Противовирусный современный препарат: Современные противовирусные препараты — Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская поликлиника города Краснодара №5» Министерства здравоохранения Краснодарского края

Содержание

Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2

Почему так сложно найти подходящее лекарство от коронавируса? Как действуют противовирусные препараты? На вопросы о поиске химиотерапевтических средств ответила ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологически активных веществ Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН доктор химических наук Ольга Ивановна Яровая

 

Существуют два направления борьбы с вирусными заболеваниями человека. Первый — предупреждение: вакцинация и карантинные меры. Второй — лечение, к которому относится специфическая противовирусная терапия, то есть соединения, активные непосредственно против определенного вируса, а также сопровож​дающая терапия — лечение осложнений, вызванных вирусной инфекцией. 

 

Специфическая противовирусная терапия: почему важно использовать этот тип лечения? 

 

В начале заражения вирусная нагрузка на организм максимальная в течение нескольких дней.

Когда вирус попадает в наш организм, вызванные им осложнения могут появляться не сразу. В случае коронавируса они возникают примерно с шестого-девятого дня и протекают по-разному. Есть пациенты, у которых болезнь проходит бессимптомно, а есть те, кто переносит ее весьма тяжело. Использование специфических противовирусных препаратов с самого начала инфицирования может позволить снизить вирусную нагрузку на организм. За счет этого осложнений становится меньше. 

 

Способы воздействия на SARS-CoV-2: какие есть сложности? 

 

Каждый этап жизненного цикла вируса может стать мишенью для химиотерапевтических средств.Можно ингибировать (снижать скорость химических реакций или подавлять их) поверхностный белок вируса, а также ингибировать каждую из стадий вирусной репликации внутри клетки. Помимо этого есть возможность влиять непосредственно на организм человека: блокировать ферменты клетки, которые отвечают за проникновение вируса. 

 

«С моей точки зрения, это не самый удачный путь, потому как клеточные ферменты задействованы во многих важных биологических процессах», — говорит Ольга Яровая.  

 

Существуют три этапа поиска новых противовирусных агентов: insilico (компьютерное моделирование),invitro, invivo. При исследовании специфических агентов, активных в отношении SARS-CoV-2, проблемы возникают на каждом этапе пути. Например, на этапе insilicoне всегда есть возможность провести молекулярное моделирование и понять, какие молекулы должны работать, так как не для всех белков, важных для репликации вируса, есть кристаллографические базы данных. Либо, если эти данные имеются, непонятно, в каком именно месте белковой единицы может находиться актуальный сайт связывания. Иными словами, для того, чтобы найти то место, где происходит докинг (стыковка) новых молекул, необходимо пересматривать полностью большую белковую единицу. При этапе invitroтоже свои сложности. Так, для того, чтобы работать с SARS-CoV-2, необходим высокий уровень безопасности — BSL-3. 

 

​«На данный момент официально аккредитованных лабораторий, которые могли бы проводить исследования, в нашей стране крайне мало», — объясняет Ольга Яровая.  

 

Совсем необязательно изучать непосредственно инфекционный вирус, можно брать его модели. Для этого существуют псевдовирусные системы, позволяющие создать безопасную вирусную единицу. На ее поверхности будет содержаться, например, SpikeGlycoprotein (S). Это позволяет ученым тестировать различные химические соединения и искать агенты, специфически активные непосредственно на этот поверхностный белок вируса. Кроме этого, можно создать тест-системы, в которых будут важные в SARS-CoV-2 белковые единицы, и тестировать вещества непосредственно на этой ферментной системе. После этого можно переходить к исследованиям invivo. В данном случае опять возникают свои сложности, потому что животных моделей, которые адекватно бы показывали эффективность изучения коронавируса не так много. 

 

​«Для изучения SARS-CoV-2 нужно использовать генномодифицированных мышей, — говорит исследователь. — К тому же в качестве модели обращаются к другим животным: сирийским хомячкам и макакам-резусам».  

 

После этих этапов необходимы клинические исследования, которые как минимум должны пройти три фазы. Первая отвечает исключительно за безопасность, но не отвечает за специфическую активность. Вторая дает информацию о том, эффективен ли препарат и какие у него есть побочные эффекты. Во время третьей фазы становится ясно, насколько хорошо действует это лекарство в сравнении с другими существующими средствами. 

Химиотерапевтические средства, которые используются или использовались при коронавирусе 

 

Когда началась эпидемия, в первую очередь ученые стали заниматься перепрофилированием — поиском уже допущенных к терапии средств, которые могут проявлять активность в отношении SARS-CoV-2. На сегодняшний момент существует множество научных исследований, посвященных изучению химических соединений, теоретически специфичных к вирусу. 

 

Хлорохин и гидроксихлорохин (Chloroquine и Hydroxychloroquine) 

 

Механизм хлорохина, возможно, заключается в том, что он блокирует вирусы на стадии раскрытия эндосом, которые обеспечивают перенос макромолекул с поверхности клетки в лизосомы.

Изначально в Китае заявили, что для лечения коронавирусной инфекции используют хлорохин и гидроксихлорохин. Только после начала применения этого вещества китайцами FDA (Foodand Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США. — Прим. ред.) разрешает использовать хлорохин и гидроксихлорохин для лечения вируса нового типа. Уже в апреле соединение появляется в списке лекарств, рекомендованных российским Минздравом. В нашей стране за первые пять месяцев 2019 годабыло продано 92 000 упаковок препаратов, содержащих гидроксихлорохин. 

 

Одновременно хлорохин изучается в разных частях мира, проводятся клинические исследования, выходят серии публикаций. Было показано, что достоверного эффекта от применения хлорохина или гидрокисхлорохина при лечении коронавирусной инфекции нет. Однако на данный момент накопилось достаточно данных о неэффективности гидроксихлорохина как в профилактике, так и в лечении COVID-19.

На основании полученных данных временное разрешение на применение гидроксихлорохина было отозвано американским национальным регулятором (FDA). 

 

В результате 4 июля Всемирная организация здравоохранения прекратила исследование этого препарата в своем международном проекте SOLIDARITY. Таким образом, сомнительная эффективность гидроксихлорохина и риски, связанные с его применением (особенно в сочетании с азитромицином), заставляют переоценить его место в национальных рекомендациях применения гидроксихлорохина для профилактики и лечения COVID-19 как в амбулаторном, так и стационарном режимах лечения. Этот же принцип касается хлорохина и мефлохина. 

 

Лопинавир и ритонавир (Lopinavir и Ritonavir) 

 

Это комбинированный противовирусный препарат, который перорально используют для лечения ВИЧ. Он был изучен на разных линиях клеток и проявлял определенную активность в отношении SARS-CoV-2. Тем не менее можно сказать, что эффективность этих двух соединений в отношении коронавируса не доказана.

 

 

Фавипиравир (Favipiravir) 

 

Фавипиравир является новым противовирусным низкомолекулярным соединением. Из-за своей активности против широкого спектра семейств РНК-содержащих вирусов (все штаммы вирусов гриппа А, В, С,аренавирус, буньявирус, флавивирус, альфавирус, норовирус,1 вирусы Зика, Усуту2 и Эбола3), общейхорошей переносимости у людей и высокого барьера кразвитию устойчивости фавипиравир имеет перспективы применения в мировоймедицинской практике.Фавипиравир — это пролекарство, то есть в организме он претерпевает изменения и превращается в активную форму рибонуклеозидтрифосфатфавипиравира. 

 

В тоже время в современной литературе есть работы, в которых описано тератогенное действие (нарушение эмбрионального развитияс возникновением морфологических аномалий и пороков развития. — Прим. ред.) этого препарата. Данный препарат был разработан в Японии и допущен в качестве дополнительно средства для лечения опасных форм гриппа.  

 

«На текущий момент российские фармацевтические компании научились синтезировать фавипиравир и назвали его “Авифовир”. Подразумевается, что это новый эффективный способ лечения в отношении коронавируса. Однако его эффективность на данный момент не подтверждена», — говорит Ольга Яровая. 

Ремдесивир (Remdesivir) 

 

Ремдесивир является противовирусным препаратом, который ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов. Противовирусная активность есть не у самого ремдесивира, а у нуклеотидного трифосфата, то естьэто вещество тоже относится к пролекарствам. По данным исследований invitro можно сказать, что ремдесивиробладает высокой эффективностью на клетках печени и легких. Также по результатам исследования, в котором использовали макак-резусов, видно, что вирусная нагрузка на легкие животных, принимающих ремдесивир, действительно снижается.

Существует множество публикаций о клинических исследованиях препарата. 

 

«У него есть реальный шанс быть лекарством в отношении коронавируса. Однако есть и плохая новость — в России он не аккредитован, и купить его крайне сложно. Сама стоимость препарата очень высока», — говорит исследователь. 

Поиск новых агентов 

 

Новых агентов, которые были бы эффективными в отношении коронавируса,немного, но всё же они появляются. Это молекулы, которые изучались и изучаются сейчас. Возможно, у них есть шанс стать лекарством. Например, препараты Apilimod и Aloxistatin (синтетический аналог природного соединения), у которых достаточно неплохая эффективностьinvitro. Противораковоесредство Camostat и природный алкалоид Emetine тоже активны в отношении SARS-CoV-2. Однако сам по себе Emetine токсичен и вызывает значительное количество негативных эффектов в организме. 

 

«Наш коллектив исследователей под руководством члена-корреспондента РАН Наримана Фаридовича Салахутдинова получил грант Российского фонда фундаментальных исследований на поиск новых ингибиторов SARS-Сov-2. Это реально — найти низкомолекулярные вещества, которые были бы эффективны на ранней стадии заражения, а при их широком использовании снижалась бы патогенность вируса. Нам необходимо доступное эффективное противовирусное средство. Без поиска эффективной химиотерапии человечество точно не справится», — утверждает Ольга Яровая. 

 

Анастасия Федотова 

 

Источники

Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Наука в Сибири (sbras.info), 28/07/2020
Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Новости сибирской науки (www.sib-science.info), 28/07/2020

Найден эффективный против COVID-19 препарат

https://ria.ru/20210203/preparat-1595725128.html

Найден эффективный против COVID-19 препарат

Найден эффективный против COVID-19 препарат — РИА Новости, 03.02.2021

Найден эффективный против COVID-19 препарат

Ученые из Великобритании и Китая в лабораторных исследованиях подтвердили перспективность для лечения COVID-19 существующего препарата тапсигаргина. Результаты… РИА Новости, 03.02.2021

2021-02-03T03:00

2021-02-03T03:00

2021-02-03T07:20

наука

китай

великобритания

здоровье

вирусы

коронавирус covid-19

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/156067/74/1560677464_0:105:2000:1230_1920x0_80_0_0_93be142f6ab02eb69e99ab77543aea95.jpg

МОСКВА, 3 фев — РИА Новости. Ученые из Великобритании и Китая в лабораторных исследованиях подтвердили перспективность для лечения COVID-19 существующего препарата тапсигаргина. Результаты показали не только то, что он действует в сотни раз эффективнее других антивирусных средств, но и то, что он способен лечить комплексные инфекции, например, коронавируса и гриппа. Работа опубликована в журнале Viruses.Британские исследователи из Ноттингемского университета, Агентства по охране здоровья животных и растений и Института здоровья животных Пирбрайта вместе с коллегами из Китайского сельскохозяйственного университета обнаружили, что противовирусный препарат широкого спектра действия тапсигаргин эффективен против нового коронавируса SARS-CoV-2. Ранее было известно, что этот препарат растительного происхождения в малых дозах активирует врожденный антивирусный иммунный ответ против трех основных типов респираторных вирусов человека: «простудных» коронавирусов, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и вируса гриппа А.Учитывая, что острые респираторные вирусные инфекции, вызываемые разными вирусами, часто клинически неотличимы по своим проявлениям, а также вероятность совместного воздействия нескольких вирусов, особенно в периоды их сезонной активизации, авторы считают тапсигаргин весьма перспективным для борьбы с распространением инфекций, в том числе во время будущих волн пандемии.Результаты лабораторных исследований на клеточных культурах и животных показали, что тапсигаргин эффективен как в качестве профилактического средства, так и во время активной инфекции. Он предотвращает репликацию вируса в клетках в течение как минимум 48 часов уже после однократного воздействия.Авторы отмечают, что препарат удобен для применения — он стабилен в кислой среде желудка, и поэтому его можно принимать перорально. Безопасность препарата проверена при тестировании медикаментозной терапии рака простаты. Неизвестны и факты выработки у вирусов устойчивости к тапсигаргину.Еже одним преимуществом препарата исследователи считают возможность его приема как людьми, так и домашними животными.»Текущая пандемия подчеркивает необходимость в эффективных противовирусных препаратах для лечения активных инфекций, а также в вакцинах для предотвращения инфекции, — приводятся в пресс-релизе Ноттингемского университета слова руководителя исследования профессора Чан Кин-Чоу (Kin-Chow Chang) из Школы ветеринарной медицины и наук, биологических наук, фармации, медицины и химии. — Учитывая, что будущие пандемии, вероятно, будут иметь животное происхождение и передаваться как от животного к человеку, так и от человека к животным, противовирусные препараты нового поколения, такие как тапсигаргин, могут сыграть ключевую роль в контроле и лечении новых зоонозных вирусных инфекций».И вирус гриппа, и новый коронавирус, и RSV — глобальные патогены, атакующие как людей, так и животных. Тапсигаргин относится к противовирусным препаратам нового поколения. В отличие от обычных противовирусных препаратов, которые нацелены на вирусы, он воздействует на иммунную систему хозяина и может использоваться в рамках комплексного подхода «Единое здоровье» для борьбы с существующими и будущими вирусами человека и животных.

https://ria.ru/20210202/koronavirus-1595650477.html

https://ria.ru/20210201/kovid-1595480544.html

китай

великобритания

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/156067/74/1560677464_111:0:1890:1334_1920x0_80_0_0_b121cbbd00f9f78f1bee72353ef98ce2.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

китай, великобритания, здоровье, вирусы, коронавирус covid-19

МОСКВА, 3 фев — РИА Новости. Ученые из Великобритании и Китая в лабораторных исследованиях подтвердили перспективность для лечения COVID-19 существующего препарата тапсигаргина. Результаты показали не только то, что он действует в сотни раз эффективнее других антивирусных средств, но и то, что он способен лечить комплексные инфекции, например, коронавируса и гриппа. Работа опубликована в журнале Viruses.

Британские исследователи из Ноттингемского университета, Агентства по охране здоровья животных и растений и Института здоровья животных Пирбрайта вместе с коллегами из Китайского сельскохозяйственного университета обнаружили, что противовирусный препарат широкого спектра действия тапсигаргин эффективен против нового коронавируса SARS-CoV-2.

Ранее было известно, что этот препарат растительного происхождения в малых дозах активирует врожденный антивирусный иммунный ответ против трех основных типов респираторных вирусов человека: «простудных» коронавирусов, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и вируса гриппа А.

Учитывая, что острые респираторные вирусные инфекции, вызываемые разными вирусами, часто клинически неотличимы по своим проявлениям, а также вероятность совместного воздействия нескольких вирусов, особенно в периоды их сезонной активизации, авторы считают тапсигаргин весьма перспективным для борьбы с распространением инфекций, в том числе во время будущих волн пандемии.

2 февраля, 12:46НаукаУченые объяснили, чем опасен «британский» штамм коронавируса

Результаты лабораторных исследований на клеточных культурах и животных показали, что тапсигаргин эффективен как в качестве профилактического средства, так и во время активной инфекции. Он предотвращает репликацию вируса в клетках в течение как минимум 48 часов уже после однократного воздействия.

Авторы отмечают, что препарат удобен для применения — он стабилен в кислой среде желудка, и поэтому его можно принимать перорально. Безопасность препарата проверена при тестировании медикаментозной терапии рака простаты. Неизвестны и факты выработки у вирусов устойчивости к тапсигаргину.

Еже одним преимуществом препарата исследователи считают возможность его приема как людьми, так и домашними животными.

«Текущая пандемия подчеркивает необходимость в эффективных противовирусных препаратах для лечения активных инфекций, а также в вакцинах для предотвращения инфекции, — приводятся в пресс-релизе Ноттингемского университета слова руководителя исследования профессора Чан Кин-Чоу (Kin-Chow Chang) из Школы ветеринарной медицины и наук, биологических наук, фармации, медицины и химии. — Учитывая, что будущие пандемии, вероятно, будут иметь животное происхождение и передаваться как от животного к человеку, так и от человека к животным, противовирусные препараты нового поколения, такие как тапсигаргин, могут сыграть ключевую роль в контроле и лечении новых зоонозных вирусных инфекций».

И вирус гриппа, и новый коронавирус, и RSV — глобальные патогены, атакующие как людей, так и животных. Тапсигаргин относится к противовирусным препаратам нового поколения. В отличие от обычных противовирусных препаратов, которые нацелены на вирусы, он воздействует на иммунную систему хозяина и может использоваться в рамках комплексного подхода «Единое здоровье» для борьбы с существующими и будущими вирусами человека и животных.

1 февраля, 12:28НаукаОбнаружено новое тяжелое осложнение при COVID-19

От сезонных инфекций защитят профилактика и современные лекарства — Российская газета

Зима и весна — традиционное время множества респираторных инфекций.

Как уберечь от них себя и детей, в интервью «РГ» рассказал профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук Андрей Спасский.

Андрей Александрович, есть ли способы избежать заражения в сезон острых респираторных инфекций?

Андрей Спасский: В начале эпидемии поможет обычная медицинская маска. Конечно, полностью она не защитит, но уменьшит число патогенных вирусов и микробов, попадающих в органы дыхания. Следует избегать переохлаждений, которые ведут к сбою иммунной системы, а это влияет на развитие патогенных микроорганизмов.

Важны здоровая пища, обогащенная витаминами и минералами, а также частое проветривание. Если есть возможность, то помещения следует кварцевать — это тоже снижает число микробов внутри. Необходимо соблюдать правила личной гигиены и как можно чаще мыть руки. Употребление «природных антибиотиков» — чеснока и лука — тоже значительно снижает риск заболеть. И нельзя забывать закалять организм и стремиться к активному образу жизни, который ускоряет метаболизм и запускает усиливающие иммунитет механизмы.

Многие люди переносят болезнь на ногах или считают себя нездоровыми всего 3-4 дня. Это правильно?

Андрей Спасский: Этого времени организму обычно достаточно, чтобы начать бороться с вирусом. Его концентрация и количество продуктов распада клеток в крови падает, самочувствие улучшается. Но о выздоровлении речи пока не идет. Вирус поражает эпителий дыхательных путей и нарушает его барьерную функцию, что ведет к активации бактерий и осложнениям. На мой взгляд, на восстановление эпителиального слоя требуется, как минимум, две недели. Это же время требуется для выработки антител, чтобы иммунная система окончательно убила вирус.

Если на третий-пятый день болезни температура равна 38 градусам и выше, нужно срочно обращаться к врачу

Ранний переход к активной деятельности, а особенно преждевременный выход на работу, крайне нежелателен. Постинфекционная астения (слабость) не позволит полноценно трудиться, особенно тем, кто, например, водит машину или управляет самолетом. А незаконченное выздоровление может привести к рецидивам и осложнениям.

Какие осложнения тогда возможны?

Андрей Спасский: На поврежденной вирусом слизистой оболочке на фоне слабого иммунитета часто активируются болезнетворные бактерии из нашего же организма. Прежде всего пневмококки. Такие осложнения называются вторичными — это бронхит, пневмония, отит, синусит. Возникают и специфические осложнения, прямо связанные с деятельностью вирусных частиц. Это повышение внутричерепного давления, когда развиваются симптомы менингизма. Далее может возникнуть острая дыхательная недостаточность и даже развиться инфекционно-токсический шок. Хотя ОРВИ обычно проходит без последствий, у взрослых с хроническими заболеваниями, особенно при гриппе, возможны тяжелые осложнения. И тогда для спасения пациента требуется госпитализация и серьезная терапия.

Все напуганы коронавирусом, но осложнений от сезонного гриппа и смертность от них не меньше. Как распознать осложнение?

Андрей Спасский: Если на третий-пятый день после острой фазы болезни возникла и держится несколько дней температура 38 градусов и выше, а жаропонижающие не действуют, нужно срочно обращаться к врачу. Усиливающийся кашель, одышка, боль в горле, насморк в этой ситуации предвещают серьезные осложнения. Тут уже нельзя заниматься самолечением. Только врач сумеет поставить диагноз и назначить нужную терапию. Позднее обращение за его помощью грозит развитием таких тяжелых осложнений, как инфекционно-токсический шок и пневмония, которые могут закончиться и летальным исходом.

Какие схемы лечения ОРВИ и гриппа сегодня считаются наиболее эффективными?

Андрей Спасский: Для лечения гриппа существуют препараты, действующие исключительно на вирус. Но поставить диагноз «грипп» сложно: кроме клинической картины нужно лабораторное подтверждение наличия вируса гриппа. В структуре всех циркулирующих вирусов на грипп приходится 20-30 процентов, а остальное, как правило, это риновирусы или аденовирусы, которых насчитывается более 200. От них специфических препаратов нет. Поэтому врачи сегодня используют хорошие противовирусные препараты широкого спектра действия, работающие прежде всего через интерфероновое звено иммунитета. Интерфероны — это регуляторные молекулы, которые посылают в клетки сигнал о выработке специальных белков, способных остановить размножение вируса.

Позднее обращение к врачу грозит развитием тяжелых осложнений: инфекционно-токсического шока и пневмонии

Интерфероны также стимулируют работу специальных рецепторов на поверхности пораженных клеток, по которым иммунитет определяет, что клетка заражена и ее нужно уничтожить. С помощью препаратов можно либо повысить концентрацию интерферонов, стимулируя выработку собственных, либо привнести их извне, либо настроить работу имеющихся у человека интерферонов так, что их уровня будет достаточно для реального отпора вирусу. Так работает, например, Эргоферон. Эргоферон и подобные ему препараты не вызывают истощения иммунной системы, поэтому и восстановление после инфекции пройдет быстрее, и риск вторичных осложнений уменьшается.

Чем можно помочь своему иммунитету?

Андрей Спасский: В первую очередь нужно устранить факторы, его снижающие: постараться исключить простудные и инфекционные заболевания. Это замкнутый круг — чем чаще человек простужается, тем больше страдает иммунитет, а чем хуже иммунный ответ организма, тем чаще человек «цепляет» инфекции. При сезонном гипоавитаминозе и дефиците солнца растет выработка гормонов стресса адреналина и кортизола, а также нейромедиатора ацетилхолина, который называют гормоном слабости. Они делают уязвимее иммунную систему. Особенно это касается людей, сидящих на жестких диетах, а также тех, кто злоупотребляет алкоголем и сигаретами. Иммунитет также ослабляет неграмотное применение антибиотиков. Вилочковая железа и селезенка, которые производят защитные тела, должны быть защищены от вредных веществ такими окислителями, как витамины А и Е. Провитамин А содержится в моркови, шпинате, ягодах шиповника и т.д. Витамина Е много в растительных маслах — ВОЗ рекомендует съедать две столовые ложки оливкового масла в день. В рационе должны быть цитрусовые и яблоки, содержащие витамин C и железо. Также важны цинк и селен: первого много в неочищенном зерне и пивных дрожжах, второго — в зерновом хлебе, говядине, телятине, индейке, чесноке. И, конечно, важен активный образ жизни. 30-40 минут ходьбы в день организму хватает, чтобы активизировать сердечно-сосудистую и иммунную системы.

препарат с доказанной эффективностью Анвимакс

Вот уже многие годы мы воспринимаем сезонные эпидемии гриппа и ОРВИ как нечто само собой разумеющееся и, даже если нуждаемся в лечении, не обращаем на болезнь особого внимания. Мы просто набираем побольшелекарств в аптеке и надеемся как можно скорее выздороветь. Сегодня одна из самых актуальных проблем – ОРВИ взрослых. Многим не хочется брать больничный, поэтому заболевшие стремятся найти эффективное лекарство для лечения прямо на рабочем месте. Препаратов, которые используются при лечении ОРВИгриппа, сегодня достаточно. Между тем в последнее время ОРВИ всё чаще протекает в более тяжёлых формах и сопровождается развитием осложнений, в том числе пневмонии. Чего стоит один только тот факт, что с 2015 по 2016 г. смертность взрослых от гриппа и ОРВИ возросла в три (!) раза. Несмотря на эффективные меры профилактики, современные препараты и борьбу с эпидемиями, безобидная на первый взгляд простуда при гриппе, ОРВИ через пару дней вполне может оказаться самым что ни на есть смертельным заболеванием, которое потребует профессионального и безотлагательного лечения. Помните, что лечением гриппа и ОРВИ в тяжелой форме должен заниматься врач, разбирающийся в современных препаратах, который из всего ряда средств подберет те препараты, что оказывают максимальную эффективность.

О препаратах против простуды мы слышим ежедневно. Сегодня медицина предлагает большое количество эффективных противовирусных средств для быстрого лечения гриппа. Многие из них доказали свою эффективность, устраняя симптомы ОРВИ в кратчайшие сроки.

Симптоматические средства и препараты

Первые средства лечения гриппа у большинства заболевших представляют собой целый ряд препаратов, действующих, прежде всего, на симптомы заболевания. Большинство препаратов, которые мы привыкли принимать при ОРВИ и гриппе, являются симптоматическими, то есть такие средства устраняют неприятные нам симптомы, не оказывая никакого существенного влияния на причину заболевания. Особенно это актуально в тех случаях, когда ОРВИ взрослых никого не волнует, а начальство требует «отставить грипп на второй план» и вместо лечения сконцентрироваться на выполнении важной задачи, например, в срочном порядке завершить проект. В рамках лечения от ОРВИ мы принимаем симптоматическое средство; жар, насморк и боль в горле на время отступают, и мы получаем долгожданную возможность спокойно заняться своими делами. Однако симптоматические препараты, которые используют при лечении ОРВИгриппа, не решают главной проблемы: возбудитель гриппа, ОРВИ в это время продолжает атаковать организм, не реагируя на симптоматические средства. Таким образом, лечение при помощи таких средств становится малоэффективным, и в какой-то момент защитных сил иммунитета может просто не хватить для сдерживания инфекции. В результате вирус гриппа, ОРВИ при лечении симптомов прогрессирует, и риск развития осложнений при отсутствии противовирусных препаратов существенно возрастает. Как правило, именно осложнённые формы гриппа, ОРВИ являются причиной госпитализации в инфекционное отделение стационара для лечения и, увы, нередко становятся причиной летального исхода. В связи с этим следует выбирать более действенные средства с несомненной эффективностью и возможностью влияния при лечении на сам вирус.

Препараты для лечения гриппа и ОРВИ

Грипп – это ежегодная проблема, и его лечение представляет актуальную задачу для взрослых. Какими же средствамивозможно вылечиться быстро? На сегодняшний день существует лишь два класса эффективных специфических противовирусных средств, предназначенных для лечения инфекции: ингибиторы нейраминидазы и блокаторы М2-ионных каналов. Этими препаратами взрослые могут вылечиться в короткие сроки.

Первый класс средств – ингибиторы нейраминидазы. Препараты подавляют активность особого фермента, который участвует в размножении вирусов гриппа, ОРВИ и позволяет им при симптоматическом лечении проникать внутрь клеток человека. Таким образом, первое, что можно сказать о препаратах данного ряда, является то, что они предотвращают заражение инфекцией здорового человека. В результате действия препарата происходит подавление нейраминидазы, что нарушает процесс размножения вируса. Таким образом, лекарство в процессе лечения препятствует дальнейшему распространению инфекции при гриппе.

Препараты из второй группы (класса) средств нарушают работу особых белков, так называемых М2-ионных каналов, находящихся в оболочке вируса. Об этих препаратах стало известно сравнительно недавно. Препараты блокаторы каналов М2 имеют эффективное значение в процессах репродукции вирусов гриппа, ОРВИ и передачи информации из вирусной частицы внутрь клетки. Такое средство, как ремантадин, нарушает работу каналов М2. Эффективный препарат препятствует размножению вируса при гриппе, ОРВИ а также (в отличие от многих других лекарств) стимулирует выработку интерферона клетками организма человека, благодаря чему уменьшается выраженность симптомов гриппа. Лечение данными лекарственными препаратами особенно эффективно в случае их приема в течение первых 48 часов после начала заболевания гриппом.

Конечно, это не все, что можно сказать о таких препаратах. Особенность каждого препарата группы заключается в том, что он практически полностью, но относительно медленно всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются примерно через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы крови амантадина – 67%, римантадина – 40%. Еще одно преимущество препарата в том, что он хорошо распределяется в организме. При этом высокие уровни содержания препарата наблюдаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Например, концентрация препарата римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме.

«Анвимакс» –комбинированный препаратов для лечения вирусной инфекции

Препарат называется «Анвимакс». Доказана стабильная эффективность лекарства для этиотропного лечения форм гриппа типа А. Это комбинированное эффективное средство для взрослых от простуды и гриппа объединяет в себе преимущества симптоматических и противовирусных препаратов. В состав лекарства входят такие средства от гриппа, как римантадин, парацетамол, лоратадин, рутозид и аскорбиновая кислота. Действует препарат «Анвимакс» следующим образом: в то время как римантадин – средство, которое борется с возбудителем инфекции при гриппе, парацетамол снижает температуру тела и уменьшает головную боль, лоратадин устраняет слезотечение и заложенность носа, рутозид защищает стенки сосудов, а такое средство, как аскорбиновая кислота, оказывает общеукрепляющее и антиоксидантное действие на организм заболевших гриппом.В результате препарат не только устраняет симптомы ОРВИ, но и борется с вирусом-возбудителем ОРВИ. Таким образом, эффективность препарата обусловлена наличием определенных преимуществ и заключается в следующем:

  • Комплексное лечение одним препаратом. Для большей эффективности не нужно покупать по отдельности симптоматические, противовирусные лекарства, ангиопротекторные и антигистаминные средства и принимать гору лекарств, что позволяет сэкономить. Все уже включено в состав данного лекарства. Принимать один препарат с целью лечения ОРВИ удобнее!
  • В отличие от обычных симптоматических средств такой препарат обладает мощным противовирусным действием.
  • Удобство лечения средством: существует форма лекарства «саше» для приготовления раствора – для тех, кто любит горячее питье, а также лекарство в капсулах, которое удобно принимать при лечении гриппа, даже если вы находитесь на работе и именно там почувствовали первые симптомы простуды.

Все это говорит об эффективности предлагаемого средства. Взрослым для лечения гриппа, ОРВИ с целью максимальной эффективности необходимо принимать лекарство по 1 пакетику 2-3 раза в день после еды в течение 3-5 дней. Это лекарство с доказанной эффективностью!

К сожалению, никакие средства не смогли доказать свою абсолютную эффективность, защищая нас от ОРВИ, гриппа и их осложнений. Поэтому прежде, чем самостоятельно принимать препарат во время заболевания гриппом и начинать лечение, обязательно проконсультируйтесь со специалистом.

Что лечит COVID-19? Путеводитель по всем известным методам борьбы от The New York Times

Пандемия коронавируса стала одним из главных вызовов в истории современной медицины, заставившим врачей и ученых тратить все силы на поиски методов лечения, пишет The New York Times. Газета составила список самых обсуждаемых способов лечения, причем включила в него как эффективные, так и абсолютно не работающие и даже опасные для жизни.

Всем лекарствам и методам лечения NYT присвоила оценки по пяти категориям:

  • Широко используемые — активно применяются врачами при лечении пациентов в больницах;
  • Многообещающие — ранние испытания на пациентах показывают эффективность, но требуют дальнейшего изучения;
  • С неоднозначными доказательствами — испытания проводились на клетках или животных, но не на людях, или же с помощью ретроспективного анализа данных каких-либо прошлых исследований. К этой же группе относятся методы, в случае с которыми результаты разных исследований расходились;
  • Не многообещающие — полученные доказательства говорили о неэффективности данного лечения;
  • Псевдонаучные или мошеннические — это те методы, которые эксперты призывают не использовать, потому что они не помогают и даже могут быть опасны для здоровья

Неразгаданные загадки COVID-19: чего ученые по-прежнему не знают о коронавирусе

Реклама на Forbes

Вот как выглядит полный список лекарств и методов лечения, собранный NYT:

Противовирусные препараты

1. Ремдесивир (многообещающий) производится американской фармкомпанией Gilead Sciences. Этот препарат стал первым, который в экстренном порядке одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Изначально его тестировали как лекарство от лихорадки Эбола и гепатита С, но он продемонстрировал не впечатляющие результаты. Однако предварительные данные о лечении с его помощью людей с COVID-19 показали, что он позволяет сократить время пребывания в больнице с 15 до 11 дней. В то же время эти ранние данные не содержат информации о влиянии препарата на уровень смертности.

Российский Минздрав в седьмой, последней на данный момент версии методических рекомендаций пишет, что ремдесивир — один из этиотропных (влияющих на устранение причины болезни) препаратов, которые можно использовать при лечении коронавируса.

Препарат от Эболы вылечил тяжелых больных COVID-19. Почему радоваться рано?

2. Фавипиравир (с неоднозначными доказательствами) был создан для лечения гриппа. Небольшое исследование, проведенное в марте, показало, что препарат может очистить дыхательные пути от коронавируса. Но результаты более масштабных исследований пока не получены.

В России препарат на базе фавипиравира создали Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) и группа компаний «ХимРар». В начале июня партнеры объявили, что «Авифавир» доказал «высокую эффективность» в качестве лекарства против COVID-19, и назвали его первым в России препаратом прямого действия против вируса. В то же время проведенные в Японии испытания препарата «Авиган» на основе фавипиравира не позволили однозначно доказать его эффективность при коронавирусе. Фавипиравир входит в список возможных к назначению средств лечения COVID-19 российского Минздрава.

В России нашли лекарство от COVID-19. Почему радоваться рано?

3. EIDD-2801 (с неоднозначными доказательствами) — еще один противовирусный препарат, изначально разработанный для борьбы с гриппом. Он продемонстрировал многообещающие результаты при тестировании на клетках и людях, но испытания на людях еще не завершены.

4. Рецепторы ACE-2 (с неоднозначными доказательствами). Чтобы проникнуть в клетки, коронавирус сначала должен их «разблокировать», прикрепившись к белку под названием ACE-2. Ученые создали искусственный белок ACE-2, который может стать «приманкой» для вируса и отвлечь его от уязвимых клеток. Пока что многообещающих результатов удалось добиться только в испытаниях на клетках, но не на людях и животных.

Как не заболеть COVID-19, чем от него лечат и когда пандемия пойдет на спад: главные вопросы о коронавирусе

5. Лопинавир и ритонавир (не многообещающие). 20 лет назад FDA одобрила использование этой комбинации препаратов для лечения ВИЧ. Теперь же исследователи выяснили, что они мешают коронавирусу воспроизводиться. Однако клинические испытания на людях завершились разочарованием. В начале июля Всемирная организация здравоохранения запретила тестировать эти препараты на госпитализированных пациентах с COVID-19, но проведение других исследований по-прежнему возможно.

Лопинавир и ритонавир содержит препарат калетра, который компания «Р-фарм» миллиардера  Алексея Репика # 57  производит в России в партнерстве с американской AbbVie. В России также зарегистрирован препарат лопирита (лопинавир + ритонавир) от компании «Изварино фарма». Комбинация лопинавир + ритонавир также входит в список препаратов, возможных к назначению по мнению Минздрава.

Собянин сообщил о появлении иммунитета к коронавирусу у 60% москвичей

6. Гидроксихлорохин и хлорохин (не многообещающие). Немецкие ученые синтезировали хлорохин в 1930-х годах для борьбы с малярией. Менее токсичный гидроксихлорохин был изобретен в 1946-м и одобрен в качестве лекарства от таких болезней как волчанка и ревматоидный артрит. Когда началась пандемия, исследователи обнаружили, что оба препарата могут препятствовать воспроизводству COVID-19 в клетках. Несколько небольших исследований на людях дали надежду на то, что с помощью гидроксихлорохина можно лечить COVID-19. FDA временно позволила использовать его при лечении зараженных.

Однако результаты рандомизированных клинических испытаний показали — гидроксихлорохин не помог заболевшим коронавирусом и не защитил от него здоровых людей, контактировавших с зараженными. FDA свое разрешение на использование препарата отозвала и предупреждает, что он может иметь побочные эффекты для сердца и других органов. Несмотря на это, до сих пор продолжаются больше 180 клинических испытаний на тему способности гидроксихлорохина и хлорохина вылечить вирус или предотвратить заражение, отмечает NYT со ссылкой на данные STAT и Applied XL.

Реклама на Forbes

Что известно о второй волне коронавируса и чем она опасна

Российский Минздрав в рекомендациях выделил гидроксихлорохин и хлорохин как препараты, которые можно использовать при лечении COVID-19. Кроме того, в России была разработана схема лечения с родственного хлорохину и гидроксихлорохину препарата мефлохин.

Помощь иммунитету

1. Оздоровительная плазма (с неоднозначными доказательствами). Богатая антителами плазма уже использовалась для лечения больных гриппом. Теперь ученые пытаются применить ее и в лечении коронавируса. Ранние испытания продемонстрировали многообещающие, но пока предварительные результаты, и FDA разрешила использовать метод при лечении зараженных.

В рекомендациях Минздрава упоминается применение плазмы и приводятся требования к донорам и противопоказания.

2. Моноклональные антитела (с неоднозначными доказательствами). Оздоровительная плазма содержат разные антитела, только некоторые из которых могут атаковать вирус. В то же время ученые ищут самые эффективные в борьбе с COVID-19 антитела и создают их синтетические копии — моноклональные антитела. Их можно производить в больших количествах и вводить пациентам. Только исследования такого метода еще не завершились.

Реклама на Forbes

В рекомендациях Минздрава упоминается как способ борьбы с цитокиновым штормом (воспалительная реакция, вызванная избыточной реакцией иммунной системы на инфекцию) при COVID-19.

Курс лечения препаратом от COVID-19 оценили в $2340

3. Интерфероны (с неоднозначными доказательствами) — молекулы, которые наши клетки могут естественным путем вырабатывать в ответ на вирусы. Введение человеку синтетических интерферонов уже стало стандартным методом лечения различных иммунных заболеваний. Ранние исследования, в том числе испытания на мышах и клетках, говорят о том, что интерфероны могут помочь и в борьбе с COVID-19. Существуют даже свидетельства того, что они способны предотвратить заражение здорового человека.

Препараты интерферонов входят в список возможных к назначению по версии российского Минздрава.

Подавление реакции иммунитета

Наиболее острые симптомы коронавируса проявляются из-за того, что иммунная система слишком активно реагирует на заболевание. Ученые испытывают лекарства, которые могут такую реакцию сдержать.

Реклама на Forbes

1. Дексаметазон (многообещающий) — это дешевый стероид, который притупляет различные виды реакций иммунитета. Врачи долгое время применяли его при лечении аллергий, астмы и воспалений. В июне дексаметазон в рамках одного из исследований продемонстрировал способность снижать число смертей от COVID-19. При этом его рекомендуется использовать только при лечении пациентов, которые находятся на искусственной вентиляции легких или получают кислород искусственным путем.

Минздрав рекомендует использовать дексаметазон в сочетании с другими препаратами в схемах борьбы с цитокиновым штормом.

Билл Гейтс призвал прежде всего обеспечить вакциной от коронавируса нуждающихся

2. Ингибиторы цитокина (с неоднозначными доказательствами). Цитокины — это молекулы, которые производит организм для борьбы с заболеванием. Но в больших количествах они могут заставить иммунитет слишком остро реагировать на инфекции. Препараты для борьбы с этой проблемой доказали свою эффективность в борьбе с артритом и воспалениями. При лечении коронавируса такие препараты как тоцилизумаб, сарилумаб и анакинра продемонстрировали некоторую эффективность в рамках одних исследований и плохие результаты — в рамках других.

Минздрав включил тоцилизумаб и сарилумаб в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых.

Реклама на Forbes

3. Цитосорб (с неоднозначными доказательствами) — это картридж, который отфильтровывает цитокины из крови и может очищать ее около 70 раз за сутки. FDA в экстренном режиме позволила использовать его при лечении зараженных COVID-19 на основании данных небольшого исследования, проведенного в марте. Дальнейшие испытания пока не завершены.

В рекомендациях Минздрав упоминается возможность применения селективной гемосорбции цитокинов в тяжелых случаях.

Чем лечат от COVID-19 в России и мире: гид по препаратам

4. Стволовые клетки (с неоднозначными доказательствами). Некоторые стволовые клетки могут выделять помогающие бороться с воспалением молекулы. Сейчас проводятся десятки исследований с целью выяснить, могут ли они помочь пациентам с коронавирусом. Но применение этих стволовых клеток не было эффективно в прошлом, и пока не ясно, сработает ли оно в этот раз.

Другие методы лечения

1. Положение лежа на животе (широко используется). Простое перемещение пациента в положение лежа на животе позволяет его легким раскрыться. С начала пандемии этот метод стал широко использоваться в больницах по всему миру и помог некоторым пациентам избежать необходимости переходить на искусственную вентиляцию. Преимущества метода сейчас изучаются в рамках различных клинических исследований.

Реклама на Forbes

Минздрав отмечает, что раннее применение такой позиции в сочетании с кислородотерапией и неинвазивной вентиляцией легких помогает избежать интубации (аппарат ИВЛ) у многих пациентов.

В Японии не смогли доказать эффективность препарата от коронавируса. Его уже применяют в России

2. Аппараты вентиляции легких и другие устройства для искусственного дыхания (широко используются). Устройства, помогающие пациентам дышать, стали незаменимым инструментом в борьбе с респираторными заболеваниями. Не все пациенты с коронавирусом, которых подключили к аппаратам ИВЛ, выжили, но во многих случаях именно с ними связывают спасение жизней.

Минздрав в своих рекомендациях описывает применение респираторной поддержки для некоторых пациентов.

3. Антикоагулянты (с неоднозначными доказательствами) обычно используются для борьбы с формированием сгустков крови при, например, болезнях сердца. Некоторые врачи используют их и для борьбы со сгустками в крови зараженных коронавирусом. Антикоагулянты сейчас изучаются в рамках множества клинических исследований. Некоторые в том числе выясняют, имеет ли смысл их использование еще до появления сгустков.

Реклама на Forbes

В рекомендациях Минздрава указано, что данных о применении прямых пероральных антикоагулянтов при коронавирусе нет.

Псевдонаука и мошенничество

1. Употребление хлорки и дезинфицирующих средств (предупреждение: не делайте этого). Президент США Дональд Трамп предполагал, что дезинфицирующие средства или хлорка могут помочь в борьбе с коронавирусом, если употребить их внутрь или ввести в кровь. Медицинские специалисты и производители средств его заявления сразу опровергли. Прием внутрь дезинфицирующего средства не просто не эффективен в борьбе с вирусом, но может привести к смерти.

«Вакцина будет к началу 2021 года»: интервью с иммунологом, который прямо сейчас создает прививку от COVID-19

2. Ультрафиолет (нет доказательств). Трамп также отмечал, что в борьбе с коронавирусом помочь, возможно, способны ультрафиолетовые лучи или «просто очень мощный свет». Ультрафиолетовые лучи не способны очистить организм человека от вируса, но могут навредить коже, предупреждает NYT. Большинство случаев рака кожи — результат воздействия солнечных лучей.

3. Серебро (нет доказательств). FDA угрожало подать в суд на тех, кто утверждал, что серебряные предметы помогают в борьбе с коронавирусом. Серебро обладает некоторым бактерицидным свойством, но сделанные из него предметы не демонстрировали способность предотвращать или лечить COVID-19.

Реклама на Forbes

10 миллиардеров, которые зарабатывают на препаратах и тестах для борьбы с COVID-19

8 фото

10: Лучшие препараты для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ, 2020 год!

В период сезона простуды и гриппа, самое время узнать, какие противовирусные препараты, доступные на российском рынке, популярны среди врачей — пульмонологов и терапевтов.

Центр изучения мнения врачей, решил узнать, что врачи чаще всего рекомендуют для больных с ОРВИ легкого и среднего течения, с симптомами гриппа, а так же, какие препараты или меры использовать для профилактики вирусных инфекций.
Апрель 2020 г.
Время прочтения — 2,5 минуты

Исследовательская компания Webka Marketing и ее подразделение «Центр изучения мнения врачей, г.Москва», провели независимое исследование посредством телефонного и онлайн — опроса в режиме реального времени среди 1000 врачей — пульмонологов и терапевтов по всей России, результаты так же доступны по данной ссылке

Основная цель исследования — узнать популярные марки противовирусных препаратов, какие препараты врачи предпочли бы для себя и какие меры профилактики являются самыми эффективными, тем более, в период распространения штамма новой инфекции, возбудителем которой является SARS-Cov-2; #COVID-19

Исследование мы публикуем в открытом доступе, персональные данные респондентов, а так же иные данные участников исследования мы не собираем и не обрабатываем, участие в исследовании со стороны врачей было добровольным и отражает реальное мнение специалистов обозначенных специализаций в России.

Исследование проведено в соответствии с Кодексом о проведении маркетинговых исследований международной Ассоциации исследователей — Esomar, членом которого является Webka Marketing;

Исследование честное и открытое, мы не сотрудничали в рамках его проведения ни с одной из фармацевтических компаний.


География исследования: вся Россия

Среди исследуемых препаратов в списке 25 торговых наименований в сегменте «Противовирусные средства для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа», мы проанализировали рекомендации врачей по опыту предыдущих волн проекта и оценки продаж в аптеках.


Полный список здесь:

ОРВИ: Поток пациентов в неделю:

24 пациента обращаются за медицинской помощью с ОРВИ, сопровождающимися симптомами простуды;

• Примерно 3 пациента в неделю приходят к врачу с более серьезными заболеваниями ‐ тяжелой острой респираторной инфекцией, с вирусной и бактериальной пневмонией.

Препарат с максимальной эффективностью по мнению врачей:

• Примерно каждый второй врач считает препарат под торговым наименованием «Ингавирин» максимально эффективным препаратом для лечения острой респираторной вирусной инфекции легкого и среднего течения с наличием симптомов простуды. Мнения терапевтов и пульмонологов в этом вопросе значимо не отличаются.

Большим плюсом, врачи отмечают кратность приема, всего 1 раз в сутки.

На втором месте по популярности расположился препарат Тамифлю, производитель Roche, характеристики, по которым врач отдал предпочтение этому препарату — компания — производитель, доказанная эффективность и биодоступность препарата.

На третьем месте — препарат Бронхо-Мунал, производитель Сандоз, его плюсами отметили удобство приема и качество сырья.

Препарат с максимальной эффективностью по мнению врачей

• Важные аргументы при выборе препарата – доказанная эффективность и личный опыт лечения

Более 700 респондентов отдали предпочтение препарату под торговым наименованием «Ингавирин», производитель Валента Фарм, опять же по причине доказанной эффективности, врачи лично проверили действие этого препарата, клинические исследования так же важны.


Изучите полные результаты исследования, файл доступен для скачивания

«Рош» подала заявку на регистрацию в России инновационного препарата для лечения гриппа

  • Балоксавира марбоксил — первый в своем классе пероральный препарат против гриппа для однократного применения.
  • По данным клинических исследований препарат значительно сокращает продолжительность симптомов гриппа по сравнению с плацебо.

Компания «Рош» сообщает о подаче в Министерство здравоохранения РФ заявки на регистрацию препарата балоксавира марбоксил (Ксофлюза®) по двум показаниям:

  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов;
  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Балоксавира марбоксил — первый в своем классе препарат для однократного приема внутрь, обладающий новым механизмом действия: препарат ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу — специфичный фермент, необходимый для репликации вируса [1–2]. Действующее вещество препарата при контакте с биосредой трансформируется в активный метаболит, препятствующий синтезу матричной РНК вируса, на которой идет синтез вирусного белка, необходимого для формирования вирусных частиц.

В доклинических исследованиях балоксавира марбоксил продемонстрировал эффективность против широкого спектра вирусов гриппа, включая устойчивые к осельтамивиру штаммы и штаммы птичьего гриппа (H7N9, H5N1) [3-5].

В основу регистрационного досье положены данные опорных исследований III фазы CAPSTONE-1 (у пациентов с острым неосложненным гриппом, не имеющих других заболеваний) и CAPSTONE-2 (у пациентов с острым неосложненным гриппом, подверженных высокому риску развития осложнений гриппа).

В данных исследованиях балоксавира марбоксил в дозе 40 мг/80 мг (однократное применение) сравнивался с плацебо или осельтамивиром в дозе 75 мг с режимом применения два раза в день в течение пяти дней. Балоксавира марбоксил значительно уменьшил время до облегчения симптомов гриппа по сравнению с плацебо и продемонстрировал схожую с осельтамивиром эффективность [6], а также продемонстрировал высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. При этом профиль побочных эффектов был аналогичным таковому у контрольной группы пациентов, получавшей плацебо.

В настоящее время в России проводятся клинических исследования балоксавира марбоксила, в которых препарат оценивается у пациентов с гриппом, не имеющих других заболеваний, до 1 года и от 1 года до 12 лет [7].

Грипп является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, представляющих значимую проблему для общественного здоровья. Грипп ежегодно приводит к 3-5 миллионам случаев тяжелого течения заболевания, миллионам госпитализаций и до 650 тысяч случаев смерти [8-11]. К вирусу гриппа восприимчивы люди всех возрастных категорий, однако наибольшую опасность данное заболевание представляет для лиц с высоким риском развития осложнений — пациентов преклонного возраста, детей, беременных женщин, а также людей, страдающих хроническими болезнями легких и сердечно-сосудистой системы [12-13]. Грипп распространяется достаточно быстро — пациент представляет опасность для окружающих в течение недели, начиная с первых часов заражения.

По состоянию на сентябрь 2019 года балоксавира марбоксил зарегистрирован в США, Японии, Королевстве Таиланд, Республике Сингапур, Гонконге, Грузии, Уругвае, Республике Корея, Объединенных Арабских Эмиратах.

Балоксавира марбоксил был создан компанией Shionogi & Co., Ltd. Его дальнейшая разработка и коммерциализация ведется в сотрудничестве с компанией «Рош». По условиям лицензионного соглашения, «Рош» обладает глобальными правами на балоксавира марбоксил, за исключением Японии и Тайваня, где права сохранены за Shionogi & Co., Ltd.

Вклад «Рош» в лечение гриппа
«Рош» на протяжении многих лет разрабатывает лекарства, которые вносят вклад в общественное здравоохранение. Мы стремимся привнести инновации в области лечения инфекционных заболеваний, в том числе гриппа. Осельтамивир (Тамифлю®) оказал значительное влияние как на лечение сезонного гриппа, так и на недавние вспышки заболевания, и мы гордимся тем, что смогли предложить это лекарство пациентам. Несмотря на то, что вакцинация является важной первой линией защиты от гриппа, сохраняется потребность в дополнительных опциях профилактики и лечения. Современные противовирусные препараты имеют ограничения по эффективности, удобству дозирования и переносимости. Компания «Рош» ставит своей целью удовлетворить существующие потребности в этой области, заключив соглашение с Shionogi & Co., Ltd. по разработке и коммерциализации балоксавира марбоксила.

О компании «Рош»
«Рош» (Базель, Швейцария) — глобальная инновационная компания в области фармацевтики и диагностики, которая использует передовую науку, чтобы улучшить жизни людей. В 2018 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 11 млрд швейцарских франков. «Рош» является одним из крупнейших разработчиков и производителей биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, аутоиммунных, инфекционных и неврологических заболеваний. Компания также является одним из лидеров в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть одним из лидеров в области персонализированной медицины. АО «Рош-Москва» представляет в России фармацевтическое подразделение компании. Работая со всеми заинтересованными сторонами, мы стремимся улучшить доступ российских пациентов к инновационным технологиям в лечении заболеваний. 30 препаратов компании входят в перечень ЖНВЛП. «Рош» вносит долгосрочный вклад в развитие медицины, науки, общественного здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Подробнее на www.roche.ru.

Все товарные знаки, используемые или упомянутые в этом сообщении, защищены законом.

Ссылки
[1] Shi F, et al. Viral RNA polymerase: a promising antiviral target for influenza A virus. Curr Med Chem. 2013;20(31):3923-34.
[2] Kawaguchi K, et al. Effects of S-033188, a cap-dependent endonuclease inhibitor, on influenza symptoms and viral titer: Results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in otherwise healthy adults with seasonal influenza. Стендовый доклад на конференции ESWI 2017.
[3] T. Noshi et al. S-033447/S-033188, a Novel Small Molecule Inhibitor of Cap-dependent Endonuclease of Influenza A and B Virus: In Vitro Antiviral Activity against Laboratory Strains of Influenza A and B Virus in Madin-Darby Canine Kidney Cells. Постерная сессия на конференции OPTIONS IX, август 2016 г.
[4] Taniguchi K, et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9 virus in vitro and in vivo. Постерная сессия на конференции ESWI, сентябрь 2017 г.
[5] Taniguchi K, et al. Inhibitory Effect of S-033188/S-033447, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against highly pathogenic avian influenza virus A/H5N1. Постерная сессия на конференции ECCMID, апрель 2017 г.
[6] Hayden F, et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018; 379:913-923.
[7] Государственный реестр лекарственных средств. Реестр разрешений на проведение клинических исследований. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx. Доступ: 17.10.2019 г.
[8] World Health Organization. Influenza (Seasonal). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal). Доступ: 17.10.2019 г.
[9] Baxter D. Evaluating the case for trivalent or quadrivalent influenza vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12(10):2712-2717.
[10] Centers for Disease Control and Prevention. Estimated Influenza Illnesses, Medical Visits, Hospitalizations, and Deaths Averted by Vaccination in the United States. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/2015-16.htm. Доступ: октябрь 2018 г.
[11] Nair H, et al. Global burden of respiratory infections due to seasonal influenza in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1917-30.
[12] https://eduface.ru/consultation/vrach-pediatr/vidy_grippa_osobennosti_i_simptomy.
[13] CDC website, People at High Risk of Developing Flu–Related Complications. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk.htm. Доступ: 17.10.2019 г.

Контакты для СМИ
Телефон: +7 495 229 29 99 / e-mail: [email protected]

Нам нужно начать инвестировать в противовирусные препараты для борьбы со следующей пандемией

На сегодняшний день попытки найти эффективные противовирусные препараты для борьбы с Covid-19 не принесли результатов. Был одобрен только один препарат, ремдесивир, и он оказался весьма эффективным. Мы должны и можем лучше подготовиться к следующей пандемии. Он включает в себя выявление семейств вирусов, которые представляют наибольшую угрозу, разработку ряда потенциальных низкомолекулярных противовирусных препаратов, которые можно было бы быстро передать на испытания на людях при первых признаках вспышки, и принятие социальных обязательств по этим усилиям.

Беспрецедентная скорость, с которой были разработаны вакцины против Covid-19, является свидетельством как научных исследований, заложивших основу, так и титанических усилий государственно-частного партнерства по выводу их на рынок.

Напротив, усилия по выявлению эффективных противовирусных препаратов, которые могут предотвратить заражение Covid-19 или остановить его ухудшение, оказались гораздо менее плодотворными. На сегодняшний день только один такой препарат, ремдесивир, был одобрен для лечения Covid-19, но его использование ограничено клиническими условиями, и в лучшем случае оно оказывается лишь умеренно эффективным.

Как Соединенные Штаты и остальной мир могут добиться большего успеха в следующий раз? Как знает любой лидер, усилия по подготовке к кризису должны начинаться до того, как кризис произойдет. Это относится как к глобальной угрозе высокоинфекционных заболеваний, так и к угрозе вооруженного конфликта (в который страны коллективно вложили огромные ресурсы). Частью подготовки должна быть превентивная разработка эффективных и легкодоступных лекарств для борьбы с вирусами, которые, скорее всего, вызовут следующую — неизбежную — глобальную пандемию.

Футляр для противовирусных препаратов. Появление Covid-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2, было далеко не полной неожиданностью. SARS-CoV-1, поразивший в 2002–2003 годах, и вспышка MERS-CoV, произошедшая в 2012 году, стали предупреждением о том, что другой коронавирус может стать глобальной угрозой. А задолго до них, конечно же, была пандемия гриппа 1918-1919 годов, в результате которой, как полагают, погибло не менее 50 миллионов человек во всем мире. Но до начала 2020 года страны мало что делали для поддержки исследований препарата, который будет бороться с этими и другими семействами высокоинфекционных вирусов с пандемическим потенциалом.

Тем не менее, есть много веских причин для использования противовирусных препаратов наряду с вакцинами. Во-первых, всегда будет задержка между вспышкой новой пандемии и доставкой эффективной вакцины. Во время этой задержки противовирусные препараты служат основным средством обеспечения нашей безопасности. Недавние сообщения о новых штаммах SARS-CoV-2 — яркое напоминание о том, как вирусы могут развиваться, становясь более передаваемыми и более сложными для сдерживания. Существующие вакцины также могут стать менее эффективными при мутации вируса. В тех случаях, когда сложно создать эффективные вакцины, такие как ВИЧ, вирус, вызывающий СПИД, и вирус гепатита С, вирус, вызывающий гепатит С, противовирусные препараты являются краеугольным камнем нашего терапевтического арсенала.Кроме того, эти лекарства можно быстро распространять по всему миру без использования холодовой цепи — поддерживая их в холодном состоянии, пока они перемещаются по цепочке поставок — и при умеренных затратах.

Ученые делают все, что в их силах, чтобы найти эффективные противовирусные препараты от Covid-19. В Scripps Research, например, мы приложили большие усилия для поиска существующих лекарств, используя нашу коллекцию из 13 000 известных лекарств, которую мы создали в сотрудничестве с Фондом Билла и Мелинды Гейтс. Мы проверили эти и другие препараты против живого вируса SARS-CoV-2 как внутри компании, так и в партнерстве с десятками академических и промышленных партнеров.Мы еще не определили высокоэффективный существующий препарат для перепрофилирования от Covid-19.

Однако мы идентифицировали несколько лекарств (нуклеозидов и ингибиторов протеаз), которые демонстрируют огромный потенциал, если их химически модифицировать для повышения их эффективности против SARS-CoV-2. Действительно, при относительно скромных вложениях мы уже показали, что можем значительно улучшить активность и фармакологические свойства этих препаратов. Даже с учетом ускоренного процесса тестирования и утверждения, введенного U.S. Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в отношении Covid-19 все еще требуется время, чтобы провести оптимизацию, состав и тестирование (как на эффективность, так и на безопасность) нового препарата. И это уже слишком поздно для слишком многих людей.

Есть несколько шагов, которые мы можем предпринять, чтобы лучше подготовиться к будущим пандемиям, разработав противовирусные препараты, и все они вполне достижимы.

1. Определите основные угрозы . Мы не можем точно предсказать, какой вирус вызовет следующую пандемию, но мы можем сосредоточиться на семействах известных вирусов с соответствующими качествами, такими как их способность быстро передаваться через респираторные капли и аэрозоли.Среди наиболее тревожных — коронавирусы, такие как SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2; ортомиксовирусы, такие как грипп; и парамиксовирусы, включая Nipah и Hendra.

Давайте проактивно подготовимся к следующей серьезной вирусной угрозе, постоянно отслеживая вспышки этих вирусов, разовьём способность быстро тестировать на инфекцию в массовом масштабе и подготовим лекарства для борьбы с ними.

2. Сосредоточьтесь на разработке низкомолекулярных противовирусных препаратов. После того, как мы определили, каким семействам вирусов уделять первоочередное внимание, мы должны продолжить разработку низкомолекулярных препаратов, которые останавливают репликацию вирусов в организме человека или предотвращают распространение среди населения в условиях повышенного риска.Эти лекарства часто могут быть получены из существующих лекарств, особенно тех, о которых известно, что они уже оказывают, по крайней мере, умеренное воздействие на конкретного члена этого вирусного семейства или родственного ему.

Это вполне выполнимая задача, учитывая структурную гомологию многих основных вирусных белков, современные структурные и вычислительные инструменты, а также нашу способность разрабатывать клеточные и животные модели вирусных заболеваний. Целью должно быть создание арсенала лекарств с продемонстрированной эффективностью и безопасностью на соответствующих моделях болезней, которые можно было бы быстро использовать в клинических испытаниях на людях при первых признаках вспышки.

3. Возьмите на себя обязательство общества проводить подобные исследования. Стоимость таких усилий составит очень небольшую часть экономической цены такой глобальной пандемии, как Covid-19, которая поразила наши больницы, закрыла наши школы и задушила нашу экономику. Но учитывая, что в настоящее время у компаний мало стимулов для разработки лекарств до того, как рынок станет очевидным, эти усилия потребуют финансовой поддержки со стороны правительств и благотворительности.

Кроме того, с учетом масштабов и сложности этого проекта необходимо будет руководствоваться четкими целями, этапами и стимулами.Это также потребует высокой степени координации между задействованными учеными — от фундаментальных исследователей до экспертов по разработке лекарств. Хотя исторически было сложно объединить все культуры, виды деятельности и мотивации тех, кто участвует в создании современных лекарств, замечательный отклик научного сообщества на Covid-19 вселяет в нас большую поддержку

Используя наш опыт борьбы с раком, нейродегенерацией, возрастными и инфекционными заболеваниями, Scripps Research разработала модель, которая разрушает эти барьеры.Эта модель объединяет фундаментальные исследования, открытие лекарств и разработки — все под одной крышей. Благодаря поддержке фармацевтических компаний и таких фондов, как Фонд Билла и Мелинды Гейтс, Scripps Research может ускорить разработку новых лекарств и быстрее вывести их на рынок.

На момент написания этой статьи более 2 миллионов человек во всем мире погибли из-за Covid-19. А учитывая, что для вакцинации значительной части населения земного шара потребуется еще много месяцев, гораздо больше людей погибнут от вируса.Представьте себе, сколько жизней мы могли бы спасти, сколько экономических бедствий мы могли бы смягчить, если бы в начале Covid-19 у нас был один или несколько безопасных препаратов, которые были очень эффективны против коронавирусов и могли бы быть немедленно переданы в испытания на людях. Активное инвестирование в поиск противовирусных препаратов — это расчетливая и скромная мера, которую мы должны предпринять, учитывая ужасные глобальные последствия для здоровья и финансов от одного простого вируса. Это окажет огромную услугу нам и будущим поколениям.

границ | Потребность в противовирусных препаратах для пандемических коронавирусов с точки зрения глобального здравоохранения

Введение

Появление SARS-CoV-2 вызвало разрушительную пандемию, которая нанесла вред системам здравоохранения, разрушила экономику и унесла жизни более миллиона человек. SARS-CoV-2 затмил предыдущие эмерджентные коронавирусы по своему глобальному охвату, и, хотя масштабы пандемии еще предстоит выяснить, модели предсказывали, что значительная передача произойдет до 2022 года, а возрождение будет возможно до 2024 года (1).Независимо от того, сохраняется ли передача SARS-CoV-2 или нет, другие эмерджентные коронавирусы остаются постоянной угрозой для глобального здоровья. Вспышки SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV продемонстрировали высокую патогенность и смертность зоонозных коронавирусов при заражении людей. Для сравнения, вспышка SARS-CoV привела к почти 8000 случаев со смертельным исходом 9,6%, а MERS-CoV привела к множеству кластеров с 2012 года с уровнем летальности до 40%, в то время как SARS-CoV- 2 случай летальности оценивается в 2.3% (2, 3). Более того, несколько зоонозных коронавирусов способны инфицировать людей и потенциально могут привести к будущим пандемиям (4).

Эффективный противовирусный препарат, обладающий широкой активностью против коронавирусов, снизил бы воздействие новых появляющихся коронавирусов за счет предотвращения смертей и замедления передачи вирусов, пока принимаются меры общественного здравоохранения и разрабатываются вакцины. В настоящее время предпринимаются широкомасштабные усилия по поиску лекарств, которые можно было бы использовать для лечения COVID-19. Клинические испытания и высокопроизводительные проверки перепрофилированных лекарств могут выявить безопасный и эффективный препарат, который одновременно лечит COVID-19; тем не менее, лекарства, обнаруженные с помощью этого подхода, вероятно, потребуют дальнейшей структурной оптимизации, чтобы повысить противовирусную эффективность против коронавирусов или уменьшить побочные эффекты.Четкое определение основных характеристик эффективного противокоронавирусного лечения на этих ранних этапах важно для обеспечения стратегического распределения инвестиций в разработку лекарств, а также для того, чтобы поиск не закончился преждевременно или не закончился неудачей из-за снижения интереса со стороны государственных финансирующих агентств и фармацевтических компаний. промышленность.

Противовирусные препараты для лечения вирусных инфекций нижних дыхательных путей

Смертность от вирусных респираторных заболеваний чрезвычайно трудно снизить с помощью противовирусных препаратов.Для большинства респираторных вирусных заболеваний противовирусное лечение ограничивается тяжелыми случаями в уязвимых группах населения из-за отсутствия эффективных методов лечения. Например, единственной противовирусной терапией, применяемой в настоящее время при кори, является рибавирин. На основании единственного рандомизированного исследования 2011 года с участием 100 детей, которое показало, что рибавирин уменьшил продолжительность лихорадки и симптомов (5), а также ограниченное количество серий случаев, рибавирин используется для людей с корью с сильным иммунодефицитом или тяжелой пневмонией с неясной пользой. .Ограниченная разработка лекарств от более распространенных респираторных вирусов, таких как аденовирус, вероятно, связана с низкой частотой тяжелых заболеваний нижних дыхательных путей. Цидофовир является единственным постоянно используемым противовирусным средством для лечения тяжелого аденовируса на основании серии случаев, демонстрирующих клиническое улучшение у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток с тяжелым аденовирусным заболеванием (6, 7). Однако цидофовир не изучался в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и имеет высокий уровень тяжелых побочных эффектов.Точно так же, хотя RSV является обычным явлением, поддерживающие меры, а не противовирусные препараты, являются основой лечения. Исследования рибавирина противоречивы и не показали однозначной клинической пользы при инфекциях нижних дыхательных путей RSV (8). Как и цидофовир в отношении аденовируса, доказательства пользы рибавирина в отношении RSV при лечении взрослых реципиентов стволовых клеток ограничены наблюдательными исследованиями (9). Несмотря на ограниченную эффективность в лечении инфекции нижних дыхательных путей RSV, было обнаружено, что профилактика с использованием паливизумаба, моноклонального антитела, нацеленного на слитый гликопротеин RSV, снижает частоту тяжелых инфекций нижних дыхательных путей у детей с хроническими заболеваниями легких, врожденными пороками сердца или история преждевременных родов (10).Отсутствие эффективного лечения клинически значимой вирусной инфекции нижних дыхательных путей может отражать как нехватку ресурсов, выделяемых на открытие лекарств, так и присущие противовирусные препараты для лечения респираторных вирусных инфекций.

Противовирусные препараты часто не меняют исходы, потому что большинство респираторных вирусных инфекций самоограничиваются, репликация вируса часто ослабевает в то время, когда развиваются симптомы, а противовирусные препараты вводятся слишком поздно. Более того, тяжелые проявления заболевания, такие как острый респираторный дистресс-синдром, в первую очередь вызваны воспалением, опосредованным хозяином, а не продолжающейся вирусной репликацией.Возможная эффективность противовирусных препаратов у пациентов с ослабленным иммунитетом и в качестве профилактики предполагает, что противовирусные препараты изменяют прогрессирование заболевания во время активной репликации вируса и тканевого распространения, когда репликация вируса еще не подавляется ранним иммунным ответом хозяина. Тем не менее, отсутствие противовирусной эффективности против вышеупомянутых инфекций также может быть связано с ограниченной внутренней эффективностью противовирусных препаратов, которые были перепрофилированы для лечения этих инфекций.

Заметным исключением является лечение гриппа, при котором пероральные противовирусные препараты уменьшают симптомы, хорошо переносятся и эффективны в качестве профилактики.Ингибиторы нейраминидазы (NAI), такие как осельтамивир, были основой лечения гриппа. Ингибирование вирусной нейраминидазы предотвращает расщепление гликопротеинов мембраны клетки-хозяина и высвобождение вирионов гриппа. Совсем недавно балоксавир марбоксил, кэп-зависимый ингибитор эндонуклеаз, также оказался эффективным против гриппа. Успех противовирусных препаратов с различными механизмами действия против вирусов гриппа указывает на то, что у гриппа нет уникальной ахиллесовой пята, которая приводит к восприимчивости к противовирусным препаратам.Соответственно, можно ожидать, что ингибиторы коронавируса, нацеленные на основные стадии вирусной пролиферации, уменьшат тяжесть заболевания, если их вводить достаточно рано, чтобы снизить вирусную нагрузку.

Доклинические исследования на животных и клинические исследования показали, что лечение гриппа осельтамивиром в течение 36 часов после появления симптомов сокращает продолжительность симптомов по сравнению с плацебо (11–14). Учитывая, что инкубационный период гриппа составляет 24–48 часов (15), эти пациенты, вероятно, получали лечение через 60–84 часа после инфицирования.Наблюдательные исследования подчеркивают реальные проблемы, связанные с началом лечения гриппа в течение 36 часов. Большинство пациентов обращаются через 72 часа и более после появления симптомов (16, 17). Роль противовирусных препаратов на ранней стадии болезни хорошо продемонстрирована, но снижение смертности на более поздних стадиях заболевания менее очевидно (18, 19). Помимо лечения, осельтамивир и балоксавир продемонстрировали эффективность в качестве профилактических средств для домашних контактов людей с гриппом (20, 21). По сравнению с вирусами гриппа ценность профилактики выше для высокопатогенных коронавирусов из-за более высокой смертности, иммунологически наивной популяции и длительного инкубационного периода и передачи в бессимптомной фазе (22).Эффективный, хорошо переносимый пероральный профилактический препарат может не только предотвратить прогрессирование заболевания, но и сыграть решающую роль в ограничении передачи SARS-CoV-2 наряду с агрессивными стратегиями тестирования.

Эффективность лечения COVID-19 в клинических испытаниях

Понимание вирусной динамики SARS-CoV-2 быстро развивается, но два количественных ПЦР-исследования показали самые высокие вирусные нагрузки в момент или сразу после появления симптомов с последующим постепенным снижением (23, 24).Эти данные позволяют предположить, что вирусная динамика аналогична вирусам гриппа, у которых пик вирусной нагрузки приходится на день появления симптомов (15). Это указывает на то, что начало противовирусной терапии как можно ближе к появлению симптомов или после воздействия высокого риска имеет наибольшие шансы снизить вирусное бремя болезней и патологий. Тем не менее, противовирусное лечение COVID-19 при средней продолжительности симптомов в 9 дней привело к более быстрому разрешению симптомов у некоторых пациентов, что указывает на то, что окно для противовирусного вмешательства может быть больше для COVID-19, чем для гриппа (25). .

Время начала противовирусной терапии в клинических испытаниях методов лечения COVID-19 широко варьировалось, но, как правило, это было позднее по течению болезни, после того, как пациенты были госпитализированы. Среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 30 дней, но по большей части исследования включали пациентов со средним временем от начала заболевания до рандомизации 9–13 дней (10, 26–29).

Результаты РКИ, которые показали клиническую пользу, позволяют предположить, что противовирусные препараты менее эффективны при запущенном заболевании.В исследовании ремдесивира ACTT-1 сообщалось, что с момента появления симптомов до рандомизации в среднем 9 дней (25). Принимая во внимание, что не было значительных различий между группами, которые получали ремдесивир до или после 10 дней появления симптомов, пациенты, получавшие искусственную вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, не получали пользы от ремдесивира, как пациенты с менее тяжелым заболеванием. Последующие результаты исследования «Солидарность» не показали явной пользы от ремдесивира; однако о продолжительности симптомов до начала лечения не сообщалось (30).В РКИ, в которых оценивали более ранние временные точки, фавипиравир плюс интерферон-α сообщали о клиническом улучшении у субъектов с симптомами ≤7 дней, а в рандомизированном открытом исследовании лопинавира-ритонавира, интерферона бета-1b и рибавирина по сравнению с одним лопинавиром-ритонавиром , post-hoc анализ подгруппы показал более короткое время до отрицательного результата ПЦР и клиническое улучшение у субъектов, получавших лечение в течение 7 дней с момента появления симптомов, но без улучшения при более позднем лечении (31, 32). Последующие испытания интерферона показали неоднозначные результаты (30, 33, 34).Совсем недавно сообщалось, что моноклональные антитела, нацеленные на спайковый белок SARS-CoV-2, могут снизить количество госпитализаций, если они вводятся в среднем в течение 4 дней после появления симптомов, тогда как терапия моноклональными антителами не была эффективной у госпитализированных пациентов (35).

Напротив, данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что лечение COVID-19 иммуносупрессивными препаратами эффективно после того, как пациентам требуется дополнительный кислород, и может быть вредным, если его вводить слишком рано. Например, в то время как группа дексаметазона в исследовании RECOVERY показала снижение 28-дневной смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде или механической вентиляции, не было никакого преимущества в отношении смертности у пациентов, не получавших дополнительного кислорода или у которых <7 дней симптомы (36).Это примечательно, учитывая, что 27% пероральных препаратов, находящихся в клинических испытаниях, являются иммуномодуляторами (рис. 1). Тем не менее, флувоксамин, который, как предполагается, модулирует реакцию хозяина на COVID-19, взаимодействуя с рецептором сигма-1 человека, недавно было обнаружено, что он снижает клиническое ухудшение в небольшом исследовании (37). Это открытие, если оно будет воспроизведено в более крупных исследованиях, поддержит таргетную иммуномодуляцию на ранних стадиях заболевания. Иммуносупрессия сыграла ключевую роль в снижении смертности госпитализированных пациентов с COVID-19; однако этот подход не ограничит распространение инфекции в качестве пост- или доконтактной профилактики и может быть неприменим к будущим появляющимся коронавирусам.

Рисунок 1 . Распределение путей введения и типов перорального фармакологического вмешательства в клинических исследованиях COVID-19 ( n = 414). П / к, подкожно; Внутримышечно внутримышечно; HCQ, гидроксихлорохин; ACE-I, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина.

Текущие клинические испытания препаратов против Covid-19 в США

Полный реестр исследований COVID-19 включал 414 клинических испытаний фармакотерапевтических вмешательств в США по состоянию на 1 ноября 2020 г. (38).Семьдесят два испытания, изучающих вакцины, устройства, стратегии оксигенации или другие нефармакологические стратегии, были исключены. Из 414 исследований лекарств 44% относятся к внутривенным лекарствам (рис. 1). Нацеленность клинических испытаний на госпитализированных пациентах отражает усилия по лечению тяжелого заболевания. Несмотря на то, что это уместное внимание во время глобального кризиса в области здравоохранения, предыдущий опыт с респираторными вирусами демонстрирует незначительную пользу от противовирусных препаратов на этой стадии заболевания. В конечном счете, лекарство, вводимое на ранней стадии инфекции для уменьшения передачи вируса и предотвращения прогрессирования заболевания от легкой до тяжелой, будет иметь наибольшее влияние.Только 44% текущих перечисленных испытаний лекарственных средств в США изучают пероральные методы лечения, а 31% этих исследований включают гидроксихлорохин. Амбулаторные внутривенные препараты, такие как ремдезивир и моноклональные антитела, LY-CoV555 (бамланивимаб) и REGN-COV2, могут ограничить прогрессирование заболевания в группах высокого риска в странах с богатыми ресурсами, но стоимость, масштабы производства и инфраструктура, необходимые для внутривенного введения. Администрация запрещает их использование в качестве профилактики или лечения в глобальном масштабе (35).Продолжительное время, необходимое для разработки моноклональных антител к новому вирусу, также не позволяет им стать первоначальной реакцией на появляющийся пандемический вирус.

Только 7% клинических испытаний фармакологического лечения COVID-19 в США оценивают пероральные препараты с предлагаемыми противовирусными механизмами. Из РКИ амбулаторного перорального лечения 11 препаратов имеют in vitro доказательств ингибирования SARS-CoV-2: AT-527, мезилат камостата, дипиридамол, эбселен, EIDD-2801, фавипиравир, ивермектин, никлозамид, нитазоксанид, олеандрин и торемифен (39–49).Из этих препаратов только фавипиравир имел предварительные результаты проспективных клинических испытаний, которые дали противоречивые результаты (32, 50, 51). РКИ фавипиравира продолжаются как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Результаты лабораторных исследований для некоторых из этих препаратов предполагают, что клиническая эффективность маловероятна. Концентрации в плазме, достигаемые с помощью текущих доз ивермектина, намного ниже концентраций, которые, как ожидается, потребуются на основе его ингибирующей активности против SARS-CoV-2 в культуре клеток (41).Низкий индекс селективности торемифена, равный 2,8, указывает на то, что активность in vitro может быть связана с токсичностью для клетки-хозяина, а не с эффективностью, и торемифен не переносится пациентами при приеме противовирусных доз (46). Точно так же терапевтический индекс олеандрина, вероятно, очень узок, а риск передозировки высок, учитывая, что эффективные концентрации in vitro против SARS-CoV-2 перекрываются с концентрациями в плазме, которые привели к токсичности (49, 52, 53). В частности, два пероральных пролекарства, AT-527 и EIDD-2801, показали многообещающую широкую активность против нескольких коронавирусов.EIDD-2801, аналог рибонуклеозида, ингибирует 50% репликации SARS-CoV-2 в культуре клеток при концентрациях <0,1 мкМ, был активен против SARS-CoV, MERS и нескольких штаммов коронавируса летучих мышей, а также снижал вирусную нагрузку в легких и улучшал легочную функцию. на мышиной модели SARS-CoV и MERS (40). АТ-527, аналог гуанозинового нуклеотида, ранее изучавшийся у пациентов с гепатитом С, ингибировал 90% репликации SARS-CoV-2 в концентрациях, близких к 0,5 мкМ, и был активен против SARS-CoV и коронавирусов человека, HCoV-229E и HCoV. -OC43 (47).Хотя это обнадеживает, что некоторые лекарства, находящиеся в клинических испытаниях, могут быть перепрофилированы для лечения COVID-19 и новых коронавирусов, это небольшое количество свидетельствует о большой неудовлетворенной потребности в разработке доклинических препаратов для лечения коронавируса.

Целевой профиль для глобального антикоронавирусного препарата

Профили целевых продуктов часто создаются отраслью, регулирующими органами или организациями общественного здравоохранения для стратегического определения атрибутов, необходимых для лекарств для удовлетворения основных потребностей. В случае высокопатогенных коронавирусов целевой профиль служит для определения минимальных целей, которые должны быть достигнуты до прекращения усилий по открытию новых лекарств, а не для исключения лекарств, которые в настоящее время предлагают постепенные улучшения (Таблица 1).После того, как успешная вакцина против COVID-19 получит широкое распространение, экономические стимулы для открытия лекарств для лечения COVID-19 и предотвращения будущих пандемий коронавируса уменьшатся. Определение контрольных показателей сейчас поможет установить цели для лекарств, которые могут быть накоплены или готовы к производству и клиническим испытаниям в случае новой вспышки коронавируса нового типа, а также достичь консенсуса в отношении доклинических разработок, которые, вероятно, будут зависеть от финансирования со стороны государственных органов.

Таблица 1 .Предлагаемый профиль препарата.

Целевая аудитория для противовирусного препарата от коронавируса должна быть как можно более широкой и включать детей и беременных женщин. Смертность от SARS-CoV-2 увеличивается у пожилых людей, но молодые люди и дети способствовали распространению инфекции, а будущие коронавирусы могут иметь более высокую смертность в более молодом населении. Пероральный состав необходим для того, чтобы лекарство было доступно в глобальном масштабе и в регионах с ограниченной инфраструктурой. Учитывая, что зоонозные коронавирусы распространены по всему миру, следующая пандемия может возникнуть в условиях нехватки ресурсов.В идеале дополнительный парентеральный или ректальный препарат позволит лечить пациентов, которые слишком больны, чтобы принимать пероральные препараты.

Ключевой частью определения желаемого противовирусного профиля является постановка целей по эффективности лечения и профилактики. Учитывая ограниченный успех лечения респираторных вирусных инфекций, цель снижения смертности на 10% при введении в течение 72 часов является амбициозной; однако тенденция к снижению смертности при приеме ремдесивира у госпитализированных пациентов и возможный защитный эффект моноклональных антител против SARS-CoV-2, вводимых при медиане симптомов в 4 дня, позволяют предположить, что эта цель возможна для COVID-19 (25, 35 ).При рассмотрении эффективности в качестве профилактики высокие показатели передачи SARS-CoV-2 в домашних условиях (до 53%) предполагают, что частичная эффективность принесет значительную пользу (54). Снижение скорости передачи до ≤50% от естественной скорости передачи является скромной целью по сравнению с профилактикой гриппа с помощью NAI или балоксавира, но будет иметь огромное влияние, учитывая высокую скорость передачи SARS-CoV-2 среди неиммунного населения, когда он вакцины нет (20, 21).

Безопасность, переносимость и отсутствие лекарственного взаимодействия — важнейшие качества широко применяемого лекарственного средства.Основываясь на опыте борьбы с пандемией COVID-19, более 3 месяцев, которые потребовались для создания и распространения точного теста на SARS-CoV-2, потребовали симптомно-ориентированного подхода к выявлению и ведению случаев заболевания. Подход к лечению и профилактике гриппоподобного заболевания, основанный на симптомах, приведет к тому, что будет лечиться гораздо больше людей, чем инфицированных. Более того, более высокая частота тяжелых заболеваний среди пожилых людей подчеркивает повышенный риск побочных эффектов и полипрагмазии, а также важность ограничения лекарственного взаимодействия.

Каждое вирусное заболевание уникально; однако первые дни пандемии COVID-19 и пандемии гриппа h2N1 2009 г. выявили препятствия, которых следует ожидать. Стоимость и масштабируемость производства, а также возможность складировать лекарственные средства не менее важны. Следовательно, лекарство должно иметь долгосрочную стабильность при нагревании и влажности, не требовать холодовой цепи, и если оно хранится в виде нерасфасованного порошка, как в случае с осельтамивиром для h2N1, способность быстро восстанавливать и распределять лекарство должна быть ограничена. место (55).Наконец, лекарство, которое нацелено на консервативные белки коронавируса или взаимодействия хозяина-патоген и широко активно против идентифицированных коронавирусов человека и летучих мышей, будет иметь наибольшие шансы быть активным против появляющихся коронавирусов. Создание желаемого профиля лекарств для развивающейся пандемии или ожидаемой пандемии коронавируса является сложной задачей. Фактически, степень воздействия осельтамивира на пандемию h2N1 остается предметом споров (56). Тем не менее, мы предложили долгосрочные цели в надежде, что усилия по разработке лекарств для следующей пандемии коронавируса не закончатся преждевременно с лекарством, которое принесет пользу только конкретным группам населения в странах, богатых ресурсами.

Заключение

Усилия по открытию лекарств от респираторных вирусных заболеваний привели к нескольким эффективным методам лечения. Для многих из этих болезней разработка лекарств не является срочным делом, учитывая относительно редкое возникновение тяжелой пневмонии; однако значительная глобальная смертность от инфекций нижних дыхательных путей от РСВ у детей и гриппа свидетельствует о неудовлетворенной потребности в терапевтических вмешательствах и проблемах разработки респираторного противовирусного препарата, предотвращающего тяжелые заболевания.Смертность и социальные издержки высокопатогенных коронавирусов, SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2 ясно показывают неизмеримую ценность лекарства для предотвращения распространения патогенного коронавируса или предотвращения клинического прогрессирования до тяжелого заболевания. Основываясь на сходстве вирусной кинетики между гриппом и SARS-CoV-2, примерах эффективных методов лечения гриппа и предварительных данных клинических исследований COVID-19, лекарственные средства, которые можно вводить сразу после появления симптомов или в качестве профилактики, должны быть основной целью разработка лекарств от коронавируса.Для достижения этой цели лекарственные средства должны иметь стандартные характеристики хорошей переносимости, ограниченного лекарственного взаимодействия, адекватной концентрации в тканях и высокой степени активности. Помимо стандартных характеристик, лекарство для борьбы с глобальной пандемией должно подходить для целого ряда глобальных условий и обстоятельств. Что наиболее важно, лекарство должно быть нацелено на вирусный белок или путь клетки-хозяина, который является высококонсервативным среди коронавирусов. Небольшое количество перепрофилированных лекарств, которые в настоящее время соответствуют этим критериям, указывает на необходимость надежного доклинического открытия лекарств.

Наряду с первой волной клинических испытаний, направленных на изучение готовых лекарств от COVID-19, параллельно проводился поиск совпадений с использованием фенотипических высокопроизводительных фильтров, in silico моделирование низкомолекулярных ингибиторов с SARS-CoV-2 белки и идентификация лекарств-мишеней клетки-хозяина, которые необходимы для вирусной пролиферации (46, 57-59). Эти доклинические исследования идентифицировали соединения, которые имеют низкую наномолярную IC 50 s против SARS-CoV-2 (57, 60).Лекарства и доклинические соединения, идентифицированные до этого момента, могут иметь ограниченное влияние на COVID-19 до широкомасштабной иммунизации, но они определяют механизмы и фармакофоры, которые служат отправными точками для продолжения разработки лекарств. Для подготовки к следующей пандемии потребуется обширный набор доклинических кандидатов на лекарства от коронавируса. Установление долгосрочных исследовательских ориентиров для обнаружения лекарств с широким спектром активности против коронавирусов, которые остановят следующую пандемию, будет стоить вложений после того, как традиционные финансовые стимулы для разработки лекарств исчезнут.

Заявление о доступности данных

В данном исследовании были проанализированы общедоступные наборы данных. Эти данные можно найти по адресу: https://www.covid-trials.org.

Взносы авторов

AV и SG в равной степени внесли свой вклад в разработку и написание рукописи. JL внесла свой вклад в работу и отредактировала рукопись. JD участвовал в разработке, написании и редактировании рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана премией VA Merit Review Award BX004522, выданной JD от U.С. Биомедицинская лаборатория исследований и разработок Департамента по делам ветеранов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим опыт и помощь д-ра Уильяма Б. Мессера и д-ра Марселя Э. Керлина в подготовке этой рукописи.

Список литературы

1.Кисслер С.М., Тедиджанто С., Гольдштейн Э., Град Ю.Х., Липсич М. Прогнозирование динамики передачи SARS-CoV-2 в постпандемический период. Наука. (2020) 368: 860–8. DOI: 10.1126 / science.abb5793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Маджумдер М.С., Риверс С., Лофгрен Э., Фисман Д. Оценка репродуктивного числа БВРС-коронавируса и летальности во время вспышки болезни в Саудовской Аравии весной 2014 года: выводы из общедоступных данных. PLoS Curr. (2014) 6. doi: 10.1371 / current.outbreaks.98d2f8f3382d84f3

cd5f5fe133c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Wu Z, McGoogan JM. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72314 случаях. ЯМА . (2020) 323: 1239–42. DOI: 10.1001 / jama.2020.2648

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Menachery VD, Yount BL Jr, Деббинк K, Agnihothram S, Gralinski LE, Plante JA и др. Кластер циркулирующих коронавирусов летучих мышей, напоминающий атипичную пневмонию, показывает потенциал для появления человека. Nat Med. (2015) 21: 1508–13. DOI: 10,1038 / нм. 3985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Неофитос Д., Охха А., Мукерджи Б., Вагнер Дж., Филико Дж., Фербер А. и др. Лечение аденовирусной болезни у реципиентов трансплантата стволовых клеток цидофовиром. Пересадка костного мозга Biol. (2007) 13: 74–81. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2006.08.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Люнгман П., Рибо П., Эйрих М., Маттес-Мартин С., Эйнселе Х., Бликли М. и др. Цидофовир для лечения аденовирусных инфекций после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: исследование рабочей группы по инфекционным заболеваниям Европейской группы трансплантации крови и костного мозга. Пересадка костного мозга. (2003) 31: 481–6. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1703798

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Вентре К., Рэндольф А. Рибавирин для респираторно-синцитиальной вирусной инфекции нижних дыхательных путей у младенцев и детей раннего возраста. Кокрановская база данных Syst Rev. (2004) CD000181. DOI: 10.1002 / 14651858.CD000181.pub2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Бейгель Дж. Х., Томашек К. М., Додд Л. Е., Мехта А. К., Зингман Б. С., Калил А. С. и др. Ремдесивир для лечения covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med . (2020) 383: 1813–26. DOI: 10.1056 / NEJMc2022236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, Barbarash R, Bettis R, Riff D, et al. Эффективность и безопасность перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование. Группа исследования оральной нейраминидазы в США. JAMA. (2000) 283: 1016–24. DOI: 10.1001 / jama.283.8.1016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Николсон К.Г., Аоки Ф.Ю., Остерхаус А.Д., Троттье С., Каревич О., Мерсье С.Х. и др. Эффективность и безопасность осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование. Группа исследователей лечения гриппа с ингибиторами нейраминидазы. Ланцет. (2000) 355: 1845–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 02288-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Добсон Дж., Уитли Р.Дж., Покок С., Монто А.С. Осельтамивир для лечения гриппа у взрослых: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет. (2015) 385: 1729–37. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 62449-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, de Jong MD, Hurt AC, et al. Балоксавир марбоксил при неосложненном гриппе у взрослых и подростков. N Engl J Med. (2018) 379: 913–23. DOI: 10.1056 / NEJMoa1716197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Беннетт Дж., Долин Р., Блазер М. Дж.Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета. 9 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier (2019).

Google Scholar

16. Катцен Дж., Кон Р., Хоук Дж. Л., Изон М.Г. Ранний осельтамивир после госпитализации связан с сокращением госпитализации: 5-летний анализ сроков и клинических исходов осельтамивира. Clin Infect Dis. (2019) 69: 52–8. DOI: 10.1093 / cid / ciy860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Viasus D, Pano-Pardo JR, Pachon J, Riera M, Lopez-Medrano F, Payeras A, et al. Сроки введения озельтамивира и исходы у госпитализированных взрослых с пандемической инфекцией, вызванной вирусом гриппа A (h2N1) 2009 г. Сундук. (2011) 140: 1025–32. DOI: 10.1378 / Chess.10-2792

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Луи Дж. К., Ян С., Акоста М., Йен С., Самуэль М. К., Шехтер Р. и др. Лечение ингибиторами нейраминидазы тяжелобольных пациентов с гриппом A (h2N1) pdm09. Clin Infect Dis. (2012) 55: 1198–204. DOI: 10.1093 / cid / cis636

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Мутури С.Г., Венкатесан С., Майлс П.Р., Леонарди-Би Дж., Аль Хувейтир Т.С., Аль Мамун А. и др. Эффективность ингибиторов нейраминидазы в снижении смертности у пациентов, госпитализированных с инфекцией вируса гриппа A h2N1pdm09: метаанализ данных отдельных участников. Ланцет Респир Мед. (2014) 2: 395–404. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (14) 70041-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Хайден Ф.Г., Белше Р., Вильянуэва К., Ланно Р., Хьюз С., Смолл И. и др. Ведение гриппа в домашних условиях: проспективное рандомизированное сравнение лечения осельтамивиром с постконтактной профилактикой или без нее. J Infect Dis. (2004) 189: 440–9. DOI: 10.1086 / 381128

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, et al.Балоксавир марбоксил для профилактики гриппа в домашних условиях. N Engl J Med . (2020) 383: 309–20. DOI: 10.1056 / NEJMoa1

1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Цзоу Л., Жуань Ф., Хуанг М., Лян Л., Хуанг Х., Хонг З. и др. Вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в образцах верхних дыхательных путей инфицированных пациентов. N Engl J Med. (2020) 382: 1177–9. DOI: 10.1056 / NEJMc2001737

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X и др. Временная динамика выделения вируса и трансмиссивности COVID-19. Nat Med. (2020) 26: 672–5. DOI: 10.1038 / s41591-020-0869-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Ремдесивир для лечения covid-19 — итоговый отчет. N Engl J Med . (2020) 383: 1813–26. DOI: 10.1056 / NEJMoa2007764

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Цао Б., Ван И, Вэнь Д., Лю В., Ван Дж., Фань Г. и др. Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым заболеванием COVID-19. N Engl J Med. (2020) 382: 1787–99. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ли Л., Чжан В., Ху И, Тонг Х, Чжэн С., Ян Дж. И др. Влияние плазменной терапии выздоравливающих на время до клинического улучшения у пациентов с тяжелым и опасным для жизни COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. JAMA. (2020) 324: 460–70. DOI: 10.1001 / jama.2020.10044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Грейн Дж., Омагари Н., Шин Д., Диаз Дж., Аспергес Е., Кастанья А. и др. Сострадательное применение ремдесивира пациентам с тяжелой формой COVID-19. N Engl J Med . (2020) 382: 2327–36. DOI: 10.1056 / NEJMoa2007016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Джин И и др. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет. (2020) 395: 1569–78. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Пан Х., Пето Р., Карим К.А., Алехандрия М., Энао-Рестрепо А.М., Гарсия С.Х. и др. Перепрофилированные противовирусные препараты для лечения covid-19 — результаты промежуточных испытаний солидарности ВОЗ. N Engl J Med. (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2023184. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

31. Hung IF, Lung KC, Tso EY, Liu R, Chung TW, Chu MY, et al.Тройная комбинация интерферона бета-1b, лопинавира-ритонавира и рибавирина в лечении пациентов, госпитализированных с COVID-19: открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. (2020) 395: 1695–704. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31042-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Цай Кью, Ян М., Лю Д., Чен Дж., Шу Д., Ся Дж. И др. Экспериментальное лечение COVID-19 фавипиравиром: открытое контрольное исследование. Машиностроение .(2020) 6: 1192–8. DOI: 10.1016 / j.eng.2020.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Ван Н, Чжань И, Чжу Л., Хоу З, Лю Ф, Сун П. и др. Ретроспективное многоцентровое когортное исследование показывает, что ранняя терапия интерфероном связана с благоприятным клиническим ответом у пациентов с COVID-19. Клеточный микроб-хозяин . (2020) 28: 455–64.e2. DOI: 10.1016 / j.chom.2020.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, Brookes J, Batten TN, Mankowski M и др. Безопасность и эффективность ингаляционного распыленного интерферона бета-1а (SNG001) для лечения инфекции SARS-CoV-2: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед . (2020). DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30511-7. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Чен П., Нирула А., Хеллер Б., Готтлиб Р.Л., Босиа Дж., Моррис Дж. И др. SARS-CoV-2 нейтрализующее антитело LY-CoV555 у амбулаторных пациентов с covid-19. N Engl J Med . (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2029849. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Группа RC, Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л. и др. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med . (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al.Флувоксамин против плацебо и ухудшение клинического состояния у амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. ЯМА . (2020) 324: 2292–300. DOI: 10.1001 / jama.2020.22760

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Торлунд К., Дрон Л., Парк Дж., Хсу Дж., Форрест Дж. И., Миллс Э. Дж. Панель мониторинга клинических испытаний COVID-19 в режиме реального времени. Ланцет Цифра Здоровье . (2020) 2: e286–7. DOI: 10.1016 / S2589-7500 (20) 30086-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Ван М., Цао Р., Чжан Л., Ян Х, Лю Дж., Сюй М. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro . Cell Res. (2020) 30: 269–71. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL, Pruijssers AJ, Agostini ML, et al. Пероральный биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия подавляет SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Sci Transl. Med. (2020) 12: eabb5883. DOI: 10.1126 / scitranslmed.abb5883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Кэли Л., Дрюс Д. Д., Кэттон М. Г., Янс Д. А., Вагстафф К. М.. Ивермектин, одобренный FDA, подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro . Antiviral Res. (2020) 178: 104787. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Лю Х, Ли З, Лю С., Сунь Дж, Чен З, Цзян М. и др.Возможные терапевтические эффекты дипиридамола у тяжелых пациентов с COVID-19. Акта Фарм Син B . (2020) 10: 1205–15. DOI: 10.1016 / j.apsb.2020.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Гассен NC, Папис Дж., Баджадж Т., Детлофф Ф., Эмануэль Дж., Векманн К. и др. Анализ аутофагии, контролируемой SARS-CoV-2, показывает, что спермидин, MK-2206 и никлозамид являются предполагаемыми противовирусными препаратами. bioRxiv [Препринт] . (2020).DOI: 10.1101 / 2020.04.15.997254

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Rajoli RKR, Pertinez H, Arshad U, Box H, Tatham L., Curley P, et al. Прогнозирование дозы для повторного использования нитазоксанида в лечении или химиопрофилактике SARS-CoV-2. Бр. Дж. Клин Фармакол . (2020). doi: 10.22541 / au.158938595.50403411 [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Jeon S, Ko M, Lee J, Choi I, Byun SY, Park S, et al. Выявление кандидатов в противовирусные препараты против SARS-CoV-2 из препаратов, одобренных FDA. Противомикробные агенты Chemother . (2020) 64: e00819–20. DOI: 10.1101 / 2020.03.20.999730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Гуд СС, Вестовер Дж., Юнг К. Х., Ла Колла П., Коллу Дж., Мусса А. и др. AT-527 является мощным ингибитором репликации in vitro SARS-CoV-2, вируса, ответственного за пандемию COVID-19. bioRxiv [Препринт] . (2020). DOI: 10.1101 / 2020.08.11.242834

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y и др. Структура M (pro) из SARS-CoV-2 и открытие его ингибиторов. Природа. (2020) 582: 289–93. DOI: 10.1038 / s41586-020-2223-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

49. Планте К.С., Планте Дж. А., Фернандес Д., Мирчандани Д., Бопп Н., Агилар П. В. и др. Профилактическое и терапевтическое ингибирование репликации in vitro SARS-CoV-2 олеандрином. bioRxiv [Препринт]. (2020). DOI: 10,1101 / 2020.15.07.203489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J, et al. Сравнение фавипиравира и арбидола при COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. medRxiv [Препринт] . (2020). DOI: 10.1101 / 2020.03.17.20037432

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лу И, Лю Л., Яо Х, Ху Х, Су Дж, Сю К. и др. Клинические результаты и концентрации балоксавира, марбоксила и фавипиравира в плазме крови у пациентов с COVID-19: исследовательское рандомизированное контролируемое исследование. Eur J Pharm Sci. (2020) 25: 105631. DOI: 10.1016 / j.ejps.2020.105631

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Grijalva CG, Rolfes MA, Zhu Y, McLean HQ, Hanson KE, Belongia EA, et al. Передача инфекций SARS-COV-2 в домохозяйствах — Теннесси и Висконсин, апрель-сентябрь 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. (2020) 69: 1631–4. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6944e1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Гутьеррес-Мендоса Л.М., Шварц Б., Мендес де Лира Хде Дж., Вирц В.Дж. Хранение, распространение и отпуск осельтамивира после вспышки гриппа h2N1 в 2009 году в Мексике. Bull World Health Organ. (2012) 90: 782–7. DOI: 10.2471 / BLT.11.101733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Гордон Д.Э., Джанг Г.М., Бухадду М., Сюй Дж., Обернье К., Уайт К.М. и др. Карта взаимодействия белков SARS-CoV-2 выявляет цели для перепрофилирования лекарств. Природа .(2020) 583: 459–68. DOI: 10.1038 / s41586-020-2286-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

58. Чжоу И, Хоу И, Шен Дж, Хуанг И, Мартин В., Ченг Ф. Сетевое перепрофилирование лекарств для лечения нового коронавируса 2019-nCoV / SARS-CoV-2. Cell Discov. (2020) 6:14. DOI: 10.1038 / s41421-020-0153-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

59. Вэй Дж., Альфахаро М.М., ДеВейрдт П.К., Ханна Р.Э., Лу-Каллиган В.Дж., Цай В.Л. и др. Полногеномный CRISPR-скрининг выявляет факторы хозяина, критические для заражения SARS-CoV-2. Ячейка . (2020). DOI: 10.1016 / j.cell.2020.10.028. [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Рива Л., Юань С., Инь Х, Мартин-Санчо Л., Мацунага Н., Паш Л. и др. Открытие противовирусных препаратов SARS-CoV-2 путем масштабного перепрофилирования соединений. Природа . (2020) 586: 113–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2577-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Антивирусная библиотека — Enamine

Разработано для открытия новых противовирусных препаратов, подобных нуклеозидам

3 200 соединений

Несмотря на значительные успехи в медицине за последние десятилетия, разработка новых эффективных противовирусных агентов и вакцин продолжает оставаться сложной задачей для современных открытий лекарств.Вирусы разделяют большинство метаболических процессов клеток-хозяев, что затрудняет поиск селективных противовирусных агентов. Однако некоторые ферменты присутствуют только в вирусах, и они являются потенциальными и наиболее привлекательными мишенями для противовирусных препаратов.

Например, есть несколько ключевых ферментов, которые участвуют в процессах с нуклеиновыми кислотами, такими как ДНК- и РНК-полимеразы. Кроме того, обратные транскриптазы обладают высоким потенциалом в качестве противовирусных мишеней. Успех ранее одобренного препарата против ВГС Софосбувира продемонстрировал эффективность малых молекул и важную роль вирусных РНК-полимераз в качестве мишеней для лекарств.Серия новых лекарств-кандидатов с нуклеозидоподобными каркасами, представленная Gilead, показала многообещающие результаты в лечении серьезных вирусных инфекций, таких как недавно появившийся коронавирус , Эбола и RSV .

Примеры нуклеозидных миметиков в качестве противовирусных агентов

Для удовлетворения растущих потребностей в новых противовирусных препаратах Enamine разработал библиотеку нуклеозидоподобных небольших молекул, обогащенную недавно синтезированным рядом нуклеозидоподобных соединений.Библиотека тщательно отобранных 3 200 соединений была предварительно обработана для максимально удобного доступа и быстрой доставки в различных индивидуальных форматах.

Самые популярные форматы библиотек, доступные для немедленной поставки

Сумма

До 300 нл 2 мМ растворов ДМСО

Формат

384-луночные планшеты Echo Qualified, 320 соединений на планшет, 1, 2 и 23, 24 колонки пустые

Каталожный номер.

AVR-3200-Y-10

Сумма

10 мкл базовых растворов 10 мМ ДМСО

Формат

384-луночные планшеты Greiner 781280, 320 соединений на планшет, первые две и последние две колонки пустые

Каталожный №

AVR-3200-X-50

Соединения

3200
40 пластин

Сумма

50 мкл 10 мМ растворов ДМСО

Формат

96-луночные планшеты, Greiner Cat.No 650201, круглое (U) дно, 80 соединений на тарелку, 1 и 12 колонок пустые

Пожалуйста, запрашивайте любые другие варианты через нашу контактную форму. Мы будем рады доставить нашу библиотеку в любых удобных для вашего проекта форматах.

Дизайн библиотеки

Анализируя структуры известных ингибиторов, мы обнаружили, что большинство из них являются миметиками стороны AVR-3933, которые не отличаются от нуклеозидов вирусными ферментами в активном центре.

Поэтому, принимая во внимание фармакофоры и топологию нуклеозидов и сообщенных нуклеозидоподобных противовирусных агентов, мы тщательно выбрали набор нуклеозидных миметиков из нашей коллекции для скрининга. Соединения из набора содержат природные фрагменты и разнообразные гетероциклы в качестве биоизостеров нуклеозидов. Кроме того, особое внимание было уделено соединениям, которые обладают несколькими донорами Н-связи и потенциально могут образовывать подобные взаимодействия с сайтами связывания нуклеозидов белка, как нативный нуклеозид.

Примеры типичных соединений из антивирусной библиотеки

Молекулярный профиль библиотеки

Выбранные соединения обладают привлекательными лекарственными / свинцовыми физико-химическими и структурными свойствами, которые характерны для нуклеозидов и их миметиков: MW 150… 400, ClogP -2… 4; TPSA

Библиотека считается удобной отправной точкой для широкого спектра проектов по открытию противовирусных препаратов.

Противовирусные эффекты лития: потенциальное лекарство от болезни CoViD-19? | Международный журнал биполярных расстройств

  • Альда М.Литий в лечении биполярного расстройства: фармакология и фармакогенетика. Мол. Психиатрия. 2015; 20 (6): 661–70.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Амстердам JD, Maislin G, Rybakowski J. Возможное противовирусное действие карбоната лития при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса. Биол Психиатрия. 1990. 27 (4): 447–53.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Амстердам Дж., Мэйслин Дж., Поттер Л., Джунтоли Р., Копровски Х.Подавление рецидивирующих инфекций генитального герпеса с помощью карбоната лития: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Литий. 1991. 2 (1): 17–25.

    Google ученый

  • Амстердам JD, Maislin G, Hooper MB. Подавление инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, пероральным приемом карбоната лития — возможное противовирусное действие. Фармакотерапия. 1996. 16 (6): 1070–5.

    CAS PubMed Google ученый

  • Amsterdam JD, García-España F, Rybakowski J.Частота гриппоподобных инфекций у пациентов с аффективными заболеваниями. J влияют на Disord. 1998. 47 (1–3): 177–82.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Баден Л.Р., Рубин Э.Дж. Covid-19 — поиск эффективной терапии. N Engl J Med. 2020; 382: 1851–2.

    PubMed Статья Google ученый

  • Балдессарини Р.Дж., Васкес Г.Х., Тондо Л. Биполярная депрессия: серьезная нерешенная проблема.Int. J. Биполярное расстройство: Спрингер; 2020.

    Google ученый

  • Balla T. Фосфоинозитиды: крошечные липиды с огромным влиянием на регуляцию клеток. Physiol Rev.2013; 93 (3): 1019–137.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Барджастех-Аскари Ф., Давуди М., Амини Х., Горбани М., Ясери М., Юнесиан М. и др. Связь между смертностью от самоубийств и содержанием лития в питьевой воде: систематический обзор и метаанализ.J влияют на Disord. 2020; 264: 234–41.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Чернеску С., Попеску Л., Константинеску С.Т., Чернеску С. Противовирусный эффект хлорида лития. Virologie. 1988. 39 (2): 93–101.

    CAS PubMed Google ученый

  • Чен Й, Ян Х, Чжэн Х, Ши И, Сун Л., Ван С. и др. Противовирусное действие хлорида лития на инфицирование клеток парвовирусом свиньи.Arch Virol. 2015; 160 (4): 1015–20.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Chen Y, Kong D, Cai G, Jiang Z, Jiao Y, Shi Y, et al. Новое противовирусное действие хлорида лития на ортореовирусы млекопитающих in vitro. Microb Pathog. 2016; 93: 152–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM.Терапевтический потенциал стабилизаторов настроения лития и вальпроевой кислоты: помимо биполярного расстройства. Pharmacol Rev.2013; 65: 105–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Crisafulli S, Sultana J, Ingrasciotta Y, Addis A, Cananzi P, Cavagna L, et al. Роль медицинских баз данных и реестров в надзоре за орфанными лекарствами в реальных условиях: пример из Италии. Экспертное мнение Drug Saf.2019; 18: 497–509.

    PubMed Статья Google ученый

  • Куартас-Лопес AM, Гальего-Гомес JC. Киназа гликоген-синтазы 3ß участвует в поздних стадиях инфицирования вирусом денге-2. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2020; 115 (9): 1–10.

    Google ученый

  • Цуй Дж., Се Дж., Гу М, Чжоу Х, Чен Й, Цуй Т. и др. Ингибирующее действие хлорида лития на репликацию вируса репродуктивного и респираторного синдрома свиней II типа in vitro.Антивир Тер. 2015; 20 (6): 565–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Даффи А., Гроф П. Лечение литием у детей и подростков. Фармакопсихиатрия. 2018; 51: 189–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Даффи А., Хеффер Н., Гуддэй С.М., Вейр А., Паттен С., Малхи Г.С. и др. Эффективность и переносимость лития для лечения острой мании у детей с биполярным расстройством: систематический обзор: отчет совместной рабочей группы ISBD-IGSLi по лечению литием.Биполярное расстройство. 2018; 20 (7): 583–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Fornai F, Longone P, Cafaro L, Kastsiuchenka O, Ferrucci M, Manca ML, et al. Литий замедляет прогрессирование бокового амиотрофического склероза. Proc Natl Acad Sci. 2008. 105 (6): 2052–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Форнаро М., Маритан Э, Ферранти Р., Занинотто Л., Миола А., Анастасия А. и др.Воздействие лития во время беременности и в послеродовой период: систематический обзор и метаанализ результатов безопасности и эффективности. Am J Psychiatry. 2020; 177 (1): 76–92.

    PubMed Статья Google ученый

  • Галликкио В.С., Сибулл М.Л., Хьюз Н.К., Це К-Ф. Влияние лития на животных, инфицированных вирусом иммунодефицита мыши. Патобиология. 1993. 61 (3–4): 216–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Гиллис А.Литий при простом герпесе. Ланцет. 1983; 2 (8348): 516.

    CAS PubMed Google ученый

  • Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A и др. Сострадательное применение ремдесивира пациентам с тяжелой формой Covid-19. N Engl J Med. 2020.

  • Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X и др. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 г. в Китае. Med: N. Engl. J; 2020.

    Книга Google ученый

  • Harrison SM, Tarpey I, Rothwell L, Kaiser P, Hiscox JA.Хлорид лития подавляет вирус коронавирусного инфекционного бронхита в культуре клеток. Avian Pathol. 2007. 36 (2): 109–14.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Хартли К.Э., Бьюкен А., Рэндалл С., Скиннер GRB, Осборн М., Томкинс Л.М. Влияние лития и калия на синтез макромолекул в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса. J Gen Virol. 1993. 74 (8): 1519–25.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Цзинь З, Ду Икс, Сюй И, Дэн И, Лю М., Чжао И и др.Структура Mpro вируса COVID-19 и открытие его ингибиторов. Природа. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y.

    Артикул PubMed Google ученый

  • Кисслер С.М., Тедиджанто С., Гольдштейн Э., Град Ю.Х., Липсич М. Прогнозирование динамики передачи SARS-CoV-2 в постпандемический период. Наука (80-). 2020; 2: 793.

    Google ученый

  • Ледфорд Х.Возникают надежды на лекарство от коронавируса ремдесивир. Природа. 2020. https://doi.org/10.1038/d41586-020-01295-8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • Li J, Yin J, Sui X, Li G, Ren X. Сравнительный анализ влияния глицирризина диаммония и хлорида лития на инфекцию вируса инфекционного бронхита in vitro. Avian Pathol. 2009. 38 (3): 215–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Li H, Gao D, Li Y, Wang Y, Liu H, Zhao J.Противовирусное действие хлорида лития на вирус эпидемической диареи свиней in vitro. Res Vet Sci. 2018; 118: 288–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Либ Дж. Ремиссия рецидивирующей герпетической инфекции во время терапии литием. N Engl J Med. 1979; 301: 942.

    CAS PubMed Google ученый

  • Лу Х. Варианты медикаментозного лечения нового коронавируса 2019 года (2019-nCoV).Biosci Trends. 2020; 14 (1): 69–71.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Lycke E, Norrby R, Roos BE. Серологическое исследование психически больных. Особое внимание уделяется распространенности инфекций, вызванных вирусом герпеса. Br J Psychiatry. 1974. 124 (3): 273–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Mallery DL, Márquez CL, McEwan WA, Dickson CF, Jacques DA, Anandapadamanaban M, et al.IP6 — это карманный фактор ВИЧ, который предотвращает коллапс капсида и способствует синтезу ДНК. Элиф. 2018; 7: e35335.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Manchia M, Hajek T., O’Donovan C, Deiana V, Chillotti C, Ruzickova M, et al. Генетический риск суицидального поведения при расстройстве биполярного спектра: анализ 737 родословных. Биполярное расстройство. 2013. 15 (5): 496–506.

    PubMed Статья Google ученый

  • Мариз С., Риз Дж. Х., Вестермарк К., Грин Л., Гото Т., Хосино Т. и др.Всемирное сотрудничество для обозначения орфанных лекарств. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15: 440.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • Martínez-Alés G, López-Cuadrado T, Olfson M, Bouza C. Использование и результаты ИВЛ для людей с тяжелыми психическими расстройствами, поступивших по естественным причинам: общенациональное популяционное исследование. Gen Hosp Psychiatry. 2020.

  • Маккарти MJ. Отсутствие ритма: оценка нарушений циркадного ритма при биполярном расстройстве в эпоху генома.Psychiatr Genet. 2019; 29 (2): 29–36.

    PubMed Статья Google ученый

  • McCombs RM, Williams GA. Разрушение нуклеокапсидов вируса герпеса с использованием йодида лития, гуанидина и меркаптоэтанола. J Gen Virol. 1973; 20 (3): 395–400.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Сердечно-сосудистые заболевания, лекарственная терапия и смертность от Covid-19.Med: N. Engl. J; 2020.

    Google ученый

  • Mehrbod P, Ande SR, Alizadeh J, Rahimizadeh S, Shariati A, Malek H, et al. Роль апоптоза, аутофагии и развернутого белкового ответа при арбовирусах, вирусах гриппа и ВИЧ-инфекциях. Вирулентность. 2019; 10 (1): 376–413.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Motoi Y, Shimada K, Ishiguro K, Hattori N.Литий и аутофагия. ACS Chem Neurosci. 2014; 5 (6): 434–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Муньос-Морено JA, Prats A, Moltó J, Garolera M, Pérez-Álvarez N, Díez-Quevedo C, et al. Трансдермальный ривастигмин для лечения когнитивных заболеваний, связанных с ВИЧ. PLoS ONE. 2017; 12 (8): 1–14.

    Артикул CAS Google ученый

  • Мурру А., Паккиаротти И., Вердолини Н., Рейнарес М., Торрент С., Джеффрой П.А. и др.Модифицируемые и немодифицируемые факторы, связанные с функциональными нарушениями в межэпизодические периоды биполярного расстройства. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2017a; 268: 1–7.

    Google ученый

  • Murru A, Torra M, Callari A, Pacchiarotti I, Romero S, Gonzalezde la Presa B, et al. Исследование биоэквивалентности уровней лития и вальпроата в слюне и крови при лечении биполярного расстройства. Eur Neuropsychopharmacol.2017b; 27 (8): 744–50.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Нассар А, Азаб АН. Влияние лития на воспаление. ACS Chem Neurosci. 2014; 5: 451–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Нейрат А.Р., Стасный Ю.Т., Рубин Б.А. Разрушение аденовируса типа 7 йодидом лития, приводящее к высвобождению вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты.J Virol. 1970. 5 (2): 173–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Nielsen RE, Kessing LV, Nolen WA, Licht RW. Литий и почечная недостаточность: обзор все еще актуальной темы. Фармакопсихиатрия. 2018; 51: 200–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Niud Y, Xu F. Расшифровка силы изоляции в борьбе со вспышками COVID-19.Lancet.Glob Heal. 2020; 8 (4): e452–3.

    Артикул Google ученый

  • Nolen WA, Licht RW, Young AH, Malhi GS, Tohen M, Vieta E, et al. Каков оптимальный уровень лития в сыворотке при поддерживающем лечении биполярного расстройства? Систематический обзор и рекомендации рабочей группы ISBD / IGSLI по лечению литием. Биполярное расстройство. 2019; 21: 394–409.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Новак Дж. К., Валковяк Дж.Является ли литий потенциальным средством лечения нового коронавируса Ухань (2019-nCoV)? F1000 Исследования. 2020; 9: 93.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Павулури М.Н., Смит М. Нейроиммунная гипотеза этиопатологии вирусного заболевания и маниакальной депрессии: история болезни подростка. J влияют на Disord. 1996. 39 (1): 7–11.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Пизану С., Мелис С., Скуассина А.Литиевая фармакогенетика: где мы находимся? Drug Dev Res. 2016; 77: 368–73.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Puertas MC, Salgado M, Morón-López S, Ouchi D, Muñoz-Moreno JA, Moltó J, et al. Влияние лития на экспрессию ВИЧ-1 и размер провирусных резервуаров в CD4 + Т-клетках подавляемых пациентов с антиретровирусной терапией. СПИД. 2014. 28 (14): 2157–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Quiroz JA, Gould TD, Manji HK.Молекулярные эффекты лития. Мол. Интерв. 2004. 4 (5): 259–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Ren X, Meng F, Yin J, Li G, Li X, Wang C и др. Механизмы действия хлорида лития на инфицирование клеток коронавирусом трансмиссивного гастроэнтерита. PLoS ONE. 2011; 6 (5): e18669.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Rosenblat JD.Ориентация на иммунную систему при лечении биполярного расстройства. Психофармакология. 2019; 53: 2909–21.

    Артикул CAS Google ученый

  • Rybakowski JK. Влияние лития на иммунную систему. Гм. Psychopharmacol. Clin Exp. 1999. 14 (5): 345–53.

    CAS Статья Google ученый

  • Рыбаковски Дж., Амстердам Дж. Литиевая профилактика и рецидивирующие инфекции губного герпеса.Литий. 1991; 2: 43–7.

    Google ученый

  • Rybakowski J, Gwiedziński Z, Urbanowski S. Мазь с сукцинатом лития для местного лечения инфекций простого герпеса. Литий. 1991; 2: 117–8.

    Google ученый

  • Rybakowski J, Zelechowska-Ruda E, Chøopocka-Woniak M. Влияние профилактического введения лития на рецидивы герпеса губ и аффективных заболеваний.Литий Biochem Clin Adv. 1996; 1996: 135–40.

    Google ученый

  • Самалин Л., Мурру А., Виета Э. Ведение межэпизодических периодов у пациентов с биполярным расстройством. Эксперт Rev Neurother. 2016; 16 (6): 659–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Сарай СК, Мекала Х.М. Липпманн С. Предотвращение самоубийств с помощью лития: краткий обзор и напоминание. Иннов.Clin. Neurosci. Matrix Medical Communications; 2018. с. 30–2.

    Google ученый

  • Сархан М.А., Абдель-Хаким М.С., Мейсон А.Л., Тиррелл Д.Л., Хоутон М. Ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3β предотвращают высвобождение / сборку вируса гепатита С за счет нарушения метаболизма липидов. Sci. Отчет 2017; 7 (1): 1–12.

    Артикул CAS Google ученый

  • Sarkar S, Floto RA, Berger Z, Imarisio S, Cordenier A, Pasco M, et al.Литий вызывает аутофагию, ингибируя инозитолмонофосфатазу. J Cell Biol. 2005. 170 (7): 1101–11.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Сингх Н., Халлидей А.С., Томас Дж. М., Кузнецова О., Болдуин Р., Вун ECY и др. Безопасный миметик лития при биполярном расстройстве. Nat Commun. 2013; 4: 1332.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • Скиннер GR.Литиевая мазь от генитального герпеса. Ланцет. 1983; 2 (8344): 288.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Скиннер Г.Р., Хартли С., Бьюкен А., Харпер Л., Галлимор П. Влияние хлорида лития на репликацию вируса простого герпеса. Med Microbiol Immunol. 1980. 168 (2): 139–48.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Streb H, Irvine RF, Berridge MJ, Schulz I.Высвобождение Ca 2+ из немитохондриального внутриклеточного хранилища в ацинарных клетках поджелудочной железы под действием инозитол-1,4,5-трифосфата. Природа. 1983; 306 (5938): 67–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Tondo L, Baldessarini RJ. Антисуицидные эффекты при расстройствах настроения: уникальны ли они для лития? Фармакопсихиатрия. 2018; 51 (5): 177–88.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Тондо Л., Альда М., Бауэр М., Бергинк В., Гроф П., Хайек Т. и др.Клиническое использование солей лития: руководство для пользователей и лиц, назначающих лекарства. SpringerOpen: Int. J. Биполярное расстройство; 2019.

    Google ученый

  • Троусдейл, доктор медицины, Гордон Ю.Дж., Питерс АКБ. Оценка лития как ингибитора вируса простого герпеса в культурах клеток и при реактивации скрытой инфекции у кроликов. Антимикробные агенты Chemother. 1984. 25 (4): 522–3.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Van Den Ameele S, Van Diermen L, Staels W., Coppens V, Dumont G, Sabbe B, et al.Влияние стабилизирующих настроение препаратов на уровни цитокинов при биполярном расстройстве: систематический обзор. J влияют на Disord. 2016; 203: 364–73.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • Vancampfort D, Vansteelandt K, Correll CU, Mitchell AJ, De Herdt A, Sienaert P, et al. Метаболический синдром и метаболические нарушения при биполярном расстройстве: метаанализ показателей распространенности и модераторов. Am J Psychiatry. 2013; 170 (3): 265–74.

    PubMed Статья Google ученый

  • Ванкампфорт Д., Стаббс Б., Митчелл А.Дж., Де Херт М., Вамперс М., Уорд ПБ и др. Риск метаболического синдрома и его компонентов у людей с шизофренией и родственными психотическими расстройствами, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством: систематический обзор и метаанализ. Мировая психиатрия. 2015; 14 (3): 339–47.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Wei H, Landgraf D, Wang G, McCarthy MJ.Полифосфаты инозита вносят вклад в клеточные циркадные ритмы: значение для понимания молекулярного механизма лития. Клетка. Сигнал. Эльзевир. 2018; 44: 82–91.

    CAS Статья Google ученый

  • Wu H, Zhang X, Liu C, Liu D, Liu J, Tian J и др. Противовирусное действие хлорида лития на калицивирус кошек in vitro. Arch Virol. 2015; 160 (12): 2935–43.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В., Шаффер А., Бонд Д.Д., Фрей Б.Н. и др.Руководство Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества биполярных расстройств (ISBD) 2018 по ведению пациентов с биполярным расстройством. Биполярное расстройство. 2018; 20 (2): 97–170.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Young RC, Mulsant BH, Sajatovic M, Gildengers AG, Gyulai L, Al Jurdi RK, et al. GERI-bd: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование лития и дивалпроекса в лечении мании у пожилых пациентов с биполярным расстройством.Am J Psychiatry. 2017; 174 (11): 1086–93.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Yu W, Greenberg ML. Истощение запасов инозита, ингибирование GSK3 и биполярное расстройство. Будущее Neurol. 2016; 11 (2): 135–48.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Zhai X, Wang S, Zhu M, He W, Pan Z, Su S. Противовирусное действие хлорида лития и глицирризината диаммония на дельтакоронавирус свиней in vitro.Возбудители. 2019; 8: 3.

    Артикул CAS Google ученый

  • Чжан Ц., Ши Л., Ван Ф.С. Травма печени при COVID-19: управление и проблемы. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 2020; 5: 428–30.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Zhao FR, Xie YL, Liu ZZ, Shao JJ, Li SF, Zhang YG и др. Хлорид лития подавляет репликацию вируса ящура на ранних стадиях in vitro.J Med Virol. 2017; 89 (11): 2041–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Zhou P, Fu X, Yan Z, Fang B, Huang S, Fu C и др. Противовирусное действие хлорида лития на инфицирование клеток парвовирусом собак. Arch Virol. 2015; 160 (11): 2799–805.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Ziaie Z, Kefalides NA.Хлорид лития восстанавливает синтез белка хозяина в эндотелиальных клетках, инфицированных вирусом простого герпеса. Biochem Biophys Res Commun. 1989. 160 (3): 1073–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Ziaie Z, Brinker JM, Kefalides NA. Хлорид лития подавляет синтез информационной РНК для инфицированного клеточного белка-4 и вирусной полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты в эндотелиальных клетках, инфицированных вирусом простого герпеса-1. Lab Invest.1994. 70 (1): 29–38.

    CAS PubMed Google ученый

  • Отслеживание лекарств и лечения коронавируса

    Когда в начале 2020 года разразилась пандемия Covid-19, биомедицинские исследователи изо всех сил пытались найти методы лечения и лекарства, которые могли бы спасти жизни людей, инфицированных коронавирусом. Некоторые из этих расследований оказались успешными и привели к спасению миллионов жизней. Некоторые из них все еще продолжаются и еще не представили убедительных доказательств эффективности.Другие лекарства и методы лечения не прошли научную проверку, и от них отказались. Между тем фальшивые заявления и лженаука способствовали фиктивным лекарствам.

    Ниже представлен обновленный список из 33 самых обсуждаемых лекарств и методов лечения Covid-19 . Для каждой записи мы анализируем доказательства за или против ее использования, основываясь на опубликованных научных результатах и ​​консультациях с экспертами.

    Мы применяем 33 метода лечения коронавируса для обеспечения эффективности и безопасности:

    Предварительно или

    смешанные доказательства

    Мы наблюдаем 33 лечения коронавируса

    за эффективность и безопасность:

    Предварительно или

    смешанные доказательства

    Мы наблюдаем 33 лечения коронавируса

    за эффективность и безопасность:

    Этот список представляет собой снимок последних исследований коронавируса, но не является медицинским подтверждением.Всегда консультируйтесь со своим врачом по поводу лечения Covid-19. Вы также можете ознакомиться с Руководством по лечению Covid-19 от Национального института здоровья и «Руководством по жизни» Всемирной организации здравоохранения по препаратам Covid-19. Оба этих документа регулярно обновляются на основе новых исследований.

    Чтобы узнать о текущем статусе разработки вакцины, см. Наш трекер вакцины против коронавируса.

    Новые дополнения и недавние обновления
    26 октября Расширенные моноклональные антитела и противовирусные препараты в отдельные секции.
    11 октября Merck подает заявку на получение разрешения на прием молнупиравира в экстренных случаях.
    1 октября Испытание показало, что молнупиравир вдвое снижает риск госпитализации и смерти.
    Этот список представляет собой снимок последних исследований коронавируса, но не является медицинским подтверждением. Всегда консультируйтесь со своим врачом по поводу лечения Covid-19.

    Что означают ярлыки

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ: эти методы лечения получили сильную поддержку со стороны медицинских организаций для пациентов с Covid-19 или уже широко используются врачами и медсестрами для лечения пациентов, госпитализированных по поводу многих заболеваний, влияющих на дыхательную систему.

    Обещающие доказательства: ранние данные исследований пациентов предполагают эффективность, но необходимы дополнительные исследования. В эту категорию входят методы лечения, которые показали улучшение показателей заболеваемости, смертности и выздоровления, по крайней мере, в одном рандомизированном контролируемом исследовании, в котором одни люди получают лечение, а другие — плацебо.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА: Некоторые методы лечения показывают многообещающие результаты на клетках или животных, которые необходимо подтвердить на людях. Другие дали обнадеживающие результаты в ретроспективных исследованиях на людях, которые рассматривают существующие данные, а не запускают новое исследование.Некоторые методы лечения дали разные результаты в разных экспериментах, что привело к необходимости более масштабных, более тщательно разработанных исследований, чтобы прояснить путаницу.

    НЕ ОБНАРУЖИВАЮЩИЙ: первые данные свидетельствуют о том, что эти методы лечения не работают.

    Псевдонаука или мошенничество: исследователи никогда не рассматривали возможность использования этих методов лечения Covid-19. Эксперты предостерегают от их использования, потому что они не помогают от болезни и могут быть опасны. Некоторые люди даже были арестованы за ложные обещания вылечить Covid-19.

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ или ЧЕЛОВЕКАХ: Эти метки указывают, откуда получены доказательства для лечения. Исследователи часто начинают с экспериментов с клетками, а затем переходят к животным. Многие из этих экспериментов на животных часто терпят неудачу; в противном случае исследователи могут подумать о переходе к исследованиям на людях, таким как ретроспективные исследования или рандомизированные клинические испытания. В некоторых случаях ученые тестируют методы лечения, разработанные для других заболеваний, что позволяет им перейти непосредственно к испытаниям Covid-19 на людях.


    Все процедуры F.D.A. одобренный Широко используется
    Перспективный Предварительно или смешанно Не многообещающий Лженаука

    Моноклональные антитела

    Моноклональные антитела могут атаковать коронавирус и предотвратить его проникновение в клетки. Несколько составов оказались высокоэффективными на ранних стадиях Covid-19.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    REGEN-COV
    Бостонская компания Regeneron получила первое разрешение на экстренное использование моноклональных антител в ноябре 2020 года.Чтобы создать свое лекарство, теперь известное как REGEN-COV, исследователи Regeneron изучили некоторые из множества различных типов антител, вырабатываемых людьми, которые успешно вылечились от Covid-19. Они выделили два очень мощных антитела, которые назвали казиривимабом и имдевимабом. Затем Regeneron сконструировал клетки с генами этих антител, а затем начал производить их в больших количествах.

    Правительство США предоставило Regeneron поддержку для проведения клинических испытаний в течение лета.Когда в октябре президенту Трампу был поставлен диагноз Covid-19, он получил дозу REGEN-COV в рамках программы благотворительного использования компании. Позже Трамп утверждал, что препарат вылечил его, хотя точно сказать, какую пользу он принес, невозможно. Во-первых, он также прошел ряд других курсов лечения, включая ремдесивир и дексаметазон. В следующем месяце F.D.A. утвержденный REGEN-COV для пациентов с легкими и умеренными случаями, которые имеют высокий риск прогрессирования до серьезного Covid-19.

    Исследователи продолжали проводить клинические испытания REGEN-COV с момента его утверждения, что дало им лучшее представление о его эффективности. REGEN-COV — один из трех препаратов с моноклональными антителами, которые Национальные институты здравоохранения рекомендуют людям с легким или умеренным Covid-19 и подверженным высокому риску серьезного заболевания.

    Regeneron продолжил испытание, чтобы выяснить, может ли REGEN-COV предотвратить заболевание людей с самого начала. Они давали препарат людям, которые заразились коронавирусом в своей семье.

    Исследователи обнаружили, что лечение снижает риск симптоматической инфекции на 81%. 30 июля 2021 г. одобрил REGEN-COV для профилактики Covid-19 у людей, подвергшихся воздействию вируса.
    Обновлено 26 октября.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Бамланивимаб и этесевимаб
    Eli Lilly стала второй компанией, получившей разрешение на использование в экстренных случаях моноклонального антитела против Covid-19, получив разрешение на использование бамланивимаба в ноябре 2020 года.Позже компания объединила препарат с этесевимабом и обнаружила, что этот коктейль привел к 87-процентному сокращению госпитализаций и смертей, связанных с Covid-19, в исследовании с участием 769 пациентов из группы высокого риска.

    Летом 2021 года F.D.A. приостановил использование коктейля Lilly’s в Соединенных Штатах, поскольку он неэффективен против бета- и гамма-вариантов коронавируса, число которых в то время росло. Но вскоре эти варианты уступили место варианту Дельта, против которого хорошо работают бамланивимаб и этесевимаб.F.D.A. повторно авторизовала моноклональные антитела во всех штатах 2 сентября.

    В рекомендациях NIH по лечению Covid-19 теперь рекомендуются бамланивимаб и этесевимаб для госпитализированных пациентов с Covid-19, которые имеют высокий риск ухудшения симптомов. Они также рекомендуют давать коктейль невакцинированным пациентам из группы высокого риска, которые подверглись воздействию вируса. Когда Лилли дала бамланивимаб 965 здоровым жителям и сотрудникам домов престарелых, они обнаружили, что он снижает риск заражения Covid-19 на 80 процентов.
    Обновлено 26 октября.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Сотровимаб
    Разработанный GSK и Vir Biotechnology, это лекарственное средство на основе антител предназначено для того, чтобы задерживаться в легких, чтобы атаковать коронавирус при его попадании в организм. В ходе исследования препарата Фазы 3 исследователи обнаружили, что сотровимаб снижает риск госпитализации или смерти на 79%. Комитет Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам для человека пришел к выводу, что сотровимаб может быть использован у пациентов с высоким риском COVID-19 21 мая 2021 года, что открывает странам-членам Европейского союза возможность одобрить препарат в ближайшие месяцы.F.D.A. 26 мая компания Endpoint News сообщила, что GSK и Vir подписали контракт на 280 миллионов долларов с правительством США на дозу сотровимаба. В рекомендациях NIH по лечению Covid-19 теперь рекомендуется этот препарат для негоспитализированных пациентов с высоким риском ухудшения симптомов.
    Обновлено 26 октября.

    ОБЕЩАЮЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    AZD7442
    При поддержке федерального правительства компания AstraZeneca выделила два антитела, которые показали сильный ответ на коронавирус.Затем они химически модифицировали каждую молекулу, чтобы она дольше оставалась в организме пациентов, обеспечивая большую защиту от Covid-19. Компания объединила два антитела в один коктейль под названием AZD7442, который можно было вводить в мышцы, как вакцину.

    В ходе исследования с участием 5000 добровольцев компания AstraZeneca обнаружила, что AZD7442 снижает вероятность заражения Covid-19 на 77 процентов. Компания объявила о результатах испытания 20 августа 2021 года, добавив, что препарат потенциально может защитить людей в течение года.Такая долговечность сделает его особенно полезным для пациентов с ослабленным иммунитетом, которые не получают должной защиты от вакцин.

    Федеральное правительство заключило с компанией соглашение о заказе до 700 000 доз препарата в этом году, но сначала необходимо получить разрешение. Администрация Байдена, которая все еще имеет в очереди миллионы доз препарата Регенерон, еще не объявила о каких-либо конкретных планах по покупке препарата AstraZeneca.
    Обновлено 26 октября.

    Имитация иммунной системы

    Большинство людей, зараженных Covid-19, успешно борются с вирусом с помощью сильного иммунного ответа.Наркотики могут помочь людям, которые не могут обеспечить адекватную защиту.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ И ЧЕЛОВЕКЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Плазма выздоравливающих
    В начале пандемии ряд исследователей изучили идею лечения пациентов плазмой, отфильтрованной из крови людей, выздоровевших от Covid-19. Эта концепция возникла более века назад, когда врачи использовали так называемую плазму выздоравливающих для лечения гриппа.Плазма, содержащая антитела против коронавируса, теоретически может остановить прогрессирование Covid-19. Но после года исследований плазма выздоравливающих не оправдала этих надежд, по крайней мере, для людей, которые достаточно больны Covid-19, чтобы потребовать госпитализации.

    Вместо того, чтобы ждать клинических испытаний, чтобы показать, работает ли плазма выздоравливающих или нет, администрация Трампа быстро сделала ее доступной для тысяч людей в рамках программы экстренного доступа. Сообщается, что в августе ведущие правительственные ученые остановили установку F.Д.А. от выдачи экстренного разрешения на выздоравливающую плазму, аргументируя это тем, что доказательства были слишком слабыми для такого шага. 23 августа президент Дональд Трамп объявил, что разрешение все равно будет принято.

    В последующие месяцы десятки тысяч людей получали плазму выздоравливающих без доказательств в результате крупных рандомизированных клинических испытаний, что она им помогает. Немногие из них участвовали в таких испытаниях, что затрудняет определение того, выздоровели ли пациенты благодаря лечению.

    В конце концов, исследователям удалось запустить клинические испытания, которые привели к некоторым результатам. Испытаниям не удалось найти доказательств того, что плазма выздоравливающих помогает людям, которые уже были госпитализированы и серьезно больны. В январе британские исследователи остановили исследование с участием 10 000 человек, потому что было ясно, что выздоравливающая плазма не помогает пациентам выжить. В марте Национальные институты здоровья приостановили собственное исследование пациентов, которые обратились в отделения неотложной помощи с легкими или умеренными симптомами.

    Даже если выздоравливающая плазма может не работать для людей, достаточно больных, чтобы их можно было госпитализировать, все равно оставалась вероятность того, что она может помочь людям, ранее перенесшим инфекцию Covid-19. Но испытания не смогли предоставить убедительных доказательств такой пользы. 6 января клиническое испытание с участием 160 недавно инфицированных пожилых людей в Аргентине показало, что плазма выздоравливающего может снизить вероятность тяжелого заболевания у людей. Но более крупное исследование, опубликованное в сентябре с участием более 1800 пациентов, не показало, что плазма выздоравливающих снижает риск того, что госпитализированным пациентам придется интубировать или что они умрут от Covid-19.Исследователи обнаружили, что пациенты, получавшие плазму от одного поставщика крови, имели худшие результаты, чем те, кто получал стандартную помощь в отношении Covid-19.

    4 февраля 2021 года FDA сузило разрешенное использование плазмы выздоравливающих на основании своего разрешения. Можно использовать только плазму с высокой концентрацией антител. Кроме того, FDA ограничило его использование госпитализированными пациентами, которые находятся на ранней стадии своего заболевания, а также людьми, которые не могут самостоятельно производить антитела. Американское общество инфекционных заболеваний рекомендует не использовать плазму выздоравливающих в больницах и заявило, что пока нет доказательств, подтверждающих ее использование у людей на ранних стадиях инфицирования.
    Обновлено 1 окт.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Интерфероны
    Интерфероны — это молекулы, которые наши клетки вырабатывают естественным образом в ответ на вирусы. Они оказывают сильное воздействие на иммунную систему, побуждая ее атаковать захватчиков, а также сдерживая ее, чтобы не повредить собственные ткани организма. Инъекции синтетических интерферонов в настоящее время являются стандартным лечением ряда иммунных заболеваний.Ребиф, например, назначают при рассеянном склерозе.

    В рамках своей стратегии атаки на наши тела коронавирус, похоже, подавляет интерферон. Это открытие вдохновило исследователей посмотреть, может ли повышение уровня интерферона помочь людям справиться с Covid-19, особенно на ранних стадиях заражения. Ранние исследования, включая эксперименты на клетках и мышах, дали обнадеживающие результаты, которые привели к клиническим испытаниям.

    20 июля британская фармацевтическая компания Synairgen объявила, что ингаляционная форма интерферона под названием SNG001 снижает риск тяжелой формы Covid-19 у инфицированных пациентов в небольшом клиническом исследовании.Позже они опубликовали подробности исследования в медицинском журнале, а в феврале SNG001 был передан участникам большого продолжающегося клинического испытания, проводимого Национальным институтом здравоохранения. 20 октября Synairgen объявила, что препарат переходит в фазу 3 испытаний у пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести.

    В августе прошлого года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начал исследование фазы III Ребифа — препарата, применяемого для лечения рассеянного склероза, — в сочетании с противовирусным ремдесивиром.Судебный процесс завершен, но результаты еще не обнародованы.
    Обновлено 26 октября.

    Противовирусные препараты

    Антивирусные препараты могут остановить вирусы, такие как H.I.V. и гепатит С от захвата наших клеток. Ученые ищут антивирусные препараты, которые работают против нового коронавируса.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ F.D.A. ОДОБРЕННЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Ремдесивир
    Ремдесивир, производимый Gilead Sciences под торговой маркой Veklury, является первым и пока единственным препаратом, получившим полное одобрение F.Д.А. для лечения Covid-19. Gilead удалось начать клинические испытания на ранней стадии пандемии, и их результаты были обнадеживающими. Имея несколько других вариантов выбора, ремдесивир стал широко применяться после его утверждения в октябре 2020 года. Однако с тех пор ученые подняли вопросы о том, насколько твердыми были результаты этих испытаний, и о том, насколько широко ремдесивир следует назначать. И за время, прошедшее с момента одобрения ремдесивира, появились другие препараты, такие как моноклональные антитела и новые противовирусные препараты, которые могут быть легче вводить пациентам и более эффективны против Covid-19.

    Ремдесивир первоначально был протестирован как противовирусный препарат против лихорадки Эбола и гепатита С. Молекулярная остановка вирусов путем встраивания себя в их гены, создавая мутации, которые не позволяют вирусам реплицироваться. В то время как ремендесивир работал против вирусов в чашках с клетками, клинические испытания дали неутешительные результаты.

    Тем не менее, Gilead решила опробовать это на коронавирусах, когда разразилась пандемия Covid-19. После многообещающих результатов на клетках было начато крупное клиническое испытание, которое показало, что препарат сокращает время выздоровления людей, госпитализированных с Covid-19, с 15 до 11 дней.

    The F.D.A. оперативно отреагировали на эти данные в мае 2020 года, выдав экстренное разрешение на применение ремдесивира тяжелобольным пациентам, нуждающимся в дополнительном кислороде. В августе они расширили это одобрение после того, как другое исследование показало, что пациенты с менее тяжелыми формами Covid-19, по-видимому, умеренно выиграли от пятидневного курса лечения ремдесивиром. Пересмотренное разрешение разрешило использовать препарат для всех пациентов, госпитализированных с Covid-19, независимо от степени тяжести их заболевания.Этот шаг подвергся критике со стороны некоторых экспертов, которые заявили, что F.D.A. расширила использование ремдесивира без достаточно веских доказательств, подтверждающих это изменение.

    Когда в октябре у бывшего президента Трампа заразился Covid-19, он прошел пятидневный курс ремдесивира. F.D.A. дала полное одобрение препарата вскоре после этого, 22 октября, для использования у пациентов 12 лет и старше. Успех в области регулирования был чрезвычайно прибыльным для Gilead, которая только в 2020 году заработала 2,8 миллиарда долларов на ремдесивире.

    Тем не менее, многие эксперты скептически относятся к преимуществам ремдесивира.Во-первых, первоначальные испытания не смогли предоставить статистически значимых доказательств того, что ремдесивир действительно предотвращает смерть от Covid-19. Всемирная организация здравоохранения вызвала еще больший скептицизм, опубликовав глобальное рандомизированное исследование, в котором было обнаружено, что ремдесивир практически не влияет на продолжительность госпитализации, риск обращения к аппарату искусственной вентиляции легких или общую смертность.

    После этих результатов ВОЗ выпустила рекомендации, рекомендующие не использовать ремдесивир. Национальный институт здоровья предлагает использовать ремдесивир только пациентам, которые госпитализированы и нуждаются в кислороде.Они не рекомендуют начинать курс лечения тяжелобольным пациентам.
    Обновлено 26 октября.

    ОБЕЩАЮЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Молнупиравир
    Молнупиравир (также известный как MK-4482, а ранее как EIDD-2801) — это противовирусный препарат, изначально разработанный для борьбы с гриппом. Ridgeback Biotherapeutics и Merck сотрудничают, чтобы разработать его для лечения Covid-19. В отличие от ремдесивира, который необходимо вводить внутривенно, молнупиравир можно принимать внутрь в виде таблеток.Это может упростить использование в качестве средства для остановки болезни на ранней стадии ее прогрессирования.

    В ранних исследованиях клеток легких человека и животных молнупиравир дал многообещающие результаты против нового коронавируса. В октябре 2020 года компании начали два испытания фазы 2/3, чтобы выяснить, может ли он снизить смертность и ускорить выздоровление пациентов.

    В апреле Merck и Ridgeback объявили о прекращении испытаний молнупиравира на госпитализированных пациентах, поскольку данные показали, что это вряд ли поможет.Но в октябре 2021 года они объявили, что испытание амбулаторных пациентов с высоким риском дало многообещающие результаты. Молнупиравир вдвое снизил риск госпитализации и смерти. Через неделю после обнародования этих результатов компании Merck и Ridgeback подали заявку на экстренное разрешение на применение таблетки. F.D.A. проведут публичное собрание для рассмотрения их заявки в конце ноября. Федеральное правительство разместило предварительный заказ на 1,7 миллиона курсов противовирусного препарата по цене около 700 долларов за пациента.
    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Фавипиравир (также известный как Avigan)
    Первоначально разработанный для борьбы с гриппом, фавипиравир блокирует способность вируса копировать свой генетический материал. Некоторые небольшие исследования показали, что препарат может удалить коронавирус из дыхательных путей, что привело к тому, что ряд стран, в том числе Япония, Кения, Россия, Саудовская Аравия и Таиланд, одобрили фавипиравир для лечения Covid-19.Но февральский обзор испытаний фавипиравира показал, что он оказывает лишь незначительное влияние на смертность пациентов с серьезными симптомами. Другие испытания все еще продолжаются, чтобы увидеть, может ли он быть полезным в качестве раннего лечения для людей, у которых недавно был диагностирован Covid-19.
    Обновлено 22 марта

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    PF-07321332
    В начале 2000-х компания Pfizer разработала препарат для лечения атипичной пневмонии, вызываемой коронавирусом SARS-CoV.В начале пандемии Covid-19 они переоборудовали его, чтобы он работал против SARS-CoV-2, который имеет аналогичную биологию. Кроме того, они модифицировали лекарство, изначально предназначенное для внутривенного введения в виде таблеток. Когда мышам давали препарат перорально, он достигал достаточно высоких уровней в организме, чтобы блокировать коронавирус. PF-07321332, как теперь известно лекарство, прошел клинические испытания в марте 2021 года, после чего в июле последовало более крупное испытание фазы 3. Результаты исследования ожидаются к октябрю.

    В сентябре в социальных сетях распространились ложные заявления о том, что люди, которые приняли вакцину Pfizer-BioNTech, должны будут принимать противовирусный препарат Pfizer два раза в день.Вакцина очень эффективна для предотвращения инфекций и тяжелых заболеваний. PF-07321332 — это совершенно отдельный препарат, который блокирует репликацию вируса внутри клеток.
    Обновлено 13 сентября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ И ЖИВОТНЫХ
    Рекомбинантный ACE-2
    Чтобы проникнуть в клетки, коронавирус должен сначала разблокировать их — подвиг, который он совершает, цепляясь за человеческий белок под названием ACE-2. Ученые создали искусственные белки ACE-2, которые могут действовать как приманки, уводя коронавирус от уязвимых клеток.Рекомбинантные белки ACE-2 показали многообещающие результаты против Covid-19 в экспериментах на клетках и животных, а предварительные клинические испытания показывают, что они безопасны для людей. Их эффективность сейчас проходит масштабные испытания.
    Обновлено 26 октября.

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Ивермектин
    На протяжении десятилетий ивермектин служил сильнодействующим лекарством от паразитарных червей. Врачи применяют его против речной слепоты и других заболеваний, а ветеринары назначают собакам другой состав для предотвращения сердечного червя.Исследования клеток показали, что ивермектин также может убивать вирусы. Но ученым еще предстоит найти убедительные доказательства в исследованиях на животных или испытаниях на людях, что он может лечить вирусные заболевания. В результате ивермектин не одобрен для использования в качестве противовирусного средства.

    В апреле прошлого года австралийские исследователи сообщили, что препарат блокирует коронавирусы в культурах клеток. Но они использовали настолько высокую дозу, что у людей могли возникнуть опасные побочные эффекты. F.D.A. сразу же вынесло предупреждение о недопустимости приема домашним животным лекарств, содержащих ивермектин.«Эти животные препараты могут нанести серьезный вред людям», — предупреждает агентство. 5 марта 2021 г. выпустили еще одно предупреждение не использовать ивермектин для лечения или профилактики Covid-19. Позднее в том же месяце Европейское агентство по лекарственным средствам выпустило аналогичное предупреждение.

    Тем не менее, ивермектин получил широкую популярность в качестве предполагаемого средства лечения Covid-19. В США в декабре Сенат провел заседание комитета, на котором врач назвал ивермектин «эффективным« чудодейственным лекарством »против Covid-19.Но эти утверждения не были подтверждены четкими результатами крупных рандомизированных клинических испытаний.

    Был проведен ряд небольших клинических испытаний ивермектина против Covid-19. В июле 2021 года группа исследователей провела обзор исследований, проведенных до этого момента. «Мы не нашли доказательств в поддержку использования ивермектина для лечения или профилактики инфекции COVID-19, но доказательная база ограничена», — заключили они. Одно громкое исследование, которое показало высокую эффективность ивермектина, было удалено с веб-сайта препринтов из-за опасений по поводу серьезных недостатков в исследовании.

    В настоящее время проводится ряд крупномасштабных рандомизированных клинических испытаний, которые могут дать более ясную картину. В августе Национальные институты здравоохранения начали тестирование препарата на людях в возрасте 30 лет и старше, у которых был положительный результат теста на Covid-19 в течение предыдущих десяти дней и которые имели как минимум два симптома в течение недели или меньше. Незадолго до того, как это исследование было начато, еще одно испытание на 1500 пациентах не показало никакой пользы от ивермектина.
    Обновлено 30 августа.

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ
    Олеандрин
    Олеандрин представляет собой соединение, вырабатываемое кустарником олеандра.В мае прошлого года Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных заболеваний армии США проверил олеандрин на клетках, инфицированных коронавирусом, в мае прошлого года, но эксперименты не дали результатов. Затем исследователи из Phoenix Biotechnology, компании из Сан-Антонио, и Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне опубликовали результаты исследования, в которых было обнаружено, что он эффективен в культуре клеток почек обезьян, инфицированных коронавирусом. Исследование еще не опубликовано в научном журнале.

    Олеандрин впервые прославился в июле прошлого года, когда Майк Линделл — исполнительный директор My Pillow, спонсор президента Трампа и инвестор Phoenix Biotechnology — рассказал бывшему президенту об этом комплексе на встрече в Белом доме.В ноябре об этом снова стало известно, когда бывший министр жилищного строительства и городского развития Бен Карсон заразился Covid-19. Доктор Карсон, бывший нейрохирург, рассказал Washington Post, что принимал олеандрин, узнав об этом от мистера Линделла. Он утверждал, что почувствовал себя лучше всего через пять часов после приема. Однако позже CNN сообщило, что в сообщении от 19 ноября в Facebook доктор Карсон сказал, что он также получил моноклональные антитела, которые, по его мнению, привели к его выздоровлению. До сих пор нет доказательств того, что олеандрин безопасен и эффективен для лечения Covid-19, и FDA не одобрило его для лечения этого заболевания.
    Обновлено 22 марта

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Лопинавир и ритонавир
    Двадцать лет назад F.D.A. одобрила эту комбинацию препаратов для лечения ВИЧ. Исследователи обнаружили, что они также предотвращают репликацию коронавируса в культурах клеток. Но последующие клинические испытания на пациентах оказались разочаровывающими. В начале июля Всемирная организация здравоохранения приостановила испытания пациентов, госпитализированных по поводу Covid-19.Они не исключают исследований, чтобы выяснить, могут ли лекарства помочь пациентам, которые недостаточно больны для госпитализации, или предотвратить заболевание людей, подвергшихся воздействию нового коронавируса. N.I.H. Руководства по лечению Covid не рекомендуют использовать лопинавир и ритонавир как у госпитализированных, так и у негоспитализированных пациентов. Препарат также может играть определенную роль в некоторых комбинированных методах лечения.
    Обновлено 1 марта

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА В КЛЕТКАХ, ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКЕ
    Гидроксихлорохин и хлорохин
    Немецкие химики синтезировали хлорохин в 1930-х годах как лекарство от малярии.Менее токсичный вариант, названный гидроксихлорохином, был изобретен в 1946 году, а позже был одобрен для лечения других заболеваний, таких как волчанка и ревматоидный артрит. В начале пандемии Covid-19 исследователи обнаружили, что оба препарата могут остановить репликацию коронавируса в клетках. Но после года больших надежд и интенсивных исследований научный консенсус пришел к выводу, что препарат не помогает при Covid-19 и может вызывать вредные побочные эффекты.

    В дополнение к исследованиям клеток, несколько небольших исследований пациентов в начале 2020 года вселили некоторую надежду на то, что гидроксихлорохин может лечить Covid-19.Бывший президент Трамп вскоре продвигал гидроксихлорохин на пресс-конференциях, рекламируя его как «средство, меняющее правила игры», и сказал, что принял его сам. F.D.A. временно выдал разрешение на экстренное применение гидроксихлорохина для лечения пациентов с Covid-19, что, как позже утверждал информатор, было результатом политического давления. После обретения популярности препарата спрос резко вырос, что привело к нехватке людей, которые используют гидроксихлорохин для лечения других заболеваний.

    Однако, когда ученые получили результаты испытаний на животных и людях, лекарства оказались разочаровывающими.Эксперименты на животных, таких как обезьяны и мыши, не обнаружили доказательств того, что гидроксихлорохин останавливает болезнь. Рандомизированные клинические испытания показали, что гидроксихлорохин не помогал людям с Covid-19 выздоравливать и не предотвращал заражение здоровых людей коронавирусом. Всемирная организация здравоохранения, Национальные институты здравоохранения и Novartis остановили испытания гидроксихлорохина в качестве средства лечения Covid-19, а F.D.A. отозвал свое экстренное разрешение. F.D.A. теперь предупреждает, что препарат может вызвать множество серьезных побочных эффектов для сердца и других органов при использовании для лечения Covid-19.2 марта группа экспертов Всемирной организации здравоохранения настоятельно рекомендовала не использовать гидроксихлорохин у всех пациентов, добавив, что этот препарат больше не является приоритетом для исследований.
    Обновлено 22 марта

    Тушение дружественного огня

    Наиболее серьезные симптомы Covid-19 являются результатом чрезмерной реакции иммунной системы на вирус. Ученые тестируют лекарства, которые могут обуздать его атаку.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Дексаметазон
    Когда врачи начали лечение пациентов с Covid-19 в начале 2020 года, они заметили, что у некоторых пациентов развилось воспаление в легких, которое стало настолько разрушительным, что могло привести к смерти.Британские исследователи начали рандомизированные клинические испытания противовоспалительных препаратов, чтобы выяснить, может ли какое-либо из них спасти жизни. В одном испытании они проверили дешевый и безопасный препарат под названием дексаметазон. В июне 2020 года они сообщили, что дексаметазон снижает смертность от Covid-19. Исследование, в котором приняли участие более 6000 человек, показало, что дексаметазон снижает смертность на одну треть у пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких, и на одну пятую у пациентов, получающих кислород. Однако это может с меньшей вероятностью помочь — и даже навредить пациентам, которые находятся на более ранней стадии инфекции Covid-19.В своих рекомендациях по лечению Covid-19 Национальный институт здоровья рекомендует использовать дексаметазон только пациентам с Covid-19, которые находятся на аппарате искусственной вентиляции легких или получают дополнительный кислород.

    В сентябре исследователи рассмотрели результаты испытаний дексаметазона, а также двух других стероидов, гидрокортизона и метилпреднизолона. В целом, они пришли к выводу, что стероиды были связаны с сокращением смертности среди пациентов с Covid-19 на треть.

    Результаты исследования привели к широкому применению дексаметазона у тяжелобольных.В анализе, проведенном в марте 2021 года, британское правительство подсчитало, что препарат спас миллион жизней во всем мире.
    Обновлено 26 октября.

    ОБЕЩАЮЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Барицитиниб
    Барицитиниб, продаваемый под торговой маркой Olumiant, представляет собой противовоспалительный препарат от ревматоидного артрита. Он уменьшает воспаление, блокируя белок иммунной системы под названием интерлейкин-6. В клинических испытаниях у людей с распространенным Covid-19, получавших барицитиниб, препарат улучшился.F.D.A. дал разрешение на экстренное использование 29 июля 2021 года. В своих рекомендациях по Covid-19 Национальные институты здравоохранения рекомендуют барицитиниб госпитализированным пациентам, которые настолько больны, что нуждаются в доставке кислорода через устройство с высокой скоростью потока или неинвазивной вентиляции.
    Обновлено 26 октября.

    ОБЕЩАЮЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Тоцилизумаб
    Тоцилизумаб, продаваемый под торговой маркой Актемра, является еще одним лекарством от артрита, которое действует путем блокирования интерлейкина-6.Анализ клинических испытаний показал, что он может снизить смертность от Covid-19. Всемирная организация здравоохранения рекомендует тоцилизумаб людям с тяжелыми заболеваниями. В качестве альтернативы они рекомендуют лечить пациентов аналогичным лекарством от артрита под названием сарилумаб, продаваемым под торговой маркой Kevzara.
    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Флувоксамин
    В то время как барицитиниб и тоцилизумаб уже давно используются для лечения воспалений, лекарства, используемые для лечения других состояний, также обещают подавить беглый иммунный ответ.Например, флувоксамин — дешевый препарат, который давно используется для лечения депрессии. Но в 2019 году исследователи обнаружили, что флувоксамин может уменьшить воспаление у мышей.

    Когда разразилась пандемия, исследователи попытались использовать флувоксамин для лечения Covid-19. В ноябре 2020 года группа врачей опубликовала небольшое рандомизированное клиническое исследование действия флувоксамина, вводимого людям вскоре после того, как им был поставлен диагноз Covid-19. В то время как 8,3 процента пациентов, получавших плацебо, пришлось госпитализировать, ни у одного из людей, получавших лекарство, не наступило ухудшение состояния.В более крупном клиническом исследовании, проведенном в Бразилии, исследователи дали 738 случайно выбранным пациентам с Covid-19 флувоксамин, а еще 733 получили плацебо. В августе 2021 года они провели промежуточный анализ данных и обнаружили, что препарат, по-видимому, снижает риск госпитализации на 30 процентов. Исследователи планируют опубликовать свои окончательные выводы в медицинском журнале. Агентства здравоохранения, такие как N.I.H. и кто. пока что не рекомендуют флувоксамин для лечения Covid-19 из-за отсутствия убедительных опубликованных доказательств.
    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Лензилумаб
    Лекарственное средство лензилумаб — это антитело, которое было разработано для фиксации сигнальной молекулы, вызывающей неуправляемое воспаление. В мае 2021 года исследователи опубликовали результаты исследования лензилумаба фазы 3, в котором 261 человек с Covid-19 получил препарат, а 259 — плацебо. У всех испытуемых был низкий уровень кислорода, но они еще не находились на ИВЛ.Исследование, которое еще не было опубликовано в научном журнале, показало, что препарат снижает вероятность того, что пациенты в возрасте до 85 лет, у которых еще не развился цитокиновый шторм, подключились к аппарату искусственной вентиляции легких или умерли. Humanigen, компания, производящая лензилумаб, подала заявку на разрешение на применение в экстренных случаях. 9 сентября они объявили, что F.D.A. отклонил ее запрос. Компания может попробовать еще раз, если новые данные из продолжающихся испытаний препарата окажутся более обнадеживающими.

    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    EXO-CD24
    Исследователи из Израиля провели небольшое пилотное исследование препарата EXO-CD24, чтобы выяснить, может ли он уменьшить воспаление, вызванное Covid-19.В феврале 2021 года они объявили, что 31 из 35 госпитализированных пациентов были выписаны после трех-пяти дней лечения препаратом. Но было невозможно узнать, помогает ли им препарат, потому что исследование было небольшим, слепым или плацебо-контролируемым. Эти предварительные результаты также не были опубликованы в журналах или размещены в Интернете.

    Тем не менее премьер-министр Израиля Биньямин Нетаньяху назвал EXO-CD24 «чудодейственным лекарством». В марте президент Бразилии Жаир Болсонару объявил, что его администрация намерена подписать меморандум о взаимопонимании для тестирования версии EXO-CD24 в виде назального спрея, который, по его словам, может стать «реальным решением для лечения Covid».»
    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Леронлимаб
    Лекарственное средство леронлимаб представляет собой антитело, которое первоначально было протестировано как средство лечения ВИЧ-инфекции. Он цепляется за белок на поверхности клеток, называемый CCR5, который вирус обычно использует для проникновения в них. Обычно CCR5 играет роль в передаче цитокиновых сигналов, что повышает вероятность того, что леронлимаб может ослабить цитокиновый шторм, вызванный Covid-19.Базирующаяся в Вашингтоне компания CytoDyn начала проводить исследования по его использованию. Небольшие исследования дали обнадеживающие результаты, за которыми последовали более крупные клинические испытания. В марте 2021 года CytoDyn описал результаты испытаний как положительные. «Компания считает, что эта новая информация поддерживает аргументы в пользу немедленного применения леронлимаба для тяжелобольных пациентов», — сказал президент CytoDyn в пресс-релизе компании.

    Но 17 мая F.D.A. предприняла экстраординарный шаг, выступив против претензий CytoDyn.Регулирующие органы заявили, что сосредоточение внимания на небольших подгруппах может создать впечатление, что леронлимаб эффективен, но общие доказательства этого не подтвердили. «Стало ясно, что имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают клиническую пользу леронлимаба для лечения Covid-19», — сказал F.D.A. говорится в ее заявлении.
    Обновлено 26 октября.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Стволовые клетки
    Некоторые виды стволовых клеток могут секретировать противовоспалительные молекулы.На протяжении многих лет исследователи пытались использовать их в качестве лечения цитокиновых бурь, и сейчас проводятся десятки клинических испытаний, чтобы выяснить, могут ли они помочь пациентам с Covid-19. Но эти методы лечения стволовыми клетками в прошлом не работали, и пока неясно, будут ли они работать против коронавируса. В рекомендациях по лечению Covid-19 Национального института здравоохранения США не рекомендуется использовать мезенхимальные стволовые клетки для лечения Covid-19, за исключением клинических испытаний, в то время как FDA выпустило предупреждения о том, что недоказанные методы лечения стволовыми клетками могут потенциально нанести вред пациентам.Одна компания, Mesoblast, начала клинические испытания на поздней стадии, чтобы проверить, может ли лечение стволовыми клетками снизить уровень смертности среди пациентов с Covid-19. Но независимый совет исследователей, консультирующий испытание, теперь рекомендовал прекратить регистрацию в испытании и объявил, что испытание вряд ли достигнет своей первоначальной цели.
    Обновлено 26 декабря.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Колхицин
    В древней Греции люди, страдающие подагрой, лечили свою боль жеванием луковиц осеннего крокуса.В девятнадцатом веке химики выделили из цветка составной колхицин, который врачи прописали при ряде заболеваний. В 2009 году FDA одобрило колхицин для снятия воспаления при подагре и других заболеваниях. И когда стала ясна роль воспаления в Covid-19, исследователи начали исследовать колхицин в качестве потенциального лечения.

    После серии небольших испытаний исследователи из Канады провели рандомизированное контролируемое испытание с участием 4500 человек, лечив их колхицином вскоре после постановки диагноза Covid-19.27 января исследователи разместили исследование в Интернете перед публикацией в медицинском журнале. Результаты показали, что колхицин может привести к умеренному сокращению госпитализации пациентов, но сторонние эксперты сомневаются, были ли результаты просто результатом случайности.

    В ноябре прошлого года британские исследователи начали крупномасштабное рандомизированное клиническое испытание колхицина на пациентах, госпитализированных с Covid-19. 5 марта они закрыли испытание, потому что люди, принимавшие колхицин, имели такую ​​же вероятность умереть, как и люди, принимавшие плацебо.

    Однако исследования колхицина продолжаются. В марте 2021 года в Великобритании было запущено еще одно крупномасштабное испытание на людях с ранней стадией Covid-19.
    Обновлено 29 мая

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Системы фильтрации крови
    В 2020 году F.D.A. предоставил разрешение на экстренное использование нескольким устройствам, которые фильтруют цитокины из крови в попытке охладить цитокиновый шторм.Но с тех пор ни один из них не продемонстрировал, что они безопасны и эффективны в отношении Covid-19 в рандомизированных контролируемых исследованиях. Например, в мае 2021 года исследователи опубликовали исследование, в котором не было обнаружено никакой пользы от использования авторизованного устройства под названием Cytosorb. на госпитализированных больных. Фактически, умерло больше людей, прошедших курс лечения, чем тех, кто не прошел. Некоторые исследователи предупреждают, что некоторые системы фильтрации крови могут вызывать риски, удаляя полезные компоненты крови, такие как витамины или лекарства. В комментарии от сентября 2020 года группа экспертов призвала врачей избегать использования фильтрации крови для регулярного лечения Covid-19, утверждая, что это уместно только на данный момент в клинических испытаниях.
    Обновлено 18 мая

    НЕ ОБЕЩАЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Азитромицин
    Азитромицин — антибиотик, обычно используемый для борьбы с бактериальными инфекциями. Но исследователи заметили, что препарат также может уменьшить воспаление. Эта особенность сделала азитромицин привлекательным для врачей, ищущих потенциальное лечение от Covid-19, которое уже было известно как безопасное. Еще более заманчивым лекарство делало его предварительное доказательство того, что он может блокировать коронавирусы в пробирках.Но в декабре крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование не показало никакой пользы от азитромицина у пациентов, госпитализированных с Covid-19.
    Обновлено 11 фев.

    Другие методы лечения

    Другие поддерживающие методы лечения для пациентов с Covid-19.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ
    Позиционирование на животе
    Медицинские работники давно знали, что простое перевертывание на живот пациентов больниц с тяжелой респираторной недостаточностью может открыть их легкие.Этот маневр стал обычным явлением в больницах по всему миру с начала пандемии. Это может помочь некоторым людям полностью избежать необходимости в вентиляторах. Преимущества лечения продолжают проверяться в ряде клинических испытаний, в которых специально изучаются люди с Covid-19.
    Обновлено 15 декабря.

    ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ РАЗРЕШЕНИЕ НА ЭКСТРЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
    Вентиляторы и другие устройства поддержки дыхания
    Устройства, которые помогают людям дышать, являются важным инструментом в борьбе со смертельными респираторными заболеваниями.Некоторые пациенты чувствуют себя хорошо, если они получают дополнительный запас кислорода через нос или через маску, подключенную к кислородному аппарату. Пациентам с тяжелым респираторным дистресс-синдромом может потребоваться искусственная вентиляция легких, пока их легкие не заживут. Врачи разделились во мнениях относительно того, как долго лечить пациентов неинвазивным кислородом, прежде чем решить, нужен ли им вентилятор. Не все пациенты с Covid-19, которые пользуются аппаратами искусственной вентиляции легких, выживают, но во многих случаях считается, что эти устройства спасают жизнь.

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Антикоагулянты
    Антикоагулянты и другие антитромботические препараты обычно назначают пациентам с широким спектром заболеваний, повышающих риск образования тромбов.В 2020 году исследователи обнаружили, что коронавирус может проникать в слизистую оболочку кровеносных сосудов и образовывать сгустки, что может нанести серьезный вред. Это открытие привело к ряду испытаний, чтобы выяснить, улучшило ли назначение пациентам с Covid-19 более высокой дозы антикоагулянтов или других разжижающих кровь агентов их шансы на выздоровление.

    Пока результаты неоднозначны. В двух крупных исследованиях, опубликованных в марте 2021 года — одно с участием 600 пациентов в Иране, а другое с участием более 1000 пациентов во всем мире — не было обнаружено, что повышенные дозы антикоагулянтов улучшили исход Covid-19 у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии.А в одном бразильском исследовании, которое было опубликовано в июне 2021 года, исследователи обнаружили, что антикоагулянт ривароксабан не улучшил клинические результаты и даже не привел к увеличению кровотечений. С другой стороны, три крупных клинических испытания обнаружили многообещающие доказательства того, что препараты для разжижения крови снижают вероятность того, что пациенты средней степени тяжести, госпитализированные с COVID-19, нуждаются в вентиляции. Другие испытания все еще продолжаются, в том числе многие испытания аспирина, который, как известно, разжижает кровь. Но в июне 2021 года крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование показало, что аспирин не оказал значительного влияния на смертность пациентов.У более больных пациентов тестируются препараты, разрушающие тромб, в надежде помочь в борьбе с дыхательной недостаточностью.
    Обновлено 25 июня

    ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ИЛИ СМЕШАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ
    Витаминные и минеральные добавки
    Нашему организму необходимы витамины и минералы для правильной работы. Некоторые исследователи изучают, могут ли добавки помочь против Covid-19, но пока нет убедительных доказательств того, что они предотвращают инфекции или ускоряют выздоровление от них.

    Один из витаминов, который привлек большое внимание, — это витамин D. Когда бывший президент Трамп был госпитализирован из-за Covid-19, витамин D был частью лечения, которое он получал от врачей. Витамин D важен для нашего здоровья, способствует хорошему здоровью костей и помогает иммунным клеткам функционировать. Некоторые исследования обнаружили связь между низким уровнем витамина D и более высоким уровнем Covid-19. Но такие исследования не могут установить, что этот дефицит был причиной таких показателей заболеваемости.Возможно, что группы населения, страдающие от дефицита витамина D, сильнее страдают от коронавируса по другим причинам, включая ограниченный доступ к медицинскому обслуживанию или такие сопутствующие заболевания, как ожирение. Некоторые клинические испытания не показали преимущества витамина D для пациентов с Covid-19, но другие все еще продолжаются. Тем не менее, N.I.H. В руководствах по лечению указано, что нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать витамин D против этого заболевания.

    Помимо витамина D Трамп получил еще и цинк.Этот минерал помогает белкам функционировать по всему телу, и люди с дефицитом цинка подвергаются более высокому риску заболеть инфекционными заболеваниями. Исследование 2010 года коронавируса, вызывающего атипичную пневмонию, показало, что цинк может тормозить репликацию вируса в клетках. В феврале исследователи из клиники Кливленда опубликовали рандомизированное клиническое исследование, в котором не было обнаружено никакой пользы от цинка. В том же испытании также не удалось найти никакой помощи от витамина С.
    Обновлено 1 марта.

    Лженаука и мошенничество

    Существует множество ложных заявлений о средствах лечения Covid-19.F.D.A. ведет список из почти 200 поддельных продуктов Covid-19, а W.H.O. развенчивает многие мифы о болезни.

    ВНИМАНИЕ: НЕ ДЕЛАЙТЕ ЭТОГО
    Отбеливатель и дезинфицирующие средства выпивают или вводят их инъекциями
    Дезинфицирующие средства могут помочь замедлить распространение коронавируса, но только при правильном использовании. CDC предлагает рекомендации по уборке дома и рук. Мытье рук с мылом — лучший способ сохранить руки в чистоте, но дезинфицирующие средства на спиртовой основе подойдут, если вы не находитесь рядом с раковиной.

    Важно использовать только правильные продукты. Никогда не смешивайте отбеливатель и аммиак для дезинфекции поверхностей, например, потому что он может выделять токсичный газ. Что касается дезинфицирующих средств для рук, обязательно используйте бренды с содержанием более 60% этанола или 70% изопропанола. FDA предупредило, что некоторые дезинфицирующие средства содержат древесный спирт или метанол, что может быть опасно.

    В апреле прошлого года бывший президент Трамп предположил, что дезинфицирующие средства, такие как спирт или отбеливатель, могут быть эффективными против коронавируса при непосредственном введении в организм.Его комментарии были немедленно опровергнуты медицинскими работниками и исследователями по всему миру, а также производителями лизола и хлорокса. В июле федеральные прокуроры обвинили четырех мужчин из Флориды в использовании отбеливателя в качестве лекарства от COVID-19. В следующем месяце они были арестованы в Колумбии.
    Обновлено 8 сентября.

    ВНИМАНИЕ: НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
    УФ-свет
    Президент Трамп также предположил на апрельской пресс-конференции о попадании на тело «ультрафиолетового или просто очень мощного света».«Исследователи использовали ультрафиолетовый свет для стерилизации поверхностей, в том числе для уничтожения вирусов, в тщательно контролируемых лабораториях. Но ультрафиолетовый свет не сможет удалить вирус из тела больного человека. Такое излучение также может повредить кожу. Большинство видов рака кожи возникают в результате воздействия ультрафиолетовых лучей, естественным образом присутствующих в солнечном свете.

    ВНИМАНИЕ: НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
    Серебро
    В июле жителю штата Юта Гордону Педерсену было предъявлено обвинение в том, что он «выдавал себя за врача с целью продажи необоснованного лечения коронавируса».«Предполагаемое преступление г-на Педерсена заключалось в продаже леденцов, лосьонов и мыла, содержащих серебро. Некоторые металлы обладают естественными противомикробными свойствами, но ни один из них не показал эффективности против коронавируса. Что касается серебра, то Национальный институт здравоохранения предупреждает, что «научные данные не подтверждают использование пищевых добавок с коллоидным серебром при каких-либо заболеваниях или состояниях». Это также может быть опасно, так как кожа людей становится синей и затрудняется усвоение антибиотиков и других лекарств.

    Г-н Педерсен не одинок. F.D.A. пригрозил судебным иском против множества других людей, утверждающих, что продукты на основе серебра безопасны и эффективны против Covid-19, включая телеевангелиста Джима Баккера и ведущего InfoWars Алекса Джонса.
    Обновлено 21 августа.

    Отслеживание коронавируса

    Дополнительный репортаж Мэтью Кристофферсена и Ребекки Роббинс.

    Примечание: после дополнительных обсуждений с экспертами мы скорректировали несколько надписей на трекере.Ярлык «Сильные доказательства» был удален до тех пор, пока дальнейшие исследования не выявят методы лечения, которые неизменно приносят пользу группам пациентов, инфицированных коронавирусом. Вместо этого «многообещающие доказательства» будут использоваться для таких препаратов, как ремдесивир и дексаметазон, которые показали себя многообещающими, по крайней мере, в одном рандомизированном контролируемом исследовании, и «широко используемые» для таких методов лечения, как пронинг и аппараты искусственной вентиляции легких, которые часто используются у тяжелобольных пациентов. , в том числе с Covid-19. И мы можем снова ввести этикетку «Неэффективно», когда текущие клинические испытания неоднократно заканчиваются с неутешительными результатами.

    Исправление: предыдущая версия трекера неверно указала на роль ивермектина в лечении сердечного червя у собак. Препарат применяется для профилактики сердечного червя; это не лекарство.

    Источники: Национальная медицинская библиотека; Национальные институты здоровья; Уильям Амаркуай, Университет Южной Флориды; Пол Биениас, Рокфеллеровский университет; Джереми Фауст, Бригам и женская больница; Мэтт Фриман, медицинский факультет Мэрилендского университета; Ной Хабер, Стэнфордский университет; Харлан Крумхольц, Йельская школа медицины; Swapnil Hiremath, Университет Оттавы; Акико Ивасаки, Йельский университет; Пол Ноепфлер, Калифорнийский университет в Дэвисе; Елена Массаротти, Бригам и женская больница; Джон Мур и Дуглас Никсон, Медицинский колледж Вейл Корнелл; Эрика Оллман Сапфир, Институт иммунологии Ла-Хойи; Регина Рабинович, Гарвард Т.Школа общественного здравоохранения Х. Чан; Илан Шварц, Университет Альберты; Филлис Тьен, Калифорнийский университет, Сан-Франциско.

    Скрининг перепрофилирования лекарств определяет противовирусные препараты гепатита С как ингибиторы основной протеазы SARS-CoV2

    Abstract

    Эффективные противовирусные препараты от SARS-CoV-2 крайне необходимы. Основная протеаза SARS-CoV-2 (Mpro) представляется привлекательной мишенью для разработки лекарств. Мы показываем, что существующая фармакопея содержит множество лекарств с потенциалом терапевтического использования в качестве селективных и мощных ингибиторов SARS-CoV-2 Mpro.Мы проверили коллекцию из ~ 6070 лекарств, ранее использовавшихся на людях, на предмет соединений, которые ингибируют активность Mpro in vitro , и обнаружили ~ 50 соединений с активностью против Mpro. Последующие исследования по валидации дозы продемонстрировали 8 дозозависимых попаданий с IC50 ≤ 50 мкМ. Результаты нашего скрининга обогащены лекарствами, нацеленными на протеазу NS3 / 4A гепатита C, включая боцепревир, цилупревир. нарлапревир и телапревир. Эта работа предполагает, что предыдущие крупномасштабные инициативы по разработке коммерческих препаратов, нацеленных на вирусную протеазу NS3 / 4A гепатита C, следует пересмотреть, потому что некоторые предыдущие ведущие соединения могут быть более эффективными против SARS-CoV-2 Mpro, чем боцепревир, и подходят для быстрого перепрофилирования.

    Образец цитирования: Baker JD, Uhrich RL, Kraemer GC, Love JE, Kraemer BC (2021) Скрининг перепрофилирования лекарств определяет противовирусные препараты гепатита С как ингибиторы основной протеазы SARS-CoV2. PLoS ONE 16 (2): e0245962. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245962

    Редактор: Луис М. Шанг, Корнельский университет, США

    Поступило: 3 ноября 2020 г .; Принята к печати: 11 января 2021 г .; Опубликован: 1 февраля 2021 г.

    Это статья в открытом доступе, свободная от всех авторских прав, и ее можно свободно воспроизводить, распространять, передавать, изменять, строить или иным образом использовать в любых законных целях.Работа сделана доступной по лицензии Creative Commons CC0 как общественное достояние.

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

    Финансирование: Исследовательская инфраструктура, оборудование и поддержка были предоставлены Департаментом по делам ветеранов, Сиэтлским институтом биомедицинских и клинических исследований и Вашингтонским университетом. Вашингтонский исследовательский фонд (WRF) поддержал это исследование в форме стипендии для докторантов JDB.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Введение

    SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, являющиеся причиной пандемии COVID-19, представляют собой зоонозные коронавирусы, обнаруженные у летучих мышей, которые могут инфицировать людей. Первоначальные симптомы инфекции SARS-CoV-2 включают жар, миалгию, кашель и головную боль. Инфекция обычно проходит без активного медицинского вмешательства, но в некоторых случаях инфекция может прогрессировать до вирусной пневмонии и различных осложнений, включая острое повреждение легких, приводящее к смерти [1].Хотя в большинстве случаев осложнения нетипичны, уровень смертности резко возрастает с возрастом и ухудшением здоровья инфицированных пациентов. На сегодняшний день большая часть наших знаний о вирусологии COVID-19 основана на исследовании аналогичного коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (SARS-CoV-1) и связанных с ним коронавирусов, включая ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV) [обзор в 2]. Как и все коронавирусы, SARS-CoV-2 демонстрирует обволакивающий спиральный капсид рибонуклеопротеина, содержащий одну геномную РНК с положительной цепью.Инфекция начинается с опосредованной рецепторами интернализации вируса, снятия оболочки и трансляции вирусного генома [3]. Расщепление полипротеина вирусными протеазами дает набор вирусных структурных и вспомогательных белков. Это расщепление полипротеина опосредуется скоординированной активностью двух вирусных протеаз. Основная вирусная протеаза (Mpro), являющаяся мишенью для этого скрининга лекарств, и папаин-подобная протеаза (PLpro) ответственны за эндопротеолитическое расщепление вирусных полипротеинов, продуцирующих функциональный вирусный комплекс репликазы [4].Недавние исследования в области структурной биологии разрешили кристаллическую структуру SARS-CoV-2 Mpro, что дало структурное понимание функции Mpro [5, 6].

    Противовирусные препараты, эффективные для COVID-19, окажут широкое влияние на глобальное здравоохранение в условиях текущей пандемии коронавируса. Существующие на рынке противовирусные препараты нацелены на широкий спектр РНК- и ДНК-вирусов. Существует преимущество нацеливания на протеазу, поскольку этот подход оказался успешным при лечении как ВИЧ-1, так и гепатита С. [обзор в 7 и 8].Другие концептуальные противовирусные мишени COVID-19 включают рецептор ACE2 хозяина, вирусную репликазу и инкапсидацию вирусного генома. Однако предыдущая работа с другими РНК-вирусами предполагает, что функция Mpro важна для репликации вируса и легко может быть нацелена с использованием существующих технологий. Таким образом, несмотря на то, что COVID-19 имеет множество потенциально нацеленных действий, коронавирус Mpro кажется вероятным выбором для быстрой разработки лекарств.

    Для ускорения разработки лекарств мы применили стратегию перепрофилирования лекарств, подход, основанный на использовании ранее одобренных лекарств по новым показаниям [9, 10].Предыдущая работа предполагает, что библиотеки, обогащенные известными биологически активными лекарственными соединениями, предоставляют наилучшую возможность для поиска новых ведущих соединений [11, 12]. Здесь мы провели кампанию по перепрофилированию лекарств как быстрое и экономичное средство выявления потенциальных попаданий. Мы выбрали перепрофилированную библиотеку, состоящую из структурно разнообразных, хорошо охарактеризованных и одобренных молекул лекарств. Биодоступность, токсичность и эффективность в терапии людей уже были продемонстрированы для этих соединений. Чтобы просмотреть как можно большую часть доступного утвержденного пространства лекарств в легкодоступном формате, мы выбрали для просмотра Библиотеку перепрофилирования лекарств Broad Institute (6070 соединений, см. Таблицу S1) [13].Это примерно половина из примерно 14 000 одобренных или экспериментальных препаратов, известных клинической медицине [14]. Перепрофилирование лекарств дает значительные преимущества по стоимости и времени, поскольку это может ускорить доклиническую фазу разработки и упростить клинические испытания, чтобы сосредоточиться на эффективности, а не на безопасности.

    Перемещение существующих одобренных препаратов, способных подавлять репликацию вируса COVID-19 и инфицирование, будет иметь огромное значение и немедленно повлияет на здравоохранение в условиях текущей пандемии.В клинической практике нет лекарств, специально предназначенных для репликации коронавируса. Основное преимущество применяемого здесь подхода состоит в том, что при скрининге лекарств с историей предыдущего клинического использования мы сосредоточимся на соединениях с известными свойствами с точки зрения фармакокинетики (PK), фармакодинамики (PD) и токсичности. Таким образом, исследованная нами Широкая библиотека повторного назначения состоит из соединений, пригодных для быстрого перевода в исследования эффективности на людях.

    Результаты

    Разработка флуоресцентных тестов Mpro

    Мы начали разработку анализа с выбора потенциально подходящих синтетических субстратов Mpro и сравнили кривые катализируемого гидролиза между 5 флуоресцентно меченными субстратами (Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC [15], DABCYL-VKLQ-EDANS, Ac-VKLQ-AFC, DABCYL-TSAVLQSGFRKM-EDANS [16] и MCA-AVLQSGFR-K (Dnp) -K-Nh3) [17].Мы решили использовать недавно опубликованный синтетический неканонический аминокислотный пептид Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC (Abu = 2-Aminobutyrate, Tle = tButylglycine), поскольку Mpro более легко расщепляет эту предпочтительную последовательность по сравнению с нативная последовательность VKLQ [15] (рис. 1А). Субстраты DABCYL-TSAVLQSGFRKM-EDANS и MCA-AVLQSGFR-K (DnP) -K-Nh3 имели значительно более низкие скорости гидролиза, катализируемого Mpro, и не рассматривались в дальнейшем при разработке нашего анализа (рис. 1A). Чтобы определить соотношения концентраций между Mpro и субстратом, мы затем провели двумерное титрование и выбрали 625 нМ Mpro и 8 мкм субстрат для баланса относительно умеренной потребности в белке Mpro и высокой интенсивности флуоресценции (рис. 1B).Перед скринингом библиотеки Broad мы в пилотном режиме протестировали условия нашего анализа по отношению к библиотеке клинических коллекций NIH (~ 650 соединений) и рассчитали наш Z’-фактор для каждого планшета, равный 0,780 и 0,784 (рис. 1C и 1D). Z’-фактор представляет собой оценку пригодности анализов для высокопроизводительного скрининга и выводится из уравнения, где σ = стандартное отклонение, μ = среднее значение, p = положительные контроли и n = отрицательные контроли. Оценка выше 0,5 указывает на пригодный для скрининга анализ. Хотя в этой меньшей библиотеке не было идентифицировано многообещающих соединений, это продемонстрировало, что наш анализ был достаточно надежным для скрининга гораздо более крупной библиотеки Broad Repurposing.

    Рис. 1. Оптимизация анализа Mpro.

    (a) Экран выбора указанных субстратов Mpro: DABCYL-VKLQ-EDANS, Ac-VKLQ-AFC, Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC, DABCYL-TSAVLQSGFRKM-EDANS, MCA-AVLQSGFR-K (Dnp ) -К-NH 2 . Кратное изменение увеличения RFU измеряли в течение 30 минут, поддерживая постоянный уровень субстрата на уровне 12,5 мкМ с возрастающими концентрациями рекомбинантного белка Mpro, как указано. (b) Двумерное титрование субстрата Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC против Mpro. Концентрации указаны для субстрата по оси x и для Mpro по оси y.Тепловая карта соответствует изменению RFU за 10 минут, а розовый контур (ΔRFU за 10 минут = 20 810 относительных единиц флуоресценции) указывает на выбранную концентрацию для скрининга клинической коллекции NIH (0,625 мкМ Mpro и 8 мкМ субстрата). (c) Индекс Z-score скрининга NIH Clinical Collection (640 соединений). Окно совпадений рассматривалось при Z-балле ≤ -2 и рассчитывалось как Z-балл ΔRFU через 10 минут, соответствующих линейному участку кривой. Ось X указывает произвольный составной номер, упорядоченный по возрастанию Z-балла.(d) Z’-фактор для двух 384-луночных планшетов NIH Clinical Collection. Розовые круги обозначают отрицательный контроль (ДМСО), а черные круги обозначают положительные контроли (без белка). Z’-фактор рассчитан как 0,780 и 0,784 для пластин 1 и 22 соответственно. Ось Y представляет изменение RFU за 10 минут.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245962.g001

    Стратегия перепрофилирования лекарств — проверка широкой библиотеки перепрофилирования

    Мы приобрели эту библиотеку ~ 6070 соединений в виде готовой для анализа коллекции в 384-луночном формате.Мы провели скрининг библиотеки при 384-луночной плотности с использованием оптимизированного кинетического анализа Mpro, описанного на рисунке 1. Мы провели одноточечный скрининг при концентрации соединения 50 мкМ и наблюдали ~ 50 соединений с активностью против SARS-CoV-2 Mpro для общего попадания. ставка <0,75%. Эти соединения были протестированы параллельно против природного аминокислотного субстрата (Ac-VKLQ-AFC), а также кинетически предпочтительного субстрата (Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC) (фиг. 2). Индивидуальные соединения представлены в таблице 1.

    Рис 2.Широкий экран библиотеки.

    Экран широкой библиотеки перепрофилирования. Библиотеку подвергали скринингу при концентрации 50 мкМ как против Ac-VKLQ-AFC (черный), так и против Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC (оранжевый). Было рассмотрено окно совпадений для соединений с Z-оценкой ≤ -2 по обоим субстратам и состояло из 50 соединений. Соединения отсортированы по среднему Z-баллу.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245962.g002

    Анализ активности

    Мы подтвердили совпадения с первичного скрининга, выполнив 10-точечный анализ реакции на дозу с диапазоном концентраций лекарственного средства от 150 мкМ до 7.6 нМ (серия 3-кратных разведений). На основе этого анализа зависимости реакции от дозы были рассчитаны значения IC50 для дозозависимых попаданий. Некоторые из препаратов, обнаруженных в ходе нашего скрининга, включая боцепревир (IC50 = 0,95 мкМ), цилупревир (IC50 = 20,77 мкМ), нарлапревир (IC50 = 1,10 мкМ), телапревир (IC50 = 15,25 мкМ), являются противовирусными соединениями, нацеленными на NS3 гепатита С. протеаза. боцепревир, нарлапревир и телапревир являются одобренными препаратами, которые имеют опыт безопасного применения у людей [18–23]. Другие относительно сильные дозозависимые соединения, обнаруженные в результате нашего скрининга, включают кальпептин (IC50 = 4.05 мкМ), ауротиоглюкоза (IC50 = 13,32 мкМ), PYR-41 (IC50 = 17,38 мкМ) и гемин (IC50 = 9,68 мкМ) (рис. 3). Предыдущее сообщение об эбселене как ингибиторе активности Mpro не могло быть воспроизведено в условиях нашего анализа [6]. Эбселен не смог показать значительную дозовую реакцию против расщепления Mpro выбранного нами субстрата Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC (S1 фиг.). Это может указывать на неспецифическое ингибирование Mpro эбеселеном в некоторых условиях анализа Mpro.

    Рис. 3. Подтверждение зависимости реакции от дозы соединений против SARS-CoV-2 Mpro.

    Кривые доза-ответ были построены с использованием субстрата Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC. Процент ингибирования каждого соединения рассчитывали при указанных 10 концентрациях путем сравнения крутизны обработки по сравнению с контролем ДМСО. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение и n = 3 для каждой концентрации. Значения IC50 и уклоны холма указаны и рассчитаны с помощью аппроксимации кривой 4-параметрической нелинейной регрессии.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245962.g003

    Относительная полезность

    in silico и экранов перепрофилирования HTS

    Недавняя публикация кристаллической структуры Mpro позволила использовать вычислительные подходы к открытию лекарств Mpro [5, 6].Мы использовали существующие структурные данные (запись PBD 6LU7) для проведения вычислительного расчета свободной энергии на основе метода скрининга in silico . Для этого мы использовали программный пакет Schrodinger Maestro [24, 25], чтобы провести вычислительную стыковку всех соединений в библиотеке Broad Repurposing. Используя этот подход, мы получили оценку стыковки для каждого соединения (см. Таблицу S1 для обширной библиотеки перепрофилирования с оценками стыковки). Мы наблюдаем плохую корреляцию (Пирсон r = 0.02864) между оценкой стыковки Mpro и Z-оценкой в ​​анализе ингибирования протеазы (фиг. 4A). Кроме того, самые популярные результаты с экрана также демонстрируют слабую корреляцию (коэффициент Пирсона = -0,1503) между эффективностью соединения и оценкой стыковки (рис. 4В).

    Рис. 4. Соотношение экспериментальной и in silico идентификации.

    (a) Корреляция Z-оценки для всех соединений библиотеки широкого перепрофилирования и оценки докинга. Пирсон r = 0,02864 (95% ДИ 0,003478–0,05376), значение P = 0,0257 и пары XY = 6068.Линейное уравнение Y = 0,03452x + 0,2202, рассчитанное с помощью простой линейной регрессии, наклон значительно отклонился от 0, значение P = 0,0016. (b) Корреляция IC50 с оценкой стыковки. Пирсона r = -0,1053 (95% ДИ -0,5136–0,3420), значение P = 0,6498 и пары XY = 21. Линейное уравнение Y = -4,188x + 20,41, полученное с помощью простой линейной регрессии, наклон существенно не отклоняется от 0, значение P = 0,6498.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245962.g004

    Обсуждение

    Общее обсуждение перепрофилирования лекарств для COVID-19 предполагает, что протеазы, кодируемые вирусами, могут быть релевантными терапевтическими мишенями для коронавирусов [26].По сравнению с большинством других человеческих вирусов наше понимание вирусологии SARS-CoV-2 остается неполным. Однако после десятилетий обширных исследований мы многое узнали о вирусных протеазах в целом и о химических средствах их подавления из наших исследований ВИЧ-1, гепатита С и риновирусов. Аналогичным образом были исследованы ингибиторы протеазы, нацеленные на протеазу SARS-CoV-1 [27, 28]. Более того, предыдущая работа над SARS-CoV-1 Mpro продемонстрировала, что это целевой фермент, заслуживающий значительных усилий по трансляции [29].

    Выравнивание последовательностей показывает высокую степень гомологии между SARS-CoV-1 Mpro и SARS-CoV-2 Mpro с ~ 95% идентичностью аминокислотных последовательностей. Недавние исследования раскрыли кристаллическую структуру SARS-CoV-2 Mpro и сравнили ее с SARS-CoV-1 Mpro, показав, что они имеют схожие, но разные карманы активных сайтов и потребуют отдельных углублений для сильного и высокоспецифичного ингибирования. Эта последовательность и структурная информация дала возможность провести док-станцию ​​ in silico известных лекарств к активному сайту Mpro вируса COVID-19.Однако до сих пор такой анализ не обнаружил сильнодействующих ингибиторов Mpro. Недавняя работа in silico предположила, что препараты-ингибиторы протеазы могут ингибировать SARS-CoV-2 Mpro [30, 31]. Однако наши результаты предполагают, что in silico подходы сами по себе не могут заменить ферментно-кинетический скрининг ингибиторов Mpro, потому что большинство идентифицированных соединений с высокими баллами в стыковочных исследованиях in silico не обладают активностью против Mpro в кинетических протеазных анализах.

    Целью данной работы является завершение обзора одобренных лекарств для определения методов лечения, которые могут блокировать репликацию вируса COVID-19 путем ингибирования основной вирусной протеазы.Преимущество этого подхода состоит в том, что любое идентифицированное одобренное лекарство может быть быстро передано в клинические испытания без обширных многолетних усилий по доклинической разработке. На сегодняшний день в качестве сильнодействующего противовирусного препарата показан только ремдесивир. Адаптивное исследование лечения Covid-19 (ACTT-1) было клиническим испытанием фазы 3, в котором сравнивали ремдесивир с плацебо в когорте из 1062 пациентов. Это испытание показало более короткий период выздоровления у пациентов, получавших ремдесивир (10 дней), по сравнению с контрольной группой плацебо (15 дней) [32].FDA одобрило ремдесивир в качестве первого терапевтического средства против COVID-19 в октябре 2020 года. Идентификация других эффективных противовирусных препаратов, нацеленных на различные аспекты репликации вируса, будет иметь важное значение для разработки эффективных комбинированных методов лечения.

    На нашем высокопроизводительном экране библиотеки Broad было обнаружено множество разнообразных начальных совпадений. Из них наиболее эффективными являются все известные ингибиторы протеаз, а также широко представлены ингибиторы протеаз, разработанные для ингибирования протеазы NS3 / 4A HCV (боцепревир, цилупревир, нарлапревир и телапревир).Очевидно, что эти препараты являются одобренными или хорошо разработанными клиническими кандидатами, но обладают фармакологическими и фармакодинамическими свойствами, которые хорошо подходят для использования в качестве противовирусной терапии COVID-19. Боцепревир и нарлапревир оказались наиболее эффективными против Mpro и могут быть пригодны для повторного использования. Предыдущая клиническая оценка боцепревира (также известного как Виктрелис) показала, что он безопасен и эффективен для лечения ВГС [33]. Боцепревир был одобрен как первый в своем классе ингибитор сериновой протеазы NS3 / 4A HCV для лечения хронической инфекции HCV.Боцепревир был одобрен FDA для использования в США в 2011 году, и лечение боцепревиром проводится как комбинированная терапия с интерфероном α2b и рибавирином. Аналогичным образом, клиническая оценка нарлапревира (также известного как Arlansa или SCH

    8) показала, что он безопасен и проявляет противовирусную активность в сочетании с интерфероном α2b [34]. Кроме того, нарлапревир оказался эффективным против мутаций NS3 / 4A ВГС, вызывающих устойчивость к ингибиторам протеаз [35]. Нарлапревир был одобрен к применению против ВГС в России в 2016 году.

    Наши результаты демонстрируют эффективность боцепревира и нарлапревира против SARS-CoV-2 Mpro в диапазоне одного микромоляра. Недавняя работа других лабораторий также идентифицировала боцепревир как ингибитор ферментативной активности SARS-CoV-2 Mpro [36, 37]. Кроме того, сообщалось о противовирусной активности боцепревира SARS-CoV-2 при EC50 1,95 ± 1,62 мкМ [37] в клеточной модели репликации вируса. Следует отметить, что эффективность SARS-CoV-2 в отношении ферментативного ингибирования Mpro (~ 1 мкМ) снижена по сравнению с протеазой HCV, IC50 ниже 90 нМ [38, 39].Это 10-кратное снижение эффективности против ферментативной активности может повлиять на дозировки, необходимые для сильной противовирусной активности, и подчеркивает необходимость изучения предыдущих кампаний по ингибированию Mpro HCV для соединений, которые могут более эффективно ингибировать Mpro SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие трансляционные исследования для точного определения IC50 противовирусной активности SARS-CoV-2. Аналогичным образом, ранее коммерчески разработанные ведущие соединения ингибитора NS3 / 4A могут быть подходящими для дальнейших исследований.

    Пандемия COVID-19 выявила острую неудовлетворенную медицинскую потребность в сильнодействующих противовирусных средствах для лечения инфекции SARS-CoV-2.Поскольку противовирусная терапия часто бывает наиболее эффективной при использовании в комбинации [40], может быть полезно рассмотреть возможность комбинирования ингибирования Mpro с другими противовирусными стратегиями для лечения инфекции SARS-CoV-2. Например, ингибирование репликазы SARS-CoV-2 в сочетании с ингибированием Mpro может проявлять синергетическую противовирусную активность. Ремдесивир, противовирусный ингибитор репликазы широкого спектра действия, показал эффективность против широкого спектра вирусных репликаз РНК, включая SARS-CoV-2 [41, 42], и недавно был одобрен FDA для лечения COVID-19 после того, как эффективность была продемонстрирована в когорте из более чем 1000 пациентов. .Таким образом, комбинированная терапия с использованием боцепревира / ремдесивира или нарлапревира / ремдесивира может дать синергетическую стратегию перепрофилирования лекарств для лечения COVID-19. Комбинированная терапия особенно важна, учитывая низкий генетический барьер устойчивости к некоторым ингибиторам ВГС. Например, точечные мутации в вариантах протеазы NS3 могут вызывать резкое снижение активности телапревира, при этом ЕС50 против NS3 дикого типа снижается до 60 раз в зависимости от мутации [38], в то время как аналогичное исследование боцепревира показывает, что мутации одной аминокислоты могут вызывать снижение активности до 120 раз [43].Хотя сохраняются опасения по поводу эффективности существующих противовирусных препаратов против SARS-CoV-2 Mpro, представленная здесь работа поддерживает оценку соединений, выявленных в предыдущих кампаниях по нацеливанию на HCV NS3 / 4A, для потенциального использования в качестве терапии COVID-19.

    Методы

    Рекомбинантный белок

    Рекомбинантный Mpro был очищен с использованием конструкций и методов, как описано ранее [5]. Плазмида pGEX-6P-1, содержащая SARS-CoV-2 Mpro, была подарена лабораторией Хильгенфельда Любекского университета, Германия.Плазмиду трансформировали в бактерии BL21 (DE3) (NEB). Единственную колонию инокулировали в 10 мл Terrific Broth (TB) + карбенициллин (25 мкг / мл) и выращивали в течение ночи до насыщения. Ночную культуру переносили в 1 л TB и выращивали в инкубаторе со встряхиванием при 37 ° C до логарифмической фазы (OD 600 ~ 0,7). Культуру индуцировали IPTG (конечная концентрация 1 мМ) и выдерживали в инкубаторе со встряхиванием при 37 ° C в течение 4 часов. Культуру центрифугировали при 3400 об / мин в течение 30 минут при 4 ° C и осадок ресуспендировали в PBS с 10% сахарозой, затем центрифугировали в предыдущих условиях.PBS аспирировали, осадок бактерий быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -70 ° C. Гранулы размораживали и ресуспендировали в буфере для лизиса (PBS, 0,3% лизоцима, 1 мМ DTT, 1,5% саркозила, РНКаза A и ДНКаза I) и обрабатывали ультразвуком в течение 10 секунд времени включения, времени выключения 20 секунд в течение 5 минут общего времени включения при 60 ° C. % амплитуды. Лизат вращали при 16000 об / мин в течение 30 минут при 4 ° C. 4 мл гранул Ni-NTA и супернатант вращали в течение 2 часов при комнатной температуре. Для очистки использовали гравитационную колонку со связыванием Mpro с меткой His 6 с гранулами Ni-NTA (Qiagen 30210), промывали буфером для лизиса + 10 мМ имидазол и элюировали с возрастающей концентрацией имидазола (50 мМ, 100 мМ, 150 мМ и 200 мМ).Большая часть Mpro элюировалась при 150-200 мМ имидазола и имела чистоту 90% + по данным гель-анализа, окрашенного Кумасси. Фракции Mpro объединяли и заменяли буфер на 20 мМ Tris pH 7,8, 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -70 ° C. Выход и чистоту оценивали с помощью BCA (ThermoFisher 23225) и SDS-PAGE, окрашенного Кумасси.

    Флуоресцентный анализ протеазы Mpro

    Флуоресцентные пептиды Mpro были синтезированы Anaspec (www.anaspec.com) с чистотой 90% и заморожены в аликвотах по 1 мг.Исходную концентрацию субстратов получали восстановлением порошка в 100 мкл ДМСО (10 мг / мл) и хранением при -70 ° C. Оптимальными субстратами Mpro ранее были определены Ac-Val-Lys-Leu-Gln-AFC для физиологических субстратов и Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC, неканонический аминокислотный субстрат [15]. Флуорогенные субстраты Ac-Val-Lys-Leu-Gln-AFC и Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC контролировали при длинах волн возбуждения 380/20 нм и эмиссии 500/20 нм. Подложки на основе FRET Dabcyl-Val-Lys-Leu-Gln-EDANS измеряли при длинах волн возбуждения 336/20 нм и эмиссии 490/20 нм и MCA-Ala-Val-Lys-Gln-Ser-Gly-Phe-Lys-DNP -Lys контролировали при длинах волн возбуждения 325/20 нм и эмиссии 392/20 нм.В качестве буфера для анализа мы использовали 20 мМ Tris pH 7,8, 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 0,05% Triton X-100. Условия анализа были при комнатной температуре (25 ° C) для всех анализов.

    Оптимизация главного экрана 2D-титрования

    2D-титрование для определения соотношения основного экрана выполняли в 96-луночных черных непрозрачных планшетах (Corning 3686 NBS). Максимальная концентрация Mpro составляла 2,5 мкМ и серийно разбавлялась до 0,0395 мкМ по оси Y планшета. Верхняя концентрация субстрата составляла 16 мкМ и серийно разбавлялась по оси X планшета.Флуоресценцию контролировали при длинах волн возбуждения 380/20 нм и эмиссии 500/20 нм.

    Библиотека широкого перепрофилирования

    Библиотеку широкого перепрофилирования заказывали и помещали в черные непрозрачные 384-луночные планшеты (Greiner 781209) при 100 мкл 10 мМ (незначительные вариации в зависимости от соединения) соединения в ДМСО. 10 мкл разбавленного Mpro (конечная концентрация 625 нМ в реакционном буфере, подробно описанном выше) добавляли с помощью дозатора жидкости MultiFlo FX с использованием кассеты на 5 мкл. Соединения инкубировали с Mpro в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего 10 мкл субстрата (конечная концентрация 8 мкМ либо Ac-VKLQ-AFC, либо Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC) вносили в планшет и считывали с помощью Cytation 5. многомодовый считыватель сразу при возбуждении 380/20 нм и длинах волн излучения 500/20 нм каждые 5 минут в течение 30 минут.Данные были проанализированы с использованием программного обеспечения Biotek Gen5, Microsoft Excel и GraphPad Prism 8.

    Анализы для проверки доз

    Соединения

    Hit были заказаны в Broad Institute и предварительно помещены в 384-луночный формат (Greiner 781209) в виде 10-точечных серийных разведений (3-кратных) по 300 мкл на лунку. Mpro (конечная концентрация 80 нМ) и субстрат (Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC при конечной концентрации 32 мкМ) распределяли таким же образом, как описано выше. Ингибирование рассчитывали для каждой концентрации, и данные соответствовали 4-параметрической модели нелинейной регрессии с использованием GraphPad Prism 8.

    In silico стыковка библиотеки широкого перепрофилирования с Mpro

    Мы использовали программный пакет Schrodinger Maestro [24, 25], чтобы провести вычислительную стыковку всех соединений в библиотеке Broad Repurposing. В этом подходе мы создали модель рецепторной сетки активного сайта Mpro и последовательно стыковали каждое соединение в библиотеке Broad Repurposing с моделью активного сайта, используя алгоритм Glide, основанный на физике [44, 45]. Мы выбрали алгоритм Glide из множества конкурирующих вариантов из-за его превосходной производительности при прямом сравнении алгоритмов [44].

    Статистический анализ, расчет IC50, оценка пригодности HTS (Z’-фактор) и корреляция

    Графики были созданы с использованием GraphPad Prism 8. Для первичного экрана показаны 2 отдельные точки данных для каждого соединения, по одной точке для каждого из двух различных субстратов Ac-VKLQ-AFC или Ac-Abu-Tle-Leu-Gln-AFC. Ингибирование для каждого соединения рассчитывали как. Z-показатель для ингибирования соединения рассчитывали как, где x = значение отдельного образца, μ = среднее значение образца и σ = стандартное отклонение образца.Хиты учитывались при Z-балле ≤ -2. Ось X указывает произвольный составной номер, упорядоченный по возрастанию Z-балла. Для подтверждения реакции на дозу кривые состоят из точек данных для 10 концентраций каждого соединения в трех повторностях (n = 3), и ингибирование рассчитывали, как указано выше. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение. Значения IC50 и значения наклона Хилла были рассчитаны с помощью GraphPad путем подбора 4-параметрической нелинейной регрессии. Статистический Z’-фактор использовался для оценки пригодности дизайна высокопроизводительного скрининга (HTS) [46] и определяется уравнением, где σ = стандартное отклонение, μ = среднее значение, p = положительные контроли и n = отрицательные контроли.Идеальный анализ показывает значение Z’-фактора, равное 1, тогда как значение 1> Z ≥ 0,5 указывает на большую полосу разделения между положительным и отрицательным контролями, показывая, что анализ является надежным и пригодным для скрининга и идентификации потенциальных ингибиторов. Когда значение Z’-фактора ниже 0,5, анализы менее надежны, демонстрируя меньшее разделение контролей и повышенную вариацию сигнала. Корреляционный анализ проводился с использованием GraphPad путем подбора данных для простой линейной регрессии и вычисления коэффициентов Пирсона, как показано.

    Благодарности

    Мы благодарим Тимоти Строваса, Алин Сакстон, Калеба А. Бейкера, Мису Баум и Жанну Уиллер за их опыт. Мы благодарим Элейн Пескинд, Джеймса Мибона и Мюррея Раскинда за то, что они поделились исследовательским оборудованием и космосом MIRECC HTS.

    Ссылки

    1. 1. Чжао В., Чжун З., Се Х, Ю Ц., Лю Дж. Связь между результатами компьютерной томографии грудной клетки и клиническими условиями коронавирусной болезни (COVID-19). Пневмония: многоцентровое исследование.AJR Am J Roentgenol. 2020: 1–6. pmid: 32125873.
    2. 2. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS и MERS: последние сведения о новых коронавирусах. Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (8): 523–34. pmid: 27344959.
    3. 3. Ши СТ, Лай ММ. Вирусные и клеточные белки, участвующие в репликации коронавируса. Curr Top Microbiol Immunol. 2005. 287: 95–131. pmid: 15609510; PubMed Central PMCID: PMC7121242.
    4. 4. Шин Д., Мукерджи Р., Греве Д., Бойкова Д., Бэк К., Бхаттачарья А. и др.Папаин-подобная протеаза регулирует распространение вируса SARS-CoV-2 и врожденный иммунитет. Природа. 2020; 587 (7835): 657–62. Epub 2020/07/30. pmid: 32726803.
    5. 5. Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L и др. Кристаллическая структура основной протеазы SARS-CoV-2 является основой для создания улучшенных ингибиторов альфа-кетоамида. Наука. 2020. pmid: 32198291.
    6. 6. Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y и др. Структура M (pro) вируса COVID-19 и открытие его ингибиторов.Природа. 2020. pmid: 32272481.
    7. 7. Piliero PJ. Атазанавир: новый ингибитор протеазы ВИЧ-1. Экспертное заключение по исследуемым препаратам. 2002. 11 (9): 1295–301. pmid: 12225250.
    8. 8. Вы DM, Pockros PJ. Симепревир для лечения хронического гепатита С. Экспертное заключение по фармакотерапии. 2013. 14 (18): 2581–9. pmid: 24138198.
    9. 9. Эшберн ТТ, Тор КБ. Репозиционирование лекарств: выявление и разработка новых способов использования существующих лекарств. Nat Rev Drug Discov.2004. 3 (8): 673–83. pmid: 15286734.
    10. 10. Tobinick EL. Значение репозиционирования лекарств на современном фармацевтическом рынке. Перспектива новостей о наркотиках. 2009. 22 (2): 119–25. pmid: 19330170.
    11. 11. Квок Т.С., Рикер Н., Фрейзер Р., Чан А.В., Бернс А., Стэнли Э.Ф. и др. Скрининг малых молекул у C. elegans дает новый антагонист кальциевых каналов. Природа. 2006. 441 (7089): 91–5. pmid: 16672971
    12. 12. Петрашек М., Йе Х, Бак Л.Б. Антидепрессант, увеличивающий продолжительность жизни взрослых Caenorhabditis elegans.Природа. 2007. 450 (7169): 553–6. pmid: 18033297
    13. 13. Корселло С.М., Битткер Дж. А., Лю З., Гулд Дж., Маккаррен П., Хиршман Дж. Э. и др. Центр перепрофилирования лекарств: библиотека лекарств нового поколения и информационный ресурс. Nat Med. 2017; 23 (4): 405–8. pmid: 28388612; PubMed Central PMCID: PMC5568558.
    14. 14. Д. Уишарт К. К., В. Закон. Банк лекарств: Открытая база данных о лекарствах и лекарствах, 2012 г. [цитировано 21 ноября 2012 г.]. Доступно по адресу: http://www.drugbank.ca/stats.
    15. 15.Виолетта Рут KG, Линлин Чжан, Синьюаньюань Сун, Миколай Змудзинский, Бартломей Павлик, Войцех Млынарский и др. Профили субстратной специфичности основной протеазы SARS-CoV-2 позволяют создавать зонды на основе активности для визуализации образцов пациентов. 2020.
    16. 16. Chuck CP, Chong LT, Chen C, Chow HF, Wan DC, Wong KB. Профилирование субстратной специфичности SARS-CoV 3CL. PLoS One. 2010; 5 (10): e13197. pmid: 20949131; PubMed Central PMCID: PMC2950840.
    17. 17. Дай В., Чжан Б., Цзян Х.М., Су Х., Ли Дж., Чжао И и др.Дизайн на основе структуры кандидатов в противовирусные препараты, нацеленные на основную протеазу SARS-CoV-2. Наука. 2020; 368 (6497): 1331–5. pmid: 32321856; PubMed Central PMCID: PMC7179937.
    18. 18. Ньороге Ф.Г., Чен К.Х., Ши Нью-Йорк, Пивински Дж. Дж. Проблемы в открытии современных лекарств: тематическое исследование боцепревира, ингибитора протеазы ВГС для лечения вирусной инфекции гепатита С. Acc Chem Res. 2008. 41 (1): 50–9. pmid: 18193821.
    19. 19. Rotella DP. Открытие и разработка боцепревира.Мнение экспертов по открытию лекарств. 2013. 8 (11): 1439–47. pmid: 24079543.
    20. 20. Арасаппан А., Беннетт Ф., Боген С.Л., Венкатраман С., Блэкман М., Чен К.Х. и др. Открытие Нарлапревира (SCH

      8): мощного ингибитора сериновой протеазы NS3 второго поколения HCV. Письма ACS по медицинской химии. 2010; 1 (2): 64–9. pmid: 24

      8; PubMed Central PMCID: PMC4007962.
    21. 21. Хотхо Д.М., де Брюйне Дж., Спаан М., Трейтель М.А., Бунстра А., де Кнегт Р.Дж. и др. Устойчивый вирусологический ответ после терапии ингибитором протеазы ВГС нарлапревиром в сочетании с пегинтерфероном и рибавирином сохраняется в течение длительного периода наблюдения.J Viral Hepat. 2013; 20 (4): e78–81. pmid: 234

      .
    22. 22. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van de Wetering de Rooij J и др. Быстрое снижение вирусной РНК у пациентов с гепатитом С, получавших VX-950: фаза Ib, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Гастроэнтерология. 2006. 131 (4): 997–1002. pmid: 17030169.
    23. 23. Lang L. Комбинированная терапия телапревиром и пегилированным интерфероном подавляет как вирус дикого типа, так и резистентный вирус гепатита С.Гастроэнтерология. 2007. 132 (1): 5–6. pmid: 17241851.
    24. 24. Ван Л., Ву И, Дэн И, Ким Б., Пирс Л., Крылов Г. и др. Точное и надежное предсказание относительной силы связывания лиганда при открытии перспективных лекарств с помощью современного протокола расчета свободной энергии и силового поля. J Am Chem Soc. 2015; 137 (7): 2695–703. pmid: 25625324.
    25. 25. Кун Б., Тихи М., Ван Л., Робинсон С., Мартин Р. Э., Куглштаттер А. и др. Проспективная оценка расчетов свободной энергии для определения приоритета ингибиторов катепсина L.J Med Chem. 2017; 60 (6): 2485–97. pmid: 28287264.
    26. 26. Ли Дж., Де Клерк Э. Варианты лечения нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020; 19 (3): 149–50. pmid: 32127666.
    27. 27. Ван Х, Сюэ С., Ян Х, Чен С. Недавний прогресс в открытии ингибиторов, нацеленных на протеазы коронавируса. Virologica Sinica. 2016; 31 (1): 24–30. pmid: 26920707; PubMed Central PMCID: PMC70

      .

    28. 28. Чжао К., Вебер Э., Ян Х. Последние разработки в отношении основной протеазы коронавируса / 3C-подобных ингибиторов протеазы.Последние патенты на открытие противоинфекционных препаратов. 2013. 8 (2): 150–6. pmid: 23879823.
    29. 29. Чу CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS и др. Роль лопинавира / ритонавира в лечении ОРВИ: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудная клетка. 2004. 59 (3): 252–6. pmid: 14985565; PubMed Central PMCID: PMC1746980.
    30. 30. Чен Ю.В., Ю CB, Вонг KY. Прогнозирование структуры 3C-подобной протеазы (3CL (pro)) SARS-CoV-2 (2019-nCoV): виртуальный скрининг выявляет велпатасвир, ледипасвир и другие лекарственные препараты-кандидаты.F1000 Исследования. 2020; 9: 129. pmid: 32194944; PubMed Central PMCID: PMC7062204.2.
    31. 31. Шамси А., Мохаммад Т., Анвар С., Аль-Аджми М.Ф., Хуссейн А., Рехман М.Т. и др. Глекапревир и маравирок являются высокоаффинными ингибиторами основной протеазы SARS-CoV-2: возможное участие в терапии COVID-19. Отчеты Bioscience. 2020; 40 (6). pmid: 32441299; PubMed Central PMCID: PMC7268261.
    32. 32. Бейгель Дж. Х., Томашек К. М., Додд Л. Е., Мехта А. К., Зингман Б. С., Калил А. С. и др. Ремдесивир для лечения Covid-19 — окончательный отчет.N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1813–26. Epub 2020/05/24. pmid: 32445440; PubMed Central PMCID: PMC7262788.
    33. 33. Пурдад Ф., Маккоун мл., Бэкон Б.Р., Бруно С., Маннс М.П., ​​Сулковски М.С. и др. Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1. N Engl J Med. 2011. 364 (13): 1195–206. pmid: 21449783; PubMed Central PMCID: PMC3766849.
    34. 34. de Bruijne J, Bergmann JF, Reesink HW, Weegink CJ, Molenkamp R, Schinkel J, et al. Противовирусная активность нарлапревира в сочетании с ритонавиром и пегилированным интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С.Гепатология. 2010. 52 (5): 1590–9. pmid: 20938912.
    35. 35. Тонг Х, Арасаппан А, Беннетт Ф., Чейз Р., Фелд Б., Го З. и др. Доклиническая характеристика противовирусной активности SCH

      8 (нарлапревир), нового ингибитора протеазы NS3 вируса гепатита С. Антимикробные агенты Chemother. 2010. 54 (6): 2365–70. pmid: 20308381; PubMed Central PMCID: PMC2876368.
    36. 36. Mohammad M. Ghahremanpour JT-R, Maya Deshmukh, Ippolito Joseph A., Chun-Hui Zhang, Israel Cabeza de Vaca, Maria-Elena Liosi и др.Идентификация 14 известных препаратов в качестве ингибиторов основной протеазы SARS-CoV-2 [Опубликовано 28 августа 2020 г.].
    37. 37. Ма С., Сакко М.Д., Херст Б., Таунсенд Дж. А., Ху И., Сзето Т. и др. Боцепревир, GC-376 и ингибиторы кальпаина II, XII подавляют репликацию вируса SARS-CoV-2, воздействуя на основную вирусную протеазу. Cell Res. 2020; 30 (8): 678–92. Epub 2020.06.17. pmid: 32541865; PubMed Central PMCID: PMC7294525.
    38. 38. Цзян М., Мани Н., Линь С., Ардзински А., Нельсон М., Рейган Д. и др.Фенотипическая характеристика вариантов протеазы NS3 вируса гепатита С in vitro, наблюдаемая в клинических исследованиях телапревира. Антимикробные агенты Chemother. 2013. 57 (12): 6236–45. pmid: 24100495; PubMed Central PMCID: PMC3837892.
    39. 39. Дворы-Соболь Х., Вонг К.А., Ку К.С., Бэ А., Лавиц Э.Дж., Пан П.С. и др. Характеристика устойчивости к ингибитору протеазы GS-9451 у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Антимикробные агенты Chemother. 2012. 56 (10): 5289–95. pmid: 22869562; PubMed Central PMCID: PMC3457362.
    40. 40. Tan SL, He Y, Huang Y, Gale M Jr. Стратегии терапевтического вмешательства при гепатите C: сейчас и дальше. Curr Opin Pharmacol. 2004. 4 (5): 465–70. pmid: 15351350.
    41. 41. Brown AJ, Won JJ, Graham RL, Dinnon KH 3rd, Sims AC, Feng JY и др. Противовирусный ремдесивир широкого спектра действия подавляет эндемические и зоонозные дельтакоронавирусы человека с помощью сильно дивергентной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Antiviral Res. 2019; 169: 104541. pmid: 31233808; PubMed Central PMCID: PMC6699884.
    42. 42. Ван М., Цао Р., Чжан Л., Ян Х, Лю Дж., Сюй М. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30 (3): 269–71. pmid: 32020029; PubMed Central PMCID: PMC7054408.
    43. 43. Susser S, Welsch C, Wang Y, Zettler M, Domingues FS, Karey U, et al. Характеристика устойчивости к ингибитору протеазы боцепревиру у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Гепатология. 2009. 50 (6): 1709–18.pmid: 19787809.
    44. 44. Фриснер Р.А., Бэнкс Дж. Л., Мерфи Р. Б., Халгрен Т. А., Клилич Дж. Дж., Майнц Д. Т. и др. Glide: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 1. Методика и оценка точности стыковки. J Med Chem. 2004. 47 (7): 1739–49. pmid: 15027865.
    45. 45. Халгрен Т.А., Мерфи Р.Б., Фриснер Р.А., Борода Х.С., Фрай Л.Л., Поллард В.Т. и др. Glide: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 2. Факторы обогащения при проверке базы данных. J Med Chem.2004. 47 (7): 1750–9. pmid: 15027866.
    46. 46. Чжан Дж. Х., Чунг Т. Д., Ольденбург, КР. Простой статистический параметр для использования при оценке и валидации высокопроизводительных скрининговых анализов. Экран J Biomol. 1999. 4 (2): 67–73. Epub 2000/06/06. pmid: 10838414.

    Из морозильных камер — более быстрый способ оценить противовирусные препараты

    В их статье описывается, как показатели вирусной нагрузки — количество вируса в миллилитре крови, взятой в 1989 и 1990 годах — могли служить эффективными «суррогатными маркерами» эффективности лекарств.

    «Одна из замечательных особенностей этой статьи заключается в том, что мы использовали самые современные методы на самых старых доступных данных», — сказал Дьюк.

    Три десятилетия назад, когда были взяты эти образцы, 72 пациента после трансплантации участвовали в клинических испытаниях по проверке эффективности противовирусного препарата ганцикловира в профилактике или лечении ЦМВ-инфекции.

    В то время тестирование на вирусную нагрузку только начинало применяться как способ оценки здоровья и заразности людей, инфицированных ВИЧ, вирусом, вызывающим СПИД.Он просто не был доступен исследователям в исследованиях цитомегаловируса, поэтому эффективность препарата измерялась исключительно по клиническим исходам.

    Результаты сравнения показателей смертности, развития тканевой инвазивной ЦМВ-болезни и других осложнений были получены в течение месяцев и лет. Современные тесты, которые измеряют вирусную нагрузку — фактически, несколько тестов, которые включают меру, называемую кинетикой вирусной нагрузки — при необходимости могут дать ответы в течение нескольких дней.

    Эти передовые тесты на вирусную нагрузку были объединены с искусственным интеллектом, также известным как машинное обучение, и применены к архивным образцам, полученным из морозильных камер Fred Hutch.Машинное обучение — это использование компьютерных программ, которые могут извлекать из огромных наборов данных закономерности, которые иначе было бы трудно обнаружить.

    «Вы вводите эти данные, и они показывают процентную вероятность того, что пациент заразится ЦМВ-болезнью». — Доктор Элизабет Дьюк

    Результаты нового анализа суррогатных маркеров более или менее отражают клинические данные, сделанные в начале 1990-х годов. Примененные к пациентам сегодня, они могут дать врачам практически в реальном времени важные подсказки, как лечить каждого пациента наиболее эффективно.

    «Благодаря машинному обучению мы можем лучше прогнозировать результаты работы людей», — сказал Дьюк.

    Используя эту систему, врачи загружают данные каждого пациента в алгоритм машинного обучения. Это может потребовать от человека вирусной нагрузки, возраста и факторов риска, таких как осложнения трансплантации, такие как болезнь трансплантат против хозяина, когда донорские стволовые клетки начинают атаковать здоровые ткани пациента. Затем компьютер предсказывает результаты.

    «Вы вводите эти данные, и они показывают процентную вероятность того, что пациент заразится ЦМВ», — сказал Дьюк.«Это помогает врачу решить, например, кого мы должны проверять чаще, кому следует принимать профилактические препараты».

    Исследования Хатча дали обнадеживающие результаты по использованию кинетики вирусной нагрузки для оценки эффектов ганцикловира при лечении пациентов, у которых развилось заболевание ЦМВ, и для его передачи другим лицам, находящимся в группе риска, чтобы защитить их от его развития.

    .

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован.