Как проявляется дисфункция яичников: Дисфункция яичников и другие нарушения менструального цикла . Диагностика и лечение нарушений менструального цикла – Гинеко – клиника гинекологии

Содержание

Дисфункция яичников и другие нарушения менструального цикла . Диагностика и лечение нарушений менструального цикла – Гинеко – клиника гинекологии

Дисфункция яичников — это разнообразные состояния, которые развиваются  в результате нарушения работы яичников. Поскольку яичники это железы, которые являются основным источником женских половых гормонов, при изменении их работы возникают гормональные нарушения. Следствием этого у женщины могут возникнуть разнообразные жалобы, вплоть до бесплодия.

В одних случаях изменяется характер менструации (обильная, длительная, болезненная), в других происходит укорочение или удлинение менструального цикла (количества дней от первого дня одной менструации до первого дня последующей). В норме длительность менструального цикла принято считать 28 дней, а длительность менструации 5-7 дней.

У некоторых пациентов при дисфункциях яичников возникают кожные проблемы, связанные с изменением секреции гормонов (рост волос в нежелательных зонах, кожные высыпания и другие заболевания). У женщин, планирующих беременность с дисфункцией яичников, нередко возникают проблемы с её наступлением, виной чему также гормоны.

В зависимости от возраста Пациентки выделяют ювенильные нарушения, дисфункции репродуктивного и пременопаузального периода.

Ювенильные нарушения происходят в период от становления менструальной функции (менархе) до 16-18 лет, когда репродуктивная система становиться полностью зрелой для рождения детей. В этот период чаще всего беспокоят нерегулярные, крайне болезненные (альгоменоррея) или обильные менструации, возможны даже обильные маточные кровотечения.

Дисфункции репродуктивного периода (от 18 до 45 лет) в основном связаны с нерегулярным менструальным циклом (заболевание дисменорея), обильными (Гиперменоррея) или крайне скудными менструациями (олигоменорея).

В пременопаузальном периоде, когда период происходит угасание гормональной активности яичников на фоне изменения длины менструального цикла, могут возникать длительные и обильные менструации (гиперполименоррея) и маточные кровотечения.

Диагностика

Диагностика изменений в работе яичников делается на основе жалоб пациентки и данных осмотра. Обязательно применяется ультразвуковое исследование органов малого таза и лабораторное изучение гормонального фона.

Кроме того, следует провести обследование на выявление анемии (снижение гемоглобина крови), скрытые железодефицитные состояния. В некоторых случаях, особенно у девочек при установлении обильных и длительных менструаций, необходимо изучение генетических факторов нарушения гемостаза.

Лечение

Лечение каждого вида нарушения определяется по результатам проведённого обследования. В зависимости от выявленного вида дисфункции яичников проводится консервативное лечение, в том числе в виде гормональной терапии или оперативное лечение.

При обнаружении по данным УЗИ полипов, гиперплазии эндометрия требуется обязательное проведение гистероскопии и РДВ. Объективное подтверждение синдрома склерополикистозных яичников, особенно у пациенток, заинтересованных в беременности, является показанием для проведения лапароскопии, каутеризации яичников и лечения бесплодия.

Дисфункция яичников — ПроМедицина Уфа

Дисфункция яичников — расстройство гормональной функции яичников вследствие воспалительного процесса или эндокринных расстройств. Заболевание характеризуется нарушениями менструального цикла: его чрезмерным удлинением (более 35 дней), либо укорочением (менее 21 дня), сопровождающимися последующим дисфункциональным маточным кровотечением. Также может проявляться симптомокомплексом предменструального синдрома. Дисфункция яичников – серьезное заболевание, которое может повлечь за собой развитие эндометриоза, миомы матки, мастопатии, рака молочных желез, бесплодия.

Причины и симптомы

Основной причиной возникновения дисфункции яичников являются гормональные нарушения. Они, в свою очередь, могут вызываться следующими факторами:

— заболеваниями, передающимися половым путем;

— воспалительными заболеваниями мочеполовой системы;
— эндокринными расстройствами;
— хронической усталостью и стрессом;
— абортом или медикаментозным прерыванием беременности;
— неправильно установленной в полости матки спиралью;
— в результате приема лекарств, побочным эффектом которых являются нарушения менструального цикла.

Симптомы дисфункции яичников: нарушения в менструальном цикле, неплановое появление из половых путей кровянистых выделений, болезненные ощущения в животе. Боли в животе при данном заболевании в большинстве случаев имеют тянущий характер, однако в некоторых случаях они могут стать острыми и распространиться на бедра и поясницу. Острая стадия дисфункции яичников характеризуется сильными схваткообразными болями. Если же заболевание перешло в хроническую стадию, то болезненные ощущения становятся тупыми, а их сила увеличивается при менструациях и физических напряжениях. Такое состояние опасно, поскольку возникает высокий риск развития гнойника в яичнике. Впоследствии он может принять внушительные размеры.

Другими самыми распространенными симптомами дисфункции яичников являются ПМС (вялость, раздражительность, апатия), анемия (бледность кожи, увеличение частоты сердечных сокращений, головная боль, сонливость, слабость, снижение аппетита, головокружение) и аменорея.

Диагностика и лечение

Диагностикой и лечением дисфункции яичников занимается гинеколог-эндокринолог. При возникшем подозрении на этот процесс, вам назначат ультразвуковое исследование надпочечников, органов малого таза и щитовидной железы.

Для диагностики дисфункции яичников у вас возьмут мазок на флору и на возможное наличие половых инфекций. Также необходимо сдать анализ крови и мочи на содержание гормонов. Также необходима рентгенография черепа и компьютерная томография (для исследования гипофиза на наличие его возможного поражения). Дисфункция яичников диагностируется путем электроэнцефалографии (исследование головного мозга для выявления возможного патологического изменения) и гистероскопии (исследование кусочков слизистой матки).

Легкая форма протекания заболевания позволяет проводить лечение дисфункции яичников в домашних условиях. Однако в большинстве случаев терапия проводится в стационаре.

Необходимо полностью пролечиться от всех воспалительных и инфекционных заболеваний, для этого назначаются антибиотические и противовоспалительные препараты.

При эндокринных нарушениях больной назначается гормональная терапия. Ее основная цель — восстановление нормальных менструаций. Для этого назначаются препараты, с содержанием прогестерона, которые повышают уровень этого гормона, значительно сниженного при дисфункции.

Для повышения иммунитета женщине необходимо принимать витамины, общеукрепляющие препараты, БАДы. Витаминная поддержка в сочетании с правильным питанием, активным образом жизни, равномерными физическими нагрузками позволит восстановить гормональный баланс всего организма.

 

симптомы, причины, диагностика и лечение дисфункции яичников

check_circle Статья проверена

0 мин на чтение

Автор статьи Шушкова Александра Григорьевна

Репродуктолог Стаж работы 11 лет.

Лечением данного заболевания занимается репродуктолог.

Важно! Данная статья размещена исключительно в познавательных целях, информацию нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к врачу.

Краткое содержание статьи

МКБ-10: E28.9 — Дисфункция яичников неуточненная.

Дисфункция яичников — большая группа патологических состояний, характеризующаяся нарушением гормоносинтезирующей функции яичников. Патология встречается в молодом и среднем возрасте. Болезнь диагностируется у 10-50% пациентов, обращающихся к гинекологу. То есть, у каждого второго-десятого больного врач выявляет дисфункцию яичников. 

Содержание

  1. Этиология
  2. Симптоматика
  3. Терапия 
  4. Профилактические меры

Дисфункция яичников — причины, симптомы и лечение — Медкомпас

Дисфункция яичников может иметь различные клинические формы и проявления. В общем смысле это любое нарушение нормального функционирования яичников.

Дисфункцией яичников принято называть гормональные сбои в их работе, имеющие различную клиническую картину. Как правило, практически каждая женщина хоть раз в жизни сталкивалась с этой проблемой.

Симптомы болезни

Клинические проявления дисфункции яичников зависят от того или иного нейроэндокринного синдрома, который приводит к нарушению функционального состояния яичников. Основными симптомами будут являться следующие:

  • Нарушение менструального цикла
  • Избыточное оволосение и другие мужские признаки, которые появляются при повышенной секреции тестостерона
  • Изменение массы тела
  • Изменение аппетита и т.д.

Причины болезни

Причины дисфункции яичников вкладываются в определенный нейроэндокринный синдром. В итоге он нарушает нормальную работу яичников либо на центральном, либо на периферическом уровне.

Основными нейроэндокринными синдромами являются:

  • Синдром поликистозных яичников
  • Метаболический синдром (повышение уровня сахара в крови, ожирение и повышение артериального давления)
  • Синдром Иценко-Кушинга (сопровождается повышенной активностью коры надпочечников)
  • Гипотиреоз (снижение функциональной активности щитовидной железы)
  • Гипертиреоз (повышение ее функциональной активности)
  • Синдром гиперпролактинемии, который характеризуется повышением уровня пролактина в крови и выделением молозива из молочных желез и т.д. 

Диагностика

Диагностический поиск при дисфункции яичников преследует главную цель – определить причину патологического процесса для того, чтобы можно было эффективно справиться с заболеванием. С этой целью рекомендуется проводить следующие дополнительные методы исследования, так как только они могут дать наиболее исчерпывающую информацию:

  • Ультразвуковое исследование
  • Определение уровня периферических женских половых гормонов в крови – эстрогенов (эстрон, эстрадиол, эстриол) и прогестерона
  • Определение уровня гормонов-регуляторов в крови – лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего, тиреотропного, адренокортикотропного
  • Определене уровня мужских половых гормонов и их метаболитов – тестостерона и дегидроэпиандростерона.

На основании полученных результатов можно определить тот или иной нейроэндокринный гинекологический синдром, проявляющийся дисфункцией яичников. 

Осложнения

Отсутствие своевременной коррекции гормональных нарушений способно привести к следующим осложнениям:

  • Нарушение овариально-менструального цикла в виде задержки менструации или в виде маточных кровотечений, или же межменструальных кровянистых выделений
  • Бесплодие – неспособность зачать ребенка в течение года при регулярной половой жизни и без предохранения
  • Вегетативные нарушения – повышенная потливость, сердцебиения и т.д.
  • Гипоэстрогенные проявления – снижение плотности костей, переломы, недержание мочи
  • Невынашивание беременности, особенно при снижении уровня прогестерона и т.д. 

Лечение болезни

Лечение дисфункции яичников может быть консервативным и оперативным и зависит от конкретного нейроэндокринного синдрома, который является причиной дисфункции.

Синдром поликистозных яичников при бесплодии сначала требует проведения лапароскопической каутеризации, то есть на поверхности белочной оболочки яичника делаются точечные отверстия. В итоге это облегчает выход яйцеклетки во время овуляции. Параллельно проводится гормональная терапия для коррекции выявленных отклонений. Беременность рекомендуется в течение ближайшего времени после операции.

Остальные синдромы обычно лечатся консервативно путем назначения заместительной гормональной терапии или путем использования ингибиторов гормонов.

Очень хорошо себя зарекомендовало физиотерапевтическое лечение при дисфункции яичников любого происхождения. С этой целью рекомендуется использовать ультразвук, электрофорез определенных лекарственных препаратов, электромагнитную терапию и др. Все эти методы помогают улучшить микроциркуляцию в яичнике и нормализовать метаболические процессы, что положительно скажется на функциональном состоянии яичников. 

SYNLAB Belarus — Патология шейки матки

Катэгорыя: Гінеколаг

Патология шейки матки

Шейка матки – орган репродуктивной системы, представляющий собой своеобразный барьер между внешней и внутренней средой организма женщины. Шейка матки испытывает механическое воздействие во время половой жизни, агрессивное действие кислой среды влагалища, а также подвержена влиянию вирусов и бактерий. Из-за этого патология шейки матки чрезвычайно распространена и требует к себе повышенного внимания как самой женщины, так и лечащего доктора. 

Спектр возможных проблем многообразен: эктопия («эрозия»), полипы шейки матки, шеечный эндометриоз, воспалительные изменения и многие-многие другие, нарушающие качество жизни женщины и предрасполагающие к развитию в том числе предраковых заболеваний. 

Особенно тревожен факт неумолимого роста частоты рака шейки матки, основной причиной которого является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Не обходит стороной эта патология и беременных женщин, отрицательно влияя на рост плода, а также провоцируя невынашивание беременности. 

В сети медицинских диагностических лабораторий SYNLAB Belarus доступно полное обследование шейки матки: определение инфицирования ВПЧ методом ПЦР-real time, онкоцитологическое обследование, расширенная кольпоскопия (осмотр шейки матки под большим увеличением) с прицельной биопсией радиоволновым методом – золотой стандарт выявления патологии этого органа. У нас возможно пройти радикальное лечение шеечного эндометриоза, полипов цервикального канала, папиллом и кондилом влагалища и шейки матки в том числе и с использованием наиболее щадящего на сегодняшний день метода радиоволнового удаления аппаратом «Сургитрон» с последующим информативным гистологическим исследованием полученного материала.

Наблюдение и лечение проводится высококвалифицированными врачами-гинекологами, докторами и кандидатами наук, имеющими огромный опыт ведения пациенток с патологией шейки матки и готовыми оказать Вам исчерпывающую медицинскую помощь. 

Врачи-гинекологи SYNLAB помогут провести необходимое Вам лабораторное и инструментальное обследование и лечение.


Симптомы дисфункции яичников. Нарушения образования и выделения гормонов

Поэтому основным признаком дисфункции яичников становится отсутствие овуляции — так называемая ановуляция. При отсутствии овуляции, как легко понять,менструальный цикл не проходит все необходимые фазы, поэтому не соблюдается, становится нерегулярным. Какими же именно нарушениями менструального цикла проявляется дисфункция яичников?

Прежде всего, менструации становятся нерегулярными. Менструальная кровопотеря при этом увеличивается или, наоборот, уменьшается, из половых путей могут появляться межменструальные кровянистые выделения.

Один из основных симптомов дисфункции яичников является нарушение созревания яйцеклетки, которое становится причиной бесплодия или невынашивания беременности.

В дни, предшествующие менструации, в менструальные дни, а также в середине цикла (когда в принципе должна происходить овуляция) появляются боли в животе. Чаще всего эти боли локализуются в низу живота и имеют тянущий характер. Но в некоторых случаях боли бывают острыми, распространяются по всему животу, отдают в поясницу и бедра. В острой стадии заболевания боли бывают очень сильными, иногда носят схваткообразный характер.

В хронической стадии дисфункции яичников боли тупые, усиливающиеся во время физических напряжений и менструации, когда одновременно повышается температура тела.

Если в это время не принять соответствующих мер по лечению дисфункции яичников, то в яичнике возникает гнойник, который может достигнуть внушительных размеров.

При дисфункции яичников бывает отчетливо выражен предменструальный синдром (ПМС), который проявляется перед наступлением менструации.

Его признаками бывают вялость, апатия, плаксивость либо, наоборот, раздражительность, причем проявляются эти состояния довольно интенсивно. Женщины, страдающие от ПМС, часто говорят, что в дни перед наступлением месячных не узнают сами себя.

 В последнее время многие считают, что ПМС — это естественное и нормальное явление, так как встречается часто. На самом же деле, любые отклонения от нормального состояния женщины, связанные с менструациями, требуют обращения к специалисту-гинекологу.

Ациклические маточные кровотечения при дисфункции яичников могут быть частыми (с промежутком менее 21 дня), редкими (с промежутком более 35 дней), а кровопотеря при них может быть больше нормальной (свыше 100 мл). Менструальное кровотечение при дисфункции яичников бывает не только обильным, но и длительным.

 В этом случае к перечисленным выше симптомам присоединяются признаки анемии (снижения количества гемоглобина и эритроцитов в крови) — появляется бледность кожи и видимых слизистых оболочек, повышается частота сердечных сокращений, женщину беспокоят головная боль, головокружение, слабость, сонливость, снижение аппетита.

Иногда дисфункциональные кровотечения при дисфункции яичников прекращаются сами собой, но через некоторое время возобновляются. Если дисфункцию не лечить, то через некоторое время нерегулярные менструации исчезнут, разовьется аменорея, то есть отсутствие менструаций вообще.

При аменорее менструации могут отсутствовать в течение 3 — 6 месяцев и более. При этом развивается бесплодие. В крови повышается содержание эстрогенов, что может привести к развитию тяжелых состояний, в числе которых миома матки, эндометриоз, злокачественные опухоли молочных желез, мастопатия.

Следовательно, напомним еще раз, что любые нарушения менструального цикла — длинные или короткие промежутки между месячными, большая кровопотеря, болезненность менструаций, наличие кровотечений между менструациями, развитие предменструального синдрома — это повод для немедленного обращения к врачу-гинекологу.

Дисфункция яичников плоха сама по себе, являясь причиной гормональных расстройств, бесплодия, невынашивания беременности, но, кроме того, она может стать первым признаком еще более серьёзных заболеваний, протекающих бессимптомно. Некоторые из этих состояний (например, внематочная беременность или некоторые злокачественные опухолевые заболевания) требуют немедленного оперативного вмешательства. Поэтому своевременное обращение женщины к врачу поможет ей сохранить и здоровье, и саму жизнь.

В медицинском центре «Евромедпрестиж» Вы можете пройти полное гинекологическое обследование при подозрении на дисфункцию яичников, современные методы диагностики позволяют выявить заболевание на ранних стадиях развития, это во многом способствует успешному лечению и быстрому восстановлению гормонального баланса репродуктивной системы женщины.

Дисфункция яичников, диагностика и лечение дисфункции яичников

Валентина Дюльгер

17.12.201910:0817.12.2019 10:08:50

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, гемостазиолог

Здравствуйте! Мы продолжаем говорить о дисфункции яичников.

Напомню,что дисфункция яичников — это нарушение гормональной и овуляторной функции яичников. Многие женщины воспринимают эти явления как норму. Кровотечения длятся до 10 дней? «Ничего страшного, зато регулярно.» Или менструация с задержками до 40-60 дней — тоже не беда, связывают это с плохим настроением или погодой, но только не с болезнью.

Дисфункция яичников это результат серьезного сбоя в организме, которая может быть как причиной так и следствием какого-то заболевания.

Овариальная дисфункция – распространенная причина бесплодия. Именно с проблемами с зачатием чаще всего к нам обращаются женщины.Они не могут забеременеть в течении года и более, при регулярной половой жизни без контрацепции.

Когда женщина впервые обращается к врачу с жалобами на отсутствие месячных, в первую очередь мы думаем о беременности, и ей назначают тест на беременность. Только после исключения беременности начинают обследование, которое преследует три цели:

* подтвердить диагноз
* разобраться в причинах дисфункции яичников и провести скрининг на другие заболевания, которые часто сопутствуют этому расстройству * восстановление менструального цикла.

Диагностика овариальной дисфункции


Для того, чтобы подтвердить овариальную дисфункцию, на 3–5 дни менструального цикла в крови определяют уровни лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, эстрадиола и АМГ.
На 8-10 дни цикла исследуют андрогенный профиль и эстрадиол.
По УЗИ отслеживают рост доминантного фолликула.
После констатации овуляции, через 5-7 дней исследуют уровень прогестерона, эстрадиола.
Важно провести анализы на ТТГ и гормоны щитовидной железы.
Так же измерять индекс массы тела.
Необходимо исключить урогенитальные инфекции.
При необходимости провести молекулярно-генетические исследования на дефекты в генах, играющих важную роль в правильной работе яичников.

При подозрении на аутоиммунные состояния определить уровень антиовариальных антител. При ожирении, повышенном уровне мужских половых гормонов проводят анализы на инсулинорезистентность, в нашем Центре для этого применяется Метаболический блок.

Лечение дисфункции яичников


При дисфункции яичников лечение должно быть комплексным. В первую очередь применяют препараты для лечения основного заболевания.
При кровотечениях в назначают кровоостанавливаюшие препараты, после устанавливают причину и восстанавливают менструальный цикл.

Для восстановления овуляций применяют препараты эстрогенов и прогестинов.
Если в крови повышен уровень тестостерона, назначают препараты с антиандрогенным эффектом.
При синдроме поликистозных яичников для стимуляции овуляции назначают Кломифен. Также применяют Летрозол.
При избыточном весе и толерантности к глюкозе врач может назначить Метформин.

Продолжительность лечения может быть до 6 месяцев.

Как лечить дисфункцию яичников, если эти препараты не помогают? Используют препараты фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Их вводят внутримышечно или подкожно.

Дисфункция яичников это не приговор, беременность восстановлении овуляторной функции наступает у 85 % женщин. Поэтому настоятельно рекомендую всем женщинам вести менструальный календарь и при появлении первых тревожных признаков нарушения менструального цикла, своевременно обратиться к врачу до появления тяжелых последствий.
И помните, здоровье женщины — это неотъемлемый фактор счастливого материнства.

Если у Вас есть вопросы, Вы можете получить консультацию у меня или наших других специалистов по вопросам нарушения менструального цикла и бесплодия. Ждем Вас в ЦИР!

Преимуществом наших клиник является наличие собственной лаборатории, где Вы можете сдать все необходимые анализы до и во время беременности

Преждевременная недостаточность яичников

Прз Менопаузальный. 2017 июн; 16 (2): 51–56.

Отделение эндокринологии, Центр последипломного медицинского образования, Больница Белански, Варшава, Польша

Автор, ответственный за переписку.

Автор для переписки: Катаржина Янковска , Отделение эндокринологии, Центр последипломного медицинского образования, Белянский госпиталь, ул. Цегловска 80, 01-809 Варшава, Польша, e-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 4 мая 2017 г .; Принята в печать 30 мая 2017 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0), позволяющая третьим сторонам копировать и распространять материал на любом носителе или формате и ремикшировать, преобразовывать и дополнять материал при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и указана лицензия.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это термин, обычно используемый для описания женщин в возрасте до 40 лет с аменореей, гипергонадотропным гипогонадизмом и бесплодием.ПОЯ — тяжелый диагноз для женщин репродуктивного возраста. Клинические проявления разнообразны, и несколько различных заболеваний могут привести к преждевременной недостаточности яичников. POF имеет серьезные последствия для здоровья, включая психологический стресс, бесплодие, остеопороз, аутоиммунные расстройства, ишемическую болезнь сердца и повышенный риск смерти. Болезнь Хашимото — наиболее частое аутоиммунное заболевание, связанное с преждевременной недостаточностью яичников. Лечение следует начинать немедленно, чтобы предотвратить долгосрочные последствия.Эстрогеновая терапия — это основа лечения. Для устранения симптомов дефицита эстрогенов следует проводить гормональную терапию.

Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, нарушения менструального цикла

Определение

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это прекращение функции яичников в возрасте до 40 лет. Этот термин относится к состоянию, при котором яичники утратили свою прорастающую и гормональную функции из-за исчерпания количества фолликулов яичников до типичного возраста физиологической менопаузы, который в Польше составляет в среднем 51 год [1].

Наиболее вероятно, что POF возникает, когда истощение количества фолликулов яичников одновременно с аутоиммунным повреждением яичников и происходит в связи с генетической предрасположенностью.

ПОЯ развивается примерно у 1% женщин [2]. Заболеваемость ПНЯ составляет 1 из 100 женщин в возрасте до 40 лет и 1 из 1000 женщин в возрасте до 30 лет.

Первые сообщения о случаях заболевания

ПОЯ было определено de Moraes-Ruehsen и Jones в 1967 году [3] как нефизиологическая аменорея в возрасте до 40 лет, но после полового созревания.В 1939 году гормональный профиль у женщин с ПНЯ был описан как гипергонадотропный гипоэстрогенизм [4]. В 1950 г. клинические особенности POF подробно обсуждались Atria [5]. Автор сообщил о 20 молодых женщинах в возрасте до 35 лет с вторичной потерей менструаций, приливами, бесплодием и атрофией эндометрия.

Диагноз

Врач может столкнуться с этим заболеванием при обследовании молодой пациентки, которая пытается забеременеть или страдает вторичной аменореей.Чтобы поставить диагноз молодой женщине, может быть полезно определить, есть ли какие-либо симптомы менопаузы. Анамнез пациентов с ПНЯ обычно выявляет нормальный возраст менархе [6, 7] и регулярные менструальные циклы, за которыми следует олигоменорея или внезапная аменорея. В некоторых случаях вторичная потеря менструации диагностируется после прекращения приема противозачаточных таблеток [8–10]. Чаще всего женщины страдают от приливов, повышенного потоотделения, выпадения волос, а также от сухости кожи и слизистых оболочек.

Тесты выявляют профиль гипергонадотропно-гипогонадических гормонов

Тесты показывают профиль гипергонадотропно-гипогонадических гормонов (также называемый первичным гипогонадизмом), который характеризуется низким уровнем эстрадиола (E 2 ) (<20 пг / мл), повышенный уровень гонадотропина (фолликулостимулирующий гормон [ФСГ]> 20 МЕ / л), низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ) — <0,5 нг / мл (<1 нг / мл) и низкий уровень ингибина B [1, 11 , 12].

Уровни ФСГ> 40 МЕ / л, регистрируемые как минимум дважды в течение 4-6 недель, требуют диагностики преждевременной недостаточности яичников [13, 14].Диагноз не следует ставить на основании одного теста на ФСГ, потому что это вызывает сильное умственное напряжение у молодых женщин. Также пациентку следует проинформировать о возможном кратковременном восстановлении функции яичников (перемежающейся недостаточности яичников) [15, 16]. Это случается редко, но сообщалось о некоторых случаях беременности у женщин с ПНЯ.

Низкий уровень E 2 является результатом нарушения функции яичников в случаях, когда механизм обратной связи стимулирует секрецию гонадотропного гормона гипофизом (высокий уровень ФСГ).Чем серьезнее нарушение функции яичников, тем выше уровень ФСГ.

AMH представляет собой гликопротеин, продуцируемый клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов. АМГ относится к группе факторов роста пептидов и ростовой дифференциации. Уровни АМГ не зависят от дня цикла. Его концентрация снижается с возрастом, что делает его очень хорошим маркером снижения фертильности, включая преждевременную недостаточность яичников. У пациентов с ПНЯ уровни АМГ очень низкие или незначительные. У женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), уровни АМГ значительно повышены, поскольку это состояние характеризуется чрезмерным количеством фолликулов яичников (однако фолликулогенез отсутствует).

Ингибин B также полезен для оценки резерва яичников. Однако его измерение зависит от фазы цикла, поскольку оно производится клетками гранулезы ранних антральных фолликулов, главным образом, в фолликулярной фазе менструального цикла. В ранней фолликулярной фазе уровни ингибина B отражают количество и качество фолликулов яичников. Следовательно, у пациентов с ПНЯ снижен уровень ингибина B.

Что влияет на созревание фолликулов яичников?

У женщин процесс созревания фолликулов яичников или фолликулогенез является высокоорганизованным и сложным процессом [17].Фолликулогенез — это постепенное созревание маленьких примордиальных фолликулов, которые постепенно превращаются в большие овуляторные фолликулы. Фолликул состоит из самой гаметы или ооцита, окруженного поддерживающими соматическими клетками, гранулезой и клетками тека, которые важны для роста и развития фолликулов. Когда фолликулы в конечном итоге созревают, ооциты высвобождаются с поверхности яичника, собираются маточной трубкой и либо оплодотворяются и имплантируются в матку, либо теряются.Процесс созревания фолликулов происходит непрерывно, и может пройти год, чтобы пройти от начала роста примордиального фолликула до овуляторного фолликула. Человеческие женщины начинают жизнь с фиксированным количеством примордиальных фолликулов, но полностью развиваются только несколько сотен фолликулов, и ооцит высвобождается во время овуляции. Гранулезные и текальные соматические клетки синтезируют и секретируют различные гормоны и факторы роста, включая ингибин, FOXL2, IGF-1, мелатонин, стероидные гормоны и другие факторы роста и дифференцировки (такие как костный морфогенетический белок 15 [BMP15] и фактор дифференцировки роста 9. [GDF9]) и, в свою очередь, регулируются гонадотропинами, ФСГ и лютеинизирующим гормоном (ЛГ).Результатом фолликулогенеза является либо овуляция, либо атрезия фолликулов.

Гистопатологический диагноз

Были описаны два гистопатологических типа ПОЯ. При типе 1 (афолликулярном) происходит полное истощение фолликулов яичников. Эта форма встречается у пациентов с ПНЯ, связанной с дисгенезией гонад, хромосомными аберрациями и нарушениями полового развития. Отсутствие фолликулов яичников связано с тем, что половые клетки либо не развиваются, либо отсутствуют [18].При типе 2 (фолликулярном) в яичнике сохраняются фолликулярные структуры, поэтому возможно индуцированное или спонтанное восстановление функции яичников. ПНЯ 2 типа может иметь одну из трех форм: 1) оофорит или воспаление фолликулов яичников; 2) яичники с очень небольшим количеством фолликулов; или 3) яичники с многочисленными примордиальными фолликулами (синдром резистентных яичников — ROS). Фолликулярная форма может прогрессировать в афолликулярную форму (при галактоземии, в модели аутоиммунного оофорита на животных).

Возникновение АФК, по-видимому, имеет другой патогенез. В 1969 году Джонс и де Мораес-Рюсен были первыми, кто сообщил о трех пациентках с ROS; по фамилии первого пациента они назвали это «синдромом Сэвиджа» [19]. Другие авторы также описали аналогичную комбинацию симптомов, такую ​​как наличие многочисленных примордиальных фолликулов в яичниках, гипергонадотропный гипоэстрогенизм и снижение чувствительности даже к высоким дозам гонадотропина, применяемым у пациентов как с первичным, так и с вторичным отсутствием менструации, чтобы вызвать овуляцию. [20, 21].Клинически у пациентов с АФК проявляются симптомы ПНЯ. Некоторые исследования, проведенные у пациентов с АФК, продемонстрировали отсутствие рецепторов гонадотропина или наличие антител к этим рецепторам, которые мешают их активности; тогда как другие исследования показали, что молекула гонадотропина может иметь ненормальную структуру (ФСГ и ЛГ биологически неактивны) или что могут быть патологические поражения вилочковой железы [22].

Причины

Генетические

Преждевременная недостаточность яичников может иметь генетические причины, такие как синдром Тернера, синдром ломкой Х-хромосомы (ген FMR1) или псевдогипопаратиреоз типа 1a (ген GNAS1).POF может быть связан с другими неэндокринными и эндокринными заболеваниями. Мутации гена AIRE ответственны за полиэндокринопатии (APS I-III). Ингибин является потенциальным геном-кандидатом в ПОЯ, основываясь на его двойном действии на секрецию ФСГ гипофизом и гаметогенез в гонадах [23] ().

Таблица I

Генетически обусловленная преждевременная недостаточность яичников

POF2A
Тип OMIM Gen Локус
POF1 311360 FMR1 Xq26-q28 300511 DIAPh3 Xq13.3-q21.1
POF2B 300604 POF1B Xq13.3-q21.1
POF3 608996 FOXL2 3q23
POF 300510 BMP15 Xp11.2
POF5 611548 NOBOX 7q35
POF6 612310 POF6 2p12 612964 NR5A1 9q33

Одной из причин POF является молекулярный дефект в гене FMR1 (так называемая премутация).Тест FMR1 позволяет выявить предрасположенность к POF и, как следствие, к снижению фертильности или даже бесплодию. Результат теста имеет большое значение для женщин, откладывающих решение о рождении ребенка. Мужчины, унаследовавшие дефект FMR1, страдают синдромом ломкой Х-хромосомы, который является второй по частоте причиной умственной отсталости (умственной отсталости) после синдрома Дауна.

В настоящее время даже иногда рекомендуется рассмотреть вопрос о тестировании генов на POF перед началом гормональной контрацепции.Защитники утверждают, что женщина может решить не использовать противозачаточные средства и родить ребенка в более раннем возрасте, если она знает о более высоком риске развития ПНЯ из-за мутации. Действительно, иногда бывает так, что когда женщина прекращает прием долгосрочных противозачаточных препаратов, оказывается, что ее функции яичников уже недостаточно для того, чтобы забеременеть.

Аутоиммунные

Другой причиной может быть аутоиммунный процесс, заключающийся в выработке антител против яичников. У пациентов с ПНЯ могут развиться сопутствующие аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото), аутоиммунная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), диабет 1 типа, целиакия, альбинизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и миастения [24].

POF может быть частью аутоиммунного полигландулярного синдрома (APS). По этой причине, чтобы диагностировать первое, необходимо определить, есть ли у пациента другие аутоиммунные эндокринные расстройства [25–27], потому что, как было доказано, ПНЯ, вероятно, разовьется за 8–14 лет до болезни Аддисона [ 28–33].

Аутоиммунный патогенез — многоступенчатый процесс. В этом случае должны иметь место генетические факторы и факторы окружающей среды. Патогенетический механизм был тщательно исследован на животных моделях инсулита и тиреоидита [34].Во-первых, в эндокринной ткани накапливается ненормальное количество дендритных клеток. Затем неконтролируемым образом продуцируются аутореактивные лимфоциты CD4 + и CD8 +, которые являются источником аутоантител IgG. Аутореактивные Т-лимфоциты вызывают повреждение ткани железы. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (болезнь Грейвса и болезнь Хашимото) было показано повышенное количество макрофагальных клеток и NK-клеток с молекулами MHC класса II (комплекс гистосовместимости класса II) в щитовидной железе [19, 20] и повышенное содержание IgG. уровни в крови [35, 36].

Вакцинация

Несколько лет назад были зарегистрированы случаи ПОС после вакцинации против ВПЧ. У пациентов развилась вторичная аменорея после вакцинации против ВПЧ, которая не исчезла после лечения заместительной гормональной терапией. Серологические исследования показали низкие уровни E 2 , а также были обнаружены повышенные уровни ФСГ и ЛГ, а также были обнаружены специфические аутоантитела (антиоварианские и антитиреоидные), что позволяет предположить, что вакцина против ВПЧ вызвала аутоиммунный ответ.

Были задокументированы доказательства способности вакцины против ВПЧ вызывать аутоиммунное состояние, приводящее к инвалидности.Поствакцинальные аутоиммунные явления являются основным аспектом аутоиммунного / воспалительного синдрома, вызванного адъювантами (ASIA), и различные вакцины, включая HPV, были идентифицированы как возможные причины [37].

Ферментативная

Различные врожденные ферментативные недостаточности, такие как галактоземия, также могут быть причиной ПОЯ.

Онкологическое лечение

ПОЯ также может быть результатом онкологического лечения (лучевой или химиотерапии), а также хирургического лечения яичников.В случае лучевой терапии недостаточность функции яичников возникает при дозах> 0,06 Гр, а необратимое и необратимое повреждение яичников происходит при дозах> 8 Гр (). Таблица II. ) Средний цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, BEP, ABVD Низкий винкристин, метотрексат, блеомицин, меркаптопурин, винбластин

Экологическая

, скорее всего, вирусные инфекции. для POF (вирус паротита, цитомегаловирус , вирус ветряной оспы опоясывающий лишай).Другие возможные причины включают туберкулез, малярию и инфекцию шигеллы [38].

Курение также является одним из основных факторов преждевременной менопаузы. Однако возникновение именно этой причины зависит от самой женщины [39].

Неизвестно

В большинстве отдельных дефектов причина до сих пор неизвестна. Было идентифицировано несколько генов-кандидатов, но причинные мутации были обнаружены у незначительного количества пациентов. Распространенность некоторых генетических дефектов еще предстоит определить (например,грамм. BMP15 мутации). Хотя в одной статье описаны аутоантитела против FSHR у ряда женщин с POF, аутоантигены и специфические аутоантитела для диагностики аутоиммунных форм изолированной POF еще предстоит определить.

Термин синдром аутоиммунной репродуктивной недостаточности (РАФС) используется все чаще и чаще. Антиовариальные антитела не коррелируют с наличием или тяжестью оофорита, поэтому измерение этих антител не рекомендуется. Измерение плотности CD8 на Т-клетках может служить надежным индикатором участия иммунной системы в ПНЯ [40, 41].

Симптомы и последствия преждевременной недостаточности яичников

Дефицит эстрогена приводит к первым симптомам: приливы, повышенное потоотделение, нервозность, снижение либидо, слабость, сухость кожи и слизистых оболочек.

Кроме того, преждевременный дефицит эстрогенов приводит к снижению минеральной плотности костей (остеопения, остеопороз). Даже у молодых женщин с ПНЯ может наблюдаться существенное снижение минеральной плотности костной ткани, поэтому в этих случаях необходимо провести денситометрическое обследование. Было показано, что пациенты с ПНЯ имеют более высокий риск переломов, чем женщины, у которых остеопороз развился по причинам, не связанным с ПНЯ (например, гипертиреоз, лечение стероидами, гиперпаратиреоз).

У этих пациентов также должны быть измерены уровни витамина 25OHD 3 . Таким образом можно устранить возможный дефицит и предотвратить потерю костной массы.

Кроме того, недостаточный уровень эстрогена связан с метаболическими нарушениями, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как атеросклероз, гиперхолестеринемия, а также урогенитальной атрофии, включая сухость влагалища и инфекции.

Однако более низкая фертильность или даже бесплодие являются наиболее тревожными проблемами, связанными с ПНЯ, для каждой молодой женщины.

Аутоиммунный гипотиреоз — заболевание, наиболее часто связанное с ПНЯ, поэтому рекомендуется проводить скрининг путем измерения уровней ТТГ, свободного Т4, антител к тироидной пероксидазе и антител к тиреоглобулину. Заболевание, чаще всего связанное с ПНЯ, — это глютеновая болезнь.

Аутоиммунитет против надпочечников выявлен в 2-10% случаев ПНЯ [42, 43].

Яичниковый резерв

Яичниковый резерв оценивается на 3-й день цикла с помощью анализа AMH, FSH, количества антральных фолликулов (AFC), ингибина B и E 2 .Пациенты с POF имеют повышенные уровни ФСГ и E 2 (день цикла 3), значительно более низкие уровни AMH и ингибина B, а также низкие уровни AFC.

AMH продуцируется клетками гранулезы преантральных фолликулов. В настоящее время считается, что АМГ — лучший маркер для оценки овариального резерва. Уровни ФСГ могут варьироваться от цикла к циклу.

Принято считать, что уровень ФСГ> 15 МЕ / л является ненормальным, а при уровне ФСГ> 20 МЕ / л шансы забеременеть очень нереалистичны.По некоторым данным, яичниковый резерв снижается даже при уровне ФСГ> 10 МЕ / л. У женщин с более низким овариальным резервом довольно часто наблюдается нормальная концентрация ФСГ. По этой причине для оценки резерва яичников необходимо измерять уровни как ФСГ, так и АМГ [44, 45].

Лечение

По возможности следует применять случайное лечение. Сообщалось о возвращении функции яичников у некоторых пациентов с глютеновой болезнью после введения безглютеновой диеты.Заместительное лечение также было предпринято с использованием заместительной гормональной терапии.

Кроме того, сообщалось о положительных эффектах лечения ПНЯ с помощью иммуномодулирующей терапии (для индукции овуляции), включая лечение высокими дозами кортикостероидов и внутривенное введение иммуноглобулинов [46–48]. Кроме того, восстановление функции яичников наблюдалось у пациентов, леченных от миастении гравис с помощью тимэктомии [49, 50]. Также были предприняты попытки использовать моноклональные антитела (например,грамм. этанерцепт) при лечении ПНЯ, вызванного аутоиммунным поражением яичников [51, 52].

Недавно добавление мелатонина было описано как лечебное средство в случае перименопаузы [11, 12, 53]. Сообщается, что он положительно влияет на функцию щитовидной железы и повышает уровень гонадотропинов. По некоторым данным, мелатонин также полезен для восстановления фертильности и менструации, а также для предотвращения депрессии, связанной с менопаузой.

Мелатонин вырабатывается в основном шишковидной железой, но он также секретируется многими другими тканями организма, включая сетчатку, пищеварительный тракт, кожу, костный мозг и лимфоциты.Его паракринная функция общепринята; однако его точная роль еще предстоит определить. Мелатонин вырабатывается в темноте, потому что свет отрицательно влияет на его синтез.

Было подтверждено, что шишковидная железа содержит рецепторы ЛГ, ФСГ, андрогенов и эстрогенов. Более того, было показано, что мелатонин присутствует в фолликулярной жидкости во время овуляции. Там его концентрация в три раза выше, чем в сыворотке крови, причем его уровни выше в утренние часы и в периоды года, когда мало солнечного света.Поскольку яичники не могут вырабатывать этот гормон, мелатонин, который можно найти в фолликулярной жидкости, поступает из крови, и зрелые фолликулы, скорее всего, способны накапливать его. Кажется, что мелатонин может поддерживать овуляцию.

Было показано, что уровни мелатонина ниже во время перименопаузы и после менопаузы. Введение 3 мг мелатонина в день в течение шести месяцев привело к снижению уровня ЛГ у женщин в возрасте 43-49 лет (перименопауза), чего не наблюдалось у женщин после менопаузы (в возрасте 50-62 лет).Более низкие уровни ФСГ были обнаружены у женщин с изначально низкими концентрациями мелатонина. Во всех случаях введение мелатонина приводило к повышению концентрации гормона щитовидной железы. Мелатонин иногда называют гормоном хронометража, потому что он регулирует секрецию гонадотропинов гипофиза.

Кроме того, мелатонин регулирует иммунную систему. И in vitro, , и in vivo, , он стимулирует неспецифический гуморальный и клеточно-опосредованный иммунитет, а также опосредованный антителами иммунитет.По этой причине были попытки использовать мелатонин для лечения рака. Согласно эпидемиологическим исследованиям, посменная работа может быть фактором риска развития рака груди и колоректального рака у женщин.

Возникает вопрос, может ли добавление мелатонина препятствовать неблагоприятным процессам в организме и канцерогенезу или улучшать циркадные ритмы и фертильность. Роль мелатонина в регуляции функции яичников еще предстоит определить.

Также сообщалось о положительном эффекте приема дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у женщин с преждевременной менопаузой [54, 55].Были случаи спонтанной беременности у бесплодных женщин с ПНЯ, подходящих для лечения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) донорской яйцеклеткой. У этих пациентов низкий уровень DHEA был устранен с помощью добавок DHEA, что привело к долгожданной беременности до лечения ЭКО. Было показано, что введение ДГЭА пациентам с преждевременной недостаточностью яичников увеличивает шансы забеременеть, снижает риск выкидышей и делает лечение ЭКО более успешным. Однако согласно последним рекомендациям от октября 2014 года, добавки DHEA не следует применять пациентам с POF, у которых функция надпочечников нормальная.

У женщин с ПНЯ, вторичным по отношению к химиотерапии, была предпринята попытка трансплантации стволовых клеток для восстановления прорастающей функции яичников. В некоторых исследованиях оогенез был успешно восстановлен в яичниках, но фолликулы яичников еще не созрели и не продуцировали яйцеклетки, и необходимы дальнейшие исследования [56, 57].

Выводы

Преждевременная недостаточность яичников означает менопаузу до 40 лет и затрагивает около 1% женщин. К основным проблемам относятся отсутствие овуляции (бесплодие) и гипоэстрогенизм.Причины POF могут быть разными, включая генетическую предрасположенность, аутоиммунные и ферментативные нарушения, инфекции и ятрогенные причины.

POF — тяжелый диагноз для женщин репродуктивного возраста. Диагностика относительно проста. Однако это имеет серьезные последствия для здоровья, включая психологический стресс, бесплодие, остеопороз, аутоиммунные расстройства, ишемическую болезнь сердца и повышенный риск смерти. Лечение следует начинать немедленно, чтобы предотвратить долгосрочные последствия.Эстрогеновая терапия — это основа лечения. Исследования терапии эстрогенами в постменопаузе не следует использовать для определения рисков лечения у этих молодых женщин [58].

Раскрытие информации

Автор не сообщает о конфликте интересов.

Ссылки

1. Хук А., Шумейкер Дж., Дрексхаге Дж. Преждевременная недостаточность яичников и аутоиммунитет яичников. Конец Rew. 1997; 1: 163–169. [Google Scholar] 2. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Частота преждевременной недостаточности яичников. Obstet Gynecol.1986; 67: 604–606. [PubMed] [Google Scholar] 3. де Мораес-Рюсен М, Джонс Г.С. Преждевременная недостаточность яичников. Fertil Steril. 1967; 18: 440–461. [PubMed] [Google Scholar] 4. Хеллер CG, Хеллер EJ. Гонадотропный гормон: анализ нормального цикла, менопаузы, кастрированных и получавших эстрин женщин. J Clin Invest. 1939; 18: 171–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Atria A. La menopausia precoz y su tratamiento гормональный. Преподобный Мед Чили. 1950; 78: 373–377. [PubMed] [Google Scholar] 6. Starup J, Sele V. Преждевременная недостаточность яичников.Acta Obstet Gynecol Scand. 1973; 52: 259–268. [PubMed] [Google Scholar] 7. Альпер М.М., Гарнер ПР. Преждевременная недостаточность яичников: связь с аутоиммунными заболеваниями. Obstet Gynecol. 1985; 66: 27–30. [PubMed] [Google Scholar] 8. Филип Дж., Селе В., Тролль Д. Вторичная гипергонадотропная аменорея. Acta Obstet Gynecol Scand. 1966; 45: 142–147. [Google Scholar] 9. Селе В., Старуп Дж. Преждевременная недостаточность яичников. Acta Obstet Gynecol Scand. 1971; 50: 24. [PubMed] [Google Scholar] 10. Сарате А., Карчмер С., Гомес Э., Кастеласо-Аяла Л.Преждевременная менопауза. Клиническое, гистологическое и цитогенетическое исследование. Am J Obstet Gynecol. 1970; 106: 110–114. [PubMed] [Google Scholar] 11. Беллипани Дж., Бьянки П., Пьерпаоли В. и др. Эффекты мелатонина у женщин в перименопаузе и менопаузе: рандомизированное и контролируемое плацебо исследование. Exp Gerontol. 2001; 36: 297–310. [PubMed] [Google Scholar] 12. Каньячи А., Паолетти А.М., Солдани Р. и др. Мелатонин усиливает реакцию лютеинизирующего гормона и гормона стилуляции фолликулов на гонадотропин-рилизинг-гормон в фолликулах, но не в лютеиновой менструальной фазе.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 1095–1099. [PubMed] [Google Scholar] 13. Йен С.С., Цай С.К., Ванденберг Г. и др. Динамика гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад: модель для изучения регуляции гонадотропинов. J Clin Endocrinol Metab. 1972; 35: 897–904. [PubMed] [Google Scholar] 14. Арматура RW, Эриксон Г.Ф., Йен СС. Идиопатическая преждевременная недостаточность яичников: клинико-эндокринная характеристика. Fertil Steril. 1982; 37: 35–41. [PubMed] [Google Scholar] 15. Альпер М.М., Веселый Е.Е., Гарнер ПР. Беременность после преждевременной недостаточности яичников.Obstet Gynecol. 1986; 67 (Дополнение 3): 59с – 62с. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шрайбер Дж. Р., Даваян В., Клецкий О. А.. Случай перемежающейся недостаточности яичников. Am J Obstet Gynecol. 1978; 132: 698–699. [PubMed] [Google Scholar] 17. Обстрел АН. Преждевременная недостаточность яичников. Репродукция. 2010; 140: 633–641. [PubMed] [Google Scholar] 18. Кинч RAH, Plunkett ER, Smout MS и др. Первичная недостаточность яичников: клинико-патологическое и цитогенетическое исследование. Am J Obstet Gynecol. 1965; 91: 630–641. [PubMed] [Google Scholar] 19. Джонс Г.С., де Мораес-Рюсен М.Новый синдром аменореи в сочетании с гипергонадотропностью и очевидно нормальным фолликулярным аппаратом яичников. Am J Obstet Gynecol. 1969; 104: 597–600. [PubMed] [Google Scholar] 20. Kim MH. Синдром «гонадотропин-резистентных яичников» в сочетании с вторичной аменореей. Am J Obstet Gynecol. 1974; 120: 257–263. [PubMed] [Google Scholar] 21. Седмак Д.Д., Харт В.Р., Таббс Р.Р. Аутоиммунный оофорит: гистопатологическое исследование включало яичники с иммунологической характеристикой инфильтрата мононуклеарных клеток.Int J Gynecol Pathol. 1987. 6: 73–81. [PubMed] [Google Scholar] 22. Цириготис М, Крафт ИЛ. Доброкачественная тимома и синдром резистентного яичника. Br J Obstet Gynaecol. 1994. 101: 350–352. [PubMed] [Google Scholar] 23. Харрисон CA, Шеллинг АН, Чанд АЛ. Ингибин и преждевременная недостаточность яичников. Обновление Hum Reprod. 2010; 16: 39–50. [PubMed] [Google Scholar] 24. Беттерле С., Росси А., Далла Приа С. и др. Преждевременная недостаточность яичников: аутоиммунитет и естественное течение. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39: 35–43. [PubMed] [Google Scholar] 25.Кауфман Р.П., Кастракейн В.Д. Преждевременная недостаточность яичников, связанная с аутоиммунным полигландулярным синдромом: патофизиологические механизмы и будущая фертильность. J Womens Health (Larchmt) 2003; 12: 513–520. [PubMed] [Google Scholar] 26. Лабарбера А.Р., Миллер М.М., Обер С. и др. Аутоиммунная этиология при преждевременной недостаточности яичников. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1988. 16: 115–122. [PubMed] [Google Scholar] 27. Wick G, Hu Y, Schwarz S и др. Иммуноэндокринная связь через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему при аутоиммунных заболеваниях.Endocr Rev.1993; 14: 539–563. [PubMed] [Google Scholar] 28. Gloor E, Hurlimann J. Аутоиммунный оофорит. Am J Clin Pathol. 1984. 81: 105–109. [PubMed] [Google Scholar] 29. Туркингтон Р. У., Лебовиц Х. Эндокринная недостаточность вне надпочечников при болезни Аддисона. Am J Med. 1967; 43: 499–507. [PubMed] [Google Scholar] 30. Мюир А., Шац Д.А., Макларен Н.К. Аутоиммунный полигландулярный синдром. В: де Гроот Л.С., редактор. Эндокринология. 3-е издание. Филадельфия: У. Б. Сондерс; 1995. С. 3013–3024. [Google Scholar] 31. Blizzard RM, Chee D, Davies W.Распространенность антител надпочечников и других антител в сыворотках крови пациентов с идиопатической надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона) Clin Exp Immunol. 1967; 2: 19–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Ирвин В.Дж., Чан ММВ, Скарт Л. и др. Иммунологические аспекты преждевременной недостаточности яичников, связанной с идиопатической болезнью Аддисона. Ланцет. 1968; 2: 883–887. [PubMed] [Google Scholar] 33. Ханафуса Т., Пуйоль-Борелл Р., Чиовато Л. и др. Аберрантная экспрессия антигена HLA-DR на тироцитах при болезни Грейвса: актуальность для аутоиммунитета.Ланцет. 1983; 2: 1111–1115. [PubMed] [Google Scholar] 34. Голонка Ю.Е., Гудман А.Д. Сосуществование первичной недостаточности яичников, первичной недостаточности коры надпочечников и идиопатического гипопаратиреоза. J Clin Endocrinol Metab. 1968; 28: 79–82. [PubMed] [Google Scholar] 35. Хук А., Шумейкер Дж., Дрексхаге Х.А. Преждевременная недостаточность яичников и аутоиммунитет яичников. Endocr Rev.1997; 18: 107–134. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кабель П.Дж., Ворбидж Х.А., де Хаан М. и др. Интратироидальные дендритные клетки. J Clin Endocrinol Metab.1988. 65: 199–207. [PubMed] [Google Scholar] 37. Колафранческо С., Перриконе С., Томленович Л. и др. Вакцина против вируса папилломы человека и первичная недостаточность яичников: еще один аспект аутоиммунного / воспалительного синдрома, вызванного адъювантами. Am J Reprod Immunol. 2013; 70: 309–316. [PubMed] [Google Scholar] 40. Ян Г., Шенфельд Д., Пенни С. и др. Выявление пациентов с преждевременной недостаточностью яичников с основным аутоиммунным заболеванием. J Womens Health Gend Based Med. 2000. 9: 275–287. [PubMed] [Google Scholar] 41. Чиауцци В.А., Буссманн Л., Кальво Дж. К. и др.Циркулирующие иммуноглобулины, которые ингибируют связывание рецептора фолликулостимулирующего гормона: предполагаемая диагностическая роль при синдроме резистентных яичников. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 46–54. [PubMed] [Google Scholar] 42. Бакалов В.К., Вандерхоф В.Х., Бонди К.А., Нельсон Л.М. Антитела к надпочечникам выявляют бессимптомную аутоиммунную недостаточность надпочечников у молодых женщин со спонтанной преждевременной недостаточностью яичников. Hum Reprod. 2002; 17: 2096–2100. [PubMed] [Google Scholar] 43. Нельсон Л.М. Аутоиммунная недостаточность яичников: сравнение модели на мышах и болезни человека.J Soc Gynecol Investig. 2001; 8: S55–57. [PubMed] [Google Scholar] 44. de Carvalho BR, Gomes Sobrinho DB, Damasceno Vieira AD, et al. Оценка резерва яичников для исследования бесплодия. Obstet Gynecol. 2012; 2012: 576385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Глейхер Н., Ким А., Вегхофер А. и др. На пути к лучшему пониманию функционального резерва яичников: соотношения гормонов AMH (AMHo) и FSH (FSHo) на извлеченный ооцит. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 995–1004. [PubMed] [Google Scholar] 46.Cowchock FS, McCabe JL, Montgomery BB. Беременность после введения кортикостероидов при преждевременной недостаточности яичников (синдром полигландулярной эндокринопатии). Am J Obstet Gynecol. 1988. 158: 118–119. [PubMed] [Google Scholar] 47. Блюменфельд З., Халачми С., Перец Б.А. и др. Преждевременная недостаточность яичников. Прогностическое применение аутоиммунитета при зачатии после индукции овуляции. Fertil Steril. 1993. 59: 750–755. [PubMed] [Google Scholar] 48. Коренблюм Б., Роу Т., Тейлор П.Дж. Высокие дозы глюкокортикоидов краткосрочного действия для лечения бесплодия, возникшего в результате преждевременной недостаточности яичников.Fertil Steril. 1993; 59: 988–991. [PubMed] [Google Scholar] 49. Lundberg PO, Persson BH. Исчезновение аменореи после тимэктомии. История болезни. Acta Soc Med Ups. 1969; 74: 206–208. [PubMed] [Google Scholar] 50. Бейтман Б.Г., Нанли В.К., младший, Китчин Д.Д. Устранение явной преждевременной недостаточности яичников у пациентки с миастенией. Fertil Steril. 1983; 39: 108–110. [PubMed] [Google Scholar] 51. Глейхер Н. Некоторые мысли о синдроме репродуктивной аутоиммунной недостаточности (RAFS) и Th-1 в сравнении с иммунными ответами Th-2.Am J Reprod Immunol. 2002. 4: 252–254. [PubMed] [Google Scholar] 52. Саймон А., Лауфер Н. Повторная неудача имплантации: клинический подход. Fertil Steril. 2012; 97: 1039–1043. [PubMed] [Google Scholar] 53. Игучи Х., Като К., Ибаяши Х. Зависимы от снижения концентрации мелатонина в сыворотке крови у здоровых людей. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 27–29. [PubMed] [Google Scholar] 54. Мамас Л., Мамас Е. Преждевременная недостаточность яичников и дегидроэпиандростерон. Fertil Steril. 2009. 91: 644–646. [PubMed] [Google Scholar] 55.Глейхер Н., Вегхофер А., Барад Д.Х. Дегидроэпиандростерон (DHEA) снижает анеуплоидию эмбриона: прямые доказательства преимплантационного генетического скрининга (PGS) Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8: 140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Hershlag A, Schuster MW. Возвращение фертильности после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Fertil Steril. 2002; 77: 419–421. [PubMed] [Google Scholar] 58. Кованци Э., Шутт А.К. Преждевременная недостаточность яичников: клиника и лечение. Obstet Gynecol Clin North Am.2015; 42: 153–161. [PubMed] [Google Scholar]

Преждевременная недостаточность яичников — обновленная информация о последних достижениях в понимании и лечении

Генетические

Генетические факторы определяют размер первичного пула фолликулов, влияют на скорость атрезии фолликулов и являются основным фактором возможного возраста в период менопаузы. С появлением более сложных технологий генетического скрининга генетическая этиология ПНЯ может составлять от 20% до 25% случаев. 22– 24 .Аберрации Х-хромосомы являются наиболее часто признаваемой генетической основой ПНЯ. Хотя точный механизм не совсем понятен, считается, что мутации в локусах длинного плеча (q) Х-хромосомы, которые регулируют развитие и жизнеспособность зародышевых клеток, могут быть сопутствующим фактором. 25 . Синдром Тернера, фенотип которого связан с полной или частичной моносомией X и поражает примерно 1 из 2500 женщин, является наиболее распространенным генетическим заболеванием, приводящим к ПНЯ. 26 .Наиболее частая конституция хромосомы — 45 XO, или полное отсутствие одной X-хромосомы. У женщин с 45XO наблюдается дисгенезия гонад, и в большинстве случаев яичники состоят только из полосок, состоящих из фиброзной стромальной ткани, содержащей мало яйцеклеток или их нет. 19 . Около половины пациентов с синдромом Тернера представляют собой мозаику, из которых наиболее распространенный хромосомный состав составляет 45X / 46XX (15%), в то время как делеции 46XXq или 46XXp составляют около 6%. 19, г. 27 . У пациентов с частичной моносомией X точная кариотипическая аномалия имеет значение для определения фенотипа.Делеции на коротком плече (p) Х-хромосомы связаны с дисморфическими признаками, такими как низкий рост и врожденные пороки развития, тогда как частичное или полное удаление плеча q часто проявляется дисфункцией гонад. 27 .

Хрупкая умственная отсталость X 1 ( FMR1 ) ген, расположенный на q-плече X-хромосомы, имеет особое значение в контексте POI. 28 . Синдром ломкой Х-хромосомы, наиболее частая причина семейной умственной отсталости, возникает в результате унаследованной мутации триплетного повтора в FMR1 ген.Нормальное количество повторов CGG в нетранслируемой области FMR1 Ген меньше 40. Длина повтора от 55 до 200 называется премутацией, а длина более 200 повторов представляет собой полную мутацию. 25 . Интересно, что только женщины с премутацией в FMR1 Ген подвержен риску развития ПНЯ, тогда как люди с нормальной или полной мутацией не подвергаются более высокому риску, чем население в целом. Предположения FMR1 Ген присутствует у 14–20% женщин с семейными ПНЯ и от 2% до 5% женщин с изолированными ПНЯ. 29– 33 .Из-за повышенного риска женщин с ПНЯ, укрывающих Необходимо запросить предварительную мутацию гена FMR1 , семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы, необъяснимую умственную отсталость, синдром тремора / атаксии или наличие пораженного ребенка с задержкой в ​​развитии. Кроме того, все женщины с ПНЯ, которые стремятся к фертильности, должны пройти скрининг на премутацию FMR1, учитывая, что спонтанное расширение области тринуклеотидного повтора может передаваться потомству в маловероятном случае успешного зачатия, что увеличивает вероятность синдрома ломкой Х-хромосомы у потомства. наследуя полную мутацию.Мужская передача FMR1 CGG-повторы также могут возникать, хотя передача имеет тенденцию быть менее стабильной, чем у женщин. У мужчин повторение CGG может расширяться, сжиматься или оставаться неизменным, и риск расширения до полной мутации встречается реже, чем у женщин. 34 .

Несколько менее распространенных генетических нарушений были связаны с ПНЯ, и их также следует учитывать, особенно если известен семейный анамнез признаков заболевания ( ). В отсутствие информативного семейного анамнеза аутосомно-генетическое тестирование в настоящее время не показано при обследовании женщин с ПНЯ, если нет доказательств или подозрений, предполагающих конкретную мутацию. 18 .При всех генетических заболеваниях пациента следует направить на генетическую консультацию, чтобы полностью понять характер передачи и полные последствия мутации.

В последние годы внимание было сосредоточено на генах, которые, как известно, играют роль в фолликулогенезе и функции яичников. Экспрессия специфичных для ооцитов генов необходима для образования примордиальных фолликулов и их последующей дифференцировки в первичные фолликулы. Несколько причинных мутаций в факторах транскрипции, которые регулируют гены, специфичные для ооцитов, вовлечены в ПНЯ. 35 .Примеры генов-кандидатов на транскрипцию POI включают вилку L2 ( FOXL2 ), ядерный рецептор подсемейства пять, член 1 группы А ( NR5A1 ), гомеобокс яичников новорожденных ( NOBOX ) и фактор альфа зародышевой линии ( FIGLA ) 35– 38 . Точно так же факторы роста фолликулогенеза, такие как костный морфогенетический белок 15 ( BMP 15 ), фактор дифференцировки роста 9 ( GDF-9 ) и ингибин альфа ( INHA ), которые способствуют созреванию фолликулов и фолликулогенезу, являются генами-кандидатами.Гетерозиготные варианты этих факторов роста также были связаны с ПНЯ. 35, г. 39, 40 .

Помимо подхода к генам-кандидатам, были использованы исследования цитогенного и генетического сцепления для выявления возможной этиологии генетической POI. Цитогенные исследования, в первую очередь затрагивающие Х-хромосому, были идентифицированы и тесно связаны с ПНЯ. Моносомия (X0) является наиболее распространенной, но также были обнаружены делеции, дупликации и транслокации на X-хромосоме, в основном в двух основных локусах, названных POF1 и POF2 соответственно 41, г. 42 .Вторая стратегия заключалась в использовании генетического сцепления в сочетании с позиционным клонированием, методом, наиболее выгодным при моногенном заболевании. 41 . Используя эту технику, гены, кодирующие рецепторы гонадотропина, рецепторы фолликулостимулирующего гормона ( FSHR ) и рецептор хориогонадотропина лютеинизирующего гормона ( LHCGR ), как было показано, содержат мутации, которые приводят к фенотипу POI. ФСГ, секретируемый гипофизом, жизненно важен для набора и роста фолликулов.Семейные исследования показали, что мутации в FSHR Ген , хотя и встречается редко, но связан с аменореей и дисфункцией яичников. 43, г. 44 . Проблема с этой техникой заключается в том, что большинство идиопатических случаев ПНЯ носят спорадический характер; таким образом, полезность генетического сцепления является номинальной.

В попытках обнаружить новые гены POI были использованы сравнительная геномная гибридизация (CGH) и полногеномные ассоциативные исследования (GWAS). С помощью массива CGH эталонные сегменты ДНК и затронутые сегменты ДНК маркируются с использованием различных флуорохромов.Два образца впоследствии совместно гибридизируются, чтобы вызвать конкуренцию, а затем сравниваются с заданной последовательностью ДНК через массив. С помощью этого метода можно обнаружить усиление или потерю хромосом или хромосомных областей, также называемое вариациями числа копий, между двумя группами. 45 . Любое несоответствие исследуется, чтобы увидеть, играет ли пораженная область роль в патофизиологии яичников или репродукции, таким образом вводя потенциальный ген-кандидат. С помощью этого метода были идентифицированы несколько областей потенциальных генов-кандидатов; однако причинных мутаций обнаружено не было. 41 .

Совсем недавно генотипирование с помощью GWAS и полногеномное секвенирование с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) были применены в попытках идентифицировать генетические вариации во всем геноме человека, которые связаны с POI. GWAS и NGS позволяют оценивать весь геном человека с очень детальным разрешением и сравнивать с множеством не связанных между собой людей. 35 . Эта оценка достигается с помощью однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), наиболее распространенных генетических вариаций в геноме человека, у пациентов с ПНЯ по сравнению с контрольной группой без изменений. 35 .Одно нуклеотидное различие между двумя гомологичными хромосомами считается полиморфным, если оба эти различия обнаруживаются по крайней мере в 1% хромосом в межпородных популяциях. 35 . Затем SNP используются в качестве генетических маркеров при идентификации генетических вариантов, что может быть сделано либо в семейных случаях, либо в большой группе пациентов. Хотя применение GWAS в исследованиях POI ускорило идентификацию новых генов-кандидатов и генетических факторов риска, оно не выявило каких-либо генов, которые играют значительную роль в развитии POI.Существует лишь ограниченное количество GWAS, которые были проведены с пациентами с ПНЯ, и размер популяции был относительно ограниченным.

Поскольку одним из ограничений GWAS является использование традиционного секвенирования по Сэнгеру, которое может анализировать только 700 пар оснований на реакцию, использование NGS оказалось мощным инструментом для идентификации новых генов. 46 . NGS — это высокопроизводительный метод секвенирования ДНК, который может анализировать миллионы пар оснований по всему экзому или геному за одну реакцию. 47 .До сих пор исследования POI с использованием NGS ограничивались первично унаследованными POI внутри семей. 46, г. 48– 50 . Эти исследования выявили многочисленные патогенные варианты в генах, связанных со следующими путями репарации ДНК, передачей сигналов гормонов, геномной нестабильностью, иммунной функцией и развитием гонад. 50 . Например, с помощью секвенирования всего экзома анализ кровной палестинской семьи с ПОИ выявил делецию одной пары оснований в стромальном антигене 3 ( STAG3 ) ген 47 . STAG3 кодирует специфичную для мейоза субъединицу когезинового кольца, которое обеспечивает правильное сцепление сестринских хроматид. Исследования на мышах STAG3 нокаут поддерживал фенотип POI 48 . Как видно из множества идентифицированных вариантов генов, без явного лидера, роль, которую каждый вариант играет в этом сложном заболевании, неясна. 50 .

Наконец, анализ микроРНК (miRNAs) был применен к исследованию POI. miРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы одноцепочечной РНК, размером примерно 18-25 нуклеотидов, которые участвуют в посттрансляционной регуляции генов и подавлении РНК. 35, г. 51 .Хотя большинство исследований, посвященных роли miRNA в POI, было выполнено на мышиных моделях, было проведено ограниченное количество исследований на людях, оценивающих miRNA в небольших группах пациентов с POI. 52 . Первое исследование было проведено на трех пациентах с ПНЯ и выявило повышенную регуляцию miRNA, mir-23a, которая, как было показано, способствует апоптозу гранулезных клеток. 53 . В более крупном исследовании, в котором китайских женщин с ПНЯ сравнивали с контрольной группой, было обнаружено 22 повышенных и 29 пониженных микроРНК в затронутой подгруппе.При дальнейшей оценке внимание было обращено на mir-22-3p из-за его регуляции секреции гипофизарного ФСГ. Эти несколько исследований показывают, что miRNA может влиять на функцию яичников и фолликулогенез. 54 . Как и в случае со всеми предыдущими обсуждаемыми модальностями, больший размер выборки и оценка в пределах разных этнических групп указываются для определения роли, которую miRNA играет в POI.

Хотя многочисленные проекты секвенирования включали открытие генов-кандидатов и генов-кандидатов, обнаруженные кодирующие мутации могут объяснить лишь меньшую часть случаев.Было подтверждено более 50 мутаций в нескольких генах (т. Е. ФШР , LHCGR , NR5A1 , г. NOBOX , FOXL2 , FIGLA , БМП15 , NANOS3 и STAG3 ) с помощью функциональных анализов как причина идиопатической ПНЯ, в то время как многие другие гены могут быть вовлечены 37, г. 38, 40, 43, 46, 48, 50, 55, 56 . Это также подтверждает идею о том, что ПНЯ является гетерогенным генетическим заболеванием, которое включает взаимодействие различных генетических изменений и факторов окружающей среды, которые остаются неидентифицированными.Поскольку гены идентифицируются на основе статистической значимости и не обязательно биологической значимости, часто мало что известно о физиологической функции идентифицированных вариантов. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования с использованием более крупных когорт, чтобы подтвердить их актуальность и валидность.

Половое развитие при синдроме Тернера

Отсроченное половое созревание требует своевременного вмешательства
Клетки яичников у женщин с синдромом Тернера претерпевают преждевременную гибель.К 20 неделе беременности 70% половых клеток яичников были апоптозными у людей с синдромом Тернера, по сравнению с 3% в нормальных яичниках XX соответствующего возраста. Нарушение функции яичников проявляется как дефицитом эстрогена, так и недостатком оплодотворяемой яйцеклетки.

Девочки с синдромом Тернера, как правило, имеют нормальное развитие лобковых и подмышечных волос, поскольку они обусловлены андрогенами надпочечников, а не эстрогенами яичников. Однако у большинства девочек с СТ не будет ни полного развития груди, ни менструального цикла.Иногда остаточной функции яичников достаточно для развития груди и / или менструального цикла. Из-за недостаточности яичников естественное оплодотворение у женщин с ТС встречается довольно редко.

Дефицит эстрогена лечится замещающим эстрогеном в виде таблеток или пластырей с эстрогеном. Исследования показывают, что пластыри с эстрогеном обладают тем преимуществом, что не вызывают повышения ферментов печени и способствуют повышению уровня фактора роста (IGF-1). Существуют различные схемы замещения эстрогенов, но общим для всех из них является начать с низких доз эстрогена и постепенно увеличивать дозу в течение нескольких лет.Это обеспечивает нормальное развитие матки и груди.

Последствия задержки полового созревания
Для девочек психологически полезно испытать половое созревание вместе со сверстниками. Девочки, которые не переходили в группу сверстников, часто переживали, что их дразнили и чувствовали себя обделенными. Застенчивость, социальная тревожность и снижение самооценки обычно связаны с преждевременным отказом яичников и проблемами фертильности.

Половое созревание
Поскольку лишь небольшой процент девочек вступает в половую зрелость без вмешательства, важно, чтобы пациентка обсудила варианты лечения со своим поставщиком, чтобы согласовать лечение в дополнение к гормону роста.

Половое созревание — это серия четко определенных стадий, контролируемых связями между гипоталамусом, гипофизом и яичниками

• При синдроме Тернера может возникнуть спонтанное половое созревание

• Чаще требуется гормональная индукция полового созревания

• Лечение должно быть индивидуальным на каждую девочку

• Учет роста и психосоциальных преимуществ имеет решающее значение в процессе принятия решений

• Вероятность ранней недостаточности яичников следует обсуждать даже с женщинами, у которых происходит спонтанное половое созревание и менархе, для своевременной оценки и вмешательства

Первичные яичники Недостаточность (преждевременная недостаточность яичников)

Первичная недостаточность яичников раньше называлась преждевременной недостаточностью яичников.Это заболевание поражает женщин задолго до наступления менопаузы.

Яичники здоровой женщины вырабатывают эстроген. Этот гормон контролирует менструальный цикл и делает вас способным к зачатию (возможность забеременеть). С возрастом ваши яичники перестают вырабатывать эстроген.

Иногда яичники перестают работать задолго до того, как ожидается менопауза. (Средний возраст наступления менопаузы — 51 год). Если вам меньше 40 лет, и в ваших яичниках больше не производятся яйцеклетки, а месячные прекратились, это может быть первичная недостаточность яичников.

Причины

Внутри яичников находятся небольшие мешочки, называемые фолликулами. Они держат яйца по мере роста и созревания. Девочки обычно рождаются с примерно 2 миллионами «семян», которые превращаются в эти фолликулы, которые сохраняются во время менопаузы.

Если у вас первичная недостаточность яичников, ваши фолликулы либо заканчиваются (ваш врач может назвать это истощением), либо не работают должным образом (также это называется дисфункцией). Врачи не знают, почему это происходит.

Это состояние может быть более вероятным, если оно было у вашей матери или сестры.Другие факторы, которые могут сделать это более вероятным, включают:

Симптомы

Вы можете не знать, что ваши яичники не работают нормально. У некоторых женщин с преждевременной недостаточностью яичников все еще бывают месячные и они могут даже забеременеть. Но многим, страдающим этим заболеванием, сложно забеременеть. Обычно это побуждает к визиту к врачу.

Наиболее частыми симптомами преждевременной недостаточности яичников являются пропущенные или нечастые периоды. Периоды могут начинаться и прекращаться снова на многие годы. Другие симптомы могут походить на симптомы менопаузы и могут включать:

Диагноз

Если у вас остановились месячные или они нечасты, ваш врач проведет анализы крови, чтобы проверить уровень гормонов и исключить беременность, заболевание щитовидной железы и другие состояния здоровья.

Первые анализы крови, которые вы, вероятно, сделаете, определят ваш уровень в крови:

  • ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Ваш гипофиз вырабатывает этот гормон, который заставляет яичники выпускать яйцеклетку каждый месяц.
  • Эстрадиол. Это тип эстрогена, вырабатываемого яичниками.

Результаты этих тестов помогут вашему врачу понять, что может происходить с вашими яичниками.

Ваш врач может диагностировать у вас первичную недостаточность яичников, если вы моложе 40 лет и имеете любое из следующего:

  • Высокий уровень ФСГ (в диапазоне менопаузы) по двум различным тестам, проведенным с интервалом не менее 1 месяца
  • Низкий уровень эстрадиола уровень, что означает, что ваши яичники не вырабатывают достаточно эстрогена
  • Отсутствие менструаций или нерегулярных периодов (реже, чем каждые 35 дней) в течение 3 месяцев подряд

Врач также может порекомендовать вам пройти трансвагинальное УЗИ.Этот визуальный тест показывает ваши яичники. Женщины с первичной недостаточностью яичников обычно имеют яичники меньшего размера с небольшим количеством фолликулов.

Если у вас есть это состояние, вы можете пройти дополнительные тесты, чтобы определить причину.

Влияние на здоровье

Низкий уровень эстрогена может повлиять не только на вашу способность забеременеть. Среди прочего, эстроген необходим для здоровья сердца и костей. Если ваши яичники не вырабатывают достаточного количества этого гормона, у вас могут быть другие проблемы со здоровьем, например:

Поговорите со своим врачом о способах снижения риска.Здоровый образ жизни и лекарства могут помочь предотвратить некоторые из этих состояний.

Лечение

Хотя лечения нет, существуют методы лечения, которые могут облегчить симптомы и возможные осложнения, связанные с низким уровнем эстрогена.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является наиболее распространенной. Это лечение обычно сочетает в себе эстроген и прогестин, хотя ваш врач может назначить другие формы. Вы можете взять его внутрь, нанести на кожу или поместить во влагалище. Убедитесь, что вы и ваш врач обсудите возможные побочные эффекты и риски, если вы рассматриваете этот вид лечения.

Врачи обычно назначают добавки с кальцием и витамином D, чтобы предотвратить потерю костной массы, которая может произойти при падении уровня эстрогена. Если вы не занимаетесь спортом, вам нужно сделать фитнес привычкой, поскольку упражнения с весовой нагрузкой могут помочь сохранить ваши кости крепкими и ваше сердце здоровым.

Если вы надеялись забеременеть, но обнаружили, что у вас первичная недостаточность яичников, вы можете поговорить с консультантом, а также поработать со своим врачом, чтобы понять, какие у вас есть возможности для создания или расширения семьи.

Границы | Текущее понимание этиологии, симптоматологии и вариантов лечения преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)

Введение

Диагноз преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) — серьезное событие для женщины. Это состояние с медицинскими, психологическими и репродуктивными последствиями. Он вызывает нарушения менструального цикла с бесплодием, а также различные проблемы со здоровьем, в основном из-за дефицита эстрогена, на протяжении всей жизни женщины. В долгосрочной перспективе ПНЯ ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также с некоторой степенью когнитивного ухудшения.Кроме того, сообщается, что ПНЯ связана с более ранней смертностью (1).

После постановки диагноза ПНЯ лечение бесплодия было признано бесполезным или малоэффективным.

В этом обзоре обобщены текущие вопросы, связанные с этиологическими факторами, симптоматикой и вариантами лечения при ПНЯ.

Определение, диагностика и распространенность

ПНЯ — это состояние, при котором функция яичников необратимо снижается за пределы нормального диапазона для возраста женщины.Это может проявляться как первичная или вторичная аменорея. В случаях вторичной аменореи изменения менструального цикла могут предшествовать аменорее (2).

Уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в основном используются для диагностики ПНЯ, но точные пороговые уровни не определены. Первоначально в ряде работ в качестве критериев использовались уровни ФСГ> 40, 50 или 20 мМЕ / мл, но некоторые пациенты с ПНЯ иногда показывают уровни ФСГ ниже этих пороговых значений.Таким образом, диагностическая точность POI низкая, хотя ранняя диагностика является обязательной при лечении всех фаз проблем, связанных с POI. Диагноз ПНЯ должен основываться на наличии нарушения менструального цикла с биохимическим подтверждением.

Таким образом, наиболее подходящими диагностическими критериями, предложенными на данный момент, являются критерии группы разработки рекомендаций Европейского общества репродукции и эмбриологии (ESHRE) POI, а именно: олиго / аменорея в течение не менее 4 месяцев и повышенный уровень ФСГ> 25 мМЕ / мл в двух случаях с интервалом> 4 недель.

Распространенность ПНЯ была первоначально указана Caulum et al. как 1% всех женщин в продольном когортном исследовании с участием 1858 женщин, родившихся между 1928 и 1932 годами (3). Luborsky et al. сообщили, что частота возникновения ПНЯ составила 1,1% в 2003 году в поперечном исследовании. Они также сообщили, что распространенность ПНЯ в США была выше у афроамериканок и латиноамериканок, чем у женщин европеоидной расы, и ниже у американок азиатского происхождения (4). Недавнее исследование национального реестра в Швеции показало, что заболеваемость составила 1.8% (5). С другой стороны, метаанализ глобальной распространенности ПНЯ показал, что показатель составляет 3,7% (6).

Таким образом, распространенность ПНЯ может иметь этнические и / или региональные различия и меняться со временем из-за образа жизни и / или факторов окружающей среды, которые все еще требуют дальнейшего изучения.

Этиологические факторы

В то время как причина ИОП во многих случаях неизвестна, семейная черта уже давно признана. В различных исследованиях сообщалось, что распространенность семейной ПНЯ составляет от 4 до 31% (7–10).

Большинство генетических факторов, связанных с этиологией ПНЯ, неизвестны. Известно, что этиологические факторы вызывают семейную ПНЯ, — это хромосомные аномалии и некоторые генные мутации.

Хромосомные аномалии

Анализ 688 спонтанных случаев ПНЯ, наблюдаемых в Медицинской школе Университета Св. Марианны и в клинике Rose Ladies, выявил аномалии кариотипа в 88 (12,8%) случаях (Таблица 1) (11). Большинство из них были аномалиями Х-хромосомы, хотя наблюдались несколько аутосомных аномалий.Как числовые отклонения, так и терминальная делеция Х-хромосомы могут вызывать ПНЯ.

Таблица 1 Возможные этиологические факторы у 827 пациентов с ПНЯ, диагностированных в Медицинской школе Университета Св. Марианны и в женской клинике Rose (11).

Пациенты с моносомией X (45, XO) в основном демонстрируют первичную аменорею и признаки синдрома Тернера, но случаи с мозаицизмом с 46, XX показывают типичное течение ПНЯ, а возраст начала аменореи, как правило, старше 45 лет. , Отношение ХО уменьшается (табл.2) (11).Есть несколько случаев моносомии X с первичной аменореей, которые развивают самопроизвольную беременность (12). У пациентов с первичной аменореей частота аномального кариотипа выше, чем у пациентов с вторичной аменореей (13).

Таблица 2 Кариотипы и возраст начала аменореи в 42 репрезентативных случаях ПНЯ с хромосомными аномалиями (11).

Робертсоновская транслокация происходит со скоростью 1/1000 и, как известно, связана с повышенной частотой выкидышей, но считается, что функция яичников сохраняется.Однако у нас было три случая этого кариотипа среди 688 случаев спонтанного ПНЯ, что свидетельствует о более высокой частоте этого кариотипа у пациентов с ПНЯ (Таблица 2) (11).

Среди женщин с аномальным кариотипом и вторичной аменореей значительная часть пациентов была старше 35 лет в начале аменореи, поэтому возрастной предел для тестирования на хромосомные аномалии не должен устанавливаться при диагностике пациентов с ПНЯ (Таблица 2) (10, 11, 13).

Генетика

Было обнаружено, что более 50 генов вовлечены в этиологию ПНЯ, и многие другие были вовлечены (14).

Большинство генетических исследований ПНЯ проводилось на генах, которые, как уже известно, играют роль в фолликулогенезе ( NR5A1 , NOBOX , FIGLA и FOXL2 ), как факторы роста фолликулогенеза ( ингибин A ). GDF9 и BMP15 ), или при стероидном генезе яичников ( FSHR , FSH , LHR и LH ) (15–17). Течение болезни ПНЯ значительно различается среди генов, вызывающих заболевание, типов мутаций или, возможно, комбинаций мутировавших генов, которые в настоящее время в основном неизвестны.Несмотря на многочисленные гены, влияющие на этиологию ПНЯ, большинство женщин с изолированной ПНЯ не проходят генетическое тестирование.

В клинической практике генетические исследования проводятся нечасто, в основном из-за стоимости секвенирования отдельных генов и того факта, что большинство генов составляют лишь небольшую часть пациентов с ПНЯ. Секвенирование всего экзома (WES) использовалось в исследованиях в течение ряда лет и доказало свою полезность в открытии генов POI (18).

Если тесты, такие как WES, будут использоваться в диагностических целях, особенно при лечении бесплодия при ПНЯ, это может позволить клиницистам предвидеть возможности лечения бесплодия для пациентов с ПНЯ (18).

Репрезентативными генами, мутации которых являются значимыми признаками синдромов и семейного анамнеза, являются FOXL2 , CLPP , FSHR и FMR1 (19–21). Было обнаружено, что мутации в FOXL2 связаны с POI в форме BPES типа 1. FOXL2 является одним из генов, ответственных за образование гонад и, как известно, экспрессируется в процессах, формирующих фолликулы яичников. и веки. У людей мутации FOXL2 и представлены как BPES посредством доминантного наследования.Существует два типа BPES, оба из которых включают пороки развития век. Тип I, но не Тип II, связан с POI. Фенотип яичников у женщин с мутациями FOXL2 варьирует. Meduri et al. сообщили о двух пациентах с мутацией FOXL2 ; у одного была блокада созревания фолликула, аналогичная той, что наблюдалась в модели на мышах, а у другого была очевидно нормальная гистология яичников, но измененное соотношение первичных и первичных фолликулов и тенденция к развитию кист яичников (22).Пациенты с BPES и предполагаемой мутацией FOXL2 также могут иметь полоску яичников (23). Эти отчеты показывают, что мутация FOXL2 может вызывать различные фенотипы яичников (22, 23).

Синдром Перро — это заболевание, вызывающее нейросенсорную тугоухость, а также яичниковую недостаточность у женщин. Потеря слуха может варьироваться от незначительной инвалидности до серьезного заболевания, если она проявляется до овладения языком, тогда как дисфункция яичников может быть серьезной проблемой, которая проявляется в виде первичной аменореи.Было идентифицировано четыре типа ответственных генов: C10ORF2 , CLPP , HARS2 и LARS2 . Во всех четырех случаях ПНЯ с подозрением на синдром Перро, с которыми мы столкнулись до сих пор, ПНЯ проявлялась рано, и индукция овуляции была проблематичной. Диагностика синдрома Перро требует надлежащих клинических условий и обращения к пациенту. Когда нарушения слуха незначительны, специалистам в области репродукции может быть трудно их распознать. Даже при одной и той же мутации гена клинические проявления синдрома Перро могут различаться (24, 25).

Известно, что мутация гена FSHR вызывает так называемый синдром гонадотропин-резистентных яичников (ROS), который упоминается в разделе «Симптомы ». Есть несколько генов, для которых выяснена связь между конкретными мутациями и их фенотипическими последствиями. FSHR — один из тех немногих генов, и его мутация обычно вызывает первичную аменорею и нарушение роста фолликулов, как это наблюдается в финской популяции (26).

Ген хрупкой умственной отсталости X ( FMR1 ), который содержит полиморфный тринуклеотидный повтор CGG в его 5` нетранслируемой области, как известно, связан с POI (21).Полностью развернутая форма, которая содержит> 200 повторов CGG, вызывает потерю РНК-связывающего белка FMR1 и приводит к умственной отсталости ломкой Х-хромосомы, в основном у мужчин (27, 28). Аллели премутации, которые увеличиваются до> 200 повторов в течение нескольких поколений, были определены в семьях с синдромом FMR. Диапазон премутации определяется как от 50 до 199 повторов, а его носители имеют повышенную распространенность ПНЯ (29–31). Риск развития ПНЯ у западных женщин, вынашивающих премутацию, составляет от 13 до 26% (30, 31).Совсем недавно сообщалось, что, помимо ПНЯ, средний возраст наступления менопаузы у носителей премутации примерно на 5 лет моложе, чем у не носителей (32–35). Наше исследование 286 спорадических, спонтанных пациентов с ПНЯ показало шесть аллелей в промежуточном диапазоне и два в диапазоне премутации у пяти и двух пациентов, соответственно, но ни один из них не был идентифицирован в нормальном контроле. Распространенность премутации FMR1 у японских пациентов с ПНЯ составила 1,56% (2/128).Распространенность наличия> 36 повторов CGG в гене FMR1 была значительно выше у пациентов с ПНЯ, чем в нормальной контрольной группе, а возраст начала аменореи был значительно моложе у пациентов с> 38 повторами. Таким образом, более 36 повторов CGG в FMR1 могут усилить его роль в этиологии POI, по крайней мере, до диапазона премутации (36).

В следующем разделе этого обзора обсуждаются мутации AIRE , аутоиммунных генов.

Аутоиммунитет

ПНЯ часто ассоциируется с аутоиммунными нарушениями, в большей степени, чем в общей популяции, а аутоиммунные нарушения чаще встречаются у пациентов с ПНЯ, чем в общей популяции (37).

По нашим данным из Медицинской школы Университета Св. Марианны и женской клиники Rose, общий положительный показатель для 16 тестов на аутоантитела (антинуклеарные антитела, антитела против ДНК, антицентромерные антитела, антитела против SSA, антитела против SSB , антитело против SM, антитело против SCL-70, антитело против RNP, антитело против Jo-1, антитело против тиреоглобулина, антитело против цитопероксидазы, микросомный тест, тест на щитовидную железу, антитело против кардиолипина, анти-CL / антитело β2GP1 и ревматоидный фактор), которые мы тестировали на идиопатических, нормокариотипических пациентах с ПНЯ, составили 45%.У 41 пациента (15% пациентов с положительными аутоантителами) были диагностированы клинические аутоиммунные заболевания. По нашим данным, аутоиммунным расстройством, наиболее часто связанным с ПНЯ, был гипотиреоз, за ​​которым следовал гиперпаратиреоз (таблица 3).

Таблица 3 Аутоиммунные расстройства в случаях ПНЯ (Медицинский факультет Университета Св. Марианны и женская клиника Rose) (11).

Наличие аутоантител яичников было показано с помощью непрямой иммунофлуоресценции на срезах криостата (38).Хотя аутоиммунные и аутоиммунные расстройства часто связаны с ПНЯ, Hoek et al. сообщили, что гистологически оофорит может быть обнаружен только у пациентов с циркулирующими аутоантителами надпочечников или яичников (39).

В отличие от наших данных, Silva et al. сообщили, что ПНЯ надпочечникового происхождения является наиболее частым типом, наблюдаемым у 60–80% пациентов с аутоиммунным ПНЯ (40). Аналогичным образом, адренокортикальные антитела (ACA) и, более конкретно, антитела к 21-гидроксилазе (21 OH-Abs), по-видимому, являются маркерами с самой высокой диагностической чувствительностью для аутоиммунной POI.В присутствии периферических 21 OH-Abs SCA наблюдались на криостатных срезах яичников более чем в 90% случаев. В отсутствие 21 OH-Abs, менее 0,5% пациентов с ПНЯ будут иметь положительный результат на SCA, частота незначительно отличается от частоты в общей популяции. У женщин с идиопатическим ПНЯ следует рассмотреть возможность скрининга на 21 OH-Abs (или ACA).

Welt et al. сообщили об общей связи между ПНЯ и заболеванием щитовидной железы и поэтому предложили, чтобы аутоантитела к тироидной пероксидазе (TPO-Abs) должны оцениваться ежегодно, если они положительны, а скрининг можно проводить с 5-летними интервалами, если они отрицательны.Таким образом, скрининг на антитела к щитовидной железе (ТПО-Ab) следует проводить у женщин с ПНЯ неизвестной причины или при подозрении на иммунное заболевание.

Связь аутоиммунной болезни Аддисона с ПНЯ наиболее широко известна в контексте аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS). Сообщается, что у пациентов с ПНЯ SCA часто выявляется даже до постановки диагноза.

APS-1 — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене AIRE , проявляющееся в основном в детстве болезнью Аддисона, кандидозом и гипотиреозом.Яичниковая недостаточность встречается в 15% случаев (41). Синдром включает болезнь Аддисона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и / или сахарный диабет 1 типа с рядом менее распространенных органоспецифических аутоиммунных состояний. Яичниковая недостаточность встречается примерно в 10% случаев. Поскольку ПНЯ является одним из компонентов аутоиммунных полигландулярных синдромов, другие аутоиммунные состояния могут следовать за диагнозом недостаточности яичников.

В дополнение к этим аутоантителам сообщалось, что аутоантитела, направленные к различным мишеням, включая рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ), рецептор ФСГ и пеллюцидную оболочку, дефектны при ПОИ (42–44).

Ятрогенный POI

Данные медицинского факультета Университета Св. Марианны и женской клиники Rose для 827 пациентов с POI показали, что 131 (15,8%) имел возможные ятрогенные причины (Таблица 1) (11).

Из ятрогенных случаев ПНЯ 64% произошли после операций на яичниках (т. Е. За исключением двусторонней овариэктомии). Мы сообщили об анализе 75 пациентов, перенесших операцию по поводу доброкачественных кист яичников до развития недостаточности яичников. Из этих 75 пациентов 66 (88,0%) подверглись цистэктомии.Для большинства из 75 пациентов показанием к операции было наличие эндометриоидных кист (57 пациентов; 76,0%). Двенадцать пациентов (16,0%) перенесли несколько операций (все двусторонние цистэктомии). Средний возраст пациенток на момент операции составил 27,8 ± 5,5 года, а средний период развития недостаточности яичников — 5,8 ± 3,8 года. У пациентов с цистэктомией их возраст на момент операции и период начала овариальной недостаточности хорошо коррелировали (коэффициент корреляции: гемилатеральная эндометриоидная цистэктомия -0.64, двусторонняя эндометриоидная цистэктомия –0,61 и множественная эндометриоидная цистэктомия –0,40). Мы обнаружили, что цистэктомия эндометриоидных кист является потенциальным фактором риска недостаточности яичников после операции, иногда с возникновением недостаточности яичников спустя долгое время после цистэктомии. Некоторые пациенты могут не осознавать, что их нарушение менструального цикла причинно связано с операцией на яичниках. Поэтому после операции на яичниках важно следить за резервом яичников в течение длительного периода времени. Особенно важно контролировать резерв яичников в долгосрочной перспективе у пациенток, которые хотят забеременеть в будущем, и предлагать различные методы лечения бесплодия, соответствующие их резерву яичников (рис. 1) (45).

Рисунок 1 Период развития недостаточности яичников после операции на яичниках для каждой пациентки по возрасту. Наблюдается сильная корреляция между возрастом на момент операции и периодом начала недостаточности яичников (коэффициент корреляции: -0,63, коэффициент ранговой корреляции Спирмена) (45).

5-летняя выживаемость после лечения рака колеблется от 63% в целом до 80% для детских онкологических заболеваний, и в настоящее время, что касается молодых пациентов с лимфомой Ходжкина, 5-летняя выживаемость улучшилась. близко к 10% (46–49).Лучевая терапия и химиотерапия, используемые для лечения злокачественных или доброкачественных заболеваний, могут вызывать ПНЯ (50, 51). Риск развития ПНЯ после лучевой терапии зависит от области лучевой терапии (облучение брюшной полости и таза, облучение всего тела), а также от дозы и возраста (52–54). Кроме того, гонадотоксический эффект химиотерапии в значительной степени зависит от лекарств и доз, а также от возраста (55).

Алкилирующие агенты являются типичным типом гонадотоксических агентов в детстве, а также во взрослом возрасте (52, 53, 56, 57).У выживших после рака детей, получавших облучение яичников и алкилирующие агенты, в последующем 10-летнем исследовании наблюдался более низкий резерв яичников и значительные трудности с зачатием по сравнению с выжившими, получавшими только неалкилирующие агенты (58). Таким образом, возможность возникновения ПНЯ как следствия хирургического и медикаментозного лечения следует обсудить с женщинами репродуктивного возраста или моложе в рамках процесса получения информированного согласия на лечение (59).

Инфекционное заболевание

В отчетах о случаях было показано, что вирусные инфекции могут сопровождаться недостаточностью функции яичников.Однако только оофорит паротита считается причиной ПНЯ, составляя 3–7% случаев ПНЯ (60). По нашим данным о 827 пациентах с ПНЯ в Медицинской школе Университета Св. Марианны и клинике Rose Ladies, восемь пациентов с нормокариотипом без возможных аутоиммунных или ятрогенных причин в прошлом имели в анамнезе эпидемический паротит (N = 2) или аппендицит с признаками перитонита (N = 6) в детстве (таблица 1) (10). Тем не менее, были только сообщения о случаях заболевания, а достоверных данных, четко указывающих на инфекционное заболевание как причину ПНЯ, не поступало (61).

Симптомы и осложнения

У женщин с ПНЯ могут быть типичные симптомы менопаузы, иногда даже до начала нарушения менструального цикла.

Нарушения менструального цикла или бесплодие часто проявляются за несколько лет до соответствия вышеуказанным диагностическим критериям. В случаях вторичной аменореи у пациентов может возникнуть внезапное начало аменореи, но аменореи также могут предшествовать изменения менструального цикла (олигоменорея или полименорея) (2). Хотя изменение принципиально необратимо, во многих случаях наступает временная ремиссия.В исследовании 358 пациентов с идиопатическим ПНЯ спонтанная ремиссия функции яичников произошла в 24% всех случаев, а 88% случаев произошли в течение 1 года после постановки диагноза (62). В более позднем исследовании 507 пациентов с идиопатическим ПНЯ у 117 (23%) пациенток были обнаружены признаки восстановления функции яичников (63). Уменьшение овариального резерва предположительно является непрерывным, а не ступенчатым, но нет никаких чувствительных биохимических маркеров для оценки оставшегося пула фолликулов у пациентов с ПНЯ.

Возраст матери во время беременности и возрастное бесплодие неуклонно повышаются, и, как следствие, растет спрос на вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ).Задержка деторождения является обычным явлением в развитых странах, и многие женщины посещают клиники по лечению бесплодия, которые достигли оптимального возраста для зачатия. Таким образом, у многих наблюдается снижение ответа яичников на стандартные протоколы индукции овуляции. ESHRE опубликовал Болонские критерии плохого ответа яичников (POR) в 2011 году, которые включали количество антральных фолликулов (AFC) менее пяти-семи фолликулов и уровни антимюллерова гормона (AMH) ниже 0,5–1,0 нг / мл, а также плохой ответ в анамнезе (≤3 при обычных протоколах стимуляции) и пожилой возраст (> 40 лет).POR может включать несколько подгрупп и может представлять раннюю стадию POI. Следовательно, если бесплодный пациент относится к вышеуказанной категории, особенно если пациент моложе 40 лет, следует исключить ПНЯ.

АФК был описан как специфическая форма первичной или вторичной аменореи с нормальным развитием вторичных половых признаков в сочетании с гипергонадотропинизмом и наличием нормального или субнормального резерва яичниковых фолликулов, что можно было наблюдать у пациентов с ПНЯ с мутациями FOXL2 ( 22, 64, 65).Гистологическое исследование и ультразвуковое сканирование показывают первичные, вторичные, преантральные и даже антральные фолликулы. Это также считается одним из шагов на пути к установленной ПНЯ, но есть также определенные случаи мутации рецептора ФСГ, которые постоянно демонстрируют типичный паттерн АФК (65).

Вазомоторные симптомы и психологическое воздействие

Шестьдесят шесть процентов пациентов с ПНЯ в Медицинской школе Университета Святой Марианны испытали приливы, и большинство из них были в период между 2 годами до и годом начала аменореи (рис. ) (11).Хотя возраст не является фактором распространенности приливов у женщин в возрасте 25 лет и старше, те, кто моложе 25 лет, испытывают их реже. Женщины, перенесшие хирургическую менопаузу, испытывают тяжелые и стойкие симптомы. Эти наблюдения предполагают, что эти симптомы связаны с возрастом и вызваны отменой эстрогена, а не дефицитом эстрогена.

Рис. 2 Время начала приливов (год от начала аменореи), 66% (132/200) пациентов с ПНЯ сообщили об опыте приливов (11).

Вазомоторные симптомы связаны с проблемами сна, которые могут ухудшать настроение, социальную активность и производительность труда, а также общее качество жизни, связанное со здоровьем (66). Поперечное исследование симптомов менопаузы среди японских женщин в перименопаузе, проведенное в городе Кавасаки, показало, что 49 и 45% из них испытали приливы жара и бессонницу, соответственно. Кроме того, депрессию, головную боль и утомляемость испытали соответственно 50, 38 и 63% (67).Сам по себе диагноз POI оказывает значительное влияние на пациента. Многие женщины испытывают депрессию и / или снижение либидо из-за чувства потери репродуктивной функции и физических изменений, таких как сухость влагалища (68, 69).

Нейропсихологические симптомы

Сообщалось о снижении кратковременной памяти и когнитивных функций, а также об увеличении заболеваемости болезнью Альцгеймера у пациентов с ПНЯ, но эти явления не наблюдались до или после соответствующей возрасту менопаузы (70–72 ).Овариэктомия до наступления менопаузы увеличивает риск когнитивных нарушений или деменции почти в два раза (73–77). Эти данные свидетельствуют о том, что ранний дефицит эстрогенов влияет на когнитивные функции. Однако данные в основном получены от пациентов, перенесших овариэктомию.

Урогенитальные симптомы

Дефицит эстрогенов приводит к урогенитальной атрофии, вызывая общие урогенитальные симптомы, такие как сухость влагалища, раздражение влагалища и зуд (78). Симптомы широко изучались у женщин, переживающих менопаузальный переход в соответствии с возрастом, но мало исследований, посвященных распространенности и лечению урогенитальных симптомов у пациентов с ПНЯ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сообщалось о сокращении продолжительности жизни пациентов с ПНЯ (1, 79). Основной причиной этого считается сердечно-сосудистое заболевание. Сообщается, что женщины с ПНЯ имеют несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: эндотелиальная дисфункция, вегетативная дисфункция, аномальный липидный профиль, нарушения действия инсулина и метаболический синдром (80).

Было обнаружено, что опосредованное потоком расширение плечевой артерии как показатель эндотелиальной функции значительно снижается у пациентов с ПНЯ.Кроме того, количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников уменьшается в корреляции со снижением уровня эстрогена в сыворотке (81, 82). Пациенты с ПНЯ имеют увеличенную толщину интима-медиа сонной артерии и диастолическую функцию левого желудочка (83). Более того, у пациентов с ПНЯ было показано снижение вариабельности сердечного ритма и нарушение чувствительности барорефлекса по сравнению со здоровыми людьми (84).

Пациенты с ПНЯ показывают отклонения в липидном профиле, но результаты противоречивы в отношении конкретных липопротеинов.Как сообщает Knauff et al. сообщается, что пациенты с ПНЯ имеют значительно более высокие уровни триглицеридов (ТГ) и более низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с контрольной группой, тогда как Ates et al. сообщили о повышении общего холестерина (ОХ) и холестерина ЛПВП у женщин с ПНЯ по сравнению со здоровым контролем (83, 85). Анализируемая популяция показала аналогичные уровни глюкозы, инсулина, модель оценки гомеостаза — инсулинорезистентность (HOMA-IR), холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и триглицериды в качестве контроля, но частота метаболического синдрома была значительно увеличена. (80, 85).Напротив, другие авторы обнаружили повышение уровня глюкозы в сыворотке, инсулина и HOMA-IR у женщин с ПНЯ по сравнению с контрольной группой (80, 86).

Общий риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ПНЯ, по-видимому, значительно повышен, несмотря на противоречивые данные относительно липидного профиля и индексов инсулинорезистентности (80). В частности, риск смерти от ишемической болезни сердца увеличивается примерно на 80% у женщин с ПНЯ по сравнению с женщинами с менопаузой в возрасте 49–55 лет (80, 87).

Минеральная плотность костной ткани

Было четко установлено, что дефицит эстрогена у женщин в постменопаузе связан с остеопорозом (Североамериканское общество менопаузы) (88).Олбрайт и др. впервые сообщили о взаимосвязи между увеличением частоты переломов и дефицитом эстрогенов в постменопаузе (89, 90).

У молодых женщин гипоэстрогенизм и гипоандрогенемия влияют на формирование максимальной костной массы (PBM) и статус минеральной плотности костной ткани (BMD) (91). Lana et al. сообщили, что концентрации ФСГ в сыворотке, но не концентрации эстрадиола, положительно связаны с потерей костной массы в областях скелета (как в позвоночнике, так и в шейке бедра) у пациентов со спонтанной ПНЯ (80, 90).

В многочисленных исследованиях сообщалось о значительном снижении МПК у пациентов с ПНЯ (7, 92–95). Uygur et al. обнаружили, что МПК костей позвоночника и шейки бедра были значительно ниже у пациентов с ПНЯ, чем в контрольной группе (96). Исследование 442 случаев подтвердило, что пациенты с ПНЯ имеют более низкую МПК по сравнению с регулярно менструирующими женщинами (93). Исследование Nelson et al. сообщили, что 67% пациентов с ПНЯ страдают остеопенией (97). Leite-Silva et al. изучили 50 женщин с ПНЯ и обнаружили снижение МПК бедренного и поясничного отделов позвоночника (98).Больше всего от снижения МПК пострадал поясничный отдел позвоночника. Они сообщили, что возраст в целом, возраст начала ПНЯ и репродуктивный возраст были факторами, связанными с МПК поясничного отдела позвоночника. BMD всего тела достоверно коррелирует с продолжительностью функции яичников у пациентов с ПНЯ (80, 99).

Данные о риске переломов у пациентов с ПНЯ ограничены. Клинические исследования, в которых сравнивали женщин, у которых наступила менопауза в нормальном возрасте, с женщинами, у которых была преждевременная менопауза, показали, что относительный риск перелома составляет примерно 1.5 у женщин с преждевременной менопаузой (80, 100).

Диабет 2 типа

Существуют противоречивые данные об изменениях индексов инсулинорезистентности у пациентов с ПНЯ, а связь между возрастом наступления менопаузы и риском развития сахарного диабета 2 типа (СД) не установлена ​​(80, 86) . Недавно в системном обзоре и метаанализе Anagnostis et al. сообщили, что пациенты с ПНЯ имеют более высокий риск развития СД 2 типа по сравнению с женщинами с нормальной менопаузой (OR: 1.53, 95% ДИ: 1,03–2,27, p = 0,035) (101). Хотя механизмы, лежащие в основе ассоциации между ПНЯ и СД 2-го типа, полностью не выяснены, возможно, более короткое воздействие эндогенных эстрогенов играет роль в патогенезе из-за их защитного действия на функцию β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность (101). . Эстрадиол, связываясь со своим альфа-рецептором (ERα) в β-клетках и за счет сопутствующего фосфорилирования внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK1 / 2), регулирует биосинтез и секрецию инсулина и модулирует выживаемость β-клеток.Таким образом, женщины с ПНЯ имеют высокий риск развития СД 2 типа, особенно когда сосуществуют другие факторы риска, такие как положительный семейный анамнез СД 2 типа или ожирение. Этим женщинам следует рекомендовать более раннее вмешательство в образ жизни по сравнению с населением в целом (101).

Лечение

При всех вышеупомянутых физических и психологических состояниях лечение должно быть направлено на поддержание благополучия пациента. Раньше считалось, что лечение бесплодия не имеет большого значения или не имеет большого значения.В последнее время сообщалось о некоторых попытках улучшить фертильность у пациентов с ПНЯ. В следующем разделе этого обзора сделана попытка обобщить последние достижения в улучшении благополучия пациентов с ПНЯ, а также исследования в области фертильности у пациентов с ПНЯ.

Гормональная заместительная терапия (ЗГТ)

ЗГТ должна проводиться при постановке диагноза ПНЯ, за исключением случаев, когда она противопоказана.

Как упоминалось ранее, известно, что дефицит эстрогена у пациентов с ПНЯ вызывает раннее старение кровеносных сосудов, костей и других тканей и сокращает продолжительность жизни пациентов (102, 103).

Возникновение вазомоторных симптомов, по-видимому, является основной причиной, по которой пациенты с ПНЯ начинают получать заместительную гормональную терапию. Данные о женщинах с ятрогенными ПНЯ подтверждают эффект ЗГТ в облегчении вазомоторных симптомов (104). Из пациентов с ПНЯ, прошедших химиотерапию, 66% пациентов, принимавших ЗГТ, сообщили о значительном уменьшении приливов, бессонницы, а также психологических и эмоциональных изменений (105). Урогенитальные симптомы, такие как сухость влагалища, раздражение, частое мочеиспускание и недержание мочи, также были менее распространены у женщин с ПНЯ, получавших ЗГТ, по сравнению с теми, кто не употреблял (105–108).

Имеются данные о том, что ЗГТ снижает влияние ПНЯ на здоровье костей (109–113). Крупные рандомизированные исследования показали, что ЗГТ у женщин в постменопаузе улучшает МПК и снижает риск перелома бедра и позвоночника (114–116).

Было продемонстрировано, что замещение эстрогенов оказывает положительное влияние на МПК у женщин после пременопаузальной овариэктомии. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 58 женщин (средний возраст 48 лет, наблюдение в среднем 9 лет) после овариэктомии местранол уменьшал потерю костной массы с меньшим уменьшением роста позвонков (117).Аналогичным образом, у 33 женщин (средний возраст 45 лет), принимавших конъюгированный конский эстроген (0,625 мг с добавлением кальция) в течение 1 года после овариэктомии, МПК позвоночника существенно не снизилась (-1,5%), тогда как у женщин, принимавших медроксипрогестерона ацетат. Лечение эстрогенами также уменьшало повышение маркеров резорбции костной ткани после овариэктомии (109). Что касается здоровья сердечно-сосудистой системы, ЗГТ продолжительностью 6 месяцев улучшила опосредованное потоком расширение плечевой артерии на 2.В 4 раза, как и у здоровых людей (118). Goldemeier et al. также сообщили о нормальной эндотелиально-зависимой вазодилатации у женщин с ПНЯ, получающих ЗГТ (118). Некоторые исследования показали, что комбинированная ЗГТ (т.е. эстроген и прогестерон) восстанавливала эндотелиальную дисфункцию у женщин с ПНЯ, снижала риск ишемической болезни сердца и предотвращала увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с двусторонней овариэктомией (82, 102, 103, 119, 120).

Таким образом, ЗГТ показана для лечения вазомоторных и урогенитальных симптомов у женщин с ПНЯ.Также рекомендуется поддерживать здоровье костей и предотвращать остеопороз. ЗГТ также играет роль в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Заместительная терапия эстрогенами смягчала снижение когнитивных функций, связанное с ранней овариэктомией, когда пациенты получали лечение в течение 5 лет после операции и продолжительностью не менее 10 лет (73, 74, 103). Напротив, исследования овариэктомии до наступления естественной менопаузы и риска развития деменции показали противоречивые результаты, что может быть связано с разницей во времени начала ЗГТ (121, 122).Было высказано предположение, что ЗГТ может оказывать нейропротекторное действие, когда проводится близко к менопаузальному переходу, тогда как ЗГТ может иметь пагубные эффекты и может увеличивать риск когнитивных нарушений при назначении пожилым женщинам. Эти побочные эффекты у пожилых женщин могут быть связаны с существующим сосудистым или неврологическим заболеванием или с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Учитывая длительную продолжительность заместительной гормональной терапии у пациентов с ПНЯ, предпочтительнее трансдермальный 17β-эстрадиол. Оральные контрацептивы, которые имеют фармакологическую, а не физиологическую замещающую дозу, оказывают неблагоприятное воздействие на липидный профиль и гемостатические факторы, а также повышают риск (ВТЭ) (76, 103, 123–125).Эти результаты предполагают, что ЗГТ следует начинать как можно раньше после постановки диагноза.

Имеется мало доказательств влияния различных прогестинов при ЗГТ на женщин с ПНЯ. Данные, полученные от пожилых физиологически женщин в постменопаузе, отдают предпочтение микронизированному природному прогестерону, потому что он связан с лучшим сердечно-сосудистым профилем и, возможно, снижает риск рака груди с аналогичной эффективностью для защиты эндометрия (114, 126, 127). Во избежание симптомов дефицита эстрогенов желательно постоянное восполнение эстрогенов.Некоторые женщины, использующие оральные контрацептивы, будут иметь симптомы во время периода без таблеток, а обычный режим 3 + 1 не приводит к замене гормонов в 25% случаев. Циклические, а не непрерывные комбинированные схемы, стимулирующие активное функционирование эндометрия, необходимы женщинам, желающим забеременеть путем донорства ооцитов (128). Это может привести к несколько более высокому риску гиперплазии / рака эндометрия (129, 130). Продолжительность цикла можно подбирать индивидуально, но, вероятно, не должна превышать 12 недель для защиты эндометрия.Непрерывная комбинированная ЗГТ снижает риск рака эндометрия у женщин в постменопаузе и, вероятно, у женщин с ПНЯ (129). Прогестины можно вводить перорально или трансдермально. Не было выявлено исследований, сравнивающих пути введения прогестеронов пациентам с ПНЯ. Однако, как и у нормальных женщин в постменопаузе, предполагается, что эффективность защиты эндометрия будет одинаковой у молодых и пожилых женщин в менопаузе. Если женщины предпочитают режим без кровотечения, внутриматочная система, высвобождающая прогестагены, обеспечивает достаточную защиту от гиперплазии эндометрия (131).В заключение, женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что ЗГТ до достижения возраста нормальной менопаузы является обязательной, если не противопоказана. Не было обнаружено увеличения риска рака груди. Прогестаген следует назначать в сочетании с эстрогеном для защиты эндометрия, за исключением женщин после гистерэктомии. Пациентам с ПНЯ с факторами риска ВТЭ в образе жизни следует рекомендовать снизить их.

Лечение бесплодия

В связи с растущей тенденцией к позднему браку и / или деторождению в развитых странах совокупная частота ПНЯ увеличилась среди женщин, желающих зачать ребенка.ПНЯ становится важной клинической проблемой, требующей лечения бесплодия. В исследовании 358 пациенток с идиопатическим ПНЯ спонтанная ремиссия функции яичников, выраженная в возобновлении менструального цикла и / или снижении уровня ФСГ до нормального диапазона, произошла в 24% всех случаев. Частота самопроизвольной беременности у этих пациенток после постановки диагноза составила 4,4% (62). Бачелот и др. также сообщили в своем поперечном исследовании 507 пациентов с идиопатическим ПНЯ, что 117 (23%) из когорты испытали спонтанное возобновление функции яичников, а 18 (3.6%) зачатие спонтанно (63). Кроме того, в обсервационных исследованиях пациентов с ПНЯ, получавших заместительную терапию эстрогенами, частота наступления беременности составила 4,8% (132). Попытки индукции овуляции у бесплодных пациенток с ПНЯ дали общий показатель наступления беременности 6,3%, а контролируемые исследования с использованием подавления гонадотропинов по сравнению с плацебо агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH-a) не показали каких-либо различий в частоте наступления беременности (132–134). ). Таким образом, донорство ооцитов (OD) считалось наиболее разумным вариантом лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ (132, 135).

Отсутствие способности иметь собственное генетическое потомство остается серьезной проблемой для женщин с ПНЯ. Кроме того, в некоторых культурах донорство яйцеклеток запрещено. Эти женщины активно ищут и настоятельно запрашивают любые доступные методы лечения, которые могли бы улучшить их шансы на беременность и возможность забрать домой ребенка.

Совсем недавно Tartagni et al. и Badawy et al. сообщили о рандомизированных исследованиях индукции овуляции у пациентов с ПНЯ (136, 137). Tartagni et al. провели рандомизированное исследование с участием 50 женщин с ПНЯ, получавших этинилэстрадиол (ЭЭ) или плацебо за 2 недели до и во время лечения гонадотропином, с основным результатом овуляции (137).Овуляция произошла у восьми из 25 женщин, получавших ЭЭ, и четыре из них забеременели. Ни у одной из 25 женщин в группе плацебо не произошла овуляция. Овуляция произошла у женщин с уровнем ФСГ <15 мМЕ / мл во время лечения ЭЭ. В исследовании, проведенном Badawy et al., 58 пациентов с идиопатическим ПНЯ с ГнРГ-α и терапией гонадотропинами были рандомизированы для получения дополнительного дексаметазона или плацебо, предполагая, что некоторые из пациентов могут иметь ПНЯ аутоиммунной этиологии (136). Овуляция была обнаружена у шести из 29 женщин, получавших дексаметазон , по сравнению с у трех из 29 в группе плацебо.Это различие было значительным, но можно сделать только осторожный вывод из-за небольшого размера исследования. Эти данные, согласно Группе разработки рекомендаций ESHRE по POI, подтверждают высокую скорость развития фолликулов и потенциальную овуляцию у женщин с POI, особенно с более короткой продолжительностью аменореи. О потенциальном благоприятном эффекте иммуносупрессии при ПНЯ возможной аутоиммунной этиологии сообщалось только в отдельных случаях (138, 139).

Наблюдается общее увеличение числа пациентов с ПНЯ после лечения рака, за которым следует увеличение долгосрочной выживаемости пораженных пациентов.Защита от ятрогенных ПНЯ, вызванных химиотерапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством, имеет высокий приоритет. У молодых женщин, проходящих лечение рака, следует рассмотреть возможность экранирования или транспозиции яичников во время лучевой терапии и хирургических вмешательств по сохранению фертильности. Введение аналога ГнРГ во время химиотерапии значительно снижает риск ПНЯ у молодых онкологических больных, но не оказывает защитного действия на фертильность (140, 141). Криоконсервация эмбрионов и зрелых ооцитов является клинически признанным методом, при этом частота беременностей и живорождений достигает 25% (142, 143).Новые методы, такие как извлечение незрелых ооцитов с целью их последующего созревания in vitro и замораживание ткани гонад, очень многообещающие, но все еще считаются экспериментальными (144).

Среди предыдущих неконтролируемых интервенционных исследований большинство беременностей было получено в исследовании, в котором они пытались подавить гонадотропины с помощью GnRH-a и замещения эстрогена с последующей стимуляцией менопаузального гонадотропина (чМГ) человека (145). Однако в нескольких прошлых исследованиях предпринимались попытки долгосрочной индукции овуляции hMG / рекомбинантным FSH (recFSH) с подавлением гонадотропина GnRH-a при замещении эстрогена в течение циклов.Поскольку созревание фолликула от вторично-преантральной до преовуляторной стадии занимает несколько месяцев, более длительная стимуляция чМГ / рекФСГ в условиях замещения эстрогена и лечения ГнРГ-а может быть более эффективной для индукции роста фолликулов у пациентов с установленным ПНЯ (146). В связи с этим индукция овуляции путем длительной стимуляции яичников высокими дозами чМГ / рекФСГ с подавлением гонадотропинов с помощью замены эстрогена на GnRH-a, особенно путем подавления уровней ЛГ в сыворотке крови у пациентов с ПНЯ, может увеличить частоту овуляции и наступления беременности.

Недавно было высказано предположение, что женщины с ПНЯ и аномальным кариотипом могут иметь меньшие шансы на зачатие от собственных яйцеклеток по сравнению с ПНЯ от негенетических причин (147). Однако литературы о репродуктивных исходах ПНЯ с аномальным кариотипом все еще мало.

Плазма, обогащенная тромбоцитами (PRP), фракция плазмы аутологичной крови с высокой концентрацией тромбоцитов (148), использовалась в регенеративной медицине в последнее десятилетие (149–152).Плазма содержит широкий спектр факторов роста, которые, как предполагается, могут усиливать регенерацию ангиогенеза и процесс пролиферации клеток (153). В яичниках эти факторы роста, как известно, играют важную роль в модуляции фолликулогенеза (154–156). Многие истории болезни и серии случаев показали хорошие результаты у бесплодных женщин с плохим прогнозом фертильности, включая пациентов с ПНЯ и пациентов с ПНЯ с плохим ответом (157–161).

Недавно был разработан метод активации спящих фолликулов с использованием in vitro культуры фрагментов яичников, обработанных стимуляторами PI3K и ингибиторами PTEN у человека (162).Последующие исследования показали, что фрагментация яичников сама по себе может влиять на сигнальный путь яичников Hippo, что приводит к росту фолликулов яичников (163). Кавамура и др. объединили эти два метода в подход in vitro с активацией (IVA) для лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ (164). Сообщалось о двух успешных доношенных родах после IVA у установленных пациентов с ПНЯ (165).

Поскольку пациенты с POR или POI на ранней стадии предположительно имеют спонтанную активацию спящих примордиальных фолликулов на вторичной стадии, вторичный рост фолликулов может быть стимулирован с помощью фрагментации и немедленной повторной имплантации ткани коры яичника без культивирования ткани (без использования лекарств IVA).Мы сообщали, что у девяти из 11 пациентов с ПОР было обнаружено увеличение количества антральных фолликулов при множественных волнах роста, обнаруженных после безмедикаментозного лечения IVA и чМГ / ФСГ. Таким образом, эти подходы могут быть подходящими для POR или POI на ранней стадии (166).

Эти новые подходы требуют дальнейшей модификации и оценки с помощью рандомизированных контролируемых исследований. Однако они могут открыть новые перспективы лечения бесплодия при ПНЯ.

Выводы

Этиология ПНЯ в основном генетическая, включая хромосомные аномалии, на которые накладывается аутоиммунитет, который также частично связан с генетическими причинами.В большинстве идиопатических случаев генетический фон неизвестен.

Первоначально сообщалось, что его распространенность составляла 1%, но в некоторых новых исследованиях сообщалось о 1,8% или выше. Его региональные и этнические различия, которые могут быть связаны с генетическими различиями, все еще в значительной степени неясны.

Первичным методом лечения является ЗГТ, а для пациентов с ПНЯ ЗГТ в целом безопасна и полезна для облегчения вазомоторных и урогенитальных симптомов и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, тем самым улучшая качество жизни пациентов.Однако оптимальная дозировка, используемые гормональные препараты и продолжительность ЗГТ для пациентов с ПНЯ до конца не изучены.

Из-за тенденции к позднему деторождению бесплодие, вызванное ПНЯ, наряду с возрастным снижением овариального резерва является серьезной проблемой во всех развитых странах. Недавно было сообщено об испытании нового подхода к лечению бесплодия у пациентов с ПНЯ (166). Эти попытки важны, поскольку их можно распространить на лечение бесплодия, связанного с возрастным снижением резерва яичников.

В этом контексте необходимо лучшее понимание генетических причин ПНЯ и разработка более чувствительных маркеров вторичных / преантральных фолликулов.

Вклад авторов

Автор задумал этот обзор и критическую оценку обобщенной литературы. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Автор благодарит Эри Камиока за секретарскую помощь.

Ссылки

1. Рокка В.А., Гроссардт Б.Р., де Андраде М., Малкасян Г.Д., Мелтон Л.Дж., 3-й. Модели выживаемости после овариэктомии у женщин в пременопаузе: популяционное когортное исследование. Lancet Oncol (2006) 7: 821–8. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (06) 70869-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI.Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Директива Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) стр. 30.

Google Scholar

4. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Преждевременная менопауза в многонациональном популяционном исследовании перехода к менопаузе. Hum Reprod (2003) 18: 199–206. doi: 10.1093 / humrep / deg005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Lagergeren K, Hammar M, Nedstrand E, Bladh M, Sydsjö G.Распространенность первичной недостаточности яичников в Швеции; исследование национального реестра. BMC Womens Health (2018) 18: 175. doi: 10.1186 / s12905-018-0665-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Голезар С., Рамезани Т.Ф., Хазаеи С., Эбади А., Кешаварз З. Глобальная распространенность первичной недостаточности яичников и ранней менопаузы: метаанализ. Climacteric (2019) 22: 403–11. doi: 10.1080 / 13697137.2019.1574738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Конвей Г.С., Кальтсас Г., Патель А., Дэвис М.С., Джейкобс Х.С. Характеристика идиопатической преждевременной недостаточности яичников. Fertil Steril (1996) 65: 337–41. DOI: 10.1016 / s0015-0282 (16) 58095-9

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Вегетти В., Грация Тибилетти М., Теста Дж., Де Лауретис Ю., Аланья Ф., Кастольди Э. и др. Наследование при идиопатической преждевременной недостаточности яичников: анализ 71 случая. Hum Reprod (1998) 13: 1796–800. DOI: 10,1093 / humrep / 13.7.1796

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Семейная идиопатическая преждевременная недостаточность яичников: переоцененное и недооцененное генетическое заболевание? Hum Reprod (1999) 14: 2455–9. doi: 10.1093 / humrep / 14.10.2455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Janse F, Knauff EA, Niermeijer MF, Eijkemans MJ, Laven JS, Lambalk CB, et al.Сходные характеристики фенотипа для сравнения семейной и спорадической преждевременной недостаточности яичников. Менопауза (2010) 17: 758–65. doi: 10.1097 / gme.0b013e3181cf8521

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Исидзука Б., Мацуи Д., Ченга З., Кимура М., Намба С., Фуруя М. и др. Эндокринный синдром 3-е издание (III). Ryoikibetsu Shokogun Shirizu № 3 (2019), 3: 143–52.

Google Scholar

12. Бернар В., Донадиль Б., Зенати Д., Куртильо С., Саленав С., де ла Перрьер А. Б. и др.Спонтанная фертильность и исходы беременности среди 480 женщин с синдромом Тернера. Hum Reprod (2016) 31: 782–8. doi: 10.1093 / humrep / dew012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Цзяо Х, Цинь Ц., Ли Дж., Цинь И, Гао Х, Чжан Б. и др. Цитогенетический анализ 531 китаянки с преждевременной недостаточностью яичников. Hum Reprod (2012) 27: 2201–7. doi: 10.1093 / humrep / des104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Цинь Y, Цзяо X, Симпсон JL, Чен ZJ. Генетика первичной недостаточности яичников: новые разработки и возможности. Обновление Hum Reprod (2015) 21: 787–808. doi: 10.1093 / humupd / dmv036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Такер EJ, Grover SR, Bachelot A, Touraine P, Sinclair AH. Преждевременная недостаточность яичников: новые взгляды на генетические причины и фенотипический спектр. Endocr Ред. (2016) 37: 609–35. DOI: 10.1210 / er.2016-1047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Криспони Л., Дейана М., Лой А., Чиаппе Ф., Уда М., Амати П. и др. Предполагаемый фактор транскрипции вилки FOXL2 мутирует при синдроме лефарофимоза / птоза / обратного эпикантуса. Нат Генет (2001) 27: 159–66. doi: 10.1038 / 84781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Дженкинсон Е.М., Рехман А.У., Уолш Т., Клейтон-Смит Дж., Ли К., Морелл Р.Дж. и др. Синдром Перро вызывается рецессивными мутациями в CLPP, кодирующей митохондриальную АТФ-зависимую камерную протеазу. Am J Hum Genet (2013) 92: 605–613. doi: 10.1016 / j.ajhg.2013.02.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Schwartz CE, Dean J, Howard-Peebles PN, Bugge M, Mikkelsen M, Tommerup N, et al. Акушерские и гинекологические осложнения у хрупких носителей Х-хромосомы: многоцентровое исследование. Am J Med Genet (1994) 51: 400–2. doi: 10.1002 / ajmg.1320510419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Медури Дж., Бачелот А, Дюфлос С., Бстандиг Б., Пуаро С., Дженести С. и др.Мутации FOXL2 приводят к различным фенотипам яичников у пациенток с BPES: отчет о клиническом случае. Hum Reprod (2010) 25: 235–43. doi: 10.1093 / humrep / dep355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Фрейзер И.С., Ширман Р.П., Смит А., Рассел П. Связь между блефарофимозом, синдромом резистентных яичников и истинной преждевременной менопаузой. Fertil Steril (1988) 50: 747–51. DOI: 10.1016 / s0015-0282 (16) 60309-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Пирс С.Б., Герсак К., Майклсон-Коэн Р., Уолш Т., Ли М.К., Малах Д. и др. Мутации в LARS2, кодирующем митохондриальную лейцил-тРНК синтетазу, приводят к преждевременной недостаточности яичников и потере слуха при синдроме Перро. Am J Hum Genet (2013) 92: 614–20. doi: 10.1016 / j.ajhg.2013.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Продано G, Caccia S, Caccia S, Robusto M, Chiereghin C, Castorina P и др. Первая независимая репликация участия LARS2 в синдроме Перро путем секвенирования всего экзома в итальянской семье. J Hum Genet (2016) 61: 295–300. doi: 10.1038 / jhg.2015.149

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Aittomki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, et al. Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников. Cell (1995) 82: 959–68. doi: 10.1016 / 0092-8674 (95) -9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Пиеретти М., Чжан Ф.П., Фу Й.Х., Уоррен С.Т., Остра Б.А., Каски С.Т. и др. Отсутствие экспрессии гена FMR-1 при синдроме ломкой Х-хромосомы. Cell (1991) 66: 817–22. doi: 10.1016 / 0092-8674 (91) -i

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Аллингем-Хокинс Д. Д., Бабул-Хирджи Р., Читаят Д., Холден Дж. Дж., Ян К. Т., Ли С. и др. Премутация ломкой Х-хромосомы является значительным фактором риска преждевременной недостаточности яичников: предварительные данные Международного совместного исследования POF in Fragile X. Am J Med Genet (1999) 83: 322–5. doi: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (199) 83: 4% 3C322 :: AID-AJMG17% 3E3.0.CO; 2-B

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Салливан А.К., Маркус М., Эпштейн М.П., ​​Аллен Э.Г., Анидо А.Э., Паквин Дж.Дж. и др. Связь размера повтора FMR1 с дисфункцией яичников. Hum Reprod (2005) 20: 402–12. doi: 10.1093 / humrep / deh635

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Chen SH, Schoof JM, Buroker NE, Scott CR.Идентификация вставки (CGG) 6AGG в повтор CGG гена FMR1 у азиатов. Hum Genet (1997) 99: 793–5. doi: 10.1007 / s0043450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Виллемсен Р., Хогевен-Вестервельд М., Рейс С., Хольстеге Дж., Северинен Л.А., Ньювенхуизен И.М. и др. Мыши с повторами FMR1 CGG демонстрируют убиквитин-положительные внутриядерные нейрональные включения; последствия для синдрома тремора / атаксии мозжечка. Hum Mol Genet (2003) 12: 949–59.DOI: 10.1093 / hmg / ddg114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Мюррей А., Эннис С., МакСвайни Ф., Уэбб Дж., Мортон Н.Э. Репродуктивный и менструальный анамнез женщин с ломкими X-расширениями. Eur J Hum Genet (2000) 8: 247–52. doi: 10.1038 / sj.ejhg.5200451

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Исидзука Б., Окамото Н., Хамада Н., Сугишита Ю., Сайто Дж., Такахаши Н. и др. Число повторов CGG в гене FMR1 японских пациенток с первичной недостаточностью яичников. Fertil Steril (2011) 96: 1170–4. doi: 10.1016 / j.fertnstert.2011.08.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ла Марка А., Брозетти А., Сигинолфи Г., Марзотти С., Вольпе А., Фалорни А. Первичная недостаточность яичников: аутоиммунные причины. Curr Opin Obstet Gynecol (2010) 22: 277–82. doi: 10.1097 / GCO.0b013e32833b6c70

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Blizzard RM, Chee D, Davis W. Распространенность антител надпочечников и других антител в сыворотке крови пациентов с идиопатической надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона). Clin Exp Immunol (1967) 2: 19-30.

PubMed Аннотация | Google Scholar

42. Монкайо Х., Монкайо Р., Бенц Р., Вольф А., Лауритцен С. Нарушение функции яичников и аутоиммунитет. Обнаружение аутоантител, направленных как против незанятого рецептора лютеинизирующего гормона / хорионического гонадотропина человека, так и против гормонально-рецепторного комплекса желтого тела крупного рогатого скота. J Clin Invest (1989) 84: 1857–65. doi: 10.1172 / JCI114372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Келкар Р.Л., Мехерджи П.К., Кадам СС, Гупта С.К., Нандедкар Т.Д. Циркулирующие аутоантитела против блестящей оболочки и микросомального антигена щитовидной железы у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. J Reprod Immunol (2005) 66: 53–67. doi: 10.1016 / j.jri.2005.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Такаэ С., Кавамура К., Сато Й., Нисидзима С., Йошиока Н., Сугишита И. и др. Анализ поздней недостаточности яичников после операции на яичниках: ретроспективное исследование с участием 75 пациентов с пост-хирургической недостаточностью яичников. PLoS One (2014) 9: e98174. doi: 10.1371 / journal.pone.0098174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Блумфельд З., фон Вольф М. Аналоги гонадолиберина и пероральные контрацептивы для сохранения фертильности у женщин во время химиотерапии. Обновление Hum Reprod (2008) 14: 543–52. doi: 10.1093 / humupd / dmn022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Ниман К.Л., Казер Р., Бранниган Р.Э., Золот Л.С., Чейз-Лансдейл П.Л., Кинахан К. и др.Выжившие после рака и бесплодие: обзор новой проблемы и новых ответов. J Support Oncol (2006) 4: 171–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

50. Кояма Х., Вада Т., Нисизава Ю., Иванага Т., Аоки Ю. Циклофосфамид-индуцированная недостаточность яичников и ее терапевтическое значение у пациентов с раком груди. Рак (1977) 39: 1403–9. DOI: 10.1002 / 1097-0142 (197704) 39: 4 <1403 :: aid-cncr28203> 3.0.co; 2-8

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Ли Фонг С., Лавен Дж. С., Хакворт-Каммель Ф. Г., Шиппер I, Виссер Дж. А., Теммен А. П. и др. Оценка овариального резерва у выживших после рака у взрослых детей с использованием антимюллерова гормона. Hum Reprod (2009) 24: 982–90. doi: 10.1093 / humrep / den487

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Грация CR, Sammel MD, Freeman E, Prewitt M, Carlson C, Ray A, et al. Влияние лечения рака на яичниковый резерв. Fertil Steril (2012) 97: 134–40.e131.doi: 10.1016 / j.fertnstert.2011.10.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Wallace WH, Thomson AB, Saran F, Kelsey TW. Прогнозирование возраста недостаточности яичников после облучения области, включающей яичники. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2005) 62: 738–44. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2004.11.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Rosendahl M, Andersen CY, Ernst E, Westergaard LG, Rasmussen PE, Loft A, et al.Функция яичников после удаления всего яичника для криоконсервации кусочков коры головного мозга перед гонадотоксическим лечением: последующее исследование. Hum Reprod (2008) 23: 2475–83. doi: 10.1093 / humrep / den248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Decanter C, Morschhauser F, Pigny P, Lefebvre C, Gallo C, Dewailly D. Последующее наблюдение за антимюллеровым гормоном у молодых женщин, получавших химиотерапию от лимфомы: предварительные результаты. Репродукция BioMed Online (2010) 20: 280–5.doi: 10.1016 / j.rbmo.2009.11.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Нильсен С.Н., Андерсен А.Н., Шмидт К.Т., Рехнитцер С., Шмигелов К., Бенцен Дж. Г. и др. 10-летнее наблюдение репродуктивной функции у женщин, лечившихся от рака у детей. Репродукция BioMed Online (2013) 27: 192–200. doi: 10.1016 / j.rbmo.2013.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Директива Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) стр. 42.

Google Scholar

61. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Директива Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) стр. 41.

Google Scholar

62. Биде М., Бачелот А, Бисож Э, Голмард Дж. Л., Грикур С., Дулон Дж. И др. Восстановление функции яичников и беременность у 358 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96: 3864–72.doi: 10.1210 / jc.2011-1038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Бачелот А., Николас С., Биде М., Дулон Дж., Лебан М., Голмард Дж. Л. и др. Долгосрочные результаты функции яичников у женщин с перемежающейся преждевременной недостаточностью яичников. Clin Endocrinol (Oxf) (2017) 86: 223–8. DOI: 10.1111 / cen.13105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Koninckx PR, Brosens IA. Синдром «гонадотропин-резистентных яичников» как причина вторичной аменореи и бесплодия. Fertil Steril (1977) 28: 926–31. doi: 10.1016 / s0015-0282 (16) 42792-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Woo I, Zhang Y, Hui H, Mor E. Синдром резистентных яичников, маскирующийся под преждевременную недостаточность яичников. J Clin Gynecol Obstet (2019) 8: 111–3. doi: 10.14740 / jcgo575

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Polansky S, De Papp EW. Беременность, связанная с гипергонадотропным гипогонадизмом. Obstet Gynecol (1976) 47: 47S – 51S.

PubMed Аннотация | Google Scholar

72. Шангольд М.М., Тюрксой Р.Н., Башфорд Р.А., Хаммонд CB. Беременность после «синдрома нечувствительных яичников». Fertil Steril (1977) 28: 1179–81. doi: 10.1016 / s0015-0282 (16) 42914-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Бове Р., Секор Е., Чибник Л. Б., Барнс Л. Л., Шнайдер Дж. А., Беннет Д. А. и др. Возраст при хирургической менопаузе влияет на снижение когнитивных функций и патологию Альцгеймера у пожилых женщин. Неврология (2014) 82: 222–9. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Овариэктомия, менопауза, лечение эстрогенами и когнитивное старение: клинические доказательства окна возможностей. Brain Res (2011) 1379: 188–98. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.10.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Портман Д.И., Гасс М.Л. Консенсусная дискуссионная группа по терминологии вульвовагинальной атрофии.Мочеполовой синдром менопаузы: новая терминология для обозначения вульвовагинальной атрофии от Международного общества по изучению сексуального здоровья женщин и Североамериканского общества менопаузы. J Sex Med (2014) 11: 2865–72. doi: 10.1111 / jsm.12686

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Преждевременная менопауза или ранняя менопауза: отдаленные последствия для здоровья. Maturitas (2010) 65: 161–6.doi: 10.1016 / j.maturitas.2009.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Podfigurna-Stopa A, Czyzyk A, Grymowicz M, Smolarczyk R, Katulski K, Czajkowski K, et al. Преждевременная недостаточность яичников: контекст отдаленных последствий. J Endocrinol Invest (2016) 39: 983–90. doi: 10.1007 / s40618-016-0467-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Yorgun H, Tokgözoğlu L, Canpolat U, Gürses KM, Bozdağ G, Yapıcı Z, et al.Сердечно-сосудистые эффекты преждевременной недостаточности яичников. Int J Cardiol (2013) 168: 506–10. doi: 10.1016 / j.ijcard.2012.09.197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Калантариду С.Н., Нака К.К., Папаниколау Э., Казакос Н., Краварити М., Калис К.А. и др. Нарушение функции эндотелия у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников: нормализация гормональной терапией. J Clin Endocrinol Metab (2004) 89: 3907–13. DOI: 10.1210 / jc.2004-0015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83.Knauff EA, Westerveld HE, Goverde AJ, Eijkemans MJ, Valkenburg O, van Santbrink EJ, et al. Липидный профиль женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Menopuse (2008) 15: 919–23. doi: 10.1097 / gme.0b013e31816b4509

CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Гулхан И., Бозкая Г., Уяр И., Озтекин Д., Памук Б.О., Доган Е. Уровни липидов в сыворотке крови у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Менопауза (2012) 19: 1231–4. doi: 10.1097 / gme.0b013e318254102b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85.Ates S, Yesil G, Sevket O, Molla T, Yildiz S. Сравнение метаболического профиля и распределения брюшного жира между кариотипически нормальными женщинами с преждевременной недостаточностью яичников и контрольной группой того же возраста. Maturitas (2014) 79: 306–10. doi: 10.1016 / j.maturitas.2014.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Kulaksizoglu M, Ipekci SH, Kebapcilar L, Kebapcilar AG, Korkmaz H, Akyurek F, et al. Факторы риска сахарного диабета у женщин с первичной недостаточностью яичников. Biol Trace Elem Res (2013) 154: 313–20. doi: 10.1007 / s12011-013-9738-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Якобсен Б.К., Кнутсен С.Ф., Фрейзер Г.Е. Возраст при естественной менопаузе, общая смертность и смертность от ишемической болезни сердца: исследование здоровья адвентистов. J Clin Epidemiol (1999) 52: 303–7. doi: 10.1016 / s0895-4356 (98) 00170-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Schnatz PF.Заявление о позиции Североамериканского общества менопаузы 2010 года: обновленная информация о скрининге, профилактике и лечении постменопаузального остеопороза. Conn Med (2011) 75: 485–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

89. Олбрайт Ф., Смит П., Ричардсон AM. Постменопаузальный остеопороз: клинические особенности. JAMA (1941) 116: 2465–74. doi: 10.1001 / jama.1941.02820220007002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Lana MB, Straminsky V, Onetto C, Amuchastegui JM, Blanco G, Galluzzo L, et al.Что на самом деле является причиной потери костной массы при спонтанной преждевременной недостаточности яичников? Новая загадка. Гинекол Эндокринол (2010) 26: 755–9. doi: 10.3109 / 09513590.2010.487599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Genazzani AR. Гипоэстрогенизм у молодых женщин и его влияние на плотность костной массы. Гинекол Эндокринол (2010) 26: 652-7. doi: 10.3109 / 09513590.2010.486452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Пак К.Х., Ли SJ, Ким Дж.Й., Ким Дж.Й., Бай С.В., Ким Дж.В. Сопутствующее снижение кортикальной и трабекулярной костной массы при изолированном гипогонадотропном гипогонадизме и дисгенезии гонад. Yonsei Med J (1999) 40: 444–9. doi: 10.3349 / ymj.1999.40.5.444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Попат В.Б., Калис К.А., Вандерхоф В.Х., Цицца Дж., Рейнольдс Дж. К., Себринг Н. и др. Минеральная плотность костей у молодых женщин с дефицитом эстрогена. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94: 2277–83.DOI: 10.1210 / jc.2008-1878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Рэтклифф М.А., Ланхэм С.А., Рид Д.М., Доусон А.А. Минеральная плотность костной ткани (МПК) у пациентов с лимфомой: эффекты химиотерапии, прерывистых кортикостероидов и преждевременной менопаузы. Hematol Oncol (1992) 10: 181–7. doi: 10.1002 / hon.20308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Бачелот А., Руссель А., Массин Н., Дюлон Дж., Куртильо С., Матучанский С. и др.Фенотипирование и генетические исследования 357 последовательных пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Eur J Endocrinol (2009) 161: 179–87. doi: 10.1530 / EJE-09-0231

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Uygur D, Sengul O, Bayar D, Erdinc S, Batioglu S, Mollamahmutoglu L. Потеря костной массы у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Arch Gynecol Obstet (2005) 273: 17–9. doi: 10.1007 / s00404-005-0029-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Нельсон Л.М., Конвингтон С.Н., Rebar RW. Обновление: спонтанная преждевременная недостаточность яичников — это не менопауза. Fertil Steril (2005) 83: 1327–32. doi: 10.1016 / j.fertnstert.2004.11.059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Leite-Silva P, Bedone A, Pinto-Neto AM, Costa JV, Costa-Paiva L. Факторы, связанные с плотностью костной ткани у молодых женщин с нормальным кариотипом спонтанной преждевременной недостаточностью яичников. Arch Gynecol Obstet (2009) 280: 177–81.doi: 10.1007 / s00404-008-0881-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Bakhsh H, Dei M, Bucciantini S, Balzi D, Bruni V. Преждевременная недостаточность яичников у молодых девушек: последствия для объема матки и минеральной плотности костей. Гинекол Эндокринол (2015) 31: 65–9. doi: 10.3109 / 09513590.2014.958987

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi AM, Gkekas NK, Kosmidou N, Siolos P, et al.Ранняя менопауза и преждевременная недостаточность яичников связаны с повышенным риском диабета 2 типа: систематический обзор и метаанализ. Eur J Endocrinol (2019) 180: 41–50. doi: 10.1530 / EJE-18-0602

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Ривера К.М., Гроссардт Б.Р., Родс Д.Д., Браун Р.Д. мл., Роджер В.Л., Мелтон Л.Дж., 3-й и др. Повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний после ранней двусторонней овариэктомии. Менопауза (2009) 16: 15–23. DOI: 10.1097 / gme.0b013e31818888f7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Долгосрочные последствия для здоровья преждевременной или ранней менопаузы и рекомендации по ведению. Climacteric (2015) 18: 483–91. doi: 10.3109 / 13697137.2015.1020484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Абсолом К., Эйзер С., Тернер Л., Леджер В., Росс Р., Дэвис Н. и др. Нарушение функции яичников после лечения рака: текущее лечение и качество жизни. Hum Reprod (2008) 23: 2506–12. doi: 10.1093 / humrep / den285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Piccioni P, Scirpa P, D’Emilio I, Sora F, Scarciglia M, Laurenti L, et al. Заместительная гормональная терапия после трансплантации стволовых клеток. Maturitas (2004) 49: 327–33. doi: 10.1016 / j.maturitas.2004.02.015

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Bygdeman M, Swahn ML. Replens по сравнению с кремом диеноэстрола в симптоматическом лечении атрофии влагалища у женщин в постменопаузе. Maturitas (1996) 23: 259–63. doi: 10.1016 / 0378-5122 (95) 00955-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, Valdimarsdottir HB, Hollenstein J, Massuger LF, et al. Влияние заместительной гормональной терапии на симптомы менопаузы у молодых женщин из группы высокого риска после профилактической сальпингоофорэктомии. J Clin Oncol (2006) 24: 3576–82. doi: 10.1200 / JCO.2005.05.1896

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109.Prior JC, Vigna YM, Wark JD, Eyre DR, Lentle BC, Li DK и др. Потеря костной массы, связанная с пременопаузальной овариэктомией: рандомизированное двойное слепое однолетнее исследование конъюгированного эстрогена или медроксипрогестерона ацетата. J Bone Miner Res (1997) 12: 1851–63. doi: 10.1359 / jbmr.1997.12.11.1851

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Крофтон П.М., Эванс Н., Бат Л.Е., Уорнер П., Уайтхед Т.Дж., Кричли ХО и др. Сравнение физиологической и стандартной замены половых стероидов у молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников: влияние на приобретение костной массы и обмен веществ. Clin Endocrinol (Oxf) (2010) 73: 707–14. doi: 10.1111 / j.1365-2265.2010.03868.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Кодама М., Комура Х., Кодама Т., Нишио Ю., Кимура Т. Терапия эстрогенами, начатая в раннем возрасте, увеличивает минеральную плотность костей у пациентов с синдромом Тернера. Endocr J (2012) 59: 153–9. doi: 10.1507 / endocrj.ej11-0267

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Попат В.Б., Калис К.А., Калантариду С.Н., Вандерхоф В.Х., Козиол Д., Трэндл Дж.Ф. и др.Минеральная плотность костной ткани у молодых женщин с первичной недостаточностью яичников: результаты трехлетнего рандомизированного контролируемого исследования физиологического трансдермального замещения эстрадиола и тестостерона. J Clin Endocrinol Metab (2014) 99: 3418–26. DOI: 10.1210 / jc.2013-4145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Картрайт Б., Робинсон Дж., Сид П. Т., Фогельман И., Раймер Дж. Заместительная гормональная терапия в сравнении с комбинированными пероральными противозачаточными таблетками при преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное контролируемое испытание влияния на минеральную плотность костной ткани. J Clin Endocrinol Metab (2016) 101: 3497–505. doi: 10.1210 / jc.2015-4063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Группа писателей PEPI. Влияние гормональной терапии на минеральную плотность костей: результаты исследования постменопаузального эстроген / прогестинового вмешательства (PEPI). JAMA (1996) 276: 1389–96.

PubMed Аннотация | Google Scholar

115. Wells G, Tugwell P, Shea B., Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, et al.Метаанализ эффективности заместительной гормональной терапии в лечении и профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. Endocr Rev (2002) 23: 529–39. doi: 10.1210 / er.2001-5002

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ и др. Влияние эстрогена и прогестина на риск переломов и минеральную плотность костей: рандомизированное исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA (2003) 290: 1729–38.doi: 10.1001 / jama.290.13.1729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Goldmeier S, De Angelis K, Rabello Casali K, Vilodre C, Consolim-Colombo F, Belló Klein A, et al. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция при первичной недостаточности яичников: клинические и экспериментальные данные. Am J Transl Res (2013) 6: 91–101.

PubMed Аннотация | Google Scholar

119. Локкегаард Э., Йованович З., Хейтманн Б.Л., Кейдинг Н., Оттесен Б., Педерсен А.Т.Связь между ранней менопаузой и риском ишемической болезни сердца: влияние гормональной терапии. Maturitas (2006) 53: 226–33. doi: 10.1016 / j.maturitas.2005.04.009

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Bain C, Willett W., Hennekens CH, Rosner B, Belanger C, Speizer FE. Использование гормонов в постменопаузе и риск инфаркта миокарда. Тираж (1981) 64: 42–6. doi: 10.1161 / 01.cir.64.1.42

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121.Hogervorst E, Bandelow S. Половые стероиды для поддержания когнитивной функции у женщин после менопаузы: метаанализ испытаний лечения. Maturitas (2010) 66: 56–71. doi: 10.1016 / j.maturitas.2010.02.005

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Шумакер С.А., Лего С., Куллер Л., Рапп С.Р., Тал Л., Лейн Д.С. и др. Конъюгированные лошадиные эстрогены и частота вероятного слабоумия и легких когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе: исследование памяти Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA (2004) 291: 2947–58. doi: 10.1001 / jama.291.24.2947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Mueck AO. Заместительная гормональная терапия в постменопаузе и сердечно-сосудистые заболевания: значение трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона. Climacteric (2012) 15: 11–7. doi: 10.3109 / 13697137.2012.669624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Дэйви Д.А. ЗГТ: некоторые нерешенные клинические проблемы при раке груди, раке эндометрия и преждевременной недостаточности яичников. Womens Health (Lond Engl) (2013) 9: 59–67. doi: 10.2217 / whe.12.61

CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. O’Donnell RL, Warner P, Lee RJ, Walker J, Bath LE, Kelnar CJ, et al. Физиологическая замена половых стероидов при преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное перекрестное испытание влияния на объем матки, толщину эндометрия и кровоток по сравнению со стандартной схемой. Hum Reprod (2012) 27: 1130–8. doi: 10.1093 / humrep / des004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129.Фернесс С, Робертс Х, Марджорибанкс Дж, Летаби А. Гормональная терапия у женщин в постменопаузе и риск гиперплазии эндометрия. Кокрановская база данных Syst Rev (2012) 8: CD000402. doi: 10.1002 / 14651858.CD000402.pub4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Морч Л.С., Локкегаард Э., Андреасен А.Х., Кьяер С.К., Лидегаард О. Гормональная терапия и различные виды рака яичников: национальное когортное исследование. Am J Epidemiol (2012) 175: 1234–42. DOI: 10.1093 / aje / kwr446

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Ewies AA, Alfhaily F. Использование внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел, в профилактике и лечении гиперплазии эндометрия. Obstet Gynecol Surv (2012) 67: 726–33. doi: 10.1097 / OGX.0b013e318273570b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. van Kasteren YM, Schoemaker J. Преждевременная недостаточность яичников: систематический обзор терапевтических вмешательств для восстановления функции яичников и достижения беременности. Обновление Hum Reprod (1999) 5: 483–92.doi: 10.1093 / humupd / 5.5.483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Нельсон Л.М., Кимзи Л.М., Уайт Б.Дж., Мерриам Г.Р. Подавление гонадотропинов для лечения кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточности яичников: контролируемое исследование. Fertil Steril (1992) 57: 50–5. doi: 10.1016 / s0015-0282 (16) 54775-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Ван Кастерен Ю.М., Хук А., Шумейкер Дж. Индукция овуляции при преждевременной недостаточности яичников: плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, сочетающее подавление гипофиза со стимуляцией гонадотропинами. Fertil Steril (1995) 64: 273–8. DOI: 10.1016 / s0015-0282 (16) 57722-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Руководство Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015), 56–7.

Google Scholar

136. Бадави А., Года Х., Рагаб А. Индукция овуляции при идиопатической преждевременной недостаточности яичников: рандомизированное двойное слепое исследование. Репродукция BioMed Online (2007) 15: 215–9.DOI: 10.1016 / s1472-6483 (10) 60711-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, De Salvia MA, Lavopa C, Loverro G. Влияние предварительной обработки эстрогенами на стимуляцию яичников гонадотропинами у женщин с преждевременной недостаточностью яичников: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование . Fertil Steril (2007) 87: 858–61. doi: 10.1016 / j.fertnstert.2006.08.086

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138.Группа разработки рекомендаций ESHRE POI. Ведение женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Директива Eur Soc Hum Reprod Embryol (2015) стр. 55.

Google Scholar

139. Феррау Ф., Гангеми С., Вита Дж., Тримарчи Ф., Каннаво С. Беременность после азатиоприновой терапии язвенного колита у женщины с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников и болезнью Аддисона: характеристика гаплотипа HLA. Fertil Steril (2011) 95: 2430 e2415–2437. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2011.01.170

CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Del Mastro L, Ceppi M, Poggio F, Bighin C., Peccatori F, Demeestere I, et al. Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона для профилактики преждевременной недостаточности яичников, вызванной химиотерапией, у онкологических женщин: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. Лечение рака Ред. (2014) 40: 675–83. doi: 10.1016 / j.ctrv.2013.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141.Sun X, Dongol S, Jiang J, Kong B. Защита функции яичников агонистами GnRH во время химиотерапии: метаанализ. Int J Oncol (2014) 44: 1335–40. doi: 10.3892 / ijo.2014.2296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Kasum M, Beketic-Oreskovic L, Peddi PF, Oreskovic S, Johnson RH. Фертильность после лечения рака груди. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2014) 173: 13–8. doi: 10.1016 / j.ejogrb.2013.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144.Судзуки Н., Хашимото С., Игараси С., Такае С., Яманака М., Ямочи Т. и др. Оценка долговременной функции гетеротопных трансплантатов витрифицированной ткани яичников у яванских макак. Hum Reprod (2012) 27: 2420–9. doi: 10.1093 / humrep / des178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Проверьте JH, Nowroozi K, Chase JS, Nazari A, Shapse D, Vaze M. Вызвание овуляции и беременность у 100 последовательных женщин с гипергонадотропной аменореей. Fertil Steril (1990) 53: 811–6.DOI: 10.1016 / s0015-0282 (16) 53514-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. Jiao X, Zhang H, Ke H, Zhang J, Cheng L, Liu Y и др. Преждевременная недостаточность яичников: фенотипическая характеристика разной этиологии. J Clin Endocrinol Metab (2017) 102: 2281–90. DOI: 10.1210 / jc.2016-3960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Сундман Э.А., Коул Б.Дж., Фортье, Лос-Анджелес. На концентрацию Фортье, фактора роста и катаболических цитокинов влияет клеточный состав плазмы, богатой тромбоцитами. Am J Sports Med (2011) 39: 2135–40. doi: 10.1177 / 0363546511417792

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150. Ляо Х.Т., Джеймс И.Б., Марра К.Г., Рубин Дж.П. Влияние богатой тромбоцитами плазмы на пролиферацию клеток и адипогенный потенциал стволовых клеток, полученных из жировой ткани. Tissue Eng Part A (2015) 21: 2714–22. doi: 10.1089 / ten.TEA.2015.0159

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Reurink G, Goudswaard GJ, Moen MH, Weir A, Verhaar JA, Bierma-Zeinstra SM, et al.Инъекции богатой тромбоцитами плазмы при остром мышечном повреждении. N Engl J Med (2014) 370: 2546–7. doi: 10.1056 / NEJMc1402340

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Лео М.С., Кумар А.С., Кирит Р., Конатан Р., Сивамани Р.К. Систематический обзор использования плазмы, богатой тромбоцитами, в эстетической дерматологии. J Cosmet Dermatol (2015) 14: 315–23. doi: 10.1111 / jocd.12167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

153.Nikolidakis D, Jansen JA. Биология плазмы, богатой тромбоцитами, и ее применение в челюстно-лицевой хирургии: обзор литературы. Tissue Eng Part B Ред. (2008) 14: 249–58. doi: 10.1089 / ten.teb.2008.0062

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Кавамура К., Кавамура Н., Малдерс С.М., Соллевийн Гелпке, доктор медицины, Сюэ AJ. Нейротрофический фактор, полученный из головного мозга яичников (BDNF), способствует развитию ооцитов в доимплантационных эмбрионах. Proc Natl Acad Sci U S. A (2005) 102: 9206–11.doi: 10.1073 / pnas.0502442102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Chang HM, Wu HC, Sun ZG, Lian F, Leung PCK. Нейротрофины и нейротрофический фактор, производный от линии глиальных клеток в яичнике: физиологические и патофизиологические последствия. Обновление Hum Reprod (2019) 25: 224–42. doi: 10.1093 / humupd / dmy047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Нагашима Т., Ким Дж., Ли Кью, Лайдон Дж. П., ДеМайо Ф. Дж., Лайонс К. М. и др.Фактор роста соединительной ткани необходим для нормального развития фолликулов и овуляции. Mol Endocrinol (2011) 25: 1740–59. doi: 10.1210 / me.2011-1045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Sills ES, Rickers NS, Li X, Palermo GD. Первые данные об экстракорпоральном оплодотворении и образовании бластоцист после интраовариальной инъекции аутологичной плазмы, богатой тромбоцитами, активированной глюконатом кальция. Гинекол Эндокринол (2018) 34: 756–60. DOI: 10.1080 / 09513590.2018.1445219

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Пантос К., Симопулу М., Панту А., Рапани А., Циулоу П., Ницос Н. и др. Серия случаев естественных концепций, приводящих к продолжающейся беременности у женщин в менопаузе и преждевременной менопаузе после лечения плазмой с высоким содержанием тромбоцитов. Трансплантация клеток (2019) 28: 1333–40. doi: 10.1177 / 0963689719859539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159.Сфакианудис К., Симопулу М., Ницос Н., Рапани А., Панту А., Ваксеваноглу Т. и др. Серия клинических случаев по революционному управлению плазмой, богатой тромбоцитами, у пациентов с плохим ответом. Gynecol Obstet Invest (2019) 84: 99–106. doi: 10.1159 / 0004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

160. Фаримани М., Хешмати С., Пуроладжал Дж., Бахманзаде М. Отчет о трех живорожденных женщинах с плохой реакцией яичников после внутриовариальной инъекции богатой тромбоцитами плазмы (PRP). Mol Biol Rep (2019) 46: 1611–6. doi: 10.1007 / s11033-019-04609-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Cakiroglu Y, Saltik A, Yuceturk A, Karaosmanoglu O, Kopuk SY, Scott RT, et al. Влияние интраовариальной инъекции аутологичной плазмы, богатой тромбоцитами, на яичниковый резерв и параметры результатов ЭКО у женщин с первичной недостаточностью яичников. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) (2020) 12: 10211–22. DOI: 10.18632 / старение.103403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

162.Редди П., Лю Л., Адхикари Д., Джагарламуди К., Раджаредди С., Шен И. и др. Ооцит-специфическая делеция Pten вызывает преждевременную активацию пула примордиальных фолликулов. Science (2008) 319: 611–3. DOI: 10.1126 / science.1152257

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

163. Ли Дж., Кавамура К., Ченг Й., Лю С., Кляйн С., Лю С. и др. Активация спящих фолликулов яичников для образования зрелых яйцеклеток. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107: 10280–4.doi: 10.1073 / pnas.1001198107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164. Кавамура К., Ченг Й., Сузуки Н., Дегучи М., Сато Й., Такаэ С. и др. Нарушение передачи сигналов Hippo и стимуляция Akt фолликулов яичников для лечения бесплодия. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110: 17474–9. DOI: 10.1073 / pnas.1312830110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

165. Судзуки Н., Йошиока Н., Такаэ С., Сугишита Ю., Тамура М., Хашимото С. и др.Успешное сохранение фертильности после витрификации ткани яичников у пациентов с первичной недостаточностью яичников. Hum Reprod (2015) 30: 608–15. doi: 10.1093 / humrep / deu353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

166. Кавамура К., Исидзука Б., Сюэ AJW. Активация фолликулов in vitro без лекарств для лечения бесплодия у пациенток с плохим ответом яичников со сниженным овариальным резервом. Репродукция BioMed Online (2020) 40: 245–53. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2019.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дисфункция яичников / яичек — Центр диабета Рокки Маунтин

Дисфункция яичников / яичек — Центр диабета Рокки Маунтин

Медицинские услуги »Дисфункция яичников / яичек

Дисфункция яичников у девочек и дисфункция яичек у мальчиков — это состояния, при которых половое развитие отсутствует, задерживается или нарушается.

Дисфункция яичников

У девочек, когда их яичники не функционируют нормально, это состояние называется дисфункцией яичников. В этих ситуациях женский гормон эстроген обычно выделяется на низком уровне и может вызывать следующие симптомы:

  • Отсутствие, задержка или редкие менструации
  • Приливы
  • Ночная одежда
  • Настроение
  • Сухость влагалища

Поскольку многие из этих симптомов аналогичны симптомам у пожилых женщин в период менопаузы, у девочек-подростков это состояние иногда называют преждевременной менопаузой.

Причины

Причины дисфункции яичников в основном идиопатические (неизвестны), но генетика или проблемы с иммунной системой могут играть роль.

Дисфункция яичек

У мальчиков дисфункция яичек может проявляться по-разному в зависимости от возраста. Низкий уровень тестостерона может вызвать физические отклонения и привести к тестикулярной недостаточности, которая возникает, когда яички не вырабатывают мужские гормоны. Симптомы могут включать:

  • Уменьшение высоты
  • Увеличенная грудь
  • Низкая энергия / усталость
  • Потеря мышечной массы
  • Низкая выработка спермы или ее отсутствие
  • Отсутствие или задержка полового созревания (рост волос, понижение голоса)
  • Отсутствие или задержка развития полового члена или мошонки

Причины

Есть несколько известных причин дисфункции яичек.Эти причины включают:

  • Специальные препараты (глюкокортикоиды, кетоконазол, химиотерапия, опиоиды)
  • Некоторые болезни (паротит, орхит, рак яичек, гемохроматоз, варикоцеле)
  • Травма, травма или перекрут яичка
  • Ожирение
  • Генетические болезни (синдром Клайнфельтера или синдром Прадера-Вилли

Неопущение яичек при рождении, частая езда на велосипеде или интенсивное употребление марихуаны также способствуют развитию этого состояния.

Диагностика и лечение

Лечение дисфункции яичников и яичек зависит от индивидуальной ситуации. В случаях очевидного низкого уровня гормонов может быть рекомендована заместительная гормональная терапия.

Поможет прием у нашего детского эндокринолога доктора Джошуа Смита! Он является экспертом в определении первопричины дисфункции яичников и яичек и может предложить варианты лечения.

Детский эндокринолог

Если у вашего ребенка симптомы дисфункции яичников или яичек, позвоните докторуДжошуа Смита, чтобы записаться на прием, или заполните форму ниже. Доктор Смит — единственный в регионе специалист по детской эндокринологии, специально обученный правильной диагностике и лечению дисфункции яичников или яичек.

Использование модельных систем для понимания этиологии первичной недостаточности яичников, связанной с ломкой Х-хромосомой (FXPOI) | Journal of Neurodevelopmental Disorders

Первичная недостаточность яичников, связанная с ломкой Х-хромосомой (FXPOI), относится к семейству заболеваний, вызванных увеличением повторяющейся последовательности CGG, расположенной в 5′-нетранслируемой области (UTR) гена, сцепленного с X FMR1 .Около 20% женщин, у которых есть аллель с 55-200 неметилированными повторами CGG, называемый премутационным (PM) аллелем, развивают гипергонадотропный гипогонадизм и прекращают менструацию в возрасте до 40 лет, состояние, также известное как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ). 20% контрастируют с показателем около 1% населения в целом (обзоры см. [1–3]).

Термин первичная недостаточность яичников (ПНЯ) охватывает как ПНЯ, так и скрытые индикаторы функции яичников, такие как снижение уровня антимюллерова гормона и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона.Поскольку весь этот спектр, включая измененный гормональный профиль, наблюдается у женщин с ПМ [4–9], термин «FXPOI» хорошо подходит [10]. Важно отметить, что доля женщин с ПМ, у которых проявляются индикаторы скрытых гормонов или клинические признаки дисфункции яичников, неизвестна, равно как и степень, в которой такие индикаторы позволяют прогнозировать бесплодие или ПНЯ. Это клинически значимый пробел, поскольку женщины с FXPOI могут забеременеть и могут иметь ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы [11].

FXPOI является клинически значимым.Наиболее непосредственным и значительным последствием снижения функции яичников является снижение фертильности [12, 13]. Состояние раннего дефицита эстрогенов приводит к дополнительным клиническим последствиям, таким как повышенный риск низкой плотности костной ткани, более раннее начало остеопороза и переломов костей [14], нарушение функции эндотелия [15], более раннее начало ишемической болезни сердца [16] и повышенное смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность (например, [17, 18]). Кроме того, сообщается, что женщины с ранней менопаузой больше страдают от тревожности, депрессии, соматизации, чувствительности, враждебности и психологического стресса, чем женщины с нормальной функцией яичников [19].

Нам очень мало известно о механизмах, ведущих к FXPOI. Хорошо известно, что носители полной мутации или носители с аллелем из> 200 метилированных повторов, который приводит к подавлению FMR1 , не страдают дисфункцией яичников. Таким образом, значительное уменьшение белкового продукта FMR1 , FMRP, по-видимому, не является виновником. Есть важные молекулярные атрибуты PM: с увеличением длины повтора возрастают уровни транскрипта FMR1 и снижаются уровни FMRP [20–24].Как более подробно обсуждается ниже, многие исследователи предположили, что в основе FXPOI может лежать токсичность мРНК FMR1 , связанная с усилением функции, как и в случае другого связанного с PM расстройства, синдрома хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS) [ 25].

Не все женщины с ПМ страдают ПОЯ или скрытыми признаками дисфункции яичников. Четыре фактора были исследованы для объяснения неполной пенетрантности POF среди носителей PM: длина повтора, искаженная инактивация Х-хромосомы (XCI), фоновые гены и курение.Во-первых, существует сильная нелинейная связь между пенетрантностью POF и числом повторов. Женщины со средним диапазоном повторов PM (примерно от 70 до 90 повторов) имеют самый высокий риск POF. Носители как меньшей, так и большей длины повторов PM также имеют повышенный риск POF по сравнению с общей популяцией, но не в такой степени, как носители повторов средней длины [7, 13, 26–28]. Во-вторых, перекос XCI может играть роль в изменении риска или тяжести FXPOI, поскольку FMR1 расположен на X-хромосоме.Однако ни одно исследование не нашло доказательств искаженного XCI на основе образцов свежей крови среди носителей PM с FXPOI [5, 7, 28–31]. Предполагая, что XCI в крови можно использовать в качестве заместителя для правильной ткани-мишени, одно из возможных объяснений этого наблюдения заключается в том, что токсический эффект PM действует на стадии развития, когда активны обе X-хромосомы. В-третьих, исследования показали, что риск ПОЯ зависит не только от аллеля PM, но и от других фоновых генов [27, 32]. Наконец, было показано, что курение, известный фактор риска для снижения возраста наступления менопаузы, оказывает такое же влияние на женщин с ПМ, как и на лиц, не являющихся носителями [13, 27].

Короче говоря, мало что известно об этиологии FXPOI и причинах его пониженной пенетрантности и переменной экспрессии. Разработка и использование модельных систем для раскрытия связанного с ними механизма только началась. Общая цель этого обзора — описать эти модельные системы и начальные шаги, предпринятые для выяснения механизмов, лежащих в основе связи между FMR1 PM и функцией яичников. Мы начнем с описания текущих модельных систем грызунов, которые являются наиболее зрелыми с точки зрения характеристики воздействия PM.Затем мы опишем новые модели, у которых есть потенциал для продвижения в этой области.

Модельные системы грызунов: повторение FXPOI

Только недавно мышиные модели с мутацией FMR1 были использованы для изучения функции яичников (Таблица 1). Опубликованные результаты для двух моделей мышей PM [33, 34] и неопубликованные исследования для другого (RKH et al. , неопубликовано) указывают на их ценность в изучении этиологии FXPOI. Модель мыши с полной мутацией дополнительно предполагает, что FMR1 играет важную роль в фолликулогенезе [35].Наконец, характеристика паттернов экспрессии FMR1 в яичнике крысы показывает потенциал этой модели в понимании токсического действия PM [36]. Здесь мы рассмотрим эти модели в отношении их фенотипа яичников, чтобы подчеркнуть их важность в будущих исследованиях FXPOI.

Таблица 1 Сравнение FMR1 Связанные с фенотипы яичников среди модельных систем грызунов
Построение модели

Конструкция каждой модели подробно описывалась ранее.Команда доктора Усдина первоначально сконструировала мышиную модель knock-in (KI) для изучения нестабильности повторяющейся последовательности [37]. Участок с приблизительно 130 повторами в модели PM был получен путем последовательного лигирования коротких стабильных участков CGG · CCG-повторов, которые затем использовали для замены эндогенного более короткого участка повтора мыши путем гомологичной рекомбинации. Аллель KI имел лишь минимальные отличия от мышиного гена Fmr1 дикого типа (WT) в области, фланкирующей повтор. Следовательно, у самок есть нормальный мышиный аллель Fmr1 и аллель Fmr1 , который почти точно такой же, как эндогенный аллель мыши, за исключением длины повторяющегося тракта.Эти мыши находятся на фоне C57BL / 6. Эта модель будет называться CGGnih.

Лу и др. . использовали трансгенную модель, несущую YAC с аллелем PM человека, который включает 90 повторов [34]. Используемая линия (YAC-TG296) включает одну копию YAC и около 5 т.п.н. фланкирующей последовательности и была скрещена с мышами WT FVB в течение пяти поколений [38]. Эти мыши гомозиготны по аллелю WT Fmr1 . Эта линия и некоторые другие были использованы для изучения нестабильности повторов [38] и сверхэкспрессии FMRP [39].

Команда доктора Виллемсена охарактеризовала свою ранее сконструированную мышь KI с расширенным повторением CGG в диапазоне PM (CGGdut). Эта модель мыши KI была разработана путем замены эндогенной 5′-UTR мыши, содержащей повтор CGG, на соответствующую область из аллеля человека, несущего 98 повторов CGG [40]. Эти мыши гомозиготны по аллелю KI и не имеют аллеля WT Fmr1 . Они находятся на смешанном генетическом фоне C57BL / 6 и FVB / n. Эта модель демонстрирует нестабильность при передаче [41], а также биохимические, фенотипические и невропатологические характеристики FXTAS [42].В настоящее время эта модель предоставляет информацию об экспрессии FMR1 в тканях яичников. В настоящее время ведутся дальнейшие работы по фенотипу яичников.

Роль FMRP в функции яичников также была исследована на двух других моделях грызунов. Функция яичников на мышиной модели полной мутации ломкой X, содержащей целевое нарушение гена Fmr1 [43], была недавно описана [34]. Экспрессия FMRP и Fmr1 во время фолликулогенеза недавно была оценена на крысах Sprague-Dawley [36].

Премутация приводит к изменению уровней экспрессии FMR1.

У всех животных WT FMRP был идентифицирован в гранулезных клетках (GC), лютеиновых клетках и наиболее заметно в ооцитах. В ооцитах экспрессия наблюдалась на всех стадиях фолликулогенеза и прежде всего в цитоплазме [33, 36]. Экспрессия в интерстициальных клетках не наблюдалась. Для модели крысы Ferder et al . [36] обнаружили, что были изменения в экспрессии Fmr1 во время созревания фолликула, как на уровне белка, так и на уровне мРНК.Уровни FMRP увеличиваются с увеличением развития фолликулов. Fmr1 уровни транскрипта были сходными в преантральных и ранних антральных фолликулах, но снижались в преовуляторных фолликулах. Авт. Предположили, что экспрессия Fmr1 в яичниках может регулироваться на разных уровнях, и они могут контролироваться независимо. Кроме того, они обнаружили экспрессию по крайней мере четырех различных изоформ FMRP на всех стадиях роста фолликулов. Эти паттерны экспрессии отличаются от паттернов, наблюдаемых в головном мозге и семенниках.

Повышенная экспрессия мРНК Fmr1 в яичнике наблюдалась на всех моделях мышей PM. Интересно, что у однопометников CGGnih и WT наблюдался нелинейный эффект возраста, когда общие уровни мРНК яичников были выше в 12 месяцев по сравнению с 6 и 18 месяцами. Через 7 месяцев исследования гибридизации in situ модели CGGnih показали, что уровни мРНК увеличиваются в ооцитах и ​​GC.

Ожидаемые относительные уровни FMRP различаются между моделями мышей PM из-за их конструкции.Не было обнаружено различий в уровнях FMRP между мышами YAC-TG296 и их однопометниками WT при измерении через 6-8 недель. Через 1-2 месяца мыши CGGnih показали относительно пониженные уровни FMRP в GC и лютеиновых клетках. В модели CGGdut PM снижение экспрессии FMRP было отмечено через 2 месяца. Это наблюдаемое снижение аналогично тому, которое обнаруживается в мозге этих моделей PM [37, 41]. Опять же, относительные уровни Fmr1 и PM в яичниках казались более выраженными, чем в головном мозге, как для моделей CGGnih, так и для моделей CGGdut.

Интересно, что аномальное распределение FMRP при измерении через 7 месяцев наблюдалось в модели CGGnih: FMRP был более высоко экспрессирован в ядре ооцитов, чем в цитоплазме. В модели PM было в восемь раз больше ооцитов с более высокой ядерной экспрессией по сравнению с WT.

Два явления, которые считаются следствием измененной экспрессии FMR1 в головном мозге, были измерены для модели CGGnih: наличие телец включения и убиквитинирование.Фактически не было отмечено включений в клетках яичников мышей PM или WT. Что касается убиквитинирования, то убиквитин у мышей WT распределялся по цитоплазме и нуклеоплазме. У мышей CGGnih были обнаружены более высокие уровни убиквитина в ооцитах, больше ооцитов с повышенным уровнем убиквитина и выраженная ядерная / околоядерная концентрация, чем у мышей WT. Кроме того, те, у которых было наибольшее количество ооцитов с ядерным FMRP, имели наибольшее количество ооцитов с высокими концентрациями убиквитина.

Морфология предмутационного яичника

Обе модели CGGnih и YAC-TG296 имели яичники меньшего размера к 4-месячному возрасту по сравнению с мышами WT, но они были в целом нормальными.Однако в модели CGGnih от 4 до 12 месяцев не было уменьшения размера, как можно было бы ожидать при нормальном уменьшении количества ооцитов и желтого тела. Это можно объяснить отмеченной интерстициальной гипертрофией и гипертрофией тубулостромы в возрасте от 7 до 12 месяцев. Яичники мышей CGGnih также имели все больше и больше нефункциональных кист яичников.

Премутация приводит к истощению фолликулов на более поздних стадиях созревания

Изучение структуры подсчета фолликулов на всех стадиях позволяет понять влияние PM.Общее количество примордиальных фолликулов было сопоставимо с WT, измеренным на PD25 (YAC-TG296) и через 4 месяца (CGGnih). Это говорит о том, что формирование первичного пула не затрагивается у мышей PM. На PD25 и 9 неделе в модели YAC-TG296 количество более поздних подклассов фолликулов было уменьшено, что значительно уменьшилось для зрелых фолликулов по сравнению с мышами WT. В возрасте более 4 месяцев у мышей CGGnih наблюдалось значительное сокращение всех подклассов фолликулов, при этом размер первичного пула коррелировал с числом прогрессирующих подклассов.Кроме того, количество желтого тела, образовавшихся в результате постовуляторных фолликулов, было уменьшено у мышей PM по сравнению с мышами WT. В совокупности эти наблюдения предполагают, что PM не влияет на формирование пула примордиальных фолликулов, не блокирует конкретную стадию развития фолликула и не приводит к увеличению набора фолликулов. Тот факт, что затронуты как фолликулы, которые зависят от внутренних факторов яичников, так и те, которые зависят от воздействия внешних факторов, предполагает, что проблема может быть внутренне присуща яичнику.

Премутация приводит к аномалиям гранулезных клеток

ГК являются ключом к функционированию фолликула. У мышей CGGnih было меньше GC в антральных фолликулах, чем у мышей WT. Кроме того, в моделях CGGnih и YAC-TG296 было значительно больше антральных фолликулов, в которых слой GC был отделен, а корона была частичной или отсутствовала. Признаки атрезии также усилились. У мышей CGGnih было высокое соотношение атретических фолликулов к продвигающимся фолликулам, независимо от стадии цикла течки.Используя мечение ник-концов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы dUTP (TUNEL) для анализа срезов яичников на PD35, 16 недель и 22 недели, у мышей YAC-TG296 было обнаружено повышенное количество антральных фолликулов, которые казались атретичными по сравнению с мышами WT. Таким образом, PM может привести к усилению апоптоза в яичниках.

Премутация приводит к снижению фертильности

Особенности фертильности были исследованы на мышах YAC-TG296. У этих мышей была повышенная частота бесплодия, и среди тех, которые были фертильными, размер помета уменьшился, и они были старше, давая первый помет.На сроке от 9 до 22 недель у этих мышей был более высокий уровень фолликулостимулирующего гормона и более низкий уровень лютеинизирующего гормона по сравнению с мышами WT. У них также были более высокие уровни 17β-E 2 через 10–12 недель, хотя эти уровни нормализовались по сравнению с уровнями мышей WT через 16–22 недели.

Премутация приводит к изменению экспрессии генов

Экспрессия генов, которые, как известно, участвуют в функции яичников, была исследована для яичников мышей YAC-TG296 на двух стадиях: PD25 и стадия проэструса взрослых особей (от 8 до 14 недель).Рецептор LH (Lhr) был значительно подавлен на обеих стадиях. Однако не было обнаружено различий в уровнях мРНК между мышами PM и WT, среди других основных известных регуляторов и маркеров фолликулогенеза. ЛГ-индуцированные гены, связанные с овуляцией, были дополнительно исследованы, и было обнаружено, что их регуляция подавляется, особенно на стадии проэструса у взрослых. Эти данные предполагают, что LH-опосредованный путь может быть затронут в яичниках PM. Также был исследован путь PI3K-Akt, путь, который, как известно, играет критическую роль в опосредованной гонадотропином дифференцировке GC, разрастании кумулюса и созревании ооцитов.Яичники мыши YAC-TG296 имели значительное снижение уровней фосфорилированных Akt, но не общего Akt. Учитывая взаимодействие между путями Akt и mTOR, также исследовали статус mTOR. Опять же, наблюдалось снижение уровней фосфорилированного белка mTOR, но не общего mTOR. Таким образом, Akt-mTOR-опосредованный сигнальный каскад может быть изменен в яичниках PM. Роль сниженного фосфорилирования mTOR в FXTAS подтверждается наблюдением, что активация mTOR улучшает нейродегенерацию в модели FXTAS у мух [44].Будет интересно посмотреть, улучшает ли эта активация функцию яичников на моделях мух и мышей.

Фенотип яичников изменен в модели с нокаутом

Интересный фенотип яичников был обнаружен в модели мышей с полным нокаутом (KO) [35]. К 3 неделям у гомозиготных мышей KO было увеличенное количество фолликулов по сравнению с мышами WT. К 18 неделям размер яичников у мышей KO был больше, чем у мышей WT, и были видны заметные кисты, соответствующие развитию желтого тела.Лизаты яичников в возрасте от 9 до 18 недель показали повышенные уровни белка Tsc2, Sash2 и mTOR. Авторы предположили, что повышенные уровни этих белков, наблюдаемые в отсутствие FMRP , могут привести к преждевременному развитию фолликулов. Таким образом, эта модель КО может иметь потенциал для моделирования недостаточности яичников; однако вопрос о том, связан ли соответствующий механизм с FXPOI, остается открытым. Женщины с полной мутацией не проявляют признаков ПНЯ. Неизвестно, связано ли это с тем, что они гетерозиготны по потере FMRP.

Модель мухи: эффект модификации генов и др.

В яичниках Drosophila небольшая популяция стволовых клеток зародышевой линии (GSC) поддерживается в четко определенной микросреде. Это представляет собой привлекательную систему для исследования регуляторных механизмов, которые определяют судьбу стволовых клеток [45, 46]. Типичный яичник Drosophila состоит из 16-20 яичников. Каждая овариола состоит из передней функциональной единицы, называемой гермарием, в которой находятся GSC и соматические клоны, и линейной цепочки дифференцированных яичных камер позади гермария.Верхушка гермария состоит из специализированных клеток, которые поддерживают микросреду, называемую нишами, и они необходимы для пролиферации и поддержания GSC. На этом кончике GSCs обычно делятся асимметрично, чтобы гарантировать, что одна дочерняя клетка остается прикрепленной к клеткам ниши для самообновления, тогда как другая вытесняется из ниши, становясь цистобластом, который инициирует дифференцировку и поддерживает оогенез [47]. Исследования, проведенные в нескольких лабораториях, идентифицировали гены, которые необходимы для определения судьбы GSC [48, 49].

GSCs Drosophila были использованы в качестве модели, чтобы показать, что FMRP может модулировать судьбу стволовых клеток: Yang et al . [50] обнаружили, что dFmr1 необходим как для поддержания GSCs, так и для репрессии дифференцировки. Совсем недавно были разработаны трансгенные линии, которые управляют экспрессией повтора PM rCGG в яичниках мух, и было обнаружено, что эти rCGG также токсичны для зародышевой линии (PJ, неопубликованные данные). Эти результаты предполагают, что как снижение FMRP, так и экспрессия повторов PM rCGG могут иметь пагубные эффекты на поддержание яичников и стволовых клеток мух.

Из-за относительной простоты построения модели по сравнению с другими модельными системами, два других важных вопроса могут быть решены с относительно низкими затратами. Во-первых, модель мухи может быть использована для проверки влияния генетических модификаторов на фенотип яичников. Это может быть полезно не только для нашего понимания патогенного механизма, но также может пролить свет на гены, чьи гомологи человека могут вносить вклад в вариабельную пенетрантность FXPOI. Во-вторых, модель Drosophila имеет значительный потенциал для улучшения нашего понимания нелинейного эффекта числа повторов путем создания конструкций, которые различаются только числом повторов.

Модель приматов, не относящихся к человеку: преодоление разрыва в трансляции

Между существующими модельными системами, используемыми для изучения FXPOI и самок человека, существует множество генетических, клеточных и физиологических различий. Приматы, не относящиеся к человеку (NHP), предлагают клинически значимую модельную систему, в которой можно исследовать молекулярные механизмы воздействия PM на функцию яичников. Одно из ограничений при моделировании FXPOI состоит в том, что не существует известных естественных моделей животных с FMR1 повторяющимися мутациями, включая NHPs [51, 52].Из протестированных видов только NHP имеют количество повторов CGG, сравнимое с таковым у человека [53]. Последовательность повторов, обнаруженная у человекообразных обезьян (Hominidae), демонстрирует поразительное сходство с таковой у людей, с длиной повтора CGG от 20 до 39, прерываемой от 1 до 6 прерываний AGG, и самой длинной и наиболее изменчивой длиной CGG на 3′-конце отрезка. повторить [53, 54].

Хотя возможно, что спонтанная экспансия CGG-повторов до пре- и полного диапазона мутаций действительно происходит в популяциях NHP, скрининг будет дорогостоящим и вряд ли даст достаточное количество животных для значимых исследований.Вместо этого в настоящее время Вашингтонский национальный исследовательский центр приматов пытается создать трансгенную модель FXPOI NHP. Используя технологии, основанные на эмбриональных стволовых клетках, команда доктора Курноу стремится ввести последовательность человеческих PM в эндогенный ген FMR1 макака и создать самок NHP с экспрессией PM в зародышевой линии. В то время как эмбриональные стволовые клетки других видов, кроме мыши, исторически были менее подвержены стратегиям нацеливания на гены, недавняя работа на крысах, людях и мартышках показала эффективность и стабильность трансгенов, эквивалентные мышиным, после уточнения условий культивирования эмбриональных стволовых клеток. клетки и методы нацеливания на гены [55–62].Полномасштабное развитие NHP-модели FXPOI требует долгосрочного подхода с созданием самодостаточной колонии для размножения самок, пораженных FXPOI, в которой репродуктивная функция, связанная конкретно с FXPOI, может быть изучена. Эти исследования можно проводить в сочетании с другими соответствующими аспектами хрупких Х-ассоциированных расстройств.

Модель индуцированных плюрипотентных стволовых клеток: исследование пораженных тканей

Данные на моделях мышей PM, упомянутые выше, предполагают, что функция GC вовлечена в клеточную причину FXPOI, как и другие формы POI [63–65].Изучать функцию ГК у женщин сложно, так как процедура получения фолликулов с помощью ГК довольно инвазивна и, таким образом, пациентам мало. Индивидуальные для пациента индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), полученные из взрослых соматических клеток и дифференцировавшиеся в GC-подобные клетки, представляют собой новый возможный вариант получения большого количества материала для исследовательских целей без каких-либо инвазивных процедур.

Работа Канга и др. . показали способность ИПСК мыши дифференцироваться в GC-подобные клетки, которые экспрессируют FSHR и секретируют эстрадиол после совместного культивирования с мышиными GC, выделенными из стимулированных фолликулов [64].Однако это исследование не было распространено на ИПСК человека. Адаптация этого протокола позволит исследователям исследовать нестабильность длины повторов, клеточные дефекты и дефекты передачи сигналов, а также жизнеспособность клеток в ГК in vitro , полученных из индивидуальных ИПСК человека. Эти типы исследований in vitro могут выявить новые дефекты в соматических клетках, которые поддерживают выживание и созревание фолликулов, которые вносят вклад в ПНЯ.

Недавно Хаяши и др. . показали, что функциональные ооциты могут быть получены из ИПСК мыши [66].Хотя этот метод дифференцировки основывался на совместном культивировании in vivo с нормальными мышиными GC, трансплантированными под сумку яичника, метод показал возможность восстановления фолликула и создания функционального ооцита из мышиных ИПСК. Если бы эту систему можно было адаптировать к ИПСК женского пола человека, используя полностью методологию in vitro в сочетании с протоколом дифференцировки ГК, исследователи могли бы изучить, как дефекты передачи сигналов в ГК способствуют гибели ооцитов при ПНЯ. Для лечения бесплодия, связанного с ПНЯ, индивидуальные ИПСК пациента могут быть дифференцированы в функциональные ооциты с ГК от пациентов без ПНЯ, чтобы позволить женщинам с ПНЯ производить собственное генетическое потомство.Несмотря на то, что до реализации этих типов экспериментов и клинических последствий еще далеко, исследования ИПСК ЛПИ человека являются новым способом углубить понимание FXPOI и его последствий.

Возможные механизмы FXPOI: что мы узнали из модельных систем?

Как подчеркивалось выше, мы мало знаем о патологии болезни, лежащей в основе FXPOI. Ряд доказательств предполагает, что патология не связана с дефицитом FMRP. Во-первых, FXPOI наблюдается у женщин, у которых количество повторов не связано с дефицитом FMRP, по крайней мере, в периферической крови.Во-вторых, женщины, несущие полностью подавленную полную мутацию и, таким образом, не экспрессирующие FMRP в среднем в половине своих клеток, не проявляют симптомов FXPOI. В-третьих, модель мыши YAC-TG296 гомозиготна по аллелю WT Fmr1 , но демонстрирует признаки дисфункции яичников. Таким образом, FXPOI, как и FXTAS, вряд ли будет результатом потери FMRP. Однако, как это связано с наблюдением, что мыши Fmr1 KO также обнаруживают дисфункцию яичников, неясно.

С точки зрения молекулярного механизма здесь могут быть параллели с FXTAS.Работа с тканевыми культурами показала, что экспрессия мРНК аллеля PM вредна для самых разных типов клеток; Таким образом, разумно предположить, что FXTAS и FXPOI могут иметь общую патологическую основу. Было предложено множество моделей для объяснения патологии FXTAS, и их поддержка исходит от различных модельных систем. Модель увеличения функции РНК предсказывает, что длинный трек rCGG изолирует специфические CGG-связывающие белки, что приводит к потере нормальной функции клеток.Были идентифицированы различные белки, которые напрямую связываются с CGG-РНК и секвестрация которых может влиять на жизнеспособность клеток, включая: hnRNP A2 / B1, белок, участвующий в процессинге пре-мРНК [67, 68]; Pur α, белок, который участвует в регуляции транскрипции и развитии нейронов [67]; и комплекс процессинга miRNA, DROSHA-DGCR8 [69]. Эти белки, в свою очередь, способны привлекать дополнительные белки, такие как CUGBP1 в случае hnRNP A2 / B1 [70] и РНК-геликаза Rm62 в случае Purα / DDX5 [71].Сверхэкспрессия DROSHA [69], hnRNP A2 / B1, CUGBP1 [72], Pur α [67] и Rm62 [71] спасает нейродегенерацию в модели FXTAS у мух, но еще неизвестно, спасают ли они фенотип млекопитающих.

Транскрипты из локуса FMR1 могут быть вредными и по другим причинам. Например, rCGG образует стабильные вторичные структуры, включая шпильки [73, 74], которые являются субстратами для человеческого фермента Dicer [74]. Дайсер отвечает за создание малых РНК, которые могут действовать через путь РНК-интерференции, снижая посттранскрипционную экспрессию генов, содержащих аналогичные повторяющиеся участки.Экспрессия РНК с 80 повторами CAG, которые также образуют шпильки, генерирует Dicer-зависимые малые РНК, которые токсичны для нейрональных клеток в культуре [75]. Еще неизвестно, могут ли rCGG быть токсичными подобным образом.

Различные антисмысловые транскрипты также производятся из человеческого гена FMR1 , и они потенциально по-разному вносят свой вклад в патологию заболевания. Хотя экспрессия некоторых из этих транскриптов низка в нормальных клетках, у носителей PM некоторые из этих транскриптов присутствуют на уровнях, сопоставимых с уровнем смыслового транскрипта [76].Некоторые двухцепочечные РНК, включая rCUG.rCAG, могут активировать врожденный иммунный ответ у Drosophila Dicer-зависимым образом [75]. Такие двухцепочечные РНК могут быть получены путем отжига смысловых и антисмысловых транскриптов, полученных из гена FMR1 . Антисмысловые rCGG могут также изолировать белки, как это предполагается для смыслового транскрипта. Более того, поскольку повтор расположен в предполагаемой открытой рамке считывания на некоторых антисмысловых транскриптах, он может продуцировать белок, содержащий повтор, в данном случае белок, содержащий полипролин, что может способствовать патологии заболевания [76].

Другая основанная на белках модель возникает из наблюдения, что повторяющиеся последовательности могут увеличивать частоту, с которой трансляция инициируется не-ATG кодонами, процесс, известный как трансляция, не связанная с повторами ATG (RAN) [77]. У людей, а также у мышей и мух, содержащих человеческую 5 ‘UTR, есть данные, позволяющие предположить, что такие стартовые сайты используются для образования полиглицин- и / или полиаланинсодержащих белков, которые являются нейротоксичными [78]. Такие белки можно обнаружить в головном мозге людей с FXTAS.

Модели мышей YAC-TG296 и CGGdut действительно имеют 5′-UTR FMR1 человека перед повтором и, таким образом, могут продуцировать полиглицин и полиаланиновые белки. Напротив, мышь CGGnih сохраняет мышиную 5′-UTR и, таким образом, имеет стоп-кодон непосредственно перед повтором. Тот факт, что мыши CGGnih действительно проявляют признаки дисфункции яичников, предполагает, что по крайней мере некоторые патологии могут возникать независимо от трансляции RAN. Однако относительный вклад патологии на основе РНК и патологии на основе белков в общий фенотип еще предстоит определить.

Многие заболевания, вызванные размножением различных повторов, связаны с образованием внутриядерных включений у пациентов, в клетках в тканевой культуре, а также в мозге мышей и моделей мух. В то время как внутриядерные включения в головном мозге являются отличительной чертой FXTAS, очень мало включений наблюдается в яичниках у мышей и людей PM. Чтобы окончательно установить, являются ли включения особенностью FXPOI, необходимы дополнительные данные. Несколько включений, отмеченных в стромальных клетках почти нормальных яичников человека [79], могут указывать на лежащее в основе токсическое усиление функции, связанное с деградацией белка.Отсутствие включений в фолликулах может быть результатом быстрой потери пораженных фолликулов, слишком быстрой для наблюдения включений [79]. Это было бы похоже на то, что наблюдается в клетках Пуркинье в FXTAS [80]. Однако неясно, являются ли внутриядерные включения защитными, патогенными или нейтральными маркерами патологии заболевания.

Наконец, необходимо провести дополнительную работу по изменению экспрессии генов в моделях PM. Данные модели YAC-TG296 показывают пониженную экспрессию фосфорилированных Akt и mTOR, тогда как модель KO показывает повышенные уровни mTOR.Нарушение регуляции mTOR у этих животных представляет интерес, поскольку как недостаточная экспрессия, так и избыточная экспрессия mTOR [81, 82] могут приводить к дисфункции яичников. Было показано, что ингибирование mTOR приводит к снижению пролиферации GC [83], что является важным фенотипом в моделях PM на мышах. Мы предполагаем, что роль сниженного фосфорилирования mTOR в FXPOI может также объяснять нелинейную связь между количеством повторов CGG и риском FXPOI. По мере увеличения числа повторов уровни FMRP, по прогнозам, будут снижаться из-за трудностей, связанных с трансляцией больших аллелей PM.Это снижение FMRP может, в свою очередь, привести к повышенным уровням фосфорилирования mTOR, что может компенсировать потерю mTOR в результате последствий экспрессии PM rCGGs. Однако, является ли дисрегуляция mTOR непосредственной причиной дисфункции яичников, наблюдаемой при FXPOI, еще предстоит определить, и крайне необходимы исследования для определения уровней mTOR у женщин-носителей PM. Кроме того, некоторые фенотипические различия, наблюдаемые между моделями, могут быть связаны с разными фоновыми штаммами.Хотя это может усложнить сравнения, это также указывает на важность модификации генов для объяснения вариабельного представления FXPOI.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *