Что такое фиброз предстательной железы: Фиброз простаты в Москве — лечение и симптомы

Содержание

УЗИ предстательной железы и мочевого пузыря

УЗИ предстательной железы и семенных пузырьков является методом диагностики заболеваний мужской половой сферы (простатит, нарушения потенции, боли в области промежности, бесплодие).
УЗИ простаты рекомендуется пройти мужчинам, у которых имеется учащенное мочеиспускание, или же трудности во время опорожнения мочевого пузыря, слабая струя мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания, снижение потенции. Это исследование помогает в диагностике рака простаты, выявляет заболевания яичек и мошонки, а также определяет, нарушено ли кровообращение.
Предстательная железа – это орган мужской репродуктивной системы, который расположен под мочевым пузырем и окружает начальный отдел мочеиспускательного канала. Предстательная железа выделяет специальный секрет, который входит в состав семенной жидкости. Секрет предстательной железы не играет непосредственной роли в оплодотворении, однако его компоненты придают сперматозоидам оптимальную активность и подвижность.


Семенные пузырьки – это органы мужской половой системы, которые вырабатывают основную часть семенной жидкости. Семенные пузырьки расположены позади простаты и также могут быть прощупаны врачом при ректальном исследовании. При воспалении семенных пузырьков (везикулите) ухудшается качество спермы, что приводит к мужскому бесплодию.
УЗИ предстательной железы (простаты) и семенных пузырьков, как правило, осуществляется трансректально (то есть через прямую кишку). Такой метод позволяет более подробно изучить структуру предстательной железы. Датчик УЗИ-аппарата для трансректального исследования имеет небольшие размеры (1,5 — 2 см), поэтому дискомфорт во время процедуры сведен к минимуму. Специальной подготовки к исследованию не требуется.
Какие заболевания могут быть выявлены с помощью УЗИ предстательной железы (простаты) и семенных пузырьков?
На УЗИ предстательной железы врач оценивает структуру простаты, ее размеры, плотность, однородность, наличие каких-либо образований.
В зависимости от полученных результатов УЗИ простаты могут быть выявлены следующие заболевания:

Аденома простаты, или доброкачественная гиперплазия предстательной железы – это заболевание, которое сопровождается увеличением размеров предстательной железы, что в дальнейшем может привести к нарушению оттока мочи (невозможность опорожнения мочевого пузыря). Основными симптомами аденомы простаты являются: учащенное мочеиспускание, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, ослабление струи мочи, в более поздних стадиях заболевания – задержка мочи. Считается, что доброкачественная гиперплазия простаты встречается у каждого второго мужчины после 60 лет. Чем раньше начато лечение аденомы простаты, тем лучше его результаты. При запущенных формах заболевания единственным методом лечения является операция.

Рак предстательной железы (простаты) – это злокачественное новообразование предстательной железы, которое, как правило, развивается у мужчин старше 60 лет. Рак предстательной железы длительное время протекает бессимптомно, что приводит к позднему выявлению и лечению данного заболевания. С целью раннего выявления рака предстательной железы всем мужчинам старше 50 лет рекомендуется ежегодно проходить УЗИ простаты.
Простатит – это воспалительное заболевание предстательной железы. Основными симптомами простатита являются: дискомфорт и жжение во время мочеиспускания и семяизвержения, учащенное мочеиспускание, расстройства сексуальной функции.


Киста предстательной железы – это заболевание, которое характеризуется образованием в предстательной железе небольшой полости с жидкостью. Как правило, киста предстательной железы развивается на фоне хронического простатита. С помощью УЗИ возможно определить положение кисты, ее размеры.
Помните, что выявление заболеваний предстательной железы на раннем этапе в подавляющем большинстве случаев позволяет поставить верный диагноз, пройти эффективное лечение и добиться 100%-ного излечения!
УЗИ органов мошонки (яичек) рекомендуется пройти при подозрении на воспалительные или опухолевые заболевания яичек или их придатков (орхит, эпидидимит), аномалии развития яичек, а также после травмы мошонки. УЗИ органов мошонки может быть назначено ребенку с целью выявления аномалий развития яичек (монорхизм – присутствие только одного яичка, крипторхизм – задержка яичка в брюшной полости во время внутриутробного развития и др.)
УЗИ органов мошонки не требует специальной подготовки. Перед исследованием рекомендуется произвести обычный гигиенический уход за наружными половыми органами.
Какие заболевания могут быть выявлены с помощью УЗИ органов мошонки?
На УЗИ органов мошонки врач оценивает размеры яичек и их придатков, структуру ткани яичек, наличие каких-либо образований в мошонке. На УЗИ органов мошонки в зависимости от полученных результатов могут быть выявлены следующие основные заболевания:
Воспалительные заболевания органов мошонки – как правило, возникают в результате инфекции мочеиспускательного канала (уретрит) при заболеваниях передающихся половым путем (ЗППП). Основными симптомами воспалительных заболеваний органов мошонки являются: резкая болезненность, покраснение, уплотнение мошонки, а также повышение температуры тела.
Опухолевые заболевания органов мошонки — могут длительно протекать бессимптомно. Как правило, первым признаком опухоли яичка является прощупываемое уплотнение в области яичка.
Варикоцеле – это варикозное расширение вен семенного канатика, которое приводит к застою венозной крови в мошонке и проявляется уплотнением и увеличением в размере правой или левой половины мошонки. Варикоцеле в некоторых случаях является симптомом опухоли яичка. Нередко для диагностики варикоцеле используют допплеровское УЗИ – специальный метод ультразвуковой диагностики, который позволяет увидеть направление и скорость тока крови в сосудах.
Аномалии развития яичек, как правило, диагностируются в детском возрасте. Крипторхизм – это задержка опущения яичка в мошонку из брюшной полости (где яичко формируется внутриутробно). Крипторхизм, как правило, встречается у недоношенных детей и в большинстве случаев яичко опускается в мошонку самостоятельно через некоторое время.
Водянка яичка (гидроцеле) – представляет собой проникновение в полость мошонки выпячивания брюшины через незакрытый канал соединяющий полость мошонки с брюшной полостью. При гидроцеле выпятившийся в полость мошонки карман брюшины обычно бывает заполнен стерильной жидкостью.

Ответить

☑ фиброз простаты симптомы и лечение

☑ фиброз простаты симптомы и лечение

Благодаря этому препарату можно не только избавиться от простатита, но и защитить себя от его появления в будущем. Средство благотворно сказывается на мужском здоровье, не способно нанести ни малейшего вреда организму.

лечение рака простаты гормональными препаратами, Где в Черкесске купить лекарство от простатита
увеличение простаты лечение
лечение простаты у мужчин после 50
лечение рака простаты в спб
лечение простаты народными

Фиброз простаты: признаки, причины патологии, методы лечения. Фиброз предстательной железы, иначе склероз простаты. Патологический процесс, проявляющийся как разрастание соединительной ткани и развитие рубцовых изменений. Клиническая картина фиброза предстательной железы. Фиброз простаты и патологические изменения на его фоне провоцируют следующие симптомы: Болезненность в процессе эякуляции, дискомфорт во время полового акта. Нарушение процесса мочеиспускания, которое сопровождается затруднением деуринации (пациент напрягает мышцы малого таза, пытаясь полностью опорожнить мочевой пузырь). Лечение фиброза простаты. Простата является органом репродуктивной системы мужчины, на которую возлагается ответственность за выработку специального секрета (он, в свою очередь, выполняет функцию питания сперматозоидов, обеспечивая им благоприятную среду).

В случае разрастания соединительной ткани в этом органе диагностируется фиброз предстательной железы. Из-за того, что фиброз предстательной железы в своих проявлениях во многом похож на симптомы простатита, дифференцировать эти заболевания сложно. Одно из наиболее опасных осложнений – развитие дисфункции почек. Выделяют четыре стадии фиброза простаты, для каждой из которых характерны свои особенности. Фиброз предстательной железы может вызывать целый спектр неприятных симптомов. Самым эффективным методом лечения зачатую является операция в Израиле. Симптомы склероза предстательной железы. Симптоматика начинающегося фиброза простаты практически такая же, как в случае простатита, поэтому болезнь трудно диагностировать. Признаки фиброза предстательной железы: затрудненное, зачастую болезненное мочеиспускание Фиброз предстательной железы, обусловленный хроническим воспалением, негативно сказывается на ее функциональной активности, ведет к нарушению уродинамики, снижению копулятивных и репродуктивных.
Фиброз предстательной железы, обусловленный хроническим воспалением, негативно сказывается на ее функциональной активности, ведет к нарушению уродинамики, снижению копулятивных и репродуктивных возможностей мужчины. Перспективы противофиброзной терапии хронического простатита рассматривались на сателлитном симпозиуме ООО НПО Петровакс Фарм, который состоялся в рамках XVIII конгресса Российского общества урологов. Стадии склероза предстательной железы. Диагностика, лечение | Запись к андрологу в Питере, цены. Склероз простаты – это патология, при которой меняется структура предстательной железы. Заболевание нарушает функцию простаты, затрудняет мочеиспускание и ослабляет эрекцию. Склероз тканей развивается у мужчин в возрасте от 20 до 55 лет, чаще всего как осложнение хронического простатита. Диагностику и лечение патологий предстательной железы проводят урологи-андрологи многопрофильного медицинского центра Университетская клиника. Стоимость услуг андролога в Университетской клинике. Услуга.
Фиброз предстательной железы. При обнаружении на УЗИ единичных участков фиброза при отсутствии симптомов и лабораторных признаков заболевания лечение не требуется (считается анатомической особенностью). Важна дифференциальная диагностика болезни с такими патологиями, как доброкачественные опухоли, рак, туберкулез предстательной железы. Лечение фиброза простаты. Лечение хронического простатита с начальной стадией фиброза осуществляется консервативно: длительным применением антибиотиков, приемом альфа-адреноблокаторов. Дополнительно могут назначаться: витамины; физиотерапевтические процедуры; массаж простаты. Симптомы фиброза простаты. боли в паху, промежности и внизу живота; затруднение и боль при мочеиспускании; ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря; ухудшение эрекции и болезненный половой акт. Диагностика и лечение фиброза простаты. Первичный осмотр пациента позволяет специалисту обнаружить изменение размера и плотности предстательной железы. Если во время массажа простаты орган не выделяет секрет, это свидетельствует об утрате функции. ТРУЗИ (трансректальное ультразвуковое исследование) в комплексе с МРТ (магнитно-резонансной томографией) помогают определить размеры парауретрального фиброза и оценить эффективность консервативного лечения. Фиброз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения. Определение. Фиброз — особое патологическое состояние, при котором происходит аномальное избыточное разрастание соединительной ткани с появлением рубцовых изменений в различных органах. В результате активного роста клеток, которому предшествует воспалительный процесс, при нарушении механизмов заживления в пораженных тканях образуются рубцы. Фиброз рассматривается как реакция организма, направленная на изоляцию очага воспаления от окружающих тканей и системного кровотока и препятствующая его дальнейшему распространению по орган. Хирургическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы, скорее всего, облегчит симптомы и улучшит кровоток в канальцах у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами. Еще одно несомненное преимущество этих методов – получение тканевого материала для гистопатологического исследования. Склероз предстательной железы — прогрессирующее состояние, конечная стадия воспалительных заболеваний простаты, характеризующаяся избыточным накоплением коллагена с уплотнением ткани органа. Основные проявления представлены обструктивными симптомами нижних мочевых путей за счет сужения уретры, нарушениями сексуальной функции. Для диагностики используют ультразвуковое исследование, цистоуретрографию, МРТ простаты, биопсию. Консервативное лечение обосновано перед или после операции: назначают рассасывающие препараты, лекарства, улучшающие кровоснабжение, антибиотики, НПВС, альфа-адреноблокаторы.

увеличение простаты лечение фиброз простаты симптомы и лечение

лечение рака простаты гормональными препаратами Где в Черкесске купить лекарство от простатита увеличение простаты лечение лечение простаты у мужчин после 50 лечение рака простаты в спб лечение простаты народными физиотерапевтические аппараты для лечения аденомы простаты уролог лечение простаты

средство от простатита без рецепта Где в Северодвинске купить лекарство от простатита

фиброз простаты симптомы и лечение лечение простаты у мужчин после 50

физиотерапевтические аппараты для лечения аденомы простаты
уролог лечение простаты
средство от простатита без рецепта
Где в Северодвинске купить лекарство от простатита
аденома простаты оперативное лечение
народные средства против простатита

препараты для лечения простатита и аденомы простаты, признаки простаты у мужчин и лечение, новое в лечении рака простаты, лечение костных метастазов при раке простаты, Где в Казани купить лекарство от простатита, лечение метастаз в костях при раке простаты, лечение узлов простаты, простатиты симптомы лечение мужчина народными средствами, средство от хронического простатита у мужчин, рубцы на простате лечение, лечение простатита народными средствами отзывы. лечение аденомы простаты после операции, Где в Калининграде купить лекарство от простатита, лучшие клиники лечения рака простаты, протонное лечение рака простаты, Где в Великих Луках купить лекарство от простатита, Deluron купить в Тольятти, профилактика простатита у мужчин народными средствами, лечение простаты в минске, лечение аденомы простаты в москве, народные методы лечения простаты, лечение аденомы простаты по неумывакину. При условии правильного дозированного приема, за один курс можно устранить проблемы, связанные с неправильной работой репродуктивной системы мужчины. Судя по отзывам, прием Deluron позволяет добиться устойчивой эрекции в момент сексуального возбуждения, справиться с волнением и максимально продлить интим (сексуальная выносливость на высоте).

УЗИ простаты (ТРУЗИ предстательной железы): цена, показания, подготовка

УЗИ предстательной железы позволяет определить патологии данного органа, которые могут стать причиной возникновения простатита, аденомы простаты, онкологии. Хронические заболевания предстательной железы часто приводят к эректильной дисфункции и мужскому бесплодию. Показания к проведению УЗИ простаты определяет уролог-андролог

Предстательная железа или простата вырабатывает секрет, составляющий около половины всего объема спермы, держит в норме уровень половых гормонов и гормонов гипофиза.
Длительные воспалительные процессы в простате отрицательно влияют на сперматозоиды – они становятся малоподвижными, сокращается их количество, у них появляются морфологические дефекты. При этом в сперме могут появляться лейкоциты (белые кровяные клетки), что снижает её оплодотворяющую способность (пиоспермия). Также могут зарубцеваться семявыводящие пути, что станет препятствием для выхода сперматозоидов в семенную жидкость.

УЗИ предстательной железы назначают при следующих симптомах:
— нарушение мочеиспускания.
— боль в тазовой области;
— боль при семяизвержении;
— чувство тяжести в прямой кишке;
— неполное опорожнение мочевого пузыря;
— ослабление эрекции.
Обследование показано всем мужчинам старше 40 лет для своевременного выявления патологий простаты и профилактики рака.
Ультразвуковое исследование предстательной железы даёт возможность обнаружить:
— простатит;
— повреждения мочевого пузыря;
— нарушения мочеиспускания;
— доброкачественную гиперплазию предстательной железы;
рак простаты;
— эректильную дисфункцию.
В процессе УЗИ с большой точностью определяются размер простаты, её форма, плотность, эхогенность, особенности кровоснабжения, а также выявляются патологические изменения — наличие камней в просвете, их состав, изменение структуры тканей, присутствие новообразований, разрастание железистой ткани, воспалительные процессы, аденома с узловыми образованиями.

Патологиям предстательной железы соответствуют следующие расшифровки УЗИ:
— аденома – сильное изменение размеров органа, наличие включений до 7 мм;
— хронический простатит – повышенная эхогенность,
— воспаление – пониженная эхогенность;
— новообразования — наблюдается отсутствие четкости контуров, увеличение лимфоузлов;
— киста, камни — определяются как участки с гипоэхогенностью.

По результатам ультразвукового обследования простаты составляется протокол с указанием всех параметров, даются характеристики близлежащих органов малого таза, делаются снимки. Данные УЗИ совместно с результатами лабораторных анализов, спермограммы, осмотра и анамнеза, позволяют урологу поставить правильный диагноз и назначить соответствующее лечение.

Подготовка к УЗИ предстательной железы имеет важное значение для получения точных результатов. Подготовительные мероприятия зависят от способа, которым будет проводиться исследование:
1) через стенку прямой кишки (трансректальное исследование или ТРУЗИ)
2) через брюшную стенку

ТРУЗИ является более информативным методом. Подготовка к нему, прежде всего, направлена на очищение кишечника и предупреждение в нём процесса газообразования. Исследование проводится при наполненном мочевом пузыре.

Фиброз простаты — Урология — 19.10.2018

анонимно (Мужчина, 23 года)

Фиброз простаты

Здравствуйте на узи нашли нарушения в простате также есть остаток мочи в пузыре . сказали попасть на прием к урологу. Такой возможности не имею в ближайшее время поэтому пишу сюда.также температура…

Стас Дердерьян (Мужчина, 36 лет)

Фиброз простаты анализ пса

Здравствуйте! у меня по узи :Пж увеличена 38.3х26.8х40.6. объём21.7см.куб.Структура неоднородная,периуретральный фиброз.остаточная моча-68мл.проблемы с мочеиспусканием-мочусь понемногу 70-100гр.за 1раз.постоянные ноющие боли в пояснице.постоянная усталость.за месяц похудел на 4кг.Анализ на онкомаркеры:ПСА общ-0.948 нг/мл…

анонимно (Мужчина, 21 год)

Хронический простатит

Здравствуйте. После долгих эрекций, вызванных мастурбацией и половыми актами, член стал «плотнее» (тверже) в спокойном состоянии. Были легкие боли при эрекции. Через небольшое время заметил искривление члена влево и вниз….

анонимно (Мужчина, 25 лет)

Небактериальный простатит

Добрый день, мужчина, 25 лет. Снижена иммунка (за последние 12 месяцев 1 ангина, 1 бронхит, 2 орви), обследование на хронический тонзиллит в процессе, гиподинамия (сидячая работа), геморрой 1 ст. , Варикоцеле…

анонимно (Мужчина, 48 лет)

ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОСТАТИТ

Здравствуйте! Мне 48 лет. 22Февраля 2014г диагностировали хронический простатит, дгпж, 1степени, анализы крови и мочи в норме, пса-1.00, Трузи-размеры 56*29*47мм, гиперэхогеннные вкл.До3.2Мм, в левой периферической доле визиализируется узел -11мм. Прошёл…

Николай Макеев

О приёме препарата ПРОСКАР при аденоме простаты

Уважаемый Николай Николаевич! Мне 76 лет. В 1999 г. была операция по поводу аденомы простаты (с разрезом на животе). В октябре 2012 г. обследование: объём простаты — 27; кальцинаты, фиброз….

анонимно

Боль внизу живота и УЗИ простаты

Здравствуйте! Мне 69 лет. Хочу спросить: Признаком какого заболевания есть боль внизу живота на ладонь ниже пупка. Болезненное ощущение при надавливании увеличивается. Болевое ощущение — линиия примерно 10-15 см. поперек…

Эластография

на осуществление
медицинской деятельности
№ ЛО-26-01-001312

Наши преимущества

Качественное медицинское обслуживание
Обследование и лечение в одной клинике
Адекватная стоимость лечения
Дружелюбный и отвественный персонал

В цифровой ультразвуковой системе Aixplorer® V7 вне­дрен абсолютно инновационный режим исследования — Эластография Сдвиговой  волной (SWE™). Измерение скорости продвижения сдвиговых волн впервые позволило измерять упругость исследуемых тканей в цифровых показателях (kPa). Данные эластографии могут быть представлены и в 3D режиме.

Прямыми показаниями для исследования с использованием эластографии являются:

  • Патология печени (гепатиты вирусной этиологии, фиброз печени, жировой гепатоз, цирроз). Данная методика является альтернативой  исследованию печени с использованием фиброскана. Технология эластографии сдвиговой волны позволяет проводить прицельную оценку жесткости печени с определением стадии фиброза по METAVIR.
  • Очаговая и диффузная патология молочных желез (кисты молочных желез, фиброаденома, фиброзно-кистозная мастопатия). Цель — ранний скрининг очаговой патологии и диагностика рака молочной железы на ранних операбельных стадиях, при которых возможно провести органосохраняющее лечение.
  • Патология щитовидной железы (узловой зоб, гипертиреоз, диффузные изменения, аутоиммунный тиреодит).
  • Патология предстательной железы. Диагностика доброкачественной узловой гиперплазией со скринингом на ранних этапах рака предстательной железы.
  • Исследование органов малого таза у женщин с оценкой жесткости тканей, позволяющей проводить дифференциальный диагноз между различного рода узловыми образованиями (миома матки, узловая форма аденомиоза, липома, саркома), не прибегая к инвазивным методам диагностики (диагностическая лапароскопия, гистероскопия).
  • Определение степени фиброза печени с помошью эластографии сдвиговой волны

Фиброгенез печени — универсальный патофизиологический процесс в ответ на повреждение печени характеризуется избыточным отложением внеклеточного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения.

 

Фиброз — основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени. На ранних стадиях фиброза нет клинических проявлений, и лишь при гистологическом исследовании биоптата выявляется чрезмерное накопление соединительной ткани.  

 

                                     

                                         Рис.1 Шкала METAVIR. F0 – отсутствие фиброза, F1—фиброз без образования септ, 

                        F2—фиброз с единичными септами, F3—фиброз с множественными септами без цирроза, F4—цирроз

Биопсия печени заключается в отборе очень маленького образца печёночной ткани. Существует  целый ряд способов интерпретации биопсии печени. Наиболее распространёнными являются методы Метавир (МETAVIR) и индекс гистологической активности (ИГА), известный под названием Кнодель (Knodell). Важно помнить, что на результат биопсии влияет длина образца печёночной ткани, а также профессиональные знания специалиста, интерпретирующего результаты. 

Следует помнить, что, чтобы получить достоверные результаты образец ткани печени должен быть длиной не менее 20 мм и содержать не менее 11 портальных трактов при биопсии иглой диаметром не менее 1,4 мм.                                                                  

К сожалению, биопсия печени имеет несколько недостатков. Во время этой процедуры вводится полая игла в печень для забора 1/50 000-й органа для последующего гистологического анализа. В силу малого размера образца и неоднородности распространения патологических тканей печени этот метод отличается значительной погрешностью исследования. 

При этом процедура может быть болезненной (почти в 30% случаев) и опасной (возможно возникновение кровотечений в одном на 1 тыс. случаев и даже смерть – в одном на 10 тыс. случаев). Гистологический анализ биоптата требует времени и может по-разному трактоваться разными исследователями. Различия в определении стадий на разных участках левой и правой долями печени могут составлять свыше 30%.

В связи с вышесказанным, в настоящее время уделяют большое внимание неинвазивным методам диагностики фиброза. К ним относят лабораторные тесты прямых и непрямых маркеров фиброза, эластография печени и МР эластографию; УЗИ, КТ, МРТ печени, УЗДГ сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии.  

В нашей клинике мы используем аппарат Aixplorer® компании SuperSonic Imagine®, который является аппаратом экспертного класса и, помимо эластографии, обеспечивает безупречное качество визуализации. Aixplorer — ультразвуковая система нового поколения, внедряющая в медицинскую практику технологию MULTIWAVE — многоволнового сканирования. 

Первая ультразвуковая волна обеспечивает отличную визуализацию. Вторая сдвиговая волна ShearWave демонстрирует локальную жесткость ткани и позволяет измерять ее в килопаскалях. Aixplorer создаёт в режиме реального времени количественную карту с цветовым кодированием, которая демонстрирует жесткость ткани на большом визуализируемом участке. Большое количество исследований на сегодняшний момент показывают прямую корреляцию жесткости печени и степени фиброза.

Эластография применяется в качестве метода, альтернативного биопсии. Позволяет определить степень фиброза печени у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в первую очередь, с хроническими вирусными гепатитами. Процедура похожа на УЗИ, занимает не больше 10-15 мин. Этот метод прост, безболезнен и безвреден. 

Принцип эластографии основан на взаимосвязи эластичности ткани и степени фиброза: чем ниже эластичность (то есть жестче ткань печени), тем более выражен фиброз. Датчик устанавливается в межреберных промежутках справа, где находится печень. При каждом измерении ощущается толчок. Для получения точного результата проводится не менее 10 измерений, на основе которых вычисляют средний результат. Эта цифра отражает жесткость ткани печени, по ней врач-исследователь судит о выраженности фиброза и делает заключение.

В зависимости от показателей определяется степень фиброза по шкале Metavir        

                               

Показатели жесткости могут увеличиваться при активном воспалении (повышение уровня АСТ, АЛТ), холестазе (повышение уровня билирубина, ЩФ, ГГТ).

Правила подготовки

1. Желательно исключить прием пищи за 4 часа до исследования
2. При себе желательно иметь результаты биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий билирубин)

Примеры эластограмм различных степеней фиброза печени 

        

                       F0-F1     5.8 (5.1-6.8)                                              F2     7.6 (7.2-8.3)

        

                F3          9.14 (9.2-10.1)                                           F4     22.5 (12.8-18.8) 

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (простаты) (ДГП)

Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) — наиболее частое урологическое заболевание мужчин старшего и пожилого возраста. Высокая социальная значимость и актуальность заболевания подчеркивается демографическими исследованиями ВОЗ, свидетельствующими о прогрессирующем увеличении населения планеты за счет лиц старше 60 лет, темпы которого опережают рост населения в целом.

Сущностью заболевания является увеличение предстательной железы в объеме за счет гиперпластического процесса в эпителии простатических парауретральных желез. Если в норме объем предстательной железы составляет 20 – 28 куб. см., то при доброкачественной гиперплазии он увеличивается до 35 – 70 куб. см. и более. Описаны случаи, когда объем простаты при этом заболевании достигал 300 – 320 куб. см. Находясь у основания мочевого пузыря с проходящим через нее начальным отделом мочеиспускательного канала, увеличенная в объеме простата приводит к сдавлению мочеиспускательного канала. В результате развиваются основные симптомы заболевания. При отсутствии необходимого лечения, эти симптомы прогрессируют и развиваются такие осложнения, как острая и хроническая задержка мочи, декомпенсация функции мочевого пузыря, гидронефротическая трансформация почек с развитием почечной недостаточности, камни почек и мочевого пузыря, восходящая инфекция органов мочевой системы.

Распространенность. Многолетние исследования отечественных и зарубежных авторов сходятся в том, что большинство мужчин старше 50 лет имеют те или иные симптомы, обусловленные Доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП). (Barry M.J., Fowler F.J., Oleary M.P. et al.1993) По оценке О.Л. Тиктинского с соавт. (1995), среди всех заболеваний, которыми страдают мужчины старше 50 лет, на доброкачественную гиперплазию простаты приходится 36%. При этом, если после 50 лет около 25% мужчин имеют симптомы Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), то в возрасте 60-69 лет проявления этого заболевания испытывают уже 43% мужчин .(Garraway, W., Collins, G., and Lee, R.,1999). В последние десятилетия отмечается тенденция к росту заболевания во всем мире. В настоящее время в США 30% мужчин в возрасте 40 лет имеют шанс подвергнуться оперативному лечению по поводу Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). (Glynne R.J., Campion E.W. at al,1995) Двадцать пять лет назад такие шансы были лишь у 10% мужчин того же возраста. Lytton B, Emery J M, Harvard B M. 1968). По данным Н.А. Лопаткина (1999), эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГП с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, оперируются по поводу ДГП. Средняя обращаемость по поводу ДГП в России составляет 113-125 человек на 100.000 мужского населения, в Ростове процент такой же. В США общие расходы здравоохранения на лечение пациентов с ДГП составляют не менее 5 миллиардов долларов ежегодно (Geller J, Kirschenbaum A, et al.,1995).

Симптомы.
Основными симптомами доброкачественной гиперплазии простаты являются затруднение при мочеиспускании, вялая струя мочи, учащение мочеиспускания, дисфункция органов мочевой системы (Lepor, 1993). На начальных стадиях заболевания первыми симптомами могут быть императивные позывы к мочеиспусканию, небольшая задержка перед началом мочеиспускания или необходимость один — два раза за ночь посетить туалет. Как правило, сочетаясь с хроническим простатитом, доброкачественная гиперплазия может проявляться и отчетливыми симптомами последнего — болевыми ощущениями внизу живота, в промежности, в области крестца, иногда тянущими болями в мошонке. Часть больных отмечает ослабление или резкое угнетение половой функции. В развитии симптомов ведущую роль играют два фактора: статический – увеличение простаты в объеме и механическое сдавление мочеиспускательного канала, и динамический, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры простаты. Развитие заболевания может приводить к ситуации, когда больной перестает самостоятельно мочиться – возникает острая задержка мочеиспускания (ОЗМ) или хроническая задержка мочеиспускания, когда при переполненном мочевом пузыре, моча непроизвольно, по каплям, выделяется из мочеиспускательного канала (парадоксальная ишурия). Хроническая декомпенсация функции мочевого пузыря сопровождается повышенной нагрузкой на функцию почек, их структурными изменениями с развитием почечной недостаточности, нарастанием слабости, утомляемости, отеков, нарушением функции печени и сердечно-сосудистой системы, падением иммунитета. Явления венозного застоя и расширение вен мочевого пузыря могут сопровождаться периодической примесью крови к моче и приводить к развитию мочепузырного кровотечения. Примесь крови к моче может быть также признаком образования камней мочевого пузыря на фоне декомпенсации функции последнего. При этом больные часто жалуются на выраженные боли в области мочевого пузыря и частые, непрекращающиеся позывы на мочеиспускание. При отсутствии правильного лечения, симптомы доброкачественной гиперплазии простаты могут сделать жизнь больного очень мучительной, а осложнения этого заболевания – поставить жизнь под угрозу.

Патогенез.
Развитие доброкачественной гиперплазии простаты обусловлено взаимодействием нескольких факторов, связанных с возрастными изменениями мужского организма. Еще в 1959 г. А.Я. Пытель писал, что это «не есть заболевание только мочевой и половой системы, а представляет собой весьма сложное забо­левание всего организма, где имеют место глубокие нарушения обмена веществ и расстройства корреляций между разными органами и системами». Теперь, спустя полвека, эти слова полностью подтвердились. Исследованиями последнего времени установлено, что одной из ведущих причин развития доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) являются возрастные изменения гормонального баланса мужского организма, включающие взаимодействие стероидных гормонов, прежде всего, андрогенов и эстрогенов с различными факторами роста самой предстательной железы (De Miguel M. P; Royuela M, et al. 1999). Андрогены, а именно 5--дигидротестостерон (ДГТ) — метаболит тестостерона, присутствующий в простате, способствует пролиферации, то есть размножению, клеток эпителия при нарушении взаимодействия последнего со стромой, что сопровождается дисбалансом между программируемой гибелью и пролиферацией клеток. При этом стромальную гиперплазию вызывают эстрогены, точнее эстрадиол, который оказывает синергический эффект с дигидротестостероном. Установлено, что уровень андрогенов определяет увеличение объема простаты за счет гиперплазии эпителия, в то время как мышечное сокращение ее гладкой мускулатуры вызывает норадреналин, действуя через -1-адренергические рецепторы (Mackenzie, J.F., Daly, et al. 1999). Поэтому степень выраженности симптомов при Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) лишь частично связана с объемом простаты (Garraway, W., Collins, G., et al. 1991). При этом эстрогены поддерживают увеличение простаты, обусловленное андрогенами, и сокращение гладкой мускулатуры, обусловленное норадреналином.

Немаловажную роль в развитии ДГП исследователи отводят нарушению ферментного состава ткани железы и наличии хронического воспалительного процесса – простатита. Лечение воспаления проходит очень сложно. Исследованиями показано, что ДГП почти в 100% случаев сочетается с хроническим простатитом. (Ю.В. Кудрявцев, Л.М. Романова, 1998; Bedalov G, Vuckovic I, et al. 1994; Mohanty N.K, Jolly BB, 1996; Bradley R. Hennenfent, Antonio Novak Feliciano, 2000). По данным J. Nickel (1997), хронический простатит обнаруживается более, чем в 99% образцов ткани при резекции простаты в связи с доброкачественной гиперплазией простатой (ДГП). Некоторые исследователи считают, что ДГП является прямым следствием предшествующего хронического простатита (Brad Hennenfent, 1999). Имеются и экспериментальные модели развития ДГП вследствие воспалительных изменений в простате (Oded J. Kessler et al., 1998).

Помимо указанных факторов, имеются исследования, посвященные роли иммунной системы в патогенезе ДГП, в частности, роли цитокинов в пролиферации простатического эпителия (Санамянц В. А., Евстропов В.М. 2002, Санамянц В.А. Красулин В.В., 2006). Иммунная система в первую очередь ответственна за структурный гомеостаз органов и тканей. Возрастные изменения иммунной системы, как правило, являются ключевыми в развитии гиперпластических процессов различной локализации. Установлено, что важную роль в развитии гиперпластических и онкологических процессов в возрасте 55-65 лет играет снижение активности естественных киллеров (NК) и способности лейкоцитов к продукции - и -интерферонов (В.П. Кузнецов с соавт., 2000). У лиц пожилого возраста не только уменьшается количество Т-лимфоцитов, но и снижается их функция, в частности, выработка интерлейкина-2 (IL-2) Тх-клетками (В.В. Смирнов с соавт., 1999). При этом интерферон (прежде всего, -интерферон) активирует макрофаги и естественные киллеры (NK), которые затем синтезируют -интерферон и интерлейкины (IL) — 1,2,4,6 (Matsuyama T., Kimura Т, et al., 1993). Участие системы интерферонов (ИФН-системы) в поддержании структурного гомеостаза обусловлено антигенами, подключающими эту систему к активной функциональной деятельности (Thiele J, Wickenhauser C. et al., 1998). Интерфероны резко усиливают экспрессию клеточных рецепторов к цитокинам и обусловливают быструю индукцию генов раннего ответа («immediatly early» генов) (Kimura, T., Kadokawa, Y. et al., 1996). Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки — они кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК. Поэтому важнейшим свойством ИФН-системы является выраженное ингибирование пролиферативных процессов (Lothar Rink 1993; Janis Kuby, 1997).

Диагностика.
Основанием для установления диагноза «доброкачественная гиперплазия простаты» являются данные жалоб пациента, тщательный сбор анамнеза, оценка мочеиспускания по международной шкале IPSS, оценка качества жизни по шкале QOL, пальцевое ректальное исследование предстательной железы. Из лабораторных исследований проводятся анализы мочи, общие и биохимические показатели крови, исследование PSA – антигена общего и свободного; по показаниям – почечные и печеночные пробы. Для оценки сопутствующего хронического простатита проводится исследование секрета предстательной железы, микроскопия мазков из мочеиспускательного канала, ПЦР-исследования, бактериологические посевы. Данные ультразвукового исследования (УЗИ или ТРУЗИ простаты) позволяют выявить размеры, объем, ультразвуковую структуру органа, наличие в структуре очагов гиперплазии, их объем и локализацию, а также рубцовых изменений, кист и других патологических образований. Ультразвуковое исследование почек проводится для оценки их морфологических изменений, наличия расширения полостных систем, патологических образований, камней; исследовании мочевого пузыря дает возможность определить его объем, толщину стенок, наличие или отсутствие остаточной мочи. Для оценки функции мочевого пузыря проводится компьютерная урофлоуметрия (УФМ), которая дает показатели максимального и среднего потока мочи, время мочеиспускания и пр. При том, что диагностика Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), как правило, не вызывает затруднений, это заболевание в обязательном порядке необходимо дифференцировать от рака предстательной железы и от гранулематозных форм хронического простатита. При подозрении на рак предстательной железы больному проводится компьютерная томография органов малого таза, ЯМР – исследования и многофокусная трансректальная биопсия простаты.

Лечение.
До 80-х годов ХХ века доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) имела лишь один надежный способ лечения, а именно, открытые операции – чрезпузырная и позадилонная аденомэктомия. На фоне общего старения населения, значительной послеоперационной смертности (2 – 3%) и большого числа послеоперационных осложнений (до 12 – 23%), в последние два десятилетия произошли коренные изменения концепции лечения ДГП в рамках совещаний, организованных Международным консультативным комитетом по урологическим заболеваниям под эгидой ВОЗ. Произошло смещение акцента с открытых хирургических способов лечения к широкому спектру менее инвазивных методов — трансуретральной резекции простаты (ТУР), лазерной абляции, электровапоризации (ЭВП), трансуретральной игольчатой абляции и другим методам.

Тем не менее, «золотым стандартом» современного лечения Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) является трансуретральная резекция простаты (ТУР). Сегодня это одна из самых распространенных эндоскопических операций, при которой участки ткани гиперплазированной железы удаляются токами высокой частоты с использованием специального эндоскопического инструментария — резектоскопа, введенного в просвет мочеиспускательного канала. Вместе с тем, оценка результатов ТУР свидетельствует, что и этот метод почти у 18% пациентов имеет осложнения – кровотечения во время операции и после нее, так называемый ТУР-синдром, рецидивы заболевания, неудержание и недержание мочи, рубцовые изменения и стриктуры мочеиспускательного канала, ослабление эрекций, при этом ретроградная эякуляция после ТУР наблюдается у 24 – 78% оперированных больных (С.В. Павлов, 1998). Рядом исследований продемонстрировано, что эффек­тивность оперативного лечения ДГП не превышает 75%. От 20 до 30% мужчин после операции не удовлетворены ее резуль­татами и не от­мечают существенного уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания и улучшения каче­ства жизни (Севрюков Ф, А., 1999; Mebust WK, Holtgrewe HL, et al. 1999).

Определенная роль в безоперационном лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) до последнего времени отводилась методам гипертермии (нагрев простаты до 43 градусов) и термотерапии (нагрев до 44 – 51 градусов) простаты при помощи микроволнового СВЧ – излучения. Эти методы стали активно внедряться в практику с начала 1990-х годов. При этом последующие исследования выявили их недостаточную эффективность, находящуюся в границах 14 – 40%, при таких, достаточно частых осложнениях термотерапии, как поздние кровотечения. В настоящее время гипертермия и термотерапия простаты в лечении ДГП имеют ограниченное применение.

В то же время, экспериментальные и клинические исследования, базирующиеся на современных концепциях патогенеза этого заболевания, открыли путь безоперационному медикаментозному лечению ДГП, сформулировав основные принципы этого лечения — (А) подавление андрогенов, (Б) блокада -1-адренорецепторов и (В) подавление эстрогенов. Эти принципы сегодня активно развиваются; при том, что они еще далеки от совершенства, их внедрение в практику привело к тому, что уже сегодня подвергаются операции лишь 30 – 35% пациентов с диагнозом ДГП.

Медикаментозный метод подавления андрогенов обусловлен тем, что самым активным андрогеном простаты является дигидротестостерон (ДГТ), который синтезируется простатой из тестостерона при участии фермента 5--редуктазы. Подавление этого фермента финастеридом, который содержится в препаратах «Проскар», «Финаст» и пр., тормозит развитие Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). Установлено, что при длительном применении (2,5 – 4 года) финастерид способен приводить к уменьшению объема простаты у 40-48% пациентов в среднем на 14% от ее первоначального объема. При этом, заметный лечебный эффект финастерид оказывает тогда, когда объем простаты превышает 40 мл. (Boyle et al., 1996). Однако, в связи с тем, что 5--редуктаза присутствует не только в простате, но и в эпидидимисе и семенных пузырьках, побочные действия финастерида, среди прочих, включают эректильную и эякуляторную дисфункции, что нередко побуждает пациентов к отказу от лечения.

Медикаментозный метод блокады -1-адренорецепторов обоснован тем, что рецепторы норадреналин-зависимого сокращения гладкой мускулатуры простаты принадлежат к подтипу -1 (Graham el al., 1996). В связи с этим подавление функции -1-адренорецепторов с помощью -1-блокаторов, к которым относятся Празозин, Альфузозин, Доксазозин (Кардура), Тамсулозин (Омник) и пр. , приводит к ослаблению симптомов Доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), причем терапевтический эффект -1-блокаторов коррелирует с количеством гладкой мускулатуры в простате (Shapiro el al., 1992). Так как -1-адренорецепторы находится не только в простате, но и в сосудах, их подавление, как правило, приводит к понижению сосудистого тонуса. Как следствие, лечение -блокаторами часто (<20%) приводит к таким явлениям, как снижение кровяного давления, головокружение, атаксия и обмороки (Eri and Tvetter, 1995). Единственный препарат, который практически не вызывает этих осложнений – тамсулозин (Омник). Это обусловлено тем, что в отличие от -1-адреноцепторов сосудов, рецепторы простаты принадлежат подтипу -1А, на которые Тамсулозин действует избирательно, являясь единственным высокоспецифичным простатоселективным -1А-адреноблокатором.

Медикаментозный метод подавления эстрогенов основан на том, что эстрогены у мужчин синтезируются из андрогенов при участии фермента ароматазы. В течение ряда лет медикаментозное лечение ДГП включало препараты-ингибиторы ароматазы, например, атаместан. Однако, как показали исследования, эффективность такого лечения невелика – снижение уровня эстрогенов применением атаместана неизменно сопровождается увеличением выработки андрогенов (Gindell et al., 1995). Поэтому альтернативным методом снижения уровня эстрогенов стал метод, направленный на усиление их естественной экскреции, что достигается использованием Мепартрицина. Мепартрицин связывает эстрогены, находящиеся в кишечнике, блокируя их проникновение в систему внутрипеченочной циркуляции крови. Как следствие, применение Мепартрицина снижает уровень эстрогенов в плазме (Lotti et al., 1988) и ослабляет симптомы ДГП.

Определенную роль в лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) имеют и растительные препараты (фитопрепараты), содержащие вытяжки карликовой пальмы Serenoa repens (Пермиксон, Простаплант, Простамол) и африканской грушиygeum africanum (Таденан). Исследованиями показано, что применение этих препаратов способно не только ослаблять симптоматику ДГП, но частично тормозить развитие гиперпластического процесса в простате (Е. Б. Мазо, М.Н. Белковская, 2001).

В дополнение к изложенным методам лечения, МКЦ «Ваш Докторъ» использует собственные уникальные разработки лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), активно воздействуя на ликвидацию воспалительного процесса в простате, являющегося патогенетическим фактором развития заболевания и используя защищенный Государственным патентом метод локальной иммунотерапии простаты, в короткий срок приводящий к уменьшению объема железы и подавляющий в ней гиперпластические и пролиферативные процессы.

☑ фиброз простаты прогноз и лечение

☑ фиброз простаты прогноз и лечение

лечение простаты страпон, простата лечение корой осины, стафилококк простаты лечение, мужская болезнь простата лечение, лечение простаты у мужчин какие препараты, лечение простату лизигора подкожного введения, лучшее средство от простатита, Deluron купить в Волжском, лечение солевыми повязками аденомы простаты, Где в Магнитогорске купить лекарство от простатита, рак простаты у мужчин лечение операция.

воспаление простаты лечение у мужчин препараты, средство от простатита у мужчин купить отзывы
медикаментозное лечение простаты
энтерококк фекальный в простате лечение
лечение рака простаты химиотерапией
лечение рака простаты в спб

Однако лечение фиброза простаты лазером целесообразно только при начальных стадиях патологического процесса. Прогноз при фиброзе простаты вполне благоприятный, особенно, если обратиться за помощью в незапущенных случаях. Осложнения фиброза простаты. При отсутствии адекватного и своевременного лечения фиброз простаты может спровоцировать серьезные негативные последствия для организма. Обструкция мочевого пузыря с острой задержкой деуринации. В зависимости от степени тяжести, помимо так называемого уросепсиса, застой мочи может привести к хронической почечной недостаточности. Фиброз простаты — заболевание, связанное с разрастанием соединительной ткани в предстательной железе. Это одна из главных причин ухудшения мужского здоровья. Она грозит сексуальными расстройствами и нарушением мочеиспускания. Лечение фиброза простаты необходимо проводить незамедлительно. Нарушение считается предраковым состоянием, поэтому требует срочного хирургического вмешательства. Если вовремя не обратиться к врачу, могут развиться серьезные осложнения: почечная недостаточность, поликистоз, пиелонефрит, цистит, злокачественная опухоль. Причины и симптомы патологии. Фиброз развивается из-за. Лечение хронического простатита с начальной стадией фиброза осуществляется консервативно: длительным применением антибиотиков, приемом альфа-адреноблокаторов. Дополнительно могут назначаться: витамины; физиотерапевтические процедуры; массаж простаты. Склероз простаты лечится только оперативными методами, в том числе посредством лазерной хирургии. Выбор методики осуществляется в зависимости от степени выраженности изменений и сопутствующих патологий. Прогноз удовлетворительный, если вмешательство произведено до развития серьезного поражения почечной системы (хронической почечной недостаточности). Профилактика. Простата является органом репродуктивной системы мужчины, на которую возлагается ответственность за выработку специального секрета (он, в свою очередь, выполняет функцию питания сперматозоидов, обеспечивая им благоприятную среду). В случае разрастания соединительной ткани в этом органе диагностируется фиброз предстательной железы. Как правило, это заболевание является результатом прогрессирования хронического простатита. Симптоматика патологии. Начинающийся фиброз во многом по своей симптоматике схож с признаками простатита: Паховые боли, распространяющиеся на область промежности, ануса, поясн. Стадии склероза предстательной железы. Диагностика, лечение | Запись к андрологу в Питере, цены. Склероз простаты – это патология, при которой меняется структура предстательной железы. Заболевание нарушает функцию простаты, затрудняет мочеиспускание и ослабляет эрекцию. Склероз тканей развивается у мужчин в возрасте от 20 до 55 лет, чаще всего как осложнение хронического простатита. Диагностику и лечение патологий предстательной железы проводят урологи-андрологи многопрофильного медицинского центра Университетская клиника. Стоимость услуг андролога в Университетской клинике. Услуга. Прогноз фиброза простаты. Заболевание протекает медленно. Длительное время оно может не сопровождаться симптомами. Куда обратиться при фиброзе простаты? Для обследования и лечения болезней простаты, обращайтесь в нашу клинику. Здесь работают опытные урологи. Они обследуют вас, сделают УЗИ. Фиброз предстательной железы, обусловленный хроническим воспалением, негативно сказывается на ее функциональной активности, ведет к нарушению уродинамики, снижению копулятивных и репродуктивных. Фиброз предстательной железы, обусловленный хроническим воспалением, негативно сказывается на ее функциональной активности, ведет к нарушению уродинамики, снижению копулятивных и репродуктивных возможностей мужчины. Перспективы противофиброзной терапии хронического простатита рассматривались на сателлитном симпозиуме ООО НПО Петровакс Фарм, который состоялся в рамках XVIII конгресса Российского общества урологов. Истинная заболеваемость хроническим простатитом (ХП) неизвестна, однако воспаление простаты — частая находка при патоморфологическом исследовании операционного материала или биоптатов, выполненных по поводу доброкачественной гиперплазии или рака простаты. Показана корреляция между интенсивностью воспаления и степенью выраженности симптомов нижних мочевыводящих путей. Полагают. Последствия избыточного формирования фиброза у больных хроническим простатитом.

медикаментозное лечение простаты фиброз простаты прогноз и лечение

воспаление простаты лечение у мужчин препараты средство от простатита у мужчин купить отзывы медикаментозное лечение простаты энтерококк фекальный в простате лечение лечение рака простаты химиотерапией лечение рака простаты в спб лечение простаты в домашних условиях народными лечение мужской простаты

Где в Сыктывкаре купить лекарство от простатита эффективное средство от аденомы простаты и простатита

фиброз простаты прогноз и лечение энтерококк фекальный в простате лечение

лечение простаты в домашних условиях народными
лечение мужской простаты
Где в Сыктывкаре купить лекарство от простатита
эффективное средство от аденомы простаты и простатита
санатории рф с лечением аденомы простаты
Deluron купить в Петропавловске-Камчатском

средство от простатита у мужчин купить отзывы, лечение рака простаты на ранней стадии, Где в Тобольске купить лекарство от простатита, лечение простаты у мужчин пиявками, острое воспаление простаты лечение, рак простаты народное лечение, Deluron купить в Сарапуле, урология лечение простаты, мед лечение аденомы простаты, массаж простаты мужу как делать для лечения, Где в Альметьевске купить лекарство от простатита. Deluron купить в Красногорске, протокол лечения рака простаты, лечение аденомы простаты в минске, простата у собак признаки лечение, уромин средство от простатита отзывы, витафон простата лечение отзывы, Где в Кургане купить лекарство от простатита, золадекс лечение рака простаты, deluron forte, лечение простаты германия, сколько стоит лечение простаты. Согласно отзывам врачей, Deluron работает, как усилитель кровотока. Препарат устраняет застойные явления и помогает восстановить насыщение тканей кислородом полезными микроэлементами. Лекарство прошло все обязательные клинические тестирования. На официальном сайте производителя не сложно изучит сертификаты соответствия.

Фиброз предстательной железы, симптомы нижних мочевыводящих путей и ДГПЖ

Nat Rev Urol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 г. 3 октября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC5625295

NIHMSID: NIHMS4

Jose A.

Rodriguez-Nieves

Program in Cellular and Molecular Biology, University of Michigan 2966 Taubman Medical Library, Ann Arbor, MI 48109-0619, USA

Jill A. Macoska

Департамент биологии Массачусетского университета, 100 Morrissey Boulevard, Boston, MA 02125-3393, USA

Jose A.Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Nat Rev Urol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП), составляющие расстройство спектра, включающее слабую струю, никтурию и ощущения неполного опорожнения, прерывистого или неуверенного мочеиспускания, — указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (СНМП).LUTD — это прогрессирующее заболевание, которое может привести к дисфункции мочевого пузыря, если его не лечить или лечить неэффективно. Последствия включают задержку мочи, рецидивирующие ИМП, камни в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечную недостаточность. LUTD, затрагивающая простату, связана как со старением, так и с воспалением. Воспаление тканей, возникающее в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, сахарного диабета 2 типа), эпидемиологически связано с последующим развитием фиброза тканей во многих системах органов, включая простату.Недавние исследования показывают, что фиброз тканей нижних мочевыводящих путей связан с ДНМП, и предполагают, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, которая способствует ДНМП. Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов.

Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) — дорогостоящая и потенциально критическая медицинская проблема для миллионов стареющих мужчин.Это расстройство спектра включает такие симптомы, как слабая струя, никтурия и ощущение неполного опорожнения, прерывистое или неуверенное мочеиспускание, все из которых указывают на дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). Если не лечить или лечить неэффективно, ДНМП может прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи, рецидивам ИМП, камням в мочевом пузыре и, в конечном итоге, почечной недостаточности. 1–5 ДНМП часто, хотя и не всегда, сопутствует ДГПЖ — пролиферативному, но доброкачественному увеличению простаты.

Хирургическая абляция ткани предстательной железы и медицинские подходы к нацеливанию на активность андрогенов (например, ингибиторы 5α-редуктазы) или сократимость гладких мышц (например, антагонисты α-адренергических рецепторов) могут использоваться для лечения LUTD. В США наблюдается неуклонное снижение использования хирургической трансуретральной простатэктомии (ТУРП) за последние 10 лет, а также неуклонное увеличение использования минимально инвазивных технологий (MIST), особенно лазерной вапоризации. 6,7 В недавнем исследовании 1645 пациентов больниц с СНМП, частота повторного 4-летнего лечения лазерной аблацией составила 8.3% по сравнению с 12,8% для ТУРП. 8 В исследовании на уровне сообщества сообщалось о значительном улучшении СНМП после лечения либо ТУРП, либо лазерной вапоризацией, но не ингибиторами 5α-редуктазы или антагонистами α-адренергических рецепторов (которые только стабилизировали СНМП). 9

Однако другие исследования показали значительное улучшение СНМП у мужчин, получавших антагонисты α-адренергических рецепторов или ингибиторы 5α-редуктазы (как по отдельности, так и в комбинации). Например, исследование «Медицинская терапия симптомов простаты» (MTOPS) показало, что монотерапия доксазозином (антагонистом α-адренорецепторов) или финастеридом (ингибитор 5α-редуктазы) приводила к значительным улучшениям (снижение на ≥4 балла) в американском урологическом исследовании. Оценки ассоциативных симптомов (AUASS) для СНМП, связанных с ДГПЖ, с особенно выраженным эффектом при комбинированной терапии (снижение> 7 баллов). 10,11 Клиническое прогрессирование ДГПЖ (увеличение AUASS на ≥4 балла) было очевидным через 4 года у 4,6% (36 из 786) мужчин, получавших комбинированную терапию, 8,5% (65 из 768) мужчин, получавших финастерид, 7,3% (55 из 756) мужчин, получавших доксазозин, и 13,2% (97 из 737) мужчин, получавших плацебо, 10 , что позволяет предположить, что, хотя в целом эффективны, лекарства, которые нацелены на активность рецепторов андрогенов или сокращение гладких мышц, не воздействуют на все механизмы которые способствуют развитию СНМП. Хотя как хирургический, так и медицинский подходы могут улучшить отток мочи, такие методы лечения не эффективны для всех мужчин, могут вызывать побочные эффекты, приводящие к отмене терапевтического режима, и не отменяют риск прогрессирования заболевания. 1 Патобиология, отличная от андроген-опосредованной пролиферации и дисфункции гладких мышц, может, таким образом, способствовать развитию и прогрессированию LUTD ().

Патобиологические факторы предстательной железы, способствующие дисфункции нижних мочевыводящих путей. Простата состоит из протоковых желез, окруженных фиброзно-мышечной стромой, которая, в свою очередь, окружает простатическую уретру. a | Протоковые железы и фиброзно-мышечная строма могут раздельно или одновременно гиперпролиферировать, вызывая увеличение простаты и обструкцию уретры.ДГПЖ можно лечить с помощью ингибиторов 5α-редуктазы, которые предотвращают превращение тестостерона в его активную форму, дигидротестостерон, что приводит к снижению уровней доступного дигидротестостерона и пролиферации ткани простаты. b | Феноконверсия и накопление миофибробластов — и последующее отложение ВКМ в периуретральной ткани предстательной железы (и, возможно, также прилегающих тканях) — вызывает жесткость тканей и снижение податливости уретры у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. c | Гладкая мышца предстательной железы может проявлять дисфункциональную сократительную способность с последующей дисфункцией мочеиспускания, которую можно лечить с помощью антагонистов α-адренергических рецепторов (которые расслабляют гладкие мышцы).Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Воспаление и ДНМП

Воспалительный инфильтрат предстательной железы

Воспалительные инфильтраты очень часто наблюдаются в образцах ткани простаты от мужчин с ДГПЖ и СНМП и включают около 70% Т-лимфоцитов, 15% В-клеток и 15% макрофагов, а также меньшая субпопуляция тучных клеток. 10–12 Резидентные популяции Т-лимфоцитов в тканях простаты активно секретируют разнообразные хемокины в окружающую микросреду.Иммуногистохимические исследования гистопатологии аденомы простаты сообщили о наличии воспалительного инфильтрата, содержащего лейкоциты, связанного с острым или хроническим воспалением (или с обоими). 12–14 Нейтрофильные или лимфоцитарные инфильтраты были выявлены в 90% трансуретральных резекций простаты (ТУРП) у 80 пациентов с ДГПЖ или СНМП, но без простатита или инфекции простаты в анамнезе. 12 Хронический воспалительный инфильтрат также был обнаружен у 30–60% из 1197 случайно выбранных мужчин с ДГПЖ или СНМП, включенных в исследование MTOPS.Пациенты с хроническим воспалительным инфильтратом имели больший объем простаты и с большей вероятностью испытывали клиническое прогрессирование и острую задержку мочи, чем пациенты без признаков воспаления. 13 Проспективное исследование 167 аутопсий простаты выявило 93 железы, у которых были доказательства ДГПЖ; 75% этих желез содержали воспалительный инфильтрат (преимущественно связанный с хроническим воспалением) по сравнению с 50% желез без признаков ДГПЖ и 55% желез с признаками рака (вставка 1). 14

Источники воспаления

  • ▪ Воспалительный инфильтрат
  • ▪ ИМП
  • ▪ Простатит
  • ▪ Старение
  • ▪ Сахарный диабет 2 типа

Простатит и ИМП

Другой источник воспаления и воспалительного поражения к нижним мочевыводящим путям — простатит. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между простатитом и последующим развитием ДНМП. Данные последующего исследования медицинских работников показали значительную связь между гонорейной инфекцией в анамнезе или молодым (в возрасте <30 лет) простатитом и более поздним развитием СНМП. 15 Исследование мужского здоровья округа Олмстед показало, что у мужчин с диагностированным врачом простатитом значительно выше вероятность развития простатизма, ДГПЖ, СНМП или увеличения простаты ( P <0,0001), получают лечение от ДГПЖ или СНМП ( P <0,0001) и развивается острая задержка мочи ( P = 0,01), чем у тех, у кого простатит не был диагностирован врачом. Более того, даже после поправки на возраст и количество визитов к врачу, мужчины с диагностированным врачом простатитом с большей вероятностью получат последующее лечение ДГПЖ или СНМП. 16,17 Объединенные данные пяти исследований с участием в общей сложности 10 617 мужчин показывают, что мужчины, у которых в анамнезе был простатит, имеют значительно повышенный риск развития ДГПЖ, СНМП и рака простаты. 18 ИМП также связаны с мужской ДНМП. В одном исследовании с участием 208 пациентов с бактериурией у 54% были диагностированы ИМП, и у этих пациентов была выявлена ​​дисфункция мочеиспускания, проявляющаяся более высокими показателями дизурии ( P = 0,0001), неотложными ( P = 0,0001) и частотой ( P ). = 0.0001; Вставка 1). 19

Воспаление, связанное со старением

Воспаление предстательной железы также является следствием нормального процесса старения. Значительно более высокие концентрации интерлейкина-8 и тесно связанного с ним хемокина с мотивом C-X-C (CXCL) 5 секретируются стромальными фибробластами, культивируемыми из предстательной железы пожилых мужчин, по сравнению с мужчинами более молодого возраста. 20–22 Более того, секреция интерлейкина-8, CXCL5, CXCL1, CXCL6 и CXCL12 старением стромы простаты индуцирует пролиферативные ответы как эпителиальных, так и стромальных клеток простаты in vitro . 21–23

Вероятным источником CXCLs являются стареющие клетки в микросреде ткани простаты. Многие типы клеток млекопитающих, за исключением клеток в постоянно обновляющихся тканях, происходящих из определенных типов стволовых клеток, со временем становятся задержанными (стареющими). По определению стареющие клетки нерепликативны. Клетки стареют, когда их хромосомные теломеры становятся слишком короткими, чтобы обеспечить дальнейший синтез ДНК и деление клеток. Такие клетки фактически достигли репликативного истощения и вступили в репликативное старение.Клетки также могут стареть в условиях стресса, что часто приводит к повреждению ДНК и остановке роста. Хотя эти клетки не достигли своего предела Хейфлика, они нерепликативны и вступили в клеточное старение. Многие исследования показали, что стареющие клетки накапливаются с возрастом in vivo . 24–28 Исследования показали, что стареющие фибробластические и эпителиальные клетки секретируют смесь белков, связанных с воспалением, включая интерлейкины и хемокины (CC-тип и мотив C-X-C). 29,30 Секреторные профили, ассоциированные со старением (SASP), идентифицированные в этих двух исследованиях, были удивительно похожи и подтверждались ранее идентифицированными для стареющих стромальных фибробластов простаты и клеток, выделенных из стареющей и увеличенной простаты человека. 20,21,31,32

Другие исследования показали, что богатая миофибробластами реактивная строма характеризует гиперпластическую, диспластическую и неопластическую строму предстательной железы, 33,34 узелки ДГПЖ демонстрируют повышенную эпителиальную иммунореактивность CXCL8 (обычно ассоциированную с реактивной строма), 33 CXCL8 индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты, 33 и сверхэкспрессию хемокина, полученного из кератиноцитов (мышиный гомолог CXCL8) в эпителии предстательной железы мыши, может продуцировать гиперпластические эпителиальные ацинусы предстательной железы (обычно связанные с периацинарными периацинами). строма). 35 Кроме того, CXCL5, CXCL8 и CXCL12 способствуют переходу нормальных фибробластов простаты в миофибробласты in vitro . 36 Взятые вместе, эти данные предполагают, что старение воспалительной микросреды может способствовать накоплению миофибробластов и фиброзу тканей в простате. Таким образом, при отсутствии сопутствующих заболеваний «нормальных» процессов старения может быть достаточно, чтобы способствовать фиброзным изменениям в структуре тканей нижних мочевых путей и, как следствие, симптомам обструктивного опорожнения (вставка 1).

Воспаление, связанное с диабетом

Четвертым источником воспаления, потенциально способным повлиять на нижние мочевыводящие пути, является сахарный диабет 2 типа (СД2). Данные нескольких недавних эпидемиологических исследований показывают, что ДНМП чаще встречается у мужчин с СД2, чем у здоровых людей из контрольной группы. 37 Среди 9856 мужчин с клинически диагностированной аденомой простаты наличие сахарного диабета (распространенность 13%) было связано с повышенной тяжестью СНМП, влияя больше на функцию мочеиспускания, чем на функцию накопления.Пациенты с ДГПЖ и СД2 имели значительно более высокий исходный международный показатель симптомов простаты (IPSS; 20,5 ± 0,2) и значительно более низкую максимальную скорость потока мочи (Qmax; 10,4 ± 0,2), чем пациенты с ДГПЖ, но без СД2 (18,6 ± 0,1 и 11,5 ± 0,1 соответственно; P <0,001). 38 Действительно, была выдвинута гипотеза, что T2DM и LUTD имеют общий воспалительный патогенез, поскольку многие важные цитокины, участвующие в воспалении, связаны с обоими состояниями. 16,39

Связь между T2DM с началом и прогрессированием LUTD была биологически подтверждена на животных моделях. Кролики, получавшие диету с высоким содержанием жиров (HFD), демонстрировали метаболический синдром, о чем свидетельствуют гипергликемия и непереносимость глюкозы, повышенные уровни триглицеридов и холестерина в сыворотке, а также повышенное среднее артериальное давление (MAP) и ткань висцерального жира (VAT). 40 У этих кроликов также развились изменения мочевого пузыря (включая фиброз, гипоксию и легкое воспаление) в сочетании со снижением эластичности мочевого пузыря. 40,41 Таким образом, HFD был связан с метаболическим синдромом, T2DM, воспалением и дисфункцией мочеиспускания. Подобные исследования показали, что у мышей SAMP6 и AKR / J, получавших HFD, развились вызванное диетой ожирение и СД2 одновременно с повышенным НДС, воспалением предстательной железы, фиброзом ткани простаты и уретры и дисфункцией мочеиспускания. 42 В совокупности эти исследования показывают, что воспаление нижних мочевых путей эпидемиологически и биологически связано с фиброзом тканей и ДНМП (вставка 1).

Фиброз предстательной железы

Воспаление тканей, вызванное старением, инфекцией и другими воспалительными заболеваниями, эпидемиологически связано с последующим развитием фиброза тканей во многих системах органов, что приводит к таким состояниям, как дисфункция поджелудочной железы, 43,44 хроническая обструктивная легочная болезни, 45,46 цирротическая неалкогольная жировая болезнь печени, 47,48 и болезнь Крона. 49–51 Механически фиброз возникает после воспаления () и может рассматриваться как инициированный воспалением аберрантный процесс заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса (ECM) и увеличением ткани жесткость. 36,51–54 Фиброз ткани нарушает функцию органа, заменяя нормальную ткань сильно коллагенизированной рубцовой тканью, увеличивая жесткость ткани (тем самым снижая эластичность и податливость ткани), нарушая или уничтожая иннервацию нормальной ткани и сосудистую сеть.

Вклад воспаления и фиброза в дисфункцию нижних мочевыводящих путей (ДНМП). ИМП, простатит, старение и сахарный диабет 2 типа — все это источники воспаления тканей, которое способствует фиброзу нижних мочевыводящих путей.Фиброз периуретральной ткани, пролиферация стромы или эпителия предстательной железы и дисфункция гладких мышц могут, по отдельности или в комбинации, способствовать развитию мужской ДНМП. Эти три патобиологии могут возникать одновременно в одной и той же предстательной железе.

Активированное раной ремоделирование ECM

Фиброз можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран, характеризующийся активацией и накоплением миофибробластов, которые временно образуются во многих тканях как часть нормальной реакции раны.Некоторые типы клеток, включая фибробласты, перициты, фиброциты и мезенцимальные клетки, могут быть способны дифференцироваться в миофибробласты. 55 Общими признаками дифференцировки миофибробластов являются экспрессия α-актина гладких мышц (α-SMA) и коллагена I типа, который является важным компонентом внеклеточного матрикса, секретируемого миофибробластами. Миофибробласты, экспрессирующие α-SMA, образуют очаговые адгезии с окружающим усиленным коллагеном ВКМ, и сокращение этих миофибробластов обеспечивает механическую силу, необходимую для контрактуры и закрытия раны.Последующее закрытие раны снижает механическую нагрузку на миофибробласты — потенциально ощущаемую α-SMA, которая, как полагают, является механосенсорным белком, — что приводит к растворению фокальных спаек, разборке α-SMA и возможному апоптозу миофибробластов и гибели клеток. 53,54 Если рана не закрывается, миофибробласты не получают механический сигнал для апоптоза и продолжают накапливать и откладывать ECM, тем самым заменяя нормальную ткань фиброзной тканью.

Стромальные фибробласты простаты могут быть индуцированы экспрессировать связанный с фиброзом коллаген 1 и 3 и α-SMA, а также подвергаться полной функциональной феноконверсии миофибробластов в ответ на воздействие канонического профибротического белка TGF-β1 или CXCLs CXCL5, CXCL8 и CXCL12 (даже в отсутствие экзогенного TGF-β1). 36 Более того, CXCL12-опосредованная феноконверсия миофибробластов может быть полностью устранена путем ингибирования рецептора CXCL12 CXCR4. Эти результаты предполагают, что CXCL, которые содержат воспалительные белки, которые, как известно, высоко экспрессируются в стареющей простате, могут эффективно и полностью опосредовать феноконверсию миофибробластов и, следовательно, могут способствовать фиброзным изменениям в архитектуре ткани простаты, которые связаны с развитием и прогрессированием мужского пола. LUTD. 36

Периуретральные отложения внеклеточного матрикса и фиброз

В недавнем исследовании периуретральных тканей простаты, проведенном у 28 мужчин, использовалось одноосное механическое испытание нагрузки-разгрузки для определения механической жесткости этих тканей.Соответствующие срезы ткани были отображены в цифровом виде и сегментированы по цвету с использованием программы в MATLAB, которая отделяет и количественно определяет цветовые элементы из изображений тканей, окрашенных трихромом Массона, что позволяет количественно определять окрашенные в синий цвет области, соответствующие внеклеточному коллагену. Периуретральные ткани простаты мужчин с СНМП (> 8 баллов AUASI) были значительно более жесткими ( P = 0,0016; корреляция Пирсона [r] = 0,82) и продемонстрировали значительно большее содержание коллагена ( P = 0.0038; r = 0,60) и более низкую железистость, чем ткани мужчин без СНМП (<7 баллов AUASI). Кроме того, гистологическое воспаление было более выражено в тканях с большей жесткостью у пациентов с умеренными или тяжелыми СНМП. В совокупности эти данные позволяют предположить, что периуретральное отложение ВКМ и фиброз снижает гибкость и податливость уретры, тем самым способствуя развитию симптомов обструкции мочевыводящих путей и СНМП (). 56

Феноконверсия миофибробластов и инициирование фиброза простаты. a | Здоровая ткань предстательной железы состоит из различных типов клеток, включая фиброциты, фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, а также другие, не показанные здесь (например, нейроны и лейкоциты). b | Многие из этих типов клеток могут действовать как клетки-предшественники, которые претерпевают феноконверсию миофибробластов при воздействии профибротических стимулов. Миофибробласты накапливаются и откладывают чрезмерный ECM, который заменяет нормальную ткань жесткой несовместимой фиброзной тканью. Аббревиатура: ECM, внеклеточный матрикс.

Терапевтическое воздействие на фиброз

Стандарт лечения

Несколько клинических испытаний показали, что пациенты, которые проходят лучевую терапию простаты — процедуру, которая может вызвать фиброз тканей или стриктуры уретры 57 — демонстрируют значительное снижение СНМП после лечения Антагонисты α-адренорецепторов. 58 Исследования на животных показали, что вентральная простата крыс, получавших фенилэфирин, агонист α-адренергических рецепторов, подвержена интерстициальному фиброзу, воспалению, неоангиогенезу и синтезу коллагена de novo (что свидетельствует о десмопластической реакции). 59 Напротив, другие исследования показали, что вентральная простата взрослых крыс Wistar, получавших доксазозин, антагонист α-адренергических рецепторов, содержит повышенные уровни коллагена и фибрилл коллагена по сравнению с необработанными контрольными животными. 60 Известно, что антагонисты А-адренергических рецепторов нацелены на сосудистые и гладкомышечные клетки нижних мочевыводящих путей. Однако миофибробласты, как и клетки гладких мышц, являются сократительными, 55 , и требуется дальнейшая работа, чтобы определить, реагируют ли миофибробласты на антагонисты α-адренорецепторов аналогично гладкомышечным клеткам нижних мочевыводящих путей.

Несколько исследований документально подтвердили гистологические изменения в архитектуре ткани предстательной железы, включая повышенные уровни воспалительного инфильтрата и фиброза, после терапии андрогенной депривацией (ADT). 61–63 Исследования по изучению тканей простаты у мужчин, получавших краткосрочную или долгосрочную терапию ингибитором 5α-редуктазы по поводу ДГПЖ или СНМП, еще не проводились. Однако, учитывая связь между фиброзом тканей и ДНМП, такие исследования оправданы. Если бы АДТ была связана с феноконверсией миофибробластов и фиброзом в доброкачественных тканях простаты, такое лечение могло бы действительно способствовать прогрессированию ДГПЖ и СНМП у некоторых мужчин.

Антифиброзные агенты

Если фиброз является патобиологическим фактором, способствующим ДНМП, тогда антифибротические терапевтические агенты могут быть эффективными для лечения мужчин с ДНМП, особенно мужчин, которые не реагируют на ингибиторы 5α-редуктазы или антагонисты α-адренорецепторов. Хирургическая абляция периуретральных тканей простаты с помощью традиционной резекции или подходов MIST, вероятно, приведет к удалению как пролиферативных, так и фиброзных тканей, способствующих ДНМП, тем самым облегчая симптомы. Однако фиброз является рецидивирующим заболеванием, и ткани после последовательных резекций следует исследовать, чтобы определить, обеспечивает ли резекция длительное облегчение симптомов у мужчин с периуретральным фиброзом.Некоторые антифиброзные терапевтические агенты с гуманизированными антителами или низкомолекулярными ингибиторами в настоящее время проходят доклинические или клинические испытания для лечения таких состояний, как идиопатический фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз почек, фиброз печени, фиброз сердца, фиброз кожи и другие фиброзные заболевания. 64 Например, пирфенидон, нацеленный на TGF-β, одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза в Японии и Европейском союзе. 64 Терапевтические препараты, разработанные для подавления активности определенных воспалительных белков, таких как TNF-α (этанерцепт), интерлейкин-13 (QAX576) и CCL2 (CNTO-888), находятся в фазе II клинических испытаний. 64 Эти новые агенты предназначены для вмешательства в активность определенных белков, которые способствуют феноконверсии миофибробластов или продукции ЕСМ, включая TGF-β1, фактор роста соединительной ткани, лизилоксидазу, интерлейкины, хемокины CC-типа, интегрины и сигнальные белки ( например, JNK и Jak2). 64 Некоторые из этих агентов могут оказаться полезными для лечения ДНМП, вызванной фиброзом, у мужчин, которым не удалось добиться успеха в современных терапевтических или хирургических подходах к абляции, принятым в соответствии со стандартами лечения.Методы лечения не должны быть системными, поскольку целевые методы могут быть эффективно доставлены в ткани нижних мочевыводящих путей путем закапывания в мочевой пузырь или инъекции в простату («обратная» биопсия).

Таким образом, воспаление тканей в результате старения, инфекции или других воспалительных заболеваний (например, T2DM) связано с последующим развитием тканевого фиброза в простате. Фиброз периуретральной ткани предстательной железы, в свою очередь, связан с ДНМП, что позволяет предположить, что фиброз может быть ранее нераспознанной патобиологией, способствующей ДНМП.Таким образом, антифибротические терапевтические агенты следует рассматривать как новый подход к эффективному лечению мужчин с ДНМП, особенно тех, кто не испытывает стойких реакций на ингибиторы 5α-редуктазы, антагонисты α-адренергических рецепторов или хирургическую абляцию.

Сноски

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Оба автора внесли свой вклад в исследование, написание, редактирование, обсуждение и рецензирование рукописи.

Информация для авторов

Хосе А. Родригес-Ньевес, Программа по клеточной и молекулярной биологии, Мичиганский университет, 2966 Медицинская библиотека Таубмана, Анн-Арбор, Мичиган 48109-0619, США.

Джилл А. Макоска, факультет биологии Массачусетского университета, бульвар Моррисси, 100, Бостон, Массачусетс 02125-3393, США.

Ссылки

2. Вей Дж. Т., Калхун Э., Якобсен С. Дж. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J. Urol. 2005; 173: 1256–1261.[PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, различающейся по расовому и этническому признаку: Обследование общественного здравоохранения Бостонского района (BACH). Arch. Междунар. Med. 2006; 166: 2381–2387. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж., Барретт-Коннор Э. Распространенность и характеристики симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин в возрасте> или = 80 лет. Урология. 2008. 72: 318–321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б., Милсом И., Абрамс П. Оценка распространенности симптомов нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря во всем мире. BJU Int. 2011; 108: 1132–1138. [PubMed] [Google Scholar] 6. Малаеб Б.С., Ю. Х, МакБин А.М., Эллиот С.П. Национальные тенденции в хирургической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы в США (2000–2008 гг.) Урология. 2012; 79: 1111–1116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Ю Икс, Эллиотт С.П., Уилт Т.Дж., Макбин А.М. Практические модели хирургического лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: резкое увеличение количества малоинвазивных технологий.J. Urol. 2008. 180: 241–245. [PubMed] [Google Scholar] 8. Строп С.А., Ян Л., Непле К.Г., Андриоле Г.Л., Оуэнс П.Л. Популяционная сравнительная эффективность трансуретральной резекции простаты и лазерной терапии доброкачественной гиперплазии простаты. J. Urol. 2012; 187: 1341–1345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Krambeck AE, et al. Эффективность медикаментозного и хирургического лечения симптомов нижних мочевыводящих путей в условиях сообщества. BJU Int. 2012; 110: 1332–1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.МакКоннелл JD. Долгосрочное влияние доксазозина, финастерида и комбинированной терапии на клиническое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2387–2398. [PubMed] [Google Scholar] 11. Баутиста О.М. и соавт. Дизайн исследования «Медикаментозная терапия симптомов простаты» (MTOPS). Контроль. Clin. Испытания. 2003. 24: 224–243. [PubMed] [Google Scholar] 12. Никель Дж. К., Дауни Дж., Янг И., Боаг С. Бессимптомное воспаление и / или инфекция при доброкачественной гиперплазии простаты. BJU Int. 1999; 84: 976–981.[PubMed] [Google Scholar] 13. Роберт Дж. И др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774–1780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Delongchamps NB, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J. Urol. 2008; 179: 1736–1740. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Сатклифф С., Джованнуччи Е., Де Марцо А.М., Виллетт В.С., Платц Е.А.Инфекции, передающиеся половым путем, простатит, частота эякуляции и вероятность появления симптомов нижних мочевыводящих путей. Являюсь. J. Epidemiol. 2005; 162: 898–906. [PubMed] [Google Scholar] 16. St Sauver JL, Jacobsen SJ. Воспалительные механизмы, связанные с воспалением простаты и симптомами нижних мочевыводящих путей. Curr. Prostate Rep. 2008; 6: 67–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. St Sauver JL, et al. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008. 71: 475–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Колоднер Р., Элиасберг Т., Чазан Б., Раз Р. Клиническое значение бактериурии с низким количеством колоний видов Enterococcus. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 2006; 25: 238–241. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бегли Л., Монтелеон С., Шах Р. Б., Макдональд Дж. В., Макоска Дж. А. Сверхэкспрессия и секреция CXCL12 стареющими фибробластами усиливают пролиферацию эпителия предстательной железы человека in vitro . Ячейка старения. 2005; 4: 291–298. [PubMed] [Google Scholar] 21.Бегли Л.А., Касина С., Макдональд Дж., Макоска Дж. Воспалительная микросреда стареющей простаты способствует клеточной пролиферации и гипертрофии. Цитокин. 2008. 43: 194–199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бегли Л.А., Макдональд Дж. У., Дэй М.Л., Макоска Дж. А.. CXCL12 активирует устойчивый транскрипционный ответ в эпителиальных клетках простаты человека. J. Biol. Chem. 2007. 282: 26767–26774. [PubMed] [Google Scholar] 24. Dimri GP, et al. Биомаркер, определяющий стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo .Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1995; 92: 9363–9367. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Nishimura F, et al. Сравнение in vitro емкости клеток периодонтальной связки человека у молодых и старых доноров. Oral Dis. 1997. 3: 162–166. [PubMed] [Google Scholar] 26. Hjelmeland LM, Cristofolo VJ, Funk W, Rakoczy E, Katz ML. Старение пигментного эпителия сетчатки. Мол. Vis. 1999; 5: 33. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чхотуа А. и др. Репликативное старение в механизмах трансплантации органов и значение.Транспл. Иммунол. 2002. 9: 165–171. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бавик С. Программа экспрессии генов старения фибробластов простаты модулирует пролиферацию неопластических эпителиальных клеток через паракринные механизмы. Cancer Res. 2006; 66: 794–802. [PubMed] [Google Scholar] 30. Коппе Дж. П. и др. Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PLoS Biol. 2008. 6: 2853–2868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Penna G, et al.Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J. Immunol. 2009. 182: 4056–4064. [PubMed] [Google Scholar] 32. Fujita K и др. Хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2) связан с нарушением регуляции роста предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Простата. 2010; 70: 473–481. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Таксхорн Дж.А., Данг Т.Д., Роули Д.Р. Повышенная эпителиальная экспрессия интерлейкина-8 коррелирует с реактивной стромой миофибробластов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.Урология. 2008. 72: 205–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Tuxhorn JA, et al. Реактивная строма при раке простаты человека: индукция фенотипа миофибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 2912–2923. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шауэр И.Г., Ресслер С.Дж., Роули Д.Р. Хемокин, происходящий из кератиноцитов, вызывает гиперплазию эпителия предстательной железы и реактивную строму в новой модели трансгенных мышей. Простата. 2009; 69: 373–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Gharaee-Kermani M, et al. Хемокины CXC-типа способствуют феноконверсии миофибробластов и фиброзу простаты. PLoS ONE. 2012; 7: e49278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Сарма А.В., Парсонс Дж. К., Маквари К., Вей Дж. Т.. Диабет и доброкачественная гиперплазия предстательной железы / симптомы нижних мочевыводящих путей — что мы знаем? J. Urol. 2009; 182: S32 – S37. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мишель М.К., Мельбургер Л., Шумахер Х., Брессель Х.Ю., Гёпель М. Влияние диабета на симптомы нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты.J. Urol. 2000; 163: 1725–1729. [PubMed] [Google Scholar] 39. Прадхан А.Д., Мэнсон Дж. Э., Рифаи Н., Бьюринг Дж. Э., Ридкер П. М.. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. ДЖАМА. 2001. 286: 327–334. [PubMed] [Google Scholar] 40. Морелли А. и др. Тестостерон и агонист рецептора фарнезоида X INT-747 противодействуют изменениям мочевого пузыря, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, на модели метаболического синдрома у кроликов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2012; 132: 80–92. [PubMed] [Google Scholar] 41. Азадзой К.М., Таркан Т., Сироки МБ, Кран Р.Дж.Хроническая ишемия, вызванная атеросклерозом, вызывает фиброз мочевого пузыря и нарушение комплаенса у кролика. J. Urol. 1999; 161: 1626–1635. [PubMed] [Google Scholar] 42. Gharaee-Kermani M, et al. Диабет, вызванный ожирением, и фиброз нижних мочевых путей способствуют дисфункции мочеиспускания у мышей. Простата. 2013; 73: 1123–1133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Донат М.Ю. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии. Уход за диабетом. 2008; 31: S161 – S164. [PubMed] [Google Scholar] 44.Detlefsen S, Sipos B, Feyerabend B, Kl900F6; ppel G. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Archiv. 2005; 447: 800–805. [PubMed] [Google Scholar] 45. Gharaee-Kermani M, Hu B, Phan SH, Gyetko MR. Недавние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFβ и миофибробластам. Curr. Med. Chem. 2009. 16: 1400–1417. [PubMed] [Google Scholar] 46. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе.Грудь. 2007. 132: 1311–1321. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ново Е., Валфре ди Бонзо Л., Каннито С., Коломбатто С., Парола М. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009; 41: 2089–2093. [PubMed] [Google Scholar] 48. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э., Берт А.Д., Ньютон Дж. Л.. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Геронтология. 2009; 55: 607–613. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс.Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 2009; 6: 228–235. [PubMed] [Google Scholar] 50. Джонстон RD, Логан RFA. В каком возрасте начинается ВЗК? Воспаление. Кишечник. 2008; 14 (Приложение 2): S4 – S5. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 2009; 23: 793–804. [PubMed] [Google Scholar] 52. Pohlers D, et al. TGF-β и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярных путей. Биохим. Биофиз.Acta. 2009; 1792: 746–756. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов во время восстановления тканей. J. Invest. Дерматол. 2007; 127: 526–537. [PubMed] [Google Scholar] 57. Рокко Б. и др. Текущее состояние спасательной роботизированной лапароскопической простатэктомии при лучевом раке простаты. Curr. Урол. Отчет 2012; 13: 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 58. Crawford ED, Kavanagh BD. Роль альфа-адреноблокаторов в лечении симптомов нижних мочевыводящих путей у пациентов с раком простаты, получавших лучевую терапию.Являюсь. J. Clin. Онкол. 2006; 29: 517–523. [PubMed] [Google Scholar] 59. Розенцвейг-Бублил Н, Абрамовичи А. Реакция фиброза стромы в простате крыс, вызванная альфа-адренергической стимуляцией. Дж. Андрол. 2006. 27: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 60. Делелла Ф.К., Лакорте Л.М., Алмейда Флорида, Пай Мэриленд, Фелисбино С.Л. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, в простате модулируется лечением доксазозином. Life Sci. 2012; 91: 1281–1287. [PubMed] [Google Scholar] 61. Guinan P, et al. Влияние андрогенной депривации на злокачественные и доброкачественные ткани простаты.Med. Онкол. 1997. 14: 145–152. [PubMed] [Google Scholar] 62. Розновану С.Л., Радулеску Д., Новак С., Стольнику С. Морфологические изменения, вызванные гормональной и лучевой терапией карциномы простаты. Rev. Med. Чир. Soc. Med. Nat. Яссы. 2005; 109: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 63. Валлийский М. и др. Нокаут рецептора андрогенов, специфичный для гладкомышечных клеток: новая модель заболевания предстательной железы. Эндокринология. 2011. 152: 3541–3551. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты связан с симптомами нижних мочевыводящих путей

Дж Урол.Авторская рукопись; доступно в PMC 1 октября 2013 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3485634

NIHMSID: NIHMS413339

Департаменты машиностроения (JM, EMA), урологии (MGK, JMH, JAM) (LK), Педиатрия и инфекционные заболевания (JA) и биомедицинская инженерия (EMA) и Программа в области макромолекулярной науки и инженерии (EMA), Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

* Переписка: Департамент урологии, Мичиганский университет, 6217 Онкологический центр, 1500 East Medical Center Dr., Ann Arbor, Michigan 48109-0944 (телефон: 734-647-8121; факс: 734-647-9271; [email protected]) Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте J Urol См. Другие статьи в PMC, в которых цитируются опубликованная статья.

Abstract

Purpose

Современные методы лечения симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин, вторичных по отношению к увеличению простаты, предотвращают гормональные эффекты на рост простаты и подавляют сокращение гладких мышц, снижая давление в шейке мочевого пузыря и уретры. Однако симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей могут быть невосприимчивыми к этим методам лечения, что позволяет предположить, что дополнительные биологические процессы, на которые они не влияют, также могут способствовать развитию симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей.Связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции во многих системах органов. Таким образом, мы проверили, влияют ли такие изменения на нарушение функции уретры и, возможно, на симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин.

Материалы и методы

Периуретральные ткани были получены из всей простаты ex vivo и у 28 мужчин, которым была проведена радикальная простатэктомия. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей оценивались с использованием индекса симптомов Американской урологической ассоциации.Ткани простаты подвергали механическому тестированию для оценки жесткости и жесткости. Фиксированные участки этих тканей оценивали на содержание коллагена и эластина, а также железистость для оценки фиброза. Статистический анализ включал t-критерий Стьюдента и расчет коэффициентов корреляции Пирсона для сравнения групп.

Результаты

Периуретральные ткани предстательной железы продемонстрировали нелинейное вязкоупругое механическое поведение. Ткани мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей были значительно более жесткими (p = 0.0016) со значительно более высоким содержанием коллагена (p = 0,0038) и более низкой железистостью, чем у мужчин без симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (индекс симптомов Американской урологической ассоциации 8 или больше против 7 или меньше).

Выводы

Результаты показывают, что отложение внеклеточного матрикса и фиброз характерны для периуретральной ткани простаты у некоторых мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. Они указывают на фиброз как на фактор, способствующий этиологии симптомов нижних мочевыводящих путей.

Ключевые слова: простата, гиперплазия простаты, фиброз, коллаген, симптомы нижних мочевыводящих путей

Симптомы нижних мочевыводящих путей, вторичные по отношению к увеличению простаты, проявляются в виде частого и неотложного мочеиспускания, снижения силы потока, неполного опорожнения мочевого пузыря, нерешительности, перемежаемости и никтурии . 1 Если не лечить, СНМП могут прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, задержки мочи и почечной недостаточности. 1–5

У мужчин лечение СНМП включает 5 ингибиторов α -редуктазы и / или антагонистов α 1-адренорецепторов. Хотя эти методы лечения улучшают симптомы, они могут вызывать побочные эффекты, требующие прекращения терапевтического режима, и СНМП могут стать невосприимчивыми к этим подходам. 1–5 Таким образом, существует потребность в изучении других терапевтических целей для облегчения СНМП с улучшенной переносимостью и продолжительностью.

Потенциальная цель — фиброз простаты, который, насколько нам известно, еще не изучен. Фиброз — это аберрантная версия нормального процесса заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса и ригидностью тканей. 6–8 Многочисленные исследования показывают, что фиброзные изменения в архитектуре тканей, связанные со старением и воспалением, способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов, включая дисфункцию поджелудочной железы при диабете 2 типа, 9,10 хроническая обструктивная болезнь легких, 11,12 цирротическая болезнь печени безалкогольных жирных кислот 13,14 и болезнь Крона, которая является частью расстройства спектра, называемого воспалительным заболеванием кишечника. 15,16 Если простата, как и другие мягкие ткани, подвержена фиброзным изменениям, связанным с воспалением и старением, такие изменения могут вызвать более жесткую структуру ткани и, как следствие, негативное влияние на функцию уретры, вызывая симптомы обструкции мочевыводящих путей.

Для исследования фиброза предстательной железы как потенциального фактора, способствующего развитию СНМП, мы установили параметры для измерения жесткости ткани предстательной железы и определили, коррелируют ли эти показатели с гистопатологией и содержанием коллагена, указывающими на фиброз, у ряда пациентов с признаками СНМП или без них.Результаты показали, что отложение внеклеточного матрикса характеризует периуретральную ткань простаты у некоторых мужчин с СНМП и указывает на фиброз как на ранее нераспознанный фактор, способствующий этиологии СНМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Получение и подготовка тканей

Вся простата была резецирована при вскрытии в течение 24 часов после смерти у 66-летнего мужчины, умершего от хронического лимфолейкоза. Информация о СНМП или раке простаты отсутствовала в медицинской карте этого пациента.Периуретральная ткань также была получена во время операции у 28 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию подряд, 21 из которых завершили AUASI в течение 30 дней до операции. Все ткани предстательной железы, а также аннотированная клиническая и патологическая информация были получены с одобрения институционального наблюдательного совета. Все ткани были помещены в 10% среду RPMI и немедленно обработаны для механических и гистологических исследований.

Механическое тестирование

Вскрытие простаты было обработано в течение 48 часов после смерти.Были взяты девять срезов ткани параллельно, а 9 — перпендикулярно уретре. Срезы были обрезаны до среднего значения ± стандартное отклонение 12,3 ± 1,7 × 3,5 ± 0,4 × 3,3 ± 0,4 мм (). Ткани простатэктомии были обработаны в течение 24 часов после получения и обрезаны до среднего значения 9,5 ± 2,2 × 1,7 ± 0,5 × 2,0 ± 0,6 мм. Все обрезанные ткани были подвергнуты одноосному механическому испытанию нагрузки-разгрузки с использованием постоянной скорости деформации 0,01 в секунду для достижения максимальной деформации 0,3 с помощью специально созданного тестера на растяжение (). Синхронизированные записи силы и изображения были скомпилированы с использованием LabVIEW ™.17 Конечный наклон номинального напряжения в зависимости от реакции на номинальную деформацию — это тангенциальный модуль или пассивная жесткость ткани предстательной железы в кПа, выраженный как сила на единицу площади, с более высокими значениями тангенциального модуля упругости, соответствующими большей жесткости ткани.

Посмертное механическое исследование ткани предстательной железы и гистологическая оценка. A , простата была удалена от лишней ткани и вскрыта вдоль уретры. В периуретральной ткани наблюдалась гиперплазия. Были взяты девять срезов параллельно и 9 перпендикулярно уретре. B , прибор для испытания на растяжение имел сдвоенные приводы, приводимые в действие шаговыми двигателями и установленные на направляющих с перекрещенными роликами, с тензодатчиком на 1 приводе и захватами на концах привода. Образец захватывали зажимом для микроартерии большими зажимами. Захваты вешали в желоб для погружения образца в физиологический раствор. Образцы нагружали до максимальной деформации и разгружали с постоянной истинной скоростью деформации. Были скомпилированы синхронизированные записи силы и изображения. C , типичная кривая напряжения-деформации одноосной нагрузки-разгрузки, полученная в результате механических испытаний срезов ткани, параллельных или перпендикулярных уретре.Кривая отклика соответствовала нелинейному и зависящему от времени или вязкоупругому механическому поведению. D , тангенциальный модуль, содержание коллагена и стромы в 9 срезах ткани каждый усредняли и рассчитывали SD (планки ошибок). E , микрофотографии показывают параллельные срезы внутренних тканей. Темно-синие области указывают на высокое содержание коллагена (i). Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Тот же раздел (ii). Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50. Цирротическая печень человека, служащая положительным контролем для коллагена, оценивалась как примерно 80% коллагена (iii).Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Человеческая аорта (iv). Коричневые участки указывают на неспецифическое окрашивание. Черные области указывают на волокна эластина. Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50.

Гистологическая оценка

18 срезов ткани из посмертной простаты и тканей, прилегающих к тем, которые подверглись механическому тестированию из образцов простатэктомии, фиксировали в 10% забуференном фосфатом формалине, заливали парафином, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином. Мы определили процент железистого эпителия и стромы, а также степень воспалительного инфильтрата, который оценивался как отсутствующий, минимальный, легкий или тяжелый.Содержание эластина оценивали окрашиванием Верхоффа. Содержание коллагена оценивали окрашиванием трихромом по Массону с использованием ранее описанной методики. 18 Вкратце, срезы были отображены в цифровом виде с помощью PathScan Enabler IV (Advanced imaging Concepts, Принстон, Нью-Джерси) и сегментированы по цвету с использованием подпрограммы в MATLAB (R2010a, MathWorks®), которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из трихромных изображений, что позволяет проводить количественный анализ. участков, окрашенных в синий цвет, соответствующих внеклеточному коллагену.Часть внеклеточного коллагена I среза ткани (числитель) была разделена на площадь среза ткани (знаменатель) и умножена на 100, чтобы получить процент коллагена в этом срезе ткани.

Статистический анализ

Тест Стьюдента с p <0,05 считался статистически значимым, и для сравнения групп рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Периуретральные ткани простаты демонстрируют нелинейное вязкоупругое механическое поведение

Узловая гиперплазия была очевидна при вскрытии посмертной простаты вдоль уретры ().Кривые напряжение-деформация, полученные при одноосном механическом испытании нагрузки-разгрузки для 9 срезов ткани, параллельных и 9 перпендикулярных к уретре, были подобны для срезов и узелков, а также были нелинейными и зависели от времени (). Это свидетельствует о том, что, как и другие мягкие ткани, периуретральные ткани простаты демонстрируют вязкоупругие механические свойства. 19–22 В 9 срезах ткани, взятых параллельно по сравнению с 9, взятыми перпендикулярно к уретре, средний тангенциальный модуль упругости составлял 450 ± 77 против 560 ± 180 кПа, среднее содержание стромы составляло 78% ± 12% против 88% ± 12% и в среднем содержание коллагена составляло 59% ± 9% против 66% ± 10% ().Таким образом, несмотря на некоторые локальные различия в механике растяжения и содержании желез и коллагена, эти периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам.

Гистологически гомогенные периуретральные ткани предстательной железы являются механически изотропными

Посмертные ткани предстательной железы были относительно агландулярными с содержанием желез от 5% до 35% и стромы от 65% до 95% (). Все срезы ткани показали минимальный или умеренный воспалительный инфильтрат, и степень воспаления, оцененная для всех срезов, была аналогичной.Окрашивание трихромом по Массону и окрашиванием Верхоффа выявило среднее содержание коллагена от 49% до 67% и минимальное содержание эластина, соответственно (). Средний модуль упругости, содержание стромы и содержание коллагена в 9 срезах ткани, параллельных или перпендикулярных уретре, были одинаковыми и существенно не различались внутри или между группами (). Это свидетельствует о том, что исследованные периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам и механически изотропными.

Содержание коллагена в периуретральных тканях и механическая жесткость / жесткость положительно коррелируют с LUTS

После проверки подходов, используемых для механического тестирования посмертной ткани простаты, мы использовали эти методы для аналогичного тестирования периуретральной ткани из 28 образцов простатэктомии.Один кусок ткани был доступен для тестирования от каждого из 10 пациентов, и 2 или более были доступны для каждого из оставшихся 18. Модуль касательной упругости для этих тканей составлял от 9 до 2390 кПа (медиана 502). Среднее содержание коллагена в этих тканях составляло 32%. Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием коллагена более 32% был значительно выше, чем у тканей с содержанием коллагена менее 32%. Это указывает на то, что большая жесткость ткани напрямую коррелирует с более высоким содержанием коллагена из-за отложения внеклеточного матрикса, связанного с фиброзом (r = 0.60, p = 0,0038, и).

Механическое исследование и гистологическая оценка периуретральной простатэктомической ткани, полученной при простатэктомии. A , процентное содержание коллагена и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. B , процент железистого эпителия и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. C , AUASI и касательный модуль тканей у 21 из 28 пациентов. D и E , репрезентативные микрофотографии показывают высокое содержание желез и низкое содержание коллагена, связанное с низкой механической жесткостью. D , пациент 0а. E , пациент 061411. F и G , микрофотографии показывают типичное низкое содержание желез и высокое содержание коллагена, связанное с высокой механической жесткостью. Ф , пациент 0б. G , пациент 0. D до F, окрашивание трихромом по Массону, уменьшено с × 50.

Таблица 1

9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044
Кол-во Очков Медиана / отсечка (диапазон) Среднее значение ± стандартное отклонение тангенциального модуля (кПа)
p Значение
Медиана или меньше Больше медианы
Содержание: 28 –58,3) 477 ± 340 1211 ± 794 0,0038
Железистая 40% (0–70) 1,113 ± 862 654 ± 431 1

0,04 AUASI

21 7 (0–31) 390 ± 215 1,184 ± 758 0,0016
Трансректальное УЗИ простаты объем 19 60, 40 куб. ± 770, 910 ± 890 930 ± 713, 857 ± 652 0.77, 0,88
Возраст на момент операции 28 58 лет (43–70) 842 ± 683 846 ± 760 0,99

Среднее содержание желез в этих тканях составляло 40% (диапазон от 0% до 70%). Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием желез менее 40% был выше, чем у тканей с содержанием желез более 40%. Хотя эти различия не были статистически значимыми, они указали на тенденцию к корреляции большей жесткости тканей с более низким содержанием желез в тканях (p = 0.080,).

Средний тангенциальный модуль упругости тканей 12 пациентов с оценкой AUASI 7 или меньше был меньше, чем у 9 пациентов с оценкой 8 или больше. Это было статистически значимое различие, указывающее на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП у этих пациентов (r = 0,82, p = 0,0016).

показывает примеры окрашенных трихромом тканей, представляющих периуретральные ткани предстательной железы с высоким содержанием желез и низким содержанием коллагена, связанным с низкой механической жесткостью.показать людей с низким содержанием желез и высоким содержанием коллагена, связанным с высокой механической жесткостью.

Легкое / умеренное гистологическое воспаление наблюдалось в 5 из 13 (38%) и 9 из 15 тканей пациента (60%) с тангенциальным модулем упругости ниже и выше медианы 502 кПа. Эти различия не были статистически значимыми, но они свидетельствовали о тенденции к более высоким уровням воспаления, связанным с большей жесткостью тканей. Окрашивание эластином периуретральных тканей можно было оценить у 24 из 28 пациентов, но оно было в значительной степени отрицательным с окрашиванием тканей только у 8 из 24 пациентов (33%).

баллов по шкале AUASI, в том числе от 0 до 7 — отсутствие / легкое, от 8 до 19 — умеренное и от 20 до 35 — тяжелое, были доступны для 21 из 28 исследуемых пациентов. Из мужчин 12, 8 и 1 описали симптомы, которые отсутствовали / были легкими, средними и тяжелыми соответственно. Средний тангенциальный модуль тканей у 9 пациентов, описывающих средний / тяжелый балл по шкале AUASI, был значительно выше, чем у тканей из 12 с баллом в диапазоне «отсутствие / умеренный» (p = 0,0016). Это указывало на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП (r = 0.82,). Мужчины с умеренными / тяжелыми симптомами имели значительно худшие результаты по нескольким категориям, особенно по прерывистому течению ().

Таблица 2

904 904 904 904 или меньше 9044 1 9044 90 418 1 9044 9044 9044 9044 1
Pt No. Неполное опорожнение Частое мочеиспускание Прерывистая струя Срочность Слабая струя Напряжение AAS
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
3 0 1 0 1 0 0 1
4 0 1 1 1 1 1 1 1
5 0 2 1 0 1 0 1
6 0 1 1 0 2 0 1
7 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
8 2 2 0 0 1 0 2
9044 —
Итого 3 8 3 2 9 1 7
AUASI 8 или выше:
2 0 0 2
2 0 0 2 0 5 3
3 3 1 2 0 2 0 2
4 2 2 2 2 9044
5 1 2 4 1 5 3 1
6 5 4 1 1
7 3 3 2 2 5 1 3
8 0 5 9044 3
Итого 14 21 442 19 13 26 8 15
p Значение 0.069 0,026 0,003 0,035 0,020 0,089 0,018

Жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты и возраста пациента, 19 измерений, доступных для трансректального исследования

Доступно 28 трансректальных измерений механические испытания, использовались для расчета объема простаты. Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей простаты, меньший или больший, чем средний объем 60 см3, не был статистически значимым.Поскольку средний объем предстательной железы был смещен в сторону более высокого объема простаты, данные были повторно оценены с использованием 40 кубических сантиметров в качестве порогового значения. Средний тангенциальный модуль для тканей предстательной железы размером меньше или больше 40 куб. См снова не был статистически значимым (). Вместе эти результаты предполагают, что жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты.

Средний возраст на момент операции у этих 28 пациентов составил 58 лет (от 43 до 73). Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей мужчин моложе или старше 58 лет не был статистически значимым ().Примечательно, что средний возраст на момент операции составлял 59 ± 6 лет, а у 20 из 28 мужчин (70%) возраст составлял от 53 до 64 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы предлагаем, насколько нам известно, ранее неисследованный механизм, который может способствовать СНМП у мужчин, а именно уплотнение ткани простаты вследствие фиброза. Результаты демонстрируют возможность измерения жесткости ткани предстательной железы, связь высоких уровней жесткости ткани с содержанием коллагена и фиброзом, а также дальнейшую связь этих показателей с СНМП.Такой фиброз периуретральной ткани может снизить гибкость уретры и поставить под угрозу способность простатической уретры расширяться, чтобы приспособиться к потоку мочи во время мочеиспускания, что может проявляться в виде обструктивных симптомов.

Ограничением настоящего исследования была невозможность собрать и изучить трансуретральную резекцию тканей простаты, полученную после лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличения простаты. Эта неспособность возникла из-за нынешнего стандарта лечения в нашем учреждении, основанного на лазерной абляции ткани простаты.Хотя этот метод эффективен, он не позволяет собирать ткани для научных исследований. Другим ограничением является отсутствие информации о СНМП у исследуемых пациентов, кроме предоперационных оценок AUASI. Поскольку большинство пациентов направляются в наше учреждение для простатэктомии после постановки диагноза рака простаты, информация об истории болезни с СНМП недоступна. Кроме того, неясно, отражает ли периуретральный фиброз только фиброз переходной зоны простаты или может указывать на более распространенный фиброз, включая периферическую зону и нижние мочевыводящие пути.Также неясно, повлияет ли такой более обширный фиброз на функцию уретры. Более того, у 20 из 28 мужчин (70%), которым была проведена простатэктомия, возраст от 53 до 64 лет. Таким образом, мы не смогли адекватно проверить роль старения в развитии фиброзных изменений в архитектуре ткани простаты. Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что наше исследование четко связывает периуретральный фиброз с СНМП и дает обоснование для дальнейшего изучения и, возможно, терапевтического воздействия на механизмы, способствующие фиброзу простаты.

Хотя, насколько нам известно, это ново в контексте СНМП, связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов. 6 Фиброз обычно можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран в ответ на хроническое воспаление. Было отмечено хроническое воспаление простаты в контексте простатита и гистологического воспалительного инфильтрата. 6,8 Простатит — распространенное заболевание, на которое в США ежегодно приходится почти 2 миллиона амбулаторных посещений. 23 Эпидемиологические данные показывают связь между хроническим воспалением простаты (например, простатитом) и последующим развитием СНМП. 24,25 Также хроническое воспаление было отмечено в нескольких гистологических исследованиях простаты. 25–29 В совокупности эти исследования показывают, что, как и в других системах органов, воспалительные изменения в предстательной железе, вызванные старением или инфекцией, могут способствовать прогрессирующему фиброзу и изменениям в архитектуре тканей, что способствует развитию симптомов обструкции мочевыводящих путей.

Множественные типы клеток могут дифференцироваться или дедифференцироваться в миофибробласты (). 30 Многие, если не все эти типы клеток составляют микросреду ткани предстательной железы, предполагая, что динамические изменения в составе ткани могут развиваться в предстательной железе из-за старения и воспалительных процессов. Наши данные предполагают, что фиброз является одним из этих процессов и связан с СНМП. Фиброз тканей наряду с клеточной пролиферацией / увеличением простаты и гиперсокращаемостью гладких мышц может действовать независимо или в комбинации, способствуя развитию СНМП у мужчин (2).Более того, эти 3 патологических процесса, вероятно, перекрываются, поскольку типы клеток, участвующие в этих процессах, могут накапливаться и трансдифференцироваться. Если это так, может потребоваться терапия, направленная на эти 3 патологических процесса, для адекватного облегчения симптомов и патобиологии, способствующих СНМП у мужчин.

Развитие фиброза простаты и вклад в развитие СНМП у мужчин. A , несколько типов клеток, которые могут дифференцироваться в миофибробластные клетки. B , 3 основных патобиологических процесса, которые могут действовать по отдельности или в сочетании, способствуя развитию СНМП у мужчин.

ВЫВОДЫ

Насколько нам известно, мы сообщаем о первом исследовании, показывающем, что фиброзные изменения, затрагивающие периуретральную ткань предстательной железы, связаны с повышенной механической жесткостью и СНМП. Таким образом, некоторым пациентам с СНМП может помочь антифиброзное лечение отдельно или в сочетании с предписанной в настоящее время схемой из 5 ингибиторов α -редуктазы и антагонистов α 1-адренергических рецепторов. 22

Благодарности

При поддержке гранта P20DK0 (JAM).

Аббревиатуры и акронимы

AUASI Индекс симптомов Американской урологической ассоциации
СНМП симптомы нижних мочевых путей

Ссылки

2. Wei JT, Jacob SJ. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J Urol. 2005; 173: 1256. [PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В., Вей Дж. Т., О’Лири М.П. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, различающейся по расовому и этническому признаку: Обследование общественного здравоохранения Бостонского района (BACH).Arch Intern Med. 2006; 166: 2381. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж. И др. Распространенность и характеристика симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 80 лет. Урология. 2008; 72: 318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б. и др. Оценки распространенности во всем мире симптомов со стороны нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. BJU Int. 2011; 108: 1132. [PubMed] [Google Scholar] 6. Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, et al.TGF-бета и фиброз в различных органах — отпечатки молекулярных путей. Biochim Biophys Acta. 2009; 1792: 746. [PubMed] [Google Scholar] 7. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов при восстановлении тканей. J Invest Dermatol. 2007; 127: 526. [PubMed] [Google Scholar] 9. Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б. и др. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Арка Вирхова. 2005; 447: 800. [PubMed] [Google Scholar] 10. Донат М.Ю., Шуман Д.М., Фауленбах М. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии.Уход за диабетом, доп. 2008; 31: S161. [PubMed] [Google Scholar] 11. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе. Грудь. 2007; 132: 1311. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гараи-Кермани М., Ху Б., Фан Ш. и др. Последние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFbeta и миофибробластам. Curr Med Chem. 2009; 16: 1400. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей.Геронтология. 2009; 55: 607. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ново Э, ди Бонцо Л. В., Каннито С. и др. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 2089. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2009; 6: 228. [PubMed] [Google Scholar] 16. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей.Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2009; 23: 793. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ларкин Л.М., Кальве С., Костроминова Т.Ю. и др. Структура и функциональная оценка конструкций сухожилий и скелетных мышц, созданных in vitro. Tissue Eng. 2006; 12: 3149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Адлер Дж., Суонсон С.Д., Шмидлин-Рен П. и др. Передача намагниченности помогает обнаружить фиброз кишечника на животной модели болезни Крона. Радиология. 2011; 259: 127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Кларк RE. Стресс-деформационные характеристики свежих и замороженных створок аорты, митрального клапана и сухожильных хорд человека. Значение для клинического использования. J Thorac Cardiovasc Surg. 1973; 66: 202. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гиста Д. Н., Рао А. П.. Механика митрального клапана — характеристика деформирования иссеченных створок, анализ их функциональной механики и медицинское применение. Med Biol Eng. 1973; 11: 691. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика.I Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 29. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика. II Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 171. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хабермахер GM, Часон Дж. Т., Шеффер А. Дж. Простатит / синдром хронической тазовой боли. Annu Rev Med. 2006; 57: 195. [PubMed] [Google Scholar] 24. St Sauver JL, Jacobson DJ, McGree ME и др. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008; 71: 475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Roehrborn CG, Kaplan SA, Noble WD, et al. Влияние острого или хронического воспаления в исходной биопсии на риск клинического прогрессирования ДГПЖ: результаты исследования MTOPS. J Urol, доп. 2005; 173: 346, аннотация 1277. [Google Scholar] 27. Роберт Г., Десказо А., Николаев Н. и др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Delongchamps NB, de la Roza G, Chandan V, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J Urol. 2008; 179: 1736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Бирхофф Э., Фогель Дж., Бенц М. и др. Стромальные узелки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Eur Urol. 1996; 29: 345. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты связан с симптомами нижних мочевыводящих путей

Дж Урол. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 октября.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3485634

NIHMSID: NIHMS413339

Отделы машиностроения (JM, EMA), урологии (MGK, JMH, JAM), патологии (LK), патологии (LK) Заболевания (JA), биомедицинская инженерия (EMA) и программа в области макромолекулярной науки и инженерии (EMA), Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

* Для переписки: Департамент урологии, Мичиганский университет, 6217 Онкологический центр, 1500 East Medical Центр Dr., Ann Arbor, Michigan 48109-0944 (телефон: 734-647-8121; факс: 734-647-9271; [email protected]) Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте J Urol См. Другие статьи в PMC, в которых цитируются опубликованная статья.

Abstract

Purpose

Современные методы лечения симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин, вторичных по отношению к увеличению простаты, предотвращают гормональные эффекты на рост простаты и подавляют сокращение гладких мышц, снижая давление в шейке мочевого пузыря и уретры. Однако симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей могут быть невосприимчивыми к этим методам лечения, что позволяет предположить, что дополнительные биологические процессы, на которые они не влияют, также могут способствовать развитию симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей.Связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции во многих системах органов. Таким образом, мы проверили, влияют ли такие изменения на нарушение функции уретры и, возможно, на симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин.

Материалы и методы

Периуретральные ткани были получены из всей простаты ex vivo и у 28 мужчин, которым была проведена радикальная простатэктомия. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей оценивались с использованием индекса симптомов Американской урологической ассоциации.Ткани простаты подвергали механическому тестированию для оценки жесткости и жесткости. Фиксированные участки этих тканей оценивали на содержание коллагена и эластина, а также железистость для оценки фиброза. Статистический анализ включал t-критерий Стьюдента и расчет коэффициентов корреляции Пирсона для сравнения групп.

Результаты

Периуретральные ткани предстательной железы продемонстрировали нелинейное вязкоупругое механическое поведение. Ткани мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей были значительно более жесткими (p = 0.0016) со значительно более высоким содержанием коллагена (p = 0,0038) и более низкой железистостью, чем у мужчин без симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (индекс симптомов Американской урологической ассоциации 8 или больше против 7 или меньше).

Выводы

Результаты показывают, что отложение внеклеточного матрикса и фиброз характерны для периуретральной ткани простаты у некоторых мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. Они указывают на фиброз как на фактор, способствующий этиологии симптомов нижних мочевыводящих путей.

Ключевые слова: простата, гиперплазия простаты, фиброз, коллаген, симптомы нижних мочевыводящих путей

Симптомы нижних мочевыводящих путей, вторичные по отношению к увеличению простаты, проявляются в виде частого и неотложного мочеиспускания, снижения силы потока, неполного опорожнения мочевого пузыря, нерешительности, перемежаемости и никтурии . 1 Если не лечить, СНМП могут прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, задержки мочи и почечной недостаточности. 1–5

У мужчин лечение СНМП включает 5 ингибиторов α -редуктазы и / или антагонистов α 1-адренорецепторов. Хотя эти методы лечения улучшают симптомы, они могут вызывать побочные эффекты, требующие прекращения терапевтического режима, и СНМП могут стать невосприимчивыми к этим подходам. 1–5 Таким образом, существует потребность в изучении других терапевтических целей для облегчения СНМП с улучшенной переносимостью и продолжительностью.

Потенциальная цель — фиброз простаты, который, насколько нам известно, еще не изучен. Фиброз — это аберрантная версия нормального процесса заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса и ригидностью тканей. 6–8 Многочисленные исследования показывают, что фиброзные изменения в архитектуре тканей, связанные со старением и воспалением, способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов, включая дисфункцию поджелудочной железы при диабете 2 типа, 9,10 хроническая обструктивная болезнь легких, 11,12 цирротическая болезнь печени безалкогольных жирных кислот 13,14 и болезнь Крона, которая является частью расстройства спектра, называемого воспалительным заболеванием кишечника. 15,16 Если простата, как и другие мягкие ткани, подвержена фиброзным изменениям, связанным с воспалением и старением, такие изменения могут вызвать более жесткую структуру ткани и, как следствие, негативное влияние на функцию уретры, вызывая симптомы обструкции мочевыводящих путей.

Для исследования фиброза предстательной железы как потенциального фактора, способствующего развитию СНМП, мы установили параметры для измерения жесткости ткани предстательной железы и определили, коррелируют ли эти показатели с гистопатологией и содержанием коллагена, указывающими на фиброз, у ряда пациентов с признаками СНМП или без них.Результаты показали, что отложение внеклеточного матрикса характеризует периуретральную ткань простаты у некоторых мужчин с СНМП и указывает на фиброз как на ранее нераспознанный фактор, способствующий этиологии СНМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Получение и подготовка тканей

Вся простата была резецирована при вскрытии в течение 24 часов после смерти у 66-летнего мужчины, умершего от хронического лимфолейкоза. Информация о СНМП или раке простаты отсутствовала в медицинской карте этого пациента.Периуретральная ткань также была получена во время операции у 28 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию подряд, 21 из которых завершили AUASI в течение 30 дней до операции. Все ткани предстательной железы, а также аннотированная клиническая и патологическая информация были получены с одобрения институционального наблюдательного совета. Все ткани были помещены в 10% среду RPMI и немедленно обработаны для механических и гистологических исследований.

Механическое тестирование

Вскрытие простаты было обработано в течение 48 часов после смерти.Были взяты девять срезов ткани параллельно, а 9 — перпендикулярно уретре. Срезы были обрезаны до среднего значения ± стандартное отклонение 12,3 ± 1,7 × 3,5 ± 0,4 × 3,3 ± 0,4 мм (). Ткани простатэктомии были обработаны в течение 24 часов после получения и обрезаны до среднего значения 9,5 ± 2,2 × 1,7 ± 0,5 × 2,0 ± 0,6 мм. Все обрезанные ткани были подвергнуты одноосному механическому испытанию нагрузки-разгрузки с использованием постоянной скорости деформации 0,01 в секунду для достижения максимальной деформации 0,3 с помощью специально созданного тестера на растяжение (). Синхронизированные записи силы и изображения были скомпилированы с использованием LabVIEW ™.17 Конечный наклон номинального напряжения в зависимости от реакции на номинальную деформацию — это тангенциальный модуль или пассивная жесткость ткани предстательной железы в кПа, выраженный как сила на единицу площади, с более высокими значениями тангенциального модуля упругости, соответствующими большей жесткости ткани.

Посмертное механическое исследование ткани предстательной железы и гистологическая оценка. A , простата была удалена от лишней ткани и вскрыта вдоль уретры. В периуретральной ткани наблюдалась гиперплазия. Были взяты девять срезов параллельно и 9 перпендикулярно уретре. B , прибор для испытания на растяжение имел сдвоенные приводы, приводимые в действие шаговыми двигателями и установленные на направляющих с перекрещенными роликами, с тензодатчиком на 1 приводе и захватами на концах привода. Образец захватывали зажимом для микроартерии большими зажимами. Захваты вешали в желоб для погружения образца в физиологический раствор. Образцы нагружали до максимальной деформации и разгружали с постоянной истинной скоростью деформации. Были скомпилированы синхронизированные записи силы и изображения. C , типичная кривая напряжения-деформации одноосной нагрузки-разгрузки, полученная в результате механических испытаний срезов ткани, параллельных или перпендикулярных уретре.Кривая отклика соответствовала нелинейному и зависящему от времени или вязкоупругому механическому поведению. D , тангенциальный модуль, содержание коллагена и стромы в 9 срезах ткани каждый усредняли и рассчитывали SD (планки ошибок). E , микрофотографии показывают параллельные срезы внутренних тканей. Темно-синие области указывают на высокое содержание коллагена (i). Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Тот же раздел (ii). Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50. Цирротическая печень человека, служащая положительным контролем для коллагена, оценивалась как примерно 80% коллагена (iii).Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Человеческая аорта (iv). Коричневые участки указывают на неспецифическое окрашивание. Черные области указывают на волокна эластина. Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50.

Гистологическая оценка

18 срезов ткани из посмертной простаты и тканей, прилегающих к тем, которые подверглись механическому тестированию из образцов простатэктомии, фиксировали в 10% забуференном фосфатом формалине, заливали парафином, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином. Мы определили процент железистого эпителия и стромы, а также степень воспалительного инфильтрата, который оценивался как отсутствующий, минимальный, легкий или тяжелый.Содержание эластина оценивали окрашиванием Верхоффа. Содержание коллагена оценивали окрашиванием трихромом по Массону с использованием ранее описанной методики. 18 Вкратце, срезы были отображены в цифровом виде с помощью PathScan Enabler IV (Advanced imaging Concepts, Принстон, Нью-Джерси) и сегментированы по цвету с использованием подпрограммы в MATLAB (R2010a, MathWorks®), которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из трихромных изображений, что позволяет проводить количественный анализ. участков, окрашенных в синий цвет, соответствующих внеклеточному коллагену.Часть внеклеточного коллагена I среза ткани (числитель) была разделена на площадь среза ткани (знаменатель) и умножена на 100, чтобы получить процент коллагена в этом срезе ткани.

Статистический анализ

Тест Стьюдента с p <0,05 считался статистически значимым, и для сравнения групп рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Периуретральные ткани простаты демонстрируют нелинейное вязкоупругое механическое поведение

Узловая гиперплазия была очевидна при вскрытии посмертной простаты вдоль уретры ().Кривые напряжение-деформация, полученные при одноосном механическом испытании нагрузки-разгрузки для 9 срезов ткани, параллельных и 9 перпендикулярных к уретре, были подобны для срезов и узелков, а также были нелинейными и зависели от времени (). Это свидетельствует о том, что, как и другие мягкие ткани, периуретральные ткани простаты демонстрируют вязкоупругие механические свойства. 19–22 В 9 срезах ткани, взятых параллельно по сравнению с 9, взятыми перпендикулярно к уретре, средний тангенциальный модуль упругости составлял 450 ± 77 против 560 ± 180 кПа, среднее содержание стромы составляло 78% ± 12% против 88% ± 12% и в среднем содержание коллагена составляло 59% ± 9% против 66% ± 10% ().Таким образом, несмотря на некоторые локальные различия в механике растяжения и содержании желез и коллагена, эти периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам.

Гистологически гомогенные периуретральные ткани предстательной железы являются механически изотропными

Посмертные ткани предстательной железы были относительно агландулярными с содержанием желез от 5% до 35% и стромы от 65% до 95% (). Все срезы ткани показали минимальный или умеренный воспалительный инфильтрат, и степень воспаления, оцененная для всех срезов, была аналогичной.Окрашивание трихромом по Массону и окрашиванием Верхоффа выявило среднее содержание коллагена от 49% до 67% и минимальное содержание эластина, соответственно (). Средний модуль упругости, содержание стромы и содержание коллагена в 9 срезах ткани, параллельных или перпендикулярных уретре, были одинаковыми и существенно не различались внутри или между группами (). Это свидетельствует о том, что исследованные периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам и механически изотропными.

Содержание коллагена в периуретральных тканях и механическая жесткость / жесткость положительно коррелируют с LUTS

После проверки подходов, используемых для механического тестирования посмертной ткани простаты, мы использовали эти методы для аналогичного тестирования периуретральной ткани из 28 образцов простатэктомии.Один кусок ткани был доступен для тестирования от каждого из 10 пациентов, и 2 или более были доступны для каждого из оставшихся 18. Модуль касательной упругости для этих тканей составлял от 9 до 2390 кПа (медиана 502). Среднее содержание коллагена в этих тканях составляло 32%. Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием коллагена более 32% был значительно выше, чем у тканей с содержанием коллагена менее 32%. Это указывает на то, что большая жесткость ткани напрямую коррелирует с более высоким содержанием коллагена из-за отложения внеклеточного матрикса, связанного с фиброзом (r = 0.60, p = 0,0038, и).

Механическое исследование и гистологическая оценка периуретральной простатэктомической ткани, полученной при простатэктомии. A , процентное содержание коллагена и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. B , процент железистого эпителия и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. C , AUASI и касательный модуль тканей у 21 из 28 пациентов. D и E , репрезентативные микрофотографии показывают высокое содержание желез и низкое содержание коллагена, связанное с низкой механической жесткостью. D , пациент 0а. E , пациент 061411. F и G , микрофотографии показывают типичное низкое содержание желез и высокое содержание коллагена, связанное с высокой механической жесткостью. Ф , пациент 0б. G , пациент 0. D до F, окрашивание трихромом по Массону, уменьшено с × 50.

Таблица 1

9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044
Кол-во Очков Медиана / отсечка (диапазон) Среднее значение ± стандартное отклонение тангенциального модуля (кПа)
p Значение
Медиана или меньше Больше медианы
Содержание: 28 –58,3) 477 ± 340 1211 ± 794 0,0038
Железистая 40% (0–70) 1,113 ± 862 654 ± 431 1

0,04 AUASI

21 7 (0–31) 390 ± 215 1,184 ± 758 0,0016
Трансректальное УЗИ простаты объем 19 60, 40 куб. ± 770, 910 ± 890 930 ± 713, 857 ± 652 0.77, 0,88
Возраст на момент операции 28 58 лет (43–70) 842 ± 683 846 ± 760 0,99

Среднее содержание желез в этих тканях составляло 40% (диапазон от 0% до 70%). Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием желез менее 40% был выше, чем у тканей с содержанием желез более 40%. Хотя эти различия не были статистически значимыми, они указали на тенденцию к корреляции большей жесткости тканей с более низким содержанием желез в тканях (p = 0.080,).

Средний тангенциальный модуль упругости тканей 12 пациентов с оценкой AUASI 7 или меньше был меньше, чем у 9 пациентов с оценкой 8 или больше. Это было статистически значимое различие, указывающее на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП у этих пациентов (r = 0,82, p = 0,0016).

показывает примеры окрашенных трихромом тканей, представляющих периуретральные ткани предстательной железы с высоким содержанием желез и низким содержанием коллагена, связанным с низкой механической жесткостью.показать людей с низким содержанием желез и высоким содержанием коллагена, связанным с высокой механической жесткостью.

Легкое / умеренное гистологическое воспаление наблюдалось в 5 из 13 (38%) и 9 из 15 тканей пациента (60%) с тангенциальным модулем упругости ниже и выше медианы 502 кПа. Эти различия не были статистически значимыми, но они свидетельствовали о тенденции к более высоким уровням воспаления, связанным с большей жесткостью тканей. Окрашивание эластином периуретральных тканей можно было оценить у 24 из 28 пациентов, но оно было в значительной степени отрицательным с окрашиванием тканей только у 8 из 24 пациентов (33%).

баллов по шкале AUASI, в том числе от 0 до 7 — отсутствие / легкое, от 8 до 19 — умеренное и от 20 до 35 — тяжелое, были доступны для 21 из 28 исследуемых пациентов. Из мужчин 12, 8 и 1 описали симптомы, которые отсутствовали / были легкими, средними и тяжелыми соответственно. Средний тангенциальный модуль тканей у 9 пациентов, описывающих средний / тяжелый балл по шкале AUASI, был значительно выше, чем у тканей из 12 с баллом в диапазоне «отсутствие / умеренный» (p = 0,0016). Это указывало на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП (r = 0.82,). Мужчины с умеренными / тяжелыми симптомами имели значительно худшие результаты по нескольким категориям, особенно по прерывистому течению ().

Таблица 2

904 904 904 904 или меньше 9044 1 9044 90 418 1 9044 9044 9044 9044 1
Pt No. Неполное опорожнение Частое мочеиспускание Прерывистая струя Срочность Слабая струя Напряжение AAS
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
3 0 1 0 1 0 0 1
4 0 1 1 1 1 1 1 1
5 0 2 1 0 1 0 1
6 0 1 1 0 2 0 1
7 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
8 2 2 0 0 1 0 2
9044 —
Итого 3 8 3 2 9 1 7
AUASI 8 или выше:
2 0 0 2
2 0 0 2 0 5 3
3 3 1 2 0 2 0 2
4 2 2 2 2 9044
5 1 2 4 1 5 3 1
6 5 4 1 1
7 3 3 2 2 5 1 3
8 0 5 9044 3
Итого 14 21 442 19 13 26 8 15
p Значение 0.069 0,026 0,003 0,035 0,020 0,089 0,018

Жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты и возраста пациента, 19 измерений, доступных для трансректального исследования

Доступно 28 трансректальных измерений механические испытания, использовались для расчета объема простаты. Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей простаты, меньший или больший, чем средний объем 60 см3, не был статистически значимым.Поскольку средний объем предстательной железы был смещен в сторону более высокого объема простаты, данные были повторно оценены с использованием 40 кубических сантиметров в качестве порогового значения. Средний тангенциальный модуль для тканей предстательной железы размером меньше или больше 40 куб. См снова не был статистически значимым (). Вместе эти результаты предполагают, что жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты.

Средний возраст на момент операции у этих 28 пациентов составил 58 лет (от 43 до 73). Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей мужчин моложе или старше 58 лет не был статистически значимым ().Примечательно, что средний возраст на момент операции составлял 59 ± 6 лет, а у 20 из 28 мужчин (70%) возраст составлял от 53 до 64 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы предлагаем, насколько нам известно, ранее неисследованный механизм, который может способствовать СНМП у мужчин, а именно уплотнение ткани простаты вследствие фиброза. Результаты демонстрируют возможность измерения жесткости ткани предстательной железы, связь высоких уровней жесткости ткани с содержанием коллагена и фиброзом, а также дальнейшую связь этих показателей с СНМП.Такой фиброз периуретральной ткани может снизить гибкость уретры и поставить под угрозу способность простатической уретры расширяться, чтобы приспособиться к потоку мочи во время мочеиспускания, что может проявляться в виде обструктивных симптомов.

Ограничением настоящего исследования была невозможность собрать и изучить трансуретральную резекцию тканей простаты, полученную после лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличения простаты. Эта неспособность возникла из-за нынешнего стандарта лечения в нашем учреждении, основанного на лазерной абляции ткани простаты.Хотя этот метод эффективен, он не позволяет собирать ткани для научных исследований. Другим ограничением является отсутствие информации о СНМП у исследуемых пациентов, кроме предоперационных оценок AUASI. Поскольку большинство пациентов направляются в наше учреждение для простатэктомии после постановки диагноза рака простаты, информация об истории болезни с СНМП недоступна. Кроме того, неясно, отражает ли периуретральный фиброз только фиброз переходной зоны простаты или может указывать на более распространенный фиброз, включая периферическую зону и нижние мочевыводящие пути.Также неясно, повлияет ли такой более обширный фиброз на функцию уретры. Более того, у 20 из 28 мужчин (70%), которым была проведена простатэктомия, возраст от 53 до 64 лет. Таким образом, мы не смогли адекватно проверить роль старения в развитии фиброзных изменений в архитектуре ткани простаты. Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что наше исследование четко связывает периуретральный фиброз с СНМП и дает обоснование для дальнейшего изучения и, возможно, терапевтического воздействия на механизмы, способствующие фиброзу простаты.

Хотя, насколько нам известно, это ново в контексте СНМП, связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов. 6 Фиброз обычно можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран в ответ на хроническое воспаление. Было отмечено хроническое воспаление простаты в контексте простатита и гистологического воспалительного инфильтрата. 6,8 Простатит — распространенное заболевание, на которое в США ежегодно приходится почти 2 миллиона амбулаторных посещений. 23 Эпидемиологические данные показывают связь между хроническим воспалением простаты (например, простатитом) и последующим развитием СНМП. 24,25 Также хроническое воспаление было отмечено в нескольких гистологических исследованиях простаты. 25–29 В совокупности эти исследования показывают, что, как и в других системах органов, воспалительные изменения в предстательной железе, вызванные старением или инфекцией, могут способствовать прогрессирующему фиброзу и изменениям в архитектуре тканей, что способствует развитию симптомов обструкции мочевыводящих путей.

Множественные типы клеток могут дифференцироваться или дедифференцироваться в миофибробласты (). 30 Многие, если не все эти типы клеток составляют микросреду ткани предстательной железы, предполагая, что динамические изменения в составе ткани могут развиваться в предстательной железе из-за старения и воспалительных процессов. Наши данные предполагают, что фиброз является одним из этих процессов и связан с СНМП. Фиброз тканей наряду с клеточной пролиферацией / увеличением простаты и гиперсокращаемостью гладких мышц может действовать независимо или в комбинации, способствуя развитию СНМП у мужчин (2).Более того, эти 3 патологических процесса, вероятно, перекрываются, поскольку типы клеток, участвующие в этих процессах, могут накапливаться и трансдифференцироваться. Если это так, может потребоваться терапия, направленная на эти 3 патологических процесса, для адекватного облегчения симптомов и патобиологии, способствующих СНМП у мужчин.

Развитие фиброза простаты и вклад в развитие СНМП у мужчин. A , несколько типов клеток, которые могут дифференцироваться в миофибробластные клетки. B , 3 основных патобиологических процесса, которые могут действовать по отдельности или в сочетании, способствуя развитию СНМП у мужчин.

ВЫВОДЫ

Насколько нам известно, мы сообщаем о первом исследовании, показывающем, что фиброзные изменения, затрагивающие периуретральную ткань предстательной железы, связаны с повышенной механической жесткостью и СНМП. Таким образом, некоторым пациентам с СНМП может помочь антифиброзное лечение отдельно или в сочетании с предписанной в настоящее время схемой из 5 ингибиторов α -редуктазы и антагонистов α 1-адренергических рецепторов. 22

Благодарности

При поддержке гранта P20DK0 (JAM).

Аббревиатуры и акронимы

AUASI Индекс симптомов Американской урологической ассоциации
СНМП симптомы нижних мочевых путей

Ссылки

2. Wei JT, Jacob SJ. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J Urol. 2005; 173: 1256. [PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В., Вей Дж. Т., О’Лири М.П. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, различающейся по расовому и этническому признаку: Обследование общественного здравоохранения Бостонского района (BACH).Arch Intern Med. 2006; 166: 2381. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж. И др. Распространенность и характеристика симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 80 лет. Урология. 2008; 72: 318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б. и др. Оценки распространенности во всем мире симптомов со стороны нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. BJU Int. 2011; 108: 1132. [PubMed] [Google Scholar] 6. Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, et al.TGF-бета и фиброз в различных органах — отпечатки молекулярных путей. Biochim Biophys Acta. 2009; 1792: 746. [PubMed] [Google Scholar] 7. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов при восстановлении тканей. J Invest Dermatol. 2007; 127: 526. [PubMed] [Google Scholar] 9. Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б. и др. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Арка Вирхова. 2005; 447: 800. [PubMed] [Google Scholar] 10. Донат М.Ю., Шуман Д.М., Фауленбах М. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии.Уход за диабетом, доп. 2008; 31: S161. [PubMed] [Google Scholar] 11. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе. Грудь. 2007; 132: 1311. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гараи-Кермани М., Ху Б., Фан Ш. и др. Последние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFbeta и миофибробластам. Curr Med Chem. 2009; 16: 1400. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей.Геронтология. 2009; 55: 607. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ново Э, ди Бонцо Л. В., Каннито С. и др. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 2089. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2009; 6: 228. [PubMed] [Google Scholar] 16. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей.Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2009; 23: 793. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ларкин Л.М., Кальве С., Костроминова Т.Ю. и др. Структура и функциональная оценка конструкций сухожилий и скелетных мышц, созданных in vitro. Tissue Eng. 2006; 12: 3149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Адлер Дж., Суонсон С.Д., Шмидлин-Рен П. и др. Передача намагниченности помогает обнаружить фиброз кишечника на животной модели болезни Крона. Радиология. 2011; 259: 127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Кларк RE. Стресс-деформационные характеристики свежих и замороженных створок аорты, митрального клапана и сухожильных хорд человека. Значение для клинического использования. J Thorac Cardiovasc Surg. 1973; 66: 202. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гиста Д. Н., Рао А. П.. Механика митрального клапана — характеристика деформирования иссеченных створок, анализ их функциональной механики и медицинское применение. Med Biol Eng. 1973; 11: 691. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика.I Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 29. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика. II Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 171. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хабермахер GM, Часон Дж. Т., Шеффер А. Дж. Простатит / синдром хронической тазовой боли. Annu Rev Med. 2006; 57: 195. [PubMed] [Google Scholar] 24. St Sauver JL, Jacobson DJ, McGree ME и др. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008; 71: 475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Roehrborn CG, Kaplan SA, Noble WD, et al. Влияние острого или хронического воспаления в исходной биопсии на риск клинического прогрессирования ДГПЖ: результаты исследования MTOPS. J Urol, доп. 2005; 173: 346, аннотация 1277. [Google Scholar] 27. Роберт Г., Десказо А., Николаев Н. и др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Delongchamps NB, de la Roza G, Chandan V, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J Urol. 2008; 179: 1736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Бирхофф Э., Фогель Дж., Бенц М. и др. Стромальные узелки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Eur Urol. 1996; 29: 345. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты связан с симптомами нижних мочевыводящих путей

Дж Урол. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 октября.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3485634

NIHMSID: NIHMS413339

Отделы машиностроения (JM, EMA), урологии (MGK, JMH, JAM), патологии (LK), патологии (LK) Заболевания (JA), биомедицинская инженерия (EMA) и программа в области макромолекулярной науки и инженерии (EMA), Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

* Для переписки: Департамент урологии, Мичиганский университет, 6217 Онкологический центр, 1500 East Medical Центр Dr., Ann Arbor, Michigan 48109-0944 (телефон: 734-647-8121; факс: 734-647-9271; [email protected]) Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте J Urol См. Другие статьи в PMC, в которых цитируются опубликованная статья.

Abstract

Purpose

Современные методы лечения симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин, вторичных по отношению к увеличению простаты, предотвращают гормональные эффекты на рост простаты и подавляют сокращение гладких мышц, снижая давление в шейке мочевого пузыря и уретры. Однако симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей могут быть невосприимчивыми к этим методам лечения, что позволяет предположить, что дополнительные биологические процессы, на которые они не влияют, также могут способствовать развитию симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей.Связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции во многих системах органов. Таким образом, мы проверили, влияют ли такие изменения на нарушение функции уретры и, возможно, на симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин.

Материалы и методы

Периуретральные ткани были получены из всей простаты ex vivo и у 28 мужчин, которым была проведена радикальная простатэктомия. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей оценивались с использованием индекса симптомов Американской урологической ассоциации.Ткани простаты подвергали механическому тестированию для оценки жесткости и жесткости. Фиксированные участки этих тканей оценивали на содержание коллагена и эластина, а также железистость для оценки фиброза. Статистический анализ включал t-критерий Стьюдента и расчет коэффициентов корреляции Пирсона для сравнения групп.

Результаты

Периуретральные ткани предстательной железы продемонстрировали нелинейное вязкоупругое механическое поведение. Ткани мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей были значительно более жесткими (p = 0.0016) со значительно более высоким содержанием коллагена (p = 0,0038) и более низкой железистостью, чем у мужчин без симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (индекс симптомов Американской урологической ассоциации 8 или больше против 7 или меньше).

Выводы

Результаты показывают, что отложение внеклеточного матрикса и фиброз характерны для периуретральной ткани простаты у некоторых мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. Они указывают на фиброз как на фактор, способствующий этиологии симптомов нижних мочевыводящих путей.

Ключевые слова: простата, гиперплазия простаты, фиброз, коллаген, симптомы нижних мочевыводящих путей

Симптомы нижних мочевыводящих путей, вторичные по отношению к увеличению простаты, проявляются в виде частого и неотложного мочеиспускания, снижения силы потока, неполного опорожнения мочевого пузыря, нерешительности, перемежаемости и никтурии . 1 Если не лечить, СНМП могут прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, задержки мочи и почечной недостаточности. 1–5

У мужчин лечение СНМП включает 5 ингибиторов α -редуктазы и / или антагонистов α 1-адренорецепторов. Хотя эти методы лечения улучшают симптомы, они могут вызывать побочные эффекты, требующие прекращения терапевтического режима, и СНМП могут стать невосприимчивыми к этим подходам. 1–5 Таким образом, существует потребность в изучении других терапевтических целей для облегчения СНМП с улучшенной переносимостью и продолжительностью.

Потенциальная цель — фиброз простаты, который, насколько нам известно, еще не изучен. Фиброз — это аберрантная версия нормального процесса заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса и ригидностью тканей. 6–8 Многочисленные исследования показывают, что фиброзные изменения в архитектуре тканей, связанные со старением и воспалением, способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов, включая дисфункцию поджелудочной железы при диабете 2 типа, 9,10 хроническая обструктивная болезнь легких, 11,12 цирротическая болезнь печени безалкогольных жирных кислот 13,14 и болезнь Крона, которая является частью расстройства спектра, называемого воспалительным заболеванием кишечника. 15,16 Если простата, как и другие мягкие ткани, подвержена фиброзным изменениям, связанным с воспалением и старением, такие изменения могут вызвать более жесткую структуру ткани и, как следствие, негативное влияние на функцию уретры, вызывая симптомы обструкции мочевыводящих путей.

Для исследования фиброза предстательной железы как потенциального фактора, способствующего развитию СНМП, мы установили параметры для измерения жесткости ткани предстательной железы и определили, коррелируют ли эти показатели с гистопатологией и содержанием коллагена, указывающими на фиброз, у ряда пациентов с признаками СНМП или без них.Результаты показали, что отложение внеклеточного матрикса характеризует периуретральную ткань простаты у некоторых мужчин с СНМП и указывает на фиброз как на ранее нераспознанный фактор, способствующий этиологии СНМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Получение и подготовка тканей

Вся простата была резецирована при вскрытии в течение 24 часов после смерти у 66-летнего мужчины, умершего от хронического лимфолейкоза. Информация о СНМП или раке простаты отсутствовала в медицинской карте этого пациента.Периуретральная ткань также была получена во время операции у 28 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию подряд, 21 из которых завершили AUASI в течение 30 дней до операции. Все ткани предстательной железы, а также аннотированная клиническая и патологическая информация были получены с одобрения институционального наблюдательного совета. Все ткани были помещены в 10% среду RPMI и немедленно обработаны для механических и гистологических исследований.

Механическое тестирование

Вскрытие простаты было обработано в течение 48 часов после смерти.Были взяты девять срезов ткани параллельно, а 9 — перпендикулярно уретре. Срезы были обрезаны до среднего значения ± стандартное отклонение 12,3 ± 1,7 × 3,5 ± 0,4 × 3,3 ± 0,4 мм (). Ткани простатэктомии были обработаны в течение 24 часов после получения и обрезаны до среднего значения 9,5 ± 2,2 × 1,7 ± 0,5 × 2,0 ± 0,6 мм. Все обрезанные ткани были подвергнуты одноосному механическому испытанию нагрузки-разгрузки с использованием постоянной скорости деформации 0,01 в секунду для достижения максимальной деформации 0,3 с помощью специально созданного тестера на растяжение (). Синхронизированные записи силы и изображения были скомпилированы с использованием LabVIEW ™.17 Конечный наклон номинального напряжения в зависимости от реакции на номинальную деформацию — это тангенциальный модуль или пассивная жесткость ткани предстательной железы в кПа, выраженный как сила на единицу площади, с более высокими значениями тангенциального модуля упругости, соответствующими большей жесткости ткани.

Посмертное механическое исследование ткани предстательной железы и гистологическая оценка. A , простата была удалена от лишней ткани и вскрыта вдоль уретры. В периуретральной ткани наблюдалась гиперплазия. Были взяты девять срезов параллельно и 9 перпендикулярно уретре. B , прибор для испытания на растяжение имел сдвоенные приводы, приводимые в действие шаговыми двигателями и установленные на направляющих с перекрещенными роликами, с тензодатчиком на 1 приводе и захватами на концах привода. Образец захватывали зажимом для микроартерии большими зажимами. Захваты вешали в желоб для погружения образца в физиологический раствор. Образцы нагружали до максимальной деформации и разгружали с постоянной истинной скоростью деформации. Были скомпилированы синхронизированные записи силы и изображения. C , типичная кривая напряжения-деформации одноосной нагрузки-разгрузки, полученная в результате механических испытаний срезов ткани, параллельных или перпендикулярных уретре.Кривая отклика соответствовала нелинейному и зависящему от времени или вязкоупругому механическому поведению. D , тангенциальный модуль, содержание коллагена и стромы в 9 срезах ткани каждый усредняли и рассчитывали SD (планки ошибок). E , микрофотографии показывают параллельные срезы внутренних тканей. Темно-синие области указывают на высокое содержание коллагена (i). Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Тот же раздел (ii). Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50. Цирротическая печень человека, служащая положительным контролем для коллагена, оценивалась как примерно 80% коллагена (iii).Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Человеческая аорта (iv). Коричневые участки указывают на неспецифическое окрашивание. Черные области указывают на волокна эластина. Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50.

Гистологическая оценка

18 срезов ткани из посмертной простаты и тканей, прилегающих к тем, которые подверглись механическому тестированию из образцов простатэктомии, фиксировали в 10% забуференном фосфатом формалине, заливали парафином, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином. Мы определили процент железистого эпителия и стромы, а также степень воспалительного инфильтрата, который оценивался как отсутствующий, минимальный, легкий или тяжелый.Содержание эластина оценивали окрашиванием Верхоффа. Содержание коллагена оценивали окрашиванием трихромом по Массону с использованием ранее описанной методики. 18 Вкратце, срезы были отображены в цифровом виде с помощью PathScan Enabler IV (Advanced imaging Concepts, Принстон, Нью-Джерси) и сегментированы по цвету с использованием подпрограммы в MATLAB (R2010a, MathWorks®), которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из трихромных изображений, что позволяет проводить количественный анализ. участков, окрашенных в синий цвет, соответствующих внеклеточному коллагену.Часть внеклеточного коллагена I среза ткани (числитель) была разделена на площадь среза ткани (знаменатель) и умножена на 100, чтобы получить процент коллагена в этом срезе ткани.

Статистический анализ

Тест Стьюдента с p <0,05 считался статистически значимым, и для сравнения групп рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Периуретральные ткани простаты демонстрируют нелинейное вязкоупругое механическое поведение

Узловая гиперплазия была очевидна при вскрытии посмертной простаты вдоль уретры ().Кривые напряжение-деформация, полученные при одноосном механическом испытании нагрузки-разгрузки для 9 срезов ткани, параллельных и 9 перпендикулярных к уретре, были подобны для срезов и узелков, а также были нелинейными и зависели от времени (). Это свидетельствует о том, что, как и другие мягкие ткани, периуретральные ткани простаты демонстрируют вязкоупругие механические свойства. 19–22 В 9 срезах ткани, взятых параллельно по сравнению с 9, взятыми перпендикулярно к уретре, средний тангенциальный модуль упругости составлял 450 ± 77 против 560 ± 180 кПа, среднее содержание стромы составляло 78% ± 12% против 88% ± 12% и в среднем содержание коллагена составляло 59% ± 9% против 66% ± 10% ().Таким образом, несмотря на некоторые локальные различия в механике растяжения и содержании желез и коллагена, эти периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам.

Гистологически гомогенные периуретральные ткани предстательной железы являются механически изотропными

Посмертные ткани предстательной железы были относительно агландулярными с содержанием желез от 5% до 35% и стромы от 65% до 95% (). Все срезы ткани показали минимальный или умеренный воспалительный инфильтрат, и степень воспаления, оцененная для всех срезов, была аналогичной.Окрашивание трихромом по Массону и окрашиванием Верхоффа выявило среднее содержание коллагена от 49% до 67% и минимальное содержание эластина, соответственно (). Средний модуль упругости, содержание стромы и содержание коллагена в 9 срезах ткани, параллельных или перпендикулярных уретре, были одинаковыми и существенно не различались внутри или между группами (). Это свидетельствует о том, что исследованные периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам и механически изотропными.

Содержание коллагена в периуретральных тканях и механическая жесткость / жесткость положительно коррелируют с LUTS

После проверки подходов, используемых для механического тестирования посмертной ткани простаты, мы использовали эти методы для аналогичного тестирования периуретральной ткани из 28 образцов простатэктомии.Один кусок ткани был доступен для тестирования от каждого из 10 пациентов, и 2 или более были доступны для каждого из оставшихся 18. Модуль касательной упругости для этих тканей составлял от 9 до 2390 кПа (медиана 502). Среднее содержание коллагена в этих тканях составляло 32%. Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием коллагена более 32% был значительно выше, чем у тканей с содержанием коллагена менее 32%. Это указывает на то, что большая жесткость ткани напрямую коррелирует с более высоким содержанием коллагена из-за отложения внеклеточного матрикса, связанного с фиброзом (r = 0.60, p = 0,0038, и).

Механическое исследование и гистологическая оценка периуретральной простатэктомической ткани, полученной при простатэктомии. A , процентное содержание коллагена и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. B , процент железистого эпителия и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. C , AUASI и касательный модуль тканей у 21 из 28 пациентов. D и E , репрезентативные микрофотографии показывают высокое содержание желез и низкое содержание коллагена, связанное с низкой механической жесткостью. D , пациент 0а. E , пациент 061411. F и G , микрофотографии показывают типичное низкое содержание желез и высокое содержание коллагена, связанное с высокой механической жесткостью. Ф , пациент 0б. G , пациент 0. D до F, окрашивание трихромом по Массону, уменьшено с × 50.

Таблица 1

9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044
Кол-во Очков Медиана / отсечка (диапазон) Среднее значение ± стандартное отклонение тангенциального модуля (кПа)
p Значение
Медиана или меньше Больше медианы
Содержание: 28 –58,3) 477 ± 340 1211 ± 794 0,0038
Железистая 40% (0–70) 1,113 ± 862 654 ± 431 1

0,04 AUASI

21 7 (0–31) 390 ± 215 1,184 ± 758 0,0016
Трансректальное УЗИ простаты объем 19 60, 40 куб. ± 770, 910 ± 890 930 ± 713, 857 ± 652 0.77, 0,88
Возраст на момент операции 28 58 лет (43–70) 842 ± 683 846 ± 760 0,99

Среднее содержание желез в этих тканях составляло 40% (диапазон от 0% до 70%). Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием желез менее 40% был выше, чем у тканей с содержанием желез более 40%. Хотя эти различия не были статистически значимыми, они указали на тенденцию к корреляции большей жесткости тканей с более низким содержанием желез в тканях (p = 0.080,).

Средний тангенциальный модуль упругости тканей 12 пациентов с оценкой AUASI 7 или меньше был меньше, чем у 9 пациентов с оценкой 8 или больше. Это было статистически значимое различие, указывающее на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП у этих пациентов (r = 0,82, p = 0,0016).

показывает примеры окрашенных трихромом тканей, представляющих периуретральные ткани предстательной железы с высоким содержанием желез и низким содержанием коллагена, связанным с низкой механической жесткостью.показать людей с низким содержанием желез и высоким содержанием коллагена, связанным с высокой механической жесткостью.

Легкое / умеренное гистологическое воспаление наблюдалось в 5 из 13 (38%) и 9 из 15 тканей пациента (60%) с тангенциальным модулем упругости ниже и выше медианы 502 кПа. Эти различия не были статистически значимыми, но они свидетельствовали о тенденции к более высоким уровням воспаления, связанным с большей жесткостью тканей. Окрашивание эластином периуретральных тканей можно было оценить у 24 из 28 пациентов, но оно было в значительной степени отрицательным с окрашиванием тканей только у 8 из 24 пациентов (33%).

баллов по шкале AUASI, в том числе от 0 до 7 — отсутствие / легкое, от 8 до 19 — умеренное и от 20 до 35 — тяжелое, были доступны для 21 из 28 исследуемых пациентов. Из мужчин 12, 8 и 1 описали симптомы, которые отсутствовали / были легкими, средними и тяжелыми соответственно. Средний тангенциальный модуль тканей у 9 пациентов, описывающих средний / тяжелый балл по шкале AUASI, был значительно выше, чем у тканей из 12 с баллом в диапазоне «отсутствие / умеренный» (p = 0,0016). Это указывало на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП (r = 0.82,). Мужчины с умеренными / тяжелыми симптомами имели значительно худшие результаты по нескольким категориям, особенно по прерывистому течению ().

Таблица 2

904 904 904 904 или меньше 9044 1 9044 90 418 1 9044 9044 9044 9044 1
Pt No. Неполное опорожнение Частое мочеиспускание Прерывистая струя Срочность Слабая струя Напряжение AAS
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
3 0 1 0 1 0 0 1
4 0 1 1 1 1 1 1 1
5 0 2 1 0 1 0 1
6 0 1 1 0 2 0 1
7 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
8 2 2 0 0 1 0 2
9044 —
Итого 3 8 3 2 9 1 7
AUASI 8 или выше:
2 0 0 2
2 0 0 2 0 5 3
3 3 1 2 0 2 0 2
4 2 2 2 2 9044
5 1 2 4 1 5 3 1
6 5 4 1 1
7 3 3 2 2 5 1 3
8 0 5 9044 3
Итого 14 21 442 19 13 26 8 15
p Значение 0.069 0,026 0,003 0,035 0,020 0,089 0,018

Жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты и возраста пациента, 19 измерений, доступных для трансректального исследования

Доступно 28 трансректальных измерений механические испытания, использовались для расчета объема простаты. Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей простаты, меньший или больший, чем средний объем 60 см3, не был статистически значимым.Поскольку средний объем предстательной железы был смещен в сторону более высокого объема простаты, данные были повторно оценены с использованием 40 кубических сантиметров в качестве порогового значения. Средний тангенциальный модуль для тканей предстательной железы размером меньше или больше 40 куб. См снова не был статистически значимым (). Вместе эти результаты предполагают, что жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты.

Средний возраст на момент операции у этих 28 пациентов составил 58 лет (от 43 до 73). Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей мужчин моложе или старше 58 лет не был статистически значимым ().Примечательно, что средний возраст на момент операции составлял 59 ± 6 лет, а у 20 из 28 мужчин (70%) возраст составлял от 53 до 64 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы предлагаем, насколько нам известно, ранее неисследованный механизм, который может способствовать СНМП у мужчин, а именно уплотнение ткани простаты вследствие фиброза. Результаты демонстрируют возможность измерения жесткости ткани предстательной железы, связь высоких уровней жесткости ткани с содержанием коллагена и фиброзом, а также дальнейшую связь этих показателей с СНМП.Такой фиброз периуретральной ткани может снизить гибкость уретры и поставить под угрозу способность простатической уретры расширяться, чтобы приспособиться к потоку мочи во время мочеиспускания, что может проявляться в виде обструктивных симптомов.

Ограничением настоящего исследования была невозможность собрать и изучить трансуретральную резекцию тканей простаты, полученную после лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличения простаты. Эта неспособность возникла из-за нынешнего стандарта лечения в нашем учреждении, основанного на лазерной абляции ткани простаты.Хотя этот метод эффективен, он не позволяет собирать ткани для научных исследований. Другим ограничением является отсутствие информации о СНМП у исследуемых пациентов, кроме предоперационных оценок AUASI. Поскольку большинство пациентов направляются в наше учреждение для простатэктомии после постановки диагноза рака простаты, информация об истории болезни с СНМП недоступна. Кроме того, неясно, отражает ли периуретральный фиброз только фиброз переходной зоны простаты или может указывать на более распространенный фиброз, включая периферическую зону и нижние мочевыводящие пути.Также неясно, повлияет ли такой более обширный фиброз на функцию уретры. Более того, у 20 из 28 мужчин (70%), которым была проведена простатэктомия, возраст от 53 до 64 лет. Таким образом, мы не смогли адекватно проверить роль старения в развитии фиброзных изменений в архитектуре ткани простаты. Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что наше исследование четко связывает периуретральный фиброз с СНМП и дает обоснование для дальнейшего изучения и, возможно, терапевтического воздействия на механизмы, способствующие фиброзу простаты.

Хотя, насколько нам известно, это ново в контексте СНМП, связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов. 6 Фиброз обычно можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран в ответ на хроническое воспаление. Было отмечено хроническое воспаление простаты в контексте простатита и гистологического воспалительного инфильтрата. 6,8 Простатит — распространенное заболевание, на которое в США ежегодно приходится почти 2 миллиона амбулаторных посещений. 23 Эпидемиологические данные показывают связь между хроническим воспалением простаты (например, простатитом) и последующим развитием СНМП. 24,25 Также хроническое воспаление было отмечено в нескольких гистологических исследованиях простаты. 25–29 В совокупности эти исследования показывают, что, как и в других системах органов, воспалительные изменения в предстательной железе, вызванные старением или инфекцией, могут способствовать прогрессирующему фиброзу и изменениям в архитектуре тканей, что способствует развитию симптомов обструкции мочевыводящих путей.

Множественные типы клеток могут дифференцироваться или дедифференцироваться в миофибробласты (). 30 Многие, если не все эти типы клеток составляют микросреду ткани предстательной железы, предполагая, что динамические изменения в составе ткани могут развиваться в предстательной железе из-за старения и воспалительных процессов. Наши данные предполагают, что фиброз является одним из этих процессов и связан с СНМП. Фиброз тканей наряду с клеточной пролиферацией / увеличением простаты и гиперсокращаемостью гладких мышц может действовать независимо или в комбинации, способствуя развитию СНМП у мужчин (2).Более того, эти 3 патологических процесса, вероятно, перекрываются, поскольку типы клеток, участвующие в этих процессах, могут накапливаться и трансдифференцироваться. Если это так, может потребоваться терапия, направленная на эти 3 патологических процесса, для адекватного облегчения симптомов и патобиологии, способствующих СНМП у мужчин.

Развитие фиброза простаты и вклад в развитие СНМП у мужчин. A , несколько типов клеток, которые могут дифференцироваться в миофибробластные клетки. B , 3 основных патобиологических процесса, которые могут действовать по отдельности или в сочетании, способствуя развитию СНМП у мужчин.

ВЫВОДЫ

Насколько нам известно, мы сообщаем о первом исследовании, показывающем, что фиброзные изменения, затрагивающие периуретральную ткань предстательной железы, связаны с повышенной механической жесткостью и СНМП. Таким образом, некоторым пациентам с СНМП может помочь антифиброзное лечение отдельно или в сочетании с предписанной в настоящее время схемой из 5 ингибиторов α -редуктазы и антагонистов α 1-адренергических рецепторов. 22

Благодарности

При поддержке гранта P20DK0 (JAM).

Аббревиатуры и акронимы

AUASI Индекс симптомов Американской урологической ассоциации
СНМП симптомы нижних мочевых путей

Ссылки

2. Wei JT, Jacob SJ. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J Urol. 2005; 173: 1256. [PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В., Вей Дж. Т., О’Лири М.П. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, различающейся по расовому и этническому признаку: Обследование общественного здравоохранения Бостонского района (BACH).Arch Intern Med. 2006; 166: 2381. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж. И др. Распространенность и характеристика симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 80 лет. Урология. 2008; 72: 318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б. и др. Оценки распространенности во всем мире симптомов со стороны нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. BJU Int. 2011; 108: 1132. [PubMed] [Google Scholar] 6. Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, et al.TGF-бета и фиброз в различных органах — отпечатки молекулярных путей. Biochim Biophys Acta. 2009; 1792: 746. [PubMed] [Google Scholar] 7. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов при восстановлении тканей. J Invest Dermatol. 2007; 127: 526. [PubMed] [Google Scholar] 9. Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б. и др. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Арка Вирхова. 2005; 447: 800. [PubMed] [Google Scholar] 10. Донат М.Ю., Шуман Д.М., Фауленбах М. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии.Уход за диабетом, доп. 2008; 31: S161. [PubMed] [Google Scholar] 11. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе. Грудь. 2007; 132: 1311. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гараи-Кермани М., Ху Б., Фан Ш. и др. Последние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFbeta и миофибробластам. Curr Med Chem. 2009; 16: 1400. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей.Геронтология. 2009; 55: 607. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ново Э, ди Бонцо Л. В., Каннито С. и др. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 2089. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2009; 6: 228. [PubMed] [Google Scholar] 16. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей.Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2009; 23: 793. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ларкин Л.М., Кальве С., Костроминова Т.Ю. и др. Структура и функциональная оценка конструкций сухожилий и скелетных мышц, созданных in vitro. Tissue Eng. 2006; 12: 3149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Адлер Дж., Суонсон С.Д., Шмидлин-Рен П. и др. Передача намагниченности помогает обнаружить фиброз кишечника на животной модели болезни Крона. Радиология. 2011; 259: 127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Кларк RE. Стресс-деформационные характеристики свежих и замороженных створок аорты, митрального клапана и сухожильных хорд человека. Значение для клинического использования. J Thorac Cardiovasc Surg. 1973; 66: 202. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гиста Д. Н., Рао А. П.. Механика митрального клапана — характеристика деформирования иссеченных створок, анализ их функциональной механики и медицинское применение. Med Biol Eng. 1973; 11: 691. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика.I Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 29. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика. II Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 171. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хабермахер GM, Часон Дж. Т., Шеффер А. Дж. Простатит / синдром хронической тазовой боли. Annu Rev Med. 2006; 57: 195. [PubMed] [Google Scholar] 24. St Sauver JL, Jacobson DJ, McGree ME и др. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008; 71: 475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Roehrborn CG, Kaplan SA, Noble WD, et al. Влияние острого или хронического воспаления в исходной биопсии на риск клинического прогрессирования ДГПЖ: результаты исследования MTOPS. J Urol, доп. 2005; 173: 346, аннотация 1277. [Google Scholar] 27. Роберт Г., Десказо А., Николаев Н. и др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Delongchamps NB, de la Roza G, Chandan V, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J Urol. 2008; 179: 1736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Бирхофф Э., Фогель Дж., Бенц М. и др. Стромальные узелки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Eur Urol. 1996; 29: 345. [PubMed] [Google Scholar]

Фиброз простаты связан с симптомами нижних мочевыводящих путей

Дж Урол. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 октября.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3485634

NIHMSID: NIHMS413339

Отделы машиностроения (JM, EMA), урологии (MGK, JMH, JAM), патологии (LK), патологии (LK) Заболевания (JA), биомедицинская инженерия (EMA) и программа в области макромолекулярной науки и инженерии (EMA), Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

* Для переписки: Департамент урологии, Мичиганский университет, 6217 Онкологический центр, 1500 East Medical Центр Dr., Ann Arbor, Michigan 48109-0944 (телефон: 734-647-8121; факс: 734-647-9271; [email protected]) Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте J Urol См. Другие статьи в PMC, в которых цитируются опубликованная статья.

Abstract

Purpose

Современные методы лечения симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин, вторичных по отношению к увеличению простаты, предотвращают гормональные эффекты на рост простаты и подавляют сокращение гладких мышц, снижая давление в шейке мочевого пузыря и уретры. Однако симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей могут быть невосприимчивыми к этим методам лечения, что позволяет предположить, что дополнительные биологические процессы, на которые они не влияют, также могут способствовать развитию симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей.Связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции во многих системах органов. Таким образом, мы проверили, влияют ли такие изменения на нарушение функции уретры и, возможно, на симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин.

Материалы и методы

Периуретральные ткани были получены из всей простаты ex vivo и у 28 мужчин, которым была проведена радикальная простатэктомия. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей оценивались с использованием индекса симптомов Американской урологической ассоциации.Ткани простаты подвергали механическому тестированию для оценки жесткости и жесткости. Фиксированные участки этих тканей оценивали на содержание коллагена и эластина, а также железистость для оценки фиброза. Статистический анализ включал t-критерий Стьюдента и расчет коэффициентов корреляции Пирсона для сравнения групп.

Результаты

Периуретральные ткани предстательной железы продемонстрировали нелинейное вязкоупругое механическое поведение. Ткани мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей были значительно более жесткими (p = 0.0016) со значительно более высоким содержанием коллагена (p = 0,0038) и более низкой железистостью, чем у мужчин без симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (индекс симптомов Американской урологической ассоциации 8 или больше против 7 или меньше).

Выводы

Результаты показывают, что отложение внеклеточного матрикса и фиброз характерны для периуретральной ткани простаты у некоторых мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей. Они указывают на фиброз как на фактор, способствующий этиологии симптомов нижних мочевыводящих путей.

Ключевые слова: простата, гиперплазия простаты, фиброз, коллаген, симптомы нижних мочевыводящих путей

Симптомы нижних мочевыводящих путей, вторичные по отношению к увеличению простаты, проявляются в виде частого и неотложного мочеиспускания, снижения силы потока, неполного опорожнения мочевого пузыря, нерешительности, перемежаемости и никтурии . 1 Если не лечить, СНМП могут прогрессировать до дисфункции мочевого пузыря, задержки мочи и почечной недостаточности. 1–5

У мужчин лечение СНМП включает 5 ингибиторов α -редуктазы и / или антагонистов α 1-адренорецепторов. Хотя эти методы лечения улучшают симптомы, они могут вызывать побочные эффекты, требующие прекращения терапевтического режима, и СНМП могут стать невосприимчивыми к этим подходам. 1–5 Таким образом, существует потребность в изучении других терапевтических целей для облегчения СНМП с улучшенной переносимостью и продолжительностью.

Потенциальная цель — фиброз простаты, который, насколько нам известно, еще не изучен. Фиброз — это аберрантная версия нормального процесса заживления ран, который характеризуется накоплением миофибробластов, отложением коллагена, ремоделированием внеклеточного матрикса и ригидностью тканей. 6–8 Многочисленные исследования показывают, что фиброзные изменения в архитектуре тканей, связанные со старением и воспалением, способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов, включая дисфункцию поджелудочной железы при диабете 2 типа, 9,10 хроническая обструктивная болезнь легких, 11,12 цирротическая болезнь печени безалкогольных жирных кислот 13,14 и болезнь Крона, которая является частью расстройства спектра, называемого воспалительным заболеванием кишечника. 15,16 Если простата, как и другие мягкие ткани, подвержена фиброзным изменениям, связанным с воспалением и старением, такие изменения могут вызвать более жесткую структуру ткани и, как следствие, негативное влияние на функцию уретры, вызывая симптомы обструкции мочевыводящих путей.

Для исследования фиброза предстательной железы как потенциального фактора, способствующего развитию СНМП, мы установили параметры для измерения жесткости ткани предстательной железы и определили, коррелируют ли эти показатели с гистопатологией и содержанием коллагена, указывающими на фиброз, у ряда пациентов с признаками СНМП или без них.Результаты показали, что отложение внеклеточного матрикса характеризует периуретральную ткань простаты у некоторых мужчин с СНМП и указывает на фиброз как на ранее нераспознанный фактор, способствующий этиологии СНМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Получение и подготовка тканей

Вся простата была резецирована при вскрытии в течение 24 часов после смерти у 66-летнего мужчины, умершего от хронического лимфолейкоза. Информация о СНМП или раке простаты отсутствовала в медицинской карте этого пациента.Периуретральная ткань также была получена во время операции у 28 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию подряд, 21 из которых завершили AUASI в течение 30 дней до операции. Все ткани предстательной железы, а также аннотированная клиническая и патологическая информация были получены с одобрения институционального наблюдательного совета. Все ткани были помещены в 10% среду RPMI и немедленно обработаны для механических и гистологических исследований.

Механическое тестирование

Вскрытие простаты было обработано в течение 48 часов после смерти.Были взяты девять срезов ткани параллельно, а 9 — перпендикулярно уретре. Срезы были обрезаны до среднего значения ± стандартное отклонение 12,3 ± 1,7 × 3,5 ± 0,4 × 3,3 ± 0,4 мм (). Ткани простатэктомии были обработаны в течение 24 часов после получения и обрезаны до среднего значения 9,5 ± 2,2 × 1,7 ± 0,5 × 2,0 ± 0,6 мм. Все обрезанные ткани были подвергнуты одноосному механическому испытанию нагрузки-разгрузки с использованием постоянной скорости деформации 0,01 в секунду для достижения максимальной деформации 0,3 с помощью специально созданного тестера на растяжение (). Синхронизированные записи силы и изображения были скомпилированы с использованием LabVIEW ™.17 Конечный наклон номинального напряжения в зависимости от реакции на номинальную деформацию — это тангенциальный модуль или пассивная жесткость ткани предстательной железы в кПа, выраженный как сила на единицу площади, с более высокими значениями тангенциального модуля упругости, соответствующими большей жесткости ткани.

Посмертное механическое исследование ткани предстательной железы и гистологическая оценка. A , простата была удалена от лишней ткани и вскрыта вдоль уретры. В периуретральной ткани наблюдалась гиперплазия. Были взяты девять срезов параллельно и 9 перпендикулярно уретре. B , прибор для испытания на растяжение имел сдвоенные приводы, приводимые в действие шаговыми двигателями и установленные на направляющих с перекрещенными роликами, с тензодатчиком на 1 приводе и захватами на концах привода. Образец захватывали зажимом для микроартерии большими зажимами. Захваты вешали в желоб для погружения образца в физиологический раствор. Образцы нагружали до максимальной деформации и разгружали с постоянной истинной скоростью деформации. Были скомпилированы синхронизированные записи силы и изображения. C , типичная кривая напряжения-деформации одноосной нагрузки-разгрузки, полученная в результате механических испытаний срезов ткани, параллельных или перпендикулярных уретре.Кривая отклика соответствовала нелинейному и зависящему от времени или вязкоупругому механическому поведению. D , тангенциальный модуль, содержание коллагена и стромы в 9 срезах ткани каждый усредняли и рассчитывали SD (планки ошибок). E , микрофотографии показывают параллельные срезы внутренних тканей. Темно-синие области указывают на высокое содержание коллагена (i). Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Тот же раздел (ii). Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50. Цирротическая печень человека, служащая положительным контролем для коллагена, оценивалась как примерно 80% коллагена (iii).Пятно трихрома Массона, уменьшено с × 50. Человеческая аорта (iv). Коричневые участки указывают на неспецифическое окрашивание. Черные области указывают на волокна эластина. Пятно на эластин Верхоффа, уменьшено с × 50.

Гистологическая оценка

18 срезов ткани из посмертной простаты и тканей, прилегающих к тем, которые подверглись механическому тестированию из образцов простатэктомии, фиксировали в 10% забуференном фосфатом формалине, заливали парафином, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином. Мы определили процент железистого эпителия и стромы, а также степень воспалительного инфильтрата, который оценивался как отсутствующий, минимальный, легкий или тяжелый.Содержание эластина оценивали окрашиванием Верхоффа. Содержание коллагена оценивали окрашиванием трихромом по Массону с использованием ранее описанной методики. 18 Вкратце, срезы были отображены в цифровом виде с помощью PathScan Enabler IV (Advanced imaging Concepts, Принстон, Нью-Джерси) и сегментированы по цвету с использованием подпрограммы в MATLAB (R2010a, MathWorks®), которая отделяет и количественно определяет цветные элементы из трихромных изображений, что позволяет проводить количественный анализ. участков, окрашенных в синий цвет, соответствующих внеклеточному коллагену.Часть внеклеточного коллагена I среза ткани (числитель) была разделена на площадь среза ткани (знаменатель) и умножена на 100, чтобы получить процент коллагена в этом срезе ткани.

Статистический анализ

Тест Стьюдента с p <0,05 считался статистически значимым, и для сравнения групп рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Периуретральные ткани простаты демонстрируют нелинейное вязкоупругое механическое поведение

Узловая гиперплазия была очевидна при вскрытии посмертной простаты вдоль уретры ().Кривые напряжение-деформация, полученные при одноосном механическом испытании нагрузки-разгрузки для 9 срезов ткани, параллельных и 9 перпендикулярных к уретре, были подобны для срезов и узелков, а также были нелинейными и зависели от времени (). Это свидетельствует о том, что, как и другие мягкие ткани, периуретральные ткани простаты демонстрируют вязкоупругие механические свойства. 19–22 В 9 срезах ткани, взятых параллельно по сравнению с 9, взятыми перпендикулярно к уретре, средний тангенциальный модуль упругости составлял 450 ± 77 против 560 ± 180 кПа, среднее содержание стромы составляло 78% ± 12% против 88% ± 12% и в среднем содержание коллагена составляло 59% ± 9% против 66% ± 10% ().Таким образом, несмотря на некоторые локальные различия в механике растяжения и содержании желез и коллагена, эти периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам.

Гистологически гомогенные периуретральные ткани предстательной железы являются механически изотропными

Посмертные ткани предстательной железы были относительно агландулярными с содержанием желез от 5% до 35% и стромы от 65% до 95% (). Все срезы ткани показали минимальный или умеренный воспалительный инфильтрат, и степень воспаления, оцененная для всех срезов, была аналогичной.Окрашивание трихромом по Массону и окрашиванием Верхоффа выявило среднее содержание коллагена от 49% до 67% и минимальное содержание эластина, соответственно (). Средний модуль упругости, содержание стромы и содержание коллагена в 9 срезах ткани, параллельных или перпендикулярных уретре, были одинаковыми и существенно не различались внутри или между группами (). Это свидетельствует о том, что исследованные периуретральные ткани были в значительной степени однородными по этим свойствам и механически изотропными.

Содержание коллагена в периуретральных тканях и механическая жесткость / жесткость положительно коррелируют с LUTS

После проверки подходов, используемых для механического тестирования посмертной ткани простаты, мы использовали эти методы для аналогичного тестирования периуретральной ткани из 28 образцов простатэктомии.Один кусок ткани был доступен для тестирования от каждого из 10 пациентов, и 2 или более были доступны для каждого из оставшихся 18. Модуль касательной упругости для этих тканей составлял от 9 до 2390 кПа (медиана 502). Среднее содержание коллагена в этих тканях составляло 32%. Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием коллагена более 32% был значительно выше, чем у тканей с содержанием коллагена менее 32%. Это указывает на то, что большая жесткость ткани напрямую коррелирует с более высоким содержанием коллагена из-за отложения внеклеточного матрикса, связанного с фиброзом (r = 0.60, p = 0,0038, и).

Механическое исследование и гистологическая оценка периуретральной простатэктомической ткани, полученной при простатэктомии. A , процентное содержание коллагена и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. B , процент железистого эпителия и касательный модуль тканей у 28 пациентов. Стрелками обозначена медиана. C , AUASI и касательный модуль тканей у 21 из 28 пациентов. D и E , репрезентативные микрофотографии показывают высокое содержание желез и низкое содержание коллагена, связанное с низкой механической жесткостью. D , пациент 0а. E , пациент 061411. F и G , микрофотографии показывают типичное низкое содержание желез и высокое содержание коллагена, связанное с высокой механической жесткостью. Ф , пациент 0б. G , пациент 0. D до F, окрашивание трихромом по Массону, уменьшено с × 50.

Таблица 1

9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044
Кол-во Очков Медиана / отсечка (диапазон) Среднее значение ± стандартное отклонение тангенциального модуля (кПа)
p Значение
Медиана или меньше Больше медианы
Содержание: 28 –58,3) 477 ± 340 1211 ± 794 0,0038
Железистая 40% (0–70) 1,113 ± 862 654 ± 431 1

0,04 AUASI

21 7 (0–31) 390 ± 215 1,184 ± 758 0,0016
Трансректальное УЗИ простаты объем 19 60, 40 куб. ± 770, 910 ± 890 930 ± 713, 857 ± 652 0.77, 0,88
Возраст на момент операции 28 58 лет (43–70) 842 ± 683 846 ± 760 0,99

Среднее содержание желез в этих тканях составляло 40% (диапазон от 0% до 70%). Средний тангенциальный модуль упругости тканей с содержанием желез менее 40% был выше, чем у тканей с содержанием желез более 40%. Хотя эти различия не были статистически значимыми, они указали на тенденцию к корреляции большей жесткости тканей с более низким содержанием желез в тканях (p = 0.080,).

Средний тангенциальный модуль упругости тканей 12 пациентов с оценкой AUASI 7 или меньше был меньше, чем у 9 пациентов с оценкой 8 или больше. Это было статистически значимое различие, указывающее на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП у этих пациентов (r = 0,82, p = 0,0016).

показывает примеры окрашенных трихромом тканей, представляющих периуретральные ткани предстательной железы с высоким содержанием желез и низким содержанием коллагена, связанным с низкой механической жесткостью.показать людей с низким содержанием желез и высоким содержанием коллагена, связанным с высокой механической жесткостью.

Легкое / умеренное гистологическое воспаление наблюдалось в 5 из 13 (38%) и 9 из 15 тканей пациента (60%) с тангенциальным модулем упругости ниже и выше медианы 502 кПа. Эти различия не были статистически значимыми, но они свидетельствовали о тенденции к более высоким уровням воспаления, связанным с большей жесткостью тканей. Окрашивание эластином периуретральных тканей можно было оценить у 24 из 28 пациентов, но оно было в значительной степени отрицательным с окрашиванием тканей только у 8 из 24 пациентов (33%).

баллов по шкале AUASI, в том числе от 0 до 7 — отсутствие / легкое, от 8 до 19 — умеренное и от 20 до 35 — тяжелое, были доступны для 21 из 28 исследуемых пациентов. Из мужчин 12, 8 и 1 описали симптомы, которые отсутствовали / были легкими, средними и тяжелыми соответственно. Средний тангенциальный модуль тканей у 9 пациентов, описывающих средний / тяжелый балл по шкале AUASI, был значительно выше, чем у тканей из 12 с баллом в диапазоне «отсутствие / умеренный» (p = 0,0016). Это указывало на то, что большая жесткость тканей напрямую коррелировала с умеренными / тяжелыми СНМП (r = 0.82,). Мужчины с умеренными / тяжелыми симптомами имели значительно худшие результаты по нескольким категориям, особенно по прерывистому течению ().

Таблица 2

904 904 904 904 или меньше 9044 1 9044 90 418 1 9044 9044 9044 9044 1
Pt No. Неполное опорожнение Частое мочеиспускание Прерывистая струя Срочность Слабая струя Напряжение AAS
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
3 0 1 0 1 0 0 1
4 0 1 1 1 1 1 1 1
5 0 2 1 0 1 0 1
6 0 1 1 0 2 0 1
7 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
8 2 2 0 0 1 0 2
9044 —
Итого 3 8 3 2 9 1 7
AUASI 8 или выше:
2 0 0 2
2 0 0 2 0 5 3
3 3 1 2 0 2 0 2
4 2 2 2 2 9044
5 1 2 4 1 5 3 1
6 5 4 1 1
7 3 3 2 2 5 1 3
8 0 5 9044 3
Итого 14 21 442 19 13 26 8 15
p Значение 0.069 0,026 0,003 0,035 0,020 0,089 0,018

Жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты и возраста пациента, 19 измерений, доступных для трансректального исследования

Доступно 28 трансректальных измерений механические испытания, использовались для расчета объема простаты. Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей простаты, меньший или больший, чем средний объем 60 см3, не был статистически значимым.Поскольку средний объем предстательной железы был смещен в сторону более высокого объема простаты, данные были повторно оценены с использованием 40 кубических сантиметров в качестве порогового значения. Средний тангенциальный модуль для тканей предстательной железы размером меньше или больше 40 куб. См снова не был статистически значимым (). Вместе эти результаты предполагают, что жесткость периуретральной ткани не зависела от объема простаты.

Средний возраст на момент операции у этих 28 пациентов составил 58 лет (от 43 до 73). Средний тангенциальный модуль для периуретральных тканей мужчин моложе или старше 58 лет не был статистически значимым ().Примечательно, что средний возраст на момент операции составлял 59 ± 6 лет, а у 20 из 28 мужчин (70%) возраст составлял от 53 до 64 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы предлагаем, насколько нам известно, ранее неисследованный механизм, который может способствовать СНМП у мужчин, а именно уплотнение ткани простаты вследствие фиброза. Результаты демонстрируют возможность измерения жесткости ткани предстательной железы, связь высоких уровней жесткости ткани с содержанием коллагена и фиброзом, а также дальнейшую связь этих показателей с СНМП.Такой фиброз периуретральной ткани может снизить гибкость уретры и поставить под угрозу способность простатической уретры расширяться, чтобы приспособиться к потоку мочи во время мочеиспускания, что может проявляться в виде обструктивных симптомов.

Ограничением настоящего исследования была невозможность собрать и изучить трансуретральную резекцию тканей простаты, полученную после лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличения простаты. Эта неспособность возникла из-за нынешнего стандарта лечения в нашем учреждении, основанного на лазерной абляции ткани простаты.Хотя этот метод эффективен, он не позволяет собирать ткани для научных исследований. Другим ограничением является отсутствие информации о СНМП у исследуемых пациентов, кроме предоперационных оценок AUASI. Поскольку большинство пациентов направляются в наше учреждение для простатэктомии после постановки диагноза рака простаты, информация об истории болезни с СНМП недоступна. Кроме того, неясно, отражает ли периуретральный фиброз только фиброз переходной зоны простаты или может указывать на более распространенный фиброз, включая периферическую зону и нижние мочевыводящие пути.Также неясно, повлияет ли такой более обширный фиброз на функцию уретры. Более того, у 20 из 28 мужчин (70%), которым была проведена простатэктомия, возраст от 53 до 64 лет. Таким образом, мы не смогли адекватно проверить роль старения в развитии фиброзных изменений в архитектуре ткани простаты. Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что наше исследование четко связывает периуретральный фиброз с СНМП и дает обоснование для дальнейшего изучения и, возможно, терапевтического воздействия на механизмы, способствующие фиброзу простаты.

Хотя, насколько нам известно, это ново в контексте СНМП, связанные со старением фиброзные изменения в архитектуре ткани способствуют дисфункции и заболеваниям во многих системах органов. 6 Фиброз обычно можно рассматривать как ошибочный процесс заживления ран в ответ на хроническое воспаление. Было отмечено хроническое воспаление простаты в контексте простатита и гистологического воспалительного инфильтрата. 6,8 Простатит — распространенное заболевание, на которое в США ежегодно приходится почти 2 миллиона амбулаторных посещений. 23 Эпидемиологические данные показывают связь между хроническим воспалением простаты (например, простатитом) и последующим развитием СНМП. 24,25 Также хроническое воспаление было отмечено в нескольких гистологических исследованиях простаты. 25–29 В совокупности эти исследования показывают, что, как и в других системах органов, воспалительные изменения в предстательной железе, вызванные старением или инфекцией, могут способствовать прогрессирующему фиброзу и изменениям в архитектуре тканей, что способствует развитию симптомов обструкции мочевыводящих путей.

Множественные типы клеток могут дифференцироваться или дедифференцироваться в миофибробласты (). 30 Многие, если не все эти типы клеток составляют микросреду ткани предстательной железы, предполагая, что динамические изменения в составе ткани могут развиваться в предстательной железе из-за старения и воспалительных процессов. Наши данные предполагают, что фиброз является одним из этих процессов и связан с СНМП. Фиброз тканей наряду с клеточной пролиферацией / увеличением простаты и гиперсокращаемостью гладких мышц может действовать независимо или в комбинации, способствуя развитию СНМП у мужчин (2).Более того, эти 3 патологических процесса, вероятно, перекрываются, поскольку типы клеток, участвующие в этих процессах, могут накапливаться и трансдифференцироваться. Если это так, может потребоваться терапия, направленная на эти 3 патологических процесса, для адекватного облегчения симптомов и патобиологии, способствующих СНМП у мужчин.

Развитие фиброза простаты и вклад в развитие СНМП у мужчин. A , несколько типов клеток, которые могут дифференцироваться в миофибробластные клетки. B , 3 основных патобиологических процесса, которые могут действовать по отдельности или в сочетании, способствуя развитию СНМП у мужчин.

ВЫВОДЫ

Насколько нам известно, мы сообщаем о первом исследовании, показывающем, что фиброзные изменения, затрагивающие периуретральную ткань предстательной железы, связаны с повышенной механической жесткостью и СНМП. Таким образом, некоторым пациентам с СНМП может помочь антифиброзное лечение отдельно или в сочетании с предписанной в настоящее время схемой из 5 ингибиторов α -редуктазы и антагонистов α 1-адренергических рецепторов. 22

Благодарности

При поддержке гранта P20DK0 (JAM).

Аббревиатуры и акронимы

AUASI Индекс симптомов Американской урологической ассоциации
СНМП симптомы нижних мочевых путей

Ссылки

2. Wei JT, Jacob SJ. Проект «Урологические болезни в Америке»: доброкачественная гиперплазия простаты. J Urol. 2005; 173: 1256. [PubMed] [Google Scholar] 3. Купелян В., Вей Дж. Т., О’Лири М.П. и др. Распространенность симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и их влияние на качество жизни в случайной выборке, различающейся по расовому и этническому признаку: Обследование общественного здравоохранения Бостонского района (BACH).Arch Intern Med. 2006; 166: 2381. [PubMed] [Google Scholar] 4. Парсонс Дж. К., Бергстром Дж., Зильберштейн Дж. И др. Распространенность и характеристика симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 80 лет. Урология. 2008; 72: 318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ирвин Д.Е., Копп З.С., Агатеп Б. и др. Оценки распространенности во всем мире симптомов со стороны нижних мочевых путей, гиперактивного мочевого пузыря, недержания мочи и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. BJU Int. 2011; 108: 1132. [PubMed] [Google Scholar] 6. Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, et al.TGF-бета и фиброз в различных органах — отпечатки молекулярных путей. Biochim Biophys Acta. 2009; 1792: 746. [PubMed] [Google Scholar] 7. Хинц Б. Формирование и функция миофибробластов при восстановлении тканей. J Invest Dermatol. 2007; 127: 526. [PubMed] [Google Scholar] 9. Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б. и др. Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Арка Вирхова. 2005; 447: 800. [PubMed] [Google Scholar] 10. Донат М.Ю., Шуман Д.М., Фауленбах М. и др. Островковое воспаление при диабете 2 типа: от метаболического стресса к терапии.Уход за диабетом, доп. 2008; 31: S161. [PubMed] [Google Scholar] 11. Скоттон CJ, Chambers RC. Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе. Грудь. 2007; 132: 1311. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гараи-Кермани М., Ху Б., Фан Ш. и др. Последние достижения в области молекулярных мишеней и лечения идиопатического легочного фиброза: основное внимание уделяется передаче сигналов TGFbeta и миофибробластам. Curr Med Chem. 2009; 16: 1400. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фрит Дж., Дэй С.П., Хендерсон Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей.Геронтология. 2009; 55: 607. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ново Э, ди Бонцо Л. В., Каннито С. и др. Миофибробласты печени: гетерогенная популяция многофункциональных клеток в фиброгенезе печени. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 2089. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ридер Ф., Фиокки С. Фиброз кишечника при ВЗК — динамичный, многофакторный процесс. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2009; 6: 228. [PubMed] [Google Scholar] 16. Goldacre MJ. Демография старения и эпидемиология желудочно-кишечных расстройств у пожилых людей.Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2009; 23: 793. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ларкин Л.М., Кальве С., Костроминова Т.Ю. и др. Структура и функциональная оценка конструкций сухожилий и скелетных мышц, созданных in vitro. Tissue Eng. 2006; 12: 3149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Адлер Дж., Суонсон С.Д., Шмидлин-Рен П. и др. Передача намагниченности помогает обнаружить фиброз кишечника на животной модели болезни Крона. Радиология. 2011; 259: 127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Кларк RE. Стресс-деформационные характеристики свежих и замороженных створок аорты, митрального клапана и сухожильных хорд человека. Значение для клинического использования. J Thorac Cardiovasc Surg. 1973; 66: 202. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гиста Д. Н., Рао А. П.. Механика митрального клапана — характеристика деформирования иссеченных створок, анализ их функциональной механики и медицинское применение. Med Biol Eng. 1973; 11: 691. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика.I Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 29. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ланир Ю., Фунг Ю. Двумерные механические свойства кожи кролика. II Результаты экспериментов . J Biomech. 1974; 7: 171. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хабермахер GM, Часон Дж. Т., Шеффер А. Дж. Простатит / синдром хронической тазовой боли. Annu Rev Med. 2006; 57: 195. [PubMed] [Google Scholar] 24. St Sauver JL, Jacobson DJ, McGree ME и др. Продольная связь между простатитом и развитием доброкачественной гиперплазии простаты.Урология. 2008; 71: 475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Roehrborn CG, Kaplan SA, Noble WD, et al. Влияние острого или хронического воспаления в исходной биопсии на риск клинического прогрессирования ДГПЖ: результаты исследования MTOPS. J Urol, доп. 2005; 173: 346, аннотация 1277. [Google Scholar] 27. Роберт Г., Десказо А., Николаев Н. и др. Воспаление при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: иммуногистохимический анализ 282 пациентов. Простата. 2009; 69: 1774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Delongchamps NB, de la Roza G, Chandan V, et al. Оценка простатита при вскрытии простаты — хроническое воспаление больше связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или раком? J Urol. 2008; 179: 1736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Бирхофф Э., Фогель Дж., Бенц М. и др. Стромальные узелки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Eur Urol. 1996; 29: 345. [PubMed] [Google Scholar]

Разрешение хронического бактериально-индуцированного воспаления предстательной железы обращает вспять устоявшийся фиброз — Вонг — 2015 — Простата

ИСТОРИЯ

Было высказано предположение, что воспаление предстательной железы вносит вклад в этиологию симптомов нижних мочевыводящих путей, вызывая фиброз.Ранее мы использовали хорошо изученную мышиную модель бактериально-индуцированного воспаления простаты, чтобы продемонстрировать, что хроническое воспаление простаты вызывает отложение коллагена. Здесь мы исследовали стабильность вновь синтезированного коллагена при бактериальном воспалении предстательной железы и обратимость фиброза после разрешения инфекции и воспаления.

МЕТОДЫ

Uropathogenic Escherichia coli 1677 вводили трансуретрально взрослым самцам мышей C3H / HeOuJ для индукции хронического воспаления простаты.Коллаген метили введением 3 H-пролина в течение 28 дней после инокуляции и измеряли включение 3 H-гидроксипролина для определения стабильности вновь синтезированного коллагена. Оценка воспаления оценивалась с использованием ранее установленной системы, а общее содержание коллагена определялось количественным определением окрашивания пикросириусом красным и содержанием гидроксипролина. Разрешение воспаления и обратное отложение коллагена оценивали после лечения антибиотиком энрофлоксацином в течение 2 недель на 28 день после инокуляции с последующим 8-недельным периодом восстановления.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ распада включенного 3 H-гидроксипролина показал, что период полувыведения вновь синтезированного коллагена значительно короче в инфицированной / воспаленной простате, чем в контроле. Лечение антибиотиком энрофлоксацином полностью уничтожило бактериальную инфекцию и позволило разрешить воспаление. За этим последовало заметное уменьшение содержания коллагена, и корреляционный анализ подтвердил положительную связь между исчезновением воспаления и обращением отложения коллагена.

ВЫВОДЫ

Эти данные впервые демонстрируют, что фиброз предстательной железы, вызванный воспалением, является обратимым процессом. Простата 75: 23–32, 2015 . © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Фиброз вентральной простаты у мышей Акита связан с инфильтрацией макрофагов и фиброцитов

Более высокая частота симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) среди мужчин с диабетом необъяснима. В последнее время воспаление предстательной железы и фиброз были признаны основными факторами, способствующими обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и СНМП.Мы охарактеризовали инфильтрат воспалительных клеток и содержание коллагена в передней, спинной и вентральной долях 18-недельных мышей DBA2J.Ins2-Akita (Akita) и контрольных мышей того же возраста. Мы выполнили окрашивание гематоксилином и эозином для оценки повреждения и воспаления тканей, окрашивание пикросириусом красным для количественного определения содержания коллагена и иммуноокрашивание для выявления моноцитов / макрофагов и инфильтрирующих фиброцитов. Мы наблюдали значительно большее количество моноцитов / макрофагов и фиброцитов, особенно в вентральной простате мышей Akita, и обнаружили, что это было связано со значительно большим содержанием коллагена, особенно в вентральной простате мышей Akita.Эти наблюдения подтверждают вывод о том, что диабет вызывает инфильтрацию моноцитов / макрофагов и накопление коллагена в простате, и предполагают, что дальнейшие исследования мышей Akita могут дать информацию о трансляционных исследованиях диабета в генезе воспаления простаты, фиброза простаты и СНМП.

1. Введение

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у пожилых мужчин исторически связывались с увеличением предстательной железы, называемым доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).Однако растет понимание того, что генез СНМП, вероятно, многофакторный и, помимо увеличения простаты, вероятно, включает возрастные изменения функции мочевого пузыря, вегетативную дисрегуляцию и метаболические влияния [1]. Недавно было установлено, что воспаление простаты очень сильно связано с тяжестью симптомов, а фиброз предстательной железы был связан как с раздражающими симптомами мочеиспускания, такими как частое мочеиспускание и позывы к мочеиспусканию, так и с уменьшением оттока мочи [2, 3].

Мужчины с диагнозом ДГПЖ чаще страдают диабетом, чем население в целом [4]. Предполагаемые механизмы этой связи включают повышенный симпатический тонус, стимуляцию роста простаты инсулином, изменения секреции стероидных гормонов, воспаление и окислительный стресс. Учитывая недавние клинические исследования, связанные с участием воспаления и фиброза предстательной железы в генезе СНМП, мы исследовали модель простаты мышей с диабетом 1 типа (DBA2J.Ins2-Akita) на предмет наличия воспаления и / или фиброза.Эта работа была поддержана в качестве пилотного исследования Консорциумом по моделированию диабетических осложнений NIH Animal Model of Diabetic Complication Consortium (AMDCC).

2. Материалы и методы
2.1. Коллекция животных и тканей

Гетерозиготных самок и самцов мышей DBA2J.Ins2-Akita (Akita) (The Jackson Laboratory, штамм номер 007562, Бар-Харбор, Мэн) были получены для разведения. Все процедуры в этом исследовании были выполнены на 18-недельных гетерозиготных самцах мышей Akita и контрольных животных дикого типа (WT), как одобрено Комитетом по уходу и использованию институциональных животных Университета Висконсин-Мэдисон.Кончик хвоста у каждого взрослого самца мыши собирали и отправляли в Transnetyx, Inc. для генотипирования (Кордова, Теннесси). В возрасте 18 недель каждую долю простаты (AP, DLP и VP) идентифицировали, как описано ранее [5], и собирали. Собранную переднюю простату [6], дорсальную боковую простату (DLP) и вентральную простату (VP) промывали DPBS и фиксировали в 10% формалине. Залитые в парафин ткани были серийно разрезаны (5 мкм, мкм). Для окрашивания H&E (Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс, Anatech LTD, Батл-Крик, Мичиган) получали три случайные области из каждой доли простаты от каждого животного (WT:; диабетический:).

2.2. Характеристика воспалительных клеток

Количество и тип воспалительных клеток были охарактеризованы в простате мышей Akita и WT. Были получены три случайные области из каждой доли простаты от каждого животного (WT:; диабетик:). Нейтрофилы были идентифицированы и количественно определены в окрашенных H&E срезах. Иммуногистохимия использовалась для количественного определения моноцитов / макрофагов, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и фиброцитов. Вкратце, срезы блокировали на 4 часа в PBS, содержащем 10% ослиной сыворотки и 1% BSA (оба от Sigma-Aldrich, St.Луис, штат Миссури), затем последовали первичные антитела: крысиные анти-F4 / 80 (1:50, eBioscience, Сан-Диего, Калифорния), кроличьи анти-CD3 (1: 100, Дако, Карпинтерия, Калифорния) и козьи анти-CD20 ( 1: 100, Санта-Крус, Санта-Крус, Калифорния), а также крысиный анти-CD45 (1: 100, Abcam, Cambridge, MA) и кроличий антивиментин (1: 100, Abcam, Cambridge, MA) в течение ночи при 4 градусах. Вторичные антитела осла против крысы Alexa 594, осла против кролика Alexa 594, осла против крысы Alexa 488 и осла против козла Alexa 488 (1: 100, Invitrogen, Grand Island, NY) инкубировали в течение одного часа в комнате. температура.Четыре мкл мкг / мл Hoechst 33258 (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) инкубировали в течение 10 минут. Для количественной оценки каждого типа клеток с помощью микроскопа Nikon eclipse Ti-U были получены три случайные области из каждой доли предстательной железы каждого животного.

2.3. Количественное определение коллагена

Окрашивание пикрозириусом красным проводили с сериями срезов тканей. Залитые парафином ткани инкубировали в 0,1% растворе сириуса красного в течение часа при комнатной температуре. Были получены три случайные области из каждой доли простаты от каждого животного (WT:; диабетик:) с использованием камеры Spot-advanced на микроскопе Olympus BX51.Области положительного окрашивания количественно оценивали с помощью MacBiophotonics Image J.

2.4. Статистика

Сравнения в каждой доле простаты мышей Akita и WT проводили с помощью теста с двумя выборками. Мы использовали ANOVA с множественными сравнениями с использованием критериев наименьшего значимого различия, защищенного Фишером. Перед анализом все значения были рангово преобразованы, чтобы лучше соответствовать предположениям ANOVA. значения менее 0,05 считались значимыми. Весь анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения SAS версии 9.1 и 9.2 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина).

3. Результаты
3.1. Увеличение количества моноцитов / макрофагов в VP и AP мышей Akita

Доли предстательной железы 18-недельных мышей Akita и WT были исследованы на предмет повреждений и воспаления путем рутинного окрашивания H&E и оценки в соответствии с ранее опубликованной системой оценки [7 ]. (см. рисунок 1 в дополнительных материалах, доступных на сайте http://dx.doi.org/10.1155/2014/939053). Мы не наблюдали признаков повышенного повреждения тканей, атипии или атрофии эпителия или реактивной гиперплазии.Легкое воспаление наблюдалось у всех исследованных мышей WT и трех из четырех мышей Akita (рисунки 1 (a), 1 (b), 1 (d), 1 (e), 1 (g) и 1 (h)). Простата одной мыши Akita обнаружила сильное воспаление (рисунки 1 (c), 1 (f) и 1 (i)). Чтобы идентифицировать какие-либо качественные различия в воспалительном инфильтрате у мышей WT и Akita, мы выполнили иммуноокрашивание для различных подмножеств воспалительных клеток (рис. 2). И у мышей WT, и у мышей Akita инфильтрат состоял в основном из Т-лимфоцитов и моноцитов / макрофагов.Это сравнение не выявило разницы в количестве нейтрофилов, Т-лимфоцитов или В-лимфоцитов между мышами WT и Akita. Однако количество моноцитов / макрофагов было значительно увеличено в VP и AP мышей Akita по сравнению с WT. Когда одна мышь Akita с тяжелым воспалением была исключена из анализа, количество моноцитов / макрофагов в VP все еще значительно увеличивалось.

3.2. Повышенное отложение коллагена и инфильтрат фиброцитов в VP мышей Akita

Мы выполнили окрашивание пикросириусом красным для сравнения содержания коллагена у мышей WT и Akita.Мы наблюдали значительно повышенное окрашивание VP мышей Akita, разница, которая оставалась значимой, даже когда мы исключили мышей Akita с тяжелым воспалением (рис. 3). Недавно было установлено, что фиброциты играют ключевую роль в фиброзе тканей. Эти клетки происходят из циркулирующих моноцитов костного мозга и имеют промежуточный фенотип фибробластов и макрофагов. Расчет стоимости CD45 и виментина проводили для идентификации и количественного определения фиброцитов в долях простаты мышей WT и Akita.Количество фиброцитов было значительно увеличено в VP мышей Akita по сравнению с контролем WT (рис. 4). Количество фиброцитов все еще значительно увеличивалось в VP, даже когда мы исключили животное с тяжелым воспалением.

4. Обсуждение

Наши исследования выявили повышенное содержание коллагена в VP мышей Akita по сравнению с контрольной группой того же возраста. Этот вывод основан на повышенном окрашивании пикросириусом красным. Окрашивание пикросириусом красным считается надежным индикатором содержания коллагена и было тесно связано с содержанием гидроксипролина в тканях с помощью колориметрического анализа [8] и ВЭЖХ (рукопись готовится).Повышенное окрашивание пикросириусом красным может быть результатом повышенного синтеза коллагена, снижения деградации коллагена или усиленного сшивания коллагена [9]. Все эти изменения связаны со стойким заживлением ран — особенностью повторного повреждения, хронического воспаления и длительного высвобождения цитокинов — и являются кардинальными аспектами фиброза [10, 11]. Специфичность фиброза для VP мышей Akita не выяснена; тем не менее, он перекликается с предыдущим сообщением об утолщении коллагеновых фибрилл в ВП крыс с диабетом 1 типа [12, 13].Аналогичным образом Cagnon et al. сообщили об утолщении внеклеточного матрикса и уменьшении высоты клеток железистого эпителия у VP мышей, получавших стрептозотоцин [14]. Одна из причин, мешающих исследованию простаты на грызунах, — это отсутствие корреляции между долями простаты грызунов и зонами простаты человека, поскольку анатомические профили и профили экспрессии генов для долей и зон несовместимы [15]. Работа с различными моделями показала изменения как в VP [12–14], так и в DLP [16, 17].Эти исследования перекликаются с большим объемом работ, сообщающих о связи воспаления тканей и фиброза во многих системах органов при диабете [6, 18–23].

Ранее сообщалось, что повреждение и воспаление и / или старение тканей приводят к увеличению отложения коллагена [10, 16]. Однако гистологическое исследование и оценка повреждения ткани и воспаления не выявили увеличения повреждения ткани или генерализованного воспалительного инфильтрата в VP мышей Akita по сравнению с контролем WT.Однако мы наблюдали, что инфильтрация моноцитов / макрофагов была значительно увеличена в VP и AP мышей Akita по сравнению с контролем WT. Инфильтрация моноцитов / макрофагов является признаком клеточного иммунитета, который был отмечен в клубочках мышей Akita [24] и мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом [25] и предположительно является источником провоспалительных цитокинов, способствующих гломерулосклерозу [26]. Учитывая эти прецедентные данные, наши наблюдения могут отражать функциональную связь между инфильтрацией моноцитов / макрофагов и фиброзом VP.

Недавние исследования определили, что фиброциты играют главную роль в синтезе коллагена в ремоделировании тканей и воспалении [27]. Эти клетки представляют собой клетки, происходящие из костного мозга, которые поселяются в ткани и демонстрируют стоимость CD45 и виментина. Наши неопубликованные исследования воспаления предстательной железы, индуцированного бактериями, показывают большое количество клеток CD45 + / виментина, которые выступают за пролил-4-гидроксилазу, фермент, катализирующий образование 4-гидроксипролина [11]. Мы обнаружили, что клетки CD45 + / виментин + были значительно увеличены в VP мышей Akita, и предполагают роль фиброцитов в VP-фиброзе.

Повышение заболеваемости СНМП у мужчин с диабетом пока не объяснено. Постулируемые механизмы включают ускоренное увеличение простаты, дисфункцию мышц мочевого пузыря и нейропатические эффекты на функцию мочевого пузыря [2, 28, 29]. Учитывая недавние исследования, предполагающие, что фиброз простаты вызывает изменение эластичности предстательной железы, которое ухудшает открытие шейки мочевого пузыря во время мочеиспускания, наши исследования показывают, что фиброз, вызванный инфильтрацией моноцитов / макрофагов, может быть одним из механизмов, с помощью которого диабет способствует развитию СНМП у мужчин. .Возможное влияние фиброза простаты на раскрытие шейки мочевого пузыря исключительно важно для человека, поскольку инкапсулированная простата полностью окружает шейку мочевого пузыря и уретру. Поскольку простата у мышей не инкапсулирована, а расположение предстательной железы и шейки мочевого пузыря таково, что нельзя ожидать, что фиброз затронет шейку мочевого пузыря или уретру, мы не можем конкретно оценить влияние наблюдаемого фиброза на мочеиспускание. функции в этой модели. Тем не менее, это ценная модель, с помощью которой можно провести механистические исследования, чтобы понять, как воспаление, вызванное диабетом, вызывает фиброз простаты.

5. Выводы

Эти наблюдения подтверждают вывод о том, что диабет вызывает инфильтрацию моноцитов / макрофагов / фиброцитов и накопление коллагена в вентральной части простаты, и предполагают, что дальнейшие исследования мышей Akita могут дать информацию о трансляционных исследованиях диабета в генезе ДГПЖ, воспаления предстательной железы. и фиброз, и СНМП.

Сокращения
904 9044 904 904
Акита: DBA2J.Ins2-Akita (гетерозиготный диабетик)
AMDCC: Консорциум моделей животных с диабетическими осложнениями
AP:
AP:
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
DLP: Дорсальная боковая простата
H&E: Гематоксилин-эозин
LUTS: VРП
WT: Дикий тип.
Раскрытие информации

Уэйд Бушман является гарантом этой работы и, как таковой, имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Вклад авторов

Уэйд Бушман нес полную ответственность за разработку идей, экспериментальные конструкции и подготовку статей.Санги Ли разработал экспериментальные схемы и выполнил все эксперименты, а также был основным автором статьи. Гуан Ян и Уильям Маллиган оказали техническую помощь в проведении исследований и анализов. Джерри Гипп оказал помощь в создании рисунков для газеты.

Благодарности

Эта работа поддерживается AMDCC 23789-12. Мы с благодарностью выражаем признательность доктору Глену Леверсону из отделения хирургии и Чи Полу Линю из отделения урологии Университета Висконсин-Мэдисон за помощь в статистическом анализе и доктору Глену.Эдварду Лейтеру из лаборатории Джексона за полезные обсуждения мыши DBA2J.Ins2-Akita.

Дополнительные материалы

Ткань оценивали в трех случайно выбранных 20-кратных полях окрашенных H&E срезов по трем критериям; воспалительный инфильтрат, повреждение тканей и гиперплазия на основании критериев, приведенных в предыдущей публикации (ссылка № 7). Общий балл в каждом поле рассчитывали как интенсивность x очаг. Воспалительный инфильтрат — единственный критерий, показывающий значительную разницу между 18-недельными мышами Akita и WT по DLP.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *