Аутоиммунный гепатит лечение: Аутоиммунный гепатит — причины появления, симптомы и лечение

Содержание

Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение uMEDp

Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся наличием типичных аутоантител, повышением уровня гамма-глобулинов и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию. Приведены клaссификaция, сoвременнaя диaгнoстикa и oснoвные нaпрaвления в лечении аутоиммунного гепатита.

Балльная система диагностики АИГ

Первое описание аутоиммунного гепатита (АИГ) принадлежит шведскому врачу Яну Вальденстрему (1950). В 1956 г. Дж. Маккей впервые предложил термин «люпоидный гепатит», так как при этом заболевании у больных в крови нередко определялись волчаночные клетки. Только в 1993 г. Международной группой по изучению болезней печени был предложен термин «аутоиммунный гепатит», а также сформулированы критерии установления диагноза [1, 2].

До сих пор окончательно не установлена непосредственная причина возникновения и развития этого заболевания. Поэтому понятие «аутоиммунный» отражает не этиологию, а патогенез болезни. Считается, что ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции [3].

Эпидемиология

Хотя аутоиммунный гепатит является редким заболеванием, среди всех аутоиммунных заболеваний печени он считается наиболее хорошо изученным. Частота АИГ в европейских странах составляет 0,1–1,9 на 100 тыс. населения в год, а распространенность колеблется от 2,2 до 17 случаев на 100 тыс. населения. Частота аутоиммунного гепатита в Японии намного ниже, чем в Европе, и составляет всего лишь 0,01–0,08 на 100 тыс. населения в год [4]. По данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита, в РФ количество этих пациентов, по приблизительным подсчетам, составляет 10–20 тыс. [5].

Болеют преимущественно женщины (соотношение мужчин и женщин 1:12). Заболевание чаще развивается в возрасте от 15 до 24 лет, второй пик заболеваемости отмечается в возрастной период от 45 до 55 лет. На долю АИГ приходится 2–6% всех трансплантаций печени [4, 5].

Этиология и патогенез

Пусковой фактор АИГ до сих пор окончательно не установлен. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается роль вирусной инфекции (вирусов гепатита А, B, D и С, Е, вируса простого герпеса 1-го типа, кори, вируса Эпштейна – Барр (ЕВV), ВИЧ, ретровирусов), реактивных метаболитов лекарственных препаратов, экзогенных веществ, наследственной предрасположенности [4].

Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC; HLA у человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. C предрасположенностью к АИГ ассоциированы все аллели HLA DR3. Так, у лиц, гомозиготных по DR3*0101, относительный риск заболеваемости АИГ 1-го типа составляет от 4,2 до 14,7%. Аллели А1, В8 и DR3 часто наследуются вместе вследствие неравновесного сцепления. Для HLA DR3-позитивных больных характерны ранний дебют и агрессивное течение заболевания, а также частые рецидивы при снижении дозы или отмене кортикостероидов [4, 6].

Другим часто встречающимся при АИГ антигеном оказывается HLA DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии [4].

Роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов как триггерных факторов в развитии АИГ заключается в следующем:

  • вирусы могут индуцировать аутоиммунитет посредством высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственного антигена;
  • вирусы могут активировать аутореактивные Т-клетки путем молекулярной мимикрии (сходство структур нормальных белков и белков вируса) собственных антигенов или путем суперантигенной стимуляции значительной части Т-клеток, которые включают аутореактивные иммуноциты.

У ряда больных АИГ (4%) имеются серологические маркеры НВV-инфекции.

Реактивные метаболиты лекарственных средств могут инициировать иммунопатологические реакции. Установлено, что биохимические, иммуносерологические и гистологические изменения печени, неотличимые от таковых при спорадическом АИГ, могут вызвать оксифенизатин, метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, пемолин, пропилтиоурацил, тиэниловая кислота (АИГ 2-го типа). Другие препараты (сульфаниламиды, изониазид) могут индуцировать гистологические изменения печени, наблюдаемые при АИГ, которые не сопровождаются характерными иммуносерологическими признаками [7, 8].

Современные представления о патогенезе АИГ предусматривают взаимодействие факторов окружающей среды, нарушения механизмов иммунной толерантности и генетической предрасположенности. Это взаимодействие индуцирует Т-клеточные иммунные реакции против антигенов гепатоцитов, что ведет к развитию прогрессирующих некровоспалительных и фибротических изменений в печени [4].

Классификация

Выделяют три типа АИГ соответственно профилям выявляемых аутоантител:

  • АИГ типа 1, характеризующийся циркуляцией антинуклеарных (ANA) аутоантител у 70–80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) – у 50–70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA). Может развиваться в любом возрасте, однако типичны характерные возрастные пики (10–20 лет и постменопаузальный период). У 43% пациентов в отсутствие патогенетического лечения цирроз формируется в течение трех лет. У большинства больных этой группы отмечается хороший ответ на кортикостероидную терапию, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров [1, 4];
  • АИГ типа 2 с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-l), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночно-цитозольному антигену (анти-LC-l). Данный тип АИГ наблюдается существенно реже (10–15% больных) и преимущественно у детей. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью. Цирроз за трехлетний период формируется в два раза чаще, чем при АИГ типа 1, что определяет худший прогноз. Тип 2 более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии, а отмена препаратов обычно ведет к рецидиву заболевания [1, 4];
  • АИГ типа 3 с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA). Клинические характеристики данного типа гепатита недостаточно изучены [4].

Клиника

Хронический АИГ может в течение нескольких месяцев или лет оставаться бессимптомным до того момента, когда проявится желтуха и можно будет поставить точный диагноз. Выделяют два варианта начала заболевания [3]:

  • заболевание начинается как острый вирусный гепатит: появляется слабость, отсутствует аппетит, моча темнеет, возникает желтуха с выраженной гипербилирубинемией, а также высоким уровнем аминотрансфераз в крови;
  • второй вариант начала АИГ характеризуется преобладанием внепеченочных проявлений и повышением температуры, что приводит к неверному диагнозу системной красной волчанки, сепсиса, ревматизма или ревматоидного артрита.

АИГ наиболее часто проявляется неспецифическими симптомами и характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, иногда фульминантного гепатита с наличием или отсутствием внепеченочных признаков [4].

Ведущими клиническими признаками АИГ служат необратимый характер течения процесса (самопрогрессирование), уплотнение печени, неровность ее поверхности (бугристость), наличие факторов риска (вирусный гепатит, реципиенты крови, оперативные вмешательства, злоупотребление алкоголем, вирусоносительство НВs-антигена), поздняя симптоматика цирроза печени (телеангиэктазии, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, исчерченность ногтей, «барабанные палочки», геморрагический диатез, темно-серый цвет кожных покровов, эндокринопатии). Для хронического АИГ характерно прогредиентное непрерывное или часто рецидивирующее течение в течение ряда лет с короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца. Обострения проявляются повторными эпизодами невыраженной желтухи, увеличением печени и/или неспецифическими синдромами, такими как: гепатомегалия – характеризуется постоянством, печень выступает на 5–7 см из-под реберной дуги, уплотнена, край заострен, болезненная при пальпации;

  • спленомегалия – находится в прямой зависимости от степени активности гепатита;
  • активность гепатита – проявляется степенью выраженности синдрома цитолиза – повышением активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в 5–10 раз, монофосфатальдолазы, лактатдегидрогеназы;
  • синдром холестаза – желтуха, кожный зуд, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови;
  • астеновегетативный синдром – слабость, утомляемость, снижение работоспособности, нервозность, ипохондрия, похудение;
  • болевой синдром – постоянные, ноющие боли, усиливающиеся после физической нагрузки, или чувство тяжести и переполнения в области правого подреберья;
  • диспепсический синдром;
  • синдром малой печеночной недостаточности – сонливость, кровоточивость;
  • синдром внепеченочных проявлений – артралгии, миалгии, повышение температуры, увеличение лимфоузлов, аменорея, снижение либидо, гинекомастия, сосудистые звездочки, «печеночные ладони», синдром Шегрена, сухость кожных покровов, серозиты, плевриты, вторичный гиперальдостеронизм, гидроперикард, сухой перикардит, экссудативный плеврит, «печеночный диабет», интерстициальный нефрит [4, 8, 9].

Диагностика

Диагноз АИГ устанавливается при отсутствии в анамнезе гемотрансфузий, приема гепатотоксических медикаментов, злоупотребления алкоголем, при уровнях гамма-глобулинов и иммуноглобулина (Ig) G, более чем в 1,5 раза превышающих нормальные значения, при титрах ANA, SMA, LKM выше 1:88 для взрослых. Значительно и в большей степени повышается активность АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов, IgG по сравнению с ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазой на фоне характерных для заболевания аллелей HLA B8 и DR3 у большинства больных (80%).

Диагноз АИГ может быть установлен только после исключения более распространенных заболеваний печени. Вместе с тем в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации указано, что АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов [2, 4, 7, 10].

Международной группой по изучению АИГ предложена балль­ная система диагностики данного заболевания (таблица) [7, 11].

Методы визуальной диагностики, такие как ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, не играют существенной роли в диагностике АИГ. Однако они позволяют исключить злокачественные опухоли печени (правда, редко встречающиеся у больных АИГ) и установить, прогрессирует ли аутоиммунный гепатит (с исходом в цирроз печени) [5, 11].

Пункционная биопсия печени и гистологические исследования

Морфологическое исследование ткани печени не обязательно для подтверждения диагноза, но дает значимую дополнительную информацию. Характерными (но не патогномоничными) гистологическими признаками служат инфильтрация портальных и перипортальных зон Т-лимфоцитами и плазматическими клетками, перипортальный гепатит со ступенчатыми или мостовидными некрозами. Приблизительно в 1/3 случаев воспалительные изменения затрагивают желчные протоки [4, 8]. В большинстве случаев это приводит к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией [4, 11].

Дифференциальный диагноз

Следует помнить, что для вирусных гепатитов также характерен аутоиммунный компонент, поэтому очень важно дифференцировать истинный АИГ и вирус-ассоциированную аутоиммунную реакцию при вирусном гепатите [1].

С этой целью исследуют серологические маркеры гепатотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, нуклеиновые кислоты вируса Эпштейна – Барр и цитомегаловируса. Необходимо отметить, что исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анали­за как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждением результатов рекомбинантным иммуноблоттингом. Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при применении иммуноферментной системы первого поколения, осо­бенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией [7, 9, 10].

Разграничение вирусного гепатита с продукцией аутоантител и истинного АИГ важно по причине принципиально разных подходов к терапии: назначение противовирусных препаратов в первом случае и иммуносупрессоров – во втором [8].

Лечение

Традиционно для лечения АИГ в течение уже многих десятилетий используются глюкокортикостероиды (ГКС) в виде монотерапии или их сочетание с цитостатиками – азатиоприном, 6-меркаптопурином в течение длительного времени, а при необходимости и пожизненно. При применении противовоспалительной иммуносупрессивной терапии как минимум в 70–75% случаев удается достичь биохимической ремиссии заболевания. Золотым стандартом лечения была признана комбинация преднизолона и азатиоприна [4, 8, 9].

При монотерапии преднизолоном в течение первой недели назначают дозу 60 мг/сут, впоследствии ее снижают на 10 мг в неделю до достижения 30 мг/сут. Затем снижение проводится более плавно – на 5 мг в неделю. Таким образом, приблизительно к шестой неделе доза составляет 8–10 мг/сут. Применение подобной схемы лечения сопряжено с развитием таких серьезных побочных явлений, как остеопороз, сахарный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, инфекционные осложнения, изменение тело­сложения по кушингоидному типу, акне, ожирение [4, 9].

Недостаточная эффективность преднизолона или тяжелые побочные эффекты при его назначении служат основанием для подключения к терапии азатиоприна. Комбинация преднизолона с азатиоприном может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза преднизолона). Лучше назначить 10 мг/сут преднизолона в сочетании с 50 мг/сут азатиоприна, чем один преднизолон, но в большей дозе [2, 5, 8].

При положительном ответе на лечение иммуносупрессоры могут быть отменены через один-два года при отсутствии воспалительных изменений в печеночном биоптате.

К сожалению, 20% пациентов с АИГ невосприимчивы к перечисленным препаратам или плохо их переносят, 10% вынуждены прекратить лечение в связи с развитием серьезных побочных эффектов. Поэтому в последнее время клиницистов все чаще привлекает возможность использования препаратов, обладающих высокой ГКС-активностью и не дающих системных побочных эффектов [8].

Один из них – будесонид (Буденофальк) – единственный в России топический синтетический ГКС второго поколения в форме для перорального применения. Очень высокая аффинность будесонида к стероидным рецепторам (в 60 раз выше, чем у преднизолона) обеспечивает препарату более высокую эффективность, чем у системных ГКС [3, 8].

В настоящее время приоритет в лечении АИГ принадлежит урсодезоксихолевой кислоте, которая оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое и антифибротическое действие, особенно при выраженном холестазе, в дозе 15–20 мг/кг/сут. Применяется в качестве монотерапии или в комплексе с преднизолоном или буденофальком и азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов [2, 3, 5].

При достижении стабилизации активности заболевания в качестве поддерживающей терапии возможно назначение гепатопротекторов-антиоксидантов, содержащих силимарин (Легалон), вместе с комплексом витаминов группы В [6, 8].

Прогноз

Прогноз при аутоиммунном гепатите зависит от своевременности постановки диагноза. Факторами риска неблагоприятного течения являются поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, молодой возраст, а также генотип HLA DR3. Прогноз существенно улучшился после внедрения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии [5].

Нелеченый аутоиммунный гепатит имеет плохой прогноз: пятилетняя выживаемость составляет 5%, десятилетняя – 10%. При лечении АИГ современными методами 20-летняя выживаемость превышает 80%, при развитии декомпенсированного цирроза печени она снижается до 10%. Трансплантация печени дает хороший результат [3].

Несмотря на достижения современной гепатологии, АИГ остается сложной диагностической и лечебной проблемой внутренней медицины [2, 3, 5].

Аутоиммунный гепатит: лечение и симптомы | Клинические рекомендации и диагностика гепатита

Аутоиммунный гепатит  – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся иммунными и аутоиммунными  нарушениями и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител со значительным преобладанием гамма-глобулинов, протекающее с перипортальным или более обширным воспалением.

В качестве потенциальных «кандидатов» на роль этиологического фактора рассматриваются различные агенты, в частности вирусы (HCV, простого герпеса), лекарственные препараты, бактерии, токсины, однако пока не получено убедительных доказательств их роли. Поэтому их обнаружение служит критерием исключения.

Аутоиммунный гепатит хотя и редкое заболевание, но оно лучше всего изучено среди всех аутоиммунных заболеваний человека. Его частота в европейских странах составляет 0,1-1,9 на 100 тыс. населения в год, а в Японии – всего 0,01-0,08, распространенность – 2,2-17 больных на 100 тыс. жителей.

Аутоиммунный гепатит может возникать в любом возрасте. Так, в европейских странах он встречается в основном у лиц женского пола в возрасте 10-30 лет и 50-70 лет. Соотношение  женщин и мужчин составляет в Европе от 8:2 – 9:1, в Японии – 10:1.

Цель лечения – достижение стойкой клинико-биохимической ремиссии (ликвидация клинических проявлений заболевания, нормализация активности АСТ и АЛТ, ГГТ, иммуноглобулинов).

Немедикаментозное лечение — исключение алкоголя, ограничение потребления жиров, при наличии асцита – ограничение потребления поваренной соли и жидкости.

Медикаментозное лечение — основным методом лечения аутоиммунного гепатита является иммуносупрессия.
Кортикостероидные препараты – лекарства первого выбора при аутоиммунном гепатите. Клиническая эффективность кортикостероидных препаратов при аутоиммунном гепатите обусловлена их выраженным противовоспалительным и иммунодепрессантным действием.

Для комбинированного лечения аутоиммунного гепатита могут применяться препараты урсодезоксихолевой кислоты, обладающие цитопротективным и иммуномоделирующим действием. Они применяются при аутоиммунном гепатите  средней активности в комплексе с преднизолоном и/или азатиприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов.

Лечение аутоиммунного гепатита в Санкт-Петербурге. Симптомы аутоиммунного гепатита.

Это крайне серьезная проблема для гепатологов во всем мире. До сих пор ученым лишь удалось доказать, что клетки печени могут быть атакованы собственной иммунной системой. А вот причины происходящего по-прежнему остаются неизвестными. Крайне важно вовремя начать лечение аутоиммунного гепатита, поскольку вероятность самых нежелательных исходов очень высока.

Есть особенность, вероятно связанная с физиологией именно женского организма, поскольку чаще всего этот диагноз ставится молодым женщинам. И происходит это в пять раз чаще, чем у мужчин.

Несмотря на статус сравнительно редкой патологии, это поражение жизненно-важной железы составляет без малого четверть всех хронических случаев. И с каждым годом диагностируется все чаще.

Симптомы и лечение аутоиммунного гепатита

Заболевание может протекать остро или практически бессимптомно.

В первом случае картина напоминает течение токсического гепатита, которое бывает тяжелым. Возникает лихорадка, общая слабость, изменяется цвет мочи и кала (темнеет и обесцвечивается, соответственно), появляются признаки «желтухи». Часто все сопровождается не только сильной интоксикацией, но и поражением других органов — прежде всего селезенки.

При таком развитии событий лечение аутоиммунного гепатита в СПб проводится исключительно в стационаре.

Если же процесс начинается не так активно, то и симптомы аутоиммунного гепатита не очевидны. Показательными становятся только исследования крови.

Нередко при бессимптомном начале ставятся неверные диагнозы, потому что «запутавшаяся» иммунная система может поражать и другие органы. Это только усугубляет ситуацию, увеличивая вероятность развития рака печени или цирроза. При этом, достаточно стремительно — в течение трех-четырех лет.

Вы должны помнить, что в нашем Центре гепатологии и вирусных инфекций работают одни из лучших специалистов Санкт-Петербурга, имеющие колоссальный опыт в лечении поражений печени. И если вас что-то смущает в состоянии своего здоровья или вы считаете, что стали чувствовать себя хуже, чаще уставать, — рекомендуем вам пройти диагностику и при необходимости лечение аутоиммунного гепатита в Приморском районе СПб у гепатологов нашей клиники.

Аутоиммунный гепатит — Лечение в Германии

Зигберт Россол, гастроэнтеролог, специалист по внутренним болезням

С 2006 года занимает пост главного врача Медицинской клиники Нордвест.

Подробнее о специалисте →

Аутоиммунные заболевания вызываются гиперреакцией иммунной системы на ткани и клетки собственного организма. При иммунном гепатите иммунная система воспринимает клетки печени не как собственные, а как чужие и борется с ними. Следствие – воспаление печени, которое со временем может привести к фиброзу и далее к циррозу печени.

Причины, по которым возникает подобная гиперреакция не установлены. Предполагается наличие многих факторов. Наряду с врожденными (генетическими) причинами, обсуждается воздействие вирусов и бактерий, а также нарушение регуляции определенных белков, влияющих на иммунную систему (цитокинов), и лимфоцитов. Исследователи исходят из того, что для возникновения аутоиммунного гепатита, необходимо совпадение нескольких факторов.

Аутоиммунный гепатит может наступить в любом возрасте и поражает преимущественно женщин. Возможна комбинация с другими аутоиммунными заболеваниями: язвенным колитом, тиреодитом Хашимото, диабетом типа 1 и ревматоидным артритом.

Заболевание лечат препаратами, которые подавляют иммунную систему (иммуносупрессивная терапия). Аутоиммунный гепатит — довольно редкое заболевание, в Европе ежегодно выявляют приблизительно 0,2-1,2 новых случаев на 100 000 человек. Около 80 процентов всех пациентов с аутоиммунным гепатитом — женщины. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего встречается у пациентов в возрасте от 40 до 70 лет. Различают три типа аутоиммунного гепатита:

  • Аутоиммунный гепатит 1-го типа (АИГ1): это наиболее распространенная форма аутоиммунного гепатита, при которой диагностируются антиядерные антитела (ANA) и / или антитела против волокон гладких мышц (анти-SMA), антитела против нейтрофильных гранулоцитов (форма белых кровяных клеток), так называемых p-ANCA (анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела).
  • Аутоиммунный гепатит 2 типа (АИГ2): это менее распространенная форма аутоиммунного гепатита, при которой есть наличие антител к так называемым микросомам печени и почек (анти-LKM1)и другие антитела (Anti-LC1, Anti-LKM3). Этот тип обычно встречается у детей и подростков, реже у взрослых.
  • Аутоиммунный гепатит 3-го типа (АИГ3): является разновидностью 1-го типа аутоиммунного гепатита, при котором выявляют антитела к растворимым антигенам печени/панкреатическим антигенам печени (анти-SLA/LP) в отдельности или в комбинации с антитилами 1-го типа (ANA и/или анти- SMA.

Клиническая картина

Клинические проявления аутоиммунного гепатита не отличаются от проявлений других воспалительных заболеваний печени. Частыми симптомами являются утомляемость, вялость, снижение работоспособности, а также чувство давления или боли в правом подреберье. В дальнейшем может появиться желтушность кожи и слизистых, а также глаз, что говорит о повышении концентрации билирубина. Дополнительно могут наблюдаться светлый стул и темная моча. Желтушность часто сопровождается зудом.

Развитие воспаления печени может привести к ее изменениям. При этом происходит замена здоровой ткани на соединительную (рубцевание, фиброз). Отсутствие лечения аутоиммунного гепатита или его позднее выявление приводит в конечной стадии к циррозу печени.

Диагностика

К важнейшим показателям крови, которые указывают на наличие воспаления и возможного повреждения печени, относятся трансаминазы. Эти ферменты, содержащиеся в клетках печени, повышаются, если клетки повреждены. Сюда относятся: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ). Неоднократно подтвержденное повышение трансаминазы еще не говорит об обязательном заболевании печени, однако требует дальнейшей диагностики.

Наряду с повышением трансаминазы, в крови обнаруживаются аутоантитела – антитела, направленные против тканей собственного организма: антинуклеарные антитела, аутоантитела к гладкой мускулатуре, аутоантитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1), аутоантитела к растворимому антигену печени (SLA/LP), аутоантитела к печеночному специфическому протеину (LSP и ASGPR).

Повышенная активность иммунной системы, которая обнаруживается у пациентов с аутоиммунным гепатитом, отражается в повышении в крови иммунноглобулина G (IgG).

Для подтверждения диагноза аутоиммунного гепатита, кроме исследования крови, рекомендуется исследование тканей печени. Для этого проводится биопсия печени. Это процедура, во время которой с помощью тонкой иглы под ультразвуковым контролем, берется маленький фрагмент ткани для дальнейшего исследования в лаборатории.

Терапия

Целью лечения аутоиммунного гепатита является торможение развития воспаления печени и, соответственно, нормализация изменений в крови (повышенных показателей трансаминазы и иммуноглобулина G) и тканях печени. Это достигается медикаментами, подавляющими повышенную активность иммунной системы, так называемыми иммунодепрессантами.

В большинстве случаев лечение проводится комбинацией преднизолона и азатиоприна. Однако, исследования показывают, что 20% пациентов остаются невосприимчивы к указанным препаратам или плохо их переносят, 10% вынуждены прекратить лечение в связи с развитием серьезных побочных эффектов.

В настоящее время в практику лечения введен новый кортикостероидный препарат – будесонид. В отличие от преднизона и преднизолона, 90% препарата будесонид расщепляется напрямую в печени. Тем самым, с одной стороны препарат имеет высокий локальный эффект и с другой стороны оказывает минимальную кортизоновую нагрузку на организм. Поэтому будесонид вызывает значительно меньше побочных действий.

Необходимо учитывать, что при наличии цирроза печени усвоение будесонида значительно снижается. В связи с этим, в подобных случаях назначение будесонида не рекомендовано.

Медицинская клиника в Нордвест, Франкфурт-на-Майне, под руководством главного врача, профессора, д.м.н. Зигберта Россола имеет огромный опыт и в лечении аутоиммунного гепатита. Здесь с успехом применяются самые современные методы лечения. В рамках всегерманского опроса клиника Нордвест была признана одним из лучших медицинских учреждений в земле Гессен. Фокус-ранкинг «Лучшие клиники Германии» подтверждает высокое качество медицинского обслуживания, услуг по уходу, равно как и профессиональную репутацию клиники.

Скрининг аутоиммунного поражения печени

Скрининговое лабораторное обследование, определяющее основные маркеры аутоиммунных заболеваний печени: аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, а также для дифференциальной диагностики с другими аутоиммунными заболеваниями.

Синонимы русские

Аутоиммунные заболевания печени.

Синонимы английские

Autoimmune liver diseases.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

При аутоиммунных заболеваниях печени выявляются аутоантитела, направленные к различным компонентам клеток и тканей. К аутоантителам, играющим важную роль в установке, дифференциальной диагностике и прогнозе аутоиммунных заболеваний печени, относятся антинуклеарный фактор, антитела к гладким мышцам, антитела к митохондриям, антитела к микросомальной фракции печени и почек.

Антитела к гладким мышцам (АГМА) направлены к компонентам цитоскелета гладких мышц, главным образом к F-актину (фибриллярному актину), и являются серологическим маркером аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит (АИГ) – это хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся прогрессирующим течением, преимущественно перипортальным воспалением печени, а также гипергаммаглобулинемией и появлением аутоантител. АГМА встречаются у 70-80 % больных с данным заболеванием, но наиболее характерны для аутоиммунного гепатита 1-го типа (90-100 %). Они могут быть обнаружены примерно в 5 % случаев у здоровых людей. Наряду с АГМА при подозрении на АИГ 1-го типа рекомендуется определять антинуклеарные антитела, в частности антинуклеарный фактор, который обнаруживается в 50-70 % случаев при данной патологии.

Выявление антинуклеарного фактора (АНФ) с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции является «золотым стандартом» в диагностике аутоиммунных заболеваний. В качестве субстрата реакции используются клетки перевиваемой клеточной линии аденокарциномы гортани человека Нер-2. Метод позволяет оценить основные типы свечения ядер клеток: гомогенный, периферический, гранулярный (мелкогранулярный, крупногранулярный), центромерный, ядрышковый, и цитоплазмы — цитоплазматический (митохондриальный). Следует отметить, что для аутоиммунных заболеваний печени наиболее характерны следующие типы свечения АНФ: цитоплазматический, цитоплазматический (митохондриальный), в частности для АИГ отмечаются также гомогенный и гранулярный типы свечения ядра.

Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM, от англ. anti-liver kidney microsomal) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, взаимодействующих с ферментами микросомальной системы окисления печени и почек. Различают несколько вариантов этих антител. Анти-LKM-1 взаимодействуют с ферментом цитохромоксидазой CYP 2D6. Основным антигеном для анти-LKM-2 является цитохромоксидаза CYP 2С9. Анти-LKM-3 направлены против фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы-1. Также описаны анти-LKM к цитохромоксидазе CYP 1A2 и CYP 2A6.

Обнаружение антител к LKM-1 наиболее характерно для АИГ 2-ого типа. Этот вариант аутоиммунного гепатита наиболее характерен для детей, чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и имеет наименее благоприятный прогноз по сравнению с АИГ 1 и 3 типов. Также анти-LKM-1 выявляются в сыворотке крови больных вирусным гепатитом С. Обнаружение антител к LKM не является абсолютным диагностическим критерием АИГ, равно как и отрицательный результат на данные аутоантитела не позволяет исключить данный диагноз. Следует проводить комплексное обследование пациентов и исключать все возможные иные причины гепатита. Уровень антител к LKM может снижаться при лечении заболевания, что позволяет использовать этот параметр для оценки активности заболевания.

Антитела к митохондриям (АМА) – это аутоантитела, направленные к компонентам цитоплазмы клеток человека (митохондриям). Известно девять типов АМА (М1–М9), из которых наибольшее клиническое значение при аутоиммунных заболеваниях печени имеют АМА М2 антитела. Они отмечаются у 90-95 % больных первичным билиарным циррозом и направлены к пируват-декарбоксилазному комплексу внутренней мембраны митохондрий. Первичный билиарный цирроз представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным воспалением и деструкцией малых и средних внутрипеченочных желчных протоков. Данное заболевание чаще встречается у женщин 35-60 лет. Чаще всего АМА М2 обнаруживаются в высоких титрах, в отличие от других видов аутоантител.  

При первичном билиарном циррозе в 30-50 % случаев обнаруживаются антинуклеарные антитела. АНФ может быть представлен цитоплазматическим, митохондриальным, часто в высоких титрах, и центромерным типами свечения.

Антитела к париетальным клеткам желудка направлены преимущественно к клеткам дна желудка, вырабатывающим соляную кислоту и внутренний фактор Кастла, участвующий в механизме всасывания витамина В12 в кишечнике. Данные аутоантитела выявляются у 90 % больных с аутоиммунным гастритом – хроническим гастритом типа А, у 60-90 % больных с пернициозной анемией.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики и дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний печени;
  • для диагностики аутоиммунного гепатита 1-го и 2-го типов;
  • для диагностики первичного билиарного цирроза;
  • для дифференциальной диагностики аутоиммунного гепатита, инфекционных, токсических и наследственных заболеваний печени;
  • для определения тактики ведения пациентов с гепатитом С;
  • для диагностики причин дефицита витамина В12;
  • для диагностики аутоиммунного гастрита.

Когда назначается исследование?

  • При наличии симптомов острого гепатита: боли в правом подреберье, желтухе кожных покровов и видимых слизистых, лихорадке;
  • при наличии симптомов хронического гепатита: слабости, потере веса, анорексии, наличие желтухи в анамнезе, умеренный кожный зуд, кровоточивость десен, носовые кровотечения, артралгии, миалгии;
  • при наличии симптомов аутоиммунного гепатита: артралгии, миалгии, умеренные боли в животе, боли в грудной клетке, аменорея, гирсутизм;
  • при наличии симптомов первичного билиарного цирроза: утомляемость, слабость, кожный зуд, желтуха, гепатомегалия, спленомегалия, увеличение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
  • при увеличении активности печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы;
  • при наличии хронического гепатита С у пациента;
  • при подозрении на аутоиммунный гастрит;
  • при наличии другого аутоиммунного заболевания и подозрении на сочетание нескольких аутоиммунных патологий, наличие «перекрестных» синдромов.

Что означают результаты?

Причины повышения:

  • аутоиммунный гепатит 1-ого типа;
  • аутоиммунный гепатит 2-ого типа;
  • первичный билирный цирроз;
  • первичный склерозирующий холангит;
  • вирусные гепатиты А, В, С;
  • прием некоторых лекарственных препаратов;
  • ложноположительный результат при отсутствии признаков поражения печени.

Причины понижения:

  • отсутствие аутоиммунного заболевания печени или его начальный, серонегативный период;
  • ложноотрицательный результат, требующий повторного обследования на уровень аутоантител.

Что может влиять на результат?

  • Результат у одного и того же пациента может изменяться в течение болезни, при ее лечении;
  • присутствие в сыворотке крови других аутоантител;
  • прием лекарственных препаратов.

Важные замечания

  • Уровень АГМА не зависит от активности аутоиммунного гепатита;
  • отсутствие антител к LKM не исключает наличие аутоиммунного гепатита;
  • при подозрении на первичный билиарный цирроз наряду с определением АМА необходимо определить уровень активности печеночных ферментов, уровень прямого билирубина и провести биопсию печени.

Также рекомендуется

[13-031] Антитела к гладким мышцам                              

[13-022] Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM)                               

[13-021] Антитела к митохондриям (AMA)                                    

[13-030] Антитела к париетальным (обкладочным) клеткам желудка                                          

[13-045] Антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках

[06-003] Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

[06-010] Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

[06-013] Гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ)

[06-045] Фосфатаза щелочная общая

[06-037] Билирубин прямой

[30-002] Билирубин непрямой

[06-036] Билирубин общий

Кто назначает исследование?

Терапевт, врач общей практики, гастроэнтеролог, гепатолог, иммунолог, ревматолог, педиатр, инфекционист.

Литература

  1. Cancado EL, Abrantes-Lemos CP, Terrabuio DRThe importance of autoantibody detection in autoimmune hepatitis / Front Immunol. 2015 May 13;6:222
  2. Zhang WC, Zhao FR, Chen J, Chen WX Meta-analysis: diagnostic accuracy of antinuclear antibodies, smooth muscle antibodies and antibodies to a soluble liver antigen/liver pancreas in autoimmune hepatitis /PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e92267. 
  3. Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, Aoyagi Y Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: recent progress in research on the pathogenetic and clinical significance /World J Gastroenterol. 2014 Mar 14;20(10):2606-12.
  4. Agmon-Levin N., et al.  International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies /Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol. 73(1). — P. 17-23.

Аутоиммунный гепатит у детей: современное состояние проблемы |  Волынец

1. Della Corte C., Sartorelli M.R., Comparcola D., Alterio A., Giorgio V., Papadatou B., Nobili V. Autoimmune liver diseases. Minerva Pediatr. 2012;64:595–606. PMID: 23108321

2. Della Corte C., Sartorelli M,R., Sindoni C.D., Girolami E., Giovannelli L., Comparcola D., Nobili V. Autoimmune hepatitis in children: an overview of the disease focusing on current therapies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24:739–46. DOI: 10.1097/MEG.0b013e328353750c

3. Floreani A., Libera R., Vergani D., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis: contrasts and comparisons in children and adults — a comprehensive review. J Autoimmun. 2013;46:7–16. DOI: 10.1016/j.jaut.2013.08.004

4. Gossard A.A., Lindor K.D. Autoimmune hepatitis: a review. J Gastroenterol. 2012;47(5):498–503. DOI: 10.1007/ s00535-012-0586-z

5. Hadzic N., Hierro L. Autoimmune liver disease: novelties in management. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014;38(3):273–6. DOI: 10.1016/j.clinre.2014.03.015

6. Heneghan M.A., Yeoman A.D., Verma S., Smith A.D., Longhi M.S. Autoimmune hepatitis. Lancet. 2013;382:1433–44. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)62163-1

7. Liberal R., Vergani D., Mieli-Vergani G. Paediatric autoimmune liver disease. Dig Dis. 2015;33(2):36–46. DOI: 10.1159/000440708

8. Liberal R., Vergani D., Mieli-Vergani G. Update on autoimmune hepatitis. J Clin Transl Hepatol. 2015;3(1):42– 52. DOI: 10.14218/JCTH.2014.00032

9. Longhi M.S., Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune hepatitis. Curr Pediatr Rev. 2014;10(4):268–74. PMID: 25403636

10. Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune liver disease: news and perspectives. Transl Med UniSa. 2011;1:195– 212. PMID: 23905033; PMCID: PMC3728841

11. Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune liver diseases in children — what is different from adulthood?. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(6):783–95. DOI: 10.1016/j.bpg.2011.10.007

12. Mieli-Vergani G., Vergani D. Paediatric autoimmune liver disease. Arch Dis Child. 2013;98(12):1012–7. DOI: 10.1136/archdischild-2013-303848

13. Moy L, Levine J. Autoimmune hepatitis: a classic autoimmune liver disease. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2014;44(11):341–6. DOI: 10.1016/j.cppeds.2014.10.005

14. Roberts E.A. Autoimmune hepatitis from the paediatric perspective. Liver Int. 2011;31(10):1424–31. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02603.x

15. Vajro P., Paolella G. Autoimmune hepatitis: current knowledge. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(3):284–6. DOI: 10.1016/j.clinre.2012.03.023

16. Wang Q., Yang F., Miao Q., Krawitt E.L., Gershwin M.E., Ma X. The clinical phenotypes of auto-immune hepatitis: a comprehensive review. J Autoimmun. 2016;66:98– 107. DOI: 10.1016/j.jaut.2015.10.006

17. Zachou K., Muratori P., Koukoulis G.K., Granito A., Gatselis N., Fabbri A., Dalekos G.N., Muratori L. Review article: autoimmune hepatitis — current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887– 913. DOI: 10.1111/apt.12470

18. JoskeR.A., KingW.E. The L.E.-cell phenomenon in active chronic viral hepatitis. Lancet. 1955;269:477–80.

19. Mackay I.R., Taft L.I., Cowling D.C. Lupoid hepatitis. Lancet. 1956;271(6957):1323–6. PMID: 13386250

20. Waldenstrom J.V.S. Blut proteine und nahrungseiweiss. Deutsch Z Verdau Stoffwechselk. 1950;15:113–9.

21. Jiménez-Rivera C., Ling S.C., Ahmed N., Yap J., Aglipay M., Barrowman N., et al. Incidence and Characteristics of Autoimmune Hepatitis. Pediatrics. 2015;136(5):e1237–48. DOI: 10.1542/peds.2015-0578

22. Mieli-Vergani G., Vergani D. Budesonide for juvenile autoimmune hepatitis? Not yet. J Pediatr. 2013;163(5):1246– 8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.06.064

23. Gronbaek L., Vilstrup H., Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. J Hepatol. 2014;60(3):612–7. DOI: 10.1016/j. jhep.2013.10.020

24. Gregorio G.V., Portmann B., Reid F., Donaldson P.T., Doherty D.G., McCartney M., Mowat A.P., Vergani D., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology. 1997;25(3):541– 7. DOI: 10.1002/hep.510250308

25. Mieli-Vergani G., Heller S., Jara P., Vergani D., Chang M.H., Fujisawa T., et al. Autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49(2):158–64. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181a1c265

26. Ebbeson R.L., Schreiber R.A. Diagnosing autoimmune hepatitis in children: is the International Autoimmune Hepatitis Group scoring system useful?. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:935–40. PMID: 15476158

27. Chai P.F., Lee W.S., Brown R.M., McPartland J.L., Foster K., McKiernan P.J., Kelly D.A. Childhood autoimmune liver disease: indications and outcome of liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:295–302. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181bf0ef7

28. Deneau M., Book L.S., Guthery S.L., Jensen M.K. Outcome after discontinuation of immunosuppression in children with autoimmune hepatitis: a population-based study. J Pediatr. 2014;164(4):714–9.e2. DOI: 10.1016/j. jpeds.2013.12.008

29. Deneau M., Jensen M.K., Holmen J., Williams M.S., Book L.S., Guthery S.L. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history. Hepatology. 2013;58(4):1392–400. DOI: 10.1002/hep.26454

30. Gregorio G.V., Portmann B., Karani J., Harrison P., Donaldson P.T., Vergani D., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33(3):544–53. DOI: 10.1053/jhep.2001.22131

31. Radhakrishnan K.R., Alkhouri N., Worley S., Arrigain S., Hupertz V., Kay M., Yerian L., Wyllie R., Feldstein A.E. Autoimmune hepatitis in children — impact of cirrhosis at presentation on natural history and long-term outcome. Dig Liver Dis. 2010;42(10):724–8. DOI: 10.1016/j.dld.2010.01.002

32. Saadah O.I., Smith A.L., Hardikar W. Long-term outcome of autoim- mune hepatitis in children. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16(11):1297–302. PMID: 11903750

33. Vitfell-Pedersen J., Jørgensen M.H., Müller K., Heilmann C. Autoimmune hepatitis in children in Eastern Denmark. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55:376–9. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182602b20

34. Abu Faddan N.H., Abdel-Baky L., Aly S.A., Rashed H.A. Clinico-laboratory study on children with auto-immune hepatitis in Upper Egypt. Arab J Gastroenterol. 2011;12(4):178–83. DOI: 10.1016/j.ajg.2011.11.003

35. Amarapurkar D., Dharod M., Amarapurkar A. Autoimmune hepatitis in India: single tertiary referral centre experience. Trop Gastroenterol. 2015;36(1):36–45. PMID: 26591953

36. Dehghani S.M., Haghighat M., Imanieh M.H., Honar N., Negarestani A.M., Malekpour A., Hakimzadeh M., Dara N. Autoimmune hepatitis in children: experiences in a tertiary center. Iran J Pediatr. 2013;23(3):302–8. PMCID: PMC3684475

37. Farid E., Isa H.M., Al Nasef M., Mohamed R., Jamsheer H. Childhood autoimmune hepatitis in Bahrain: a tertiary center experience. Iran J Immunol. 2015;12(2):141– 8. DOI: IJIv12i2A6

38. Hassan N., Siddiqui A.R., Abbas Z., Hassan S.M., Soomro G.B., Mubarak M., Anis S., Muzaffar R., Zafar M.N. Clinical profile and HLA typing of autoimmune hepatitis from Pakistan. Hepat Mon. 2013;13(12):e13598. DOI: 10.5812/hepatmon.13598

39. Lee W.S., Lum S.H., Lim C.B., Chong S.Y., Khoh K.M., Ng R.T., Teo K.M., Boey C.C., Pailoor J. Characteristics and outcome of autoimmune liver disease in Asian children. Hepatol Int. 2015;9(2):292–302. DOI: 10.1007/ s12072-014-9558-0

40. Low A.S., Tan M., Garcia A., Aw M., Quak S.H. Childhood autoimmune hepatitis in a paediatric unit of a tertiary care hospital. Singapore Med J. 2014;55:648–51. PMCID: PMC4292003

41. Nares-Cisneros J., Jaramillo-Rodriguez Y. Autoimmune hepatitis in children: progression of 20 cases in northern Mexico. Rev Gastroenterol Mex. 2014;79:217–910. DOI: 10.1016/j.rgmxen.2014.11.002

42. Ramachandran J., Sajith K.G., Pal S., Rasak J.V., Prakash J.A., Ramakrishna B. Clinicopathological profile and management of severe autoimmune hepatitis. Trop Gastroenterol. 2014;35:25–31. PMID: 25276903

43. Roye-Green K., Willis R., Mc Morris N., Dawson J., Whittle D., Barton E., Smikle M. Autoimmune hepatitis in a Jamaican cohort spanning 40 years. Hum Antibodies. 2013;22(3–4):87–93. DOI: 10.3233/HAB-140275

44. Oettinger R., Brunnberg A., Gerner P., Wintermeyer P., Jenke A., Wirth S. Clinical features and biochemical data of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis. J Autoimmun. 2005;24(1):79–84. DOI: 10.1016/j. jaut.2004.11.009

45. Di Giorgio A., Bravi M., Bonanomi E., Alessio G., Sonzogni A., Zen Y., Colledan M., D’Antiga L. Fulminant hepatic failure of autoimmune aetiology in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60(2):159–64. DOI 10.1097/MPG.0000000000000593

46. Brissos J., Carrusca C., Correia M., Cabral J. Autoimmune hepatitis: trust in transaminases. BMJ Case Rep. 2014 Apr 23;2014. pii: bcr2014203869. DOI: 10.1136/bcr2014-203869

47. Wong G.W., Heneghan M.A. Association of extrahepatic manifestations with autoimmune hepatitis. Dig Dis. 2015;33(2):25–35. DOI: 10.1159/000440707

48. Anania C., De Luca E., De Castro G., Chiesa C., Pacifico L. Liver involvement in pediatric celiac disease. World J Gastroenterol. 2015;21(19):5813–22. DOI: 10.3748/ wjg.v21.i19.5813

49. Guo L., Zhou L., Zhang N., Deng B., Wang B. Extrahepatic autoimmune diseases in patients with autoimmune liver diseases: a phenomenon neglected by gastroenterologists. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017:2376231. DOI: 10.1155/2017/2376231

50. Francavilla R., Castellaneta S., Davis T., et al. Serological markers of coeliac disease in children with autoimmune hepatitis. Acta Endoscopica. 2001;3:281–2. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001801

51. Najafi M., Sadjadei N., Eftekhari K., Khodadad A., Motamed F., Fallahi G.H., Farahmand F. Prevalence of Celiac Disease in Children with Autoimmune Hepatitis and vice versa. Iran J Pediatr. 2014;24:723–8.[PMC free article]. [PubMed]

52. Vajro P., Paolella G., Maggiore G., Giordano G. Pediatric celiac disease, cryptogenic hypertransaminasemia, and autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(6):663–70. DOI: 10.1097/ MPG.0b013e31828dc5c5

53. Nastasio S., Sciveres M., Riva S., Filippeschi I.P., Vajro P., Maggiore G. Celiac disease-associated autoimmune hepatitis in childhood: long-term response to treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56:671–4. PubMed. ID 23403438

54. Ahonen P., Myllärniemi S., Sipilä I., Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med. 1990;28;322(26):1829–36. DOI: 10.1056/NEJM199006283222601

55. Ferre E.M., Rose S.R., Rosenzweig S.D., Burbelo P.D., Romito K.R., Niemela J.E., et al. Redefined clinical features and diagnostic criteria in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. JCI Insight. 2016;1(13):e88782. DOI: 10.1172/jci.insight.88782

56. Meloni A., Willcox N., Meager A., Atzeni M., Wolff A.S., Husebye E.S., Furcas M., Rosatelli M.C., Cao A., Congia M. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1: an extensive longitudinal study in Sardinian patients. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1114–24. DOI: 10.1210/jc.2011-2461

57. Grimbacher B., Warnatz K., Yong P.F.K., Korganow A.S., Peter H.H. The crossroads of auto- immunity and immunodeficiency: Lessons from polygenic traits and monogenic defects. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):3–17. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.11.004

58. López S.I., Ciocca M., Oleastro M., Cuarterolo M.L., Rocca A., de Dávila M.T., et al. Autoimmune hepatitis type 2 in a child with IPEX syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(6):690–3. DOI: 10.1097/ MPG.0b013e3182250651

59. Milner J.D., Vogel T.P., Forbes L., Ma C.A., StrayPedersen A., Niemela J.E., et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood. 2015;125(4):591–9. DOI: 10.1182/blood-2014-09-602763

60. Czaja A.J., Carpenter H.A. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury. Hepatology. 2001;34(4 Pt 1):659–65. DOI: 10.1053/jhep.2001.27562

61. de Boer Y.S., van Nieuwkerk C.M., Witte B.I., Mulder C.J., Bouma G., Bloemena E. Assessment of the histopathological key features in autoimmune hepatitis. Histopathology. 2015;66(3):351–62. DOI: 10.1111/his.12558

62. Miao Q., Bian Z., Tang R., Zhang H., Wang Q., Huang S., Xiao X., Shen L., Qiu D., Krawitt E.L., Gershwin M.E., Ma X. Emperipolesis mediated by CD8 T cells is a characteristic histopathologic feature of autoimmune hepatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015;48(2– 3):226–35. DOI 10.1007/s12016-014-8432-0

63. Kumari N., Kathuria R., Srivastav A., Krishnani N., Podda U., Yachha S.K. Significance of histopathological features in differentiating autoimmune liver disease from nonautoimmune chronic liver disease in children. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25:333–7. DOI: 10.1097/ MEG.0b013e32835a68a1

64. Tucker S.M., Jonas M.M., Perez-Atayde A.R. Hyaline droplets in Kupffer cells: a novel diagnostic clue for autoimmune hepatitis. Am J Surg Pathol. 2015;39(6):772–8. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000395

65. Tiniakos D.G., Brain J.G., Bury Y.A. Role of histopathology in autoimmune hepatitis. Dig Dis. 2015;33(2):53– 64. DOI: 10.1159/000440747

66. Stravitz R.T., Lefkowitch J.H., Fontana R.J., Gershwin M.E., Leung P.S., Sterling R.K., Manns M.P., Norman G.L., Lee W.M. Autoimmune acute liver failure: proposed clinical and histological criteria. Hepatology. 2011 Feb;53(2):517–26. DOI: 10.1002/hep.24080

67. Krawitt E.L. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 2006;5;354(1):54–66. DOI: 10.1056/NEJMra050408

68. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L., et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31(5):929–38. PMID: 10580593

69. Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J., Parés A., Dalekos G.N., Krawitt E.L., et al. International Autoimmune Hepatitis Group. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008 Jul;48(1):169–76. DOI: 10.1002/hep.22322

70. Johnson P.J., McFarlane I.G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993;18(4):998–1005. PMID: 8406375

71. Vergani D., Alvarez F., Bianchi F.B., Cançado E.L., Mackay I.R., Manns M.P., Nishioka M., Penner E. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004;41(4):677– 83. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.08.002

72. Dinani A.M.I., Fischer S.E., Mosko J., Guindi M., Hirschfield G.M. Patients with autoimmune hepatitis who have antimitochondrial antibodies need long-term followup to detect late development of primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jun;10(6):682–4. DOI: 10.1016/j.cgh.2012.02.010

73. Gregorio G.V., Portmann B., Mowat A.P., Vergani D., Mieli-Vergani G. A 12-year-old girl with antimitochondrial antibody-positive autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1997;27:751–4. PMID: 9365052 [PubMed]

74. Invernizzi P., Alessio M.G., Smyk D.S., Lleo A., Sonzogni A., Fabris L., Candusso M., Bogdanos D.P., Iorio R., Torre G. Autoimmune hepatitis type 2 associated with an unexpected and transient presence of primary biliary cirrhosis-specific antimitochondrial antibodies: a case study and review of the literature. BMC Gastroenterology. 2012;12:92. DOI: 10.1186/1471-230X-12-92

75. Saadah O.I., Bokhary R.Y. Anti-mitochondrial antibody positive autoimmune hepatitis triggered by EBV infection in a young girl. Arab J Gastroenterol. 2013;14:130–2.

76. Villalta D., Girolami E., Alessio M.G., Sorrentino M.C., Tampoia M., Brusca I., et al. Autoantibody Profiling in a Cohort of Pediatric and Adult Patients With Autoimmune Hepatitis. J Clin Lab Anal. 2016;30(1):41–6. DOI: 10.1002/jcla.21813

77. Tan E.M., Feltkamp T.E., Smolen J.S., Butcher B., Dawkins R., Fritzler M.J., et al. Range of antinuclear antibodies in “healthy” individuals. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1601– 11. DOI: 10.1002/1529-0131(199709)40:9<1601::AIDART9>3.0.CO;2-T

78. Hilário M.O., Len C.A., Roja S.C., Terreri M.T., Almeida G., Andrade L.E. Frequency of antinuclear antibodies in healthy children and adolescents. Clin Pediatr (Phila). 2004;43(7):637–42. DOI: 10.1177/000992280404300709

79. Litwin C.M., Binder S.R. ANA testing in the presence of acute and chronic infections. J Immunoassay Immunochem. 2016;37(5):439–52. DOI: 10.1080/15321819.2016.1174136

80. Lapierre P., Hajoui O., Homberg J.C., Alvarez F. Formiminotransferase cyclodeaminase is an organ-specific autoantigen recognized by sera of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 1999;116(3):643–9. PMID: 10029623

81. Bogdanos D.P., Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoantibodies and their antigens in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 2009;29(3):241–53. DOI: 10.1055/s-0029-1233533

82. Liberal R., Mieli-Vergani G., Vergani D. Clinical significance of autoantibodies in autoimmune hepatitis. J Autoimmun. 2013;46:17–24. DOI: 10.1016/j.jaut.2013.08.001

83. Ma Y., Okamoto M., Thomas M.G., Bogdanos D.P., Lopes A.R., Portmann B., Underhill J., Durr R., MieliVergani G., Vergani D. Antibodies to Conformational Epitopes of Soluble Liver Antigen Define a Severe Form of Autoimmune Liver Disease. Hepatology. 2002;35:658–64. DOI:10.1053/jhep.2002.32092

84. Palioura S., Sherrer R.L., Steitz T.A., Söll D., Simonovic M. The human SepSecS-tRNASec complex reveals the mechanism of selenocysteine formation. Science. 2009 Jul 17;325(5938):321–5. DOI: 10.1126/science.1173755

85. Maggiore G., Socie G., Sciveres M., Roque-Afonso A.M., Nastasio S., Johanet C., Gottrand F., Fournier-Favre S., Jacquemin E., Bernard O. Seronegative autoimmune hepatitis in children: Spectrum of disorders. Dig Liver Dis. 2016;48(7):785–91. DOI: 10.1016/j.dld.2016.03.015

86. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63:971–1004.

87. Manns M.P.I., Czaja A.J., Gorham J.D., Krawitt E.L., Mieli-Vergani G., Vergani D., Vierling J.M. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):2193–213. DOI: 10.1002/hep.23584

88. Mileti E., Rosenthal P., Peters M.G. Validation and modification of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:417–21e1–2.

89. Hiejima E., Komatsu H., Sogo T., Inui A., Fujisawa T. Utility of simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(4):470–3. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181fc1e0b

90. Mieli-Vergani G., Vergani D., Baumann U., Czubkowski P., Debray D., Dezsofi A., et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):345–60. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001801

91. Vergani D., Mieli-Vergani G. Autoimmunity after liver transplantation. Hepatology. 2002 Aug;36(2):271–6. DOI: 10.1053/jhep.2002.35339

92. Edmunds C.I., Ekong U.D. Autoimmune Liver Disease Post-Liver Transplantation: A Summary and Proposed Areas for FutureResearch. Transplantation. 2016 Mar;100(3):515–24. DOI: 10.1097/TP.0000000000000922

93. Kerkar N., Yanni G. ‘De novo’ and ‘recurrent’ autoimmune hepatitis after liver transplantation: A comprehensive review. J Autoimmun. 2016 Jan;66:17–24. DOI: 10.1016/j.jaut.2015.08.017

94. Liberal R., Vergani D., Mieli-Vergani G. Recurrence of autoimmune liver disease and inflammatory bowel disease after pediatric liver transplantation. Liver Transpl. 2016;22(9):1275–83. DOI: 10.1002/lt.24490

95. Liberal R., Zen Y., Mieli-Vergani G., Vergani D. Liver transplantation and autoimmune liver diseases. Liver Transpl. 2013 Oct;19(10):1065–77. DOI: 10.1002/ lt.23704

96. Montano-Loza A.J., Bhanji R.A., Wasilenko S., Mason A.L. Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(4):485–500. DOI: 10.1111/apt.13894

97. Puustinen L., Boyd S., Arkkila P., Isoniemi H., Arola J., Färkkilä M. Histologic surveillance after liver transplantation due to autoimmune hepatitis. Clin Transplant. 2017 May;31(5). DOI: 10.1111/ctr.12936

98. Ayata G., Gordon F.D., Lewis W.D., Pomfret E., Pomposelli J.J., Jenkins R.L., Khettry U. Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a long-term pathologic study. Hepatology. 2000;32(2):185–92. DOI: 10.1053/ jhep.2000.9077

99. Bahar R.J.I., Yanni G.S., Martín M.G., McDiarmid S.V., Vargas J.H., Gershman G.B., et al. Orthotopic liver transplantation for autoimmune hepatitis and cryptogenic chronic hepatitis in children. Transplantation. 2001;15;72(5):829–33. PMID: 11571445

100. Birnbaum A.H., Benkov K.J., Pittman N.S., McFarlaneFerreira Y., Rosh J.R., LeLeiko N.S. Recurrence of autoimmune hepatitis in children after liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997;25(1):20–5. PMID: 9226522

101. Banff Working Group, Demetris A.J., Adeyi O., Bellamy C.O., Clouston A., Charlotte F., et al. Liver biopsy interpretation for causes of late liver allograft dysfunction. Hepatology. 2006;44(2):489–501. DOI: 10.1002/ hep.21280

102. González-Koch A., Czaja A.J., Carpenter H.A., Roberts S.K., Charlton M.R., Porayko M.K., Rosen C.B., Wiesner R.H. Recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2001;7:302– 310. DOI: 10.1053/jlts.2001.21449

103. Wright H.L., Bou-Abboud C.F., Hassanein T., Block G.D., Demetris A.J., Starzl T.E., Van Thiel D.H. Disease recurrence and rejection following liver transplantation for autoimmune chronic active liver disease. Transplantation. 1992 Jan;53(1):136–9. PMID: 1733061. PMCID: PMC2957083

104. Czaja A.J. The immunoreactive propensity of autoimmune hepatitis: is It corticosteroid-dependent after liver transplantation?. Liver Transpl Surg. 1999;5(5):460–3. DOI: 10.1002/lt.500050512

105. Prados E., Cuervas-Mons V., de la Mata M., Fraga E., Rimola A., Prieto M., Clemente G., Vicente E., Casanovas T., Fabrega E. Outcome of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Transplantation. 1998;27;66(12):1645–50. PMID: 9884253

106. Sempoux C., Horsmans Y., Lerut J., et al. Acute lobular hepatitis as the first manifestation of recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Liver. 1997;17:311–5.

107. Montano-Loza A.J., Mason A.L., Ma M., Bastiampillai R.J., Bain V.G., Tandon P. Risk factors for recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl. 2009;15(10):1254–61. DOI: 10.1002/lt.21796

108. Reich D.J., Fiel I., Guarrera J.V., Emre S., Guy S.R., Schwartz M.E., Miller C.M., Sheiner P.A. Liver transplantation for autoimmune hepatitis. Hepatology. 2000;32(4 Pt 1):693–700. DOI: 10.1053/jhep.2000.16666

109. Chen C.Y., Ho M.C., Wu J.F., Jeng Y.M., Chen H.L., Chang M.H., Lee P.H., Hu R.H., Ni Y.H. Development of autoantibodies after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2013;17:144–8. (SCI 1.294, Rank: 74/121 PEDIATRICS).

110. Andries S., Casamayou L., Sempoux C., Burlet M., Reding R., Bernard Otte J., Buts J.P., Sokal E. Posttransplant immune hepatitis in pediatric liver transplant recipients: incidence and maintenancetherapy with azathioprine. Transplantation. 2001;72(2):267–72. PMID: 11477351

111. Gupta P., Hart J., Millis J.M., Cronin D., Brady L. De novo hepatitis with autoimmune antibodies and atypical histology: a rare cause of late graft dysfunction after pediatric liver transplantation. Transplantation. 2001;71:664– 8. PMID: 11292299

112. Hernandez H.M., Kovarik P., Whitington P.F., Alonso E.M. Autoimmune hepatitis as a late complication of liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Feb;32(2):131–6. PMID: 11321380

113. Kerkar N.I., Hadzić N., Davies E.T., Portmann B., Donaldson P.T., Rela M., Heaton N.D., Vergani D., Mieli-Vergani G. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet. 1998;351(9100):409–13. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)06478-7

114. Venick R.S., McDiarmid S.V., Farmer D.G., Gornbein J., Martin M.G., Vargas J.H., Ament M.E., Busuttil R.W. Rejection and steroid dependence: unique risk factors in the development of pediatric posttransplant de novo autoimmune hepatitis. Am J Transplant. 2007;7(4):955– 63. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2006.01717.x

115. Miyagawa-Hayashino A., Haga H., Egawa H., Hayashino Y., Sakurai T., Minamiguchi S., Tanaka K., Manabe T. Outcome and risk factors of de novo autoimmune hepatitis in living-donor liver transplantation. Transplantation. 2004;78(1):128–35. PMID: 15257051

116. Sebagh M.I., Castillo-Rama M., Azoulay D., Coilly A., Delvart V., Allard M.A., et al. Histologic findings predictive of a diagnosis of de novo autoimmune hepatitis after liver transplantation in adults. Transplantation. 2013 Oct 15;96(7):670–8. DOI: 10.1097/TP.0b013e31829eda7f

117. Pongpaibul A., Venick R.S., McDiarmid S.V., Lassman C.R. Histopathology of de novo autoimmune hepatitis. Liver Transpl. 2012;18(7):811–8. DOI: 10.1002/lt.23422

118. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A., Wiegard C., Glaubke C., Pannicke N., Möller S., Lohse A.W. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2013 Mar;58(3):529–34. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.11.010

119. Kavcic M.I., Fisher B.T., Seif A.E., Li Y., Huang Y.S., Walker D., Aplenc R. Leveraging administrative data to monitor rituximab use in 2875 patients at 42 freestanding children’s hospitals across the United States. J Pediatr. 2013;162(6):1252–8, 1258.e1. DOI: 10.1016/j. jpeds.2012.11.038

120. D’Agostino D., Costaguta A., Alvarez F. Successful treatment of refractory autoimmune hepatitis with rituximab. Pediatrics. 2013;132:e526–30. DOI: 10.1542/peds.20111900

121. Rajanayagam J., Lewindon P.J. Infliximab as rescue therapy in paediatric autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2013;59(4):908–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.05.046

122. Rodrigues S., Lopes S., Magro F., Cardoso H., e Vale A.M.H., Marques M., Mariz E., Bernardes M., Lopes J., Carneiro F., Macedo G. Autoimmune hepatitis and anti-tumor necrosis factor alpha therapy: A single center report of 8 cases. World J Gastroenterol. 2015 Jun 28;21(24):7584–8. DOI: 10.3748/wjg.v21.i24.7584

123. Mostamand S., Schroeder S., Schenkein J., Miloh T. Infliximab-Associated Immunomediated Hepatitis in Children With Inflammatory Bowel Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;63(1):94–7. PMID: 26835903

124. Czaja A.J., Bianchi F.B., Carpenter H.A., Krawitt E.L., Lohse A.W., Manns M.P., McFarlane I.G., Mieli-Vergani G., Toda G., Vergani D., Vierling J., Zeniya M. Treatment challenges and investigational opportunities in autoimmune hepatitis. Hepatology. 2005;41(1):207–15. DOI: 10.1002/hep.20539

125. Pniewska A., Sobolewska-Pilarczyk M., Pawłowska M. Evaluation of the effectiveness of treatment with prednisone and azathioprine of autoimmune hepatitis in children. Prz Gastroenterol. 2016;11(1):18–23. DOI: 10.5114/ pg.2015.52566

126. Heneghan M.A., Allan M.L., Bornstein J.D., Muir A.J., Tendler D.A. Utility of thiopurine methyltransferase genotyping and phenotyping, and measurement of azathioprine metabolites in the management of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2006;45(4):584–91. DOI: 10.1016/j.jhep.2006.05.011

127. Rumbo C., Emerick K.M., Emre S., Shneider B.L. Azathioprine metabolite measurements in the treatment of autoimmune hepatitis in pediatric patients: a preliminary report. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;35(3):391–8. PMID: 12352536

128. Sheiko M.A., Sundaram S.S., Capocelli K.E., Pan Z., McCoy A.M., Mack C.L. Outcomes in Pediatric Autoimmune Hepatitis and Significance of Azathioprine Metabolites. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(1):80–5. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001563

129. Kerkar N., Annunziato R.A., Foley L., Schmeidler J., Rumbo C., Emre S., Shneider B., Shemesh E. Prospective analysis of nonadherence in autoimmune hepatitis: a common problem. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Nov;43(5):629–34. PMID: 17130740

130. Samaroo B., Samyn M., Buchanan C., Mieli-Vergani G. Long-term daily oral treatment with prednisolone in children with autoimmune liver disease does not affect final adult height. Hepatology. 2006;44:438 (Abs).

131. Mohammad S. Budesonide as first-line therapy for noncirrhotic autoimmune hepatitis in children: a decision analysis. Scand J Gastroenterol. 2016;51(6):753–62. DOI: 10.3109/00365521.2015.1130166

132. Manns M.P., Woynarowski M., Kreisel W., Lurie Y., Rust C., Zuckerman E., et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1198–206. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.06.046

133. Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y., Koletzko S., Melter M., Rodeck B., Strassburg C.P., Pröls M., Woźniak M., Manns M.P. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr. 2013 Nov;163(5):1347–53.e1. DOI: 10.1016/j. jpeds.2013.05.042

134. Alvarez F., Ciocca M., Cañero-Velasco C., Ramonet M., de Davila M.T., Cuarterolo M., Gonzalez T., Jara-Vega P., Camarena C., Brochu P., Drut R., Alvarez E. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol. 1999 Feb;30(2):222–7. PMID: 10068099

135. Cuarterolo M., Ciocca M., Velasco C.C., Ramonet M., González T., López S., Garsd A., Alvarez F. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Nov;43(5):635–9. PMID: 17130741

136. Franulović O.Z., Rajacić N., Lesar T., Kuna A.T., Morić B.V. Cyclosporine induced biochemical remission in childhood autoimmune hepatitis. Coll Antropol. 2012;36(3):973–9. PMID: 23213960

137. Marlaka J.R., Papadogiannakis N., Fischler B., Casswall T.H., Beijer E., Németh A. Tacrolimus without or with the addition of conventional immunosuppressive treatment in juvenile autoimmune hepatitis. Acta Paediatr. 2012;101(9):993–9. DOI: 10.1111/j.16512227.2012.02745.x

138. Aw M.M., Dhawan A., Samyn M., Bargiota A., MieliVergani G. Mycophenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year follow-up. J Hepatol. 2009;51(1):156–60. DOI: 10.1016/j. jhep.2009.02.024

139. Zizzo A.N., Valentino P.L., Shah P.S., Kamath B.M. Second-line Agents in Pediatric Patients With Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(1):6–15. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001530

140. Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(6):320–9. DOI: 10.1038/nrgastro.2011.69

141. Battaglia M., Stabilini A., Roncarolo M.G. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells. Blood. 2005;105(12):4743–8. DOI: 10.1182/ blood-2004-10-3932

142. Kurowski J., Melin-Aldana H., Bass L., Alonso E.M., Ekong U.D. Sirolimus as rescue therapy in pediatric autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):e4–6. DOI: 10.1097/MPG.0b013e318291feaa

143. van Gerven N.M., Verwer B.J., Witte B.I., van Hoek B., Coenraad M.J., van Erpecum K.J., et al. Relapse is almost universal after withdrawal of immunosuppressive medication in patients with autoimmune hepatitis in remission. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):141–7. DOI: 10.1016/j. jhep.2012.09.009

144. Liberal R., Longhi M.S., Grant C.R., Mieli-Vergani G., Vergani D. Autoimmune hepatitis after liver transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(4):346–53. DOI: 10.1016/j.cgh.2011.10.028

145. Salcedo M., Vaquero J., Bañares R., Rodríguez-Mahou M., Alvarez E., Vicario J.L., Hernández-Albújar A., Tíscar J.L., Rincón D., Alonso S., De Diego A., Clemente G. Response to steroids in de novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Hepatology. 2002;35(2):349–56. DOI: 10.1053/jhep.2002.31167

146. Götz G., Neuhaus R., Bechstein W.O., Lobeck H., Berg T., Hopf U., Neuhaus P. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Transpl Proc. 1999;31:430–431. DOI: 10.1016/S0041-1345(98)01692-3

147. Gautam M., Cheruvattath R., Balan V. Recurrence of autoimmune liver disease after liver transplantation: a systematic review. Liver Transpl. 2006;12(12):1813–24. DOI: 10.1002/lt.20910

148. Hurtova M., Duclos-Vallee J.C., Johanet C., Emile J.-F., Roque-Afonso A.-M., Feray C., Bismuth H., Samuel D. Successful tacrolimus therapy for a severe recurrence of type 1 autoimmune hepatitis in a liver graft recipient. Liver Transpl. 2001;7:556–8. DOI: 10.1053/jlts.2001.24638

149. Jossen J., Annunziato R., Kim H.S., Chu J., Arnon R. Liver Transplantation for Children with Primary Sclerosing Cholangitis and Autoimmune Hepatitis: UNOS Database Analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(4):e83– e87. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001438

Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение

Как мы лечим аутоиммунный гепатит

Лечение аутоимунных заболеваний, в том числе и гепатита — одна из специализаций центра гравитационной хирургии крови сети клиник «Столица».

Аутоимунный гепатит – это воспалительное заболевание печени, при котором иммунитет человека агрессивно реагирует на ткани собственной печени. Обусловлено это заболевание нарушением иммунитета, то есть имеет аутоимунную природу.
Этиология гепатита этого вида до сих пор не установлена однозначно. Многие эксперты утверждают, что это заболевание возникает из-за унаследованного дефекта иммунной системы. Но иногда такой гепатит развивается после перенесенного вирусного гепатита А. Чаще он встречается у девушек и женщин.
Характерными особенностями этого заболевания являются прогрессирующее течение и сочетание с другими заболеваниями аутоиммунного происхождения, например, почек, щитовидной железы или кишечника. Опасность аутоимунного гепатита заключается в его последствиях. У пациента может развиться цирроз печени, портальная гипертензия или печеночная недостаточность, а они – привести к летальному исходу.

Симптомы заболевания аутоиммунного гепатита

Для этого заболевания возможно как острое течение, так и скрытое. Пациент может в течение нескольких лет не подозревать о наличии этой опасной болезни. В таком случае аутоиммунный гепатит может проявляться приступами лихорадки неясного происхождения, болями в суставах и мышцах, повышенной утомляемостью. На этой стадии его можно перепутать с другими аутоиммунными поражениями, например, системной красной волчанкой, ревматоидным полиартритом и т.д.

Гепатит этого вида длительное время может относительно неплохо переноситься пациентом и поэтому нередко диагностируется уже на стадии цирроза печени. Тогда он имеет такие симптомы:

  • Потемнение мочи;
  • Желтушность кожи и склер;
  • Появление сосудистых звездочек на коже пациента;
  • Обесцвечивание кала;
  • Возникновение экземы;
  • Развитие склеродермии;
  • Появление асцита (возникает в случае развития портальной гипертензии).

Этот вид гепатита отличается от других тем, что у него отсутствуют самопроизвольные ремиссии. Аутоиммунный гепатит имеет непрерывное прогрессирующее течение. Для него характерны лишь кратковременные улучшения самочувствия без нормализации биохимических процессов.

Лабораторные признаки аутоиммунного гепатита

Принцип диагностирования заболевания построен на выявлении в сыворотке крови специфических антител (SMA, SLA, ANA, LKM, LMA). Выделяют несколько его типов в зависимости от их комбинации – I, II и III.

Лечение аутоиммунного гепатита

Как правило, лечение аутоиммунного гепатита заключается в назначении кортикостероидной гормонотерапии. Такая терапия длится годами и чревата опасными осложнениями: снижением сопротивляемости организма к инфекциям из-за подавления иммунной системы, сахарным диабетом, синдром Кушинга, язвой двенадцатиперстной кишки и желудка, артериальной гипертензией, ожирением, катарактой, эмоциональной неустойчивостью, нарушением сна, остеопорозом и др.
Врачи-гепатологи сети клиник «Столица» используют комплексный подход при терапии этого заболевания, например, применение методов экстракорпоральной гемокоррекции, что приводит к более скорой и устойчивой ремиссии. При этом употребление пациентом гормонов сводится к минимуму.

Использование в лечении методов ЭГ аутоиммунного гепатита

В сети клиник «Столица» при лечении аутоимунного гепатита применяются следующие методы экстракорпоральной гемокоррекции:

  • Криоаферез
  • Объемный плазмоферез
  • Экстракорпоральная фармакотерапия
  • Каскадная фильтрация плазмы

Показанием к их применению являются внешние и лабораторные проявления активности процесса (увеличение размеров печени, селезенки, нарушение продукции и оттока желчи, лихорадка, сосудистые «звёздочки», суставные боли, ухудшение анализов), резистентность к обычному лечению, присоединение иной аутоиммунной патологии.
Такой всесторонний подход позволяет значительно улучшить результаты терапии. После лечения снижается концентрация противопеченочных антител и активность иммунной агрессии, что подтверждается лабораторными исследованиями. Вследствие этого у пациента улучшается самочувствие, пропадают или ослабевают некоторые симптомы: желтушность, кожный зуд и другие кожные проявления, боли в мышцах и суставах, асцит, отеки, уменьшаются размеры селезенки и печени.
Применение ЭГ в терапии иных вирусных гепатитов (например, гепатита С) позволяет избежать аутоиммунных осложнений, сильно затрудняющих лечение первичного заболевания (ограничения на применение противовирусной терапии).

Лечение аутоиммунного гепатита | НИДДК

Как врачи лечат аутоиммунный гепатит?

Врачи лечат аутоиммунный гепатит лекарствами, которые подавляют или снижают активность вашей иммунной системы, уменьшая атаку вашей иммунной системы на печень. Врачи чаще всего назначают кортикостероиды — преднизолон или преднизолон — с другим лекарством, называемым азатиоприном, или без него.

Врачи обычно начинают с относительно высокой дозы кортикостероидов, а затем постепенно снижают дозу.Ваш врач попытается найти самую низкую дозу, которая работает для вас. Ваш врач будет использовать анализы крови, чтобы узнать, как вы реагируете на лечение. Снижение уровней печеночных ферментов аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) указывает на ответ на лечение. Падение АЛТ и АСТ до нормального уровня свидетельствует о полном ответе. В некоторых случаях врач может повторить биопсию печени, чтобы подтвердить реакцию на лечение и выяснить, исчезло ли повреждение.

Лечение может облегчить симптомы и предотвратить или обратить вспять повреждение печени у многих людей с аутоиммунным гепатитом.Раннее лечение аутоиммунного гепатита может снизить вероятность развития цирроза печени и других осложнений. Меньшая часть людей, у которых нет симптомов или у которых болезнь протекает в легкой форме, могут нуждаться в лекарствах, а могут и не нуждаться в них.

Ремиссия

При лечении у вас может наступить ремиссия. Ремиссия — это период, когда у вас нет никаких симптомов, а результаты анализов показывают, что ваша печень работает лучше и больше не повреждается.

Если вы находитесь в состоянии ремиссии, ваш врач может снова постепенно снизить дозу лекарств и может прекратить прием лекарств.Ваш врач будет продолжать выполнять обычные анализы крови на АЛТ и АСТ и следить за вашими симптомами, пока вы находитесь в состоянии ремиссии, чтобы проверить наличие рецидива.

У многих людей с аутоиммунным гепатитом наступает ремиссия. Если у людей не наступает ремиссия после приема описанных выше лекарств, врачи могут назначить другие лекарства, чтобы попытаться достичь ремиссии.

Рецидив

После периода ремиссии у вас может возникнуть рецидив, если ваши лекарства будут отменены. Когда у вас рецидив, анализы крови показывают повышение АЛТ и АСТ, и аутоиммунный гепатит снова начинает вызывать симптомы или повреждать вашу печень.У большинства людей, отменивших лекарства во время ремиссии, возникает рецидив. Если у вас рецидив, ваш врач возобновит или изменит ваши лекарства для лечения болезни.

Аутоиммунный гепатит часто является длительным, если не пожизненным заболеванием. Ваш врач должен будет внимательно следить за вашим состоянием, особенно после прекращения лечения, потому что повреждение печени может быстро вернуться и может быть серьезным. Прекращение лечения без руководства и контроля вашего врача может быть очень опасным.

Неполный или неэффективный ответ на лечение

Некоторые люди с аутоиммунным гепатитом имеют неполный ответ на лечение, что означает, что лечение помогает, но не приводит к ремиссии.Если у вас неполный ответ на лечение, вам может потребоваться принимать другие лекарства, чтобы предотвратить повреждение печени.

Некоторые люди могут не реагировать на лечение, а это означает, что воспаление и повреждение печени при аутоиммунном гепатите продолжают ухудшаться. Ваш врач может порекомендовать дополнительные анализы крови и более высокие дозы лекарств. Если повреждение печени приводит к осложнениям, вам может потребоваться лечение осложнений.

Врачи лечат аутоиммунный гепатит лекарствами, подавляющими иммунную систему.

Имеют ли побочные эффекты лекарства, используемые для лечения аутоиммунного гепатита?

Лекарства от аутоиммунного гепатита могут вызывать побочные эффекты. Ваш врач будет следить за любыми побочными эффектами и поможет вам справиться с ними, пока вы принимаете эти лекарства. Ваш врач также может скорректировать дозы или изменить лекарства, которые вы принимаете. Возможно, вам придется прекратить прием кортикостероидов или азатиоприна, если у вас есть серьезные побочные эффекты.

Побочные эффекты кортикостероидов могут включать

Побочные эффекты азатиоприна могут включать

  • низкий уровень лейкоцитов
  • тошнота или рвота
  • кожная сыпь
  • поражение печени
  • панкреатит

Кортикостероиды и азатиоприн подавляют или снижают активность вашей иммунной системы, что увеличивает риск инфекций.Эти лекарства также могут увеличить риск развития рака, особенно рака кожи.

Как врачи лечат осложнения аутоиммунного гепатита?

Если аутоиммунный гепатит приводит к циррозу, врачи могут лечить проблемы со здоровьем и осложнения, связанные с циррозом, с помощью лекарств, хирургии и других медицинских процедур. Если у вас цирроз печени, у вас больше шансов заболеть раком печени. Ваш врач может назначить УЗИ или другие виды визуализирующих исследований для проверки на рак печени.

Если аутоиммунный гепатит вызывает острую печеночную недостаточность или цирроз с раком печени или печеночной недостаточностью, вам может потребоваться пересадка печени.

Стандартное лечение и систематический обзор альтернативных методов лечения

Abstract

Аутоиммунный гепатит — редкое хроническое воспалительное заболевание печени, поражающее людей всех возрастов, характеризующееся повышенным уровнем трансаминаз и иммуноглобулина G, положительными аутоантителами, поверхностным гепатитом при гистологическом исследовании печени и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию. лечение.При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный. Цель этого обзора — обобщить доказательства стандартного лечения и предоставить систематический обзор альтернативных методов лечения взрослых и детей. Стандартное лечение основано на стероидах и азатиоприне и приводит к ремиссии заболевания у 80-90% больных. Были предприняты попытки альтернативного лечения первой линии с помощью будесонида или циклоспорина, но их превосходство над стандартным лечением еще предстоит продемонстрировать. Терапия второй линии необходима для пациентов, не отвечающих или не переносящих стандартное лечение.Рандомизированных контролируемых исследований для вариантов второй линии не проводилось. Микофенолата мофетил является наиболее широко используемым препаратом второй линии и обладает хорошей эффективностью, особенно у пациентов с непереносимостью азатиоприна, но имеет главный недостаток, заключающийся в тератогенности. Имеются лишь немногочисленные и разнородные данные о циклоспорине, такролимусе, эверолимусе и сиролимусе. Совсем недавно был опубликован опыт применения инфликсимаба против фактора некроза опухоли-альфа и ритуксимаба против CD20 с неоднозначными результатами; эти агенты могут иметь серьезные побочные эффекты, и их использование должно быть ограничено специализированными центрами.Клинические испытания новых терапевтических возможностей продолжаются.

Ключевые слова: Аутоиммунный гепатит, Стандартное лечение, Терапия второй линии, Взрослые, Дети

Основной совет: на котором он основан. Во второй части рассматриваются систематически публикуемые данные об альтернативных методах лечения первой и второй линии. Эта информация обобщена в двух подробных таблицах, одна для взрослых и одна для педиатрических пациентов.

ВВЕДЕНИЕ

Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет собой редкое воспалительное заболевание печени неизвестного происхождения, характеризующееся высокими уровнями трансаминаз и иммуноглобулина G (IgG), положительными аутоантителами и, гистологически, интерфейсным гепатитом [1-4]. Заболевание встречается в любом возрасте и чаще встречается у женщин[5]. Единого диагностического теста не существует[1,2]. Международная группа по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) в 1993 г. [6] установила всеобъемлющие диагностические критерии, основанные на мнении экспертов, предназначенные для использования в исследовательских целях.После оценки в ряде исследований критерии были обновлены в 1999 г. [7]. Упрощенная, удобная для клинической практики версия была опубликована в 2008 г. [8]. Эти критерии призваны помочь в постановке диагноза и принятии решения о начале терапии у пациентов с клинической картиной, предполагающей АИГ, и с момента публикации они получили обширную внешнюю валидацию [9-11].

АИГ делится на тип 1 и тип 2, последний редко встречается у взрослых и составляет 30% ювенильного АИГ.Различие проводится серологически: АИГ 1 типа положителен на антиядерные антитела (ANA) и/или антитела к гладкомышечным антителам (СМА), в то время как АИГ 2 типа положителен на микросомальные антитела против печени и почек 1 типа (анти- LKM1) и/или против цитозоля печени типа 1 (анти-LC1) [12].

АИГ — первое заболевание печени, при котором фармакологическое лечение улучшает выживаемость. Действительно, он имеет отличный ответ на иммуносупрессивную терапию на основе стероидов, с зарегистрированной частотой ответа 75%-90% [2].Стероидный ответ является важным признаком АИГ и является частью пересмотренных диагностических критериев IAIHG [7]. Отсутствие ответа на стероиды должно стать поводом для пересмотра диагноза.

Показания к лечению

При отсутствии лечения АИГ имеет тяжелый прогноз. Это знание получено из ранних клинических испытаний, когда пациентов с «HBsAg-негативным гепатитом» (как тогда называли АИГ) лечили кортикостероидами по сравнению с плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о 5-летней выживаемости 32% у нелеченых пациентов против 82% у пациентов, получавших стероиды [13].Согласно рекомендациям по ведению АИГ Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) [2], 6-месячная выживаемость у нелеченных пациентов составляет около 60%. Поэтому после постановки диагноза АИГ следует лечить незамедлительно. Исключением могут быть пожилые пациенты с легким малосимптомным или бессимптомным течением заболевания, которые имеют высокий риск развития побочных эффектов стероидов, и в этом клиническом контексте лечение по сравнению с выжидательной тактикой следует тщательно оценивать в каждом конкретном случае [14-16]. ].Нелеченные пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Лечение всегда следует начинать при наличии клинических симптомов, выраженной биохимической и/или гистологической активности заболевания. Младшие субъекты, особенно дети и подростки с более агрессивным течением заболевания, должны лечиться без промедления [17].

Цели лечения

Целью лечения является ремиссия заболевания, которая достигается при соблюдении следующих критериев: (1) отсутствие клинических симптомов; (2) нормальный уровень трансаминаз; и (3) нормальные уровни IgG.У детей/подростков отрицательные аутоантитела или аутоантитела с очень низким титром (< 1:20 для ANA/SMA; < 1:10 для анти-LKM1) являются дополнительным критерием ремиссии [3], который еще предстоит оценить у взрослых с помощью лонгитюдного анализа. исследования.

В прошлом уровни трансаминаз ниже удвоенной верхней границы нормы (ВГН) считались доказательством ремиссии, но теперь ясно, что у пациентов с аномальными уровнями трансаминаз болезнь прогрессирует [2,18]. После достижения ремиссии следует использовать минимально возможную дозу иммунодепрессантов для поддержания долгосрочной ремиссии без побочных эффектов или с минимальными побочными эффектами.

Рецидив заболевания определяется как повышение уровня трансаминаз выше ВГН после ремиссии[12]. Рецидив чаще возникает при снижении дозы иммунодепрессантов или при несоблюдении режима лечения. Несоблюдение режима лечения является частой клинической проблемой, особенно у подростков [19] и молодых людей, и часто связано с реальными или предполагаемыми побочными эффектами лечения. Его всегда следует подозревать в случае рецидива при стабильной дозе иммунодепрессантов.

ЦЕЛЬ И МЕТОДОЛОГИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКОГО ОБЗОРА

Цель этого обзора состоит в том, чтобы в его первой части критически обобщить доказательства, на которых основано стандартное лечение АИГ (преднизолон и азатиоприн), а во второй части представить систематический обзор опубликованных данных об альтернативных методах лечения.Для систематического обзора литературы по альтернативным методам лечения АИГ были отобраны публикации, цитируемые в PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), с использованием поисковых слов «аутоиммунный гепатит» и «лечение». . Цитаты были выбраны на основе их отношения к цели этой статьи (Рисунок ). Были отмечены основные характеристики рефератов, которые были сочтены подходящими для обзора, и из рефератов были отобраны полные оригинальные статьи. Было выявлено 76 статей, 22 из них не обсуждаются в этом обзоре из-за анекдотического сообщения, остальные 54 включены в Таблицу (взрослые) и Таблицу (дети).Дети/подростки имеют более агрессивное заболевание с более частыми острыми проявлениями[20] и, следовательно, нуждаются в другом лечении[17]. По этой причине в настоящей обзорной статье лечение взрослых и детей обсуждается отдельно.

Таблица 1

Таблица 1

Предлагаемое расписание предложенных сужающих во время ремиссии-индукционной терапии у взрослых [25]

Azathiooprine неделя 1 6010 .0 Каждую неделю перед снижением дозы преднизолона проверяйте уровень трансаминаз: если уровни трансаминаз перестают снижаться, добавьте азатиоприн 1-2 мг/кг в день, если желтуха проходит 40.0 неделя 4 30.0 9 неделя 5 25.0 неделя 6 20.0 неделя 7 15.0 неделя 8-9 12 .5 неделя 10-11 неделя 10-11 10.0 Если сильные стероидные побочные эффекты: рассмотреть вопрос о снижении до 2,5 мг / д в течение 2 недель, а затем остановка преднизона 4

Выбор соответствующих статей для систематического обзор литературы по альтернативным методам лечения АИГ. АИГ: аутоиммунный гепатит; ЛТ: Трансплантация печени.

Таблица 2

Предлагаемое расписание предложенных сужающихся во время ремиссии-индукционной терапии у детей [2,12]

0 Azathiooprine неделя 1 2.0 Каждую неделю перед снижением дозы преднизона проверяйте уровень трансаминаз: если уровни трансаминаз перестают снижаться, добавьте азатиоприн, начиная с 0,5 мг/кг в день, если желтуха проходит, увеличивая дозу до 2-2,5 мг/кг/сут до Биохимический контроль недели 2 1.75 неделя 3 1.50 1,509 неделя 4 1.25 неделя 5 1.00 неделя 6 0.75 неделя 7 0.50 0.50 неделя 8-9 неделя 8-9 0.25 неделя 10-11 0.10-08 Если тяжелые стероидные побочные эффекты: рассмотреть вопрос о снижении до 2,5 мг / г в течение 2 недель с последующей остановкой преднизолона

СТАНДАРТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Почему мы лечим аутоиммунный гепатит стероидами и азатиоприном?

Стандартное лечение основано на стероидах и азатиоприне (таблица).Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований этих двух препаратов до 2009 года был опубликован в 2010 году[21]. Точный механизм действия азатиоприна неясен, но, скорее всего, он связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Первые доказательства пользы стероидов для индукции ремиссии и улучшения выживаемости при АИГ, ранее не получавших лечения, получены в трех исследованиях, проведенных в 1970-х годах, которые продемонстрировали значительно лучшую выживаемость у пациентов с так называемым «HBsAg-негативным хроническим активным заболеванием печени», получавших стероиды. 22-24] по сравнению с нелеченными пациентами.Следует отметить, что в то время вирус гепатита С (ВГС) еще не был обнаружен, и вполне вероятно, что некоторые пациенты с ВГС были включены в испытания, хотя «HBsAg-негативный хронический активный гепатит» характеризовался высоким уровнем глобулинов, преобладание женского пола и наличие аутоантител — все признаки АИГ [13]. Польза от лечения стероидами, вероятно, была бы даже больше, если бы пациенты с ВГС были исключены [25]. В исследовании Royal Free Hospital [22] 49 хорошо изученных пациентов, включая детей, были рандомизированы в группу стероидов (преднизолон 15 мг/сут) и группу плацебо.Смертность составила 14% в группе, получавшей лечение, и 56% в группе, принимавшей плацебо, с периодом наблюдения от 30 до 72 месяцев. Исследование клиники Майо, опубликованное годом позже[23], включало 63 пациента, разделенных на четыре группы. Две группы получали лечение по протоколам, сходным с текущими рекомендациями: первая группа получала только преднизолон, начиная с 60 мг/сут, с постепенным снижением до поддерживающей дозы 20 мг/сут в течение 4 недель, вторая группа получала преднизолон по 30 мг/сут с постепенным снижением. до поддерживающей дозы 10 мг/сут в сочетании с азатиоприном в фиксированной дозе 50 мг/сут.Остальные группы лечили только азатиоприном в дозе 100 мг/сут и плацебо соответственно. Уровень смертности в первой и второй группах был очень низким (6% и 7%), по сравнению с уровнем смертности 36% и 41% в группах, получавших только азатиоприн или плацебо. Срок наблюдения составил от 3 мес до 3,5 лет. Частота побочных эффектов была ниже в группе азатиоприна и преднизона, чем в группе монотерапии преднизолоном (10% против 44%). Исследование больницы Королевского колледжа, опубликованное в 1973 г. [24], включало 47 пациентов, разделенных на две группы, одну из которых лечили преднизоном в дозе 15 мг/сут, а другую — только азатиоприном в дозе 75 мг/сут, с последующим наблюдением в течение двух лет. .Смертность в группе преднизолона составила 5% по сравнению с 24% в группе азатиоприна. Из этих ранних испытаний ясно, что преднизолон очень эффективен при лечении АИГ, и что один только азатиоприн не способен обеспечить ремиссию заболевания. После этих сообщений были разработаны стратегии оптимизации схемы лечения, , т.е. . найти минимальные дозы преднизолона или преднизона/азатиоприна, способные контролировать заболевание с минимальными побочными эффектами. Исследование, опубликованное в 1975 г. [26], включало 120 пациентов и сравнило четыре различных режима лечения: (1) преднизолон, начиная с 60 мг/сут, постепенно снижая до поддерживающей дозы 20 мг/сут; (2) преднизолон, начиная с 30 мг/день, с постепенным снижением до 10 мг/день вместе с фиксированной дозой 50 мг/день азатиоприна; (3) преднизолон в дозе 60 мг/день, постепенно снижаемый до поддерживающей дозы 10 мг/день через день; и (4) плацебо или азатиоприн в фиксированной дозе 100 мг/сутки без стероидов в качестве контроля.Биохимическая ремиссия достигнута у 80% больных в первых двух группах, у 74% в третьей группе и у 34% в контрольной группе. Гистологическая ремиссия была достигнута у 57% и 60% больных в первых двух группах, но только у 19% и 24% в третьей и контрольной группах. Побочные эффекты были менее частыми у пациентов, получавших лечение преднизоном/азатиоприном по поводу клинических проявлений, для лечения которых применялась более низкая доза преднизолона, что позволяет сделать вывод о предпочтительности комбинированного лечения.Следует отметить, что в этом испытании участвовали «постпубертатные субъекты», в том числе пациенты в возрасте от 12 лет. В дополнительном исследовании, опубликованном в 1982 г. [27], сравнивали фиксированные низкие дозы преднизолона (10 мг/сут при массе тела < 70 кг, 15 мг/сут при массе тела ≥ 70 кг) у 37 пациентов с фиксированными низкими дозами азатиоприна. отдельно (5 мг/кг в неделю в течение первых 2 недель, затем 10 мг/кг в неделю) у 47 пациентов. Смертность в течение 1 года была очень высокой в ​​обеих группах (27% и 28% соответственно), что указывает на неадекватность низких доз преднизолона и монотерапии азатиоприном.

Несмотря на ограничения этих ранних исследований, преднизолон ± азатиоприн остается основным методом лечения АИГ, несколько отчетов показывают высокие показатели ремиссии и благоприятные исходы как у взрослых, так и у детей [20,28-38].

Следует отметить, что монотерапия азатиоприном, хотя и не привела к индукции ремиссии, эффективна у взрослых в качестве поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг в день [39]. Отчет о 5 пациентах предполагает, что он может быть эффективен и у детей [40]. В недавней ретроспективной серии исследований сообщалось, что у 87% из 66 детей с АИГ сохранялась устойчивая биохимическая ремиссия (нормальные уровни трансаминаз) в сочетании с низкими уровнями 6-тиогуаниновых нуклеотидов (ТГН) (50–250 пмоль 8 x 10 эритроцитов). в дозе азатиоприна 1.2–1,6 мг/кг в день с сопутствующими стероидами или без них[41].

Как применять преднизолон и азатиоприн

Не существует схемы лечения, применимой ко всем пациентам с АИГ. Предлагаемые алгоритмы и схемы лечения должны быть адаптированы к конкретному пациенту с учетом тяжести заболевания, возраста и сопутствующих заболеваний [1].

В рекомендациях AASLD, опубликованных в 2010 г. [2], рекомендуются две альтернативные схемы: либо только преднизолон в дозе 60 мг/сут, либо комбинация преднизолона 30 мг/сут и азатиоприна 50 мг/сут в качестве начального лечения, отдавая предпочтение последнему, поскольку меньше побочных эффектов стероидов [26].Однако, поскольку азатиоприн может быть гепатотоксичен, особенно у пациентов с циррозом печени и желтухой [25], в более поздних рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) рекомендуется добавлять его после двух недель монотерапии стероидами [преднизо(100%). )ne 1 мг/кг в день для взрослых], когда достигнут частичный контроль заболевания [1]. Кроме того, этот подход позволяет избежать проблемы разграничения гепатотоксичности, вызванной азатиоприном, и отсутствия ответа, что является важным вопросом в клинической практике.Ретроспективная серия из 133 взрослых пациентов сообщает о лучших результатах лечения комбинированной терапии стероидами и другим иммунодепрессантом (азатиоприн в 96%, другие неуточненные препараты в 4%) по сравнению с монотерапией стероидами или стероидами с последующим добавлением азатиоприна/других иммунодепрессантов. Следует отметить, что только 2% пациентов, включенных в это исследование, имели желтуху при поступлении [42], что, возможно, объясняет высокий уровень ремиссии на азатиоприне без гепатотоксичности.

Преднизолон следует быстро снижать (таблица), чтобы свести к минимуму побочные эффекты стероидов.Такое быстрое снижение дозы преднизолона требует еженедельной проверки уровня трансаминаз для контроля ответа. Азатиоприн следует добавить, если уровни трансаминаз перестают снижаться при лечении только стероидами (таблица). В конечном итоге 85% пациентов будут нуждаться в азатиоприн в дополнение к низким дозам преднизолона [12]. Этот протокол первоначально использовался для детей [25], но он подходит и для лечения взрослых пациентов, поскольку позволяет избежать применения азатиоприна у небольшой части пациентов и особенно потому, что он ограничивает побочные эффекты стероидов, которые часто являются причиной отказа от приема стероидов. -приверженность.Начальная рекомендуемая доза азатиоприна для взрослых составляет 50 мг/сутки или 1 мг/кг массы тела [2]. Если побочные эффекты стероидов тяжелые и требуют отмены стероидов, дозу азатиоприна увеличивают до 2 мг/кг в день [39,43]

У детей рекомендуемая схема лечения аналогична схеме для взрослых, но более высокая доза стероидов требуется в связи с более агрессивным течением заболевания в этой возрастной группе (таблица). Дети были включены в ранние клинические испытания [22, 26], но субанализ педиатрических пациентов не проводился, и их число было небольшим.Текущие рекомендации основаны на серии данных из крупных центров, которые сообщают о частоте ремиссии около 90% при использовании преднизо(ло)на ± азатиоприна [20,35,36]. Традиционное лечение ювенильного АИГ состоит из преднизолона (или преднизолона) в дозе 2 мг/кг в день (максимум 60 мг/день), дозу снижают в течение 4–8 недель параллельно со снижением уровня трансаминаз до поддерживающей дозы 2,5 -5 мг/сут (таблица). Длительное применение низких суточных доз не связано с нарушением роста взрослых [44]. Сроки добавления азатиоприна в качестве стероидсберегающего препарата варьируются в зависимости от протоколов, используемых в разных центрах.В некоторых случаях азатиоприн добавляют только при наличии побочных эффектов стероидов или если уровни трансаминаз перестают снижаться при лечении только стероидами. В других центрах азатиоприн добавляют после нескольких недель лечения стероидами у всех пациентов, когда уровни аминотрансфераз в сыворотке начинают снижаться. Некоторые центры с самого начала используют комбинацию стероидов и азатиоприна, но рекомендуется соблюдать осторожность из-за упомянутой выше гепатотоксичности азатиоприна [1,2,34]. Начальная рекомендуемая доза азатиоприна составляет 0.5 мг/кг в сутки [12], которую можно увеличить до 1-2 мг/кг в сутки до нормализации уровня трансаминаз. Как и у взрослых, было показано, что азатиоприн сам по себе способен контролировать заболевание в качестве долгосрочной поддерживающей терапии, хотя и только в ретроспективных исследованиях [40, 41, 45].

Поскольку АИГ очень чувствителен к преднизолону, поддерживающая доза 5 мг/сут эффективна для контроля заболевания, обычно с азатиоприном, но иногда без него. Снижение дозы стероидов ниже 5 мг/сут (или 2,5 мг/сут у детей) требует тщательного мониторинга уровней трансаминаз, даже если оно осуществляется после длительной ремиссии заболевания.Дозу следует снижать очень медленно, например, ., на 1 мг в месяц, если имеются таблетки преднизона по 1 мг, или, если нет, путем снижения до 5-2,5 мг через день в течение 1-2 мес, а затем до 2,5 мг/сут.

Побочные эффекты стероидов и азатиоприна

Побочные эффекты стероидов зависят от дозы и времени и возникают, если доза, превышающая 7,5–10 мг/сут, принимается в течение нескольких месяцев[25]. Наиболее частым побочным эффектом является развитие кушингоидных черт. В ретроспективном моноцентрическом исследовании 103 взрослых пациентов с АИГ [46], в основном получавших лечение по стандартному протоколу с начальной дозой стероидов 1 мг/кг в день и средним периодом наблюдения 95 мес, 15.5% развили кушингоидные черты. Несмотря на то, что эти изменения не являются серьезными, они часто вызывают большое беспокойство у пациентов и могут привести к несоблюдению режима лечения с опасными последствиями плохого контроля над заболеванием. Почти половина пациентов с АИГ прекращают прием стероидов из-за косметических изменений (включая акне) или ожирения [47]. Серьезные, но менее частые побочные эффекты стероидов включают остеопороз, диабет, катаракту, психоз и гипертонию [2]. Они в основном связаны с начальной высокой дозой и обратимы [43,46].Рекомендуется мониторинг этих осложнений, включая офтальмологический контроль и сканирование плотности костей на регулярной основе.

Побочные эффекты азатиоприна возникают у 10-20% пациентов и включают гепатотоксичность, острый холестатический гепатит, панкреатит, тошноту и рвоту, сыпь, угнетение функции костного мозга, веноокклюзионную болезнь, оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования [2]. Наиболее частым побочным эффектом является угнетение костного мозга, которое непредсказуемо и может усугубляться сопутствующей цитопенией из-за заболевания печени и гиперспленизма.Необходим гематологический мониторинг, особенно в начале лечения. Измерение активности тиопуринметилтрансферазы (TPMT) в эритроцитах может быть рекомендовано до начала терапии азатиоприном, но не всегда предсказывает ответ на препарат или токсичность [48,49]. Генотипирование TPMT предсказывает гематологическую токсичность азатиоприна у тех редких людей с вариантной гомозиготностью, в то время как гетероксиготы не испытывают большей токсичности, чем пациенты дикого типа [50].У пяти процентов пациентов развивается ранняя непереносимость, чаще всего с тошнотой и рвотой.

Возможным осложнением длительного лечения азатиоприном является развитие злокачественных новообразований. В одном исследовании, направленном на изучение контроля заболевания с помощью монотерапии азатиоприном в дозе 2 мг/кг в день, у 5 из 72 пациентов (7%) развились злокачественные новообразования в течение среднего периода наблюдения 12 лет [39]. Недавно сообщалось о двух случаях Т-клеточной лимфомы у подростков, получавших азатиоприн для лечения АИГ [51].Таким образом, более низкая доза азатиоприна в сочетании с низкими дозами стероидов может быть предпочтительнее для длительной поддерживающей терапии. Азатиоприн считается безопасным при беременности [52-54].

Измерение метаболитов азатиоприна 6-TGN и 6-метилмеркаптопурина может быть полезным для выявления токсичности лекарств и несоблюдения режима лечения, а также для разграничения гепатотоксичности азатиоприна и отсутствия ответа на заболевание, как показано в ретроспективном исследовании у взрослых [55], и небольшое проспективное исследование у детей [56], но идеальный терапевтический уровень метаболитов 6-тиогуанина не был установлен для АИГ, в отличие от воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Прекращение лечения

Руководства AASLD[2] и EASL[1] рекомендуют продолжительность лечения не менее 2 и 3 лет соответственно, и в обоих случаях не рекомендуется пробная отмена лечения до 2 лет полной биохимической ремиссии. Они рекомендуют выполнить биопсию печени перед попыткой прекращения лечения, потому что гистологическая воспалительная активность все еще может присутствовать, несмотря на биохимическую ремиссию, предсказывая рецидив. Недавний отчет о 28 пациентах, у которых лечение было прекращено без гистологической оценки, показывает, что у 54% пациентов, у которых не было рецидива, уровни трансаминаз были менее половины ВГН ​​и уровни IgG ниже 12 г/л при монотерапии низкими дозами (азатиоприн/ меркаптопурин или стероиды) в течение не менее 2 лет, что позволяет предположить, что пациенты, отвечающие этим параметрам, могут избежать биопсии печени перед отменой [57].Это предположение, однако, требует подтверждения другими центрами.

Рецидивы после прекращения лечения часты, о них сообщалось примерно у 80% пациентов [1,2,58]. Повторные рецидивы связаны с более неблагоприятным прогнозом и более высокой частотой побочных эффектов лекарств [2]. По этой причине больные, у которых развился первый эпизод рецидива после соответствующей оценки ремиссии заболевания, должны проходить пожизненную низкодозную иммуносупрессивную терапию [1].

При АИГ типа 2 рецидив почти универсален, если лечение полностью прекращено [20], и долгосрочную поддерживающую терапию низкими дозами следует планировать, исходя из диагноза.Поскольку это состояние в основном поражает детей, подростков и молодых людей, следует обсудить пожизненную продолжительность терапии и тщательно объяснить пациентам и их семьям.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ЛЕЧЕНИЯ

Для пациентов, которые испытывают побочные эффекты азатиоприна, варьирующие от относительно частой ранней непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта до более редкого и более серьезного угнетения функции костного мозга, а также для пациентов с плохим ответом на стандартное лечение, необходимы альтернативные схемы лечения, в первую очередь, чтобы избежать высокой дозы стероидов побочные эффекты.В этом разделе представлен систематический обзор опубликованных клинических данных о фармакологическом лечении, отличном от преднизолона и азатиоприна. Лечение, по которому имеются только отдельные данные, не обсуждаются: циклофосфамид [59], метотрексат [60–62], урсодезоксихолевая кислота [63–69], этанерцепт [70], плазмаферез [71], внутривенный иммуноглобулин [72], лейкаферез [ 73], хлорохин[74], тимостимулин[75], дефлазакорт[76,77], сайреито[78], симпатомиметические амины[79], глицирризин[80], фенофибрат[81].

Будесонид

Будесонид является глюкокортикостероидом с мощным местным действием и высоким поглощением при первом прохождении (> 90%) здоровой печенью, что делает его идеальным для лечения АИГ. Первые сообщения о его применении включали небольшое количество пациентов на разных стадиях заболевания и давали противоречивые результаты [79–83] (таблица). Впоследствии было проведено большое рандомизированное контролируемое исследование с участием 203 пациентов с АИГ (в том числе 46 детей/подростков) с участием нескольких европейских центров [82] (таблица).Пациенты с циррозом печени были исключены, поскольку экстракция будесонида из печени при первом прохождении может быть снижена при циррозе из-за портосистемного шунтирования. На самом деле, у пациентов с циррозом печени, принимающих будесонид, сообщалось о тяжелых осложнениях [83, 84], включая тромбоз воротной вены и синдром Бадда-Киари, что указывает на то, что пациентов с АИГ с циррозом печени на момент постановки диагноза (по крайней мере, одна треть) не следует лечить будесонидом. Первичной конечной точкой исследования была биохимическая ремиссия (определяемая как нормализация уровней трансаминаз) при отсутствии побочных эффектов стероидов.Общие результаты исследования показали лучший ответ на терапию будесонидом/азатиоприном, чем на лечение преднизолоном/азатиоприном, при этом первичная конечная точка была достигнута у 60% пациентов, получавших будесонид , по сравнению с 38,8% пациентов, получавших , у получавших преднизолон [82]. Однако эти показатели ответа ниже показателей ремиссии, достигаемой при стандартном лечении, и это вызывает опасения. В контрольной группе доза преднизолона была снижена в соответствии с протоколом, независимо от течения клинического и биохимического ответа, подход, не рекомендуемый при лечении АИГ [1], который должен быть адаптирован к индивидуальному ответу пациента.Начальная доза преднизолона (40 мг/сут) была низкой, по крайней мере, для детей/подростков [1,12], которых следует лечить по 2 мг/кг в сутки (до 60 мг/сут). Всем пациентам с самого начала был назначен азатиоприн, независимо от наличия желтухи, что повышает вероятность того, что низкая частота ответа может быть частично связана с гепатотоксичностью азатиоприна [85]. В исследование были включены пациенты, ранее не получавшие лечения, и пациенты с рецидивом заболевания, которые, вероятно, представляют собой подгруппу плохо реагирующих [85].Более того, для определения биохимической ремиссии использовались только уровни трансаминаз, в то время как сочетание нормальных уровней трансаминаз и IgG/гаммаглобулина лучше всего предсказывает отсутствие гистологической активности [46,86,87].

Таблица 3

1

Опубликованные данные об обработке аутоиммунного гепатита, отличные от стероидов и азатиоприн у взрослых (с 16 лет)

Номер и тип пациентов 1 Безопасность 12-26 MO AL [180], 2016 3AZ-AZ- 9 в неделю 9011 1 8/11 BR
Ссылка, YR Страна design 1 0 0 доза 0
BudesOnide
Danielsson et al [79], 1994 Швеция 13 Наив Перспективное Значительное снижение уровня среднего трансаминазы 9 MO 6-8 мг / д 6-8 мг / д Уменьшение плазменного кортизола в цирротических пациентах
CZaja et al [80], 2000 США Соединенные Штаты 10 AZA-NR Перспектива 3/10 БР 2-12 мес 9 мг/сут У всех пациентов были побочные эффекты
Wiegand et al [81], 2005 Германия 12 Naïve Перспективы 10/12 BR 3 MO 9 MG / D 3 Прекращено К побочным эффектам
CSEPREGI et al [82], 2006 Германия Naive 8 AZA-NR Перспективы 7/10 Naive BR 8/8 AZA-NR BR 24 WK 9 мг/сутки Побочные эффекты стероидов у пациентов с циррозом печени
Zandieh et al. /3 PDN-INT CBR 24 недели-8 лет 1.5-9 мг / д не сообщается
Manns et al [84], 2010 1 1 Europe 208 Наиве или рецидив Проспекты, Рандомизированные, 60% BR в Будезониде 39% В PDN 6 MO 6 MG / D 9 MG / D Стероиды побочные эффекты: 28% в BudesOnide ARM, 53% в PDN ARM
MyCorelate Mofetil
Richardson et al [177], 2000 United Царство 3 AZA-INT 4 AZA-NR Retrospect 5/7 BR 46 MO 2 г / д Leukopaenia в 1
Zolfino et al [93], 2002 United Королевство 3 вторая линия Retrospect 1/3 BR не сообщается 2 г / д не сообщается
Devlin et al [94], 2004 Canada 5 Ретроспектива 5/5 BR не сообщается не сообщается 1 Pyelonephritis
Chatur et al [95], 2005 Canada 11 второй линии Retrospect 7/11 BR 10-54 MO 0.5-2 г/день Лейкопения у 1, диарея у 1
Czaja et al[96], 2005 США 8 первая и вторая линии Ретроспектива 0.5-3 G / D None Neek
Inductivo-Yu et al [97], 2007 Соединенные Штаты 15 Вторая линия Ретроспективное Значительное снижение среднего трансаминазы Уровни и гистологического фиброза и воспаления 41 MO 2 г / д None Value
Hlivko et al [98], 2008 Соединенные Штаты 17 Naive 12 Retrospect 16/19 BR Не сообщается 0.5-2 G / D 10 Отключено для побочных эффектов
Hennes et al [99], 2008 2 Германия 27 AZA-INT 9 AZA-NR Retrospect 57% AZA -INT BR 25% AZA-NR BR 16 мес. 1-2 г/день 11 GI побочные эффекты
Wolf et al[178], 2009 США Re Retrospecter 5/16 BR не сообщается 1-2 г / д 1 схватывается из-за парестезии
Sharzehi et al [100], 2010 США Соединенные Штаты 9 AZA-INT 12 AZA-NR Ретроспектива 21/21 BR 12 мес. 0.5–2 г/сутки 1 снято с производства из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ
Baven-Pronk et al[101], 2011 Нидерланды 23 AZA-INT 22 AZA-NR AZA-INT BR 13% AZA-NR BR 3–133 мес. 0,5–3 г/день 6 снято с производства из-за побочных эффектов
18 AZA-INT 2 AZA-NR RELOSPUCTE BR 5-83 MO 1-2 г / д 1-2 г / д 3 Прекращены из-за побочных эффектов
Zachou et al [103] , 2016 Греция 109 наивные Перспективные 83/102 BR в 3 мес. 72 мес. 1.5–2 г/сутки 2 прекращено из-за септицемии; 5 снижение дозы при лейкопении или инфекциях
Gazzola et al[179], 2016 Австралия 51 AZA-INT 45 AZA-NR BR Медиана: 31,9 мес. 1-2 г/день 1 смерть, 2 госпитализации, 8 желудочно-кишечные побочные эффекты, 5 инфекций, 3 цитопения, 3 нейропсихиатрические, 2 рак кожи, 1 лимфопролиферативное заболевание
Южная Корея 1 Aza-int Retrospect 1/1 CBR 1 70110 1 г / д None
циклоспорин A
Mistilis et Al [121], 1985 Австралия 1 aza-int Retrospect 1/1 BR 1 70110 не сообщается NOTE
PAROLI и др. [116], 1992 Италия 3 наивные перспективные 3/3 BR 1 YR 1 мг / кг / д 0 не сообщается
человек и др. [118], 1993 Соединенные Штаты 1 Retrospect не сообщается не сообщается не сообщается не сообщается
Sherman et al [114], 1994 США 6 AZA-NR (1 педиатрическая) Retrospect 5/6 BR в 10 недель не сообщается не сообщается не сообщается 1 Увеличенная сыворотка для Creatinine
0 Индия 1 вторая линия Retrospect BR 1 YR не сообщается NOTE
Fernandes et al [113], 1999 Соединенные Штаты 5 AZA-NR Retrospect 4/5 BR в 3 MO 27 MO 3-5 мг / кг / д Мин. Imal
Malekzadeh et al [117], 2001 Иран 9 Наив 10 второй линии Проспекты 79% BR и HI 26 MO 2-5 мг / кг / д 4 Отключено из-за побочных эффектов
ollfino et al [93], 2002 Соединенное Королевство 1 Вторая линия Retrospect NR Note Уровень сыворотки 100-200 мкг / л Не сообщил
Malekzadeh et al [181], 2012 Иран 22 Стероид-нетерпитный или NR Retrospect 9 BR 601110 MO не сообщается Гирсутизм (частота не зарегистрирована)
Tacrolimus
Van Thiel et al [134], 1995 Соединенные Штаты 21 Наиве Проспекты Среднее 80% Drop в 3 месяца 3 MO 6.6-8 мг/сутки; Уровни в крови 0,6-1,0 нг / мл Мягкий среднее значение для креатинина после 1 года
0 Соединенное Королевство 7 Наиве Перспективы BR в 86% Не сообщил не сообщил
Zolfino et al [93], 2002 Великобритания 5 AZA-NR Retrospect 2/5 BR не сообщается 2-4 мг / д Не сообщается
Aqel et al[130], 2004 США 11 вторая линия Ретроспектива Нормализация среднего значения ALT1 15–1 мг/сут (уровень в крови < 6 нг/мл) Минимальная
Chatur et al. [95], 2005 Канада 10–54 мес. 2–4 мг/сут 1 прекращено из-за болей в животе
Larsen et al[131], 2007 Дания 9 9/9 BR 12–37 мес. 2 мг/сут (целевой уровень в крови < 6 нг/мл) 1 легкий тремор
Tannous et al. 13 препараты второго ряда Ретроспективно 12/13 BR 1–65 мес. 2–6 мг/сут (средний уровень в крови 6 нг/мл) 1 ГУС; 1 оральный карцинома
, чем et al [135], 2016 Немецкий, Великобритания 16 AZA-NR 1 AZA-INT Ретроспектива BR в большинстве 60 MO 0.5-5 мг/сутки 1 л; 4 PSC OpplaP
Al Taii et al [136], 2017 3 3 3
Соединенные Штаты 23 Вторая линия Retrospection 27% CBR 41% BR 5 мг / д ) уровень в сыворотке: 6,7 нг/мл (среднее) Значительное повышение уровня креатинина в сыворотке; 1 Отключено для GI кровоизлияния
Sirolimus
Chatrath et al [139], 2014 США 5 AZA-NR Перспективы 4/5 BR 4-72 MO 2 MG / D 2 Hyperlipidemia
Соединенные Штаты Соединенные Штаты 2 Вторая линия Retrospect 1/2 BR Не сообщается 3-6 мг / д 1 Сброшено из-за язвы ноги
Everolimus

10
ЙТтин и др. [143], 2015 Дания 7 Вторая линия Retrospect 3/7 CBR 4/7 BR 1 -3 года 0.75–1,5 мг/сут (целевой уровень в крови: 3–6 нг/мл) Минимальный
Ритуксимаб
Burak et al[144], 2013 Канада 1 INT Перспективы 6/6 BR в 24 WK 72 WK 1000 мг в день 0 и 15 1 мягкая инфекция
Al-Busafi et al [182], 2013 OMAN 1 стероид-резативный Re Retrosscuct BR не сообщается не сообщается None Note
RUBIN et al [141], 2016 Соединенные Штаты 1 Retrospect / 1 BR 14 MO 475 мг / м 2 в неделю None Note
Infliximab
Weiler-Normann et et al [154], 2013 Германия 11 Ретроспектива от 6 до > 40 инфузий 5 мг/кг 0, 2, 6, затем каждые 4-8 недель 7/11 инфекций, 3 прекращено из-за побочных эффектов
Vallejo et al .
Pratt et al[167], 1996 США 2 AZA-INT Ретроспективный 2/2 CBR, 1/2 HI 24 мес. D None сообщает
Hübener et al [168], 2016 Германия / Великобритания Германия / Великобритания 20 AZA-INT 2 AZA-NR Ретроспективная 8/20 CBR 7/20 BR 18.5 MO 25-100 мг / г 25-100 мг / д 4 Отключено для побочных эффектов Gi, 1 для Leucopaenia
Elnegouly et al [183], 2017 Германия / Австрия 17 AZA-INT Retrospect 11/12 CBR 1 YR 25-50 MG / D 2 Отключено для побочных эффектов
Allopurinol
AL-Shamma et al [170], 2013 Великобритания 1 AZA-NR Retrospect 1/1 BR 12 MO 100 мг / д None Note
De Booer et al [171], 2013 Нидерланды 3 AZA-INT 5 AZA-NR Retrossucke 7/8 BR 13 MO 13 MG / D 100 мг / д 1 Открыт для Neuropathy
AL-Shamma et al [172], 2013 Великобритания 1 AZA-NR Ретроспектива 1/1 CBR не сообщается 0 100 мг / д None Note
6-Thioguanine
De Booer et al [174], 2005 Нидерланды 3 AZA-INT Retrospect 3 / 3 BR Не сообщается 0.3 мг / кг / д None Neek
Van Den Brand et al [175], 2017 Нидерланды 6 AZA-NR 6 AZA-INT Retrospect Значительное медиановое снижение ALT 12 -75 мес. 0,3 мг/кг/день 1 узловая регенеративная гиперплазия

Хотя будесонид все еще не рекомендуется в качестве терапии первой линии при АИГ [1], он может быть действенной альтернативой для поддержания длительной ремиссии -время, особенно для пациентов, испытывающих побочные эффекты стероидов.В ретроспективном исследовании 60 пациентов либо с побочными эффектами преднизолона, либо с зависимостью от относительно высокой дозы преднизолона были переведены на будесонид [88]: частота биохимической ремиссии через 6 месяцев составила 55%, а 25% пациентов нуждались в обратном переводе. к преднизолону из-за побочных эффектов будесонида или недостаточного ответа. Однако все пациенты, находившиеся в ремиссии на момент перехода, остались в ремиссии. Эти результаты указывают на то, что будесонид эффективен для поддержания ремиссии у пациентов, достигших ее с помощью преднизолона, но также и на то, что он не свободен от побочных эффектов, и что неудивительно, что он не эффективен у пациентов, резистентных к преднизолону, как преднизолон и будесонид. имеют один и тот же рецептор.

Субанализ педиатрической популяции (46 пациентов в возрасте от 9 до 17 лет), включенных в исследование будесонида [89], не показал значимой разницы в частоте биохимических ремиссий через 6 и 12 месяцев между группами будесонида и преднизона (32% и 33% через 6 месяцев и 50% и 42% через 12 месяцев соответственно) (таблица). Частота побочных эффектов стероидов также не отличалась и составляла 47% в группе будесонида и 63% в группе преднизолона, за исключением более низкой средней прибавки веса в группе будесонида.Уровень ремиссии был значительно ниже, чем при стандартном лечении, поэтому будесонид не может быть рекомендован для лечения детей/подростков с АИГ до тех пор, пока не будет проведено исследование, включающее строгие диагностические критерии и схемы приема препаратов, подходящие для юношеского заболевания [85].

Таблица 4

Опубликованные данные о лечении аутоиммунного гепатита, отличном от стероидов и азатиоприна, у детей

9011 1 Ретроспектива
Ref . Страна Количество и тип пациентов (п) Проектирование Результат Последующие Доза Побочные эффекты
BudesOnide
Woynarowski et al [91], 2013 Европа 46, включая наивную и вторую строку Перспективы 16% BR AZA + BUD 15% BR AZA + PDN AT 6 MO 1 год 6-9 мг / д Больше увеличения веса в PDN Group
MyColenate Mofetil
Lee et al et al [107], 2007 Malaysia 2 второй линии Retrospect 0 / 2 BR в 6 месяцев 6-18 месяцев 20-40 мг/кг/день Не сообщалось
Aw et al[106], 2009 Великобритания ИНТЕЛЛЕКТ 18/26 ЦБ РФ 0.75-12 MO 20-40 мг / кг / д 7 Leukopaenia
Jiménenz-Rivera et al [108], 2012 Canada 12 Вторая линия Ретроспектива не сообщается Не сообщил 1000-1500 мг / д не сообщается
Dehghani et al [109], 2013 Иран 5 Вторая линия Retrospect 5/5 BR None Note Не сообщил не сообщается
циклоспорин A
0 Южная Африка 1 AZA-INT Retrospect 1/1 BR в 2 WK 19 MO 5 мг / кг / д NOTE
Debraay et al [111], 1999 Франция 8 naïve 7 Вторая строка (все виды 2 AIH) Retrospect 8/8 Naive BR 7/7 второй линии (в том числе 3 с ALF) 1-6 лет 4.7–5,6 мг/кг/сутки Минимальная
Бен Халима и al [122], 2002 [122], 2002 Тунис 1 первая линия Retrospect 1/1 BR 1/1 BR не сообщается не сообщается NOTE
Sciversees et al [184], 2004 Италия 4 наивные 4 непереносимость стероидов/азаза ретроспективно 8/8 BR через 2-8 недель 1,5-15 лет 4-10 мг/кг в день 0 гипертрофия 0 2 Высота
Cuarterolo et al [124], 2006 Agentina NAïINA 86 Наиве, тип 1 AIH Проспекты BR 94% 2 YR 4 мг / кг в день 8/84 Creatininine Высота 3/84 Гипертония
Nastasio et al [115], 2011 Италия 19 Naive 1 10 Second-Line1 Retrospect 19/19 Naive BR в 4-18 Вт 9/10 секунды -линия БР 6.5 лет не сообщил 11 гиперфрезоз, 13 гипертрофии 13 деживала
Dehghani et al [109], 2013 Iran 3 второй линии Retrospect 3/3 BR не сообщается Не сообщил Не сообщил
Lee et al et al [107], 2015 Malaysia 2 второй линии Retrospect 1/2 BR 6-18 МО 5 мг / кг в день , Уровень сыворотки 250-350 NG / ML
Zaya et al [112], 2012 Croatia 9 Naive (1 тип 2 AIH) Retrospect 7/9 BR После 1 года 24 MO 3-5 мг / кг в день несовершеннолетний
Jiménez-Rivera et al [108], 2012 Canada 9 Naïve 15-ти вторая линия Retrospect не сообщается 4 ± 2 года 4 ± 0.8 мг/кг в день первоначально 4,9 ± 1,8 мг/кг в день в последующем Не сообщается
Такролимус
Zolfino et al[93], 2002 Великобритания 1 Re Retrospect NR NOR не сообщается 2 мг / д не сообщается
Marlaka et al [138], 2012 Sweden 20 NAïve Перспективы 3/20 BR в монотерапии 1 год Целевые уровни в крови: 2.5–5 нг/мл 1 производство прекращено из-за побочных эффектов; 2 разработаны IBD
Dehghani et al [109], 2013 IRAN 2 Вторая линия Retrospect 2/2 BR Не сообщается Не сообщается Не сообщается
Jiménez -Rivera et al [108], 2015 Канада 60110 6 Retrospect Retrospect не сообщается не сообщается не сообщается не сообщается
Sirolimus
Kurowski et al 140]. [150] 2 Еженедельные за 4 недели Нет сообщает
Infliximab
Rajanayagam et al [158], 2013 Australia 1 Вторая линия Retrospect 1/1 BR 19 MO 5 мг / кг 4 инфузии на 4 WK интервал LT не помешал
6-меркаптоперин
Pratt et al [167], 1996 США 1 AZA-NR Retrospect 1/1 CBR и HR 36 мес. 1.5 мг/кг Не сообщалось

Микофенолата мофетил

Микофенолата мофетил (ММФ) является пролекарством микофеноловой кислоты. Он является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, ограничивающего скорость синтеза пуринов de novo, от которого, в отличие от других клеток, зависит пролиферация В- и Т-лимфоцитов. ММФ широко используется в качестве второй линии лечения АИГ, в основном в сочетании с преднизоном, как у пациентов с непереносимостью азатиоприна, так и у пациентов с неудовлетворительным ответом на стандартное лечение азатиоприном/преднизоном.Его использование при АИГ основано на ретроспективных исследованиях [90-103] (таблица) с общим числом получавших лечение 313 пациентов, что позволяет предположить, что ММФ частично эффективен у пациентов с непереносимостью азатиоприна, но может быть неэффективен в случае плохого ответа на азатиоприн. Однако в недавней статье из Австралии, включавшей 96 пациентов [104], сообщалось об одинаковой частоте ремиссий как у пациентов с непереносимостью, так и у пациентов с плохой реакцией на азатиоприн (таблица). В одном проспективном неконтролируемом исследовании, проведенном в Греции, изучалось использование ММФ в качестве терапии первой линии [102, 105] (таблица).Сообщалось, что ММФ безопасен и эффективен в индукции и поддержании ремиссии у пациентов, ранее не получавших лечения (83 из 102 пациентов достигли биохимической ремиссии через 3 мес), и обладает быстрым эффектом снижения количества стероидов. Однако неясно, дает ли он преимущество перед азатиоприном, поскольку прямое сравнение с азатиоприном не проводилось. В настоящее время продолжается исследование, сравнивающее азатиоприн с ММФ ({«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT023″,»term_id»:»NCT023″}}NCT023).Основные недостатки ММФ заключаются в том, что он примерно в 15 раз дороже азатиоприна и, что наиболее важно, является тератогенным, что имеет большое значение, поскольку АИГ поражает в основном молодых женщин. Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы.

У ювенильных пациентов с АИГ, у которых стандартная иммуносупрессия не может вызвать устойчивую ремиссию или у которых наблюдается непереносимость азатиоприна, успешно применяется ММФ в дозе 20 мг/кг два раза в день вместе с преднизолоном [90, 106–108]. (Таблица ).Недавний метаанализ, включающий данные нескольких небольших исследований лечения второй линии у детей, рефрактерных к стандартной терапии, показывает, что ММФ эффективен с низким профилем побочных эффектов (в отличие от ингибиторов кальциневрина), подтверждая мнение о том, что ММФ должен быть основным выбор терапии второй линии при ювенильном АИГ [109].

Ингибиторы кальциневрина

Циклоспорин А: Циклоспорин А является ингибитором кальциневрина, широко используемым в трансплантологии.Важными побочными эффектами являются почечная токсичность и косметические изменения, особенно в связи с высокими дозами. В небольших ретроспективных сериях [90, 108, 110–115], небольших проспективных открытых и неконтролируемых исследованиях [115, 116] и исследованиях единичных случаев [91, 107, 117–121] сообщалось об эффективности циклоспорина А — при различных дозах, продолжительности лечения и последующем наблюдении — либо в качестве препарата первой линии или у пациентов, не отвечающих на азатиоприн и преднизолон, как у детей, так и у взрослых (таблицы и таблицы). Хотя результаты этих отчетов кажутся обнадеживающими, качество и количество данных недостаточны для того, чтобы рекомендовать их использование.В педиатрии циклоспорин А использовался в качестве терапии первой линии при АИГ 1 типа в попытке уменьшить побочные эффекты стероидов в проспективном многоцентровом исследовании у 84 детей, ранее не получавших лечения [122, 123] (таблица). Только циклоспорин вводили в течение 6 месяцев, а затем пациентов переводили на азатиоприн и преднизолон. Нормализация уровня трансаминаз была достигнута у 72% больных через 6 мес монотерапии циклоспорином, но уровень IgG не входил в критерии ремиссии.Побочные эффекты циклоспорина включали гипертрихоз (55%), гиперплазию десен (39%), повышение уровня креатинина (9%) и гипертензию (3%). Основным ограничением этого исследования является отсутствие прямого сравнения со стандартным лечением.

Данные на животных позволяют предположить, что циклоспорин А может способствовать аутоиммунитету [124-127], а первые сообщения о аутоиммунном гепатите de novo, возникающем после трансплантации печени, были у детей, получавших циклоспорин [128]. Эти наблюдения требуют осторожности при использовании циклоспорина при АИГ.

Такролимус: Такролимус является более мощным ингибитором кальциневрина, чем циклоспорин, имеет меньше косметических побочных эффектов, но аналогичен по токсичности классу лекарств. При АИГ он применялся как при рефрактерных случаях, так и у пациентов с непереносимостью других иммуносупрессивных режимов. Опубликовано несколько ретроспективных небольших серий случаев у взрослых с различными критериями ремиссии, иногда включающими только уровни трансаминаз [91, 93, 129–135]. Сообщаемая эффективность была хорошей у 80 пациентов (таблица).Доступны два проспективных открытых исследования 90-х годов, оба с участием пациентов, ранее не получавших терапию [133, 136] (таблица). Самый старый из них включал 21 взрослого пациента [133] с последующим наблюдением в течение 1 года, после чего была повторена биопсия печени, но гистологические результаты не сообщаются. Половина пациентов были анти-LKM1 положительными; такролимус использовали в качестве монотерапии. Следует отметить, что целевой уровень такролимуса в сыворотке крови был низким (0,6–1 нг/мл). Среднее снижение уровней трансаминаз и билирубина было удовлетворительным, но о частоте ремиссий не сообщается.Что касается побочных эффектов, среднее значение креатинина значительно увеличилось через 1 год лечения. Второе проспективное исследование с участием семи взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, использовало более низкие дозы такролимуса в сочетании с преднизолоном в дозе 20 мг/сут. Уровни трансаминаз, альбумина, билирубина и протромбинового времени значительно улучшились у 6/7 пациентов [136].

У детей доступно одно проспективное одноцентровое открытое исследование, включающее 20 пациентов, ранее не получавших лечения: ни один из них не был положительным по анти-LKM1, период наблюдения составил 1 год, после чего была проведена повторная биопсия печени [137] (таблица ).Целевые уровни такролимуса в крови составляли 2,5–5 нг/мл. 14 из 20 пациентов нуждались в азатиоприн и преднизолон в дополнение к такролимусу для достижения ремиссии. Гистологическое улучшение воспаления наблюдалось в 12/14 случаях. Влияния на функцию почек не наблюдалось. Это исследование предполагает, что такролимус в качестве монотерапии неэффективен при ювенильном АИГ, но может рассматриваться как средство, снижающее дозу стероидов/азатиоприна.

Необходимы дополнительные данные высокого качества как у взрослых, так и у детей, для оценки эффективности такролимуса при АИГ.

Ингибиторы m-TOR

Сиролимус: Сиролимус представляет собой молекулу макролида, действующую путем ингибирования мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, белка, модулирующего пролиферацию и выживание активированных лимфоцитов. Он вырабатывается бактерией Streptomyces hygroscopicus и был выделен в 1972 году на острове Пасхи (Рапа-Нуи). Сиролимус используется для предотвращения отторжения при трансплантации паренхиматозных органов.

Опыт применения этого препарата у пациентов с плохим ответом на стандартное лечение АИГ очень ограничен.Имеются ретроспективные данные о 5 взрослых пациентах с АИГ, рефрактерным к преднизолону, азатиоприну и микофенолатам [138] (таблица). Для определения ремиссии использовали только уровни трансаминаз, медиана наблюдения составила 24 месяца, целевой уровень в сыворотке был низким, 10-20 нг/дл. Полная ремиссия достигнута у 2/5 больных. Побочные эффекты ограничивались гиперлипидемией, возникшей у 2/5 пациентов. В педиатрии небольшая ретроспективная серия сообщает об использовании рапамицина в 5 случаях, рефрактерных к стандартному лечению (3/4 также к ММФ) [139], включая 1 случай несоблюдения режима лечения (таблица).У двух из четырех пациентов наблюдалось улучшение уровня трансаминаз; переносимость была хорошей, хотя у 2/4 имелись язвы во рту, не требующие отмены препарата. Целевые уровни сиролимуса в крови, указанные в документе, составляют 4-8 нг/мл. Еще менее обнадеживает сообщение о двух дополнительных случаях взрослых пациентов с трудноизлечимым АИГ, получавших сиролимус: в одном случае сиролимус был прекращен из-за язв на ногах, а в другом он оказался неэффективным [140]. Об уровнях препарата в сыворотке не сообщалось.

В заключение следует отметить, что данные о применении сиролимуса у трудно поддающихся лечению пациентов с АИГ скудны и неутешительны.

Сообщалось, что при трансплантации сиролимус эффективен при трудно поддающихся лечению АИГ de novo или рецидиве АИГ [141] в небольшой группе из 6 педиатрических пациентов. Трое из них перенесли инфекции во время приема сиролимуса, в том числе один случай колита и лихорадки, что привело к прекращению приема препарата.

Эверолимус: Эверолимус имеет механизм действия, аналогичный сиролимусу, и используется для предотвращения отторжения паренхиматозных органов или в более высоких дозах в качестве противоракового препарата.

Имеется только одно сообщение об использовании эверолимуса для лечения АИГ. Это ретроспективное исследование 7 взрослых пациентов с недостаточным ответом на стандартное или альтернативное лечение (будесонид, ММФ, ингибиторы кальциневрина) или с тяжелыми побочными эффектами лечения [142] (таблица). Целевая концентрация эверолимуса в крови составляла 3–6 нг/мл. Полный биохимический ответ был получен у 3/7 пациентов через 5 мес, но у всех пациентов, кроме одного, который не придерживался режима лечения, наблюдалось значительное снижение уровня трансаминаз в сыворотке, что позволило снизить дозу стероидов.Гистология не показала прогрессирования заболевания у четырех пациентов, получавших лечение в течение 3-5 лет. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, но один пациент умер от холангиокарциномы, диагностированной через 6 месяцев после начала приема эверолимуса, хотя считалось, что рак не связан с приемом препарата. В заключение, учитывая очень мало доступных данных, роль эверолимуса в лечении АИГ еще предстоит изучить.

Biologicals

Ритуксимаб: Ритуксимаб представляет собой моноклональное химерное (мышиное/человеческое) антитело, которое специфически связывает антиген CD-20, фосфопротеин, экспрессируемый на поверхности В-лимфоцитов, что приводит к истощению В-клеток.Он одобрен для лечения неходжкинской лимфомы, ревматоидного артрита и ANCA-ассоциированного васкулита. В последнее время он также используется в качестве неотложной терапии при рефрактерном АИГ. В одноцентровом открытом пилотном исследовании в Канаде 6 взрослых пациентов с АИГ, у которых лечение преднизолоном и/или азатиоприном было неэффективным [143] из-за непереносимых побочных эффектов (3/6) или рефрактерного заболевания (3/6), получали лечение. с двумя дозами ритуксимаба по 1000 мг, введенными с интервалом в две недели (таблица). Переносимость была хорошей, только у одного пациента развились легкие инфекции.У всех больных снизился уровень трансаминаз и IgG; биопсия печени, выполненная через 1 год у 4 из 6 пациентов, показала улучшение воспалительной активности. Хотя недавний обзор показывает, что ритуксимаб используется для лечения трудно поддающихся лечению пациентов с АИГ в нескольких центрах [144], этот опыт не был опубликован. Опубликовано несколько сообщений о случаях у пациентов с АИГ, сосуществующим с другими аутоиммунными заболеваниями [145-149], все они демонстрируют положительный эффект ритуксимаба также и на АИГ.

Два случая рефрактерного АИГ у детей были успешно вылечены ритуксимабом [149] (табл. ).Кроме того, в недавно опубликованных предварительных результатах практического экспертного лечения детского АИГ также сообщалось об использовании ритуксимаба в качестве спасательной терапии [150].

Таким образом, ритуксимаб продемонстрировал хорошую эффективность у небольшого числа трудно поддающихся лечению пациентов с АИГ, но его профиль безопасности требует тщательной оценки, поскольку препарат может иметь серьезные долгосрочные побочные эффекты, включая истощение В-клеток. [151].

Инфликсимаб: Инфликсимаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное химерное антитело, используемое для лечения язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита/бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилоартрита.Он действует главным образом путем прямой нейтрализации растворимого фактора некроза опухоли-альфа, но также оказывает проапоптотическое и антипролиферативное действие на лимфоциты [152].

В одном небольшом ретроспективном исследовании из Германии, посвященном применению инфликсимаба в качестве терапии спасения у 11 взрослых пациентов с АИГ, сообщается [153] (таблица) о нормализации уровней трансаминаз у 8 и уровней IgG у 6. Однако у 7 пациентов развились инфекционные осложнения и лечение пришлось прекратить из-за побочных эффектов в трех случаях.Недавно были опубликованы предварительные результаты расширения этой когорты трудно поддающихся лечению пациентов с АИГ: в настоящее время эта когорта включает 18 случаев, 15 из которых достигли биохимической ремиссии [154]. Также были опубликованы два сообщения о клинических случаях: в одном описывается трудно поддающийся лечению пациент с АИГ, у которого уровень трансаминаз нормализовался после 3 месяцев лечения инфликсимабом [155], а в другом сообщается о хорошем контроле заболевания на фоне инфликсимаба у молодого пациента с АИГ и у взрослых. начало болезни Стилла[156].

Сообщалось, что у детей 10-летняя девочка с агрессивным заболеванием, не отвечающая на стандартное лечение, ММФ и такролимус, имела хороший ответ на инфликсимаб, хотя трансплантацию печени отложили, но не избежали [157] (таблица ).

Что касается ритуксимаба, специализированные центры не имеют сведений об опыте его применения[144,150]. Важно отметить, что анти-фактор некроза опухоли-альфа может вызывать гепатотоксичность, напоминающую АИГ [158-162], а также другие иммуноопосредованные расстройства, такие как красная волчанка [163]. Это должно вызвать осторожность при использовании этого агента, который следует зарезервировать для лечения резистентных к лечению случаев АИГ в специализированных центрах.

Тиопурины

6-меркаптопурин: Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-MP) и неферментативно превращается в 6-MP, который представляет собой биологически активную форму препарата.6-МП используется для лечения ВЗК, при этом было показано, что 6-МП переносится лучше, чем азатиоприн [164, 165], несмотря на тесную биохимическую связь и общие метаболические пути (рис. 1). При АИГ 6-MP успешно использовали у 3 пациентов с непереносимостью или отсутствием ответа на азатиоприн, включая одного педиатрического пациента [166], что представляет собой единственный опубликованный опыт лечения детей (таблицы и ). Самая большая серия пациентов с АИГ, не переносящих или не реагирующих на стандартное лечение, переведенных на 6-MP, представляет собой ретроспективное исследование 22 взрослых случаев [167] (таблица).Два пациента с недостаточным ответом на стандартное лечение не ответили на 6-МП, тогда как у 15/20 пациентов с непереносимостью азатиоприна наблюдалась либо частичная (7/15), либо полная (8/15) биохимическая ремиссия. Пять пациентов прекратили прием 6-МП, четыре из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и один из-за лейкопении. Недавно предварительные данные дополнительной многоцентровой ретроспективной серии исследований 17 пациентов с непереносимостью азатиоприна показали полный биохимический ответ у 11 из 12 пациентов, наблюдавшихся в течение не менее 12 мес [168].Эти данные позволяют предположить, что 6-МП может быть альтернативой для пациентов с непереносимостью азатиоприна, однако имеющихся данных недостаточно для формулировки рекомендаций.

Упрощенное представление метаболизма тиопурина. Азатиоприн неферментативно превращается в 6-меркаптопурин, который конкурентно превращается в 6-метилмеркаптопурин, 6-тиоуровую кислоту и 6-тиозин-5′-монофосфат под действием различных ферментов. Последний метаболит далее трансформируется в метаболически активные 6-тиогуаниновые нуклеотиды.

Аллопуринол: Гепатотоксичность азатиоприна может быть связана с нарушением метаболизма препарата, что приводит к преимущественному образованию гепатотоксического метаболита 6-метилмеркаптопурина (6-ММП) вместо метаболически активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов (6-ТГН) . Совместное введение аллопуринола перенаправляет метаболизм тиопурина в сторону 6-TGN. Эта стратегия используется при лечении ВЗК. Отчет о клиническом случае предполагает, что аллопуринол также может быть полезен при АИГ [169] (таблица). В ретроспективной серии случаев 8 взрослых пациентов с АИГ с непереносимостью или недостаточным ответом либо на азатиоприн/преднизолон (4/8), либо на 6-МП/преднизолон (4/8), по одному пациенту в каждой группе, который также принимал будесонид, сообщалось о полном биохимическом исследовании. ремиссия у 3/3 непереносимых пациентов и у 4/5 невосприимчивых пациентов [170] (таблица).У всех пациентов был нарушен метаболизм тиопурина. В еще одном сообщении о пациенте с недостаточным ответом на преднизолон/азатиоприн и шунтированным метаболизмом аллопуринол (100 мг/сутки) позволил быстро нормализовать уровни трансаминаз и снизить уровень стероидов [171] (таблица).

6-тиогуанин: 6-тиогуанин (6-ТГ) ферментативно превращается в 6-ТГН, которые являются активными метаболитами азатиоприна, минуя этапы метаболизма, ведущие к образованию гепатотоксического метаболита 6-ММП (рис. ) .6-TG одобрен для лечения острого и хронического миелоидного лейкоза и хронического лимфатического лейкоза. Он используется у пациентов с ВЗК с недостаточным ответом или непереносимостью азатиоприна или 6-МП [172]. Были подняты вопросы безопасности, особенно в отношении развития узловой регенеративной гиперплазии и синдрома синусоидальной обструкции [172]. При АИГ после раннего предварительного отчета [173] ретроспективная серия из 12 взрослых пациентов, переведенных с азатиоприна или 6-МП на 6-ТГ из-за непереносимости или недостаточного ответа, сообщила о снижении медианного уровня аланинаминотрансферазы с 81 МЕ/л до 30 МЕ. /л (таблица).Узловая регенеративная гиперплазия развилась в одном случае через 8 лет лечения 6-ТГ [174].

Из-за недостатка данных и потенциальной гепатотоксичности 6-ТГ не может быть рекомендован при АИГ.

Аутоиммунный гепатит — NORD (Национальная организация по изучению редких заболеваний)

Диагностика АИГ может быть сложной и часто завершается после прохождения нескольких этапов. Это включает в себя встречу с врачом, чтобы обсудить ваши прошлые проблемы со здоровьем, ваши текущие симптомы, полное медицинское обследование, анализ крови и биопсию печени.

Клиническое обследование и обследование

Первоначальный анализ крови будет включать проверку признаков воспаления печени, функции печени, аутоиммунных маркеров и другие анализы крови для исключения других причин заболевания печени.

Тесты на воспаление будут включать проверку ферментов печени аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ).

Доступ к функции печени осуществляется путем проверки протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО).Эти тесты могут показать, есть ли вероятность слишком сильного кровотечения, которое может произойти, если печень повреждена и работает не очень хорошо. Также проверяют альбумин. Это белок, который вырабатывается печенью, и если он низкий, это может указывать на цирроз печени. Общий билирубин также заполняется вместе с другими тестами печени. Повышенный билирубин может указывать на тяжелое воспаление, связанное с заболеванием, но также может указывать на снижение функции печени.

Аутоиммунные маркеры, которые будут проверяться, включают антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышцам (ASMA), микросомальные антитела печени и почек (LKM) и иммуноглобулин G (IgG).Многие аутоиммунные заболевания вызывают повышенный уровень ANA и IgG, поэтому, если они повышены, это не означает, что у вас АИГ, просто у вас может быть более вероятное аутоиммунное заболевание. ASMA и LKM более специфичны для АИГ, когда они повышены вместе с повышенными тестами печени.

Другие анализы крови, чтобы убедиться, что у вас нет других заболеваний печени, которые могут проявляться симптомами, сходными с АИГ, включают проверку на вирусный гепатит (гепатит, A, B, C, D, E), болезнь Вильсона (уровни церулоплазмина ), гемохроматоз (панель полного анализа крови (CBC) и панель анемии), дефицит альфа-1-антитрипсина (измерение уровня альфа-1-антитрипсина) и уровень алкоголя в крови.

Биопсия печени проводится для подтверждения аутоиммунного гепатита, а также для определения степени выраженности фиброза. Эта процедура включает в себя то, что вы ложитесь на стол, и часть правой части живота онемела. Затем врач вводит иглу в печень. Ткань печени отправляется патологу, который смотрит на образец под микроскопом и делает специальное окрашивание для дальнейшего исследования. Биопсия печени не может полностью исключить или подтвердить АИГ. Эта процедура обычно выполняется в тот же день, и обычно вы можете вернуться домой через 4-5 часов после теста.

Фибросканирование иногда проводится между биопсиями печени, чтобы помочь определить количество фиброза печени и жира в печени или получить первоначальное представление о том, насколько здорова печень, но биопсия печени является лучшим текущим тестом.

Аутоиммунный гепатит | Медицина Джона Хопкинса

Что такое аутоиммунный гепатит?

Печень — это большой орган, который находится под ребрами с правой стороны живота (живота). Он помогает отфильтровывать отходы из вашего тела, вырабатывает желчь для переваривания пищи и хранит сахар, который ваше тело использует для получения энергии.Аутоиммунный гепатит возникает, когда система борьбы с инфекциями организма (иммунная система) атакует клетки печени. Это вызывает отек, воспаление и повреждение печени.

Это длительное или хроническое воспалительное заболевание печени.

Аутоиммунный гепатит:

  • Может возникнуть в любом возрасте
  • Влияет на женщин больше, чем на мужчин
  • Часто связано с другими заболеваниями, при которых организм атакует сам себя (аутоиммунные заболевания)

Что вызывает аутоиммунный гепатит?

Эксперты не знают, что вызывает аутоиммунный гепатит, но он чаще проявляется у людей с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе:

  • Тиреоидит
  • Болезнь Грейвса
  • Сахарный диабет 1 типа
  • Гемолитическая анемия
  • Иммунная тромбоцитопения
  • Целиакия
  • Язвенный колит

В редких случаях некоторые лекарства могут вызвать аутоиммунный гепатит.

Каковы симптомы аутоиммунного гепатита?

Симптомы у каждого человека могут различаться. Некоторые из наиболее распространенных симптомов могут включать:

  • Крайняя усталость (усталость)
  • Пожелтение кожи и глаз (желтуха)
  • Боль в животе
  • Боль в суставах или отек
  • Легкие гриппоподобные симптомы
  • Зуд
  • Большой живот из-за большой печени и селезенки
  • Паукообразные кровеносные сосуды в коже

Другие симптомы аутоиммунного гепатита могут включать:

  • Темная моча
  • Стул бледного или серого цвета
  • Потеря аппетита
  • Скопление жидкости в животе (асцит)
  • Путаница
  • Ректальное кровотечение или рвота кровью

Симптомы аутоиммунного гепатита могут быть похожи на другие проблемы со здоровьем.Всегда обращайтесь к своему лечащему врачу для постановки диагноза.

Как диагностируется аутоиммунный гепатит?

Ваш лечащий врач изучит вашу историю болезни и проведет медицинский осмотр.

Некоторые лабораторные анализы крови, используемые для диагностики аутоиммунного гепатита, включают:

  • Функциональные пробы печени. Они проверяют воспаление или повреждение печени.
  • Общий анализ крови или общий анализ крови. Показывает количество и типы клеток в вашей крови.
  • Коагуляционная панель. Этот тест показывает, насколько хорошо работают белки свертывания крови.
  • Электролитная панель. Проверяет наличие электролитного дисбаланса.
  • Аутоиммунные антитела. Они используются для определения наличия у вас аутоиммунного гепатита или другого заболевания печени с похожими симптомами.
  • Другие печеночные пробы. Это делается для выявления других возможных заболеваний печени.

Вы также можете пройти тесты визуализации, такие как:

  • Компьютерная томография. Более подробный, чем стандартный рентген. Он может отображать подробные изображения любой части тела, включая кости, мышцы, жир и органы. Он использует как рентгеновские лучи, так и компьютерные технологии для создания горизонтальных изображений (часто называемых срезами) тела.
  • МРТ. Этот тест позволяет получить подробные изображения органов и структур внутри вашего тела. Он использует магнитное поле и импульсы энергии радиоволн. Краситель может быть вколот или введен в вену. Краситель помогает более четко увидеть печень и другие органы в брюшной полости при сканировании.
  • УЗИ. Для создания изображения органов используются звуковые волны высокой частоты. Он также может проверить кровоток в кровеносных сосудах.
  • Биопсия печени. С помощью иглы из печени берут небольшие образцы ткани. Эти образцы проверяются под микроскопом, чтобы определить тип заболевания печени.

Как лечить аутоиммунный гепатит?

Лечение лучше всего работает при раннем выявлении аутоиммунного гепатита. Целью лечения является контроль заболевания и уменьшение или устранение любых симптомов (достижение ремиссии).

Для этого используются лекарства (кортикостероиды и супрессоры иммунной системы), которые помогают замедлить или подавить вашу сверхактивную иммунную систему. Они также мешают вашему телу атаковать вашу печень.

После начала лечения может пройти от 6 месяцев до нескольких лет, прежде чем болезнь войдет в стадию ремиссии. Некоторые люди могут перестать принимать лекарства, но часто болезнь возвращается. Время от времени вам может понадобиться лечение на всю оставшуюся жизнь. Некоторым людям необходимо продолжать лечение, если у них много раз возникали рецидивы или если их болезнь тяжелая.

В некоторых случаях аутоиммунный гепатит может пройти без приема каких-либо лекарств. Но для большинства людей аутоиммунный гепатит является хроническим заболеванием.

Может привести к рубцеванию печени (циррозу). Печень может быть настолько сильно повреждена, что перестанет работать. Это называется печеночной недостаточностью.

Если у вас печеночная недостаточность, может потребоваться пересадка печени.

Обязательно спросите своего поставщика медицинских услуг о рекомендуемых вакцинах. К ним относятся вакцины против вирусов, которые могут вызывать заболевания печени.

Ключевые точки

  • Аутоиммунный гепатит — это когда система организма по борьбе с инфекциями (иммунная система) атакует клетки печени.
  • Это длительное хроническое заболевание печени, вызывающее воспаление и повреждение печени.
  • Эксперты не знают, что вызывает его, но он чаще появляется у людей, живущих с другими аутоиммунными заболеваниями. Некоторые лекарства также могут вызывать аутоиммунный гепатит.
  • Заболевание поражает больше женщин, чем мужчин.
  • Лекарства часто используются для борьбы с болезнью.
  • Может привести к рубцеванию печени (циррозу) и печеночной недостаточности.
     

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

  • Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
  • Перед визитом запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
  • Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что говорит вам ваш врач.
  • При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш врач.
  • Знайте, почему прописывается новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знайте, каковы побочные эффекты.
  • Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
  • Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
  • Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
  • Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель этого визита.
  • Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Аутоиммунный гепатит | Симптомы и лечение

Причины аутоиммунного гепатита

Когда иммунная система работает правильно, она защищает организм от инфекций, вызываемых бактериями и вирусами. При аутоиммунном заболевании организм не признает определенные клетки и части тела частью себя.Затем тело атакует само себя, повреждая ту часть тела, которую оно считает чужеродной.

Когда иммунная система таким образом атакует печень, это называется аутоиммунным гепатитом. Аутоиммунный гепатит не заразен. Неизвестно, что вызывает реакцию иммунной системы против печени.

Признаки и симптомы аутоиммунного гепатита

Усталость (постоянное чувство усталости) является одним из наиболее распространенных симптомов аутоиммунного гепатита. Другие распространенные симптомы включают боль в животе и боль в суставах.По этой причине часто аутоиммунный гепатит ошибочно принимают за вирус, поскольку симптомы схожи с симптомами такой инфекции.

Другие симптомы аутоиммунного гепатита могут включать:

  • Увеличенная печень
  • Зуд
  • Кожная сыпь
  • Темная моча
  • Тошнота
  • Рвота
  • Стул бледного или серого цвета
  • Потеря аппетита

Когда аутоиммунный гепатит прогрессирует до тяжелого цирроза печени, может наблюдаться желтуха (пожелтение кожи и глаз), вздутие живота, вызванное жидкостью, кишечное кровотечение или спутанность сознания.Кроме того, у женщин могут прекратиться менструации.

Диагностика аутоиммунного гепатита

Врач поставит диагноз на основании симптомов вашего ребенка, результатов анализов крови и результатов биопсии печени.

Обычный анализ крови на ферменты печени может показать картину, типичную для гепатита, но для постановки диагноза необходимы дополнительные анализы. Некоторые анализы крови, которые ищут антитела (белки, которые борются с бактериями и вирусами), будут выше у человека с аутоиммунным гепатитом. Биопсия печени необходима, чтобы определить, насколько сильно развился отек и рубцевание.

Лечение аутоиммунного гепатита

При правильном лечении аутоиммунный гепатит обычно можно контролировать. Недавние исследования показывают, что продолжение лечения не только останавливает ухудшение болезни, но и может обратить вспять некоторые повреждения.

Медицина

Лекарство помогает замедлить сверхактивную иммунную систему. Аутоиммунный гепатит как 1-го, так и 2-го типа лечат ежедневными дозами стероида, называемого преднизолоном.

Врач вашего ребенка может начать лечение вашего ребенка с высокой дозы и снизить дозу по мере того, как болезнь находится под контролем.Цель состоит в том, чтобы найти минимально возможную дозу, которая будет контролировать болезнь вашего ребенка.

Пациентам без рубцевания печени и легкой форме аутоиммунного заболевания можно назначать будесонид. Этот препарат представляет собой форму стероида. Он не имеет такого же уровня побочных эффектов, как преднизолон.

Другой препарат, азатиоприн, также используется для лечения этого заболевания. Как преднизолон и будесонид, азатиоприн замедляет иммунную систему, но по-другому.

Лечение азатиоприном помогает снизить необходимую дозу преднизолона, уменьшая тем самым побочные эффекты стероидов.Ваш врач может назначить азатиоприн в дополнение к преднизолону, когда болезнь находится под контролем.

Большинству людей с аутоиммунным гепатитом в течение многих лет необходимо принимать преднизолон с азатиоприном или без него. Некоторые принимают это на всю жизнь. Эти стероиды могут замедлить болезнь, но все люди разные.

Примерно у каждого четвертого человека лечение в конечном итоге может быть прекращено. Однако важно внимательно следить за состоянием ребенка и сообщать врачу о любых новых симптомах.Заболевание может вернуться и стать еще более тяжелым, особенно в течение первых нескольких месяцев после прекращения лечения.

Побочные эффекты

Как преднизолон, так и азатиоприн имеют побочные эффекты. Преднизолон может вызвать задержку жидкости, высокое кровяное давление, увеличение веса и отек лица. Азатиоприн может снизить количество лейкоцитов у вашего ребенка и иногда вызывать тошноту и плохой аппетит.

Трансплантация печени

Людям, у которых заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии (печеночная недостаточность), может потребоваться пересадка печени.Исход для пациентов с аутоиммунным гепатитом отличный. Показатели выживаемости в центрах трансплантологии при этом заболевании составляют более 90 процентов с хорошим качеством жизни после выздоровления.

Долгосрочные перспективы

Прогноз для детей с аутоиммунным гепатитом в целом благоприятный. Примерно у семи из 10 человек болезнь переходит в стадию ремиссии, при этом симптомы становятся менее выраженными в течение двух лет после начала лечения.

Однако у некоторых людей, чья болезнь находится в стадии ремиссии, она возвращается в течение трех лет, поэтому лечение может быть необходимо в течение нескольких лет, если не на всю жизнь.

Причины, симптомы, лечение и перспективы

Обзор

Что такое аутоиммунный гепатит?

Аутоиммунный гепатит — редкое, но серьезное заболевание печени. Аутоиммунный означает, что организм атакует сам себя; в этом случае он ошибочно принимает здоровые ткани и клетки за инфицированные ткани и клетки и посылает антитела (которые обычно избавляют организм от инфекций) для атаки на здоровые клетки печени.

Гепатит возникает при воспалении здоровой ткани печени.Если не лечить, проблема может перейти в цирроз (рубцевание) печени и, в конечном итоге, в печеночную недостаточность. Если печень сильно повреждена, может потребоваться пересадка печени.

Аутоиммунный гепатит относится к типу 1 или типу 2:

  • Тип 1 диагностируется у подростков или взрослых. Этот тип более распространен и обычно встречается в Северной Америке.
  • Тип 2 диагностируется в основном у детей и может быть более трудным для лечения.

Симптомы и причины

Что вызывает аутоиммунный гепатит?

Аутоиммунный гепатит может появиться внезапно или развиваться медленно с течением времени.Причина заболевания неизвестна, но в некоторых случаях может быть связана с другими системными (по всему телу) заболеваниями или воздействием определенных лекарств. Аутоиммунный гепатит также может быть унаследован от родителей или бабушек и дедушек, у которых также есть заболевание.

Каковы симптомы аутоиммунного гепатита?

Болезнь поражает каждого пациента по-разному. У некоторых пациентов симптомы отсутствуют, а у других могут быть такие симптомы, как:

  • Усталость/упадок сил
  • Тошнота
  • Кожный зуд или сыпь
  • Пожелтение кожи или белков глаз (желтуха)

Поскольку рубцевание печени продолжается и функция печени ухудшается, пациент может заметить:

Диагностика и тесты

Как диагностируется аутоиммунный гепатит?

Симптомы аутоиммунного гепатита вначале могут быть легкими и похожими на грипп, поэтому его нельзя сразу диагностировать.Врач проведет медицинский осмотр пациента и расспросит о семейной истории болезни. Врач также может назначить определенные анализы, в том числе:

  • Анализ крови для выявления воспаления в печени, для оценки функции печени пациента и для проверки наличия антител, связанных с аутоиммунным гепатитом.
  • УЗИ печени. Ультразвук — это процедура, при которой звуковые волны высокой частоты проходят через ткани организма. Эхосигналы записываются и преобразуются в видео- или фотоизображения внутренней части тела.
  • При необходимости врач может также назначить биопсию печени, взятие небольшого кусочка ткани из печени для лабораторного анализа на предмет заболевания.

Управление и лечение

Как лечится аутоиммунный гепатит?

После того, как будет диагностирован аутоиммунный гепатит, врач назначит лекарства, чтобы остановить атаку антител и вылечить воспаленную печень. Лечение аутоиммунного гепатита обычно заключается в приеме высоких доз стероидов (преднизолона или преднизолона) для подавления иммунной системы и предотвращения ее поражения печени.Врач также может назначить азатиоприн (Имуран®) для подавления иммунной системы.

По мере улучшения состояния врач может снизить дозировку лекарств. Если состояние не улучшается, могут потребоваться другие иммунодепрессанты.

Пациентам может потребоваться лечение в течение нескольких лет, прежде чем болезнь войдет в ремиссию (уменьшится или исчезнет), после чего они могут быть отменены. Если у них рецидив (возврат болезни), им может потребоваться длительный прием лекарств.

Если лекарства не лечат адекватно аутоиммунный гепатит и у пациента развивается цирроз печени или печеночная недостаточность, ему или ей может потребоваться пересадка печени.

Профилактика

Можно ли предотвратить аутоиммунный гепатит?

Аутоиммунный гепатит нельзя предотвратить.

Кто подвержен риску аутоиммунного гепатита?

Аутоиммунный гепатит поражает одного из каждых 100 000 человек. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и у женщин обычно диагностируют в возрасте 40–50 лет.Девочки в возрасте от двух до 14 лет также могут заболеть.

Те, кто может страдать другими аутоиммунными состояниями, такими как диабет, ревматоидный артрит, заболевания щитовидной железы и глютеновая болезнь, также подвержены риску развития аутоиммунного гепатита (точно так же, как люди с аутоиммунным гепатитом также подвержены более высокому риску развития других аутоиммунных заболеваний).

Человек, у которого есть семейная история аутоиммунного гепатита, также имеет более высокий риск развития заболевания.

Перспективы/прогноз

Каков прогноз (перспективы) для пациентов с аутоиммунным гепатитом?

Если аутоиммунный гепатит диагностировать на ранней стадии и лечить надлежащими препаратами, печень может начать восстанавливаться и снова сможет производить здоровые клетки, чтобы заменить воспаленные и рубцовые клетки.Симптомы пациента ослабнут, и печень может начать нормально работать.

Пациент должен находиться под наблюдением и лечением до конца жизни, даже если он или она чувствует себя лучше и функция печени улучшилась. Во многих случаях пациент должен будет принимать лекарства до конца своей жизни.

Аутоиммунный гепатит| Клиника Кливленда

Определение

Определение

Андреа Фиальо, MD
Андреа Фиальо, MD
Уильям Д.Кэри, Мэриленд

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, выявленное в 1940-х годах и ранее называвшееся хроническим активным гепатитом. Аутоиммунный гепатит характеризуется повышением активности печеночных трансаминаз в присутствии аутоантител, повышенным уровнем гамма-глобулина, гистологическим гепатитом интерфейса и сильным ответом на кортикостероиды.

Эпидемиология

Эпидемиология

Аутоиммунный гепатит встречается во всем мире, но точная заболеваемость и распространенность заболевания в Соединенных Штатах неизвестны.Точечная распространенность и заболеваемость АИГ у жителей Северной Европы составляет примерно 18 на 100 000 человек в год и 1,1 на 100 000 человек в год соответственно, и предполагается, что эти данные можно экстраполировать на население Северной Америки. Интересно, что распространенность АИГ среди коренного населения Аляски намного выше, с точечной распространенностью 42 на 100 000 человек в год. Аутоиммунный гепатит характеризуется преобладанием женского пола и бимодальным возрастным распределением с 2 пиками: 1 в детстве и еще один в 5-м десятилетии.Однако АИГ встречается у обоих полов и во всех возрастных группах, и были сообщения о впервые диагностированном АИГ у пациентов в возрасте 80 лет.

Подтипы

Аутоиммунный гепатит подразделяется на 2 типа в зависимости от структуры аутоантител. Хотя управление этими двумя типами не отличается, существует прогностическое значение.

Тип 1 АИГ : Это наиболее распространенный тип в Соединенных Штатах, на который приходится 96% случаев АИГ в Северной Америке, имеет соотношение женщин и мужчин 4 к 1 и отличный ответ на кортикостероиды.Он характеризуется наличием антинуклеарных антител (ANA) и антител к гладкой мускулатуре (ASMA).

Тип 2 АИГ : Этот тип чаще всего встречается в Европе, и пациенты, как правило, моложе (обычно младше 14 лет), имеют более тяжелое заболевание, худший ответ на кортикостероиды и более частые рецидивы. На АИГ 2 типа приходится всего 4% случаев АИГ в Северной Америке. Он характеризуется наличием аутоантител против микросомальных антител печени 1-го типа (анти-LKM1) и/или аутоантител против цитозоля печени 1-го типа (анти-LC1).

Генетика и предрасполагающие факторы

Считается, что аутоиммунный гепатит возникает в результате действия триггера окружающей среды у генетически предрасположенного человека, что приводит к потере толерантности Т-лимфоцитов с последующей атакой гепатоцитов.

Это полигенное заболевание, не подчиняющееся менделевскому распределению. Поэтому нет необходимости проводить скрининг членов семей пациентов с АИГ. Существует сильная генетическая ассоциация с аллелями главного комплекса гистосовместимости класса II.Наличие генов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) HLA DRB1*03 и HLA DRB1*04 предрасполагает к АИГ 1 типа и влияет на течение заболевания и ответ на лечение. Лица с положительным результатом на HLA DRB1*03 моложе, хуже реагируют на кортикостероидную терапию и чаще прогрессируют до печеночной недостаточности. С другой стороны, наличие HLA DRB1*04 связано с более высокой частотой сопутствующих аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунный гепатит также может быть связан с аутоиммунной полиэндокринопатией, кандидозной эктодермальной дистрофией, синдромом, аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся гипопаратиреозом, надпочечниковой недостаточностью и хроническим кожно-слизистым кандидозом.Аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидозная эктодермальная дистрофия — единственное заболевание, связанное с АИГ, которое следует менделевскому типу наследования, и пациентам и членам их семей следует предлагать генетическое консультирование.

Вирусы, такие как гепатит А и вирус Эпштейна-Барр, были предложены в качестве потенциальных экологических триггеров для АИГ посредством молекулярной мимикрии. Однако имеющиеся данные состоят в основном из историй болезни.

Лекарственные препараты, такие как пропилтиоурацил, миноциклин и нитрофурантоин, могут вызывать лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит (DIAH), который клинически, биохимически и гистологически неотличим от АИГ, но представляет собой другую сущность.Как и при АИГ, ДИАГ характеризуется преобладанием женского пола, повышением трансаминаз печени (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ]) с минимальным повышением щелочной фосфатазы, положительными аутоантителами и интерфейсным гепатитом при биопсии печени. Подобно АИГ, ANA положительна в 70–80% случаев, а ASMA положительна в 40–50% случаев. В дополнение к отмене препарата, DIAH лечится стероидами, и ответ на него превосходен. В отличие от АИГ, 100% пациентов с ДИАГ смогут отменить стероиды без рецидива.В таблице 1 представлены наиболее распространенные препараты, связанные с ДИАГ.

Таблица 1: Препараты, связанные с лекарственно-индуцированным аутоиммунным гепатитом

Ассоциация Препарат
Сильный Нитрофурантоин
Миноциклин
Галотан
Вероятно Аторвастатин
Изониазид
Диклофенак
Пропилтиоурацил
Инфликсимаб
Неопределенный Адалимумаб
Цефалексин
Фенофибрат
Индометацин
Иматиниб
Розувастатин
Мелоксикам
Метилфенидат

Существует сильная связь АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями, и от 26% до 49% людей с АИГ будут иметь сопутствующие аутоиммунные заболевания.Аутоиммунный гепатит 1 типа связан с аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса и язвенным колитом, тогда как АИГ 2 типа связан с сахарным диабетом 1 типа, витилиго и аутоиммунным тиреоидитом.

Естествознание

Аутоиммунный гепатит когда-то был смертельным заболеванием с мрачным прогнозом. Лечение кортикостероидами изменило течение болезни, и в настоящее время АИГ можно считать заболеванием с относительно хорошим прогнозом у чувствительных пациентов.

Большая часть данных о нелеченном АИГ получена из исследований, проводившихся в 1970-х годах, когда была установлена ​​польза кортикостероидов.Без лечения примерно от 40% до 50% людей с тяжелым заболеванием умирают в течение периода от 6 месяцев до 5 лет. Лечение стероидами резко изменило течение болезни. Большинство пациентов отвечают на терапию, а 10-летняя выживаемость составляет примерно 83,8–94%. Таким образом, решающее значение имеет быстрое распознавание заболевания и начало лечения.

Симптомы

Симптомы

Клиническая картина аутоиммунного гепатита варьируется от бессимптомной до острой печеночной недостаточности.Симптомы анорексии, артралгии, макулопапулезной сыпи и утомляемости типичны, но не всегда присутствуют. У большинства пациентов заболевание начинается незаметно с конституциональными симптомами, у 25% пациентов оно протекает бессимптомно и диагностируется случайно, а у 30% пациентов наблюдаются острые проявления гепатита, причем последние чаще возникают у более молодых пациентов. Может развиться тяжелый острый гепатит, похожий на вирусный гепатит. Фульминантная печеночная недостаточность встречается редко и чаще встречается при АИГ 2 типа.

Диагноз

Диагностика

Ни один тест не является диагностическим для АИГ.Диагноз АИГ основывается на сочетании характерных клинических признаков и типичных лабораторных отклонений. Необходимо исключить другие причины хронического гепатита, в том числе алкогольный гепатит, лекарственный гепатит и вирусный гепатит. В таблице 2 представлены упрощенные диагностические критерии для АИГ, а на рисунке 1 показан упрощенный диагностический алгоритм для АИГ.

Рисунок 1: Упрощенный алгоритм диагностики аутоиммунного гепатита. АИГ = аутоиммунный гепатит; ANA = антинуклеарное антитело; ASMA = антитело против гладкой мускулатуры; IgG = иммуноглобулин G; анти-LC1 = антитело против цитозоля печени типа 1; анти-LKM1 = микросомальные антитела против печени и почек типа 1; анти-LKM3 = микросомальные антитела против печени и почек типа 3; НАСГ = неалкогольный стеатогепатит; ПБЦ = первичный билиарный цирроз; ПСХ = первичный склерозирующий холангит; анти-SLA/LP = антирастворимый антиген печени/антитело печень-поджелудочная железа.

В большинстве случаев диагноз АИГ можно поставить с помощью Таблицы 2. Если пациенты не соответствуют всем критериям Таблицы 2 или имеют атипичные признаки, диагноз АИГ становится менее достоверным, и их следует направить к гастроэнтерологу или гепатологу. .

Таблица 2: Диагностика аутоиммунного гепатита

Диагностические критерии
Повышение АСТ/АЛТ в 5-10 раз выше верхней границы нормы
Гамма-глобулины или уровни IgG ≥1.5-кратный верхний предел нормального
Положительные ANA, ASMA или Anti-LKM1 в титрах >1:80
Женский пол
Отрицательные маркеры гепатита А, В и С и болезни Вильсона
Потребление алкоголя менее 25 г/день
Отсутствие гепатотоксических препаратов

Интерпретация таблицы 2: Диагноз аутоиммунного гепатита ставится при наличии всех вышеперечисленных диагностических критериев.Биопсия печени в этих обстоятельствах может иметь значение для оценки тяжести АИГ. Если некоторые из вышеперечисленных критериев не соблюдены, диагноз АИГ менее определен, и перед началом лечения пациентов следует направить к гастроэнтерологу или гепатологу.

ANA = антинуклеарное антитело; АЛТ = аланинаминотрансфераза; ASMA = антитело против гладкой мускулатуры; АСТ = аспартатаминотрансфераза; IgG = иммуноглобулин G; анти-LKM1 = микросомальные антитела против печени и почек типа 1.

Лабораторные отклонения

Основными отклонениями лабораторных показателей, встречающимися при АИГ, являются повышение уровня печеночных трансаминаз и гамма-глобулинов, а также наличие аутоантител.

Нарушения ферментов печени

Типичным является повышение активности печеночных трансаминаз менее 500 МЕ/л при нормальной щелочной фосфатазе. Повышение уровня трансаминаз печени до 1000 МЕ/л, напоминающее острый вирусный гепатит и ишемию печени, встречается реже, но может иметь место.

Повышение уровня щелочной фосфатазы, непропорциональное повышению уровня трансаминаз АЛТ или АСТ, при соотношении щелочной фосфатазы к АЛТ или АСТ ≥3, является необычным и требует изучения других причин заболевания печени, таких как лекарственные заболевания, первичный билиарный цирроз (ПБХ). ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ).

Лица с АИГ могут одновременно иметь признаки других аутоиммунных заболеваний печени, таких как ПСХ или ПБХ, что называется синдромом перекреста. Синдром перекрытия АИГ с ПБЦ или АИГ с ПСХ будет обсуждаться далее в этой главе отдельно.

Уровень гамма-глобулина

Повышение гамма-глобулина происходит в 80% случаев. Отмечается поликлональное повышение уровня иммуноглобулина (Ig) с преимущественным повышением уровня IgG. Наряду с трансаминазами печени уровни гамма-глобулина являются важными маркерами активности заболевания.

Аутоантитела

Как обсуждалось ранее в теме эпидемиологии этой главы, наличие аутоантител часто встречается при АИГ, чаще всего ANA, ASMA и анти-LKM1. См. Таблицу 3 для различий между АИГ типа 1 и типа 2 в отношении профиля аутоантител. Крайне редко встречаются антитела к АИГ типа 1 (ANA и ASMA) и антитела к АИГ типа 2 (анти-LKM1) у одного и того же пациента. В тех немногих случаях, когда возникает такая ситуация, течение заболевания сходно с АИГ 2 типа.

Таблица 3. Интерпретация аутоантител при аутоиммунном гепатите

Тип AIH Обычные аутоантитела Нетрадиционные аутоантитела
AIH тип 1* АНА, АСМА pANCA, анти-SLA/LP
AIH тип 2** Анти-LKM1 Анти-LC1, анти-LKM3, анти-SLA/LP

*Начало у взрослых, часто острое (6% молниеносное), чувствительное к кортикостероидам, цирроз в 35%
**Начало в детстве (в возрасте от 2 до 14 лет), обычно вялотекущее, чаще резистентное к кортикостероидам; цирроз у 80%

АИГ = аутоиммунный гепатит; ANA = антинуклеарное антитело; Anti-LC1 = антитело против цитозоля печени типа 1; анти-LKM1 = микросомальные антитела против печени и почек типа 1; анти-LKM3 = микросомальные антитела против печени и почек типа 3; pANCA = перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела; анти-SLA/LP = антирастворимый печеночный антиген/печеночное антитело к поджелудочной железе; ASMA = антитело против гладкой мускулатуры.

Приблизительно у 20% пациентов может отсутствовать ANA, ASMA и анти-LKM1. В этих случаях могут присутствовать дополнительные антитела, такие как антирастворимые антитела печени (анти-SLA), анти-LC1 и микросомальные антитела против печени и почек типа 3 (анти-LKM3).

Наличие антител к SLA может встречаться при АИГ типа 1 и типа 2 и связано с тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом. И LC1, и LKM3 встречаются при АИГ 2 типа. Эти антитела недоступны во многих учреждениях, поэтому диагноз АИГ, когда типичные антитела отрицательные, чаще всего будет основываться на гистологических признаках.

Атипичные перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA) также могут быть положительными при АИГ типа 1 и могут служить дополнительным ключом к постановке диагноза, когда обычные антитела отрицательны. Антимитохондриальные антитела (АМА) в низких титрах могут встречаться при АИГ, и это не означает наложенный ПБХ.

Биопсия печени

Биопсия печени должна быть рассмотрена для диагностики АИГ, и она может предоставить ценную информацию о тяжести заболевания. Американская ассоциация изучения заболеваний печени рекомендует биопсию печени в диагностических целях.Отличительной чертой АИГ при гистологии является интерфейсный гепатит, характеризующийся лимфоцитарным инфильтратом в портальной триаде, который выходит за пределы пограничной пластинки и достигает граничащих с ней гепатоцитов. Желчные протоки целы. Пограничный гепатит, хотя часто наблюдается при АИГ, не является патогномоничным и может возникать при других заболеваниях печени. На рисунке 2 показаны основные гистологические особенности АИГ. При тяжелом остром аутоиммунном гепатите не следует ждать результатов биопсии, чтобы начать лечение, так как задержка в терапии связана с неблагоприятными исходами.

Рисунок 2: Гистологические признаки аутоиммунного гепатита. (A) Изображение нормальной печеночной дольки, обратите внимание на четкое разграничение между соединительной тканью портальной триады и гепатоцитами. При аутоиммунном гепатите (В и С) лимфоцитарная инфильтрация накапливается в портальной триаде. Интерфейсный гепатит (С) возникает, когда лимфоциты портальной триады вторгаются в пограничную пластинку, разливаясь вокруг гепатоцитов

Визуализация

Рутинная визуализация не играет никакой роли в диагностике АИГ.Поскольку пациенты с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и АИГ имеют высокие показатели ПСХ, им следует провести холангиографическое исследование после постановки диагноза АИГ, чтобы исключить ПСХ. Если нет других противопоказаний, обычно методом выбора является магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ).

Уход

Лечение

Лечение направлено против воспаления, и краеугольным камнем терапии является кортикостероидная терапия. Лечение одинаково для АИГ 1 и 2 типа. Реакция на кортикостероиды обычно превосходна при АИГ 1 типа, при этом у 80% пациентов наблюдается нормализация показателей функции печени.

Когда начинать лечение

Лечение следует начинать у пациентов со значительным заболеванием, характеризующимся хотя бы одним из следующих признаков: АСТ или АЛТ более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы; АСТ или АЛТ >5 раз выше верхней границы нормы и IgG >2 раза выше верхней границы нормы; мостовидный некроз или мультиацинарный некроз при гистологии. Несмотря на редкость, наличие инвалидизирующих симптомов (усталость, артралгия) также предлагалось в качестве показания к лечению независимо от лабораторных показателей.

У бессимптомных пациентов с повышением уровня АСТ, АЛТ и гамма-глобулинов/IgG, которые не соответствуют вышеуказанным критериям, польза от лечения менее очевидна. Течение заболевания у таких пациентов точно не установлено, и данных в поддержку лечения мало. Таким образом, у бессимптомных пациентов с легкими лабораторными и гистологическими изменениями решение о начале лечения должно приниматься индивидуально и учитывать риски терапии. Часто лечение в этой ситуации можно отложить и внимательно следить за печеночными тестами.Таких пациентов всегда следует направлять к гепатологу или гастроэнтерологу для решения вопроса о терапии.

Бессимптомные пациенты с неактивным заболеванием (минимальное или отсутствующее воспаление) по данным биопсии печени или выгоревшим циррозом не получают пользы от лечения.

Варианты лечения

Наиболее часто используемые начальные варианты лечения включают иммуносупрессивную терапию либо 1) комбинацией преднизолона и азатиоприна, 2) комбинацией будесонида и азатиоприна, либо 3) монотерапией высокими дозами преднизолона.

Двумя наиболее изученными схемами лечения являются монотерапия высокими дозами преднизолона или комбинированная терапия преднизолоном и азатиоприном. Оба средства эквивалентны по эффективности индукции ремиссии, но монотерапия преднизоном связана с более высокой частотой побочных эффектов, вызванных кортикостероидами. Следовательно, всегда следует отдавать предпочтение комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном, если только не существуют противопоказания к азатиоприну.

В последнее время комбинированная терапия будесонидом и азатиоприном становится потенциальным передовым методом лечения АИГ.Будесонид представляет собой кортикостероид, который на 90% метаболизируется в печени при первом прохождении и, следовательно, имеет меньше системных побочных эффектов, чем преднизолон. Этот режим сравнивался с комбинированной терапией азатиоприном 50 мг в день плюс преднизолон в рандомизированном контролируемом исследовании, и было показано, что он обеспечивает лучшую клиническую и лабораторную ремиссию с меньшим количеством побочных эффектов, вызванных стероидами, через 6 месяцев после начала терапии. Основным недостатком комбинированной терапии будесонидом и азатиоприном является то, что она более дорогая, и на сегодняшний день нет исследований, оценивающих длительную ремиссию при этой схеме.Это ценный вариант для пациентов с ожирением, акне, диабетом, гипертонией и остеопенией, которые подвержены высокому риску развития побочных эффектов от преднизолона. В таблице 4 представлены основные побочные эффекты и противопоказания каждого препарата.

Таблица 4: Побочные эффекты и противопоказания наиболее часто используемых препаратов при аутоиммунном гепатите

Препарат Основные побочные эффекты Противопоказания
Азатиоприн Тошнота и рвота
Печеночная токсичность
Миелосупрессия
Панкреатит
Злокачественные новообразования (чаще лимфома)
Сыпь
Беременность
Злокачественное новообразование
Лейкопения <2.5 x 10 9
Тромбоцитопения <50 x 10 9
Известный полный дефицит TPMT
Будесонид Обычно нет
Косметические изменения (лунообразное лицо, акне и гирсутизм)
Цирроз
Преднизолон Остеопороз
Эмоциональная нестабильность
Диабет
Гипертония
Косметические изменения (см. будесонид)
Катаракта
Увеличение массы тела
Компрессия позвонков
Психоз
Нестабильный диабет
Неконтролируемая гипертензия

TPMT = тиопуринметилтрансфераза.

Лечение АИГ состоит из 2 фаз: 1) индукция ремиссии и 2) поддержание ремиссии. Подробные схемы лечения на каждом этапе см. в Таблице 5.

Таблица 5. Наиболее распространенные варианты лечения аутоиммунного гепатита


Комбинированное лечение
Преднизолон + азатиоприн
Комбинированное лечение
Будесонид + азатиоприн
Монотерапия преднизоном
Индукция
Неделя 1 30 мг/сутки + 50 мг/сутки 9 мг/сутки + 50 мг/сутки Преднизолон 60 мг/день
Неделя 2 25 мг/сутки + 50 мг/сутки 9 мг/сутки + 50 мг/сутки Преднизолон 40 мг/сут
Неделя 3 20 мг/сутки + 50 мг/сутки 6 мг/сутки + 50 мг/сутки Преднизолон 30 мг/день
Неделя 4 15 мг/сутки + 50 мг/сутки 6 мг/сутки + 50 мг/сутки Преднизолон 20 мг/день
Техническое обслуживание
Первые 12 месяцев Преднизолон 10 мг/сутки + азатиоприн 50 мг/сутки Будесонид 6 мг/сутки + азатиоприн 50 мг/сутки Преднизолон 20 мг/день или меньше в течение как минимум 24 месяцев
12-24 месяца Преднизон, конус 2.5 мг/неделю до отмены. После этого монотерапия азатиоприном 50-100 мг/день Рассмотреть возможность снижения дозы будесонида до отмены. После этого монотерапия азатиоприном 50-100 мг/день
Прекращение лечения

Через 24 месяца полной ремиссии
ИЛИ
Биопсия печени, показывающая отсутствие воспаления
То же То же
Индикация

Предпочтительнее монотерапии преднизоном из-за меньшего количества побочных эффектов Потенциальная передовая терапия
Пациенты с ожирением, акне, диабетом и гипертонией могут получить пользу
Зарезервировано для пациентов, которые не могут принимать азатиоприн
Недостатки

Побочные эффекты преднизолона, хотя и реже и менее тяжелые, чем при высоких дозах преднизолона Дорого
Меньше исследований, подтверждающих эффективность
Тяжелые побочные эффекты, вызванные кортикостероидами

 

Индукционная фаза

В фазе индукции назначают преднизолон 30 мг в сутки плюс азатиоприн 50 мг в сутки в течение 1 недели.За этим следует снижение дозы преднизолона в течение 4 недель с фиксированной дозой азатиоприна 50 мг в день для достижения дозы преднизолона 10 мг в день плюс 50 мг азатиоприна в день, как показано в таблице 5.

Если выбрана комбинация будесонида с азатиоприном, индукция достигается комбинацией будесонида в дозе 3 мг три раза в сутки и азатиоприна в дозе 50 мг в сутки в течение 2 недель с последующим назначением будесонида в дозе 3 мг два раза в сутки.

Этап технического обслуживания

Для тех, кто получает преднизолон плюс азатиоприн, поддерживающая фаза обычно начинается через 4 недели, когда начинается прием преднизолона 10 мг в день плюс азатиоприн 50 мг в день.Эта доза продолжается по крайней мере 1 полный год. Суточная поддерживающая доза преднизолона должна оставаться фиксированной, так как титрование дозы в соответствии с активностью трансаминаз печени или введение преднизолона через день связано с неполным гистологическим улучшением, несмотря на улучшение лабораторных показателей.

После 1 года контролируемого заболевания можно рассмотреть вопрос об отмене преднизолона при продолжении приема азатиоприна. После этого монотерапию азатиоприном продолжают длительно.Пациентов часто можно поддерживать монотерапией азатиоприном в дозах от 50 мг в день до 100 мг в день при нормальных ферментах печени. Дозы азатиоприна менее 100 мг в день имеют преимущество меньшей токсичности, в частности меньшей лейкопении. В таблице 5 показана схема лечения АИГ.

При использовании будесонида поддерживающая доза составляет 6 мг два раза в сутки в сочетании с азатиоприном 50 мг в сутки. Можно рассмотреть снижение дозы будесонида при сохранении дозы азатиоприна от 50 до 100 мг в сутки (монотерапия азатиоприном) через 12 месяцев, но в настоящее время нет исследований долгосрочного эффекта монотерапии азатиоприном после комбинации будесонида и азатиоприна.

Результаты лечения

Целью лечения является предотвращение печеночной недостаточности и терминальной стадии заболевания печени. Ответ на лечение подразделяется на ремиссию, неполный ответ или неэффективность лечения.

Ремиссией или полным ответом считается отсутствие симптомов, нормальные печеночные пробы (трансаминазы, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза и IgG) и отсутствие воспаления при биопсии печени. Обычно это достигается у 80% пациентов примерно через 1–2 года после начала лечения.У чувствительных пациентов показатели АСТ и АЛТ часто улучшаются через 6–12 недель после начала лечения. Гистологическое улучшение обычно отстает от лабораторного на 3–8 мес.

После достижения биохимической и гистологической ремиссии можно попробовать постепенную отмену лечения в течение 6 недель. Каждому пациенту должна быть предоставлена ​​возможность достижения устойчивой ремиссии после прекращения лечения, если он того пожелает. Прекращение лечения после нормализации лабораторных показателей в течение не менее 2 лет без необходимости проведения биопсии печени не проводилось.Многие эксперты утверждают, что биопсия печени должна быть получена до отмены, потому что примерно у 50% пациентов при биопсии печени выявляется значительное воспаление, несмотря на нормальные трансаминазы печени и гамма-глобулин. Поэтому перед отменой препарата рекомендуется биопсия печени для подтверждения отсутствия воспаления. Сохранение воспаления при биопсии печени предсказывает более высокую частоту рецидивов, поэтому в этих обстоятельствах не следует пытаться отменить терапию. Во время отмены препарата следует контролировать печеночные пробы и гамма-глобулины каждые 4 нед в течение 3 мес, а затем каждые 6 мес для наблюдения за рецидивом заболевания.Стойкое повышение уровня трансаминаз и гамма-глобулинов неизменно связано с воспалением при гистологическом исследовании, поэтому в таких обстоятельствах не следует отменять лечение.

Рецидив заболевания часто возникает после полной отмены терапии. Приблизительно у 80% пациентов, прекративших лечение, возникает рецидив. Рецидив характеризуется уровнем АСТ/АЛТ более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы и/или уровнем гамма-глобулина более 2 г/дл. Биопсия печени не требуется для подтверждения рецидива.При возникновении рецидива первоначальный режим лечения преднизолоном 30 мг в сутки плюс азатиоприн 50 мг в сутки следует возобновить, а затем снова снизить, как и ранее, до поддерживающей дозы преднизолона 10 мг в сутки плюс азатиоприн 50 мг в сутки. Преднизолон можно полностью отменить, продолжая монотерапию азатиоприном в дозе от 50 до 100 мг в сутки. Можно предпринять еще одну попытку отмены лечения, хотя большинству пациентов лечение потребуется на неопределенный срок.

Пациенты, у которых наблюдается улучшение трансаминаз печени, гамма-глобулинов и гистологии, но не достигается полный ответ после 3 лет лечения, считаются не полностью ответившими, и это происходит в 13% случаев.Этих пациентов следует поддерживать в течение неопределенного времени на самой низкой дозе преднизолона (целевая ≤10 мг в день), которая позволяет стабилизировать трансаминазы печени, отдельно или в комбинации с азатиоприном. Также можно использовать монотерапию азатиоприном.

Неэффективностью лечения считается ухудшение активности печеночных трансаминаз на фоне традиционного лечения, которое возникает у 7% пациентов. Этим пациентам следует начинать лечение преднизоном 30 мг в сутки в сочетании с азатиоприном 150 мг в сутки в течение 1 месяца.Преднизолон и азатиоприн затем можно уменьшить до преднизолона 20 мг в день и азатиоприна 100 мг в день в течение 1 месяца, а затем снова уменьшить до регулярной поддерживающей дозы преднизолона 10 мг в день и азатиоприна 50 мг в день.

Трансплантация печени показана пациентам с острой печеночной недостаточностью, декомпенсированным циррозом печени с оценкой по модели терминальной стадии заболевания печени ≥15 или гепатоцеллюлярной карциномой, соответствующей критериям трансплантации печени. Приблизительно от 10% до 15% пациентов с АИГ нуждаются в трансплантации печени.Аутоиммунный гепатит является относительно редким показанием к трансплантации печени (5% всех трансплантаций печени), учитывая, что большинство пациентов можно с успехом лечить медикаментозно. Приживаемость после трансплантации отличная.

Наиболее распространенным режимом иммуносупрессии, используемым у пациентов после трансплантации печени, является комбинация ингибитора кальциневрина, обычно такролимуса, с преднизоном. Рецидив АИГ в трансплантированной печени может возникать в 25-30% случаев и, по-видимому, чаще возникает при прекращении приема преднизолона.b Таким образом, преднизолон обычно продолжают принимать в низких дозах после трансплантации. Рецидив аутоиммунного гепатита в трансплантате печени часто можно успешно лечить повторным введением преднизолона и оптимизацией ингибиторов кальциневрина. Комбинация преднизолона и азатиоприна также использовалась для лечения рецидивирующего АИГ. Эти пациенты имеют такой же прогноз, как и пациенты, перенесшие трансплантацию, но не имеющие рецидива АИГ.

De novo АИГ в трансплантированной печени может возникать у лиц, у которых не было АИГ до трансплантации.Лечение преднизолоном и азатиоприном, как и при АИГ, обычно бывает успешным. Мы не будем подробно обсуждать de novo AIH, так как это выходит за рамки этой главы.

Альтернативные варианты лечения

Альтернативные варианты лечения обычно используются при наличии непереносимости или противопоказаний к азатиоприну или при неэффективности лечения. Наиболее часто используемыми альтернативными препаратами являются микофенолата мофетил или ингибиторы кальциневрина (циклоспорин или такролимус) отдельно или в комбинации с преднизоном.Они успешно использовались, особенно при непереносимости азатиоприна. Микофенолата мофетил и ингибиторы кальциневрина обладают тератогенным действием и противопоказаны при беременности.

Монотерапия высокими дозами преднизолона в настоящее время редко используется, но все еще возможна у беременных и у пациентов, которые не переносят азатиоприн.

Другими вариантами, которые успешно применялись при неэффективности лечения, хотя и у небольшого числа пациентов, являются ритуксимаб и инфликсимаб.Роль этих препаратов в АИГ заслуживает дальнейшего изучения. Урсодезоксихолевая кислота изучалась при АИГ, но не дала никаких преимуществ.

Прогноз

Прогноз

У пациентов, ответивших на лечение, АИГ имеет хороший прогноз. Большинство пролеченных пациентов достигают ремиссии, а 10-летняя выживаемость приближается к 83,8–94%. Большинству пациентов потребуется пожизненная поддерживающая терапия, так как отмена терапии приводит к рецидиву у 80% пациентов в течение 3 лет.Возможность длительной поддерживающей монотерапии азатиоприном уменьшила долгосрочные побочные эффекты кортикостероидной терапии.

У пациентов с установленным циррозом печени в начале лечения данные о прогнозе противоречивы. В то время как в одном исследовании лечение АИГ с циррозом показало 10-летнюю ожидаемую продолжительность жизни, сравнимую с лечением без цирроза, другое показало, что 10-летняя ожидаемая продолжительность жизни снижается на 64%.

Результаты, как правило, хорошие у пациентов, которым требуется трансплантация печени.У этих пациентов выживаемость составляет 75% в течение 8 лет. Рецидив АИГ в трансплантированной печени может возникать и, по-видимому, чаще встречается при прекращении приема преднизолона. Повторное введение преднизолона и оптимизация ингибиторов кальциневрина обычно вызывают ремиссию. Эти пациенты имеют такой же прогноз, как и пациенты, перенесшие трансплантацию, но не имеющие рецидива АИГ.

Мониторинг

Мы предлагаем следующие тесты для наблюдения за пациентами с АИГ.

До лечения

  • Тест на беременность
  • Вакцинация против вирусов гепатита А и гепатита В
  • Плотность костей у женщин в постменопаузе
  • Режим поддержания костной ткани с добавками кальция и витамина D и физическими упражнениями для всех пациентов
  • Общий анализ крови, чтобы исключить тяжелую цитопению, исключающую применение азатиоприна

Во время индукционной фазы

  • АСТ или АЛТ, общий билирубин и щелочная фосфатаза каждые 1-2 недели

На этапе технического обслуживания

  • АСТ или АЛТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза и уровни гамма-глобулина или IgG каждые 3-6 месяцев
  • Общий анализ крови каждые 6 месяцев при приеме азатиоприна
  • Минеральная плотность костей один раз в год при приеме преднизолона
  • Плановое обследование глаз у пациентов, принимающих преднизолон, не реже одного раза в год

Во время прекращения лечения

  • АСТ или АЛТ, концентрация общего билирубина, щелочная фосфатаза и уровень гамма-глобулина или IgG ежемесячно в течение 3 месяцев, затем каждые 6 месяцев в течение 1 года и затем ежегодно на протяжении всей жизни

При развитии терминальной стадии заболевания печени

  • УЗИ печени каждые 6 месяцев или компьютерная томография брюшной полости с контрастом один раз в год для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы
  • Эзофагогастродуоденоскопия скрининг варикозно расширенных вен пищевода каждые 2-3 года для первичной профилактики варикозных кровотечений
  • Минеральная плотность костей каждые 3 года
Соображения в особых группах населения

Соображения для особых групп населения

Беременность

Лучший вариант лечения

Препаратом выбора при АИГ во время беременности является преднизолон.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов причисляет азатиоприн к категории D при беременности, поскольку было показано, что он оказывает тератогенное действие на животных. Таким образом, азатиоприн теоретически может вызывать пороки развития человеческого плода, поэтому рекомендуется прекращение приема во время беременности. Однако были проведены исследования у женщин с ВЗК, показавшие, что использование азатиоприна во время беременности безопасно.

Курс аутоиммунного гепатита у беременных

Аутоиммунный гепатит часто улучшается во время беременности, что приводит к снижению дозы лечения.Обострения могут возникать, как правило, у пациенток, не получающих лечения во время беременности, или когда АИГ находится в ремиссии менее 1 года до беременности. Приблизительно у 30-50% пациенток во время беременности возникают обострения АИГ, большинство из которых возникают после родов, в ближайшем послеродовом периоде. Таким образом, обычное лечение следует возобновить за 2 недели до предполагаемой даты родов, а ферменты печени следует контролировать каждые 3 недели в течение первых 3 месяцев после родов.

Грудное вскармливание

Грудное вскармливание безопасно во время лечения азатиоприном.Активный метаболит азатиоприна, 6-меркаптопурин, выделяется с грудным молоком, хотя и в гораздо меньших количествах, чем терапевтические уровни. Никаких побочных эффектов не было выявлено у детей матерей, кормящих грудью, при приеме азатиоприна.

Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника

Пациенты с АИГ, у которых также есть ВЗК, более склонны к ПСХ. Таким образом, все пациенты с ВЗК, у которых диагностирован АИГ, должны пройти холангиографическое исследование, обычно МРХПГ, для исключения ПСХ.

Перекрывающиеся синдромы

Некоторые пациенты имеют признаки АИГ, но также имеют признаки ПБЦ или ПСХ. Это называется синдромом перекрытия. Двумя наиболее распространенными формами перекрывающихся синдромов являются: 1) ПБХ с признаками АИГ и 2) АИГ с признаками ПСХ. Хотя перекрывающиеся синдромы часто существуют одновременно на момент постановки диагноза, иногда они могут существовать последовательно. Клиническая картина перекрывающихся синдромов часто динамична, и первоначальный преобладающий диагноз может меняться со временем.

Не существует стандартизированных диагностических критериев перекрестных синдромов, поэтому их истинная распространенность неизвестна. Перекрывающиеся синдромы при АИГ часто предполагают наличие заметного повышения уровня щелочной фосфатазы или положительной АМА. Отсутствие ответа на терапию у ранее реагирующего пациента должно вызвать подозрение на перекрестный синдром. Идентификация перекрывающихся синдромов важна, поскольку лечение и исход могут отличаться от классического АИГ.

Синдром перекрытия аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза

У пациентов с АИГ или ПБЦ распространенность признаков перекрытия составляет примерно от 8% до 19%.Когда болезнь имеет последовательное проявление, ПБЦ обычно диагностируется первым, а АИГ возникает позже.

Пациенты обычно имеют повышенные уровни АСТ, АЛТ и гамма-глобулинов, типичные для АИГ, а также повышенные уровни щелочной фосфатазы и IgM, характерные для ПБХ. Может присутствовать АМА, часто в высоких титрах. Не существует стандартизированных критериев для диагностики перекрестного синдрома АИГ-ПБХ. Были предложены упрощенные диагностические критерии, которые обычно используются для диагностики, как показано в таблице 6.

Синдром перекрытия АИГ-ПБХ диагностируется при наличии 2 или более диагностических критериев АИГ и 2 или более диагностических критериев ПБХ.

Таблица 6. Диагностические критерии совпадения аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза

Диагностика совпадения АИГ-ПБЦ
Наличие 2 из 3 признаков AIH :
  • АЛТ ≥5x верхний предел нормы
  • IgG ≥2x верхний предел нормы или положительный ASMA
  • Биопсия печени: интерфейсный гепатит
И
Наличие 2 из 3 характеристик КПБ:
  • Щелочная фосфатаза ≥2x верхний предел нормы или GGT ≥5x верхний предел нормы
  • Положительная ААД
  • Биопсия печени: ярко выраженные поражения протоков

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АМА = антимитохондриальные антитела; ГГТ = гамма-глутамилтрансфераза; IgG = иммуноглобулин G; ASMA = антитело против гладкой мускулатуры.

Нет единого мнения об оптимальном лечении перекрытия АИГ-ПБХ. Рекомендуется обращение к специалисту. Терапия должна быть индивидуальной и не статической. Лечение часто направлено на преобладающий компонент заболевания. Многие эксперты отдают предпочтение комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) плюс преднизолон и азатиоприн, поскольку некоторые исследования показали лучшие результаты этой схемы по сравнению с одной УДХК. Из-за быстрого прогрессирования цирроза печени при нелеченном АИГ мы в большинстве случаев отдаем предпочтение этому подходу.Другие исследования показали, что пациенты с преобладающими признаками ПБЦ могут реагировать только на УДХК. По данным Европейской ассоциации по изучению печени, у этих пациентов сначала можно попробовать УДХК, а затем добавить преднизолон и азатиоприн, если через 3 месяца будет неадекватный ответ.

Синдром перекрытия АИГ-ПБХ имеет худший прогноз по сравнению с одним ПБЦ. Кроме того, перекрытие АИГ-ПБЦ, по-видимому, менее чувствительно к лечению по сравнению с одним только АИГ, хотя это, по-видимому, не влияло на выживаемость.

Синдром перекрытия аутоиммунного гепатита и первичного склерозирующего холангита

Синдром наложения аутоиммунного гепатита и ПСХ характеризуется наличием типичных гистологических признаков АИГ в сочетании с холангиографическими или гистологическими признаками ПСХ. Распространенность перекрытия АИГ-ПСХ составляет от 8% до 17%. Чаще болеют дети и молодые люди. Пациенты с АИГ и ВЗК относятся к группе повышенного риска, особенно с язвенным колитом.

Перекрытие аутоиммунного гепатита и ПСХ часто происходит последовательно.Обычно АИГ диагностируется первым, а ПСХ диагностируется много лет спустя. Когда пациенты с АИГ не реагируют на иммуносупрессию, следует рассмотреть диагноз ПСХ.

Диагноз перекрытия АИГ-ПСХ часто ставится, когда пациенту с АИГ проводят холангиографию. Пациенты с перекрытием АИГ-ПСХ обычно имеют признаки АИГ, такие как положительный результат ANA и/или ASMA, гипергаммаглобулинемия и биопсия печени, показывающая интерфейсный гепатит. Кроме того, они также имеют непропорциональное повышение уровня щелочной фосфатазы и холангиографические признаки вне- и внутрипеченочных стриктур, типичных для ПСХ.Однако нормальная холангиограмма не исключает диагноз, поскольку типичные гистологические признаки ПСХ могут существовать, несмотря на нормальные холангиографические данные, что называется ПСХ малых протоков.

Недостаточно данных, чтобы рекомендовать холангиографический скрининг для всех пациентов с АИГ. Мы предлагаем скрининг с помощью MRCP, когда у пациентов с АИГ наблюдается непропорциональное повышение уровня щелочной фосфатазы и билирубина или когда отсутствует ответ на лечение. Исключением являются пациенты с ВЗК, которые имеют повышенный риск ПСХ и должны пройти скрининг с помощью МРХПГ во время диагностики АИГ.

Клиническое течение АИГ-ПСХ сходно с течением ПСХ, проявляясь утомляемостью, желтухой, зудом, болью в животе и рецидивирующими билиарными инфекциями. В настоящее время нет крупных клинических испытаний для руководства терапией. Обычно используется лечение компонента АИГ преднизоном и азатиоприном с более низкими показателями ремиссии по сравнению с изолированным АИГ. В настоящее время не существует медикаментозного лечения ПСХ, а применение УДХК при АИГ-ПСХ было неоднозначным. Европейская ассоциация по изучению печени рекомендует лечение УДХК и кортикостероидами.Американская ассоциация по изучению заболеваний печени предлагает лечение кортикостероидами и другой иммуносупрессивной терапией.

Прогноз при перекрытии АИГ-ПСХ лучше, чем при одном ПСХ, но хуже, чем при одном АИГ, и у большинства пациентов развивается цирроз печени и терминальная стадия заболевания печени.

вывод

вывод

Аутоиммунный гепатит — хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии. Большинство пациентов реагируют на кортикостероиды.Наиболее часто используемая схема лечения представляет собой комбинацию преднизолона и азатиоприна. У чувствительных пациентов прогноз, как правило, благоприятный. При прогрессировании заболевания печени до терминальной стадии показана трансплантация печени. Исходы трансплантации печени обычно хорошие, хотя в пересаженной печени могут возникать рецидивы заболевания.

Резюме

Резюме

  • Аутоиммунный гепатит — хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся повышением уровня печеночных трансаминаз и гамма-глобулинов, наличием аутоантител и интерфейсным гепатитом при гистологическом исследовании.
  • Аутоиммунный гепатит классифицируется как тип 1 и тип 2. Течение заболевания у этих двух типов различается, но лечение одинаково для обоих.
  • Ни один тест не является диагностическим для аутоиммунного гепатита. Диагноз заболевания ставится при наличии характерной клинической картины, повышении активности печеночных трансаминаз и гамма-глобулинов, наличии аутоантител. Следует исключить другие причины повреждения или заболевания печени.
  • Пациентов со значительным заболеванием следует лечить.Большинство пациентов реагируют на лечение.
  • Краеугольным камнем лечения являются кортикостероиды. Если нет других противопоказаний, наиболее часто используемыми схемами лечения являются комбинации преднизолона или будесонида с азатиоприном. При достижении ремиссии в течение 1 года при комбинированной терапии преднизолон или будесонид можно отменить, сохраняя монотерапию азатиоприном.
  • При ремиссии в течение как минимум 2 лет, при наличии биопсии печени, показывающей отсутствие значительного воспаления, можно попытаться отменить лечение, хотя рецидивы заболевания встречаются часто.
  • У пациентов с ответом прогноз АИГ, как правило, благоприятный, с 10-летней выживаемостью от 83,8% до 94%. При прогрессировании заболевания печени до терминальной стадии показана трансплантация печени.
  • У пациентов с АИГ, перенесших трансплантацию печени, может возникать рецидив АИГ, который обычно отвечает на лечение преднизолоном в сочетании с азатиоприном. Исходы для пациентов с АИГ, получающих трансплантацию печени, одинаковы независимо от рецидива АИГ.
Рекомендуемое чтение

Предлагаемая литература

  1. ван Гервен Н.М., Вервер Б.Дж., Витте Б.И. и др.; Голландская группа изучения аутоиммунного гепатита. Эпидемиология и клинические характеристики аутоиммунного гепатита в Нидерландах. Scand J Gastroenterol 2014; 49:1245–1254.
  2. Херлбурт К.Дж., МакМахон Б.Дж., Деубнер Х., Хсу-Травински Б., Уильямс Д.Л., Каудли К.В. Распространенность аутоиммунного заболевания печени у коренных жителей Аляски. Am J Гастроэнтерол 2002; 97:2402–2407.
  3. Czaja AJ, Manns MP, Homburger HA. Частота и значимость антител к микросомам печени/почек типа 1 у взрослых с хроническим активным гепатитом. Гастроэнтерология 1992; 103;1290–1295.
  4. Альварес Ф., Берг П.А., Бьянки Ф.Б. и др. Отчет Международной группы по аутоиммунному гепатиту: обзор критериев диагностики аутоиммунного гепатита. J Гепатол 1999; 31:929–938.
  5. Фельд Дж.Дж., Динь Х., Аренович Т., Маркус В.А., Ванлесс И.Р., Хиткот Э.Дж. Аутоиммунный гепатит: влияние симптомов и цирроза печени на естественное течение и исход. Гепатология 2005; 42:53–62.
  6. Грегорио Г.В., Портманн Б., Рейд Ф. и др.Аутоиммунный гепатит в детском возрасте: 20-летний опыт. Гепатология 1997; 25:541–547.
  7. Муратори Л., Каталета М., Муратори П., Ленци М., Бьянки Ф.Б. Концентрации микросомальных антител печени/почек типа 1 и цитозольных антител печени типа 1 при аутоиммунном гепатите 2 типа. Гут 1998; 42:721–726.
  8. Strettell MD, Donaldson PT, Thomson LJ, et al. Аллельная основа кодируемой HLA восприимчивости к аутоиммунному гепатиту 1 типа. Гастроэнтерология 1997; 112:2028–2035.
  9. Чая А.Дж., Карпентер Х.А., Сантрах П.Дж., Мур С.Б. Генетическая предрасположенность к иммунологическим особенностям хронического заболевания печени, кроме аутоиммунного гепатита. J Гепатол 1996; 24:52–59.
  10. Доэрти Д.Г., Дональдсон П.Т., Андерхилл Дж.А. и др. Изменение аллельной последовательности генов и белков HLA класса II у больных аутоиммунным гепатитом. Гепатология 1994; 19: 609–615.
  11. Obermayer-Straub P, Perheentupa J, Braun S, et al. Печеночные аутоантигены у больных аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозно-эктодермальной дистрофией. Гастроэнтерология 2001; 668–677.
  12. Венто С., Гуэлла Л., Мирандола Ф. и др. Вирус Эпштейна-Барр как триггер аутоиммунного гепатита у восприимчивых лиц. Ланцет 1995; 346: 608–609.
  13. Скуг С.М., Ривард Р.Э., Баттс К.П., Смит К.И. Аутоиммунный гепатит, которому предшествует острая инфекция гепатита А. Am J Гастроэнтерол 2002; 97: 1568–1569.
  14. Чайя А.Я. Лекарственный аутоиммунный гепатит. Dig Dis Sci 2011; 56:958–976.
  15. Бьернссон Э., Талвалкар Дж., Трипрасертсук С. и др.Лекарственный аутоиммунный гепатит: клиника и прогноз. Гепатология 2010; 51:2040–2048.
  16. Werner M, Prytz H, Ohlsson B, et al. Эпидемиология и первые проявления аутоиммунного гепатита в Швеции: общенациональное исследование. Scand J Gastroenterol 2008; 43:1232–1240.
  17. Soloway R, Summerskill DM, Baggenstoss AH, et al. Клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия тяжелого хронического активного заболевания печени: контролируемое исследование методов лечения и раннего прогноза. Гастроэнтерология 1972; 63:820–833.
  18. Мюррей-Лайон И.М., Стерн Р.Б., Уильямс Р. Контролируемое исследование преднизолона и азатиоприна при активном хроническом гепатите. Ланцет 1973; 1: 735–737.
  19. Кук Г.К., Маллиган Р., Шерлок С. Контролируемое проспективное исследование терапии кортикостероидами при активном хроническом гепатите. QJ Med 1971; 40:159–185.
  20. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Прогноз гистологического цирроза печени при аутоиммунном гепатите 1 типа. Гастроэнтерология 1996; 110:848–857.
  21. Bridoux-Henno L, Maggiore G, Johanet C, et al. Особенности и исход аутоиммунного гепатита 2 типа, проявляющегося изолированной позитивностью антител против цитозоля печени. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2004; 2: 825–830.
  22. Заули Д., Гетти С., Грасси А. и др. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при аутоиммунном гепатите 1 и 2 типа. Гепатология 1997; 25:1105–1107.
  23. О’Брайен С., Джоши С., Фельд Дж.Дж., Гуинди М., Динес Х.П., Хиткот Э.Дж. Долгосрочное наблюдение за аутоиммунным гепатитом с положительным результатом на антимитохондриальные антитела. Гепатология 2008; 48: 550–556.
  24. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита. Гепатология 2010; 51:2193–2213.
  25. Пердигото Р., Карпентер Х.А., Чайя А.Дж. Частота и значение хронического язвенного колита при тяжелом аутоиммунном гепатите, леченном кортикостероидами. J Гепатол 1992; 14:325–331.
  26. Саммерскилл В.Х., Корман М.Г., Аммон Х.В., Баггенстосс А.Х. Преднизолон при хроническом активном заболевании печени: сравнение титрования дозы, стандартной дозы и комбинации с азатиоприном. Гут 1975; 16:876–883.
  27. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Азатиоприн для длительного поддержания ремиссии при аутоиммунном гепатите. N Engl J Med 1995; 333: 958–963.
  28. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al; Европейская исследовательская группа AIH-BUC. Будесонид индуцирует ремиссию более эффективно, чем преднизолон, в контролируемом исследовании пациентов с аутоиммунным гепатитом. Гастроэнтерология 2010; 139: 1198–1206.
  29. Чайя А.Я. Быстрота ответа на лечение и исход при аутоиммунном гепатите 1 типа. Дж Гепатол 2009; 51:161–167.
  30. Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Устойчивая ремиссия после кортикостероидной терапии аутоиммунного гепатита 1 типа: ретроспективный анализ. Гепатология 2002; 35:890–897.
  31. Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Лабораторная оценка тяжелого хронического активного заболевания печени во время и после терапии кортикостероидами: корреляция уровней сывороточных трансаминаз и гамма-глобулина с гистологическими особенностями. Гастроэнтерология 1981; 80:687–692.
  32. van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI и др.; Голландская рабочая группа по аутоиммунному гепатиту. Рецидивы почти универсальны после отмены иммунодепрессантов у пациентов с аутоиммунным гепатитом в стадии ремиссии. Дж Гепатол 2013; 58:141–147.
  33. Канцлер С., Геркен Г., Лёр Х., Галле П.Р., Мейер цум Бюшенфельде К.Х., Лозе А.В. Продолжительность иммуносупрессивной терапии при аутоиммунном гепатите. Дж Гепатол 2001; 34:354–355.
  34. Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C, et al.Отбор пациентов на основе продолжительности лечения и биохимии печени увеличивает показатели успеха после отмены лечения при аутоиммунном гепатите. Дж Гепатол 2015; 62:642–646.
  35. Dhaliwal HK, Hoeroldt BS, Dube AK, et al. Долгосрочное прогностическое значение сохраняющейся гистологической активности, несмотря на биохимическую ремиссию при аутоиммунном гепатите. Am J Гастроэнтерол . Опубликовано в сети: 26 мая 2015 г. (doi: 10.1038/ajg.2015.139).
  36. Лют С., Херкель Дж., Канцлер С. и др.Серологические маркеры по сравнению с биопсией печени для мониторинга активности заболевания при аутоиммунном гепатите. J Clin Gastroenterol 2008; 42:926–930.
  37. Чайя А.Дж., Карпентер Х.А. Гистологические особенности, связанные с рецидивом после отмены кортикостероидов при аутоиммунном гепатите 1 типа. Печень, международный 2003; 23:116–123.
  38. Чайя А.Я. Современная и перспективная фармакотерапия аутоиммунного гепатита. Экспертное заключение фармацевта 2014; 15: 1715–1736.
  39. Монтано-Лоза А.Дж., Карпентер Х.А., Чайя А.Дж.Особенности, связанные с неэффективностью лечения аутоиммунного гепатита 1 типа, и прогностическая ценность модели терминальной стадии заболевания печени. Гепатология 2007; 46:1138–1145.
  40. Reich DJ, Fiel I, Guarrera JV и др. Трансплантация печени при аутоиммунном гепатите. Гепатология 2000; 32: 693–700.
  41. Molmenti EP, Netto GJ, Murray NG, et al. Заболеваемость и рецидив аутоиммунного/аллоиммунного гепатита у реципиентов трансплантата печени. Пересадка печени 2002; 8: 519–526.
  42. Gonzalez-Koch A, Czaja AJ, Carpenter HA, et al. Рецидивирующий аутоиммунный гепатит после ортотопической трансплантации печени. Пересадка печени 2001; 7: 302–310.
  43. Акель Б.А., Мачикао В., Россер Б., Сатьянараяна Р., Харнуа Д.М., Диксон Р.К. Эффективность такролимуса при лечении стероидрезистентного аутоиммунного гепатита. J Clin Gastroenterol 2004; 38:805–809.
  44. Inductivo-Yu I, Adams A, Gish RG, et al. Микофенолата мофетил у пациентов с аутоиммунным гепатитом, которые не реагируют или не переносят стандартную иммуносупрессивную терапию. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2007; 5: 799–802.
  45. Вейлер-Норманн К., Вигард К., Шрамм К., Лозе А.В. Случай тяжело поддающегося лечению аутоиммунного гепатита, успешно купированного блокадой ФНО-альфа. Am J Гастроэнтерол 2009; 104: 2877–2878.
  46. Бурак К.В., Суэйн М.Г., Сантодомино-Гарсон Т. и др. Ритуксимаб для лечения пациентов с аутоиммунным гепатитом, рефрактерных или непереносимых к стандартной терапии. Кан J Гастроэнтерол 2013; 27: 273–280.
  47. Чайя А.Дж., Карпентер Х.А., Линдор К.Д.Урсодезоксихолевая кислота в качестве дополнительной терапии проблемного аутоиммунного гепатита 1 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование лечения. Гепатология 1999; 30:1381–1386.
  48. Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, et al. Исход беременности у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника, получавших тиопурины: когорта исследования CESAME. Гут 2011; 60:198–203.
  49. Вестбрук Р.Х., Йоман А.Д., Крисе С., Хенеган М.А. Исходы беременности у женщин с аутоиммунным гепатитом.J Аутоиммун 2012; 38: J239–J244.
  50. Шрамм С., Херкель Дж., Бойерс У., Канцлер С., Галле П.Р., Лозе А.В. Беременность при аутоиммунном гепатите: исход и факторы риска. Am J Гастроэнтерол 2006; 101: 556–560.
  51. Angelberger S, Reinisch W, Messerschmidt A, et al. Долгосрочное наблюдение за детьми, подвергшимися воздействию азатиоприна внутриутробно и при грудном вскармливании. J Колит Крона 2011; 5:95–100.
  52. Шазуйер О., Вендум Д., Серфати Л., Монтембо С., Росмордук О., Пупон Р.Синдром перекрытия первичного билиарного цирроза-аутоиммунного гепатита: клинические особенности и ответ на терапию. Гепатология 1998; 28:296–301.
  53. Джоши С., Кош-Дудек К., Ванлесс И.Р. и др. Первичный билиарный цирроз с дополнительными признаками аутоиммунного гепатита: ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология 2002; 35:409–413.
  54. Lohse AW, zum Büschenfelde KH, Franz B, Kanzler S, Gerken G, Dienes HP. Характеристика синдрома перекрытия первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и аутоиммунного гепатита: доказательства того, что это гепатитная форма ПБЦ у генетически предрасположенных лиц. Гепатология 1999; 29:1078–1084.
  55. Poupon R, Chazouillères O, Corpecho C, Chrétien Y. Развитие аутоиммунного гепатита у пациентов с типичным первичным билиарным циррозом печени. Гепатология 2006; 44:85–90.
  56. Боберг К.М., Чепмен Р.В., Хиршфилд Г.М., Лозе А.В., Маннс М.П., ​​Шрампф Э.; Международная группа по аутоиммунному гепатиту. Перекрывающиеся синдромы: заявление Международной группы по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) по спорному вопросу. Дж Гепатол 2011; 54:374–385.
  57. Сильвейра М.Г., Талвалкар Дж.А., Ангуло П., Линдор К.Д. Перекрытие аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза: отдаленные результаты. Am J Гастроэнтерол 2007; 102: 1244–1250.
  58. Аль-Чалаби Т., Портманн Б.К., Бернал В., Макфарлейн И.Г., Хенеган М.А. Перекрывающиеся синдромы аутоиммунного гепатита: оценка ответа на лечение, отдаленные результаты и выживаемость. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28:209–220.
  59. Кая М., Ангуло П., Линдор К.Д. Перекрытие аутоиммунного гепатита и первичного склерозирующего холангита: оценка модифицированной системы подсчета очков. Дж Гепатол 2000; 33:537–542.
  60. Флореани А., Риццотто Э.Р., Феррара Ф. и др. Клиническое течение и исход синдрома перекрытия аутоиммунного гепатита/первичного склерозирующего холангита. Am J Гастроэнтерол 2005; 100: 1516–1522.
  61. ван Бюрен Х.Р., ван Хоогстратен Х.Дж.Э., Теркиватан Т., Шальм С.В., Флеггаар Ф.П. Высокая распространенность аутоиммунного гепатита среди больных первичным склерозирующим холангитом. Дж Гепатол 2000; 33: 543–548.
  62. Олссон Р., Глауманн Х., Алмер С. и соавт.Высокая распространенность первичного склерозирующего холангита мелких протоков среди пациентов с перекрывающимся аутоиммунным гепатитом и первичным склерозирующим холангитом. Eur J Intern Med 2009; 20:190–196.
  63. Абдо А.А., Бэйн В.Г., Кичиан К., Ли С.С. Эволюция аутоиммунного гепатита в первичный склерозирующий холангит: последовательный синдром. Гепатология 2002; 36: 1393–1399.
  64. Левин М., Вилгрейн В., Озенн В. и др. Распространенность склерозирующего холангита у взрослых с аутоиммунным гепатитом: проспективное магнитно-резонансное исследование и гистологическое исследование. Гепатология 2009; 50:528–537.
  65. Лют С., Канцлер С., Френцель С. и др. Характеристики и долгосрочный прогноз синдрома перекрытия аутоиммунного гепатита/первичного склерозирующего холангита. J Clin Gastroenterol 2009; 43:75–80.
  66. Чепмен Р., Февери Дж., Каллу А. и др.; Американская ассоциация изучения заболеваний печени. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология 2010; 51:660–678.
  67. Боберг К.М., Эгеланд Т., Шрампф Э.Долгосрочный эффект лечения кортикостероидами у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Scand J Gastroenterol 2003; 38:991–995.
.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *