Диагностика вирус эпштейна барра: Вирус Эпштейна–Барр — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

Содержание

Анализ на Эпштейна-Барра: расшифровка, результаты

Важную роль в диагностике герпеса 4 типа и инфекционного мононуклеоза медики отводят специфическим анализам, которые помогают выявить ДНК вируса или уникальные антитела в биоматериале пациента. К основным видам лабораторных исследований, применяемых для выявления вируса Эпштейна-Барра в организме человека, относятся иммуноферментный анализ (ИФА) и ПРЦ-диагностика. Рассмотрим подробнее суть обоих методов и особенности их проведения.

Иммуноферментный анализ на ВЭБ

ИФА — это исследование (анализ) венозной крови пациентов на антитела к вирусу Эпштейна-Барра. В результате диагностики в крови пациентов с ВЭБ обнаруживаются иммуноглобулины вида IgG или IgM (всего их 5видов) к одному из 3 антигенов вируса (раннему, капсидному или ядерному).

Проводят анализ в иммунологической лаборатории, где у пациента берут порядка 10 мл крови из вены. Далее биоматериал оставляют при комнатной температуре на четверть часа, в течение которых кровь сворачивается.

Сгусток аккуратно отделяют от жидкой части. Жидкость центрифугируют и получают чистую сыворотку (серум) крови. Именно ее и подвергают дальнейшему исследованию.

Идея метода возникла на основании данных о том, что в нашем организме вырабатываются специфические антитела к каждому из видов вирусов и бактерий, проникающих в организм извне. Организм распознает в них чужака и уничтожает при помощи уникальных антител, которые накрепко сцепляются с антигеном.

Суть анализа ИФА основывается именно на этой реакции. Антитела с прикрепленными к ним метками соединяются с антигенами. На метки наносится вещество, которое при реакции со специальным ферментом изменяет окраску образца. Чем больше таких «цепочек», тем интенсивнее цвет биоматериала.

Иммуноферментный анализ может проводиться тремя методами:

  • Прямой ИФА. Исследуемую жидкость помещают в лунки и оставляют примерно на полчаса, чтобы антигены могли прикрепиться к стенкам лунки. К сорбированным антигенам добавляют жидкость с помеченными антителами.
    По истечении нужного времени (от получаса до 5 часов), когда антитела обнаружили и связались с антигенами, жидкость сливают, лунки аккуратно промывают и добавляют в них фермент. Методом колоризации определяют концентрацию вируса в единице крови.
  • Непрямой ИФА. При этом способе к сорбированным на поверхности лунок антигенам добавляют исследуемую сыворотку крови и меченные антитела. В результате получают 2 вида связок, часть из которых получается помеченной. Результат зависит от концентрации антигенов в исследуемом образце. Чем больше немеченных антител, тем меньше соединений, помеченных ферментом.

Далее к промытому составу добавляют специальный реагент, по которому и определяют ферментативную активность комплексов антиген-антитело.

  • «Сендвич». Отличается от непрямого метода тем, что изначально на поверхности сорбируют не антигены, а антитела. К ним добавляют раствор, содержащий исследуемые антигены. После промывки носителя добавляют антитела с ферментативными метками.
    Излишек антител опять удаляют и при помощи перекиси водорода получают окрашенную субстанцию, которую изучают спектрометрическим методом.

Данный вид анализа позволяет не только выявить специфические антитела и определить концентрацию антигенов, но и уточнить стадию заболевания. Дело в том, что разные антигены вируса Энпштейна-Барра появляются на различных этапах герпетической инфекции, а значит и антитела к ним вырабатываются в определенном периоде болезни.

Так, антитела IgG к раннему антигену (IgG EA) появляются в крови спустя 1-2 недели после заражения, когда болезнь находится в острой стадии или стадии реактивации вируса. Исчезают иммуноглобулины этого типа через 3-6 месяцев. При хроническом течении вирусной инфекции таких антител особенно много, а при атипичной форме они отсутствуют вообще.

Антитела IgG к капсидному антигену (IgG VCA) также появляются рано, в течение первых 4-х недель болезни, но больше всего их определяется ко второму месяцу инфекции. В острой фазе они обнаруживаются у большинства пациентов, но у детей они могут и не появляться. При хроническом течении болезни, особенно в периоды реактивации вируса, количество IgG VCA  особенно велико. Эти антитела у человека в крови остаются навсегда, как и сам вирус, что говорит о сформировавшемся иммунитете к инфекционному возбудителю.

Антитела IgM к капсидному антигену (IgM VCA) могут появиться еще до появления первых признаков болезни. Особенно велика их концентрация (титры) в первые 6 недель болезни. Этот вид антител характерен для острой инфекции и реактивации хронической. Исчезают IgM VCA спустя 1-6 месяцев.

Антитела IgG к ядерному гену (IgG EBNA) могут говорить о том, что человек ранее напрямую столкнулся в герпетической инфекцией. В острой фазе заболевания они выявляются крайне редко, обычно появляясь в период выздоровления (на 3-10 месяц). В крови их можно обнаружить спустя еще несколько лет после перенесенной инфекции.

Выявление отдельных антигенов не дает полной картины заболевания, поэтому анализы на разные антитела должны проводиться в совокупности. Например, если присутствуют лишь IgM VCA, а IgG EBNA не обнаруживаются, речь идет о первичной инфекции.

Увы, для выявления первичной герпетической инфекции или врожденной патологии иммуноферментного анализа зачастую недостаточно. В последнем случае антитела могут вообще не выявляться. В качестве подтверждающего теста при первичном заболевании используют молекулярное исследование крови или другого биологического материала на вирус Эпштейна-Барр.

ПРЦ-анализ на вирус Эпштейна-Барра

Данный анализ проводят на этапе острой первичной инфекции, в противном случае его результат будет некорректным.

Суть метода ПРЦ (полиразмерной цепной реакции) сводится к тому, что каждый инфекционный возбудитель имеет свой набор генов, заключенный в молекуле ДНК. ДНК возбудителя содержится во взятом для исследования биоматериале в небольших количествах (сами-то вирусы имеют микроскопические размеры), так что оценить ситуацию очень сложно. Зато если провести специфическую реакцию количество генетического материала заметно увеличится, что даст возможность назвать возбудителя болезни по имени.

При помощи одноразовых инструментов берут материал для молекулярного исследования, который помещают в специальный аппарат для проведения анализа. Прибор представляет собой термостат со специальной программой – термоциклер или амплификатор. В аппарате несколько десятков раз прокручивается полный цикл ПРЦ (порядка 2-3 минут), который имеет 3 этапа:

  • Денатурация (при температуре 95 градусов происходит рассоединение нитей ДНК).
  • Отжиг (при температуре 75 градусов в исследуемый материал вводятся специально заготовленные «затравки» для ВЭБ, которые прикрепляются к ДНК вируса).
  • Удлинение или размножение генетического материала (к затравке при температуре 72 градуса присоединяется специальный фермент, который воссоздает новую цепочку ДНК, увеличивая тем самым количество генетического материала вдвое).

Если полный цикл полиразмерной реакции прогнать 50 раз, количество материала увеличится в 100 раз. А значит, выявить возбудителя будет намного проще.

Анализ на вирус Эпштейна-Барра у ребенка

Как мы уже знаем, вирус Эпштейна-Барра может стать причиной развития многих заболеваний. Попав однажды в организм человека, он остается его постоянным жителем, и только слаженная работа иммунной системы не позволяет ему активно паразитировать внутри клеток.

Почти 95% взрослого населения планеты живет с ВЭБ внутри, и большинство из них познакомились с вирусом еще с раннего детства. Кому-то он достался в наследство от матери, а другие получили вирус от родителей и родственников, спешащих к ребенку с поцелуями, или воздушно-капельным путем в детском саду или школе (инфекционные заболевания там обычно приобретают «вселенские» масштабы).

Маленьким деткам вообще свойственно все тянут в рот, а большее число вирионов обнаруживается именно в слюне. И если в саду одну и ту же игрушку облизывают несколько детей, пока воспитатели заняты своими делами, то неудивительно, что вирус так активно распространяется в больших коллективах малышей.

ВЭБ можно спокойно назвать болезнью детей и молодежи, ведь в подростковом возрасте уже половина детей имеют вирус в организме (а к 30 годам и порядка 90% взрослых). Болеют дети в разные возрастные периоды по-своему. До года, пока ребенок активно не общается с людьми, вероятность заболеть у него невелика. Малыш старше года, даже если он не пошел в детский сад, становится более общительным, играет со сверстниками на улице, совершает с мамой активные походы по магазинам и т.д., и вероятность захватить вирус становится намного выше.

Но это не повод запирать ребенка в 4-х стенах. В возрасте 1-3 лет болезнь в подавляющем большинстве случаев протекает без каких бы то ни было симптомов, разве что с незначительным поднятием температуры и легким насморком, напоминая простуду. Получается, что чем раньше ребенок знакомится с вирусом, тем легче протекает такое знакомство.

Нехорошо, если ребенок переболеет без появления в крови антител IgG VCA, что может говорить о том, что иммунитет к вирусу не сформировался, и возможна реактивация вируса, как только иммунная система даст слабину. Причиной является, скорее всего, несовершенство иммунной системы маленьких детей, которая находится в стадии формирования несколько лет.

Школьная жизнь дает еще больше предпосылок к заболеванию, особенно в подростковом периоде, когда молодежь активно практикуется в поцелуях. Но у детей старше 3 лет болезнь реже имеет бессимптомное лечение. В большинстве случаев врачи сталкиваются с инфекционным мононуклеозом со свойственными ему симптомами.

Несмотря на то, что патология может иметь длительное течение (порядка 2 месяцев), она не столь опасна и не требует применения серьезных препаратов. Врачи назначают противовоспалительные и противовирусные средства, если присоединяется бактериальная инфекция, обращаются за помощью к антибиотикам. Кстати, пенициллины в этом случае применять не рекомендуются в связи с тем, что они могут провоцировать появление кожной сыпи.

Не надо думать, что если ребенок или подросток заболел инфекционным мононуклеозом, значит, у него в организме поселился вирус Эпштейна-Барра. У болезни есть и другие не столь частые возбудители, например, цитомегаловирус (вирус герпеса 5 типа). Чтобы понять, с чем врачи имеют дело, назначают анализ на вирус Эпштейна-Барра, а при необходимости и другие лабораторные исследования.

Так же верно и то, что инфекционный мононуклеоз не является единственным проявлением ВЭБ в детском возрасте. Есть и другие заболевания, ассоциированные с этим возбудителем, но в нашем регионе они встречаются редко.

Так лимфома Беркитта (а именно ей ВЭБ обязан своим выявлением) встречается преимущественно у детей африканских стран, очень редко в Америке, еще реже в Европе (и то лишь на фоне СПИДа). Челюстная опухоль с поражением лимфоузлов, почек и других органов обнаруживается у малышей 3-8 лет.

Назофарингеальный рак, значительная часть иных лимфом, волосатая лейкоплакия рта – все это проявления ВЭБ на фоне сильно сниженного иммунитета, что бывает при ВИЧ-инфекции и ее более поздней стадии СПИДа.

Врожденный иммунодефицит и присоединение вируса Эпштейна-Барра – опасная смесь, которая может привести к развитию у ребенка пролиферативного синдрома. В этом случае увеличение количества В-лимфоцитов приводит к появлению гранулята во многих органах, что не дает им нормально функционировать. Это болезнь с высоким уровнем летальности, но на фоне нормального иммунитета она не развивается.

Можно сказать, что в детском возрасте вирус Эпштейна-Барра опасен в основном при иммунодефиците из-за развития различных осложнений. В большинстве случаев все ограничивается инфекционным мононуклеозом. И хотя особого лечения он не требует, врачи предпочитают все же установить природу возбудителя болезни, для чего ребенку и назначают общий анализ крови, иммуноферментный анализ и ПРЦ.

Поскольку в детском возрасте имеет место в основном первичная инфекция, то вполне можно ограничиться лишь ОАК и ПРЦ, который достаточно информативен при впервые выявленном заболевании.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Вирус Эпштейна-Барр | МРТ Эксперт

От него не скроешься. Рано или поздно с ним встречается каждый человек. Надо ли его бояться? А может, инфекция совсем безобидна?  Паниковать не стоит, но и легкомысленное отношение – ошибка.

О вирусе Эпштейна-Барр рассказала врач-инфекционист «Клиники Эксперт» Тула Елена Геннадьевна Королёва.

— Елена Геннадьевна, что такое вирус Эпштейна-Барр?

— Среди герпес-вирусов насчитывают 8 типов, вызывающих патологии у вида Homo sapiens, то есть у людей. Вирус Эпштейна-Барр – герпес-вирус IV типа. После заражения вирусом Эпштейна-Барр инфекция остаётся в организме навсегда и никогда его не покидает.

Вирус Эпштейна-Барр – один из самых распространённых герпес-вирусов у людей. Восприимчивость к нему человека высока. Многие дети инфицируются до достижения годовалого возраста, а к 40-50 годам инфекция есть в организме практически у каждого.

— Как происходит заражение вирусом Эпштейна-Барр?

— Источник инфекции – вирусоносители, а также больные с типичными (манифестными) и стёртыми формами заболевания. Наиболее распространённый путь передачи – воздушно-капельный: с частицами слюны при разговоре, чихании, кашле. Возможна передача вируса при поцелуе (именно поэтому в некоторых источниках вызванный им инфекционный мононуклеоз называют «болезнью поцелуев»).  Возможен и контактный путь заражения (например, через предметы домашнего обихода).

Вирус Эпштейна-Барр проникает в организм через верхние дыхательные пути, и уже оттуда распространяется в лимфоидную ткань, вызывая поражения лимфоузлов, миндалин, селезёнки и печени.

При размножении в организме вирус Эпштейна-Барр воздействует на иммунную систему. Механизм воздействия сложен, но в конечном результате за счёт поражения В-лимфоцитов и угнетения Т-клеточного иммунитета происходит подавление выработки интерферона – белка, отвечающего за противовирусную защиту организма.

В современном мире у детей отмечается всплеск заболеваемости, особенно в городах. Наиболее высока вероятность заразиться в местах скопления людей.

— А бессимптомный носитель может быть опасен?

— Чаще всего источником инфекции становится человек в острой стадии болезни. Но передача от бессимптомного носителя не исключена.

— Какую болезнь вызывает вирус Эпштейна-Барр?

— Классическое проявление – инфекционный мононуклеоз. Для него характерны общие интоксикационные симптомы: высокая температура тела, сонливость, вялость, головные боли, боль в горле, увеличение лимфоузлов (или лимфопролиферативный синдром).

Лимфопролиферативный синдром сочетает:

  1. Поражение рото-, носоглотки: острый фарингит с гипертрофией (увеличением) лимфоидной ткани носоглотки, острые аденоидит и тонзиллит. Это проявляется затруднённым носовым дыханием, храпом во сне.
  2. Поражение периферических лимфатических узлов (часто поражаются переднешейные, подчелюстные и заднешейные).
    Выраженное увеличение шейных лимфоузлов может сопровождаться одутловатостью лица, пастозностью век.
  3. Увеличение печени и селезёнки.

В общем анализе крови определяется наличие атипичных мононуклеаров. Что это такое? Атипичные мононуклеары (другое их название – «вироциты») – это изменённые одноядерные клетки крови. При течении инфекционного мононуклеоза количество атипичных мононуклеаров в крови повышается значительно (больше 10 %). Может снижаться общее количество тромбоцитов и лейкоцитов, что говорит о тяжести переносимой инфекции.

Есть особенности проявления вируса Эпштейна-Барр у детей. Инфицированные попадают в такую категорию, как «часто болеющие дети». Из-за ослабления иммунитета регулярно возникают заболевания ЛОР-органов, трудности при выздоровлении (подкашливание, постоянно красное горло), бывает храп (из-за разрастания миндалин). При таком течении к взрослому возрасту иммунитет учится противостоять инфекции, взрослые болеют уже не так часто. Показания к оперативному удалению аденоидов у детей практически всегда связаны с непролеченным вирусом Эпштейна-Барр. И это очень печально: ничего лишнего в организме нет, а при своевременном лечении удаления можно было бы избежать.

Читайте материалы по теме:

Часто – это сколько? На приёме у педиатра — часто болеющий ребёнок
Аденоиды у детей: удалять или нет?

Знать, что ребёнок инфицирован, важно и по другой причине. Вирус Эпштейна-Барр может изменить реакцию на некоторые антибиотики, спровоцировать токсикоаллергическую реакцию. Поэтому следует обязательно своевременно выявлять вирус и сообщать о нём лечащим врачам, они будут подбирать антибиотики с учётом этого факта.

Тяжёлые последствия возникают, если первичное заражение происходит у женщины в период беременности. Вирус Эпштейна-Барр преодолевает плацентарный барьер, это грозит гибелью плода или значительными дефектами развития.

«После первичного инфицирования некоторые из этих инфекций организм не покидают. Они «спят» в определенных клетках, если с иммунной системой все в порядке и она хорошо контролирует их «сон». Цитата из материала «Чем опасны ТОРЧ-инфекции»

— Есть мнение, что вирус Эпштейна-Барр вызывает гепатит и даже лимфому. Это правда?

— Герпетические вирусы кровотоком разносятся по всему организму, поражают все группы лимфатических узлов. И печень, и селезёнка при остром течении мононуклеоза увеличены. При этом течение болезни обычно благоприятное, здоровье печени полностью восстанавливается.

Утверждать, что вирус Эпштейна-Барр непременно приводит к лимфоме, нельзя. Обнаружить вирус недостаточно: если инфицировано практически всё население планеты, естественно, анализы обнаружат наличие вируса в организме, но ведь лимфомой заболевает далеко не каждый. Конечно, хроническое подавление иммунной системы может приводить к разным нарушениям, в том числе к онкологическим заболеваниям. Но достоверной связи нет. А скомпенсировать иммунные нарушения современная медицина в силах.

Паниковать точно не стоит. Но и надеяться на самостоятельное излечение не надо. Когда ребёнок постоянно болеет, родители зачастую впадают в отчаяние. И хотя избавиться от герпес-вирусов навсегда невозможно, вполне можно облегчить состояние и в разы уменьшить частоту заболеваний. Лечиться можно и нужно.

Подробнее о гепатитах читайте в наших статьях:

«Тихий убийца» современников
Как уберечься от болезни Боткина
Щит и меч от гепатита С. Как защитить себя и своих близких?

— Какими методами можно проверить, присутствует ли в организме вирус Эпштейна-Барр? Какие анализы его выявляют?

— В нашем арсенале два метода: иммуноферментный анализ (ИФА) и полимеразная цепная реакция (ПЦР). Преимущество метода ПЦР – возможность определить ДНК вируса в слюне, соскобе из носоглотки. Благодаря этому можно не брать кровь и не нервировать ребёнка. Но если нет обострения, такой анализ может дать ложноотрицательный результат. Это значит, что вирус в организме есть, но он «спит», и, соответственно, в мазке из носоглотки может отсутствовать. А поскольку с помощью ПЦР ищут сам вирус, точнее, его нуклеиновые кислоты (ДНК), то и анализ будет отрицательным. Нередки также искажения из-за того, что мазок взят неправильно.

Метод ИФА точнее, он в любом случае покажет и наличие инфекции, и выраженность инфекционного процесса. Выводы в данном случае делают по присутствию в крови специфических иммуноглобулинов (антител) к вирусу. Например, если обнаружены иммуноглобулины класса М (IgM), можно говорить об острой фазе инфекции (первичном заражении либо реактивации вируса, когда-то попавшего в организм). Если найдена определённая фракция иммуноглобулина класса G (IgG), это свидетельствует, что организм в прошлом уже сталкивался с инфекцией. Поэтому для определения диагностического метода нужна консультация врача.

— Какими методами лечения вируса Эпштейна-Барр располагает современная медицина?

— Это сложная задача. Если для герпес-вирусов I и II типа (вирусов простого герпеса) есть специфические противовирусные средства, то для вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса специфической терапии пока не разработали. При лёгком течении болезнь может пройти сама, но при тяжёлом течении с поражением костного мозга медицинская помощь необходима. Лечение направлено на стимуляцию иммунитета, применяются интерфероны. Схему лечения выбирают, исходя из множества факторов, определять её должен только врач.

После излечения вирус продолжает жить в организме. Периодически могут возникать обострения: из-за переохлаждения, длительного пребывания под солнцем, стресса и т. д. Проявления инфекции – всегда повод идти к врачу.

Беседовала Дарья Ушкова

Редакция рекомендует:

Герпес: как распознать и вылечить?
ИФА-анализ крови: когда применяется?
Диагностика инфекций методом ПЦР: что это такое?

Для справки:

Диагностика и анализы при заболевании вирусом Эпштейн-Барра

Причины вируса Эпштейн-Барра

Анализы при вирусе Эпштейн-Барра направлены на поиск и выделение ДНК вируса герпеса в крови, а также выявление гетерофильных антител, присутствие которых с 90%-ной вероятностью подтвердят инфицирование. В случаях, когда заболевание обнаруживается у ребенка, исследование на вирусную инфекцию проводится у членов семьи, проживающих с малышом. При вирусе Эпштейн-Барра, анализы — единственный способ выявить развитие мононуклеоза.

Институтами эпидемиологии выявлены масштабы инфицирования ВЭБ, и данные, полученные при исследовании, назвали цифру, колеблющуюся возле отметки 100%. Это означает, что из десяти человек планеты, девять относится к носителям измененного ДНК.

Вирус Барра, обладающий свойствами онкогенного характера, содержит четыре антигена:

  • ядерный;
  • ранний;
  • капсидный;
  • мембранный.

Значения антигенов не равны и четкое понимание их свойств и сроков проявления, дают возможность устанавливать клинику каждого отдельного случая выявления вируса.

Инфицированные люди редко догадываются о присутствующем в их организме вирусе, и при этом передают его еще полтора года от момента заражения. Подобно респираторным инфекциям, ВЭБ переносится по воздуху с каплями слизистых выделений из носоглотки, но, так как болезнь не сопровождается кашлевым синдромом, дальность переноса бактерий невелика.

Методами передачи вируса Эпштейна, считаются:

  • интимные контакты, поцелуи;
  • пользование общей посудой, постельным бельем, предметами личной гигиены;
  • при стоматологических процедурах;
  • путем перинатального заражения;
  • во время хирургических операций, при пересадке мягких тканей, вливании донорской крови;
  • через предметы быта, игрушки.

ВЭБ относится к социальным болезням и, когда вирус обнаруживается у маленьких детей до трехлетнего возраста, родившихся здоровыми, это говорит о низких бытовых условиях, в которых живет ребенок. Пик заболевания приходится на пору полового созревания подростков и варьируется между 15 и 18 годами, чаще, у юношей. Активизация вируса у взрослых людей указывает на ослабление иммунной защиты.

Анализы на вирус Эпштейн-Барра

Если основанием для исследований на выявление вируса служат не жалобы человека на плохое самочувствие, то инфекция, чаще, обнаруживается случайно — при подготовке к операции или прохождении медкомиссии. Данные, получаемые путем сбора информации о состоянии здоровья, говорят только о существующих отклонениях, но определить тип вирусного поражения, уровень антител в крови и стадию заболевания способны только специфические анализы на мононуклеоз.

Биологический материал сдается на изучение утром, натощак. Не рекомендуется с вечера, накануне процедуры, плотно ужинать — лучше ограничиться легким перекусом не позже, чем за 9 часов до назначенного времени. За 72 часа до анализа, под запрет попадают алкогольная продукция, энергетики, жирная, сладкая мучная пища. За 24 часа до анализа, запрещены к употреблению крепкие чай и кофе, сильногазированные вода и напитки.

В случае употребления жизненно важных лекарств, полная информация о них, вместе со схемой лечения, предоставляется врачу, который будет расшифровывать анализы. Лекарственные средства, возможные к отмену, прекращают приниматься за 14-12 дней до забора исследуемого материала.

Общий анализ крови на вирус Эпштейн Барра

ВЭБ, находящийся в состоянии активности, обнаруживается в измененных уровнях следующих важных показателей:

  • уровень лейкоцитов завышен, вплоть до значений больше 9 Г/л. Лейкоцитоз считается главным основанием для подозрения вируса Барра;
  • эритроциты остаются в норме (у мужчин 4-5.1 млн. на мкл и у женщин 3.7- 4.7 млн. на мкл), однако при длительном течение инфекции, этим элементам становится свойственно быстрое оседание;
  • гемоглобин понижается до отметки 90 г/л или ниже, что уже указывает на анемичное состояние;
  • моноциты изменяются не только количественно, в сторону повышения, но и по внешней деформации. При типичном развитии вируса Эпштейна, в крови определяется до 40% элементов измененных моноцитов. Но, даже если процент составляет меньше десяти, но при этом присутствуют другие признаки, указывающие на ВЭБ, диагноз не считается опровергнутым.

Биохимический анализ

Анализ на биохимическое исследование, носит более развернутый характер, чем общий и показывает присутствие белковых веществ острой фазы, щелочной фосфотазы (больше 90 ед/л), количество билирубина, альдолазы (в 3 раза больше нормы), фактическое наличие АСТ, ЛДГ, АЛТ.

Билирубин непрямой фракции, является уже показателем такого вирусного осложнения, как аутоиммунная анемия.

Гетерофильный тест

Проба, обнаруживающая гетерофильные антитела, с почти 100%-ной вероятностью указывает на Epstein (Эпштейн) уже спустя месяц после инфицирования, когда присутствие веществ в крови достигает наивысшей концентрации.

Если сдаче анализов на гетерофильные антитела предшествовал курс антибиотиков или сложные противовирусные препараты, прекратить их прием следует за 14 дней перед обследованием. Также, результат искажается при наличии в анамнезе гепатитов, лейкозов, хронической лимфомы.

Серологические исследования

Серологический метод диагностики подразумевает забор биологического материала со слизистой носоглотки — образцом пробы может выступать слюна. В редких случаях, в качестве образца берется спинномозговая жидкость.

По факту инфицирования, в крови больного производятся и вызревают антитела с характерно-специфическим значением.

  1. IgG к раннему АГ (ЕА)

Присутствие клеток характерно для острого течения virus barr, так как при купировании явной симптоматики, эти элементы в организме не определяются. Если расшифровка повторно отмечает наличие антител, это говорит о переходе заболевании в хроническую фазу, для которой характерны периоды ремиссии и рецидивов.

  1. Антитела IgM к капсидному белку (VCA)

Антитела характерны ранним возникновением и являются показателем острой клиники болезни. Клетки этого типа встречаются при вторичном инфицировании, а определение титра на протяжении длительного периода, говорит о переходе вируса в хроническое состояние.

  1. Антитела IgG к капсидному АГ (VCA)

Данные антитела отмечаются в крови спустя много лет после заражения, а остаточные титры присутствуют у инфицированного человека до смерти. Занесенные в организм впервые, эти элементы проявляют себя сразу, но высшую их активность и численность отмечают на 9-10 неделе от момента заражения.

  1. Антитела IgM к раннему АГ (EA)

Антигены этого типа определяются в крови задолго до того, как заболевание проявится симптомами, но высшего значения антигены достигают в первые две недели после вырабатывания. Ближе к концу первого месяца, величина их значений постепенно идет на спад. Через 2-5 месяцев, элементы этого типа самоустраняются.

  1. Антитела IgG к нуклеарному или ядерному АГ (EBNA)

Клетки данного значения максимальной выраженности достигают позже — на 5-6 неделе после инфицирования, но встречаются титры этих элементов еще в течение 2-3 лет после выздоровления.

ПЦР диагностика

Полимерная цепная реакция (ПЦР), не выделяет конкретного образца, по которому берется анализ. По назначению врача выбирается целесообразный вариант, в качестве которого чаще всего выступает цельная кровь, забираемая в колбу с раствором ЭДТА (6%). В качестве подтверждения наличия EBR (вируса Эпштейн-Барра), выступает найденный ДНК вируса.

На ранних стадиях болезни, когда вирус еще не начал распространение по организму, ПЦР не показывает отклонения от нормы, но данный результат относится к ложнопонимаемым.

Метод применяется у детей, не установившийся иммунный аппарат которых не позволяет опираться на серологические обследования. При расшифровке, полученные данные дифференцируются с целью сравнения с другими вирусами.

Профилактика

Так как первичное инфицирование ВЭБ происходит в детском или подростковом возрасте, именно соблюдение правил личной гигиены и культуры общения с противоположным полом, способствует уменьшению угрозы заражения.

Единственной действенной мерой профилактики, является привитый ребенку с раннего детства, свод жизненных аксиом:

  • предметы по гигиеническому уходу, косметические средства должны быть индивидуальны;
  • верность одному половому партнеру — принцип здоровья обоих;
  • с людьми очевидно больными, с признаками респираторных или других заболеваний, должна соблюдаться дистанция;
  • нельзя игнорировать пищевые и минеральные добавки, природные витамины и все, что повышает иммунитет;
  • сбалансированное питание, режим дня с восьмичасовым сном — это 70% состояния здоровья человека.

В случае если вирус все-таки проник в семью, больного изолируют в отдельную комнату, часто проветривают помещение и соблюдают рекомендации врача.

Вирус Эпштейн-Барра находится в дремлющем состоянии у 90-97% (по разным данным) людей планеты, но это не значит, что каждому придется столкнуться с тяжелой симптоматикой осложнений, связанный с активацией измененных клеток. Иммунная защита организма постоянно контролирует состав крови и наличие в ней инородных антигенов, а в случае развития вредной деятельности немедленно сигнализирует ухудшением самочувствия. Не пропустить первые признаки заболевания и оградить себя и детей от провоцирующих факторов инфицирования — задача, которая под силу каждому взрослому человеку.

Клинические формы вирусной инфекции Эпштейна — Барр | Понежева Ж.Б., Гришаева А.А., Попова Т.И.

В статье приведены современные представления об особенностях иммунопатогенеза, диагностики и терапии вирусной инфекции Эпштейна — Барр в зависимости от фазы заболевания и клинических форм. Представлены клинические примеры острой и хронической инфекции

Актуальность

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями, которые достаточно широко распространены в человеческой популяции. Сложная по сравнению с другими ДНК-содержащими вирусами структура генома вирусов семейства герпеса обусловливает основные различия в их репликативном цикле. Гены, кодирующие структурные белки, составляют у герпесвирусов всего лишь 15% ДНК, большую же часть генома составляют участки, ответственные за синтез регуляторных протеинов и ферментов, и именно эта особенность позволяет им реализовывать совершенно уникальную программу, включающую возможность латентного, персистентного и реактивированного состояния в инфицированном организме [1].

Особое место среди герпесвирусов занимает Эпштейна — Барр вирус (ЭБВ), которым инфицировано 95% населения и, как и все герпесвирусы, он способен поражать практически все органы и системы организма, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции, склонные к реактивации в условиях иммуносупрессии. Активная пролиферация вируса во всех органах и системах, имеющих лимфоидную ткань, приводит к структурным изменениям, оказывающим неблагоприятное воздействие на организм в целом. Доказана ключевая роль ЭБВ в развитии таких заболеваний, как острый, хронический мононуклеоз, интерстициальный пневмонит, миокардит, гепатит, опухоли лимфоидной и эпителиальной тканей, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лейкоплакия языка и посттрансплантационные лимфопролиферативные осложнения.

Проявления ЭБВИ

Наиболее известным и изученным проявлением Эпштейна — Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) является инфекционный мононуклеоз (ИМ). В настоящее время неясны иммунопатологические основы индивидуальных различий течения ИМ и его исходов. Клинические проявления, диагностика и лечение ИМ представлены в таблице 1.


Метаанализ 5 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний с участием 339 больных показал отсутствие эффекта от ацикловира у больных ИМ ЭБВ этиологии [5].

ЭБВ обладает множественными механизмами иммуносупрессии и ускользания от иммунного ответа в организме человека, что может приводить к формированию хронической ЭБВИ (ХЭБВИ) [6], в ходе которой иммунологические нарушения усугубляются, подавляется продукция интерферонов, блокируются механизмы апоптоза, что формирует вторичный иммунодефицит, способствующий развитию аутоиммунных и опухолевых процессов у генетически предрасположенных лиц.

Клинические формы ХЭБВИ представлены в таблице 2.


Накоплено немало данных об этиологической роли ЭБВ в формировании синдрома хронической усталости, развитии системных васкулитов, специфического колита, имеются данные о триггерной роли ЭБВ в развитии рассеянного склероза и системной красной волчанки [15, 16].

Описаны такие кожные проявления ХЭБВИ, как гиперчувствительность к укусам комаров и световая оспа (Hydroa vacciniforme, HV) (см. табл. 2). Световая оспа — заболевание, характеризующееся развитием поэтапной полиморф­ной некротической сыпи на участках кожи, подверженных солнечному облучению. Заболевание зачастую носит семейный характер, однако у ряда пациентов при гистохимическом анализе поражений кожи имеет место инфильтрация Т-клетками, экспрессирующими малую РНК, кодируемую ЭБВ. Совпадение наличия ХЭБВИ и световой оспы (HV) может перерасти в развитие злокачественной лимфомы, которая была включена в классификацию ВОЗ 2008 г. как HV-подобная лимфома [14].

Активная ЭБВИ (см. табл. 2) может служить триггером для развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [17] — аутоиммунного гематологического заболевания, в основе которого лежит тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома. Характерными признаками данного заболевания являются множественные, полиморфные кровоизлияния в кожный покров и слизистые оболочки, а также кровотечения различной локализации (нос, десны и др.).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — одно из наиболее опасных, жизнеугрожающих осложнений ЭБВИ, основными симптомами которого являются: лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии, геморрагический и отечный синдромы, желтуха, экзантема, гепатоспленомегалия, симптомы поражения центральной нервной системы (возбудимость, угнетение сознания, судороги, менингеальные знаки) [18]. Развитие ГЛГ сопряжено с расстройством иммунной регуляции в результате бесконтрольной активации и пролиферации макрофагов и Т-клеток, что проявляется избыточной продукцией цитокинов, воспалением и повреждением тканей. Выделяют первичный ГЛГ, характеризующийся наличием семейного анамнеза и определенного генетического дефекта, и вторичный ГЛГ, ассоциированный с инфекцией, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, а также иммунодефицитным состоянием [19].

Доказана ключевая роль ЭБВ в развитии лимфопролиферативных заболеваний. Одной из ключевых лимфом, ассоциированных с ВЭБ, считается лимфома Беркитта [20]. Клиническими проявлениями лимфом служат увеличение лимфатических узлов, спленомегалия, цитопения, лихорадка. Считается, что наличие латентной ЭБВИ в эпителии носоглотки является ранней стадией патогенеза недифференцированной назофарингеальной карциномы [21].

Критерии и методы диагностики ЭБВИ

Диагностика ЭБВИ сложна и не всегда возможна в рутинной практике клинициста. Критериями диагностики ИМ ЭБВ-этиологии являются клинико-лабораторные данные (см. табл. 1). При этом оценка результатов серологического обследования имеет некоторые особенности. Так, не всегда первоначальная продукция IgM к VCA предшествует выработке антител класса IgG к VCA, возможно одновременное появление или полное отсутствие их выработки при иммуносупрессии у пациента с ЭБВИ. Может наблюдаться длительная (более 3–4 мес.) персистенция IgM к VCA (паст-инфекция). Наличие IgG к ранним антигенам (EA) не всегда свидетельствует о ранней стадии инфекции, они могут выявляться у 70% больных острым ИМ и у большинства здоровых доноров, а также при реактивации ЭБВИ [22, 23].

Методом ПЦР определяют ДНК ЭБВ в крови или другом биологическом материале (слюна, мазки из ротоглотки), а при необходимости и в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д.), но качественный анализ не позволяет в клинической практике отличить здоровое носительство от активной репликации вируса. В связи с этим некоторые исследователи указывают на необходимость использования количественного варианта ПЦР [3, 22, 23], при этом определение в пробе 10 копий ДНК ЭБВ (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) характеризуется как здоровое носительство, а выявление 100 и более копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) указывает на активную фазу ЭБВИ.

Критериями диагностики ХЭБВИ являются признаки инфицирования более 6 мес.: лихорадка, лимфаденопатия и спленомегалия (мононуклеозоподобный синдром), выраженное повышение титров антител к антигену вирусного капсида ЭБВ (VCA ≥ 1:5120) или ранним антигенам (EA ≥1:640), обнаружение ДНК ЭБВ в крови, ДНК, мРНК или белков вируса в пораженных тканях в отсутствие другой причины иммуносупрессии [23, 24]. Важно помнить о возможном отсутствии IgM при нарастании титров IgG к вирусным белкам.

Дополнительную информацию о течении инфекции можно получить с помощью иммуноблота. Иммуноблоттинг — это высокоспецифичный и высокочувствительный референтный метод, с помощью которого определяют широкий спектр вирусспецифических белков (р125, р65, р42, р41, р40, p33, р22), характеризующих определенную фазу заболевания. Так, выявление белка VCA 125 указывает на раннюю фазу инфекции; о поздней фазе течения инфекции свидетельствует обнаружение VCA 22, который выявляется одиночно или совместно с EBNA 1 (p-79), он длительно присутствует у перенесших заболевание и убедительно свидетельствует о перенесенной инфекции. Отмечается частое присутствие IgM p-45 и IgM p-79 при активном процессе [3]. Но, к сожалению, эти методы не совсем доступны в амбулаторной практике.

Таким образом, для постановки диагноза ЭБВИ, особенно ХЭБВИ, помимо проведения общеклинического обследования, необходимы серологические исследования специфических противовирусных антител, количественное определение ДНК вируса в различном биологическом материале и определение индекса авидности в динамике.

Принципы лечения ЭБВИ

Лечение любой формы ЭБВИ, а особенно ХЭБВИ, составляет большую проблему для современной медицины. До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ЭБВ, также нет патогенетически обоснованной схемы лечения больных ЭБВИ, а данные отечественных исследователей об эффективности терапии не имеют достаточной доказательной базы и все указания носят рекомендательный характер [1, 24–26].

Ведущее место среди этиотропных препаратов в терапии герпесвирусных инфекций занимают ациклические аналоги гуанозина (уровень доказательности А), препараты интерферонов и иммуноглобулинов, которые являются важной дополнительной составляющей лечения (уровень доказательности В). Чувствительность различных герпес­вирусов к ацикловиру можно расположить в порядке убывания следующим образом: ВПГ-1, ВПГ-2, ВГ-3 > ЭБВ, ЦМВ-5 > ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8.

Доказательная база свидетельствует, что ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных альфа-герпесвирусами (ВПГ-1, 2, ВГ-3), имеет ограниченную эффективность при ЭБВИ и назначается только в случаях тяжелого ИМ с высокой вирусной нагрузкой. Однако он практически неэффективен при инфекциях, вызванных ВГЧ-6, 7, 8. Различная чувствительность к ацикловиру обусловлена разным содержанием вирусной тимидинкиназы у герпесвирусов. В отличие от ацикловира, к валацикловиру чувствительны все вирусы герпеса и наиболее высокая чувствительность — у альфа-подсемейства [26].

Лечение больных ИМ проводят в амбулаторных условиях, госпитализируют лиц с длительной лихорадкой, выраженным синдромом интоксикации, тяжелым тонзиллитом, гепатитом, желтухой, анемией, обструкцией дыхательных путей и при развитии осложнений [24, 26]. Базисная терапия ИМ (см. табл. 1) включает охранительный режим, симптоматическую терапию: адекватную регидратацию (обильное питье), полоскание горла антисептиками и по необходимости жаропонижающие средства. Применение антибиотиков необходимо только в случаях наслоения бактериальной инфекции с явлениями лакунарной или некротической ангины, при этом препаратами выбора будут цефалоспорины 2–3-го поколения, макролиды, карбапенемы [1, 26].

Противовирусные препараты неэффективны при латентном течении ХЭБВИ [25, 26], т. к. они ингибируют ДНК-полимеразу и репликацию литической фазы вируса в инфицированных клетках, которые экспрессируют вирусную ДНК-полимеразу. При ХЭБВИ в инфицированных клетках вирус находится в латентной фазе, экспрессируя латентные белки, для синтеза которых не требуется ДНК-полимераза [2, 23, 27].

По поводу назначения глюкокортикостероидов (ГКС) мнения также расходятся. Они рекомендуются больным с тяжелым течением ИМ, обструкцией дыхательных путей, неврологическими гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [27, 28]. При латентной ЭБВИ ГКС приводят к реактивации инфекции с литической репликацией ЭБВ через индуцирование раннего гена BZLF1 и литического трансактивирующего белка ZEBRA. Интересными представляются исследования по применению моноклональных антител к СD20 (ритуксимаб) у пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой [26]. Иммуносупрессивные препараты дают кратковременный положительный эффект в виде уменьшения симптомов ХЭБВИ без долгосрочной ремиссии и могут быть назначены при начальной фазе гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который часто осложняет ХЭБВИ [18, 19]. Положительные результаты в лечении ХЭБВИ достигнуты при применении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Начинать данную терапию рекомендовано в начале заболевания ввиду ее тяжелой переносимости [27, 28].

На основании изучения фармакодинамики и собственного обширного клинического опыта многие исследователи считают препараты α-интерферонов (уровень доказательности D) средством выбора в лечении тяжелых форм ЭБВИ и при нейроинфекциях как дополнение к специфическим препаратам, особенно показаны детям первых 3 лет жизни и подросткам. Эти препараты тормозят репликацию вирусов за счет разрушения вирусной мРНК, модулируют иммунный ответ, стимулируют выработку цитокинов, повышают функциональную активность макрофагов, нейтрофилов и стабилизируют клеточные мембраны. Так, в многочисленных работах [28–33] показана эффективность α-интерферона при инфекционном мононуклеозе у детей по сравнению с контрольной группой, при активации хронического мононуклеоза с интермиттирующей лихорадкой, цитопенией, дисфункцией печени, гепатоспленомегалией, аномальными титрами специфических антител и положительным геномом вируса у больного ХЭБВИ, при посттрансплантационном лимфопролиферативном синдроме, ассоциированном с ВЭБ, а также у больных ХЭБВИ при общем вариабельном иммунодефиците.

Препараты β-интерферонов снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера и могут иметь определенные преимущества при рассеянном склерозе, ассоциированном с ЭБВ, с ремиттирующим течением, но доказательная база у таких препаратов значительно меньше, чем у α-интерферонов [32, 33].

Есть несколько исследований, указывающих на эффективность препаратов рекомбинантного γ-интерферона при ЭБВИ, которые оказывают ограниченное прямое противовирусное воздействие. Их клинический эффект опосредован усилением клеточного иммунитета, контролирующего эндогенный вирус. Терапевтический эффект этой группы препаратов продемонстрировали при тяжелой активной ХЭБВИ [34–38], рецидивирующей назофарингеальной карциноме, тяжелом лимфопролиферативном синдроме, вызванном ЭБВ. Учитывая синергическое действие, их можно применять как дополнение к терапии α-интерферонами [35, 37]. Показано, что противовирусный и иммуномодулирующий эффекты α-интерферонов частично опосредованы вторичной индукцией синтеза γ-интерферона Т-лимфоцитами [23, 36, 37]. Индукторы интерферонов имеют низкую доказательную базу при ЭБВИ, несмотря на широкое применение в клинической практике в странах постсоветского пространства.

Ряд авторов рекомендуют комплексную терапию ЭБВИ с введением препаратов иммуноглобулинов класса G. В отличие от интерферонов препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус в виде вирионов. Этиотропный эффект иммуноглобулинов выражается в вируцидном и вирустатическом действии препарата и развитии антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности. Убедительно доказана их эффективность при первичной или вторичной гипоиммуноглобулинемии, а также в качестве базисной терапии при аутоиммунных осложнениях (синдром Гийена — Барре, тромбоцитопеническая пурпура, синдром Кавасаки, хроническая демиелинизирующая полинейропатия и системная красная волчанка) [36, 37]. В контролируемом нерандомизированном исследовании продемонстрирована эффективность комбинированной иммунотерапии при ЭБВИ, проявляющейся гипертрофией лимфоидных органов лимфоглоточного кольца, при реактивированной ЭБВИ с различными органными поражениями и при трудно поддающихся лечению формах болезни [37, 39], а также в профилактике виремии при ХЭБВИ. Многие исследователи [26, 38, 39] считают целесообразным применение специфического иммуноглобулина в комплексной терапии для профилактики ЭБВ-ассоциированного лимфопролиферативного синдрома у реципиентов солидных органов, при гемофагоцитарном синдроме, ассоциированном с ЭБВ, указывая на необходимость дальнейших исследований. Некоторым пациентам необходимо хирургическое лечение: удаление селезенки иногда выполняют при ИМ ЭБВ-этиологии при угрозе разрыва или начавшемся внутреннем кровотечении; возможна трахеостомия у больных с тяжелым ИМ при наличии фарингеальной обструкции и асфиксии.

В клинической практике диагностика и ведение пациентов с ЭБВИ всегда сложны и неодназначны. Приводим два клинических случая.

Клинические наблюдения

Случай 1. Пациентка Ю., 26 лет, доставлена в инфекционную клиническую больницу № 2 (ИКБ № 2) с жалобами на повышение температуры тела, слабость, появление одышки, ощущение сердцебиения при физической нагрузке.

Из анамнеза известно, что заболела 15 дней назад, когда появились повышение температуры тела до 39,0 °С, боль в горле, слабость, возникновение одышки при физической нагрузке. В последующие дни сохранялась повышенная температура тела, появились тяжесть в правом подреберье, потемнение мочи. Обследована амбулаторно: в клиническом анализе крови обнаружены лимфомоноцитоз, атипичные мононуклеары, снижение уровня гемоглобина до 73 г/л. Была госпитализирована в ИКБ № 2 с диагнозом: «Инфекционный мононуклеоз. Анемия тяжелой степени».

При поступлении состояние пациентки средней тяжести. Температура тела 38,0 °С. Выраженная слабость. Кожные покровы бледные, сыпи, геморрагий, кровоточивости нет. Склеры инъецированы, отмечается краевая иктеричность. Слизистая ротоглотки слабо гиперемирована, миндалины увеличены до II степени, имеются гнойные наложения в лакунах. Пальпируются подчелюстные, шейные до 1–1,5 см лимфатические узлы, плотные, безболезненные. Дыхание через нос свободное. Выделений из носа нет. В легких дыхание ослабленное. Хрипы не выслушиваются. ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. На верхушке сердца выслушивается систолический шум. ЧСС 80 в минуту. АД 110/70 мм рт. ст. Язык влажный, обложен белым налетом Живот при пальпации мягкий, чувствительный в правом подреберье. Перистальтика выслушивается. Перитонеальных знаков нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 4 см, плотная, чувствительная при пальпации. Пальпируется увеличенная селезенка, плотная, безболезненная. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления не нарушены. Очаговых и менингеальных знаков нет. Больной назначена терапия цефтриаксоном 2,0 г × 2 р./сут внутривенно, полоскание ротоглотки раствором фурациллина, внутривенно дезинтоксикационная терапия 5% раствором глюкозы с аскорбиновой кислотой, инъекции диклофенака при повышении температуры.

При обследовании: в общем анализе крови отмечается снижение количества эритроцитов до 1,96×1012/л, гемоглобина до 64 г/л, лейкоцитоз 17,5×109/л, лимфоцитоз 82%, среди лимфоцитов обнаружено 18 атипичных мононуклеаров. В биохимическом анализе крови отмечается умеренное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ 106,3 ЕД/л; АСТ 165,4 ЕД/л). Содержание сывороточного железа в норме. При ПЦР-исследовании крови обнаружена ДНК ЭБВ, в реакции ИФА на антитела к VCA — IgМ положительные, IgG отрицательные.

Выполнено УЗИ органов брюшной полости: выявлены диффузные изменения в паренхиме печени и паренхиме поджелудочной железы, значительное увеличение и диффузные изменения в паренхиме селезенки.

Больная консультирована гематологом, заключение: картина крови соответствует лейкемоидной реакции по лимфоцитарному типу на фоне инфекционного мононуклеоза ЭБВ-этиологии. Рекомендована терапия эпоэтином бета, фолиевой кислотой, витамином В12. Больной выполнена 1 инъекция эпоэтина бета (2 тыс. Ед подкожно), далее ввиду возникновения у пациентки выраженного болевого синдрома и категорического отказа пациентки инъекции прекращены.

На 11-й день пребывания пациентки в стационаре отсутствует положительная динамика от проводимого лечения: в общем анализе крови сохраняется снижение эритроцитов до 1,84×1012/л, гемоглобина до 62 г/л, в биохимическом анализе крови отмечается повышенный уровень печеночных трансаминаз (АЛТ 110,4 ЕД/л; АСТ 160,1 ЕД/л). Больной назначена терапия ганцикловиром по 250 мг 2 р./сут внутривенно.

На 17-й день пребывания в стационаре пациентка пожаловалась на появление болей в животе, в связи с чем выполнено повторное УЗИ органов брюшной полости, выявлена зона инфаркта селезенки небольших размеров в нижнем полюсе. Больная консультирована хирургом, рекомендовано наблюдение в динамике.

В дальнейшем на фоне проводимой терапии отмечается положительная динамика в виде нормализации температуры тела, регресса явлений тонзиллита. В общем анализе крови обращает на себя внимание повышение гемоглобина до 96 г/л, эритроцитов до 3,01×1012/л, нормализация уровня лейкоцитов.

На 21-й день госпитализации больная выписана под наблюдение инфекциониста и гематолога по месту жительства.

Случай 2. Пациент Ж., 25 лет, поступил в ИКБ № 2 с жалобами на повышение температуры тела до 37,7 °С, сухой кашель.

Из анамнеза известно, что заболел 10.03.2019: слабость, головокружение, повышение температуры тела до феб­рильных цифр. 11.03.2019: повышение температуры тела до 38,5 °С. Лечился самостоятельно: принимал тилорон, азитромицин без эффекта. 14.03.2019: осмотрен терапевтом на дому, выставлен диагноз ОРВИ, назначен осельтамивир. 15.03.2019: симптомы сохранялись, появился однократный жидкий стул без патологических примесей, насморк, сухой кашель. 19.03.2019 обследован амбулаторно: выполнена обзорная рентгенография грудной клетки — без патологических изменений, в общем анализе крови отмечается небольшой лейкоцитоз (11×109/л), остальные показатели в норме. Назначен левофлоксацин без эффекта. 21.03.2019 госпитализирован в ИКБ № 2 службой скорой помощи с диагнозом «лихорадка неясной этиологии».

При осмотре состояние пациента средней степени тяжести. Температура тела 37,7 °С. Кожные покровы физиологической окраски, умеренной влажности, сыпи нет. Слизистая ротоглотки гиперемирована, фолликулы на задней стенке глотки, миндалины не увеличены, свободны от наложений. При пальпации: периферические лимфатические узлы не увеличены. Периферических отеков нет. Дыхание через нос свободное. Выделений из носа нет. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются, ЧДД 18 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 78 в минуту, АД 100/60 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Перистальтика активна. Перитонеальных знаков нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не увеличена, безболезненны. Симптом поколачивания по поясничной области сомнителен с обеих сторон. Со слов больного, стул оформлен, обесцвечен. Мочеиспускание не нарушено. Моча темная. Очаговых и менингеальных знаков нет.

При обследовании: в общем анализе крови отмечается лейкоцитоз 10×109/л, лимфоцитоз 74%, среди лимфоцитов обнаружено 17 атипичных мононуклеаров, остальные показатели в норме. В биохимическом анализе крови отмечается умеренное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ 61 ЕД/л; АСТ 60,4 ЕД/л). В ПЦР-исследовании крови и мазка из ротоглотки ДНК ВЭБ не обнаружена, при ИФА на антитела к VCA — реакция на IgМ и IgG положительная.

По данным УЗИ органов брюшной полости и почек отмечаются увеличение и диффузные изменения в паренхиме печени, увеличение и диффузные изменения в паренхиме селезенки, умеренные диффузные изменения в паренхиме почек.

Назначен цефотаксим по 2 г 2 р./сут внутримышечно, полоскание ротоглотки раствором хлоргексидина, цетиризин, комплекс лактобактерий ацидофильных и кефирных грибков. На 3-й день пребывания в стационаре в связи с сохраняющейся лихорадкой произведена замена антимикробной терапии на ципрофлоксацин 400 мг 2 р./сут внутривенно.

На 5-й день пребывания больного в стационаре отмечена положительная динамика в виде исчезновения лихорадки, и на 9-й день больной выписан из стационара под наблюдение врача-инфекциониста по месту жительства.

Заключение

Важность проблемы изучения ЭБВИ обусловлена высокой распространенностью, специфической тропностью возбудителя к иммунокомпетентным клеткам, трудностями ранней и дифференциальной диагностики, особенностями клинического течения инфекции, отсутствием специфической профилактики и эффективной этиотропной терапии.

Учитывая разнообразие клинических форм ЭБВИ, высокий риск онкопатологии, формирование иммунодефицитов различной степени выраженности, в генезе которых ЭБВ играет ключевую роль, особое значение следует придавать своевременной диагностике и адекватной тактике ведения, т. к. они определяют исход заболевания. Необходимо более детальное и углубленное изучение иммунопатогенеза различных стадий ЭБВИ для определения критериев прогноза течения заболевания, выявления иммунологических нарушений и иммуногенетических факторов предрасположенности к ЭБВ-ассоциированным осложнениям, а также для оптимизации терапии.

Лечение больных с любой формой ЭБВИ должно быть комплексным, с учетом клинических проявлений, тяжести течения, периода болезни, что на практике бывает крайне трудно реализовать. Залогом же успешного лечения ХЭБВИ являются своевременная диагностика, правильный и строго индивидуальный подход как к этиотропной, так и к патогенетической терапии с последующим персонифицированным ведением конкретного больного на всех этапах (стационар, поликлиника). Необходимо наблюдение у инфекциониста, гематолога, иммунолога.


.

вирус Эпштейна Барра у детей: что это такое, симптомы, лечение

Самые распространенные среди детей заболевания — вирусные. Причина в том, что иммунитет ребенка еще недостаточно крепкий, незрелый, и ему не всегда бывает легко противостоять многочисленным угрозам извне. Но если о гриппе и ветрянке сказано и написано много, да и с корью мамам все более-менее понятно, то есть в этом мире вирусы, одни названия которых нагоняют на родителей священный ужас.

Один из таких малоизученных и очень часто встречающихся — вирус Эпштейна-Барр. О нем довольно часто спрашивают известного педиатра и телеведущего Евгения Комаровского.

Что это такое

ВЭБ — вирус Эпштейна Барр. Один из самых распространенных вирусов на планете. Впервые был найден в образцах опухолей и описан в 1964 году английским профессором Майклом Эпштейном и его ассистенткой Ивонной Барр. Это вирус герпеса четвертого типа.

По медицинской статистике, следы перенесенной инфекции обнаруживаются в анализах крови половины детей в возрасте 5-6 лет и у 97% взрослых, причем сами они об этом зачастую даже не догадываются, ведь у большинства людей ВЭБ протекает незаметно, без симптомов.

Самая излюбленная среда обитания вируса — лимфоциты, таким образом он поражает иммунную систему ребенка. Чаще всего эта микроскопическая частица-паразит вызывает цитомегаловирус, инфекционный мононуклеоз, лимфогранулематоз, гепатит, герпес, лимфому Беркитта и ряд других малоприятных диагнозов. Вакцины от этого недуга еще не изобретено, так как на разных стадиях своего развития вирус кардинально меняет свой белковый состав и лучшие ученые умы за ним просто не успевают.

Заразиться ребенок может разными путями. Наиболее часто — ВЭБ выделяется наружу с биологическими жидкостями, обычно — со слюной. По этой причине вызываемый вирусом инфекционный мононуклеоз называют «поцелуйной болезнью».

Инфицирование может произойти во время переливания крови и ее компонентов, через общие с больным вещи и игрушки, а также вирус передается от зараженной матери через плаценту плоду во время беременности. ВЭБ легко распространяется воздушно-капельным путем, а также от донора к реципиенту во время трансплантации костного мозга.

В группе риска — дети до года, которые активно познают окружающий мир через рот, пытаясь попробовать на зуб абсолютно все попавшиеся им под руку предметы и вещи. Еще один «проблемный» возраст — дети от 3 до 6 лет, которые регулярно посещают детский сад и имеют многочисленные контакты.

Инкубационный период -от 1 до 2 месяцев, после чего у детей развиваются яркие симптомы, свойственные многим вирусным инфекциям.

Впрочем, не так страшен сам вирус со сложным названием, сколько то, что его последствия совершенно непредсказуемы. Он может пройти совершенно не заметно у одного ребенка, а у другого станет причиной развития тяжелых состояний и даже онкологических заболеваний.

Комаровский о ВЭБ

Евгений Комаровский призывает родителей не создавать лишней истерии вокруг вируса Эпштейна-Барр. Он считает, что большинство детей с этим агентом уже встречались в раннем детстве, и их иммунитет «запомнил» его и умеет идентифицировать и противостоять.

А теперь послушаем доктора Комаровского об инфекционном монокулезе.

Симптомы, которые позволяют заподозрить у ребенка ВЭБ, довольно размыты:

  • Раздражительность, плаксивость, повышенная капризность и частая беспричинная усталость.
  • Легкое или более заметное увеличение лимфатических узлов. Чаще всего — подчелюстных и заушных. Если инфекция протекает тяжело — по всему телу.
  • Отсутствие аппетита, проблемы с пищеварением.
  • Сыпь.
  • Высокая температура (до 40,0).
  • Боли в горле (как при ангине и фарингите).
  • Сильная потливость.
  • Небольшое увеличение размеров печени и селезенки. У ребенка это может проявляться ноющими болями в животе.
  • Желтушность кожных покровов. Этот симптом встречается крайне редко.

Комаровский подчеркивает, что на основании одних только жалоб и наличия тех или иных симптомов поставить диагноз нельзя, поскольку состояние ребенка будет напоминать и ангину, и энтеровирус, и лимфогранулематоз.

Чтобы подтвердить или опровергнуть вирус Эпштейна-Барр требуется лабораторная диагностика проб крови пациента, в том числе биохимический анализ, серологическое исследование, ПЦР, а также желательно сделать иммунограмму и провести ультразвуковое исследование органов брюшной полости — печени и селезенки.

Комаровский часто сравнивает ВЭБ с ветрянкой. И то, и другое заболевание легче переносится в раннем возрасте, чем младше человек, тем проще недуг и меньше последствий. Чем в более взрослом возрасте происходит первичное инфицирование, тем больше шансы на тяжелые осложнения.

Лечение по Комаровскому

Евгений Олегович предупреждает, что лечение антибиотиками группы пенициллинов одного из ассоциированных с ВЭБ заболеваний — инфекционного мононуклеоза может вызвать тяжелые осложнения. Обычно такое назначение бывает ошибочным, когда доктор принимает мононуклеоз за обычную бактериальную ангину. В этом случае может развиться экзантема.

Обычные дети, не страдающие ВИЧ и другими тяжелыми расстройствами иммунной системы, по мнению Евгения Комаровского, не нуждаются при мононуклеозе, вызванном ВЭБ, в никаком противовирусном лечении, и уже тем более им не надо в срочном порядке давать иммуностимуляторы. Известный педиатр уверен, что организм ребенка в состоянии самостоятельно справиться с этой угрозой.

Если течение болезни тяжелое, что, по словам Комаровского, бывает очень редко, может потребоваться лечение в условиях стационара. Там, скорее всего, будут применяться (вполне оправданно) препараты противогерпетической группы.

Во всех остальных случаях достаточно лечения симптоматического. К нему относятся жаропонижающие средства (если температура выше 38,5-39,0), средства, уменьшающие боли в горле (леденцы, антисептики, полоскания), мази, гели и наружные спреи с антисептиками при сильной кожной сыпи.

Советы

  • Лучшая профилактика вируса Эпштейна-Барр у детей — хорошая привычка мыть руки почаще и не облизывать все, что плохо лежит.
  • В холодные сезоны, особенно в период роста заболеваемости вирусными инфекциями, родителям стоит позаботиться не о том, каким «расчудесным» антивирусным средством напоить свое чадо, а о том, чтобы он меньше бывал в местах массового скопления людей, где помимо вирусов гриппа, можно довольно легко «подхватить» и вирус Эпштейна-Барр.
  • Закаливание, прогулки на свежем воздухе, полноценное питание, богатое витаминами могут защитить ребенка не хуже дорогого препарата. ВЭБ может довольно долго «дремать» в организме, из латентного состояния вирус перейдет в активную и агрессивную фазу развития, если иммунитет ослабнет, если малыш истощен.
  • Если ребенок заболел, родителям необходимо обеспечить ему постельный режим, обильное теплое питье, чтобы не допустить сильной интоксикации. Насильно кормить малыша не надо. Пусть получает пищу тогда, когда запросит ее сам. Важно, чтобы блюда были жидковатыми или протертыми, кашицеобразными.
  • Вирус Эпштейна-Барр после выздоровления никуда у ребенка не исчезает. Он просто переходит в иное, «спящее» состояние. Однако его запросто могут спровоцировать и разбудить некоторые стрессовые для организма ситуации, такие, как очередная прививка. Поэтому Комаровский советует родителям всегда предупреждать медиков, что чадо перенесло инфекционный мононуклеоз.

Лечение вируса Эпштейна-Барр — Медицинский портал EUROLAB


Причины возникновения вируса Эпштейна-Барр

Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ-инфекция) — распространенное герпесвирусное заболевание, чаще всего протекающее в виде инфекционного мононуклеоза, но может сопровождаться другими проявлениями вследствие угнетения иммунной системы, ассоциируется с рядом онкологических (назофарингеальной карцинома), преимущественно лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Беркитта), а также с аутоиммунной патологией.

За последние 10 лет инфицированность населения ВЭБ в мире увеличилось в несколько раз и колеблется от 90 до 100%. ВЭБ-инфекция является наиболее распространенной герпесвирусной инфекцией в Украине. Эпидемиологическими исследованиями доказано, что до достижения совершеннолетия около 90% людей инфицируются ВЭБ.

ВЭБ — В-лимфотропный вирус человека, обладающий выраженными онкогенными свойства и проявляет тропизм к В- и Т-лимфоцитов. Вирус содержит специфические антигены: капсидный, ядерный, ранний, мембранный. Время появления и биологическая значимость этих антигенов неодинаковы. Знание сроков появления различных антигенов и выявление антител к ним дают возможность диагностировать тот или иной клинический вариант течения ВЭБ-инфекции. У вируса также общие антигены с другими герпесвирусами. Он чувствителен к действию диэтилового эфира.

Источником инфекции являются больные, в том числе со стертым течением. Вирус выделяется с носоглоточной слизью, слюной. Выделение ВЭБ иногда длится 18 месяцев от начала болезни. Механизм передачи инфекции — воздушно-капельный. Из-за отсутствия кашля и насморка ВЭБ выделяется не интенсивно, на небольшое расстояние от больного, и потому причина возникновения ВЭБ кроется в длительном контакте. Дети нередко заражаются ВЭБ через игрушки, загрязненные слюной больного ребенка или вирусоносителя. В распространении инфекции имеет значение совместное пользование больными и здоровыми людьми посудой, бельем. Возможны также гемоконтактный и половой пути передачи инфекции. Описаны случаи вертикальной передачи ВЭБ от матери к плоду, что позволяет предположить, что этот вирус может быть причиной внутриутробных аномалий.

Первое инфицирование вирусом зависит от социальных условий. В развивающихся странах или в социально неблагоприятных семьях инфицирование детей происходит в основном до 3 лет. В развитых странах максимум заражения приходится на возраст 15-18 лет. Большинство манифестирующих поражений при ВЭБ-инфекции регистрируют у лиц мужского пола. А вот реактивация инфекции может происходить в любом возрасте; ей способствуют факторы снижения общего и местного иммунитета.

Иммунитет при инфекционном мононуклеозе стойкий, реинфекция приводит лишь к повышению титра антител. Существуют определенные особенности ответа человеческого организма на ВЭБ-инфицирование. Так, в Восточной и Центральной Африке преобладает развитие лимфомы Беркитта, в отдельных регионах Восточной Азии — назофарингеальной карциномы. Пока это является необъяснимым фактом. Морфологически в острый период заболевания при биопсии лимфатических узлов определяют пролиферацию ретикулярной и лимфоидной ткани с образованием мононуклеарных клеток больших размеров, нарушение кровообращения. Одновременно выявляют гиперплазию клеток Купфера, а в некоторых случаях — очаговые и распространенные некрозы. Такие же гистологические изменения отмечают в миндалинах и паратонзиллярной ткани. В селезенке обнаруживают гиперплазию фолликулов, отек и инфильтрацию мононуклеарными клетками ее капсулы. При тяжелых формах заболевания в гепатоцитах центральных зон долек откладывается желчный пигмент.

В Международной классификации болезней в различных разделах выделяют следующие нозологические формы, которые влечет ВЭБ-инфекция:

  • гаммагерпесвирусный инфекционный мононуклеоз,
  • иммунодефицит вследствие наследственного дефектного ответа на ВЭБ,
  • лимфома Беркитта,
  • злокачественная назофарингеальная опухоль.

В целом с ВЭБ сейчас ассоциируют много синдромов и болезней. В частности, есть основания считать доказанным связь ВЭЕБ с развитием болезни Ходжкина и некоторых неходжкинских лимфом, синдрома хронической усталости, синдрома Стивенса-Джонсона, рассеянного склероза, волосистой лейкоплакии языка и тому подобное. На сегодня общепринятой клинической классификации ВЭБ-инфекции не существует.

Выделяют первичную (острый инфекционный процесс — инфекционный мононуклеоз) и хроническую ВЭБ-инфекцию. Инкубационный период при инфекционном мононуклеозе варьирует в пределах 6-40 дней. Иногда болезнь начинается с продромального периода длительностью 2-3 дня, во время которого появляются умеренная усталость, малоощутимых вялость, незначительное снижение аппетита. В типичных случаях начало болезни острое, температура тела повышается до 38-39 °С. Больные жалуются на умеренную головную боль, заложенность носа, неприятные ощущения в горле при глотании, потливость.

При инфекционном мононуклеозе уровень интоксикации значительно меньше, чем не бывает при лихорадке другой этиологии. Уже в первые 3-5 дней появляются острый тонзиллит, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Лихорадка при инфекционном мононуклеозе может быть постоянной, ремитивного или неправильного типа, иногда — волнообразной. Длительность лихорадочного периода составляет от 4-5 дней до 2-4 недель и более.

Лимфаденопатия — наиболее устойчивое проявление болезни. В первую очередь увеличиваются шейные лимфатические узлы, особенно расположенные вдоль заднего края грудино-ключично-сосцевидной мышцы, под углом нижней челюсти. Увеличение этих узлов заметно на расстоянии при повороте головы в сторону. Иногда лимфатические узлы имеют вид цепочки или пакета и часто симметрично расположены, диаметр их может достигать 1-3 см. Они эластичные, умеренно чувствительные на ощупь, не спаяны между собой, подвижны, кожа над ними не изменена. Одновременно могут (не всегда) увеличиваться подмышечные и паховые лимфатические узлы, реже — бронхолегочные, средостения и брыжеечные.

Появляется определенное затруднение носового дыхания, может несколько изменяться голос. Выделения из носа в острый период болезни почти отсутствуют, так как при инфекционном мононуклеозе развивается задний ринит — поражается слизистая оболочка нижней носовой раковины, входа в носовую часть горла. Одновременно с лимфоаденопатией появляются симптомы острого тонзиллита и фарингита. Изменения на миндалинах могут быть катаральными, фолликулярными, лакунарными, язвенно-некротическими, иногда с образованием перламутрово-белого или кремового по окраске налета, а в ряде случаев — мягких фибриновых пленок, которые в определенной степени напоминают дифтерийные. Такие налеты изредка могут даже распространяться за пределы миндалин, сопровождаться усилением лихорадки или ее нарастанием после предыдущего снижения температуры тела. Бывают случаи инфекционного мононуклеоза без признаков выраженного тонзиллита.

Увеличение печени и селезенки — один из постоянных симптомов инфекционного мононуклеоза. У большинства больных увеличение селезенки обнаруживают уже с первых дней болезни, она сравнительно мягкой консистенции, достигает максимального размера на 4-10-й дни болезни. Нормализация ее размеров происходит не ранее 2-3-й недели болезни, после нормализации размеров печени. Печень максимально увеличивается также на 4-10-й дни болезни. В некоторых случаях увеличение печени может сопровождаться незначительным нарушением ее функции, умеренной желтухой.

У 5-25% больных инфекционным мононуклеозом появляется сыпь, которая может быть пятнистой, пятнисто-папулезной, уртикарной (крапивница), геморрагической. Сроки появления сыпи разные, держится она в течение 1-3 дней и бесследно исчезает. Часто возникает в случае назначения аминопенициллинов (ампициллина, амоксицилина) и является иммуноаллергической реакцией.

К атипичному течению инфекционного мононуклеоза относятся случаи заболевания, когда появляются лишь некоторые типичные симптомы (например, полиаденит) или наиболее выражены признаки, которые не являются типичными, — экзантема, желтуха, симптомы поражения нервной системы.

После первичной ВЭБ-инфекции часто обнаруживают персистенцию вируса в организме. Она может клинически не проявляться (бессимптомное вирусоносительство или латентная ВЭБ-инфекция). Однако возможна реактивация ВЭБ-инфекции, что приводит к развитию хронически рецидивирующего варианта течения с поражением ЦНС, миокарда, почек и различных лимфопролиферативных расстройств.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно развитие генерализированного течения ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной системы в виде менингита, энцефалита, полирадикулоневрита. Для иммунодефицита вследствие дефектного наследственного ответа (лимфопролиферативная болезнь, связанная с Х-хромосомой, болезнь Дункана, синдром Партило) у мальчиков характерен неадекватный ответ на ВЭБ по тем или иным мутациям в X-хромосоме.

Прогноз неблагоприятный из-за возникновения тяжелого гепатита, острой недостаточности костного мозга, мимолетных неходжкинских лимфом. Лимфома Беркитта — это неходжкинская лимфома очень высокой степени злокачественности, развивающаяся из В-лимфоцитов и имеющая тенденцию к распространению за пределы лимфатической системы (в костный мозг, кровь, позвоночный столб). Лимфома Беркитта может развиваться в любом возрасте, но наиболее распространенная она у детей и лиц молодого возраста, особенно у мужчин. Нередко опухоль развивается у больных ВИЧ-инфекцией. Клетки лимфомы способны накапливаться в большом количестве в лимфатических узлах и органах брюшной полости, что приводит к их увеличению. Они могут проникать в тонкую кишку, вызывая кишечную непроходимость или кровотечение. Иногда возникает отек шеи и челюсти, который может быть очень болезненным. Без лечения лимфома Беркитта быстро прогрессирует и приводит к смерти.

Назофарингеальная карцинома — опухоль, которая развивается в верхней части горла и значительно отличается от других типов опухолей головы и шеи по своему развитию, причинам, клиническому течению и лечебной тактике.

Как лечить вирус Эпштейна-Барр?

При инфекционном мононуклеозе противовирусное лечение обычно не требуется. Препараты ацикловира в этом случае эффекта не дают.

В тяжелых случаях показано применение короткого курса глюкокортикостероидов, например, преднизолона в дозе 0,001 г/кг в сутки в течение 5-7 дней. Рекомендуются гипосенсибилизирующие и симптоматические средства.

В случае присоединения вторичной бактериальной инфекции назначают антибактериальные препараты в возрастных дозах, за исключением аминопеницилинов. Среди этиотропных средств лечения хронической активной ВЭБ-инфекции в стадии реактивации применяют ацикловир, ганцикловир. Однако эти препараты не дают эффекта при латентном течении заболевания.

Ацикловир назначают так же, как при опоясывающем герпесе. Ганцикловир вводят внутривенно в дозе 0,005-0,015 г/кг 3 раза в сутки в течение 10-15 дней. Курс может быть продлен до 21 дня. Поддерживающая доза составляет 0,005 г/кг в сутки. Препарат в такой дозе вводят в течение длительного времени для профилактики рецидивов заболевания. Для поддерживающей терапии можно использовать ганцикловир в таблетках по 1 г 3 раза в сутки.

В лечении хронической активной ВЭБ-инфекции используют препараты альфаинтерферона. Рекомбинантный интерферон назначают в дозах из расчета 1 млн МЕ на 1 м2 площади тела. Кратность введения препарата составляет 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Продолжительность курса лечения при дозе 1-3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение первой недели, затем 3 раза в неделю в течение 3-6 месяцев.

В случае тяжелых форм ВЭБ-инфекции применяют иммуноглобулин для внутривенного введения в разовой дозе 3-4 мл/кг массы тела в сутки (0,15-0,2 г/кг массы тела в сутки) от 1 до 5 введений на курс лечения. Курсовая доза не должна превышать 2 г на 1 кг массы тела.

Лимфома Беркитта высокочувствительная к различным видам цитосатиков, вводятся они внутривенно в дозе 0,03-0,04 г/кг однократно, если заболевание диагностировано в ранней стадии. Эффективным является лечение циклофосфаном, который дважды с интервалом 10-14 дней. В случае распространения процесса на оболочки и вещество спинного и головного мозга интралюмбально вводят метотрексат в дозе 0,005 г с последующим ее повышением.

С какими заболеваниями может быть связано

Осложнения инфекционного мононуклеоза разнообразны и включают в себя:

  • разрыв селезенки,
  • менингит,
  • энцефалит,
  • синдром Гийена-Барре,
  • параличи,
  • поперечный миелит,
  • гемолитическая анемия,
  • гипотромбоцитные кровотечения,
  • фаринготрахеальная обструкция,
  • увеит,
  • миокардит,
  • перикардит.

Хроническая ВЭБ-инфекция чаще осложняется у иммунокомпрометированных лиц такими болезнями как:

В целом при инфекционном мононуклеозе прогноз благоприятнее, чем при других формах ВЭБ-инфекции, и лишь при хроническом течении — неблагоприятный.

Лечение вируса Эпштейна-Барр в домашних условиях

Лечебные мероприятия при заболеваниях, спровоцированных ВЭБ-инфекцией, проводятся в условиях медицинского стационара, однако терапия не отличается краткосрочной терапией, а потому прием некоторых медикаментов допускается и в домашних условиях.

Самолечение болезни недопустимо, максимальный эффект достигается лишь во взаимодействии с компетентными специалистами.

Какими препаратами лечить вирус Эпштейна-Барр?

  • Альфаинтерферон — из расчета 1 000 000 МЕ на 1 м2 площади тела, кратностью введения дважды в сутки с интервалом 12 часов; продолжительность курса лечения при дозе 1-3 млн МЕ дважды в сутки в течение первой недели, затем 3 раза в неделю в течение 3-6 месяцев;
  • Ганцикловир — по 0,005-0,015 г/кг 3 раза в сутки в течение 10-15 дней, а иногда и в течение 21 дня; поддерживающая доза составляет 0,005 г/кг в сутки в течение длительного срока;
  • Иммуноглобулин — в разовой дозе 3-4 мл/кг массы тела в сутки, от 1 до 5 введений на курс лечения;
  • Преднизолон — по 0,001 г/кг в сутки в течение 5-7 дней.

Лечение вируса Эпштейна-Барр народными методами

Инфекционный мононуклеоз — сложное заболевание, полноценное лечение которого возможно лишь посредством применения фармацевтических препаратов и метоов традиционной медицины. Народные средства не обладают достаточным потенциалом, чтобы уничтожить проникнувший в организм вирус.

Лечение вируса Эпштейна-Барр во время беременности

На этапе планирования беременности будущим родителям рекомендуется пройти обследование на предмет наличия в крови антител к вирусу Эпштейна-Барр. Наличие антител оценивается позитивно, а наличие самой инфекции требует дальнейшего уточнения ее состояния — пассивного или активного.

Активное течение болезни на этапе беременности отражается на процессе весьма негативно. В большинстве случаев будущих мам с таким недугом помещают в стационар до полного выздоровления. Оптимальное и наиболее безопасное для плода лечение матери проводится после консультации лечащего врача и сдачи специализированных анализов. Лечение вируса эпштейна барра проводится только с применением специальных современных препаратов, которые содержат интерферон-альфа вещества, аномальные нуклеотиды и различные цитостатики. Также внутривенно вводятся иммуноглобулины и используют гормоны-кортикостероиды.

Если же ВЭБ-болезнь протекает пассивно отсутствует необходимость в какой-либо специфической терапии.

Продолжительность такого лечения составляет от двух до трех недель. Если же болезнь протекает в довольно тяжелой форме, то к основному курсу лечения также добавляют введение внутривенно различных иммуноглобулинов.

К каким докторам обращаться, если у Вас вирус Эпштейна-Барр

Диагностика основывается на совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных. К клиническим относятся:

  • интоксикационный синдром с лихорадкой,
  • острый тонзиллит,
  • увеличение лимфатических узлов,
  • затруднение носового дыхания,
  • увеличение печени и селезенки.

В общем анализе крови больных инфекционным мононуклеозом изменения являются достаточно характерными. Лейкопения, которая может появляться в первые 2 дня болезни, заменяться лейкоцитозом со значительным увеличением количества одноядерных клеток — лимфоцитов, моноцитов. Уменьшается уровень сегментоядерных нейтрофилов, при этом количество палочкоядерных даже несколько увеличивается. СОЭ увеличивается незначительно. Характерной особенностью является наличие атипичных мононуклеаров — зрелых одноядерных клеток, которые имеют большое губчатое ядро, асимметрично расположенное в клетке. Протоплазма клеток широкая, содержит нежную азурофильную зернистость. Между ядром и цитоплазмой нередко появляется поясок просветления. Количество атипичных мононуклеаров может достигать 20% всех лейкоцитов и более. Они появляются на 2-3 день болезни и наблюдаются в крови в течение З-4 недель, иногда до 2 месяцев и более.

При поражении печени умеренно повышаются активность АлАТ и АсАТ, уровень билирубина.

Полиморфизм клинических проявлений, а также вовлечение в патологический процесс иммунной системы обусловливают необходимость специфического подтверждения диагноза. Обнаружение в сыворотке крови гетерофильных антител к эритроцитам различных животных (барана, быка, лошади и т.д.) при инфекционном мононуклеозе сейчас практически не применяют из-за определенных технических проблем и относительной неспецифичности. Методом выбора является ИФА, позволяющий выявить антитела разных классов. Также активно используют ПЦР.

Лечение других заболеваний на букву — в

Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

Вирус Эпштейна-Барра

Вирус Эпштейна-Барра

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) создал секретную эпидемию. Из примерно 320 миллионов человек в США более 225 миллионов американцев имеют ту или иную форму ВЭБ.

Эпштейн-Барр несет ответственность за загадочные болезни всех категорий: у некоторых людей они вызывают усталость и боль, которые остаются безымянными. У других симптомы ВЭБ побуждают врачей назначать неэффективное лечение, например, заместительную гормональную терапию. И для очень многих людей, которые ходят с ВЭБ, ему ставят неправильный диагноз.

Среди причин, по которым ВЭБ процветает: о нем мало что известно. Медицинским сообществам известна только одна версия ВЭБ, но на самом деле существует более 60 разновидностей. Эпштейн-Барр стоит за несколькими изнурительными болезнями, которые ставят врачей в тупик. Как я сказал во введении, это загадочная болезнь загадочных болезней.

Врачи не знают, как вирус действует в долгосрочной перспективе и насколько это может быть проблематично. По правде говоря, ВЭБ является источником множества проблем со здоровьем, которые в настоящее время считаются загадочными заболеваниями, таких как фибромиалгия и синдром хронической усталости.ВЭБ также является причиной некоторых серьезных заболеваний, которые, как думают медицинские сообщества, они понимают, но на самом деле не понимают, включая заболевания щитовидной железы, головокружение и шум в ушах.

В этой главе объясняется, когда возник вирус Эпштейна-Барра, как он передается, как он действует, создавая неисчислимые разрушения на стратегических этапах, о которых никто не знает, а также шаги (никогда ранее не раскрытые), которые могут уничтожить вирус и восстановить здоровье.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ И ПЕРЕДАЧА ЭПШТЕЙНА-БАРРА

Хотя Эпштейн-Барр был открыт двумя блестящими врачами в 1964 году, на самом деле он начал распространяться в начале 1900-х годов — более полувека назад.Первоначальные версии ВЭБ, которые все еще существуют, действуют относительно медленно и могут даже не вызывать заметных симптомов до позднего возраста. Но даже в этом случае они вредны лишь незначительно. Многие люди имеют эти неагрессивные штаммы ВЭБ.

К сожалению, EBV эволюционировал на протяжении десятилетий, и каждое поколение вируса становилось сложнее, чем предыдущее.

До публикации этой книги люди с ВЭБ обычно застряли с ним на всю оставшуюся жизнь.Врачи редко признают ВЭБ первопричиной множества проблем, которые он создает; к тому же врачи не знают, как бороться с вирусом Эпштейна-Барра, даже если он распознан.

Есть много способов заразиться ВЭБ. Например, вы можете заразиться им в младенчестве, если у вашей матери есть вирус. Вы также можете заразиться через зараженную кровь. В больницах не проводят скрининг на вирус, поэтому любое переливание крови подвергает вас опасности. Вы можете получить его даже в ресторанах! Это потому, что шеф-повара испытывают огромную потребность в быстром приготовлении блюд.Они часто заканчивают тем, что порезают палец или руку, бьют лейкопластырь и продолжают работать. Их кровь может попасть в пищу. . . и если они заболели ВЭБ во время заразной фазы, этого может быть достаточно, чтобы заразить вас.

Передача также может происходить через другие жидкости организма, например, те, которыми обмениваются во время секса. В некоторых случаях даже поцелуя может быть достаточно, чтобы передать ВЭБ.

Однако кто-то с вирусом не всегда заразен. Наиболее вероятно, что он распространится на втором этапе.Это вызывает кое-что еще, что до сих пор не было раскрыто: ВЭБ проходит четыре стадии.

EPSTEIN-BARR STAGE ONE

Если вы заразились EBV, он проходит начальный период бездействия, когда он плавает в вашем кровотоке, делая немного больше, чем медленное воспроизведение себя для увеличения своей численности — и ждет возможности запустить более прямое заражение.

Например, если вы физически истощаете себя в течение нескольких недель и не даете себе шанса полностью восстановиться, или позволяете своему телу лишиться основных питательных веществ, таких как цинк или витамин B12, или переживаете травмирующий эмоциональный опыт, такой как разрыв или смерть любимого человека, вирус определит ваши гормоны, связанные со стрессом, и выберет это время, чтобы воспользоваться этим.

ВЭБ также часто проявляется, когда вы претерпеваете серьезные гормональные изменения, например, в период полового созревания, беременности или менопаузы. Распространенный сценарий — когда женщина рожает. После этого она может почувствовать различные симптомы, в том числе усталость, боли и депрессию. В этом случае ВЭБ использует не вашу слабость, а тот факт, что гормоны являются для него мощным источником пищи — их изобилие действует как спусковой крючок. Гормоны, циркулирующие в вашем теле, эффективно действуют для вируса так же, как шпинат для Popeye.

ВЭБ бесчеловечно терпелив. Этот этап 1 — период подкрепления и ожидания

вируса Эпштейна-Барра Инфекционный мононуклеоз — Американский семейный врач

Инфекционный мононуклеоз следует подозревать у пациентов в возрасте от 10 до 30 лет с болью в горле и значительной утомляемостью, небными петехиями в задней части. шейная или ушная лимфаденопатия, выраженная аденопатия или паховая аденопатия. Атипичный лимфоцитоз не менее 20 процентов или атипичный лимфоцитоз не менее 10 процентов плюс лимфоцитоз не менее 50 процентов убедительно подтверждают диагноз, как и положительный тест на гетерофильные антитела.Ложноотрицательные результаты тестов на гетерофильные антитела относительно часто встречаются на ранних этапах развития инфекции. Пациенты с отрицательными результатами могут иметь другую инфекцию, такую ​​как токсоплазмоз, стрептококковая инфекция, цитомегаловирусная инфекция или другая вирусная инфекция. Симптоматическое лечение, основа лечения, включает адекватное увлажнение, анальгетики, жаропонижающие средства и адекватный отдых. Постельный режим не должен быть принудительным, а активность пациента должна определяться уровнем энергии. Кортикостероиды, ацикловир и антигистаминные препараты не рекомендуются для рутинного лечения инфекционного мононуклеоза, хотя кортикостероиды могут помочь пациентам с респираторной недостаточностью или тяжелым отеком глотки.Пациенты с инфекционным мононуклеозом должны быть отстранены от контактных или столкновительных видов спорта в течение как минимум четырех недель после появления симптомов. Усталость, миалгии и потребность во сне могут сохраняться в течение нескольких месяцев после исчезновения острой инфекции.

Инфекционный мононуклеоз — это клинический синдром, вызываемый вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), который особенно часто встречается у подростков и детей. Типичные признаки инфекционного мононуклеоза включают лихорадку, фарингит, аденопатию, недомогание и атипичный лимфоцитоз.Спленомегалия, гепатомегалия, желтуха и разрыв селезенки могут возникать у пациентов с инфекционным мононуклеозом, но эти осложнения встречаются редко.1

Посмотреть / распечатать таблицу

Сила рекомендаций
Ключевые клинические рекомендации Этикетка Ссылки

Усталость, миалгии и потребность во сне могут сохраняться в течение нескольких месяцев после того, как острая инфекция прошла.

B

5

Инфекционный мононуклеоз следует заподозрить у пациентов в возрасте от 10 до 30 лет с болью в горле и значительной утомляемостью, небными петехиями, задней шейной или ушной лимфаденопатией, выраженной подмышечной аденопатией , или паховая аденопатия

B

6

Кортикостероиды, ацикловир (зовиракс) и антигистаминные препараты не рекомендуются для рутинного лечения инфекционного мононуклеоза.

B

23,26

Атипичный лимфоцитоз не менее 20 процентов или атипичный лимфоцитоз не менее 10 процентов и лимфоцитоз не менее 50 процентов могут сигнализировать об инфекционном мононуклеозе.

C

10

Кортикостероиды могут быть полезны пациентам с респираторной недостаточностью или тяжелым отеком глотки.

C

28

Пациенты с инфекционным мононуклеозом не должны заниматься контактными видами спорта или спортом со столкновениями в течение как минимум четырех недель после появления симптомов и до тех пор, пока они не станут бессимптомными.

C

32

Сила рекомендаций
Ключевые клинические рекомендации Этикетка Ссылки

Усталость, миалгии и потребность во сне могут сохраняться в течение нескольких через несколько месяцев после исчезновения острой инфекции.

B

5

Инфекционный мононуклеоз следует заподозрить у пациентов в возрасте от 10 до 30 лет с болью в горле и значительной утомляемостью, небными петехиями, задней шейной или ушной лимфаденопатией, выраженной подмышечной аденопатией , или паховая аденопатия

B

6

Кортикостероиды, ацикловир (зовиракс) и антигистаминные препараты не рекомендуются для рутинного лечения инфекционного мононуклеоза.

B

23,26

Атипичный лимфоцитоз не менее 20 процентов или атипичный лимфоцитоз не менее 10 процентов и лимфоцитоз не менее 50 процентов могут сигнализировать об инфекционном мононуклеозе.

C

10

Кортикостероиды могут быть полезны пациентам с респираторной недостаточностью или тяжелым отеком глотки.

C

28

Пациенты с инфекционным мононуклеозом не должны заниматься контактными видами спорта или спортом со столкновениями в течение как минимум четырех недель после появления симптомов и до тех пор, пока они не станут бессимптомными.

C

32

Данные о заболеваемости инфекционным мононуклеозом, собранные более 30 лет назад, показывают самые высокие показатели у лиц в возрасте от 10 до 19 лет (от шести до восьми случаев на 1000 человек в год). ) .2,3 Заболеваемость среди лиц младше 10 лет и старше 30 лет составляет менее одного случая на 1000 человек в год, 2,3 но легкие инфекции у детей младшего возраста часто могут быть не диагностированы. Инфекция чаще всего встречается в группах населения с большим количеством молодых людей, таких как военнослужащие и студенты колледжей, у которых ежегодная заболеваемость инфекционным мононуклеозом составляет от 11 до 48 случаев на 1000 человек.4,5

Инфекционный мононуклеоз относительно редко встречается у взрослых, на его долю приходится менее 2 процентов всех взрослых, страдающих ангиной.6 Семейные врачи должны рассчитывать на диагностику инфекционного мононуклеоза от 1 до 4 пациентов в год, в зависимости от количества подростков. в их практике.3,5 Заболеваемость инфекционным мононуклеозом не показывает постоянного сезонного пика.2

Этиология и патофизиология

ВЭБ — вирус герпеса, который реплицируется в основном в β-лимфоцитах, но также может реплицироваться в эпителиальных клетках глотки и околоушный проток.7 Инфекция распространяется в основном через слюну, а инкубационный период длится от четырех до восьми недель. При острой инфекции вырабатываются гетерофильные антитела, которые агглютинируют эритроциты барана. Этот процесс составляет основу быстрого теста на агглютинацию латекса Monospot. Антитела к вирусному капсидному антигену (например, VCA-IgG и VCA-IgM) вырабатываются немного раньше, чем гетерофильное антитело, и более специфичны для инфекции EBV. Антитела VCA-IgG сохраняются после стадии острой инфекции и сигнализируют о развитии иммунитета.7

Диагноз

ТИПИЧНОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ

В серии из 500 пациентов с подтвержденным инфекционным мононуклеозом не менее 98 процентов имели боль в горле, увеличение лимфатических узлов, лихорадку и увеличение миндалин. ) и преходящие небные петехии (50%) .8 Это проявление типично для подростков. Пожилые люди реже болеют горлом и аденопатией, но чаще страдают гепатомегалией и желтухой.9

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

Критерии Хогланда8 для диагностики инфекционного мононуклеоза являются наиболее широко цитируемыми: не менее 50 процентов лимфоцитов и не менее 10 процентов атипичных лимфоцитов при наличии лихорадки, фарингита и аденопатии. положительный серологический тест. Хотя эти критерии довольно специфичны, они не очень чувствительны и наиболее полезны для исследовательских целей.6,10 Только около половины пациентов с симптомами, указывающими на инфекционный мононуклеоз и положительным тестом на гетерофильные антитела, соответствуют всем критериям Хогланда.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Пациенты со стрептококковым фарингитом или одним из нескольких вирусных фарингитов с болью в горле, утомляемостью и аденопатией. Острая цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция и токсоплазмоз могут иметь много общих характеристик с инфекционным мононуклеозом, включая спленомегалию, гепатомегалию, лимфоцитоз, атипичный лимфоцитоз и даже ложноположительные результаты теста на гетерофильные антитела.11 Это может быть невозможно — или даже полезно — различать инфекционный мононуклеоз, вызванный инфекцией ВЭБ, и синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, вызванный токсоплазмозом или ЦМВ, поскольку лечение этих синдромов одинаково.Однако диагностическое тестирование необходимо беременным женщинам, поскольку токсоплазмоз, вирус острого иммунодефицита человека (ВИЧ) и ЦМВ-инфекции связаны со значительными осложнениями беременности.

Симптомы острой ВИЧ-инфекции могут напоминать симптомы инфекционного мононуклеоза. При подозрении на острую ВИЧ-инфекцию следует провести количественный тест на полимеразную цепную реакцию. Дифференциальный диагноз при подозрении на инфекционный мононуклеоз кратко изложен в таблице 1.12

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 1
Инфекционный мононуклеоз: дифференциальная диагностика и отличительные признаки
966 9 инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека

Диагностика Основные отличительные признаки

Поражения слизистых и кожных покровов, сыпь, диарея, потеря веса, тошнота и рвота

Цитомегаловирусная инфекция12

Парные IgG-серологические исследования показывают четырехкратное увеличение титров антител и (не менее 30% от значения IgG).

Стрептококковый фарингит

Отсутствие спленомегалии или гепатомегалии; усталость менее выражена

Токсоплазмоз

Недавняя история употребления недоваренного мяса или уборки кошачьего туалета.

Другой вирусный фарингит

Вероятность развития аденопатии, миндалин, лихорадки или отсутствия кашля у пациента ниже, чем у пациентов со стрептококковым фарингитом или инфекционным мононуклеозом.

ТАБЛИЦА 1
Инфекционный мононуклеоз: дифференциальный диагноз и отличительные признаки
Диагноз Основные отличительные признаки

Острая инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека

кожно-кожные высыпания, кожно-кожные высыпания, кожно-слизистые поражения , тошнота и рвота

Цитомегаловирусная инфекция12

Парные серологические исследования IgG показывают четырехкратное увеличение титров антител и значительное повышение уровня IgM (не менее 30% от значения IgG).

Стрептококковый фарингит

Отсутствие спленомегалии или гепатомегалии; усталость менее выражена

Токсоплазмоз

Недавняя история употребления недоваренного мяса или уборки кошачьего туалета.

Другой вирусный фарингит

Вероятность развития аденопатии, миндалин, лихорадки или отсутствия кашля у пациента ниже, чем у пациентов со стрептококковым фарингитом или инфекционным мононуклеозом.

КЛЮЧЕВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Было проведено несколько хорошо спланированных исследований для определения ценности клинического обследования пациентов с инфекционным мононуклеозом в условиях первичной медицинской помощи. Лучшее исследование — это серия, включающая более 700 пациентов в возрасте 16 лет и старше с болью в горле, у 15 из которых был обнаружен инфекционный мононуклеоз на основании положительного теста на гетерофильные антитела.6 Диагностическая точность различных связанных признаков и симптомов с инфекционным мононуклеозом сведено в Таблицу 2.6

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 2
Диагностика инфекционного мононуклеоза: точность признаков и симптомов

0

5,4

Любой 87

Признак или симптом Чувствительность * Специфичность Положительный LR Отрицательный LR Пост- положительный результат теста (%) Отрицательный результат теста (%)

Спленомегалия

7

99

7.0

0,94

44

9

Небные петехии

27

95

8

Задняя цервикальная аденопатия

40

87

3,1

0.69

25

7

Подмышечная аденопатия

27

91

3,0

0,80

0,80

Паховая аденопатия

53

82

2,9

0,57

25

25

6

58

2.1

0,22

19

2

Температура ≥ 37,5 ° C (99,5 ° F)

27

84

1,7 9000

0,87

16

9

Головная боль

60

55

1,3

0.73

13

8

Передняя шейная лимфаденопатия

70

43

1,2

Передняя часть Эпидемиология, серология и генетическая изменчивость онкогена LMP-1 среди здорового населения вируса Эпштейна – Барра: обновление

Введение

Вирус Эпштейна – Барра (ВЭБ), также называемый вирусом герпеса человека 4, является лимфотропным вирусом герпеса и возбудителем инфекционного мононуклеоза (ИМ) (1).Впервые он был обнаружен в клетках, выделенных из лимфомы Африканского Беркитта, позже было признано, что он широко распространен во всем мире (2). Подобно другим герпесвирусам, после первичной инфекции, EBV имеет латентную фазу, когда он заражает эпителиальные клетки, проникает в циркулирующие B-лимфоциты и сохраняется всю жизнь в латентном состоянии (3). Согласно эпидемиологическим исследованиям, ВЭБ считается положительным более чем у 90% населения мира (4). Обычно первичная инфекция протекает бессимптомно и возникает в детстве.Однако инфекция может привести к внутримышечной инъекции, если она встречается у взрослых (5). Кроме того, этот вирус был связан с широким спектром злокачественных новообразований, такими как посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD), карцинома носоглотки (NPC), лимфома Ходжкина и карцинома желудка (MS) (4–8).

Пероральный путь — это основной путь передачи EBV. Однако сообщалось, что трансплантация органов и переливание крови могут привести к распространению ВЭБ (9–11). Благодаря скринингу на многочисленные инфекционные патогены службы банка крови прилагают большие усилия и соблюдают строгие меры предосторожности, чтобы минимизировать риск передачи ВЭБ при переливании крови.Тем не менее, опасения по поводу передачи непроверенных патогенов, таких как HEV (12), CMV (13) и EBV (14), по-прежнему существуют. Действительно, банки крови полагаются на лейкоредукцию, чтобы минимизировать количество генома ВЭБ и подтвердить безопасность продуктов крови. Однако было обнаружено, что лейкоредукция не устраняет риск передачи ВЭБ, поскольку вирус все еще может быть обнаружен в продуктах крови с уменьшенными лейкоцитами (14). Следовательно, продукты крови считаются потенциально опасными для реципиентов переливания крови, в частности, для лиц с высоким риском, включая пациентов с трансплантированными органами и пациентов с ослабленным иммунитетом (14, 15).Однако большинство исследований ВЭБ сосредоточено на серологических анализах (14, 16–19), а в ограниченном количестве исследований виремию ВЭБ изучали у здоровых доноров крови (20–23).

Существует два основных генотипа EBV, тип 1 и тип 2, или A и B, соответственно, которые отличаются различиями в гене EBNA-2, поскольку расхождение в EBNA-2 выявляет только 54% ​​гомологии между двумя типами (24). . ВЭБ типов 1 и 2 можно подразделить на разные штаммы вирусов (25). Большинство исследований генетической изменчивости штаммов EBV было основано на изучении онкогена LMP-1, поскольку он имеет большую степень полиморфизма, чем большинство других генов EBV (26).Варианты LMP-1 были разделены на 7 основных групп: B95-8, Аляска, Китай 1, Китай 2, Med +, Med- и NC (4, 6, 27). Однако о новых штаммах LMP-1 сообщалось из разных источников, таких как Юго-Восточная Азия 1 (SEA1) и Юго-Восточная Азия 2 (SEA2), о которых сообщалось в Таиланде (28, 29). Интересно, что было обнаружено, что у одного человека может быть обнаружено несколько вариантов EBV (25). Более того, некоторые варианты LMP-1 коррелировали с прогрессированием рака, например штамм CAO, который был изолирован от пациента с NPC в Китае и показал наличие нетипичной делеции 10 аминокислот, что привело к повышенной трансформирующей способности (27).

Эта статья дает представление о ВЭБ у здоровых доноров крови путем обзора последних отчетов об эпидемиологии, серологии и обнаружении вируса, а также о генетической изменчивости онкогена LMP-1.

Структура и геном ВЭБ

Структура вириона ВЭБ аналогична другим герпесвирусам. Он состоит из белкового ядра в форме тороида, обернутого вирусной ДНК внутри икосаэдрического капсида из 162 капсомеров, вирусной оболочки, содержащей белок, который выстилает пространство между нуклеокапсидом и внешней оболочкой, с различными шипами гликопротеина, вставленными в вирусную оболочку. (6, 30).

Геном EBV состоит из линейной двухцепочечной ДНК с относительно большим размером генома ~ 172 пар нуклеотидов (кб), который кодирует более 85 генов (5, 6). Чтобы иметь максимальную кодирующую способность, вирусный геном делится на короткие и длинные домены с уникальной последовательностью, которые образованы серией концевых прямых повторов длиной около 540 п.н. и больших внутренних повторов размером около 3,1 кб (31, 32). Эти повторения служат индикатором для определения того, происходит ли источник EBV в инфицированных клетках из одной и той же клетки-предшественника (6).Номенклатура открытых рамок считывания EBV была установлена ​​в соответствии с картой BamHI-рестрикционных фрагментов, где найденные фрагменты были упорядочены в порядке убывания от A до Z на основе их размеров. Фрагменты также были разделены на латентные или лирические гены (6, 30).

Большинство белков, кодируемых геномом EBV, участвуют в метаболизме нуклеотидов, чтобы поддерживать репликацию вирусной ДНК и строить структурные компартменты вируса, такие как нуклеокапсид, белки тегумента и оболочка (31).Кроме того, геном EBV состоит из нескольких латентных генов, которые не транслируются во время литической фазы, а также ряда связанных с латентностью генов РНК, которые экспрессируются во время латентного периода (6, 31). Во время латентной ВЭБ-инфекции вирусный геном в течение всей жизни сохраняется во множественных кольцевых эписомах внутри ядра инфицированной клетки. Во время деления клеток, чтобы поддерживать эту эписому, подобную плазмидам, необходимы два компонента: цис-действующий сегмент ДНК (oriP) и транс-действующий ядерный белок (33).В латентном состоянии экспрессируются только несколько вирусных генов, в том числе шесть ядерных белков EBV: EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-LP, в дополнение к трем латентным мембранным белкам. : LMP-1, LMP-2A, LMP-2B (5). Кроме того, хотя ДНК EBV обычно сохраняется в форме эписомы, было обнаружено, что она может интегрироваться в хромосомную ДНК клетки, а также сохраняться в виде интегрированной ДНК (34).

Генотипы EBV и вариации штаммов

Давно известно, что существует два разных генотипа EBV: тип 1 и тип 2, также известные как тип A и тип B соответственно (32).Эти два генотипа были выделены на основе различий в гене EBNA-2, поскольку EBNA-2 четко классифицирует Тип 1 и Тип 2, тогда как остальные гены EBV различаются только менее чем на 5% по своей последовательности (4, 6). . Семейство генов EBNA-3 также демонстрирует различия между генотипами EBV, но с меньшей степенью различий в последовательностях, чем ген EBNA-2 (4). Дивергенция EBNA-2 выявляет только 54% ​​гомологии между двумя типами, что облегчает различие между каждым типом EBV (24). Интересно, что было обнаружено, что типы EBV заметно различаются по своим способностям к трансформации.Например, EBV типа 1 трансформирует В-лимфоциты более охотно, чем тип 2 in vitro , а когда рекомбинантный вирус типа 2 приобрел ген EBNA-2A типа 1, он приобрел трансформирующую способность вируса типа 1 (35).

Вирусы Эпштейна – Барра типа 1 и 2 могут быть далее подтипированы в различные штаммы EBV (25). Считается, что генетическая изменчивость между различными штаммами ВЭБ происходит из-за природы жизненного цикла ВЭБ в лимфоцитах. Например, когда лимфоцит, инфицированный EBV, проходит через зародышевый центр лимфатического узла, который считается высоко мутагенной средой, и, таким образом, в месте, где может происходить повышенная частота мутаций (36).Следовательно, EBV может вызывать ошибки во время репликации и создает большую генетическую изменчивость между людьми (36). В литературе есть много исследований, посвященных изучению генетической изменчивости штаммов EBV, пытающихся сопоставить эту изменчивость с географическими регионами и исходами заболевания (5). В этих исследованиях были секвенированы гены, которые, как было установлено, играют важную роль в жизненном цикле вируса EBV, такие как BZLF1, EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, -3B и -3C, LMP-1 и LMP-2a (28, 37–40).

Интересно, что среди белков, участвующих в жизненном цикле вируса EBV, LMP-1 является единственным белком с онкогенными свойствами, на что указывает его способность трансформировать фибробласты грызунов и образовывать опухолевые клетки (41–43). Действительно, сообщалось, что рекомбинантный вирус, лишенный LMP-1, не может иммортализовать покоящиеся В-лимфоциты (44). Во многих сообщениях указывалось, что LMP-1 необходим не только для роста лимфобластных клеток, но также для выживания и пролиферации этих клеток (45). Онкогенная способность LMP-1 может быть объяснена его влиянием на множество функциональных активностей, включая синтез ДНК, подавление клеточного старения, выработку цитокинов (IL-6, -8 и -10), активацию антиапоптотических белков. (Bcl-2, Mcl-1, Bfl-1, A20 и cIAPs) и маркеры клеточной поверхности (CD23, CD40 ICAM1, LAF1 и LFA3) и рецептор фактора роста эпителия (41, 46, 47).Кроме того, также было показано, что LMP-1 способен индуцировать активацию и секрецию различных матриксных металлопротеиназ, что предполагает важную роль этого онкопротеина как в ангиогенном, так и в метастатическом процессе во время появления и развития опухолей, связанных с EBV (48). . Следует отметить наблюдение, что экспрессия LMP-1 и, в свою очередь, все связанные с ней биологические и функциональные эффекты могут быть вызваны циркулирующими цитокинами, феномен, который может объяснить гетерогенную экспрессию этого вирусного онкогена как в нормальных, так и в злокачественных клетках (49). ).

Вариант онкогена LMP-1

Большинство недавних исследований вариабельности штамма EBV было основано на изучении последовательности онкогена LMP-1, поскольку было показано, что он имеет большую степень полиморфизма, чем большинство генов EBV между различными штаммами (4). LMP-1 представляет собой белок из 356 аминокислот, который состоит из короткого цитоплазматического N-конца, шести трансмембранных доменов и длинного цитоплазматического C-концевого домена (26). Клеточные сигнальные пути, на которые нацелен LMP-1, имеют общие функциональные характеристики с членами суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF).Молекулярные исследования показали, что С-концевые домены (CTAR1 и CTAR2) LMP-1 играют важную роль в передаче сигнала, имитируя передачу сигналов, опосредованную CD40 (50). Белок LMP-1 связывает белки фактора, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF), и белок домена смерти, связанный с рецептором TNF (TRADD), активируя несколько внутриклеточных путей, включая NF-κB, митоген-активируемые протеинкиназы JNK и p38, small GTPase Cdc42 и каскады JAK / AP-1 / STAT.Активация этих внутриклеточных сигнальных каскадов увеличивает выживаемость и пролиферацию клеток и может объяснять многие клеточные изменения, наблюдаемые в ответ на LMP-1 (50–52). Более того, белок LPM1 гомологичен семейству рецепторов TNF в B-лимфоцитах и ​​эпителиальных клетках (6). Следовательно, когда белок LMP-1 мутирует, вариация последовательности может напрямую влиять на клеточный процесс, поскольку мешает основным клеточным сигнальным путям (4). В настоящее время хорошо известно, что LMP-1 необходим для трансформации В-лимфоцитов в линию лимфобластоидных клеток, и он обладает способностью блокировать апоптоз за счет активации различных антиапоптотических белков, таких как A20 и Bcl-2, и ингибирования p53- опосредованный апоптоз (6) (рисунок 1).

Рисунок 1 . Схематическое изображение, описывающее механизм, с помощью которого белок LMP-1 влияет на передачу сигнала клетки. CTAR1 и CTAR2 связываются с белками TRAF и активируют пути NF-κB и JNK-AP-1. LMP-1 может блокировать сигналы апоптоза клеток, активируя BCL2A1.

На основании вариации последовательности LMP-1 штаммы EBV были классифицированы на семь основных групп / вариантов относительно штамма дикого типа B95-8. Номенклатура этих вариантов отражает их географическое происхождение или место, откуда они были обнаружены: Аляска (Ала), Китай (Ch2) и (Ch3), Средиземноморье (Med +) и (Med-) и Северная Каролина (NC) (4 , 27).Однако сообщалось о новых штаммах различного происхождения. В Таиланде были обнаружены еще два новых варианта, получившие названия: SEA1 и SEA2. Вариант изоформы китайского del-LMP-1 (CAO) также был выделен от пациентов с NPC (11, 12).

Несколько вариантов EBV могут быть обнаружены у одного человека, поскольку пациент может быть инфицирован более чем одним типом (25). Имеются данные о специфических множественных вариантах LMP-1, обнаруженных у людей, инфицированных мононуклеозом, EBV-ассоциированными злокачественными новообразованиями, такими как лимфома Ходжкина и NPC, а также у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (4).Интерес к вариантам LMP-1 увеличился, когда были опубликованы данные о корреляции вариантов LMP-1 со специфическими видами рака. Например, вариант с делецией 30 п.н. часто обнаруживался у пациентов с NPC, и этот вариант показал более высокую трансформирующую активность, чем типичный LMP-1 (53). Кроме того, вариант с делецией 69 п.н. также был зарегистрирован при лимфоме Беркитта и, в меньшей степени, также при NPC. Кроме того, делеции 69 п.н. также коррелировали со сниженной активацией фактора транскрипции AP-1 (4, 54).В нескольких отчетах также исследовался вирус Эпштейна-Барра

как фактор, вызывающий аутоиммунные заболевания печени

Патогенез аутоиммунных заболеваний включает сочетание генетических факторов и воздействия окружающей среды, включая инфекционные агенты. Инфекционные триггеры обычно участвуют в индукции аутоиммунного заболевания, при этом вирус Эпштейна-Барра (EBV) участвует в некоторых аутоиммунных заболеваниях. ВЭБ привлекает внимание в патогенезе аутоиммунных заболеваний из-за его высокой распространенности во всем мире, его устойчивости на протяжении всей жизни в В-лимфоцитах хозяина, а также его способности изменять иммунный ответ хозяина и подавлять апоптоз.Однако доказательства в поддержку ВЭБ в патогенезе варьируются в зависимости от заболевания. Аутоиммунные заболевания печени (AiLD), включая аутоиммунный гепатит (AIH), первичный билиарный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC), имеют потенциальную причинную связь с EBV. Данных о EBV и AiLD немного. Отсутствие доказательств того, что ВЭБ при AiLD также может отражать редкость этих состояний. Инфекция ВЭБ также связана с другими аутоиммунными заболеваниями, которые часто сопутствуют AiLD.В этой статье будет проведен критический анализ литературы, посвященной связи между инфекцией EBV и развитием AiLD. Текущие данные далеки от окончательного подтверждения теории связи между EBV и AiLD.

1. Введение

Некоторые вирусы считаются триггерами аутоиммунитета и явного аутоиммунного заболевания [1–6]. Среди них вирус Эпштейна-Барра (EBV), который является причиной инфекционного мононуклеоза, является уникальным в определенном смысле, так как он участвует в индукции множества аутоиммунных заболеваний [7, 8].К ним относятся системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (РС), аутоиммунный тиреоидит (АТ), ревматоидный артрит (РА), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), синдром Шегрена (SjS), системные заболевания. склероз (SSc), миастения и аутоиммунные заболевания печени (AiLD) [7–20]. Фактически, существует очень мало аутоиммунных заболеваний, при которых ВЭБ не рассматривается как потенциальный триггер иммуно-опосредованного разрушения. Хотя в отношении некоторых из этих заболеваний появляется все больше данных в поддержку связи между EBV и аутоиммунитетом, эта связь не так сильна, как при других, и патогенное участие EBV является предметом жарких споров.

В этой статье обсуждаются клинические и экспериментальные данные, исследующие роль EBV в патогенезе AiLD. Поскольку эти заболевания часто встречаются вместе с внепеченочными аутоиммунными заболеваниями, мы также обсуждаем участие EBV в патогенезе аутоиммунных проявлений, наблюдаемых у пациентов с AiLD, поскольку эта тема ранее не обсуждалась подробно. AiLD включают гетерогенную группу заболеваний, поражающих гепатоциты, как в случае аутоиммунного гепатита (AIH), и холангиоциты, как в случае первичного билиарного цирроза (PBC) и первичного склерозирующего холангита (PSC).Доказательства того, что EBV является возбудителем, варьируются от одного аутоиммунного заболевания печени к другому (таблица 1). Однако не существует убедительных доказательств связи EBV с индукцией AiLD.


Болезнь Доказательства в пользу EBV Доказательства против EBV

Аутоиммунный гепатит (AIH) (i) Сообщения о нескольких случаях развития АИГ после инфицирования ВЭБ (i) Высокая распространенность ВЭБ указывает на более высокий уровень развития АИГ после ВЭБ-инфекции, что не так
(ii) Сильная связь ВЭБ с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ) ), которые обычно не сочетаются с АИГ
(iii) Пептид, имитирующий CYP2D6 259–271 из BVRF1 EBV, совершенно нереактивен у анти-CYP2D6 254–271 положительных пациентов с AIH-2
(ii) Серологические доказательства инфекции ВЭБ у пациентов с АИГ
(iii) Сильная связь между ВЭБ и ревматоидным артритом, аутоиммунным тироидным заболеванием и синдромом Шегрена e, которые часто сопутствуют пациентам с АИГ или другими AiLD.
(iv) Молекулярная мимикрия и иммунологическая перекрестная реактивность с участием эпитопа EBNA EBV и иммунодоминантного эпитопа CYP2D6 259–271 продемонстрирована у пациентов с AIH-2

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) (i) Повышенное содержание ДНК EBV, обнаруженное в мононуклеарных клетках периферической крови, печени и слюне пациентов с ПБЦ
(ii) Повышение титров ранних антигенов EBV в PBC (i) Повышенные титры ранних антигенов EBV, обнаруженные также при других аутоиммунных заболеваниях
(iii) Сильная связь между EBV и ревматоидным артритом, аутоиммунным тироидом и синдромом Шегрена, которые часто сопутствуют AiLD (ii) ) Сильная связь ВЭБ с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, которые обычно не сочетаются с ПБК
(iv) Гомологичные области b между белками EBV и sp100

Первичный склерозирующий холангит (PSC) (i) Повышенное количество инфицированных EBV B-лимфоцитов в слизистой оболочке кишечника пациентов с язвенным колитом (что часто сопровождается PSC) i) Нет прямых доказательств или сообщений о случаях, связывающих ВЭБ с PSC

2.Общие аспекты аутоиммунитета

Большинство исследователей в целом поддерживает то, что подавляющее большинство аутоиммунных заболеваний развиваются в результате тесного взаимодействия генов, эпигенетических факторов и «множественных ударов» факторов окружающей среды [21, 22]. На данный момент описано более 100 типов аутоиммунных заболеваний. Отдельные аутоиммунные заболевания возникают редко, но по оценкам ~ 5–20% населения Северной Америки страдает по крайней мере одним аутоиммунным заболеванием [23].

Этиология аутоиммунных заболеваний сложна и включает иммунологические, генетические факторы и факторы окружающей среды.Степень влияния этих факторов различается от одной болезни к другой. Показатели монозиготной конкордантности ниже 50% подтверждают мнение о том, что окружающая среда, а также генетика тесно вовлечены [24–28]. Кроме того, эпидемиологические исследования групп населения с одинаковым или схожим генетическим или этническим происхождением, живущих в разных условиях или мигрирующих в разные места, показали разные уровни заболеваемости аутоиммунными заболеваниями. Развитие аутоиммунного заболевания в результате воздействия этих факторов может быть опосредовано различными механизмами, такими как нарушение регуляции Т-клеток, неспецифическая активация иммунной системы, высвобождение криптических антигенов, изменение структуры или экспрессии аутоантигенов, антиапоптотические эффекты на аутореактивные клетки, молекулярная мимикрия и иммунологическая перекрестная реактивность, и это лишь некоторые из них [1, 29–33].В последние годы крупные генетические исследования, известные как исследования геномных ассоциаций (GWAS), обнаружили несколько ассоциаций генов с различными аутоиммунными расстройствами [34]. Хотя GWAS сыграли решающую роль в выявлении специфических генетических влияний, воздействие инфекций также может участвовать в нарушении иммунологической толерантности и развитии полномасштабного аутоиммунного заболевания [34, 35]. Фактически, некоторые из генов, которые придают предрасположенность к аутоиммунитету, могут также влиять на пенетрантность инфекционных агентов и появление рецидивирующих инфекций вирусами или микробами, участвующими в индукции аутоиммунитета.Эпидемиологические исследования помогли нам идентифицировать инфекционные и неинфекционные агенты окружающей среды (такие как ксенобиотики, химические соединения, радиация, вакцины) [35]. Преобладающее представление GWAS состоит в том, что для индукции аутоиммунитета необходимы множественные гены [34]. Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования также показали, что несколько инфекционных триггеров, скорее всего, необходимы, чтобы спровоцировать иммуноопосредованные процессы, ведущие к аутоиммунитету. Аддитивные эффекты этих агентов и их взаимодействие с чувствительными генами остаются плохо изученными.Фактически, в нескольких случаях одни и те же инфекционные агенты, вызывающие аутоиммунитет, также могут быть ответственны за отмену аутоиммунных явлений в других клинических условиях.

На этом фоне, который предполагает, что индукция аутоиммунного заболевания представляет собой сложный многофакторный процесс, в котором участвует множество генетических, инфекционных и экологических агентов, действующих согласованно, есть исследования, позволяющие предположить, что один вирус может обладать уникальным свойством вызывать генерализованный аутоиммунитет.Эти исследования выделяют ВЭБ как наиболее вероятного кандидата с такими свойствами [7, 8, 36].

Идеальный вирус, который может вызывать аутоиммунные реакции, должен объяснять специфические особенности заболевания, часто наблюдаемые при большинстве аутоиммунных заболеваний. Например, участие этого вируса должно дать ключ к разгадке того, почему некоторые аутоиммунные заболевания протекают субклинически в течение нескольких лет, при этом диагноз заболевания ставится после повреждения органа-мишени. Такие случаи встречаются, например, у значительной части пациентов с AiLD, AT и IDDM.Вызванный вирусами аутоиммунитет также должен объяснить ремиттирующее течение рассеянного склероза, РА, язвенного колита, ПСХ и АИГ [1, 4–6]. Поскольку большинство аутоиммунных заболеваний характеризуются неорганическими и органоспецифическими аутоантителами, рассматриваемый вирус должен быть способен вызывать индукцию широкого спектра специфичности аутоантител [2]. Это также должно было бы объяснить преобладание у женщин большинства аутоиммунных заболеваний и тенденцию к выявлению этих заболеваний в постменопаузальном или послеродовом периоде [21].

3. ВЭБ как триггер аутоиммунитета

Инфекция ВЭБ (также известная как вирус герпеса человека 4) широко распространена, при этом инфицировано 98% населения мира [8]. Его геном состоит из двойной цепи ДНК размером 172 т.п.н. [8]. Первичная инфекция EBV сопровождается репликацией вируса в эпителии носоглотки и В-клетках, за которой следует латентная стадия в В-клетках [8]. Есть несколько особенностей EBV, которые делают его привлекательным виновником патогенеза аутоиммунных заболеваний [7, 8, 36].К ним относятся его высокая распространенность во всем мире, его постоянство в организме хозяина на протяжении всей жизни, его способность изменять иммунную систему хозяина и подавлять апоптоз, а также тот факт, что инфекция предшествует появлению симптомов заболевания [8].

Среди них наиболее интригующей характеристикой ВЭБ является его способность инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах. In vitro системы покоящихся В-клеток, инфицированных ВЭБ, показали, что эти клетки пролиферируют без необходимости «Т-клеточно-зависимой помощи» [37].Кроме того, in vitro исследования показали, что трансформированные EBV B-лимфоциты могут индуцировать продукцию моноклональных антител, направленных на различные органоспецифические аутоантигены [38]. Большинство пролиферирующих B-клеток, инфицированных EBV, действуют как мишени для вирус-специфических CD8 + T-клеток и выводятся из кровотока, однако B-клетки памяти могут сохраняться на всю жизнь у инфицированных людей [37].

Большинство исследований, в которых ВЭБ рассматривается как триггер аутоиммунных заболеваний, основано на результатах, указывающих на высокие титры антител, специфичных к ВЭБ, у пациентов по сравнению с контрольной группой [3].Кроме того, более высокая доля EBV-инфицированных клеток с повышенной нагрузкой EBV обнаруживается в лимфоцитах периферической крови по сравнению с другими патологическими или нормальными контролями. Заболевания с повышенным риском лимфомы, такие как первичный SjS, RA и SLE, считаются более склонными к развитию EBV по сравнению с другими с риском лимфомы, сопоставимым с таковым в контрольной популяции.

4. ВЭБ и АИГ

АИГ — это воспалительное заболевание печени, в первую очередь поражающее женщин, которое характеризуется повышенным уровнем трансаминаз, наличием специфических аутоантител, повышенным уровнем IgG и интерфейсным гепатитом по гистологическим данным [39–44].Хотя этиопатогенез АИГ неясен, было предложено несколько аутоиммунных путей, которые в значительной степени основаны на аутореактивных CD4 + Т-лимфоцитах, распознающих специфический для печени аутоантиген [45–47].

АИГ можно разделить на АИГ типа 1 или 2, в основном на основании различных профилей аутоантител [48, 49]. АИГ типа 1 поражает всех возрастов, в то время как АИГ 2 типа практически ограничен детской популяцией. Антинуклеарные антитела (ANA) и антитела гладкой мускулатуры (SMA) характеризуют тип 1, в то время как антитела к микросомальному антигену печени и почек типа 1 (анти-LKM1) и антитела против цитозоля печени типа 1 (анти-LC1) являются характеристиками типа 2 [39 , 41, 44, 48, 49].Другие аутоантитела включают антирастворимый печеночный антиген / печеночные антитела поджелудочной железы (SLA / LP) и антитела против рецептора асиалогликопротеина (ASGP-R) [39, 41, 44, 48, 49].

Традиционные методы лечения АИГ включают иммуносупрессию преднизолоном, с азатиоприном или без него [39, 40, 50]. Большинство пациентов демонстрируют хороший ответ на лечение, которое следует начинать вскоре после постановки диагноза. При отсутствии лечения АИГ прогрессирует до цирроза и печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени [39, 40, 50].Распространенность АИГ оценивается от 1,9 до 20 на 100 000, но это, вероятно, недооценено [39, 40, 50]. Заболевания характеризуются преобладанием женщин, причем 75% пациентов составляют женщины, и семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний, которые обнаруживаются в 40% случаев [39–44].

АИГ может проявляться остро примерно в 40% случаев и может напоминать острый вирусный гепатит [39–44, 51]. Остальные случаи могут иметь незаметное начало, проявляющееся менее острым заболеванием, которое характеризуется рецидивирующей желтухой, утомляемостью и потерей веса в течение месяцев или лет [39–44, 51].Другие причины хронического заболевания печени, такие как вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, лекарственный гепатит, алкогольный гепатит, а также другие нечастые причины хронического заболевания печени должны быть исключены [39–44, 51]. Этиопатогенез АИГ плохо изучен, но есть некоторые данные, позволяющие предположить, что может быть вовлечено количественное и функциональное нарушение Т-регуляторных клеток [45, 52–55]. Кроме того, в развитии болезни участвуют различные генетические факторы и факторы окружающей среды, включая вирусы.АИГ после острой вирусной инфекции тесно связан с вирусом гепатита А (ВГА) и вирусом гепатита В (ВГВ), но в нескольких случаях сообщается о развитии АИГ после инфицирования ВЭБ [20, 56–58]. Проспективное исследование, проведенное Vento et al. проследили за родственниками 13 пациентов с АИГ, чтобы определить, появились ли у этих родственников серологические или клинические признаки АИГ [20]. Инфекционный мононуклеоз развился у 7 из 13 пациентов после инфицирования EBV, а АИГ развился в течение 4 месяцев после этой инфекции у 2 из 7 человек [20].

История болезни Кодзимы и др. [57] также описывает связь АИГ с инфекцией ВЭБ. В этом случае участвовал 73-летний мужчина с лихорадкой, лимфаденопатией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, асцитом, плевральным выпотом, повреждением печени и кожной сыпью [57]. Были обнаружены антитела к EBV, а циркулирующие лимфоциты были положительными на геном EBV [57]. АНА также присутствовали, а гистологические особенности биопсии печени напоминали таковые при АИГ [57]. Также сообщалось о педиатрическом случае 5-летнего ребенка с гистопатологическими особенностями, подобными АИГ, индуцированными после инфицирования ВЭБ [58].Эти сообщения свидетельствуют о том, что ВЭБ вызывают у детей и взрослых формы АИГ типа 1, но все еще остается неясным, существует ли истинная связь или это связано с редкостью этих случаев и отсутствием прямых доказательств, связывающих эти два состояния. . Из-за повсеместного заражения ВЭБ-инфекцией можно было бы ожидать увеличения числа исследований, сообщающих об индукции АИГ, вызванного ВЭБ, но, похоже, это не так.

Одна группа сообщает о смертельном случае хронической активной EBV-инфекции, имитирующей АИГ [59].Эта 22-летняя женщина обратилась с жалобами на гипертермию, панцитопению и нарушение функции печени. Ее предыдущая история болезни включала диагноз АИГ шесть лет назад после выявления дисфункции печени, субфебрильной лихорадки и легкой гепатоспленомегалии [59]. Биопсия печени при поступлении выявила хроническую активную инфекцию EBV, включая гибридизацию in situ и , которая показала, что лимфоциты и клетки Купфера положительны по кодируемой EBV малой РНК-1 [59]. Серологические маркеры EBV также были повышены.Она была начата с преднизолона и циклоспорина [59]. Через десять месяцев после постановки диагноза пациент умер из-за печеночной недостаточности и вирус-ассоциированного гемофагоцитоза [59]. Ретроспективное исследование образцов сыворотки, взятых при предыдущем диагнозе АИГ, показало высокие титры антител против ВЭБ, а ДНК ВЭБ была обнаружена с помощью ПЦР [59]. Эти авторы подчеркивают, что поражение печени хронической активной EBV-инфекцией должно быть включено в список дифференциальных диагнозов в случаях дисфункции печени с клиническими и биохимическими особенностями АИГ [59].Напротив, отчет Nakajima et al. [60], который описывает случай десятилетней девочки, госпитализированной из-за холестаза и повышенных ферментов печени в течение 2 месяцев. Было обнаружено, что ДНК ВЭБ повышается в мононуклеарных клетках периферической крови [60]. У нее была гипергаммаглобулинемия, положительный результат на АНА и СМА [60]. Гистология печени показала интерфейсный гепатит, плотные инфильтраты мононуклеарных клеток и умеренный фиброз, но при гибридизации in situ был отрицательным для EBV [60].Эти авторы подчеркивают, что гистология печени имела важное значение для дифференциации АИГ от гепатита ВЭБ [60]. Другой случай ВЭБ как триггера АИГ был описан Cabibi et al. [61]. Мужчина 31 года поступил с желтухой, общей утомляемостью и отклонениями в биохимических исследованиях печени [61]. Анти-HAV, анти-HBV и анти-HCV были отрицательными, как и ANA, SMA и AMA [61]. Антитела к гепатиту Е оказались положительными, был поставлен диагноз «острый гепатит типа Е», и состояние пациента постепенно улучшилось [61].Более чем через год у пациента заметно повысилась аминотрансфераза и относительный лимфоцитоз [61]. IgM к VCA / EBV оказался положительным, но все остальные вирусные маркеры и аутоантитела были отрицательными [61]. Через несколько месяцев ANA стал положительным, при этом ANA-HEp2 был обнаружен в титре 1: 2560 с гомогенной структурой, которая специфична для AIH. IgG анти-VCA / EBV и EBNA / EBV IgG были положительными; однако EBV-ДНК была отрицательной в периферических мононуклеарных клетках [61]. Гистология печени показала хронический гепатит, который соответствовал АИГ [61].Пациенту начали принимать метилпреднизолон и, в конечном итоге, азатиоприн, которые были прекращены, когда биохимия печени вернулась к норме [61].

За исключением предыдущих отчетов о клинических случаях, никакие комплексные исследования не связывают инфекцию ВЭБ с развитием АИГ. Кроме того, потенциальные механизмы, которые могут быть вовлечены в патогенный процесс АИГ после заражения ВЭБ, такие как молекулярная мимикрия, широко не исследовались. В лучшем случае можно сказать, что ВЭБ индуцировал АИГ в отдельных случаях, но в целом доказательств связи ВЭБ с АИГ нет.

5. EBV и PBC

PBC — это хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением мелких внутрипеченочных желчных протоков [62–64]. Распространенность ПБЦ колеблется от 28 до 402 на миллион и, по-видимому, растет [65–68]. Заболевание чаще всего поражает женщин среднего возраста [65]. Антимитохондриальные аутоантитела (АМА) в сыворотке с высоким титром являются патогномоничными для ПБЦ [48, 62–64, 69–78], и их наличие у бессимптомных пациентов считается предиктором возможного развития болезни [79].Примерно у 30% пациентов есть АНА, специфичная для ПБЦ [48, 49, 70, 72, 74, 77, 80–82]. ANA может присутствовать у AMA-отрицательных пациентов с ПБЦ, а также у бессимптомных лиц и членов семей пациентов с ПБЦ [83–89]. Некоторые исследования показали, что пациенты с ПБЦ-специфической АНА имеют худший прогноз [83, 86–98].

Симптомы часто неспецифические, такие как зуд и / или утомляемость, или могут быть более серьезными при желтухе и портальной гипертензии [62–64]. Большинство бессимптомных пациентов диагностируются случайно [99, 100].Диагноз ПБЦ основывается на повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), наличии сывороточной АМА (титр ≥1: 40) и характерной гистологии печени [62–64, 101]. Для лечения ПБХ используется урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая значительно улучшила продолжительность и качество жизни пациентов с ПБХ [102, 103].

Патогенез ПБЦ неясен, но экспериментальные и клинические данные позволяют предположить, что болезнь носит аутоиммунный характер [104, 105]. Это включает наличие аутореактивных Т- и В-клеток против специфических антигенов в периферической крови и воспаленной ткани печени пациентов с ПБЦ и характерных для этого заболевания аутоантител в сыворотке с высоким титром [69, 75, 105–114].Имеются также данные в пользу того, что инфекционные агенты и ксенобиотики, имитирующие основной аутоантиген ПБЦ, PDC-E2, могут вызывать потерю иммунологической толерантности и патологию, специфичную для билиарного эпителия, что приводит к разрушению желчных протоков [22, 115–117]. .

Некоторые исследования обнаружили связь между инфекцией ПБЦ и ВЭБ [118]. Моршед и др. [119] получили мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), ткань печени и слюну (см. Ниже) от пациентов с ПБЦ и подвергали их ПЦР для обнаружения вирусных последовательностей.Повышенная ДНК EBV была обнаружена в 61% PBMC, по сравнению с 19% при аутоиммунном гепатите, 14% у пациентов с циррозом печени различных причин и 11% у здоровых людей из контрольной группы [119]. Образцы печени и слюны также показали повышенные уровни ДНК ВЭБ у пациентов с ПБЦ по сравнению с патологическими и здоровыми контролями [119]. Исследование Barzilai et al. [3] исследовали 1595 образцов сыворотки от 23 аутоиммунных заболеваний и проверили их на ВЭБ и ЦМВ-инфекцию. Шестьдесят девять образцов были взяты у пациентов с ПБЦ [3].Было отмечено, что повышенные титры ранних антигенов EBV IgG были выше у пациентов с ПБЦ по сравнению с нормальным контролем [3]. Однако это не было специфичным для ПБЦ, поскольку другие заболевания, такие как СКВ, РА, антифосфолипидный синдром, РС, полимиозит, ССД, SjS, гигантоклеточный артрит, васкулит Черга-Стросса и криоглобулинемия также характеризовались повышенными титрами ранних антигенов EBV IgG. [3].

Как и в случае с AIH, не существует доказательств, убедительно связывающих PBC и EBV. Более высокая распространенность ВЭБ не является специфической для ПБЦ, но, по-видимому, характерна для аутоиммунного заболевания в целом.Это необходимо принимать во внимание при изучении распространенности ВЭБ при аутоиммунных заболеваниях, которые являются сопутствующими и не сопутствующими ПБЦ. Доступны относительно ограниченные данные, которые могут указывать на роль молекулярной мимикрии как потенциального механизма EBV-индуцированного ПБЦ (см. Ниже).

6. EBV и PSC

Данные об ассоциации EBV с PSC скудны. ПСХ — это хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением билиарных эпителиальных клеток, приводящим к фиброзу и билиарному циррозу.Сообщаемая распространенность ПСХ варьирует в разных исследованиях, но оценивается в 10 случаев на 100 000 в популяциях Северной Европы. В подавляющем большинстве случаев пациенты с ПСХ — молодые мужчины. Это состояние связано с повышенным риском холангиокарциномы и сочетанием воспалительного заболевания кишечника. Диагноз заболевания в значительной степени основывается на эндоскопической холангиографии и / или магнитно-резонансной томографии и в меньшей степени на биохимических показателях холестаза и иммунологическом профилировании, связанном с заболеванием, которое в основном включает перинуклеарные антинейтрофильные антитела (p-ANCA).Что касается ПБХ, фармацевтическое лечение ПСХ включает введение урсодезоксихолевой кислоты. Однако этот режим не улучшает выживаемость, и лечебное лечение заключается в трансплантации печени. В отсутствие холангиокарциномы большинство пациентов с трансплантированными ПСХ имеют отличные показатели выживаемости.

Хотя прямых доказательств участия ВЭБ в ПСХ нет, существуют исследования, позволяющие установить связь ВЭБ с ЯК с одновременным ПСХ или без него. Lidar et al. [120] исследовали серологию антител против различных инфекционных агентов и сравнили их титры у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем.Титры антител против ВЭБ не различались между ЯК и БК, а также между ВЗК и здоровым контролем [120]. Однако сообщалось об увеличении количества В-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ, в образцах слизистой оболочки кишечника пациентов с язвенным колитом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [121, 122]. Однако неясно, у скольких пациентов с ЯК с повышенным числом В-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ, имелись сосуществующие ПСХ [122]. На сегодняшний день не существует убедительных или прямых доказательств связи EBV и PSC.Неясно, играет ли связь между инфекцией ЯК и ВЭБ роль в ассоциации ЯК с ПСХ.

7. ВЭБ и внепеченочные аутоиммунные проявления при AiLD

Похоже, что в отличие от других аутоиммунных заболеваний доказательства связи EBV с аутоиммунитетом печени неубедительны. Это может быть по нескольким причинам. Например, если бы ВЭБ был преобладающим триггером AiLD, мы ожидали бы увидеть связанные с EBV внепеченочные аутоиммунные заболевания у значительной части пациентов с AiLD.По-видимому, это не относится к MS и SLE, которые были связаны с EBV, но нечасто обнаруживаются при AIH и PBC. Однако другие внепеченочные аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунное заболевание щитовидной железы (AiTD), SjS и RA, связанные с EBV, действительно проявляются как сопутствующие аутоиммунные заболевания у значительной части пациентов с AiLD.

AiTD и SjS — два наиболее распространенных сопутствующих аутоиммунных заболевания, поражающих пациентов с AiLD. Было продемонстрировано, что повышенные уровни антител против EBV присутствуют в сыворотке крови пациентов с AiTD и SjS [19, 123, 124].EBV, по-видимому, играет роль в патогенезе тиреотоксикоза, который может возникать сразу после инфекционного мононуклеоза, а аутоиммунный гипотиреоз может развиваться в результате острой EBV-инфекции [125]. Кроме того, EBV-инфицированные B-клетки могут играть роль в развитии B-клеточной лимфомы в щитовидной железе у пациентов с AiTD [126]. Как уже упоминалось, образцы слюны пациентов с ПБЦ показали высокий титр ВЭБ [119]. Это представляет интерес, учитывая, что повышенное выделение ВЭБ из ротоглотки наблюдается у пациентов с SjS [124], а симптоматика SjS или Sicca часто наблюдается у пациентов с ПБЦ.

RA также часто встречается у пациентов с AiLD, и инфекция EBV также, по-видимому, является признаком RA. Повышенные антитела против EBV были обнаружены в сыворотке пациентов с РА [127], а другое исследование обнаружило десятикратное увеличение ДНК EBV в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с РА по сравнению с нормальным контролем [128]. Тем не менее, остаются некоторые разногласия относительно роли EBV в патогенезе RA. Используя высокочувствительные методы гибридизации in situ для обнаружения кодируемых EBV малых ядерных РНК (EBER) в образцах биопсии синовиальных мембран пациентов с РА, Niedobitek et al.[129] пришли к выводу, что данных, подтверждающих роль EBV в патогенезе РА, недостаточно. Тем не менее, 19% из их когорты из 37 пациентов с РА имели EBER, которые не были обнаружены ни в одной из контрольных групп пациентов с заболеванием суставов без РА [129]. EBER экспрессировались В-клетками и плазматическими клетками [129]. Наконец, EBV-специфические CD8 + Т-клетки в большом количестве присутствуют в воспаленных суставах пациентов с РА, хотя это также обнаруживается в суставах, инфицированных ЦМВ [130].

8. Роль молекулярной мимикрии между EBV и Self в AIH

Механизмы, с помощью которых микробные агенты могут вызывать аутоиммунное заболевание, в настоящее время неизвестны, хотя была указана молекулярная мимикрия между микробными и самопептидами [56, 83–85, 106, 131–135].Несколько исследований предоставили доказательства перекрестной реактивности Т-клеток или антител между EBV и аутоантигенами [136–140]. Сюда входят основной белок миелина при MS [136, 139], антиген La при SjS [137], SmD при SLE [138] и пептиды, производные от MHC при олигоартикулярном ювенильном идиопатическом артрите [140].

Поскольку анти-LKM-1 антитела пациентов с АИГ 2 типа распознают короткую эпитопную область на CYP2D6, охватывающую аминокислоты 254–271, были предприняты попытки идентифицировать вирусные триггеры, которые могут инициировать вирусные / перекрестно-реактивные иммунные ответы.После первоначальных отчетов, демонстрирующих сходство аминокислот между CYP2D6 254–271 , HCV и HSV-1 [141, 142], исследователи из Королевского колледжа Лондона идентифицировали дополнительные имитаторы, происходящие от аденовируса человека, цитомегаловируса человека и EBV [135, 143] .

Последовательности, имитирующие CYP2D6 259–271 из EBV (таблица 2), произошли от ядерного белка EBNA и белка вириона BVRF1. Мимик EBNA, общий с CYP2D6, гексамерный мотив PAQPP, который является центральной областью, также является общим для CYP2D6 и HSV-1.Несмотря на высокую степень гомологии с аутоэпитопом, пептид BVRF1 EBV был полностью инертен у анти-CYP2D6 254–271 положительных пациентов с AIH-2. Было обнаружено, что миметик EBNA EBV является специфической мишенью для ответа антител в образцах сыворотки пациентов с AIH-2 [135, 143].

вирус (HCV) D

Виды Белок Код 9079
Неструктурный белок 5B NS5B P P G D P P P Y D L
Вирус гепатита C (HCV) Конверт 1 E1 I T G

H

M A W D M M M
Человек Цитохром P450IID6 CYP2D6 aa254 L L E T W D P A Q P P R D L 271
Вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1) Немедленное раннее 175 кДа IE175 L S P R P P 9075 P R R R
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) Ядерный белок EBNA EBNA P P P A A P A P P G V
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) Белок вириона BVRF1 UL25
907 V L I D P A R L P R

Эта же группа следователей описала случай девочки с У ho развился анти-LKM1 после инфицирования во время трансплантации печени (LT) для конечной стадии цирроза, связанного с дефицитом альфа-1-антитрипсина [144].У девочки возникло de novo AIH через восемь лет после LT. Эта девочка была подвержена воздействию EBV и HSV-1 до LT и приобрела инфекции HCV и CMV после LT [144]. Эксперименты по изучению реактивности по отношению к вирусным / самоподражающим последовательностям были выполнены в образцах сыворотки, собранных в период с 1989 по 2000 год. in house ELISA был использован для оценки перекрестной реактивности между CYP2D6 (252–271), ключевым эпитопом реактивности LKM1, и его гомологи вирусов HCV, HSV-1, CMV и EBV.Перед LT присутствовал только ответ IgG на мимик HSV-1, тогда как вновь приобретенный ответ CYP2D6 252–271 сопровождался реактивностью к имитаторам E1 / HCV, CMV и HSV после LT [144]. Реактивность к имитатору EBV стала определяться через 2 месяца после LT. Реактивность к CYP2D6 252–271 все еще присутствовала, когда 8 лет спустя был диагностирован de novo AIH. Идентичная реакционная способность LKM1 была обнаружена через одиннадцать лет после LT [144] . Эти данные подтверждают мнение о том, что популяция перекрестно-реактивных лимфоцитов CYP2D6 252–271 , примированная ВПГ-1, подверглась экспансии после воздействия имитирующих последовательностей ВГС, ЦМВ и ВЭБ с последующим продуцированием LKM1 и, в конечном итоге, развитием АИГ [144] .

9. Роль молекулярной мимикрии между EBV и Self в PBC

Несколько исследований продемонстрировали перекрестную реактивность между микробными пептидами и основным эпитопом PBC, известным как PDC-E2 [131]. В одном исследовании изучали сходство различных микробных последовательностей с PDC-E2 [131]. Сходство последовательностей между основной аутоэпитопной областью PDC-E2 человека было обнаружено только с Escherichia coli , Helicobacter pylori , Pseudomonas aeruginosa , цитомегаловирусом человека и Haemophilus influenza [131].Сходства с EBV не отмечено [131].

Как уже упоминалось, антигены EBV, которые могли бы служить мишенями для перекрестно-реактивных антител, специфичных к PDC-E2 человека, не обнаружены [145]. Однако другие группы исследовали перекрестную реактивность между последовательностями EBV и sp100, основным аутоантигеном ядерных тел в ответах антител против PBC, специфичных для MND [146]. Эти антитела обнаруживаются примерно у 30% пациентов с ПБЦ, а антитела подкласса IgG3 связаны с более тяжелым прогрессированием заболевания [89].Xie и Snyder [146] картировали эпитопы, которые реагируют с аутоантителами к sp100 (ядерная точка). Иммуноблоттинг показал, что 10 из 12 сывороток распознают два основных аутоэпитопа длиной примерно восемь аминокислот [146]. Эти два линейных эпитопа имеют общую гомологию с несколькими вирусными белками, которые были обнаружены в базе данных, включая два слитых белка, содержащих последовательности белков EBV [146]. Эти последовательности включают UL37, который имеет общую гомологию с ND EI (эпитоп E1-V1), а также EBN4 и KITH, которые имеют общие гомологичные области с ND EII (эпитопы EII-V1 и V2, соответственно.) [146]. Интересно, что последовательности UL37 и KITH показали реактивность с сыворотками пациентов с аутоиммунным заболеванием [146]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что EBV может участвовать в патогенезе аутоиммунных заболеваний с sp100, таких как некоторые случаи ПБЦ.

10. Аутоиммунные заболевания печени, ВЭБ и нарушение иммунной регуляции

Как отмечено в семейных исследованиях, проведенных Vento et al. [20, 147], двое родственников, инфицированных EBV и HAV, у которых впоследствии развился АИГ, у обоих были ранее существовавшие Т-клеточные дефекты супрессора-индуктора ASGPR.Это привело к гипотезе о включении генетической предрасположенности к вирусной инфекции в развитие АИГ [148]. Согласно этой теории, у человека должна быть генетическая предрасположенность, такая как определенный гаплотип HLA, связанный с АИГ, и нарушение антиген-специфических аутореактивных регуляторных клеток [148]. Инфекция HAV или HBV может привести к стойкой реактивности Т- и / или В-клеток на связанные с печенью аутоантигены, такие как ASGPR, у этих людей, что приведет к цитотоксичности для нормальных гепатоцитов и развитию АИГ [148].Эта теория также может быть применима к другим вирусным инфекциям, с реактивностью Т- и / или В-клеток к антигенам, отдельным от ASGPR. Несколько лет спустя было продемонстрировано, что количественная и функциональная дисрегуляция в CD4 + CD25 + Т-регуляторных клетках (Treg) характерна для пациентов с АИГ [52–55]. Недавно описанные клетки Th27 также могут быть вовлечены, но их роль в настоящее время недостаточно определена [45]. Эти исследования ясно показывают, что патогенные процессы, вовлеченные в AIH, должны происходить в среде, в которой регуляторные Т-клетки не противостоят или в которой наблюдается нарушение регуляции функции Т-регуляторных клеток [52–55, 149].Однако актуальность этих результатов для статуса иммунитета, специфичного для EBV, подробно не исследовалась.

Синдром IPEX — врожденное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, вызванной мутациями в гене FOXP3 Х-хромосомы, который необходим для подавляющей функции естественно возникающих регуляторных Т-клеток CD4 + CD25 + [150–152]. Следовательно, дефекты этих путей могут вызывать аутоиммунитет. Известно, что пациенты с синдромом IPEX вырабатывают множество аутоантител, включая AMA [153].Цуда и др. сообщают о случае 11-летнего мужчины с IPEX, который был положительным на AMA, но не имел клинических или биохимических свидетельств заболевания печени [153]. Неизвестно, была ли AMA в этом случае направлена ​​против PDC-E2, и неизвестно, развился ли у ребенка в этом случае в конечном итоге PBC [153]. Лукас и др. сообщают о случае ребенка с IPEX, у которого развилась лимфома, вызванная EBV [154]. Эти авторы отмечают, что иммуносупрессивная терапия может использоваться для контроля аутоиммунных проявлений у пациентов с IPEX [154].Трехмесячный пациент из группы IPEX в своем отчете лечился рапамицином, который улучшил его состояние при экземе, диарее и афтозном стоматите [154]. Через восемь месяцев после лечения у него возникла лихорадка и болезненная шейная лимфаденопатия, которая позже была диагностирована как В-клеточная лимфома с положительным результатом теста на ВЭБ [154]. Эти случаи подчеркивают возможность того, что ВЭБ может вызывать аутоиммунитет у генетически предрасположенных людей, например, с синдромом IPEX. Также возможно, что иммунологическая дисрегуляция, наблюдаемая в этих условиях, может повысить их восприимчивость к инфекции EBV.

Недавняя статья Пендера [155] представляет убедительную гипотезу, касающуюся иммунологической дисрегуляции, инфекции ВЭБ и развития аутоиммунитета. Дефицит CD8 + Т-клеток характерен для нескольких аутоиммунных заболеваний, а также встречается у некоторых родственников пациентов с аутоиммунным заболеванием, что указывает на лежащую в основе генетическую предрасположенность [155]. Пендер предполагает, что нарушение CD8 + T-клеток приводит к неспособности контролировать инфекцию EBV, и, таким образом, происходит накопление EBV-инфицированных, аутореактивных B-клеток в различных органах-мишенях с клональной экспансией этих клеток и развитием эктопической лимфоидные фолликулы [155].Внутри органа-мишени аутореактивные В-клетки, инфицированные ВЭБ, будут продуцировать патогенные аутоантитела и обеспечивать костимулирующие сигналы для выживания аутореактивных Т-клеток [155]. Пендер также указывает на роль дефицита витамина D в этой модели [155]. Поскольку было обнаружено, что витамин D (и рецептор витамина D) снижается у пациентов с аутоиммунным заболеванием, а снижение витамина D отмечается в более высоких широтах, где выше уровень аутоиммунных заболеваний, предполагается, что дефицит витамина D влияет на аутоиммунитет.Пендер предполагает, что пониженный уровень витамина D усугубляет дефицит CD8 + Т-лимфоцитов, вызывая дальнейшее нарушение контроля над ВЭБ [155]. Несмотря на необходимость обширных исследований, эта гипотеза подчеркивает интригующее взаимодействие между генетической восприимчивостью и инфекцией, которое может играть роль в развитии аутоиммунного заболевания.

11. Выводы

Похоже, что EBV может вызывать аутоиммунные реакции и даже аутоиммунные заболевания. На протяжении многих лет было предоставлено множество экспериментальных данных по различным аутоиммунным заболеваниям, в основном аутоиммунным ревматологическим состояниям.Однако данные, полученные при аутоиммунных заболеваниях печени, немногочисленны, и необходимо проделать большую работу. Кроме того, необходимы проспективные исследования, чтобы выяснить, связана ли инфекция ВЭБ причинно-следственной связью с развитием внепеченочных аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит и ревматоидный артрит, которые часто возникают вместе у пациентов с ПБЦ или АИГ. В настоящее время тезис о том, что ВЭБ тесно связан с аутоиммунными заболеваниями печени, не подтверждается убедительными данными.

Сокращения
Антиядерные антитела
AIH: Аутоиммунный гепатит
AiLD: Аутоиммунное заболевание печени
AMA: Антимитохондриальные антитела
AN46A: Аутоиммунный тиреоидит
EBV: Вирус Эпштейна-Барра
GWAS: Общегеномные исследования ассоциации
IBD: Воспалительное заболевание кишечника
IDDM:
IDDM:
IDDM mellitus
MS: Рассеянный склероз
PBC: Первичный билиарный цирроз
PDC: Пируватдегидрогеназный комплекс
PSC Первичный склероз Первичный склероз R Гевматоидный артрит
SjS: Синдром Шегрена
SLE: Системная красная волчанка
SSc: Системный склероз
UC:
UC:
UC:
UC:

Вирус Эпштейна-Барра при системных аутоиммунных заболеваниях

Системные аутоиммунные заболевания (SAD) — это группа заболеваний соединительной ткани с различными, но частично совпадающими симптомами и развитием аутоантител. Этиология SAD полностью не выяснена, но известно, что ряд генетических и экологических факторов влияет на частоту SAD. Недавние открытия связывают нарушение регуляции вируса Эпштейна-Барра (EBV) с развитием SAD. ВЭБ вызывает стойкую инфекцию с программой жесткой задержки в В-клетках памяти, что позволяет уклоняться от иммунной защиты.Для EBV описан ряд иммунных механизмов ускользания и иммуномодулирующих белков. Эти иммуномодулирующие функции делают ВЭБ хорошим кандидатом для инициации аутоиммунных заболеваний и обострения прогрессирования заболевания. Этот обзор фокусируется на системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА) и синдроме Шегрена (СС) и суммирует существующие данные, связывающие ВЭБ с этими заболеваниями, включая повышенные титры антител против ВЭБ, снижение Т-клеточной защиты против ВЭБ и повышенная вирусная нагрузка EBV.В совокупности эти данные предполагают, что неконтролируемая инфекция ВЭБ может развить различные аутореактивности у генетически предрасположенных лиц с различными проявлениями в зависимости от генетического фона и места реактивации.

1. Системные аутоиммунные заболевания

Системные аутоиммунные заболевания (SAD), также называемые ревматическими заболеваниями соединительной ткани, включают ревматоидный артрит (RA), синдром Шегрена (SS), системную красную волчанку (SLE), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD) , системная склеродермия (SSc) и дерматомиозит / полимиозит (DM / PM).SAD характеризуются перекрытием клинических симптомов и характерных аутоантител (Таблица 1). Некоторые из наиболее широко изученных SAD — это SLE, RA и SS, и в этом обзоре мы сосредоточимся на них.


CCP RF Ro52 Ro60 (SSA) La (SSB) dsDNA ANA Ссылки RA 50–80 70–80 5–10 5–10 0–5 0–10 30–50 [20–22]
SS 5–10 40–70 20–40 40–80 30–60 0–10 40–70 [21, 23, 24]
SLE 5–10 20–30 10–20 20–40 15–20 70–80 95–100 [9, 21, 25]

РА: ревматоидный артрит; СС: синдром Шегрена; СКВ: системная красная волчанка; CCP: циклический цитруллинированный пептид; РФ: ревматоидный фактор; дцДНК: двухцепочечная ДНК; ANA: ядерные антитела.

Этиология SAD, как полагают, является многофакторной, с генетическими факторами и факторами окружающей среды, способствующими развитию болезни. Конкордантность наблюдалась у монозиготных близнецов, и было показано, что определенные гены, в том числе некоторые, кодирующие определенные аллели главного комплекса гистосовместимости (MHC) II, связаны с развитием этих заболеваний [1–5]. Основными экологическими факторами риска развития САР являются инфекции, в том числе инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ), которая, как предполагается, играет центральную роль в патогенезе САР, как представлено в последующих разделах этого обзора.Более того, ВЭБ на протяжении десятилетий был связан с индукцией различных видов рака, включая лимфоидные злокачественные новообразования (например, лимфому Беркитта [6]) и злокачественные новообразования эпителиальных клеток (например, носоглоточный рак [7]).

1.1. SLE

СКВ — редкое аутоиммунное заболевание с распространенностью 0,09% и частотой 1–10 новых случаев на 100 000 в год, причем девять из 10 пациентов — женщины [8–12]. Типичные симптомы включают сыпь «бабочка» в скуловой области лица, светочувствительность, язвы в полости рта и носоглотки, артрит, почечные и гематологические нарушения, а также аутоантитела против ядерных компонентов.Клиническая картина СКВ зависит от множества факторов, включая этническую принадлежность, пол, возраст и возраст начала [8]. Типичное течение болезни демонстрируют периоды обострения болезни, чередующиеся с ремиссией.

У пациентов с СКВ были выявлены различные иммунодефицитные состояния. У некоторых пациентов с СКВ наблюдаются аномалии каскадов комплемента. Дефицит C1q и C4 служат серьезными факторами риска развития СКВ с риском развития СКВ 93% и 75% соответственно.Дефицит C1q также может быть приобретен в результате продукции аутоантител к C1q, которые выявляются у 40–50% пациентов с СКВ. Дефицит системы комплемента приводит к снижению клиренса апоптотического материала, который может инициировать аутоиммунные ответы и продукцию аутоантител против клеточных компонентов [13–16]. Кроме того, СКВ характеризуется как заболевание иммунного комплекса, включающее аутоантитела и их специфические аутоантигены. Они откладываются в субэндотелии, когда концентрация и размер достигают критического уровня и вызывают воспаление и повреждение тканей [15, 17].

1.2. RA

RA — распространенное аутоиммунное заболевание с распространенностью приблизительно 1% и частотой 5–50 случаев на 100 000 в год, у женщин в три раза чаще, чем у пациентов мужского пола [18]. Общие симптомы включают артрит, сердечно-сосудистые осложнения, метаболический синдром, когнитивную дисфункцию и депрессию. Кроме того, у пациентов с РА наблюдается поражение легких, почек и кожи [18, 19].

Еще одним экологическим фактором риска развития РА, помимо инфекций, является курение и другие формы легочного стресса.Экологический стресс может способствовать посттрансляционным модификациям белков, включая цитруллинирование, через пептидиларгининдезиминазы [19]. Таким образом, потеря толерантности приведет к появлению аутоантител против этих цитруллинированных белков (антител к ССР), характерных для пациентов с РА (таблица 1).

В течение болезни вовлечены несколько воспалительных процессов. Чаще всего стойкое синовиальное воспаление с инфильтрацией макрофагов, Т- и В-клеток, иммунных комплексов и различных цитокинов приводит к повреждению суставов и разрушению хряща, что в конечном итоге приводит к нарушению движений и деформации пораженных суставов [18].Кроме того, длительное воспаление также приводит к эрозии костей, способствуя дифференцировке остеокластов, что приводит к остеопорозу и переломам костей [19].

1.3. SS

SS — довольно распространенное аутоиммунное заболевание с распространенностью около 0,5% и частотой 3–6 случаев на 100 000 в год с преобладанием женщин (девять из 10 пациентов с SS — женщины) [26, 27]. Он может присутствовать как первичный SS, но он также может быть связан с другими SAD, включая SLE и RA.

SS характеризуется нарушениями экзокринных желез (особенно слюнных и слезных желез, приводящими к сухости глаз и сухости во рту) с присутствием инфильтрирующих лимфоцитов, дисфункцией мускариновых рецепторов, хроническим воспалением и развитием специфических аутоантител (Таблица 1).Кроме того, у пациентов с СС наблюдаются несколько внелезистых проявлений, включая сухость кожи, панкреатит, гастрит, артрит, нейросенсорную глухоту, серозит, фиброз легких, гипергаммаглобулинемию и поражение почек и нервной системы [27].

Предположительно, начальные патогенные этапы в развитии СС включают изменения в железистых эпителиальных клетках, включая гибель клеток, вызывающую повышенную регуляцию молекул адгезии и хемокинов, которые стимулируют миграцию лимфоцитов в железы, что приводит к экстравазации лимфоцитов, инфильтрации и железистой разрушение [26].На самом деле было продемонстрировано, что E-кадгерин, молекула адгезии эпителиальных клеток, повышается у пациентов с СС, что указывает на усиление адгезии лимфоцитов к ткани эпителиальных клеток [28]. Системные проявления СС предположительно возникают при инфильтрации лимфоцитов в других тканях, а также в результате патогенных аутоантител.

2. EBV

EBV — это повсеместный инфекционный агент, латентно заражающий примерно 95% населения мира [29]. Первичная инфекция EBV чаще всего возникает в детстве и вызывает легкую, обычно бессимптомную инфекцию.Однако первичная инфекция в подростковом возрасте вызывает инфекционный мононуклеоз (ИМ) в 30–70% случаев, при этом до 20% В-клеток инфицированы ВЭБ [30, 31]. Эту возрастную разницу в прогрессировании заболевания еще предстоит объяснить [32].

EBV — это ДНК-вирус семейства герпесов (вирус герпеса человека 4). Он состоит из линейного генома дцДНК, заключенного в икосаэдрический капсид, который окружен тегументом, и полученной из мембраны клетки-хозяина оболочкой, залитой гликопротеинами (gps) (рис. 1).EBV имеет довольно большой геном, кодирующий 87 белков, и функции 72 из них до сих пор выяснены [33].


EBV передается через слюну и первоначально поражает эпителиальные клетки ротоглотки и носоглотки. Впоследствии EBV проникает в подлежащие ткани и заражает B-клетки [34, 35]. После первичной литической инфекции EBV сохраняется в иммортализованных B-клетках памяти в состоянии покоя до конца жизни человека и может переключаться между активным литическим циклом и латентным состоянием, из которого он иногда реактивируется [36].Эта способность вируса к реактивации делает его постоянной проблемой для хозяина.

В латентном состоянии геномная ДНК EBV подвергается циркуляризации и реплицируется вместе с хромосомной ДНК хозяина, что приводит к ограничению экспрессии вирусных генов и укрывает вирус от иммунной системы хозяина [34, 35]. Во время латентного состояния экспрессируется максимум девять генов, включая ядерные антигены EBV (EBNA1, -2, -3A, -3B и -3C), лидерный белок (LP) и латентные мембранные белки (LMP1, — 2A и -2B) [36, 37] (таблица 2).EBNA1 — единственный белок, необходимый для поддержания вирусного генома, служащий фактором репликации. Когда B-клетки латентно инфицированы в течение более длительных периодов времени, EBV будет экспрессировать только EBNA1 [34–36]. EBNA2 — важный фактор транскрипции в латентный период, поскольку он контролирует экспрессию всех других латентных вирусных генов [36]. LMP1 и LMP2A спасают инфицированные B-клетки от апоптоза, поскольку они доставляют сигнал, который обычно исходит от пути передачи сигнала CD40, инициированного CD4 + T-клеткой, и обеспечивают сигнал, обычно генерируемый связыванием антигена B-клеточного рецептора, соответственно [37, 38].

EBNA 4 gp110 9169 Инициация ly AL
EA


Функция Белок

Ядерные антигены в латентном состоянии EBNA1
EBNA-LP
EBNA-LP
EBNA
EBNA3B
EBNA3C

Гликопротеины, участвующие в проникновении вируса gp350
gp42
BMRF2

Белки оболочки gN
gp150
BILF2
BILF1
BDLF2
BZLF1
BRLF1
EA / D
BSLF1
BBLF4
BBLF2 / 3
BALF5
9 Иммунное уклонение Вирусный IL10
BARF1
LF2
BNLF2a
BMLF1 / BSLF2

AntiapoptoAL
LMP1
LMP2

Точные триггеры реактивации литического цикла неизвестны, но этот процесс представляет собой динамическое взаимодействие между иммунным ответом хозяина на EBV и состоянием инфекции.Активация промотора для ранних литических генов и, таким образом, инициация литической репликации запускается дифференцировкой инфицированных B-клеток в плазматические клетки [34, 36, 40, 41].

Во время литического цикла инфекции EBV экспрессирует множество белков, участвующих в различных вирусных активностях. При индукции литической репликации два фактора транскрипции, BZLF1 и BRLF1, активируют ранние вирусные промоторы, необходимые для создания комплекса инициации, состоящего из шести вирусных белков (таблица 2): вирусной ДНК-полимеразы (BALF5), вспомогательного белка вирусной ДНК-полимеразы. , диффузный ранний антиген (EA / D), одноцепочечный ДНК-связывающий белок (BALF2), примаза (BSLF1), геликаза (BBLF4) и белок, связанный с геликазой / примазой (BBLF2 / 3) [42–47 ].Связывание BZLF1 и сбор комплекса инициации в литическом ориджине репликации, oriLyt , приводит к множественным циклам репликации вирусного генома со 100-1000-кратной амплификацией [35, 46] и экспрессией литических генов [33]. ]. После синтеза вирусной ДНК различные вирусные белки вызывают упаковку и инкапсидацию вирусного генома, который впоследствии высвобождается из ядра в цитоплазму инфицированной клетки. В тегументе различные вирусные ферменты индуцируют сборку, оболочку и гликозилирование вириона.В конце концов, новые инфекционные вирионы продуцируются и выделяются из клетки. Они могут инфицировать другие клетки, а также могут передаваться новому хозяину [36].

Новые вирионы в первую очередь инфицируют В-клетки и эпителиальные клетки, но также могут быть инфицированы различные другие типы клеток, включая Т-клетки и естественные клетки-киллеры [48–50]. Во время проникновения вируса в B-клетки, вирусный gp350 связывается с рецептором комплемента B-клетки типа 2 (CD21) [34, 35]. Комплекс из трех gps (gp42, gH и gL) индуцирует слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной путем связывания с MHC II.Проникновение вируса в эпителиальные клетки индуцируется связыванием вирусного BMRF2 с β 1 интегринами, и аналогично слиянию с B-клеточной мембраной комплекс gH и gL облегчает слияние вирусной оболочки. Кроме того, gp110 повышает эффективность вируса в заражении как В-клеток, так и эпителиальных клеток [51] (Рисунок 1) (Таблица 2). Механизм проникновения вируса в Т-клетки неизвестен. Однако можно предположить, что некоторые из белков оболочки (таблица 2) с неизвестной функцией могут участвовать в проникновении вируса в Т-клетки и, возможно, в другие иммунные клетки.

Некоторые белки EBV участвуют в уклонении от иммунитета (таблица 2), главным образом за счет ингибирования путей интерферона (IFN) и Т-клеточного иммунитета. Примером является гомолог вирусного интерлейкина (IL) 10, который, как и человеческий IL10, ингибирует синтез IFN γ и подавляет CD8 + цитотоксические Т-клеточные ответы и повышающую регуляцию экспрессии MHC I [52]. Кроме того, вирусные антиапоптотические белки экспрессируются во время литического цикла инфекции, включая ранний ограниченный антиген (EA / R), который является гомологом вируса Bcl2, который защищает как инфицированные B-клетки, так и эпителиальные клетки от апоптоза [53].

3. EBV в SAD
3.1. EBV в SLE

Многие исследования связывают EBV с развитием SLE. Было показано, что пациенты с СКВ имеют аномально высокую вирусную нагрузку в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) по сравнению со здоровым контролем с 10-40-кратным увеличением [54-58]. Было обнаружено, что вирусная нагрузка связана с активностью заболевания и не зависит от приема иммунодепрессантов. Более того, повышенный уровень ДНК ВЭБ был обнаружен в сыворотке 42% пациентов с СКВ по сравнению только с 3% здоровых людей из контрольной группы [56].Результаты по увеличению нагрузки EBV предполагают активную литическую репликацию EBV у пациентов с СКВ. Поскольку вирусная нагрузка была связана с активностью заболевания, можно было предположить, что реактивация EBV связана с развитием СКВ и обострений.

Обычно у нормальных иммунокомпетентных носителей EBV наблюдается небольшая экспрессия мРНК или ее отсутствие. Однако несколько групп продемонстрировали, что пациенты с СКВ имеют аномально высокую экспрессию нескольких вирусных мРНК (кодирующих BZLF1, gp350, вирусный IL10, LMP1, LMP2 и EBNA1) [54, 59].Высокая экспрессия BZLF1 может означать реактивацию EBV, и можно предположить, что увеличение gp350 приведет к увеличению числа B-клеток, инфицированных EBV. Кроме того, повышенная экспрессия вирусного IL10 может вызвать усиление иммунного уклонения от клеточно-опосредованной части иммунной системы. Кроме того, эти результаты также указывают на патологическое латентное состояние EBV с улучшенной выживаемостью инфицированных клеток за счет повышенной экспрессии LMP [54, 59].

Было продемонстрировано множество серологических доказательств связи между инфекцией EBV и СКВ.Были исследованы антитела к EBNA1, вирусному капсидному антигену (VCA) и EA в сыворотке крови пациентов с СКВ. Большинство исследований не находят разницы между пациентами с СКВ и здоровыми людьми в контрольной группе в распространенности антител IgG и IgM к EBNA1 и VCA [60–63], но исследования педиатрических пациентов с СКВ и одно исследование взрослых показывают, что все пациенты с СКВ серопозитивны по этим антител по сравнению с двумя третями здоровых контролей [29, 64, 65]. Более того, повышенные титры антител IgG к EA / D, EA / R и BALF2 ​​наблюдались примерно у половины пациентов с СКВ по сравнению только с 8-17% здоровых людей из контрольной группы [60, 62, 63, 66, 67].Кроме того, высокие уровни антител IgA к EA / D были обнаружены у 58% пациентов с СКВ, а не у здоровых людей из контрольной группы [68, 69]. Эти результаты нельзя объяснить иммуносупрессивными препаратами, что указывает на то, что антитела не вырабатываются при реактивации EBV из-за ятрогенно подавленной иммунной системы. Предположительно, эти результаты отражают попытку хозяина контролировать реактивацию или реинфекцию EBV в эпителиальных клетках [68].

Инфекция EBV в основном контролируется клеточным иммунитетом.Тем не менее, EBV-специфическая цитотоксическая Т-клеточная реактивность снижена у пациентов с СКВ, что приводит к плохому контролю EBV-инфекции. Было обнаружено, что при стимуляции EBV у пациентов с СКВ меньше CD8 + цитотоксических Т-клеток продуцирует IFN γ по сравнению со здоровым контролем, что должно быть следствием либо дефектных, либо меньшего количества ВЭБ-специфичных цитотоксических Т-клеток [55, 70, 71 ].

Таким образом, пациенты с СКВ имеют повышенную вирусную нагрузку, повышенную экспрессию мРНК EBV, повышенные уровни антител, направленных против EBV, и пониженный клеточно-опосредованный иммунитет, направленный против EBV, по сравнению со здоровым контролем, что указывает на плохой контроль EBV с частой реактивацией.

3.2. EBV в RA

Долгое время предполагалось, что EBV играет роль в патогенезе RA. При использовании нескольких методов, включая гибридизацию in situ и ПЦР, присутствие ДНК / РНК EBV было продемонстрировано в PBMC, слюне, синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА [72–76]. Более того, у пациентов с РА наблюдалась в 10 раз более высокая частота инфицированных EBV B-клеток по сравнению со здоровым контролем [77]. Интересно, что ДНК EBV была обнаружена во многих плазматических клетках, продуцирующих антитела против CCP, локализованных в синовиальных тканях пациентов с РА [78].Эти результаты указывают на широко распространенную литическую EBV-инфекцию у пациентов с РА, которая также локализуется в суставах, предполагая роль EBV-инфицированных клеток в синовиальном воспалении, характерном для пациентов с РА [78].

Кроме того, исследования антител к EBV показали гуморальный ответ как на латентные, так и на литические антигены EBV с повышенными титрами антител против EBNA1, VCA и EA / R как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости пациентов с РА по сравнению со здоровым контролем [72 , 79–81].

Исследования EBV-специфических Т-клеток в периферической крови пациентов с РА выявили дефектный ответ IFN γ на белки EBV по сравнению со здоровыми контрольными людьми [82].Исследование gp110-специфических Т-клеток в периферической крови показало, что Т-клетки пациентов с РА имели пониженный ответ на gp110 по сравнению со здоровым контролем, и это было связано с активностью заболевания [83]. Поскольку gp110 важен для проникновения вируса во время инфицирования В-клеток и эпителиальных клеток, можно предположить, что снижение специфического для gp110 ответа Т-клеток снижает контроль EBV, а также увеличивает распространение EBV-инфекции у пациентов с РА. Напротив, цитотоксические Т-клетки CD8 +, специфичные для двух антигенов литического цикла EBV, BZLF1 и BMLF1, были обнаружены в синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА, что указывает на вклад инфильтрированных цитотоксических Т-клеток, специфичных для антигенов литического цикла EBV в суставах. воспаление [84, 85].

Таким образом, исследование выявило повышенную вирусную нагрузку, высокие титры антител, направленных против ВЭБ, и снижение клеточно-опосредованного контроля ВЭБ у пациентов с РА по сравнению со здоровым контролем и предположило роль инфильтрированных ВЭБ-специфических Т-клеток в синовиальном воспалении Пациенты с РА.

3.3. EBV в SS

Инфекция EBV также была связана с SS, обнаружив повышенную вирусную нагрузку [86–90] и наличие антител, направленных против EBV, у пациентов с SS [91–94]. Кроме того, известно, что пациенты с СС имеют повышенный риск развития EBV-ассоциированных лимфом, что дополнительно указывает на эту связь [95].Приблизительно у 5% пациентов с СС разовьется лимфоидная злокачественная опухоль, в большинстве случаев (лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой) MALT-лимфома слюнной железы или неходжкинская лимфома [95].

Одно исследование показало, что слюна пациентов с СС способна активировать ВЭБ. Было обнаружено, что восемь из 12 образцов слюны SS оказывают активирующее действие на промотор BZLF1 в EBV-отрицательных клетках слюнных желез, трансфицированных BZLF1-, что указывает на возможную частую реактивацию EBV в ротоглотке пациентов с SS [96].

Высокие нагрузки ДНК EBV наблюдались в слюне пациентов с СС, а также в инфильтрированных В-клетках и эпителиальных клетках слюнных желез пациентов с СС [86, 87, 89, 90]. Кроме того, при использовании моноклонального антитела, направленного против антигена литического цикла EA / D, цитоплазматическое окрашивание эпителиальных клеток слюнных желез наблюдалось у 57% (восемь из 14) пациентов с СС по сравнению с ни одним из здоровых контролей [ 86]. Эти результаты предполагают реактивацию EBV в эпителиальных клетках слюнных желез пациентов с СС, что может инициировать иммунный ответ, повреждающий слюнные железы пациентов с СС.

Кроме того, ДНК EBV была обнаружена в слезных железах пациентов с SS, а латентные и литические белки EBV были обнаружены с помощью иммуногистохимии в областях с B-клетками и эпителиальными клетками в ткани слезной железы пациентов с SS, а не у здоровых. контролирует [88]. Таким образом, EBV также может играть роль в патологиях слезной железы, характерных для пациентов с СС.

Исследования показали повышенные уровни антител против EBNA, VCA и EA в сыворотке от пациентов с СС [91, 92, 94].Одно исследование продемонстрировало антитела IgG, направленные против EA / D, у 36% (36 из 100) пациентов с СС по сравнению только с 4,5% здоровых людей из контрольной группы. Наличие этих антител не было связано с приемом иммунодепрессантов [93].

Таким образом, повышенная вирусная нагрузка и белки EBV были обнаружены в слюнных и слезных железах пациентов с СС, что указывает на активную инфекцию, а также были обнаружены повышенные уровни антител, направленных против EBV, в кровотоке.

4. Генетические факторы и возможные механизмы, связанные с индукцией аутоиммунитета

Многочисленные исследования показали этиологическую роль активной и неконтролируемой ВЭБ-инфекции в развитии САР у генетически предрасположенных лиц.Об этом свидетельствуют дефектные ВЭБ-специфические Т-клетки, повышенная вирусная нагрузка и повышенная экспрессия белков литического цикла, а также высокие уровни антител против ВЭБ у пациентов с СКВ, РА и СС [29, 54–58, 60–68, 70 –83, 86–94]. Эти данные свидетельствуют о широком распространении инфекции и частой реактивации ВЭБ у пациентов с СКВ, РА и СС.

EBV — хороший кандидат на роль возбудителя SAD. ВЭБ обладает способностью сохраняться в организме хозяина как латентная инфекция, которая иногда реактивируется, что предположительно способствует обострению болезни, наблюдаемой при хронических САР.ВЭБ-индуцированный ИМ имеет такие же симптомы и клинические проявления, что и отдельные САР, включая присутствие ревматоидного фактора и других аутоантител [32, 97–99], а также известно, что первичная острая инфекция ВЭБ индуцирует выработку ядерных аутоантител, характерных для САР [100 ]. Кроме того, было продемонстрировано, что привитая EBV-инфекция у гуманизированных мышей вызывает артрит, напоминающий RA [101].

Несколько механизмов были связаны с индукцией аутоиммунитета EBV [102].Инфекция EBV влияет на иммунную систему хозяина как напрямую через инфицирование различных лимфоцитов (например, может ли инфекция B-клеток привести к пролиферации, усилению продукции антител и образованию иммунных комплексов [102]), так и косвенно за счет экспрессии многочисленных иммунных клеток. модулирующие белки [36–38, 52, 53, 102]. Белки EBV, участвующие в уклонении от иммунитета и подавлении апоптоза трансформированных инфицированных лимфоцитов, вероятно, приведут к потере толерантности и развитию аутоиммунитета [37, 38, 52, 53].

EBV способен стимулировать врожденную иммунную систему через EBV-кодируемую малую РНК (EBER) в комплексе с La (SSB) через Toll-подобный рецептор 3 и тем самым индуцировать продукцию воспалительных цитокинов [103]. Таким образом, EBV может усиливать аутореактивность против рибонуклеопротеина La (SSB), часто обнаруживаемого при SS и SLE. Кроме того, известно, что случайная активация и разрастание аутореактивных Т-клеток происходит из-за вызванного вирусом тяжелого местного воспаления и интенсивного местного производства цитокинов [102].

Дополнительным механизмом, с помощью которого ВЭБ может способствовать потере толерантности и развитию аутоиммунитета, является молекулярная мимикрия [102]. EBNA1 перекрестно реагирует с аутоантигеном Ro (SSA), что приводит к перекрестной реакции антител с последующим распространением эпитопа [59, 65, 93, 104, 105].

ВЭБ может быть вовлечен в СКВ, РА и СС посредством как общих, так и различных генетических или приобретенных иммунодефицитов, связывающих ВЭБ с этими перекрывающимися, но разными заболеваниями. Общие варианты генов, которые, как известно, участвуют в патогенезе всех трех заболеваний, включают компоненты цитокиновых путей (например,g., IRF5 , STAT4, и TNFSF4 ) [2, 3, 19, 106–108], предположительно способствуя развитию системного аутоиммунитета. Кроме того, несколько отдельных вариантов генов связаны с патогенезом конкретных заболеваний. В частности, варианты генов, участвующие в системе комплемента (включая ITGAM ), специфичны для пациентов с СКВ [3, 109], а варианты генов, включающие мускариновые рецепторы ( CHRM3 ), специфичны для пациентов с СС [110].Варианты генов, специфичные для пациентов с РА, включают вариантов PADI4 и , кодирующих фермент, катализирующий цитруллинирование остатков аргинина белков [19]. Таким образом, генетические (и эпигенетические) вариации могут способствовать специфическому иммунодефициту и, таким образом, изменению иммунного ответа на ВЭБ и изменению контроля инфекции ВЭБ [2, 3, 19, 106–110]. Постоянное взаимодействие между реактивацией EBV и иммунным ответом хозяина, вероятно, приводит к индивидуальным паттернам болезни и клиническим проявлениям в зависимости от генетического фона, места реактивации или повторного заражения и типа инфицированной клетки [3, 19, 36, 40, 48, 110].

У пациентов с СС исследования показывают, что репликация EBV в основном локализуется в эпителиальных клетках и инфильтрированных B-клетках слюнных и слезных желез [86–90, 96]. Показано, что у пациентов с РА EBV-инфицированные клетки в синовиальных суставах часто подвергаются реактивации, включая EBV-инфицированные плазматические клетки, продуцирующие аутоантитела к CCP [72, 74–76, 78, 84, 85]. Реактивация EBV приводит к выработке белков литического цикла, вызывающих иммунные ответы хозяина, которые предположительно способствуют воспалению и разрушению экзокринных желез и синовиальных суставов у пациентов с СС и РА соответственно [72, 74–76, 78, 84–90, 96].У пациентов с СКВ реактивация эпителиальных клеток EBV может быть связана с симптомами кожи и слизистой оболочки [68]. Кроме того, может происходить системная реактивация EBV как B-клеток, так и эпителиальных (и, возможно, других типов клеток), что приводит к различным перекрывающимся системным проявлениям, наблюдаемым в трех SAD. Реактивация EBV и, таким образом, увеличение количества инфицированных EBV клеток, по-видимому, приводит к увеличению количества клеточных отходов и, таким образом, к стимуляции аутореактивных B-клеток и, следовательно, к выработке аутоантител, что приводит к обострениям заболевания.При каждой реактивации количество иммунных уклонений EBV и антиапоптотических молекул увеличивается, что приводит к порочному кругу повышенной активности заболевания [35, 46].

5. Заключение

В заключение показано, что EBV играет роль триггера окружающей среды в развитии SAD. Индивидуальные генетически детерминированные и приобретенные различия врожденного и адаптивного иммунитета и постоянное взаимодействие между иммунным ответом хозяина и иммуномодулирующими белками EBV могут приводить к индивидуальным паттернам заболевания, которые частично совпадают, но клинически могут быть классифицированы как SLE, RA и SS.Также возможно, что каждый раз, когда контроль EBV снижается, EBV реактивирует и повторно заражает больше клеток разных типов в разных частях тела, что приводит к специфическим проявлениям и прогрессированию вспышек болезни [3, 19, 36, 38, 48, 52 , 53, 110].

Новый способ борьбы с вирусом Эпштейна-Барра

Это электронно-микроскопическое изображение двух вирионов вируса Эпштейна-Барра (вирусных частиц) показывает круглые капсиды — генетический материал, заключенный в белковый корпус, — свободно окруженный мембранной оболочкой.Кредит: DOI: 10.1371 / journal.pbio.0030430.g001

Группа исследователей из Университета здравоохранения штата Юта показала, что вирус Эпштейна-Барра, вызывающий мононуклеоз и связанный с развитием нескольких видов рака, использует новую стратегию выживания. Вирус берет на себя бразды правления клеточным механизмом своего хозяина, чтобы делать копии самого себя и отдавать предпочтение производству собственных белков над белками клетки-хозяина. Исследователи надеются использовать эти знания для разработки нового вида лечения инфекции вирусом Эпштейна-Барра.

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) — это вирус герпеса человека, обнаруживаемый у 95% населения. Как и другие герпесвирусы, ВЭБ может передаваться от человека к человеку. Однако вирус обычно остается латентным — то есть он задерживается внутри клеток без активной репликации — в течение всей жизни хозяина и редко вызывает заболевание, выходящее за рамки первоначальной инфекции. Однако в некоторых случаях триггеры окружающей среды, включая стресс или сопутствующие инфекции и подавление иммунитета, создают условия, в которых вирус может процветать, иногда вызывая редкий тип лимфомы или другого рака.

Четыре года назад исследовательская группа U of U Health обнаружила, что спиронолактон, лекарство, обычно используемое для лечения сердечной недостаточности, обладает неожиданной противовирусной активностью против EBV. Они обнаружили, что лекарство нацелено на белок EBV, называемый SM, который лаборатория Сваминатана и другие ранее показали, что он необходим для репликации EBV.

«Мы были озадачены тем, как спиронолактон, лекарство, которое, как считается, действует на совершенно не связанный путь, связанный с потоком натрия в почках, может влиять на вирус или на функцию SM», — говорит старший автор Санкар Сваминатан, M.Н., Заведующий отделением инфекционных болезней Университета здравоохранения и профессор кафедры внутренних болезней.

Теперь они узнали больше о том, как это работает, и опубликовали свои выводы в Proceedings of the National Academy of Sciences .

Несколько лет назад группа французских исследователей обнаружила, что спиронолактон разрушает белок хозяина, называемый XPB, который играет важную роль в клеточной транскрипции — одном из первых шагов в экспрессии генов. Следуя этой инициативе, Сваминатан и его коллега Динеш Верма провели серию экспериментов, чтобы изучить потенциальную связь между двумя белками, с которыми взаимодействует препарат, XPB и SM.

Исследователи впервые применили метод молекулярной биологии, чтобы снизить количество XPB в клетках-хозяевах. В результате вирус не смог реактивироваться и начал действовать так, как будто у него больше не было функционального SM. Затем исследовательская группа показала, что SM переправляет белок XPB непосредственно в вирусную ДНК.

Наконец, исследователи использовали метод, включающий химическую пометку уридина, одного из четырех строительных блоков алфавита РНК, для изучения репликации вируса.Используя этот метод, они продемонстрировали, что отключение XPB приводит к более низким уровням информационных РНК для 15 специфических вирусных белков, производство которых способствует SM, в то время как экспрессия других генов EBV не затрагивается.

«Мы показали, что SM неожиданно играет роль в активации транскрипции и кооптирует этот единственный клеточный белок для этого», — говорит Динеш Верма, доктор философии, доцент кафедры внутренней медицины.

Согласно Сваминатану, эти 15 белков выполняют функции, которые позволяют вирусу размножаться у здоровых людей.»Вирус эволюционировал, чтобы производить эти белки как раз в нужное время, чтобы не дать инфицированным клеткам погибнуть достаточно долго, чтобы сделать несколько копий вируса и, возможно, заразить еще пару клеток

, прежде чем сработает иммунная система и позаботится об этом, — говорит Сваминатан. — Как это часто бывает с вирусами, это решение одновременно очень специфическое и очень умное ».

У пациентов с нарушенной иммунной системой те же самые свойства — поддержание жизни инфицированных клеток и помощь им в уклонении от иммунной системы — могут привести к неконтролируемой пролиферации, общей характеристике рака.

В настоящее время исследователи пытаются найти новые лекарства, нацеленные на XPB, чтобы предотвратить реактивацию EBV и других герпесвирусов человека у пациентов с трансплантатами, пациентов с ВИЧ и других пациентов с ослабленным иммунитетом.

«Долгосрочная идея заключается в том, что мы сможем разработать лекарства, которые сохранят вирус в полной латентности и что это поможет снизить риск развития рака, связанного с ВЭБ», — говорит Сваминатан.

Динеш Верма, Трентон Мел Черч и Санкар Сваминатан опубликовали в Интернете в PNAS документ

«Вирус Эпштейна-Барра кооптирует компонент XPB TFIIH для специфической активации основных вирусных литических промоторов».


Спрятано на виду: хорошо известное лекарство может дать новое лекарство от вирусов герпеса
Дополнительная информация: Динеш Верма и др. Вирус Эпштейна-Барра кооптирует компонент TFIIH XPB для специфической активации основных литических промоторов вируса, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).DOI: 10.1073 / pnas.2000625117 Предоставлено Университет медицинских наук штата Юта

Ссылка : Новый способ борьбы с вирусом Эпштейна-Барра (29 мая 2020 г.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован.