная недостаточность) на взаимосвязь между легкой ПА и ССЗ, мы (1) повторили модель 3 после исключения женщин с историей госпитализированной стенокардии или сердечной недостаточности на исходном уровне OPACH и (2) повторили модель. 3 после исключения госпитализированной стенокардии и сердечной недостаточности из конечной точки по ССЗ.

    Средний возраст (SD) 5861 участника OPACH составлял 78,5 (6,7) лет (диапазон от 63 до 99 лет) (таблица 1).Треть (33,5%) женщин OPACH были чернокожими, 17,6% — латиноамериканцами и 48,8% — белой расой / этнической принадлежностью. Среднее ежедневное время, проведенное в легкой ФА, варьировалось от 0,6 до 10,3 часа в день, при этом женщины из самого нижнего квартиля имели менее 3,9 часов в день, а женщины из самого высокого квартиля работали более 5,6 часов в день. Большее количество молодых женщин и чернокожих и латиноамериканских / латиноамериканских женщин было замечено в более высоких квартилях светлого PA, но не было различий по уровню образования.У женщин с более легкой ПА имели более низкий средний ИМТ, более высокие показатели физических функций по шкале RAND-36 и более низкий уровень сопутствующей патологии (таблица 1). Как сообщалось ранее, 10 оценка риска Рейнольдса и уровни артериального давления и биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний (глюкоза, инсулин и уровни липидов) были более благоприятными среди женщин с более высокими уровнями легкого РА.

    Всего за период наблюдения за 20718 человеко-годами произошло 143 случая ИБС и 570 случаев сердечно-сосудистых заболеваний (в среднем 3,53 года; диапазон 0.01-4.91 года) (таблица 2). HR CHD при сравнении самого высокого и самого низкого квартилей с поправкой на возраст и расовую / этническую принадлежность (модель 1) составил 0,42 (95% ДИ, 0,25–0,70; P для тенденции <0,001). ЧСС после корректировки модели 3 составляла 0,58 (95% ДИ, 0,34–0,99; P для тренда = 0,004). HR после дальнейшей корректировки модели 4 для факторов риска ССЗ, включая ИМТ, систолическое артериальное давление, вчСРБ, общий холестерин и ХС-ЛПВП, составил 0,68 (95% ДИ, 0,39-1,18; P для тенденции = 0,03; 42 % более низкий риск ИБС).

    Связь между легкой PA и эпизодами сердечно-сосудистых заболеваний была аналогичной (таблица 2). HR CVD при сравнении самого высокого и самого низкого квартилей составили 0,63 (95% ДИ, 0,49-0,81; P для тренда <0,001) после минимальной корректировки (модель 1), 0,78 (95% ДИ, 0,60-1,00; P . для тенденции = 0,004) после поправки на факторы, влияющие на факторы (модель 3), и 0,82 (95% ДИ, 0,63–1,07; P для тенденции = 0,02; 18% более низкий риск ССЗ) после включения факторов риска ССЗ, которые могут быть в каузальном пути (модель 4).

    Для MVPA HR указали на статистически значимое снижение риска как для CHD, так и для CVD, начиная с квартиля 2, что соответствует 27 минутам или более ежедневного MVPA, что хорошо согласуется с рекомендациями PA (Таблица 2). HR, сравнивающие женщин в наивысшем и самом низком квартилях MVPA после поправки на искажающие факторы модели 3, составили 0,54 (95% ДИ, 0,30-0,96; P для тренда = 0,001; более низкий риск ИБС на 46%) для ИБС и 0,69 ( 95% ДИ 0,53–0,91; P для тренда = 0,009; 31% более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний) для сердечно-сосудистых заболеваний.

    Анализируя легкую PA как непрерывную переменную, риск возникновения ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний снижался линейно в зависимости от дозы по мере увеличения уровней легкой PA (eTable 2 в Приложении). Отношения опасностей с поправкой на возможные факторы, влияющие на факторы (модель 3) для каждого 1-часового приращения светового PA, составили 0,80 (95% ДИ, 0,69-0,93; P для тренда = 0,004) для ИБС (Рисунок 1A) и 0,90 (95%). CI, 0,83-0,97; P для тренда = 0,004) для сердечно-сосудистых заболеваний (рисунок 1B). Поправка на MVPA (модель 4) немного ослабила ассоциации, при этом HR для 1 часа светового PA изменились на 0.86 (95% ДИ, 0,73–1,00; P для тенденции = 0,05) для эпизодов ИБС и до 0,92 (95% ДИ, 0,85–0,99; P для тенденции = 0,03) для эпизодов ССЗ.

    Как показано на Рисунке 2, сравнивающем женщин в 75-м и 25-м процентилях легкой ЛА, снижение риска эпизодов ИБС наблюдалось при высоком и низком уровнях шкалы риска Рейнольдса и показателя физической функции RAND-36. Отношения рисков для легкой PA оказались выше среди женщин с низким MVPA, но взаимодействие не было статистически значимым.Подобные результаты наблюдались при стратифицированном анализе эпизодов ССЗ. Для MVPA HR были несколько выше, чем для легкой PA для CHD в целом (HR для 75-го и 25-го перцентилей, 0,59; 95% ДИ, 0,42-0,81) и в некоторых стратах. Статистически значимых взаимодействий между MVPA и любым из стратифицирующих факторов не наблюдалось (рис. 2). Статистически значимых взаимодействий между легким ПА и расой / этнической принадлежностью для исходов ИБС или ССЗ не наблюдалось.

    Анализ чувствительности

    показал, что результаты не изменились, когда были исключены события ИБС или ССЗ, произошедшие в течение первых 6 месяцев наблюдения, или когда были внесены дополнительные корректировки для использования гиполипидемических препаратов, антигипертензивных препаратов и индекса здорового питания.Результаты также не изменились, когда женщины со стенокардией и сердечной недостаточностью на исходном уровне OPACH были исключены из аналитической выборки и когда стенокардия и сердечная недостаточность были исключены из конечной точки ССЗ.

    В этом проспективном когортном исследовании пожилых женщин легкая PA, измеренная с помощью акселерометрии, была связана с зависимым от дозы, независимым сниженным риском возникновения ИБС и сердечно-сосудистых событий. Самый высокий квартиль легкой PA был связан со снижением риска инфаркта миокарда или коронарной смерти на 42% и снижением риска возникновения сердечно-сосудистых событий на 22% по сравнению с самым низким квартилем легкой PA.Эти сниженные риски сохранялись после многопараметрической корректировки, которая включала физическое функционирование и другие показатели состояния здоровья, даже несмотря на то, что некоторые ковариаты сами могут быть изменены PA и, таким образом, размывают ассоциации. Снижение риска ИБС и ССЗ также было статистически значимым после одновременной корректировки на MVPA. В этом исследовании интенсивность PA была классифицирована с использованием трехосного акселерометра, точки отсечки количества VM, специально откалиброванного в клиническом исследовании 17 для пожилых женщин.Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное изучению световой PA, измеренной с помощью акселерометра, в связи с ИБС, включая нефатальные и фатальные события у пожилых женщин.

    Большую часть активного времени у пожилых людей проводят в легкой ПА, которая вносит примерно такой же вклад в ежедневные затраты энергии ПА, как и MVPA у пожилых людей. 26 Тем не менее, мало что известно о сердечно-сосудистых последствиях легкой ПА. Предыдущие исследования 5 дозозависимости между ПА и риском ИБС были сосредоточены на количестве самооценки MVPA, а не на всем диапазоне интенсивности ПА, который может быть связан с пользой.Основным препятствием было то, что анкеты, заполненные самими респондентами, измеряющие PA в свободное время, неадекватно отражают легкую PA, которая приобретается в течение дня в повседневной деятельности. В когорте OPACH по существу не было корреляции между легкой PA, измеренной с помощью опросника WHI по физической активности 27 , 28 и акселерометрии ( r = 0,03). 29 Согласно недавнему анализу данных Национального исследования здоровья и питания, 8 взрослых в США в возрасте 40 лет и старше, которые проводили 5 или более часов в день в световой PA, измеренной с помощью акселерометра, имели на 23% более низкий риск смертности по сравнению с теми, кто кто проводил менее 3 часов в день в легкой ПА (ЧСС, 0.77; 95% ДИ, 0,60-1,00). Однако в других отчетах не было обнаружено связи между измеренной акселерометром легкой PA с общей смертностью или смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. 30 , 31 Напротив, у женщин OPACH в высшем и низком тертилях PA при слабом освещении (19-225 подсчетов VM за 15 секунд) риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снизился на 36% (95% ДИ, 0,41- 0,99) после корректировок, аналогичных корректировкам в настоящем исследовании, и у женщин в наивысшем тертиле высокой освещенности PA (226-518 подсчетов VM за 15 секунд) риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снизился на 70% (95% ДИ, 0.17-0,51). 9 Несоответствия между этими предыдущими результатами могут быть связаны с различиями в исследуемых популяциях, продолжительностью последующего наблюдения, точками отсечения, используемыми для классификации интенсивности ПА, подходами к корректировке и статистической мощностью, а также наличием ранних событий и смертей. были исключены для учета обратной причинно-следственной связи. Сильные, независимые ассоциации легкой РА со сниженным риском развития ИБС и ССЗ в настоящем исследовании заметно добавляют к этой растущей доказательной базе, поскольку изучались как смертельные, так и нефатальные эпизоды ССЗ.

    Связь легкого ПА с ИБС биологически вероятна. В когорте OPACH женщины, которые участвовали в более легкой PA, имели более благоприятные исходные уровни HDL-C и холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, CRP, ИМТ и шкалы риска Рейнольдса. 20 Поправка на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний ослабила ассоциации между легкой ПА и первыми событиями ИБС или ССЗ, подтверждая возможность того, что легкая ПА частично, но не полностью, изменяет риск ИБС из-за ее связи с этими факторами риска.Световая PA, измеренная акселерометром, также была связана с более низкими уровнями субклинического атеросклероза, включая скорость пульсовой волны в сонной артерии бедра и толщину интима-медиа сонной артерии у пожилых мужчин. 32

    Настоящие результаты согласуются с большим количеством доказательств, показывающих, что самооценка MVPA снижает риск ИБС и ССЗ в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. 5 , 33 В когорте OPACH женщины в верхнем квартиле MVPA имели на 46% снижение риска развития ИБС и на 31% снижение риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с их менее активными сверстницами в нижнем квартиле (Таблица 2 ).Для легкой ПА аналогичные сравнения показали снижение риска ИБС и ССЗ на 42% и 22% соответственно. Масштабы этих ассоциаций для легкой ПА и их постоянство по слоям риска сердечно-сосудистых заболеваний, физического функционирования и MVPA предполагают, что легкая PA может многое предложить пожилым женщинам в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от того, могут они или хотят участвовать в MVPA.

    Сильные стороны и ограничения

    Это проспективное исследование имело множество сильных сторон, включая большую и разнообразную когорту женщин.Значительная представленность женщин старше 80 лет свидетельствует о малоизученной, но все более многочисленной части населения США. Важным преимуществом является включение смертельных и нефатальных конечных точек ИБС и ССЗ, установленных врачом. Использование акселерометров с откалиброванными соответствующими возрасту точками отсечения для отличия легкой PA от MVPA является основным и уникальным преимуществом этого исследования. Скорость метаболизма в состоянии покоя с возрастом снижается, 34 , а энергетические затраты на активность с возрастом увеличиваются. 35 , 36 Калибровочное исследование OPACH 17 показало, что обычно используемые точки отсечки 37 Национального исследования здоровья и питания приводят к недооценке как MVPA, так и легкой PA. Нам не удалось проверить относительную интенсивность, что требует индивидуальной калибровки с тестированием с максимальной нагрузкой. Для некоторых женщин значение MET от 1,5 до 3,0 может находиться в умеренном диапазоне интенсивности PA. Исследование продолжалось до 5 лет и проводилось только среди женщин старшего возраста.Тем не менее, наши результаты кажутся обобщаемыми для мужчин, учитывая недавнее исследование 38 1181 пожилого британского мужчины, которое сообщило, что HR для легкой PA 0,74 (95% ДИ, 0,41-1,34) для эпизодов сердечно-сосудистых событий, что очень похоже на HR. 0,78 (95% ДИ, 0,60–1,00) в настоящем исследовании. Необходимы более долгосрочные проспективные исследования с участием представителей обоих полов, чтобы усилить доказательную базу легких ПА в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

    По оценкам, в 2016 году 25% женщин в США от 75 лет и старше соответствовали федеральным директивам PA по аэробной активности, 39 , которые требуют 75 минут интенсивной активности или 150 минут умеренной активности в неделю.Эти руководящие принципы могли отпугнуть PA, когда они были восприняты как недостижимые для больших слоев населения. Настоящие результаты подтверждают недавно выпущенный научный отчет Консультативного комитета по рекомендациям по физической активности за 2018 год, в котором говорится, что «[е] люди, которые не выполняют или выполняют незначительную физическую активность от умеренной до высокой, замена сидячего поведения физической активностью легкой интенсивности снижает риск общей смертности, заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний » 40 (pA-4) и предполагает, что« все движения имеют значение », когда речь идет о профилактике ИБС и ССЗ у пожилых женщин.Крупные рандомизированные испытания, такие как продолжающееся исследование инициативы «Здоровье и здоровье женщин» (WHISH 41 ), необходимы для окончательного определения того, могут ли практические меры увеличить легкую ФА среди пожилых женщин и уменьшают ли они частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая низкий риск легкой ФА и обилие легких движений, которые являются частью повседневной жизни, даже при отсутствии окончательных данных испытаний, может быть разумным поощрить пожилых женщин увеличивать легкую ФА, чтобы улучшить состояние их сердечно-сосудистых заболеваний и снизить частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

    Принято к публикации: 16 января 2019 г.

    Опубликовано: 15 марта 2019 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.0419

    Исправление: В эту статью 10 мая 2019 г. ошибка в разделе «Выводы» тела статьи.

    Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2019 LaCroix AZ et al. Открытая сеть JAMA .

    Автор, ответственный за переписку: Андреа З. Лакруа, доктор философии, магистр здравоохранения, Департамент семейной медицины и общественного здравоохранения, Калифорнийский университет, Сан-Диего, 9500 Gilman Dr, La Jolla, CA

    ([email protected]).

    Вклад авторов: Доктора Лакруа и Беллеттьер имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн: LaCroix, Bellettiere, Evenson, Buchner, Stefanick, LaMonte.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: LaCroix, Bellettiere, Rillamas-Sun, Di, Lewis, Buchner, Stefanick, Lee, Rosenberg, LaMonte.

    Составление рукописи: LaCroix, Bellettiere, LaMonte.

    Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

    Статистический анализ: LaCroix, Bellettiere, Rillamas-Sun, Di, LaMonte.

    Получено финансирование: Лакруа, Эвенсон, Бюхнер, Стефаник, Ламонте.

    Административная, техническая или материальная поддержка: Lewis, Buchner, Stefanick.

    Контроль: LaCroix.

    Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Лакруа сообщил о получении грантов от Национального института здоровья и Национального института сердца, легких и крови. Д-р Ди сообщил о получении грантов от Национальных институтов здравоохранения. Д-р Эвенсон сообщил о получении грантов от Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, Национальных институтов здравоохранения, Центров по контролю и профилактике заболеваний и Министерства транспорта США.Д-р Льюис сообщил о получении грантов от Национальных институтов здравоохранения. Д-р Бюхнер сообщил о получении грантов и другой поддержки от Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн, сообщил, что является членом совета директоров трех некоммерческих организаций 501c3 (Американский колледж спортивной медицины, Национальное общество физической активности и Национальный альянс по планам физической активности), не получающий вознаграждения, и сообщил, что является членом Консультативного комитета по рекомендациям по физической активности Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS), который изучал данные, чтобы обеспечить научную основу для рекомендаций по физической активности DHHS 2018.Доктор Стефаник сообщил о получении грантов и другой поддержки от Стэнфордского университета. Д-р Ли сообщил о получении грантов от Национальных институтов здравоохранения. О других раскрытиях информации не сообщалось.

    Финансирование / поддержка: Исследование объективно измеренной физической активности и сердечно-сосудистого здоровья (OPACH) финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) (грант R01 HL105065 д-ру LaCroix). Финансирование также поступило из гранта на обучение, предоставленного NHLBI (грант T32HL079891-11 доктору Беллеттьеру).Программа инициативы по охране здоровья женщин (WHI) финансировалась NHLBI, Национальными институтами здравоохранения и Министерством здравоохранения и социальных служб США (номера контрактов HHSN268201600018C, HHSN268201600001C, HHSN268201600002C, HHSN268201600003C и HHSN268201600004C).

    Роль спонсора / спонсора: Источники финансирования не играли роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    Информация о группе: Исследователи Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) включают в себя следующее:

    Программный офис: Жак Россоу, Шари Лудлам, Дейл Бервен, Джоан Макгоуэн, Лесли Форд и Нэнси Геллер (National Heart, Lung, и Институт крови, Бетезда, Мэриленд).

    Клинический координационный центр: Гранат Андерсон, Росс Прентис, Андреа Лакруа и Чарльз Куперберг (Центр исследования рака Фреда Хатчинсона, Сиэтл, Вашингтон).

    Исследователи и академические центры: Джоанн Э. Мэнсон (Бригам и женская больница, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс), Барбара В. Ховард (Научно-исследовательский институт здравоохранения MedStar / Университет Говарда, Вашингтон, округ Колумбия), Марсия Л. Стефаник (Стэнфордский исследовательский центр профилактики, Стэнфорд, Калифорния), Ребекка Джексон (Университет штата Огайо, Колумбус), Синтия А. Томсон (Университет Аризоны, Тусон / Феникс), Джин Вактавски-Венде (Университет в Буффало, Государственный университет Нью-Йорка). Йорк), Мэриан Лимахер (Университет Флориды, Гейнсвилл / Джексонвилл), Роберт Уоллес (Университет Айовы, Айова-Сити / Давенпорт), Льюис Куллер (Университет Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания) и Салли Шумакер (Исследование памяти в рамках Инициативы по охране здоровья женщин, Медицинская школа университета Уэйк-Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина).Полный список исследователей Инициативы по охране здоровья женщин можно найти в Интернете. 42

    Заявление об ограничении ответственности: Мнения, выраженные в статье, принадлежат авторам исследования и не обязательно отражают точку зрения Министерства здравоохранения и социальных служб США или Национальных институтов здравоохранения.

    Дополнительные вклады: Мы благодарим всех участников, участников, сотрудников и сторонников Инициативы по охране здоровья женщин (WHI), объективно измеряемых физической активности и здоровья сердечно-сосудистой системы (OPACH), сотрудников, сделавших возможным это исследование.

    1.Мехта LS, Бекки TM, DeVon HA, и другие; Американская кардиологическая ассоциация Комитет сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и особых групп населения Совета по клинической кардиологии, Совет по эпидемиологии и профилактике, Совет по сердечно-сосудистым заболеваниям и инсульту, а также Совет по качеству медицинской помощи и исследованиям результатов. Острый инфаркт миокарда у женщин: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж .2016; 133 (9): 916-947. DOI: 10.1161 / CIR.0000000000000351PubMedGoogle ScholarCrossref 2.

    Национальный центр статистики здравоохранения. Health, Соединенные Штаты, 2016 г .: с таблицей долгосрочных тенденций в области здравоохранения . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения; Май 2017.

    3. Уилмот КА, О’Флаэрти М., Кейпвелл S, Ford ES, Vaccarino V. Снижение смертности от ишемической болезни сердца в Соединенных Штатах с 1979 по 2011 год: свидетельства стагнации среди молодых людей, особенно женщин. Тираж . 2015; 132 (11): 997-1002. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.015293PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Бенджамин EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, и другие; Статистический комитет Американской кардиологической ассоциации и Подкомитет по статистике инсульта. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2017 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации [опубликованные исправления опубликованы в Circulation . 2017; 135 (10): e646 и 2017; 136 (10): e196]. Тираж .2017; 135 (10): e146-e603. DOI: 10.1161 / CIR.0000000000000485PubMedGoogle ScholarCrossref 9.LaMonte MJ, Бюхнер DM, Рилламас-Сан E, и другие. Физическая активность и смертность женщин в возрасте от 63 до 99 лет, измеренные акселерометром. J Am Geriatr Soc . 2018; 66 (5): 886-894. DOI: 10.1111 / jgs.15201PubMedGoogle Scholar10.LaMonte MJ, Льюис CE, Бюхнер DM, и другие. Как интенсивность света, так и физическая активность от умеренной до высокой, измеренная с помощью акселерометрии, благоприятно связаны с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых женщин: исследование «Объективная физическая активность и здоровье сердечно-сосудистой системы» (OPACH). J Am Heart Assoc . 2017; 6 (10): e007064. DOI: 10.1161 / JAHA.117.007064PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Heckbert SR, Куперберг C, Саффорд ММ, и другие. Сравнение самоотчетов, кодов выписки из больниц и вынесения приговоров по поводу сердечно-сосудистых событий в рамках Инициативы по охране здоровья женщин. Am J Epidemiol . 2004; 160 (12): 1152-1158. DOI: 10.1093 / aje / kwh414PubMedGoogle ScholarCrossref 17. Эвенсон КР, Вэнь F, сельдь А, и другие.Калибровка интенсивности физической активности для акселерометрии у женщин в возрасте от 60 до 91 года: калибровочное исследование OPACH в рамках инициативы по охране здоровья женщин. Предыдущая Med Rep . 2015; 2: 750-756. DOI: 10.1016 / j.pmedr.2015.08.021PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Desquilbet L, Мариотти F. Анализ «доза-реакция» с использованием ограниченных кубических сплайнов в исследованиях общественного здравоохранения. Stat Med . 2010; 29 (9): 1037-1057. DOI: 10.1002 / sim.3841PubMedGoogle Scholar25.Guenther PM, Киркпатрик SI, Риди J, и другие.Индекс здорового питания-2010 является достоверным и надежным показателем качества диеты в соответствии с Руководством по питанию для американцев 2010 года. J Nutr . 2014; 144 (3): 399-407. DOI: 10.3945 / jn.113.183079PubMedGoogle ScholarCrossref 29.LaMonte MJ, Ли Я, Рилламас-Сан E, и другие. Сравнение анкеты и измерения физической активности и малоподвижного поведения в многоэтнической когорте пожилых женщин. J Meas Phys Behav . В печати. ​​Google Scholar 30.Эвенсон КР, Вэнь F, сельдь А. Связь физической активности и малоподвижного поведения, оцененных с помощью акселерометрии и самооценки, с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний среди взрослых в США. Am J Epidemiol . 2016; 184 (9): 621-632. DOI: 10.1093 / aje / kww070PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Lear SA, Hu W, Рангараджан S, и другие. Влияние физической активности на смертность и сердечно-сосудистые заболевания у 130000 человек из 17 стран с высоким, средним и низким доходом: исследование PURE [опубликованная поправка появилась в Lancet .2017; 390 (10113): 2626]. Ланцет . 2017; 390 (10113): 2643-2654. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31634-3PubMedGoogle ScholarCrossref 35.VanSwearingen JM, Студенски SA. Старение, моторика и затраты энергии на ходьбу: значение для профилактики и лечения снижения подвижности у пожилых людей. Дж. Геронтол А Биол Науки и Медицины . 2014; 69 (11): 1429-1436. DOI: 10.1093 / gerona / glu153PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Jefferis Би Джей, Парсонс TJ, Сартини C, и другие.Имеет ли значение общий объем физической активности больше, чем характер возникновения сердечно-сосудистых заболеваний? проспективное когортное исследование пожилых британских мужчин. Инт Дж. Кардиол . 2019; 278: 267-272. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2018.12.024PubMedGoogle Scholar

    Фосфорилирование легкой цепи миозина усиливает сокращение сердечной мышцы за счет структурных изменений как в толстых, так и в тонких филаментах

    Сокращение сердечной мышцы инициируется внутриклеточным переходным процессом Ca 2+ с последующим связыванием Ca 2+ с тропонином в тонком слое нити.Результирующее изменение структуры тонких филаментов позволяет миозиновым головкам или моторным доменам из толстых филаментов связываться с актином в тонких филаментах, а изменение конформации присоединенного к актину головного домена, связанного с гидролизом АТФ, вызывает генерацию силы и скольжение филаментов ( 1⇓ – 3). Во время этого «рабочего хода» небольшие конформационные изменения в каталитическом домене миозиновой головки, связанные с высвобождением продуктов гидролиза АТФ, усиливаются доменом его легкой цепи, содержащим основные и регуляторные легкие цепи (4), с образованием нанометрового масштаба. смещение при соединении головки с основой толстой нити.

    Сократимость сердечной мышцы также контролируется множественными посттрансляционными модификациями регуляторных белков как толстых, так и тонких филаментов, и эти изменения в белках филаментов широко участвуют в модуляции сердечного выброса при здоровье и болезнях (5-7). В настоящем исследовании мы сосредоточились на фосфорилировании сердечной изоформы регуляторной легкой цепи (cRLC) как хорошо охарактеризованном и экспериментально доступном примере модификации компонента толстой нити.cRLC находится на конце толстого филамента миозиновой головки, где он соединяется со спиральным хвостом, который формирует основу толстого филамента. cRLC частично фосфорилируется in vivo в базовых условиях (8–12), и изменения в уровне его фосфорилирования связаны с сердечными заболеваниями (8, 11, 13, 14). Мутации cRLC, связанные с гипертрофической кардиомиопатией, отменяют фосфорилирование cRLC in vitro (15), а у мышей, экспрессирующих нефосфорилируемые cRLC, наблюдается тяжелая сердечная дисфункция (10, 16). В сердце позвоночных cRLC фосфорилируются почти исключительно сердечной изоформой киназы легкой цепи миозина (cMLCK) (17, 18), а удаление гена cMLCK приводит к тяжелой гипертрофии сердца (19).

    Механизмы, ответственные за регуляцию сердечной функции посредством фосфорилирования cRLC, плохо изучены на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Механистические гипотезы на молекулярном уровне были в значительной степени основаны на исследованиях RLC гладких и скелетных мышц, которые имеют сходные молекулярные структуры и содержат фосфорилируемые серины, аналогичные таковым (Ser15) в cRLC (4, 20–22). Фосфорилирование аналогичного серина в RLC гладких мышц (smRLC) является основным механизмом регуляции сократимости в этой ткани.Фосфорилирование skRLC играет аналогичную роль в некоторых скелетных мышцах беспозвоночных (23, 24) и усиливает сократительную способность скелетных мышц млекопитающих (25).

    Электронно-микроскопические исследования изолированных миозинов и толстых нитей из всех этих источников (21, 26, 27) предполагают консервативный молекулярный механизм, в котором фосфорилирование RLC активирует или потенцирует сократимость, нарушая компактную конформацию OFF миозина, в которой головки миозина сложены. обратно на миозиновый хвост (20, 21, 28) (рис.1 А ). В поперечно-полосатых мышцах эта свернутая конформация OFF связана с образованием упорядоченной спиральной решетки доменов головки миозина на поверхности толстых филаментов, при этом длинная ось головки примерно параллельна оси филаментов. Эта поверхностная решетка миозиновых головок стабилизируется межмолекулярными взаимодействиями между соседними молекулами миозина и, возможно, между миозином и двумя другими компонентами толстых филаментов, тайтином и миозин-связывающим белком C (MyBP-C). Это характерное свернутое выключенное состояние миозина также присутствует в C-зоне сердечных толстых филаментов: области, которая содержит MyBP-C (26, 27).Фосфорилирование skRLC в изолированных толстых филаментах скелетных мышц разрушает решетку, высвобождая миозиновые головки с поверхности филаментов (рис. 1 B ). Эти структурные исследования изолированных белков и филаментов привели к гипотезе, что фосфорилирование RLC потенцирует сократительную способность скелетных и сердечных мышц за счет увеличения количества миозиновых головок, доступных для взаимодействия с актином.

    Целью настоящей работы было понять роль взаимодействий между регуляторными механизмами на основе толстых и тонких нитей в клетке сердечной мышцы, в которой сохраняется нормальная структура, организация и взаимосвязь нитей.Мы измерили структурные изменения в толстых филаментах желудочковых трабекул по поляризованной флуоресценции бифункциональных зондов, прикрепленных к cRLC, используя тот факт, что нативные cRLC в демембранных трабекулах могут быть эффективно заменены мечеными cRLC с незначительным влиянием на функцию трабекул (29, 30). ). Мы использовали in situ фосфорилирование cRLC экспрессированной cMLCK для контроля регуляторного состояния толстого филамента и дополнительно использовали протокол обмена cRLC для введения мутантов cRLC для механистических исследований.Мы изучили взаимосвязь между регулированием толстых и тонких филаментов с помощью титрования кальция с зондами как на cRLC в толстых филаментах, так и на тропонине в тонких филаментах. Результаты, представленные ниже, показывают, что интеграция сигнальных путей на основе толстых и тонких филаментов важна для нормальной регуляции сократительной способности сердца.

    Результаты и обсуждение

    cMLCK фосфорилирует cRLC, в частности, в сердечной мышце крысы.

    Ранее мы показали, что рекомбинантная cMLCK человека фосфорилирует серин 15 изолированного cRLC человека или крысы Ca 2+ и кальмодулин (CaM) -зависимым образом (30).Здесь мы проверили специфичность cMLCK в сердечных миофибриллах крыс путем инкубации в 1 мкмоль / л cMLCK в присутствии Ca 2+ и CaM (1 мкмоль / л), используя 2,3-бутандион-моноксим (BDM; 30 ммоль). / L), чтобы предотвратить сжатие. cRLC специфически фосфорилировали с помощью cMLCK in situ до примерно 0,5 моль / моль за 60-минутную инкубацию, как показано окрашиванием фосфобелка Pro-Q Diamond и вестерн-блоттингом ( SI, приложение , фиг. S1 и S2). Аналогичные результаты были получены на изолированных демембранных трабекулах из желудочка крысы ( SI Приложение , рис.S3). Фосфорилирование cRLC не определялось до обработки cMLCK (<0,05 моль / моль), а степень фосфорилирования после обработки зависела от препарата и протокола, как подробно описано ниже. Профили фосфорилирования миозин-связывающего протеина-C (cMyBP-C) и тропонина I (cTnI) не изменились при инкубации в cMLCK / Ca 2+ / CaM в этих условиях ( SI Приложение , рис. S1 и S3– S5). Анализы киназы in vitro с использованием cMyBP-C, выделенной из желудочка крысы, подтвердили, что cMLCK не фосфорилирует этот белок ( SI, приложение , рис.S4). Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что уровни фосфорилирования cTnI и cMyBP-C в интактных кардиомиоцитах грызунов не зависят от условной абляции гена cMLCK (12).

    Фосфорилирование cRLC увеличивает Ca

    2+ Чувствительность к изометрической силе в желудочковых трабекулах.

    Фосфорилирование cRLC не обнаруживалось (<0,05 моль / моль) в недавно демембранованных трабекулах из желудочка крысы (30). После 1-часовой инкубации в cMLCK / CaM / Ca 2+ уровень фосфорилирования cRLC был 0.49 ± 0,10 моль / моль (среднее ± SEM, n = 8; SI Приложение , рис. S6). Изометрическая сила во время максимальной активации Ca 2+ из расслабленного саркомера длиной 1,9 мкм была немного увеличена за счет фосфорилирования cRLC (рис. 2 A , вставка ), а нормализованная сила при субмаксимальной [Ca 2+ ] была явно увеличился (Рис. 2 A и SI Приложение , Таблица S1). Уравнение Хилла соответствует данным сила-pCa, показав, что фосфорилирование cRLC увеличивает pCa для половины максимальной силы (pCa 50 ) на 0.07, в соответствии с предыдущими отчетами (25, 31⇓ – 33), без значительных изменений в коэффициенте Хилла n H ( SI Приложение , Таблица S1). Обработка трабекулы крысы буфером фосфорилирования in situ без cMLCK не изменяла чувствительность, кооперативность Ca 2+ или максимальную силу, активируемую Ca 2+ ( SI Приложение , рис. S7), и уровень фосфорилирования cRLC в эти трабекулы составили 0,02 ± 0,01 моль / моль (среднее ± SEM, n = 4).

    Рис. 2. Фосфорилирование

    cRLC контролирует конформацию головки миозина. Кальций-зависимость силы ( A ) и ориентации зонда BSR-cRLC-BC, измеренные как параметр порядка < P 2 > ( B ) до (●) и после (○) инкубации с cMLCK при 1,9 Длина саркомера-мкм. Максимальная изометрическая сила до (черные столбцы) и после обработки cMLCK (белые столбцы) показаны на вставке в A . Средние значения ± SEM ( n = 5). Пиктограммы справа указывают ориентацию меченых BSR (красный) и фосфорилированных (желтый кружок; P) cRLC до ( нижний ) и после обработки cMLCK ( верхний ) по отношению к оси филамента (вертикальная стрелка).Угловые изменения преувеличены для ясности.

    Фосфорилирование cRLC изменяет ориентацию домена легкой цепи миозина.

    Бифункциональный зонд сульфородамина (BSR), связывающий спирали B и C в N-концевой доле cRLC (BSR-cRLC-BC), примерно перпендикулярно длинной оси миозиновой головки (рис. 1), обеспечивает чувствительный сигнал для изменения ориентации области RLC миозиновых головок в сердечных толстых филаментах, индуцированного фосфорилированием cRLC (29, 34).В фосфорилированном состоянии толстого филамента домены легкой цепи миозиновых головок более перпендикулярны оси филамента, а диполь BC-зонда (красная стрелка) становится более параллельным оси филамента (рис. 1 B ). ) (29, 34). В методе поляризованной флуоресценции, используемой здесь, это сообщается как более положительное значение параметра порядка < P 2 >, который измеряет усредненную по времени ориентацию диполя зонда BC относительно оси нити (35). .

    2 > может принимать значения от +1 для диполя, параллельного оси нити накала, до -0,5 для перпендикулярного диполя.

    В настоящих экспериментах около 40% нативных cRLC в демембранных трабекулах были заменены BSR-cRLC-BC (приложение SI, методы SI ). Инкубация трабекул в cMLCK привела к фосфорилированию in situ этих BSR-cRLC-BC до 0,50 ± 0,05 моль / моль (среднее ± SEM, n = 10; SI Приложение , рис.S6), как и фракция, наблюдаемая для нативного cRLC в том же протоколе. Влияние фосфорилирования cRLC на чувствительность Ca 2+ и кооперативность изометрической силы в трабекулах, содержащих BSR-cRLC-BC, также было сходным с эффектом, наблюдаемым для нативного cRLC ( SI, приложение , таблица S1).

    Фосфорилирование cRLC увеличивалось < P 2 > для зонда BSR-cRLC-BC вообще [Ca 2+ ] (фиг. 2 B ). Более высокое значение < P 2 > указывает на то, что диполь зонда стал более параллельным оси филамента и, следовательно, домен легкой цепи головок миозина стал более перпендикулярным (рис.1 В ). Активация кальцием тонкой нити приводила к дальнейшему увеличению < P 2 >, но влияние фосфорилирования RLC на ориентацию зонда было больше при более низком [Ca 2+ ]. Зависимость Ca 2+ ориентации зонда между pCa 6.5 и pCa 4.5 хорошо описывалась уравнением Хилла как до, так и после инкубации cMLCK. В нефосфорилированном состоянии (●) pCa 50 для ориентации зонда составляла 5,61 ± 0,01 и n H составляла 8.1 ± 0,8 (означает ± SEM, n = 5; SI Приложение , таблица S1; длина саркомера 1,9 мкм). Оба эти параметра больше, чем соответствующие значения силы ( SI, приложение , таблица S1), как сообщалось ранее (29). Фосфорилирование cRLC индуцировало воспроизводимое увеличение pCa 50 для ориентации зонда на 0,10 единиц pCa без значительного изменения n H ( SI, приложение , таблица S1).

    Фосфорилирование cRLC вызывает структурные изменения в нефосфорилированных миозинах посредством передачи сигналов между доменами миозиновой головки.

    В протоколе, используемом для фиг. 2, миозиновые головки, несущие зонд BSR-cRLC-BC, и немеченые миозиновые головки фосфорилировались одинаково. Чтобы исследовать, могут ли фосфорилированные головки миозина влиять на конформацию соседних нефосфорилированных головок в трабекулах, мы прикрепили зонд к головкам миозина, содержащим cRLC, который не мог быть фосфорилирован, потому что его серин 15 был заменен аланином. Мы подтвердили, что этот меченый cRLC, обозначаемый как S15A-BSR-cRLC-BC, не фосфорилировался cMLCK in vitro ( SI, приложение , рис.S8). Более того, эти S15A-BSR-cRLC-BC, идентифицированные в гелях Phostag по их флуоресценции BSR, не были фосфорилированы обработкой cMLCK в трабекулах ( SI, приложение , фиг. S8). Фосфорилирование cRLC эндогенных немеченых головок в этом протоколе соответствовало 0,23 ± 0,03 моль / моль от общего содержания трабекулярного cRLC ( SI, приложение , рис. S8).

    Эта степень фосфорилирования in situ немеченых cRLC оказывала аналогичные эффекты на силу, активируемую Ca 2+ , как описано в предыдущем разделе для меченых cRLC с фосфорилируемым Ser-15.В частности, pCa 50 для силы увеличилось на 0,10 единиц pCa без значительного изменения n H (рис. 3, A, и SI, приложение , таблица S2). Более того, несмотря на то, что миозиновые головки, несущие зонд cRLC, не были фосфорилированы в этом эксперименте, влияние инкубации cMLCK на ориентацию зонда (рис. 3 B ) было аналогично тому, которое наблюдалось для меченых cRLC с фосфорилируемым Ser-15 (Рис.2 B ).Фосфорилирование cRLC вообще увеличивалось < P 2 > [Ca 2+ ], что соответствует более перпендикулярной ориентации миозиновых головок, хотя эффект фосфорилирования был более заметным при низком уровне [Ca 2+ ]. Более того, pCa 50 для изменения ориентации меченых нефосфорилированных миозиновых головок все еще увеличивалось на 0,12 pCa единиц при обработке cMLCK ( SI, приложение , таблица S2). Эти результаты показывают, что фосфорилирование cRLC с помощью cMLCK вызывает совместное изменение структуры толстого филамента, что позволяет относительно низкому уровню фосфорилирования cRLC (около 20%) изменять ориентацию нефосфорилированных головок миозина.

    Рис. 3. Фосфорилирование

    cRLC контролирует конформацию нефосфорилированных миозиновых головок посредством передачи сигналов между головками. ( A и B ) Зависимость силы от кальция ( A ) и < P 2 > ( B ) в трабекулах при обмене с нефосфорилируемым S15A-BSR-cRLC-BC до (●) и после (○) лечение кМЛЦМ. ( C и D ) Зависимость силы от кальция ( C ) и < P 2 > ( D ) в трабекулах, совместно обмениваемых с BSR-cRLC-BC и либо нефосфорилированных (●; cRLCwt), либо фосфорилированный cRLC дикого типа (○; cRLCwt-S15-P i ).Длина саркомера 1,9 мкм. Средние значения ± SEM ( n = 5).

    Чтобы дополнительно проверить этот вывод и устранить любую остаточную неопределенность в отношении специфичности фосфорилирования in situ cMLCK, мы ввели смесь меченых нефосфорилированных и немеченых фосфорилированных cRLC по независимому протоколу. Нефосфорилированный BSR-cRLC-BC смешивали либо с очищенным in vitro-фосфорилированным немеченым cRLC (cRLCwt-S15-P i ), либо с нефосфорилированным немеченым cRLC (cRLCwt) в качестве контроля и совместно обменивали на трабекулы.Этот протокол дает примерно такое же распределение меченых / фосфорилированных видов cRLC в трабекулах, что и метод S15A, описанный выше. Ни один из меченых cRLC не был фосфорилирован ( SI, приложение , рис. S8), и 0,20 ± 0,05 моль / моль общего cRLC в обмененных трабекулах было фосфорилировано в этом протоколе ( SI, приложение , рис. S8). Ca 2+ чувствительность как к изометрической силе (рис.3 C и SI, приложение , таблица S2), так и к ориентации зонда (рис.3 D и SI Приложение , таблица S2) воспроизводимо увеличивались примерно на 0,04 единицы пКа за счет включения cRLCwt-S15-P i , а < P 2 > вообще было выше [Ca 2+ ] (рис. 3 D ), что соответствует более перпендикулярной ориентации миозиновых головок. Эти результаты убедительно подтверждают вывод экспериментов, описанных в предыдущем абзаце, о том, что относительно низкий молярный коэффициент фосфорилирования cRLC (около 0.2 моль / моль) влияет на ориентацию нефосфорилированных головок миозина через кооперативные взаимодействия между головками миозина.

    Для параллельной ориентации головок миозина требуется N-концевое удлинение cRLC.

    В качестве шага к анализу молекулярного механизма контроля ориентации миозиновых головок в сердечных толстых филаментах с помощью фосфорилирования cRLC, мы следовали подходу, ранее применявшемуся к гладким мышцам, который регулируется фосфорилированием аналогичного серина около N конец его RLC (smRLC) (36).Свернутая конформация OFF головок гладких мышц миозина в нефосфорилированном состоянии стабилизируется этой N-концевой областью smRLC, а делеция этой области имитирует структурные и регуляторные эффекты фосфорилирования. Поэтому мы подготовили усеченную версию cRLC, удалив ее первые 12 аминокислот ( SI, приложение , рис. S9), и пометили спираль BC этого усеченного cRLC с помощью BSR. Этот меченый усеченный cRLC впоследствии обозначается как Ndel-BSR-cRLC-BC. Хотя Ndel-BSR-cRLC-BC сохраняет серин в положении, аналогичном нативному сайту фосфорилирования Ser-15, он является плохим субстратом для cMLCK in vitro ( SI, приложение , рис.S9).

    Замена 30–40% нативного cRLC желудочковых трабекул на Ndel-BSR-cRLC-BC увеличивала кальциевую чувствительность при изометрической выработке силы при длине саркомера 1,9 мкм на 0,10 единиц пКа по сравнению с контролем BSR-cRLC-BC ( Фиг. 4 A , пунктирные и пунктирные линии показывают эффект фосфорилирования полноразмерного cRLC из фиг. 2 и SI, приложение , таблицы S1 и S3). Таким образом, делеция N-конца cRLC сенсибилизирует производство силы примерно на ту же величину, что и фосфорилирование cRLC WT, что согласуется с гипотезой о том, что N-конец cRLC требуется для стабилизации состояния параллельности головкам толстой нити.Более того, не было дальнейшего значительного изменения в pCa 50 для воздействия на in situ фосфорилирование cRLC трабекул, содержащих Ndel-BSR-cRLC-BC (рис. 4 A и SI, приложение , таблица S3), несмотря на общий cRLC. уровень фосфорилирования 0,79 ± 0,02 моль / моль в этих экспериментах ( SI Приложение , рис. S9). Коэффициент Хилла ( n H ) для зависимости изометрической силы от Ca 2+ был снижен путем фосфорилирования cRLC in situ в присутствии Ndel-BSR-cRLC-BC (рис.4 A и SI Приложение , Таблица S3), предполагая, что N-концевое удлинение cRLC требуется для полной кооперативности структурных изменений в толстой нити в ответ на активацию Ca 2+ .

    Рис. 4.

    N-концевое удлинение cRLC необходимо для конформации OFF миозиновой головки. Кальциевая зависимость силы ( A ) и < P 2 > ( B ) в трабекулах, замененных на N-концевую удаленную Ndel-BSR-cRLC-BC до (●) и после (○) обработки cMLCK.Уравнение Хилла соответствует фиг. 2 для трабекул с обменом BSR-cRLC-BC до и после инкубации с cMLCK, показаны пунктирными и пунктирными линиями соответственно. Длина саркомера 1,9 мкм. Средние значения ± SEM ( n = 5).

    < P 2 > для BC-зонда было увеличено за счет делеции N-концевого удлинения cRLC (рис. 4 B ), что указывает на то, что миозиновые головки в трабекулах, содержащих Ndel-BSR-cRLC-BC становятся более перпендикулярными оси толстой нити [Ca 2+ ].Добавление [Ca 2+ ] в отсутствие фосфорилирования cRLC (фиг. 4 B ) вызывало дальнейшее увеличение < P 2 >, и pCa 50 для этого изменения ориентации составляло 5,76 ± 0,03 ( SI, приложение , таблица S3), намного выше, чем наблюдаемое для контроля BSR-cRLC-BC. Фосфорилирование in situ трабекул, содержащих Ndel-BSR-cRLC-BC, привело к еще более параллельной ориентации зондов BC, которые также стали почти нечувствительными к [Ca 2+ ], что позволяет предположить, что когда около 80% cRLC фосфорилируются в присутствии примерно 40% Ndel-BSR-cRLC-BC структура толстых нитей, о которой сообщает зонд BC, становится почти нечувствительной к [Ca 2+ ].Полный контроль изометрической силы Ca 2+ сохраняется в этих условиях, хотя и с меньшей кооперативностью (рис. 4 A, и SI, приложение , таблица S3).

    Эти результаты показывают, что N-концевое удлинение cRLC требуется для стабилизации выключенного состояния нефосфорилированной толстой нити и для физиологической кооперативности активации кальция в сердечной мышце.

    Сенсибилизация кальцием путем фосфорилирования cRLC опосредуется структурными изменениями в тонкой нити.

    Результаты, описанные выше, продемонстрировали функциональную связь между структурой толстой нити и чувствительностью этого структурного изменения и изометрической силы к [Ca 2+ ]. Поскольку кальциевая чувствительность изометрической силы в первую очередь определяется регуляторными белками тонкого филамента, мы использовали бифункциональный родаминовый (BR) зонд на тропонине, чтобы исследовать роль тонких филаментов в сенсибилизации кальция посредством фосфорилирования cRLC. Этот зонд (BR-cTnC-E) параллелен спирали E в C-концевой доле тропонина C (TnC) и сигнализирует о регуляторном состоянии тонкого филамента (29, 37).В этой серии экспериментов обработка cMLCK in situ привела к фосфорилированию cRLC примерно на 0,8 моль / моль ( SI, приложение , рис. S10) и увеличению изометрической силы при pCa 4,5 примерно на 25% (рис. 5 A и SI Приложение , Таблица S4). PCa 50 для изометрической силы увеличилось на 0,10 единиц pCa при фосфорилировании cRLC при длине саркомера 1,9 мкм без изменений n H ( SI Приложение , Таблица S4), воспроизводя эффект, наблюдаемый в экспериментах с зондами на cRLC (рис.2 и SI Приложение , Таблица S1).

    Рис. 5.

    Фосфорилирование cRLC увеличивает чувствительность тонкого филамента к кальцию. ( A ) Зависимость силы от кальция до (●) и после (○) обработки сМЛЦМ BR-cTnC-E трабекулы, обменявшейся. ( B ) Кальциевая зависимость < P 2 > для зонда BR-cTnC-E до (●) и после (○) обработки cMLCK и после ингибирования активного сокращения блеббистатином (серые треугольники). ( C и D ) Зависимость силы от кальция ( C ) и < P 2 > ( D ) в отсутствие блеббистатина (●) в присутствии блеббистатина (○), и после обработки кМЛЦ в присутствии блеббистатина (серые треугольники).Установленные параметры pCa 50 для B и D показаны на вставках . Длина саркомера 1,9 мкм. Средние значения ± SEM ( n = 6–7). Парный двусторонний тест Стьюдента t : ** P <0,01; *** П <0,001.

    В контрольных трабекулах с очень низкими уровнями фосфорилирования cRLC ориентация зонда BR-TnC-E имеет двухфазную зависимость от [Ca 2+ ] (36), хотя данные для pCa <6 были достаточно хорошими. аппроксимируется уравнением Хилла (рис.5 В , ●). Фосфорилирование cRLC in situ cMLCK увеличивалось < P 2 > для BR-cTnC-E как при высоком, так и при низком уровне [Ca 2+ ], без влияния на общее изменение, зависящее от Ca 2+ в ориентация зонда (рис. 5 B , ○). pCa 50 для ориентации зонда увеличилось на 0,08 единиц pCa, без значительных изменений в n H ( SI, приложение , таблица S4), аналогично влиянию на изометрическую силу.Эти результаты показывают, что фосфорилирование cRLC в толстом филаменте изменяет чувствительность Ca 2+ к силе, изменяя чувствительность Ca 2+ структурных изменений в тонком филаменте, а не просто увеличивая доступность миозиновых головок для тонких волокон. переплет нити.

    Чтобы исследовать механизм этого эффекта, мы подавили генерацию активной силы с помощью 25 мкмоль / л блеббистатина (38). Добавление блеббистатина после фосфорилирования cRLC уменьшало общую амплитуду изменения ориентации BR-cTnC-E и обращало вспять увеличение pCa 50 , вызванное фосфорилированием cRLC (рис.5 B , серые треугольники и вставка гистограммы, и SI Приложение , таблица S4). Мы подтвердили антагонистические эффекты фосфорилирования cRLC и блеббистатина на чувствительность тонкого филамента к Ca 2+ в отдельной серии экспериментов, в которых блеббистатин был добавлен к трабекулам, содержащим нефосфорилированный cRLC, что привело к снижению pCa 50 на 0,09 единицы. (Рис. 5 D , ○, гистограмма на вставке, и SI, приложение , таблица S3). Последующее фосфорилирование cRLC in situ до 0.86 моль / моль ( SI, приложение , рис. S10) с КЛЦМ в присутствии блеббистатина вызвали значительное, но меньшее увеличение pCa 50 для изменения ориентации BR-cTnC-E на 0,05 пКа единиц (рис. 5 D , перевернутые треугольники, гистограмма на вставке и SI Приложение , таблица S4).

    Эти результаты показывают, что фосфорилирование cRLC в толстых филаментах изменяет Ca 2+ -чувствительность тонкого филамента. Эффект все еще присутствует, когда блеббистатин устраняет генерацию активной силы и прочное связывание миозиновых головок с тонкими филаментами.

    Зависимая от длины активация и фосфорилирование cRLC могут использовать один и тот же путь передачи сигналов с двумя нитями.

    Зависимая от длины активация, феномен уровня саркомера, который, как считается, лежит в основе взаимосвязи Франка-Старлинга между систолической сократимостью и конечным диастолическим объемом в сердце (39), характеризуется повышением как максимального количества Ca 2+, -активированного силы и чувствительности Ca 2+ в физиологическом диапазоне длины саркомера, эффекты, которые также вызываются фосфорилированием cRLC (рис.2), предполагая, что эти два эффекта могут иметь общую часть сигнального пути. Чтобы проверить эту идею, мы измерили зависимость эффектов фосфорилирования cRLC от длины саркомера. Фосфорилирование cRLC с помощью cMLCK in situ до примерно 0,5 моль / моль ( SI Приложение , таблица S1) увеличивало максимальную силу, активируемую Ca 2+ при длине саркомера 2,3 мкм, примерно на 12% и pCa 50 на 0,09 (рис. 6 A и SI Приложение , Таблица S1). Сравнение с результатами, полученными при длине саркомера 1.9 мкм (фиг. 2 подгонки, воспроизведенные пунктирными и пунктирными линиями на фиг. 6 A ) показывает, что эффекты фосфорилирования cRLC и увеличенной длины саркомера являются аддитивными. Однако коэффициент Хилла n H был значительно снижен фосфорилированием cRLC на большей длине саркомера (рис.6, A, и SI, приложение , таблица S1), что согласуется с некоторыми предыдущими сообщениями (32, 33).

    Рис. 6. Фосфорилирование

    cRLC и увеличенная длина саркомера имеют синергетический эффект на конформацию миозиновой головки.Кальциевая зависимость силы ( A ) и ориентация зонда BSR-cRLC-BC ( B ) до (●) и после (○) инкубации с cMLCK при длине саркомера 2,3 мкм. Максимальная изометрическая сила до (черные столбцы) и после (белые столбцы) обработки cMLCK показана на вставке в A . Пунктирные и пунктирные линии представляют соответствие уравнения Хилла до и после инкубации кМЛЦМ, соответственно, при длине саркомера 1,9 мкм; данные с рис. 2. Средние значения ± SEM ( n = 5).

    Увеличение длины саркомера с 1.От 9 до 2,3 мкм значительно увеличилось < P 2 > для зонда BSR-cRLC-BC при полной активации [Ca 2+ ] в cRLC-нефосфорилированном состоянии (фиг. 6 B , сравните заштрихованные кружки с пунктирная линия) и вообще [Ca 2+ ] в фосфорилированном состоянии (светлые кружки и пунктирная линия). Таким образом, увеличенная длина саркомера, как и фосфорилирование cRLC, связано с более перпендикулярной ориентацией доменов легкой цепи миозиновых головок (Fig. 6 B ).Более того, оба вмешательства приводят к повышению чувствительности к кальцию, и эти эффекты также являются дополнительными; увеличение длины саркомера с 1,9 до 2,3 мкм увеличивало pCa 50 с 5,56 до 5,63 в одном наборе трабекул; Фосфорилирование cRLC на большей длине саркомера в другом наборе трабекул увеличивало его еще больше с 5,65 до 5,74 ( SI, приложение , таблица S1). Однако при большей длине саркомера зависимое от фосфорилирования увеличение чувствительности к Ca 2+ сопровождалось уменьшением n H (рис.6 B ), что также наблюдается для изометрической силы ( SI Приложение , Таблица S1).

    Сходные изменения в структуре толстых филаментов и чувствительности к кальцию, индуцированные фосфорилированием cRLC и зависимой от длины активацией, предполагают участие общего механистического пути.

    Два регуляторных состояния толстой нити в сердечной мышце.

    Многие аспекты приведенных выше результатов могут быть объединены и объяснены с точки зрения концепции регуляторного перехода в конформации головок миозина в толстых филаментах сердечной мышцы, аналогичной таковой в гладкомышечном миозине (20, 28) и толстые нити скелетных мышц (21, 40).По аналогии с другими типами мышц и с прямой поддержкой ЭМ-реконструкций изолированных толстых нитей сердечной мышцы (26, 27), мы можем рассматривать состояние выключения сердечной толстой нити (рис. 1 A ), в котором длинная Оси головок миозина и их доменов легкой цепи примерно параллельны оси филаментов. Головки миозина загнуты назад на область субфрагмента-2 миозинового хвоста, и эта структура OFF, вероятно, будет стабилизирована внутримолекулярными взаимодействиями голова-хвост и голова-голова, межмолекулярными взаимодействиями между миозинами в соседних слоях вдоль нитей и, вероятно, дополнительные взаимодействия с другими компонентами толстых филаментов, миозин-связывающим белком C (MyBP-C) и тайтином.Хотя многие структурные детали этих взаимодействий остаются неясными, их эффект заключается в стабилизации популяции миозиновых головок, вероятно, большинства головок в области филамента, содержащего MyBP-C, в примерно спиральной решетке на поверхности толстых филаментов ( Fig. 1 A ), в котором они недоступны для связывания с актином в тонких филаментах или гидролиза АТФ (41, 42), особенности, которые определяют это как функциональное состояние выключения. Эти взаимодействия между компонентами волокна теряются в состоянии включения толстого волокна (рис.1 B ), в котором головки миозина высвобождаются с поверхности филаментов, а их домены легкой цепи становятся более перпендикулярными оси филаментов. Головки ON доступны для связывания актина при условии, что тонкий филамент был включен связыванием кальция с тропонином.

    Зонд BC-cRLC обеспечивает чувствительную и воспроизводимую меру перехода между этими выключенными и включенными состояниями толстых нитей в трабекулах желудочков. Поскольку диполь зонда BC параллелен короткой крючковой спирали тяжелой цепи миозина в N-концевой доле cRLC, которая сама перпендикулярна длинной оси домена легкой цепи (4), параметр порядка < P 2 > для BC-cRLC ориентация зонда, рассчитанная по поляризации его флуоресценции, выше для ВКЛЮЧЕННОГО (перпендикулярно головкам), чем для ВЫКЛЮЧЕНО (головок-параллельных) состояния.В целом можно ожидать, что зонд в легкой цепи или в домене рычажного типа миозиновой головки будет чувствителен к изменениям ориентации домена легкой цепи, связанного с генерирующим силу рабочим ходом в миозиновой головке (43, 44). Однако зонд BC-cRLC относительно нечувствителен к генерации активной силы как таковой, о чем свидетельствуют очень небольшие изменения ориентации, сообщаемые этим зондом при максимальной кальциевой активации миозиновых головок с фосфорилированными и удаленными на N-конце cRLC (рис.4 B , ○). Эта нечувствительность ориентации BC-cRLC к генерации активной силы, вероятно, связана с функцией стыковки волокон N-концевой доли cRLC и относительно низкой долей миозиновых головок, связанных с актином во время активного сокращения в сердечной мышце, поскольку обсуждалось ранее (34).

    Настоящие результаты показывают, что регуляторный переход в N-доле cRLC, о котором сообщает зонд BC-cRLC, контролируется фосфорилированием cRLC, активацией кальция и длиной саркомера.Все три вмешательства способствуют более активному состоянию N-доли cRLC и, за счет чего, сердечным толстым филаментам, но их эффекты являются аддитивными; никакое отдельное вмешательство не может привести к полностью включенному состоянию. Эти результаты обеспечивают сильную поддержку предположению о том, что пул нециклирующих или «суперрелаксированных» миозиновых поперечных мостиков сохраняется во время физиологической активации сердечной мышцы (41).

    Регулирующий переход в толстой нити в высокой степени согласован.

    Несколько независимых линий свидетельств показывают, что регуляторный переход в толстом филаменте очень кооперативен.Во-первых, активация кальция из самого выключенного состояния филамента, который мы исследовали, с дефосфорилированным cRLC при длине саркомера 1,9 мкм (рис. 2 A , ●), связана со структурным изменением в толстом филаменте с коэффициентом Хилла ( n H ) примерно 8, что намного выше, чем для активной изометрической силы или для структурных изменений в тонкой нити при тех же условиях ( SI Приложение , Таблицы S1 и S4). Это высокое значение n H предполагает, что регуляторный структурный переход в толстой нити даже более кооперативен, чем в тонкой нити.Ни фосфорилирование cRLC, ни увеличение длины саркомера сами по себе не изменяют кооперативность, о которой сообщает n H для структурных изменений в толстом филаменте ( SI Приложение , Таблица S1), но сочетание фосфорилирования cRLC и делеции cRLC N-конец или увеличенная длина саркомера сокращает его ( SI Приложение , таблицы S1 и S2). Таким образом, кальций-зависимая кооперативность ослабляется, поскольку низкокальциевая структура толстой нити смещается в сторону включенного состояния.

    Во-вторых, серия экспериментов, в которых ориентация участков cRLC нефосфорилированных головок измерялась в ответ на фосфорилирование соседних головок (рис. 3), напрямую показала, что регуляторный переход в толстом филаменте, о котором сообщает BC-cRLC зонд передается между головками миозина, как и ожидалось для кооперативного перехода в филаменте, опосредованного взаимодействиями голова-голова.

    Наконец, оба регуляторных структурных перехода в толстом филаменте (рис.7 A ) и изменение чувствительности к кальцию изометрической силы (рис. 7 B ) имеют сильно нелинейную зависимость от степени фосфорилирования cRLC. Хотя эти данные демонстрируют значительный разброс, связанный с тем фактом, что каждая точка происходит из разных трабекул, ясно, что полный эффект фосфорилирования cRLC как на структурные изменения в толстых филаментах (рис.7, A ), так и на изменение Чувствительность к кальцию (рис. 7 B ) достигается при фосфорилировании cRLC менее 0.2 моль / моль. Эта заметная нелинейность может быть ответственной за наблюдение, что как n H , так и чувствительность к кальцию (pCa 50 ) больше для изменения структуры толстой нити, чем соответствующие параметры для силовой структуры или структуры тонкой нити ( SI Приложение , таблицы S1 и S4). Низкий уровень частичной активации тонкого филамента, позволяющий связывать очень небольшую часть миозиновых головок, приводит к большей фракционной активации толстого филамента.Совместная активация толстого филамента, вероятно, будет иметь более общее значение в регуляции сокращения сердечной мышцы, например, в передаче эффектов cMyBP-C в зоне C на оставшуюся часть толстого филамента (29).

    Рис. 7.

    Зависимость конформации миозиновой головки, чувствительности к кальцию и силы от степени фосфорилирования cRLC (RLC-P / RLCtotal). ( A ) Увеличение < P 2 > для BSR-cRLC-BC при ∼pCa 6.2. ( B ) Повышение чувствительности к кальцию (ΔpCa 50 для изометрической силы).( C ) Увеличение максимальной изометрической силы, активируемой кальцием. Пунктирными линиями показаны линейные регрессии, за исключением точек нулевого фосфорилирования в A и B .

    Сильно нелинейный ответ на фосфорилирование cRLC структуры толстых филаментов и чувствительность к кальцию резко контрастирует с примерно линейной зависимостью максимального увеличения изометрической силы от степени фосфорилирования cRLC в тех же экспериментах (рис. 7 C ). Это различие предполагает, что фосфорилирование cRLC имеет два различных функциональных последствия: высокоэффективный кооперативный эффект на структуру толстых филаментов, связанный с изменением чувствительности к кальцию, и линейное увеличение изометрической силы, которое соответствует 35 ± 11% (95% ДИ) для полной (1 моль / моль) фосфорилирование cRLC, о чем свидетельствует линейная регрессия данных на рис.7 С . Это значение находится в середине широкого диапазона, о котором сообщалось в предыдущих исследованиях препаратов сердечной мышцы, в которых использовались некардиальные изоформы КЛЦМ (25, 31–33), и аналогично значению (30–40%), сообщенному для β-сердечного миозина в пробирка (45). Повышение максимальной изометрической силы за счет фосфорилирования cRLC также наблюдается для миозина скелетных мышц (25), а эффекты фосфорилирования RLC на моторную функцию ряда изоформ мышечного миозина связывают с увеличением жесткости плеча миозинового рычага (46). , 47) или размер шага (48).

    Сигнал между толстыми и тонкими волокнами в сердце.

    Регулирующее структурное изменение толстой нити, описанное выше, тесно связано с изменением чувствительности к кальцию (pCa 50 ) для активной силы; pCa 50 для структурных изменений в толстой нити выше в состоянии ВКЛ. pCa 50 и ориентация зонда BC-cRLC имеют одинаковую нелинейную зависимость от степени фосфорилирования cRLC (фиг. 7 A и B ).Наконец, два других вмешательства, которые, как было обнаружено, стабилизировали состояние включения толстого филамента, делеция N-конца cRLC и увеличение длины саркомера, также увеличили pCa 50 ( SI Приложение , таблицы S1 и S2). Однако зонды на тропонине в тонкой нити показали по существу такое же изменение в pCa 50 при фосфорилировании cRLC, что и обнаруженное для толстой нити зондом BC-cRLC (рис. 5 и SI, приложение , таблица S4). Таким образом, фосфорилирование cRLC в толстом филаменте изменяет кальциевую чувствительность тропонина в тонком филаменте.

    Межфиламентный сигнальный путь, ответственный за этот эффект, по-видимому, не включает связывание генерирующих силу миозиновых головок с тонкими филаментами, потому что фосфорилирование cRLC все еще может увеличивать pCa 50 , когда активная сила полностью отменяется блеббистатином (рис. 5 ). D ). Изменение pCa 50 , наблюдаемое в присутствии блеббистатина, меньше, чем в его отсутствие, но это различие, вероятно, связано со стабилизацией структуры OFF толстого филамента под действием блеббистатина, который устраняет влияние кальция на ориентацию зонд BC-cRLC (29).Более того, влияние блеббистатина на pCa 50 для тонкого филамента (37) ( SI Приложение , таблица S4) можно объяснить сообщением этой более толстой филаментной структуры OFF тонкому филаменту с помощью того же пути межфиламентной передачи сигнала, действующего в в противоположном направлении от эффекта сенсибилизации ON / кальция, индуцированного фосфорилированием cRLC, в отличие от механизмов, основанных на устранении силы, генерирующей миозиновые головки, которые были рассмотрены ранее.

    Таким образом, кажется маловероятным, что передача сигналов между толстыми и тонкими филаментами полностью опосредуется взаимодействием между головками миозина и актином, подтверждая существование дополнительных путей передачи сигналов.Хотя нельзя исключить другие пути, привлекательный механизм-кандидат, предполагаемый наблюдением, что N-концевые фрагменты MyBP-C могут изменять структуру тонких филаментов и стимулировать генерацию активной силы в отсутствие кальция (29, 49). что N-конец MyBP-C связан с поверхностью толстой нити в выключенном состоянии, но связывается с тонкой нитью и сенсибилизирует ее к кальцию, когда толстая нить включена. Поскольку взаимодействие N-конца MyBP-C с актином ингибируется фосфорилированием MyBP-C (29, 50), такой механизм также может обеспечить потенциальный путь для модуляции сократимости с помощью киназ, действующих через MyBP-C (5, 51). ).

    Прямое действие MyBP-C как межфиламентного сигнального белка будет ограничиваться С-зоной, центральной одной третью каждой половины филамента, к которой привязан MyBP-C, но кооперативные межмолекулярные взаимодействия как в тонкой, так и в толстой части филамента. филаменты, как ожидается, распространят сигнал от зоны C к остальной части саркомера (29). Функциональные различия между С-зоной и не-С-зоной саркомера могут, однако, сохраняться, и это может объяснить наблюдение, что, несмотря на высоко кооперативный эффект фосфорилирования cRLC на структуру толстой нити, кальциевая активация тонкой нити, которая мобилизует миозиновые головки по саркомеру, оказывает дополнительный эффект (рис.2).

    Активация, зависящая от длины.

    Механизм, с помощью которого увеличенная длина саркомера увеличивает выработку силы сердечной мышцы — активация, зависящая от длины — был предметом многих предыдущих исследований, хотя молекулярная и клеточная основа этого эффекта была неясной (39). Настоящие результаты предполагают, что регуляторное состояние толстой нити является промежуточным этапом в механизме зависящей от длины активации, этапом, за которым затем должна следовать передача сигнала на тонкую нить, как обсуждалось выше.

    Более того, недавние рентгеновские исследования скелетных мышц (52) продемонстрировали механизм механо-чувствительной передачи сигналов, который связывает повышенное напряжение толстого филамента с переходом в его состояние включения, что также связано с немного более длительной периодичностью упаковки миозина. хвосты в основе филамента. Поскольку толстые филаменты скелетных и сердечных мышц содержат аналогичные изоформы одних и тех же белков со сходной структурной организацией, этот механо-чувствительный механизм может также присутствовать в сердечной мышце.Более того, сердечная мышца имеет гораздо более высокую жесткость в состоянии покоя, чем скелетная мышца, что связано с ее более короткой изоформой тайтина, поэтому увеличение длины саркомера желудочковых трабекул с 1,9 до 2,3 мкм, как в настоящих экспериментах, связано с увеличением длины саркомера в состоянии покоя. сила (53), которая передается толстым филаментам тайтиновыми связями между кончиками толстых филаментов и концом саркомера. Рентгеновские измерения скелетных (54) и сердечных мышц (55) в состоянии покоя дополнительно подтверждают гипотезу об изменении структуры толстой нити, опосредованном тайтином и стрессом покоя.

    Комбинация настоящих результатов с результатами упомянутых выше рентгеновских исследований предполагает следующую гипотезу о сигнальном пути, лежащем в основе зависимой от длины активации. Увеличение длины саркомера растягивает жесткие связи тайтина на концах толстых нитей, что приводит к увеличению деформации толстых нитей и переходу к более длинной периодичности толстых нитей. Последний ослабляет межмолекулярные взаимодействия между молекулами миозина вдоль толстого филамента, способствуя переходу в его состояние ON.Наконец, механизмы передачи сигналов между филаментами, возможно, с участием MyBP-C, передают сигнал ON тонкой нити, увеличивая ее чувствительность к кальцию, как описано в предыдущем разделе. Другие механизмы, например, с участием посттрансляционных модификаций регуляторных белков тонких филаментов (56), могут модифицировать или расширять этот гипотетический сигнальный путь.

    Значение для физиологии и патологии регуляции сократительной способности сердца.

    В традиционной парадигме регуляции сократительной способности поперечно-полосатых мышц, включая сердце, толстые волокна обычно не считаются играющими первостепенную роль, хотя хорошо известно, что посттрансляционная модификация или мутации компонентов толстых волокон, включая cRLC, могут модулировать сократимость. .Представленные выше результаты раскрывают некоторые механизмы, с помощью которых сократимость контролируется фосфорилированием cRLC, включая сильную кооперативность эффекта, роль N-конца cRLC в стабилизации выключенного состояния толстого филамента и роль передачи сигналов между толстые и тонкие нити опосредуют сенсибилизацию к кальцию. Однако они также показывают, что эти особенности не специфичны для фосфорилирования cRLC; подобные эффекты, по-видимому, связаны с активацией, зависящей от длины.Совместное структурное изменение толстого филамента, индуцированное либо фосфорилированием cRLC, либо увеличением длины саркомера, следовательно, вероятно, является внутренним компонентом нормального физиологического контроля сердечной сократимости. Регуляция сократимости сердца включает скоординированную активацию как толстых, так и тонких нитей, хотя многие из лежащих в основе молекулярных механизмов все еще плохо изучены. Эта концепция регуляции двойных филаментов может быть полезна для понимания происхождения нарушения сократимости, связанного с патологическими изменениями в белках как толстых, так и тонких филаментов.

    Высокая чувствительность человеческого мелатонина, бдительность, терморегуляция и частота сердечных сокращений к коротковолновому свету | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

    Свет может вызывать у людей острые физиологические и тревожные реакции, величина которых зависит от времени, интенсивности и продолжительности воздействия света. Здесь мы сообщаем, что предупреждающий ответ света, а также его влияние на терморегуляцию и частоту сердечных сокращений также зависят от длины волны.Воздействие двухчасового монохроматического света с длиной волны 460 нм поздним вечером вызывало значительно большее подавление мелатонина, чем при использовании монохроматического света с длиной волны 550 нм, что сопровождалось значительно большей тревожной реакцией и повышением внутренней температуры тела и частоты сердечных сокращений (∼2,8 × 10 ). 13 фотонов / см 2 / сек для каждой световой обработки). Свет уменьшал дистально-проксимальный градиент температуры кожи, показатель степени сужения сосудов, независимо от длины волны. Было обнаружено, что неклассические глазные фоторецепторы с максимальной чувствительностью около 460 нм регулируют функцию циркадного ритма, измеренную по подавлению мелатонина и фазовому сдвигу.Наши результаты — что чувствительность тревожной реакции человека на свет и его терморегуляторные последствия смещены в синий цвет по сравнению с трехконусной зрительной фотопической системой — указывают на дополнительную роль этих новых фоторецепторов в изменении бдительности человека, теплофизиологии и частоты сердечных сокращений.

    Система хронометража HUMAN CIRCADIAN чувствительна к воздействию света в глаза. Эффекты света зависят от циркадной фазы, в которой используется свет: свет, подаваемый после надира основной температуры тела (КПТ), продвигает фазу циркадных ритмов, тогда как свет, подаваемый до надира КПТ, вызывает задержки.Это можно количественно оценить с помощью так называемой «кривой фазового отклика человека на свет» (1, 2). Помимо времени воздействия, интенсивность света (, то есть освещенности) также играет решающую роль в восстановлении циркадной фазы человека (3, 4). Функция доза-реакция на единичный световой эпизод в области задержки фазы может быть охарактеризована логистической функцией с высокой чувствительностью, так что половина максимальной реакции сброса, достигаемой в ответ на яркий свет (9100 люкс), достигается с помощью всего 1% этого света (тусклый комнатный свет ~ 100 люкс; см.4). Недавние результаты показывают, что монохроматический свет очень низкой интенсивности в коротковолновом диапазоне (460 нм) также влияет на циркадную систему синхронизации человека и способен вызывать значительно больший фазовый сдвиг, чем монохроматический свет на 555 нм (пик трехконусной диаграммы). фотопическая зрительная система) (5). Кроме того, коротковолновый свет между 436 и 456 нм индуцировал набег фазы, аналогичный таковому для полихроматического света (, т.е. белого света), содержащего в 185 раз больше фотонов (6). Эти исследования ясно демонстрируют, что система суточного ритма человека очень чувствительна к воздействию света в глаза, особенно в коротковолновом диапазоне.

    Помимо суточных фазовых сдвигов, свет также вызывает у людей острые физиологические эффекты, такие как быстрое подавление мелатонина ночью (см. Обзор 7), повышение КПТ (8–11) и частоты сердечных сокращений (12), и немедленный дозозависимый предупреждающий ответ, субъективно и объективно измеряемый с помощью электроэнцефалограммы (10). Brainard et al. (13, 14) последовательно показали, что коротковолновый свет с длиной волны около 460 нм наиболее эффективен для резкого подавления уровня мелатонина у человека.Более того, Hankins и Lucas (15) недавно показали, что острые световые реакции на электроретинограмме человека (ERG) сильно зависят от длины волны, так что свет при 483 нм вызывал самое сильное сокращение времени неявной волны b ERG конуса.

    Острые эффекты света, а также циркадные эффекты, по-видимому, опосредуются глазами. Таким образом, резкое повышение температуры тела и подавление мелатонина не наблюдается, когда глаза закрыты (11, 16) или когда свет попадает на кожу в подколенной области (17-19).Появляется все больше свидетельств того, что фоторецепторы без стержней и конусов могут составлять основу этого фоторецептивного пути без формирования изображений, опосредуя как циркадные, так и прямые эффекты света у грызунов (20, 21) (см. Обзор 22). Таким образом, мы предположили, что острое влияние света на мелатонин, бдительность, терморегуляцию и частоту сердечных сокращений смещено в синий цвет, так что коротковолновый свет с длиной волны 460 нм вызывает большее подавление мелатонина, настораживающий, гипертермический и тахикардический эффект, чем свет на 550 нм.

    Объекты и методы

    Участники исследования

    Были изучены десять добровольцев мужского пола (возрастной диапазон 21–29 лет; среднее значение 25,9 ± 3,8 стандартного отклонения). Все участники исследования были некурящими, свободными от соматических и психиатрических расстройств, а также нарушений сна, по данным анамнеза, медицинского осмотра и анкетирования. Офтальмологическое обследование было проведено до начала исследования и после его завершения одним из наших соавторов (С.О.), чтобы исключить добровольцев с нарушениями зрения, а также убедиться, что наше применение света не вредно.Добровольцев проинструктировали воздержаться от кофеина и алкоголя в течение 1 недели перед исследованием; их соответствие подтверждено токсикологическим анализом мочи в день поступления в лабораторию. Их просили придерживаться регулярного графика сна и бодрствования (время отхода ко сну и времени бодрствования в пределах ± 30 минут от выбранного ими целевого времени) в течение недели до их поступления в лабораторию. Соблюдение этого регулярного графика проверялось с помощью актиграфа на запястье (Cambridge Neurotechnologies, Кембридж, Великобритания) и ежедневных дневников сна.Все добровольцы дали письменное информированное согласие. Протокол, скрининговые анкеты и форма согласия были одобрены Этическим комитетом Базеля (Базель, Швейцария) и соответствовали Хельсинкской декларации.

    Протокол исследования

    Исследование состояло из трех групп, выполненных в сбалансированном порядке, разделенных промежуточным периодом в 1 неделю (рис. 1). За прошедшую неделю изменений в качестве сна или циклах сна и бодрствования не было. На основе обычного времени отхода ко сну добровольцев протокол постоянной позы (КП) начинался через 10 часов после обычного бодрствования ранним вечером ( e.грамм. 18:00) и закончился на следующий день, через 2 часа после обычного времени бодрствования (, например, 1000 часов). В условиях ЦП добровольцы испытали контролируемый период лежания продолжительностью 1,5 часа при 2 люксах, за которым последовал 2-часовой эпизод адаптации к темноте в полной темноте (ноль люкс). После этого в течение следующих 2 ч начинали световое воздействие. Во время этого 2-часового эпизода добровольцы получали либо монохроматический свет с длиной волны 460 нм, либо монохроматический свет с длиной волны 550 нм, либо без света (ноль люкс). После этого добровольцы бодрствовали еще 1 раз.5-часовой эпизод при 2 люксах (полихроматический белый свет) перед тем, как им дали поспать на 7,75 часа. Один участник исследования заболел легкой простудой во время одного из этапов исследования и поэтому был исключен из дополнительного анализа.

    Рис. 1.

    Обзор конструкции протокола. Через 1,5 часа при 2 люксах субъекты адаптировались к темноте в течение 2 часов, затем еще 2 часа в темноте или при освещении при 460 нм или 550 нм (для получения подробной информации о воздействии света см. Субъекты и методы ).Впоследствии испытуемые провели 1,5 часа под 2 люксами, прежде чем им разрешили спать в течение 8 часов. Весь протокол выполнялся в условиях постоянного лежачего положения в постели. Были собраны образцы слюны и оценены показатели сонливости с получасовыми интервалами.

    Рис. 1.

    Обзор конструкции протокола. Через 1,5 часа при 2 люксах субъекты адаптировались к темноте в течение 2 часов, затем еще 2 часа в темноте или при освещении при 460 нм или 550 нм (для получения подробной информации о воздействии света см. Субъекты и методы ).Впоследствии испытуемые провели 1,5 часа под 2 люксами, прежде чем им разрешили спать в течение 8 часов. Весь протокол выполнялся в условиях постоянного лежачего положения в постели. Были собраны образцы слюны и оценены показатели сонливости с получасовыми интервалами.

    Освещенность

    Воздействие монохроматическим светом (2 часа) было запланировано на циркадную фазу, при которой воздействие полихроматическим белым светом вызывает устойчивые задержки фазы (1, 2, 23) и предупреждающие эффекты (24).Монохроматический свет генерировался ксеноновой лампой мощностью 300 Вт, не содержащей озона (Thermo Oriel, Spectra Physics, Stratford, CT), с фильтром 460 или 550 нм (интерференционный фильтр, ширина полосы половинного пика ± 10 нм, Spectra Physics. , Стратфорд, Коннектикут). Монохроматический свет передавался через две жгуты из стекловолокна (L.O.T. Oriel-Suisse, Romanel-sur Morges, Швейцария) через стену в звукоизолированный кабинет хронобиологии с контролируемой температурой и на очки, закрывающие глаза добровольцев. Очки индивидуальные (К.Haug AG, Базель, Швейцария) состоял из двух сфер (внутренний радиус 27,5 мм), покрытых белой светоотражающей краской (двухкомпонентная полиуретан-акриловая краска против выцветания; Lachenmeier & Co. AG, Базель, Швейцария). Каждая сфера освещалась тремя ветками основного оптоволоконного кабеля для обеспечения постоянного равномерного освещения. Применяли равные плотности фотонов (2,8 × 10 13 фотонов / см 2 / сек) для света с длиной волны 460 и 550 нм. Этот уровень освещенности (12,1 мкВт / см 2 для 460 нм и 10.05 мкВт / см ( 2 для 550 нм) был выбран в соответствии с недавно опубликованными результатами по монохроматическому свету в системе циркадного времени человека (5). Освещенность измеряли с помощью измерителя мощности лазера (Laser Check, Coherent, Auburn, CA) перед началом и в конце каждой световой экспозиции. Во время воздействия света, а также в условиях отсутствия света добровольцев просили держать глаза открытыми и фиксировать взгляд на середине сфер. Техник проверил последнее, отслеживая в режиме онлайн полисомнографические записи, а также убедившись, что испытуемые бодрствовали.Зрачки добровольцев не были расширены, чтобы избежать возможных последствий агента расширения per se на терморегуляцию, частоту сердечных сокращений и внимательность. Однако мы проверили влияние светового стимула на сужение зрачка, применив монокулярную световую экспозицию (свет через очки правого глаза) и одновременно измерив размер зрачка на левом глазу с помощью инфракрасной камеры. Весь протокол контроля проводился в одно и то же время дня (вечер) при одинаковой интенсивности света на шести испытуемых.Результаты контрольного эксперимента показали значительно меньший размер зрачка после коротковолнового света на 460 нм, чем после света на 550 нм, по сравнению с темными условиями [ P <0,01; Тест Дункана с множеством диапазонов, выполненный после одностороннего дисперсионного анализа для повторных измерений с фактором освещения ( P <0,02; темнота, 460 и 550 нм)].

    Оценка субъективной сонливости

    Субъективную сонливость оценивали каждые 30 минут по Каролинской шкале сонливости (25) с визуальной аналоговой шкалой на протяжении всего запланированного бодрствования.Поскольку участники носили очки во время воздействия света и в отсутствие света, Каролинская шкала сонливости и визуальная аналоговая шкала были прочитаны вслух техническим специалистом и переданы по переговорному устройству в комнату добровольцев.

    Термометрия

    CBT и восемь температур поверхности кожи из разных областей тела регистрировались непрерывно на протяжении всего исследования с использованием ректального зонда и кожных термопар, при этом данные сохранялись за 20-секундные периоды.Дистальная и проксимальная температура кожи, а также градиент температуры кожи дистально-проксимальный (DPG) были рассчитаны в соответствии с процедурами, описанными в статье 26.

    ЧСС

    Стандартные отведения для электрокардиограммы размещали на боковой поверхности грудной клетки и на грудины. Сигнал регистрировался цифровой системой Витапорт-3 с частотой 256 Гц. Автономный алгоритм (система Hofstetter, SHS, Allschwil, Швейцария) определял частоту сердечных сокращений по длине интервалов R-R.

    Мелатонин слюны

    Слюну собирали с 30-минутными интервалами во время бодрствования по расписанию. Для анализа мелатонина использовали прямой РИА с двойными антителами, подтвержденный методом газовой хроматографии-масс-спектроскопии (Bühlmann Laboratories, Schönenbuch, Швейцария) (27). Минимальная определяемая доза мелатонина (аналитическая чувствительность) составила 0,2 пг / мл. Функциональная наименее определяемая доза с использованием критерия межисследовательской вариации с коэффициентом менее 20% была меньше 0.65 пг / мл, а индивидуальные профили мелатонина в сыворотке и слюне показали превосходный параллелизм (r = 0,977–0,999; наклон = 0,21–0,63) (27).

    Статистика

    Статистический анализ динамики времени проводился для каждой переменной с использованием двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений факторов освещенности и временного интервала со статистикой Хюин-Фельдта. P Значения были основаны на скорректированных степенях свободы, но исходные степени свободы указаны. Статистический пакет SAS (версия 6.12, SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Для апостериорных сравнений использовались односторонние множественные тесты Дункана. Для корректировки множественных сравнений полученные значения P были скорректированы по альфа-каналу в соответствии с процедурами, описанными в п. 28.

    Результаты

    Подавление мелатонина и субъективная сонливость

    Воздействие монохроматическим светом вызывало зависящее от длины волны подавление мелатонина в слюне (рис.1, верхняя панель ), на что указывает значительное двустороннее взаимодействие факторов, условий освещения и временного интервала (F 14,122 = 3,6; P <0,001). Post hoc Сравнения показали значительное подавление мелатонина после света на 460 нм по сравнению с отсутствием света и светом на 550 нм через 30 минут после начала светового воздействия, которое продолжалось до конца эпизода светового воздействия (для post hoc сравнений, см. Рис. 2). Уровни мелатонина в слюне при монохроматическом свете на длине волны 550 нм были лишь незначительно, но значительно подавлены в течение первого часа воздействия света (рис.2). Параллельно изменялись оценки субъективной сонливости [световые условия взаимодействия × временной интервал (F 14,112 = 1,7; P <0,05)]. Апостериорные сравнения показали значительное снижение субъективной сонливости во время воздействия света 460 нм по сравнению с воздействием света 550 нм и без света, начиная через 30 минут после включения света (рис. 2, вторая панель ). Не было существенной разницы в сонливости между воздействием света на 550 нм и состоянием без света.

    Рис. 2.

    Эффекты 2-часового воздействия света на 460 нм (•), 550 нм (▴) и отсутствия света (▪) вечером в условиях CP (, т.е. , лежа на спине в постели) на уровень мелатонина в слюне, субъективную сонливость, оцениваемую по Каролинской шкале сонливости, КПТ, и частоту сердечных сокращений [средние значения (n = 9) и ± sem]. Для наглядности значения sem для условий освещенности 550 нм не были нанесены на график. Значимые апостериорные сравнения ( P <0.05; Множественный тест Дункана с поправкой на множественные сравнения) обозначены следующими символами: *, 460-нм свет против без света; ○, 550 нм свет против без света; и ▿, свет с длиной волны 460 нм по сравнению с светом с длиной волны 550 нм . Эпизод предпосветовой экспозиции представляет собой 2-часовой эпизод адаптации к темноте при нулевом освещении, тогда как уровень освещенности в течение 1,5-часового послесветового воздействия составлял 2 лк.

    Рис. 2.

    Эффекты двухчасового воздействия света на 460 нм (•), 550 нм (▴) и отсутствия света (▪) вечером в условиях CP ( i.е. лежа на спине в постели) на уровни мелатонина в слюне, субъективную сонливость по шкале Каролинской сонливости, КПТ и частоту сердечных сокращений [средние значения (n = 9) и ± средн.]. Для наглядности значения sem для условий освещенности 550 нм не были нанесены на график. Значимые апостериорные сравнения ( P <0,05; критерий множественного диапазона Дункана с поправкой на множественные сравнения) обозначены следующими символами: *, 460-нм свет против без света; ○, 550 нм свет vs. нет света; и ▿, свет с длиной волны 460 нм по сравнению с светом с длиной волны 550 нм . Эпизод предпосветовой экспозиции представляет собой 2-часовой эпизод адаптации к темноте при нулевом освещении, тогда как уровень освещенности в течение 1,5-часового послесветового воздействия составлял 2 лк.

    Терморегуляция и пульс

    Световое воздействие изменило временной ход CBT [условия взаимодействия света × временной интервал (F 20,160 = 2,9; P <0,02) (рис. 2, третья панель )]. Вечернее снижение КПТ было значительно ослаблено светом с длиной волны 460 нм, начиная примерно через 1 час после включения света (рис.2), оставаясь значительно выше на протяжении оставшейся части 1,5-часового интервала перед сном. Не было обнаружено различий между условиями со светом на 550 нм и без света. Аналогичная картина была обнаружена для частоты сердечных сокращений, которая индексируется по количеству ударов в минуту [условия взаимодействия света × временной интервал (F 20160 = 3,1; P <0,01) (рис. 2, нижняя панель )]. Хотя эффект был непродолжительным, сравнения post hoc с показали значительно более высокую частоту сердечных сокращений во время светового режима 460 нм, начиная с 1.Через 5 часов после включения света по сравнению с 550 нм и в условиях отсутствия света и продолжительностью в течение первых 20 минут эпизода после светового воздействия.

    Хотя отражения света на 460 и 550 нм были ясно видны во времени как проксимальной, так и дистальной температуры кожи, никаких существенных условий взаимодействия обнаружено не было (рис. 3, , две верхние панели ). Однако производная мера DPG, которая используется для оценки степени вазодилатации (29), дала значимый член взаимодействия (F 20160 = 1.8; P <0,03) (рис.3, нижняя панель ). Апостериорные сравнения выявили значительное снижение DPG при воздействии света на 460 и 550 нм по сравнению с состоянием без света.

    Рис. 3.

    Эффекты 2-часового воздействия света на 460 нм (•), 550 нм (▴) и отсутствия света (▪) вечером в условиях CP (, т.е. , лежа на спине в постели) на проксимальной и дистальной температуре кожи, а также на DPG [средние значения (n = 9) и ± sem].Для наглядности значения sem для условий освещенности 550 нм не были нанесены на график. Значимые апостериорные сравнения ( P <0,05; критерий множественного диапазона Дункана с поправкой на множественные сравнения) обозначены следующими символами: *, 460-нм свет против без света; ○, 550 нм свет против без света; и ▿, свет с длиной волны 460 нм по сравнению с светом с длиной волны 550 нм . Эпизод предпосветительной экспозиции представляет собой 2-часовой эпизод адаптации к темноте при нулевом освещении, тогда как уровень освещенности в 1.5-часовая световая экспозиция составила 2 люкс.

    Рис. 3.

    Эффекты 2-часового воздействия света на 460 нм (•), 550 нм (▴) и отсутствия света (▪) вечером в условиях CP (, т.е. , лежа на спине в постели ) на проксимальную и дистальную кожную температуру, а также на DPG [средние значения (n = 9) и ± sem]. Для наглядности значения sem для условий освещенности 550 нм не были нанесены на график. Значимые апостериорные сравнения ( P <0,05; критерий множественного диапазона Дункана с поправкой на множественные сравнения) обозначены следующими символами: *, 460-нм свет vs. нет света; ○, 550 нм свет против без света; и ▿, свет с длиной волны 460 нм по сравнению с светом с длиной волны 550 нм . Эпизод предпосветовой экспозиции представляет собой 2-часовой эпизод адаптации к темноте при нулевом освещении, тогда как уровень освещенности в течение 1,5-часового послесветового воздействия составлял 2 лк.

    Обсуждение

    Эти результаты демонстрируют, что предупреждающий ответ на свет зависит от длины волны, так что свет с короткой длиной волны (460 нм) более эффективен, чем свет с большей длиной волны (550 нм), для уменьшения сонливости в вечернее время.Кроме того, наше контролируемое исследование предоставляет доказательства того, что влияние света на терморегуляцию и частоту сердечных сокращений аналогичным образом зависит от длины волны.

    Наши данные хорошо согласуются с недавними открытиями о том, что циркадный кардиостимулятор человека очень чувствителен к коротковолновому свету (13, 30), что определяется спектрами действия для подавления мелатонина человека и оценкой сброса циркадной фазы человека (5, 6) . На основании этих предыдущих исследований мы ожидали значительно более выраженного ослабления ночного увеличения мелатонина после света на более короткой длине волны (460 нм), и эта гипотеза была четко подтверждена.Мы получили очень похожие результаты, как и Brainard et al. (13), который сообщил о примерно 60% подавлении мелатонина после 2 часов света при 460 нм и 12,1 мкВт / см. 2 . Следовательно, уровни мелатонина на длине волны 460 нм не увеличивались во время воздействия света, тогда как в условиях 550 нм они дополнительно увеличивались очень аналогично, как показано Lockley et al. (5). Насколько нам известно, это первый отчет, показывающий, что человеческая бдительность, а также теплофизиология очень чувствительны к этому коротковолновому свету.За исключением проксимальной и дистальной температуры кожи, все другие переменные (, т.е. мелатонина слюны, субъективная сонливость, КПТ и частота сердечных сокращений) сильнее реагировали на свет с длиной волны 460 нм, а не 550 нм. Однако свет на 550 нм не был неактивным, потому что он вызывал легкое, кратковременное, но значительное подавление мелатонина. Интересно то, что обе длины волны уменьшали DPG в одинаковой степени. Остается выяснить, почему влияние света на температуру кожи не зависело от длины волны.Хотя наше исследование проводилось в строго контролируемых лабораторных условиях (, то есть CP, комнатная температура и прием пищи), температура кожи демонстрирует большие меж- и внутрииндивидуальные различия (31). Следовательно, возможно, что эта мера не дала достаточной мощности, чтобы различать две длины волны. Однако есть две возможности: 1) DPG действительно может быть очень чувствительной мерой для незначительных изменений освещенности; и / или 2) что он немедленно отражает поминутный уровень когнитивного возбуждения независимо от сенсорной модальности сигнала.Увеличение DPG во время эпизода адаптации к темноте, что было необычно для этой циркадной фазы, как было ранее измерено при уровнях окружающего освещения 8 люкс в постоянном рутинном протоколе (26, 31), можно интерпретировать обоими способами — уменьшение до нуля. люкс и уменьшение сенсорной информации, ведущее к расслаблению. Интересно, что это увеличение DPG также сопровождалось необычно ранним увеличением субъективной сонливости и необычно ранним появлением мелатонина вечером. Кроме того, свидетельство чувствительности DPG исходит из уменьшения этого показателя, наблюдаемого после 4-часового периода темноты в условиях отсутствия света, когда добровольцы находились ниже 2 люкс (рис.2, нижняя панель ). DPG очень чутко отражал, включен или выключен свет. Помимо DPG, увеличение частоты сердечных сокращений во время воздействия света 460 нм вполне может быть еще одним признаком того, что автономная нервная система остро реагирует на свет повышением симпатического тонуса — ответ, который кажется особенно чувствительным к коротковолновому свету.

    Многие исследования показали, что воздействие белого полихроматического света в вечернее или ночное время повышает бдительность (8, 10, 24, 32–35) и КПТ (8–10, 19, 34, 35).Есть также свидетельства того, что свет может сильно влиять на частоту сердечных сокращений (12). Ранее мы обнаружили зависимость доза-реакция между величиной реакции предупреждения на свет и его освещенностью, так что половина максимальной реакции предупреждения на яркий свет при 9100 люкс была получена при комнатной освещенности примерно 100 люкс (10). Однако продолжительность светового воздействия в этом исследовании была довольно большой (6,5 ч), и дозовая зависимость присутствовала только во второй части светового воздействия (10).Напротив, настоящее исследование показало, что свет при 460 нм очень низкой интенсивности (5 фотопиковых люксов или 116,6 скотопических люкс) был эффективен примерно после 40 минут воздействия, что подтверждает высокую специфичность для света в коротковолновом диапазоне и показывает, что зрительная система, не формирующая изображения, не просто считает или усредняет фотоны, но, скорее, зависит от воздействия определенных длин волн энергии. Фактически, в условиях освещения 460 нм добровольцы в нашем эксперименте, вероятно, получали меньше фотонов, потому что размер их зрачков был меньше, чем в условиях освещения 550 нм (на основе наших данных из контрольного эксперимента; см. Субъекты и методы ).Следовательно, подавление мелатонина и тревожная реакция были недооценены по сравнению с тем, какими они были бы, если бы зрачки испытуемых были искусственно расширены. Несмотря на меньшее количество фотонов, свет с длиной волны 460 нм был более эффективен в отношении описанных выше переменных, чем свет с длиной волны 550 нм, что подтверждает его эффективность также в отсутствие расширителей зрачка.

    Наши результаты демонстрируют, что помимо регуляции циркадных ритмов человека, неклассические фоторецепторы также участвуют в регуляции острых эффектов света, что до сих пор было показано только для ответов ERG (15).Хотя возможно, что центральный циркадный кардиостимулятор, расположенный в супрахиазматических ядрах (SCN), участвует как в фазовом сдвиге, так и в острых ответах на свет, неясно, имеют ли они общий механизм. Было высказано предположение, что острые изменения КПТ могут быть первичными событиями, опосредующими циркадные реакции фазового сдвига (36). Однако есть и противоположные доказательства; Предыдущее введение мелатонина может полностью обратить вспять острое повышение КПТ, вызванное ярким ночным светом, без значительного изменения индуцированных светом фазовых сдвигов (23, 37, 38).Независимо от того, представляет ли отсроченное снижение КПТ только острый эффект света или это начало задержки циркадной фазы, потребовалось бы более длительное исследование. Мы можем интерпретировать устойчивый вечерний максимум КПТ только после воздействия света на длине волны 460 нм как доказательство последнего объяснения избирательного сдвига циркадной задержки фазы.

    Механизмы, с помощью которых свет вызывает острые физиологические реакции и сдвигает циркадную фазу, по-видимому, на некотором уровне расходятся. Помимо SCN, кандидатными проекциями сетчатки для острого воздействия света являются претектальная область (39), межгенная створка (40) и вентромедиальная преоптическая область (41).Понятно, что для быстрого подавления секреции мелатонина светом необходимы проекции сетчатки на SCN. Поэтому было высказано предположение, что механизм, с помощью которого воздействие света может уменьшить сонливость, заключается в подавлении синтеза мелатонина (8, 10, 24). Однако недавно появились доказательства того, что эти эффекты, по-видимому, опосредованы механизмами, которые не связаны с подавлением мелатонина (42). Скорее всего, это вентромедиальная преоптическая область, которая иннервирует все основные ядра восходящей моноаминергической и, в частности, гистаминергической системы и играет ключевую роль в бодрствовании и возбуждении электроэнцефалограммы (43, 44).

    Все вышеупомянутые области мозга получают проекции от по сути светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки, для которых недавно был идентифицирован фотопигмент меланопсин (45). Меланопсин присутствует в сетчатке человека (46), а меланопсин-содержащие ганглиозные клетки сетчатки обладают прямой светочувствительностью при λ max 484 нм у крысы (47). Экспрессия меланопсина определяет подмножество ганглиозных клеток сетчатки, которые играют широкую роль в регуляции невизуальной фоторецепции, обеспечивая проекции, которые способствуют циркадному увлечению, негативной маскировке, регуляции состояний сна и бодрствования и зрачкового рефлекса (цитаты см. .45). Наши результаты дополняют эти функции, предполагая, что на изменения в бдительности человека и аспекты вегетативного контроля (терморегуляция и частота сердечных сокращений) влияет, если не регулируется, невизуальная система через фотопигмент меланопсин. Определенным ответом на это было бы исследование людей, у которых отсутствуют классические рецепторы или дефицит меланопсина, чтобы увидеть, какое влияние это может иметь на вызванные светом изменения бдительности, терморегуляции и частоты сердечных сокращений. По крайней мере, у слепых мышей меланопсин необходим для световых ответов, не формирующих изображение.Однако до сих пор ведутся споры (см. Ссылку 48) относительно того, является ли фотопигмент меланопсин единственным кандидатом на невизуальную фоторецепцию глаза.

    Было бы интересно проверить, является ли коротковолновый свет более эффективным на рабочем месте, где требуется высокий уровень бдительности, и при лечении сезонного аффективного расстройства; хотя во всех предполагаемых приложениях необходимо оценивать потенциал повреждения синим светом (49). Важный физиологический вопрос заключается в том, является ли снижение активности и терморегуляции с возрастом следствием возрастных изменений светопропускания хрусталика в коротковолновом диапазоне (50).

    Благодарим доктора Коринну Шницлер за медицинские осмотры; Клаудиа Ренц, Джованни Балестриери и Мари-Франс Даттлер за помощь в сборе данных; и добровольцев для участия.

    Сокращения:

    • CBT,

    • CP,

    • DPG,

      дистально-проксимальный градиент температуры кожи;

    • ERG,

    • SCN,

    Ссылки

    1

    Khalsa

    SB

    ,

    Jewett

    ME

    ,

    Cajochen

    C

    ,

    Cheisler

    CA

    2003

    Кривая фазового отклика на отдельные яркие световые импульсы у людей.

    J Physiol

    549

    :

    945

    952

    2

    Несовершеннолетние

    DS

    ,

    Waterhouse

    JM

    ,

    Wirz-Justice

    человеческий кривая к свету.

    Neurosci Lett

    133

    :

    36

    40

    3

    Boivin

    DB

    ,

    Duffy

    JF

    ,

    Kronauer

    CA

    Отношения доза-реакция для сброса суточных часов человека с помощью света.

    Nature

    379

    :

    540

    542

    4

    Zeitzer

    JM

    ,

    Dijk

    DJ

    ,

    Kronauer

    RE

    ,

    CA

    2000

    Чувствительность циркадного водителя ритма человека к ночному свету: восстановление и подавление фазы мелатонина.

    J Physiol

    526

    :

    695

    702

    5

    Lockley

    SW

    ,

    Brainard

    GC

    ,

    Cheisler

    CA

    Чувствительность человека

    ритм сброса коротковолновым светом.

    J Clin Endocrinol Metab

    88

    :

    4502

    4505

    6

    Warman

    VL

    ,

    Dijk

    DJ

    ,

    Warman

    GR

    ,

    GR

    , Warman

    GR

    DJ

    2003

    Фазовое продвижение циркадных ритмов человека с помощью коротковолнового света.

    Neurosci Lett

    342

    :

    37

    40

    7

    Brainard

    G

    ,

    Rollag

    MD

    ,

    Hanifin

    JP

    регуляция мела

    человека трансдукция глазных и нервных сигналов.

    J Biol Rhythms

    12

    :

    575

    578

    8

    Badia

    P

    ,

    Myers

    B

    ,

    Boecker

    M

    000

    M

    0005

    Эффект яркого света на температуру тела, бдительность, ЭЭГ и поведение.

    Physiol Behav

    50

    :

    583

    588

    9

    Cajochen

    C

    ,

    Dijk

    DJ

    ,

    Borbély

    wave

    Dynamics

    AA

    slow и внутренняя температура тела человека во сне после воздействия яркого света.

    Спящий режим

    15

    :

    337

    343

    10

    Cajochen

    C

    ,

    Zeitzer

    JM

    ,

    Cheisler

    CA

    CA

    CA

    CA

    -взаимосвязь отклика для интенсивности света и окулярных и электроэнцефалографических коррелятов бдительности человека.

    Behav Brain Res

    115

    :

    75

    83

    11

    Dijk

    DJ

    ,

    Cajochen

    C

    ,

    Borbély

    AA

    часовое воздействие яркого света на внутреннюю температуру тела и сон человека.

    Neurosci Lett

    121

    :

    59

    62

    12

    Scheer

    FA

    ,

    Van Doornen

    LJ

    ,

    Buijs

    RM

    aut сердечный баланс у человека; возможная роль биологических часов.

    Auton Neurosci

    110

    :

    44

    48

    13

    Brainard

    GC

    ,

    Hanifin

    JP

    ,

    Greeson

    JM

    ,

    Greeson

    JM

    G

    ,

    Gerner

    E

    ,

    Rollag

    MD

    2001

    Спектр действия регуляции мелатонина у людей: данные о новом циркадном фоторецепторе.

    J Neurosci

    21

    :

    6405

    6412

    14

    Brainard

    G

    ,

    Hanifin

    JP

    ,

    Rollag

    MD

    ,

    By

    B

    ,

    Glickman

    G

    ,

    Gerner

    E

    ,

    Sanford

    B

    2001

    Регулирование человеческого мелатонина не опосредуется трехколбочковой фотопической зрительной системой.

    J Clin Endocrinol Metab

    86

    :

    433

    436

    15

    Hankins

    MW

    ,

    Lucas

    RJ

    2002

    — первичный путь зрительного контроля у людей длинный. срок воздействия света за счет действия неклассического фотопигмента.

    Curr Biol

    12

    :

    191

    198

    16

    Cheisler

    CA

    ,

    Shanahan

    TL

    ,

    Klerman

    EB

    ,

    Martens

    Martens

    DJ

    ,

    Emens

    JS

    ,

    Klein

    T

    ,

    Rizzo

    JF

    1995

    Подавление секреции мелатонина у некоторых слепых пациентов при воздействии яркого света.

    N Engl J Med

    332

    :

    6

    11

    17

    Lockley

    SW

    ,

    Skene

    DJ

    ,

    Thapan

    K

    ,

    J

    Английский

    D

    ,

    Haimov

    I

    ,

    Hampton

    S

    ,

    Middleton

    B

    ,

    Фон Шанца

    M

    ,

    Arendtular

    Экстра световая подавляют мелатонин плазмы у людей.

    J Clin Endocrinol Metab

    83

    :

    3369

    3372

    18

    Hébert

    M

    ,

    Martin

    SK

    ,

    Eastman

    CI

    подавляется воздействием света за коленом у человека.

    Neurosci Lett

    274

    :

    127

    130

    19

    Rüger

    M

    ,

    Gordijn

    MC

    ,

    Beersma

    9000 BDG

    0005

    S

    2003

    Острые и фазовые эффекты окулярного и экстраокулярного света в циркадной физиологии человека.

    J Biol Rhythms

    18

    :

    409

    419

    20

    Freedman

    MS

    ,

    Lucas

    RJ

    ,

    Soni

    B

    V

    ,

    M

    ,

    David-Gray

    Z

    ,

    Foster

    R

    1999

    Регулирование циркадного поведения млекопитающих с помощью не палочковых, неконусных, глазных фоторецепторов.

    Наука

    284

    :

    502

    504

    21

    Лукас

    RJ

    ,

    Freedman

    MS

    ,

    Munoz

    M

    00050004 Munoz

    M

    ,

    Garcia-Garcia-9

    RG

    1999

    Регуляция пинеальной железы млекопитающих с помощью не стержневых, неконусных, глазных фоторецепторов.

    Наука

    284

    :

    505

    507

    22

    Фостер

    RG

    2004

    Увидеть свет… по-новому.

    J Нейроэндокринол

    16

    :

    179

    180

    23

    Kräuchi

    K

    ,

    Cajochen

    C

    ,

    Даниленко

    000

    0004

    Даниленко юстиция

    KV

    KV

    Гипотермический эффект мелатонина поздним вечером не блокирует фазовую задержку, вызванную одновременным светом у людей.

    Neurosci Lett

    232

    :

    57

    61

    24

    Cajochen

    C

    ,

    Kräuchi

    K

    ,

    Danilenko

    KV5

    Вечернее введение мелатонина и яркий свет: взаимодействие на ЭЭГ во время сна и бодрствования.

    J Sleep Res

    7

    :

    145

    157

    25

    Gillberg

    M

    ,

    Kecklund

    G

    ,

    Åkerstedt

    субъективная оценка сонливости во время ночного бодрствования.

    Sleep

    17

    :

    236

    241

    26

    Kräuchi

    K

    ,

    Cajochen

    C

    ,

    Möri

    D

    ,

    A

    1997

    Ранний вечерний мелатонин и S-20098 ускоряют циркадную фазу и ночную регуляцию внутренней температуры тела

    .

    Am J Physiol

    272

    (

    4 Pt 2

    ):

    R1178

    R1188

    27

    Weber

    JM

    ,

    Schwander

    JC

    000

    000

    Unger

    000

    Unger

    D

    1997

    Прямой сверхчувствительный РИА для определения мелатонина в слюне человека: сравнение с уровнями в сыворотке.

    J Sleep Res

    26

    :

    757

    28

    Curran-Everett

    D

    2000

    Множественные сравнения: философия и иллюстрации

    .

    Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

    279

    :

    R1

    R8

    29

    Kräuchi

    K

    ,

    Cajochen

    C

    ,

    Werz

    000 Werth

    2000

    Функциональная связь между дистальной вазодилатацией и задержкой начала сна

    ?

    Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

    278

    :

    R741

    R748

    30

    Thapan

    K

    ,

    Arendt

    J

    ,

    Skene

    спектр действия для подавления мелатонина: данные о новой системе фоторецепторов без стержней и колбочек у людей.

    J Physiol

    535

    :

    261

    267

    31

    Kräuchi

    K

    ,

    Wirz-Justice

    A

    1994

    Циркадные ритмы и теплообразование кожи, циркадный ритм внутренняя температура в демаскированных условиях у мужчин

    .

    Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

    267

    :

    R819

    R829

    32

    Lavoie

    S

    ,

    Paquet

    J

    , 9000uf4 R819

    000

    000

    Dumont

    M

    2003

    Уровни бдительности во время и после воздействия яркого света в первой половине ночи.

    Chronobiol Int

    20

    :

    1019

    1038

    33

    Французский

    J

    1990

    Влияние яркого света на температуру тела на производительность человека.

    Ann Rev Chronopharmacol

    7

    :

    37

    40

    34

    Myers

    BL

    ,

    Badia

    P

    1993

    Немедленное влияние различных температур тела и интенсивности света.

    Physiol Behav

    54

    :

    199

    202

    35

    Wright Jr

    KP

    ,

    Myers

    BL

    ,

    Plenzler

    SC

    ,

    P

    2000

    Острое воздействие яркого света и кофеина на уровень мелатонина в ночное время и уровень температуры у женщин, принимающих и не принимающих оральные контрацептивы.

    Brain Res

    873

    :

    310

    317

    36

    Deacon

    S

    ,

    Arendt

    J

    1995

    Подавление температуры, вызванной мелатонином, вызванное мелатонином острым фазовым сдвигом дозозависимым образом у людей.

    Brain Res

    688

    :

    77

    85

    37

    Cagnacci

    A

    ,

    Soldani

    R

    ,

    йен

    SS

    Изменяет администрацию к ночным ярким световым раздражителям

    .

    Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

    41

    :

    R482

    R486

    38

    Hätönen

    T

    ,

    Alila

    A

    ,

    000

    0005 для противодействия вызванной светом фазовой задержке ритма мелатонина человека.

    Brain Res

    710

    :

    125

    130

    39

    Миллер

    AM

    ,

    Обермейер

    WH

    ,

    Behan

    M

    ,

    000

    000

    000

    000 Benca

    Верхний колликулус-pretectum опосредует прямое воздействие света на сон.

    Proc Natl Acad Sci USA

    95

    :

    8957

    8962

    40

    Harrington

    ME

    1997

    Вентрально-латеральное коленчатое ядро ​​и зрительная взаимосвязанная структура в межгеникулярной системе створок: .

    Neurosci Biobehav Ред.

    21

    :

    705

    727

    41

    Lu

    J

    ,

    Shiromani

    P

    ,

    Saper

    CB

    активное вентролатеральное преоптическое ядро ​​у крысы.

    Neurosci

    93

    :

    209

    214

    42

    Фиппс-Нельсон

    J

    ,

    Redman

    JR

    ,

    Dijk

    9000

    9000 Rajk

    9000

    Дневное воздействие яркого света по сравнению с тусклым светом снижает сонливость и улучшает психомоторную бдительность.

    Sleep

    26

    :

    695

    700

    43

    Aston-Jones

    G

    ,

    Rajkowski

    J

    ,

    Cohen

    J

    Role и поведенческая гибкость.

    Biol Psychiatry

    46

    :

    1309

    1320

    44

    Lin

    JS

    ,

    Hou

    Y

    ,

    Sakai

    K

    1996 Гистаминергические нисходящие входы в мезопонтинный покров и их роль в контроле активации коры и бодрствования у кошек.

    J Neurosci

    16

    :

    1523

    1537

    45

    Гули

    JJ

    ,

    Lu

    J

    ,

    Fischer

    D 9000 CB5

    000 2003

    000

    0004 Широкая роль меланопсина в невизуальной фоторецепции.

    J Neurosci

    23

    :

    7093

    7106

    46

    Provencio

    I

    ,

    Rodriguez

    IR

    ,

    Jiang

    G

    es EF

    ,

    Rollag

    MD

    2000

    Новый человеческий опсин во внутренней сетчатке.

    J Neurosci

    20

    :

    600

    605

    47

    Berson

    DM

    ,

    Dunn

    FA

    ,

    Takao

    M

    набор элементов циркадные часы.

    Наука

    295

    :

    1070

    1073

    48

    Фостер

    RG

    ,

    Hankins

    M

    ,

    Lucas

    RJ

    ,

    Jenkins

    RJ

    ,

    Jenkins

    ,

    Thompson

    S

    ,

    Appleford

    JM

    ,

    Bellingham

    J

    2003

    Фоторецепция без удилищ и колбочек у грызунов и костистых рыб

    .

    В: Симпозиум Фонда Новартис, изд. Молекулярные часы и световая сигнализация. Чичестер, Великобритания: Wiley;

    3

    30

    49

    Remé

    CE

    ,

    Wenzel

    A

    ,

    Grimm

    C

    ,

    Iseli

    HP

    и потенциальное значение для возрастной дегенерации желтого пятна.

    Chronobiol Int

    20

    :

    1186

    1187

    50

    Charman

    WN

    2003

    Возраст, пропускание линзы и возможное влияние света на подавление мелатонина.

    Ophthalmic Physiol Opt

    23

    :

    181

    187

    Авторские права © 2005 Общество эндокринологов

    .

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован.