Что лучше панум или нольпаза: Панум инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Panum таб., покр. кишечнорастворимой обол., 40 мг: 10 или 20 шт. (17985)

Содержание

Панум инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Panum таб., покр. кишечнорастворимой обол., 40 мг: 10 или 20 шт. (17985)

📜 Инструкция по применению Панум

💊 Состав препарата Панум

✅ Применение препарата Панум

📅 Условия хранения Панум

⏳ Срок годности Панум


Сохраните у себя

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Описание лекарственного препарата Панум (Panum)

Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2009 года, дата обновления: 2019. 05.23

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма


Панум

Таб., покр. кишечнорастворимой обол., 40 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛСР-001362/08 от 29.02.08 — Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Панум


Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
пантопразола натрия сесквигидрат45.1 мг,
 что соответствует содержанию пантопразола40 мг

Вспомогательные вещества: кросповидон, кальция стеарат, маннитол, повидон, натрия карбонат безводный, натрия гидроксид, симетиконовая эмульсия (30%), краситель Opadry YS-1R-7006 прозрачный (гипромеллоза 5сП, макрогол 400, макрогол 6000), краситель Opadry акрилез желтый 93O92052 (метакриловой кислоты сополимер (тип С), тальк, титана диоксид, триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный, натрия гидрокарбонат, железа оксид желтый, натрия лаурилсульфат).

10 шт. — блистеры из алюминиевой фольги (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры из алюминиевой фольги (2) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор протонового насоса (Н+/К+-АТФ-азы). Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Не влияет на моторику ЖКТ. Секреторная активность нормализуется через 3-4 дня после окончания приема.

Показания препарата Панум

  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), в т.ч. ассоциированная с Helicobacter pylori;
  • эрозивный гастрит;
  • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
  • рефлюкс-эзофагит;
  • синдром Золлингера-Эллисона;
  • стрессовые язвы ЖКТ.

Режим дозирования

Применяется внутрь. Таблетка не разжевывается, запивается небольшим количеством жидкости.

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни суточная доза составляет 40 мг однократно, возможно увеличение дозы до 80 мг/сут. Продолжительность курса лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки — 14 дней (иногда препарат применяется дополнительно еще в течение 2 недель), при язвенной болезни желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 4 недели (в отдельных случаях препарат применяется еще в течение 4 недель).

При комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки препарат назначается по 40 мг 2 раза/сут (перед завтраком и перед ужином или во время еды) в сочетании с амоксициллином, азитромицином, кларитромицином, метронидазолом. Продолжительность эрадикационной терапии — 7 дней (максимально — 2 недели).

Побочное действие

Со стороны органов пищеварительной системы: диарея; редко — сухость во рту, повышенный аппетит, тошнота, отрыжка, рвота, метеоризм, боль в животе, запор, повышение активности трансаминаз.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головная боль; редко -астения, головокружение, сонливость, бессонница; в отдельных случаях — нервозность, депрессия, тремор, парестезии, фотофобия, нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: в единичных случаях — гематурия, отеки, импотенция.

Со стороны кожных покровов: в единичных случаях — алопеция, акне, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: редко — сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Прочие: редко — гипергликемия, миалгия; в единичных случаях — лихорадка, эозинофилия, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия.

Противопоказания к применению

  • диспепсия невротического генеза;
  • злокачественные заболевания ЖКТ;
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают пантопразол у больных с нарушением функции печени, в детском возрасте (опыт применения препарата у детей до 6 лет отсутствует).

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат может применяться при беременности только по строгим показаниям, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При назначении препарата в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью назначают пантопразол у больных с нарушением функции печени.

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

При тяжелой печеночной недостаточности режим дозирования должен быть скорректирован: по 40 мг 1 раз в 2 дня, под контролем уровня печеночных ферментов (при их повышении показана отмена препарата).

Применение при нарушениях функции почек

При нарушении функции почек не рекомендуется превышать дозу 40 мг/сут.

Применение у детей

С осторожностью назначают пантопразол в детском возрасте (опыт применения препарата у детей до 6 лет отсутствует).

Применение у пожилых пациентов

У пожилых больных не рекомендуется превышать дозу 40 мг/сут.

Особые указания

Перед началом лечения должны быть исключены злокачественные заболевания пищевода и желудка (симптоматическое улучшение может отсрочить правильную диагностику и лечение).

Диагноз гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должен быть подтвержден эндоскопически.

У пожилых больных и при нарушении функции почек не рекомендуется превышать дозу 40 мг/сут.

При тяжелой печеночной недостаточности режим дозирования должен быть скорректирован: по 40 мг 1 раз в 2 дня, под контролем уровня печеночных ферментов (при их повышении показана отмена препарата).

Передозировка

Симптомы передозировки пантопразола не описаны.

Лекарственное взаимодействие

Пантопразол снижает эффект лекарственных средств, всасывающихся при кислых значениях рН (в т.ч. кетоконазола).

Не влияет на фармакокинетические параметры препаратов, метаболизирующихся при участии ферментной системы цитохрома Р450, таких как феназепам, диазепам, дигоксин, теофиллин, карбамазепин, диклофенак, напроксен, пироксикам, фенитоин, варфарин, нифедипин, метопролол, этанол.

Не влияет на эффективность гормональных контрацептивов.

Условия хранения препарата Панум

Список Б. Хранить в местах, недоступных для детей при температуре не выше 30°С в сухом, защищенном от света месте.

Срок годности препарата Панум

Срок годности — 3 года.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.


Сохраните у себя

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Препараты и лекарства с действующим веществом Пантопразол

{{/if}} {{each list}} ${this} {{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}} {{/each}} {{/if}}

Показания к применению

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка в фазе обострения, в т. ч. ассоциированная с приемом НПВС, или рефрактерная к терапии блокаторами гистаминовых h3-рецепторов. гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (умеренные и тяжелые формы). синдром Золлингера-Эллисона. комбинированная антихеликобактерная эрадикационная терапия у пациентов с пептической язвой с целью уменьшения частоты рецидивов.

Фармакологическое действие

противоязвенноеНакапливается в канальцах париетальных клеток желудка и трансформируется в активную форму — циклический сульфенамид, который селективно взаимодействует (образует ковалентную связь) с H+-K+-АТФазой. Ингибирует H+-K+-АТФазу париетальных клеток, нарушает перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка и блокирует конечный этап гидрофильной секреции соляной кислоты. Дозозависимо длительно подавляет базальную и стимулированную (вне зависимости от вида стимула — ацетилхолин, гистамин, гастрин) секрецию соляной кислоты. Значения средней эффективной дозы при исследованиях in vivo варьируют в пределах 0,2–2,4 мг/кг. Максимальный эффект проявляется только в сильно кислой (pH 3) среде (при более высоких значениях рН остается практически неактивным).Обладает антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori и способствует проявлению антихеликобактерного эффекта других препаратов. МПК составляет 128 мг/л. Терапевтический эффект после однократного приема наступает быстро и сохраняется в течение 24 ч. Обеспечивает быстрое уменьшение симптоматики и заживление язвы двенадцатиперстной кишки. При приеме в дозе 40 мг значения рН>3 сохраняются более 19 ч. После 2 нед лечения (40 мг ежедневно) полное заживление дуоденальной язвы отмечается у 89% больных. Через 4 нед лечения (40 мг) у 88% пациентов наблюдается полное заживление язвы желудка. Частота рецидивирования пептической язвы после лечения составляет 55%. В течение 4 нед лечения в дозе 40 мг/сут обеспечивает полную ремиссию у 82% больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью II-III стадии (по Savary — Miller), через 8 нед — у 92%. Полная эндоскопическая ремиссия у 57% детей 6–13 лет с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Ic/II стадии (по Vandeplas) достигается через 4 нед терапии в дозе 20 мг/сут. На протяжении 4–8 нед лечения уровень гастрина в плазме повышается в 1,5 раза. Поддерживающая терапия (40–80 мг ежедневно более 3 лет) у больных язвенной болезнью сопровождалась незначительным увеличением числа энтерохромаффиноподобных (ECL-) клеток.Экспериментальные исследования канцерогенности свидетельствуют, что длительное применение пантопразола сопряжено с повышенным риском гиперплазии ECL-клеток и возникновения карциноида желудка, аденомы и карциномы печени, неопластических процессов в щитовидной железе.Быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь. Абсолютная биодоступность 70–80 % (средняя 77%). Cmax — достигается через 2–4 ч (в среднем, спустя 2,7 ч). Связывание с белками плазмы составляет 98%. T1/2 — 0,9–1,9 ч, объем распределения — 0,15 л/кг, Cl — 0,1 л/ч/кг. Очень слабо проникает через ГЭБ, секретируется в грудное молоко. Прием антацидов или пищи не влияет на AUC, Cmax и биодоступность. Фармакокинетика линейна в диапазоне доз 10–80 мг (пропорционально увеличению дозы возрастает AUC и Cmax). Значения T1/2 и Cl дозонезависимы. Метаболизируется в печени (окисление, деалкилирование, конъюгация). Имеет низкую аффинность к системе цитохрома Р450, в метаболизме задействованы преимущественно изоферменты CYP3A4 и CYP2C19. Основные метаболиты — деметилпантопразол (T1/2 — 1,5 ч) и 2 сульфатированных конъюгата. Выводится преимущественно с мочой (82%) в виде метаболитов, в небольшом количестве обнаруживается в кале. Не кумулирует. T1/2 у больных циррозом печени возрастает до 7–9 ч, при почечной недостаточности — увеличивается незначительно, но T1/2 основного метаболита достигает 2–3 ч. AUC и Cmax несколько выше в старшей возрастной группе.

Передозировка

Симптомы: не описаны.Лечение: при подозрении на передозировку рекомендуется проведение поддерживающей и симптоматической терапии. Диализ неэффективен.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гепатит и цирроз печени, сопровождающийся тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Категория действия на плод по FDA — B.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Какие ингибиторы протонной помпы безопаснее при длительном приёме?

В лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние десятилетия наблюдается значительный прогресс. Важнейшая роль в этом принадлежит антисекреторным препаратам, подавляющим продукцию кислоты в желудке. Наиболее эффективными антисекреторными средствами для лечения язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, осложнений и симптомов ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). При терапии некоторых заболеваний, например, при эрозивной форме ГЭРБ, прием ИПП должен происходить в течение очень длительного времени и, в этой ситуации, при выборе конкретного ИПП важнейшим критерием является безопасность лечения этим препаратом.

Главный учёный секретарь Научного общества гастроэнтерологов России, доктор медицинских наук Дмитрий Станиславович Бордин (слева) в своей новой статье «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» анализирует различные классы ИПП и дает рекомендации.

На российском фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных ингибиторов протонной помпы: 

  • активное вещество омепразол: биопразол, веро-омепразол, гастрозол, демепразол, зероцид, золсер, ломак, лосек, лосек МАПС, омегаст, омез, омекапс, омепар, омепразол, омепразол пеллеты, омепразол-АКОС, омепразол-акри, омепразол-Е.К., омепразол-рихтер, омепразол-ФПО, омепрол, омепрус, омефез, омизак, омипикс, омитокс, оцид, пептикум, плеом-20, промез, рисек, ромесек, сопрал, улзол, ультоп, хелицид, хелол
  • активное вещество пантопразол: контролок, нольпаза, панум, пептазол, санпраз
  • активное вещество лансопразол: геликол, ланзап, ланзоптол, лансопразол, лансопразол пеллеты, лансофед, ланцид, эпикур
  • активное вещество рабепразол: париет
  • активное вещество эзомепразол: нексиум.
Кроме того, в других странах, бывших республиках СССР имеется ряд ИПП, которые не зарегистрированы в России, в частности:
  • омепразол: гасек, лосид, омепразол-астрафарм, омепразол-дарница, омепразол-КМП, омепразол-лугал, церол
  • пантопразол: зогаст, золипент, паноцид, пантасан, панатап, проксиум, протонекс, ультера
  • лансопразол: ланза, ланзедин, ланпро, лансогексал, лансопрол, ланцерол
  • рабепразол: барол-20, геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), рабезол, рабемак, рабимак, рабепразол-здоровье, разо, разол-20.
В США зарегистрированы, в т.ч. брэнды Prilosec и Prilosec OTC (ранее Losec; омепразол), Zegerid и Zegerid OTC (омепразол + натрия бикарбонат), Protonix  и Protonix I.V. (пантопразол), Prevacid и Prevacid 24HR (лансопразол), Aciphex (рабепразол), Nexium (эзомепразол), Dexilant (декслансопразол). В Германии —  Antra и Antra MUPS (омепразол), Agopton (лансопразол).

Доктор Бордин пишет: проблема безопасности имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов. Сам по себе прием ИПП, как кратковременный, так и длительный, даже в случае употребления высоких доз не ведет к  увеличению риска развития рака. Ситуация меняется при наличии у больного инфекции Helicobacter pylori. На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом ускоряется развитие атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому всем больным ГЭРБ, которым планируется лечение ИПП, необходимо проводить диагностику H. pylori и при выявлении – эрадикацию. Обсуждается, что при длительном приеме ИПП возможно повышение риска развития бактериальных кишечных инфекций, внебольничной пневмонии, остеопороза и риска переломов. Имеющиеся сегодня данные в этом отношении противоречивы. Поэтому рекомендации сводятся к тому, что пациенты должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация. Если необходимость приема ИПП сохраняется и после достижения клинического результата, то доза уменьшается до минимально эффективной.

Ведущим показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола: после первого приема она составляет 30–40% и повышается до 60–65% к 7-й дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80–90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Клинически это проявляется быстрым уменьшением и купированием симптомов.
Следующей важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р-450. В процессе метаболизма происходит снижение их активности, которое лежит в основе межлекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р-450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому пантопразол предпочтителен у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

В 2009 году было выяснено, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использования такой комбинации. Выявлено повышение риска повторного обширного инфаркта миокарда на 40% у больных, принимавших клопидогрел и ИПП, за исключением пантопразола. Поэтому сопутствующую терапию клопидогрелом и ИПП, кроме пантопразола, рекомендуется по возможности ограничить.

Резюмируя изложенное, доктор Бордин отмечает, что ИПП наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного лечению. Вместе с тем, поскольку ИПП при ГЭРБ назначаются длительно, большее значение имеет не столько скорость наступления эффекта, сколько безопасность лечения. Наибольшая рН-селективность и наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола обеспечивают его безопасность при длительном приеме, особенно при необходимости одновременного лечения сопутствующей патологии другими лекарствами.

Более подробно о выборе ингибиторов протонной помпы см. Бордин Д.С. «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» и «Ингибиторы протонной помпы».

Источник: статья Д.С. Бордина «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью«. Фотография Д.С.Бордина (вверху) взята с страницы Dmitry Bordin в Facebook. Спсисок ИПП взят из статьи «Ингибиторы протонной помпы» сайта «Функциональная гастроэнтерология«.

Зованта інструкція — vanyusha52.ru

Скачать зованта інструкція fb2

Панум, согласно инструкции по применению, является противоязвенным препаратом классу ингибиторов. Действующее вещество – пантопразол. Выпускается в виде таблеток светло-желтого или белого цвета.  Список препаратов, которые могут заменить Панум, довольно широкий: Зованта, Пангастро, Панзол, Паноцид, Пантаз, Панотан.

Однако в преобладающем большиснтве случаев, вместо Панума назначают препарат Нольпаза, что лучше для пациента решает только лечащий врач. Зованта. Согласно инструкции на Празиквантел таблетки принимают внутрь. Если они покрыты кишечнорастворимой оболочкой, то их нельзя разделять или разжевывать.

Таблетки глотают целиком перед едой или во время еды, запивают небольшим количеством воды.  Празиквантел, инструкция по применению. Как правило, назначают по 40 мг вещества на один кг веса пациента в день, за один прием или распределяя на 2 приема.

Достаточно пропить лекарство в течение одного дня. Зованта — полная инструкция по применению. Состав, аналоги, показания, дозировка, противопоказания, побочные эффекты.

Отзывы провизоров. Цены на Зованта в аптеках.  Состав и форма выпуска. Действующий компонент: пантопразол. Выпускается Зованта в виде таблеток (20 мг, 40 мг). Экспресс-тесты на ВИЧ дома и в учреждениях здравоохраненияПринцип работы экспресс-тестовЧто такое простые тестыДомашний тест на ВИЧГлавный недостаток.

Язвенная болезнь — патология, которая крайне сложно поддается лечению. Наиболее распространенный метод избавления от заболевания — понижение.

Ортанол. Это противоязвенный медикамент словенской фирмы Sandoz. Его действие базируется на угнетении секреции желез желудка. Является ингибитором протонного насоса.

Продается в капсулах, лиофилизате. Главным компонентом выступает омепразол. В капсулах он может содержаться в количестве 10, 20 и 40 мг, в лиофилизате – 40 мг. Врачи обычно выписывают данный препарат в таких случаях: Синдром Золлингера-Эллисона. Язва кишечника. Рефлюкс-эзофагит. Язва желудка. Согласно инструкции на Празиквантел таблетки принимают внутрь. Если они покрыты кишечнорастворимой оболочкой, то их нельзя разделять или разжевывать.

Таблетки глотают целиком перед едой или во время еды, запивают небольшим количеством воды.  Празиквантел, инструкция по применению.

Как правило, назначают по 40 мг вещества на один кг веса пациента в день, за один прием или распределяя на 2 приема. Достаточно пропить лекарство в течение одного дня.

Препарат ПразиквантелПразиквантел – новейший противоглистный препарат с широким спектром действия, который эффективен против плоских червей.

rtf, txt, doc, txt

Похожее:

  • Претензія про погашення заборгованості зразок
  • Протокол про дтп зразок
  • Асс 100 інструкція
  • Розклад руху поїздів по станції малинськ
  • Зразок протокол українською мовою
  • Фіксики інструкція
  • Договір на спортивну підготовку футболіста
  • Гепавал інструкція аналоги
  • вакцин против COVID-19: миф о «стерилизации иммунитета»

    В 1846 году датский врач Питер Людвиг Панум отправился на Фарерские острова в поисках кори. Скалистый архипелаг, расположенный примерно в 200 милях к северу от Шотландии, подвергся нападению, и его правительство направило Панума для расследования. Поездка предшествовала формальному открытию вирусов и антител на несколько десятилетий, но Панум все же наткнулся на заманчивую иммунологическую тенденцию: десятки старейших жителей островов, переживших еще одну эпидемию кори в 1781 году — 65 лет назад, — не заболели. на этот раз.«Насколько я смог выяснить путем тщательного расследования, — писал он в трактате, — ни один из них не подвергся нападению во второй раз».

    Панум, вероятно, не осознавал этого тогда, но его наблюдения помогли зажечь намек на идею, которая переживет его столетие, в следующий и следующий: обещание идеального иммунитета, защиты, настолько всеобъемлющей и абсолютной, что она могла бы даже предотвратить корь на всю жизнь. После того, как в 1960-х годах были лицензированы противокоревые вакцины, эти ожидания возросли еще больше.В конце концов эксперты пришли к выводу, что защита от укола настолько сильна и стремительна, что вирус может быть немедленно удален из организма почти у каждого, кто его получил — устраняя не только симптомов кори, но и саму возможность распространения патогена в все. Современным иммунологам это явление известно как стерилизующий иммунитет , способность «полностью предотвращать инфекцию», — сказала мне Тайя Ван, иммунолог из Стэнфордского университета. Вакцину против кори по-прежнему часто называют ее образцом.

    Отсутствие инфекции означает отсутствие болезни, смерти и передачи, абсолютный иммунологический трифект. Вот почему стерилизацию иммунитета часто называют «святым Граалем», к чему стремятся исследователи при создании своих снимков, — говорит Дэвид Мартинес, вакцинолог из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Но стерилизация иммунитета также была источником проблем. Некоторые люди надеялись, что вакцины от COVID-19 смогут обеспечить стерилизующий иммунитет, особенно после того, как зимой и весной сообщалось об удивительной силе уколов в предотвращении инфекций — достаточно, чтобы CDC сказал вакцинированным людям, что они могут сбросить маски в мае.Затем стерилизующий иммунитет вернулся, чтобы укусить нас, когда среди иммунизированных стали появляться прорывные инфекции, вызывая страх и замешательство среди тех, кто был уверен, что только вакцины могут остановить распространение коронавируса.

    Вакцины COVID-19 никогда не дадут нам стерилизующий иммунитет; возможно, они никогда не превзойдут в . Но причина не только в их дизайне или коварном характере вируса или частых и тяжелых воздействиях, хотя все эти факторы играют роль.Дело в том, что стерилизация иммунитета сама по себе может быть биологическим мифом.


    Классический рассказ о стерилизации иммунитета разворачивается примерно так: патоген пытается проникнуть в тело; Антитела, скрывающиеся поблизости благодаря вакцинации или предыдущей инфекции, мгновенно уничтожают его так быстро, что микроб не может даже воспроизводиться. Никаких симптомов не проявляется, и большая часть иммунных клеток никогда не задействуется, это немного похоже на то, как злоумышленник врезается в электрический забор вокруг здания, оставляя охранников внутри ни на что не способным.

    Это очень интересная история. И это «почти невозможно доказать», — сказал мне Марк Слифка, иммунолог и эксперт по вакцинам из Орегонского университета здравоохранения и науки. Чтобы продемонстрировать стерилизующий иммунитет, исследователи должны продемонстрировать, что инфекция никогда не происходила — большой вопрос, учитывая, что микробиологи даже не могут прийти к единому мнению о том, что такое инфекция на самом деле. Натиск болезнетворных микроорганизмов, разоряющих дыхательные пути или кишечник, безусловно, имеет значение. Но, по мнению некоторых экспертов, то же самое происходит и с одной вирусной частицей, которая начинает процесс копирования внутри клетки.Это еще больше сбивает с толку тот факт, что многие патогены, включая SARS-CoV-2, могут развиваться внутри своих хозяев, не вызывая ни единого симптома. Между инфекцией и болезнью существует и всегда было несоответствие.

    Один из способов проверки на наличие инфекции — это поиск самого патогена, например, попытка выделить его из образца человека или животного и заставить его расти в лаборатории, или отыскивая тампоны на предмет его генетического материала. Но не все ошибки поддаются воспроизведению в чашке, а генетический подход имеет пределы чувствительности.У ученых также есть возможность использовать реакции организма на микроб в качестве считывания — например, если иммунные клетки человека вырабатывают больше антител, выделяют молекулы тревоги или устремляются к месту заражения. Но существует много типов иммунных ответов, и многие из них являются временными или их чрезвычайно трудно измерить без инвазивных процедур. Даже самые точные методы могут не попасть в цель, если будут применены в неподходящее время или в неподходящем месте.

    Эта техническая грубость может помочь объяснить, почему некоторые исторические вакцины считались стерилизующими.В случае кори, например, ученым изначально не хватало тестов, чтобы показать обратное, сказала мне Дайан Гриффин, иммунолог из Университета Джона Хопкинса. Когда после вакцинации практически никто не заболел, исследователи пришли к выводу, что инфекции также испарились. Однако теперь методы стали намного мощнее, что дает исследователям возможность сосредоточиться даже на крошечных вспышках инфекции. По словам Гриффина, поствакцинальные корь, хотя и встречаются редко, но «наблюдаются» гораздо чаще, чем когда-то предполагалось.

    По мере совершенствования средств обнаружения каждая точка данных разрушает мифы о стерилизации. При достаточном внимании эксперты, с которыми я разговаривал, сказали мне, что подобные иллюзии, вероятно, могут быть разрушены против якобы «стерилизующих» уколов, защищающих от других патогенов, включая поксвирусы, такие как оспа, бактерии, вызывающие менингит, и паразиты, вызывающие малярию. «Я думаю, он буквально гоняется за радугой», — сказал Слифка. «Чем ближе вы подойдете, тем скорее поймете, что его там нет.

    Чтобы прояснить, многие патогены регулярно нейтрализуются иммунной системой. Некоторые изолированные инциденты могут даже быть «стерилизующими» — например, когда всего пара вирусных частиц попадает кому-то в нос и сразу же забивается избытком антител или даже быстродействующими клетками врожденной иммунной системы, которые всегда в патруле. «Это достижимо», — сказала мне Стефани Лангел, иммунолог из Университета Дьюка, при правильном соотношении патогена и антител. Но это не то же самое, что наблюдение за долгосрочным иммунитетом, когда постоянно уничтожает одну и ту же ошибку снова и снова в разных популяциях людей — так часто используется термин , стерилизующий иммунитет .

    Возможно, более полезно, сказал мне Йонатан Град, эпидемиолог из Гарварда, понимать идеал стерилизации иммунитета именно как это — , идеал , а не как практическую цель, вроде недостижимого конца асимптоты. Некоторые вакцины, безусловно, находятся очень далеко на этой кривой, в том числе вакцина против ВПЧ, которая предотвращает инфекционный рак шейки матки «практически на 100 процентов», сказал мне Брайс Чакериан, вакцинолог из Университета Нью-Мексико. Джон Шиллер, который помог изобрести вакцину против ВПЧ, указывает, что даже очень низкого уровня антител достаточно, чтобы уничтожить вирус, который был обнаружен ранее, и вакцинированные люди, похоже, сохраняют эту защиту в течение многих лет.Но он и Чакериан по-прежнему признают, что подтверждение строжайшего случая стерилизации может оказаться невозможным. «Неужели мы продемонстрировали стопроцентный стерилизующий иммунитет?» — сказал Чакериан. «У нас нет».


    В конце концов, все дискуссии о стерилизации иммунитета превратились в занудные придирки по поводу семантики. Ясно, что не каждая инфекция клинически значимая или даже логически обнаруживаемая , учитывая ограничения нашей технологии, — и в этом нет необходимости, если нет болезни или передачи.(Коан для времен пандемии: если микроб молча и несущественно копирует себя в ткани, а организм этого не замечает, действительно ли он заразился?) Для каждого патогена существует порог, при котором инфекция становится проблематичной; все, что нужно сделать иммунной системе, — это подавить подъем ниже этой границы, чтобы обезопасить кого-то.

    Но, может быть, дело именно в этом. Скажите, что стерилизация иммунитета невозможна, что наша иммунная система фактически не может быть обучена для достижения совершенства. Тогда неудивительно, что вакцины против COVID-19 или другие вакцины не справляются с этим: прививка, которая прекрасно защищает от болезней и обеспечивает максимальную защиту, может положить конец вспышке.Жизнь, безусловно, была бы проще, если бы вакцины предлагали непобедимую броню, а патогены просто рикошетили. Но они этого не делают, и предполагать или ожидать, что они справятся с этим, может быть опасно. «Сомнительность стерилизации иммунитета — напоминание о том, что примерно любой иммунный ответ может быть подавлен, если воздействие будет интенсивным и достаточно частым», — сказал мне Град. Лучшее, на что мы все можем надеяться, — это функциональная невосприимчивость , больше похожая на огнестойкий, чем на брандмауэр, который по-прежнему защищает от сильных ожогов.

    Вот какой эффект дают наши вакцины против COVID-19. Да, прививки могут заболеть; некоторые из них могут даже оказаться в больнице или умереть от заражения вирусом. Но вакцины существенно сокращают эти шансы, делая хозяев неприветливыми. Прорывы любой степени тяжести остаются редкостью, а когда они случаются, они, как правило, мягче и короче; люди несут меньше вируса и с меньшей вероятностью передадут его другим. Даже тихие инфекции, кажется, встречаются реже среди привитых — это признак того, что иммунизированные тела почти полностью встречаются с вирусом.(Лангель указывает, что есть даже потенциальная серебряная подкладка для нестерилизующего иммунитета: инфекции низкого уровня, подавляемые вакцинацией, могут иногда напоминать иммунной системе о постоянной угрозе, как грубая ревакцинация.)

    На протяжении большей части истории вакцинации. , люди руководствовались принципом прекращения болезни , и этого было достаточно. Вакцина против оспы не стерилизовала; он все еще помог нам искоренить патоген. Даже корь, вирус, который гораздо более заразен, чем SARS-CoV-2, может служить оптимистичным примером.Некоторые люди действительно заражаются после вакцинации. Но за десятилетия, прошедшие с момента ее премьеры, вакцина в значительной степени загнала корь в почву в Соединенных Штатах, за исключением недавних вспышек, в значительной степени связанных с низким уровнем иммунизации. А те немногие вакцинированные люди, которые действительно заболевают, имеют тенденцию заболеть так называемой «модифицированной» корью, которая, по словам Гриффина, не так страшна, как обычно.

    «Противокоревая вакцина не идеальна, — сказала мне Елена Конис, историк кори из Калифорнийского университета в Беркли. Вакцины нет.Но это не делает выстрел «бесполезным», — сказал Конис. «Правда где-то посередине».

    Таким образом, наше будущее с SARS-CoV-2 будет больше связано с приручением вируса, чем с его устранением. При повсеместной вакцинации многие из нас все еще будут подвержены заражению, возможно, даже временно колонизируются, но это не всегда будет иметь большое значение. В большинстве случаев мы можем даже не замечать. Положительные тесты также могут быть менее тревожными: при отсутствии симптомов обнаружение кусков вируса может просто указывать на то, что иммунные клетки раздавили патоген, оставив после себя только мусор.Вирус станет не столько патогеном, сколько пассажиром — вирусом, который заставляет вращаться защитные колеса в течение того короткого времени, пока он присутствует.

    Площадь фузии Панума оценена безкритериальным методом

    Сообщалось, что бескритериальные оценки верхних пределов диспаратности для слияния линейных целей достаточно малы, чтобы их можно было учесть с помощью чувствительности монокуляра с нониусом. Однако цели, такие как линии, которые содержат высокие пространственные частоты, могут гарантировать небольшие пределы слияния, поскольку пределы слияния, полученные с помощью методов, зависящих от критериев, для узкополосных целей, таких как синусоиды или профили яркости с разностью гаусса, пропорциональны цели пространственные периоды.Таким образом, эксперимент 1 исследовал, дают ли методы без критериев пределы слияния для узкополосных целей, которые можно учесть нониусной чувствительностью. Пределы вертикального слияния были оценены методом, который заставлял наблюдателей отличать несопоставимую синусоидальную решетку от непосредственно соседней решетки с нулевой диспаратностью. Пределы слияния были слишком большими, чтобы их можно было объяснить порогами монокулярного нониуса, полученными для тех же целей. Кроме того, на пределы слияния не влияли большие изменения целевого контраста, тогда как пороговые значения нониуса увеличивались по мере уменьшения контраста.Результаты эксперимента 1 также свидетельствуют против подавления межглазного пространства как причины одиночного зрения, поскольку смещения нониуса, которые были видны при просмотре в монокуляр, были невидимы в условиях бинокулярного просмотра. В эксперименте 2 ручная корректировка диспропорций дала пределы слияния, мало отличающиеся от тех, которые были получены с помощью метода принудительного выбора в эксперименте 1, демонстрируя, что можно разработать методы корректировки для оценки пределов слияния, которые столь же чувствительны, как и методы принудительного выбора.В эксперименте 3 значительное уменьшение целевой контрастности, которое имеет эффект уменьшения чувствительности к диспаратности, не повлияло на пределы слияния, опровергая идею о том, что пределы слияния, оцененные с помощью дискриминационных процедур, представляют собой пороги обнаружения несоответствия. В эксперименте 4 диспропорции корректировались до тех пор, пока не появилась только заметная разница в контрасте решетки. Эти несоответствия были больше, чем пределы слияния, что указывает на то, что пределы слияния не отражали изменения видимого контраста, возникающего из-за ограничений несоответствия бинокулярного суммирования.Вместе четыре эксперимента подтверждают существование бинокулярного слияния как уникальной категории сенсорных характеристик, опровергают несколько нефузионных объяснений единого зрения и поддерживают использование методов без критериев, а также методов корректировки при измерении пределов слияния.

    Как вирус кори стал мастером заражения

    Вот две недавние истории о вирусах. Они начинали одинаково, а закончили по-разному.

    В октябре женщина в Гвинее умерла от лихорадки Эбола, оставив двух дочерей, одной из которых было два года, а другой — пять.Родственница по имени Амината Гуйе Тамбура отвезла детей-сирот в свой дом на северо-западе Мали — путешествие длилось 700 миль. Тамбура тогда этого не знал, но младшая девочка по имени Фанта Конде тоже заразилась Эболой. В течение трех дней они ехали на автобусах и такси, пока Фанта заболела, у нее поднялась жгучая лихорадка и постоянно шла кровь из носа. Вскоре после прибытия в Мали она умерла.

    Тем не менее, Тамбура никогда не заразился Эболой. И сестра Фанты, и ее дядя, которые тоже приехали, тоже.И никто другой, кто делил автобусы и такси с Фантой, или кто столкнулся с Фантой в другом месте во время ее обреченного путешествия. После смерти Фанты вся страна Мали приготовилась к разрушительной вспышке. Но вспышка так и не наступила.

    Другая история началась в декабре. Кто-то — мы не знаем, кто — посетил Диснейленд в Калифорнии. Этот человек, которого мы назовем нулевым пациентом, был инфицирован вирусом кори. Но нулевой пациент, вероятно, не осознавал, что инкубирует его, потому что очевидные симптомы, такие как сыпь и высокая температура, не проявлялись в течение нескольких дней.Прогуливаясь по Диснейленду, Нулевой Пациент разгонял вирус кори во всех направлениях, заразив десятки людей. Эти люди позже заболели корью и, возможно, передали вирус другим. К концу января вспышка заболевания в Диснейленде достигла 94 случаев, и это число наверняка будет расти.

    Эти две истории показывают, насколько разными могут быть вирусы. Несмотря на весь страх, который может внушать Эбола, это довольно плохой передатчик. С другой стороны, корь — один из самых заразных вирусов на Земле.Нет никакого единственного секрета в силе заражения корью. Его приспособления для распространения разбрызгиваются на протяжении всего жизненного цикла.

    Хотя биология кори стала предметом пристального внимания только в последние несколько лет, врачи давно осознали ее заразность. В 1846 году датский врач по имени Питер Панум записал первый подробный отчет о вспышке кори во время своего пребывания на Фарерских островах, расположенных между Шотландией и Исландией. Болезнь переходила из одной деревни в другую.Совершенно неожиданно у кого-то образовалась пятнистая розовая сыпь, которая распространилась по всему телу. Вспыхнет лихорадка. «Пациенты купались в поту, — писал Панум, — и когда постельное белье поднималось или обнажалась голень, пары буквально поднимались от них, как облака».

    Поскольку Фарерские острова были настолько отдаленными, Панум с легкостью наблюдал, как болезнь распространяется от человека к человеку. Он развил жуткую способность предсказывать. Панум знал, что если у одного человека появится сыпь от кори, все остальные в доме пациента заболеют через две недели.

    Панум заметил и другие предсказуемые закономерности. В среднем, по его оценкам, каждый инфицированный инфицировал от семи до девяти человек. Сегодня оценка среднего числа инфекций, передаваемых от каждого больного человека, выше — от 12 до 18. Для сравнения, цифра для Эболы составляет всего около двух.

    1908 изображение коричной сыпи, полученное от Wellcome Institute

    Пожалуйста, соблюдайте авторские права. Несанкционированное использование запрещено.

    Что сделало наблюдения Панума еще более впечатляющими, так это то, что он сделал их, не зная, что стало причиной вспышки кори.Ученые не смогут понять природу вирусов еще пять десятилетий. Сам вирус кори был открыт только в 1954 году, спустя более века после пребывания Панума на Фарерских островах.

    В течение последних пяти десятилетий ученые изучали вирус кори, но многие детали его жизненного цикла только сейчас становятся известны. Как вирус, он должен сделать три вещи, чтобы избежать исчезновения: он должен вторгнуться на новый хост, сделать свои копии и передать эти копии другому хосту.Ученые выясняют, что на каждом этапе своего пути вирус кори увеличивает свои шансы на успешное распространение.

    Иммунная клетка, инфицированная вирусами кори. Вирусы созданы для производства светящегося зеленым белком. Фото Пола Дюпрекса

    Пожалуйста, соблюдайте авторские права. Несанкционированное использование запрещено.

    Люди заражаются вирусами кори, вдыхая их в легкие. Выстилка легких содержит иммунные клетки, которые уничтожают прибывающих захватчиков и убивают инфицированные клетки.Вирус кори смело атакует этих самых стражников. Он использует молекулярный ключ, чтобы открыть проход в иммунные клетки. Попав внутрь, он начинает производить новые вирусы, которые заражают другие иммунные клетки. Затем зараженные вирусом клетки расползаются из дыхательного горла в лимфатические узлы, которые переполнены еще большим количеством иммунных клеток. Это похоже на прогулку по Диснейленду, только внутри человека. Из лимфатических узлов инфицированные иммунные клетки распространяют вирус по всему телу. Если вирусу удается проникнуть в нервную систему, он может вызвать необратимое повреждение мозга.

    После нескольких дней размножения вирус начинает готовиться к тому, чтобы покинуть своего хозяина. Некоторые инфицированные иммунные клетки проникают в нос. Внутренняя оболочка носа состоит из слоев эпителиальных клеток. Иммунные клетки соприкасаются с эпителиальными клетками. Белок на их поверхности, созданный вирусами, соединяет их с эпителиальными клетками, позволяя вирусу переходить через них. Теперь вирус кори — еще один шаг к тому, чтобы покинуть своего хозяина и найти нового.

    Каждая инфицированная эпителиальная клетка начинает вырабатывать огромное количество новых вирусов кори, которые выбрасываются в носовую полость, откуда они могут выдохнуть.Между тем, инфекция также повреждает верхние дыхательные пути, в результате чего инфицированные клетки отрываются и выкашливаются из организма.

    Люди, больные корью, выделяют облака, содержащие вирусные капли. Большие капли быстро падают на землю или другие поверхности, где они могут оставаться заразными в течение нескольких часов. Тем временем маленькие капельки поднимаются в воздух, где они поднимаются потоками и могут заразить корью людей, находящихся далеко.

    Огромное количество вирусов, вырабатываемых каждым больным человеком, а также способность вирусов проникать глубоко в дыхательные пути делают их чрезвычайно заразными.Если кто-то заболеет корью, до девяноста процентов людей, которые еще не имеют иммунитета, тоже заболеют. А поскольку инфицированные люди могут передавать вирус за несколько дней до появления симптомов, вирус может распространиться во многие дома, прежде чем кто-либо поймет, что началась вспышка.

    Поздние симптомы кори являются внешним признаком того, что иммунная система человека начинает бороться с вирусом. Большая часть битвы происходит между неинфицированными иммунными клетками и инфицированными.Борьба уничтожает иммунную систему. Даже после того, как люди победили корь, их иммунной системе могут потребоваться недели, чтобы восстановить полную силу.

    В этом нестабильном состоянии люди становятся уязвимыми для других болезней, таких как пневмония. Опасность, которую представляют эти инфекции, зависит от того, сколько пациентов могут получить за лечение. В промышленно развитых странах умирает лишь десятая часть 1 процента людей, заболевших корью. В развивающихся странах этот показатель составляет от 5 до 10 процентов. В лагерях беженцев эта цифра может достигать 25 процентов.

    Пока люди справляются с этими постинфекционными проблемами, вирус перешел к своим следующим хозяевам. Заражение корью — это часть стратегии, которую разработали вирусы. После того, как люди выздоравливают от кори, их иммунная система будет защищать их на всю жизнь. В результате для длительного выживания вирус должен быть очень заразным.

    Эта стратегия также означает, что вакцины против кори могут быть чрезвычайно эффективными. Обучая иммунную систему людей тому, как выглядит вирус кори, вакцины обеспечивают защиту на всю жизнь.

    Все эти особенности вируса кори складываются в поразительный парадокс. Несмотря на то, что вирус кори является гораздо более заразным, чем вирус Эбола, он является гораздо лучшим кандидатом для полного искоренения с лица Земли.

    Вирусы Эбола в основном циркулируют между животными (ученые полагают, что их нормальным хозяином являются летучие мыши). Каждые несколько лет они попадают в людей и вызывают вспышку. Прекращение вспышек Эболы не означает, что вирус вымер. Это просто означает, что он вернулся к своему обычному хозяину.

    С другой стороны, корь поражает только людей. Если бы мы могли избавить наш вид от кори, это означало бы, что вирус вымер и никогда не вернется. А жизненный цикл кори фактически позволяет заблокировать ее передачу от человека к человеку. Очень редко инфекции длятся более пары недель, поэтому нет риска незаметного распространения болезни в течение многих лет. Люди, которые действительно заболели, больше не заболеют, что исключает их из числа потенциальных хозяев.И нам повезло, что у нас есть безопасный и эффективный способ остановить передачу кори: вакцину.

    Хотя искоренение кори возможно, это не значит, что это будет легко. Это требует долгосрочных обязательств со стороны всего мира. Если в стране иммунизируется менее 95 процентов населения, вирус все равно может эффективно передаваться от человека к человеку.

    Несмотря на эти проблемы, за последние несколько десятилетий мир добился огромных успехов в борьбе с корью. До разработки противокоревой вакцины в начале 1960-х годов во всем мире ежегодно умирали от 7 до 8 миллионов детей.В 2014 году эта цифра снизилась до 145 000 смертей. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, с 2000 по 2013 год вакцинация против кори предотвратила 15,6 миллиона смертей. В ближайшее десятилетие новые кампании вакцинации могут еще больше снизить смертность от кори.

    Но вспышка болезни в Диснейленде демонстрирует, насколько быстро вирус кори может свести на нет годы усилий общественного здравоохранения. К 2000 году Соединенные Штаты сократили заболеваемость корью до такой степени, что она больше не могла распространяться сама по себе внутри страны.Ежегодно возникает несколько случаев заболевания корью, завезенной людьми, путешествующими из других стран, где корь по-прежнему является проблемой. Но в последние годы заболеваемость корью снизилась, чему способствовало рост числа невакцинированных людей.

    Уровень вакцинации против кори снижается из года в год. В чартерных школах Аризоны 9 процентов детских садов освобождены от вакцинации. Люди, не вакцинирующие своих детей, как правило, живут рядом друг с другом, создавая очаги уязвимости, где могут продолжаться вспышки кори, поскольку вирус находит одного хозяина за другим.К уязвимым также относятся дети, которые либо слишком малы, либо слишком больны другими заболеваниями, чтобы получить вакцину.

    Возможно, вспышка в Диснейленде станет поворотным моментом — признанием того, что вакцинация — это социальный договор, который мы заключаем друг с другом, чтобы не позволить вирусу заразить наших сограждан. Возможно, когда-нибудь мы даже искореним корь с лица Земли. Это, несомненно, будет благом для человечества. Но также возможно, что это может открыть путь к новой болезни.

    Это потому, что у вируса кори есть двоюродные братья.

    Корь относится к группе вирусов, называемых морбилливирусами. Они заражают широкий круг животных, от китов до антилоп гну, от панд до приматов. Похоже, что морбилливирусы используют ту же стратегию, что и корь, проникая через иммунные клетки и выходя через эпителиальные клетки. И они не менее заразительны. Некоторые исследования предполагают, что корь возникла несколько тысяч лет назад как один из этих диких морбилливирусов.Согласно одной теории, после того, как мы приручили крупный рогатый скот, коровий морбилливирус проник в организм человека. По мере роста плотности населения новый вирус кори нашел новый уютный дом.

    Ученые практически не зарегистрировали случаев передачи вирусов морбилливируса от животных к человеку. Учитывая ошеломляющую контагиозность морбилливирусов, это довольно удивительно. Возможно, наш иммунитет к кори защищает нас и от других вирусов морбилливируса. Эти вирусы животных иногда могут вторгаться в наш вид, но условия настолько суровые, что у них никогда не бывает времени адаптироваться к нашей биологии.

    Если это правда, вполне возможно, что искоренение кори откроет новую экологическую нишу, в которую может вторгнуться другой морбилливирус животных. Эта возможность не означает, что мы должны прекратить бороться с корью. Вместо этого нам следует расширить наши усилия. Даже когда мы искореняем корь, мы должны лучше познакомиться с родственными вирусами и подготовиться к тому, что они могут стать новой угрозой. Обладая уроками, которые мы извлекаем из искоренения кори, мы можем быть готовы сразиться с новым хозяином заразы.

    Дополнительную информацию о вирусах см. В моей книге « Планета вирусов».

    Спасибо Полу Дюпрексу из Бостонского университета за изображения и проверку фактов.

    Феномен Панума и слияние сигналов двух глаз в стереоскопии на JSTOR

    Абстрактный

    Сигналы от двух глаз должны быть маршрутизированы, чтобы каждый глаз имел доступ к механизмам обработки положения, формы, цвета и т. Д.; в то же время информация о исходном глазу должна сохраняться для целей стереоскопии. К изучению этого слияния сигналов от двух глаз подошли с психофизической точки зрения, изучив индуцированные изменения положения и глубины соседних бинокулярных и монокулярных стимулов в ямке человека. Было продемонстрировано, что монокулярный зрительный стимул, расположенный рядом с бинокулярным, получает сигнал глубины по схеме, первоначально предложенной Панумом. Эффект неспецифичен в отношении формы и яркости объекта и спадает с постоянной продолжительностью около 15 угловых минут в ямке.Монокулярный стимул также влияет на видимую глубину своего бинокулярного соседа центрально-объемным образом; объединение диспаратности сменяется отталкиванием диспаратности, когда объекты разделены расстоянием около 3 угловых минут в ямке. Полученные данные привели к разработке схемы одноокулярного подключения к матрице единиц глубины. Паттерны возбуждения здесь будут зависеть от состояния входных линий, внутренних свойств нейронального взаимодействия и контекстуальных конфигурационных влияний со стороны других частей нервной системы.Эксперименты, показывающие пространственную степень объединения и отталкивающего взаимодействия в области диспаратности, помогают охарактеризовать обработку стимула в этом нейронном ансамбле.

    Информация об издателе

    Королевское общество — это самоуправляемое товарищество многих выдающихся ученых мира, представляющих все области науки, техники и медицины, и старейшая научная академия, которая постоянно существует. Основная цель Общества, отраженная в его учредительных документах 1660-х годов, заключается в признании, продвижении и поддержке передового опыта в науке, а также в поощрении развития и использования науки на благо человечества.Общество сыграло роль в некоторых из самых фундаментальных, значительных и изменяющих жизнь открытий в истории науки, и ученые Королевского общества продолжают вносить выдающийся вклад в науку во многих областях исследований.

    Nav1.8 -канелопатия у мутантных мышей, дефицитных по нулевому миелиновому белку, губительна для моторных аксонов | Мозг

    76″> Введение

    Внеклеточные створки миелина периферической нервной системы удерживаются вместе за счет гомофильных взаимодействий внеклеточных доменов нулевого миелинового белка (известного как MPZ или P 0 ), однопроходного трансмембранного гликопротеина суперсемейства иммуноглобулинов с молекулярной массой 28 кДа.(Филбин и др. ., 1990; Лемке, 1993; Шапиро и др. ., 1996). Помимо своей роли в уплотнении миелина, P 0 также участвует в процессе спиралевидного формирования миелина, определении соответствующей толщины миелина и, в конечном итоге, в поддержании миелиновой оболочки и аксонов (Martini and Schachner, 1997 ).

    Человеческий ген P 0 расположен на хромосоме 1 и является одним из выявленных генов, вызывающих наследственную моторную и сенсорную периферическую невропатию, известную как болезнь Шарко – Мари – Тута, которая обычно связана с мышечной слабостью и атрофией, сенсорной дисфункцией. и деформации скелета.Было обнаружено, что мутации P 0 вызывают фенотипы болезни Шарко – Мари – Тута с различной степенью нарушения миелина и потерей аксонов, начиная от легких «демиелинизирующих» взрослых форм до особо тяжелых и ранних форм (Warner et al. , 1996; Wrabetz et al., 2006; Reilly and Shy, 2009). Более того, было обнаружено, что некоторые мутации P 0 даже вызывают потерю аксонов в отсутствие демиелинизации (Marrosu et al. , 1998; Li et al., 2006). Таким образом, вероятно, что мутации P 0 могут вызывать патологии как «потери функции», так и «усиления функции», приводящие к дегенерации аксонов, которая представляет собой окончательный общий путь для всех подтипов болезни Шарко – Мари – Тута (Nave et al. др. , 2007). На сегодняшний день не существует эффективных методов лечения болезни Шарко – Мари – Тута у людей.

    P 0 Гомозиготные (⁠⁠) мыши с дефицитом демонстрируют тяжелую и прогрессирующую дисмиелинизирующую невропатию с рождения с нарушением уплотнения миелина, гипомиелинизации и дистальной дегенерации аксонов (Frei et al., 1999; Samsam et al. , 2003 г .; Ey et al. , 2007). Предыдущее исследование иммунофлуоресценции (Ulzheimer et al. , 2004) показало, что у мышей изменение миелина было связано с глубоким нарушением архитектуры аксональной мембраны с незрелыми узловыми кластерами потенциалзависимых натриевых каналов и дезорганизацией параноузловых и юкстапаранодальных K + каналов. Наиболее поразительно то, что двигательные нервы с дефицитом P 0 обнаруживают эктопическую экспрессию Na V 1.8 (Ulzheimer et al. , 2004). Это особенно интересно, поскольку в периферических миелинизированных моторных аксонах проводимость в узлах Ранвье обычно обеспечивается только быстро инактивирующейся изоформой потенциалзависимого канала Na + , чувствительной к тетродотоксину, Na V 1.6 (Goldin et al. , 2000; Krzemien и др. , 2000; Новакович и др. , 2001). Напротив, медленно инактивирующаяся, резистентная к тетродотоксину Na v 1,8 изоформа потенциалозависимого натриевого канала (SNS) обычно экспрессируется в немиелинизированных сенсорных нейронах (C-волокнах) (Akopian et al., 1996, 1999; Козак и Сангамесваран, 1996; Новакович и др. , 2001). Патофизиологические последствия коэкспрессии Na V 1,8 с Na v 1,6 в мутанте мышей с дефицитом P 0 неясны, но повышают вероятность того, что «каннелопатия потенциалзависимых натриевых каналов» может способствовать ухудшению двигательной функции. у этих мутантов.

    Целью этого исследования было изучить функцию моторных аксонов у мышей с дефицитом P 0 с особым акцентом на эктопический Na V 1.8 натриевых каналов, управляемых напряжением. Единственный электрофизиологический метод, который можно использовать для изучения функции мембранного ионного канала неисследованных периферических моторных аксонов, — это тестирование нервной возбудимости путем автоматического отслеживания изменений « порогового тока », необходимого для вызова субмаксимального целевого потенциала сложного мышечного действия (CMAP) (Bostock ). и др. , 1998; Кирнан и др. , 2000). Недавно такие методы нервной возбудимости были адаптированы для изучения моторных аксонов мышей (Moldovan and Krarup, 2006; Nakata et al., 2008 г .; Sawai et al. , 2008 г .; Boerio et al. , 2009, 2010; Молдавский и др. , 2009 а ).

    Мы объединили исследования «порогового отслеживания» возбудимости с традиционными исследованиями нервной проводимости, поведенческими исследованиями, а также гистологическими и иммуногистохимическими измерениями для оценки дисфункции мембран и ее прогрессирования у мутантов по сравнению с контрольными животными дикого типа соответствующего возраста. Участие Na V 1.8 исследовали путем фармакологического блокирования с использованием селективного подтипа Na V 1.8 блокатор A-803467 (Jarvis et al. , 2007) и хронически в нокаутах Na V 1.8 (Akopian et al. , 1999).

    Опубликованы краткие предварительные отчеты (молдавский и др. , 2008, 2009 b ).

    84″> Животные и опытный образец

    В Копенгагене мы создали нашу собственную колонию мышей с дефицитом P 0 (Giese et al. , 1992), скрещенных на мышах C57Bl6 с использованием племенных пар из исходной колонии в Вюрцбурге (Schmid et al., 2000). ДНК выделяли из хвостовых зажимов с помощью набора Qiagen DNeasy Blood and Tissue Kit (Копенгаген, Дания). Генотипирование мутантов P 0 выполняли с помощью обычной полимеразной цепной реакции с использованием праймеров 5′-TCAGTTCCTTGTCCCCCGCTCTC-3 ‘, 5′-GGCTGCAGGGTCGCTCGGTGTTC-3′ и 5’-ACTTGTCTCTTCTTC-3 ‘и 5′-ACTTGTCTCTTCTAigma-3’ (Ald S, Brøndby, DK), генерирующий ампликоны длиной 334 или 500 п.н. для нулевой мутации P 0 и аллеля дикого типа соответственно (Schmid et al., 2000).

    Мышей с дефицитом Na V 1,8 получали путем нацеливания на датчик напряжения S4 домена I α-субъединицы канала Na + SNS, как описано ранее (Akopian et al. , 1999). Нулевые мутанты, экспрессирующие нефункциональный транскрипт SNS, были здоровыми и фертильными. Мыши, дефицитные как по P 0 , так и по Na V 1,8, были получены путем скрещивания гетерозигот P 0 с нулевыми мутантами SNS, скрещенными с мышами C57Bl6, полученными из исходной колонии в Университетском колледже Лондона, Великобритания (Akopian et al., 1999). Генотипы мышей SNS были проверены с помощью стандартной полимеразной цепной реакции с использованием олигонуклеотидов 5′-GACTGATGCATATGATGTCATGTGTGG-3 ‘, 5′-GCCTTCACTGTTGTTTACACCTCCGAGG-3′ и 5’-GCAGCGCATCGCCTTC ‘TATC (лидирующие в Apos-3-GCAGCGCATCGCCTTC’ TATC). 900 или 1100 п.н. для нулевой мутации SNS и аллеля дикого типа соответственно. P 0 -дефицит двойных мутантов тестировали с помощью обычной полимеразной цепной реакции, как описано выше.

    Эксперименты проводились в течение трех лет на 127 мышах: 42 мыши дикого типа, 59 гомозиготно дефицитных по P 0 (⁠⁠), 12 гомозиготно дефицитных по Na V 1.8 (SNS — / — ) и 14 гомозиготно дефицитны как по P 0 , так и по Na V 1,8 (P 0 SNS — / — ). In vivo электрофизиологические исследования под наркозом и поведенческие измерения двигательной активности проводились только у мутантов в возрасте до пяти месяцев из-за тяжелого течения болезни у этих мышей. По завершении экспериментов все мыши были убиты шейным вывихом.

    Экспериментальные процедуры были одобрены Датским национальным комитетом по экспериментам на животных.

    95″> Множественные критерии возбудимости большеберцового нерва

    Возбудимость периферических нервов оценивали с помощью программного обеспечения для стимуляции QtracS (Институт неврологии, Лондон, Великобритания). Сначала были получены кривые «стимул-ответ» с использованием тестовых стимулов продолжительностью 1 мс для установления максимального CMAP (100%) для супрамаксимальной нервной стимуляции и соответствующего наклона «стимул-ответ», рассчитанного как [(стимул для 75% CMAP) — (стимул для 25%). % CMAP)] / (стимул для 50% CMAP). Затем «пороговый» ток, необходимый для вызова субмаксимального целевого потенциала, установленного на 40% от максимального CMAP, может автоматически отслеживаться методом проб и ошибок компьютерной обратной связи, оптимизированной по наклону «стимул-ответ».

    Хотя порог — это глобальный индекс возбудимости (т.е. увеличение порога соответствует снижению возбудимости), абсолютное значение порога дает мало информации о лежащей в основе мембранной функции (Bostock et al. , 1998). Вместо этого относительные изменения порога в различных экспериментальных условиях были определены с использованием последовательности множественной возбудимости TRONDH (K-N), как описано ранее (Bostock et al. , 1998; Kiernan et al., 2000; Tomlinson et al. , 2010): (i) зависимость силы от продолжительности; (ii) пороговый электротонус; (iii) соотношение между текущим и пороговым значением и (iv) цикл восстановления.

    Прочностно-длительные свойства, отражающие в первую очередь функцию узловой мембраны (Mogyoros и др. , 1996, 2000), определялись путем измерения изменений пороговых значений для тестовых стимулов длительностью 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мс. Реобаза и постоянная времени сила-продолжительность оценивались по соответствующему линейному соотношению заряда (сила тока × продолжительность) и продолжительности с использованием закона Вейсса (Bostock, 1983): реобаза по наклону и постоянная времени сила-продолжительность по отрицательному отрезку длительности. ось.Вклад токов Na + в постоянную времени «сила-продолжительность» был дополнительно исследован с использованием протокола латентного сложения (LA), как описано ранее (Bostock and Rothwell, 1997; Nakata et al. , 2008). Вкратце, спад повышения порога после сильного гиперполяризующего стимула (90% порога) представляет собой сумму двух экспонент, соответствующих пассивным (быстрым) и активным компонентам (медленным) постоянным времени. Через 0,2 мс после стимула порог в первую очередь определяется медленным компонентом, который количественно определяется как LAh (0.2 мс).

    Функция параноузлов и межузловых мембран была установлена ​​путем исследования изменений порога в ответ на длительную деполяризацию / гиперполяризацию, заключенных в пороговом электротонусе и соотношении тока и порога. Пороговый электротонус (TE) измеряли для деполяризующих и гиперполяризующих токов 100 мс, установленных на уровне 40% от контрольного порогового тока. Максимальное изменение порога во время деполяризации количественно определялось как среднее снижение порога между 10 и 20 мс, обозначаемое как TEd (10–20 мс).Последующее значение плато, достигнутое в течение 100 мс, было количественно выражено как TEd (90–100 мс). Следовательно, аккомодация мембраны к деполяризации может быть определена количественно как разница между TEd (10–20 мс) и TEd (90–100 мс) и соответствующее полупериод времени аккомодации. По аналогии, TEh (20–40 мс) и TEh (90–100 мс) были определены количественно во время гиперполяризации. Аккомодация мембраны к гиперполяризации количественно определялась как разница между TEh (20–40 мс) и TEh (90–100 мс). Однако изменения порога во время гиперполяризации не соответствуют плато в пределах 100 мс.Изменения возбудимости после 200 мс импульсов тока от 50 до −100% с шагом 10% были проверены во время отношения тока к порогу, порогового аналога отношения I / V. Помимо обеспечения TEh (200 мс), соотношение ток-порог использовалось для расчета минимального наклона кривой I / V (порогового аналога для пассивной входной проводимости) путем подгонки прямой линии через каждые три соседние точки по очереди.

    Изменения порога после одного супрамаксимального стимула (RC1) тестировались с 19 интервалами от 1.5–200 мс во время цикла восстановления. Огнеупорность в течение относительного рефрактерного периода измерялась как повышение порога на 2 мс. Дальнейшие колебания в цикле восстановления измерялись как сверхвозбудимость (минимальное среднее из трех соседних точек в цикле восстановления) и субвозбудимость (максимальное среднее из трех соседних точек через 10 мс).

    03″> Фармакологический Na V 1.8 блок

    Селективный по подтипу блокатор Na V 1.8 5- (4-хлорфенил) -N- (3,5-диметоксифенил) фуран-2-карбоксамид (A-803467), первоначально разработанный Abbott Laboratories (Jarvis et al. , 2007), был получен от Sigma-Aldrich (Denmark A / S, Brøndby, DK). A-803467 растворяли в полиэтиленгликоле (PEG 400, Sigma-Aldrich). Для полного растворения требовалось добавление растворителя диметилсульфоксида (ДМСО, Sigma-Aldrich). Были приняты меры, чтобы ограничить количество диметилсульфоксида несколькими каплями (1-2% от объема), чтобы избежать потенциальных сердечных побочных эффектов у мышей (Kramer et al., 1995). Это было дополнительно подтверждено непрерывными записями электрокардиографии в контрольных экспериментах с использованием системы сбора данных Biopac MP150 (Biopac. Systems Inc., Калифорния, США) (данные не показаны).

    A-803467 получали в концентрациях до 100 мг / кг для введения в виде подкожной инъекции 0,1 мл / 10 г.

    08″> Морфологические исследования

    По окончании экспериментов большеберцовые нервы были удалены и зафиксированы погружением в глутаральдегид (2.0% в 0,1 М какодилатном буфере) в течение 24 часов. Фиксированные нервы предварительно фиксировали в 1% тетроксиде осмия в 0,1 М буфере Соренсена, дегидратировали в градуированном спирте (30-100%), очищали оксидом пропилена и заливали эпоксидной смолой возрастающих концентраций до полимеризации в чистом Epon ™ в нагретом кабинет. Поперечные срезы большеберцового нерва на лодыжке (соответствующие участку электрофизиологической стимуляции) вырезали сухими стеклянными ножами толщиной 2–3 мкм, окрашивали P-фенилендиамином, устанавливали и исследовали с помощью светового микроскопа (Olympus BX51, Olympus Danmark A / S, Баллеруп, Дания).

    Обзорные микрофотографии (объектив UplanSApo Olympus × 40 / 0,90) и подробные микрофотографии (объектив UplanSApo Olympus × 100 / 1,40) были сфотографированы цифровой камерой (Olympus DP71) с разрешением 9 пикселей / мкм и 23 пикселей / мкм соответственно Система Visiopharm Integrator (Visiopharm A / S, Херсхольм, Дания).

    Цифровые изображения обрабатывали с использованием специализированного программного обеспечения для морфометрии нервов MNERVE, разработанного в MATLAB (версия 2010a, MathWorks, Inc., Натик, Массачусетс, США). Сначала по обзорным микрофотографиям прослеживалась общая площадь нервов.Затем были использованы подробные микрофотографии (не менее 10% общей площади нервов) для автоматического отслеживания «миелиновых колец». Аксональный диаметр и диаметр волокна рассчитывали как диаметр круга, имеющего ту же площадь, что и внутренние контуры и внешние контуры «миелиновых колец», соответственно. Затем можно рассчитать среднюю толщину миелина как половину разницы между рассчитанным диаметром аксона и диаметром волокна. Подсчитывали только неполные миелиновые кольца (т. Е. На границе измеряемой области).

    Затем плотность волокон в измеренной области использовалась для расчета общего количества миелинизированных аксонов. В дисмиелинизированных нервах P 0 такие подсчеты световой микроскопии включают как аномально миелинизированные аксоны, так и несортированные более крупные аксоны, лишенные миелина (промиелинизированные аксоны).

    15″> Анализ данных

    Результаты в цифрах представлены как среднее ± S.E.M. Графическое изображение и статистическое сравнение множественных измерений нервной возбудимости проводили с использованием программного обеспечения QtracP (Институт неврологии).Другие сравнения были выполнены с использованием SPSS (Статистический пакет для социальных наук, версия 17, SPSS, Inc.). Статистический тест и уровень значимости упоминаются там, где использовались, и уровни <0,05 считались значимыми.

    18″> Нарушения проводимости и возбудимости у мышей с нулевым дефицитом миелинового белка

    По сравнению с диким типом, даже в возрасте 1-2 месяцев у мышей были серьезно нарушены CMAPs с увеличенной латентностью от 0.От 96 ± 0,03 мс до 3,84 ± 0,08 мс (Mann – Whitney P <0,01, рис. 1A) и снижение амплитуды с 6,8 ± 0,4 до 0,4 ± 0,04 мВ (Mann – Whitney P <0,01, рис. 1A). Записи ЭМГ у мышей показали не только денервационную активность, но и спонтанные повторяющиеся разряды ( n = 3, данные не показаны) в соответствии с предыдущими сообщениями (Zielasek et al. , 2000).

    Рисунок 1

    Исследования моторной проводимости большеберцового нерва.( A ) Амплитуды и латентные периоды CMAP для мышей дикого типа (WT) и мышей сравнивали через 1-2 месяца и 3-4 месяца. P 0 Мутанты SNS — / — были исследованы только через 3–4 месяца. Соответствующие нормализованные наклоны стимула-реакции представлены в ( B ). Самый большой CMAP, зарегистрированный у мышей P 0 SNS — / — , показан в ( C ). Соответствующая запись ЭМГ передней большеберцовой мышцы показана на ( D ). 95% доверительные интервалы для дикого типа показаны пунктирными линиями.Планки погрешностей представляют SEM. Статистическое отклонение от дикого типа (Mann – Whitney, P <0,05) обозначено закрашенными звездочками.

    Рисунок 1

    Исследования моторной проводимости большеберцового нерва. ( A ) Амплитуды и латентные периоды CMAP для мышей дикого типа (WT) и мышей сравнивали через 1-2 месяца и 3-4 месяца. P 0 Мутанты SNS — / — были исследованы только через 3–4 месяца. Соответствующие нормализованные наклоны стимула-реакции представлены в ( B ).Самый большой CMAP, зарегистрированный у мышей P 0 SNS — / — , показан в ( C ). Соответствующая запись ЭМГ передней большеберцовой мышцы показана на ( D ). 95% доверительные интервалы для дикого типа показаны пунктирными линиями. Планки погрешностей представляют SEM. Статистическое отклонение от дикого типа (Mann – Whitney, P <0,05) обозначено закрашенными звездочками.

    Отслеживание пороговых значений могло быть надежно выполнено на мышах, хотя ошибка отслеживания была больше в сильно пораженных нервах и только CMAP выше 0.Были включены 1 мВ.

    У мышей наблюдалось общее снижение возбудимости, измеренное как увеличение реобазы сила-продолжительность до 0,5 ± 0,1 мА по сравнению с 0,1 ± 0,1 мА у мышей дикого типа (Mann-Whitney P <0,01). Однако соответствующая постоянная времени сила-продолжительность была заметно увеличена до 691 ± 70 мкс (Mann-Whitney P <0,01) по сравнению с 177 ± 37 мкс у мышей дикого типа (рис. 2A).

    Рисунок 2

    Возбудимость большеберцовых моторных аксонов у мутантов дикого типа (WT) и P 0 SNS — / — .Полная последовательность множественной возбудимости (продолжительность заряда, пороговый электротонус, пороговый ток и цикл восстановления) регистрировалась через 1-2 месяца ( A – D ) и 3-4 месяца ( E – H ). Кривые электротонуса порога деполяризации показаны более подробно в ( I ). Пороговые изменения при латентном добавлении представлены в ( J ). Планки погрешностей представляют SEM. Пунктирные линии указывают 95% доверительный интервал дикого типа. SDTC = постоянная времени длительности силы.

    Рисунок 2

    Возбудимость большеберцовых моторных аксонов у мутантов дикого типа (WT) и P 0 SNS — / — . Полная последовательность множественной возбудимости (продолжительность заряда, пороговый электротонус, пороговый ток и цикл восстановления) регистрировалась через 1-2 месяца ( A – D ) и 3-4 месяца ( E – H ). Кривые электротонуса порога деполяризации показаны более подробно в ( I ). Пороговые изменения при латентном добавлении представлены в ( J ).Планки погрешностей представляют SEM. Пунктирные линии указывают 95% доверительный интервал дикого типа. SDTC = постоянная времени длительности силы.

    Изменения в прочностно-длительных свойствах произошли в контексте заметного порогового отклонения во время гиперполяризующего электротонуса, измеренного как изменение TEh (20-40 мс) на 146% от порогового значения (с -84 ± 2 до -230 ± 14%). Рис. 2B, Mann – Whitney P <0,01), несмотря на выраженную аккомодацию к гиперполяризации (Рис. 2B и C). Поскольку также произошло уменьшение минимального наклона I / V на 62% (рис.2C, Mann – Whitney P <0,01), вероятно, аномальные свойства пассивного кабеля внесли важный вклад в снижение возбудимости нервов.

    По сравнению с мышами дикого типа, пороговый электротонус (рис. 2B) и соотношение тока и порога у мышей (рис. 2C) показали меньшие пороговые отклонения во время деполяризации, в отличие от больших отклонений во время гиперполяризации. Снижение TEd (90–100 мс) на 17% от порогового значения (рис. 2B, Mann – Whitney P <0.01) происходило параллельно с увеличением рефрактерности на 43% от порогового значения (рис. 2D, Mann – Whitney P <0,01). Эти показатели возбудимости очень чувствительны к мембранному потенциалу, и было показано, что их согласованное отклонение происходит во время деполяризации мембраны (Kiernan and Bostock, 2000; Moldovan and Krarup, 2004). Следовательно, помимо изменений пассивных свойств мембраны, моторные аксоны также обнаруживают деполяризующий сдвиг в мембранном потенциале покоя.

    Для дальнейшего изучения того, в какой степени деполяризация способствовала заметному увеличению постоянной времени силы и продолжительности у мышей, мы дополнили протокол множественной возбудимости исследованиями латентного добавления.Мы обнаружили, что моторные аксоны P 0 показали увеличение LAh (0,2 мс) на 9% от порогового значения по сравнению с диким типом (Mann-Whitney P <0,05, рис. 2J), что согласуется с увеличением «стойкости». Na + ток при мембранном потенциале покоя, возникающий при деполяризации.

    Через 3–4 месяца CMAP выглядела еще более отсроченной, и уменьшенная амплитуда еще больше уменьшилась по сравнению с 1–2 месяцами (Mann – Whitney P <0,01, рис. 1B и D). Напротив, заметных изменений возбудимости не произошло (рис.2E – H), за исключением небольшого снижения рефрактерности к дикому типу (Mann – Whitney P <0,05, рис. 2H).

    34″> Влияние A-803467 на проводимость и возбудимость у нулевых мутантов миелинового белка

    Хотя аномальные свойства длительности силы предполагали аномальные узловые токи Na + у мышей, эти исследования сами по себе не могли различить вклад Na V 1.8.

    Острый эффект A-803467 исследовали на мышах в возрасте 3-4 месяцев. Никаких значительных изменений проводимости или возбудимости не наблюдалось при дозе 50 мг / кг ( n = 4, данные не показаны). В течение 2 часов после приема 100 мг / кг A-803467 наблюдалось постепенное увеличение CMAP (рис. 4A), измеряемое как увеличение размаха амплитуды с 203 ± 58 до 343 ± 100 мкВ (Wilcoxon, P < 0,05). Это улучшение амплитуды не было связано с изменением задержки (рис.4A) и был больше в нервах с большим сокращением CMAP до A-803467 (рис. 4B).

    Рисунок 4

    Блокатор Na V 1,8 A-803467 улучшает проводимость и возбудимость у мышей с дефицитом P 0 через четыре месяца ( n = 7). Репрезентативная запись CMAP до и до 2 часов после A-803467 (100 мг / кг) представлена ​​в A . Обратите внимание, что A-803467 разблокирует проводимость в некоторых аксонах (стрелка). ( B ) Улучшение амплитуды CMAP оказалось более выраженным в сильно уменьшенных CMAP.Регистрировали полную последовательность множественной возбудимости: сила-продолжительность ( C ), электротонус порога поляризации ( D ), пороговый ток ( E ) и цикл восстановления ( F ). Планки погрешностей представляют SEM.

    Рисунок 4

    Блокатор Na V 1,8 A-803467 улучшает проводимость и возбудимость у мышей с дефицитом P 0 через четыре месяца ( n = 7). Репрезентативная запись CMAP до и до 2 часов после A-803467 (100 мг / кг) представлена ​​в A .Обратите внимание, что A-803467 разблокирует проводимость в некоторых аксонах (стрелка). ( B ) Улучшение амплитуды CMAP оказалось более выраженным в сильно уменьшенных CMAP. Регистрировали полную последовательность множественной возбудимости: сила-продолжительность ( C ), электротонус порога поляризации ( D ), пороговый ток ( E ) и цикл восстановления ( F ). Планки погрешностей представляют SEM.

    Параллельно с улучшением CMAP, мыши показали улучшение прочностных свойств с уменьшением количества реобазы на 30% (рис.4C, Wilcoxon, P <0,05). Изменения постоянной времени силы-продолжительности и TEd (90–100 мс) не были значительными. Тем не менее, увеличение возбудимости после A-803467 сопровождалось очевидным изменением аккомодации на гиперполяризацию (рис. 4D), измеряемым как увеличение TEh (90–100 мс) без изменения TEh (20–40 мс). Кроме того, наблюдалось очевидное усиление смещения цикла раннего восстановления в сторону более высоких пороговых значений (рис. 4F), напоминающее цикл восстановления, зарегистрированный у мышей в возрасте 1-2 месяцев (рис. 2D и 3C).Следовательно, вероятно, что наблюдаемые изменения возбудимости отражают, по крайней мере частично, дополнительный вклад в отслеживаемый CMAP аксонов, разблокированных A-803467.

    Аналогичные эффекты A-803467 (100 мг / кг) на CMAP и возбудимость не наблюдались у мутантов дикого типа ( n = 4, данные не представлены) и мутантов SNS — / — ( n = 5). , данные не показаны).

    Чтобы выяснить, может ли улучшение амплитуды CMAP быть связано с влиянием A-803467 на спонтанную активность, мы провели дополнительный контрольный эксперимент на трех мышах (возраст 3–4 месяца), как показано на рис.5. Регистрировали спонтанную активность передней большеберцовой мышцы концентрической иглой. Спонтанная активность состояла из всплесков высокочастотных разрядов (до 150 Гц), повторяющихся с частотой 4–7 раз в секунду и продолжавшихся в течение нескольких часов. У всех исследованных мышей инъекция A-803467 (100 мг / кг) не повлияла на характер выделения (рис. 5A и B) или среднюю частоту выделения (рис. 5C), несмотря на быстрое увеличение CMAP (рис. 5D).

    Рисунок 5

    Na V 1.8 блокатор A-803467 не изменял спонтанную активность ЭМГ в. В переднюю большеберцовую мышцу вводили концентрическую иглу. Характер выброса непрерывно контролировали непосредственно перед введением A-803467 (100 мг / кг) в течение 2 часов. Растровое изображение 10-секундных диаграмм разряда из такого эксперимента показано в ( A ) и ( B ), соответственно. Частота разряда количественно определялась пороговым значением выпрямленного сигнала и усреднялась за 30-секундные периоды ( C ).Эффективность введения A-803467 контролировали по изменению амплитуды CMAP ( D ).

    Рисунок 5

    Na V 1,8 блокатор A-803467 не изменял спонтанную активность ЭМГ в. В переднюю большеберцовую мышцу вводили концентрическую иглу. Характер выброса непрерывно контролировали непосредственно перед введением A-803467 (100 мг / кг) в течение 2 часов. Растровое изображение 10-секундных диаграмм разряда из такого эксперимента показано в ( A ) и ( B ), соответственно.Частота разряда количественно определялась пороговым значением выпрямленного сигнала и усреднялась за 30-секундные периоды ( C ). Эффективность введения A-803467 контролировали по изменению амплитуды CMAP ( D ).

    46″> Нарушения проводимости и возбудимости миелинового белка нулевой, медленно инактивирующий, тетродотоксин-резистентный Na v Гомозиготные мутанты изоформы напряженно-управляемых натриевых каналов 1,8 напряженно-управляемых натриевых каналов

    Двигательная проводимость и возбудимость у мутантов SNS — / — неотличимы от мутантов дикого типа ( n = 6, данные не представлены).

    P 0 SNS — / — двойные мутанты были исследованы только через 3–4 месяца. CMAP мышей P 0 SNS — / — , хотя и уменьшен по сравнению с мышами дикого типа, имел на 600% большую амплитуду (Mann – Whitney P <0,01, рис. 1A и C), а латентность была На ~ 20% короче (Mann – Whitney P <0,05, рис. 1A и C) по сравнению с мышами. Для дальнейшего изучения того, были ли эти изменения в CMAP связаны с увеличением числа функционирующих двигательных единиц, мы сравнили нормализованные наклоны ответа на стимулы (Kiernan et al., 2000) и обнаружил, что наклон был 19 ± 2 дюйма и только 2 ± 1 у мышей P 0 SNS — / — (Mann – Whitney P <0,01, рис. 1B), что указывает на большее число функционирующих двигательных единиц у мышей P 0 SNS — / — .

    P 0 SNS — / — Мыши показали спонтанную ЭМГ-активность (рис. 1D) и отклонения возбудимости, аналогичные мышам (рис. 2), в первую очередь более быструю аккомодацию к деполяризации, измеренную как сокращение полупериода аккомодации. по сравнению с диким типом (рис.2E, Mann – Whitney P <0,05), что свидетельствует о сходных аномальных токах K + как у одиночных, так и у двойных мутантов P 0 . Другие показатели возбудимости у мышей P 0 SNS — / — отклонялись от дикого типа в том же направлении, что и мыши, хотя и в меньшей степени. P 0 SNS — / — мышей в возрасте 3–4 месяцев имели меньшее увеличение реобазы (Mann – Whitney P <0,05, рис. 2E), параллельно с очевидным снижением аккомодации к гиперполяризации (рис.2F) и усиление смещения раннего цикла восстановления в сторону более высоких порогов (рис. 2H), напоминающее цикл восстановления, зарегистрированный у мышей в возрасте 1-2 месяцев (рис. 2C). Эти различия также были очень похожи на различия, индуцированные у мышей A-803467 (рис. 4C-F). Тем не менее, в отличие от, мыши P 0 SNS — / — также показали почти сохраненный TEd (90–100 мс) (рис. 3I), который не наблюдался в течение 2 часов после A-803467 (рис. 4D).

    57″> Обсуждение

    Мы оценили функциональные нарушения моторных аксонов с дефицитом P 0 с особым акцентом на функцию потенциал-зависимых натриевых каналов Na v 1,8. Мы обнаружили, что в контексте дисмиелинизации аномальных токов K + и деполяризации мембраны эктопические каналы Na V 1.8 дополнительно нарушают возбудимость моторных аксонов у мышей до такой степени, что вызывает нарушение проводимости в сильно пораженных аксонах.

    Ранее сообщалось об изменении экспрессии нейрональных потенциалзависимых натриевых каналов после повреждения аксонов как на периферии (Dib-Hajj et al. , 1996; Cummins and Waxman, 1997; Sleeper et al. , 2000), так и в центральной ( Hains and Waxman, 2007) сенсорные нейроны. Во время нормального развития начало миелинизации вызывает переход от незрелого к зрелому репертуару изоформ потенциалозависимых натриевых каналов (Waxman et al. , 1994; Boiko et al. , 2001) в зависимости от взаимодействий миелин-аксон (Bremer et al. al., 2010). Этот процесс кажется обратным, по крайней мере частично, при демиелинизирующих расстройствах (Black et al. , 1999, 2000). Поэтому было высказано предположение, что «транскрипционные потенциалзависимые каналопатии натриевых каналов», которые возникают при различных патологических состояниях, могут в первую очередь отражать динамические изменения аксон-глиальных взаимодействий во время процессов демиелинизации и ремиелинизации (Waxman, 2000, 2001).

    Все больше данных свидетельствует о том, что каннелопатии потенциалозависимых натриевых каналов в сенсорных нейронах могут быть связаны с аномальной возбудимостью и болью (Dib-Hajj et al., 2009). Наши результаты открывают новую возможность того, что каннелопатия потенциалзависимых натриевых каналов, возникающая в контексте дисмиелинизации, также может нарушать функцию моторных аксонов. Мы предполагаем, что каналы Na V 1,8 могут быть новой терапевтической мишенью при наследственных невропатиях человека.

    Na

    V 1,8 вызывает нарушение проводимости у мышей с нулевым дефицитом миелинового белка

    Предыдущие исследования нервной проводимости на мышах выявили заметно отсроченные CMAP с уменьшенной амплитудой и увеличенной продолжительностью (Zielasek et al., 1996), что соответствует гипомиелинизации и потере аксонов (Lewis et al. , 2000).

    Здесь мы обнаружили, что у мышей снижение двигательной активности на стержне ротора ниже 10% по сравнению с диким типом (рис. 4) было связано со снижением CMAP большеберцового нерва ниже 10% (рис. 1), в отличие от только 40% уменьшение количества миелинизированных аксонов (рис. 7). Предыдущие исследования показали, что это несоответствие может быть объяснено дистальными изменениями моторных ветвей (Frei et al. , 1999; Ey et al., 2007), которые втягивают и регенерируют дисфункциональные синаптические терминалы, как видно у дисмиелинизирующих трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют P 0 (Yin et al. , 2004).

    Поскольку при острой фармакологической блокаде Na V 1,8 наблюдается увеличение амплитуды CMAP (рис. 4A и B) и улучшение моторных характеристик на стержне ротора (рис. 6A), наши данные предполагают, что в Это важная часть дисмиелинизированных моторных аксонов, нарушение проводимости является функциональным и, следовательно, потенциально обратимым.

    Мы не можем исключить, что часть улучшения характеристик стержня ротора, вызванного A-803467, была связана с дополнительным воздействием на сенсорные аксоны, которые также оказались аномальными у мышей (Samsam et al. , 2002, 2003; Ulzheimer и др. , 2004). Тем не менее, влияние A-803467 на моторные аксоны убедительно подтверждается увеличением амплитуды CMAP и изменениями двигательной возбудимости (фиг. 4), происходящими независимо от изменений спонтанной активности (фиг. 5). Кроме того, по сравнению с ⁠, мыши P 0 SNS — / — имеют большие амплитуды CMAP (рис.1A и C), связанный с увеличением числа функционирующих двигательных единиц (рис. 1B). Таким образом, вероятно, что эктопическое присутствие Na V 1.8 снижает возбудимость и вызывает нарушение проводимости в сильно пораженных моторных аксонах.

    О механизме нарушения проводимости у мышей с нулевым дефицитом миелинового белка

    Измерения возбудимости у мышей, в первую очередь TEd (90–100 мс) (Kiernan and Bostock, 2000; Moldovan and Krarup, 2004), указывают на деполяризующий сдвиг мембранного потенциала.Мы считаем разумным подозревать, что в контексте деполяризации аномальные токи K + могут «зажимать» потенциал действия и приводить к деполяризующей блокаде проводимости (Kaji, 2003; Priori et al. , 2005). Тем не менее, обе мыши и P 0 SNS — / — показали функциональные доказательства аномальных токов K + : более быстрое приспособление к деполяризации и смещение в сторону более высоких порогов цикла раннего восстановления после потенциала действия.Более того, мы обнаружили, что глубокая дезорганизация паранодальных каналов K v 1.2 у одиночных мутантов (Ulzheimer et al. , 2004) была аналогичной у двойных мутантов P 0 SNS — / — (Рис. 8). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что аномальные токи K + не могли объяснить функциональные различия между и P 0 SNS — / — мышей.

    Остается вероятным, что в контексте деполяризации увеличился приток Na + за счет медленной инактивации Na V 1.8 потенциалзависимых натриевых каналов будут еще больше усугублять деполяризацию и вызывать нарушение проводимости у мышей P 0 SNS — / — , а не у мышей, где большая амплитуда CMAP действительно была связана с почти нормальным TEd (90–100 мс). Тем не менее, следует отметить, что, несмотря на схожее количество и морфологию аксонов у мышей по сравнению с P 0 SNS — / — , это улучшение TEd (90–100 мс) не было значительным после острого фармакологического воздействия Na V. 1.8 блок. О меньшем пороговом снижении деполяризации ранее сообщалось при интоксикации тетродотоксином, что согласуется с математической моделью миелинизированных моторных аксонов (Kiernan et al. , 2005). Тем не менее, Na V 1.8, по-видимому, коэкспрессируется с Na V 1.6 на моторных аксонах (Ulzheimer et al., 2004), и в сенсорных исследованиях сообщалось об усилении, а не подавлении чувствительных к тетродотоксинам каналов Na + . аксоны в Na V 1.8 нокаутов (Акопян и др. , 1999). Таким образом, учитывая также меньшее улучшение амплитуды у мышей по сравнению с P 0 SNS — / — , остается возможным, что доза 100 мг / кг A-803467 была субмаксимальной. Однако мы не увеличивали дозу из-за проблем с селективностью (Jarvis et al. , 2007).

    Следовательно, эти наблюдения предполагают, что эктопическая экспрессия Na V 1.8 способна вызывать нарушение проводимости, в частности, в связи с другими серьезными мембранными аномалиями, которые присутствуют в.

    Роль дисфункции ионных каналов в прогрессировании невропатии у мышей с нулевым дефицитом миелинового белка

    Хотя было обнаружено, что длительная деполяризация мембраны пагубна для моторных аксонов (Kiernan et al. , 2002), а повышенный приток Na + через потенциалзависимые натриевые каналы способствует опосредованной Na + дегенерации аксонов при иммуноопосредованной демиелинизации ( Bechtold and Smith, 2005), выбив Na V 1.8, по-видимому, не оказал большого влияния на прогрессирование потери аксонов в аксонах, по крайней мере, в исследованные временные рамки. Развитие дисмиелинизации также было неотличимо у мышей P 0 SNS — / — , что согласуется с аналогичными отклонениями возбудимости, связанными с изменениями в пассивном кабеле, связанными с демиелинизацией / ремиелинизацией (Cappelen-Smith et al. , 2001; Nodera et al., 2004; Sung et al., 2004) и укорочение междоузлий (Moldovan and Krarup, 2004, 2007; Nakata et al., 2008). Кроме того, острый фармакологический блок и нокаут Na V 1,8 не влияли на профузную нейромиотоническую спонтанную активность ЭМГ, зарегистрированную в мутантах P 0 , что неудивительно, поскольку аналогичная спонтанная активность ЭМГ в связи с изменениями в Каналы K + , а не Na + , были описаны у дисмиелинизирующего мутанта Trembler-J (Devaux and Scherer, 2005). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что эктопический Na V 1.Экспрессия 8 не является основной причиной прогрессирования нейропатии у мышей.

    Несмотря на улучшенную возбудимость и амплитуду CMAP, A-803467 вызывал очевидное увеличение аномального смещения цикла восстановления у мышей параллельно с уменьшением аккомодации до гиперполяризации (рис. 4D и F). Эти изменения были удивительно похожи на те, которые наблюдались у мышей P 0 SNS — / — (рис. 2F и H), и не могли быть отнесены к процедуре, связанной с системными фармакологическими манипуляциями.Было обнаружено, что внутренняя ректификация зависит от исследуемой популяции аксонов (Mori et al. , 2010; Tomlinson et al. , 2010). Следовательно, более вероятно, что сильно пораженные аксоны возобновят проводимость после антагонизма или нокаута Na V 1.8, и это приведет к очевидному усилению изменений возбудимости исследуемой популяции аксонов. Это дополнительно подтверждается наблюдением, что влияние A-803467 как на CMAP (рис. 4B), так и на двигательную способность (рис.6B) был наибольшим у наиболее пораженных животных. Таким образом, вероятно, что по мере прогрессирования невропатии пагубное влияние Na V 1.8 на функцию моторных аксонов также будет больше. Дальнейшие исследования с использованием длительного лечения блокаторами Na V 1.8 могут прояснить эту возможность.

    Клиническая значимость

    О повышении регуляции 1,8 каналов Na V также сообщалось при биопсии нерва у серьезно пораженного пациента с болезнью Шарко – Мари – Тута типа 1B с R98C (также известный как R69C с другой системой нумерации) (Bai et al. al., 2006). Т.о., как тяжелый фенотип потери функции, так и токсический фенотип увеличения функции у этого гетерозиготного пациента активируют каналы Nav1.8, подтверждая, что эти отдельные пути сходятся, по крайней мере, для этой молекулы.

    мутантные мыши, полностью лишенные P 0 , имеют фенотип, напоминающий фенотип серьезно пораженных пациентов с болезнью Шарко-Мари-Тута (Martini et al. , 1995; Martini, 1999). Предыдущие терапевтические подходы в различных моделях животных для болезни Шарко – Мари – Тута были направлены на нейрозащиту.В этом контексте стоит упомянуть, что такролимус (FK506), агент с нейропротекторными свойствами, усиливал аксонопатические особенности у пациентов (Weimer and Podwall, 2006) и мутантных мышей P 0 (Ip et al. , 2009), таким образом, исключая этот вариант. Напротив, введение антагониста рецепторов прогестерона, онапристона, уменьшало сверхэкспрессию PMP22 и уменьшало невропатию на крысиной модели болезни Шарко – Мари – Тута типа 1A (Sereda et al. , 2003; Meyer zu Horste et al., 2007). Совсем недавно Мартини и его коллеги (2008) предположили, что воспалительные клетки, особенно макрофаги и пути, ведущие к их активации, могут быть еще одним многообещающим подходом к лечению заболеваний Шарко – Мари – Тута (Martini et al. , 2008).

    В настоящем исследовании мы предполагаем, что при особо тяжелых формах наследственных невропатий с дисмиелинизирующим фенотипом улучшение проводимости может быть важной альтернативной терапевтической стратегией нейропротекции.В частности, мы предполагаем, что острые блокаторы Na V 1,8 могут быть новым средством для облегчения таких симптомов, как слабость и снижение двигательной активности при болезни Шарко – Мари – Тута. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить, в какой степени длительное лечение блокаторами Na V 1.8 может изменять течение двигательных симптомов при болезни Шарко – Мари – Тута.

    Финансирование

    Фонд Лундбека; Фонд Ново Нордиск; Датский совет медицинских исследований; Фонд Людвига и Сары Эльзасс; Фонд исследований в области неврологии; Фонд Джитте и Кая Дальбомов; Междисциплинарный центр клинических исследований Вюрцбургского университета.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить д-ра Антье Кронер за советы по генетике, д-ра Ирину Коршунову за помощь в генотипировании мышей и г-жу Лис Хансен за квалифицированную техническую помощь с гистологическими препаратами. Мы благодарны г-же Силке Лозерт за отличную техническую поддержку и доктору С. Року Левинсону (Денвер, Колорадо) за полезное обсуждение.

    Список литературы

    ,,.

    Тетродотоксин-резистентный потенциалзависимый натриевый канал, экспрессируемый сенсорными нейронами

    ,

    Nature

    ,

    1996

    , vol.

    379

    (стр.

    257

    262

    ),,,,, и др.

    Тетродотоксин-резистентный натриевый канал SNS выполняет специализированную функцию в болевых путях

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    1999

    , vol.

    2

    (стр.

    541

    548

    ),,,,, и др.

    Влияние мутации R69C в нулевом гене миелинового белка на подтипы миелинизации и ионных каналов

    ,

    Arch Neurol

    ,

    2006

    , vol.

    63

    (стр.

    1787

    1794

    ),.

    Натрий-опосредованная дегенерация аксонов при воспалительном демиелинизирующем заболевании

    ,

    J Neurol Sci

    ,

    2005

    , vol.

    233

    (стр.

    27

    35

    ),,,,,.

    Сенсорный нейрон-специфический натриевой канал SNS аномально экспрессируется в мозге мышей с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом и людей с рассеянным склерозом

    ,

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    2000

    , vol.

    97

    (стр.

    11598

    11602

    ),,,,, и др.

    Аномальная экспрессия натриевого канала SNS / PN3 в клетках Пуркинье мозжечка после потери миелина у крыс taiep

    ,

    Neuroreport

    ,

    1999

    , vol.

    10

    (стр.

    913

    918

    ),,.

    Свойства возбудимости моторных аксонов у созревающей мыши

    ,

    J Peripher Nerv Syst

    ,

    2009

    , vol.

    14

    (стр.

    45

    53

    ),,,.

    Свойства возбудимости моторных аксонов мыши в мутантной SOD1 (G93A) модели бокового амиотрофического склероза

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2010

    , vol.

    41

    (стр.

    774

    784

    ),,,,, и др.

    Компактный миелин определяет дифференциальное нацеливание двух изоформ натриевых каналов в одном и том же аксоне

    ,

    Neuron

    ,

    2001

    , vol.

    30

    (стр.

    91

    104

    ).

    Зависимость силы от продолжительности возбуждения миелинизированного нерва: вычисленная зависимость от параметров мембраны

    ,

    J Physiol

    ,

    1983

    , vol.

    341

    (стр.

    59

    74

    ),,.

    Методы отслеживания порога в исследовании периферического нерва человека

    ,

    Мышечный нерв

    ,

    1998

    , т.

    21

    (стр.

    137

    158

    ),.

    Скрытое добавление в моторных и сенсорных волокнах периферического нерва человека

    ,

    J Physiol

    ,

    1997

    , vol.

    498

    (стр.

    277

    294

    ),,,,, и др.

    Аксональный прионный белок необходим для поддержания периферического миелина

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2010

    , vol.

    13

    (стр.

    310

    318

    ),,,,.

    Свойства мембран при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии

    ,

    Мозг

    ,

    2001

    , т.

    124

    (стр.

    2439

    2447

    ),.

    Подавление резистентных к тетродотоксинам натриевых потоков и усиление быстро обнаруживаемых тетродотоксин-чувствительных натриевых потоков в малых спинных сенсорных нейронах после повреждения нерва

    ,

    J Neurosci

    ,

    1997

    , vol.

    17

    (стр.

    3503

    3514

    ),,,,.

    Паттерн экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов Na (v) 1.8 и Na (v) 1.9 не изменяется в неповрежденных первичных сенсорных нейронах в экспериментальных моделях нейропатической боли

    ,

    Pain

    ,

    2002

    , vol.

    96

    (стр.

    269

    277

    ),.

    Измененные ионные каналы в животной модели болезни Шарко-Мари-Тута типа IA

    ,

    J Neurosci

    ,

    2005

    , vol.

    25

    (стр.

    1470

    1480

    ),,,.

    Понижающая регуляция транскриптов альфа-SNS Na-канала в сенсорных нейронах спинного мозга после аксотомии

    ,

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    1996

    , vol.

    93

    (стр.

    14950

    14954

    ),,.

    Напряжение управляемых натриевых каналов: терапевтические цели при боли

    ,

    Pain Med

    ,

    2009

    , vol.

    10

    (стр.

    1260

    1269

    ),,,,.

    Визуализация дегенерирующих аксонов у дисмиелинизирующего мутанта мыши с потерей аксонов

    ,

    Mol Cell Neurosci

    ,

    2007

    , vol.

    35

    (стр.

    153

    160

    ),,,,.

    Роль белка миелина P0 как гомофильной адгезионной молекулы

    ,

    Nature

    ,

    1990

    , vol.

    344

    (стр.

    871

    872

    ),,,,,.

    Потеря дистальных аксонов и сенсорных клеток Меркеля и признаки денервации мышц задних конечностей мышей с дефицитом P0

    ,

    J Neurosci

    ,

    1999

    , vol.

    19

    (стр.

    6058

    6067

    ),,,,.

    Нарушение гена P0 мыши приводит к гипомиелинизации, аномальной экспрессии узнающих молекул и дегенерации миелина и аксонов

    ,

    Cell

    ,

    1992

    , vol.

    71

    (стр.

    565

    576

    ),,,,, и др.

    Номенклатура потенциалозависимых натриевых каналов

    ,

    Neuron

    ,

    2000

    , т.

    28

    (стр.

    365

    368

    ),.

    Экспрессия натриевых каналов и молекулярная патофизиология боли после SCI

    ,

    Prog Brain Res

    ,

    2007

    , vol.

    161

    (стр.

    195

    203

    ),,,.

    Изофлуран ингибирует резистентный к тетродотоксинам потенциалзависимый натриевый канал Nav1.8

    ,

    Anesthesiology

    ,

    2009

    , vol.

    111

    (стр.

    591

    599

    ),,,,.

    Стандартизация и статистические подходы к терапевтическим испытаниям на мышах R6 / 2

    ,

    Brain Res Bull

    ,

    2003

    , vol.

    61

    (стр.

    469

    479

    ),,,,.

    Такролимус (FK506) вызывает обострение заболевания в моделях наследственных периферических миелинопатий

    ,

    Neurobiol Dis

    ,

    2009

    , vol.

    33

    (стр.

    207

    212

    ),,,,, и др.

    A-803467, мощный и селективный блокатор натриевых каналов Nav1.8, ослабляет невропатическую и воспалительную боль у крыс

    ,

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    2007

    , vol.

    104

    (стр.

    8520

    8525

    ).

    Физиология блока проводимости при мультифокальной моторной нейропатии и других демиелинизирующих нейропатиях

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2003

    , vol.

    27

    (стр.

    285

    296

    ),.

    Влияние поляризации мембраны и ишемии на возбудимость моторных аксонов человека

    ,

    Мозг

    ,

    2000

    , vol.

    123

    (стр.

    2542

    2551

    ),,,.

    Множественные меры аксональной возбудимости: новый подход в клинических испытаниях

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2000

    , vol.

    23

    (стр.

    399

    409

    ),,,,.

    Острая нейротоксичность, вызванная тетродотоксином, после проглатывания рыбы фугу

    ,

    Ann Neurol

    ,

    2005

    , vol.

    57

    (стр.

    339

    348

    ),,,,,.

    Изменения возбудимости нервов при хронической почечной недостаточности указывают на деполяризацию мембраны из-за гиперкалиемии

    ,

    Мозг

    ,

    2002

    , vol.

    125

    (стр.

    1366

    1378

    ),.

    Генетическое картирование генов периферических натриевых каналов, Scn9a и Scn10a, у мышей

    ,

    Mamm Genome

    ,

    1996

    , vol.

    7

    (стр.

    787

    788

    ),,,,,.

    Влияние диметилсульфоксида (ДМСО) на электрокардиограмму (ЭКГ) у свободно движущихся самцов мышей Balb / c

    ,

    Gen Pharmacol

    ,

    1995

    , vol.

    26

    (стр.

    1403

    1407

    ),,,.

    Иммунолокализация изоформы натриевых каналов NaCh6 в нервной системе

    ,

    J Comp Neurol

    ,

    2000

    , vol.

    420

    (стр.

    70

    83

    ),,.

    Электрофизиологические особенности наследственных демиелинизирующих невропатий: переоценка в эпоху молекулярной диагностики

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2000

    , vol.

    23

    (стр.

    1472

    1487

    ).

    Молекулярная генетика миелинизации: обновление

    ,

    Glia

    ,

    1993

    , vol.

    7

    (стр.

    263

    271

    ),,,,, и др.

    Мутация основного гена белка миелина (P0) вызывает новую форму дегенерации аксонов

    ,

    J Comp Neurol

    ,

    2006

    , vol.

    498

    (стр.

    252

    265

    ),,,,,.

    Болезнь Шарко-Мари-Тута 2 типа, связанная с мутацией нулевого гена миелинового белка

    ,

    Neurology

    ,

    1998

    , vol.

    50

    (стр.

    1397

    1401

    ).

    P0-дефицитные мыши с нокаутом как инструменты для понимания патомеханизмов Шарко-Мари-Тута 1B и связанного с P0 синдрома Дежерина-Соттаса

    ,

    Ann NY Acad Sci

    ,

    1999

    , vol.

    883

    (стр.

    273

    280

    ),,,.

    Взаимодействие между шванновскими клетками и макрофагами при травме и наследственном демиелинизирующем заболевании

    ,

    Glia

    ,

    2008

    , vol.

    56

    (стр.

    1566

    1577

    ),.

    Молекулярные основы образования миелина, выявленные в исследованиях на мышах, дефицитных по молекулам поверхности глиальных клеток

    ,

    Glia

    ,

    1997

    , vol.

    19

    (стр.

    298

    310

    ),,,,.

    У мышей с нулевым протеином (P0) наблюдается дегенерация миелина в периферических нервах, характерная для наследственных человеческих невропатий

    ,

    Nat Genet

    ,

    1995

    , vol.

    11

    (стр.

    281

    286

    ),,,,,.

    Антипрогестероновая терапия устраняет потерю аксонов в результате демиелинизации у трансгенных крыс с моделью нейропатии CMT1A

    ,

    Ann Neurol

    ,

    2007

    , vol.

    61

    (стр.

    61

    72

    ),,.

    Прочностные свойства периферического нерва человека

    ,

    Мозг

    ,

    1996

    , т.

    119 (Pt 2)

    (стр.

    439

    447

    ),,,,.

    Прочностные характеристики и их зависимость от напряжения как меры пороговой проводимости в узле Ранвье одиночных моторных аксонов

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2000

    , vol.

    23

    (стр.

    1719

    1726

    ),,.

    Возбудимость моторных аксонов при валлеровской дегенерации

    ,

    Мозг

    ,

    2009

    , vol.

    132

    (стр.

    511

    523

    ),,,.

    Исследование аномалий ионных каналов у мышей с нокаутом P0 с помощью порогового отслеживания

    ,

    J Neurol

    ,

    2008

    , vol.

    255

    стр.

    13

    ,,,,,. ,.

    Механизмы гиперполяризации регенерированных зрелых моторных аксонов у кошек

    ,

    J Physiol

    ,

    2004

    , vol.

    560

    (стр.

    807

    819

    ),.

    Оценка насосной функции Na (+) / K (+) после повторяющейся активности в периферическом нерве мыши

    ,

    J Neurosci Methods

    ,

    2006

    , vol.

    155

    (стр.

    161

    171

    ),.

    Межузловая функция в нормальных и регенерированных аксонах млекопитающих

    ,

    Acta Physiol

    ,

    2007

    , vol.

    189

    (стр.

    191

    200

    ),,,,,.

    Пороговые эффекты на свойства возбудимости периферических нервов in vivo у крыс

    ,

    Neurosci Lett

    ,

    2010

    , vol.

    468

    (стр.

    248

    253

    ),,,,, и др.

    Изменения экспрессии Na (+) каналов и узловых постоянных потоков Na (+), связанных с регенерацией периферических нервов у мышей

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2008

    , vol.

    37

    (стр.

    721

    730

    ),,.

    Механизмы заболевания: наследственные демиелинизирующие невропатии — от фундаментальных до клинических исследований

    ,

    Nat Clin Pract Neurol

    ,

    2007

    , vol.

    3

    (стр.

    453

    464

    ),,,,, и др.

    Свойства возбудимости нервов при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А

    ,

    Мозг

    ,

    2004

    , т.

    127

    (стр.

    203

    211

    ),,.

    Регуляция распределения каналов Na + в нервной системе

    ,

    Trends Neurosci

    ,

    2001

    , vol.

    24

    (стр.

    473

    478

    ),,,,, и др.

    Патофизиологическая неоднородность блоков проведения при мультифокальной моторной нейропатии

    ,

    Мозг

    ,

    2005

    , т.

    128

    (стр.

    1642

    1648

    ),.

    Диагностика и новые методы лечения генетических невропатий

    ,

    J Neurol Neurosurg Psychiatry

    ,

    2009

    , vol.

    80

    (стр.

    1304

    1314

    ),,,,.

    Нарушение сенсорной функции у гетерозиготных мышей с нокаутом P0 связано с узловыми изменениями сенсорных нервов

    ,

    J Neurosci Res

    ,

    2002

    , vol.

    67

    (стр.

    167

    173

    ),,,,, и др.

    Мутация Wlds задерживает устойчивую потерю моторных и сенсорных аксонов в генетической модели миелин-связанной аксонопатии

    ,

    J Neurosci

    ,

    2003

    , vol.

    23

    (стр.

    2833

    2839

    ),,,,, и др.

    Изменения возбудимости, связанные с регенерацией аксонов при нейропатии человека и валлеровской дегенерации мыши

    ,

    Clin Neurophysiol

    ,

    2008

    , vol.

    119

    (стр.

    1097

    1105

    ),,,,, и др.

    Иммунодефицит на мышиных моделях наследственных периферических невропатий приводит к улучшенному поддержанию миелина

    ,

    J Neurosci

    ,

    2000

    , vol.

    20

    (стр.

    729

    735

    ),,,,, и др.

    KCNQ-каналы опосредуют IK, медленный ток K +, регулирующий возбудимость в крысином узле Ранвье

    ,

    J Physiol

    ,

    2006

    , vol.

    573

    (стр.

    17

    34

    ),,,,.

    Терапевтическое введение антагониста прогестерона на модели болезни Шарко-Мари-Тута (CMT-1A)

    ,

    Nat Med

    ,

    2003

    , vol.

    9

    (стр.

    1533

    1537

    ),,,,.

    Кристаллическая структура внеклеточного домена P0, основного структурного белка миелина периферических нервов

    ,

    Neuron

    ,

    1996

    , vol.

    17

    (стр.

    435

    449

    ),,,,, и др.

    Изменения экспрессии двух тетродотоксин-резистентных натриевых каналов и их токов в нейронах ганглия задних корешков после повреждения седалищного нерва, но не ризотомии

    ,

    J Neurosci

    ,

    2000

    , vol.

    20

    (стр.

    7279

    7289

    ),,,,, и др.

    Пороговый электротонус при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии: корреляция с клиническими профилями

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2004

    , vol.

    29

    (стр.

    28

    37

    ),,,,, и др.

    Повышенная возбудимость периферических нервов и локальная активация мРНК NaV1.8 при болезненной невропатии

    ,

    Mol Pain

    ,

    2009

    , vol.

    5

    стр.

    14

    ,,,,.

    Оценка тока канала HCN (I (h)) in vivo в моторных аксонах человека

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    2010

    , vol.

    41

    (стр.

    247

    256

    ),,,.

    Измененная экспрессия изоформ ионных каналов в узле Ранвье у P0-дефицитных миелиновых мутантов

    ,

    Mol Cell Neurosci

    ,

    2004

    , vol.

    25

    (стр.

    83

    94

    ),,,,, и др.

    Клинические фенотипы различных мутаций MPZ (P0) могут включать Charcot-Marie-Tooth тип 1B, Dejerine-Sottas и врожденную гипомиелинизацию

    ,

    Neuron

    ,

    1996

    , vol.

    17

    (стр.

    451

    460

    ).

    Вовлекают ли «демиелинизирующие» заболевания больше, чем миелин?

    ,

    Nat Med

    ,

    2000

    , т.

    6

    (стр.

    738

    739

    ).

    Приобретенные каналопатии при повреждении нервов и MS

    ,

    Неврология

    ,

    2001

    , т.

    56

    (стр.

    1621

    1627

    ),,.

    мРНК натриевого канала типа III экспрессируется в сенсорных нейронах спинного мозга эмбриона, но не взрослого человека, и повторно экспрессируется после аксотомии

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1994

    , vol.

    72

    (стр.

    466

    470

    ),.

    Медикаментозное обострение невропатии при болезни Шарко-Мари-Тута

    ,

    J Neurol Sci

    ,

    2006

    , vol.

    242

    (стр.

    47

    54

    ),,,,, и др.

    Различные внутриклеточные патомеханизмы вызывают различные нейропатии миелинового белка нулевого уровня у трансгенных мышей

    ,

    J Neurosci

    ,

    2006

    , vol.

    26

    (стр.

    2358

    2368

    ),,,,, и др.

    Дисмиелинизированные нижние двигательные нейроны втягиваются и регенерируют дисфункциональные синаптические терминалы

    ,

    J Neurosci

    ,

    2004

    , vol.

    24

    (стр.

    3890

    3898

    ),,,.

    Нейромиотония у мышей с наследственными миелинопатиями

    ,

    Мышечный нерв

    ,

    2000

    , т.

    23

    (стр.

    696

    701

    ),,.

    Функциональные нарушения у мышей с дефицитом P0 напоминают наследственные невропатии человека, связанные с мутациями гена P0

    ,

    Muscle Nerve

    ,

    1996

    , vol.

    19

    (стр.

    946

    952

    )

    Сокращения

      Сокращения

    • CMAP

      сложный потенциал мышечного действия

    • P 0

    • SNS

      медленно инактивирующийся, устойчивый к тетродотоксинам Na v 1.8 изоформа натриевого канала с ограничением по напряжению

    Заметки автора

    © Автор (2010). Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов Мозга. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

    Взаимосвязь между перестройкой рефлекса глаз и восприятием единственного зрения у маленьких детей

  • 1.

    Аслин, Р. Н. и Дюмайс, С. Т. Бинокулярное зрение у младенцев: обзор и теоретические основы. Adv. Child Dev. Behav. 15 , 53–94 (1980).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Кэнди, Т. Р. Важность взаимодействия между моторной функцией глаза и зрением в младенчестве человека. Annu. Преподобный Vis. Sci. 5 , 201–221 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 3.

    Паркс, М. М. Аномальная аккомодационная конвергенция при косоглазии. AMA Arch. Офтальмол. 59 , 364–380 (1958).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Бэнкс, М. С., Аслин, Р. Н. и Летсон, Р. Д. Чувствительный период для развития бинокулярного зрения человека. Science 190 , 675–677 (1975).

    CAS PubMed Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google ученый

  • 5.

    Берч, Э. Э., Гвязда, Дж. И Хельд, Р. Развитие вергентности не объясняет возникновение стереопсиса. Восприятие 12 , 331–336 (1983).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Торн, Ф., Гвиаза, Дж., Круз, А. А., Бауэр, Дж. А. и Хелд, Р. Развитие выравнивания глаз, конвергенции и сенсорной бинокулярности у младенцев. Инвест офтальмол. Vis. Sci. 35 , 544–553 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Митчелл Д. Э. Обзор концепции «зон слияния Панума». Optom. Vis. Sci. 43 , 387–401 (1966).

    CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Аслин Р. Н. Развитие бинокулярной фиксации у младенцев. J. Exp. Детская психол. 23 , 133–150 (1977).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Джиаски, Д., Нарасимхан, С., Сольски, А., Харрисон, Э. и Уилкокс, Л. М. О типичном развитии стереопсиса: точная и грубая обработка. Vis. Res. 89 , 65–71 (2013).

    PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Слейтер, А.М. и Финдли, Дж. М. Бинокулярная фиксация у новорожденного. J. Exp. Детская психол. 20 , 248–273 (1975).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Хайнлайн Л. и Ридделл П. М. Бинокулярное выравнивание и вергенция в раннем младенчестве. Vis. Res. 35 , 3229–3236 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Seemiller, E. S., Wang, J. и Candy, T. R. Чувствительность вергентных реакций у детей в возрасте от 5 до 10 недель. J. Vis. 16 , 20 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 13.

    Seemiller, E. S., Cumming, B. G. и Candy, T. R. Человеческие младенцы могут генерировать вергентные реакции на диспропорции сетчатки в возрасте от 5 до 10 недель. J. Vis. 18 , 17 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 14.

    Шринивасан, В., Бабинский, Э. Э., Ву, Ю. и Кэнди, Т. Р. Объективное измерение диапазонов фузионной вергенции и гетерофории у младенцев и детей дошкольного возраста. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 57 , 2678–2688 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Брэддик, О. Бинокль в младенчестве. Eye (Lond) 10 , 182–188 (1996).

    Артикул Google ученый

  • 16.

    Браун А. М. и Миракл Дж. А. Раннее бинокулярное зрение у младенцев: ограничения общности гипотезы суперпозиции. Vis. Res. 43 , 1563–1574 (2003).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Кавшек, М. и Браун, С. К. Бинокулярное зрение в младенчестве: отзывчивость на нескрещенное горизонтальное неравенство. Infant Behav. Dev. 44 , 219–226 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Норча, А. М., Герхард, Х. Э. и Мередит, В. Дж. Развитие относительной диспропорции чувствительности в зрительной коре головного мозга человека. J. Neurosci. 37 , 5608–5619 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Норча А. М. и Герхард Х. Э. Развитие трехмерного восприятия у младенцев. Annu. Преподобный Vis. Sci. 1 , 569–594 (2015).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Берч, E. E. in Early Visual Development: Normal and Abnormal (ed Simons, K.) 224–236 1993).

  • 21.

    Jacoby, W. G. Loess: непараметрический графический инструмент для изображения взаимосвязей между переменными. Элект. Stud. 19 , 577–613 (2000).

    Артикул Google ученый

  • 22.

    Тайлер К. В., Эльсаид А. М., Ликова Л. Т., Гилл Н. и Николас С. Анализ динамики вергентности человека. J. Vis. 12 , 21 (2012).

    PubMed Статья Google ученый

  • 23.

    Камминг, Б. Г. и Джадж, С. Дж. Конвергентное движение глаз и аккомодация, вызванное неравномерностью и размытостью, у обезьяны. J. Neurophysiol. 55 , 896–914 (1986).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Бхарадвадж, С. Р. и Кэнди, Т. Р. Аккомодационные и вергентные реакции на противоречивые стимулы нечеткости и несоответствия во время развития. J. Vis. 9 , 41–418 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 25.

    Эркеленс, К. Дж. И Коллевейн, Х. Контроль вергенции: выделение входных данных несоответствия путем добровольного выбора цели. Exp. Brain Res. 87 , 671–678 (1991).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Хаутман, У. А., Розе, Дж. Х. и Шепер, У. Вертикальный моторный синтез. Док.Офтальмол. 44 , 179–185 (1977).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Хаутман, В. А., Розе, Дж. Х. и Шепер, В. Вертикальные вертикальные движения. Док. Офтальмол. 51 , 199–207 (1981).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Джонс, Р. Фузионная вергенция: устойчивые и переходные компоненты. Am. J. Optom. Physiol. Опт. 57 , 640–644 (1980).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Митчелл, Д. Е. Свойства стимулов, вызывающих вергентные движения глаз и стереопсис. Vis. Res. 10 , 145–162 (1970).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Rashbass, C. & Westheimer, G.Дизъюнктивные движения глаз. J. Physiol. 159 , 339–360 (1961).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Вестхаймер, Г. и Митчелл, Д. Э. Сенсорный стимул для дизъюнктивных движений глаз. Vis. Res. 9 , 749–755 (1969).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Янг К., Буччи М. П. и Капула З. Латентность саккад, вергенции и комбинированных движений глаз у детей и взрослых. Инвест офтальмол. Vis. Sci. 43 , 2939–2949 (2002).

    PubMed Google ученый

  • 33.

    Хунг, Г. К., Чиффреда, К. Дж., Семмлоу, Дж. Л. и Хорнг, Дж. Л. Вергентные движения глаз в естественных условиях просмотра. Invest Ophthalmol Vis. Sci. 35 , 3486–3492 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Бузеттини, К., Майлз, Ф. А. и Краузлис, Р. Дж. Реакции вергентности диспаратности с короткой латентностью и их зависимость от предшествующего саккадического движения глаз. J. Neurophysiol. 75 , 1392–1410 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Гамлин П. Д. и Мейс Л. Е. Динамические свойства мотонейронов медиальной прямой мышцы живота во время вергентных движений глаз. J. Neurophysiol. 67 , 64–74 (1992).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Вестхаймер, Г. и Митчелл, А. М. Движение глазных откликов на стимулы конвергенции. AMA Arch. Офтальмол. 55 , 848–856 (1956).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Матин Э. Саккадическое подавление: обзор и анализ. Psychol. Bul. 81 , 899 (1974).

    CAS Статья Google ученый

  • 38.

    Hung, G. K., Wang, T., Ciuffreda, K. J. & Semmlow, J. L. Подавление чувствительности к смещению окружающего пространства во время смещений глаз. Exp. Neurol. 105 , 300–305 (1989).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Хунг, Г. К., Сан, Л., Семмлоу, Дж. Л. и Чиффреда, К. Дж. Подавление чувствительности к изменению несоответствия целей во время смещенных движений глаз. Exp. Neurol. 110 , 291–297 (1990).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Мэннинг, К. А. Потеря зрения, зависящая от движения глаз, и ее динамика во время вергенции. J. Neurosci. 6 , 1976–1982 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Мэннинг, К. А. и Риггс, Л. А. Вергенция движений глаз и подавление зрения. Vis. Res. 24 , 521–526 (1984).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Mucke, S. et al. Пространственно-частотная избирательность подавления зрения при конвергенции движений глаз. Vis. Res. 89 , 96–101 (2013).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Бруно А., Брамбати С. М., Перани Д. и Морроне М. С. Развитие подавления саккад у детей. J. Neurophysiol. 96 , 1011–1017 (2006).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 44.

    Hung, G. K., Zhu, H. & Ciuffreda, K. J. Конвергенция и дивергенция демонстрируют различные характеристики реакции на симметричные стимулы. Vis. Res. 37 , 1197–1205 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Гесс, Р. Ф. и Томпсон, Б. Амблиопия и бинокулярный подход к ее терапии. Vis. Res. 114 , 4–16 (2015).

    PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Леви Д. М., Нилл Д. К. и Бавелье Д. Стереопсис и амблиопия: мини-обзор. Vis.Res. 114 , 17–30 (2015).

    PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Rizzo, A. A. et al. Виртуальный класс: среда виртуальной реальности для оценки и восстановления дефицита внимания. Cyberpsychol. Behav. 3 , 483–499 (2000).

    Артикул Google ученый

  • 48.

    Брейнард, Д.H. Набор инструментов психофизики. Spat. Vis. 10 , 433–436 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Кляйнер М., Брейнард Д. и Пелли Д. Что нового в Psytoolbox-3 ?. Восприятие 36 , 14 (2007).

    Google ученый

  • 50.

    Пелли, Д. Г. Программное обеспечение VideoToolbox для визуальной психофизики: преобразование чисел в фильмы. Spat. Vis. 10 , 437–442 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Корнелиссен, Ф. У., Петерс, Э. М. и Палмер, Дж. Набор инструментов Eyelink: отслеживание взгляда с помощью MATLAB и набора инструментов Psychophysics. Behav. Res. Методы Instrum. Comput. 34 , 613–617 (2002).

    PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Джиаски, Д., Ло, Р., Нарасимхан, С., Лайонс, К. и Уилкокс, Л. М. Избавление от грубого стереопсиса у стереодефицитных детей с амблиопией в анамнезе. J. Vis. 13 , 1–15 (2013).

    Артикул Google ученый

  • 53.

    Страсбургер, Х. Преобразование между мерами наклона психометрической функции. Восприятие. Психофизика. 63 , 1348–1355 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Семмлоу, Дж. Л., Хунг, Г. К., Хорнг, Ж.-Л. & Чуффреда, К. Дж. Движение глаз с неравномерностью совмещения демонстрирует заранее запрограммированный моторный контроль. Vis. Res. 34 , 1335–1343 (1994).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Бузеттини, К., Фитцгиббон, Э. Дж. И Майлз, Ф. А. Вергенция диспаратности с короткими задержками у людей. J. Neurophysiol. 85 , 1129–1152 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • BVA LAB 5 ’94

    BVA LAB 5 ’94

    Назначенные показания: Грифон; pp 126-132

    Рекомендуемая литература:

    Шор и Чуффреда; Вергенция движения глаз: Гл.14 с. 465–485; Гл. 15 с. 521-539

    I. Введение: Несоответствие фиксации прошло несколько терминов с момента его появления почти столетие назад; с участием проскальзывание сетчатки — наиболее распространенный термин, использовавшийся в «первые дни» изучая это бинокулярное явление. Однако несоответствие фиксации наиболее подходящий и описательный термин. Связь слов «промах» или «ошибка» не совпадают с недавними экспериментальными данными по этой теме. Как бы это ни называлось, несоответствие фиксации измерение — ценный клинический инструмент с высокой диагностической ценностью (конкретные доказательства см. в раздаточном материале Шиди).Чтобы понять последствия конкретного результата несоответствия фиксации, это критически важны для анализа (как мы это делали для тестирования вергентности) требований к наша бинокулярная система, созданная на каждом этапе этих процедуры.

    A. Определение терминов

    1. Определение несоответствия фиксации: малая (<30 угловых минут) расхождения между требованием вергенции целевой и вергентный ответ глазодвигательной системы.

    а. он должен не превышать слияния Panum площадь.

    г. несоответствие фиксации может быть помещено на континуум, с «нулевым» несоответствием фиксации на одном конце линии к косоглазие с другой.

    г. это также называется Y-перехват

    2. Определение ассоциированной фории: количество призмы, необходимой для уменьшения несоответствия фиксации до нуля.

    а. это также называется X-перехватчик

    г. Вектографический слайд AO имеет тест на измерить ассоциированную форию на расстоянии

    г.это значение чаще всего используется, когда с количественной оценкой призматической коррекции, которая должна быть включены.

    3. Определение быстрых вергентных движений: это первый ответчик на наличие диспаратности вергенции. Это делает быстрое исправление ошибок несоответствия, возникающих, когда изначально просматривается цель. Он также не выдерживает жары бинокулярная кухня, потому что его реакция затухает в короткие сроки (10-15 сек)

    а. на самом деле, это было заявлено несколькими исследователи считают, что стресс и возможная перегрузка поста механизм вергенции приводит к смене фиксации несоответствие

    г.снятие стресса с этой быстрой вергенции ответ нужен

    и. ответ затухает в короткие сроки, приводя к увеличению несоответствия фиксации, если не заниматься с

    ii. механизм быстрой вергенции должен быть «сэкономлено» для использования в последующих изменениях спроса на вергентность

    4. Определение медленных вергентных движений: это система реагирует на усилие быстрого движения вергенции механизм. Он далеко не такой «дырявый» и служит для службы экстренной помощи. система контроля вергенции.

    а. считается, что он отвечает за то, что называется приспособление призмы .

    г. считается ответственным за наклон функции несоответствия фиксации (обсуждается позже)

    B. Функциональная интерпретация фиксации несоответствие:

    1. Неровная поза в вергентном положении: довольно дискредитированная теория, которая утверждает, что несоответствие фиксации является результатом случайной ошибки системы вергенции.Если бы это был корпус:

    а. различия в фиксации как eso, так и exo должны быть найденными в 50% населения

    г. несоответствие фиксации будет изменяться случайным образом на конкретного человека

    2. Реакция на физиологический стресс: вот оно. предполагается, что несоответствие фиксации является результатом бинокулярного напряжения что система вергенции не может преодолеть. Само присутствие Таким образом, расхождение в фиксации считалось показателем система бинокулярного зрения в состоянии стресса.Хотя несколько клинических ситуации соответствуют этой модели (см. ниже), она слишком жесткая, чтобы предсказать многие аспекты несоответствия фиксации.

    а. несоответствие фиксации обычно превышает норму уровни при наличии дисфункции бинокулярного зрения

    г. изменение несоответствия фиксации в ответ на призматический спрос

    г. несоответствие фиксации будет меняться в зависимости от размер стимула

    г. несоответствие фиксации будет меняться с движением стимула в войне

    3.Целенаправленный «звонок для пробуждения» на грани система: эта теория, которая утверждает, что несоответствие фиксации может сыграть активная роль в «подталкивании» системы вергенции, чтобы обеспечить постоянное движущая сила для поддержания желаемой осанки. Эта теория недавние экспериментальные доказательства в его поддержку. Многие исследования указывают что система слитной вергенции негерметична, что ответ будет распадаться за короткий промежуток времени. Эта модель предполагает, что несоответствие фиксации — это преднамеренная корректировка , которая постоянно гонит систему вергенции.Используя эту модель, это пациент может ответить двумя разными способами, чтобы для установки несоответствия фиксации целенаправленно для поддержания желаемого позиция вергенции

    -ПРИМЕР I-

    -позволим себе пт. 15 экзофорный @ около.

    а. пт. реагирует на ближнюю цель (в этом случай цели диспарометра) с фузионной конвергенцией. Этот, согласно предложенному механизму приводит к:

    увеличенное конвергентное размещение (через CA / C) * уменьшение аккомодационной реакции (для сохранения ясности цель) * релаксация аккомодационной конвергенции (через соотношение AC / A) * повышенная экзофория ** увеличенное несоответствие фиксации EXO

    — может быть полезно установить эту экзо фиксацию несоответствие, чтобы подтолкнуть (подтолкнуть) систему положительной слитной вергенции к желаемое положение (т.е. преодоление фории)

    — несоответствие экзо фиксации создает позу близко к границам зоны слияния Панума; это ведет к слиянию конвергенция

    — несоответствие экзо фиксации служит постоянное напоминание системе слияния вергенции, которая, как сообщается, раньше стоит «дырявая» система

    -ПРИМЕР II-

    — примем на себя пт.15 экзофорный @ около.

    г. пт. отвечает на спрос на вергентность (цель диспарометра) и в конечном итоге достигает фиксации eso несоответствие. Есть несколько попыток разработать успешный механизм за этим конкретным ответом. Преимущества для поддержания этого осанка может быть:

    — несоответствие фиксации эзо создает позу что позволяет занять более центральное положение в объединенной компании Panum. площадь

    — несоответствие фиксации eso пытается компенсировать сходимость системы, что pt.»больше никогда trus

    II. Влияние спроса на вергентность и призмы Адаптация при расхождении фиксации

    A. В большинстве случаев ожидается что требование вергентности влияет на несоответствие фиксации измерения.

    1. Во время измерения NPC было показано что «нормальный» пациент будет иметь увеличенное неравенство экзо фиксации, по мере получения максимальной сходимости.

    2. Неудивительно, что Несоответствие фиксации также будет меняться по мере применения требования вергенции.Однако направление и величину этого изменения НЕ МОЖЕТ быть точно предсказаны результатами фории фон Греффе.

    а. не менее 25% пациентов будут иметь ассоциированную форию (необходимое количество призматических для уменьшения несоответствия фиксации до нуля) и фория фон Греффе в противоположные направления

    г. Эти результаты (Шиди и Саладин) указывают на то, что что расхождения в фиксации должны проводиться как независимый тест функция вергенции

    3. Измерение изменения несоответствия как Призматический спрос (BO и BI) может быть нанесен на график.В этом сюжете есть имеет важное диагностическое значение и называется ( форсированный воздуховод фиксация кривая диспаратности ). Это график измерений диспаратности через множество призматических требований в диапазоне от 9 BI до 9 BO (обычно в трех шагах призменной диоптрии).

    а. точки вдоль этой кривой включают:

    и. установка несоответствия

    ii. ассоциированная фория

    iii. пределы диапазонов слияния (БО и BI)

    — тестирование должно остановиться в определенном направлении после сообщения о диплопии

    — тестирование должно остановиться в определенном направлении после сообщения о подавлении

    г.общая форма и положение кривой тоже важно

    и. Огл определил четыре различных типа кривые.

    ii. более поздние исследования указывают на связь между типом искривления и астенопическими жалобами

    iii. наклон кривой в ее центральной постулировали, чтобы указать количество призм есть приспособление (см. ниже)

    B. Медленные реакции слитной вергенции Считается, что отвечает за приспособление призмы .Для по большей части, призматическая адаптация является составной частью нормального, жалобного свободное бинокулярное зрение. Это также может быть компонент пациента, который успешно завершил зрительную терапию или пациент, который хорошо себя чувствует укоренившаяся адаптация к дисфункции бинокулярного зрения.

    1. Его можно определить как величину вергенции. отклик есть на призму приложение.

    2. Реакция вергентности может сохраняться от нескольких от секунд (т. е. от 40 секунд) до нескольких часов после удаления призмы, в зависимости от продолжительности ношения призмы.

    3. Было высказано предположение, что пациенты, которые имеют тенденцию к адаптации призмы, имеют довольно пологие уклоны к центральной части кривые несоответствия фиксации принудительной вентиляции (т.е. Применяется призма BI или BO, их измерение диспаратности сохраняется. относительно постоянный).

    4. В целом адаптация призмы рассматривается как положительный знак. Фактически, это было предложено как важный результат успешной терапии зрения.

    а. эти оч. обычно свободны от симптомы астенопии.

    г. эти очки, однако, не ответят выгодно применять призму для нейтрализации фории или фиксация несоответствия

    5. В целом отсутствие адаптации призмы. указывает на бинокулярную систему при некомпенсированной нагрузке.

    а. эти оч. скорее всего, будут иметь симптомы астенопии.

    г. эти оч. положительно отреагировал бы на применение призмы для нейтрализации фории или фиксации несоответствие

    6.Возможно, адаптацию призмы лучше всего описано в примере:

    а. взять на себя ч. имеет 6 экзофорий в около.

    г. применяется призма 6 BI и точка разрешено носить призму в условиях бинокулярного обзора в течение несколько минут

    г. повторные измерения фории (через призма) останется постоянной (6 EXO) на уровне около

    г. сразу после удаления призмы пациенту будет 12 XP ’. Этот адаптационный ответ угаснет в течение следующих нескольких минут.

    7. Для полноты этой клинической картины можно нарисовать континуум (да … еще один) из полной адаптации призмы на одном конце к БЕЗ адаптации призмы на другом.

    8. Пример отсутствия призмы. адаптация:

    а. взять на себя ч. имеет 6 экзофорий в около.

    г. применяется призма 6 BI и точка разрешено носить призму в условиях бинокулярного обзора в течение несколько минут

    г. повторное измерение фории (через призма) изменится на ортофорию около

    г.сразу после удаления призмы пациент возвращается к 6 XP ’

    III. ПРОЦЕДУРА:

    Диспарометр — наиболее часто используемый клинический инструмент для измерения несоответствия фиксации. Он состоит из двух Круглые цели 1,5 градуса, содержащие две противоположно поляризованные линии нониуса. Круглая граница обеспечивает фиксацию слияния. Верхний круг измеряет несоответствие вертикальной фиксации. Видна правая линия правым глазом. Нижний кружок измеряет горизонтальную фиксацию несоответствие.Верхняя линия видна правым глазом. Прямые линии разделение линий нониуса предотвращает слияние движений глаз линии нониуса. Буквенные диаграммы на лицевой стороне диспарометра предоставить адаптивные контроллеры.

    Фороптер

    A. Поместите диспарометр на стержень ближней точки. на расстоянии 40 см и направьте верхний свет на оптоволоконный элементы.

    B. Поместите пациента за фороптер с привычный Rx или субъективный Rx и призмы Рисли перед каждым глазом установить на 0.

    C. Установите диспарометр на 0 при включенной ручке. спина.

    D. Покажите пациенту, что такое «идеальное выравнивание». похоже.

    E. Поместите поляризационные фильтры в фороптер. ОУ.

    Вертикальная фиксация Неравенство

    A. Попросите пациента прочитать маленькие буквы на стороны верхней (горизонтальные линии нониуса) части диспарометр.

    1. Поскольку предполагается, что размещение остается постоянным для этой процедуры, лучше всего, чтобы пациент часто проверяйте письма, чтобы поддерживать постоянное приспособление ответ во время тестирования

    Б.Попросите пациента посетить верхнюю круг.

    C. Спросите, могут ли обе горизонтальные линии нониуса можно увидеть одновременно.

    D. Если подавления нет, спросите, есть ли линии появляются горизонтально прямо поперек (как они выглядели без поляризационные фильтры).

    E. Если они не совмещены, а справа строка ниже, чем левая строка , это указывает на правую гиперфиксация несоответствия.

    1. Затем поверните ручку на задней стороне диспарометр против часовой стрелки (по шкале R Hyper).

    2 Когда вы достигнете точки, где пациент видит линии нониуса выровнены, это вертикальная фиксация Нефть . ЗАПИШИТЕ ЭТО ЗНАЧЕНИЕ.

    F. Если они не выровнены, а справа строка выше , чем левая строка , это указывает на левую гиперфиксация несоответствия.

    1. Затем поверните ручку на задней стороне диспарометр по часовой стрелке (по шкале L Hyper).

    2 Когда вы достигнете точки, где пациент видит линии нониуса выровнены, это вертикальная фиксация Нефть .ЗАПИШИТЕ ЭТО ЗНАЧЕНИЕ.

    — Вертикально ассоциированная фория

    A. Попросите пациента прочитать маленькие буквы на стороны верхней (горизонтальные линии нониуса) части диспарометр.

    1. Поскольку предполагается, что размещение остается постоянным для этой процедуры, лучше всего, чтобы пациент часто проверяйте письма, чтобы поддерживать постоянное приспособление ответ во время тестирования

    B. Попросите пациента посетить верхнюю круг.

    C. Спросите, могут ли обе горизонтальные линии нониуса можно увидеть одновременно.

    D. Если подавления нет, спросите, есть ли линии появляются горизонтально прямо поперек (как они выглядели без поляризационные фильтры).

    E. Если они не выровнены, место увеличения вертикальная призма в нейтрализующем направлении перед одним из глаз пока линии нониуса не будут выровнены.

    1. Если правая линия ниже относительно левая линия, это несоответствие правой гиперфиксации, поэтому добавьте цоколь вниз OD .

    2. Если правая линия выше относительно правая линия, это несоответствие левой гиперфиксации, поэтому добавьте основание вниз OS или базовая версия OD .

    F. Запишите это как связанную с вертикалью фория.

    — Горизонтально связанный Фория

    A. Попросите пациента прочитать маленькие буквы на стороны нижнего (горизонтальные линии нони) участка диспарометр.

    1. Поскольку предполагается, что размещение остается постоянным для этой процедуры, лучше всего, чтобы пациент часто проверяйте письма, чтобы поддерживать постоянное приспособление ответ во время тестирования

    Б.Попросите пациента посетить нижнюю круг.

    C. Спросите, могут ли обе вертикальные линии нониуса быть видно одновременно.

    D. Если подавления нет, спросите, есть ли линии выглядят выровненными по вертикали (как они выглядели без поляризации фильтры).

    E. Если они не выровнены, место увеличения вертикальная призма в нейтрализующем направлении перед одним из глаз пока линии нониуса не будут выровнены.

    1. Если верхняя линия смещена к справа из нижней линии , это фиксация ESO несоответствие, поэтому добавьте базовых O.U.

    2. Если верхняя линия смещена к слева из нижней линии , это фиксация EXO несоответствие, поэтому добавьте базовых единиц O.U.

    F. Запишите значение призмы, необходимое для выравнивания линии нониуса как горизонтальные ассоциированные фории.

    Горизонтальная фиксация с принудительной вергентностью Кривая неравенства

    A. Поместите пациента за фороптер с привычный Rx или субъективный Rx и призмы Рисли перед каждым глазом установить на 0.

    B. Установите диспарометр на 0 с помощью ручки. спина.

    C. Попросите пациента прочитать маленькие буквы на стороны нижнего (горизонтальные линии нони) участка диспарометр.

    1. Поскольку предполагается, что размещение остается постоянным для этой процедуры, лучше всего, чтобы пациент часто проверяйте письма, чтобы поддерживать постоянное приспособление ответ во время тестирования

    D. Спросите пациента об относительном расположении верхняя линия.

    1. Если он появляется справа, это eso установка несоответствия. Поверните ручку в направлении eso до тех пор, пока Пациент сообщает о выравнивании линий нони.

    2. Если слева, то это экзо. установка несоответствия. Поверните ручку в направлении exo до тех пор, пока Пациент сообщает о выравнивании линий нони.

    3. Запишите это несоответствие фиксации вдоль ось Y графика.

    4. Верните диспарометр на 0 позиция.

    E. Ввести спрос на вергентность, разместив 3 п.д. базовая призма разделена между глазами.

    1. Измерьте несоответствие фиксации индуцированный.

    2. СНИМИТЕ ПРИЗМУ РИСЛИ.

    3. Рекордная фиксация несоответствия на график.

    4. Верните диспарометр на 0 позиция.

    E. Повторить с 3 призмами с основанием, разделенными между глаза.

    F. Продолжайте чередовать базовый и базовый выход в 3-х призменных диоптрийных шагах до 9 pd.

    G. Диплопия или подавление знаменует конец изгиб.

    H. Обратите внимание на нестабильность и движение нони. линий.

    I. Определите трехточечный центральный уклон Кривая несоответствия фиксации принудительной вергенции (от 3 до 3 база-выход).

    IV. Важные параметры, о которых следует знать во время Тестирование несоответствия фиксации:

    A. Выполняйте все измерения быстро. Получите pt. ответить как можно быстрее.

    B. Убедитесь, что pt. сохраняет ясность аккомодационные проверки (по диспарометру)

    1. Предполагается, что чистая аккомодационная реакция остается постоянной на протяжении конкретного теста процедура.

    2. Неспособность контролировать аккомодационный ответ может испортить данные.

    C. Удалите призму Рисли между измерениями и вернуть диспарометр на ноль.

    1. Это предотвращает адаптацию призмы после эффект при испытании от одной призмы составляет до Другая.

    2. Может идеально подождать фиксации несоответствие, чтобы вернуться к исходной сумме перед продолжением тестирования (однако это делается редко, если вообще когда-либо).

    ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

    1) У пациента около 10 экзофория.Из это значение, предполагается, что у этого пациента будет экзо фиксация несоответствие и связанная с ним фория 7,5 пд БИ. Есть что-то ошиблись с предположением?

    2) Другой пациент с экзофорией 10 в входит в ваш офис. На этот раз вы выполняете полную фиксацию несоответствия анализ. Результаты представлены ниже.

    0 pd: 5 MAR Exo 6pd BI: 0 MAR Exo

    3 pd BI: 3 MAR Exo 6pd BO: 9 MAR Exo

    3pd BO: 7 MAR Exo 9pd BI: 2 MAR Eso

    9pd BO: 14 MAR Exo

    А.Какая фиксация у пациента несоответствие?

    B. Что связано с пациентом фория?

    C. Какова крутизна несоответствия фиксации? функция?

    D. Что можно сказать об этом пациенте? призменная адаптация?

    3.

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *