Альвеолит легких токсический: Фиброзирующий альвеолит | Пульмонология | Заболевания

Содержание

Альвеолит: виды и особенности течения

Какие виды альвеолита выделяют

При длительном воздействии на ткани альвеол токсичными раздражителями возникает хронический воспалительный процесс, что стимулирует образование фиброзной ткани. Альвеолы, в которых начался фиброзный процесс, не участвуют в процессе дыхания. По виду воздействия различных веществ выделяют:

  • идиопатический;
  • токсический;
  • экзогенный аллергический.

Аллергический альвеолит легких вызывается внешними аллергенами:

  • термофильными актиномицетами;
  • плесенью;
  • пылью древесной и шерстяной;
  • белковыми антигенами;
  • пищевыми антигенами;
  • медикаментами.

Попадают в организм раздражители ингаляционными и неингаляционным путем. Существует множество подвидов патологического состояния, разделяемые по виду возбудителя. Выделяются острая, подострая и хроническая формы болезни. Проявляются в значительной мере при длительном контакте с раздражителем. Хорошо поддаются терапии, если исключить аллерген. При долговременных контактах с вредными веществами развивается бронхит, эмфизема легких.

Токсический альвеолит легких возникает из-за воздействия токсических препаратов на дыхательную систему организма, таких как лекарственные химиопрепараты и производственные токсины. Сюда относятся:

  • алкирующие цитостатические вещества;
  • антибиотики противоопухолевого назначения;
  • цитостатики растительного происхождения;
  • различные противоопухолевые медикаменты;
  • антибактериальные препараты;
  • препараты противогрибкового назначения;
  • гипотензивные вещества;
  • средства от аритмии;
  • кислород при длительном вдыхании;
  • газы, раздражающие дыхательные пути;
  • пары и соли металлов;
  • пластмассы;
  • нитрогазы.

При длительном воздействии токсинов развиваются патологические осложнения.

Синдром Хаммена-Рича

Альвеолит фиброзирующих легких или синдром Хаммена-Рича или идиопатический фиброз развивается вследствие аутоиммунных отклонений в организме. Болезнь характерна для людей пожилого возраста. Патология прогрессирует. При отсутствии своевременной терапии приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Фиброзирующие формы классифицируются по видам пневмонии:

  • интерстициальная;
  • десквамативная;
  • облитерирующий бронхиолит;
  • лимфоидная;
  • гигантоклеточная.

Как первопричина выступает аутоиммунная реакция организма против собственных клеток. Специалисты отчасти связывают это с наличием вирусной инфекции. В частности, гепатита, вируса Эпштейна-Барра, аденовируса.

Основные признаки и прогнозы

Клиническая картина проявляется одышкой кашлем, выделением значительного количества мокроты, усталостью, болью в мышцах, тахикардией. Для установления точного диагноза врач-пульмонолог назначает клинический анализ крови, рентген грудной клетки, компьютерную томографию, бронхоальвеолярный лаваж, бронхографию, обследование функции внешнего дыхания.

Лечение альвеолита легких назначается медикаментозное, физиотерапевтическое. Рекомендована дыхательная гимнастика, санаторно-курортная терапия. Если не предпринимать активных лекарственных мер, прогноз становится неблагоприятный.

Лечение альвеолита в Германии

Лечение альвеолита в Германии включает комплекс методов, с помощью которых немецким врачам удается переводить заболевание в длительную ремиссию и улучшать качество жизни пациента.

Альвеолит — воспалительное заболевание, которое поражает концевую часть легких – альвеолы, и приводит к замещению интерстициальной ткани соединительной тканью. Альвеолит может возникать самостоятельно или развиваться при аутоиммунных заболеваниях, инфекционных поражениях, болезнях соединительной ткани и других патологиях. Это заболевание достаточно опасно, так как сопровождается фиброзом легких, дыхательной недостаточностью и без лечения может привести к летальному исходу.

Альвеолит, который появляется самостоятельно, разделяют на несколько форм:

  • идиопатический фиброзирующий альвеолит;
  • токсический альвеолит;
  • аллергический альвеолит.

Каждая из них имеет особенности терапии, поэтому лечить это заболевание нужно в специализированных клиниках. В Германии лечение альвеолита проводится в пульмонологических центрах, где знают, как лечить эту болезнь, чтобы добиться лучших результатов.

Методы лечения альвеолита в Германии

Прежде чем начинать лечение, проводится комплексная диагностика альвеолита, которая включает:  лабораторные анализы, рентгенологические методы, бронхоскопию, МРТ, биопсию легкого.

После того, как заболевание точно определено и обозначена степень поражения тканей, врач подбирает нужное лечение.

Обычно для лечения альвеолита легких используют терапевтические методы. Это могут быть:

  • Лекарственная терапия (цитостатики, глюкокортикоиды, антифиброзные препараты, иммунодепрессанты, антигистаминные препараты).
  • Кислородная терапия (оксигенотерапия).
  • Дыхательные упражнения.

Лекарственные препараты подбираются в зависимости от формы альвеолита и степени развития заболевания.

В некоторых случаях может быть рекомендована трансплантация легких.

У вас есть возможность попасть на лечение альвеолита в лучший пульмонологический центр Германии Клинику Асклепиос Гаутинг. Это очень авторитетное медицинское заведение, которое уже более 70 лет занимается лечением заболеваний легких. В этой клинике вас ждут лучшие пульмонологи, инновационные методы лечения и повышенный комфорт.

Клиника пульмонологии Асклепиос Гаутинг

Диагностика и лечение в Германии позволяет обнаруживать и эффективно лечить болезни любой сложности. Свяжитесь с нами, чтобы узнать, как поехать на лечение альвеолита и других болезней органов дыхания в Германию.

Срочная консультация по телефону

+49 8171 387 737

Лечение аллергического альвеолита легких в Самаре

Врач-пульмонолог высшей категории
врач-педиатр
АБАШИНА ИРИНА ПЕТРОВНА

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) или гиперчувствительный пневмонит, включает в себя группу близких интерстициальных заболеваний легких, характеризующихся преимущественно диффузными воспалительными изменениями легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развивающимися в ответ на повторную ингаляцию различных антигенов, являющихся продуктами бактерий, грибов, животных белков, некоторых низкомолекулярных химических соединений.

Заболевание было впервые описано в 1932 г. J. Campbell у пяти фермеров, у которых наблюдалось развитие острых респираторных симптомов после работы с влажным заплесневелым сеном. Эта форма заболевания получила название «легкое фермера». Затем были описаны варианты ЭАА, связанные с другими причинами. Так, вторая по значению форма ЭАА — «легкое любителей птиц» — была описана в 1965 г. С. Reed и соавт. у трех больных, занимавшихся разведением голубей.

Причиной развития болезни является регулярное вдыхание мелкодисперсной, сложной по составу пыли, компонентами которой могут быть частички различного происхождения: пылевого клеща и других насекомых, плесневых и дрожжеподобных грибов, споры актиномицетов, животные и растительные протеины, содержащиеся в продуктах жизнедеятельности, перьях, мехе домашних животных, стиральных порошков, компонентами которых являются ферменты, пищевых продуктов, пары металлов, красок и полиуретановых материалов.

врач-пульмонолог (1 категория)
врач-педиатр (высшая категория)
ЛИСЕЙЧЕВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

В сельскохозяйственных районах ведущими причинными агентами являются термофильные актиномицеты — бактерии размером менее 1 мкм, обладающие морфологическими свойствами грибов, они широко встречаются в почве, компосте, воде, в кондиционерах. Наиболее частыми видами термофильных актиномицет, ассоциированными с ЭАА, являются Мicropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces viridis, Thermoactinomyces saccharis, Thermoactinomyces candidum. Причины ЭАА значительно различаются в разных странах и регионах.

Так, в Великобритании среди форм ЭАА преобладает «легкое любителей волнистых попугаев», в США — «легкое пользующихся кондиционерами и увлажнителями, в Японии — «летний тип» ЭЭА, этиологически связанный с сезонным ростом грибов вида Trichosporon cutaneum (75% всех вариантов). В крупных промышленных центрах (в Москве) в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Аspergillus spp.) антигены. По данным статистики больные экзогенным аллергическим альвеолитом составляют около 3 % от общего числа больных, наблюдающихся у врачей пульмонологов. Также в группу риска входят: люди в возрасте старше 50-ти лет (в особенности мужчины), люди, проживающие в промышленных, районах и люди, у которых уже наблюдались аллергические реакции.

Симптомы альвеолита легких (гиперчувствительного пневмонита)

Патогенез ЭАА справедливо считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации Gell, Coombs), имеет значение и неиммунное воспаление, при котором повторный контакт с антигеном у людей, имеющих наследственную предрасположенность, приводит к острому нейтрофильному и мононуклеарному альвеолиту, сопровождаемому интерстициальной инфильтрацией лимфоцитами и гранулематозной реакцией. При длительном контакте развивается фиброз с облитерацией бронхиол.

Экзогенный альвеолит проявляется в острой и хронической формах, четкое разграничение которых часто не представляется возможным, нередко наблюдается смешанная картина болезни. Острый альвеолит не всегда перерастает в хроническое заболевание, даже при продолжающемся контакте с агентом. Хронический альвеолит может развиться без предшествующего острого и может прогрессировать даже после прекращения контакта с вызвавшим его агентом.

Острый альвеолит проявляется гриппоподобным состоянием с миалгиями, лихорадкой, головной болью и затруднением дыхания, развивающимися через несколько часов после повышения температуры. При обследовании выявляется тахикардия и хрипы в легких при аускультации. Исследование функции легких выявляет снижение жизненной емкости легких и нарушение газообмена; на рентгенограмме легких может обнаруживаться мелкоузловой или более диффузный инфильтрат. Поскольку развитие аллергического альвеолита сопровождается ухудшением очищения бронхиального дерева, спустя несколько дней после возникновения первых признаков заболевания к ним могут присоединяться симптомы инфекционно-воспалительных процессов в легких, например, острой пневмонии или бронхита. Симптомы обычно разрешаются через 48 часов, но изменения функций легких и рентгенологические аномалии могут сохраняться в течение месяцев.

Хронический альвеолит может развиваться после повторных приступов острого альвеолита или начинается с прогрессирующей одышки от напряжения. Физикальные данные могут быть скудными или вообще отсутствовать. Пальцы в виде барабанных палочек развиваются редко и дыхательные шумы, как правило, в норме. Вентиляция легких нарушается по рестриктивному типу, изменяется газообмен и иногда возникает обструкция воздухоносных путей, что является следствием вовлечения в процесс бронхиол. Рентгенограмма грудной клетки показывает фиброзные тени в основном в верхних отделах.

Диагноз экзогенный аллергический альвеолит легких

Острый альвеолит часто неверно принимается за рецидивирующие респираторные инфекции, но тщательный сбор анамнеза выявляет связь с условиями окружающей среды. Диагноз в основном устанавливают на основании:
  • клинической картины;
  • гематологических нарушений, выражающихся в наличии лейкоцитоза, эозинофилии, повышении СОЭ;
  • выявления антител в сыворотки к ожидаемым антигенам;
  • функциональных легочных проб;
  • данных о вредных производственных или бытовых факторах;
  • наличия признаков фиброза на рентгенологических снимках;
  • данных трахеобронхиальной биопсии, проводимой, если другие методы не дали достаточной информации для постановки диагноза.

Характерной особенностью гранулём при экзогенном аллергическом альвеолите, является наличие в них телец Шауманна (участки микрокальциноза).

В сомнительных случаях проводят дальнейшие исследования. Компьютерная томография (КТ) с высокой разрешающей способностью выявляет типичные признаки: центролобулярные узелки, окруженные имеющими неправильную форму участками легочной ткани повышенной прозрачности, отражающей обструкцию мелких дыхательных путей. Лучше всего они видны на снимках, сделанных в момент вдоха. Между острыми приступами КТ может не выявить изменений вовсе, или обнаружить малоспецифичные признаки фиброза легких.

Иногда затемнение по типу матового стекла является преобладающим или единственным изменением. Данные затемнения обычно диффузные, но иногда не затрагивают периферические отделы вторичных долек легкого. Локальные зоны повышенной интенсивности, подобные выявляемым при облитерирующем бронхиолите, могут быть основным проявлением у некоторых пациентов (например, мозаичное повышение плотности с задержкой воздуха при КТ на выдохе).

При хронической форме заболевания имеются симптомы фиброза легкого (например, уменьшение объема долей, затемнения линейной формы, усиление легочного рисунка или «сотовое легкое»). Некоторые некурящие пациенты имеют признаки эмфиземы верхних долей легких. Увеличение лимфатических узлов средостения встречается редко и помогает отличить аллергический альвеолит от саркоидоза. В бронхоальвеолярном смыве обнаруживаются повышенное содержание CD-8 лимфоцитов, что позволяет исключить инфекцию и саркоидоз, связанные с повышением CD-4 (Т-хелперов) лимфоцитов. К исследованиям, имеющим диагностическую ценность при выявлении других заболеваний, относятся серологические и микробиологические исследования (при орнитозе и других пневмониях) и исследования аутоантител (при системных заболеваниях и васкулитах). Повышенное количество эозинофилов может свидетельствовать о хронической эозинофильной пневмонии, а увеличение лимфоузлов в корнях легких и паратрахеальных лимфоузлов более характерно для саркоидоза.

Рекомендации и лечение аллергического фиброзного альвеолита легких в Самаре

Главный принцип в борьбе с аллергическим альвеолитом — как можно быстрее исключить взаимодействие, контакт с аллергеном. Часто случается, что исключения контакта бывает достаточно и болезнь отступает. А это значит, что нужно в самые короткие сроки выявить, на что именно возникает такая реакция. Затем врач-пульмонолог назначает лечение: цитостатики, глюкокортикостероиды (подавляют воспаление), бронхолитики (для подавления одышки). После терапии лекарственными средствами назначается кислородная терапия (кислородные ингаляции, озонотерапия), дыхательная гимнастика, массаж грудной клетки, физиотерапевтические мероприятия. Обычно лечение занимает от одного до четырех месяцев.

В тяжелых случаях, при отсутствии эффекта от лечения может потребоваться пересадка легкого. Следует помнить, что при лечении альвеолита легких противопоказаны антибиотики. После излечения заболевания требуется продолжить диспансерное наблюдение. Первый визит к пульмонологу советуют нанести через 1 месяц, следующий — через 3 месяца. Только при полной нормализации показателей больной может быть снят с учета. Взрослые, переболевшие альвеолитом, должны пересмотреть свою трудовую деятельность. Для профилактики экзогенного аллергического альвеолита рекомендуется своевременно лечить заболевания легких, ограничивать контакты с вышеназванными аллергенами, а также химическими и токсическими веществами и отказаться от такой вредной привычки как курение.

Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение позволяют избежать развитие необратимых изменений в лёгочной ткани. При запоздалом обнаружении патологический воспалительный процесс переходит в грубую микросотовую дегенерацию лёгких, ведущую к инвалидизации пациентов. Средняя продолжительность жизни пациентов с лёгочным фиброзом тяжёлой степени составляет от 3 до 5 лет.

Желаем Вам Здоровья и Долголетия!

Маркеры активности экзогенных интерстициальных заболеваний легких | Орлова

1. Илькович М.М. Терминология и классификация. В кн.: М.М. Илькович, ред. Диссеминированные заболевания легких. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 10–13.

2. Kinnula V.L., Ishikawa N., Bergmann U. et al. Proteomic approaches for studying human parenchymal lung diseases. Exp. Rev. Proteomics. 2009; l (6): 619–629.

3. Nukiwa T. The role of biomarkers in management of interstitial lung disease: implication of biomarkers derived from type II pneumocytes. In: Du Bois R.M., Richeldi L., eds. Interstitial Lung Disease. Eur. Respir. Mon. UK.: ERS Journals Ltd; 2009, 46: 47–66.

4. Hesselstrand R., Wildt M., Bozovic G. et al. Biomarkers from bronchoalveolar lavage fluid in systemic sclerosis patients with interstitial lung disease relate to severity of lung fibrosis. Respir. Med. 2013; 107 (7): 1079–1086.

5. Xu L., Yan D.R., Zhu S.L. et al. KL-6 regulated the expression of HGF, collagen and myofibroblast differentiation. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17 (22): 3073–3077.

6. Fazlyeva R.M., Mavziutova G.A., Kuzovkina O.Z. Clinical and diagnostic value of the determination of alveomucin in patients with community-acquired pneumonia. Klin. Lab. Diagn. 2010; 3: 51–53.

7. Zheng D., Limmon G.V., Yin L. et al. A cellular pathway involved in Clara cell to alveolar type II cell differentiation after severe lung injury. PLoS One 2013; 8 (8): e71028.

8. HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kropski%20JA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19188556″Kropski J., HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fremont%20RD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19188556″Fremont R., HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Calfee%20CS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19188556» Calfee C., HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ware%20LB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19188556″Ware L. Clara cell protein (CC16), a marker of lung epithelial injury, is decreased in plasma and pulmonary edema fluid from patients with acute lung injury. HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19188556» o «Chest.»Chest. 2009; 135 (6): 1440–1447.

9. Ishikawa N., Hattori N., Yokoyama A., Kohno N. Utility of KL-6/MUC1 in the clinical management of interstitial lung diseases. Respir. Invest. 2012; 50 (1): 3–13.

10. Ichiyasu H., Ichikado K., Yamashita A. et al. Pneumocyte biomarkers KL-6 and surfactant protein D reflect the distinct findings of high-resolution computed tomography in non- specific interstitial pneumonia. Respiration. 2012; 83: 190–197.

11. HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ley%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25260757″Ley B., HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brown%20KK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25260757″Brown K., HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Collard%20HR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25260757″Collard HR. Molecular biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25260757» o «American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology.»Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2014; 307: L681–L691.

12. Takahashi T., Munakata M., Ohtsuka Y. et al. Serum KL-6 concentrations in dairy farmers. Chest. 2000; 118: 445–450.

13. Ohnishi H., Miyamoto S., Kawase S. et al. HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25098177″Seasonal variation of serum KL-6 concentrations is greater in patients with hypersensitivity pneumonitis. BMC Pulm. Med. 2014; 7 (14): 129. DOI: 10.1186/1471-2466-14-129.

14. Kawase S., Hattori N., Ishikawa N. et al. Change in serum KL-6 level from baseline is useful for predicting life-threatening EGFR-TKIs induced inter Bronchiolar Clara cells play a critical role in lung homoeostasis interstitial lung disease. Respir. Res. 2011; 12: 97. HYPERLINK «http://respiratory-research.com/content/12/1/97″http://respiratory-research.com/content/12/1/97

15. Ohnishi H., Yokoyama A., Yasuhara Y. et al. Circulating KL-6 levels in patients with drug induced pneumonitis. Thorax. 2003; 58: 872–875.

16. Doishita S., Inokuma S., Asashima H. et al. Serum KL-6 level as an indicator of active or inactive interstitial pneumonitis associated with connective tissue diseases. Intern. Med. 2011; 50 (23): 2889–2892.

17. Petrek M.., Hermans C., Kolek V. et al. Clara cell protein (CC16) in serum and bronchoalveolar lavage fluid of subjects exposed to asbestos. Biomarkers. 2002; 7 (1): 58–67.

18. Wang S.X.., Liu P., Wei M.T. et al. Roles of serum Сlara cell protein 16 and surfactant protein-D in the early diagnosis and progression of silicosis. J. Occup. Environ. Med. 2007; 49 (8): 834–839.

19. Hałatek T., Trzcinka-Ochocka M., Matczak W., Gruchała J. Serum Clara cell protein as an indicator of pulmonary impairment in occupational exposure at aluminum foundry. Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 2006; 19 (4): 211–223.

20. Quintar A.A., Leimgruber C., García L. et al. Restoration of the normal Clara cell phenotype after chronic allergic inflammation. Int. J. Exp. Pathol. 2013; 94 (6): 399–411.

Диссеминированное поражение легких медиастинальная лимфаденопатия

Отделение торакальной хирургии №1

Распространенные патологические изменения в легких могут появляться диссеминированными процессами. Диссеминации характеризуются очагами, при которых размеры патологических теней колеблются от 1 до 10 мм. Очаги разные по своему патогенезу и морфологической структуре. Различают очаги воспалительные и невоспалительные, накопление клеток и тканей, фиброзированные очаги. Вокруг воспалительных очаговых теней появляется перифокальное воспаление, очаги сливаются, и тогда процесс напоминает инфильтративно-пневмонический, но, в отличие от него, для диссеминаций характерно двустороннее поражение легких. Прежде распространенные процессы в легких называли диффузными легочными заболеваниями. Термин «диссеминированный» более приемлем, так как при этих заболеваниях поражение легких не во всех случаях носит тотальный характер, а изменения не всегда диффузные.

Диссеминированные процессы – рентгенологический термин собирательного характера, включающий много (около 100) разных заболеваний и протекающий с различной клинической симптоматикой. При диссеминации в воспалительный процесс очень часто вовлекается плевра. Клинические симптомы при диссеминациях двоякого типа: синдром интоксикации и гипоксии – при воспалительных заболеваниях и нарастающая дыхательная недостаточность – при карциноматозе и диссеминированном раке легких. Заболевания легких, сопровождающиеся диссеминацией, трудно диагностировать, поэтому процент ошибок высок. Чтобы их избежать, важно всестороннее и полноценное обследование больных.

Условно выделяют следующие группы заболеваний, которые характеризуются рентгенологической диссеминацией:

  • альвеолиты – болезнь Хаммена-Рича, токсический фиброзирующий альвеолит, экзогенный аллергический альвеолит, микролитиаз, протеиноз легких;
  • гранулематозы – диссеминированный туберкулез, пневмокониоз, пневмомикозы, саркоидоз, гистиоцитоз Х;
  • диссеминации опухолевой природы – бронхоальвеолярный рак, карциноматоз, метастатический рак;
  • редкие формы диссеминированных процессов – идиопатический гемосидероз, синдром Гудпасчера, лейомиоматоз;
  • интерстициальные фиброзы легких возникают при поражении других органов и систем организма – «шоковом легком», коллагенозах, ревматоидных васкулитах, лучевых поражениях легких, кардиогенном склерозе и склерозе, сопровождающем заболевания печени.

Диагностика:

Лечение:

Диагностические оперативные вмешательства с использованием эндовидиохирургических технологий.

Услуги и цены отделения

%d1%82%d0%be%d0%ba%d1%81%d0%b8%d1%87%d0%b5%d1%81%d0%ba%d0%b8%d0%b9 — English translation – Linguee

Организация обеспечила подготовку сотрудников и предоставила оборудование для укрепления базы четырех общинных радиостанций в

[…]

Карибском бассейне («Roоts FM», Ямайка; «Radio

[…] Paiwomak», Гайана; «Radio em ba Mango», Доминика; «Radio […]

Muye», Суринам).

unesdoc.unesco.org

The Organization also provided training and equipment to reinforce the capacity of four community radio

[…]

stations in the Caribbean (Roots FM, Jamaica; Radio Paiwomak, Guyana;

[…] Radio em ba Mango, Dominica; and Radio Muye, […]

Suriname).

unesdoc.unesco.org

RFLQ_S007BA Расчет ликвидности: […]

перенести фактические данные в нов. бизнес-сферу .

enjoyops.de

enjoyops.de

RFLQ_S007BA Liquidity Calculation: […]

Transfer Actual Data to New Business Area .

enjoyops.de

enjoyops.de

RM06BA00 Просмотр списка заявок .

enjoyops.de

enjoyops.de

RM06BA00 List Display of Purchase Requisitions .

enjoyops.de

enjoyops.de

Еще одним из популярных туристических мест в 2010

[…] году будет, согласно BA, Стамбул в Турции.

tourism-review.ru

Among other popular destinations for 2010 will be,

[…] according to the BA, Istanbul in Turkey.

tourism-review.com

Рейтинг финансовой устойчивости

[…] «D-» (что отображает Ba3 по BCA оценке) присвоен […]

Ардшининвестбанку как одному из крупнейших

[…]

банков Армении (будучи вторым банком в Армении по величине активов с долей рынка в 12,2% в 2007 году, Ардшининвестбанк в марте 2008 года стал лидером по этому показателю), широкой филиальной сетью, хорошими финансовыми показателями, особенно – растущей рентабельностью, высокой капитализацией и показателями эффективности выше среднего в контексте армянского рынка.

ashib.am

According to Moody’s, ASHIB’s «D-» BFSR — which maps to a Baseline

[…] Credit Assessment of Ba3 derives from its […]

good franchise as one of Armenia’s largest

[…]

banks (ranking second in terms of assets with a 12.2% market share as at YE2007 — reportedly moving up to first place by March 2008) and good financial metrics, particularly, buoyant profitability, solid capitalisation and above-average efficiency ratios, within the Armenian context.

ashib.am

В январе 2009 года, в рамках ежегодного пересмотра кредитных рейтингов, рейтинговой агентство Moody’s

[…]

подтвердило

[…] присвоенный в 2007 году международный кредитный рейтинг на уровне Ba3 / Прогноз «Стабильный» и рейтинг по национальной шкале […]

Aa3.ru, что свидетельствует

[…]

о стабильном финансовом положении ОГК-1.

ogk1.com

In January 2009 as part of annual revising of credit ratings, the international rating agency Moody’s

[…]

confirmed the international

[…] credit rating at the level Ba3 with Stable outlook attributed in 2007 and the national scale rating Aa3.ru, which is […]

an evidence of OGK-1’s stable financial position.

ogk1.com

На устройствах РПН с числом переключений более чем 15.000 в год мы

[…]

рекомендуем применять маслофильтровальную установку OF100 (инструкция по

[…] эксплуатации BA 018) с бумажными […]

сменными фильтрами.

highvolt.de

If the number of on-load tap-changer operations per year

[…]

is 15,000 or higher, we recommend the use of

[…] our stationary oil filter unit OF […]

100 with a paper filter insert (see Operating Instructions BA 018).

highvolt.de

В нашем

[…] каталоге Вы найдете описание всех преимуществ, технических характеристик и номера деталей соединений SPH/BA.

staubli.com

Discover all the advantages, technical features and part numbers of the SPH/BA couplings in our catalog.

staubli.com

Запросы и бронирования, связанные с Вознаграждениями (включая Вознаграждения от Компаний-партнеров) можно сделать на сайте ba.com или в местном сервисном центре Участника в соответствии с процедурой оформления Вознаграждений, которая может время от времени быть в силе, как указано на сайте ba.com.

britishairways.com

Requests and bookings relating to Rewards (including Service Partner Rewards) may be made online at ba.com or through the Member’s local service centre in accordance with such procedures that may be in force from time to time for the issue of Rewards, as set out on ba.com.

britishairways.com

Быстроразъемные

[…] соединения SPH/BA с защитой от […]

утечек при разъединении и быстроразъемные полнопоточные соединения DMR для

[…]

систем охлаждения: масляных систем и систем вода/гликоль.

staubli.com

SPH/BA clean break and DMR full […]

flow quick release couplings for cooling applications such as oil and water glycol connections.

staubli.com

Компания также поставляет систему шасси для первого в мире гражданского конвертоплана «Tiltrotor»

[…] […] (воздушного судна, оснащённого поворотными несущими винтами): Messier-Bugatti-Dowty поставляет оборудование для BA609 фирмы Bell/Agusta Aerospace, летательного аппарата, сочетающего в себе скорость и дальность самолёта с маневренностью […] […]

вертикально взлетающего вертолёта.

safran.ru

It also supplies the landing gear for the Bell/Agusta Aerospace BA609, the world’s first civilian tilt-rotor aircraft, combining the flexibility of vertical flight with the speed and range of a conventional aircraft.

safran.ru

Клиника НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких

Директор клиники

Михаил Михайлович Илькович, д.м.н., профессор.

 

Контактная информация:

Тел.: (812) 338 7832

e-mail: [email protected]

ул. Льва Толстого, д. 6-8, корпус № 44 на 1, 2, 3, 5 и 6 этажах

 

 

Отделения, входящие в состав клиники

  • Пульмонологическое отделение №1
  • Консультативно-диагностическое отделение
  • Отделение респираторной терапии 

 

Приоритетные направления работы

  • Интерстициальные заболевания легких (идиопатический фиброзирующий альвеолит, экзогенный аллергический альвеолит, экзогенный токсический альвеолит, саркоидоз органов дыхания, гистиоцитоз Х легких, пневмокониозы, системные васкулиты с поражением легких, диффузные болезни соединительной ткани с поражением легких, альвеолярный протеиноз)
  • Легочные диссеминации опухолевой природы, лимфангиолейомиоматоз легких
  • Муковисцидоз
  • Первичная эмфизема
  • Лечение дыхательной недостаточности, апноэ, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, пневмонии
  • Консультации беременных с патологией органов дыхания


Разработка методов и аппаратуры мембранного плазмафереза, каскадного плазмафереза, экстракорпоральной иммунофармакотерапии, лазерного облучения и непрямого электрохимического облучения крови.

Обучение врачей методам эфферентной терапии в реаниматологии и клинике внутренних болезней как в России, так и в зарубежных странах.

В клинике осуществляется консультативная помощь и стационарное лечение иногородних пациентов. Высока преемственность при ведении больных, учитывая наличие консультативно-диагностического отделения, стационара дневного пребывания и круглосуточного стационара. Проводится диспансерное наблюдение больных.

 

Методы диагностики

  • Клинические, биохимические, иммунологические исследования
  • Спирометрия, проба с бронхолитиками, КЩС
  • Фибробронхоскопия, чрезбронхиальная, видеоторакоскопическая биопсия легочной ткани, эходопплеркардиография
  • Флюорография органов грудной клетки, рентгенография, высокоразрешающая компьютерная томография.
  • Перфузионная сцинтиграфия легких и костей, денситометрия костей.
  • Компьютерная пульсоксиметрия, кардио-респираторный мониторинг (орназальный поток, грудные и брюшные движения, сатурация, ИАГ)

 

Лечение терапевтическое и хирургическое

  • Лечение интерстициальных заболеваний легких, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, дыхательной недостаточности (подбор неинвазивной вентиляции легких для пациентов с апноэ, хронической дыхательной недостаточностью методами CPAP и BiPAP терапии, подбор режимов длительной кислородотерапии)
  • Комбинированное лечение онкологических больных
  • Проведение экстракорпоральной детоксикации и иммунокоррекции при острых заболеваниях с полиорганной недостаточностью, при различных аутоиммунных заболеваниях и метаболических расстройствах в пульмонологии, неврологии, нефрологии, эндокринологии, гематологии, ревматологии, аллергологии, онкологии, акушерстве и неонатологии. За год проходит лечение свыше 600 больных из разных клиник университета, которым проводится более 2000 основных операций (гемосорбции и плазмафереза) и 4000 операций лазерного облучения и озонирования крови).

 

 

Ведущие сотрудники

Михаил Михайлович Илькович –  д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пульмонологии ФПО ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова, основатель научной школы «Интерстициальные заболевания легких». На протяжении многих лет занимается исследованиями в области интерстициальных заболеваний легких – одной из наиболее сложных дифференциально-диагностических и терапевтических проблем пульмонологии. Результаты исследований изложены им в более чем 270 публикациях, включая 7 монографий. М. М. Илькович более 10 лет выполнял обязанности Главного пульмонолога Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, уделяет большое внимание совершенствованию специализированной пульмонологической помощи больным, внедрению регионарных программ и международных соглашений в практическое здравоохранение.

Валерий Александрович Воинов – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гравитационной хирургии крови. Занимается изучением патогенеза и принципов лечения респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности;  различных видов аллергий и аутоиммунных заболеваний, расстройств внутриутробного развития плода и методов реабилитации новорожденных при гестозах, резус-конфликтах и аутоиммунных заболеваний беременных, профилактики преждевременного старения. Врач высшей категории по специальности трансфузиология. Автор более чем 350 научных работ, 22 изобретений и патентов.

Александр Кимович Фридлянд – закончил в 1975 году 1 ЛМИ им. акад. И. П. Павлова, работал врачом-пульмонологом. С 2004 года — заведующий пульмонологическим отделением клиники пульмонологии. Имеет сертификат терапевта. Врач высшей категории по специальности пульмонология. Имеет научные труды.

Ирина Александровна Зарембо – в 1980 году закончила Луганский медицинский институт по специальности «Лечебное дело». В 1990 году защитила диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему «Клинико-инструментальные, иммунологические и цитохимические критерии эффективности лазеротерапии больных неспецифическими заболеваниями легких». С 1999 года  по настоящее время работает в ПСПбГМУ им. И.П.Павлова, с апреля 2005 года — заведующая стационаром дневного пребывания клиники пульмонологии. Врач высшей категории по специальности пульмонология. За время работы опубликовано 165 работ.

Надежда Тимофеевна Панина – в 1982 году закончила 1 ЛМИ им. акад. И.П. Павлова, работала врачом в поликлинике, кандидат медицинский наук, с 1994 года – заведующая консультативно-диагностическим отделением клиники пульмонологии. Имеет сертификаты по пульмонологии, аллергологии, терапии. Врач высшей категории. Имеет научные труды.

Гиперчувствительный пневмонит (внешний аллергический альвеолит): ответы OSH

Средства уменьшения воздействия пыли (контроль запыленности) включают инженерный контроль и средства индивидуальной защиты. Образование также важно, и в образовательных программах должно подчеркиваться значение пыли животных и растений в возникновении болезней. Руководители и рабочие должны узнать о методах хранения материалов для предотвращения образования плесени и уменьшения количества пыли.

Методы инженерного контроля включают местную вытяжную вентиляцию, общую вентиляцию, технологическое ограждение и изоляцию процесса (отделение рабочего от пыльного процесса).

На фермах предотвращение выброса частиц и контроль образования пылевых облаков достигается за счет хорошо спроектированных герметичных воздуховодов и закрытых конвейерных систем для зерна и кормов. В зданиях должны быть локальные системы вентиляции в местах, часто посещаемых рабочими, занимающимися обработкой яиц, хранением и приготовлением кормов. В закрытых животноводческих помещениях следует контролировать температуру и относительную влажность. Должна быть обеспечена соответствующая вентиляция и достаточное количество свежего замещающего воздуха. Для полевых работ следует использовать тракторы или комбайны с закрытыми кабинами, снабженными фильтрованным воздухом.

Средства индивидуальной защиты могут иметь жизненно важное значение, но их следует рассматривать как последнее средство защиты органов дыхания. Средства индивидуальной защиты не должны заменять надлежащий контроль пыли. Респираторы, включая респираторы, следует использовать только:

  • , когда технический или административный контроль технически невозможен,
  • , когда инженерные средства контроля устанавливаются или ремонтируются, или
  • , когда возникают чрезвычайные ситуации или другие временные ситуации (например,г., техническое обслуживание).

Если для работы требуется респираторное защитное оборудование, то следует ввести в действие полную программу защиты органов дыхания , которая включает выбор, использование и уход за респираторами , а также обучение и обучение рабочего. Поскольку респираторы обеспечивают разные уровни защиты, очень важно оценить количество переносимых по воздуху загрязнителей, прежде чем выбирать конкретный тип респиратора.

Гиперчувствительный пневмонит: история болезни, патофизиология, этиология

  • Schullian DM.Болезнь легких фермера: новая историческая перспектива из Исландии. J Hist Med . 1982.

  • Spagnolo P, Rossi G, Cavazza A, Bonifazi M, Paladini I, Bonella F и др. Пневмонит гиперчувствительности: всесторонний обзор. J Исследование Allergol Clin Immunol . 2015. 25 (4): 237-50; викторина следовать 250. [Medline].

  • Селман М., Пардо А., Кинг Т. Е. Младший. Гиперчувствительный пневмонит: понимание диагностики и патобиологии. Am J Respir Crit Care Med .2012 15 августа. 186 (4): 314-24. [Медлайн].

  • Franzen DP, Lang C, Agorastos N, Freitag L, Kohler M, Schmid-Grendelmeier P. Оценка высвобождения никеля из эндобронхиальных клапанов как возможной причины гиперчувствительного пневмонита у пациента, получавшего лечение с помощью бронхоскопического уменьшения объема легких. Int Arch Allergy Immunol . 2017 15 ноября. [Medline].

  • Сельман М. Гиперчувствительный пневмонит. Schwarz M, King TE Jr, ред. Интерстициальная болезнь легких .5-е изд. Шелтон, Коннектикут: Народное медицинское издательство; 2011. 597-625.

  • Blatman KH, Grammer LC. Глава 19: Гиперчувствительный пневмонит. Аллергия, астма Proc . 2012 май-июнь. 33 Дополнение 1: S64-6. [Медлайн].

  • Lacasse Y, Girard M, Cormier Y. Последние достижения в области гиперчувствительного пневмонита. Сундук . 2012 Июль 142 (1): 208-17. [Медлайн].

  • Основа болезни. Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж.С., ред. Роббинс и Котран Патологик . 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс; 2010.

  • Адкинсон Н.Ф. Гиперчувствительный пневмонит. Аллергия Миддлтона: принципы и практика . 8-е изд. Сондерс; 2013.

  • Takemura T, Akashi T, Ohtani Y, Inase N, Yoshizawa Y. Патология гиперчувствительного пневмонита. Карр Опин Пульм Мед . 2008 14 сентября (5): 440-54. [Медлайн].

  • Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Myers JL.Диагностика обычной интерстициальной пневмонии и отличие от других фиброзных интерстициальных заболеваний легких. Хум Патол . 2008 Сентябрь 39 (9): 1275-94. [Медлайн].

  • Churg A, Muller NL, Flint J, Wright JL. Хронический гиперчувствительный пневмонит. Am J Surg Pathol . 2006 Февраль 30 (2): 201-8. [Медлайн].

  • Андо А., Хагия Х., Нада Т., Кимура К., Васеда К., Рай К. и др. Гиперчувствительный пневмонит, вызванный домашним ультразвуковым увлажнителем, загрязненным Candida guilliermondii. Медицинский работник . 2017 15 ноября. 56 (22): 3109-3112. [Медлайн].

  • Сема М., Миядзаки Ю., Цуцуи Т., Томита М., Эйши Ю., Инасе Н. Уровни птичьего антигена в окружающей среде имеют отношение к прогрессированию хронического гиперчувствительного пневмонита во время избегания антигена. Иммунное воспалительное заболевание . 2017 г. 22 ноября. [Medline].

  • Ганье М., Либерман П., Финк Дж., Локвуд Д.Г. Увлажнитель легких. Вспышка у офисных работников. Сундук .1980 Февраль 77 (2): 183-7. [Медлайн].

  • Кейн GC, Маркс JJ, Принц Д.С. Гиперчувствительный пневмонит, вторичный по отношению к Klebsiella oxytoca. Новая причина появления увлажнителя в легких. Сундук . 1993 августа 104 (2): 627-9. [Медлайн].

  • Rose CS, Martyny JW, Newman LS, et al. «Легкое спасателя»: эндемический гранулематозный пневмонит в закрытом бассейне. Am J Общественное здравоохранение . 1998 декабрь 88 (12): 1795-800. [Медлайн].

  • Chang HC, Lan CC, Wu YK, Su WL, Yang MC.Гиперчувствительный пневмонит из-за неочищенного оборудования с постоянным положительным давлением в дыхательных путях. Клин Респир J . 2017 4 ноября. [Medline].

  • Gamboa PM, de las Marinas MD, Antepara I, Jauregui I, Sanz MM. Внешний аллергический альвеолит, вызванный эспарто (Stipa tenacissima). Аллергол иммунопатол (Мадр) . 1990 ноябрь-декабрь. 18 (6): 331-4. [Медлайн].

  • Zamarron C, del Campo F, Paredes C. Внешний аллергический альвеолит, вызванный воздействием пыли esparto. Дж. Стажер Мед. . 1992 августа 232 (2): 177-9. [Медлайн].

  • Розенман К.Д. Астма, гиперчувствительный пневмонит и другие респираторные заболевания, вызванные жидкостями для металлообработки. Curr Opin Allergy Clin Immunol . 2009 Апрель 9 (2): 97-102. [Медлайн].

  • Roussel S, Reboux G, Dalphin JC, Pernet D, Laplante JJ, Millon L. Farmer Болезнь легких и микробиологический состав сена: исследование случай-контроль. Микопатология .2005 ноя. 160 (4): 273-9. [Медлайн].

  • Cappelluti E, Fraire AE, Schaefer OP. Случай «легкого горячей ванны» из-за комплекса Mycobacterium avium у иммунокомпетентного хозяина. Arch Intern Med . 14 апреля 2003 г. 163 (7): 845-8. [Медлайн].

  • Эмбил Дж., Уоррен П., Якрус М. и др. Легочное заболевание, связанное с воздействием комплекса Mycobacterium-avium в воде горячей ванны. Гиперчувствительный пневмонит или инфекция ?. Сундук . 1997 Март.111 (3): 813-6. [Медлайн].

  • Jacobs RL, Thorner RE, Holcomb JR, Schwietz LA, Jacobs FO. Гиперчувствительный пневмонит, вызванный Cladosporium в закрытой зоне гидромассажной ванны. Энн Интерн Мед. 1986 августа 105 (2): 204-6. [Медлайн].

  • Kahana LM, Kay JM, Yakrus MA, Waserman S. Инфекция комплекса Mycobacterium avium у иммунокомпетентного молодого взрослого, связанная с воздействием горячей ванны. Сундук . 1997, январь 111 (1): 242-5. [Медлайн].

  • Khoor A, Leslie KO, Tazelaar HD, Helmers RA, Colby TV. Диффузное заболевание легких, вызванное нетуберкулезными микобактериями у иммунокомпетентных людей (легкое в горячей ванне). Ам Дж. Клин Патол . 2001 Май. 115 (5): 755-62. [Медлайн].

  • Travaline JM, Kelsen SG. Гиперчувствительный пневмонит, связанный с использованием гидромассажной ванны. Arch Intern Med . 13 октября 2003 г. 163 (18): 2250; ответ автора 2250-1. [Медлайн].

  • Маррас Т.К., Уоллес Р.Дж.-младший, Кот Л.Л., Стулбарг МС, Клобук СТ, Дейли К.Л.Реакция гиперчувствительного пневмонита на Mycobacterium avium в бытовой воде. Сундук . 2005 февраль 127 (2): 664-71. [Медлайн].

  • Ли ДК. Никотиновый и гиперчувствительный пневмонит. Am J Respir Crit Care Med . 2004 15 июля. 170 (2): 199-200; ответ автора 200. [Medline].

  • Terho EO, Husman K, Vohlonen I. Распространенность и заболеваемость хроническим бронхитом и легкими фермера в зависимости от возраста, пола, атопии и курения. евро J Respir Dis Suppl . 1987. 152: 19-28. [Медлайн].

  • Ohshimo S, Bonella F, Guzman J, Costabel U. Гиперчувствительный пневмонит. Immunol Allergy Clin N Am . 2012. 32: 537-556.

  • Lacasse Y, Cormier Y. Гиперчувствительный пневмонит. Орфанет Дж. Редкий Диск . 2006. 1:25. [Медлайн].

  • Gruchow HW, Hoffmann RG, Marx JJ Jr, Emanuel DA, Rimm AA. Осаждение антител к легочным антигенам фермера в фермерском населении Висконсина. Am Rev Respir Dis . 1981 Октябрь 124 (4): 411-5. [Медлайн].

  • Герке А.К., Ханнингхак Г.В. Гиперчувствительный пневмонит и легочные инфильтраты с эозинофилией. Принципы внутренней медицины Харрисона . 18 изд. McGraw-Hill Global Education Holdings;

  • Dalphin JC, Debieuvre D, Pernet D, et al. Распространенность и факторы риска хронического бронхита и легких фермера у французских молочных фермеров. Брюссель Дж. Инд Мед .1993 Октябрь 50 (10): 941-4. [Медлайн].

  • Depierre A, Dalphin JC, Pernet D, Dubiez A, Faucompre C, Breton JL. Эпидемиологическое исследование легких фермера в пяти районах французской провинции Ду. Грудь . 1988 июн. 43 (6): 429-35. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Terho EO. Связанные с работой респираторные заболевания у финских фермеров. Ам Дж. Инд Мед . 1990. 18 (3): 269-72. [Медлайн].

  • Xaubet A, Ancochea J, Morell F, et al.Отчет о заболеваемости интерстициальными заболеваниями легких в Испании. Саркоидоз Vasc Diffuse Lung Dis . 2004 21 марта (1): 64-70. [Медлайн].

  • Ханак В., Голбин Дж. М., Рю Дж. Х. Причины и особенности проявления у 85 последовательных пациентов с гиперчувствительным пневмонитом. Mayo Clin Proc . 2007 июл.82 (7): 812-6. [Медлайн].

  • Ван П., Сюй З.Дж., Сюй В.Б. и др. Клинические особенности и прогноз у 21 пациента с внешним аллергическим альвеолитом. Чин Мед. Наука J . 2009 24 декабря (4): 202-7. [Медлайн].

  • Сахин Х., Браун К.К., Курран-Эверетт Д. и др. Хронический гиперчувствительный пневмонит: сравнение характеристик КТ с патологическими признаками фиброза и выживаемости. Радиология . 2007 августа 244 (2): 591-8. [Медлайн].

  • Ханак В., Голбин Дж. М., Хартман Т. Э., Рю Дж. Х. Результаты КТ высокого разрешения паренхиматозного фиброза коррелируют с прогнозом гиперчувствительного пневмонита. Сундук . 2008 июль 134 (1): 133-8. [Медлайн].

  • Lima MS, Coletta EN, Ferreira RG, et al. Подострый и хронический гиперчувствительный пневмонит: патогистологические закономерности и выживаемость. Респир Мед . 2009 Апрель 103 (4): 508-15. [Медлайн].

  • Олсон А.Л., Хьюи Т.Дж., Грошонг С.Д., Косгроув Г.П., Янссен В.Дж., Шварц Мичиган. Острые обострения гиперчувствительного фиброзного пневмонита: серия случаев. Сундук . 2008 Октябрь, 134 (4): 844-50.[Медлайн].

  • Хименес А., Сторрер К., Кураниши Л., Соарес М.Р., Феррейра Р.Г., Перейра САС. Изменение ФЖЕЛ и выживаемость при хроническом фиброзном гиперчувствительном пневмоните. Грудь . 2017 7 сентября [Medline].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Гиперчувствительный пневмонит. Система наблюдения за заболеваниями легких, связанными с работой (eWoRLD). Доступно по адресу https://wwwn.cdc.gov/eworld/Grouping/Hypersensitivity_pneumonitis/101. Сентябрь 2014 г .; Доступ: 3 сентября 2016 г.

  • Мальмберг П. Воздействие органической пыли на здоровье у молочных ферм. Ам Дж. Инд Мед . 1990. 17 (1): 7-15. [Медлайн].

  • Якобсен Г., Шлунссен В., Шаумбург I, Сигсгаард Т. Повышенная частота респираторных симптомов среди женщин-плотников, подвергающихся воздействию сухой древесины. Евро Респир J . 2009 июн. 33 (6): 1268-76. [Медлайн].

  • Morisset J, Johannson KA, Jones KD, Wolters PJ, Collard HR, Walsh SLF и др.Определение диагностических критериев хронического гиперчувствительного пневмонита: Международное модифицированное исследование Delphi. Am J Respir Crit Care Med . 2017 27 ноября. [Medline].

  • Dias OM, Baldi BG, Pennati F, Aliverti A, Chate RC, Sawamura MVY и др. Компьютерная томография при гиперчувствительном пневмоните: основные выводы, дифференциальный диагноз и подводные камни. Эксперт Рев Респир Мед . 2018 12 января (1): 5-13. [Медлайн].

  • Silva CI, Churg A, Müller NL.Гиперчувствительный пневмонит: спектр КТ высокого разрешения и патологические данные. AJR Ам Дж. Рентгенол . 2007 Февраль 188 (2): 334-44. [Медлайн].

  • Lynch DA, Rose CS, Way D, King TE Jr. Гиперчувствительный пневмонит: чувствительность КТ высокого разрешения в популяционном исследовании. AJR Ам Дж. Рентгенол . 1992 Сентябрь 159 (3): 469-72. [Медлайн].

  • Морелл Ф., Роджер А., Рейес Л., Круз М. Дж., Мурио С., Муньос X. Легкое любителя птиц: серия из 86 пациентов. Медицина (Балтимор) . 2008 Март 87 (2): 110-30. [Медлайн].

  • Д’Ипполито Р., Четта А., Фореси А. и др. Индуцированная мокрота и бронхоальвеолярный лаваж пациентов с гиперчувствительным пневмонитом. Респир Мед . 2004 Октябрь 98 (10): 977-83. [Медлайн].

  • Lalancette M, Carrier G, Laviolette M и др. Легкое фермера. Отдаленный исход и отсутствие прогностической ценности факторов фиброзирования бронхоальвеолярного лаважа. Am Rev Respir Dis .1993 июл. 148 (1): 216-21. [Медлайн].

  • Trahan S, Hanak V, Ryu JH, Myers JL. Роль хирургической биопсии легкого в отделении хронической гиперчувствительной пневмонии от обычной интерстициальной пневмонии / идиопатического легочного фиброза: анализ 31 биопсии от 15 пациентов. Сундук . 2008 июль 134 (1): 126-32. [Медлайн].

  • Грунес Д., Бизли МБ. Гиперчувствительный пневмонит: обзор и обновление гистологических данных. Дж. Клин Патол .2013 Октябрь 66 (10): 888-95. [Медлайн].

  • Monkare S. Влияние лечения кортикостероидами на состояние легких фермера. евро J Respir Dis . 1983 Май. 64 (4): 283-93. [Медлайн].

  • Семензато Г., Бьермер Л., Костабель У., Хаслам П.Л., Оливьери Д. Клинические рекомендации и показания для бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ): внешний аллергический альвеолит. Евро Респир J . 1990 Сентябрь 3 (8): 945-6, 961-9. [Медлайн].

  • Интерстициальное заболевание легких, вызванное экзогенными агентами: факторы, определяющие восприимчивость

    Реферат

    Цель этого обзора — описать текущее состояние знаний о факторах восприимчивости хозяина, которые могут определять возникновение, развитие и тяжесть интерстициального заболевания легких (ВЗЛ), вызываемого экзогенными агентами.

    Во-первых, восприимчивость к хозяину может быть связана с различиями в доставке и / или сохранении вредного агента в легких. Отложение и удаление вдыхаемых частиц или волокон может варьироваться в зависимости от врожденных анатомических или физиологических характеристик, а также от приобретенных изменений, таких как заболевания носа или изменения, вызванные курением. Генетические или обусловленные окружающей средой индивидуальные различия в экспрессии легочных ферментов биотрансформации могут формировать основу или способствовать риску лекарственно-индуцированного интерстициального заболевания легких.

    Во-вторых, существуют генетические и приобретенные вариации в различных ферментативных и неферментативных защитных системах, которые защищают клетки и ткани от окислительного стресса, который часто участвует в патогенезе интерстициального заболевания легких, вызванного частицами, волокнами, металлами, органическими агентами и лекарствами.

    В-третьих, возникновение иммунологической сенсибилизации зависит как от генетических факторов, так и от факторов окружающей среды. Это было продемонстрировано при хронической бериллиевой болезни легких и гиперчувствительном пневмоните.

    В-четвертых, склонность людей к развитию определенных типов воспалений, таких как гранулемы, вероятно, находится под генетическим контролем. Регуляция и разрешение воспаления и фиброгенеза, вызванного частицами пыли, также частично определяются генетическими факторами, включая сети цитокинов и факторы роста.

    В заключение, хотя вопрос генетики пронизывает все обсуждение восприимчивости хозяина, гены — не единственные детерминанты здоровья и болезни.Факторы окружающей среды могут иметь не менее важное значение в формировании восприимчивости хозяина. Следовательно, исследования должны быть сосредоточены как на генетических основах, так и на экологических детерминантах интерстициального заболевания легких, чтобы обеспечить основанные на механизмах стратегии профилактики, раннее выявление и улучшенную терапию этих состояний.

    Хотя ряд интерстициальных заболеваний легких (ВЗЛ), таких как гиперчувствительный пневмонит, лекарственные паренхиматозные реакции, некоторые заболевания легких, связанные с металлами, и минеральные пневмокониозы, связаны с воздействием четко определенных экзогенных агентов, мало что известно о факторах. которые определяют возникновение и / или тяжесть этих заболеваний у отдельных субъектов.

    Для некоторых состояний, таких как минеральные пневмокониозы (, например, пневмокониоз угольных рабочих (CWP), силикоз, асбестоз) или определенных лекарств, вызванных реакциями (, например, амиодарон, блеомицин), риск заболевания легких связан: большой, к количеству материала, которому подвергся человек. Однако даже для этих дозозависимых состояний часто обнаруживается, что люди с одинаковой степенью воздействия не обязательно реагируют аналогичным образом.Следовательно, возникает вопрос: каковы механизмы, определяющие, почему некоторые субъекты проявляют высокую восприимчивость, а другие оказываются устойчивыми к развитию серьезного легочного заболевания?

    Для других болезней кумулятивное воздействие менее критично, а восприимчивость к хозяину играет гораздо более важную роль. Это имеет место, например, при гиперчувствительном пневмоните и бериллиозе, когда процесс заболевания включает иммунологическую сенсибилизацию, хотя даже в этих иммунологически опосредованных процессах интенсивность воздействия играет роль в риске сенсибилизации, а также в поддержании и прогрессировании заболевания.Здесь возникают вопросы: каковы причины, по которым некоторые субъекты становятся сенсибилизированными, и какова связь между иммунологической сенсибилизацией и проявлением болезни?

    Цель настоящей статьи — описать текущее состояние знаний и пробелы в этих знаниях относительно факторов восприимчивости, которые модулируют возникновение, развитие, тяжесть и стойкость ВЗЛ, вызванных экзогенными агентами, причем в обоих случаях общая нагрузка составляет важны и те, в которых связь с дозой менее очевидна.Эти вопросы важны не только для ILD, вызываемых известными агентами, они также актуальны для ILD, вызываемых до сих пор неизвестными агентами. Фактически, многие исследования, проведенные для раскрытия механизмов определенных типов ILD, могут быть применимы к патогенезу идиопатического легочного фиброза (IPF) или саркоидоза.

    Чтобы подойти к вопросу индивидуальной восприимчивости к агентам, повреждающим легкие, предлагаются четыре основных механизма, частично основанных на концептуальной схеме, которая в целом применима к токсикологии 1.Первый механизм касается доставки (и стойкости) токсичного агента к его мишеням; второй и третий механизмы имеют дело с биохимическими и иммунологическими ответами соответственно, которые в основном имеют место на клеточном уровне; четвертый механизм касается каскада воспалительных и других явлений, включая фиброз, на уровне тканей и органов. Эти последовательные механизмы не исключают друг друга. Для некоторых агентов и заболеваний может применяться или взаимодействовать более одного механизма, а у некоторых людей несколько механизмов могут сосуществовать, вызывая ILD.

    Механизмы восприимчивости хозяина

    Факторы токсикокинетики

    Один из механизмов восприимчивости можно в широком смысле определить как относящийся к различиям в доставке и / или сохранении вредного агента в легких. В этой категории можно различать вдыхаемые аэрозоли и органические химические вещества, которые достигают легких через дыхательные пути или кровообращение.

    Ингаляционные препараты
    Фон

    Люди могут различаться по способу проникновения частиц или волокон в дыхательные пути и их удаления из них.Такие вариации могут быть вызваны врожденными анатомическими или физиологическими характеристиками или приобретенными изменениями, такими как заболевания носа или изменения, вызванные курением.

    Моделирование исследований, а также экспериментальные наблюдения показали, что характер ветвления бронхиального тракта и характер вентиляции определяют общее и региональное осаждение вдыхаемых аэрозолей 2–4. Хотя Becklake et al. 5 обнаружил, что пациенты с асбестозом были меньше по размеру и имели более короткие внутригрудные трахеи и более узкие трансторакальные диаметры, чем у контрольной группы, подвергавшейся одинаковому воздействию, это направление исследований, по-видимому, не было продолжено, и практические последствия индивидуальных вариаций анатомических характеристик с точки зрения предрасположенность к заболеваниям легких, вызванным пылью, неизвестна.Однако что лучше установлено, так это общая концепция, согласно которой упражнения увеличивают дозу загрязняющих веществ, попадающих в легкие, поскольку они увеличивают минутную вентиляцию и вызывают переключение с носового на ороназальное дыхание 6. Хорошо известное применение идеи о том, что упражнения увеличивают дозу загрязняющих веществ. можно найти в области токсичности озона, где стандартные протоколы воздействия включают умеренную физическую нагрузку, и где рекомендуется избегать тяжелых упражнений во время предупреждений о смоге.

    Некоторые болезненные состояния могут влиять на профиль осаждения вдыхаемых частиц.Таким образом, экспериментально как на животных, так и на людях было показано, что характер отложения частиц в легких изменяется из-за наличия хронического бронхита или эмфиземы. Почти двукратное отложение частиц наблюдалось в дыхательных путях крыс с хроническим бронхитом по сравнению с контрольной группой 7. В модели эмфиземы хомяка отложение частиц в легких было более гетерогенным, чем у контрольных животных 8. Легочные скорость осаждения мелких частиц (2 мкм) составила ∼2.В 5 раз больше у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) по сравнению с контрольной группой, а у пациентов с ХОБЛ скорость отложения увеличивалась со степенью обструкции дыхательных путей 9. Также сообщалось, что отложение ультратонких частиц в дыхательных путях увеличивается в Пациенты с ХОБЛ 10. Следовательно, обструктивное заболевание дыхательных путей следует рассматривать как состояние, которое изменяет скорость осаждения вдыхаемых частиц и предрасполагает к образованию «горячих точек» концентрированных частиц в дыхательных путях.Кроме того, плохой клиренс нерастворимых частиц и волокон из альвеол и интерстиция может быть вызван дефектным движением ресничек, несоответствующими характеристиками слизи или недостаточным лимфодренажем. Таким образом, у пациентов с хроническим бронхитом было показано, что клиренс частиц в мелких дыхательных путях снижен по сравнению с контрольной группой 11.

    Интуитивно понятно, что отложение и удаление частиц должны иметь большое значение для определения конечной нагрузки фиброгенных материалов в легких, но до сих пор остается неизвестным, в какой степени эти факторы эффективно определяют предрасположенность человека к развитию пневмокониоза.Однако была выдвинута гипотеза, что разрушение прикорневых лимфатических узлов «силикотическим» фиброзом ухудшает клиренс легких и, таким образом, может играть важную роль в развитии прогрессирующего массивного фиброза (PMF) и у субъектов, подвергшихся воздействию очень высоких концентраций вдыхаемого вещества. кварц, быстро прогрессирующий силикоз 12.

    Примеры в области интерстициальной болезни легких

    Роль количественных различий в осаждении и стойкости вдыхаемых фиброгенных агентов широко изучалась при асбестозе.Принято считать, что асбестоз не разовьется с клиническими проявлениями ниже продолжительности воздействия 25 волокон · мл -1 · год -1 и что взаимосвязь между кумулятивным воздействием и риском асбестоза приблизительно линейна 13. Однако это также подразумевает, что не у всех субъектов, подвергшихся одинаковому воздействию, разовьется асбестоз. Хотя многие факторы могут объяснить эту вариабельность восприимчивости, индивидуальные различия в удерживании волокон считаются важными.Таким образом, экспериментальные исследования на модели овец, проведенные Бегином и соавторами 14, 15, документально подтвердили более высокую степень удержания волокон, по оценке бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), у этих животных с асбестозом по сравнению с животными без заболевания, несмотря на аналогичное воздействие. Заболеванию предшествовала задержка альвеолярной пыли. У мужчин с установленным асбестозом минеральные анализы ЖБАЛ или легочной ткани неизменно показывают более высокое содержание асбестовых волокон или асбестовых тел, чем у мужчин, подвергшихся воздействию, без явного заболевания или заболевания, которое ограничивается дыхательными путями или плеврой 15–17.Асбестоз или, по крайней мере, его радиологические проявления, также, по-видимому, более распространены среди курильщиков, чем среди некурящих, что отчасти может быть связано с более высоким отложением клетчатки и более низким клиренсом у курильщиков 18.

    Несколько посмертных исследований показали, что у угольных рабочих в легких может быть обнаружено 40–60 г общей пыли со скоростью накопления 0,4–1,7 г пыли, удерживаемой каждый год 19. Количество остаточного свободного кремнезема составляет обычно является отражением его содержания во вдыхаемой пыли, но по сравнению с легочной тканью он «сконцентрирован» в лимфатических узлах.Хотя было высказано предположение 20, что наблюдается повышенное удерживание кварца у пациентов с CWP и PMF, большинство других исследований 21 не сообщали о такой простой разнице и включали класс угля в качестве важного фактора удержания кварца 22.

    Органические химические вещества
    Фон

    Химическая токсичность обычно является результатом продукции реактивных промежуточных продуктов ферментами биотрансформации и балансом между такой активацией и другими путями детоксикации 23.Следовательно, индивидуальные различия в экспрессии этих ферментов могут формировать основу или способствовать риску неблагоприятных реакций на лекарства. Эта концепция была проверена в основном в области гепатотоксичности 24 и редко в отношении пневмотоксичности, вызванной лекарственными средствами. Однако предрасположенность к раку легких в некоторой степени коррелирует с высоким потенциалом активации полициклических ароматических углеводородов в сочетании с низким потенциалом ферментативной детоксикации глутатионом 25.Точно так же была описана связь между предрасположенностью к эмфиземе / ХОБЛ и полиморфизмом микросомальной эпоксидгидролазы 26.

    Вариации скорости и путей биотрансформации чужеродных соединений могут быть определены генетическим полиморфизмом (приводящим к так называемым «идиосинкратическим» реакциям) и / или факторами окружающей среды (взаимодействием с загрязнителями, диетическими факторами, другими лекарствами, и т. Д. ) .

    Было показано, что в дыхательных путях, включая паренхиму легких, присутствуют несколько различных цитохромов Р450 (CYP), метаболизирующих ксенобиотики (CYP), и ферментов конъюгации.Обзор экспрессии и локализации этих ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в легких человека представлен в статье Hukkanen et al. 30 в этом Приложении. В отличие от печени, клеточное распределение ферментов биотрансформации в легких очень неоднородно, при этом некоторые клетки, такие как бронхиолярные клетки без ресничек (Clara) и пневмоциты II типа, обладают более высокой активностью, чем другие. Однако это не означает, что другие клетки, такие как легочные эндотелиальные клетки, альвеолярные макрофаги или даже пневмоциты типа I, не обладают каким-либо потенциалом метаболизма ксенобиотиков 27.Помимо CYP, другие ферментные системы, такие как флавин-зависимая монооксигеназа или простагландин-G-синтаза, также могут участвовать в метаболизме лекарств в легких.

    В целом, ферменты биотрансформации легких, по-видимому, не сильно отличаются от ферментов, обнаруженных в печени, но относительная доля и клеточное распределение изоферментов, а также соотношение активирующих и детоксифицирующих ферментов вполне могут быть разными, что объясняет, почему некоторые химические вещества вызывают специфическая токсичность для легких, даже если они также метаболизируются в печени.Различия в восприимчивости видов к токсичности для легких, вызванной химическими веществами, иногда весьма выражены, указывая на возможность того, что индивидуальные различия в путях биотрансформации также могут влиять на восприимчивость у людей.

    Существует большое количество экспериментальных данных исследований на животных, которые предполагают, что некоторые легочные токсиканты нуждаются в метаболической активации легочными ферментами CYP, чтобы вызывать токсичность (таблица 1).

    Таблица 1

    Примеры пневмотоксичных химических веществ (у животных), требующих метаболической активации

    Монокроталин, алкалоид пирролизидина, вызывает легочную сосудистую реакцию, приводящую как к острой, так и к более отсроченной пневмотоксичности.Однако неизвестно, происходит ли критическая метаболическая активация в печени или в легких 36, и, кроме того, нет сведений о точной природе активирующих ферментов CYP. Нафталин вызывает пневмотоксичность у мышей, возможно, путем активации через CYP2F1 42, но эта реакция сильно видоспецифична, и неизвестно, происходит ли она также у людей 36. 4-ипомеанол активируется локально в легких ферментами CYP2B 43, но опять же есть вероятность, что это видоспецифическая реакция.3-Метилиндол является селективным токсиком для легочных клеток Клары 36. Кумарин вызывает избирательное повреждение клеток Клары в легких мыши, вероятно, через активацию ферментами CYP2B 31. Интересно, что клетки Клары CYP2E1 и клетки типа II CYP1A1 индуцируются хроническим лечением Крысы Wistar с кварцевыми частицами 44, 45. Неизвестно, связана ли эта индукция с усилением воспаления или с фиброзным процессом.

    Примеры в области интерстициальной болезни легких

    В отношении некоторых потенциально пневмотоксичных препаратов существуют экспериментальные доказательства роли фармакокинетических факторов в их токсичности.Таким образом, активность блеомицингидролазы, которая детоксицирует блеомицин, по-видимому, определяет, по крайней мере частично, степень токсичности этого препарата у мышей 46. Однако справедливо сказать, что легочный метаболизм большинства лекарств, которые проявляют частые или случайные пневмотоксичность у людей практически не изучена 47. Большинство исследований системной токсичности для легких проводилось на экспериментальных животных с использованием модельных соединений.

    Считается, что ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, также проявляют значительную изменчивость в легких, и, следовательно, реакции активации, а также реакции детоксикации также будут сильно изменчивыми.Однако о генетических или негенетических факторах изменчивости известно очень мало. Кроме того, специфический паттерн ферментов, экспрессируемых в легких, по-видимому, демонстрирует, по крайней мере, некоторую видоспецифичность.

    В заключение, исследования все еще необходимы, чтобы понять даже базальную экспрессию и модифицирующие факторы ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, в легочной ткани человека и их возможное участие в ILD, особенно те варианты, которые вызываются чужеродными химическими веществами, такими как терапевтические препараты.

    Механизмы биохимической защиты

    Второй тип механизма восприимчивости относится к широкой области защиты легочных клеток от вредных агентов.

    Фон

    Проблема, которая вызывает значительный интерес во многих областях биомедицинских исследований, включая фиброгенез 48, — это защита клетки от окислительной атаки. Существуют различные ферментативные и неферментативные защитные системы для защиты клеток и тканей от окислителей, и возможно, что генетические и приобретенные вариации в этих системах объясняют индивидуальные вариации в ответе на окислительный стресс.Это особенно актуально для легких, которые подвергаются воздействию кислорода и окислителей, в том числе содержащихся в сигаретном дыме. Более того, клетки легких также являются потенциальной мишенью для эндогенного производства оксидантов воспалительными клетками.

    Ферменты, участвующие в защите клетки от токсичных форм кислорода, включают супероксиддисмутазы (СОД), каталазу и глутатионпероксидазы, а также систему глутатиона. Эукариоты содержат три различных типа СОД: медь- и цинксодержащую форму (CuZnSOD) в цитозоле; марганецсодержащая форма (MnSOD) в митохондриях; и внеклеточная форма (ECSOD) во внеклеточном пространстве.CuZnSOD конститутивно экспрессируется, особенно в эпителии бронхов, а MnSOD индуцируется окислителями и цитокинами, главным образом в альвеолярных макрофагах и альвеолярном эпителии. Каталаза локализована в пероксисомах и конститутивно экспрессируется в альвеолярных пневмоцитах и ​​нейтрофилах крови и, в меньшей степени, в альвеолярных макрофагах и бронхиальном эпителии 49–51. ECSOD представляет собой секреторный Cu / Zn-содержащий гликопротеин, синтезируемый по крайней мере в альвеолярных макрофагах, и является основной SOD во внеклеточных жидкостях в легких человека 52.В легких были обнаружены и другие важные белки с антиоксидантными свойствами, наиболее важными из которых являются глутатион-S-трансферазы, гемоксигеназа и тиоредоксинредуктазная система. Более того, в легких существует сеть неферментативных антиоксидантов. Сравнение двух внеклеточных жидкостей, , т.е. плазмы и жидкости эпителиальной выстилки легких (ELF), показывает различный вклад различных неферментативных антиоксидантов. Концентрация глутатиона в клетках СНЧ человека в 300 раз выше, чем в плазме.Глутатион синтезируется ограничивающим скорость ферментом гамма-глутамилцистеинсинтетазой, но как распределение, так и экспрессия этого фермента в легких человека в значительной степени неизвестны. Необходимо более глубокое понимание того, каким образом достигается относительно высокий уровень глутатиона в СНЧ. До сих пор изменения, происходящие в легочной антиоксидантной системе при окислительном стрессе, не были должным образом определены. Однако очевидно, что адекватная характеристика изменений антиоксидантов в различных отделах легких необходима для рационального приема антиоксидантов.

    Было проведено большое количество исследований с использованием различных экспериментальных систем in vivo, и in vitro, , для оценки реакции легких на окислительный стресс, вызванный высокими концентрациями кислорода, озона, вдыхаемых или циркулирующих чужеродных соединений, включая частицы. , и оксиданты, высвобождаемые воспалительными клетками 53. Индивидуальная восприимчивость в ответ на озон была предметом значительных исследований. Воспроизводимые, значимые индивидуальные вариации реакции легких человека на озон подтверждают гипотезу о том, что генетический фон является важным фактором, определяющим восприимчивость к озону 54.Анализ генетической связи у различных линий мышей с различной восприимчивостью к озону показал, что устойчивый фенотип был связан с хромосомой 11 55. Было обнаружено, что мыши, генетически дефицитные по клеточному белку Клары (CC10 или CC16), сверхчувствительны к воздействию озона, указывает на то, что этот белок играет защитную роль в защите от повреждения легких, опосредованного окислителями. 56. Некоторые исследования в области окислительного стресса также были посвящены острому повреждению легких (гипероксия, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)) и хроническому обструктивному заболеванию у человека 57, 58.Важность белков с антиоксидантными свойствами для восприимчивости к экологическим заболеваниям легких также подтверждается недавним исследованием, которое показывает связь между микросателлитным полиморфизмом в промоторе гена оксигеназы-1 гемма и развитием эмфиземы легких 59.

    У курильщиков были описаны повышенные уровни глутатиона в СНЧ, которые считаются защитой от окислительного повреждения, вызванного сигаретным дымом 60. Индивидуальная вариабельность механизмов, регулирующих уровни глутатиона в ответ на экзогенные токсические вещества, может быть вовлечена в проявление болезни. .Однако знания об этих патофизиологических связях пока что в основном спекулятивные.

    Хотя есть некоторые биохимические и экспериментальные данные, связывающие окислительный стресс и отсутствие антиоксидантной защиты с патогенезом различных интерстициальных заболеваний легких, вклад этих факторов в разрушение легочной архитектуры in vivo неизвестен. Интервенционные исследования на животных моделях фиброза легких с использованием антиоксидантов, таких как N -ацетилцистеин (NAC) или SOD, могут дать некоторое представление об этой важной области.Исследования показали, что NAC снижает воспаление и образование фиброза на различных моделях животных, использующих гипербарический кислород, блеомицин или амиодарон 61–64. Параллельно с этими наблюдениями положительный эффект на окислительно-восстановительный баланс и образование продуктов окисления был также показан у пациентов с фиброзирующим альвеолитом, принимавших пероральный NAC в качестве предшественника глутатиона 65, 66. Более того, уровни внутриклеточного глутатиона были связаны с активацией транскрипции. факторы, экспрессия генов и высвобождение провоспалительных медиаторов, что делает глутатион и его предшественники привлекательной мишенью для терапевтических вмешательств 67, 68.Однако не следует забывать, что представление о том, что низкие уровни глутатиона вредны, поскольку они повышают восприимчивость человека к окислительному стрессу, является упрощенным и не учитывает возможные положительные последствия низкого уровня глутатиона, особенно в отношении активации клеточной защитные механизмы с помощью редокс-сигналов. По-прежнему существует значительный недостаток знаний об этих механизмах, что в настоящее время исключает конкретные вмешательства 69.

    Примеры в области интерстициальной болезни легких

    Токсичность частиц, таких как кварц, и волокна, такие как асбест, а также частиц окружающего воздуха (частицы с 50% -ным аэродинамическим диаметром отсечки 10 мкм (PM 10 ) и сверхмелкозернистые частицы (<100 нм)). были связаны с производством токсичных форм кислорода либо косвенно из воспалительных клеток, активируемых частицами, либо непосредственно из самих частиц или волокон.Было показано, что свежеразломанные частицы кремнезема производят больше свободных радикалов и обладают более высокой клеточной токсичностью, чем старые частицы 70, а волокна асбеста и PM 10 , как было показано, производят свободные радикалы, полученные из кислорода, не только связанные с железом , но также с помощью реакций, опосредованных оксидом азота (NO) 71. Кроме того, большинство частиц и волокон приводят к значительному притяжению и активации макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые также продуцируют токсичные формы кислорода.Воспалительная реакция и фиброз могут быть уменьшены на животных моделях с помощью ингаляции кристаллического кремнезема и одновременного введения антиоксидантных ферментов, таких как полиэтиленгликоль-конъюгированная (PEG) -каталаза 72. Однако индукции эндогенных антиоксидантных ферментов недостаточно для преодоления начального воспаления. и стойкий фиброзный ответ 73.

    Имеется ряд исследований антиоксидантных ферментов (AOE) шахтеров, с или без CWP 74–77. Эти исследования показывают аномальные уровни нескольких AOE в макрофагах, эритроцитах или сыворотке у шахтеров с CWP, с PMF или без него.Исследования в основном демонстрируют активацию глутатион-зависимых ферментов в эритроцитах на более поздних стадиях CWP. Кроме того, недавнее исследование гиперчувствительного пневмонита (легкое фермера) показало повышенную регуляцию MnSOD, но не CuZnSOD, в альвеолярных макрофагах и гранулемах, но не в фиброзных областях легкого человека 78. Также было показано, что уровни глутатиона низки в жидкости выстилки альвеол у пациентов с IPF 79, и недавние данные Behr et al. 80 указывают на то, что гомеостаз глутатиона во внеклеточной жидкости легких может быть одним из факторов восприимчивости хозяина, который определяет возникновение острых эпизодов в легких фермера.

    Некоторые металлы, в первую очередь кобальт, также способны вызывать окислительный стресс в легких 81. Производство токсичных форм кислорода увеличивается, когда кобальт связан с карбидом вольфрама в твердом металле 82. Однако точная роль окислительного повреждения в патогенезе Твердосплавное легкое (или в других условиях дополнительного окислительного стресса) все еще остается в значительной степени спекулятивным, даже если на прогрессирование заболевания, по-видимому, отрицательно влияет введение кислорода 83.

    Некоторые лекарства проявляют свою токсичность через окислительные механизмы. Эти соединения вызывают легочную токсичность через окислительно-восстановительный цикл , , то есть , они переносят электроны к кислороду. Примерами являются блеомицин, нитрофурантоин и паракват 23. Возможно, что возникновение вызванного лекарственными средствами легочного заболевания зависит от или из-за врожденного дефицита защиты от окислителей. В описании случая 84 показан отек легких после введения обычно нетоксичной концентрации кислорода у ребенка с дефицитом CuZnSOD; другой отчет 85 показал, что дефицит гемизигот в глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе (который необходим для выработки НАДФН, который служит донором восстанавливающих эквивалентов для снижения глутатиона) мог определять возникновение пневмонита, вызванного мефлохином.Нарушения антиоксидантной защиты могут также развиваться в результате диетических привычек (витамины и кофакторы ферментов), факторов образа жизни (курение) и воздействия окружающей среды (которое может вызвать антиоксидантную защиту легких) или терапевтических препаратов. Таким образом, обычно принимаемый препарат парацетамол может вызывать значительное снижение концентрации глутатиона в альвеолярных макрофагах и пневмоцитах II типа in vitro , даже при концентрациях, которые соответствуют терапевтическим уровням в плазме 86.

    Иммунологическая сенсибилизация

    Третий тип механизма относится к области иммунологической сенсибилизации и имеет очевидное отношение к гиперчувствительному пневмониту, хронической бериллиевой болезни легких и некоторым лекарственным аллергическим реакциям.

    Фон

    Факторы, определяющие возникновение иммунологической сенсибилизации у человека, все еще плохо изучены. Опять же, в процесс аллергической сенсибилизации должны быть вовлечены как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. В основном это изучается в области бронхиальной астмы. В ряде исследований предпринимались попытки идентифицировать гены, которые связаны с атопической астмой или аллелями класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC), связанными с профессиональной астмой, из-за специфических агентов, таких как толуолдиизоцианат (TDI) 87, 88 или тримеллитовый ангидрид ( ТМА) 89.На возникновение атопии и астмы также влияют негенетические факторы, которые все вместе называют «вестернизированным образом жизни».

    Особая форма иммунологической сенсибилизации связана с аутоиммунитетом. Таким образом, терапевтическое лекарство, такое как галотан, может быть гепатотоксичным в результате ковалентного связывания трифторацетильной части, полученной в результате (окислительного) метаболизма P450, с микросомальными белками, которые в этом случае больше не распознаются как собственные белки 90. Недавние исследования. in vitro Исследования показали, что способность генерировать трифторацетилированные антигены зависит от индивидуальной вариабельности CYP 91.Подобные механизмы предположительно применимы к вызванным лекарствами волчаночным реакциям или системному склерозу, связанному с химическими веществами.

    Примеры в области интерстициальной болезни легких

    Хроническая бериллиевая болезнь легких — это легочное заболевание, при котором генетическая предрасположенность к иммунологической сенсибилизации лучше всего охарактеризована 92. Richeldi et al. 93 обнаружил сильную связь между восприимчивостью к бериллиозу и генетическим маркером HLA-DPB1, аминокислотным вариантом HLA-DPB1Glu69.Этот вывод был подтвержден независимым исследованием Wang et al. 94, которые обнаружили, что HLA-DPB1Glu69-положительные аллели присутствовали у 95% из 20 пациентов с бериллиевой болезнью. Считается, что механистическая основа этого явления связана с представлением бериллия Т-клеткам, в частности, молекулой HLA-DP Glu69 95. Кроме того, предварительный отчет показал, что аллельный вариант фактора некроза опухоли (TNF) -α высокая продукция TNF (см. ниже) также была связана с гиперчувствительностью к бериллию.Интересно, что в то время как генетический маркер TNF-α был связан с сенсибилизацией к бериллию, маркер HLA-DP был связан с прогрессированием заболевания, предполагая, что генетические факторы и факторы окружающей среды могут иметь множество взаимодействий в отношении механизмов заболевания. Интересно, что предрасположенность к интерстициальному заболеванию легких, связанному с кобальтом, также, по-видимому, связана с аллелем 96 HLA-DPB1Glu69, хотя доказательства этого менее убедительны, чем в случае бериллия.

    Также есть доказательства того, что генетические факторы регулируют иммунный ответ на вдыхаемый антиген в отношении гиперчувствительного пневмонита (HP).Забель и Шлаак 97 изучали полиморфизмы генов цитокинов в HP и обнаружили, что генотип TNF-α2 «с высоким ответом» был связан с возникновением легких фермера. Selman et al. 98 сообщил об аналогичных результатах, а также о связи с некоторыми аллелями HLA. Было показано, что аналогичные полиморфизмы генов цитокинов важны при других иммунологически опосредованных заболеваниях. Например, высокопродуктивный генотип TNF-α связан с острым отторжением трансплантированных органов 99. Однако факторы окружающей среды также могут влиять на иммунный ответ при HP, причем курение является защитным, а сопутствующие вирусные инфекции или инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae , являются возможными адъювантами. 100, 101.Курение связано со снижением распространенности всех форм HP, и это, вероятно, связано со сложным воздействием курения на несколько компонентов иммунного ответа на вдыхаемый антиген. Например, было показано, что курение снижает высвобождение цитокинов из макрофагов, снижает уровень интерлейкина (IL) -6 и подавляет реакцию антител на вдыхаемый антиген 102, 103. Вирусы обычно обнаруживаются в легких пациентов с острым HP 104 и начало легкого фермера было связано с M.pneumoniae 100. На мышиной модели HP Cormier et al. 104 показали, что вирусная инфекция увеличивает выработку цитокинов и увеличивает клеточные ответы на провокацию антигеном. Другие модели HP на животных предполагают, что мультигенные факторы важны для определения предрасположенности определенных линий мышей к развитию HP, а прогрессирование заболевания обычно требует индукции неспецифического воспаления легких адъювантами, такими как бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ). ) или каррагинан 105.Таким образом, данные из разных источников позволяют предположить, что предрасположенность к развитию HP — сложное явление, которое, вероятно, связано как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды.

    Следует признать, что даже если заболевание вызвано аллергией или иммунологической сенсибилизацией, нельзя предполагать, что индивидуальная восприимчивость является единственным определяющим фактором в возникновении и поддержании заболевания, и что интенсивность воздействия не играет роли. Это было хорошо продемонстрировано в области профессиональной астмы, где существует сильная взаимосвязь между скоростью атаки болезни и уровнем воздействия (пики воздействия, возможно, более важны, чем интегрированный по времени уровень).Идея о том, что интенсивность воздействия также важна для иммунологически опосредованных ILD, подтверждается эпидемиологическими исследованиями как HP, так и хронической бериллиевой болезни. Несколько исследований продемонстрировали тесную взаимосвязь между количеством переносимых по воздуху микроорганизмов в рабочей среде фермеров и риском развития легких у фермера 106–108. Это также отражается в тесной взаимосвязи между распространенностью легких фермера и метеорологическими условиями (в основном влажностью) 109, 110; таким образом, как региональные колебания (в зависимости от высоты), так и межгодовые колебания количества осадков влияют на частоту поражения легких фермера в районе Ду 111.Более подробно это изложено в обзоре Bourke et al. 112 в этом Приложении. Недавнее исследование 113 случай-контроль подтвердило, что пациенты с легкими фермера прибыли с ферм, где общее количество переносимых по воздуху микроорганизмов было выше, но также обнаружило, что грибковая флора на этих фермах качественно отличается от таковой на фермах без пораженных субъектов за счет наличие Absydia corymbifera . О существовании порога для поддержания и прогрессирования HP также свидетельствует тот факт, что ношение устройств защиты органов дыхания, по-видимому, предотвращает повторение острых приступов HP 114–116, даже несмотря на то, что интенсивность воздействия может оставаться высокой даже при самых сильных воздействиях. эффективные маски.

    Что касается бериллиевой болезни, Kreiss et al. 117 показали, что тип или уровень воздействия бериллия является важным определяющим фактором заболеваемости среди рабочих, подвергшихся воздействию. Используя должностные инструкции в качестве маркера типов или уровней воздействия в ходе профессиональной истории человека, было показано, что интенсивность воздействия связана с повышенным риском заболевания, что позволяет предположить, что зависимость доза-эффект может определять риск заболевания у субъектов, подвергшихся воздействию бериллия. .Интересно, однако, что исследование взаимодействия между воздействием и генетическими факторами при определении риска заболевания, проведенное Richeldi et al. 118, показал, что генетическая предрасположенность играет важную роль в определении риска, оказывая аддитивный / супрамультипликативный эффект в зависимости от интенсивности воздействия 118. В этом исследовании у сильно облученных рабочих, несущих маркер HLA-DPB1Glu69, риск заболевания составлял 8-10- в разы выше, чем у рабочих, подвергшихся аналогичному воздействию HLA-DPB1Glu69, что позволяет предположить, что воздействие может оказывать дозозависимые эффекты, которые различаются на один порядок величины между восприимчивыми и невосприимчивыми людьми в популяции, подвергшейся воздействию.

    По-видимому, не было выявлено никаких аутоиммунных механизмов, объясняющих возникновение пневмотоксичности, вызванной лекарственными средствами, но нет причин, по которым это не могло произойти в легких, как в других органах, таких как печень, поскольку различные клетки легких обладают способностью активация химических веществ для реактивных метаболитов, которые могут ковалентно связываться с клеточными белками (см. Токсикокинетические факторы). Более того, повреждение клеток чужеродными химическими веществами может привести к иммуногенным изменениям в структурных или других белках, вызывая тем самым аутоиммунные реакции.Это может помочь в понимании патогенеза, лежащего в основе системного склероза, вызванного диоксидом кремния. Точно так же рецидив гигантоклеточного интерстициального пневмонита в трансплантированном легком, несмотря на прекращение воздействия 119, также свидетельствует об аутоиммунном процессе.

    Воспаление и фиброгенез

    Четвертый тип механизма, обеспечивающего восприимчивость к ILD и склонность к развитию фиброза, — это регуляция и разрешение воспаления и фиброгенеза.

    Фон

    Различные типы тканевых реакций могут быть результатом клеточного повреждения или иммунологической сенсибилизации. В наиболее благоприятном случае нормальные процессы ремонта приводят к полному устранению или минимальному остаточному повреждению. Однако, если повреждающий агент остается или рецидивирует, или если нормальные механизмы гомеостаза нарушены, может начаться более стойкий и разрушительный процесс воспаления и / или фиброза. Склонность людей к развитию определенных типов воспалений, таких как гранулемы и / или фиброз, вероятно, находится под генетическим контролем и контролем окружающей среды.

    Парадигма, согласно которой фиброзу легких всегда предшествует тяжесть воспаления и зависит от него, вероятно, верна во многих ситуациях, но в последнее время утверждалось, в основном на основе патологических наблюдений, что это не обязательно верно для всех. случаи фиброза легких. Таким образом, фиброгенез (, т.е. избыточное отложение внеклеточного матрикса и пролиферация клеток) может представлять собой более «независимый» болезненный процесс, чем считалось ранее.

    Примеры в области интерстициальной болезни легких

    Воспаление и фиброгенез были изучены, в значительной степени, в областях саркоидоза и IPF, а также при повреждении легких, вызванном частицами и волокнами, и на моделях пневмокониоза. Большинство животных моделей, которые изучали фиброз легких, индуцированный частицами, были способны блокировать фиброз, когда начальное воспаление было предотвращено или уменьшено с одновременным введением алюминия 15, 120 или поливинилпиридина- N -оксида (PVNO) 121.Однако закапывание полиморфно-ядерных нейтрофилов, активированных N, -формил-1-метионил-лейцил-фенилаланин (FMLP) после инстилляции диоксида кремния привело к снижению нагрузки на легкие и уменьшению фиброза у мышей 122. Степень, в которой частицы пыли, такие как как диоксид кремния или асбест, фиброз, как было показано, находится под генетическим контролем, вероятно, за счет реакции сетей цитокинов и факторов роста, которые: 1) определяют кумулятивную нагрузку на легкие путем ослабления клиренса; и 2) регулируют каскад событий, ведущих к фиброгенезу.Таким образом, экспериментальные животные имеют различную восприимчивость к кремнезему между видами (, например, крыса более чувствительны, чем мышь или хомяк), и внутри одного и того же вида ( например, отмечены значительные различия в восприимчивости к развитию силикоза у разных мышей. штаммов). Некоторые из этих различий в восприимчивости могут быть связаны с вариациями реакции на окислительный стресс (см. Ранее), но некоторые исследования, например, с использованием нокаут-мышей, указывают на то, что вариации цитокинов или их рецепторов имеют решающее значение для индукции фибропролиферативных ответов в легких.Это основано на классическом механизме, который возникает, когда альвеолярные макрофаги стимулируются захватом частиц или бактериальным липополисахаридом (ЛПС) и секретируют цитокины для привлечения большего количества воспалительных клеток, а также ремоделирования ткани. В рамках этой концепции цитокиновые фенотипы, касающиеся TNF-α, трансформирующих факторов роста (TGF) и IL-6, как было показано, играют важную роль в инициации и прогрессировании нарушений, вызванных минеральной пылью, таких как CWP 123,124. Более того, полиморф TNF типа 2 (см. Ранее), как было показано, чаще встречается у шахтеров с CWP, чем в контроле 125.Исследования на животных показали, что вызванный диоксидом кремния фиброз легких у мышей можно уменьшить с помощью специфического антитела против TNF 126 и что инфузия рецепторов растворимого TNFR75, которые образуют комплекс с циркулирующим свободным TNF, может предотвратить и уменьшить существующий фиброз 127. Повышенные уровни TNF и TNF-рецепторы также были обнаружены в BAL и образцах тканей субъектов с различными ILD. В частности, у пациентов с CWP или PMF изменения высвобождения TNF из альвеолярных макрофагов и изменения IL-6, TGF-β, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF). ) были отмечены 123.Кроме того, было показано, что в биопсиях легочной ткани от шахтеров, особенно в районах, где присутствовала угольная пыль 128, было повышено содержание рибонуклеиновой кислоты (мРНК) как TNF, так и IL-6.

    У экспериментальных животных, таких как шимпанзе, индукция острого альвеолярного повреждения ЛПС оказалась причиной активации коагуляции и фибринолиза в альвеолярном пространстве, который был цитокин-зависимым 129. В результате локально продуцируемый сериновой протеазой тромбин еще больше увеличивается. проницаемость эндотелия, стимулирует приток гранулоцитов и служит митогеном фибробластов.Эта тромбин-опосредованная активация фибробластов, по-видимому, зависит от IL-6 и TNF-α 129 и активирует внутриклеточную регуляцию IL-8 130, предполагая, что этот белок свертывания крови играет важную роль в индукции фиброза.

    Некоторые клинические и экспериментальные данные показывают, что поляризация T-helper 2 (Th3) важна не только в патогенезе заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, но также и при ILD. Цитокины Th3 IL-4, -5, -10 и -13 все экспрессируются в ткани легких пациентов с IPF, и тяжесть заболевания, по-видимому, связана с уровнем экспрессии этих цитокинов 131, 132. Исследования in vitro показывают, что IL-4 стимулирует пролиферацию фибробластов и выработку ими коллагена. И наоборот, интерферон (IFN) -γ ингибирует пролиферацию фибробластов 133, 134. Инъекция специфических антител, направленных против IL-4 и IL-10, подтвердила профибротическую активность этих цитокинов на модели фиброза печени, индуцированного яйцами паразитов 135. Аналогичным образом в легких фиброзный ответ, индуцированный этими паразитами, ускоряется сверхэкспрессией IL-4 136.В экспериментальных моделях фиброза легких, индуцированного ионизирующим излучением или блеомицином, фиброз был связан с повышенной выработкой цитокинов Th3 137, 138. Кроме того, фиброз легких, вызванный блеомицином, значительно снижается при введении IFN-γ 139. Huaux et al. al. 140 показали, что IL-12 p40, цитокин клеток Th3, постоянно активируется в ответ на введение частиц диоксида кремния. Хотя IL-10, другой цитокин клеток Th3, ограничивал амплитуду альвеолита, вызванного кремнеземом, он также проявлял профибротическую активность, которая напоминает возможное несоответствие между воспалением и фиброзом 141.Это наблюдение относительно IL-10 может применяться в более общем плане к большому количеству цитокинов, которые обладают как противовоспалительной, так и профибротической активностью (TGF-β, IL-13, и т. Д. ). Имеются также данные о множественных путях активации поликлональных Т-клеток через несколько пептидов, полученных из антигенов и вирусов. Прогрессирование фиброзирующего альвеолита может происходить при обстоятельствах, при которых мутации во взаимодействиях Fas-FasL (рецептор-лиганд) на активированных клетках вызывают лимфопролиферативные нарушения с аутоиммунными проявлениями 142.Fas-рецепторы, которые являются членами семейства TNF-рецепторов-лигандов, экспрессируются на бронхиолярных и альвеолярных клетках, а экспрессия FasL происходит на инфильтрирующих лимфоцитах и ​​гранулоцитах 143. Путь Fas-FasL участвует в нормальном апоптозе клеточных субпопуляций, но при фиброзирующем альвеолите, индуцированном у экспериментальных животных, экспрессия рецепторов сильно повышается; это может быть измерено в клетках, полученных из жидкости ЖБАЛ (ЖБАЛ), и может вызывать легочную токсичность, включая повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что приводит к фиброзу легких 144.Хотя нормальный цикл апоптоза позволяет избежать воспаления, связанного с гибелью некротических клеток, патологически активированный путь Fas-FasL может индуцировать провоспалительные цитокины, такие как IL-8 143, что указывает на то, что путь Fas также может приводить к воспалению и фиброзу с образованием проколлаген и фибронектин на альвеолярном уровне. Следовательно, гиперреактивные пути Fas-FasL, а также TNF-α могут индуцировать повышенную продукцию и экскрецию IL-8 эпителиальными клетками дыхательных путей 145, что приводит к повреждению внеклеточного матрикса и фиброгенезу.

    Различия в восприимчивости к ILD могут до некоторой степени зависеть от: 1) провоспалительного ответа хозяина и стойкости воспаления; и 2) способность хозяина вызывать иммунный ответ Th3. Хотя это хорошо установлено, область воспалительных цитокинов почти не использовалась в качестве инструмента для объяснения различий в восприимчивости при ILD. В контексте ответа Th3 интересно отметить наличие убедительных доказательств того, что «западный образ жизни» с его относительно высокими стандартами гигиены играет решающую роль в увеличивающейся распространенности аллергических заболеваний.Возможно, что иммунная система в раннем возрасте остается довольно нестимулированной интенсивными инфекциями, которые обычно вызывают реакции Th2 (, например, микобактерий, вакцинации), что приводит к смещенной иммунной поляризации Th3 и, следовательно, к повышенной восприимчивости к сенсибилизации с помощью безвредных аллергенов в организме человека. окружающая среда 146. Может ли эта парадигма быть применима и для международных устройств, остается полностью неисследованным.

    Заключение

    Несмотря на то, что в данной статье рассматриваются ВЗЛ «известной» этиологии, относительно мало известно о причинах, по которым у людей, подвергшихся воздействию этих агентов, развивается заболевание легких.

    Проблема генетики пронизывает все обсуждения восприимчивости хозяина. Гены в значительной степени определяют, как устроены дыхательные пути, насколько хорошо легкие могут быть очищены от нежелательных отложений, какие пути используются для биотрансформации чужеродных химических веществ, как защищаться от окислительной атаки, склонны ли люди к развитию определенных типов иммунологической реакции, и какие цитокины и факторы роста активируются преимущественно. Знания в этой области, вероятно, будут быстро расширяться в будущем, когда будет доступен для изучения весь геном человека.Чтобы попытаться обнаружить эти гены восприимчивости, следует провести обширные последующие исследования когорт людей, чей генетический состав может быть проанализирован благодаря доступности соответствующих банков биологических образцов. Однако не следует забывать о юридических и этических последствиях в этой области. Например, было бы неприемлемо ввести политику найма, систематически исключающую носителей генотипов, придающих некоторую восприимчивость к профессиональным агентам, без обеспечения надлежащего контроля воздействия опасных химикатов.

    Однако, хотя конкретный генотип часто предрасполагает людей к заболеванию, ясно, что гены — не единственные детерминанты здоровья и болезни. Факторы окружающей среды могут иметь не менее важное значение в формировании восприимчивости хозяина. Во-первых, заболевания обычно не возникают «на ровном месте», и должны быть экзогенные факторы, которые вызывают или, по крайней мере, запускают все заболевания, включая те, которые называются «криптогенными», «идиопатическими» или «первичными». До полного понимания многих из этих факторов окружающей среды и образа жизни, которые поддаются изменению посредством вмешательств на индивидуальном и общественном уровне, еще далеко.Крайне необходимо уточнение оценки текущего и прошлого профессионального и другого воздействия окружающей среды на отдельных лиц и группы лиц. Должны быть разработаны хорошие (био) маркеры воздействия, чтобы помочь разобраться в взаимосвязи между восприимчивостью и воздействием.

    Клинические и эпидемиологические исследования, а также экспериментальные исследования как генетических основ, так и экологических детерминант интерстициальных заболеваний легких должны привести нас к более совершенным стратегиям профилактики, раннему выявлению и лечению этих состояний на основе механизмов.

    Список литературы

    1. Aldridge WNed. Механизмы и концепции в токсикологии London, Taylor & Francis, 1996.

    2. Lippmann M, Yeates DB, Albert RE. Отложение, задержка и удаление вдыхаемых частиц. Br J Ind Med 1980; 37: 337–362.

    3. Stöber W, McClellan RO, Morrow PE. Подходы к моделированию расположения вдыхаемых частиц и волокон в легких В : Gardner DE, Crapo JD, McClellan RO, редакторы.Токсикология легких. 2-е изд. Нью-Йорка, Raven Press, 1993; С. 527–601.

    4. Фостер WM. Осаждение и удаление вдыхаемых частиц In : Holgate ST, Samet JM, Koren HS, Maynard RL, редакторы. Загрязнение воздуха и здоровье, Лондон, Academic Press, 1999; С. 294–324.

    5. Becklake MR, Toyota B, Stewart M, Hanson R, Hanley J. Структура легких как фактор риска неблагоприятных реакций легких на воздействие асбеста.Референтное исследование горняков и мельников хризотила Квебека. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 385–388.

    6. Frampton MW, Utell MJ. Клинические исследования переносимых по воздуху загрязнителей В : Gardner DE, Crapo JD, McClellan RO, редакторы. Токсикология легких. 3-й Эдн, Лондон. Тейлор и Фрэнсис, 1999; С. 455–481.

    7. Суини Т.Д., Скорник В.А., Мозг ДжейДи, Люк V, Годлески Дж.Дж. Хронический бронхит изменяет характер отложения аэрозолей в легких.Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 482–488.

    8. Суини Т.Д., Брейн Д.Д., Ливитт С.А., Годлески Дж.Дж. Эмфизема изменяет характер осаждения вдыхаемых частиц у хомяков. Am J Pathol 1987; 128: 19–28.

    9. Беннетт В.Д., Земан К.Л., Ким К., Маскарелла Дж. Повышенное отложение мелких частиц у пациентов с ХОБЛ, спонтанно дышащих в покое. Inhal Toxicol 1997; 9: 1–14.

    10. Андерсон П.Дж., Уилсон Д.Д., Хиллер ФК.Отложение ультрамелких частиц в дыхательных путях у субъектов с обструктивным или рестриктивным заболеванием легких. Сундук 1990; 97: 1115–1120.

    11. Свартенгрен К., Эрикссон С.Х., Свартенгрен М., Моссберг Б., Филипсон К., Камнер П. Отложение и клиренс в больших и малых дыхательных путях при хроническом бронхите. Exp Lung Res 1996; 22: 555–576.

    12. Ситон А, Черри Дж. У. Воздействие кварца и тяжелый силикоз: роль прикорневых узлов.Оккуп Энвайрон Мед 1998; 55: 383–386.

    13. Министерство генерального прокурора Онтарио. Королевская комиссия Онтарио по вопросам здоровья и безопасности, связанных с использованием асбеста в Онтарио, 1984 г.

    14. Бегин Р., Массе С., Себастьян П., и др. Воздействие и удержание асбеста как детерминанты заболеваний дыхательных путей и асбестоальвеолита. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1176–1181.

    15. Бегин Р., Кантин А, Массе С.Последние достижения в патогенезе и клинической оценке пневмокониоза, вызванного минеральной пылью: асбестоза, силикоза и угольного пневмокониоза. Eur Respir J 1989; 2: 988–1001.

    16. Гиббс А.Р., Гарднер М.Дж., Пули Ф.Д., Гриффитс Д.М., Блайт Б., Вагнер Дж. Уровни клетчатки и болезни у рабочих фабрики, преимущественно использующей амозит. Environ Health Perspect 1994; 102: Suppl. 5, 261–263.

    17. De Vuyst P, Karjalainen A, Dumortier P, et al. Руководство по анализу минерального волокна в биологических образцах: отчет Рабочей группы ERS. Европейское респираторное общество. Eur Respir J 1998; 11: 1416–1426.

    18. Churg A, Tron V, Wright JL. Влияние воздействия сигаретного дыма на удержание волокон асбеста в различных морфологических отделах легких морской свинки. Am J Pathol 1987; 129: 385–393.

    19. Международное агентство по изучению рака.Кремнезем, некоторые силикаты, угольная пыль и параарамидные фибриллы Лион, МАИР-ВОЗ, 1997 г .;

    20. Дэвис Дж. М., Чепмен Дж., Коллингс П., и др. Вариации гистологических паттернов поражений пневмокониоза угольных рабочих в Великобритании и их связь с содержанием пыли в легких. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 118–124.

    21. Nagelschmidt G, Rivers D, King EJ, Trevella W. Содержание пыли и коллагена в легких угольных рабочих с прогрессирующим массивным фиброзом.Br J Ind Med 1963; 20: 181–191.

    22. Bergman I, Casswell C. Содержание легочной пыли и железа в легких у угольных рабочих на различных угольных месторождениях в Великобритании. Br J Ind Med 1972; 29: 160–168.

    23. Smith LL, Nemery B. Легкие как орган-мишень для токсичности In : Cohen GM, ed. Токсичность органов-мишеней. Том II, Бока-Ратон, Флорида, CRC Press, 1986; С. 45–80.

    24. Эренпрейс Э.Д., Эренпрейс С.Цитохром P450. Роль в лекарственной гепатотоксичности. Clin Liver Dis 1998; 2: 457–470.

    25. Накачи К., Имаи К., Хаяси С., Кавадзири К. Полиморфизмы генов CYP1A1 и глутатион-S-трансферазы, связанные с восприимчивостью к раку легких в зависимости от дозы сигарет в популяции Японии. Исследования рака 1993; 53: 2994–2999.

    26. Смит CI, Харрисон DJ. Связь между полиморфизмом гена микросомальной эпоксидгидролазы и восприимчивостью к эмфиземе.Ланцет 1999; 350: 630–633.

    27. Bond JA. Метаболизм ксенобиотиков в дыхательных путях В : Gardner DE, Crapo JD, McClellan RO, редакторы. Токсикология легких. 2-е изд. Нью-Йорка, Raven Press, 1993; С. 187–215.

    28. Даль АР, Льюис Дж. Л. Поглощение дыхательными путями ингалянтов и метаболизм ксенобиотиков. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1993; 33: 383-407.

    29. Raunio H, Hakkola J, Hukkanen J, et al. Экспрессия CYP, метаболизирующих ксенобиотики, в легочной ткани человека. Exp Toxicol Pathol 1999; 51: 412–417.

    30. Hukkanen J, Pelkonen O, Raunio H. Экспрессия ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, в легочной ткани человека: возможная роль в восприимчивости к ILD. Eur Respir J 2001; 18: Дополнение. 32, 122с – 126с.

    31. Born SL, Fix AS, Caudill D, Lehman-McKeeman LD. Селективное повреждение клеток Клары в легких мыши после острого введения кумарина.Toxicol Appl Pharmacol 1998; 151: 45–56.

    32. Forkert PG, Stringer V, Racz WJ. Влияние введения индукторов и ингибиторов метаболизма на легочную токсичность и ковалентное связывание 1,1-дихлорэтиленом у мышей CD-1. Exp Mol Pathol 1986; 45: 44–58.

    33. Доусли Т.Ф., Рид К., Пецикас Д., Ульрейх Дж. Б., Фишер Р. Л., Форкерт П. Г.. Цитохром P-450-зависимая биоактивация 1,1-дихлорэтилена до реактивного эпоксида в микросомах легких и печени человека.J. Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 641–648.

    34. Бойд MR. Роль метаболической активации в патогенезе химически индуцированного легочного заболевания: механизм действия легочного токсичного фурана, 4-ипомеанола. Environ Health Perspect 1976; 16: 127–138.

    35. Foster JR, Green T, Smith LL, Tittensor S, Wyatt I. Метиленхлорид: ингаляционное исследование для изучения токсичности в легких мышей с использованием морфологических, биохимических методов и методов культивирования клеток Клары.Токсикология 1994; 91: 221–234.

    36. Йост GS, Бакпитт, штат Арканзас, Рот, штат Пенсильвания, МакЛемор, TL. Механизмы поражения легких системно применяемыми химическими веществами. Toxicol Appl Pharmacol 1989; 101: 179–195.

    37. Махви Д., Банк Н, Харли Р. Морфология бронхиолярного поражения, вызванного нафталином. Am J Pathol 1977; 86: 558–572.

    38. Тонг С.С., Лоу М.С., Труш М.А., и др. Повреждение бронхиолярного эпителия и нарушение активности легочной микросомальной монооксигеназы у мышей нафталином. Exp Mol Pathol 1982; 37: 358–369.

    39. Johnson DE, Riley MG, Cornish HH. Острая токсичность 1-нитронафталина для органов-мишеней у крыс. J Appl Toxicol 1984; 4: 253–257.

    40. Джеффри Э. Х., Хашек ВМ. Защита диметилсульфоксидом от индуцированной ацетаминофеном печеночной, но не респираторной токсичности у мышей.Toxicol Appl Pharmacol 1988; 93: 452–461.

    41. Одум Дж., Фостер Дж. Р., Грин Т. Механизм развития поражений клеток Клары в легких мыши после воздействия трихлорэтилена. Chem Biol Interact 1992; 83: 135–153.

    42. Риттер Дж. К., Оуэнс И.С., Негиши М., и др. Нафталин-гидроксилаза легочного цитохрома P-450 мыши: клонирование, последовательность и экспрессия кДНК в Saccharomyces cerevisiae.Биохимия 1991; 30: 11430–11437.

    43. Czerwinski M, McLemore TL, Philpot RM, et al. Метаболическая активация 4-ипомеанола комплементарными ДНК-экспрессируемыми цитохромами человека P-450: данные о видоспецифическом метаболизме. Cancer Res 1991; 51: 4636–4638.

    44. Альбрехт С., Адольф Б., Борм ПЯ. Изоферменты цитохрома P450 в эпителиальных клетках легких крысы после закапывания плохо растворимых частиц.Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A171.

    45. Майлз ПР, Боумен Л., Миллер М.Р. Изменения в системе легочного микросомального цитохрома Р-450 после воздействия на крыс кремнезема. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 8: 597–604.

    46. Lazo JS, Hoyt DG, Sebti SM, Pitt BR. Блеомицин: фармакологический инструмент для изучения патогенеза интерстициального легочного фиброза. Pharmacol Ther 1990; 47: 347–358.

    47. Камю Ф. Респираторные заболевания, вызванные лекарственными средствами. Eur Respir J 1997; 10: 260–264.

    48. Поли Г., Парола М. Окислительное повреждение и фиброгенез. Free Radic Biol Med 1997; 22: 287–305.

    49. Kinnula VL, Crapo JD, Raivio KO. Производство и удаление активных метаболитов кислорода в легких. Lab Invest 1995; 73: 3–19.

    50. Lakari E, Paakko P, Pietarinen-Runtti P, Kinnula VL.Супероксиддисмутаза марганца и каталаза координированно экспрессируются в альвеолярной области при хронических интерстициальных пневмониях и гранулематозных заболеваниях легких. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 615–621.

    51. Pietarinen-Runtti P, Lakari E, Raivio KO, Kinnula VL. Экспрессия антиоксидантных ферментов в воспалительных клетках человека. Am J Physiol Cell Physiol 2000; 278: C118 – C125.

    52. Ури Т.Д., Дэй Б.Дж., Крапо Д.Д.Внеклеточная супероксиддисмутаза: регулятор биодоступности оксида азота. Lab Invest 1996; 75: 617–636.

    53. Янссен Ю.М., Ван Хаутен Б., Борм П.Дж., Моссман Б.Т. Ответы клеток и тканей на окислительное повреждение. Lab Invest 1993; 69: 261–274.

    54. Kleeberger SR. Генетическая предрасположенность к воздействию озона. Toxicol Lett 1995; 82–83: 295–300.

    55. Prows DR, Daly MJ, Shertzer HG, Leikauf GD.Острое повреждение легких, вызванное озоном: генетический анализ мышей F (2), полученных из штаммов A / J и C57BL / 6J. Am J Physiol 1999; 277: L372 – L380.

    56. Mango GW, Johnston CJ, Reynolds SD, Finkelstein JN, Plopper CG, Stripp BR. Дефицит секреторного белка клеток Клары усиливает реакцию на оксидантный стресс в проводящих дыхательных путях. Am J Physiol 1998; 275: L348 – L356.

    57. van Klaveren RJ, Demedts M, Nemery B.Клеточный оборот глутатиона in vitro , с акцентом на пневмоциты II типа. Eur Respir J 1997; 10: 1392–1400.

    58. ван Клаверен Р.Дж., Немери Б. Роль активных форм кислорода в обструктивных профессиональных и экологических легочных заболеваниях. Curr Opinion Pulmon Med 1999; 5: 118–123.

    59. Yamada N, Yamaya M, Okinaga S, et al. Микросателлитный полиморфизм в промоторе гена гемоксигеназы-1 связан с восприимчивостью к эмфиземе.Am J Hum Genet 2000; 66: 187–195.

    60. Кантин AM, North SL, Hubbard RC, Crystal RG. Нормальная жидкость выстилки альвеолярного эпителия содержит высокий уровень глутатиона. J Appl Physiol 1987; 63: 152–157.

    61. Wagner PD, Mathieu-Costello O, Bebout DE, Gray AT, Natterson PD, Glennow C. Защита от легочной токсичности O 2 с помощью N -ацетилцистеина. Eur Respir J 1989; 2: 116–126.

    62. Лэнгли СК, Келли Ф.Дж. N -ацетилцистеин облегчает гипероксическое повреждение легких у недоношенных морских свинок. Biochem Pharmacol 1993; 45: 841–846.

    63. Giri SN, Hyde DM, Schiedt MJ. Влияние повторного введения N -ацетил-1-цистеина на уровни сульфгидрила в различных тканях и индуцированный блеомицином фиброз легких у хомяков. J Lab Clin Med 1988; 111: 715–724.

    64. Kennedy TP, Gordon GB, Paky A, et al. Амиодарон вызывает острое окислительное поражение легких кроликов, подвергающихся вентиляции и перфузии. J. Cardiovasc Pharmacol 1988; 12: 23–36.

    65. Мейер А., Буль Р., Магнуссен Х. Влияние перорального N -ацетилцистеина на уровни глутатиона в легких при идиопатическом фиброзе легких. Eur Respir J 1994; 7: 431–436.

    66. Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F, Vogelmeier C.Антиоксидантные и клинические эффекты высоких доз N -ацетилцистеина при фиброзирующем альвеолите. Дополнительная терапия к поддерживающей иммуносупрессии. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1897–1901.

    67. Блэквелл Т.С., Блэквелл Т.Р., Холден Е.П., Кристман Б.В., Кристман Дж. У. In vivo лечение антиоксидантами подавляет активацию ядерного фактора-каппа B и нейтрофильное воспаление легких. J Immunol 1996; 157: 1630–1637.

    68. Gosset P, Wallaert B, Tonnel AB, Fourneau C.Тиоловая регуляция продукции TNF-альфа, IL-6 и IL-8 альвеолярными макрофагами человека. Eur Respir J 1999; 14: 98–105.

    69. Холливелл Б. Парадокс антиоксидантов. Ланцет 2000; 355: 1179–1180.

    70. Валлятан В., Ши Икс, Далал Н.С., Ирр В., Кастранова В. Генерация свободных радикалов из свежеразломанной кварцевой пыли. Возможная роль в остром повреждении легких, вызванном диоксидом кремния. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 1213–1219.

    71. Киннула ВЛ. Окислительные и антиоксидантные механизмы заболеваний легких, вызванных асбестовыми волокнами. Eur Respir J 1999; 14: 706–716.

    72. Mossman BT, Marsh JP, Sesko A, et al. Ингибирование повреждения легких, воспаления и интерстициального легочного фиброза каталазой, конъюгированной с полиэтиленгликолем, в модели асбестоза с быстрой ингаляцией. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1266–1271.

    73. Янссен Ю.М., Марш Дж. П., Абшер М. П., и др. Экспрессия антиоксидантных ферментов в легких крыс после вдыхания асбеста или кремнезема. J Biol Chem 1992; 267: 10625-10630.

    74. Engelen JJ, Borm PJ, van Sprundel M, Leenaerts L. Антиоксидантные параметры крови на разных стадиях пневмокониоза у рабочих угля. Environ Health Perspect 1990; 84: 165–172.

    75. Schins RPF, Keman S, Borm PJA.Антиоксидантный статус крови при респираторных заболеваниях, вызванных угольной пылью: продольная оценка нескольких биомаркеров. Биомаркеры 1997; 2: 45–50.

    76. Voisin C, Wallaert B, Aerts C, et al. Бронхоальвеолярный лаваж при пневмокониозе угольщиков: оксидантная и антиоксидантная активность альвеолярных макрофагов. In : Beck EG, Bignon J, editors. In vitro эффекты минеральной пыли. Берлин, Springer ‐ Verlag, 1985; стр.93–100.

    77. Надиф Р., Бургкард Э., Душ М., и др. Связь между профессиональным воздействием пыли угольных шахт, каталазы эритроцитов и активности супероксиддисмутазы Cu ++ / Zn ++ и тяжестью пневмокониоза угольных рабочих. Оккуп Энвайрон Мед 1998; 55: 533–540.

    78. Lakari E, Paakko P, Kinnula VL. Супероксиддисмутаза марганца, но не супероксиддисмутаза CuZn, сильно экспрессируется в гранулемах легочного саркоидоза и внешнего аллергического альвеолита.Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 589–596.

    79. Кантин AM, North SL, Fells GA, Hubbard RC, Crystal RG. Оксидант-опосредованное повреждение эпителиальных клеток при идиопатическом фиброзе легких. Дж. Клин Инвест, 1987; 79: 1665–1673.

    80. Behr J, Degenkolb B, Beinert T, Krombach F, Vogelmeier C. Уровни легочного глутатиона в острых эпизодах легкого Фермера. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1968–1971.

    81. Lewis CPL, Demedts M, Nemery B. Показатели окислительного стресса в легких хомяка после воздействия ионов кобальта (II): in vivo, и , in vitro, исследований. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 5: 163–169.

    82. Лизон Д., Карбоннель П., Молло Л., Лауверис Р., Фубини Б. Физико-химический механизм взаимодействия между металлическим кобальтом и частицами карбида с образованием токсичных активированных форм кислорода.Chem Res Toxicol 1995; 8: 600-606.

    83. Немери Б., Нагельс Дж., Вербекен Э., Динсдейл Д., Демедтс М. Быстро фатальное развитие кобальтовых легких в алмазной полировальной машине. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1373–1378.

    84. Ackerman AD, Fackler JC, Tuck-Muller CM, Tarpey MM, Freeman BA, Rogers MC. Частичная моносомия 21, снижение активности супероксиддисмутазы и легочная кислородная токсичность. N Engl J Med 1988; 318: 1666–1669.

    85. Drent M. Лекарственная пневмония, связанная с дефицитом гемизиготной глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Eur J Haematol 1998; 61: 218–220.

    86. Dimova S, Hoet PH, Nemery B. Цитотоксичность парацетамола (ацетаминофена) в пневмоцитах крыс типа II и альвеолярных макрофагах in vitro . Biochem Pharmacol 2000; 59: 1467–1475.

    87. Bignon JS, Aron Y, Ju LY, et al. Аллели HLA класса II при астме, индуцированной изоцианатом. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 71–75.

    88. Balboni A, Baricordi OR, Fabbri LM, Gandini E, Ciaccia A, Mapp CE. Связь между астмой, индуцированной толуилдиизоцианатом, и маркерами DQB1: положительная роль аспарагиновой кислоты в положении 57. Eur Respir J 1996; 9: 207–210.

    89. Янг Р.П., Баркер Р.Д., Пайл К.Д., Куксон ВОКМ, Ньюман Тейлор А.Дж.Связь HLA-DR3 со специфическим IgE к вдыхаемым ангидридам кислот. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 219–221.

    90. Бурди М., Чен В., Питер Р.М., и др. Человеческий цитохром P450 2E1 является основным аутоантигеном, связанным с галотановым гепатитом. Chem Res Toxicol 1996; 9: 1159–1166.

    91. Элиассон Э., Гарднер И., Хьюм-Смит Х, де Вазье I, Бон П., Кенна Дж. Индивидуальная изменчивость P450-зависимого поколения неоантигенов при галотановом гепатите.Chem Biol Interact 1998; 116: 123–141.

    92. Saltini C, Winestock K, Kirby M, Pinkston P, Crystal RG. Поддержание альвеолита у пациентов с хронической бериллиевой болезнью с помощью бериллий-специфичных хелперных Т-клеток. N Engl J Med 1989; 320: 1103–1109.

    93. Richeldi L, Sorrentino R, Saltini C. Глутамат HLA-DPB1 69: генетический маркер бериллиевой болезни. Наука 1993; 262: 242–244.

    94. Wang Z, White PS, Petrovic M, et al. Различная восприимчивость к хронической бериллиевой болезни обусловлена ​​различными аллелями Glu69 HLA-DPB1 и -DPA1. J Immunol 1999; 163: 1647–1653.

    95. Lombardi G, Germain C, Uren J, et al. HLA-DP-ограниченное распознавание бериллия Т-клетками при хронической бериллиевой болезни объясняет DP-ассоциированную чувствительность. J Immunol 2001; 166: 3549–3555.

    96. Potolicchio I, Mosconi G, Forni A, Nemery B, Seghizzi P, Sorrentino R.Восприимчивость к тяжелым металлическим заболеваниям легких тесно связана с присутствием глутамата 69 в цепи HLA-DPbeta. Eur J Immunol 1997; 27: 2741–2743.

    97. Zabel P, Schlaak M. Tumor Nekrose Faktor alpha bei Lungenerkrankungen. Фактор некроза опухоли альфа при заболеваниях легких. Пневмология 1993; 47: 49–52.

    98. Селман М., Теран Л., Мендоза А, и др. Увеличение HLA-DR7 в легких голубевода в мексиканской популяции.Clin Immunol Immunopathol 1987; 44: 63–70.

    99. Hutchinson IV, Pravica V, Perrey C, Sinnott P. Полиморфизмы генов цитокинов и их отношение к формам отторжения. Transplant Proc 1999; 31: 734–736.

    100. Макгэвин К. Легкое фермера после заражения Mycoplasma pneumoniae . Thorax 1986; 41: 68–69.

    101. Dakhama A, Hegele RG, Laflamme G, Israel-Assayag E, Cormier Y.Распространенные респираторные вирусы в нижних дыхательных путях пациентов с острым гиперчувствительным пневмонитом. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1316–1322.

    102. McSharry C, Banham SW, Boyd G. Влияние курения сигарет на реакцию антител на вдыхаемые антигены и распространенность внешнего аллергического альвеолита среди голубеводов. Clin Allergy 1985; 15: 487–494.

    103. МакКри К.А., Энсор Дж.Э., Налл К., Бликер Е.Р., Хасдей Дж.Д.Нарушение регуляции цитокинов в легких курильщиков сигарет. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 696–703.

    104. Cormier Y, Assayag E, Tremblay G. Вирусная инфекция усиливает ответ легких на Micropolyspora faeni . Am J Ind Med 1994; 25: 79–80.

    105. Петерсон Л. Б., Тралл Р. С., Мур В. Л., Стивенс Дж. О., Абрамофф П. Животная модель гиперчувствительного пневмонита у кролика.Индукция клеточной гиперчувствительности к ингаляционным антигенам с помощью каррагинана и БЦЖ. Am Rev Respir Dis 1977; 116: 1007–1012.

    106. Мальмберг П., Раск-Андерсен А., Розенхолл Л. Воздействие микроорганизмов, связанных с аллергическим альвеолитом и лихорадочными реакциями на плесневую пыль у фермеров. Сундук 1993; 103: 1202–1209.

    107. Kotimaa MH, Husman KH, Terho EO, Mustonen MH. Переносимые по воздуху плесени и актиномицеты на рабочем месте у пациентов с легкими фермерами в Финляндии.Scand J Work Environ Health 1984; 10: 115–119.

    108. Dalphin JC, Pernet D, Reboux G, et al. Влияние режима хранения и сушки кормов на аэрозольное загрязнение термофильными актиномицетами на молочных фермах региона Ду во Франции. Thorax 1991; 46: 619–623.

    109. Терхо Е.О., Хейнонен О.П., Ламми С. Заболеваемость легким фермера, приведшая к госпитализации, и ее связь с метеорологическими наблюдениями в Финляндии.Acta Medica Scand 1983; 213: 295–298.

    110. Dalphin JC, Debieuvre D, Pernet D, et al. Распространенность и факторы риска хронического бронхита и легких фермера у французских молочных фермеров. Br J Ind Med 1993; 50: 941–944.

    111. Dalphin JC, Pernet D, Dubiez A, Debieuvre D, Allemand H, Depierre A. Этиологические факторы хронического бронхита у молочных фермеров. Исследование случай-контроль в регионе Ду во Франции.Сундук 1993; 103: 417–421.

    112. Бурк С.Дж., Дальфин Дж.С., Бойд Дж., МакШарри К., Болдуин К.И., Калверт Дж. Гиперчувствительный пневмонит: современные концепции. Eur Respir J 2001; 18: Дополнение. 32, 81с – 92с.

    113. Dalphin J ‐ C, Maheu MF, Dussaucy A, et al. Шестилетнее продольное исследование респираторной функции у молочных фермеров в провинции Дуб. Eur Respir J 1998; 11: 1287–1293.

    114. Нуутинен Дж., Терхо Э.О., Хусман К., Котимаа М., Харконен Р., Ноусиайнен Х.Защитная ценность шлема респиратора с приводом от пыли для фермеров с легкими фермера. Eur J Respir Dis Suppl 1987; 152: 212–220.

    115. Мюллер-Веннинг Д., Репп Х. Исследование защитной ценности дыхательных масок в легких фермера с использованием теста на ингаляционную провокацию. Сундук 1989; 95: 100–105.

    116. Кусака Х, Огасавара Х, Мунаката М, и др. Двухлетнее исследование защитной ценности противопылевых масок от болезней легких фермера.Intern Med 1993; 32: 106–111.

    117. Крейсс К., Мроз М.М., Ньюман Л.С., Мартыни Дж., Жен Б. Риск бериллиевой болезни и сенсибилизации при обработке со средним уровнем воздействия ниже 2 мкг / м 3 . Am J Ind Med 1996; 30: 16-25.

    118. Richeldi L, Kreiss K, Mroz MM, Zhen B, Tartoni P, Saltini C. Взаимодействие генетических факторов и факторов воздействия в распространенности бериллиоза. Am J Ind Med 1997; 32: 337–340.

    119. Frost AE, Keller CA, Brown RW, et al. Гигантоклеточный интерстициальный пневмонит. Рецидив заболевания в пересаженном легком. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1401–1404.

    120. Brown GM, Donaldson K, Brown DM. Бронхоальвеолярный лейкоцитарный ответ при экспериментальном силикозе: модуляция растворимым соединением алюминия. Toxicol Appl Pharmacol 1989; 101: 95–105.

    121. Pott F, Dungworth DL, Heinrich U, et al. Опухоли легких после интратрахеального введения пыли. Анн Оккуп Хиг 1994; 38: 357–363.

    122. Адамсон И.Ю., Приедитис Х., Боуден Д.Х. Инстилляция хемотаксического фактора в легкие, в которые введен диоксид кремния, снижает содержание интерстициальных частиц и уменьшает легочный фиброз. Am J Pathol 1992; 141: 319–326.

    123. Ванхее Д., Госсет П., Валларт Б., Вуазен С., Тоннель А.Б. Механизмы фиброза при пневмокониозе угольщиков.Повышенная выработка тромбоцитарного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста I типа и трансформирующего фактора роста бета и взаимосвязь с тяжестью заболевания. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1049–1055.

    124. Щинс Р.П., Борм П.Дж. Эпидемиологическая оценка высвобождения моноцитарного TNF-альфа в качестве маркера воздействия и эффекта при пневмокониозе: пятилетнее контрольное исследование угольных рабочих. Оккуп Энвайрон Мед 1995; 52: 441–450.

    125. Чжай Р., Джеттен М., Шинс Р.П., Франссен Х., Борм П.Дж.Полиморфизмы в промоторе гена фактора некроза опухоли альфа у шахтеров. Am J Ind Med 1998; 34: 318–324.

    126. Piguet PF, Collart MA, Grau GE, Sappino AP, Vassalli P. Необходимость фактора некроза опухоли для развития фиброза легких, индуцированного диоксидом кремния. Природа 1990; 344: 245–247.

    127. Piguet PF, Vesin C. Лечение человеческим рекомбинантным растворимым рецептором TNF фиброза легких, индуцированного блеомицином или диоксидом кремния у мышей.Eur Respir J 1994; 7: 515–518.

    128. Vanhée D, Gosset P, Marquette CH, et al. Секреция и экспрессия мРНК TNF альфа и IL-6 в легких пациентов с пневмокониозом. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 298–306.

    129. Levi M, van der Poll T, ten Cate H, et al. Дифференциальные эффекты лечения антицитокинами на бронхоальвеолярный гемостаз у эндотоксемических шимпанзе.Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 92–98.

    130. Людвика-Брэдли А., Туркина Е., Сузуки С., и др. Тромбин активирует интерлейкин-8 в фибробластах легких посредством расщепления протеолитически активированного рецептора-I и активации протеинкиназы C-гамма. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 235–243.

    131. Уоллес WA, Ramage EA, Lamb D, Howie SE. Тип 2 (Th3-подобный) иммунный ответ преобладает в легочном интерстиции пациентов с криптогенным фиброзирующим альвеолитом (CFA).Clin Exp Immunol 1995; 101: 436–441.

    132. Уоллес WA, Хауи SE. Экспрессия иммунореактивного интерлейкина 4 и гамма-интерферона альвеолярными эпителиальными клетками II типа при интерстициальном заболевании легких. Дж. Патол 1999; 187: 475–480.

    133. Семповски Г.Д., Дердак С., Фиппс Р.П. Интерлейкин-4 и интерферон-гамма несогласованно регулируют биосинтез коллагена функционально различными субпопуляциями фибробластов легких.J. Cell Physiol 1996; 167: 290–296.

    134. Serpier H, Gillery P, Salmon-Ehr V, et al. Антагонистические эффекты гамма-интерферона и интерлейкина-4 на культурах фибробластов. J Invest Dermatol 1997; 109: 158–162.

    135. Валь С.М., Фрейзер-Джессен М., Джин В.В., Копп Дж.Б., Шер А., Чивер А.В. Цитокиновая регуляция гранулемы и фиброза, вызванных шистосомами. Kidney Int 1997; 51: 1370–1375.

    136. Lukacs NW, Addison CL, Gauldie J, et al. Трансген-индуцированная продукция IL-4 изменяет развитие и экспрессию коллагена в легочных гранулемах Т-хелперных клеток 1-го типа. J Immunol 1997; 158: 4478–4484.

    137. Buttner C, Skupin A, Reimann T, et al. Местное производство интерлейкина-4 при лучевом пневмоните и легочном фиброзе у крыс: макрофаги как важный источник интерлейкина-4.Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17: 315–325.

    138. Gharaee-Kermani M, Phan SH. Экспрессия интерлейкина-5 в легких при индуцированном блеомицином мышином фиброзе легких. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 16: 438–447.

    139. Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Молекулярные механизмы антифибротического действия гамма-интерферона на блеомицин-мышиной модели фиброза легких: подавление экспрессии генов TGF-бета и проколлагена I и III.Exp Lung Res 1995; 21: 791–808.

    140. Huaux F, Lardot C, Arras M, et al. Фиброз легких, индуцированный частицами кремнезема у мышей NMRI, связан с активацией субъединицы p40 интерлейкина-12 и проявлений Th-2. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 561–572.

    141. Huaux F, Arras M, Vink A, Renauld JC, Lison D. Рецепторы p55 и p75 растворимого фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-10 подавляют активность TNF-альфа во время реакции легких на частицы кремнезема у мышей NMRI.Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 21: 137–145.

    142. Siegel RM, Fleisher TA. Роль Fas и родственных рецепторов смерти в аутоиммунных и других болезненных состояниях. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 729–738.

    143. Kuwano K, Miyazaki H, Hagimoto N, et al. Участие пути лиганда Fas-Fas в фиброзных заболеваниях легких. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 53–60.

    144. Ван ден Блинк Б., Янсен Х.М., Пеппеленбош МП.Идиопатический фиброз легких: молекулярные механизмы и возможные терапевтические стратегии. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 2000; 48: 539–545.

    145. Roger T, Out T, Mukaida N, Matsushima K, Jansen H, Lutter R. Повышенная активность AP-1 и NF-kappaB и стабильность транскриптов интерлейкина 8 (IL-8) участвуют в супериндукции мРНК IL-8 в легких эпителиальные клетки h392. Biochem J 1998; 330: 429–435.

    146. von Hertzen LC, Haahtela T.Можно ли снизить риск астмы и атопии с помощью вакцины, вызывающей сильный Т-хелперный ответ типа 1? Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 139–142.

    Гиперчувствительный пневмонит | Британский фонд легких

    Гиперчувствительный пневмонит (HP) возникает, если в ваших легких развивается иммунная реакция — гиперчувствительность — на то, чем вы дышите, что приводит к воспалению легочной ткани — пневмониту. Раньше это называлось внешним аллергическим альвеолитом (ЕАА).

    Одним из примеров является легкое фермера . Это вызвано вдыханием плесени, которая растет на сене, соломе и зерне. Другой — легкое птицевода , вызванное вдыханием частиц из перьев или птичьего помета. Многие другие вещества могут вызывать подобные заболевания. Во многих случаях бывает очень сложно найти точную причину.

    Симптомы

    Симптомы включают кашель, одышку, иногда лихорадку и боли в суставах. Они могут возникнуть внезапно после того, как вы подверглись разоблачению.Это называется острым HP. Он проходит — не приводя к фиброзу легких — если вы можете распознать и полностью избежать вещества, вызвавшего приступ.

    У других людей симптомы одышки и кашля могут появляться постепенно, возможно, в течение многих лет, потому что их легкие необратимо покрыты рубцами. Это называется хроническим или долгосрочным HP. Часто конкретную причину не удается найти.

    Лечение

    HP считается более излечимой причиной фиброза легких, но он может вызывать прогрессирующие симптомы и трудно поддающийся лечению.

    Если определена конкретная причина, очень важно полностью избежать ее воздействия.

    Возможно, вам понадобится принимать противовоспалительные препараты, называемые стероидами, в течение нескольких недель или месяцев. Если вам нужны стероиды для более длительного контроля состояния, ваш врач может порекомендовать больше лекарств, чтобы снизить риск побочных эффектов, связанных со стероидами.

    «Возможно, я никогда не узнаю, что вызывает мое состояние»

    У 61-летней Джейн впервые был диагностирован гиперчувствительный пневмонит 10 лет назад

    Когда я переехал в Лондон, у меня появился кашель.Стало так плохо, что я попал в больницу, и мне поставили диагноз гиперчувствительный пневмонит. Я принял высокие дозы стероидов — и мои симптомы исчезли! Семь лет у меня не было никаких симптомов.

    Но когда симптомы вернулись, они не исчезли. Так что теперь гиперчувствительный пневмонит у меня хронический. Тесты показали, что у меня повышенная чувствительность к помету голубей и волнистых попугаев, но мой врач говорит, что есть тысячи других вещей, на которые я могу реагировать. Возможно, я никогда не узнаю, что вызывает мое состояние.

    У меня возникают неприятные приступы кашля. А мелочи меня утомляют — например, таскать домой покупки.

    Мне становилось все труднее работать юристом. Мои работодатели предложили мне подать заявление на их постоянный полис медицинского страхования. Мое заявление было принято, и сейчас я нахожусь на длительном отпуске по болезни.

    Я принимаю стероиды и иммунодепрессанты каждый день. Я, наверное, буду принимать наркотики всю оставшуюся жизнь.

    Далее: поддержка при фиброзе легких>

    Загрузить эту информацию (PDF, 394 КБ)>

    Токсический альвеолит после вдыхания водоотталкивающего средства

  • 1.

    Смилкштейн М.Дж., Бертон Б.Т., Кин В., Барнетт М., Хедберг К., Флеминг Д. и др. Из Центров по контролю и профилактике заболеваний. Острое респираторное заболевание, связанное с использованием аэрозольного кондиционера для кожи — Орегон, 1992. JAMA 1993; 269 (5): 568–569.

    Артикул Google Scholar

  • 2.

    Groot R de, Vries I de, Meulenbelt J. Внезапное учащение острых респираторных заболеваний после использования спрея для водонепроницаемой одежды и обуви .J. Toxicol Clin Toxicol 2004; 42 (4): A45,443.

    Google Scholar

  • 3.

    Wallace GMF, Brown PH. Коврик для легких лошадей: токсический пневмонит, вызванный вдыханием фторуглерода . Оккуп Энвирон Мед 2005; 62; 414–416.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 4.

    Кормикан Л.Дж., Рис П.Дж. Легкое горного ходока . Дыхание 2006; 73: 836–839.

    PubMed Google Scholar

  • 5.

    Bonte F, Rudolphus A, Tan KY, Aerts JG. Тяжелые респираторные симптомы после применения гидроизоляционных спреев . Ned Tijdschr Geneesk 2003; 147 (24): 1185–1188 [на голландском языке].

    CAS Google Scholar

  • 6.

    Laliberté M, Sanfacon G, Blais R. Острая легочная токсичность, связанная с использованием кожевенного протектора . Энн Эмерг Мед 1995; 25: 841–844.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Vernez D, Bruzi R, Kupferschmidt H, De-Batz A, Droz P, Lazor R. Острый респираторный синдром после вдыхания гидроизоляционных спреев: апостериорная оценка воздействия-реакции в 102 случаях . J Occup Environ Hyg 2006; 3: 250–261.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 8.

    Smit AAJ, Heuvel van den M, Roos C, Zee JS. Токсический альвеолит, вызванный вдыханием спрея для пропитки кожи .Ned Tijdschr Allerg 2004; 5: 188–192 [на голландском языке].

    Google Scholar

  • 9.

    Hubbs AF, Castranova V, Ma JYC, Frazer DG, Siegel PD, Ducatman BS, et al. Острое повреждение легких, вызванное коммерческим кондиционером для кожи . Toxicol Appl Pharmacol 1997; 143: 37–46.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 10.

    Ямасита М., Танака Дж., Ямасита М., Хираи Х., Сузуки М., Кадзигая Х. Диаметр частиц тумана связан с токсичностью гидроизоляционных спреев . Vet Hum Toxicol 1997; 39: 71–74.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 11.

    Delaunois LM. Механизмы легочной токсикологии . Clin Chest Med 2004; 25: 1–14.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 12.

    Testud F, Gabrielle L, Paquin ML, Descotes J. Острый альвеолит после использования водозащитного аэрозоля: по поводу 2 случаев . Rev Méd Interne 1998; 19: 262–264 [на французском языке].

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 13.

    Tötsch M, Guzman J, Theegarten D, Schmid KW, Costabel U. Бронхоальвеолярный лаваж . Патолог 2007; 28: 346–353 [на немецком языке].

    PubMed Статья Google Scholar

  • 14.

    Ота Х, Коге К., Танака Х, Акаиси Т., Кикучи К. Острая дыхательная недостаточность из-за вдыхания аэрозольного водонепроницаемого агента . Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2000; 38: 485–489 [на японском языке].

    PubMed CAS Google Scholar

  • 15.

    Гурел О., Икегами М., Хронеос З.С., Джобе А.Х. Макрофаги и катаболизм клеток типа II SP-A и насыщенного фосфатидилхолина в легких мыши . Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280: 1266–1272.

    Google Scholar

  • 16.

    Gratadour P, Védrinne JM, Guillaume C, Gagnieu MC, Motin J. Капельки жира в макрофагах, полученные с помощью бронхоальвеолярного лаважа: частота встречаемости и диагностическая ценность . Ann Fr Anesth Réanim, 1993; 462–468 [на французском языке].

  • 17.

    Hopkins SR, Schoene RB, Henderson WR, Spragg RG, West JB. Продолжительные субмаксимальные упражнения не изменяют целостность газо-газового барьера легких у профессиональных спортсменов .J Appl Physiol 1998; 84: 1185–1189.

    PubMed CAS Google Scholar

  • Внешний аллергический альвеолит — болезнь легких

    Внешний аллергический альвеолит (ЕАА) относится к группе заболеваний легких, которые могут развиться после воздействия определенных веществ. Название описывает происхождение и природу этих заболеваний:

    • «внешний» — вызванный чем-то происходящим вне тела
    • «аллергический» — аномально повышенная (гиперчувствительная) реакция организма на обычное вещество
    • ‘альвеолит’ — воспаление малых воздушных мешочков легких (альвеол)

    Симптомы могут включать: лихорадку, кашель, усиление одышки и потерю веса.Диагноз заболевания основывается на анамнезе симптомов после воздействия аллергена и ряде клинических тестов, которые обычно включают: рентген или компьютерную томографию, функцию легких и анализы крови.

    EAA не является «новым» профессиональным респираторным заболеванием, и профессиональные причины включают бактерии, грибки, животные белки, растения и химические вещества.

    Примеры EAA:

    Легкое фермера

    Это, вероятно, самая распространенная профессиональная форма EAA, являющаяся результатом аллергической реакции на группу микробов, которые образуют плесень на растительных веществах при хранении.Во время работы с заплесневелой соломой, сеном или зерном, особенно в замкнутом пространстве, таком как плохо вентилируемое здание, очень вероятно вдыхание спор и других антигенных материалов.

    Также, похоже, существует четкая взаимосвязь между содержанием воды в сельскохозяйственных культурах, нагреванием (из-за образования плесени) и ростом микробов, и это применимо к различным культурам и растительным материалам, при этом образующиеся споры могут вызывать EAA.

    Легкие фермера можно предотвратить, правильно высушив урожай перед хранением и обеспечив хорошую вентиляцию во время хранения.Рабочие фермы также должны использовать средства защиты органов дыхания при работе с хранящимися зерновыми культурами, особенно если они хранились во влажном состоянии или могут быть покрыты плесенью.

    Металлообрабатывающая жидкость и EAA

    Воздействие загрязненной металлообрабатывающей жидкости (MWF) стало причиной вспышек ЭАА на рабочих местах в США за последние 15 лет, а с недавних пор и в Великобритании.

    MWF, также называемый пеной, охлаждающей жидкостью, суспензией или мылом, является общим термином, охватывающим широкий спектр жидкостей, используемых в качестве смазок или охлаждающих жидкостей для процессов обработки металлов, таких как сверление, фрезерование и токарная обработка.

    Воздействие MWF может происходить при прямом контакте с кожей (который может вызвать контактный дерматит или при вдыхании тумана MWF, образующегося во время обработки. Наибольший риск респираторных симптомов наблюдается у людей, работающих с водной смесью MWF.

    Примечание: В дополнение к EAA, воздействие загрязненных MWF было более тесно связано с развитием профессиональной астмы, а также с другими более редкими профессиональными заболеваниями легких, такими как липоидная пневмония и бронхолегочный аспергиллез.

    Дополнительная информация

    Симптомы и диагностика гиперчувствительного пневмонита

    Каковы симптомы гиперчувствительного пневмонита?

    Гиперчувствительный пневмонит обычно делится на два типа в зависимости от того, как долго вы страдаете и насколько серьезны ваши симптомы.

    Приступ острого гиперчувствительного пневмонита обычно возникает через четыре-шесть часов после короткого периода интенсивного воздействия вещества, на которое у вас аллергия.Когда происходит острый приступ, вы можете почувствовать себя так, как будто вы подхватили грипп. Общие симптомы включают жар, озноб, мышечные боли, головную боль и кашель. Эти симптомы могут длиться от 12 часов до нескольких дней и исчезнут, если избежать дальнейшего воздействия.

    Хронический гиперчувствительный пневмонит развивается после многократного или непрерывного воздействия небольших количеств аллергена. Симптомы могут включать одышку, усталость, кашель, который длится недели или месяцы, и потерю веса, которая постепенно ухудшается.Со временем у некоторых людей с хроническим гиперчувствительным пневмонитом развивается клубнирование пальцев рук и ног и необратимый фиброз легких.

    Как диагностируется гиперчувствительный пневмонит

    Если вы подозреваете, что у вас возникают симптомы гиперчувствительного пневмонита, запишитесь на прием к врачу. Из-за риска прогрессирования хронического заболевания важно получить своевременный диагноз. Ваш врач спросит о ваших воздействиях, проведет физический осмотр и послушает ваши легкие с помощью стетоскопа.У людей с гиперчувствительным пневмонитом могут наблюдаться ненормальные звуки в легких или хрипы. Ваш врач может также использовать небольшой инструмент, называемый пульсоксиметром, который надевается на палец, чтобы проверить уровень кислорода в вашей крови.

    Некоторые конкретные вопросы, которые может задать ваш врач:
    • Были ли вы подвержены какому-либо повреждению водой в вашем доме или на работе, особенно от увлажнителей, систем отопления или кондиционеров?
    • С какими веществами вы регулярно сталкиваетесь на работе?
    • У вас дома есть джакузи?
    • Были ли вы подвержены воздействию птичьего помета / есть ли у вас птицы в качестве домашних животных / есть ли у вас перьевые подушки или пуховые подушки?

    Если ваш врач не уверен в вашем диагнозе, он может назначить дополнительные анализы.К ним относятся:

    • Рентген грудной клетки и компьютерная томография, которые могут показать ранние стадии заболевания и наличие рубцов.
    • Функциональные тесты легких для измерения того, насколько хорошо вы дышите, чтобы убедиться, что ваши легкие работают правильно.
    • Анализы крови, чтобы узнать, выработались ли у вас антитела к каким-либо веществам, которые могут вызывать аллергическую реакцию.
    • Бронхоскопия, когда бронхоскоп (небольшая гибкая трубка размером с карандаш с прикрепленной к ней видеокамерой) проходит через нос или рот.Затем прицел вводится в ваши голосовые связки, дыхательное горло и дыхательные пути. Этот инструмент можно использовать для сбора образцов ткани вашего легкого для дальнейшего тестирования.

    Хирургическая биопсия легкого, которую проводит кардиоторакальный хирург под общим наркозом. Это еще один способ получить легочную ткань для дальнейшего исследования.

    .

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован.