Адеметионин доказательная медицина: Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины

Содержание

Ответы на вопросы. Сиволап Ю.П., Огурцов П.П.

Юрий Павлович Сиволап , профессор, доктор медицинских наук:

– У меня три вопроса, я хотел бы попросить о помощи в ответе на них Павла Петровича. «Добрый день, как поступить врачу стационара при явной алкогольной болезни печени? Как юридически верно сформулировать диагноз?» Если я правильно понимаю, мы формально можем по МКБ-10 говорить о разных формах поражения печени без указания на этиологию?

Павел Петрович Огурцов , профессор, доктор медицинских наук:

– Абсолютно.

Сиволап Ю.П.:

– То есть мы предполагаем, что это алкогольное поражение печени, весьма вероятно, что оно связано с употреблением алкоголя, но мы диагностируем именно вариант поражения печени без указания на природу.

Огурцов П.П.:

– Я с вами согласен, но хотел бы уточнить, что в МКБ есть рубрика терапевтических диагнозов. И если там клинически, лабораторно, морфологически есть критерии алкогольной болезни печени, то врач имеет полное право написать «Алкогольная болезнь печени». Он же не пишет «Алкогольная зависимость», он же не ставит диагноз «Алкоголизм», как вы совершенно верно в первой части сказали. Алкогольная болезнь печени еще не подразумевает диагноза «Алкоголизм». И обращение даже в суд с иском о защите чести и достоинства не имеет субстрата. «Алкоголизм» не ставит терапевт. И я призываю ставить «Алкогольную болезнь печени», которая в МКБ за терапевтами, а если уж надо ставить «Алкоголизм», то вызывать нарколога или предлагать обратиться к наркологу. Не бояться ставить свои терапевтические диагнозы – вот, к чему я призываю.

Сиволап Ю.П.:

– Спасибо, Павел Петрович. И еще один вопрос. «В каких ситуациях надо соблюдать осторожность при применении “Гептрала”?» Во-первых, склонность к аллергии – это главный повод для осторожности. Но во всех случаях он переносится достаточно неплохо. Есть такое мнение, что «Адеметионин» может усиливать рубрикацию вируса, поэтому при вирусных гепатитах нужно его применять с оглядкой. Что по этому поводу можете сказать?

Сиволап Ю.П.:

– Мне такие данные доказательные не попадались.

Огурцов П.П.:

– Тогда весомых поводов, для того чтобы говорить о противопоказаниях мы не видим, кроме аллергии. Как долго пациент может принимать «Гептрал» ?

Сиволап Ю.П.:

– Гептрал, наверное, можно принимать всю жизнь, потому что это адеметионин и естественный продукт организма человеческого.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Все-таки согласно медицине, основанной на доказательствах, Мато сколько его применял?

Огурцов П.П.:

– Двухлетнее применение и без всяких проблем. Те, кто применяли, жили дольше и умирали реже.

Драпкина О.М.:

– Алкоголики?

Огурцов П.П.:

– Да, конечно.

Драпкина О.М.:

– Это существенно.

Сиволап Ю.П.:

– «Что целесообразнее использовать при лечении алкогольной полинейропатии?» Тиамин, витамин В1. Надо сказать, что есть различие в патогенезе центрального поражения, то есть поражения мозга при алкоголизме, и поражения периферических нервов. Если при поражении мозга главный фактор – это дефицит тиамина, дефицит гамма-аминомасляной кислоты и избыток глутамата, то при поражении периферических нервов – дефицит тиамина, но еще и ацетальдегид. Поэтому мы исключаем этиологию по возможности, мы даем пациенту витамины. А вторая часть вопроса у меня вызывает затруднения. «Какие сахароснижающие препараты чаще всего используются в наркологии для лечения сопутствующего сахарного диабета?» «Метформин» используется, но и другие тоже, тут вопрос, скорее, к эндокринологам.

«Как объясняется протективный эффект небольших дох алкоголя при сердечнососудистых заболеваниях?» Есть, на самом деле, известная u-shaped кривая. Если мы все человечество при разнообразии его типов разделим с точки зрения употребления алкоголя на три категории: люди малопьющие, люди, пьющие много, и полные трезвенники, абстиненты. И возьмем триаду заболеваний – это коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца; это пограничные психические расстройства – тревога и депрессия, панические атаки; и это мозговая атрофия, болезнь Альцгеймера и сходные с ней процессы. В наилучшем положении находятся умеренно пьющие люди. Хуже положение дел у наших пациентов алкоголезлоупотребляющих, и среднее положение у абстинентов, но тоже у них все не здорово.

Драпкина О.М.:

– Вы знаете, последний был мета-анализ, именно сердечнососудистые исходы, по-моему, он был в «Сirculation», и было показано, что нет протективных доз для сосудов, что меня, честно говоря, очень порадовало. Почему порадовало? Мы же практически все запрещаем пациентам: курить нельзя; ожирение – это плохо. И оставалось одно – немного выпивать. И я очень часто слышала: «А вы знаете, по рекомендациям кардиологов нам разрешают немного выпивать». И это «немного выпивать» потом превращается в то, что приводит пациента к нам на госпитализацию с пароксизмами фибрилляции предсердий. Мы это часто называем «праздничное сердце». Даже небольшие дозы, и мы видим предсердные нарушения ритма, поэтому мне крайне не нравилась такая рекомендация. Я не знаю, насколько этот мета-анализ не будет опровергнут следующим, но пока нет протективного значения для сердечнососудистых исходов.

Сиволап Ю.П.:

– Мне очень симпатична ваша позиция, потому что, на самом деле, бремя, которое образуется, глобальное бремя для здоровья человечества при употреблении алкоголя, чрезвычайно велико. Алкоголь – это третья среди всех причин нетрудоспособности, поэтому у меня всегда вызывало сомнения. Я – не специалист, я не провожу эпидемиологических исследований, я не являюсь автором ни одного мета-анализа. Но то, что умеренная выпивка способна оздоравливать, это всегда вызывало у меня сомнения. Тем более, что если мы говорим пациенту с алкогольными проблемами, что ему можно немного выпивать, мы легитимируем алкогольную тему в его глазах, а если у него есть зависимость, он мало пить не может.

Драпкина О.М.:

– С нами полемизируют наши зрители, и пишут: «Простите, но метформин противопоказан при алкоголизме». Метформин не то, что противопоказан при алкоголизме, есть осторожность при назначении метформина при повышении уровня трансаминаз: алкоголизм ли или это что-то другое. Поэтому надо смотреть за клиническим профилем пациента. И метформин – это препарат, который настолько безопасный. Конечно, если трансаминаз выше трех, пяти норм, мы с осторожностью будем относиться. Но сказать, что метформин противопоказан при алкоголизме, простите, мы тоже с этим не можем согласиться.

Сиволап Ю.П.:

– Если взять инструкцию многих кортикостероидов, например, преднизалон, в инструкции будет написано: «Противопоказанием является цирроз печени». Но мы цирроз печени как раз и лечим кортикостероидами.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Павел Петрович, ваша очередь.

Огурцов П.П.:

– Продолжу с того вопроса, на который отвечал Юрий Павлович. «Что целесообразней использовать при лечении алкогольной полинейропатии?» Тиаминовый дефицит: витамины группы В, синдром нарушенного всасывания от части при хроническом панкреотите, дефицит В12: поливитамины, содержащие В12, фолиевую кислоту.

«Какие сахароснижающие препараты чаще всего используются в наркологии для лечения сопутствующего сахарного диабета второго типа?» Если пациент находится под наблюдением и в поле зрения нарколога, то, наверное, он уже не употребляет алкоголь. В этом отношении тот же самый метформин. Почему бы и нет?

«Есть ли у вас опыт применения препаратов «Артишок» при лечении гепатитах и циррозах?» Мы стараемся в своей клинике придерживаться международных рекомендаций, БАДы и фитопрепараты не рекомендуются. Но мы считаемся с кошельком наших пациентов, потому что это в страховые стандарты не входит, поэтому просто не назначаем.

«Обратим ли жировой гепатоз, сколько времени нужно для его разрешения?» В среднем 21 день абстиненция, и мы видим регресс уменьшения размеров печени, определяемый пальпаторно.

«Доказательная медицина – не абсолютное понятие, рандомизированные плацебо, контролируемые исследования – это еще не все – зачастую спонсируемые производителем. Зачастую данные небольших независимых исследований и своих наблюдений куда объективней». Может быть, если проводятся мета-анлизы. Если мета-анализы проводятся качественные, то с ними можно считаться, с этой суммой небольших наблюдений.

«Насколько показано «Эссенциале» при алкогольном поражении печени, как долгот надо его принимать?» Я не вижу лично показаний, и как долго принимать, показаний нет. Зачем принимать? Если спросите у наших коллег из ближайших европейский стран – Франции, Германии, Польши – препарат, в сущности, не известный.

«Какие существенные различия в патогенезе между алкогольной болезнью печени и не алкогольной жировой болезнью печени, кроме, естественно, этиологического фактора, и в различии патогенетической терапии?» Этиологический фактор главную роль играет, и абстиненция будет вызывать регресс данного заболевания. Метаболические нарушения в достаточной мере схожи, как и при сахарном диабете в том числе.

Драпкина О.М.:

– «Противопоказания к приему метформина у алкоголиков указаны в инструкции». Уважаемые коллеги, на самом деле, противопоказания указаны в инструкции и при ингибиторах некоторых ангионтензинпревращающего фермента, потому что алкоголь потенциирует действие не только некоторых лекарственных не только лекарственных веществ, но и всего того, что попадает в рот и в печень. А если у вашего алкоголика сахарный диабет или инсулинорезистентность? Что значит «алкоголик», какой он алкоголик? Серьезный, не серьезный? Поэтому противопоказание «алкоголизм»: всегда трудно понять, алкоголь является фактором риска развития какого-то заболевания или единственным этиологическим фактором. Здесь я не могу согласиться.

Сиволап Ю.П.:

– С осторожностью надо принимать препарат и все.

Драпкина О.М.:

– Про «Гепа-мерц» тоже у нас спрашивают при алкогольных поражениях печени.

Огурцов П.П.:

– Те алкогольные поражения печени, которые сопровождаются выраженной энцефалопатией, здесь имеет место применение препарата «Гепа-мерц». И при использовании этого препарата должен быть нормальный уровень креатинина, ибо он все токсины (…) (00:12:08) выводит через почки, минуя печень, тем самым разгружая центральную нервную систему от их воздействия, и может дополнительно повышать креатинин. И нормальный уровень креатинина при энцефалопатии очень важен для того, чтобы его назначить.

Драпкина О.М.:

– «И нам все вопрос. Можно ли ставить диагноз «алкогольной кардиомиопатии», если больной не обращался к наркологу, а связь с хроническим употреблением алкоголя очевидна? Как правильно оформить заключение?»

Сиволап Ю. П.:

– Н этот вопрос уже отвечал Павел Петрович.

Драпкина О.М.:

– Нарколога все-таки надо?

Огурцов П.П.:

– Я не думаю, что надо обязательно звать нарколога, больной еще имеет право отказаться от этой консультации, к сожалению, в нашей практике так случается. Но мы имеем право поставить два диагноза, которые разрешены в Москве. На основании конкретных признаков особого спектра фермента, макроцитоза, эритроцита, увеличенная печень, и других стигм хронической алкогольной интоксикации – физических, лабораторных. Поставить в качестве фонового заболевания «Хроническую алкогольную интоксикацию». Это не «Алкоголизм», это терапевт в состоянии сделать, и может сделать, если он это хочет. Юридически это в диагнозах пишется. Мы на базе скоропомощных московских стационаров, департаментов так и пишем. И второе, следом на этом фоне мы можем писать наш терапевтический, зашифрованный для соматических врачей, для соматологов диагноз «алкогольная кардиомиопатия». Есть связь с эксцессом, и на этом фоне абстиненция в стационаре часто при минимальных терапевтических воздействиях, часто еще не успев ввести антиаритмические препараты, например, синдром «праздничного сердца» проходит сам собой.

Сиволап Ю.П.:

– Последний вопрос из Самары: «Добрый день, не бывает полезных доз алкоголя, есть безопасные». В самом деле, есть такое понятие «условного дринка». Как вы достаточно верно заметили, что есть разные больные алкоголизмом, разные противопоказания к приему тех или иных препаратов. И есть очень разные люди с точки зрения восприимчивости к алкоголю. Жители Европы переносят алкоголь одним образом, а выходцы из Индокитая и из Азии совершенно другим, потому что есть иные ферментативные профили. Для женщин безопасных доз алкоголя меньше, чем для мужчин, поэтому надо относиться к этому достаточно осторожно. Если у данного пациента нет повышенной восприимчивости к формированию синдрома «праздничного сердца» даже на маленьких дозах, поражения печени и других алкогольных циррозов, то тогда можно признать некий безопасный порог. Но поскольку у нас в стране колоссальная смертность, именно связанная с алкоголем, которая многократно превосходит смертность в Евросоюзе и Северной Америки, то к вопросу о безопасности алкоголя нужно относиться очень осторожно, на мой взгляд.

Драпкина О.М.:

– Спасибо вам огромное. У нас получилась очень интересная секция, дискуссия. Спасибо вам, дорогие зрители и уважаемые коллеги.

Самарская городская поликлиника №6 Промышленного района Новости

Главный российский сайт о похмелье сообщает: «Снизить повреждающее действие алкоголя, улучшить условия для восстановления поврежденных и замещения погибших печеночных клеток, улучшить условия для переработки алкоголя, его метаболитов и примесей — такими свойствами обладают самые разные средства, в том числе специально созданные фармацевтами. Когда их производят в виде лекарств и продают в аптеках, их часто называют гепатопротекторами». Жители страны, где взрослый человек в среднем выпивает 20 литров водки ежегодно, как никто готовы верить в эффективность таких препаратов. Но, к сожалению, употреблять алкоголь без вреда для печени — это невыполнимое задание. По крайней мере, в той степени, в которой обещает реклама гепатопротекторов.

Наибольшей популярностью такие препараты пользуются в России и Восточной Европе. На Западе они тоже есть. Однако при аналогичных действующих веществах эти средства часто фигурируют как лекарства от депрессии или препараты для детоксикации печени. Но, как известно, заниматься детоксикацией печени — дело довольно бессмысленное. А вот можно ли хоть сколько-нибудь предотвратить или замедлить это самое «загрязнение» и повреждение?

Существует несколько групп веществ, которые чаще всего входят в состав гепатопротекторов. У нас, пожалуй, самыми популярными являются эссенциальные фосфолипиды («Эссенциале Н») и экстракт расторопши (или чертополоха — «Карсил»).

Эссенциальные фосфолипиды

Эссенциальные фосфолипиды — это жиры, входящие в состав мембран всех клеток организма. Предполагается, что такие вещества, поступая в организм в виде лекарственных средств, укрепляют мембраны и борются со свободными радикалами и воспалением.

В самой крупной международной базе научных статей Pubmed по запросу «essential phospholipids liver» можно найти 119 статей на тему таких гепатопротекторов. В качестве авторов выступают преимущественно исследователи из России и братских республик. К сожалению, часть из этих работ проплачена фармацевтическими компаниями, часть нельзя назвать правильно проведенными, а часть основана на животной модели. Собственно, достоверных исследований на людях, где было бы показано, что фосфолипиды защищают печень от воздействия алкоголя, нет. Зато есть работа, в которой американские ученые доказали обратное: фосфолипиды предотвращают фиброз печени из-за алкоголя с тем же эффектом, что и плацебо.

Экстракт расторопши (чертополоха)

В отличие от эссенциальных фосфолипидов экстракт расторопши очень популярен у американцев и известен скорее под именем silymarin. В Европе при болезнях печени это средство вообще применяется с XVI века. Однако современная доказательная медицина видит пользу от экстракта расторопши далеко не во всех случаях, хотя, надо сказать, он крайне интересует гепатологов. На данный момент есть указания на то, что развитие алкогольного гепатита можно несколько замедлить, если принимать экстракт расторопши. Как именно действует этот препарат, неизвестно, однако предполагают, что он выступает в качестве антиоксиданта и борется с «нападающими» на клетки свободными радикалами.

SAMe

В организме каждого человека есть вещество адеметионин (SAMe). Оно участвует во множестве процессов: в работе иммунной системы, в обслуживании клеточных мембран, в производстве и разрушении серотонина, мелатонина, дофамина и т. д. Популярный в России препарат «Гептрал» содержит именно это вещество, которое, считается, защищает печень от повреждающих агентов. За границей разброс показаний к применению адеметионина достаточно велик, однако можно утверждать, что его эффективность практически доказана при холестазе во время беременности, остеоартрите и депрессии. А вот с защитой печени от воздействия алкоголя все гораздо сложнее: данные крайне противоречивы. Положительный эффект в некоторых исследованиях объясняется тем, что при злоупотреблении алкоголем количество адеметионина в печени уменьшается, отчего страдают клеточные мембраны, а препарат успешно этот дефицит восполняет.

Остальные препараты, которые у нас называются гепатопротекторами (Лив-52, масло семян тыквы, тиоктовая кислота, кедровое масло и др.), настолько плохо изучены, что принимать их можно лишь на свой страх и риск. И проблема здесь даже не в том, что эффективность этих средств не доказана, а в том, что не доказана их безопасность. 

Источник: http://medportal.ru/mednovosti/

Гепатопротекторы в наркологической практике

Злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) относится к числу основных причин поражения печени.

Распространенность различных форм поражения печени у лиц, страдающих алкогольной и наркотической зависимостью, очень высока, а у отдельных категорий наркологических больных приближается к 100% [1].

В основе поражения печени у пациентов наркологической клиники обычно лежат следующие основные причины: 1) гепатотоксическое действие ПАВ; 2) заражение вирусными гепатитами, связанное с нестерильным внутривенным введением ПАВ. Токсическое влияние этанола и каскад патологических биохимических реакций и морфологических процессов, вызванных алкогольной интоксикацией — являются основной причиной алкогольного поражения печени (АПП). Парентеральное введение опиоидов, имеет значение прежде всего для потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), являясь причиной вирусных гепатитов (ВГ), главным образом гепатитов С и В.

Различные по клиническим проявлениям и тяжести формы АПП встречаются практически у всех лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Распространенность ВГ у ПИН, по оценкам разных авторов [1, 3, 6], находится в пределах 60-95%.

Таким образом, у подавляющего большинства представителей двух основных категорий пациентов наркологической клиники — больных алкоголизмом и лиц, страдающих опиоидной зависимостью, — отмечается та или иная форма поражения печени.

У некоторых наркологических больных в соответствии со сложным характером аддиктивных расстройств развиваются смешанные формы поражения печени. Например, многие ПИН, страдающие ВГ, в периоды прекращения употребления наркотика злоупотребляют алкоголем, и в этих случаях хронический гепатит может осложняться атаками острого алкогольного гепатита (ОАГ). В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, составляет более 25%, что значительно превышает общепопуляционные показатели [5].

Сочетание вирусного и алкогольного поражения печени закономерно повышает риск развития цирроза печени.

Проблема своевременного лечения поражения печени у наркологических больных осложняется трудностями в его распознавании.

Алкогольная жировая дистрофия печени и алкогольный цирроз печени могут протекать практически бессимптомно. Клинические проявления ОАГ часто бывают значительно более очевидными, но собственный клинический опыт автора статьи показывает, что у подавляющего большинства больных алкоголизмом, поступающих в наркологическую клинику в плановом или экстренном порядке, отсутствуют жалобы, указывающие на АПП, даже в тех случаях, когда позже у этих пациентов диагностируется ОАГ [1].

Острые ВГ у ПИН часто также протекают стерто, без очевидных симптомов поражения печени, с выраженным преобладанием безжелтушных форм.

Сложность распознавания болезней печени в наркологической практике усугубляется экстренной госпитализацией пациентов, затрудняющей своевременное использование лабораторных и инструментальных методов диагностики.

Таким образом, следует выделить два основных аспекта проблемы поражения печени у пациентов наркологической клиники: 1) высокая распространенность поражения печени различной этиологии у лиц, злоупотребляющих ПАВ; 2) трудности в своевременной диагностике и лечении болезней печени в неотложной наркологической практике.

Важно также принимать во внимание, что риск утяжеления течения острого алкогольного или вирусного гепатита при отсутствии возможности его своевременного выявления существенно повышается при активном назначении поступающим в клинику пациентам психотропных средств, многие из которых обладают гепатотоксическими свойствами.

Все сказанное выше позволяет считать предупреждение и лечение болезней печени необходимым компонентом лечебных программ в наркологии, особенно в условиях неотложной наркологической практики, и основным профилактическим и лечебным средством в данных случаях являются гепатопротекторы, важное место среди которых занимает адеметионин (международное название — S-аденозилметионин).

Адеметионин (гептрал) относится к препаратам метаболического действия, является основным донатором метильных групп, принимает участие во многих биохимических реакциях, обладает гепатотропными и умеренными нейротропными свойствами. Выступая в роли гепатопротектора, адеметионин улучшает течение болезней печени, уменьшает проявления АПП и препятствует развитию цирроза печени [4].

Адеметионин может быть эффективен в предупреждении и лечении умеренного когнитивного нарушения и начальных проявлений деменции [7].

Адеметионин обладает тимоаналептическими (антидепрессивными) свойствами, определяющими его способность усиливать эффекты антидепрессантов, а также выступать в качестве средства монотерапии неглубоких депрессивных состояний [2, 4]. Адеметионин эффективен при соматизированных депрессиях и дистимиях [2].

Антидепрессивные свойства придают адеметионину особое значение для наркологической практики в связи с высокой частотой коморбидных депрессий у лиц, страдающих зависимостью от алкоголя и наркотиков, и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющих синдромы отмены ПАВ у многих пациентов.

Введение адеметионина в лечебные схемы при поступлении пациентов в наркологическую клинику позволяет добиться двойного эффекта: уменьшения угрозы здоровью, связанной с болезнями печени (особенно если они не распознаны в связи с бессимптомным течением) и улучшения эмоционального состояния пациентов. Кроме того, благотворное влияние препарата на метаболические процессы позволяет рассчитывать на улучшение мозговых функций при алкогольной и печеночной энцефалопатиях.

Адеметионин (гептрал) выпускается в виде таблеток для приема внутрь и лиофилизата для приготовления раствора с целью внутримышечного или внутривенного введения. Способ употребления и суточные дозы (800-1600 мг — при энтеральном приеме, 400-800 мг — при парентеральном введении) определяются индивидуально.

Лечение адеметионином (гептралом) рекомендуется сопровождать назначением цианокобаламина (витамина В12) и фолиевой кислоты, поскольку недостаток этих веществ может уменьшать плазменную концентрацию препарата и, следовательно, его лечебное действие. Данная превентивная мера имеет особое значение для комплексной терапии алкоголизма в связи с дефицитом многих витаминов, осложняющим злоупотребление алкоголем. Кроме того, благотворное влияние препарата на метаболические процессы позволяет рассчитывать на улучшение мозговых функций при алкогольной и печеночной энцефалопатиях.

Статья подготовлена при поддержке компании «Эбботт».

Как помочь печени: советы, рекомендации

Печень является основным органом, принимающим на себя удар

Многие из нас любят разукрасить серые будни, собравшись за красиво накрытым праздничным столом. Традиционное русское застолье часто богато на салаты с майонезом, жареное мясо и десерты, обильно украшенные кремом, не говоря уже о напитках.

Большая часть населения употребляет алкоголь не только во время праздников. Всемирная Организация Здравоохранения подсчитала, что алкоголь употребляет 90% населения. При этом 40–45%, преимущественно мужчины, алкоголь употребляют регулярно1.

Печень является основным органом, принимающим на себя удар при употреблении алкоголя и жирной пищи. Это один из крупнейших внутренних органов: вес печени составляет около 1,5-1,6 кг. Очень важно понимать, что печень — наш основной борец с токсинами, к которым относится и алкоголь. Мировые эксперты говорят, что безопасной дозы алкоголя не существует. В исследованиях показано, что для здоровья безопаснее всего вообще не пить2. Ведь даже 10 г этанола отрицательно скажутся на работе органа3. Алкоголь метаболизируется преимущественно в клетках печени, и всего 2% этанола выводятся из организма легкими и почками4. Поэтому нас очень беспокоит вопрос, как восстановить печень после употребления алкоголя.

Какие же симптомы указывают на перегрузку печени?


К ним относятся5:

  • дискомфорт или тяжесть в правом боку;
  • боль в правом боку;
  • желтушность кожи и глаз;
  • нарушение стула;
  • тошнота или даже рвота;
  • горечь во рту;
  • изжога;
  • повышенная утомляемость.
Жировой гепатоз печени

Даже однократный прием алкоголя и жирной пищи может вызвать легкие симптомы. Например, можно нередко услышать, что «ноет» печень после алкоголя. А вот постоянное употребление калорийной и жирной пищи и алкоголя может привести к серьёзным проблемам в работе печени, например, жировому гепатозу6.

В норме в печени содержится примерно 5% жира, при жировом гепатозе эта цифра может достигать 50%7. Жировой гепатоз, или по-научному стеатоз печени, чаще возникает у людей с уже имеющимися метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями8.

Такими изменениями считают:

  • повышение глюкозы в крови,
  • повышение жиров в крови,
  • избыточная масса тела или ожирение,
  • повышенное артериальное давление.


Люди из данных групп риска более чувствительны к перееданию, употреблению жирной пищи и алкоголю9. Пищевая и алкогольная нагрузка на печень во время праздников могут быстро дать о себе знать.

Гепатопротекторы — помощники печени

Можно ли помочь печени восстановить ее функции после длительного употребления алкоголя? Да, с этой целью были созданы специальные препараты-помощники — гепатопротекторы. Они помогают поддержать нормальную работу печени в условиях возросшей нагрузки и защищают саму печень от токсинов10.

Препарат Гептрал® является гепатопротекторным средством с большой доказательной базой. Препарат Гептрал® изучен в 200 исследованиях11. Адеметионин — активная аминокислота, действующее вещество препарата Гептрал® — снижает токсическую нагрузку на печень, восстанавливает поврежденную печень и обладает мощным антиоксидантным действием. Прием препарата Гептрал® способствует очищению печени от токсинов и восстановлению ее клеток изнутри12.

Этапы восстановления печени

Может потребоваться время на очищение печени после жирной, нездоровой пищи и алкоголя. Согласно имеющимся данным, печень обладает уникальной способностью восстанавливаться. Этот сложный процесс состоит из нескольких этапов13.

  • На первом этапе происходит активация неповрежденных клеток печени, которые до этого находились в состоянии покоя.

  • На втором этапе эти клетки берут на себя важную функцию — деление. Одна клетка печени может дать жизнь сразу нескольким здоровым клеткам. На данный процесс может потребоваться значительное время, особенно если речь идет о большом количестве вредных веществ, воздействующих на печень.

  • Когда молодые клетки печени не могут быстро занять место поврежденных клеток, включается резервный механизм. Он состоит во временном повышении размера имеющихся клеток печени и увеличении их функции. Как только молодых клеток будет достаточно, чтобы восстановить печень, уже имеющиеся клетки печени вернутся к своему привычному состоянию. Так происходит восстановление печени при незначительном воздействии токсинов.


Однако справиться своими силами при длительно существующем заболевании клетки печени уже не могут, так как к делению способны лишь здоровые клетки, которых со временем остается все меньше и меньше14. В этом случае нормальная ткань печени замещается соединительной тканью и формируются так называемые рубцы (фиброз). К сожалению, восстановить нормальное строение клеток печени и их функцию на этом этапе весьма сложно.

Восстановление печени с препаратом Гептрал

®

Избежать негативные последствия для печени и помочь ее восстановлению* — с этой целью и применяется гепатопротектор Гептрал®. Гептрал® — источник адеметионина, активной аминокислоты, которая принимает участие в более 100 важнейших биохимических реакциях12,15: восстановление мембран клеток, выведение желчи, обезвреживание токсинов и повышение энергетического потенциала клетки и др. Адеметионин приводит к быстрому восстановлению поврежденных клеток изнутри и улучшению функций печени.

При проблемах с печенью уровень вырабатываемого в ней адеметионина снижается. Уменьшение образования аденометионина приводит к тому, что печень не может нормально выполнять свои функции, биохимические реакции замедляются и в итоге получается замкнутый круг16. Адеметионин нельзя получить из продуктов питания, поэтому прием этой жизненно важной аминокислоты в виде препарата Гептрал® помогает разорвать замкнутый круг.

Адеметионин, активный компонент препарата Гептрал®, действует на уровне клеток печени. Он восстанавливает способность клеток выводить образовавшуюся в них желчь16. Устранение застоя желчи внутри печени благоприятно сказывается на работе клеток печени. Адеметионин способствует синтезу веществ, которые защищают печень от различных токсических повреждений. Речь идет о свободных радикалах и токсинах, поступающих из пищи или через кожу и легкие или образующихся в самом организме при биохимических реакциях. Адеметионин препятствует разрушению клеток печени и замещению нормальной ткани печени на рубцовую ткань15.

Таким образом, препарат Гептрал® помогает восстанавливать печень и ее функции изнутри.

Гепатопротекторы — новости медицины

Можно ли защитить печень от алкоголя с помощью чертополоха, какие препараты применяются на Западе и есть ли в рекламе этих средств хоть доля правды


Материал публикуется в рамках партнерства с проектом «Лекарства для жизни», посвященном повышению фармацевтической грамотности пациентов.


Главный российский сайт о похмелье сообщает: «Снизить повреждающее действие алкоголя, улучшить условия для восстановления поврежденных и замещения погибших печеночных клеток, улучшить условия для переработки алкоголя, его метаболитов и примесей — такими свойствами обладают самые разные средства, в том числе специально созданные фармацевтами. Когда их производят в виде лекарств и продают в аптеках, их часто называют гепатопротекторами». Жители страны, где взрослый человек в среднем выпивает 20 литров водки ежегодно, как никто готовы верить в эффективность таких препаратов. Но, к сожалению, употреблять алкоголь без вреда для печени — это невыполнимое задание. По крайней мере, в той степени, в которой обещает реклама гепатопротекторов.


Наибольшей популярностью такие препараты пользуются в России и Восточной Европе. На Западе они тоже есть. Однако при аналогичных действующих веществах эти средства часто фигурируют как лекарства от депрессии или препараты для детоксикации печени. Но, как известно, заниматься детоксикацией печени — дело довольно бессмысленное. А вот можно ли хоть сколько-нибудь предотвратить или замедлить это самое «загрязнение» и повреждение?


Существует несколько групп веществ, которые чаще всего входят в состав гепатопротекторов. У нас, пожалуй, самыми популярными являются эссенциальные фосфолипиды («Эссенциале Н») и экстракт расторопши (или чертополоха — «Карсил»).


Эссенциальные фосфолипиды


Эссенциальные фосфолипиды — это жиры, входящие в состав мембран всех клеток организма. Предполагается, что такие вещества, поступая в организм в виде лекарственных средств, укрепляют мембраны и борются со свободными радикалами и воспалением.


В самой крупной международной базе научных статей Pubmed по запросу «essential phospholipids liver» можно найти 119 статей на тему таких гепатопротекторов. В качестве авторов выступают преимущественно исследователи из России и братских республик. К сожалению, часть из этих работ проплачена фармацевтическими компаниями, часть нельзя назвать правильно проведенными, а часть основана на животной модели. Собственно, достоверных исследований на людях, где было бы показано, что фосфолипиды защищают печень от воздействия алкоголя, нет. Зато есть работа, в которой американские ученые доказали обратное: фосфолипиды предотвращают фиброз печени из-за алкоголя с тем же эффектом, что и плацебо.


Экстракт расторопши (чертополоха)


В отличие от эссенциальных фосфолипидов экстракт расторопши очень популярен у американцев и известен скорее под именем silymarin. В Европе при болезнях печени это средство вообще применяется с XVI века. Однако современная доказательная медицина видит пользу от экстракта расторопши далеко не во всех случаях, хотя, надо сказать, он крайне интересует гепатологов. На данный момент есть указания на то, что развитие алкогольного гепатита можно несколько замедлить, если принимать экстракт расторопши. Как именно действует этот препарат, неизвестно, однако предполагают, что он выступает в качестве антиоксиданта и борется с «нападающими» на клетки свободными радикалами.


SAMe


В организме каждого человека есть вещество адеметионин (SAMe). Оно участвует во множестве процессов: в работе иммунной системы, в обслуживании клеточных мембран, в производстве и разрушении серотонина, мелатонина, дофамина и т. д. Популярный в России препарат «Гептрал» содержит именно это вещество, которое, считается, защищает печень от повреждающих агентов. За границей разброс показаний к применению адеметионина достаточно велик, однако можно утверждать, что его эффективность практически доказана при холестазе во время беременности, остеоартрите и депрессии. А вот с защитой печени от воздействия алкоголя все гораздо сложнее: данные крайне противоречивы. Положительный эффект в некоторых исследованиях объясняется тем, что при злоупотреблении алкоголем количество адеметионина в печени уменьшается, отчего страдают клеточные мембраны, а препарат успешно этот дефицит восполняет.


Остальные препараты, которые у нас называются гепатопротекторами (Лив-52, масло семян тыквы, тиоктовая кислота, кедровое масло и др.), настолько плохо изучены, что принимать их можно лишь на свой страх и риск. И проблема здесь даже не в том, что эффективность этих средств не доказана, а в том, что не доказана их безопасность.

Адеметионин в лечении неалкогольной жировой болезни печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

10.21518/2079-701X-2017-15-104-111

А.В. ПОЛУХИНА, Е.В. ВИННИЦКАЯ, д.м.н., Ю.Г. САНДЛЕР, к.м.н., Т.Ю. ХАЙМЕНОВА, к.м.н.

Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

АДЕМЕТИОНИН

В ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОИ ЖИРОВОИ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В статье представлены современные положения о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а также краткий обзор методов терапии. Рассмотрены основные механизмы антиоксидантного действия адеметионина в лечении НАЖБП, анализ доказательной базы его эффективности. Приводятся клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу положительного влияния применения адеметионина у больных НАЖБП.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, гепатопротек-тивная терапия, адеметионин.

A.V. POLUKHINA, E.V. VINNITSKAYA, MD, Y.G. SANDLER, PhD in medicine, 1Y. KHAIMENOVA, PhD in medicine

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Moscow Healthcare Department of the Central Scientific and

Research Institute of Gastroenterology

ADEMETHIONINE IN THERAPY OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE

The article describes the current views on the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease and a short overview of possible methods of therapy. The main mechanisms of antioxidant action of ademetionine in the treatment of NAFLD and the analysis of the evidence base of its effectiveness are discussed. We present clinical cases of a positive impact of ademetionine in NAFLD patients.

Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, steatosis, nonalcoholic steatohepatitis, hepatoprotectors, ademetionine.

ВВЕДЕНИЕ,АКТУАЛЬНОСТЬ,РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Неалкогольная жировая болезнь печени определяется как накопление липидов в гепатоцитах в размере более 5% от массы печени при условии отсутствия токсического воздействия алкоголя (потребление менее 40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин) и включает широкий спектр состояний, начиная от стеатоза (накопление липидов без повреждения гепатоцитов) до выраженного фиброза и цирроза печени [1].

До недавнего времени точные показатели распространенности НАЖБП были неизвестны ввиду отсутствия неинвазивных методов диагностики стеатоза печени при отсутствии гепатита и цирроза печени с явлениями портальной гипертензии. И до настоящего времени не существует специфических биохимических маркеров НАЖБП. Однако в течение последних лет в клиническую практику все больше входят такие неинвазивные методы диагностики, как фиброэластометрия печени с функцией контролируемого параметра ультразвукового затухания (КПУЗ), а также различные лабораторные тесты, что позволило получить достоверные данные о распространенности НАЖБП в популяции, а также среди различных групп пациентов [2, 3].

Проблема НАЖБП быстро приобретает огромные масштабы в мире: по данным различных источников, распространенность НАЖБП достигает 30% населения в развитых странах и около 10% в развивающихся странах.

В России эпидемиология НАЖБП изучалась в серии исследований DIREG: распространенность НАЖБП в РФ варьирует от 27 до 37% населения, причем за последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемо-

сти [4, 5]. Частота НАЖБП среди больных с ожирением особенно высока и варьирует в пределах от 70 до 100%, в то время как больные с СД 2-го типа имеют НАЖБП в 10-70% случаев [1, 6].

В США НАЖБП является наиболее частой причиной повышения печеночных ферментов [7]. Так, в 2004 г. были представлены данные обследования 2 287 пациентов, по данным которого у 34% обследуемых была выявлена жировая болезнь печени и у 90% из них заболевание было обусловлено метаболическим синдромом [8]. Другое исследование, посвященное оценке распространенности НАЖБП среди жителей США различной этнической принадлежности, имело сходные результаты — около 33% обследуемых имели НАЖБП [9].

Частота НАЖБП среди больных с ожирением особенно высока и варьирует в пределах от 70 до 100%, в то время как больные с СД 2-го типа имеют НАЖБП в 10-70% случаев

Несмотря на относительно медленные темпы развития фиброза при НАЖБП по сравнению с другими заболеваниями печени (аутоиммунные, вирусные гепатиты и т.п.), прогрессирование болезни в течение многих лет приводит к фиброзу и циррозу печени, который длительное время может оставаться недиагностированным [10].

Неалкогольный стеатогепатит является клинически значимой стадией НАЖБП: при развитии воспалительного процесса фибротические изменения печени идут быстрее, приводя к циррозу. По данным исследования, опубликованного в 2004 г., прогрессирование фиброза

при неалкогольном стеатогепатите наблюдалось у 30% пациентов через 4,3 года после первой биопсии, причем основным патологическим фактором у таких больных было ожирение [11].

Учитывая высокие показатели инвалидизации и смертности от цирроза печени (по данным ВОЗ, ЦП как причина смертности занимает 9-е место в популяции и 6-е место среди больных трудоспособного возраста), диагностика НАЖБП на доцирротической стадии имеет важное прогностическое значение, и, учитывая зачастую бессимптомное течение процесса, необходим целенаправленный диагностический поиск в этом направлении.

ДИАГНОСТИКА

В настоящее время золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени (БП), которая позволяет не только установить наличие стеатоза, но и исключить другие возможные этиологические факторы, а также установить стадию фиброза. Однако инвазивность вмешательства, риск побочных эффектов, низкая мотивация пациентов, а также необходимость госпитализации значительно ограничивают использование данного метода и не позволяют использовать БП для скрининга.

Все большую популярность среди практических врачей в настоящее время приобретают современные неин-вазивные методы, такие как фибротесты, которые позволяют оценить степень стеатоза, активность воспалительного процесса в печени, стадию фиброза. Данный метод можно рассматривать как скрининговый благодаря своей безопасности и простоте исполнения, а также использовать для оценки эффективности терапии в динамике.

Другой популярный метод диагностики стеатоза и фиброза печени — фиброэластометрия печени с функцией контролируемого параметра ультразвукового затухания (КПУЗ) [2, 12].

Внедрение в широкую клиническую практику неин-вазивных методов диагностики позволило не только повысить выявляемость стеатоза и фиброза печени в популяции, но и проводить адекватное лечение и мониторинг [13].

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных патогенезу НАЖБП, ведь разработка новых методов лечения невозможна без глубокого понимания механизмов развития данного заболевания.

На сегодняшний день общепризнанной теорией, объясняющей формирование НАЖБП, является теория инсу-линорезистентности: большое количество исследований показало четкую взаимосвязь между внутриклеточным накоплением липидов и снижением чувствительности тканей к инсулину.

В основе патогенеза НАЖБП выделяют 2 этапа: накопление липидов в клетках печени (стеатоз) и развитие оксидативного стресса.

Инсулинорезистентность и наличие избыточной жировой ткани способствуют как накоплению липидов в ткани гепатоцитов вследствие перераспределения жиров, так и усилению липогенеза в печени. В дальнейшем под действием свободных радикалов и провоспа-лительных цитокинов развивается стеатогепатит, а в дальнейшем и фиброз.

Следует подчеркнуть, что НАЖБП представляет собой важный самостоятельный компонент метаболического синдрома и является фактором риска кардиоваскуляр-ных осложнений. Важно, что НАЖБП ассоциируется с более высокой частотой смертности от любых причин и повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний вне зависимости от пола, возраста, наличия дислипидемии, курения и т. д.

В течение последних лет в клиническую практику все больше, входят такие неинвазивные методы диагностики, как фиброэластометрия печени с функцией контролируемого параметра ультразвукового затухания, а также, различные. лабораторные тесты, что позволило получить достоверные данные о распространенности НАЖБП в популяции, а также, среди различных групп пациентов

Несмотря на существование целого ряда теорий, посвященных механизму развития НАЖБП, до настоящего времени не существует единой концепции патогенеза НАЖБП.

Особое внимание уделяется изучению кишечной микрофлоры и ее связи с заболеваниями печени: 70% венозной крови от кишечника попадает в печень, которая является первой линией защиты от антигенов микрофлоры кишки, таким образом, подвергаясь значительному токсическому воздействию [14]. Было показано, что моносахариды грамотрицательных бактерий, попадая в портальный кровоток, посредством активации TLR4-рецепторов инициируют иммунный ответ и, как следствие, развитие и прогрессирование воспалительных и фибротических изменений в печени [15].

В последние годы активно обсуждается роль генетических факторов в формировании НАЖБП: современные достижения в области генетики позволили расшифровать ряд генов, ответственных за наследственную предрасположенность к НАЖБП: PNPLA3, LYPLAL1 и др. [16].

Патогенез НАЖБП многогранен и малоизучен, данной проблеме посвящено огромное количество работ российских и зарубежных авторов: исследуются и активно изучаются новые звенья патогенеза НАЖБП, что в перспективе возможно использовать для разработки новых лекарственных агентов.

ЛЕЧЕНИЕ

Учитывая широкую распространенность данной проблемы, лечение НАЖБП является актуальной задачей.

Снижение массы тела и умеренные аэробные физические нагрузки являются общепризнанными мерами, способными снизить стеатоз печени: показано, что снижение веса даже на 10% приводит к улучшению гистологической картины [17]. Тем не менее, учитывая, что не для всех пациентов возможно выполнение регулярных физических упражнений, снижение и поддержание веса на должном уровне по ряду причин, разработка медикаментозной терапии является абсолютной необходимостью.

Начиная с середины прошлого столетия проводится поиск эффективного и безопасного лекарственного препарата для лечения НАЖБП: ряд исследований посвящен влиянию метформина на течение НАЖБП, в результате чего получены противоречивые данные. В 2009 г. представлены результаты наблюдения за пациентами с НАСГ, которые получали терапию метформином в дозе 2000 мг/ сут в течение года: 30% больных продемонстрировали ответ на терапию в виде улучшения гистологических показателей и снижения уровня АЛТ [18]. В ряде других исследований статистически значимых различий в группах пациентов, принимающих метформин и плацебо, получено не было.

В настоящее время золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени, которая позволяет не. только установить наличие, стеатоза, но и исключить другие, возможные этиологические, факторы, а также. установить стадию фиброза

Во многих исследованиях изучался и такой общеизвестный препарат, обладающий антиоксидантным действием, как пентоксифиллин: было показано, что степень стеатоза в группе пентоксифиллина снизилась, в то время как значимого влияния на трансаминазную активность выявлено не было [19].

Активно изучалось и применение гипогликемического препарата пиоглитазон в качестве терапии НАЖБП. Хотя полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии в отношении стеатоза и воспаления в печени, однако, учитывая риск набора веса при длительном приеме, а также имеющиеся сведения о повышении риска рака мочевого пузыря, применение препарата в клинической практике в терапии НАЖБП не нашло своего применения [20].

Обетихолевая кислота (ОХК) — полусинтетический аналог естественной хенодезоксихолевой кислоты, аго-нист фарнезоидного Х-рецептора — в 2016 г. одобрена FDA для лечения больных с первичным билиарным циррозом. В многоцентровом исследовании FLINT, посвященном влиянию обетихолевой кислоты, 141 пациент получал ОХК в дозе 25 мг/сут и 142 пациента — плацебо: пациенты, получавшие препарат, продемонстрировали улучшение гистологической картины по сравнению с группой плацебо (45 и 21% соответственно) [21]. Однако очевидно, что для внесения препарата в рекомендации

по лечению НАЖБП требуются дальнейшие исследования и длительное наблюдение [22].

Несмотря на наличие фармакоагентов, оказывающих положительное влияние на течение НАЖБП, эффект данных видов терапии незначителен, что требует разработки новых направлений в лечении НАЖБП.

АДЕМЕТИОНИН

Как известно, ключевым звеном патогенеза НАЖБП является развитие «оксидативного стресса», таким образом, антиоксидантные препараты обоснованно занимают свою нишу в лечении НАЖБП.

В течение многих лет в клинической практике применяется адеметионин (Гептор), и уже накоплена значительная доказательная база эффективности препарата при ряде заболеваний и состояний, таких как неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени, токсическое, в т.-метилтрансфераза (GNMT).

МАТ состоит из 2 субъединиц: а1 и а2, кодируемых участками гена MAT1A и MAT2A соответственно. MAT1A экспрессируется преимущественно в гепатоцитах, в то время как MAT2A широко распространена и были получены данные о ее роли в развитии ГЦР [24].

Следует подчеркнуть, что до 85% всех реакций трансметилирования приходится на печень, где адеметионин выступает донатором метильной группы для гормонов, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, фосфолипидов и других биологически активных веществ [23].

В моделях на мышах было показано, что среди особей с дефицитом МАТ и GNMT частота развития НАЖБП и ГЦР была достоверно выше [24]. Эти результаты легли в основу гипотезы о том, что длительное снижение уровня адеметионина в печени может приводить к трансформации стеатоза в стеатогепатит. Таким образом, определение уровня метаболитов адеметионина может иметь практическое значение для уточнения стадии НАЖБП и определения тактики лечения.

Отдельно следует остановиться на том, что метилирование фосфолипидов играет огромную роль в жировом обмене и отвечает за текучесть клеточной мембраны и стабильность отношения «фосфатидилэтаноламин (РЕ)/ фосфатидилхолин (РС)». Было показано, что колебания отношения РЕ/РС участвуют в развитии стеатогепатита [25].

Фосфатидилхолин образуется в печени посредством двух основных механизмов: с помощью фосфохолинци-

тидилилтрансферазы образуется около 70% фосфатидил-холина, с участием РЕМТ (фосфатидилэтаноламин-М-метилтрансферазы) — оставшиеся 30% [26-28].

Ключевую роль адеметионина объясняет тот факт, что снижение его уровня в гепатоцитах способствует запуску каскада биохимических реакций и активации провоспалительных цитокинов, что можно предотвратить приемом адеметионина

В эксперименте было установлено, что у мышей с удаленным геном MAT1A синтез фосфатидилхолина был достоверно ниже [27, 28]. При нарушении соотношения РС/РЕ печень регулирует восстановление его до нормального уровня посредством ингибирования секреции РС, что в свою очередь ухудшает экспорт липопротеидов очень низкой плотности и повышает уровень триглицеридов [27, 28]. В результате каскада биохимических реакций активируется процесс окисления жирных кислот. Снижение отношения РС/РЕ повышает проницаемость клеточных мембран, в результате чего происходит утечка клеточных компонентов, активация клеток Купфера и, как следствие, повреждение гепатоцитов [29, 30]. Кроме того, снижение уровня адеметионина в клетке способствует активации провоспалительных цитокинов [30, 31].

В ходе реакций деметилирования адеметионина образуется S-аденозилгомоцистеин (SAH) — мощный конкурентный ингибитор метилтрансферазы, который впоследствии расщепляется до гомоцистеина и аденозина при участии SAH-гидролазы. Гомоцистеин при помощи ферментов метионинсинтетазы и бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы образует метионин. При хронических заболеваниях печени метаболизм метионина в печени нарушается в первую очередь за счет снижения активности МАТ и РЕМТ (фосфатидилэтаноламин-М-метилтрансферазы). Синтез фосфатидилхолина — наиболее устойчивого структурного компонента клеточной мембраны — также снижается [32].

При реакции транссульфирования происходит превращение гомоцистеина в цистеин и в конечном счете образование глутатиона — важного внутриклеточного антиоксиданта [23, 24], который связывает и детоксици-рует ряд токсичных соединений.

Было показано, что прием адеметионина нормализует уровень глутатиона у больных с АЖБ и НАЖБ [33]. Большое количество исследований, посвященных влиянию адеметионина на течение хронических заболеваний печени, показали значительную эффективность препарата [34].

С другой стороны, модели на мышах с удаленным геном GNMT демонстрируют увеличение уровня адеметионина, что в свою очередь приводит к активации натуральных киллеров в печени, активации РЕМТ и увеличению синтеза РС, в ответ на это происходит активация экспорта ЛПОНП и ЛПВП.

Другим важным компонентом, участвующим в обмене адеметионина, является бетаин, который необходим для образования метионина из гомоцистеина. Изучались эффекты бетаина для лечения НАСГ в 2 исследованиях: пилотное исследования с участием 10 пациентов с НАСГ и затем рандомизированное контролируемое клиническое исследование с оценкой гистологических исходов у 50 пациентов [35, 36]. Хотя в пилотном исследовании было продемонстрировано улучшение показателей печеночных ферментов на фоне терапии бетаином, однако по результатам рандомизированного исследования улучшения гистологической картины отмечено не было. Тем не менее к данным результатам следует отнестись с определенной долей критики, т. к. 32% исследуемых не была проведена биопсия печени после лечения [37].

Первые данные о пользе терапии адеметионином были получены в моделях на животных: мыши получали диету со сниженным содержанием метионина и холина, у данных животных применение адеметионина позволило снизить частоту развития НАЖБП, улучшить показатели печеночных трансаминаз, маркеров воспаления и фиброза печени [38].

Ключевую роль адеметионина объясняет тот факт, что снижение его уровня в гепатоцитах способствует запуску каскада биохимических реакций и активации провоспалительных цитокинов, что можно предотвратить приемом адеметионина [39].

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЕМЕТИОНИНА

За многолетний период использования адеметионина в лечении ХЗП накоплена значительная доказательная база эффективности и безопасности препарата, в т. ч. результаты метаанализов, систематических обзоров, рандомизированных клинических исследований.

Впервые адеметионин был открыт в 1952 г. 61. СагЛош, и в последующие годы происходил активный поиск практического применения адеметионина в качестве терапевтического агента.

Адеметионин — производное метионина, одной из незаменимых аминокислот — является донатором метильных групп для реакций трансметилирования, широко представлен в клетках самых различных органов и систем и участвует во многих биохимических процессах в организме, человека

Однако лишь в 1974 г. была получена форма, пригодная для парентерального использования, причем клиническое применение адеметионина берет свое начало с использования в психиатрии.

В последующем в результате наблюдения за пациентами, получавшими адеметионин при депрессии, было отмечено его положительное влияние на течение сопутствующих заболеваний опорно-двигательного аппарата у таких больных в виде уменьшения воспалительных явлений.

В ходе изучения метаболизма адеметионина было установлено, что он является незаменимым фактором в процессе синтеза в печени глутатиона — одного из важнейших клеточных антиоксидантов. Эти данные легли в основу теории о возможном гепатопротективном эффекте адеметионина, что впоследствии получило множество подтверждений как в моделях на животных, так и в клинических исследованиях.

Масштабное исследование по изучению эффективности адеметионина в зависимости от путей введения было проведено FioreLLi G. в 1990 г. В результате было показано, что внутримышечный и внутривенный пути введения имеют сопоставимую эффективность в отношении динамики лабораторных показателей [40].

В ходе изучения метаболизма адеметионина было установлено, что он является незаменимым фактором в процессе синтеза в печени глутатиона — одного из важнейших клеточных антиоксидантов

В 1992 г. представлены результаты исследования эффективности адеметионина при синдроме холестаза при ХЗП различной этиологии, в т. ч. НАЖБП. В исследование было включено более 400 пациентов из 12 клиник Италии, которые получали адеметионин парентерально в течение 2 недель с последующим продолжением перо-рального приема. В результате 60% исследуемых продемонстрировали улучшение биохимических показателей, более 70% пациентов отметили уменьшение кожного зуда, что достоверно превышало соответствующие показатели в контрольной группе, получавшей плацебо [41].

В 1993 г. были опубликованы результаты первого мета-анализа, включающего данные 6 плацебо-контролируе-мых клинических исследований. В исследование были включены пациенты с различными хроническими заболеваниями печени. В результате парентерального применения адеметионина в течение 15-30 дней было показано положительное влияние препарата в отношении синдрома холестаза: снижение или купирование кожного зуда -более 70%, снижение лабораторных маркеров холестати-ческого синдрома (билирубин, ГГТП, ЩФ), АЛТ [40].

Одним из наиболее крупных систематических обзоров, посвященных эффективности и безопасности адеметионина, является метаанализ, опубликованный в 2002 г. M. Hardy et aL. Проводился анализ источников из 25 баз медицинской информации, проанализировано более полутора тысяч статей, в результате использованы данные 294 статей, посвященных исследованию эффективности адеметионина. В результате авторы получили данные, сопоставимые с результатами предыдущих исследований, и в очередной раз продемонстрировали эффективность и безопасность терапии адеметионином [42].

Говоря о применении адеметионина в лечении НАЖБП, следует отметить, что данный вопрос требует дальнейших исследований. В основе эффектов адеметионина при НАЖБП лежит его влияние на синтез основных

внутриклеточных антиоксидантов, фосфатидилхолина, глутатиона.

Наш собственный опыт позволяет рассматривать аде-метионин в качестве эффективного и безопасного средства в лечении НАЖБП. За 2016 г. 64 пациента в НАЖБП на стадии стеатогепатита получали адеметионин в дозе 800 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, из них снижение трансаминазной активности продемонстрировали 64%, снижение показателей холестаза (ЩФ, ГГТП, билирубин) — около 60%.

Учитывая столь широкую распространенность НАЖБП (до 30% в популяции в развитых странах), с проблемой ведения таких пациентов все чаще сталкиваются не только узкопрофильные специалисты (гепатологи), но и терапевты и гастроэнтерологи как в стационарах, так и на амбулаторном приеме. Безусловно, при первичном обращении пациента с синдромом цитолиза требуется тщательное обследование у гепатолога с целью исключения других возможных этиологических факторов гепатита, впоследствии же при установленном диагнозе НАЖБП лечение и наблюдение таких пациентов возможно и в условиях поликлиники участковым терапевтом или гастроэнтерологом.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больные с артериальной гипертонией, ожирением, сахарным диабетом составляют значительную долю пациентов участкового терапевта. Важно помнить, что при наличии компонентов метаболического синдрома необходимо проводить скрининг на предмет НАЖБП.

В представленном клиническом наблюдении рассмотрен случай неалкогольной жировой болезни печени с трансформацией в цирроз: дифференциальная диагностика и успешная медикаментозная терапия с использованием препарата Гептор.

Пациент Л. 1957 года рождения в ноябре 2015 г. госпитализирован в стационар с хроническим гепатитом неясной этиологии (на амбулаторном этапе отмечен умеренный синдром цитолиза — повышение АЛТ и АСТ до 3,5-4 норм, латентная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов — 110)) (табл).

Из анамнеза известно, что пациент около 12 лет страдает сахарным диабетом 2-го типа (по поводу чего получает метформин), артериальной гипертонией, более 30 лет имеет избыточную массу тела (ИМТ 30 кг/м2 и более). Учитывая эти данные, уже при первичном обращении на амбулаторном этапе можно предположить наличие жировой болезни печени, что определяет направление диагностического поиска.

Проведена дифференциальная диагностика: лабора-торно были исключены вирусные гепатиты, аутоиммунное поражение печени (лабораторные маркеры аутоиммунного гепатита отрицательны), болезни накопления, алкогольная болезнь печени (опросник AUDIT ALcohoL Use Disorders Identification Test — 4 балла, что свидетельствует об отсутствии алкогольного фактора). При объективном осмотре выявлено наличие абдоминаль-

Рисунок 1. Результаты исследования — оценка стеатоза и фиброза печени

методом фиброэластометрии

Обследование

Дата и время 2015-04-16 10:37:10 Оператор Сандлер Прибор Fibroscan 502T0UCH F60118 Датчик М 7 70448

Обследование M (Liver) Количество достоверных показателей 10 Количество недостоверных показателей 22 Показатель эффективности 31%

CAP (dB/m) 299 E (kPa) 18,8

Медиана Медиана

IQR* 20 IQR* 4,3

IOR/медианы 7% IOR/медианы 23%

IQR*: интерквартильный размах

ного ожирения (окружность живота — 120 см, ИМТ 36,8 кг/м2), лабора-торно — синдром цитолиза (АЛТ 118, АСТ 212, ГГТП 70), дислипидемиче-ский синдром (холестерин 8,6, ЛПНП 5,2, ТГ 2,1), повышение уровня глюкозы (7,1) и гликированного гемоглобина (7,5%). По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены эхо-признаки стеатоза, гепатомега-лии и умеренной спленомегалии. Проводилась оценка стеатоза и фиброза печени методом фиброэластометрии с функцией контролируемого параметра ультразвукового затухания: стадия фиброза соответствует F4 по METAVIR (18,8 кПа), S3 по Brunt (299 дБ/м) (рис. 1). В рамках научной работы был проведен серологический тест «ФиброМакс», по результатам которого определена активность воспалительного процесса — А3, получены сходные данные в отношении стеатоза и фиброза (S3, F4) (рис. 2).

Рисунок 2. Результаты серологического теста «ФиброМакс»

Результаты тестов

Пациент Биомаркеры

Дата рождения 1957-12-08 Дата сдачи анализов 2015-04-16

Пол М Альфа2 Макроглобулин 3,79 g/l

Возраст 57 Гаптоглобин 1,40 g/l

Вес 122 kg Аполипопротеин AI 1,27 g/l

РОСТ 1,82 m Билирубин 15 mmol/l

ИМТ 36,8 kg/m2 (I) Гамма ГТ 127 IU/I

АЛТ 147 IU/I

АСТ 102 UI/I

Уровень глюкозы натощак 6,6 mmol/l

Общий холестерин 6,10 mmol/l

Триглицериды 3,05 mmol/l

FibroTest

FibroTest диагностирует фиброз печени

ActiTest

ActiTest диагностирует

активность некровоспалительного процесса в печени (хронический гепатит В и С)

SteatoTest

SteatoTest проводится при наличии избыточного веса (стеатоз или жировая инфильтрация печени)

NashTest

NashTest проводится при наличии воспалительных

процессов при метаболическом синдроме

AshTest

AshTest диагностирует алкогольный стеатогепатит (АСГ) у лиц, злоупотребляющих алкоголем

0,00

1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

S0

1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

Результат: 0,81 (F4) Результат: 0,84 (A3) Результат: 0,85 (S3) Результат: 0,50 (NI) Результат: 0,03 (H0)

Пациент дал согласие на проведение пункционной биопсии печени, по результатам морфологического исследования был верифицирован диагноз «мелкоузловой активный цирроз печени в исходе НАЖБП, METAVIR -A2 F4». Индекс стеатоза — 2 (Brunt) (рис. 3).

Учитывая цитолитическую активность, больному был назначен Гептор внутривенно капельно в дозе 800 мг/сут. По данным контрольного биохимического анализа крови отмечено снижение показателей цитолиза на 60% за 10 дней, что можно расценить как хороший биохимический ответ (табл).

Одним из наиболее крупных систематических обзоров, посвященных эффективности и безопасности адеметионина, является метаанализ, опубликованный в 2002 г. M. Hardy et al.

Немаловажно, что значимое положительное влияние даже короткого парентерального курса применения Гептора на динамику биохимических показателей, а также сопутствующее антидепрессивное действие повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет назначать данный препарат на длительное время. Таким образом, было принято решение о проведении степ-терапии: после курса инъекций пациент продолжил пероральный прием препарата в течение 2

Таблица. Результаты биохимического анализа крови

в динамике пациента Л. 1957 года рождения

Амбулаторно Исходно в стационаре На 10-й день терапии

АЛТ 124 Ед/л 118 Ед/л 48 Ед/л

АСТ 110 Ед/л 121 Ед/л 49 Ед/л

ГГТП 61 Ед/л 70 Ед/л 42 Ед/л

Гликированный гемоглобин 7,5% 7,6%

Глюкоза 7,1 ммоль/л

ХС 8,6 ммоль/л

ТГ 2,1 ммоль/л

ЛПНП 5,2 ммоль/л

тромбоциты 112 х 103/мкл 110 х 103/мкл 118 х 103/мкл

ANA Не выявлены

LKM Не выявлены

ASMA Не выявлены

SMA Не выявлены

АМА Не выявлены

Рисунок 3. Морфологическое исследование: мелкоузловой активный цирроз печени в исходе НАЖБП, МЕТАШ — А2 Р4

месяцев в дозе 800 мг/сут. На фоне лечения, помимо улучшения лабораторных показателей, отмечалась положительная динамика и клинически: больной отметил купирование астенического синдрома и диспепти-ческих явлений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая широкую распространенность ожирения и СД, НАЖБП является проблемой современности.

В отличие от многих других лекарственных препаратов, применяемых для лечения НАЖБП, хорошая переносимость и низкая токсичность адеметионина (Гептор) дает возможность назначать препарат на длительный период [24].

Значимое положительное влияние даже короткого парентерального курса применения Гептора на динамику биохимических показателей, а также сопутствующее, антидепрессивное действие повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет назначать данный препарат на длительное время

Подводя итоги, можно говорить об эффективности и безопасности применения адеметионина (Гептор) в лечении пациентов с НАСГ, особенно в случаях с изначально низким уровнем адеметионина в клетке. Механизм действия препарата заключается в улучшении свойств клеточной мембраны гепатоцитов, корректировке нарушенного экспорта ЛПОНП из печени, снижении количества провоспалительных цитокинов.

Анализ литературы, а также наш собственный опыт применения адеметионина в лечении НАЖБП на стадии стеатогепатита позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора первой линии. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Smith BW & Adams LA. Non-alcoholic fatty liver disease. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2011, 8: 97-113.

2. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Винницкая Е.В., Кейян В.А., Драпун С.В. Оценка стеатоза печени с помощью неинвазивного метода: миф или реальность? Доктор.Ру. Гастроэнтерология, 2015, 12: 57-64.

3. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Кейян В.А., Ротин Д.Л. Новый неинвазивный метод оценки стеатоза при хронических заболеваниях печени. Терапевтический архив, 2016, 88(2): 49-57.

4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (методические рекомендации). М.: «Издательский дом «М-Вести»», 2009: 20.

5. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени с использованием методов неинвазивного скрининга населения. Врач, 2010, 12: 13-19.

6. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий Врач, 2008, 2.

7. Ahmed MH, Byrne ChD. Non-alcoholic steatohep-atitis. The Metabolic Syndrome, 2005: 279-305.

8. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, Grundy SM, Hobbs HH. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, 2004, 40: 1387-1395.

9. Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, Hobbs HH, Dobbins RL. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2005, 288: 462-468.

10. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol, 2013, 58: 593-608.

11. Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, Landeira G, Longo C. Natural history of nonalcoholic ste-atohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology, 2004, 40: 820-826.

12. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med, 2011, 43: 17-49.

13. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med, 2011, 43: 51-62.

14. Compare D, Coccoli P, Rocco A et al. Gut-liver axis: the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2012, 22: 471-476.

15. Aron-Wisnewsky J, Gaborit B, Dutour A, Clement K. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights. J. Clin Microbiol Infect, 2013, 19: 338-348.

16. Day CP. Genetic and environmental susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis, 2010, 28(1): 55-60.

17. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, Charlton M, Sanyal AJ. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroentero-logy, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 2012: 18-23.

18. Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, Ricks M, Feld JJ, Borg BB, Modi A, Nagabhyru P, Sumner AE, Liang TJ, Hoofnagle JH. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Therapeut, 2009, 29: 172-82.

19. Van Wagner LB, Koppe SW, Brunt EM, Gottstein J, Gardikiotes K, Green RM, Rinella ME.Pentoxifylline for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann Hepatol, 2011, 10: 277-86.

20. LaBrecque DR, Abbas Z, Anania F, Ferenci P, Khan AG, Goh KL, Hamid SS, Isakov V, Lizarzabal M, Penaranda MM, Ramos JF, Sarin S, Stimac D, Thomson AB, Umar M, Krabshuis J, LeMair A. Review Team. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol, 2014, 48: 467-73.

21. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, Chalasani N, Dasarathy S, Diehl AM, Hameed B, Kowdley KV, McCullough A, Terrault N, Clark JM, Tonascia J, Brunt EM, Kleiner DE, Doo E, NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2015, 385: 956-65.

22. Silveira MG, Lindor KD. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15: 365-72.

23. Mato JM, Martinez-Chantar ML, Lu SC. S-adenosylmethionine metabolism and liver disease. Ann Hepatol, 2013, 12: 183-9.

24. Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol Rev, 2012, 92: 1515-42.

25. Li Z, Agellon LB, Allen TM, Umeda M, Jewell L, Mason A, Vance DE. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis. Cell Metab, 2006, 3: 321-31.

26. Vance DE. Physiological roles of phosphati-dylethanolamine N-methyltransferase. Biochim Biophys Acta, 2013, 1831: 626-32.

27. Cano A, Buque X, Martinez-Una M, Aurrekoetxea I, Menor A, Garcia-Rodriguez JL, Lu SC, Martinez-Chantar ML, Mato JM, Ochoa B, Aspichueta P. Methionine adenosyltransfer-ase 1A gene deletion disrupts hepatic very low-density lipoprotein assembly in mice. Hepatology 2011, 54: 1975-86.

28. Walker AK, Jacobs RL, Watts JL, Rottiers V, Jiang K, Finnegan DM, Shioda T, Hansen M, Yang F, Niebergall LJ, Vance DE, Tzoneva M, Hart AC, Naar AM. A conserved SREBP-1/phosphatidyl-choline feedback circuit regulates lipogenesis in metazoans. Cell, 2011, 147: 840-52.

29. Caballero F, Fernandez A, Matias N, Martinez L, Fucho R, Elena M, Caballeria J, Morales A, Fernandez-Checa JC, Garcia-Ruiz C. Specific contribution of methionine and choline in nutritional nonalcoholic steatohepatitis: impact on mitochondrial S-adenosyl-L-

methionine and glutathione. J Biol Chem, 2010, 285: 18528-36.

30. Chawla RK, Bonkovsky HL, Galambos JT. Biochemistry and pharmacology of S-adenosyl-L-methionine and rationale for its use in liver disease. Drugs, 1990, 40(Suppl 3): 98-110.

31. Fu S, Yang L, Li P, Hofmann O, Dicker L, Hide W, Lin X, Watkins SM, Ivanov AR, Hotamisligil GS.Aberrant lipid metabolism disrupts calcium homeostasis causing liver endoplasmic reticulum stress in obesity. Nature, 2011, 473: 528-31.

32. Friedel HA, Goa KL, Benfield P. S-adenosyl-L-methionine. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38: 389-416.

33. Vendemiale G, Altomare E, Trizio T, Le Grazie C, Di Padova C, Salerno MT, Carrieri V, Albano O.Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol, 1989, 24: 407-15.

34. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J Hepatol, 2012, 57: 1097-109.

35. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic ste-atohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol, 2001, 96: 2711-17.

36. Abdelmalek MF, Sanderson SO, Angulo P, Soldevila-Pico C, Liu C, Peter J, Keach J, Cave M, Chen T, McClain CI, Lindor KD. Betaine for nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2009, 50: 1818-26.

37. Medici V, Virata MC, Peerson JM, Stabler SP, French SW, Gregory JF, 3rd, Albanese A, Bowlus CL, Devaraj S, Panacek EA, Richards JR, Halsted CH. S-adenosyl-L-methionine treatment for alcoholic liver disease: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res, 2011, 35: 1960-5.

38. Oz HS, Im HJ, Chen TS, de Villiers WJ, McClain CJ. Glutathione-enhancing agents protect against steatohepatitis in a dietary model. J Biochem Mol Toxicol, 2006, 20: 39-47.

39. Chawla RK, Watson WH, Eastin CE, Lee EY, Schmidt J, McClain CJ. S-adenosylmethionine deficiency and TNF-alpha in lipopolysaccha-ride-induced hepatic injury. Am J Physiol, 1998, 275: G125-9.

40. Fiorelli G. S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial. Curr Ther Res Clin Exp, 1999, 60(6):335-48.

41. Manzillo G, Piccinino F, Surrenti C, Frezza M, Giudici GA, Grazie DCL. Multicentre DoubleBlind Placebo-Controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with Liver Disease. Drug Invest, 1992 Jan 1, 4(4): 90-100.

42. Hardy M, Coulter I, Morton SC et al. S-Adenosyl-L-Methionine for Treatment of Depression, Osteoarthritis, and Liver Disease. Evidence Report/Technology Assessment Number 64 (Prepared by Southern California Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-97-0001). AHRQ Publication No. 02-E034. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. October 2002.

Болезни органов пищеварения uMEDp

В здании правительства Москвы 9 сентября 2015 г. состоялась XXIV научно-практическая конференция «Болезни органов пищеварения. Фармакотерапия с позиции доказательной медицины». Организаторы мероприятия – Научное общество гастроэнтерологов России, Российская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», провайдер конференции – компания «МедЗнания».


В конференции участвовали 333 слушателя из Москвы, Московской области, Сочи, Воркуты, Тамбова, Калининграда, Минска и других городов. Online-режимом воспользовались 211 человек из Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга, Чебоксар, Йошкар-Олы, Калуги, Орла, Екатеринбурга, Душанбе и других городов РФ и ближнего зарубежья.


Конференцию открыл ее председатель, профессор, д.м.н., вице-президент Научного общества гастроэнтерологов России, заведующий кафедрой терапии и гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ О.Н. Минушкин. Он отметил практическую направленность всех 24 конференций, неизменно вызывающих большой интерес у врачей. На прошедших конференциях было рассмотрено свыше 600 лекарственных препаратов, появившихся на российском фармацевтическом рынке, прозвучало много сообщений ведущих ученых-гастроэнтерологов.


Два доклада профессора О.Н. Минушкина были посвящены проблеме внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Он дал четкое описание симптомокомплекса данной патологии, являющейся основанием для объективизации экзокринной недостаточности поджелудочной железы, рассказал о методах определения степени ее выраженности и проведении заместительной терапии ферментными препаратами. Cреди них докладчик назвал лекарственные средства, соответствующие современным требованиям, – Креон и микротаблетки Эрмиталь и поделился собственным опытом лечения этими препаратами.


Профессор Т.Е. Полунина продемонстрировала алгоритм диагностики и лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) согласно Римскому консенсусу III, особое внимание уделив комплексному фитопрепарату Иберогаст.


Тему лечения ферментными препаратами хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы продолжил д.м.н. Л.В. Масловский. Он рассказал о полиферментном препарате Пангрол, произведенном по инновационной технологии, обеспечивающей пролонгированное действие лекарственного средства в кишечнике.


Профессор И.В. Зверков рассказал о роли гепатопротектора – адеметионина Гептрала в терапии различных вариантов лекарственного поражения печени. Гептрал продемонстрировал эффекты на клинические проявления, лабораторные показатели и симптомы депрессии при изученной патологии.


В докладе «Аподиктическая дискуссия о гепатопротекторах» профессор С.В. Плюснин охарактеризовал адеметионин (Гептрал, Гептор и т.п.) как единственный гепатопротектор с доказанной эффективностью.


Далее профессор О.Н. Минушкин затронул такое неоднородное понятие, как постхолецистэктомический синдром (ПХЭС), в основе развития которого лежит дисфункция сфинктера Одди. В качестве поддерживающих факторов дисфункции сфинктера Одди выступают дуоденостаз, высокое внутрипросветное кишечное давление, нарушение пассажа желчи, синдром избыточного бактериального роста и хроническая билиарная недостаточность. О.Н. Минушкин поделился опытом лечения больных при спастическом варианте ПХЭС препаратом Одестон (гимекромон). Отсутствие эффекта от лечения Одестоном служит основанием для контрастирования билиарных протоков с целью установления органической патологии слизистой оболочки.


Затем О.Н. Минушкин продолжил тему сочетанных функциональных расстройств (функциональной диспепсии и СРК), остановившись на положительных результатах лечения последних препаратом Тримедат.


Доктор медицинских наук Л.В. Масловский коснулся проблемы неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, изложил механизмы повреждения печени и поделился положительным опытом применения гепатопротектора из группы эссенциальных фосфолипидов – Резалюта Про.


Кандидат медицинских наук Г.А. Елизаветина рассказала о результатах эффективного лечения железодефицитной анемии (ЖДА) новыми антианемическими препаратами липосомального железа Сидерал и СидерАЛ Форте, продемонстрировавших высокую биодоступность при значительно меньших дозах железа.


Кандидат медицинских наук О.И. Иванова остановилась на вопросах терапии функциональной диспепсии, показав эффекты и преимущества фитофармацевтического препарата Иберогаст.


Профессор И.В. Зверков продемонстрировал на собственном материале эффективность новой комбинации препаратов лансопразола, кларитромицина и амоксициллина в составе лекарственного средства Ланцид Кит в эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.


Профессор А.И. Шатихин в ходе лекции, запланированной в рамках конференции, обратил внимание врачей общей практики на психовегетативные расстройства у пациентов гастроэнтерологического профиля и необходимость оказания им психотерапевтической помощи. Он перечислил положительные свойства бензодиазепина (анксиолитика) грандаксина и антидепрессантов нового класса – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.


В своем сообщении к.м.н., доцент Г.А. Елизаветина рассказала о современной лечебной тактике функциональных запоров, отметив эффективность отечественного осмотического слабительного средства Экспортал, особенно у больных пожилого и старческого возраста.


Далее Г.А. Елизаветина продолжила выступление на тему функциональных расстройств кишечника, сделав акцент на многоцелевых подходах к лечению последних. Она остановилась на положительных результатах использования комбинированного средства Колофорт российского производителя.


Кандидат медицинских наук Т.Б. Топчий проиллюстрировала на собственном материале положительную клиническую, эндо­скопическую и морфологическую эффективность препарата Новобисмол у пациентов с основными типами хронического гастрита. Эти эффекты в значительной степени были связаны с уменьшением степени воспалительной активности и степени обсемененности Н. pylori.


В своем докладе д.м.н. Д.С. Бордин выделил лекарственную форму лансопразола Дексилант, однократный прием которого вне зависимости от приема пищи позволяет длительно контролировать кислотопродукцию желудка и повышать клиническую эффективность при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).


Кандидат медицинских наук О.Б. Янова поделилась опытом применения препарата Берета (рабепразол) в лечении больных ГЭРБ. Однократный прием препарата Берета в дозе 20 мг в течение 21 дня эффективен в купировании симптомов ГЭРБ, эпителизации эрозий и повышении качества жизни больных.


Профессор П.Л. Щербаков рассказал о протозойном поражении тонкой кишки – лямблиозе, широко распространенном в мире, методах его современной диагностики и специфической терапии, приводящей к выздоровлению.


Профессор Е.В. Ших посвятила свой доклад аспектам эффективного применения таурина в качестве гепатопротектора при лекарственных поражениях печени.


Выступление каждого специалиста вызывало большой интерес. Присутствовавшие на мероприятии врачи смогли обменяться опытом и пополнить багаж знаний.


Участники конференции при регистрации получили анкеты обратной связи с просьбой оценить качество конференции и возможность применения новых знаний в практической работе, высказать замечания и пожелания, а также ответить на вопросы по теме конференции.


Анализ результатов обработки анкет показал высокую оценку организации конференции, важность полученной информации для практической работы врача, актуальность тем, которые были раскрыты доступно, глубоко и профессионально, а также необходимость проведения таких мероприятий в дальнейшем.


Специально для участников конференции была организована выставка лекарственных средств разных компаний-производителей: ЗАО «Байер», ООО «Эбботт Лэбораториз», ООО «Берлин Хеми / А. Менарини», ООО «Такеда Фармасьютикалс», АО «Верофарм», ОАО «Валента Фарм», «Сан Фармасьютикл Индастриз ЛТД», ООО «НТФФ Полисан», НПФ «Материа Медика Холдинг», FJ «Мединторг», ФП «Оболенское», «Адамед», «Штада СиАйЭс», MICRO LABS Ltd и др.

(PDF) Адеметионин у пациентов с заболеваниями печени: обзор

Saigal S et al. Int J Res Med Sci. 2019 июн; 7 (6): 2482-2493

Международный журнал исследований в области медицинских наук | Июнь 2019 | Том 7 | Выпуск 6 Страница 2491

15. Рем Дж., Самохвалов А.В., Щит К.Д. Глобальный

Бремя алкогольных болезней печени. J Hepatol.

2013; 59 (1): 160-8.

16. Мюррей С.Дж., Лопес А.Д. Альтернативные прогнозы

смертности и инвалидности по причинам 1990-2020: глобальное исследование бремени болезней

.Ланцет. 1997; 349: 1498-

504.

17. Брюха Р., Дворак К., Петртил Дж. Алкогольная болезнь печени

. Мир J Hepatol. 2012; 4 (3): 81-90.

18. Фаррелл Г.К. Безалкогольный стеатогепатит: что это,

и почему он важен в Азиатско-Тихоокеанском регионе? J

Гастроэнтерол Гепатол. 2003; 18: 124-38.

19. Читтури С., Фаррелл Г.К., Джордж Дж. Безалкогольный

Стеатогепатит в Азиатско-Тихоокеанском регионе: будущее

шок? J Gastroenterol Hepatol.2004; 19: 368-74.

20. Эль-Кадер С.М., Эль-Ден Ашмави Е.М. Безалкогольная

жировая болезнь печени: диагностика и лечение.

World J Hepatol. 2015; 7 (6): 846.

21. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации

. Неалкогольная жировая болезнь печени и

неалкогольный стеатогепатит. Доступно по адресу:

http://www.worldgastroenterology.org/assets/export

/ userfiles / 2012_NASH% 20and% 20NAFLD_Final_l

ong.pdf. По состоянию на февраль 2018 г.

22. Kalra S, Vithalani M, Gulati G, Kulkarni CM,

Kadam Y, Pallivathukkal J, et al. Исследование распространенности

неалкогольной жировой болезни печени

(НАЖБП) у пациентов с диабетом 2 типа в Индии

(SPRINT). J Assoc Physic India. 2013; 61 (7): 448-

53.

23. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla

DC, Roudot-Thoraval F. Бремя болезней печени

в Европе: обзор имеющихся эпидемиологических данных

.J Hepatol. 2013; 58 (3): 593-608.

24. Вайс Дж, Рау М., Гейер А. Неалкогольная жировая болезнь печени

Болезнь: эпидемиология, клиническое течение,

исследование и лечение. Deutsch Ärzteblatt Int.

2014; 111 (26): 447-52.

25. Юнгст К., Берг Т., Ченг Дж., Грин Р.М., Джиа Дж., Мейсон

А.Л. и др. Обычный внутрипеченочный холестаз

Хронические заболевания печени. Европейская клиника J, инв.

2013; 43 (10): 1069-83.

26.Альхури Н., Картер-Кент С., Фельдштейн А. Апоптоз

при неалкогольной жировой болезни печени: диагностические и терапевтические значения

. Эксперт Рев Гастроэнтерол

Гепатол. 2011; 5 (2): 201-12.

27. Сундарам С., Редди С.Р., Рамана Г.В., Бенерджа С.,

Венкатаратнам Г., Кумари Г.С. и др. Гепатит B

поверхностный антиген, гепатоцеллюлярная карцинома и печень

цирроз печени в южной Индии — исследование вскрытия. Индийский J

Pathol Microbiol.1990; 33 (4): 334-8.

28. Huo T, Wu JC, Hwang SJ, Lai CR, Lee PC, Tsay

SH, et al. Факторы, позволяющие прогнозировать цирроз печени у

пациентов с хроническим гепатитом B: многомерный анализ

в продольном исследовании. Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2000; 1 (6): 687-93.

29. Цай Дж.Ф., Чанг В.Й., Дженг Дж.Э., Хо М.С., Ван Л.Й.,

Се М.Ю., et al. Инфекция вирусом гепатита С как фактор риска

для неалкогольного цирроза печени на Тайване.J

Med Virol. 1993; 41 (4): 296-300.

30. Ди Бишелье А.М., Гудман З.Д., Исхак К.Г.,

Хуфнэгл Дж. Х., Мельполдер Дж. Дж., Альтер Х. Дж. Долгосрочное

клиническое и гистопатологическое наблюдение за хроническим

посттрансфузионным гепатитом. Гепатол. 1991; 14 (6): 674-

969.

31. Альберти А., Чемелло Л., Бенвегну Л. Естественная история

гепатита С. J Hepatol. 1999; 31 (1): 17-24.

32. Blankson A, Wiredu E, Gyasi R, Adjei A, Tettey Y.

Распространенность вирусов гепатита В и С среди

Цирроз печени в Аккре, Гана. Ghana Med J.

2005; 39 (4): 132-7.

33. Фаттович Г., Строффолини Т., Загни И., Донато Ф.

Гепатоцеллюлярная карцинома при циррозе: частота и факторы риска

. Гастроэнтерол. 2004; 127 (5): S35-0.

34. Пури П. Борьба с бременем гепатита В в

Индия. J J Clin Exp Hepatol. 2014; 4 (4): 312-9.

35. Пури П., Ананд А.С., Сарасват Вирджиния. Консенсус

Заявление рабочей группы по гепатиту С Индийской национальной ассоциации

по изучению печени (INASL). Часть I:

Отчет о статусе инфекции ВГС в Индии. J Clin Exp

Hepatol. 2014; 4 (2): 106-6.

36. Jüngst C, Berg T, Cheng J. Внутрипеченочный холестаз

при распространенных хронических заболеваниях печени. Eur J Clin Invest.

2013; 43 (10): 1069-83.

37. Косанам С., Бойна Р.Поражение печени, вызванное лекарственными средствами: обзор

. Int J Pharm Res. 2015; 5 (2): 24-30.

38. Ларри Д. Эпидемиология и индивидуальная восприимчивость

к нежелательной лекарственной реакции, поражающей печень. Semin

Liver Dis. 2002; 22: 145.

39. Ханн Х.В., Хан Ш., Блок TM. Симптоматология

и отношение к здоровью пациентов с хроническим гепатитом В в

США. J Вирусный гепатит. 2008; 15: 42-51.

40. Lang CA, Conrad S, Garrett L.Распространенность симптомов

и кластеризация симптомов у людей, живущих с

хроническим гепатитом С. J Симптом боли

Manage. 2006; 3: 335-44.

41. Саркар С., Цзян З., Эвон Д.М. Усталость до, в течение

и после противовирусной терапии хронического гепатита С:

Результаты исследования Virahep-C

. J Hepatol.

2012; 57: 946-52.

42. Тойбер Г., Шафер А., Римпель Дж. Ухудшение

связанного со здоровьем качества жизни и усталости у пациентов

с хроническим гепатитом С: связь с

демографическими факторами, воспалительной активностью и

степенью фиброза .J Hepatol. 2008; 49: 923-9.

43. Свейн М.Г. Утомляемость при заболевании печени:

Патофизиология и клиническое ведение. Кана J

Гастроэнтерол. 2006; 20 (3): 181.

44. Ньютон Дж. Л., Джонс Д.Е., Хендерсон Э. Усталость у не

алкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) значительна

и связана с малоподвижностью и чрезмерным дневным светом

сонливость, но не с тяжестью заболевания печени или инсулином

сопротивление.Кишечник. 2008; 57: 807-13.

45. Блэкберн П., Фристон М., Бейкер С.Р. Роль

психологических факторов в утомляемости первичного

билиарного цирроза. Liver Int. 2007; 27: 654-1.

46. Donaldson P, Veeramani S, Baragiotta A. Cytotoxic

Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 единичный

нуклеотидных полиморфизма и гаплотипов в

S-аденозилметионин — обзор

Обзор химиотерапевтических препаратов

9024 SAM и аналоги SAM

SAM биосинтезируется метионин аденозилтрансферазами (MAT) из метионина и АТФ (Cantoni, 1975; рис.3). SAM является важным кофактором SAM-зависимых метилтрансфераз для метилирования различных субстратов, включая нуклеиновые кислоты, белки, липиды и небольшие молекулы (Bauerle, Schwalm, & Booker, 2015; Lin, 2011; Martin & McMillan, 2002; Struck, Thompson, Wong , & Micklefield, 2012). Хотя трансметилирование вызывает небольшие и умеренные химические изменения, они резко влияют на молекулярное распознавание субстратов клеточными мишенями, чтобы контролировать такие процессы, как эпигенетическая регуляция экспрессии белков, нейротрансмиссия и биосинтез природных продуктов.Распространенность SAM в клеточных процессах вдохновила на разработку аналогов в качестве химических репортеров нуклеиновой кислоты (Dalhoff et al., 2006a, 2006b; Lukinavicius et al., 2007; Motorin et al., 2011; Vranken et al., 2016) , белок (Guo et al., 2014; Islam et al., 2012, 2013; Islam, Zheng, Yu, Deng, & Luo, 2011; Peters et al., 2010; Wang et al., 2013; Wang & Luo, 2013; Wang, Zheng, Yu, Deng, & Luo, 2011), малая молекула (Lee et al., 2010; Singh et al., 2014; Stecher et al., 2009; Thomsen et al., 2013; Zhang, Weller, Thorson, & Rajski, 2006) и натуральные продукты — метилтрансферазы (Winter et al., 2013; Zhang et al., 2006).

Рис. 3. Биосинтез, утилизация и хемоферментный синтез аналогов S -аденозил-1-метионина (SAM). (A) Биосинтез SAM in vivo катализируется l-метионин-аденозилтрансферазами (MAT). Впоследствии нуклеиновые кислоты, белки или низкомолекулярные субстраты метилируются SAM-зависимыми метилтрансферазами (МТ). SAH , S -аденозил-1-гомоцистеин.(B) Хемоферментный синтез аналогов SAM in vitro с использованием хлориназы SalL из Salinispora tropica . ClDA , 5′-хлор-5′-дезоксиаденозин.

Получение SAM и его аналогов особенно сложно из-за присущей ему лабильности, склонности к рацемизации в экспериментальных условиях и быстрой деградации при физиологическом pH (Hoffman, 1986). Химический синтез производных SAM и SAM включает нуклеофильное замещение между S -аденозил-1-гомоцистеином (SAH или AdoCy) и алкилгалогенидом для получения смеси двух диастереомеров сульфония, обычно с переменным выходом (Dalhoff et al., 2006а, 2006б; де ла Хаба, Джеймисон, Мадд и Ричардс, 1959; Stecher et al., 2009). Диастереомер S, S служит донором метила, тогда как диастереомер S, R ингибирует метилтрансферазу (Borchardt & Wu, 1976; Khani-Oskouee, Jones, & Woodard, 1984). Кроме того, аналоги SAM, в которых сера заменена селеном, являются более реактивными донорами метила из-за более длинных и слабых связей Se – C и не рацемизируются (Iwig & Booker, 2004). В частности, выберите Se-аденозил-1-селенометионины (SeAM), т.е.е., пропаргил SeAM, более стабильны, чем их аналоги SAM (Bothwell et al., 2012; Bothwell & Luo, 2014). В целом, эти ранние синтетические усилия привели к исследованиям, в которых неприродные аналоги SAM могут использоваться эндогенными метилтрансферазами для модификации и профилирования различных клеточных мишеней.

В дополнение к химическому синтезу аналогов SAM мы первыми разработали хемоэнзиматические методы для расширения диапазона аналогов SAM, доступных для мечения субстратов метилтрансферазы (Lipson et al., 2013; Thomsen et al., 2013; Vranken et al., 2016). Мы использовали две гомологичные галогеназы, SalL и FlA, для получения SAM и аналогов SAM. Как обсуждалось ранее, SalL катализирует реакцию SAM с хлоридом с образованием ClDA и 1-метионина посредством нуклеофильной атаки у S. tropica (рис. 1). Точно так же S. cattleya использует фториназу FlA для реакции фторида с SAM с получением FDA и 1-метионина. Основываясь на принципе Ле Шателье, мы предположили, что при низких концентрациях соли и избытке l-метионина эти галогеназы могут катализировать биологически обратную реакцию с образованием SAM in situ (рис.3) из легко приготовляемого ClDA. Действительно, мы наблюдали продукцию SAM как SalL, так и FlA в различных буферах, включая Tris, HEPES и фосфатные буферы при pH 7-8, хотя SalL продуцировал SAM с существенно более высокими выходами, чем FlA. Кроме того, мы создали точечный мутант SalL W190A, который может содержать более крупные алкильные субстраты (Thomsen et al., 2013). Как SalL дикого типа (WT), так и мутантный SalL генерировали алкильные, аллильные и бензильные аналоги SAM, хотя WT был наиболее эффективен при создании небольших аналогов SAM (метил, этил), тогда как мутант WT и W190A были одинаково эффективны при производстве более крупных SAM аналоги (пропил, бутил, аллил и бензил).Важно отметить, что мы продемонстрировали, что наши in situ конгенеры SAM распознаются нуклеиновой кислотой, пептидом и низкомолекулярными метилтрансферазами и алкилируют их соответствующие субстраты (Thomsen et al., 2013).

S Аденозилметионин — обзор

II.C. SAMe (S-аденозилметионин)

SAMe (произносится как «Сэмми») был впервые обнаружен в Италии в 1953 году. Он стал коммерчески доступным в Европе в 1977 году и не был доступен в Соединенных Штатах до 1999 года. SAMe используется для лечения остеоартрита и заболевания печени, а также депрессия, как отметили Гастер и Университет Тафтса в 1999 году.Механизм SAMe для борьбы с депрессией не изучен, но некоторые исследователи предполагают, что он влияет на уровень нейромедиаторов серотонина, норадреналина и, возможно, дофамина в мозге.

Было проведено более 40 исследований по оценке SAMe для лечения депрессии. Однако только пять испытаний тестировали пероральные формы травы, тогда как остальные исследования тестировали инъекционные формы. Только три из пяти испытаний перорального SAMe были рандомизированными контролируемыми испытаниями.Испытания, в которых тестировался инъекционный SAMe, в целом показали его эффективность при лечении депрессии, хотя нельзя предполагать, что пероральный SAMe эффективен, поскольку он очень плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Еще слишком рано говорить о том, окажется ли SAMe безопасным и эффективным средством лечения депрессии.

Расстройство желудка является наиболее частым побочным эффектом при использовании SAMe. Продукты с энтеросолюбильным покрытием с меньшей вероятностью вызывают тошноту, а также с меньшей вероятностью разрушатся в желудке до того, как достигнут тонкого кишечника, где всасывается SAMe.SAMe противопоказан людям с биполярным расстройством, так как может вызывать маниакальные эпизоды. Людям с обсессивно-компульсивными или аддиктивными наклонностями не следует принимать SAMe, так как это может усугубить их проблемы.

Проблемы безопасности дают веские причины избегать использования SAMe в ожидании дальнейших исследований. Поскольку исследования были очень краткосрочными, неизвестно, может ли длительный прием травы вызвать проблемы с токсичностью или канцерогенностью. Поскольку SAMe повышает уровень гомоцистеина в крови, он также может повысить риск ишемической болезни сердца.По словам Гастера в 1999 г., пока не будет выяснено, как SAMe действует на центральную нервную систему, лучше избегать приема SAMe в сочетании с другими антидепрессантами.

Хотя эффективность и безопасность SAMe остаются не подтвержденными, это значительно дороже. чем другие методы лечения депрессии (в 16 раз дороже зверобоя, в 5 раз дороже, чем большинство трициклических антидепрессантов, и в 3 раза дороже, чем СИОЗС). SAMe не может быть рекомендован в настоящее время для лечения депрессии из-за его высокой стоимости, неопределенной абсорбции, неопределенной безопасности и возможности вызвать манию.

Адеметионин у больных с заболеваниями печени: обзор | Сайгал

Ван Ф.С., Фан Дж. Г., Чжан З., Гао Б., Ван Х. Глобальное бремя болезней печени: главное влияние Китая. Гепатол. 2014; 60 (6): 2099-108.

Бремя болезней печени в Европе — обзор имеющихся эпидемиологических данных. Доступно по адресу: http://www.easl.eu/medias/EASLimg/Discover/EU/54ae845caec619f_file.pdf. (Проверено в феврале 2018 г.).

Американский фонд печени. Нарушение функции печени — заболевание печени: общая картина.Доступно по адресу: http://www.liverfoundation.org/education/liverlowdown/ll1013/bigpicture. (Проверено в феврале 2018 г.).

ВОЗ. Мировые рейтинги здоровья. Доступно по адресу: https://en.wikipedia.org/wiki/World_Health_Organization_ranking_of_health_systems_in_2000 (по состоянию на февраль 2018 г.).

Захари С. Бермудский треугольник для печени: алкоголь, ожирение и вирусный гепатит. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28 (1): 18-25.

Юнгст К., Берг Т., Ченг Дж., Грин Р.М., Цзя Дж., Мейсон А.Л., Ламмерт Ф.Внутрипеченочный холестаз при распространенных хронических заболеваниях печени. Europ J Clinic Inves. 2013; 43 (10): 1069-83.

Дули Дж.С., Лок А.С., Берроуз А.К., Хиткот Э.Дж., изд. Болезни Шерлока или печени и желчевыводящей системы. Вили-Блэквелл; 2011.

Всемирная организация здравоохранения. Смертность и бремя болезней, относящиеся к отдельным основным рискам. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения, 2009. Глобальные риски для здоровья. Доступно по адресу: https://reliefweb.int/report/world/global-health-risks-mortality-and-burden-disease-attributable-selected-major-risks.(Проверено в феврале 2018 г.).

Всемирная гастроэнтерологическая организация: сборник статей с экспертным мнением e-WGN, 2017 г .: глобальное бремя болезней печени: реальное бремя для наук о здоровье и экономики. Доступно по адресу: http://www.worldgastroenterology.org/publications/e-wgn/e-wgn-expert-point-of-view-articles-collection/global-burden-of-liver-disease-a-true-burden -он-здравоохранение-наука-экономика. (Проверено в марте 2017 г.).

Гарг В., Гарг Х., Хан А., Треханпати Н., Кумар А., Шарма BC и др.Колониестимулирующий фактор гранулоцитов мобилизует клетки CD34 + и улучшает выживаемость пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью. Гастроэнтерол. 2012; 142: 505-12.

Саркар А.П., Сен С., Мондал С., Сингх О.П., Чакраборти А., Свайка Б. Исследование социально-демографических характеристик алкоголиков, посещающих центр лечения наркозависимости медицинского колледжа и больницы Бурдвана в Западной Бенгалии. Индийский паб «Исцеление». 2013; 57 (1): 33.

Пал П., Рэй С. Алкогольная болезнь печени: всесторонний обзор. EMJ.2016; 1: 85-92.

Европейская ассоциация по изучению печени. Клинические практические рекомендации EASL: лечение алкогольной болезни печени. J Hepatol. 2012; 57 (2): 399-420.

Манн Р.Э., Смарт Р.Г., Говони Р. Эпидемиология алкогольной болезни печени. Алкоголь Res Health. 2003; 27 (3): 209-19.

Рем Дж., Самохвалов А.В., Щит К.Д. Глобальное бремя алкогольных заболеваний печени. J Hepatol. 2013; 59 (1): 160-8.

Мюррей CJ, Лопес AD. Альтернативные прогнозы смертности и инвалидности по причинам 1990-2020: исследование глобального бремени болезней.Ланцет. 1997; 349: 1498-504.

Bruha R, Dvorak K, Petrtyl J. Алкогольная болезнь печени. Мир J Hepatol. 2012; 4 (3): 81-90.

Фаррелл ГК. Неалкогольный стеатогепатит: что это такое и почему он важен в Азиатско-Тихоокеанском регионе? J Gastroenterol Hepatol. 2003; 18: 124-38.

Читтури С., Фаррелл Г.К., Джордж Дж. Неалкогольный стеатогепатит в Азиатско-Тихоокеанском регионе: шок будущего? J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19: 368-74.

Эль-Кадер С.М., Эль-Ден Ашмави EM. Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика и лечение.Мир J Hepatol. 2015; 7 (6): 846.

Глобальные рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит. Доступно по адресу: http://www.worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/2012_NASH%20and%20NAFLD_Final_long.pdf. По состоянию на февраль 2018 г.

Калра С., Виталани М., Гулати Г., Кулкарни С.М., Кадам Й., Палливатуккал Дж. И др. Исследование распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с диабетом 2 типа в Индии (SPRINT).J Assoc Physic India. 2013; 61 (7): 448-53.

Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. Бремя болезней печени в Европе: обзор имеющихся эпидемиологических данных. J Hepatol. 2013; 58 (3): 593-608.

Weiß J, Rau M, Geier A. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, клиническое течение, исследование и лечение. Deutsch Ärzteblatt Int. 2014; 111 (26): 447-52.

Jüngst C, Berg T., Cheng J, Green RM, Jia J, Mason AL, et al. Внутрипеченочный холестаз при распространенных хронических заболеваниях печени.Европейская клиника J, инв. 2013; 43 (10): 1069-83.

Alkhouri N, Carter-Kent C, Feldstein AE. Апоптоз при неалкогольной жировой болезни печени: диагностические и терапевтические значения. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2011; 5 (2): 201-12.

Сундарам С., Редди С.Р., Рамана Г.В., Бенерджа С., Венкатаратнам Г., Кумари Г.С. и др. Поверхностный антиген гепатита B, гепатоцеллюлярная карцинома и цирроз печени на юге Индии — исследование вскрытия. Индийский J Pathol Microbiol. 1990; 33 (4): 334-8.

Хо Т., Ву Дж.С., Хван С.Дж., Лай ЧР, Ли ПК, Цай Ш.и др.Факторы, позволяющие прогнозировать цирроз печени у пациентов с хроническим гепатитом B: многомерный анализ в продольном исследовании. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 1 (6): 687-93.

Цай Дж. Ф., Чанг В. Ю., Дженг Дж. Э., Хо М. С., Ван Л. Ю., Се М. Ю. и др. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, как фактор риска неалкогольного цирроза печени на Тайване. J Med Virol. 1993; 41 (4): 296-300.

Ди Бишелье А.М., Гудман З.Д., Исхак К.Г., Хуфнэгл Дж. Х., Мельполдер Дж. Дж., Альтер Х. Дж. Долгосрочное клиническое и гистопатологическое наблюдение за хроническим посттрансфузионным гепатитом.Гепатол. 1991; 14 (6): 674-969.

Альберти А., Чемелло Л., Бенвегну Л. Естественная история гепатита С. J Hepatol. 1999; 31 (1): 17-24.

Blankson A, Wiredu E, Gyasi R, Adjei A, Tettey Y. Распространенность вирусов гепатита B и C при циррозе печени в Аккре, Гана. Гана Мед Дж. 2005; 39 (4): 132-7.

Фаттович Г., Строффолини Т., Загни И., Донато Ф. Гепатоцеллюлярная карцинома при циррозе: частота и факторы риска. Гастроэнтерол. 2004; 127 (5): S35-0.

Пури П.Борьба с бременем гепатита В в Индии. J J Clin Exp Hepatol. 2014; 4 (4): 312-9.

Puri P, Anand AC, Saraswat VA. Заявление о консенсусе рабочей группы по HCV Индийской национальной ассоциации по изучению печени (INASL). Часть I: Отчет о статусе инфекции ВГС в Индии. J Clin Exp Hepatol. 2014; 4 (2): 106-6.

Jüngst C, Berg T, Cheng J. Внутрипеченочный холестаз при распространенных хронических заболеваниях печени. Eur J Clin Invest. 2013; 43 (10): 1069-83.

Kosanam S, Boyina R. Лекарственное поражение печени: обзор.Int J Pharm Res. 2015; 5 (2): 24-30.

Ларри Д. Эпидемиология и индивидуальная восприимчивость к неблагоприятным лекарственным реакциям, поражающим печень. Semin Liver Dis. 2002; 22: 145.

Ханн Х.В., Хан Ш., Блок TM. Симптоматология и отношение к здоровью пациентов с хроническим гепатитом В в США. J Вирусный гепатит. 2008; 15: 42-51.

Lang CA, Conrad S, Garrett L. Распространенность симптомов и группировка симптомов у людей, живущих с хронической инфекцией гепатита C. J Управление симптомами боли. 2006; 3: 335-44.

Sarkar S, Jiang Z, Evon DM. Усталость до, во время и после противовирусной терапии хронического гепатита C: результаты исследования Virahep-C. J Hepatol. 2012; 57: 946-52.

Teuber G, Schafer A, Rimpel J. Ухудшение связанного со здоровьем качества жизни и усталости у пациентов с хроническим гепатитом C: связь с демографическими факторами, воспалительной активностью и степенью фиброза. J Hepatol. 2008; 49: 923-9.

Свейн MG. Усталость при заболевании печени: патофизиология и клиническое ведение.Кана Дж Гастроэнтерол. 2006; 20 (3): 181.

Newton JL, Jones DE, Henderson E. Усталость при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) имеет большое значение и ассоциируется с малоподвижностью и чрезмерной дневной сонливостью, но не с тяжестью заболевания печени или инсулинорезистентностью. Кишечник. 2008; 57: 807-13.

Блэкберн П., Фристон М., Бейкер CR. Роль психологических факторов в утомляемости первичного билиарного цирроза. Liver Int. 2007; 27: 654-1.

Donaldson P, Veeramani S, Baragiotta A.Цитотоксические Т-лимфоциты-ассоциированные антиген-4 однонуклеотидные полиморфизмы и гаплотипы при первичном билиарном циррозе. Клиника Гастроэнтерол Гепатол. 2007; 5: 755-60.

Джонс DE, Бхала Н., Берт Дж., Голдблатт Дж., Принц М., Ньютон Дж. Четырехлетнее наблюдение утомляемости в когорте пациентов с первичным билиарным циррозом с географическим определением. Кишечник. 2006; 55 (4): 536-41.

Меллс Г.Ф., Пеллс Г., Ньютон Д.Л., Батгейт А.Дж., Берроуз А.К., Хенеган М.А. и др. Влияние первичного билиарного цирроза на воспринимаемое качество жизни: национальное исследование UK-PBC.Гепатол. 2013; 58 (1): 273-83.

Дэн А.А., Каллман Дж. Б., Уилер А., Юношай З., Коллантес Р., Бондини С. и др. Качество жизни, связанное со здоровьем у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Алимент Фарм Терапия. 2007; 26 (6): 815-20.

Дэвид К., Каудли К.В., Уналп А., Канвал Ф., Брант Е.М., Швиммер Дж. Б.. Исследовательская группа НАСХ ЦРН. Качество жизни взрослых с неалкогольной жировой болезнью печени: исходные данные сети клинических исследований неалкогольного стеатогепатита. Гепатол. 2009; 49 (6): 1904-2.

Kistler KD, Molleston J, Unalp A, Abrams SH, Behling C, Schwimmer JB et al. Симптомы и качество жизни у детей и подростков с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Алимент Фарм Тер. 2010; 31: 396-406.

Kistler KD, Molleston J, Unalp A, Abrams SH, Behling C, Schwimmer JB. Сеть клинических исследований неалкогольного стеатогепатита (NASH CRN). Симптомы и качество жизни у детей и подростков с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Алим Фарм Терапия. 2010; 31 (3): 396-406.

Джонс DE, Бхала Н., Берт Дж., Голдблатт Дж., Принц М., Ньютон Дж. Четырехлетнее наблюдение утомляемости в когорте пациентов с первичным билиарным циррозом с географическим определением. Кишечник. 2006; 55 (4): 536-41.

Weissenborn K, Ennen JC, Bokemeyer M, Ahl B., Wurster U, Tillmann H, et al. Моноаминергическая нейротрансмиссия нарушена у инфицированных вирусом гепатита С пациентов с хронической усталостью и когнитивными нарушениями. Кишечник. 2006; 55 (11): 1624-30.

Дональдсон П., Веерамани С., Бараджотта А. Цитотоксические Т-лимфоциты-ассоциированные антиген-4 однонуклеотидные полиморфизмы и гаплотипы при первичном билиарном циррозе.Клин Гастроэнтерол. Гепатол. 2007; 5: 755-60.

Raszeja-Wyszomirska J, Wunsch E, Kempinska-Podhorodecka A. TRAF1-C5 влияет на качество жизни пациентов с первичным билиарным циррозом. Clin Dev Immunol. 2013; 2013.

Кремер А.Е., Ауде Эльферинк Р.П., Бойерс У. Патофизиология и текущее лечение зуда при заболеваниях печени. Клин Рес Гепатол Гастроэнтерол. 2011; 35 (2): 89-7.

Нойбергер Дж., Джонс Э.А.. Трансплантация печени при трудноизлечимом зуде противопоказана перед адекватным испытанием терапии антагонистами опиатов.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 (11): 1393-4.

Кво ПЙ, Коэн С.М., Лим Дж. Клинические рекомендации ACG: оценка аномального химического состава печени. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (1): 18-35.

Публикация патентной заявки США. Доступно по адресу: https://www.google.ch/patents/US20120040923?hl=de. По состоянию на февраль 2018 г.

Неисправный SAMe выходит на рынок США. Продление жизни. Доступно по адресу: http://www.lef.org/magazine/mag2004/ss2004_same_01.htm. По состоянию на февраль 2018 г.

Anstee QM, Голдин Р.Д.Мышиные модели в исследованиях неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Int J Exp Pathol. 2006; 87: 1-16.

Wortham M, He L, Gyamfi M, Copple BL, Wan YJ. Переход от ожирения печени к НАСГ связан с истощением SAMe у мышей db / db, получавших диету с дефицитом метионина и холина. Dig Dis Sci. 2008; 53 (10): 2761-74.

Anstee QM, Day CP. Терапия S-аденозилметионином (SAMe) при заболеваниях печени: обзор текущих данных и клинической применимости. J Hepatol. 2012; 57 (5): 1097.

Мартинес-Чантар М.Л., Гарсиа-Тревихано Э.Р., Латаса М.Ю., Перес-Мато I, Санчес-дель-Пино М.М., Корралес Ф.Дж. и др.Важность дефицита синтеза S-аденозил-L-метионина в патогенезе повреждения печени. Am J Clinic Nutrit. 2002; 76 (5): 1177С-82С.

Либер CS. S-аденозил-L-метионин: его роль в лечении заболеваний печени. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 1183С-7С.

Либер CS. Роль S-аденозил-L-метионина в лечении заболеваний печени. J Hepatol. 1999; 30: 1155-9.

Vendemiale G, Altomare E, Trizio T, Le Grazie C, Di Padova C, Salerno MT, et al. Влияние перорального S-аденозил-L-метионина на печеночный глутатион у пациентов с заболеваниями печени.Сканд Дж Гастроэнтерол. 1989; 24 (4): 407-15.

Choudhuri G, Singh T. Heptral® (адеметионин) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени: результаты многоцентрового обсервационного исследования у индийских пациентов. Int J Res Health Sci. 2014; 2 (3): 831-41.

Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, Fiaccadori F, Bortolini M, Di Padova C. Пероральный S-аденозилметионин в симптоматическом лечении внутрипеченочного холестаза: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Гастроэнтерол. 1990; 99 (1): 211-5.

Frezza M, Terpin M. Использование S-аденозил-L-метионина в лечении холестатических расстройств. Метаанализ клинических исследований. Препарат Инв. 1992; 4 (4): 101-8.

Manzillo G, Piccinino F, Surrenti C, Frezza M, Giudici GA, Le Grazie C. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование внутривенного и перорального s-аденозил-L-метионина (SAMe) у холестатических пациентов с заболеванием печени. Drug Invest. 1992: 90-100.

Перр Д. Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени.Гастроэнтерол Инт. 1999; 12 (2): 62-8.

Подымова С.Д., Млу Н. Клиническое исследование гептрала у больных хроническим диффузным заболеванием печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Клиника Мед. 1998; 76 (10): 45-8.

Fiorelli G. S-аденозилметионин в лечении внутрипеченочного холестаза хронического заболевания печени: полевые испытания. Curr Ther Res Clin Exp. 1999; 60 (6): 335-48.

Харченко Н.В. Адеметионин в лечении внутрипеченочного холестаза в рутинной клинической практике Украины: проспективное постмаркетинговое обсервационное исследование.Контемп Гастроэнтерол. 2013; 5 (73): 60-8.

Mato JM, Cámara J, de Paz JF, Caballería L, Coll S, Caballero A и др. S-аденозилметионин при алкогольном циррозе печени: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое клиническое исследование. J Hepatol. 1999; 30 (6): 1081-9.

Altomare E, Vendemiale G, Marchesini G, Legrazie C, Dipadova C. Повышенная биодоступность сульфидных соединений после введения S-аденозилметионина (SAMe) алкоголикам. Биомедицинские социальные аспекты алкоголь алкоголь.1988; 805: 353-6.

Vendemiale G, Altomare E, Trizio T, Le Grazie C, Di Padova C, Salerno MT, et al. Влияние перорального S-аденозил-L-метионина на печеночный глутатион у пациентов с заболеваниями печени. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1989; 24 (4): 407-15.

Corrales F, Paiares M, Pliego M, Ortiz P, Moreno J, Puerta J, et al. Влияние лечения S-аденозилметионином на непереносимость метионина при алкогольном циррозе печени. J Hepatol. 1991; 13: S111.

Loguercio C, Nardi G, Argenzio F, Aurilio C, Petrone E, Grella A и др.Влияние введения S-аденозил-L-метионина на уровни цистеина и глутатиона в эритроцитах у пациентов-алкоголиков с заболеваниями печени и без них. Алкоголь Алкоголизм. 1994; 29 (5): 597-604.

Диас Бельмонт А., Домингес Хенкель Р., Урибе Ансира Ф. Парентеральное введение S-аденозилметионина в сравнении с плацебо при лечении алкогольных заболеваний печени. Ann Med Intern. 1996; 13 (1): 9-15.

Чавла Р.К., Гаэтке Л., Макклейн С.Дж. S-аденозилметионин (Адомет) и клиренс метионина в плазме у алкоголиков.Гепатол. 1999; 30 (4): 397A.

Лей MA. Наблюдение за эффективностью лечения неалкогольного стеатогепатита S-аденозилметионином. Китайский гепатол. 2011; 16 (5).

Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. S-аденозилметионин (Гептрал®) в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Clin Perspect Gastroenterol Hepatol. 2010; 1: 3-10.

Боминг Л. Наблюдение за эффективностью адеметионина при лечении неалкогольной жировой болезни печени. Китайский гепатол. 2011; 16 (4): 350-1

.

Virukalpattigopalratnam MP, Singh T, Ravishankar AC.Гептрал® (адеметионин) у пациентов с внутрипеченочным холестазом при хроническом заболевании печени, вызванном неалкогольным заболеванием печени: результаты многоцентрового обсервационного исследования в Индии. J Indian Med Assoc. 2013; 111: 856-9.

Бао-эн В. Адеметионин 1,4-бутандисульфонат против традиционной китайской медицины для лечения острого вирусного гепатита с гепатоцеллюлярной желтухой. Клиника лекарств инв. 2001; 21 (10): 685-94.

Feld JJ, Modi AA, El-Diwany R, Rotman Y, Thomas E, Ahlenstiel G, et al.S-аденозилметионин улучшает ранние вирусные реакции и индуцирование индуцированных интерфероном генов у людей, не отвечающих на гепатит С. Гастроэнтерол. 2011; 140 (3): 830-9.

Vincenzi B, Santini D, Frezza AM, Berti P, Vespasiani U, Picardi A, Tonini G. Роль S-аденозилметионина в предотвращении токсичности для печени, вызванной FOLFOX: ретроспективный анализ пациентов с резектированным колоректальным раком, получавших адъювант Режим FOLFOX. Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 2011 1 мая; 10 (3): 345-9.

Винченци Б., Сантини Д., Фрезза А.М., Берти П., Веспасиани Ю., Пикарди А. и др.Роль S-аденозилметионина в предотвращении токсичности для печени, вызванной FOLFOX: ретроспективный анализ пациентов с резектированным колоректальным раком, получавших адъювантную схему FOLFOX. Мнение экспертов по безопасности лекарств. 2011; 10 (3): 345-9.

Сантини Д., Винченци Б., Массачеси С., Пикарди А., Джентилуччи УФ, Эспозито В. и др. Добавка S-аденозилметионина (AdoMet) для лечения повреждения печени, вызванного химиотерапией. Anticanc Res. 2003; 23 (6D): 5173-9.

Перламутров Ю., Бакулев А, Корсунская I, Орлов Е, Болотникова Н.Адеметионин в лечении лекарственного поражения печени: обсервационное исследование у российских пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию псориаза. IJPSP. 2014; 5 (12): 1007.

Исследование гептрала у субъектов с заболеванием печени, вызванным употреблением алкоголя — Просмотр полного текста

Исследовательский центр ORG-000962
Москва, Россия, 107014
Научно-исследовательский центр ORG-000957
Москва, Российская Федерация, 117292
Научно-исследовательский центр ORG-000961
Москва, Российская Федерация, 119435
ID НИИ ORG-000960
Москва, Российская Федерация, 119992
ID НИИ ORG-000726
Москва, Россия, 125284
Научно-исследовательский центр ORG-000967
ул.Санкт-Петербург, Российская Федерация, 117630
Научно-исследовательский центр ORG-000966
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1
Научно-исследовательский центр ORG-000968
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195257
Научно-исследовательский центр ORG-000965
ул.Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
Научно-исследовательский центр ORG-000970
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198216
Научно-исследовательский центр ORG-000958
Троицк, Россия, 142190
Научно-исследовательский центр ORG-000969
Ярославль, Российская Федерация, 150003

Систематический обзор и метаанализ

Abstract

Точно установлено, что S-аденозил-L-метионин (SAMe) является основным донором метила в реакции метилтрансферазы, и что добавка SAMe восстанавливает отложения глутатиона в печени (GSH) и ослабляет повреждение печени.Однако эффективность терапии SAMe при хронических заболеваниях печени не изучена должным образом. Мы провели поиск во всемирно признанных электронных базах данных, включая PubMed, Cochrane Database и EMBASE, чтобы найти соответствующие рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) хронических заболеваний печени, опубликованные за последние 20 лет. Затем мы провели систематический обзор и метаанализ включенных испытаний, которые соответствовали критериям включения. Результаты показали, что в это исследование были включены двенадцать РКИ из 11 исследований, в которых участвовали 705 пациентов.Что касается функции печени, определенные результаты, полученные в результате синтеза данных и независимых сравнений, продемонстрировали значительные различия между уровнями общего билирубина (TBIL) и аспартаттрансаминазы (AST). Однако ни одно исследование не выявило значительных различий в уровнях аланинтрансаминазы (АЛТ). Анализ нежелательных явлений и долгосрочного прогноза также показал отсутствие значительных различий между группами SAMe и плацебо. В подгрупповом анализе беременных и детей некоторые из включенных данных показали, что существует значительная разница в оценке зуда.Кроме того, результаты, касающиеся урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и более сильного неоминофагена С (SNMC), показали, что оба лечения были более эффективными, чем SAMe, при некоторых хронических заболеваниях печени. Эти данные позволяют предположить, что SAMe может быть использован в качестве основы режима лечения для улучшения функции печени из-за его безопасности. Однако SAMe также продемонстрировал ограниченную клиническую ценность при лечении некоторых хронических заболеваний печени.

Образец цитирования: Гуо Т., Чанг Л., Сяо Ю., Лю К. (2015) S-аденозил-L-метионин для лечения хронического заболевания печени: систематический обзор и метаанализ.PLoS ONE 10 (3):
e0122124.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124

Академический редактор: Хельге Брунс, Университетская клиника Ольденбурга, ГЕРМАНИЯ

Поступила: 14 октября 2014 г .; Одобрена: 7 февраля 2015 г .; Опубликовано: 16 марта 2015 г.

Авторские права: © 2015 Guo et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Данные доступны из MEDLINE .

Финансирование: Эта работа была поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (№ 30872491 / C160402, 81372552 и 81172349 / h2617). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

ВВЕДЕНИЕ

S-аденозил-L-метионин (SAMe) представляет собой плейотропную молекулу, которая участвует во многих клеточных реакциях.Эта молекула участвует в трех типах реакций: трансметилировании, транссульфурации и аминопропилировании [1, 2]. Хорошо известно, что SAMe является основным донором метила в реакции метилтрансферазы [3] и что добавка SAMe восстанавливает отложения глутатиона в печени (GSH) и ослабляет повреждение печени [4, 5]. SAMe также участвует во многих биохимических реакциях в организме человека, являясь ключевым метаболитом, регулирующим рост, гибель и дифференцировку гепатоцитов [6].У млекопитающих два гена ( MAT1A и MAT2A ) кодируют гомологичные каталитические субъединицы MAT [7, 8]. Однако у пациентов с хроническим заболеванием печени биосинтез SAMe подавлен [9]. Доклинические исследования показывают, что эта депрессия может усугубить повреждение печени; следовательно, добавка может представлять собой полезную терапию [10].

На животных моделях была подтверждена связь между внутрипеченочным истощением SAMe и фиброзом печени [11, 12]. Эксперименты in vitro показали, что SAMe усиливает противовирусный эффект интерферона; поэтому SAMe считается первым эзотерическим сенсибилизатором интерферона [13].В 1970-х годах SAMe использовался в качестве противовоспалительного анальгетика для лечения артрита и депрессии. В последнее время SAMe может также использоваться в качестве безопасного и эффективного препарата для уменьшения желтухи, особенно для пациентов с хроническим гепатитом B с желтухой [14, 15]. Однако аналогичные исследования, в которых использовались модели на животных, продемонстрировали, что SAMe не может уменьшить некроз и фиброз клеток печени [16, 17]. Основываясь на исследованиях вирусного ответа, SAMe может быть связан с ранним вирусным ответом, хотя SAMe не вызывает устойчивого вирусного ответа [18].В последние годы все больше пациентов с хроническим заболеванием печени получали SAMe в разных странах. В качестве относительно нового метода лечения заболеваний печени началось большое количество клинических испытаний, посвященных SAMe. Тем не менее, дебаты по поводу SAMe продолжаются годами; результаты, опубликованные в разных странах за последние 20 лет, показали, что нет количественных доказательств в виде всестороннего анализа данных об эффективности лечения хронических заболеваний печени с помощью SAMe.Таким образом, данная статья является первым систематическим обзором и количественным анализом эффективности и безопасности SAMe при лечении хронических заболеваний печени на основе опубликованных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).

МЕТОДЫ

Описание конструкции

В последние годы было опубликовано множество РКИ из разных стран. Следовательно, данные можно искать в собственных базах данных. Для включения в это исследование необходимо, чтобы оно было основано на исследованиях, которые можно найти в всемирно признанных базах данных.Исследования не ограничивались определенными языками, хотя аннотации на английском языке должны были быть доступны для каждого исследования.

Сравнения основных биохимических параметров, таких как уровни общего билирубина (TBIL), аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартаттрансаминазы (AST), были проанализированы для определения функции печени. Кроме того, для изучения безопасности и долгосрочного прогноза были определены количество побочных эффектов и частота смерти или трансплантации печени.

В этом исследовании также был проведен анализ подгруппы gravidas и детей.Связанные данные или параметры были добавлены к надлежащему анализу, например, оценка зуда для gravidas.

Поскольку они являются спорными препаратами, в качестве дополнительного анализа был проведен анализ клинической эффективности урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и более сильного неоминофагена С (SNMC) по сравнению с SAMe при некоторых заболеваниях печени. В частности, были проведены изоляция и извлечение данных из исследований UDCA или SNMC, и, если возможно, были рассмотрены все связанные параметры.

Окончательные результаты этого исследования описаны с использованием количественного анализа и субъективных оценок. Конкретные хронические заболевания печени, изученные в этом исследовании, включали хронический гепатит, цирроз, холестаз, инфильтрацию жировой ткани в печени и алкогольную болезнь печени. Были также включены пациенты с хроническим лекарственным заболеванием печени, раком печени и пациентами, перенесшими гепатэктомию.

Источники данных и поисковые запросы

Мы провели поиск в базах данных Cochrane, PubMed и EMBASE статей, опубликованных с мая 1994 г. по май 2014 г., используя следующие критерии (таблица S1): ((хроническое заболевание печени [Все поля] ИЛИ функция печени [Все поля]) И S-аденозил -L-метионин [Все поля]).Вторичный обзор включенных статей, их ссылок и презентаций с 2 ​​крупнейших в США научных встреч в области гастроэнтерологии / гепатологии, AASLD Liver Meeting (с 2010 по 2013 год) и Недели болезней пищеварительной системы (с 2010 по 2013 год) был проведен с использованием поискового запроса « хроническое заболевание печени »и рассмотрен на предмет возможного включения. Мы вручную провели поиск в списках литературы отчетов об испытаниях, включенных в обзор, на предмет дополнительных испытаний. Мы использовали индекс научного цитирования, чтобы найти исследования, в которых цитируются включенные испытания.Мы включили все немецкие оригинальные исследования английского языка исследований на людях, а недостающие данные были найдены вручную или запрошены у авторов.

Критерии включения включали следующее: (1) случай-контролируемые и рандомизированные испытания; (2) соответствующие параметры должны быть представлены в исследованиях; (3) необработанные данные о функции печени должны включать среднее значение и стандартное отклонение; (4) пациенты должны быть четко диагностированы как имеющие коррелятивное хроническое заболевание печени без серьезных осложнений; и (5) пациенты из одной группы должны лечиться одинаково во время исследования.

Критерии исключения исключили исследования со следующими характеристиками (таблица S2): (1) отсутствие контрольной группы, (2) неполные исходные данные для целей этого исследования, (3) ограничение животными или клетками, (4) дата публикации до 1994 г. и (5) уровни параметров функции печени до лечения, которые различались между экспериментальной и контрольной группами.

Стандарты оценки качества литературы

Мы оценили риск систематической ошибки в соответствии с критериями, изложенными в Кокрановском справочнике по систематическим обзорам [19].Исследования включались, если они соответствовали всем следующим критериям: (1) отсутствие систематической ошибки отбора, (2) отсутствие систематической ошибки в результатах, (3) отсутствие систематической ошибки выявления, 4) отсутствие систематической ошибки выбытия, (5) отсутствие систематической ошибки в отчетности , и (6) свободный от других предубеждений.

Каждое отобранное исследование должно было оцениваться на основе этих критериев. Впоследствии мы провели всестороннюю проверку качества всех включенных исследований.

Извлечение и анализ данных

Извлечение данных было независимо выполнено двумя авторами (Тао Го и Лэй Чанг).Любые споры разрешались путем обсуждения или были решены третьим автором (Quanyan Liu). Согласно плану, данные о функции печени, которые рассматривались как непрерывные переменные в различных исследованиях, анализировались отдельно из-за различных исходных значений (уровней соответствующих параметров до лечения). Однако синтез данных также проводился, если соответствующие исходные значения из различных испытаний не показали значительных различий после непарного t-критерия.Данные об изменении этих параметров также можно было напрямую сравнивать. Были проведены сравнения между группами SAMe и плацебо или между группами SAMe плюс UDCA (или SNMC) и группами, принимавшими только UDCA (или SNMC). Однако данные о дихотомических переменных были всесторонне сопоставлены, игнорируя различный фон.

При анализе подгрупп беременных и детей было проведено сравнение оценок зуда.

В дополнительном анализе все данные были проанализированы для оценки эффективности и безопасности конкретных вмешательств по сравнению с SAMe.Группы сравнивали, как описано ранее.

Программное обеспечение

RevMan5.0, предоставленное Кокрановской библиотекой, использовалось для синтеза и сравнения данных. Неоднородность (статистика индекса I 2 ) в дизайне исследования использовалась для оценки модели данных. Мы оценили объединенные оценки отношения рисков и средней разницы. Соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ), в котором использовались модели фиксированных (I 2 <50%) или случайных (I 2 > 50%) эффектов, зависел от гетерогенности включенных испытаний [20, 21].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Блок-схема выбора включенных исследований приведена на рис. 1, а S1 рис. 11 исследований [22–32], которые включали РКИ, были выявлены в настоящем анализе. Два исследования были исключены из-за невозможности их обнаружения: одно исследование опубликовано на испанском языке, а другое — на русском. В 11 включенных исследованиях приняли участие 705 пациентов с 7 типами хронических заболеваний печени.

Характеристики и обработка данных

Сущности, вмешательства, дозы, время лечения и доступные параметры были включены в процесс извлечения данных.Определенные описания основных вопросов представлены в следующих разделах, а краткое изложение характеристик включенных исследований представлено в таблице 1.

Entities.

Мы включили 7 типов хронических заболеваний печени из 5 разных стран. Исследование Qin Bo по поводу острого гепатита с холестазом было исключено. П . Л . Никастри , Хуан Цзиньян , Т . Binder и Nadia Roncaglia сообщили о гестационном холестазе.Алкогольные заболевания печени были представлены в отдельных исследованиях Jose M . Мато и Валентина Медичи . Qin Bo и Sun Qingfeng предоставили данные о вирусном гепатите. Лекарственные заболевания печени, пациенты после гепатэктомии, неалкогольная жировая болезнь печени и холестатический гепатит описаны в Zhu Shishu , Su Zhaoran , V . В . Стельмах и Цинь Бо .Пять исследований гравидаса были проведены из P . Л . Никастри , Хуан Цзиньян , Сунь Цинфэн , Т . Папка и Надя Ронкалья . Наконец, 1 исследование, посвященное детям, было опубликовано Zhu Shishu .

Вмешательства.

Мы рассматривали УДХК и SNMC как лечебные препараты, а все другие препараты считали нормальными плацебо. УДХК описан в P . Л . Никастри , Т . Папка и Надя Ронкалья . SNMC был проанализирован только Sun Qingfeng . В отличие от Jose M . Mato , Valentina Medici , Su Zhaoran и V . В . Стельмах не описал детали использованного плацебо. Поэтому мы предположили, что в этих исследованиях использовались нормальные плацебо, аналогичные плацебо, используемым в Jose M . Mato , Valentina Medici , Su Zhaoran и V . В . Стельмах .

Дозы и время лечения: Что касается времени терапии, исследование Zhu Shishu показало дозу 20–30 мг / кг / день для детей. В . В . Стельмах предоставил данные в исследовании с использованием 400 мг / сут, что было явно ниже, чем доза, использованная в других исследованиях. В остальных исследованиях использовались дозы 800–1200 мг / сут, которые считались исходными.Между тем, Jose M . Mato и Valentina Medici каждое изучали долгосрочные эффекты алкогольных заболеваний печени (> 3 месяцев), тогда как в других исследованиях сообщалось о различных курсах лечения, подходящих для соответствующих заболеваний (<3 месяцев).

Выбор параметра.

По крайней мере, один доступный параметр в каждом исследовании был одним из критериев включения. Базовые проверки между группами в каждом испытании выполнялись, когда мы извлекали данные TBIL, ALT и AST.Некоторые параметры, которые включали среднее значение без стандартного отклонения, были исключены, например, данные TBIL, ALT и AST из исследования Valentina Medici , и все единицы измерения были унифицированы одновременно.

Оценка качества

Все исследования были рандомизированы, за исключением исследований по T . Binder и V . В . Стельмах ; методы дизайна этих двух исследований не были описаны.Только Valentina Medici и Su Zhaoran предоставили сокрытие своего распределения; другие исследователи не сообщили эту информацию. Кроме того, об ослеплении как участников, так и исследователей сообщила только Валентина Медичи . В отличие от этого, слепая схема была неясной в исследованиях Су Чжаоран , Сунь Цинфэн и V . В . Стельмах . Однако мы были уверены, что в остальных исследованиях не было ослепления.В исследовании Valentina Medici было выявлено 11 выбывших, в то время как в других исследованиях данные об исходах отсутствовали. Хотя в некоторых исследованиях, включенных в настоящее исследование, был предоставлен только один доступный параметр, большинство включенных исследований были всеобъемлющими. Несбалансированность количества участников между экспериментальной и контрольной группами (например, в исследованиях Huang Jinyang и V . V . Stelmakh ) и разными направлениями исследований (например, в исследованиях Сунь Цинфэн и Хосе М . Mato ) могло привести к потенциальной предвзятости в этом исследовании. Основываясь на этой оценке, мы пришли к выводу, что эти результаты могут быть включены в настоящее исследование, несмотря на потенциальную неустановленную систематическую ошибку. Сводная информация о риске смещения показана на рис. 2.

SAMe снижал уровни TBIL и AST, но не улучшал уровни ALT у пациентов с хроническими заболеваниями печени

После сравнения параметров, основанных на ранее описанных методах, мы получили результаты, касающиеся функции печени, нежелательных явлений и долгосрочного прогноза.Мы также получили результаты подгруппы и дополнительных анализов.

Было проведено 8 независимых сравнений уровней TBIL из 6 исследований, в которых приняли участие 359 человек. Соответствующие данные представлены в таблице 2. На основе данных мы выполнили синтез данных для уровней TBIL (рис. 3A, 3B и 3C) из 8 независимых сравнений (таблица 2). После синтеза данных два сравнения между группами SAMe и плацебо показали статистически значимые результаты (MD [95% CI] = 92.27 [48,97, 135,57], P <0,0001; MD [95% ДИ] = -32,7 [-53,85, -11,55], P = 0,002) (фиг. 3A и 3C).

Рис. 3. Мета-анализ уровней TBIL и ALT.

(A) Мета-анализ уровней TBIL на основе исследования P . Л . Никастри . (B) Мета-анализ уровней TBIL на основе исследований Хуан Цзинян и V . В . Стельмах . (C) Мета-анализ уровней TBIL на основе исследований Qin Bo и Zhu Shishu . (D) Мета-анализ уровней АЛТ на основе исследования P . Л . Никастри . (E) Мета-анализ уровней ALT на основе исследований Qin Bo и T . Папка . (F) Мета-анализ уровней ALT на основе исследований Qin Bo и Huang Jinyang .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124.g003

Для уровней АЛТ было проведено 7 независимых сравнений из 6 исследований, в которых участвовали 269 пациентов.Соответствующие данные представлены в Таблице 2. Для окончательных результатов представлен синтез данных в соответствии с типами данных и исходными данными. Однако ни один из анализов не выявил значимых различий (MD [95% CI] = 79,54 [-38,84, 197,92], P = 0,19; MD [95% CI] = -17,95 [-44,70, 8,80], P = 0,19; MD [95% ДИ] = -7,73 [-21,21, 5,75], P = 0,26) (рис. 3D, 3E и 3F).

Было проведено 4 независимых сравнения уровней AST из 3 исследований, в которых участвовали 177 пациентов. Соответствующие данные показаны в таблице 2.На основе соответствующих исходных значений был проведен синтез данных. Результаты синтеза данных значительно различались (MD [95% CI] = -16,15 [-24,95, -7,36], P = 0,0003) (фиг. 4A).

Рис. 4. Анализ данных и синтез уровней AST, оценки зуда и количества нежелательных явлений на основе соответствующих исходных значений или типов данных.

(A) Мета-анализ уровней AST на основе исследований Цинь Бо и Чжу Шишу . (B) Мета-анализ оценок зуда в анализе подгрупп. (C) Мета-анализ побочных эффектов SAMe по сравнению с плацебо. (D) Мета-анализ нежелательных явлений в дополнительном анализе.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124.g004

SAMe не увеличивал количество нежелательных явлений или смертность по сравнению с плацебо

Было проведено 3 испытания (испытание SAMe по сравнению с UDCA из T . Binder сюда не включен), включая 169 пациентов, которые предоставили количество побочных эффектов.Результаты показали, что не было значительной разницы между группами SAMe и плацебо (RR [95% CI] = 0,94 [0,59, 1,52], P = 0,81) (рис. 4C).

Только одно исследование, в которое вошли 123 пациента, предоставило данные о смертности и трансплантации печени. Результаты были использованы для оценки долгосрочного прогноза лечения SAMe. Однако не было существенной разницы между группами SAMe и плацебо (OR [95% CI] = 0,55 [0,27, 1,09], P = 0,09) (Таблица 2).

Анализ подгрупп gravidas и детей

Было проведено 3 исследования gravidas и одно детское исследование (сравнение SAMe с UDCA или SNMC не было включено). П . Л . Nicastri , Huang Jinyang и T . Binder включал гравидас, а исследование Zhu Shishu включало детей.

В подгруппе gravidas учитывались такие параметры, как уровни TBIL, ALT и AST, а также количество нежелательных явлений. Кроме того, данные о зуде были включены для всех 193 пациентов (таблица 2). Для уровней TBIL только P . Л . Nicastri выявил значительную разницу между группами SAMe и плацебо (MD [95% ДИ] = 92.27 [48,97, 135,57], P <0,0001). Что касается уровней АЛТ, ни одно из сравнений во включенных исследованиях не дало статистически значимых результатов. Наконец, для уровней AST только T . Binder предоставил сравнение, которое продемонстрировало отсутствие статистически значимой разницы (MD [95% ДИ] = 9,00 [-27,06, 45,06], P = 0,62). Кроме того, для побочных эффектов только T . Binder предоставил данные, и результаты показали отсутствие статистически значимой разницы (ОР [95% ДИ] = 2.89 [0,32, 26,02], P = 0,34). Мы предоставляем данные относительно оценки зуда в таблице 2. Результаты синтеза данных из P . Л . Nicastri выявил очевидную разницу (MD [95% CI] = 0,71 [0,23, 1,20], P = 0,004) (рис. 4B). Напротив, Huang Jinyang идентифицировал разницу без статистической значимости (MD [95% ДИ] = 0,10 [-0,12, 0,32], P = 0,37) (Таблица 2).

Только Чжу Шишу предоставил данные о детях; исследование этого автора включало 48 участников.Мы представляем сравнения уровней TBIL, ALT и AST в таблице 2. Мы наблюдали значительную разницу в уровнях TBIL (WD [95% CI] = -14 [-22,78, -5,22], P = 0,002) и уровнях AST. (WD [95% ДИ] = -16 [-25,33, -6,67], P = 0,0008). Однако не было выявлено значительных различий для уровней АЛТ (WD [95% CI] = 0,00 [-10,5, 10,5], P = 1,00).

Сравнительный анализ эффективности и безопасности SAMe, UDCA и SNMC

Были проанализированы четыре исследования, в которых приняли участие 149 участников и основное внимание уделялось эффектам UDCA (или SNMC) по сравнению с SAMe.Все связанные данные и сравнения представлены в Таблице 3.

Для УДХК в сравнении с SAMe, отдельные исследования из P . Л . Nicastri и T . Binder ориентирован на уровни TBIL. Согласно данным, 2 сравнения, которые были сделаны, послужили окончательными результатами, и одно сравнение значительно отличалось (MD [95% CI] = 4,65 [1,91, 7,39], P = 0,0009). Что касается уровней АЛТ, 2 включенных исследования предоставили данные, и одно из двух сравнений значительно различается (MD [95% ДИ] = 132.00 [50,61, 213,39], P = 0,001). Только одно исследование предоставило данные относительно УДХК по сравнению с SAMe с точки зрения уровней AST, которые показали значительную разницу (MD [95% ДИ] = 108,60 [56,97,160,23], P <0,0001). Более того, исследование Nadia Roncaglia не обнаружило статистически значимых различий в отношении снижения оценки зуда у gravidas (ОР [95% ДИ] = 1,01 [0,62, 1,65], P = 0,96).

Для SNMC по сравнению с SAMe, 1 сравнение значительно отличалось в отношении уровней ALT (MD [95% ДИ] = 70.36 [29,24, 111,48], P = 0,0008). Одно сравнение также продемонстрировало значительную разницу в уровнях AST (MD [95% CI] = 41,79 [11,30, 72,28], P = 0,007).

Для нежелательных явлений с УДХК и SNMC был проведен синтез данных, но существенной разницы не было (ОР [95% ДИ] = 0,65 [0,26, 1,62], P = 0,35) (рис. 4D).

ОБСУЖДЕНИЕ

Насколько нам известно, эта статья является первым систематическим обзором количественных анализов, изучающих использование SAMe в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии.Мы обнаружили связь между лечением SAMe и параметрами функции печени. Также были изучены безопасность и долгосрочный прогноз лечения SAMe. На основе литературы, опубликованной за последние 20 лет, мы выявили 11 исследований в всемирно признанных базах данных.

Мы обнаружили, что лечение SAMe может улучшить функцию печени при хронических заболеваниях печени, хотя, согласно результатам этих анализов, не было заметных эффектов в отношении снижения уровней АЛТ. Однако снижение уровней TBIL и AST было значимым .Результаты подгруппового анализа для гравидаса и для детей не показали каких-либо неожиданных сдвигов. Более того, эффективность SAMe в снижении оценки зуда была обнаружена на основании результатов анализа подгрупп. Следовательно, мы могли бы сделать тот же вывод не только у взрослых, но также у беременных и детей в соответствии с этими данными. Этот вывод был подтвержден результатами предыдущих исследований с участием беременных женщин [33]. Но исследование из ранее опубликованного метаанализа , вероятно, недостаточно хорошо поддерживает наше наблюдение [34], которое не могло найти доказательств, подтверждающих или опровергающих использование SAMe для пациентов с алкогольными заболеваниями печени, и предполагало, что более длительные Прежде чем SAMe можно будет рекомендовать для клинической практики, необходимо завершить качественные рандомизированные исследования SAMe для этих пациентов.Однако исследование положительного воздействия SAMe на пациентов с алкогольными заболеваниями печени в основном сосредоточено на смертности, связанной с печенью, смертности от всех причин, трансплантации печени и осложнениях в этом метаанализе. Он не анализировал, может ли лечение SAMe улучшить функцию печени при алкогольных заболеваниях печени. А также есть несколько обновлений об алкогольных заболеваниях печени, которые были опубликованы после того, как был опубликован этот метаанализ.

Когда были проанализированы побочные эффекты, связанные с лечением SAMe, результаты показали, что не было значительных различий между группами SAMe и плацебо.Эти результаты подтверждают выводы предыдущих исследований, основанных на беременных женщинах [33], а также были подтверждены предыдущим метаанализом [34], который показал, что SAMe не был существенно связан с несерьезными нежелательными явлениями, и о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. .

УДХК может ингибировать абсорбцию гидрофобной желчной кислоты в подвздошной кишке, а также участвует в ингибировании некроза и апоптоза клеток печени, вызванного гидрофобной желчной кислотой [35, 36]. УДХК использовалась для лечения холестаза в последние годы, так как она может способствовать секреции желчи через протеинкиназу С-зависимый путь [37].Между тем, SNMC играет роль индуктора интерферона и ранее использовался для лечения вирусного гепатита. Кроме того, известно, что SNMC является эффективным противовоспалительным и цитопротекторным средством [38]. В текущем анализе оба препарата имели клинические лечебные эффекты, отличные от эффектов обычных плацебо. Поэтому испытания, касающиеся УДХК (или SNMC) по сравнению с SAMe, были разделены в сравнениях, и мы проанализировали их эффекты с помощью дополнительных анализов. Результаты, касающиеся функции печени, свидетельствуют о том, что и УДХК, и SNMC обладают большей эффективностью, чем SAMe, при лечении холестаза и вирусного гепатита.Поскольку результаты показали, что УДХК может влиять на гравидас, было проанализировано снижение оценки зуда; однако никаких существенных различий выявлено не было. Кроме того, никакого дополнительного риска не было связано с лечением УДХК или SNMC.

Основываясь на принципах поиска, англоязычные рефераты необходимо искать во всемирно признанных базах данных, чтобы избежать географической предвзятости. Следовательно, некоторых аспектов данных могло быть недостаточно, и мы могли упустить из виду подходящие исследования.Однако результаты продемонстрировали несколько значительных ассоциаций, хотя из-за ограничений типов данных мы не смогли собрать все данные в рамках комплексного синтеза данных. Из соответствующих сравнений мы могли наблюдать преимущества лечения SAMe при различных типах хронических заболеваний, хотя доказательства не подтверждались каждым исследованием. Кроме того, было всего одно испытание — V . В . Stelmakh , который продемонстрировал, что SAMe менее эффективен, чем плацебо (рис.3Б). Основываясь на точности данных, мы также могли сделать вывод, что дозы SAMe, вводимые пациентам, были явно ниже, чем в других исследованиях. Этот вывод может представлять собой ключевую причину, по которой были выявлены неблагоприятные результаты. Также было продемонстрировано, что другие лечебные дозы использовались в других исследованиях, и что только одно исследование исследовало SNMC. С учетом этих исследований, эффекты лечения SAMe у детей можно предсказать. Кроме того, ожидаются существующие данные о детях и связанных с ними исследованиях.

На основании авторитетных данных мы впервые исследовали эффективность и безопасность лечения хроническими заболеваниями печени SAMe. Также необходимо оценить влияние различных заболеваний печени или характеристик пациента; Затем мы могли определить, можно ли использовать SAMe как препарат первого ряда или как базовое лекарство. Отсутствие доказательств относительно этого типа данных, скорее всего, было основным недостатком исследования, представленного здесь. Таким образом, отсутствие доказательств могло ограничить выводы, которые можно было сделать.Однако определение направления для корреляционных исследований также было важно для наших исследовательских целей.

Тема лечения SAMe не является новым направлением исследований заболеваний печени. Однако всесторонние обсуждения и качественный анализ непросты из-за ограниченности предоставленных данных и неоднородности взаимосвязей параметров. Из-за отсутствия соответствующих данных нельзя было оценить корреляцию между лечением SAMe и другими факторами, такими как сущности, тип плацебо, время терапии и долгосрочная выживаемость.Следовательно, в результатах может существовать некоторая неизбежная предвзятость. Учитывая эти факторы, мы планируем более релевантные клинические исследования и будем включать новые результаты в будущие обновления настоящего исследования.

Выводы авторов

Несмотря на отсутствие определенных данных и наличие ряда ограничений, наши окончательные выводы подтверждают эффективность и безопасность SAMe для лечения хронических заболеваний печени. В частности, SAMe может помочь улучшить функцию печени и, при правильной дозировке, может использоваться в качестве основы режима приема лекарств.Но SAMe не улучшает исход и не снижает частоту нежелательных явлений при хронических заболеваниях печени. Кроме того, при некоторых заболеваниях, таких как холестаз или вирусный гепатит, UDCA и SNMC более эффективны, чем SAMe. Таким образом, представленные здесь результаты имеют ограниченную клиническую ценность. Кроме того, из-за ранее обсуждавшихся проблем исследования, касающиеся базового лечения с помощью SAMe, потребуют дополнительных исследований в будущем. Исследования новых лекарств для лечения некоторых заболеваний печени также могут представлять собой более ценное направление исследований.

Дополнительная информация

S1 Рис. Блок-схема.

В настоящем анализе было выявлено 11 исследований, включающих РКИ. Два исследования были исключены из-за невозможности их обнаружения: одно исследование опубликовано на испанском языке, а другое — на русском. В 11 включенных исследованиях приняли участие 705 пациентов с 7 типами хронических заболеваний печени.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124.s001

(JPG)

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: QL TG.Проведены эксперименты: TG LC YX. Проанализированы данные: TG LC YX. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: TG. Написал статью: QL TG.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

  1. 1.
    Лу SC. S-аденозил-L-метионин. Int J Biochem Cell Biol. 2000; 32: 391–395. pmid: 10762064
  2. 2.
    Либер С.С., Пакер Л. S-аденозилметионин: молекулярные, биологические и клинические аспекты — введение. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 1148S – 1150S. pmid: 12418492
  3. 3.
    Loenen WA.S-аденозилметионин: мастер на все руки и мастер на все руки? Biochem Soc Trans. 2006; 34: 330–333. pmid: 16545107
  4. 4.
    Либер С.С., Казини А., ДеКарли Л.М., Ким К.И., Лоу Н., Сасаки Р. и др. S-аденозил-L-метионин ослабляет вызванное алкоголем повреждение печени у павиана. Гепатология. 1990; 11: 165–172. pmid: 2307395
  5. 5.
    Седербаум AI. Гепатопротекторные эффекты S-аденозил-L-метионина в отношении повреждения печени, вызванного алкоголем и цитохромом P450 2E1. Мир Дж. Гастроэнтерол.2010; 16: 1366–1376. pmid: 20238404
  6. 6.
    Мато Дж. М., Лу СК. Роль S-аденозил-L-метионина в здоровье и повреждении печени. Гепатология. 2007; 45: 1306–1312. pmid: 17464973
  7. 7.
    Цай Дж., Мао З., Хван Дж. Дж., Лу СК. Дифференциальная экспрессия генов метионинаденозилтрансферазы влияет на скорость роста клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека. Cancer Res. 1998; 58: 1444–1450. pmid: 9537246
  8. 8.
    Авила М.А., Берасайн С., Торрес Л., Мартин-Дуче А., Корралес Ф.Дж., Ян Х. и др.Снижение содержания мРНК основных ферментов, участвующих в метаболизме метионина при циррозе печени и гепатоцеллюлярной карциноме человека. J Hepatol. 2000; 33: 907–914. pmid: 11131452
  9. 9.
    Цай Дж., Сун В.М., Хван Дж. Дж., Пятно СК, Лу СК. Изменения S-аденозилметионинсинтетазы при раке печени человека: молекулярная характеристика и значение. Гепатология. 1996; 24: 1090–1097. pmid: 8

    1

  10. 10.
    Anstee QM, День CP. Терапия S-аденозилметионином (SAMe) при заболеваниях печени: обзор текущих данных и клинической применимости.J Hepatol. 2012; 57: 1097–1109. pmid: 22659519
  11. 11.
    Anstee QM, Голдин Р.Д. Мышиные модели в исследованиях неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Int J Exp Pathol. 2006; 87: 1–16. pmid: 16436109
  12. 12.
    Wortham M, He L, Gyamfi M, Copple BL, Wan YJ. Переход от ожирения печени к НАСГ связан с истощением SAMe у мышей db / db, получавших диету с дефицитом метионина и холина. Dig Dis Sci. 2008; 53: 2761–2774. pmid: 18299981
  13. 13.
    Feld JJ, Modi AA, El-Diwany R, Rotman Y, Thomas E, Ahlenstiel G, et al.S-аденозилметионин улучшает ранние вирусные реакции и индуцирование индуцированных интерфероном генов у людей, не отвечающих на гепатит С. Гастроэнтерология. 2011; 140: 830–839. pmid: 20854821
  14. 14.
    Горовиц С. SAMe для депрессии, артрита, цирроза печени и других заболеваний. Альтернативное дополнение. 1999; 5: 266–270.
  15. 15.
    Чавес М. SAMe: ​​S-аденозилметионин. Am J Health Syst Pharm. 2000; 57: 119–123. pmid: 10688238
  16. 16.
    Ян Х, Рамани К., Ся М, Ко К.С., Ли ТВ, О П и др.Нарушение регуляции синтеза глутатиона во время холестаза у мышей: молекулярные механизмы и терапевтические последствия. Гепатология. 2009; 49: 1982–1991. pmid: 19399914
  17. 17.
    Copple BL, Jaeschke H, Klaassen CD. Окислительный стресс и патогенез холестаза. Semin Liver Dis. 2010; 30: 195–204. pmid: 20422501
  18. 18.
    Филипович М., Бернсмайер С., Терраччано Л., Дуонг Ф. Х., Хайм М. Х. S-аденозил-метионин и бетаин улучшают ранний вирусологический ответ у пациентов с хроническим гепатитом С, у которых ранее не было ответа.PLoS One. 2010; 5: e15492. pmid: 21079746
  19. 19.
    Хиггинс, JPT, Грин С. Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств. Кокрановское сотрудничество. 2011; Доступно: http://handbook.cochrane.org/
  20. 20.
    Mantiel N, Haenszel W. Статистические аспекты анализа данных ретроспективных исследований болезней. J Natl Cancer Inst. 1959; 22: 719–748. pmid: 13655060
  21. 21.
    DerSimonian R, Laird N. Мета-анализ в клинических испытаниях.Контрольные клинические испытания. 1986; 7: 177–188. pmid: 3802833
  22. 22.
    Nicastri PL, Diaferia A, Tartagni M, Loizzi P, Fanelli M. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты и S-аденозилметионина в лечении внутрипеченочного холестаза беременных. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 1205–1207. pmid: 9853771
  23. 23.
    Хуан Дж.Й., Лю Х. [Анализ терапевтического эффекта западных и китайских препаратов при лечении внутрипеченочного холестаза при беременности]. Чжунго Чжун Си Йи Цзе Хе За Чжи.2004; 24: 309–311. pmid: 15143715
  24. 24.
    Чжу С.С., Дун И, Ган И, Тан Х.М., Сюй Ц.К., Чен Д.В., Цзя В.З. и др. [Эффективность и безопасность адеметионина для лечения лекарственного заболевания печени у детей]. Чжунхуа Ши Ян Хэ Линь Чуанг Бин Ду Сюэ За Чжи. 2010; 24: 136–138. pmid: 21110437
  25. 25.
    Qin B, Guo S, Zhao Y, Zou S, Zhang Q, Wang Z и др. Испытание адеметионина в лечении вирусного гепатита внутрипеченочного билиарного застоя. Чжунхуа Ган Цзанг Бинг За Чжи.2000; 8: 158–160. pmid: 10880165
  26. 26.
    Sun QF, Ding JG, Wang XF, Fu RQ, Yang JX, Hong L и др. Эффективность и безопасность внутривенного более сильного неоминофагена С и S-аденозил-L-метионина в лечении беременных женщин с хроническим гепатитом B: пилотное исследование. Med Sci Monit. 2010; 16: R9 – R14.
  27. 27.
    Mato JM, Camara J, Fernandez DPJ, Caballeria L, Coll S, Caballero A и др. S-аденозилметионин при алкогольном циррозе печени: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое клиническое исследование.J Hepatol. 1999; 30: 1081–1089. pmid: 10406187
  28. 28.
    Биндер Т., Саладж П., Зима Т., Витек Л. [Урсодезоксихолевая кислота, S-аденозил-L-метионин и их комбинации в лечении гестационного внутрипеченочного холестаза (ICP)]. Ceska Gynekol. 2006; 71: 92–98. pmid: 16649407
  29. 29.
    Медичи В., Вирата М.К., Пеерсон Дж. М., Стейблер С. П., Французский SW, Грегори Дж. Р. и др. S-аденозил-L-метионин для лечения алкогольной болезни печени: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35: 1960–1965. pmid: 22044287
  30. 30.
    Су З.Р., Цуй З.Л., Ма Дж.Л., Ли Дж.С., Ге Ю.С., Ю Дж.Х. и др. Благоприятные эффекты S-аденозил-L-метионина на остаточную функцию печени после гепатэктомии: проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Гепатогастроэнтерология. 2013; 60: 1136–1141. pmid: 23491928
  31. 31.
    Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Cameroni I, Pezzullo JC и др. Рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты и S-аденозил-1-метионина в лечении холестаза беременных.BJOG. 2004; 111: 17–21. pmid: 14687046
  32. 32.
    Стельмах В.В., Козлов В.К. Метаболическая коррекция дислипидемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени как новая терапевтическая политика. Тер Арх. 2013; 85: 71–76. pmid: 23808297
  33. 33.
    Гурунг В., Миддлтон П., Милан С.Дж., Гаага В., Торнтон Дж. Дж. Вмешательства по лечению холестаза при беременности. Кокрановская база данных Syst Rev.2013; 6: D493.
  34. 34.
    Rambaldi A, Gluud C. S-аденозил-L-метионин при алкогольных заболеваниях печени.Кокрановская база данных Syst Rev.2006; 2: D2235.
  35. 35.
    Кумар Д., Тандон Р.К. Использование урсодезоксихолевой кислоты при заболеваниях печени. J Gastroenterol Hepatol. 2001; 16: 3–14. pmid: 11206313
  36. 36.
    Родригес СМ, Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998; 101: 2790–2799. pmid: 9637713
  37. 37.
    Бойерс У., Билзер М., Читтатту А., Куллак-Ублик Г.А., Кепплер Д., Паумгартнер Г. и др.Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет апикальный насос экспорта конъюгата, Mrp2, в мембраны канальцев и стимулирует секрецию органических анионов с помощью протеинкиназы C-зависимых механизмов в холестатической печени крыс. Гепатология. 2001; 33: 1206–1216. pmid: 11343250
  38. 38.
    Дхиман Р.К., Чавла Ю.К. Фитопрепараты при заболеваниях печени. Dig Dis Sci. 2005; 50: 1807–1812. pmid: 16187178

Клинический потенциал адеметионина (S-аденозилметионина) при неврологических расстройствах

  • 1.

    Mudd SH, Cantoni GL. Неогенез метильных групп биологического трансметилирования и другие метаболические реакции одного углерода, зависящие от тетрагидофолиевой кислоты. В кн .: Флоркин М., Стоц Э. Х., ред. Комплексная биохимия. Vol. 15. Амстердам: Эльзевир, 1964: 147

    Google Scholar

  • 2.

    Smthyies JR. Последние достижения в биохимии психозов. Lancet 1960; 2: 1287–9

    Google Scholar

  • 3.

    Коэн С., Николс А., Вятт Р. Введение метионина пациентам с хронической шизофренией: обзор десяти исследований. Biol Psychiatry 1974; 8: 209–25

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 4.

    Checkley SA, Oon MCH, Rodnight R, et al. Выведение диметилтриптамина с мочой при заболеваниях печени. Am J Psychiatry 1979; 135: 439–41

    Google Scholar

  • 5.

    Smthyies JR, Morin RD, Brown GB.Идентификация диметилтриптамина и O-метилбуфотенина в спинномозговой жидкости человека с помощью комбинированной газовой хроматографии / масс-спектрометрии. Biol Psychiatry 1979; 14: 549–56

    Google Scholar

  • 6.

    Леви Р.Н., Ваксман С. Шизофрения, эпилепсия, рак, метаболизм метионина и фолиевой кислоты: патогенез шизофрении. Lancet 1975; 2: 11–3

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 7.

    Smythies JR. Трансметилирование и гипотеза одноуглеродного цикла шизофрении. Psychol Med 1983; 13: 711–14

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 8.

    Толберт Л.С., Монти Дж. А., О’Шилдс Н. и др. Нарушения трансметилирования и мембранных липидов при шизофрении. Psycho-Pharmacol Bull 1983; 19: 594–9

    CAS

    Google Scholar

  • 9.

    Сарджент Т., Кусубов Н., Тейлор С.Е. и др.Кинетические индикаторы аномального метаболизма метила при шизофрении. Biol Psychiatry 1992; 32: 1078–90

    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    Ботез М.И., Рейнольдс Э.Х., редакторы. Фолиевая кислота в неврологии, психиатрии и внутренней медицине. Нью-Йорк: Raven Press, 1979

    Google Scholar

  • 11.

    Рейнольдс Э. Неврологические аспекты метаболизма фолиевой кислоты и витамина B12.Clin Haematol 1976; 5: 661–96

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 12.

    Шорвон С.Д., Карни М.Р.М., Чанарин И. и др. Нейропсихиатрия мегалобластной анемии. BMJ 1980; 281: 1036–42

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 13.

    Яничак П.Г., Липински Дж., Дэвис Дж. М.. S-аденозилметионин при депрессии: обзор литературы и предварительный отчет. Alabama J Med Sei 1988; 25: 306–13

    CAS

    Google Scholar

  • 14.

    Friedel HA, Goa KL, Benfield P. S-аденозил-L-метионин: обзор его терапевтического потенциала при дисфункции печени и аффективных расстройствах в связи с его физиологической ролью в метаболизме клеток. Наркотики 1989; 38: 389–416

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 15.

    Cantoni GL. S-аденозилметионин; новый промежуточный продукт ферментативно образуется из L-метионина и аденозинтрифосфата. J Biol Chem 1953; 204: 403–16

    CAS

    Google Scholar

  • 16.

    Финкельштейн Д.Д., Кайл В.Е., Мартин Дж. И др. Активация цистатионинсинтазы аденозилметионином и аденозилэтионином. Biochem Biophys Res Commun 1975; 66: 81–7

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 17.

    Mckeever MP, Molloy AM, Weir DG, et al. Бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза: распределение органов у человека, свиньи и крысы и субклеточное распределение у крысы. Clin Sci 1991; 81: 551–6

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 18.

    Weir DG, Keating JN, McParhin J, et al. Дефицит метилирования вызывает у свиней невропатию, связанную с витамином B12. J Neurochem 1988; 51: 1949–52

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 19.

    Хайланд К., Смит И., Боттильери Т. и др. Демиелинизация и снижение S-аденозилметионина при дефиците 5,10-метилентетрагидрфолатредуктазы. Neurol 1988; 38: 459–62

    CAS

    Google Scholar

  • 20.

    Surtees R, Леонард Дж., Остин С. Ассоциация демиелинизации с дефицитом S-аденозилметионина спинномозговой жидкости при врожденных ошибках пути передачи метила. Lancet 1991; 338: 1550–4

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 21.

    Cantoni GL. Центральное место S-аденозилгомоцистеина в регуляции биологической утилизации S-аденозилметионина. В: Borchardt C, Ueland PM, редакторы. Биологическое метилирование и дизайн лекарств: экспериментальная и клиническая роль SAM.Клифтон: Humana Press Inc., 1986: 227–37

    Google Scholar

  • 22.

    Kutzbach C, Stokstad ELR. Метилентетрагидрофолатредуктаза млекопитающих: свойства частичной очистки и ингибирование S-аденозилметионином. Biochim Biophys Acta 1971; 250: 459–77

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 23.

    Сейхуб Дж., Миллер Дж. У. Патогенез гомоцистеина: нарушение регуляции координации S-аденозилметионином реметилирования и транссульфурации гомоцистеина.Am J ClinNutr 1992; 55: 131–8

    Google Scholar

  • 24.

    Вуд JH. Нейробиология спинномозговой жидкости. Нью-Йорк: Plenum Press, 1980

    Google Scholar

  • 25.

    Mann S, Hill MW. Активация и инактивация тирозингидроксилазы полосатого тела: эффекты PH, ATP и циклического AMP, S-аденозилметионина и S-аденозилгомоцистена. Bio-chem Pharmocol 1983; 32: 3369–74

    CAS

    Google Scholar

  • 26.

    Алжери С., Катто Е., Курико М. и др. Изменения метаболизма норадреналина и серотонина в мозге крыс после введения S-аденозилметионина. В: Заппиа В., Усдин Э., Сальваторе С., редакторы. Биохимическая и фармакологическая роль аденозилметионина и центральной нервной системы. Нью-Йорк: Pergamon Press, 1979: 81–7

    Google Scholar

  • 27.

    Курико М., Катто Э., Страментиноли Г. и др. Влияние SAMe на метаболизм 5HT в головном мозге крыс.Prog Neuropysychopharmacol 1978; 2: 65–71

    Google Scholar

  • 28.

    Otero-Losada ME, Rubio MC. Острые изменения метаболизма 5НТ после приема S-аденозилметионина. Gen Pharmacol 1989; 20: 403–6

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 29.

    Otero-Losada ME, Rubio MC. Острые эффекты S-аденозилметионина на центральную катехоламинергическую функцию. Eur J Pharmacol 1990; 163: 353–6

    Google Scholar

  • 30.

    Фонлупт П., Рой С., Пачеко Х. Метилирование фосфолипидов и обмен норадреналина в синатосомном препарате из головного мозга крысы. J Neurochem 1982; 38: 1615–20

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 31.

    Schatz RA, Stramentinoli G, Sellinger OZ. Снижение церебрального катаболизма риистамина 13H in vivo после введения S-аденозилметионина. J Pharmacol Exp Ther 1981; 216: 118–24

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 32.

    Бидард Дж. Н., Дарментон П., Кроненбергер Л. и др. Эффект S-аденозил-L-метионина на катаболизме дофамина. J Pharmacol 1977; 8: 83–93

    CAS

    Google Scholar

  • 33.

    Agnoli A, Ruggieri S, Cerone GG, et al. Дофаминовая гипотеза депрессии: результаты лечения дофаминергическими препаратами. В: Граттини С., редактор. Депрессивные расстройства. Штутгарт: FK Schatauer Verlag, 1977: 447–58

    Google Scholar

  • 34.

    Боттильери Т., Лаунди М., Мартин Р. и др. S-аденозилметионин влияет на метаболизм моноаминов [письмо]. Lancet 1984; 2: 224

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 35.

    Bottiglieri T, Carney MWP, Edeh J, et al. Биохимическое исследование пациентов с депрессией, получающих S-аденозилметионин (SAM). В: Borchardt C, Ueland PM, редакторы. Биологическое метилирование и дизайн лекарств: экспериментальная и клиническая роль SAM. Клифтон: Humana Press Inc., 1986: 327–38

    Google Scholar

  • 36.

    Ямамура Х.И., Энна С.Дж., редакторы. Рецепторы нейротрансмиттеров: часть 2. Биогенные амины. Лондон и Нью-Йорк: Чепмен, 1981

    Google Scholar

  • 37.

    Шерер М.А., Кантони Г.Л., Голден Р.Н. и др. Влияние S-ад-энозил-метионина на норэпинефрин в плазме, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев. Psychiatry Res 1986; 17: 111–8

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 38.

    Аньоли А., Мартуччи Н., Манна В. Об антидепрессивном эффекте SAMe: ​​клиническое и фармако-ЭЭГ исследование с SAMealone и в сочетании с препаратом-стимулятором бета-2, фенотеролом. Clin Neuropharm 7: 104–5, 1984

    Google Scholar

  • 39.

    Коэн Б., Страментиноли Г., Соса А.Л. и др. Влияние нового антидепрессанта S-аденозилметионина на α- и β-адренорецепторы в головном мозге крыс. Eur J Pharmacol 1989; 170: 201–7

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 40.

    Cimino M, Vantini G, Algeri S. Возрастная модификация дофаминергической и бета-адренергической рецепторной системы: восстановление нормальной активности за счет изменения текучести мембран с помощью S-аденозилметионина. Life Sci 1984; 34: 2029–39

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 41.

    Hirata F, Strittmatter WJ, Axelrod J. Агонисты β-адренергических рецепторов усиливают метилирование фосфолипидов, текучесть мембран и связывание β-адренергических рецепторов с аденилатциклазой.Proc Natl Acad Sei 1979; 76: 368–72

    CAS

    Google Scholar

  • 42.

    Ди Перри Б., Кальдерини Г., Баттистелла А. Метилирование фосфолипидов увеличивает связывание [ 3 Hldiazepam и [ 3 H] GAB A в препаратах мембран мозжечка крысы. J Neurochem 1983; 41: 302–8

    PubMed

    Google Scholar

  • 43.

    Muccioli G, Scordamaglia A, Bertacco S, et al.Влияние S-аденозил-L-метионина на мускариновые рецепторы головного мозга старых крыс. Eur J Pharmacol 1992; 227: 293–9

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 44.

    Muccioli G, DiCarlo R. S-аденозилметионин восстанавливает рецепторы пролактина в мозге пожилого кролика. Eur J Pharmacol 1989; 166: 223–30

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 45.

    Wurtman RJ, Rose S, Matthyse S.Влияние L-дигидроксифенилаланина на S-аденозилметионин в головном мозге. Science 1970; 169: 395–7

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 46.

    Surtees R, Hyland K. L-3,4-дигидроксифенилаланин (леводопа) снижает концентрацию S-аденозилметионина в центральной нервной системе у людей. J Neurol Neurosur Psychiatry 1990; 53: 569–72

    CAS

    Google Scholar

  • 47.

    Китинг Дж. Н., Тримбл К. С., Малкахи и др.Доказательства ингибирования метилтрансферазы мозга и раннего вовлечения мозга у ВИЧ-положительных пациентов. Lancet 1991; 337: 935–9

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 48.

    Surtees R, Hyland K, Smith I. Метаболизм метильных групп центральной нервной системы у детей с неврологическими осложнениями ВИЧ-инфекции. Lancet 1990; 335: 619–21

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 49.

    Хайланд К., Сёртиз РАХ, Родек С. и др. Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: клинические особенности, диагностика и лечение новой врожденной ошибки синтеза амина нейромедиатора. Neurol 1992; 42: 1980–8

    CAS

    Google Scholar

  • 50.

    Pall HS, Surtees R, Sturman SG, et al. S-аденозилметионин в спинномозговой жидкости при болезни Паркинсона (БП) [аннотация]. Неврология 1992; 42: 283

    Google Scholar

  • 51.

    Майё Р. Депрессия у пациента с болезнью Паркинсона. J Clin Psychiatry 1990; 51: 20–3

    PubMed

    Google Scholar

  • 52.

    Мейтцер Х. Серотонинергическая функция при депрессии. Br J Psychiatry 1989; 155: 25–31

    Google Scholar

  • 53.

    Сивер Л.Дж., Хан Р.С., Лоулор Б.А. и др. Критические вопросы в определении роли серотонина в психических расстройствах.Am Soc Pharmacol Exp Ther 1991; 43: 509–25

    CAS

    Google Scholar

  • 54.

    Джеллингер К. Обзор морфологических изменений при болезни Паркинсона. В: Yahr MD, Bergmann KJ, редакторы. Успехи неврологии: болезнь Паркинсона. Нью-Йорк: Raven Press, 1986: 1–19

    Google Scholar

  • 55.

    Руберг М., Агид Ю. Деменция при болезни Паркинсона. В: Iverson L, Iverson SD, Synder SH, редакторы.Справочник по психофармакологии, Том. 20. Психофармакология стареющей нервной системы. Нью-Йорк: Plenum Press, 1988: 157–206

    Google Scholar

  • 56.

    Mayeux R. Серотониновая гипотеза депрессии при болезни Паркинсона. J Clin Psychiatry 1990; 53: 163–6

    CAS

    Google Scholar

  • 57.

    Mindham RHS, Marsden CD, Parkes JD. Психиатрические симптомы во время терапии L-допа болезни Паркинсона и их связь с физическими недостатками.Psychol Med 1976; 6: 23–33

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 58.

    Барбо А. L-допа-терапия болезни Паркинсона: критический обзор девятилетнего опыта. Can Med Assoc J 1969; 101: 791–800

    Google Scholar

  • 59.

    Маруяма В., Наой М., Такахаши А. и др. Механизм нарушения метаболизма моноаминов при терапии L-допа: исследования in vivo и in vitro.J Neural Transm Gen Sect 1992; 90: 183–97

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 60.

    Carrieri PB, Indaco A, Gentile S, et al. Лечение депрессии S-аденозилметионином у пациентов с болезнью Паркинсона: двойное слепое перекрестное исследование по сравнению с плацебо. Curr Ther Res 1990; 48: 154–60

    Google Scholar

  • 61.

    Crellin R, Bottiglieri T, Reynolds EH. Фолаты и психические расстройства.Наркотики 1993; 45: 623–36

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 62.

    Bell IR, Edman JS, Marby DW, et al. Статус витамина B12 и фолиевой кислоты у пациентов с острым геропсихиатрическим лечением: аффективные и когнитивные характеристики населения, не страдающего дефицитом витаминов. Biol Psychiatry 1990; 27: 125–37

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 63.

    Икеда Т., Фурукава Ю., Машимото С. и др.Уровни витамина B12 в сыворотке и спинномозговой жидкости людей с деменцией Альцгеймера. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 327–9

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 64.

    Nijst TQ, Weavers RA, Schoonderwaldt HC, et al. Концентрация витамина B12 и фолиевой кислоты в сыворотке и спинномозговой жидкости неврологических и психиатрических пациентов с особым упором на рассеянный склероз и деменцию. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 951–4

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 65.

    Боттильери Т., Годфри П., Флинн Т. и др. Спинномозговая жидкость S-аденозилметионин при депрессии и деменции: эффекты лечения парентеральным и пероральным S-аденозилметионином. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 53: 1990; 1096–8

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 66.

    Рейнольдс Э. Х., Годфри П., Боттильери Т. и др. S-аденозилметионин и болезнь Альцгеймера [аннотация]. Neurol 1989; 39 Дополнение. 1: 397

    Google Scholar

  • 67.

    Рейнольдс EH, Карни MWP, Toone BK, et al. Трансметилирование и нейропсихиатрия. В: Мато Дж., Редактор. Биохимические, фармакологические и клинические аспекты трансметилирования. Cell Biology Reviews 1987; 2: 93–102

    Google Scholar

  • 68.

    Коэн Б.М., Сатлин А, Зубенко Г.С. S-аденозилметионин в лечении деменции Альцгеймера. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 43–7

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 69.

    Уильямс Р.С., Маттисс С. Возрастные изменения в мозге с синдромом Дауна и клеточная патология болезни Альцгеймера. Prog Brain Res 1986; 70: 49–67

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 70.

    Gericke GS, Hesseling PB, Brink S, et al. Ультраструктура лейкоцитов и метаболизм фолиевой кислоты при синдроме Дауна. S Afr Med J 1977; 51: 369–74

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 71.

    Хьювитт К.Э., Картер Г., Янкар Дж. Старение при синдроме Дауна. Br J Psychiatry 1985; 147: 58–62

    Google Scholar

  • 72.

    Lejeune J, Rethore MO, de Blois MC, et al. Метаболизм моноуглеродов и трисомии 21: чувствительность к метотрексату. Ann Genet 1986; 29: 16–19

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 73.

    Chadefaux B, Rethore MO, Raoul O, et al. Цистатионин-бета-синтетаза: эффект дозировки гена при трисомии 21.Biochem Biophys Res Commun 1985; 128: 40–4

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 74.

    Chadefaux B, Ceballos I, Hamet M, et al. Связано ли отсутствие атеромы при синдроме Дауна со снижением уровня гомоцистеина? [письмо]. Lancet 1988; 2: 741

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 75.

    Reynolds EH. Интерктальные психические расстройства. В: Смит Д., Трейман Д., Trimble MR, редакторы.Успехи неврологии. Нью-Йорк: Raven Press, 1991: 44–58

    Google Scholar

  • 76.

    Рейнольдс Э. Влияние фолиевой кислоты на психическое состояние и частоту приступов лечения эпилептических пациентов. Lancet 1967; 1: 1086–8

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 77.

    Trimble MR, Corbett JA, Donaldson D. Фолиевая кислота и психические симптомы у детей с эпилепсией. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1980; 43: 103–4

    Google Scholar

  • 78.

    Робертсон MM, Trimble MR. Депрессивная болезнь у больных эпилепсией: обзор. Epilepsia 1983; 24: 109–16

    Google Scholar

  • 79.

    Родин Э., Шмальц С. Уровни фолиевой кислоты у больных эпилепсией. В: Parsonage M, Grant RHE, Craig AG, Ward AA, редакторы. Достижения в эпилептологии: XIV Международный симпозиум по эпилепсии. Нью-Йорк: Raven Press, 1983; 143–53

    Google Scholar

  • 80.

    Эдех Дж., Тун Б.К. Противоэпилептическая терапия, дефицит фолиевой кислоты и психические заболевания: обзор общей практики. Эпилепсия 1985; 26: 434–40

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 81.

    Рейнольдс Э. Противосудорожные препараты, фолиевая кислота и эпилепсия. Lancet 1973; 1: 1376–8

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 82.

    Hommes OR, Hollinger JL, Jansen NJT, et al.Судорожные свойства фолиевой кислоты: некоторые соображения и предположения. В: Ботез М.И., Рейнольдс Э.Х., редакторы. Фолиевая кислота в неврологии, психиатрии и внутренней медицине. Нью-Йорк: Raven Press, 1979: 285–316

    Google Scholar

  • 83.

    Kaijima M, Riche D, Rousseva S, et al. Электроэнцефалограмма, поведенческие и гистопатологические особенности судорог, вызванных интра-миндалевидным введением фолиевой кислоты. Exp Neurol 1984; 86: 313–21

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 84.

    Рейнольдс Э. Х., Боттильери Т., Лаунди М. и др. Метаболизм витамина B12 при рассеянном склерозе. Arch Neurol 1992; 42: 649–52

    Google Scholar

  • 85.

    Crellin RF, Bottiglieri T, Reynolds EH. Рассеянный склероз и макроцитоз. Acta Neurol Scand 1991; 81: 388–91

    Google Scholar

  • 86.

    Наджимал-Дин А.С., Ходжалы М., Хаббош Х. и др. Маркоцитоз при рассеянном склерозе: исследование 82 арабских пациентов de novo.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 415–6

    CAS

    Google Scholar

  • 87.

    Чанарин И. Мегалобластные анемии. 2-е изд. Оксфорд: издательство Blackwell Medical Publishers, 1979; 187–97

    Google Scholar

  • 88.

    Reynolds EH. Рассеянный склероз и метаболизм витамина B12. J Neuroimmunol 1992; 40: 225–30

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 89.

    Pincus JH. Дефицит фолиевой кислоты: причина подострой комбинированной системной дегенерации. В: Ботез М.И., Рейнольдс Э.Х., редакторы. Фолиевая кислота в неврологии, психиатрии и внутренней медицине. Нью-Йорк: Raven Press, 1979; 427–33

    Google Scholar

  • 90.

    Lever EG, Elwes RDC, Williams A, Reynolds EH. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга из-за дефицита фолиевой кислоты: ответ на лечение метилфолатом. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 49: 1203–7

    Google Scholar

  • 91.

    Гранди Г., Якобсон В., Сидман Р. Ингибирование реакции трансметилирования в центральной нервной системе — экспериментальная модель подострой комбинированной дегенерации спинного мозга. J Physiology 1973; 233: IP – 3P

    Google Scholar

  • 92.

    Якобсон В., Ганди Дж., Сидман Р.Л. Экспериментальная подострая комбинированная дегенерация спинного мозга у мышей. J Pathol 1973; 109 Дополнение: P13–14

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 93.

    Ли CC, Surtees R, Duchen LW. Дистальная моторная аксонопатия и вакуолизация миелина центральной нервной системы, вызванная циклолейцином, ингибитором метионинаденозилтрансферазы. Brain 1992; 115: 935–55

    PubMed

    Google Scholar

  • 94.

    Скотт Дж. М., Винн Дж., Уилсон П. и др. Патогенез подострой комбинированной дегенерации: результат дефицита метильных групп. Lancet 1981; 2: 334–7

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 95.

    van der Westhuyzen J, Fernandes-Costa F, Metz J. Инактивация кобаламина закисью азота вызывает серьезные неврологические нарушения у фруктовых летучих мышей: защита метионином и ухудшение фолиевой кислотой. Life Sci 1982; 31: 2001–10

    PubMed

    Google Scholar

  • 96.

    Моллой А.М., Вейр Д.Ф., Кеннеди Г. и др. Новый метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для одновременного измерения S-аденозилметионина и S-аденозил-гомоцистеина.Biomed Chromatogr 1990; 4: 257–60

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 97.

    Viera-Makings E, Metz J, van der Westhuyzen J, et al. Кобаламинная нейропатия: является ли токсичность S-аденозилгомоцистеина фактором? Biochem J 1990; 266: 707–11

    Google Scholar

  • 98.

    Боттильери Т., Годфери П., Карни М.В.П. и др. S-аденозилметионин CSF у неврологических и психиатрических пациентов: эффекты лечения парентеральным и пероральным S-аденозилметионином.В: Linnell JC, Bhatt HR, редакторы. Биомедицина и физиология витамина B12. Лондон: Детская медицинская благотворительная организация, 1990: 167–74

    Google Scholar

  • 99.

    Блейер CM. Неврологические последствия метотрексата и ионизирующего излучения: новая классификация. Cancer Treat Rep 1981; 65 Дополнение 1: 89–98

    PubMed

    Google Scholar

  • 100.

    Цена RA. Терапия заболеваний центральной нервной системы у детей с острым лимфолейкозом.В Mastrangelo R, Poplack DG, редакторы. Лейкоз центральной нервной системы. Бостон: Мартинус Нийхофф, 1983: 71–81

    Google Scholar

  • 101.

    Камен Б.А., Виник Н., Лестер С. и др. Влияние хронического лечения метотрексатом (MTX) на тканевые уровни фолиевой кислоты и полимутаматов MTX (MTXGLUn). Proc Am Assoc Cancer Res 1985; 26: 232

    Google Scholar

  • 102.

    Свардал AM, Ueland PM, Berge RK, et al.Влияние метотрексата на гомоцистеин и другие соединения серы в тканях крыс, получавших нормальную или определенную диету с дефицитом холина. Cancer Chemother Pharmacol 1988; 21: 313–18

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 103.

    Navia BA, Jordan BD, Price RW. Комплекс деменции при СПИДе: I. Клинические особенности. Ann Neurol 1986; 19: 517–24

    CAS

    Google Scholar

  • 104.

    Цена RW, Brew BJ. Комплекс деменции СПИДа. J Infect Dis 1988; 158: 1079–83

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 105.

    Navia BA, Cho E-W, Petito Ck, et al. Комплекс деменции СПИДа: II. Невропатология Ann Neurol 1986; 19: 525–35

    CAS

    Google Scholar

  • 106.

    Price RW, Brew BJ, Sidtis J, et al. Мозг при СПИДе: инфекция ВИЧ-1 центральной нервной системы и комплекс деменции СПИДа.Science 1988; 239: 586–92

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 107.

    Rosenblum MK. Инфекция центральной нервной системы вирусом иммунодефицита человека 1 типа: морфология и связь с синдромами прогрессирующей энцефалопатии и миелопатии у больных СПИДом. Патол Анну 1990; 25 (Pt 1): 117–69

    PubMed

    Google Scholar

  • 108.

    Петито К.К., Навиа Б.А., Чо Э.С. и др.Вакуолярная миелопатия, патологически напоминающая подострую комбинированную дегенерацию у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. New Engl J Med 1985; 312: 874–9

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 109.

    Грей Ф, Геради Р., Скаравилли Ф. Невропатология синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД): обзор. Brain 1988; 111: 245–66

    PubMed

    Google Scholar

  • 110.

    McArthur JC. Неврологические проявления СПИДа. Медицина 1987; 66: 408–37

    Google Scholar

  • 111.

    Lemann W, Cho E-S, Meisen S, Petito C. Невропатологические находки в 104 случаях синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД): исследование аутопсии. J Neuropath Exp Neurol 1985; 44: 349A

    Google Scholar

  • 112.

    Lantos PL, McLaughlin JE, Scholtz CL, et al.Невропатология головного мозга при ВИЧ-инфекции. Lancet 1989; 1: 309–11

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • 113.

    Боттильери Т. Метилирование и неврологические осложнения ВИЧ-инфекции: влияние внутривенного введения SAMe на восстановление метаболизма метильных групп в ЦНС. Ann Psiquiatr 1992; 8 Прил. 1: 22–3

    Google Scholar

  • 114.

    Allegra CJ, Chabner BA, Tuazon CU, et al.Триметрексат для лечения пневмонии Pneumocystis carinii у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита.

  • Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *