Как укрепить иммунитет

Иммуностимуляторы, фитотерапия и закаливание. Развеем мифы о трех самых популярных способах укрепить иммунитет 🧐

💊 Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Есть только один вид препаратов, которые, как доказано, действуют на иммунитет — иммунодепрессанты. Их назначают для подавления иммунитета, например, когда человеку пересадили донорский орган, чтобы организм его не отторгал.

Недобросовестные производители лекарств называют иммуностимуляторами и иммуномодуляторами препараты, которые усиливают иммунитет или приводят его в «норму». Такие лекарства, чаще всего, — пустышка. Препаратов, которые сами могут определить норму не существует, а те, что способны поднять иммунитет, еще исследуются.

Например, «Анаферон» позиционируют как препарат для укрепления иммунитета, чтобы не болеть зимой. Но количество действующего вещества в нем близко к нулю. За пределами СНГ нет исследований, которые подтверждают его эффективность.

В Европе и США «Анаферон» не зарегистрирован.

🌿 Фитотерапия: шиповник, ромашка и другие травы. До сих пор нет никаких доказательств того, что фитотерапия укрепляет иммунитет. Например, о бесполезности самого популярного препарата — эхинацеи — можно прочитать на сайте Международной организации по эффективности медицинских технологий «Кокрейн».

Стать здоровее не получится, даже если пить травы долго, зато могут появиться побочные эффекты: аллергическая реакция, бессонница, тошнота, рвота и диарея.

🥶 Закаливание. Ученые не знают наверняка, помогает ли закаливание укрепить иммунитет. Сегодня больше фактов говорит о вреде переохлаждения. Некоторые исследования показывают, что закаленные люди заболевают реже, но ученые признаются — испытуемые склонны скрывать свои недомогания, что искажает результаты наблюдений. Кроме того, продолжительность каждого эпизода болезни у закаленных людей такая же, как и у незакаленных.

поднять иммунитет аллергика

Ключевые теги: пробиотики иммуномодуляторы, купить поднять иммунитет аллергика, как эффективно поднять иммунитет взрослому.

---

как повысить иммунитет при впч, какие уколы для повышения иммунитета, иммуномодуляторы отзывы врачей, как работает иммуномодулятор, витамины после антибиотиков для повышения иммунитета

Что такое поднять иммунитет аллергика

В период вирусных эпидемий каждому организму необходима дополнительная поддержка, оказать которую может новый препарат Immunomodulator NZ999. Частые простудные заболевания, быстрая утомляемость, ухудшение состояния кожи, ломкость ногтей – все это признаки ослабленного иммунитета, которому срочно нужна помощь. Как сообщает производитель, его средство способно уже через 6 часов после приема ускорить процесс выработки иммунных антител в организме, тем самым повысив его устойчивость перед бактериями и вирусами на долгое время. Но является ли этот препарат безопасным для здоровья? И правда, что он работает? Чтобы ответить на поставленные вопросы, необходимо подробно изучить состав средства и его механизм действия. Один из лучших иммуномодуляторов NZ999 доказал свою эффективность в лабораториях.

Иммуномодулятор насыщенный экстрактами растений, которые воздействуют на организм как полноценный комплекс защиты от вирусов, бактерий. В нем содержаться самые важные витамины для защиты организма.

Официальный сайт поднять иммунитет аллергика

Состав

О том, какую роль играет иммунитет в жизни каждого человека, известно, наверное, каждому. Но для страдающего от аллергии укрепление иммунитета – не просто праздный совет, а важная составная часть лечебных мероприятий. Аллергия — это неадекватная реакция иммунной системы на внешние раздражители. Поэтому первое. Повысить иммунитет при аллергии — часто достаточно сложная задача, поскольку многие продукты просто нельзя использовать. Укрепляем иммунитет аллергика. Актуальность проблемы. Правильный рацион питания. Факторы, провоцирующие развитие аллергии. Режим дня аллергика. Лечение аллергии и укрепление иммунитета — это взаимозависимые процессы. А именно резкое повышение в крови гистамина и серотонина и трактуется как аллергическая реакция.

Со всеми вытекающими негативными. Аллергия — ошибка иммунитета. Вряд ли в наше время можно найти человека. К сожалению, даже сами аллергики слабо представляют себе, чем же именно они. Все ответы на тему — Как повысить иммунитет при аллергии. Поможет вам улучшить общее состояние здоровья, повысить иммунитет, облегчить аллергию, астму, кожные заболевания. Будем рады видеть Вас в нашем. Аллергия на молоко, яйца, кисломолочку, поэтому питание ограничено. Ничего хорпошего в этом нет. Собираемся в сад, вот кк бы иммунитет поднять? 0. Тема закрыта. Иммунитет аллергика — как улучшить, поднять, какие факторы влияют на иммунитет человека, что делать, чтобы меньше болеть, все делается постепенно. Страдающие весенней аллергией люди попадают в зону повышенного риска. Костинов отметил, что аллергики сейчас нуждаются в двойной профилактике. В период цветения у них есть свое специфическое лечение. Повышаем иммунитет при аллергии. В медицинской сфере каждый вопрос играет основополагающее значение как для лечения, так и для полезных научных открытий. Особенно актуален вопрос, связанный с иммунитетом. Считается, что аллергикам лучше не заводить питомцев, что они, аллергики, имеют слабый иммунитет. Аллергия — болезнь загадочная и непредсказуемая. Аллергик не должен бесконтрольно принимать лекарственные средства. Аллергия – не препятствие для насыщения организма питательными веществами. Итак, аллергик, зная, какие продукты могут вызвать аллергическую реакцию. О пользе витаминов мы все знаем ещё со школьной скамьи. Поэтому мы стараемся потреблять как можно больше овощей и фруктов. Как связаны аллергия и иммунитет? Какие правила должны соблюдать аллергики? Об этом и многом другом генеральному директору Правды.Ру Инне Новиковой.

Результаты испытаний

Принимать капсулы Immunomodulator NZ999 следует три раза в день по 1 капсуле во время приема пищи. Длительность одного курса, согласно инструкции по применению, 8-12 недель. Для стабильного эффекта рекомендуется проходить 2-3 курса в течение года. ImmunoModulator NZ999 – это таблетки для приема внутрь, которые при регулярном приеме совершат то, на что неспособны ни одни витамины в мире – они сделают ваш иммунитет невероятно крепким и абсолютно невосприимчивым к вирусным инфекциям и болезням любого рода.

Иными словами, вероятность того, что вы от кого-то чем-то заразитесь, будет стремиться к нулю, и в любое время года вы сможете чувствовать себя превосходно. Капсулы содержат множество полезных компонентов, оказывающих поддержку иммунной системе, не вызывают аллергии и помогают организму работать правильно. Два дня понадобится им, чтобы уничтожить все вредоносные микроорганизмы и устранить первичные и вторичные признаки ОРВИ. Помимо этого, ИммуноМодулятор НЗ999 очищает клетки от накопленных токсинов, улучшает обменные процессы и позволяет быстрее реабилитироваться после тяжелого заболевания. Даже если вы не будете заниматься спортом и соблюдать режим дня, вы все равно будете чувствовать себя превосходно – об этом говорят реальные отзывы.

Мнение специалиста

Работаю продавцом, каждый день общаюсь с большим количеством людей, конечно, далеко не все из них здоровые. Но мне работать надо, а не по больничным бегать, поэтому каждый год я стараюсь проходить курс какого-нибудь иммуномодулятора.

Благодаря этому я хоть и болею иногда, но простуда проходит быстро и без осложнений. В этом году в интернете нашла капсулы под названием Иммуномодулятор. Купила его и осенью прошла курс. К моему удивлению, в этом году я вообще ни разу не болела! Лишь один раз, после того как я сильно промокла и промерзла, один день шмыгала носом и покашливала! Причем первые улучшения я заметила через неделю, после начала курса: легче по утрам вставать стала.) Рекомендую всем, кто не хочет болеть)

Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы — препараты, которые изменяют иммунитет человека. Как действуют и чем отличаются эти средства? Чем отличаются иммуномодуляторы от иммуностимуляторов. Иммуностимуляторы — средства, действие которых основано на восстановлении иммунной системы и поддержании нормального состояния организма. Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы — вот два популярных слова, которые мы слышим с экранов телевизоров каждый раз, когда речь заходит о грядущей эпидемии гриппа и др. Иммуномодуляторы – это вещества, оказывающие регулирующее влияние на иммунитет.

Они могут как повышать активность иммунной системы (иммуностимуляторы), так и снижать (иммуносупрессоры или иммунодепрессанты). Снижать ее нужно после операций трансплантации, чтобы иммунная. Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы: вред и польза. Иммуномодулятор — это вспомогательные вещества для борьбы с агентами, они выполняют функцию нашей иммунной системы. Для детей и для взрослых данный список отличается. Побочные эффекты, способ применения и дозы необходимо изучить. Обратите внимание: иммуностимуляторы и иммуномодуляторы должны приниматься только по назначению врача!. Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы – польза или вред? Так стоит ли вообще принимать иммуномодуляторы и иммуностимуляторы? Врачи говорят, что стоит. И чем, собственно, первые отличаются от вторых?. Как принимать иммуномодуляторы? Многие ошибочно считают иммуностимуляторы абсолютно безопасными средствами, которые можно применять самостоятельно. Содержание: Отличие имунностимуляторов от имунномодуляторов. Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы растительного происхождения. Применение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов для детей. Показания к применению иммуностимуляторов и иммуномодуляторов. В отличие от иммуностимуляторов, такие средства предназначены не столько для. Препараты имеют несколько разновидностей, отличающихся друг от друга. Помимо этого, неправильный прием иммуномодуляторов может привести.

Назначение

ImmunoModulator NZ999 – это таблетки для приема внутрь, которые при регулярном приеме совершат то, на что неспособны ни одни витамины в мире – они сделают ваш иммунитет невероятно крепким и абсолютно невосприимчивым к вирусным инфекциям и болезням любого рода. Иными словами, вероятность того, что вы от кого-то чем-то заразитесь, будет стремиться к нулю, и в любое время года вы сможете чувствовать себя превосходно. Капсулы содержат множество полезных компонентов, оказывающих поддержку иммунной системе, не вызывают аллергии и помогают организму работать правильно. Два дня понадобится им, чтобы уничтожить все вредоносные микроорганизмы и устранить первичные и вторичные признаки ОРВИ.

Помимо этого, ИммуноМодулятор НЗ999 очищает клетки от накопленных токсинов, улучшает обменные процессы и позволяет быстрее реабилитироваться после тяжелого заболевания. Даже если вы не будете заниматься спортом и соблюдать режим дня, вы все равно будете чувствовать себя превосходно – об этом говорят реальные отзывы.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа поднять иммунитет аллергика. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

поднять иммунитет аллергика. какие продукты надо кушать чтобы повысить иммунитет. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Официальный сайт поднять иммунитет аллергика

✔ Купить-поднять иммунитет аллергика можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения

Один из лучших иммуномодуляторов NZ999 доказал свою эффективность в лабораториях. Иммуномодулятор насыщенный экстрактами растений, которые воздействуют на организм как полноценный комплекс защиты от вирусов, бактерий. В нем содержаться самые важные витамины для защиты организма. Гречка повышает иммунитет. Фолиевая кислота, содержащаяся в гречневой крупе, повышает общую устойчивость организма к болезням и помогает бороться с неблагоприятными условиями внешней среды. Читайте также: 15. Ведь пониженный иммунитет может сказаться и на внешности, могут возникнуть проблемы. Гречка-источник железа, микро и макроэлементов, кладезь витаминов. Мёд-уникальный продукт, обладающей способностью. 3 Повышает иммунитет и так называемая японская диета, в которую входят. Множество полезных для иммунитета веществ содержат овсянка и гречка (это кладезь витаминов и полезных веществ — в них содержится калий. Известно, что греча – это растение, культивацию которого начали на севере Индии порядка IV тысячелетий назад. Как вкусно приготовить гречневую кашу.Крупы долго не хранятся. Быстрый и полезный рецепт для тех, кто завел у себя дома стратегический запас гречки. ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ. Доктор зло: врач завезла коронавирус. Лучшие продукты для повышения иммунитета. Анна Берсенева, Полина Иноземцева. Против вирусов. Какие продукты помогут укрепить иммунитет. Кроме того, очень полезно для горла и щитовидки, а также для повышения иммунитета варенье из зрелых ягод боярышника и черноплодной рябины. На 1 кг смеси ягод надо добавить 0,5 кг сахарного песка и пропустить всю эту. Какие продукты укрепляют иммунитет и помогают бороться с вирусами?. Мед повышает сопротивляемость организма к любым негативным воздействиям извне. Борется мед и с микробами, и с вирусами. Регулярное употребление. Гречка – популярный диетический растительный продукт, который является основным ингредиентом многих традиционных блюд европейской и азиатской кухни. Различные блюда на основе гречневой крупы или муки получили. Также рутин повышает иммунитет вместе с вит.С, усиливая. Гречневая каша полезна при простуде, для ингаляций, поскольку облегчает отхождение мокроты. Принимать капсулы Immunomodulator NZ999 следует три раза в день по 1 капсуле во время приема пищи. Длительность одного курса, согласно инструкции по применению, 8-12 недель. Для стабильного эффекта рекомендуется проходить 2-3 курса в течение года.

В период вирусных эпидемий каждому организму необходима дополнительная поддержка, оказать которую может новый препарат Immunomodulator NZ999. Частые простудные заболевания, быстрая утомляемость, ухудшение состояния кожи, ломкость ногтей – все это признаки ослабленного иммунитета, которому срочно нужна помощь. Как сообщает производитель, его средство способно уже через 6 часов после приема ускорить процесс выработки иммунных антител в организме, тем самым повысив его устойчивость перед бактериями и вирусами на долгое время. Но является ли этот препарат безопасным для здоровья? И правда, что он работает? Чтобы ответить на поставленные вопросы, необходимо подробно изучить состав средства и его механизм действия.

Принимали БАД всей семьей в период вирусной эпидемии. Даже обычной простудой никто не заболел! Это средство действительно работает! Рекомендую!

Каждый человек должен понимать, что иммунитет – это его защита. Если выработка иммунных антител снижается, появляются высокие риски развития опасных осложнений (например, пневмонии) даже после обычной простуды. И здесь важно постоянно поддерживать защитные силы организма, стараясь минимизировать воздействие негативных факторов, способствующих их снижению.

отличия, список препаратов, вред и польза

Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы, отличия которых мы рассмотрим далее, довольно часто попадают нам на слух, особенно во время простуд. Часто вопросами относительно данных медикаментов задаются осенью и весной, когда наш иммунитет ослаблен, требует защиты. Для начала познакомимся с самим понятием «иммунитет».

Иммунитет

Данное понятие встречается довольно часто, только ленивый не предлагает его улучшить, повысить. Но для начала необходимо познакомиться с ним, выяснить, как работает, прежде чем пытаться его как-то корректировать. Кстати, иммуномодуляторы и иммуностимуляторы (отличия их колоссальны) производят корректировку иммунитета, только действуют они немного по-разному.

Итак, иммунитет — это способность нашего организма защищаться от чужеродных веществ. За постоянством тщательно следит иммунная система. Как иммунная система понимает, какое вещество убить? Уничтожению подвергаются все вещества, молекулы, которые не схожи со строением веществ в организме человека.

Когда мы употребляем пищу, состоящую из крупных молекул, например, крахмал, белки, они разлагаются на простые вещества, из них в свою очередь формируются более сложные соединения, характерные организму человека, например: гормоны, белки крови и так далее. Если в результате получается инородное соединение, то оно подлежит уничтожению иммунной системой.

Агенты

Как уже говорилось ранее, могут получаться инородные соединения, назовем их агентами, они могут быть:

• бактериями;
• ядами насекомых;
• клеточным мусором;
• химическими веществами, например, это косметика или стиральный порошок.

Виды иммунитета

Многие знакомы с понятиями врожденный иммунитет и приобретенный. Что это значит?

Итак, врожденный иммунитет — это очень ресурсозатрачивающая реакция. Именно поэтому он быстро истощается, на помощь приходит приобретенный. Отметим, что врожденный иммунитет не может долго противостоять.

Приобретенный иммунитет, в отличие от врожденного, обладает памятью. Если поступила какая-либо большая доза возбудителя, то врожденный иммунитет уступает место приобретенному. Хоть антитела к возбудителям быстро исчезают, но они могут мгновенно образоваться за счет памяти к данному агенту.

Помощь иммуной системе

Если наш организм не справляется с атакой вредоносных бактерий, то ему возможно помочь. Существуют такие препараты, как иммуномодуляторы и иммуностимуляторы, отличия их в том, что первые — это вспомогательные вещества, которые также борятся с вирусами и бактериями, как иммунная система человека. Вторые же принудительно стимулируют иммунную систему отдать резерв для борьбы с вирусом. Другими словами, иммуномодуляторы и иммуностимуляторы, отличия которых уже нам известны, это совершенно разные препараты, действующие на организм человека абсолютно по-разному. Разберем, как именно.

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы: вред и польза

Представим такую картину: едет цыган на уставшей лошади, чтобы она не сбавляла темп езды, мужик подгоняет ее хлыстом. Вопрос: «Долго ли его лошадь провезет?» Конечно, нет, она полностью истощится. Другое дело — дать ей еды, воды и отдых. Тогда ваша лошадка еще очень долго прослужит вам. Так и с препаратами. Иммуностимулятор заставляет выдавать последние резервы вашего организма, что опасно и вредно. В нашем примере иммуностимулятором является цыган.

Наш иммунитет — это полная банка, одна треть — это резерв, который организму нужен, так сказать, на «черный день». Нельзя заставлять принудительно его отдавать, иначе нам прямая дорога в больницу на скорой помощи.

Иммуномодулятор — это вспомогательные вещества для борьбы с агентами, они выполняют функцию нашей иммунной системы (борьба с вредителями). Их назначают после длительного лечения, после перенесенного заболевания с осложнениями, после операций, травм, переломов и так далее. Препарат-иммуномодулятор помогает справиться с проблемой, лечение проходит быстрее и без осложнений. Однако есть и темная сторона данных препаратов, например, аллергия, непереносимость каких-либо веществ, также существует ряд заболеваний, где препарат-иммуномодулятор вовсе принимать нельзя.

Можно укрепить свой иммунитет, не прибегая к лекарствам. Есть иммуномодуляторы естественного (растительного) происхождения:

• чеснок;
• клевер;
• клюква;
• крапива;
• лимонник и так далее.

Этот список можно продолжать очень и очень долго, практически до бесконечности. Есть одно «но». Природного происхождения иммуномодуляторы и иммуностимуляторы менее эффективны, нежели их «собратья», разработанные в специальных условиях, в лабораториях.

Препараты для детей

На счет препаратов для детей, особенно иммуностимулирующих и иммуномоделирующих, дебатов очень много. Назовем основные выводы, пожелания, рекомендации медицинских работников.

В результате изучения и анализа множества медицинских работ, можно сказать следующее: многие родители прибегают за помощью к врачам с просьбами укрепить иммунитет ребенка. Закаливание, профилактика, ничего не помогает. Если ребенок часто болеет, значит, его иммунитет очень ослаблен, когда натуральные помощники ему не помогают, возможно принимать иммуномодулирующие и иммуностимулирующие препараты для детей. Отметим, что иммуная система ребенка только начинает свое формирование, она очень нестабильна и незрелая. Только к четырнадцати годам у ребенка сформируется иммунитет. Именно поэтому, иммуномоделирующие и иммуностимулирующие препараты для детей необходимо подбирать не самостоятельно, а доверить это вашему лечащему врачу. Это позволит не навредить своему малышу.

Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы: список

Для детей и для взрослых данный список отличается. Побочные эффекты, способ применения и дозы необходимо изучить в инструкции к конкретному препарату. Не занимайтесь самолечением, обратитесь к своему врачу.

Список:

• «Ликопид».
• «Кагоцел».
• «Арбидол».
• «Виферон».
• «Деринат».
• «Анаферон».
• «Амиксин».
• «Иммунал».
• «Циклоферон».
• «Ремантадин».
• «Декарис».
• «Лизобакт».
• «ИРС».
• «Эргоферон».
• «Афлубин».
• «Цитовир».
• «Тимоген».

Перед применением внимательно читайте инструкцию. Запомните, что иммунитет можно поддерживать и другими способами:

• правильное питание;
• закаливание;
• прогулки на свежем воздухе и так далее.

польза и вред для организмана, стойка эхинацеи при онкологии

Топ — 9 лечебных свойств эхинацеи — от простуды до рака

Если Вы когда-нибудь искали противовирусные травы, помогающие в борьбе с простудой и гриппом, то, скорее всего, Вы встречали эхинацею — лечебное растение, которое сейчас пользуется большой популярностью на рынке естественного здоровья.

В чем же причина такой популярности этого удивительного цветка? Все благодаря его способности поддерживать наше здоровье с силой нескольких видов различных целебных трав.

Прежде известная как альтернативный способ профилактики обычной простуды, эхинацея быстро получила известность за ряд преимуществ — от помощи лечения рака до облегчения боли.

Что еще? Для профилактики болезней Вам не придется приобретать препараты, в состав которых входит эхинацея, круглый год. Вместо этого попробуйте приготовить настой самостоятельно и наслаждаться ее удивительными целебными свойствами.

Что такое эхинацея?

Эхинацея — это растение рода Рудбекия, пришедшее к нам из Северной Америки. Оно было открыто коренными жителями Великой равнины более 400 лет назад и стало традиционным целительный средством. В качестве лекарственного растения цветки, листья и корни некоторых видов эхинацеи используются для приготовления лекарственных средств.

Вплоть до 1950х годов и появления антибиотиков эхинацея пользовалась большой популярностью в медицине. Но с развитием здравоохранения на первый план вышли антибиотики, и растение потеряло свой статус.

Сейчас этот цветок часто можно встретить на клумбах. Эхинацея пурпурная или Echinacea purpurea с ее пурпурно-розовыми бутонами стала любимицей садоводов и натуралистов. Красивые цветки, напоминающие ромашки с розовыми, пурпурными или фиолетовыми лепестками и сердцевинкой-шишечкой, растут на прочных стеблях высоко над травой.

Многие и не подозревают насколько отличаются химические составы корневой системы и верхней части этого растения. Если мы сделаем анализ корней эхинацеи, то увидим, что в них содержится высокая концентрация эфирных масел, а надземная часть растения содержит большое количество полисахаридов, которые, как нам известно, поддерживают иммунную систему. По сути, экстракт эхинацеи — это настой из верхней ее части.

Большинство химических веществ, находящихся в эхинацеи, являются мощными иммуномодуляторами, выполняющими важную терапевтическую функцию. Среди них уже известные нам ароматические масла, витамин С, инулин, флавоноиды,и полисахариды.

Как уже было сказано выше, часть растения, находящаяся над землей, является наиболее эффективной. Так, в Германии, где пищевые растения находятся под учетом государства, стебель и цветки Echinacea purpurea считаются хорошим природным средством для борьбы с инфекциями мочевыводящих и верхних дыхательных путей, простудой, а так же для ускорения заживления различных ран и порезов.

Польза для здоровья

Так в чем же польза эхинацеи? Несмотря на то, что преимуществ у нее масса, мы представили 9 наиболее ярких.

Борьба с раком

Интересное исследование влияния эхинацеи на рак головного мозга было опубликовано Национальным институтом здоровья США. Ученые утверждают, что «медицинская ценность фитохимических веществ, содержащихся в эхинацеи, совершенна очевидна, то есть эти агенты, на ряду с фитохимическими веществами других лечебных трав, могут стать ценным помощником в борьбе с опухолями».

Согласно исследованию, использование эхинацеи в качестве альтернативного метода лечения рака без преувеличения может быть рекомендовано «в дополнение или вместо традиционной терапии».

Укрепление иммунной системы

Как эхинацея помогает победить простуду и грипп? В журнале «Lancet Infectious Diseases» Университет Коннектикута представил метааналитичекое исследование с использованием данных 14 различных работ, в котором оценивает эффект эхинацеи. Оно показало, что:

• эхинацея способна уменьшить шанс заболеть простудой на 58%
• эхинацея сокращает длительность простудных заболеваний на 1-1,5 дня

Крейг Коулмен, доцент кафедры фармацевтической практики и ведущий автор этого исследования, добавил, что «главный результат проделанной работы в том, что эхинацея действительно имеет мощный профилактический и лечебный эффект». Именно поэтому препараты, содержащие эхинацею, являются одним из эффективных противопростудный средств.

Доктор Коулмен отметил, что «важность подобного открытия очевидна, учитывая тот факт, что ежегодно в США регистрируется 1 млрд случаев заболевания простудой. Каждый год американцы тратят около 1,5 млрд $ на посещение врачей и еще 2 млрд $ на лекарства от кашля и простуды».

Служба охраны природных ресурсов США сообщает, что состояние иммунной системы в значительной степени зависит от количества принимаемого экстракта эхинацеи. Оказывается, что доза в 10 мг этого растения на 1 кг веса ежедневно в течение 10 дней способна существенно укрепить Ваш иммунитет.

Более того, медицинский журнал «Hindawi» опубликовал материал, показывающий, что эхинацея защищает от ОРВИ. Не менее эффективно это растение и при частых инфекциях. На сегодняшний день доказано, что оно облегчает симптомы простуды, однако более эффективна эхинацея может быть, когда симптомы простуды только начали проявляться.

Другое исследование, опубликованное на этот раз в журнале «Virus Research», говорит о пользе эхинацеи в борьбе не только с ОРВИ, но и с часто возникающими последующими вторичными бактериальными инфекциями. Экстракт растения способен бороться с респираторно-вирусными инфекциями, включая грипп, уменьшая при этом воспаление и снижая риск развития бактериального воспаления.

Именно поэтому препараты, в состав которых входит эхинацея, часто используются для лечения простуды и гриппа, а ее экстракт рекомендуют своим пациентам гомеопаты, натуропаты и терапевты.

Облегчение боли

Впервые эхинацея проявила себя, когда индейцы Великой равнины стали использовать Echinacea purpurea в качестве болеутоляющего. Особенно эффективно это растение при:

• боли в кишечнике
• головной боли
• герпес-ассоциированной боли
• кори
• заболевании горла
• укусах змей
• боли в животе ангине
• зубной боли

Для облегчения боли достаточно выпить настой эхинацеи или приложить пасту из высушенной травы к месту, причиняющему боль.

Послабляющее действие

Как и большинство лекарственных трав, эхинацея оказывает целительный эффект преимущественно на желудок и желудочно-кишечный тракт в целом. В фитотерапии, например, эхинацея выступает в роли мягкого послабляющего средства при запорах с успокаивающим эффектом.

В этом случае достаточно выпить травяной чай. Если проблема имеет регулярный характер, то чашка настоя поможет поможет расслабить кишечник, а 2-3 чашки в день справятся с дискомфортом и болью.

Однако, во избежание побочных эффектов, не злоупотребляйте эхинацеей. Ограничьтесь 2 чашками настоя в сутки и, если это необходимо по инструкции на препарате, принимайте пищевые добавки.

Противовоспалительное действие

Пожалуй, в корне большинства заболеваний лежит воспаление. Причин его возникновения может быть множество, в том числе стресс, недосыпание и токсины. К счастью, если верить Университету Британской Колумбии, регулярное потребление эхинацеи может значительно облегчить и даже замедлить воспалительный процесс.

Препараты, содержащие эхинацею, также могут помочь при увеите, воспалении сосудистой оболочки глаза. При ревматоидном артрите регулярное применение травяного чая способно сократить общесистемное воспаление.

Улучшение состояние кожи

Среди других свойств эхинацеи — борьба с морщинами и обезвоживанием кожи. Исследование показало, что средства с экстрактом эхинацеи, улучшают общее состояние кожи. Что приятно, она не имеет таких побочных эффектов, как, например, раздражение.

Улучшение психического здоровья

Эхинацея узколистная, или Echinacea angustifolia, рекомендуется при недомоганиях, связанных с СДВ/СДВГ. Как дети, так и взрослые, страдающие этими заболеваниями, имеют склонность к различного рода эмоциональным расстройствам, особенно к:

• тревожности
• депрессии
• социальной фобии

И снова, главное — умеренность. Рекомендованная максимальная разовая доза составляет 20 мг, не больше. Передозировка способна лишь усилить тревожность.

Устранение проблем верхних дыхательных путей

Благодаря своему иммуномодулирующему и противовоспалительному эффекту эхинацея способна бороться с такими заболеваниями верхних дыхательных путей, как:

• острый синусит
• грипп
• астма
• простуда
• круп
• дифтерия
• воспаление
• острый фарингит
• туберкулез
• коклюш

В ходе клинических исследований пациентов, страдающих астмой, эхинацея выступала как аналог классических синтетических лекарств. Для лечения астмы. Ученые пишут: «Недавние исследования показали, что выделение цитокинов в клетках бронхиального эпителия при астме может быть приостановлено с помощью препаратов, содержащих эхинацею».

А именно, эхинацея оказывает хороший бронхорасширяющий и противовоспалительный эффекты. Авторы этой работы заключили, что данный факт «представляет собой научную базу для применения этой лечебной травы в качестве сопровождающей терапии при таких аллергических заболеваниях верхних дыхательных путей, как астма».

В более тяжелых случаях концентрации эхинацеи в настое, например, будет недостаточно.

Борьба с инфекциями

Эхинацея еще и потрясающее средство от множества инфекций. Одно исследование выявило, что прием эхинацеи в комплексе с использованием крема способно снизить частоту возникновения вагинальных инфекционных заболеваний на 16%, по сравнение с использованием одного лишь крема. Это растение также эффективно при борьбе с:

• инфекциями кровотока
• генитальным герпесом
• заболеваниями десен
• малярией
• сифилисом
• тифом
• инфекциями мочевыводящих путей
• вагинальными инфекциями, вызванными грибком

Использование эхинацеи

Профилактика простудных заболеваний

Обзор 82 исследований, опубликованный в 2018 году в медицинском журнале «Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine», заключил, что 2,4 мг экстракта эхинацеи ежедневно в течение 4 месяцев оградит Вас от простуды или, если Вы все-таки заболели, сократит ее продолжительность и убережет от осложнений.

Снятие симптомов и уменьшение длительности болезни

В 2015 году «Журнал Американской медицинской ассоциации» опубликовал метаанализ исследований, в котором говорится, что, если начать употребление эхинацеи при возникновении уже первых симптомов, длительность и тяжесть простудных заболеваний может быть уменьшена.

Профилактика гриппа

Изучение клеток, которое было проведено в 2009 году, говорит нам о том, что некоторые виды гриппа, в том числе свиной и потенциально смертельный птичий грипп, неспособны поразить искусственно выращенные клетки человека, которые были подвержены влиянию экстракта эхинацеи.

Конечно, результаты лабораторных исследований не всегда могут быть применимы в реальной жизни. Однако эти данные вкупе с исследованиями, проведенными с участием людей, убеждают нас испытать на себе целебные силы эхинацеи, особенно в период, когда простуда «витает в воздухе».

Облегчение симптомов гриппа и сокращение периода болезни

Европейское исследование 2015 года показало, что эхинацея не менее эффективна, чем противовирусный препарат Осельтамивир, когда речь идет о снятии симптомов гриппа и профилактики осложнений. Однако стоит отметить, что эхинацею в этом случае стоит начать принимать уже на ранней стадии заболевания.

Кроме того, ученые доказали, что эхинацея может также помочь:

• победить рак
• повысить иммунитет
• снять боль
• избавиться от запора
• снять воспаление
• улучшить состояние кожи
• поддержать психическое здоровье
• справиться с заболеваниями верхних дыхательных путей

Риски и побочное действие

Следует помнить, что при приеме большого количества эхинацеи могут появиться нежелательные последствия. В некоторых случаях большое количество экстракта этого растения могут стать причиной тошноты или головокружения. Особенно у людей, страдающих разными формами аллергии, поэтому не следует использовать эхинацею для лечения, например, сезонной аллергии.

Что касается эхинацеи, вводимой внутримышечно, то она способна вызвать даже более серьезные побочные эффекты, например, диарея, дезориентация, головокружение, сухость во рту, жар, головная боль, бессонница, боль в мышцах и суставах, тошнота, боль в животе и рвота.

Самое главное, что необходимо запомнить, чтобы избежать неприятных последствий, — не стоит превышать рекомендуемую дозу, указанную на препарате. А при регулярном применении следует делать перерыв каждые несколько недель.

Форма выпуска и дозировка

Эхинацея доступна во многих магазинах, в том числе в магазинах здорового питания, аптеках и даже супермаркетах. Ее можно увидеть в форме жидких настоев, сухого сбора, капсулах, таблетках и чае.

Хотя официально не доказано, в какой именно форме она наиболее эффективна, Национальный институт здоровья США уверен, что регулярное применение эхинацеи безусловно полезно как для иммунитета, так и для здоровья в целом, поэтому ее часто принимают при простуде и гриппе.

Некоторые источники утверждают, что эхинацея наиболее полезна, если ее принимать в течение 7-10 дней с момента появления первых симптомов болезни. Так же считается, что благодаря более легкой усвояемости жидкие формы эхинацеи более действенны.

При этом стоит отдавать предпочтение безспиртовым препаратам как взрослым, так и детям.

И последнее, о чем хотелось бы предостеречь. Всегда покупайте препараты и лекарства только проверенных производителей. Сомнительные продукты могут содержать ингредиенты, не указанные в составе, или в другом количестве.

Финальные выводы

• Причин принимать эхинацею множество. Однако наиболее эффективна она при снятии симптомов и замедлении развития вирусных заболеваний верхних дыхательных путей, таких как грипп и простуда.
• Также ученые полагают, что эхинацея полезна в борьбе с раком, укреплении иммунитета, снятии боли и воспаления, избавлении от запора, оздоровлении кожи, поддержке психического здоровья и т. д.
• Вы вполне можете вырастить собственную эхинацею у себя в саду и испытать на себе ее целебные свойства.

Вы можете оставить заявку на плановую госпитализацию на нашем сайте и мы свяжемся с Вами.

Простатиты симптомы и лечение препараты названия

Простатиты симптомы и лечение препараты названия

Поисковые запросы: Калькулезный простатита народными средствами самые эффективные, где купить Простатиты симптомы и лечение препараты названия, Как вылечить простатита народными средствами бесплатно.

Простатиты симптомы и лечение препараты названия

Профилактика и лечение простатита linza812 ru, Лечение простатита полынью у мужчин, Лечение простатита акция, Признаки хронического простатита у мужчин лечение, Какие свечи можно использовать для лечения простатита

Простатит лечение лекаристений

Признаки хронического простатита у мужчин лечение Таблетки. Чаще всего лечение простатита таблетками предполагает использовать антибактериальных препаратов, имеющих широкий спектр действия. Простатит – признаки у мужчин, лечение и симптомы. Выбрать лучшие лекарства от простатита без специальной подготовки не получится — слишком велик их ассортимент на прилавках аптек. Предлагаем в помощь подробный обзор препаратов для лечения простатита, которые действительно. Какие таблетки от простатита у мужчин самые эффективные при терапии острой и хронической формы болезни, список лучших препаратов для лечения. Медикаменты для лечения простатита у мужчин составляют основу выздоровления. Они входят в комплекс терапии всех форм и происхождений. Таблетки от простатита у мужчин при лечении острой и хронической формы заболевания. Что такое простатит, к сожалению. Препараты-иммуномодуляторы могут применяться как при остром, так и при хроническом течении простатита. Иммуномодуляторы стимулируют собственный клеточный. Популярные лекарства от простатита. В группе препаратов для лечения заболеваний предстательной железы имеется немало. Витапрост используется для купирования болевого симптома при хроническом простатите и его обострениях. Лекарственное средство снижает отек, улучшает микроциркуляцию. Поэтому симптомы и лечение простатита. Лекарства для лечения простатита у мужчин, а конкретно, инъекции/уколы делаются четко по графику в одно и то же время. В таблице приведены торговые названия антибактериальных средств, которые входят в вышеперечисленные группы. Составим список таблеток для лечения и профилактики простатита, а также. Простатит — это всегда воспаление в простате. Причем, если не лечить, то. Таблетки представляют собой нестероидный противовоспалительный препарат с выраженным болеутоляющим, жаропонижающим. Главные составляющие лечения народными средствами простатита — это выдержка, сила воли и терпение, поскольку чудодейственного способа. Благодаря этому улучшается отток мочи, и симптомы становятся менее выраженными. Преимущества альфа-блокаторов: быстрое действие – в течение 2-3 дней до. Эффективные лекарства для лечения простатита у мужчин. Симптомы в острой форме проявляются лихорадкой, ознобом, повышением. Сегодня для лечения простатита существует огромное количество препаратов различных классов. Однако у пациентов и врачей есть предпочтения к определенным лекарствам. Список средств и препаратов от простатита у мужчин. Эффективные таблетки при простатите. Для лечения врач порекомендует пациенту подходящие таблетки от простатита, способные быстро и эффективно справляться с данным заболеванием. Содержание. 1 Как распознать болезнь? 2 Какие препараты можно. Какие свечи можно использовать для лечения простатита Лечение простатита в красноярске отзывы Лечение простатита витапростом

Болезнь простатита симптомы у мужчин лечение Простатит лечение лекаристений Лечение простатита чаем Калькулезный простатита народными средствами самые эффективные Как вылечить простатита народными средствами бесплатно Профилактика и лечение простатита linza812 ru Лечение простатита полынью у мужчин Лечение простатита акция

Средство от простатита ZB Prostatic Navel Plaster отзывы получает также и плохие. Многие мужчины жалуются на его безрезультатность, мол, ожидали от него хоть какой-то эффект, а в итоге не получили ровным счётом ничего. Даже наоборот, потеряли приличную сумму денег. Люди перестали доверять препарату, и это неудивительно. Ведь множество сайтов продаёт подделку, поэтому и эффекта никакого нет. Те люди, которым не помог этот товар, советуют другим пользователям интернета не вестись на многообещающую рекламу такого средства, поскольку это закончится только выброшенными на ветер деньгами. Китайские урологические пластыри могут вызывать покраснение на коже. Не стоит волноваться, если это не причиняет сильного дискомфорта. Вскоре такая реакция пройдет сама собой. Китайские лекари считают, что так через кожу выходят токсины. Также нельзя применять пластырь на поврежденные участки кожи. Надоело принимать таблетки, тем более что проблем по здоровью меньше не стало. Купил урологические пластыри, стал применять по инструкции. Очень просто использовать, совсем не мешает. Наклеил и забыл. Внешние факторы — это, конечно, хорошо, но я считаю, что раз уж занялся своим здоровьем, то делай все в комплексе. Поэтому наладил питание, умеренные физ. нагрузки, отдых, и дело пошло в разы быстрее. По мужской части у меня сейчас все просто отлично. И общее состояние гораздо лучше, чем было. Главное, не лениться. Как принимать Эскузан при простатите: курс и схема лечения. Мужчинам, столкнувшимся с воспалением простаты, зачастую советуют Эскузан при простатите. В данной статье мы рассмотрим состав, свойства. Капли Эскузан при простатите относятся к вспомогательным средствам лечения. Максимально допустимый курс лечения – два месяца. Рекомендуется проконсультироваться с врачом о том, как применять Эскузан при простатите в каждом конкретном случае. Стоимость и аналоги. Препарат относится. Эскузан при простатите. Существует ряд дополнительных медикаментов, которые рекомендовано применять для облегчения симптомов и усиления эффективности лекарств первой линии. Эскузан при простатите – один из таких примеров. Почему для лечения простатита назначают прием Эскузана. С помощью Эскузана можно устранить симптомы простатита. После приема курса фитотерапии такого рода процессы циркуляции лимфы и крови в органах и тканях. В терапии хронического простатита практикуется комплексный подход. Помимо препаратов, оказывающих влияние непосредственно на предстательную железу, часто назначаются лекарства общеукрепляющего действия. Для борьбы с простатитом используют комплексный подход. Он подразумевает прием лекарственных средств, устраняющих воспаление и улучшающих функцию кровообращения. Содержание. Механизм действия. Противопоказания. Форма выпуска и правила приема. Дозировка и передозировка. Лекарственное взаимодействие. Стоимость. Свойства. Видео по теме. Назначение и действие. Отзывы и цена. Расскажем, как применять Эскузан при простатите, дадим сведения о схемах лечения и возможных побочных. При простатите улучшение самочувствия после курса Эскузана достигается за счет восстановления работы мускулатуры кровеносных сосудов и их укрепления. В итоге восстанавливается метаболизм. 1 Почему для лечения простатита назначают прием Эскузана. Курс лечения простатита, а именно комплекс необходимых процедур и продолжительность их применения, должен быть грамотно и индивидуально подобран специалистом. Но в результате только от самого больного, от того, насколько четко. Эскузан мало эффективен при лечении простатита, как самостоятельное лечебное средство, но в комплексе с основными. Эскузан — леченый препарат на основе экстракта конского каштана. Эскузан при простатите оказывает на организм мужчины и непосредственно на пораженный орган следующее. После основного курса лечения врач назначил принимать Эскузан курсами для поддержания нормального. Эскузан снимает застой крови в сосудах малого таза, что при простатите — обычное дело. Я принимал настойку очень долго! Эскузан при простатите. Простатит, или развитие воспалительного процесса в предстательной. Лечебный курс, как правило, длится до трех месяцев, но. Эскузан является незаменимым бесценным помощником в терапии простатита, без которого не удается получить быстрый и устойчивый эффект. Форма выпуска и способ применения. Курс препарата, применяемого в качестве лечения хронической формы простатита, составляет в среднем тридцать пять дней и предполагает употребление пятнадцати капель за прием. А как применять Эскузан при простатите? Рекомендуемая дозировка – 12-15 капель трижды в сутки. В некоторых ситуациях курс лечения может длиться до полугода. Однако при правильном использовании результат обязательно порадует, и болезнь больше не будет беспокоить, приносить болевые ощущения. Эскузан при простатите При простатите поможет Эскузан Ежегодно, к урологу обращаются тысячи мужчин с жалобами. Но, как и любое лекарство на вкус капли при простатите оказались горькими. Проктолог прописал мне курс лечения на 40 дней, но положительный эффект от препарата я заметил уже.

Простатиты симптомы и лечение препараты названия

Лечение простатита чаем

Поскольку zb prostatic navel plaster пользуется большой популярностью и имеет положительные отзывы, на потребительском рынке появились подделки. На официальном сайте продавца можно просмотреть видео, где показано, как выглядит и куда накладывать урологический пластырь для мужчин zb prostatic, прочитать полезную информацию и задать интересующие вопросы по товару. Выбрать лучшие лекарства от простатита без специальной подготовки не получится — слишком велик их ассортимент на прилавках аптек. Предлагаем в помощь подробный обзор препаратов для лечения простатита. Место. Наименование. Характеристика в рейтинге. Лучшие таблетки и капсулы от простатита. 1. Простамол Уно. Не имеет побочных эффектов. 2. Витапрост. Двойной эффект. 3. Афала. Усиливает действие антибиотиков. 4. Галавит. Какие препараты лучше всего использовать при заболеваниях предстательной железы, рейтинг эффективных лекарств от простатита, в том числе американских, европейских. Выбор средств от простатита осуществляет только лечащий врач. Нестероидные противовоспалительные препараты при простатите. Препараты для лечения простатита: список недорогих лекарств, схема лечения, отзывы мужчин. Во главе рейтинга натуральных средств – отечественные таблетки на основе простатилена (Витапрост). Простатит – это заболевание, подкрадывающееся исподволь. В рейтинг лучших групп препаратов при диагнозе простатит входят. Хорошими средствами от недержания и полового бессилия, к примеру, считались зверобой, аир, пустырник. Мужское либидо, общий тонус органов малого таза. В рейтингах лекарств от простатита по мнению специалистов указываются средства из всех групп, ведь каждое. Ещё один антибиотик в нашем рейтинге лучших лекарств от простатита, только в этот раз он относится к одноименной группе тетрациклинов. Их отличие от пенициллинов. Топ-лист лучших лекарств от простатита — подбираем эффективные препараты для лечения. Выбрать лучшие лекарства от простатита без специальной подготовки не получится — слишком велик их ассортимент на прилавках аптек. Предлагаем в помощь подробный обзо. Топ 10 препаратов от простатита. В лечении простатита практикуется комплексный подход. Снять острое воспаления помогают антибактериальные препараты. Назначаются препараты тетрациклинового ряда или фторхинолоны. Рейтинг препаратов от простатита и цены. Чтобы выбрать хорошее средство, нужно сначала определить, что именно пациенту от лекарственного средства нужно. Простатит — это одно из тех заболеваний, которое можно предупредить, если ответственно относиться к своему здоровью. Простатиты симптомы и лечение препараты названия. Лечение простатита в красноярске отзывы. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Как принимать тыквенные семечки от простатита? Семена тыквы нашли применение в народной медицине и используются как средство от ста болезней. Тыквенные семена, масло и сок – это самое эффективное. Не исключено и лечение простатита тыквой, об этом известно уже многим людям. Так как помогает тыква при простатите и помогает ли вообще? Тыквенные семечки при простатите эффективно снимают неприятные симптомы. Предлагаем народные рецепты из семян и масла тыквы для приема внутрь. Принимать тыквенные семечки при простатите и аденоме предстательной. Использовать семечки тыквы и масла для лечения простаты можно и в сыром виде, слегка подсушивая их перед употреблением. В народной. Медикаментозное лечение простатита. Антибиотики при простатите уничтожают патогенную микрофлору. Эффективное воздействие оказывают лекарства от. Тыква от простатита. Польза и вред для мужчин при лечении простатита тыквенными семечками, рецепты и советы по употреблению. Лечение простатита тыквенными семечками. Для лечения простатита используют сырые предварительно очищенные от кожуры семена свежесобранной тыквы Эффективно также выжатое из этих семян масло Лечение простатита в домашних условиях. Тыквенные семечки при простатите: рецепты народной медицины. Какая польза тыквы? Лечение простатита тыквенными семечками. Противопоказания к применению тыквенных семечек. Важно знать! Видео о лечении простатита семенами тыквы. По статистике около 60% мужчин старше 40 лет страдают от. При простатите ухудшаются обменные процессы, нарушается питание тканей предстательной железы. Для ее нормального функционирования нужен комплекс минеральных веществ и органических кислот, которые.

Иммунитет: защита и нападение

Воспаление представляет собой реакцию ткани на инфекцию или повреждение и имеет следующие симптомы:

• покраснение вследствие усиления кровотока;
• отек вследствие накопления жидкости и клеток в тканях;
• боль вследствие повреждения ткани и раздражения нервных волокон;
• повышение температуры — местное (вследствие усиления кровотока) и/или системное (повышение температуры тела).

В процесс воспаления включаются белки плазмы крови — комплемент и цитокины. Комплементом называется ряд белков плазмы, вступающих в серию каскадных химических реакций в ответ на инфекцию. Это своего рода многоступенчатая сигнальная система, которая маркирует чужеродные микроорганизмы и привлекает в очаг инфекции специальные клетки — «убийцы» патогенов.

В ответ на сигнал тревоги начинается контратака защитной системы организма — запускается клеточный иммунный ответ. В неспецифическом иммунном ответе принимают участие два типа клеток крови — фагоциты и NK-клетки (или натуральные киллеры).

Фагоциты представляют собой крупные лейкоциты, поглощающие и буквально переваривающие внутри себя микроорганизмы и другие чужеродные частицы. Этот процесс называется фагоцитозом. Фагоциты наиболее чувствительны к микроорганизмам, помеченным белком-комплементом или антителами (эти частицы — уже часть адаптивного или специфического иммунного ответа). Кроме клеток, которые атакуют нарушителя по тревоге, в кровотоке также циркулирует регулярный «патруль» или особый вид лейкоцитов — натуральные киллеры. Их мишенью являются злокачественные клетки и клетки, инфицированные вирусами. Врожденный иммунитет быстро активируется на ранних стадиях инфекции. Его механизмы защиты могут ограничивать распространение патогенов в организме, но возможности для устранения чужеродных частиц ограничены и остаются прежними при повторном заражении тем же патогеном. Поэтому для борьбы с инфекцией обычно требуется участие третьей линии защиты — адаптивной иммунной системы (приобретённый иммунитет).

Адаптивный (приобретенный) иммунитет развивается после первой встречи с чужеродным агентом. Основными его качествами являются специфичность и иммунологическая память.

У специфического иммунитета в ответ на попадание в организм «чужака» в запасе имеется целая стратегия, которой позавидовали бы многие полководцы. «Основные войска» специфического иммунитета — лимфоциты. Это — специализированные лейкоциты, находящиеся в лимфатической системе. Лимфоциты характеризуются очень длительным периодом жизни — от нескольких лет до десятилетий! Известны три типа лимфоцитов: B-клетки, Т-клетки и натуральные киллеры (о них мы уже рассказывали).

Для развития адаптивного иммунитета требуется специфическая мишень — антиген. Антиген представляет собой вещество (обычно крупную молекулу), которая активирует иммунный ответ. Один микроорганизм обычно имеет большое количество антигенов, например, поверхностные структуры,  такие как компоненты клеточной стенки, полисахариды капсулы, жгутики и т. д., или внеклеточные белки, такие как токсины или ферменты, вырабатываемые микроорганизмом.

Сначала происходит выработка В-клетками оружия против нарушителей — белка, который прореагирует с антигеном и сделает его безвредным. Эти белки носят название антител, называемых также иммуноглобулинами (Ig). Антитела очень специфичны и способны связываться только с антигеном той же структуры, что изначально стимулировал их образование. Когда антитело находит соответствующий ему антиген, они соединяются наподобие ключа, вставляемого в замочную скважину.

Затем приобретенный иммунитет начинает действовать сразу на два фронта: гуморальный иммунный ответ направлен на антигены, присутствующие в плазме крови, а клеточный иммунный ответ — на патогены, присутствующие внутри клеток.

В процессе гуморального иммунного ответа В-клетки, активированные специфическими антигенами, начинают усиленно делиться с образованием большого количества идентичных клеток-клонов, каждая из которых способна бороться с данным антигеном. Антитела B-клеток также привлекают фагоциты, уничтожающие и переваривающие антиген-мишень.

Клеточный иммунитет использует «специализированные силы» — T-хелперы и цитотоксические T-клетки, непосредственно атакующие и уничтожающие «войска противника» — инфицированные клетки.

После того, как война с инфекцией выиграна, В- и Т-клетки, активированные антигенами, переходят в состояние покоя и становятся лимфоцитами памяти, специфичными по отношению к данному антигену или патогену. При повторном заражении аналогичным или очень похожим (антигенно-аналогичным) микроорганизмом, они обеспечивают быстрый и мощный иммунный ответ. Высокие концентрации нужных антител достигаются уже через 1 — 2 дня после инфицирования.

Итак, приобретенный иммунитет характеризуется тремя основными особенностями:

• Специфичность: каждое антитело или активированная Т-клетка реагирует только со специфичным антигеном, вызвавшим ее образование. При этом они не реагируют с другими антигенами и защищают организм только от заболеваний, характеризующихся присутствием данного антигена.
• Память: после того, как в процессе адаптивного иммунного ответа произошло образование специфичного антитела или Т-клетки, производство антител или активация Т-клеток происходит быстрее и в больших количествах. Данная особенность является основой эффекта многих вакцин.
• Толерантность к собственным тканям: механизмы адаптивного иммунного ответа в норме способны отличать собственные структуры организма от чужеродных.

Иммуномодуляторы вред или польза? Продолжение.

Вчера мы начали разговор про иммуномодуляторы.

Давайте же сегодня рассмотрим вопрос, когда иммуномодуляторы назначаются без анализа (особенно тимоген и тималин). В такой ситуации препараты (причем далеко не физрастворчик) если не находят каких-то поврежденных звеньев в цепи иммунитета – начинают все равно воздействовать на иммунитет. Причем зачастую приводя к обратной реакции. Препарат может при длительном бесконтрольном (под словом бесконтрольном я имею ввиду без довольно частого контроля иммунограммы) применении угнетать собственный иммунитет. Снова проводя аналогию со стаканом. Если в полный стакан лить воду, она просто из него выльется и зальет все вокруг. Так что прежде, чем начать применять подобные препараты, обязательно надо сделать иммунограмму.

Что же касается таких препаратов, как ИРС-19, Бронхомунал, Имудон. Эти препараты бактериального происхождения. Они состоят из частичек бактерий (а не из целых бактерий, способных вызвать заболевание). Их действие направлено на создание местного иммунитета (носоглотка, ротоглотка, миндалины). Чаще всего они назначаются после перенесенных заболеваний для коррекции последствий заболеваний. Они могут назначаться врачом без иммунограммы. Вопрос, правда, помогут или нет – остается открытым. Это зависит от каждого конкретного организма.

Ну а растительные иммуномодуляторы, содержащие эхинацею, можно применять курсами по 1 месяцу перед вспышками вирусных инфекций. Опять же вопросом реальной эффективности никто не занимался (научные труды для зарабатывания себе ученой степени в расчет не беру. Там порой такого бреда понапишут, что волосы дыбом становятся.)

Но в любом случае, назначением любых иммуномодуляторов должен заниматься врач. Не занимайтесь самолечением, это чревато для вас и ваших детей.

Если вам понравилась статья, внизу есть кнопка «Мне нравится» нажмите ее и поделитесь с другими полезной информацией. Либо в других социальных сетях кнопки которых так же есть под статьей. Буду рада вашим комментариям и вопросам.

 

Управление иммуномодуляторами

Biotechnol Healthc. 2010 Лето; 7 (2): 12–16.

ДЖОН КЕРРОЛЛ, старший редактор

Джон Кэрролл — внештатный писатель из Вермонта, редактор Fierce Biotech.

Abstract

Дозировка и показания новых биопрепаратов для лечения воспалительных заболеваний требуют от плательщиков строгой политики использования. Врачи возражают, что плательщики не могут диктовать лечение. Поскольку на горизонте еще больше биопрепаратов, а расходы на лекарства стремительно растут, обе стороны должны искать золотую середину.Вопрос в том, как?

Ллойд Ф. Майер, доктор медицины, большую часть своей карьеры посвятил совершенствованию передовых медицинских технологий в области иммунологии. Со-директор Института иммунологии в Медицинском центре Mount Sinai в Нью-Йорке, Майер был ведущим игроком в этой области, так же как и стандарты лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (РС), болезнь Крона. болезнь (CD) и псориаз претерпели серьезные изменения в лечении с появлением нового поколения биопрепаратов.

Стандарты лечения когда-то основывались на нескольких ключевых терапевтических средствах, которые были хорошо известны медицинским и фармацевтическим специалистам — азатиоприн, метотрексат, кортикостероиды и 6-меркаптопурин — все они использовались для подавления иммунной системы организма, чтобы он не повлиял на здоровые ткани. Затем, в конце 90-х, первые биопрепараты — этанерцепт (Энбрел) и инфликсимаб (Ремикейд) для лечения РА — получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения воспалительных состояний, после чего последовал всплеск биологических разрешений на заре нового века — адалимумаб. (Humira) и цертолизумаб пегол (Cimzia) для лечения РА и натализумаб (Tysabri) для лечения рассеянного склероза.БК, псориаз и псориатический артрит были впоследствии добавлены в список одобренных для этих препаратов.

С каждым годом врачи и руководители аптек накапливают свои знания и опыт повседневного использования новейших терапевтических средств, которые часто назначают в сочетании со старыми терапевтическими средствами. «Я думаю, что их использование более комфортно», — говорит Майер, который предпочитает называть новую волну биопрепаратов «иммуномодуляторами».

«Ежегодно растет количество доказательств того, что используемые нами дозы на самом деле не подавляют иммунную систему», — говорит Майер, который также является председателем Национального научного консультативного комитета Американского фонда Крона и колита (CCFA).«Они также не делают пациентов более восприимчивыми к обширным инфекциям. Они похожи на умные бомбы — более целенаправленные ».

И когда эти иммуномодуляторы работают по плану, добавляет Майер, пациенты часто говорят ему, что им как будто вернули жизнь.

Однако, как и любое новое, улучшенное и очень дорогое медицинское оружие, добавленное в арсенал, ряд страховых компаний говорят, что врачи слишком торопятся его использовать. Специалисты по фармацевтическим льготам в списке планов медицинского страхования говорят, что жизненно важно четко указать путь для правильного клинического использования всех биопрепаратов.И поскольку все больше и больше иммуномодуляторов получают одобрение или находятся на поздней стадии разработки, эти специалисты намерены использовать то, что они узнали о биопрепаратах, для поощрения использования более старых и менее дорогих лекарств, поскольку они пытаются контролировать свои расходы на лекарства.

Что касается плательщиков, то такая надзорная ответственность побудила их принять меры против того, что они считают «ползучестью» дозировки и показаний, когда врачи переступают правила плательщика по максимальным дозам или прописывают иммуномодулятор для несанкционированного использования.

Но то, что страховщики считают здравым смыслом, может ежедневно расстраивать таких врачей, как Майер.

КУБИК РУБИКА

«Это интересная категория», — говорит Хелен Шерман, PharmD, директор аптеки RegenceRx, PBM с почти 3 миллионами участников, о волне иммуномодуляторов, захлестнувших сферу деятельности. «Мы отслеживаем все научные данные и возможности использования, но это сложная категория. Это немного похоже на попытку собрать кубик Рубика, когда дело доходит до выводов, основанных на фактах, поскольку существует так много новых продуктов, показаний и применений.”

Для таких специалистов по фармацевтическим льготам, как Шерман, появилось несколько ключевых стратегий управления использованием этих методов лечения. Существуют программы поэтапной терапии, чтобы указать недавно диагностированным пациентам на методы лечения, которые имеют самый длинный послужной список. В планах медицинского обслуживания также делается упор на регулярное и частое общение с пациентами и врачами, чтобы помочь им понять их научно-обоснованный подход к терапии и помочь контролировать реакцию участников на лекарства.

«Когда вы смотрите на специальные лекарства с точки зрения затрат, а также побочных эффектов, связанных с этими препаратами, мы действительно хотим знать, что пациенты получают правильную терапию», — говорит Джон Понятовски, RPh, MS, директор специализированные аптечные клинические программы для CIGNA.«Мы смотрим на показания, дозу и продолжительность, а также отслеживаем адекватную реакцию на лекарства. Не все реагируют одинаково.

«Со временем пациенты могут потерять положительный ответ, и им потребуется перейти на лекарство с другим механизмом контроля своего состояния», — добавляет Понятовски. «В случае РА мы просим врача предоставить нам информацию, подтверждающую, что пациент отвечает на назначенное лекарство».

«Не пройдет и дня , когда мне не пришлось бы спорить, чтобы получить предварительное разрешение, и не пришлось бы сталкиваться с задержками в получении необходимых мне лекарств», — говорит Ллойд Ф.Майер, доктор медицины, в Медицинском центре горы Синай в Нью-Йорке.

ФОТО МАЙКЛА СКОТТА БЕРМАНА

CIGNA также отслеживает соблюдение предписанной дозировки. «Мы сосредоточены на предоставлении образования, в основном по телефону», — говорит Понятовски. «Мы проведем обсуждение между отдельным клиентом и нашей командой координаторов терапевтической поддержки, медсестер и фармацевтов, чтобы рассказать этому человеку об употреблении наркотиков и его или ее состоянии, объясняя, почему так важно продолжать принимать лекарство.«При воспалительных заболеваниях кишечника, таких как БК или язвенный колит, болезнь может быть тяжелой, и люди очень мотивированы», — говорит Понятовски. «Будем надеяться, что болезнь перейдет в стадию ремиссии, но тогда есть риск снижения приверженности». Поэтому, говорит он, важно закрепить необходимость постоянного приема лекарств.

«Для любого из биопрепаратов стандартом является то, что пациент попробовал и потерпел неудачу с иммуномодулирующими средствами первой линии, такими как азатиоприн, кортикостероиды или пероральный метотрексат, перед тем, как начать прием специального препарата.«К сожалению, со временем некоторые люди могут перестать реагировать на пероральный иммуномодулятор, и болезнь прогрессирует, поэтому необходимо изменить терапию».

«Мы проводим полный научный обзор всех лекарств, независимо от того, покрываются ли они по рецепту или по медицинскому страхованию», — говорит Шерман. «Все продукты имеют либо предпочтительный, либо нежелательный статус, и у нас есть одинаковое управление использованием в отношении рецептурных и медицинских льгот, чтобы обеспечить равные условия игры.«Что касается лучшего отслеживания, — говорит Шерман, — системы развиваются, поэтому все лекарства, включая те, которые покрываются медицинским страхованием, можно идентифицировать с помощью кода лекарства NDC. «С каждым запросом на предварительное разрешение мы отправляем письмо участнику [плана]».

В Cigna, отмечает Джон Понятовски, RPh, MS, политика заключается в том, чтобы напрямую привлекать врачей, когда они хотят использовать дозы, превышающие рекомендованные.

RegenceRx идет прямо на сторону более старых генерических лекарств для начального дозирования, особенно когда страховщик может использовать научно доказанный стандарт, такой как метотрексат для лечения РА.

ЗАЩИТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Некоторые тревожные побочные эффекты были явно связаны с новыми иммуномодулирующими препаратами, говорит Майер, но при длительном применении среди хронических больных врачи имели возможность наблюдать, где кроются самые большие угрозы и как их избежать.

Некоторые биопрепараты, такие как инфликсимаб и другие препараты против TNF, могут сделать большее количество пациентов уязвимыми к реактивированному туберкулезу (ТБ), отмечает Майер в качестве примера. Таким образом, специалисты научились проводить скрининг на туберкулез, чтобы убедиться, что их пациенты не подвергаются значительному риску заражения этим заболеванием.Гистоплазмоз, еще одна инфекция, которая живет внутри клеток, также требует скрининга. Но, как только они обнаружены, эти подводные камни обычно можно безопасно преодолеть. В условиях, когда планы здравоохранения требуют соблюдения амбициозных программ управления использованием, врачи и группы защиты пациентов в кругах Майера часто оказываются противниками того, что они считают излишне ограничивающей политикой.

«Мы постоянно даем рекомендации, — говорит Майер, — вместе с Crohn’s & Colitis Foundation, добивающимся показателей качества и глобальных заявлений о методах лечения, на которые страховым компаниям придется обращать внимание.

Иногда спор происходит прямо на переднем крае медицины.

«Не проходит и дня, чтобы мне не приходилось спорить, чтобы получить предварительное разрешение, и сталкиваться с задержками в получении необходимого мне лекарства», — говорит иммунолог. «В плане будет сказано:« Что ж, пациент не подвел XYZ ». Но если вы посмотрите литературу, говорит он, вы поймете, что фистулизирующий CD не будет хорошо реагировать на 6-MP. «Это пациент, которому необходимо начать более агрессивную терапию, чтобы повлиять на течение болезни, и страховые компании не одобрят его.Им [пациентам], возможно, придется подождать шесть месяцев, прежде чем они начнут лечение [биологическим препаратом], и они могут стать зависимыми от стероидов и иметь всевозможные эффекты преднизона ».

Политика покрытия CIGNA инфликсимаба для лечения CD свищей не требует испытания другого агента, такого как 6-MP, отмечает Понятовски.

«Не говори мне, как практиковать медицину и какие лекарства использовать», — говорит Майер. «Если врач не контролирует пациента, и пациент попадает в больницу, финансовые последствия будут намного хуже.»

УПРАВЛЕНИЕ« ПОЛЗУЧИМ »

Нередко можно встретить врачей, которые оспаривают правила, установленные в планах медицинского страхования для иммуномодуляторов, говорят руководители аптек. Но они утверждают, что существуют веские научные причины для наличия политики, определяющей, какие методы лечения и дозы следует использовать.

«Все или большинство из этих лекарств имеют максимальную покрываемую дозу, основанную на научных данных», — говорит Шерман из RegenceRx. «Если лекарства не действуют, есть желание попробовать что-то, что подействует.Врач может захотеть увеличить дозу, даже если для этого нет доказательств или опыта.

«Мы также видим ползучесть индикации», — добавляет Шерман. «Врачи запрашивают покрытие этих лекарств при состояниях без подтверждающих научных доказательств». Примером, по словам Шермана, является просьба использовать инфликсимаб при астме, болезни Бехчета или хронической обструктивной болезни легких, хотя убедительных научных данных, подтверждающих это, нет.

«Это немного похоже на решение кубика Рубика» при работе с новыми иммуномодуляторами, — говорит Хелен Шерман, PharmD, RegenceRX.«Мы отслеживаем все научные данные и потенциальное использование, но это сложная категория».

ФОТО ЛИНКОЛЬНА БАРБАРА

«Есть группы агрессивных специалистов», — соглашается Пит Маршалл, PharmD, менеджер программы клинических аптек HealthPartners из Миннеаполиса. «Однако большинство ревматологов довольно консервативны. Они предпочитают сначала использовать метотрексат перорально. Но они могут идентифицировать некоторых пациентов с агрессивным заболеванием, «где биопрепараты могут быть одобрены быстрее.

«Когда некоторые пациенты не отвечают, поставщики услуг пытаются увеличить дозу. Мы видим снижение дозы при БК, псориазе и РА. Адалимумаб одобрен для стандартной дозировки RA — 40 мг каждые две недели », — добавляет Маршалл в качестве примера. «Если у аптеки есть претензия на более высокую дозу, она будет отклонена как не покрываемая. Мы также видим это [снижение дозы] для этанерцепта и инфликсимаба. Цертолизумаб новее, и я менее знаком с постепенным увеличением дозы натализумаба », — добавляет он, что неудивительно, учитывая его связь со смертельной инфекцией мозга — красный флаг, заставляющий врачей проявлять особую осторожность.

В CIGNA «мы пригласили бы одного из наших медицинских директоров для общения друг с другом», — говорит Понятовски. «Мы бы посмотрели на доказательства и увидели, что говорится в рекомендациях и что имеет смысл. У пациента этого врача могут быть уникальные обстоятельства ».

«Некоторые врачи просто не хотят возиться со старыми лекарствами», — отмечает Маршалл. «Они проходят все критерии, пытаясь и не получая метотрексат, и быстрее заявляют о неудаче. Это раздражает, но на практике мы допускаем вариации.Если бы он был более распространенным, мы были бы более агрессивными.

Маршалл не располагает какими-либо конкретными данными о частоте использования не по назначению, но он рискует предположить, что на нее приходится примерно 1 из 20 запросов на одобрение биологических препаратов. «Ритуксимаб (Ритуксан) — один из примеров. Он также одобрен для лечения ревматоидного артрита, и при волчанке мы наблюдаем частые ползучие мурашки. Мы хотели бы, чтобы наш медицинский директор рассмотрел это ».

Разработчики лекарств по горячим следам одобрения оральных иммуномодуляторов

На рынке рассеянного склероза (РС) доминирует группа инъекционных препаратов интерферона-бета-блокбастеров, таких как Avonex (Biogen Idec), Rebif (EMD Serono) и Betaseron (Schering). / Берлекс).Но по оценкам аналитиков, мировой рынок рассеянного склероза вырастет до 12,5 миллиардов долларов в течение следующих пяти лет, исследователи по горячим следам ищут новое поколение оральных иммуномодуляторов, которые могут быть столь же эффективными, с которыми легче соблюдать требования и, возможно, с ними. и безопаснее.

Несколько новых оральных иммуномодулирующих препаратов находятся на стадии получения разрешения на продажу. В прошлом году Merck KGaA выдвинула кладрибин (лейстатин) в лидеры горячей гонки с FTY720 от Novartis за первое одобрение в качестве пероральной терапии рассеянного склероза.Но он быстро отстал от своего конкурента после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США неожиданно вернуло его маркетинговое приложение, заявив, что ему необходимо провести дополнительную работу, прежде чем агентство сможет должным образом его рассмотреть. В конце прошлого года исследователи немецкой фармацевтической компании обнародовали новые данные, показывающие, что кладрибин внутрь был намного эффективнее плацебо в борьбе с обострениями болезни. Почти у половины пациентов в двух группах, принимающих разные дозы, симптомы отсутствовали в течение двухлетнего периода, по сравнению с только 16 процентами пациентов, принимавших плацебо.На рынке, где сейчас доминируют препараты для самоинъекций, обе эти крупные фармацевтические компании хорошо осведомлены о блокбастерах доходов, которые могут быть получены от таблетки, которая может быстро захватить значительную часть рынка.

Кладрибин, который присутствует на рынке для лечения волосатоклеточного лейкоза в течение последнего десятилетия, работает по четко определенному пути: запуск или блокирование лимфоцитов, которые включают специфические иммунные клетки, которые могут вызывать рассеянный склероз. Но хотя подавление иммунной системы может помочь облегчить симптомы и предотвратить рецидивы рассеянного склероза, как и любой иммуномодулятор, оно также открывает двери для различных типов инфекций.Среди пациентов с кладрибином в поздней стадии исследования у 20 развился опоясывающий лишай, у трех развился рак и у одного возник обострение туберкулеза, которое, вероятно, усугубилось терапией.

Novartis FTY720 предотвращает попадание лимфоцитов в иммунную систему. После тестирования препарата на 1200 пациентов в течение двух лет исследователи пришли к выводу, что доза терапии снизила частоту рецидивов более чем наполовину. В другом исследовании FTY720 показал лучшие результаты, чем Avonex. Ученые Novartis протестировали две дозы FTY720 на поздних стадиях клинических испытаний; при более высокой дозе у чуть более чем одного из 20 пациентов развилась герпетическая инфекция.Также было больше респираторных инфекций, а также случаев рака кожи и груди, чем в группе, принимавшей Avonex.

Оценивая данные поздней стадии и механизмы действия кладрибина и FTY720, Уильям М. Кэрролл, MB, BS, MD, в начале этого года сделал вывод в редакционной статье NEJM ¹ , что препараты предлагают «… новый горизонт для пациентов. с ремиттирующим РС и долгожданным увеличением диапазона вариантов лечения. Хотя современные методы лечения остаются очень эффективными, особенно когда они назначаются на ранней стадии и имеют четко определенные профили побочных эффектов, пероральные методы лечения также поддерживают изменение подхода к лечению, чтобы напрямую предотвратить иммуноопосредованное повреждение.”

Санофи-авентис надеется завершить третью фазу клинических испытаний перорального терифлуномида позже в этом году. Этот иммуномодулятор, используемый для лечения ревматоидного артрита, дал многообещающие данные прошлой осенью в ходе промежуточного исследования рассеянного склероза. Препарат в сочетании с интерфероном помогает подавить пролиферацию Т- и В-клеточных лимфоцитов и предотвратить обострения.

Для специалистов в данной области появление новых иммуномодуляторов первой линии представляет собой серьезный сдвиг в способах контроля пациентов с этим заболеванием.

¹ Кэрролл WM. Пероральная терапия рассеянного склероза — море перемен или постепенный рост? NEJM . 2010; 362: 456–458.

Шерман говорит, что RegenceRx была посвящена работе с врачами в их регионе, особенно со специалистами, чтобы понять, откуда приходит RegenceRx. Неизменное внимание окупилось. «Большинство врачей в регионе знакомы с этой политикой. Мы довольно много обучаем и получаем информацию. Прежде чем внедрять стратегии использования, такие как предварительное разрешение или пошаговая терапия, мы отправим им [врачам] проект правил по электронной почте и получим отзывы.Мы хорошо воспринимаем это ».

Что такое иммуномодулятор и как он помогает поддерживать иммунитет?

Иммуномодуляторы и их влияние на иммунитет — это тема в авангарде растущих исследований того, как дрожжевые бета-глюканы могут поддерживать здоровье иммунной системы. Присоединяйтесь к Соне Нодланд, ведущему научному сотруднику Wellmune ^® , в вопросах и ответах по иммуномодуляторам и последним новостям о том, как они влияют на здоровье иммунной системы.

Вопрос: Расскажите немного о своем прошлом и о том, почему для вас важно здоровье иммунной системы.

A: У меня есть степень магистра клеточной биологии Вашингтонского университета в Сент-Луисе и докторская степень по программе микробиологии, иммунологии и биологии рака в Университете Миннесоты. Мое академическое исследование было посвящено изучению того, как различные типы иммунных клеток (в основном В-клетки и нейтрофилы) «рождаются» и развивают нормальные функции в организме человека. С того времени мои научные интересы расширились, включив макрофаги, а также то, как на нашу иммунную систему влияет наша диета и микроорганизмы, присутствующие в нашем организме.

Одна тема, проходящая через все эти темы, заключается в том, что здоровая иммунная система имеет решающее значение для общего физического здоровья, и мы обнаруживаем, что она также может способствовать психическому здоровью. Из-за той центральной роли, которую иммунное здоровье играет в нашем общем здоровье и качестве жизни, эта тема меня очень интересует.

Q: Что такое иммуномодуляторы?

A: Иммуномодуляторы — это вещества, которые могут помочь поддерживать иммунную функцию, изменяя, как правило, положительным образом реакцию иммунной системы на угрозу.

Посмотрите видео, чтобы узнать больше о том, как бета-глюканы поддерживают иммунную систему.

Q: Как они работают для поддержки иммунитета?

A: Когда вы впервые сталкиваетесь с патогеном, иммунная система сначала реагирует быстро и неспецифично благодаря своей врожденной иммунной функции. Симптомы, связанные с этой реакцией, такие как боль и отек, являются результатом воспалительной реакции организма.

За этим следует более медленный, специфический ответ на патоген, выполняемый адаптивной стороной иммунной системы. Адаптивная иммунная система — это часть иммунной системы, которая обладает долговременной памятью и предотвращает заражение многими патогенами более одного раза.

Иммуномодулирующие молекулы, некоторые из которых можно потреблять с пищей, могут помочь организму защищаться от патогенов, регулируя нормальный иммунный ответ для более эффективного ответа при обнаружении патогена.

Вопрос: Как дрожжевой бета-глюкан действует как иммуномодулятор?

A: Определенные типы бета-глюканов дрожжевого происхождения влияют на воспалительную и антимикробную активность нейтрофилов и макрофагов, клеток, которые являются частью врожденной иммунной системы. Появляются доказательства того, что бета-глюканы дрожжей могут «тренировать» иммунные клетки организма, чтобы они реагировали более эффективно при обнаружении патогена.

Вопрос: Что означает «тренировать иммунную систему»?

A: Тренировка иммунной системы организма — это недавно признанный феномен, который возникает, когда клетки врожденного иммунитета сталкиваются с определенными частями микробов (живых или неживых), заставляя клетки принимать более эффективный ответ на будущую угрозу.По сути, это означает, что клетки врожденного иммунитета после переживания одного из этих тренировочных стимулов сохраняют «память» об этом опыте, что позволяет им реагировать более быстро и эффективно при встрече с другим патогеном.

Вопрос: Чем тренировка врожденного иммунитета отличается от традиционной иммунной памяти?

A: Ключевое различие между тренировкой врожденного иммунитета и традиционной иммунной памятью заключается в том, насколько широка тренированная реакция. В традиционной иммунной памяти иммунная система встречает патоген (например, корь) в результате болезни или вакцинации, а адаптивная иммунная система создает несколько типов специфических молекул, чтобы распознать этот патоген (корь) в будущем и заблокировать заражение организма.

Напротив, при тренированном иммунитете встреча врожденной иммунной системы с живыми или неживыми микробами («тренерские» стимулы) регулирует врожденный иммунный ответ, позволяя более эффективно реагировать на патогены, не связанные с «тренером». ” Этот более общий эффект важен для иммунной защиты, потому что помогает иметь определенный уровень защиты от патогенов, с которыми вы никогда раньше не сталкивались.

Тренированный иммунитет, вызванный первоначальной встречей с тренировочным стимулом, таким как бета-глюкан дрожжей, приводит к усиленному ответу на последующие инфекции.Несколько различных функций иммунных клеток ориентированы на более быструю активацию этого процесса, включая производство противомикробных молекул.

На этом рисунке показано, что происходит, когда иммунная система «тренируется» как иммуномодулятор.

В. Способствует ли Wellmune

^® , ведущий бета-глюкан естественных дрожжей, тренировке врожденного иммунитета для поддержания иммунного здоровья?

A: Как упоминалось ранее, в последнее десятилетие появились новые доказательства того, что дрожжевой бета-глюкан может быть тренировочным стимулом для иммунной системы.Хотя это еще не научный факт, текущие данные указывают в этом направлении. Кроме того, некоторые наблюдения из ранее опубликованных исследований, изучающих механизм действия Wellmune, согласуются с тем, как действует тренер врожденного иммунитета. Это активная область исследований среди тех, кто работает над тренировкой врожденного иммунитета, и я ожидаю, что в ближайшие пару лет мы узнаем гораздо больше. Между тем портфель клинических исследований Wellmune является убедительным доказательством его иммуномодулирующих свойств.

Вопрос: Существуют ли разные типы дрожжевых бета-глюканов? Какая разница в том, как они поддерживают здоровье иммунной системы?

A: Исследования подтверждают иммуномодулирующие свойства дрожжевого бета-глюкана, но не все дрожжевые бета-глюканы из видов Saccharomyces cerevisiae одинаковы. Пекарские дрожжи и пивные дрожжи — это два штамма Saccharomyces cerevisiae, которые продуцируют бета-1,3 / 1,6-глюканы, но бета-глюканы, извлеченные из клеточных стенок пекарских дрожжей, имеют молекулярную структуру, отличную от той, что извлекается из пивных дрожжей.

Кроме того, процесс очистки может повлиять на структуру дрожжевого бета-глюкана. Поскольку в научных статьях хорошо задокументировано, что молекулярная структура влияет на иммуномодулирующие свойства бета-глюкана, источник бета-глюкана имеет значение. В связи с этим важно учитывать исследования, специально проводимые с интересующим бета-глюканом. Результаты исследований с использованием конкретных бета-глюканов, полученных из пекарских дрожжей, нельзя отнести к каким-либо другим типам бета-глюканов дрожжевого происхождения, таким как пивные дрожжи или бета-глюканы пекарских дрожжей, очищенные с помощью различных производственных процессов.

Вопрос: Как выбрать эффективный дрожжевой бета-глюкановый ингредиент?

A: При выборе ингредиента для иммунного здоровья ваше внимание должно быть сосредоточено на качестве ингредиента. Качество сводится к тому, насколько хорошо обоснованы преимущества. На Wellmune было опубликовано более десятка клинических испытаний на людях, демонстрирующих его эффективность в поддержке иммунной системы человека. Было доказано, что Wellmune помогает улучшить общее иммунное здоровье и поддерживать общее состояние здоровья.Wellmune также может помочь защитить от вредного воздействия стресса и способствовать здоровому уровню энергии и ясности ума.

Иммуномодуляторов в COVID-19: две стороны к каждой монете

В редакцию :

Пандемия коронавирусного заболевания (COVID-19) вызвала стремительное включение нескольких новых терапевтических кандидатов в клинические испытания, часто без контрольных групп, рандомизации, или адекватная статистическая мощность. К этому длинному списку можно добавить изменение существующих терапевтических стратегий, используемых при других воспалительных или вирусных заболеваниях.Поиск на сайте Clinicaltrials.gov 3 июля 2020 г. выявил 1366 зарегистрированных испытаний, из которых 279 были рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ) по оценке иммуномодулирующей терапии. К ним относятся мишени против 39 различных иммунных путей и 90 различных лекарств или методов лечения (рис. 1). Излечение может быть случайно найдено среди различных гетерогенных исследований и вмешательств, в то время как 14 из 279 РКИ дадут статистически значимый результат на уровне 5% (хотя и в любом направлении) только случайно, при условии, что все они были достаточно мощными.

Наше все еще неполное понимание процесса заболевания COVID-19, включая временные изменения, привело к, возможно, неуместным, несвоевременным или необдуманным вмешательствам как в рамках испытаний, так и из соображений сострадания. Описание эпитета «цитокиновый шторм» в отношении COVID-19 привело к применению иммуносупрессивных методов лечения. На момент написания 47 зарегистрированных рандомизированных контролируемых испытаний оценивали ингибирование ИЛ-6, в основном на основании только клинических критериев, без включения измерения концентрации циркулирующего ИЛ-6.Хотя концентрации циркулирующего ИЛ-6 выше среди лиц, не переживших COVID-19, по сравнению с выжившими (1, 2), концентрации циркулирующего ИЛ-6 в COVID-19 часто на 1-2 логарифмических порядка ниже, чем у лиц, вызывающих острый респираторный дистресс-синдром. синдром или вирусный грипп (3). Хотя действительно может быть польза от ингибирования IL-6, время, дозировка и выбор пациента являются ключевыми. Улучшение результатов в одних подгруппах может быть разбавлено или уравновешено отсутствием эффекта или вреда в других. Приемлемый профиль токсичности для использования при других воспалительных состояниях не обязательно означает COVID-19, особенно в подгруппе пациентов, находящихся в критическом состоянии, у которых как тяжесть болезненного процесса, так и множественные ятрогенные факторы увеличивают иммуносупрессию и риск вторичной нозокомиальной инфекции.Однократная доза ингибитора ИЛ-6 тоцилузимаба может значительно ослабить любой С-реактивный белок и температурный ответ в течение 1 недели (4). Помимо потенциально повышенного риска инфицирования, традиционные клинические признаки могут быть замаскированы, что приводит к задержкам в выявлении и лечении. Такой же баланс пользы и риска сохраняется и для других иммуномодуляторов.

В качестве еще одного примера научной неопределенности пропагандируются терапевтические подходы с прямо противоположными действиями. Например, с фактором, стимулирующим колонии гранулоцитов-макрофагов, нацелены как прямая активация, так и ингибирование.Если модуляция в одном направлении окажется успешной, встречный подход может навредить. Еще одна возможность состоит в том, что оба эффективны, хотя и в разные моменты времени в процессе болезни; насколько нам известно, критический вопрос времени не решается. Хотя научные достоинства этих противоположных подходов красноречиво обсуждаются, проблема заключается в определении эффекта Златовласки (5). Нельзя недооценивать сложность плейотропной биологии этих лекарственных мишеней и неизвестные компромиссы между преимуществом и ущербом в сложной мультисистемной болезни.

Предвзятость публикации в отношении положительных результатов в небольших сериях случаев также может служить ложным подтверждением безопасности и эффективности экспериментального вмешательства. Подобные проблемы возникают на другом конце спектра. Несмотря на впечатляющие улучшения результатов, достигнутые с помощью низких доз дексаметазона в рамках крупномасштабного исследования RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19), объяснение многих необъяснимых результатов в этом исследовании осталось нерешенным, например, несопоставимые эффекты в зависимости от пола. возраст, тяжесть заболевания и сроки вмешательства (6).

Благонамеренные попытки вмешательства не должны иметь приоритет над пониманием патогенных механизмов, лежащих в основе нарушения клиренса вирусов и развития органной недостаточности. Использование тераностических биомаркеров может помочь выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу, и впоследствии контролировать эффекты лечения. Стратификация риска также может выполняться с использованием стандартных клинических параметров (7). Это позволит обогатить исследование, нацелив его на пациентов, которые, скорее всего, выиграют, и не подвергнет тех пациентов, которые вряд ли получат пользу, в потенциальном ущербе.

Десятилетия исследований сепсиса, посвященных иммуномодулирующей терапии, не оправдали ожиданий и, в некоторых случаях, привели к вреду (8). Было удобно обвинять вмешательство, а не признавать недостатки основного научного обоснования или дизайна исследования. Мы опасаемся, что COVID-19 может быть случаем дежавю, и выступаем за взвешенный подход, основанный на надежных научных данных.

Ссылки

Раздел:

ВыбратьВверху страницы Ссылки << СТАТЬИ ДЛЯ СИТУАЦИИ

1.	Ван И, Лу Х, Ли И, Чен Х, Чен Т., Су Н, и др. . Клиническое течение и исходы 344 пациентов интенсивной терапии с COVID-19. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: 1430–1434.
2.	МакЭлвейни О.Дж., Макэвой Н., МакЭлвейни О.Ф., Кэрролл Т.П., Мерфи М.П., ​​Данли Д.М., и др. . Характеристика воспалительного ответа на тяжелую болезнь COVID-19. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202: 812–821.
3.	Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Имеет ли отношение к COVID-19 «цитокиновый шторм»? JAMA Intern Med [онлайн до печати] 30 июня 2020 г .; DOI: 10.1001 / jamainternmed.2020.3313.
4.	Морена В., Милаццо Л., Орени Л., Бестетти Дж., Фоссали Т., Бассоли С., и др. . Использование тоцилизумаба не по назначению для лечения пневмонии SARS-CoV-2 в Милане, Италия. Eur J Intern Med 2020; 76: 36–42.
5.	Ланг FM, Ли К.М., Тейджаро Дж. Р., Бехер Б., Гамильтон Дж. А..Лечение COVID-19 на основе GM-CSF: согласование противоположных терапевтических подходов. Nat Rev Immunol 2020; 20: 507–514.
6.	Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л., Линселл Л., и др. .; RECOVERY Коллективная группа. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med [онлайн до печати] 17 июля 2020 г .; DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436.
7.	Мэнсон Дж., Крукс С., Наджа М., Ледли А., Гоулден Б., Лиддл Т., и др. .Гипервоспаление, связанное с COVID-19, и усиление ухода за пациентами: ретроспективное продольное когортное исследование. Lancet Rheumatol [онлайн до печати] 21 августа 2020 г .; DOI: 10.1016 / S2665-9913 (20) 30275-7.
8.	Fink MP, Warren HS. Стратегии улучшения разработки лекарств от сепсиса. Nat Rev Drug Discov 2014; 13: 741–758.

Проблемы и подходы к разработке более безопасных иммуномодулирующих биопрепаратов

1

Swinney, D.К. и Энтони Дж. Как были открыты новые лекарства? Nature Rev. Drug Discov. 10 , 507–519 (2011).

CAS Google ученый

2

Лидер, Б., Бака, К. Дж. И Голан, Д. Э. Белковые терапевтические средства: краткое изложение и фармакологическая классификация. Nature Rev. Drug Discov. 7 , 21–39 (2008).

CAS Google ученый

3

Hansel, T.Т., Кропшофер, Х., Сингер, Т., Митчелл, Дж. А. и Джордж, А. Дж. Безопасность и побочные эффекты моноклональных антител. Nature Rev. Drug Discov. 9 , 325–338 (2010). Это всестороннее обсуждение побочных реакций, связанных с mAb, включая иммуномодулирующие mAb.

CAS Google ученый

4

Sorensen, P. S. et al. Стратификация риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших натализумаб. Мульт. Склер. 18 , 143–152 (2012). В этой статье рассматриваются факторы риска ПМЛ у пациентов, получающих терапию натализумабом, и обсуждается важность стратификации пациентов на основе риска.

PubMed Google ученый

5

Bloomgren, G. et al. Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом. N. Engl. J. Med. 366 , 1870–1880 (2012).

CAS PubMed Google ученый

6

Bongartz, T. et al. Терапия антителами против TNF при ревматоидном артрите и риске серьезных инфекций и злокачественных новообразований: систематический обзор и метаанализ редких вредных эффектов в рандомизированных контролируемых исследованиях. JAMA 295 , 2275–2285 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

7

Бонгартц, Т.и другие. Терапия этанерцептом при ревматоидном артрите и риске злокачественных новообразований: систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных пациентов рандомизированных контролируемых исследований. Ann. Реум. Дис. 68 , 1177–1183 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

8

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Блокаторы фактора некроза опухоли (TNF), азатиоприн и / или меркаптопурин: обновленная информация о гепатоспленической Т-клеточной лимфоме у подростков и молодых людей. Веб-сайт FDA [онлайн], (2011).

9

Dommasch, E. D. et al. Риск инфекции и злокачественного новообразования с антагонистами фактора некроза опухолей у взрослых с псориатической болезнью: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J. Am. Акад. Дерматол. 64 , 1035–1050 (2011). Ссылки 8 и 9 представляют собой систематические обзоры, в которых перечисляются случаи побочных реакций, особенно инфекций и злокачественных новообразований, связанных с иммуномодулирующими биологическими препаратами, используемыми при лечении ревматоидного артрита и псориатической болезни.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

10

Beukelman, T. et al. Уровень злокачественных новообразований, связанных с ювенильным идиопатическим артритом, и его лечение. Arthritis Rheum. 64 , 1263–1271 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

11

Ле Блей, П., Мутерде, Г., Барнетче, Т., Морель, Дж. И Комб, Б.Краткосрочный риск тотального злокачественного новообразования и немеланомного рака кожи при применении цертолизумаба и голимумаба у пациентов с ревматоидным артритом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J. Rheumatol. 39 , 712–715 (2012).

CAS PubMed Google ученый

12

Гривенников С.И., Гретен Ф. Р. и Карин М. Иммунитет, воспаление и рак. Cell 140 , 883–899 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

13

Диас, К. и Изенберг, Д. А. Восприимчивость пациентов с ревматическими заболеваниями к В-клеточной неходжкинской лимфоме. Nature Rev. Rheumatol. 7 , 360–368 (2011).

CAS Google ученый

14

Grinyo, J. et al. Комплексный анализ профиля безопасности белатасепта у реципиентов трансплантата почки. Трансплантация 90 , 1521–1527 (2010).

PubMed Google ученый

15

Арора, С., Тангирала, Б., Осадчук, Л. и Сурешкумар, К. К. Белатацепт: новый биологический агент для поддерживающей иммуносупрессии при трансплантации почки. Мнение эксперта. Биол. Ther. 12 , 965–979 (2012).

CAS PubMed Google ученый

16

Уокер, М.Р., Макропулос, Д. А., Ахутанандам, Р., Ван Арсделл, С. и Бугельски, П. Дж. Разработка анализа цельной крови человека для прогнозирования высвобождения цитокинов, аналогичного суперагонистам анти-CD28, с использованием мультиплексного цитокинового и иерархического кластерного анализа. Внутр. Иммунофармакол. 11 , 1697–1705 (2011).

CAS PubMed Google ученый

17

Понсе Р. Неблагоприятные последствия иммуностимуляции. Дж.Иммунотоксикол. 5 , 33–41 (2008).

CAS PubMed Google ученый

18

Suntharalingam, G. et al. Цитокиновый шторм в фазе 1 испытания моноклонального антитела против CD28 TGN1412. N. Engl. J. Med. 355 , 1018–1028 (2006). В этой статье описывается CRS, запускаемый иммуномодулирующим биологическим TGN1412.

CAS Google ученый

19

Абрамович, Д., Crusiaux, A. & Goldman, M. Анафилактический шок после повторного лечения моноклональными антителами OKT3. N. Engl. J. Med. 327 , 736 (1992).

CAS PubMed Google ученый

20

Baudouin, V. et al. Анафилактический шок, вызванный сенсибилизацией к иммуноглобулину Е после повторного лечения химерным моноклональным антителом к ​​рецептору интерлейкина-2 базиликсимабом. Трансплантация 76 , 459–463 (2003).

CAS PubMed Google ученый

21

Chirmule, N., Jawa, V. & Meibohm, B. Иммуногенность к терапевтическим белкам: влияние на PK / PD и эффективность. AAPS J. 14 , 296–302 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

22

Ponce, R. et al. Иммуногенность препаратов биологического происхождения: оценка и интерпретация доклинических исследований безопасности. Регул. Toxicol. Pharmacol. 54 , 164–182 (2009).

CAS PubMed Google ученый

23

Bendtzen, K. et al. Индивидуальный мониторинг биодоступности и иммуногенности лекарств у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор фактора некроза опухоли α инфликсимаб. Arthritis Rheum. 54 , 3782–3789 (2006).

CAS PubMed Google ученый

24

Бартелдс, Г.M. et al. Неожиданная отрицательная связь между несоответствием аллотипов IgG1 и образованием анти-адалимумаба: когортное исследование. Arthritis Res. Ther. 12 , R221 (2010).

PubMed PubMed Central Google ученый

25

Bartelds, G.M. et al. Антитела против адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом связаны с полиморфизмом гена интерлейкина-10. Arthritis Rheum. 60 , 2541–2542 (2009).

CAS PubMed Google ученый

26

Европейское агентство по лекарственным средствам. Руководство по оценке иммуногенности терапевтических белков, полученных с помощью биотехнологий. Веб-сайт EMA [онлайн], (2008 г.).

27

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности: разработка тестов для тестирования иммуногенности терапевтических белков. Веб-сайт FDA [онлайн], (2009).

28

Dall’Acqua, W.Ф., Кинер П. А. и Ву Х. Свойства человеческих IgG1, сконструированных для усиленного связывания с неонатальным рецептором Fc (FcRn). J. Biol. Chem. 281 , 23514–23524 (2006).

CAS PubMed Google ученый

29

Оганесян, В., Гао, К., Шириниан, Л., Ву, Х. и Далл’Аква, В. Ф. Структурная характеристика фрагмента человеческого Fc, сконструированного из-за отсутствия эффекторных функций. Acta Crystallogr. D Biol.Кристаллогр. 64 , 700–704 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

30

Mossner, E. et al. Повышение эффективности терапии антителом к ​​CD20 за счет разработки нового антитела к CD20 типа II с усиленной прямой и опосредованной иммунными эффекторными клетками цитотоксичности В-клеток. Кровь 115 , 4393–4402 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

31

Саллес, Г.и другие. Результаты фазы 1 исследования гликоинженерного гуманизированного гуманизированного моноклонального антитела против CD20 обинутузумаба (GA101) у пациентов с В-клеточной лимфомой. Кровь 119 , 5126–5132 (2012).

CAS Google ученый

32

Davies, J. et al. Экспрессия GnTIII в рекомбинантной клеточной линии, продуцирующей анти-CD20 CHO: экспрессия антител с измененными гликоформами приводит к увеличению ADCC за счет более высокого сродства к FCγRIII. Biotechnol. Bioeng. 74 , 288–294 (2001).

CAS Google ученый

33

Джефферис Р. Гликозилирование как стратегия улучшения терапевтических средств на основе антител. Nature Rev. Drug Discov. 8 , 226–234 (2009).

CAS Google ученый

34

Бойд, П. Н., Лайнс, А. С. и Патель, А. К. Влияние удаления сиаловой кислоты, галактозы и общих углеводов на функциональную активность Campath-1H. Мол. Иммунол. 32 , 1311–1318 (1995).

CAS Google ученый

35

Славин Р.Г. и др. Возобновление симптомов астмы после отмены омализумаба хорошо коррелирует с увеличением IgE и снижением фармакокинетических концентраций. J. Allergy Clin. Иммунол. 123 , 107–113.e3 (2009).

CAS PubMed Google ученый

36

Коррен, Дж.и другие. Лечение лебрикизумабом у взрослых, страдающих астмой. N. Engl. J. Med. 365 , 1088–1098 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

37

Sethu, S. et al. Иммуногенность к биологическим препаратам: механизмы, прогноз и снижение. Arch. Иммунол. Ther. Exp. 60 , 331–344 (2012).

CAS Google ученый

38

Тебризи, М.A. et al. Трансляционные стратегии разработки моноклональных антител от открытия до клиники. Drug Discov. Сегодня 14 , 298–305 (2009).

CAS PubMed Google ученый

39

Chapman, K. et al. Доклиническая разработка моноклональных антител: рекомендации по использованию нечеловеческих приматов. МАБ 1 , 505–516 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

40

Хейли П.и другие. Документ с изложением позиции STP: руководство по передовой практике для рутинной оценки патологии иммунной системы. Toxicol. Патол. 33 , 404–407 (2005).

CAS PubMed Google ученый

41

Купер, К. Ф., Харлеман, Дж. Х., Рихтер-Райхельм, Х. Б. и Вос, Дж. Г. Гистопатологические подходы к обнаружению изменений, указывающих на иммунотоксичность. Toxicol. Патол. 28 , 454–466 (2000).

CAS PubMed Google ученый

42

Бреннан, Ф. Р. и др. Оценка безопасности и иммунотоксичности иммуномодулирующих моноклональных антител. МАБ 2 , 233–255 (2010). Это всестороннее описание и анализ различных стратегий, принятых для доклинической оценки безопасности иммуномодулирующих моноклональных антител.

PubMed PubMed Central Google ученый

43

Плитник, Л.М. и Херзик, Д. Дж. Т-зависимый ответ антител на гемоцианин лимфы улитки у грызунов. Methods Mol. Биол. 598 , 159–171 (2010).

CAS PubMed Google ученый

44

Хатто, Д. Л. Оппортунистические инфекции у нечеловеческих приматов, подвергшихся иммуномодулирующей биотерапии: соображения и примеры случаев. J. Immunotoxicol. 7 , 120–127 (2010).

CAS PubMed Google ученый

45

Бурлесон, Ф.G. & Burleson, G.R. Анализы устойчивости хозяев, включая модели бактериального заражения. Methods Mol. Биол. 598 , 97–108 (2010). В этой статье описывается несколько доступных моделей устойчивости хозяина, которые могут быть приняты для доклинической оценки инфекции или риска злокачественных новообразований, связанных с иммуномодулирующими биологическими препаратами.

CAS PubMed Google ученый

46

Wagar, E.J. et al.Регулирование приживления клеток человека и развития лимфопролиферативных нарушений, связанных с ВЭБ, у мышей Hu-PBL-scid. J. Immunol. 165 , 518–527 (2000).

CAS PubMed Google ученый

47

Kawabata, T. et al. Резюме встречи за круглым столом: приматы, не являющиеся людьми, для оценки риска развития лимфом, связанных с ВЭБ, у людей. J. Immunotoxicol. 9 , 121–127 (2012).

PubMed Google ученый

48

Киртон, К.М., Глиддон, Д. Р., Банниш, Г., Бембридж, Г. П. и Кони, Л. А. Анализы высвобождения цитокинов in vitro : снижение риска нежелательных явлений у человека. Биоанализ 3 , 2657–2663 (2011).

CAS PubMed Google ученый

49

Институт наук о здоровье и окружающей среде (HESI). Технический комитет HESI. Иммунотоксикология: мероприятия и достижения 2011–2012 гг. HESI Global [онлайн], (2012).

50

Dhir, V. et al. Прогностическая биомиметическая модель высвобождения цитокинов, индуцированного TGN1412 и другими терапевтическими моноклональными антителами. J. Immunotoxicol. 9 , 34–42 (2012).

CAS PubMed Google ученый

51

Видал, Дж. М. и др. In vitro Анализы высвобождения цитокинов для прогнозирования синдрома высвобождения цитокинов: текущее состояние науки. Отчет семинара Европейского агентства по лекарственным средствам. Цитокин 51 , 213–215 (2010).

CAS PubMed Google ученый

52

Muller, P.Y., Milton, M., Lloyd, P., Sims, J. & Brennan, F.R. Минимальный ожидаемый уровень биологического эффекта (MABEL) для выбора первой дозы для человека в клинических испытаниях с моноклональными антителами. Curr. Opin. Biotechnol. 20 , 722–729 (2009). Это подробное обсуждение того, как использовать доклинические данные по mAb при выборе доз FIH для клинических испытаний.

CAS PubMed Google ученый

53

Мюллер П. Ю. и Бреннан Ф. Р. Оценка безопасности и выбор дозы для первых клинических испытаний иммуномодулирующих моноклональных антител на людях. Clin. Pharmacol. Ther. 85 , 247–258 (2009).

CAS PubMed Google ученый

54

Милтон, М. Н. и Хорват, К. Дж. Руководство EMEA по первым клиническим испытаниям на людях и их влиянию на фармацевтическую разработку. Toxicol. Патол. 37 , 363–371 (2009).

PubMed Google ученый

55

Инаба, Х., Мартин, В., Де Гроот, А. С., Цин, С. и Де Гроот, Л. Дж. Эпитопы рецептора тиротропина и их связь с гистосовместимостью молекул лейкоцитарного антигена-DR при болезни Грейвса. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 91 , 2286–2294 (2006).

CAS PubMed Google ученый

56

Хан, А.M. et al. Систематический биоинформатический подход к выбору мишеней для вакцины на основе эпитопа. Cell. Иммунол. 244 , 141–147 (2006).

CAS PubMed Google ученый

57

Де Гроот А. С. и Берзофски Дж. А. От генома к вакцине — новые инструменты иммуноинформатики для разработки вакцины. Методы 34 , 425–428 (2004).

CAS PubMed Google ученый

58

Де Гроот, А.С. и Мойс, Л. Прогнозирование иммуногенности терапевтических белков: состояние дел. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10 , 332–340 (2007).

CAS PubMed Google ученый

59

Корен, Э. и др. Клиническая проверка предсказания иммуногенности человеческого рекомбинантного терапевтического белка « in silico ». Clin. Иммунол. 124 , 26–32 (2007).

CAS PubMed Google ученый

60

Де Гроот, А.С. и Мартин, В. Снижение риска, улучшение результатов: биоинженерия, менее иммуногенная белковая терапия. Clin. Иммунол. 131 , 189–201 (2009).

CAS PubMed Google ученый

61

Эль-Манзалави, Ю., Доббс, Д. и Хонавар, В. Предсказание линейных эпитопов В-клеток с использованием ядер цепочек. J. Mol. Признать. 21 , 243–255 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

62

Ларсен, Дж.Э., Лунд, О. и Нильсен, М. Усовершенствованный метод прогнозирования линейных эпитопов В-клеток. Immunome Res. 2 , 2 (2006).

PubMed PubMed Central Google ученый

63

Sollner, J. et al. Анализ и прогнозирование защитных непрерывных В-клеточных эпитопов на белках патогенов. Immunome Res. 4 , 1 (2008).

PubMed PubMed Central Google ученый

64

Кумар, С., Митчелл, М. А., Руп, Б. и Сингх, С. К. Взаимосвязь между потенциальными склонными к агрегации областями и HLA-DR-связывающими Т-клеточными иммунными эпитопами: значение для рационального дизайна новых и последующих терапевтических антител. J. Pharm. Sci. 101 , 2686–2701 (2012).

CAS PubMed Google ученый

65

Agrawal, N.J. et al. Агрегация в биотерапевтических препаратах на основе белков: вычислительные исследования и инструменты для выявления регионов, склонных к агрегации. J. Pharm. Sci. 100 , 5081–5095 (2011).

CAS PubMed Google ученый

66

Barbosa, M. D., Vielmetter, J., Chu, S., Smith, D. D., Jacinto, J. Клиническая связь между гаплотипом MHC класса II и иммуногенностью интерферона-β (IFN-β). Clin. Иммунол. 118 , 42–50 (2006).

CAS PubMed Google ученый

67

Kropshofer, H.И Сингер Т. Обзор клеточных инструментов для доклинической оценки иммуногенности биотерапевтических средств. J. Immunotoxicol. 3 , 131–136 (2006).

PubMed Google ученый

68

Джабер А. и Бейкер М. Оценка иммуногенности различных композиций интерферона β-1а с использованием ex vivo Т-клеточных анализов. J. Pharm. Биомед. Анальный. 43 , 1256–1261 (2007).

CAS PubMed Google ученый

69

Бейкер М. П. и Джонс Т. Д. Идентификация и устранение иммуногенности терапевтических белков. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10 , 219–227 (2007).

CAS PubMed Google ученый

70

Бейкер, М. П., Рейнольдс, Х. М., Лумицизи, Б. и Брайсон, К. Дж. Иммуногенность белковых терапевтических средств: ключевые причины, последствия и проблемы. Self Nonself 1 , 314–322 (2010). В этой статье представлен подробный анализ скорости, причин и потенциальных механизмов иммуногенности, вызванной биологическими препаратами (включая иммуномодулирующие биопрепараты), а также инструменты для прогнозирования этой иммуногенности.

PubMed PubMed Central Google ученый

71

Depil, S. et al. Анализы связывания пептидов и мыши с трансгенными HLA II степенями Aβ являются последовательными и дополнительными инструментами для идентификации пептидов, ограниченных HLA II. Вакцина 24 , 2225–2229 (2006).

CAS PubMed Google ученый

72

Pan, S., Trejo, T., Hansen, J., Smart, M. & David, CS Трансгенные мыши HLA-DR4 (DRB1 ^* 0401), экспрессирующие измененный сайт связывания CD4: специфичность и величина ответа Т-лимфоцитов, ограниченного DR4. J. Immunol. 161 , 2925–2929 (1998).

CAS PubMed Google ученый

73

Паллерони, А.V. et al. Иммуногенность интерферона: доклиническая оценка интерферона-α 2a. J. Interferon Cytokine Res. 17 (Дополнение 1), 23–27 (1997).

Google ученый

74

Hermeling, S. et al. Антительный ответ на агрегированный человеческий интерферон α2b у мышей дикого типа и трансгенных иммунотолерантных мышей зависит от типа и уровня агрегации. J. Pharm. Sci. 95 , 1084–1096 (2006).

CAS PubMed Google ученый

75

Исикава, Ф.и другие. Развитие функциональной крови и иммунной системы человека у мышей с γ цепью рецептора NOD / SCID / IL2 (нулевой). Кровь 106 , 1565–1573 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

76

Пирсон Т., Грейнер Д. Л. и Шульц Л. Д. Создание «гуманизированных» мышей для изучения иммунитета человека. Curr. Protoc. Иммунол. , 1 мая 2008 г. (DOI: 10.1002 / 0471142735.im1521s81).

77

Кинг, М.и другие. Новая модель Hu-PBL для исследования аллореактивности островков человека на основе мышей NOD-scid, несущих целевую мутацию в гене γ-цепи рецептора IL-2. Clin. Иммунол. 126 , 303–314 (2008).

CAS PubMed Google ученый

78

Бринкс В., Джискут В. и Шеллекенс Х. Иммуногенность терапевтических белков: использование моделей на животных. Pharm. Res. 28 , 2379–2385 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

79

Кирчик, Л. Х. и Дель Россо, Дж. К. Анти-TNF агенты для лечения псориаза. J. Drugs Dermatol. 8 , 546–559 (2009).

PubMed Google ученый

80

Эль Мурабет, М., Эль-Хашем, С., Харрисон, Дж. Р. и Бинион, Д. Г. Терапия антителами против TNF при воспалительном заболевании кишечника во время беременности: клинический обзор. Curr. Drug Targets 11 , 234–241 (2010).

CAS PubMed Google ученый

81

Папп К.А. и др. Долгосрочная безопасность устекинумаба у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести: окончательные результаты пятилетнего наблюдения. Br. J. Dermatol. , 10 января 2013 г. (DOI: 10.1111 / bjd.12214).

CAS PubMed Google ученый

82

Рэй, К.ВЗК: устекинумаб перспективен при лечении рефрактерной болезни Крона. Nature Rev. Gastroenterol. Гепатол. 9 , 690 (2012).

Google ученый

83

Парих А. и др. Ведолизумаб для лечения активного язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование фазы 2 по определению диапазона доз. Inflamm. Кишечник. 18 , 1470–1479 (2012).

PubMed Google ученый

84

Хаанстра, К.G. et al. Противодействуя интегрину α4β1, но не α4β7, ингибирует лейкоцитарную инфильтрацию центральной нервной системы при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите макак-резусов. J. Immunol. 190 , 1961–1973 (2013).

CAS PubMed Google ученый

85

Li, S. et al. Фармакокинетика и переносимость химерного моноклонального антитела к CD22 человека мыши у китайских пациентов с CD22-положительной неходжкинской лимфомой. МАБ 4 , 256–266 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

86

Zhang, X. & Markovic-Plese, S. Интерферон β ингибирует опосредованный клетками Th27 аутоиммунный ответ у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Clin. Neurol. Нейрохирург. 112 , 641–645 (2010).

PubMed Google ученый

87

Ван, К.и другие. Малые модульные иммунофармацевтические молекулы (SMIPTM), направленные на комплекс TCR (CD3), блокируют активацию Т-клеток и вызывают минимальное высвобождение цитокинов in vitro . J. Immunol. 184 , Реферат 96.25 (2010).

Google ученый

88

Beckett, T. et al. Малые модульные иммунофармацевтические молекулы (SMIPTM), направленные на комплекс TCR, блокируют острую реакцию «трансплантат против хозяина» и вызывают минимальное высвобождение цитокинов in vivo . J. Immunol. 184 , Аннотация 145.30 (2010).

Google ученый

89

Burge, D. J. et al. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства TRU-015, небольшого модульного иммунофармацевтического протеина, направленного на CD20, у пациентов с ревматоидным артритом: Фаза I, открытое клиническое исследование с увеличением дозы. Clin. Ther. 30 , 1806–1816 (2008).

CAS PubMed Google ученый

90

Ли, С.И Баллоу М. Моноклональные антитела и гибридные белки и их осложнения: нацеливание на В-клетки при аутоиммунных заболеваниях. J. Allergy Clin. Иммунол. 125 , 814–820 (2010).

CAS PubMed Google ученый

91

Tawara, T. et al. Активация комплемента играет ключевую роль в токсичности инфузии, вызванной антителами, у обезьян и крыс. J. Immunol. 180 , 2294–2298 (2008).

CAS PubMed Google ученый

92

Нагорсен, Д., Kufer, P., Baeuerle, P. A. & Bargou, R. Blinatumomab: историческая перспектива. Pharmacol. Ther. 136 , 334–342 (2012).

CAS PubMed Google ученый

93

Gupta, P., Goldenberg, DM, Rossi, EA & Chang, CH Множественные пути передачи сигналов, индуцированные шестивалентными, моноспецифическими, анти-CD20 и шестивалентными, биспецифическими, гуманизированными антителами против CD20 / CD22, коррелируют с повышенной токсичностью для В-клеточные лимфомы и лейкозы. Кровь 116 , 3258–3267 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

94

Qu, Z. et al. Биспецифические анти-CD20 / 22 антитела ингибируют пролиферацию В-клеточной лимфомы за счет уникального механизма действия. Кровь 111 , 2211–2219 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

95

Ферст, Д.E. Разработка терапии ингибиторами TNF для лечения ревматоидного артрита. Clin. Exp. Ревматол. 28 , S5 – S12 (2010).

PubMed Google ученый

96

Гринберг, Дж. Д. и др. Ассоциация метотрексата и антагонистов фактора некроза опухоли с риском инфекционных исходов, включая оппортунистические инфекции, в регистре CORRONA. Ann. Реум. Дис. 69 , 380–386 (2010).

CAS PubMed Google ученый

97

Colombel, J. F. et al. Профиль безопасности инфликсимаба у пациентов с болезнью Крона: опыт клиники Мейо у 500 пациентов. Гастроэнтерология 126 , 19–31 (2004).

CAS PubMed Google ученый

98

Zabana, Y. et al. Профиль безопасности инфликсимаба и его долгосрочное применение при воспалительных заболеваниях кишечника: 9-летний опыт клинической практики. Алимент. Pharmacol. Ther. 31 , 553–560 (2010).

CAS PubMed Google ученый

99

Lane, M. A. et al. Использование антагонистов TNF-α и риск госпитализации по поводу инфекции в национальной когорте ветеранов с ревматоидным артритом. Медицина (Балтимор) 90 , 139–145 (2011).

CAS Google ученый

100

Фавалли Э.G. et al. Серьезные инфекции во время лечения анти-TNFα у пациентов с ревматоидным артритом. Аутоиммун. Ред. 8 , 266–273 (2009).

CAS PubMed Google ученый

101

Singh, J. A. et al. Неблагоприятные эффекты биопрепаратов: сетевой метаанализ и Кокрановский обзор. Кокрановская база данных Syst Rev 16 февраля 2011 г. (DOI: 10.1002 / 14651858.CD008794.pub2). Это систематический обзор, в котором перечисляются случаи побочных реакций, особенно инфекций и злокачественных новообразований, связанных с иммуномодулирующими биологическими препаратами.

102

Schoels, M., Aletaha, D., Smolen, JS & Wong, JB Сравнительная эффективность и безопасность вариантов биологического лечения после неэффективности ингибитора фактора некроза опухоли α при ревматоидном артрите: систематический обзор и непрямой попарный метаанализ . Ann. Реум. Дис. 30 января 2012 г. (DOI: 10.1136 / annrheumdis-2011-200490).

CAS PubMed Google ученый

103

Кертис, Дж.Р. и Сингх, Дж. А. Использование биопрепаратов при ревматоидном артрите: современные и новые парадигмы лечения. Clin. Ther. 33 , 679–707 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

104

Grasland, A., Sterpu, R., Boussoukaya, S. & Mahe, I. Аутоиммунный гепатит, индуцированный адалимумабом с успешным переходом на абатацепт. Eur. J. Clin. Pharmacol. 68 , 895–898 (2012).

CAS PubMed Google ученый

105

Germanidis, G., Hytiroglou, P., Zakalka, M. & Settas, L. Реактивация скрытой вирусной инфекции гепатита B после лечения рефрактерного ревматоидного артрита абатацептом. J. Hepatol. 56 , 1420–1421 (2012).

PubMed Google ученый

106

Larsen, C.P. et al. Рациональное развитие LEA29Y (белатасепт), высокоаффинного варианта CTLA4-Ig с сильными иммуносупрессивными свойствами. Am. J. Transplant. 5 , 443–453 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

107

Эппинг, Г., ван дер Валк, П. Д. и Хендрикс, Р. Legionella pneumophila пневмония у беременной женщины, получавшей анти-TNF-α антитела для болезни Крона: отчет о клиническом случае. J. Crohns Colitis 4 , 687–689 (2010).

CAS PubMed Google ученый

108

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Сообщение FDA о безопасности лекарств: на этикетках лекарств для блокаторов фактора некроза опухоли-α (TNFα) теперь есть предупреждения об инфицировании бактериями Legionella и Listeria. Веб-сайт FDA [онлайн], (2011).

109

Kendler, D. L. et al. Влияние деносумаба на минеральную плотность костной ткани и обмен костной ткани у женщин в постменопаузе, переходящих от терапии алендронатом. J. Bone Miner. Res. 25 , 72–81 (2010).

CAS Google ученый

110

Коэн, С.B. et al. Влияние лечения деносумабом на структурное повреждение, минеральную плотность костной ткани и метаболизм костной ткани при ревматоидном артрите: двенадцатимесячное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II. Arthritis Rheum. 58 , 1299–1309 (2008).

CAS Google ученый

111

Askling, J. et al. Зависимое от времени увеличение риска госпитализации с инфекцией среди шведских пациентов с РА, получавших антагонисты TNF. Ann. Реум. Дис. 66 , 1339–1344 (2007).

PubMed PubMed Central Google ученый

112

Ватт, Н. Б. и др. Инфекции у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших деносумаб или плацебо: совпадение или причинно-следственная связь? Остеопорос. Int. 23 , 327–337 (2012).

CAS PubMed Google ученый

113

Исьви, А.и другие. Безопасность ритуксимаба при ревматоидном артрите: долгосрочное проспективное одноцентровое исследование концентраций гаммаглобулина и инфекций. Костный сустав позвоночника 79 , 365–369 (2012).

CAS PubMed Google ученый

114

Попа, К., Леандро, М. Дж., Кембридж, Г. и Эдвардс, Дж. С. Повторное истощение В-лимфоцитов ритуксимабом при ревматоидном артрите в течение 7 лет. Ревматология 46 , 626–630 (2007).

CAS PubMed Google ученый

115

Emery, P. et al. Эффективность и безопасность ритуксимаба у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на лечение метотрексатом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы IIB с ранжированием доз. Arthritis Rheum. 54 , 1390–1400 (2006).

CAS PubMed Google ученый

116

Коэн, С.B. et al. Ритуксимаб при ревматоидном артрите, резистентном к терапии противоопухолевым фактором некроза: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III по оценке первичной эффективности и безопасности через 24 недели. Arthritis Rheum. 54 , 2793–2806 (2006).

CAS PubMed Google ученый

117

Fleischmann, R.M. et al. Anakinra, рекомбинантный антагонист человеческого рецептора интерлейкина-1 (r-metHuIL-1ra), у пациентов с ревматоидным артритом: крупное международное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование. Arthritis Rheum. 48 , 927–934 (2003).

CAS Google ученый

118

Fleischmann, R.M. et al. Безопасность расширенного лечения анакинрой у пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 65 , 1006–1012 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

119

Даниленко, Д.М.И Ван Х. Инь и ян иммуномодулирующих биопрепаратов: оценка тонкого баланса между пользой и риском. Toxicol. Патол. 40 , 272–287 (2012).

CAS PubMed Google ученый

120

Борен, Э. Дж., Чима, Г. С., Нагува, С. М., Ансари, А. А. и Гершвин, М. Е. Возникновение прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при ревматических заболеваниях. J. Autoimmun. 30 , 90–98 (2008).

CAS PubMed Google ученый

121

Карсон, К. Р. и др. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, связанная с моноклональными антителами, у пациентов, получавших ритуксимаб, натализумаб и эфализумаб: обзор проекта Исследования побочных эффектов и отчетов (RADAR). Ланцет Онкол. 10 , 816–824 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

122

Баркхольт, Л., Linde, A. & Falk, K. I. Лечение OKT3 и ганцикловиром, возможно, связано с присутствием вируса Эпштейна-Барра в сыворотке после трансплантации печени. Transpl. Int. 18 , 835–843 (2005).

CAS PubMed Google ученый

123

Keay, S. et al. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, связанное с OKT3 и снижением противовирусной профилактики у реципиентов трансплантата поджелудочной железы. Clin.Заразить. Дис. 26 , 596–600 (1998).

CAS PubMed Google ученый

124

Krueger, GG, Gottlieb, AB, Sterry, W., Korman, N. & Van De Kerkhof, P. Многоцентровое открытое исследование повторных курсов внутримышечного алефасепта в сочетании с другими видами лечения псориаза у пациентов при хроническом бляшечном псориазе. J. Dermatolog. Относиться. 19 , 146–155 (2008).

CAS PubMed Google ученый

125

Нгуен, Д.Х., Уртадо-Зиола, Н., Гагнё, П. и Варки, А. Потеря экспрессии Siglec на Т-лимфоцитах в процессе эволюции человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 7765–7770 (2006).

CAS PubMed Google ученый

126

Бугельски П. Дж. И Мартин П. Л. Соответствие доклинической и клинической фармакологии и токсикологии терапевтических моноклональных антител и гибридных белков: мишени на клеточной поверхности. Br.J. Pharmacol. 166 , 823–846 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

127

Мартин П. Л. и Бугельски П. Дж. Соответствие доклинической и клинической фармакологии и токсикологии моноклональных антител и гибридных белков: растворимые мишени. Br. J. Pharmacol. 166 , 806–822 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

128

Иствуд, Д.и другие. Неудача испытания моноклонального антитела TGN1412 объясняется видовыми различиями в экспрессии CD28 на эффекторных Т-клетках памяти CD4 ⁺ . Br. J. Pharmacol. 161 , 512–526 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

129

Legrand, N. et al. Временное накопление зрелых тимоцитов человека и регуляторных Т-клеток с суперагонистом CD28 у мышей Rag2 ^{— / —} γc ^{— / —} «иммунной системы человека». Кровь 108 , 238–245 (2006).

CAS Google ученый

130

Luhder, F. et al. Топологические требования и сигнальные свойства суперагонистов антител против CD28, активирующих Т-клетки. J. Exp. Med. 197 , 955–966 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

131

Таке, М., Ханке, Г., Hanke, T. & Hunig, T. CD28-опосредованная индукция пролиферации в покоящихся Т-клетках in vitro и in vivo без вовлечения Т-клеточного рецептора: доказательства функционально различных форм CD28. Eur. J. Immunol. 27 , 239–247 (1997).

CAS PubMed Google ученый

132

Lin, C.H. & Hunig, T. Эффективная экспансия регуляторных Т-клеток in vitro и in vivo с суперагонистом CD28. Eur. J. Immunol. 33 , 626–638 (2003).

CAS PubMed Google ученый

133

Стеббингс Р. и др. «Цитокиновый шторм» в фазе I испытания моноклонального антитела TGN1412: лучшее понимание причин для улучшения доклинических испытаний иммунотерапевтических средств. J. Immunol. 179 , 3325–3331 (2007). Ссылки 132 и 133 дают представление о неспособности доклинических моделей предсказать СВК, вызванный TGN1412.

CAS PubMed Google ученый

134

Бирмингем, Д. Дж. И Хеберт, Л. А. CR1 и CR1-подобные: рецепторы иммунной адгезии приматов. Immunol. Ред. 180 , 100–111 (2001).

CAS PubMed Google ученый

135

Katschke, K. J. Jr et al. Структурный и функциональный анализ C3b-специфического антитела, которое избирательно ингибирует альтернативный путь комплемента. J. Biol. Chem. 284 , 10473–10479 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

136

Warncke, M. et al. Различные адаптации эффекторной функции IgG у человека и нечеловеческих приматов и значение для терапевтического лечения антителами. J. Immunol. 188 , 4405–4411 (2012).

CAS PubMed Google ученый

137

О’Дей, С.J. et al. Эффективность и безопасность монотерапии ипилимумабом у пациентов с пролеченной меланомой на поздней стадии: многоцентровое исследование фазы II в одной группе. Ann. Онкол. 21 , 1712–1717 (2010).

CAS Google ученый

138

Kumar, S., Singh, SK, Wang, X., Rup, B. & Gill, D. Сочетание агрегации и иммуногенности в биотерапевтических препаратах: Т- и В-клеточные иммунные эпитопы могут содержать участки, склонные к агрегации . Pharm. Res. 28 , 949–961 (2011).

CAS PubMed Google ученый

139

van Beers, M. M., Jiskoot, W. & Schellekens, H. О роли агрегатов в иммуногенности рекомбинантного человеческого интерферона β у пациентов с рассеянным склерозом. J. Interferon Cytokine Res. 30 , 767–775 (2010).

CAS PubMed Google ученый

140

ван Бирс, М.M. et al. Модель гибридной трансгенной иммунной толерантной мыши для оценки нарушения толерантности В-клеток интерфероном β человека. J. Immunol. Методы 352 , 32–37 (2010).

CAS PubMed Google ученый

141

Braun, A., Kwee, L., Labow, MA и Alsenz, J. Белковые агрегаты, по-видимому, играют ключевую роль среди параметров, влияющих на антигенность интерферона α (IFN-α) у нормальных и трансгенных мышей. . Pharm. Res. 14 , 1472–1478 (1997).

CAS PubMed Google ученый

142

Joubert, M. K. et al. Терапевтические средства с высокоагрегированными антителами могут усиливать in vitro, врожденный и поздний стадии Т-клеточного иммунного ответа. J. Biol. Chem. 287 , 25266–25279 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

143

Де Гроот, А.С., Кнопп П. М. и Мартин В. Деиммунизация терапевтических белков путем модификации Т-клеточного эпитопа. Dev. Биол. 122 , 171–194 (2005).

CAS Google ученый

144

Tangri, S. et al. Рационально сконструированные терапевтические белки с пониженной иммуногенностью. J. Immunol. 174 , 3187–3196 (2005).

CAS PubMed Google ученый

145

Де Гроот, А.S. et al. Активация естественных регуляторных Т-клеток пептидом, производным от Fc IgG, «Tregitopes». Кровь 112 , 3303–3311 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

146

Basu, A. et al. Структурно-функциональная инженерия интерферона-β-1b для улучшения стабильности, растворимости, активности, иммуногенности и фармакокинетических свойств путем сайт-селективного моно-ПЭГилирования. Биоконъюг. Chem. 17 , 618–630 (2006).

CAS PubMed Google ученый

147

Евсевар, С., Кунстель, М. и Порекар, В. Г. ПЭГилирование терапевтических белков. Biotechnol. J. 5 , 113–128 (2010).

CAS PubMed Google ученый

148

Армстронг, Дж. К. и др. Антитела против полиэтиленгликоля отрицательно влияют на терапию ПЭГ-аспарагиназой у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Рак 110 , 103–111 (2007).

PubMed Google ученый

149

Ganson, NJ, Kelly, SJ, Scarlett, E., Sundy, JS & Hershfield, MS Контроль гиперурикемии у субъектов с рефрактерной подагрой и индукция антител против поли (этиленгликоля) (PEG) в фаза I испытания подкожной ПЭГилированной уратоксидазы. Arthritis Res. Ther. 8 , R12 (2006).

PubMed Google ученый

150

Гадери Д., Тейлор, Р. Э., Падлер-Каравани, В., Диаз, С. и Варки, А. Значение присутствия N -гликолилнейраминовой кислоты в рекомбинантных терапевтических гликопротеинах. Nature Biotech. 28 , 863–867 (2010). В этой статье описывается первая идентификация у людей ранее существовавших антител к N -гликолилнейраминовой кислоте, модифицированной терапевтическими биологическими препаратами.

CAS Google ученый

151

фон Дельвиг, А.и другие. Влияние гликозилирования на HLA-DR1-ограниченное распознавание Т-клетками коллагена типа II на мышиной модели. Arthritis Rheum. 54 , 482–491 (2006).

CAS PubMed Google ученый

152

Сингх, С. К. Влияние факторов, связанных с продуктом, на иммуногенность биотерапевтических средств. J. Pharm. Sci. 100 , 354–387 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

153

Meritet, J.Ф., Маури, С. и Тови, М. Г. Индукция толерантности к рекомбинантным терапевтическим белкам. J. Interferon Cytokine Res. 21 , 1031–1038 (2001).

CAS PubMed Google ученый

154

Меритет, Дж. Ф., Мори, К. и Тови, М. Г. Влияние введения IFN-α через слизистую оболочку ротовой полости на аллергическую сенсибилизацию и гиперчувствительный воспалительный ответ у животных, сенсибилизированных к пыльце амброзии. Дж.Interferon Cytokine Res. 21 , 583–593 (2001).

CAS PubMed Google ученый

155

Наглер-Андерсон, К., Терхуст, К., Бхан, А. К. и Подольски, Д. К. Представление антигена в слизистой оболочке и контроль толерантности и иммунитета. Trends Immunol. 22 , 120–122 (2001).

CAS PubMed Google ученый

156

Баерт, Ф.и другие. Влияние иммуногенности на долгосрочную эффективность инфликсимаба при болезни Крона. N. Engl. J. Med. 348 , 601–608 (2003).

CAS Google ученый

157

Somerfield, J. et al. Новая стратегия снижения иммуногенности биологических методов лечения. J. Immunol. 185 , 763–768 (2010).

CAS PubMed Google ученый

158

[Авторы не указаны.] Наблюдение за сделкой: повышение TRegs для борьбы с аутоиммунными заболеваниями. Nature Rev. Drug Discov. 10 , 566 (2011).

159

Мальдонадо Р. А. и фон Андриан У. Х. Как толерогенные дендритные клетки индуцируют регуляторные Т-клетки. Adv. Иммунол. 108 , 111–165 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

160

Блюстоун, Дж. А., Томсон, А. В., Шевач, Э.M. & Weiner, H.L. Что ждет в будущем толерогенную терапию на основе клеток? Nature Rev. Immunol. 7 , 650–654 (2007).

CAS Google ученый

161

Ян Г. и др. Секвенирование генома и сравнение двух моделей животных-приматов, кроме яванского макак и китайских макак-резусов. Nature Biotech. 29 , 1019–1023 (2011).

CAS Google ученый

162

Стевисон, Л.С. и Кон, М. Х. Определение генетического фона в неволе макак cynomolgus ( Macaca fascicularis, ). J. Med. Primatol. 37 , 311–317 (2008).

CAS PubMed Google ученый

163

Сайто, Ю., Нарус, Т. К., Акари, Х., Матано, Т., Кимура, А. Разнообразие гаплотипов класса I MHC у макак циномолгусов. Иммуногенетика 64 , 131–141 (2012).

CAS PubMed Google ученый

164

Chamanza, R., Marxfeld, H.A., Blanco, A. I., Naylor, S. W. и Bradley, A. E. Заболеваемость и диапазон спонтанных результатов у контрольных обезьян cynomolgus ( Macaca fascicularis ), использованных в исследованиях токсичности. Toxicol. Патол. 38 , 642–657 (2010).

PubMed Google ученый

165

Bussiere, J.L. et al. Альтернативные стратегии тестирования токсичности видоспецифичных биофармацевтических препаратов. Внутр. J. Toxicol. 28 , 230–253 (2009). Это критический анализ полезности моделей заболеваний, трансгенных моделей и суррогатных молекул для проверки доклинической безопасности биопрепаратов.

CAS PubMed Google ученый

166

Clarke, J. et al. Оценка суррогатного антитела для доклинического тестирования безопасности моноклонального антитела против CD11a. Регул. Toxicol. Pharmacol. 40 , 219–226 (2004).

CAS PubMed Google ученый

167

Hu, C. Y. et al. Лечение CD20-специфическими антителами предотвращает и обращает вспять аутоиммунный диабет у мышей. J. Clin. Инвестировать. 117 , 3857–3867 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

168

Хуанг, Х., Benoist, C. & Mathis, D. Ритуксимаб специфически истощает короткоживущие аутореактивные плазматические клетки на мышиной модели воспалительного артрита. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 4658–4663 (2010).

CAS PubMed Google ученый

169

Abraham, D. & McGrath, K.G. Повышенная чувствительность к альдеслейкину (интерлейкин-2 и пролейкин), проявляющаяся в виде ангионевротического отека и эритемы лица. Allergy Asthma Proc. 24 , 291–294 (2003).

PubMed Google ученый

170

Страйер, Д. Р. и Картер, В. А. Рекомбинантные и природные интерфероны человека: анализ частоты и клинического воздействия нейтрализующих антител. J. Interferon Cytokine Res. 32 , 95–102 (2012).

CAS PubMed Google ученый

171

Следователи, К.T. et al. Алемтузумаб в сравнении с интерфероном β-1a при раннем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 359 , 1786–1801 (2008).

Google ученый

172

Gopal, A. K. et al. Безопасность и эффективность брентуксимаб ведотина при лимфоме Ходжкина, рецидивирующей после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Кровь 120 , 560–568 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

173

Руф, П.и другие. Фармакокинетика, иммуногенность и биоактивность терапевтического антитела катумаксомаб, вводимого внутрибрюшинно онкологическим больным. Br. J. Clin. Pharmacol. 69 , 617–625 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

174

Янковиц, Р., Джойс, Дж. И Джейкобс, С. А. Анафилаксия после введения ибритумомаба тиуксетана при фолликулярной неходжкинской лимфоме. Clin.Nucl. Med. 33 , 94–96 (2008).

PubMed Google ученый

175

Джафферс, Г. Дж. И др. Терапия моноклональными антителами. Антиидиотипические и неантиидиотипические антитела к OKT3, возникающие, несмотря на интенсивную иммуносупрессию. Трансплантация 41 , 572–578 (1986).

CAS PubMed Google ученый

176

Койффье, Б.и другие. Безопасность и эффективность офатумумаба, полностью человеческого моноклонального анти-CD20-антитела, у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным хроническим лимфолейкозом: исследование 1-2 фазы. Кровь 111 , 1094–1100 (2008).

CAS PubMed Google ученый

177

Buchegger, F. et al. Долгосрочные полные ответы после ¹³¹ терапии I-тозитумомабом при рецидивной или рефрактерной индолентной неходжкинской лимфоме. Br. J. Cancer 94 , 1770–1776 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

178

Bartelds, G.M. et al. Развитие антител к лекарственным препаратам против адалимумаба и связь с активностью заболевания и неудачей лечения в течение длительного периода наблюдения. JAMA 305 , 1460–1468 (2011).

CAS PubMed Google ученый

179

Кумар Д., Bouldin, T. W. & Berger, R. G. Случай прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациента, получавшего инфликсимаб. Arthritis Rheum. 62 , 3191–3195 (2010).

PubMed Google ученый

180

Соренсен, П.С. и др. Появление антител против натализумаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, получавших натализумаб. Мульт. Склер. 17 , 1074–1078 (2011).

PubMed Google ученый

181

Cruz, A. A. et al. Безопасность антииммуноглобулиновой терапии омализумабом у пациентов с аллергией, подверженных риску геогельминтной инфекции. Clin. Exp. Аллергия 37 , 197–207 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

182

Stubenrauch, K. et al. Анализ подгруппы пациентов, у которых наблюдаются клинические события потенциально иммуногенного характера в основных клинических испытаниях тоцилизумаба при ревматоидном артрите: оценка ELISA-анализа антител к лекарственным препаратам с использованием тестирования иммуногенности на основе клинических побочных эффектов. Clin. Ther. 32 , 1597–1609 (2010).

CAS PubMed Google ученый

Воздействие солнечного света оказывает иммуномодулирующее действие для уменьшения тяжести рассеянного склероза

Вклад авторов: AS, AB, FTB, H.-PH, MAF, RL, FP, MS, BT, HT, CW, FW, BW, UKZ, UZ , TK, FZ, BH, RG, KL, HW и NS спланированное исследование; P.O., A.S., J.B., H.W. и N..S. проведенное исследование; П.О., BP, DG, TFMA, AS-M., GG-E., FB, IG, JB, GA, TS-H., NM, AB, FTB, SB, H.-PH, MAF, RL, FL , KL-H., MM, FP, MS, BT, HT, CW, FW, BW, UKZ, UZ, BM-M., TK, LK, SGM, FZ, BH, RH, DB, RG, CCG, CL , SG, KL, HW и NS проанализированные данные; P.O. подготовили рисунки и таблицы; В КАЧЕСТВЕ. вел протокол исследования; В КАЧЕСТВЕ. провел дизайн и внедрение этических норм когортного исследования NationMS; В КАЧЕСТВЕ. провели измерение vitD сыворотки образцов NationMS; Б.П. внес и проанализировал данные когорты BIONAT; Д.Г. рассмотрены статистические подходы; T.F.M.A., B.M.-M. и B.H. подготовлены и предоставлены генетические данные; G.G.-E., M.M., C.L. и S.G. проанализировали данные МРТ; Г.А. проведено администрирование биоинформатической системы; A.B., S.B., H.-P.H., R.L., K.L.-H., F.P., M.S., B.T., H.T., C.W., F.W., B.W., U.K.Z., U.Z., F.Z., B.H., R.G. и H.W. оказывалась административная, техническая и материальная поддержка; Т.К., Л.К., С.Г.М., Ф.З. способствовал анализу клинических данных; Р.Х. внес критический интеллектуальный вклад; Д. предоставлены данные из когорты BIONAT; R.G. отвечал за протокол исследования, дизайн и выполнение этических норм; К.Л. предоставил экспертизу для MC1R и биологии кожи; и PO, AS, BP, DG, TFMA, AS-M., GG-E., FB, IG, JB, GA, TS-H., NM, AB, FTB, SB, H.-PH, MAF, RL. , FL, KL-H., MM, FP, MS, BT, HT, CW, FW, BW, UKZ, UZ, BM-M., TK, LK, SGM, FZ, BH, RH, DB, RG, CCG , CL, SG, К.Л., Х.В. и Н.С. написал газету.

Справка о конкурирующих интересах: H.W. получали гонорары и плату за консультации от Bayer Healthcare, Biogen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, GW Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Sanofi Genzyme и Teva Pharma. К.Л. соавтор патента № US 2016/0158322 A1 под названием «NDP-MSH для лечения воспалительных и / или нейродегенеративных нарушений ЦНС». В КАЧЕСТВЕ. получил гонорары докладчикам и / или компенсацию командировок за деятельность с Almirall Hermal GmbH, Biogen, Merck, Novartis, Roche и Sanofi Genzyme, не имеющую отношения к этой работе.R.G. входит в состав научных консультативных советов компаний Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (Teva), Biogen Idec, Bayer Schering Pharma и Novartis; получил гонорары от компаний Biogen Idec, Teva, Bayer Schering Pharma и Novartis; является редактором журнала « Терапевтические достижения в неврологических заболеваниях» , а также входит в состав редакционных коллегий журналов « Экспериментальная неврология » и «Журнал нейроиммунологии » ; и получает исследовательскую поддержку от Teva, Biogen Idec, Bayer Schering Pharma, Genzyme, Merck Serono и Novartis, ни одна из которых не связана с этой работой.Л.К. получает гонорары за чтение лекций и дорожные расходы для посещения встреч от компаний Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis и Roche; ее исследования финансируются Министерством образования и исследований Германии (BMBF), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Междисциплинарным центром клинических исследований (IZKF), Мюнстер, Biogen, Merck и Novartis. M.A.F. получил гонорары на консультации и дорожные расходы от компаний Biogen, Merck KGaA, Novartis и Roche; его исследования финансируются BMBF, DFG, Landesforschungsförderung Hamburg, Gemeinnützige Hertie-Stiftung и Else Kröner-Fresenius-Stiftung.S.G.M. получает гонорары за чтение лекций и дорожные расходы для посещения встреч от Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS и Teva; его исследования финансируются BMBF, DFG, Else Kröner Fresenius Foundation, Немецкой службой академических обменов, Hertie Foundation, IZKF Muenster, German Foundation Neurology and Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, Merck Serono, Novartis , ONO Pharma, Roche и Teva.R.H. получила грантовую поддержку от Biogen, Genzyme-Sanofi, Merck Serono, Novartis, Teva и личные гонорары от Actelion, Biogen, Genzyme-Sanofi, Medday, Merck Serono, Novartis, Roche и Teva. Т.К. получила командировочные расходы и личную компенсацию от Bayer Healthcare, Teva Pharma, Merck, Novartis Pharma, Sanofi-Aventis / Genzyme, Roche и Biogen, а также грантовую поддержку от Bayer Schering AG, Novartis и Chugai Pharma. U.Z. получил гранты от DFG, BMBF, Европейского исследовательского совета, Bristol Myers Squibb, Janssen Pharmaceuticals NV, Servier и Biogen Idec, а также гонорары за личные консультации от Pfizer GmbH, Bayer Vital GmbH и CorTec GmbH.F.Z. получили средства на научные консультации или исследования от DFG, BMBF, Ассоциации фармацевтического менеджмента, Novartis, Octapharma, Merck Serono, ONO Pharma, Biogen, Genzyme, Celgene, Roche, Sanofi Aventis. КАК М. получил командировочные расходы и исследовательскую поддержку от Novartis. C.C.G. получил гонорары докладчикам и дорожные расходы для посещения встреч от компаний Biogen, Euroimmun, Genzyme, MyLan, Novartis Pharma GmbH и Bayer Health Care, не имеющих отношения к этому исследованию; ее работа финансируется Biogen, Novartis, BMBF (01Gl1603A), DFG (GR3946 / 3-1, SFB Transregio 128 A09), Европейским союзом (Horizon2020, ReSToRE), IZKF и Innovative Medizinische Forschung.Д. получает лекции, приглашения на конгресс, участие в правлениях компаний Bayer, Biogen, Medday, Merck, Novartis, Roche, Sanofi Genzyme и Teva. Б.Т. получал гонорары и гонорары за консультации в качестве спикера и консультанта от Alexion, Bayer Healthcare, Biogen, CSL Behring, GILEAD, GRIFOLS, Merck Serono, Novartis, Octapharma, Roche, Sanofi Genzyme, Teva и UCB Pharma; его университет получил неограниченные исследовательские гранты от компаний Biogen-Idec, Novartis, Teva, Bayer Healthcare, CSL-Behring, GRIFOLS, Octapharma, Sanofi Genzyme и UCB Pharma.F.T.B. получил через свое учреждение грантовую поддержку и / или компенсацию дорожных расходов для участия в научных конференциях от компаний Actelion, Bayer, Biogen, Merck, Novartis, Sanofi Genzyme и Teva; он получал личные гонорары за выступления или деятельность консультативного совета от компаний Actelion, Bayer, Biogen, Merck, Novartis, Roche и Sanofi Genzyme; его исследования частично финансируются DFG и BMBF. C.W. получил институциональную поддержку от компаний Novartis, Sanofi Genzyme, Biogen и Roche. H.-P.H. получал гонорары за консультации, выступления и работу в руководящих комитетах от Bayer Healthcare, Biogen, GeNeuro, MedImmune, Merck, Novartis, Opexa, Receptos Celgene, Roche, Sanofi Genzyme, CSL Behring, Octapharma и Teva с одобрения ректора Университета Генриха-Гейне.H.T. получил гонорары от компаний Bayer, Biogen, Fresenius, Genzyme, Merck, Novartis, Roche, Siemens и Teva; он является редактором раздела журнала Journal of Neurology, Psychiatry, and Brain Research ; H.T. и его учреждение получает исследовательскую поддержку от BMBF, DMSG, Fresenius, Genzyme, Merck и Novartis, ни одна из которых не связана с этой работой. А.Б. получил личную компенсацию от компаний Merck, Biogen, Bayer Vital, Novartis, Teva, Roche, Celgene, Alexion и Sanofi Genzyme, а также гранты на поездки и участие в конгрессах от компаний Biogen, Teva, Novartis, Sanofi Genzyme, Celgene и Merck, не связанных к этой работе.C.L. получил звание профессора при поддержке фонда Новартис, получал консультации и гонорары докладчиков от компаний Biogen-Idec, Bayer Schering, Novartis, Sanofi Genzyme и Teva; и получил научную грантовую поддержку от компаний Merck-Serono и Novartis. B.W. получил исследовательские гранты и / или почетные грамоты от Merck Serono, Biogen, Teva, Novartis, Sanofi Genzyme, Bayer Healthcare, Roche, а также исследовательские гранты от Фонда Дитмара Хоппа, Фонда Клауса Чира, BMBF и DFG.U.K.Z. получил гонорары за чтение лекций и / или дорожные расходы для посещения встреч от Almirall, Alexion, Bayer, Biogen, Celgene, Merck Serono, Novartis, Octapharma, Roche, Sanofi Genzyme и Teva, а также грантовую поддержку от BMBF и Европейского Союза, никто не имел отношения к этому исследованию; его исследование финансируется BMBF, Министерством экономики Германии, DFG и Европейским союзом. С. получил награду и компенсацию за проезд от Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Sanofi Genzyme и Roche.РС. получил гонорары за научные лекции или консультации от Alexion, Bayer Healthcare, Biogen, CSL Behring, Grifols, MedDay, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi Genzyme, Takeda и Teva; его учреждение получило исследовательскую поддержку от компаний Biogen, Sanofi-Genzyme и Merck-Serono. R.A.L. получила личную компенсацию от Celgene, Bayer Healthcare, Teva Pharma, Merck, Novartis Pharma, Sanofi-Aventis / Genzyme, Roche и Biogen, а также грантовую поддержку от Novartis и Merck. Ф.В. входил в научный консультативный совет Genzyme, Merck Serono и Novartis; он получил финансирование командировок и / или гонорары выступающим от компаний Bayer, Biogen, Teva, Merck Serono, Novartis и Pfizer; он работает в Sana и получил исследовательскую поддержку от BMBF, Merck Serono и Novartis.F.P. сообщили о другой поддержке со стороны Bayer, Novartis, Biogen-Idec, Teva, Sanofi-Aventis / Genzyme, Merck Serono, Alexion, Chugai, MedImmune, Roche и Shire помимо представленных работ; он занимает должность академического редактора журнала PLoS One и является заместителем редактора журнала Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление ; у него есть членство в научном консультативном совете Novartis и оплата консультационных услуг от Sanofi Genzyme, Biogen-Idec, MedImmune, Shire и Alexion; и исследовательская поддержка со стороны Bayer, Novartis, Biogen Idec, Teva, Sanofi-Aventis / Genzyme, Alexion, Merck Serono, Немецкого исследовательского совета, Werth Stiftung, Министерства образования и исследований Германии, Arthur Arnstein Stiftung Berlin, Рамочная программа EU FP7, Arthur Фонд Арнштейна в Берлине, Благотворительный фонд Гути Джексона и Национальный фонд рассеянного склероза США.B.H. входил в состав научных консультативных советов компании Novartis; он был членом комитета по мониторингу данных и безопасности в компаниях AllergyCare и TG therapeutics; он или его учреждение получали гонорары от Desitin; он владеет частью двух патентов, одного на обнаружение антител против KIR4.1 в субпопуляции пациентов с РС и одного на генетические детерминанты нейтрализующих антител к интерферону. Все конфликты не относятся к теме исследования. F.L. входил в состав консультативного совета компании «Рош» и получал финансирование командировок от Teva.М.М. получил исследовательскую поддержку от Merck Serono и Novartis, а также путевые расходы для посещения встреч от Merck Serono. К.Л.-Х. получил исследовательскую поддержку (Техническому университету Мюнхена) от Novartis, гонорары от Novartis и F. Hoffmann-La Roche и компенсацию дорожных расходов от Merck Serono.

Иммуномодулирующий эффект альфа-липоевой кислоты при аутоиммунных заболеваниях

Альфа-липоевая кислота является естественным антиоксидантом в организме человека и широко используется в качестве антиоксиданта в клинических условиях.Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что α -липоевая кислота может оказывать иммуномодулирующее действие как на адаптивную, так и на врожденную иммунную систему. В этом обзоре основное внимание уделяется доказательствам и потенциальным мишеням, участвующим в иммуномодулирующих эффектах α -липоевой кислоты. Это подчеркивает тот факт, что α -липоевая кислота может иметь положительные эффекты при аутоиммунных заболеваниях, если иммуномодулирующие эффекты могут быть подтверждены дальнейшими исследованиями.

1. Предпосылки

Альфа-липоевая кислота (АЛК) представляет собой встречающееся в природе дитиоловое соединение, которое активно синтезируется в митохондриях растениями и животными.С физиологической точки зрения, ALA является кофактором комплекса α -кетоглутаратдегидрогеназы для защиты митохондрий от окислительной атаки.

ALA и дигидролипоевая кислота (DHLA) представляют собой окисленную форму и восстановленную форму LA, соответственно. Они представляют собой пару мощных окислительно-восстановительных пар, которые могут непосредственно поглощать химически активные формы кислорода (АФК), хелатировать металлы и регенерировать другие антиоксиданты, чтобы проявлять антиоксидантные биохимические свойства. Обладая как жирорастворимыми, так и водорастворимыми двойными свойствами, ALA и DHLA могут полностью функционировать внутриклеточно и внеклеточно [1, 2].

Благодаря своим убедительным антиоксидантным свойствам и доказанной безопасности ALA широко используется для лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, таких как диабет, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания. Проводилось все больше и больше исследований ЛА; было достигнуто лучшее понимание механизмов молекул, включая тот факт, что АЛК стимулирует захват глюкозы в чувствительных к инсулину клетках и усиливает как антиоксидантную защиту, так и функцию эндотелиальных сосудистых клеток [3].Несколько линий доказательств предполагают, что ALA может иметь иммуномодулирующий эффект.

С развитием фундаментальной и клинической иммунологии роль окислительного стресса в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний стала общепризнанной, а взаимодействие АФК с иммунной системой хорошо доказано. С одной стороны, АФК могут играть физиологическую роль в передаче сигналов от всех видов иммунных клеток. Например, макрофаги продуцируют АФК, чтобы убить бактерии, а регуляторные Т-клетки (Treg) высвобождают АФК для подавления активации других Т-клеток [4].С другой стороны, при патологическом статусе иммунные клетки производят чрезмерное количество АФК, что усугубляет воспаление и нарушает баланс в иммунной системе. Например, оксидативный стресс был одним из факторов нарушения регуляции и дисфункции иммунной системы [5], что, в свою очередь, привело к ухудшению окислительного стресса при системной красной волчанке (СКВ) [6, 7]. И окислительный стресс, и иммунная дисфункция участвовали в развитии и прогрессировании СКВ. Недавно было установлено, что окислительно-восстановительная активация механистической мишени рапамицина (mTOR) играет важную регулирующую роль в иммунной системе [8], что в значительной степени подразумевает, что mTOR является ключевым мостом между метаболическим стрессом и аутоиммунитетом.Можно предположить, что антиоксидант можно использовать для лечения определенных аутоиммунных заболеваний, основываясь на доказательствах того, что клиренс ROS играет роль в иммунной регуляции. Здесь мы суммируем доказательства иммуномодулирующих эффектов ALA и возможных механизмов, задействованных в обзоре литературы.

1.1. Вовлеченные сигнальные пути ALA

1.1.1. IKK

β , Ras / Erk1 / 2 и PI3K / Akt / mTOR сигнальные пути

mTOR, который может управлять размножением плазмобластов [9] и Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh) [10], индуцирует дифференцировку Th2 и Th27 [11], и ограничивают дифференцировку Treg [12] и CD8 Т-клеток памяти [13], является важным медиатором иммунитета.

Было показано, что

ALA регулирует восходящие киназы mTOR при множественных патологических состояниях [1].

ALA блокировала TNF- α индуцированные сигнальные каскады IKK / NF- κ B в RA-FLS и эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) [14, 15]. TNF- α активировал путь mTORC1 через активацию IKK β при ангиогенезе опухоли и инсулинорезистентности [16, 17]. Следовательно, можно предположить, что ALA может подавлять опосредованную IKK β активацию mTORC1.

ALA ингибирует передачу сигналов Erk, улучшая атеросклеротические поражения и подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [18]. ALA также ингибирует активацию Erk, опосредованную 5-гидрокситриптамином (5-HT) [19] и эпидермальным фактором роста (EGF), основным фактором роста фибробластов (bFGF) и фактором роста тромбоцитов (PDGF) [20]. Активация Akt / S6K1 и Erk, подавленная ALA, ослабляет активацию звездчатых клеток печени и генерацию ROS, стимулируемую TGF- β / PDGF [21].

Однако сообщалось, что передача сигналов Erk, активируемая ALA, защищает сердечно-сосудистую и нервную системы. АЛК увеличивает гемоксигеназу-1 (НО-1) для защиты гладкомышечных клеток сосудов [22], улучшает индуцированное глюкозой / глюкозооксидазой (G / GO-) повреждение кардиомиобласта крысы [23], ингибирует дифференцировку адипоцитов [24], защищает нейроны коры головного мозга от 4-гидрокси-2-ноненал- (HNE-) опосредованы окислительным повреждением и нейротоксичностью [25] и способствовали разрастанию нейритов посредством активации Erk [26].

Эффект двунаправленной регуляции киназ Erk1 / 2 на фибробласты мыши, опосредованный ALA, зависел от среды для культивирования клеток, содержащей сыворотку или нет [27, 28], что в некоторой степени может интерпретировать тот факт, что ALA регулирует то же самое. киназы в разные стороны при разных патологических состояниях.

АЛК активирует киназу Akt для защиты бета-клеток поджелудочной железы от окислительного стресса, опосредованного перекисью водорода [29]. В мышечных клетках L6 крысы АЛК снижает инсулинорезистентность за счет активации Akt и ингибирования Erk [30].

ALA усиливала апоптоз и подавляла пролиферацию клеток линии клеток рака молочной железы человека [31]. ALA также индуцировала апоптоз клеток гепатомы [32], чтобы оказывать противоопухолевое действие путем подавления пути PI3K / Akt. АЛК также подавляла выработку лептина в адипоцитах и ​​улучшала инсулинорезистентность у крыс Goto-Kakizaki (GK), улучшая нарушения метаболизма глюкозы и липидов [33, 34].

Цитопротекторный эффект АЛК также может быть опосредован фосфорилированием киназы Akt для уменьшения гибели клеток щитовидной железы FRTL5, вызванной стрессом эндоплазматического ретикулума [35], защиты нейронов от повреждений, вызванных бупивакаином, амилоидом и перекисью водорода [36, 37], уменьшением ишемии. -реперфузионное повреждение [38, 39] и окислительное стрессовое повреждение мышечных клеток L6 крысы, вызванное TNF α и пальмитатом [30], снижают индуцированный перекисью водорода апоптоз бета-клеток поджелудочной железы [29], ослабляют LPS-индуцированную сердечную дисфункцию [ 40], активация моноцитов и острые воспалительные реакции [41], а также улучшение сосудистой эндотелиальной дисфункции [42, 43].

1.1.2. AMPK Signaling Pathway

Сообщалось, что ALA активирует AMPK для повышения регуляции триглицерид липазы жировой ткани (ATGL) для снижения массы тела и содержания висцерального жира у мышей с диабетом [44].

Через сигнальный путь AMPK / mTORC1 / S6K1 лейцин и глюкоза индуцируют инсулинорезистентность, которая может быть ослаблена ALA посредством фосфорилирования ингибиторами TSC2-mTOR [45, 46] и активации AMPK [47] в скелетных мышцах. ALA также активирует AMPK для подавления экспрессии S6K1 [48], что приводит к ингибированию секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, что подразумевает участие mTOR.

Однако сообщалось, что АЛК ингибирует фосфорилирование AMPK, что подавляет аппетит и предотвращает ожирение в гипоталамусе [49–51], что согласуется с действием АЛК на периферические ткани, улучшая резистентность к инсулину и уменьшая накопление липидов и липогенез.

В целом, ALA регулирует некоторые вышестоящие киназы mTOR в противоречивых направлениях в разных типах клеток при различных заболеваниях. Было доказано, что mTOR может модулировать дифференцировку Т-клеток и ингибировать Treg-клетки, дефицитные у пациентов с СКВ [52, 53].Сообщалось, что N-ацетилцистеин (NAC), известный антиоксидант, ингибирует mTOR in vitro [54] и улучшает исход мышиной волчанки [55] и даже пациентов с СКВ [56]. Также было замечено, что активность заболевания может быть снижена, а популяции Treg могут быть обращены вспять с помощью блокады mTOR при лечении пациентов с СКВ [57]. Хотя эти существующие косвенные данные позволяют сделать вывод о том, что ALA влияет на регуляцию передачи сигналов mTOR, регуляция пути mTOR с помощью ALA в иммунных клетках заслуживает дальнейшего исследования для пациентов с аутоиммунными заболеваниями с высокой частотой рецидивов и плохой реакцией на традиционное лечение.

2. Влияние АЛК на иммунную систему

Доказанные эффекты АЛК на адаптивные иммунные клетки, включая Т- и В-клетки, кратко суммированы в Таблице 1 и на Рисунке 1, а доказанные эффекты на врожденные иммунные клетки, включая NK-клетки. макрофаги и моноциты сведены в Таблицу 1, все из которых будут подробно обсуждены ниже.

Т-клетка В-клетка Модель животного ЦНС; Увеличение числа Treg в селезенке; Уменьшите миграцию. Мыши с высоким содержанием жиров Восстановление уровней транскрипции генов, связанных с дифференцировкой Т-клеток тощей кишки. Восстановить уровни транскрипции генов, относящихся к сигнальному пути BCR; Уменьшает процент апоптоза В-лимфоцитов селезенки. Атопический дерматит Подавляет продукцию IFN-γ и IL-4 с помощью CD4 + T. Снижение общего уровня IgE в сыворотке. Модели установленного атеросклероза Уменьшают миграцию Т-клеток в ответ на хемокины. Мыши с эндотоксемией Увеличение количества В-клеток селезенки. Пациенты СПИД Увеличение количества Th-клеток; Улучшить ответ пролиферации лимфоцитов; Улучшает нарушенную функцию митохондрий CD4 + Т-клеток. Рак на поздней стадии Стимулирует прогрессирование лимфоцитов из фазы G0 / G1 в фазу S. Т-клетки Jurkat Подавляют активацию NF- κ B, индуцированную TNF Уменьшают миграцию. Нормальный человек Повышение цАМФ, которое влияет на пролиферацию и активацию Т-клеток; Подавляют экспрессию молекул CD4; Уменьшите миграцию.

ALA: α -липоевая кислота. EAE: экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Th27: Т-хелперная клетка 17. Th2: Т-хелперная клетка 1. ЦНС: центральная нервная система. Treg: регуляторные Т-клетки. BCR: В-клеточный рецептор. IFN- γ : интерферон- γ . СПИД: синдром приобретенного иммунодефицита. NF- κ B: ядерный фактор каппа B. TNF: фактор некроза опухоли. цАМФ: циклический аденозинмонофосфат.

2.1. Воздействие на клетки адаптивного иммунитета

2.1.1. Воздействие на Т-клетки

Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется миграцией и долгосрочным выживанием миелин-специфических Т-лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Распространенной моделью рассеянного склероза является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ). Исследования продемонстрировали положительное влияние АЛК на лечение ЕАЕ путем подавления инфильтрации воспалительных клеток [58–61]. Недавно Wang и его коллеги [60] сообщили, что ALA снижает количество Th27 и Th2-клеток в ЦНС и увеличивает количество Treg-клеток селезенки у мышей EAE.Это подразумевает, что ALA проявляет иммуномодулирующее действие на дифференцировку и пролиферацию Т-клеток. Сообщалось также, что АЛК увеличивает синтез цАМФ за счет активации рецепторов простагландина (EP2 и EP4) в Т-клетках периферической крови [62] (рис. 1,). Повышенные уровни внутриклеточного цАМФ снижали экспрессию IL-2 и IL-2R α (CD25) [63] (рис. 1,), что, в свою очередь, влияло на пролиферацию и активацию Т-клеток [64].

Другие исследования показали, что АЛК может регулировать функцию Т-клеток разными способами.АЛК может улучшить нарушенную функцию митохондрий Т-лимфоцитов CD4 ⁺ у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) [65], подавить экспрессию молекул CD4 Т-клеток периферической крови человека [66], ингибировать ядерный фактор каппа В (NF- κ B) активация, индуцированная фактором некроза опухоли-альфа (TNF) в Т-клетках Jurkat [67] (рис. 1,), подавляет продукцию интерферона- γ (IFN- γ ) и интерлейкина-4 ( IL-4) (рис. 1,) CD4 ⁺ Т-клетками, чтобы уменьшить тяжесть поражений атопического дерматита у мышей [68] и индуцировать прогрессирование лимфоцитов из фазы G0 / G1 в фазу S (рис. 1,), что может быть связано с восстановлением функции иммунной системы у больных раком на поздней стадии [69].

Помимо воздействия на пролиферацию, дифференцировку Т-клеток и продуцируемые ими цитокины, АЛК также может ингибировать миграцию Т-клеток. Ying и его коллеги обнаружили, что ALA может напрямую снижать миграцию Т-клеток в ответ на хемокины, чтобы уменьшить количество Т-клеток в атеросклеротической бляшке на моделях установленного атеросклероза [70]. Сообщалось также, что АЛК снижает миграцию Т-клеток [58, 71], лимфоцитов и моноцитов моделей РС [61] и Т-клеток Jurkat [72], которые были связаны с подавлением экспрессии антигена очень поздней активации-4 (VLA -4) (рис. 1,) и ингибирование активности MMP-9 с помощью ALA [72].

2.1.2. Влияние на B-клетки

Исследования показали, что добавка ALA может играть роль у мышей с высоким содержанием жиров, чтобы предотвратить развитие окислительного стресса и ослабить повреждение B-клеток за счет увеличения экспрессии гена передачи сигналов B-клеточного рецептора (BCR). пути и уменьшают процент апоптоза В-лимфоцитов селезенки [73], что также имеет отношение к повышению уровня экспрессии генов BCR [74]. Было доказано, что АЛК увеличивает количество В-клеток селезенки у мышей с эндотоксемией [75] и снижает общий сывороточный уровень IgE на модели мышей с атопическим дерматитом [68].Эти эксперименты предполагают, что АЛК играет регулирующую роль в пролиферации, апоптозе и функции В-клеток (Таблица 1).

2.1.3. Воздействие на врожденные иммунные клетки

Природные киллерные клетки (NK-клетки), макрофаги и моноциты (см. Таблицу 2) . Цитотоксичность и секреция цитокинов — две основные функции NK-клеток. Первый связан с высвобождением гранзимов (перфорина и протеаз) из их цитоплазмы. Секреция INF- γ является представителем последней.INF- γ является мощным активатором макрофагов как для фагоцитоза, так и для лизиса. Секреция IFN- γ , индуцированная IL-12 / IL-18, и клеточная цитотоксичность в NK-клетках могут быть ингибированы ALA, которая увеличивает продукцию цАМФ через G-белок-зависимые рецепторы (GPCR) и GPCR-независимые механизмы [62 , 76, 77]. Кроме того, также было продемонстрировано, что и цАМФ, и цАМФ-индуцирующие агенты (PGE1, теофиллин и гистамин) подавляли цитолитическую функцию NK-клеток [78].PGE2, другой агент, повышающий уровень цАМФ, также подавлял цитотоксичность и продукцию IFN-γ , индуцированную IL-15 [79]. Следовательно, ALA может подавлять функцию NK несколькими способами.

NK клетка Макрофаг миелина. Уменьшить инфильтрацию моноцитов в ЦНС. Мыши на диете с высоким содержанием жиров Подавляют инфильтрацию и активацию макрофагов для ослабления воспаления висцерального жира. BMDM или RAW 264,7 Снижение продукции MCP-1 и TNF- α , индуцированной LPS. Нормальный человек Увеличьте продукцию цАМФ для подавления цитотоксичности и продукции IFN-γ . Вызывают экспрессию HO-1 с помощью Nrf2.

ALA: α -липоевая кислота. NK-клетка: естественная клетка-убийца. EAE: экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. ЦНС: центральная нервная система. BMDM: макрофаги, происходящие из костного мозга. MCP-1: хемотаксический белок моноцитов 1. TNF- α : фактор некроза опухоли-альфа. ЛПС: липополисахарид. цАМФ: циклический аденозинмонофосфат. IFN- γ : интерферон- γ . HO-1: гемоксигеназа-1. Nrf2: фактор, связанный с ядерным фактором и эритроидом 2.

Было также обнаружено, что АЛК регулирует активацию, фагоцитоз и миграцию макрофагов прямым или косвенным путем. ALA подавляла фагоцитоз миелина макрофагами [80], который был основным аутоантигеном у мышей EAE, и снижала продукцию хемотаксического белка 1 моноцитов (MCP-1) и TNF α , индуцированного липополисахаридом (LPS) макрофагов [81]. , 82].Кроме того, АЛК снижает инфильтрацию моноцитов в ЦНС и стабилизирует эндотелиальные клетки мозга у крыс с ЕАЕ [61], что может быть связано с подавлением экспрессии молекулы внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) моноцитов [83] и усилением адгезии сосудистых клеток. молекула-1 (VCAM-1) экспрессия эндотелиальных клеток [84]. Кроме того, ALA может индуцировать экспрессию гемоксигеназы-1 (HO-1) с помощью ядерного фактора, связанного с эритроидным 2 фактором, фактором 2 (Nrf2) в моноцитарных клетках человека [85].

3.Другие потенциальные мишени иммуномодулирующего действия ALA

ALA десятилетиями широко использовалась в клинике и изучалась на различных экспериментальных моделях. Таким образом, в этих исследованиях мы обнаружили потенциальные мишени для иммуномодулирующих эффектов ALA.

3.1. Потенциал митохондриальной мембраны (∆Ψm)

Митохондрии обеспечивают место для цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования, которое является энергетической станцией клеток и участвует в дифференцировке клеток, регуляции клеточного цикла и гибели клеток.Стабильность ∆Ψm важна для поддержания нормальной физиологической функции клеток. Цепь переноса электронов и комплекс F ₀ F ₁ -АТФаза поддерживают электрохимический градиент, а именно «∆Ψm», и наоборот, ∆Ψm строго регулирует производство АФК и синтез АТФ [86]. Пора с переходной проницаемостью митохондрий (mPTP) представляет собой серию белковых каналов, которые расположены во внутренней и внешней мембране митохондрий. mPTP полностью закрывается для стабилизации ∆m, тогда как mPTP временно открывается до состояния низкой проводимости, что приводит к снижению ∆Ψm.Неконтролируемое открытие mPTP приводит к необратимому уменьшению ∆Ψm до рассеивания, что приводит к апоптозу и некрозу клеток [87, 88] (Рисунок 1,). В процессе как активации, так и апоптоза Т-лимфоцитов, ∆Ψm временно обратимо повышается, то есть такой, какой должна быть гиперполяризация митохондрий (MHP) в физиологическом статусе [89]. Однако постоянный MHP в Т-клетках пациентов с СКВ будет увеличивать продукцию АФК (Рисунок 1), что приводит к активации макрофагов [90] и дендритных клеток [91], обостряя воспаление [92, 93], и приводит к истощению АТФ, что увеличивает Продукция IL-10 и спонтанный апоптоз Т-клеток [94].Апоптоз Т-клеток не только является источником ядерных антигенов, но также коррелирует с активностью заболевания СКВ [95, 96]. Повышенная продукция IL-10 может способствовать апоптозу Т-клеток [97] и способствовать выработке аутоантител гиперактивными В-лимфоцитами СКВ [98, 99]. Были доказательства, показывающие, что ALA и DHLA способствовали открытию митохондрий mPTP в печени крыс [3, 93, 100] (Рисунок 1,). Таким образом, авторы предполагают, что АЛК может ослаблять митохондриальную дисфункцию при СКВ с нескольких аспектов.АЛК открывает mPTP для уменьшения ΔΨm, что улучшает патологический MHP Т-клеток СКВ и непосредственно подавляет АФК, чтобы исправить дисфункцию Т-клеток и В-клеток.

3.2. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET)

Нейтрофилы играют очень важную роль в системе врожденного иммунитета и являются первыми лейкоцитами, которые попадают в очаг инфекции для устранения патогенов с помощью множества механизмов, включая фагоцитоз, секрецию медиаторов воспаления и высвобождение NET, которые также известный как НЕТоз.NET состоят из нуклеиновых кислот, гистоновых белков и белков гранул со смертью нейтрофилов или без нее [101]. NET борются только с патогенами, но также участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний (например, СКВ [102, 103], РА [104, 105], псориаз [106] и аутоиммунный васкулит мелких сосудов [107]) и тромбозов. [108]. Ядерный материал компонентов NETs стал аутоантигеном после того, как он был вытеснен из клетки, чтобы вызвать продукцию аутоантител [109]. Образование NETs зависит от аутофагии и генерации ROS [110, 111] и регулируется сигнальным путем mTOR [112, 113].Было высказано предположение, что ALA может быть способна подавлять ROS и регулировать передачу сигналов mTOR, что позволяет предположить, что она может оказывать положительное влияние на образование NET, снижая продукцию аутоантител и защищая эндотелий сосудов.

3.3. Сигнальный путь Nrf2

ALA, как известно, является активатором передачи сигналов Nrf2 [1, 114]. Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (Nrf2), центральный регулятор клеточной устойчивости к оксидантному стрессу, связывает элемент антиоксидантного ответа (ARE), чтобы регулировать экспрессию многих генов, содержащих ARE, чтобы играть ключевую роль в контроле оксидантный гомеостаз [115].Существует мало доказательств связи между передачей сигналов Nrf2 и патогенезом аутоиммунного заболевания. Было продемонстрировано, что у самок мышей с дефицитом Nrf2 развился тяжелый нефрит, сходный с волчанкой [116], а вариант гена Nrf2 имел отношение к нефриту у пациентов с СКВ в детстве [117]. У мышей Nrf2 (- / -) развилась регенеративная иммуноопосредованная гемолитическая анемия [118] и нарушение Nrf2 усугублялось [119], в то время как активация Nrf2 ослабляла [120] нейровоспалительные нарушения при EAE.Следовательно, ALA может оказывать регулирующее действие на иммунную систему через путь Nrf2.

4. Безопасность ALA

ALA, природный антиоксидант в организме человека, доступный из обычных диетических источников, уже более 50 лет используется в Германии для лечения диабетической невропатии и ретинопатии. В ряде клинических испытаний сообщалось, что пероральный прием LA до 2400 мг / день и внутривенный прием LA до 600 мг / день в течение трех недель не показали побочных эффектов по сравнению с плацебо [1, 2].Более того, гибкие регуляторные эффекты АЛК показали Сен и его коллеги, что АЛК способствует апоптозу, индуцированному Fas, в клетках Jurkat, но не в здоровых лимфоцитах периферической крови [121]. Данные этих исследований подтверждают безопасность ALA.

5. Резюме

В заключение, АЛК, естественный ингредиент человеческого тела, не только действует как мощный антиоксидант, но также может регулировать иммунную систему прямым или косвенным образом. Рассмотренные выше исследования могут предполагать, что АЛК используется для лечения аутоиммунных заболеваний, включая СКВ, РА и первичный васкулит, а также рассеянный склероз.Современные методы лечения системных ревматических заболеваний эффективны. Тем не менее, все еще оставался высокий процент пациентов с недостаточным или отсутствующим ответом на терапию. Следовательно, если иммуномодулирующие эффекты ALA могут быть подтверждены дальнейшими исследованиями, они могут иметь положительные эффекты в сочетании с текущим лечением ревматических заболеваний.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Вэй Лю и Лянь-цзе Ши внесли равный вклад в работу над статьей.

Благодарности

Авторы выражают признательность Guo-xiang Lai, M.D., из 900-го госпиталя Объединенных сил материально-технического обеспечения, PLA, за его вклад в рисование фигур и помощь в написании медицинских документов при составлении этой рукописи. Эта работа поддержана грантами больницы общего профиля Фучжоу (2018 J05) и Проектом строительства ключевых клинических специальностей в провинции Фуцзянь (Медицинское письмо Минь Вэй № 593).

Систематический обзор иммуномодулирующих препаратов для лечения людей с рассеянным склерозом: есть ли доказательства хорошего качества об эффективности и стоимости?

Споры по поводу назначения β-интерферонов при лечении рассеянного склероза продолжаются, несмотря на убедительные доказательства, свидетельствующие о некоторой пользе, но при высокой стоимости.В Англии и Уэльсе был создан Национальный институт клинического совершенства (NICE) для оценки данных о клинической и экономической эффективности медицинских технологий и предоставления рекомендаций для NHS. На момент написания статьи он рассматривал β-интерферон и глатирамер в лечении рассеянного склероза. Из оценки NICE исключены несколько других лекарств, модифицирующих заболевание, которые могут использоваться для лечения этого заболевания. При всесторонней оценке лекарств, модифицирующих заболевание, для лечения рассеянного склероза следует учитывать все конкурирующие альтернативы.

Это исследование, насколько нам известно, является первым систематическим обзором ряда лекарств, модифицирующих заболевание, при рассеянном склерозе. Программа NHS Research and Development Health Technology Assessment (HTA) поручила нам провести быстрый систематический обзор для оценки доказательств эффективности и стоимости азатиоприна, кладрибина, циклофосфамида, внутривенного иммуноглобулина, метотрексата и митоксантрона в снижении частоты рецидивов и в ограничении прогрессирования среди людей с рассеянным склерозом.В этом документе обобщены и представлены результаты анализов, полностью опубликованных в рамках программы HTA1.

Методы

Электронные базы данных (Medline, PubMed, Embase, Кокрановская база данных систематических обзоров, Кокрановский регистр контролируемых испытаний, NHS CRD DARE и NHS EED, а также Национальный исследовательский регистр) были исследованы за период с января 1980 года по июль 1999 года (стратегии поиска доступны по запросу) . Поиск был ограничен изучением английского языка. Дополнительные исследования были выявлены путем поиска в библиографиях соответствующих публикаций и путем контактов с экспертами.

Мы включили исследования, если они представляли собой систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), РКИ или исследования экономической целесообразности, в которых сравнивали иммуномодулирующее лекарство (азатиоприн, кладрибин, циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин, метотрексат и митоксантрон) с плацебо или другим иммуномодулирующим препаратом; включали людей с диагнозом рассеянный склероз, которые соответствовали критериям лечения иммуномодулирующими препаратами; и использовали исходы на основе пациентов, такие как рецидивы, прогрессирование заболевания и побочные эффекты.Список препаратов, включенных в обзор, был основан на предварительном списке программы HTA, измененном после консультации с клиническими экспертами и группами пациентов в консультативной группе обзора. Циклоспорин, иммунодепрессант, который в настоящее время используется редко, не был включен в обзор из-за его неприемлемых побочных эффектов, особенно нефротоксичности и гипертензии, которые перевешивают любую умеренную клиническую пользу и влияют на соблюдение режима лечения. Показатели исхода (рецидивы или прогрессирование заболевания или и то и другое) являются первичными и вторичными исходами, о которых сообщается в литературе, независимо от того, соответствуют ли они типу рассматриваемого рассеянного склероза.Побочные эффекты перечислены в соответствии с данными исследований.

Включенные исследования оценивались с использованием стандартных критериев критической оценки, при этом качество систематических обзоров оценивалось с использованием критериев, разработанных NHS CRD2, и РКИ с использованием шкалы, разработанной Джададом и др. .3 Решения по критериям включения, критериям качества и извлечению данных были приняты. сделал один рецензент. Эти решения были проверены вторым рецензентом, и любые разногласия разрешались путем обсуждения.

Исследования были объединены с помощью повествовательного синтеза, поскольку различия в типе и определении результатов, характеристиках пациентов (тип заболевания, длительность заболевания и продолжительность наблюдения), а также в дозах и введении лекарств препятствовали метаанализу.Числа, необходимые для лечения (NNT) с 95% доверительным интервалом (95% доверительный интервал), были рассчитаны, где цифры были представлены в соответствующей форме. Для исходов рецидива мы рассчитали NNT для предотвращения рецидива через 1 год и в самый длительный период наблюдения; для прогрессирования заболевания мы рассчитали NNT для предотвращения ухудшения на одну точку по шкале EDSS через 1 год и при самом продолжительном доступном периоде наблюдения. NNT были включены, даже когда результаты эффективности не достигли общепринятого значения.

Данные о затратах были представлены в виде годовых затрат на лекарства на пациента, рассчитанных с использованием индивидуальных затрат на лекарства (Британский национальный формуляр 1999 и Southampton Drug Information Unit) и дозировок, указанных в исследованиях, Британском национальном формуляре или на основании заключения экспертов.

Результаты

КОЛИЧЕСТВО И КАЧЕСТВО ИССЛЕДОВАНИЙ

Семнадцать исследований, будь то систематические обзоры или РКИ, соответствовали критериям включения. Не было найдено исследований полезности затрат. В таблице 1 представлены детали исследования и оценки качества различных иммуномодулирующих препаратов. Количество и качество исследований различались для разных иммуномодулирующих препаратов. Доказательства эффективности азатиоприна были получены из систематического обзора хорошего качества4 и двух последующих РКИ: одного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования хорошего качества5 и одного открытого РКИ плохого качества.6 Из пяти РКИ, оценивающих циклофосфамид, 7-11 только одно было двойным слепым перекрестным РКИ хорошего качества.8 Остальные четыре были плохого качества, либо отсутствовали описания рандомизации или детали исключения, и ни одно не было двойным слепым. Ослепление часто затруднено из-за неизбежных побочных эффектов, таких как алопеция. Напротив, три РКИ (12-14), в которых изучались внутривенные иммуноглобулины, были хорошего или довольно хорошего качества. Для кладрибина 15 16 и митоксантрон17 18 было два довольно хороших РКИ, а для метотрексата было одно РКИ хорошего качества19 и одно РКИ плохого качества.20

Таблица 1

Подробная информация об исследованиях лекарственных средств, модифицирующих болезнь при рассеянном склерозе

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОКАЗАТЕЛЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ (ТАБЛИЦА 2)

Азатиоприн

Два исследования, систематический обзор (оценка 4/6) 4 и РКИ (оценка 4/5), 5 показали значительно более низкую частоту рецидивов среди пациентов с ремиттирующим, первично-прогрессирующим или вторично-рецидивирующим прогрессирующим рассеянным склерозом, получающих азатиоприн, по сравнению с пациентами. прием плацебо, после 3 лет лечения.Сообщалось о вероятности отсутствия рецидива через 3 года и относительном риске рецидива. NNT для предотвращения рецидива через 1 год были рассчитаны как 10 и 7 (95% ДИ 3-бесконечность) соответственно. Третье исследование (оценка 2/5) 6 не сообщало о частоте рецидивов.

Таблица 2

Резюме доказательств эффективности в отношении частоты рецидивов лекарств, модифицирующих заболевание, при рассеянном склерозе

кладрибин

Одно исследование (оценка 3/5) 16 рассматривало пациентов с ремиттирующим заболеванием и сообщало о влиянии кладрибина на частоту рецидивов.Сравнение комбинированного измерения частоты и тяжести рецидивов с использованием расширения Mantel процедуры Mantel-Haenzel показало снижение в группе кладрибина по сравнению с плацебо у пациентов с ремиттирующим заболеванием, но не было значительных различий между группами лечения по частоте рецидивов. . Невозможно рассчитать NNT на основе предоставленных данных.

Циклофосфамид

В одном исследовании циклофосфамида с оценкой 4/58 сообщалось о среднем количестве рецидивов у пациентов с ремиттирующей болезнью.Группа циклофосфамида показала снижение среднего числа рецидивов по сравнению с плацебо, но результаты не достигли значимости. NNT был рассчитан на основе данных как 4 (95% ДИ 2 — бесконечность).

Иммуноглобулин внутривенный

В двух исследованиях внутривенного иммуноглобулина с оценкой 5/512 14 у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом частота рецидивов (выраженная как среднегодовая частота рецидивов и ежегодная частота обострений) была значительно снижена в группе внутривенного введения иммуноглобулина по сравнению с плацебо.Относительный риск рецидива был оценен в этих исследованиях на уровне 0,79 и 0,72, что позволяет предположить, что может быть некоторая польза от лечения внутривенным иммуноглобулином при ремиттирующем рассеянном склерозе. NNT были рассчитаны как 3 (95% ДИ 2–10) через 1 год и 6 (95% ДИ 4–61) через 2 года соответственно. В третьем испытании (оценка 3/5) 13 сообщалось об увеличении числа пациентов без рецидивов в группе внутривенного введения, при этом NNT рассчитывалась как 5 (95% ДИ 3 — бесконечность).

Метотрексат

Одно исследование метотрексата (оценка 2/5) 20 сообщило о количестве людей, у которых наблюдались обострения, в небольшой подгруппе пациентов с ремиттирующим заболеванием, и не показало общей разницы в результатах между группами лечения при рассмотрении всех типов рассеянного склероза.NNT был рассчитан как 23 (95% ДИ 4 — бесконечность) через 18 месяцев.

Митоксантрон

В обоих испытаниях митоксантрона сообщалось о значительном сокращении рецидивов и обострений у пациентов, получавших митоксантрон, а не плацебо или другое лечение. В одном исследовании (оценка 4/5) у 17 пациентов с ремиттирующим заболеванием, получавших митоксантрон, было меньше рецидивов, чем у пациентов, получавших плацебо, в течение 2 лет лечения. В другом исследовании (оценка 3/5) 18 было обнаружено значительное снижение средней годовой частоты рецидивов на пациента при приеме митоксантрона и метилпреднизолона в течение 6 месяцев лечения.NNT были рассчитаны как 3 (95% ДИ 2–6) через 1 год и 3 (95% ДИ 2–37) через 6 месяцев соответственно.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ТАБЛИЦА 3)

Азатиоприн

Систематический обзор4 и РКИ (оценка 4/5) 5 изучали азатиоприн в сравнении с плацебо при рецидивирующе-ремиттирующем, рецидивирующе-прогрессирующем и прогрессирующем рассеянном склерозе, и результаты показали, что у пациентов, получавших азатиоприн, наблюдалось более медленное прогрессирование тяжести заболевания по сравнению с контрольной группой.Хотя эти различия незначительны, со временем эти различия увеличивались, до 3 лет. NNT для предотвращения ухудшения по EDSS не мог быть рассчитан на основе систематического обзора, поскольку данные были недоступны. Таким образом, NNT был рассчитан на основе одного исследования, в котором этот результат был равен –66 (95% ДИ — бесконечность до –3) через 1 год.5 Это представляет собой небольшое и незначительное ухудшение исхода при приеме азатиприна: результат в противоположном направлении. к результату в столбце 2 таблицы 3, который основан на незначительном снижении средних изменений EDSS по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо.Пациенты с рецидивирующе-прогрессирующим рассеянным склерозом, получавшие циклоспорин, имели задержку прогрессирования по сравнению с азатиоприном, хотя результаты существенно не различались.6 Данных о пациентах для расчета NNT не поступало.

Таблица 3

Краткое изложение доказательств эффективности лекарств, модифицирующих болезнь, в отношении прогрессирования заболевания в MS

кладрибин

В одном перекрестном исследовании (оценка 3/5) 15 сообщалось о весьма значимых лечебных эффектах кладрибина на прогрессирование хронического прогрессирующего рассеянного склероза как через 1 год, так и через 2 года по сравнению с плацебо.NNT был рассчитан на основе данных как 4 (95% ДИ 3–19). Другое исследование (оценка 3/5), 16 не показало задержки в прогрессировании, но этого можно ожидать, поскольку рассматривались только пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом, и у таких пациентов инвалидность нарастает медленнее, и поэтому прогрессирование может быть не лучшим результатом. мера для этой группы. Данные о пациентах, позволяющие рассчитать ЧБН, не поступали.

Циклофосфамид

Одно исследование (оценка 1/5) 7 при прогрессирующем рассеянном склерозе показало, что циклофосфамид в сочетании с адренокортикотропным гормоном может иметь некоторую пользу, при этом NNT предотвращает ухудшение EDSS через 1 год, рассчитанное на основе данных как 2 (95% ДИ 2–4). ).В другом исследовании (оценка 1/5) 11 было высказано предположение, что бустеры циклофосфамида могут замедлять прогрессирование, при этом NNT рассчитывается как 9 (95% ДИ 5-бесконечность). Другие исследования (баллы 4/5, 2/5, 2/5) 8–10 не подтвердили задержки прогрессирования; этого следовало ожидать в одном исследовании8, в которое были включены только пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом.

Иммуноглобулин внутривенный

Одно испытание (оценка 5/5) 14 с участием пациентов с ремиттирующим заболеванием, показало, что имело место некоторое улучшение клинической инвалидности в группе внутривенного иммуноглобулина по сравнению с дальнейшим ухудшением в группе плацебо после 2 лет лечения.NNT был рассчитан как 14 (95% ДИ 5-бесконечность) через 2 года. Два других исследования (оценка 5/5, 3/5) 12 13 не дали значительных результатов, хотя это не было неожиданностью в одном исследовании12, так как в него были включены только пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом. Не было данных о пациентах для расчета NNT.

Метотрексат

Результаты исследования метотрексата при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе (оценка 4/5) 19 предполагают лечебный эффект только при использовании комбинированного критерия исхода — неэффективности лечения.NNT был рассчитан как 3 (95% ДИ 2–7) для суммарного балла и 5 (95% ДИ 3–44) только для EDSS. Другое исследование (оценка 2/5) 20 не показало общей разницы в результатах между группами лечения при рассмотрении всех типов рассеянного склероза.

Митоксантрон

В обоих испытаниях митоксантрона сообщалось о значительной задержке прогрессирования инвалидности. Испытание с пациентами с ремиттирующим рассеянным склерозом (оценка 4/5) 17 показало, что меньшее количество пациентов, получавших митоксантрон, добились прогрессирования на один балл по шкале EDSS по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.NNT был рассчитан как 6 (95% ДИ 3-бесконечность). В другом исследовании (оценка 3/5) 18 рассматривались как пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом, так и пациенты с вторичным прогрессирующим заболеванием, получавшие митоксантрон плюс метилпреднизолон, и показало большее улучшение среднего EDSS по сравнению с пациентами, получавшими только метилпреднизолон. NNT был рассчитан как 5 (95% ДИ 3–85) через 6 месяцев.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Сообщалось о ряде побочных эффектов этих шести иммуномодулирующих препаратов от рассеянного склероза, некоторые из которых были временными и легкими, другие — более тяжелыми.Азатиоприн может вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, при этом до 11% пациентов, о которых сообщалось в одном исследовании5, имели непереносимую рвоту, которая может повлиять на соблюдение режима лечения. Во всех исследованиях циклофосфамида сообщалось о широком спектре побочных эффектов, чаще всего об алопеции, рвоте, тошноте, аменорее и крапивнице, которые могут плохо переноситься. При внутривенном введении иммуноглобулина легкая головная боль может временно возникать в течение первых 24 часов после инфузии. Митоксантрон обычно хорошо переносится, но может вызывать тошноту, аменорею и алопецию.Сообщается, что метотрексат достаточно хорошо переносится, но побочные эффекты включают тошноту и алопецию. Кладрибин обычно хорошо переносится.

РАСХОДЫ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ОТ МНОЖЕСТВЕННОГО СКЛЕРОЗА

Годовые затраты на лекарства (таблица 4) широко варьировались от 60 фунтов стерлингов в год для лечения метотрексатом до 10 200 фунтов стерлингов для внутривенного иммуноглобулина. Эти расходы не включают в себя введение лекарства, любые другие лекарства, назначаемые вместе с иммуномодулирующими препаратами, или любые расходы, связанные с мониторингом. Невозможно количественно оценить потенциальную экономию для секторов здравоохранения и социального обеспечения из-за уменьшения количества госпитализаций из-за рецидива, уменьшения инвалидности и сохранения работы пациентом и опекуном.

Таблица 4

Годовые затраты на лекарства на пациента

Обсуждение и выводы

В нашем быстром систематическом обзоре суммируются количество и качество доказательств по шести иммуномодулирующим препаратам для лечения людей с рассеянным склерозом. Мы обнаружили, что 17 исследований, отобранных для включения в обзор, были разного качества. Хотя были исследования хорошего качества, слишком часто они были небольшими по размеру и / или непродолжительными. Как следствие, неизвестно, как долго может сохраняться какое-либо из потенциальных преимуществ этих препаратов и накапливаются ли они с течением времени, если их поддерживать.В исследованиях, затронутых методологическими ограничениями, наиболее важными были недостаточное скрытие информации о назначении лечения, плохое описание случаев прекращения и прекращения лечения, а также неполная отчетность о результатах и ​​контекстной информации. Хотя некоторых ограничений трудно избежать, они затрудняют интерпретацию доказательств и создают возможность для предвзятости. Кроме того, сравнения были ограничены из-за отсутствия согласованности в схемах лечения, группах пациентов и используемых критериях оценки результатов.Изменения в терминологии с течением времени также затруднили интерпретацию: термин «хронический прогрессирующий рассеянный склероз» теперь обычно делится на первичный и вторично-прогрессирующий. Кроме того, следует отметить, что широко признанный метод оценки качества, используемый здесь, может отражать, насколько хорошо исследование было опубликовано, а не фактическое методологическое качество исследования21.

В исследованиях

не всегда сообщалось о наиболее подходящих показателях исхода для группы пациентов, включенных в исследование — например, для пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом сообщается о прогрессировании инвалидности, хотя в этой группе заболевание может прогрессировать медленнее.Однако тяжесть рецидивов может быть измерена по изменению инвалидности. В некоторые исследования включали пациентов с рецидивирующими и прогрессирующими формами заболевания, но не различали группы пациентов по результатам. Побочные эффекты недостаточно хорошо измеряются и не сообщаются в исследованиях, но их необходимо учитывать с точки зрения индивидуальных пациентов и общей приверженности.

Хотя было показано, что эти препараты оказывают некоторое положительное влияние на частоту рецидивов или прогрессирование заболевания в различных группах пациентов, они ограничены, и их польза может быть уменьшена из-за побочных эффектов лечения.Азатиоприн может снизить частоту рецидивов у пациентов с ремиттирующим, рецидивирующим и прогрессирующим рассеянным склерозом, но неприятные побочные эффекты являются обычным явлением, и некоторые пациенты не могут их переносить. Кладрибин может быть эффективным в замедлении прогрессирования заболевания при прогрессирующем рассеянном склерозе, но, по-видимому, не имеет большого преимущества при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Циклофосфамид в сочетании с адренокортикотропным гормоном или при использовании в качестве усилителя может замедлить прогрессирование, но связан с широким спектром побочных эффектов.Внутривенный иммуноглобулин, по-видимому, снижает частоту рецидивов среди пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, но также имеет широкий спектр побочных эффектов. Метотрексат может оказывать благотворное влияние на пациентов с прогрессирующим заболеванием, хотя это очевидно только при совокупном показателе неэффективности лечения. Митоксантрон может принести пользу пациентам с ремиттирующим рассеянным склерозом за счет задержки прогрессирования и снижения частоты рецидивов, хотя сообщается о побочных эффектах.

Основная сила этого быстрого систематического обзора заключается в том, что он всеобъемлющий для широкого спектра лекарств, модифицирующих заболевание при рассеянном склерозе, и методологически обоснован, применяя последовательные методы критической оценки и презентации.Обзор проводился в соответствии с принципами проведения систематического обзора2 и протоколом исследования, который был прокомментирован консультативной группой. Консультативная группа, состоящая из представителей группы пациентов, академических и клинических неврологов, а также советников органов здравоохранения, проинформировала обзор от его начала до завершения, предлагая неоценимые советы на всех этапах.

Систематический обзор был сфокусирован на оценках исходов на основе пациента, таких как прогрессирование заболевания, рецидивы и побочные эффекты.Исследования, в которых использовались только исходы, не относящиеся к пациентам, в частности, использование МРТ, были исключены из обзора. Отсутствие МРТ можно рассматривать как ослабление оценки. Однако остается неопределенность в отношении интерпретации и клинической значимости результатов МРТ при рассеянном склерозе22. Таким образом, было решено с самого начала исключить результаты МРТ или другие исходы, не относящиеся к пациенту, и это ограничение вряд ли внесет какую-либо систематическую ошибку в оценку. рассмотрение.

Другой потенциальной возможностью для предвзятости было отсутствие неопубликованных исследований и ограничение исследования только изучением английского языка.Хотя мы связались с компаниями-производителями лекарств и экспертами в данной области, дополнительных неопубликованных исследований получено не было.

Некоторые из рассмотренных в этом обзоре препаратов дорогие. Это, конечно, не означает, что их нельзя назначать: для тех, кто формулирует клиническую политику, будь то на уровне больниц или на национальном уровне, будет иметь значение баланс пользы, вреда, приемлемости для пациентов и затрат. Это потребует полной экономической оценки, возможно, в форме исследования экономической эффективности или полезности затрат.Недавний систематический обзор экономической целесообразности β-интерферона при рассеянном склерозе выявил четыре исследования, но пришел к выводу, что ни одно из них не предоставило полного сравнения соответствующих стратегий здравоохранения.24 Дальнейшие экономические оценки более широкого диапазона возможных вмешательств, таких как улучшенная поддерживающая терапия. забота, необходимы для эффективного использования ограниченных ресурсов.

Доступ к качественным доказательствам клинической и экономической эффективности лекарств, модифицирующих заболевание, при рассеянном склерозе ограничен опасениями по поводу методологической строгости исследований и различий между режимами лечения, группами пациентов и показателями результатов.Текущие данные свидетельствуют о том, что лекарственные препараты, модифицирующие заболевание, приносят некоторую ограниченную пользу людям с рассеянным склерозом, но имеют широкий спектр побочных эффектов. Требуются дальнейшие долгосрочные РКИ с использованием клинически значимых результатов для различных групп людей с рассеянным склерозом, а также хорошо проведенные сравнительные экономические оценки.

Благодарности

Этот обзор финансировался программами оценки медицинских технологий NHS. Взгляды и мнения, выраженные в нем, принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения руководителей NHS.

.