Разное

Классификация гепатит: Гепатит (гепатиты A/B/C/D/E): классификация — gepatit.in.ua

Содержание

Гепатит: виды, формы и симптомы

Печень – это самый крупный орган в организме, весит около 1,3 кг. Она состоит из четырех долей разного размера и формы и располагается в брюшной полости справа ниже диафрагмы.

У печени человека множество функций:

  • Детоксикация – фильтрация вредных веществ из крови, таких как алкоголь.
  • Накопление и сохранение полезных веществ. Например, витаминов А, D, К и В12.
  • Синтез аминокислот – «строительных блоков» белков.
  • Производство пищеварительных ферментов – желчи.
  • Поддержание оптимального уровня сахара в крови.
  • Производство 80 процентов холестерина в организме.
  • Хранение гликогена и преобразование глюкозы в гликоген.
  • Производство гормонов.

Гепатит – это воспалительное заболевание, разрушающее клетки печени и нарушающее ее функционирование. Он способен вызвать нарушение функций печени, цирроз и онкологические заболевания этого органа.

Виды гепатита

В зависимости от причины заболевания выделяют разные виды гепатитов:

  1. Инфекционные (вирусные) гепатиты:
    • Гепатит A
    • Гепатит B
    • Гепатит C
    • Гепатит D
    • Гепатит E
    • Гепатит F
    • Гепатит G
    • Бактериальные гепатиты: при лептоспирозе, сифилисе.
    • Паразитарные гепатиты: при амебиазе, токсоплазмозе, фасциолезе, описторхозе, шистосомозе
    • Предполагают существование других пока неиндентифицированных вирусов гепатита.
  2. Токсические гепатиты:
    • Алкогольный гепатит
    • Лекарственный гепатит
    • Развивающиеся при отравлениях промышленными и растительными ядами гепатиты
  3. Аутоиммунный гепатит

Чаще всего человеческий организм поражают первые три вируса гепатита: A, B, C.

Формы гепатита

Выделяют две основные формы клинического течения гепатитов: острую и хроническую.

Острая форма течения наиболее характерна для гепатитов вирусной природы, а также для гепатитов, вызванных отравлениями, в том числе сильными ядами.

При острой форме развития гепатита наблюдается заметное ухудшение общего состояния больного, развития признаков общей интоксикации организма и нарушения функции печени (повышение температуры тела, в ряде случаев развитие желтухи и др. ), а также повышение уровня трансаминаз и общего билирубина крови.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно.

Хроническая форма может развиваться самостоятельно (например, при хроническом отравлении этиловым спиртом), или продолжать развитие острого гепатита (вирусный гепатит B, D). Клиническая картина при хроническом гепатите бедная, заболевание долгое время протекает бессимптомно. Характерно стойкое увеличение размеров печени, тупые боли в правом подреберье, непереносимость жирной пищи и др.

При хроническом гепатите клетки печени постепенно замещаются соединительной тканью, так что в большинстве случаев не леченный хронический гепатит ведёт к развитию цирроза печени. Пациенты, страдающие хроническим гепатитом, подвержены высокому риску развития первичного рака печени.

Симптомы гепатита

К общим, но не обязательным, симптомам острой формы гепатита относятся:

  • Желтуха — наиболее известный симптом, возникает, когда билирубин, не переработанный в печени, попадает в кровь и придаёт коже характерный желтоватый оттенок. Однако часто бывают и безжелтушные формы гепатита.
  • Диарея.
  • Повышенная утомляемость.
  • Потеря аппетита и веса.
  • Незначительно повышение температуры.
  • Боли в мышцах и суставах.
  • Тошнота, рвота.
  • Слабые боли или тяжесть в животе или правом подреберье.

Если вы обнаружили у себя большинство этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу.

Современная классификация хронических гепатитов | Серов В.В.

  • о современном определении «хронического гепатита»;
  • об основных критериях, которые лежат в основе современной классификации хронических гепатитов;
  • о качественном и полуколичественном анализе определения степени активности и стадии хронического гепатита.

Классификации болезней человека приходится периодически пересматривать по мере выявления новых фактов, касающихся этиологии, патогенеза, клинических и морфологических признаков лечения и прогноза. Это произошло и с группой хронического гепатита. Международным конгрессом гастроэнтерологов, состоявшемся в Лос-Анджелесе в 1994 г., предложена новая классификация хронических гепатитов (основные ее положения опубликованы в American Journal of Gastroenterology, 1994, Vol. 89, N 8, а подробные комментарии экспертов — в Hepathology, 1994, Vol 19, N 6).
    За последние 20 — 25 лет достигнут значительный прогресс в понимании сущности хронического гепатита - его этиологии и патогенеза, что ‘определило направление поиска новых диагностических приемов и средств лечения.
   Прогресс в понимании сущности хронического гепатита стал возможен благодаря использованию новых иммунологических методов и возможностей молекулярной биологии, прежде всего молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции.

Стала очевидной несостоятельность существующих морфологических подходов оценки хронических гепатитов, некорректность клиникоморфологических сопоставлений. Появились терминологические разночтения при оценке каждого из типов хронического гепатита (табл. 1). Эти факты явились причиной создания классификации хронических гепатитов, в основу которой положена не морфологическая их характеристика, что предусмотрено Международной классификацией болезней, травм и причин смерти (МКБ), а вызывающий их этиологический фактор и особенности патогенеза.
    Несколько слов о рекомендуемых экспертами дефинициях хронического гепатита. Хронический гепатит рекомендуется рассматривать «не как единую болезнь, а как клинический и морфологический синдром» (Desmet V. и соавт., 1994), с чем нельзя согласиться, так как в таком толковании происходит подмена нозологии синдромом, чем зачастую грешит медицина Запада.
Трактовку же сущности процесса при хроническом гепатите можно принять полностью. Эта группа болезней печени, вызываемая разными причинами, характеризуется различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления, причем в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Некротические изменения могут быть представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными и перисептальными ступенчатыми некрозами, обширными лобулярными некрозами с образованием мостовидных связей или без них. Понятие «хронический гепатит» обусловлено длительностью заболевания: условная граница хронизации составляет 6 мес, как в прежней классификации. Однако эксперты справедливо пишут, что во многих случаях, особенно при аутоиммунном гепатите, диагноз «хронический гепатит»может быть поставлен и раньше 6 мес.
    Современная классификация хронического гепатита учитывает следующие четыре основных критерия оценки: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации заболевания.
    Этиологический фактор. Руководствуясь особенностями этиологии, в новой классификации хронического гепатита выделяют 4 вида: вирусный, а/тоиммунный, лекарственный и криптогенный. Следует отметить, что среди этиологических видов хронического гепатита отсутствуют, причем без должных обоснований, и другие его виды, в частности алкогольный, наследственный и смешанный. О необходимости сохранения алкогольного гепатита среди хронических его видов писали ранее и продолжают писать в настоящее время многие патологи (Серов В.В., Лапиш К.,1989; Аруин Л.И.,1995; Takase S. и соавт., 1993).
Таблица 1. Существующая номенклатура хронического гепатита.

Клиническая терминология Морфологическая (гистологическая)   терминология
Хронический активный

гепатит

 Хронический активный

гепатит
Хронический аутоиммунный

гепатит

 Ступенчатые некрозы
Хронический гепатит В, С, D Мостовидные некрозы
Хронический лекарственный

гепатит

 Мультилобулярные некрозы
Криптогенный хронический гепатит Хронический персистирующий гепатит
Хронический персистирующий

гепатит

 Портальный гепатит
Хронический лобулярный

гепатит

 Перипортальный гепатит
Лобулярный гепатит
Хронический лобулярный

Гепатит
Неразрешившийся гепатит
Цирроз печени (активный, неактивный)

 

   Так, S. Takase и соавт. (1993) справедливо отмечают, что у алкоголиков следует различать три вида хронического гепатита: вызванный только этанолом, только вирусом гепатита С и сочетанием этанола с этим вирусом. По мнению экспертов новой классификации, «хронический алкоголизм нельзя рассматривать как причину хронического гепатита» лишь потому, что «вызываемая им прогрессирующая печеночная недостаточность имеет иную морфологическую характеристику» (Desmet V.  и соавт., 1994). Абсолютно необоснованное исключение из классификации хронического гепатита наследственного гепатита (при недостаточности 1-антитрипсина и болезни Вильсона — Коновалова) на основании только того, что эти болезни «манифестируют внепеченочными синдромами» (Desmet V. и соавт., 1994). Это неоправданно хотя бы потому, что хронический гепатит вирусной природы (В, С, D) очень часто манифестирует за пределами печени (Апросина 3. Г., Серов В.В., 1995). Смешанный хронический гепатит, который так часто возникает при различных сочетаниях гепатотропных вирусов, не включен в новую классификацию, видимо, по недоразумению.
Таблица 2. Классификация хронического вирусного гепатита на патогенической основе.

Вид вирусного гепатита

HBsAg

HBV DNA

Антитела к
HDV
(HDV  RNA)

Антитела к
HCV
(HCV  RNA)

Ауто- антитела

B

+

+/-

—

—

ANA  SMA

D

+

—

+

—

Анти-LKМ-3

C

—

—

—

+

Анти-LKМ-1
         

ANA  SMA

 

    Хронический вирусный гепатит. Он обычно вызывается вирусами гепатита В (HBV), С (HCV) и D (HDV). Поэтому в классификации различают три основных вида хронического гепатита -В, С и D. Вирусный гепатит D, как правило, наслаивается на гепатит В. Четвертым видом, выделяемым в классификации, является гепатит, вызы ваемый неспецифическим (негепатотропным) или неизвестным вирусом — хронический вирусный неопределенный (?) гепатит.
Таблица 3. Морфологические неспецифические маркеры хронического гепатита B и C

Гепатит B Гепатит С
Гидропическая дистрофия
гепатоцитов		 Сочетание жировой и гидропической дистрофии
Ацидофильные тельца
(Каунсильмена)		 Ацидофильные тельца
(Каунсильмена)
Очаги некроза гепатоцитов Очаги некроза гепатоцитов
Лимфогистиоцитарная инфильтрация Лимфоидные фолликулы в портальных трактах и интралобулярно
Фиброз портальных трактов Активация синусоидальных клеток
«Матовостекловидные» гепатоциты (маркер HBsAg) «Цепочка» лимфоцитов в синусоидах
«Песочные ядра» (маркер HBcAg) Поражение желчных протоков, пролиферация дуктул

 

    Хроническим вирусным гепатитам В, С и D уделяется особое внимание среди хронических гепатитов. Причина одна — огромная социальная значимость этих видов хронического гепатита. Достаточно сказать, что, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 300 млн носителей HBV и более 500 млн — HCV , 80% инфицированных принадлежат к основным группам риска. Около 40% носителей HBV умирают от последствий возникшего хронического гепатита. Каждый год в мире около 1 млн человек умирают от рака печени, индуцированного HBV. По сравнению с HBV при HCV значительно чаще возникает цирроз печени, который становится основой развития гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что для HBV, HCV и HDV свойственны одинаковые пути распространения (через кровь и ее продукты, «сексуальный», семейный и др.) и длительная персистенция в организме, что отличает их от вирусов А и Е, при которых не происходит хронизации гепатита.
    Классификация хронических гепатитов учитывает поэтому и особенности патогенеза инфекций, обусловленных HBV и HCV. Патогенез этих инфекций включает, репликацию вируса в печени и вне ее; гетерогенность генотипов и мутации геномов вируса; прямой цитопатический эффект вируса; иммунологические нарушения; иммунопатологические изменения органов и тканей.
Таблица 4. Индекс гистологической активности (ИГА) процесса и диагноз хронического гепатита

ИГА (учитываются первые три компонента)

Диагноз

 Диагноз в соответствии с принятой морфологической номенклатурой

1-3

 Хронический гепатит с минимальной активностью процесса Хронический лобулярный гепатит, ХПГ

4-8

 Слабовыраженный хронический гепатит Тяжелый хронический лобулярный гепатит, ХПГ, слабовыраженный ХАГ

9-12

 Умеренный хронический гепатит Умеренный ХАГ

13-18

 Тяжелый хронический гепатит Тяжелый ХАГ с мостовидными некрозами

 

 

    Для HBV и HCV характерна как печеночная, так и внепеченочная репликация, что является одним из важнейших открытий последних лет в гепатологии. Доказана репликация этих вирусов в мононуклеарных клетках (лимфоциты, макрофаги) крови, костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что ведет к нарушению иммунологической функции инфицированных клеток и «избеганию» вирусами иммунологического надзора. Доказана возможность появления вирусов-мутантов как HBV, так и HCV, которые «избегают» иммунного надзора. Установлено, что один и тот же вирусный геном может обусловить развитие двух разных болезней печени.
    При анализе патогенеза гепатитов В и С важно учитывать, что «мишени» гуморального (специфического и неспецифического), как и клеточного, иммунного ответа при HBV- и HCV-инфекции различны.

Таблица 5. Полуколичественные системы учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по V. Desmet и соавт. 1994)

Балл Степень фиброза

Характер фиброза
по R. Knodell и соавт. (1981) по J.Sciot, V. Desmet(1994) по P. Schuener (1981)

0

Фиброз отсутствует

 Фиброз отсутствует — —

1

Слабый

 Фиброз и расширение портальных трактов Портальный и перипортальный фиброз Фиброз и расширение портальных трактов

2

Умеренный

 — Порто-портальные септы(одна или более) Перипортальный, порто-портальные септы

3

Тяжелый

 Порто-портальные и/или порто-центральные септы Порто-центральные септы(одна или более) Фиброз с нарушением строения печени(но не цирроз)

4

Цирроз

 Цирроз Цирроз Цирроз


    При HBV-инфекции специфический гуморальный иммунный ответ осуществляется на циркулирующие и клеточные антигены вируса (HBsAg, HBcAg, HBeAg), а также на печеночно-специфический липопротеин, тогда как при HCV-инфекции — возникает на эпитопы вируса и GOR-эпитоп. Неспецифический гуморальный иммунный ответ как при HBV-, так и HCV-инфекции проявляется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, но при HCV-инфекции появляются, кроме того, антитела 1-го типа к микрососмам печени и почек.
    Клеточный иммунный ответ специфичен: при HBV-инфекции на антигены вируса и печеночно-специфический липопротеин, а при HCV-инфекции — на структурные и неструктурные антигены вируса (С, Е, NS4, NS5) и GOR-эпитоп. Следует отметить также, что HCV в отличие от HBV оказывает прямое цитопатическое действие на клетки-мишени.
    На основе анализа патогенеза HBV- и HCV-инфекции строятся патогенетическая классификация и поиск иммунологических маркеров различных видов гепатита (табл. 2). Кроме того, при HBV- и HCV-инфекции возможны разнообразные внепеченочные системные проявления иммунокомплексного и иммуноклеточного генеза. Морфологические изменения печени при HBV- и HCV-инфекции должны быть различны, имеются морфологические неспецифические маркеры этих инфекций (табл. 3).
    Хронический аутоиммунный гепатит, включенный в группу этиологических видов гепатита, выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии — ведь факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и «запускающие» аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите должны отсутствовать иммунологические (серологические) признаки гепатитов В, С, D.
    Диагноз опирается в основном на наличие патогенетических признаков - гипергаммаглобулинемии, типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) и наличием характерных аутоантител. Среди этих аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела ( ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному лектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM) Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют.
    Важным критерием этого вида гепатита является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, что нехарактерно для хронических вирусных гепатитов. Выделяют три типа аутоиммунного гепатита. Для первого типа характерно наличие ANA или SMA, для второго — анти LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11D6. При третьем типе, который очерчен по сравнению с двумя предыдущими менее четко, обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют.
    Одни эксперты считают выделение типов аутоиммунного гепатита спорным, другие - предлагают оставить лишь первый и второй его типы (Czaja A. Y.,1995).
    Хронический лекарственный гепатит. Его рассматривают как длительно протекающее воспалительное- заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. Оно может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому, видимо, лекарственный хронический гепатит может быть подобен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны — фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др.
    Хронический криптогенный гепатит, по мнению экспертов/следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии» (Desmet V. и соавт., 1994). Определение, на наш взгляд, весьма шаткое, поскольку, как уже говорилось, не учитывается возможность алкогольного воздействия и наследственных факторов.
    Степень активности процесса. Установлению степени активности (тяжести) процесса в печени способствуют как лабораторные ферментные тесты, так и морфологическое исследование биоптата печени. Среди лабораторных тестов наиболее информативно определение активности ААТ и ACT, особенно при их мониторинге. Так, степень повышения ААТ может быть показателем как степени активности, так и тяжести процесса. Однако показатели активности ААТ и ACT не отражают степень активности (тяжести) процесса, уступая в этом отношении результатам морфологического исследования биоптата печени. Поэтому биопсия печени важна не только для установления диагноза и оценки эффективности терапии, но и для определения степени активности (тяжести) процесса и стадии болезни, т. е. степени ее хронизации, о чем речь пойдет ниже.
    В прежней классификации хронического гепатита, как известно, активность процесса отражала лишь одна морфологическая форма хронического гепатита - активный (ранее агрессивный) хронический гепатит (ХАГ), для которого характерны выход лимфо-макрофагального инфильтрата за пределы портального тракта, разрушение пограничной пластинки с образованием чаще ступенчатых некрозов. Показателем степени активности служила и величина некрозов паренхимы печени — от ступенчатых до мультилобулярных. Поэтому при массивных некрозах печени говорят о быстро прогрессирующем, злокачественном, или фульминантном, гепатите.
    А.И. Аруин (1995 г.) выделяет три степени активности. При 1-й (минимальной) степени перипортальные ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При 2-й (умеренной) степени активности ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты.
   При 3-й (выраженной) степени активности некрозы проникают в глубь долек, имеются перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы.
    Антиподом ХАГ считался хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Однако, одни авторы допускают при ХПГ наличие «небольших ступенчатых некрозов», другие — рассматривают их как признаки слабовыраженного ХАГ. К тому же ХАГ в стадии ремиссии может иметь черты ХПГ. Руководствуясь этими данными, некоторые авторы (Аруин Л.И., 1995) предлагают отказаться от термина «хронический персистирующий гепатит» и говорить в таких случаях о неактивном гепатите, с чем трудно согласиться.
    Новая классификация хронического гепатита рекомендует клиническому патологу не ограничиваться только качественной характеристикой трех степеней активности (минимальная, умеренная, выраженная), а использовать для этой цели полуколичественный анализ определения индекса гистологической активностии (ИГА), известный также как «индекс Knodell». ИГА учитывает в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита: 1) -перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные - оцениваются от О до 10 баллов; 2) -внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов - оцениваются от 0 до 4 баллов; 3) воспалительный инфильтрат в портальных трактах — оцениваются от 0 до 4 баллов; 4) — фиброз — оцениваются от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии «минимального» хронического гепатита; при нарастании активности (ИГА 4 — 8 баллов) можно говорить о «мягком» хроническом гепатите. ИГА в 9-12 баллов характерен для «умеренного», а в 13 — 18 баллов - для «тяжелого» хронического гепатита.
    Оценивая ИГА Knodell, следует заметить, что воспалительная инфильтрация портальных трактов при хроническом гепатите рассматривается как «компонент активности». Из этого следует, что эксперты новой классификации не считают ХПГ неактивным, по их мнению, это хронический гепатит «с минимальной активностью». Как видно, между схемой определения активности хронического гепатита Л.И. Аруина (1995 г.) и R.G. Knodell и соавт. (1981 г.) существует разночтение.
   Это разночтение еще более усугубляется включением в ИГА Knodell четвертого компонента — фиброза, который не отражает активность процесса, а характеризует его хронизацию. В комментарии к новой классификации хронического гепатита V.j. Desmet и соавт. (1994 г.) в связи с этим предлагают исключить из ИГА четвертый его компонент и пользоваться только первыми тремя. Рекомендуя ИГА, включающий лишь первые три компонента, они, вместе с тем, считают полезным поиск клиническим патологом новых путей полуколичественной оценки степени активности хронического гепатита с использованием статистического анализа. Уже намечены корреляции между полуколичественным определением степени активности процесса (с учетом первых трех компонентов ИГА) и морфологическими изменениями печени согласно принятой ранее номенклатуры. Предлагается и новая формулировка диагноза с учетом определения ИГА (табл. 4).
    Новая классификация хронического гепатита, к сожалению, не рассматривает проявления активности процесса за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их с реакциями гиперчувствительности замедленного типа, о чем уже говорилось. Они представлены разнообразной клинической патологией, «перекрывающей» порой патологию печени.
    Стадия хронического гепатита. Она, как считают эксперты, отражает временное его течение и характеризуется степенью фиброза печени вплоть до развития ее цирроза.
    Рекомендуют различать портальный, перипортальный и перигепатоцеллюлярный фиброз. При перипортальном фиброзе формируются порто-центральные или порто-портальные септы, при этом первые по сравнению со вторыми являются более важными в развитии цирроза печени — финальной стадии хронизации процесса.
    Для полуколичественной оценки степени фиброза предлагаются различные схемы счета, которые мало отличаются друг от друга (табл. 5). Цирроз печени рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита. К сожалению, критерий активности цирроза не учитывается, предлагается выделять активный и неактивный цирроз печени.
    Итак, новая классификация хронического гепатита, рекомендованная Международным конгрессом гастроэнтерологов, прогрессивна, поскольку в основу ее положен этиологический фактор, что означает утверждение нозологии, которая в наше время переживает кризис.

эпидемиология, классификация, симптоматика, диагностика, лечение, профилактика, прогноз»

13 июля 2016 года в ОАО «Клинико-диагностическом центре «Евромедсервис» проведена врачебная конференция на тему: «Гепатит А: эпидемиология, классификация, симптоматика, диагностика, лечение, профилактика, прогноз»

Докладчик: врач-гастроэнтеролог Кондрашова Е.А.

Краткое содержание доклада: гепатит А — инфекционное заболевание с фекально-оральным механизмом передачи, характеризующееся поражением печени с развитием комплекса симптомов острого гепатита. Механизм передачи реализуется водным, пищевым, контактно-бытовым путями. К этой же группе относится гепатит Е, который чаще проявляется симптомами интоксикации и реже желтухой.

Эпидемиология: наибольшая заболеваемость наблюдают в странах Средиземноморья, особенно в Греции и Турции. У детей младше 6 лет до 70% случаев бессимптомного течения.

Классификация: 1. гепатит А с желтухой, 2. гепатит А без желтухи, 3. субклинический гепатит, 4. инаппарантный гепатит (с положительными HAV-IgM без повышения трансаминаз)

Клиническая картина и течение заболевания: инкубационный период 7-50 дней, в среднем 2-6 недель. Пациента может беспокоить выраженная слабость, тошнота, рвота, боли в животе, чаще в правом подреберье, диарея, лихорадка, кожный зуд, снижение массы тела, изменение цвета кожи и слизистых.

Диагностика: анамнез пациента — наличие контакта с больным, лабораторная диагностика: AntiHAV-IgM — показатель активной инфекции, появляются к началу развернутой стадии заболевания, циркулируют в крови 3-6, в некоторых случаях до 12 месяцев. Примерно через 3 недели появляются   AntiHAV-IgG, максимальные значения на 4-6 неделе после начала заболевания, циркулируют в течение всей жизни. Также отмечается повышение печеночных трансаминаз и билирубина

Лечение: каждый пациент с желтухой подлежит госпитализации. Необходима адекватная регидратация, показан постельный режим. Лекарственная терапия используется при отрицательной динамике в состоянии. После выздоровления пациенту следует избегать употребления алкоголя до года.

Профилактика: соблюдение правил личной гигиены, исключение употребления недоброкачественной пищи и воды. Заболевание можно предотвратить также с помощью вакцинации. Взрослым и детям старше 2-х лет рекомендована вакцина, детям младше 2-х лет. В качестве экстренной профилактики используют иммуноглобулин. Иммунизация рекомендована лицам, выезжающим в эндемичные по гепатиту А районы, больным с хроническими заболеваниями печени, работникам социальных учреждений.

Прогноз: благоприятен, гепатит А не переходит в хроническую стадию, летальные исходы редки. Возможен рецидив инфекции. Более тяжелое течение наблюдается у лиц старше 50 лет, с наличием сопутствующих заболеваний печени, фульминантная форма в 0,1% случаев

         ОАО «КДЦ» «Евромедсервис» оснащен всем необходимым оборудованием для диагностики различных инфекционных заболеваний: современная многопрофильная лаборатория, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, эндоскопия. Прием пациентов осуществляется квалифицированными врачами, которые поставят диагноз и совместно со смежными специалистами выработают тактику лечения.

Лечение гепатита С в Германии, клиника Вивантес в Берлине

Печень является важнейшей железой внешней секреции, выполняющей ряд функций, необходимых для обеспечения жизнеспособности человеческого организма. Дисфункции этого органа сопровождаются нарушениями пищеварения и метаболических процессов, интоксикацией организма.

Подобные дисфункции развиваются при большинстве печеночных патологий, варьируется лишь степень их выраженности. При этом одним из наиболее опасных заболеваний печени, известных сегодня, является гепатит С.

В «Вивантес» работают высококвалифицированные врачи высшей категории, занимающиеся диагностикой и лечением гепатита С. На базе нашей клиники выполняется полный спектр исследований с применением новейшего диагностического оборудования. Опираясь на результаты проведенных исследований, индивидуально для каждого пациента составляется подробный план терапии, для обеспечения максимальной эффективности лечения используются медикаменты последнего поколения.

Что такое гепатит С

На сегодняшний день классификация гепатитов насчитывается пять типов данного заболевания, из числа которых тип С является наиболее тяжелым. Патологический процесс тяжело поддается лечению и у многих пациентов перерастает в хроническую форму. В таком случае риск развития осложнений в виде цирроза печени или рака значительно повышается. При этом сегодня не существует эффективной вакцины от гепатита С.

Что касается особенностей данного вида гепатита, он может протекать как в острой форме, так и в хронической. Прогрессирование болезни сопровождается тяжелым поражением печени, но на ранних стадиях развития часто протекает с крайне скудной симптоматикой. Высокая опасность гепатита С также обусловлена тем фактом, что к инфекционному процессу часто присоединяются вирусные гепатиты других типов.

Что касается причин инфицирования гепатитом С, заболевание передается преимущественно от больного человека здоровому через кровь. Это значит, что основной путь передачи парентеральный. С гораздо меньшей вероятностью инфицирование может наступить при контакте со следующими биологическими жидкостями:

  • эякулят;
  • моча;
  • слюна.

Также стоит отметить, что для заражения обязателен факт проникновения достаточного количества вируса в кровь здорового человека. При этом основной группой риска относительно заболеваемости гепатитом С являются наркоманы. К числу прочих факторов инфицирования относятся:

  • посещение тату-салонов;
  • посещение косметологических салонов для проведения пирсинга, маникюра, педикюра;
  • проведение различных процедур и операций инструментом, прошедшим недостаточную обработку;
  • многократные переливания крови;
  • также возможен вертикальный путь передачи вируса гепатита С.

Симптомы и диагностика гепатита С

В зависимости от пути передачи, вирусной нагрузки, состояния иммунной системы и ряда других факторов, инкубационный период гепатита С может длиться до 34 недель. При этом даже острая фаза патологического процесса редко сопровождается яркой клинической картиной. Каждый из подобных факторов несколько осложняет постановку верного диагноза, из-за чего заболевание может беспрепятственно прогрессировать.

Специалисты нашей клиники уделяют особое внимание ранней диагностике патологии, обращая внимание даже на незначительные проявления. К числу основных клинических признаков гепатита С относятся:

  • нарушения пищеварения, выражающиеся в возникновении изжоги, тошноты, чувства переполненного желудка и болезненных ощущений в верхней части брюшной полости;
  • выраженное снижение аппетита;
  • дискомфорт в области правого подреберья;
  • интоксикация различной степени тяжести, что зависит от степени прогрессирования болезни;
  • повышение температуры тела до субфебрильных показателей;
  • желтушность кожных покровов проявляется редко, преимущественно при прогрессирование патологического процесса до хронической формы.

Фиксируя клинические признаки заболевания, в процессе первичного осмотра врач также проводит пальпацию брюшной полости, а также изучает истории болезни и жизни пациента. После этого назначается ряд лабораторных и аппаратных исследований, в числе которых наиболее актуальными являются:

  • серологические исследования крови для выявления антител IgM;
  • полимеразная цепная реакция для определения в крови вирусной РНК;
  • биохимические печеночные пробы;
  • коагулограмма;
  • ультразвуковое исследование печени;
  • биопсия тканей печени.

Лечение гепатита С

Как было сказано ранее, гепатит типа С крайне тяжело поддается лечению, однако, в нашей клинике применяются инновационные методики консервативной терапии, что позволяет значительно повысить эффективность борьбы с болезнью. Разрабатывая программу лечения, наши специалисты индивидуально подходят к каждому клиническому случаю, опираются на результаты диагностики и учитывают массу факторов.

Для максимальной эффективности в отношении каждого пациента разрабатывается комплексное лечение. Прежде всего оно подразумевает коррекцию рациона питания по следующим принципам:

  • исключение продуктов, стимулирующих секрецию желчи и печеночных ферментов;
  • насыщение рациона блюдами с высоким содержание пектина и клетчатки;
  • минимизация употребления жирной, соленой и жареной пищи;
  • полный отказ от консервов;
  • полное исключение из рациона алкоголя;
  • повышение суточной нормы потребляемой жидкости.

Что же касается медикаментозной терапии, для каждого пациента индивидуально подбирается схема лечения, конкретные препараты и их дозировки. Основными медикаментозными средствами при гепатите С являются:

  • интерферон в сочетании с рибавирином;
  • препараты на основе урсодеоксихолиевой кислоты;
  • антидепрессанты;
  • препараты для оральной дезинтоксикации;
  • спазмолитические средства;
  • антигистаминные препараты;
  • витаминные комплексы и т.д.

Концентрация и продолжительность курса лечения каждым препаратом устанавливается для каждого пациента отдельно. При этом врачи обращают внимание на возраст больного, стадию развития заболевания, особенности его течения.

Доктора

  • Гастроэнтерология
  • Инфекционные заболевания
  • Сахарный диабет
  • Эндоскопия
  • Цирроз печени
  • Нейроэндокринные и карциноидные опухоли
  • Рак печени
  • Интервенциональное лечение печени и желчевыводящих путей
  • Гастроинтестинальная онкология
  • Лечение ожирения и метаболическая хирургия
  • Бариатрическая хирургия
  • Малоинвазивная хирургия
  • Хирургия желудочно-кишечного тракта
  • Дипломированный врач высшей категории в области общей терапии, нефрологии и диабетологии
  • Специалист по артериальной гипертензии (DHL)
  • Специализация в областях:
    • Все виды заместительной почечной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, аферез, трансплантация)
    • Острая почечная недостаточность
    • Профилактика и лечение хронической почечной недостаточности (ХПН)
    • Диета при почечной недостаточности
    • Диагностика и лечение вторичной артериальной гипертензии
  • Клиника обследования охватывает весь спектр передовых диагностических и терапевтических услуг в области внутренней медицины и кардиологии в тесном сотрудничестве со всеми специалистами Vivantes International Care.
  • Команда индивидуального обслуживания обеспечивает медицинское заключение экспертов, диагностику и терапию для пациентов с хроническими или неясными заболеваниями во всей области внутренней медицины.
  • Эндобарьер (эндоскопическая терапия диабета и ожирения)
  • Эндоскопия
  • Гепатология
  • Хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
  • Рак кишечника
  • Рак печени
  • Внутренняя медицина
  • Гастроэнтерология
  • Гепатология
  • Инфекционные заболевания
  • Интервенционная эндоскопия
  • Воспалительные заболевания кишечника
  • Вирусный гепатит, хронические заболевания печени, цирроз печени
  • Острый и хронический панкреатит
  • Диабетология
  • Гастроинтестинальная онкология
  • Терапия внутренних болезней
  • Гастроэнтерология
  • Интервенционная эндоскопия
  • Гастроэнтерологическая онкология

Методы лечения

Гепатит С | Медицинский Центр «Статус»

вирус гепатита СВирусные гепатиты – распространенные и опасные инфекционные заболевания.

Занимая скромную долю среди других острых вирусных гепатитов (~15–20%), гепатит С (ГС) обладает наиболее высокой степенью хронизации. Протекая бессимптомно, долгие годы остающейся нераспознанной, именно ВГС-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени – хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому академик Д.К. Львов назвал ВГС «ласковым убийцей».

Пути заражения. Группы риска

Природного резервуара вируса не существует. Источниками ВГС являются больные всеми формами острого и хронического ГС. Вирус попадает в кровь при любых парентеральных манипуляциях: гемотрансфузии, инъекциях, при манипуляциях стоматолога и гинеколога, оперативном вмешательстве, зондовом обследовании и т.д.

К группе риска относятся больные, находящиеся на гемодиализе (инфицированность составляет 25–50%), страдающие гемофилией (70–80%) и другими заболеваниями крови, получающие плазму, гемоконцентраты, иммуноглобулины.

Наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, в 70–90% случаев инфицированы ВГС.

Медицинские работники, имеющие контакт с кровью, например сотрудники отделений гемодиализа станций переливания крови, клинических лабораторий, хирурги, стоматологи и т.д., также входят в группу риска.

Вир

ус гепатита С (ВГС)

ВГС относится к семейству Флавивирусов (открыт в 1989 г.), представляет собой небольшой (40–50 нм в диаметре), покрытый оболочкой вирус. ВГС широко распространен в человеческом обществе. По оценкам различных авторов число инфицированных вирусом составляет 200-300 млн. человек, что составляет 3–4,5% населения земного шара.

Классификация ВГС

Существенной особенностью характеристики ВГС является его генетическая неоднородность. В настоящее время за основу принята классификация, предложенная P. Simmonds (1993 г.). Согласно этой классификации выделяют 6 генотипов, пронумерованных от 1 до 6 в порядке их открытия; более 80 субтипов, обозначаемых прописными латинскими буквами (а, b, с и т.д.).

Показано, что наибольшее распространение в мире имеет генотип 1b. Этот же генотип хуже всего отвечает на интерферонотерапию. В Российской Федерации чаще всего выявляются генотипы 1b и 3а, встречаются также 1а и 2а.

ПЦР диагностика ВГС

Актуальной проблемой является адекватная этиологическая диагностика вирусных гепатитов, которая невозможна без использования современных молекулярно-биологических методов, одним из которых является полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР – это метод, который позволяет найти в исследуемом клиническом материале небольшой участок генетической информации (ДНК) любого организма среди огромного количества других участков и многократно размножить его. ПЦР является самым чувствительным и специфичным методом прямого обнаружения возбудителей.

Именно ПЦР играет ведущую роль в диагностике гепатита С, позволяя:

  • Установить факт инфицированности гепатитом С. Это важно при обследовании контактных лиц, т.к. РНК ВГС появляется в крови больного гепатитом С гораздо раньше, чем антитела, которые появляются как минимум через 2-3 месяца с момента инфицирования (период серологического окна). Кроме того, определение анти-ВГС IgG методом ИФА в некоторых случаях (часто у беременных) дает «ложноположительные» результаты, поэтому обнаружение антител к ВГС, рекомендуется подтверждать качественным обнаружением РНК, и в зависимости от результатов ПЦР определяется тактика ведения пациента.
  • Наблюдать за распространением вируса в организме. Методом ПЦР РНК ВГС определяется в мононуклеарах крови, криопреципитатах, ткани клеточного мозга, биопсии печени и мышечной ткани, что важно в подтверждении роли ВГС в формировании гепатоцеллюлярной карциномы.
  • Установить наличие показаний к противовирусному лечению, а также выбрать оптимальную схему лечения. Решить эти вопросы помогают количественное определение уровня РНК ВГС и определение генотипа ВГС. Наиболее благоприятный ответ на противовирусное лечение наблюдается у лиц с низким уровнем виремии и генотипом 2 или 3.
  • Своевременно оценить эффективность проводимого лечения. Так, наиболее эффективными препаратами для лечения хронического гепатита С на сегодняшний день остаются препараты интерферона в комбинации с рибавирином. Курс лечения гепатита С (генотип 1) составляет 48 недель, но уже на 12 неделе лечения врач может оценить эффективность проводимой терапии, сопоставляя результаты анализов до начала лечения и на 12 неделе лечения.
  • Оценить устойчивость ответа на лечение. Для этого проводят обнаружение РНК ВГС после окончания лечения, через 24 недели и через 72 недели после окончания лечения.

По рекомендации ВОЗ установление диагноза гепатита С возможно на основании троекратного обнаружения HCV РНК в сыворотке крови больного при отсутствии других маркеров гепатита.

Учитывая все вышесказанное, становится очевидным, что ПЦР является необходимым и обязательным методом обследования пациентов с подозрением на ВГС.

Материал для исследования: венозная кровь.

Гепатит С — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Гепатит С: причины появления, классификация, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Гепатит С – это вирусное инфекционное заболевание, которое вызывает воспаление печени, зачастую приводя к ее серьезным повреждениям. Вирус гепатита С распространяется через зараженную кровь.


До недавнего времени лечение гепатита С требовало еженедельных инъекций и приема пероральных препаратов, которые многие люди, инфицированные вирусом, не могли использовать из-за других проблем со здоровьем или серьезных побочных эффектов.

Сегодня ситуация изменилась – разработаны лекарства нового поколения, и с их помощью хронический гепатит С поддается терапии.

Тем не менее около половины людей с гепатитом С не подозревают о том, что инфицированы, поскольку часто болезнь протекает бессимптомно.

Поэтому скрининг гепатита С необходимо проходить регулярно, особенно при наличии факторов риска заражения.

Причины появления гепатита С

Заболевание обычно распространяется, когда кровь человека, зараженного вирусом гепатита С, попадает в организм незараженного. Особенно часто это происходит в среде наркоманов.

В группе риска находятся люди, которым часто переливают кровь, и длительное время находящиеся на гемодиализе.

Заражению подвержены новорожденные дети, если их мать больна гепатитом С.

Кроме того, существуют редкие, но все же возможные ситуации инфицирования вирусом:

  1. Совместное использование предметов личной гигиены, которые могли соприкасаться с кровью больного человека (бритвы, ножницы или зубные щетки).
  2. Половой контакт с человеком, зараженным вирусом гепатита С.
  3. Татуировки или пирсинг, выполненные в ненадлежащих санитарных условиях.

Вирус гепатита С не передается при совместном использовании столовых приборов, кормлении грудью, объятиях, поцелуях, при держании за руку, кашле или чихании, через укусы насекомых. Также он не распространяется через еду или воду.

Классификация заболевания

В зависимости от длительности заболевания:

  1. Острый гепатит С – это ранняя стадия, когда гепатит длится менее шести месяцев.
  2. Хронический гепатит С – это долгосрочный тип, когда заболевание длится больше шести месяцев.

До 85% случаев острого гепатита в конечном итоге переходят в хроническую форму заболевания.

Гепатит различают по активности патологического процесса:

  1. Минимальная активность (печеночные трансаминазы (АЛТ и АСТ) в биохимическом анализе крови повышены не более, чем на 3 нормы)).
  2. Умеренная активность (3–10 норм печеночных трансаминаз).
  3. Высокая активность (> 10 норм).
По степени фиброза, то есть замещения нормальной ткани печени соединительной в ходе воспалительного процесса:

  1. F0 – нет фиброза.
  2. F1 – портальный фиброз без септ (соединительнотканных перегородок).
  3. F2 – портальный фиброз с единичными септами.
  4. F3 – многочисленные септы без цирроза.
  5. F4 – цирроз (полное замещение нормальной ткани печени на фиброзную. Приводит к тяжелым нарушениям функции клеток печени, а также значительно замедляет продвижение крови и желчи по печени).

Симптомы гепатита С

Хронический вирусный гепатит С, как правило, в течение многих лет является «тихой» инфекцией, пока не повредит печень настолько, что появятся признаки и симптомы тяжелого заболевания.

В течение первых 6 месяцев от начала заболевания человек может даже не подозревать, что болен, ощущая лишь необъяснимую усталость, плохой аппетит, тяжесть в правом подреберье, регулярную головную боль и головокружение.

В этот же период может меняться цвет кала (от светлого вплоть до белого) и мочи (от темно-желтой до коричневой). Некоторые пациенты говорят, что у них болят суставы.

По мере прогрессирования заболевания к первоначальным симптомам присоединяются спонтанные кровотечения (носовые, маточные, кровотечения из десен), желтушность кожных покровов, склонность к образованию гематом, зуд, накопление свободной жидкости в брюшной полости (асцит), отеки ног. Кроме того, пациенты начинают терять вес, снижается память, появляются проблемы со зрением, на коже формируются сосудистые звездочки.

У мужчин может отмечаться гинекомастия (увеличение грудных желез), снижение либидо, уменьшение размера яичек.

Симптомы острого гепатита С включают желтуху, усталость, тошноту, жар и мышечные боли. Они появляются через 1-3 месяца после инфицирования вирусом и продолжаются от двух недель до трех месяцев.

Острая инфекция гепатита С не всегда переходит в хроническую фазу. У некоторых людей вирус уходит после острой фазы в процесс, известный как спонтанный вирусный клиренс (излечение). В исследованиях пациентов с диагнозом «острый гепатит С» частота спонтанного вирусного клиренса варьировалась от 15 до 25%.

Диагностика гепатита С

Диагноз ставится на основании жалоб больного и анамнеза. При подозрении на вирусный гепатит С врач обязательно выясняет, были ли в течение жизни переливания крови, хирургические манипуляции, не употреблял ли пациент инъекционные наркотики, делал ли татуировки и пирсинг, имели ли место незащищенные половые контакты.

Для уточнения диагноза могут понадобиться следующие обследования:

  1. Клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой.

Токсический гепатит / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Одна из основных функций печени — удаление и разрушение большинства химических веществ, поступающих из крови. Переработка и разрушение токсинов создает побочные продукты, которые могут привести к повреждению печени. И хотя печень имеет большой потенциал для регенерации, постоянное воздействие токсичных веществможет привести к серьезным недугам и нанести непоправимый ущерб здоровью.

Токсический гепатит характеризуется поражением печени из-за воздействия на нее какого-либо токсического вещества и проявляется неприятными, болезненными ощущениями в районе правого подреберья, пожелтением склер глаз и кожных покровов, общей слабостью.

Как правило, токсический гепатит развивается в течение нескольких часов или дней после контакта с токсином. Однако в некоторых случаях развитие токсического гепатита может занять долгое время: проходит несколько месяцев, прежде чем проявляются признаки и симптомы токсического гепатита.

Симптомы токсического гепатита часто уходят, когда воздействие токсина на организм прекращается. Однако это вовсе не значит, что больной должен потерять бдительность. Токсический гепатит может приводить к повреждению печени, что, в свою очередь, приводит к необратимому рубцеванию ткани печени (циррозу), а в некоторых случаях — к печеночной недостаточности.  Поэтому любые проявления и симптомы токсического гепатита должны быть тщательно исследованы врачом, а по результатам исследований пациент должен пройти курс лечения. 

Факторы риска

Факторы, которые могут увеличить риск токсического гепатита, заключаются:

  • в неправильном или неуместном использовании обезболивающих и других медицинских препаратов: принимая лекарства, которые не прописаны вам врачом, вы должны понимать, что можете нанести вред здоровью: риск повреждений печени и риск токсического гепатита возрастает в разы. Это особенно актуально, если вы употребляете несколько препаратов или принимаете больше рекомендуемой дозы
  • в существующих заболеваниях печени: имея серьезные расстройства печени, такие как цирроз или жировая болезнь печени,  вы становитесь гораздо более восприимчивыми к воздействию токсинов
  • в уже имеющемся гепатите: люди, которым поставлен диагноз гепатита В или С, гораздо чаще подвержены развитию токсического гепатита
  • в старении: с возрастом ваша печень расщепляет вредные вещества медленнее. Это означает, что токсины и их продукты могут оставаться в вашем организме намного дольше
  • в употреблении алкоголя: алкоголь, как известно, увеличивает токсическое действие большинства лекарств, а также сам по себе является мощным токсином для печени.

Кроме того, токсическому гепатиту гораздо чаще подвержены женщины. У женщин метаболизм проходит медленнее, чем у мужчин, поэтому их печень подвергается воздействию более высокой концентрации вредных веществ в течение длительного периода времени. Это увеличивает риск развития токсического гепатита. 

Способствовать развитию этого неприятного недуга могут и некоторые генетические заболевания. Наследование определенных генетических мутаций, которые влияют на производство ферментов печени, расщепляющих токсины, может сделать вас более восприимчивым к токсическому гепатиту.

Работа с промышленными токсинами является мощнейшим испытанием для организма и также может спровоцировать токсический гепатит.

 

 

Признаки и симптомы

Основными симптомами токсического гепатита являются неприятные ощущения в области правого подреберья, тошнота, горечь во рту, вздутие живота, зуд кожи. При пальпации неприятные ощущения становятся резкими и болезненными.

Различают две формы течения токсического гепатита. Острая форма выражается повышением температуры тела, слабостью, болью в правом боку, суставах, желтушностью кожных покровов и слизистых оболочек. Другая форма течения заболевания – латентная (мало проявляющаяся клинически). Болезнь проявляется обычно в повышенной утомляемости человека, раздражительности, субфебрильном повышении температуры тела, отсутствии аппетита. Увеличение печени можно ощутить только при пальпации.

Причины

Токсический гепатит, или острое токсическое воспаление печени, может быть вызвано лекарственными, наркотическими препаратами, алкоголем и его суррогатами. Отравляющие вещества могут попасть в организм с воздухом, содержащим примеси химикатов, ядов, растворителей. Возможно поражение печени вследствие острых пищевых отравлений.

Медикаментозное поражение может быть вызвано тысячами различных, доступных широкому потребителю, лекарственных препаратов. В группу риска попадают антигистаминные препараты и антибиотики, жаропонижающие, антиревматические, гормональные препараты, антидепрессанты, нейро- и психотропные вещества, многие антидиабетические средства. Токсическое поражение печени может вызвать как передозировка лекарства, так и длительный приём одного или нескольких препаратов.

Алкоголь может вызвать токсический гепатит, как при одноразовом неумеренном возлиянии, так и при систематическом употреблении различных видов алкогольных напитков.

В последние годы участились случаи заболевания токсическим гепатитом вследствие употребления наркотических веществ.

Из пищевых продуктов наиболее частым провокатором токсического поражения печени являются грибы.

Диагностика

К сожалению, по клиническим проявлениям очень сложно отличить токсический гепатит от других заболеваний печени. Обязательными и необходимыми анализами при диагностике являются: биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ крови и общий анализ мочи. Вторым необходимым условием диагностики является проведение подробного и серьёзного исследования анамнеза заболевания (история развития болезни) с целью установления факторов, повлекших нарушение функции данного жизненно важного органа.

При описанных симптомах рекомендуется консультация специалиста – гепатолога. Врач подберёт и назначит необходимые лабораторные и инструментальные обследования.

Для уточнения диагноза в помощь врачу сегодня доступны ультразвуковая диагностика с дополнительной функцией эластографии, компьютерная и магниторезонансная томография, сцинтиграфия печени. При необходимости выявить или уточнить источник отравления назначают пункционную или ларароскопическую краевую биопсию.

Лечение

Для лечения токсического гепатита нужно, прежде всего, исключить дальнейшее поступление яда, вызвавшего отравление организма и воспаление тканей печени.

Заболевшему рекомендуется постельный режим, а в ряде случаев — госпитализация. Назначаются препараты, способствующие выведению ядов из организма, рекомендуются препараты, защищающие и восстанавливающие клетки печени – гепатопротекторы.

При тяжелом поражении печени проводится внутривенная детоксикационная и гепатопротективная терапия, а также процедуры, позволяющие вывести токсичное вещество и продукты его обмена из организма – методы экстракорпоральной гемокоррекции (плазмаферез и др.)

Следует помнить, что печень является главным фильтром организма. И неисправность этого фильтра может довольно быстро проявиться нарушением функций многих других органов.

Для составления эффективного плана лечения токсического гепатита необходимо обязательно обратиться к специалисту, способному учесть особенности взаимодействия друг с другом назначенных лекарственных средств, а также особенности организма пострадавшего пациента.

Осложнения 

Воспаления, причиной которых становится токсический гепатит, могут привести к повреждению печени и образованию рубцов. Со временем эти рубцы делают работу органа затруднительной. В конечном счете это приводит к циррозу печени. Единственным способом лечения хронической печеночной недостаточности является пересадка печени от донора. Поэтому лечение токсического гепатита откладывать не стоит ни в коем случае. 

Профилактика

Никто не знает заранее, как организм будет реагировать на конкретный препарат. А потому токсический гепатит не всегда можно предотвратить. Но можно снизить риск развития проблемы с печенью и избежать лечения токсического гепатита, если:

  • Принимать лекарства только по назначению. Используйте медикаментозные препараты только тогда, когда это абсолютно необходимо. Следуйте инструкциям, не превышайте рекомендуемую дозировку, даже если ваше состояние не улучшается.
  • Быть осторожным с травами и добавками. Не думайте, что это натуральный продукт, который не причинит вреда. Обсудите преимущества и риски с врачом, прежде чем принимать травы и добавки.
  • Не смешивать алкоголь и лекарственные препараты. Алкоголь и лекарства — плохая комбинация. Спросите у врача или фармацевта о взаимодействии алкоголя и рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов, которые вы используете.
  • Принять меры предосторожности, работая с химическими веществами. Если вы используете в повседневной жизни опасные химические вещества, примите все необходимые меры предосторожности, чтобы защитить себя от воздействия. Если вы вступаете в контакт с вредными веществами по работе, следуйте инструкциям на вашем рабочем месте.
  • Хранить лекарства и химикаты в недоступном для детей месте.

вирусов гепатита — медицинская микробиология

Общие концепции

Вирусный гепатит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире затронувшие несколько сотен миллионов человек. Вирусный гепатит является причиной значительная заболеваемость и смертность населения, как от острых инфекции и хронические последствия, которые включают, в случае гепатита B, C и D, хронический активный гепатит и цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая является одним из десять самых распространенных онкологических заболеваний во всем мире, тесно связанных с гепатитом B, и по крайней мере, в некоторых регионах мира с вирусом гепатита С.

Вирусы гепатита включают ряд неродственных и часто весьма необычных человеческих вирусов. возбудители.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV), классифицируемый как гепатовирус, представляет собой небольшой, необолочечный симметричная РНК вируса, который разделяет многие характеристики семейство пикорнавирусов и является причиной инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV), член группы гепаднавирусов, двухцепочечная ДНК вирусы, которые необычно размножаются путем обратной транскрипции.Вирус гепатита В является эндемическим заболеванием среди людей и гиперэндемичным во многих частях мира. Описан ряд вариантов этого вируса. Природный вирус гепадны инфекции также встречаются у других млекопитающих, включая сурков, буковую почву. белки и утки.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, который появляется быть отдаленно родственными (возможно, в своей эволюции) к флавивирусам, хотя гепатит С не передается членистоногими переносчиками.Несколько генотипов были идентифицированы. Заражение этим недавно идентифицированным вирусом распространено во многих страны. Вирус гепатита С связан с хроническим заболеванием печени, а также с первичным раком печени в некоторых странах.

Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (HDV) — необычный одноцепочечный вирус с кольцевой РНК с количество сходств с некоторыми вирусными спутниками растений и вироидами. Этот вирус требует вспомогательных функций вируса гепадны для размножения в гепатоцитах и ​​является важная причина острого и тяжелого хронического поражения печени во многих регионах мир.

Вирус гепатита E

Вирус гепатита E (HEV), причина передачи кишечным путем не-A, не-B гепатит — еще один вирус с одноцепочечной РНК без оболочки, который разделяет многие биофизические и биохимические особенности калицивирусов. Самый похожий геном HEV обнаружен в вирусе растений, вирусе некротической желтой жилки свеклы и есть сходство функциональных доменов с вирусом краснухи. Финал таксономическая классификация еще не согласована.

Вирус гепатита Е — важная причина крупных эпидемий острого гепатита в субконтинент Индии, Центральной и Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, части Африка и другие места.Этот вирус ответственен за высокую смертность (15–20%), во время беременности, особенно во время третьего триместр.

Вирусы гепатита GB

Вирусы гепатита GB (GBV-A, GBV-B и GBV-C). Вирусы гепатита ГБ были клонированы недавно, и предварительная геномная характеристика показывает, что они связаны с другими вирусами с положительной цепью РНК с локальными участками последовательности идентичность с различными флавивирусами. Филогенетический анализ геномных последовательностей показали, что эти вирусы не являются генотипами вируса гепатита С.

Гепатит А

Вспышки желтухи часто описывались на протяжении многих веков, и этот термин инфекционный гепатит был придуман в 1912 году для описания эпидемической формы болезнь. Вирус гепатита A (HAV) распространяется фекально-оральным путем и продолжает распространяться. быть эндемичными во всем мире и гиперэндемичными в районах с низкими стандартами санитария и гигиена. Распространенность антител к HAV снизилась с тех пор, как Вторая мировая война во многих странах, но случаются крупные эпидемии.Например, вспышка гепатита А, связанная с потреблением моллюсков в Шанхае в 1988 г. привели почти к 300 000 случаев.

Инкубационный период гепатита А составляет около четырех недель. Вирус размножается в печень. Относительно большое количество вируса выделяется с фекалиями во время инкубационный период до появления клинических симптомов и кратковременная вирусемия. Тяжесть заболевания варьируется от бессимптомного до безжелтушного или желтушного. гепатит. Вирус не является цитопатическим при выращивании в культуре клеток.Его патогенность in vivo , который включает некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарное перипортальное воспаление может быть опосредовано клеточными иммунными реакциями. К моменту появления симптомов выведение вируса с калом уменьшилось и возможно, прекратились, и титр анти-HAV IgM увеличился. Могут быть обнаружены анти-HAV IgG через одну-две недели и сохраняется в течение многих лет.

Отличительные свойства

Электронно-микроскопическое исследование концентратов фильтрованных фекальных экстрактов из у пациентов на ранних стадиях инфекции обнаруживается икосаэдр 27 нм частицы, типичные для Picornaviridae ().HAV был отнесен к роду Энтеровирус (как энтеровирус 72) семейства Picornaviridae , на основании его биофизических и биохимических характеристик, в том числе стабильность при низком pH. По всей нуклеотидной последовательности вирусного генома было определено, сравнение с другими последовательностями пикорнавирусов выявило ограниченные гомологичен энтеровирусам, и теперь вирус рассматривается как отдельный род, гепатовирус .

Рисунок 70-1

Частицы вируса гепатита А, обнаруженные в экстрактах фекалий иммуноэлектронная микроскопия.Присутствуют как полные, так и пустые частицы. Вирус от 27 до 29 нм в диаметре. (X 125 000.)

Геном HAV содержит около 7500 нуклеотидов (нт) положительной смысловой РНК, которая полиаденилирован на 3′-конце и имеет присоединенный полипептид (VPg) до конца 5 ′. Одна большая открытая рамка считывания (ORF) занимает больше всего генома и кодирует полипротеин с теоретической молекулярной массой M r 252,000. Полипротеин HAV обрабатывается для получения структурные (расположены на аминоконцевом конце) и неструктурные вирусные полипептиды.Многие особенности репликации пикорнавирусов имеют были выведены из исследований прототипов энтеровирусов и риновирусов, в конкретный тип полиовируса 1.

Патогенез

Клинические проявления инфекции вирусом гепатита А значительно различаются, от субклинических, безжелтушных и легких заболеваний у детей до полной спектр симптомов желтухи у взрослых. Соотношение безжелтушных и желтушных болезни широко варьируются как в отдельных случаях, так и во время вспышек.

Вирус гепатита А попадает в организм при приеме внутрь и кишечной инфекции. В Затем вирус распространяется, вероятно, с кровотоком в печень, орган-мишень. Во время инкубации в кале обнаруживается большое количество вирусных частиц. период, начинающийся уже через 10–14 дней после заражения и продолжать, как правило, до пикового повышения сывороточных аминотрансфераз. Вирус также обнаруживается в кале на ранней стадии острой фазы болезни, но относительно нечасто после появления клинической желтухи.Интересно, что антитела к персистирующий вирус гепатита А также обнаруживается в конце инкубации. период, примерно совпадающий с началом биохимических проявлений печени повреждать. Антиген гепатита А был локализован с помощью иммунофлуоресценции в цитоплазма гепатоцитов после экспериментальной передачи шимпанзе. В антиген не был обнаружен ни в одной ткани, кроме печени после внутривенная прививка.

Патологические изменения, вызванные гепатитом А, проявляются исключительно в печени.Происходит несколько таких изменений: заметная фокальная активация синусоидальной оболочки. клетки; скопления лимфоцитов и большего количества гистиоцитов в паренхиме, часто замещают гепатоциты, утраченные цитолитическим некрозом, преимущественно в перипортальные области; эпизодический коагуляционный некроз в виде ацидофильного тела; и очаговая дегенерация.

Защита хозяина

Антитела к вирусу гепатита А вырабатываются в конце инкубационного периода. Специфический IgM к гепатиту А обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 недели с момента наступления темноты моча, достигающая максимального уровня через 1 неделю и медленно снижающаяся в течение следующей 40–60 дней.Специфические антитела IgG появляются вскоре после того, как IgM обнаруживается, достигая максимального титра через 60–80 дней. Это антитело является защитным и сохраняется в течение многих лет.

Эпидемиология

Возникновение вирусного гепатита А (ранее называвшегося инфекционным или эпидемическим гепатитом) эндемично во всех частях мира, с частыми сообщениями о незначительных и крупных вспышки. Точную частоту трудно оценить из-за высокого доля субклинических инфекций и инфекций без желтухи, различия в эпиднадзоре и различные модели заболеваний.Степень уровень недоучета считается очень высоким.

Инкубационный период гепатита А составляет 3-5 недель, в среднем 28 недель. дней. Субклинические и безжелтушные случаи являются обычными, и, хотя болезнь имеет в целом низкий уровень смертности, пациенты могут быть выведены из строя на многие недели. Нет свидетельств прогрессирования хронического поражения печени.

Вирус гепатита А передается фекально-оральным путем, от человека к человеку; и в условиях плохой санитарии и перенаселенности.Общий источник вспышки чаще всего возникают из-за фекального загрязнения воды и пища, но передача через воду не является основным фактором в поддержании этого инфекция в промышленно развитых сообществах. С другой стороны, многие пищевые о вспышках не сообщалось. Это может быть связано с выпадением крупных количество вируса в кале во время инкубационного периода болезни в инфицированные обработчики пищевых продуктов; источник вспышки часто можно проследить до сырые продукты или продукты, с которыми брались после приготовления.Хотя гепатит А остается эндемичным и обычным явлением в развитых странах, заражение происходит в основном небольшими группами, часто с несколькими выявленными случаями.

В 1973 году иммунная электронная микроскопия позволила идентифицировать вирусные частицы. в экстрактах кала () во время ранняя острая фаза болезни, дающая долгожданный повод для дальнейшего исследования этой инфекции. Доступность вирусного антигена разрешена, в свою очередь, идентификация специфических антител, разработка серологических тестов на гепатит А и определение восприимчивости к инфекции у человека и нечеловеческие приматы.Человеческий гепатит А был передан определенным видам Показано, что приматы, кроме человека, не содержат гомологичных антител, тем самым обеспечивая модель экспериментального заражения и изначально также источник реагентов.

Рисунок 70-2

Иммунный агрегат вируса гепатита А после добавления выздоравливающая сыворотка с экстрактом фекалий во время острой фазы болезнь X 400000 (из серии Антеи Торнтон и А.Дж. Цукерман).

Наличие специальных серологических тестов на гепатит А сделало возможным изучение заболеваемости и распространения гепатита А в разных странах.Эти исследования показали, что инфекции вирусом гепатита А широко распространены. и эндемичен во всех частях мира, хроническое выделение вируса гепатита А. не возникает, инфекция редко передается при переливании крови, и нет были обнаружены доказательства прогрессирования хронического заболевания печени.

Диагноз

Доступны различные серологические тесты на гепатит А, включая иммунный электронный микроскопия, фиксация комплемента, гемагглютинация иммунной адгезии, радиоиммуноанализ и иммуноферментный анализ.Иммунная гемагглютинация, который широко использовался, умеренно специфичен и чувствителен. Несколько описаны методы радиоиммуноанализа; из них твердофазный тип анализ особенно удобен, очень чувствителен и специфичен. Очень чувствительный Широко используются методы иммуноферментного анализа.

У инфицированных добровольцев был выявлен только один серотип вируса гепатита А. экспериментально со штаммом гепатита А МС-1 у пациентов из разных вспышки гепатита в разных географических регионах, а в случайных случаях гепатит А.

Выделение вируса в культуре ткани требует длительной адаптации, а это поэтому не подходит для диагностики.

Контроль и профилактика гепатита А

В районах с высокой распространенностью большинство детей заражаются в раннем возрасте и т. Д. инфекции обычно протекают бессимптомно. Инфекции, приобретенные в более позднем возрасте, бывают нарастающая клиническая тяжесть. Менее 10% случаев острого гепатита А в у детей до шести лет желтушность увеличивается до 40–50% в возрастной группе 6–14 лет и до 70–80% в возрастной группе Взрослые.

Из 115 551 случая гепатита А в США в период с 1983 по 1987 год только 9% случаев, но более 70% смертельных случаев приходилось на людей старше 49 лет. поэтому важно защитить тех, кто подвергается риску из-за личного контакта с инфицированных людей или из-за поездки в высокоэндемичные районы. Другие группы к группе риска заражения гепатитом А относятся сотрудники и жители учреждений для умственно отсталые, детские сады, сексуально активные мужчины гомосексуалы, лица, употребляющие наркотики внутривенно, работники канализации, определенные группы здоровья работники по уходу, такие как студенты-медики, обучающиеся по выбору в странах, где гепатит А распространен, военнослужащие и некоторые группы с низким социально-экономическим статусом в определенных настройках сообщества.Пациенты с хроническим заболеванием печени, особенно при посещении эндемичных районов следует пройти иммунизацию против гепатита А. В некоторых в развивающихся странах заболеваемость клиническим гепатитом А растет по мере того, как улучшение социально-экономических условий приводит к инфицированию в более позднем возрасте и стратегии иммунизации еще предстоит разработать и согласовать.

Пассивная защита может быть получена путем введения объединенного нормального человека. иммуноглобулин, содержащий не менее 100 МЕ / мл анти-HAV, вводимый внутримышечно в дозе 2 МЕ / кг массы тела.Постконтактная профилактика при раннем проведении достаточно, может предотвратить или ослабить клиническое заболевание.

Инактивированные вакцины против гепатита А были разработаны за последнее десятилетие и сейчас теперь лицензирован во многих странах. Вирус плохо растет в культуре клеток, но урожайность была улучшена за счет адаптации и достаточна, чтобы допускать градиент очищение. Этот вирус инактивирован формальдегидом и антигеном. адсорбируется на гидроксиде алюминия и вводится внутримышечно. Подготовка безопасен и высокоиммуногенен для человека, и было показано, что он вызывает защитный иммунный ответ у восприимчивых нечеловеческих приматов и во время обширных клинических испытания в человеке.

Были разработаны ослабленные штаммы ВГА, которые потенциально могут быть полезны в качестве вакцина. Такой подход привлекателен, поскольку живые вакцины дешевле вызывают и имеют тенденцию имитировать ответ антител, вызванный естественной инфекцией. В качестве с вакцинными штаммами полиовирусов аттенуация может быть связана с мутации в 5′-некодирующей области генома, которые влияют на вторичная структура. Есть также свидетельства того, что мутации в области геном, кодирующий неструктурные полипептиды, может быть важным для адаптации к культуре клеток и ослаблению.Однако маркеры ослабления HAV не имеют были идентифицированы. Происходит экскреция с фекалиями, также может произойти возврат к вирулентности. быть проблемой. С другой стороны, есть также опасения, что «Чрезмерно аттенуированные» вирусы могут быть недостаточно иммуногенный.

Гепатит E

Ретроспективное исследование образцов сыворотки от пациентов, вовлеченных в различные эпидемии указан гепатит, связанный с загрязнением источников воды человеческими фекалиями что был замешан агент, отличный от HAV (или гепатита B).Эпидемии кишечного Передаваемый гепатит, не связанный с А и В, на Индийском субконтиненте впервые был зарегистрирован в 1980 г., но также были зарегистрированы вспышки, охватившие десятки тысяч случаев. в СССР, Юго-Восточной Азии, Северной Африке, Мексике и ранее в Индии. В средний инкубационный период немного дольше, чем у гепатита А, в среднем шесть недель. Самый высокий уровень атак обнаруживается у молодых людей, а также высокая смертность. Сообщалось о 20% случаев у женщин во время беременности.

Вирусоподобные частицы были обнаружены в кале инфицированных Иммунная электронная микроскопия с использованием сыворотки выздоравливающих. Однако такие исследования часто оказывается безрезультатным, и большая часть выделяемого вируса может быть деградирует при прохождении через кишечник. Частицы имеют средний диаметр 32–34 нм. Исследования перекрестных реакций между сывороткой и вирусом в кале связанных с множеством эпидемий в нескольких разных странах, предполагает, что вовлечен единственный серотип вируса.

Исследования вируса гепатита Е (HEV) продолжились после передачи восприимчивые нечеловеческие приматы. HEV был впервые передан макакам cynomolgus и ряд других видов обезьян, в том числе шимпанзе, также были зараженный. Были предприняты попытки амплифицировать вирус путем репликации в культуре клеток. неудачный.

Вирус гепатита Е был клонирован в 1991 году, и вся последовательность 7,5 т.п.н. известна. В организация генома отличается от Picornaviridae и неструктурные и структурные полипептиды кодируются соответственно в 5 ‘и 3’ концы.HEV напоминает калицивирусы по размеру и организация его генома, а также размер и морфология вириона.

Секвенирование генома HEV позволило разработать ряд специфических диагностические тесты. Например, РНК HEV была обнаружена с помощью полимеразной цепи реакция (ПЦР) в образцах фекалий, полученных во время недавней эпидемии в Канпуре (Северный Индия). Иммуноабсорбирующий ферментный анализ, который выявляет как IgG, так и IgM анти-HEV, был разработан с использованием рекомбинантного гибридного белка HEV-глутатион-S-трансфераза. и используется для выявления антител в спорадических случаях не-А, передаваемых кишечным путем, гепатит не-B у детей в Египте.

Предварительный, но значительный прогресс был достигнут в разработке вакцина против гепатита Е с использованием слитого белка trpE-C2. В ограниченных экспериментах 3 доз слитого белка, который представляет собой карбоксильные две трети предполагаемый капсидный белок, предотвратил развитие биохимических свидетельств гепатит после заражения вирусом дикого типа.

Гепатит В

Вирус гепатита В первоначально был признан агентом, ответственным за «Сывороточный гепатит», наиболее частая форма парентерального передаваемый вирусный гепатит и важная причина острой и хронической инфекции печени.Инкубационный период гепатита B варьируется в диапазоне от 1 до 6 месяцев. Клинические признаки острой инфекции напоминают клинические признаки других вирусных инфекций. гепатиты. Острый гепатит B часто протекает безжелудочно и бессимптомно, хотя может возникнуть тяжелое заболевание с желтухой, а иногда и острая печеночная недостаточность. развивать.

Отличительные свойства

Вирус сохраняется у 5-10% иммунокомпетентных взрослых и у 90% младенцев, инфицированных перинатально. Стойкое носительство гепатита В, определяемое по наличие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке более шесть месяцев, по оценкам, затронули около 350 миллионов человек во всем мире.Патология опосредована ответами клеточного иммунного ответа хозяин инфицированных гепатоцитов. Продолжающаяся длительная репликация вируса может приводят к прогрессированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В первой фазе хронической репликации вируса продолжается в печени, и репликативные промежуточные продукты вирусного генома могут быть обнаружены в экстрагированной ДНК из биопсии печени. Маркеры репликации вируса в сыворотке включают ДНК HBV, Белки S1 (HBsAg) и растворимый антиген, гепатит B e антиген (HBeAg), который секретируется инфицированными гепатоцитами.У инфицированных в в очень молодом возрасте эта фаза может сохраняться на всю жизнь, но, как правило, вирус уровни со временем снижаются. В конце концов, у большинства людей появляется иммунитет. клиренс инфицированных гепатоцитов, связанный с сероконверсией HBeAg в анти-HBe.

В период репликации вирусный геном может интегрироваться в хромосомная ДНК некоторых гепатоцитов, и эти клетки могут сохраняться и разрастаться клонально. Сероконверсия к анти-HBs редко сопровождается клиренсом вируса. репликации, но чаще HBsAg сохраняется во время второй фазы хронический характер в результате экспрессии интегрированной вирусной ДНК.

Структура вируса

Вирион гепатита B представляет собой частицу размером 42 нм, содержащую электронно-плотное ядро. (нуклеокапсид) диаметром 27 нм, окруженный внешней оболочкой поверхности белок (HBsAg), встроенный в мембранный липид, полученный из клетки-хозяина (). Поверхностный антиген в избытке продуцируется инфицированными гепатоцитами и секретируется в виде Частицы размером 22 нм и трубчатые структуры того же диаметра (первоначально называемые как австралийский антиген).

Рисунок 70-3

Электронная микрофотография сыворотки, содержащей вирус гепатита В, после отрицательное окрашивание.На этом изображении три морфологические формы смешаны. фотография: мелкие плеоморфные сферические частицы размером от 20 до 22 нм в диаметр; тубларовые формы; 42 нм с двойной оболочкой (подробнее …)

Частицы размером 22 нм состоят из основного поверхностного белка в обоих негликозилированная (p 24) и гликозилированная (gp 27) форма примерно эквимолярная количества, вместе с меньшим компонентом так называемых средних белков (gp 33 и gp 36), которые содержат домен пре-S2, гликозилированную аминокислоту из 55 N-терминальное расширение.Поверхность вириона имеет похожий состав, но также содержит большие поверхностные белки (p 39 и gp 42), которые включают оба области pre-S1 и pre-S2. Эти большие поверхностные белки не обнаруживаются в Сферические частицы размером 22 нм (но могут присутствовать в трубчатых формах в очень высокой люди с виремией), и их обнаружение в сыворотке коррелирует с виремией. В домен, который связывается со специфическим рецептором HBV на гепатоците, как полагают, проживают в регионе pre-S1.

Нуклеокапсид вириона состоит из вирусного генома, окруженного основной антиген (HBcAg).Геном, который составляет примерно 3,2 килобаз в длины, имеет необычную структуру и состоит из двух линейных цепей ДНК удерживаются в круговой конфигурации за счет спаривания оснований на 5′-концах. Один цепей является неполным, а 3′-конец связан с ДНК молекула полимеразы, которая способна завершить эту цепочку при поставке с дезоксинуклеозидтрифосфаты.

Организация генома HBV

Клонированы геномы более десятка изолятов вируса гепатита B и определены полные нуклеотидные последовательности.Анализ кодировки потенциал генома выявляет четыре открытые рамки считывания (ORF), которые сохраняется между всеми этими изолятами.

Первая ORF кодирует различные формы поверхностного белка и содержит три кодоны метионина в рамке считывания, которые используются для инициации трансляции. А второй промотор расположен выше инициирующего кодона пре-S1. Это направляет синтез мРНК 2,4 т.п.н., которая совпадает с другой поверхностью сообщений и транслируется, давая большие (пре-S1) поверхностные белки.

Ядро открытой рамки считывания также имеет два синфазных инициирующих кодона. В «Прекоровая» область высоко консервативна, обладает свойствами сигнальная последовательность и отвечает за секрецию HBeAg.

Третья ORF, самая большая и перекрывающая остальные три, кодирует вирусная полимераза. Этот белок, по-видимому, является еще одним продуктом трансляции РНК размером 3,5 т.п.н. и синтезируется, по-видимому, после внутренней инициации рибосома.

Полагают, что аминоконцевой домен является праймером белка для минус-цепи. синтез.Затем идет спейсерная область, за которой следует (зависимая от РНК и ДНК) ДНК-полимераза.

Четвертая ORF была обозначена «x», потому что функция ее небольшой генный продукт не был известен. Однако теперь «х» продемонстрировано, что является транскрипционным трансактиватором ().

Рисунок 70-4

Структура и геномная организация вируса гепатита В.

Защита хозяина

Антитела и клеточно-опосредованные иммунные ответы на различные типы антигенов индуцируется во время инфекции.Однако они не всегда кажутся защитными. и, в некоторых случаях, может вызывать аутоиммунные явления, которые способствуют патогенез заболевания. Иммунный ответ на заражение вирусом гепатита В направлен как минимум на три антигена: поверхностный антиген гепатита B, ядро антиген и е-антиген. Мнение о том, что гепатит В оказывает разрушительное действие на гепатоциты путем прямых цитопатических изменений несовместимо с постоянством большого количества поверхностного антигена в клетках печени многих практически здоровых лица-перевозчики.Дополнительные данные свидетельствуют о том, что патогенез Поражение печени при инфекции гепатита В связано с иммунной ответ хозяина.

Поверхностный антиген появляется в сыворотке крови большинства пациентов во время инкубации. период за 2-8 недель до биохимических признаков повреждения или начала поражения печени. желтухи. Антиген сохраняется во время острого заболевания и обычно выводится из организма. из кровообращения во время выздоровления. Следующим в обращении появится активность вирус-ассоциированной ДНК-полимеразы, которая коррелирует во времени с повреждение клеток печени, на что указывают повышенные сывороточные трансаминазы.В активность полимеразы сохраняется в течение нескольких дней или недель в острых случаях и в течение месяцев или лет у некоторых стойких перевозчиков. Антитело к коровому антигену обнаруживается в сыворотка через 2–10 недель после появления поверхностного антигена, и это часто обнаруживается в течение многих лет после выздоровления. Титр ядра антитела похоже, коррелирует с количеством и продолжительностью репликации вируса. Наконец-то, появляется антитело к компоненту поверхностного антигена.

В инкубационный период и в острую фазу болезни поверхностные Комплексы антиген-антитело могут быть обнаружены в сыворотке крови некоторых пациентов.Иммунная комплексы были обнаружены с помощью электронной микроскопии в сыворотках всех пациентов. с фульминантным гепатитом, но редко наблюдаются при фульминантном гепатите. инфекционное заболевание. Иммунные комплексы также важны в патогенезе других синдромы заболеваний, характеризующиеся тяжелым поражением сосудов (например, узелковый полиартериит, некоторые формы хронических гломеруло-нефритов и инфантильные папулезный акродерматит).

Иммунные комплексы были идентифицированы у различных пропорций пациентов с практически все признанные хронические последствия острого гепатита.Депозиты такие иммунные комплексы также были продемонстрированы в цитоплазме и плазме мембраны гепатоцитов и на ядрах или внутри них; почему только небольшая часть у пациентов с циркулирующими комплексами развивается васкулит или полиартериит, однако не ясно. Возможно, комплексы являются критическими патогенными факторами только в том случае, если они имеют определенный размер и определенное соотношение антиген-антитело.

Известно, что клеточный иммунный ответ особенно важен для определения клиника и течение вирусных инфекций.Возникновение клеточный иммунитет к антигенам гепатита B был продемонстрирован в большинстве пациенты в острой фазе гепатита В и в значительной части пациентов с поверхностно-антиген-положительным хроническим активным гепатитом, но не в бессимптомные стойкие носители гепатита В. Эти наблюдения предполагают, что клеточный иммунитет может иметь важное значение для прекращения инфекции и, при определенные обстоятельства, способствующие иммуноопосредованному повреждению печени и генез аутоиммунитета.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что прогрессирующее повреждение печени может быть результатом аутоиммунной реакции, направленной против мембраны гепатоцита антигены, инициированные во многих случаях инфицированием вирусом гепатита В. Несмотря на то что экзогенный интерферон может быть эффективным при лечении некоторых пациентов с хроническим гепатита, эндогенная продукция интерферона во время естественная инфекция. Больше исследований для определения роли интерферона нужный.

Эпидемиология

Хотя различные жидкости организма (кровь, слюна, менструальные и вагинальные выделения, серозный экссудат, семенная жидкость и грудное молоко) вовлечены в распространение инфекции, заразность, по-видимому, особенно связана с кровью.В Таким образом, эпидемиологическая предрасположенность этой инфекции очень велика. Они включают заражение через ненадлежащим образом стерилизованные шприцы и инструменты, передача через переливание непроверенной крови и продуктов крови при тесном контакте и половым путем. контакт. Антенатальная (редко) и перинатальная (часто) передача гепатита B может передаваться от матери к ребенку; в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия и Япония), перинатальная передача очень распространена.

Таблица 70-1

Распространенность гепатита В в различных регионах.

Диагностика

Прямая демонстрация вируса в образцах сыворотки возможна путем визуализации вирусные частицы с помощью электронной микроскопии, путем обнаружения вирус-ассоциированной ДНК полимераза и анализ вирусной ДНК.

Все эти прямые методы непрактичны при общей диагностике. лабораторные условия, и поэтому конкретные диагнозы должны полагаться на серологические тесты ().

Таблица 70-2

Интерпретация результатов серологических тестов на гепатит B.

Поверхностный антиген гепатита B впервые появляется на поздних стадиях инкубационный период и легко обнаруживается радиоиммуноанализом или ферментом иммуноанализ. Антиген сохраняется в острой фазе заболевания и резко уменьшается, когда становится определяемым антитело к поверхностному антигену. Антитела класса IgM к коровому антигену обнаруживаются в сыворотке после появление клинических симптомов и постепенно уменьшается после выздоровления. Его сохранение высокого титра предполагает продолжение инфекции.Центральное антитело класса IgG сохраняется в течение многих лет и свидетельствует о прошлом инфекционное заболевание.

Защита от гепатита B

Обнаружение вариации эпитопов, представленных на поверхности вирионы и субвирусные частицы идентифицировали несколько подтипов HBV, которые различаются в их географическом распространении. Все изоляты вируса имеют общий эпитоп, a , который является доменом основного поверхностного белка который, как полагают, выступает в виде двойной петли из поверхности частицы.Две другие пары взаимоисключающих антигенных детерминант, d или y и w или r , также являются присутствуют на главном поверхностном белке. Эти вариации коррелировали с единичные нуклеотидные изменения в ORF поверхности, которые приводят к изменению одиночных аминокислоты в белке. Различают четыре основных подтипа HBV: ADW , ADR , AYW и айр . Подтип adw преобладает в северных регионах. Европа, Америка и Австралазия, а также находится в Африке и Азии.Подтип ayw встречается в Средиземноморском регионе, на востоке страны. Европа, северная и западная Африка, Ближний Восток и Индийский субконтинент. На Дальнем Востоке преобладает адр . Но реже айр изредка можно встретить в Японии и Папуа-Новом Гвинея.

Основная реакция реципиентов вакцины против гепатита В эпитоп с последующей защитой от всех подтипов вируса. Вакцины первого поколения были приготовлены из 22 нм частиц HBsAg. очищен от донорской плазмы от хронических носителей.Эти препараты безопасны и иммуногенны, но в некоторых странах были заменены рекомбинантными вакцины, полученные путем экспрессии HBsAg в дрожжевых клетках. Выражение плазмида содержит только 3′-часть ORF поверхности HBV и только продуцируется основной поверхностный белок без пре-S эпитопов. Вакцина содержащие пре-S2 и пре-S1, а также основные поверхностные белки, экспрессируемые технологии рекомбинантной ДНК, проходят клинические испытания.

Во многих регионах мира с высокой распространенностью носительства HBsAg, таких как В Китае и Юго-Восточной Азии преобладающий путь передачи — перинатальный.Хотя HBV обычно не проникает через плаценту, младенцы от виремических матерей имеют очень высокий риск заражения во время родов. Администрация курс вакцины с первой дозой сразу после рождения эффективен при предотвращение передачи от HBeAg-положительной матери примерно в 70% случаев случаев, и этот показатель защитной эффективности может быть увеличен до более чем 90%, если вакцина сопровождается одновременным введением гепатита В иммунный глобулин (HBIG).

Иммунизация против гепатита В в настоящее время признана приоритетной задачей в профилактическая медицина во всех странах и стратегии иммунизации пересмотренная и всеобщая вакцинация младенцев и подростков находится под исследование как возможная стратегия контроля передачи этого инфекционное заболевание.Около 30 стран, включая США, теперь предлагают гепатит В вакцина всем детям.

Однако иммунизация против гепатита В в настоящее время рекомендуется в ряде стран с низкой распространенностью гепатита B только группам, которые находятся в повышенный риск заражения этой инфекцией. Эти группы включают отдельных лиц требующие повторных переливаний крови или продуктов крови, длительное пребывание в стационаре лечение, пациенты, которым требуется частое проникновение в ткани или требуется повторное доступ к кровообращению, пациенты с естественным или приобретенным иммунодефицитом и пациенты со злокачественными заболеваниями.Вирусный гепатит — профессиональная опасность среди медицинского персонала и сотрудников учреждений психического умственно отсталые и находящиеся в некоторых полузакрытых учреждениях. Высокий уровень заражения с гепатитом B встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками внутривенно, сексуально активных мужчин гомосексуалы и проститутки. Лица, работающие в высокоэндемичных районах, тем не менее, при повышенном риске инфекций и должны пройти иммунизацию. Молодой младенцы, дети и уязвимые люди (включая путешественников), проживающие в определенные тропические и субтропические районы, в которых существуют социально-экономические условия бедны и распространенность гепатита B высока, также следует иммунизированный.

Мутанты, ускользающие от антител к гепатиту В

Продукция антител к групповой антигенной детерминанте a обеспечивает перекрестную защиту от всех подтипов, как было продемонстрировано вызов со вторым подтипом вируса после восстановления после первоначального экспериментальное заражение. Эпитоп а расположен в регионе аминокислот 124–148 основного поверхностного белка и, по-видимому, имеют двупетлевое строение. Моноклональное антитело, распознающее область внутри этого эпитоп способен нейтрализовать инфекционность вируса гепатита B для шимпанзе и конкурентное ингибирование анализы с использованием одного и того же моноклонального антитела демонстрируют, что эквивалентные антитела присутствуют в сыворотках субъектов, иммунизированных плазменными или рекомбинантная вакцина против гепатита В.

При исследовании иммуногенности и эффективности вакцин против гепатита В в Италия, ряд людей, которые, по-видимому, успешно установили иммунитет. ответ и стать положительными по отношению к поверхностным антителам (anti-HBs), позже стали инфицированы HBV.

Эти случаи характеризовались сосуществованием не входящих в комплекс анти-HBs и HBsAg, а у 32 из 44 вакцинированных были другие маркеры гепатита. B. инфекция. Кроме того, анализ антигена с использованием моноклональных антител предположил, что эпитоп a либо отсутствует, либо замаскирован антитело.Последующий анализ последовательности вируса в одном из этих случаев выявили мутацию в нуклеотидной последовательности, кодирующей a эпитоп, следствием которого стала замена аргинина на глицин при положение аминокислоты 145.

В настоящее время имеются убедительные доказательства широкого географического распространения точечная мутация вируса гепатита В с гуанозина на аденозин в положении 587, в результате аминокислотной замены в положении 145 от глицина до аргинина в детерминанте высокоантигенной группы a поверхности антиген.Эта стабильная мутация была обнаружена в вирусных изолятах от детей. несколько лет спустя, и он был описан в Италии, Сингапуре, Японии и Бруней, и от реципиентов трансплантата печени с гепатитом B в США, Германия и Великобритания, которые лечились от конкретного гепатита B иммуноглобулин или гуманизированное моноклональное антитело против гепатита B.

Область, в которой происходит эта мутация, является важным вирусным эпитопом, для которого индуцированное вакциной нейтрализующее антитело связывается, как обсуждалось выше, и мутант вирус не нейтрализуется антителами с этой специфичностью.Он может воспроизводиться как компетентный вирус, подразумевая, что замена аминокислоты не изменяет прикрепление вируса к клетке печени.

Варианты HBV с измененной антигенностью белка оболочки показывают, что HBV не так антигенно уникален, как считалось ранее, и этот гуморальный побег может произойти мутация in vivo . Есть две причины для беспокойства: Неспособность обнаружить HBsAg может привести к передаче через донорскую кровь или органов, а ВГВ может инфицировать людей с положительным анти-HBs после иммунизация.Вариант второй петли на детерминант кажется особенно важным. Мутанты, варианты, измененные генотипы, и необычные штаммы сейчас ищут во многих лабораториях.

Прекор-мутанты HBV

Нуклеотидная последовательность генома штамма HBV, клонированного из сыворотки сообщалось о естественно инфицированном шимпанзе. Удивительной особенностью была точечная мутация в предпоследнем кодоне прекоровой области, которая изменила кодона триптофана (TGG) к янтарному кодону терминации (TAG).Нуклеотид последовательность предкорового участка HBV из ряда анти-HBe-позитивных греческих Пациенты были исследованы путем прямого секвенирования ПЦР-амплифицированной ДНК HBV из сыворотки. Идентичная мутация предпоследнего кодона прекоровой области в a кодон терминации был обнаружен у семи из восьми анти-HBe-положительных пациентов, которые были положительными на ДНК HBV в сыворотке при гибридизации. В большинстве случаев дополнительная мутация в исходящем кодоне. Подобные варианты были найдены амплификация ДНК HBV из сыворотки анти-HBe-положительных пациентов в Италии и Греция.Эти варианты не ограничиваются Средиземноморским регионом. Одинаковый бессмысленная мутация (без второй мутации в соседнем кодоне) была наблюдается у пациентов из Японии и других стран, наряду с более редкими примерами дефектные области прекоры, вызванные сдвигом рамки или потерей кодона инициации для предкоровой области.

Во многих случаях у пациентов с тяжелым хроническое заболевание печени и кто, возможно, не ответил на терапию интерферон.Это наблюдение поднимает вопрос, больше ли они патогенный, чем вирус дикого типа.

ВГВ и гепатоцеллюлярная карцинома

Когда тесты на HBsAg стали широко доступны, регионы мира, где хроническое носительство часто совпадает с высока распространенность первичного рака печени. Кроме того, в этих областях пациенты с опухолью почти всегда серопозитивны по HBsAg. Перспектива исследование, проведенное на Тайване, показало, что 184 случая гепатоцеллюлярной карциномы произошли в 3454 носителя HBsAg на момент начала исследования, но возникло только 10 таких опухолей. у 19 253 контрольных мужчин с отрицательным результатом на HBsAg.

Саузерн-гибридизация опухолевой ДНК дает доказательства хромосомной интеграции вирусные последовательности по крайней мере в 80% ГЦК от носителей HBsAg. Здесь нет сходство в схеме интеграции между разными опухолями и вариабельность видно как на сайте (ах) интеграции, так и в количестве копий или частичных копии вирусного генома. Последовательный анализ интегрантов показывает прямое повторы в вирусном геноме часто лежат близко к стыкам вирус / клетка, предполагая, что последовательности на концах вирусного генома могут участвовать в рекомбинация с ДНК хозяина.Интеграция, по-видимому, связана с микроделецией хозяина. последовательности, а также перестройки и делеции части вирусного генома также могут происходить. Когда присутствует интактный поверхностный ген, опухолевые клетки могут продуцировать и секретируют HBsAg в виде частиц размером 22 нм. Продукция HBcAg опухолями составляет редко, однако, и основная ORF часто бывает неполной и модификациями, такими как метилирование также может модулировать его экспрессию. Цитотоксические Т-клетки, направленные против продукты основных генов на поверхности гепатоцитов, по-видимому, являются основным механизмом удаление инфицированных клеток из печени и клеток со встроенной вирусной ДНК которые способны экспрессировать эти белки, также могут быть лизированы.Таким образом, там может быть иммунный отбор клеток с интегрированной вирусной ДНК, которые неспособны экспрессии HBcAg.

Механизмы онкогенеза HBV остаются неясными. HBV может действовать неспецифично. за счет стимуляции активной регенерации и цирроза, который может быть связан с длительная хронизация. Однако опухоли, ассоциированные с HBV, иногда возникают в отсутствие цирроза печени, и такие гипотезы не объясняют частое обнаружение интегрированная вирусная ДНК в опухолях. В редких случаях вирусный геном был обнаружено, что они интегрированы в клеточные гены, такие как циклин А и ретиноевую кислоту. рецептор.Транслокации и другие хромосомные перестройки также были наблюдаемый. Хотя инсерционный мутагенез HBV остается привлекательным гипотезы, объясняющей его онкогенность, недостаточно поддерживающих свидетельство. Как и многие другие виды рака, развитие гепатоцеллюлярной карциномы затруднено. вероятно, будет многофакторным процессом. Клональная экспансия клеток с интегрированная вирусная ДНК кажется ранней стадией в этом процессе, и такие клоны может накапливаться в печени в течение периода активной репликации вируса.В регионах с высокой распространенностью первичного рака печени вирусная инфекция обычно происходит в раннем возрасте, и репликация вируса может продолжаться, хотя пик заболеваемости опухолью наступает через много лет после первоначального инфицирования.

Гепатит D

Дельта-гепатит был впервые обнаружен после обнаружения нового белка, дельта антиген (HDAg), путем иммунофлуоресцентного окрашивания в ядрах гепатоцитов из пациенты с хроническим активным гепатитом B.

В настоящее время известно, что вирус гепатита дельта (HDV) требует вспомогательной функции HBV для своего коробка передач.HDV покрыт HBsAg, который необходим для высвобождения из организма хозяина. гепатоцита и для входа в следующий раунд инфекции.

Известны две формы инфекции дельта-гепатита. Во-первых, восприимчивый человек имеет коинфекцию HBV и HDV, что часто приводит к более тяжелой форме острый гепатит, вызванный HBV. Вакцинация против HBV также предотвращает коинфекцию. Во втором случае человек, хронически инфицированный HBV, становится суперинфицированным. с HDV. Это может вызвать второй эпизод клинического гепатита и ускорить течение хронического заболевания печени или вызвать явное заболевание при бессимптомном течении HBsAg перевозчики.Сам по себе HDV, по-видимому, является цитопатическим, а HDAg может быть непосредственно цитотоксическим.

Дельта-гепатит распространен в некоторых регионах мира с высокой распространенностью ВГВ. инфекции, особенно в Средиземноморском регионе, некоторых частях Восточной Европы, Ближний Восток, Африка и Южная Америка. Было подсчитано, что 5% HBsAg носители во всем мире (около 15 миллионов человек) инфицированы HDV. В областях низкой распространенности ВГВ, тем, кто подвержен риску гепатита В, особенно внутривенно наркоманы также подвержены риску инфицирования HDV.

Отличительные свойства HDV

Частица HDV имеет диаметр примерно 36 нм и состоит из генома РНК. связанный с HDAg, окруженный оболочкой из HBsAg. Геном HDV — это замкнутая кольцевая молекула РНК из 1679 нуклеотидов, похожая на молекулу сателлитные вироиды и вирусоиды растений и, похоже, реплицируются аналогичным образом хозяйской РНК-полимеразой II с автокаталитическим расщеплением и циркуляризацией геномы потомства через реакции транс -этерификации (активность рибосом).Консенсусные последовательности вироидов, которые считаются вовлеченные в эти процессы также законсервированы у HDV. В отличие от растительных вироидов, HDV кодирует белок HDAg.

Это закодировано в открытой рамке считывания в антигеномной РНК, но четыре других открытые рамки считывания, которые также присутствуют в геноме, не кажутся используется. Антиген, содержащий сигнал ядерной локализации, был первоначально обнаруживается в ядрах инфицированных гепатоцитов и может быть обнаружен в сыворотка только после удаления внешней оболочки вируса с моющее средство.

Гепатит С

Исследования передачи у шимпанзе установили, что основным возбудителем парентерального приобретенный гепатит не-A, не-B, вероятно, будет вирусом с оболочкой размером от 30 до 60 нм в диаметре. Эти исследования позволили получить пул плазмы, содержащий относительно высокий титр агента. Чтобы клонировать геном, вирус был гранулированный из плазмы. Потому что неизвестно, был ли геном ДНК или РНК, стадия денатурации была включена до синтеза комплементарной ДНК, поэтому что ДНК или РНК могут служить шаблоном.Полученная кДНК затем была вставлен в вектор экспрессии бактериофага лямбда gt 11 и библиотеки был проведен скрининг с использованием сыворотки пациента с хроническим гепатитом не A, не B. Этот подход привел к обнаружению клона (обозначенного 5-1-1), который, как было установлено, связывает к антителам, присутствующим в сыворотках нескольких человек, инфицированных не-A, не-B гепатит. Этот клон использовали в качестве зонда для обнаружения более крупного перекрывающегося клона в та же библиотека. Удалось продемонстрировать, что эти последовательности гибридизуются с молекула положительно-смысловой РНК длиной около 10000 нуклеотидов, которая присутствовала в печени инфицированных шимпанзе, но не среди неинфицированных контрольных животных.Никакие гомологичные последовательности не могли быть обнаруженным в геномах шимпанзе или человека. Используя «Ходячая» техника, можно было использовать вновь обнаруженные перекрывающиеся клоны в качестве зондов гибридизации, в свою очередь, для дальнейшего обнаружения вирусспецифические клоны в библиотеке. Таким образом, клоны, покрывающие весь вирусный геном были собраны и определена полная нуклеотидная последовательность.

Диагностика инфекции ВГС

Успешное клонирование частей вирусного генома позволило развить новые диагностические тесты на заражение вирусом.Поскольку исходный антиген был обнаружены антителами в сыворотке инфицированного пациента, это было очевидным кандидат на основу ELISA для обнаружения антител против HCV. Более крупный клон, C100, был собран из ряда перекрывающихся клонов и экспрессирован в дрожжи в качестве слитого белка с использованием последовательностей супероксиддисмутазы человека для облегчить экспрессию, и этот гибридный белок лег в основу первых генерационные тесты на ВГС-инфекцию. Антиген 5-1-1 содержит аминокислоту последовательности из неструктурной, NS4, области генома и C100 содержат последовательности как NS3, так и NS4.

В настоящее время известно, что антитела к C100 обнаруживаются относительно поздно после острая инфекция. Кроме того, ELISA первого поколения были связаны с высокий уровень ложноположительных реакций при применении к популяциям с низкой заболеваемостью, и были дополнительные проблемы с некоторыми ретроспективными исследованиями хранимых сывороток. Следовательно, данные, основанные только на этом тесте, следует интерпретировать с осторожность.

Тесты второго поколения включают антигены из нуклеокапсида и других неструктурные участки генома.Первый (C22) особенно полезен и антитела к коровому белку HCV, по-видимому, появляются относительно рано в инфекционное заболевание. Эти тесты второго поколения подтверждают, что ВГС является основной причиной парентерально передающийся гепатит, не связанный ни с A, ни с B. Регулярное тестирование крови пожертвования сейчас проводятся во многих странах, и показатели распространенности варьируются от 0,2–0,5% в Северной Европе до 1,2–1,5% в Южной Европе и Япония. Большинство людей с антителами имеют в анамнезе парентеральный риск, например: история переливания или введения продуктов крови или внутривенного злоупотребление наркотиками.Доказательств половой или перинатальной передачи ВГС мало. и неясно, каковы естественные пути передачи.

Наличие нуклеотидной последовательности HCV сделало возможным использование полимеразная цепная реакция (ПЦР) как прямой тест на геном вируса. Существуют значительные различия в нуклеотидных последовательностях разных изолятов. HCV, и 5′-некодирующая область, которая, по-видимому, консервативная, является предпочтительной мишенью для ПЦР.

Текущие данные показывают, что около 80% инфекций ВГС прогрессируют до хроничность.Гистологическое исследование биопсии печени при бессимптомном течении Носители ВГС (доноры крови) обнаруживают, что ни у одного из них нет нормальной гистологии и что выше до 70% страдают хроническим активным гепатитом и / или циррозом печени. Является ли вирус цитопатический или есть ли иммунопатологический элемент, остается неясным. Инфекция ВГС также связана с прогрессированием до первичного рака печени. Для например, в Японии, где заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой была увеличивается, несмотря на снижение распространенности HBsAg, поэтому сейчас считается, что гепатит С главный фактор риска.

В репликации генома HCV или интеграции нет промежуточного звена ДНК. вирусной нуклеиновой кислоты и вирусной патологии могут способствовать онкогенезу через цирроз и регенерация клеток печени. ВГС редко вызывает молниеносный гепатит.

Отличительные свойства HCV

Геном HCV напоминает геном пестивирусов и флавивирусов тем, что он содержит около 10 000 нуклеотидов положительной смысловой РНК, не содержит 3′-полиА. тракт и имеет аналогичную генную организацию.Было предложено, чтобы ВГС быть прототипом третьего рода в семействе Flaviviridae.

Все эти геномы содержат одну большую открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием полипротеина (около 3000 аминокислот в случае HCV), из которого вирусные белки получены посттрансляционным расщеплением и другие модификации. Аминокислотная последовательность белка нуклеокапсида кажется высококонсервативным среди различных изолятов HCV. Следующий домен в полипротеин также имеет сигнальную последовательность на карбоксильном конце и может быть обработаны аналогичным образом.Продукт представляет собой гликопротеин, который, вероятно, обнаруживается в вирусной оболочке и по-разному обозначается E1 / S или gp35. Третий домен может быть расщеплен протеазой внутри вирусного полипротеина с получением того, что вероятно, является вторым поверхностным гликопротеином, E2 / NS1 или gp70. Эти гликопротеины не были визуализированы in vivo и размеры молекул равны оценено на основе данных последовательностей и исследований экспрессии in vitro . Другие посттрансляционные модификации, включая дальнейшее протеолитическое расщепление, возможны.Эти белки вызывают значительный интерес из-за их потенциальное использование в тестах для прямого обнаружения вирусных белков и для Вакцины против ВГС. Исследования нуклеотидного секвенирования показывают, что оба домена содержат гипервариабельные области. Возможно, это расхождение было вызвано давление антител и что эти области определяют важные иммуногенные эпитопы.

Неструктурная область генома HCV делится на области от NS2 до NS5. У флавивирусов NS3 имеет два функциональных домена, протеаза, которая является участвует в расщеплении неструктурной области полипротеина и геликаза, которая предположительно участвует в репликации РНК.Мотивы в этом области генома HCV имеют гомологию с соответствующими консенсусными последовательностями, предлагая аналогичные функции. NS5 кажется репликазой и содержит Мотив gly-asp-asp, общий для вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз ().

Вирус гепатита С состоит из семейства тесно связанных, но тем не менее различных генотипов, насчитывающих в настоящее время 6 генотипов и различных подтипов с различного географического распространения и сложной номенклатуры. C, NS3 и домены NS4 являются наиболее консервативными областями генома, и поэтому эти белки наиболее подходят для использования в качестве захватывающих антигенов для широко реактивные тесты на антитела к HCV.Наблюдаемые различия в последовательностях между группами ВГС предполагают, что взаимодействия вируса с хозяином могут быть разными, что может привести к различиям в патогенности и реакции на противовирусные препараты. терапия. Поэтому важно разработать тесты, ориентированные на группы и вирусы. Степень расхождения, очевидная в белках оболочки вируса, предполагает наличие отсутствие широкого перекрестно-нейтрализующего ответа антител на заражение вирусами разных групп.

В дополнение к разнообразию последовательностей, наблюдаемому между группами ВГС, существует значительная гетерогенность последовательностей почти всех изолятов ВГС в N-концевая область E2 / NS1, подразумевая, что эта область может находиться под сильным иммунный отбор.Действительно, изменения последовательности в этой области могут происходить во время развитие болезни у отдельных пациентов и может играть важную роль в переходе в хроническую форму.

Разработка вакцины

Проблемы при разработке вакцины включают разнообразие последовательностей между вирусными групп и существенная гетерогенность последовательностей изолятов в N-концевой участок E2 / NS1. Нейтрализующие антитела не идентифицированы, поэтому далеко. Вирус не культивировался in vitro (см.Желтый флавивирус лихорадки, который был культивирован и от которого были получены вакцины готовый). Тем не менее подходы к разработке вакцины могут быть основаны на методы, используемые для разработки вакцин против Флавивирусы и пестивирусы .

Вирусы гепатита GB

Около 30 лет назад была проведена серия исследований передачи вирусного гепатита человека. были инициированы в небольших южноамериканских тамаринах или мартышках, которые были выбраны из-за их очень ограниченного контакта с мужчиной, подразумевая, что они вряд ли быть инфицированным человеческими вирусами.Сыворотка, полученная на третий день желтухи у молодого хирурга (ГБ) с гепатитом, вызванным желтухой в каждой из четырех инокулированных мартышек и были пассированы серийно этим животным. Эти важные наблюдения оставались спорными до тех пор, пока в последнее время современных молекулярных вирусологических методов. Предварительные результаты указывают на идентификацию двух независимых вирусов, GBV-A и GBV-B, в инфекционная плазма тамаринов, инокулированная ГБ.

GBV-A не реплицируется в печени тамаринов, тогда как GBV-B вызывает гепатит.Эксперименты с перекрестным заражением показали, что заражение исходным инфекционный инокулят тамарина обеспечивал защиту от повторного заражения GBV-B, но не ГН-А. Третий вирус, GBV-C, был впоследствии выделен из образца человека. который был иммунореактивен с белком GBV-B. РНК GBV-C была обнаружена в нескольких пациенты с клиническим гепатитом, и показано, что они имеют существенную последовательность идентичность GBV-A.

Серия исследований, включая филогенетический анализ геномных последовательностей, показала, что что GBV-A, B и C не являются генотипами вируса гепатита C, и что GBV-A и GBV-C тесно связаны.GBV-A / C и GBV-B и вирусы гепатита C являются члены различных вирусных групп. Организация генов GBV-A, B, и C показывает, что они родственны другим вирусам с положительной цепью РНК. с локальными областями идентичности последовательностей с различными флавивирусами. Три ГБ вирусы и HCV имеют только ограниченную общую идентичность аминокислотной последовательности.

Диагностические реагенты были приготовлены с рекомбинантными антигенами, и ограниченное тестирование проводилась в группах пациентов, доноров крови и др. частные лица: пациенты с гепатитом не A, B, C, D, E, перенесшие множественные трансфузии пациенты, наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, и другие группы населения с высокой заболеваемостью вирусного гепатита.Предварительные исследования показали наличие антител к каждый из вирусов GB от 3% до 14%. Развитие и доступность специфических диагностических реагентов позволит установить эпидемиологию этих новых идентифицированные вирусы, их патогенное значение для человека, а также их клинические и значение общественного здравоохранения.

Гепатит — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Термин гепатит означает воспаление печени — гепатит чаще всего возникает в результате вирусов.Но наркотики, алкоголь, токсины и некоторые заболевания, включая аутоиммунные заболевания, также могут вызывать гепатит. В этой статье рассматриваются различные причины гепатита, эпидемиология, симптоматика, оценка пациентов, лечение заболевания, прогноз и стратегии профилактики. Это мероприятие подчеркивает роль медицинских бригад в уходе за пациентами с гепатитом.

Цели:

  • Опишите этиологию, эпидемиологию, патофизиологию гепатита.

  • Обобщите факторы риска, анамнез пациента и представление с результатами физикального обследования, связанными с гепатитом.

  • Краткое описание диагностических тестов, рекомендации по лечению, общие осложнения, прогноз и стратегии профилактики гепатита.

  • Ознакомьтесь с некоторыми стратегиями межпрофессиональной команды для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения и улучшения результатов лечения гепатита.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Гепатит определяется как воспаление печени, которое может быть вызвано различными причинами, такими как злоупотребление алкоголем, аутоиммунные заболевания, наркотики или токсины. Однако наиболее частая причина гепатита связана с вирусной инфекцией и называется вирусным гепатитом. В Соединенных Штатах наиболее распространенными типами вирусного гепатита являются гепатит A, гепатит B и гепатит C. Другие типы вирусного гепатита — это гепатиты D и E, которые встречаются реже [1].В зависимости от этиологии гепатита степень тяжести может варьироваться от легкой и самоограничивающейся до тяжелого заболевания, требующего трансплантации печени. Гепатит можно разделить на острый и хронический в зависимости от продолжительности воспаления / поражения печени. Если воспаление печени длится менее 6 месяцев, это называется острым гепатитом, а если продолжается более 6 месяцев — хроническим гепатитом. Острый гепатит обычно проходит самостоятельно, но может вызывать фульминантную печеночную недостаточность в зависимости от этиологии.Напротив, хронический гепатит может вызывать повреждение печени, включая фиброз печени, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и признаки портальной гипертензии, ведущие к значительной заболеваемости и смертности [2] [3].

Этиология

Вирусный гепатит

В большинстве случаев гепатит возникает из-за вирусов гепатита A, B, C, D и E. Неясно, является ли вирус гепатита G патогенным для человека или нет. Гепатиты A, B, C и D эндемичны для Соединенных Штатов, вирусы гепатита A, B и C вызывают 90% острых вирусных гепатитов в Соединенных Штатах, а гепатит C является наиболее частой причиной хронического гепатита.

Гепатит А — это РНК-вирус из семейства Picornaviridae . Обычно он присутствует в наибольшей концентрации в стуле инфицированных людей с наибольшим снижением вирусной нагрузки в конце инкубационного периода. Наиболее распространенный путь передачи гепатита А — фекально-оральный путь при контакте с пищей, водой или предметами, загрязненными фекальными массами инфицированного человека. Это чаще встречается в развивающихся странах, где из-за бедности и отсутствия санитарии существует более высокая вероятность фекально-орального распространения.Поездки за границу являются наиболее значительным фактором риска, выявленным в случаях, зарегистрированных в Соединенных Штатах. Люди, вступающие в контакт с инфицированными людьми, также подвергаются риску, и уровень вторичного инфицирования среди домашних контактов составляет около 20%, что также может играть более заметную роль в поддержании вспышек вируса гепатита А [4].

Гепатит В

Вирус гепатита В — это ДНК-вирус, который принадлежит к семейству Hepadnaviridae . В состав вирусного ядра входят нуклеокапсид, ядерный антиген гепатита В (HBcAg), окружающий ДНК вируса гепатита В, и ДНК-полимераза.Нуклеокапсид покрыт поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg), который представляет собой вирусный поверхностный полипептид. Ген, кодирующий кор-антиген гепатита В (HBcAg), также кодирует е-антиген гепатита В (HBeAg). Интактный вирион вируса гепатита B известен как частица датчанина. Известно, что вирус гепатита B имеет восемь вариантов генотипа, но не используется в клинической практике для определения степени тяжести инфекции. Вирус гепатита B может быть обнаружен в сыворотке, сперме, вагинальной слизи, слюне и слезах даже на более низком уровне, но не обнаружен в стуле, моче или поте.По оценкам, в Соединенных Штатах около 2,2 миллиона человек страдают хронической инфекцией вируса гепатита В. Он передается парентерально и половым путем при контакте со слизистыми оболочками или биологическими жидкостями инфицированных людей. Переливание крови и продуктов крови, употребление инъекционных наркотиков с использованием общих игл, игл или ран, нанесенных другими инструментами у медицинских работников, и гемодиализ — все это примеры парентерального и чрескожного воздействия, но парентеральный режим остается доминирующим способом передачи как во всем мире, так и в мире. Соединенные Штаты.Потребители внутривенных наркотиков, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, медицинские работники, контактирующие с инфицированными жидкостями организма, пациенты, которым требуется частое и многократное переливание крови, люди, имеющие нескольких сексуальных партнеров, заключенные, партнеры носителей вируса гепатита B, а также лица, рожденные в эндемичных странах. все районы подвержены высокому риску заражения вирусом гепатита B. Вирус также может передаваться перинатально, и он встречается у младенцев с HBeAg-положительными женщинами, где вероятность заражения младенцев составляет от 70% до 90%, а у 90% инфицированных в конечном итоге развивается хроническая инфекция вирусом гепатита B. [5].

Гепатит C

Вирус гепатита С представляет собой РНК-вирус и является членом семейства Flaviviridae с одним серотипом, но не менее чем с шестью основными генотипами и более чем 80 подтипами. Обширная генетическая изменчивость затрудняет разработку вакцины для предотвращения заражения вирусом гепатита С. Передача может происходить парентерально, перинатально и половым путем, причем наиболее распространенным способом является совместное использование зараженных игл среди потребителей наркотиков, вводимых внутривенно. Также к другим группам высокого риска относятся люди, которым требуются частые переливания крови и трансплантация органов от инфицированных доноров.Передача половым и перинатальным путем не очень распространена [6].

Гепатит D

Гепатит D — это РНК-вирус, представляющий собой единственный вид рода Deltavirus. Он содержит антиген гепатита D и цепь РНК и использует HBsAg в качестве белка оболочки; Следовательно, те, кто заражается вирусом гепатита D, также имеют коинфекцию вирусом гепатита B. Способы передачи вируса гепатита D такие же, как и у вируса гепатита В, но перинатальная передача встречается редко [7].

Гепатит E

Гепатит Е — это РНК-вирус, представляющий собой единственный вид рода Hepevirus. Первичный путь передачи — фекально-оральный путь. Вода, зараженная фекалиями, является наиболее распространенным средством передачи инфекции от человека к человеку. Однако иногда может происходить передача инфекции от матери к новорожденному [8].

Гепатит G

Вирус гепатита G представляет собой РНК-вирус и входит в состав пегивируса А семейства Flaviviridae .Первичный путь передачи — через инфицированную кровь и продукты крови. Обычно это коинфекция у людей с хроническим гепатитом B или гепатитом C. Это связано с острыми и хроническими заболеваниями печени, но исследования четко не установили, что это агент, вызывающий гепатит сам по себе [9].

Другими менее частыми причинами гепатита являются вирусы, такие как цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы, но эти вирусы не поражают в первую очередь печень.

Аутоиммунный гепатит

Точная этиология аутоиммунного гепатита неизвестна. Различные факторы, такие как лекарства, агенты окружающей среды или вирусная инфекция вирусами гепатита или вирусом Эпштейна-Барра, могут вызвать аутоиммунный ответ. У пациентов вырабатываются аутоантитела, и они чаще встречаются у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С. Такие препараты, как нитрофурантоин, миноциклин, адалимумаб, инфликсимаб или метилдопа, могут вызывать аутоиммунный гепатит. В этих случаях состояние гепатита улучшается, когда пациент прекращает прием вызывающего заболевания препарата [10].

Алкогольный гепатит

Точный механизм того, как алкогольный гепатит точно не определен; играют роль многие факторы, включая генетические факторы, метаболизм этанола и его метаболита ацетальдегида, вызывающего повреждение клеточных мембран гепатоцитов, недоедание, иммунологические факторы, такие как стимуляция цитокинов, ускоряющих гибель клеток, стеатотические изменения, свободные радикалы и окислительные повреждения и т. д. известно, что эти факторы играют роль в возникновении алкогольного гепатита [11].

Эпидемиология

Вирусный гепатит

Вирусный гепатит считается серьезной проблемой общественного здравоохранения. Вирусный гепатит ежегодно поражает миллионы людей, вызывая значительную заболеваемость и смертность. Хроническая инфекция гепатита B и C может вызвать повреждение печени, включая фиброз печени, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и признаки портальной гипертензии. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 году от гепатита умерло 1,3 миллиона человек, и каждый третий человек в мире заразился вирусом гепатита B или гепатита C.По имеющимся данным, уровень инфицирования показывает, что 2 миллиарда человек инфицированы вирусом гепатита B, 185 миллионов — вирусом гепатита C и 20 миллионов — вирусом гепатита E [12] [13] [14]. Вирус гепатита А поражает 90% детей в высокоэндемичных регионах [15]. В результате вирусного гепатита ежегодно умирает 1,4 миллиона человек, а вирусы гепатита B и C являются причиной около 90% этих смертей.

Гепатит А

Как правило, люди, имеющие доступ к безопасной питьевой воде, и регионы с более высоким социально-экономическим уровнем заражения вирусом гепатита А имеют очень низкий уровень инфицирования вирусом гепатита А, при этом менее 50% населения являются эндемиками, в то время как люди, не имеющие доступа к безопасной питьевой воде и регионам с низким уровнем дохода имеют высокий уровень инфицирования вирусом гепатита А, причем более 90% населения являются эндемиками.[16] Уровень инфицирования гепатитом А во всем мире намного выше, но ежегодно регистрируется только 1,5 миллиона случаев. Дети, инфицированные в раннем возрасте при бессимптомном воздействии, в конечном итоге приобретают пожизненный иммунитет в высокоэндемичных странах [17]. В США ежегодно диагностируется около 24 900 новых инфекций

Гепатит В

По оценкам, около одной трети населения мира инфицировано гепатитом B, и около 5% этого населения остаются носителями гепатита B.Около 25% из них заболевают хроническим гепатитом, циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Документально зафиксированное количество смертей от вируса гепатита B в мире составляет 780000 ежегодно. [18] [19]. В США в 2018 году было диагностировано около 22 600 новых инфекций, и, по оценкам, 862 000 человек имеют хроническую инфекцию гепатита B.

Гепатит C

Вирус гепатита С — самая распространенная причина парентерального гепатита во всем мире. Он преобладает в 0.От 5% до 2% населения во всем мире, чаще всего страдают от этого заболевания, — потребители инъекционных наркотиков и гемофилики. Однако с появлением более безопасных методов скрининга и удаления вирусов при переливании крови частота инфицирования вирусом гепатита С, ассоциированного с переливанием крови, снижается. Приблизительно 71 миллион человек во всем мире имеют хроническую инфекцию гепатита С, и это составляет около 400000 смертей каждый год [20] [21]. В США в 2018 году было диагностировано около 50 300 новых инфекций, и, по оценкам, 2.4 миллиона человек страдают хроническим гепатитом С.

Гепатит D

Гепатит D возникает у пациентов с положительным результатом на HBsAg, а гепатит D возникает либо как коинфекция с гепатитом B, либо пациенты, являющиеся носителями хронического вируса гепатита B, могут получить суперинфекцию вирусом гепатита D. Гепатит D не регистрируется в США; поэтому точные данные отсутствуют, но, по оценкам, он затрагивает от 4% до 8% случаев острого гепатита B и 5% пациентов с хроническим гепатитом B во всем мире.Во всем мире вирусом гепатита D инфицировано около 18 миллионов пациентов. Распространенность остается высокой в ​​Южной Америке и Африке, а также остается высокой среди секс-работников в Греции и на Тайване, где она хорошо изучена [22].

Гепатит E

Вирус гепатита E связан со всемирными вспышками болезней, передаваемых через пищу и воду, и обычно наблюдается в развивающихся странах с ограниченным доступом к санитарии, чистой воде и плохой гигиеной.По оценкам, около 20 миллионов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита Е, и около 44000 человек умерли от заражения вирусом гепатита Е. В связи с этим, вирус гепатита E несет более высокий риск смерти, примерно на 3,3%, по сравнению с инфекцией вируса гепатита A, несмотря на аналогичный путь передачи и отсутствие хронического заболевания [23].

Гепатит G

Глобальное инфицирование вирусом гепатита G является обычным явлением, и вирус обнаруживается у представителей всех национальностей.Распространенность гепатита G во всем мире составляет около 3%, и исследователи считают, что от 1 до 4% доноров крови во всем мире являются носителями вируса. Считается, что около 25% мирового населения являются носителями антител к вирусу. Инфицированные продукты крови увеличивают распространенность вируса гепатита G, а хроническая инфекция присутствует у незначительного количества здоровых доноров крови, а у 35% пациентов была ВИЧ-инфекция; однако донорская кровь не тестируется на гепатит G. Отчеты показывают, что от 10% до 20% взрослых с хронической инфекцией HBV или HCV инфицированы гепатитом G, что указывает на частое явление коинфекции.Тем не менее, это не увеличивает тяжесть заболевания. Существует некоторое подозрение на передачу гепатита С половым путем, поскольку высокий уровень выявления наблюдается у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и профессиональных секс-работников. Также задокументирована вертикальная передача вируса гепатита G от инфицированной матери новорожденному, но это очень редко. [24]

Аутоиммунный гепатит

Распространенность аутоиммунного гепатита в Западной Европе оценивается в 0,1–1,2 случая на 100000 человек.На аутоиммунный гепатит приходится около 6% трансплантаций печени в США, в то время как на него приходится около 3% трансплантаций печени в Европе. Распространенность в Японии оценивается в 0,08–0,015 случая на 100 000 человек и является причиной 1,9% случаев цирроза печени. [25]

Алкогольный гепатит

Точная распространенность алкогольного гепатита неизвестна, но известно, что она высока, а уровень смертности растет. Трудно определить правильную распространенность, поскольку алкогольный гепатит может оставаться недиагностированным и полностью бессимптомным.Распространенность расстройства, связанного с употреблением алкоголя, составляет около 8% населения США или 16 миллионов человек. Однако примерно у 35% людей с диагнозом есть изменения, соответствующие алкогольному гепатиту, а это означает, что около 5 миллионов пациентов могут иметь алкогольный гепатит. [26]

Патофизиология

Вирусный гепатит

Гепатит А

Инкубационный период вируса гепатита А составляет примерно четыре недели. Острые инфекции вируса гепатита А протекают тяжелее, смертность у взрослых выше, чем у детей.Симптомы включают недомогание, анорексию, тошноту, рвоту и желтуху. Рецидивы редки, и инфекция не приводит к хроническому гепатиту. Кроме того, лишь менее 1% случаев приводят к фульминантной печеночной недостаточности [27].

Гепатит В

Инкубационный период острой инфекции, вызванной вирусом гепатита В, составляет приблизительно 12 недель, при этом у большинства пациентов наблюдается легкое заболевание и менее 1% — фульминантная печеночная недостаточность. После излечения острой инфекции у большинства взрослых пациентов и небольшого процента инфицированных младенцев вырабатываются антитела против поверхностного антигена гепатита В, и они в конечном итоге полностью выздоравливают.Однако у небольшого процента взрослых пациентов и у большинства инфицированных младенцев развивается хроническая инфекция. Приблизительно от 10% до 30% носителей становятся симптомами хронической инфекции. Также у них могут быть внепеченочные проявления болезни. Около 20% пациентов с хроническим гепатитом в конечном итоге развивают цирроз и печеночную декомпенсацию, а у 5% развивается гепатоцеллюлярная карцинома [28].

Гепатит C

Инкубационный период вируса гепатита С составляет примерно восемь недель.Большинство случаев острого гепатита С протекает бессимптомно; однако от 55% до 85% пациентов заболевают хроническим гепатитом С и заболеванием печени, а у 30% этих пациентов в конечном итоге развивается цирроз. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и имеющие хроническую инфекцию, имеют высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Около 20 000 смертей ежегодно связаны с хронической инфекцией гепатита С как одной из причин смерти. [29]

Гепатит D

Инкубационный период вируса гепатита D составляет примерно 13 недель.Инфекция вирусом гепатита D вызывает гепатит только у людей с острой или хронической инфекцией вируса гепатита B. Симптомы аналогичны острой инфекции вируса гепатита B, но пациенты с хронической инфекцией вируса гепатита B и инфекцией вируса гепатита D, как правило, быстрее прогрессируют до цирроза, чем пациенты с одной только хронической инфекцией вируса гепатита B. Кроме того, у пациентов, уже инфицированных вирусом гепатита B, может развиться суперинфекция, если они также инфицированы вирусом гепатита D. Суперинфекция может привести к молниеносной печеночной недостаточности.[22]

Гепатит E

Инкубационный период вируса гепатита Е составляет примерно от 2 до 10 недель. Острая инфекция, вызванная вирусом гепатита Е, протекает менее серьезно по сравнению с острой инфекцией, вызванной вирусом гепатита В, но у беременных женщин, инфицированных в третьем триместре, смертность от гепатита Е превышает 25% [30].

Гепатит G

Инкубационный период гепатита G составляет примерно 14-20 дней. Клиническая картина может быть аналогична картине легкой инфекции гепатита другими вирусами гепатита, и пациенты могут иметь нормальную или низкую аминотрансферазу без желтухи.Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) не пропорционально степени виремии при гепатите G, в отличие от гепатита С, при котором пациенты с высокой вирусной нагрузкой могут иметь более высокий уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ). [24]

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит обычно приводит к высокому уровню гаммаглобулина и циркулирующих аутоантител. Многие пациенты имеют в семейном анамнезе другие аутоиммунные расстройства или в прошлом отвечали на иммуносупрессивную терапию.Патогенетический механизм не совсем понятен, но исследования показали, что пациенты, у которых развивается аутоиммунный гепатит, иногда имеют генетическую предрасположенность к заболеванию у восприимчивых людей, у которых заболевание может развиться вторично по отношению к вирусной инфекции или идиосинкразической реакции на лекарство, что может действуют как побуждающий механизм. [31]

Алкогольный гепатит

Патогенетический механизм алкогольного гепатита сложен и многофакторен. Это является результатом взаимодействия между метаболизмом этанола, воспалением и врожденным иммунитетом, что в конечном итоге приводит к гибели гепатоцитов в результате некроза или апоптоза в результате окислительного стресса.Исследования показали, что цитокины и факторы некроза опухолей также играют роль в возникновении гепатотоксичности [11].

История и физические данные

Клиническая презентация

Вирусный гепатит

Клинические проявления вирусного гепатита могут быть разными у каждого человека в зависимости от типа вируса, вызывающего инфекцию. Пациенты могут протекать полностью бессимптомно или иметь лишь легкую симптоматику при обращении. У небольшого числа пациентов может быстро развиться фульминантная печеночная недостаточность.

Обычно пациенты с вирусным гепатитом проходят 4 фазы.

Фаза 1 (фаза репликации вируса) — Пациенты обычно не имеют симптомов в этой фазе, а лабораторные исследования положительны на маркеры гепатита.

Фаза 2 (продромальная фаза) — Пациенты в этой фазе обычно жалуются на анорексию, тошноту, рвоту, недомогание, зуд, крапивницу, артралгии и утомляемость. Часто этим пациентам ошибочно ставят диагноз гастроэнтерита или вирусной инфекции.

Фаза 3 (желтушная фаза) — У пациентов в этой фазе наблюдается темная моча и бледный стул. У некоторых пациентов возникает желтуха и боль в правом подреберье при увеличении печени.

Фаза 4 (фаза выздоровления) — Пациенты обычно начинают замечать исчезновение симптомов, а лабораторные исследования показывают, что ферменты печени возвращаются к нормальному уровню. [32]

Гепатит А

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита А, обычно имеют симптомы, сходные с симптомами гастроэнтерита или респираторной вирусной инфекции, включая симптомы усталости, тошноты, рвоты, лихорадки, желтухи, анорексии и темной мочи.Симптомы обычно появляются после окончания инкубационного периода и у большинства пациентов проходят спонтанно [4].

Гепатит В

Пациенты с вирусной инфекцией гепатита B входят в продромальную фазу после инкубационного периода и имеют симптомы анорексии, недомогания и утомляемости, которые являются наиболее частыми начальными клиническими симптомами. Некоторые пациенты могут испытывать боль в правом подреберье из-за воспаления печени. У небольшого процента пациентов наблюдается жар, артралгии или сыпь.Как только эти пациенты переходят в желтушную фазу, у них развивается желтуха и болезненная гепатомегалия. темная моча и бледный стул. После желтушной фазы клиническое течение может быть различным: у одних пациентов симптомы быстро улучшаются, а у других может развиться длительное заболевание с медленным разрешением и периодическими обострениями. У небольшого числа пациентов заболевание может быстро прогрессировать, что может привести к фульминантной печеночной недостаточности в течение нескольких дней или недель [32].

Гепатит C

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, после инкубационного периода развивают симптомы, аналогичные симптомам инфицирования вирусом гепатита В во время фазы острой инфекции, с симптомами анорексии, недомогания и утомляемости. Однако у 80% пациентов симптомы отсутствуют и желтуха не развивается [6].

Гепатит D

У большинства пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и вирусом гепатита D инфекция проходит самостоятельно.Симптомы аналогичны острой инфекции гепатита B. Носители вируса хронического гепатита B, у которых развивается суперинфекция вирусом гепатита D, как правило, имеют более тяжелый острый гепатит, и у большинства этих пациентов в конечном итоге развивается хроническая инфекция вируса гепатита D. Хроническая инфекция вирусом гепатита B и вирусом гепатита D может привести к молниеносной печеночной недостаточности, тяжелому хроническому активному гепатиту и прогрессированию цирроза у большинства пациентов по сравнению с пациентами, у которых есть только хроническая инфекция вируса гепатита B [33].

Гепатит E

У пациентов с острой инфекцией, вызванной вирусом гепатита Е, развивается острое, самоограничивающееся заболевание, похожее на инфекцию, вызванную вирусом гепатита А. Фульминантная печеночная недостаточность встречается редко, но у беременных пациенток с гепатитом Е смертность выше. [34]

Гепатит G

Пациенты с гепатитом G могут иметь легкую инфекцию без желтухи, но у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Было немного сообщений о фульминантном и хроническом гепатите, а также о фиброзе печени, но это нечасто.У пациента также может быть повышенный уровень щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы, но у большинства пациентов, инфицированных вирусом гепатита G, показатели функции печени нормальные [24].

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит клинически проявляется различными способами. Пациенты могут быть полностью бессимптомными, с единственной аномалией, связанной с повышением уровня ферментов печени в лабораторных исследованиях по сравнению с пациентами с молниеносным гепатитом.Симптомы зависят от стадии заболевания печени на момент обращения. Наиболее частые симптомы включают усталость, недомогание, желтуху, боли в животе и артралгии. На поздних стадиях у пациентов может развиться асцит, печеночная энцефалопатия и кровотечение из варикозно расширенных вен. Пациенты также могут иметь другие аутоиммунные заболевания наряду с аутоиммунным гепатитом, а также могут испытывать симптомы этих заболеваний [35].

Алкогольный гепатит

Пациенты с алкогольным гепатитом обычно недоедают и имеют физические признаки гепатомегалии и спленомегалии.Сообщалось также о лихорадке и тахикардии, а также боли в правом подреберье. Шум в печени из-за увеличения кровотока характерен для алкогольного гепатита, но не является частым явлением. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, недомогание и анорексию. В более тяжелых случаях могут быть печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен в результате портальной гипертензии, коагулопатии и тромбоцитопении [36].

Медицинский осмотр

Физические данные у разных пациентов различаются в зависимости от времени обращения.Часто пациенты обращаются с незначительной лихорадкой. У пациентов могут появиться признаки обезвоживания, особенно если у них была рвота и потеря аппетита. Могут наблюдаться такие симптомы, как сухость слизистой оболочки, тахикардия, задержка наполнения капилляров и т. Д. Во время желтушной фазы у пациентов может быть желтуха кожи или склер, а иногда и крапивница. Может наблюдаться болезненная гепатомегалия. При запущенной печеночной недостаточности могут наблюдаться признаки асцита, отек стопы, недоедание. При алкогольном гепатите у пациентов может быть спленомегалия наряду с гепатомегалией.[37]

Оценка

Базовую оценку у пациента с подозрением на вирусный гепатит можно начать с проверки функции печени. У пациентов с тяжелым заболеванием может быть повышенный уровень общего билирубина. Как правило, уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) остается в пределах нормы, но если он значительно повышен, врач должен рассмотреть возможность обструкции желчных путей или абсцесса печени. При запущенном заболевании печени протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО) могут увеличиваться.У пациентов также могут быть лейкопения и тромбоцитопения. Пациенты, страдающие легкими синяками, кровотечением из варикозно расширенных вен или геморроидальным кровотечением из-за запущенного заболевания печени, могут иметь анемию с низким уровнем гемоглобина и гематокрита. Азот мочевины крови (АМК) и сывороточный креатинин также необходимы пациентам с подозрением на прогрессирующее заболевание печени для выявления почечной недостаточности. Пациентам с измененным психическим статусом следует проверять уровень аммиака в сыворотке, который обычно повышается при печеночной энцефалопатии [38].

Помимо этих стандартных лабораторных тестов, доступны другие специальные тесты для определения типа вирусного гепатита.

Вирусный гепатит

Гепатит А

Стандартный тест для диагностики острой инфекции вирусом гепатита А — это наличие антител иммуноглобулина М (IgM) к вирусу гепатита А. Антитела IgM исчезают через несколько месяцев после острой инфекции. На более поздних стадиях инфекции выявляются антитела иммуноглобулина G (IgG) к вирусу гепатита А.Однако наличие антител IgG к вирусу гепатита А означает лишь то, что пациент был инфицирован вирусом гепатита А в прошлом, от 2 месяцев до нескольких десятилетий назад. Антитела IgG к вирусу гепатита А не означают острую инфекцию, и большинство пациентов, у которых есть антитела IgG к вирусу гепатита А, имеют пожизненный иммунитет против инфекции вируса гепатита А [27].

Гепатит В

Обследование на вирусную инфекцию гепатита В делится на обследование на острую и хроническую инфекцию.

Острая инфекция

У пациентов с острой инфекцией вируса гепатита B первым обнаруживаемым маркером в сыворотке крови является поверхностный антиген гепатита B (HBsAg). Этот антиген означает, что у пациентов есть вирус гепатита В в крови, но он не указывает на острую или хроническую инфекцию при отсутствии симптомов. Когда у пациента проявляются симптомы острого гепатита, наличие HBsAg убедительно свидетельствует об острой вирусной инфекции гепатита В, но также не исключает хронической инфекции гепатита В с острой суперинфекцией другим типом вируса гепатита.HBsAg исчезает примерно через шесть месяцев после острой инфекции у тех пациентов, которые избавляются от вируса гепатита B, но если он остается в наличии более шести месяцев, это указывает на хроническую инфекцию. У пациентов, у которых из крови удаляется HBsAg, появляются антитела к HBsAg (анти-Hbs). Это антитело может сохраняться в течение всей жизни и, как полагают, обеспечивает иммунитет пациентам от последующего контакта с вирусом гепатита B.

Первое появляющееся антитело — это антитело иммуноглобулина M (IgM) к коровому антигену гепатита B (HBcAg).Наличие IgM anti-HBc также означает, что пациенты страдают острой инфекцией вируса гепатита B, и это необходимо для постановки диагноза. Как только IgM anti-HBc исчезает в течение нескольких недель, обнаруживается IgG anti-HBc, который обычно остается в организме на всю жизнь. Общий анализ на антитела к корному антигену гепатита В (анти-HBc) может обнаруживать как антитела IgM, так и IgG и указывает на то, что пациенты имели историю инфекции вирусом гепатита В в какой-то момент времени в прошлом, поскольку он остается положительным как у пациентов, очистить от вируса и тех, у кого постоянная инфекция.

Е-антиген гепатита В (HBeAg) также присутствует и указывает на репликацию вируса. После замедления репликации вируса HBeAg в крови исчезает, и появляются антитела к HBeAg (anti-HBe), которые могут сохраняться в крови в течение длительного времени.

Хроническая инфекция

Пациенты с хроническим гепатитом В могут иметь положительный HBsAg на всю жизнь. Эти пациенты могут быть неактивными носителями вируса гепатита B или могут иметь активный хронический гепатит.Все пациенты с хронической инфекцией вируса гепатита B имеют анти-HBc. Если HBeAg может присутствовать или отсутствовать, но если он присутствует у пациентов с активным хроническим гепатитом, это может указывать на репликацию вируса. Точно так же ДНК вируса гепатита В может присутствовать, а может и не присутствовать, но высокие уровни указывают на активный хронический гепатит. У пациентов с хронической инфекцией гепатита B обычно отсутствуют анти-HBs, но наличие анти-HBs с положительным HBsAg у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B означает, что антитело не смогло вызвать клиренс вируса.

Оценка заражения вирусом гепатита B может быть сложной, поэтому при расследовании следует учитывать некоторые необычные, но возможные сценарии. Пациенты могут иметь отрицательный результат на HBsAg и анти-HBs, но могут иметь анти-HBc. Такая ситуация возможна, когда результат ложноположительный, но также может произойти у пациентов, которые находятся в временном окне, когда они вывели HBsAg из крови, но анти-HBs еще не появились. Некоторые пациенты, вылечившиеся от вируса гепатита В, но потерявшие за долгие годы анти-HBs, могут иметь отрицательный результат как на HBsAg, так и на анти-HBs, но положительный на анти-HBc.Кроме того, у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B много лет назад, иногда может развиться основной мутантный вариант вируса гепатита B, при котором они могут иметь отрицательный результат на HBeAg и положительный результат на анти-HBe, даже если вирус все еще может быть активным и реплицируется. При обнаружении подобных лабораторных данных рекомендуется провести анализ ДНК вируса гепатита В с целью проверки репликации вируса.

У пациентов, получивших вакцину от вируса гепатита В, в ответ на рекомбинантный HBsAg в вакцине вырабатываются защитные анти-HBs.В вакцине нет ДНК вируса гепатита В или других белков, связанных с вирусом гепатита В. Пациенты, получившие вакцину, не являются положительными по анти-HBc, если они не были инфицированы вирусом гепатита B. [39]

Гепатит C

Инфекцию вирусом гепатита С можно подтвердить с помощью антител к вирусу гепатита С (anti-HCV). Эти анализы могут обнаруживать антитела в течение 4-10 недель после заражения и довольно чувствительны и специфичны. Анти-HCV может оставаться отрицательным в течение нескольких месяцев после острой инфекции вируса гепатита С, но, как только он появляется в крови, он остается в нем на всю жизнь.Однако важно помнить, что анти-HCV не является защитным антителом, в отличие от анти-HB, и не обеспечивает защиты от последующего воздействия вируса гепатита С. После того, как пациенты имеют положительную серологию на гепатит С, тестирование РНК вируса гепатита С может предоставить подтверждение. Это наиболее специфический тест на вирусную инфекцию гепатита С, который позволяет выявить острую инфекцию еще до того, как появятся антитела. Это также полезно для подтверждения ложноположительных случаев, серонегативных случаев и случаев перинатальной передачи.Он также может предоставить информацию о вирусной нагрузке, генотипе вируса гепатита С, прогнозировать ответ на лечение интерфероном, что может помочь медицинским работникам определить продолжительность и дозу интерферона, а также оценить вероятность рецидива после лечения.

Биопсия печени является важным диагностическим тестом, особенно у пациентов с хроническим гепатитом С, и может помочь с подтверждением диагноза, исключить другие заболевания и позволить надежно оценить тяжесть заболевания, включая тяжесть фиброза печени.Знание степени фиброза печени может помочь врачам принять решение о том, начинать противовирусную терапию или нет. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой и может вызвать такие осложнения, как инфекция и кровотечение. Также у некоторых пациентов повреждение печени неоднородно, и поэтому может произойти ошибка отбора проб. Биопсия печени также не может использоваться для прогнозирования скорости прогрессирования у пациентов с хронической инфекцией гепатита С. Некоторые новейшие анализы крови могут использоваться для определения степени фиброза печени, но пока они не заменяют биопсию печени из-за более низкой точности.Транзиторная эластография с контролем вибрации, получившая одобрение в 2013 году в США, может помочь диагностировать цирроз печени у большинства пациентов, но менее точна у пациентов с меньшей степенью фиброза и поэтому не используется в качестве замены биопсии печени.

Другой нечасто используемый тест включает функциональное тестирование печени, которое может указывать на наличие повреждения печени, но не очень точно предсказывает тяжесть заболевания. Тестирование функции печени может быть более ценным при мониторинге терапевтического ответа на лечение гепатита С с повышением уровня аминотрансферазы, указывающим на реакцию пациентов на лечение, в то время как ухудшение уровня аминотрансферазы после лечения гепатита С может указывать на рецидив.Однако в наши дни это не так широко, поскольку РНК ВГС стала предпочтительным тестом для медработников, чтобы контролировать реакцию. [40] [41]

Гепатит D

Инфекция вируса гепатита D диагностируется путем проверки на наличие антител иммуноглобулина M (IgM) и иммуноглобулина G IgG) к вирусу гепатита D (анти-HDV). Антитела IgM к корному антигену гепатита B (анти-HBc) должны быть проверены, чтобы дифференцировать коинфекцию, когда пациенты дают положительный результат на IgM anti-HBc, и суперинфекцию, когда пациенты имеют отрицательный результат на IgM anti-HBc.Тест на РНК вируса гепатита D может быть выполнен, но обычно не выполняется. [42]

Гепатит E

Инфекция вирусом гепатита E диагностируется путем проверки на наличие антител иммуноглобулина M (IgM) и иммуноглобулина G (IgG) к вирусу гепатита E (анти-HEV). Кроме того, РНК вируса гепатита Е можно проверить в сыворотке и кале инфицированных пациентов. [43]

Гепатит G

Вирус гепатита G обычно идентифицируется с помощью ПЦР РНК гепатита G.У большинства пациентов вырабатываются антитела, которые обнаруживаются после выведения вируса. Сосуществование РНК гепатита G и антител к гепатиту G встречается нечасто. После выведения вируса и появления антител пациенты полностью выздоравливают, но пациенты со стойкой РНК гепатита G также могут не иметь биохимических или гистологических признаков заболевания печени; однако у небольшого процента пациентов с хроническим гепатитом G продолжает развиваться фиброз печени. [9]

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит всегда следует учитывать в дифференциале при оценке пациентов с острым гепатитом.Обследование обычно начинается с серологического обследования, которое включает сывороточные антинуклеарные антитела (ANA), антитела против гладких мышц (ASMA), электрофорез белков сыворотки (SPEP), микросомальные антитела типа 1 печени и почек (LKM-1), антитела против печени. антитело цитозоль 1 (анти-LC1), антитело к растворимому антигену печени (анти-SLA), перинуклеарное антинейтрофильное цитоплазматическое антитело (pANCA) и количественные иммуноглобулины. У пациентов могут быть значительно повышенные уровни аминотрансфераз наряду с повышенными уровнями сывороточного иммуноглобулина, особенно с преобладающим уровнем гамма-глобулина Ig G.Они могут быть серопозитивными в отношении любого из упомянутых выше антител. Гипергаммаглобулинемия — частая находка, и пациенты с острым гепатитом без гипергаммаглобулинемии вряд ли заболеют аутоиммунным гепатитом. Уровни гамма-глобулина или IgG могут помочь контролировать реакцию на терапию. Уровни аминотрансфераз не очень точны для прогнозирования тяжести заболевания или ответа на терапию, но их можно использовать в качестве дополнения к другим тестам.

Другими значениями, требующими мониторинга, являются билирубин в сыворотке и щелочная фосфатаза, которые могут быть от слабых до умеренно повышенных у большинства пациентов; однако резкое повышение уровня щелочной фосфатазы может указывать на развитие первичного склерозирующего холангита или начало гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у пациентов с запущенным заболеванием печени.У пациентов с аутоиммунным гепатитом также может быть повышенное протромбиновое время (ПВ), гипоальбуминемия, лейкопения, нормохромная анемия, тромбоцитопения и повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Биопсия печени — золотой стандарт диагностики у пациентов с аутоиммунным гепатитом. Он не только помогает определить тяжесть заболевания, но и гистопатологические данные биопсии печени также могут помочь дифференцировать его от хронической инфекции гепатита С, алкогольного гепатита, лекарственного поражения печени, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита.[44]

Алкогольный гепатит

Если пациенты имеют в анамнезе злоупотребление алкоголем, типичные признаки и симптомы длительного злоупотребления алкоголем, а также признаки дисфункции печени, то, как правило, дальнейшее диагностическое обследование не требуется. Если история болезни не ясна или у пациентов нет признаков или симптомов длительного злоупотребления алкоголем, можно заказать общий анализ крови и метаболическую панель вместе с исследованиями функции печени. Пациенты могут иметь умеренную анемию с увеличением среднего корпускулярного объема (MCV) из-за того, что алкоголь является прямым подавителем костного мозга.У пациентов также может быть определенная степень лейкоцитоза с повышенным содержанием нейтрофилов. Панель метаболизма может показать гипокалиемию и гипомагниемию из-за последствий недоедания и рвоты. С-реактивный белок может быть повышен и имеет отличную прогностическую ценность. Ферменты печени имеют характерный паттерн: уровень аспартатаминотрансферазы (AST) умеренно повышен, а уровень аланинаминотрансферазы (ALT) либо находится в пределах нормы, либо повышен незначительно, причем соотношение AST и ALT превышает 1.Однако соотношение АСТ / АЛТ больше 1 у пациентов с циррозом печени любой этиологии. Следовательно, он не является диагностическим средством для диагностики алкогольного гепатита у пациентов с запущенным заболеванием печени. Щелочная фосфатаза (ЩФ) обычно повышена незначительно. Уровень гамма-глутамилтранспептидазы (GGTP) повышен у пациентов, употреблявших алкоголь в анамнезе, но не является диагностическим признаком алкогольного гепатита. Биопсия печени обычно не требуется, но остается ценным диагностическим методом для установления диагноза у пациентов с диагностической неопределенностью и для оценки тяжести заболевания.[45]

Помимо исследований, упомянутых выше, клиницист должен учитывать необычные и редкие причины гепатита при постановке диагноза. При необходимости, обследование должно преследовать эти причины. Например, при подозрении на наследственный гемохроматоз следует проверять уровни железа, ферритина и трансферрина. Также следует учитывать заболевание печени, вызванное лекарственными препаратами и токсинами, и необходимо получить тщательный и подробный анамнез. Визуализирующие исследования, такие как ультрасонография, компьютерная томография и МРТ, также играют важную роль в диагностике гепатита.

Лечение / менеджмент

Вирусный гепатит

Основное лечение острого вирусного гепатита — поддерживающее. Пациенты, которые испытывают сильную тошноту или рвоту, а также пожилые люди с ослабленным иммунитетом должны быть госпитализированы и начать внутривенное введение жидкости для регидратации. Пациентам с такими осложнениями, как абсцесс печени, кровотечение из варикозно расширенных вен или печеночная энцефалопатия, требуется госпитализация и соответствующее лечение. Однако за большинством пациентов можно безопасно наблюдать амбулаторно.Пациентам следует избегать приема лекарств, таких как ацетаминофен, или таких веществ, как алкоголь, которые могут быть гепатотоксичными. Пациенты с острой инфекцией вирусного гепатита должны надлежащим образом отдыхать и избегать энергичных физических нагрузок до улучшения симптомов. При необходимости пациенты должны получить направление к специализированным службам, таким как гастроэнтерология или гепатология.

Гепатит А

Лечение острого гепатита А — поддерживающее. Противовирусной терапии гепатита А не существует.Следует госпитализировать и тщательно наблюдать за пациентами, у которых есть трудноизлечимая тошнота или рвота, а также у пациентов с признаками печеночной недостаточности. [4]

Гепатит В

Лечение вирусной инфекции гепатита B подразделяется на две категории: лечение острой инфекции HBV и хронической инфекции HBV.

Острый гепатит В

Лечение острой инфекции, вызванной вирусом гепатита В, носит поддерживающий характер и аналогично лечению острой инфекции гепатита А.В тяжелых случаях острой инфекции вируса гепатита В применялся ламивудин, который показал хорошие результаты [46].

Хроническая инфекция гепатита В

Основной целью лечения хронической вирусной инфекции гепатита B является подавление репликации вируса, а второстепенными целями являются уменьшение симптомов и предотвращение или замедление прогрессирования хронического гепатита до цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы. На подавление репликации вируса указывает потеря е-антигена гепатита В (HBeAg) и подавление уровней ДНК вируса гепатита В.Средства монотерапии первой линии включают пегилированный интерферон альфа-2а (ПЭГ-ИФН) и пероральные нуклеозидные или нуклеотидные аналоги, включая тенофовир или энтекавир. Терапию следует выбирать на основе индивидуального профиля пациента, предпочтений пациента или поставщика, безопасности, эффективности и стоимости лечения, а также рисков лекарственной устойчивости.

Лечение пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) обычно продолжается в течение 48 недель как при HBeAg-положительном, так и при отрицательном хроническом гепатите. Преимущества лечения пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) включают высокие показатели сероконверсии в течение одного года терапии и отсутствие резистентности, однако оно имеет множество побочных эффектов, включая симптомы гриппа, усталость, потерю веса, депрессию, утомляемость, потерю аппетита, тошноту. , подавление костного мозга и т. д.и плохо переносится. Кроме того, пациенты нуждаются в еженедельных инъекциях, и при многих побочных эффектах соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Лечение пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) противопоказано пациентам с суицидными наклонностями, психическими расстройствами, аутоиммунными заболеваниями, беременностью, декомпенсированным циррозом печени и нарушениями кровообращения.

Лечение пероральными агентами, такими как тенофовир или энтекавир, обычно продолжается от 1 до 2 лет; однако почти все пациенты нуждаются в бессрочном лечении, поскольку прекращение лечения обычно приводит к рецидиву.Преимущества лечения тенофовиром или энтекавиром включают простоту введения и нечастые побочные эффекты, поскольку эти препараты имеют отличный профиль безопасности и хорошо переносятся. Тенофовир противопоказан детям и может вызвать почечную недостаточность, снижение плотности костей, синдром Фанкони и ацидоз проксимальных канальцев; однако эти побочные эффекты встречаются редко. Пациентам с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу тенофовира. Энтекавир следует с осторожностью применять пациентам с декомпенсированным заболеванием печени и почечной недостаточностью, он может вызывать головные боли, кашель, усталость и боль в животе, но побочные эффекты обычно остаются легкими.Пациенты, которые не могут получать лечение пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН), обычно хорошо переносят эти пероральные препараты. Эти агенты обладают очень сильным противовирусным эффектом, подавление вируса наблюдается у более чем 95% пациентов в течение пяти лет, предотвращая регресс цирроза и фиброза. Однако из-за неопределенной продолжительности терапии необходимы дополнительные исследования для оценки долгосрочной безопасности и риска лекарственной устойчивости. Эффективность комбинированной терапии двумя пероральными агентами или одним пероральным агентом с пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) недостаточно изучена и в настоящее время изучается.[47]

Гепатит C

Лечение вирусной инфекции гепатита С делится на две категории: лечение острой инфекции ВГС и хронической инфекции ВГС.

Острая инфекция гепатита С

Острая инфекция гепатита С обычно выявляется нечасто, но при обнаружении ранняя терапия интерфероном является вариантом. Данные относительно эффективности ранней терапии интерфероном ограничены, но некоторые исследования показали устойчивый вирусологический ответ, как при лечении хронической инфекции вируса гепатита С, которая определяется как неопределяемая сывороточная РНК вируса гепатита С через 6 месяцев после завершения лечения.Однако следует иметь в виду, что пациенты, у которых обнаружена острая вирусная инфекция гепатита С, все еще могут избавиться от инфекции спонтанно. Следовательно, противовирусная терапия может быть начата через шесть месяцев после диагностирования вирусной инфекции гепатита С в зависимости от конкретного случая, за исключением случаев острой инфекции ВГС после трансплантации печени, когда противовирусная терапия должна начинаться немедленно. [48]

Хроническая инфекция гепатита С

Основной целью лечения хронической вирусной инфекции гепатита С является искоренение вируса гепатита С, при этом второстепенными целями являются уменьшение симптомов, предотвращение или задержка прогрессирования хронического гепатита в цирроз или гепатоцеллюлярный рак, а также лечение внепеченочных осложнений гепатита. Инфекция вируса С, такая как гломерулонефрит и криоглобулинемия.Пегилированные интерфероны альфа-2b и альфа-2а были препаратами выбора более двух десятилетий и используются вместе с рибавирином в качестве комбинированной терапии. Эта комбинированная терапия обычно длится от 24 до 48 недель, в зависимости от генотипа вируса гепатита С. Лечение пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) показало устойчивый вирусологический ответ с эрадикацией РНК вируса гепатита С и снижением скорости прогрессирования фиброза. Терапию следует выбирать на основе индивидуального профиля пациента, предпочтений пациента или поставщика, безопасности, эффективности и стоимости лечения, а также рисков лекарственной устойчивости.Пациенты должны заранее понимать, что искоренение вируса гепатита С может быть достигнуто не во всех случаях и не всегда может быть необходимо для достижения желаемого клинического результата. Пациентам с внепеченочными проявлениями, такими как гломерулонефрит или неходжкинская лимфома, может помочь частичное подавление вируса гепатита С посредством лечения, которое может стабилизировать их функцию почек или прогрессирование злокачественного новообразования, соответственно.

Известно, что лечение пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) и рибавирином имеет побочные эффекты и может создавать проблемы с соблюдением режима лечения у пациентов.Терапия интерфероном имеет множество побочных эффектов, включая усталость, боль в суставах, симптомы гриппа, эмоциональную раздражительность, выпадение волос, депрессию, угнетение костного мозга и т. Д. Рибавирин может вызывать сыпь и гемолитическую анемию. Из-за подавления костного мозга, вызванного интерфероном, и гемолитической анемии, вызванной рибавирином, пациентам требуется рутинная лабораторная работа и тщательное наблюдение. Пациентам с лейкопенией и анемией может потребоваться введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и введение эритропоэтина.Кроме того, тромбоцитопения остается частым побочным эффектом при терапии интерфероном; это особенно важно, потому что у пациентов с циррозом, вызванным вирусом гепатита С, на исходном уровне может развиться тромбоцитопения, которая может стать тяжелой из-за терапии интерфероном и вызвать осложнения в виде кровотечения. Пациенты с циррозом и тромбоцитопенией, вызванным вирусом гепатита С, с количеством тромбоцитов ниже 70 000 / мкл, иногда получают элтромбопаг, который был одобрен FDA в 2008 году первоначально для лечения тромбоцитопении и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), однако, как известно, элтромбопаг вызывает венозную болезнь. тромбоэмболия и лекарственное поражение печени и должны применяться с осторожностью и только в случае необходимости.[49] Еще одним менее распространенным побочным эффектом комбинированной терапии интерфероном и рибавирином является ретинопатия, и пациентам следует рекомендовать пройти офтальмологическое обследование до и после лечения. Пациентам с диабетом также следует стремиться к строгому контролю уровня сахара в крови, поскольку наличие инсулинорезистентности снижает шансы на эрадикацию вируса. Пациенты с хронической инфекцией гепатита С, страдающие почечной недостаточностью или находящиеся на диализе, должны получить противовирусное лечение с пониженной дозой пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФН) до того, как пациенты будут рассматриваться для трансплантации почек.Следует избегать назначения рибаварина пациентам, находящимся на гемодиализе, или пациентам с почечной недостаточностью из-за повышенного риска гемолитической анемии. Пациенты с хронической инфекцией гепатита С, у которых также есть сопутствующая ВИЧ-инфекция, также должны получать комбинированную терапию и подвергаться агрессивному лечению. Эти пациенты обычно имеют иммуносупрессию на исходном уровне из-за их ВИЧ-инфекции, и их следует очень тщательно контролировать с частым лабораторным мониторингом, пока они находятся на комбинированной терапии. [48]

За последнее десятилетие противовирусное лечение инфекции, вызванной вирусом гепатита С, значительно улучшилось благодаря разработке новых терапевтических пероральных препаратов, называемых противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), включая симепревир, софосбувир, ледипасвир / софосбувир, элбасвир / гразопревир и т. Д.демонстрируя очень высокие показатели излечения независимо от таких негативных факторов, как неблагоприятный генотип ВГС, сопутствующая ВИЧ-инфекция или высокая вирусная нагрузка. Эти препараты принимаются в течение 8–12 недель, они очень эффективны в борьбе с вирусной эрадикацией, хорошо переносятся и имеют меньше побочных эффектов, однако количество людей, получающих лечение, остается низким из-за стоимости лечения, отказов в страховании, нежелания поставщиков. лечить инфицированного ВГС человека этими лекарствами и некоторыми факторами, такими как бездомность и употребление психоактивных веществ, которые могут повлиять на соблюдение режима приема лекарств.[50]

Гепатит D

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита D и вируса гепатита В обычно получают лечение пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН). Пероральные нуклеозиды или аналоги нуклеотидов имеют ограниченную эффективность или совсем не эффективны и бесполезны. К сожалению, лечение гепатита D за долгое время не изменилось, и пегилированный интерферон остается единственным эффективным средством лечения. В одном исследовании пациенты, у которых была вирусная инфекция гепатита D с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получали терапию тенофовиром, которая показала хорошую эффективность.Тем не менее, точный механизм этой эффективности неизвестен, и требуются дополнительные исследования. [51]

Гепатит E

Лечение острого гепатита Е — поддерживающее. Пациенты с иммунодефицитом и реципиенты трансплантатов твердых органов могут развить хроническую инфекцию гепатита Е и могут проходить лечение рибавирином. Пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) успешно применялся, но был связан со многими побочными эффектами, такими как холестаз. [52]

Гепатит G

В настоящее время нет рекомендованного лечения гепатита G.Пациенты, у которых развивается цирроз печени, получают лечение с использованием тех же методов лечения, которые используются для лечения цирроза любой другой этиологии. [24]

Аутоиммунный гепатит

Основой лечения было использование кортикостероидов отдельно или в комбинации с азатиоприном. Большинство пациентов реагируют на начальную терапию и переходят в ремиссию; однако, как только лечение прекращается, у большинства пациентов также наступает рецидив. Лечение необходимо пациентам, у которых в десять или более раз больше, чем верхний предел нормального сывороточного уровня АСТ, в пять или более больше, чем верхний предел нормального сывороточного уровня АСТ, и в два или более раз больше, чем верхний предел нормального сывороточного уровня гаммаглобулина или перекрывается. некроз на гистологическом исследовании.Своевременное начало лечения этих пациентов приводит к замедлению прогрессирования заболевания. Пациенты с неактивным циррозом печени, непереносимостью лекарств и ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями обычно не получают лечения. Пациентов с терминальной стадией декомпенсированного заболевания печени обычно направляют на трансплантацию печени, а не начинают принимать лекарства.

После нормализации показателей функции печени после начальной терапии дозировка преднизона снижается, и пациенты переходят на поддерживающую терапию только азатиоприном.Терапия азатиоприном обычно прекращается через год после того, как показатели функции печени остаются в пределах нормы. На начальных этапах лечения ферменты печени нуждаются в частой проверке. Если ферменты не возвращаются к нормальным значениям в течение первых двух месяцев терапии, дозу стероидов необходимо увеличить. Те пациенты, которые плохо переносят преднизон, могут попробовать будесонид в качестве альтернативного средства. Циклоспорин также использовался в нескольких исследованиях и показал хорошую эффективность. Лечение обычно прекращается, если пациенты достигают ремиссии, развиваются значительные побочные эффекты от терапии или если у них имеется неполный ответ на терапию или его нет.

Пациенты, достигшие ремиссии, сообщают о значительном улучшении симптомов после приема аминотрансфераз. Они возвращаются к диапазону референсных значений и снижению воспалительной активности при биопсии печени. Этим пациентам можно снизить дозу стероидов в течение нескольких месяцев, а позже можно также прекратить прием азатиоприна. Типичная продолжительность лечения составляет примерно два года, прежде чем будет принято решение о прекращении лечения. Гистологические изменения при биопсии печени часто отстают от клинических и лабораторных улучшений на 3–6 месяцев, что врач должен учитывать перед прекращением лечения.У небольшого числа пациентов состояние ухудшается с ухудшением симптомов, лабораторных маркеров и гистологических характеристик во время комбинированной терапии. У этих пациентов может произойти фульминантная печеночная недостаточность, и они имеют высокий уровень краткосрочной смертности. Этим пациентам следует назначать только преднизон в высоких дозах или в комбинации с азатиоприном. Пациентам, которые не переносят преднизон в высоких дозах, следует попробовать циклоспорин, такролимус, микофенолат или будесонид. Если они не реагируют и на эти препараты, их следует рассмотреть для ранней трансплантации печени.Некоторые пациенты лишь частично реагируют на лечение и имеют некоторое улучшение симптомов, лабораторных показателей и гистологии печени, но не могут соответствовать критериям ремиссии. Эти пациенты нуждаются в бессрочном лечении с частыми корректировками дозы по мере необходимости для предотвращения рецидива или дальнейшего ухудшения состояния. Эти пациенты также должны находиться под наблюдением на предмет ранних признаков печеночной декомпенсации и должны получить направление на раннюю трансплантацию печени.

Пациентам, у которых наблюдаются серьезные побочные эффекты от терапии, также следует прекратить лечение.Длительный прием кортикостероидов может вызвать множество побочных эффектов, включая угри, гирсутизм, кушингоидные особенности, сердечную аритмию, сахарный диабет, перепады настроения, остеопороз, переломы, гипертонию, катаракту. Азатиоприн может вызывать холестаз, тошноту, рвоту, панцитопению, панкреатит и сыпь; однако большинство пациентов переносят азатиоприн лучше, чем высокие дозы стероидов. Каждому пациенту требуется индивидуальная оценка побочных эффектов, и следует скорректировать дозу или отменить лечение в зависимости от тяжести побочных эффектов и переносимости лечения.Пациенты должны получать добавки кальция и витамина D, чтобы предотвратить развитие остеопороза, а сканирование плотности костной ткани является ежегодным требованием. Если у пациентов развивается остеопороз, его следует лечить бисфосфонатами. Пациентам, получающим терапию азатиоприном, также следует сделать обычный общий анализ крови.

Около половины пациентов испытывают рецидив в течение шести месяцев после отмены лечения, а у большинства пациентов рецидив наступает в течение трех лет лечения.Пациенты, у которых наблюдается рецидив, обычно возвращаются к первоначальной схеме лечения, и у большинства из них наступает ремиссия; однако после прекращения лечения во второй раз у многих пациентов снова возникает рецидив. Пациенты, у которых случился двойной рецидив, будут получать бессрочную комбинированную терапию с низкими дозами. Терапию не следует прекращать или подвергать резкой отмене, так как это может привести к серьезному, опасному для жизни обострению.

Пациенты, которые не переносят терапию, не отвечают на лечение или страдают декомпенсированным циррозом печени, нуждаются в направлении для трансплантации печени.Рецидив аутоиммунного гепатита после трансплантации печени редок, и, как правило, долгосрочные перспективы превосходны. Пациентам с синдромом наложения аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза будет назначено лечение урсодиолом в сочетании с иммуносупрессивной терапией. [53]

Алкогольный гепатит

Пациенты с алкогольным гепатитом легкой степени не нуждаются в лечении, им следует посоветовать отказаться от алкоголя, поддерживать правильное питание и принимать дополнительные витамины, включая фолиевую кислоту и тиамин.Пациенты со значительной коагулопатией должны получать витамин К. Пациенты с высоким риском алкогольной абстиненции должны получать соответствующее лечение. С другой стороны, пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом имеют более высокую смертность по сравнению с пациентами с легким алкогольным гепатитом. Эти пациенты могут иметь различные осложнения, такие как печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечное кровотечение, и должны быть госпитализированы для более тщательного наблюдения. Пациенты могут получить пользу от стероидов в краткосрочной перспективе, но в долгосрочной перспективе эффективно только воздержание от алкоголя.После воздержания от алкоголя в течение 6–12 месяцев алкогольный гепатит продолжает улучшаться и обычно проходит через несколько лет. Пациентам, которым трудно отказаться от алкоголя, следует пройти программу реабилитации. Недоедание часто встречается у пациентов с алкогольным гепатитом, и пациентов следует поощрять принимать от 60 до 100 граммов диетического белка в день, за исключением случаев, когда пациенты страдают печеночной энцефалопатией. Пациентам с асцитом с подозрением на спонтанный бактериальный перитонит следует эмпирически лечить антибиотиками.Трансплантация печени может быть вариантом при терминальной стадии заболевания печени, но пациенты должны воздерживаться от алкоголя в течение как минимум шести месяцев, прежде чем они станут кандидатами на трансплантацию. [54]

Дифференциальный диагноз

Многие другие заболевания могут проявляться схожими симптомами и признаками, обычно обнаруживаемыми у пациентов с гепатитом. У пациентов с острым и хроническим активным вирусным гепатитом обычно наблюдается недомогание, утомляемость, субфебрильная температура, анорексия, потеря веса, тошнота, рвота и т. Д.Пациенты могут быть совершенно нормальными при медицинском осмотре или могут иметь боль в правом подреберье с гепатомегалией, крапивницей и могут проявлять признаки обезвоживания. На поздних стадиях заболевания печени от хронического вирусного гепатита пациенты могут иметь гематемезис, асцит, отек стопы, энцефалопатию и т. Д. Эти симптомы и признаки наблюдаются при многих других острых или хронических инфекционных или неинфекционных состояниях.

Пациенты с вирусным или бактериальным гастроэнтеритом, острым холециститом, острым холелитиазом, туберкулезом, ВИЧ, абсцессом печени, злокачественными новообразованиями, такими как рак поджелудочной железы, лимфома и гепатоцеллюлярный рак, непроходимость тонкого кишечника, язвенная болезнь, могут иметь наложение этих признаков. и симптомы.Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут проявлять отек стопы, асцит и гепатомегалию из-за застоя печени. Пациенты с желудочно-кишечным кровотечением по другим причинам, включая цирроз печени из-за прогрессирующего неалкогольного стеатогепатита, могут проявлять себя так же, как пациенты с запущенным заболеванием печени из-за вирусного, аутоиммунного или алкогольного гепатита.

Пациенты с наследственным гемохроматозом могут проявлять боль в животе, утомляемость, слабость, симптомы и признаки печеночной недостаточности в возрасте от 50 до 60 лет.Наследственный гемохроматоз — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое нарушает регуляцию железа в организме, и избыток железа откладывается в различных органах тела, включая печень. Диагноз обычно ставится путем проверки сывороточного железа, сывороточного ферритина и сывороточного трансферрина. Биопсия печени может потребоваться для оценки степени фиброза и дифференциации его от других заболеваний печени, включая вирусный или аутоиммунный гепатит. Пациенты могут предъявлять жалобы на боли в суставах, а некоторые пациенты жалуются на боль в суставах первых двух пальцев, называемую признаком «железного кулака».Этот признак характерен для наследственного гемохроматоза, но присутствует не у всех пациентов [55]. Пациенты с лекарственным гепатитом и врожденными гепатопатиями также могут иметь аналогичную картину, и тщательный сбор анамнеза является неотъемлемой частью при оценке пациентов. Повреждения печени, вызванные лекарственными препаратами, стали более распространенными, и было выявлено более тысячи лекарств, и в настоящее время проводятся исследования, чтобы узнать о них больше. Пациенты с лекарственными поражениями печени могут протекать полностью бессимптомно, только с лабораторными отклонениями от повышенных аминотрансфераз до острого или хронического гепатита или острой печеночной недостаточности, и остаются одной из основных причин экстренной трансплантации печени.Нерегулируемое использование трав и пищевых добавок создало новую проблему для своевременного выявления и лечения пациентов. [56]

Пациенты с аутоиммунным гепатитом и алкогольным гепатитом также могут иметь симптомы, аналогичные симптомам вирусного гепатита, особенно на поздних стадиях заболевания и тяжелой дисфункции печени. Для их дифференциации следует получить тщательный сбор анамнеза, лабораторные исследования и, при необходимости, биопсию печени. Дополнительную информацию о том, как диагностировать и дифференцировать эти состояния, можно получить из оценочного раздела этой статьи.

Поскольку существует так много состояний, которые могут проявляться схожими симптомами и признаками, обсуждение всех состояний, перечисленных в дифференциальной диагностике, выходит за рамки данной статьи.

Прогноз

Вирусный гепатит

Прогноз вирусного гепатита зависит от вируса, вызывающего инфекцию.

Гепатит А обычно протекает в легкой форме, самоизлечиваясь. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита А, вырабатывается пожизненный иммунитет против последующего заражения гепатитом А.В целом, смертность очень низкая, а осложнения, включая рецидив, желтуху и фульминантную печеночную недостаточность, встречаются редко. Пациенты с ослабленным иммунитетом, пожилые люди и маленькие дети подвергаются более высокому риску по сравнению со здоровыми взрослыми [4].

Пациенты с инфекцией гепатита B подвержены риску развития хронического гепатита и цирроза, а также гепатоцеллюлярной карциномы, как следствие этого. Фульминантная печеночная недостаточность встречается примерно у 0,5–1% пациентов с инфекцией гепатита В. Но при молниеносной печеночной недостаточности смертность составляет около 80%.Хроническое заболевание печени, вызванное хронической инфекцией гепатита B, является причиной примерно 650000 смертей в год во всем мире. [57]

У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, в 50–60% случаев развивается хроническая инфекция. Эти пациенты имеют высокий риск развития хронического активного гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Хроническая инфекция гепатита С остается одной из основных причин трансплантации печени. Смертность от гепатита С в США увеличивалась до 2013 г., но с 2014 г. снижалась, но в развивающихся странах остается высокой.[58]

У пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B, которые затем коинфицировались вирусом гепатита D, как правило, развивается хроническая инфекция гепатита D, что чаще приводит к развитию хронического гепатита по сравнению с пациентами, которые инфицированы только хроническим гепатитом B, и большинство у этих пациентов в конечном итоге развивается терминальная стадия заболевания печени и цирроза [59].

Инфекция гепатита Е — это легкое самоограничивающееся заболевание, подобное инфекции гепатита А. Но у беременных пациенток может быть высокий уровень смертности от 15% до 25%.Точный механизм того, как это вызывает высокий уровень смертности беременных, не ясен [60].

У большинства пациентов острая инфекция протекает бессимптомно с нормальным уровнем аминотрансфераз. Фульминантная печеночная недостаточность и хронические инфекции при гепатите G. Хотя сочетанная инфекция HBV и HCV является обычным явлением, она не увеличивает тяжесть заболевания. [9]

Аутоиммунный гепатит

Прогноз аутоиммунного гепатита напрямую зависит от тяжести воспаления печени.Пациенты с тяжелыми симптомами и признаками обширного поражения печени при первичном обращении имеют высокий уровень смертности и плохой прогноз по сравнению с теми пациентами, у которых начальное заболевание протекает в легкой форме. Пациенты, которые часто рецидивируют или не реагируют на лечение, также имеют худший прогноз. Около половины пациентов с тяжелым аутоиммунным гепатитом умирают в течение пяти лет без лечения. Пациенты, которые вначале хорошо реагируют на лечение и остаются в стадии ремиссии, имеют очень хороший прогноз, а ожидаемая 10-летняя продолжительность жизни составляет около 90%.Около 70% детей с диагнозом аутоиммунный гепатит в конечном итоге нуждаются в лечении в зрелом возрасте. Около 10% пациентов нуждаются в трансплантации печени. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы реже у пациентов с циррозом от аутоиммунного гепатита по сравнению с пациентами с циррозом от других причин [10].

Алкогольный гепатит

Прогноз для больных алкогольным гепатитом зависит от того, воздерживаются ли они от алкоголя, и от степени поражения печени.Пациенты, которые воздерживаются от алкоголя, строго демонстрируют улучшение функции печени в течение нескольких месяцев или лет, а биопсия печени также показывает разрешение гистологических изменений. Пациентам, которые продолжают употреблять алкоголь, продолжает ухудшаться состояние цирроза печени. У этих пациентов 5-летняя выживаемость составляет всего около 30%. У пациентов с печеночной энцефалопатией, коагулопатией или желтухой наряду с алкогольным гепатитом уровень смертности составляет около 40%. За последние два десятилетия были разработаны различные прогностические методы оценки, которые включают модель дискриминантной функции (DF) для оценки терминальной стадии заболевания печени (MELD), оценку алкогольного гепатита Глазго (GAHS) и оценку асимметричного диметиларгинина (ADMA).Обсуждение этих прогностических методов оценки выходит за рамки данной статьи. [54]

Осложнения

Вирусный гепатит

Осложнения вирусного гепатита включают хроническую инфекцию с хроническим активным гепатитом, острый или подострый некроз печени, цирроз, печеночную недостаточность, гепатоцеллюлярную карциному у пациентов с инфекцией гепатита B или C. Пациенты, инфицированные гепатитом В, подвергаются высокому риску развития хронической инфекции. Пациенты также подвергаются значительному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы, на которую приходится 45% первичного рака печени во всем мире.Примерно у 1% пациентов также может развиться фульминантная печеночная недостаточность, и уровень смертности среди этих пациентов составляет около 80%. Около 75-85% пациентов, инфицированных гепатитом С, в конечном итоге заболевают хронической инфекцией, а около 20% этих пациентов в конечном итоге развивают цирроз и, в конечном итоге, гепатоцеллюлярную карциному. Цирроз, развивающийся в результате инфекции гепатита С, является основной причиной трансплантации печени в Соединенных Штатах. Сам по себе цирроз может вызвать множество осложнений, включая печеночную энцефалопатию, портальную гипертензию, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечение из варикозно расширенных вен, гепаторенальный синдром и т. Д.Пациенты с хронической инфекцией гепатита С также имеют высокий риск развития внепеченочных осложнений, включая криоглобулинемию, которая может привести к сыпи, васкулиту и гломерулонефриту, вторичным по отношению к отложению иммунных комплексов в мелких сосудах, неходжкинской лимфоме, очаговому лимфоцитарному сиаладениту, аутоиммунному тиреоидиту. , поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др. [61]

Аутоиммунный гепатит

Осложнения аутоиммунного гепатита аналогичны осложнениям вирусного гепатита, или у пациентов может развиться терминальная стадия заболевания печени с циррозом, что может привести к таким осложнениям, как асцит, печеночная энцефалопатия, коагулопатия, варикозное кровотечение, портальная гипертензия и тяжелое истощение.Гепатоцеллюлярная карцинома может возникнуть, но не так часто, как у пациентов с хроническим гепатитом B или C. У некоторых пациентов может развиться первичный билиарный цирроз и в конечном итоге гепатоцеллюлярная карцинома [44].

Алкогольный гепатит

Осложнения алкогольного гепатита аналогичны циррозу печени. У пациентов может развиться кровотечение из варикозно расширенных вен с портальной гипертензией, печеночной энцефалопатией, коагулопатией и тяжелой тромбоцитопенией, асцитом и спонтанным бактериальным перитонитом.[54]

Лечение осложнений гепатита

Пациентам, у которых развивается цирроз печени и его осложнения, часто требуется тщательное наблюдение с госпитализацией и неотложной помощью. Пациентам с кровотечением из варикозно расширенных вен требуется немедленная реанимация, защита дыхательных путей, эндоскопия со склеротерапией или перевязка варикозных узлов. Многим пациентам требуется введение соматостатина или октреотида. Пациенты с печеночной энцефалопатией обычно получают рифаксимин или лактулозу амбулаторно и требуют тщательного наблюдения.Обострение энцефалопатии предполагает госпитализацию. Эти пациенты обычно придерживаются низкобелковой диеты. Пациентам с тяжелой коагулопатией требуется введение витамина К и при необходимости переливание тромбоцитов. Пациентов с асцитом лечат диуретиками, контролируют потребление соли с пищей и могут потребоваться частые парацентез с периодическим внутривенным введением альбумина. У некоторых пациентов развивается спонтанный бактериальный перитонит, и им требуются антибиотики. Большинство пациентов нуждаются в частой госпитализации из-за осложнений цирроза печени, и качество их жизни значительно ухудшается.Пациентам, у которых развивается гепатоцеллюлярная карцинома, может потребоваться химиотерапия, лучевая терапия и трансплантация печени.

Сдерживание и обучение пациентов

Обучение пациентов является ключом к профилактике и борьбе с гепатитом, особенно вирусным и алкогольным гепатитом. Пациенты, у которых есть вирусный гепатит, должны получить образование, осведомленное о важности регулярного последующего наблюдения и важности мониторинга прогрессирования заболевания и развития осложнений. Им следует узнать о важности личной гигиены, включая частое мытье рук.Людям, которые путешествуют в эндемичные районы, следует рекомендовать не пить неочищенную воду и не употреблять в пищу моллюсков или сырые морепродукты, а фрукты и настоящие фрукты всегда следует есть после приготовления или после очистки. Пациенты с гепатитом А не должны принимать пищу для других, пока они не перестанут распространять вирус. Пациенты должны получить инструкции о том, что нельзя делиться какими-либо предметами, включая зубные щетки, бритвы или иглы, которые могут быть заражены слюной, спермой или кровью. Всем пациентам следует избегать использования гепатотоксических средств, включая алкоголь и парацетамол.Пациентов, у которых прогрессирует заболевание печени, следует незамедлительно направить к гастроэнтерологу или гепатологу. Пациенты с признаками поражения печени, включая фиброз печени, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и признаки портальной гипертензии, должны находиться под постоянным наблюдением в лабораторных условиях.

Все беременные женщины должны пройти скрининг на гепатит В и ВИЧ-инфекцию. Если результат теста на гепатит В окажется положительным, то и матери, и новорожденному следует лечить соответствующим образом.Новорожденным, рожденным от матерей, инфицированных гепатитом В, следует сделать вакцинацию против гепатита В в течение 12 часов после рождения, чтобы предотвратить передачу вируса. Иногда матери необходимо активно лечить во время беременности, в том числе в зависимости от ее вирусной нагрузки и ВИЧ-статуса.

Медицинские работники должны соблюдать строгие меры инфекционного контроля, а тем, кто подвержен риску заражения вирусом гепатита С, следует предлагать соответствующее санитарное просвещение, тестирование и лечение по мере необходимости.Медицинские работники должны иметь возможность выявлять лиц, подверженных риску, и тестировать их на инфекцию гепатита С. К этим людям относятся люди, употребляющие инъекционные наркотики, лица, инфицированные ВИЧ, лица, подвергшиеся заражению вирусом гепатита С через кровь, и некоторые медицинские работники.

Пациенты с аутоиммунным гепатитом должны быть проверены на другие аутоиммунные заболевания и должны быть направлены на раннем этапе болезни к гастроэнтерологу или гепатологу. Направление к другим специалистам, таким как эндокринолог или ревматолог, необходимо, если во время обследования врач обнаружит доказательства других аутоиммунных заболеваний.Пациенты должны проконсультироваться о важности побочных эффектов лечения, в том числе кортикостероидов, поскольку многие из них потребуют длительного лечения.

Пациенты, которые подвержены риску развития алкогольного гепатита или уже болеют алкогольным гепатитом, должны быть проинформированы о том, как полностью отказаться от алкоголя и о серьезных последствиях для здоровья от продолжающегося употребления алкоголя. Пациентов следует направлять в программы реабилитации и поощрять к их регулярному посещению. [62]

Вакцинация

Гепатит А

Пациенты должны понимать важность профилактики гепатита, и это требует особого внимания, что предотвратить гепатит намного проще, чем лечить гепатит.Вирусный гепатит можно предотвратить с помощью вакцинации.

Лицам, направляющимся в районы, где гепатит А является эндемическим, следует предложить вакцину против гепатита А за месяц до поездки. К другим пациентам, которым должна быть предложена вакцина против гепатита А, относятся лица, употребляющие запрещенные наркотики, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, пациенты с хроническим заболеванием печени, пациенты, ожидающие трансплантации печени или пациенты, получающие трансплантацию печени, пациенты, получающие концентраты факторов свертывания крови, и люди, которые работают с приматами, инфицированными вирусом гепатита, в лабораториях.

Пациенты могут получить инактивированную вакцину против вируса гепатита А внутримышечно с бустерной дозой, рекомендованной через шесть месяцев. Пациентам, подвергшимся воздействию вируса гепатита А, также может быть назначена постконтактная профилактика с помощью иммуноглобулина гепатита А в течение 48 часов после контакта для повышения эффективности. Обычно его рекомендуют людям, которые находятся в тесном контакте с пациентами, инфицированными гепатитом А, дома или в детских садах. [63]

Гепатит В

Вакцина против гепатита В рекомендуется для всех младенцев как часть плановой иммунизации.Его также следует давать взрослым с высоким риском заражения, включая пациентов на диализе, медицинских работников, которые подвергаются риску контакта с кровью и биологическими жидкостями, людей с половыми партнерами, инфицированными гепатитом B, сексуально активных людей, которые не находятся в длительные моногамные отношения, лица, которые проходят обследование или проходят лечение от инфекций, передаваемых половым путем, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, лица, использующие общие иглы или шприцы, домашние контакты лиц, инфицированных гепатитом B, жители и персонал учреждений для лиц с ограниченными возможностями развития лица и в исправительных учреждениях, жертвы сексуального насилия или сексуального насилия, люди с хроническим заболеванием печени, ВИЧ-инфекцией или диабетом, лица, у которых были известные сексуальные или бытовые контакты с остро инфицированным пациентом, а также те лица, которые имели непреднамеренное чрескожное или заражение через слизистые оболочки .Новорожденным, рожденным от матерей, инфицированных гепатитом В, следует сделать вакцинацию против гепатита В в течение 12 часов после рождения, чтобы предотвратить передачу вируса. Используются плазматические или рекомбинантные вакцины против гепатита В, которые являются высокоэффективными с уровнем сероконверсии более 95%. Первоначальная вакцинация младенцев проводится при рождении, а повторная вакцинация проводится через 1-2 месяца и от 6 до 18 месяцев. Взрослым после первоначальной вакцинации ее повторяют через 1 и 6 месяцев.Некоторые врачи рекомендуют ревакцинацию через 5-10 лет. Люди также могут получить профилактику после контакта с иммуноглобулином гепатита B. Обычно его назначают после трансплантации печени пациентам, инфицированным вирусом гепатита B, чтобы уменьшить повреждение аллотрансплантата печени. Пациенты, которым требуется частое переливание продуктов крови или концентратов факторов, например, больные гемофилией, также должны пройти вакцинацию; тем не менее, более широкое использование рекомбинантного фактора и более совершенные методы удаления вируса значительно снизили риск заражения.[64]

Гепатит С

Вакцина от гепатита С в настоящее время недоступна, а эффективность иммуноглобулина для предотвращения передачи инфекции не доказана. Поэтому очень важно внедрить методы инфекционного контроля и предотвратить заражение крови, органов и спермы, а также предотвратить передачу вируса в пулы доноров с помощью лучшего скрининга и усовершенствованных методов уничтожения вируса. [64] Беременным матерям, имеющим положительный результат на вирус гепатита С, следует наблюдать за их младенцами и тестировать их на инфекцию вирусом гепатита С, а также строго следить за ними и предлагать лечение.

Гепатит D

Поскольку вирус гепатита D возникает как коинфекция при наличии инфекции вируса гепатита B, передачу можно предотвратить путем иммунизации пациентов против вируса гепатита B. В настоящее время невозможно предотвратить суперинфекцию вирусом гепатита D у пациентов с хронической инфекцией гепатита B.

Гепатит E

Вакцины против вирусной инфекции гепатита Е в настоящее время не существует, и введение иммуноглобулина не предотвращает болезнь.[65]

Гепатит G

Пациенты, которые являются реципиентами трансплантата или получают частые переливания крови, потребители инъекционных наркотиков, пациенты на гемодиализе и мужчины, практикующие секс с мужчинами, относятся к группам повышенного риска. Однако в настоящее время вакцины против гепатита G не существует [24].

Улучшение результатов команды здравоохранения

В этой статье обсуждается гепатит, который является сложным заболеванием и требует от поставщиков медицинских услуг для борьбы с ним межпрофессионального подхода.В статье обсуждаются стратегии профилактики гепатита посредством просвещения пациентов и вакцинации, а также важность более тщательного наблюдения за прогрессированием заболевания и осложнениями. Эти стратегии требуют значительного межпрофессионального общения и координации медицинской помощи со стороны врачей, включая врачей и специалистов первичной медико-санитарной помощи, медсестер, фармацевтов и других специалистов здравоохранения, для повышения качества ухода, ориентированного на пациента. Медсестры должны тесно сотрудничать с пациентом, чтобы убедиться, что он понимает свое заболевание, принимает лекарства и вакцины и отмечает прогресс или его отсутствие.Фармацевты крайне важны для обеспечения того, чтобы в схему терапии входили правильные лекарства в правильной дозе и чтобы не было взаимодействий. Любые проблемы, отмеченные любым членом межпрофессиональной медицинской бригады, должны быть опубликованы и нанесены на карту, чтобы все работали на одних и тех же данных. Эти меры могут помочь улучшить результаты и повысить безопасность пациентов, а также повысить эффективность работы команды. [Уровень 5]

Рисунок

Стадии гепатита D и серологические маркеры. Предоставлено Умаром Масудом, MD

Рисунок

Таблица гепатита С.Предоставлено Арашем Заррином, DO

Рисунок

Таблица вирусных гепатитов 02. Предоставлено Арашем Заррином, DO

Рисунок

Хроническое воспаление в искаженном портальном пространстве является признаком хронического гепатита. Биопсия печени H / E. Предоставлено Fabiola Farci, MD

Ссылки

1.
Zuckerman AJ. Вирусы гепатита. В: Барон С., редактор. Медицинская микробиология. 4-е изд. Медицинский филиал Техасского университета в Галвестоне; Галвестон (Техас): 1996.[PubMed: 21413272]
2.
Дахил Н., Джунаиди О., Бефелер А.С. Хронический вирусный гепатит. Mo Med. 2009 сентябрь-октябрь; 106 (5): 361-5. [PubMed: 198]
3.
Ryder SD, Beckingham IJ. Азбука болезней печени, поджелудочной железы и желчевыводящей системы: острый гепатит. BMJ. 2001 20 января; 322 (7279): 151-3. [Бесплатная статья PMC: PMC1119417] [PubMed: 11159575]
4.
Кениг К.Л., Шастри С., Бернс М.Дж. Вирус гепатита А: необходимые знания и новый инструмент идентификации-изолирования-информирования для передовых медицинских учреждений.West J Emerg Med. 2017 Октябрь; 18 (6): 1000-1007. [Бесплатная статья PMC: PMC5654866] [PubMed: 2

29]
5.
Ю Ч.Р., Ли С.В., Чан Дж.В., Юн С.К. Обновленная информация о вирусной инфекции гепатита B. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014 Октябрь 07; 20 (37): 13293-305. [Бесплатная статья PMC: PMC4188887] [PubMed: 25309066]
6.
Li HC, Lo SY. Вирус гепатита С: вирусология, диагностика и лечение. Мир J Hepatol. 2015 июн 8; 7 (10): 1377-89. [Бесплатная статья PMC: PMC4450201] [PubMed: 26052383]
7.
Риццетто М. Вирус гепатита D: Введение и эпидемиология. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015, 01 июля; 5 (7): a021576. [Бесплатная статья PMC: PMC4484953] [PubMed: 26134842]
8.
Перес-Грасиа М.Т., Гарсия М., Суай Б., Матеос-Линдеманн М.Л. Современные знания о гепатите E. J. Clin. Transl Hepatol. 2015, 28 июня; 3 (2): 117-26. [Бесплатная статья PMC: PMC4548356] [PubMed: 26355220]
9.
Soleiman-Meigooni S, Asgari A, Hoseini-Shokouh SJ, Rajabi J, Kazemi-Galougahi MH, Moshtaghi M.Связь между гепатитом G и неизвестным хроническим гепатитом. Электронный врач. 2015, январь-март; 7 (1): 985-9. [Бесплатная статья PMC: PMC4455299] [PubMed: 26052409]
10.
Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Vergani D. Аутоиммунный гепатит: всесторонний обзор. J Autoimmun. 2013 Март; 41: 126-39. [PubMed: 23218932]
11.
Чайанупаткул М., Лянпунсакул С. Алкогольный гепатит: всесторонний обзор патогенеза и лечения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014 28 мая; 20 (20): 6279-86.[Бесплатная статья PMC: PMC4033465] [PubMed: 24876748]
12.
Хаджаризаде Б., Гребели Дж., Доре Дж. Дж. Эпидемиология и естественное течение инфекции ВГС. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013 сентябрь; 10 (9): 553-62. [PubMed: 23817321]
13.
Отт JJ, Стивенс GA, Groeger J, Wiersma ST. Глобальная эпидемиология инфицирования вирусом гепатита B: новые оценки возрастной распространенности и эндемичности HBsAg. Вакцина. 2012 марта 09; 30 (12): 2212-9. [PubMed: 22273662]
14.
Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, Xia NS, Ijaz S, Izopet J, Dalton HR. Гепатит E. Ланцет. 30 июня 2012 г .; 379 (9835): 2477-2488. [PubMed: 22549046]
15.
Jacobsen KH, Wiersma ST. Распространенность вируса гепатита А по возрасту и регионам мира, 1990 и 2005 годы. Вакцина. 2010 24 сентября; 28 (41): 6653-7. [PubMed: 20723630]
16.
Hutin Y, Low-Beer D, Bergeri I, Hess S, Garcia-Calleja JM, Hayashi C, Mozalevskis A, Rinder Stengaard A, Sabin K, Harmanci H, Bulterys M.Стратегическая информация о вирусном гепатите для достижения элиминации к 2030 году: ключевые элементы для руководителей программ по ВИЧ. Обзор общественного здравоохранения JMIR. 2017 15 декабря; 3 (4): e91. [Бесплатная статья PMC: PMC5747598] [PubMed: 2

82]

17.
Franco E, Meleleo C, Serino L, Sorbara D, Zaratti L. Гепатит A: эпидемиология и профилактика в развивающихся странах. Мир J Hepatol. 2012 27 марта; 4 (3): 68-73. [Бесплатная статья PMC: PMC3321492] [PubMed: 22489258]
18.
Magalhães MJ, Pedroto I.Неактивные носители вируса гепатита B: какая стратегия дальнейшего наблюдения? GE Port J Gastroenterol. 2015 март-апрель; 22 (2): 47-51. [Бесплатная статья PMC: PMC5580143] [PubMed: 28868373]
19.
Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Оценка распространенности хронической инфекции вируса гепатита B во всем мире: систематический обзор данных, опубликованных с 1965 по 2013 год. Lancet. 2015, 17 октября; 386 (10003): 1546-55. [PubMed: 26231459]
20.
Тун В., Ву Л., Адебахо С.Б., Абиодун Л., Шихи М., Карлин А., Нджаб Дж., Ахонси Б., Исса Б.К., Идого О.Распространенность среди населения вирусов гепатита B и C, ВИЧ, сифилиса, гонореи и хламидиоза среди мужчин, употребляющих инъекционные наркотики, в Лагосе, Нигерия. Int J ЗППП, СПИД. 2013 августа; 24 (8): 619-25. [PubMed: 23970571]
21.
Эль-Хури А.С., Уоллес С., Климак В.К., Разави Х. Экономическое бремя болезней, связанных с гепатитом С: Европа, Азиатско-Тихоокеанский регион и Америка. J Med Econ. 2012; 15 (5): 887-96. [PubMed: 22458755]
22.
Wedemeyer H, Manns MP. Эпидемиология, патогенез и лечение гепатита D: обновленная информация и предстоящие задачи.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010 Янв; 7 (1): 31-40. [PubMed: 20051970]
23.
Рейн Д. Б., Стивенс Г. А., Тикер Дж., Виттенборн Дж. С., Виерсма СТ. Глобальное бремя генотипов 1 и 2 вируса гепатита Е в 2005 г. Гепатология. 2012 Апрель; 55 (4): 988-97. [PubMed: 22121109]
24.
Решетняк В.И., Карлович Т.И., Ильченко Л.Ю. Вирус гепатита G. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008 14 августа; 14 (30): 4725-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2739332] [PubMed: 18720531]
25.
Francque S, Vonghia L, Ramon A, Michielsen P.Эпидемиология и лечение аутоиммунного гепатита. Hepat Med. 2012 16 марта; 4: 1-10. [Бесплатная статья PMC: PMC3846915] [PubMed: 24367228]
26.
Basra S, Anand BS. Определение, эпидемиология и масштабы алкогольного гепатита. Мир J Hepatol. 2011 27 мая; 3 (5): 108-13. [Бесплатная статья PMC: PMC3124876] [PubMed: 21731902]
27.
Matheny SC, Kingery JE. Гепатит А. Я семейный врач. 2012 декабря 01; 86 (11): 1027-34; викторина 1010-2. [PubMed: 23198670]
28.
Chisari FV, Isogawa M, Wieland SF.Патогенез заражения вирусом гепатита В. Патол Биол (Париж). 2010 август; 58 (4): 258-66. [Бесплатная статья PMC: PMC2888709] [PubMed: 20116937]
29.
Bandiera S, Billie Bian C, Hoshida Y, Baumert TF, Zeisel MB. Хроническая вирусная инфекция гепатита С и патогенез гепатоцеллюлярной карциномы. Curr Opin Virol. 2016 Октябрь; 20: 99-105. [Бесплатная статья PMC: PMC5120759] [PubMed: 27741441]
30.
Lhomme S, Marion O, Abravanel F, Chapuy-Regaud S, Kamar N, Izopet J. Патогенез гепатита E.Вирусы. 5 августа 2016 г .; 8 (8) [Бесплатная статья PMC: PMC4997574] [PubMed: 27527210]
31.
McFarlane IG. Патогенез аутоиммунного гепатита. Biomed Pharmacother. 1999 июн; 53 (5-6): 255-63. [PubMed: 10424247]
32.
Liang TJ. Гепатит В: вирус и болезнь. Гепатология. 2009 Май; 49 (5 доп.): S13-21. [Бесплатная статья PMC: PMC2809016] [PubMed: 19399811]
33.
Farci P, Niro GA. Клинические особенности гепатита D. Semin Liver Dis. 2012 август; 32 (3): 228-36.[PubMed: 22932971]
34.
Webb GW, Dalton HR. Гепатит Е: недооцененная новая угроза. Ther Adv Infect Dis. 2019, январь-декабрь; 6: 2049936119837162. [Бесплатная статья PMC: PMC6448100] [PubMed: 30984394]
35.
Linzay CD, Sharma B, Pandit S. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 26 июня 2021 г. Аутоиммунный гепатит. [PubMed: 2

19]

36.
Басра Г., Басра С., Парупуди С. Симптомы и признаки острого алкогольного гепатита.Мир J Hepatol. 2011 27 мая; 3 (5): 118-20. [Бесплатная статья PMC: PMC3124878] [PubMed: 21731904]
37.
Chin J, Francis M, Lavalliere JM, Lomiguen CM. Результаты физикального остеопатического осмотра при хроническом гепатите C: тематическое исследование. Cureus. 2019 22 января; 11 (1): e3939. [Бесплатная статья PMC: PMC6433085] [PubMed: 30937237]
38.
Истербрук П.Дж., Робертс Т., Сэндс А., Пилинг Р. Диагностика вирусного гепатита. Curr Opin ВИЧ СПИД. 2017 Май; 12 (3): 302-314. [Бесплатная статья PMC: PMC5389598] [PubMed: 28306597]
39.
Song JE, Kim DY. Диагностика гепатита B. Ann Transl Med. 2016 Сен; 4 (18): 338. [Бесплатная статья PMC: PMC5066055] [PubMed: 27761442]
40.
Гупта Э, Баджпай М., Чоудхари А. Вирус гепатита С: Скрининг, диагностика и интерпретация лабораторных анализов. Азиатский журнал J Transfus Sci. 2014 Янв; 8 (1): 19-25. [Бесплатная статья PMC: PMC3943138] [PubMed: 24678168]
41.
Уайлдер Дж., Патель К. Клиническая применимость FibroScan (®) в качестве неинвазивного диагностического теста для диагностики заболеваний печени.Med Devices (Окл). 2014; 7: 107-14. [Бесплатная статья PMC: PMC4014361] [PubMed: 24833926]
42.
Safaie P, Razeghi S, Rouster SD, Privitera I, Sherman KE. Диагностика гепатита D: использование и тестирование в США. Virus Res. 02 мая 2018; 250: 114-117. [PubMed: 29596839]
43.
Аггарвал Р. Диагностика гепатита E. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Янв; 10 (1): 24-33. [PubMed: 23026902]
44.
Czaja AJ. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита: текущее состояние и будущие направления.Кишечная печень. 2016 Март; 10 (2): 177-203. [Бесплатная статья PMC: PMC4780448] [PubMed: 26934884]
45.
Абенаволи Л., Масароне М., Федерико А., Розато В., Даллио М., Логуэрсио С., Персико М. Алкогольный гепатит: патогенез, диагностика и лечение. Rev Последние клинические испытания. 2016; 11 (3): 159-66. [PubMed: 27457347]
46.
Lisotti A, Azzaroli F, Buonfiglioli F, Montagnani M, Alessandrelli F, Mazzella G. Лечение тяжелого острого гепатита HBV ламивудином. Int J Med Sci. 2008; 5 (6): 309-12.[Бесплатная статья PMC: PMC2574019] [PubMed: 18974858]
47.
Rajbhandari R, Chung RT. Лечение гепатита B: краткий обзор. Клин Транс Гастроэнтерол. 2016 15 сентября; 7 (9): e190. [Бесплатная статья PMC: PMC5288592] [PubMed: 27628420]
48.
Польская группа экспертов по ВГС. Halota W, Flisiak R, Juszczyk J, Małkowski P, Pawłowska M, Simon K, Tomasiewicz K. Рекомендации по лечению гепатита C в 2017 году. Clin Exp Hepatol. 2017 июн; 3 (2): 47-55. [Бесплатная статья PMC: PMC5497480] [PubMed: 28856290]
49.
Mihăilă RG, Cipăian RC. Эльтромбопаг при хроническом гепатите C. World J Gastroenterol. 2014 21 сентября; 20 (35): 12517-21. [Бесплатная статья PMC: PMC4168085] [PubMed: 25253952]
50.
Maughan A, Sadigh K, Angulo-Diaz V, Mandimika C, Villanueva M, Lim JK, Ogbuagu O. пациенты с коинфекцией ВИЧ-ВГС в реальном мире. BMC Infect Dis. 2019 Май 03; 19 (1): 378. [Бесплатная статья PMC: PMC6500032] [PubMed: 31053098]
51.
Юрдайдин С. Последние достижения в лечении гепатита D. F1000Res. 2017; 6: 1596. [Бесплатная статья PMC: PMC5580405] [PubMed: 28

1]

52.
Hui W, Wei L, Li Z, Guo X. Лечение гепатита E. Adv Exp Med Biol. 2016; 948: 211-221. [PubMed: 27738987]
53.
Лоу Д., Джон С. Аутоиммунный гепатит: Оценка текущих руководств по лечению. Мир J Hepatol. 2018 27 декабря; 10 (12): 911-923. [Бесплатная статья PMC: PMC6323516] [PubMed: 30631396]
54.
Фунг П., Пирсопулос Н. Новые концепции алкогольного гепатита. Мир J Hepatol. 2017 г. 28 апреля; 9 (12): 567-585. [Бесплатная статья PMC: PMC5411952] [PubMed: 28515843]
55.
Crownover BK, Covey CJ. Наследственный гемохроматоз. Я семейный врач. 2013 г. 01 февраля; 87 (3): 183-90. [PubMed: 23418762]
56.
Алемпиевич Т., Зец С., Милосавлевич Т. Поражение печени, вызванное лекарственными препаратами: все ли мы знаем? Мир J Hepatol. 2017 Апрель 8; 9 (10): 491-502. [Бесплатная статья PMC: PMC5387361] [PubMed: 28443154]
57.
Акбулут У.Э., Чакыр М. Долгосрочный прогноз хронической вирусной инфекции гепатита В в детском возрасте. Turk Pediatri Ars. 2014 июн; 49 (2): 117-23. [Бесплатная статья PMC: PMC4462280] [PubMed: 26078646]
58.
Moorman AC, Rupp LB, Gordon SC, Zhong Y, Xing J, Lu M, Boscarino JA, Schmidt MA, Daida YG, Teshale EH, Spradling PR , Холмберг SD., Следователи CHeCS. Долгосрочные заболевания печени, лечение и исходы смертности среди 17000 человек с диагнозом «хроническая вирусная инфекция гепатита С: текущее состояние когортного исследования хронического гепатита и обзор результатов».Заражение Dis Clin North Am. 2018 июн; 32 (2): 253-268. [Бесплатная статья PMC: PMC6211170] [PubMed: 29778254]
59.
Фарси П., Анна Ниро Г. Текущее и будущее лечение хронического гепатита D. Гастроэнтерол гепатол (Нью-Йорк). 2018 июн; 14 (6): 342-351. [Бесплатная статья PMC: PMC6111511] [PubMed: 30166948]
60.
Чаудри С.А., Верма Н., Корен Г. Инфекция гепатита Е во время беременности. Может Фам Врач. 2015 июл; 61 (7): 607-8. [Бесплатная статья PMC: PMC4501603] [PubMed: 26175368]
61.
Zeuzem S, Bechstein WO. Вирусный гепатит и его осложнения. Visc Med. 2016 Апрель; 32 (2): 78. [Бесплатная статья PMC: PMC48] [PubMed: 27413723]
62.
Chen MC, Hung HC, Chang HJ, Yang SS, Tsai WC, Chang SC. Оценка образовательных потребностей и качества жизни больных хроническим гепатитом. BMC Health Serv Res. 2017 17 февраля; 17 (1): 148. [Бесплатная статья PMC: PMC5314709] [PubMed: 28212644]
63.
Lin KY, Chen GJ, Lee YL, Huang YC, Cheng A, Sun HY, Chang SY, Liu CE, Hung CC.Инфекция вирусом гепатита А и вакцинация против гепатита А у пациентов с вирусом иммунодефицита человека: обзор. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2017 28 мая; 23 (20): 3589-3606. [Бесплатная статья PMC: PMC5449416] [PubMed: 28611512]
64.
Мехта П., Реддивари AKR. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 15 июня 2021 г. Гемофилия. [PubMed: 31869071]
65.
Оголихан С., Шварц КБ. Вакцины против гепатита. Вакцины (Базель). 2016 11 марта; 4 (1) [Бесплатная статья PMC: PMC4810058] [PubMed: 26978406]

Классификация генотипа B вируса гепатита B на 2 основных типа на основе характеристики нового субгенотипа в коренных популяциях Арктики | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

Генотип B вируса гепатита B (HBV / B) был разделен на 5 подгенотипов.За исключением Bj / B1 в Японии, субгенотипы (Ba / B2 – B5) подверглись рекомбинации с HBV / C в коровом промоторе / прекоровом / коровом геномном регионе. Филогенетический анализ полных последовательностей показывает, что арктические штаммы принадлежат к новому субгенотипу (HBV / B6) без рекомбинации, аналогично тому, что наблюдается с Bj / B1. Сравнение 50 носителей HBV / B6 из Арктики с 50 носителями Bj и 50 Ba из Азии, сопоставимых по возрасту и полу, показало, что клинические характеристики носителей HBV / B6 были аналогичны таковым у носителей Bj / B1 в Японии.Результаты показывают, что HBV / B можно разделить на нерекомбинантные (Bj / B1 и B6) и рекомбинантные (Ba / B2 – B5) типы.

Инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV), поражает> 350 миллионов человек и является одной из основных причин острых и хронических заболеваний печени в мире. Большинство острых инфекций HBV проходят самостоятельно, тогда как хроническая инфекция HBV может вызывать хронический гепатит (CH), цирроз печени (LC) или гепатоцеллюлярную карциному (HCC). Восемь основных генотипов (и их субгенотипов) HBV были классифицированы с помощью молекулярно-эволюционного анализа и обозначены «A» — «H» [1, 2].

Генотип ВГВ (HBV / B) можно разделить на 2 основные географически различные группы, условно обозначенные как «Bj» («j» для «Японии») и «Ba» («a» для «Азии») [3, 4]. Наши предыдущие молекулярно-эволюционные анализы показали, что HBV / Ba включает сначала 3 субгенотипа B2 – B4 [3, 5], а затем четвертый, B5 [4]. В отличие от субгенотипа HBV / Bj / Bl, субгенотипы HBV / Ba / B2 – B5 демонстрируют доказательства межгенотипной рекомбинации с HBV / C в части генома, соответствующей коровому промотору / прекору / кору (Cp / preC / C). геномная область [5].Клинически инфекция HBV / Ba была обнаружена во многих азиатских странах, таких как Тайвань, как связанная с более высоким риском развития ГЦК у носителей HBV [6]. Напротив, в Японии ГЦК реже ассоциируется с субгенотипом Bj [7]. Кроме того, было обнаружено, что распространенность е-антигена гепатита В (HBeAg) у лиц, инфицированных HBV / Bj, ниже, чем у лиц, инфицированных HBV / C или HBV / Ba [7]. Что касается географического распределения HBV / Bj без рекомбинации, исследования, чтобы определить, встречается ли этот подтип за пределами Японии, не проводились.

Исследования, проведенные в нескольких арктических регионах и странах, включая Аляску, Канаду и Гренландию, показали, что HBV также эндемичен для их коренного населения. Высокие показатели ГЦК были обнаружены у эскимосов юпик и инуитов как на Аляске, так и в Гренландии [8]. Недавнее молекулярно-эпидемиологическое исследование HBV у коренных жителей Аляски выявило HBV / B у эскимосов юпик на юго-западе Аляски [9]. Однако до сих пор нет сообщений, описывающих ГЦК, ассоциированную с HBV / B, у коренных жителей Аляски.Две независимые группы определили HBV / B в поверхностном антигене гепатита B (HBsAg) — положительные инуиты из озера Бейкер, Канада, и из Гренландии, и сообщили о низкой распространенности HBeAg и низких уровнях ДНК HBV у этих носителей HBV [10]. Предполагая, что возможно, что HBV / B был перенесен из Азии в Арктику во время миграции людей, в настоящем исследовании мы попытались определить, были ли штаммы HBV / B, обнаруженные в Арктике, аналогичны штаммам, эндемичным для Японии. . Кроме того, мы попытались сравнить клинические и вирусологические характеристики штаммов HBV / B, циркулирующих в Арктике и Азии.

Материалы и методы. В течение 2005 г. 31 носитель HBV / B был зарегистрирован на Аляске, 11 носителей HBV / B были зарегистрированы в Сисимиуте в западной Гренландии и 8 носителей HBV / B были зарегистрированы в Бейкер-Лейк, Нунавут (Канада). Все образцы с Аляски и озера Бейкер были получены в результате серологического обследования на ВГВ и были получены от участников, у которых в среднем наблюдалось 20 лет наблюдения. Образцы из Гренландии были взяты из банка сывороток, созданного во время большого серологического обследования населения в 1998 году в Сисимиуте на западе Гренландии.Все участники были представителями коренного населения в своих регионах. Участники были разделены на 3 клинические группы: (1) бессимптомные носители, (2) пациенты с хроническим заболеванием печени и (3) пациенты с ЦП или ГЦК, всем из которых был поставлен диагноз на основании клинических данных и диагностической визуализации. Ни один из участников не был инфицирован вирусом гепатита С или вирусом иммунодефицита человека. Ни один из пациентов не получал противовирусное лечение. Протокол исследования был одобрен комитетами по этике участвующих учреждений в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, и от каждого участника было получено информированное согласие до того, как они подверглись каким-либо процедурам, связанным с исследованием.

Полные последовательности HBV / B, а также клинические данные о 8 носителях из коренного населения озера Бейкер были опубликованы в другом месте [10]. Всего с помощью полимеразная цепная реакция (ПЦР) с использованием нескольких наборов праймеров [3]. Представленные здесь последовательности депонированы в базах данных GenBank / DDBJ / EMBL под следующими номерами доступа: Alaska433 (AB287314), Alaska419 (AB287315), Alaska427 (AB287316), Alaska416 (AB287317), Alaska2 (AB287318), Alaska19G23 (AB287318). ), Гренландия-1 (AB287320), Гренландия-2 (AB287321), Гренландия-3 (AB287322), Гренландия-4 (AB287323), Гренландия-5 (AB287324), Гренландия-6 (AB287325), JPN Bj A44 (AB287326) , JPN Bj A53 (AB287327), JPN Ba 51 (AB287328) и JPN Ba A55 (AB287329).

В исследование были включены доступные клинические и серологические данные об участниках, постоянно инфицированных HBV / Bj и HBV / Ba (по 50 участников для каждого). Контрольные образцы представляют собой рандомизированный отбор из образцов, ранее исследованных в нашей лаборатории, для получения образцов от лиц, которые по возрасту и полу соответствуют 50 носителям HBV / B из Арктики. Все образцы HBV / Bj и 10 HBV / Ba были получены от носителей гепатита B, проживающих в Японии [11]; остальные 40 носителей HBV / Ba были из Гонконга и Китая [5, 12].

Статистические различия оценивались с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, критерия точной вероятности Фишера, критерия χ 2 с поправкой Йейтса и критерия Стьюдента t , в зависимости от ситуации. P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты и обсуждение. Всего 42 штамма HBV / B, в том числе 31 из Аляски и 11 из Гренландии, были успешно амплифицированы в их геномных областях EnhII / Cp / preC / C, охватывающих 398 п.н., и сравнивались со штаммами генотипа B, ранее депонированными в GenBank. / DDBJ и с другими выбранными ссылками для других генотипов.Все эти 42 арктических штамма HBV / B сформировали общий филогенетический кластер вместе с 8 штаммами из озера Бейкер со 100% -ным индексом начальной загрузки (данные не показаны). Полные последовательности генома были получены от 12 из 42 штаммов HBV / B (6 из 31 штамма Аляски и 6 из 11 штаммов Гренландии). Как показано на рисунке 1a, филогенетический анализ полных последовательностей генома из образцов, полученных из Арктики, а также из Японии и Азии, выявил 6 отдельных кластеров в пределах HBV / B, которые были поддержаны 100% индексом бутстраповской повторной выборки; 5 из этих кластеров ранее были обозначены как «Bj / B1», «Ba / B2», «Ba / B3», «Ba / B4» и «Ba / B5» в соответствии с недавними предложениями относительно номенклатуры HBV [2], и шестой (неклассифицированный) кластер состоял из 6 штаммов HBV / B из Аляски, 6 штаммов HBV / B из Гренландии и 8 штаммов HBV / B из Бейкер-Лейк.Этот шестой кластер был предварительно обозначен как «B6» и был тесно связан с HBV / Bj / B1, имея значения начальной загрузки, превышающие 75%, и имел ветвь, более удаленную от предковой точки, что позволяет предположить, что группа отклонилась от других субгенотипов B ( т.е. B1 – B5) и развился независимо.

Рисунок 1.

, Филогенетическое дерево, основанное на полных последовательностях генома. Следующие 62 репрезентативных последовательности были извлечены из баз данных: 8 штаммов HBV / Bj (B1), 8 исходных штаммов HBV / Ba (B2), 3 штамма HBV / B из Индонезии (HBV / B3), 3 штамма HBV / B из Вьетнама ( HBV / B4), 3 штамма HBV / B из Филиппин (HBV / B5), 8 штаммов HBV / B из Бейкер-Лейк, Канада, 5 штаммов HBV / Cs (C1), 5 штаммов HBV / Ce (C2), 3 HBV / Штаммы C3, 2 штамма HBV / C4, 3 штамма HBV / C5 и 11 штаммов HBV, представляющих другие 6 генотипов (т.е., Aa / A1, Ae / A2 и D-H). Настоящее исследование обнаружило 16 штаммов, которые обозначены звездочкой (*): 6 штаммов на Аляске, 6 штаммов в Гренландии, 2 штамма HBV / Bj (B1) в Японии и 2 штамма HBV / Ba (B2) в Японии. Каждый репрезентативный штамм из базы данных идентифицируется по инвентарному номеру, за которым следуют субгенотип и страна происхождения (Гонконг [HK], Япония [JPN] и Вьетнам [Viet]). Генетическое расстояние оценивали с помощью 6-параметрического метода в базе данных вирусов гепатита (http: // s2as02.genes.nig.ac.jp/). Цифры в дереве указывают на надежность начальной загрузки по результатам теста внутренней ветви. Длина каждой горизонтальной полосы слева указывает количество нуклеотидных замен на сайт. b — Филогенетическое дерево для всех штаммов HBV, показанных на панели a, реконструированное с использованием рекомбинантных последовательностей в части геномной области кор-промотор / прекоред / ядро ​​(нуклеотиды 1740-2443) всех HBV / B (B1-B6 ) штаммов. Эталонные последовательности из баз данных идентифицированы, как показано на панелях и .

Рисунок 1.

, Филогенетическое дерево, основанное на полных последовательностях генома. Следующие 62 репрезентативных последовательности были извлечены из баз данных: 8 штаммов HBV / Bj (B1), 8 исходных штаммов HBV / Ba (B2), 3 штамма HBV / B из Индонезии (HBV / B3), 3 штамма HBV / B из Вьетнама ( HBV / B4), 3 штамма HBV / B из Филиппин (HBV / B5), 8 штаммов HBV / B из Бейкер-Лейк, Канада, 5 штаммов HBV / Cs (C1), 5 штаммов HBV / Ce (C2), 3 HBV / Штаммы C3, 2 штамма HBV / C4, 3 штамма HBV / C5 и 11 штаммов HBV, представляющих другие 6 генотипов (т.е., Aa / A1, Ae / A2 и D-H). Настоящее исследование обнаружило 16 штаммов, которые обозначены звездочкой (*): 6 штаммов на Аляске, 6 штаммов в Гренландии, 2 штамма HBV / Bj (B1) в Японии и 2 штамма HBV / Ba (B2) в Японии. Каждый репрезентативный штамм из базы данных идентифицируется по инвентарному номеру, за которым следуют субгенотип и страна происхождения (Гонконг [HK], Япония [JPN] и Вьетнам [Viet]). Генетическое расстояние оценивали с помощью 6-параметрического метода в базе данных вирусов гепатита (http: // s2as02.genes.nig.ac.jp/). Цифры в дереве указывают на надежность начальной загрузки по результатам теста внутренней ветви. Длина каждой горизонтальной полосы слева указывает количество нуклеотидных замен на сайт. b — Филогенетическое дерево для всех штаммов HBV, показанных на панели a, реконструированное с использованием рекомбинантных последовательностей в части геномной области кор-промотор / прекоред / ядро ​​(нуклеотиды 1740-2443) всех HBV / B (B1-B6 ) штаммов. Эталонные последовательности из баз данных идентифицированы, как показано на панелях и .

Наиболее важной вирусологической особенностью штаммов HBV / Ba / B2 – B5 является наличие рекомбинации с генотипом C в части геномных областей Cp / preC / C, тогда как штаммы HBV / Bj / B1 не имеют доказательств этой рекомбинации. [3]. Чтобы проверить наличие возможной межгенотипической рекомбинации, был проведен анализ загрузочного сканирования с полными последовательностями генома. Никаких доказательств рекомбинации не наблюдалось ни в одном из штаммов B6, в отличие от того, что наблюдалось для штаммов HBV / Ba / B2-B5 (данные не показаны).Филогенетическое дерево для всех

штаммов

HBV показано на рисунке 1 и было реконструировано с использованием частичной области генома, соответствующей областям Cp / preC / C (нуклеотиды 1740–2443) (рисунок 1b). В этом регионе штаммы HBV / B6 были филогенетически очень похожи на штаммы HBV / Bj. На дереве наблюдалось четкое разделение штаммов HBV / B6 и HBV / Bj / B1 от штаммов HBV / Ba / B2-B5, которые сгруппированы со штаммами HBV / C, что позволяет предположить, что все штаммы HBV / B могут быть классифицируется на 2 основные формы: «нерекомбинантная» и «рекомбинантная».»Это первый отчет о новом субгенотипе HBV / B без рекомбинации, который был обнаружен за пределами Японии.

Рисунок 1.

Рисунок 1.

Согласно предыдущим отчетам, HBV / Ba связан с развитием ГЦК у лиц младшего возраста [6], в отличие от HBV / Bj в Японии. Ранее было показано, что распространенность HBeAg значительно ниже у носителей HBV / Bj, чем у носителей HBV / Ba [5]. Чтобы прояснить клинические характеристики HBV / B6, мы провели сопоставимое по возрасту и полу контрольное исследование для изучения клинических и вирусологических различий между 50 носителями HBV / B6 и контрольными субъектами (состоящими из 50 носителей HBV / Bj и 50 HBV / Носители Ba) [5, 11, 12].В таблице 1 приведены сравнительные данные о статусе HBeAg, уровнях ДНК HBV, уровнях аланинтрансаминазы (ALT) и клинических данных. В настоящем исследовании уровень ДНК HBV был определен как высокий, когда он составлял> 5 log МЕ / мл, поскольку известно, что это значение является прогностическим для прогрессирования заболевания. Распространенность HBeAg была значительно ниже у носителей HBV / B6 или HBV / Bjt, чем у носителей HBV / Ba ( P = 0,0026 и P = 0,0143, соответственно), тогда как уровни ДНК HBV и ALT были значительно выше у носителей HBV / Ba, чем у носителей HBV / B6 или HBV / Bj ( P <.001). сероконверсия, в более старшем возрасте, от положительной на hbeag до наличия антител против hbeag; высокий уровень ДНК; а высокие уровни альт могут быть связаны с риском более тяжелого заболевания печени [13]. Действительно, когда мы сравнивали клинические данные для 3 групп HBV (HBV / B6 против Bj против Ba), средний возраст которых составлял 48 лет, доля бессимптомных носителей была значительно выше в группе HBV / B6, чем в группе. группа HBV / Ba ( P = 0,0001), тогда как пациенты с LC и / или HCC были более распространены в группе HBV / Ba, чем в группе HBV / B6 или группе HBV / Bj ( P <.0001 и P = 0,0214 соответственно). Эти результаты подтверждают предыдущие сообщения о том, что инфекция hbv / ba может быть фактором риска развития HCC у тайваньских носителей hbv / ba <50 лет [6]. Напротив, HBV / Bj редко выявлялся у японских пациентов с HCC, а HBV / Bj-ассоциированный HCC наблюдался в основном у пожилых людей (средний возраст 67 лет) [5, 14].

Таблица 1.

Результаты сопоставленного по возрасту и полу исследования «случай-контроль» клинических различий между HBV / Bj, HBV / Ba и HBV / B6.

Таблица 1.

Результаты сопоставленного по возрасту и полу исследования «случай-контроль» клинических различий между HBV / Bj, HBV / Ba и HBV / B6.

У участников, инфицированных HBV / B6, мы искали мутации, особенно мутацию базального кор-промотора (T1762 / A1764), которая, как ранее было установлено, связана с HCC [15]. Сообщалось, что в Японии эта мутация реже встречается у штаммов HBV / Bj / B1 (13%), чем у штаммов HBV / Ba (33%) [5]. В Тайване и Гонконге частота мутации T1762 / A1764 у носителей HBV / Ba составляет 29% и 46% соответственно [15].Настоящее исследование показало, что распространенность мутации T1762 / A1764 довольно низкая (4,0%) у носителей HBV / B6 и встречается с такой же частотой, что и у носителей HBV / Bj / B1 того же возраста и пола.

Прекращающая стоп-мутация (A1896), которая ингибирует трансляцию предшественника HBeAg и индуцирует HBeAg-негативный фенотип, чаще встречается у носителей HBV / Bj / B1, чем у носителей HBV / Ba [5]. В настоящем исследовании распространенность мутации A1896 была очень высокой (88%) у носителей HBV / B6.Таким образом, в пределах областей Cp / preC вирусологические характеристики штаммов HBV / B6 оказались сходными с таковыми у штаммов HBV / Bj / B1, что является дополнительным доказательством родства этих штаммов.

В филогенетическом анализе было обнаружено, что HBV / B6 имеет 3 независимых кластера, каждый из которых был связан с 1 из 3 групп инфицированных коренных жителей из 3 географических регионов — эскимосы юпик с Аляски в США, инуиты с Озеро Бейкер в Канаде и инуиты из Сисимиута в западной Гренландии, но все они оказались принадлежащими к одному кластеру со значительными значениями начальной загрузки.Большинство людей, проживающих в каждом из этих регионов, являются членами его коренного населения. Эти коренные народы Арктики имеют много общих генетических характеристик с азиатами и, как и японцы, как полагают, произошли от народов монгольского происхождения. Исторически первые эскимосы мигрировали из Сибири на Аляску по Берингову мосту около 10 000 лет назад, а 1000 лет назад предки современных инуитов распространились на восток от северной Аляски, чтобы заселить арктическую Канаду и Гренландию.Эти результаты предполагают, что исходный штамм HBV / Bj / B1 в Японии мог быть предком нового штамма HBV / B6 в Арктике и что он мог быть носителем коренных народов, когда они мигрировали в Северную Америку и Гренландию.

В заключение, мы обнаружили новый субгенотип «B6» HBV / B в коренных арктических популяциях с хроническим заболеванием печени. Наши результаты демонстрируют, что клинические и вирусологические характеристики штамма HBV / B6 аналогичны характеристикам штамма HBV / Bj / B1, но отличаются от таковых штаммов Ba / B2-B5.Мы полагаем, что наличие межгенотипической рекомбинации, влияющей на базальный кор-промотор и прекоровые / коровые гены, является ключевым элементом этих различий. Таким образом, мы рекомендуем рассматривать HBV / B как генотип, присутствующий в двух основных формах: нерекомбинантный тип (Bj / B1 и B6) и рекомбинантный тип (Ba / B2 – B5). Дальнейшие проспективные исследования и исследования случай-контроль в Арктике с участием больших групп пациентов, инфицированных HBV / B6, должны быть разработаны для дальнейшей оценки клинических проявлений инфекции HBV / B6.

Список литературы

1.,,.

Полные геномы, филогенетическое родство и структурные белки шести штаммов вируса гепатита В, четыре из которых представляют два новых генотипа

,

Virology

,

1994

, vol.

198

(стр.

489

—

503

) 2.,,, Et al.

Генетическое разнообразие штаммов вируса гепатита В, полученных во всем мире: генотипы, субгенотипы и подтипы HBsAg

,

Intervirology

,

2004

, vol.

47

(стр.

289

—

309

) 3.,,, Et al.

Вирус гепатита B генотипа B с рекомбинацией или без рекомбинации с генотипом C в прекоровой области плюс основной ген

,

J Virol

,

2002

, vol.

76

(стр.

5985

—

92

) 4.,,, Et al.

Новые подтипы (субгенотипы) генотипов B и C вируса гепатита B среди пациентов с хроническим заболеванием печени на Филиппинах

,

J Gen Virol

,

2006

, vol.

87

(стр.

1873

—

82

) 5.,,, Et al.

Эпидемиологическая и вирусологическая характеристика вируса гепатита B генотипа B, рекомбинированного с генотипом C

,

Гастроэнтерология

,

2003

, vol.

124

(стр.

925

—

32

) 6.,,,.

Генотипы гепатита B коррелируют с клиническими исходами у пациентов с хроническим гепатитом B

,

Гастроэнтерология

,

2000

, vol.

118

(стр.

554

—

9

) 7.,,, И др.

Географическое распределение генотипа вируса гепатита B (HBV) у пациентов с хронической инфекцией HBV в Японии

,

Hepatology

,

2001

, vol.

34

(стр.

590

—

4

) 8.,,,,.

Рак у гренландских инуитов 1973–1997: когортное исследование

,

Int J Cancer

,

2003

, vol.

107

(стр.

1017

—

22

) 9.,,, Et al.

Генотипы вируса гепатита В на Аляске Коренные жители с гепатоцеллюлярной карциномой: преобладание генотипа F

,

J Infect Dis

,

2007

, vol.

195

(стр.

5

—

11

) 10.,,,,.

Молекулярная эволюция вируса гепатита В за 25 лет

,

J Virol

,

2006

, vol.

80

(стр.

10307

—

14

) 11.,,, Et al.

Два подтипа генотипа B (Ba и Bj) вируса гепатита B в Японии

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

38

(стр.

1222

—

8

) 12.,,, Et al.

Роль генотипов вируса гепатита В, Ва и С, кор-промотора и прекоровых мутаций в гепатоцеллюлярной карциноме: исследование случай-контроль

,

Канцерогенез

,

2004

, vol.

25

(стр.

1593

—

8

) 13.,,, Et al.

Е антиген гепатита В и риск гепатоцеллюлярной карциномы

,

N Engl J Med

,

2002

, vol.

347

(стр.

168

—

74

) 14.,,, Et al.

Различия пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с генотипами вируса гепатита B Ba, Bj или C в Японии

,

Intervirology

,

2005

, vol.

48

(стр.

239

—

45

) 15.,,,.

Мутации базального кор-промотора вируса гепатита В увеличивают риск гепатоцеллюлярной карциномы у носителей гепатита В

,

Гастроэнтерология

,

2003

, vol.

124

(стр.

327

—

34

)

© 2007 Американского общества инфекционистов

Классификация пациентов на основе машинного обучения с использованием квазивидов полноразмерного генома вируса гепатита B из азиатских и европейских когорт

  • 1.

    Орито, Э. и др. . Независимая от хозяина эволюция и генетическая классификация семейства гепаднавирусов на основе нуклеотидных последовательностей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 86 , 7059–7062 (1989).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2.

    Андино Р. и Доминго Э. Вирусные квазивиды. Вирусология 479–480 , 46–51 (2015).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Калиджури П., Черрути Р., Икарди Г. и Бруззоне Б. Обзор мутаций вируса гепатита В и их значения в управлении инфекцией. World J. Gastroenterol. 22 , 145–154 (2016).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Доминго Э., Шелдон Дж. И Пералес С. Вирусные квазивиды. Evolution. Microbiol. Мол. Биол. Ред. MMBR 76 , 159–216 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Гао, С., Дуань, З.-П. И Коффин, С. С. Клиническая значимость вариантов вируса гепатита В. World J. Hepatol. 7 , 1086–1096 (2015).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Chotiyaputta, W. & Lok, A. S. F. Варианты вируса гепатита B. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 6 , 453–462 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Рыбицка М., Сталке П. и Белявски К. П. Современные молекулярные методы обнаружения квазивидов вируса гепатита В. Rev. Med. Virol. 26 , 369–381 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Цао, Л. и др. . Сосуществование квазивидов вируса гепатита В усиливает репликацию вируса и способность индуцировать антитела хозяина и клеточные иммунные ответы. J. Virol. 88 , 8656–8666 (2014).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Li, F. et al. . Полногеномная характеристика квазивидов вируса гепатита B с массовым параллельным пиросеквенированием. Clin. Microbiol. Заразить. 21 , 280–287 (2015).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Гроб Карла, С. и др. . Квазивиды вируса гепатита B в печеночных и внепеченочных вирусных резервуарах у реципиентов трансплантата печени, получающих профилактическую терапию. Liver Transpl. 17 , 955–962 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Wei, F., Zheng, Q., Li, M. & Wu, M. Связь между мутантами гепатита B и гепатоцеллюлярной карциномой. Медицина (Балтимор) 96 (2017).

  • 12.

    Баснаяке, С. К. и Истербрук, П. Дж. В опубликованной литературе цитируются широкие различия в оценках глобальной распространенности и бремени хронической инфекции гепатита В и С. J. Viral Hepat. 23 , 545–559 (2016).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B: информационный бюллетень. (2018).

  • 14.

    Эль-Сераг, Х. Б. Эпидемиология вирусного гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы. Гастроэнтерология 142 , 1264–1273.e1 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 15.

    Замор П. Дж., Де Лемос А. С. и Руссо М. В. Вирусный гепатит и гепатоцеллюлярная карцинома: этиология и лечение. J. Gastrointest. Онкол. 8 , 229–242 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Тонг, С., Ким, К.-Х., Шанте, К., Вандс, Дж. И Ли, Дж. Варианты е антигена вируса гепатита В. Внутр. J. Med. Sci. 2 , 2–7 (2005).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Revill, P. et al . Биоинформатический анализ е-антигена гепаднавируса и его предшественника выявляет замечательную консервацию последовательностей у всех ортогепаднавирусов. J. Med. Virol. 82 , 104–115 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Liaw, Y.-F. Сероконверсия HBeAg как важная конечная точка лечения хронического гепатита B. Hepatol.Int. 3 , 425–433 (2009).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Xing, T., Xu, H., Cao, L. & Ye, M. Сероконверсия HBeAg у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом B, получающих долгосрочное лечение аналогами нуклеоз (т) идов: систематический обзор и сетевой мета-анализ. PLoS ONE 12 (2017).

  • 20.

    Луо, X. D., Chen, X. F., Zhou, Y.& Chen, XP Сравнение 208-недельной последовательной терапии телбивудином и энтекавиром у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом B с субоптимальным ответом на 24-недельную терапию Peg-IFNα-2a: открытая, рандомизированная, контролируемая, «реальная» » испытание. J. Viral Hepat. 24 , 36–42 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    EASL. Руководство EASL 2017 по клинической практике по ведению инфекции, вызванной вирусом гепатита В. Дж. Гепатол . 67 , 370–398 (2017).

  • 22.

    Крамвис А., Костаки Э.-Г., Хатзакис А. и Параскевис Д. Иммуномодулирующая функция HBeAg, связанная с близорукой эволюцией, трансмиссивностью и клиническим проявлением вируса гепатита В. Фронт. Микробиол . 9 (2018).

  • 23.

    Малик А., Сингхал Д. К., Олбаньян А., Хусейн С. А. и Кар П. Мутации генов вируса гепатита В при заболеваниях печени: отчет из Нью-Дели. PLOS ONE 7 , e39028 (2012).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Шен Т. и Ян X.-М. Генетические мутации вируса гепатита B и эволюция при заболеваниях печени. World J. Gastroenterol. WJG 20 , 5435–5441 (2014).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Kim, D.-W., Lee, S.-A., Hwang, E.-S., Kook, Y.-H. И Ким, Б.-Дж. Естественно возникающие мутации прекор / кора области вируса гепатита В генотипа С, связанные с гепатоцеллюлярной карциномой. PLOS ONE 7 , e47372 (2012).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Pollicino, T., Cacciola, I., Saffioti, F. & Raimondo, G. Варианты гена PreS / S вируса гепатита B: патобиология и клинические последствия. J. Hepatol. 61 , 408–417 (2014).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Quer, J. et al. . Глубокое секвенирование в лечении вирусных инфекций гепатита. Virus Res. 239 , 115–125 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Gencay, M. и др. . Ультра-глубокое секвенирование показывает высокую распространенность и широкое структурное разнообразие мутаций поверхностного антигена гепатита В в глобальной популяции. PLOS ONE 12 , e0172101 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Ян, Л. и др. . Глубокое секвенирование базального кор-промотора вируса гепатита В и предварительных мутантов у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В. Sci. Отчетность 5 , 17950 (2015).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Родригес-Фриас, Ф. и др. . Сверхглубокое пиросеквенирование обнаруживает консервативные участки генома и количественно определяет связь устойчивых к лекарствам аминокислотных изменений в геноме вируса гепатита B. PloS One 7 , e37874 (2012).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Чжу, Ю. О. и др. . Секвенирование одного вириона популяций HBV, получавших лечение ламивудином, позволяет выявить динамику популяционной эволюции и демографический анамнез. BMC Genomics 18 , 829 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Оливера, П., Данезе, С., Джей, Н., Натоли, Г. и Пейрин-Бируле, Л. Большие данные в IBD: взгляд в будущее. Nat. Преподобный Гастроэнтерол.Гепатол . 1 , https://doi.org/10.1038/s41575-019-0102-5 (2019).

  • 33.

    Рамсфелд, Дж. С., Джойнт, К. Э. и Мэддокс, Т. М. Аналитика больших данных для улучшения сердечно-сосудистой помощи: перспективы и проблемы. Nat. Rev. Cardiol. 13 , 350–359 (2016).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Бздок, Д., Кшивински, М., Альтман, Н. Машинное обучение: учебник. Nat. Методы 14 , 1119 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Брауэр, У. П. и др. . Влияние полиморфизма PNPLA3 (rs738409 C> G) на гистологию печени и отдаленные клинические исходы у пациентов с хроническим гепатитом B. Печень Инт . 35 , 438–447 (2015).

  • 36.

    Posada-Cespedes, S., Seifert, D.И Беренвинкель Н. Последние достижения в определении вирусного разнообразия на основе данных высокопроизводительного секвенирования. Virus Res. 239 , 17–32 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Nishijima, N. et al . Динамика квазивидов вируса гепатита B в ассоциации с лечением аналогом нуклеоз (т) идов, определяемая с помощью сверхглубокого секвенирования. PLOS ONE 7 , e35052 (2012).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Hedegaard, D. L. et al. . Секвенирование вируса гепатита С с высоким разрешением показывает ограниченную внутрипеченочную компартментализацию при терминальной стадии заболевания печени. J. Hepatol. 66 , 28–38 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Гроб, С.С. и др. . Варианты вируса гепатита B (HBV) колеблются в парных мононуклеарных клетках плазмы и периферической крови среди групп пациентов во время различных фаз заболевания хроническим гепатитом B (ХГВ). J. Viral Hepat. 22 , 416–426 (2015).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Брейман Л. Случайные леса. Мах. Учиться. 45 , 5–32 (2001).

    Артикул МАТЕМАТИКА Google ученый

  • 41.

    Ремита М.А. и др. . Подход машинного обучения для классификации вирусного генома. BMC Bioinformatics 18 , 208 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Yao, Y. et al. . Прогнозирование антигенности гриппа на основе данных о последовательности гемагглютинтина на основе совместного метода случайного леса. Sci. Отчетность 7 , 1545 (2017).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Салама, М. А., Хассаниен, А. Э. и Мостафа, А. Прогнозирование вирусной мутации с использованием нейронных сетей и методов приблизительного набора. EURASIP J. Bioinforma. Syst. Биол . 2016 (2016).

  • 44.

    Эстевес, Дж. и др. . Дифференциальные профили цитокинов в сыворотке крови у пациентов с хроническим гепатитом B, C и гепатоцеллюлярной карциномой. Sci. Отчетность 7 , 11867 (2017).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Чук, Дж. Б., Нгеоу, Ю. Ф., Ти, К. К., Пех, С. С. и Мохамед, Р. Новые генетические варианты вируса гепатита В при фульминантном гепатите. Журнал патогенов , https://doi.org/10.1155/2017/1231204 (2017).

  • 46.

    Jia, J. et al. . Секвенирование следующего поколения выявило расхождение в делециях области preS в геноме HBV между различными заболеваниями печени, связанными с HBV. J. Gen. Virol. 98 , 2748–2758 (2017).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Ян, Х.-К. и др. . Четкая эволюция и прогностическая ценность мутаций в прекоровом и базальном промоторах вируса гепатита В при сероконверсии е-антигена вируса гепатита В, вызванной интерфероном. Hepatol. Балтим. Md 57 , 934–943 (2013).

    Артикул CAS Google ученый

  • 48.

    Saha, D. и др. . Молекулярная характеристика штаммов HBV, циркулирующих среди пациентов с коинфекцией ВИЧ / HBV, не получавших лечения, в Восточной Индии. PLoS ONE 9 (2014 г.).

  • 49.

    Jazayeri, M. S. et al. . Внутриклеточное распределение корового белка вируса гепатита B, экспрессируемого In vitro , зависит от последовательности изолята и серологической картины. J. Infect. Дис. 189 , 1634–1645 (2004).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Marrone, A. et al. . Клиническая реактивация во время лечения ламивудином коррелирует с мутациями в областях предварительного / корового промотора и полимеразы вируса гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом, положительным по анти-гепатиту B. Алимент. Pharmacol. Ther. 22 , 707–714 (2005).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Датта, С. и др. . Новые точки и комбо-мутации в геноме вируса гепатита B — генотип D: характеристика и влияние на прогрессирование заболевания печени до гепатоцеллюлярной карциномы. PLOS ONE 9 , e110012 (2014).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Шах, Н. Д., Стейерберг, Э. В. и Кент, Д. М. Большие данные и прогнозная аналитика: переоценка ожиданий. JAMA 320 , 27–28 (2018).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Rodriguez, C., Chevaliez, S., Bensadoun, P. & Pawlotsky, J.-M. Характеристика динамики устойчивости вируса гепатита В к адефовиру методом сверхглубокого пиросеквенирования. Гепатология 58 , 890–901 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Раджория, Н., Комбет, К., Зулим, Ф. и Янссен, Х. Л. А. Как вирусные генетические варианты и генотипы влияют на заболевание и исход лечения хронического гепатита В. Пришло время для индивидуального подхода? J. Hepatol. 67 , 1281–1297 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

    • Границы | Классификация генотипа 3 вируса зоонозного гепатита Е на отдельные субгенотипы

    Введение

    Вирус гепатита Е (HEV) — важный патоген для человека, вызывающий вирусный гепатит во всем мире.Большинство штаммов, инфицирующих людей, принадлежат к двум видам: Orthohepevirus A (8 генотипов; HEV 1–8) и Orthohepevirus C (Purdy et al., 2017; Smith and Simmonds, 2018; Sridhar et al., 2018). ; Примадхарсини и др., 2019). Наиболее распространенным генотипом в промышленно развитых странах, по крайней мере, в Европе и Америке, является генотип 3 HEV (HEV-3). Он передается зоонозным путем при прямом контакте с инфицированными животными, употреблении зараженной пищи или через окружающую среду. Инфекция HEV-3 часто протекает бессимптомно, но может привести к тяжелому острому гепатиту у пациентов с хроническим заболеванием печени и привести к хроническому гепатиту и циррозу печени у пациентов с ослабленным иммунитетом (Kamar et al., 2017). Внепеченочные проявления описаны также у пациентов с острым и хроническим гепатитом Е (Kamar et al., 2017).

    Варианты 3-го генотипа вируса гепатита Е были отнесены к одному из нескольких подтипов на основании анализа ограниченного числа полных последовательностей генома и субгеномных областей (Lu et al., 2006). Несмотря на растущее количество полноразмерных или почти полноразмерных геномов, депонированных в базе данных NCBI, трудно предоставить согласованные критерии, которые идентифицируют вирусы, которые являются членами одного и того же подтипа, из-за перекрытия между внутриподтипом и межподтипом p -расстояния, обычно используемые для классификации (Smith et al., 2015, 2016). Тем не менее, вирусы HEV-3 можно разделить на три основные клады на основе филогенетической группировки. Clade 3.1 включает подтипы HEV-3 a, b, c, h, i и j; клад 3.2 включает подтипы HEV-3 e, f и g, а клад 3.3 содержит штаммы кроликов, соответствующие подтипу HEV-3ra (Oliveira-Filho et al., 2013; Ijaz et al., 2014; Vina-Rodriguez et al. , 2015). Стандартный эталонный набор последовательностей генома, включающий 17 полноразмерных или почти полноразмерных геномов HEV-3, был предложен в 2016 году с использованием консервативного прагматического подхода (Smith et al., 2016). Впоследствии были предложены новые потенциальные подтипы: 3k (Miura et al., 2017), 3l (De Sabato et al., 2018), 3chi-new (Lhomme et al., 2019) и 3s (Wist et al., 2018; Сахли и др., 2019). Стандартный эталонный набор геномных последовательностей был недавно обновлен, и 3k, 3l и 3m (ранее называвшиеся 3chi-new) были идентифицированы как новые подтипы (Smith et al., 2020). Недавно автоматическое разбиение филогенетических деревьев, построенных из 250 полноразмерных последовательностей генома HEV-3, было использовано для классификации более 99% полных последовательностей генома на подтипы (Nicot et al., 2018).

    Это исследование было проведено для определения предельного расстояния, которое можно использовать для отнесения последовательностей HEV-3 к подтипу с использованием новых полноразмерных последовательностей HEV-3, доступных в NCBI, и недавно определенных новых подтипов.

    Материалы и методы

    Секвенирование последовательности полного генома HEV

    Для PacBio было отобрано

    сохраненных образцов плазмы от пациентов, инфицированных ВГЕ, которые последовательно тестировались на РНК ВГЕ в период с 2017 по 2019 год в лаборатории вирусологии при больнице Тулузского университета, Национальном справочном центре по ВГЕ, с вирусной нагрузкой HEV-3> 100000 копий / мл. секвенирование одной молекулы в реальном времени.Экстракция РНК HEV и амплификации F1 и F2 были реализованы для 188 образцов, как описано ранее (Nicot et al., 2018). Библиотека SMRT bell была создана путем объединения 96 образцов со штрих-кодом в соответствии с инструкциями производителя для набора SMRTbell Barcoded Adapter Prep. Секвенирование выполняли с использованием химии v3.0 на секвенаторе PacBio Sequel, доступном в ICGex, Исследовательский центр Института Кюри, Париж, Франция. Биоинформатический анализ и полная реконструкция генома были реализованы с помощью собственной разработки.Из файлов demultiplexed.bam, предоставленных ICGex, CCS были построены с использованием параметров min pass = 3 и min RQ 0,999. Считывания были сопоставлены с эталонной последовательностью (Minimap 2 2.17) для сохранения считываний HEV и удаления химерных считываний. Неидентичные чтения были впоследствии объединены с использованием кластеризации на основе medoid (cluster-fast из USEARCH 11.0.667) в кластеры с 99% генетической идентичностью. Для каждого кластера была создана консенсусная последовательность. Последовательности F1 и F2 были собраны с помощью Megamerger (EMBOSS 6.6.0). Консенсусную последовательность с большим числом прочтений использовали в качестве полной последовательности генома, аннотированной, как описано ранее (Nicot et al., 2018) и представлены в Генбанк с инвентарными номерами MW355217 – MW355404.

    Нуклеотидные последовательности и филогенетический анализ

    Были включены 188 полных последовательностей генома, полученных с помощью секвенирования SMRT, и все полные или почти полноразмерные последовательности генома генотипа 3 ( n = 315) человеческого или животного происхождения, доступные в базе данных Genbank на апрель 2020 года (дополнительная таблица 1) . Дублирующиеся последовательности из одного индивидуума и шести рекомбинантных последовательностей (D11092, MG783571, KJ013414, KJ013415, KT633715 и DQ450072) были удалены.Мы также включили 29 полных последовательностей генома генотипов 1, 2, 4, 5, 6, 7 и 8 (Smith et al., 2020) (номера доступа HEV-1: FJ457024, MH0; HEV-1a: M73218; HEV- 1b: L088816; HEV-1c: X98292; HEV-1d: AY230202; HEV-1e: AY204877; HEV-1f: JF443721; HEV-1g: LC225387; HEV-2a: KX578717; HEV-2b: MH809516; HEV-4 MK410048, AB369688; HEV-4a: AB197673; HEV-4b: DQ279091; HEV-4c: AB074915; HEV-4d: AJ272108; HEV-4e: AY723745; HEV-4f: AB220974; HEV-4g: AB1085h37; HEV-4g: AB1085h37; GU119961; HEV-4i: AB369690; HEV-5a: AB573435; HEV-6: AB856243; HEV-6a: AB602441; HEV-7: KJ496144; HEV-7a: KJ496143; и HEV-8: Mh510174; HEV-878a: KX38 ).Последовательности 532 (503 HEV-3 и 29 HEV non-3 генотип) были выровнены с MUSCLE v.3.8.31 и загрузочным деревом (100 повторов) с использованием метода максимального правдоподобия (ML) с общей моделью обратимой во времени (GTR + I + G) был построен на phyML v3.3. Интерактивное дерево жизни (iTOL) v3 использовалось для визуализации всего большого дерева.

    Автоматическое разбиение филогенетического дерева

    Филогенетическое дерево ML было разделено, и кластеры штаммов в пределах генотипа 3 были идентифицированы с использованием метода, адаптированного из Prosperi et al.(2011). Вкратце, топология ML-дерева была проанализирована с помощью поиска в глубину с учетом количества поддеревьев с надежностью узла ≥70% и связанного количества листьев по крайней мере с двумя отдельными пациентами. Поддерево было идентифицировано как кластер, если медианное значение распределения расстояний между поддеревьями было ниже t-перцентильного порога распределения расстояний всего дерева. Если узел удовлетворяет этому условию, поиск останавливается на этом узле, дочерние узлы игнорируются, а другие узлы-братья анализируются.Порог t оценивался в диапазоне (5, 50) процентилей распределения расстояний всего дерева с шагами 1 между 5 и 15 и 5 между 15 и 50 процентилями.

    Отсечка расстояния для идентификации подтипов генотипа 3 HEV

    Кластеры последовательностей, идентифицированные автоматическим разбиением филогенетического дерева ML, использовали для анализа попарных расстояний между нуклеотидами внутри и между подтипами. Расстояния были оценены на MEGA X с использованием метода максимального совокупного правдоподобия (MCL) и гамма-распределения для моделирования различий в скорости эволюции между участками (четыре категории).Все расстояния были проанализированы (для определения порогового значения, определяющего подтипы) путем создания коробчатых диаграмм в программном обеспечении Matlab R2018B. На основе алгоритма, описанного на дополнительном рисунке 1, последовательность X i может считаться новым подтипом, если все расстояния внутри подтипа и между подтипами ( S i, j ) j ∈ [1, N ] находятся выше порогового значения α. Если хотя бы одно расстояние d ( X i , X V j ), j ∈ [1, N ] между новой последовательностью X i и одна из известных последовательностей X Vj ниже точки отсечки α, последовательность X i отнесена к подтипу, содержащему последовательность с меньшим расстоянием.

    Статистический анализ

    Непрерывные переменные были протестированы с помощью теста Стьюдента t- в программном обеспечении STATA 14.0. p — Значения <0,05 считались значимыми.

    Результаты

    Идентификация кластеров

    Мы идентифицировали кластеры среди последовательностей генотипа 3, используя автоматическое разбиение филогенетического дерева ML. Кластеры известных подтипов были идентифицированы с порогом 13% (среднее расстояние <0,126 нуклеотидов замен / сайт).Этот порог относит 99,1% из 483 последовательностей, принадлежащих к кладам 3.1 и 3.2, к одному из следующих известных подтипов: 3aj ( n = 26), 3b ( n = 29), 3c ( n = 117), 3h ( n = 17), 3k ( n = 4), 3i ( n = 6), 3l ( n = 6), 3m ( n = 6) для кладов 3.1 и 3e ( n = 40), 3f ( n = 228), 3g ( n = 1) для клады 3.2 (рисунок 1). Полный геном HEV-3j был включен в подтип HEV-3a.Последовательности, предложенные как HEV-3, были классифицированы как подтипы HEV-3h. Только четыре последовательности, принадлежащие к группе HEV-3chi (MK3, MK3

  • , LC260517 и MF959765), не были классифицированы (рисунок 1). Порог в 13% также определял два кластера в кладе 3.3 (HEV-3ra), состоящие из шести (HEV-3ra1) и шести последовательностей (HEV-3ra2), в то время как семь последовательностей находились за пределами кластеров HEV-3ra1 и HEV-3ra2 (рисунок 1). .

    Рис. 1. Автоматическое разделение кластеров генотипа 3 ( n = 503) внутри полноразмерных или почти полноразмерных геномов.Последовательности HEV-3, не отнесенные к кластеру HEV-3.1, отмечены звездочками.

    Определение расстояния отсечки для различения подтипов

    Попарные расстояния были оценены на MEGA X с использованием метода MCL. Средние значения расстояний внутри подтипа и между подтипами, стандартного отклонения, 95% доверительного интервала (ДИ) и 99% доверительного интервала для каждого подтипа показаны в таблице 1. Средние расстояния внутри подтипа, полученные для штаммов HEV-3ra из клады 3.3 ( 0,116 ± 0,002 нуклеотидов / сайт) было значительно больше, чем каждое из средних внутриподтипных расстояний, полученных для других подтипов HEV-3 ( p <0.01 для каждого подтипа). Следовательно, последовательности HEV-3ra слишком разнородны, чтобы их можно было использовать для определения границы отсечения между подтипами. Анализ последовательностей из клад 3.1 и 3.2 показал, что общие средние расстояния между подтипами составляли 0,064 (95% ДИ: 0,03–0,09), тогда как общие средние расстояния между подтипами составляли 0,142 (95% ДИ: 0,106–0,181). Верхний предел 95% ДИ расстояния внутри подтипа для каждого подтипа был ниже, чем нижний предел 95% ДИ расстояния между подтипами (Таблица 1).Точно так же верхний предел 99% ДИ расстояния внутри подтипа был ниже, чем нижний предел ДИ 99% расстояния между подтипами, за исключением подтипов 3aj и 3b. Анализ расстояний внутри и между подтипами для каждого подтипа показал, что 0,093 можно использовать в качестве отсечки расстояния для отнесения последовательности к подтипу (рис. 2). Поэтому мы разработали алгоритм, основанный на этом пороговом расстоянии, который будет назначать последовательности подтипу (дополнительный рисунок 1), и использовали его для присвоения 99,1% последовательностей HEV-3 определенному подтипу (3aj, 3b, 3c, 3e, 3f, 3h, 3i, 3k, 3l, 3m).Только четыре последовательности не были присвоены (MK3

    • , MK3
  • , LC260517 и MF959765), что согласуется с данными автоматического разбиения филогенетического дерева ML. Расстояние между последовательностями MK3
    • и MK3
  • , 0,006 нуклеотидов на сайт, относит эти последовательности к одному и тому же кластеру. LC260517 и MF959765 были изолированными последовательностями (минимальное расстояние между подтипами: замены 0,099 нуклеотидов на сайт для обеих последовательностей).

    Таблица 1. Нуклеотидные p-расстояния, рассчитанные для каждого подтипа (внутри- и межподтипные расстояния).

    Рис. 2. Индивидуальные внутренние (белые прямоугольные диаграммы) и промежуточные (синие прямоугольные диаграммы) p-расстояния для каждого определенного подтипа. Горизонтальная линия представляет пороговое значение 0,093. Центральная отметка на каждом квадрате указывает медианное значение, а нижний и верхний края прямоугольника указывают 25-й и 75-й процентили соответственно. Усы простираются до самых крайних точек данных, считающихся минимумом и максимумом распределения.

    Классификация последовательностей HEV-3

    Мы использовали 11 подтипов для классификации последовательностей в кладе 3.1 (3aj, 3b, 3c, 3h, 3i, 3k, 3l, 3m) и 3.2 (3e, 3f, 3g), на основе критериев, предложенных Smith et al. (2020) для присвоения подтипа и результатов автоматизированных методов разделения и отсечения расстояния (таблица 2). Каждой полной последовательности генома, использованной в нашем исследовании, был присвоен подтип (дополнительная таблица 1). Новые полные последовательности генома могут быть отнесены к существующему подтипу при условии, что хотя бы одно расстояние меньше 0,093. В противном случае новая последовательность может быть новым подтипом, который затем необходимо подтвердить (Smith et al., 2016). Полные геномные последовательности подтипов 3a, 3b и 3ra были обнаружены во всем мире (Азия, Европа и Америка), подтипы 3c, 3e, 3f и 3h были обнаружены в Азии и Европе, подтипы 3i, 3l и 3m были обнаружены только в Европа и подтип 3k только в Японии (таблица 2 и дополнительная таблица 1).

    Таблица 2. Референсные последовательности подтипа HEV-3 на основе полных или почти полноразмерных геномов.

    Обсуждение

    Вирусы вируса гепатита Е генотипа 3 демонстрируют значительное разнообразие и были классифицированы на подтипы без четких критериев, основанных на дистанционных и филогенетических методах разграничения.Набор эталонных последовательностей, предложенный Smith et al. (2016) позволили определить общие подтипы, но более 10% штаммов HEV-3 не были классифицированы (Nicot et al., 2018). Автоматическое разбиение филогенетического дерева ML с использованием 503 последовательностей HEV-3 и дистанционный анализ подтвердили классификацию 250 последовательностей HEV-3 (Nicot et al., 2018) и подтвердили существование нескольких новых подтипов после 2016 г., включенных в обновленную классификацию (Smith и др., 2020). Назначение подтипа с использованием нашего нового метода анализа автоматизировано и позволяет классифицировать последовательности, не классифицированные Smith et al.(2020). Важно классифицировать большинство последовательностей внутри подтипа и иметь объективный метод классификации.

    Предполагаемые подтипы 3k (Miura et al., 2017), 3l (De Sabato et al., 2018), 3m (Nicot et al., 2018; Lhomme et al., 2019) и 3s (Wist et al., 2018; Sahli et al., 2019). Доказательства для подтипов 3k, 3l и 3m были предоставлены автоматическим разделением филогенетических деревьев и отсечением расстояния 0,093. HEV-3k был обнаружен у людей и свиней в Японии (Miura et al., 2017), тогда как подтип HEV-3l был впервые описан у свиней в Северной Италии (De Sabato et al., 2018). Наш анализ показывает, что подтип HEV-3l также встречается у людей во Франции (последовательности MF444121, MF444131 и HESQL113). Первый штамм подтипа 3m был обнаружен у пациента из Испании в 2011 году (Munoz-Chimeno et al., 2016) и с тех пор обнаружен во Франции, Бельгии, Нидерландах и Великобритании (Ijaz et al., 2014; Nicot et al. ., 2018; Lhomme et al., 2019). Недавнее исследование показало, что этот подтип циркулирует среди диких кабанов в Испании, а также среди людей в Швеции, что позволяет предположить, что он передается через потребление зараженного мяса или воды или при прямом контакте с диким кабаном (Wang et al., 2019). Напротив, все предполагаемые последовательности подтипа 3s были отнесены к подтипу 3h автоматическим разделением филогенетического дерева ML, а анализ расстояний показал, что последовательности 3s должны быть отнесены к подтипу 3h, все с расстояниями ниже порогового значения 0,093. Кроме того, эти штаммы, которые были обнаружены как у людей, так и у животных в Швейцарии, образуют кластер, который передается при употреблении в пищу свинины местного производства (Sahli et al., 2019). Их нельзя отнести к новому подтипу, поскольку они эпидемиологически связаны (Smith et al., 2016). Наш анализ также показывает, что HEV-3i, описанный у хряка в Германии (Adlhoch et al., 2009) или человека в Швеции (Norder et al., 2018), встречается у человека во Франции (HESQL053 и HESQL059).

    Последовательность AY115488, классифицированная как 3j по критериям Смита (Smith et al., 2020), была получена из фекалий свиней, содержащихся в Канаде (Pei and Yoo, 2002). В нашем анализе эта последовательность была отнесена к подтипу 3a. Действительно, минимальное внутриподтипное расстояние, наблюдаемое между AY115488 и AB089824 (0.083 нуклеотидных замен / сайт) в подтипе 3aj намного ниже порогового значения 0,093 для отнесения последовательности к другому подтипу. Четыре последовательности (MK3

    • , MK3
  • , LC260517 и MF95765) не были классифицированы согласно Smith et al. (2020) и наш анализ. Их можно рассматривать как три потенциальных новых подтипа, учитывая, что MK3
    • и MK3
  • относятся к одному и тому же кластеру. Однако в отсутствие по крайней мере трех полных последовательностей генома, не связанных эпидемиологически (Smith et al., 2016), эти новые подтипы подтвердить не удалось.

    Генотип 3 вируса гепатита Е обнаружен во всем мире и является преобладающим генотипом в Европе и Америке. Большинство азиатских и североамериканских штаммов HEV-3 относятся к подтипам 3a и 3b (Zehender et al., 2014). Подтип 3b является коренным для Японии, хотя штаммы 3b время от времени выявлялись в Европе (Legrand-Abravanel et al., 2009; Vina-Rodriguez et al., 2015). Штаммы подтипа 3k описаны только в Азии (Miura et al., 2017). Большинство европейских штаммов относятся к подтипам 3c, 3f и 3e. Выделены изменения в распределении вариантов внутри генотипов. Переход от инфекций клады 3.2 (в основном 3f и 3e) к кладе 3.1 (в основном 3c) наблюдался во Франции и Соединенном Королевстве после 2010 г. (Nicot et al., 2018; Oeser et al., 2019), и аналогичный переход произошел и в других странах. недавно в Бельгии; штаммы подтипа 3f, которые преобладали до 2015 г., были заменены штаммами подтипа 3c после 2015 г. (Suin et al., 2019). Причина этих изменений в распределении подтипов неясна, она может отражать распределение подтипов HEV-3 в свинарниках разных стран. Могут быть задействованы как местные, так и импортные свиньи или свинина. Филогенетический анализ и анализ коалесценции, основанный на полноразмерных последовательностях HEV-3 от пациентов с острым гепатитом, домашних свиней и диких кабанов, предоставляют доказательства того, что штаммы HEV-3e были завезены из Европы в Японию в результате импорта свиней в 1960-х годах (Nakano et al., 2013). Передача штаммов HEV-3e от свиней к диким кабанам также была предложена в Японии (Nakano et al., 2013). Подтипы HEV-3f недавно были обнаружены у людей, домашних свиней и диких млекопитающих в Японии, но местные японские штаммы HEV-3 относятся к подтипам 3a, 3b и 3e (Nakano et al., 2018). Эти новые штаммы HEV-3f, возможно, попали в Японию из Европы таким образом, потому что доля свинины, импортируемой из Европы, увеличилась за последнее десятилетие, что привело к случаям гепатита из-за употребления в пищу свинины.Изменения в распределении подтипа HEV-3, вероятно, являются результатом изменений в происхождении свинины.

    Обсуждается клиническое значение инфекции различными подтипами HEV-3. Большинство исследований показали, что бессимптомные доноры крови и пациенты с симптоматическим гепатитом Е имели схожее распределение генотипов, и ни тяжесть симптомов, ни активность ферментов печени не были достоверно связаны с классами 3.1 или 3.2 (Smith et al., 2015; Lhomme et al., 2019 ).Однако два недавних исследования, проведенных в Бельгии и Франции, показали, что риск госпитализации пациентов, инфицированных HEV-3, зависит от подтипа (Subissi et al., 2019; Abravanel et al., 2020). Пациенты, инфицированные подтипом 3c, имели более низкий риск госпитализации, чем пациенты, инфицированные подтипами 3f или 3e (Subissi et al., 2019; Abravanel et al., 2020). В настоящее время необходимы более масштабные исследования, чтобы прояснить влияние факторов хозяина и разнообразия вирусов на патогенез HEV-3.

    Ограничением настоящего исследования является относительно ограниченное количество полноразмерных последовательностей генома HEV-3, доступных во всем мире, и то, как разнообразие варьируется в пределах подтипов HEV-3.Несмотря на очень хорошее группирование последовательностей, для большинства подтипов есть выбросы, указывающие на то, что назначение подтипа может быть неоднозначным. Кроме того, штаммы HEV-3ra особенно разнородны. Тем не менее, все последовательности HEV-3ra имеют общую сигнатуру, вставку из 93 нуклеотидов в макродомен генома HEV (Izopet et al., 2012).

    Наши результаты показывают, что штаммы в кладах 3.1 и 3.2 могут быть отнесены к 1 из 11 подтипов, каждый из которых представлен полноразмерной или почти полной эталонной последовательностью.Мы предложили пороговое значение для присвоения подтипов. Обновление эталонных последовательностей (Smith et al., 2020) могло бы помочь согласовать классификацию HEV-3, что было бы полезно для сравнения штаммов, циркулирующих у людей и животных-резервуаров, для отслеживания источника индивидуальной инфекции и для исследования патогенности Подтипы HEV-3.

    Заявление о доступности данных

    Последовательности внесены в базу данных Genbank. Номера доступа, соответствующие данным последовательностей, — MW355217 – MW355404.

    Авторские взносы

    FN и JI разработали проект. FN, CD и JI проанализировали результаты и написали рукопись. NJ, JL и FN выполнили биоинформатический анализ. КД провел статистический анализ. NK предоставила образцы плазмы. FA, SLh, SC-R, NR, AH и MD проводили эксперименты. SLa и SB выполнили секвенирование сиквелов. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Высокопроизводительное секвенирование было выполнено платформой ICGex NGS Института Кюри при поддержке грантов ANR-10-EQPX-03 (Equipex) и ANR-10-INBS-09-08 (France Génomique Consortium) от Agence Nationale. de la Recherche (программа «Investissements d’Avenir»), Canceropole Ile-de-France и программой SiRIC-Curie-SiRIC Grant «INCa-DGOS-4654.”

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Английский текст проверил Оуэн Паркс.

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.634430/full#supplementary-material

    Список литературы

    Абраванель, Ф., Dimeglio, C., Castanier, M., Peron, J.M., Kamar, N., Lhomme, S., et al. (2020). Влияет ли подтип HEV-3 на тяжесть острого гепатита Е? Liver Int. 40, 333–337. DOI: 10.1111 / liv.14329

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Адлхох К., Вольф А., Мейзель Х., Кайзер М., Эллерброк Х. и Паули Г. (2009). Высокое присутствие HEV в четырех различных популяциях диких кабанов в восточной и западной Германии. Вет. Microbiol. 139, 270–278.DOI: 10.1016 / j.vetmic.2009.06.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    De Sabato, L., Lemey, P., Vrancken, B., Bonfanti, L., Ceglie, L., Vaccari, G., et al. (2018). Предложение по новому подтипу вируса гепатита Е зоонозного генотипа 3: HEV-3l. Virus Res. 248, 1–4. DOI: 10.1016 / j.virusres.2018.02.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иджаз, С., Саид, Б., Боксалл, Э., Смит, Э., Морган, Д.и Теддер Р. С. (2014). Аборигенный гепатит Е в Англии и Уэльсе с 2003 по 2012 год: свидетельства появления нового филотипа вирусов. J. Infect Dis. 209, 1212–1218. DOI: 10.1093 / infdis / jit652

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Изопет Дж., Дюбуа М., Бертаньоли С., Ломм С., Маршандо С., Буше С. и др. (2012). Штаммы вируса гепатита Е у кроликов и доказательства наличия близкородственного штамма у людей, Франция. Emerg.Заразить. Дис. 18, 1274–1281. DOI: 10.3201 / eid1808.120057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Камар Н., Изопет Дж., Павио Н., Аггарвал Р., Лабрике А., Ведемейер Х. и др. (2017). Инфекция, вызванная вирусом гепатита E. Nat. Преподобный Дис. Праймеры 3: 17086. DOI: 10.1038 / nrdp.2017.86

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Легран-Абраванель, Ф., Манси, Дж. М., Дюбуа, М., Камар, Н., Перон, Дж. М., Ростен, Л., и другие. (2009). Разнообразие 3-го генотипа вируса гепатита Е, Франция. Emerg. Заразить. Дис. 15, 110–114. DOI: 10.3201 / eid1501.080296

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lhomme, S., Gallian, P., Dimeglio, C., Assal, A., Abravanel, F., Tiberghein, P., et al. (2019). Вирусная нагрузка и клинические проявления инфекций вируса гепатита Е генотипа 3. J Viral Hepat 26, 1139–1142. DOI: 10.1111 / jvh.13128

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лу, Л., Ли, К., и Хагедорн, К. Х. (2006). Филогенетический анализ глобальных последовательностей вируса гепатита Е: генетическое разнообразие, подтипы и зооноз. Rev. Med. Virol. 16, 5–36. DOI: 10.1002 / RMV.482

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Миура, М., Иноуэ, Дж., Цуруока, М., Нисидзава, Т., Нагашима, С., Такахаши, М., и др. (2017). Полноразмерный анализ геномной последовательности изолятов нового вируса гепатита Е подтипа 3k с нуклеотидной идентичностью 99,97%, полученный от двух последовательных пациентов с острым гепатитом в городе на северо-востоке Японии. J. Med. Virol. 89, 1116–1120. DOI: 10.1002 / jmv.24743

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Муньос-Химено, М., Фореро, Дж. Э., Эчеваррия, Дж. М., Муньос-Беллидо, Дж. Л., Васкес-Лопес, Л., Мораго, Л. и др. (2016). Метод амплификации генома 3-го генома вируса гепатита Е с полным кодированием. J. Virol. Методы 230, 18–23. DOI: 10.1016 / j.jviromet.2016.01.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Накано Т., Такахаши, К., Араи, М., Окано, Х., Като, Х., Аяда, М., и др. (2013). Идентификация изолятов вируса гепатита E европейского типа подтипа 3e у японских диких кабанов: молекулярное отслеживание HEV от свиней до диких кабанов. Заражение. Genet. Evol. 18, 287–298. DOI: 10.1016 / j.meegid.2013.06.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Накано Т., Такахаши М., Такахаши К., Нагашима С., Судзуки Ю., Нишигаки Ю. и др. (2018). Штаммы вируса гепатита E подтипа 3f, выделенные от пациентов с гепатитом в Японии, которые не путешествовали в эндемичные районы — происхождение проанализировано с помощью молекулярной эволюции. Вирусология 513, 146–152. DOI: 10.1016 / j.virol.2017.08.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нико, Ф., Жанна, Н., Руле, А., Лефевр, К., Карсенак, Р., Манно, М., и др. (2018). Разнообразие генотипа вируса гепатита Е 3. Rev. Med. Virol. 28: e1987. DOI: 10.1002 / RMV.1987

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нордер, Х., Галли, К., Магнил, Э., Сикора, П., Экварн, Э., Нистром, К., и другие. (2018). В геномах 3-го генотипа вируса гепатита Е от РНК-положительных, но серологически отрицательных доноров плазмы CUG является стартовым кодоном для ORF3. Intervirology 61, 96–103. DOI: 10.1159 / 0004

  • PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Oeser, C., Vaughan, A., Said, B., Ijaz, S., Tedder, R., Haywood, B., et al. (2019). Эпидемиология гепатита Е в Англии и Уэльсе: 10-летнее ретроспективное эпиднадзорное исследование, 2008-2017 гг. J. Infect.Дис. 220, 802–810. DOI: 10.1093 / infdis / jiz207

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оливейра-Филью, Э. Ф., Кониг, М., и Тиль, Х. Дж. (2013). Генетическая изменчивость изолятов HEV: несоответствия текущей классификации. Вет. Microbiol. 165, 148–154. DOI: 10.1016 / j.vetmic.2013.01.026

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пей, Ю., и Ю, Д. (2002). Генетическая характеристика и гетерогенность последовательности канадского изолята вируса гепатита Е свиней. J. Clin. Microbiol. 40, 4021–4029. DOI: 10.1128 / jcm.40.11.4021-4029.2002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Проспери, М. К., Чиккоцци, М., Фанти, И., Саладини, Ф., Пекорари, М., Борги, В., и др. (2011). Новая методология крупномасштабного разделения филогении. Nat. Commun. 2: 321. DOI: 10.1038 / ncomms1325

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Purdy, M.A., Harrison, T.J., Jameel, S., Meng, X.J., Okamoto, H., Van der Poel, W.H.M. и др. (2017). Таксономический профиль вируса ICTV: hepeviridae. J. Gen. Virol. 98, 2645–2646. DOI: 10.1099 / jgv.0.000940

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сахли Р., Фрага М., Семела Д., Морадпур Д. и Гуттенуар Дж. (2019). ВГЕ кролика у пациентов с ослабленным иммунитетом и гепатитом Е, приобретенным в Швейцарии. J. Hepatol. 70, 1023–1025. DOI: 10.1016 / j.jhep.2019.01.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, Д.Б., Иджаз, С., Теддер, Р. С., Хогема, Б., Заайер, Х. Л., Изопет, Дж. И др. (2015). Вариабельность и патогенность вариантов 3-го генотипа вируса гепатита Е. J. Gen. Virol. 96, 3255–3264. DOI: 10.1099 / jgv.0.000264

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Smith, D. B., Izopet, J., Nicot, F., Simmonds, P., Jameel, S., Meng, X. J., et al. (2020). Обновление: предлагаемые эталонные последовательности для подтипов вируса гепатита Е (виды Orthohepevirus A). J. Gen. Virol. 101, 692–698. DOI: 10.1099 / jgv.0.001435

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, Д. Б., и Симмондс, П. (2018). Классификация и геномное разнообразие вирусов гепатита, передаваемых кишечным путем. Колд Спринг Харб. Перспектива. Med. 8: a031880. DOI: 10.1101 / cshperspect.a031880

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, Д. Б., Симмондс, П., Изопет, Дж., Оливейра-Филью, Э.F., Ulrich, R.G., Johne, R., et al. (2016). Предлагаемые эталонные последовательности для подтипов вируса гепатита E. J. Gen. Virol. 97, 537–542. DOI: 10.1099 / jgv.0.000393

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sridhar, S., Yip, C.C.Y., Wu, S., Cai, J., Zhang, A.J., Leung, K.H., et al. (2018). Вирус гепатита Е у крыс как причина стойкого гепатита после трансплантации печени. Emerg. Заразить. Дис. 24, 2241–2250. DOI: 10.3201 / eid2412.180937

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Субисси, Л., Петерс, М., Ламорал, С., Кламер, С., Суин, В., и Ван Гухт, С. (2019). Подтипные различия в риске госпитализации среди пациентов, инфицированных вирусом гепатита Е генотипа 3, в Бельгии, 2010-2018 гг. Epidemiol. Заразить. 147: e224. DOI: 10.1017 / S095026881

    22

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Суин В., Кламер С. Э., Хутсе В., Вотье М., Жак М., Абади М. и др. (2019). Эпидемиология и динамика подтипа генотипа 3 вируса гепатита Е в Бельгии, 2010-2017 гг. евро. Surveill. 24: 1800141. DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2019.24.10.1800141

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вина-Родригес, А., Шлоссер, Дж., Бехер, Д., Каден, В., Грошуп, М. Х., Эйден, М. (2015). Разнообразие 3-го генотипа вируса гепатита Е: филогенетический анализ и наличие подтипа 3b у диких кабанов в Европе. Вирусы 7, 2704–2726. DOI: 10.3390 / v7052704

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, Х., Кастильо-Контрерас, Р., Сагути, Ф., Лопес-Ольвера, Дж. Р., Карлссон, М., Ментаберре, Г. и др. (2019). Генетически похожие штаммы вируса гепатита Е поражают как людей, так и диких кабанов в районе Барселоны, Испании и Швеции. Transbound. Emerg. Дис. 66, 978–985. DOI: 10.1111 / tbed.13115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wist, V., Kubacki, J., Lechmann, J., Steck, M., Fraefel, C., Stephan, R., et al. (2018). Полная последовательность генома швейцарского изолята вируса гепатита Е из печени свиньи на откорме.Объявление Genomec. 6: e113-18. DOI: 10.1128 / genomeA.00113-18

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zehender, G., Ebranati, E., Lai, A., Luzzago, C., Paladini, S., Tagliacarne, C., et al. (2014). Филогеография и филодинамика вируса гепатита Е европейского генотипа 3. Заражение. Genet. Evol. 25, 138–143. DOI: 10.1016 / j.meegid.2014.04.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Классификация гепатоцеллюлярного цирроза и карциномы на основе вируса гепатита С

    Abstract

    Вирус гепатита С (ВГС) является основным фактором риска цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у пациентов с хроническим заболеванием или травмой печени.Подобная этиология приводит к высокой корреляции пациентов, страдающих заболеванием цирроза печени, с пациентами, страдающими гепатоцеллюлярной карциномой. Однако биологический механизм взаимосвязи между этими двумя видами заболеваний не ясен. Настоящее исследование было инициировано в попытке изучить сеть белков инфекции ВГС в надежде найти хорошие биомаркеры для диагностики этих двух заболеваний, а также получить представление об их механизмах прогрессирования.Чтобы понять это, были определены два потенциальных пула биомаркеров: (i) гены-мишени HCV и (ii) промежуточные гены на кратчайших путях среди генов-мишеней HCV. Тем временем был разработан предиктор для идентификации образцов ткани печени по следующим трем категориям: (i) нормальный, (ii) цирроз печени и (iii) гепатоцеллюлярная карцинома. Интересно, что было замечено, что точность идентификации была выше с образцами ткани, определенными путем извлечения признаков из второго пула биомаркеров, чем с образцами, определенными на основе первого пула биомаркеров.Точность идентификации методом складного ножа для межгенного подхода составила 0,960, что указывает на многообещающий потенциал нового подхода в поиске эффективных биомаркеров для диагностики цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Это также может дать полезную информацию для углубленного изучения биологических механизмов цирроза, вызванного HCV, и гепатоцеллюлярной карциномы.

    Образец цитирования: Huang T, Wang J, Cai Y-D, Yu H, Chou K-C (2012) Классификация гепатоцеллюлярного цирроза и карциномы на основе вирусной сети гепатита C.PLoS ONE 7 (4): e34460. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460

    Редактор: Джон Э. Тэвис, Университет Сент-Луиса, Соединенные Штаты Америки

    Поступило: 27 сентября 2011 г .; Принята к печати: 1 марта 2012 г .; Опубликовано: 6 апреля 2012 г.

    Авторские права: © 2012 Huang et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Эта работа была поддержана грантами из Национальной программы фундаментальных исследований Китая (2011CB510102, 2011CB510101) и инновационной программы Шанхайской муниципальной комиссии по образованию (12ZZ087) для YDC и Института биоинженерии и нанотехнологий, Грант Яссена Чилага (R -185-000-182-592), Флагманский проект по вычислительной и системной биологии Альянса Сингапура и Массачусетского технологического института (C-382-641-001-091), SMART (Альянс Сингапур-Массачусетский технологический институт) BioSyM и Сингапурский институт механобиологии ( R-714-001-003-271) в HY.JW — стипендиат SMA (Singapore-MIT Alliance). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Вирус гепатита С (ВГС) является важным фактором риска цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1], [2], [3], [4]. Патогенез этих заболеваний представляет собой многоступенчатый процесс, включающий гепатоцеллюлярное повреждение и апоптоз, ранозаживляющие реакции, воспалительные реакции и гепатоцеллюлярную регенерацию [5].Также хорошо известно, что цирроз печени может привести к гепатоцеллюлярной карциноме, особенно в случае цирроза, вызванного HCV [6]. Таким образом, эти два заболевания часто коррелируют друг с другом, и диагностика цирроза и ГЦК на ранних стадиях остается сложной задачей [7]. Подробные механизмы HCV-индуцированного цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы неизвестны [4]. Быстрое обнаружение цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы поможет обеспечить своевременное и соответствующее лечение, чтобы повысить выживаемость пациента [8], [9].Понимание подробных механизмов прогрессирования заболевания может помочь в разработке терапевтических стратегий. Например, после выявления роли рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептора фактора роста фибробластов в гепатоцеллюлярной карциноме их ингибитор бриваниб обеспечивает новое терапевтическое лечение против гепатоцеллюлярной карциномы [10]. Чтобы найти эффективные методы диагностики цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и выявить их механизмы, очень полезно знание крупномасштабных сетей инфицирования ВГС с помощью высокопроизводительных экспериментальных методов [11], [12], [13].В традиционных исследованиях биомаркеров выбранные биомаркеры часто сильно различались для разных исследований и имели лишь очень небольшое совпадение [14], [15]. Поскольку между зарегистрированными маркерами было мало совпадений, было трудно идентифицировать высококачественные биомаркеры.

    В рамках нашего подхода мы определили два потенциальных пула биомаркеров, которые мы будем называть «генами-мишенями» и «между генами». Целевыми генами были человеческие гены, связанные с белками HCV. Между генами были гены человека, которые находились на кратчайших путях между генами-мишенями в сети взаимодействия белков.Такие два набора генов имеют сильное биологическое обоснование в связи с факторами риска, вызывающими цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Использование конкретной информации о взаимодействии ВГС и человека поможет исключить ложноположительные маркеры. Выбор биомаркеров из генов-мишеней и промежуточных генов не только заставит их иметь внутреннюю корреляцию с диагнозом цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но также предоставит полезную информацию для индуцированной HCV трансформации печени.В самом деле, мы обнаружили, что информация о промежуточных генах среди генов-мишеней ВГС может быть использована для лучшей классификации образцов цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, чем гены-мишени ВГС. Эти результаты предполагают, что взаимодействия между генами-мишенями ВГС более важны, чем сами гены-мишени, в запуске цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. При изучении выбранных биомаркеров было обнаружено, что некоторые значимые корреляции действительно существуют между циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой и генами, участвующими в других клеточных процессах.Биомаркеры, обнаруженные в этом исследовании, могут быть использованы для диагностики цирроза, вызванного HCV, и гепатоцеллюлярной карциномы, а также для выявления их патогенетических механизмов.

    Методы

    Согласно недавнему обзору [16], для разработки полезной модели или предиктора для биологических систем обычно требовалось рассмотреть следующие процедуры: (i) построение или выбор эталонного набора данных; (ii) математическая формулировка биологических образцов, которая может действительно отражать их внутреннюю корреляцию с прогнозируемой целью; (iii) введение или разработка мощного алгоритма (или механизма) для работы с предсказанием; (iv) правильное выполнение тестов перекрестной проверки для объективной оценки ожидаемой точности предсказателя.Ниже мы подробно рассмотрим, как справляться с этими процедурами.

    Набор контрольных данных: профили экспрессии генов нормальной, циррозной и карциномной тканей печени

    Базовый набор данных, использованный в этом исследовании, содержал 124 образца ткани, из которых 19 образцов были взяты у здоровых людей, 58 — у пациентов с циррозом и 47 — у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Соответствующие профили экспрессии генов для 19 образцов ткани печени нормальной, 58 цирротической и 47 гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) взяты из работы Мас [17] на сайте http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/query/acc.cgi?acc=GSE14323. Данные с двух платформ Affymetrix, HG-U133A и HG-U133A 2.0, были объединены с помощью пакета Matchprobes R [18]. Для обработки данных использовался метод Robust Multi-Array (RMA) [19]. Дублированные зонды для каждого гена усредняли, а обработанные данные нормализовали методом квантилей [20]. Всего насчитывалось 12 936 генов, и уровни их экспрессии были измерены в 124 образцах. Согласно теории множеств, эталонный набор данных можно сформулировать как (1) где подмножество содержит 19 образцов нормальной ткани печени, подмножество содержит 58 образцов ткани циррозной печени, подмножество содержит 47 образцов ткани печени гепатоцеллюлярной карциномы и представляет собой символ «объединение». ».

    Сеть вирусов гепатита С

    В исследовании de Chassey et al. Они идентифицировали 481 взаимодействие между HCV и человеческими белками в экспериментах с двумя гибридами дрожжей и изучении литературы [22]. Здесь мы использовали выявленные ими взаимодействия для построения сети вирус гепатита С — человек. Используемые нами сети взаимодействия человека и белка были загружены из STRING [23]. STRING — это комплексная сеть белок-белковых взаимодействий, а взаимодействия в STRING включают физические и функциональные ассоциации между белками, полученные из предыдущих знаний, геномного контекста, консервативной коэкспрессии и высокопроизводительных экспериментов [23].Вес сети STRING был определен как единица минус показатель достоверности.

    Целевые гены HCV и промежуточные гены среди генов-мишеней HCV

    Мы определили два потенциальных пула биомаркеров, которые имеют сильные биологические обоснования, связанные с виновниками цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы: (i) целевые гены и (ii) промежуточные гены. На рисунке 1 показана взаимосвязь между белками HCV, генами-мишенями и между генами. Гены-мишени представляли собой гены-мишени белков HCV человека.Между генами были гены человека, которые находились на кратчайших путях между генами-мишенями в сети STRING.

    Рис. 1. Отношения между белками HCV, генами-мишенями и между генами.

    Желтый узел (V1, V2) — это белки HCV. Гены-мишени (синие узлы, Т1, Т2 и Т3) были генами-мишенями белков ВГС человека. Между генами (красные узлы, B1, B2 и B3) были гены человека, которые находились на кратчайших путях между генами-мишенями в сети взаимодействия белков.Серые узлы были другими белками человека, которые не были ни генами-мишенями, ни между генами.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460.g001

    Было 290 генов-мишеней, связанных с 10 белками ВГС, которые были измерены в нашем наборе данных и могут быть отображены в сети STRING.

    Чтобы получить промежуточные гены среди генов-мишеней ВГС, мы связали каждую пару генов-мишеней из 10 белков ВГС путем поиска кратчайших путей между ними.Для нахождения кратчайшего пути мы использовали алгоритм Дейкстры [24], [25], [26]. Гены на кратчайших путях между генами-мишенями HCV были определены как промежуточные гены среди генов-мишеней HCV. Среди генов-мишеней HCV было 684 промежуточных гена.

    Соответственно, если использовать особенности генов-мишеней для представления образцов ткани, уравнение. 2 станет вектором с компонентами; то есть (3) Если использовать особенности между генами для представления образцов ткани, уравнение.2 станет вектором с компонентами; т.е. (4)

    Минимальная избыточность Максимальная релевантность (mRMR)

    В этом исследовании мы использовали подход mRMR (Minimum Redundancy Maximum Relevance) [27] для выбора генов, которые могут быть использованы для классификации цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы из 290 генов-мишеней и 684 между генами, соответственно. Преимущество использования метода mRMR здесь в том, что он может сбалансировать минимальную избыточность и максимальную релевантность. Максимальная релевантность гарантирует выбор тех функций, которые вносят наибольший вклад в классификацию, в то время как минимальная избыточность гарантирует исключение тех функций, которые уже были охвачены выбранными функциями.Во время процесса выбора mRMR выбирает по одной функции в выбранный список. В каждом раунде выбиралась функция с максимальной актуальностью и минимальной избыточностью. В результате мы получили упорядоченный список возможностей. Программа mRMR доступна по адресу http://penglab.janelia.org/proj/mRMR/.

    Алгоритм ближайшего соседа

    В этом исследовании алгоритм ближайшего соседа (NNA) [28], [29], [30] использовался в качестве механизма прогнозирования для определения классов выборок, реализованных в программе NNA (доступно по адресу http: // pcal.biosino.org/NNA.html). Благодаря хорошей производительности и простоте использования классификатор NNA довольно популярен в распознавании образов и широко используется для решения множества биологических проблем (см., Например, [31], [32], [33]) , [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]). Согласно правилу NNA, образец запроса должен быть отнесен к тому же классу, что и тот в наборе обучающих данных, который является ближайшим к выборке запроса. В случае, если в наборе обучающих данных есть две или более выборки, которые имеют точно такое же самое близкое расстояние до выборки запроса, тогда выборка запроса будет случайным образом назначена любому из их классов, хотя такой случай редко случается.Существует множество различных метрик для измерения «близости», таких как евклидово расстояние [42], расстояние Хэмминга [43] и расстояние Махаланобиса [44], [45], [46]. В текущем исследовании для измерения близости между двумя выборками было принято следующее уравнение: (5) где и — два вектора, представляющие две выборки (см. , уравнение 1 ), — их скалярное произведение и — их модули. Чем меньше, тем больше похожи два образца. Краткую формулировку классификатора NNA см. В уравнении.17 из [16]; для наглядной иллюстрации того, как работает классификатор NNA, см. рис. 5 в [16].

    Тест складного ножа

    В статистическом прогнозировании следующие три метода перекрестной проверки часто используются для проверки эффективности предиктора в практическом применении: независимый тест набора данных, тест подвыборки и тест складного ножа [43]. Однако, как показано в [47] и показано уравнением. 50 из [31], среди трех методов перекрестной проверки, тест складного ножа считается наименее произвольным, который всегда может дать уникальный результат для данного набора контрольных данных, и, следовательно, все чаще используется исследователями для проверки точности различных предикторов. (см., д.г., [33], [34], [35], [37], [38], [40], [42], [48], [49], [50], [51], [52] , [53], [54], [55]. Соответственно, в этом исследовании модель прогнозирования была проверена с помощью теста складного ножа, также известного как тест перекрестной проверки с исключением по одному (LOOCV). В ходе теста складного ножа каждая выборка в наборе эталонных данных, в свою очередь, была выделена как цель прогнозирования, а остальные образцы использовались для обучения модели прогнозирования. Следующее уравнение использовалось для отражения точности прогноза: (6) где Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют количество правильно спрогнозированных событий для «нормального», «цирротического» »И образцы ткани« гепатоцеллюлярная карцинома »соответственно; тогда как N 1 , N 2 и N 3 обозначают количество исследованных образцов «нормального», «цирротического» и «гепатоцеллюлярного рака» соответственно.

    Выбор инкрементного элемента (IFS)

    На основе ранжированных характеристик в соответствии с их важностью, оцененных с помощью подхода mRMR, мы использовали добавочный выбор характеристик (IFS) [56], [57] для определения оптимального количества функций. Во время процедуры IFS функции в ранжированном наборе функций добавлялись одна за другой, от более высокого до более низкого ранга. Новый набор функций был составлен, когда была добавлена ​​одна функция. Таким образом, N наборов функций будут составлены для ранжированных функций N .Набор функций i -й дается формулой (7) Для каждого из наборов функций N был построен классификатор NNA и исследован с использованием теста складного ножа на эталонном наборе данных. Таким образом мы получили таблицу IFS с одним столбцом для индекса i и другими столбцами для точности прогноза. Таким образом, мы могли получить оптимальный набор функций ( S оптимальный ), с которым предсказатель обеспечил бы наивысшую точность предсказания.

    Результаты и обсуждение

    Результаты IFS для генов-мишеней и между генами

    Путем анализа профилей экспрессии генов для образцов ткани печени нормальной, цирротической и гепатоцеллюлярной карциномы с помощью метода mRMR, мы ранжировали 290 генов-мишеней и 684 гена между генами в соответствии с их важностью для классификации цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.Впоследствии мы выбрали оптимальный набор генов из вышеупомянутых ранжированных генов с помощью процедуры IFS. Кривые IFS для генов-мишеней и между генами показаны на рис. 2 , где синяя кривая представляет собой кривую IFS для генов-мишеней, а самая высокая точность составила 0,944 для 155 генов. Красная кривая представляет собой кривую IFS для промежуточных генов, и соответствующая максимальная точность составила 0,960 для 162 генов. Таблицы IFS для генов-мишеней и промежуточных генов приведены в Таблице S1 и Таблице S2 , соответственно.Как показано на рис. 2 , точность для промежуточных генов всегда была выше, чем для генов-мишеней. Выбранные 155 генов-мишеней и отобранные 162 между генами можно найти в Таблице S3 и Таблице S4 , соответственно. Кроме того, интегрированная система, содержащая 916 генов, была сконструирована путем комбинирования набора из 290 генов-мишеней и набора из 684 генов. Кривая IFS для таких 916 мишеней / между генами показана на Рисунке S1 , из которого мы можем видеть, что соответствующая наивысшая точность была равна 0.968 и кривая IFS комбинированного набора генов была скручена с кривой IFS между генами, что указывает на то, что не наблюдалось значительного улучшения прогноза при интеграции целевых генов с промежуточными генами.

    Рисунок 2. Кривые IFS генов-мишеней и между генами.

    На кривой IFS ось X — это количество генов, используемых для классификации, а ось Y — точность предсказания алгоритма ближайшего соседа, оцененная с помощью теста складного ножа (или LOOCV).Синяя кривая представляет собой кривую IFS для генов-мишеней, и максимальная точность составила 0,944 для 155 генов. Красная кривая представляет собой кривую IFS между генами, максимальная точность составила 0,960 для 162 генов.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460.g002

    Анализ выбранных генов-мишеней и генов с HCV

    Известно, что HCV в основном состоит из одной длинной открытой рамки считывания, кодирующей белок длиной примерно 3000 аминокислот, который расщепляется на три зрелых структурных белка (CORE, E1, E2), шесть неструктурных белков. (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) и небольшой мембранный белок (p7) [58], [59].Чтобы проанализировать, какой белок ВГС может быть связан с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, мы рассчитали количество выбранных генов-мишеней для каждого белка ВГС и количество выбранных генов для каждой пары белков ВГС. На рисунке показано число — количество выбранных генов-мишеней для каждого из белков HCV. Согласно фигуре , белки HCV NS3, NS5A и CORE являются наиболее важными, поскольку они наблюдали взаимодействие со многими генами-мишенями в выбранном оптимальном наборе генов-мишеней.Количество выбранных генов для каждой из пар белков ВГС показано на рис. 4 , из которого мы можем видеть, что следующие пары задействованы с более чем 80 выбранными между генами и, следовательно, более важны: NS3_NS5A, CORE_NS3, F_NS3, E2_NS3, NS3_NS5B, CORE_NS5A и E1_NS3. Среди перечисленных выше семи пар NS3 появлялась шесть раз; NS5A — два раза; CORE, два раза. Результат очень похож на результат целевого гена. Хотя было только 19 генов, перекрывающихся между выбранными 155 генами-мишенями и выбранными 162 генами между генами, результаты были довольно надежными для уровня белка HCV.Это связано с тем, что было обнаружено, что NS3, NS5A и CORE важны как из анализа выбранных генов-мишеней для каждого из белков HCV, так и из анализа выбранных генов для каждой из пар белков HCV. NS3 и NS5A являются неструктурными белками, которые отвечают за функцию репликации и за упаковку вирусного генома в капсиды [58]. NS3 является бифункциональной протеазой / геликазой [60] и ассоциирован с опухолевым супрессором p53 [61]. NS3 интенсивно изучается как мишень для лекарств [62].Хотя NS5A не было приписано ферментативной активности, в клинических испытаниях сообщалось, что ингибитор NS5A HCV может подавлять репликацию вируса [63]. Белок CORE играет важную роль в образовании вириона и взаимодействует с другими белками HCV [64], [65].

    Рисунок 3. Количество выбранных генов-мишеней каждого белка HCV.

    Белки HCV NS3, NS5A и CORE имеют наибольшее количество генов-мишеней в оптимальном наборе из 155 выбранных генов-мишеней.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460.g003

    Рисунок 4. Число выбранных генов для каждой пары белков ВГС.

    Следующие пары имеют более 80 выбранных генов: NS3_NS5A, CORE_NS3, F_NS3, E2_NS3, NS3_NS5B, CORE_NS5A и E1_NS3.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460.g004

    Сравнение выбранных генов-мишеней и генов с известными генами гепатоцеллюлярной карциномы

    Для сравнения выбранных генов-мишеней и генов-мишеней с известными генами гепатоцеллюлярной карциномы был проведен анализ обогащения для 155 выбранных генов-мишеней и 162, выбранных из генов в OncoDB.Гены HCC [66]. OncoDB.HCC — это обширная база данных генов, связанных с гепатоцеллюлярной карциномой [66]. Результаты, полученные таким образом для 155 выбранных генов-мишеней и 162, выбранных из генов на OncoDB.HCC, показаны в Таблице 1 , из которой мы можем видеть, что 162 выбранных между генами были значимыми (имея гипергеометрический тест p-значение = 1,25). E-05) более обогащен генами OncoDB.HCC, чем 155 выбранных генов-мишеней. Кроме того, выбранные между генами также имели большее перекрытие с OncoDB.Гены HCC по сравнению со 155 выбранными генами-мишенями.

    Биологические значения выбранных генов-мишеней и между генами

    Чтобы выявить биологические значения, мы выполнили анализ обогащения KEGG на 155 выбранных генах-мишенях и 162 генах, выбранных из генов с использованием GeneCodis [67], [68]. В таблице S5 и таблице S6 показаны результаты обогащения KEGG, полученные таким образом для 155 выбранных генов-мишеней и 162 выбранных генов, соответственно.Как видно из двух таблиц, 155 выбранных генов-мишеней были обогащены многими путями, связанными с раком, такими как рак поджелудочной железы, пути при раке, хронический миелоидный лейкоз, пути колоректального рака и другие пути передачи сигналов, такие как путь передачи сигналов нейротрофина. , Путь передачи сигналов рецепторов Т-клеток, Путь передачи сигналов рецепторов В-клеток, путь передачи сигналов хемокинов. Аналогичным образом, 162, выбранных из генов, также были обогащены раком и сигнальными путями, такими как рак поджелудочной железы, путь передачи сигналов хемокинов, ведение аксонов, фокальная адгезия и путь передачи сигналов рецептора Т-клеток.Мы также обогатили исходные 290 генов-мишеней и 684 гена между генами в пути KEGG. Отобранные 155 генов-мишеней и отобранные 162 между генами имели более богатые пути, связанные с раком, и сигнальные пути, чем исходные 290 генов-мишеней и 684 между генами. В Таблице S7 перечислены номера 20 основных путей обогащения KEGG для 155 выбранных генов-мишеней, 162 выбранных между генами, исходных 290 генов-мишеней и исходных 684 путей между генами.

    Пятью главными генами в выбранных генах-мишенях были EFEMP1 (EGF-содержащий фибулиноподобный белок внеклеточного матрикса 1), JAG2 (белок jagged-2), TACSTD2 (опухолевый преобразователь кальциевого сигнала 2), STAT3 (датчик сигнала и активатор). транскрипции 3) и STAT1 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1).EFEMP1 связывает рецептор EGF и активирует нижестоящие сигнальные пути. Экспрессия EFEMP1 способствует ангиогенезу и ускоряет рост рака [69]. EFEMP1 — новый ген-супрессор опухолей, обнаруженный при гепатоцеллюлярной карциноме [70]. JAG2 участвует в посредничестве передачи сигналов Notch и является критическим для развития клеток [71], [72], [73]. TACSTD2 кодирует антиген, связанный с карциномой, и вносит вклад в патогенез опухоли [74]. STAT3 и STAT1 являются членами семейства транскрипционных факторов STAT (сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции), которые регулируют дифференцировку, рост и выживание клеток [75].В первичных опухолях путь STAT обычно не регулируется и вызывает усиление ангиогенеза, увеличение выживаемости опухолей и иммуносупрессию [76].

    Первыми пятью генами в отобранных генах были PDIA3 (протеин-дисульфид-изомераза A3), LCP2 (цитозольный протеин 2 лимфоцитов, также известный как SLP-76, домен Src homology 2, содержащий лейкоцитарный протеин 76 кДа), IL23A (интерлейкин- 23 субъединица альфа), SCAMP3 (секреторный мембранный белок 3, ассоциированный с носителем) и ISG15 (белок 17 кДа, индуцированный интерфероном).STAT3 занял шестое место в отборе среди генов. PDIA3 является частью комплекса загрузки пептидов класса I MHC (главный комплекс гистосовместимости), который жизненно важен для формирования конформации антигена и его экспорта из эндоплазматического ретикулума (ER) на поверхность клетки [77]. LCP2 играет важную роль в стимулировании развития и активации Т-клеток [78]. IL23A активирует сигнальный каскад Jak-Stat, вызывает аутоиммунное воспаление и может быть важным для онкогенеза [79], [80], [81]. SCAMP3 может образовывать ассоциацию с рецептором EGF [82].ISG15 нацелен на различные клеточные пути, такие как JAK, STAT и MAPK [83], и обладает противовирусной активностью [84].

    Результаты обогащения KEGG для пяти главных генов-мишеней (EFEMP1, JAG2, TACSTD2, STAT3 и STAT1) и для пяти лучших между генами (PDIA3, LCP2, IL23A, SCAMP3, ISG15) приведены в таблице 2, где это может быть видно, что STAT1 и STAT3 участвуют в нескольких хорошо изученных путях гепатоцеллюлярной карциномы, таких как путь передачи сигналов Jak-STAT, путь гепатита С и пути при раке.Интересно, что оба гена-мишени STAT1 / STAT3 и промежуточный ген IL23A участвовали в сигнальном пути Jak-STAT; последнее связано с клиническими синдромами ВГС [22], [85].

    Преимущества использования генов в качестве биомаркеров и мишеней для лекарств

    Промежуточные гены являются не только координатором ВГС, который запускает передачу сигналов, вызывающих заболевание, но также и носителем, который выполняет такой приказ и фактически вызывает патологические изменения. Среди первой пятерки между генами ISG15 оказался на кратчайшем пути из 289 пар целевых генов HCV.Он регулирует и функционирует в различных путях, связанных с раком [83]. Он был идентифицирован как противовирусная молекула [84]. В качестве моста инфекции ВГС эти гены ответственны за инициирование и прогрессирование гепатоцеллюлярного цирроза и карциномы. Они имеют более тесную связь с патологическими изменениями во время трансформации гепатоцеллюлярного цирроза и карциномы, чем белки HCV или их гены-мишени. Гены-мишени могут указывать на ранний ответ на инфекцию ВГС, но промежуточные гены могут более точно отражать патологические процессы после инфицирования и, следовательно, использоваться в качестве лучшего биомаркера.Точность классификации 162 выбранных генов составила 0,960, выше точность 155 выбранных генов-мишеней — 0,944. Точность пятерки лучших генов составила 0,815, также выше точность пяти главных генов-мишеней — 0,782. Классификатор на основе между генами работает лучше, чем классификатор, основанный на целевых генах. Поскольку промежуточные гены играют важную роль как в инициировании заболевания, так и в его обострении, они могут стать мишенью для лекарств как для профилактических, так и для терапевтических целей, как это уже сделал промежуточный ген ISG15 [84].

    Дополнительная информация

    Рисунок S1.

    Кривая IFS комбинированного набора генов. (A) Кривая IFS комбинированного набора генов между генами и генами-мишенями. Черные, красные и синие линии представляют кривую IFS комбинированного набора генов между генами и генами-мишенями, соответственно. Кривая между генами всегда выше, чем кривая генов-мишеней. Кривая комбинированного набора генов скручена с кривой между генами. (B) Кривая IFS первых десяти генов комбинированного набора генов между генами и генами-мишенями.Черные, красные и синие линии представляют кривую IFS комбинированного набора генов между генами и генами-мишенями, соответственно. В первой десятке генов наивысшая точность между генами выше, чем точность комбинированного набора генов и генов-мишеней.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034460.s001

    (TIF)

    Благодарности

    Авторы хотят поблагодарить редактора и двух анонимных рецензентов за их конструктивные комментарии, которые были очень полезны для усиления презентации этой статьи.Авторы благодарят сотрудников Лаборатории клеточной и тканевой инженерии системы здравоохранения Национального университета за научные обсуждения.

    Вклад авторов

    Эксперимент задумал и спроектировал: YDC HY. Проведены эксперименты: TH. Проанализированы данные: ТД КСС. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: JW. Написал статью: TH JW HY KCC.

    Ссылки

    1. 1. Цукума Х., Хияма Т., Танака С., Накао М., Ябуучи Т. и др. (1993) Факторы риска гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим заболеванием печени.N Engl J Med 328: 1797–1801.
    2. 2. El-Serag HB, Mason AC (1999) Рост заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой в Соединенных Штатах. N Engl J Med 340: 745–750.
    3. 3. Tagger A, Donato F, Ribero ML, Chiesa R, Portera G и др. (1999) Исследование случай-контроль вируса гепатита С (ВГС) как фактора риска гепатоцеллюлярной карциномы: роль генотипов ВГС и синергизм с вирусом гепатита В и алкоголем. Исследование HCC в Брешии. Int J Cancer 81: 695–699.
    4. 4.Фарази П.А., ДеПиньо Р.А. (2006) Патогенез гепатоцеллюлярной карциномы: от генов к окружающей среде. Нат Рев Рак 6: 674–687.
    5. 5. Де Джорджи В, Монако А, Ворчех А, Торнеселло М, Иззо Ф и др. (2009) Профилирование генов, биомаркеры и пути, характеризующие гепатоцеллюлярную карциному, связанную с ВГС. Журнал трансляционной медицины 7: 85
    6. 6. Эль-Сераг HB, Марреро Дж. А., Рудольф Л., Редди К. Р. (2008) Диагностика и лечение гепатоцеллюлярной карциномы.Гастроэнтерология 134: 1752–1763.
    7. 7. Хошида Й., Вильянуэва А., Кобаяши М., Пейкс Дж., Чианг Д. Я. и др. (2008) Экспрессия генов в фиксированных тканях и исход при гепатоцеллюлярной карциноме. N Engl J Med 359: 1995–2004.
    8. 8. Шан С., Плимот А., Ге С., Фенг З., Розен Х. Р. и др. (2011) Идентификация остеопонтина как нового маркера ранней гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология.
    9. 9. Zhang Z, Xu L, Wang Z (2011) Скрининг биомаркеров сыворотки для ранней первичной гепатоцеллюлярной карциномы с использованием техники фагового дисплея.J Clin Lab Anal 25: 402–408.
    10. 10. Kudo M (2011) Вариант будущего лечения гепатоцеллюлярной карциномы: акцент на бриваниб. Dig Dis 29: 316–320.
    11. 11. Lemmer ER, Friedman SL, Llovet JM (2006) Молекулярная диагностика хронического заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы: потенциал профилирования экспрессии генов. Семинары по болезням печени 26: 373–384.
    12. 12. Ван Ф., Андерсон П. В., Салем Н., Куанг Й., Теннант Британская Колумбия и др. (2007) Исследования экспрессии генов гепатоцеллюлярной карциномы сурка, вызванной вирусом гепатита, в корреляции с результатами на людях.Международный онкологический журнал 30: 33–44.
    13. 13. Zhang LH, Ji JF (2005) Молекулярное профилирование гепатоцеллюлярных карцином с помощью микроматрицы кДНК. Всемирный гастроэнтерологический журнал: WJG 11: 463–468.
    14. 14. Michiels S, Koscielny S, Hill C (2005) Прогнозирование исхода рака с помощью микроматриц: стратегия множественной случайной проверки. Ланцет 365: 488–492.
    15. 15. Abraham G, Kowalczyk A, Loi S, Haviv I, Zobel J (2010) Прогнозирование прогноза рака груди с использованием статистики набора генов обеспечивает стабильность сигнатуры и биологический контекст.BMC Bioinformatics 11: 277.
    16. 16. Chou KC (2011) Некоторые замечания по предсказанию атрибутов белков и псевдоаминокислотному составу (обзор 50-летнего юбилея). Журнал теоретической биологии 273: 236–247.
    17. 17. Mas VR, Maluf DG, Archer KJ, Yanek K, Kong X и др. (2009) Гены, участвующие в вирусном канцерогенезе и инициации опухолей при гепатоцеллюлярной карциноме, вызванной вирусом гепатита С. Мол Мед 15: 85–94.
    18. 18. Huber W, Gentleman R (2004) matchprobes: пакет Bioconductor для сопоставления последовательностей элементов зонда микроматрицы.Биоинформатика 20: 1651–1652.
    19. 19. Иризарри Р.А., Хоббс Б., Коллин Ф., Бизер-Барклай Ю.Д., Антонеллис К.Дж. и др. (2003) Исследование, нормализация и обобщение данных об уровне зондов с массивом олигонуклеотидов высокой плотности. Биостатистика 4: 249–264.
    20. 20. Bolstad BM, Irizarry RA, Astrand M, Speed ​​TP (2003) Сравнение методов нормализации для данных массива олигонуклеотидов высокой плотности на основе дисперсии и смещения. Биоинформатика 19: 185–193.
    21. 21.Chou KC (2009) Псевдо-аминокислотный состав и его применение в биоинформатике, протеомике и системной биологии. Текущая протеомика 6: 262–274.
    22. 22. de Chassey B., Navratil V, Tafforeau L, Hiet MS, Aublin-Gex A, et al. (2008) Белковая сеть инфекции вируса гепатита С. Мол Сист Биол 4: 230
    23. 23. Дженсен Л.Дж., Кун М., Старк М., Чаффрон С., Криви С. и др. (2009) STRING 8 — глобальный взгляд на белки и их функциональные взаимодействия в 630 организмах.Nucleic Acids Res 37: D412–416.
    24. 24. Dijkstra EW (1959) Заметка о двух проблемах, связанных с графами. Numerische Mathematik 1: 269–271.
    25. 25. Chartrand G, Oellermann OR (1992) Прикладная и алгоритмическая теория графов: Mcgraw-Hill College.
    26. 26. Cormen TH, Leiserson CE, R.L.R, Stein C (2001) Введение в алгоритмы (второе изд.): MIT press и Mcgraw-Hill.
    27. 27. Peng H, Long F, Ding C (2005) Выбор функций на основе взаимной информации: критерии максимальной зависимости, максимальной релевантности и минимальной избыточности.IEEE Trans Pattern Anal Mach Intell 27: 1226–1238.
    28. 28. Cover TM, Hart PE (1967) Классификация паттернов ближайшего соседа. Ieee Transactions по теории информации 13: 21.
    29. 29. Фридман Дж. Х., Баскетт Ф., Шустек Л. Дж. (1975) Алгоритм поиска ближайших соседей. Транзакция IEEE по теории информации C-24: 1000–1006.
    30. 30. Denoeux T (1995) Правило классификации k-ближайших соседей, основанное на теории Демпстера-Шафера. Транзакции IEEE по системам, человеку и кибернетике 25: 804–813.
    31. 31. Chou KC, Shen HB (2007) Обзор: Последние достижения в предсказании субклеточного местоположения белков. Аналитическая биохимия 370: 1–16.
    32. 32. Ху Л., Хуанг Т., Ши Х, Лу В.К., Цай Ю.Д. и др. (2011) Прогнозирование функций белков у мышей на основе взвешенной сети белок-белковых взаимодействий и свойств гибридных белков PLoS ONE 6: e14556.
    33. 33. Hu LL, Huang T, Cai YD, Chou KC (2011) Прогнозирование жидкостей организма, в которые секретируются белки, на основе сети взаимодействия белков.PLoS One 6: e22989.
    34. 34. Huang T, Chen L, Cai YD, Chou KC (2011) Классификация и анализ регуляторных путей с использованием свойств графа, биохимических и физико-химических свойств и функциональных свойств. PLoS ONE 6: e25297.
    35. 35. Хуанг Т., Ню С, Сюй З, Хуанг И, Конг Х и др. (2011) Прогнозирование транскрипционной активности множественных мутантов p53 на основе гибридных свойств. PLoS ONE 6: e22940.
    36. 36. Ван П., Ху Л., Лю Дж., Цзян Н., Чен Х и др.(2011) Прогнозирование антимикробных пептидов на основе методов выравнивания последовательностей и выбора признаков. PLoS ONE 6: e18476.
    37. 37. Chou KC, Wu ZC, Xiao X (2012) iLoc-Hum: Использование шкалы меток накопления для прогнозирования субклеточного расположения белков человека как с одним, так и с несколькими сайтами. Молекулярные биосистемы 8: 629–641.
    38. 38. Wu ZC, Xiao X, Chou KC (2012) iLoc-Gpos: Многослойный классификатор для прогнозирования субклеточной локализации одноплексных и мультиплексных грамположительных бактериальных белков.Письма о белках и пептидах 19: 4–14.
    39. 39. Xiao X, Wang P, Chou KC (2011) GPCR-2L: Предсказание рецепторов, связанных с G-белком, и их типов путем гибридизации двух различных режимов псевдо-аминокислотных композиций. Молекулярные биосистемы 7: 911–919.
    40. 40. Ван П., Сяо X, Чжоу К.С. (2011) NR-2L: Двухуровневый предиктор для идентификации подсемейств ядерных рецепторов на основе характеристик, полученных из последовательности. PLoS ONE 6: e23505.
    41. 41. Xiao X, Wu ZC, Chou KC (2011) Многометочный классификатор для прогнозирования субклеточной локализации грамотрицательных бактериальных белков как с одним, так и с несколькими сайтами.PLoS ONE 6: e20592.
    42. 42. Chou KC, Wu ZC, Xiao X (2011) iLoc-Euk: Многопозиционный классификатор для прогнозирования субклеточной локализации одноплексных и мультиплексных эукариотических белков. PLoS One 6: e18258.
    43. 43. Chou KC, Zhang CT (1995) Обзор: Прогнозирование структурных классов белков. Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии 30: 275–349.
    44. 44. Махаланобис П.С. (1936) Об обобщенном расстоянии в статистике.Proc Natl Inst Sci India 2: 49–55.
    45. 45. Pillai KCS (1985) Махаланобис D2. В: Коц С., Джонсон Н.Л., редакторы. Энциклопедия статистических наук. Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. С. 176–181. В этой ссылке также представлена ​​краткая биография Махаланобиса, который был человеком большой оригинальности и внес значительный вклад в статистику.
    46. 46. Chou KC (1995) Новый подход к предсказанию структурных классов белков в пространстве аминокислотного состава (20-1) -D.Белки: структура, функция и генетика 21: 319–344.
    47. 47. Chou KC, Shen HB (2008) Cell-PLoc: Пакет веб-серверов для прогнозирования субклеточной локализации белков в различных организмах (обновленная версия: Cell-PLoc 2.0: улучшенный пакет веб-серверов для прогнозирования субклеточной локализации белков в различных организмах). организмов, Естествознание, 2010, 2, 1090–1103). Протоколы природы 3: 153–162.
    48. 48. Хуан Т., Ши XH, Ван П, Хе З, Фэн К.Ю. и др.(2010) Анализ и прогноз метаболической стабильности белков на основе их последовательных характеристик, субклеточного расположения и сетей взаимодействия. PLoS ONE 5: e10972.
    49. 49. Hu LL, Chen C, Huang T, Cai YD, Chou KC (2011) Прогнозирование биологических функций соединений на основе химико-химических взаимодействий. PLoS ONE 6: e29491.
    50. 50. Mohabatkar H, Mohammad Beigi M, Esmaeili A (2011) Прогнозирование белков рецепторов ГАМК (A) с использованием концепции псевдоаминокислотного состава Чоу и машины опорных векторов.Журнал теоретической биологии 281: 18–23.
    51. 51. Esmaeili M, Mohabatkar H, Mohsenzadeh S (2010) Использование концепции псевдоаминокислотного состава Чоу для прогнозирования типа риска вирусов папилломы человека. Журнал теоретической биологии 263: 203–209.
    52. 52. Lin WZ, Fang JA, Xiao X, Chou KC (2011) iDNA-Prot: идентификация ДНК-связывающих белков с использованием случайного леса с серой моделью. PLoS ONE 6: e24756.
    53. 53. Нанни Л., Лумини А. (2009) Еще один шаг к оптимальному ансамблю классификаторов для классификации пептидов, тематическое исследование: протеаза ВИЧ.Письма о белках и пептидах 16: 163–167.
    54. 54. Xiao X, Wu ZC, Chou KC (2011) iLoc-Virus: обучающийся классификатор с несколькими метками для определения субклеточной локализации вирусных белков как с одним, так и с несколькими сайтами. Журнал теоретической биологии 284: 42–51.
    55. 55. Wu ZC, Xiao X, Chou KC (2011) iLoc-Plant: классификатор с несколькими метками для прогнозирования субклеточной локализации растительных белков как с одним, так и с несколькими сайтами. Молекулярные биосистемы 7: 3287–3297.
    56. 56. Хуанг Т., Цуй В., Ху Л., Фенг К., Ли YX и др. (2009) Прогнозирование фармакологических и ксенобиотических реакций на лекарства на основе профилей экспрессии генов с течением времени. PLoS One 4: e8126.
    57. 57. He Z, Zhang J, Shi XH, Hu LL, Kong X и др. (2010) Прогнозирование сетей взаимодействия лекарство-мишень на основе функциональных групп и биологических характеристик. PLoS ONE 5: e9603.
    58. 58. Frick DN (2007) Белок NS3 вируса гепатита C: модель РНК-геликазы и потенциальная мишень для лекарственного средства.Curr Issues Mol Biol 9: 1–20.
    59. 59. Cook GA, Stefer S, Opella SJ (2011) Экспрессия и очистка мембранного белка p7 от вируса гепатита С. Биополимеры 96: 32-40.
    60. 60. Walker MP, Appleby TC, Zhong W, Lau JY, Hong Z (2003) Терапия вирусом гепатита C: текущие методы лечения, цели и перспективы на будущее. Antivir Chem Chemother 14: 1–21.
    61. 61. Дэн Л., Нагано-Фуджи М., Танака М., Номура-Такигава Ю., Икеда М. и др.(2006) Белок NS3 вируса гепатита C связывается с опухолевым супрессором p53 и ингибирует его функцию зависимым от последовательности NS3 образом. J Gen Virol 87: 1703–1713.
    62. 62. Chen SH, Tan SL (2005) Открытие низкомолекулярных ингибиторов протеазы NS3-4A HCV в качестве потенциальных терапевтических агентов против инфекции HCV. Curr Med Chem 12: 2317–2342.
    63. 63. Гао М., Крапива Р. Е., Белема М., Снайдер Л. Б., Нгуен В. Н. и др. (2010) Стратегия химической генетики определяет ингибитор NS5A HCV с сильным клиническим эффектом.Природа 465: 96–100.
    64. 64. Стросберг А.Д., Кота С., Такахаши В., Снайдер Дж. К., Муссо Г. (2010) Ядро как новая вирусная мишень для лекарств от гепатита С. Вирусы 2: 1734–1751.
    65. 65. Mousseau G, Kota S, Takahashi V, Frick DN, Strosberg AD (2011) Управляемое димеризацией взаимодействие ядерного белка вируса гепатита C с геликазой NS3. J Gen Virol 92: 101–111.
    66. 66. Су WH, Чао СС, Йе Ш, Чен Д.С., Чен П.Дж. и др. (2007) OncoDB.HCC: интегрированная онкогеномная база данных гепатоцеллюлярной карциномы выявила аберрантные гены-мишени и локусы рака.Nucleic Acids Res 35: D727-731.
    67. 67. Carmona-Saez P, Chagoyen M, Tirado F, Carazo JM, Pascual-Montano A (2007) GENECODIS: веб-инструмент для поиска важных одновременных аннотаций в списках генов. Геном Биол 8: R3.
    68. 68. Ногалес-Каденас Р., Кармона-Саез П., Васкес М., Висенте С., Ян X и др. (2009) GeneCodis: интерпретация списков генов посредством анализа обогащения и интеграции разнообразной биологической информации. Nucleic Acids Res 37: W317–322.
    69. 69. Song EL, Hou YP, Yu SP, Chen SG, Huang JT и др. (2011) Экспрессия EFEMP1 способствует ангиогенезу и ускоряет рост рака шейки матки in vivo. Gynecol Oncol 121: 174–180.
    70. 70. Номото С., Канда М., Окамура Ю., Нисикава Ю., Цийонг Л. и др. (2010) Эпидермальный фактор роста, содержащий фибулиноподобный белок внеклеточного матрикса 1, EFEMP1, новый ген-супрессор опухоли, обнаруженный при гепатоцеллюлярной карциноме с использованием двойного комбинированного анализа.Энн Сург Онкол 17: 923–932.
    71. 71. Kiernan AE, Cordes R, Kopan R, Gossler A, Gridley T (2005) Лиганды Notch DLL1 и JAG2 действуют синергетически, регулируя развитие волосковых клеток во внутреннем ухе млекопитающих. Развитие 132: 4353–4362.
    72. 72. Pietras A, von Stedingk K, Lindgren D, Pahlman S, Axelson H (2011) Индукция JAG2 в гипоксических опухолевых клетках изменяет передачу сигналов Notch и усиливает образование трубок эндотелиальных клеток. Mol Cancer Res 9: 626–636.
    73. 73.Кейси Л.М., Лан Й., Чо Э.С., Малтби К.М., Гридли Т. и др. (2006) передача сигналов Jag2-Notch2 регулирует дифференцировку орального эпителия и развитие неба. Дев Дин 235: 1830–1844.
    74. 74. Cubas R, Zhang S, Li M, Chen C, Yao Q (2010) Экспрессия Trop2 способствует патогенезу опухоли, активируя путь ERK MAPK. Молекулярный рак 9: 253.
    75. 75. Ван Й.Х., Хуанг М.Л. (2010) Органогенез и онкогенез: понимание пути JAK / STAT в глазу дрозофилы.Дев Дин 239: 2522–2533.
    76. 76. Silva CM (2004). Роль STAT в качестве нижестоящих сигнальных преобразователей в опосредованном киназой семейства Src онкогенезе. Онкоген 23: 8017–8023.
    77. 77. Garbi N, Tanaka S, Momburg F, Hammerling GJ (2006) Нарушение сборки комплекса загрузки пептидов класса I главного комплекса гистосовместимости у мышей, дефицитных по оксидоредуктазе ERp57. Nat Immunol 7: 93–102.
    78. 78. Shim EK, Jung SH, Lee JR (2011) Роль двух адапторных молекул SLP-76 и LAT в сигнальном пути PI3K в активированных Т-клетках.J Immunol 186: 2926–2935.
    79. 79. Оппманн Б., Лесли Р., Блом Б., Тиманс Дж. К., Сюй Ю. и др. (2000) Новый белок p19 взаимодействует с IL-12p40 с образованием цитокина, IL-23, с биологической активностью, аналогичной, а также отличной от IL-12. Иммунитет 13: 715–725.
    80. 80. Пархам Ч., Чирика М., Тиманс Дж., Вайсберг Э., Трэвис М. и др. (2002) Рецептор гетеродимерного цитокина IL-23 состоит из IL-12Rbeta1 и новой субъединицы рецептора цитокина, IL-23R. J Immunol 168: 5699–5708.
    81. 81. Пискин G, Сильва-Стинланд RM, Bos JD, Teunissen MB (2006) Экспрессия IL-23 in vitro и in situ кератиноцитами в здоровой коже и псориазных поражениях: усиленная экспрессия в псориатической коже. J Immunol 176: 1908–1915.
    82. 82. Wu TT, Castle JD (1998) Фосфорилирование тирозина выбранных белков секреторной мембраны-носителя, SCAMP1 и SCAMP3, и ассоциация с рецептором EGF. Mol Biol Cell 9: 1661–1674.
    83. 83. Zhao C, Denison C, Huibregtse JM, Gygi S, Krug RM (2005) Конъюгация ISG15 человека нацелена как на индуцированные IFN, так и на конститутивно экспрессируемые белки, функционирующие в различных клеточных путях.Proc Natl Acad Sci U S A 102: 10200–10205.
    84. 84. Lenschow DJ, Giannakopoulos NV, Gunn LJ, Johnston C, O’Guin AK и др. (2005) Идентификация стимулированного интерфероном гена 15 как противовирусной молекулы во время инфицирования вирусом Синдбис in vivo. J Virol 79: 13974–13983.
    85. 85. Romero-Gomez M (2006) Инсулинорезистентность и гепатит C. World J Gastroenterol 12: 7075–7080.

    Вирус гепатита D

    Вирус гепатита D

    История

    В 1977 году итальянский врач Марио Риццетто открыл новую ядерную бомбу. антиген в клетках печени пациентов, инфицированных вирусом гепатита B (HBV).Считалось, что антиген представляет собой новый белок, кодируемый HBV, и он был обозначен как дельта-антиген. Последующие исследования шимпанзе, однако указано, что этот антиген был получен из нового вируса, названного вирус гепатита дельта (HDV).

    Классификация

    HDV — единственный вирус в роду Deltaviridae. HDV не классифицируется в вирусное семейство, потому что это уникальный вирус, зависящий от HBV. HDV — это коинфекция HBV. Оболочка частиц HDV содержит поверхностный антиген гепатита B (HBsAg).Производство и передача HDV полностью зависит от HBV для обеспечения HBsAg. Таким образом, HDV считается сателлитным вирусом HBV. В отличие от классического спутникового вируса, однако у HDV нет сходства последовательностей с HBV, и он может реплицируются независимо от HBV.

    Существует как минимум три генотипа HDV: I, II и III. Изоляты HDV Генотип I был зарегистрирован во всех частях света, и патогенез инфекций генотипа I варьирует от фульминантного гепатита до бессимптомное хроническое заболевание печени.Обнаружен более мягкий генотип HDV II. в первую очередь в Азии, включая Японию, Тайвань и Россию. Некоторые последовательности из Тайваня и островов Окинава были отнесены к подтипу Генотип II, названный Генотипом IIB. Выделен только генотип III HDV. в северной части Южной Америки (Перу, Венесуэла и Колумбия) и является связан с тяжелым острым гепатитом. Кроме того, генотип I HDV является только генотип обнаружен в некоторых регионах, включая Европу и Северную Америку. Множественные генотипы обнаружены в Африке и Азии.Смешанный инфекции генотипов I и II или II и IIb были зарегистрированы в Тайвань. Кроме того, 15 из 22 недавно охарактеризованных африканских последовательностей сформировали новые линии, а остальные 7 разбросаны по генотипу I. Таким образом, недавняя работа показала, что текущая классификация HDV только на три генотипа является неполным.

    Молекулярный Биология

    HDV состоит из одноцепочечного вируса с отрицательной смысловой кольцевой РНК, с конвертом из HBAg. Вирионы имеют размер 35-43 нм и примерно сферической формы, без отчетливой структуры нуклеокапсида.Нуклеокапсид состоит из 60 больших и малых дельта-антигенов. Это единственные белки закодировано HDV. HDV полагается на аппарат клетки-хозяина для репликации, и вирусный геном (и антигеном) служат рибозимами для самолигирования и расщепление. Репликация вируса происходит в ядре первичных гепатоцитов. с использованием механизма двойного катания по кругу. Собирать можно только новые вирионы. при наличии вируса гепатита В. Этапы жизненного цикла вируса, включая репликацию, сборку и транспортировку, зависит от соотношения дельта-антиген от малого до большого.

    См. Новые результаты и ссылки для получения дополнительной информации Детали.

    Симптомы и инкубация

    Несмотря на вариабельность, клиническое течение HDV обычно более тяжелое. чем у других вирусов гепатита. После инкубационного периода 3-7 недель, неспецифические клинические симптомы, включая утомляемость, вялость, тошнота и анорексия начинаются и продолжаются около 3-7 дней. Вирусная репликация обычно уменьшается на этом этапе. Желтуха возникает в следующей фазе симптомов. Усталость и тошнота обычно продолжаются, а уровень билирубина в сыворотке крови уровень становится ненормальным.При этом у инфицированного человека может быть: стул цвета глины и темная моча. Это свидетельство печени снижение способности выводить билирубин.

    Диагностика

    Гепатит типа D следует рассматривать у лиц с HBsAg. положительный или у которых есть доказательства недавней инфекции HBV. Диагноз для Заражение гепатитом D происходит после серологических тестов на вирус. Общие антитела против HDV выявляются радиоиммуноанализом (РИА) или ферментом. наборы для иммуноанализа (EIA). Чтобы отслеживать продолжающуюся инфекцию HDV, выполните обратное Следует использовать цепную реакцию транскриптазы-полимеразы (ОТ-ПЦР).ОТ-ПЦР может обнаружить от 10 до 100 копий генома HDV в инфицированной сыворотке крови. Каждый из маркеров инфекции HDV, включая антитела IgM и IgG, исчезает в течение месяцев после выздоровления. При хронической инфекции гепатита D с другой стороны, РНК HDV, HDAg, антитела против HD IgM и анти-HD IgG антитела сохраняются.

    Исходов

    Исход заболевания зависит от того, заразился ли HDV как коинфекция или суперинфекция.

    Коинфекция: Коинфекция возникает, когда и HDV, и HBV контракт одновременно.Это приводит к острой инфекции HDV и HBV. В зависимости от относительное количество HBV и HDV, один или два эпизода гепатита происходит. Сопутствующие инфекции HDV и HBV обычно носят острый характер и проходят самостоятельно. инфекции. Коинфекции HBV / HDV вызывают хронические инфекции HDV в меньшей степени. более 5% пациентов с коинфекцией. Хотя клинические симптомы исчезают, усталость и вялость могут сохраняться в течение недель или месяцев.

    Изображение с сайта CDC

    Суперинфекция: Суперинфекция возникает, когда хронические носители HBV инфицированы HDV.Это приводит к тяжелому острому гепатиту и хроническому Заражение гепатитом D в 80% случаев. Суперинфекция связана при молниеносной форме вирусного гепатита. Фульминантный вирусный гепатит, наиболее тяжелая форма острого заболевания, примерно в десять раз чаще встречается при HDV инфекции, чем в других типах. Характеризуется печеночной энцефалопатия, которая проявляется изменениями личности, нарушениями во сне, спутанность сознания, трудности с концентрацией внимания, а иногда и ненормальные поведение и кома.Смертность от фульминантного гепатита составляет около 80%. Хроническая инфекция гепатита D прогрессирует до цирроза печени примерно через 60-70% пациентов. Цирроз развивается примерно 5-10 лет, но может появляются через два года после начала заражения. Гепатоцеллюлярная карцинома встречается у хронически инфицированных пациентов с HDV с той же частотой, что и пациенты с обычным ВГВ. В целом уровень смертности от инфекций HDV лежит между 2% и 20%, что в десять раз превышает уровень смертности для HBV.

    Изображение с веб-сайта CDC

    Профилактика и лечение

    Профилактика заражения вирусом гепатита Дельта основана на предотвращении HBV, поскольку HDV требует поверхностного антигена HBV, чтобы вызвать инфекцию. Там вакцины против HDV нет, но есть эффективная вакцина против HBV. Чтобы для предотвращения коинфекции HDV-HBV, вакцина против HBV или постконтактная вакцинация профилактика (иммунный глобулин гепатита B) может использоваться для предотвращения инфекционное заболевание. Единственный способ предотвратить суперинфекцию HBV-HDV — обучить хронические носители ВГВ о передаче и рискованном поведении.HDV может быть передается при обмене крови, половом контакте, совместном использовании игл и от от матери к ребенку.

    Специфического лечения инфекций HDV не существует. Иммуносупрессивная терапия не имеет положительного клинического эффекта. Противовирусные препараты, в том числе Ацикловир, рибавирин, ламивудин и синтетические аналоги тимозина имеют все оказалось неэффективным. Для инфицированных пациентов большие дозы а-интерферон вызвал ремиссию заболевания, но большинство пациентов оставались положительный результат на РНК HDV независимо от того, было ли улучшение при заболевании условия.Эффект от терапии интерфероном кажется косвенным, возможно через влияние на ВГВ или иммунный ответ на инфекцию. Ортотопический Трансплантация печени оказалась полезной для лечения молниеносных острых и запущенные хронические инфекции гепатита D.

    Эпидемиология

    Инфекции, вызванные вирусом гепатита Дельта, встречаются во всем мире, но распространенность варьируется в разных географических регионах. Анти-HDV антитела обнаруживаются у 20-40% носителей HBsAg в Африке, Ближний Восток и Южная Италия.Инфекция HDV в Соединенные Штаты относительно редки, за исключением наркоманов. и больные гемофилией, уровень распространенности которых составляет 1-10%. Гомосексуальные мужчины и медицинские работники подвержены высокому риску заражаются ВГВ, но, как ни удивительно, имеют низкий риск инфицирования ВГД для неясные причины. Кроме того, инфекция HDV редко встречается у большая популяция носителей HBsAG в Юго-Восточной Азии и Китай. Дополнительные группы высокого риска заражения HDV включают: пациенты, находящиеся на гемодиализе, половые контакты инфицированных лиц и младенцы, рожденные от инфицированные матери (редко).Во всем мире инфицировано более 10 миллионов человек. с HDV.

    Изображение с сайта CDC

    Новые исследования от 2005 г.

    Сайты предыдущего класса

    2004 г. Участок

    2002 г. Участок

    2000 Сайт

    Другие сайты по гепатиту D

    Подробное руководство ВОЗ по гепатиту D

    Сайт из журнала тропической медицины

    CDC Информация о HDV

    Информация от Американской ассоциации социального здоровья

    Апарна

    1.Вирус лимфоцитарного хориоменингита
    2. Аденовирус человека 2
    3. Вирус гепатита D (скоро!)

    Мелисы

    1. Гепатит B Вирус
    2. Аденовирус человека 7
    3. Вирус О’ньонг-ньонг
    Филдс, Б. и др. Области вирусологии. (2001) 4-е издание. Липпинкотт Уильямс И Уилкинс.

    Hsu, S. et al. Взаимодействие и активация репликации генотипов I и II Дельта-антигены гепатита. Журнал вирусологии. (Март 2004 г.) 78 (6): 26932700.

    Kumar, V et al. Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана.(2005) 7-е издание. W.B. Компания Сондерс.
    =)

    M M C Lai. Молекулярная биология вируса гепатита дельта. Годовой отчет of Biochemistry (1995) 64: 259-86.

    Radjef, Nadjia et al. Молекулярно-филогенетические анализы указывают на широкий Древний Облучение вируса африканского гепатита дельта, предполагая Род дельтавирусов состоит не менее чем из семи основных кладов. Журнал вирусологии. (Март 2004 г.) 78 (5): 2537-2544.

    Wang, Tzu-Chi et al. Рекомбинация РНК вируса гепатита дельта в Естественная инфекция смешанного генотипа и трансфицированные культивируемые клетки.Журнал вирусологии. (Февраль 2005 г.) 79 (4): 2221-2229.

    Комментарии или вопросы? Свяжитесь с Aparna Chhibber (chhibber@stanford.

    • Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *